(57)【要約】
2005056016.tif 000018（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５または上記式（ＩＩ）を表し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す）  例えば上記式（Ｉ）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高次脳機能障害の予防および／または治療剤等を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2005056016.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
2005056016.tif 000013
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が酸素原子である請求の範囲１記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項３】
Ｒ４が式（ＩＩ）
2005056016.tif 000014
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１または２記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項４】
Ｙ１およびＹ２が水素原子である請求の範囲３記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項５】
Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
2005056016.tif 000015
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である請求の範囲３または４記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項６】
高次脳機能障害が、脳損傷による高次脳機能障害である請求の範囲１〜５のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項７】
脳損傷が、加齢による脳損傷である請求の範囲６記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項８】
脳損傷が、頭部外傷および脳血管障害からなる群より選ばれる疾患による脳損傷である請求の範囲６記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項９】
高次脳機能障害が、記憶、思考、認識、行為および学習からなる群より選ばれる脳の高次な働きへの障害である請求の範囲１〜８のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
高次脳機能障害が、失認症、健忘症および失行症からなる群より選ばれる脳機能障害である請求の範囲１〜８のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
高次脳機能障害が、記憶障害である請求の範囲１〜８のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
高次脳機能障害が、学習障害である請求の範囲１〜８のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
式（Ｉ）
2005056016.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする高次脳機能障害の予防および／または治療方法。
【請求項１４】
高次脳機能障害の予防および／または治療剤の製造のための、式（Ｉ）
2005056016.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高次脳機能障害の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】  高次脳機能障害とは、一般に脳がさまざまな原因によって損傷されたことにより、日常生活を営むための例えば記憶、思考、認識、行為、学習、言語、注意等の脳の高次な働きに障害が起きた状態のことをいう。例えば、病気、事故または加齢による脳損傷により生じる、（１）半側空間無視（自分が見ていると意識している空間の片側を見落とす視界認識の障害）、（２）失語症（ウェルニッケ失語症（流暢性失語）、ブロカ失語症（非流暢性失語）；言葉の理解または表現に係わる「話す、聞く、読むもしくは書く」という言語機能の欠落または損失）、（３）失行症（観念失行、観念運動失行；手足は動かせるが、意図した動作と行為または指示された動作と行為が困難になる障害）、（４）失認症（身体失認（病態失認）；身体の一部を自分のものではないように思う、なくなったように思う、麻痺があるのにそのことを認めない等身体の認識障害、視覚失認、相貌失認、聴覚失認；視覚、聴覚または触覚の要素として対象物を認識できるが、その対象物が何であるかという認識ができない障害）、（５）記憶障害（健忘症；記憶と学習（特に新しいことを覚えること）が困難である障害）、（６）遂行機能障害（情報を整理し、計画し、手順を考え、実施するという一連の行動が困難である障害）、（７）注意障害（注意力および集中力の低下）、（８）行動と情緒の障害（些細なことで興奮して衝動的になる、著しい不安に陥ってパニック状態を起こす、逆に自発性が低下する等の状態を指す）等の脳機能障害があげられる（メルクマニュアル第１７版、第１６９章、総合リハビリテーション、第１１巻、ｐ．６０５−６０８（１９８３年）、新生理科学大系１２、ｐ．１−５（１９８８年）、鈴木寿夫編、医学書院出版等参照）。
これらの高次脳機能障害の原因となる脳損傷を引き起こす疾患としては、例えば頭部外傷（例えば硬膜外血腫、硬膜下血腫、脳挫傷、脳内出血等）、脳血管障害（例えば脳内出血、脳梗塞、脳卒中、低酸素脳症、クモ膜下出血、もやもや病等）、感染症（例えば脳炎、エイズ脳症等）、自己免疫疾患（例えば全身性エリトマトーデス、神経ベーチェット病等）、中毒疾患（例えばアルコール中毒、一酸化炭素中毒、薬物中毒等）、脳腫瘍等があげられる。
