(57)【要約】本発明は、下記一般式［Ｉ］  （式中、各記号は明細書に記載の通りである。）で表される縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、並びに該化合物を含有するＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ阻害剤及びＣ型肝炎治療剤に関する。本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害作用により抗ＨＣＶ作用を示し、Ｃ型肝炎の治療又は予防剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］で表される縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000180
［式中、
2005049622.tif 000181
は、Ｇ２’＝Ｃ−Ｇ１、又は、Ｇ２−Ｃ＝Ｇ１’であり、
2005049622.tif 000182
は、Ｇ４’＝Ｃ−Ｇ３、又は、Ｇ４−Ｃ＝Ｇ３’であり、
Ｇ１は、炭素原子、又は、窒素原子であり、
Ｇ１’は、炭素原子であり、
Ｇ２、Ｇ３、及び、Ｇ４は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、又は、炭素原子であり、
Ｇ２’、Ｇ３’、及び、Ｇ４’は、それぞれ独立して、窒素原子、又は、炭素原子であり、
ただし条件として、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４がいずれも炭素原子であるとき、Ｇ１は窒素原子であり、
Ｇ２が窒素原子、又は、炭素原子であるとき、Ｇ２は下記Ｒ２で置換されてもよく、Ｒ１及びＲ３は、
2005049622.tif 000183
のいずれかの原子に置換してもよく、
ただし条件として、Ｇ３が酸素原子、又は、硫黄原子であるとき、Ｇ３は無置換であり、Ｇ４が酸素原子、又は、硫黄原子であるとき、Ｇ４は無置換であり、
Ｒ１は、
（１）カルボキシル基、
（２）カルボン酸等価体、又は、
（３）−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、
（１’）水素原子、
（２’）下記グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（３’）下記グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
（４’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（５’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、又は、
（６’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基）、又は
（４）−ＣＯＯＲ１０３
（ここで、Ｒ１０３は、下記グループＣから選ばれる基、又は、グルクロン酸残基を意味する。）であり、
Ｒ２は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＥから選ばれる基、
（３）下記グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）下記グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
（５）
2005049622.tif 000184
（６）
2005049622.tif 000185
（７）
2005049622.tif 000186
又は、
（８）
2005049622.tif 000187
｛式中、ｕ及びｖは、それぞれ独立して、０又は１乃至６の整数を意味し、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、
（１’）結合、
（２’）Ｃ１−６アルキレン、
（３’）Ｃ２−６アルケニレン、
（４’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−Ｏ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（５’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−Ｓ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（６’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ１−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（７’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（８’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯＮＲＬ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（９’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＣＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（１０’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＣＯＮＲＬ３−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（１１’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（１２’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＳＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（１３’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＳＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、又は、
（１４’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＳＯ２ＮＲＬ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−
（ここで、ｕ１及びｖ１は、それぞれ独立して、０又は１乃至６の整数を意味し、
ＲＬ１は、
（１’’）水素原子、
（２’’）下記グループＣから選ばれる基、
（３’’）−ＣＯＲＬ１１、
（４’’）−ＣＯＮＲＬ１１ＲＬ１２、
（５’’）−ＣＯＯＲＬ１１、又は、
（６’’）−ＳＯ２ＲＬ１３
（ここでＲＬ１１及びＲＬ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味し、ＲＬ１３は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）であり、
ＲＬ２及びＲＬ３は、それぞれ独立して、
（１’’）水素原子、
（２’’）下記グループＣから選ばれる基、
（３’’）−ＣＯＲＬ１１、又は、
（４’’）−ＳＯ２ＲＬ１３
（ここでＲＬ１１及びＲＬ１３は、前記の通りである。）であり、
ＲＬ４及びＲＬ５は、それぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基である。）であり、
Ｌ３は、
（１’）−ＣＨＲＬ１４−、又は、
（２’）−ＮＲＬ１４−
（ここでＲＬ１４は、下記グループＦから選ばれる基を意味する。）であり、
環Ｄ１及び環Ｄ２は、それぞれ独立して、
（１’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（２’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、又は、
（３’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）である。｝であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、下記（１）乃至（２０）から選ばれる基であり、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基、
（４）カルボキシル基、
（５）シアノ基、
（６）ニトロ基、
（７）下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）−ＯＲ１０１
（ここでＲ１０１は、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（９）−ＮＲ１０２Ｒ１１９
（ここでＲ１０２及びＲ１１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルカノイル基、又は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）、
（１０）−ＣＯＯＲ１０３
（ここでＲ１０３は、下記グループＣから選ばれる基、又は、グルクロン酸残基を意味する。）、
（１１）−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５
（ここでＲ１０４及びＲ１０６は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１０６
（ここでＲ１０６は、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、又は、Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）、
（１３）−ＮＨＣＯＲ１０７
（ここでＲ１０７は、アミノ基、又は、Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）、
（１４）−Ｃ（＝ＮＲ１０８）−ＮＨ２
（ここでＲ１０８は、水素原子、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、又は、Ｃ１−６アルコキシ基を意味する。）、
（１５）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０９）２
（ここでＲ１０９は、それぞれ独立して、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（１６）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１０）ＮＲ１１１Ｒ１１２
（ここでＲ１１０、Ｒ１１１及びＲ１１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（１７）−ＣＯＮＨＣＯ−Ｒ１１３
（ここでＲ１１３は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（１８）−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｒ１１４
（ここでＲ１１４は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（１９）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−Ｒ１１５
（ここでＲ１１５は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、又は、
（２０）下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）であり、
環Ｃｙは、
（１）下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（２）下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、又は、
（３）下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）であり、
環Ａは、
（１）Ｃ６−１４アリール基、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（３）Ｃ３−８シクロアルケニル基、又は、
（４）酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含んでなるヘテロ環基であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）−ＯＲ１１６
（ここでＲ１１６は、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、又は、
（５）−ＮＲ１１７Ｒ１１８
（ここでＲ１１７及びＲ１１８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルカノイル基、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）であり、
Ｘは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）ニトロ基、
（５）アミノ基、
（６）Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（８）下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（９）下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
（１０）−ＣＯＯＲａ９
（ここでＲａ９は、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）、
（１１）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１−Ｒａ１０
（ここでＲａ１０は、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基であり、１は、０又は１乃至６の整数を意味する。）、
（１２）−ＯＲａ１１
（ここでＲａ１１は、水素原子又は下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）、又は、
（１３）
2005049622.tif 000188
｛式中、環Ｂは、
（１’）Ｃ６−１４アリール基、
（２’）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は、
（３’）酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含んでなるヘテロ環基であり、
Ｚは、それぞれ独立して、
（１’）下記グループＤから選ばれる基、
（２’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（３’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（４’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、
（５’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）、又は、
（６’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基
（ここで当該ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基は、上記定義の通りの「グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。）であり、
ｗは、１乃至３の整数であり、
Ｙは、
（ａ）Ｃ１−６アルキレン、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニレン、又は、
（ｃ）−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−
（ここで、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１乃至６の整数であり、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、
（１’）結合、
（２’）−Ｏ−、
（３’）−ＮＲｙ１−、
（４’）−Ｓ−、
（５’）−ＣＯ−、
（６’）−ＳＯ−、
（７’）−ＳＯ２−、
（８’）−ＣＯ２−、
（９’）−ＯＣＯ−、
（１０’）−ＣＯＮＲｙ２−、
（１１’）−ＮＲｙ２ＣＯ−、
（１２’）−ＳＯ２ＮＲｙ２−、
（１３’）−ＮＲｙ２ＳＯ２−、
（１４’）−ＮＲｙ２ＣＯ２−、
（１５’）−ＯＣＯＮＲｙ２−、
（１６’）−ＮＲｙ２ＣＯＮＲｙ３−、
（１７’）−ＣＲｙ４Ｒｙ５−、又は、
（１８’）−ＣＨ＝ＣＨ−
（ここで、Ｒｙ１は、
（１’’）水素原子、
（２’’）下記グループＣから選ばれる基、
（３’’）−ＣＯＯＲｙ１１、
（４’’）−ＣＯＮＲｙ１１Ｒｙ１２、
（５’’）−ＣＯＲｙ１１、又は、
（６’’）−ＳＯ２Ｒｙ１３
（ここでＲｙ１１及びＲｙ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味し、Ｒｙ１３は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）であり、
Ｒｙ２及びＲｙ３は、それぞれ独立して、
（１’’）水素原子、
（２’’）下記グループＣから選ばれる基、
（３’’）−ＣＯＲｙ１１、又は、
（４’’）−ＳＯ２Ｒｙ１３
（ここでＲｙ１１及びＲｙ１３は、前記の通り。）であり、
Ｒｙ４及びＲｙ５は、それぞれ独立して、
（１’’）水素原子、
（２’’）カルボキシル基、
（３’’）グループＦから選ばれる基、
（４’’）−ＯＲｙ１４、又は、
（５’’）−ＮＨＲｙ１５
（ここでＲｙ１４は、下記グループＣから選ばれる基を意味し、Ｒｙ１５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、又は、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。）である。）である。）である。｝である。
グループＡ；
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
（３）−ＯＲａ１、
（４）−ＳＲａ１、
（５）−ＮＲａ１Ｒａ２、
（６）−ＣＯＯＲａ１、
（７）−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、
（８）−ＳＯ３Ｈ、
（９）−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、
（１０）−ＮＨＣＯＲａ１、及び、
（１１）−ＮＨＳＯ２Ｒａ３
（ここでＲａ１及びＲａ２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基を意味し、Ｒａ３は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）。
グループＢ；
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、
（６）−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲｂ１、
（７）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲｂ１、
（８）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１Ｒｂ２、
（９）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲｂ１、
（１０）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲｂ１、
（１２）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＲｂ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＳＯ２Ｒｂ３、
（１４）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒｂ３、
（１５）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、
（１６）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲｂ１−ＳＯ２Ｒｂ３、
（１７）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲｂ１−ＣＯＲｂ２、
（１８）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＯＲｂ３、及び、
（１９）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ４
（ここでＲｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基を意味し、Ｒｂ３は、Ｃ１−６アルキル基を意味し、ｒは０又は１乃至６の整数である。）。
グループＣ：
（１）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（３）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、
（４）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、及び、
（５）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基。
グループＤ：
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ニトロ基、
（ｅ）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｄ１、
ここでＲｄ１は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＦから選ばれる基、
（３）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、又は、
（４）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、
以下、ｔは、それぞれ独立して、０又は１乃至６の整数を意味し、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｄ２、
ここでＲｄ２は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ３Ｒｄ４、
ここでＲｄ３及びＲｄ４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＲｄ５、
ここでＲｄ５は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＲｄ６Ｒｄ７、
ここでＲｄ６及びＲｄ７は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）下記グループＦから選ばれる基、又は、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
（ｋ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＲｄ８、
ここでＲｄ８は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｌ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ９ＣＯ−Ｒｄ１０、
ここでＲｄ９は、
（１）水素原子、
（２）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基であり、
Ｒｄ１０は、
（１）水素原子、
（２）アミノ基、
（３）Ｃ１−６アルキルアミノ基、又は、
（４）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｍ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ１１ＳＯ２−Ｒｄ１２、
ここでＲｄ１１は、
（１）水素原子、
（２）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基であり、
Ｒｄ１２は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｎ）−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２−ＮＲｄ１３Ｒｄ１４、
ここでＲｄ１３及びＲｄ１４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＲｄ１５−ＳＯ２Ｒｄ１６、
ここでＲｄ１５及びＲｄ１６は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｐ）−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２ＮＲｄ１７−ＣＯＲｄ１８、
ここでＲｄ１７は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
Ｒｄ１８は、下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｑ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ１９−ＣＯＯＲｄ２０、
ここでＲｄ１９及びＲｄ２０は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｒ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ２１−ＣＯＮＲｄ２２Ｒｄ２３、
ここでＲｄ２１、Ｒｄ２２及びＲｄ２３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｓ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝ＮＲｄ２４）ＮＨ２、
ここでＲｄ２４は、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
（ｔ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲｄ２５、
ここでＲｄ２５は、
（１）アミノ基、
（２）Ｃ１−６アルキルアミノ基、又は、
（３）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基であり、
ｐは、０又は１乃至６の整数を意味し、及び、
（ｕ）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）。
グループＥ：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ニトロ基、
（ｄ）−ＯＲｅ１、
ここでＲｅ１は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＦから選ばれる基、
（３）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、又は、
（４）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｅ２
ここでＲｅ２は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
（ｆ）−ＮＲｅ３Ｒｅ４、
ここでＲｅ３及びＲｅ４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｇ）−ＣＯＯＲｅ５、
ここでＲｅ５は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｈ）−ＣＯＮＲｅ６Ｒｅ７、
ここでＲｅ６及びＲｅ７は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）下記グループＦから選ばれる基、又は、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
（ｉ）−ＣＯＲｅ８、
ここでＲｅ８は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｊ）−ＮＲｅ９ＣＯ−Ｒｅ１０、
ここでＲｅ９は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、又は、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基であり、
Ｒｅ１０は、
（１）水素原子、
（２）アミノ基、
（３）Ｃ１−６アルキルアミノ基、又は、
（４）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｋ）−ＮＲｅ１１ＳＯ２−Ｒｅ１２、
ここでＲｅ１１は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、又は、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基であり、
Ｒｅ１２は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｌ）−ＳＯ２−ＮＲｅ１３Ｒｅ１４、
ここでＲｅ１３及びＲｅ１４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｍ）−ＣＯＮＲｅ１５−ＳＯ２Ｒｅ１６、
ここでＲｅ１５及びＲｅ１６は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲｅ１７−ＣＯＲｅ１８、
ここでＲｅ１７は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
Ｒｅ１８は、下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｏ）−ＮＲｅ１９−ＣＯＯＲｅ２０、
ここでＲｅ１９及びＲｅ２０は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｐ）−ＮＲｅ２１−ＣＯＮＲｅ２２Ｒｅ２３
ここでＲｅ２１、Ｒｅ２２及びＲｅ２３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｑ）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、及び、
（ｒ）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）。
グループＦ：
（１）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（３）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）、
（４）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（５）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、
（６）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基
（ここで当該ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基は、前記定義の通りの「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。）、及び、
（７）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基。］
【請求項２】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４のうち１乃至４個が窒素原子である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項３】
Ｇ１及びＧ２の少なくとも１個が窒素原子である請求項２記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項４】
Ｇ１又はＧ２の少なくとも一方がヘテロ原子であり、かつ、Ｇ３又はＧ４の少なくとも一方がヘテロ原子である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項５】
一般式［Ｉ］の
2005049622.tif 000189
部分が、
2005049622.tif 000190
からなる群より選ばれる縮合環である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項６】
一般式［Ｉ］の
2005049622.tif 000191
部分が、
2005049622.tif 000192
2005049622.tif 000193
2005049622.tif 000194
2005049622.tif 000195
からなる群より選ばれる縮合環である請求項５記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項７】
一般式［Ｉ］の
2005049622.tif 000196
部分が、
2005049622.tif 000197
からなる群より選ばれる縮合環である請求項６記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項８】
下記一般式［Ｉ−１］で表される請求項７記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000198
（式中、各記号は、請求項１記載の通り。）
【請求項９】
下記一般式［Ｉ−２］で表される請求項７記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000199
（式中、各記号は、請求項１記載の通り。）
【請求項１０】
下記一般式［Ｉ−３］で表される請求項７記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000200
（式中、各記号は、請求項１記載の通り。）
【請求項１１】
下記一般式［Ｉ−４］で表される請求項７記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000201
（式中、各記号は、請求項１記載の通り。）
【請求項１２】
Ｒ１が、カルボキシル基である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、
（３）
2005049622.tif 000202
（式中、Ｌ１及び環Ｄ１は、請求項１記載の通り。）である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１３記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、
2005049622.tif 000203
（式中、Ｌ１及び環Ｄ１は、請求項１記載の通り。）である請求項１３記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、水素原子である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項１７】
環Ｃｙが、Ｃ３−８シクロアルキル基、又は、Ｃ３−８シクロアルケニル基である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項１８】
環Ｃｙが、Ｃ３−８シクロアルキル基である請求項１７記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項１９】
環Ａが、Ｃ６−１４アリール基である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、又は、ハロゲン原子である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ５及びＲ６が、水素原子である請求項２０記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｘが、水素原子、ハロゲン原子、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、−ＯＲａ１１（ここでＲａ１１は、水素原子又はグループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｘが、−ＯＲａ１１である請求項２２記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｘが、
2005049622.tif 000204
（ここで各記号は、請求項１記載の通り。）である請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｙが、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで各記号は、請求項１記載の通り。）である請求項２４記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２６】
環Ｂが、Ｃ６−１４アリール基である請求項２４記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｚが、
（１）水素原子、
（２）グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（３）グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｄ２、
（５）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ３Ｒｄ４、及び、
（６）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ９ＣＯ−Ｒｄ１０
（ここで各記号は、請求項１記載の通り。）
から選ばれる１乃至３個の置換基である請求項２４記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２８】
少なくとも１つのＺが、
グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、及び、
グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基から選ばれる置換基である請求項２７記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２９】
３−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛４−［４’−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ビフェニル−２−イルメトキシ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛４−［４’−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−２−イルメトキシ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩、
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩、
３−シクロヘキシル−２−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４，６−ジシクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−｛４−［５−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４−モルホリノカルボニルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニルメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−［４−（５−イソブチリルアミノ−２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［５−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−［４−（２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
４−（ベンジルカルバモイルメチル）−６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−（２−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（２−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−５−［４−（２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［５−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−モルホリノアセチルアミノ）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−５−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−（４−｛５−［Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−モルホリノベンジルオキシ｝フェニル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
