(57)【要約】一態様では、本開示は、下記式（Ｉ）のエポチロン類似体を提供し、ここで、変数は、本明細書で定義するとおりである。別の態様では、本開示はまた、本明細書に開示される化合物を調製する方法も提供する。別の態様では、本開示はまた、医薬組成物及び本明細書に開示される化合物の使用方法も提供する。さらに、化合物の細胞標的化部分を含む薬物コンジュゲートも提供される。2020516626.tif 000457
2020516626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
2020516626.tif 000417
〔式中、
Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、
Ｒａは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦８）−Ｒｄ、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒｄは、アルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ３は、水素又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、又は任意のいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、又は任意のいずれかの基の置換された態様である〕、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
以下のようにさらに定義される、請求項１に記載の化合物：
2020516626.tif 000418
〔式中、
Ｘ１、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりであり、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000419
であり、式中、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲｂであり、ここで、
Ｒｂは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ５は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦６）、置換アルキル（Ｃ≦６）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、置換アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルチオ（Ｃ≦６）又は置換アルキルチオ（Ｃ≦６）であるか、又は
2020516626.tif 000420
であり、式中、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、−Ｏ−又は−ＮＲｃ−であり、ここで、
Ｒｃは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、但し、Ｒｃが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｃが結合する原子である場合、Ｒｃは存在せず、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）、置換アルコキシ（Ｃ１−３）、アルキルチオ（Ｃ１−３）又は置換アルキルチオ（Ｃ１−３）であるか、又は、
2020516626.tif 000421
であり、式中、
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｄ−であり、ここで、
Ｒｄは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、但し、Ｒｄが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｄが結合する原子である場合、Ｒｄは存在せず、
Ｒ９は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）である〕、又は、
化合物〔式中、
Ｘ１、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりであり、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000422
であり、式中、
Ｒ１０は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１１は、アルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）である〕、
化合物〔式中、
Ｘ１、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりであり、
Ｒ１は、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000423
であり、式中、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦６）又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
但し、Ｒ２が
2020516626.tif 000424
である場合、Ｒ１は、２−ヒドロキシエチルではない〕、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
以下のようにさらに定義される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物：
2020516626.tif 000425
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＸ１は、上に定義されるとおりである〕、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
以下のようにさらに定義される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物：
2020516626.tif 000426
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、上に定義されるとおりである〕、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
以下のようにさらに定義される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物：
2020516626.tif 000427
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、上に定義されるとおりである〕、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
以下のようにさらに定義される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
2020516626.tif 000428
〔式中、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000429
であり、式中、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲｂであり、ここで、
Ｒｂは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ５は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦６）、置換アルキル（Ｃ≦６）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、置換アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルチオ（Ｃ≦６）又は置換アルキルチオ（Ｃ≦６）である〕、又は
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
以下のようにさらに定義される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
2020516626.tif 000430
〔式中、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000431
であり、式中、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、  −Ｏ−又は−ＮＲｃ−であり、ここで、
Ｒｃは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、但し、Ｒｃが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｃが結合する原子である場合、Ｒｃは存在せず、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であるか、又は
但し、Ｒ２が
2020516626.tif 000432
である場合、Ｒ１は、２−ヒドロキシエチルではない〕、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
以下のようにさらに定義される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
2020516626.tif 000433
〔式中、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000434
であり、式中、
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｄ−であり、ここで、
Ｒｄは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、但し、Ｒｄが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｄが結合する原子である場合、Ｒｄは存在せず、
Ｒ９は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）である〕、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
以下のようにさらに定義される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
2020516626.tif 000435
〔式中、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000436
であり、式中、
Ｒ１０は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１１は、アルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）である〕、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
以下のようにさらに定義される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物：
2020516626.tif 000437
〔式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000438
であり、式中、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦６）又は置換アルキル（Ｃ≦６）である〕、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３がアルキル（Ｃ≦６）である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がアルキル（Ｃ≦６）である、請求項１、２及び１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が−Ｏ−である、請求項１〜３、１１及び１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、置換アルキル（Ｃ≦６）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）又はアルキン（Ｃ≦６）である、請求項１〜９、１１、１２及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１０、１１、１２、１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物：〔式中、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000439
であり、式中、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲｂであり、ここで、
Ｒｂは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦６）、置換アルキル（Ｃ≦６）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、置換アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルチオ（Ｃ≦６）又は置換アルキルチオ（Ｃ≦６）であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000440
であり、式中、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、−Ｏ−又は−ＮＲｃ−であり、ここで、
Ｒｃは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、但し、Ｒｃが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｃが結合する原子である場合、Ｒｃは存在せず、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）、置換アルコキシ（Ｃ１−３）、アルキルチオ（Ｃ１−３）又は置換アルキルチオ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000441
であり、式中、
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｄ−であり、ここで、
Ｒｄは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、但し、Ｒｄが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｄが結合する原子である場合、Ｒｄは存在せず、
Ｒ９は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000442
であり、式中、
Ｒ１０は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１１は、アルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）であるか、
又はＲ２は、
2020516626.tif 000443
であり、式中、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦６）又は置換アルキル（Ｃ≦６）である〕。
【請求項１６】
前記化合物が、以下のようにさらに定義される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物：
2020516626.tif 000444
2020516626.tif 000445
2020516626.tif 000446
2020516626.tif 000447
2020516626.tif 000448
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
以下のようにさらに定義される、請求項１６に記載の化合物：
2020516626.tif 000449
2020516626.tif 000450
2020516626.tif 000451
2020516626.tif 000452
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
以下のようにさらに定義される、請求項１７に記載の化合物：
2020516626.tif 000453
2020516626.tif 000454
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
（ａ）請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物と、
（ｂ）医薬的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
患者において、疾患又は障害を治療する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又は組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
前記疾患又は障害が癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）抗体と、
（ｂ）請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物
とを含む、抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
前記抗体と前記化合物とがリンカーを介して接続している、請求項２２に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
下記式の化合物を調製する方法であって、
2020516626.tif 000455
〔式中、
Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、
Ｒａは、水素、一価アミン保護基、又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、又はアルコキシ（Ｃ≦８）、アラルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であるか、又は−ＯＲｃであり、ここで、
Ｒｃは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ１は、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、水素又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、又はこれらの任意の基の置換された態様である〕、
下記式の化合物、
2020516626.tif 000456
〔式中、
Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１及びＲ２は、上に定義されるとおりである〕と、
Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンとを、Ｒｈ触媒存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項２５】
前記Ｒｈ触媒が、Ｒｈ（ＩＩ）触媒であり、前記Ｒｈ触媒が、約０．２５％〜約５％のモル％で存在するか、又は前記方法が、式ＶＩの化合物とＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンとを約１：１〜約１：５の比率で加えることを含む、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年４月１１日に出願された米国特許仮出願番号第６２／４８４，２６２号に対する優先権の利益を主張し、この出願の内容全体が、本明細書に参考として組み込まれる。
【０００２】
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）による報償を受けたＧｒａｎｔ  Ｎｏ．ＡＩ０５５４７５に基づく政府の援助によりなされた。政府は、本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
本開示の開発は、一部分は、Ｗｅｌｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎによって、Ｇｒａｎｔ  Ｎｏ．Ｃ−１８１９に基づいて資金提供された。
【０００４】
１．分野
本開示は、医学、薬理学、化学及び腫瘍学の分野に関する。特に、エポチロンのアジリジン含有類似体に関する新規な化合物、組成物、治療方法及び合成方法が、開示される。
【背景技術】
【０００５】
２．関連技術
天然産物であるエポチロンＡ、Ｂ、Ｃ及びＤ（１〜４）は、全合成経路の開発及び天然産物からの半合成の探求及び鍵となる中間体を含め、多くの合成研究の主題である（Ｎｉｃｏｌａｏｕ及びＳｎｙｄｅｒ、２００３、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２００７、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２００９、Ｐｆｅｉｆｆｅｒｅｔ  ａｌ．、２００９、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２０１１、Ｐｆｅｉｆｆｅｒｅｔ  ａｌ．、２０１２、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２０１４及びＳｃｈｉｅｓｓｅｔ  ａｌ．、２０１５）。この合成に関する全ての努力から、転移性又は局所的に進行した脳癌の治療のための臨床薬剤として最近承認されたもの（５、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））を含め、いくつかの薬物候補物質が導かれている。この薬剤は、天然に存在するエポチロンＢから半合成経路によって作られる（２）（Ｖａｈｄａｔ、２００８及びＢｏｒｚｉｌｌｅｒｉｅｔ  ａｌ．、２０００）。他の注目すべきエポチロンＢ類似体は、メチルチオエポチロンＢ（ＡＢＪ８７９、６）、アミノメチルエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５、７）、Ｃ１２−Ｃ１３アジリジニルエポチロンＡ類似体（８）（ＷＯ９９５４３１９Ａ１号、Ｒｅｇｕｅｉｒｏ−Ｒｅｎｅｔ  ａｌ．、２００１、ＷＯ０２０９８８６８Ａ１号、ＵＳ２００７０２７６０１８Ａ１号、ＷＯ２００７１４０２９７Ａ１号、ＷＯ２００７１４０２９８Ａ１号及びＷＯ２００８１４７９４１Ａ１号）、及びそのＮ−アルキル化誘導体（ＢＭＳ−７４８２８５、９）（ＵＳ２００７０２７５９０４Ａ１号、Ｋｉｍｅｔ  ａｌ．、２０１１、Ｇｏｋｈａｌｅｅｔ  ａｌ．、２０１３）であり、このアジリジン類似体は両方とも臨床試験に入っているが、承認を得るための適切な治療ウィンドウを示さなかった（Ｓｅｓｓａｅｔ  ａｌ．、２００７）。さらに、ＢＭＳ−７４８２８５（９）は、標的化された化学治療薬の一部として葉酸と結合されたが、初期の臨床試験後に断念された（Ｐｅｅｔｈａｍｂａｒａｍｅｔ  ａｌ．、２０１５）。イクサベピロン（５）及び１２，１３−アジリジニルエポチロンＡ（８）は、それぞれ、天然産物、エポチロンＢ（Ｂｏｒｚｉｌｌｅｒｉｅｔ  ａｌ．、２０００）（２）及びエポチロンＡ（ＷＯ９９５４３１９  Ａ１号、Ｒｅｇｕｅｉｒｏ−Ｒｅｎｅｔ  ａｌ．、２００１、ＷＯ０２０９８８６８Ａ１号、ＵＳ２００７０２７６０１８Ａ１号、ＷＯ２００７１４０２９７Ａ１号、ＷＯ２００７１４０２９８Ａ１号及びＷＯ２００８１４７９４１Ａ１号）（１）からの半合成によって調製された。
【０００６】
非常に細胞毒性のある化合物を抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）に配合する能力及び他の標的化治療薬の手法は、毒性の課題に起因して、その高い効能を実行可能な薬物にすることができないこれらの化合物の治療指数を向上させる一様式を与える（Ｃｈａｒｉｅｔ  ａｌ．、２０１４及びＳｒｉｎｉｖａｓａｒａｏｅｔ  ａｌ．、２０１５）。したがって、これらの標的化された治療手法のための化学ペイロードとして作用し得る非常に強力な化学療法剤が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
概要
本開示は、下記式の化合物：
2020516626.tif 000003
〔式中、
Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、
Ｒａは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦８）−Ｒｄ、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒｄは、アルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ３は、水素又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、又は任意のいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、又は任意のいずれかの基の置換された態様である〕
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000004
〔式中、
Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、
Ｒａは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦８）−Ｒｄ、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒｄは、アルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、又は任意のいずれかの基の置換された態様であり、
但し、Ｒ４が水素であり、Ｒ２が２−メチルチアゾール−４−イルである場合、Ｒ１は、水素又はヒドロキシエチルではない〕
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000005
〔式中、
Ｘ１、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりであり、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000006
であり、式中、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲｂであり、ここで、
Ｒｂは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ５は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦６）、置換アルキル（Ｃ≦６）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、置換アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルチオ（Ｃ≦６）又は置換アルキルチオ（Ｃ≦６）であるか、又は
2020516626.tif 000007
であり、式中、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、−Ｏ−又は−ＮＲｃ−であり、ここで、
Ｒｃは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、但し、Ｒｃが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｃが結合する原子である場合、Ｒｃは存在せず、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）、置換アルコキシ（Ｃ１−３）、アルキルチオ（Ｃ１−３）又は置換アルキルチオ（Ｃ１−３）であるか、又は
2020516626.tif 000008
であり、式中、
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｄ−であり、ここで、
Ｒｄは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、但し、Ｒｄが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｄが結合する原子である場合、Ｒｄは存在せず、
Ｒ９は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）である〕、又は
化合物〔式中、
Ｘ１、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりであり、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000009
であり、式中、
Ｒ１０は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１１は、アルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）である〕、
化合物〔式中、
Ｘ１、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりであり、
Ｒ１は、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000010
であり、式中、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦６）又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
但し、Ｒ２が
2020516626.tif 000011
である場合、Ｒ１は、２−ヒドロキシエチルではない〕
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000012
であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＸ１は、上に定義されるとおりである〕
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000013
であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、上に定義されるとおりである〕
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000014
であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、上に定義されるとおりである〕
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000015
であり、式中、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000016
であり、式中、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲｂであり、ここで、
Ｒｂは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ５は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦６）、置換アルキル（Ｃ≦６）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、置換アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルチオ（Ｃ≦６）又は置換アルキルチオ（Ｃ≦６）である〕、又は
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
他の実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000017
であり、式中、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000018
であり、式中、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、−Ｏ−又は−ＮＲｃ−であり、ここで、
Ｒｃは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、但し、Ｒｃが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｃが結合する原子である場合、Ｒｃは存在せず、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であるか、又は
但し、Ｒ２が
2020516626.tif 000019
である場合、Ｒ１は、２−ヒドロキシエチルではない〕
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
他の実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000020
であり、式中、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000021
であり、式中、
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｄ−であり、ここで、
Ｒｄは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、但し、Ｒｄが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｄが結合する原子である場合、Ｒｄは存在せず、
Ｒ９は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）である〕
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１６】
他の実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000022
であり、式中、
Ｒ１は、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000023
であり、式中、
Ｒ１０は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１１は、アルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）である〕、
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
他の実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000024
であり、式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、
Ｒ２は、
2020516626.tif 000025
であり、式中、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦６）又は置換アルキル（Ｃ≦６）である〕
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルキル（Ｃ≦６）、例えばメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦６）、例えば、メチルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１は、アルキル（Ｃ≦６）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキル（Ｃ≦６）、例えば、２−ヒドロキシエチル、２−アジドエチル、２−メルカプトエチル、２−アミノエチル又は２−アセトキシエチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）である。他の実施形態では、Ｒ１は、アルキン（Ｃ≦６）、例えば、−ＣＨ２ＣＣＨである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
2020516626.tif 000026
であり、式中、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲｂであり、ここで、
Ｒｂは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦６）、置換アルキル（Ｃ≦６）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、置換アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルチオ（Ｃ≦６）又は置換アルキルチオ（Ｃ≦６）である。
【００２１】
他の実施形態では、Ｒ２は、
2020516626.tif 000027
であり、式中、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲｂであり、ここで、
Ｒｂは、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦６）、置換アルキル（Ｃ≦６）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、置換アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルチオ（Ｃ≦６）又は置換アルキルチオ（Ｃ≦６）である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル（Ｃ≦６）、例えば、メチルである。他の実施形態では、Ｒ６は、置換アルキル（Ｃ≦６）である。他の実施形態では、Ｒ６は、アルキルチオ（Ｃ≦６）、例えば、−ＳＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ６は、置換アルキルチオ（Ｃ≦６）である。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ２は、