ー方、後述する式（Ｉ）で表される化合物を含むキサンチン誘導体の多くは、例えば抗パーキンソン病作用、中枢興奮作用、神経変性抑制作用等を有することが知られている（特公昭４７−２６５１６号公報、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、特開平６−１６５５９号公報、ＷＯ９９／１２５４６等参照）。また、例えばアデノシンＡ２受容体拮抗作用、抗うつ作用、抗喘息作用、骨吸収抑制作用、血糖降下作用、血小板増殖抑制作用等を有することが知られている［ＷＯ９２／０６９７６、ＷＯ９４／０１１１４、ＷＯ９５／２３１６５、ＷＯ９９／３５１４７、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３４巻、ｐ．１４３１（１９９１年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、ｐ．１３３３（１９９３年）］。
【発明の開示】
本発明の目的は、例えばキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高次脳機能障害の予防および／または治療剤等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１４）に関する。
（１）  式（Ｉ）
2005056016.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
2005056016.tif 000003
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（２）  Ｘ１およびＸ２が酸素原子である上記（１）記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（３）  Ｒ４が式（ＩＩ）
2005056016.tif 000004
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）または（２）記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（４）  Ｙ１およびＹ２が水素原子である上記（３）記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（５）  Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
2005056016.tif 000005
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である上記（３）または（４）記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（６）  高次脳機能障害が、脳損傷による高次脳機能障害である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（７）  脳損傷が、加齢による脳損傷である上記（６）記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（８）  脳損傷が、頭部外傷および脳血管障害からなる群より選ばれる疾患による脳損傷である上記（６）記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（９）  高次脳機能障害が、記憶、思考、認識、行為および学習からなる群より選ばれる脳の高次な働きへの障害である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（１０）  高次脳機能障害が、失認症、健忘症および失行症からなる群より選ばれる脳機能障害である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（１１）  高次脳機能障害が、記憶障害である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（１２）  高次脳機能障害が、学習障害である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
（１３）  式（Ｉ）
2005056016.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする高次脳機能障害の予防および／または治療方法。
（１４）  高次脳機能障害の予防および／または治療剤の製造のための、式（Ｉ）
2005056016.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
本発明において、「高次脳機能障害」とは「脳がさまざまな原因によって損傷されたことにより、日常生活を営むための例えば記憶、思考、行為、学習、言語、注意等の脳の高次な働きに障害が起きた状態」のことをいう。具体的には、病気、事故または加齢による「脳損傷」により生じる「高次脳機能障害」があげられ、より具体的には、病気、事故または加齢による「脳損傷」により生じる（１）半側空間無視、（２）失語症（ウェルニッケ失語症（流暢性失語）、ブロカ失語症（非流暢性失語）等）、（３）失行症、（４）失認症（身体失認（病態失認）、視覚失認、相貌失認、聴覚失認等）、（５）記憶障害（健忘症等）、（６）遂行機能障害、（７）注意障害、（８）行動と情緒の障害等の脳機能障害があげられる。これらの高次脳機能障害の原因となる「脳損傷」を引き起こす疾患としては、例えば頭部外傷（例えば硬膜外血腫、硬膜下血腫、脳挫傷、脳内出血等）、脳血管障害（例えば脳内出血、脳梗塞、脳卒中、低酸素脳症、クモ膜下出血、もやもや病等）、感染症（例えば脳炎、エイズ脳症等）、自己免疫疾患（例えば全身性エリトマトーデス、神経ベーチェット病等）、中毒疾患（例えばアルコール中毒、一酸化炭素中毒、薬物中毒等）、脳腫瘍等があげられる。
中でも、本発明の高次脳機能障害の予防および／または治療剤により好適に予防および／または治療される「脳の高次な働きへの障害」としては、例えば記憶、思考、行為、学習等、およびこれらのひとつ以上が組み合わさった機能である認識、認知、遂行等への障害があげられる。中でも、記憶、思考、行為、学習、認識、認知および遂行への障害から選ばれるひとつ以上の脳の高次な働きへの障害が好適に予防および／または治療される。
また、中でも、本発明の高次脳機能障害の予防および／または治療剤により好適に予防および／または治療される「高次脳機能障害」としては、上記で例示した病気、事故または加齢による「脳損傷」により生じる「高次脳機能障害」があげられる。中でも、半側空間無視、失行症、失認症、記憶障害、学習障害、遂行機能障害等が好適に予防および／または治療される。
