(57)【要約】  本発明はプロテインキナーゼの強力な阻害剤としての式（Ｉ）の新規１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド誘導体、それらを含む医薬組成物、及びプロテインキナーゼの阻害により改善される病気又は病的疾患の治療用の薬剤の製造への前記化合物の使用に関する。【化１】2020521817.tif 000019【選択図】なし
2020521817.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020521817.tif 000017
（上記式中、
−  Ｒ１が以下の基：
ａ）ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｂ）ハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル、
ｃ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ４〜Ｃ６複素環、
ｄ）フッ素原子又は臭素原子、
ｅ）シアノ基、
ｆ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルコキシ、
ｇ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）−ＯＨ
から選択される基を表し、
−  Ｒ２及びＲ６が以下の基：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、
ｄ）ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ２アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択される基を独立して表し、
−  ｍ及びｎが０及び１から独立して選択される整数であり、
−  Ｒ３がＮ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１個、２個、又は３個の基によって置換されていてもよい５員〜１０員の飽和環を表し、
−  Ｒ４及びＲ５が水素原子、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル基、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される基を独立して表し、
−ただし以下の式：
【化２】
2020521817.tif 000018
の化合物が除外される）
の化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が以下の基：
−  ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
−  Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ５〜Ｃ６複素環、
−  直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルコキシ
から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が以下の基：
−  直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、
−  Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよい６員の複素環、
−  メトキシ基
から選択される基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｍ及びｎの値が０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が１個の酸素原子を含有してもよく、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される１つの基によって置換されていてもよい５員〜１０員の飽和環を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメトキシ基、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基、及びＮ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基によって置換されていてもよい６員の複素環から選択される基を表し、ｍ及びｎの値が０であり、且つ、Ｒ３が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される１つの基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＮ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基によって置換されていてもよい６員の複素環から選択される基を表し、ｍ及びｎの値が０であり、且つ、Ｒ３が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される１つの基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ２アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表し、ｍ及びｎの値が０であり、且つ、Ｒ３が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよいシクロヘキシル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物：
Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−１１−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−１１−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−フルオロ−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（トリフルオロメトキシ）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−フェニル−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−モルホリノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２からなる群より選択される少なくとも１つの酵素キナーゼの阻害により改善される疾患又は病態であって、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡から選択される自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病から選択される炎症性腸疾患、血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍から選択される癌、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎から選択される他の疾患から選択される前記疾患又は病態の治療用の医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２からなる群より選択される少なくとも１つの酵素キナーゼの阻害により改善される疾患又は病態であって、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡から選択される自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病から選択される炎症性腸疾患、血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍から選択される癌、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎から選択される他の疾患から選択される前記疾患又は病態の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項で定義される化合物と薬学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡から選択される自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病から選択される炎症性腸疾患、血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍から選択される癌、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される治療有効量の治療薬をさらに含んでなる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡から選択される自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病から選択される炎症性腸疾患、血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍から選択される癌、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される少なくとも１つの治療薬とを含んでなる、組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種類のプロテインキナーゼ、特にＡＭＰＫ関連キナーゼＡＲＫ５及びヤヌスキナーゼＪＡＫ３、及びヤヌスキナーゼＴＹＫ２からなる群より選択されるキナーゼの強力な阻害剤としての好都合に置換されている新規１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド誘導体に関する。
【０００２】
