(57)【要約】  複数本のコア５１を有する導波路部４３の両端に、各コア５１端面と対向させるようにして発光素子４７と受光素子４９を配置する。導波路部４３の上には、スイッチング部４４を重ねる。スイッチング部４４には、コア５１を伝搬する光を透過させる状態と反射させる状態とに切替可能となったスイッチング窓５２を縦横に配列し、各コア５１の上面に沿ってスイッチング窓５２を複数配列させる。スイッチング部４４の上には、金属薄膜６１が形成された流路６０を複数有する検査基板４５を配置し、流路６０内で金属薄膜６１の上に受容体６２を固定する。各流路６０内には、特異性のリガンドを含んだ被検体を流す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
光源部と、
複数本のコアを有し、前記光源部からの光を反射を繰り返しながらコア内を導波する導波路部と、
前記導波路部のコアを導波してきた光を受光する光検出部と、
測定対象物の検知状態と非検知状態とに切替可能となったスイッチング素子を有し、前記スイッチング素子が前記コアの長さ方向に沿って複数配列されるようにして前記導波路部に重ね合わされたスイッチング部と、
前記スイッチング部を介して前記導波路部と対向する位置に面として定められた測定対象配置エリアと,
を備えた光分析デバイス。
【請求項２】
前記測定対象配置エリアに位置する検査基板を備え、
前記検査基板は被検体が流れる複数の流路を有し、各流路には受容体が固定されており、
前記検査基板から見て、前記流路と前記コアの交差領域は、前記コアと前記スイッチング素子との重複部分と重なり合っていることを特徴とする、請求項１に記載の光分析デバイス。
【請求項３】
同一流路内には同一の受容体が固定され、各流路内には互いに異なる受容体が固定されていることを特徴とする、請求項２に記載の光分析デバイス。
【請求項４】
前記流路内には金属薄膜が形成され、当該金属薄膜の上に受容体が固定されていることを特徴とする、請求項２に記載の光分析デバイス。
【請求項５】
前記測定対象配置エリアに互いに異なる複数の測定対象物を２次元状に配列させ、
前記各測定対象物は、前記コアと前記スイッチング素子との各重複部分の真上に配置されていることを特徴とする、請求項１に記載の光分析デバイス。
【請求項６】
前記測定対象配置エリアには金属薄膜が形成され、当該金属薄膜の上に測定対象物が固定されていることを特徴とする、請求項５に記載の光分析デバイス。
【請求項７】
前記スイッチング部は、前記スイッチング素子が前記コアに接触するようにして配置され、非検知状態では前記コア内を導波する光が前記スイッチング素子で反射され、検知状態では前記コア内を導波する光が前記スイッチング素子を透過することを特徴とする、請求項１に記載の光分析デバイス。
【請求項８】
前記スイッチング部は液晶の屈折率異方性を利用した液晶デバイスによって構成され、各スイッチング素子について、導波光を全反射させるかもしくは透過させるかを選択可能となっていることを特徴とする、請求項７に記載の光分析デバイス。
【請求項９】
請求項１〜８に記載の光分析デバイスと、当該光分析デバイスの出力に基づいて検査対象物の種類や量、特性等を解析するための手段とを備えた光分析装置。
【請求項１０】
請求項４又は６に記載の光分析デバイスと、表面プラズモン共鳴現象を利用して当該光分析デバイスの出力に基づき検査対象物の種類、量又は特性を解析するための手段とを備えた表面プラズモン共鳴分析装置。
【請求項１１】
請求項１〜８に記載の光分析デバイスを用いたバイオチップ。
【請求項１２】
請求項１に記載した光分析デバイスを利用して光の変化を検出するための光検出方法であって、
前記測定対象配置エリアにおける測定箇所は、前記コアのうちいずれかのコアとの間にスイッチング素子を挟んで位置を定められており、
前記測定対象配置エリアにおける測定箇所に対応するコアに沿って配列されたスイッチング素子のうち、測定対象配置エリアの前記測定箇所に対応するスイッチング素子のみを検知状態に切り換え、
前記光源部から出射されて前記コア内を導波し、検知状態にあるスイッチング素子を通して前記測定箇所で変調された光を前記検出部で検知することを特徴とする光検出方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の光検出方法を用いて、測定対象物の種類、量又は特性を評価する測定対象物の分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面プラズモン共鳴を利用した光分析デバイスと当該デバイスを用いた光分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
（従来例１）
遺伝子やタンパク質を解析するための現状の分析装置について、以下に説明する。【０００３】
遺伝子等を解析するための一般的な分析装置としては、特開２０００−１３１２３７号公報（特許文献１）に開示されたものが知られている。この分析装置を図１に示す。この分析装置は、マイクロアレイチップ１の上に互いに異なる既知のｃＤＮＡがドット状に塗布されており、ここに異なる蛍光色素で標識されたＤＮＡをマイクロアレイチップ１に滴下してｃＤＮＡとＤＮＡをハイブリダイズさせて結合物２とする。【０００４】
ついで、励起光源３から出射された励起光４をコリメータレンズ５及び集光レンズ６で絞ってマイクロアレイチップ１に配列された結合物２に照射する。結合物２で励起された蛍光は、偏光ビームスプリッタ７で反射されてフォトマルチプライヤ８で受光される。一方、上記マイクロアレイチップ１は、ステージ９の上に載置されており、ステップモータ１０、１１を駆動してステージ９を移動させることによって各結合物２を順次スキャンできるようなっている。こうしてＤＮＡがどの結合物２にハイブリダイズされたかを求めることで、ＤＮＡを特定する。【０００５】
しかし、この分析装置は蛍光検出型となっているので、蛍光分子に起因する検出誤差や、蛍光分子に伴うＤＮＡ、プロテイン等の生体分子の失活などの問題がある。また、この分析装置では、蛍光検出用の光学系が大型化、高価格化し、さらに、スキャン用の駆動部も大きくなるので、その結果装置全体が大型かつ高価となる。また、励起光４のスキャンに時間が掛かるので、高いスループットを実現することも困難であった。【０００６】
（従来例２）
図２は従来の別な分析装置であって、特開２００１−２５５２６７号公報（特許文献２）に記載されたものである。この分析装置にあっては、プリズム２１の表面に形成された金属薄膜２２の上に複数種類の抗体等を固定しておき、そこに被測定物質２５を導入する。そして、光源２３から格子状に出射された光をｐ偏向の平行光としてプリズム２１の一方から入射させる。金属薄膜２２で反射された光は、表面プラズモン共鳴現象による吸収を含んでおり、この反射光の２次元の受光光量をＣＣＤカメラ２４で撮影される。【０００７】
また、このような装置では、実際の計測面２６がＣＣＤカメラ２４ではその画像２７が歪んでアスペクト比（縦横比）が変化するので、画像のアスペクト比を補正して補正された画像２８を生成した後、画像処理を行って被測定物質２５の分析を行う。【０００８】
このような表面プラズモン共鳴現象を用いた分析装置では、蛍光分子に起因するエラー発生がないという利点がある。しかし、共鳴条件の変化が小さい場合には、高精度な光学系が必要となり、従来のバルク素子を使用した光学系では、装置が大型で高価になってしまう問題があった。また、画像処理を施す必要があるので、装置が大型となり、分析時間がかかるなどの問題もあった。【０００９】
（従来例３）
図３は従来の別な表面プラズモン共鳴現象を利用した分析装置であって、クラッド３１内に複数本のコア３２を形成された光導波路３３を用いたものである。各コア３２の上にはそれぞれのコア３２と接触するようにして金属薄膜３４が設けられている。そして、各金属薄膜３４の上に異なる抗体を固定しておき、そこに被測定物質を供給し、各コア３２にｐ偏光光を導入し、コア３２から出射される光のスペクトルを計測し、表面プラズモン共鳴を利用して被測定物質を検査する。【００１０】
この分析装置は、プリズムに代えて光導波路を用いているので、当該表面プラズモン共鳴分析装置に用いられている光学系の小型化を測ることができる。しかし、この装置では、一度に行える検査数がコア３２の本数と等しく、十分なハイスループットを実現することができない。【００１１】
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【特許文献２】特開２００１−２５５２６７号公報
【特許文献３】特開２００２−１６２３４６号公報
【００１２】
近年においては、個人の遺伝子やタンパク質を検査することにより、各人の健康状態の把握、病気の早期発見、さらにはテーラーメード医療などが徐々に可能となってきている。しかし、これらの検査における遺伝子やタンパク質の解析には、大型で高価な装置、例えば表面プラズモン共鳴法を利用した分析装置を使用する必要があるので、その検査や解析は現状では主に研究機関で行われており、また、装置の普及台数も限られており、幅広い普及には至っていない。従って、将来的には、このような分析装置のさらなる普及が望まれているが、コンシュマーレベルで使用されるためには、小型で安価な分析装置が求められている。望ましくは、個人が持ち運びのできるような手の平サイズや携帯可能なサイズのものが望まれる。また、病院や公的機関などで用いられる装置では、大量のサンプルを一度に検査できる、スループットの高いものが必要とされる。【００１３】
