(57)【要約】本発明は、とりわけ、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療に有用な（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の治療方法および組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒスタミン（ジフェンヒドラミン）、コレスチラミン（クエストラン、ｐｒｅｖａｌｉｔｅ）、リファンピン、オピオイド拮抗薬（ナロキソン）、ピロカルピン（イソプトカルピン、サラジェン）、セビメリン（エボザック）、カルシウムならびに／またはビタミンＤサプリメント、およびビタミンＡ、Ｄ、Ｅおよび／もしくはＫサプリメントからなる群から選択される化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む。他の実施形態は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のために、一定期間にわたって薬剤の投与量を変更するレジメンの順守を可能にするための滴定パッケージに関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法。
【請求項２】
個体における原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物の使用。
【請求項３】
前記個体が、以前、治療有効量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）で治療されていた、請求項１に記載の方法または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記個体が、現在、治療有効量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）で治療されている、請求項１もしくは３に記載の方法、または請求項１もしくは２に記載の使用。
【請求項５】
前記治療有効量のＵＤＣＡが、少なくとも３か月間実質的に同じ量である、請求項３または４に記載の方法または使用。
【請求項６】
前記個体が、以前、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）で治療されており、前記個体が、ＵＤＣＡに対して不十分な反応を示した、請求項１に記載の方法または請求項２に記載の使用。
【請求項７】
前記個体が、前記個体についてアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．６７×正常上限（ＵＬＮ）によって決定される、ＵＤＣＡに対する不十分な反応を示した、請求項６に記載の方法または使用。
【請求項８】
前記個体が、ＵＤＣＡによる６か月の治療後、不十分な反応を示した、請求項６に記載の方法または使用。
【請求項９】
前記個体が、ＵＤＣＡによる６か月の治療後の不十分な反応およびアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．６７×正常上限（ＵＬＮ）を示した、請求項６に記載の方法または使用。
【請求項１０】
前記個体が、
抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）力価＞１：４０、
少なくとも６か月間のアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．５×ＵＬＮ、および
ＰＢＣと一致する肝生検所見からなる群から選択される少なくとも１つの原発性胆汁性胆管炎診断基準を有する、請求項１、および３〜９のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記個体が、
抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）力価＞１：４０、
少なくとも６か月間のアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．５×ＵＬＮ、および
ＰＢＣと一致する肝生検所見からなる群から選択される少なくとも２つの原発性胆汁性胆管炎診断基準を有する、請求項１、および３〜９のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記個体が、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、ならびに
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）からなる群から選択される基準のうちの少なくとも１つを有する、請求項１、および３〜９のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記個体が、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標）（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも１つを有する、請求項１、および３〜９のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記個体が、掻痒、疲労、骨粗鬆症、ビタミン欠乏症、ドライアイおよび／または口腔乾燥、門脈圧亢進症、痛み、黄疸、黄色板症、ならびに黄色腫からなる群から選択される少なくとも１つの追加の症状を有する、請求項１、および３〜１３のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が経口投与される、請求項１、および３〜１４のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、経口投与に好適なカプセルまたは錠剤として製剤化される、請求項１、および３〜１５のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、約１．０ｍｇ〜約５ｍｇの化合物１に相当する量である、請求項１、および３〜１６のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、約１ｍｇ〜約２ｍｇに相当する量である、請求項１、および３〜１７のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、または約２ｍｇの化合物１に相当する量である、請求項１、および３〜１８のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、約１ｍｇの化合物１に相当する量である、請求項１、および３〜１８のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、約２ｍｇの化合物１に相当する量である、請求項１、および３〜１８のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、１日１回投与される、請求項１、および３〜２１のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１のＬ−アルギニン塩である、請求項１、および３〜２２のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１のＬ−アルギニン塩の無水の非溶媒和結晶形である、請求項１、および３〜２２のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖である、請求項１、および３〜２２のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
抗ヒスタミン、コレスチラミン、リファンピン、オピオイド拮抗薬、ピロカルピン、セビメリン、カルシウムならびに／またはビタミンＤサプリメント、およびビタミンＡ、Ｄ、Ｅおよび／もしくはＫサプリメントからなる群から選択される治療有効量の化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む、請求項１、および３〜２５のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
化合物１が食物なしで投与される、請求項１、および３〜２６のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）による治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、
（ａ）化合物１による前記治療の前に得られた少なくとも１つのバイオマーカーの第１のレベルについて、前記個体からの１つ以上のサンプルを分析することと、
（ｂ）化合物１を前記個体に投与することと、
（ｃ）化合物１による前記治療後に得られた前記少なくとも１つのバイオマーカーの第２のレベルについて、前記個体からの１つ以上のサンプルを分析することと、
（ｄ）（ｉ）ステップ（ｃ）の前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記第２のレベルが、ステップ（ａ）の前記少なくとも１つのバイオマーカーの対応する前記第１のレベル未満であるもしくはほぼ等しい場合、化合物１の投与を継続すること、または
（ｉｉ）ステップ（ｃ）の前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記第２のレベルが、ステップ（ａ）の前記少なくとも１つのバイオマーカーの対応する前記第１のレベルよりも大きい場合、化合物１の投与を中止することと、を含み、
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、（ｉ）抗ｇｐ２１０、（ｉｉ）抗ｓｐ１００、（ｉｉｉ）血清高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、（ｉｖ）アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、（ｖ）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、（ｖｉ）ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、（ｖｉｉ）抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）、（ｖｉｉｉ）ゴルジタンパク質７３（ＧＰ７３）、（ｖｉｉｉ）胆汁酸、（ｘ）補体第４因子（Ｃ４）、（ｘｉ）ＩｇＧ、および（ｘｉｉ）ＩｇＭからなる群から選択される、方法。
【請求項２９】
前記個体が、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記個体が、疲労、掻痒、目の乾燥、および／またはシェーグレン症候群（ＳＳ）を有する、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、疲労、掻痒、目の乾燥、および／またはシェーグレン症候群（ＳＳ）の治療を、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）を有する個体において行う方法。
【請求項３２】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）による治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、
（ａ）化合物１による前記治療の前に得られた少なくとも１つのバイオマーカーのレベルについて、前記個体からの１つ以上のサンプルを分析することと、
（ｄ）化合物１の投与を変更することと、を含み、
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、（ｉ）抗ｇｐ２１０、（ｉｉ）抗ｓｐ１００、（ｉｉｉ）血清高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、（ｉｖ）アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、（ｖ）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、（ｖｉ）ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、（ｖｉｉ）抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）、（ｖｉｉｉ）ゴルジタンパク質７３（ＧＰ７３）、（ｖｉｉｉ）胆汁酸、（ｘ）補体第４因子（Ｃ４）、（ｘｉ）ＩｇＧ、および（ｘｉｉ）ＩｇＭからなる群から選択される、方法。
【請求項３３】
前記化合物１の投与を変更することが、化合物１の量を増やすことを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物１の投与を変更することが、化合物１の量を減らすことを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記個体が、変更された投与の前に化合物１を投与されている、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＵＤＣＡの量が、約１３ｍｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３〜２７のいずれか一項に記載の方法、または請求項４〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記ＵＤＣＡが、２〜４回に分けて投与される、請求項３６に記載の方法または使用。
【請求項３８】
前記ＵＤＣＡの量が、約２５０ｍｇまたは約５００ｍｇである、請求項３〜２７のいずれか一項に記載の方法、または請求項４〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
前記ＵＤＣＡの投与量または頻度が、化合物１と共に投与される場合に減少される、請求項３〜２７のいずれか一項に記載の方法、または請求項４〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記化合物１の投与量または頻度が、ＵＤＣＡと共に投与される場合に減少される、請求項３〜２７のいずれか一項に記載の方法、または請求項４〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療に有用な（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の治療方法および組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒスタミン（ジフェンヒドラミン）、コレスチラミン（クエストラン、ｐｒｅｖａｌｉｔｅ）、リファンピン、オピオイド拮抗薬（ナロキソン）、ピロカルピン（イソプトカルピン、サラジェン）、セビメリン（エボザック）、カルシウムならびに／またはビタミンＤサプリメント、およびビタミンＡ、Ｄ、Ｅおよび／もしくはＫサプリメントからなる群から選択される化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む。他の実施形態は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のために一定期間にわたって薬剤の投与量を変更するレジメンの順守を可能にするための滴定パッケージに関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１−５は、７回膜貫通ドメインを持つＧタンパク質共役受容体のファミリーを構成する。Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５と呼ばれるこれらの受容体（以前はそれぞれ、内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６、および−８と呼ばれていた、Ｃｈｕｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５４：２６５−２６９，２００２）は、スフィンゴシンキナーゼ触媒によるスフィンゴシンのリン酸化によって生産されるスフィンゴシン−１−リン酸による結合を介して活性化される。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５受容体は、Ｇｉは活性化するが、Ｇｑは活性化せず、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３受容体は、ＧｉおよびＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ１受容体ではなく、Ｓ１Ｐ３受容体が、アゴニストに反応して、細胞内カルシウムを増加させる。
【０００３】
化合物（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）は、強力で（ＥＣ５０ｃＡＭＰ、０．０９３ｎＭ（ヒト））、選択的であり（ＥＣ５０βアレスチン、６．１０ｎＭ（Ｓ１Ｐ１）、＞１０，０００ｎＭ（Ｓ１Ｐ２）、＞１０，０００ｎＭ、（Ｓ１Ｐ３）、１４７ｎＭ（Ｓ１Ｐ４）、および２４．４ｎＭ（Ｓ１Ｐ５））、Ｓ１Ｐ１受容体の経口投与可能な治験薬候補である。
【０００４】
