(57)【要約】例えば式（１）：2005080334.tif 000097［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基などを表す。  Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基などを表す。  Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基などを表す。  Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０などを表す。（式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいアルキル基などを表す。）］で表される化合物等を有効成分として含有する、不安及びうつ病の治療作用及び予防効果を示す、ベンゾジアゼピンω３受容体に高い親和性を有する薬物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2005080334.tif 000084
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、もしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表す。
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、または−Ｅ−Ａで表される基（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）を表す。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１Ｒ１２を表す。
（式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルカノイル基、または置換されてもよいアルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、または置換されてもよいカルバモイル基を表すか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表す。）
また、（ｉ）ＸがＮＲ１０とき、Ｒ８とＲ１０が一緒になって、式（１）は式（２）：
2005080334.tif 000085
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記と同義であり、Ｚ１は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。また、該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。）を表してもよい。
（ｉｉ）Ｒ４とＲ５が一緒になって、式（１）は式（３）：
2005080334.tif 000086
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸは前記と同義であり、Ｚ２は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。また、該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。）を表してもよい。
ただし、
（１）Ｘが酸素原子または硫黄原子であり、次の（ａ）または（ｂ）である時は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表すことはない。
（ａ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が全て水素原子である。
（ｂ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子であり、残りが水素原子である。
（２）ＸがＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基であり、次の（ａ）または（ｂ）である時は、Ｒ１およびＲ２は、水素原子もしくは置換されてもよいアルキル基、またはＲ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表すことはない。
（ａ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が全て水素原子である。
（ｂ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基またはニトロであり、残りが水素原子である。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する、抗不安または抗うつ剤。
【請求項２】
式（１’）
2005080334.tif 000087
［式中、Ｒ１’およびＲ２’は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、もしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表すか、またはＲ１’およびＲ２’は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、式（４）：
2005080334.tif 000088
（式中、ｎは０または１を表し、ｍは１、２または３を表す。Ｙは単結合、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｑはメチレン、エチレンまたは置換されてもよいｏ−フェニレン基を表す。）を表す。
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、または−Ｅ−Ａで表される基（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａは、置換されてもよいアリール基、または、置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）を表す。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１Ｒ１２を表す。
（式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルカノイル基、または置換されてもよいアルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、または置換されてもよいカルバモイル基を表すか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表す。）
また、（ｉ）ＸがＮＲ１０のとき、Ｒ８とＲ１０が一緒になって、式（１’）は式（２’）：
2005080334.tif 000089
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記と同義であり、Ｚ１は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。また、該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。）を表してもよい。
（ｉｉ）Ｒ４とＲ５が一緒になって、式（１’）は式（３’）：
2005080334.tif 000090
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸは前記と同義であり、Ｚ２は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。また、該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。）を表してもよい。
ただし、前記（ｉ）または（ｉｉ）ではない場合においては、
（１）Ｒ１’およびＲ２’は同時に水素原子を表すことはない。
（２）Ｒ１’またはＲ２’は飽和ヘテロ環基を表すことはない。
（３）Ｒ１’およびＲ２’が一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、式（４）を表す時、Ｑは置換されてもよいｏ−フェニレン基を表す。
（４）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同時に水素原子を表すことはない。
（５）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル基であるとき、残りは水素原子ではない。
（６）Ｘが硫黄原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であるとき、残りは水素原子ではない。
（７）Ｘが酸素原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルコキシ基、または置換されてもよいアリールカルボニル基であり、残りが水素原子である時、Ｒ１’またはＲ２’は水素原子ではない。
（８）Ｘが酸素原子を表し、Ｒ７がニトロであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素原子である時、Ｒ１’およびＲ２’は同時にアルキル基を表すことはない。
（９）ＸがＮＲ１０を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、またはシアノであるとき、残りは水素原子ではない。
（１０）ＸがＣＲ１１Ｒ１２を表す時、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表すか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表し、Ｒ１’またはＲ２’は水素原子ではない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
請求項２における式（１’）が、式（２’）または式（３’）で表す化合物ではない場合において、さらに、
（１１）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいピリミジルアミノ基または置換されてもよいチアゾリルであるとき、残りは水素原子ではない。
（１２）Ｘが硫黄原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であるとき、残りは水素原子ではない。
（１３）Ｘが酸素原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルコキシ基、または置換されてもよいアリールカルボニル基であり、残りが水素原子である時、Ｒ１’またはＲ２’は水素原子ではない。
（１４）ＸがＮＲ１０を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、置換されてもよいヘテロアリール基であり、残りが水素原子である時、Ｒ１’またはＲ２’は水素原子ではない。
請求項２に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮＲ１０であり、Ｒ８とＲ１０が一緒になって、式（２”）
2005080334.tif 000091
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項２における意義と同義である。Ｚ１’は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。］
で表される、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち、少なくとも１つが−Ｅ−Ａ（式中、ＥおよびＡは、請求項２における意義と同義である。）で表される基である、請求項４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｚ１’が置換されてもよいトリメチレンまたはテトラメチレン（該トリメチレンおよびテトラメチレンの炭素原子のうち１つは酸素原子で置き換えることができる。）である、請求項４または５に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４とＲ５が一緒になって、式（３”）
2005080334.tif 000092
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、請求項２における意義と同義である。Ｚ２’は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子に置き換えることができる。］
で表される、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、少なくとも１つが−Ｅ−Ａ（式中、ＥおよびＡは、請求項２における意義と同義である。）で表される基である、請求項７記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｚ２’が置換されてもよいエチレンである、請求項７または８に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１’が、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表し、Ｒ２’が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表すか、またはＲ１’およびＲ２’は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、式（４’）：
2005080334.tif 000093
（式中、ｎは０または１を表し、ｍは１、２または３を表す。Ｙ’は単結合または酸素原子を表す。Ｑ’は置換されてもよいｏ−フェニレン基を表す。）を表し；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１つは、−Ｅ−Ａで表される基（式中、ＥおよびＡは、請求項２における意義と同義である。）である、請求項２または３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｘが、酸素原子または硫黄原子である、請求項１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
ＸがＮＲ１０であり、Ｒ１０が水素原子または置換されてもよいアルキル基である、請求項１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１３】
ＸがＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基である、請求項１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１’およびＲ２’が、水素原子、または置換されてもよいアルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水酸基、ニトロ、シアノ、アルコキシ基、シクロアルキル基、置換されてもよいアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、または置換されてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基；置換されてもよいシクロアルキル基；置換されてもよいアルケニル基；置換されてもよいアルキニル基；水酸基；置換アミノ基；置換アルコキシ基；置換されてもよいアルカノイル基；置換されてもよいアルコキシカルボニル基；置換されてもよいアリールオキシカルボニル基；置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基；カルボキシ基；置換されてもよいカルバモイル基；アリール基で置換されたスルファモイル基；置換されてもよいウレイド基；置換されてもよいアルキルチオ基；置換されてもよいアルキルスルフィニル基；置換されてもよいアルキルスルホニル基；または−Ｅ−Ａ’で表される基（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａ’は、水酸基またはアミノ基で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１つまたは２つのアルキル基、アルカノイル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）、カルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基で置換されたフェニル基；置換されてもよいナフチル基；または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）で表される、請求項２または３に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１’、Ｒ２’のうち、少なくともどちらか一方がアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、またはアルカノイル基で置換されてもよい）であり、かつＸが硫黄原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換アルキル基（置換基としては、水酸基、ニトロ、シアノ、アルコキシ基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基から選ばれる）；置換されてもよいシクロアルキル基；置換されてもよいアルケニル基；置換されてもよいアルキニル基；ハロゲン原子；シアノ；ニトロ；水酸基；置換されてもよいアミノ基；置換アルコキシ基；置換されてもよいアルカノイル基；置換されてもよいアルコキシカルボニル基；置換されてもよいアリールオキシカルボニル基；置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基；カルボキシ基；置換されてもよいカルバモイル基；置換されてもよいスルファモイル基；置換されてもよいウレイド基；置換されてもよいアルキルチオ基；置換されてもよいアルキルスルフィニル基；置換されてもよいアルキルスルホニル基；または−Ｅ−Ａで表される基（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）で表される、請求項２または３に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１’、Ｒ２’のうち、少なくともどちらか一方がアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、またはアルカノイル基で置換されてもよい）であり、Ｘが酸素原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１Ｒ１２である、請求項２または３に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】
式（５）
2005080334.tif 000094
［式中、Ｒ１ａは置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ２ａは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表すか、またはＲ１ａおよびＲ２ａは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、式（４’’）：
2005080334.tif 000095
（式中、ｎ、ｍ、およびＹは、請求項２における意義と同義である。Ｑ’は置換されてもよいｏ−フェニレン基を表す。）を表す。
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、または−Ｅ−Ａで表される基を表す。
（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａは、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同時に水素原子を表すことはない。
Ｘ’は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１ａＲ１２ａを表す。
（式中、Ｒ１０は、請求項２における意義と同義である。
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表すか、またはＲ１１ａとＲ１２ａは、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表す。）
ただし、
（１）Ｘが硫黄原子またはＮＲ１０である時、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、トリハロメチル基、または置換されてもよいアルコキシ基であるとき、残りは水素原子ではない。
（２）Ｘが酸素原子である時、Ｒ７がハロゲン原子ではない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１ａは置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ２ａは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、少なくとも１つが−Ｅ−Ａ（式中、ＥおよびＡは、請求項２における意義と同義である。）で表される基である、請求項１７に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１９】
Ｅが、単結合を表す、請求項１８に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１ａは置換されてもよいアルキル基を表し、Ｒ２ａは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ６および／又はＲ８が、ハロゲン原子である、請求項１７に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２１】
式（６）
2005080334.tif 000096
［式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、置換アルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ３およびＲ４は、請求項２における意義と同義である。
Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、または−Ｅ−Ａｂで表される基（式中、Ｅは、請求項２における意義と同義であり、Ａｂは、置換フェニル基（置換基としては、ハロゲン原子、水酸基もしくは置換されてもよいアミノ基で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、例えば、１つまたは２つのアルキル基、アルカノイル基、またはアルコキシカルボニル基などで置換されていてもよい。）、カルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基から選ばれる）；置換されてもよいナフチル基；あるいは置換されてもよいヘテロアリール基を表す。）であり、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂのうち、少なくとも１つが−Ｅ−Ａｂで表される基を表す。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１ｂＲ１２ｂを表す。
（式中、Ｒ１０は、請求項２における意義と同義である。
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表すか、またはＲ１１ｂとＲ１２ｂは、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表す。）］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２２】
