(57)【要約】本発明は、ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体を、安全性が高く、より緩和な条件で好収率及び高純度品を与える工業的に安価に製造する方法であって、下記式［Ｉ］【化１】
2005016880.tif 000009
（式中、Ｒ１はα−アミノ基の保護基を示し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を示す。）で表されるｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に、フッ化水素捕捉剤の存在下、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミンを反応させることを特徴とする、ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2005016880.tif 000007
（式中、Ｒ１はα−アミノ基の保護基を示し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を示す。）で表されるｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に、フッ化水素捕捉剤の存在下、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミンを反応させることを特徴とする、式［ＩＩ］
【化２】
2005016880.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示す。）で表されるｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体の製造方法。
【請求項２】
α−アミノ基の保護基が、芳香族ウレタン型保護基、脂肪族ウレタン型保護基、シクロアルキルウレタン型保護基、アシル型保護基、スルホニル型保護基またはアルキル型保護基であり、カルボキシル基の保護基が、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；ニトロ基；及びハロゲン原子から選択される置換基によって置換されてもよいベンジル基、アリル基、フェナシル基またはベンズヒドリル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
α−アミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、フタロイル基又はトリチル基であり、カルボキシル基の保護基がメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、アリル基、フェナシル基、トリクロロエチル基又はベンズヒドリル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
フッ化水素捕捉剤がフッ素のアルカリ金属塩である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
フッ化水素捕捉剤がフッ化ナトリウムである請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
反応溶媒が不活性溶媒である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
反応溶媒がジクロロメタンである請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、医薬・農薬の合成中間体として有用なｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体は、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体の４位水酸基をフッ素化することによって製造することができるが、以下で説明する従来のフッ素化では種々な問題があった。【０００３】  一つ目の方法は、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いる方法である。この方法は、目的生成物を好収率で与えるが、ＤＡＳＴは、毒性が高く、熱安定性が悪く爆発性を有しており、かつ高価であるため、工業的な規模での利用に適さない（非特許文献１）。【０００４】  二つ目の方法は、４位水酸基を脱離基に変換した後にフルオロ基へ変換する方法である（非特許文献２）。この方法は、脱離基のβ脱離に起因するオレフィン体の副生により目的物の収率が低下し、実用性に乏しい。【０００５】  三つ目の方法は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン（以下、「石川試薬」という）を用いる方法である。この方法は爆発の危険性が低く、安価であり、１段階でフルオロ基を導入できる点で優良な方法と考えられるが、反応中に発生するフッ化水素が反応缶を腐食すること以外に、原料物質及び反応生成物質の分解を引き起こすため、目的化合物の収率が低くなる問題がある。また、特にα−アミノ酸のアミノ基の保護基として汎用性の高いウレタン型保護基を用いる場合には、この保護基がフッ化水素により分解され易いので、低温で長時間かけて反応をおこなうなど限定された反応条件が必須とされ、その収率等も満足いくものではなかった。
【非特許文献１】Ｌｕｃ  Ｄｅｍａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，１１６９（１９９８）．
【非特許文献２】Ｇ．Ｇｉａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１，５５（１９９５）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  本発明の目的は、従来、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に適用されているフッ素化方法よりも、安全で工業的な規模での製造を可能にし、副反応を抑えつつ目的化合物を高収率で製造することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に、フッ化水素捕捉剤の存在下、石川試薬を反応させることにより従来法よりも副反応を抑えながら、ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体を高立体選択的でかつ好収率で得る実用的製造方法を見出し、本発明を完成した。また本発明はα−アミノ基のウレタン型保護基を有するアミノ酸基質においても、副反応を高度に抑えつつ穏和な条件下で適用可能であることを見出した。【０００８】  すなわち、本発明の１態様は、
式［Ｉ］【０００９】
【化１】
2005016880.tif 000002
（式中、Ｒ１はα−アミノ基の保護基を示し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を示す。）で表されるｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に、フッ化水素捕捉剤の存在下、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミンを反応させることを特徴とする、式［ＩＩ］【００１０】
【化２】
2005016880.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示す。）で表されるｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体の製造方法に関する。【００１１】  本発明の他の態様によると、α−アミノ基の保護基が、芳香族ウレタン型保護基、脂肪族ウレタン型保護基、シクロアルキルウレタン型保護基、アシル型保護基、スルホニル型保護基またはアルキル型保護基であり、カルボキシル基の保護基が、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；ニトロ基；及びハロゲン原子から選択される置換基によって置換されてもよいベンジル基、アリル基、フェナシル基またはベンズヒドリル基である、上記製造方法を提供する。【００１２】  本発明の他の態様によると、α−アミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、フタロイル基又はトリチル基であり、カルボキシル基の保護基がメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、アリル基、フェナシル基、トリクロロエチル基又はベンズヒドリル基である上記製造方法を提供する。【００１３】  本発明の他の態様によると、フッ化水素捕捉剤がフッ素のアルカリ金属塩である、上記いずれかの製造方法を提供する。【００１４】  本発明の他の態様によると、フッ化水素捕捉剤がフッ化ナトリウムである、上記いずれかの製造方法を提供する。【００１５】  本発明の他の態様によると、反応溶媒が不活性溶媒である、上記いずれかの製造方法を提供する。