(57)【要約】本発明は、式2005068427.tif 000056〔式中、Ａ環は、更に置換基を有していてもよい含窒素複素環を、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｚはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、−−−は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩に関する。本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、医薬、例えばタキキニン受容体拮抗剤、下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤等として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2005068427.tif 000053
〔式中、Ａ環は、更に置換基を有していてもよい含窒素複素環を、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｚはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、−−−は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａ環が、
2005068427.tif 000054
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよいフェニル基、
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基、
Ｙが、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ環が、
2005068427.tif 000055
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）ハロゲン原子および
（２）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよいフェニル基、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基を置換基として有するＣ１−４アルキル基、または
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ２’もしくは
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２’Ｒ３
〔式中、Ｒ２’は
（ａ）水素原子
（ｂ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子を１または２個含む５ないし７員の非芳香族複素環基、
（ｃ）（ｉ）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびアミノ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（ｆ）カルバモイル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基、
Ｙが、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド、
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド、
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［アミノ（オキソ）アセチル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキサミド、および
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（Ｎ−アセチルグリシル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドから選ばれる化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項６】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項７】
タキキニン受容体拮抗剤である請求項６記載の医薬。
【請求項８】
下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である請求項６記載の医薬。
【請求項９】
過活動膀胱、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状、骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防・治療剤である請求項６記載の医薬。
【請求項１０】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療方法。
【請求項１１】
下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規なカルボキサミド誘導体および用途に関する。
【背景技術】  タキキニンとは一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニン−Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られており、これらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン−１、ニューロキニン−２、ニューロキニン−３）に結合することによって、様々な生理作用を発揮することが知られている。
その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能のほか、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理作用を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが二次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、心血管変調、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息あるいはアレルギー性鼻炎を含む呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の損傷および眼球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、頻尿、精神病、嘔吐など）に関与していると考えられている（例えば、フィジオロジカル  レヴューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），１９９３年，第７３巻，ｐ．２２９−３０８、ジャーナル  オブ  オートノミック  ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９３年，第１３巻，ｐ．２３−９３参照。）。
現在、ＳＰ受容体拮抗作用を有する化合物として、国際公開第０１／２５２１９号パンフレットには、式
2005068427.tif 000002
〔式中、Ｒはハロゲン原子あるいはＣ１−４アルキル基を、Ｒ１は水素原子あるいはＣ１−４アルキル基を、Ｒ２は水素原子あるいはＣ１−４アルキル基を、Ｒ３はトリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、あるいはハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子、（ＣＨ２）ｑＲ７基あるいは（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７基を、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯＲ６基を、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、１〜３個の酸素、硫黄、窒素から選ばれるヘテロ原子を含む５員複素芳香環基もしくは１〜３個の窒素原子を含む６員複素芳香環基を、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシあるいはＮＲ８Ｒ９を（Ｒ８およびＲ９は独立して水素原子あるいはヒドロキシあるいはアミノ基で置換されていても良いＣ１−４アルキル基）、Ｒ１０は水素原子を、ｍは０もしくは１〜３までの整数を、ｎは０もしくは１〜３までの整数を、ｐとｒはそれぞれ独立して０もしくは１〜４までの整数を、ｑは１〜４までの整数を示す。〕で表される化合物および薬学的に許容な塩ならびに溶媒和物が記載されている。
また、国際公開第０２／０８１４５７号パンフレットには、式
2005068427.tif 000003
〔式中、Ｒは水素あるいはＣ１−４アルキルを、Ｒ１は水素あるいはＣ１−４アルキルを、Ｒ２はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシあるいはハロゲンを、Ｒ３はハロゲンあるいはＣ１−４アルキルを、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルあるいはＣ（Ｏ）Ｒ６を、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルあるいはＲ１と一緒になって表されるＣ３−７シクロアルキルを、Ｒ６はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、硫黄、窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素芳香環基あるいは１〜３個の窒素原子を含む６員複素芳香環基を、ｍあるいはｎは独立して０もしくは１〜３までの整数を、ＸおよびＹは独立してＮＲ７もしくはメチレンを、Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキルあるいはＣ３−７シクロアルキルを、ただし、ＸがＮＲ７のときＹはメチレンであり、ＸがメチレンのときＹはＮＲ７である、を示す。〕で表される化合物および薬学的に許容な塩ならびに溶媒和物が記載されている。
さらに、国際公開第０３／１０１９６４号パンフレットには、式
2005068427.tif 000004
〔式中、Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。但し、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
【発明の開示】
本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、タキキニン受容体拮抗作用等を有するカルボキサミド誘導体および該化合物を含む排尿異常改善剤等を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表されるカルボキサミド誘導体またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニン受容体拮抗作用（特に、ＳＰ受容体拮抗作用）等を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕式
2005068427.tif 000005
〔式中、Ａ環は、更に置換基を有していてもよい含窒素複素環を、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｚはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、−−−は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある）またはその塩、
〔２〕Ａ環が、
2005068427.tif 000006
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよいフェニル基、
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基、
Ｙが、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である第〔１〕項記載の化合物、
〔３〕Ａ環が、
2005068427.tif 000007
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）ハロゲン原子および
（２）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよいフェニル基、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基を置換基として有するＣ１−４アルキル基、または
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ２’もしくは
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２’Ｒ３
〔式中、Ｒ２’は
（ａ）水素原子
（ｂ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子を１または２個含む５ないし７員の非芳香族複素環基、
（ｃ）（ｉ）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびアミノ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（ｆ）カルバモイル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、Ｚが、Ｃ１−６アルキル基、
Ｙが、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である第〔１〕項記載の化合物、
〔４〕（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（実施例３０）、
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド（実施例５４）、
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［アミノ（オキソ）アセチル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（実施例７３）、
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキサミド（実施例７５）、および
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（Ｎ−アセチルグリシル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（実施例７７）から選ばれる化合物またはその塩、
〔５〕第〔１〕項記載の化合物のプロドラッグ、
〔６〕第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬、
〔７〕タキキニン受容体拮抗剤である第〔６〕項記載の医薬、
〔８〕下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である第〔６〕項記載の医薬、
〔９〕過活動膀胱、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状、骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防・治療剤である第〔６〕項記載の医薬、
〔１０〕哺乳動物に対して、第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療方法、
〔１１〕下部尿路機能異常、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
さらに本発明は、
〔１２〕Ａ環が、下記の置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を更に有していてもよい５ないし８員の飽和または不飽和含窒素複素環であり、