前臨床試験では、化合物１は、０．１０１μＭ（マウス）、０．０５１μＭ（ラット）、０．０５８μＭ（イヌ）、および０．０９８μＭ（サル）の４つの異なる種で計算されたリンパ球低下ＩＣ５０値を示した。特に、計算されたリンパ球低下ＩＣ５０値は、化合物１が高度にタンパク質結合している総血漿濃度を反映している（ヒト９７．８％、ラット９８．０％）。化合物１は、多発性硬化症を模倣するマウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルで有効であることが示された。予防的に、化合物１は、投薬が中止された２５日目まで、ビヒクルと比較して疾患の発症および重症度を予防した。すべての治療群が、続いて重度の疾患を発症した。化合物１の治療的投与も調べた。治療は１８日目から始まり、そのときまでにすべての動物が重度な疾患を発症した。化合物１は、１８日目〜３７日目まで投与され、ビヒクルと比較して疾患を逆転させることが示され、フィンゴリモドで観察された有効性と類似していた（すなわち、ＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）は、再発型の複数の硬化症を有する個体の治療のために２０１０年９月に承認された）。同様に、化合物１は、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルで有効であった。雌のルイスラットでの予防的経口投与は、毎日の経口投与後１７日目に足首の直径の有意な減少をもたらし、フィンゴリモドまたはメトトレキサートで治療されたラットで観察されたものと類似していた。ＣＩＡラットの膝と足首の組織学的パラメーターの改善も観察され、化合物１治療で関節炎の関節へのリンパ球侵入を阻害すると、げっ歯類のＣＩＡが抑制されることが示唆された。追加の詳細は、以下の、２００９年７月２２日に出願された、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５号（国際公開第ＷＯ２０１０／０１１３１６号）、２０１１年１月２７日に出願された、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０００１５３号（国際公開第ＷＯ２０１１／０９４００８号）、およびＢｕｚａｒｄ：Ｄ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，５，１３１３−１３１７に見ることができ、各々それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
Ｓ１Ｐは、リンパ球がリンパ組織から出て走化性勾配を介して血流に入るために必要なシグナル伝達スフィンゴ脂質である。Ｓ１Ｐ１受容体は、リンパ組織と血液との間のリンパ球再循環を調節することが示されている生理学的伝達物質である。Ｓ１Ｐ１受容体の結合および内在化は、リンパ組織内のリンパ球の保持をもたらし得、その後、末梢リンパ球数の減少および炎症部位への補充のためのリンパ球の可用性をもたらし得る。Ｓ１Ｐ１受容体表面発現は、リンパ組織から循環へのＳ１Ｐ勾配媒介リンパ球の移動に必要とされる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｖ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１０  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；９（１１）：８８３−９７）。
【０００６】
原発性胆汁性胆管炎は、原因不明の慢性胆汁鬱滞性肝疾患である。門脈および門脈周囲の炎症による進行性の胆管損傷は、進行性の線維症および最終的な肝硬変を引き起こす可能性がある。ＰＢＣ患者の門脈および門脈周囲のＴリンパ球の免疫組織化学染色は、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性のＴ細胞（Ｓ１Ｐ１相互作用によって調節されることが知られているＴ細胞集団）を示す。Ｔ細胞に加えて、ナチュラルキラー細胞も、ＰＢＣにおいて役割を果たすようである。安静時ならびに活性化ＮＫ細胞は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５受容体を発現する。Ｓ１Ｐ５受容体は、ＮＫ細胞の走化性に関与していることが報告されている（Ｊｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００９）。Ａｌｌｅｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｓ１Ｐリアーゼ欠損マウス（Ｓｇｐｌ１−／−ＧｒＳ１ｐｒ１）がリンパ球および好中球の血中濃度および炎症誘発性サイトカイン）の血清濃度における単一変異体Ｓｇｐｌ１−／−マウスと有意に異ならなかったという点で、好中球輸送におけるＳ１Ｐ４の役割を実証した。対照的に、Ｓ１ＰリアーゼおよびＳ１Ｐ４の両方を欠くマウス（Ｓｇｐｌ１−／−Ｓ１ｐｒ４−／−）は、単一変異体Ｓｇｐｌ１−／−マウスよりも血中好中球数および血清炎症誘発性サイトカインが有意に低かった（Ａｌｌｅｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。これらのデータは、好中球輸送におけるＳ１Ｐ４受容体が関与していることを示唆しており、ＰＢＣの進行における好中球の移動を促進するＩＬ−３３の役割を示唆する、関連する所与の報告である可能性がある（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。Ｓ１Ｐ２相互作用の回避は、おそらく胆管細胞上のＳ１Ｐ２受容体の共役胆汁酸調節によって引き起こされる、胆管癌（ＣＣＡ）のＳ１Ｐ２調節間の報告されたリンクにより重要である（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。Ｓ１Ｐ２受容体の阻害ではなく、Ｓ１Ｐ１受容体の阻害が、ラット肝細胞の胆汁酸塩（グリコケノデオキシコール酸）誘発アポトーシスを減少させることが示されており、ＰＢＣの潜在的な治療効果を示す（Ｋａｒｉｍｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２０１３  Ｄｅｃ；１８３２（１２）：１９２２−９）。さらに、Ｓ１Ｐ１が肝線維症を促進するプロセスに関与している可能性が報告されており、Ｓ１Ｐ１経路の遮断が肝線維症の軽減に役立つ可能性が示唆されている（Ｙａｎｇ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１３  Ｊｕｌ；５９（１）：１１４−２３）。したがって、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５受容体の調節は、ＰＢＣを治療するための標的プロファイルを表す。
しかしながら、現在市販されているか、または臨床開発中のＳ１Ｐモジュレーターのうちの多くは、慢性投与により肝臓トランスアミナーゼが上昇する兆候を示していると報告されている。例えば、肝臓酵素の上昇は、ＧＩＬＥＮＹＡ（フィンゴリモド）、シポニモド、ポネシモド、ＧＳＫ２０１８６８２、およびオザニモドで見られた（Ｇｅｒｇｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ  ２０１２；  １６７：１０３５−１０４７；Ｄ‘Ａｍｂｒｏｓｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１６；７（１）：１８−３３；Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，３２ｎｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ＥＣＴＲＩＭＳ  ２０１６  Ｓｅｐ  １４−１７；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍ  ２０１４；３（３）：１７０−１７８）。実際、ＧＩＬＥＮＹＡ（フィンゴリモド）の製品ラベルには、肝臓への影響に関する警告および注意事項が含まれている。さらに、一般的な肝障害の影響と共に（肝トランスアミナーゼの上昇によって証明されるように）、ＰＢＣを有する患者における薬物代謝酵素活性の低下の病態生理学的兆候がある（Ｒｅｓｈｅｔｎｙａｋ，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１５  Ｊｕｌｙ  ７；２１（２５）：７６８３−７７０８）。そのため、肝機能障害を有する患者集団におけるＳ１Ｐモジュレーターの安全性は不明である。
ＰＢＣを有する患者における化合物１を評価した概念実証臨床試験を本明細書に開示する。化合物１は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５の全体的な選択的活性化、および肝機能障害を有する個体への安全な投与の可能性を示しているため、ＰＢＣを有する個体の治療のために大いに必要とされる選択肢を表す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０１１３１６号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０９４００８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈｕｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５４：２６５−２６９，２００２
【非特許文献２】Ｂｕｚａｒｄ：Ｄ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，５，１３１３−１３１７
【非特許文献３】Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｖ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１０  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；９（１１）：８８３−９７
【非特許文献４】Ｋａｒｉｍｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２０１３  Ｄｅｃ；１８３２（１２）：１９２２−９
【非特許文献５】Ｙａｎｇ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１３  Ｊｕｌ；５９（１）：１１４−２３
【非特許文献６】Ｇｅｒｇｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ  ２０１２；  １６７：１０３５−１０４７
【非特許文献７】Ｄ‘Ａｍｂｒｏｓｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１６；７（１）：１８−３３
【非特許文献８】Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，３２ｎｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ＥＣＴＲＩＭＳ  ２０１６  Ｓｅｐ  １４−１７
【非特許文献９】Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍ  ２０１４；３（３）：１７０−１７８
【非特許文献１０】Ｒｅｓｈｅｔｎｙａｋ，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１５  Ｊｕｌｙ  ７；２１（２５）：７６８３−７７０８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
その様々な実施形態では、本発明は、とりわけ、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法を対象とする。いくつかの実施形態では、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）は原発性胆汁性肝硬変である。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【００１１】
いくつかの実施形態では、個体は、治療有効量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）で以前に治療されていた。
【００１２】
いくつかの実施形態では、個体は、現在、治療有効量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）で治療されている。
【００１３】
いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、少なくとも６か月間実質的に同じ量（安定した用量）である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、少なくとも３か月間実質的に同じ量（安定した用量）である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、個体は、以前、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）で治療されており、個体は、ＵＤＣＡに対して不十分な反応を示した。
【００１６】
いくつかの実施形態では、個体は、個体についてアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．６７×正常上限（ＵＬＮ）によって決定される、ＵＤＣＡに対する不十分な反応を示した。
【００１７】
いくつかの実施形態では、個体は、ＵＤＣＡによる６か月の治療後、不十分な反応を示した。
【００１８】
いくつかの実施形態では、個体は、ＵＤＣＡによる６か月の治療後の不十分な反応およびアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．６７×正常上限（ＵＬＮ）を示した。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡの治療用量は、少なくとも１３ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【００２０】
いくつかの実施形態では、個体は、
抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）力価＞１：４０、
少なくとも６か月間のアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．５×ＵＬＮ、および
ＰＢＣと一致する肝生検所見からなる群から選択される少なくとも１つの原発性胆汁性胆管炎診断基準を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、個体は、
抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）力価＞１：４０、
少なくとも６か月間のアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．５×ＵＬＮ、および
ＰＢＣと一致する肝生検所見からなる群から選択される少なくとも２つの原発性胆汁性胆管炎診断基準を有する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、および
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）からなる群から選択される基準のうちの少なくとも１つを有する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、および
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）からなる群から選択される基準のうちの少なくとも１つを有する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、個体は、掻痒、疲労、骨粗鬆症、ビタミン欠乏症、ドライアイおよび／または口腔乾燥、門脈圧亢進症、ならびに疼痛からなる群から選択される少なくとも１つの追加の症状を有する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は経口投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与に好適なカプセルまたは錠剤として製剤化される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、個体は、治療有効量の化合物１を投与する前に化合物１の滴定用量を投与され、滴定用量は、治療有効量の化合物１未満である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、滴定用量は、約２ｍｇ未満の化合物１である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、個体のバイタルサインおよび／または心電図に有意な変化がなくなるまで滴定用量を維持する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、個体における脈拍数≧５５ｂｐｍ、収縮期血圧（ＳＢＰ）≧９０、および拡張期血圧（ＤＢＰ）≧５５ｍｍＨｇまで滴定用量が維持される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、滴定用量は、治療有効量の化合物１を投与する前に１４日以下の間維持される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、滴定用量は、第１の滴定用量および第２の滴定用量を含み、第１の滴定用量は第２の滴定用量未満であり、各滴定用量は治療有効量の化合物１未満である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、第１の滴定用量は、約１ｍｇの化合物１に相当する量である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、第２の滴定用量は、約１．５ｍｇの化合物１に相当する量である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、第１の滴定用量は、約１ｍｇの化合物１に相当する量であり、第２の滴定用量は、約１．５ｍｇの化合物１に相当する量である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、第１の滴定用量は、第２の滴定用量を投与する前に７日以下の間維持される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、第２の滴定用量は、治療有効量の化合物１を投与する前に７日以下の間維持される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１．０ｍｇ〜約５ｍｇの化合物１に相当する量である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２ｍｇの化合物１に相当する量である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１、化合物１のカルシウム塩、および化合物１のＬ−アルギニン塩から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ−アルギニン塩である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ−アルギニン塩の無水の非溶媒和結晶形である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の無水の非溶媒和結晶形である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒスタミン（ジフェンヒドラミン）、コレスチラミン（クエストラン、ｐｒｅｖａｌｉｔｅ）、リファンピン、オピオイド拮抗薬（ナロキソン）、ピロカルピン（イソプトカルピン、サラジェン）、セビメリン（エボザック）、カルシウムならびに／またはビタミンＤサプリメント、およびビタミンＡ、Ｄ、Ｅおよび／もしくはＫサプリメントからなる群から選択される治療有効量の化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のために一定期間にわたって薬剤の投与量を変更するレジメンの順守を可能にする滴定パッケージであって、薬剤が、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、パッケージが、