【００１６】  本発明の他の態様によると、反応溶媒がジクロロメタンである、上記いずれかの製造方法を提供する。【００１７】  ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体の４位水酸基の石川試薬単独によるフッ素化においては、前述のごとく発生するフッ化水素が原料物質及び反応生成物質の分解反応を引き起こす。特にα−アミノ基のウレタン型保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等）は分解されやすく、収率及び純度が大幅に低下する。本発明は、当該反応で発生するフッ化水素を捕捉することによって、反応缶の腐食を回避することだけでなく、上記反応を高度に抑制することを目的に、フッ化水素捕捉剤の存在下に石川試薬を用いてｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体の４位水酸基をフッ素化することを特徴としている。【００１８】  本発明による副反応抑制効果により、石川試薬を単独で用いる場合には困難であった室温及び室温以上の温度においてもｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体の４位水酸基のフッ素化反応が可能となった。反応温度の上昇に伴い反応時間の短縮も可能となり、また、石川試薬を減量しても、ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体を高立体選択的、好収率で得ることに成功した。反応条件を最適化することによって、目的化合物を非常に効率よく高収率に得ることが可能である。【００１９】  以下、本発明を詳細に説明するが例示されたものに特に限定されない。【００２０】  α−アミノ��の保護基とは、各反応において保護基として働く基であればよく、ウレタン型、アシル型、スルホニル型等の保護基を示し、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）、２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、イソニコチニルオキシカルボニル基、及び４−メトキシベンジルオキシカルボニル基）、脂肪族ウレタン型保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル基、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メチルスルホニルエトキシカルボニル基）、シクロアルキルウレタン型保護基（例えば、アダマンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基及びイソボニルオキシカルボニル基）、アシル型保護基又はスルホニル型保護基（例えば、トリフルオロアセチル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基、ホルミル基、アセチル基、フタロイル基）、アルキル型保護基〔例えば、トリチル基、ジフェニルメチル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、ｔ−ブチル基）〕等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基である。【００２１】  カルボキシル基の保護基とは、各反応において保護基として働く基であればよく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；ニトロ基；及びハロゲン原子から選択される置換基によって置換されてもよいベンジル基（例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基）、アリル基、フェナシル基またはベンズヒドリル基が挙げられ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）である。【００２２】  フッ化水素捕捉剤は、好ましくはフッ素のアルカリ金属塩であり、その例としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化ルビジウムが挙げられ、より好ましくはフッ化ナトリウムである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】  原料であるｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３１（５１），７４０３−７４０６（１９９０）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９（１０），１１６９−１１７２（１９９８）などに記載されている製法を参考に合成することができる。【００２４】  本発明において、ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体は、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に、フッ化水素捕捉剤の存在下、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン（「石川試薬」）を反応させることによって得ることができる。ここで、フッ化水素捕捉剤及び石川試薬の添加は、フッ化水素捕捉剤を先に添加した後に、石川試薬を加えることが好ましく、これらの試薬の添加は、好ましくは冷却下で行い、その後に適当な反応温度に上げる。【００２５】  反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒である不活性溶媒が好ましく、例えば、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）、アセトニトリル等があげられる。より好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。反応温度としては、０℃から反応溶媒還流温度までの間から適宜選定すればよい。好ましい温度は０〜４０℃、より好ましい温度は、１０〜３０℃であり、さらに好ましい温度は、２０〜３０℃である。【００２６】  石川試薬の量は、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に対し、１当量以上３当量以下、望ましくは１．１〜１．９当量であり、より望ましくは１．１〜１．３当量である。フッ化水素捕捉剤の量は、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に対し、１当量以上３当量以下、望ましくは１．１〜１．９当量であり、より望ましくは１．１〜１．３当量である。フッ化水素捕捉剤の量は、石川試薬に対し等量以上であることが好ましい。【００２７】  反応の終点は、原料であるｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体の消失を薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーで観察することにより決定されることができる。
【実施例】
【００２８】  以下、実施例により本発明の方法をより具体的に説明するが、例示されたものに特に限定されない。石川試薬とはＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミンである。【００２９】  実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルの合成【００３０】
【化３】
2005016880.tif 000004
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（４．９１ｇ，０．０２０ｍｏｌ）とフッ化ナトリウム（１．０１ｇ，０．０２４ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、石川試薬（４．３５ｍＬ，０．０２４ｍｏｌ）を加え、ゆっくり室温まで昇温した後、２０時間撹拌した。反応後、反応液を氷冷飽和重曹水（７０ｍＬ）に注ぎ、次いで有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、この抽出液と先ほど得た有機層とを合せ、１０％硫酸水素カリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、溶媒及び石川試薬の分解物（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミド）を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜０：１）に付し、表題化合物（４．６１ｇ、無色油状物）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．２１（ｄｍ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，ｍｉｎｏｒ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）ａｎｄ  １．４２（ｓ，ｍａｊｏｒ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）（９Ｈ）．