置換基群Ａ：（１）ハロゲン原子、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、（５）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルケニル、（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルキニル、（７）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（８）Ｃ６−１４アリール、（９）Ｃ７−１６アラルキル、（１０）ヒドロキシ、（１１）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ、（１３）メルカプト、（１４）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ、（１５）Ｃ６−１４アリールチオ、（１６）アミノ、（１７）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（１８）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（１９）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（２０）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（２１）ホルミル、（２２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル、（２３）Ｃ６−１４アリール−カルボニル、（２４）カルボキシ、（２５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、（２６）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、（２７）カルバモイル、（２８）チオカルバモイル、（２９）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、（３０）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、（３１）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、（３２）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（３３）Ｃ６−１４アリールスルホニル、（３４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（３５）Ｃ６−１４アリールスルフィニル、（３６）ホルミルアミノ、（３７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、（３８）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、（３９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、（４０）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（４１）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ、（４２）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、（４３）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、（４４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、（４５）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、（４６）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、（４７）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ、（４８）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（４９）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（５０）Ｃ１−３アルキレンジオキシおよび（５１）オキソ、
Ｂ環が、上記置換基群Ａの（１）ないし（５０）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、または上記置換基群Ａの（１）ないし（５０）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基であり、
Ｃ環が、上記置換基群Ａの（１）ないし（５０）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、または上記置換基群Ａの（１）ないし（５０）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基であり、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）上記置換基群Ａおよび置換基を有していてもよい複素環基（当該複素環基は、上記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ７−１６アラルキル基、
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、      −（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ２または−ＳＯ２−Ｒ４
〔式中、Ｒ２は
（ａ）水素原子、
（ｂ）上記置換基群Ａおよび置換基を有していてもよい複素環基（当該複素環基は、上記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ７−１６アラルキル基、
（ｃ）上記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）カルバモイル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｒ４は
（ａ）上記置換基群Ａおよび置換基を有していてもよい複素環基（当該複素環基は、上記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ７−１６アラルキル基、または
（ｂ）上記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基を示す〕で表されるアシル基であり、
Ｚが、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｙが、上記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいメチレン基である第〔１〕項記載の化合物、
〔１３〕Ａ環が、
2005068427.tif 000008
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）ハロゲン原子および
（２）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよいフェニル基、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ７−１６アラルキル基、
（３）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基を置換基として有するＣ１−４アルキル基、または
（４）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２”、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ２”もしくは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２”Ｒ３
〔式中、Ｒ２”は
（ａ）水素原子、
（ｂ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｃ）（ｉ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびアミノ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（ｆ）カルバモイル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基、
Ｙが、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である第〔１〕項記載の化合物を提供する。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、タキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用が高く、毒性が小さく、医薬として安全である。そのため、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は医薬、例えばタキキニン受容体拮抗剤、排尿異常改善剤等として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】  前記式中、Ａ環は、更に置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、−−−は単結合または二重結合を示す。即ち、Ａ環は、環構成原子として１個の窒素原子および４ないし７個の炭素原子を含有し、Ｒ１、Ｂ環および部分構造：
2005068427.tif 000009
以外に更に置換基を有していてもよい、５ないし８員の飽和または不飽和含窒素複素環を示す。
Ａ環の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）、（５）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等）、（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等）、（７）１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等）、（８）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、（９）Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等）、（１０）ヒドロキシ、（１１）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（１３）メルカプト、（１４）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１５）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１６）アミノ、（１７）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１８）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１９）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（２０）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（２１）ホルミル、（２２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２３）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２４）カルボキシ、（２５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２６）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２７）カルバモイル、（２８）チオカルバモイル、（２９）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（３０）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（３１）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３２）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（３３）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３５）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３６）ホルミルアミノ、（３７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３８）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（４０）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（４１）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４２）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４３）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４５）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４６）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４７）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４８）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４９）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（５０）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（５１）オキソ等から選ばれる１ないし３個が挙げられる。
Ａ環としては、ｍ＝１でｎ＝２であるもの、即ち、
2005068427.tif 000010
あるいは、ｍ＝ｎ＝２であるもの、即ち、
2005068427.tif 000011
が好ましい。
前記式中、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香環を示す。
「芳香環」としてはアリール基または芳香族複素環基が挙げられる。
「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等のＣ６−１４アリール基等が用いられ、好ましくは、フェニルである。
「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等）等が用いられる。
Ｂ環およびＣ環で示される「芳香環」の置換基としては、上記Ａ環の置換基で例示した（１）〜（５０）の置換基と同様の１ないし３個の置換基が用いられる。
Ｂ環は、置換されていてもよいフェニル基が好ましく、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（２）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基がより好ましく、（１）Ｃ１−６アルキル基および（２）ハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基が更に好ましい。
Ｃ環は、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（２）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）から選ばれる１ないし３個の置換基を有したフェニル基が好ましい。あるいは、Ｃ環は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよいフェニル基が好ましい。
前記式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキル等が用いられる。
「アルキル」としては、例えばＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましく、Ｃ１−４アルキルがより好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましく、Ｃ３−６シクロアルキルがより好ましい。
「アリール」としては、例えばＣ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。
「アラルキル」としては、例えばＣ７−１６アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等）等が好ましい。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の単環式ないし３環式（好ましくは単環式または２環式）の芳香族または非芳香族複素環基等が挙げられる。例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、２−または４−イミダゾリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えば、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の芳香族または非芳香族複素環基が好ましい。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、上記Ａ環の置換基で例示したものと同様の１ないし３個の置換基が用いられる。
更に、Ｒ１が「置換基を有していてもよい炭化水素基」である場合、該置換基は、「置換基を有していてもよい複素環基」であってもよい。炭化水素基上の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」として例示したものが挙げられる。好ましくは、１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員（好ましくは５ないし７員、より好ましくは５または６員）の芳香族または非芳香族複素環基であり、例えば、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、１−、２−または４−イミダゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−、２−または３−ピロリジニル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル等が挙げられる。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ２または
−ＳＯ２−Ｒ４〔式中、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはＣ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシル基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ４で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