しかし、上記のような従来例１〜３においては、いずれも大型の装置となり、価格も非常に高価であり、スループットもまだ満足のゆくものではなかった。さらには、遺伝子やタンパク質等の結合力や相互作用、平衡定数などを高い精度で測定することもできなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は上記のような技術的課題に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、小型化とローコスト化が可能であり、多チャンネル化によりスループットを大幅に向上させることができる光分析デバイスや光分析装置を提供することにある。また、遺伝子やタンパク質等の結合力や相互作用、平衡定数などを高い精度で測定することができる光分析デバイスや光分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の光分析デバイスは、光源部と、複数本のコアを有し、前記光源部からの光を反射を繰り返しながらコア内を導波する導波路部と、前記導波路部のコアを導波してきた光を受光する光検出部と、測定対象物の検知状態と非検知状態とに切替可能となったスイッチング素子を有し、前記スイッチング素子が前記コアの長さ方向に沿って複数配列されるようにして前記導波路部に重ね合わされたスイッチング部と、前記スイッチング部を介して前記導波路部と対向する位置に定められた測定対象配置エリアとを備えたことを特徴としている。ここでスイッチング素子は、各コア毎に独立していてもよく、複数のコア間に跨っていても差し支えない。【００１６】
上記のような光分析デバイスによれば、前記測定対象配置エリアにおける測定箇所に対応するコアに沿って配列されたスイッチング素子のうち、測定対象配置エリアの前記測定箇所に対応するスイッチング素子のみを検知状態に切り換え、前記光源部から出射されて前記コア内を導波し、検知状態にあるスイッチング素子を通して前記測定箇所で変調された光を前記検出部で検知することにより、前記測定箇所における光強度の変化や蛍光色を検出することができる。そして、光強度の変化や蛍光色を検出することにより、前記測定箇所に置かれた測定対象物の種類や量を計測することができ、また、測定対象物の分子間相互作用や結合力、平衡定数等の特性を評価することができる。特に、測定対象物として遺伝子やタンパク質等を用いれば、バイオチップとして使用することができる。また、この光分析デバイスは、表面プラズモン共鳴現象を利用して当該光分析デバイスの出力に基づき検査対象物の種類、量又は特性（物理的特性、化学的特性、生物学的特性など）を解析するための手段（例えば、解析ソフトやコンピュータシステム）と共に表面プラズモン共鳴分析装置を構成することができる。【００１７】
本発明の光分析デバイスにおいては、光を導波するために導波路部（光導波路）を用いているので、空間に光を出射させるものに比較して高感度化することができ、計測精度を向上させることができる。また、スイッチング素子によって構成されたスイッチング部を用いているので、測定対象配置エリアの測定箇所を多チャンネル化すると共に機械的な走査方式に比べて高速切り換えを可能にでき、多種類の測定対象物を短時間で計測することができ、スループットが大幅に向上する。さらに、導波路部やスイッチング部を用いることで光分析デバイスを小型化することができ、量産化によりコストも安価にすることができる。【００１８】
本発明の光分析デバイスのある実施態様においては、前記測定対象配置エリアに位置する検査基板を備え、前記検査基板は被検体が流れる複数の流路を有し、各流路には受容体が固定されており、前記検査基板から見て、前記流路と前記コアの交差領域は、前記コアと前記スイッチング素子との重複部分と重なり合っている。このような実施態様においては、受容体が固定された流路に被検体を流しながら、流路に沿った光強度の変化やその時間変化を観察することにより受容体と被検体に含まれるリガンドとの結合力や分子間相互作用、平衡定数を計測することができる。【００１９】
さらに、この実施態様は複数の流路を備えているので、同一流路内には同一の受容体が固定され、各流路内には互いに異なる受容体が固定されている場合には、被検体と複数種類の受容体との結合力や分子間相互作用、平衡定数を一括して計測することができ、スループットが向上する。なお、各流路内には同じ受容体を固定している場合には、各流路に異なる被検体を流すことにより、複数の被検体を一度に検査することができ、スループットを向上させることができる。【００２０】
さらに、この実施態様では、前記流路内には金属薄膜を形成し、当該金属薄膜の上に受容体を固定しておけば、表面プラズモン共鳴を利用した測定を行うことができ、蛍光検出の場合のような、蛍光分子に起因する検出誤差や、蛍光分子に伴う生体分子の失活などの問題を避けることができる。【００２１】
本発明の光分析デバイスの別な実施態様においては、前記測定対象配置エリアに互いに異なる複数の測定対象物を２次元状に配列させ、前記各測定対象物は、前記コアと前記スイッチング素子との各重複部分の真上に配置されている。このような実施態様においては、２次元状に配列された複数の測定対象物を高速で計測することができるので、計測作業時のスループットが非常に高くなる。【００２２】
この別な実施態様においては、前記測定対象配置エリアには金属薄膜を形成し、当該金属薄膜の上に測定対象物を固定しておけば、表面プラズモン共鳴を利用した測定を行うことができ、蛍光検出の場合のような、蛍光分子に起因する検出誤差や、蛍光分子に伴う生体分子の失活などの問題を避けることができる。【００２３】
本発明の光分析デバイスのさらに別な実施態様における前記スイッチング部は、前記スイッチング素子が前記コアに接触するようにして配置され、非検知状態では前記コア内を導波する光が前記スイッチング素子で反射され、検知状態では前記コア内を導波する光が前記スイッチング素子を透過するものである。よって、スイッチング素子を透過状態にすることで、コアを導波されていた光を測定対象物に導びいて変調を受けた光をコアに戻すことができ、スイッチング素子を反射状態にすることで光がそこの測定対象物で影響を受けないようにできる。【００２４】
このスイッチング部として、液晶の屈折率異方性を利用した液晶デバイスを用いれば、スイッチング速度を高速化できると共に、スイッチング部のコストを安価にすることができる。【００２５】
本発明の光検出方法は、本発明にかかる光分析デバイスを利用して光の変化を検出するための光検出方法であって、前記測定対象配置エリアにおける測定箇所が、前記コアのうちいずれかのコアとの間にスイッチング素子を挟んで位置を定められており、前記測定対象配置エリアにおける測定箇所に対応するコアに沿って配列されたスイッチング素子のうち、測定対象配置エリアの前記測定箇所に対応するスイッチング素子のみを検知状態に切り換え、前記光源部から出射されて前記コア内を導波し、検知状態にあるスイッチング素子を通して前記測定箇所で変調された光を前記検出部で検知することを特徴としている。【００２６】
本発明の光検出方法によれば、本発明の光分析デバイスにより測定を行なう場合に、コアに沿って配列された複数の測定個所のうち特定の測定個所の測定結果だけを分離して得ることができる。【００２７】
なお、この発明の以上説明した構成要素は、可能な限り任意に組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、従来の分析装置を示す概略斜視図である。
【図２】図２は、従来の別な分析装置を示す概略図である。
【図３】図３は、従来のさらに別な表面プラズモン共鳴現象を利用した分析装置の斜視図である。
【図４】図４は、本発明の実施例１による光分析デバイスの構造を示す分解斜視図である。
【図５】図５は、実施例１の光分析デバイスの平面図である。
【図６】図６は、実施例１の光分析デバイスのコア長さ方向に沿った断面図である。
【図７】図７は、実施例１の光デバイスの流路長さ方向に沿った断面図である。
【図８】図８は、スイッチング部の一部を示す断面図である。
【図９】図９は、検査基板の一部を示す断面図である。
【図１０】図１０は、流路内に固定されている受容体を示す概略図である。
【図１１】図１１は、本発明のプラズモン共鳴分析装置を構成する演算処理部のブロック図である。
【図１２】図１２は、検査基板の流路内に被検体を供給したときの様子を示す説明図である。
【図１３】図１３は、スイッチング窓がオフとなっているときの、コア内の光の伝搬を示す説明図である。
【図１４】図１４は、スイッチング窓がオンになっており、受容体にリガンドが結合していないときの、コア内の光の伝搬を示す説明図である。
【図１５】図１５は、スイッチング窓がオンになっており、受容体にリガンドが結合しているときの、コア内の光の伝搬を示す説明図である。