請求項２〜２１のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２３】
請求項２〜２１のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗不安または抗うつ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ベンゾジアゼピンω３受容体に選択的に作用する新規なヘテロ環化合物からなる医薬品に関する。
【背景技術】  従来の抗不安薬は、ベンゾジアゼピン系薬剤と、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストや選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）に代表されるセロトニン系薬剤に大別される。ベンゾジアゼピン系薬剤は、即効性があり強い抗不安作用を有する反面、薬物依存形成、過度の鎮静および認知障害などの副作用を示す場合があることが問題となっている。また、不安障害は高い確率でうつ病を併発することが知られているが、ベンゾジアゼピン系薬剤は一般にはうつ病に対して治療効果を発揮しにくいため、そのような場合の治療効果には限界がある。一方、セロトニン系抗不安薬は、その薬効発現までの服薬期間が長いこと、ＳＳＲＩにおける性機能障害等の特有の副作用、治療初期の不安増強および治療抵抗性等の問題が存在する。従って、副作用が少なく、かつうつ病にも薬効を有する新しい抗不安薬の創製が望まれている。
ベンゾジアゼピン受容体には、ＧＡＢＡＡ受容体複合体上の中枢型ベンゾジアゼピン受容体２種（ベンゾジアゼピンω１およびベンゾジアゼピンω２受容体）とミトコンドリア外膜上の末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ベンゾジアゼピンω３受容体）の３つのサブタイプが存在する。ベンゾジアゼピンω３受容体アゴニストは脳内でのニューロステロイド産生を介して間接的にＧＡＢＡＡ受容体機能を調節することで抗不安作用を発現することが報告されている。さらにベンゾジアゼピンω３受容体アゴニストは、ベンゾジアゼピン系薬剤の持つ副作用を示さないことが報告されており、抗うつ作用をも併せ持つことが知られている。したがって、ベンゾジアゼピンω３受容体アゴニストは、副作用が少なく、かつ不安障害・うつ病をはじめとする精神疾患に対して幅広い作用スペクトルを持つ治療薬となりうることが期待される。
一方、上記の抗不安・抗うつ薬としての可能性に加え、ベンゾジアゼピンω３受容体アゴニストが、睡眠障害、けいれん、てんかん、認知機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、ニューロパチー、多発性硬化症、脳梗塞、癌、または、高血圧、心筋梗塞などの循環器系疾患、さらには、リウマチ性関節炎などの免疫系疾患等に有用である可能性も指摘されている。
特許文献１および特許文献２には不安関連疾患、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患の治療薬として、特許文献３には痴呆症治療薬として２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体が開示されている。特許文献４には不安関連疾患、免疫疾患の治療薬として２−フェニル−４−ピリミジニルアミノ部分または２−フェニル−４−ピリミジニルオキシ部分を有する酢酸アミド誘導体が開示されている。
また特許文献５では心臓血管疾患、アレルギーおよび感染症状の予防薬もしくは治療薬、または不安症状の治療薬として４−アミノ−３−カルボキシキノリン類およびナフチリジン類が開示されている。
さらに特許文献６ではニューロペプチドＹレセプター拮抗剤としてベンゾチアゾリン誘導体が開示されている。
【特許文献１】国際公開第９９／２８３２０号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−４８８８２号公報
【特許文献３】国際公開第０２／１０１６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／３２３８３号パンフレット
【特許文献５】特開平２−３２０５８号公報
【特許文献６】特開２００１−１３９５７４号公報
【発明の開示】
本発明の課題は、従来のベンゾジアゼピン類では必ずしも満足できる治療効果が得られていない症状（強迫性障害、パニック障害）に対し有効で、かつベンゾジアゼピン類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副作用を示さない不安及びその関連疾患、うつ病、認知機能障害、けいれんなどの中枢性疾患の治療作用及び予防効果を示す、ベンゾジアゼピンω３受容体に高い親和性を有する薬物を提供することにある。
本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示す化合物がベンゾジアゼピンω３受容体に対して、選択的かつ高い結合親和性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
［１］  式（１）：
2005080334.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、もしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表す。
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、または−Ｅ−Ａで表される基（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）を表す。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１Ｒ１２を表す。
（式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルカノイル基、または置換されてもよいアルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、または置換されてもよいカルバモイル基を表すか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表す。）
また、（ｉ）ＸがＮＲ１０のとき、Ｒ８とＲ１０が一緒になって、式（１）は式（２）：
2005080334.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記と同義であり、Ｚ１は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。また、該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。）を表してもよい。
（ｉｉ）Ｒ４とｋ５が一緒になって、式（１）は式（３）：
2005080334.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸは前記と同義であり、Ｚ２は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。また、該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。）を表してもよい。
ただし、
（１）Ｘが酸素原子または硫黄原子であり、次の（ａ）または（ｂ）である時は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表すことはない。
（ａ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が全て水素原子である。
（ｂ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子であり、残りが水素原子である。
（２）ＸがＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基であり、次の（ａ）または（ｂ）である時は、Ｒ１およびＲ２は、水素原子もしくは置換されてもよいアルキル基、またはＲ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表すことはない。
（ａ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が全て水素原子である。
（ｂ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基またはニトロであり、残りが水素原子である。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する、抗不安または抗うつ剤、
［２］  式（１’）
2005080334.tif 000005
［式中、Ｒ１’およびＲ２’は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、もしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表すか、またはＲ１’およびＲ２’は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、式（４）：
2005080334.tif 000006
（式中、ｎは０または１を表し、ｍは１、２または３を表す。Ｙは単結合、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｑはメチレン、エチレンまたは置換されてもよいｏ−フェニレン基を表す。）を表す。
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、または−Ｅ−Ａで表される基（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａは、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）を表す。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１Ｒ１２を表す。
（式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルカノイル基、または置換されてもよいアルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、または置換されてもよいカルバモイル基を表すか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表す。）
また、（ｉ）ＸがＮＲ１０のとき、Ｒ８とＲ１０が一緒になって、式（１’）は式（２’）：
2005080334.tif 000007
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記と同義であり、Ｚ１は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。また、該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。）を表してもよい。
（ｉｉ）Ｒ４とＲ５が一緒になって、式（１’）は式（３’）：
2005080334.tif 000008
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸは前記と同義でありＺ２は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。また、該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。）を表してもよい。
ただし、前記（ｉ）または（ｉｉ）ではない場合においては、
（１）Ｒ１’およびＲ２’は同時に水素原子を表すことはない。
（２）Ｒ１’またはＲ２’は飽和ヘテロ環基を表すことはない。
（３）Ｒ１’およびＲ２’が一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、式（４）を表す時、Ｑは置換されてもよいｏ−フェニレン基を表す。
（４）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同時に水素原子を表すことはない。
（５）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル基であるとき、残りは水素原子ではない。
（６）Ｘが硫黄原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であるとき、残りは水素原子ではない。
（７）Ｘが酸素原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルコキシ基、または置換されてもよいアリールカルボニル基であり、残りが水素原子である時、Ｒ１’またはＲ２’は水素原子ではない。
（８）Ｘが酸素原子を表し、Ｒ７がニトロであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素原子である時、Ｒ１’およびＲ２’は同時にアルキル基を表すことはない。
（９）ＸがＮＲ１０を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、またはシアノであるとき、残りは水素原子ではない。
（１０）ＸがＣＲ１１Ｒ１２を表す時、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表すか、またはＲ１１とＲ１２は、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表し、Ｒ１’またはＲ２’は水素原子ではない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［３］  ［２］における式（１’）が、式（２’）または式（３’）で表す化合物ではない場合において、さらに、
（１１）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいピリミジルアミノ基または置換されてもよいチアゾリルであるとき、残りは水素原子ではない。
（１２）Ｘが硫黄原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であるとき、残りは水素原子ではない。
（１３）Ｘが酸素原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルコキシ基、または置換されてもよいアリールカルボニル基であり、残りが水素原子である時、Ｒ１’またはＲ２’は水素原子ではない。
（１４）ＸがＮＲ１０を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、置換されてもよいヘテロアリール基であり、残りが水素原子である時、Ｒ１’またはＲ２’は水素原子ではない。
［２］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［４］  ＸがＮＲ１０であり、Ｒ８とＲ１０が一緒になって、式（２”）
2005080334.tif 000009
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、［２］における意義と同義である。Ｚ１’は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）に置き換えることができる。］
で表される、［２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［５］  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち、少なくとも１つが−Ｅ−Ａ（式中、ＥおよびＡは、［２］における意義と同義である。）で表される基である、［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［６］  Ｚ１’が置換されてもよいトリメチレンまたはテトラメチレン（該トリメチレンおよびテトラメチレンの炭素原子のうち１つは酸素原子で置き換えることができる。）である、［４］または［５］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［７］  Ｒ４とＲ５が一緒になって、式（３”）
2005080334.tif 000010
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、［２］における意義と同義である。Ｚ２’は置換されてもよいアルキレン基を表し、該アルキレン基の炭素原子のうち１つは酸素原子に置き換えることができる。］
で表される、［２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［８］  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、少なくとも１つが−Ｅ−Ａ（式中、ＥおよびＡは、［２］における意義と同義である。）で表される基である、［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［９］  Ｚ２’が置換されてもよいエチレンである、［７］または［８］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１０］  Ｒ１’が、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表し、Ｒ２’が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表すか、またはＲ１’およびＲ２’は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、式（４’）：
2005080334.tif 000011
（式中、ｎは０または１を表し、ｍは１、２または３を表す。Ｙ’は単結合または酸素原子を表す。Ｑ’は置換されてもよいｏ−フェニレン基を表す。）を表し；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１つは、−Ｅ−Ａで表される基（式中、ＥおよびＡは、［２］における意義と同義である。）である、［２］または［３］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１１］  Ｘが、酸素原子または硫黄原子である、［１０］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１２］  ＸがＮＲ１０であり、Ｒ１０が水素原子または置換されてもよいアルキル基である、［１０］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１３］  ＸがＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基である、［１０］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１４］  Ｒ１’およびＲ２’が、水素原子、または置換されてもよいアルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水酸基、ニトロ、シアノ、アルコキシ基、シクロアルキル基、置換されてもよいアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、または置換されてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基；置換されてもよいシクロアルキル基；置換されてもよいアルケニル基；置換されてもよいアルキニル基；水酸基；置換アミノ基；置換アルコキシ基；置換されてもよいアルカノイル基；置換されてもよいアルコキシカルボニル基；置換されてもよいアリールオキシカルボニル基；置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基；カルボキシ基；置換されてもよいカルバモイル基；アリール基で置換されたスルファモイル基；置換されてもよいウレイド基；置換されてもよいアルキルチオ基；置換されてもよいアルキルスルフィニル基；置換されてもよいアルキルスルホニル基；または−Ｅ−Ａ’で表される基（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａ’は、水酸基またはアミノ基で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１つまたは２つのアルキル基、アルカノイル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）、カルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基で置換されたフェニル基；置換されてもよいナフチル基；または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）で表される、［２］または［３］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１５］  Ｒ１’、Ｒ２’のうち、少なくともどちらか一方がアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、またはアルカノイル基で置換されてもよい）であり、かつＸが硫黄原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換アルキル基（置換基としては、水酸基、ニトロ、シアノ、アルコキシ基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基から選ばれる）；置換されてもよいシクロアルキル基；置換されてもよいアルケニル基；置換されてもよいアルキニル基；ハロゲン原子；シアノ；ニトロ；水酸基；置換されてもよいアミノ基；置換アルコキシ基；置換されてもよいアルカノイル基；置換されてもよいアルコキシカルボニル基；置換されてもよいアリールオキシカルボニル基；置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基；カルボキシ基；置換されてもよいカルバモイル基；置換されてもよいスルファモイル基；置換されてもよいウレイド基；置換されてもよいアルキルチオ基；置換されてもよいアルキルスルフィニル基；置換されてもよいアルキルスルホニル基；または−Ｅ−Ａで表される基（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）で表される、［２］または［３］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１６］  Ｒ１’、Ｒ２’のうち、少なくともどちらか一方がアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、またはアルカノイル基で置換されてもよい）であり、Ｘが酸素原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１Ｒ１２である、［２］または［３］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１７］  式（５）
2005080334.tif 000012
［式中、Ｒ１ａは置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ２ａは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表すか、またはＲ１ａおよびＲ２ａは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、式（４’’）：
2005080334.tif 000013
（式中、ｎ、ｍ、およびＹは、［２］における意義と同義である。Ｑ’は置換されてもよいｏ−フェニレン基を表す。）を表す。
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、または−Ｅ−Ａで表される基を表す。