Ｒ３で示される「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル等）、
（３）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基を置換基として有するＣ１−４アルキル基、または
（４）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２”、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ２”もしくは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２”Ｒ３
〔式中、Ｒ２”は
（ａ）水素原子、
（ｂ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｃ）（ｉ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびアミノ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（ｆ）カルバモイル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基が好ましい。
より好ましくは、Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル等）を置換基として有するＣ１−４アルキル基、または
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ２’もしくは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２’Ｒ３
〔式中、Ｒ２’は
（ａ）水素原子
（ｂ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子を１または２個含む５ないし７員の非芳香族複素環基（例、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル等）、
（ｃ）（ｉ）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル等）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびアミノ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（ｆ）カルバモイル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基である。
前記式中、Ｚはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｚで示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）等が挙げられる。
Ｚは、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、メチル等のＣ１−４アルキル基がより好ましい。
前記式中、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
Ｙで示される「置換基を有していてもよいメチレン基」の「置換基」としては、上記Ａ環の置換基で例示したものと同様の１ないし３個の置換基が用いられる。
Ｙは、Ｃ１−４アルキル基を置換基として有していてもよいメチレン基が好ましく、メチレン基がより好ましい。
化合物（Ｉ）としては、以下のものが好ましく用いられる。
［化合物（Ｉ）−１］
Ａ環が、
2005068427.tif 000012
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよいフェニル基、
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基、
Ｙが、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）−２］
Ａ環が、
2005068427.tif 000013
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）ハロゲン原子および
（２）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよいフェニル基、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ７−１６アラルキル基、
（３）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基を置換基として有するＣ１−４アルキル基、または
（４）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２”、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ２”もしくは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２”Ｒ３
〔式中、Ｒ２”は
（ａ）水素原子、
（ｂ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｃ）（ｉ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびアミノ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（ｆ）カルバモイル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基、
Ｙが、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）−３］
Ａ環が、
2005068427.tif 000014
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）ハロゲン原子および
（２）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよいフェニル基、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基を置換基として有するＣ１−４アルキル基、または
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ２’もしくは
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２’Ｒ３
〔式中、Ｒ２’は
（ａ）水素原子
（ｂ）オキソ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子を１または２個含む５ないし７員の非芳香族複素環基、
（ｃ）（ｉ）１または２個のオキソを置換基として有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子を１ないし４個含む５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびアミノ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（ｆ）カルバモイル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基、
Ｙが、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）−４］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド、
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド、
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［アミノ（オキソ）アセチル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキサミド、および
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（Ｎ−アセチルグリシル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドから選ばれる化合物またはその塩。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウ厶塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、式（Ｉ）で表される化合物は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）またはその塩に含まれる。
次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、下記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法あるいはＤ法を用いて製造することができる。
［Ａ法］
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、式
2005068427.tif 000015
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）と称する）またはその塩をアルキル化反応あるいはアシル化反応に付すことにより製造することができる。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、例えば、化合物（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）をアルキル化剤またはアシル化剤である式
Ｒ１ａ−ＯＨ  （ＩＸ）
〔式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と反応させることによって行うことができる。
Ｒ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示されるそれらと同様のものが用いられる。
Ｒ１ａ−ＯＨで表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、式
Ｒ１ａ−Ｌ１  （Ｘ）
〔式中、Ｌ１は脱離基を、Ｒ１ａは上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、単に反応性誘導体と称する）が用いられる。
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば、ヒドロキシル基、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシなどのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ基（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）を反応性誘導体と反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（アセトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基には、例えば、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）が含まれる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応性誘導体としては、例えば、ハライド類（クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類、スルホン酸エステル類（メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、基質１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、ヨウ化物塩（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）などが挙げられ、その使用量は基質１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、約−１０℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜４８時間、好ましくは約０．５時間〜１６時間程度である。
また、上記反応性誘導体において脱離基Ｌ１がヒドロキシル基である場合には、例えば特開昭５８−４３９７９号などに記載された方法に従って、塩基の存在下、有機リン化合物を作用させることによっても行われうる。ここで用いられる有機リン化合物としては、例えば、メチル  フェニレンホスフェイト、エチル  ｏ−フェニレンホスフェイト（ＥＰＰＡ）などのアルキル  ｏ−フェニレンホスフェイト、フェニル  ｏ−フェニレンホスフェイト、ｐ−クロロフェニル  ｏ−フェニレンホスフェイトなどのアリール  ｏ−フェニレンホスフェイトなどが用いられるが、特にＥＰＰＡが好適である。塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアルキルアミン類、ピリジン、２，６−ルチジンなどの環状アミンなどが用いられるが、なかでもジイソプロピルエチルアミンなどの有機３級アミンが好適である。上記反応性誘導体、塩基および有機リン化合物の使用量は用いられる化合物（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）、上記反応性誘導体、塩基および溶媒の種類、さらにその他の反応条件により異なり、通常、基質１モルに対してそれぞれ約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）およびそれらの混合物が用いられるが、なかでもハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）が好適である。
反応温度は、例えば、約−７８℃〜２００℃、好ましくは約−２０℃〜１５０℃程度の範囲であり、反応時間は用いられる化合物（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）、反応性誘導体、塩基および溶媒の種類、さらにその他の反応条件により異なり、例えば、約１〜７２時間、好ましくは約１〜２４時間程度である。
アシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
アシル化剤としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸エステルなどが挙げられる。
これらアシル化剤の使用量は、通常、基質１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜３モル当量程度である。反応温度は、通常、約−１０〜１５０℃、好ましくは約０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約１５分間〜２４時間、好ましくは約３０分間〜１６時間程度である。
また、化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）をアルデヒド類と反応させ、生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことによっても製造することが出来る。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。アルデヒドとしては、例えば、ホルマリン、置換基を有していても良いＣ１−５アルキル−アルデヒド（アセトアルデヒドなど）、置換基を有していても良い芳香族アルデヒド（ベンズアルデヒドなど）などが用いられ、使用量は、例えば基質１モルに対して約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、基質１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
イミンあるいはイミニウムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、金属水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど）、ボラン錯体（ボラン−テトラヒドロフラン錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して約１〜５０モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、約５分間〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間程度である。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウ厶、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネーニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウムなど）などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホル厶など）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約５分間〜７２時間、好ましくは約０．５〜４０時間程度である。
本工程において，中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行い、化合物（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）から直接化合物（Ｉ）を得ることも出来る。この場合、反応混合物のｐＨは、約４〜５とするのが好ましい。