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の１つ以上の用量を含む第１の日数単位の医薬組成物であって、各用量が約１．５ｍｇ以下の化合物１に相当する量である、第１の日数単位の医薬組成物を含み、
標準用量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む第２の日数単位の医薬組成物が、約１．０〜約２．５ｍｇの化合物１に相当する量である、滴定パッケージに関する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、第１の日数単位の用量は、約１ｍｇの化合物１に相当する量である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、第１の日数単位の用量は、約１．５ｍｇの化合物１に相当する量である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、第２の日数単位の用量は、約２ｍｇの化合物１に相当する量である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、第１の日数単位の用量は、約１ｍｇまたは１．５ｍｇの化合物１に相当する量であり、第２の日数単位の用量は、約２ｍｇの化合物１に相当する量である。
【００５１】
いくつかの実施形態は、任意の前述の実施形態による滴定パッケージと、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療を必要とする個体に薬剤を投与することを示す説明書と、を含むキットに関する。
【００５２】
本明細書に開示される本発明のこれらおよび他の態様は、特許開示が進むにつれてより詳細に記載されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】化合物１のＬ−アルギニン塩のＰＸＲＤパターンオーバーレイを示し、これは、球晶と比較して板の結晶化度が高いことを示す、板と球晶との間のピーク強度の違いを示している。また、板に対する低いサンプル関連バックグラウンド散乱（すなわち、アモルファスハローの寄与が低い）も示されている。しかしながら、板および球晶は、同じ結晶相を示すことが観察されている。
【図２】スクリーニング、治療のための手順および受診のスケジュール、ならびに実施例２に記載される臨床試験に関連する個体のためのフォローアップ期間を示す。
【図３】実施例２に記載される臨床研究に関係する個体についてのスクリーニング期間に対する手順および受診のスケジュールを示す。
【図４】実施例２に記載される臨床研究に関係する個体についての治療期間（パート１）に対する手順および受診のスケジュールを示す。
【図５】実施例２に記載される臨床研究に関係する個体についての治療期間（パート２）に対する手順および受診のスケジュールを示す。
【図６】実施例２に記載される臨床研究に関係する個体についてのフォローアップ期間の手順および受診のスケジュールを示す。
【図７】（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩のコア錠剤の調製のためのフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
図２〜６に見られる脚注および略語を以下に提供する。
ＡＥ：有害事象、ＡＬＰ：アルカリホスファターゼ、Ｃ４：７アルファ−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン、ＥＣＧ：心電図、ＥＯＳ：調査終了、ＥＯＴ：治療の終了、ＥＷＤ：早期離脱、ＦＵ：フォローアップ、ＨＢｓＡｇ：Ｂ型肝炎表面抗原、ＨＣＶ：Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ：ヒト免疫不全ウイルス、ＰＫ：薬物動態学、ＰＭＬ：進行性多巣性白質脳症、ｐＳＳ：原発性シェーグレン症候群、ＴＢ：結核。
【００５５】
ａ１日目および２週目から利用可能なＰＫおよび安全性データに基づいて１ｍｇの用量レベルに耐える用量漸増を有する患者について、１４週目の受診は、これらの用量を増やした患者に対してのみ行われるであろう。
【００５６】
１暫定的／短縮された身体検査のみ。
【００５７】
２ＰＫの血液サンプルは、投与前４５分まで、１日目および２週目については投与後２、４、６、および８時間で、任意選択的に、２週目に投与後１２および／または２４時間で収集されるであろう。１２週目：患者が増量しない場合、投与前のサンプルが採取されるであろう。患者の用量が１日２ｍｇに増えた場合、投与前、投与後６時間および８時間のサンプルが収集されるであろう。１４週目：患者が２ｍｇの１日用量を服用している場合、投与前ならびに投与後２、４、６、８、および任意選択的に１２および／または２４時間のサンプルが収集されるであろう。２４週目：すべての患者は、２４週目の受診中にそれらの最後の用量の約２４時間後にＰＫサンプルを収集し、それらの最後の用量の７２時間〜１週間の間に２つの任意選択的な時点を設定する。１日目および２週目のデータは、１２週目でのエトラシモドの潜在的な用量増加のガイダンスを提供するであろう。
【００５８】
３バイタルサインおよび１２誘導ＥＣＧは、クリニックで投与後少なくとも８時間にわたって、１日目／ベースラインおよび２週目に１時間ごとに記録されるであろう。１２週目および１４週目に、用量増加を有する患者については、クリニックでの投与後少なくとも８時間まで、バイタルサインおよびＥＣＧモニタリングを１時間ごとに行うであろう。１２週目には、用量増加を有しない患者について、投与前にＥＣＧモニタリングが行われるであろう。残りの臨床受診（４、８、１６、２０、および２４週目）については、バイタルサインおよび１２誘導心電図が投与前に記録されるであろう。２４時間ホルターモニターは、投与の２４時間前から、１日目および１２週目に投与後２４時間にわたって行われるであろう（投与量の増加が発生した場合）。典型的には、３日間の記録である１日目に取得された治療の前のＥＣＧを除き、すべての安全ＥＣＧが単一のトレースとして取得されるであろう。
【００５９】
４すべての女性患者について、１日目に尿計深棒妊娠テストが必要とされ、他のすべての指定受診について血清ｈＣＧテストが必要とされる。
【００６０】
５用量漸増の最初の１２週間について、耐性があれば個々の患者に１ｍｇを１日１回投与し、続いて１２週目に２ｍｇを１日１回投与するであろう。残りの研究の間、投与量は１日１回２ｍｇで維持されるべきである。
【００６１】
６ＦＳＨ−閉経後の状態を確認するために女性のみ。
【００６２】
７スクリーニングで異常な結果を有する患者に対して。
【００６３】
８２週間のフォローアップ時に、末梢リンパ球の絶対数がベースライン値の少なくとも８０％に回復していないか、または正常範囲に到達していない場合、患者は末梢リンパ球の絶対数が少なくともこれらの値まで回復するまで、毎週ＣＢＣテストに戻らなければならない。ＡＥ：有害事象、ＡＬＰ：アルカリホスファターゼ、Ｃ４：７アルファ−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン、ＥＣＧ：心電図、ＥＯＳ：調査終了、ＥＯＴ：治療の終了、ＥＷＤ：早期離脱、ＦＵ：フォローアップ、ＨＢｓＡｇ：Ｂ型肝炎表面抗原、ＨＣＶ：Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ：ヒト免疫不全ウイルス、ＰＫ：薬物動態学、ＰＭＬ：進行性多巣性白質脳症、ｐＳＳ：原発性シェーグレン症候群、ＴＢ：結核。
［発明を実施するための形態］
【００６４】
本開示は、とりわけ、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法を提供する。
【化１】
2020507611.tif 000003
【００６５】
他の実施形態では、本発明は、個体における原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【００６６】
他の実施形態では、本発明は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療に使用するための、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を対象とする。
【００６７】
他の実施形態では、本発明は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のために一定期間にわたって薬剤の投与量を変更するレジメンの順守を可能にするための滴定パッケージであって、薬剤が、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、パッケージが、
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の１つ以上の用量を含む第１の日数単位の医薬組成物であって、各用量が約１．５ｍｇ以下の化合物１に相当する量である、第１の日数単位の医薬組成物を含み、
標準用量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む第２の日数単位の医薬組成物が、約１．０〜約２．５ｍｇの化合物１に相当する量である、滴定パッケージに関する。
【００６８】
化合物１および化合物１のＬ−アルギニン塩の調製のための特定のプロセスは、以前に記載されており、ＷＯ２０１０／０１１３１６およびＷＯ２０１１／０９４００８を参照されたい。加えて、化合物１のＬ−アルギニン塩の新規結晶性板癖は以前に記載されており、本明細書では「化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖」と呼ばれており、ＷＯ２０１６／２０９８０９を参照されたい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、原発性胆汁性肝硬変に進行した原発性胆汁性胆管炎の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、原発性胆汁性肝硬変の予防のためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、原発性胆汁性肝硬変への遅延進行のためのものである。
【００７０】
以下は略語のリストである：ＡＣＳ（急性冠症候群）、ＡＤＬ（日常生活の活動）、ＡＥ（有害事象）、ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＳＧＰＴ））、ＡＭＡ（抗ミトコンドリア抗体）、ＡＮＡ（抗核抗体）、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＳＧＯＴ））、ＡＶ（房室）、ｂｐｍ（１分あたりの心拍数）、ＣＢＣ（完全な血球数）、ＣＦＲ（連邦規則集）、ＣＩ（信頼区間）、ＣＲＦ（ケースレポートフォーム）、ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）、ＣＲＯ（契約研究機関）、Ｄ（日）、ＤＩＬＩ（薬物誘発性肝障害）、ＥＣＧ（心電図）、ＥＤ５０（最大線量の半分）、ｅＧＦＲ（推定糸球体濾過率）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＥＯＳ（調査終了）、ＥＯＴ（治療終了）、ＦＤＡ（食品医薬品局）、ＦＥＶ１（強制呼気量）、ＦＵ（フォローアップ）、ＦＶＣ（強制肺活量）、ＧＣＰ（臨床試験実施基準）、ＧＧＴ（ガンマグルタミルトランスフェラーゼ）、ＨＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎表面抗原）、ｈＣＧ（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＨＲＥＣ（人事倫理委員会（ＡＵＳ））、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、ＨＲ（心拍数）、ＩＣＨ（国際調和会議）、ＩＣＦ（インフォームドコンセントフォーム）、ＩＥＣ（独立倫理委員会）、ＩＮＤ（治験薬）、ＩＲＢ（治験審査委員会）、ＩＮＲ（国際標準化比率）、ホルモン放出システム）、ＩＵＤ（子宮内避妊器具）、ＩＵＳ（ホルモン放出システム）、ｋｇ（キログラム）、ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）、Ｌ（リットル）、ＭＣＨ（平均赤血球ヘモグロビン）、ＭＣＶ（平均赤血球容積）、ＭｅｄＤＲＡ（規制活動のための医療辞書）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＩ（心筋梗塞）、ＮＫ（ナチュラルキラー）、ＮＯＡＥＬ（（副作用レベルは観察されない）、ＯＴＣ（店頭）、ＰＢＣ（末梢性胆汁性胆管炎）、ＰＢＬ（末梢血液リンパ球）、ＰＤ（薬理学）、ＰＦＴ（肺機能検査）、ＰＧＡ（医師のグローバル評価）、ＰＩ（主任研究員）、ＰＫ（薬物動態学）、ｐ．ｏ．（経口で（経口））、ＰＲＯ（患者が結果を報告）、ｐＳＳ（原発性シェーグレン症候群）、ＰＶＧ（医薬品安全性監視）、ｑ．ｄ．（ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ（１日１回））、ＳＡＰ（統計分析計画）、Ｓ１Ｐ（スフィンゴシン１−リン酸）、ＳＡＥ（重篤な有害事象）、ＳＢＰ（収縮期血圧）、ＳＤ（標準偏差）、ｓｅｃ（秒）、ＳＯＰ（複数可）（標準操作手順（複数可））、ｔ１／２（排出半減期）、ｔｍａｘ（最大血漿濃度に到達するまでの時間の中央値）、ＴＢＵＴ（涙液層破壊時間）、ＴＩＡ（一過性虚血性発作）、ＵＤＣＡ（ウルソデオキシコール酸）、ＵＬＮ（通常の上限）、ＶＳ（バイタルサイン）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＷＢＣ（白血球）、ＷＨＯ（世界保健機関）、およびＷＨＯＤＲＵＧ（世界保健機関の薬物辞書）。
【００７１】
化合物１の結晶Ｌ−アルギニン塩
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖または結晶性自由板晶癖の調製に有用な形態およびプロセスは、ＷＯ２０１６／２０９８０９に記載されている。板は、新規合成方法から発見され、薄い六角形状の板であり、板の２つの反対側が他の側よりも長い（すなわち、細長い六角形板）ことが示された。しかしながら、板の薄い特徴のため、完全な切れ目のない板はほとんど見られない。代わりに、一般的に観察されるのは、薄い六角形状の板の大きな破片〜小さな破片である。顕微鏡法は、２つの結晶晶癖または形態を区別するためのより有用な技術の１つであることは当業者に理解されている。これは、化合物１のＬ−アルギニン塩の場合と同様に、２つ以上の形態が同じまたは実質的に同じ結晶相に関連している場合に特に有用である。以前に調製された晶癖のＰＸＲＤパターン（すなわち、ＷＯ２０１１／０９４００８）とＷＯ２０１６／２０９８０９に記載されているように調製された板の晶癖（すなわち、図１、球晶と板との間のＰＸＲＤオーバーレイを参照されたい）とを比較すると、２つのＰＸＲＤパターンは同じかまたは実質的に同じであったため、２つの晶癖は同じ結晶相を表していると観察された。
【００７２】
