【手続補正書】
【提出日】平成30年3月1日(2018.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の消化管炎症性障害の治療のためのインテグリンベータ７アンタゴニストの効能を決定する方法において、インテグリンベータ７アンタゴニストを用いた治療の後又は間に患者から得た末梢血サンプル中のバイオマーカーの量を、治療前の患者から得た末梢血サンプル中のバイオマーカーの量と比較することを含み、ここで、治療前と比較して、治療後又は間のバイオマーカーの量の変化が、患者の消化管障害の治療のためのアンタゴニストの効能を示し、バイオマーカーが、腸ホーミングリンパ球上のベータ７含有インテグリンの発現レベルであって、ここで、腸ホーミングリンパ球が、ＣＤ４５ＲＡ−β７高ＣＤ４＋として同定される明確なリンパ球のサブグループである、方法。 
【請求項２】
消化管炎症性障害を有する患者のインテグリンベータ７アンタゴニストを用いた治療に対する応答性を予測するためのデータを取得する方法において、インテグリンベータ７アンタゴニストを用いた治療の後又は間に患者から得た末梢血サンプル中のバイオマーカーの量を、治療前の患者から得た末梢血サンプル中のバイオマーカーの量と比較することを含み、ここで、治療前と比較して、治療後又は間のバイオマーカーの量の変化が前記アンタゴニストを用いた治療への前記患者の応答性を示し、バイオマーカーが、腸ホーミングリンパ球上のベータ７含有インテグリンの発現レベルであって、ここで、腸ホーミングリンパ球が、ＣＤ４５ＲＡ−β７高ＣＤ４＋として同定される明確なリンパ球のサブグループである、方法。 
【請求項３】
バイオマーカーの量の前記変化が増加又は減少である、請求項１又は２の方法。 
【請求項４】
前記変化が前記バイオマーカーの量における増加である、請求項２の方法。 
【請求項５】
前記バイオマーカーの量を、薬剤の第一の投与後の１００日以内に測定する、請求項３の方法。 
【請求項６】
前記バイオマーカーの量を薬剤の投与の少なくとも約２４時間後に測定する、請求項３の方法。 
【請求項７】
前記消化管炎症性障害が炎症性腸疾患である、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。 
【請求項８】
前記炎症性腸疾患がクローン病（ＣＤ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項７の方法。 
【請求項９】
前記患者がヒトである、請求項８の方法。 
【請求項１０】
前記インテグリンベータ７アンタゴニストが抗ベータ７抗体である、請求項７の方法。
【請求項１１】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１０の方法。 
【請求項１２】
前記抗体がキメラ、ヒト又はヒト化抗体である、請求項１１の方法。 
【請求項１３】
前記抗体が抗体断片である、請求項１０の方法。 
【請求項１４】
抗体がＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３からなる群から選択される６個の高頻度領域（ＨＶＲ）を含み、ここで：
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１はアミノ酸Ａ１ないしＡ１１からなるアミノ酸配列Ａ１−Ａ１１を含み、ここで、Ａ１−Ａ１１はＲＡＳＥＳＶＤＴＹＬＨ（配列番号：１）、ＲＡＳＥＳＶＤＳＬＬＨ（配列番号：７）、ＲＡＳＥＳＶＤＴＬＬＨ（配列番号：８）、又はＲＡＳＥＳＶＤＤＬＬＨ（配列番号：９）又は配列番号：１、７、８又は９の変異体であり、ここで、アミノ酸Ａ２はＡ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、及びＶからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ３はＳ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、及びＴからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ４はＥ、Ｖ、Ｑ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、及びＲからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ５はＳ、Ｙ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｔ、及びＶからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ６はＶ、Ｒ、Ｉ、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＱからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ７はＤ、Ｖ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＴからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ８はＤ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、Ｐ及びＳからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ９はＬ、Ｙ、Ｉ及びＭからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ１０はＬ、Ａ、Ｉ、Ｍ、及びＶからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ１１はＨ、Ｙ、Ｆ、及びＳからなる群から選択され； 
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２はアミノ酸Ｂ１ないしＢ８からなるアミノ酸配列Ｂ１−Ｂ８を含み、ここで、Ｂ１−Ｂ８はＫＹＡＳＱＳＩＳ（配列番号：２）、ＲＹＡＳＱＳＩＳ（配列番号：２０）、又はＸａａＹＡＳＱＳＩＳ（配列番号：２１、ここでＸａａは任意のアミノ酸を示す）又は配列番号：２、２０又は２１の変異体であり、アミノ酸Ｂ１がＫ、Ｒ、Ｎ、Ｖ、Ａ、Ｆ、Ｑ、Ｈ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｙ及びＸａａ（ここでＸａａは任意のアミノ酸を示す）、及び／又はアミノ酸Ｂ４がＳ及びＤからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｂ５はＱ及びＳからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｂ６はＳ、Ｄ、Ｌ、及びＲからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｂ７はＩ、Ｖ、Ｅ及びＫからなる群から選択され； 