Ａ法において原料化合物として用いる化合物（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）は後述のＢ法，Ｃ法あるいはＤ法により得られる化合物（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）あるいはそれらの塩を脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことにより製造することが出来る。
このような脱アシル化反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、基質の種類によっても異なるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウ厶、ナトリウムエトキシドなどが好適である。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）またはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
脱アルキル化反応は、公知の方法、例えばＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、遷移金属触媒などで処理する方法または酸化反応、還元反応、アシル化反応後加水分解などの方法あるいはこれらを組み合わせた方法が利用できる。
［Ｂ法］
2005068427.tif 000016
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］
化合物（Ｉｂ）で表される化合物もしくはその塩は後述するＤ法により製造することができる。
本反応は化合物（Ｉｂ）を還元反応に付すことにより化合物（Ｉａ）へ変換する反応である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、例えば、化合物（Ｉｂ）を金属および金属塩による還元反応、遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元反応などに付すことにより化合物（Ｉａ）を製造することができる。
「金属および金属塩による還元反応」において使用される金属および金属塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、その他金属（亜鉛、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレンなど）、金属塩（亜鉛−アマルガム、亜鉛−銅合金、アルミニウム−アマルガム、ハイドロサルファイトナトリウムなど）などが好ましい。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜５０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールなど）、アミン類（液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ヘキサメチルホスホアミド）、水などが例示でき、これらの溶媒は単独でまたは混合して使用できる。
反応温度は通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約−８０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約５分間〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間程度である。
「遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元反応」において使用される遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネーニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウムなど）などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素化反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約５分間〜７２時間、好ましくは約０．５〜４０時間程度である。
［Ｃ法］
2005068427.tif 000017
［式中、Ｒ’は置換基を有していてもよい炭化水素基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＶＩ）またはその塩と、式
2005068427.tif 000018
［式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその塩を付加させることによって化合物（Ｖａ）を製造する工程である。
原料である化合物（ＶＩ）またはその塩は市販であるか、それ自体公知の方法［例、ｎ＝ｍ＝１で表される化合物を製造する場合、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９９２年、３５（２）巻、２３３−２４１頁；ｎ＝２、ｍ＝１で表される化合物を製造する場合、ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティー、パーキン  トランザクション１：オーガニック  アンド  バイオ−オーガニック  ケミストリー（１９７２−１９９９）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９））１９８１年、６巻、１７５４−１７６２頁］に準じて製造することができる。
式（ＸＩ）によって表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、市販であるか、それ自体公知の方法、例えば、社団法人  日本化学会編１９９１年刊「第４版  実験化学講座２４、有機合成ＶＩ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により調製することができる。
本工程は必要に応じ、添加物を加えることにより、反応を有利に進行させることができる。このような添加物としては、例えば、銅塩（例、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、シアン化銅など）、リチウム塩（例、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなど）、ルイス酸（例、三フッ化ホウ素、塩化トリメチルシリル、塩化アルミニウムなど）、ルイス塩基（例、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジメチルエチレンジアミンなど）あるいはそれらの混合物などが挙げられ、なかでも臭化銅、ヨウ化銅、シアン化銅などが好適である。添加物の使用量は式（ＸＩ）によって表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬１モルに対して約０．００１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜２モル当量程度である。
本工程は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、炭化水素類（ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約−８０〜５０℃、好ましくは約−３５〜０℃程度であり、反応時間は、通常、約５分間〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（Ｖａ）を加水分解に付すことにより化合物（ＩＶａ）へ変換する反応である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種類以上を混合しても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｖａ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシドなどが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｖａ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量であり、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばアルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｖａ）またはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程３）
本反応は化合物（ＩＶａ）あるいはその塩と、式
2005068427.tif 000019
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその塩を脱水縮合させることによって化合物（ＩＩＩａ）を製造する工程である。
化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、市販であるか、公知の方法に準じて製造することができる。その使用量は化合物（ＩＶａ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
脱水縮合させる方法とは、それ自体公知の方法、例えば、社団法人  日本化学会編１９９１年刊「第４版  実験化学講座２２、有機合成ＩＶ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる方法、反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。
「縮合剤を用いる方法」において使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は化合物（ＩＶａ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。添加剤の使用量は化合物（ＩＶａ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、基質１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜１６時間程度である。
「反応性誘導体を経る方法」において示される反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなどが挙げられる。反応性誘導体への変換は、それ自体公知の方法に準じて行うことができるが、例えば、酸ハライドへの変換としては、酸ハロゲン化物（例、塩化チオニル、塩化オキサリルなど）を用いる方法、リンおよびリン酸のハロゲン化物（例、三塩化リン、五塩化リンなど）を用いる方法などが挙げられる。上記反応性誘導体を用いる反応では、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。反応で使用される溶媒および塩基の種類、使用量、反応温度ならびに反応時間は、上記「縮合剤を用いる方法」において記載した内容と同様である。
（工程４）
本工程は化合物（ＩＩＩａ）と、式
Ｚ−Ｌ２  （ＸＩＩＩ）
［式中のＬ２は脱離基を、Ｚは上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を反応させることによって化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
Ｌ２で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ベンジルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基など）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられ、特にハロゲン原子が好ましい。化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、例えば、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
本反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＶＩＩａ）を化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（アセトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基には、例えば、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが含まれる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、ヨウ化塩（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは約０〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜１６時間程度である。
（工程５）
本反応は化合物（ＩＶａ）あるいはその塩と、式
2005068427.tif 000020
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその塩を脱水縮合させることによって化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
化合物（ＸＩＶ）またはその塩は市販であるか、公知の方法（例えば、国際公開第０１／２５２１９号など）に準じて製造することができ、その使用量は化合物（ＩＶａ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。本反応はＣ法の工程３において記載した方法と同様に行うことができる。
［Ｄ法］
2005068427.tif 000021
［式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を、その他は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を、トリフラート化することにより化合物（ＶＩＩ）またはその塩を製造する工程である。
原料である化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は市販であるか、公知の方法［例、ｎ＝ｍ＝２で表される化合物を製造する場合、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１９７８年、１１巻、２６７−２７３頁など］に準じて製造することができる。
本工程は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人  日本化学会編１９９１年刊「第４版  実験化学講座２４、有機合成ＶＩ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法に従って行うことができ、例えば、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、トリフラート化剤を作用させることにより実施することができる。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）などが挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類、水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが好適である。塩基の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）あるいはそれらの混合物が用いられる。
トリフラート化剤としては、スルホン酸無水物（例、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など）、ハロゲン化スルホニル類（例、塩化トリフルオロメタンスルホニルなど）、スルホンイミド類（例、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）など）、スルホン酸エステル類（例、トリフルオロメタンスルホン酸エチルなど）などが挙げられ、なかでもトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのスルホンイミド類が好適である。トリフラート化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、約−８０〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃程度であり、反応時間は、通常、約５分間〜４８時間、好ましくは約５分間〜８時間程度である。
（工程２）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩を、式
2005068427.tif 000022
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とのカップリング反応に付すことにより化合物（Ｖｂ）を製造する工程である。
本工程は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁など］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなど）を添加したり、金属酸化物（酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いても良い。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜１モル当量、好ましくは約０．０１〜０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度、共触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）エーテル類（ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは約０〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜１６時間程度である。