本発明の他の目的は、これらの化合物の調製方法を提供すること、これらの化合物の有効量を含んでなる医薬組成物を提供すること、ＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２から選択される少なくとも１つのキナーゼの阻害により改善される病態又は疾患、とりわけ、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍などの癌；及び喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎などの他の疾患の治療用の医薬の製造のためのこれらの化合物の使用を提供することである。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは細胞生物学のほぼ全ての局面において重要な調節の役割を果たす酵素である。これらの酵素はアポトーシス、細胞周期の進行、細胞骨格の再編成、分化、発生、免疫応答、神経系機能、及び転写を調節するシグナル伝達モジュールに関与する。プロテインキナーゼは、それらの調節不全が癌、糖尿病、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、及び神経障害を含む様々な病気で発生するため魅力的な薬剤標的である（Roskoski,R.,Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes,Pharmacological Research 103(2016)26-48）。
【０００４】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）はエネルギー恒常性の主要なセンサーかつ調節因子であることが分かっているプロテインキナーゼである。その活性は代謝ストレス（低酸素症、ヒートショック、及び虚血）下で細胞における細胞内ＡＭＰ：ＡＴＰ比率の上昇によって調節される。
【０００５】
近年、１２種類のＡＭＰＫ関連キナーゼ（ＡＲＫ）が同定され、これらのキナーゼはＡＭＰＫの触媒ドメインに対して高い配列相同性を示している。これらのＡＲＫのうちの１つがＡＲＫ５（ＮＵＡＫ１：新規（ｎｕａ）キナーゼファミリー（Sun,X et al,The regulation and function of the NUAK family,Journal of Molecular Endocrinology(2013)51,R15-R22）としても知られる）であり、代謝の変化を介した腫瘍の増殖と生存の調節に役割を果たすことがある。ＡＲＫ５は乳癌、結腸直腸癌、及び肝細胞癌などの悪性腫瘍において過剰発現し、ＡＲＫ５を過剰発現する患者は予後不良であることが多い（Xu,T et al,ARK5 promotes doxorubicin resistance in hepatocellular carcinoma via epithelial-mesenchymal transition,Cancer Letters(2016),doi:10.1016/j.canlet.2016.04.026、及びその中の参照文献）。
【０００６】
特に、ＡＲＫ５は肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者の全生存期間についての独立した予後因子であることを示す研究がある。腫瘍でのＡＲＫ５の高発現は腫瘍サイズ、組織学的分化、及び腫瘍−結節−転移（ＴＮＭ）ステージと強力に相関する。これらの知見はＨＣＣの新しいバイオマーカーかつ潜在的な治療標的としてＡＲＫ５が用いられる可能性があることを示唆している（Cui,J et al,Overexpression of ARK5 is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma,Tumor Biol.2013,DOI 10.1007/s13277-013-0735-x）。
【０００７】
ＡＲＫ５は多数のヒト腫瘍の発生に寄与する癌タンパク質であるＭＹＣを過剰発現する細胞の生存に特に必要であることが分かった（Liu et al,Deregulated MYC expression induces dependence upon AMPK-related kinase 5,Nature 2012,483,608）。ＭＹＣの機能はＭＹＣのレベルと密接に関連しており、したがって制御されずにＭＹＣを発現する腫瘍細胞を除去するための治療戦略がＡＲＫ５の阻害により提供される（Li et al,MYC-mediated synthetic lethality for treating tumors,Current Cancer Drug Targets 2015,15,99-115）。
【０００８】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は多数のサイトカイン、増殖因子、及びインターフェロンの重要なシグナル伝達因子である細胞内非受容体型チロシンキナーゼファミリーであることが現在では知られている。近年、癌細胞及び癌遺伝子を形質移入された細胞ではＪＡＫの発現が著しく上昇していることが分かった。ＪＡＫの発現は炎症、自己免疫疾患、及び移植の免疫拒絶と密接な関連を有することも記載されている（Aggarwal,B B et al,Signal Transducer and Activator of Transcription-3,Inflammation,and Cancer How Intimate Is the Relationship? Ann.N.Y.Acad.Sci.1171:59-76(2009)、及びその中の参照文献）。
【０００９】
ＪＡＫは相対的に大きな分子である非受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫの４つのファミリーメンバー、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が存在する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は様々な組織及び細胞に存在し、一方でＪＡＫ３は骨髄リンパ系に存在するだけである。ＪＡＫは関連の受容体により生成されるシグナルを介して細胞外の刺激を伝達する。受容体及び／又はＪＡＫは異なるリン酸化部位によりシグナル伝達及びシグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質を選択的に活性化する（Jiang JJJ et al,Advances in the Inhibitors of Janus Kinase,Med Chem,2014,4:540-548、及びその中の参照文献）。
【００１０】
望まれない標的外効果を最小限にしつつ効力を最大化するため、及び個々のＪＡＫアイソフォームの疾患における役割を理解し、各適応症に対して最も有効な治療を提供するためには、ＪＡＫファミリー内のＪＡＫキナーゼの選択的阻害が研究者の望む目標であった。選択的な小分子阻害剤を使用することで各キナーゼの役割を表示することが可能になるが、それらの小分子阻害剤はそのキノーム並びにＪＡＫファミリー内で選択的なはずである。この試みは取るに足らないものではない。ＪＡＫキナーゼ間の相同性は高く、それらのキナーゼのＡＴＰ結合部位の類似性はかなりのものである。これらの重大な障害にも関わらず、この分野の近年の進展は印象的である。今ではＪＡＫファミリーメンバーの各々に対する選択的阻害剤があり、それらの阻害剤の中には近い将来に臨床の現場に投入されることが期待されているものもある（B.W.Dymock et al,Selective JAK inhibitors,Future Med Chem 2014,6,1439）。
【００１１】
特定の事例では、ＪＡＫ３は免疫応答における重要な細胞シグナル伝達分子であり、具体的にはリンパ系に分布しており、リンパ系においてＪＡＫ３は非常に短い時間でインターロイキン−２（ＩＬ２）によって活性化される。シグナル伝達の後にＪＡＫ３は脱リン酸化し、不活化することができ、それにより反応停止するシグナルが次のラウンドの刺激シグナルの伝達を容易にする。したがって、ＪＡＫ３活性の阻害は他の組織に対する損傷により引き起こされる副作用を防ぐことになる（Jiang JJJ et al,Advances in the Inhibitors of Janus Kinase,Med Chem,2014,4:540-548、及びその中の参照文献）。
【００１２】
現在、有望な結果を有する幾つかの小分子ＪＡＫ阻害剤が開発されている。それらの阻害剤のうちの１つであるトファシチニブはＪＡＫ３及びＪＡＫ１の強力な阻害剤であり、ＪＡＫ２に対して幾らかの活性を有する。トファシチニブは関節リウマチ（ＲＡ）の治療について数か国で認可されており、中程度から重症の乾癬を有する患者の治療について進んだ臨床フェーズにある（Ghoreschi,K et al,Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases,Experimental Dermatology,2014,23,7-11、及びChiricozzi A et al,Tofacitinib for the treatment of moderate-to-severe psoriasis,Expert Rev.Clin.Immunol.Early online,1-13(2015)）。
【００１３】
トファシチニブは再発期と寛解期が交互に現れることを特徴とする小腸と大腸の炎症性疾患であるクローン病の中程度から重症のその疾患を有する患者における治療についても研究されているところであるが、中程度から重症の疾患を有する患者のうちでトファシチニブ又はプラセボの４週間の投与後に臨床応答を達成した患者の割合に有意な差はなかった。したがって、トファシチニブがクローン病の治療に有効であるかの決定にはさらに研究が必要である（Sandborn,W et al,A Phase 2 Study of Tofacitinib,an Oral Janus Kinase Inhibitor,in Patients with Crohn’s Disease,Current,Clin Gastroenterol Hepatol.2014 Sep;12(9):1485-93）。
【００１４】
