(57)【要約】  酒さの治療に使用するための組成物は、血管内皮増殖因子受容体および線維芽細胞増殖因子受容体の両方を阻害するマルチキナーゼ阻害剤を含む。患者の酒さを治療するための方法は、患者の血管内皮増殖因子受容体を阻害する工程、および患者の線維芽細胞増殖因子受容体を阻害する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酒さの治療に使用するための組成物であって、血管内皮増殖因子受容体および線維芽細胞増殖因子受容体の両方を阻害するマルチキナーゼ阻害剤を含む組成物。
【請求項２】
前記血管内皮増殖因子受容体は、血管内皮増殖因子受容体１、２、または３であり、前記線維芽細胞増殖因子受容体は、線維芽細胞増殖因子受容体２である請求項１に記載の酒さの治療に使用するための組成物。
【請求項３】
前記マルチキナーゼ阻害剤は、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩である請求項１または２に記載の酒さの治療に使用するための組成物。
【請求項４】
アドレナリン受容体アゴニストをさらに含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の酒さの治療に使用するための組成物。
【請求項５】
前記アドレナリン受容体アゴニストは、α１アドレナリン受容体アゴニストまたはα２アドレナリン受容体アゴニストである請求項４に記載の酒さの治療に使用するための組成物。
【請求項６】
前記α１アドレナリン受容体アゴニストは、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、およびオキセドリンからなる群より選択され、前記α１アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはオキシメタゾリンである請求項５に記載の酒さの治療に使用するための組成物。
【請求項７】
前記α２アドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、αメチルドーパ、グアンファシン、デキセメジトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群より選択され、前記α２アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである請求項５に記載の酒さの治療に使用するための組成物。
【請求項８】
外用薬組成物である請求項１〜７のいずれか一項に記載の酒さの治療に使用するための組成物。
【請求項９】
ベンジルアルコール１％、カルボマー１３４２、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、精製水、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノオレエートからなる群から選択される一つ以上をさらに含む請求項８に記載の酒さの治療に使用するための組成物。
【請求項１０】
皮膚外用薬組成物、または、患者の皮膚に適用または注入されるインプラントであり、前記皮膚外用薬組成物は、好ましくはクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液である請求項８または９に記載の酒さの治療に使用するための組成物。
【請求項１１】
患者の血管内皮増殖因子受容体を阻害する工程、および、患者の線維芽細胞増殖因子受容体を阻害する工程を含む患者の酒さを治療するための方法。
【請求項１２】
前記血管内皮増殖因子受容体は、血管内皮増殖因子受容体１、２、または３であり、前記線維芽細胞増殖因子受容体は、線維芽細胞増殖因子受容体２である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記血管内皮増殖因子受容体および前記線維芽細胞増殖因子受容体を阻害する工程は、治療有効量のニンテダニブ、レゴラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩を患者に投薬することを含む請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ニンテダニブまたは前記レゴラフェニブは、患者における異常な皮膚血管新生、漏出、密度、発赤、異常なリンパ管新生、または炎症を減少させる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ニンテダニブまたは前記レゴラフェニブは、血管内皮増殖因子および線維芽細胞増殖因子のシグナルを減弱させることによって、患者における異常な神経血管調節を減少させる請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ニンテダニブは、Ｌｙｎキナーゼを阻害し、患者におけるＬＬ−３７媒介炎症を減弱させる請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記ニンテダニブまたは前記レゴラフェニブとの併用療法として治療有効量のアドレナリン受容体アゴニストを患者に投与することにより、アドレナリン受容体を活性化する工程を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記アドレナリン受容体アゴニストは、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、およびオキセドリンからなる群より選択されるα１アドレナリン受容体アゴニストであり、前記α１アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはオキシメタゾリンである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、αメチルドーパ、グアンファシン、デキセメジトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群より選択されるα２アドレナリン受容体アゴニストであり、前記α２アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は酒さを治療するための組成物および当該組成物を用いて酒さを治療する方法、より具体的には、酒さを治療するためのマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）を含む外用薬組成物および当該組成物を用いて酒さを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
