(57)【要約】  本発明の目的は、安全かつ有効な肝癌、とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌を予防する薬剤の提供することである。本発明は、メナテトレノンを有効成分とする肝癌の発癌予防剤を提供し、かかる予防剤を投与することにより、肝癌の発癌の予防に対して有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メナテトレノンを有効成分とする、肝癌の発癌予防剤。
【請求項２】
メナテトレノンを有効成分とする、慢性肝疾患由来の発癌予防剤。
【請求項３】
メナテトレノンを有効成分とする肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤。
【請求項４】
メナテトレノンを有効成分とする、肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤。
【請求項５】
メナテトレノンを有効成分とする、Ｃ型肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤。
【請求項６】
メナテトレノンを投与する工程を含む、肝癌の発癌予防方法。
【請求項７】
メナテトレノンを投与する工程を含む、慢性肝疾患由来の発癌予防方法。
【請求項８】
メナテトレノンを投与する工程を含む、肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法。
【請求項９】
メナテトレノンを投与する工程を含む、肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法。
【請求項１０】
メナテトレノンを有効成分とする、Ｃ型肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法。
【請求項１１】
肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。
【請求項１２】
慢性肝疾患由来の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。
【請求項１３】
肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。
【請求項１４】
肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノン系化合物を有効成分とする肝癌の発癌予防剤に係り、より詳細には、本発明は、メナテトレノンを有効成分とする肝癌の発癌予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
わが国における肝癌患者の約９割は、肝炎ウイルスに起因しており、とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルスに起因するものが約７割と顕著である（たとえば、非特許文献１参照）。Ｃ型肝炎ウイルス性肝硬変患者の５年間の累積発癌率は２７％、１０年間で５２．４％そして１５年間で７０．６％である（たとえば、非特許文献２参照）。【０００３】
ウイルス性慢性肝疾患から肝癌への発症を予防する治療方法として、肝炎ウイルスの駆除を目的としたインターフェロン療法が知られている（たとえば、非特許文献３参照）。しかしながら、インターフェロンは間質性肺炎、うつ、糖尿病等の副作用の問題があることが知られている。（たとえば、非特許文献４参照）【０００４】
一方、ビタミンＫは、ビタミンＫ依存性タンパクのＮ末端にあるグルタミン酸残基をカルボキシ化させるγ−グルタミルカルボキシラーゼの補酵素である。ビタミンＫ依存タンパクとして血液凝固ＩＩ因子（プロトロンビン）、ＶＩＩ、ＩＸやＸ等が挙げられる。ビタミンＫファミリーは天然体のＫ１、Ｋ２や合成体のＫ３から構成される。とりわけ、ビタミンＫ２（一般名「メナテトレノン」という。）は骨粗鬆症の治療薬として販売されている。【０００５】
他方、メナテトレノンは白血病細胞の分化誘導作用を示すことが知られている（たとえば、特許文献１参照）。しかしながら、上記文献では、In Vitroでの効果しか記載されていないため、臨床での肝細胞の発癌予防の効果は示されていない。【０００６】
また、メナテトレノンの側鎖部にはゲラニルゲラニオールがあるが、それが強く腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することも知られている（たとえば、非特許文献５参照）。しかしながら、上記文献の記載からは、同様に臨床における正常肝細胞の癌化を予防することを示唆していない。【０００７】
さらに、近年、メナテトレノンが肝癌治療後の患者における肝癌の再発を抑制し、生存率を高めることが知られている（たとえば、非特許文献６、７参照）。しかしながら、前記文献は一度癌を発症した患者を対象としたものであり、癌が未発症である肝硬変の患者に対して、発癌予防の効果は示されていない。
【非特許文献１】肝臓、４１巻、ｐ７９９−８１１、２０００年
【非特許文献２】肝臓、３５巻、ｐ７７２−７７３、１９９４年
【非特許文献３】Nishiguchi N et al. Lancet 346, 1051-1055, 1995
【非特許文献４】肝胆膵、３２巻、ｐ１０１−１２７、１９９６年
