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　平成１０年特許願第５００９４３号「ＰＤＥ―ＩＶ阻害活性を有する化合物の改良合成方法」拒絶査定不服審判事件〔平成　９年１２月１１日国際公開、ＷＯ９７／４６５６１、平成１２年　６月２０日国内公表、特表２０００−５０７５９９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続の経緯 ・本願発明
　本願は、平成９年６月６日に国際出願され（パリ条約による優先権主張１９９６年６月６日、米国）、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、平成１３年４月２日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された次のとおりのものと認める。（なお、以下、本審決においては、本願明細書及び刊行物に小さい文字で表記されたものについても、通常の大きさの文字で記載する。）
「構造：
　　　　　
［式中、Ｒ６は、Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）であり；Ｒ３は、非分枝状または分枝状で、非置換であるか、またはＯＨ、アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ハロゲン、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、（ヒドロキシ）カルバミドもしくは＝Ｏで置換されているＣ２−８アルキル；非置換であるか、またはＯＨ、アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ハロゲン、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、（ヒドロキシ）カルバミドもしくは＝Ｏで置換されているＣ３−８シクロアルキル；Ｃ４−８シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキル部分は、非置換であるか、またはＯＨ、アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ハロゲン、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、もしくは＝Ｏで置換されている）；非置換であるか、または−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルもしくはベンジルで置換されているアリールまたはベンジル；非置換であるか、またはハロゲン、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯＣＯＮＨ２、ＮＨ（ＯＨ）ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルもしくはベンジルで置換されているアル（Ｃ１−４）アルキル；へテロサイクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）；へテロサイクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；並びにへテロアル（Ｃ１−４）アルキルを表すものであり；Ｒ８はＨ、または非分枝状または分枝状で、非置換であるか、またはＯＨ、アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ハロゲン、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、（ヒドロキシ）カルバミドもしくは＝Ｏで置換されているＣ１−８アルキル；非置換であるか、またはＯＨ、アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ハロゲン、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、（ヒドロキシ）カルバミドもしくは＝Ｏで置換されているＣ３−８シクロアルキル；Ｃ４−８シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキル部分は非置換であるか、または−ＯＨ、アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ハロゲン、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、（ヒドロキシ）カルバミドもしくは＝Ｏで置換されている）；非置換であるか、またはハロゲン、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フエニルもしくはベンジルで置換されているアリール；アル（Ｃ１−４）アルキル；へテロサイクリル；へテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ならびにへテロアル（Ｃ１−４）アルキルを表すものであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈ；非分枝状または分枝状で、非置換であるか、またはＯＨ、アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