他のＪＡＫ阻害剤は、とりわけ乾癬及びＲＡの治療の臨床フェーズにある。それらの阻害剤のうちの１つが選択的ＪＡＫ３阻害剤であるＡＳＰ０１５Ｋ（ペフィシチニブ）であり、その薬剤は中程度から重症の乾癬の治療について研究が進んでいるところである（Armstrong AW,JAK Inhibitors:Treatment Efficacy and Safety Profile in Patients with Psoriasis,Journal of Immunology Research,Volume 2014,Article ID 283617,7頁）。また、ＶＸ−５０９（デセルノチニブ）などの他の選択的ＪＡＫ３阻害剤が知られている。これらの阻害剤のうち、ＶＸ−５０９はＲＡの治療について臨床フェーズにあり、Ｒ３４８は紅斑性狼瘡の治療について臨床フェーズにある（Ghoreschi,K et al,Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases,Experimental Dermatology,2014,23,7-11、及びChiricozzi A et al,Tofacitinib for the treatment of moderate-to-severe psoriasis,Expert Rev.Clin.Immunol.Early online,1-13(2015)）。
【００１５】
ＴＤ−１４７３はヒトＪＡＫキナーゼドメインにおける別の強力なＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の阻害剤であり、経口投与により胃腸（ＧＩ）管においてＪＡＫを阻害するように設計されている新しい汎ＪＡＫ阻害剤と考えられている。この化合物は健康なボランティア参加者での初期治験において好ましい安全性忍容性プロファイルを示しており、そのため潰瘍性大腸炎及び他の炎症性腸疾患の治療法を開発するために患者での第Ｉｂ相治験が計画されている（Beattie D et al,TD-1473,a novel,potent,and orally administered,GI-targeted,pan-Janus kinase(JAK)inhibitor,Theravance Biopharma,South San Francisco,Poster presentations:Basic science(2016)）。
【００１６】
慢性的で身体阻害性病態と考えられ、且つ、２種類の主な形態の腸炎症、すなわち潰瘍性大腸炎とクローン病を包含する炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関し、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に対するトファシチニブの有効性についての臨床上の証拠がある（Vuitton,L et al,Janus Kinase Inhibition with Tofacitinib:Changing the Face of Inflammatory Bowel Disease Treatment,Current Drugs Targets,2013,14,1385-1391）。
【００１７】
トファシチニブは再発期と寛解期が交互に現れることを特徴とする小腸と大腸の炎症性疾患であるクローン病の中程度から重症のその疾患を有する患者における治療についても研究されているが、中程度から重症の疾患を有する患者のうちでトファシチニブ又はプラセボの４週間の投与後に臨床応答を達成した患者の割合に有意な差はなかった。したがって、トファシチニブがクローン病の治療に有効であるかの決定にはさらに研究が必要である（Sandborn,W et al,A Phase 2 Study of Tofacitinib,an Oral Janus Kinase Inhibitor,in Patients with Crohn’s Disease,Current,Clin Gastroenterol Hepatol.2014 Sep;12(9):1485-93)。
【００１８】
したがって、ＪＡＫ３の阻害により、とりわけ潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、じん麻疹、湿疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、及びぶどう膜炎を含む疾患の予防と治療が可能になると期待されている（欧州特許第2380877号明細書及びその中の参照文献）。
【００１９】
他方、ＴＹＫ２酵素はＩＦＮタイプＩ、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３を含む多種多様なサイトカインに応答するシグナル伝達について重要な役割を果たすことが実証されている。ＴＹＫ２介在性シグナル伝達の適切な発現は正常な免疫応答の維持に必須である可能性があるが、病気の状態では免疫応答は自己免疫関連の構成要素の産生を促進し、それらの要素が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症などの自己免疫疾患の発病に関係があるとされている。ＴＹＫ２の異常発現が多くの自己免疫疾患において観察されている（Yan Liang et al,Therapeutic potential of tyrosine kinase 2 in autoimmunity,Expert Opin.Ther.Targets(2014)18(5):571-580）。選択的ＴＹＫ２阻害剤が望ましくない広範囲の免疫抑制を起こさずに乾癬及びＩＢＤの治療のための新しい治療法となり得る考えを裏付けるデータが存在する（Dymock B W et al,Selective JAK inhibitors,Future Med.Chem.(2014)6(12),1439-1471）。
【００２０】
選択的ＪＡＫ阻害剤及びそれらの阻害剤の治療能力について高いレベルの関心があるにもかかわらず、ＴＹＫ２はこのファミリーの中で依然として最も探索されていないメンバーである。選択的ＴＹＫ２阻害剤を請求する開示は今日までほとんど公開されておらず、治験されていることが知られているＴＹＫ２選択的阻害剤は存在しない。現在治験されているＴＹＫ２阻害を主張する唯一の分子はファイザーの化合物：汎阻害剤ＰＦ−０６２６３７２６（局所、乾癬）である（Menet C J,Toward selective TYK2 inhibitors as therapeutic agents for the treatment of inflammatory diseases,Pharm.Pat.Anal.(2014)3(4),449-466）。
【００２１】
上で述べたことを考慮に入れると、これまでに開発されたＪＡＫ阻害剤の大半が他のキナーゼに対しても選択的であるが、上で言及したようにとりわけＪＡＫファミリーメンバーをよく識別して作用するわけではない。阻害についてのそのような無差別な作用は毒性と許容できない副作用についての懸念を引き起こすことが多い。それらのＪＡＫ阻害剤の毒性は長期にわたる毒性が完全に判明していないにも関わらず限定的なものであるように見える。したがって、他のＪＡＫに対して標的外活性を有しない非常に選択的な阻害剤の生成により効力と安全性が上昇し得る（Ghreschi K,et al,Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases,Experimental Dermatology,2014,23,7-11）。特にＪＡＫ２の場合では赤血球生成及び好中球機能などの幾つかの生理学的に必須の過程におけるその役割のためにＪＡＫ２の阻害を回避することが特に望ましい（Goedken ER et al,Tricyclic Covalent Inhibitors Selectively Target Jak3 through an Active Site Thiol,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.290,NO.8,pp.4573-4589,February 20,2015）。
【００２２】
本発明の著者らはプロテインキナーゼ、具体的にはＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２から選択される少なくとも１つの酵素の強力で選択的な阻害剤として新規１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド誘導体を開発した。
【発明の概要】
【００２３】
本発明の態様のうちの１つ（態様１）では、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2020521817.tif 000003
（上記式中、
−Ｒ１が以下の基：
ａ）ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｂ）ハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル、
ｃ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ４〜Ｃ６複素環、
ｄ）フッ素原子又は臭素原子、
ｅ）シアノ基、
ｆ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルコキシ、
ｇ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）−ＯＨ
から選択される基を表し、
−Ｒ２及びＲ６が以下のもの、すなわち
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、
ｄ）ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ２アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択される基を独立して表し、
ｍ及びｎが０及び１から独立して選択される整数であり、
−Ｒ３がＮ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１個、２個、又は３個の基によって置換されていてもよい５員〜１０員の飽和環を表し、
−Ｒ４及びＲ５が水素原子、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル基、及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される基を独立して表し、
ただし以下の式の化合物：
【化２】
2020521817.tif 000004
が除外される）
の新規１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。
【００２４】
第２の態様では、本発明は態様１の化合物の調製方法に関する。
【００２５】
第３の態様では、本発明は態様１の化合物及び薬学的に許容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物に関する。
【００２６】