（式中、Ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−または−ＣＯ−を表し、Ａは、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ９は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同時に水素原子を表すことはない。
Ｘ’は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１ａＲ１２ａを表す。
（式中、Ｒ１０は、［２］における意義と同義である。
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表すか、またはＲ１１ａとＲ１２ａは、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表す。）
ただし、
（１）Ｘが硫黄原子またはＮＲ１０である時、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、１〜２個がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、トリハロメチル基、または置換されてもよいアルコキシ基であるとき、残りは水素原子ではない。
（２）Ｘが酸素原子である時、Ｒ７がハロゲン原子ではない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１８］  Ｒ１ａは置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ２ａは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち、少なくとも１つが−Ｅ−Ａ（式中、ＥおよびＡは、［２］における意義と同義である。）で表される基である、［１７］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１８−２］  Ｒ６が−Ｅ−Ａ（式中、ＥおよびＡは、［２］における意義と同義である。）で表される基である、［１７］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１９］  Ｅが、単結合を表す、［１８］および［１８−２］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２０］  Ｒ１ａは置換されてもよいアルキル基を表し、Ｒ２ａは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ６および／又はＲ８が、ハロゲン原子である、［１７］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２１］  式（６）
2005080334.tif 000014
［式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、置換アルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ３およびＲ４は、［２］における意義と同義である。
Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、または−Ｅ−Ａｂで表される基（式中、Ｅは、［２］における意義と同義であり、Ａｂは、置換フェニル基（置換基としては、ハロゲン原子、水酸基もしくは置換されてもよいアミノ基で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、例えば、１つまたは２つのアルキル基、アルカノイル基、またはアルコキシカルボニル基などで置換されていてもよい。）、カルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基から選ばれる）；置換されてもよいナフチル基；あるいは置換されてもよいヘテロアリール基を表す。）であり、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂのうち、少なくとも１つが−Ｅ−Ａｂで表される基を表す。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０、またはＣＲ１１ｂＲ１２ｂを表す。
（式中、Ｒ１０は、［２］における意義と同義である。
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表すか、またはＲ１１ｂとＲ１２ｂは、一緒になって、オキソまたは＝ＮＯＨを表す。）］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２１−２］  Ｒ６ｂが−Ｅ−Ａｂ（式中、ＥおよびＡｂは、［２１］における意義と同義である。）で表される基である、［２１］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２２］  ［２］〜［２１−２］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、および
［２３］  ［２］〜［２１−２］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗不安または抗うつ剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の一部分である場合にも該当する。
なお、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などが挙げられる。
Ｒ３およびＲ４における好ましいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは１−メチル−１−ブテニルなどのような少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。好ましいアルケニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルまたは１−メチル−２−ブチニルなどのような少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基が挙げられる。好ましいアルキニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニルなどのような炭素原子数３から８の飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては炭素原子数３から６の飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノニルオキシ、またはデシルオキシなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
「アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、またはデカノイルなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられる。好ましいアルカノイル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられる。
「アルカノイルオキシ基」としては、例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、またはデカノイルオキシなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルカノイルオキシ基が挙げられる。好ましいアルカノイルオキシ基としては、炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基を有するアルカノイルオキシ基が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、ヘプトキシカルボニル、オクトキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、またはデシルオキシカルボニルなどの炭素原子数２から１１の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。好ましいアルコキシカルボニル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基が挙げられる。
「アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、またはデシルチオなどの炭素原子数１から１０のアルキルチオ基が挙げられる。好ましいアルキルチオ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、またはデシルスルフィニルなどの炭素原子数１から１０のアルキルスルフィニル基が挙げられる。好ましいアルキルスルフィニル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、またはデシルスルホニルなどの炭素原子数１から１０のアルキルスルホニル基が挙げられる。好ましいアルキルスルホニル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基が挙げられる。
「トリハロメチル基」としては、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはトリブロモメチル基などが挙げられる。
「置換アルキル基」、「置換アルケニル基」、「置換アルキニル基」、「置換アルコキシ基」、「置換シクロアルキル基」、「置換アルカノイル基」、「置換アルコキシカルボニル基」、「置換アルキルチオ基」、「置換アルキルスルフィニル基」および「置換アルキルスルホニル基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、アルコキシ基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基などが挙げられる。
置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキニル基における置換基には、上記の他、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基も挙げられる。
置換シクロアルキル基における置換基には、上記の他、アルキル基も挙げられる。
「置換アルキル基」、「置換アルケニル基」、「置換アルキニル基」、「置換アルコキシ基」、「置換シクロアルキル基」、「置換アルカノイル基」、「置換アルコキシカルボニル基」、「置換アルキルチオ基」、「置換アルキルスルフィニル基」および「置換アルキルスルホニル基」における好ましい置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３における「置換アルキル基」における好ましい置換基としては、例えばアリール基またはヘテロアリール基等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばフェニルまたはナフチルなどの炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、単環の５または６員の芳香族複素環基または二環の９から１０員の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル（窒素原子がオキシド化されていてもよい。）、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニルまたはイミダゾピリジニルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環の５または６員の芳香族複素環基が挙げられる。さらに好ましくはピリジルが挙げられる。
「アロイル基」としては、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアリール基を有するアリールカルボニル基が挙げられる。
「アリールオキシカルボニル基」、「アリールオキシ基」、「アリールチオ基」、「アリールスルフィニル基」、「アリールスルホニル基」、「ヘテロアリールカルボニル基」および「ヘテロアリールオキシカルボニル基」におけるアリール部分またはヘテロアリール部分は、前記と同義である。
「置換アリール基」および「置換ヘテロアリール基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基、アルカノイルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または水酸基で置換されてもよいアルキル基、アルカノイル基、ハロゲン原子、水酸基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい飽和ヘテロ環などで置換されていてもよい。）、アルコキシ基（該アルニキシ基は、例えばハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、またはアルキル基、アルカノイル基、ハロゲン原子、水酸基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい飽和ヘテロ環などで置換されていてもよい。）、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルカノイル基（該アルカノイル基は、例えば、ハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、アミノ基（該アミノ基は、例えば、１つまたは２つの無置換のアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基または飽和ヘテロ環などで置換されていてもよい。）、カルバモイル基（該カルバモイル基は、例えば、無置換あるいはジアルキルアミノ基あるいは飽和ヘテロ環基で置換されたアルキル基を１つまたは２つ有してもよい）、スルファモイル基（該スルファモイル基は１つまたは２つのアルキル基などで置換されていてもよい。）、アリール基、飽和ヘテロ環基（該飽和ヘテロ環基は水酸基で置換されてもよいアルキル基などで置換されていてもよい。）、アリールオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基などが挙げられる。
また、置換アリール基における置換基には、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどのアルキレンジオキシ基も挙げられる。
また、置換アリール基として、式（７）：
2005080334.tif 000015
（式中、ｎ７は０、１または２を表し、ｍ７は１、２、３または４を表し、ｎ７とｍ７の和は、２、３、または４である。Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノイル基、または置換されてもよいアルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を挙げることが出来る。
置換アルキル基および置換アルコキシ基における置換基としての置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基、および「置換アリールオキシカルボニル基」、「置換アリールチオ基」、「置換アリールスルフィニル基」、「置換アリールスルホニル基」、「置換ヘテロアリールオキシカルボニル基」および「置換ｏ−フェニレン基」における置換基としては、前記の「置換アリール基」および「置換ヘテロアリール基」における置換基と同じ基が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２における「置換アルキル基」および「置換アルコキシ基」における置換基としての置換アリール基および置換ヘテロアリール基における好ましい置換基、および、「置換アリール基」、「置換ヘテロアリール基」、「置換アリールオキシカルボニル基」、「置換アリールチオ基」、「置換アリールスルフィニル基」、「置換アリールスルホニル基」、「置換ヘテロアリールオキシカルボニル基」および「置換ｏ−フェニレン基」における好ましい置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基またはアミノ基などで置換されていてもよい。）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基またはアルキレンジオキシ基などが挙げられる。
「飽和ヘテロ環基」における飽和ヘテロ環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、単環の４〜８員環の飽和ヘテロ環が挙げられ、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランなどが挙げられる。
また、これら飽和ヘテロ環基はベンゼン環が縮環していてもよい。
飽和ヘテロ環基における結合位置は、炭素原子上または窒素原子上である。
好ましい飽和ヘテロ環基としては、窒素原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する、単環の５〜６員環の飽和ヘテロ環基または、例えば次式：
2005080334.tif 000016
などで表される、飽和ヘテロ環基にベンゼン環が縮環したものが挙げられる。
置換飽和ヘテロ環基における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子または水酸基などで置換されていてもよい。）、またはアルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）などが挙げられる。
「置換アミノ基」における置換基としては、例えばアルキル基、アリール基で置換されてもよいアルキル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基もしくはトリハロメチル基で置換されてもよいアリール基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基またはアロイル基などが挙げられる。
「置換カルバモイル基」、「置換スルファモイル基」および「ウレイド基」における置換基としては、例えばアルキル基、アルキル基やハロゲン原子で置換されてもよいアリール基で置換されてもよいアルキル基、またはアルキル基やハロゲン原子で置換されてもよいアリール基などが挙げられる。
「アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレンなどの炭素数１から５のアルキレン基が挙げられ、炭素原子のうち一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は、例えば水素原子または置換されてもよいアルキル基などを表す。）で置き換えられてもよい。また、該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。
Ｚ１およびＺ１’における好ましいアルキレン基としては、炭素数３から４のアルキレン基、または炭素数２または３で１つの酸素原子が含まれるアルキレン基が挙げられる。
Ｚ２およびＺ２’における好ましいアルキレン基としては炭素数２から３のアルキレン基が挙げられる。
「置換されてもよいアルキレン基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、アルキル基（該アルキル基は、例えば水酸基またはハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
Ｒ６としては、−Ｅ−Ａで表される基が好ましい。
（式中、ＥおよびＡは、前記と同様である。）Ａにおける置換アリール基として、例えば、式（７）：
2005080334.tif 000017
（式中、ｎ７は０、１または２を表し、ｍ７は１、２、３または４を表し、ｎ７とｍ７の和は、２、３、または４である。Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノイル基、または置換されてもよいアルコキシカルボニル基を表す）を挙げることができる。また、Ｅとしては、単結合が好ましい。
なお、本発明化合物は、好ましくは２−〔６−［（ジメチルアミノ）スルフォニル］−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル〕−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミド並びに２−〔６−［（ジメチルアミノ）スルフォニル］−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを含まない。
本発明化合物（１）またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法１
2005080334.tif 000018
2005080334.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは前記のとおりであり、ＬＧは脱離基（例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子、アセトキシなどのアシルオキシ基、またはトシルオキシまたはメシルオキシなどのスルホニルオキシ基など）を表し、Ｒ２０はアルキル基（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルなど）を表す。）
工程１（アルキル化）
化合物（１０１）またはその塩を化合物（１０２）またはその塩と反応させることにより、中間体（１０３）を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムもしくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程２（加水分解）
中間体（１０３）を加水分解することで中間体（１０４）を製造できる。反応は、適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下、約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールのようなアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、例えば塩酸または硫酸等の鉱酸、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸もしくはシュウ酸等の有機酸等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、または炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の炭酸アルカリ等が挙げられる。
工程３（縮合）
中間体（１０４）またはその塩を化合物（１０５）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより、化合物（１）を製造することができる。このアミド結合形成反応は、塩化チオニルまたはオキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、またはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
本発明化合物（１）またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法２（アルキル化）
2005080334.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは前記のとおりであり、ＬＧは製造法１記載と同義である。）
化合物（１０１）またはその塩を化合物（１０６）またはその塩と反応させることにより、化合物（１）を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基、相関移動触媒および不活性溶媒としては前述（製造例１−工程１）のものが挙げられる。
