(57)【要約】【課題】２−（（Ｅ）−２−（（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−５−スルホネート−１−（４−スルホネートブチル）インドリン−２−イリデン）エチリデン）−２−フェノキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ビニル）−３，３−ジメチル−１−（４−スルホネートブチル）−３Ｈ−インドール−１−イウム−５−スルホネートである式Ｉの多形体及びそれらの製造方法が提供される。【解決手段】式Ｉの多形体を含む診断的有効量の組成物を対象に投与することを含む臓器イメージングの方法もまた提供される。ある実施形態では、前記臓器は、１又は複数の腎臓、膀胱、尿管、尿道、胆管、肝臓及び胆嚢を含む。【選択図】図１５
2020516637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの形態Ａ−１３である固体形態であって、
【化１】
2020516637.tif 000026
２０．８１１０度、１１．９５８３度及び１９．３２０５度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項２】
図１５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１５に示されたピークを持つ、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
式Ｉの形態Ａ−１である固体形態であって、
【化２】
2020516637.tif 000027
４．２５６１度、９．６１４１度、１２．８８７９、１８．７２３６度及び２０．７３６７度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項４】
図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１に示されたピークを持つ、請求項１に記載の固体形態。
【請求項５】
式Ｉの形態Ａ−２である固体形態であって、
【化３】
2020516637.tif 000028
２１．０２０１度、２１．３０９２度、２１．９２９８度及び１６．４２２６度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項６】
図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表２に示されたピークを持つ、請求項５に記載の固体形態。
【請求項７】
式Ｉの形態Ａ−３である固体形態であって、
【化４】
2020516637.tif 000029
５．４５８２度、８．９７５８度、１５．５０４２度及び１８．０６７８度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項８】
図３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表３に示されたピークを持つ、請求項７に記載の固体形態。
【請求項９】
式Ｉの形態Ａ−４である固体形態であって、
【化５】
2020516637.tif 000030
４．６０９５、６．１４７３度、１１．９９９０度、１２．４２４３度、１６．４０６４度及び２０．４１１５度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項１０】
図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表４に示されたピークを持つ、請求項９に記載の固体形態。
【請求項１１】
式Ｉの形態Ａ−５である固体形態であって、
【化６】
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５．０９２８度、５．３７５１度、７．１１４６度及び１９．２８５８度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項１２】
図５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表５に示されたピークを持つ、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項１３】
式Ｉの形態Ａ−６である固体形態であって、
【化７】
2020516637.tif 000032
１１．８４３０度、４．７２１４度、５．６３５９度、１０．７０９３度、１１．８４３０度、１７．１６０９度及び１８．１５０２度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項１４】
図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表６に示されたピークを持つ、請求項１３に記載の固体形態。
【請求項１５】
式Ｉの形態Ａ−７である固体形態であって、
【化８】
2020516637.tif 000033
２１．１７２６度、２１．０４７０度、１１．９８６２度及び５．９８５８度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。他のピークを表７に示す。
【請求項１６】
図７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表７に示されたピークをそれぞれ持つ、請求項１５に記載の固体形態。
【請求項１７】
式Ｉの形態Ａ−７である固体形態であって、
【化９】
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２１．０６３０、１９．８２０２度、１９．１７０３度、１９．０４０９度、１２．９７７５度及び９．５６８０度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項１８】
図８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表８に示されたピークをそれぞれ持つ、請求項１７に記載の固体形態。
【請求項１９】
式Ｉの形態Ａ−７である固体形態であって、
【化１０】
2020516637.tif 000035
２１．０５５７度、１７．４４０２度及び１２．８６８５度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項２０】
図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表９に示されたピークをそれぞれ持つ、請求項１９に記載の固体形態。
【請求項２１】
式Ｉの形態Ａ−８である固体形態であって、
【化１１】
2020516637.tif 000036
２０．６８３１度、２０．９８６５度及び１９．０３９４度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項２２】
図１０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１０に示されたピークを持つ、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項２３】
式Ｉの形態Ａ−９である固体形態であって、
【化１２】
2020516637.tif 000037
２０．６９８８度、１５．２９６２度、１３．９０１６度及び１３．７１１０度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項２４】
図１１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１１に示されたピークを持つ、請求項２３に記載の固体形態。
【請求項２５】
式Ｉの形態Ａ−１０である固体形態であって、
【化１３】
2020516637.tif 000038
２０．５５２０度、２１．０４７０度、２１．５３７０度及び１９．０６２８度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項２６】
図１２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１２に示されたピークを持つ、請求項２５に記載の固体形態。
【請求項２７】
式Ｉの形態Ａ−１１である固体形態であって、
【化１４】
2020516637.tif 000039
２１．２８６１度、２０．７５６７度、１４．２４２８度及び５．３１４９度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項２８】
図１３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１３に示されたピークを持つ、請求項２７に記載の固体形態。
【請求項２９】
式Ｉの形態Ａ−１２である固体形態であって、
【化１５】
2020516637.tif 000040
２１．０４６７度、２０．５０００度及び４．１７７８度２θ（±０．１度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記固体形態。
【請求項３０】
図１４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１４に示されたピークを持つ、請求項２９に記載の固体形態。
【請求項３１】
腎臓尿管イメージングの方法であって、
【化１６】
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式Ｉの多形体の診断的有効量を含む組成物を対象に投与すること、
ここで前記多形体は、Ａ−１〜Ａ−１３から選択され、前記投与は、処置前、処置中、処置後及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１又は複数回実施され、
前記対象の腎臓系の組織を電磁放射線に曝露すること、及び
前記化合物からの蛍光放射線を検出することを含む、前記方法。
【請求項３２】
前記投与が静脈内投与である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬的に許容されるカチオンが、カリウム又はナトリウムからなる群から選択される、請求項３１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、滅菌生理食塩水、滅菌水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張性又は０．５Ｎ食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群から選択される医薬的に許容される担体を含む、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
およそ３０００．０μｇ／ｋｇ〜およそ１５００．０μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
およそ１５００．０μｇ／ｋｇ〜およそ１０００．０μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
およそ１０００．０μｇ／ｋｇ〜およそ５００．０μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
およそ５００．０μｇ／ｋｇ〜およそ１７０．０μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
およそ１７０．０μｇ／ｋｇ〜およそ１２０．０μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
およそ１２０．０μｇ／ｋｇ〜およそ６０．０μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
およそ６０．０μｇ／ｋｇ〜およそ３０．０μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
およそ３０．０μｇ／ｋｇ〜およそ１．０μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
およそ１．０μｇ／ｋｇ〜およそ０．１μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ０．０１μｇ／ｋｇの範囲内の前記化合物の診断的有効量で、前記投与が実施される、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
投与後の期間に、前記対象の腎臓系の前記組織に残留する前記投与した化合物の蛍光強度を測定すること、をさらに含む、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与した化合物の前記測定した蛍光強度が、投与後およそ２４時間のバックグラウンド蛍光である、請求項３１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記処置が、腹腔鏡手術、ロボット手術、ロボット腹腔鏡手術、及び開放術からなる群から選択される、請求項３１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与後およそ６時間までは、腎臓における前記投与した化合物の前記測定した蛍光強度が、１又は複数の脾臓、腸、心臓、肺、筋肉、又はそれらの組み合わせにおける前記投与した化合物の前記測定した蛍光強度よりも高い、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
式Ｉの多形体の画像診断量及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５０】
前記医薬的に許容される担体が、塩類を含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記多形体が、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の多形体である、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記製剤が、糖又は糖アルコール及び有機酸を有する凍結乾燥ケークの再構成物を含む、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記酸が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、ギ酸、アスコルビン酸、フマル酸、グルコン酸、コハク酸、マレイン酸、アジピン酸、及びそれらのいずれかの混合物からなる群から選択される１種である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記糖又は糖アルコールが、エリスリトール、タガトース、スクロース、フルクトース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリチルリチン、マリトール、マルトース、ラクトース、キシロース、アラビノース、イソマルト、ラクチトール、トレハルロース、リボース、及びそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される１種である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物及び取扱説明書を含むキット。
