(57)【要約】本発明は、副作用を低減せしめ、かつ充分な治療効果を発揮する、ペルゴリド類含有経皮吸収型製剤の提供を目的とする。  かかる目的は、ペルゴリド類を含む経皮吸収型製剤であって、ペルゴリド類とペルゴリド類代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比を１：０．５〜１：５にする、前記経皮吸収型製剤および／またはペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む経皮吸収型製剤であって、ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容されるその塩の最高血漿中濃度（Ａ）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）が２未満である、前記経皮吸収型製剤によって達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む経皮吸収型製剤であって、ペルゴリドまたはその薬学的に許容される塩とそれらの代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比を１：０．５〜１：５にする、前記経皮吸収型製剤。
【請求項２】
ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩とそれらの代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比が１：０．５〜１：３．５である、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩とそれらの代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比が１：０．５〜１：２である、請求項２に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
代謝物が、ペルゴリドスルホキシド、ペルゴリドスルホン、デスプロピルペルゴリド、デスプロピルペルゴリドスルホキシドからの１種または２種以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
代謝物がペルゴリドスルホキシドである、請求項４に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項６】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩からの１種または２種以上である、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項７】
薬学的に許容される塩がメシル酸塩である、請求項６に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項８】
ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容されるその塩の最高血漿中濃度（Ａ）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）および／またはペルゴリドスルホキシドの最高血漿中濃度（Ａ’）と次回投与時のペルゴリドスルホキシドの血漿中濃度（Ｂ’）の比（Ａ’／Ｂ’）が２未満である、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項９】
粘着剤層中にメタクリル酸コポリマーを含有する、請求項１〜８のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１０】
粘着剤層中に、メタクリル酸コポリマー以外のアクリル系高分子をさらに含有する、請求項９に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１１】
ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む経皮吸収型製剤であって、ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容されるその塩の最高血漿中濃度（Ａ）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）および／またはペルゴリドスルホキシドの最高血漿中濃度（Ａ’）と次回投与時のペルゴリドスルホキシドの血漿中濃度（Ｂ’）の比（Ａ’／Ｂ’）が２未満である、前記経皮吸収型製剤。
【請求項１２】
貼付剤である、請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、パーキンソン病治療薬として知られるペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩（以下ペルゴリド類と記す）を含有し、皮膚透過性が非常に優れ、皮膚刺激性が低い経皮吸収型製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、ペルゴリド類自体の血漿中濃度変動を低減するのみならず、ペルゴリド類の代謝物（以下ペルゴリド類代謝物と記す）の生成を抑制することにより、副作用を著しく低減した、パーキンソン病治療のための経皮吸収型ペルゴリド製剤およびペルゴリド療法における副作用を低減するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  パーキンソン病の薬物治療には、減少したドパミンを補うため、前駆物質であるレボドパの投与が一般に有効であるが、長期投与に伴い効果が減弱するため、作用機序の異なる薬剤との併用が行われている。メシル酸ペルゴリドはドパミンアゴニストの一種であり、レボドパと併用することにより、レボドパの減量を図れるとともに、その副作用を軽減することが可能であるため、経口剤として臨床の場において広く用いられている。