(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２は低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル等であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、アリール等であり；但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つは水素以外である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは薬理学的に許容される塩に関する。本発明の化合物（Ｉ）は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するので、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、特に運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。2005073210.tif 000283
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2005073210.tif 000282
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｏ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）アリールシクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｈ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｉ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールアルケニル基、
ｊ）低級アルコキシ基または低級アシルオキシ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｋ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｌ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、
ｍ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、
ｎ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｏ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｘ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）シクロアルキルオキシ基、
ｈ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｉ）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
ｊ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｋ）水酸基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）低級アルコキシカルボニル基、
ｎ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｏ）低級アシル基、
ｐ）シアノ基、
ｑ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｒ）−Ａ２−ＳＲ２２、
ｓ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、
ｔ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｕ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｖ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｘ）アリール基もしくはヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）Ｐ−で表される基を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換あるいは以下のａ）〜ｐ）からなる群：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｇ）水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、環状アミノカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）水酸基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｌ）カルバモイル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）ベンゾイル基、
ｏ）ジ低級アルキルアミノ基、および
ｐ）ジフェニルメチレン基
から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ａ１は、結合、Ｃ１−３アルキレン基またはカルボニル基を表し；
Ａ２は、結合またはＣ１−３アルキレン基を表し；
Ｒ２２は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、または
ｄ）ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２３およびＲ２４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下からなる群：低級アルキル基もしくはアラルキル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、２または３であり；
ｐは、３または４であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシ基、
ｈ）ハロ低級アルコキシ基、
ｉ）低級アシル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｌ）−Ａ２−ＳＲ２２、
ｍ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｐ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｑ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｓ）アラルキルオキシ基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）水酸基、
ｈ）シアノ基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
ｋ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｌ）低級アルキルスルファニル基、または
ｍ）ニトロ基を表すか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つは、水素原子以外である；
但し、１−アセチルアミノナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミド、１−ベンゾイルアミノナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミド、３−ベンゾイルアミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−クロロ−３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−ブロモ−３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−クロロ−３−（２−クロロアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび３−アセチルアミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドを除く〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、水素原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、または
ｈ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８が、請求項１に記載した通りである、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは水素原子以外である、請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ハロ低級アルコキシ基、
ｅ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｈ）−Ａ２−ＳＲ２２、
ｉ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、または
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基であるか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｆ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、または
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基であり、
Ａ１、Ａ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が請求項１に記載した通りである、請求項６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
以下からなる群：
３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−シクロプロパンカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−（３−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ−６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（フラン−２−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５，７−ジフルオロ−３−（フラン−２−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５，７−ジフルオロ−３−（５−メチルフラン−２−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（５−エチルフラン−２−カルボニル）アミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（５−エチルフラン−２−カルボニル）アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−（５−フェニルフラン−２−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−３−（６−フェノキシピリジン−３−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−（２−メトキシアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−ベンジルオキシアセチルアミノ）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−３−シクロプロパンカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−クロロ−３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５−フルオロ−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−シクロブタンカルボニルアミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５，７−ジフルオロ−３−フェニルアセチルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５，７−ジフルオロ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
４−［５−（２−カルバモイル−５，７−ジフルオロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）フラン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
５−フルオロ−３−［５−（１−ヒドロキシエチル）フラン−２−カルボニル］アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤。
【請求項１１】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、運動機能障害である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１２】
前記運動機能障害が、パーキンソン病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項１１に記載の治療または予防剤。
【請求項１３】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、うつ病または不安症である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１４】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、認知機能障害である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１５】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、脳虚血性障害である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１６】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、レストレスレッグス症候群である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１８】
アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防方法であって、該方法は、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】  アデノシンは、プリンヌクレオシドの一つであり、生体内において種々の調節機能、生理活性を有している。アデノシン受容体として、４つのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体）が知られている。アデノシンが示す作用は、Ｇ蛋白共役型受容体ファミリーに属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互作用により媒介されることが知られている。