【非特許文献５】Ohizumi H, Masuda Y, Nakajo S, Sakai I, Ohsawa S and Nakaya; Geranylgeraniol is a potent inducer of apoptosis in tumor cells. J. Biochem. 1995;117:11-13
【非特許文献６】肝臓、４３巻、ｓｕｐｐｌ．（１）、Ａ６４、２００２年
【非特許文献７】第３８回日本肝癌研究会抄録集、ｐ１３５、２００２年
【特許文献１】特開平６−３０５９５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
以上に説明したように、安全かつ有効な肝癌の発癌を予防する薬剤というのは、未だに提供されていないのが現状であり、かかる薬剤が要望されている。したがって、本発明の目的は、安全かつ有効な肝癌の発癌を予防する薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記事情に鑑み、鋭意努力した結果、メナテトレノンが肝癌の発癌に対し予防効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、第一の態様では、本発明は、１）メナテトレノンを有効成分とする、肝癌の発癌予防剤；２）メナテトレノンを有効成分とする、慢性肝疾患由来の発癌予防剤；３）メナテトレノンを有効成分とする、肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤；４）メナテトレノンを有効成分とする、肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤；５）メナテトレノンを有効成分とする、Ｃ型肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤等、を提供する。【００１１】
また、第二の態様では、本発明は、６）メナテトレノンを投与する工程を含む、肝癌の発癌予防方法；７）メナテトレノンを投与する工程を含む、慢性肝疾患由来の発癌予防方法；８）メナテトレノンを投与する工程を含む、肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法；９）メナテトレノンを投与する工程を含む、肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法；１０）メナテトレノンを有効成分とする、Ｃ型肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法等を提供する。【００１２】
さらに、第三の態様では、本発明は、１１）肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用；１２）慢性肝疾患由来の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用；１３）肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用；１４）肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用；１５）Ｃ型肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用等、を提供する。【００１３】
本発明でいう「肝癌」とは、主として肝細胞癌をいう。また、本発明でいう「慢性肝疾患」とは、肝炎や肝硬変をいう。さらに、本発明でいう「肝硬変」とは、犬山分類でＦ４に分類される病態のものをいう。さらにまた、本発明でいう「肝炎ウイルス性肝硬変」とは、主としてＢ型肝炎ウイルスやＣ型肝炎ウイルスに由来する肝硬変をいう。くわえて、本発明でいう「発癌」とは、これまでに癌を発症していない患者から初めて癌細胞が検出されることをいう。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係るメナテトレノンを含有する発癌予防剤によれば、肝硬変患者、特に、Ｃ型肝炎ウイルス由来の肝硬変患者における肝癌の発癌予防に関して、非常に優れた効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。【００１６】
本発明で使用するメナテトレノンとは、化学名2−メチル−3−テトラプレニル−１，４−ナフトキノンである。構造式は以下のとおりである。
【化１】
2005065671.tif 000002
【００１７】
メナテトレノンは黄色の結晶又は油状の物質で、におい又は味はなく、光により分解しやすい。また、水にはほとんど溶けない。【００１８】
本発明において用いるメナテトレノンは、自体公知の方法で製造することができ、代表的な例として、特開昭４９−５５６５０号公報に開示される方法によれば容易に製造することができる他、合成メーカーから容易に入手することもできる。【００１９】
本発明に用いるメナテトレノンは、無水物であってもよいし、水和物を形成してもよい。また、メナテトレノンには結晶多形が存在することもあるが、いずれかの結晶形が単一であってもよいし、結晶形混合物であってもよい。さらに、本発明に、かかるメナテトレノンが生体内で分解されて生じる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。【００２０】