【請求項５６】
式Ｉの形態Ａ−１〜Ａ−１３から選択される化合物を製造する方法であって、
【化１７】
2020516637.tif 000042
式Ｉの形態を溶媒系に溶解して混合物を生成すること、
所望により前記混合物を播種すること、
貧溶媒を添加してスラリーを生成すること、及び
前記最終スラリーをろ過して式Ｉの形態Ａ−１〜Ａ−１３の前記化合物を製造すること、を含む前記方法。
【請求項５７】
前記溶媒系が、有機溶媒及び水を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記溶媒系が、約５％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）の有機溶媒を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記溶媒系が、約５％（ｖ／ｖ）〜約５０％（ｖ／ｖ）の有機溶媒を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記溶媒系が、約５０％（ｖ／ｖ）〜約８０％（ｖ／ｖ）の有機溶媒を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記溶媒系が、約５％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）の水を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記溶媒系が、約５％（ｖ／ｖ）〜約５０％（ｖ／ｖ）の水を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記溶媒系が、約５０％（ｖ／ｖ）〜約８０％（ｖ／ｖ）の水を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
前記有機溶媒が、アセトン及びＣ1−Ｃ6アルカノールからなる群から選択される１種である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記Ｃ1−Ｃ6アルカノールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール及びそれらの混合物からなる群から選択される１種である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記貧溶媒が、有機溶媒である、請求項５６〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記有機溶媒が、アセトン及びＣ1−Ｃ6アルカノールからなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記式Ｉの形態を溶解したものが、結晶、アモルファス、非結晶、固体、混合物又はそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される式Ｉの化合物の実質的に純粋な形態を含む、請求項５６〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記式Ｉの形態を溶解することが、前記試料を約２５℃〜約７０℃で加熱することを含む、請求項５６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記式Ｉの形態を溶解することが、前記試料を約３５℃〜約７０℃で加熱することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記式Ｉの形態を溶解することが、前記試料を約４０℃〜約６０℃で加熱することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記式Ｉの形態を溶解後、前記混合物を冷却する、請求項５６〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記製造された化合物が、形態Ａ１〜形態Ａ１３からなる群から選択される１種である、請求項５６〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記製造された化合物が、形態Ａ１３である、請求項７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／４８４，２４２号の優先権を主張し、その開示はあらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
シアニン色素を使用した蛍光イメージングは、外科的ナビゲーションを支援し、解剖学的構造のリアルタイム照射を提供する、急成長している分野である。以下に記載されるように、７００〜９００ｎｍの範囲の発光は、組織の自家蛍光からの干渉を回避し、約１ｃｍの組織に透過し得る：Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｖｉｓｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ−ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｄｙｅｓ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ”  Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ．  ２００７  １２（２），  ０２４０１７；Ｋｅｅｒｅｗｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｉｍａｇｅ−Ｇｕｉｄｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ：  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ”  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３  １９（１４），  ３７４５−３７５４。
【０００３】
蛍光イメージングの別の応用は、胆管及び胆嚢管を含む胆管の解剖学的構造のリアルタイム術中イメージングである。現在の方法では、手術前に胆管内注射又は静脈内注射でインドシアニングリーン（ＩＣＧ）色素を使用することが多い。しかし、研究により、ＩＣＧ色素の使用には明らかな問題が認められる。これらの問題には、胆汁への排泄の効率及び動態の悪さ（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｐｉｇｓ  ｕｓｉｎｇ  ｉｎｖｉｓｉｂｌｅ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｌｉｇｈｔ”  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００８  １４４（１）３９−４８）及び患者における副作用（Ｂｅｎｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｄｖｅｒｓｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ  ｇｒｅｅｎ：  ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ”  Ｃａｔｈｅｔ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉａｇｎ．  １９８９  １７（４）２３１−２３３）が含まれる。
【０００４】
感受性のある組成物及び内部標的を非侵襲的に検出及び測定する方法が必要である。具体的には、腹腔鏡又はロボット手術中に発生する可能性のある様々な臓器の損傷を検出するための、改良され安定したシアニン色素が必要である。本発明はこれら及びその他の必要性を満たす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ある実施形態では、本開示は、以下の式Ｉの形態Ａ−１〜Ａ−１３である固体形態を提供する：
【化１】
2020516637.tif 000003
【０００６】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１Ａに示されたピークを持つ形態Ａ−１である。
【０００７】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１Ｂに示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１Ｂに示されたピークを持つ形態Ａ−１である。
【０００８】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表２に示されたピークを持つ形態Ａ−２である。
【０００９】
特定の態様では、前記式Ｉの固形形態は、図３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表３に示されたピークを持つ形態Ａ−３である。
【００１０】
特定の態様では、前記式Ｉの固形形態は、図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表４に示されたピークを持つ形態Ａ−４である。
【００１１】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表５に示されたピークを持つ形態Ａ−５である。
【００１２】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表６に示されたピークを持つ形態Ａ−６である。
【００１３】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図７、図８、及び図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表７〜表９に示されたピークを持つ形態Ａ−７である。
【００１４】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１０に示されたピークを持つ形態Ａ−８である。
【００１５】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１１に示されたピークを持つ形態Ａ−９である。
【００１６】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１２に示されたピークを持つ形態Ａ−１０である。
【００１７】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１３に示されたピークを持つ形態Ａ−１１である。
【００１８】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１４に示されたピークを持つ形態Ａ−１２である。
【００１９】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、表１５に示されたピークを持つ形態Ａ−１３である。
【００２０】
特定の態様では、本明細書に記載の多形体は実質的に純粋である。多形体は、式Ｉの化合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなり得る。他の態様では、多形体は、多形体の混合物若しくは共結晶又は様々な割合の結晶形態と非晶質形態の混合物であってもよい。
【００２１】
別の実施形態では、本開示は、腎臓尿管のイメージング方法であって、式Ｉの多形体の診断的有効量を含む組成物を対象に投与すること、
【化２】
2020516637.tif 000004
ここで前記多形体は、Ａ−１〜Ａ−１３から選択され、前記投与は、処置前、処置中、処置後及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１又は複数回実施され、前記対象の腎臓系の組織を電磁放射線（例えば、赤外光）に曝露すること、及び前記化合物からの蛍光放射線を検出することを含む、前記方法、を提供する。
【００２２】
特定の態様では、前記投与が静脈内投与である。
【００２３】
ある実施形態では、本開示は、式Ｉの多形体の画像診断量及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
特定の態様では、前記多形体は、本明細書に記載の多形体のいずれかである。
【００２５】
さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の多形体及び取扱説明書を含む医薬組成物を含むキットを提供する。
【００２６】
さらに別の実施形態では、本開示は、以下の式Ｉの形態Ａ−１〜Ａ−１３から選択される化合物を製造する方法であって、
【化３】
2020516637.tif 000005
式Ｉの実質的に純粋な形態を溶媒系に溶解して混合物を生成すること、
所望により前記混合物を播種すること、
貧溶媒を添加してスラリーを生成すること、及び
前記最終スラリーをろ過して式Ｉの形態Ａ−１〜Ａ−１３の前記化合物を製造すること、を含む前記方法を提供する。
【００２７】
他の実施形態、態様及び目的は、以下の詳細な説明及び図面を読むことでよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ】図１Ａは、形態Ａ−１、パターン１である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００２９】
【図１Ｂ】図１Ｂは、形態Ａ−１、パターン１である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３０】
【図２】図２は、形態Ａ−２、パターン２である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３１】