前掲の化合物（１０６）またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法３
2005080334.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記のとおりであり、ＬＧは製造法１記載と同義であり、ＬＧ’は脱離基（例えば塩素原子または臭素原子などのハロゲン原子など）を表す。ここで、ＬＧ’はＬＧと異なり、かつ、ＬＧよりも反応性が高い脱離基であることが好ましい。）
化合物（１０７）またはその塩を化合物（１０８）またはその塩と反応させることにより、化合物（１０６）を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下適当な不活性溶媒中、約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基および不活性溶媒としては前述（製造例１−工程１）のものが挙げられる。
本発明化合物（３）またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法４
2005080334.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＺ２は、前記のとおりであり、Ｒ２１はアルキル基（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルなど）を表す。）
工程１（加水分解）
化合物（３０１）を加水分解することで中間体（３０２）を製造できる。反応は、適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下、約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。溶媒、酸および塩基としては、前述（製造例１−工程２）のものが挙げられる。
工程２（縮合）
中間体（３０２）またはその塩を化合物（１０５）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより、化合物（３）を製造することができる。このアミド結合形成反応としては製造例１−工程３で挙げたような通常の方法を用いて行うことができる。
製造法５
2005080334.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記のとおりであり、Ｒ５０、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０はＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８と同義であり、ＬＧおよびＲ２０は製造法１記載と同義であり、ＬＧ”は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどを表し、Ｍは、トリメチルスズ、トリエチルスズ、トリブチルスズ、カテコールボラン、Ｂ（ＯＲ２２）２（式中、Ｒ２２は、水素原子、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す。）、または、下記式（１１６）
2005080334.tif 000024
（式中、Ｒ２３は、水素原子またはメチルを表し、ｎｎは、０または１の整数を表す。）を表す。）
工程１（アルキル化）
化合物（１１０）またはその塩を化合物（１０２）またはその塩と反応させることにより、中間体（１１１）を製造することができる。このアルキル化反応は、製造例１−工程１と同様の方法で行うことができる。
工程２（カップリング反応）
中間体（１１１）を、適当な不活性溶媒中２０℃〜１５０℃にて、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、パラジウム触媒および塩基の存在下、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（１１２）と反応させることにより、中間体（１１３）を得ることができる。
パラジウム触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどが用いられる。好適な触媒として、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムもしくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好適な溶媒として、エーテル類が挙げられる。
工程３（加水分解）
中間体（１１３）を加水分解することで中間体（１１４）を製造できる。反応は、製造例１−工程２と同様の方法で行うことができる。
工程４（縮合）
中間体（１１４）またはその塩を化合物（１０５）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより、化合物（１１５）を製造することができる。このアミド結合形成反応は、製造例１−工程３と同様の方法で行うことができる。
製造法６
2005080334.tif 000025
2005080334.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記のとおりであり、Ｒ５０、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０はＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８と同義であり、ＬＧならびにＲ２０は製造法１記載と同義であり、ＬＧ”ならびにＭは製造法５記載と同義である。）
工程１（アルキル化）
化合物（１１０）またはその塩を化合物（１０６）またはその塩と反応させることにより、化合物（１１７）を製造することができる。このアルキル化反応は、製造例１−工程１と同様の方法で行うことができる。
工程２（カップリング反応）
化合物（１１７）を、適当な不活性溶媒中２０℃〜１５０℃にて、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、パラジウム触媒および塩基の存在下、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（１１２）と反応させることにより、化合物（１１５）を得ることができる。パラジウム触媒、塩基および不活性溶媒としては前述（製造例５−工程２）のものが挙げられる。
製造法７
2005080334.tif 000027
2005080334.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記のとおりであり、Ｒ５０、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０はＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８と同義であり、Ｒ２０は製造法１記載と同義であり、ＬＧ”、Ｒ２３ならびにｎｎは、製造法５記載と同義である。）
工程１（メタル化反応）
化合物（１１０）から前述（製造法５−工程１）の反応操作により合成できる化合物（１１１）を、適当な不活性溶媒中２０℃〜１５０℃にて、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、パラジウム触媒、塩基、また場合によりホスフィンリガンドの存在下、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（１１８）または（１１９）と反応させることにより、中間体（１２０）を得ることができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどが用いられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン等の有機塩基、酢酸カリウム、、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
ホスフィンリガンドとしては、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好適な溶媒として、エーテル類が挙げられる。
工程２（カップリング反応）
中間体（１２０）を、適当な不活性溶媒中２０℃〜１５０℃にて、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、パラジウム触媒および塩基の存在下、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（１２１）と反応させることにより、中間体（１１３）を得ることができる。パラジウム触媒、塩基および不活性溶媒としては前述（製造例５−工程２）のものが挙げられる。
工程３（加水分解）
中間体（１１３）を加水分解することで中間体（１１４）を製造できる。反応は、製造例１−工程２と同様の方法で行うことができる。
工程４（縮合）
中間体（１１４）またはその塩を化合物（１０５）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより、化合物（１１５）を製造することができる。このアミド結合形成反応は、製造例１−工程３と同様の方法で行うことができる。
製造法８
2005080334.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記のとおりであり、Ｒ５０、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０はＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８と同義であり、ＬＧ”、Ｒ２３ならびにｎｎは、製造法５記載と同義である。）
工程１（メタル化反応）
化合物（１１０）から前述（製造法６−工程１）の反応操作により合成できる化合物（１１７）を、適当な不活性溶媒中２０℃〜１５０℃にて、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、パラジウム触媒、塩基、また場合によりホスフィンリガンドの存在下、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（１１８）または（１１９）と反応させることにより、中間体（１２２）を得ることができる。パラジウム触媒、塩基、ホスフィンリガンドおよび不活性溶媒としては前述（製造例７−工程１）のものが挙げられる。
工程２（カップリング反応）
中間体（１２２）を、適当な不活性溶媒中２０℃〜１５０℃にて、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、パラジウム触媒および塩基の存在下、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（１２１）と反応させることにより、化合物（１１５）を得ることができる。パラジウム触媒、塩基および不活性溶媒としては前述（製造例５−工程２）のものが挙げられる。
中間体の製法
化合物（１０１）のうち、ＸがＮＲ１０を表し、Ｒ８とＲ１０が、一緒になって、式（２０１）
2005080334.tif 000030
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺ１は、前記のとおりである。）を表す化合物、ならびに化合物（３０１）は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７），６２，６５８２−６５８７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７），４０，６３９−６４６）に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って合成することができる。さらに、化合物（１０１）のうちＸが酸素原子を表す化合物については、文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，（１９９１），２８，９３３−９３７）記載の方法もしくはそれに準じた方法、Ｘが硫黄原子を表す化合物については、文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，（１９８８），２５，１１８３−１１９０）記載の方法もしくはそれに準じた方法、ＸがＮＲ１０を表す化合物については、文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２００１），５４１−５４３）記載の方法もしくはそれに準じた方法、ＸがＣＲ１１Ｒ１２を表す化合物については、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９７９），２０，２８５７−２８６０およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（２００２），４３，１９３−１９５）記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って合成することができる。
また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、（１９８９）等を参照）によって行うことができる。
本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。
出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩またはトルエンスルホン酸塩など）および無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩または燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、（１９８１）等）に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチルまたはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
本発明化合物（１）の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明化合物（１）の薬学上許容される塩を取得したい時は、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。また、化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。本発明化合物（１）には、不斉炭素原子にもとづく１個以上の立体異性体が包含されうる場合があるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。
さらに本発明の範囲には本発明化合物（１）のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式（１）の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式（１）の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシ基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は例えばアルコキシ基等により置換されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、またはメトキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル基またはピバロイルオキシメトキシカルボニル基などのアルコキシ基により置換されたアルコキシカルボニル基が挙げられる。
本発明化合物は、ベンゾジアゼピンω３受容体アゴニスト作用を有する。それゆえ、不安障害及びその関連疾患、うつ病、認知機能障害またはけいれんなどの中枢性疾患の治療または予防に有用である。
医療目的には、本発明の化合物は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。
本発明化合物の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１，０００ｍｇが、例えば不安障害及びその関連疾患、うつ病、認知機能障害、けいれんといった中枢性疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。
以下に実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。なお、本明細書において記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｙ：ピリジル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
参考例１
２−アミノ−４−ブロモフェノール
４−ブロモ−２−ニトロフェノール（２５．０ｇ，１１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に５％ロジウム炭素（２．２０ｇ）を加え、２０−２５℃にて４．５時間水素雰囲気下攪拌した。反応後、ロジウム炭素を濾過し溶媒を減圧留去することにより２−アミノ−４−ブロモフェノール（２１．６ｇ，９８％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１２００、１２７９、１４３７、１４９７、２７９１
参考例２
５−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
２−アミノ−４−ブロモフェノール（３．５０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に２０−２５℃で１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．６２ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を加え１．５時間還流した。反応後、反応液を２０−２５℃まで冷却し２Ｎ塩酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することにより５−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３．８９ｇ，定量的）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：９６０、１１４９、１４７４、１６２２、１７５１
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテート
５−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４７．８ｇ，２２３ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に２０−２５℃で炭酸カリウム（３．２８ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．３ｍＬ，２４６ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃にて３時間攪拌した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をヘキサンにて洗浄することでｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテート（７１．５ｇ，９８％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１５１、１２４２、１４８５、１７３６、１７８２
参考例４
（５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテート（７１．５ｇ，２１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３６０ｍＬ）溶液に２０−２５℃で４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３４０ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）、酢酸（３６０ｍＬ）を加え５０℃にて４．５時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をヘキサンにて洗浄することで（５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸（５８．３ｇ，９８％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０２８、１２２７、１４８３、１７３６、２９５３
参考例５
（２−オキソ−５−フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
２−アミノ−４−フェニルフェノールを出発原料とし、参考例２〜４と同様の方法で（２−オキソ−５−フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸を合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０３０、１２４１、１４８３、１７２８、１７６３
参考例６
（５−ニトロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
２−アミノ−４−ニトロフェノールを出発原料とし、参考例２〜４と同様の方法で（５−ニトロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸を合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０２０、１２５２、１４８７、１７２８、１７８２
参考例７
［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸
参考例３で合成した化合物（３２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）溶液に、２０−２５℃で３−チオフェンボロン酸（１５４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３５．０ｍｇ，３０．０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）水溶液（１．５ｍＬ）を加え、窒素置換したのち、１２０℃で３時間攪拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセテートを粗生成物として得た。続いて参考例４と同様の操作を行い［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸を合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０３０、１２５０、１４９１、１７２４、１７８２
参考例８
（５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズチアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
文献（国際公開第９７／４３２８２号パンフレット）に従い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１８２、１３４２、１４３７、１６３５、１７４３
参考例９
（７−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズチアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
参考例８と同様、文献（国際公開第９７／４３２８２号パンフレット）に従い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１０９、１２３４、１５７０、１６８４、１７３３