式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ぺンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル等があげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾピラニル等があげられる。
置換アリールおよび置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等があげられる。アリールアルカノイルオキシのアリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。ここで、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンは前記と同義である。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩としては、例えば薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
化合物（Ｉ）は、特公昭４７−２６５１６号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３４巻、ｐ．１４３１（１９９１年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、ｐ．１３３３（１９９３年）、ＷＯ９２／０６９７６、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、ＷＯ９５／２３１６５、特開平６−１６５５９号公報、ＷＯ９４／０１１１４、ＷＯ９９／１２５４６、ＷＯ９９／３５１４７等に開示された方法でまたはそれらに準じて製造することができる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の高次脳機能障害の予防および／または治療剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の中には光学異性体等が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明の高次脳機能障害の予防および／または治療剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
2005056016.tif 000008
以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例１：能動的回避学習試験
ＳＤ系雄性ラット（体重２２０−２８０ｇ）を１群１０匹用いて実験を行った。
２つの箱からなるシャトル・ボックス（ｓｈｕｔｔｌｅ  ｂｏｘ）装置（ＴＫ−４０１Ｓ；ユニコム）を用いて、該ラットに条件回避行動を学習訓練（回避訓練）させた。該回避訓練における１試行として、該ラットに条件刺激としてライトとブザーによる警告刺激を８秒間与え、警告刺激を与え始めてから４秒以内に隣の箱に移動（警告刺激による回避行動）しない場合には、床グリッドに３ｍＡの電流を流すことによる無条件刺激（学習強化因子）を４秒間与えた。試行の繰り返しには５秒間の間隔（ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｔｉｍｅ）をとり、各回避訓練を５０試行／１訓練／１日として１０日間以上行った。
試験化合物は、０．３％  Ｔｗｅｅｎ−８０を含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製；０．３％  Ｔｗｅｅｎ−８０溶液）の懸濁液として用い、上記ラットに１０ｍＬ／ｋｇの容量で、試験の１時間前に経口投与した（試験化合物投与群）。別途、上記ラットに０．３％  Ｔｗｅｅｎ−８０溶液のみを１０ｍＬ／ｋｇの容量で、試験の１時間前に経口投与し、溶媒投与群とした。
試験結果の解析は、パーソナルコンピュータ（日本電気：ＰＣ−９８２１Ｘｅ）に各種パラメータを取り込み、回避率（％）（１０匹での平均値；警告刺激による回避行動をしたものを回避成功とし、５０試行全てにおいて回避成功した場合を回避率１００％とした）および全反応潜時の変動（全試行完了に要した時間）を溶媒投与群と比較して、Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔにより行った。その結果を第２表に示す。
2005056016.tif 000009
上記の結果、以下のことが判明した。
化合物２の投与群において、溶媒投与群における回避率（９０．８％）より高い回避率が得られた。また、化合物２（３．０ｍｇ／ｋｇ）の投与群において、回避率が有意に上昇した（ｐ＜０．０１：Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）。
一方、化合物２の投与群において、溶媒投与群における全試行完了に要した時間（９９．１秒）より、短い時間で全試行を完了した。また、化合物１（０．３ｍｇ／ｋｇ）および化合物１（３．０ｍｇ／ｋｇ）の投与群において、全試行完了に要した時間がそれぞれ有意に短縮された（それぞれｐ＜０．０５およびｐ＜０．０１：Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）。
試験例２：受動的回避学習試験
アルビノ系雌性ラット（体重約１００ｇ）を１群３２匹用いて実験を行った。
受動的回避学習試験は、１．１ｍＡの電気ショックをランダムに与えることが可能なステンレスの床グリッドを敷いた試験箱（４０ｃｍ  ｘ  ３１ｃｍ  ｘ  ２９ｃｍ）を用いて行った。該試験箱は、床の一角を０．５ｃｍ厚のプラスチック平板（１５ｃｍ  ｘ  ５ｃｍ）でカバーされており、プラスチック平板に置かれたラットが、試験箱の床グリッドに降りることにより電気ショックを受ける仕組みを有している。通常、ラットは電気ショックを与えられるとすぐにプラスチック平板に戻り、再び床に降りようとするが、この際、床に降りることにより再び電気ショックを受ける。通常、それらの行動は繰り返されること（学習訓練）により次第に変化し、ラットはプラスチック平板に留まるようになる（受動的回避行動）。