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３はアミノ酸Ｃ１ないしＣ９からなるアミノ酸配列Ｃ１−Ｃ９を含み、ここで、Ｃ１−Ｃ９はＱＱＧＮＳＬＰＮＴ（配列番号：３）又は配列番号：３の変異体であり、ここで、アミノ酸Ｃ８がＮ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、及びＹからなる群から選択され； 
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｈ１はアミノ酸Ｄ１ないしＤ１０からなるアミノ酸配列Ｄ１−Ｄ１０を含み、ここでＤ１−Ｄ１０はＧＦＦＩＴＮＮＹＷＧ（配列番号：４）であり； 
（ｖ）ＨＶＲ−Ｈ２はアミノ酸Ｅ１ないしＥ１７からなるアミノ酸配列Ｅ１−Ｅ１７を含み、ここで、Ｅ１−Ｅ１７はＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号：５）であるか、又は配列番号：５の変異体であり、ここで、アミノ酸Ｅ２はＹ、Ｆ、Ｖ及びＤからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ６はＳ及びＧからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１０はＳ及びＹからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１２はＮ、Ｔ、Ａ、及びＤからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１３はＰ、Ｈ、Ｄ、及びＡからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１５はＬ及びＶからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１７はＳ及びＧからなる群から選択され； 
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｈ３はアミノ酸Ｆ２ないしＦ１１からなるアミノ酸配列Ｆ２−Ｆ１１を含み、ここで、Ｆ２−Ｆ１１はＭＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：６）又はＲＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：１９）であるか；又はアミノ酸配列Ｆ１−Ｆ１１を含み、ここで、Ｆ１−Ｆ１１はＡＭＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：１６）、ＡＲＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：１７）、又はＡＱＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：１８）、又は配列番号：６、１６、１７、１８、又は１９の変異体であり、ここでアミノ酸Ｆ２がＲ、Ｍ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｓであり、及び／又はアミノ酸Ｆ１１がＦ及びＹからなる群から選択される、請求項１１の方法。 
【請求項１５】
前記抗体が３個の重鎖高頻度領域（ＨＶＲ−Ｈ１−Ｈ３）配列と３個の軽鎖高頻度領域（ＨＶＲ−Ｌ１−Ｌ３）配列を含み、ここで、 
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号：７、配列番号：８又は配列番号：９を含み； 
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号：２を含み； 
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号：３を含み； 
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号：４を含み； 
（ｖ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号：５を含み；及び 
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号：６又は配列番号：１６又は配列番号：１７又は配列番号：１９を含む、請求項１４の方法。 
【請求項１６】
消化管炎症性障害を有する患者のインテグリンベータ７アンタゴニストを用いた治療に対する応答性の予測用キットであって、インテグリンベータ７アンタゴニストを用いた治療の前、後又は間に患者から得られた末梢血サンプル中のバイオマーカーの量を測定するための手段を含み、ここで、治療前と比較して、治療後又は間のバイオマーカーの量の変化が前記アンタゴニストを用いた治療への前記患者の応答性を示し、バイオマーカーが、腸ホーミングリンパ球上のベータ７含有インテグリンの発現レベルであって、ここで、腸ホーミングリンパ球が、ＣＤ４５ＲＡ−β７高ＣＤ４＋として同定される明確なリンパ球のサブグループである、キット。 
【請求項１７】
バイオマーカーの量の前記変化が増加又は減少である、請求項１６のキット。 
【請求項１８】
前記変化が前記バイオマーカーの量における増加である、請求項１７のキット。 
【請求項１９】
前記バイオマーカーの量が、薬剤の第一の投与後の１００日以内に測定される、請求項１７のキット。 
【請求項２０】
前記バイオマーカーの量が薬剤の投与の少なくとも約２４時間後に測定される、請求項１７のキット。 
【請求項２１】
前記消化管炎症性障害が炎症性腸疾患である、請求項１６から２０の何れか一項に記載のキット。 
【請求項２２】
前記炎症性腸疾患がクローン病（ＣＤ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項２１のキット。 
【請求項２３】
前記患者がヒトである、請求項２２のキット。 
【請求項２４】
前記インテグリンベータ７アンタゴニストが抗ベータ７抗体である、請求項２１のキット。
【請求項２５】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２４のキット。 
【請求項２６】
前記抗体がキメラ、ヒト又はヒト化抗体である、請求項２５のキット。 
【請求項２７】
前記抗体が抗体断片である、請求項２４のキット。 
【請求項２８】
抗体がＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３からなる群から選択される６個の高頻度領域（ＨＶＲ）を含み、ここで：
