【事件の表示】
　特許第５７０５２８８号「プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）に対する抗原結合タンパク質」の請求項１〜９に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第５７０５２８８号の請求項１〜９に係る特許を維持する。
【理　由】
第１　手続の経緯
　特許第５７０５２８８号の請求項１〜９に係る特許についての出願は、平成２０年８月２２日（パリ条約による優先権主張　平成１９年８月２３日、米国、　平成１９年１２月２１日、米国、　平成２０年１月９日、米国、　平成２０年８月４日、米国）を国際出願日とする特願２０１０−５２２０８４号の一部を平成２５年９月２０日に新たな特許出願としたものであって、平成２７年３月６日に特許の設定登録がされ、その特許に対し、平成２７年１０月２２日に特許異議申立人ＳＫ特許業務法人により特許異議の申立てがされたものである。
第２　本件発明
　特許第５７０５２８８号の請求項１〜９に係る発明は、それぞれ、その特許請求の範囲の請求項１〜９に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。
　「【請求項１】
　ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ、ＰＣＳＫ９との結合に関して、配列番号３６８、１７５及び１８０のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む重鎖と、配列番号１５８、１６２及び３９５からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖とを含む抗体と競合する、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２】
　ＰＣＳＫ９との結合に関して、配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と、配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体と競合する、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項３】
　配列番号２４７、２５６及び２６５のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む重鎖と、配列番号２２２、２２９及び２３８からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖とを含む第二の抗体との結合に関しさらに競合する、請求項１又は２に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項４】
　配列番号６７のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と、配列番号１２のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む第二の抗体との結合に関しさらに競合する、請求項３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項５】
　ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和することができ、配列番号３６８、１７５及び１８０のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む重鎖と、配列番号１５８、１６２及び３９５からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖とを含む抗体のエピトープと完全に又は部分的に同じエピトープを認識する、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項６】
　配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と、配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体のエピトープと完全に又は部分的に同じエピトープを認識する、請求項５に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項７】
　配列番号２４７、２５６及び２６５のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む重鎖と、配列番号２２２、２２９及び２３８からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖とを含む第二の抗体のエピトープと完全に又は部分的に同じエピトープをさらに認識する、請求項５又は６に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項８】