中枢神経系におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の分布および機能についてはよく認識されており、アデノシンＡ２Ａ受容体はコリン作動性、ＧＡＢＡ作動性、グルタミン酸作動性ニューロンの調整に関与していることが明らかとされている。また、アデノシンＡ２Ａ受容体はドパミンＤ２受容体とも機能的に関連しており、アデノシンＡ２Ａ受容体を拮抗することによりドパミンＤ２受容体に対するドパミンの結合能が増加することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。ドパミンニューロンの異常に起因する疾患としてパーキンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシンＡ２Ａ受容体は、協調性運動機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにアデノシンＡ２Ａ受容体とドパミンＤ２受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシンＡ２Ａ受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病などの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている（例えば、非特許文献２〜４参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗により、抗うつ作用、抗不安作用および神経保護作用が認められることから、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はうつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献５および６、特許文献１参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知られており、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は脳虚血性障害（例えば、脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献７参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はレストレスレッグス症候群の治療薬として有用であると期待されている（例えば、特許文献２参照）。
Ｓａｎｇａｐｕｒｅ  Ｓ．Ｓ．およびＡｇａｓｉｍｕｎｄｉｎ  Ｙ．Ｓ．らは、ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を合成するための中間体として下記一般式：
2005073210.tif 000002
（式中、ＲＡは非置換もしくはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはカルボキシ基で置換されるフェニル基、ベンジル基または低級アルキル基であり、ＲＢは水素原子または低級アルキルを表す）で表されるベンゾフラン誘導体を開示している（例えば、非特許文献８〜１１参照）。しかしながら、これらのベンゾフラン誘導体の生理活性については何ら記載されていない。
Ｂａｓａｖａｒａｊ  Ｐ．らは、抗菌剤、駆除剤、抗炎症薬として有用である４−オキソナフト［２，１−ｂ］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を製造するための中間体として、１−アセチルアミノナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミドおよび１−ベンゾイルアミノナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミドを開示している（例えば、非特許文献１２参照）。しかしながら、これらのナフト［２，１−ｂ］フラン誘導体の生理活性については何ら記載されていない。
３−ベンゾイルアミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−クロロ−３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−ブロモ−３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−クロロ−３−（２−クロロアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび３−アセチルアミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドは、ケミカルアブストラクトに記載された公知の化合物であるが、これらの化合物の生理活性については何ら知られていない（例えば、非特許文献１３〜１７参照）。
Ｏｏｔａ  Ｔ．らは、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であるベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体を製造するための中間体として下記一般式：
2005073210.tif 000003
（式中、ＲＣは低級アルキル基を表す）で表されるベンゾフラン誘導体を開示している（例えば、特許文献３参照）。しかしながら、これらのベンゾフラン誘導体の生理活性については何ら記載されていない。
［非特許文献］
１．Ｆｅｒｒｅ  Ｓ．ら，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」，１９９１年，８８巻，ｐ．７２３８−７２４１
２．Ｆｅｒｒｅ  Ｓ．ら，「Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．」，１９９１年，１３０巻，ｐ．１６２−１６４
３．Ｍａｎｄｈａｎｅ  Ｓ．Ｎ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」，１９９７年，３２８巻，ｐ．１３５−１４１
４．Ｖａｒａｎｉ  Ｋ．ら，「Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ」，２００３年，１７巻，ｐ．２１４８−２１５０
５．ＥＬ．Ｙａｃｏｕｂｉ  Ｍ．ら，「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」，２００１年，１３４巻，ｐ．６８−７７
６．Ｄａｌｌ’ｌｇｎａ  Ｏ．ら，「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」，２００３年，１３８巻，ｐ．１２０７−１２０９
７．Ｐｈｉｌｌｉｓ  Ｊ．Ｗ．ら，「Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．」，１９９５年，７０５巻，ｐ．７９−８４
８．Ｓａｎｇａｐｕｒｅ  Ｓ．Ｓ．ら，「Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．」，１９７８年，１６Ｂ巻，ｐ．６２７−６２９
９．Ａｇａｓｉｍｕｎｄｉｎ  Ｙ．Ｓ．ら，「Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．」，１９８１年，２０Ｂ巻，ｐ．１１４−１１７
１０．Ａｇａｓｉｍｕｎｄｉｎ  Ｙ．Ｓ．ら，「Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．」，１９９３年，３２Ｂ巻，ｐ．９６５−９６８
１１．Ａｇａｓｉｍｕｎｄｉｎ  Ｙ．Ｓ．ら，「Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．」，１９９４年，３巻，ｐ．２４７−２５２
１２．Ｂａｓａｖａｒａｊ  Ｐ．ら，「Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．」，２００２年，１２巻，ｐ．８９−９４
１３．「ケミカルアブストラクト」，Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３４００１７−６７−６
１４．「ケミカルアブストラクト」，Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６６３９３１−４０−６
１５．「ケミカルアブストラクト」，Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６３３２８８−４７−８
１６．「ケミカルアブストラクト」，Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３９７８８１−００−４
１７．「ケミカルアブストラクト」，Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３３２３７５−０１−６
［特許文献］
１．国際公開第２００４／１０８１３７号パンフレット
２．国際公開第２００４／０１９９４９号パンフレット
３．特開平７−２６７９６１号公報
【発明の開示】
本発明者らは、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規な化合物について鋭意研究を重ねたところ、驚くべきことに、一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体が極めて強力なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有すること、さらには当該ベンゾフラン誘導体がアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
2005073210.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｏ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）アリールシクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｈ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｉ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールアルケニル基、
ｊ）低級アルコキシ基または低級アシルオキシ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｋ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｌ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、
ｍ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、
ｎ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｏ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｘ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）シクロアルキルオキシ基、
ｈ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｉ）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
ｊ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｋ）水酸基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）低級アルコキシカルボニル基、
ｎ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｏ）低級アシル基、
ｐ）シアノ基、
ｑ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｒ）−Ａ２−ＳＲ２２、
ｓ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、
ｔ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｕ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｖ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｘ）アリール基もしくはヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）Ｐ−で表される基を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換あるいは以下のａ）〜ｐ）からなる群：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｇ）水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、環状アミノカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）水酸基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｌ）カルバモイル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）ベンゾイル基、
ｏ）ジ低級アルキルアミノ基、および
ｐ）ジフェニルメチレン基
から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ａ１は、結合、Ｃ１−３アルキレン基またはカルボニル基を表し；
Ａ２は、結合またはＣ１−３アルキレン基を表し；
Ｒ２２は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、または
ｄ）ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２３およびＲ２４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下からなる群：低級アルキル基もしくはアラルキル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、２または３であり；
ｐは、３または４であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシ基、
ｈ）ハロ低級アルコキシ基、
ｉ）低級アシル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｌ）−Ａ２−ＳＲ２２、
ｍ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｐ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｑ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｓ）アラルキルオキシ基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）水酸基、
ｈ）シアノ基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
ｋ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｌ）低級アルキルスルファニル基、または
ｍ）ニトロ基を表すか、あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つは、水素原子以外である；
但し、１−アセチルアミノナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミド、１−ベンゾイルアミノナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミド、３−ベンゾイルアミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−クロロ−３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−ブロモ−３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−クロロ−３−（２−クロロアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび３−アセチルアミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドを除く〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤に関する。