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１はアミノ酸Ａ１ないしＡ１１からなるアミノ酸配列Ａ１−Ａ１１を含み、ここで、Ａ１−Ａ１１はＲＡＳＥＳＶＤＴＹＬＨ（配列番号：１）、ＲＡＳＥＳＶＤＳＬＬＨ（配列番号：７）、ＲＡＳＥＳＶＤＴＬＬＨ（配列番号：８）、又はＲＡＳＥＳＶＤＤＬＬＨ（配列番号：９）又は配列番号：１、７、８又は９の変異体であり、ここで、アミノ酸Ａ２はＡ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、及びＶからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ３はＳ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、及びＴからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ４はＥ、Ｖ、Ｑ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、及びＲからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ５はＳ、Ｙ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｔ、及びＶからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ６はＶ、Ｒ、Ｉ、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＱからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ７はＤ、Ｖ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＴからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ８はＤ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、Ｐ及びＳからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ９はＬ、Ｙ、Ｉ及びＭからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ１０はＬ、Ａ、Ｉ、Ｍ、及びＶからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ａ１１はＨ、Ｙ、Ｆ、及びＳからなる群から選択され； 
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２はアミノ酸Ｂ１ないしＢ８からなるアミノ酸配列Ｂ１−Ｂ８を含み、ここで、Ｂ１−Ｂ８はＫＹＡＳＱＳＩＳ（配列番号：２）、ＲＹＡＳＱＳＩＳ（配列番号：２０）、又はＸａａＹＡＳＱＳＩＳ（配列番号：２１、ここでＸａａは任意のアミノ酸を示す）又は配列番号：２、２０又は２１の変異体であり、アミノ酸Ｂ１がＫ、Ｒ、Ｎ、Ｖ、Ａ、Ｆ、Ｑ、Ｈ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｙ及びＸａａ（ここでＸａａは任意のアミノ酸を示す）、及び／又はアミノ酸Ｂ４がＳ及びＤからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｂ５はＱ及びＳからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｂ６はＳ、Ｄ、Ｌ、及びＲからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｂ７はＩ、Ｖ、Ｅ及びＫからなる群から選択され； 
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３はアミノ酸Ｃ１ないしＣ９からなるアミノ酸配列Ｃ１−Ｃ９を含み、ここで、Ｃ１−Ｃ９はＱＱＧＮＳＬＰＮＴ（配列番号：３）又は配列番号：３の変異体であり、ここで、アミノ酸Ｃ８がＮ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、及びＹからなる群から選択され； 
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｈ１はアミノ酸Ｄ１ないしＤ１０からなるアミノ酸配列Ｄ１−Ｄ１０を含み、ここでＤ１−Ｄ１０はＧＦＦＩＴＮＮＹＷＧ（配列番号：４）であり； 
（ｖ）ＨＶＲ−Ｈ２はアミノ酸Ｅ１ないしＥ１７からなるアミノ酸配列Ｅ１−Ｅ１７を含み、ここで、Ｅ１−Ｅ１７はＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号：５）であるか、又は配列番号：５の変異体であり、ここで、アミノ酸Ｅ２はＹ、Ｆ、Ｖ及びＤからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ６はＳ及びＧからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１０はＳ及びＹからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１２はＮ、Ｔ、Ａ、及びＤからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１３はＰ、Ｈ、Ｄ、及びＡからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１５はＬ及びＶからなる群から選択され、及び／又はアミノ酸Ｅ１７はＳ及びＧからなる群から選択され； 
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｈ３はアミノ酸Ｆ２ないしＦ１１からなるアミノ酸配列Ｆ２−Ｆ１１を含み、ここで、Ｆ２−Ｆ１１はＭＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：６）又はＲＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：１９）であるか；又はアミノ酸配列Ｆ１−Ｆ１１を含み、ここで、Ｆ１−Ｆ１１はＡＭＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：１６）、ＡＲＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：１７）、又はＡＱＴＧＳＳＧＹＦＤＦ（配列番号：１８）、又は配列番号：６、１６、１７、１８、又は１９の変異体であり、ここでアミノ酸Ｆ２がＲ、Ｍ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｓであり、及び／又はアミノ酸Ｆ１１がＦ及びＹからなる群から選択される、請求項２５のキット。 
【請求項２９】
前記抗体が３個の重鎖高頻度領域（ＨＶＲ−Ｈ１−Ｈ３）配列と３個の軽鎖高頻度領域（ＨＶＲ−Ｌ１−Ｌ３）配列を含み、ここで、 
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号：７、配列番号：８又は配列番号：９を含み； 
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号：２を含み； 
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号：３を含み； 
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号：４を含み； 
（ｖ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号：５を含み；及び 
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号：６又は配列番号：１６又は配列番号：１７又は配列番号：１９を含む、請求項２８のキット。