【図１６】図１６は、スイッチング部の制御方法の一例を示すタイムチャートである。
【図１７】図１７は、スイッチング部の別な制御方法を示すタイムチャートである。
【図１８】図１８は、ある流路に沿ってシグナル強度の変化を計測した結果を表した図である。
【図１９】図１９は、特異性のリガンドと受容体との結合力や相互作用が小さい場合に、受容体に結合していたリガンドがその受容体から分離して下流側の別な受容体と再結合する様子を示す説明図である。
【図２０】図２０は、シグナル強度曲線の一例と当該曲線から抽出される計測量を示す図である。
【図２１】図２１（ａ）〜図２１（ｆ）は、導波路部の製造方法の一例を示す説明図である。
【図２２】図２２（ａ）〜図２２（ｃ）は、図２１（ｆ）の工程に続く、導波路部製造のための工程を示す説明図である。
【図２３】図２３（ａ）〜図２３（ｆ）は、検査基板の製造方法の一例を示す説明図である。
【図２４】図２４（ａ）〜図２４（ｅ）は、導波路部の別な製造方法を説明する図である。
【図２５】図２５（ａ）〜図２５（ｆ）は、導波路部の別な製造方法を説明する図である。
【図２６】図２６は、本発明の実施例２による光分析デバイスの構造を示す分解斜視図である。
【図２７】図２７は、実施例２の光分析デバイスの平面図である。
【図２８】図２８は、検査基板の流路の内部の構造を示す概略図である。
【図２９】図２９（ａ）は、スイッチング部及び検査基板の流路配列方向に沿った断面図であり、図２９（ｂ）はその流路長さ方向に沿った断面図である。
【図３０】図３０は、検査基板の流路内における受容体の別な配置を説明する概略図である。
【図３１】図３１は、本発明の実施例３による光分析デバイスの構造を示す分解斜視図である。
【図３２】図３２は、実施例３の光分析デバイスにおけるコア及び流路の配列方向に沿った断面を示す断面図である。
【図３３】図３３は、実施例３の光分析デバイスにおけるコア及び流路の長さ方向に沿った断面図である。
【図３４】図３４は、本発明の実施例４による光分析デバイスの構造を示す分解斜視図である。
【図３５】図３５は、実施例４の光分析デバイスにおける、スイッチング窓とコアとの位置関係を示す平面図である。
【図３６】図３６は、本発明の実施例５による光分析デバイスの構造を示す分解斜視図である。
【図３７】図３７は、実施例５の光分析デバイスにおける各部の位置関係を説明するための平面図である。
【図３８】図３８は、検査基板の別な構成を示す斜視図である。
【図３９】図３９は、本発明の実施例６による光分析デバイスの構造を示す分解斜視図である。
【図４０】図４０は、実施例６の変形例を説明する分解斜視図である。
【図４１】図４１は、実施例６の別な変形例を説明する分解斜視図である。
【図４２】図４２は、本発明の実施例７による光分析デバイスの構造を示す分解斜視図である。
【図４３】図４３は、実施例７の光分析デバイスで用いられているスイッチング部の構造を示す一部破断した断面図である。
【図４４】図４４は、本発明の実施例８による光分析デバイスに用いられる光源部、導波路部及び検出部の構成を示す平面図である。
【図４５】図４５は、本発明の実施例９による光分析デバイスに用いられる光源部、導波路部及び検出部の構成を示す平面図である。
【図４６】図４６は、実施例９で用いられている光分岐部の分解斜視図である。
【図４７】図４７は、本発明の実施例１０による光分析デバイスに用いられる光源部の構成を示す斜視図である。
【図４８】図４８は、実施例１０の光源部で用いられている変調部の働きを説明する説明図である。
【符号の説明】
【００２９】
４２  光源部
４３  導波路部
４４  スイッチング部
４５  検査基板
４６  検出部
４７  発光素子
４９  受光素子
５１  コア
５２  スイッチング窓
５８  ブラックマトリクス領域
６０  流路
６１  金属薄膜
６２  受容体
６３  フィルタリング用の受容体
６５  演算処理部
７９  被検体
８０  非特異性のリガンド
８１  特異性のリガンド
１１２  注入口
１１３  排出口
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明の実施例を図面に従って詳細に説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に限定されるものではなく、その用途や目的、各種の事情に応じて適宜設計変更することができる。
【実施例１】
【００３１】
本発明の表面プラズモン共鳴分析装置（光分析装置の一種）は、主として光分析デバイス（４１）と、光プラズモン共鳴現象を利用した光分析デバイスの出力に基づいて検査対象物の種類や量、特性等を解析するための演算処理部（６５）とを備える。概略的に述べると、本発明の実施例１においては、光分析デバイスは、光源部（４２）、導波路部（４３）、スイッチング部（４４）、検査基板（４５）および検出部（４３）によって構成されている。導波路部は、複数本のコア（５１）を有し、光源部からの光を反射を繰り返しながらコア内を導波させる。発光部を構成する複数の発光素子（４７）は、各コアの一方端面に対向させて配置され、また、検出部を構成する複数の受光素子（４９）は、各コアの他方端面に対向させて配置されている。よって、発光素子から出射された光はコア内に入射し、コア内で反射を繰り返しながら導波する。一方、コアの他端から出射された光は、光検出部の受光素子で受光される。【００３２】
スイッチング部は、導波路部の上に重ね合わされている。スイッチング部は、測定対象物の検知状態と非検知状態とに切替可能となったスイッチング窓（５２；請求項でいうスイッチング素子）を有し、スイッチング窓はコアの長さ方向に沿って複数配列され、例えば全体として格子状に配置されている。また、スイッチング部は、スイッチング窓が導波路のコアに接触するようにして配置され、非検知状態ではコア内を導波する光がスイッチング窓で反射され、検知状態ではコア内を導波する光がスイッチング窓を透過するようになっている。このようなスイッチング部は、例えば液晶の屈折率異方性を利用した液晶デバイスによって構成され、各スイッチング窓について、導波光を全反射させるかもしくは透過させるかを選択可能となるようにしたものを用いることができる。また、スイッチング部の上の、導波路部と対向する位置には、測定対象配置エリアが面として定められている。よって、スイッチング窓が非検知状態となっている測定個所では、コア内を導波してきた光はスイッチング窓で反射されて測定対象配置エリアと作用しない。一方、スイッチング窓が検知状態となっている測定個所では、コア内を導波してきた光はスイッチング窓を透過した光が測定対象配置エリアと作用し、作用を受けた光が再びコア内に戻り、最終的には光検出部で受光される。【００３３】
検査基板は被検体が流れる複数の流路を有し、各流路内には金属薄膜が形成され、当該金属薄膜の上に受容体が固定されている。検査基板は、検査基板に垂直な方向から見て、流路とコアの交差領域に各スイッチング窓が重なるように配置されている。この検査基板は、スイッチング部の上において測定対象配置エリアに配置されている。特に、受容体が固定されている金属薄膜の面が測定対象配置エリアの面と一致するように配置するのが望ましい。検査基板の流路には一方から他方へ向けて被検体が通過させられ、被検体に特異性のリガンドが含まれていれば特異性のリガンドは受容体に補足される。よって、スイッチング部のあるスイッチング窓が検知状態となっている場合には、そのスイッチング窓に対応する測定個所で光と測定対象物（受容体と結合する特異性のリガンド）が相互作用して光が変調されるので、これを光検出部で検知することにより、測定対象物の種類、量又は特性などを評価することができる。【００３４】
上記光分析デバイスは、各測定個所に固定する受容体の種類（同一の受容体か、それぞれ異なる受容体か）や、スイッチング窓のオン状態の切替タイミング（スイッチング窓を順次オン状態にするか、流路に沿ったスイッチング窓を同時にオンにするかなど）などにより種々の測定方法が考えられる。例えば、検査基板には、同一流路内には同一の受容体を固定しておき、各流路内には互いに異なる受容体を固定しておいてもよい。この場合には、流路に沿った方向で各受容体と特異性のリガンドとの結合具合を知ることができるので、流路に沿った相互作用の変化を知ることができ、特異性のリガンドと受容体との結合力や相互作用の大きさを評価でき、複数の流路に異なる受容体を固定しておくことで一度に複数の受容体に対する反応を評価することができる。【００３５】
以上においては実施例１の表面プラズモン共鳴分析装置の概略を説明したが、以下においては当該表面プラズモン共鳴分析装置を具体的に説明する。【００３６】
図４〜図７に示すものは本発明の実施例１であって、表面プラズモン共鳴現象を利用した本発明の表面プラズモン共鳴分析装置を構成する光分析デバイスである。図４は光分析デバイス４１の構造を示す分解斜視図であり、図５は当該光分析デバイス４１の平面図である。また、図６は光分析デバイス４１のコアの長さ方向に沿った断面図、図７は光分析デバイス４１の流路の長さ方向に沿った断面図である。光分析デバイス４１は、光源部４２、導波路部４３、スイッチング部４４、検査基板４５、および検出部４６からなる。【００３７】