2020516626.tif 000028
であり、式中、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、−Ｏ−又は−ＮＲｃ−であり、ここで、
Ｒｃは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であり、但し、Ｒｃが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｃが結合する原子である場合、Ｒｃは存在せず、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）、置換アルコキシ（Ｃ１−３）、アルキルチオ（Ｃ１−３）又は置換アルキルチオ（Ｃ１−３）である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、アルキル（Ｃ１−３）、例えば、メチルである。他の実施形態では、Ｒ８は、置換アルキル（Ｃ１−３）である。他の実施形態では、Ｒ８は、アリール（Ｃ≦８）である。他の実施形態では、Ｒ８は、置換アリール（Ｃ≦８）、例えば、４−フルオロフェニルである。他の実施形態では、Ｒ８は、アルキルチオ（Ｃ１−３）、例えば、−ＳＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ８は、置換アルキルチオ（Ｃ１−３）である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒｃは、アリール（Ｃ≦８）である。他の実施形態では、Ｒｃは、置換アリール（Ｃ≦８）、例えば、４−アミノフェニル、３−フルオロ−４−アミノフェニル又は３−トリフルオロメチル−４−アミノフェニルである。他の実施形態では、Ｒｃは、ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）である。他の実施形態では、Ｒｃは、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦８）、例えば、ピラゾリルメチルである。
【００２６】
他の実施形態では、Ｒ２は、
2020516626.tif 000029
であり、式中、
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｄ−であり、ここで、
Ｒｄは、存在しないか、水素又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、但し、Ｒｄが存在しない場合、結合される原子は、二重結合の一部であり、但し、Ｒｄが結合する原子である場合、Ｒｄは存在せず、
Ｒ９は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、存在しないか、又は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アルキル（Ｃ１−３）又は置換アルキル（Ｃ１−３）である。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒ２は、
2020516626.tif 000030
であり、式中、
Ｒ１０は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１１は、アルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、アルキル（Ｃ≦６）、例えば、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロアリール（Ｃ≦８）である。他の実施形態では、Ｒ１１は、置換ヘテロアリール（Ｃ≦８）、例えば、４−メチルチアゾール−２−イルである。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ２は、
2020516626.tif 000031
であり、式中、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−３）、置換アルキル（Ｃ１−３）、アリール（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ１−３）又は置換アルコキシ（Ｃ１−３）であり、
Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦６）又は置換アルキル（Ｃ≦６）である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦６）、例えば、メチルである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000032
2020516626.tif 000033
2020516626.tif 000034
2020516626.tif 000035
2020516626.tif 000036
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される：
2020516626.tif 000037
2020516626.tif 000038
2020516626.tif 000039
2020516626.tif 000040
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、化合物は、さらに、以下のように定義される： 
2020516626.tif 000041
2020516626.tif 000042
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３６】
別の態様では、本開示は、下記式を有する化合物、
2020516626.tif 000043
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３７】
さらに別の態様では、本開示は、
（ａ）本開示の化合物と、
（ｂ）医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉内、鼻腔内、眼球内、心膜内、腹腔内、胸膜内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、臍下、膣内、静脈内、小胞内、硝子体内、リポソーム内、局部、粘膜内、非経口、直腸内、結膜下、皮下、舌下、局所、経口腔、経皮、経膣内、クリームで、脂質組成物で、カテーテルを介して、洗浄を介して、連続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局所送達を介して、又は局所的な灌流を介して投与されるために配合される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単位用量として配合される。
【００３９】
さらに別の態様では、本開示は、患者において、疾患又は障害を治療する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌、例えば、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫又は精上皮腫である。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱、血液、骨、脳、脳、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、胃腸管、生殖器、尿生殖路、頭部、腎臓、咽頭、肝臓、肺、菌組織、首、口腔又は鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、睾丸又は甲状腺の癌である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、手術、第２の化学療法剤、放射線療法又は免疫療法などの第２の癌治療を含む。いくつかの実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物を１回投与することを含む。他の実施形態では、本方法は、化合物を２回以上投与することを含む。
【００４２】
さらに別の態様では、本開示は、
（ａ）抗体と、
（ｂ）本開示の化合物と、を含む、抗体薬物コンジュゲートを提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、抗体と化合物とが、酵素分解可能なリンカーなどのリンカーによって接続している。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体に結合される２つ以上の化合物を含む。
【００４４】
さらに別の態様では、本開示は、下記式の化合物を調製する方法であって、
2020516626.tif 000044
〔式中、
Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、
Ｒａは、水素、一価アミン保護基、又はアルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−シクロアルキル（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、又はこれらのいずれかの基の置換された態様であり、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、又はアルコキシ（Ｃ≦８）、アラルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、又はこれらの任意の基の置換された態様であるか、又は−ＯＲｃであり、ここで、
Ｒｃは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、又はこれらの任意の基の置換された態様である〕
下記式の化合物、
2020516626.tif 000045
〔式中、
Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１及びＲ２は、上に定義されるとおりである〕と、
Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンとを、Ｒｈ触媒存在下で反応させることを含む、方法を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒｈ触媒は、Ｒｈ（ＩＩ）触媒、例えば、Ｒｈ２（ｅｓｐ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒｈ触媒は、約０．２５％〜約５％のモル％で存在する。他の実施形態では、モル％は、約２％である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本方法は、式ＶＩの化合物とＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンとを約１：１〜約１：５の比率で加えることを含む。他の実施形態では、比率は、約１：１．５である。
【００４７】
本明細書で記載される任意の方法及び組成物は、本明細書に記載される任意の他の方法又は組成物に関して実行されてもよいことが想定される。例えば、ある方法によって合成される化合物を、異なる方法に従って最終化合物の調製に使用してもよい。
【００４８】
「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」との用語の使用は、特許請求の範囲及び／又は明細書中で「〜を含む」という用語と組み合わせて使用される場合、「１つ」を意味していてもよいが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」及び「１つ又は１つより多く」の意味とも一致している。「約」という語句は、述べられている数字の±５％を意味する。
【００４９】
本開示の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるだろう。しかし、詳細な説明及び具体例は、本開示の具体的な実施形態を示しているが、単なる具体例として与えられていることが理解されるべきである。本開示の精神及び範囲内の種々の変更及び改変が、この詳細な説明から当業者には明らかになるからである。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示の特定の態様をさらに示すために含まれている。本開示は、詳細な説明と組み合わせて、これら１つ以上の図面を参照することによって、よりよく理解されるだろう。
【００５１】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｈは、ＭＥＳ  ＳＡ細胞について、化合物１〜４、パクリタキセル及びＭＭＡＥ（図１Ａ）、ＭＭＡＥ及び８〜１２（図１Ｂ）、ＭＭＡＥ及び１３〜１７（図１Ｃ）、ＭＭＡＥ及び１８〜２２（図１Ｄ）、ＭＭＡＥ及び２３〜２７（図１Ｅ）、ＭＭＡＥ及び２８〜３２（図１Ｆ）、ＭＭＡＥ及び３３〜３７（図１Ｇ）、及びＭＭＡＥ、３８〜４０、７３、７９及び８１（図１Ｈ）についての死滅アッセイを示す。
【図１Ｂ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図１Ｃ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図１Ｄ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図１Ｅ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図１Ｆ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図１Ｇ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図１Ｈ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｈは、ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ細胞について、化合物１〜４、パクリタキセル及びＭＭＡＥ（図２Ａ）、ＭＭＡＥ及び８〜１２（図２Ｂ）、ＭＭＡＥ及び１３〜１７（図２Ｃ）、ＭＭＡＥ及び１８〜２２（図２Ｄ）、ＭＭＡＥ及び２３〜２７（図２Ｅ）、ＭＭＡＥ及び２８〜３２（図２Ｆ）、ＭＭＡＥ及び３３〜３７（図２Ｇ）、及びＭＭＡＥ、３８〜４０、７３、７９及び８１（図２Ｈ）についての死滅アッセイを示す。
【図２Ｂ】図２Ａの説明を参照のこと。
【図２Ｃ】図２Ａの説明を参照のこと。
【図２Ｄ】図２Ａの説明を参照のこと。
【図２Ｅ】図２Ａの説明を参照のこと。
【図２Ｆ】図２Ａの説明を参照のこと。
【図２Ｇ】図２Ａの説明を参照のこと。
【図２Ｈ】図２Ａの説明を参照のこと。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｈは、ＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞について、化合物１〜４、パクリタキセル及びＭＭＡＥ（図３Ａ）、ＭＭＡＥ及び８〜１２（図３Ｂ）、ＭＭＡＥ及び１３〜１７（図３Ｃ）、ＭＭＡＥ及び１８〜２２（図３Ｄ）、ＭＭＡＥ及び２３〜２７（図３Ｅ）、ＭＭＡＥ及び２８〜３２（図３Ｆ）、ＭＭＡＥ及び３３〜３７（図３Ｇ）、及びＭＭＡＥ、３８〜４０、７３、７９及び８１（図３Ｈ）についての死滅アッセイを示す。
【図３Ｂ】図３Ａの説明を参照のこと。
【図３Ｃ】図３Ａの説明を参照のこと。
【図３Ｄ】図３Ａの説明を参照のこと。
【図３Ｅ】図３Ａの説明を参照のこと。
【図３Ｆ】図３Ａの説明を参照のこと。
【図３Ｇ】図３Ａの説明を参照のこと。
【図３Ｈ】図３Ａの説明を参照のこと。
【図４】図４Ａ及び４Ｂは、化合物１０（図４Ａ）及び３９（図４Ｂ）のＸ線結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本開示は、１２、１３位にアジリジン環を含むエポチロン誘導体を提供する。これらの化合物は、抗体薬物コンジュゲート中の化学ペイロードとして使用されるものを含め、癌の治療に用いられてもよい。いくつかの態様では、化合物は、既知のエポチロンと比較して、向上した活性又は他の薬理学的特徴を示す。
【００５３】
二重結合を含有する出発物質から、アジリジンを含有するエポチロン類似体を調製する方法も本明細書で提供される。Ｅｓｓ−Ｋｕｅｒｔｉ−Ｆａｌｃｋアジリジン化条件を用い、メチルケトン誘導体を、アジリジンを含有するエポチロン類似体へと変換することができた。この類似体を得るために、アジリジン基を導入した後、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ条件下でメチルケトンをホスホネートイリドと反応させ、最終生成物を得た。
【００５４】
Ｉ．化合物及びその製剤
Ａ．化合物
本開示によって提供される化合物は、例えば、上の概要の章及び以下の実施例及び特許請求の範囲に示される。この化合物は、実施例の章に概説される方法を用いて作られてもよい。本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体は、例えば、以下の実施例の章に記載される方法にしたがって合成することができる。これらの方法は、当業者によって応用されるような有機化学の原理及び技術を用い、さらに改変され、最適化されてもよい。このような原理及び技術は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）に教示されており、本明細書に参考として組み込まれる。
【００５５】
本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体は、１個以上の非対称に置換された炭素原子又は窒素原子を含んでいてもよく、光学的に活性な形態又はラセミ形態で単離されてもよい。したがって、特定の立体化学又は異性体形態が特定的に示されている場合を除き、ある化学式の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、エピマー形態及び全ての幾何異性体形態が意図されている。化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、一種類のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして得られてもよい。いくつかの実施形態では、１種類のジアステレオマーが得られる。本開示の化合物のキラル中心は、Ｓ配置又はＲ配置を有していてもよい。
【００５６】
本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体を表すために用いられる化学式は、典型的には、可能ないくつかの異なる互変異性体のうち１つのみを示すだろう。例えば、多くの種類のケトン基は、対応するエノール基との平衡状態で存在することが知られている。同様に、多くの種類のイミン基は、エナミン基と平衡状態で存在する。所与の化合物についてどの互変異性体が示されているかに関わらず、どれが最も一般的であるかに関わらず、所与の化学式の全ての互変異性体が意図される。