第４の態様では、本発明は、とりわけ、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍などの癌、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎などの他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される治療有効量の治療薬をさらに含んでなる、上記第３の態様に記載の医薬組成物に関する。
【００２７】
第５の態様では、本発明は、ＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２から選択される少なくとも１つの酵素の阻害により改善され得る疾患又は病態、例えば、とりわけ、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎などの他の疾患の治療用の医薬の製造における態様１の化合物の使用に関する。
【００２８】
第６の態様では、本発明はＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２から選択される少なくとも１つの酵素の阻害により改善される疾患を治療するための方法であって、とりわけ、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎などの他の疾患から選択される前記疾患の治療のための方法であり、前記治療を必要とする対象に上記の第１の態様の化合物又は第２若しくは第３の態様の医薬組成物を投与することによる前記方法に関する。
【００２９】
第７の態様では、本発明は、とりわけ、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎などの他の疾患等から選択される疾患の治療に有用であることが知られているさらに１種類以上の治療薬と上記の第１の態様の化合物との組合せ製品に関する。
【００３０】
第８の態様では、本発明は、ＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２から選択される少なくとも１つの酵素の阻害により改善される疾患又は病態、例えば、とりわけ、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎などの他の疾患の治療に使用するための態様１の化合物に関する。
【００３１】
これまでに説明されたように、本発明の１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド誘導体は、ＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２から選択される少なくとも１つの酵素キナーゼの阻害剤を使用する治療により改善されやすいことが知られている疾患、例えば、とりわけ、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎などの他の疾患の治療又は予防に有用である。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、それらの化合物の経口投与後の低程度から中程度の全身曝露及びその結果としての比較的に低い副作用発症リスクのため、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎などの疾患の局部的／局所的治療に特に適している。
【００３２】
したがって、本発明の誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩、並びにそのような化合物及び／又はそれらの塩を含んでなる医薬組成物は人体の病態又は疾患の治療方法に使用されることがあり、その方法は前記治療を必要とする対象へ本発明の１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド誘導体又は薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含んでなる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、Ｃａ〜Ｃｂシクロアルキルという用語はａ〜ｂ個の炭素原子を有する炭化水素環基を包含する。そのようなシクロアルキル基には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
【００３４】
本明細書において使用される場合、Ｃａ〜Ｃｂアルキルという用語はａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを含む。好ましいラジカルは１〜４個の炭素原子を含む。直鎖又は分岐鎖のアルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルである。
【００３５】
本明細書において使用される場合、直鎖又は分岐鎖のＣａ〜Ｃｂアルコキシという用語は酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖のＣａ〜Ｃｂアルキルラジカル（ＣｘＨ２ｘ＋１−Ｏ−）を含むラジカルを示すために使用される。好ましいアルコキシラジカルには、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシが含まれる。
【００３６】
本明細書において使用される場合、Ｃａ〜Ｃｂ複素環という用語は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有し、且つ、環の一部を形成するＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和環又は不飽和環を包含する。そのような複素環には、例えばピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピペラジニル、モルホリニルが含まれる。好ましいラジカルは所望により置換されていてもよいピリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリニル基である。前記複素環は所望によりハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよい。前記複素環の置換基は環のいずれかの炭素原子上の水素原子、又は環のいずれかの窒素原子上の水素原子を置き換えていてもよい。
【００３７】
本明細書において使用される場合、ハロゲン原子という用語は塩素原子、フッ素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を含み、好ましくはフッ素原子、塩素原子、及び臭素原子を含む。ハロという用語は接頭辞として使用されるときには同じ意味を有している。
【００３８】
本明細書において使用される場合、５員〜１０員の飽和環という用語は、炭素原子を含有し、且つ、Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい５員〜１０員の環系を包含する。前記環系は、単環式又は多環式であってよく、多環式環系には融合環（すなわち、２個の環原子を共有している環）系、架橋環（すなわち、２個より多くの環原子を共有している環）系、及びスピロ環（すなわち、２つの環が１個だけの環原子を共有している環）系が含まれる。例として、前記環には以下の単環式環系：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニル、並びに以下の多環式架橋環系：ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びアダマンチルが挙げられる。前記環は所望により直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、及びアミンから選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよい。前記５員〜１０員の環の置換基は環のいずれかの炭素原子上の水素原子、又は環のいずれかの窒素原子上の水素原子が置き換えられていてもよい。
【００３９】
一実施形態では前記５員〜１０員の飽和多環式環系はそれぞれ３〜７個の原子から成る２つ以上の融合環又は架橋環を含んでなり、その中の１個又は２個の原子がＮ及びＯから選択されるヘテロ原子とすることができる。
【００４０】
本明細書において使用される場合、本発明の前記一般式で表される構造体中に存在する原子、ラジカル、鎖、又は環のうちの幾つかは「所望により置換」される。これはこれらの原子、ラジカル、鎖、又は環がどの位置でも１個以上、例えば１個、２個、３個、又は４個の置換基により置換されていなくても置換されていてもよいことを意味し、それにより置換されていない原子、ラジカル、鎖、又は環に結合している水素原子が化学的に許容される原子、ラジカル、鎖、又は環によって置き換えられる。２個以上の置換基が存在するとき、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。
【００４１】
本明細書において使用される場合、薬学的に許容可能な塩という用語は薬学的に許容可能な酸又は塩基との塩を示すために使用される。薬学的に許容可能な酸には無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、及び硝酸も有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸も含まれる。許容可能な塩基にはアルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）水酸化物、並びに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、及び複素環アミンが含まれる。
【００４２】
本発明に従う他の好ましい塩はＮ原子の正電荷と等量の陰イオン（Ｘ−ｎ）が結合している第四級アンモニウム化合物である。Ｘ−ｎは様々な鉱酸の陰イオン、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等、又は有機酸の陰イオン、例えば酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、及びｐ−トルエンスルホン酸イオン等であってよい。Ｘ−ｎは好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、又はトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩素イオン、臭素イオン、トリフルオロ酢酸イオン、又はメタンスルホン酸イオンである。