【図３】図３は、形態Ａ−３、パターン３である、式Ｉの固形形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３２】
【図４】図４は、形態Ａ−４、パターン４である、式Ｉの固形形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３３】
【図５】図５は、形態Ａ−５、パターン５である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３４】
【図６】図６は、形態Ａ−６、パターン６である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３５】
【図７】図７は、形態Ａ−７、パターン７である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３６】
【図８】図８は、形態Ａ−７、パターン７である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３７】
【図９】図９は、形態Ａ−７、パターン７である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３８】
【図１０】図１０は、形態Ａ−８、パターン８である、式Ｉの固形形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３９】
【図１１】図１１は、形態Ａ−９、パターン９である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００４０】
【図１２】図１２は、形態Ａ−１０、パターン１０である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００４１】
【図１３】図１３は、形態Ａ−１１、パターン１１である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００４２】
【図１４】図１４は、形態Ａ−１２、パターン１２である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００４３】
【図１５】図１５は、形態Ａ−１３、パターン１３である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００４４】
【図１６】図１６は、形態Ａ−１１、パターン１１として認められる形態Ａ−１、パターン１である、式Ｉの固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン比較を示す。
【００４５】
【図１７】図１７は、形態Ａ−１、パターン１として認められる形態Ａ−１、パターン１１である、式Ｉの固形形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン比較を示す。
【００４６】
【図１８Ａ】図１８Ａは、図１Ａのパターン１と図１Ｂのパターン１の比較を示す。
【００４７】
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、図１Ａのパターン１と図１Ｂのパターン１の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
Ｉ．定義
本明細書で使用される「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、または「前記（ｔｈｅ）」という用語は、１種の態様だけでなく、複数種の態様も含む。例えば、本明細書に記載の化合物を使用することを含むイメージング方法の実施形態には、前記方法が本明細書に記載の２以上の化合物を使用することを含む態様が含まれ得る。
【００４９】
本明細書で数値を修飾するために使用される「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」又は「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、その値前後の定義された範囲を示す。「Ｘ」が前記値である場合、「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）Ｘ」又は「約（ａｂｏｕｔ）Ｘ」は、０．９Ｘ〜１．１Ｘの値、より好ましくは０．９５Ｘ〜１．０５Ｘの値を示す。「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）Ｘ」又は「約（ａｂｏｕｔ）Ｘ」への如何なる参照も、少なくとも前記値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを示す。例えば、「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）Ｘ」又は「約（ａｂｏｕｔ）Ｘ」は、「０．９８Ｘ」などの請求項の制限についての記述サポートを教示及び提供することを目的とする。
【００５０】
量「Ｘ」で整数値のみを取り得る場合（「Ｘ炭素原子」など）、Ｘが最大１５である場合、「約Ｘ」は（Ｘ−１）〜（Ｘ＋１）を示す。この場合、本明細書で使用される「約Ｘ」は、少なくとも値Ｘ、Ｘ−１、及びＸ＋１を具体的に示す。Ｘが少なくとも１６の場合、０．９０Ｘ及び１．１０Ｘの値は、範囲の境界を定義するために最も近い整数の値に四捨五入される。
【００５１】
修飾語「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」又は「約（ａｂｏｕｔ）」が数値範囲の始まりの記述に適用される場合、範囲の両端に適用される。したがって、「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）７００〜８５０ｎｍ」は「およそ７００ｎｍ〜およそ８５０ｎｍ」と同等である。したがって、「約（ａｂｏｕｔ）７００〜８５０ｎｍ」は「約７００ｎｍ〜約８５０ｎｍ」と同等である。複数の値の組の最初の値を記述するために「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」又は「約（ａｂｏｕｔ）」が適用される場合、その組の全ての値に適用される。したがって、「約６８０、７００、又は７５０ｎｍ」は「約６８０ｎｍ、約７００ｎｍ、又は約７５０ｎｍ」と同等である。
【００５２】
本明細書で使用される「平衡電荷」には、化合物及びその関連する対イオンの正味電荷が標準的な生理学的条件下でゼロになるという条件が含まれる。バランスの取れた電荷を達成するために、当業者は、最初に添加されるインドリニウム環の＋１電荷を平衡させるスルホネート基の後、カチオン性対イオン（例えば、ナトリウムなどのＩ族金属のカチオン）を、添加されるスルホネート基からの負電荷を平衡させるために添加する必要があることを理解するであろう。同様に、任意に添加するカチオン性基（例えば、生理学的条件下で最も塩基性のアミノ基）を平衡させるために、アニオン性対イオンを添加する必要がある。
【００５３】
ＩＩ．実施形態
本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されているが、そのような実施形態は例示としてのみ提供され、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本開示に記載された実施形態に対する様々な代替例は、それら実施形態を行う際に採用され得る。
【００５４】
シアニン色素のいくつかの利点には以下を含む：（１）シアニン色素は光を強く吸収して蛍光を発する；（２）多くのシアニン色素は、蛍光顕微鏡下で急速に光漂白しない；（３）多くの構造と合成手順が利用可能であり、染料のクラスは用途が広い；及び（４）シアニン色素は比較的小さいため（一般的な分子量は約１，０００ダルトン）、検出可能な立体障害を生じない。
【００５５】
一般に、シアニン色素は、Ｈａｍｅｒ，  Ｆ．  Ｍ．，  Ｃｙａｎｉｎｅ  Ｄｙｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，  Ｍａｓｓ．，  ｅｄ．  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎ．Ｙ．  １９６４に教示される手順に従って調製される。例えば、参照により本明細書に援用される、米国特許第６，６６３，８４７号、６，８８７，８５４号、６，９９５，２７４号、７，５０４，０８９号、７，５４７，７２１号、７，５９７，８７８号、及び８，３０３，９３６号には、様々なシアニン色素の合成メカニズムを説明されている。
【００５６】
反応性官能基を含む他のシアニン色素が知られている。例えば、参照により本明細書に援用される、米国特許第４，３３７，０６３号、４，４０４，２８９号、及び４，４０５，７１１号には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル基を有するさまざまなシアニン色素の合成が記載されている。参照により本明細書に援用される、米国特許第４，９８１，９７７号には、カルボン酸基を有するシアニン色素の合成が記載されている。参照により本明細書に援用される、米国特許第５，２６８，４８６号には、アリールスルホネートシアニン色素の製造方法が記載されている。参照により本明細書に援用される、米国特許第６，０２７，７０９号には、ホスホルアミダイト基を有するシアニン色素の製造方法が記載されている。参照により本明細書に援用される、米国特許第６，０４８，９８２号には、イソチオシアネート、イソシアネート、ホスホロアミダイト、モノクロロトリアジン、ジクロロトリアジン、モノ又はジハロゲン置換ピリジン、モノ又はジハロゲン置換ジアジン、アジリジン、スルホニルハライド、酸ハライド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、イミドエステル、グリオキサール、及びアルデヒドからなる群から選択される反応性基を有するシアニン色素の製造方法が記載されている。
【００５７】
ある実施形態では、本開示は、図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン１を有する、以下の式Ｉの形態Ａ−１である固体形態を提供する：
【化４】
2020516637.tif 000006
特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、４．２５６１度、９．６１４１度、１２．８８７９度、１８．７２３６度、及び２０．７３６７度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表１Ａに示す。
【００５８】
特定の態様では、本開示は、式Ｉの形態Ａ−１である固体形態を提供する。式Ｉの形態Ａ−１は、図１Ｂに示すＸ線粉末回折パターンであるパターン１を有する。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、４．２９度、９．６０度、１２．９３度、１８．７４度、及び２０．８０度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表１Ｂに示す。
【００５９】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図２に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン２を有する形態Ａ−２である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２１．０２０１度、２１．３０９２、２１．９２９８度、及び１６．４２２６度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表２に示す。
【００６０】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図３に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン３を有する形態Ａ−３である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、５．４５８２度、８．９７５８度、１５．５０４２度、及び１８．０６７８度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表３に示す。
【００６１】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図４に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン４を有する形態Ａ−４である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、４．６０９５、６．１４７３度、１１．９９９０度、１２．４２４３度、１６．４０６４度、及び２０．４１１５度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表４に示す。
【００６２】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図５に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン５を有する形態Ａ−５である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、５．０９２８度、５．３７５１度、７．１１４６度、及び１９．２８５８度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表５に示す。
【００６３】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図６に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン６を有する形態Ａ−６である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、１１．８４３０、４．７２１４度、５．６３５９度、１０．７０９３度、１１．８４３０度、１７．１６０９度、及び１８．１５０２度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表６に示す。
【００６４】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図７に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン７を有する形態Ａ−７である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２１．１７２６度、２１．０４７０度、１１．９８６２度、及び５．９８５８度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表７に示す。