光源部４２は、発光ダイオード（ＬＥＤ）やランプ等の複数の発光素子４７によって構成されている。光源部４２は、複数の独立した発光素子４７で構成されていてもよく、ＬＥＤアレイが用いられていてもよい。検出部４６は、フォトダイオードやフォトトランジスタ等の複数の受光素子４９によって構成されている。検出部４６も、複数の独立した受光素子４９によって構成されていてもよく、受光素子アレイが用いられていてもよい。【００３８】
導波路部４３は、高屈折率の透明樹脂又はガラスからなる板状のクラッド５０に複数本の直線状をした溝を設け、その溝内にクラッド５０よりも屈折率の大きな透明樹脂を埋め込んで複数本のコア５１を互いに平行に形成したものである。また、各コア５１は、同一断面形状及び同一断面積となっている。光源部４２と検出部４６は、各発光素子４７と各受光素子４９が各コア５１の端面に対向するようにして、導波路部４３の両端部に対向配置されている。【００３９】
パネル状をしたスイッチング部４４は、２次元状又は格子状に配列された複数のスイッチング窓５２を有しており、電気信号により各スイッチング窓５２を独立して透過状態又は非透過状態に切替えることができる。図５に示すように、スイッチング部４４は、導波路部４３の上面に積層一体化されており、各列のスイッチング窓５２は、導波路部４３の各コア５１の真上に配置されている。また、任意のコア５１の上に並んでいる一列のスイッチング窓５２は、一定ピッチで配列されている。【００４０】
スイッチング部４４としては、例えば液晶の屈折率異方性を利用し、オン時とオフ時で液晶層の屈折率が変化し、透過状態における液晶層の屈折率がコア５１の屈折率にほぼ等しくなるような液晶シャッター等の液晶デバイスを用いることができる。図８はこのようなスイッチング部４４の一部を示す断面図である。このスイッチング部４４は、外側基板５３と内側基板５４との間に液晶層５５を封止したものであって、外側基板５３の内面には透明電極５６が設けられ、内側基板５４の内面には透明な開口電極５７とブラックマトリクス領域５８が形成されている。各開口電極５７はブラックマトリクス領域５８によって格子状に区切られており、各開口電極５７の部分がスイッチング窓５２となっている。各開口電極５７と透明電極５６との間に印加される電圧は、ブラックマトリクス領域５８に設けられているＴＦＴ等のスイッチ素子を制御することによってオン、オフできるようになっている。ブラックマトリクス領域５８は、光を通さない黒色塗料を塗布された領域であって、スイッチ素子のほか、スイッチ素子につながる配線パターン等も設けられている。【００４１】
スイッチング部４４を構成する内側基板５４、開口電極５７、透明電極５６、外側基板５３は、導波路部４３のコア５１とほぼ等しい屈折率を有する材料によって構成されていることが望ましい。液晶層５５は電圧印加によって屈折率が変化するものであり、透明電極５６と開口電極５７の間に電圧を印加していない場合には、液晶層５５の屈折率はコア５１の屈折率よりも小さく、電圧を印加すると、液晶層５５の屈折率はコア５１の屈折率とほぼ等しくなる（この逆となっていてもよい。）。従って、スイッチング窓５２がオフになっていて透明電極５６と開口電極５７の間に電圧が印加されていない場合には、コア５１内を伝搬する光がスイッチング窓５２に入射すると、その光はスイッチング窓５２で全反射されるが、スイッチング窓５２がオンになっていて透明電極５６と開口電極５７の間に電圧印加されている場合には、コア５１内を伝搬する光がスイッチング窓５２に入射すると、その光はスイッチング窓５２を透過する。【００４２】
図９は検査基板４５の一部を示す断面図である。検査基板４５は、ガラス薄板又は透明樹脂基板等からなる支持板５９の上面に複数本の平行な溝状の流路６０を凹設し、支持板５９全体もしくは各流路６０内の全体にＡｕ薄膜等の金属薄膜６１を形成したものである。ガラス薄板からなる支持板５９の上面をエッチングすることによって流路６０を形成してもよく、透明樹脂基板からなる支持板５９を樹脂成形する際に流路６０を成形しておいてもよい。この支持板５９の屈折率は、コア５１の屈折率と等しいことが望ましい。支持板５９の流路６０に金属薄膜６１を成膜した後、支持板５９の底面をエッチングや研磨によって薄くすることにより、金属薄膜６１の底面を検査基板４５の底面に露出させておいてもよい。各流路６０内において金属薄膜６１の上には、目的に応じた互いに異なる種類の受容体６２とフィルタリング用の受容体６３が固定されている。検査基板４５は、マッチングオイルを介してスイッチング部４４の上に着脱可能に貼り付けられており、真上から見た状態では流路６０の長さ方向がコア５１の長さ方向と直交するように配置されている（直交に限らないが、直交していることが望ましい。）。なお、流路６０の上面は、カバーガラス等のカバー部材６４で覆っておくことが望ましい。【００４３】
図１０は流路６０内に固定されている受容体６２、６３を示す概略図である。流路６０内の上流側端部で、かつ、スイッチング部４４のスイッチング窓５２の外側の領域には、特定のリガンド（以下、特異性のリガンドという。）以外のリガンド（以下、非特異性のリガンドという。）と結合するフィルタリング用の受容体（non specific filtering protein）６３が固定されており、その下流側の各スイッチング窓５２と対向する領域にわたって特異性のリガンドと結合する受容体（probe protein）６２が固定されている。【００４４】
図１１は本発明の表面プラズモン共鳴分析装置を構成する演算処理部６５の構成を示すブロック図である。この演算処理部６５は、マイクロコンピュータやＩＣ等を使用して構成することによって小型化が図られている。演算処理部６５は、光源部駆動回路６６、スイッチング部制御回路６７、受信回路６８、アナログ／デジタル（以下、Ａ／Ｄと記す。）変換回路６９、解析部７０、主制御部７１、記憶手段７２、入力部インターフェイス７３、出力部インターフェイス７４からなる。光源部駆動回路６６は、光源部４２の各発光素子４７が一定のパワーで発光するように制御している。スイッチング部制御回路６７は、主制御部７１からの指令に基づき、スイッチング部４４の各スイッチング窓５２を所定の順序で順次オン制御する。受信回路６８は、検出部４６の各受光素子４９から出力されたアナログ信号を受信し、Ａ／Ｄ変換回路６９は、このアナログ信号をデジタル信号に変換して解析部７０へ伝える。主制御部７１は、マイクロコンピュータ等によって構成されており、各部を統合的に制御する。記憶手段７２は、ハードディスク等の書換え可能な記憶媒体を備えており、被検体の種類やシグナル強度曲線等を解析するための解析用ソフトウエア等が格納されている。入力部インターフェイス７３には、キーボード７５やマウス７６等の入力用機器や通信回線が接続され、入力用機器から入力された分析用のデータは入力部インターフェイス７３から主制御部７１へ送られ、記憶手段７２に保存される。解析部７０は、受信回路６８及びＡ／Ｄ変換回路６９を介して検出部４６から受け取ったデータに基づき、被検体のシグナル強度曲線や被検体に含まれる特異性のリガンドの種類や量などを算出する。出力部インターフェイス７４には、モニター７７やプリンタ７８等の出力用機器が接続され、解析部７０で算出されたシグナル強度曲線等の計測結果は、出力部インターフェイス７４を通じてモニター７７の画面に表示され、あるいは、プリンタ７８から出力される。【００４５】
次に、実際に被検体の分析を行う工程を説明する。まず、目的に応じた複数種類の受容体６２とフィルタリング用の受容体６３を各流路６０に固定した検査基板４５を用意し、この検査基板４５の下面にマッチングオイルを塗布し、スイッチング部４４の上に位置合せして貼り付ける。この状態を上方から見ると、図５に示すように、スイッチング部４４の各スイッチング窓５２はいずれも、各コア５１と各流路６０の交差領域に位置しており、当該交差領域とスイッチング窓５２とは１対１に対応している。図６に示すように、光源部４２の各発光素子４７から出射された光４８は、それぞれ対応するコア５１内に端面から入射し、コア５１の界面で全反射を繰り返しながらコア５１内を伝搬し、コア５１の他端から出射され、検出部４６の各受光素子４９で受光される。ただし、コア５１内を伝搬する光は、実際には図６に示す光４８とは異なり、１つのスイッチング窓５２で複数回全反射されている場合もある。【００４６】
図１２に示すように、検査基板４５の各流路６０の一方から被検体７９を供給すると、被検体７９は流路６０内を上流側から下流側に向けて流れる。流路６０の上流側には、フィルタリング用の受容体６３が固定されているので、流路６０に供給された被検体７９に含まれる非特異性のリガンド８０（不純物）は、フィルタリング用の受容体６３と結合して被検体７９から除かれる。受容体６２の固定位置には、非特異性のリガンド８０がほぼ除去された被検体７９が供給され、特異性のリガンド８１が受容体６２に達すると、特異性のリガンド８１は、受容体６２と結合する。【００４７】
あるスイッチング窓５２がオフになっている場合には、図１３に示すように、コア５１を伝搬する光は、そのスイッチング窓５２では、コア５１の界面で全反射するので、コア５１を伝搬する信号は受容体６２の状態に影響を受けることがなく、コア５１内を伝搬する光の強度は変化しない。【００４８】