２つの晶癖は同じかまたは実質的に同じＰＸＲＤパターンを明らかにしたが、実質的に高いピーク強度およびさらに低いサンプル関連のバックグラウンド散乱（すなわち、アモルファスハローの寄与が低い）によって示されるように、板晶癖に対して高度の結晶性が観察された。サンプルサイズおよびサンプル調製は、ピーク強度およびサンプル関連のバックグラウンド散乱に影響を与える可能性があり、２つの晶癖は同じ結晶相を共有するため、ＰＸＲＤは２つの晶癖の間を区別するための最も適切なテスト方法とは見なされない場合がある。しかしながら、ＰＸＲＤでは、２つの晶癖が同じ結晶相を有するか、または異なる結晶相を有するかの判断を可能にする。様々な晶癖を判断するために、顕微鏡検査は、より有用な方法のうちの１つである。したがって、当業者であれば、晶癖について顕微鏡写真をレビューし、晶癖を容易に判断することができるであろう。
【００７３】
当該技術分野で認められている技術に加えて、特定の表面を使用して、自由板などの晶癖を特徴付けることもできる。したがって、本発明で開示されている比表面積値は、ＢＥＴ（ブルナウアー、エメットおよびテラー）理論に基づく比表面積分析技術の手段によって得られたものであり、これは気体分子の物理吸着を測定する手段による固体の表面積の計算について当該技術分野で知られている広く認められた理論である（Ｂｒｕｎａｕｅｒ，Ｓ．；Ｅｍｍｅｔｔ，Ｐ．Ｈ．；ａｎｄ  Ｔｅｌｌｅｒ，Ｅ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３８，６０，３０９を参照されたい）。具体的には、本発明で測定される比表面積値は、７７．３Ｋで０．０５〜０．３（Ｐ／Ｐ０）の範囲内の異なる相対圧力（Ｐ／Ｐ０）で加重量の固体により吸着される窒素ガス分子の量を測定することによって得られるＢＥＴ表面積プロットから計算された。ガス分子の吸着の測定は、以下の実施例３に記載の特徴を有するＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ（商標）ＴｒｉＳｔａｒ  ＩＩ  ＢＥＴ表面分析器の手段によって実施された。すなわち、吸着測定のために窒素ガスを使用した。各分析のためのサンプルは、真空下（すなわち、１００ｍｍ／Ｈｇ）で９６０分間、２５℃で脱気した。窒素の吸着の測定は、約０．０５〜約０．３０の範囲内に十分に分散された１１個の相対圧力（Ｐ／Ｐ０）で７７．３Ｋで測定された（すなわち、約７３８ｍｍＨｇ〜約７４３ｍｍＨｇの範囲の測定時の飽和圧力に対する、約３６ｍｍＨｇ〜約２２３ｍｍの範囲の１１個の絶対圧力）。
【００７４】
本発明の一態様は、本明細書に記載されるような（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の新規結晶板形態に関する。
【００７５】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．０℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．０℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．５℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．０℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．５℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．５℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．５℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０７．０℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。
【００７９】
本発明の一態様は、約０．０５ｍ２／ｇ、約０．１ｍ２／ｇ、約０．１５ｍ２／ｇ、約０．２ｍ２／ｇ、約０．２５ｍ２／ｇ、約０．３ｍ２／ｇ、約０．３５ｍ２／ｇ、約０．４ｍ２／ｇ、約０．４５ｍ２／ｇ、約０．５ｍ２／ｇ、約０．５５ｍ２／ｇ、約０．６ｍ２／ｇ、約０．６５ｍ２／ｇ、または約０．７ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇ、約２．５ｍ２／ｇ、約３．０ｍ２／ｇ、約３．５ｍ２／ｇ、約４．０ｍ２／ｇ、約４．５ｍ２／ｇ、約５．０ｍ２／ｇ、約５．５ｍ２／ｇ、約６．０ｍ２／ｇ、約６．５ｍ２／ｇ、約７．０ｍ２／ｇ、約７．５ｍ２／ｇ、約８．０ｍ２／ｇ、約８．５ｍ２／ｇ、約９．０ｍ２／ｇ、または約９．５ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．１ｍ２／ｇ〜約０．５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．１ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約３．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．４ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約１．８ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約１．６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．０°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０６．５°Ｃ〜ｔ  ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０℃／分のスキャン速度で２０７．１℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．０°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
２）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分吸着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０６．５°Ｃ〜ｔ  ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
２）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分吸着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
２）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分吸着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０７．１°Ｃ〜２０８．１°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
２）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分吸着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．０°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜ｔ  ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．１ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜ｔ  ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．３ｍ２／ｇ〜約３．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０６．５°Ｃ〜ｔ  ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．４ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０６．５°Ｃ〜２０８．１°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．５ｍ２／ｇ〜約１．８ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜２０８．１°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０℃／分のスキャン速度で２０７．１℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約１．６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００９５】
本発明の一態様は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００９６】
本発明の一態様は、毎分１０℃でスキャンしたときに２０５．０℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．０℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．５℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．５℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．０℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．５℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．５℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０７．０℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００９７】
本発明の一態様は、３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００９８】
本発明の一態様は、約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．１ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約３．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．４ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約１．８ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約１．６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００９９】
特定の実施形態
その様々な実施形態では、本発明は、とりわけ、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法を対象とする。
【０１００】
他の実施形態では、本発明は、個体における原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、個体は、治療有効量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）で以前に治療されていた。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、個体は、現在、治療有効量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）で治療されている。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは約１３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、化合物１と共に投与される場合、治療有効量のＵＤＣＡは減少される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、１５ｍｇ／ｋｇ／日未満に減少される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、１３ｍｇ／ｋｇ／日未満に減少される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、５００ｍｇ未満に減少される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、投与あたり５００ｍｇ未満に減少される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、２５０ｍｇ未満に減少される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、投与あたり２５０ｍｇ未満に減少される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡの投与頻度が減少される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡの投与は４回の分割用量に減少される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡの投与は３回の分割用量に減少される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡの投与は２回の分割用量に減少される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡは１日４回投与される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡは１日３回投与される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡは１日２回投与される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡと共に投与される場合、治療有効量の化合物１は減少される。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１は、２ｍｇ未満に減少される。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１は、１．５ｍｇ未満に減少される。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１は、１ｍｇ未満に減少される。いくつかの実施形態では、化合物１の投与頻度が減少される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日おきに投与される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、約１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、または１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、約５００ｍｇである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、２〜１０回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、２〜４回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、２回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、３回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、４回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、５回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡは１日４回投与される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡは１日３回投与される。いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡは１日２回投与される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、少なくとも６か月間実質的に同じ量（安定した用量）である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、個体は、以前、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）で治療されており、個体は、ＵＤＣＡに対して不十分な反応を示した。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、個体は、個体についてアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．６７×正常上限（ＵＬＮ）によって決定される、ＵＤＣＡに対する不十分な反応を示した。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、個体は、ＵＤＣＡによる６か月の治療後、不十分な反応を示した。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、個体は、ＵＤＣＡによる６か月の治療後の不十分な反応およびアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．６７×正常上限（ＵＬＮ）を示した。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡの治療用量は、少なくとも１３ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、個体は、
抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）力価＞１：４０、
少なくとも６か月間のアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．５×ＵＬＮ、および
ＰＢＣと一致する肝生検所見からなる群から選択される少なくとも１つの原発性胆汁性胆管炎診断基準を有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、個体は、
抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）力価＞１：４０、
少なくとも６か月間のアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．５×ＵＬＮ、および
ＰＢＣと一致する肝生検所見からなる群から選択される少なくとも２つの原発性胆汁性胆管炎診断基準を有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、および
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）からなる群から選択される基準のうちの少なくとも１つを有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、および
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）からなる群から選択される基準のうちの少なくとも１つを有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも１つを有する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標）（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも１つを有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも２つを有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも２つを有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも３つを有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも３つを有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも４つを有する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも４つを有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも５つを有する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも５つを有する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも６つを有する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも６つを有する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも７つを有する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも７つを有する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも８つを有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択される基準のうちの少なくとも８つを有する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．４ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択されるすべての基準を有する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、個体は、
ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ、
ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ、
総ビリルビン＜ＵＬＮ、
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ、
血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３、
血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ、
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）、
臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ、および
Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａからなる群から選択されるすべての基準を有する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、個体は、掻痒、疲労、骨粗鬆症、ビタミン欠乏症、ドライアイおよび／または口腔乾燥、門脈圧亢進症、ならびに疼痛からなる群から選択される少なくとも１つの追加の症状を有する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は経口投与される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与に好適なカプセルまたは錠剤として製剤化される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与に好適な錠剤として製剤化される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、個体は、治療有効量の化合物１を投与する前に化合物１の滴定用量を投与され、滴定用量は、治療有効量の化合物１未満である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、滴定用量は、約２ｍｇ未満の化合物１である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、個体のバイタルサインおよび／または心電図に有意な変化がなくなるまで滴定用量を維持する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、個体における脈拍数≧５５ｂｐｍ、収縮期血圧（ＳＢＰ）≧９０、および拡張期血圧（ＤＢＰ）≧５５ｍｍＨｇまで滴定用量が維持される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、滴定用量は、治療有効量の化合物１を投与する前に１４日以下の間維持される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、滴定用量は、第１の滴定用量および第２の滴定用量を含み、第１の滴定用量は第２の滴定用量未満であり、各滴定用量は治療有効量の化合物１未満である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、第１の滴定用量は、約１ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、第２の滴定用量は、約１．５ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、第１の滴定用量は、約１ｍｇの化合物１に相当する量であり、第２の滴定用量は、約１．５ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、第１の滴定用量は、第２の滴定用量を投与する前に７日以下の間維持される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、第２の滴定用量は、治療有効量の化合物１を投与する前に７日以下の間維持される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１．０ｍｇ〜約５ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ〜約２ｍｇに相当する量である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５、または約２ｍｇに相当する量である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１ｍｇまたは約２ｍｇに相当する量である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、≧１ｍｇに相当する量の化合物１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、≧１．５ｍｇに相当する量の化合物１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、≦１ｍｇに相当する量の化合物１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、≦１．５ｍｇに相当する量の化合物１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、≦２ｍｇに相当する量の化合物１である。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、または５ｍｇ以下の化合物１である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、１日１回投与される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１、化合物１のカルシウム塩、および化合物１のＬ−アルギニン塩から選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ−アルギニン塩である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ−アルギニン塩の無水の非溶媒和結晶形である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の無水の非溶媒和結晶形である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒスタミン（ジフェンヒドラミン）、コレスチラミン（クエストラン、ｐｒｅｖａｌｉｔｅ）、リファンピン、オピオイド拮抗薬（ナロキソン）、ピロカルピン（イソプトカルピン、サラジェン）、セビメリン（エボザック）、カルシウムならびに／またはビタミンＤサプリメント、およびビタミンＡ、Ｄ、Ｅおよび／もしくはＫサプリメントからなる群から選択される治療有効量の化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む。
【０１６６】
本発明のいくつかの実施形態は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のために一定期間にわたって薬剤の投与量を変更するレジメンの順守を可能にする滴定パッケージであって、薬剤が、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、パッケージが、
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の１つ以上の用量を含む第１の日数単位の医薬組成物であって、各用量が約１．５ｍｇ以下の化合物１に相当する量である、第１の日数単位の医薬組成物を含み、
標準用量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む第２の日数単位の医薬組成物が、約１．０〜約２．５ｍｇの化合物１に相当する量である、滴定パッケージに関する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、第１の日数単位の用量は、約１ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、第１の日数単位の用量は、約１．５ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、第２の日数単位の用量は、約２ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、第１の日数単位の用量は、約１ｍｇまたは１．５ｍｇの化合物１に相当する量であり、第２の日数単位の用量は、約２ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０１７１】
いくつかの実施形態は、任意の前述の実施形態による滴定パッケージと、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療を必要とする個体に薬剤を投与することを示す説明書と、を含むキットに関する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、個体は、治療有効量の化合物１を１日１回投与される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、個体は、治療有効量の化合物１を１日２回投与される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、個体は、治療有効量の化合物１を１日３回投与される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、個体は、治療有効量の化合物１を１日おきに投与される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、化合物１は食物なしで投与される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、個体は、滴定用量の投与前に肝機能障害を有すると特定されている。
【０１７８】
いくつかの実施形態は、方法であって、
個体の肝機能を特定することと、
個体が肝機能障害を有する場合、少なくとも１回の滴定用量を投与することと、
個体が肝機能障害を有しない場合、滴定用量を投与しないことと、をさらに含む、方法に関する。
【０１７９】
いくつかの実施形態は、方法であって、個体の肝機能障害が、ビリルビン、アルブミン、総タンパク質、アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、またはアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される少なくとも１つのマーカーについての肝機能テストによって決定される、方法に関する。
【０１８０】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）による治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、
（ａ）化合物１による治療の前に得られた少なくとも１つのバイオマーカーのレベルについて、個体からの１つ以上のサンプルを分析することと、
（ｂ）化合物１の治療の前に、少なくとも１つのバイオマーカーの所定のレベルに基づいて、個体に化合物１を投与するか、または化合物１を投与しないことと、を含み、
少なくとも１つのバイオマーカーが、（ｉ）抗ｇｐ２１０、（ｉｉ）抗ｓｐ１００、（ｉｉｉ）血清高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、（ｉｖ）アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、（ｖ）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、（ｖｉ）ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、（ｖｉｉ）抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）、（ｖｉｉｉ）ゴルジタンパク質７３（ＧＰ７３）、（ｖｉｉｉ）胆汁酸、（ｘ）補体第４因子（Ｃ４）、（ｘｉ）ＩｇＧ、および（ｘｉｉ）ＩｇＭからなる群から選択される、方法に関する。
【０１８１】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）による治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、
（ａ）化合物１を個体に投与することと、
（ｂ）化合物１による治療後に得られた少なくとも１つのバイオマーカーのレベルについて、個体からの１つ以上のサンプルを分析することと、
（ｃ）（ｉ）少なくとも１つのバイオマーカーが、化合物１の治療の前に少なくとも１つのバイオマーカーについて所定のレベル未満もしくはほぼ等しい場合、化合物１の投与を継続すること、または
（ｉｉ）少なくとも１つのバイオマーカーが、化合物１の治療の前に少なくとも１つのバイオマーカーの所定のレベルよりも大きい場合、化合物１の投与を中止することと、を含み、