学習訓練させた後、以下の記憶保持試験に基づき、記憶を保持したラットのみを選別して試験に用いた。ラットをプラスチック平板に置き、この時点を開始時点として、（１）ラットが６０秒以内に床に降りた場合、および（２）６０秒後に軽く押されて床に落とされるということにラットが抵抗しない場合を、各ラットが受動的回避行動の学習を記憶保持していないと判定した。
試験化合物は、０．３％  Ｔｗｅｅｎ−８０を含有する蒸留水の懸濁液として用い、スコポラミン（Ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）は蒸留水（Ｓｉｇｍａ製）の溶液として用いた。
受動的回避行動を学習したラットに、学習した後ただちにスコポラミン（皮下投与）を１ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇの容量）および試験化合物（経口投与）を２ｍＬ／ｋｇの容量で同時投与し（試験化合物投与群）、投与から２時間後に受動的回避行動の学習を記憶保持しているかどうかを評価した。別途、受動的回避行動を学習したラットに、学習した後ただちに０．３％  Ｔｗｅｅｎ−８０溶液のみを２ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与したものを溶媒投与群、同様にスコポラミンのみを１ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇの容量）で皮下投与したものをスコポラミン投与群とした。
試験結果の解析は、受動的回避行動を示したラットの割合をスコポラミン投与群と比較して、両側Ｘ２検定（Ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ  Ｃｈｉ  Ｓｑｕａｒｅ  ｔｅｓｔ）により行った。その結果を第３表に示す。
2005056016.tif 000010
上記の結果、以下のことが判明した。
スコポラミンの投与により記憶過程の障害を惹起させたスコポラミン投与群において、受動的回避行動を示すラットの割合が、溶媒投与群と比較して著しく減少した。一方、化合物２をスコポラミンと同時投与した群（試験化合物群）において、受動回避行動を示すラットの割合が、スコポラミン投与群と比較して有意に増加した（ｐ＜０．０５：Ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ  Ｃｈｉ  Ｓｑｕａｒｅ  ｔｅｓｔ）。
試験例３：両側総頸動脈結紮ラットの迷路学習試験
本試験は、以下の文献に記載の方法に準じて行った。
（１）アクタ・ニューロパソロジカ（Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．），８７，ｐ．４８４−４９２（１９９４年）
（２）ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．），７２９，ｐ．５５−６５（１９９６年）
（３）ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），７９，ｐ．１０３９−１０５０（１９９７年）
（４）日薬理誌，１１３，ｐ−８５−９５（１９９９年）
（５）ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ），２６，ｐ．１４１５−１４２２（１９９５年）
（６）脳神経，４９，ｐ．６３９−６４４（１９９７年）
（７）ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），７５，ｐ．４４３−４４６（１９９７年）
ウィスター系雌性ラット（体重２１０〜３１０ｇ）を１群１０匹用いて実験を行った。
ペントバルビタール麻酔下において、ラット頸部を切開し、両側総頚動脈を結紮した（結紮処置ラット）。別途、ラット頸部の切開のみで両側頸動脈結紮を行わなかったラットを偽手術処置ラットとした。ペントバルビタール麻酔下、ラットをラット用脳固定装置（ナリシゲ；ＳＲ−６）に固定した。脳座標（Ａ２．０，Ｌ２．０，Ｄ−２．０）に水素電極（ユニークメディカル；ＵＨＥ−１００，ＩＳニードルタイプ）を刺入した。水素不関電極（ユニークメディカル）をラット頸部においた。ラットに人工呼吸装置（シナノ製作所；ＳＮ−４８０−７）により人工呼吸を施し、人工呼吸装置を介して水素ガス約４０ｍＬを約１５分間隔にて２、３回強制的に吸入させた。
迷路学習試験には灰色塩化ビニール製の放射状迷路を用いた。該迷路は、床から５０ｃｍの高さに設定されている放射状に伸びた８本の走路（１２ｃｍ  ｘ  ６０ｃｍ）と中心のプラットホームからなり、走路の先端には報酬用ミルクを置くためのくぼみ（直径３ｃｍ、深さ１ｃｍ）を有する。
該迷路学習試験は２走行からなる。第１走行においては、報酬用ミルクを８走路すべてに置き、そのうち４走路にブロックを置いて進入できないようにした。第１走行としてラットに該迷路へ自由に進入させ、ラットが４つのミルクを得てプラットホームに戻ると、円筒を設置してラットをプラットホーム上に枸束し、この間に４走路のブロックを取り除いた。ラットを拘束してから１０秒後に円筒を取り除き、第２走行を実施した。該第２走行において、ラットは残りの４走路に置かれているミルクを得ることができた。このとき、第２走行において４つのミルクを得るのに要した走路の選択数を１６選択まで記録した。
該迷路学習試験は、両側頚動脈結紮処置の４週間後より開始し、第１走行と第２走行とを合わせて１試行とし、１日に２試行の訓練を、約１５分の試行間隔にて１０日間連続して実施した。第１試行および第２試行における選択数の平均値を学習成績とした。第１走行においてブロックを置く走路に関しては、ラットごとに定め、これを試験期間中一定にした。
試験化合物は、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）の懸濁液として用い、上記結紮処置ラットに１０ｍＬ／ｋｇの容量で、第１試行開始の１時間前に経口投与した（試験化合物投与群）。別途、上記偽手術処置ラットおよび上記結紮処置ラットに、それぞれ０．５％  ＭＣ溶液のみを１０ｍＬ／ｋｇの容量で、第１試行開始の１時間前に経口投与し、それぞれ偽手術処置群および溶媒投与群とした。
試験結果の解析は、迷路学習試験の第２走行において４つのミルクを得るのに要した走路の選択数（走路選択数）を溶媒投与群と比較して、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重性調整法（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−ｔｙｐｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）により行った。その結果を図１に示す。