これに対し、あるスイッチング窓５２がオンになっている場合には、図１４及び図１５に示すように、コア５１を伝搬する光は、そのスイッチング窓５２を透過し、検査基板４５の金属薄膜６１で反射され、金属薄膜６１で反射された光は表面プラズモン共鳴現象の影響を受け、検出部４６で検出される光の強度が変化する（以下、この光の強度の変化量をシグナル強度という。）。しかし、図１４のように受容体６２に特異性のリガンド８１が結合していない場合には、表面プラズモン共鳴現象によるシグナル強度の変化は小さい。これに対し、図１５のように受容体６２に特異性のリガンド８１が結合している場合には、表面プラズモン共鳴現象によるシグナル強度の変化が大きくなる。特に、オンになっているスイッチング窓５２を通して金属薄膜６１で光４８が複数回反射するので、光４８が増幅されて大きな変化を検出することができる。もしくは、エリア内での結合の有無のバラツキを平均化することができ、安定した検出が可能になる。【００４９】
従って、流路６０に沿ったスイッチング窓５２を順次オンにしていけば、各流路６０において、流路６０に沿った方向におけるシグナル強度の変化を検出することができる。流路６０に沿った方向でスイッチング窓５２を順次オンにする典型的なパターンとしては、図１６に示すようなパターンと、図１７に示すようなパターンとがある。【００５０】
平行に並んだｍ本のコア５１にＭ＝１、２、３、…、ｍと番号を付け、これと直交するようにして並んだｎ本の流路６０にＮ＝１、２、３、…ｎと番号を付け、番号Ｍのコア５１と番号Ｎの流路６０の交点に位置するスイッチング窓５２を（Ｍ、Ｎ）で表わすものとする（図５参照）。図１６に示す方式は、流路６０と平行な方向に並んだＭ＝１〜ｍのスイッチング窓５２を同時にオン、オフ制御すると共に、オンにするスイッチング窓５２の列Ｎを順次コア５１の長さ方向へ切替えていくようにしたものである。この方法によれば、各流路６０におけるシグナル強度を各受光素子４９で検知して計測データを検出部４６から受信回路６８へパラレルデータとして送信することができる。【００５１】
図１７に示す方式は、スイッチング窓５２を１つずつオンにして各スイッチング窓５２のオン位置を走査させるようにしたものである。この方法によれば、各流路６０におけるシグナル強度を各受光素子４９で検知して計測データを検出部４６から受信回路６８へシリアルデータとして送信することができる。【００５２】
図１８は、上記のようにしてある流路６０に沿ってシグナル強度の変化を計測した結果を表した図である。図１２に示すように、被検体７９の注入位置の近傍にはフィルタリング用の受容体６３が固定されていて非特異性のリガンド８０はここで捕捉されるので、図１８では、被検体７９の注入位置の近傍には非特異性のリガンド８０によるシグナル強度のピークが現われる（実際には、ここにはスイッチング窓５２が無いので、ここのシグナル強度は観測されない。）。非特異性のリガンド８０はここで捕捉されるので、受容体６２の固定されている領域まで達しにくく、受容体６２の領域におけるシグナル強度に非特異性のリガンド８０によるシグナル強度が重畳しにくくなる。よって、非特異性のリガンド８０によるシグナル強度と特異性のリガンド８１によるシグナル強度とを分離することができ、特異性のリガンド８１の誤検出を低減することができ、検出精度を向上させることができる。【００５３】
特異性のリガンド８１と受容体６２との間の結合力（affinity）や相互作用が大きい場合には、受容体６２の固定されている領域に達した特異性のリガンド８１は、直ちに受容体６２と結合するので、図１８に太実線で示すシグナル強度曲線のように被検体７９の注入位置に近い側で特異性のリガンド８１によるピークを示す。これに対し、特異性のリガンド８１と受容体６２との間の結合力や相互作用が小さい場合には、受容体６２の固定されている領域に達した特異性のリガンド８１は、その領域を移動しながら徐々に受容体６２と結合するので、図１８に細破線で示すシグナル強度曲線のように特異性のリガンド８１によるピークが被検体７９の注入位置から遠い側へ移動すると共にピークがなだらかになる（つまり、ピークの高さが低くなり、ピークの幅が広くなる）。【００５４】
また、特異性のリガンド８１と受容体６２との結合力や相互作用が小さい場合には、図１９に示すように、一旦受容体６２と結合していた特異性のリガンド８１が受容体６２から分離し易く、分離した特異性のリガンド８１は流路６０内を流れて再び別な受容体６２と結合する。従って、流路６０に沿ったシグナル強度曲線の時間的変化を観察するとき、特異性のリガンド８１と受容体６２との結合力や相互作用が大きい場合には、シグナル強度曲線は時間が経過しても変化が小さいが、結合力や相互作用が小さい場合には、時間が経過するとシグナル強度曲線のピーク位置が下流側へ移動し、結合力や相互作用が小さいほどピークの移動速度が大きくなる。また、変化が止まった状態のシグナル強度曲線からは平衡定数を求めることができる。【００５５】
なお、従来にあってはリガンドが受容体と結合するときのシグナル強度の立ち上がり速度や、リガンドが受容体から分離するときのシグナル強度の立ち下がり速度を観測することによってリガンドと受容体の結合力や相互作用を計測することができたが、十分な確度の得られるものでなかった。【００５６】
以上説明したように、本発明の実施例１の表面プラズモン共鳴分析装置は、光分析デバイス４１と演算処理部６５によって構成されている。この表面プラズモン共鳴分析装置によれば、流路６０に沿った方向におけるシグナル強度曲線の形状（静的特性）とシグナル強度曲線の形状の変化（動的特性）から特異性のリガンド８１と受容体６２の結合力や相互作用の大きさを評価することができる。特に、図２０に示すように、特異性のリガンド８１によるシグナル強度曲線のピーク高さＨ、半値幅Ｂ、被検体注入位置からのピーク位置Ｌ、ピークの移動速度Ｖなどによって特異性のリガンド８１の結合力や相互作用を定量化することが可能になる。よって、様々な物理量から結合力や相互作用の測定を行うことができ、高い確度でリガンド８１と受容体６２の結合力、あるいはタンパク質間相互作用を解析することができる。【００５７】
また、この表面プラズモン共鳴分析装置では、複数の流路６０内に互いに異なる種類の受容体６２を固定しているので、各流路６０に同じ被検体７９を流すことにより、ある特定の特異性のリガンド８１と種々の受容体６２との結合力や相互作用を同時に計測して比較することができる。なお、逆に各流路６０に同種の受容体６２を固定しておけば、各流路６０に異なる特異性のリガンド８１を含んだ被検体７９を流して計測することにより、複数種類の特異性のリガンド８１の結合力や相互作用を一度に計測することができる。【００５８】
なお、実施例１においては、各流路６０内に同一の受容体６２を固定しておき、各流路６０毎に異なる種類の被検体７９を流すようにしてもよい。【００５９】
また、流路６０内の受容体６２と結合した特異性のリガンド８１の量は、図２０のようなシグナル強度曲線の下の面積に比例するから、この面積を算出することによって特異性のリガンド８１の各受容体６２との結合量を求めることができる。また、各流路６０の受容体６２が互いに異なっているので、各受容体６２からのシグナル強度を比較することによって特異性のリガンド８１の種類を特定することができる。【００６０】
また、本発明によれば、光導波路（導波路部４３）を用いて光を光源部４２から検出部４６へ伝搬させることで、光分析デバイス４１を小型化することができる。さらに、導波路部４３の上にスイッチング窓５２が配列されたスイッチング部４４を設けることで、遺伝子やタンパク質間の結合力や相互作用を計測することが可能になる。よって、表面プラズモン共鳴分析装置を小型化すると共に製造コストを安価にすることができる。【００６１】
つぎに、上記光分析デバイス４１に用いられている導波路部４３及び検査基板４５の製造方法を説明する。図２１は導波路部４３の製造方法の一例を示す説明図である。この製造方法では、まず、フォトリソグラフィ法、ＤＲＩＥ(Deep Reactive Ion Etching)等のプラズマエッチング法、レーザー加工法、切削法などにより、クラッドの原盤８２を製作する（図２１（ａ））。ついで、電鋳法により原盤８２の上にニッケル合金等を堆積させてスタンパ８３を製作し（図２１（ｂ））、スタンパ８３を原盤８２から剥離させる（図２１（ｃ））。この後、ベースガラス８４の上に紫外線硬化型樹脂８５を滴下し（図２１（ｄ））、紫外線硬化型樹脂８５をスタンパ８３で押えて紫外線硬化型樹脂８５をベースガラス８４とスタンパ８３の間に押し広げる。さらに、ベースガラス８４を通して紫外線硬化型樹脂８５に紫外線を照射して硬化させ（図２１（ｅ））、スタンパ８３を剥離することによってクラッド５０を得る（図２１（ｆ））。【００６２】
ついで、クラッド５０の上に紫外線硬化型樹脂等のコア樹脂８６を滴下し（図２２（ａ））、コア樹脂８６を押えガラス８７で押えてコア樹脂８６をクラッド５０の溝内に充填させる。さらに、紫外線照射等によってコア樹脂８６を硬化させてコア５１を成形し（図２２（ｂ））、押えガラス８７を剥離して導波路部４３を得る（図２２（ｃ））。なお、ベースガラス８４はこのままクラッド５０の下面に残してあっても差し支えない。【００６３】