【０００３】  しかしながら、現在利用可能なメシル酸ペルゴリド製剤は錠剤であり、肝臓における代謝・分解を回避することができず、投与された薬物が有効に利用されなかったり、例えば悪心、嘔吐、胃部不快感等に代表される消化器系の副作用を発現しやすいという問題点を有している。また、一般的にパーキンソン病患者は消化器系の機能が低下しているため、経口投与によるペルゴリドの生物学的利用率が一定になりにくいなどの問題点がある。とくに、前記生物学的利用率の変動および代謝の影響に起因するペルゴリド類および／またはその代謝物の血漿中濃度の急激な上昇に伴う副作用を回避するために、メシル酸ペルゴリドを経口投与する場合には、１日用量を漸増させながら投与を行う必要がある。すなわち、投与開始後２日目までは５０μｇ／日を投与し、以後２ないし３日ごとに１日用量をとして５０μｇずつ増量する。そして第１週末および第２週末には、１日用量としてそれぞれ１５０μｇおよび６００μｇを投与し、第３週目は１日用量をとして７５０μｇより開始し、以後有効性および安全性を考慮しつつ増量し、維持量（標準１日７５０〜１２５０μｇ）を定めるという、極めて煩雑な用量設定作業を採ることを余儀なくされている（非特許文献１）。経口投与における上記のような煩雑な用量設定作業およびそれに伴う効果の不安定さを解消するべく、近年、経口剤に代わる製剤としてペルゴリド類を含有する経皮吸収型製剤がいくつか提案されている。【０００４】  例えば、特許文献１には、ペルゴリドの医薬として許容される塩を透過促進剤と組み合わせて経皮投与するための組成物が提案されている。また、ペルゴリドの皮膚透過性を高めるための工夫として、特許文献２には層状のペルゴリド含有マトリックス組成物が、特許文献３には水を含有する多層マトリックス型の経皮吸収型製剤が開示されている。さらに、特許文献４および特許文献５には、ペルゴリドの硬膏において他の薬効成分を配合することにより作用を増強する方法、および皮膚刺激性が低く、物理的安定性に優れたペルゴリド含有貼付製剤がそれぞれ開示されている。そして、特許文献６には、ペルゴリドを包含する薬物の投与効果を充分に高水準でかつ安定的に与えるための貼付剤が開示されている。
しかしながら、上記いずれの文献に記載されている製剤においても、ペルゴリド類による前記副作用を低減することは目的とされてはおらず、該低減については記載されていない。【０００５】  特許文献７には、ペルゴリドのようなエルゴリン骨格を有する薬物の皮膚透過性を高めるとともに、薬物による副作用の低減を志向した経皮吸収型製剤が開示されている。しかし、該文献における副作用の軽減手法は、剤型を経口型から経皮吸収型に変更したことに主として依存するものである。
特許文献８には、オキシブチニンの副作用を低減するための方法および製剤が開示されている。しかし、該文献には、ペルゴリド類を含む経皮吸収型製剤についても、またパーキンソン病治療薬についても全く言及されておらず、まして同文献はペルゴリド類による副作用の低減などについては何らの具体的な知見も与えていない。
すなわち、経皮吸収型の剤型を採ることによって代謝の影響を回避し、ペルゴリドの薬効を十分に発揮せしめる試みはなされているものの、同時に副作用を抑えた経皮吸収型製剤はこれまで全く知られていない。そのため、ペルゴリド療法において用い得る経皮吸収型製剤の開発が希求されている。【０００６】
【特許文献１】特表平１１−５０７３６１号公報
【特許文献２】特表２００２−５１５４２４号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／０７８６０２号パンフレット
【特許文献４】特表２０００−５１４０５３号公報
【特許文献５】ＷＯ０２／３８１３９号パンフレット
【特許文献６】ＷＯ０２／６９９４２号パンフレット
【特許文献７】ＷＯ０３／１３６１１号パンフレット
【特許文献８】米国公開２００２／０１４７２３６号公報
【非特許文献１】「医療薬日本医薬集」、第２６版、財団法人日本医薬情報センター編、２００３年、ｐ．２０３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  したがって、本発明の目的は、上記問題点がない、すなわち副作用を低減せしめ、かつ充分な治療効果を発揮する、ペルゴリド類含有経皮吸収型製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは、上述した従来技術における課題を解決するために鋭意検討を行う中で、驚くべきことに、ペルゴリド類代謝物の生成を抑制すること、またはペルゴリド類代謝物の血漿中濃度のピークの発現を抑制することによって上記課題が解消されること、見いだし、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。【０００９】  すなわち、本発明は、ペルゴリド類を含む経皮吸収型製剤であって、ペルゴリド類とペルゴリド類代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比を１：０．５〜１：５にする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、ペルゴリド類とペルゴリド類代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比が１：０．５〜１：３．５である、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、ペルゴリド類とペルゴリド類代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比が１：０．