(57)【要約】
2005074936.tif 000010［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ（式中、ｐは１〜６の整数を表わし、Ｘはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ２ａＲ２ｂを表わす）または−ＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＨ］２（式中、ｎは１〜５の整数を表わす）を表わす］  本発明は、例えば上記一般式（Ｉ）で表わされるピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有し、ｐＨ値が３．５以下である水溶液等を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005074936.tif 000008
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ＜式中、ｐは１〜６の整数を表わし、Ｘはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ２ａＲ２ｂ｛式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ［式中、ｍは１〜６の整数を表わし、Ｙはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ３ａＲ８ｂ（式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表わす）を表わす］を表わすか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する｝を表わす＞または−ＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＨ］２（式中、ｎは１〜５の整数を表わす）を表わす］で表わされるピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有し、ｐＨ値が３．５以下である水溶液。
【請求項２】
ｐＨ値が２〜３である請求の範囲１記載の水溶液。
【請求項３】
エデト酸またはその塩を含有する請求の範囲１または２記載の水溶液。
【請求項４】
エデト酸またはその塩の含有量が、一般式（Ｉ）で表わされるピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の１重量部に対し、０．０１〜０．２０重量部である請求の範囲３記載の水溶液。
【請求項５】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の水溶液を製剤容器に充填した製剤。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
2005074936.tif 000009
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ前記と同義である）で表わされるピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液のｐＨ値を３．５以下に調整することを特徴とする該水溶液中のピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法。
【請求項７】
ｐＨ値を２〜３に調整することを特徴とする請求の範囲６記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液に関する。
【背景技術】  ピラゾロアクリドン誘導体はＤＮＡインターカレーション作用を有し、抗腫瘍効果を示すことが知られている［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），第３７巻，１０２８−１０３２頁（１９９４年）；特開平５−１０６４号等］。
これらピラゾロアクリドン誘導体は水溶液中で酸化分解しやすいことが知られており、ピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液および該水溶液を製剤容器に充填した製剤の安定化方法として、ピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の水溶液に酸を添加し、該水溶液を封入する密封容器（製剤容器）の空間部を不活性ガスで置換する方法が知られている（ＷＯ００／２１９６２）。この方法では、容器中の不活性ガス濃度を９０％（容量／容量）以上とすることが好ましく、９５％（容量／容量）以上とすることがより好ましく、９９％（容量／容量）以上とすることがさらに好ましいとされている。製剤容器の空間部を不活性ガスで置換する技術自体は一般的な技術であるが、上述のような高い不活性ガス置換率を達成するためには精度の高いガス置換方法または技術が必要である。また使用する製剤容器の密封性も重要であり、例えば一般的なガラスバイアルとゴム栓の組み合わせを使用する場合、ガラスバイアル内に微量の外気（空気等）が流入することは避けられない。つまり、長期保存する際、製剤容器の空間部を高い不活性ガス置換率で維持するためには高度な技術、対策が必要である。以上のことから、簡便な操作による調製が可能でありかつ長期保存が可能であるピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液および該水溶液を製剤容器に充填した製剤等が望まれている。
【発明の開示】
本発明の目的は、例えばピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有し、簡便な操作による調製が可能でありかつ保存安定性が良好な水溶液および製剤等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（７）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
2005074936.tif 000002
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ＜式中、ｐは１〜６の整数を表わし、Ｘはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ２ａＲ２ｂ｛式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ［式中、ｍは１〜６の整数を表わし、Ｙはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ３ａＲ３ｂ（式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表わす）を表わす］を表わすか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する｝を表わす＞または−ＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＨ］２（式中、ｎは１〜５の整数を表わす）を表わす］で表わされるピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有し、ｐＨ値が３．５以下である水溶液。