本発明に係る医薬は、メナテトレノンをそのまま用いてもよいし、または、自体公知の薬学的に許容できる担体等（例：賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等）、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して慣用される方法により製剤化してもよい。また、必要に応じて、ビタミン類、アミノ酸等の成分を配合してもよい。製剤化の剤形としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、パップ剤等が挙げられる。【００２１】
また、本発明においては、メナテトレノンの投与形態は特に限定されないが、経口的に投与することが好ましい。メナテトレノンのカプセル剤は商品名ケイツーカプセル（エーザイ株式会社製）、グラケーカプセル（エーザイ株式会社製）として、またシロップ剤は商品名ケイツーシロップ（エーザイ株式会社製）として、注射剤は商品名ケイツーＮ注（エーザイ株式会社製）として入手することができる。【００２２】
本発明に係るメナテトレノンを含有する薬剤の好ましい投与量としては、通例、１０−２００ｍｇ／日であり、更に好ましくは３０−１３５ｍｇ／日である。【００２３】
以下に本発明の試験例を挙げるが、これらは例示的なものであり、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。当業者は、以下に示す試験例のみならず、本発明に係る特許請求の範囲に様々な変更を加えて実施することが可能であり、かかる変更も本願特許請求の範囲に包含される。【００２４】
試験例１
（方法）
ウイルス型肝硬変の女性患者５０人を対象に一次試験を行った。
肝硬変の診断は、超音波ガイド下で行われた腹腔鏡検査や針生検により得られた肝組織の病理学的検査に基づいて行われた。
腹部ダイナミックＣＴや腹部超音波検査の結果により肝癌の存在が示唆された場合には、さらに肝生検を行って癌の鑑別を行った。
患者の半数を無作為に投与群と非投与群に分け、投与群の患者にメナテトレノン（商品名：「グラケー」、エーザイ株式会社製：以下、単に「ＶＫ２」という。）を一日あたり４５ｍｇ経口投与した。
長期試験は、一次試験の後に同意した２１人の投与群の患者と１９人の非投与群の患者により行われた。各群ともＢ型肝炎ウイルスの患者が一人ずつ含まれ、それ以外は全員Ｃ型肝炎ウイルスの患者であった。
非投与群の患者４人と投与群の患者３人は、Ｃ型肝炎ウイルス感染治療のため、事前にインターフェロン（ＩＦＮ）−αの治療を受けていたが、いずれの患者も持続した反応を示していなかった。エントリー段階での精密検査により病変を示さなかったにもかかわらず、初期の非投与群の患者３人が試験中に肝癌を有していることが見出された。
臨床試験はヘルシンキ宣言に基づき、大阪市立大学の倫理委員会の承認の上で行われた。
統計分析はＳＡＳソフトウェア（バージョン８．１２）を用いた。χ２テストにより各群の均一性を評価した。累積発症率はＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法によりプロットした。群間の相違の統計的意義はｌｏｇ  ｒａｎｋテストで評価した。単変量解析や多変量解析のためにＣｏｘ’ｓ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎテストが用いられた。解析の結果、両群とも年齢、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類およびその他の臨床的発見に関して相違は見られなかった（表１参照）。【００２５】
【表１】
2005065671.tif 000003
【００２６】
（結果）
図１で示すように、７年間の追跡による試験の結果、非投与群では、累積的に肝癌を発症する患者が増えていき、結果的に患者１９人中９人が肝癌を発症する一方で、メナテトレノン投与群では患者２１人中２人が肝癌を発症しただけである。このように、投与群における肝癌患者の累積発症率は非投与群に比してかなり小さい。
単変量解析によると、肝癌に進展する投与群対非投与群のオッズ比は０．１９５（０．０４２〜０．９１３）であった（表２参照）。【００２７】
【表２】
2005065671.tif 000004
【００２８】
年齢、アラニンアミノトランスフェラーゼ活性（ＡＬＴ）、血漿アルブミン、全ビリルビン、血小板数、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）及びＩＦＮ―αによる治療歴で補正をした多変量解析によると、肝癌に進展する投与群対非投与群のオッズ比は０．１２６（０．０１６〜０．９９２）であった（表３参照）。【００２９】
【表３】
2005065671.tif 000005
Adjusted for age and all over variables in this table.
なお、表２および表３中の「ＣＩ」とは、Confidential Intervalの略であり、「信頼区間」を意味する。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明に係るメナテトレノンを含有する発癌予防剤によれば、肝硬変患者、特に、Ｃ型肝炎ウイルス由来の肝硬変患者における肝癌の発癌予防に関して、非常に優れた効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】肝癌の累積発症率のグラフである。図中におけるＨＣＣとは、hepatocellular carcinomaの略であり、肝細胞癌を意味する。
【図１】
2005065671.tif 000006
【国際調査報告】
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