（工程３）
本反応は化合物（Ｖｂ）を加水分解に付すことにより化合物（ＩＶｂ）へ変換する工程であり、Ｃ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本反応は化合物（ＩＶｂ）あるいはその塩と、式
2005068427.tif 000023
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその塩を脱水縮合させることによって化合物（ＩＩＩｂ）を製造する工程である。本工程は、Ｃ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
本反応は化合物（ＩＩＩｂ）と、式
Ｚ−Ｌ２  （ＸＩＩＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を反応させることによって化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程は、Ｃ法の工程４に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本反応は化合物（ＩＶｂ）あるいはその塩と、式
2005068427.tif 000024
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその塩を脱水縮合させることによって化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程は、Ｃ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子など）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。
保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
このような方法により生成した本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（リン酸緩衝液など）、有機溶媒（エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（分別再結晶、クロマトグラフィー法など）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１、２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸など〕、（−）−メントキシ酢酸など）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法など）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、飽和炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、ケトン類（アセトンなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例えば、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法など）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法など）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法など）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法など）などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（メタノール、エタノールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過などによって単離することができる。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電気）等を用いて測定されるピークを意味する。
さらに、本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、カプサイシンにより誘発される気管血管透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用等を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、以下のようなサブスタンスＰ関連疾患の安全な予防・治療薬として使用することができる。
（１）下部尿路機能異常〔例えば、過活動膀胱、間質性膀胱炎、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁、過活動膀胱による切迫尿意、過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱など）骨盤内臓痛など〕
（２）消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、嘔吐、悪心、ＮＵＤ（ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）など〕
（３）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患など〕
（４）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ベーチェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊など〕
（５）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳など〕
（６）感染症〔ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群など〕
（７）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病などの腫瘍、ホジキン病など〕
（８）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症など）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、不安症状、不快精神状態など）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症など）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆など）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害など）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常など〕
（９）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症など）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭搾、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症など）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症など）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症など〕
（１０）疼痛〔例えば、偏頭痛、神経痛など〕
（１１）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病など〕
（１２）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患など〕
（１３）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎など〕
（１４）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症など〕
（１５）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害など）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全など〕
（１６）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など〕
（１７）その他の疾患
（ｉ）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患など〕
（ｉｉ）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症など〕
（ｉｉｉ）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患など〕
（ｉｖ）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒など〕
（ｖ）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症など〕
（ｖｉ）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など〕
（ｖｉｉ）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など〕
（ｖｉｉｉ）運動失調
（ｉｘ）慢性疲労症候群
本発明の化合物は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの下部尿路機能異常改善剤やこれらの下部尿路機能異常の治療薬および過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの消化器疾患の治療薬として特に有用である。
本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の医薬製剤において、本発明の化合物またはその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。
投与量は、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）またはその塩の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその塩が投与製剤から放出されるようにすればよい。
本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用することもできる。
本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、
（１）本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる。より具体的には、本発明の化合物と抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを併用した場合、抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与量を軽減することができるので、例えば、口渇等の副作用の軽減を図ることができる。
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる。
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療期間を長く設定することができる。
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる。
（５）本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
（６）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（７）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（８）免疫療法剤
微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１０）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１１）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、オピオイド受容体完全作動薬（例、ペンタゾシン）、オピオイド受容体部分作動薬（例、ブプレノルフィン、アクソマゾール、ＴＲＫ−１３０）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１），抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、セロトニンノルアドレナリン取り込み阻害薬（例、デュロキセチン、ベンラファキシン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、アルフゾシン、セレドシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン、ギャバペンチン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンセビン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミンなど）なども使用することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩などが挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、（１）本発明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（２）本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本発明の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。
本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。本発明の化合物として、その投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００５〜１００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜５０ｍｇであり、更に好ましくは約０．２〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。
本発明の化合物または併用剤は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。本発明の化合物または併用剤としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、活性成分の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【実施例】  以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｍ：分子イオンピーク
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｒｆ：リターデーション  ファクター
Ｒｔ：リテンション  タイム
Ｎ：規定濃度
ＭＰａ：メガパスカル
ｗｔ％：重量パーセント
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社  ＺＭＤ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ
ＬＣによる分析
測定機器：島津製作所  ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、１５．００分（Ａ液／Ｂ液＝１５／８５）、１５．０１分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２０．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２０．０１分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、２５．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）
注入量：１０μＬ、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例、参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
参考例１
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ］カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ］カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（３２．２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７．６２ｇ）のＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液に、−１０℃で１ｍｏｌ／Ｌフェニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、−１０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。母液より有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄・乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を減圧下に蒸留（９０−１１５℃／１ｍｍＨｇ）することにより１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボン酸エチル（３７．６ｇ、７６％）がシスおよびトランス混合物として得られた。淡黄色油状物。