さらに本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するための一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、さらに好適にはフッ素原子または塩素原子であり、最も好適にはフッ素原子であり；Ｘ６、Ｘ７およびＸ８においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、最も好適には塩素原子であり；Ｒ３においては、フッ素原子が好適であり；Ｒ４においては、塩素原子またはフッ素原子が好適であり、さらに好適にはフッ素原子であり；Ｒ５およびＲ６においては、塩素原子またはフッ素原子が好適である。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６においては、Ｃ１−４低級アルキル基が好適であり、メチル基、エチル基またはイソプロピル基がさらに好適であり、メチル基が最も好適である。Ｒ２においては、Ｃ２−４低級アルキル基が好適であり、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基がさらに好適である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。Ｒ２においては、４−ブロモブチル基または５−ブロモペンチル基が好適であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６においては、トリフルオロメチル基が好適であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８においては、クロロメチル基またはトリフルオロメチル基が好適である。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。Ｒ２においては、シクロプロピル基またはシクロブチル基が好適であり、シクロプロピル基がさらに好適である。
「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数７〜１０個を有し、５〜７員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、アダマンタン−１−イル基などが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「アリールシクロアルキル基」とは、アリール基で置換されたシクロアルキル基を意味し、例えば、２−フェニルシクロプロピル基、２−フェニルシクロペンチル基、３−フェニルシクロペンチル基などが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。また当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基またはアラルキル基で置換されてもよく、このような置換ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イル基などが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキルオキシ基」とは、（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、ピペリジン−４−イルオキシ基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ基などが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル低級アルキル基」とは、ヘテロシクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメチル基、Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イルメチル基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イルメチル基などが挙げられる。
「アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、アリル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好適にはベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基または４−フェニルブチル基である。
「アリールアルケニル基」とは、アリール基で置換されたアルケニル基を意味し、例えば、スチリル基、シンナミル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などが挙げられ、好適にはフェノキシ基である。
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシ基である。
「アリールオキシ低級アルキル基」とは、アリールオキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメチル基、１−フェノキシエチル基、２−フェノキシエチル基、１−メチル−１−フェノキシエチル基、３−フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメチル基などが挙げられ、好適にはフェノキシメチル基、１−フェノキシエチル基、２−フェノキシエチル基または３−フェノキシプロピル基である。
「アラルキルオキシ低級アルキル基」とは、アラルキルオキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、フェネチルオキシメチル基、ナフチルメチルオキシメチル基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシメチル基である。
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基などが挙げられる。
「アリールスルファニル基」とは、（アリール）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、フェニルスルファニル基、１−ナフチルスルファニル基、２−ナフチルスルファニル基などが挙げられ、好適にはフェニルスルファニル基である。
「アリールスルファニル低級アルキル基」とは、アリールスルファニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェニルスルファニルメチル基、１−フェニルスルファニルエチル基、２−フェニルスルファニルエチル基、１−メチル−１−フェニルスルファニルエチル基、３−フェニルスルファニルプロピル基、ナフチルスルファニルメチル基などが挙げられ、好適にはフェニルスルファニルメチル基である。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８においては、Ｃ１−３アルコキシ基が好適であり、メトキシ基またはエトキシ基がさらに好適であり、メトキシ基が最も好適である。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５においては、Ｃ１−４アルコキシ基が好適であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロピル基がさらに好適である。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基である。
「低級アルコキシ低級アルコキシ基」とは、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基、４−メトキシブトキシ基などが挙げられる。
「低級アシル基」とは、Ｈ−ＣＯ−もしくは（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられ、好適にはアセチル基である。
「低級アシルオキシ基」とは、（低級アシル）−Ｏ−表される基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが挙げられ、好適にはアセチルオキシ基である。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、（アラルキルオキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などが挙げられ、好適にはジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノメチル基、２−ジエチルアミノエチル基などが挙げられ、好適には２−ジメチルアミノエチル基である。
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜８員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパン−１−イル基などが挙げられ、好適には１−ピロリジル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、アゼパン−１−イル基である。また当該環状アミノ基は、必要に応じて隣接する環の炭素原子がベンゼン環またはシクロアルキル環と縮合されてもよく、このような縮合環状アミノ基として、例えば、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、オクタヒドロイソインドール−２−イル基などが挙げられる。また当該環状アミノ基は、環の炭素原子が１，２−エチレンジオキシ基とスピロ環を形成してもよく、このような環状アミノ基として、例えば、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デク−８−イル基などが挙げられる。
「環状アミノカルボニル基」とは、（環状アミノ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはフリル、チエニル、イソキサゾリルまたはピリジルであり、さらに好適にはフリルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられ、好適にはベンゾフラニルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。
「ヘテロアリール低級アルキル基」とは、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、３−ピリジルメチル基、３−ピリジルエチル基、３−ベンゾフリルメチル基、３−ベンゾチエニルメチル基などが挙げられる。
「Ｃ１−３アルキレン基」とは、炭素数１〜３の２価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて１〜３個のメチル基で置換されてもよい。当該Ｃ１−３アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−などの基が挙げられ、好適には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、さらに好適には−ＣＨ２−である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびそれらの混合物のいずれも包含する。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
例えば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボン酸基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基、低級アルカノイルオキシメチル、１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、あるいはピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ低級アルキルとの置換により形成されるエステルが挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；またはスクシノイル基との置換により形成される化合物が挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化合物は、公知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って化合物（Ｉ）から製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ２は、好ましくは、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、または
ｈ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
さらに好ましくは、Ｒ２は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基；
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ハロ低級アルコキシ基、
ｅ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｈ）−Ａ２−ＳＲ２２、
ｉ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基であるか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｆ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、または
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基であり；
Ｒ３は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、好ましくは以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、または
ｅ）低級アルコキシ基である、但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つは、水素原子以外である。
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、水素原子である。
本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ３は水素原子である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、または
ｈ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素原子である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、または
ｈ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、または
ｅ）低級アルコキシ基である、但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つは、水素原子以外である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基；
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、または
ｅ）低級アルコキシ基である、但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つは、水素原子以外である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基；
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、または
ｅ）低級アルコキシ基であり、但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つは、水素原子以外であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ハロ低級アルコキシ基、
ｅ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｈ）−Ａ２−ＳＲ２２、
ｉ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基であるか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｆ）−Ａ１−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、または
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基である。