【００４３】
−本発明の１つの実施形態によると式（Ｉ）の化合物ではＲ１は以下の基：
ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
−Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ５〜Ｃ６複素環、
−直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルコキシ
から選択される基を表す。
【００４４】
好ましい実施形態では、Ｒ１は以下の基：
−直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、
−Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよい６員の複素環、
−メトキシ基
から選択される基を表す。
【００４５】
より好ましい実施形態では、Ｒ１は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表す。
【００４６】
本発明の別の実施形態によると式（Ｉ）の化合物ではｍ及びｎの値が０である。
【００４７】
一実施形態ではＲ３は、炭素原子を含有し、且つ、Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい５員〜１０員の飽和単環式環系を表す。
【００４８】
本発明の別の実施形態によると式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３は１個の酸素原子を含有してもよく、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよい５員〜６員の飽和環を表す。
【００４９】
より好ましい実施形態ではＲ３は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される１つの基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す。
【００５０】
本発明の別の実施形態によると式（Ｉ）の化合物ではＲ４及びＲ５は水素原子を表す。
【００５１】
本発明の１つの実施形態によると式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１はメトキシ基、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基、及びＮ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基によって置換されていてもよい６員の複素環から選択される基を表し、ｍ及びｎの値は０であり、且つ、Ｒ３は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される１つの基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す。
【００５２】
本発明の１つの実施形態によると式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１はＮ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基によって置換されていてもよい６員の複素環から選択される基を表し、ｍ及びｎの値は０であり、且つ、Ｒ３は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される１つの基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す。
【００５３】
本発明の１つの実施形態によると式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ２アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表し、ｎ及びｍの値は０であり、且つ、Ｒ３は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよいシクロヘキシル基を表す。
【００５４】
本発明の特定の個々の化合物：
Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−１１−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−１１−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−フルオロ−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（トリフルオロメトキシ）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−フェニル−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−モルホリノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物は以下に説明する手法を用いることにより調製可能である。それらの手法の説明を容易にするために具体例が用いられているが、それらの例は本発明の範囲を多少なりとも限定しない。式（Ｉ）の化合物の合成をスキーム１において概説する。
【００５６】
【化３】
2020521817.tif 000005
【００５７】
上のスキームでは式（Ｉ）の化合物はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６が上で規定した通りの本発明の化合物である。
【００５８】
試薬と条件
工程ａ）Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ触媒、又はアミン
工程ｂ）ＨＣｌ、イソプロパノール２４時間、１００℃
工程ｃ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＥＤＩＡ、ＤＭＦ、室温
【００５９】
一般式（Ｖ）の誘導体は、スキーム１に従って所望により置換されていてもよい市販の２−アミノ安息香酸、又は所望により置換されていてもよい２−アミノ安息香酸エチル若しくはメチル、又は所望により置換されていてもよい対応するアミノヘテロアリールカルボン酸（ＩＩＩ）及び所望により置換されていてもよい２−クロロニコチン酸、又は所望により置換されていてもよいクロロヘテロアリール酸（ＩＶ）から調製される。試薬（ＩＩＩ）が利用可能ではない幾つかの事例では、例えば、対応する式（ＩＩ）のカルボン酸又はカルボキシレート誘導体から臭素原子を置換することによりその試薬を得ることができる。出発試薬（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を８０〜１１０℃の間の温度でイソプロパノール、ジオキサン、又はキシレン中の酸性条件下の環化反応により反応させて式（Ｖ）の酸を得る。ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、又はＴ３Ｐなどのカップリング試薬が存在する状態でこれらの酸をＤＣＭ、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中でアミン（ＶＩ）と０〜８０℃の範囲の温度で反応させることにより本発明の対象である式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００６０】
別の方法として、例えばスキーム２に従い臭素付加誘導体（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）のアミンによる求核置換により、又はスズキ条件下での例えばアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とのこれらの誘導体のカップリング反応によりある特定の位置が置換されている式（Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）のそのような化合物が本発明の特定の事例である。
【００６１】
【化４】
2020521817.tif 000006
【００６２】
試薬と条件
工程ｄ）Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ触媒又はアミン
工程ｅ）Ｒ６−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ触媒
【００６３】
上のスキームでは式（Ｉ）の化合物はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６が上で規定した通りの本発明の化合物である。
【００６４】
薬理活性
プロテインキナーゼの機能アッセイ
３０μｌの最終体積を用いて３８４ウェルプレート中でプロテインヤヌスキナーゼの機能アッセイを実施した。１．５μＭのＡＴＰ存在下及びＡＴＰ非存在の対照においてキナーゼ酵素とペプチド基質とを組み合わせることで反応が始まる（表中、５−ＦＡＭという接頭辞はペプチドのアミノ末端基が５−カルボキシフルオレセインに結合していることを示し、ＣＯＮＨ２はカルボン酸末端基がアミド化されていることを示す）。蛍光基質とリン酸化産物の電気泳動移動度に基づいて反応を「Ｃａｌｉｐｅｒ  ＥｚＲｅａｄｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００」リーダー（Ｃａｌｉｐｅｒ社、ホプキントン、マサチューセッツ州）で読み取った。
【００６５】
阻害割合は、対照反応、１００％阻害、及びＤＭＳＯのみの０％阻害との比較により算出した。反応条件は以下の通りであった。
【００６６】
【表１】
2020521817.tif 000007
【００６７】
ＡＲＫ５活性阻害試験
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ社のキット（カタログ番号：ＡＲＫ５／ＮＵＡＫ１）を使用して活性試験を実施した。この試験はヒトＡＲＫ５／ＮＵＡＫ１酵素を使用し、基質は２０μＭのペプチドＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ（配列番号１）、及び１０μＭのＡＴＰである。他の試薬は次の通りである。塩基性反応緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