５〜１：２である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、ペルゴリド類代謝物が、ペルゴリドスルホキシド、ペルゴリドスルホン、デスプロピルペルゴリド、デスプロピルペルゴリドスルホキシドからの１種または２種以上である、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、ペルゴリド類代謝物がペルゴリドスルホキシドである、前記経皮吸収型製剤に関する。【００１０】  また、本発明は、薬学的に許容される塩が、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩からの１種または２種以上である、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、薬学的に許容される塩がメシル酸塩である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容されるその塩の最高血漿中濃度（Ａ）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）および／またはペルゴリドスルホキシドの最高血漿中濃度（Ａ’）と次回投与時のペルゴリドスルホキシドの血漿中濃度（Ｂ’）の比（Ａ’／Ｂ’）が２未満である、前記経皮吸収型製剤に関する。
そして、本発明は、粘着剤層中にメタクリル酸コポリマーを含有する、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらにまた、本発明は、粘着剤層中に、メタクリル酸コポリマー以外のアクリル系高分子をさらに含有する、前記経皮吸収型製剤に関する。
またさらに、本発明は、ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む経皮吸収型製剤であって、ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容されるその塩の最高血漿中濃度（Ａ）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）および／またはペルゴリドスルホキシドの最高血漿中濃度（Ａ’）と次回投与時のペルゴリドスルホキシドの血漿中濃度（Ｂ’）の比（Ａ’／Ｂ’）が２未満である、前記経皮吸収型製剤に関する。
そしてさらに、本発明は、貼付剤である前記いずれかの経皮吸収型製剤に関する。【００１１】  本発明の経皮吸収型製剤においては、投与後のペルゴリド類とペルゴリド類代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比を１：０．５〜１：５とすることによって、副作用の要因となるペルゴリド類代謝物の生成量を相対的に減じることができるため、ペルゴリド療法における副作用を顕著に低減することができる。【００１２】  一方、ペルゴリド類の経口投与においては、第一回投与時のペルゴリド類および／またはそれらの主代謝物であるペルゴリドスルホキシドの血漿中濃度のピークが、次回投与時に比して顕著に高く、かつ早期に現れる。すなわち、第一回投与時の最高血漿中濃度（Ａ）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）が大きくなる、その結果、第一回投与時には副作用が生じる危険性が高いばかりでなく、次回投与時には有効血中濃度を維持することが困難となり、充分な治療効果を達成し得ない場合が少なくない。これらの知見に鑑み、本発明の経皮吸収型製剤は、ペルゴリド類および／またはペルゴリドスルホキシドのピークの発現を抑制することによって、その副作用を低減するものである。
すなわち、本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤を用いることにより、皮膚を介してペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩を循環血中に効率よく吸収させることが可能であり、製剤を簡便に投与することができる。また、本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤によれば、代謝物の生成を抑えることにより、および／またはペルゴリド類および／またはペルゴリドスルホキシドのピークの発現を抑えることによって副作用を低減させることが可能であるため、本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤は、パーキンソン療法におけるペルゴリドの経皮適用を目的とする外用製剤として有用である。
【発明の効果】
【００１３】  本発明は、ペルゴリド類を含む経皮吸収型製剤であって、ペルゴリド類とペルゴリド類代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比を１：０．５〜１：５にする、ペルゴリド療法における副作用を低減するための前記経皮吸収型製剤である。したがって、本発明の経皮吸収型製剤によれば、ペルゴリド療法における副作用を顕著に低減せしめることができる。
また、本発明の経皮吸収型製剤のうち、ペルゴリド類とペルゴリド類代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比が１：０．５〜１：３．５、より好ましくは１：０．５〜１：２であるものによれば、ペルゴリド類代謝物の少なくとも１種の生成量をより減じることによって、ペルゴリド療法における副作用をより顕著に低減せしめることができる。【００１４】  また、本発明の経皮吸収型製剤のうち、ペルゴリド類代謝物の少なくとも１種が、ペルゴリドスルホキシド、ペルゴリドスルホン、デスプロピルペルゴリド、デスプロピルペルゴリドスルホキシドからの１種または２種以上であるもの、好ましくはペルゴリド類代謝物の少なくとも１種がペルゴリドスルホキシドであるものによれば、ペルゴリド療法における副作用の主因と考えられるペルゴリド類代謝物の生成を抑制することができるため、副作用をより顕著に低減せしめることができる。