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−シクロプロパンカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−（３−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ−６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（フラン−２−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５，７−ジフルオロ−３−（フラン−２−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５，７−ジフルオロ−３−（５−メチルフラン−２−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（５−エチルフラン−２−カルボニル）アミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（５−エチルフラン−２−カルボニル）アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−（５−フェニルフラン−２−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−３−（６−フェノキシピリジン−３−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−（２−メトキシアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−ベンジルオキシアセチルアミノ）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−３−シクロプロパンカルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−クロロ−３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５−フルオロ−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−シクロブタンカルボニルアミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５，７−ジフルオロ−３−フェニルアセチルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５，７−ジフルオロ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
４−［５−（２−カルバモイル−５，７−ジフルオロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）フラン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
５−フルオロ−３−［５−（１−ヒドロキシエチル）フラン−２−カルボニル］アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜４に示す方法に従って製造することができる。
スキーム１
2005073210.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。）
工程１−１
２−ヒドロキシベンゾニトリル誘導体（Ｘ）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（ＸＩ）と縮合させることにより、化合物（ＸＩＩ）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程１−２
続いて化合物（ＸＩＩ）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
また、化合物（ＸＩＩＩ）は、工程１−１で得られる化合物（ＸＩＩ）を単離することなく、工程１−２を行うことによっても製造することが出来る。
工程１−３
次いで化合物（ＸＩＩＩ）を、不活性溶媒中、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸エチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下にカルボン酸（ＸＩＶ）と縮合させることにより、化合物（Ｉ）が得られる。
また、化合物（Ｉ）は、カルボン酸（ＸＩＶ）を常法に従ってその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換後、塩基の存在下または非存在下に化合物（ＸＩＩＩ）と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミシ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉａ）は、スキーム２に示す方法に従っても製造することができる。
スキーム２
2005073210.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬ１は上記と同義である。）
工程２−１
２−ヒドロキシベンゾニトリル誘導体（Ｘ）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（ＸＶ）と縮合させることにより、化合物（ＸＶＩ）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程２−２
続いて化合物（ＸＶＩ）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、およびこれらアルコール類と水との混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程２−３
次いで化合物（ＸＶＩＩ）とカルボン酸（ＸＩＶ）とを、工程１−３と同様にして、縮合させることにより、化合物（Ｉａ）が得られる。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、スキーム３に示す方法に従って製造することができる。
スキーム３
2005073210.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記と同義であり、Ａ１０はＣ１−３アルキレン基を表し、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｙは−Ｎ（Ｒ２０）−または−Ｓ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ２０）−である場合、Ｒ３０はＲ２１と同義であり、Ｙが−Ｓ−である場合、Ｒ３０はＲ２２と同義である。）
工程３−１
化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを、工程１−３と同様にして縮合させることにより、化合物（ＸＩＸ）が得られる。
工程３−２
続いて、化合物（ＸＩＸ）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に化合物（ＸＸ）と反応させることにより、化合物（Ｉｂ）が得られる。この反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（Ｉｃ）で表される化合物は、スキーム４に示す方法に従って製造することができる。
スキーム４
2005073210.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬ２は上記と同義であり、Ａ２０はＣ１−６アルキレン基を表し、Ｒ４０は非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は上記と同義である。）
工程４−１
化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩ）とを、工程１−３と同様にして縮合させることにより、化合物（ＸＸＩＩ）が得られる。
工程４−２
続いて、化合物（ＸＸＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（ＸＸＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉｃ）が得られる。この反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
スキーム１において用いられる出発原料のうち、化合物（Ｘ）は以下のスキーム５または６に示す方法に従って製造することができる。
スキーム５
2005073210.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記と同義である。）
工程５−１
フェノール誘導体（ＸＸＩＶ）とヘキサメチレンテトラミンとを、トリフルオロ酢酸溶媒中で縮合させることにより、イミン化合物が得られる。続いて、このイミン化合物を酸加水分解することにより、化合物（ＸＸＶ）が得られる。この縮合反応の温度は、通常、室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、反応温度によっても異なるが、通常、１〜１４４時間である。加水分解に用いられる酸としては、例えば、硫酸水溶液などが挙げられる。加水分解反応の温度は、室温から還流温度であり、反応時間は１５分から１２時間である。
また、化合物（ＸＸＶ）は、フェノール誘導体（ＸＸＩＶ）とパラホルムアルデヒドとを、不活性溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中、塩化マグネシウムおよび塩基の存在下に縮合させることによっても得られる。本反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。この縮合反応の温度は、通常、室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、反応温度によっても異なるが、通常、０．５〜４８時間である。
工程５−２
続いて、化合物（ＸＸＶ）とヒドロキシアミン塩酸塩とを、適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリドン、ギ酸など）中で反応させることにより、化合物（Ｘ）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度によっても異なるが、通常、１〜１４４時間である。
スキーム６
2005073210.tif 000010
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記と同義であり、Ｙは塩素原子または臭素原子を表す。）
工程６−１
また化合物（Ｘ）は、フェノール誘導体（ＸＸＩＶ）を、不活性溶媒中、ルイス酸の存在下にメチルチオシアン酸と反応させることによっても得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。ルイス酸としては、三ハロホウ素（例えば、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素）／塩化アルミニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度によっても異なるが、通常、１〜２４時間である。
上記に示したスキームは、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病など）、うつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）、脳虚血性障害（脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）、レストレスレッグス症候群などの治療または予防薬として有用である。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、認知機能障害治療薬または脳虚血性障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような一般式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用できるパーキンソン病治療薬として、例えば、レボドパ、レボドパ／カルビドパ合剤、レボドパ／ベンセラジド合剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；ＣＯＭＴ（ｃａｔｅｃｈｏｌ  Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤（例えば、トルカポン、エンタカポンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピン、など）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリンなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗うつ剤として、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、マレイン酸フルボキサミンなど）；選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸デシプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、レボキセチンなど）；セロトニン／ノルアドレナリン混合型再取り込み阻害剤（例えば、塩酸ベンラファキシン、塩酸ブプロプリオン、塩酸ネファゾドン、塩酸ミルナシプランなど）などが挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用できる認知機能障害治療薬として、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、メトリフォネート、臭化水素酸ガランタミンなど）；塩酸メマンチン；アリピプラゾール；Ｓ−８５１０；ＡＣ−３９３３などが挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用できる脳虚血性障害治療薬として、例えば、血栓溶解剤（例えば、ｔ−ＰＡ（ｔｉｓｓｕｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）、ウロキナーゼなど）；トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバンなど）；ＴＸＡ２合成酵素阻害剤（例えば、オザグレルナトリウムなど）；ラジカル消去剤（例えば、エブセレン、エダラボン、ニカラベンなど）；５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、ＢＡＹｘ３７０２など）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、塩酸アプチガネルなど）；ＡＭＰＡ拮抗剤（例えば、Ｓ−１７４６など）；Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤（例えば、ファスジルなど）；ｓｒｃ阻害剤などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより製剤化することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して強力な阻害作用を有する。さらに本発明の好ましい化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して選択的な阻害作用を有する。従って、本発明の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１−１
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（２．９４ｇ）を室温にて加え、更に２０時間加熱還流した。反応混合物に５０％硫酸を加え、室温にて更に４時間撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出を行い、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．９３ｇ）を得た。
2005073210.tif 000011
２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロフェノールおよび４−フルオロ−２−メトキシフェノールを用い、参考例１−１と同様の方法により、参考例１−２および１−３を合成した。
参考例１−２
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
2005073210.tif 000012
参考例１−３
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
2005073210.tif 000013
参考例２−１