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルの合成【００３１】
【化４】
2005016880.tif 000005
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（３０６ｍｇ，０．００１０８ｍｏｌ）とフッ化ナトリウム（５５ｍｇ，０．００１３１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、石川試薬（２９３ｍｇ，０．００１３１ｍｏｌ）を加え、ゆっくり室温まで昇温した後、２０時間撹拌した。反応後、反応液を氷冷飽和重曹水（５ｍＬ）に注ぎ、次いで有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、この抽出液と先ほど得た有機層とを合せ、１０％硫酸水素カリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、溶媒及び石川試薬の分解物（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミド）を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜０：１）に付し、表題化合物（２２７ｍｇ、無色油状物）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．３３−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１．５Ｈ）ａｎｄ  ３．６５（ｓ，１．５Ｈ），３．９７−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．２１（ｍ，２Ｈ）．
比較例【００３２】  以下に、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体である（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルの４位フッ素化について、石川試薬単独を用いた場合、石川試薬及びフッ化水素捕捉剤を用いた場合の製造方法の比較検討の結果を示す。下記表の条件以外は、実施例１の方法と同様におこなった。参考までに、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを用いた場合の同化合物のフッ素化の収率は８１％である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９（１０），１１６９−１１７２（１９９８））。【００３３】
【表１】
2005016880.tif 000006
本発明により、副反応を抑制し、好収率かつ穏和な条件で目的とするｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体を得ることが出来た。したがって、本方法は、従来法と比較して、ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体を高収率かつ工業的規模での供給を可能にする優れた方法である。
参考例【００３４】  以下に本発明により得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルを出発原料に用いて、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害活性を有するシアノピロリジン誘導体（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルモノベンゼンスルホン酸塩の合成例を参考として記載する。【００３５】Ｉ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル（５．００ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を徐々に滴下した。室温にて２時間攪拌後、メタノールを減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、１０％硫酸水素カリウム水溶液（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、析出結晶を濾取し、表題化合物（３．９１ｇ、白色粉末）を得た。
融点：１５８−１５９℃．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２４（ｄｍ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．０，１Ｈ），３．６９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，ｍｉｎｏｒ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）ａｎｄ  １．３６（ｓ，ｍａｊｏｒ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）（９Ｈ）．【００３６】ＩＩ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルバモイル−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（７０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）に溶解した後、−１１℃に冷却し、トリエチルアミン（３３．４ｇ）、クロロ炭酸エチル（３５．８ｇ）をゆっくり加え、−１５℃で３０分攪拌した。続いて、反応溶液に２８％アンモニア水（７３ｍＬ）を加え、−１０℃で４０分攪拌した後、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液（４：１，１４００ｍＬ）、及び水（２３０ｍＬ）を加え攪拌した。有機層と水層を分液し、水層を更に酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液（４：１，３５０ｍＬ）で抽出した後、有機層を合せ、１０％硫酸水素カリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をアセトニトリル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶し、表題化合物（５７．７ｇ、白色粉末）を得た。
融点：１７２−１７３℃．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．２１（ｂｒｓ，ｍａｊｏｒ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）ａｎｄ  ７．１５（ｂｒｓ，ｍｉｎｏｒ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）（１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２１（ｄｍ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，ｍｉｎｏｒ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）ａｎｄ  １．３６（ｓ，ｍａｊｏｒ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）（９Ｈ）．【００３７】ＩＩＩ．（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルバモイル−４−フルオロピロリジン（１２２ｇ）を酢酸エチル（４００ｍＬ）に懸濁し、氷冷攪拌下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（５２５ｍＬ）をゆっくり滴下した。氷冷で３０分、室温で３時間攪拌した後、析出結晶を濾取し、表題化合物（８５．９ｇ、白色粉末）を得た。
融点：２３７−２３９℃（分解）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｍ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．２２（ｍ，２Ｈ）．【００３８】ＩＶ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−フルオロピロリジン塩酸塩（２．００ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、クロロアセチルクロリド（１．４８ｇ）及びトリエチルアミン（２．５３ｇ）を順次加え、氷冷で３０分攪拌した。続いて塩化シアヌル（１．３３ｇ）を加え、氷冷で３０分、室温で３０分攪拌した。反応液を氷水にあけ、１０分攪拌した後、析出結晶を濾取し、表題化合物（１．７６ｇ、白色粉末）を得た。