　配列番号６７のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と、配列番号１２のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む第二の抗体のエピトープと完全に又は部分的に同じエピトープをさらに認識する、請求項７に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項９】
　請求項１〜８のいずれか１項に記載の単離されたモノクローナル抗体を含む、医薬組成物。」
（以下、「本件発明１」、「本件発明２」等といい、併せて「本件発明」という。）
第３　異議申立の理由
　異議申立人の主張する、申立の理由は、概略、次のとおりのものである。
１　取消理由１（進歩性欠如）
　本件優先日当時、当業者は、高コレステロール血症の治療を目的として、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの相互作用を中和する抗体を取得する強い動機付けを有しており（甲第１〜５号証）、（１）周知のＸｅｎｏＭｏｕｓｅを用いることにより、（２）ＰＣＳＫペプチド２２０−２４０を用いることにより（甲第１号証）、（３）ＰＣＳＫ９のＤ３７４を含むペプチドを用いることにより（甲第１、３号証）、又は、（４）周知のファージディスプレイ法を用いることにより（甲第５、６号証）、当該抗体を容易に取得することができた。そして、本件発明１〜９に顕著な効果は認められない。
　したがって、本件発明１〜９は、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
２　取消理由２（記載要件違反）
　次の（１）〜（４）の点で、本件の発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第６項第１号及び第２号に規定する要件を満たしていない。
（１）「中和」について
　特許請求の範囲及び発明の詳細な説明において、中和のレベル、中和アッセイ系及び中和アッセイの実験条件が定義されていない。また、発明の詳細な説明において、ＰＣＳＫ９は広範なものとして定義されている。中和アッセイ系、中和アッセイの実験条件及び用いるＰＣＳＫ９が異なれば、得られる結果が変わるから、請求項１〜８における「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ」の意味が明確でなく、どのような抗体が本件発明１〜９の技術的範囲に入るのか判断することができない。
（２）「フレームワーク」について
　請求項１、３、５及び７において、競合相手の抗体及びエピトープが同じである抗体のフレームワークが特定されていない。フレームワークが異なれば、抗体の立体構造が変化し、抗体の結合活性や抗体が認識する配列に影響が出ることが技術常識であるから、本件発明１、３、５及び７の抗体が、どのようなフレームワークの抗体と競合したときに競合したことになるのか、どのようなフレームワークの抗体と同じエピトープを認識しなければならないのか、当業者は判断することができない。
（３）「競合」について
　特許請求の範囲及び発明の詳細な説明において、競合のレベル、競合アッセイ系及び競合アッセイの実験条件が定義されていない。競合アッセイ系やその実験条件が異なれば、得られる結果が変わるから、請求項１〜４における「競合する」の意味が明確でなく、どのような抗体が本件発明１〜４及び９の技術的範囲に入るのか判断することができないし、どのようにして本件発明１〜４の抗体を取得すればよいのかがわからない。
（４）「エピトープ」について
　発明の詳細な説明では、エピトープは、抗原結合タンパク質によって結合され得るあらゆる決定基を含む旨定義されている（段落【０１４２】）。このようなエピトープには、実施例において、結合する抗体から５あるいは８オングストローム内に存在することが示されたアミノ酸残基以外のアミノ酸残基も含まれるから、当業者は請求項５〜９でいうエピトープを決定することができない。
　また、特許請求の範囲及び発明の詳細な説明において、エピトープを認識すると判断するために、どの程度のレベルが必要か定義がないから、当業者は得られた抗体がエピトープを認識するといえるのかどうか、判断できない。
