(57)【要約】虚血性循環器疾患の予防及び／又は治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に投与することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）【化１】2005084668.tif 000017（式中の記号は明細書を参照）で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物で示される化合物を有効成分として含有する薬剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
虚血性循環器疾患の予防及び／又は治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に投与することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【化１】
2005084668.tif 000015
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物で示される化合物を有効成分として含有する薬剤。
【請求項２】
虚血性循環器疾患が心筋梗塞又は狭心症である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
心筋梗塞がＳＴ上昇型心筋梗塞である請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
ＳＴ上昇型心筋梗塞が前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞である請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
Ｒ１の置換位置が５位である請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
ｎが２である請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である請求項１から６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】
Ｒ２が水素原子及びＣ１−Ｃ３のアルコキシ基から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
Ｒ２が水素原子である請求項１から８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、又はフェニル基である請求項１から９のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ1−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基である請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１２】
Ｒ１がメチル基又はプロピル基である請求項１から１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
有効成分が、下記化合物から選ばれる請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−iso−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸
【請求項１４】
有効成分が、下記化合物から選ばれる請求項１３記載の薬剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
【請求項１５】
有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物である請求項１から１４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１６】
経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に投与することを特徴とする、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物を有効成分として含有する前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞の予防及び／又は治療のための薬剤。
【請求項１７】
経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者がＴＩＭＩグレード０又は１であることを特徴とする請求項１から１６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１８】
有効成分を経皮的冠動脈インターベンションを受ける前に投与を開始することを特徴とする、請求項１から１７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１９】
有効成分を静脈内に４８時間持続投与することを特徴とする請求項１から１８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２０】
経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に下記一般式（Ｉ）
【化２】
2005084668.tif 000016
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物で示される化合物を有効成分として含有する薬剤を投与することを特徴とする、虚血性循環器疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項２１】
虚血性循環器疾患が心筋梗塞又は狭心症である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
心筋梗塞がＳＴ上昇型心筋梗塞である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＳＴ上昇型心筋梗塞が前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１の置換位置が５位である請求項２０から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
ｎが２である請求項２０から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である請求項２０から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が水素原子及びＣ１−Ｃ３のアルコキシ基から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である請求項２０から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２が水素原子である請求項２０から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１が水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、又はフェニル基である請求項２０から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１がＣ1−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基である請求項２０から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１がメチル基又はプロピル基である請求項２０から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
有効成分が、下記化合物から選ばれる請求項２０から２３のいずれかに記載の方法。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−iso−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸
【請求項３３】
有効成分が、下記化合物から選ばれる請求項３２記載の方法。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
【請求項３４】