（工程２）
工程１で得られた油状物（３７．０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１１７ｍＬ）溶液にクロロギ酸  １−クロロエチル（２１．４ｇ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にメタノール（１５０ｍＬ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（４６．４ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄・乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより３−フェニルピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−エチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｇ、９９％）がシスおよびトランス混合物として得られた。無色油状物。
（工程３）
工程２で得られた油状物（５６．０ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化カリウム水溶液（３７５ｍＬ）を加え、５０℃で８時間攪拌した。反応混合物をクエン酸水溶液で中性とし、減圧下に濃縮した。残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄・乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−４−カルボン酸（３６．７ｇ、８０％）がシスおよびトランス混合物として得られた。白色粉末。
（工程４）
工程３で得られた白色粉末（４．６０ｇ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（４．３１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３．４４ｇ）および［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（４．４０ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−体（シス体）の標題化合物（１．３５ｇ、１７％）が白色粉末として、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−体（トランス体）の標題化合物（３．７１ｇ、４６％）が白色粉末としてそれぞれ得られた。
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−体：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
Ｒｆ＝０．６８（５０％酢酸エチル／ヘキサン）
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−体：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
Ｒｆ＝０．６３（５０％酢酸エチル／ヘキサン）
参考例１と同様にして、表１の化合物を得た。
2005068427.tif 000025
参考例５
１−ベンジル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸  塩酸塩
（工程１）
水素化ナトリウム（６０％油性、０．７６ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（３．３２ｇ）を０℃で加え、５分間攪拌した。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．０ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のトルエン（５０ｍＬ）および水（３ｍＬ）混合液にジヒドロキシフェニルボラン（２．３２ｇ）、炭酸カリウム（１．７５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより１−ベンジル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（４．０２ｇ）が淡黄色油状物として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．００ｇ）の塩酸（５．０ｍＬ）および酢酸（５．０ｍＬ）混合溶液を１００℃で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をＩＰＥでろ取して標題化合物（１．０３ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
参考例５と同様にして、表２の化合物を得た。
2005068427.tif 000026
参考例８
４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ］カルボニル］−５−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸エチル
（工程１）
公知の方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９７８（１１）２６７−２７３）により合成した５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボン酸ジエチル（０．９０ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、０．２０ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．８７ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより無色油状物（０．４９ｇ）を得た。得られた油状物（０．４９ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合液にジヒドロキシフェニルボラン（０．２３ｇ）、炭酸カリウム（０．４４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより５−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジカルボン酸ジエチル（０．４９ｇ）が無色油状物として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．７ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）混合溶液を２０時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１．５４ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２３ｇ）および［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（１．９５ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物（１．２５ｇ）が無色プリズム晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
参考例９
１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸  塩酸塩
（工程１）
水素化ナトリウム（６０％油性、１．８３ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（８．００ｇ）を０℃で加え、５分間攪拌した。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１２．１ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより茶褐色の油状物（１９．０ｇ）を得た。得られた油状物（１９．０ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）および水（６ｍＬ）混合液に３，４−ジクロロフェニルボロン酸（８．７６ｇ）、炭酸カリウム（４．２３ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより粗１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（１２．０ｇ）が淡黄色油状物として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１１．８ｇ）の塩酸（３０ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）混合溶液を１００℃で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をＩＰＥでろ取して標題化合物（９．９８ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
［実施例１］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１で得られた（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−体（０．８６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３１ｇ）およびヨウ化メチル（０．２０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて分離・精製することにより標題化合物（０．８９ｇ、９９％）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例２〜４で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例２］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［実施例３］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［実施例４］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［実施例５］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［実施例６］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［［［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［実施例７］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［［［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１〜７で得られた化合物の化学構造式は表１の通りである。
2005068427.tif 000027
［実施例８］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例１で得られた（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−体（０．４９ｇ）に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（０．９０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより標題化合物が白色粉末（０．３９ｇ、９０％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２〜７で得られた化合物を用い、実施例８に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例９］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［実施例１０］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［実施例１１］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［実施例１２］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［実施例１３］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［実施例１４］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例８〜１４で得られた化合物の化学構造式は表４の通りである。
2005068427.tif 000028
［実施例１５］
１−ベンジル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
参考例５で得られた化合物（０．５０ｇ）の塩化チオニル（３．０ｍＬ）溶液を９０℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ）および［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルアミン（０．６７ｇ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製した。得られた生成物を１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理することにより標題化合物が淡黄色不定形固体（０．７０ｇ、８６％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
参考例５で得られた化合物およびそれぞれ対応するアミンを用い、実施例１５に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例１６］
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［実施例１７］
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例１５〜１７で得られた化合物の化学構造式は表５の通りである。
2005068427.tif 000029
［実施例１８］
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例１５で得られた化合物（２．０５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液にクロロギ酸  １−クロロエチル（３．３ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより無色油状物（１．２４ｇ）が得られた。得られた油状物（１．２４ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２．４ｍＬ）溶液を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、析出物をろ取することにより標題化合物が白色粉末（１．０６ｇ、５７％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６〜１７で得られた化合物を用い、実施例１８に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例１９］
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［実施例２０］
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例１８〜２０で得られた化合物の化学構造式は表６の通りである。
2005068427.tif 000030
［実施例２１〜２２］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩（低極性化合物：実施例２１、高極性化合物：実施例２２）
（工程１）
実施例１９で得られた化合物（０．９０ｇ）および１０％パラジウム−炭素（０．６０ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を５気圧の水素雰囲気下、７０℃で１６時間攪拌した。触媒をろ別した後、反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．４８ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより２種類のジアステレオマーが無色油状物（０．３３ｇ、３０％、Ｒｆ＝０．７７（３３％酢酸エチル／ヘキサン））ならびに白色粉末（０．７３ｇ、７０％、Ｒｆ＝０．３６（３３％酢酸エチル／ヘキサン））としてそれぞれ得られた。
（工程２）
工程１で得られた低極性の無色油状物（０．３３ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（０．６０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、ＩＰＥで結晶化することにより標題化合物が白色粉末（０．２８ｇ、９５％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