　さらに、発明の詳細な説明には、２１Ｂ１２抗体や３１Ｈ４抗体のエピトープと考えられるＰＣＳＫ９のアミノ酸残基が多数列挙されているが、これらをどのように利用して抗体を取得できるのか、これらのアミノ酸残基のいずれか一つを認識する抗体がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和するかについて、記載されていない。実施例２８には、ＬＤＬＲはＰＣＳＫ９の触媒ドメインに結合することが示されているところ、エピトープとして挙げられたＰＣＳＫ９中のアミノ酸残基の中には触媒ドメイン以外に位置するものも含まれるから、そのようなエピトープがＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和できるとは考えられない。したがって、発明の詳細な説明は、当業者が本件発明５〜９の抗体を製造することができるように記載したものとはいえない。
第４　当合議体の判断
　当合議体は、以下に述べるとおり、取消理由１及び２は、いずれも理由がないと判断する。
１　取消理由１（進歩性欠如）について
（１）甲第１〜６号証に記載された事項
　ア　甲第１号証（J.Clin.Invest., vol.116(11), p.2995-3005(Nov.2006)）
　甲第１号証は、本件優先日前に発行された学術論文であって、次の事項が記載されている。
　「我々は、ＨｅｐＧ２細胞の培地に添加した精製ＰＣＳＫ９が、用量及び時間依存的に、細胞表面のＬＤＬＲの数を減少させることを示す。高コレステロール血症を引き起こす機能増強変異体ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）は、この活性を約１０倍有していた。ＰＣＳＫ９の結合や取り込みは、大部分ＬＤＬＲの存在に依存した。共免疫沈殿およびリガンドブロッティング試験はＰＣＳＫ９とＬＤＬＲが直接会合することを示した。・・・ＰＣＳＫ９が血漿中で活性なのかを確認するために、ＰＣＳＫ９トランスジェニックマウスを野生型同腹子と並体癒合した。並体癒合の後、分泌ＰＣＳＫ９は野生型マウスの血漿循環に移行し、肝臓のＬＤＬＲ量を検出できないレベルにまで減少させた。分泌ＰＣＳＫ９はＬＤＬＲと会合し、肝臓のＬＤＬＲレベルを減少させると結論する。」（第２９９５頁要約）
　「ＰＣＳＫ９の生物活性はマウスにおける過剰発現研究をとおして明らかとなった。転写後のＰＣＳＫ９過剰発現は、肝臓におけるＬＤＬＲの量を減少させた。ＰＣＳＫ９が、通常時ＬＤＬＲタンパク質のレベルを制御することの確証は、ヒトおよびマウスにおける機能喪失研究により行われた。ＰＣＳＫ９対立遺伝子にナンセンス変異のヘテロ結合を有する個体は、著しく低い血漿ＬＤＬコレステロールレベルとなり、ＰＣＳＫ９活性の低下はＬＤＬＲの増加につながることが示唆された。これらの結論は、ＰＣＳＫ９ノックアウトマウスの研究によっても裏付けられた。この研究は、ＰＣＳＫ９の欠失が、肝臓におけるＬＤＬＲの数を増加し、血漿ＬＤＬの除去を加速し、そして著しく血漿コレステロールレベルを低下させる結果となることを示した。最近のほとんどの研究は、ＰＣＳＫ９に機能欠失変異のヘテロ接合を有するヒトは、アテローム硬化性心疾患を発症する長期的リスクが極めて低いことを示している。
　ヒトの遺伝的データ及びマウスのｉｎ　ｖｉｖｏ研究は、ＰＣＳＫ９の一つの機能はＬＤＬＲの数を減少させることであること、そして、この機能は、基礎状態のヒトにおいても明白であることを示している。」（第２９９５頁右欄第６〜２５行）
　「ＰＣＳＫ９機能欠失変異体のヒト遺伝データとＰＣＳＫ９欠損ノックアウトマウスの研究は、当該プロテアーゼの阻害が、高コレステロール血症の処置に治療効果をもたらすことを明確に示している。・・・今回のデータが示すように、ＰＣＳＫ９が分泌因子として機能するとすれば、ＬＤＬＲとの相互作用を阻害する抗体、あるいは、血漿での活性を妨げる阻害剤の開発など、活性を中和する追加的方法を、高コレステロール血症の治療のために活用することができる。」（第３００２頁右欄下から第１３〜１行）
　「抗体。抗ヒトＰＣＳＫ９ポリクローナル抗体のために、Ｐｒｏｔｅａｎソフトウェアを用いてヒトＰＣＳＫ９アミノ酸配列の免疫原性領域を分析した。アミノ酸１６５−１８０（ＲＹＲＡＤＥＹＱＰＰＤＧＧＳＬＶ）及び２２０−２４０（ＡＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬＡＧＶＶＳＧＲＤＡＧ）を合成し、Ｉｍｊｅｃｔ　Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ　Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｍｃＫＬＨ　キット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてキーホールリンペットヘモシアニンに結合し、以前に記載した方法により、ウサギにペプチド混合物を注射した。ＩｇＧ画分を血清から、ＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅ（Ａ／Ｇ）ＩｇＧ精製キット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて精製した。」（第３００３頁左欄第２６〜３３行）