〔酒さおよびサブタイプ〕
酒さは、通常、免疫異常および神経血管調節異常を含む一般的な慢性皮膚疾患である。それは人口の約１０％を冒し、有病率は白人の個体の間で最も高い。酒さの皮膚病変の大部分は、頬、額、顎、および鼻などの顔面中央部に生じる。この疾患には四つの主要なサブタイプがある。
【０００３】
サブタイプ１−紅斑性毛細血管拡張性酒さ：紅潮と持続性発赤を特徴とする。
サブタイプ２−丘疹性酒さ：一過性の丘疹とパスツールとを伴う持続性の発赤を特徴とする。
サブタイプ３−腫瘤状酒さ（phymatous rosacea）：皮膚の肥厚を特徴とし、しばしば過剰な組織から鼻が肥大する。
サブタイプ４−眼症状性酒さ（ocular rosacea）： ドライアイ、涙および炎症（burning）、まぶたの腫れ、再発性馬蹄症、ならびに角膜損傷による視力喪失の可能性などの眼症状を特徴とする。
【０００４】
いくつかのサブタイプは、しばしば一人の患者に同時に現れ、酒さの臨床症状はより多様である。酒さは、一過性の紅斑（紅潮）、持続性紅斑、毛細血管拡張症、丘疹、膿疱、皮膚線維症、および腺過形成を含む原発性臨床皮膚徴候を呈する。炎症、刺痛、痛みなどの二次症状も起こる。
【０００５】
〔病因と分子機構〕
疾患の表現型と同様に、酒さの原因も非常に複雑であり、完全には理解されていない。遺伝学的研究は約４７％の遺伝的寄与を明らかにした（Holmesら、２０１６年）。ＨＬＡ−ＤＲＡのようないくつかの染色体遺伝子座は、この疾患のリスクが高いことと関連している。紫外線照射、ニキビダニ（demodex）のコロニー形成、および熱のような多くの外部誘導因子も、酒さ誘導因子として同定されている。
【０００６】
酒さの病因は極めて複雑である。免疫異常は疾患の重要な病原因子として同定されており、先天性免疫および適応免疫の両方が関係している。例えば、ＴＬＲ−２およびＬＬ−３７／カテリシジンは、この疾患において主要な役割を有する。チロシンキナーゼＬｙｎは、ＬＬ−３７を介した免疫調節において下流で役割を果たしている可能性がある。酒さの別の主要な病原性因子は、神経血管調節不全である。多くの神経調節因子は、この疾患において異常に調節される。
【０００７】
〔現在の酒さの管理〕
酒さに対する有効な治療法は存在しないが、いくつかの治療法が、現在、疾患を管理するために使用されている。それらは、酒さに関与する炎症性病変、紅斑、およびより少ない程度で毛細血管拡張症を抑制するように設計される。
【０００８】
ブリモニジンおよびオキシメタゾリンなどのαアドレナリン受容体アゴニスト外用薬は、皮膚血管を血管収縮させることによって酒さの持続性顔面紅斑を減少させ、酒さの血管拡張に対抗することができる。非選択的β遮断薬も同様のメカニズムによる効果を有する。ボツリヌス毒素は、おそらく神経筋接合部調節を介して紅斑を減少させることが報告されている。スルファセタミドナトリウム外用薬により、酒さの炎症性病変および紅斑を軽減することができる。メトロニダゾール外用薬は、活性酸素種（ＲＯＳ）生成を減少させる能力があるため、酒さの治療に有効である。アゼライン酸外用薬は、酒さにおける炎症カスケードの二つの重要な成分であるカリクレイン５およびカテリシジンの発現を減少させることによって酒さ病変を減少させる。イベルメクチン外用薬は、抗炎症および抗ニキビダニを含む複数のメカニズムを通して作用する。レチノイド外用薬は酒さ症状への紫外線照射の寄与を逆転させ、Ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ−２）をダウンレギュレーションすることにより酒さ症状を減少させるのに有効である。カルシニューリン阻害剤外用薬はＴ細胞活性化を阻害し、それによって炎症誘発性サイトカインの放出を防止する能力のため、酒さ症状を減少させるのに有益であると考えられている。他の外用薬治療には、ペルメトリン、プラジカンテルおよびシクロスポリンＡ（眼の酒さの場合）が含まれる。テトラサイクリンおよびイソトレチノインのような全身薬物もまた、免疫標的を調節することによって酒さを処置するために使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０１／２７０８１号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１２８２６１号
【特許文献３】独国特許１１１７５８８号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005
【非特許文献２】Drugs and Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)
【非特許文献３】Abokwidir and Feldman.  Rosacea Management.  Skin Appendage Disord. 2016 Sep; 2(1-2):26-34
【非特許文献４】Gomaa AH, Yaar M, Eyada MM, Bhawan J.  Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea.  J Cutan Pathol. 2007 Oct; 34(10):748-53