少なくとも１つのバイオマーカーが、（ｉ）抗ｇｐ２１０、（ｉｉ）抗ｓｐ１００、（ｉｉｉ）血清高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、（ｉｖ）アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、（ｖ）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、（ｖｉ）ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、（ｖｉｉ）抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）、（ｖｉｉｉ）ゴルジタンパク質７３（ＧＰ７３）、（ｖｉｉｉ）胆汁酸、（ｘ）補体第４因子（Ｃ４）、（ｘｉ）ＩｇＧ、および（ｘｉｉ）ＩｇＭからなる群から選択される、方法に関する。
【０１８２】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）による治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、
（ａ）化合物１による治療の前に得られた少なくとも１つのバイオマーカーの第１のレベルについて、個体からの１つ以上のサンプルを分析することと、
（ｂ）化合物１を個体に投与することと、
（ｃ）化合物１による前記治療後に得られた少なくとも１つのバイオマーカーの第２のレベルについて、個体からの１つ以上のサンプルを分析することと、
（ｄ）（ｉ）ステップ（ｃ）の少なくとも１つのバイオマーカーの第２のレベルが、ステップ（ａ）の少なくとも１つのバイオマーカーの対応する第１のレベル未満もしくはほぼ等しい場合、化合物１の投与を継続すること、または
（ｉｉ）ステップ（ｃ）の少なくとも１つのバイオマーカーの第２のレベルが、ステップ（ａ）の少なくとも１つのバイオマーカーの対応する第１のレベルよりも大きい場合、化合物１の投与を中止することと、を含み、
少なくとも１つのバイオマーカーが、（ｉ）抗ｇｐ２１０、（ｉｉ）抗ｓｐ１００、（ｉｉｉ）血清高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、（ｉｖ）アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、（ｖ）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、（ｖｉ）ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、（ｖｉｉ）抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）、（ｖｉｉｉ）ゴルジタンパク質７３（ＧＰ７３）、（ｖｉｉｉ）胆汁酸、（ｘ）補体第４因子（Ｃ４）、（ｘｉ）ＩｇＧ、および（ｘｉｉ）ＩｇＭからなる群から選択される、方法に関する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、個体は原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）を有する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、個体は、疲労、掻痒、眼の乾燥、および／またはシェーグレン症候群（ＳＳ）を有する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、個体は疲労を有する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、個体は掻痒を有する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、個体は目の乾燥を有する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、個体はシェーグレン症候群（ＳＳ）を有する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）の少なくとも１つのバイオマーカーの第２のレベルは、ステップ（ａ）の少なくとも１つのバイオマーカーの対応する第１のレベルよりも、２％少ない、５％少ない、１０％少ない、１２％少ない、１５％少ない、１７％少ない、２０％少ない、２２％少ない、２５％少ない、３０％少ない、３５％少ない、４０％少ない、４５％少ない、５０％少ない、または＞５０％少ない。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、（ｉ）抗ｇｐ２１０、（ｉｉ）抗ｓｐ１００、（ｉｉｉ）血清高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、（ｉｖ）アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、（ｖ）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、（ｖｉ）ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、（ｖｉｉ）抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）、（ｖｉｉｉ）ゴルジタンパク質７３（ＧＰ７３）、（ｖｉｉｉ）胆汁酸、（ｘ）補体第４因子（Ｃ４）、（ｘｉ）ＩｇＧ、および（ｘｉｉ）ＩｇＭからなる群から選択される、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個のバイオマーカーである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）の少なくとも１つのバイオマーカーは、（ｉ）抗ｇｐ２１０、（ｉｉ）抗ｓｐ１００、（ｉｉｉ）血清高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、（ｉｖ）アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、（ｖ）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、（ｖｉ）ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、（ｖｉｉ）抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）、（ｖｉｉｉ）ゴルジタンパク質７３（ＧＰ７３）、（ｖｉｉｉ）胆汁酸、（ｘ）補体第４因子（Ｃ４）、（ｘｉ）ＩｇＧ、および（ｘｉｉ）ＩｇＭからなる群から選択される、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個のバイオマーカーである。
【０１９２】
本発明の一態様は、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、疲労の治療を、それを必要とする個体において行う方法に関する。
【０１９３】
本発明の一態様は、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、疲労の治療を、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）を有する個体において行う方法に関する。
【０１９４】
本発明の一態様は、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、掻痒の治療を、それを必要とする個体において行う方法に関する。
【０１９５】
本発明の一態様は、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、掻痒の治療を、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）を有する個体において行う方法に関する。
【０１９６】
本発明の一態様は、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、眼の乾燥の治療を、それを必要とする個体において行う方法に関する。
【０１９７】
本発明の一態様は、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、眼の乾燥の治療を、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）を有する個体において行う方法に関する。
【０１９８】
本発明の一態様は、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、シェーグレン症候群（ＳＳ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法に関する。
【０１９９】
本発明の一態様は、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、シェーグレン症候群（ＳＳ）の治療を、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）を有する個体において行う方法に関する。
【０２００】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）による治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、
（ａ）化合物１による治療の前に得られた少なくとも１つのバイオマーカーのレベルについて、個体からの１つ以上のサンプルを分析することと、
（ｄ）化合物１の投与を変更することと、を含み、
少なくとも１つのバイオマーカーが、（ｉ）抗ｇｐ２１０、（ｉｉ）抗ｓｐ１００、（ｉｉｉ）血清高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、（ｉｖ）アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、（ｖ）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、（ｖｉ）ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、（ｖｉｉ）抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）、（ｖｉｉｉ）ゴルジタンパク質７３（ＧＰ７３）、（ｖｉｉｉ）胆汁酸、（ｘ）補体第４因子（Ｃ４）、（ｘｉ）ＩｇＧ、および（ｘｉｉ）ＩｇＭからなる群から選択される、方法に関する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与を変更することは、化合物１の量を増やすことを含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与を変更することは、化合物１の量を減らすことを含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、個体は、変更された投与の前に化合物１を投与されている。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡの量は、約１３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、治療有効量のＵＤＣＡは、２〜４回の分割用量で投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡの量は、約２５０ｍｇまたは約５００ｍｇである。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、化合物１と共に投与される場合、ＵＤＣＡの投与量または頻度は減少される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡと共に投与される場合、化合物１の投与の量または頻度は減少される。
【０２０９】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載される１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
【０２１０】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物実施形態のうちのいずれかによる少なくとも１つの化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することを含む、医薬組成物を生産する方法を含む。
【０２１１】
製剤は、任意の好適な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を、液体もしくは微粉化固体担体、または両方と、必要な割合で均一に混合し、次に必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
【０２１２】
結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤のような従来の賦形剤を、経口投与用の錠剤およびカプセルに使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性、または油性懸濁液、およびシロップの形態であり得る。代替的に、経口調製物は、使用前に水または別の好適な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、ならびに香味剤および着色剤のような追加の添加剤を、液体調製物に添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を好適な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルを充填および密封する前に溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当該技術分野で知られている多くの適切な方法のほんの数例である。
【０２１３】
本発明の化合物は、当業者によく知られている技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で言及されるもの以外の好適な薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。
【０２１４】
予防または治療における使用のために、本発明の化合物は、代替用途において、未加工または純粋化学物質として投与され得ることが可能であるが、しかしながら、化合物または活性成分を、薬学的に許容可能な担体をさらに含む医薬製剤または組成物として提示することが好ましい。
【０２１５】
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を、その１つ以上の薬学的に許容可能な担体および／または予防成分と共に含む医薬製剤を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に過度に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０２１６】
医薬製剤は、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）投与に好適なもの、または吸入、吹送、もしくは経皮パッチによる投与に好適な形態であるものを含む。経皮パッチは、薬物の分解を最小限に抑えながら効率的な方法での吸収のために薬物を提供することによって、薬物を制御された速度で分配する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性バッキング層、単一感圧接着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するのに適切な技術を理解および認識するであろう。
【０２１７】
したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、医薬製剤およびそれらの単位剤形の形態にすることができ、かつ、そのような形態において、すべて経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセルのような固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、もしくはそれが充填されたカプセルのような液体として、直腸投与用の坐剤の形態で、あるいは非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射可能溶液の形態で、用いられ得る。そのような医薬組成物およびそれらの単位剤形は、追加の活性化合物または原理の有無にかかわらず、従来の成分を従来の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、用いられる意図された一日投与量範囲に相応する任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。
【０２１８】
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する剤形単位で作製される。そのような剤形単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンのような従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンのような結合剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムのような崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を有する、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液である。活性成分は、例えば、食塩水、デキストロース、または水が好適な薬学的に許容可能な担体として使用され得る組成物として注射によっても投与され得る。