【００５７】
本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体はまた、本明細書で述べられる適応症に使用されるか、又はそれ以外に使用されるかによらず、従来技術で知られている化合物よりも効果が高く、毒性が低く、作用が長く続き、より強力であり、生じる副作用が少なく、より容易に吸収され、及び／又はよりよい薬物動態プロフィールを有し（例えば、口腔バイオアベイラビリティが高く、及び／又はクリアランスが低い）、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的又は化学的特徴を有し得るという利点を有していてもよい。
【００５８】
これに加え、本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体を構成する原子は、このような原子の全ての同位体形態を含むことを意図している。同位体は、本明細書で使用される場合、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般例として、限定されないが、水素の同位体としては、三重水素及び重水素が挙げられ、炭素の同位体としては、１３Ｃ及び１４Ｃが挙げられる。
【００５９】
本明細書に記載のエポチロン類似体はまた、プロドラッグ形態で存在していてもよい。プロドラッグは、医薬の望ましい多くの品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているため、本開示のいくつかの方法で使用される化合物は、所望な場合、プロドラッグ形態で送達されてもよい。したがって、本開示は、本開示の化合物のプロドラッグ及びプロドラッグを送達する方法を想定する。本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体のプロドラッグは、通常の操作で、又はｉｎ  ｖｉｖｏで、修飾が開裂して親化合物になるような様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製されてもよい。したがって、プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基が任意の基に結合し、プロドラッグが対象に投与されると、それぞれ開裂してヒドロキシ、アミノ又はカルボン酸を生成する、本明細書に記載の化合物が挙げられる。
【００６０】
全体として薬理学的に許容されるものである限り、本明細書で提供される化合物の任意の塩形態の一部を形成する特定のアニオン又はカチオンは、重要ではないことが理解されるべきである。医薬的に許容される塩及びその調製方法及び使用方法のさらなる例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）に示されており、本明細書に参考として組み込まれる。
【００６１】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、これらと反応するか、又はこれらから沈殿又は結晶化する溶媒と複合体を形成し得ることを理解するだろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。本明細書に記載のエポチロン類似体の溶媒和物は、本開示の範囲内である。多くの有機化合物が、１つより多い結晶形態に存在し得ることも、有機化学の当業者によって理解されるだろう。例えば、結晶形態は、溶媒和物ごとにさまざまであってもよい。したがって、本明細書に記載のエポチロン類似体の全ての結晶形態は、本開示の範囲内である。
【００６２】
Ｂ．製剤
本発明のいくつかの実施形態では、アジリジンを含有するエポチロン類似体は、医薬製剤に含まれる。ミクロスフィア及び／又はマイクロカプセルの調製に使用するための材料は、例えば、生分解性／生体内崩壊性ポリマー、例えば、ポリガラクチン、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）及びポリ（乳酸）である。制御放出非経口製剤を配合するときに使用可能な生体適合性担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質又は抗体である。インプラントで使用するための材料は、非生分解性（例えば、ポリジメチルシロキサン）又は生分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）又はポリ（オルトエステル）又はこれらの組み合わせ）であってもよい。
【００６３】
経口使用のための製剤としては、非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態での有効成分（例えば、本明細書に記載のエポチロン類似体）を含有する錠剤が挙げられる。このような製剤は、当業者に知られている。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又はフィラー（例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微晶質セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えば、微晶質セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート又はアルギン酸）；架橋剤（例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファデンプン、微晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロース  ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール）；及び滑沢剤、滑剤及び接着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油又はタルク）であってもよい。他の医薬的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであってもよい。
【００６４】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は場合により胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって、さらに長い期間にわたる持続する作用を与えるために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。コーティングは、所定のパターンで活性薬物を放出するように適応されてもよく（例えば、制御放出製剤を達成するために）、又は胃を通過する後まで、活性薬物が放出されないように適応されてもよい（腸溶性コーティング）。コーティングは、糖コーティング、膜コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール及び／又はポリビニルピロリドンに由来する）、又は腸溶性コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、シェラック及び／又はエチルセルロース）であってもよい。さらに、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを使用してもよい。
【００６５】
ＩＩ．癌及び他の過剰増殖性疾患
過剰増殖性疾患は、細胞に制御不可能に複製を開始させる任意の疾患に関連していてもよいが、典型的な例は癌である。癌の鍵となる要素の１つは、細胞の正常なアポトーシスサイクルが中断され、従って、細胞成長を中断する薬剤は、これらの疾患を治療するための治療薬剤として重要である。本開示では、本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体を使用し、細胞数を減らし、このように、様々な種類の癌系を治療するために潜在的に使用することができる。いくつかの態様では、本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体を使用し、任意の悪性腫瘍を実際に治療してもよいことが理解される。
【００６６】
本開示の化合物を用いて治療可能な癌細胞としては、限定されないが、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、脳、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、睾丸、舌、頸部又は子宮からの細胞が挙げられる。これに加え、癌は、特定的には、以下の組織学的種類を有していてもよいが、これらに限定されない。新生物、悪性；癌腫；癌腫、未分化；巨細胞及び紡錘細胞癌腫；小細胞癌腫；乳糖癌腫；扁平上皮細胞癌腫；リンパ上皮癌腫；基底細胞癌腫；石灰化上皮癌腫；移行細胞癌腫；乳糖移行細胞癌腫；腺癌；ガストリノーマ、悪性；胆管癌腫；肝細胞癌腫；肝細胞がん胆管細胞がんの混合型；索状腺癌；腺様嚢胞癌腫；腺腫性ポリープ中の腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌腫；カルチノイド腫瘍、悪性；細気管支−肺胞腺癌；乳糖腺癌；色素嫌性癌腫；好酸性癌腫；好酸性腺癌；好塩基性癌腫；明細胞腺癌；顆粒細胞癌腫；濾胞状腺癌；乳糖及び濾胞状腺癌；非被包性硬化性癌腫；副腎皮質癌腫；類内膜癌腫；皮膚付属器癌腫；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘膜表皮癌腫；嚢胞腺癌；乳糖嚢胞腺癌；乳糖漿液性嚢胞腺癌；粘液嚢胞腺癌；粘液腺癌；印環細胞癌腫；浸潤性導管癌腫；髄様癌腫；小癌腫；炎症性癌腫；ページェット病、乳房；腺房細胞癌腫；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生随伴腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、悪性；卵胞膜細胞腫、悪性；顆粒膜細胞腫瘍、悪性；男性胚腫、悪性；セルトリ細胞癌腫；ライディッヒ細胞腫瘍、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；傍神経節腫、悪性；乳房外傍神経節腫、悪性；褐色細胞腫；グロムス血管肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑中の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青色母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー管混合腫瘍；腎芽細胞腫；肝芽腫；癌肉腫；間葉腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫；胎児性癌腫；奇形腫、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛癌腫；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周囲細胞腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨ユーイング肉腫の巨細胞腫瘍；歯原性腫瘍、悪性；エナメル上皮肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣腫；星状細胞腫；原形質性星状細胞腫；線維性星状細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽腫；乏突起膠腫；乏突起膠腫；未分化神経外胚葉性腫瘍；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽腫；網膜芽腫；嗅神経腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫瘍、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；側肉芽腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞状；菌状息肉腫；他の特定の非ホジキンリンパ腫；ホジキンリンパ腫；悪性組織球増殖症；多発性骨髄腫；マスト細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞白血病；骨髄白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；マスト細胞白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；ヘアリー細胞白血病；及びヘアリー細胞白血病が挙げられる。特定の態様では、腫瘍は、骨肉腫、血管肉腫、横紋肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫又は白血病を含んでいてもよい。
【００６７】
ＩＩＩ．細胞標的化部分
いくつかの態様では、本開示は、細胞標的化部分に対して直接的に結合されているか、又はリンカーを介して結合されている化合物を提供する。いくつかの実施形態では、細胞標的化部分に対して化合物が結合されると、疾患又は障害を治療する際の化合物の有効性が増加する。本実施形態の細胞標的化部分は、例えば、抗体、成長因子、ホルモン、ペプチド、アプタマー、ホルモンなどの低分子、造影剤、又は補因子、又はサイトカインであってもよい。例えば、本実施形態の細胞標的化部分は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞などの肝臓癌に結合してもよい。ｇｐ２４０抗原は、種々の黒色腫で発現するが、正常な組織では発現しないことが示されている。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、癌細胞によって発現されるが、正常な組織では発現されない特定の抗原のための抗体とのコンジュゲートで使用してもよい。
【００６８】
特定のさらなる実施形態では、癌細胞標的化部分が、多種類の癌細胞に結合することが想定される。例えば、８Ｈ９モノクローナル抗体及びこれから誘導される一本鎖抗体は、脳癌、肉腫及び神経芽細胞腫で発現する糖タンパク質に結合するＯｎｄａ、ｅｔ  ａｌ．、２００４）。別の例は、種々の癌種で発現する抗原であるＭＵＣ−１に結合する、米国特許出願公開第２００４／００５６４７号及びＷｉｎｔｈｒｏｐ、ｅｔ  ａｌ．（２００３）に記載される細胞標的化剤である。したがって、特定の実施形態では、本実施形態の細胞標的化構築物は、複数種類の癌又は腫瘍に対して標的化されてもよいことが理解されるだろう。
【００６９】
さらに、特定の細胞表面分子は、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン受容体及びゴナドトロピン放出ホルモン受容体などのホルモン受容体を含め、腫瘍細胞中で高度に発現する（Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎｅｔ  ａｌ．、１９９７）。したがって、対応するホルモンは、癌治療において細胞特異的な標的化部分として使用されてもよい。さらに、使用可能な細胞標的化部分としては、補因子、糖、薬物分子、造影剤、又は蛍光染料が挙げられる。多くの癌性細胞は、葉酸受容体を過剰に発現することが知られており、そのため、葉酸又は他の葉酸誘導体を、本開示のコンジュゲートと細胞との間の細胞特異的な相互作用の引き金になるコンジュゲートとして使用してもよい（Ｃａｍｐｂｅｌｌ、ｅｔ  ａｌ．、１９９１；Ｗｅｉｔｍａｎ、ｅｔ  ａｌ．、１９９２）。
【００７０】
多数の細胞表面受容体が、種々の系統の造血細胞中で同定されており、これらの受容体に特異的なリガンド又は抗体を、細胞特異的な標的化部分として使用してもよい。ＩＬ−２はまた、ＩＬ−２Ｒ＋細胞を標的化するために、キメラタンパク質において細胞特異的な標的化部分として使用されてもよい。又は、Ｂ７−１、Ｂ７−２及びＣＤ４０などの他の分子を使用し、活性化Ｔ細胞を特異的に標的化してもよい（Ｔｈｅ  Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、１９９３、Ｂａｒｃｌａｙ、ｅｔ  ａｌ．（編集）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。さらに、Ｂ細胞は、ＣＤ１９、ＣＤ４０及びＩＬ−４受容体を発現し、ＣＤ４０リガンド、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６及びＣＤ２８などのこれらの受容体に結合する部分によって標的化されてもよい。Ｔ細胞及びＢ細胞などの免疫細胞の除去は、リンパ腫の治療には特に有用である。
【００７１】
特異的な細胞サブセットを標的とするために使用可能な他のサイトカインとしては、インターロイキン（ＩＬ−１〜ＩＬ−１５）、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、白血病阻害因子、腫瘍壊死因子、トランスフォーミング成長因子、上皮成長因子、インスリン様成長因子及び／又は線維芽細胞成長因子が挙げられる（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（編集）、１９９４、Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）。いくつかの態様では、標的化ポリペプチドは、Ｆｎ１４受容体、例えばＴＷＥＡＫに結合するサイトカインである（例えば、本明細書に参考として組み込まれるＷｉｎｋｌｅｓ、２００８；Ｚｈｏｕ、ｅｔ  ａｌ．、２０１１及びＢｕｒｋｌｙ、ｅｔ  ａｌ．、２００７を参照）。
【００７２】
当業者は、赤血球生成促進因子（４つのらせんの束）（例えば、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＩＬ−２（Ｔ細胞成長因子）、ＩＬ−３（マルチコロニーＣＳＦ）、ＩＬ−４（ＢＣＧＦ−１、ＢＳＦ−１）、ＩＬ−５（ＢＣＧＦ−２）、ＩＬ−６  ＩＬ−４（ＩＦＮ−β２、ＢＳＦ−２、ＢＣＤＦ）、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３（Ｐ６００）、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１５（Ｔ細胞成長因子）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、ＯＳＭ（ＯＭ、オンコスタチンＭ）及びＬＩＦ（白血病阻害因子））；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α及びＩＦＮ−β）；免疫グロブリンスーパーファミリー（例えば、Ｂ７．１（ＣＤ８０）及びＢ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６））；ＴＮＦファミリー（例えば、ＴＮＦ−α（カケクチン）、ＴＮＦ−β（リンホトキシン、ＬＴ、ＬＴ−α）、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＣＤ２７リガンド（ＣＤ２７Ｌ）、ＣＤ３０リガンド（ＣＤ３０Ｌ）及び４−１ＢＢＬ））；及び特定のファミリーに割り当てられないもの（例えば、ＴＧＦ−β、ＩＬ  １α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１０（サイトカイン合成阻害剤Ｆ）、ＩＬ−１２（ＮＫ細胞刺激因子）、ＭＩＦ、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７（ｍＣＴＬＡ−８）及び／又はＩＬ−１８（ＩＧＩＦ、インターフェロンγ誘発因子））を含め、種々の既知のサイトカインが存在することを認識する。さらに、抗体の重鎖のＦｃ部分を使用し、Ｆｃ受容体を発現する細胞を標的としてもよい（例えば、マスト細胞及び好塩基球を標的化するためのＩｇＥ抗体のＦｃ部分の使用）。