【非特許文献５】Holmes AD and Steinhoff M.  Integrative concepts of rosacea pathophysiology, clinical presentation and new therapeutics. Exp Dermatol. 2016 Jul 4, 1-9
【非特許文献６】Nijnik A, Pistolic J, Cho P, Filewod NC, Falsafi R, Ramin A, Harder KW, Hancock RE.  The role of the Src family kinase Lyn in the immunomodulatory activities of cathelicidin peptide LL-37 on monocytic cells.  J Leukoc Biol. 2012 Apr;91(4):599-607
【非特許文献７】Schwab VD, Sulk M, Seeliger S, Nowak P, Aubert J, Mess C, Rivier M, Carlavan I, Rossio P, Metze D, Buddenkotte J, Cevikbas F, Voegel JJ, Steinhoff M.  Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea.  J Investig Dermatol Symp Proc. 2011 Dec; 15 (1):53-62
【非特許文献８】Woo YR, Lim JH, Cho DH, Park HJ.  Rosacea: Molecular Mechanisms and Management of a Chronic Cutaneous Inflammatory Condition.  Int J Mol Sci. 2016 Sep 15;17(9). pii: E1562
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在の治療法は炎症経路を標的とするが、酒さの改善された長期制御のため、ならびに組み合わせおよび個別化された治療のために、疾患の神経および血管成分を阻害する新しい治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態では、本発明は酒さの治療に使用するための組成物を提供する。この組成物は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）および線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の両方を阻害するマルチキナーゼ阻害剤を含む。
【００１３】
別の実施形態では、血管内皮増殖因子受容体は、血管内皮増殖因子受容体１、２、または３であり、線維芽細胞増殖因子受容体は、線維芽細胞増殖因子受容体２である。
【００１４】
別の実施形態では、マルチキナーゼ阻害剤は、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
別の実施形態では、組成物は、アドレナリン受容体アゴニストをさらに含む。
【００１６】
別の実施形態では、アドレナリン受容体アゴニストは、α１アドレナリン受容体アゴニストまたはα２アドレナリン受容体アゴニストである。
【００１７】
別の実施形態では、α１アドレナリン受容体アゴニストは、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、およびオキセドリンからなる群より選択され、α１アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはオキシメタゾリンである。
【００１８】
別の実施形態では、α２アドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、αメチルドーパ、グアンファシン、デキセメジトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群より選択され、α２アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである。
【００１９】
別の実施形態では、組成物は、外用薬組成物である。
【００２０】
別の実施形態では、組成物は、ベンジルアルコール１％、カルボマー１３４２、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、精製水、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノオレエートからなる群から選択される１以上をさらに含む。
【００２１】
別の実施形態では、組成物は、皮膚外用薬組成物、または患者の皮膚に適用または注入されるインプラントであり、皮膚外用薬組成物は、好ましくは、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液である。
【００２２】
一実施形態では、本発明は、患者の酒さを治療する方法を提供する。この方法は、患者の血管内皮増殖因子受容体を阻害する工程および患者の線維芽細胞増殖因子受容体を阻害する工程を含む。
【００２３】
別の実施形態では、血管内皮増殖因子受容体は、血管内皮増殖因子受容体１、２、または３であり、線維芽細胞増殖因子受容体は、線維芽細胞増殖因子受容体２である。
【００２４】
別の実施形態では、血管内皮増殖因子受容体および線維芽細胞増殖因子受容体を阻害する工程は、治療有効量のニンテダニブ、レゴラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【００２５】
別の実施形態では、ニンテダニブまたはレゴラフェニブは、患者における、異常な皮膚血管新生、漏出、密度、発赤、異常なリンパ管新生、または炎症を減少させる。
【００２６】