【０２１９】
本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物の有効成分として、特にＳ１Ｐ１受容体調節薬として使用することができる。「活性成分」という用語は、「医薬組成物」の文脈で定義され、一般的に薬学的利益をもたらさないと認識されるであろう「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果をもたらす医薬組成物の成分を意味することが意図される。
【０２２０】
本発明の化合物を使用するときの用量は、変動することができ、慣例であり、医師に知られているように、各個別の事例における個別の状態に調整されるべきものである。それは、例えば、治療される疾患の性質および重症度、個体の状態、あるいは急性もしくは慢性病態が治療されるか、または予防が行われるか、あるいは本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的な用量には、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、および約５ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。特に、例えば、２、３、または４回の用量など、比較的大量が必要と思われる場合、１日の間に複数用量を投与することができる。個体に応じて、個体の医師または医療提供者によって適切とみなされるように、本明細書に記載される用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
【０２２１】
治療における使用に必要な活性成分、またはその活性塩、溶媒和物、もしくは水和物誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに個体の年齢および状態でも変動し、最終的には担当医または臨床医の裁量によるであろう。代表的な要因には、個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態、および毒性学プロファイルのような薬理学的考察、薬物送達システムが利用されるか、急性もしくは慢性病態が治療されているか、または予防が行われているか、あるいは本発明の化合物に加えて、薬物組み合わせの一部として、さらなる活性化合物が投与されるかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための剤形レジメンは、上記に引用されるものを含む様々な要因に従って選択される。したがって、用いられる実際の剤形レジメンは、広く変動し得、したがって、好ましい剤形レジメンから逸脱し得、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の剤形および剤形レジメンを試験することができ、適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認識するであろう。
【０２２２】
所望の用量は、便利なことに、単回の用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日あたり２、３、４回以上の部分用量として提示され得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の大まかに間隔をあけた投与にさらに分割され得る。１日用量は、特に適切であるとみなされる比較的多量が投与される場合、いくつかの、例えば、２、３、または４回の投与に分割することができる。適切な場合には、個体の挙動に応じて、指示される１日用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
【０２２３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、好適な薬学的に許容可能な担体は、固体、液体のいずれか、または両方の混合物であり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【０２２４】
粉末では、担体は、微粉化活性成分との混合物中にある微粉化固体である。
【０２２５】
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０２２６】
粉末および錠剤は、変動する割合量の活性化合物を含有し得る。粉末または錠剤中の代表的な量は、活性化合物の０．５〜約９０パーセントであり得る。しかしながら、当業者であれば、この範囲外の量がいつ必要であるかを知っているであろう。粉末および錠剤に好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。「調製物」という用語は、活性成分が、担体の有無にかかわらず、担体によって囲まれ、したがってそれと会合しているカプセルを提供する担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ、およびロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。
【０２２７】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶融し、活性成分をその中に（例えば、撹拌によって）均質に分散させる。次に、溶融均質混合物を、便利なサイズの型に注ぎ込み、冷却させ、それによって固化させる。
【０２２８】
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提示され得る。
【０２２９】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製において用途を見出す。
【０２３０】
したがって、本明細書による化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与のために製剤化され得、保存剤が添加されたアンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入または多用量容器における単位用量形態で提示され得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態を取り得、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤を含有し得る。代替的に、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去水での構成のための、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
【０２３１】
経口使用に好適な水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁し、所望に応じて好適な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。
【０２３２】
経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化活性成分を、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤のような粘性材料を有する水に分散させることによって作製することができる。
【０２３３】
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０２３４】
表皮への局所投与のために、本明細書による化合物は、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化され得る。
【０２３５】
軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性基剤で製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤で製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。
【０２３６】
口腔内の局所投与に好適な製剤は、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活動性剤を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活動性基剤中に活性成分を含むトローチ、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０２３７】
溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット、またはスプレーによって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回用量形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、個体が適切な所定量の溶液または懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段によって達成され得る。
【０２３８】
気道への投与は、活性成分が好適な噴射剤を有する加圧パックで提供されるエアロゾル製剤の手段によっても達成され得る。本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物がエアロゾルとして（例えば、鼻腔エアロゾル、吸入によって）投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計量吸入器、またはドライパウダー吸入器を使用して実施することができる。本発明の化合物のエアロゾルとしての投与のための薬学的形態は、当業者によく知られているプロセスによって調製することができる。例えば、水、水／アルコール混合物、または好適な食塩水溶液中の本発明の化合物の溶液もしくは分散液、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体は、慣用の添加剤（例えば、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤）、バイオアベイラビリティを増強させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など、ならびに適切な場合、慣用の噴射剤（例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンのようなＣＦＣなど）を使用して用いることができる。エアロゾルは、便利なことに、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量弁を設けることによって制御され得る。
【０２３９】
鼻腔内製剤を含む、気道への投与を意図した製剤では、化合物は一般に、例えば１０ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するであろう。そのような粒径は、当該技術分野において知られる手段によって、例えば、微粉化によって得ることができる。所望される場合、活性成分の持続放出をもたらすように適合された製剤を使用してもよい。
【０２４０】
代替的に、活性成分は、乾燥粉末（例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物）の形態で提供され得る。便利なことに、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、ゼラチンについては単位用量形態（例えば、カプセル、カートリッジ）、または粉末が吸入器の手段によって投与され得るブリスターパックで提示され得る。
【０２４１】
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末のような、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはロゼンジ自体であり得るか、または包装形態での適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、組成物は経口投与のための錠剤またはカプセルである。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、組成物は静脈内投与のための液体である。
【０２４４】
本発明による化合物は、任意選択的に、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性酸から調製される薬学的に許容可能な酸付加塩を含む薬学的に許容可能な塩として存在し得る。代表的な酸としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）によって列挙された薬学的に許容可能な塩など、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
酸付加塩は、化合物合成の直接生産物として得られ得る。代替では、遊離塩基は、適切な酸を含有する好適な溶媒に溶解され、塩は、溶媒を蒸発させるか、または別様に塩および溶媒を分離することによって単離され得る。本発明の化合物は、当業者に知られている方法を使用して標準的な低分子量溶媒で溶媒和物を形成し得る。
【０２４６】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当該技術分野において知られている特定の化学基で修飾された化合物を指し、個体に投与されるとき、これらの基は、生体内変化を受けて親化合物をもたらす。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変更または排除するために一時的に使用される１つ以上の特殊化された非毒性保護基を含有する本発明の化合物とみなすことができる。一般的な一態様では、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために利用される。徹底的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、それらの両方は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４７】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物実施形態のうちのいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載される少なくとも１つの既知の医薬品および薬学的に許容可能な担体と共に混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を生産する方法を含む。
【０２４８】
認識されるように、本明細書で提供される方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行われる必要はない。本発明の追加の目的、利点、および新規特徴は、例示的であることを意図し、限定的であることを意図しない、それらの下記実施例の検討に基づいて当業者には明らかとなるであろう。
【実施例】
【０２４９】
実施例１：化合物の調製
化合物１の特定の結晶形を含む化合物１の調製は、国際公開第ＷＯ２０１０／０１１３１６号として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５号、および国際公開第ＷＯ２０１１／０９４００８号として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０００１５３号に記載されており、各々の内容全体は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５０】
化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶形態および結晶性自由板晶癖の調製は、国際公開第ＷＯ２０１６／２０９８０９号として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３８５０６号に記載されており、その内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５１】
実施例２：化合物１による原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療のための臨床試験
原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）を有する個体における化合物１の安全性、忍容性、および有効性を評価するために、段階Ｉ／ＩＩ、非盲検、単群、概念実証試験が行われる。この研究は、ＰＢＣおよびウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）に対する不十分な反応を有し、スクリーニングの少なくとも６か月前からＵＤＣＡの安定した投与を受けている、１８〜８０歳（を含む）の個体で行われる。この試験には、最大１０人の個体についての薬物動態および忍容性を評価するための最初のパイロット研究が含まれる。
【０２５２】
主な目的には、有効性（すなわち、ベースラインからのＡＬＰレベルの変化）、２４週間の治療期間にわたるＰＢＣを有する個体における化合物１の安全性および忍容性が含まれる。
【０２５３】
診査目的には、以下：１）ＰＢＣを有する個体における化合物１の薬物動態（ＰＫ）プロファイル、２）薬理学的（ＰＤ）応答（リンパ球数およびそれらのサブセット）ならびに抗核抗体（ＡＮＡ）（抗ｇｐ２１０および抗ｓｐ１００）および２４週間の治療期間にわたる他の診査的バイオマーカーの変化、３）２４週間の治療期間にわたる、血清高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）、ゴルジタンパク質７３（ＧＰ７３）、補体因子４（Ｃ４）、胆汁酸、総ＩｇＧ、総ＩｇＭ、４）完全な血球数（ＣＢＣ）、５）２４週間の治療期間にわたる生活の質（ＱｏＬ）ならびに掻痒および／または疲労の発生率、６）１２週間の期間にわたる化合物１の安全性、忍容性、および有効性、７）２４週間の治療期間にわたる過渡エラストグラフィを使用した肝硬直、ならびに８）スクリーニングで異常な結果を示す個体における２４週間の治療期間にわたる目の乾燥の変化、シルマーテスト、および涙液崩壊時間（ＴＢＵＴ）テストの評価が含まれる。