【００６８】
製造業者の指示書に従って反応を行った。簡単に説明すると、反応緩衝液中にキナーゼ／基質ペアを調製した。その反応の中に化合物を加え、続いて２０分後にＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ミズーリ州）と３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、ウォルサム、マサチューセッツ州）の混合物を１０μＭの終濃度まで添加した。室温で１２０分間にわたって反応を行い、続いてそれらの反応物をＰ８１イオン交換フィルターペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）上にスポットした。未結合のリン酸はフィルターを０．７５％のリン酸中で徹底的に洗浄することで除去した。不活性型酵素を含む対照反応に由来するバックグラウンドを差し引いた後、ベヒクル（ジメチルスルホキシド）反応と比較した試験試料中の残留キナーゼ活性の割合としてキナーゼ活性データを表した。ＩＣ５０値と曲線適合はＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を使用して得た。
【００６９】
結果
表１は酵素活性（ＩＣ５０）値に応じた３段階の分類で本発明の様々な化合物がどのようなスコアを出すか示している。
【００７０】
【表２】
2020521817.tif 000008
2020521817.tif 000009
2020521817.tif 000010
【００７１】
範囲
ＩＣ５０が１００ｎＭ未満のときにスコアＡが化合物に与えられる。
ＩＣ５０が１００ｎＭ〜１μＭ未満の範囲のときにスコアＢが化合物に与えられる。
ＩＣ５０が１μＭを超えるときにスコアＣが化合物に与えられる。
【００７２】
表１に記載されている結果から分かるように、本発明の化合物はＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２から選択される少なくとも１つのキナーゼの強力な阻害剤であり、ＪＡＫ１酵素及びＪＡＫ２酵素に対する好適な選択性を示す。
【００７３】
本発明の誘導体はＡＲＫ５、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２から選択される少なくとも１つのプロテインキナーゼの阻害剤を使用する治療により改善されやすいことが知られている疾患の治療又は予防に有用である。そのような疾患は、とりわけ、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎などの他の疾患である。
【００７４】
したがって、本発明の誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩、並びにそのような化合物及び／又はそれらの塩を含んでなる医薬組成物は人体の疾患の治療方法に使用されることがあり、その方法はそのような治療を必要とする対象へ本発明の１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩の有効量を投与することを含んでなる。
【００７５】
本発明はまた、活性成分としての少なくとも一種類の式（Ｉ）の１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド誘導体又は薬学的に許容可能なその塩を他の治療薬、担体又は希釈剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。この活性成分はその製剤の性質に応じて、及び適用前にさらに希釈する必要があるかどうかに応じてその組成物の０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％を含んでもよい。
【００７６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なそれらの塩、及びそれらの組成物は経口投与、局所投与、経鼻投与、直腸投与、経皮投与、又は注射投与に適切な形態で構成される。
【００７７】
本発明の組成物を形成するために前記活性化合物又はそのような化合物の塩と混合される薬学的に許容可能な賦形剤は、それ自体公知であり、使用する実際の賦形剤はとりわけ意図する前記組成物の投与方法に依存する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩及び本発明の組成物は、好ましくは注射投与及び経口投与に適合される。この場合、経口投与向けの本組成物は錠剤、徐放錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入水剤、乾燥吸入粉剤、又は配合剤、エリキシル剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤などの液体製剤の形態をとってもよく、それらの剤形の全てが本発明の化合物を含有し、そのような製剤は当技術分野においてよく知られている方法によってなされてもよい。
【００７９】
前記希釈剤は前記組成物の調製に使用される場合があり、液体希釈剤と固体希釈剤が含まれ、それらの希釈剤は所望により着色剤又は着香剤と共に前記活性成分に適合する。錠剤又はカプセル剤は好都合に２〜５００ｍｇの間の活性成分、又は等価の量のその塩を含んでもよい。
【００８０】
経口使用に適合した液体組成物は溶液又は懸濁液の形態であってもよい。その溶液はシロップ剤を形成するために例えばショ糖と共に前記活性化合物の可溶性の塩又は他の誘導体の水溶液であってもよい。その懸濁液は水と共に本発明の不溶性活性化合物又は薬学的に許容可能なその塩を懸濁化剤又は着香剤と一緒に含んでもよい。
【００８１】
非経口注射用の組成物は可溶性の塩から調製されてもよく、それらの組成物を凍結乾燥してもしなくてもよく、発熱性物質を含まない水性媒体又は他の適切な非経口注射液の中に溶解してもよい。
【００８２】
有効用量は通常では一日当たり２〜２０００ｍｇの活性成分の範囲である。一日投与量は１回以上の処置で投与されてもよく、好ましくは一日に１〜４回の処置で投与されてもよい。
【００８３】
本発明は以下の実施例によってさらに例示される。以下の実施例は例示であり、本発明の範囲を多少なりとも限定しない。本発明の化合物の合成が中間体の調製を含む以下の実施例によって例示されるが、それらの実施例は本発明の範囲を多少なりとも限定しない。
【００８４】
略語
本出願では以下の定義と対応する略語が使用される。
ＨＣｌ：塩酸
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムＮ−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
ＥＤＩＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｐｄ触媒：パラジウム触媒
Ｐｄ（ＡｃＯ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２：Ｒ１のボロン酸誘導体
ＭｅＯＨ：メタノール
ＡｃＯＨ：酢酸
【実施例】
【００８５】
概要
商業的供給源から試薬、溶媒、及び出発製品を得た。「濃縮」という用語はＢｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒを使用する真空蒸発のことを意味する。指定される場合には、指定された溶媒系を使用してシリカゲル（４０〜６３μｍ）の「フラッシュ」クロマトグラフィーにより反応産物を精製した。分光学的データはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計で測定した。融点はＢｕｃｈｉ  ５３５装置で測定した。Ｇｉｌｓｏｎ３２１ピストンポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ８６４真空脱気装置、Ｇｉｌｓｏｎ１８９注入モジュール、１／１０００Ｇｉｌｓｏｎスプリッタ、Ｇｉｌｓｏｎ３０７ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ１７０検出器、及びＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｅｎｎｉｇａｎ  ａＱａ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ装置によりＨＰＬＣ−ＭＳを実施した。
【００８６】
中間体１：２−アミノ−５−シクロプロピル安息香酸メチル
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（８００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７７６ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．４４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＰ（Ｃｙ）３（１７６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下でトルエン（１５ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）の混液中に懸濁し、１００℃で２時間にわたって加熱した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して０．６５ｇ（収率８１％）の産物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 1.81 (m, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.59 (m, 2H). 
HPLC-MS: Rt: 4.656 min, m/z: 192.0 (MH+).
【００８７】