４−ベンジル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリノエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−シクロヘキシルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）カルバモイル］メチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［（４−モルホリノフェニルカルバモイル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
５−（４−べンジルオキシフェニル）−４−［２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）−２−オキソエチル］−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）エチル］−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−（４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノアセチル）アミノ］−２−モルホリノベンジルオキシ｝フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ］エチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アミノ］エチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、及び
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）カルバモイル］エチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩からなる群より選ばれる請求項１記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
【請求項３０】
請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び、製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有するＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤。
【請求項３２】
請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有する抗Ｃ型肝炎ウイルス剤。
【請求項３３】
請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有するＣ型肝炎治療剤。
【請求項３４】
（ａ）請求項３１に記載のＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤と、（ｂ）他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤とを組み合わせてなるＣ型肝炎治療剤。
【請求項３５】
（ａ）請求項３１に記載のＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤と、（ｂ）インターフェロンとを組み合わせてなるＣ型肝炎治療剤。
【請求項３６】
（ａ）請求項３２に記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤と、（ｂ）他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤とを組み合わせてなる抗Ｃ型肝炎ウイルス剤。
【請求項３７】
（ａ）請求項３２に記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤と、（ｂ）インターフェロンとを組み合わせてなる抗Ｃ型肝炎ウイルス剤。
【請求項３８】
（ａ）請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び（ｂ）他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤を含有する医薬組成物。
【請求項３９】
（ａ）請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び（ｂ）インターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項４０】
Ｃ型肝炎治療用医薬を製造するための請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
【請求項４１】
Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤を製造するための請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
【請求項４２】
有効量の請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、Ｃ型肝炎の治療方法。
【請求項４３】
有効量の、他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
有効量の請求項１乃至２９のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害方法。
【請求項４６】
有効量の、他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項４５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）作用、特にＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害活性により抗ＨＣＶ作用を示す縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩に関する。また本発明は、当該縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を含有するＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤及びＣ型肝炎治療剤に関する。
【背景技術】  １９８９年、輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎の主要な原因ウイルスが発見されＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）と名づけられた。現在では、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型の他、数種の肝炎ウイルスが発見されており、ＨＣＶにより引き起こされる肝炎がＣ型肝炎と呼ばれている。
ＨＣＶ感染患者は全世界人口の数％にも及ぶと推定されており、その感染は長期慢性化する特徴を有する。
ＨＣＶは、エンベロープを有するＲＮＡウイルスであり、ゲノムは一本鎖プラス鎖ＲＮＡで、フラビウイルス科のＨｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ属に分類される（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｉｅｓのＴｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｏｆ  Ｖｉｒｕｓｅｓより）。例えば同じ肝炎ウイルスであっても、ＤＮＡウイルスであるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、免疫能の未熟な新生児、乳幼児期以外では、たとえ感染しても免疫機構により排除され急性感染で終わる。それと比較し、ＨＣＶは、未だ明らかではない原因により宿主の免疫機構を回避するため、免疫機構の発達した大人に感染した揚合でも持続感染に移行することが多い。
ＨＣＶの持続感染に伴い慢性肝炎が引き起こされると、その後、高率に肝硬変、肝癌へと進行し、手術で癌を摘出しても、非癌部で引き続き起こる炎症のため肝癌が再発する患者も多いことが知られている。また、ＨＣＶ感染が慢性蕁麻疹、偏平苔癬、クリオグロブリン血症性紫斑等の皮膚疾患に関与するとの報告も見られる（日皮会誌，第１１１巻，第７号，１０７５−１０８１頁，２００１年）。
よって、Ｃ型肝炎の有効な治療方法の確立が望まれており、その中でも、抗炎症剤により炎症を抑える対症療法とは別に、炎症が引き起こされない程度にＨＣＶを減らす或いはＨＣＶを根絶させる薬剤の開発が強く望まれている。
現在、ＨＣＶ排除の唯一有効な治療法としてインターフェロン治療が知られている。しかし、インターフェロンによりウイルスを排除できる人は、全患者の１／３程度であり、残りの人には全く効かない、若しくは一時的な効果しか見られないことが知られている。近年、ポリエチレングリコール化したインターフェロンも実用化され、効果の増強、副作用の低下が見られるものの、依然著効率は低く、従って、インターフェロンに代わり用いられる若しくはそれと併用される抗ＨＣＶ薬への期待は大きい。
また近年、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ：１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）がインターフェロンとの併用によるＣ型肝炎治療剤として市販されているが、インターフェロンの有効性を高めはするものの、依然有効率は低く、更なる新規なＣ型肝炎治療剤が望まれている。
また、インターフェロンアゴニスト、インターロイキン−１２アゴニスト等、患者自身の免疫力を増強させウイルスを排除する手段も試みられているが、未だ有効とされる薬剤は見出されていない。
また近年、ＨＣＶ特異的なタンパク質をターゲットとしたＨＣＶ増殖阻害にも注目が集まっている。
ＨＣＶ自身の遺伝子にはセリンプロテアーゼ、ＲＮＡヘリカーゼ、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ等のタンパク質がコードされており、それらタンパク質はＨＣＶの増殖に必須の特異的タンパク質として機能する。
特異的タンパク質の一つであるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（以後単にＨＣＶポリメラーゼとも言う。）は、ウイルス増殖に必須の酵素である。プラス鎖ＲＮＡ遺伝子を持つＨＣＶの遺伝子複製は、まずプラス鎖ＲＮＡを鋳型にして、相補的なマイナス鎖ＲＮＡを合成し、さらにそのマイナス鎖ＲＮＡを鋳型にしてプラス鎖ＲＮＡを増幅するという手順によると考えられている。ＨＣＶのコードするタンパク質前駆体のＮＳ５Ｂと呼ばれる部位が、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を示すことが示されており（ＥＭＢＯ  Ｊ．，第１５巻，１２−２２頁，１９９６年）、ＨＣＶ遺伝子複製の中心的役割を果たすと考えられている。
よって、ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤は、抗ＨＣＶ薬開発のターゲットとなり得、その開発への期待は高い。しかし、その他の作用機序による抗ＨＣＶ薬の開発と同様、未だ有効なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の開発には至っておらず、未だＣ型肝炎を治療できる薬剤は不十分である。
次に本発明に比較的類似の既知化合物について述べる。
チエノ［３，２−ｂ］ピロール誘導体としては、下記の化合物ａ等が公知である（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１１３３−１１３６頁，１９７６年（化合物１１ｃ（１１３４頁、表１）））。
当該文献中、チエノ［３，２−ｂ］ピロール誘導体の合成法に関する記載があるものの、本発明化合物は開示されておらず、医薬品への利用に関する記載も見られない。また、それを示唆する記載も見られない。
2005049622.tif 000002
インドール骨格を有するＣ型肝炎治療剤としては、ＷＯ０３／０１０１４０号に記載の化合物が公知である。
当該公報には、ポリメラーゼ阻害活性を有する抗ＨＣＶ剤として、下記インドール化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ等が記載されている（実施例番号１（４１頁）、１０（５１頁）、１４（５７頁）、化合物番号１４９（７９頁））。
2005049622.tif 000003
（Ｅｘ．は、当該公報中の実施例番号を示す。）
また当該公報には、その他骨格を有する化合物として、下記化合物Ｅ、Ｆ、Ｇ等も記載されている（実施例番号１８（６０頁）、２０（６３頁）、２２（６４頁））。
2005049622.tif 000004
また、ＷＯ０３／０１０１４１号には、ポリメラーゼ阻害活性を有する抗ＨＣＶ剤の合成中間体として、上記化合物等が記載されてぃる（９２頁、１０１頁、１０８頁、１１２頁、１１５頁、１１６頁）。
また、特開２００１−２４７５５０８（ＷＯ０１／４７８８３号、ＥＰ１１６２１９６Ａ１号、ＵＳ２００３／００５０３２０号）及びＷＯ０３／０００２５４号（ＵＳ２００３／００５０３２０号）には、ポリメラーゼ阻害活性を有する抗ＨＣＶ剤として、下記インドール化合物Ｈ等、ベンゾイミダゾール化合物１等が記載されている（ＷＯ０３／０００２５４号、実施例化合物番号５０２（２０６頁）、１１９８（３１５頁））。
2005049622.tif 000005
また当該公報には、その他骨格を有する化合物として、下記化合物Ｊ等も記載されている（ＷＯ０３／０００２５４号、実施例化合物番号７０１（４１７頁））。
2005049622.tif 000006
上記ＷＯ０３／０００２５４号には、更に、下記ベンゾイミダゾール化合物Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ等が記載されている（実施例化合物番号３７１（４６８頁）、４０５（４７９頁）、４０７（４８０頁）、４２３、４２４（４８５頁））。
2005049622.tif 000007
また、ＷＯ０２／０４４２５号には、ポリメラーゼ阻害活性を有する抗ＨＣＶ剤として、下記ベンゾイミダゾール化合物Ｐ等が記載されている（エントリー番号７００５（２２８頁））。
2005049622.tif 000008
また当該公報には、その他骨格を有する化合物として、下記化合物Ｑ、Ｒ等が記載されている（実施例番号２８（８４頁）、１４８（１６３頁））。
2005049622.tif 000009
ＷＯ０３／０２６５８７号にもまた、ポリメラーゼ阻害活性を有する抗ＨＣＶ剤として、下記化合物Ｓ、Ｔ等が開示されている（実施例番号１２（５６頁）、６５（６５頁））。
2005049622.tif 000010
また、ベンゾイミダゾール骨格を有するＣ型肝炎治療剤としては、ＷＯ９７／３６８６６号、特表２０００−５１１８９９号（ＥＰ９０６０９７号）、ＷＯ９９／５１６１９号に記載の化合物も公知である。
ＷＯ０３／００７９４５号にはまた、ポリメラーゼ阻害活性を有する抗ＨＣＶ剤の合成中間体として、ベンゾイミダゾール化合物等が記載されている。
また、ＷＯ９９／０９００７号及びＵＳ５９３２７４３号には、医薬品のスクリーニングに用いることができるケミカルライブラリー化合物として、下記インドール化合物Ｕ等が記載されている（ＷＯ９９／０９００７号、実施例１２（２５頁））。
2005049622.tif 000011
また、ＷＯ２００４／０６５３６７号には、ポリメラーゼ阻害活性を有する抗ＨＣＶ剤として、下記化合物Ｖ及びＷ等が記載されている（化合物番号１０２３（１６４頁）、実施例２９（１４０頁））。
2005049622.tif 000012
また、ＷＯ２００４／０６４９２５号には、ポリメラーゼ阻害活性を有する抗ＨＣＶ剤として、下記化合物Ｘ等が記載されている（化合物番号１０１（５０頁））。
2005049622.tif 000013
また、ＷＯ２００４／０８７７１４号には、ポリメラーゼ阻害活性を有する抗ＨＣＶ剤として、下記化合物Ｙ，Ｚ等が記載されている（表２中の化合物（９２頁）、表３中の化合物（９８頁））。
2005049622.tif 000014
しかし、これら何れの公報にも、本発明の５−５員縮合複素環化合物は記載されておらず、また、それを示唆する記載も見られない。
【発明の開示】
これまでの研究で得られた知見により抗ＨＣＶ作用を有する化合物は、Ｃ型肝炎の予防及び治療に有効であり、特にＨＣＶの有するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する抗ＨＣＶ剤は有効なＣ型肝炎の予防及び治療剤、またＣ型肝炎に起因する疾患の予防及び治療剤に成り得ることが明らかになった。
従って、本発明は、抗ＨＣＶ作用を有する化合物、特にＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは、抗ＨＣＶ作用、特にＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
より詳しくは下記［１］乃至［４７］に示す通りである。
［１］  下記一般式［Ｉ］で表される縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000015
［式中、
2005049622.tif 000016
は、Ｇ２’＝Ｃ−Ｇ１、又は、Ｇ２−Ｃ＝Ｇ１’であり、
2005049622.tif 000017
は、Ｇ４’＝Ｃ−Ｇ３、又は、Ｇ４−Ｃ＝Ｇ３’であり、
Ｇ１は、炭素原子、又は、窒素原子であり、
Ｇ１’は、炭素原子であり、
Ｇ２、Ｇ３、及び、Ｇ４は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、又は、炭素原子であり、
Ｇ２’、Ｇ３’、及び、Ｇ４’は、それぞれ独立して、窒素原子、又は、炭素原子であり、
ただし条件として、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４がいずれも炭素原子であるとき、Ｇ１は窒素原子であり、
Ｇ２が窒素原子、又は、炭素原子であるとき、Ｇ２は下記Ｒ２で置換されてもよく、Ｒ１及びＲ３は、
2005049622.tif 000018
のいずれかの原子に置換してもよく、
ただし条件として、Ｇ３が酸素原子、又は、硫黄原子であるとき、Ｇ３は無置換であり、Ｇ４が酸素原子、又は、硫黄原子であるとき、Ｇ４は無置換であり、
Ｒ１は、
（１）カルボキシル基、
（２）カルボン酸等価体、又は、
（３）−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、
（１’）水素原子、
（２’）下記グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（３’）下記グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
（４’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（５’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、又は、
（６’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基）、又は
（４）−ＣＯＯＲ１０３
（ここで、Ｒ１０３は、下記グループＣから選ばれる基、又は、グルクロン酸残基を意味する。）であり、
Ｒ２は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＥから選ばれる基、
（３）下記グルーブＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）下記グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されでもよいＣ２−６アルケニル基、
（５）
2005049622.tif 000019
（６）
2005049622.tif 000020
（７）
2005049622.tif 000021
又は、
（８）
2005049622.tif 000022
｛式中、ｕ及びｖは、それぞれ独立して、０又は１乃至６の整数を意味し、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、
（１’）結合、
（２’）Ｃ１−６アルキレン、
（３’）Ｃ２−６アルケニレン、
（４’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−Ｏ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（５’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−Ｓ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（６’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ１−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（７’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（８’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯＮＲＬ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（９’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＣＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（１０’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＣＯＮＲＬ３−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（１１’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（１２’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＳＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
（１３’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＳＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、又は、
（１４’）−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＳＯ２ＮＲＬ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−
（ここで、ｕ１及びｖ１は、それぞれ独立して、０又は１乃至６の整数を意味し、
ＲＬ１は、
（１’’）水素原子、
（２’’）下記グループＣから選ばれる基、
（３’’）−ＣＯＲＬ１１、
（４’’）ＣＯＮＲＬ１１ＲＬ１２、
（５’’）−ＣＯＯＲＬ１１、又は、
（６’’）−ＳＯ２ＲＬ１３
（ここでＲＬ１１及びＲＬ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味し、ＲＬ１３は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）であり、
ＲＬ２及びＲＬ３は、それぞれ独立して、
（１’’）水素原子、
（２’’）下記グループＣから選ばれる基、
（３’’）−ＣＯＲＬ１１、又は、
（４’’）−ＳＯ２ＲＬ１３
（ここでＲＬ１１及びＲＬ１３は、前記の通りである。）であり、
ＲＬ４及びＲＬ５は、それぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基である。）であり、
Ｌ３は、
（１’）−ＣＨＲＬ１４−、又は、
（２’）−ＮＲＬ１４−
（ここでＲＬ１４は、下記グループＦから選ばれる基を意味する。）であり、
環Ｄ１及び環Ｄ２は、それぞれ独立して、
（１’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（２’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、又は、
（３’）下記グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）である。｝であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、下記（１）乃至（２０）から選ばれる基であり、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基、
（４）カルボキシル基、
（５）シアノ基、
（６）ニトロ基、
（７）下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）−ＯＲ１０１
（ここでＲ１０１は、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（９）−ＮＲ１０２Ｒ１１９
（ここでＲ１０２及びＲ１１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルカノイル基、又は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基を意味する。）、
（１０）−ＣＯＯＲ１０３
（ここでＲ１０３は、下記グループＣから選ばれる基、又は、グルクロン酸残基を意味する。）、
（１１）−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５
（ここでＲ１０４及びＲ１０５は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１０６
（ここでＲ１０６は、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、又は、Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）、
（１３）−ＮＨＣＯＲ１０７
（ここでＲ１０７は、アミノ基、又は、Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）、
（１４）−Ｃ（＝ＮＲ１０８）−ＮＨ２
（ここでＲ１０８は、水素原子、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、又は、Ｃ１−６アルコキシ基を意味する。）、
（１５）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０９）２
（ここでＲ１０９は、それぞれ独立して、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（１６）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１０）ＮＲ１１１Ｒ１１２
（ここでＲ１１０、Ｒ１１１及びＲ１１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（１７）−ＣＯＮＨＣＯ−Ｒ１１３
（ここでＲ１１３は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（１８）−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｒ１１４
（ここでＲ１１４は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、
（１９）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−Ｒ１１５
（ここでＲ１１５は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、又は、
（２０）下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）であり、
環Ｃｙは、
（１）下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（２）下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、又は、
（３）下記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されでもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）であり、
環Ａは、
（１）Ｃ６−１４アリール基、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（３）Ｃ３−８シクロアルケニル基、又は、
（４）酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含んでなるヘテロ環基であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）−ＯＲ１１６
（ここでＲ１１６は、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）、又は、
（５）−ＮＲ１１７Ｒ１１８
（ここでＲ１１７及びＲ１１８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルカノイル基、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）であり、
Ｘは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）ニトロ基、
（５）アミノ基、
（６）Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（８）下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されでもよいＣ１−６アルキル基、
（９）下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
（１０）−ＣＯＯＲａ９
（ここでＲａ９は、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）、
（１１）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１−Ｒａ１０
（ここでＲａ１０は、下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基であり、１は、０又は１乃至６の整数を意味する。）、
（１２）−ＯＲａ１１
（ここでＲａ１１は、水素原子又は下記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）、又は、
（１３）
2005049622.tif 000023
｛式中、環Ｂは、
（１’）Ｃ６−１４アリール基、
（２’）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は、
（３’）酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含んでなるヘテロ環基であり、
Ｚは、それぞれ独立して、
（１’）下記グループＤから選ばれる基、
（２’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（３’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（４’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、
（５’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）、又は、
（６’）下記グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基
（ここで当該ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基は、上記定義の通りの「グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。）であり、
Ｗは、１乃至３の整数であり、
Ｙは、
（ａ）Ｃ１−６アルキレン、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニレン、又は、
（ｃ）−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−
（ここで、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１乃至６の整数であり、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、
（１’）結合、
（２’）−Ｏ−、
（３’）−ＮＲｙ１−、
（４’）−Ｓ−、
（５’）−ＣＯ−、
（６’）−ＳＯ−、
（７’）−ＳＯ２−、
（８’）−ＣＯ２−、
（９’）−ＯＣＯ−、
（１０’）−ＣＯＮＲｙ２−、
（１１’）ＮＲｙ２ＣＯ−、
（１２’）−ＳＯ２ＮＲｙ２−、
（１３’）−ＮＲｙ２ＳＯ２−、
（１４’）−ＮＲｙ２ＣＯ２−、
（１５’）−ＯＣＯＮＲｙ２−、
（１６’）−ＮＲｙ２ＣＯＮＲｙ３−、
（１７’）−ＣＲｙ４Ｒｙ５−、又は、
（１８’）−ＣＨ＝ＣＨ−
（ここで、Ｒｙ１は、
（１’’）水素原子、
（２’’）下記グループＣから選ばれる基、
（３’’）−ＣＯＯＲｙ１１、
（４’’）−ＣＯＮＲｙ１１Ｒｙ１２、
（５’’）−ＣＯＲｙ１１、又は、
（６’’）−ＳＯ２Ｒｙ１３
（ここでＲｙ１１及びＲｙ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、下記グループＣから選ばれる基を意味し、Ｒｙ１３は、下記グループＣから選ばれる基を意味する。）であり、
Ｒｙ２及びＲｙ３は、それぞれ独立して、
（１’’）水素原子、
（２’’）下記グループＣから選ばれる基、
（３’’）−ＣＯＲｙ１１、又は、
（４’’）−ＳＯ２Ｒｙ１３
（ここでＲｙ１１及びＲｙ１３は、前記の通り。）であり、
Ｒｙ４及びＲｙ５は、それぞれ独立して、
（１’’）水素原子、
（２’’）カルボキシル基、
（３’’）グループＦから選ばれる基、
（４’’）−ＯＲｙ１４、又は、
（５’’）−ＮＨＲｙ１５
（ここでＲｙ１４は、下記グループＣから選ばれる基を意味し、Ｒｙ１５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、又は、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。）である。）である。）である。｝である。
グループＡ；
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
（３）−ＯＲａ１、
（４）−ＳＲａ１、
（５）−ＮＲａ１Ｒａ２、
（６）−ＣＯＯＲａ１、
（７）−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、
（８）−ＳＯ３Ｈ、
（９）−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、
（１０）−ＮＨＣＯＲａ１、及び、
（１１）−ＮＨＳＯ２Ｒａ３
（ここでＲａ１及びＲａ２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基を意味し、Ｒａ３は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）。
グループＢ；
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、
（６）−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲｂ１、
（７）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲｂ１、
（８）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１Ｒｂ２、
（９）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲｂ１、
（１０）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲｂ１、
（１２）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＲｂ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＳＯ２Ｒｂ３、
（１４）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒｂ３、
（１５）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、
（１６）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲｂ１−ＳＯ２Ｒｂ３、
（１７）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲｂ１−ＣＯＲｂ２、
（１８）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＯＲｂ３、及び、
（１９）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ４
（ここでＲｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基を意味し、Ｒｂ３は、Ｃ１−６アルキル基を意味し、ｒは０又は１乃至６の整数である。）。
グループＣ：
（１）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（３）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、
（４）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、及び、
（５）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基。
グループＤ：
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ニトロ基、
（ｅ）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｆ）（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｄ１、
ここでＲｄ１は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＦから選ばれる基、
（３）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、又は、
（４）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、
以下、ｔは、それぞれ独立して、０又は１乃至６の整数を意味し、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｄ２、
ここでＲｄ２は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ３Ｒｄ４、
ここでＲｄ３及びＲｄ４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＲｄ５、
ここでＲｄ５は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＲｄ６Ｒｄ７、
ここでＲｄ６及びＲｄ７は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）下記グループＦから選ばれる基、又は、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
（ｋ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＲｄ８、
ここでＲｄ８は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（１）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ９ＣＯ−Ｒｄ１０、
ここでＲｄ９は、
（１）水素原子、
（２）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基であり、
Ｒｄ１０は、
（１）水素原子、
（２）アミノ基、
（３）Ｃ１−６アルキルアミノ基、又は、
（４）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｍ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ１１ＳＯ２−Ｒｄ１２、
ここでＲｄ１１は、
（１）水素原子、
（２）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基であり、
Ｒｄ１２は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｎ）−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２−ＮＲｄ１３Ｒｄ１４、
ここでＲｄ１３及びＲｄ１４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＲｄ１５−ＳＯ２Ｒｄ１６、