有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物である請求項２０から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物を有効成分として含有する薬剤を投与することを特徴とする、前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞の予防及び／又は治療方法。
【請求項３６】
経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者がＴＩＭＩグレード０又は１であることを特徴とする請求項２０から３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
有効成分を経皮的冠動脈インターベンションを受ける前に投与を開始することを特徴とする、請求項２０から３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
有効成分を静脈内に４８時間持続投与することを特徴とする請求項２０から３７のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、虚血性循環器疾患の予防及び／又は治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に投与することを特徴とする薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（Ｉ）【０００３】
【化１】
2005084668.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物は心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制することが知られている（特許文献１；特開平3-7263号公報、欧州特許公開公報第３９０６５４号公報）。またこの他にも心疾患の予防又は治療に有効であること（特許文献２：特開平4-139127号公報）、心筋症の予防又は治療に有効であること（特許文献３：特開平10-298077号公報）、心拡張障害の予防又は治療に有効であること（特許文献４：WO99/40919号公報、欧州特許公開公報第１０６２９４８号公報）、神経系障害の予防又は治療に有効であること（特許文献５：WO01/45739号公報）、糖尿病由来虚血性心疾患における心不全または不整脈の予防又は治療に有効であること（特許文献６：WO02/72097号公報）、ナトリウム／カルシウム交換系を阻害すること（特許文献７：WO03/9897号公報）が知られている。【０００５】
しかしながら、経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に投与し、虚血性循環器疾患の予防及び／又は治療に有効であるか否かは定かではないのが現状であった。
【特許文献１】特開平3-7263号公報、欧州特許公開公報第３９０６５４号公報
【特許文献２】特開平4-139127号公報
【特許文献３】特開平10-298077号公報
【特許文献４】WO99/40919号公報、欧州特許公開公報第１０６２９４８号公報
【特許文献５】WO01/45739号公報、欧州特許公開公報第１２４９２４５号公報
【特許文献６】WO02/72097号公報、欧州特許公開公報第１３７４８６８号公報
【特許文献７】WO03/9897号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、虚血性循環器疾患の予防及び／又は治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に投与することを特徴とする薬剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に特定のアミノベンゼンスルホン酸誘導体、その塩、それらの水和物又は溶媒和物を投与すると、心筋障害を軽減し心筋機能を保護しうることを見い出し本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。【０００９】
１．虚血性循環器疾患の予防及び／又は治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に投与することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）【００１０】
【化２】
2005084668.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物で示される化合物を有効成分として含有する薬剤。【００１２】
２．虚血性循環器疾患が心筋梗塞又は狭心症である１に記載の薬剤。【００１３】
３．心筋梗塞がＳＴ上昇型心筋梗塞である２に記載の薬剤。【００１４】
４．ＳＴ上昇型心筋梗塞が前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞である３に記載の薬剤。【００１５】
５．Ｒ１の置換位置が５位である１から４のいずれかに記載の薬剤。【００１６】
６．ｎが２である１から５のいずれかに記載の薬剤。【００１７】
７．Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である１から６のいずれかに記載の薬剤。【００１８】
８．Ｒ２が水素原子及びＣ１−Ｃ３のアルコキシ基から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である１から７のいずれかに記載の薬剤。【００１９】
９．Ｒ２が水素原子である１から８のいずれかに記載の薬剤。【００２０】
１０．Ｒ１が水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、又はフェニル基である１から９のいずれかに記載の薬剤。【００２１】
１１．Ｒ１がＣ1−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基である１から１０のいずれかに記載の薬剤。【００２２】
１２．Ｒ１がメチル基又はプロピル基である１から１１のいずれかに記載の薬剤。【００２３】
１３．有効成分が、下記化合物から選ばれる請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−iso−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸【００２４】
１４．有効成分が、下記化合物から選ばれる１３記載の薬剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸【００２５】
１５．有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物である１から１４のいずれかに記載の薬剤。【００２６】
１６．経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に投与することを特徴とする、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物を有効成分として含有する前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞の予防及び／又は治療のための薬剤。【００２７】
１７．経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者がＴＩＭＩグレード０又は１であることを特徴とする１から１６のいずれかに記載の薬剤。【００２８】
１８．有効成分を経皮的冠動脈インターベンションを受ける前に投与を開始することを特徴とする、１から１７のいずれかに記載の薬剤。【００２９】
１９．有効成分を静脈内に４８時間持続投与することを特徴とする１から１８のいずれかに記載の薬剤。【００３０】
２０．経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に下記一般式（Ｉ）【００３１】
【化３】
2005084668.tif 000004
【００３２】
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物で示される化合物を有効成分として含有する薬剤を投与することを特徴とする、虚血性循環器疾患の予防及び／又は治療方法。【００３３】
２１．虚血性循環器疾患が心筋梗塞又は狭心症である２０に記載の方法。【００３４】