　イ　甲第２号証（J.Biol.Chem., vol.282(25), p.18602-18612(June 22,2007)）
　甲第２号証は、本件優先日前に発行された学術論文であって、次の事項が記載されている。
　「ここで、我々は、ＬＤＬＲの細胞外ドメイン内にＰＣＳＫ９の結合部位があることを見出し、ＰＣＳＫ９が結合した後のレセプターの結末を決定した。組換えヒトＰＣＳＫ９は、ヒトＬＤＬＲのＥＧＦ相同性ドメインの最初の上皮細胞増殖因子様リピート（ＥＧＦ−Ａ）と配列依存的に相互作用した。同様に結合特異性がＰＣＳＫ９と精製したＥＧＦ−Ａとの間に観察された。・・・培養した肝細胞の培地に、過熱により不活性化したＰＣＳＫ９ではないＰＣＳＫ９を添加すると、レセプターが細胞膜からリソソームへ異動した。これらのデータは、ＥＧＦ−ＡへのＰＣＳＫ９の結合が、レセプターのリサイクルのために必要な酸依存的構造変化を阻害するモデルと一致した。結論として、ＬＤＬＲは、エンドソームからリソソームへの経路に切り替えられ、そこで分解される。」（第１８６０２頁左欄第９〜２４行）
　「Ｎ末端カルシウムと連係することが知られているＡｓｎ２９５、Ｇｌｕ２９６及びＡｓｐ３１０を含むＥＧＦ−Ａの個々の残基を置換すると、培養細胞におけるＰＣＳＫ９のＬＤＬＲへの結合が阻害された（図２及び３）。」（第１８６１０頁左欄第１２〜１５行）
　ウ　甲第３号証（J.Biol.Chem., vol.282(29), p.20799-20803(July 20,2007)）
　甲第３号証は、本件優先日前に発行された学術論文であって、次の事項が記載されている。
　「ここで、触媒として不活性のプロテアーゼドメインを、プロドメインと共に細胞で発現し、培地から精製した。生理学的濃度でヒト肝細胞ＨｅｐＧ２の培養培地に加えたときに、触媒として不活性のＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合し分解する活性は、野生型タンパク質を用いたときに見られたものと同様であった。同様に、絹尾獲得変異体ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）の触媒不活性型は、触媒として活性の対象物と比較して、活性の喪失は示されなかった。両タンパク質は、野生型ＰＣＳＫ９と比較して１０倍増加した細胞表面ＬＤＬＲ分解活性を示した。我々は、ＬＤＬＲを分解するＰＣＳＫ９の活性は、触媒活性とは関係ないと結論する。そして、ＰＣＳＫ９はＬＤＬＲのリサイクルを防ぎ、及び／又は、リソソーム分解に向ける、シャペロンとして機能することを示唆する。」（第２０７９９頁左欄第９〜２２行）
　エ　甲第４号証（特表２０１０−５２３１３５号公報）
　甲第４号証は、本件優先日よりも前の平成１９年４月１３日を優先日とする国際出願を公表する公報であるが、本件国際出願日よりも後の平成２２年７月１５日に発行されたものであって（なお、国際公開も本件国際出願日よりも後である。）、次の事項が記載されている。
　「【請求項１】
  ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体の抗原結合部分を含み、ここで抗原結合部分が以下：
(ａ)配列番号１のアミノ酸１６６−１７７；
(ｂ)配列番号１のアミノ酸１８７−２０２；
(ｃ)配列番号１のアミノ酸２０６−２１９；
(ｄ)配列番号１のアミノ酸２３１−２４６；
(ｅ)配列番号１のアミノ酸２７７−２８３；
(ｆ)配列番号１のアミノ酸３３６−３４９；
(ｇ)配列番号１のアミノ酸３６８−３８３；または
(ｈ)配列番号１のアミノ酸４２６−４３９；
のうちの１つの配列内かまたはそれと重複するヒトＰＣＳＫ９(配列番号１)の触媒ドメイン内のエピトープに結合する単離されたプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型ポリペプチド(ＰＣＳＫ９)結合分子。」（第２頁第２〜１５行）
　「【請求項４６】
  請求項１から４５のいずれかのＰＣＳＫ９結合分子を含む医薬組成物。」（第５頁第４５〜４６行）
　「【請求項５１】
  対象における血漿コレステロールを低減させるのに有効な量の請求項４６に記載の組成物を対象に投与することを含む対象の血漿コレステロールを低減させる方法。」（第６頁第３２〜３４行）
　「【請求項５６】
  対象が脂質障害を有するかまたはその危険性がある請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
  対象が高コレステロール血症であるかまたは高コレステロール血症の危険性がある請求項５６に記載の方法。」（第６頁第４４〜４８行）
　「【０００４】