ここでＲｄ１５及びＲｄ１６は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｐ）−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２ＮＲｄ１７−ＣＯＲｄ１８、
ここでＲｄ１７は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
Ｒｄ１８は、下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｑ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ１９−ＣＯＯＲｄ２０、
ここでＲｄ１９及びＲｄ２０は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｒ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ２１−ＣＯＮＲｄ２２Ｒｄ２３、
ここでＲｄ２１、Ｒｄ２２及びＲｄ２３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｓ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝ＮＲｄ２４）ＮＨ２、
ここでＲｄ２４は、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
（ｔ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲｄ２５、
ここでＲｄ２５は、
（１）アミノ基、
（２）Ｃ１−６アルキルアミノ基、又は、
（３）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基であり、
ｐは、０又は１乃至６の整数を意味し、及び、
（ｕ）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）。
グループＥ：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ニトロ基、
（ｄ）−ＯＲｅ１、
ここでＲｅ１は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＦから選ばれる基、
（３）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、又は、
（４）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｅ２
ここでＲｅ２は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
（ｆ）−ＮＲｅ３Ｒｅ４、
ここでＲｅ３及びＲｅ４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｇ）−ＣＯＯＲｅ５、
ここでＲｅ５は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｈ）−ＣＯＮＲｅ６Ｒｅ７、
ここでＲｅ６及びＲｅ７は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）下記グループＦから選ばれる基、又は、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基であり、
（ｉ）−ＣＯＲｅ８、
ここでＲｅ８は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｊ）−ＮＲｅ９ＣＯ−Ｒｅ１０、
ここでＲｅ９は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、又は、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基であり、
Ｒｅ１０は、
（１）水素原子、
（２）アミノ基、
（３）Ｃ１−６アルキルアミノ基、又は、
（４）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｋ）−ＮＲｅ１１ＳＯ２−Ｒｅ１２、
ここでＲｅ１１は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、又は、
（３）Ｃ１−６アルカノイル基であり、
Ｒｅ１２は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｌ）−ＳＯ２−ＮＲｅ１３Ｒｅ１４、
ここでＲｅ１３及びＲｅ１４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｍ）−ＣＯＮＲｅ１５−ＳＯ２Ｒｅ１６、
ここでＲｅ１５及びＲｅ１６は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲｅ１７−ＣＯＲｅ１８、
ここでＲｅ１７は、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
Ｒｅ１８は、下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｏ）−ＮＲｅ１９−ＣＯＯＲｅ２０、
ここでＲｅ１９及びＲｅ２０は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｐ）−ＮＲｅ２１−ＣＯＮＲｅ２２Ｒｅ２３
ここでＲｅ２１、Ｒｅ２２及びＲｅ２３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）下記グループＦから選ばれる基であり、
（ｑ）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、及び、
（ｒ）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）。
グループＦ：
（１）前記グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（３）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基
（ここで当該ヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）、
（４）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（５）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、
（６）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基
（ここで当該ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基は、前記定義の通りの「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。）、及び、
（７）前記グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基。］
［２］  Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４のうち１乃至４個が窒素原子である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［３］  Ｇ１及びＧ２の少なくとも１個が窒素原子である［２］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［４］  Ｇ１又はＧ２の少なくとも一方がヘテロ原子であり、かつ、Ｇ３又はＧ４の少なくとも一方がヘテロ原子である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［５］  一般式［Ｉ］の
2005049622.tif 000024
部分が、
2005049622.tif 000025
からなる群より選ばれる縮合環である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［６］  一般式［Ｉ］の
2005049622.tif 000026
部分が、
2005049622.tif 000027
2005049622.tif 000028
2005049622.tif 000029
2005049622.tif 000030
からなる群より選ばれる縮合環である［５］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［７］  一般式［Ｉ］の
2005049622.tif 000031
部分が、
2005049622.tif 000032
からなる群より選ばれる縮合環である［６］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［８］  下記一般式［Ｉ−１］で表される［７］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000033
（式中、各記号は、［１］記載の通り。）
［９］  下記一般式［Ｉ−２］で表される［７］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000034
（式中、各記号は、［１］記載の通り。）
［１０］  下記一般式［Ｉ−３］で表される［７］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000035
（式中、各記号は、［１］記載の通り。）
［１１］  下記一般式［Ｉ−４］で表される［７］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
2005049622.tif 000036
（式中、各記号は、［１］記載の通り。）
［１２］  Ｒ１が、カルボキシル基である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［１３］  Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、
（３）
2005049622.tif 000037
（式中、Ｌ１及び環Ｄ１は、［１］記載の通り。）である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［１４］  Ｒ２が、グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である［１３］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［１５］  Ｒ２が、
2005049622.tif 000038
（式中、Ｌ１及び環Ｄ１は、［１］記載の通り。）である［１３］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［１６］  Ｒ３が、水素原子である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［１７］  環Ｃｙが、Ｃ３−８シクロアルキル基、又は、Ｃ３−８シクロアルケニル基である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［１８］  環Ｃｙが、Ｃ３−８シクロアルキル基である［１７］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［１９］  環Ａが、Ｃ６−１４アリール基である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２０］  Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、又は、ハロゲン原子である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２１］  Ｒ５及びＲ６が、水素原子である［２０］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２２］  Ｘが、水素原子、ハロゲン原子、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は、−ＯＲａ１１（ここでＲａ１１は、水素原子又はグループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２３］  Ｘが、−ＯＲａ１１である［２２］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２４］  Ｘが、
2005049622.tif 000039
（ここで各記号は、［１］記載の通り。）である［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２５］  Ｙが、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで各記号は、［１］記載の通り。）である［２４］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２６］  環Ｂが、Ｃ６−１４アリール基である［２４］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２７］  Ｚが、
（１）水素原子、
（２）グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（３）グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｄ２、
（５）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ３Ｒｄ４、及び、
（６）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ９ＣＯ−Ｒｄ１０
（ここで各記号は、［１］記載の通り。）
から選ばれる１乃至３個の置換基である［２４］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２８］  少なくとも１つのＺが、
グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、及び、
グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基から選ばれる置換基である［２７］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［２９］  ３−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛４−［４’−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ビフェニル−２−イルメトキシ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛４−［４’−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−２−イルメトキシ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩、
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩、
３−シクロヘキシル−２−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４，６−ジシクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロ−ル−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−｛４−［５−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４−モルホリノカルボニルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニルメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−［４−（５−イソブチリルアミノ−２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［５−（Ｎ−イソブチリルーＮ−メチルアミノ−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−［４−（２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
４−（ベンジルカルバモイルメチル）−６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−（２−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（２−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−５−［４−（２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［５−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−モルホリノアセチルアミノ）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−５−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
６−シクロヘキシル−５−（４−｛５−［Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−モルホリノベンジルオキシ｝フェニル）４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
４−ベンジル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリノエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−シクロヘキシルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）カルバモイル］メチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［（４−モルホリノフェニルカルバモイル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）−２−オキソエチル］−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）エチル］−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−（４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノアセチル）アミノ］−２−モルホリノベンジルオキシ｝フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ］エチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アミノ］エチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩、及び
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）カルバモイル］エチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩からなる群より選ばれる［１］記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
［３０］  ［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び、製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
［３１］  ［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有するＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤。
［３２］  ［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有する抗Ｃ型肝炎ウイルス剤。
［３３］  ［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有するＣ型肝炎治療剤。
［３４］  （ａ）［３１］に記載のＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤と、（ｂ）他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤とを組み合わせてなるＣ型肝炎治療剤。
［３５］  （ａ）［３１］に記載のＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤と、（ｂ）インターフェロンとを組み合わせてなるＣ型肝炎治療剤。
［３６］  （ａ）［３２］に記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤と、（ｂ）他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤とを組み合わせてなる抗Ｃ型肝炎ウイルス剤。
［３７］  （ａ）［３２］に記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤と、（ｂ）インターフェロンとを組み合わせてなる抗Ｃ型肝炎ウイルス剤。
［３８］  （ａ）［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び（ｂ）他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤を含有する医薬組成物。
［３９］  （ａ）［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び（ｂ）インターフェロンを含有する医薬組成物。
「４０］  Ｃ型肝炎治療用医薬を製造するための［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
［４１］  Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤を製造するための［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
［４２］  有効量の［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、Ｃ型肝炎の治療方法。
［４３］  有効量の、他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、［４２］記載の方法。
［４４］  有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、［４２］記載の方法。
［４５］  有効量の［１］乃至［２９］のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害方法。
［４６］  有効量の、他の抗ウイルス剤、抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、［４５］記載の方法。
［４７］  有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、［４５］記載の方法。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、次の通りである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６の直鎖又は分岐鎖アルケニル基であり、具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−イソペンテニル基、３−イソヘキセニル基、４−メチル−３−ペンテニル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキニル基であり、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基等が挙げられる。
「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が上記定義の「ハロゲン原子」で置換されたものであり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロゲン化アルキル基である。具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキレン」とは、炭素数１乃至６の直鎖アルキレンを表し、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンが挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニレン」とは、炭素数２乃至６の直鎖アルケニレンを表し、ビニレン、プロペニレン、１−ブテニレン、１，３−ブタジエニレン等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアルキル−オキシ基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基である。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換されたものであり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル−オキシ−アルキル−オキシ基である。具体的にはメトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、１−（メトキシ）エトキシ基、２−（メトキシ）エトキシ基メトキシプロポキシ基、イソプロピルオキシエトキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルカノイル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアルキル−カルボニル基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルカノイル基である。具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、そのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であるアルキル−オキシ−カルボニル基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル−オキシ−カルボニル基である。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアルキル−アミノ基若しくはジアルキル−アミノ基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル−アミノ基若しくはジアルキル−アミノ基である。具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルカノイルアミノ基」とは、そのアルカノイル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルカノイル基」であるアルキル−カルボニル−アミノ基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル−カルボニル−アミノ基である。具体的にはアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアルキル−スルホニル基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル−スルホニル基である。具体的には、メタンスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基であり、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８個、好ましくは５乃至７個の飽和シクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシグロオクチル基である。
「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至８個、好ましくは５乃至７個のシクロアルケニル基であり、少なくとも１個、好ましくは１又は２個の二重結合を含む。具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基、シクロヘプテニル基及びシクロオクテニル基等が挙げられ、フェニル基の様なアリール基及び完全飽和のシクロアルキル基を含まない。
「Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であり、アリール部位が上記定義の「Ｃ６−１４アリール基」である、アリール−アルキル−オキシ−カルボニル基である。
好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、アリール部位がフェニル基であるアリール−アルキル−オキシ−カルボニル基であり、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基、２−フェニルプロピルオキシカルボニル基、４−フェニルブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「結合」とは、直接的な接続を意味し、例えば−Ｏ−Ｌ１−Ｐｈにおいて、Ｌ１が「結合」であるとき、−Ｏ−Ｐｈを意味する。
「グルクロン酸残基」とは、グルクロン酸の何れかの水酸基を除いた残りの基であり、好ましくはβ−Ｄ−グルクロン酸の１位で置換する基である。
「ヘテロ環基」及び「酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含んでなるヘテロ環基」とは、環を構成する原子として、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子の数が３乃至１４であり、飽和環及び不飽和環、単環及び縮合環を含む。
単環であるヘテロ環基として具体的には、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５−トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基（１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基）、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基（１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基）、チアジアゾリル基（１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基）、ピロリニル基（１−ピロリニル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基）、ピロリジニル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾリル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チアゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
また、当該ヘテロ環には以下の式で表される基も含まれる。
2005049622.tif 000040
（式中、Ｅ１は酸素原子、硫黄原子又はＮＨであり、Ｅ２は酸素原子、ＣＨ２又はＮＨであり、Ｅ３は酸素原子又は硫黄原子であり、ここでｆは１乃至３の整数であり、ｈ及びｈ’はそれぞれ同一若しくは異なって１乃至３の整数である。）
具体的には、
2005049622.tif 000041
2005049622.tif 000042
等が挙げられる。
また、縮合環であるヘテロ環基として具体的には、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル基、２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾイミダゾリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基等が挙げられる。
「グループＡ」とは、下記（１）乃至（１１）の置換基群を示す。
（Ｒａ１及びＲａ２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、Ｒａ３は、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味する。）
（１）上記定義の「ハロゲン原子」、
（２）上記定義の「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」、
（３）−ＯＲａ１（例えば、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等）、
（４）−ＳＲａ１（例えば、メルカプト基、メチルスルファニル基等）、
（５）−ＮＲａ１Ｒａ２（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基等）、
（６）−ＣＯＯＲａ１（例えば、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、
（７）−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２（例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基等）、
（８）−ＳＯ３Ｈ、
（９）−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２（例えば、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル基等）、
（１０）−ＮＨＣＯＲａ１（例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等）、及び、
（１１）−ＮＨＳＯ２Ｒａ３（例えば、メタンスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等）。
「グループＢ」とは、下記（１）乃至（１９）の置換基群を示す。
（下記Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、Ｒｂ３は、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、ｒは０又は１乃至６の整数である。）
（１）上記定義の「ハロゲン原子」、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」、
（５）上記定義の「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」、
（６）−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲｂ１（例えば、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−（メトキシ）エチル基等）、
（７）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲｂ１（例えば、メルカプト基、メチルスルファニル基、メルカプトメチル基、２−（メチルスルファニル）エチル基等）、
（８）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１Ｒｂ２（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、アミノメチル基、２−（メチルアミノ）エチル基等）、
（９）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲｂ１（例えば、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルボキシメチル基、２−（カルボキシ）エチル基等）、
（１０）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２（例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、カルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−（メチルカルバモイル）エチル基等）、
（１１）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲｂ１（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、アセチルメチル基、２−ピバロイルエチル基等）、
（１２）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＲｂ２（例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、アセチルアミノメチル基、２−（イソブチリルアミノ）エチル基等）、
（１３）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＳＯ２Ｒｂ３（例えば、メタンスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ基、メタンスルホニルアミノメチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）エチル基等）、
（１４）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒｂ３（例えば、メタンスルホニル基、エチルスルホニル基イソプロピルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、メタンスルホニルメチル基、２−（エチルスルホニル）エチル基等）、
（１５）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２（例えば、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル基、スルファモイルメチル基、２−（メチルスルファモイル）エチル基等）、
（１６）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲｂ１−ＳＯ２Ｒｂ３（例えば、メタンスルホニルカルバモイル基、エチルスルホニルカルバモイル基、イソプロピルスルホニルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（メタンスルホニル）カルバモイル基、メタンスルホニルカルバモイルメチル基、２−（エチルスルホニルカルバモイル）エチル基等）、
（１７）−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲｂ１−ＣＯＲｂ２（例えば、アセチルスルファモイル基、プロピオニルスルファモイル基、イソブチリルスルファモイル基、ピバロイルスルファモイル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルスルファモイル基、アセチルスルファモイルメチル基、２−（ピバロイルスルファモイル）エチル基等）、
（１８）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＯＲｂ３（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノメチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル基等）、及び、
（１９）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ４（例えば、ウレイド基、３−メチルウレイド基、３−エチルウレイド基、３−イソプロピルウレイド基、３，３−ジメチルウレイド基、３，３−ジエチルウレイド基、３，３−ジイソプロピルウレイド基、３，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド基、３−エチル−３−メチルウレイド基、１，３−ジメチルウレイド基、トリメチルウレイド基、ウレイドメチル基、２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル基）。
「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が、上記定義の「グループＡ」から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアルキル基を含む。
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシプロパン−２−イル基、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルボキシメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシエトキシエチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、スルホメチル基、スルファモイルメチル基、２−スルファモイルエチル基、メチルスルファモイルメチル基等が挙げられる。