２２．心筋梗塞がＳＴ上昇型心筋梗塞である２１に記載の方法。【００３５】
２３．ＳＴ上昇型心筋梗塞が前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞である２２に記載の方法。【００３６】
２４．Ｒ１の置換位置が５位である２０から２３のいずれかに記載の方法。【００３７】
２５．ｎが２である２０から２４のいずれかに記載の方法。【００３８】
２６．Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である２０から２５のいずれかに記載の方法。【００３９】
２７．Ｒ２が水素原子及びＣ１−Ｃ３のアルコキシ基から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である２０から２６のいずれかに記載の方法。【００４０】
２８．Ｒ２が水素原子である２０から２７のいずれかに記載の方法。【００４１】
２９．Ｒ１が水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、又はフェニル基である２０から２８のいずれかに記載の方法。【００４２】
３０．Ｒ１がＣ1−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基である２０から２９のいずれかに記載の方法。【００４３】
３１．Ｒ１がメチル基又はプロピル基である２０から３０のいずれかに記載の方法。【００４４】
３２．有効成分が、下記化合物から選ばれる２０から２３のいずれかに記載の方法。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−iso−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸【００４５】
３３．有効成分が、下記化合物から選ばれる３２記載の方法。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸【００４６】
３４．有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物である２０から３３のいずれかに記載の方法。【００４７】
３５．経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物を有効成分として含有する薬剤を投与することを特徴とする、前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞の予防及び／又は治療方法。【００４８】
３６．経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者がＴＩＭＩグレード０又は１であることを特徴とする２０から３５のいずれかに記載の方法。【００４９】
３７．有効成分を経皮的冠動脈インターベンションを受ける前に投与を開始することを特徴とする、２０から３６のいずれかに記載の方法。【００５０】
３８．有効成分を静脈内に４８時間持続投与することを特徴とする２０から３７のいずれかに記載の薬剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明において虚血性循環器障害とは、血栓形成などの何らかの原因により血管が途絶されことにより生じる循環器の障害であり、具体的には心筋梗塞又は狭心症を挙げることができる。本発明において心筋梗塞の好ましい態様としてはＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）を挙げることができ、より好ましい態様としては前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞を挙げることができる。【００５２】
経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）の具体例としては経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）等を挙げることができる。【００５３】
本発明の薬剤の有効成分としては、上記一般式（Ｉ）で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物が挙げられる。上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 で定義されるＣ1−Ｃ6のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。Ｃ6−Ｃ12のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。【００５４】
Ｒ１の好ましい例として、水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子又はフェニル基が挙げられ、さらに好ましい例として、Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基が挙げられ、特にメチル基又はプロピル基であることが好ましい。【００５５】
Ｒ2 で定義されるＣ1−Ｃ6 のアルキル基としては、例えば、上記Ｒ１で定義したようなアルキル基が挙げられる。Ｃ7−Ｃ12のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。このアラルキル基は、シアノ基；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、tert-ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ1−Ｃ6 のアルコキシ基；上記Ｒ１で定義したようなハロゲン原子；上記Ｒ１で定義したようなアルキル基及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していても良い。【００５６】
Ｒ２の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１―Ｃ３のアルキル基、並びに、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基が、さらに好ましい例としては、Ｒ２が水素原子又はＣ１−Ｃ３のアルコキシ基から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７―Ｃ１２のアラルキル基が挙げられ、特に、水素原子であることが好ましい。【００５７】
また、上記一般式（Ｉ）中、ｎとしては２であることが好ましい。【００５８】
なお、本発明における好適な具体例としては、下記表１及び表２に示す化合物を挙げることができる。【００５９】
【表１】
2005084668.tif 000005
【００６０】
【表２】
2005084668.tif 000006
【００６１】
【表３】
2005084668.tif 000007
【００６２】
【表４】
2005084668.tif 000008
【００６３】
【表５】
2005084668.tif 000009
【００６４】
【表６】
2005084668.tif 000010
【００６５】
【表７】
2005084668.tif 000011
【００６６】
【表８】
2005084668.tif 000012
【００６７】
【表９】
2005084668.tif 000013
【００６８】
上記表１及び表２中、Ｒ１の置換位置が５位である化合物が好ましく、さらに好適な化合物としては以下の化合物が挙げられる。【００６９】
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−iso−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−[４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸
なお、上記の化合物のうち、特に好ましい例としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸及び５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸が挙げられる。【００７０】