また、本発明の経皮吸収型製剤のうち、薬学的に許容される塩が、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩からの１種または２種以上であるものによれば、より広範なペルゴリドの塩を用いることができるため、ペルゴリド療法に用いられるペルゴリド類の選択肢を広げることができる。上記薬学的に許容される塩のうち、メシル酸塩がとくに好ましい。
さらに、本発明の経皮吸収型製剤のうち、ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容されるその塩の最高血漿中濃度（Ａ）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）および／またはペルゴリドスルホキシドの最高血漿中濃度（Ａ’）と次回投与時のペルゴリドスルホキシドの血漿中濃度（Ｂ’）の比（Ａ’／Ｂ’）が２未満であるものによれば、ペルゴリド類自体による副作用をも低減せしめることができ、および／またはペルゴリドスルホキシドによる副作用を確実に低減せしめることができるため、ペルゴリド療法をより効果的に実施することができる。【００１５】  さらにまた、本発明の経皮吸収型製剤のうち、粘着剤層中にメタクリル酸コポリマーを含有するものによれば、ペルゴリド類とペルゴリド類代謝物の少なくとも１種との血漿中ＡＵＣ比のコントロールをより容易に行うことができ、結果としてペルゴリド療法における副作用の管理をより効果的に行うことができる。粘着剤層中に、メタクリル酸コポリマー以外のアクリル系高分子をさらに含有するものにおいては、副作用の管理をさらにより効果的に行うことができる。【００１６】  またさらに、ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む経皮吸収型製剤であって、ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容されるその塩の最高血漿中濃度（Ａ）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）および／またはペルゴリドスルホキシドの最高血漿中濃度（Ａ’）と次回投与時のペルゴリドスルホキシドの血漿中濃度（Ｂ’）の比（Ａ’／Ｂ’）が２未満である本発明の経皮吸収型製剤によれば、ペルゴリド類自体による副作用を低減せしめることができ、および／またはペルゴリドスルホキシドによる副作用を確実に低減せしめることができるため、ペルゴリド療法を効果的に実施することができる。
そして、本発明の経皮吸収型製剤のうち、貼付剤であるものによれば、ペルゴリド類の投与を極めて簡便かつ清潔に行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】  本発明において、「ＡＵＣ」とは、Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅの略語であり、血漿中濃度を経時的に座標平面上の点としてプロットした場合に、プロットされた前記各点によって得られるグラフとＸ軸とによって囲まれた部分の面積を意味する。その算出方法は、例えばＭｉｌｏ  Ｇｉｂａｌｄｉ  ＆  Ｄｏｎａｌｄ  Ｐｅｒｒｉｅｒ，ＰｈａｒｍａｃｏＫｉｎｅｔｉｃｓ，２ｎｄ  ｅｄ．（１９８２）に記載されている。ＡＵＣには個人差があり、平均値も変異し得るが、一般的な傾向および相関には再現性がある。
本発明において、「ペルゴリド療法」とは、ペルゴリド類を用いた予防的または治療的措置を意味する。
本発明において、「副作用」とは、対象における薬物の使用に関連する、あらゆる有害な作用を意味する。
本発明において、「副作用を低減する」とは、対象または対象群における、薬物の使用に関連する１種または２種以上の副作用の頻度および／または程度を軽減することを意味する。
本発明において、「薬学的に許容される塩」とは、ある薬物の塩が対象に投与された場合に、当該塩が当該薬物から所望される薬効を発揮する場合の前記塩を意味する。
本発明において、「次回投与時の血漿中濃度」とは、ある薬物を対象に連続投与する場合に、ある投与の次の投与を行う際の、当該当該薬物の血漿中濃度を意味する。したがって、「次回投与時の血漿中濃度」には、第二回投与時における血漿中濃度を当然に含む。【００１８】  本発明の経皮吸収型製剤の一つは、前記のとおり、ペルゴリド類とペルゴリド類代謝物の少なくとも１種の血漿中ＡＵＣ比を１：０．５〜１：５とすることを特徴とする。代謝物による副作用を低減する観点から、この血漿中ＡＵＣ比は１：０．５〜１：３．５であることが好ましく、１：０．５〜１：２であることが特に好ましい。
また、本発明の経皮吸収型製剤の他の一つは、連続投与時の薬物血漿中濃度推移において、ペルゴリド類の最高血漿中濃度（Ａ）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）および／またはペルゴリドスルホキシドの最高血漿中濃度（Ａ’）と次回投与時の血漿中濃度（Ｂ’）の比（Ａ’／Ｂ’）を２未満とすることを初めて可能にしたものである。本発明の該経皮吸収型製剤においては、ペルゴリド自体による副作用の低減の点から、（Ａ／Ｂ）および／または（Ａ’／Ｂ’）が２未満であり、１．５未満であることが好ましい。【００１９】  なお、本発明の経皮吸収型製剤は、いずれもペルゴリド類が経皮吸収されるものであれば、軟膏剤、外用クリーム製剤等、剤型は限定されないが、投与の簡便さおよび衛生上の観点から貼付剤が好ましい。さらに貼付剤の場合には、非水系経皮吸収型製剤であることが特に好ましい。非水系の粘着剤層にペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有させることにより、皮膚透過性が極めて良好になり、しかも皮膚刺激性が低い経皮吸収型製剤を得ることができるからである。【００２０】  以下、本発明の経皮吸収型製剤についてさらに詳しく説明する。