「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基」とは、上記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が、上記定義の「グループＡ」から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアルケニル基を含む。
具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−イソペンテニル基、３−イソヘキセニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、２−カルボキシエテニル基等が挙げられる。
「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基」とは、上記定義の「Ｃ２−６アルキニル基」が、上記定義の「グループＡ」から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアルキニル基を含む。
具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基等が挙げられる。
「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基」とは、上記定義の「Ｃ６−１４アリール基」が、上記定義の「グループＢ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアリール基を含む。
具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、４−トリル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、４−アミノスルホニルフェニル基、３−ニトロ−４−メトキシフェニル基、４−ニトロ−３−メトキシフェニル基が挙げられる。
「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基」とは、上記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」が、上記定義の「グループＢ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のシクロアルキル基を含む。
具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４−フルオロシクロヘキシル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジメチルシクロヘキシル基、３，５−ジメチルシクロヘキシル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロシクロヘキシル基が挙げられる。
「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルケニル基」とは、上記定義の「Ｃ３−８シクロアルケニル基」が、上記定義の「グループＢ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のシクロアルケニル基を含む。
具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基（シクロヘキサ−１−エニル基、シクロヘキサ−２−エニル基、シクロヘキサ−３−エニル基）、５−メチルシクロヘキサ−３−エニル基、５−メトキシシクロヘキサ−３−エニル基、５−アセチルシクロヘキサ−３−エニル基、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基、シクロヘプテニル基及びシクロオクテニル基等が挙げられる。
「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」とは、上記定義の「ヘテロ環基」が、上記定義の「グループＢ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のヘテロ環基を含む。
具体的には、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−フルオロピリジン−４−イル基、３−クロロピリジン−４−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５−トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、２−メチルオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル基、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、３−ヒドロキシピロリジニル基、イミダゾリジニル基、アゼチジニル基、ピペリジル基、３−ヒドロキシピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、３，４−ジヒドロキシピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、４−カルボキシピペリジノ基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ基、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ基、２，２，６，６−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジノ基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イル基、ピペラジニル基、４−メチルピペラジニル基、４−メチルスルホニルピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリン−４−イル基、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、
2005049622.tif 000043
2005049622.tif 000044
等が挙げられる。
環Ｃｙにおいて好ましい「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」は、
2005049622.tif 000045
（式中、Ｅ４は酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２又はＮ（−ＲＣｙ１）であり、ここでＲＣｙ１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、ａ及びｂは、それぞれ独立して、１乃至３の整数を表す。）である。
具体的には、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、１−オキソテトラヒドロチオピラニル基、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が、上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基」で置換されたものである。
具体的にはベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、ペンタフルオロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−シアノベンジル基、４−アセチルベンジル基、４−カルボキシベンジル基、４−カルバモイルベンジル基、４−アミノベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル基、４−メチルチオベンジル基、４−メチルスルホニルベンジル基、４−アミノスルホニルベンジル基、３−ニトロ−４−メトキシベンジル基、４−ニトロ−３−メトキシベンジル基が挙げられる。
「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が、上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」で置換されたものである。
具体的には、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、２−クロロピリジン−４−イルメチル基、４−ピリジルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フリルメチル基、２−オキサゾリルメチル基、５−イソチアゾリルメチル基、２−メチルオキサゾール−４−イルメチル基、２−チアゾリルメチル基、４−チアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、２−メチルチアゾール−４−イルメチル基、２−メチルチアゾール−５−イルメチル基、２，５−ジメチルチアゾール−４−イルメチル基、４−メチルチアゾール−２−イルメチル基、２，４−ジメチルチアゾール−５−イルメチル基、２−イソチアゾリルメチル基、２−ピロリニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジルメチル基、４−ピペリジルメチル基、１−メチルピペリジン−４−イルメチル基、４−ヒドロキシピペリジノメチル基、３−ヒドロキシピロリジニルメチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル基、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル基、１−アセチルピペリジン−４−イルメチル基、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イルメチル基、ピペラジニルメチル基、モルホリノメチル基、チオモルホリニルメチル基、１−テトラヒドロピラニルメチル基、２−キノリルメチル基、１−イソキノリルメチル基等が挙げられる。
「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が、上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基」で置換されたものである。
具体的には、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−（シクロペンチル）エチル基、２−（シクロヘキシル）エチル基、シクロヘプチルメチル基、４−フルオロシクロヘキシルメチル基、２−メチルシクロペンチルメチル基、３−メチルシクロヘキシルメチル基、４−メチルシクロヘキシルメチル基、４，４−ジメチルシクロヘキシルメチル基、３，５−ジメチルシクロヘキシルメチル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルメチル基、４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル基、４−メトキシシクロヘキシルメチル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロシクロヘキシルメチル基が挙げられる。
「グループＣ」とは、下記（１）乃至（５）の置換基群を示す。
（１）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」、
（２）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基」、
（３）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基」、
（４）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」、及び、
（５）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」。
「グループＦ」とは、下記（１）乃至（７）の置換基群を示す。
（１）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」、
（２）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基」、
（３）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」、
（４）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、
（５）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基」、
（６）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」、及び、
（７）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基」。
「グループＤ」とは、下記（ａ）乃至（ｕ）の置換基群を示す。
（以下、ｔは、それぞれ独立して、０又は１乃至６の整数を意味する。）
（ａ）水素原子、
（ｂ）上記定義の「ハロゲン原子」、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ニトロ基、
（ｅ）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｄ１、
ここでＲｄ１は、
（１）水素原子、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」、
（３）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基」、又は、
（４）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基」であり、
（例えば、グループＢ「−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲｂ１」で挙げられた置換基、トリフルオロメチルオキシ基、メトキシメトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、４−ピリジルメトキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、ビニルオキシ基、エチニルオキシ基等）
（ｇ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｄ２、
ここでＲｄ２は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
ｑは０、１、２又は３である。
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲｂ１」及び「−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒｂ３」で挙げられた置換基、メチルスルフィニル基、スルホ基、トリフルオロメタンスルホニル基、２−（メチルアミノ）エチルスルホニル基、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル基、３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル基、フェニルスルホニル基、４−トリルスルホニル基、ベンジルスルホニル基等）
（ｈ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ３Ｒｄ４、
ここでＲｄ３及びＲｄ４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１Ｒｂ２」で挙げられた置換基、フェニルアミノ基、ベンジルオキシアミノ基、メトキシメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ基、Ｎ−［２−アミノ−２−（ジメチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（アミノメチル）アミノ基等）
（ｉ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＲｄ５、
ここでＲｄ５は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲｂ１」で挙げられた置換基、トリフルオロメチルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２−モルホリノエトキシカルボニル基、２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル基等）
（ｊ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＲｄ６Ｒｄ７、
ここでＲｄ６及びＲｄ７は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）上記定義の「グループＦから選ばれる基」、又は、
（４）上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２」で挙げられた置換基、ヒドロキシカルバモイル基、メトキシカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、２−モルホリノエチルカルバモイル基、２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル基、メトキシメチルカルバモイル基等）
（ｋ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＲｄ８、
ここでＲｄ８は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲｂ１」で挙げられた置換基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、カルボキシアセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピオニル基、３−モルホリノプロピオニル基等）
（ｌ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ９ＣＯ−Ｒｄ１０、
ここでＲｄ９は、
（１）水素原子、
（２）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」、又は、
（３）上記定義の「Ｃ１−６アルカノイル基」であり、
Ｒｄ１０は、
（１）水素原子、
（２）アミノ基、
（３）上記定義の「Ｃ１−６アルキルアミノ基」、又は、
（４）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＲｂ２」で挙げられた置換基、ウレイド基、３−メチルウレイド基、３−エチルウレイド基、３−イソプロピルウレイド基、３，３−ジメチルウレイド基、３，３−ジエチルウレイド基、３，３−ジイソプロピルウレイド基、３，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド基、３−エチル−３−メチルウレイド基、１，３−ジメチルウレイド基、トリメチルウレイド基、ウレイドメチル基、２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル基、ベンゾイルアミノ基、フェニルアセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、メチルアミノアセチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピバロイルアミノ基、ジメチルアミノアセチルアミノ基、Ｎ−（ジメチルアミノアセチル）−Ｎ−メチルアミノ基、モルホリノアセチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（モルホリノアセチル）アミノ基、Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ基等）
（ｍ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ１１ＳＯ２−Ｒｄ１２、
ここでＲｄ１１は、
（１）水素原子、
（２）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」、又は、
（３）上記定義の「Ｃ１−６アルカノイル基」であり、
Ｒｄ１２は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＳＯ２Ｒｂ３」で挙げられた置換基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ基、２−モルホリノエチルスルホニルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基等）
（ｎ）−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２−ＮＲｄ１３Ｒｄ１４、
ここでＲｄ１３及びＲｄ１４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２」で挙げられた置換基、トリフルオロメチルスルファモイル基、２−（ジメチルアミノ）エチルスルファモイル基、フェニルスルファモイル基、ベンジルスルファモイル基、２−モルホリノエチルスルファモイル基等）
（ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＲｄ１５−ＳＯ２Ｒｄ１６、
ここでＲｄ１５及びＲｄ１６は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲｂ１−ＳＯ２Ｒｂ３」で挙げられた置換基、トリフルオロメチルスルホニルカルバモイル基、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルカルバモイル基、フェニルスルホニルカルバモイル基、ベンジルスルホニルカルバモイル基、２−モルホリノエチルスルホニルカルバモイル基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メタンスルホニル）カルバモイル基等）
（ｐ）−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２ＮＲｄ１７−ＣＯＲｄ１８、
ここでＲｄ１７は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
Ｒｄ１８は、上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２ＮＲｂ１−ＣＯＲｂ２」で挙げられた置換基、トリフルオロアセチルスルファモイル基、２−（ジメチルアミノ）エチルカルボニルスルファモイル基、ベンゾイルスルファモイル基、フェニルアセチルスルファモイル基、３−モルホリノプロピオニルスルファモイル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルスルファモイル基等）
（ｑ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ１９−ＣＯＯＲｄ２０、
ここでＲｄ１９及びＲｄ２０は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＯＲｂ３」で挙げられた置換基、トリフルオロメチルオキシカルボニルアミノ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニルアミノ基、フェノキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−モルホリノエトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−ベンジルアミノ基等）
（ｒ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ２１−ＣＯＮＲｄ２２Ｒｄ２３
ここでＲｄ２１、Ｒｄ２２及びＲｄ２３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、グループＢの「−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ１−ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ４」で挙げられた置換基等）
（ｓ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝ＮＲｄ２４）ＮＨ２、
ここでＲｄ２４は、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」、又は、
（４）上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であり、
（例えば、カルバムイミドイル基、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基、Ｎ−メチルカルバムイミドイル基、Ｎ−メトキシカルバムイミドイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバムイミドイル基等）
（ｔ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲｄ２５、
ここでＲｄ２５は、
（１）アミノ基、
（２）上記定義の「Ｃ１−６アルキルアミノ基」、又は、
（３）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」であり、
ｐは、０又は１乃至６の整数を意味する。
（例えば、カルバモイルメトキシ基、メチルカルバモイルメトキシ基、２−（ジメチルカルバモイル）エトキシ碁、２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エトキシ基、２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ基、２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ基、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ基、２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ基等）
及び、
（ｕ）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」。
「グループＥ」とは、下記（ａ）乃至（ｒ）の置換基群を示す。
（ａ）上記定義の「ハロゲン原子」、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ニトロ基、
（ｄ）−ＯＲｅ１、
ここでＲｅ１は、
（１）水素原子、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」、
（３）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基」、又は、
（４）上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基」であり、
（例えば、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、メトキシメトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、４−ピリジルメトキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、ビニルオキシ基、エチニルオキシ基等）
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｅ２、
ここでＲｅ２は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
ｑは０、１、２又は３である。
（例えば、メルカプト基、メチルスルファニル基、メタンスルホニル基、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、スルホ基、トリフルオロメタンスルホニル基、２−（メチルアミノ）エチルスルホニル基、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル基、３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル基、フェニルスルホニル基、４−トリルスルホニル基、ベンジルスルホニル基等）
（ｆ）−ＮＲｅ３Ｒｅ４、
ここでＲｅ３及びＲｅ４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルオキシアミノ基、メトキシメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ基、Ｎ−［２−アミノ−２−（ジメチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（アミノメチル）アミノ基等）
（ｇ）−ＣＯＯＲｅ５、
ここでＲｅ５は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、（例えば、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロメチルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２−モルホリノエトキシカルボニル基、２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル基等）
（ｈ）−ＣＯＮＲｅ６Ｒｅ７、
ここでＲｅ６及びＲｅ７は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）上記定義の「グループＦから選ばれる基」、又は、
（４）上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であり、
（例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、メトキシカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、２−モルホリノエチルカルバモイル基、２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル基、メトキシメチルカルバモイル基等）
（ｉ）−ＣＯＲｅ８
ここでＲｅ８は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、カルボキシアセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピオニル基、３−モルホリノプロピオニル基等）
（ｊ）−ＮＲｅ９ＣＯ−Ｒｅ１０、
ここでＲｅ９は、
（１）水素原子、
（２）上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」、又は、
（３）上記定義の「Ｃ１−６アルカノイル基」であり、
Ｒｅ１０は、
（１）水素原子、
（２）アミノ基、
（３）上記定義の「Ｃ１−６アルキルアミノ基」、又は、
（４）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、ウレイド基、３−メチルウレイド基、３−エチルウレイド基、３−イソプロピルウレイド基、３，３−ジメチルウレイド基、３，３−ジエチルウレイド基、３，３−ジイソプロピルウレイド基、３，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド基、３−エチル−３−メチルウレイド基、１，３−ジメチルウレイド基、トリメチルウレイド基、ベンゾイルアミノ基、フェニルアセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、メチルアミノアセチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピバロイルアミノ基等）
（ｋ）−ＮＲｅ１１ＳＯ２−Ｒｅ１２、
ここでＲｅ１１は、
（１）水素原子、
（２）上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」、又は、
（３）上記定義の「Ｃ１−６アルカノイル基」であり、
Ｒｅ１２は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、メタンスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ基、２−モルホリノエチルスルホニルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基等）
（ｌ）−ＳＯ２−ＮＲｅ１３Ｒｅ１４、
ここでＲｅ１３及びＲｅ１４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、トリフルオロメチルスルファモイル基、２−（ジメチルアミノ）エチルスルファモイル基、フェニルスルファモイル基、ベンジルスルファモイル基、２−モルホリノエチルスルファモイル基等）
（ｍ）−ＣＯＮＲｅ１５−ＳＯ２Ｒｅ１６、
ここでＲｅ１５及びＲｅ１６は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、メタンスルホニルカルバモイル基、エチルスルホニルカルバモイル基、イソプロピルスルホニルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（メタンスルホニル）カルバモイル基、トリフルオロメチルスルホニルカルバモイル基、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルカルバモイル基、フェニルスルホニルカルバモイル基、ベンジルスルホニルカルバモイル基、２−モルホリノエチルスルホニルカルバモイル基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メタンスルホニル）カルバモイル基等）
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲｅ１７−ＣＯＲｅ１８、
ここでＲｅ１７は、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
Ｒｅ１８は、上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、アセチルスルファモイル基、プロピオニルスルファモイル基、イソブチリルスルファモイル基、ピバロイルスルファモイル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルスルファモイル基、トリフルオロアセチルスルファモイル基、２−（ジメチルアミノ）エチルスルファモイル基、ベンゾイルスルファモイル基、フェニルアセチルスルファモイル基、３−モルホリノプロピオニルスルファモイル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルスルファモイル基等）
（ｏ）−ＮＲｅ１９−ＣＯＯＲｅ２０、
ここでＲｅ１９及びＲｅ２０は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、トリフルオロメチルオキシカルボニルアミノ基、２−（ジメチルアミノ）エチルオキシカルボニルアミノ基、フェノキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−モルホリノエトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−ベンジルアミノ基等）
（ｐ）−ＮＲｅ２１−ＣＯＮＲｅ２２Ｒｅ２３
ここでＲｅ２１、Ｒｅ２２及びＲｅ２３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、又は、
（２）上記定義の「グループＦから選ばれる基」であり、
（例えば、ウレイド基、３−メチルウレイド基、３−エチルウレイド基、３−イソプロピルウレイド基、３，３−ジメチルウレイド基、３，３−ジエチルウレイド基、３，３−ジイソプロピルウレイド基、３，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド基、３−エチル−３−メチルウレイド基、１，３−ジメチルウレイド基、トリメチルウレイド基等）
（ｑ）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいアリール基」、及び、
（ｒ）上記定義の「グループＢから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」。
「グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基」とは、上記定義の「Ｃ６−１４アリール基」が、上記定義の「グループＤ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアリール基を含む。
具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−（ヒドロキシメチル）フェニル基、４−（メトキシメチル）フェニル基、４−（２−カルボキシエチル）フェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、４−シアノフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、４−メチルスルフィニルフェニル基、４−アミノスルホニルフェニル基、３−ニトロ−４−メトキシフェニル基又は４−ニトロ−３−メトキシフェニル基、４−（テトラゾール−５−イル）フェニル基が挙げられる。
「グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基」とは、上記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」が、上記定義の「グループＤ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のシクロアルキル基を含む。
具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４−フルオロシクロヘキシル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジメチルシクロヘキシル基、３，５−ジメチルシクロヘキシル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロシクロヘキシル基が挙げられる。
また、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシ基、カルバモイル基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基又はアセチルアミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」とは、上記定義の「ヘテロ環基」が、上記定義の「グループＤ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のヘテロ環基を含む。
具体的には、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−フルオロピリジン−４−イル基、３−クロロピリジン−４−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５−トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、２−メチルオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル基、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、
2005049622.tif 000046
等が挙げられる。
また、２−ピリジル基の３，４，５又は６位、３−ピリジル基の２，４，５又は６位、４−ピリジル基の２，３，５又は６位、２−チエニル基の３，４又は５位、３−チエニル基の２，４又は５位にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシ基、カルバモイル基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基、アミノ基又はアセチルアミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が、上記定義の「グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基」で置換されたものである。
具体的にはベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−ニトロベンジル基、ペンタフルオロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、４−（メトキシメチル）ベンジル基、４−（２−カルボキシエチル）ベンジル基、３−カルボキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル基、４−カルバモイルベンジル基、４−メチルチオベンジル基、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジル基、４−メチルスルホニルベンジル基、４−（アセチルアミノ）ベンジル基、４−シアノベンジル基、４−アセチルベンジル基、４−アミノベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル基、４−メチルスルフィニルベンジル基、４−アミノスルホニルベンジル基、（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）メチル基又は（４−ニトロ−３−メトキシフェニル）メチル基が挙げられる。
「グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が、上記定義の「グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」で置換されたものである。
具体的には、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、２−クロロピリジン−４−イルメチル基、４−ピリジルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フリルメチル基、２−オキサゾリルメチル基、５−イソチアゾリルメチル基、２−メチルオキサゾール−４−イルメチル基、２−チアゾリルメチル基、４−チアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、２−メチルチアゾール−４−イルメチル基、２−メチルチアゾール−５−イルメチル基、２，５−ジメチルチアゾール−４−イルメチル基、４−メチルチアゾール−２−イルメチル基、２，４−ジメチルチアゾール−５−イルメチル基、２−イソチアゾリルメチル基、２−ピロリニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジルメチル基、４−ピペリジルメチル基、１−メチルピペリジン−４−イルメチル基、４−ヒドロキシピペリジノメチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル基、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル基、１−アセチルピペリジン−４−イルメチル基、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イルメチル基、ピペラジニルメチル基、モルホリノメチル基、チオモルホリニルメチル基、１−テトラヒドロピラニルメチル基、２−キノリルメチル基、１−イソキノリルメチル基等が挙げられる。
「グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が、上記定義の「グループＥ」から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアルキル基を含む。
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシプロパン−２−イル基、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルボキシメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシエトキシエチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、スルホメチル基、スルファモイルメチル基、２−スルファモイルエチル基、メチルスルファモイルメチル基等が挙げられる。
「グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基」とは、上記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が、上記定義の「グループＥ」から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアルケニル基を含む。
具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−イソペンテニル基、３−イソヘキセニル基、４−メチル−３−ペンテニル基が挙げられる。
「グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基」とは、上記定義の「Ｃ６−１４アリール基」が、上記定義の「グループＥ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアリール基を含む。
具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−（ヒドロキシメチル）フェニル基、４−（メトキシメチル）フェニル基、４−（２−カルボキシエチル）フェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、４−シアノフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、４−メチルスルフィニルフェニル基、４−アミノスルホニルフェニル基、３−ニトロ−４−メトキシフェニル基又は４−ニトロ−３−メトキシフェニル基、４−（テトラゾール−５−イル）フェニル基が挙げられる。
「グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基」とは、上記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル」が、上記定義の「グループＥ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のシクロアルキル基を含む。
具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４−フルオロシクロヘキシル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジメチルシクロヘキシル基、３，５−ジメチルシクロヘキシル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロシクロヘキシル基が挙げられる。
また、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシ基、カルバモイル基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基又はアセチルアミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループＥから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基」とは、上記定義の「ヘテロ環基」が、上記定義の「グループＥ」から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のヘテロ環基を含む。
具体的には、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−フルオロピリジン−４−イル基、３−クロロピリジン−４−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５−トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、２−メチルオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル基、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、
2005049622.tif 000047
等が挙げられる。
また、２−ピリジル基の３，４，５又は６位、３−ピリジル基の２，４，５又は６位、４−ピリジル基の２，３，５又は６位、２−チエニル基の３，４又は５位、３−チエニル基の２，４又は５位にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシ基、カルバモイル基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基、アミノ基又はアセチルアミノ基が置換したものが挙げられる。
「カルボン酸等価体」とは、ここでは生物学的等価体を意味し、カルボン酸と同様な極性効果をもつ置換基であればよい。具体的には、
−ＣＯＮＨＲ１０５’
（ここでＲ１０５’は、水酸基、シアノ基、又は、Ｃ１−６アルコキシ基を意味する。）、
−ＳＯ２Ｒ１０６’
（ここでＲ１０６’は、水酸基、アミノ基、又は、Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）、
−ＮＨＣＯＲ１０７’
（ここでＲ１０７’は、アミノ基、又は、Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１０９）
（ここでＲ１０９は、水素原子、又は、上記グループＣから選ばれる置換基を意味する。）、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＲ１１１Ｒ１１２
（ここでＲ１１１及びＲ１１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は、上記グループＣから選ばれる置換基を意味する。）、
−ＣＯＮＨＣＯ−Ｒ１１３
（ここでＲ１１３は、上記グループＣから選ばれる置換基を意味する。）、
−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｒ１１４
（ここでＲ１１４は、上記グループＣから選ばれる置換基を意味する。）、
−ＳＯ２ＮＨＣＯ−Ｒ１１５
（ここでＲ１１５は、上記グループＣから選ばれる置換基を意味する。）等の鎖状の置換基、或いは、
2005049622.tif 000048
（ここで、Ｅ１は、酸素原子、硫黄原子又はＮ（−Ｒｈ１）を示し、Ｒｈ１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｅ３は、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒｈ２は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒｈ３は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、ホルミル基、クロロカルボニル基、ニトロ基、アセチル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基等の電子吸引基を示す。）等の水素原子供給源を有するヘテロ環基、及び、当該ヘテロ環基に電子吸引基の置換したもの等の環状の置換基が挙げられる。
更に具体的には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＰｈ、−ＣＯＯＢｎ、−ＣＯＮＨＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＭｅ、
−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、
−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）２、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＭｅ、
−ＣＯＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨＣＯＢｎ、
−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ、
−ＳＯ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＰｈ
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基を意味する）、或いは、
2005049622.tif 000049
2005049622.tif 000050
等が挙げられる。
好ましくは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４のうち１乃至４個が窒素原子である。また、Ｇ１及びＧ２の少なくとも１個が窒素原子であるもの、或いは、Ｇ１又はＧ２の少なくとも一方がヘテロ原子であり、かつ、Ｇ３又はＧ４の少なくとも一方がヘテロ原子であるものが好ましい。
一般式［Ｉ］において、
2005049622.tif 000051
部分として好ましくは、
2005049622.tif 000052
からなる群より選ばれる縮合環であり、より好ましくは、
2005049622.tif 000053
2005049622.tif 000054
2005049622.tif 000055
2005049622.tif 000056
からなる群より選ばれる縮合環であり、特に好ましくは、
2005049622.tif 000057
からなる群より選ばれる縮合環である。
また、一般式［Ｉ］において、特に、下記一般式［Ｉ−１］、［Ｉ−２］、［Ｉ−３］、又は、［Ｉ−４］で表される化合物が好ましく、最も好ましくは一般式［Ｉ−３］で表される化合物である。
2005049622.tif 000058
2005049622.tif 000059
（式中、各記号は、前記の通り。）
Ｒ１として好ましくは、カルボキシル基、又は、上記定義の「カルボン酸等価体」であり、より好ましくはカルボキシル基である。
Ｒ２として具体的には、水素原子、フェニルスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シアノメチル基、ニトロメチル基、２−（２−メトキシエトキシ）エチル基、ピバロイルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、３−（３−メチルウレイド）プロピル基、２−（メチルカルバモイルオキシ）エチル基、２−（メチルスルファニル）エチル基、２−（メタンスルホニル）エチル基、２−（メチルスルファモイル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、メタンスルホニルカルバモイルメチル基、３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、３−（ジメチルカルバモイル）プロピル基、イソブチルカルバモイルメチル基、（１−エチルプロピル）カルバモイルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル基、（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイルメチル基、（３，３−ジメチルブチル）カルバモイルメチル基、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルメチル基、メトキシカルバモイルメチル基、２−メトキシエチルカルバモイルメチル基、３−メトキシプロピルカルバモイルメチル基、２−（メチルスルファニル）エチルカルバモイルメチル基、カルボキシメチルカルバモイルメチル基、２−カルボキシエチルカルバモイルメチル基、３−カルボキシプロピルカルバモイルメチル基、カルバモイルメチルカルバモイルメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルバモイルメチル基、２−（アセチルアミノ）エチルカルバモイルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、カルボキシメチル基、２−（アセチルアミノ）エチル基、３−（アセチルアミノ）プロピル基、２−（メタンスルホニルアミノ）エチル基、３−（メタンスルホニルアミノ）プロピル基、２−［Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、３−（アセチルスルファモイル基）プロピル基、２−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）エチル基、２−（２−メトキシエトキシ）エチルカルバモイルメチル基、２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル基、２−（４−メチルフェノキシ）エチル基、３−（４−クロロフェニルアミノ）プロピル基、２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）エチル基、シクロプロピルカルバモイルメチル基、シクロブチルカルバモイルメチル基、シクロペンチルカルバモイルメチル基、シクロヘキシルカルバモイルメチル基、フェニルカルバモイルメチル基、ベンジルカルバモイルメチル基、フェネチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、３−フェニルプロピルカルバモイルメチル基、４−フェニルブチルカルバモイルメチル基、２−（３−クロロベンジルオキシ）エチル基、３−（４−メチルベンジルスルファニル）プロピル基、２−（フェニルアセチルアミノ）エチル基、２−ピリジルメチルカルバモイルメチル基、３−ピリジルメチルカルバモイルメチル基、４−ピリジルメチルカルバモイルメチル基、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルメチル基、２−（ピリジン−３−イル）エチルカルバモイルメチル基、２−（ピリジン−４−イル）エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバモイルメチル基、３−（イミダゾール−１−イル）プロピルカルバモイルメチル基、ベンゾイルメチル基、２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル基、２−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル基、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−オキソ−２−ピペリジノエチル基、２−モルホリノ−２−オキソエチル基、２−（３−メトキシピペリジノ）−２−オキソエチル基、２−（４−メトキシピペリジノ）−２−オキソエチル基、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジノ］−２−オキソエチル基、２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジノ］−２−オキソエチル基、２−オキソ−２−（４−オキソピペリジノ）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−（４−カルボキシピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−オキソ−２−（チオモルホリン−４−イル）エチル基、２−オキソ−２−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）エチル基、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル基、２−（チオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エチル基、２−ピペリジノエチルカルバモイルメチル基、２−モルホリノエチルカルバモイルメチル基、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルカルバモイルメチル基、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルカルバモイルメチル基、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチルカルバモイルメチル基が挙げられる。
また、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−メトキシベンジル基、２−（ジメチルアミノ）ベンジル基、３−メトキシベンジル基、３−（ジメチルアミノ）ベンジル基、３−フェノキシベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−シアノベンジル基、４−（ジメチルアミノ）ベンジル基、４−（メチルカルバモイル）ベンジル基、４−メタンスルホニルベンジル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、６−アミノピリジン−３−イルメチル基、６−アセチルアミノピリジン−３−イルメチル基、２−ピペリジノエチル基、２−（ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（４−フェノキシピペリジノ）エチル基、３−モルホリノプロピル基、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルメチル基、２−メチルチアゾール−４−イルメチル基、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル基、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル基、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル基、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルメチル基、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル基、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル基、２−メチルピリミジン−５−イルメチル基、５−メチルチオフェン−２−イルメチル基、２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメチル基、５−メチル−４−メチルカルバモイルオキサゾール−２−イルメチル基、２−メトキシメチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメチル基、２−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）エチル基、２−フェニル−４−メチルチアゾール−５−イルメチル基、５−（ジメチルアミノメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル基、５−（アセチルアミノメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル基、２−（ジメチルカルバモイルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル基、１−メチルインドール−３−イルメチル基、フェニル−ピリジン−２−イルメチル基、ベンズヒドリルカルバモイルメチル基、４−スチリルベンジル基、２−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）エチル基、２−オキソ−２−［４−（ピペリジノアセチル）ピペラジン−１−イル］エチル基、２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジノ］エチル基、２−（２−フェノキシエチルアミノ）エチル基、４−（モルホリノカルボニル）ベンジル基、３−（３−モルホリノフェニル）プロピル基、３−エチニルオキシベンジル基、２−｛Ｎ−［３−（ジメチルアミノアセチルアミノ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ｝エチル基、２−（ジベンジルアミノ）エチルカルバモイルメチル基、４−（２−ジベンジルアミノメチル）シクロヘキシルメチル基、２−（モルホリノアセチルアミノ）エトキシカルボニルメチル基、３−｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニルアセチル］ピペリジン−４−イルメチルカルバモイル｝ベンジル基、２−（２−モルホリノエトキシ）−５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝ベンジル基、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−モルホリノエチル基、シクロヘキシルメチル基、［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）カルバモイル］メチル基、４−モルホリノフェニルカルバモイルメチル基、２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル基、２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）−２−オキソエチル基、２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ］エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アミノ］エチル基、１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）カルバモイル］エチル基が挙げられる。
Ｒ２として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）
2005049622.tif 000060
又は、
（４）
2005049622.tif 000061
（式中、Ｌ１、Ｌ２及び環Ｄ１は、前記の通り。）である。
Ｒ２のより好ましい態様のひとつとして、グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基等の無置換のＣ１−６アルキル基、及び、グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されたメチル基が挙げられる。ここでアルキル部位として好ましくは、メチル基又はエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
ここで、グループＥとして好ましくは、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ３Ｒｅ４、−ＣＯＮＲｅ６Ｒｅ７、−ＣＯＲｅ８、−ＮＲｅ９ＣＯ−Ｒｅ１０、−ＮＲｅ１１ＳＯ２−Ｒｅ１２、−ＮＲｅ１９−ＣＯＯＲｅ２０、及び、−ＮＲｅ２１−ＣＯＮＲｅ２２Ｒｅ２３であり、より好ましくは、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ３Ｒｅ４、及び、−ＣＯＮＲｅ６Ｒｅ７であり、具体的には、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
グループＥとして、特に好ましくは、−ＮＲｅ３Ｒｅ４（ここで、Ｒｅ３及びＲｅ４として好ましくは、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）である。
もう一つのＲ２のより好ましい態様として、
2005049622.tif 000062
が挙げられ、ここで、Ｌ１として好ましくは、
結合、
Ｃ１−６アルキレン、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ１−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯＮＲＬ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＣＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＣＯＮＲＬ３−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、又は、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ２ＳＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−であり、
より好ましくは、
結合、
Ｃ１−６アルキレン、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＮＲＬ１−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、又は、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯＮＲＬ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−であり、
更に好ましくは、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、又は、
−（ＣＨＲＬ４）ｕ１−ＣＯＮＲＬ２−（ＣＨＲＬ６）ｖ１−である。
ここで、ｕ１は１又は２が好ましく、１が更に好ましく、ｖ１は０、１又は２が好ましく、０が更に好ましい。ＲＬ４及びＲＬ５として好ましくは、水素原子又はメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
具体的には、２−モルホリノエチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−モルホリノ−２−オキソエチル基、２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジノ］−２−オキソエチル基、ベンジルカルバモイルメチル基、４−モルホリノフェニルカルバモイルメチル基、１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）カルバモイル］エチル基、２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル基、、２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル基、２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）エチル基、２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）−２−オキソエチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アミノ］エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ］エチル基等が挙げられる。
Ｒ３として好ましくは、水素原子である。
環Ｃｙとして好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキル基、又は、Ｃ３−８シクロアルケニル基であり、例えば、シクロヘキシル基、又は、シクロヘキセニル基が挙げられる。より好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキル基であり、最も好ましくはシクロヘキシル基である。
環Ａとして好ましくは、Ｃ６−１４アリール基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｒ５及びＲ６として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、又は、ハロゲン原子であり、更に好ましくは水素原子である。
Ｘとして好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。）、−ＯＲａ１１（ここでＲａ１１は、水素原子又はグループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。好ましい−ＯＲａ１１として、具体的にはメトキシ基、エトキシ基等が挙げられ、より好ましくはメトキシ基である。）、又は、
2005049622.tif 000063
（式中、各記号は前記の通り。）である。
Ｙとして好ましくは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで各記号は、前記の通り。）であり、より好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−である。
環Ｂとして好ましくは、Ｃ６−１４アリール基、又は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含んでなるヘテロ環基であり、より好ましくは、Ｃ６−１４アリール基であり、特に好ましくは、フェニル基である。
Ｚとして好ましくは、
（１）水素原子、
（２）グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
（３）グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、
（４）−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｄ２、
（５）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ３Ｒｄ４、及び
（６）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄ９ＣＯ−Ｒｄ１０
（ここで各記号は、前記の通り。）から選ばれる１乃至３個の置換基である。
少なくとも一つのＺが、グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、又は、グループＤから選ばれる１乃至５個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基であることが好ましい。ここで、Ｚは、具体的には、２−オキソピロリジン−１−イル基、モルホリノ基、４−メタンスルホニルピペリジノ基、４−ジメチルアミノピペリジノ基等が挙げられる。
Ｘとして、具体的には
2005049622.tif 000064
2005049622.tif 000065
2005049622.tif 000066
2005049622.tif 000067
2005049622.tif 000068
2005049622.tif 000069
2005049622.tif 000070
2005049622.tif 000071
2005049622.tif 000072
2005049622.tif 000073
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2005049622.tif 000090
2005049622.tif 000091
2005049622.tif 000092
等が挙げられる。
Ｒ２とＸの組み合わせとして、
Ｒ２が、グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるとき、Ｘは、
2005049622.tif 000093
が好ましく、
Ｒ２が、
2005049622.tif 000094
又は、
2005049622.tif 000095
であるとき、
Ｘとして水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。）、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基又はエチル基である。）、又は、−ＯＲａ１１（好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。）が好ましく、より好ましくは−ＯＲａ１１である。
「カルボン酸保護基」としては、反応条件に適し、保護・脱保護可能な保護基であればよく、例えば、メチル基；メトキシメチル基、メチルチオメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェナシル基、ジアシルメテル基、フタルイミドメチル基等の置換メチル基；エチル基；２，２，−トリクロロエチル基、２−クロロエチル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、２−メチルチオエチル基、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル基、ｔ−ブチル基等の置換エチル基；ベンジル基；ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−ニトロベンジル基、４−ピコリル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−（９，１０−ジオキソ）アンスリルメチル基等の置換ベンジル基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等のシリル基等が挙げられる。
また、「製薬上許容されるその塩」とは、上記一般式［Ｉ］で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸、メグルミン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；又はメチルアミン、ジエチルアミントリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、上記一般式［Ｉ］で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
なお、本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。
「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
本発明化合物の好ましい態様として、薬理活性の良い化合物（例えば、ポリメラーゼ阻害活性の強い化合物、ポリメラーゼを含む酵素複合体への阻害活性が強い化合物、ＨＣＶのレプリコンに対し阻害活性が強い化合物、ＨＣＶ感染細胞において抗ＨＣＶ活性が高い化合物等。）、バイオアベイラビリティの良い化合物（例えば、経口吸収性の高い化合物、細胞膜透過性の高い化合物、代謝酵素に対し安定である化合物、蛋白質との結合性が低い化合物等。）、安全性の高い化合物（例えば、免疫原性を持たない或いはアレルギー反応が低い化合物、ビリルビン値の上昇を示さない或いは上昇が低い化合物、Ｐ４５０（ＣＹＰ）への阻害活性が低い化合物等。）等が挙げられる。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或るいは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、１回に０．０１ｍｇ乃至３ｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。
「Ｃ型肝炎の予防」とは、例えば検査等によりＨＣＶが検出された人であってＣ型肝炎の症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること、或はＣ型肝炎の治療後、肝炎の症状が改善された人であってＨＣＶが根絶されておらず肝炎の再発が懸念される人に対し薬剤を投与することが挙げられる。
また、本発明のＣ型肝炎治療剤は、他の抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫増強剤との併用によって、相乗効果を期待する事ができる。
相乗効果の期待できる薬剤としては、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、インターロイキン−８、インターロイキン−１０、インターロイキン−１２、ＴＮＦα又はそれらの組換体、修飾体、アゴニスト、或いは、抗体、ワクチン、リボザイム、アンチセンスヌクレオチド等が挙げられる。
抗ＨＩＶ剤の併用療法（カクテル療法とも呼ばれる。）に見られるように、遺伝子の変異が多いウイルスに対し各種抗ウイルス剤を併用する事は、薬剤耐性ウイルスの出現・増加を抑えるためにも効果が期待できる。ＨＣＶ−ＩＲＥＳ阻害剤、ＨＣＶ−ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ−ＮＳ２Ｓ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ−ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤との２剤或いは３剤以上の併用が挙げられ、例えば、リバビリシ（Ｒ）、インターフェロンα（ＩＦＮ−α、Ｒｏｆｅｒｏｎ（Ｒ）、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（Ｒ）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（Ｒ）、ＭｕｌｔｉＦｅｒｏｎ（Ｒ）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（Ｒ）、Ｏｍｎｉｆｅｒｏｎ（Ｒ）、Ｐｅｇａｓｙｓ（Ｒ）、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（Ｒ））、インターフェロン−β（Ｆｒｏｎｅ（Ｒ）、Ｒｅｂｉｆ（Ｒ）、ＡｖｏｎｅＸ（Ｒ）、ＩＦＮβＭＯＣＨＩＤＡ（Ｒ））、インターフェロン−ω、１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、１Ｈ−イミダゾール−４−エタナミド  ジヒドロクロライド、ＨＣＶリボザイムＨｅｐｔａｚｙｍｅ（Ｒ）、ポリクローナル抗体Ｃｉｖａｃｉｒ（Ｒ）、ラクトフェリンＧＰＸ−４００、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−１，２，８−トリヒドロキシオクタヒドロインドリジジニウム  クロリド、ＨＣＶワクチン（ＭＴＨ−６８／Ｂ、Ｉｎｎｉｖａｘ  Ｃ（Ｒ）、Ｅｎｇｅｒｉｘ  Ｂ（Ｒ））、アンチセンスオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ−１４８０３、ＨＣＶ−ＲＮＡ転写酵素阻害剤ＶＰ−５０４０６、テトラクロロデカオキシド（高濃度Ｏｘｏｆｅｒｉｎ（Ｒ））、（Ｓ）−Ｎ−３−［３−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イルフェニル）ウレイド］ベンジルカルバミン酸  テトラヒドロフラン−３−イルエステル、４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、インターロイキン−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（Ｒ））、サイモシンα１等との併用が挙げられる。（Ｒ）は商品名であることを示す。