また、上記で挙げた化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の範囲に包含される。上記化合物の塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；アミン塩（アンモニウム塩；トリエチルアミン塩等の低級アルキルアミン塩；２−ヒドロキシエチルアミン塩、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩等のヒドロキシ低級アルキルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩等のシクロアルキルアミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等のベンジルアミン塩；ジベンジルアミン塩等）；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；又は、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。【００７１】
なお、塩や遊離形態の化合物の他、これらの任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いても良い。上記化合物の溶媒和物を形成しうる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。【００７２】
本発明の有効成分としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物が最も好ましいものとして挙げられる。【００７３】
上記一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体は公知の化合物であり、例えば日本特許出願特開平３−７２６３号及び特開平９−２２１４７９号各号公報、欧州特許出願公開公報３９０６５４号及び７７９２８３号、並びに、米国特許公報５０５３４０９号及び５９９０１１３号等に記載の方法により、容易に合成することができ、当業者が容易に入手することができる化合物である。【００７４】
本発明の薬剤は、常法によりヒトに経口又は非経口で適用される。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等が挙げられる。また、非経口投与のための剤形としては、注射剤、坐剤、経皮剤等が挙げられる。【００７５】
本発明の有効成分は、上記剤形中において、固体、もしくは液体の医薬用担体又は賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加剤とともに含まれており、予防上及び／又は治療上の有効成分の担体成分に対する含有割合は１重量％−９０重量％の範囲が好ましい。【００７６】
用いられる固体成分の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げられる。【００７７】
有効成分として用いる物質の投与量は、予防や治療の目的、予防や治療すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分毎に決定すればよいが、通常の場合、成人一日あたり非経口投与により０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ程度、経口投与により０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与するのが望ましい。【００７８】
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸を用いる場合の好ましい投与方法及び投与期間としては、４８時間（２日間）の静脈内持続投与とすることが望ましい。【００７９】
本発明においてＴＩＭＩグレードとはThrombolysis in Myocardial Infraction試験分類（N Engl J Med 33:523, 1984）によるグレードであり、０は責任病変を越えて造影剤が流れない状態、１は責任病変を越えて少量の造影剤が流れるが、造影剤は末梢まで到達しない状態をいう。【００８０】
本発明において「予防」とは疾患を発症していない健常人に対して薬剤を投与することであり、例えば、疾患の発症を防止する目的で投与することをいう。「治療」とは医師により疾患を発症している診断された患者に対して薬剤を投与することであり、例えば、疾患や症状の軽減、又は健康を回復することを目的として投与することをいう。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止、又は発作の防止であっても、投与されるのが一旦何らかの疾患を発症していると診断された患者であれば治療である。ここで、ある疾患を発症していると診断された患者に対し、その疾患や症状の軽減を目的として薬剤を投与する行為は治療であるが、まだ発症していない別の疾患の発症を防止する目的で薬剤を投与する行為は予防である。
【実施例】
【００８１】
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。【００８２】
なお、以下の実施例で示した本発明化合物は、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物（以下、「カルダレット」と称することもある。）であり、特開平９−２２１４７９号公報の例１に記載の方法に従って製造したものを使用した。【００８３】
（実施例１）
ΣＳＴ上昇値が１０ｍｍ以上であり、ＰＣＩの適用である３８７人の患者をカルダレット非投与群、カルダレット６１．５ｍｇ（５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸に換算すると５７．５ｍｇ）投与群（低投与群）、カルダレット１８４．６ｍｇ（５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸に換算すると１７２．５ｍｇ）投与群（高投与群）の３群に分けた。これらの患者に対して、ＰＣＩ施行約３０分前から、プラセボ（カルダレット非投与群）又はカルダレット（低投与群及び高投与群）の投与が開始された。プラセボ及びカルダレットの静脈内投与は４８時間持続して行われた。投与７日目（投与開始日＝投与０日目、以下同じ。）のＳＰＥＣＴによる梗塞サイズ、左心室の収縮末容積（ＥＳＶ）、左心室の拡張末容積（ＥＤＶ）及び左心室の駆出率（ＬＶＥＦ）並びに心臓の血清マーカーの値を測定した。なお、血清マーカーは投与０〜５日目のＴｎＴ、投与０〜３日目のＣＫのＡＵＣを測定した。【００８４】
以下に前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞と診断されたＴＩＭＩ値が０か１の２４７名（低投与群８８人、高投与群７０人、カルダレット非投与群８９人）の患者についての測定結果を示す。【００８５】
【表１０】
2005084668.tif 000014
【００８６】
また、ＴＩＭＩ値に関係なく前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞と診断された３５９名の測定結果も上記と同様に非投与群に比べカルダレット投与群（低投与群及び高投与群）の方が全ての測定項目おいて改善傾向を示した。【００８７】
上記の結果より、カルダレットは経皮的冠動脈インターベンションを受けた前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞患者の心筋障害を軽減し心筋機能を保護しうることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明のアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物は、経皮的冠動脈インターベンションを受けた前壁ＳＴ上昇型心筋梗塞患者の心筋障害を軽減し心筋機能を保護しうることが明らかとなった。従って、上述したアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物は経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に投与することを特徴とする虚血性循環器疾患の予防及び／又は治療のための薬剤として有用である。【００８９】
なお、本出願は２００４年３月５日付で出願された日本特許出願、特願２００４−６３１６７号に基づいており、その全体が引用により援用される。
【国際調査報告】
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