【００７３】
さらに、いくつかの態様では、細胞標的化部分は、ペプチド配列又は環状ペプチドであってもよい。例えば、本実施形態に従って使用可能な細胞標的化ペプチド及び組織標的化ペプチドは、例えば、米国特許第６，２３２，２８７号、同第６，５２８，４８１号、同第７，４５２，９６４号、同第７，６７１，０１０号、同第７，７８１，５６５号、同第８，５０７，４４５号及び同第８，４５０，２７８号に与えられ、それぞれが本明細書に参考として組み込まれる。
【００７４】
したがって、いくつかの実施形態では、細胞標的化部分は、抗体又はアビマーである。抗体及びアビマーは、任意の細胞表面マーカーに対して実際に作成することができる。したがって、目的の任意の細胞集合に実際にＧｒＢを送達することを標的とした方法を提供する。細胞標的化部分として使用可能な抗体を作成する方法を以下に詳細に記載する。所与の細胞表面マーカーに結合するアビマーを作成する方法は、米国特許出願公開第２００６／０２３４２９９号及び第２００６／０２２３１１４号に詳細に記載され、それぞれ本明細書に参考として組み込まれる。
【００７５】
さらに、本明細書に記載の化合物が、ナノ粒子又は他のナノ材料と結合されてもよいことが想定される。ナノ粒子のいくつかの非限定的な例としては、金属ナノ粒子、例えば、金又は銀のナノ粒子又はポリマーナノ粒子、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸又はポリ（エチレン）グリコールポリマーが挙げられる。本発明の化合物と結合されることが可能なナノ粒子及びナノ材料としては、米国特許出願公開第２００６／００３４９２５号、同第２００６／０１１５５３７号、同第２００７／０１４８０９５号、同第２０１２／０１４１５５０号、同第２０１３／０１３８０３２号及び同第２０１４／００２４６１０号、及びＰＣＴ国際公開第２００８／１２１９４９号、同第２０１１／０５３４３５号及び同第２０１４／０８７４１３号に記載されているものが挙げられる（それぞれが本明細書に参考として組み込まれる）。
【００７６】
ＩＶ．治療
Ａ．医薬製剤及び投与経路
臨床用途が想定される場合、意図した用途に適した形態で医薬組成物を調製することが必要であろう。いくつかの実施形態では、本開示のアジリジンを含有するエポチロン類似体を含むこのような製剤が想定される。一般的に、この製剤は、発熱物質を本質的に含まず、ヒト又は動物に有害であり得る他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することを伴う。
【００７７】
送達ベクターを安定にし、標的細胞による取り込みを可能にするために、適切な塩及びバッファーを使用することが一般的に望ましいだろう。組換え細胞が患者に導入されるとき、バッファーも使用されるだろう。本開示の水性組成物は、医薬的に許容される担体又は水性媒体に溶解又は分散された、細胞に対して有効量のベクターを含む。このような組成物は、接種材料とも呼ばれる。「医薬的又は薬理学的に許容される」との句は、適切な場合、動物又はヒトに投与したときに、有害なアレルギー反応又は他の不都合な反応を引き起こさない分子部分及び組成物を指す。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」としては、任意及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収を遅らせる薬剤などが挙げられる。医薬的に活性な基質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が、本開示のベクター又は細胞と不適合である場合を除き、治療組成物における使用が想定される。補助的な有効成分も、組成物に組み込まれてもよい。
【００７８】
本開示の活性な組成物は、従来の医薬製剤を含んでいてもよい。本開示のこれらの組成物の投与は、標的組織がこの経路によって利用可能である限り、任意の一般的な経路によってなされる。このような経路としては、経口、経鼻、口腔内、直腸、膣又は局所経路が挙げられる。又は、投与は、同所、皮内、皮下、筋肉内、腫瘍内、腹腔内又は静脈内の注射によるものであってもよい。このような組成物は、通常は、上述の医薬的に許容される組成物として投与されるだろう。
【００７９】
活性化合物はまた、非経口又は腹腔内で投与されてもよい。遊離塩基又は薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物、及び油中で調製されてもよい。通常の保存条件及び使用条件で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐために、防腐剤を含有する。
【００８０】
注射可能な使用に適した医薬形態としては、滅菌の水溶液又は分散物、及び滅菌注射可能溶液又は分散物のその場での調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合に、この形態は、滅菌でなければならず、容易なシリンジ操作性が存在する程度まで流体でなければならない。この形態は、製造条件及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えばレシチン）を使用することによって、分散の場合に必要な粒径を維持することによって、界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって引き起こされてもよい。多くの場合、等張剤、例えば、糖類又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいだろう。注射可能組成物の持続性吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の組成物での使用によってもたらされてもよい。
【００８１】
滅菌注射可能溶液は、活性化合物を必要な量で、上に引用した他の成分のいくつかを含む適切な溶媒に組み込み、必要な場合、その後に濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散物は、種々の滅菌した有効成分を、上に列挙したものからの塩基性分散媒体及び必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射可能溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、既に滅菌濾過した溶液から有効成分と任意の更なる所望な成分の粉末が得られる減圧乾燥及び凍結乾燥技術である。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」としては、任意及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収を遅らせる薬剤などが挙げられる。医薬的に活性な基質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が、有効成分と不適合である場合を除き、治療組成物における使用が想定される。補助的な有効成分も、組成物に組み込まれてもよい。
【００８３】
経口投与の場合、本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体は、賦形剤と共に組み込まれ、非消化性マウスウォッシュ及び歯磨き剤として使用されてもよい。マウスウォッシュは、有効成分を必要な量で、適切な溶媒に、例えば、ホウ酸ナトリウム溶液（Ｄｏｂｅｌｌ溶液）に組み込んで調製されてもよい。又は、有効成分は、ホウ酸ナトリウム、グリセリン及び炭酸水素カリウムを含有する殺菌消毒洗浄液に組み込まれてもよい。有効成分はまた、ゲル、ペースト、粉末及びスラリーを含む歯磨き剤に分散されてもよい。有効成分は、治療有効量で、水、バインダー、研磨剤、香味剤、気泡剤及び湿潤剤を含んでいてもよいペースト歯磨き剤に加えられてもよい。
【００８４】
本開示の組成物は、中性形態又は塩形態で配合されてもよい。医薬的に許容される塩としては、酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基を用いて生成する）、無機酸、例えば、塩酸又はリン酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸を用いて生成するものが挙げられる。遊離カルボキシル基と形成される塩も、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムの水酸化物又は水酸化第二鉄などの無機塩基から誘導されてもよく、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導されてもよい。
【００８５】
製剤化したら、溶液は、投薬製剤と適合する様式で、治療に有効な量で投与されるだろう。例えば、注射可能溶液、薬物放出カプセルなどの製剤は、種々の投薬形態で容易に投与される。水溶液での非経口投与の場合、例えば、溶液は、必要な場合、緩衝化されていなければならず、液体希釈剤は、まず、十分な生理食塩水又はグルコースを用いて等張性にしなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用可能な滅菌水性媒体は、本開示の観点で当業者に知られているだろう。例えば、ある投薬量を１ｍｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、１０００ｍｌの皮下注入液に加えるか、又は提案された注入部位に注射してもよい（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１５版、１０３５−１０３８及び１５７０−１５８０頁を参照）。投薬量のある程度の変動は、治療される対象の状態に応じて必然的に起こるだろう。投与を担う者は、いずれにしても、個々の対象に適した用量を決定するだろう。さらに、ヒト投与の場合、製剤が、ＦＤＡ’ｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｑｕａｌｉｔｙによって必要とされるような滅菌性、発熱原性、全体的な安全性及び純度の基準を満たすべきである。
【００８６】
Ｂ．治療方法
特に、対象（例えば、ヒト対象）において癌を治療するために使用可能な組成物が、本明細書で開示される。上述の組成物は、好ましくは、哺乳動物（例えば、げっ歯類、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコなど）に有効な量で、すなわち、治療される対象において望ましい結果を生じさせる（例えば、癌細胞のアポトーシスを引き起こすか、又は最近細胞を死滅させる）ことが可能な量で投与される。本開示の方法で利用される組成物の毒性及び治療有効性は、標準的な医薬手順によって決定することができる。医学分野及び獣医学分野でよく知られているように、任意の動物への投薬量は、対象の大きさ、身体の表面積、体重、年齢、投与される特定の組成物、投与時間及び投与経路、全身の健康状態、感染又は癌の臨床症状、及び同時に投与される他の薬物を含め、多くの因子に依存して変わる。本明細書に記載の組成物は、典型的には、血液学的パラメータ（全血球数−ＣＢＣ）の減少、又は癌細胞の成長又は増殖を同定することによって評価されるように、癌細胞の死を誘発する（例えば、癌細胞のアポトーシスを誘発する）投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、癌細胞のアポトーシスを誘発するために使用される、アジリジンを含有するエポチロン類似体の量は、約０．０１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ／日であると計算される。いくつかの実施形態では、この量は、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、これらの用量は、特定の患者の生物学的因子（例えば、薬物の代謝破壊の増加又は減少、又は経口投与された場合の消化管による取り込みの減少）に基づいて減らしてもよく、又は増やしてもよい。さらに、エポチロン類似体は、さらに有効であってもよく、したがって、同様の効果を達成するために、より少ない用量が必要である。このような用量は、典型的には、１日に１回、数週間にわたって、又は癌細胞の十分な減少が達成されるまで投与される。
【００８７】
本開示の治療方法（予防的治療を含む）は、一般的に、これを必要とする対象（哺乳動物を含む、特にヒト）に本明細書に記載の組成物を治療有効量投与することを含む。このような治療は、ある疾患、障害、又はこれらの症状を患うか、有するか、有する疑いがあるか、又はリスクがある対象（特にヒト）に適切に投与される。「リスクがある」これらの対象の決定は、診断テスト、又は対象又は健康な介護担当者の意見（例えば、遺伝子検査、酵素又はタンパク質マーカー、マーカー（本明細書に定義されるもの）、家族歴など）によって、任意の客観的又は主観的な決定によって行うことができる。
【００８８】
一実施形態では、本開示は、治療の進行をモニタリングする方法を提供する。本方法は、診断マーカー（例えば、限定されないが、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ９０及びＣＤ１１７を含んでいてもよい）として細胞表面タンパク質を用い、血液学的パラメータ及び／又は癌幹細胞（ＣＳＣ）分析、又は癌（例えば、白血病）に関連する障害又は症状を患っているか、又はこれらにかかりやすい対象における診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）の変化レベルを判定する工程を含み、ここで、対象は、本明細書に記載の治療量の組成物を既に投与されている。本方法で決定されるマーカーのレベルは、対象の疾患状態を確立するために、健康で正常なコントロール又は他の罹患した患者における既知のマーカーのレベルと比較することができる。好ましい実施形態では、対象におけるマーカーの第２のレベルは、第１のレベルの判定よりも遅い時間点で判定され、この２つのレベルを比較し、疾患の経過又は治療の有効性をモニタリングする。特定の好ましい実施形態では、対象におけるマーカーの治療前レベルは、本明細書に記載する方法に従って治療を開始する前に決定される。次いで、マーカーのこの治療前レベルを、治療を行った後の対象におけるマーカーのレベルと比較し、治療の有効性を決定することができる。
【００８９】
Ｃ．併用療法
本明細書に記載のエポチロン類似体を、患者が経験する１つ以上の副作用を軽減する１つ以上の癌治療又は化合物との併用療法で使用してもよいことが想定される。癌治療分野において、治療法を組み合わせるのは一般的である。以下は、本開示の治療と組み合わせて使用可能な治療の一般的な記載である。
【００９０】
本開示の方法及び組成物を用いて癌を治療するために、一般的に、腫瘍細胞又は対象と、化合物及び少なくとも１つの他の治療とを接触させる。これらの治療は、１つ以上の疾患パラメータの減少を達成するのに有効な組み合わせた量で与えられてもよい。このプロセスは、例えば、両方の薬剤を含む単一の組成物又は薬理学的製剤を用い、又は細胞／対象と２種類の別個の組成物又は製剤とを同時に接触させ、１つの組成物は、化合物を含み、他の組成物は、他の薬剤を含むことによって、細胞／対象と、薬剤／治療を両方とも同時に接触させることを含んでいてもよい。
【００９１】
又は、本明細書に記載のアジリジンを含有するエポチロン類似体は、数分から数週間までの範囲の間隔によって、他の治療の前に行ってもよく、又は後に行ってもよい。一般的に、それぞれの送達時間の間に、かなりの時間が経過しないことを確実にし、その結果、この治療は、細胞／対象に対する有利な併用効果を発揮することができるだろう。このような場合に、細胞と、互いに約１２〜２４時間以内、互いに約６〜１２時間以内、又は遅延時間がわずか約１〜２時間の方法とを接触させることが想定される。ある状況では、治療のための期間を顕著に延ばすことが望ましい場合がある。しかし、それぞれの投与の間に数日間（２、３、４、５、６又は７日間）から数週間（１、２、３、４、５、６、７又は８週間）が経過する。
【００９２】
化合物又は他の治療のいずれかの１つより多い投与が望ましいことも考えられる。以下に例示されるように、種々の組み合わせが使用可能であり、ここで、本開示の化合物は「Ａ」であり、他の治療は、「Ｂ」である。
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【００９３】
他の組み合わせも想定される。以下は、本開示の化合物と組み合わせて使用可能な癌治療の一般的な記載である。
【００９４】
１．化学療法
「化学療法」との用語は、癌を治療するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、癌の治療において投与される化合物又は組成物を暗示するために使用される。これらの薬剤又は薬物は、例えば、細胞周期に影響を与える段階で、細胞内のこれらの活性態様に分類される。又は、ある薬剤は、ＤＮＡを直接的に架橋する能力、ＤＮＡにインターカレーションする能力、又は核酸合成を行うことによって染色体及び有糸分裂の異常を誘発する能力に基づいて特徴付けられてもよい。大部分の化学療法剤は、以下のカテゴリーに含まれる。アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤及びニトロソ尿素。
【００９５】
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロロメラミンを含む；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（合成アナログであるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログであるＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリューセロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンγ１及びカリケアミシンω１）；ダイネミシン、ダイネミシンＡを含む；ウンシアラマイシン及びその誘導体；ビスホスホネート、例えば、クロンドロネート；エスペラミシン；及びネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６ージアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン又はゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルス��ロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロールニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロキソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ、タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドセタキシル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金配位複合体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；シスプラチン（ＣＤＤＰ）；カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びメトトレキサート、及び上述のいずれかの医薬的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。