（２）  ｐＨ値が２〜３である上記（１）記載の水溶液。
（３）  エデト酸またはその塩を含有する上記（１）または（２）記載の水溶液。
（４）  エデト酸またはその塩の含有量が、一般式（Ｉ）で表わされるピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の１重量部に対し、０．０１〜０．２０重量部である上記（３）記載の水溶液。
（５）  上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水溶液を製剤容器に充填した製剤。
（６）  一般式（Ｉ）
2005074936.tif 000003
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ前記と同義である）で表わされるピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液のｐＨ値を３．５以下に調整することを特徴とする該水溶液中のピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法。
（７）  ｐＨ値を２〜３に調整することを特徴とする上記（６）記載の安定化方法。
本発明の水溶液および該水溶液を製剤容器に充填した本発明の製剤は、例えば悪性腫瘍の治療において、注射剤として使用され、使用時には必要に応じて例えば生理食塩水、糖液等の一般的に用いられる輸液で適当に希釈した状態で使用することもできる。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル部分としては、例えば直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えばピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、キノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル等があげられ、中でもピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルまたはモルホリノが好ましい。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩等があげられる。
化合物（Ｉ）は、例えば特開平５−１０６４号等に記載の公知化合物であり、例えば特開平５−１０６４号等に記載の製造法により製造することができる。
化合物（Ｉ）としては、例えば以下の第１表に示す化合物をあげることができる。
2005074936.tif 000004
本発明の水溶液は、その材質、形状等は特に限定されないが、例えばアンプル、バイアル、シリンジ等の製剤容器に充填された本発明の製剤とすることができる。該製剤容器の材質としては、例えばガラス、樹脂等があげられる。樹脂としては、例えばポリエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、６−ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニリデン等があげられる。
該製剤容器の空間部は、例えばアルゴンカス、窒素ガス、ヘリウムガス、炭酸ガス等の不活性ガスで置換されている必要はないが、必要に応じて適度に該不活性ガスで置換されていてもよい。該不活性ガスによる置換は、常法により行うことができる。例えば水溶液の製剤容器への充填を不活性ガス雰囲気下で行ってもよいし、製剤容器を減圧とした後に不活性ガスを注入してもよい。
本発明の水溶液のｐＨ値は、３．５以下の値であればいずれの値でもよいが、１〜３．５の間の値であることが好ましく、中でも２〜３．５の間の値であることが好ましく、特に２〜３の間の値であることが好ましい。本発明の水溶液のｐＨ値の調整には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸二水素カリウム等のアルカリ、クエン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、塩酸、硫酸等の酸等が用いられ、これらは単独で用いてもよいが、目的とするｐＨ値を調整するために組み合わせて用いることもできる。
本発明の水溶液中に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有される。
また本発明の水溶液は、例えばエデト酸、または例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム等のエデト酸塩等を含有していてもよい。例えば、本発明の水溶液中に、これらを化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩１重量部に対し、好ましくは０．００１〜０．５０重量部、より好ましくは０．００５〜０．３０重量部、さらに好ましくは０．００７〜０．２５重量部、特に好ましくは０．０１〜０．２０重量部の量で存在させることによりさらに該水溶液を安定化することができる。
また、本発明の水溶液は、上記の他に医薬品に通常用いられる例えば等張化剤、無痛化剤、抗酸化剤、吸着防止剤等の添加剤を含有していてもよい。
等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、ブドウ糖、果糖、マンニトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール等があげられる。
無痛化剤としては、例えばイノシトール、クロロブタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール等があげられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、トコフェロール、塩酸システイン、チオグリコール酸ナトリウム等があげられる。
吸着防止剤としては、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリエチレングリコール脂肪酸エーテル類等があげられる。
本発明の水溶液および製剤の調製法の例を以下に示す。
＜調製法＞