ＨＣＶ−ＩＲＥＳ阻害剤として、特開平８−２６８８９０号、特開平１０−１０１５９１号、特開平７−６９８９９号、ＷＯ９９／６１６１３号、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤として、ＷＯ９８／２２４９６号、ＷＯ９９／７７３３号、ＷＯ９９／７７３４号、ＷＯ００／９５４３号、ＷＯ００／９５５８号、ＷＯ０１／５９９２９号、ＷＯ９８／１７６７９号、ＥＰ９３２６１７号、ＷＯ９９／５０２３０号、ＷＯ００／７４７６８号、ＷＯ９７／４３３１０号、ＵＳ５９９０２７６号、ＷＯ０ｌ／５８９２９号、ＷＯ０１／７７１１３号、ＷＯ０２／８１９８号、ＷＯ０２／８１８７号、ＷＯ０２／８２４４号、ＷＯ０２／８２５６号、ＷＯ０１／７４０７号、ＷＯ０１／４０２６２号、ＷＯ０１／６４６７８号、ＷＯ９８／４６６３０号、特開平１１−２９２８４０号、特開平１０−２９８１５１号、特開平１１−１２７８６１号、特開２００１−１０３９９３号、ＷＯ９８／４６５９７号、ＷＯ９９／６４４４２号、ＷＯ００／３１１２９号、ＷＯ０１／３２９６１号、ＷＯ９３／１５７３０号、ＵＳ７８３２２３６８、ＷＯ００／２００４００号、ＷＯ０２／８２５１号、ＷＯ０１／１６３７９号、ＷＯ０２／７７６１号、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤として、ＷＯ９７／３６５５４号、ＵＳ５８３０９０５号、ＷＯ９７／３６８６６号、ＵＳ５６３３３８８号、ＷＯ０１／７０２７号、ＷＯ００／２４７２５号、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤として、ＷＯ００／１０５７３号、ＷＯ００／１３７０８号、ＷＯ００／１８２３１号、ＷＯ００／６５２９号、ＷＯ０２／６２４６号、ＷＯ０１／３２１５３号、ＷＯ０１／６０３１５号、ＷＯ０１／７７０９１号、ＷＯ０２／４４２５号、ＷＯ０２／２０４９７号、ＷＯ００／４１４１号、インターフェロンアゴニスト或いは増強剤として、ＷＯ０１／５８８７７号、特開平１１−１８０９８１号、ＷＯ０１／１２２１４号等の公報に記載される化合物等との併用も挙げられる。
併用投与の場合、本発明化合物を、併用する薬剤（以下、併用薬という。）と同時に投与しても、時間間隔をおいて投与してもよい。本発明化合物と併用薬とを含有する医薬組成物として投与してもよく、又は本発明化合物を含有する医薬組成物と、併用薬を含有する医薬組成物を別々に投与してもよい。本発明化合物と併用薬の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。
併用投与の場合、本発明化合物を、１回に０．１ｍｇ乃至１ｇの範囲の投与量で、１日１回乃至数回投与することができる。又は、より少ない投与量で投与してもよい。併用薬は、Ｃ型肝炎の予防又は治療に使用される場合の通常の投与量、例えば１回に０．２ｍｇから０．８ｍｇの範囲の投与量で投与することができる。又は、より少ない投与量で投与してもよい。
ＨＣＶは遺伝子の変異が多いウイルスとして知られるため、多くの遺伝子型に効果がある化合物は、好ましい態様の一つである。また、薬剤としてＨＣＶ感染動物に投与されたとき、動物内で高い血中濃度を確保し、それが維持できることは好ましい態様の一つである。これらの点において、ＨＣＶ１ａ型、１ｂ型の両方に高い阻害活性を示し、かつ高い血中濃度を示す化合物は、特に好ましい態様の一つである。
次に、本発明を実施するために用いる化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保護を行う、各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よく製造を行えばよい。
また、各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、単離精製、結晶化、再結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
製法１
本製法は、
2005049622.tif 000096
がＮ＝Ｃ−Ｎである化合物［Ｉ−５］を製造する方法である。
製法１−１
2005049622.tif 000097
（式中、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示し、Ｒｃ１は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子又は水酸基を示し、その他各記号は前述の通りである。ここで、Ｒ１及びＲ３は＊位置に置換しない。）
第１工程
常法により得られる若しくは市販の化合物［１］を、室温又は冷却下、硝酸、発煙硝酸、濃硝酸と濃硫酸の混酸等のニトロ化剤でニトロ化することにより化合物［２］を得ることができる。
第２工程
化合物［２］を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン等の溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、或いは非存在下、室温又は加熱条件下で、アミン化合物［３］と反応させることにより化合物［４］を得ることができる。
第３工程
化合物［４］をメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸、水等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒の存在下、室温又は加熱条件下で水素化することにより化合物［５］を得ることができる。また、化合物［４］を亜鉛、鉄、塩化第−スズ、亜硫酸ナトリウム等の還元剤で還元する、或いは塩化第二鉄の存在下、ヒドラジンと反応させることにより化合物［５］を得ることもできる。また、化合物［４］をアルカリ性条件下でハイドロサルファイトナトリウムと反応させることにより化合物［５］を得ることもできる。
第４工程
化合物［５］を、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤及び必要に応じてＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えて、カルボン酸化合物［６］と縮合することによりアミド化合物［７］を得ることができる。また、カルボン酸化合物［６］を塩化チオニル、塩化オキサリル等で誘導される酸ハライドとする、或いは、クロロ炭酸エチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方法により化合物［６］の活性化エステルとし、次いで、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等の塩基の存在下、或いはピリジン等のアミン溶媒中で化合物［５］と反応させることによりアミド化合物［７］を得ることもできる。
第５工程
化合物［７］を、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、室温又は加熱条件下で、ローソン試薬、五硫化二リン等のチオカルボニル化剤と反応させることにより、化合物［８］を得ることができる。
第６工程
化合物［８］を、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、室温又は加熱条件下で、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下、環化反応させることにより化合物［Ｉ−５］を得ることができる。
また、化合物［８］を、メタノール、エタノール、クロロホルム等の溶媒中、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルで処理することにより化合物［Ｉ−５］を得ることができる。
また、化合物［８］を、エタノール、メタノール等の溶媒中、酸化水銀で処理することにより化合物［Ｉ−５］を得ることができる。ここで、触媒量の硫黄を共存させてもよい。
本製法は、特に、
2005049622.tif 000098
が、Ｃ＝Ｃ−Ｓ、又は、Ｓ−Ｃ＝Ｃである場合に適している。
第７工程
化合物［７］をエタノール、メタノール、トルエン、ＤＭＦ、クロロホルム等の溶媒中若しくは無溶媒で、酢酸、ぎ酸、塩酸、希硫酸、リン酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸や塩化亜鉛、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤或いは無水酢酸等の酸無水物の存在下、加熱し環化反応させることにより化合物［Ｉ−５］を得ることもできる。
製法１−２
本製法は、化合物［Ｉ−５］を製造する別法である。
2005049622.tif 000099
（式中、各記号は前述の通りである。）
第１工程
製法１−１の第２工程と同様にして得られる化合物［４］を、製法１−１の第４工程と同様の方法で化合物［６］とアミド縮合することにより、化合物［９］を得ることができる。
第２工程
化合物［９］を製法１−１の第３工程と同様の方法で還元することにより、化合物［１０］を得ることができる。
第３工程
化合物［１０］を製法１−１の第５工程と同様の方法でチオカルボニル化剤と反応させることにより、化合物［１１］を得ることができる。
第４工程
化合物［１１］を製法１−１の第６工程と同様の方法で環化させることにより、化合物［Ｉ−５］を得ることができる。
第５工程
化合物［１０］を製法１−１の第７工程と同様の方法で環化させることにより、化合物［Ｉ−５］を得ることもできる。
製法２
本製法は、
2005049622.tif 000100
がＮ＝Ｃ−Ｎであり、
2005049622.tif 000101
がＣ＝Ｃ−Ｓ、又は、Ｓ−Ｃ＝Ｃであるチエノイミダゾール化合物を製造する方法である。
2005049622.tif 000102
2005049622.tif 000103
（式中、Ｒｃ２及びＲｃ４はメチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基等のカルボン酸保護基を示し、Ｒｃ３は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、又は、メシルオキシ基、トシルオキシ基等のスルホネート等の脱離基を示し、その他各記号は前述の通りである。）
第１工程
常法により得られる若しくは市販の化合物［１２］を、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、室温又は加熱条件下で、ヒドロキシルアミンと反応させることにより化合物［１３］を得ることができる。ヒドロキシルアミンの塩酸塩等を用いる場合は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下で反応を行えばよい。
第２工程
化合物［１３］を、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジメチルエーテル、アセトニトリル等の溶媒中、室温又は加熱条件下で、プロピオル酸エステル［１４］と反応させることにより化合物［１５］を得ることができる。
第３工程
化合物［１５］を、ジフェニルエーテル、デカリン、ナフタレン等の溶媒中、或いは無溶媒で、加熱し環化反応させることにより化合物［１６］を得ることができる。
第４工程
化合物［１６］を、常法にしたがって還元することにより、化合物［１７］を得ることができる。
例えば、化合物［１６］を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤の存在下、冷却乃至加熱条件下で反応させることにより化合物［１７］を得ることができる。
第５工程
化合物［１７］を、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン等の溶媒中、室温又は加熱条件下で、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等のハロゲン化剤と反応させることにより化合物［１８］を得ることができる。
第６工程
化合物［１８］を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン等の溶媒中、室温又は加熱条件下で、塩化オキサリル、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等の酸化剤を用いて酸化することにより化合物［１９］を得ることができる。例えば、ＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウムペルテナート）酸化、ＤＭＳＯ酸化等の酸化方法を用いてもよい。また、ピリジン中、三酸化硫黄の存在下、処理してもよい。
第７工程
化合物［１９］を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、室温又は加熱条件下で、化合物［２０］と反応させることにより化合物［２１］を得ることができる。
第６’工程
化合物［１８］を、製法２の第７工程と同様の方法で、化合物［２０］と反応させることにより化合物［１９’］を得ることができる。
第７’工程
化合物［１９’］を、製法２の第６工程と同様の方法で酸化することにより化合物［２１］を得ることができる。
第８工程
化合物［２１］を、メタノール、エタノール、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、室温又は加熱条件下で、チオグリコール酸エステル［２２］と反応させることにより化合物［Ｉ−１−１］及びその異性体である化合物［Ｉ−２−１］を得ることができる。
また、化合物［２１］を、ＤＭＦ溶媒中、炭酸カリウム或いは水酸化リチウムの存在下、室温又は加熱条件下でチオグリコール酸エステル［２２］と反応させることにより化合物［Ｉ−１−１］及び化合物［Ｉ−２−１］を得ることもできる。
第９工程
化合物［Ｉ−１−１］又は化合物［Ｉ−２−１］を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の溶媒中、それらの混合溶媒中、若しくはそれら溶媒と水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム等の塩基性条件下、或いは、塩酸、硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより、それぞれ化合物［Ｉ−１−２］又は化合物［Ｉ−２−２］を得ることができる。
製法３
本製法は、
2005049622.tif 000104
がＮ−Ｃ＝Ｃである化合物を製造する方法である。
製法３−１
2005049622.tif 000105
（式中、Ｒ２’はグループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基等を示し、その他各記号は前述の通りである。ここで、Ｒ１及びＲ３は＊位置に置換しない。）
第１工程
常法により得られる若しくは市販の化合物［２３］を、製法１−１の第１工程と同様の方法でニトロ化することにより、化合物［２４］を得ることができる。
第２工程
化合物［２４］を、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン等の溶媒中、ピロリジン、ジエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、室温又は加熱条件下で、アルデヒド化合物［２５］と反応させることにより化合物［２６］を得ることができる。
第３工程
化合物［２６］を、エタノール、メタノール、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン、ナフタレン、クロロホルム、酢酸等の溶媒中若しくは無溶媒で、亜リン酸トリエチル等の亜リン酸エステルの存在下、加熱し環化反応させることにより化合物［２７］を得ることができる。
第４工程
化合物［２７］を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、氷冷乃至加熱条件下で、化合物［２０］と反応させることにより化合物［Ｉ−６−１］を得ることができる。
第５工程
化合物［Ｉ−６−１］を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、氷冷乃至加熱条件下で、化合物［２８］と反応させることにより化合物［Ｉ−６−２］を得ることができる。
本製法において、Ｒ２’は縮合環の窒素原子に炭素原子を介して結合する基であればよく、グループＥから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基の他に、例えば、−Ｌ２−環Ｄ２−Ｌ１−環Ｄ１、若しくは、−Ｌ２−ＣＨ２−Ｌ１−環Ｄ１におけるＬ２、又は、−Ｌ１−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’Ｌ３−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−環Ｄ１、若しくは、−Ｌ１−環Ｄ１におけるＬ１が、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−Ｏ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−Ｓ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−ＮＲＬ１−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−ＣＯＮＲＬ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−ＮＲＬ２ＣＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−ＮＲＬ２ＣＯＮＲＬ３−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−ＮＲＬ２ＣＯ−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−ＮＲＬ２ＳＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−ＳＯ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−、又は、−（ＣＨＲＬ４）ｕ１’−ＳＯ２ＮＲＬ２−（ＣＨＲＬ５）ｖ１−（式中、各記号は前記の通り。ただし、ここではｕ１’は、１乃至６の整数である。）であっても良い。
また、Ｈａｌ−Ｒ２’が、Ｈａｌ−環Ｄ１、Ｈａｌ−環Ｄ２−Ｌ１−環Ｄ１であっても良い。
製法３−２
例えばＲ２’が、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲｅ５、又は、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮＲｅ６Ｒｅ７であるときの製法例をあげる。
2005049622.tif 000106
（式中、Ｌ’はＣ１−６アルキレンであり、Ｒｅ５’はグループＦから選ばれる基であり、その他各記号は前述の通りである。）
第１工程
化合物［Ｉー６−１］を、製法３−１の第５工程と同様にして化合物［２９］と反応させることにより、化合物［Ｉ−６−３］を得ることができる。
第２工程
常法により化合物［Ｉ−６−３］のＲｅ５’を脱離させることにより、化合物［Ｉ−６−４］を得ることができる。
例えば、Ｒｅ５’がｔｅｒｔ−ブチル基であるとき、化合物［Ｉ−６−３］を、トリフルオロ酢酸中、室温で反応させる等の緩和な条件で化合物［Ｉ−６−４］を得ることができる。また、化合物［Ｉ−６−３］を、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、アルコール等の溶媒中、塩化水素或いは塩酸で処理することにより化合物［Ｉ−６−４］を得ることもできる。
第３工程
カルボン酸化合物［Ｉ−６−４］を、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤及び必要に応じてＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えて、アミン化合物［３０］と縮合することによりアミド化合物［Ｉ−６−５］を得ることができる。また、カルボン酸化合物［Ｉ−６−４］を塩化チオニル、塩化オキサリル等で誘導される酸ハライドとする、或いは、クロロ炭酸エチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方法によりカルボン酸化合物［Ｉ−６−４］の活性化エステルとし、次いで、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン等の塩基の存在下、或いはピリジン等のアミン溶媒中、氷冷下又は室温で、アミン化合物［３０］と反応させることによりアミド化合物［Ｉー６−５］を得ることもできる。
製法４
本製法は、環ＣｙがＣ３−８シクロアルケニル基である化合物から環ＣｙがＣ３−８シクロアルキル基である化合物を製造する方法である。
2005049622.tif 000107
（式中、ｋ及びｋ’は、それぞれ同一及び異なって、０又は１乃至５の整数であり、ただし、ｋ＋ｋ’は０ではなく、その他各記号の定義は前述の通りである。）
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−７］を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸、ぎ酸、水等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒の存在下、室温又は加熱条件下で水素化することにより化合物［Ｉ−８］を得ることができる。
製法５
本製法では、縮合環上の置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の変換方法を示す。本製法は置換基の置換位置に依らず用いることができる。
製法５−１
カルボン酸エステル部位をアミドへ変換する方法。
2005049622.tif 000108
｛式中、Ｅは単結合、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、又は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｓｇ−（ここで、ｓは１乃至６の整数である。）であり、Ｒｃ５、Ｒｃ６及びＲｃ７は、Ｃ１−６アルキル基であり、その他各記号は前述の通りである。｝
第１工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉー９］を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の溶媒中、それらの混合溶媒中、若しくはそれら溶媒と水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム等の塩基性条件下、或いは、塩酸、硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより化合物「Ｉ−１０］を得ることができる。
第２工程
化合物［Ｉー１０］を、製法３−２の第３工程と同様の方法で化合物［３１］と反応させることにより、化合物［Ｉー１１］を得ることができる。
製法５−２
シアノ基を置換アミジノ基へ変換する方法。
2005049622.tif 000109
（式中、各記号は前述の通りである。）
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−１２］を、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることにより化合物［Ｉ−１３］を得ることができる。ヒドロキシルアミンの塩酸塩等の塩を用いる場合は、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下で反応を行えばよい。
製法５−３
スルホン酸エステル部位をスルホン酸へ変換する方法。
2005049622.tif 000110
（式中、Ｒｃ８はＣ１−６アルキル基であり、その他各記号は前述の通りである。）
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−１４］を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水等の溶媒中、ヨウ化ナドリウム、ヨウ化リチウ厶等のヨウ化物塩、臭化ナトリウム、トリメチルアンモニウムブロミド等の臭化物塩、ピリジン、トリメチルアミン、トリアゾール等のアミン、トリフェニルホスフィン等のホスフィンと加熱下、反応させることにより［Ｉ−１５］を得ることができる。
製法６
本製法は、環Ａ上の置換基Ｘを変換する方法である。
製法６−１
水酸基をエーテルに変換する方法。
2005049622.tif 000111
｛式中、Ｒｃ９はアセチル基、ベンジル基等の水酸基の保護基を示し、Ｒｃ１０は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、又は、メシルオキシ基、トシルオキシ基等のスルホネート等の脱離基を示し、Ｒｃ１１はＲａ１１に対応するグループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいアルキル基であり、Ｊ１は結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、又は、＊−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−を示し、ここで＊はＲｃ１０に結合する側を示す。ただし、ここではｍは１乃至６の整数であり、その他各記号は前述の通りである。｝
第１工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−１６］を、常法にしたがって脱保護することにより、化合物［Ｉ−１７］を得ることができる。
例えば、Ｒｃ９がアセチル基である場合、化合物［Ｉ−１６］を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の溶媒中、それらの混合溶媒中、若しくはそれら溶媒と水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基性条件下、或いは、塩酸、硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより化合物［Ｉ−１７］を得ることができる。
Ｒｃ９がベンジル基である場合、化合物［Ｉ−１６］を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸、水等の溶媒中、パラジウム炭素の存在下で接触還元することにより、または酢酸溶媒中、臭化水素酸等の酸と反応させることにより、化合物［Ｉ−１７］を得ることができる。
第２工程
化合物［３１］においてＲｃ１０がハロゲン原子である場合、化合物［Ｉ−１７］を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、室温又は加熱条件で、化合物［３１］と反応させることにより化合物［Ｉ−１８］を得ることができる。
また、化合物［３１］においてＲｃ１０が水酸基である場合、化合物［３１］の水酸基を、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、Ｎ−ブロモスクシンイミド等でハロゲン原子に変えた後、前述の方法で化合物［Ｉ−１７］と反応させることにより化合物［Ｉ−１８］を得ることができる。また、この場合、化合物［Ｉ−１７］を、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ等の溶媒中、トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチル等により化合物［３１］と光延反応をさせることにより化合物［Ｉ−１８］を得ることもできる。
同様にして化合物［Ｉ−１７］及び化合物［３２］より化合物［Ｉー１９］を得ることができる。
製法６−２
ニトロ基を置換アミノ基に変換する方法。
2005049622.tif 000112
｛式中、Ｒｃ１２はＣ１−６アルキル基を示し、Ｊ２は−（ＣＨ２）ｎ−、又は、＊−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−を示し、ここではｍは１乃至６の整数を示し、＊はＲｃ１０に結合する側を示し、Ｊ３は＊−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＣＯＮＲｙ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＣＯＮＲｙ３−（ＣＨ２）ｎ−、又は、＊−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−を示し、ここで＊はＨａｌに結合する側を示し、その他各記号は前述の通りである。｝
第１工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−２０］をメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸、水等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒の存在下、室温又は加熱条件下で水素化することにより化合物［Ｉ−２１］を得ることができる。また、化合物［Ｉ−２０］を亜鉛、鉄、塩化第一スズ、亜硫酸ナトリウム等の還元剤で還元する、或いは塩化第二鉄の存在下、ヒドラジンと反応させることにより化合物［Ｉ−２１］を得ることもできる。また、化合物［Ｉ−２０］をアルカリ性条件下でハイドロサルファイトナトリウムと反応させることにより化合物［Ｉ−２１］を得ることもできる。
第２工程
化合物［Ｉ−２１］を、製法６−１の第２工程と同様の方法により化合物［３３］でアルキル化することにより化合物［Ｉ−２２］を得ることができる。
第３工程
化合物［３４］においてＪ３が＊−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＣＯＮＲｙ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、＊−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、又は、＊−ＣＯＮＲｙ３−（ＣＨ２）ｎ−の場合、化合物［Ｉ−２１］を、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等の塩基の存在下、或いはピリジン等のアミン溶媒中で、化合物［３４］と反応させることにより化合物［Ｉ−２３］を得ることができる。
また、化合物［３４］においてＪ３が＊−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−、又は、＊−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−の場合、同様にして化合物［Ｉ−２１］を化合物［３４］でスルホニル化することにより、化合物［Ｉ−２３］を得ることができる。
同様にして化合物［Ｉ−２１］を、化合物［３５］でアシル化することにより化合物［Ｉ−２４］を得ることができる。
また、同様にして本製法を用いることにより化合物［Ｉ−２２］、化合物［Ｉ−２３］及び化合物［Ｉ−２４］のジ置換体（三級アミン）を得ることができる。
製法６−３
カルボン酸部位をアミドに変換する方法。
2005049622.tif 000113
（式中、Ｊ４は−（ＣＨ２）ｎ−、又は、＃−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｎ−を示し、ここで＃は反応するアミンに結合する側を示し、その他各記号は前述の通りである。）
上記製法と同様にして得られるカルボン酸化合物［Ｉ−２５］を、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤及び必要に応じてＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えて、アミン化合物［３６］と縮合することによりアミド化合物［Ｉ−２６］を得ることができる。また、カルボン酸化合物［Ｉ−２５］を塩化チオニル、塩化オキサリル等で誘導される酸ハライドとする、或いは、クロロ炭酸エチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方法によりカルボン酸化合物［Ｉ−２５］の活性化エステルとし、次いで、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下、或いはピリジン等のアミン溶媒中、或いは、当量比の酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下で、アミン化合物［３６］と反応させることによりアミド化合物［Ｉ−２６］を得ることもできる。
また同様にしてカルボン酸化合物［Ｉ−２５］及びアミン化合物［３７］よりアミド化合物［Ｉ−２７］を得ることができる。
製法７
本製法は、環Ｂに対し、更に置換基を導入する方法である。
製法７−１
環Ｂに更に環Ｚ’’を直結させる方法。
2005049622.tif 000114
（式中、環Ｚ’’−Ｍはアリール金属化合物を示し、環Ｚ’’部位は置換基Ｚに対応する置換されてもよいＣ６−１４アリール基、又は、置換されてもよいヘテロ環基であり、金属部位にはホウ素、亜鉛、スズ、マグネシウム等が含まれ、例えばフェニルボロン酸、４−クロロフェニルボロン酸であり、ｗ’’は０、１又は２であり、その他各記号は前述の通りである。）
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−２８］を、ＤＭＦ、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、トルエン、水等の溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒や、塩化ニッケル、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）等のニッケル触媒、及び炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、フッ化カリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、室温又は加熱条件で、アリール金属化合物［３８］と反応させることにより化合物［Ｉ−２９］を得ることができる。
製法７−２
水酸基をエーテルに変換する方法。
2005049622.tif 000115
（式中、Ｒｃ１３は置換基Ｚに対応する−Ｒｄ１又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲｄ２５を示し、その他各記号は前述の通りである。）
第１工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３０］から、製法６−１の第２工程と同様にして化合物［３９］と反応させることにより、化合物［Ｉ−３１］を得ることができる。
製法７−３
製法６−１における化合物［３１］の様な環Ｂパーツを、予め合成する方法。
2005049622.tif 000116
（式中、Ｒｃ１４は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｒｃ１５はホルミル基、カルボキシル基或いはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のカルボン酸エステルを示し、その他各記号は前述の通りである。）
第１工程
市販の若しくは常法により得られる化合物［４０］を、製法７−１と同様の方法でアリール金属化合物［３８］と反応させることにより、化合物［４１］を得ることができる。
第２工程
上記製法と同様にして得られる化合物［４１］を、常法により還元することにより、化合物［４２］を得ることができる。
例えば、化合物［４１］を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、冷却乃至加熱条件下で反応させることにより化合物［４２］を得ることができる。
第３工程
上記製法と同様にして得られる化合物［４２］を、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化リン又は塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物［４３］を得ることができる。反応を促進させるために、トリエチルアミン、ＤＭＦ、ピリジン等の三級アミンの存在下若しくは加熱下で反応させてもよい。
第４工程
上記製法と同様にして得られる化合物［４２］又は［４３］を、製法６−１の第２工程と同様の方法で化合物［Ｉ−１７］と反応させることにより、化合物［Ｉ−３２］を得ることができる。
製法７−４
2005049622.tif 000117
（式中、Ｍ’はマグネシウム、リチウム、亜鉛等の金属であり、その他各記号は前述の通りである。）
第１工程
市販の若しくは常法により得られる化合物［４４］を、常法によりアリール金属試薬とすることにより、化合物［４５］を得ることができる。
例えば、Ｍ’がマグネシウムの場合、マグネシウムをＴＨＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、好ましくはＴＨＦ溶媒中、冷却乃至加熱条件下、好ましくは−１００乃至１００℃で化合物［４４］と反応させることにより、化合物［４５］を得ることができる。
第２工程
上記製法と同様にして得られる化合物［４５］を化合物［４６］と反応させることにより、化合物［４７］を得ることができる。
化合物［４５］を、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくはＴＨＦ溶媒中、冷却乃至室温条件下、好ましくは−１００乃至３０℃で化合物［４６］と反応させることにより、化合物［４７］を得ることができる。
第３工程
上記製法と同様にして得られる化合物［４７］を、製法７−３の第３工程と同様の方法でハロゲン化することにより、化合物［４８］を得ることができる。
化合物［４７］を、好ましくはトルエン溶媒中、塩化チオニル及びピリジンで反応させることにより化合物［４８］を得ることができる。
化合物［４８］が対称形の場合、すなわち、環Ｂ−（Ｚ）ｗ部分と環Ｂ’−（Ｚ’）ｗ’部分が同一の場合、化合物［４５］を、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくはＴＨＦ溶媒中、ぎ酸メチル、ぎ酸エチル等のぎ酸エステル、好ましくはぎ酸エチルと、冷却乃至室温条件下、好ましくは−１００乃至３０℃で反応させることにより、化合物［４８］を得ることができる。
製法７−５
官能基への保護基を導入する工程を含む方法。
2005049622.tif 000118
（式中、Ｒｃ４はメチル基等のカルボン酸保護基であり、Ｒｃ１６はｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボン酸保護基であり、その他各記号は前述の通りである。）
第１工程
市販の若しくは既知の方法により得られる化合物［４９］に常法により保護基を導入することにより、化合物［５０］を得ることができる。
例えば、Ｒｃ１６がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、化合物［４９］を、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、塩化チオニル、塩化オキサリル等で誘導される酸ハライドとし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させることにより化合物［５０］を得ることができる。
第２工程
上記製法と同様にして得られる化合物［５０］のメチル基をＮ−ブロモこはく酸イミド及びＮ，Ｎ’−アゾビスイソブチロニトリルでブロモメチル基に変換した後、製法６−１の第２工程と同様の方法で化合物［Ｉ−３３］と反応させることにより、化合物［Ｉ−３４］を得ることができる。
第３工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３４］を、製法７−１と同様の方法でアリール金属化合物［３８］と反応させることにより、化合物［Ｉ−３５］を得ることができる。
第４工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３５］のＲｃ１６を、常法により脱離させることにより、化合物［Ｉ−３６］を得ることができる。
カルボン酸保護基の脱離は、保護基に応じた通常の脱保護法を用いればよいが、本工程ではＲｃ４が反応しない条件が望ましい。例えば、Ｒｃ１６がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、化合物［Ｉ−３５］を、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより化合物［Ｉ−３６］を得ることができる。また、化合物［Ｉ−３５］を、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、アルコール等の溶媒中、塩化水素或いは塩酸で処理することにより化合物［Ｉ−３６］を得ることもできる。
第５工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３６］を、製法６−３と同様の方法で化合物［５１］とアミド縮合させることにより、化合物［Ｉ−３７］を得ることができる。
第６工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３７］を、製法５−１の第１工程と同様の方法で脱保護することにより、化合物［Ｉ−３８］を得ることができる。
ここで、Ｒｃ４は第１乃至５工程によって反応を示さず、本工程によって脱離される保護基が望ましい。
例えば、Ｒｃ４がメチル基のとき、化合物［Ｉ−３７］をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒中、若しくはアルコール溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、冷却乃至加熱下で反応させ脱保護した後、溶液を酸性にすることにより化合物［Ｉ−３８］を得ることができる。