【００９６】
２．放射線療法
放射線療法（Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）は、放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）とも呼ばれ、電離放射線を用いた癌及び他の疾患の治療である。電離放射線は、遺伝子物質を損傷させることによって、治療される領域中の細胞を傷つけるか、又は破壊するエネルギーを有しており、これらの細胞が成長し続けるのを不可能にする。放射線は、癌細胞と正常細胞を両方とも損傷するが、正常細胞は、自身で修復し、適切に機能することができる。
【００９７】
本開示に従って使用される放射線治療としては、限定されないが、腫瘍細胞へのγ線、Ｘ線及び／又は放射線同位体の指向送達の使用が挙げられる。マイクロ波及びＵＶ照射など、ＤＮＡ損傷因子の他の形態も想定される。これらの因子の全てが、ＤＮＡに対し、ＤＮＡの前駆体に対し、ＤＮＡの複製及び修復に対し、染色体のアセンブリ及び管理に対し、広範囲の損傷を誘発する可能性が最も高い。Ｘ線の投薬範囲は、長期間にわたって（３〜４週間）１日線量が１２．９〜５１．６ｍＣ／ｋｇから、１回の線量０．５１６〜１．５５Ｃ／ｋｇまでの範囲である。放射線同位体の投薬範囲は、非常にさまざまであり、同位体の半減期、発せられる放射線の強度及び種類、新生物性細胞による取り込みに依存する。
【００９８】
放射線療法は、癌部位に直接的に放射線の線量を運ぶ放射性標識された抗体の使用を含んでいてもよい（放射免疫療法）。抗体は、抗原（免疫系によって外来であると認識される物質）の存在に応答して身体によって作られる、非常に特異的なタンパク質である。ある種の腫瘍細胞は、腫瘍特異的抗体の産生の引き金となる特異的抗原を含む。大量のこれらの抗体は、実験室で作られ、放射性基質に接続してもよい（放射性ラベリングとして知られるプロセス）。身体に注射したら、抗体は、癌細胞を能動的に探し出し、放射線の細胞死滅（細胞毒性）作用によって破壊される。この手法は、健康な細胞への放射線損傷のリスクを最小限にすることができる。
【００９９】
原体照射療法は、通常の放射線療法と同じ放射線療法の機械と、リニアアクセラレーターを用いるが、金属ブロックをｘ線の光路に置き、癌の形状と適合するような形状に変える。これにより、確実に、より高い放射線用量が腫瘍に与えられる。健康な周囲の細胞及び付近の構造は、低用量の放射線を受けるため、副作用の可能性が減る。マルチリーフコリメーターと呼ばれるデバイスが開発され、これを金属ブロックの代替物として使用してもよい。マルチリーフコリメーターは、リニアアクセラレーターに固定された多くの金属シートからなる。各層は、放射線療法の光線を、金属ブロックを必要とせずに治療領域に合うような形状にし得るように調節することができる。放射線療法の機械の正確な位置決めは、原体照射療法による治療にとって非常に重要であり、特殊なスキャニング機を使用し、各治療の開始時に内部の臓器の位置を確認してもよい。
【０１００】
高解像度の強度調整型の放射線療法も、マルチリーフコリメーターを使用する。この治療中、マルチリーフコリメーターの層が移動し、その間に治療が与えられる。この方法は、治療光線のさらにより正確な形状を達成すると思われ、全治療領域にわたって放射線療法の用量を一定にすることが可能になる。
【０１０１】
研究試験は、原体照射療法及び強度調節型放射線療法が、放射線療法の治療の副作用を減らし得ることを示しているが、このように治療領域を正確に成形すると、治療領域のすぐ外側にある微視的な癌細胞が破壊されるのが止まる場合がある。このことは、これらの特殊な放射線療法の技術を用いると、将来的に癌が再発するリスクを高くし得ることを意味する。
【０１０２】
科学者らも、放射線療法の有効性を高める様式を探求している。２種類の治験薬を、放射線を受けている細胞に対する効果について試験している。放射線増感剤は、腫瘍細胞が損傷を受けやすくし、放射線保護剤は、正常な組織を放射線の影響から保護する。温熱療法（熱の使用）も、組織を放射線に感作性にする際の有効性について試験されている。
【０１０３】
３．免疫療法
癌治療の観点で、免疫療法は、一般的に、癌細胞を標的とし、破壊するための免疫エフェクター細胞及び分子の使用に依存する。トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））は、このような一例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞表面にあるいくつかのマーカーに特異的な抗体であってもよい。抗体のみが、治療のエフェクターとして役立ってもよく、又は細胞の死滅に実際に影響を与える様に、他の細胞を動員してもよい。抗体はまた、薬物又は毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）と結合され、単に標的化剤として役立ってもよい。又は、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的又は間接的に相互作用する表面分子を保有するリンパ球であってもよい。種々のエフェクター細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞及びＮＫ細胞を含む。治療法の組み合わせ、すなわち、直接的な細胞毒性活性と、ＥｒｂＢ２の阻害又は減少は、ＥｒｂＢ２を発現する癌の治療において、治療上の利点を与える。
【０１０４】
免疫療法の一態様では、腫瘍細胞は、標的化（すなわち、他の細胞の大部分には存在しない）のために修正可能ないくつかのマーカーを有していなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのいずれかが、本開示の観点でのターゲティングに適している場合がある。一般的な腫瘍マーカーとしては、癌胎児性抗原、前立腺に特異的な抗原、泌尿器腫瘍に関連する抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、Ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓ抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂ  Ｂ及びｐ１５５が挙げられる。免疫療法の代替的な態様は、抗癌効果と免疫刺激効果を合わせることである。サイトカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、γ−ＩＦＮ、ケモカイン、例えば、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−８、及び成長因子、例えば、ＦＬＴ３リガンドを含め、免疫刺激分子も存在する。タンパク質として、免疫刺激分子を組み合わせると、又は腫瘍抑制因子と組み合わせて遺伝子送達を用いると、抗腫瘍効果が高まることが示されている（Ｊｕｅｔ  ａｌ．、２０００）。さらに、これらいずれかの化合物に対する抗体を使用し、本明細書に記載の抗癌剤を標的化してもよい。
【０１０５】
現在調査中又は使用中の免疫療法の例は、免疫アジュバント、例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、ジニトロクロロベンゼン及び芳香族化合物（米国特許第５，８０１，００５号及び同第５，７３９，１６９号；Ｈｕｉ及びＨａｓｈｉｍｏｔｏ、１９９８；Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｉｄｅｓｅｔ  ａｌ、１９９８）；サイトカイン療法、例えば、インターフェロンα、β、及びγ；ＩＬ−１、ＧＭ−ＣＳＦ及びＴＮＦ（Ｂｕｋｏｗｓｋｉｅｔ  ａｌ．、１９９８；Ｄａｖｉｄｓｏｎｅｔ  ａｌ、１９９８；Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄｅｔ  ａｌ、１９９８）；遺伝子療法、例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２及びｐ５３（Ｑｉｎｅｔ  ａｌ、１９９８；Ａｕｓｔｉｎ−Ｗａｒｄ及びＶｉｌｌａｓｅｃａ、１９９８；米国特許第５，８３０，８８０号及び同第５，８４６，９４５号）；及びモノクローナル抗体、例えば、抗ガングリオシドＧＭ２、抗ＨＥＲ−２、抗ｐ１８５（Ｐｉｅｔｒａｓ、ｅｔ  ａｌ、１９９８；Ｈａｎｉｂｕｃｈｉ、ｅｔ  ａｌ．、１９９８；米国特許第５，８２４，３１１号）である。１つ以上の抗癌療法を、本明細書に記載の遺伝子サイレンシング治療と共に使用してもよいことが想定される。
【０１０６】
能動免疫療法では、抗原ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質、又は自己又は同種異系の腫瘍細胞組成物又は「ワクチン」が、一般的に別個の細菌アジュバントと共に投与される（Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ及びＭｏｒｔｏｎ、１９９１；Ｍｏｒｔｏｎ、ｅｔ  ａｌ．、１９９２；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、ｅｔ  ａｌ．、１９９０；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、ｅｔ  ａｌ．、１９９３）。
【０１０７】
養子免疫療法において、患者の循環リンパ球、又は腫瘍浸潤リンパ球は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで単離され、ＩＬ−２などのリンホカインによって活性化されるか、又は腫瘍壊死の遺伝子と共に形質導入され、再投与される（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、ｅｔ  ａｌ．、１９８８；１９８９）。
【０１０８】
４．手術
癌を有するヒトの約６０％が、ある種の外科手術を受けており、予防手術、診断手術、又は病気診断、治療、緩和の手術が含まれる。治療の外科手術は、他の治療、例えば、本開示の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法及び／又は代替療法と組み合わせて使用可能な癌治療である。
【０１０９】
治療の外科手術は、癌組織の全て又は一部を物理的に除去し、切除し、及び／又は破壊する切除術を含む。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的な除去を指す。腫瘍切除に加え、外科手術による治療としては、レーザー手術、凍結手術、電気手術、及び顕微鏡下手術（モース手術）が挙げられる。本開示を、表在癌、前癌又は偶発的な量の正常組織の除去と組み合わせて使用してもよいことがさらに想定される。
【０１１０】
癌性細胞、組織又は腫瘍の一部又は全てを切除すると、体内に空洞が作られる場合がある。治療は、さらなる抗癌治療を用いた灌流、直接的な注射、又は領域への局所的な適用によって達成されてもよい。このような治療は、例えば、１日ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、又は７日ごと、又は１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、又は１ヶ月ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごと、６ヶ月ごと、７ヶ月ごと、８ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１０ヶ月ごと、１１ヶ月ごと、又は１２ヶ月ごとに繰り返されてもよい。これらの治療は、同様にさまざまな投薬量であってもよい。
【０１１１】
いくつかの特定の実施形態では、腫瘍を除去した後、本開示の化合物を用いた補助療法は、腫瘍の再発を減らすのに特に有効であると考えられる。さらに、本開示の化合物は、新補助設定で使用することも可能である。
【０１１２】
５．他の薬剤
他の薬剤を本開示と共に使用してもよいことが想定される。これらのさらなる薬剤としては、免疫調整剤、細胞表面受容体及びＧＡＰ接合部のアップレギュレーションに影響を与える薬剤、細胞増殖抑制剤及び分化剤、細胞接着阻害剤、アポトーシス誘発剤に対する過剰増殖性細胞の感度を高める薬剤、又は他の生物学的薬剤が挙げられる。免疫調整剤としては、腫瘍壊死因子；インターフェロンα、β及びγ；ＩＬ−２及び他のサイトカイン；Ｆ４２Ｋ及び他のサイトカイン類似体；又はＭＩＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、及び他のケモカインが挙げられる。過剰増殖性細胞に対する自己分泌効果又は傍分泌効果を確立することによって、細胞表面受容体又はそのリガンド（例えば、Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド、ＤＲ４又はＤＲ５／ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ−２リガンド））のアップレギュレーションは、本開示のアポトーシス誘発能力を強化し得ることがさらに想定される。ＧＡＰ接合部の数を増やすことによる、細胞内シグナル伝達の増加は、隣接する過剰増殖する細胞集合に対する抗過剰増殖効果を高めるだろう。他の実施形態では、治療の抗過剰増殖の有効性を高めるために、細胞増殖抑制剤及び分化剤を、本開示と組み合わせて使用してもよい。細胞接着の阻害剤は、本開示の有効性を高めると考えられる。細胞接着阻害剤の例は、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤及びロバスタチンである。過剰増殖性細胞のアポトーシスに対する感度を高める他の薬剤、例えば、抗体ｃ２２５を、治療の有効性を向上させるために、本開示と組み合わせて使用してもよいことがさらに想定される。
【０１１３】
細胞毒性の化学療法薬を導入した後の癌治療において、多くの進化があった。しかし、化学療法の結果の１つは、薬物耐性表現型の発現／獲得及び多剤耐性の発現である。薬物耐性の発現は、このような腫瘍の治療において、依然として大きな妨害であり、したがって、遺伝子治療などの代替手法が明らかに必要とされている。
【０１１４】
化学療法、放射線療法又は生物学的療法と組み合わせて使用する別の形態の治療としては、患者の組織を高温（１０６°Ｆまで）にさらす手技である温熱療法が挙げられる。外部又は内部の加熱デバイスは、局所、領域、又は全身への温熱療法の適用を伴っていてもよい。局所への温熱療法は、小さな領域（例えば、腫瘍）への熱の適用を含む。熱は、身体の外側にあるデバイスから腫瘍を標的とする高周波を用い、外部で発生してもよい。内部加熱は、薄い加熱ワイヤ又は温水が満たされた中空の管を備え、マイクロ波アンテナが移植されているか、又は高周波電極を備える滅菌プローブを伴っていてもよい。
【０１１５】
領域治療のために患者の臓器又は肢を加熱し、この加熱は、磁石などの高エネルギーを発生させるデバイスを用いて達成される。又は、患者の血液の一部を除去し、内部で加熱される領域に灌流される前に加熱してもよい。全身温熱はまた、癌が身体全体に広がっている場合に実施されてもよい。温水ブランケット、熱いワックス、誘電コイル及び熱チャンバをこの目的で使用してもよい。
【０１１６】
当業者は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１５版、第３３章、特に、６２４〜６５２頁に関心が向けられる。投薬量のある程度の変動は、治療される対象の状態に応じて必然的に起こるだろう。投与を担う者は、いずれにしても、個々の対象に適した用量を決定するだろう。さらに、ヒト投与の場合、製剤が、ＦＤＡ’ｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｑｕａｌｉｔｙによって必要とされるような滅菌性、発熱原性、全体的な安全性及び純度の基準を満たすべきである。
【０１１７】
上述の治療のいずれかが、癌を治療する際にそれ自身が有用であることがわかる場合があることも指摘しておくべきである。
【０１１８】
Ｖ．合成方法
いくつかの態様では、本開示のアジリジンを含有するエポチロン類似体は、本出願に記載されるような有機化学方法を用いて合成することができる。これらの方法は、当業者によって応用されるような有機化学の原理及び技術を用い、さらに改変され、最適化されてもよい。このような原理及び技術は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）に教示されており、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１１９】
Ａ．処理のスケールアップ
本明細書に記載の合成方法は、連続又はバッチのいずれかで、当業者に適用されるような処理化学の原理及び技術を用い、分取、パイロットスケール又は大規模な製造のためにさらに改変され、最適化されてもよい。このような原理及び技術は、例えば、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０００）に教示され、本明細書に参考として組み込まれる。本明細書に記載の合成方法は、本明細書に記載のエポチロン類似体を調製スケールの量製造するために使用されてもよい。
【０１２０】
Ｂ．化学物質の定義
化学基の観点で使用される場合、「水素」は、−Ｈを意味し、「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味し、「オキソ」は、＝Ｏを意味し、「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ２Ｈとも書かれる）を意味し、「ハロ」は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味し、「アミノ」は、−ＮＨ２を意味し、「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨを意味し、「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味し、イミノは、＝ＮＨを意味し、「シアノ」は、−ＣＮを意味し、「イソシアネート」は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを意味し、「アジド」は、−Ｎ３を意味し、「ヒドラジン」は、−ＮＨＮＨ２を意味し、一価の内容で、「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその脱プロトン化形態を意味し、二価の内容で、「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−又はその脱プロトン化形態を意味し、「メルカプト」は、−ＳＨを意味し、「チオ」は、＝Ｓを意味し、「ヒドロキシスルホニル」は、−ＳＯ３Ｈを意味し、「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０１２１】