別の実施形態では、ニンテダニブまたはレゴラフェニブは、血管内皮増殖因子および線維芽細胞増殖因子のシグナルを弱めることによって、患者における異常な神経血管調節を減少させる。
【００２７】
別の実施形態では、ニンテダニブは、Ｌｙｎキナーゼを阻害し、患者におけるＬＬ−３７媒介炎症を減弱させる。
【００２８】
別の実施形態では、この方法は、ニンテダニブまたはレゴラフェニブとの併用療法として、治療有効量のアドレナリン受容体アゴニストを患者に投与することによって、アドレナリン受容体を活性化する工程をさらに含む。
【００２９】
別の実施形態では、アドレナリン受容体アゴニストは、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、およびオキセドリンからなる群より選択されるα１アドレナリン受容体アゴニストであり、α１アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはオキシメタゾリンである。
【００３０】
別の実施形態では、アドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、αメチルドーパ、グアンファシン、デキセメジトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群より選択されるα２アドレナリン受容体アゴニストであり、α２アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである。
【００３１】
前述した一般的な説明と、以下の詳細な説明とは、どちらも例示的および説明的であり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供するように意図されていることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は本発明の実施形態を示し、説明と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。
【００３３】
【図１】０．２％ニンテダニブクリーム、０．３％ブリモニジンクリーム、ならびに、０．２％ニンテダニブおよび０．３％ブリモニジンクリーム（ｃｏｍｂｏ−１）による紅斑の治療を示す図
【発明を実施するための形態】
【００３４】
次に、本発明の実施形態を詳細に参照し、その例を示す。
【００３５】
ＶＥＧＦＲは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）との結合に関与するチロシンキナーゼ受容体であり、他の効果の中でもとりわけ血管新生を刺激するシグナルカスケードを開始する。ＶＥＧＦＲサブタイプは、１、２、および３と番号付けされる。
【００３６】
ＦＧＦＲは、タンパク質の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーのメンバーに結合する受容体である。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、酒さを治療するためのデュアルＶＥＧＦＲ／ＦＧＦＲマルチキナーゼ阻害剤、および、当該阻害剤で酒さを治療する方法を提供する。好ましくは、デュアルＶＥＧＦＲ／ＦＧＦＲマルチキナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子受容体１、２および／または３ならびに線維芽細胞増殖因子受容体２を阻害する。この方法は、現在の酒さ治療によって対処されていない二つの酒さ病原経路を標的とし、潜在的な相乗効果を有する。
【００３８】
紅斑は、酒さの最も一般的な徴候であり、経時的にその重症度が増加することがある。
酒さにおける経時的な血管不安定性の増加は、おそらく、血管組織および支持細胞外マトリックスを損傷および分解するＲＯＳおよびマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）による繰り返しの傷害の結果である。進行中の血管新生が紅斑の増加に寄与するかどうかは未だ不明である。また、毛細血管拡張症が異常な血管新生から生じるかどうか、または毛細血管拡張症が結合組織に対する回復不能な損傷のために可視である既存の血管であるかどうかも明らかではない。ＶＥＧＦは、酒さにおいてケラチノサイトおよびリンパ球によって発現され、重要な酒さ病原因子ＬＬ−３７によって影響される（Holmesら）。これは、酒さにおける血管新生および白血球走化性に寄与しうる。
【００３９】
ＶＥＧＦ、ＣＤ３１、およびＤ２−４０の発現は、紅斑性毛細血管拡張性および丘疹性膿疱性酒さを有する患者１８例を対象に、免疫組織化学的に関与し、浸潤していない皮膚に関与するかどうかが調べられた（Gomaaら）。著者らは、病変皮膚対非病変皮膚におけるこれらの因子の皮膚発現の有意な増加を観察し、これは、血管新生およびリンパ管新生の増加を示す。別の研究では、腫瘤性酒さにおいてのみ血管新生の徴候が見出されたが、他のタイプの酒さにおいては見出されなかった（Schwabら）。血管新生は、酒さの少なくとも一つのサブタイプにおいて役割を果たすが、ＶＥＧＦは、酒さのほとんどのタイプに関与しうる。重要な酒さ誘導因子であるＵＶＢは、ＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質発現をアップレギュレートする。ＵＶＢへのマウス皮膚の暴露は、角化細胞からの血管新生分子および線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）の産生をもたらした（Wooら）。ＶＥＧＦ、ＦＧＦ２、およびＭＭＰ−１による血管系および真皮マトリックスのリモデリング、ならびにＵＶ照射後のＲＯＳおよびＥＲストレッサーの産生は、酒さの発達を誘発しうると仮定される（Wooら）。
【００４０】