上記の結果、以下のことが判明した。
溶媒投与群においては、走路選択数が、偽手術処置群と比較して有意に増加し、学習成績の低下が認められた（ｐ＜０．０１：Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重性調整法）。化合物１（１ｍｇ／ｋｇ）および化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ投与した試験化合物投与群では、両側頚動脈結紮によって生じた学習成績の低下がそれぞれ有意に（Ｐ＜０．０２５およびｐ＜０．００５：Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重性調整法）改善された。
試験例４：遅延交代課題学習試験（ｎｏｎ−ｍａｔｃｈｉｎｇ  ｔｏ  ｓａｍｐｌｅ）
本試験は、ドラッグ・デベロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．），３５，ｐ．８３−９５（１９９６年）に記載の方法に準じて行った。
ウィスター（Ｈａｎ）系雄性ラット（体重２００〜２５０ｇ）を１群１０匹用いて実験を行った。
実験には給餌器（４５ｍｇ食餌ペレットを給餌）に繋がる引込み式レバー３つ（中央左、右）を有するスキナー箱（３０ｃｍ  ｘ  ２５ｃｍ  ｘ  ３０ｃｍ）を用い、実験条件のコントロールおよびデータ集積は、ＭＥＤ．ＰＣプログラムシステムと連動させることにより自動的に行った。
各ラットに、レバー押しの学習訓練をさせた後、続いて遅延交代課題学習訓練を行った。レバー押しの学習訓練においては、中央および左右のどの引込み式レバーを押しても食餌が得られることを該ラットに学習訓練させた。次いで遅延交代課題学習訓練においては、最初に左右どちらかの一つの引込み式レバーで食餌が得られると、そのレバーは引込み、５秒後に左右両方のレバーが提示されるが、前回と反対側のレバーを押すことによってのみ食餌が供給されることを該ラットに学習訓練させた。
各レバーの提示時間は２０秒間とし、この時間内にラットがレバーを押さない場合にはレバーは引込まれ、１０秒後に次のトライアルを開始した。
試験化合物は、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）の懸濁液として用い、レバー押しを学習訓練させたラットに１０ｍＬ／ｋｇの容量で、遅延交代課題学習訓練開始時から一日一回、一週間連続で経口投与した（試験化合物投与群）。別途、上記のレバー押しを学習訓練させたラットに、０．５％  ＭＣ溶液のみを１０ｍＬ／ｋｇの容量で、遅延交代課題学習訓練開始時から一日一回、一週間連続で経口投与し、溶媒投与群とした。
反応正解率は、左右のレバー選択の正解率（％）（１０匹の平均値）で示し、試験結果の解析は、ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ−Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ  ｔｅｓｔにより行った。その結果を第４表に示す。
2005056016.tif 000011
上記の結果、以下のことが判明した。
遅延交代課題試験における化合物２投与群の反応正解率は、溶媒投与群に比べて有意に増加し、一週間での反応正解率（週間反応正解率）は溶媒投与群４５．４±１．６（％）に対し５０．６±１．５（％）と有意に増加した。
以上の試験例１〜４の結果から、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、例えば記憶、学習、行為、認知、認識、遂行等の脳の高次な働きを改善および／または増強する作用を有することが判明した。つまり、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、高次脳機能障害（例えば、病気、事故または加齢による脳損傷により生じる、半側空間無視、失行症、失認症、記憶障害、学習障害、遂行機能障害等）の予防および／または治療剤として有用であることが示された。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば直腸投与、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜１００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／６０ｋｇ／日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当である。
【図面の簡単な説明】  図１は、両側総頸動脈結紮ラットの迷路学習試験における化合物１の効果を示したものである。縦軸は迷路学習試験の第２走行において４つのミルクを得るのに要した走路の選択数（走路選択数）を表し、横軸は試験開始からの経過日数（日）を表す。グラフ上の各プロットの意味は、それぞれ以下の通りである。
―――：偽手術処置群
―〇―：溶媒投与群
―△―：化合物１（１ｍｇ／ｋｇ）投与群
―□―：化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、実施例によって本発明の様態を説明する。
【実施例１】錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１の４０ｇ、ラクトース２８６．８ｇおよび馬鈴薯でん粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方      化合物１                              ２０  ｍｇ
ラクトース                        １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でん粉                          ３０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ６  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００  ｍｇ