ハロゲン、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、（ヒドロキシ）カルバミドもしくは＝Ｏで置換されているＣ１−８アルキル；非置換であるか、または−ＯＨ、アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ハロゲン、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、（ヒドロキシ）カルバミドもしくは＝Ｏで置換されているＣ３−８シクロアルキル；Ｃ４−８シクロアルキルアルキル（但し、シクロアルキル部分は非置換であるか、または−ＯＨ、アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ハロゲン、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、（ヒドロキシ）カルバミドもしくは＝Ｏで置換されている）；非置換であるか、またはハロゲン、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルもしくはベンジルで置換されているアリール；アル（Ｃ１−４）アルキル；へテロサイクリル；へテロサイクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；ならびにへテロアル（Ｃ１−４）アルキルから選択されるか；またはＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）は一緒になって、１〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子、２個以下の硫黄原子を含み、任意にヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、（ヒドロキシ）カルバミド、＝Ｏで置換されている３〜８原子からなる環を形成していてもよい。］を有する式ＩＶで表される化合物、並びに医薬的に許容できるその塩の製造方法であって、（ａ）式Ｉ：
　　　　　　
（式中、Ｒ３およびＲ８は上記で定義したとおりである。）で表される化合物を有効量の脱チオン化剤で処理することにより、式ＩＩ：
　　　　　
で表される化合物を生成させる工程、
（ｂ）式ＩＩ（式中、Ｒ３およびＲ８は上記で定義したとおりである。）で表される化合物を、有効なハロゲン化剤で有効な条件下で処理して、式ＩＩＩ：
　　　　　　
（式中、Ｒ３およびＲ８は上記で定義したとおりである。）で表される化合物を生成させる工程、および（ｃ）式ＩＩＩ（式中、Ｒ３およびＲ８は上記で定義したとおりである。）で表される化合物を有効なアミノ化剤で有効な条件で処理して、式ＩＶで表される化合物を生成させる工程を含む、前記方法。」 
　
２　引用刊行物の記載
　これに対して、本願優先日前に頒布され、原査定の拒絶の理由に引用された刊行物である引用例１〜４には、以下の記載がある。
　
引用例１：国際公開ＷＯ９５／００５１６号パンフレット（対応公表公報：特表平９−５００３７６号公報）
(1-1)「本発明は、下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を提供する。
　　　
［式中、Ｒ３、Ｒ６ａ、及びＲ８は、同一か又は相違しており、それぞれＨを表すか、又は非分枝状又は分枝状の未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、又は＝Ｏで置換されたＣ１−８アルキル；未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、又は＝Ｏで置換されたＣ３−８シクロアルキル；シクロアルキル部分が未置換であるか又１又は２以上のはＯＨ、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、又は＝Ｏで置換されたＣ４−８シクロアルキルアルキル；未置換であるか又は１又は２以上のＣｌ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ３ジアルキルアミド、ＯＨ、アルコキシ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又はベンジルで置換されたアリール；アラルキル（Ｃ１−４）、ヘテロシクリル(heterocyclyl)；ヘテロシクリルアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）；及びヘテロアリールを表し；
Ｒ６ｂはＨ又はＲ６ａを表すか、又はＲ６ｂ、Ｎ及びＲ６ａが一緒に１〜３の窒素原子、０〜２の酸素原子、０〜２の硫黄原子を含有し、場合によりアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ２、＝Ｏで置換されたＣ３〜Ｃ８環を形成し；そしてアリールがフェニル又はナフチルである場合は、ヘテロシクリルは１〜３の窒素原子、１〜２の酸素原子、０〜２の硫黄原子を含む５、６又は７員環であって、アリールにおけるようにその環の炭素又は窒素上で置換されていてもよい。
　但し、Ｒ３がベンジル基であるときは、Ｒ６ａはメチル又はイソプロピル基でありかつＲ６ｂは水素原子であるか、又はＲ３、Ｒ６ａ及びＲ６ｂがメチル基であり、Ｒ８は水素原子より他の基である。］」（明細書４頁１７行〜５頁１９行、対応公表公報１４頁下から２行〜１６頁１行）