ＶＥＧＦおよびＦＧＦは、血管新生を促進するだけでなく免疫を調節し、そして研究は、これらが酒さの発生および進行に寄与しうることを示した。現在、酒さ治療薬（the rosacea treatment arsenal）の薬物は、これらの二つの成長因子を特異的に標的としない。本発明は、酒さを治療するために、ＶＥＧＦおよびＦＧＦシグナル伝達を標的とするマルチキナーゼを使用する。マルチキナーゼ阻害剤は、患者における異常な真皮血管新生、漏出、密度、および発赤を減少させ、患者における異常なリンパ管新生および炎症を減少させることができる。マルチキナーゼ阻害剤は、サブスタンスＰ媒介性ＶＥＧＦおよび肥満細胞からのＦＧＦ過剰発現からの効果をさらに減弱させ、患者における異常な神経血管調節を減少させることができる。一つのＭＫＩ、ニンテダニブはまた、患者においてＬｙｎキナーゼを阻害し、ＬＬ−３７媒介性炎症を減弱させることができる。
【００４１】
ニンテダニブ（下式）は、マルチキナーゼ阻害剤の一例である。
【化１】
2020521812.tif 000002
【００４２】
ニンテダニブの化学名は（Ｚ）−３−（１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチレン）−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンである。
【００４３】
レゴラフェニブ（下式）は、マルチキナーゼ阻害剤の別の例である。
【化２】
2020521812.tif 000003
【００４４】
レゴラフェニブの化学名は、４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドである。
【００４５】
ＶＥＧＦおよびＦＧＦシグナル伝達の両方を阻害することによって、阻害剤は、酒さにおける二つの重要な病原性事象である酒さ皮膚における異常な血管分布を改善し、炎症の上昇を減弱させることができる。このような阻害剤は、酒さの単剤療法として、または他の既存の酒さ薬との併用療法として、薬物に開発することができる。
【００４６】
本発明において、本明細書で使用される「治療有効量」とは、外用薬組成物中に含まれる成分（例えば、デュアルＶＥＧＦＲ／ＦＧＦＲマルチキナーゼ阻害剤）の量が酒さを治療するためなどの意図された目的を達成するのに充分な量であることを意味する。一実施形態において、デュアルＶＥＧＦＲ／ＦＧＦＲマルチキナーゼ阻害剤の治療有効量は、例えば、外用薬組成物の総重量の０．００１％〜１０．０％でありうる。好ましくは、治療有効量は、０．０１％〜５％、０．０５％〜２．５％、０．０１％〜１％、または０．１％〜０．５％である。
【００４７】
併用治療では、デュアルＶＥＧＦＲ／ＦＧＦＲマルチキナーゼ阻害剤を、アドレナリン受容体アゴニスト、すなわちアドレナリン受容体からの応答を刺激する化合物と組み合わせて使用することができる。アドレナリン受容体アゴニストは、α１アドレナリン受容体アゴニストまたはα２アドレナリン受容体アゴニストでありうる。本明細書中で使用される場合、「α１アドレナリン受容体アゴニスト」は、他のアドレナリン受容体よりもα１アドレナリン作動性受容体に対してより選択的であるアドレナリン受容体アゴニストであり、例えば、他のアドレナリン作動性受容体よりもα１アドレナリン作動性受容体に対して少なくとも２倍活性であり、「α２アドレナリン受容体アゴニスト」は、α２アドレナリン作動性受容体に対してより選択的であるアドレナリン受容体アゴニストであり、例えば、他のアドレナリン作動性受容体よりもα２アドレナリン作動性受容体に対して少なくとも２倍活性である。
【００４８】
α１アドレナリン受容体アゴニストは、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、およびオキセドリンからなる群から選択することができる。好ましくは、α１アドレナリン受容体アゴニストはオキシメタゾリン（下式）である。
【化３】
2020521812.tif 000004
【００４９】
オキシメタゾリンの化学名は６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチルフェノールである。
【００５０】
α２アドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、αメチルドーパ、グアンファシン、デキセメジトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群より選択することができる。好ましくは、α２アドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジン（下式）である。
【化４】
2020521812.tif 000005
【００５１】
ブリモニジンの化学名は（５−ブロモキノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンである。
【００５２】
デュアルＶＥＧＦＲ／ＦＧＦＲマルチキナーゼ阻害剤は、薬学的に許容される塩の形態として使用することができ、ここで、塩は好ましくは薬学的に許容される遊離酸によって形成される酸付加塩である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、および亜リン酸などの無機酸、または脂肪族モノ／ジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート、アルカンジオエート、芳香族酸および脂肪族／芳香族スルホン酸などの無毒性有機酸から得ることができる。
【００５３】
適切な医薬組成物を処方する方法は当該分野で公知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005（非特許文献１）、および、Drugs and Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)（非特許文献２）のシリーズ本を参照のこと。例えば、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ゲル、ゲル形成液体、リポソームまたはミセルを含む懸濁液、スプレー製剤である。