参考例１０
（６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）酢酸
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９５），６０，１５６５−１５８２）に記載の方法によって得られるエチル  ６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、メタノール（９６２ｍｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，６．５３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）で精製して、エチル  ６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートとジエチルアゾジカルボキシレート由来不純物の混合物を得た。この混合物にトルエン（２５ｍＬ）を加え、攪拌後、結晶をろ取し、エチル  ６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートを粗精製物として得た。
続いてエチル  ６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２．８８ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）懸濁液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え２０−２５℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、４Ｎ塩酸水をｐＨ１となるまで加えた。この懸濁液を３０分撹拌した後、濾取し、濾上物を５０℃で減圧乾燥した。この固体をトルエン（２５ｍＬ）に懸濁し、１１０℃まで加熱後、２０−２５℃までゆっくり冷却した。不溶物を濾取し、減圧乾燥して５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを１．２９ｇ得た。
５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに参考例３、４と同様の操作を行い、（６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）酢酸を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３２（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１３．１２（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例１１
（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）酢酸
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９５），６０，１５６５−１５８２）に記載の方法によってｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートを合成し、さらに参考例１０と同様の方法にてメチル化を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートを得た。
続いてｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１．６５ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加え再び減圧溜去して６−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを１．１６ｇ得た。
さらに参考例３、４と同様の操作を行い、（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）酢酸を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３３（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１３．１４（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例１２
メチル  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
テトラヒドキノリン（１８．０ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に２０−２５℃で炭酸カリウム（７９．３ｇ，５７４ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃にてクロロギ酸メチル（３３．２ｍＬ，４３０ｍｍｏｌ）を滴下し５０℃にて６時間攪拌した。反応後、２０−２５℃まで冷却し、水を加え酢酸エチル／トルエン（１／１）にて抽出した。この有機層を水、２Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによりメチル  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２７．２ｇ，９９％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０３６、１１３４、１３２７、１４９３、１７０１
参考例１３
メチル  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
メチル  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．５０ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に０℃にてＮ−ブロモスクシイミドを加え２０−２５℃で３時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによりメチル  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．０６ｇ，９５％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０３８、１１３０、１３２１、１４４１、１７０１
参考例１４
メチル  ６−ブロモ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
テトラフルオロほう酸ニトロニウム（４．０６ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、０℃にてメチル  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．９０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を加え、１０分間同温で攪拌した。反応後、０℃にて水を加え酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することでメチル  ６−ブロモ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．１９ｇ、定量的）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：８１０、１１７４、１３２１、１４３９、１７０１
参考例１５
８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
還元鉄（２４．１ｇ，４３１ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）溶液を約７０℃まで加熱した後、メチル  ６−ブロモ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１９．４ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、約８０℃にて２時間攪拌した。反応後、２０−２５℃に戻した後、セライト（１０ｇ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え３０分攪拌し、セライト濾過を行った。得られた濾液に１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍＬ）を加え、２０−２５℃で３０分攪拌し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水（２回）、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することで８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１４．６ｇ，９４％）を粗精製物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１４４、１４９１、１６５７、１７０７、３１４３
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル  （８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オンに対し、参考例３と同様の操作を行うことでｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテートを得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１５３、１４２１、１４９８、１６９７、１７４１
参考例１７
（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル  （８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテートに対し、参考例４と同様の操作を行うことで（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：９８０、１２１７、１２４０、１６２４、１７１８
参考例１８
（２−オキソ−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
参考例１６にて合成した化合物とフェニルほう酸を用いて参考例７と同様の反応を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテートを得た。
続いて参考例４と同様の操作により（２−オキソ−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸を合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１１１、１２２３、１４２９、１６４３、１７２８
参考例１９
エチル  ２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート
参考例１５で合成した化合物（１．００ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（８１９ｍｇ，５．９３ｍｍｏｌ）、エチル  ２−ブロモプロパノエート（６１６μＬ，４．７４ｍｍｏｌ）を順次加え５０℃にて１．５時間攪拌した。反応後、反応液を２０−２５℃まで冷却し、０℃にて１Ｎ塩酸水溶液に注いだ。酢酸エチル／トルエン（１／１）にて抽出後、有機層を水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、エチル  ２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（１．６４ｇ，定量的）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０２４、１４０６、１４９７、１６９３、１７３３
参考例２０
２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）ブロピオン酸
エチル  ２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（１．３５ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２７５ｍｇ，１１．５ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を２０−２５℃にて加え同温で２．５時間攪拌した。反応後、反応液を氷冷下、１Ｎ塩酸水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶することで、２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）ブロピオン酸（８１５ｍｇ，６６％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０７０、１２０１、１４１４、１６３５、１６５３
参考例２１
８−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９４），３７，３９５６−３９６８）に記載の方法によって得られるメチル  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート塩酸塩を原料とし、参考例１２〜１５と同様の操作を行うことでメチル  ８−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボキシレートを得た。
メチル  ８−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボキシレート（５０．０ｍｇ，１６１ｍｍｏｌ）、水素化ほう素ナトリウム（６０．８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）懸濁液を５０℃に加熱後、メタノール／テトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、同温にて１時間攪拌した。反応後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することで８−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（４８．５ｍｇ，定量的）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０６６、１１９６、１３９８、１４８７、１６８４
参考例２２
メチル  ８−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボキシレート
メチル  ８−ブロモ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ，３２１μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に２０−２５℃にて炭酸カリウム（６６．６ｍｇ，４８２μｍｏｌ）、よう化メチル（６０．０μＬ，９６４μｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチル／トルエン（１／１）にて抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、メチル  ８−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボキシレート（７７．９ｍｇ，７５％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１００７、１１５９、１４００、１５００、１７０１
参考例２３
８−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボン酸
メチル  ８−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボキシレート（６２．２ｍｇ，１９１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）−メタノール（０．６０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１３．７ｍｇ，５７４μｍｏｌ）水溶液（０．２０ｍＬ）を２０−２５℃にて加え１．５時間攪拌した。反応後、１Ｎ塩酸水を加え酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することで８−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボン酸（５５．７ｍｇ，９４％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１００７、１０４１、１２０９、１４９８、１７０５
参考例２４
メチル  ［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
文献（国際公開第９０／１５０５８号パンフレット）に記載の方法に従い合成したｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル）カルバメート（１．３０ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にブロモ酢酸メチル（４５０μＬ，４．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７１ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で１時間攪拌した後、約５０℃で４．５時間攪拌した。反応溶液を氷冷下、５％硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル／トルエン（１／１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、ろ取し、メチル  ［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル］アセテート（１．０２ｇ，６３％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１００３、１２４６、１４２３、１６８４、１７４３
参考例２５
［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
メチル  ［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセテート（５００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１／１，１０ｍＬ）溶液を氷冷し、水酸化ナトリウム（１６６ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）を加え、４０分間攪拌し，２０−２５℃にてさらに１時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（５３３ｍｇ，定量的）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１５７、１２１９、１４９１、１６３５、１６８４
参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−３−ニトロフェノキシ）アセテート
２−アミノ−３−ニトロフェノール（２．５１ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に２０−２５℃攪拌下、炭酸カリウム（３．１５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５５ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で２時間半攪拌した。反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、３．５９ｇ（８２％）のｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−３−ニトロフェノキシ）アセテートを得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１５１、１２３６、１４３３、１７３６、３３５０
参考例２７
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−３−ニトロフェノキシ）アセテート（２．５４ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７７ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下１時間、２０−２５℃にて３時間攪拌した。反応液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルを加えて２０−２５℃で３０分間攪拌後、有機層と水層を分液した。ジエチルエーテル層を水、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、３．２６ｇ（９９％）のｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）アセテートを得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１５１、１２０９、１５１４、１７４３、３３６９
参考例２８
７−ブロモ−５−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）アセテート（２．３３ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１００ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、１．８２ｇ（９９％）の７−ブロモ−５−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０６３、１２８４、１４８３、１５２５、１６９７
参考例２９
５−ニトロ−７−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン
７−ブロモ−５−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０２ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、フェニルほう酸（５４７ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を２時間還流攪拌した。反応液を２０−２５℃まで冷却し、水、クロロホルムを加えて分液した。水層に５％硫酸水素カリウムを加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、８８０．５ｍｇ（８７％）の［（４−アミノ−５−ニトロビフェニル−３−イル）オキシ］酢酸を得た。
続いて、得られた生成物（８６９ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（９０．１ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を１時間半還流攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、７７２ｍｇ（９５％）の５−ニトロ−７−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１７６、１２７０、１３３６、１５４１、１７０９
参考例３０
（２−オキソ−８−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