中間体２：４−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（１０００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０６０ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３３０ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＰ（Ｃｙ）３（２２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下でトルエン（２０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混液中に懸濁し、１００℃で２時間にわたって加熱した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して９３１ｍｇ（収率９５％）の産物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.051 min, m/z: 228.1 (MH+).   
【００８８】
中間体３：４−アミノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.06 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.156 min, m/z: 246.0 (MH+)
【００８９】
中間体４：２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）安息香酸メチル
【化５】
2020521817.tif 000011
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: 4.752 min, m/z: 252.9 (MH+).
【００９０】
中間体５：２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
エタノール（８ｍＬ）中の２−アミノ−５−シクロプロピル安息香酸メチル（６３１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン酸（５２１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及び塩酸（０．５４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４８時間にわたって撹拌した。冷却後、その懸濁液を濾過し、冷エタノールとｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥した。０．５ｇの産物を得た（収率５４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.25 (t, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.36 min, m/z: 281.1 (MH+).
【００９１】
以下の中間体６〜１７は２−アミノ安息香酸メチルと２−クロロニコチン酸の対応する市販の誘導体を使用して合成した。
中間体６：２−フルオロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.30 (t, 1H). 
HPLC-MS: Rt: 1.35 min, m/z: 259.0 (MH+).
【００９２】
中間体７：２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16.29 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.74 min, m/z: 321.0 (MH+). 
【００９３】
中間体８：２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.43 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt: 5.27 min, m/z: 254.1 (MH+).
【００９４】
中間体９：２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.94 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.731 min, m/z: 271.0 (MH+).
【００９５】
中間体１０：１１−オキソ−２−（トリフルオロメトキシ）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.33 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.854 min, m/z: 325.0 (MH+).
【００９６】
中間体１１：２−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 2.50 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.27 min, m/z: 259.0 (MH+).  
【００９７】
中間体１２：１１−オキソ−２−フェニル−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.068 min, m/z: 317.0 (MH+).
【００９８】
中間体１３：２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.157 min, m/z: 335.0 (MH+).
【００９９】
中間体１４：１１−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
【化６】
2020521817.tif 000012
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.78 (s, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.083 min, m/z: 323.0 (MH+).
【０１００】
中間体１５：２−シクロプロピル−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.917 min, m/z: 295.0 (MH+).
【０１０１】
中間体１６：１１−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.37 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.845 min, m/z: 309.0 (MH+).
【０１０２】
中間体１７：２−フルオロ−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
【化７】
2020521817.tif 000013
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.88 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)
HPLC-MS: Rt: 2.431 min, m/z: 272.8 (MH+).
【０１０３】
実施例１：Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、シクロヘキサニルアミン（０．１０８ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。その産物を冷水中で沈殿させ、濾過し、乾燥し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８：２）により精製した（収率７６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.11 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.49 (d, 6H), 1.08 (d, 2H), 0.82 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.55 min, m/z: 362.1 (MH+).
【０１０４】
実施例２：Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.05 (d, 1H), 8.94 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.75 (m, 8H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.25 min, m/z: 348.1 (MH+).
【０１０５】
実施例３：２−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.05 (d, 1H), 8.97 (dq, 1H), 8.53 (dq, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.16 (td, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.07 (dt, 2H), 0.81 (dt, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.29 min, m/z: 377.1 (MH+).
【０１０６】
実施例４：２−シクロプロピル−１１−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.12 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.90 (dt, 2H), 3.54 (ddd, 2H), 2.18 (tt, 1H), 1.97 (dd, 2H), 1.67 (dtd, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.81 (dt, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.73 min, m/z: 364.1 (MH+).
【０１０７】
実施例５：２−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ = 11.25 (d, 1H), 8.97(dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (dt, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.991 min, m/z: 378.0 (MH+).