【００６５】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図８に示されるＸ線粉末回折パターンである実施例２のパターン７を有する形態Ａ−７である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２１．０６３０、１９．８２０２度、１９．１７０３度、１９．０４０９度、１２．８７７５度、及び９．５６８０度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表８に示す。
【００６６】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図９に示されるＸ線粉末回折パターンである実施例３のパターン７を有する形態Ａ−７である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２１．０５５７度、１７．４４０２度、及び１２．８６８５度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表９に示す。
【００６７】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１０に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン８を有する形態Ａ−８である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２０．６８３１度、２０．９８６５度、及び１９．０３９４度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表１０に示す。
【００６８】
特定の態様では、前記式Ｉの固体形態は、図１１に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン９を有する形態Ａ−９である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２０．６９８８度、１５．２９６２度、１３．９０１６度、及び１３．７１１０度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表１１に示す。
【００６９】
特定の態様では、前記式Ｉの固形は、図１２に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン１０を有するＡ−１０型である。特定の態様では、前記開示は、  前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２０．５５２０度、２１．０４７０度、２１．５３７０度、及び１９．０６２８度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表１２に示す。
【００７０】
特定の態様では、前記式Ｉの固形形態は、図１３に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン１１を有する形態Ａ−１１である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２１．２８６１度、２０．７５６７度、１４．２４２８度、及び５．３１４９度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表１３に示す。
【００７１】
特定の態様では、前記式Ｉの固形形態は、図１４に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン１２を有する形態Ａ−１２である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２１．０４６７度、２０．５０００度、及び４．１７７８度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表１４に示す。
【００７２】
特定の態様では、前記式Ｉの固形形態は、図１５に示されるＸ線粉末回折パターンであるパターン１３を有する形態Ａ−１３である。特定の態様では、前記開示は、前記式Ｉの化合物の結晶形態であって、２０．８１１０度、１１．９５８３度、及び１９．３２０５度２θ（±０．１度または±０．２度２θ）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ放射線を用いて行われる、前記結晶形態を提供する。他のピークを表１５に示す。
【００７３】
別の実施形態では、本開示は、腎臓尿管のイメージング方法であって、式Ｉの多形体の診断的有効量を含む組成物を対象に投与すること、
【化５】
2020516637.tif 000007
ここで前記多形体は、Ａ−１〜Ａ−１３から選択され、前記投与は、処置前、処置中、処置後及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１又は複数回実施され、前記対象の腎臓系の組織を電磁放射線に曝露すること、及び前記化合物からの蛍光放射線を検出することを含む、前記方法、を提供する。
【００７４】
特定の態様では、前記投与が静脈内投与である。
【００７５】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉの多形体の画像診断量及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
特定の態様では、前記多形体は、本明細書に記載の多形体のいずれかである。
【００７７】
さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の多形体及び取扱説明書を含む医薬組成物を含むキットを提供する。
【００７８】
特定の態様では、本開示の多形体は、対象への投与前に医薬組成物などの組成物に製剤化される。
【００７９】
式Ｉの化合物は、結晶若しくは非結晶形態で又はそれらの混合物として存在することができる。結晶形態にある本開示の塩について、当業者は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる医薬的に許容される溶媒和物又は水和物が形成され得ることを理解するであろう。溶媒和物には、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン及び酢酸エチルなどの非水性溶媒が含まれても良い。ある実施形態では、本開示は、結晶格子に組み込まれた式Ｉの化合物のナトリウム塩を提供する。
【００８０】
ある態様では、本開示は、単離された又は純粋な形態の式Ｉの化合物の多形体を提供する。「単離された」又は「純粋な」又は「実質的に純粋な」形態は、試料中に存在する可能性のある他の材料と比較して、＞５０％、＞６５％、＞７５％、又は８０％若しくは８５％以上、特に＞９０％、＞９１％、＞９２％、＞９３％、＞９４％、＞９５％、＞９６％、＞９７％、＞９８％、又は＞９９％の量で前記多形体が存在する試料を指す。
【００８１】
本開示の方法に従って製造された多形体は、当技術分野による任意の方法によって特徴付けることができる。例えば、本開示の方法に従って製造された多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、熱ステージ顕微鏡法、及び分光法（例えば、ラマン、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）、及び赤外線（ＩＲ））によって特徴付けられても良い。
【００８２】
Ｘ線粉末回折パターンＸＲＰＤ
【００８３】
前記開示に係る多形体は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）により特徴付けられてもよい。ＸＲＰＤピークの相対強度は、試料の調製手法、試料の載置手順及び使用する特定の機器によって異なり得る。さらに、機器のばらつきやその他の要因が２θ値に影響を与える可能性がある。したがって、ＸＲＰＤピークの割り当ては、±約０．２度変化する可能性がある（±０．２、±０．１５、±０．１）。
【００８４】
本開示の多形形態は、造影剤の製造に有用であり、結晶形態及び半結晶形態を生成する結晶化プロセスによって得ることができる。様々な実施形態では、結晶化は、反応混合物において式Ｉの化合物を生成し、前記反応混合物から所望の多形体を分離すること、あるいは、所望により加熱して溶媒に原料化合物を溶解し、続いて冷却する（能動冷却を含む）及び／又は一定期間貧溶媒を添加することにより生成物を結晶化／固化することによって行われる。結晶化の後、制御された条件下で、最終多形形態における水又は非水性溶媒が所望の含有量に達するまで乾燥を行うことができる。
【００８５】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物の多形体（形態Ａ−１、形態Ａ−２、形態Ａ−３、形態Ａ−４、形態Ａ−５、形態Ａ−６、形態Ａ−７、形態Ａ−８、形態Ａ−９、形態Ａ−１０、形態Ａ−１１、形態Ａ−１２又は形態Ａ−１３）の製造方法を提供する。様々な実施形態では、本開示は、非晶質形態を所望の多形体に変換することを含む、式Ｉの化合物の多形体を製造する方法を意図している。特定の実施形態では、前記方法は、非晶質形態を含む組成物を、非晶質形態の総量の少なくとも約５０％を所望の多形体の少なくとも約５０％に変換するのに十分な条件に曝露し、必要に応じて所望の多形体を単離することを含む。
【００８６】
特定の例では、結晶質の固体は、非晶質の固体よりも精製しやすく、結晶形態はより高い純度で製造可能である。これは、あまり制御されていない方法で形成された非晶質の固体とは対照的に、適切な条件下では、結晶の形成により固体から不純物が排除される傾向があることによる。同様に、結晶充填は保護効果を与えるため、結晶質の固体は非晶質の固体よりも安定性が高いことが多い。多形体の材料の場合、通常、一部の結晶形態は他の結晶形態よりも不純物を排除し、安定性を高めるのに効果的である。
【００８７】
ある実施形態では、前記方法は、前記式Ｉの化合物を静脈内投与することを含む。前記式Ｉの化合物を、ボーラス注射、例えば、静脈内ボーラス注射として投与可能である。いくつかの実施形態では、０．５、０．９、１、２、３、４、又は５ｍＬなどの約０．１ｍＬ〜５ｍＬ又は約５、６、７、８、９又は１０ｍＬなどの約１０ｍＬで、前記式Ｉの化合物を含む組成物をボーラス注射により投与する。
【００８８】
ある実施形態では、前記方法は、前記式Ｉの化合物を投与することを含み、医薬的に許容されるカチオンが、カリウム又はナトリウムからなる群から選択される。
【００８９】
ある実施形態では、前記方法は、滅菌生理食塩水、滅菌水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張性、０．５Ｎ、又は約１．０Ｎ食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群から選択される医薬的に許容される担体と組み合わせて前記式Ｉの化合物を投与することを含む。特定の例では、前記製剤は、凍結乾燥ケーク（約２５ｍｇ  ８００ＢＫ、マンニトール及びクエン酸）を１０ｍＬの半食塩水（０．４５％ＮａＣｌ水溶液）で再構成したものを含む。
【００９０】
前記式Ｉの化合物は、水に非常に溶解しやすい。いくつかの実施形態では、前記式Ｉの化合物を、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ又は約３００ｍｇ／ｍＬ〜約３２０ｍｇ／ｍＬの濃度で水に再懸濁する。
【００９１】
ある実施形態では、前記方法は、およそ３０００．０μｇ／ｋｇ〜およそ１５００．０μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【００９２】
ある実施形態では、前記方法は、およそ１５００．０μｇ／ｋｇ〜およそ１０００．０μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【００９３】
ある実施形態では、前記方法は、およそ１０００．０μｇ／ｋｇ〜およそ５００．０μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【００９４】
ある実施形態では、前記方法は、およそ５００．０μｇ／ｋｇ〜およそ１７０．０μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【００９５】
ある実施形態では、前記方法は、およそ１７０．０μｇ／ｋｇ〜およそ１２０．０μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【００９６】
ある実施形態では、前記方法は、およそ１２０．０μｇ／ｋｇ〜およそ６０．０μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【００９７】
ある実施形態では、前記方法は、およそ６０．０μｇ／ｋｇ〜およそ３０．０μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【００９８】
ある実施形態では、前記方法は、およそ３０．０μｇ／ｋｇ〜およそ１．０μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【００９９】
ある実施形態では、前記方法は、およそ１．０μｇ／ｋｇ〜およそ０．１μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【０１００】
ある実施形態では、前記方法は、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ０．０１μｇ／ｋｇの範囲内の式Ｉの化合物の診断的有効量で前記化合物を投与することを含む。
【０１０１】
前記式Ｉの化合物は無毒であり得る。前記化合物は光を吸収して蛍光を発することができ、蛍光イメージング下で急速に光漂白しない。投与時、前記式Ｉの化合物を、対象の体液の自然な流れを介して前記対象の組織や臓器に輸送可能である。そのようなものとして、式Ｉの化合物を、例えば視覚化のために、投与部位から所望の部位、組織及び臓器に運搬又は移動できる。
【０１０２】