製法７−６
2005049622.tif 000119
（式中、ｇは１乃至５の整数であり、その他各記号は前記の通りである。）
第１工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３３］を、製法７−５の第２工程と同様の方法でトルエン誘導体［５２］と反応させることにより、化合物［Ｉ−３９］を得ることができる。
第２工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３９］を、製法７−１と同様の方法でアリール金属化合物［３８］と反応させることにより、化合物［Ｉ−４０］を得ることができる。
第３工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−４０］を、製法６−２の第１工程と同様の方法で還元することにより、化合物［Ｉ−４１］を得ることができる。
第４工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−４１］を、製法６−３と同様の方法で化合物［５３］とアミド縮合させた後、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン等の溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、或いは非存在下、室温又は加熱条件下で環化させることにより、化合物［Ｉ−４２］を得ることができる。
第５工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−４２］を、製法５−１の第１工程と同様の方法で脱保護することにより、化合物［Ｉ−４３］を得ることができる。
製法７−７
2005049622.tif 000120
（式中、各記号は前記の通りである。）
第１工程
市販の若しくは常法により得られる化合物［５４］を、製法７−１と同様の方法で化合物［３８］と反応させることにより、化合物［５５］を得ることができる。
第２工程
上記製法と同様にして得られる化合物［５５］を、製法６−２の第１工程と同様の方法で還元することにより、化合物［５６］を得ることができる。
第３工程
上記製法と同様にして得られる化合物［５６］を、製法７−３の第２工程と同様の方法で還元することにより、化合物［５７］を得ることができる。
第４工程
上記製法と同様にして得られる化合物［５７］を、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、化合物［５３］と反応させることにより化合物［５８］を得ることができる。アミノ基への反応の選択性を高めるため、酢酸及び酢酸ナトリウムを当量比で加えてもよい。
第５工程
上記製法と同様にして得られる化合物［５８］を、エタノール、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、水等の溶媒中、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、或いは非存在下、室温又は加熱条件下で環化させることにより、化合物［５９］を得ることができる。
第６工程
上記製法と同様にして得られる化合物［５９］を、製法７−３の第３工程と同様の方法でハロゲン化することにより、化合物［６０］を得ることができる。
第７工程
上記製法と同様にして得られる化合物［６０］を、製法６−１の第２工程と同様の方法で、上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３３］と反応させることにより、化合物［Ｉ−４２］を得ることができる。
第８工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−４２］を、製法５−１の第１工程と同様の方法で脱保護することにより、化合物［Ｉ−４３］を得ることができる。
製法７−８
2005049622.tif 000121
（式中、ＲＮ１及びＲＮ２は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はグループＦから選ばれる基であるか、若しくは、ＲＮ１とＲＮ２が一緒になって、ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、モルホリノ基等のＮＨを含む複素環を形成し、
Ｒｄ１０’は、グループＦから選ばれる基であり、Ｒｄ９’は、グループＡから選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、その他記号は前記の通りである。）
第１工程
上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３９］を、製法１−１の第２工程と同様の方法で、アミン化合物［６１］と反応させることにより、化合物［Ｉ−４４］を得ることができる。
第２工程
化合物［Ｉ−４４］を、製法１−１の第３工程と同様の方法で還元することにより、化合物［Ｉ−４５］を得ることができる。
第３工程
化合物［Ｉ−４５］を、製法６−３と同様の方法でカルボン酸化合物［６２］と反応させることにより、化合物［Ｉ−４６］を得ることができる。
第４工程
化合物［Ｉ−４６］を、製法３−１の第５工程と同様の方法により化合物［６３］でアルキル化することにより、化合物［Ｉ−４７］を得ることができる。
第５工程
化合物［Ｉ−４７］を、製法２の第９工程と同様の方法で脱保護することにより、化合物［Ｉ−４８］を得ることができる。
製法７−９
2005049622.tif 000122
（式中、各記号は前記の通りである。）
第１工程
市販の若しくは常法により得られる化合物［５４］を、製法１−１の第２工程と同様の方法で、アミン化合物［６１］と反応させることにより、化合物［６４］を得ることができる。
第２工程
化合物［６４］を、製法１−１の第３工程と同様の方法で還元することにより、化合物［６５］を得ることができる。
第３工程
化合物［６５］を、製法７−３の第２工程と同様の方法で還元することにより、化合物［６６］を得ることができる。
第４工程
化合物［６６］の水酸基を、常法にしたがって保護することにより、化合物［６７］を得ることができる。
例えば、Ｒｃ９がアセチル基である場合、ピリジン又は三級アミンの存在下、室温乃至加温下、無水酢酸と反応させる、Ｒｃ９がベンジル基である場合、ベンゼン中、水酸化カリウム等の塩基の存在下、ベンジルクロライドと還流する、Ｒｃ９がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である場合、室温下、ＤＭＦ中でｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドとイミダゾールで処理をする等の方法を用い保護すればよい。
また、本工程を経ることなく、次の第５工程で所望のＲｄ１０’−ＣＯ基を水酸基の保護基として導入してもよい。
第５工程
化合物［６７］を、製法６−３と同様の方法でカルボン酸化合物［６２］と反応させることにより、化合物［６８］を得ることができる。
第６工程
化合物［６８］を、製法３−１の第５工程と同様の方法により化合物［６３］でアルキル化することにより、化合物［６９］を得ることができる。
第７工程
化合物［６９］を、製法６−１の第１工程と同様の方法で脱保護することにより、化合物［７０］を得ることができる。
第８工程
化合物［７０］を、製法７−３の第３工程と同様の方法でハロゲン化することにより、化合物［７１］を得ることができる。
第９工程
化合物［７１］を、製法６−１の第２工程と同様の方法で、上記製法と同様にして得られる化合物［Ｉ−３３］と反応させることにより、化合物［Ｉ−４７］を得ることができる。
第１０工程
化合物［Ｉ−４７］を、製法２の第９工程と同様の方法で脱保護することにより、化合物［Ｉ−４８］を得ることができる。
一般式［Ｉ］で表される化合物において、既知文献に開示の方法と同様な方法により所望のヘテロ環基（カルボン酸等価体を含む）を形成することができる。以下に具体的なヘテロ環基の例及びその参考文献を記載する。
５−オキソ−Δ２−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル基（すなわち２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基）、５−オキソ−Δ２−１，２，４−チアジアゾリン−３−イル基（すなわち２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基）、２−オキソ−Δ３−１，２，３，５−オキサチアジアゾリン−４−イル基（すなわち２−オキソ−Δ３−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル基）：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９（２６），５２２８−３５，１９９６。化合物［Ｉ−１３］をもとに、例えば、５−オキソ−Δ２−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル基、５−チオキソ−Δ２−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル基を形成することができる。
５−オキソ−Δ２−１，２，４−トリアゾリン−３−イル基：Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，６１（２４），８３９７−８４０１，１９９６、
１−オキソ−Δ３−１，２，３，５−チアトリアゾリン−４−イル基：Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ  Ｃｈｅｍ，１３７６，１９８０、
３−オキソ−Δ４−１，２，４−オキサジアゾリン−５−イル基：欧州特許ＥＰ１４５０９５号、
５−オキソ−Δ２−１，３，４−オキサジアゾリン−２−イル基：Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，２０，４１２，１９５５、
５−オキソ−Δ３−１，２，４−ジオキサゾリン−３−イル基：Ｊ  Ｐｒａｋｔ  Ｃｈｅｍ，３１４，１４５，１９７２、
３−オキソ−Δ４−１，２，４−チアジアゾリン−５−イル基：特開昭６１−２７５２７１号、
５−オキソ−Δ３−１，２，４−ジチアゾリン−３−イル基：Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，６１（１９），６６３９−６６４５，１９９６、
２−オキソ−Δ４−１，３，４−ジオキサゾリン−５−イル基：Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，３９，２４７２，１９７４、
２−オキソ−Δ４−１，３，４−オキサチアゾリン−５−イル基：Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３５（２０），３６９１−９８，１９９２、
５−オキソ−Δ２−１，３，４−チアジアゾリン−２−イル基：Ｊ  Ｐｒａｋｔ  Ｃｈｅｍ，３３２（１），５５，１９９０、
５−オキソ−Δ２−１，４，２−オキサチアゾリン−３−イル基：Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，３１，２４１７，１９６６、
２−オキソ−Δ４−１，３，４−ジチアゾリン−５−イル基：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２３，５４５３，１９８２、
２−オキソ−Δ４−１，３，２，４−ジオキサチアゾリン−５−イル基：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，３１９，１９６８、
３，５−ジオキソイソオキサゾリジン−４−イル基：Ｈｅｌｖ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ，１９７３，４８，１９６５、
２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル基：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４３（１），４９−５２，１９９６、
５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−４−イル基：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５，３９１，１９８３、
２，４−ジオキソオキサゾリジン−５−イル基：Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，７３，４７５２，１９５１、
４−オキソ−２−チオキソオキサゾリジン−５−イル基：Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ，９１，３００，１９５８、
２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基：特開昭５７−１２３１７５号、
４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イル基：Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３０，３５６３，１９８２。
【実施例】  次に、本発明に係る一般式［Ｉ］で示される縮合環化合物及びその製造方法を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ａｃはアセチル基を示す。
製造例１
工程１：２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000123
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（３０ｇ，１４８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に濃硫酸（２ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、粗生成物として２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（３１．３ｇ，収率９７．９％）を得た。得られた粗生成物はさらに精製することなく工程２に用いた。
工程２：２−モルホリノ−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000124
工程１で粗生成物として得られた２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１３．７ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）のジメチルスホキシド（５０ｍｌ）懸濁液に、モルホリン（６．２ｍｌ，７１．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、水を加えて氷冷下３０分攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄、減圧乾燥し、２−モルホリノ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１６．６ｇ，収率９７．８％）を得た。得られた粗生成物はさらに精製することなく工程３に用いた。
工程３：５−アミノ−２−モルホリノ安息香酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000125
工程２で粗生成物として得られた２−モルホリノ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１６．６ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）、還元鉄（１７．４ｇ，０．３ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１６．６ｇ，０．３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）、エタノール（３２０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）の懸濁液を１００℃で２時間加熱還流した。室温まで放冷後、セライトを用いて濾過し、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、５−アミノ−２−モルホリノ安息香酸メチルエステル（１１．０ｇ，収率７４．９％）を得た。
工程４：（５−アミノ−２−モルホリノフェニル）メタノールの製造
2005049622.tif 000126
５−アミノ−２−モルホリノ安息香酸メチルエステル（１１．０ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、水素化アルミニウムリチウム（２．１ｇ，５５．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水（２．２ｍｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍｌ）、水（６．２ｍｌ）を加えた。その混合物を、セライトを用いて濾過し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して（５−アミノ−２−モルホリノフェニル）メタノール（８．３ｇ，収率８６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７０−３．６０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．６０（４Ｈ，ｍ）．
工程５：酢酸５−アセチルアミノ−２−モルホリノベンジルエステルの製造
2005049622.tif 000127
（５−アミノ−２−モルホリノフェニル）メタノール（８８０ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．３ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を加えた。その混合物に無水酢酸（０．８４ｍｌ，８．９ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加えた。析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥し、酢酸５−アセチルアミノ−２−モルホリノベンジルエステル（１．０５ｇ，収率８５．５％）を得た。
工程６：酢酸５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルエステルの製造
2005049622.tif 000128
酢酸５−アセチルアミノ−２−モルホリノベンジルエステル（１．０５ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ，１８７ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。その反応混合物にヨウ化メチル（０．３３ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、粗生成物として酢酸５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルエステルを得た。得られた粗生成物はさらに精製することなく工程７に用いた。
工程７：Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
2005049622.tif 000129
工程６で粗生成物として得た酢酸５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルエステルのメタノール（１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６５０ｍｇ，収率６８．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．０５（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０−３．８５（３Ｈ，ｂｒｓ），３．２４（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０５−２．８５（４Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｂｒｓ）．
［実施例１］
３−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造
工程１：５−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000130
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５．０７ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に濃硫酸（２ｍｌ）を加え、６時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、粗生成物として５−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４．９９ｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．
工程２：５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000131
発煙硝酸（１５ｍｌ）を氷と飽和食塩水で冷却し、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４．９９ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥し、５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．８８ｇ，収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１７（１Ｈ，ｓ）．
工程３：５−シクロヘキシルアミノ−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000132
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．３５ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）溶液にシクロヘキシルアミン（２．１６ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え析出した固体を濾取し、水で洗浄、減圧乾燥し、５−シクロヘキシルアミノ−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９４ｇ，収率１０６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９１−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．２９−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．０９−１．２２（１Ｈ，ｍ）．
工程４：４−アセトキシベンゾイルクロリドの製造
2005049622.tif 000133
４−アセトキシ安息香酸（１．９６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に二塩化オキサリル（１．４２ｍｌ，１６．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、粗生成物として４−アセトキシベンゾイルクロリドを得た。得られた粗生成物はさらに精製することなく工程６に用いた。
工程５：４−アミノ−５−シクロヘキシルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000134
５−シクロヘキシルアミノ−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、還元鉄（２．８９ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．７７ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、エタノール（６０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）の懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。室温まで放冷後、反応混合物にテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）を加えセライトを用いて濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧留去し、４−アミノ−５−シクロヘキシルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。得られた粗生成物はさらに精製することなく工程６に用いた。
工程６：４−（４−アセトキシベンゾイルアミノ）−５−シクロヘキシルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000135
工程５で得られた４−アミノ−５−シクロヘキシルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルのピリジン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、工程４で得られた４−アセトキシベンゾイルクロリドのクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１５分攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製し、４−（４−アセトキシベンゾイルアミノ）−５−シクロヘキシルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２９ｇ，収率５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６６（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．３９（５Ｈ，ｍ）．
工程７：４−（４−アセトキシチオベンゾイルアミノ）−５−シクロヘキシルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000136
４−（４−アセトキシベンゾイルアミノ）−５−シクロヘキシルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５１ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液にローソン試薬（２．４４ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）加え、１時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウ厶で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製し、４−（４−アセトキシチオベンゾイルアミノ）−５−シクロヘキシルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１４ｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０３（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．３８（５Ｈ，ｍ）．
工程８：２−（４−アセトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000137
４−（４−アセトキシチオベンゾイルアミノ）−５−シクロヘキシルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１４ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（２．７０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。さらに２時間加熱還流した後、室温まで放冷した。さらにＷＳＣ・ＨＣｌ（２．７０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに２時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で洗浄し、２−（４−アセトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５９３ｍｇ，収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．８６−２．１２（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．４５（３Ｈ，ｍ）．
工程９：３−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000138
２−（４−アセトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え析出した固体を濾取した。水で洗浄後、減圧乾燥し、３−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ，収率８９％）を得た。得られた粗生成物はさらに精製することなく実施例２に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２１−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），１．７８−２．００（６Ｈ，ｍ），１．５９−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３８（３Ｈ，ｍ）．
［実施例２］
２−｛４−［４’−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−２−イルメトキシ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000139
３−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）と１−（４’−クロロ−２−クロロメチルビフェニル−４−イル）ピロリジン−２−オン（ＷＯ０３／０００２５４参照）（７９ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え析出した固体を濾取した。水で洗浄、減圧乾燥し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：３）で精製し、２−｛４−［４’−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−２−イルメトキシ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１０２ｍｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．２１−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．０６−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．０１（６Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３９（３Ｈ，ｍ）．
［実施例３］
２−｛４−［４’−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−２−イルメトキシ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩の製造
2005049622.tif 000140
２−｛４−［４’−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−２−イルメトキシ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の混合溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、２Ｎ塩酸水で中和し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフラン（１：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル（０．２ｍｌ）溶液を加え、溶媒を減圧留去し、２−｛４−［４’−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−２−イルメトキシ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩（９１ｍｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１．７４−２．１７（８Ｈ，ｍ），１．６１−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．４２（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ６２７（Ｍ＋１）．
［実施例６］
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造
工程１：４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンゾニトリルの製造
2005049622.tif 000141
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２０．０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２６．２ｇ，１９０ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（１９ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え析出した固体を濾取し、水、ヘキサンの順で洗浄した。得られた固体をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の混合溶媒で洗浄し、４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンゾニトリル（２５．８ｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），５．２２（３Ｈ，ｓ）．
工程２：４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンの製造
2005049622.tif 000142
４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンゾニトリル（１５．０ｇ，６６ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）とエタノール（１５０ｍｌ）の懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩（６．４２ｇ，９２．４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１０．５ｇ，９９．０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を適度に減圧留去し、残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた固体をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で洗浄し、４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（１４．７ｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５１（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４５（６Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ）．
工程３：３−［（４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンズイミドイル）アミノオキシ］アクリル酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000143
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（１４．５ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１４５ｍｌ）溶液にメチルプロピオレート（６．０９ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で洗浄し、３−［（４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンズイミドイル）アミノオキシ］アクリル酸メチルエステル（１３．５ｇ，収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７７  ａｎｄ  ６．８４−６．９３（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，  ｄ  ａｎｄ  ｍ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．３２−７．４６（６Ｈ，ｍ），６．９７−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９  ａｎｄ  ４．８３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，  ｄ  ａｎｄ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．６１  ａｎｄ  ３．６０（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ）．
工程４：２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000144
３−［（４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンズイミドイル）アミノオキシ］アクリル酸メチルエステル（６．００ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のビフェニルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、２２０℃で１５分間攪拌した。室温まで急冷後、反応混合物にｎ−ヘキサン（９０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。得られた固体をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で洗浄し、２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３．４３ｇ，収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ）．
工程５：［２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノールの製造
2005049622.tif 000145
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．５７ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３４０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（１．９４ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた固体をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で洗浄し、［２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（４．３１ｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
工程６：［２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノールの製造
2005049622.tif 000146
［２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（２．００ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とアセトン（２０ｍｌ）の混合溶液に氷冷下、Ｎ−クロロこはく酸イミド（１．０３ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌し、その後５５℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、［２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（１．４４ｇ，収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３８（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