  種々の態様では、本発明はＰＣＳＫ９の１つまたはそれより多い生物学的機能を調整(例えば阻止)するＰＣＳＫ９結合分子を提供する。例えばＰＣＳＫ９結合分子はＰＣＳＫ９のタンパク質分解活性(例えばＰＣＳＫ９プロドメインのタンパク質分解)および／またはＰＣＳＫ９とＰＣＳＫ９受容体との間の相互作用(例えばＬＤＬ−Ｒに対するＰＣＳＫ９結合)を阻止することができる。ＰＣＳＫ９は転写後の様式でＬＤＬ−Ｒを下方調節する。故にＰＣＳＫ９の阻止の結果、ＬＤＬ−Ｒレベルの増大に至る。インビボでのＬＤＬ−Ｒのレベル増大によりＬＤＬ−Ｒ媒介のＬＤＬ−ｃの取り込みを増大させることが可能になる。故にＬＤＬ−ＲのＰＣＳＫ９調節と干渉する結合分子は最終的に循環ＬＤＬ−ｃのレベルを低減させる。
【０００５】
  ＰＣＳＫ９結合分子には、例えばＰＣＳＫ９に結合する抗体(例えばＰＣＳＫ９の、触媒ドメインまたはシステインリッチドメインのような特定のドメインまたはエピトープ内)およびかかる抗体の結合部分を含むポリペプチドが含まれる。」（第９頁第１７〜３０行）
　オ　甲第５号証（特表２０１１−５１１６３７号公報）
　甲第５号証は、本件優先日よりも後の平成２０年２月７日を優先日とする国際出願の公表公報であって、発行日が本件国際出願日よりも後のものであるが、次の事項が記載されている。
　「【請求項１】
  単離されたＰＣＳＫ９特異的拮抗薬であって：
  （ａ）  配列番号：１７またはその同等物を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変部（前記同等物は、ＣＤＲ３ドメインにおいて１つ以上の保存的アミノ酸置換を持つものとして特徴付けられる。）、および／または
  （ｂ）  配列番号：７またはその同等物を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変部（前記同等物は、ＣＤＲ３ドメインにおいて１つ以上の保存的アミノ酸置換を持つものとして特徴付けられる。）、
  を含み、
  前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬は、ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込み阻害を拮抗する、ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。」（第２頁第２〜１２行）
　「【請求項１１】
  抗体分子である請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１２】
  （ａ）  配列番号：１３を含む重鎖可変ＣＤＲ１配列；
  （ｂ）  配列番号：１５を含む重鎖可変ＣＤＲ２配列；
  （ｃ）  配列番号：３を含む軽鎖可変ＣＤＲ１配列；および／または
  （ｄ）  配列番号：５を含む軽鎖可変ＣＤＲ２配列
  をさらに含む請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。」（第２頁第３９〜４６行）
　「【００１６】
  本発明の特定の実施形態には、上記の所定のレベルの１つでＰＣＳＫ９との結合を示し、ＰＣＳＫ９との結合を１Ｄ０５抗体分子と競争するＰＣＳＫ９特異的拮抗薬が含まれる。１Ｄ０５抗体分子は、本書において重要なＰＣＳＫ９特異的拮抗薬を形成する。１Ｄ０５抗体分子は、（ｉ）配列番号：１１を含む重鎖可変部（「ＶＨ」）および（ｉｉ）配列番号：２７を含む軽鎖可変部（「ＶＬ」）を含むものとして特徴付けられる。前記ＶＨおよびＶＬ領域は、それぞれＶＨ（配列番号：１３、１５および１７）およびＶＬ領域（配列番号：３、５および７）について開示したＣＤＲ  １、２および３の完全相補物を含む。」
　カ　甲第６号証（J.Lipid Res., vol.52, p.78-86(2011)）
　甲第６号証は、本件国際出願日後に発行された学術論文であって、甲第５号証に記載された１Ｄ０５抗体がファージディスプレイ法で取得された旨記載されている。
（２）判断
　本件発明１は、上記第２のとおりのものであるところ、「配列番号３６８、１７５及び１８０のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３」及び「配列番号１５８、１６２及び３９５からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３」は、実施例に記載された抗ヒトＰＣＳＫ９モノクローナル抗体２１Ｂ１２の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ（相補性決定領域）である。抗体において、ＣＤＲは可変領域の中でも特に変化に富む部分であって、重鎖及び軽鎖の合計６つのＣＤＲが立体的に組み合わさって抗原結合部位を形成すること、及び、可変領域のＣＤＲ以外の部分はフレームワークとよばれる比較的一定な構造で、ＣＤＲを構造的に支える役割を担っていることは、本件優先日当時の技術常識である。