水素化リチウムアルミニウム（９６．８ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に還流攪拌下、５−ニトロ−７−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１７３ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、さらに１時間還流した。反応液を氷冷し、水（０．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）の順に滴下し、ジエチルエーテルと無水炭酸カリウムを加えて２０−２５℃で３０分間攪拌した。ろ過後、減圧濃縮し、１２１ｍｇの７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−５−アミンの粗生成物を得た。
この粗生成物に参考例４の合成の際と同様の操作を行い（２−オキソ−８−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０３６、１２０１、１３３６、１６５３、１７２４
参考例３１
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−９−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９８３），２４，４７１１−４７１２）
に記載の方法に従い得られる２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンを用いて参考例１６の化合物を合成した際と同様の方法によりｔｅｒｔ−ブチル  （９−ブロモ−２−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾベンズアゼピン−１（２Ｈ）−イル）アセテートを合成した。
ｔｅｒｔ−ブチル  （９−ブロモ−２−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾベンズアゼピン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（１．８４ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）、フェニルほう酸（７０６ｍｇ，５．７９ｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６８ｍｇ，１４５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４．０ｍＬ）を加え、窒素置換を行った後、５時間還流下攪拌した。反応液を２０−２５℃まで冷却し、５％炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで懸濁させ結晶を濾取することでｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−９−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（１．７４ｇ，９５％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１５３、１２３４、１４８１、１７０１、１７４１
参考例３２
（２−オキソ−９−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−９−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン−１（２Ｈ）−イル）アセテートに参考例４と同様の操作を行い（２−オキソ−９−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン−１（２Ｈ）−イル）酢酸を合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１２００、１４３３、１４８３、１６６０、１７３０
参考例３３
２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
Ｎ−メチルアニリン（１．９０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４４ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に０℃にてブロモアセチルブロミド（１．５２ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液を加え、２０−２５℃にて３０分攪拌した。反応後、ろ過し、溶媒を減圧留去することで２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（４．６０ｇ，定量的）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１０９、１３７５、１５９３、１６２４、１６８３
参考例３４
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
Ｎ−メチルアニリン（５６０μＬ，５．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２１μＬ，５．１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に０℃にてブロモ（ジフルオロ）アセチルクロライド（１．００ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を加え、２０−２５℃にて１．５時間攪拌した。反応後、ろ過し、溶媒を減圧留去することで２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１．４１ｇ，定量的）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：９３３、１１０３、１１４４、１４９７、１６８４
参考例３５
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセテート
参考例３で合成した化合物（５．００ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．２６ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２５ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．０３ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（９５ｍＬ）の混合物に２０−２５℃で攪拌下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６９９．５ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）を加え、その後２４時間加熱還流した。反応液を２０−２５℃まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセテート（４．４６ｇ，７８％）を得た。
参考例３６
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例２７で得た化合物を出発原料とし、参考例３５と同様の方法によって合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７０４、１１４０、１４５８、１６６６、１７８６
参考例３７
（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを出発原料とし、参考例３、参考例４と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７９８、１２４０、１７２４、１７７４、３０６４
参考例３８
（５−シアノ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニロリルを出発原料とし、実施例２８、参考例２〜４と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６７３、１２４３、１４９０、１７３０、３０８４
【実施例】実施例１
２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，−ジプロピルアセトアミド
参考例５で合成した化合物（２６９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に２０−２５℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジプロピルアミン（１３７μＬ，１．００ｍｍｏｌ）を順次加え２０−２５℃にて３時間攪拌した。反応後、反応液に水を加え酢酸エチル／トルエン（１／１）混合溶媒で抽出した。この有機層を水、５％硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，−ジプロピルアセトアミド（２１９ｍｇ，６２％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１４７、１４８５、１６４７、１７７２、１７９０
実施例２
３−［２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
参考例５で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０２２、１３８７、１４８７、１６４３、１７８４
実施例３
３−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
参考例５で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１２５１、１４４８、１４８１、１６４９、１７７８
実施例４
メチル  ３−｛メチル［（５−フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝ベンゾエート
参考例５で合成した化合物（１．０８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁溶液に２０−２５℃でオキサリルクロライド（３８４μＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を加えた後さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加え、１時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、トルエンを加え再び減圧溜去した。さらに真空ポンプにて十分溶媒を取り除いた後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え酸クロライド溶液を調製した。メチル  ３−（メチルアミノ）ベンゾエート（７９３ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に調製した酸クロライド溶液を２０−２５℃で滴下し、３０分攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチルで抽出した。この有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製することにより、メチル  ３−｛メチル［（５−フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝ベンゾエート（１．３７ｇ，８２％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０８６、１２４２、１４８３、１６７２、１７７４
参考例５で合成した化合物から、実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例５−２５の化合物を得た。
2005080334.tif 000031
2005080334.tif 000032
実施例２６
Ｎ−メチル−２−（５−ニトロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例６で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１３３８、１４８５、１５２２、１６６４、１７９０
実施例２７
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例４で合成した化合物（１０．０ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に２０−２５℃でＮ−メチルアニリン（４．７８ｍＬ，４４．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（９．０７ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．９７ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）を順次加え、１６時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチル／トルエン（１／１）混合溶媒で抽出した。この有機層を水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を２−プロパノールを用いて再結晶することにより２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１１．１ｇ，８４％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１２０、１３７７、１４８３、１６６６、１７７２
実施例２８
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
窒素気流下１０％パラジウム炭素（３．００ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液中に実施例２７で合成した化合物（３６．６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液を加え、水素雰囲気下にて２０−２５℃で２時間攪拌した。セライト濾過の後、減圧留去することでＮ−メチル−２−（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（３０．７ｍｇ，１００％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０２０、１２４０、１４８９、１６７０、１７６７
実施例２９
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−５−ピリジン−３−イル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例２７で合成した化合物（１．０８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、３−ピリジンほう酸（４４３ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０４ｍｇ，９０．０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２４ｇ，９．００ｍｍｏｌ）の水溶液（６．０ｍＬ）を加え、２時間還流下攪拌した。反応後、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／酢酸エチルの混合溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を２−プロパノールを用いて再結晶することによりＮ−メチル−２−（２−オキソ−５−ピリジン−３−イル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（７４６ｍｇ，６９％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０２２、１２４６、１４８３、１６５７、１７８０
実施例２７で合成した化合物から、実施例２９と同様の方法で、実施例３０−３７の化合物を得た。
2005080334.tif 000033
実施例３８
２−［５−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩
実施例３３で合成した化合物（４０．０ｍｇ，８５．０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、ろ取、乾燥し、２−［５−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩（３３．０ｍｇ、９６％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１２０、１２４３、１３８２、１４８３、１７７４
参考例３で合成した化合物から、参考例４、実施例１および実施例２９と同様の方法で、実施例３９−４１の化合物を得た。
2005080334.tif 000034
参考例３で合成した化合物から、参考例４、実施例１および実施例２９と同様の方法で、実施例４２−４５の化合物を得た。
2005080334.tif 000035
実施例４６
２−［５−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
実施例４２で合成した化合物から、実施例３８と同様の方法で、２−［５−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０２４、１２５１、１４８４、１６５２、１７７０
実施例４７
２−（５−アニリノ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２．９ｍｇ，２５．０μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（４３．４ｍｇ，７５．０μｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液を窒素置換後、３０℃にて３０分攪拌した。反応溶液を２０−２５℃に戻した後、実施例２７で合成した化合物（１８１ｍｇ，５００μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２８ｍｇ，７００μｍｏｌ）、アニリン（６８．３μＬ，７５０μｍｏｌ）を加え、窒素置換を行い５時間、還流下攪拌した。反応後、反応液を２０−２５℃まで冷却し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、２−（５−アニリノ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（８８．０ｍｇ，４７％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０２０、１３８７、１４８９、１５９５、１７５７
実施例２７で合成した化合物から、実施例４７と同様の方法で、実施例４８および実施例４９の化合物を得た。
2005080334.tif 000036
実施例５０
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−５−フェノキシ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
フェノール（１８８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液に実施例２７で合成した化合物（１８１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（１９９ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換を行った後、１１時間還流下攪拌した。反応後、反応液を２０−２５℃まで冷却し、クロロホルムで希釈した後、濾過した後、濾液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。この有機層を２Ｎ塩酸水溶液で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−５−フェノキシ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（１００ｍｇ，５３％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０１６、１３８７、１４８７、１６６４、１７７８
参考例８または参考例９で合成した化合物から、実施例１および実施例２９と同様の方法で、実施例５１−５４の化合物を得た。
2005080334.tif 000037
参考例８または参考例９で合成した化合物から、実施例１および実施例２９と同様の方法で、実施例５５−５８の化合物を得た。
2005080334.tif 000038
参考例１０または参考例１１で合成した化合物から、実施例１および実施例２９と同様の反応を行い、実施例５９および実施例６０の化合物を得た。
2005080334.tif 000039
参考例１０または参考例１１で合成した化合物から、実施例１および、実施例２９または実施例４７と同様の方法で、実施例６１−６６の化合物を得た。
2005080334.tif 000040
参考例１０または参考例１１で合成した化合物から、実施例１または実施例４、および実施例２９と同様の方法で、実施例６７−６９の化合物を得た。
2005080334.tif 000041
実施例７０
１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
参考例１８で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０１１、１２２８、１４９８、１６４３、１６９７
実施例７１
１−［２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
参考例１８で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１０５、１２３０、１４３５、１６４１、１７２０
実施例７２
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
参考例１８で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１４１２、１４６４、１４９１、１６５４、１７０４
参考例７３
１−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−２−オキソエチル］−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
参考例１８で合成した化合物から実施例４と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１２５７、１３９４、１４２９、１４９０、１６７０
参考例１８で合成した化合物から、実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例７４−１０９の化合物を得た。
2005080334.tif 000042
2005080334.tif 000043
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実施例１１０
２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
参考例１７で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：９７８、１２３２、１４０９、１６４１、１７０７
実施例１１１