【０１０８】
実施例６：２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.10 (d, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.57 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (6H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.627 min, m/z: 392.1 (MH+).
【０１０９】
実施例７：２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.01 (d, 1H), 8.95 (dq, 1H), 8.54 (dq, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.15 (td, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.07 (m, 2H), 0.80 m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.42 min, m/z: 378.1 (MH+).
【０１１０】
実施例８：２−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (m 2H) 7.16 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.68 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.874 min, m/z: 378.0 (MH+).
【０１１１】
実施例９：２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.11 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (m 2H) 7.17 (dt, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.315 (m, 5H), 1.07 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.891 min, m/z: 378.0 (MH+).
【０１１２】
実施例１０：２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (m 2H) 7.16 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.68 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.819 min, m/z: 378.0 (MH+). 
【０１１３】
実施例１１：２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (m 2H) 7.16 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.68 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.818 min, m/z: 378.0 (MH+).
【０１１４】
実施例１２：２−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.11 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (m 2H) 7.17 (dt, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.315 (m, 5H), 1.07 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.855 min, m/z: 378.0 (MH+).
【０１１５】
実施例１３：Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.02 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.13 (m, 5H), 1.53 (m, 4H), 1.07 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.01 min, m/z: 377.2 (MH+).
【０１１６】
実施例１４：２−シクロプロピル−１１−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66 (dt, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H), 2.31 (ddd, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (ddd, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.633 min, m/z: 350.0 (MH+). 
【０１１７】
実施例１５：２−シクロプロピル−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ = 11.48 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.12 (m, 7H), 1.87 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.621 min, m/z: 398.1 (MH+)
【０１１８】
実施例１６：Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ = 11.37 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 5H), 1.09 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 6.363 min, m/z: 375.47 (MH+).
【０１１９】
実施例１７：Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−フルオロ−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
【化８】
2020521817.tif 000014
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 11.33 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.373 min, m/z: 389.9 (MH+).
【０１２０】
実施例１８：Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.07 (d, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.32 (dt, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.223 min, m/z: 324.0 (MH+).
【０１２１】
実施例１９：Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
【化９】
2020521817.tif 000015
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ = 11.10 (d, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 3.93 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 4.518 min, m/z: 337.9 (MH+).
【０１２２】
実施例２０：Ｎ−シクロヘキシル−２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ = 11.28 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.54 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.376 min, m/z: 352.1 (MH+).
【０１２３】
実施例２１：Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（トリフルオロメトキシ）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ = 11.09 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 5H).
HPLC-MS: Rt: 5.998 min, m/z: 406.1 (MH+).
【０１２４】
実施例２２：Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.10 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.49 (d, 6H).
【０１２５】
実施例２３：Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ = 11.06 (d, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt 5.917 min, m/z: 389.8 (MH+).
【０１２６】
実施例２４：Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.93 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 3.94 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.48 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.03 min, m/z: 340.1 (MH+).
【０１２７】
実施例２５：２−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.88 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 5.626 min, m/z: 385.9 (MH+).
【０１２８】
実施例２６：２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.08 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.53 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.877 min, m/z: 399.9 (MH+).
【０１２９】
実施例２７：２−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (m, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.56 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.757 min, m/z: 417.0 (MH+).
【０１３０】
実施例２８：Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−フェニル−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.31 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.47 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 6.304 min, m/z: 398.1 (MH+).
【０１３１】
実施例２９：Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.29 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 5H).
HPLC-MS: Rt: 6.208 min, m/z: 416.1 (MH+).
【０１３２】
実施例３０：Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
【化１０】
2020521817.tif 000016
HPLC-MS: Rt: 5.803 min, m/z: 404.1 (MH+).
【０１３３】
実施例３１：２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
ＮＭＰ（０．８ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（２４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１５０℃で４８時間にわたって撹拌した。その産物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で沈殿させ、濾過し、そして生じた固形物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮＨ４ＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）により精製して１８ｍｇの純粋な産物を黄色の固形物として得た（収率３０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ= 10.94 (d, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 6H).  
HPLC-MS: Rt: 5.080 min, m/z: 347.1 (MH+).
【０１３４】
実施例３２：Ｎ−シクロペンチル−１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）、及び２ＮのＣｓ２ＣＯ３（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２０時間にわたって撹拌した。生じた懸濁液をシリカゲルに通して濾過し、１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その産物を冷ＥｔＯＨとペンタンで洗浄後に単離した。収率４５％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.01 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.62 (m, 2H), 8.39 (dd, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 4.714 min, m/z: 385.0 (MH+).
【０１３５】
実施例３３：Ｎ−シクロヘキシル−１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =11.04 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.67 (m, 4H), 8.41 (dd, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 3.97 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 6H). 
HPLC-MS: Rt: 5.025 min, m/z: 399.1 (MH+).
【０１３６】
実施例３４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.48 (d, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.69 (m, 4H), 8.44 (dd, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 1.72 (m, 6H), 1.36 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.083 min, m/z: 415.1 (MH+).
【０１３７】
実施例３５：Ｎ−シクロペンチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０１４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２０時間にわたって撹拌した。生じた懸濁液をＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した後に濾過し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製した。収率４９％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.06 (d, 1H), 8.91 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.631 min, m/z: 406.0 (MH+).
【０１３８】
実施例３６：Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.09 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 4.975 min, m/z: 420.2 (MH+).
【０１３９】
実施例３７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.46 (d, 1H), 8.94 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (m, 6H), 1.38 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.992 min, m/z: 436.2 (MH+).
【０１４０】
実施例３８：Ｎ−シクロヘキシル−２−モルホリノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.09 (d, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.134 min, m/z: 407.1 (MH+).
【配列表】
2020521817000001.app
【国際調査報告】
2020521817.tif 000020
2020521817.tif 000021
2020521817.tif 000022
2020521817.tif 000023