　したがって、請求項１の「配列番号３６８、１７５及び１８０のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む重鎖と、配列番号１５８、１６２及び３９５からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖とを含む抗体」とは、２１Ｂ１２抗体の抗原結合領域とほぼ同様の構造の抗原結合領域を有する抗体であり、そのような抗体であれば、「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ、」という性質を有することは自明であるといえる。そうすると、本件発明１は、２１Ｂ１２抗体の抗原結合領域とほぼ同様の構造の抗原結合領域を有する抗体と「ＰＣＳＫ９との結合に関して」「競合する、単離されたモノクローナル抗体」であって、そのような抗体が当然有する性質として「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ、」という文言が付されているものと認められる。ここで、抗体の「競合」とは、発明の詳細な説明（段落【０１４０】）にも記載されているとおり、抗原への結合に関して競い合って、相手の抗体の抗原への結合を妨げ、阻害することであり、ある抗体と、それと「競合」する抗体とは、ほぼ同一のエピトープに結合するものであるから、結局、本件発明１は、２１Ｂ１２抗体の抗原結合領域とほぼ同様の構造の抗原結合領域を有する抗体であると解される。
　これに対して、本件優先日前に頒布された刊行物である甲第１〜３号証の上記記載によれば、本件優先日前、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの相互作用を阻害すれば血清コレステロールのレベルを低減できることが広く知られていたことから、当業者には、高コレステロール血症の治療用医薬を開発する目的で、上記相互作用を阻害する物質を探索する動機があったことが認められる。そして、甲第１号証にも阻害物質として抗体が例示されているとおり、生体分子間の相互作用を阻害する物質として抗体は周知であるから、当業者であれば、上記相互作用を阻害する抗体の作成を容易に想到し得るとまでは認めることができる。しかしながら、甲第１〜３号証のいずれにも、抗原結合領域の具体的な構造は記載されておらず、本願優先日当時の周知技術を考慮しても、２１Ｂ１２抗体の抗原結合領域とほぼ同様の構造の抗原結合領域を有する抗体を導き出すことはできない。
　したがって、本件発明１は、本件優先日前に頒布された刊行物である甲第１〜３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるということはできない。
　本件発明２〜４及び９は、本件発明１の構成をすべて含むものであるから、本件発明１と同様に、甲第１〜３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
　また、本件発明５は、上述したとおりの技術常識に照らして、２１Ｂ１２抗体の抗原結合領域とほぼ同様の構造の抗原結合領域を有する抗体の「エピトープと完全に又は部分的に同じエピトープを認識する、単離されたモノクローナル抗体」であるといえる。ここで、「同じエピトープを認識する」ということは、同じ抗原結合領域の構造を有することに他ならないから、結局、本件発明５は、本件発明１と同様に、２１Ｂ１２抗体の抗原結合領域とほぼ同様の構造の抗原結合領域を有する抗体であると解される。したがって、本件発明５、及び本件発明５の構成をすべて含む本件発明６〜９も、甲第１〜３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
　なお、甲第４〜６号証は、本件国際出願日後に頒布された刊行物であるから、本件発明の進歩性を否定する証拠として採用することはできないものである。そして、これらには２１Ｂ１２抗体の抗原結合領域の構造に関する記載や示唆があるわけではないから、たとえこれらが本件優先日に近い時期の技術水準を示すものであるとしても、本件発明の進歩性判断に影響を及ぼすことはない。
（３）異議申立人の主張に対して
　ア　異議申立人は、当業者であれば、周知のＸｅｎｏＭｏｕｓｅを用いることにより、本件発明の抗体を容易に製造することができる旨主張する。
　しかし、本件明細書にも記載されたとおり、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅは、ヒト抗体遺伝子を有するマウスであって、抗体遺伝子が再構成することにより、様々な抗原に対する様々なヒト抗体を産生できるものではあるが、たとえＰＣＳＫ９を抗原として用いたとしても、ＰＣＳＫ９上には多種類のエピトープが存在するから、必ずしも２１Ｂ１２抗体と同様の抗原結合領域を有する抗体が得られるわけではない。したがって、異議申立人の上記主張は採用できない。