図２３は検査基板４５の製造方法の一例を示す説明図であって、導波路部４３と同様にしてスタンパ法で製作される。すなわち、フォトリソグラフィ法、DRIE等のプラズマエッチング法、レーザー加工法、切削法などにより、支持板５９の原盤８８を製作する（図２３（ａ））。ついで、電鋳法により原盤８８の上にニッケル合金等を堆積させてスタンパ８９を製作する（図２３（ｂ））。この後、ベースガラス９０の上に紫外線硬化型樹脂９１を滴下し、紫外線硬化型樹脂９１をスタンパ８９で押えて紫外線硬化型樹脂９１をベースガラス９０とスタンパ８９の間に押し広げ、ベースガラス９０を通して紫外線硬化型樹脂９１に紫外線を照射して硬化させ（図２３（ｃ））、スタンパ８９を剥離することによって流路６０を有する支持板５９を得る（図２３（ｄ））。【００６４】
ついで、真空蒸着等により支持板５９の流路６０内面または支持板５９の上面全体にＡｕ薄膜等の金属薄膜６１を成膜し（図２３（ｅ））、各流路６０内において金属薄膜６１の上にそれぞれ受容体６２、６３を固定して検査基板４５を得る（図２３（ｆ））。なお、検査基板４５の流路６０は上方が開放されていてもよいが、図２３（ｆ）に示すように、支持板５９の上にカバーガラス等のカバー部材６４を重ねて流路６０の上方を閉じておくのが望ましい。【００６５】
図２４は導波路部４３の別な製造方法を説明する図である。この方法では、まず、ガラス基板９２の上にレジスト９３を塗布する（図２４（ａ））。クラッド５０の溝となる領域に対応する領域で開口された露光マスク９４をレジスト９３に近接させて対向させ、露光マスク９４の開口９５を通してレジスト９３に露光する（図２４（ｂ））。ついで、ガラス基板９２の上のレジスト９３を現像することによって露光部分を除去し、レジスト９３に窓９６を開口する（図２４（ｃ））。この窓９６を通してガラス基板９２にエッチャントを接触させてガラス基板９２を部分的にエッチングすることにより、ガラス基板９２に複数本の溝９７を形成し（図２４（ｄ））、ガラス基板９２の上のレジスト９３を剥離させることによってクラッド５０を得る（図２４（ｅ））。こうしてクラッド５０を製作した後、図２２（ａ）〜図２２（ｃ）の工程と同じ工程によってクラッド５０の溝内にコア５１を埋め込んで導波路部４３を製作する。【００６６】
図２５は上記導波路部４３の２番目の製造方法と同様にして検査基板４５を製造する方法を説明する図である。この方法では、ガラス基板９８の上にレジスト９９を塗布する（図２５（ａ））。流路６０となる領域に対応する領域で開口された露光マスク１００をレジスト９９に近接させて対向させ、露光マスク１００の開口１０１を通してレジスト９９に露光する（図２５（ｂ））。ついで、ガラス基板９８の上のレジスト９９を現像することによって露光部分を除去し、レジスト９９に窓１０２を開口する（図２５（ｃ））。この窓１０２を通してガラス基板９８にエッチャントを接触させてガラス基板９８を部分的にエッチングすることにより、ガラス基板９８に複数本の流路６０を形成し（図２５（ｄ））、ガラス基板９８の上のレジスト９９を剥離させることによって流路６０を有する支持板５９を得る（図２５（ｅ））。こうして支持板５９を製作した後、流路６０の内面又は支持板５９の上面全体に金属薄膜６１を成膜することによって検査基板４５を製作する（図２５（ｆ））。
【実施例２】
【００６７】
次に、本発明の実施例２による光分析デバイスを説明する。演算処理部６５の構成は実施例１とほぼ同様であるので、この説明は省略する。【００６８】
実施例２の光分析デバイスは、検査基板４５に特徴を有する。すなわち、実施例２で用いられる検査基板４５では、複数の流路はスイッチング部４３と対向する部分では互いに平行に配列されているが、各流路は一方端部では注入口１１２に集まっており、他方端部も排出口１１３に集まっている。この実施例２によれば、被検体の注入と回収を容易にすることができる。【００６９】
図２６は本発明の実施例２における光分析デバイス１１１の構造を示す分解斜視図、図２７はその平面図である。実施例２においては、光源部４２、導波路部４３、スイッチング部４４及び検出部４６は実施例１と同様な構造を有している。検査基板４５の内部には複数本の流路６０が形成されており、検査基板４５の上面には流路６０へ被検体７９を供給するための注入口１１２と、流路６０から流れてきた被検体７９を外部へ排出するための排出口１１３とが開口されている。注入口１１２からは分岐部１１４によって各流路６０に分岐しており、流路６０の反対側においては、各流路６０は合流部１１５によって１本にまとまって排出口１１３につながっている。【００７０】
上方から見ると流路６０とコア５１とは直交しており、流路６０とコア５１との交差領域にスイッチング部４４のスイッチング窓５２が位置している点は実施例１と同様である。【００７１】
図２８は流路６０の内部の構造を示す概略図である。各流路６０の注入口１１２に近い位置にはフィルタリング用の受容体６３が固定されており、受容体６３よりも下流側には互いに種類の異なる受容体６２が固定されている。各流路６０の受容体６２の密度は等しいことが好ましい。しかして、注入口１１２から注入された被検体７９は分岐部１１４で分岐して各流路６０に流れ、フィルタリング用の受容体６３及び各受容体６２を通過して合流部１１５に流れ込み、排出口１１３から外部へ排出又は回収される。よって、この実施例によれば、各流路６０へ一括して被検体７９を供給することができ、分析作業が簡略化され、スループットが向上する。【００７２】
なお、フィルタリング用の受容体６３は、分岐部１１４で複数の流路６０に別れる前の部分（流路がまだ１本だけの部分）に配置してもよい。それにより、各流路６０間での非特異的なリガンドの除去のバラツキを抑制することができる。【００７３】
図２９（ａ）（ｂ）はスイッチング部４４及び検査基板４５の断面図であって、図２９（ａ）は流路６０の配列方向に沿った断面を示し、図２９（ｂ）は流路６０の長さ方向に沿った断面を示す。検査基板４５は主としてカバー部材１１６と支持板１１７からなる。カバー部材１１６は樹脂成形品やガラスでできており（カバー部材１１６の材質は特に問わない。）、カバー部材１１６の下面には、流路６０、分岐部１１４及び合流部１１５が凹設され、分岐部１１４の端部と合流部１１５の端部にはそれぞれ注入口１１２と排出口１１３が開口されている。支持板１１７は透明樹脂又はガラス板によって板状ないしフィルム状に形成されており、支持板１１７の上面には真空蒸着法等によってＡｕ薄膜等の金属薄膜６１が成膜されている。支持板１１７には、コア５１と屈折率の等しい材料を用いるのが望ましい。そして、金属薄膜６１の上には、流路６０となる位置にフィルタリング用の受容体６３及び各受容体６２が予め固定されている（図２８参照）。検査基板４５は、カバー部材１１６の下面を封止するようにして支持板１１７をカバー部材１１６の下面に取り付けることによって製作され、各受容体６３、６２は各流路６０内に納められる。なお、支持板１１７を省略してカバー部材１１６の下面を金属薄膜６１のみで塞ぐようにしてもよい。あるいは、スイッチング部４４の上面に金属薄膜６１を成膜しておき、カバー部材１１６の下面をスイッチング部４４で塞ぐようにしてもよい。【００７４】
こうして製作された検査基板４５は、マッチングオイルを挟んでスイッチング部４４の上に置かれる。このときフィルタリング用の受容体６３は、スイッチング部４４のいずれのスイッチング窓５２からも外れた位置にあり、受容体６２は一列のスイッチング窓５２の端から端まで跨るように配置される。【００７５】
よって、上記構成から明らかなように、実施例２の表面プラズモン共鳴分析装置によっても、特異性のリガンドの結合力や相互作用を高い確度で計測することが可能になる。さらに、実施例２では被検体７９の供給が容易になるので、表面プラズモン共鳴分析装置の使い勝手がさらに向上する。【００７６】
なお、流路６０内に固定された受容体６２は必ずしも図２８に示したように長く延びている必要はなく、図３０に示すように、１本の流路６０内における受容体６２を複数に分割し、各受容体６２が各スイッチング窓５２に対応する位置に配置されるようにしてもよい。後者の場合には、各受容体６２における受容体６２の密度及び面積（すなわち、受容体６２の数）は等しくしておくことが望ましい（受容体の数の比が既知であれば、必ずしも等しくなくても差し支えない。）。
【実施例３】
【００７７】
次に、本発明の実施例３による光分析デバイスを説明する。演算処理部６５の構成は実施例１とほぼ同様であるので、この説明は省略する。【００７８】
実施例３の光分析デバイスは、検査基板４５の配置の向きに特徴を有する。すなわち、実施例３で用いられる検査基板４５では、検査基板４５の流路が導波路部４３のコア５１と平行となるようにして、かつ、各流路６０が各コアの真上に位置するように、スイッチング部４３の上に配置されている。以下、具体的に説明する。【００７９】