【０２５４】
個体は最大４週間スクリーニングされ、その後、２４週間連続して１または２ｍｇの化合物１が投与される。安全検査室パラメーター、バイタルサイン、身体検査、および併用薬がスクリーニング期間中に評価され、チャイルド・ピュースコアが計算され得る。試験は以下のように行われる。
１）４週間のパイロット研究を実施して、残りの臨床試験に進む前に最大１０人の個体において、ＰＫおよび最大耐量を含む安全性および忍容性を評価する。個体は１日目に診療所に入院し、３日目まで滞在する。この間、バイタルサインおよび心電図の変化は広範囲にモニターされる。個体は、投与前（ベースライン）のＰＫサンプリングを、１日目の投与後、０．５、１、２、４、６、８、および１２時間、ならびに２日目および３日目の投与後６時間に短縮した。個体は、１、２、および３日目に１ｍｇの化合物１（ＰＯ、ＱＤ）を受ける。１ｍｇの化合物１の忍容性が良好で、バイタルサインおよび心電図に臨床的に有意な変化がない場合、１ｍｇの用量レベルを維持し、個体は３日目に退院する。１ｍｇが認容されない場合、治療中に以下発見のうちののいずれかがあった場合、治療は中止される。
●特定のＥＣＧの変化（例えば、≧５００ミリ秒のＱＴｃ間隔が観察および確認された場合、所見が解決して投与が中止されるまで、拡張モニタリングが行われる）、
●ＡＬＴ／ＡＳＴ＞３×ベースラインレベルおよび＞ＵＬＮ、または
●総ビリルビン＞２×ベースラインレベルおよび＞１．５ｍｇ／ｄＬ。
【０２５５】
個体の安全性およびＰＫデータに基づいて、４週目に１ｍｇの用量レベルを２ｍｇに増やすことができる。４週目に用量を増やした個体には追加のＰＫサンプリングがあり、バイタルサインおよびＥＣＧモニタリングは投与後少なくとも６時間まで３０分ごとに行われる。投与量は、可能であれば２ｍｇのＱＤに維持されるが、必要と思われる場合は１ｍｇのＱＤに戻る場合がある。
【０２５６】
２）上記のパイロット研究データに基づいて、後続の個体は１日目に診療所に入院し、１日目に治療を開始する（１ｍｇのＱＤ）。ＰＫサンプリングは、投与前４５分まで、および１日目の投与後０．５、１、２、４、６、および８時間に行われる。バイタルサインおよび心電図の変化は注意深くモニターされる。追加のＰＫサンプルは、１、２、４、８、１２、１６、２０、および２４週目に投与前に収集される。個体の安全性およびＰＫデータに基づいて、４週目に１ｍｇの用量レベルを２ｍｇに増やすことができる。１ｍｇが許容されない場合、上記に記載されるように治療を中止する。４週目に用量を増やした個体には追加のＰＫサンプリングがあり、バイタルサインおよびＥＣＧモニタリングは投与後少なくとも６時間まで３０分ごとに行われる。投与量は、可能であれば２ｍｇのＱＤに維持されるが、必要と思われる場合は１ｍｇのＱＤに戻る場合がある。安全性および忍容性は、有害事象およびバイタルサイン、ＥＣＧ、および血液検査をモニターすることによって評価される。手順および受診のスケジュール（図２〜６）に記載されているように、個体は、検査のために１、２、４、８、１２、１６、２０、および２４週目に試験施設に戻る。
【０２５７】
化合物１の最後の用量は、２４週間の治療期間が終了する１日前に投与される。
【０２５８】
２４週間の治療が終了してから２週間後に最終受診のために個体は研究施設に戻り、最終手順は、手順および受診のスケジュールに従って行われる（図２〜６）。
【０２５９】
ＡＬＰ、ＧＧＴ、ＡＬＴ／ＡＳＴ、ビリルビン（合計および直接）、ＰＴ／ＩＮＲ、アルブミン、脂質パネル、および総血清ＩｇＧ／ＩｇＭ、ならびにＰＢＣ−４０アンケートおよび５−Ｄ掻痒スケール／ＶＡＳが研究機関中に測定される。
【０２６０】
個体は、研究に登録するために、以下に記載される包含および除外基準を満たさなければならない。
【０２６１】
包含基準
１．個体はスクリーニング時に１８歳〜８０歳（を含む）の男性または女性でなければならず、以下の３つの基準のうちの少なくとも２つに基づいて、ＰＢＣ診断が確定していなければならない。
●抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）力価＞１：４０、
●少なくとも６か月間のリン酸アルカリ（ＡＬＰ）＞１．５×ＵＬＮ、および
●ＰＢＣと一致する生検所見
【０２６２】
２．１３ｍｇ／ｋｇ／日の最小用量でのＵＤＣＡの６か月後のアルカリフォスフェート（ＡＬＰ）＞１．６７×ＵＬＮによって定義される、ＵＤＣＡに対する不適切な反応。
【０２６３】
３．個体は、スクリーニングの少なくとも３か月前からＵＤＣＡの安定した用量を服用していなければならない。
【０２６４】
４．掻痒または疲労のための薬剤を服用している個体は、１日目までの少なくとも２週間はこれらの薬剤を安定した用量で服用していなければならない。
【０２６５】
５．個体はスクリーニング時に以下の検査室パラメーターを有する必要がある。
●ＡＬＰ＞１．６７×ＵＬＮ、ただし＜１０×ＵＬＮ
●ＡＬＴおよびＡＳＴ＜５×ＵＬＮ
●総ビリルビン＜ＵＬＮ
●国際標準比（ＩＮＲ）＜１．２×ＵＬＮ
●血小板数＞１５０，０００／ｍｍ３（＞１５０×１０９／Ｌ）
●血清アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ（＞３０ｇ／Ｌ）
●血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）
●推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
●臨床的に有意な遊離Ｔ３およびＴ４レベルの変化を有しない、ＴＳＨ＜５．０ｍＵ／Ｌ
●Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標）（過渡エラストグラフィ）＜１０ｋＰａ
【０２６６】
６．治験責任医師の意見では、個体は、以下によって判断される健康が安定しているとみなされている。
ａ）ＰＢＣとは無関係の臨床的に有意な異常のないスクリーニング身体検査。
ｂ）スクリーニング時のバイタルサイン：脈拍数≧５５ｂｐｍ、収縮期血圧（ＳＢＰ）≧９０、および拡張期血圧（ＤＢＰ）≧５５ｍｍＨｇ。
ｃ）治験責任医師の意見で、１２誘導心電図（ＥＣＧ）に臨床的異常は認められなかった（除外基準＃２２および＃２３も参照されたい）。
ｄ）スクリーニング時またはスクリーニングの３か月前までに、利用可能な場合（施設の能力に依存する）、光干渉断層法（ＯＣＴ）により裏付けられた、眼科評価（眼科医によって行われる）での黄斑浮腫の兆候がない。
【０２６７】
除外基準
１．非ＰＢＣ病因の慢性肝疾患。しかしながら、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）を伴うＰＢＣ患者は登録の対象となる。
【０２６８】
２．臨床的に有意な肝代償不全の病歴または兆候
ａ）門脈圧亢進症、肝硬変、および肝硬変／門脈圧亢進症の合併症（例えば、静脈瘤出血、脳症、または腹水）。
ｂ）肝移植の病歴、肝移植リストへの現在の配置、または現在の末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア≧１２以上。
ｃ）自発性細菌性腹膜炎、肝細胞癌、高ビリルビン血症＞１．５×ＵＬＮの病歴または存在を含む、合併症を伴う肝硬変。
ｄ）肝腎症候群（Ｉ型またはＩＩ型）。
ｅ）脾腫。
【０２６９】
３．ＡＬＰの非肝増加を引き起こす可能性のある病状（例えば、パジェット病）。
【０２７０】
４．スクリーニング期間中に肝機能が悪化したという兆候はない。
【０２７１】
５．血液を提供したか、またはスクリーニング前の３０日以内に著しい失血があった患者。
【０２７２】
６．終了日が治療開始前（１日目）の６週間未満であると治験責任医師が判断した、臨床的に有意な感染症（例えば、肺炎、腎盂腎炎）。入院または静脈内抗菌薬療法を必要とする感染症、または日和見感染症の場合、それらの感染症は少なくとも１日目の８週間前に終了していなければならない。
【０２７３】
７．過去の任意の時点でのＣ型肝炎ウイルスの感染、スクリーニングでＢ型肝炎ウイルスによる活動性感染を確認した。
【０２７４】
８．現在の活動性もしくは潜在性結核（ＴＢ）または治療に成功していないＴＢの病歴。クォンティフェロン（登録商標）テストの過去および現在の陽性における治療の成功が文書化されている場合、この基準は、医療用モニターによるケースバイケースで評価することができる。
【０２７５】
９．陽性クォンティフェロン（登録商標）テストまたは２回の連続不定クォンティフェロン（登録商標）テストとして定義されるスクリーニングでの陽性診断ＴＢテスト。
【０２７６】
１０．１日目の３０日前から除外登録基準に列挙されている任意の状態の治療に使用される化学物質。
【０２７７】
１１．１日目の３０日前以内のＢ細胞またはＴ細胞標的療法（ナタリズマブ、リツキシマブ、アバタセプト、ウステキヌマブなど）への曝露。
【０２７８】
１２．１日目の３０日前以内のアザチオプリン、コルヒチン、またはメトトレキサート。
【０２７９】
１３．オベチコール酸（ＯＣＡ）またはフィブラート（ベザフィブラートを含む）による１日目の３０日前以内の治療。
【０２８０】
１４．１日目の３０日前以内の（または許容されると示された併用薬のための安定した期間を満たさない）他の免疫抑制剤、免疫調節剤、または抗腫瘍剤。しかしながら、ＵＤＣＡと組み合わせてＰＢＣに対する補助療法として使用される薬剤（掻痒および疲労などのための）は、１日目の３０日前以内に安定した用量であるべきである。これらの薬剤は、研究治療中に調整される場合があるが、すべての調整は、併用薬ソース文書およびｅＣＲＦに記録されなければならない。
【０２８１】
ＵＤＣＡ処方情報に従って許可されていない薬物：１日目の３０日前以内に除外登録基準に列挙されている任意の状態の治療に使用される薬剤；１日目の３０日前以内および研究中のＢ細胞またはＴ細胞標的療法（ナタリズマブ、リツキシマブ、アバタセプト、ウステキヌマブなど）への曝露；１日目の３０日前以内および研究中のアザチオプリン、コルヒチン、またはメトトレキサート；１日目の３０日前以内および研究中のフィブラート（ベザフィブラートを含む）；１日目の３０日前以内および研究中のＯＣＡによる治療；ＡＬＰへの潜在的な影響による、５−ＡＳＡ、アザチオプリン、コルヒチン、またはメトトレキサートなどの免疫抑制、免疫調節剤；１日目の３０日前以内のＣＹＰ２Ｃ９の中等度〜強力な阻害剤（例えば、アミオダロン、フェルバメート、フルコナゾール、ミコナゾール、ピペリン、ジオスミン、ジスルフィラム．．ｍ、フルバスタチン、フルボキサミン、ボリコナゾール）の使用；１日目の３０日前から（および研究薬の最後の投与後少なくとも６か月間）の生ワクチンの受け取り；１日目の３０日前以内または５つの半減期（いずれか長い方）以内の治験薬（Ｓ１Ｐモジュレーターを含む）の受け取り；１日目の３０日前からの、および試験中の化合物１以外の治験薬；ならびに治験責任医師の意見では、患者が研究への安全な参加を妨げる任意の他の薬剤の受け取り。
【０２８２】
１５．１日目の３０日前以内のＣＹＰ２Ｃ９の中等度〜強力な阻害剤（例えば、アミオダロン、フェルバメート、フルコナゾール、ミコナゾール、ピペリン、ジオスミン、ジスルフィラム、フルバスタチン、フルボキサミン、ボリコナゾール）の使用。
【０２８３】
１６．陽性の水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）ＩｇＧ抗体の状態が文書化されていない患者、または１日目の６週間前以内にＶＺＶワクチン接種を完了していない患者。
【０２８４】
１７．１日目の３０日前以内（および研究薬の最後の投与後少なくとも６か月間）の生ワクチンの受け取り。
【０２８５】
１８．１日目の３０日以内または５つの半減期（いずれか長い方）以内の任意の治験薬（Ｓ１Ｐモジュレーターを含む）の受け取り。
【０２８６】
１９．治験責任医師の意見では、患者が研究への安全な参加を妨げている任意の他の薬剤の受け取り。
【０２８７】
２０．異常な強制呼気量（ＦＥＶ１）または強制肺活量（ＦＶＣ）、すなわち、スクリーニング時の予測値の＜８０％。
【０２８８】
２１．先天性または後天性免疫不全の任意の既知の病歴（例えば、一般的な可変免疫不全、ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］感染［ＥＬＩＳＡおよびウェスタンブロット］テスト結果、臓器移植）。
【０２８９】
２２．心臓血管疾患または脳血管疾患、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（ＭＩ）、心筋症、心不全、不安定狭心症、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）を含む脳血管障害の最近の病歴（６か月以内のスクリーニング受診）。
【０２９０】
２３．心不整脈、伝導系疾患（房室結節機能不全、２度または３度の心ブロック、および洞不全症候群を含む）の病歴もしくは存在、またはクラスＩａもしくはクラスＩＩＩの抗不整脈薬、またはベースラインＱＴｃ≧５００ミリ秒の使用。
【０２９１】
２４．１日目の３０日前以内に全身麻酔を必要とする任意の手術、または研究期間中に大手術を受ける予定。
【０２９２】
２５．網膜黄斑浮腫の病歴または存在。
【０２９３】
２６．スクリーニング時のＰＭＬチェックリストによって評価される進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴または徴候および症状。ＰＭＬが疑われる場合は、投与を控えて神経科医に相談されたい。確認されたら、投与を永久に中止する。
【０２９４】
２７．帯状疱疹の１つ超のエピソードまたは播種性帯状疱疹の任意のエピソードの病歴。
【０２９５】
２８．リンパ増殖性疾患、リンパ腫、白血病、骨髄増殖性疾患、または多発性骨髄腫の病歴。
【０２９６】
２９．スクリーニング時の白血球減少症またはリンパ球減少症。
【０２９７】
３０．文書化された明確な縁で完全に切除された、適切に治療された頸部または子宮の基底細胞皮膚癌および上皮内癌を除く、悪性腫瘍の病歴。
【０２９８】
３１．医師の診察を必要とする重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴。
【０２９９】
３２．制御不能な甲状腺機能低下症の病歴。
【０３００】
３３．アルコール依存症または違法薬物使用の現在または最近の病歴（１日目の１年前以内）。
【０３０１】
３４．治験責任医師の意見で、研究手順の順守を妨げる可能性のある活動性精神障害。
【０３０２】
３５．治験責任医師の意見で、患者が研究への安全な参加を妨げるであろう任意の他の臨床的に有意な病状の病歴。
【０３０３】
３６．すべての研究受診に出席できないか、または研究手順を遵守できない。
【０３０４】
実施例３：ＢＥＴ（ブルナウアー、エメット、およびテラー）比表面積法（板晶癖）
一般に、化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖の比表面積は、ブルナウアー、エメット、およびテラーの理論に基づく十分に確立された技術を使用して、各ロットからのサンプルの表面上の窒素ガスの物理吸着によって判断された。
【０３０５】
サンプルについてのＢＥＴ表面積は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ（商標）ＴｒｉＳｔａｒＩＩ  ＢＥＴ表面積分析器（ＭｉｃｒｏＡｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ＴｒｉＳｔａｒ  ＩＩ  Ｐｌｕｓ  ２．０２  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（商標））を使用して、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓによって測定した。サンプルは、真空下（すなわち、１００ｍｍ／Ｈｇ）で９６０分間２５℃で脱気された。７７．３ＫでのＮ２の吸着の判断は、各サンプルの計量量について約０．０５〜約０．３（Ｐ／Ｐ０）の範囲内の相対圧力でＢＥＴ表面積１１点法を使用して測定しており、以下の表１を参照されたい。ＩＳＯ９２７７に従って分析を行った。
【表１】
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【０３０６】
実施例４：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の製剤。
コア錠剤は、表２に記載されている製剤を使用し、図７に記載されているプロセスと実質的に同じプロセスを使用して製造された。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、７２．４２％の遊離酸（化合物１）および２７．５８％のＬ−アルギニン（すなわち、１ｍｇの活性／遊離酸に相当する１．３８１ｍｇの化合物１のＬ−アルギニン塩）である。
【表２】
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【０３０７】
当業者であれば、本明細書に記載の例示的な実施例に対して、本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な修正、追加、置換、および変形を行うことが可能であり、したがって、本発明の範囲内であると見なされることを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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