　イ　異議申立人は、当業者であれば、甲第１号証から導き出されるＰＣＳＫペプチド２２０−２４０を用いることにより、本件発明の抗体を容易に製造することができる旨主張する。
　そこで、甲第１号証の記載を検討すると、甲第１号証には、抗ＰＣＳＫ９ポリクローナル抗体を作成するために、ＰＣＳＫ９の１６５−１８０位（ＲＹＲＡＤＥＹＱＰＰＤＧＧＳＬＶ）及び２２０−２４０位（ＡＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬＡＧＶＶＳＧＲＤＡＧ）のペプチドを担体であるキーホールリンペットヘモシアニンに結合して抗原としたことが記載されているが、特に２２０−２４０位のみに着目してそれのみを抗原として使用してモノクローナル抗体を製造することの動機はない。しかも、本件の実施例によれば、ＰＣＳＫ９の１５４位から３７８位に広く分布するアミノ酸残基が２１Ｂ１２抗体との相互作用界面に存在し（実施例３０）、２１Ｂ１２抗体は立体構造的エピトープ抗体であるのだから（実施例３９）、２２０−２４０位の線状ペプチドを用いて２１Ｂ１２抗体と同様の抗原結合領域を有する抗体が得られるとは認められない。したがって、異議申立人の上記主張は採用できない。
　ウ　異議申立人は、当業者であれば、甲第１号証及び甲第３号証から導き出されるＰＣＳＫ９のＤ３７４を含むペプチドを用いることにより、本件発明の抗体を容易に製造することができる旨主張する。
　しかし、上記イで指摘したとおり、２１Ｂ１２は立体構造的エピトープ抗体であるのだから、ＰＣＳＫ９のＤ３７４を含む線状ペプチドを用いて２１Ｂ１２抗体と同様の抗原結合領域を有する抗体が得られるとは認められない。また、Ｄ３７４を含むＰＣＳＫ９の立体構造を再現する程度に大きなペプチドを用いた場合には、それには多種類のエピトープが存在するから、必ずしも２１Ｂ１２抗体と同様の抗原結合領域を有する抗体が得られるわけではない。したがって、異議申立人の上記主張は採用できない。
　エ　異議申立人は、当業者であれば、周知のファージディスプレイ法を用いることにより、本件発明の抗体を容易に製造することができる旨主張する。
　しかし、ファージディスプレイ法で用いるライブラリーはさまざまな抗原結合領域を含むものの、たとえＰＣＳＫ９でパニングしたとしても、ＰＣＳＫ９上には多種類のエピトープが存在するから、必ずしも２１Ｂ１２抗体と同様の抗原結合領域が得られるわけではない。したがって、異議申立人の上記主張は採用できない。
　オ　上記ア〜エの他に、異議申立人は、本件発明の効果が顕著でないことを主張するが、上記（２）及び（３）ア〜エのとおり、本件発明の構成が容易想到であるとは認められないのだから、本件発明の効果について検討するまでもない。
（４）小括
　以上のとおりであるから、特許異議申立の理由及び証拠（甲第１〜６号証）によっては、本件発明１〜９が、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないということはできない。
２　取消理由２（記載要件違反）について
（１）「中和」について
　本件発明１は、上記第２のとおりのものであるところ、上記第４　１（２）で判断したとおり、「ＰＣＳＫ９との結合に関して、配列番号３６８、１７５及び１８０のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む重鎖と、配列番号１５８、１６２及び３９５からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖とを含む抗体と競合する」という発明特定事項により、２１Ｂ１２抗体の抗原結合領域とほぼ同様の構造の抗原結合領域を有するという構造的特徴が特定されており、その結果として、「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ、」という性質を有するものと認められる。本件発明２〜９についても同様である。
　したがって、「中和」について、そのレベル、アッセイ系及びその実験条件について特段の定義がないからといって、発明の範囲が不明確になるものではないし、発明の詳細な説明の開示が不足するということにもならない。
（２）「フレームワーク」について
　上記第４　１（２）で述べたとおり、重鎖及び軽鎖の合計６つのＣＤＲが変化に富んだ抗原結合部位を形成するのに対して、フレームワークはＣＤＲを構造的に支える役割を担い、構造的には比較的一定なものであることが、本件優先日当時の技術常識である。そして、発明の詳細な説明には、２１Ｂ１２抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域全体のアミノ酸配列が配列番号４９及び２３として記載されており、それらのうちＣＤＲ（配列番号３６８、１７５、１８０、１５８、１６２及び３９５）以外の部分として、２１Ｂ１２抗体のフレームワークを具体的に特定できる。それと大きく異ならないものであれば、２１Ｂ１２抗体と同様の抗原結合部位を形成するようにＣＤＲを支えることができることが自明である。