図３１は本発明の実施例３における光分析デバイス１２１の構造を示す分解斜視図である。図３２は光分析デバイス１２１のコア５１及び流路６０の配列方向に沿った断面を示す断面図、図３３は光分析デバイス１２１のコア５１及び流路６０の長さ方向に沿った断面を示す断面図である。実施例１及び実施例２では、検査基板４５の流路６０と導波路部４３のコア５１とが直交するように配置されていたが、実施例３の光分析デバイス１２１では、流路６０の長さ方向が導波路部４３のコア５１と平行となるように配置されている。【００８０】
実施例３では、実施例２で説明した検査基板４５と同じものを図示しているが、実施例１で用いたような検査基板４５であってもよい。この検査基板４５は、流路６０がコア５１と平行となるようにして配置されており、図３２及び図３３に示すように、各流路６０はスイッチング窓５２を介して各コア５１の真上に位置している。このように流路６０とコア５１が平行となっていても、流路６０に沿ってスイッチング窓５２を順次オンにすることにより、流路６０に沿って特異性のリガンドと受容体６２が結合している状態を計測することができるので、流路６０に沿ったシグナル強度曲線を得ることができ、特異性のリガンドの結合力や相互作用、あるいは特異性のリガンドの種類、量などを計測することができる。
【実施例４】
【００８１】
次に、本発明の実施例４による光分析デバイスを説明する。演算処理部６５の構成は実施例１とほぼ同様であるので、この説明は省略する。【００８２】
実施例４の光分析デバイスは、スイッチング部４３の構造に特徴を有する。すなわち、実施例４で用いられるスイッチング部４３では、複数本の長方形状をしたスイッチング窓５２を短辺方向に沿って配列させている。各スイッチング窓５２は流路６０の長さ方向と直交するように配置されており、スイッチング窓５２の長辺方向の長さは流路６０全体の幅方向の長さよりも長くなっている。以下、具体的に説明する。【００８３】
図３４は本発明の実施例４における光分析デバイス１３１の構造を示す分解斜視図である。実施例４による光分析デバイス１３１では、スイッチング部４４の各スイッチング窓５２が長方形状をしていて、長辺方向の長さは複数のコア５１全体の幅よりも長くなっており、短辺方向に複数個並んでいる。なお、検査基板４５の流路６０の方向は、コア５１と平行であってもよく、直交していてもよい。【００８４】
この光分析デバイス１３１では、スイッチング窓５２は一定ピッチで一方向にのみ配列されているが、図３５に示すように、コア５１の長さ方向とスイッチング窓５２の長辺方向とが交差（直交に限らないが、直交させておくことが望ましい。）するようにすれば、コア５１とスイッチング窓５２の交差領域がマトリックス状に配列されるので、任意の交差領域からのシグナル強度を取り出すことができる。よって、オンにするスイッチング窓５２を順次切り換えることによって、実施例１において図１６に示したようなシグナル強度取り出し方法を実現することができる。また、オンにするスイッチング窓５２を順次切り換えると共に受光素子４９から順次信号を取り出すことにより、各交差領域におけるシグナル強度を順次時分割的に取り出すことができ、実施例１において図１７に示したようなシグナル強度取り出し方法を実現することができる。よって、このような表面プラズモン共鳴分析装置においても、タンパク質間の相互作用や結合力、あるいは特異性のリガンドの種類や量なども高い確度で解析することができる。
【実施例５】
【００８５】
次に、本発明の実施例５による光分析デバイスを説明する。実施例５の光分析デバイスは、測定対象配置エリアもしくは検査基板４５の構造に特徴を有する。すなわち、実施例５では、測定対象配置エリアに互いに異なる複数の受容体を２次元状に配列させ、各受容体がコアとスイッチング窓５２との各重複部分の真上に位置するようにしてあり、この実施例５では検査基板は流路を持たない。実施例に即して言えば、測定対象配置エリアに該当する検査基板４５の表面に金属薄膜６１を形成し、金属薄膜６１の上に互いに異なる複数の受容体を２次元状に配列させ、各受容体がコアとスイッチング窓５２との各重複部分の真上に位置するようにしている。以下、具体的に説明する。【００８６】
図３６は本発明の実施例５における光分析デバイス１４１の構造を示す分解斜視図である。図３７は当該光分析デバイス１４１の各部の位置関係を説明するための平面図である。光分析デバイス１４１は、光源部４２、導波路部４３、スイッチング部４４、検査基板４５、および検出部４６からなる。光源部４２は、発光ダイオード（ＬＥＤ）やランプ等の複数の発光素子４７によって構成されている。光源部４２は、複数の個々の発光素子４７で構成されていてもよく、ＬＥＤアレイが用いられていてもよい。検出部４６は、フォトダイオードやフォトトランジスタ等の複数の受光素子４９によって構成されている。検出部４６も、複数の個々の受光素子４９によって構成されていてもよく、受光素子アレイが用いられていてもよい。【００８７】
導波路部４３は、屈折率の高い透明樹脂又はガラスからなる板状のクラッド５０に複数本の直線状をした溝を設け、その溝内にクラッド５０よりも屈折率の大きな透明樹脂を埋め込んで複数本のコア５１を互いに平行に形成したものである。また、各コア５１は、同一断面形状及び同一断面積となっている。光源部４２と検出部４６は、各発光素子４７と各受光素子４９が各コア５１の端面に対向するようにして、導波路部４３の両端部に対向配置されている。【００８８】
パネル状をしたスイッチング部４４は、２次元状又は格子状に配列された複数のスイッチング窓５２を有しており、電気信号により各スイッチング窓５２を独立して透過状態又は非透過状態に切替えることができる。スイッチング部４４は、導波路部４３の上面に積層一体化されており、コア５１と平行な列のスイッチング窓５２は、導波路部４３の各コア５１の真上に配置されている。また、任意のコア５１の上に並んでいる一列のスイッチング窓５２は、一定ピッチで配列されている。スイッチング部４４は、実施例１において説明したスイッチング部４４と同じ構造を有している（図８参照）。【００８９】
検査基板４５は、ガラス板又は透明樹脂フィルムからなる支持板１４２のほぼ表面全体にＡｕ薄膜等の金属薄膜６１を成膜したものであり、金属薄膜６１の上には、受容体６２が縦横に等間隔で固定されている。検査基板４５の上に固定されている受容体６２はすべて異なる種類の受容体となっている。検査基板４５は、マッチングオイルを介してスイッチング部４４の上に着脱可能に貼り付けられる。【００９０】
検査基板４５の上に固定されている受容体６２は、一つ一つ区切られていてもよい。図３８はフレーム１４３で受容体６２を一つ一つ区切った検査基板４５である。この検査基板４５は、支持板１４２の上に金属薄膜６１を成膜した後、金属薄膜６１の上に感光性樹脂を塗布し、感光性樹脂をフォトリソグラフィ法により格子状にエッチングして複数の矩形状スペースからなるフレーム１４３を設けたものである。このように各受容体６２をフレーム１４３で区切っておけば、各受容体６２に被検体７９を供給するとき、各受容体６２に供給された被検体７９どうしが混じり合わず、検査精度を向上させることができる。【００９１】
また、この表面プラズモン共鳴分析装置も、実施例１と同様、図１１に示すような演算処理部６５を備えており、例えば図１６又は図１７に示すようにスイッチング部４４のコア５１を制御することにより、各受容体６２と特異性のリガンドとの結合具合やシグナル強度を検出することができる（図１３〜図１５を参照）。【００９２】
しかして、導波路部４３の上にスイッチング部４４を載置し、スイッチング部４４の上に検査基板４５を置いた状態では、図３７のようにスイッチング部４４のスイッチング窓５２はコア５１の上に並んでおり、検査基板４５の受容体６２は各スイッチング窓５２の上に位置している。よって、種類の異なる一つ一つの受容体６２に特異性のリガンド８１を含んだ被検体７９を供給し、スイッチング窓５２のオン状態を順次切り換えて受光素子４９でシグナル強度を検出することにより、各受容体６２との反応を一括して検査することができ、特異性のリガンドの種類や量を計測することができる。例えば、コア５１が１００本、スイッチング窓５２が１００×１００個であるとすれば、この表面プラズモン共鳴分析装置により被検体７９と１００００種類の受容体６２との反応を一度に分析することができ、スループットを大幅に向上させることができる。
【実施例６】
【００９３】
次に、本発明の実施例６による光分析デバイスを説明する。演算処理部６５の構成は実施例１とほぼ同様であるので、この説明は省略する。実施例６の光分析デバイスは、検査基板４５に特徴を有する。すなわち、実施例６で用いられる検査基板４５そのものは、実施例２の検査基板４５と同じものであるが、１つの流路６０内に配列されている受容体６２の種類がすべて異なっている点が特徴となっている。以下、具体的に説明する。【００９４】
図３９は従来例６における光分析デバイス１５１の構造を示す分解斜視図である。実施例６では、実施例２の図３０に示したのと同じ構造の検査基板４５を用いている。ただし、図３０では、１つの流路６０内の受容体６２はすべて同じ種類のものであったが、この実施例では受容体６２の種類はすべて異なっており、同じ流路６０内にある受容体６２もすべて異なっている。【００９５】