特定の実施形態では、本明細書に記載の前記化合物及び方法は、肝臓、胆嚢、脾臓、小腸及び関連する管腔の任意の部分を含む胆道を画像化できる。特定の例では、胆道には、肝内胆管、胆嚢管、胆嚢から総胆管へ、及び総胆管、肝臓及び胆嚢から小腸へ、が含まれる。いくつかの例では、本明細書に記載の化合物は、投与後の期間に対象の胆汁又は尿中に認められる。本開示は、尿又は胆汁中に式Ｉの化合物の組成物を提供する。
【０１０３】
ある実施形態では、前記臓器は、１又は複数の腎臓、膀胱、肝臓、脾臓、腸、心臓、肺及び筋肉を含む。ある実施形態では、前記臓器は、腎臓、膀胱又はそれらの組み合わせ又はそれらの周囲の構造体である。別の実施形態では、前記臓器は、腎臓の尿管である。尿管は、尿を腎臓から膀胱に運ぶ管である。ヒトには尿管が２本あり、各腎臓に１つずつ付属している。尿管の上半分は腹部にあり、下半分は骨盤領域にある。別の態様では、対象となる臓器は尿道である。尿道は、膀胱から体外へ至る管である。
【０１０４】
ある実施形態では、前記式Ｉの化合物の診断的有効量が、およそ３００．０μｇ／ｋｇ〜およそ１５０．０μｇ／ｋｇの範囲内にある。
【０１０５】
ある実施形態では、前記式Ｉの化合物の診断的有効量が、およそ１５０．０μｇ／ｋｇ〜およそ１００．０μｇ／ｋｇの範囲内にある。
【０１０６】
ある実施形態では、前記式Ｉの化合物の診断的有効量が、およそ１００．０μｇ／ｋｇ〜およそ５０．０μｇ／ｋｇの範囲内にある。
【０１０７】
ある実施形態では、前記式Ｉの化合物の診断的有効量が、およそ５０．０μｇ／ｋｇ〜およそ１７．０μｇ／ｋｇの範囲内にある。
【０１０８】
ある実施形態では、前記式Ｉの化合物の診断的有効量が、およそ１７．０μｇ／ｋｇ〜およそ１２．０μｇ／ｋｇの範囲内にある。
【０１０９】
ある実施形態では、前記式Ｉの化合物の診断的有効量が、およそ１２．０μｇ／ｋｇ〜およそ６．０μｇ／ｋｇの範囲内にある。
【０１１０】
ある実施形態では、前記式Ｉの化合物の診断的有効量が、およそ６．０μｇ／ｋｇ〜およそ０．５μｇ／ｋｇの範囲内にある。
【０１１１】
本開示に係る前記式Ｉの化合物の診断的有効量は、広い用量範囲にわたって有効である。正確な投与量は、投与経路、各化合物の投与形態、治療対象の性別、年齢、及び体重、並びに管理者の意向及び経験によるものである。
【０１１２】
選択された実施形態では、投与した式Ｉの化合物それぞれの蛍光強度を、例えば、２４時間、２３時間、２２時間、２１時間、２０時間、１９時間、１８時間、１７時間、１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９．５時間、９．０時間、８．５時間、８．０時間、７．５時間、７．０時間、６．５時間、６．０時間、５．５時間、５．０時間、４．７５時間、４．５０時間、４．２５時間、４．００時間、３．７５時間、３．５０時間、３．２５時間、３．００時間、２．７５時間、２．５０時間、２．２５時間、２．００時間、１．７５時間、１．５０時間、１．２５時間、１．００時間、０．９０時間、０．８０時間、０．７０時間、０．６０時間、０．５０時間、０．４０時間、０．３０時間、若しくは０．２０時間未満、又は投与直後の時点で、独立して測定しても良い。
【０１１３】
選択された実施形態では、投与した式Ｉの化合物それぞれの蛍光強度を、例えば、投与後２４時間、２３時間、２２時間、２１時間、２０時間、１９時間、１８時間、１７時間、１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９．５時間、９．０時間、８．５時間、８．０時間、７．５時間、７．０時間、６．５時間、６．０時間、５．５時間、５．０時間、４．７５時間、４．５０時間、４．２５時間、４．００時間、３．７５時間、３．５０時間、３．２５時間、３．００時間、２．７５時間、２．５０時間、２．２５時間、２．００時間、１．７５時間、１．５０時間、１．２５時間、１．００時間、０．９０時間、０．８０時間、０．７０時間、０．６０時間、０．５０時間、０．４０時間、０．３０時間、０．２０時間、若しくは０．１０時間超の時点で、独立して測定しても良い。
【０１１４】
選択された実施形態では、投与した式Ｉの化合物それぞれの蛍光強度を、ある時点、例えば、投与後およそ０．１０時間〜およそ２４時間、およそ０．２０時間〜およそ２３時間、およそ０．３０時間〜およそ２２時間、およそ０．４０時間〜およそ２１時間、およそ０．５０時間〜およそ２０時間、およそ０．６０時間〜およそ１９時間、およそ０．７０時間〜およそ１８時間、およそ０．８０時間〜およそ１７時間、およそ０．９０時間〜およそ１６時間、およそ１．００時間〜およそ１５時間、およそ１．２５時間〜およそ１４時間、およそ１．５０時間〜およそ１３時間、およそ１．７５時間〜およそ１２時間、およそ２．００時間〜およそ１１時間、およそ２．２５時間〜およそ１０時間、およそ２．５０時間〜およそ９．５時間、およそ２．７５時間〜およそ９．０時間、およそ３．００時間〜およそ８．５時間、およそ３．２５時間〜およそ８．０時間、およそ３．５０時間〜およそ７．５時間、およそ３．７５時間〜およそ７．０時間、およそ４．００時間〜およそ６．５時間、およそ４．２５時間〜およそ６．０時間、およそ４．５０時間〜およそ５．５時間、およそ４．７５時間〜およそ５．０時間の範囲で、独立して測定しても良い。
【０１１５】
本明細書に記載の方法の実施形態では、試料は、検出可能な光学応答を与えるように選択された光の波長で照射され、光学応答を検出する手段で観察される。本開示の色素化合物を照らすために有用な機器には、タングステンランプ、手持ち型紫外線ランプ、水銀アークランプ、キセノンランプ、発光ダイオード（ＬＥＤ）、レーザー及びレーザーダイオードが含まれるが、これらに限定されない。これらの照明源は、所望により手術用カメラ、腹腔鏡、顕微鏡に一体化される。本開示の好ましい実施形態は、波長６３３〜６３６ｎｍ、６４７ｎｍ、６６０ｎｍ、６８０ｎｍ、並びに７８０ｎｍ、８１０ｎｍ、及び８５０ｎｍなどの７００ｎｍを超える波長で励起可能な色素であり、これらの領域は比較的安価な励起源の出力によく合っている。光学応答は、所望により目視検査、又はＣＣＤカメラ、ビデオカメラ、写真フィルムのいずれかを使用して検出される。
【０１１６】
使用したＮＩＲイメージングプローブは式Ｉの化合物であり、励起：７７３ｎｍ及び発光：７９０ｎｍであった。
【０１１７】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、投与製剤に適合した方法で、インビボイメージングに有効又は適切な量で投与することができる。投与される量は、例えば、個人の年齢、体重、身体活動、及び食事、画像化される組織又は臓器、及び実施される処置又は手術の種類を含む様々な要因に依存する。特定の実施形態では、用量サイズは、特定の個体への化合物の投与に伴う有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定され得る。
【０１１８】
しかしながら、任意の特定の患者の具体的な用量レベル及び投与頻度は変化し得るものであり、使用する具体的な化合物の活性、代謝安定性及び当該化合物の作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、一般的な健康状態、性別、食事、投与形態及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、及び治療を受けている主体を含むさまざまな要因に依存することが理解される。
【０１１９】
特定の実施形態では、用量は、好ましくは正確な投与量の単純投与に適した単位剤形で、固体、半固体、又は凍結乾燥粉末形態の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、前記用量は、単回又は複数回投与のために特定の用量で容器、バイアル又はシリンジに入れて提供される。
【０１２０】
本明細書で使用される用語「単位剤形」は、ヒト及び他の哺乳類の単位投与量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬品添加物（例、アンプル）と併用される、所望の発現、忍容性、及び／又は蛍光効果を生じるように計算された所定量の造影剤を含む。また、より濃縮された剤形を調製し、そこからより希薄な単位剤形を製造しても良い。したがって、より濃縮された剤形は、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍、又はそれ以上の量の造影剤を実質的に含む。
【０１２１】
そのような剤形を調製する方法は、当業者に公知である（例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，  １８ｔｈ  ＥＤ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９９０）を参照）。剤形は、通常、従来の薬学的担体又は賦形剤を含み、他の薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、組織透過促進剤、可溶化剤などをさらに含んでもよい。適切な賦形剤は、当技術分野で周知の方法により、特定の剤形及び投与経路に合わせて調整することができる（例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，  １８ｔｈ  ＥＤ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９９０）を参照）。
【０１２２】
特定の実施形態では、剤形は、化合物の保存、単離、精製、及び／又は凍結乾燥のための安定化剤を含有する。凍結乾燥のための薬剤には、単糖類、二糖類又はデキストランなどの糖類が含まれるが、これらに限定されない。他の糖類には、グルコース、ガラクトース、キシロース、グルクロン酸、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、マンニトール、又は５％デキストロースが含まれる。
【０１２３】
非経口投与、例えば、静脈内注射、動脈内注射、皮下注射、筋肉内注射などの場合、有効用量は、滅菌注射溶液および滅菌包装粉末の形態であり得る。好ましくは、注射可能な溶液は、ｐＨ４．６、５、６、７、８、９又は１０などの約４．５〜約１０のｐＨ、又は生理学的ｐＨで調合される。
【０１２４】
いくつかの態様では、イメージングのための式Ｉの有効量は、対象の臓器又は解剖学的構造体に直接投与される。適切な臓器又は解剖学的構造体には、例えば、腎臓、膀胱、若しくはそれらの組み合わせ、又はそれら周囲の構造体が含まれる。別の実施形態では、臓器は尿管、尿道、又はその周囲の解剖学的構造体である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、イメージングにおける有効量は、室温で数ヶ月間安定である、高品質で容易に溶解する形態の本明細書に記載の凍結乾燥化合物を含む。式Ｉの凍結乾燥化合物は、ヒト成人などの対象に対する単回投与用の前記化合物の量を含む密封バイアル又は注射器などの任意の適切な種類の密封容器に保存することができる。本明細書では用語「バイアル」を広く使用し、少量（例えば、単回投与）の薬物の密封及び滅菌保管、出荷及び取り扱いに適した設計の薬物包装デバイスを指す。単室型バイアル（凍結乾燥化合物のみを含み、水を含まない）は公知である。典型的な単室型バイアルは、静脈内輸液バッグで使用するように設計され得る。あるいは、凍結乾燥化合物及び滅菌水溶液の両方を含む二室型バイアルを使用して、式Ｉの化合物を含む水性液体を即座に再構成及び注入可能である。
【０１２６】
特定の例では、注射可能な再構成溶液には、有機酸や無機酸などの酸が含まれている。適切な酸には、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、ギ酸、アスコルビン酸、フマル酸、グルコン酸、コハク酸、マレイン酸、アジピン酸、及びそれらのいずれかの混合物が含まれるが、それらに限定されない。他の適切な酸には、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、酢酸、乳酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、ガラクツロン酸、エンボニン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、シュウ酸、Ｄ−又はＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、マロン酸、及びそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１２７】
酸の量は、通常０．５０ｍｇ／ｍＬ〜約１２．０ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）である。例えば、酸の量は、約１．５０〜約１０．０ｍｇ／ｍＬ又は約１．９０〜約９．８、約１．９２ｍｇ〜約９．６ｍｇ若しくは約１．９２ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）であり得る。
【０１２８】
ある態様では、酸は、約１．９２ｍｇ／ｍＬ〜約９．６ｍｇ／ｍＬの無水クエン酸である。
【０１２９】
特定の例では、次に、凍結乾燥粉末を水、緩衝液又は食塩水で注射用に再構成する。特定の例では、前記溶液のｐＨは、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４又は８．５などの約６．０〜約８．５である。特定の例では、再構成された溶液のｐＨは、約７．０〜７．８、約７．１〜７．６、又は７．４などの約７．３〜約７．５である。
【０１３０】
前記食塩水は、０．１Ｎ〜約２．０Ｎ又は約０．５Ｎ〜約１．５Ｎ又は約１Ｎ食塩水であり得る。
【０１３１】
特定の例では、再構成した溶液には、Ｄ、Ｌ、又はＤＬ構成の糖又は糖アルコールが含まれる。適切な糖には、エリスリトール、タガトース、スクロース、フルクトース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリチルリチン、マリトール、マルトース、ラクトース、キシロース、アラビノース、イソマルト、ラクチトール、トレハルロース、リボース、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
前記糖の量は、通常は約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、約４２．８ｍｇ／ｍＬ〜約２１４ｍｇ／ｍＬ、又は約４２．８ｍｇ／ｍＬである。
【０１３３】
ある態様では、前記糖はＤ−マンニトールであり、４２．８ｍｇ／ｍＬなどの約４２．８ｍｇ／ｍＬ〜約２１４ｍｇ／ｍＬで使用される。
【０１３４】