工程７：２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの製造
2005049622.tif 000147
［２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（１．４４ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍｌ）とクロロホルム（３０ｍｌ）の混合溶液に二酸化マンガン（２．２１ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。室温まで放冷後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。濃縮して得られた固体をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で洗浄し、２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１．０９ｇ，収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ）．
工程８：２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シクロヘキサ−２−エニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの製造
2005049622.tif 000148
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１．２０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５．０２ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）と３−ブロモシクロヘキセン（６２６μｌ，５．４４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で６時間攪拌した。途中３−ブロモシクロヘキセン（６２６μｌ，５．４４ｍｍｏｌ）を３回追加した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜４：１〜３：１）で精製し、２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シクロヘキサ−２−エニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（５３４ｍｇ，収率３６％）及び２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２３５ｍｇ，収率１６％）を得た。
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シクロヘキサ−２−エニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８３（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９０−２．０８（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．６０（１Ｈ，ｍ）．
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８１（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９３−２．１１（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．６２（１Ｈ，ｍ）．
工程９：２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000149
ナトリウムメトキシド（２０７ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にチオグリコール酸メチルエステル（３４３μｌ，３．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シクロヘキサ−２−エニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（５２５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液を加え、９時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の混合溶媒で洗浄し、２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１７９ｍｇ，収率３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３−７．４６（５Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ），６．０５−６．１１（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．８５−２．３１（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ）．
［実施例７］
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩の製造
2005049622.tif 000150
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の混合溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。２Ｎ塩酸水で中和し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル（０．２ｍｌ）溶液を加え、溶媒を減圧留去し、２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩（４４ｍｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．０６−６．１３（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１７−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．７３−２．１１（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６６（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ４４９（Ｍ＋１）．
［実施例９］
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１：５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000151
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４０．３ｇ，２８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４３ｇ，３１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１９．３ｍｌ，３１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、ジエチルエーテル（１．０Ｌ）を加え、有機層を水（５００ｍｌ  ｘ  ３）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾過、濃縮後、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４０．８ｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
工程２：４−ニトロ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
2005049622.tif 000152
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４０．８ｇ，２６０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下で発煙硝酸（１６．５ｍｌ，３９１ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１００ｍｌ）溶液を、内温が５℃を超えないように滴下した。滴下終了後、氷冷下で３０分攪拌し、氷（ｌｋｇ）の中にゆっくり注いだ。析出した固体を水（５００ｍｌ  ｘ  ６）で洗浄し、減圧下乾燥後、４−ニトロ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３５．１ｇ，収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：８．２０（１Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．
工程３：（Ｅ）−５−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）ビニル］−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
2005049622.tif 000153
４−ニトロ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１５．８ｇ，７５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（６．３ｍｌ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。加熱還流下で２０時間反応後、室温まで放冷した。析出した固体をエタノール（１０ｍｌ  ｘ  ３）で洗浄し、減圧下乾燥後、（Ｅ）−５−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）ビニル］−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１６．７ｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４−７．２８（６Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
工程４：５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
2005049622.tif 000154
（Ｅ）−５−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）ビニル］−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１６．７ｇ，４２ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチル（１００ｍｌ）溶液を１８０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルム（３００ｍｌ）を加え、有機層を水（１００ｍｌ  ｘ  ２）で洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた固体をジエチルエーテル（５ｍｌ  ｘ  ３）で洗浄し、５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ，収率１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
工程５：５−（４−ベシジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
2005049622.tif 000155
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（７１１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％油状，１１８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え１５分攪拌した。３−ブロモシクロヘキセン（０．３４ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で４時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、有機層を水（２０ｍｌ  ｘ  ３）で洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）で精製し、５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ，収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：８．２９（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９９−５．８９（１Ｈ，ｍ），５．７０−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６６−３．５７（１Ｈ，ｍ），２．２５−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
［実施例１０］
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
2005049622.tif 000156
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％油状，６８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え１５分攪拌後、ヨウ化メチル（０．１１ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温して２時間攪拌後、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え、有機層を水（１０ｍｌ  ｘ  ３）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾過、濃縮して５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを粗生成物として得た。得られた化合物はさらに精製することなく実施例１１に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，），５．９５−５．８２（１Ｈ，ｍ），５．６８−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．２５−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
［実施例１１］
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
2005049622.tif 000157
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキサ−２−エニル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルのメタノール（５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）混合溶液に２０％水酸化パラジウム／炭素（５９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。常圧水素雰囲気下、室温で終夜攪拌後、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮後、５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを粗生成物として得た。得られた化合物はさらに精製することなく実施例１３に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．４２（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．５６（６Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５−１．１５（４Ｈ，ｍ）．
［実施例１３］
６−シクロヘキシル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
2005049622.tif 000158
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの２５％臭化水素酸−酢酸溶液（５ｍｌ）を室温で１時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、有機層を水（２０ｍｌ  ｘ  ３）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）で精製し、６−シクロヘキシル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．６７（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２−１．１５（４Ｈ，ｍ）．
［実施例１６］
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１：Ｎ−（３−クロロメチル−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
2005049622.tif 000159
Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１０６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（５８μｌ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、有機層を飽和重曹水（２０ｍｌ  ｘ  ２）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾過、濃縮後、Ｎ−（３−クロロメチル−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを粗生成物として得た。得られた化合物はさらに精製することなく工程２に用いた。
工程２：５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
2005049622.tif 000160
６−シクロヘキシル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−（３−クロロメチル−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド及び炭酸カリウム（７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で４時間攪拌後、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、有機層を水（２０ｍｌ  ｘ  ３）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９２ｍｇ，収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８８−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．２０−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．５８（６Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８−１．１５（４Ｈ，ｍ）．
［実施例１７］
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩の製造
2005049622.tif 000161
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（９２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、反応溶液を濃縮した。得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性にした。析出した固体を水（５ｍｌ  ｘ  ３）で洗浄し、減圧下乾燥後、酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を濃縮し、ジエチルエーテル（４ｍｌ）、ｎ−ヘキサン（２ｍｌ）を加えた。析出した固体をジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：２混合溶媒で洗浄し、減圧下乾燥後、５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（７０ｍｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．５０（７Ｈ，ｍ），１．２６−１．１４（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ６０２（Ｍ＋１）．
実施例１乃至３、６、７、９乃至１１、１３、１６及び１７と同様な方法により、また必要に応じその他常法を用いることにより、以下の実施例の化合物を製造した。
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−シクロヘキシル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  塩酸塩（実施例４）、
３−シクロヘキシル−２−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（実施例５）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４，６−ジシクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例８）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例１２）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例１４）、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例１５）、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例１８）、
５−｛４−［５−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例１９）、
５−｛４−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例２０）、
６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例２１）、
６−シクロヘキシル−５−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例２３）、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル  塩酸塩（実施例２４）、
６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４−モルホリノカルボニルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例２５）、
６−シクロヘキシル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例２６）、
６−シクロヘキシル−４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニルメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例２７）、
６−シクロヘキシル−５−［４−（５−イソブチリルアミノ−２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例２９）、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［５−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例３０）、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−［４−（２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例３１）、
４−（ベンジルカルバモイルメチル）−６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例３２）、
４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例３３）、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例３４）、
５−（２−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例３５）、
５−（２−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例３６）、
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例３７）、
６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−５−［４−（２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例３８）、
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例３９）、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［５−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−モルホリノベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例４０）、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−｛４−［２−モルホリノ−５−（２−モルホリノアセチルアミノ）ベンジルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例４１）、
６−シクロヘキシル−４−ジメチルカルバモイルメチル−５−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例４２）、
６−シクロヘキシル−５−（４−｛５−［Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−モルホリノベンジルオキシ｝フェニル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例４３）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例４４）、
４−ベンジル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例４５）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例４６）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｂ−シクロヘキシル−４−（２−モルホリノエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例４７）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−シクロヘキシルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例４８）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例４９）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）カルバモイル］メチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例５０）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［（４−モルホリノフェニルカルバモイル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例５１）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例５２）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例５３）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）−２−オキソエチル］−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例５４）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［２−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イル）エチル］−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例５５）、
６−シクロヘキシル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリノベンジルオキシ）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例５６）、
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−（４−｛５−［Ｎ−メチルＮ−（２−モルホリノアセチル）アミノ］−２−モルホリノベンジルオキシ｝フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例５７）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ］エチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例５８）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アミノ］エチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例５９）、
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）カルバモイル］エチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例６０）。
前記実施例と同様な方法により、また必要に応じその他常法を用いることにより、次の化合物を製造することができる。
６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  塩酸塩（実施例２２）、
６−シクロヘキシル−５−｛４−［２−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル｝−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸  二塩酸塩（実施例２８）
実施例化合物の構造式及び物性データを表１〜１７に示す。
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次に、本発明化合物のＨＣＶポリメラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。当該ポリメラーゼは、ＨＣＶのゲノムＲＮＡ上のＮＳ５Ｂと呼ばれる非構造タンパク領域にコードされる酵素である（ＥＭＢＯ  Ｊ．，１５：１２−２２，１９９６）。
試験例［Ｉ］
ｉ）酵素（ＨＣＶポリメラーゼ）の調製法
Ｃ型肝炎の患者血液より採取したＨＣＶ  ＢＫ株の全長ゲノムＲＮＡに対応するｃＤＮＡクローンを鋳型として、ＮＳ５Ｂ（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  １９９１  Ｍａｒ，６５（３），１１０５−１３、Ｃ末端４７アミノ酸を欠失させた５４４アミノ酸）をコードする領域をＰＣＲ法により増幅した。この３’末端に６Ｈｉｓタグ｛連続する６つのヒスチジン（Ｈｉｓ）をコードする塩基対｝を付加して得た目的遺伝子を、大腸菌に形質転換した。目的蛋白質産生大腸菌を培養した後、菌体を緩衝液中で懸濁し、マイクロフルイダイザーにて破砕した。次に遠心した上清を、金属キレートクロマトグラフィーを含む各種カラムクロマトグラフィー｛モノ−Ｓ、セファクリルＳ−２００（ファルマシア社製）｝で処理することにより酵素標品を得た。
ｉｉ）基質ＲＮＡの合成
ＨＣＶゲノムの３’非翻訳領域配列をもとに設計した合成プライマーを用いて、ｐｏｌｙＵ及び３’Ｘ配列を含むＤＮＡ断片（１４８ｂｐ）を全合成し、プラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＳＫ  ＩＩ（＋）（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製）にクローニングした。前記ｉ）で調製したＮＳ５Ｂ全長をコードするｃＤＮＡを制限酵素ＫｐｎＩで消化し、該制限酵素切断部位から終止コドンまでの塩基配列からなるｃＤＮＡ断片を得た。このｃＤＮＡ断片をｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＳＫ  ＩＩ（＋）の３’非翻訳領域ＤＮＡの上流に挿入、接続した。この様にして挿入されたあわせて約４５０ｂｐのＤＮＡ配列を基質ＲＮＡ調製の鋳型とした。該プラスミドを３’Ｘ配列の直後で切断し、線状化した後、フェノール・クロロホル厶処理、エタノール沈殿法により精製し、ＤＮＡを回収した。
該精製したＤＮＡを鋳型として、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＳＫ  ＩＩ（＋）のプロモーターを利用し、ＭＥＧＡｓｃｒｉｐｔ  ＲＮＡ合成キット（Ａｍｂｉｏｎ社製）及びＴ７ＲＮＡポリメラーゼを用いてｒｕｎ−ｏｆｆ法により、ＲＮＡ合成を行った（３７℃、３時間）。ついで、ＤＮａｓｅ  Ｉを加えてさらに１時間インキュベートした後、鋳型ＤＮＡを分解除去することによりＲＮＡ粗生成物を得た。該粗生成物をフェノール・クロロホルム処理、エタノール沈殿法によって精製することにより目的の基質ＲＮＡを得た。
該ＲＮＡは、ホルムアルデヒド変性アガロースゲル電気泳動で品質を確認した後、−８０℃で保存した。
ｉｉｉ）酵素（ＨＣＶポリメラーゼ）阻害活性の測定
被験物質（本発明の化合物）及び下記組成の反応液（３０μｌ）を、２５℃で９０分間反応させた。
次いで、該反応液に４℃の１０％トリクロロ酢酸及び１％ピロリン酸ナトリウム溶液（１５０μｌ）を加えて反応を停止させた後、氷中で１５分間放置してＲＮＡを不溶化させた。次いで該ＲＮＡを吸引濾過によりガラスフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ社製ＧＦ／Ｃ等）にトラップした。該フィルターを１％トリクロロ酢酸及び０．１％ピロリン酸ナトリウムからなる溶液で洗浄し、次いで９０％エタノールで洗浄後、乾燥させた。液体シンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ社）を加え、酵素反応により合成されたＲＮＡの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
本発明化合物のＨＣＶポリメラーゼ阻害活性（ＩＣ５０）は、被験物質を加えた場合の酵素反応における放射活性の値と被験物質を加えない場合の酵素反応における放射活性の値から算出した。
結果を表１８に示す。各記号は、ＩＣ５０が以下の範囲であることを示す。
Ａ：０．１μＭ≦ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：ＩＣ５０＜０．１μＭ
反応液：ｉ）で得られたＨＣＶポリメラーゼ（０．５μｇ／ｍｌ）、ｉｉ）で得られた基質ＲＮＡ（５μｇ／ｍｌ）、ＡＴＰ（５０μＭ）、ＧＴＰ（５０μＭ）、ＣＴＰ（５０μＭ）、ＵＴＰ（２μＭ）、［５，６−３Ｈ］ＵＴＰ（４６Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製），１μＣｉ）２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０１％）
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試験例［ＩＩ］
被験化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド；終濃度０．５％）に溶解し、培地で終濃度の１０倍濃度に調製した。
培地にレプリコン細胞（Ｈｕｈ−５−２：ＲｅＢＬｉｋｏｎ  ＧｍｂＨ製）を５×１０３／９０μｌ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに播種した。
翌日に該培地を４％ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）含有培地９０μｌに交換し、各濃度の該調製物１０μｌを添加した。
４８時間後にＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（ＰＲＯＭＥＧＡ社製）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。コントロール群（０．５％ＤＭＳＯ添加群）に対する阻害％を算出し、５０％をはさむ２点のデータから化合物の濃度を対数にとった比例計算によりＥＣ５０値を算出した。
培地の組成成分：ダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ，ＤＭＥＭ），１０％  ウシ胎仔血清（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ，ＦＢＳ），２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ），０．１ｍＭ  ＭＥＭ  Ｎｏｎ−Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ，１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ），０．１ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）
本試験のように蛋白質の存存下において、高い複製阻害、或いはＨＣＶポリメラーゼ阻害活性を示すものは好ましい態様の一つである。
上記結果から明らかなように、本発明の化合物はＨＣＶポリメラーゼに対し高い阻害活性を示す。
よって、これら化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害活性により抗ＨＣＶ作用を示すＣ型肝炎の予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、インターフェロン等の他の抗ＨＣＶ剤及び／又は他の抗炎症剤等との併用によりＣ型肝炎の予防若しくは治療により有効な薬剤となり得る。また、ＨＣＶポリメラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な、副作用の少ない薬剤となり得ることを示す。
以下に製剤例を挙げるが、これに限定されるものではない。
製剤例
（ａ）実施例３の化合物                          １０ｇ
（ｂ）乳糖                                      ５０ｇ
（ｃ）トウモロコシデンプン                      １５ｇ
（ｄ）カルボキシメチルセルロースナトリウム      ４４ｇ
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム                    １ｇ
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の全量及び（ｄ）の３０ｇを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（ｄ）及び１ｇの（ｅ）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠あたり１０ｍｇの（ａ）を含有する錠剤１０００個を製造する。
本出願は、日本で出願された特願２００３−３８９９７６を基礎としており、その内容は本明細書に包含されるものである。
【国際調査報告】
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