しかして、このような表面プラズモン共鳴分析装置では、互いに種類の異なる受容体６２を流路６０内に並べているので、各受容体６２への被検体７９の供給が容易になり、スループットがより向上する。【００９６】
流路６０を有する検査基板４５は図４０に示す光分析デバイス１６１のように、流路６０の方向が導波路部４３のコア５１と平行となるように配置されていてもよい。また、スイッチング部４４は、スイッチング窓５２が格子状に並んだものに限らず、図４１に示す光分析デバイス１７１のように、長方形状をしたスイッチング窓５２がコア５１の長さ方向に沿って並んだものであってもよい。
【実施例７】
【００９７】
次に、本発明の実施例７による光分析デバイスを説明する。実施例７の光分析デバイスは、測定対象配置エリアの構造に特徴を有する。すなわち、実施例５では、測定対象配置エリアに互いに異なる複数の受容体を２次元状に配列させ、各受容体がコアとスイッチング窓５２との各重複部分の真上に位置するようにしている。また、スイッチング部４４と検査基板４５とは一体に形成されており、検査基板４５は流路を持たない。実施例に即して言えば、スイッチング部４４の上面が測定対象配置エリアとなっていて、スイッチング部４４の上面に金属薄膜６１が形成され、金属薄膜６１の上に互いに異なる複数の受容体を２次元状に配列させ、各受容体がコアとスイッチング窓５２との各重複部分の真上に位置するようにしている。以下、具体的に説明する。【００９８】
図４２は実施例７における光分析デバイス１８１の構造を示す分解斜視図である。図４３は光分析デバイス１８１で用いられているスイッチング部４４の構造を示す一部破断した断面図である。実施例７においては、複数のスイッチング窓５２を配列されたスイッチング部４４の上面（すなわち、外側基板５３の上面）に直接にＡｕ薄膜等の金属薄膜６１を形成し、この金属薄膜６１の上に互いに種類の異なる受容体６２を固定している。また、スイッチング部４４の外側基板５３及び透明電極５６を省略し、液晶層５５の上面を金属薄膜６１で直接封止すると共に金属薄膜６１と開口電極５７によって液晶層５５に電圧を印加できるようにしてもよい。【００９９】
このような実施例によれば、スイッチング部４４をスイッチング部４４と検査基板４５の一体化された構造とすることができるので、構造を簡略化することができ、全体の製造コストを安価にすることができる。また、スイッチング部４４に直接受容体６２を固定するので、受容体６２とスイッチング窓５２の位置決めが容易になる。
【実施例８】
【０１００】
次に、本発明の実施例８による光分析デバイスを説明する。実施例８の光分析デバイスは、光源部４２と検出部４６の構造に特徴を有する。すなわち、実施例８では、光源部４２の各発光素子４７とコア５１端面との間にそれぞれ集光レンズ１９１を配置し、また、検出部４６の受光素子４９とコア５１端面との間にそれぞれ集光レンズ１９２を配置したことを特徴としている。以下、具体的に説明する。【０１０１】
図４４は本発明の実施例８における光分析デバイスに用いられる光源部４２、導波路部４３及び検出部４６の構成を示す平面図である。実施例８による表面プラズモン共鳴分析装置では、光源部４２の各発光素子４７とコア５１端面との間にそれぞれ集光レンズ１９１を配置し、また、検出部４６の受光素子４９とコア５１端面との間にそれぞれ集光レンズ１９２を配置している。【０１０２】
このように光源部４２に集光レンズ１９１を設けることにより、発光素子４７から出射された光を集めてコア５１内に入射させることができるので、光の利用効率が向上する。また、検出部４６に集光レンズ１９２を設けることにより、コア５１から出射された光を集めて受光素子４９に入射させることができるので、シグナル強度の検出精度を向上させることができる。
【実施例９】
【０１０３】
次に、本発明の実施例９による光分析デバイスを説明する。実施例９の光分析デバイスは、光源部４２の構造に特徴を有し、発光素子４７の必要個数を少なくしたものである。以下、具体的に説明する。【０１０４】
図４５は本発明の実施例９による光分析デバイスに用いられる光源部４２、導波路部４３及び検出部４６の構成を示す平面図である。実施例９では、光源部４２と導波路部４３の間に光分岐部２０１を挿入している。図４６に示すように、光分岐部２０１は、光導波路によって構成されており、下クラッド層２０２内に複数に分岐して枝分かれしたコア２０３が埋め込まれており、コア２０３の上面を上クラッド層２０４で覆っている。コア２０３の屈折率は、下クラッド層２０２及び上クラッド層２０４の屈折率よりも大きくなっている。コア２０３の非分岐側の端面には発光素子４７が対向しており、コア２０３の分岐側の各端面にはそれぞれ導波路部４３のコア５１の端面が対向している。【０１０５】
このような実施例によれば、１つの発光素子４７から出射された光を光分岐部２０１で分岐させて導波路部４３の各コア５１に送り込むことができるので、光源部４２における発光素子４７の数を減らすことができ、光源部４２における消費電力を抑えることができ、さらには製造コストを下げることも可能になる。【０１０６】
なお、図４５では２枚の光分岐部２０１を用いているが、光分岐部２０１の分岐の度合いを大きくすれば、１つの発光素子４７からなる光源部４２と１枚の光分岐部２０１で構成することも可能である。また、光分岐部２０１を導波路部４３と一体に構成することも可能である。また、受光側においても、この光分岐部と同じような構造を有する光結合器を用いて受光素子４９の使用個数を減らすようにしてもよい。
【実施例１０】
【０１０７】
次に、本発明の実施例１０による光分析デバイスを説明する。実施例１０の光分析デバイスは、光源部４２の構造に特徴を有し、発光素子４７の必要個数を少なくしたものである。以下、具体的に説明する。【０１０８】
図４７は本発明の実施例１０による光分析デバイスに用いられる光源部４２の構成を示す斜視図である。この光源部４２は、１つの発光素子４７、偏光フィルタ等の偏光素子２１１、変調部２１２によって構成されている。また、変調部２１２は、図４８に示すように、屈折率の大きな透明樹脂又はガラスによって形成された導光部２１３を前面に備え、導光部２１３の背面には複数の液晶シャッター２１４が配列され、各液晶シャッター２１４の背面には反射面２１５が設けられている。変調部２１２は、各液晶シャッター２１４がコア５１と対向するように配置され、導光部２１３の側面には偏光素子２１１を介して発光素子４７が対向している。【０１０９】
しかして、発光素子４７を発光させると、発光素子４７から出射した光は偏光素子２１１を透過することによって直線偏光となり、変調部２１２の導光部２１３に入射し、導光部２１３内に入射した光は全反射を繰り返しながら導光部２１３内を導光する。液晶シャッター２１４はオフ時には光を反射し、オン時には光を透過させるので、導光部２１３内を導光する光は、オフ状態の液晶シャッター２１４は反射しながら通過するが、オン状態の液晶シャッター２１４に達すると液晶シャッター２１４内に入射し、反射面２１５で反射されることによって液晶シャッター２１４及び導光部２１３を透過し、変調部２１２の正面から出射される。変調部２１２の正面から出射した光は対応する導波路部４３のコア５１内に入射し、コア５１内を伝搬する。よって、液晶シャッター２１４を順次オン状態に切り換えていくことにより、変調部２１２から各コア５１に計測用の光を順次入射させることができる。【０１１０】
このような光源を用いることにより、光源部４２の消費電力を抑えると共に光源部４２を小型化することができる。【０１１１】
また、図示しないが、発光素子とマイクロミラーによって光源部を構成し、マイクロミラーの角度を制御することによって発光素子４７から出射された光を各コアに導くようにしてもよい。【０１１２】
（その他）
本発明の光分析デバイスや、光デバイス及び演算処理部からなる光分析装置は、表面プラズモン共鳴分析装置以外の光分析装置にも用いることができ、これらの光分析装置を用いて試料からの光の信号を測定すれば、試料中の目的物質（遺伝子、ＤＮＡ等）の有無、量、分子間相互作用、結合力、平衡定数などを評価することができる。例えば、蛍光検出型の光分析装置として構成した場合には、プローブＤＮＡが高密度に貼り付けられた検査基板の流路に、蛍光色素などで標識したサンプルＤＮＡを流すと、互いに相補的なＤＮＡは結合する。よって、検査基板上の各位置での信号を検出すれば、各プローブＤＮＡとサンプルＤＮＡとの相互作用の有無または程度を評価することができる。この方法を用いれば、遺伝子配列の決定、特定遺伝子の有無の確認、特定遺伝子の発現レベルの測定などが可能である。【０１１３】
本発明による分析方法の他の用途としては、ＳＮＰ（単一塩基多型）の解析、実験用マウスに投与した物質の代謝・吸収・排泄の経路または状態の確認、細胞内のイオン濃度測定、タンパク質の同定または機能解析などが挙げられる。また、本発明による分析方法は、個人の健康状態を判別する健康診断や個人セキュリティーのための検査などにも利用することができる。 
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【国際調査報告】
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