【００５４】
本発明の外用薬組成物は、局所皮膚組成物または患者の皮膚に適用または注入されるインプラントでありうる。好ましくは、局所皮膚組成物は、クリーム、軟膏、ゼリー（ゲル）、溶液、または懸濁液である。
【００５５】
外用薬組成物は、一つ以上の不活性成分をさらに含むことができる。不活性成分は、例えば、ベンジルアルコール１％、カルボマー１３４２、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、精製水、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノオレエートを含む。
【００５６】
（実施例１）
（Ｚ）−３−（１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチレン）−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン（ニンテダニブ）の合成。
【００５７】
（Ｚ）−３−（１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチレン）−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンを、国際公開第０１／２７０８１号（特許文献１）に記載されている化合物４７３の合成方法によって調製する。
【００５８】
（実施例２）
４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（レゴラフェニブ）の合成。
【００５９】
４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドは、国際公開第２０１１／１２８２６１号（特許文献２）に記載されている方法によって調製できる。
【００６０】
（実施例３）
（５−ブロモキノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（ブリモニジン）の合成。
【００６１】
６−アミノ−５−ブロモキノキサリン臭酸塩（１０ｇ）を、チオフォスゲン（３ｍｌ）および蒸留水（１５０ｍｌ）に、撹拌しながら加える。混合物を室温で２時間反応させ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−６−イソチオシアナト−キノキサリン（３．６ｇ）を得る。
【００６２】
５−ブロモ−６−イソチオシアナト−キノキサリンをベンゼン（４００ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（１５ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を２時間撹拌し、油性基質を下層として分離する。上部ベンゼン層を廃棄し、油をジエチルエーテルで洗浄し、メタノール（５００ｍｌ）に溶解する。メタノール溶液を還流して硫化水素を除去する。次いで、メタノール溶液を約１００ｍｌの体積に濃縮し、次いで黄色固体を沈殿させる。濾過により沈殿を集め、メタノールから再結晶して（５−ブロモキノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンを得る。
【００６３】
（実施例４）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチルフェノール（オキシメタゾリン）の合成。
【００６４】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチルフェノールを（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリルとエチレンジアミンとを反応させて調製した。この方法は、独国特許１１１７５８８号明細書（特許文献３）に記載されている。
【００６５】
（実施例５）
製剤
【００６６】
ビヒクルクリームは、ベンジルアルコール１％、カルボマー１３４２、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、精製水、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノオレエートの不活性成分を含む。
【００６７】
ビヒクルゲルは、ベンジルアルコール１％、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、ヘキシレングリコール、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート４０、精製水、およびトロメタミンの不活性成分を含む。
【００６８】
０．２％ニンテダニブクリームは、有効成分として、０．２重量％のニンテダニブを含み、不活性成分として、ベンジルアルコール１％、カルボマー１３４２、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、精製水、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノオレエートを含む。
【００６９】
０．２％ニンテダニブゲルは、有効成分として、０．２重量％のニンテダニブを含み、不活性成分として、ベンジルアルコール１％、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、ヘキシレングリコール、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート４０、精製水、およびトロメタミンを含む。
【００７０】
０．３％ブリモニジンクリームは、０．３重量％のブリモニジンを有効成分とし、不活性成分として、ベンジルアルコール１％、カルボマー１３４２、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、精製水、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエートを含む。