化学式の内容で、記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。記号
2020516626.tif 000047
は、任意の結合を表し、存在する場合には、単結合又は二重結合のいずれかである。記号
2020516626.tif 000048
は、単結合又は二重結合を表す。したがって、例えば、式
2020516626.tif 000049
は、
2020516626.tif 000050
を含む。このような環原子はいずれも、１個より多い二重結合の一部を形成しないことが理解される。さらに、共有結合記号「−」は、１個又は２個の立体中心原子が接続する場合に、任意の好ましい立体化学を示していないことを注記すべきである。その代わりに、全てのその立体異性体及び混合物を包含する。記号
2020516626.tif 000051
は、結合に対して垂直に描かれる場合
2020516626.tif 000052
、その基の接続点を示す。なお、接続点は、典型的には、読者が接続点を明確に同定するのに役立つように、より大きな基について、この様式でのみ同定される。記号
2020516626.tif 000053
は、くさびの太い方の末端に接続した基が、「紙面から飛び出している」単結合を意味する。記号
2020516626.tif 000054
は、くさびの太い方の末端に接続した基が、「紙面の中に入り込んでいる」単結合を意味する。記号
2020516626.tif 000055
は、二重結合の周囲の幾何学（例えば、Ｅ又はＺのいずれか）が同定されていない単結合を意味する。したがって、両選択肢及びその組み合わせが意図される。本出願で示される構造の原子上の規定されていない価数は、その原子に結した水素原子を暗に表す。炭素原子上の太字の点線は、その炭素に接続した水素が、紙面から飛び出す方向を向いていることを示す。
【０１２２】
基「Ｒ」が、環系上に「浮いている基」として示されている場合、例えば、下記式において、
2020516626.tif 000056
Ｒは、安定な構造が形成される限り、示されている水素、暗示されている水素又は明確に定義されている水素を含め、任意の環原子に接続した任意の水素原子を置き換えていてもよい。基「Ｒ」が、縮合した環系上に「浮いている基」として示されている場合、例えば、下記式のように、
2020516626.tif 000057
Ｒは、特に明記されない限り、縮合環のいずれかの任意の環原子に接続した任意の水素原子を置き換えていてもよい。置き換え可能な水素としては、安定な構造が形成される限り、示されている水素（例えば、上の式中の窒素に接続した水素）、暗示されている水素（例えば、示されていないが、存在すると理解されている、上の式の水素）、明確に定義されている水素、及び環原子の属性に依存して存在する任意の水素（例えば、Ｘが−ＣＨ−に等しいとき、Ｘ基に接続する水素）が挙げられる。示されている例において、Ｒは、縮合環系の５員環又は６員環のいずれかの上に存在していてもよい。上の式において、Ｒ基のすぐ後に括弧に含まれている下付き文字「ｙ」は、数値的な変数を表す。特に明記されない限り、この変数は、０、１、２、又は２より大きい任意の整数であってもよく、環又は環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ制限される。
【０１２３】
以下の基及び種類について、以下の括弧内の下付き文字は、さらに、以下のような群／種類を規定する。「（Ｃｎ）」は、基／種類の中の炭素原子の実際の数を規定する。「（Ｃ≦ｎ）」は、基／種類の中にあってもよい炭素原子の最大数（ｎ）を規定し、最小数は、その問題の基について可能な限り小さく、例えば、基「アルケニル（Ｃ≦８）」又は種類「アルケン（Ｃ≦８）」の中の炭素原子の最小数は２であると理解される。例えば、「アルコキシ（Ｃ≦１０）」は、１〜１０個の炭素原子を含むアルコキシ基を示す。（Ｃｎ−ｎ’）は、その基の中の炭素原子の最小数（ｎ）と最大数（ｎ’）の両方を定義する。同様に、「アルキル（Ｃ２−１０）」は、２〜１０個の炭素原子を含むアルキル基を示す。特に明記されない限り、炭素原子の制限なく一連の特許請求の範囲に列挙されている任意の化学基又は化合物の種類は、１２個以下の炭素原子の制限を有する。
【０１２４】
「飽和」との用語は、本明細書で示される場合、以下に示されるものを除き、そのように修飾される化合物又は基が、炭素−炭素二重結合も炭素−炭素三重結合も含まないことを意味する。飽和基の置換された態様の場合、１つ以上の炭素酸素二重結合又は炭素窒素二重結合が存在してもよい。このような結合が存在する場合、ケト−エノール互変異性又はイミン／エナミン互変異性の一部として存在し得る炭素−炭素二重結合は、除外されない。
【０１２５】
「脂肪族」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、そのように修飾される化合物／基が、非環状又は環状であるが、非芳香族炭素化合物又は基であることを表す。脂肪族化合物／基において、炭素原子は、直鎖、分枝鎖又は非芳香族環（非環状）の中で一緒に接続していてもよい。脂肪族化合物／基は、単結合によって接続する飽和であってもよく（アルカン／アルキル）、又は１つ以上の二重結合を有する（アルケン／アルケニル）か、又は１つ以上の三重結合を有する（アルキン／アルキニル）、不飽和であってもよい。
【０１２６】
「芳香族」との用語は、ある化合物又は化学基を修飾するために使用される場合、完全に共役した環状π系に４ｎ＋２原子を有する平面の原子の不飽和環を指す。
【０１２７】
「アルキル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として炭素原子を含み、直鎖又は分枝鎖の非環状構造を含み、炭素及び水素以外の原子を含まない、一価の飽和脂肪族基を指す。−ＣＨ３（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｐｒ又はプロピル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ−Ｐｒ、ｉＰｒ又はイソプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチル）、−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｕ又はｔＢｕ）及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ｎｅｏ−ペンチル）といった基は、アルキル基の非限定的な例である。「アルカンジイル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として１個又は２個の炭素原子を含み、直鎖又は分枝鎖の非環状構造を含み、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含まず、炭素及び水素以外の原子を含まない、二価の飽和脂肪族基を指す。−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−といった基は、アルカンジイル基の非限定的な例である。「アルキリデン」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、二価の基である＝ＣＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して水素又はアルキルである。アルキリデン基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）及び＝Ｃ（ＣＨ３）２。「アルカン」は、化合物Ｈ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、この用語を上に定義したとおりのアルキルである。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。以下の基は、置換アルキル基の非限定的な例である。−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ。「ハロアルキル」との用語は、置換アルキルの一部であり、１個以上の水素原子が、ハロ基で置換されており、炭素、水素及びハロゲン以外の他の元素が存在しない。−ＣＨ２Ｃｌ基は、ハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」との用語は、置換アルキルの一部であり、１個以上の水素原子が、フルオロ基で置換されており、炭素、水素及びフッ素以外の他の元素が存在しない。−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３といった基は、フルオロアルキル基の非限定的な例である。
【０１２８】
「シクロアルキル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として炭素原子を含み、この炭素原子が、１つ以上の非芳香族環構造、シクロ構造又は環状構造の一部を形成し、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含まず、炭素及び水素以外の原子を含まない、一価飽和脂肪族基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。−ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル。「シクロアルカンジイル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として１個又は２個の炭素原子を含み、この炭素原子が、１つ以上の非芳香族環構造、シクロ構造又は環状構造の一部を形成し、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含まず、炭素及び水素以外の原子を含まない、二価飽和脂肪族基を指す。
2020516626.tif 000058
は、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」は、化合物Ｈ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、この用語を上に定義したとおりのシクロアルキルである。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。以下の基は、置換シクロアルキル基の非限定的な例である。−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２、
2020516626.tif 000059
。
【０１２９】
「アルケニル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として炭素原子を含み、直鎖又は分枝鎖の非環状構造を含み、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を含み、炭素−炭素三重結合を含まず、炭素及び水素以外の原子を含まない、一価の不飽和脂肪族基を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２。「アルケンジイル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として２個の炭素原子を含み、直鎖又は分枝鎖のシクロ構造、環状構造又は非環状構造を含み、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を含み、炭素−炭素三重結合を含まず、炭素及び水素以外の原子を含まない、二価の不飽和脂肪族基を指す。−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−といった基は、アルケンジイル基の非限定的な例である。なお、アルケンジイル基は脂肪族であるが、両端で接続すると、この基が芳香族構造の一部を形成することを除外しない。「アルケン」との用語は、式Ｈ−Ｒを有する化合物を指し、ここで、Ｒは、この用語を上に定義したとおりのアルケニルである。「末端アルケン」は、炭素−炭素二重結合を１つだけ有するアルケンを指し、その結合は、分子の一方の末端でビニル基を形成する。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ及び−ＣＨ＝ＣＨＢｒといった基は、置換アルケニル基の非限定的な例である。
【０１３０】
「アルキニル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として炭素原子を含み、直鎖又は分枝鎖の非環状構造を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、炭素及び水素以外の原子を含まない、一価の不飽和脂肪族基を指す。本明細書で使用される場合、アルキニルとの用語は、１つ以上の非芳香族炭素−炭素二重結合の存在を除外しない。−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３及び−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３といった基は、アルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」は、化合物Ｈ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキニルである。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。
【０１３１】
「アリール」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として芳香族炭素原子を含み、この炭素原子が、１つ以上の６員環芳香族環構造の一部を形成し、この環原子が全て炭素であり、この基が、炭素及び水素以外の原子からなっていない、一価不飽和芳香族基を指す。１個より多い環が存在する場合、環は、縮合していてもよく、又は縮合していなくてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香族環又は存在する任意のさらなる芳香族環に接続する１つ以上のアルキル基又はアラルキル基（炭素数の制限は可能である）の存在を除外しない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、ナフチル、及びビフェニルから誘導される一価の基が挙げられる。「アレーンジイル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として２個の芳香族炭素原子を含み、この炭素原子が、１つ以上の６員環芳香族環構造の一部を形成し、この環原子が全て炭素であり、この一価の基が、炭素及び水素以外の原子からなっていない、二価芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香族環又は存在する任意のさらなる芳香族環に接続する１つ以上のアルキル基、アリール基又はアラルキル基（炭素数の制限は可能である）の存在を除外しない。１個より多い環が存在する場合、環は、縮合していてもよく、又は縮合していなくてもよい。縮合していない環は、共有結合、アルカンジイル基又はアルケンジイル基（炭素数の制限は可能である）のうち１つ以上を介して接続していてもよい。アレーンジイル基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
2020516626.tif 000060
【０１３２】
「アレーン」は、化合物Ｈ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、この用語を上に定義したとおりのアリールである。ベンゼン及びトルエンは、アレーンの非限定的な例である。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。
【０１３３】
「アラルキル」との用語が、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、一価の基−アルカンジイル−アリールを指し、この用語は、アルカンジイル及びアリールは、それぞれ、上に与えられる定義と一致する様式で使用される。アラルキルの非限定的な例は、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）及び２−フェニル−エチルである。アラルキルとの用語が、「置換」という修飾語と共に使用される場合、アルカンジイル基及び／又はアリール基からの１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。置換アラルキルの非限定的な例は、以下である。（３−クロロフェニル）−メチル及び２−クロロ−２−フェニル−エタ−１−イル。
【０１３４】
「ヘテロアリール」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、接続点として芳香族炭素原子又は窒素原子を含み、この炭素原子又は窒素原子が、１つ以上の芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが、窒素、酸素又は硫黄であり、ヘテロアリール基が、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素及び芳香族硫黄以外の原子からなるものではない、一価芳香族基を指す。１個より多い環が存在する場合、環は、縮合していてもよく、又は縮合していなくてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、芳香族環又は芳香族環系に接続する１つ以上のアルキル基、アリール基及び／又はアラルキル基（炭素数の制限は可能である）の存在を除外しない。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピローリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられる。この用語が本明細書で使用される場合、ヘテロアリールとの用語は、ピリミジン塩基及び塩基類似体が挙げられる。「Ｎ−ヘテロアリール」との用語は、接続点として窒素原子を含むヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレーンジイル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、２個の接続点として、２個の芳香族炭素原子、２個の芳香族窒素原子、又は１個の芳香族炭素原子と１個の芳香族窒素原子を含み、これらの原子が、１つ以上の芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが、窒素、酸素又は硫黄であり、この二価の基が、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素及び芳香族硫黄以外の原子からなるものではない、一価芳香族基を指す。１個より多い環が存在する場合、環は、縮合していてもよく、又は縮合していなくてもよい。縮合していない環は、共有結合、アルカンジイル基又はアルケンジイル基（炭素数の制限は可能である）のうち１つ以上を介して接続していてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、芳香族環又は芳香族環系に接続する１つ以上のアルキル基、アリール基、アラルキル基及び／又はヘテロアラルキル基（炭素数の制限は可能である）の存在を除外しない。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