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）溶液中、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．６０ｇ）を加えた後、１２０℃にて２日間加熱撹拌した。酢酸エチルにて抽出を行い、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（０．３５ｇ）を得た。
2005073210.tif 000014
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに対応する２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜２−２０を合成した。
参考例２−２
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000015
参考例２−３
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000016
参考例２−４
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000017
参考例２−５
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000018
参考例２−６
２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾニトリル
2005073210.tif 000019
参考例２−７
２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル
2005073210.tif 000020
参考例２−８
１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニトリル
2005073210.tif 000021
参考例２−９
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000022
参考例２−１０
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000023
参考例２−１１
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000024
参考例２−１２
２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000025
参考例２−１３
３−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000026
参考例２−１４
４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000027
参考例２−１５
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000028
参考例２−１６
３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000029
参考例２−１７
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000030
参考例２−１８
４−エチル−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000031
参考例２−１９
２−ヒドロキシ−４−イソプロピルベンゾニトリル
2005073210.tif 000032
参考例２−２０
４−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
2005073210.tif 000033
参考例３−１
４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
氷冷下、３−クロロフェノール（２．８６ｍＬ）をジクロロエタン（４８ｍＬ）溶液中、塩化アルミニウム（４．００ｇ）、三臭化ホウ素（３．３９ｍＬ）を加えた後、更にメチルチオシアン酸（２．４６ｍＬ）を加えて、塩化アルミニウムが溶解するまで室温にて撹拌した。更に１２０℃にて２０時間加熱撹拌した。放冷した後、反応混合物に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９９ｍＬ）を加え、約８０℃にて３０分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンにて洗浄し、得られた水層に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７５ｍＬ）を加えて酸性とし、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンにて懸濁、濾取することにより表題化合物（２．５ｇ）を得た。
2005073210.tif 000034
参考例３−２
３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリル
３−クロロフェノールの代わりに３−ヒドロキシビフェニルを用い、参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２を合成した。
2005073210.tif 000035
参考例４−１
３−アミノ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（０．３５ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．５４ｇ）を加えた後、室温にてブロモアセトアミド（０．４３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。更に水酸化カリウム（０．２９ｇ）を加え、１２時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、有機溶媒を減圧濃縮した。析出物を濾取し、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
2005073210.tif 000036
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに対応する２−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２〜４−２７を合成した。これらを表１に示した。
2005073210.tif 000037
2005073210.tif 000038
参考例４−２〜４−２７の物性値を以下に示した。
参考例４−２
2005073210.tif 000039
参考例４−３
2005073210.tif 000040
参考例４−４
2005073210.tif 000041
参考例４−５
2005073210.tif 000042
参考例４−６
2005073210.tif 000043
参考例４−７
2005073210.tif 000044
参考例４−８
2005073210.tif 000045
参考例４−９
2005073210.tif 000046
参考例４−１０
2005073210.tif 000047
参考例４−１１
2005073210.tif 000048
参考例４−１２
2005073210.tif 000049
参考例４−１３
2005073210.tif 000050
参考例４−１４
2005073210.tif 000051
参考例４−１５
2005073210.tif 000052
参考例４−１６
2005073210.tif 000053
参考例４−１７
2005073210.tif 000054
参考例４−１８
2005073210.tif 000055
参考例４−１９
2005073210.tif 000056
参考例４−２０
2005073210.tif 000057
参考例４−２１
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参考例４−２２
2005073210.tif 000059
参考例４−２３
2005073210.tif 000060
参考例４−２４
2005073210.tif 000061
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参考例４−２５
2005073210.tif 000063
参考例４−２６
2005073210.tif 000064
参考例４−２７
2005073210.tif 000065
参考例５−１
４−フェノキシベンゾイルクロリド
４−フェノキシ安息香酸（１．４ｇ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に懸濁した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を加え、氷冷下にてオキサリルクロリド（１．２ｍＬ）を滴下した。室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物（１．５４ｇ）を得た。
2005073210.tif 000066
４−フェノキシ安息香酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２および５−３を合成した。
参考例５−２
５−エチルフラン−２−カルボニルクロリド
2005073210.tif 000067
参考例５−３
３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド
2005073210.tif 000068
参考例６−１
２−カルバモイル−５−フルオロ−７−ヒドロキシベンゾフラン−３−イルアンモニウムブロミド
３−アミノ−５−フルオロ−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド（４．４４ｇ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷冷下、メタノール（２００ｍＬ）に注ぎ、さらに１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、析出物を濾取し、表題化合物（４．０ｇ）を得た。
2005073210.tif 000069
参考例６−２
２−カルバモイル−７−ヒドロキシベンゾフラン−３−イルアンモニウムブロミド
３−アミノ−５−フルオロ−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドの代わりに３−アミノ−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドを使用し、参考例６−１と同様にして参考例６−２を合成した。
2005073210.tif 000070
参考例７−１
３−アミノ−７−クロロ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド
３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２４．８ｇ）、炭酸カリウム（６０．１ｇ）および１−メチル−２−ピロリドン（１５０ｍＬ）の混合物に、室温にてクロロアセトニトリル（１１．０ｍＬ）を加え、６０℃にて５時間撹拌した。氷水に反応混合物を注ぎ、析出物を濾取した。再び酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かし、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、３−クロロ−２−シアノメトキシ−５−フルオロベンゾニトリル（２３．８８ｇ）を得た。得られた３−クロロ−２−シアノメトキシ−５−フルオロベンゾニトリルのエタノール（２００ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（９．５ｇ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物に水（７５０ｍＬ）を加え、析出物を濾取した。酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁後、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１３．０９ｇ）を得た。
2005073210.tif 000071
参考例８−１
５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フラン−２−カルボン酸メチル
（５−メトキシカルボニルフラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．８２３ｇ）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．２５７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％，０．０９ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製し、５−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フラン−２−カルボン酸メチルを得た。
得られた５−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フラン−２−カルボン酸メチル、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．０１ｇ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物を、室温水素雰囲気下常圧にて１．５時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物（０．３４４ｇ）を得た。
2005073210.tif 000072
４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドまたはケトンを用い、参考例８−１と同様の方法により、参考例８−２〜８−６を合成した。
参考例８−２
５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フラン−２−カルボン酸メチル
2005073210.tif 000073
参考例８−３
５−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］フラン−２−カルボン酸メチル
2005073210.tif 000074
参考例８−４
５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル）フラン−２−カルボン酸メチル
2005073210.tif 000075
参考例８−５
５−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）フラン−２−カルボン酸メチル
2005073210.tif 000076
参考例８−６
５−（１−フェネチルピペリジン−４−イルメチル）フラン−２−カルボン酸メチル
2005073210.tif 000077
参考例９−１
５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フラン−２−カルボン酸
５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フラン−２−カルボン酸メチル（０．３４４ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．３５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物に水およびジエチルエーテルを加え、水層を分離後、得られた水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６ｍＬ）を加えて酸性とした。得られた水層に酢酸エチルを加え、有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物（０．２９６ｇ）を得た。
2005073210.tif 000078
５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フラン−２−カルボン酸メチルの代わりに対応するカルボン酸エステルを用い、参考例９−１と同様の方法により、参考例９−２〜９−２６を合成した。
参考例９−２
５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フラン−２−カルボン酸
2005073210.tif 000079
参考例９−３
５−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］フラン−２−カルボン酸