【００７１】
０．３％ブリモニジンゲルは、０．３重量％のブリモニジンを有効成分とし、不活性成分として、ベンジルアルコール１％、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、ヘキシレングリコール、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート４０、精製水、およびトロメタミンを含む。
【００７２】
０．２％ニンテダニブおよび０．３％ブリモニジンクリームは、活性成分として０．２重量％のニンテダニブおよび０．３％のブリモニジンを含み、不活性成分として、ベンジルアルコール１％、カルボマー１３４２、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、精製水、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノオレエートを含む。
【００７３】
０．２％ニンテダニブおよび０．３％ブリモニジンゲルは、０．２重量％のニンテダニブおよび０．３％のブリモニジンを有効成分として含み、不活性成分として、ベンジルアルコール１％、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、カルボマーホモポリマーＢ、エデト酸二ナトリウム、ヘキシレングリコール、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート４０、精製水、およびトロメタミンを含む。
【００７４】
０．１％のニンテダニブおよび０．１５％のブリモニジンクリームは、活性成分として０．１重量％のニンテダニブおよび０．１５％のブリモニジンを含み、不活性成分として、ベンジルアルコール１％、カルボマー１３４２、カルボマーホモポリマーＢ型、エデト酸二ナトリウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、精製水、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノオレエートを含む。
【００７５】
０．１％ニンテダニブおよび０．１５％ブリモニジンゲルは、０．１重量％のニンテダニブおよび０．１５％のブリモニジンを有効成分として含み、不活性成分として、ベンジルアルコール１％、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、カルボマーホモポリマーＢ、エデト酸二ナトリウム、ヘキシレングリコール、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート４０、精製水、およびトロメタミンを含む。
【００７６】
（実施例６）
Ｂａｌｂ／ｃ  ＬＬ−３７マウスモデル
【００７７】
この実施例では、ＬＬ−３７ペプチドをＢａｌｂ／ｃマウスに皮内注射して、皮膚上に炎症、ならびに、酒さ様の紅斑および毛細血管拡張を誘導する。ＬＬ−３７は、酒さにおける重要な病原因子である。
【００７８】
ＬＬ−３７を毎日２回注射した２日後、マウスを二つのグループにまとめる。一方の群は剃毛部位に０．２％ニンテダニブクリーム製剤を外用的に用いて処置され、他方の群はビヒクル製剤を用いて処置される。処置は、２週間のＴＩＤ（ter in die、１日３回）である。紅斑および毛細血管拡張スコアを、０、１、３、７および１４日目に測定する。ニンテダニブクリームで処置したマウスは、ビヒクルで処置したマウスよりも有意に少ない紅斑および毛細血管拡張を示す。この結果は、ニンテダニブが酒さの治療に有効であることを示している。
【００７９】
（実施例７）
腫瘤性酒さ
【００８０】
この実施例では、ニンテダニブクリームおよびそのビヒクルを、腫瘤性酒さ患者において試験する。１０人の患者のグループをニンテダニブクリームで処置し、１０人の患者の第２のグループを対照としてビヒクルで処置する。患者の顔の外観を撮影し、ビデオ顕微鏡（ＶＭＳ）を用いて画像化する。ＶＭＳの視野は７２０×５４０ピクセルである。ＶＭＳ画像では、毛細血管の特徴が評価され、顔の皮膚の色空間（Ｌ＊ａ＊ｂ＊）が決定される。
【００８１】
ＴＩＤ処置の１ヶ月経過後、ニンテダニブ処置群は、患者のレノグラフおよびＶＭＳ画像を分析することによって、ビヒクル処置群と比較して、病変領域における紅斑および線維症の２０〜９０％の減少を示す。一部の患者では、病変領域における紅斑および線維症の減少は６０〜９０％である。
【００８２】
（実施例８）
紅斑
【００８３】
中等度から重度の持続性顔面紅斑を有する酒さ患者が、治療のために選択される。紅斑は、臨床医の紅斑評価（ＣＥＡ）スケールに従って、光数値ガイドを用いて等級付けされる。等級付けは５段階である。０：紅斑の徴候のないきれいな皮膚、１：ほとんどきれいで、わずかな発赤がある、２：軽度の紅斑があり、明確な発赤がある、３：中等度の紅斑があり、著しい発赤がある、４：重度の紅斑があり、激しい発赤がある。ＣＥＡグレードが３を超える患者を本研究に登録する。
【００８４】
研究は二重盲検される。五つのクリーム製剤（ビヒクル、０．２％ニンテダニブ、０．３％ブリモニジン、ｃｏｍｂｏ−１［０．２％ニンテダニブおよび０．３％ブリモニジン］、ならびにｃｏｍｂｏ−２［０．１％ニンテダニブおよび０．１５％ブリモニジン］）について五つの治療群があり、各群は約２０人の患者を有する。患者は、ベースライン平均グレードがグループ間で同様であることを確実にするようにグループに割り当てられる。製剤を１日１回４週間投薬し、患者をさらに８週間追跡する。この薬物は、来院の最初の日に医師によって投薬され、次いで、残りの４週間、患者自身によって投薬される。患者を、投薬の間、１日目、２週目および４週目に評価する。投薬停止後、８週目および１２週目に患者をさらに追跡する。