化合物（Ｉ）、酸および必要に応じて添加剤を、例えば注射用蒸留水に溶解し、必要に応じて酸および／またはアルカリを適量用いて、得られた水溶液のｐＨ値を３．５以下の値に調整することにより本発明の水溶液を得ることができる。また、エデト酸、または例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム等のエデト酸塩等を、本発明の水溶液に存在させる場合には、例えばこれらを上記のｐＨ値を３．５以下の値に調整した水溶液に添加し、必要に応じて、さらに得られた水溶液のｐＨ値を３．５以下の値に調整するか、または化合物（Ｉ）等と一緒に注射用蒸留水に溶解し、上記の方法と同様にして得られた水溶液のｐＨ値を調整すればよい。
さらに、上記で得られる本発明の水溶液を、例えばメンブランフィルター等により無菌処理した後、製剤容器に充填することにより、本発明の製剤を得ることができる。この際、必要に応じて該製剤容器の空間部を不活性ガスで置換してもよい。
また、本発明の安定化方法は、上記の本発明の水溶液の調製法と同様な方法により実施することができ、本発明の安定化方法における水溶液のｐＨ値、水溶液中の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の含有量、エデト酸またはエデト酸塩等の添加、その他の添加剤等の条件としては、それぞれ上記の本発明の水溶液の説明で例示した内容等があげられる。
次に、試験例により、本発明の効果について説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１：化合物（Ｉ）の保存安定性
実施例１〜４および比較例１〜３でそれぞれ得られた製剤１〜４および１０〜１２（製剤容器：ポリプロピレン製チューブ）を、大気中、４０℃で１ヶ月間保存し、試験開始時および保存後における水溶液のｐＨ値および類縁物質（化合物５の分解物を含む化合物５以外で水溶液中に存在する化合物）の生成量をそれぞれ測定した。
類縁物質の生成量については高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。以下にその測定条件を示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
移動相：Ａ液  ０．１ｍｏｌ／Ｌリン塩緩衝液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル混液＝９／１
Ｂ液  ０．１ｍｏｌ／Ｌリン塩緩衝液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル混液＝１／１
グラジェント条件：
2005074936.tif 000005
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ（ＯＤＳ−ＡＭ、ＡＭ−３１２、ＴＳＫ  ＳＰ−５ＰＷ  １５０×６．０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）
流速：１．３ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
サンプル温度：２５℃
検出波長：４００ｎｍ
結果を第２表に示す。類縁物質の生成量は、保存後の類縁物質の量と試験開始時の類縁物質の量との差を計算し、保存期間中の類縁物質の増加量として示した。
2005074936.tif 000006
第２表から明らかなように、ｐＨ値が３．５以下である水溶液を充填した製剤では類縁物質の増加が顕著に抑制された。すなわち、ｐＨ値を３．５以下の値とすることにより、化合物５を含有する水溶液における類縁物質の増加を抑制することが可能であった。
試験例２：化合物（Ｉ）の保存安定性におけるエデト酸塩添加の影響
実施例５〜９でそれぞれ得られた製剤５〜９（製剤容器：ガラスバイアル）を、大気中、４０℃で１ヶ月間保存し、試験開始時および保存後における水溶液のｐＨ値および類縁物質（化合物５の分解物を含む化合物５以外で水溶液中に存在する化合物）の生成量をそれぞれ測定した。類縁物質の生成量については試験例１と同様のＨＰＬＣ条件で測定した。
結果を第３表に示す。類縁物質の生成量は、保存後の類縁物質の量と試験開始時の類縁物質の量との差を計算し、保存期間中の類縁物質の増加量として示した。
2005074936.tif 000007
ガラスバイアル中においても本発明の水溶液は安定であり、４０℃で１ヶ月間保存した後も、水溶液のｐＨ値が変動しないことが確認された。また、エデト酸二ナトリウムを添加することにより（製剤６〜９）、類縁物質の生成がさらに抑制された。
以上のことから、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液を製剤容器に充填した製剤では、該製剤容器の空間部を不活性ガスで置換せずとも、水溶液のｐＨ値を３．５以下の値とすることにより、またはさらにエデト酸二ナトリウム等のエデト酸塩を存在させることにより、良好な保存安定性を維持できることが判明した。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の一態様を具体的に説明的に例示するものであって本発明を限定するものではない。
【実施例１】水溶液１および製剤１
注射用蒸留水に、化合物５の二塩酸塩および乳酸をそれぞれの濃度が５ｍｇ／ｍＬおよび０．９ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。少量の塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた水溶液のｐＨ値を２．０に調整することにより、水溶液１を得た。得られた水溶液１をポリプロピレン製チューブに封入し、製剤１を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
【実施例２】水溶液２および製剤２
注射用蒸留水に、化合物５の二塩酸塩および乳酸をそれぞれの濃度が５ｍｇ／ｍＬおよび０．９ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。少量の塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた水溶液のｐＨ値を２．５に調整することにより、水溶液２を得た。得られた水溶液２をポリプロピレン製チューブに封入し、製剤２を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
【実施例３】水溶液３および製剤３