２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例１７で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：９７０、１１０３、１５０４、１６６２、１７０５
実施例１１２
Ｎ−ベンジル−２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
参考例１７で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１０１６、１２３２、１４０８、１６５５、１６９５
実施例１１３
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例１１１で合成した化合物から実施例２８と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：９７０、１０９９、１４２１、１６６０、１６９９
実施例１１１で合成した化合物から、実施例２９と同様の方法で、実施例１１４−１２２の化合物を得た。
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参考例１６で合成した化合物から、参考例４、実施例１または実施例４、および実施例２９と同様の方法で、実施例１２３−１２７の化合物を得た。
2005080334.tif 000046
参考例１６で合成した化合物から、参考例４、実施例１または実施例４、および実施例２９と同様の方法で、実施例１２８−１３２の化合物を得た。
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実施例１１１で合成した化合物から、実施例４７と同様の方法で、実施例１３３−１３５の化合物を得た。
2005080334.tif 000048
実施例１３６
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−８−フェノキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例１１１で合成した化合物から実施例５０と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：９５７、１１２４、１２０９、１４２３、１６７４
実施例１３７
２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド
参考例２０で合成した化合物から実施例４と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．００−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ），
実施例１３８
２−（８−ブロモ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例１５および参考例３４で合成した化合物から、参考例３と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
実施例１３９
２−［８−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例２１で合成した化合物（４３．５ｍｇ，１５４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）溶液に、２０−２５℃にて炭酸カリウム（３１．９ｍｇ，２３０μｍｏｌ）、参考例３３で合成した化合物（４５．６ｍｇ，２００μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）溶液を加え、５０℃にて１．５時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチル／トルエン（１／１）にて抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製することにより、２−［８−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２２．７ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．９５−８．７９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１．４Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例１４０
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例１３９で合成した化合物とから実施例２９と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．５４−７．４８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４１
８−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボキシアミド
参考例２３で合成した化合物から実施例４と同様の方法により合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．４９（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．３Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４２
Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−カルボキシアミド
実施例１４１で合成した化合物から実施例２８と同様の方法により得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１００５、１１１９、１３４２、１６５９、１６９３
実施例１４３
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル）カルバメート
参考例２５で合成した化合物を原料とし実施例２７と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１６６、１２８４、１４２５、１４９６、１６８９
実施例１４４
２−［５−（ジエチルアミノ）−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例１４３で合成した化合物（１４５ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（０．４５ｍＬ）を加え、５０℃で２．５時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、ろ取、乾燥し、２−（５−アミノ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩（９１．０ｍｇ、７３％）を得た。
続いて、得られた化合物（３０．０ｍｇ，８０．０μｍｏｌ）のメタノール（０．３０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（約５０μＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．０ｍｇ，１６０μｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で４時間攪拌した。１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去し、２−［５−（ジエチルアミノ）−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２８．０ｍｇ，９．１％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１３９０、１４２５、１４９６、１６５４、１７０８
参考例３０で合成した化合物から、実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例１４５−１４７の化合物を得た。
2005080334.tif 000049
参考例３２で合成した化合物から、実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例１４８−１５０の化合物を得た。
2005080334.tif 000050
参考例５で合成した化合物から、実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例１５１−１５８の化合物を得た。
2005080334.tif 000051
参考例５で合成した化合物から、実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例１５９−１６０の化合物を得た。
2005080334.tif 000052
参考例５で合成した化合物から、実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例１６１−１６８の化合物を得た。
2005080334.tif 000053
実施例１６９
Ｎ−（ヒドロキシエチル）−２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例５で合成した化合物から、実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９６、１０２２、１３８７、１６７４、１７８０
実施例２７で合成した化合物から、実施例２９と同様の方法で、実施例１７０−１７５の化合物を得た。
2005080334.tif 000054
実施例１７６
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例２７で合成した化合物（５０．０ｍｇ，１３８μｍｏｌ）、５−（トリブチルスタニル）−１，３−チアゾール（６２．２ｍｇ，１６６μｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８．００ｍｇ，６．９２μｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液を２時間還流下攪拌した。反応後、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／酢酸エチルの混合溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１１）で精製することにより、Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（２２．７ｍｇ，４５％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９６、１２４０、１３７７、１６６０、１７７４
実施例１７７
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例２７で合成した化合物（３６１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液にベンゼンスルフィン酸・ナトリウム塩（２６３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、よう化銅（２８６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１１０〜１２０℃にて１８時間攪拌した。反応後、反応液を室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチル／トルエン（１／１）にて抽出した。この有機層を水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し、粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することによりＮ−メチル−２−［２−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（１３．０ｍｇ、３％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６２１、７２７、１３０６、１６８０、１７９２
実施例１７８
２−［５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソ−１，３ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例３６で合成した化合物（５０．０ｍｇ，１２２μｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（２０．１μＬ，１４７μｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７．０８ｍｇ，６．１２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５０．８ｍｇ，３６７μｍｏｌ）の水溶液（０．４０ｍＬ）を加え、２時間還流下攪拌した。反応後、０℃にて水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し、粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製することにより２−［５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソ−１，３ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２１．１ｍｇ、４１％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９６、１１１１、１４９５、１６７４、１７７４
参考例３６で合成した化合物から、実施例１７８と同様の方法で、実施例１７９−２９０の化合物を得た。
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実施例２９１
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
酢酸パラジウム（１．１０ｍｇ，４．９０μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３．８６ｍｇ，９．８０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を２０−２５℃にて１０分撹拌後、参考例３６で合成した化合物（１００ｍｇ，２４５μｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（５３．４ｍｇ，２９４μｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１２ｍｇ，７３５μｍｏｌ）を加え、１０時間還流下攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣にメタノールを加え、結晶を濾取しＮ−メチル−２−［２−オキソ−５−［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（３８．３ｍｇ、３７％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９６、１１２２、１３１９、１６７２、１７８０
参考例３６で合成した化合物から、実施例２９１と同様の方法で、実施例２９２−２９４の化合物を得た。
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実施例２９５
［３−（３−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）フェノキシ］酢酸
参考例３６で得られた化合物から実施例１７８と同様の方法で合成したｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）フェノキシ］アセテートに対し、参考例４と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９６、１０２２、１３６５、１６６０、１７６３
実施例２９６
［４−（３−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）フェノキシ］酢酸
参考例３６で得られた化合物から実施例１７８と同様の方法で合成したｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（３−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）フェノキシ］アセテートに対し、参考例４と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：８２５、１０８６、１１９８、１４８９、１７５９
実施例２９７
２−［５−［３−（アミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩
参考例３６で得た化合物から実施例１７８と同様の方法で合成したｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）ベンジル］カーバメートに対し、実施例３８と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９４、１３８７、１４８７、１６４３、１７６８
実施例２９８
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（３−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド二塩酸塩
参考例３６で得た化合物から実施例１７８と同様の方法で合成したｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（３−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートに対し、実施例３８と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９０、１２４２、１４９３、１６４１、１７８４
実施例２９９
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［３−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩
実施例２２８で得た化合物から、実施例３８と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９４、１０２２、１３７９、１６６２、１７７８
実施例３００
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩
実施例２６２で得た化合物から、実施例３８と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９４、１１２６、１２４８、１６５３、１７７６
実施例３０１
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩
実施例２６４で得た化合物から、実施例３８と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９４、１２４４、１６５１、１７６３、３３６５
実施例３０２
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［６−（ピペリジン−４−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩
実施例２６５で得た化合物から、実施例３８と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６１７、１２４８、１６４５、１７８２、３３５８
実施例３０３
２−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩
実施例２８７で得た化合物から、実施例３８と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：８１８、１３８５、１４８９、１６５９、１７８２
実施例３０４
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド
参考例４で得た化合物から、実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７９８、１０２０、１４８９、１６５０、１７８２
参考例３５で合成した化合物から、実施例１７８、参考例４および実施例１と同様の方法で、実施例３０５−３０８の化合物を得た。
2005080334.tif 000067
参考例３５で合成した化合物から、実施例１７８、参考例４および実施例１と同様の方法で、実施例３０９−３１２の化合物を得た。
2005080334.tif 000068
参考例３５で合成した化合物から、実施例１７８、参考例４および実施例１と同様の方法で、実施例３１３−３１５の化合物を得た。
2005080334.tif 000069
実施例３１６
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
参考例３で得た化合物から、実施例２９、参考例４および実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９２、８０８、１４９１、１６６２、１７７４
実施例３１７
Ｎ−エチル−２−［２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド
参考例３で得た化合物から、参考例４、実施例１および実施例２９と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７１７、８２７、１０６８、１３２７、１６７０
参考例３で合成した化合物から、実施例２９、参考例４および実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例３１８−３２８の化合物を得た。
2005080334.tif 000070
参考例３で合成した化合物から、実施例２９、参考例４および実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例３２９−３３０の化合物を得た。
2005080334.tif 000071
参考例３で合成した化合物から、実施例２９、参考例４および実施例１と同様の方法で、実施例３３１−３４４の化合物を得た。
2005080334.tif 000072
2005080334.tif 000073
参考例３で合成した化合物から、実施例２９、参考例４および実施例１と同様の方法で、実施例３４５−３４６の化合物を得た。
2005080334.tif 000074
実施例３４７
３−［２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−５−ピリジン−３−イル−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
参考例３で得た化合物から、実施例２９、参考例４および実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６１１、７１２、１０２２、１６３９、１７７４
参考例３で合成した化合物から、実施例２９、参考例４および実施例１と同様の方法で、実施例３４８−３５６の化合物を得た。
2005080334.tif 000075
実施例３５７
３−［２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−５−ピリジン−４−イル−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
参考例３で得た化合物から、実施例２９、参考例４および実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６８８、７５４、１４８９、１６３７、１７６５