本発明は、ペルゴリド類を含有する経皮吸収型製剤である。本発明の経皮吸収型製剤の剤型は特に限定されないが、例えば図１に示す貼付剤の形態をとる。以下、本発明の経皮吸収型製剤における粘着層中の組成および形態に関して詳しく説明する。【００２１】  本発明の経皮吸収型製剤における薬理活性成分は、ペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩、すなわちペルゴリド類である。薬学的に許容される塩としては、特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよく、代表的な塩であるメシル酸ペルゴリドは特に好ましい。【００２２】  本発明の経皮吸収型製剤には、ペルゴリド類を０．５〜５０重量％の量で配合させることが好ましい。０．５重量％以上とすることによって経皮吸収型製剤として十分な薬物透過量を得やすくなり、５０重量％以下とすることによって製剤の物性をより良好に保つことが可能になる。
なお、ペルゴリド類代謝物の少なくとも１種がペルゴリドスルホキシド、ペルゴリドスルホン、デスプロピルペルゴリド、デスプロピルペルゴリドスルホキシドからの１種または２種以上であるものは好ましく、ペルゴリドスルホキシドであるものは特に好ましい。【００２３】  本発明の剤型が貼付剤の場合、粘着剤層の基剤としては、アクリル系高分子および／またはゴム系の高分子を用いることが好ましい。
アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無いが、例えば、医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等を使用することができる。前記オイドラギットシリーズのような、メタクリル酸コポリマーは、副作用をより効率的に低減せしめるため好ましい。メタクリル酸コポリマーに加えて、他のアクリル系高分子をさらに含むものはより好ましい。【００２４】  ゴム系の高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合（以下、ＳＢＳと略記する。）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する）、ポリシロキサン等が挙げられ、その中でも、ＳＩＳとＰＩＢが好ましく、特にＳＩＳが好ましい。このような疎水性高分子は２種以上混合して使用しても良く、これら高分子の組成全体の質量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な透過性を考慮して、５〜９０質量％であることが好ましく、さらに１０〜７０質量％であることが好ましく、特に１０〜５０質量％の量であることが好ましい。
粘着剤層中に、メタクリル酸コポリマーに加えて、アクリル系高分子をさらに含有するものは好ましい。【００２５】  本発明の製剤の粘着剤層には可塑剤を含有させてもよい。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。【００２６】  これらの成分は２種以上混合して使用しても良く、このような可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性及び貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、１０〜７０質量％、好ましくは１０〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％の量で配合されることができる。【００２７】  本発明が貼付剤の場合の粘着剤層には、粘着力が不足している場合には粘着付与樹脂を含有することが望ましく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ１００、荒川化学工業）、脂環族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ−１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。
このような粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、５〜７０質量％、好ましくは５〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％の量で配合されることができる。【００２８】  本発明が貼付剤の場合の粘着層には吸収促進剤を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。【００２９】  具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、特にラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンが好ましい。【００３０】  このような吸収促進剤は２種以上混合して使用しても良く、貼付製剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは０．０５〜１０質量％、とくに好ましくは０．１〜５質量％の量で配合されることができる。【００３１】  本発明において、ペルゴリドの形態が薬学的に許容される酸付加塩の場合は、粘着剤層中にさらに有機酸を含有させることが望まれ、使用される有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（以下、「ＨＥＰＥＳ」と略記する）等）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）を挙げることができ、その中でも酢酸、プロピオン酸、乳酸、サリチル酸が好ましく、特に酢酸が好ましい。またこれらの有機酸は、その塩または、塩との混合物を用いてもよい。