2005073210.tif 000080
参考例９−４
５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル）フラン−２−カルボン酸
2005073210.tif 000081
参考例９−５
５−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）フラン−２−カルボン酸
2005073210.tif 000082
参考例９−６
５−（１−フェネチルピペリジン−４−イルメチル）フラン−２−カルボン酸
2005073210.tif 000083
参考例９−７
５−（アゼパン−１−スルホニル）フラン−２−カルボン酸
2005073210.tif 000084
参考例９−８
５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フラン−２−カルボン酸
2005073210.tif 000085
参考例９−９
３−シクロヘキシルオキシ安息香酸
2005073210.tif 000086
参考例９−１０
３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）安息香酸
2005073210.tif 000087
参考例９−１１
４−ベンジルオキシ−３−モルホリン−４−イルメチル安息香酸
2005073210.tif 000088
参考例９−１２
４−エトキシ−３−モルホリン−４−イルメチル安息香酸・塩酸塩
2005073210.tif 000089
参考例９−１３
６−（２−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000090
参考例９−１４
６−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000091
参考例９−１５
６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000092
参考例９−１６
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000093
参考例９−１７
６−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000094
参考例９−１８
６−（２−イソプロピルフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000095
参考例９−１９
６−（４−イソプロピルフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000096
参考例９−２０
６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000097
参考例９−２１
６−（２−メトキシフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000098
参考例９−２２
６−（３−メトキシフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000099
参考例９−２３
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000100
参考例９−２４
６−（ピリジン−３−イルオキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000101
参考例９−２５
６−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）ニコチン酸
2005073210.tif 000102
参考例９−２６
６−フェネチルオキシニコチン酸
2005073210.tif 000103
参考例１０−１
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）安息香酸ベンジル
１−メチルピペラジン（０．６５６ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、３−クロロカルボニル安息香酸ベンジル（２．１４ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え、室温下にて一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．７ｇ）を得た。
2005073210.tif 000104
参考例１０−２
３−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸ベンジル
１−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用い、参考例１０−１と同様の方法により、参考例１０−２を合成した。
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参考例１１−１
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）安息香酸
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）安息香酸ベンジル（１．７ｇ）と１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．１２８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）混合物を、室温水素雰囲気下常圧にて３日間撹拌した。反応混合物にトリフルオロエタノール（５０ｍＬ）と塩化メチレン（５０ｍＬ）の混合溶媒を加えた後、室温にて１０分間撹拌し、触媒を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮し、表題化合物（１．１５ｇ）を得た。
2005073210.tif 000106
参考例１１−２
３−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）安息香酸ベンジルの代わりに３−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸ベンジルを用い、参考例１１−１と同様の方法により、参考例１１−２を合成した。
2005073210.tif 000107
参考例１２−１
５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フラン−２−カルボン酸メチル
５−クロロスルホニル−２−フランカルボン酸メチル（０．４１４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下１−メチルピペラジン（０．４１ｍＬ）を加え、室温にて１日撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物（０．２６５ｇ）を得た。
2005073210.tif 000108
５−クロロスルホニル−２−フランカルボン酸メチル及び１−メチルピペラジンの代わりに対応するスルホニルクロリド及びアミンを用い、参考例１２−１と同様の方法により、参考例１２−２〜１２−４を合成した。
参考例１２−２
５−（アゼパン−１−スルホニル）フラン−２−カルボン酸メチル
2005073210.tif 000109
参考例１２−３
３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）安息香酸・塩酸塩
2005073210.tif 000110
参考例１２−４
３−（４−ベンジルピペラジン−１−スルホニル）安息香酸
2005073210.tif 000111
参考例１３−１
３−シクロヘキシルオキシ安息香酸メチル
シクロヘキサノール（１．１０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（１．５０ｍＬ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．８１ｍＬ）を５分間かけて加え、室温にて３０分撹拌した。不溶物を濾去し濾液を、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５２ｇ）、炭酸セシウム（３．９１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に撹拌しながら加え、６０℃にて３日撹拌した。反応混合物に水及びジエチルエーテルを加え、有機層を分離後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１／１）にて精製し、表題化合物（０．３３７ｇ）を得た。
2005073210.tif 000112
参考例１３−２
３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）安息香酸メチル
シクロヘキサノールの代わりにテトラヒドロピラン−４−オールを用い、参考例１３−１と同様の方法により、参考例１３−２を合成した。
2005073210.tif 000113
参考例１４
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸
１−ベンジルピペリジン−４−オール（２．２９ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．１４ｇ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４０ｍＬ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５２ｇ）を順次加え、室温アルゴン雰囲気下にて一晩撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分離した後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液にてアルカリ性にした後、ジエチルエーテルを加え、有機層を分離後、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルを得た。得られた３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルとメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。減圧下にてメタノールを留去後、得られた残留物に水及びジエチルエーテルを加え、水層を分離後、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）にて中和した後、析出物を濾取し、表題化合物（２．５６ｇ）を得た。
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参考例１５−１
６−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）ニコチン酸エチル
６−クロロニコチン酸エチル（１．０ｇ）、３−ヒドロキシメチルフェノール（０．７３６ｇ）、炭酸カリウム（１．４９ｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）の混合物を、７０℃にて２日撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残留物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−０／１）にて精製して、表題化合物（０．４４ｇ）を得た。
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３−ヒドロキシメチルフェノールの代わりに対応するフェノール、またはピリジノールを用い、参考例１５−１と同様の方法により、参考例１５−２〜１５−１４を合成した。
参考例１５−２
６−（２−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチル
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参考例１５−３
６−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチル
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参考例１５−４
６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチル
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参考例１５−５
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ニコチン酸エチル
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参考例１５−６
６−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）ニコチン酸エチル
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2005073210.tif 000122
参考例１５−７
６−（２−イソプロピルフェノキシ）ニコチン酸エチル
2005073210.tif 000123
参考例１５−８
６−（４−イソプロピルフェノキシ）ニコチン酸エチル
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参考例１５−９
６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ニコチン酸エチル
2005073210.tif 000125
参考例１５−１０
６−（２−メトキシフェノキシ）ニコチン酸エチル
2005073210.tif 000126
参考例１５−１１
６−（３−メトキシフェノキシ）ニコチン酸エチル
2005073210.tif 000127
参考例１５−１２
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ニコチン酸エチル
2005073210.tif 000128
参考例１５−１３
６−（ピリジン−３−イルオキシ）ニコチン酸エチル
2005073210.tif 000129
参考例１５−１４
６−フェネチルオキシニコチン酸エチル
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参考例１６
４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチル安息香酸メチル
４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチル安息香酸１水和物（５．１１ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に濃硫酸（１．２ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物（３．８６ｇ）を得た。
2005073210.tif 000131
参考例１７−１
４−ベンジルオキシ−３−モルホリン−４−イルメチル安息香酸メチル
４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチル安息香酸メチル（３．８５ｇ）、炭酸カリウム（４．２４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物にベンジルブロミド（１．８５ｍＬ）を加え、室温にて３日撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾別して表題化合物（４．６９ｇ）を得た。
2005073210.tif 000132
参考例１７−２
４−エトキシ−３−モルホリン−４−イルメチル安息香酸エチル
４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチル安息香酸メチルおよびベンジルブロミドの代わりに４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチル安息香酸１水和物およびヨードエタンを用い、参考例１７−１と同様の方法により、参考例１７−２を合成した。
2005073210.tif 000133
参考例１８−１
６−（３−クロロメチルフェノキシ）ニコチノイルクロリド・塩酸塩