ＬＣ（Ｒｔ）：１０．７分
［α］Ｄ２５＝−１２９．７°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）
（工程３）
工程１で得られた高極性の白色粉末（０．７８ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１．３ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、ＩＰＥで結晶化することにより標題化合物が白色粉末（０．５４ｇ、８３％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
ＬＣ（Ｒｔ）：１０．５分
［α］Ｄ２５＝＋１．９°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）
実施例２０で得られた化合物を用い、実施例２１〜２２に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例２３］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩（低極性化合物）
［実施例２４］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩（高極性化合物）
実施例２１〜２４で得られた化合物の化学構造式は表７の通りである。
2005068427.tif 000031
［実施例２５］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ１，Ｎ４−ジメチル−３−フェニルピペリジン−１，４−ジカルボキサミド
実施例８で得られた化合物（０．１５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４４ｍＬ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液にメチルイソシアネート（０．０４５ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％メタノール／酢酸エチル）にて分離・精製することにより標題化合物が白色粉末（０．１４ｇ、８８％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例９、１８で得られた化合物およびメチルイソシアネートあるいはエチルイソシアネートを用い、実施例２５に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例２６］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ１，Ｎ４−ジメチル−３−フェニルピペリジン−１，４−ジカルボキサミド
［実施例２７］
Ｎ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ１−エチル−Ｎ４−メチル−５−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキサミド
実施例２５〜２７で得られた化合物の化学構造式は表８の通りである。
2005068427.tif 000032
［実施例２８］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−アセチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例８で得られた化合物（０．１５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５５ｍＬ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．０４２ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（０．１０ｇ、６６％）として得られた
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９で得られた化合物を用い、実施例２８に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例２９］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−アセチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例２８〜２９で得られた化合物の化学構造式は表９の通りである。
2005068427.tif 000033
［実施例３０］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例８で得られた化合物（０．２４ｇ）、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．１３ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０７０ｍＬ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより標題化合物が無色油状物（０．２１ｇ、７０％）として得られた。
2005068427.tif 000034
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例８〜１４、１８〜２４で得られた化合物およびそれぞれ対応するカルボン酸を用い、実施例３０に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例３１］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（低極性化合物）
［実施例３２］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（高極性化合物）
［実施例３３］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（低極性化合物）
［実施例３４］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（高極性化合物）
［実施例３５］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例３６］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例３７］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（アセチルアミノ）アセチル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例３８］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［３−（アセチルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例３９］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［４−（アセチルアミノ）ブタノイル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例４０］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例４１］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−β−アラニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［実施例４２］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例４３］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例４４］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例４５］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例４６］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例４７］
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例４８］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例４９］
１−（Ｎ−アセチルグリシル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
［実施例５０］
１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
［実施例５１］
１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
［実施例５２］
１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
実施例３０〜５２で得られた化合物の化学構造式は表１０の通りである。
2005068427.tif 000035
2005068427.tif 000036
2005068427.tif 000037
［実施例５３］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例１１で得られた化合物（０．３０ｇ）および炭酸カリウム（０．０８３ｍｇ）の１％Ｈ２Ｏ−ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０９６ｇ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた生成物を１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理することにより標題化合物が白色粉末（０．３０ｇ、８９％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
［実施例５４］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例１２で得られた化合物（０．３０ｇ）および炭酸カリウム（０．０８３ｍｇ）の１％Ｈ２Ｏ−ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０９４ｇ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。
2005068427.tif 000038
得られた生成物を１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理することにより標題化合物が白色粉末（０．２８ｇ、７８％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例５３〜５４で得られた化合物の化学構造式は表１１の通りである。
2005068427.tif 000039
［実施例５５］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−１−［（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例３６で得られた化合物（０．４０ｇ）、ヨウ化メチル（０．１８ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１９ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより標題化合物が白色粉末（０．４０ｇ、９８％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５５で得られた化合物の化学構造式は表１２の通りである。
2005068427.tif 000040
［実施例５６］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例９で得られた化合物（０．４８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液にクロロギ酸  ４−ニトロフェニル（０．２４ｇ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより白色不定形固体（０．６１ｇ、１００％）が得られた。
得られた白色不定形固体（０．３２ｇ）、４−アセチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（０．１６ｇ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより標題化合物が無色油状物（０．２８ｇ、７８％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９で得られた化合物およびそれぞれ対応するアミン誘導体を用い、実施例５６に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例５７］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例５８］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［［４−（アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例５６〜５８で得られた化合物の化学構造式は表１３の通りである。
2005068427.tif 000041
［実施例５９］
４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−５−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸エチル
参考例８で得られた化合物（１．２０ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性、０．１３ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した後、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（２．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．７３ｇ、５９％）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９で得られた化合物の化学構造式は表１４の通りである。
2005068427.tif 000042
［実施例６０］
１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルボキサミド
実施例５９で得られた化合物（０．５０ｇ）の酢酸（３ｍＬ）および塩酸（３ｍＬ）混合溶液を１４０℃で２２時間攪拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で塩基性とした後、生成物を酢酸エチルで抽出、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．６７ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．１０ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．８０ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸および希水酸化ナトリウム水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％メタノール／酢酸エチル）にて分離・精製することにより標題化合物（０．５９ｇ、７４％）が淡黄色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例６０で得られた化合物の化学構造式は表１５の通りである。
2005068427.tif 000043
［実施例６１］
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−５−フェニルアゼパン−４−カルボキサミド
実施例６０で得られた化合物（０．３４ｇ）および１０％パラジウム−炭素（０．２０ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を５気圧の水素雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．３１ｇ、９２％）が淡黄色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例６１で得られた化合物の化学構造式は表１６の通りである。
2005068427.tif 000044
［実施例６２］
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
（工程１）