注射用蒸留水に、化合物５の二塩酸塩および乳酸をそれぞれの濃度が５ｍｇ／ｍＬおよび０．９ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。少量の塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた水溶液のｐＨ値を３．０に調整することにより、水溶液３を得た。得られた水溶液３をポリプロピレン製チューブに封入し、製剤３を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
【実施例４】水溶液４および製剤４
注射用蒸留水に、化合物５の二塩酸塩および乳酸をそれぞれの濃度が５ｍｇ／ｍＬおよび０．９ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。少量の塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた水溶液のｐＨ値を３．５に調整することにより、水溶液４を得た。得られた水溶液４をポリプロピレン製チューブに封入し、製剤４を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
【実施例５】水溶液５および製剤５
化合物５の二塩酸塩（０．５５ｇ）を注射用蒸留水（５０ｍＬ）に溶解した。少量の塩酸で得られた水溶液のｐＨ値を２．５に調整し、さらに注射用蒸留水を加え、溶液の総質量を５５ｇとすることにより化合物５の二塩酸塩の原液を得た。さらに化合物５の二塩酸塩の原液（１０ｍＬ）を注射用蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、少量の塩酸で得られた水溶液のｐＨ値を２．５に調整することにより、水溶液５を得た。得られた水溶液５をクリーンベンチ内で無菌ろ過した後、ガラスバイアルに１ｍＬずつ充填し、ゴム栓とアルミキャップで密封することにより、製剤５（化合物５の二塩酸塩の含有濃度：５ｍｇ／ｍＬ）を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
【実施例６】水溶液６および製剤６
エデト酸二ナトリウム二水和物（２２１ｍｇ）を注射用蒸留水に溶解し、全量１００ｍＬとした（ＥＤＴＡ溶液）。実施例５で得られた化合物５の二塩酸塩の原液（１０ｍＬ）、ＥＤＴＡ溶液（０．５ｍＬ）および注射用蒸留水（９．５ｍＬ）を混合し、少量の塩酸で得られた水溶液のｐＨ値を２．５に調整することにより、水溶液６を得た。得られた水溶液６をクリーンベンチ内で無菌ろ過した後、ガラスバイアルに１ｍＬずつ充填し、ゴム栓とアルミキャップで密封することにより、製剤６（化合物５の二塩酸塩の含有濃度：５ｍｇ／ｍＬ，エデト酸二ナトリウムの含有濃度０．０５ｍｇ／ｍＬ）を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
【実施例７】水溶液７および製剤７
実施例５で得られた化合物５の二塩酸塩の原液（１０ｍＬ）、実施例６で得られたＥＤＴＡ溶液（２．５ｍＬ）および注射用蒸留水（７．５ｍＬ）を混合し、少量の塩酸で得られた水溶液のｐＨ値を２．５に調整することにより、水溶液７を得た。得られた水溶液７をクリーンベンチ内で無菌ろ過した後、ガラスバイアルに１ｍＬずつ充填し、ゴム栓とアルミキャップで密封することにより、製剤７（化合物５の二塩酸塩の含有濃度：５ｍｇ／ｍＬ，エデト酸二ナトリウムの含有濃度０．２５ｍｇ／ｍＬ）を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
【実施例８】水溶液８および製剤８
実施例６で得られた化合物５の二塩酸塩の原液（１０ｍＬ）、実施例７で得られたＥＤＴＡ溶液（５ｍＬ）および注射用蒸留水（５ｍＬ）を混合し、少量の塩酸で得られた水溶液のｐＨ値を２．５に調整することにより、水溶液８を得た。得られた水溶液８をクリーンベンチ内で無菌ろ過した後、ガラスバイアルに１ｍＬずつ充填し、ゴム栓とアルミキャップで密封することにより、製剤８（化合物５の二塩酸塩の含有濃度：５ｍｇ／ｍＬ，エデト酸二ナトリウムの含有濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
【実施例９】水溶液９および製剤９
実施例６で得られた化合物５の二塩酸塩の原液（１０ｍＬ）および実施例７で得られたＥＤＴＡ溶液（１０ｍＬ）を混合し、少量の塩酸で得られた水溶液のｐＨ値を２．５に調整することにより、水溶液９を得た。得られた水溶液９をクリーンベンチ内で無菌ろ過した後、ガラスバイアルに１ｍＬずつ充填し、ゴム栓とアルミキャップで密封することにより、製剤９（化合物５の二塩酸塩の含有濃度：５ｍｇ／ｍＬ，エデト酸
比較例１：水溶液１０および製剤１０
注射用蒸留水に、化合物５の二塩酸塩および乳酸をそれぞれの濃度が５ｍｇ／ｍＬおよび０．９ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。少量の塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた溶液のｐＨ値を３．９に調整することにより、水溶液１０を得た。得られた水溶液１０をポリプロピレン製チューブに封入し、製剤１０を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
比較例２：水溶液１１および製剤１１
注射用蒸留水に、化合物５の二塩酸塩および乳酸をそれぞれの濃度が５ｍｇ／ｍＬおよび０．９ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。少量の塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を用いて、この溶液のｐＨ値を４．５に調整することにより、水溶液１１を得た。得られた水溶液１１をポリプロピレン製チューブに封入し、製剤１１を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
比較例３：水溶液１２および製剤１２
注射用蒸留水に、化合物５の二塩酸塩および乳酸をそれぞれの濃度が５ｍｇ／ｍＬおよび０．９ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。少量の塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を用いて、この溶液のｐＨ値を５．０に調整することにより、水溶液１２を得た。得られた水溶液１２をポリプロピレン製チューブに封入し、製剤１２を得た。この際、特に不活性ガスによる置換は行わなかった。
【産業上の利用可能性】  本発明により、例えばピラゾロアクリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有し、簡便な操作による調製が可能でありかつ保存安定性が良好な水溶液および製剤等が提供される。
【国際調査報告】
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