(1-2)「１つの一般的プロセス（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
　　　
の化合物を式（Ｖ）：
　　　　　Ｒ６ａＲ６ｂＮＨ　　（Ｖ）
の化合物と反応させることにより調製することができる。」（明細書１４頁３行〜１８行、対応公表公報２４頁１３〜１７行）
(1-3)「式（ＩＶ）の化合物自体は、対応する６−オキソ化合物のチオ化により、例えば、ピリジン中での五硫化リンでの処理により調製することができる。」（明細書１４頁２６〜３１行、対応公表公報２４頁下から２行〜２５頁１行）
(1-4)「この対応する６−オキソ化合物も、当該技術分野で既知の方法に従って対応する２−チオキサンチン誘導体から調製することができる（例えば、Arch Pharm, 244, 11-20(1906)、J.Org.Chem., 25,148-2491(1960)及びJ.Org.Chem., 27, 2478-2491(1962)を参照のこと）。」（明細書１４頁３２行〜１５頁２行、対応公表公報２５頁３〜６行）
(1-5)３，８−ジエチル−２−チオキサンチンから３、８−ジエチル−ヒポキサンチンを製造したこと。（明細書１６頁のEXAMPLE１(i)、対応公表公報２６頁実施例１の（ｉ））
  
引用例２：国際公開ＷＯ９６／００６１４号パンフレット（国際公開日：平成８年３月７日、対応公表公報：特表平１０−５０９１３４号公報）
(2-1)ヒポキサンチン誘導体の６−位をＣｌ原子で置換した後、アミノ化反応によって、６−位にアミノ基を有するプリン化合物であるＨＢ−ＤＣＢＡを製造したことが示されている反応経路図（明細書３５頁Example 4b、対応公表公報３７頁）が次の記載とともに記載されている。
「ａ）．．．N2-(3,4-ジクロロベンジル)グアニン （ＤＣＢＧ）．．．
ｂ）ＤＣＢＧをジメチルホルムアミド中で塩化チオニルと１時間加熱する。エタノールからの結晶化により８４％の２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−クロロプリンを得る。．．．
ｅ）ステップｃ）からの９位異性体の混合物を．．．アンモニアを飽和させたメタノールとともに１２０℃で５時間加熱する。粗生成物のメタノールからの結晶化がＨＢ−ＤＣＢＡをもたらす。」（明細書３６頁３〜最下行、対応公表公報３７頁反応経路図の下２行〜３８頁９行）
　
引用例３：特開平４−３２１６８７号公報
(3-1)「 本発明の６'−Ｏ−アルキルネプラノシンＡ（I）は、例えば次の式に従い、．．．保護ネプラノシンＤ（III）とした後、これにクロル化剤を作用させてクロル体（IV）とし、．．．化合物（VI）を得、更にその６位クロル基をアミノ基に変換し、．．．により製造される。
      【化１５】
　
 
」（【０００７】）
(3-2) 「 実 施 例  ２　　６−デアミノ−６−クロロネプラノシンＡ（９−［（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−シクロペンテン−１−イル］−６−クロロプリン；化合物４）の合成：
  ２',３',６'−トリ−Ｏ−アセチルネプラノシンＤ ２.３４ｇ（６ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム１２０ｍｌに溶かし、ＤＭＦ２.４ｍｌ及びチオニルクロライド ４.８ｍｌを加え、４時間還流した。 ．．．６−デアミノ−６−クロロネプラノシンＡを得た。」（【００２８】）
(3-3)「実 施 例  ５　      ６'−Ｏ−メチルネプラノシンＡ（化合物１）の合成： ６−デアミノ−６−クロロ−２',３'−Ｏ−イソプロピリデン−６'−Ｏ−メチルネプラノシンＡ化合物６ １４５ｍｇ（０.４３ｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶かし、−２０℃にて、ＮＨ3ガスを飽和させ、 ．．．６'−Ｏ−メチルネプラノシンＡを得た。」（【００３１】）
　
引用例４：特開昭５８−４１８８０号公報
(4-1)「６−クロルプリンは種々のアデニンを始めとするプリン誘導体を製造する重要な中間体である。．．．カイネチン及び６−ベンジルアミノプリンは６−クロルプリンと相当するアミンとの反応でほぼ定量的に製造されることは公知である。
　従来から６−クロルプリンの製造法は数多く提案されているが、その大部分はヒポキサンチンとオキシ塩化リンとの反応が基礎となっている。」（１頁右下欄２〜１０行）
　
３　当審の判断
（１）本願発明の製造方法を図示すれば、次のとおりとなる。
　
（２）引用例１の製造方法における目的化合物である式(I)の化合物が本願請求項１記載の式IVの化合物に相当することは、置換基の定義からみて明らかであって（引用例１に記載の式(I)における基Ｒ３、Ｒ８、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの選択肢は、例えば、Ｃ２−８アルキル（Ｒ３）、Ｈ（Ｒ８、Ｒ６ａ及びＲ６ｂ）のように本願請求項１に記載の化合物の一般式中の対応する位置の置換基の選択肢と重複するものを含んでいる。）、引用例１の記載は次の事項を説明している。
（以下、引用例１についての反応図中の式を参照する際には、「I'」のようにダッシュが１個ついた記号を用いる。）