これらの有機酸は、貼付製剤としての充分な透過量及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層の組成全体の質量に基づいて、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは、０．１〜１５質量％、特に好ましくは０．１〜１０質量％の量で配合されることができる。【００３２】  また、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることができ、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。【００３３】  このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、合計で貼付製剤の粘着層の組成全体の質量に基づいて、好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下の量で配合されることができる。【００３４】  上記したような組成を有する薬物含有粘着層は、いずれの方法によっても製造されることができる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わせて本剤を得る。【００３５】  本発明が貼付剤の場合の支持体層は、粘着剤層を支持するのに適したものであれば特に限定はされないが、伸縮性または非伸縮性のものを用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材等を用いることができる。
【実施例】
【００３６】  以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例において、「％」は、全て質量％を意味するものとする。【００３７】（実施例１）
ＳＩＳ                                １０．０％
アクリル粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２１９４）    ８．０％
アクリル系ポリマー（オイドラギットＥＰＯ）      １０．０％
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００）      ３５．０％
流動パラフィン                          １５．０％
酢酸                                    ６．０％
酢酸ナトリウム                            ２．０％
メシル酸ペルゴリド                          ９．０％
ソルビタンモノラウレート                    ２．０％
イソステアリルアルコール                      ３．０％
全量                                １００．０％【００３８】  予め、メシル酸ペルゴリド、酢酸、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、イソステアリルアルコールおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、酢酸エチルおよびヘプタンに溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型製剤を得た。【００３９】（試験例）
（１）ヘアレスマウス皮膚透過試験
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）に装着した。角質層側に実施例１において得られた製剤を貼付し、レセプター層に生理食塩水を用い、５ｍＬ／時間の速さで２時間毎に２４時間までサンプリングを行った。各時間に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定した。流量及び薬物濃度の測定値より１時間当たりの透過速度を算出し、各実施例の最大皮膚透過速度を求めた。結果を表１に示す。【００４０】（２）ヒト皮膚透過試験
ヘアレスマウス皮膚透過試験と同様に測定した。実施例１において得られた製剤の最大皮膚透過速度の結果を表１に示す。【００４１】（３）ウサギ皮膚一次刺激性試験
実施例１において得られた製剤の皮膚一次刺激性をドレーズ法で試験した。得られたそれぞれの製剤でのＰＩＩ値を表１に示す。【００４２】（４）製剤物性試験
実施例１において得られた製剤の粘着力をプローブタックテスター及びピール測定機により、凝集力をクリープ測定機により測定した。また、糸引きや溶液成分の滲みだし等は肉眼で判断した。その結果、製剤物性に問題無いものを○、問題あるものを×として評価した。その結果を表１に示す。【００４３】
【表１】
2005041967.tif 000002
【００４４】（５）ヒト単回投与による薬物動態試験
健康成人（ｎ＝８）に実施例１で得られた製剤を単回投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータを表２に、主代謝物であるペルゴリドスルホキシドの薬物動態パラメータを表３にそれぞれ示す。また、比較のためにペルゴリドの経口剤であるペルマックス錠の薬物動態パラメータについても同時に示す。
これらの結果の基になる血漿中濃度については、図２および図３にそれぞれ示した。
また、各処理区における副作用の程度について、表４に示す。【００４５】
【表２】
2005041967.tif 000003
【００４６】
【表３】
2005041967.tif 000004
【００４７】
【表４】
2005041967.tif 000005