【実施例２】カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物２の２００ｇ、アビセル９９５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり１２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方      化合物２                              ２０  ｍｇ
アビセル                            ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．５ｍｇ
１２０  ｍｇ
【実施例３】注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物３の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方      化合物３                                ２  ｍｇ
精製ダイズ油                        ２００  ｍｇ
精製卵黄レシチン                      ２４  ｍｇ
注射用グリセリン                    １５０  ｍｇ
注射用蒸留水                        １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【実施例４】肛門坐剤
常法により、次の組成からなる直腸投与用の製剤を調製する。
ウィテプゾールＴＭＨ１５（ダイナマイトノーベル社製）６７８．８ｇおよびウィテプゾールＴＭＥ７５（ダイナマイトノーベル社製）２９０．９ｇを４０〜５０□で溶融させる。これに化合物４の２．５ｇ、第一リン酸カリウム１３．６ｇおよび第二リン酸ナトリウム１４．２ｇをそれぞれ均一に混合分散させる。ついで該混合分散したものをプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤（１製剤あたり活性成分２．５ｍｇを含有する）を得る。
処方      化合物４                                ２．５ｍｇ
ウィテプゾールＴＭＨ１５            ６７８．８ｍｇ
ウィテプゾールＴＭＥ７５            ２９０．９ｍｇ
第一リン酸カリウム                    １３．６ｍｇ
第二リン酸ナトリウム                  １４．２ｍｇ
１，０００  ｍｇ
【産業上の利用可能性】  本発明により、例えばキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高次脳機能障害の予防および／または治療剤等が提供される。
【図１】
2005056016.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月16日(2007.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005056016.tif 000020
［式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5（式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数を表す）または式(II)
【化２】
2005056016.tif 000021
（式中、Y1およびY2は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
X1およびX2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項２】
X1およびX2が酸素原子である請求項１記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項３】
R4が式(II)
【化３】
2005056016.tif 000022
（式中、Y1、Y2およびZはそれぞれ前記と同義である）である請求項１または請求項２記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項４】
Y1およびY2が水素原子である請求項３記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項５】
Zが置換もしくは非置換のアリールまたは式(III)
【化４】
2005056016.tif 000023
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）である請求項３または請求項４記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項６】
高次脳機能障害が、脳損傷による高次脳機能障害である請求項１〜５のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項７】
脳損傷が、加齢による脳損傷である請求項６記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項８】
脳損傷が、頭部外傷および脳血管障害からなる群より選ばれる疾患による脳損傷である請求項６記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項９】
高次脳機能障害が、記憶、思考、認識、行為および学習からなる群より選ばれる脳の高次な働きへの障害である請求項１〜８のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
高次脳機能障害が、失認症、健忘症および失行症からなる群より選ばれる脳機能障害である請求項１〜８のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
高次脳機能障害が、記憶障害である請求項１〜８のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
高次脳機能障害が、学習障害である請求項１〜８のいずれかに記載の高次脳機能障害の予防および／または治療剤。
【国際調査報告】
2005056016.tif 000024
2005056016.tif 000025
2005056016.tif 000026
2005056016.tif 000027
2005056016.tif 000028
2005056016.tif 000029