【００８５】
〔エンドポイント〕
紅斑に対する効果は、顔の写真を撮ることによって評価される。紅斑は、受けた治療を知らない独立した等級付け担当者によって等級付けされる。製剤の忍容性は、治療関連有害事象を評価することによっても評価される。有効性および忍容性のデータは、独立した統計学者によって分析される。
【００８６】
〔結果〕
ビヒクル群について、紅斑グレードは、いずれの来院においてもベースラインから有意な変化を有さない。ニンテダニブ群では、紅斑グレードは１日目には変化しないが、１、２および４週目に約１グレード減少する。４週目での処置の停止後、グレードは跳ね返ったが、８週目および１２週目では依然としてベースラインより低いままであった。ブリモニジン群については、紅斑グレードが１日目の投与直後に約１グレード減少した。１〜４週目の投与の間、減少は維持される。処置を中止した後、グレードは跳ね返り、８週目にベースラインよりもわずかに高くなる。１２週目にベースラインに戻る。ｃｏｍｂｏ−１群（０．２％ニンテダニブおよび０．３％ブリモニジンクリーム）については、１日目の薬物効果がブリモニジン群と同様であり、約１グレードの減少を伴う。１、２、および４週目では、投薬中、紅斑グレードの減少はニンテダニブまたはブリモニジン単独療法群のいずれよりも大きい。グレード低下は、４週目に２グレードに達する。投薬停止後、ｃｏｍｂｏ−１群は、単独療法群と比較して紅斑の有意な減少を維持した。ｃｏｍｂｏ−２（０．１％ニンテダニブおよび０．１５％ブリモニジンクリーム、ｃｏｍｂｏ−１の半分）は依然として有効であり、２倍の用量で単剤に匹敵する紅斑減少を示し、その効果は即時かつ持続する。このことはニンテダニブとブリモニジンとの組み合わせが、低用量で紅斑を治療するのに有効でありうることを示す。紅斑グレードに対する効果を以下の表１に要約する。
【００８７】
いずれの群においても、重篤な有害作用および許容できない有害作用は観察されない。
【００８８】
表１：各群の平均紅斑等級
【表１】
2020521812.tif 000006
【００８９】
（実施例９）
ニンテダニブは、翼状片患者における血管分布を効果的に減少させた。
【００９０】
翼状片は、異常な線維血管組織増殖を特徴とする眼表面疾患である。過剰な血管新生による充血は、この疾患の顕著な特徴である。酒さと同様に、ＵＶ暴露は、この疾患の重要な環境病原因子の一つである。
【００９１】
ニンテダニブは点眼剤として製剤化され、フェーズ２ａ臨床試験において翼状片患者を対象に試験され、ニンテダニブの安全性および有効性が評価された。有効性の主要評価項目は翼状片の血管分布への影響である。
【００９２】
臨床試験は２段階で行った。第１期では、安全性、忍容性および薬物動態を単回用量漸増試験で評価した。それぞれ８人の患者を有する三つの用量コホートを評価した。コホート１は０．０２％ニンテダニブの最低濃度（点眼剤の総重量に基づく重量パーセント）で開始し、続いて、コホート２については０．０５％に、次いでコホート３については０．２％に用量を増加させた。安全性の問題は、全ての用量で見出されなかったので、０．２％の最高用量がステージ２について選択される。
【００９３】
ステージ２では、０．２％製剤の安全性、忍容性および有効性を、無作為化二重盲検、ビヒクル対照、並行試験において、ビヒクルおよび０．２％ニンテダニブの２８日間のＴＩＤ反復眼投与で評価した。患者は、投薬後２０週までにさらにフォローアップ観察された。スクリーニング時、１日目ならびに２、４、８、１６および２４週目に眼および身体検査を実施した。デジタルカメラを用いて翼状片眼の外部写真を撮り、翼状片の血管分布を、独立した画像読み取りセンターで、これらの画像から等級付けした。主な目的は、中等度から重度の翼状片血管分布を有する翼状片患者におけるニンテダニブの眼および全身の安全性を評価することである。第二の目的は、製剤が翼状片の血管分布を減少させるのに有効であるかどうかを評価することである。
【００９４】
合計５０人の患者を登録し、ニンテダニブまたはビヒクルのいずれかを投与するために１：１の治療割り当てに無作為化した。最終分析は、研究完了後に行った。O'Brien-Flemingのグループシーケンシャル法を、有効性のためのｐ値の多重比較調整のために使用した。最終解析では、ｐ値＜＝０．０４８の二面検定を、治療間および治療内のすべての比較について統計学的に有意であるとみなす。
【００９５】
ニンテダニブ製剤の安全性および忍容性は優れており、重篤な有害事象はなく、点眼薬に一般的に関連するいくつかの許容可能な有害事象もない。翼状片の血管分布に対する効果は２週目までに非常に有意であり、効果は、投薬を停止した２ヶ月後の１６週目まで維持された。結果を表２に要約するが、これは薬物群とビヒクル群との間のグレードの平均の差およびベースラインからの差の変化を示す。
【００９６】
この実施例は異常な血管分布に対するニンテダニブの強力な効果を実証し、この特徴はまた、酒さにおいて提示される。
【００９７】
表２：ニンテダニブは、翼状片患者における血管分布を効果的に減少させた。
【表２】
2020521812.tif 000007
【００９８】
〔参考文献〕
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【００９９】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変形を施すことができることが当業者には明らかであろう。よって、本発明は添付クレームおよびその同等物の範囲内に留まる限り、本発明の改良および変更をカバーするものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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2020521812.tif 000010
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