実施例３５８
３−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−５−ピリジン−４−イル−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
参考例３で得た化合物から、実施例２９、参考例４および実施例１と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７４２、８０８、１５９５、１６３９、１７８０
実施例３５９
２−（５−アミノ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例２６で得た化合物から、実施例２８と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６２９、１１１５、１４８３、１６６０、１７６３
実施例３６０
２−［５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例３５９で合成した化合物（５０．０ｍｇ，１６８μｍｏｌ）、４−クロルフェニルほう酸（５２．６ｍｇ，３３６μｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３０．５ｍｇ，１６８μｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４６．８μＬ，３３６μｍｏｌ）を加え、１５時間２０−２５℃にて攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し、２−［５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（８４．３ｍｇ，１００％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９５、８０８、１４８９、１７６７、３３８８
実施例３６１
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例３５９で得た化合物から、実施例３６０と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９２、１１５１、１４９７、１６６２、１７５９
実施例３６２
２−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
１，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゼンを出発原料とし、実施例２８、参考例２と同様の操作を行い、５−ヒドロキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを合成した。
５−ヒドロキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３０２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３１７ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１６３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃にて３．５時間攪拌した。反応後、０℃にて水中に注ぎ、酢酸エチル／トルエン（１／１）にて抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し、粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３８６ｍｇ，７３％）を得た。
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オンに対し、実施例１３９と同様の操作を行い、２−［５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを合成した。
２−［５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１６５ｍｇ，４００μｍｏｌ）のテトラヒドロヒラン（３．０ｍＬ）溶液に、２０−２５℃にて１２Ｎ塩酸水溶液（１．０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応後、０℃にて水中に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し、２−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１１６ｍｇ，９７％）を合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９８、８３５、１６７６、１７４３、３３０５
実施例３６２で合成した化合物から、実施例３６０と同様の方法で、実施例３６３−３６５の化合物を得た。
2005080334.tif 000076
参考例３７で合成した化合物から、実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例３６６−３６９の化合物を得た。
2005080334.tif 000077
参考例３８で合成した化合物から、実施例１または実施例４と同様の方法で、実施例３７０−３７２の化合物を得た。
2005080334.tif 000078
実施例３７３
２−（５−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
４−ヒドロキシベンゾフェノンを出発原料とし、参考例１４、参考例１５、参考例２および実施例１３９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６８８、１２５２、１４９５、１６５３、１７８８
実施例３７４
２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−ブロモ−６−ニトロフェノールを出発原料とし、参考例１５、参考例２および実施例１３９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９８、７６６、１０１６、１６７０、１７８２
参考例３７４で合成した化合物から、実施例２９と同様の方法で、実施例３７５−３７８の化合物を得た。
2005080334.tif 000079
実施例３７９
２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノールを出発原料とし、参考例１５、参考例２および実施例１３９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６３８、６８４、１４９７、１６５７、１７８４
参考例３７９で合成した化合物から、実施例２９と同様の方法で、実施例３８０−３８３の化合物を得た。
2005080334.tif 000080
実施例３８４
２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例３７９で得た化合物から、実施例２８と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９６、１０５９、１４８３、１６６０、１７８８
実施例３８５
２−（５−ブロモ−７−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
４−ブロモ−２−クロロフェノールを出発原料とし、参考例１４、参考例１５、参考例２および実施例１３９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６３３、７０２、１４７７、１６５９、１７９４
参考例３８５で合成した化合物から、実施例２９と同様の方法で、実施例３８６−３８８の化合物を得た。
2005080334.tif 000081
実施例３８９
２−（７−アセチル−５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノンを出発原料とし、参考例１５、参考例２および実施例１３９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９８、１３６９、１４６４、１６５１、１７９０
実施例３９０
２−［７−アセチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例３８９で得た化合物から、実施例２９と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９６、１２０１、１２６９、１６６６、１７９５
実施例３９１
２−（７−アセチル−２−オキソ−５−ピリジン−４−イル−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例３８９で得た化合物から、実施例２９と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７００、１３８７、１５９５、１６６２、１７９２
実施例３９２
２−（７−アセチル−５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノンを出発原料とし、参考例１５、参考例２〜４および実施例１と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６２９、８３９、１３７３、１６８２、１７９４
実施例３９３
２−［７−アセチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド
参考例３９２で得た化合物から、実施例２９と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６２９、１２０３、１３８５、１６７２、１７９７
実施例３９４
２−（２−オキソ−５−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド
参考例８で得た化合物から、実施例１および実施例２９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７１７、８０２、１１８４、１６３９、１６８６
実施例３９５
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−５−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例８で得た化合物から、実施例１および実施例２９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７００、７５６、１４９３、１６６２、１６９５
実施例３９６
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例９で得た化合物から、実施例１および実施例２９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７０２、７７３、１３２２、１４４８、１６６４
実施例３９７
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例８で得た化合物から、実施例１および実施例４７と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９８、１１２０、１３２１、１４８３、１６６２
実施例３９８
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−３−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９５），６０，１５６５−１５８２）に記載の方法に従い合成したｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートに対し、実施例１３９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９８、８１０、１１４５、１６８２、１７６８
実施例３９９
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート
実施例３９８で得た化合物から、実施例２９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９８、７６０、１３２１、１６７２、１７４７
実施例４００
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例３９９で合成した化合物（１．１５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の酢酸（２．５０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２．５０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加え再び減圧溜去してＮ−メチル−２−（２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（９４３ｍｇ，１００％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９６、７６２、１４８３、１６７０、１６９７
実施例４０１
２−（３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例４００で合成した化合物（１４３ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（７２．０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，２６１ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−（３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（７７．０ｍｇ，４８％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６２４、７００、７５６、１６６０、１７０７
実施例４０２
２−（３−ブチル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例４００で合成した化合物（１４３ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、ブタノール（８９．０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，２６１ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−（３−ブチル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１０４ｍｇ，６３％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９６、７６０、１４９５、１６５９、１７１６
実施例４０３
２−（６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９３），５１−５３）に記載の方法に従い合成した６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに対し、実施例１３９と同様の操作を行い合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９８、８９９、１３６９、１６６２、１７２６
実施例４０４
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（フェニルエチニル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
アルゴン雰囲気下、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（ＩＩ）（１．００ｍｇ，３．００μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル（３．９０ｍｇ，８．３０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，７２０μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．０ｍＬ）を調製し、実施例２７で合成した化合物（１００ｍｇ，２７７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０−２５℃にて３０分間撹拌後、フェニルアセチレン（４０．０μＬ，３６０μｍｏｌ）を滴下し、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（フェニルエチニル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（７３．０ｍｇ，６９％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９４、１０１６、１２３８、１６７０、１７８２
実施例４０５
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例２７で得た化合物から、実施例４０４と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：６９０、７４６、１４９７、１６７０、１７７２
実施例４０６
２−［５−（３−ヒドロキシプロピ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
実施例２７で得た化合物から、実施例４０４と同様の方法で合成した。
ＩＲ（ｃｍ−１）：７００、１１９６、１４９５、１６３２、３１９６
試験例１：ベンゾジアゼピンω３受容体およびベンゾジアゼピンω１、ω２受容体結合阻害実験
ベンゾジアゼピンω３受容体結合実験は、文献（Ｍｏｌ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，３４，８００−８０５，１９８８）の方法に、ベンゾジアゼピンω１、ω２受容体結合実験は、文献（Ｎｅｕｒｏｐｈａｍａｃｏｌ．，３４，１１６９−１１７５，１９９５）の方法に、それぞれ準拠して行った。
ＳＤ系雄性ラット（日本チャールス・リバー）を断頭した後、腎臓および大脳皮質を採取した。腎臓膜画分（ω３）の調製は、組織湿重量の５倍量の氷冷５０ｍＭ  トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．６）を添加しホモジナイズした。ホモジネートを２０，０００ｇ、４℃にて１０分間遠心した。得られた沈渣を再懸濁し、２０，０００ｇ、４℃にて１０分間遠心した。さらに同様の再懸濁・遠心操作をもう一度繰り返し、得られた沈渣を受容体結合実験の際に１アッセイあたりのタンパク質含有量が０．１ｍｇとなるように５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．６）を用いて希釈した。大脳皮質膜画分の調製（ω１およびω２）は、組織湿重量の１５倍量の氷冷リン酸カリウム緩衝液（２００ｍＭ  ＫＣｌ，２０ｍＭ  ＫＯＨ，２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，ｐＨ７．４）を添加しホモジナイズした。ホモジネートを３２，５００ｇ，４℃にて１５分間遠心した。得られた沈渣を再懸濁し、３２，５００ｇ、４℃にて１５分間遠心した。さらに同様の再懸濁・遠心操作をもう一度繰り返し、得られた沈渣を受容体結合実験の際に１アッセイあたりのタンパク質含有量が０．１ｍｇとなるようにリン酸カリウム緩衝液を用いて希釈した。両膜標品は、−８０℃にて凍結保存した。
［３Ｈ］標識リガンドとしては、［３Ｈ］−ＰＫ−１１１９５（ω３の場合；パーキンエルマー社）または［３Ｈ］−Ｒｏ−１５−１７８８［ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ］（ω１およびω２の場合；パーキンエルマー社）を用いた。非標識リガンドとしては、ＰＫ−１１１９５（ω３の場合；シグマアルドリッチ社）またはフルマゼニル（ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ）（ω１およびω２の場合；シグマアルドリッチ社）を用いた。結合阻害実験において、全結合量を求める場合には、０．５％ＤＭＳＯ、最終濃度１ｎＭの［３Ｈ］標識リガンドおよび膜画分を混和し（全量１ｍＬ）、４℃（ω３の場合）または２５℃（ω１およびω２の場合）で１時間インキュベートした。非特異的結合量を求める場合には、０．５％ＤＭＳＯの代わりに最終濃度１０μＭの非標識リガンドを加え、本発明化合物の結合親和性を検討する場合には、最終濃度１００ｎＭ（ω３の場合）、１０μＭ（ω１およびω２の場合）の本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を加えた。１時間後に、受容体に結合した標識リガンドを、セルハーベスターを用いて０．３％ポリエチレンイミン処理ＧＦ／Ｂフィルター上に吸引濾過し、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ω３の場合）または氷冷リン酸カリウム緩衝液（ω１およびω２の場合）で１回洗浄した。ＧＦ／Ｂフィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンター（パッカード社製Ｔｒｉ  Ｃａｒｂ  ２７００ＴＲ）で測定した。試験結果は、標識リガンドに対する結合阻害率（％）で表記した。
実施例で得られた化合物について、試験例１に示す試験を行った。ベンゾジアゼピンω３受容体結合阻害実験結果について表１に示す。なお、表１に示したすべての化合物について、１０μＭの実施例化合物ＤＭＳＯ溶液を用いた時、ベンゾジアゼピンω１およびω２受容体結合阻害率は６０％以下であった。
【表１】
2005080334.tif 000082
試験例２：イソニアジド誘発けいれんに対する作用（抗けいれん作用）
本発明化合物のイソニアジド誘発けいれんに対する拮抗作用は、文献（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６，６４９−６５６，１９９３）の方法に準拠して行った。
イソニアジドはＧＡＢＡ生合成酵素を阻害し、ＧＡＢＡ神経終末におけるＧＡＢＡ枯渇に基づき全身性けいれんを誘発する。したがって、ＧＡＢＡＡ受容体機能を直接的または間接的に亢進する薬物、例えばベンゾジアゼピン受容体作動薬、アロプレグナノロンなどのニューロステロイド、さらに、ニューロステロイド産生を促進するベンゾジアゼピンω３受容体作動薬は、この全身性けいれんに対して拮抗作用を示すことが知られている。
試験には、５週齢のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー）を１群５匹で用いた。０．５％メチルセルロースに懸濁した本発明化合物３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した２０分後に、イソニアジド（住友製薬）３００ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。マウスをプラスチック製ケージに入れ、イソニアジド投与から全身性間代性けいれん・強直性けいれんが生じるまでの時間を記録した。各化合物投与群の平均けいれん発現時間を、溶媒投与群に対する百分率（％）として計算した。
実施例で得られた化合物について、試験例２に示す試験を行った。その結果を表２に示す。
【表２】
2005080334.tif 000083
【産業上の利用可能性】  本発明化合物はベンゾジアゼピンω３受容体に対して、選択的かつ高い結合親和性を有することが判明した。従って、本発明により新たなうつまたは不安の症状を含む中枢性疾患の治療または予防剤の提供が可能となった。
【国際調査報告】
2005080334.tif 000098
2005080334.tif 000099