特定の態様では、式Ｉの色素は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は約２０ｍｇ／ｍＬなどの約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬで存在する。特定の例において、式Ｉの化合物の量は、約０．５〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬである。前記バイアルは、約１〜１０ｍＬ又は約１〜約５ｍＬであり、５ｍｇ／ｍＬで約５ｍｇ／バイアル〜２５ｍｇ／バイアルである。
【０１３５】
ある実施形態では、前記方法は、滅菌生理食塩水、滅菌水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張性、０．５Ｎ、又は約１．０Ｎ食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群から選択される医薬的に許容される担体と組み合わせて前記式Ｉの化合物を投与することを含む。特定の例では、前記製剤は、凍結乾燥ケーク（約２５ｍｇ  ８００ＢＫ、マンニトール及びクエン酸）を１０ｍＬの半食塩水（０．４５％ＮａＣｌ水溶液）で再構成したものを含む。
【０１３６】
ある実施形態では、前記方法は、滅菌生理食塩水、滅菌水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張性、０．５Ｎ、又は約１．０Ｎ食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群から選択される医薬的に許容される担体と組み合わせて前記式Ｉの化合物を投与することを含む。特定の例では、前記製剤には、Ｄ−マンニトールを４２．８ｍｇ〜２１４ｍｇ（例えば、４２．８ｍｇ／ｍＬ）、クエン酸無水物をｐＨ７．４（範囲７．３〜７．５）で１．９２ｍｇ〜９．６ｍｇ（例えば、１．９２ｍｇ／ｍＬ）で含む凍結乾燥ケークの再構成体を含む。
【０１３７】
式Ｉの化合物を含むキットが本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、キットは、例えば凍結乾燥形態の式Ｉの化合物を含む１又は複数のバイアル又はシリンジを含む。そのようなキットはまた、投与前に前記化合物を再構成するための医薬的に許容される担体または滅菌水溶液、例えば滅菌水、を含むことができる。場合によっては、前記キットには、前記化合物の非経口投与用又は静脈内輸液バッグ用の滅菌シリンジも含まれる。前記キットは、使用のための取扱説明書も含み得る。
【０１３８】
特定の実施形態では、本開示は、以下式Ｉの形態Ａ−１〜Ａ−１３から選択される化合物を製造する方法を提供する。
【化６】
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式Ｉの実質的に純粋な形態を溶媒系に溶解して混合物を生成すること、
所望により前記混合物を播種すること、
貧溶媒を添加してスラリーを生成すること、及び
前記最終スラリーをろ過して式Ｉの形態Ａ−１〜Ａ−１３の前記化合物を製造すること、を含む前記方法を提供する。
【０１３９】
特定の態様では、式Ｉの化合物の実質的に純粋な形態は、結晶、非晶質、非結晶、固体、混合物の形態、又はそれらのいずれかの組み合わせであり得る。これらの形態のいずれかを有機溶媒系に溶解できる。
【０１４０】
特定の態様では、前記溶媒系は、有機溶媒及び水を含む。特定の態様では、前記有機溶媒は、約５％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）で存在する。特定の態様では、前記有機溶媒は、約５％（ｖ／ｖ）〜約５０％（ｖ／ｖ）又は約５０％（ｖ／ｖ）〜約８０％（ｖ／ｖ）で存在する。その他の態様では、前記有機溶媒は、約３５％（ｖ／ｖ）〜約７０％（ｖ／ｖ）、４０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）、又は約４５％（ｖ／ｖ）〜約５５％（ｖ／ｖ）で存在する。
【０１４１】
特定の態様では、前記溶媒系は、約５％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）、約５％（ｖ／ｖ）〜約５０％（ｖ／ｖ）、又は約５０％（ｖ／ｖ）〜約８０％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【０１４２】
特定の態様では、前記有機溶媒は、アセトン又はＣ1−Ｃ6アルカノールである。前記Ｃ1−Ｃ6アルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール及びそれらの混合物から選択される。１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノールなどのアルカノールのすべての異性体も含まれる。
【０１４３】
特定の態様では、前記貧溶媒は、アセトン又はＣ1−Ｃ6アルカノールなどの有機溶媒である。
【０１４４】
特定の態様では、式Ｉの非結晶形態を溶解することは、前記試料を約２５℃〜約７０℃、約３５℃〜約７０℃、約４０℃〜約６０℃、又は約４５℃〜約５５℃で加熱することを含む。
【０１４５】
特定の態様では、結晶化を促進するために、シード結晶を上記溶液に加えることができる。前記形態のいずれかを、形態Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２又はＡ１３などの形態Ａ１〜Ａ１３のシード結晶として添加できる。
【０１４６】
原則として、シード結晶の添加は攪拌中であってもよく、攪拌後にシード結晶を添加してもよい。特定の態様では、溶液を冷却する前に、所望によりシード結晶を添加してもよい。シード結晶を用いて、変換を促進したり、１つの多形体から別の多形体への変換率を高めたりできる。多形体変換反応は、多くの場合、様々な方法による攪拌によって行われる。撹拌の形態は、反応容器の振盪によるものでも、マグネティックスターラー又はメカニカルスターラーでの撹拌によるものでもよい。多形体変換反応は、溶媒の沸騰作用によっても達成され得る。
【０１４７】
特定の態様では、前記式Ｉの形態を溶解後、前記混合物を冷却する。結晶化温度は限定されないが、通常、氷冷水浴の温度、室温又は温水浴の温度で結晶化を行うことにより、好ましい結果を得ることができる。シード結晶の添加も任意であるが、シード結晶の添加により、短時間で確実に所望の多形体結晶を得ることができる。
【０１４８】
特定の態様では、製造した前記化合物は、形態Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２又はＡ１３などの形態Ａ１〜Ａ１３からなる群の選択された１種である。
【０１４９】
本明細書である範囲が使用される場合、その範囲の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせ、並びにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。数値又は数値範囲を指すときに「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語を使用するということは、参照される数値又は数値範囲が実験的変動性内（又は統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、そのような数値又は数値範囲は、例えば、記載された数値又は数値範囲の１％〜１５％の間で変化しても良い。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む／含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という実施形態を含む。
【実施例】
【０１５０】
以下の実施例は、例示のために提供されるものであり、本開示を限定するものではない。
実施例１：合成／分析用結晶試料
【０１５１】
前記式Ｉの化合物を、３，３−ジメチル−２−［２−［２−クロロ−３−［２−［１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−スルホ−１−（４−スルホブチル）−２Ｈ−インドール−２−イリデン］−エチリデン］−１−シクロヘキセン−１−イル］−エテニル］−５−スルホ−１−（４−スルホブチル）−３Ｈ−水酸化インドリウム、内塩、三ナトリウム塩（１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの水に溶解し、１５分間窒素でスパージすることにより合成してもよい。４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム二水和物（８７５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を３．６ｍＬ  １Ｎ  ＮａＯＨ（３．６ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物に加えた。前記反応混合物を４０℃の油浴に入れ、１６時間攪拌した。前記溶液を回転蒸発により乾燥させ、次いで生成物を８０：２０のエタノール：水から再結晶させた。前記化合物をろ過し、エタノールで洗浄し、６０℃で１８時間真空乾燥した。
【０１５２】
特定の例では、３，３−ジメチル−２−［２−［２−クロロ−３−［２−［１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−スルホ−１−（４−スルホブチル）−２Ｈ−インドール−２−イリデン］−エチリデン］−１−シクロヘキセン−１−イル］−エテニル］−５−スルホ−１−（４−スルホブチル）−３Ｈ−水酸化インドリウム、内塩、三ナトリウム塩（２０ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム二水和物（５．８４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物を水に懸濁する（１２０ｍｌ）。前記懸濁液を８５℃に加熱すると、完全な溶解が認められる。水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、２．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を４５分間撹拌する。イソプロパノール（３６０ｍｌ）をゆっくりと加えて、反応温度を６０℃超に維持する。次いで、混合物を周囲温度までゆっくり冷却し、得られたスラリーをろ過する。ろ過したケークを４０ｍｌのイソプロパノール：水（３：１）ですすぎ、４０ｍｌのイソプロパノールで２回すすぎ、真空下で５０℃〜６０℃で乾燥させ、１８．４ｇの前記式１の化合物を暗緑色固体として得る。次に、１０グラム（９ミリモル）のこの材料を、およそ７０℃で水（５０ｍｌ）及びイソプロパノール（１００ｍｌ）に溶解し、混合物を周囲温度までゆっくり冷却することにより再結晶する。前記固体物を濾過により回収し、２０ｍｌのイソプロパノール：水（２：１）ですすぎ、２０ｍｌのイソプロパノールで２回すすぎ、真空下で５０℃〜６０℃で乾燥させ、６．７ｇの前記式１の化合物を暗緑色結晶固体として得る。
【０１５３】
Ａ．分析用結晶試料
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫの結晶を、以下の方法で調製した。ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫの飽和溶液を、１．７５透明ガラスバイアルにあらかじめ調製した２−エトキシエタノール７０％（ｖ／ｖ）：水３０％（ｖ／ｖ）の溶液で調製し、穴の開いた蓋をした。この溶液を攪拌せずに周囲温度で数日間静置して、単結晶Ｘ線回折による検討に適した非常に大きな板状結晶を成長させた。
【０１５４】
追加のＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫの結晶を、以下の方法で調製した。ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫの飽和溶液を、１．７５透明ガラスバイアルにあらかじめ調製した２−プロパノール７０％（ｖ／ｖ）：水３０％（ｖ／ｖ）の溶液で調製し、穴の開いた蓋をした。この溶液を攪拌せずに周囲温度で数日間静置して、単結晶Ｘ線回折による検討に適した非常に大きな板状結晶を成長させた。
【０１５５】
Ｂ．３００ｍＬスケールでの結晶化の開発
結晶化の開発は、３００ｍＬ  ＣＬＲで、直径４０ｍｍの４枚刃のガラス製ピッチ翼インペラを使用して完了した。８つの結晶化全てにおける投入材料及びシード材料は、ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、バッチ：ＶＥ−７５９−７９−２であった。結晶化９の出発物質のバッチ番号はＣ８０１０４−０１であった。
【０１５６】
最初の３つの実験を利用して、使用する最も有望な溶媒系を決定した。残りの実験では、播種点（該当する場合）、冷却速度、並びに貧溶媒添加点及び速度の全てを変数として評価する２−プロパノール：水（５０％：５０％（ｖ／ｖ））系を使用した。
【０１５７】
１．結晶化１
結晶化１はアセトン：水溶媒系で実施した。以下の手順を使用した。およそ１０ｇのＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを５０ｍＬのアセトン：水（５０％：５０％（ｖ／ｖ））に５０℃で溶解して、２００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作成した。
【０１５８】
５０℃で約３０分間保持した後、１％シードを加える前に、実験では０．１℃／分の速度で４５℃に冷却した。播種後さらに３０分間保持した後、系を０．１℃／分の速度で５℃に冷却し、その後５℃で約６時間保持した。次いで、３０ｍＬ／時間の速度でアセトンの貧溶媒添加を開始し、合計で７５ｍＬの貧溶媒を添加した（アセトン：水の最終比率は８０％：２０％（ｖ／ｖ）であった）。濃縮及び多形形態分析のために、試料を５０％、６７％、７５％、及び８０％のアセトン含量で採取した。貧溶媒の添加完了後、５℃でさらに２時間保持し、最終スラリー試料を単離直前に採取した。前記スラリーを、直径７０ｍｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  １濾紙（１１μｍ）を備えたブフナー漏斗を使用して、真空濾過によって分離した。前記母液を使用して、前記容器を洗い流した後、再ろ過した。ろ過後、前記母液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。前記固体を２０ｍＬのアセトンで洗浄し、洗浄液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。次いで、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡによる分析前に、固体を周囲温度で真空下において約２４時間乾燥させた。さらなる固体試料を４８時間及び１４０時間乾燥させ、得られた固体材料をＸＲＰＤ、ＧＣ及びＴＧ／ＤＴＡで分析した。