６−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）ニコチン酸（０．４ｇ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（０．７１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０４０ｍＬ）を順次加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合液を減圧下にて濃縮し、表題化合物（０．４２ｇ）を得た。
2005073210.tif 000134
６−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）ニコチン酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、参考例１８−１と同様の方法により、参考例１８−２〜１８−１９を合成した。
参考例１８−２
６−（２−フルオロフェノキシ）ニコチノイルクロリド
2005073210.tif 000135
参考例１８−３
６−（３−フルオロフェノキシ）ニコチノイルクロリド
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参考例１８−４
６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチノイルクロリド
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参考例１８−５
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ニコチノイルクロリド
2005073210.tif 000138
参考例１８−６
６−（２，４−トリフルオロフェノキシ）ニコチノイルクロリド
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参考例１８−７
６−（２−イソプロピル−フェノキシ）ニコチノイルクロリド
2005073210.tif 000140
参考例１８−８
６−（４−イソプロピル−フェノキシ）ニコチノイルクロリド
2005073210.tif 000141
参考例１８−９
６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ニコチノイルクロリド
2005073210.tif 000142
参考例１８−１０
６−（２−メトキシフェノキシ）ニコチノイルクロリド
2005073210.tif 000143
参考例１８−１１
６−（３−メトキシフェノキシ）ニコチノイルクロリド
2005073210.tif 000144
参考例１８−１２
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ニコチノイルクロリド
2005073210.tif 000145
参考例１８−１３
５−（３−クロロメチルフェニル）フラン−２−カルボニルクロリド
2005073210.tif 000146
参考例１８−１４
５−ピリジン−２−イルフラン−２−カルボニルクロリド
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参考例１８−１５
５−ピリジン−３−イルフラン−２−カルボニルクロリド
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参考例１８−１６
５−ピリジン−４−イルフラン−２−カルボニルクロリド
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参考例１８−１７
５−（アゼパン−１−スルホニル）フラン−２−カルボニルクロリド
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参考例１８−１８
３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンゾイルクロリド・塩酸塩
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参考例１８−１９
４−ベンジルオキシ−３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルクロリド
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参考例１９−１
５−ピリジン−２−イルフラン−２−カルボン酸
硝酸銀（０．８８８ｇ）の水（５ｍＬ）溶液に、氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。続いて５−ピリジン−２−イルフラン−２−カルバルデヒド（０．３７６ｇ）を加え、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．５ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。析出物を濾別し、表題化合物（０．２８９ｇ）を得た。
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５−ピリジン−２−イルフラン−２−カルバルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例１９−１と同様の方法により、参考例１９−２および１９−３を合成した。
参考例１９−２
５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）フラン−２−カルボン酸
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参考例１９−３
５−シクロプロピルフラン−２−カルボン酸
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【実施例１】３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−１）
３−アミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．１ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）にとかし０℃に冷却、トリエチルアミン（０．１４４ｍＬ）を加えた後、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５１ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物に水（６ｍＬ）を加え、更に１時間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物（０．０６３ｇ）を得た。
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【実施例２】３−シクロプロパンカルボニルアミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２）
シクロプロパンカルボン酸（０．０１８ｇ）とトリホスゲン（０．０３２ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶かし、室温にてＮ−メチルモルホリン（０．０４７ｍＬ）を加えた後、１５分撹拌した。３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０４２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）を加えて１４時間撹拌した。ジエチルエーテルにて抽出し、１０％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、有機溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／テトラヒドロフラン＝７／３）により精製して、表題化合物（０．０１３ｇ）を得た。
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３−アミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに、対応する３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび対応する酸クロリドまたはカルボン酸を用い、実施例１または２と同様の方法により、化合物１−３〜１−３７０を合成した。これらを表２に示した。
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化合物１−３〜１−３７０の物性値を以下に示した。
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【実施例３】６−メトキシ−３−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物２−１）
３−（３−クロロメチルベンゾイルアミノ）−６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−５７，７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ）と４−フェニルピペラジン（７６ｍｇ）を加え、６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾別して、表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
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３−（３−クロロメチルベンゾイルアミノ）−６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−５７）、および４−フェニルピペラジンの代わりに対応するベンジルハライドまたは２−クロロメチルフラン、およびアミンもしくはチオールを用い、実施例３と同様の方法により、化合物２−２〜２−１４５を合成した。これらを表３に示した。
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化合物２−２〜２−１４５の物性値を以下に示した。
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【実施例４】５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物３−１）
３−（４−ベンジルオキシ−３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２０２，０．０２６ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、１．０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．０２５ｇ）を加え、室温水素雰囲気下にて６時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物をメタノールにてコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製１ｇ、溶出溶媒：メタノール）にて精製し、表題化合物（０．０１ｇ）を得た。
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３−（４−ベンジルオキシ−３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２０２）の代わりに、３−（４−ベンジルオキシ−３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２０３）、３−（４−ベンジルオキシ−３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）−６−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２０４）、３−（４−ベンジルオキシ−３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）−６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２０５）、Ｎ−（２−カルバモイル−５−フルオロベンゾフラン−３−イル）イソフタルアミド酸ベンジル（化合物１−２３５）、３−｛４−［３−（２−カルバモイル−５，７−ジフルオロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝プロピオン酸ベンジル（化合物２−５３）、４−［３−（２−カルバモイル−５，７−ジフルオロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ベンジル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物２−５５）および４−［５−（２−カルバモイル−５，７−ジフルオロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）フラン−２−イルメチル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物２−１４４）を用い、実施例４と同様の方法により、化合物３−２〜３−８を合成した。これらを表４に示した。
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化合物３−２〜３−８の物性値を以下に示した。
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【実施例５】５，７−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フラン−２−カルボニル］アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物４−１）
二塩化フラン−２，５−ジカルボニル（０．０７３ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下３−アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０９６ｍｌ）を順次加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１−メチルピペラジン（０．０８５ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水で洗浄した。得られた有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて抽出し、水層を酢酸エチルにて洗浄した。得られた水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残留物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−０／１）にて精製し、表題化合物（０．００４ｇ）を得た。構造式を表５に示した。
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１−メチルピペラジンの代わりに１−ベンジルピペラジンを用い、実施例５と同様の方法により、３−［５−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）フラン−２−カルボニル］アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物４−２）を合成した。構造式を表５に示した。
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【実施例６】５−（２−カルバモイル−５，７−ジフルオロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）フラン−２−カルボン酸（化合物５−１）
二塩化フラン−２，５−ジカルボニル（０．０７３ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下３−アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０９６ｍｌ）を順次加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、水層を分離後、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出物を濾取した。水、メタノールで順次洗浄し、表題化合物（０．０１８ｇ）を得た。構造式を表５に示した。
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【実施例７】５−フルオロ−３−［３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物６−１）