参考例９で得られた化合物（２．５０ｇ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（３．９４ｍＬ）および［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルアミン（２．７６ｇ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗１−ベンジル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（３．６３ｇ）が白色粉末として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（３．６３ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にクロロギ酸  １−クロロエチル（８．０ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（１．２６ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．３２ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより無色油状物（２．６１ｇ）が得られた。得られた油状物（０．８０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１．３１ｍＬ）溶液を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、析出物をろ取することにより標題化合物が白色粉末（０．７２ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
［実施例６３］
１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
実施例６２で得られた化合物を用い、実施例３０に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物が白色不定形固体（０．２０ｇ、８２％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例６４］
１−［［４−（アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
実施例６２で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液にクロロギ酸  ４−ニトロフェニル（０．０８９ｇ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン  塩酸塩（０．１９ｇ）および炭酸カリウム（０．１０ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより標題化合物が無色油状物（０．１９ｇ、６８％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５５（Ｍ＋Ｈ）
［実施例６５］
１−［［４−（アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル］アセチル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例６２で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にブロモアセチルクロリド（０．０６１ｍＬ）を０℃で加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン  塩酸塩（０．１９ｇ）および炭酸カリウム（０．１０ｇ）を加え、５０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより無色油状物（０．１７ｇ、６０％）が得られた。得られた生成物を１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７６９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例６６］
１−［３−［４−（アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロパノイル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例６２で得られた化合物（０．２０ｇ）および３−ブロモプロピオニルクロリドを用い、実施例６５に記載する方法と同様に反応・処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６２〜６６で得られた化合物の化学構造式は表１７の通りである。
2005068427.tif 000045
［実施例６７］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１２で得られた化合物（０．２０ｇ）、（２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．１３ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０７０ｍＬ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより標題化合物が白色粉末（０．１５ｇ、６２％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２で得られた化合物およびそれぞれ対応するカルボン酸を用い、実施例６７に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例６８］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）アセチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例６９］
［ｔｒａｎｓ−４−［［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［実施例７０］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
実施例６９で得られた化合物（２．１０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（３．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、ヘキサンで結晶化することにより標題化合物が白色粉末（２．０ｇ、１００％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例７０で得られた化合物を用い、実施例２８に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例７１］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例７２］
［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（オキソ）酢酸エチル
実施例１２で得られた化合物（０．３０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にエチル  クロログリオキシル酸（０．２０ｍＬ）を０℃で加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が白色粉末（０．３３ｇ、９７％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７７（Ｍ＋Ｈ）
［実施例７３］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［アミノ（オキソ）アセチル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例７２で得られた化合物（０．１０ｇ）および２８％アンモニア水（１．０ｍＬ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液を封管中、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル−ヘキサン（１：１））にて分離・精製することにより標題化合物が白色不定形固体（０．０３０ｇ、３３％）として得られた。
2005068427.tif 000046
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例７２で得られた化合物および４０％メチルアミン水溶液を用い、実施例７３に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例７４］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（メチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例７５］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキサミド
実施例１２で得られた化合物（０．１５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８２ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にトリホスゲン（０．１７ｇ）を０℃で加え２０分間攪拌した後、２８％アンモニア水（１．０ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル−ヘキサン（１：１））にて分離・精製することにより標題化合物が白色粉末（０．１０ｇ、６７％）として得られた。
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ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２で得られた化合物および４０％メチルアミン水溶液を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例７６］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ１，Ｎ４−ジメチルピペリジン−１，４−ジカルボキサミド
［実施例７７］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（Ｎ−アセチルグリシル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１２で得られた化合物（０．２０ｇ）、Ｎ−アセチルグリシン（０．０６０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８２ｍＬ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣ１（０．１１ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０９０ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより標題化合物が白色粉末（０．１７ｇ、７６％）として得られた
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ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２で得られた化合物および（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボン酸を用い、実施例７７に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例７８］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［実施例７９］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例７８で得られた化合物（０．２０ｇ）、ヨウ化メチル（０．０８５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．０９０ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより標題化合物が白色粉末（０．２１ｇ、１００％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２で得られた化合物およびＯ−メチルヒドロキシアミン水溶液を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして、以下の化合物を得た。
［実施例８０］
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキサミド
実施例６７〜８０で得られた化合物の化学構造式は表１８の通りである。
2005068427.tif 000050
2005068427.tif 000051
製剤例１
（１）実施例１の化合物                      １０ｍｇ
（２）乳糖                                  ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                        ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例２
（１）実施例１の化合物              １０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                  ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ                              ５．０ｍｇ
（２）食塩                                      ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                                  全量２．０ｍＬとする
ロフェコキシブ  ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ                                ５０ｍｇ
（２）ラクトース                                    ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                          １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                      ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                    ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム          ２０ｍｇ
計      １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。
試験例１  ラジオリガンド  レセプター結合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた結合阻害活性）
エム・エー・カシエリ（Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ）〔モレキュラー  ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）４２巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇで５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレットをリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．Ｎｏ．２８−１０３−０５）を用いて１回洗浄した後、３０ｍＬの１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、５μｇ／ｍＬホスホラミドン、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，０００×Ｇで２０分間遠心分離した。分離物を上記緩衝液３０ｍＬで２回洗浄した後、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
この標品を０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク濃度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、３ｍＭ塩化マンガン〕に懸濁し、１００μｌ容量を反応に使用した。サンプル、１２５Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）を加え、０．２ｍＬの反応緩衝液中、２５℃で、３０分反応させた。非特異的結合量は２×１０−６ＭになるようにサブスタンスＰを添加して求めた。
反応後、セルハーベスター〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーション（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）社製、米国〕を用いて、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、２５０μｌの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィルターは使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表１９の結果を得た。
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ラジオ・リガンドとは、［１２５Ｉ］でラベルされたサブスタンスＰを示す。
表１９より、本発明の化合物が優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有することが分かった。
本出願は、日本で出願された特願２００４−７３７３を基礎としており、その内容は本明細書に包含されるものである。
【国際調査報告】
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