【０１５９】
２．結晶化２
結晶化２はエタノール：水溶媒系で実施した。以下の手順を使用した。およそ９．５ｇのＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを５０ｍＬのエタノール：水（５０％：５０％（ｖ／ｖ））に５０℃で溶解して、１９０ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作成した。５０℃で約３０分間保持した後、１％シードを加える前に、実験では０．１℃／分の速度で４５℃に冷却した。播種後さらに３０分間保持した後、系を０．１℃／分の速度で５℃に冷却し、その後５℃で約６時間保持した。次いで、３０ｍＬ／時間の速度でエタノールの貧溶媒添加を開始し、合計で７５ｍＬの貧溶媒を添加した（エタノール：水の最終比率は８０％：２０％（ｖ／ｖ）であった）。濃縮及び多形形態分析のために、試料を５０％、６７％、７５％、及び８０％のエタノール含量で採取した。貧溶媒の添加完了後、５℃でさらに２時間保持し、最終スラリー試料を単離直前に採取した。前記スラリーを、直径７０ｍｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  １濾紙（１１μｍ）を備えたブフナー漏斗を使用して、真空濾過によって分離した。前記母液を使用して、前記容器を洗い流した後、再ろ過した。ろ過後、前記母液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。前記固体を２０ｍＬのエタノールで洗浄し、洗浄液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。次いで、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡによる分析前に、固体を周囲温度で真空下において約２４時間乾燥させた。さらなる固体試料を４８時間及び１４０時間乾燥させ、得られた固体材料をＸＲＰＤ、ＧＣ及びＴＧ／ＤＴＡで分析した。
【０１６０】
３．結晶化３
結晶化３は２−プロパノール：水溶媒系で実施した。以下の手順を使用した。およそ１０ｇのＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを５０ｍＬの２−プロパノール：水（５０％：５０％（ｖ／ｖ））に５０℃で溶解して、２００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作成した。５０℃で約３０分間保持した後、１％シードを加える前に、実験では０．１℃／分の速度で４５℃に冷却した。播種後さらに３０分間保持した後、系を０．１℃／分の速度で５℃に冷却し、その後５℃で約６時間保持した。次いで、３０ｍＬ／時間の速度で２−プロパノールの貧溶媒添加を開始し、合計で７５ｍＬの貧溶媒を添加した（２−プロパノール：水の最終比率は８０％：２０％（ｖ／ｖ）であった）。濃縮及び多形形態分析のために、試料を５０％、６７％、７５％、及び８０％の２−プロパノール含量で採取した。貧溶媒の添加完了後、５℃でさらに２時間保持し、最終スラリー試料を単離直前に採取した。前記スラリーを、直径７０ｍｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  １濾紙（１１μｍ）を備えたブフナー漏斗を使用して、真空濾過によって分離した。前記母液を使用して、前記容器を洗い流した後、再ろ過した。ろ過後、前記母液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。前記固体を２０ｍＬの２−プロパノールで洗浄し、洗浄液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。次いで、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡによる分析前に、固体を周囲温度で真空下において約２４時間乾燥させた。さらなる固体試料を４８時間及び１４０時間乾燥させ、得られた固体材料をＸＲＰＤ、ＧＣ及びＴＧ／ＤＴＡで分析した。
【０１６１】
４．結晶化４
結晶化４についても２−プロパノール：水溶媒系で実施し、結晶化３と比較してシード及び貧溶媒添加温度を変更した。以下の手順を使用した。およそ１０ｇのＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを５０ｍＬの２−プロパノール：水（５０％：５０％（ｖ／ｖ））に５０℃で溶解して、２００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作成した。完全に溶解後、前記溶液を０．１℃／分の速度で４０℃に冷却した。４０℃に達した後、系に１％のＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを播種し、この温度で３０分間保持した。次いで、４０℃且つ３０ｍＬ／時間の速度で２−プロパノールの貧溶媒添加を開始し、合計で７５ｍＬの貧溶媒を添加した（２−プロパノール：水の最終比率は８０％：２０％（ｖ／ｖ）であった）。濃縮及び多形形態分析のために、試料を５％、６０％、７０％、７５％、及び８０％の２−プロパノール含量で採取した。貧溶媒の添加完了後、系を０．２℃／分の速度で５℃に冷却し、その後５℃で約６時間保持した。保持期間の後、単離の直前に最終スラリー試料を採取した。前記スラリーを、直径７０ｍｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  １濾紙（１１μｍ）を備えたブフナー漏斗を使用して、真空濾過によって分離した。前記母液を使用して、前記容器を洗い流した後、再ろ過した。ろ過後、前記母液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。前記固体を２０ｍＬの２−プロパノール：水（８０％：２０％（ｖ／ｖ））で洗浄し、洗浄液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。次いで、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡによる分析前に、固体を周囲温度で真空下において約１００時間乾燥させた。
【０１６２】
５．結晶化５
結晶化５は２−プロパノール：水溶媒系で播種無しで実施した。前記貧溶媒添加温度は、結晶化４と比較して低くした。以下の手順を使用した。およそ１０ｇのＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを５０ｍＬの２−プロパノール：水（５０％：５０％（ｖ／ｖ））に５０℃で溶解して、２００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作成した。完全に溶解後、前記溶液を０．１℃／分の速度で５℃に冷却し、一旦５℃で約８時間保持した。次いで、３０ｍＬ／時間の速度で２−プロパノールの貧溶媒添加を開始し、合計で７５ｍＬの貧溶媒を添加した（２−プロパノール：水の最終比率は８０％：２０％（ｖ／ｖ）であった）。濃縮及び多形形態分析のために、試料を５０％、６５％、７５％及び８０％の２−プロパノール含量で採取した。貧溶媒の添加完了後、５℃でさらに２時間保持し、最終スラリー試料を単離直前に採取した。前記スラリーを、直径７０ｍｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  １濾紙（１１μｍ）を備えたブフナー漏斗を使用して、真空濾過によって分離した。前記母液を使用して、前記容器を洗い流した後、再ろ過した。ろ過後、前記母液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。前記固体を２０ｍＬの２−プロパノール：水（８０％：２０％（ｖ／ｖ））で洗浄し、洗浄液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。次いで、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡによる分析前に、固体を周囲温度で真空下において約４８時間乾燥させた。次に、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ及びＴＧ／ＤＴＡで分析前に、合計で９０時間、前記固体試料をさらに乾燥させた。
【０１６３】
６．結晶化６
結晶化６についても、４０℃でシードを添加した２−プロパノール：水溶媒系で実施した。結晶化５と比較してシード及び貧溶媒添加及び最終温度を変更した。以下の手順を使用した。およそ１０ｇのＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを５０ｍＬの２−プロパノール：水（５０％：５０％（ｖ／ｖ））に５０℃で溶解して、２００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作成した。完全に溶解後、前記溶液を０．１℃／分の速度で４０℃に冷却し、１％シードを播種する前に、この温度で約３０分保持した。その後、前記系を０．１℃／分の速度で２５℃まで冷却した。２５℃に達した後、３０ｍＬ／時間の速度で２−プロパノールの貧溶媒添加を開始し、合計で７５ｍＬの貧溶媒を添加した（２−プロパノール：水の最終比率は８０％：２０％（ｖ／ｖ）であった）。濃縮及び多形形態分析のために、試料を５０％、６５％、７５％、及び８０％の２−プロパノール含量で採取した。貧溶媒の添加完了後、２５℃でさらに１８時間保持し、最終スラリー試料を単離直前に採取した。前記スラリーを、直径７０ｍｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  １濾紙（１１μｍ）を備えたブフナー漏斗を使用して、真空濾過によって分離した。前記母液を使用して、前記容器を洗い流した後、再ろ過した。ろ過後、前記母液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。前記固体を２０ｍＬの２−プロパノール：水（８０％：２０％（ｖ／ｖ））で洗浄し、洗浄液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。次いで、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡによる分析前に、固体を周囲温度で真空下において約２４時間乾燥させた。次に、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡで分析前に、合計で８０時間、前記固体試料をさらに乾燥させた。
【０１６４】
７．結晶化７
結晶化７についても２−プロパノール：水溶媒系で実施し、結晶化６と比較して最終系温度と共に貧溶媒容量及び添加速度を変更した。以下の手順を使用した。およそ１０ｇのＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを５０ｍＬの２−プロパノール：水（５０％：５０％（ｖ／ｖ））に５０℃で溶解して、２００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作成した。完全に溶解後、前記溶液を０．１℃／分の速度で２０℃に冷却した。２０℃に達した後、２０ｍＬ／時間の速度で２−プロパノールの貧溶媒添加を開始し、合計で５０ｍＬの貧溶媒を添加した（２−プロパノール：水の最終比率は７５％：２５％（ｖ／ｖ）であった）。濃縮及び多形形態分析のために、試料を５０％、６０％、７０％、及び７５％の２−プロパノール含量で採取した。貧溶媒の添加完了後、２０℃でさらに１８時間保持し、最終スラリー試料を単離直前に採取した。前記スラリーを、直径７０ｍｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  １濾紙（１１μｍ）を備えたブフナー漏斗を使用して、真空濾過によって分離した。前記母液を使用して、前記容器を洗い流した後、再ろ過した。ろ過後、前記母液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。前記固体を２０ｍＬの２−プロパノール：水（８０％：２０％（ｖ／ｖ））で洗浄し、洗浄液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。次いで、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡによる分析前に、固体を周囲温度で真空下において約２４時間乾燥させた。次に、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡで分析前に、合計で８０時間、前記固体試料をさらに乾燥させた。
【０１６５】
８．結晶化８
結晶化８についても２−プロパノール：水溶媒系で実施し、結晶化７と比較して冷却速度を変更した。以下の手順を使用した。およそ１０ｇのＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを５０ｍＬの２−プロパノール：水（５０％：５０％（ｖ／ｖ））に５０℃で溶解して、２００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作成した。完全に溶解後、前記溶液を０．０５℃／分の速度で２０℃に冷却した。２０℃に達した後、２０ｍＬ／時間の速度で２−プロパノールの貧溶媒添加を開始し、合計で５０ｍＬの貧溶媒を添加した（２−プロパノール：水の最終比率は７５％：２５％（ｖ／ｖ）であった）。貧溶媒の添加完了後、２０℃でさらに２時間保持し、スラリー試料を単離直前に採取した。前記スラリーを、直径７０ｍｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  １濾紙（１１μｍ）を備えたブフナー漏斗を使用して、真空濾過によって分離した。前記母液を使用して、前記容器を洗い流した後、再ろ過した。ろ過後、前記母液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。前記固体を２０ｍＬの２−プロパノール：水（８０％：２０％（ｖ／ｖ））で洗浄し、洗浄液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。次いで、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びＴＧ／ＤＴＡによる分析前に、固体を周囲温度で真空下において約４８時間乾燥させた。次に、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＰＬＭ及びびＴＧ／ＤＴＡによる分析前に、前記固体の試料を合計で１４０時間さらに乾燥させた。