　したがって、フレームワークが特定されていないからといって、発明の範囲が不明確になるものではないし、発明の詳細な説明の開示が不足するということにもならない。
（３）「競合」について
　発明の詳細な説明の段落【０１４０】には、「定義及び実施形態」（段落【００６８】）の一項目として、「競合」に関し、「同じエピトープに対して競合する抗原結合タンパク質（例えば、中和抗原結合タンパク質又は中和抗体）という文脈において使用される場合の「競合する」という用語は、検査されている抗原結合タンパク質（例えば、抗体又は免疫学的に機能的なその断片）が共通の抗原（例えば、ＰＣＳＫ９又はその断片）への参照抗原結合タンパク質（例えば、リガンド又は参照抗体）の特異的結合を妨げ、又は阻害する（例えば、低下させる）アッセイによって測定された抗原結合タンパク質間の競合を意味する。」の記載がある。請求項１等の「競合する」が、同じエピトープに対する競合を意味することは技術常識に照らして自明であるから、上記記載は本件発明１の特定事項である「競合する」を定義付けるものであるといえる。そして、同段落には、具体的な文献を引用してアッセイ方法が多数列挙されているほか、通常、少なくとも４０％から７５％以上阻害するものを意味する旨記載されている。これらの記載は、当業界において「競合」が意味するものとして妥当な範囲のものであり、発明が明確でないとか、開示が不十分であるとする理由は見いだせない。
（４）「エピトープ」について
　請求項５では、特許を受けようとする抗体が、「配列番号３６８、１７５及び１８０のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む重鎖と、配列番号１５８、１６２及び３９５からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖とを含む抗体のエピトープと完全に又は部分的に同じエピトープを認識する」ものであることが特定されている。ここで、「配列番号３６８、１７５及び１８０のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む重鎖と、配列番号１５８、１６２及び３９５からそれぞれなるＣＤＲ１、２及び３を含む軽鎖とを含む抗体のエピトープ」は、２１Ｂ１２抗体の抗原結合領域とほぼ同様の構造の抗原結合領域を有する抗体特有のエピトープを意味し、「同じエピトープを認識する」が、同様の構造の抗原結合領域を有することを意味することは、上記第４　１（２）で説明したとおりである。
　それに対して、異議申立人が指摘する、発明の詳細な説明（段落【０１４２】）の「抗体又はＴ細胞受容体などの抗原結合タンパク質によって結合され得るあらゆる決定基」は、エピトープの一般的説明であって、請求項５に記載されたエピトープを不明確にするものではない。
　また、異議申立人が指摘するとおり、発明の詳細な説明には、２１Ｂ１２抗体や３１Ｈ４抗体のエピトープと考えられるＰＣＳＫ９のアミノ酸残基が列挙されているが、実施例２９、３０、及び３９等によれば、２１Ｂ１２抗体も３１Ｈ４抗体も、アミノ酸配列上は離れた位置にある複数のアミノ酸残基が寄せ集まって形成された立体構造的エピトープを認識する抗体であるから、発明の詳細な説明に列挙された上記アミノ酸残基のうちの一つを認識するような抗体が、２１Ｂ１２抗体や３１Ｈ４抗体と「同じエピトープを認識する」とはいえないことは明らかである。また、特定の立体構造的エピトープを認識する抗体を製造するには、エピトープのみを調整することは困難であるから、抗原タンパク質全体を用いて抗体を作成し、その中から競合試験等により選抜するのが通常である。よって、発明の詳細な説明に、２１Ｂ１２抗体や３１Ｈ４抗体のエピトープと考えられるＰＣＳＫ９のアミノ酸残基を利用して本件発明５〜８の抗体を取得する方法が記載されていないからといって、実施可能要件やサポート要件が満たされないわけではない。
（５）小括
　以上のとおりであるから、特許異議申立の理由によっては、本件が特許法第３６条第４項第１号、第６項第１号又は第２号に規定する要件を満たしていないとすることはできない。
第５　むすび
　以上のとおり、異議申立人が主張する取消理由１及び２によっては、請求項１〜９に係る特許を取り消すことはできない。
　したがって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成２７年１２月２４日（２０１５．１２．２４）