(i)６−チオプリン化合物III'を原料とし、６−アミノプリン化合物I'を製造する方法（(1-1)〜(1-2)）。この反応は、プリン環をアミノ化する反応であり、アミノ化剤による処理が行われていることは明らかである。
　
(ii)上記(i)で用いる６−チオプリン化合物III'は、６−オキソプリン化合物II'から製造されること（(1-3)）。
　
(iii)上記(ii)で用いる６−オキソプリン化合物II'は、２−チオキサンチン誘導体I'から製造されること（(1-4)及び(1-5)）。この反応ではチオン基が除去されており、脱チオン化剤による処理が行われていることは明らかである。
　
(iv)引用例１に記載の反応における上記式I'、II'、IV'の化合物が、それぞれ、請求項１に記載の式I、II、IVの化合物に相当することは、（２）で述べたのと同様に明らかであるから、以上の内容を整理すると、引用例１には、次の反応経路図に示す製造方法が記載されているといえる。「本願請求項１記載の式Iの化合物に該当する２−チオ−６−オキソプリン化合物I'から出発し、脱チオン化剤による処理で生成させた本願請求項１記載の式IIの化合物に相当する６−オキソプリン化合物II'を経て、最終的にアミノ化剤による処理で本願請求項１記載の式IVの化合物に相当する６−アミノプリン化合物IV'を製造する方法。」
　
（３）そうすると、本願発明と引用例１に記載された発明（以下、「引用例１記載の発明」という。）とは、両者は「本願請求項１記載の式Iで表される２−チオ−６−オキソプリン化合物を脱チオン化剤で処理することにより、式IIで表される６−オキソプリン化合物を生成する工程（工程（ａ））を含み、式IIで表される化合物をさらに変換した中間体をアミノ化剤で有効な条件で処理して、最終的に本願請求項１記載の式IVで表される化合物を製造する点」で一致し、６−オキソプリン化合物の６−位をアミノ化するための中間体として、本願発明においては式IIIで表される６−クロロ中間体を経由するのに対し、引用例１記載の発明では６−チオ中間体III'（(1-2)に記載の式（IV））を経由する点において相違する。
　
（４）そこで、上記相違点について検討する。
　引用例４の記載(4-1)は、次のことが本願の優先日にすでに公知であったことを説明している。（以下、引用例４についての下記反応図の式を参照する際には、「I''」のように、２つのダッシュがついた記号を用いる。）
　
(1)６−クロロプリンIII''から６−アミノプリンIV''を製造すること。
　
(2)この製造方法に用いる原料である６−クロロプリンIII''が６−オキソプリンII''から製造されること。
　
　上記のことから、結局、次の反応経路のように、６−オキソプリンII''から６−クロロプリンIII''を経て６−アミノプリンIV''を製造することが本願の優先日にすでに当業者に知られていたものと認められる。
　
　また、例えば引用例２及び３に記載されたように、本願請求項１記載の式IIの化合物と同様にプリン環上の３位および８位に他の置換基を有する６−オキソプリン化合物から、式IIIの化合物と同様に６位にクロロ基を有する中間体を経由して６位にアミノ基を有する化合物を製造できることも、本願の優先日にはすでに公知であった。
　このように、式IIの化合物のような６−オキソプリン化合物から、式IIIの化合物と同様の６−クロロプリン化合物を経由して、式IVと同様の６−アミノ化合物を得る方法が、プリン環上に他の置換基を有さない６−オキソプリン化合物であるII''だけでなく、式IIの化合物と同様に置換基を有する６−オキソプリン化合物についても適用可能であることが本願の優先日に知られていたのであるから、６−オキソ化合物IIを６−アミノ化合物IVに変換するにあたり、引用例１記載の発明における６−チオ中間体III'を経由する方法に代えて、引用例２〜４に記載された６−クロロ中間体IIIを経由する方法を採用することは当業者が容易に想到し得たことである。
　
（５）請求人は、本願発明において、式Iの化合物から式IIの化合物に変換する工程では、２−位のチオ基を除去しており、引用例１に記載の方法に相当するスキームＢ１とは順序が異なり、引用例２〜４にも、このような工程を経る点が記載されていないから、本願発明は引用例１〜４に記載された発明から当業者が容易に想到し得たものでない旨主張している。しかし、引用例１には、２−チオキサンチン（２−チオ−６−オキソプリン化合物）を出発原料として、６−アミノプリン誘導体を製造する方法として、一般的プロセス（Ａ）（本審決で認定した３（２）(iv)に相当）及び一般的プロセス（Ｂ）（本願明細書に記載のスキームＢ１に相当）という２つの方法が例示され、請求人の上記主張は、そのうちの１つだけを取り上げて本願発明の方法とは順序が異なるとするものであって、このような主張には理由がない。また、請求人が主張する、本願発明の方法が６−クロロ中間体を経由することにより、６−チオプリン中間体を経由しない結果、加圧反応を必要としない点についても、当業者であれば当然に認識しうることであって、格別顕著な効果であるとはいえない。
　
４　むすび
　したがって、本願発明は、引用例１〜４に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法２９条２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。