【０１６６】
９．結晶化９
結晶化９を２−プロパノール：水溶媒系で実施し、結晶化８と比較して使用する水及び２−プロパノールの容量を変更した。以下の手順を使用した。およそ１０ｇのＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫを５０ｍＬの水に溶解して、２００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作成した。この溶液をろ過し、１５０ｍｌの２−プロパノールを前記溶液に滴下して、スラリーを得る（２−プロパノール：水の最終比は７５％：２５％（ｖ／ｖ）であった）。
【０１６７】
次に、このスラリーを７０℃に加熱し、７０℃で５分間保持する。次いで前記溶液を２５℃まで冷却した。前記スラリーを、直径７０ｍｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  １濾紙（１１０ｍ）を備えたブフナー漏斗を使用して、真空濾過によって分離した。２８ｍＬの２−プロパノール：水（７５％：２５％（ｖ／ｖ））を使用して前記容器を洗い流し、再ろ過した。ろ過後、方法２を用いて前記母液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。前記固体を（２）１０ｍＬの２−プロパノールで洗浄し、洗浄液の濃度と純度をＨＰＬＣで分析した。次いで、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによる分析前に、固体を周囲温度で真空下において約４時間乾燥させた。
【０１６８】
実施例２：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで、３°〜３５°（２θ）の範囲内で前記試料を走査して実施した。材料を穏やかに粉砕し、カプトン又はマイラーポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートに添加して、試料を支持した。ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで、３°〜３５°（２θ）の範囲内で前記試料を走査して実施した。材料を穏やかに粉砕し、カプトン又はマイラーポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートに添加して、試料を支持した。次に、マルチウェルプレートを、透過モードで実行されているＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社の回折計にロードし、以下の実験条件を使用して分析した。
生データの起源：ＸＲＤ測定（＊．ＸＲＤＭＬ）
走査軸：ゴニオ
開始位置［°（２θ）］：３．００６６
終了位置［°（２θ）］：３４．９８６６
ステップサイズ［°（２θ）］：０．０１３０
走査ステップ時間［ｓ］：１８．８７００
走査タイプ：連続
ＰＳＤモード：走査
ＰＳＤ長［°（２θ）］：３．３５
オフセット［°（２θ）］：０．００００
発散スリットタイプ：固定
発散スリットサイズ［°］：１．００００
測定温度［℃］：２５．００
アノード材料：銅（Ｃｕ）
Κ−α１［Ａ］：１．５４０６０
Κ−α２［Ａ］：１．５４４４３
Κ−β［Ａ］：１．３９２２５
Κ−Ａ２／Κ−Ａ１比：０．５００００
ジェネレーター設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ
ゴニオメーター半径［ｍｍ］：２４０．００
焦点−発散スリット距離［ｍｍ］：９１．００
入射ビームモノクロメーター：なし
スピニング：なし
【０１６９】
次に、マルチウェルプレートを、透過モードで実行されているＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社の回折計にロードし、分析した。結果を、表１〜表１５に示されたピークの高さと共に図１〜図１５に示す。
【０１７０】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン１
【表１Ａ】
2020516637.tif 000009
【０１７１】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン１
【表１Ｂ】
2020516637.tif 000010
【０１７２】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン２
【表２】
2020516637.tif 000011
【０１７３】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン３
【表３】
2020516637.tif 000012
【０１７４】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン４
【表４】
2020516637.tif 000013
【０１７５】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン５
【表５】
2020516637.tif 000014
【０１７６】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン６
【表６】
2020516637.tif 000015
【０１７７】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン７  ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン７−実施例１
【表７】
2020516637.tif 000016
【０１７８】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン７−実施例２
【表８】
2020516637.tif 000017
【０１７９】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン７−実施例３
【表９】
2020516637.tif 000018
【０１８０】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン８
【表１０】
2020516637.tif 000019
【０１８１】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン９
【表１１】
2020516637.tif 000020
【０１８２】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン１０
【表１２】
2020516637.tif 000021
【０１８３】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン１１
【表１３】
2020516637.tif 000022
【０１８４】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン１２
【表１４】
2020516637.tif 000023
【０１８５】
ＩＲＤｙｅ  ８００ＢＫ、パターン１３
【表１５】
2020516637.tif 000024
【０１８６】
本実施例のパターンは、以下に従って実施例１の結晶化方法を使用して得ることができる。表の一番上の行は、ＸＲＰＤデータの収集前の固体多形体の乾燥時間を示す。
【表１６】
2020516637.tif 000025
【０１８７】
実施例３：マウス尿
【０１８８】
腎臓系は式Ｉの化合物の主要な排出経路であると考えられている。本実施例では、マウスに式Ｉの化合物又はインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を注射投与する。尿を、前記式Ｉの化合物又はＩＣＧ（コントロール）の何れも投与されない若しくは前記式Ｉの化合物又はＩＣＧの投与を受けたマウスから得る。尿をアセトニトリル：メタノール混合液で抽出し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘ  Ｉｍａｇｅｒ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）でイメージングする。
【０１８９】
コントロール及びＩＣＧには蛍光シグナルは認められない。ＩＣＧは肝臓によって除去されるため、シグナルは期待されない。前記式Ｉの化合物式Ｉには蛍光シグナルが認められる。
【０１９０】
実施例４：切除臓器の評価
【０１９１】
式Ｉの化合物について、種々の臓器の蛍光シグナル強度を２４時間及び７２時間で調べた。調べた臓器には、心臓（Ｈｔ）、肺（Ｌｎ）、腎臓（Ｋｄ）、肝臓（Ｌｖ）、脾臓（Ｓｐｌ）、腸（Ｉｎｔ）、脳（Ｂｒ）及び筋肉（Ｍｓ）が含まれた。２４時間では、肝臓と腎臓にいくらかシグナルが残存しているが、７２時間までにシグナルは大幅に減少する。
【０１９２】
実施例５：マウスにおける排出経路
【０１９３】
本実施例では、試験した色素は８００ＣＷ及び式Ｉの化合物である。本試験では、合計１２匹のヌードマウス（各治療群に３匹）に、（１）プローブなし（コントロール群）、（２）８００ＣＷ、又は（３）式Ｉの化合物を注射する。２つのプローブである８００ＣＷ（１０９１．１ｇ／モル）及び式Ｉの化合粒（１１１３．１４ｇ／モル）をＰＢＳに溶解する。１ｎモル／１００μＬの注入量に希釈し、２つのプローブのスポットテストを行って蛍光シグナルを検出する。８００ＣＷの蛍光は、式Ｉの化合物の蛍光よりもわずかに高くなっている。
【０１９４】
マウスに尾静脈注射により１ｎモルの色素を投与する。マウスに静脈注射後２４時間にわたって連続的に画像化する：注射後５分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間。全てのデータは同一ＬＵＴに正規化される。コントロールマウス（プローブなし）を参照（シグナル制御なし）として使用される。イメージングをＰｅａｒｌ（登録商標）Ｔｒｉｌｏｇｙ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ（登録商標））を使用して実施する。
【０１９５】
マウスを屠殺し、その臓器及び組織（すなわち、肝臓、腎臓、肺、脾臓及び筋肉）を採取する。前記臓器は蛍光を検出するために画像化される。腎臓と肝臓は、プローブで処置した動物で検出可能なシグナルを有する。８００ＣＷによる処置を除き、処置により筋肉又は肺組織は可視化されない。８００ＣＷと式Ｉの化合物は腎から排泄される。
【０１９６】
臓器は３つのＬＵＴスケールで画像化される。対象となるシグナル範囲内でそれぞれが漸進的に小さくなる。各漸進的スケールの下位レベルは、赤から青の色範囲全てをカバーするように拡張されている。肝臓、腎臓、肺、筋肉などの標的臓器のシグナルはほとんど残存していない。８００ＣＷの腎臓と式Ｉの化合物で同様のシグナル強度が認められる。肝臓では、式Ｉの化合物は８００ＣＷと比較して高いシグナルを有している。結果は、本発明の化合物が８００ＣＷと比較して肝臓でより長い保持時間を有することを示している。
【０１９７】
本実施例は、肝臓における保持時間が非常に短く且つ全身から胆道系へのクリアランスが速く、腸への排泄が急速であることを示している。
【０１９８】
実施例６：子宮摘出又は結腸切除中の尿管の可視化
【０１９９】
式Ｉの医薬製剤を５ｍＬの食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を含むバイアル（２５ｍｇ）に溶解し、手術の１５分前に５ｍｇ／ｍＬの濃度でボーラス注射により患者に投与する。本処置の医療機器は、ＰＩＮＰＯＩＮＴ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｎｏｖａｄａｑ社、ミシサガ、オンタリオ州、カナダ）である。処置中のどの時点でも、外科医が尿管を識別する必要がある場合、前記医療機器のモードは近赤外線検出イメージングに切り替えられ、外科医は医療機器のモニター又はディスプレイを介して尿管を視覚化する。尿管のこうした識別は、モニター上でオーバーレイ画像として視覚化され、外科医は白色光イメージングと同時に尿管の位置を特定可能である。
【０２００】
実施例７：胆嚢摘出術中の胆管可視化
【０２０１】
式Ｉの化合物の医薬製剤を５ｍＬの食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を含むバイアル（２５ｍｇ）に溶解し、手術開始１５分前に５ｍｇ／ｍＬの濃度でボーラス注射により患者に投与する。本処置の医療機器は、ｄａ  Ｖｉｎｃｉ  Ｆｉｒｅｆｌｙ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  （Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ社、サニーベール、カリフォルニア州）である。前記処置中、外科医が胆管を特定する必要がある場合、前記医療機器のモードは近赤外線検出イメージングに切り替えられ、外科医は必要に応じて白色光画像及び近赤外線画像を切り替えることにより、前記医療機器のモニター又はディスプレイを介して胆管を特定する。
【０２０２】
実施例８：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの比較
【０２０３】
パターン１及びパターン１１に対して、ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで、３°〜３５°（２θ）の範囲内で前記試料を走査して実施した。結果を図１６に示す。図１７は、パターン１の上にパターン１１を重ね合わせたものである。
【０２０４】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示のみを目的としており、その観点から様々な修正又は変更が当業者に示唆されるものであり、本出願の精神及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれることを理解されたい。本明細書に引用される全ての出版物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【国際調査報告】
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