【００４８】  表２および３より、ペルマックス錠、実施例１（投与量１．３５ｍｇ、２．７ｍｇ、５．４ｍｇおよび１０．８ｍｇ。それぞれ２ｃｍ２、４ｃｍ２、８ｃｍ２および１６ｃｍ２に対応）におけるメシル酸ペルゴリドとその主代謝物であるペルゴリドスルホキシドとのＡＵＣ比は、それぞれ１：１４．１、１：１．０３、１：０．９１、１：０．８３および１：０．８９となった。すなわち、本発明の経皮吸収型製剤においては、メシルペルゴリドとその代謝物のＡＵＣ比が、ペルマックス錠の１／１７〜１／１４と顕著に小さかった。なお、この際の副作用（眠気、嘔気、頭痛）も、本発明の経皮吸収型製剤を投与した場合においては、ペルマックス錠を投与した場合より明らかに小さかった（表４）。とくに、上記ＡＵＣ比が１：１．０以下である２．７ｍｇ、５．４ｍｇおよび１０．８ｍｇ投与区においては、上記副作用は全くみられなかった。【００４９】（６）連続投与時のシミュレーション
（５）において用いた各薬剤のうち、本発明実施例１にかかる８ｃｍ２製剤および１６ｃｍ２製剤ならびに経口剤であるペルマックス錠を２４時間間隔で連続投与した場合の、ペルゴリドおよびペルゴリドスルホキシドの血漿中濃度を以下のシミュレーションにより求めた。なお、ペルゴリドスルホキシドについては、１６ｃｍ２製剤のみのシミュレーションを行った。
本発明の経皮吸収型製剤においては、単回投与において測定した血漿中濃度を２４時間ごとに順次加算し、連続投与時の血漿中濃度推移を計算した。計算は２時間間隔として行い、単回投与時の血漿中濃度の測定値がない点については、前後の値から内挿して求めた。９６時間以降の値については血漿中濃度が実質的に０（ゼロ）ｐｇ／ｍｌとなるまで外挿した値を用いた。
ペルマックス錠については、その標準的な投与方法に準じて、上記本発明の経皮吸収型製剤と同様なシミュレーションを行った。【００５０】  その結果、本発明の経皮製剤においては、ペルゴリドに関する初回投与における最高血漿中濃度（Ａ）と第二回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）およびペルゴリドスルホキシドに関する初回投与における最高血漿中濃度（Ａ’）と第二回投与時の血漿中濃度（Ｂ’）の比（Ａ’／Ｂ’）は、それぞれのＴｍａｘが３０時間を超えることにも関連し、１．０となった（図４および５）。
一方、ペルマックスにおいては、第一回投与後の最高血漿中濃度（Ａ）は６．７０ｐｇ／ｍｌとなり、第二回投与時、すなわち第一回投与から２４時間後における血漿中濃度（Ｂ）は１．３５ｐｇ／ｍｌとなった。したがって、ペルマックスにおいては、Ａ／Ｂ＝４．９６（６．７０／１．３５）であった（図４）。【００５１】  以上の結果より、本発明の実施例において得られたペルゴリド類含有経皮吸収型製剤は、薬物皮膚透過速度に優れ、皮膚刺激性及び製剤物性も実用に十分耐えられることが明らかになった。また、本発明の経皮吸収型製剤においては、従来の経口剤に比べ代謝物の少なくとも１種の生成量が著しく低いため、代謝物に伴う副作用を顕著に減らすことができることも明らかになった。
さらに、本発明の経皮吸収型製剤においては、ペルゴリドに関する初回投与における最高血漿中濃度（Ａ）と第二回投与時の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）およびペルゴリドスルホキシドに関する初回投与における最高血漿中濃度（Ａ’）と第二回投与時の血漿中濃度（Ｂ’）の比（Ａ’／Ｂ’）を２未満にできるため、ペルゴリド自体およびその主代謝物による副作用を顕著に減らすことができることも明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００５２】  本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤を用いることにより、皮膚を介してペルゴリドおよび／またはその薬学的に許容される塩を循環血中に効率よく吸収させることが可能であり、製剤を簡便に投与することができる。また、本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤によれば、代謝物の少なくとも１種の生成を抑えることにより、副作用を低減させることが可能である。さらに、本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤は、皮膚に対する付着性も良く、パーキンソン療法におけるペルゴリド経皮適用を目的とする外用製剤として有用である。
したがって、本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤は、医薬産業および医薬関連産業の発展に寄与するところ極めて大である。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤の一態様を示す図である。
【図２】本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤を単回投与した際の、未変化体の血漿中濃度の経時変化を示す図である。
【図３】本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤を単回投与した際の、主代謝物（ペルゴリドスルホキシド）の血漿中濃度の経時変化を示す図である。
【図４】本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤を連続投与した際の、ペルゴリドの血漿中濃度の経時変化のシミュレーション結果を示す図である。
【図５】本発明のペルゴリド類含有経皮吸収型製剤を連続投与した際の、ペルゴリドスルホキシドの血漿中濃度の経時変化のシミュレーション結果を示す図である。
【符号の説明】
【００５４】    １・・・支持体層
２・・・薬物含有粘着剤層
３・・・ライナー層
【図１】
2005041967.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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