３−（３−アセチルベンゾイルアミノ）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２３６，０．０４５ｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−０／１）にて精製し、表題化合物（０．０３８ｇ）を得た。構造式を表５に示した。
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３−（３−アセチルベンゾイルアミノ）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２３６）の代わりに、３−（５−アセチルフラン−２−カルボニル）アミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−３０４）を用い、実施例７−１と同様の方法により、５−フルオロ−３−［５−（１−ヒドロキシエチル）フラン−２−カルボニル］アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物６−２）を合成した。構造式を表５に示した。
2005073210.tif 000272
【実施例８】５，７−ジフルオロ−３−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物７−１）
３−（３−シアノベンゾイルアミノ）−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２０６，０．１２ｇ）、アジ化ナトリウム（０．０９３ｇ）、トリメチルアミン塩酸塩（０．１０１ｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）の混合物を１３０℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水（７ｍＬ）を加え、さらに濃塩酸を加え、酸性とした後、室温にて１時間撹拌した。析出物を濾取し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１９／１−５／１）にて精製し、表題化合物（０．０４６ｇ）を得た。構造式を表５に示した。
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【実施例９】７−エトキシ−５−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物８−１）
５−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−７−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−１７８，０．０８ｇ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に、室温にてヨードエタン（０．０２９ｍＬ）を加え、６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾別し、表題化合物（０．０４ｇ）を得た。構造式を表５に示した。
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【実施例１０】５，７−ジフルオロ−３−（５−ピペラジン−１−イルメチルフラン−２−カルボニル）アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物９−１）
４−［５−（２−カルバモイル−５，７−ジフルオロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）フラン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２−１４２，０．４４ｇ）の４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（１８ｍＬ）を室温にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル、メタノール及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物（０．１６６ｇ）を得た。構造式を表５に示した。
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【実施例１１】６−クロロ−３−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１０−１）
４−フルオロ−３−メチル安息香酸（０．１ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１２１ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．０２１ｇ、２５％含水）及び四塩化炭素の混合物を４時間加熱還流した。不溶物を濾去し、得られた濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−４：１：酢酸１％添加）にて精製し、３−ブロモメチル−４−フルオロ安息香酸（０．１５１ｇ）を得た。
得られた３−ブロモメチル−４−フルオロ安息香酸と塩化チオニル（２ｍＬ）の混合物に室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、８０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残留物を再びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を３−アミノ−６−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．１ｇ）、ジメチルアニリン（０．１９ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、３−（３−ブロモメチル−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０４２ｇ）を得た。
得られた３−（３−ブロモメチル−４−フルオロベンゾイルアミノ）−６−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド、モルホリン（０．００９２ｇ）、ＰＳ−ＮＭＭ（登録商標）樹脂（アルゴノート社製、１００〜２００メッシュ、１％ジビニルベンゼン、１．９８ｍｍｏｌ／ｇ樹脂、０．１５２ｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）の混合物を８０℃にて１時間撹拌した。室温に放冷した後、ＴＭＩ−イソシアナート（登録商標）（ミモトープ社製、Ｄ−ｔｙｐｅ、１００μｍｏｌ／ｕｎｉｔ、２ｕｎｉｔｓ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合液をメタノールにてコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製、２ｇ、洗浄溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液）にて精製し、表題化合物（０．０２４ｇ）を得た。構造式を表５に示した。
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【実施例１２】３−［５−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）フラン−２−カルボニル］アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１１−１）
３−［５−（３−クロロメチルフェニル）フラン−２−カルボニル］アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−３１６，０．０４１ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．０２８２ｇ）、ＰＳ−ＮＭＭ（登録商標）樹脂（アルゴノート社製、１００〜２００メッシュ、１％ジビニルベンゼン、１．９８ｍｍｏｌ／ｇ樹脂、０．１４４ｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）の混合物を８０℃にて７．５時間撹拌した。室温に放冷した後、ＴＭＩ−イソシアナート（登録商標）（ミモトープ社製、Ｄ−ｔｙｐｅ、１００μｍｏｌ／ｕｎｉｔ、３ｕｎｉｔｓ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合液をメタノールにてコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製、２ｇ、洗浄溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液）にて精製し、表題化合物（０．００４５ｇ）を得た。構造式を表５に示した。
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３−［５−（３−クロロメチルフェニル）フラン−２−カルボニル］アミノ−５，７−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−３１６）の代わりに、Ｎ−（２−カルバモイル−５，７−ジフルオロベンゾフラン−３−イル）−６−（３−クロロメチルフェノキシ）ニコチンアミド（化合物１−３５７）を用い、実施例１２と同様の方法により、Ｎ−（２−カルバモイル−５，７−ジフルオロベンゾフラン−３−イル）−６−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）ニコチンアミド（化合物１１−２）を合成した。構造式を表５に示した。
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試験例１
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体阻害作用試験
１）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現細胞の作成
対数増殖期のＣＨＯ−Ｋ１細胞をトリプシン処理し、１０％ウシ胎仔血清（三光純薬社製）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（インビトロジェン社製）で浮遊状態にした。これにＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ（インビトロジェン社製）で調製したヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現用のプラスミドとトランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（インビトロジェン社製）の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リジンコートの９６ウェルプレートへ細胞５ｘ１０４個／ｗｅｌｌでまき、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４〜３０時間培養後、試験に使用した。
２）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体阻害活性の測定
試験化合物をまずジメチルスルホキシドで溶解した後、細胞由来のリガンドであるアデノシンを不活化するアデノシンデアミナーゼ２．５ユニット／ｍＬ（カルビオケム社製）およびホスホジエステラーゼ阻害剤であるＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマ社製）３０μＭを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地で調製した。
細胞をＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地１５０μＬ／ｗｅｌｌで２回洗浄し、試験化合物を５０μＬずつ加えた。３７℃、５％ＣＯ２下で１０分間培養後、アデノシンデアミナーゼおよびＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地で調製した１．２ｎＭの５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ；シグマ社製）を５０μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ２下で２５分間培養した。この反応の停止およびそれ以降のｃＡＭＰの測定は、アプライドバイオシステムズ社製のｃＡＭＰエンザイムイムノアッセイキットを用いて行った。化学発光の検出はＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ  ＴＲ７１７（アプライドバイオシステムズ社製）を使用した。
ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する試験化合物の阻害率およびＫｉを以下の式に従って算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（ＮＥＣＡと試験化合物共存下でのｃＡＭＰ量−アデノシンデアミナーゼおよびＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地のみのｃＡＭＰ量）／（ＮＥＣＡ単独刺激のｃＡＭＰ量−アデノシンデアミナーゼおよびＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地のみのｃＡＭＰ量）｝］ｘ１００
また試験化合物と同一プレートで測定、算出したＮＥＣＡに対するＫｍを用い、阻害定数Ｋｉを、以下の式に従って算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（６ｘ１０１０／Ｋｍ）｝
その結果を下記の表６に示した。
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試験例２
ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有用性を評価した。パーキンソン病は、黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の変性・脱落を伴い、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる運動機能障害である。ラットにドパミンＤ２受容体遮断作用のあるハロペリドールを投与すると、ドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタレプシーを起こす。
雄性ラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ、体重２１０−２６０ｇ、日本チャールズ・リバー株式会社）、１群３−５匹に、ドパミンＤ２拮抗薬ハロペリドール（セレネース注射液、大日本製薬株式会社）１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その５時間後にカタレプシー症状を水平棒試験（Ｍｏｒｅｌｌｉ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｒａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１７：１７９−１８５（１９８５））を用いて測定した。被験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＰＥＧ４００に溶解しカタレプシー症状観察の２時間前に経口投与した。また対照群として、ＰＥＧ４００を同様に経口投与した。ラットの両前肢を高さ１０−１２ｃｍに設定した棒（直径３ｍｍ）に懸け静止したときから両前肢が棒から落ちるまでの時間を測定し、カタレプシー持続時間とした。最大１８０秒まで測定し、結果を表７に示した。
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本発明の化合物は、優れたカタレプシー改善作用を示し、パーキンソン病治療薬としての有用性が確認された。
【産業上の利用可能性】  一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体が媒介する疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。
【国際調査報告】
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