融点：１７３−１７５℃．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）５．５０（ｄｍ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２  ａｎｄ  ４．３９（ＡＢｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝３９．２，１２．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．２２（ｍ，２Ｈ）．【００３９】Ｖ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（７５．５ｇ）をイソプロピルアルコール（１３６０ｍＬ）に懸濁し、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８８．０ｇ）を加えた。反応液を約６５℃で５．５時間、室温で１晩攪拌した後、析出結晶を濾取し、表題化合物（６６．６ｇ、白色粉末）を得た。
融点：１４６−１４８℃．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）５．４８（ｄｍ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝２４．７，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝３９．７，１２．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８  ａｎｄ  ３．２５（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．【００４０】ＶＩ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル  モノベンゼンスルホン酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル（２２２ｇ）をメタノール（３３３０ｍＬ）に懸濁し、室温攪拌下、ベンゼンスルホン酸・一水和物（１６９ｇ）のメタノール溶液を徐々に滴下した。反応液を室温にて１５分攪拌した後イソプロピルエーテル（３６７０ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。析出結晶を濾取し、表題化合物（３４５ｇ、白色粉末）を得た。
融点：２２０−２２１℃．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．６１−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０  ａｎｄ  ３．８８（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１１．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【００４１】  本発明により、安全及び緩和な条件下、好収率かつ高立体選択的にプロリン誘導体４位水酸基をフルオロ基に変換することが可能となった。また本発明により汎用性の高いα−アミノ基のウレタン型保護基をもつアミノ酸基質においてもフッ素化が好収率におこり、フッ素化化合物を工業的規模で供給可能な製造方法を提供することができた。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月17日(2007.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[I]
【化１】
2005016880.tif 000010
（式中、Ｒ1はα−アミノ基の保護基を示し、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示す。）で表されるtrans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に、フッ化水素捕捉剤の存在下、Ｎ, Ｎ - ジエチル - Ｎ - （１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル)アミンを反応させることを特徴とする、式[II]
【化１】
2005016880.tif 000011
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義を示す。）で表されるcis−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体の製造方法。
【請求項２】
α−アミノ基の保護基が、芳香族ウレタン型保護基、脂肪族ウレタン型保護基、シクロアルキルウレタン型保護基、アシル型保護基、スルホニル型保護基またはアルキル型保護基であり、カルボキシル基の保護基が、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基、またはＣ1−Ｃ4アルコキシ基；Ｃ1−Ｃ4アルキル基；ニトロ基；及びハロゲン原子から選択される置換基によって置換されてもよいベンジル基、アリル基、フェナシル基若しくはベンズヒドリル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
α−アミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、フタロイル基又はトリチル基であり、カルボキシル基の保護基がメチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、アリル基、フェナシル基、トリクロロエチル基又はベンズヒドリル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
フッ化水素捕捉剤がフッ素のアルカリ金属塩である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
フッ化水素捕捉剤がフッ化ナトリウムである請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
反応溶媒が不活性溶媒である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
反応溶媒がジクロロメタンである請求項６に記載の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の他の態様によると、α−アミノ基の保護基が、芳香族ウレタン型保護基、脂肪族ウレタン型保護基、シクロアルキルウレタン型保護基、アシル型保護基、スルホニル型保護基またはアルキル型保護基であり、カルボキシル基の保護基が、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基、またはＣ1−Ｃ4アルコキシ基；Ｃ1−Ｃ4アルキル基；ニトロ基；及びハロゲン原子から選択される置換基によって置換されてもよいベンジル基、アリル基、フェナシル基若しくはベンズヒドリル基である、上記製造方法を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
カルボキシル基の保護基とは、各反応において保護基として働く基であればよく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、tert−ブチル基、トリクロロエチル基）、またはＣ1−Ｃ4アルコキシ基；Ｃ1−Ｃ4アルキル基；ニトロ基；及びハロゲン原子から選択される置換基によって置換されてもよいベンジル基、アリル基、フェナシル基若しくはベンズヒドリル基（例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基）が挙げられ、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、tert−ブチル基）である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
石川試薬の量は、trans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に対し、１当量以上３当量以下、望ましくは１．１〜１．９当量であり、より望ましくは１．１〜１．３当量である。フッ化水素捕捉剤の量は、trans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体に対し、１当量以上３当量以下、望ましくは１．１〜１．９当量であり、より望ましくは１．１〜１．３当量である。フッ化水素捕捉剤の量は、石川試薬に対し等しい当量以上であることが好ましい。                                                                    
【国際調査報告】
2005016880.tif 000012
2005016880.tif 000013