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【０１３５】
「ヘテロアレーン」は、化合物Ｈ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、ヘテロアリールである。ピリジン及びキノリンは、ヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語が、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。
【０１３６】
「ヘテロアラルキル」との用語が、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、一価の基−アルカンジイル−ヘテロアリールを指し、この用語は、アルカンジイル及びヘテロアリールは、それぞれ、上に与えられる定義と一致する様式で使用される。ヘテロアラルキルの非限定的な例は、以下である。Ｎ−ピラゾリルメチル又はキノリルメチル。ヘテロアラルキルとの用語が、「置換」という修飾語と共に使用される場合、アルカンジイル基及び／又はヘテロアリール基からの１個以上の水素原子が、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。置換アラルキルの非限定的な例は、以下である。（３−ニトロピリミジニル）−メチル及び４−クロロ−２−キノリル−エタ−１−イル。
【０１３７】
「アシル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアリールであり、これらの用語は、上に定義されるとおりである。−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）は、アシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、類似する様式で定義されるが、但し、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基の酸素原子が硫黄原子と置き換わった−Ｃ（Ｓ）Ｒである。「アルデヒド」との用語は、少なくとも１つの水素原子が、−ＣＨＯ基と置き換わった、上に定義されるようなアルカンである。「無水物」は、式ＲＯＲ’の基であり、ここで、Ｒ及びＲ’は、上に定義されるようなアシル基である。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子（存在する場合には、カルボニル基又はチオカルボニル基に直接的に接続する水素原子を含む）が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ（カルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ３（メチルカルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（カルバモイル）及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２といった基は、置換アシル基の非限定的な例である。
【０１３８】
「アルキルアミノ」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、−ＮＨＲ基を指し、ここで、Ｒはアルキルであり、この用語は上に定義されるとおりである。アルキルアミノ基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。−ＮＨＣＨ３及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ３。「ジアルキルアミノ」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、−ＮＲＲ’基を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、同じ又は異なるアルキル基であってもよく、又はＲ及びＲ’が一緒になってアルカンジイルを表していてもよい。ジアルキルアミノ基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）及びＮ−ピロリジニル。「アルコキシアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」及び「アルキルスルホニルアミノ」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、−ＮＨＲとして定義される基を指し、ここで、Ｒは、それぞれ、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定的な例は、−ＮＨＣ６Ｈ５である。「アミド」（アシルアミノ）との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、−ＮＨＲ基を指し、ここで、Ｒはアシルであり、この用語は上に定義されるとおりである。アミド基の非限定的な例は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。「アルキルイミノ」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、二価の基である＝ＮＲを指し、ここで、Ｒはアルキルであり、この用語は上に定義されるとおりである。「アルキルアミノジイル」との用語は、二価の基である−ＮＨ−アルカンジイル−、−ＮＨ−アルカンジイル−ＮＨ−又は−アルカンジイル−ＮＨ−アルカンジイル−を指す。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３といった基は、置換アミド基の非限定的な例である。
【０１３９】
「アルコキシ」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、−ＯＲ基を指し、ここで、Ｒはアルキルであり、この用語は上に定義されるとおりである。非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロポキシ）及び−ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）。「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」及び「アシルオキシ」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、−ＯＲとして定義される基を指し、ここで、Ｒは、それぞれ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアシルである。「アルコキシジイル」との用語は、二価の基である−Ｏ−アルカンジイル−、−Ｏ−アルカンジイル−Ｏ−又は−アルカンジイル−Ｏ−アルカンジイル−を指す。「アルキルチオ」及び「アシルチオ」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、−ＳＲ基を指し、ここで、Ｒは、それぞれ、アルキル及びアシルである。「アルキルチオジイル」との用語は、二価の基である−Ｓ−アルカンジイル−、−Ｓ−アルカンジイル−Ｓ−又は−アルカンジイル−Ｓ−アルカンジイル−を指す。「アルコール」との用語は、上に定義されるようなアルカンに対応し、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基と置き換わっている。「エーテル」との用語は、上に定義されるようなアルカン又はシクロアルカンに対応し、少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基又はシクロアルコキシ基と置き換わっている。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。
【０１４０】
「アルキルシリル」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、−ＳｉＲ３基を指し、それぞれ、各Ｒがアルキルであり、この用語は上に定義されるとおりである。「アルケニルシリル」、「アルキニルシリル」、「アリールシリル」、「アラルキルシリル」、「ヘテロアリールシリル」及び「ヘテロシクロアルキルシリル」との用語は、類似の様式で定義される。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。
【０１４１】
「ホスフィン」及び「ホスファン」との用語は、本明細書で同義に使用される。「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、これらの用語は、式ＰＲ３の化合物を指し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はアラルキルであり、これらの用語は、上に定義されるとおりである。非限定的な例としては、ＰＭｅ３、ＰＰｈ３及びＰＣｙ３（トリシクロヘキシルホスフィン）が挙げられる。「トリアルキルホスフィン」及び「トリアルキルホスファン」も同義である。このような基は、ホスフィンの一部であり、各Ｒは、アルキル基である。「ジホスフィン」との用語は、「置換」という修飾語を用いずに使用される場合、式Ｒ２−Ｐ−Ｌ−Ｐ−Ｒ２の化合物を指し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はアラルキルであり、Ｌは、アルカンジイル、シクロアルカンジイル、アルケンジイル又はアレーンジイルである。これらの用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に使用される場合、１個以上の水素原子が、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換わっている。
【０１４２】
上述のように、いくつかの態様では、細胞標的化部分は、抗体である。本明細書で使用される場合、「抗体」との用語は、示されるタンパク質又はペプチド、又はこれらのフラグメントと特異的に反応する免疫グロブリン及びそのフラグメントを含むことを意図している。適切な抗体としては、限定されないが、ヒト抗体、霊長類化抗体、脱免疫化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、結合された抗体（すなわち、他のタンパク質、放射性標識、細胞毒素と結合又は融合された抗体）、小型モジュラー免疫医薬（「ＳＭＩＰ（商標）」）、一本鎖抗体、カメロイド抗体、抗体様分子（例えば、アンチカリン）及び抗体フラグメントが挙げられる。本明細書で使用される場合、「抗体」との用語は、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、一本鎖ドメイン抗体（例えば、サメ一本鎖ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲ又はそのフラグメント））、少なくとも２つのインタクト抗体から作られる多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、所望な生体活性を示す場合に限り、抗体フラグメントも含む。本明細書で使用するための抗体ポリペプチドは、任意の種類のものであってもよい（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥ）。一般的に、ＩｇＧ及び／又はＩｇＭが好ましい。これらが生理学的状況で最も一般的な抗体であり、実験室の設定で最も容易に製造されるからである。本明細書で使用される場合、抗体との用語はまた、抗体フラグメント、例えば、インタクト抗体の一部、例えば、抗体の抗原結合領域又は可変領域も包含する。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ及びＦｖフラグメント；トリアボディ；テトラボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子；及び抗体フラグメントから作られる多重特異性抗体が挙げられる。「抗体フラグメント」との用語は、特異的な抗原に結合して複合体を生成することによって抗体のように作用する、任意の合成されたタンパク質又は遺伝子操作されたタンパク質も含む。例えば、抗体フラグメントは、単離されたフラグメントと、重鎖及び軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」フラグメントと、軽鎖と重鎖の可変領域がペプチドリンカー（「ＳｃＦｖタンパク質」）によって接続している組換え一本鎖ポリペプチド分子と、超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位とを含む。酸素に連結した抗体は、抗体とリンカー又は化合物との間の連結が、酸素原子を介して接続している化学官能基を有する抗体である。同様に、窒素に連結した抗体は、抗体とリンカー又は化合物との間の連結が、窒素原子を介して接続している化学官能基を有する抗体である。
【０１４３】
「金属」は、本出願の内容では、遷移金属、又はＩ族又はＩＩ族の金属である。金属は、限定されないが、ホウ素及びアルミニウムなどの１３族の元素であってもよい。
【０１４４】
「リンカー」は、本出願の内容で、本開示の化合物に１つ以上の分子を接続するために使用可能な二価化学基である。リンカーはまた、カルボキシ末端及びアミノ末端がリンカーのための接続点として機能するアミノ酸鎖であってもよい。いくつかの実施形態では、リンカーは、本開示の化合物に１つ以上の分子を接続するために使用されるそれぞれの末端に反応性官能基、例えば、カルボキシル、アミド、アミン、ヒドロキシ、メルカプト、アルデヒド又はケトンを含む。いくつかの非限定的な例では、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１〜１０００である）は、リンカーである。
【０１４５】
「アミン保護基」は、当該技術分野でよく理解されている。アミン保護基は、分子のいくつかの他の部分を修飾する反応中のアミン基の反応性を防ぐ基であり、所望なアミンを生成するために容易に除去することができる。アミン保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、１９９９（本明細書に参考として組み込まれる）において少なくとも見出すことができる。アミノ保護基のいくつかの非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アルコキシ−又はアリールオキシカルボニル基（保護されたアミンとウレタンを生成する）、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。さらに、「アミン保護基」は、一級アミン上の両水素原子が１個の保護基と置き換わった二価の保護基であってもよい。このような状況で、アミン保護基は、フタルイミド（ｐｈｔｈ）又はその置換誘導体であってもよく、ここで、「置換」との用語は、上に定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化フタルイミド誘導体は、テトラクロロフタルイミド（ＴＣｐｈｔｈ）であってもよい。本明細書で使用される場合、「保護されたアミノ基」は、式ＰＧＭＡＮＨ−又はＰＧＤＡＮ−の基であり、ここで、ＰＧＭＡは、一価アミン保護基であり、一価に保護されたアミノ基」としても記載される場合があり、ＰＧＤＡは、上述の二価アミン保護基であり、「二価に保護されたアミノ��」としても記載される場合がある。
【０１４６】
「ヒドロキシル保護基」は、当該技術分野でよく理解されている。ヒドロキシル保護基は、分子のいくつかの他の部分を修飾する反応中のヒドロキシル基の反応性を防ぐ基であり、所望なヒドロキシルを生成するために容易に除去することができる。ヒドロキシル保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、１９９９（本明細書に参考として組み込まれる）において少なくとも見出すことができる。ヒドロキシル保護基のいくつかの非限定的な例としては、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アシルオキシ基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。本明細書で使用される場合、保護されたヒドロキシ基は、式ＰＧＨＯ−基であり、ここで、ＰＧＨは、上述のヒドロキシル保護基である。
【０１４７】
「チオール保護基」は、当該技術分野でよく理解されている。チオール保護基は、分子のいくつかの他の部分を修飾する反応中のメルカプト基の反応性を防ぐ基であり、所望なメルカプト基を生成するために容易に除去することができる。チオール保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、１９９９（本明細書に参考として組み込まれる）において少なくとも見出すことができる。チオール保護基のいくつかの非限定的な例としては、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アシルオキシ基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。本明細書で使用される場合、保護されたチオール基は、式ＰＧＴＳ−基であり、ここで、ＰＧＴは、上述のチオール保護基である。
【０１４８】
「立体異性体」又は「光学異性体」は、同じ原子が同じ他の原子に結合しているが、これらの原子の三次元での配置が異なっている、所与の化合物の異性体である。「エナンチオマー」は、左手と右手のような、互いに鏡像体である、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない、所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、キラル中心を含有し、立体中心（ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ）又は立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）とも呼ばれ、任意の２つの基の相互変換によって立体異性体が生じるような、分子を含む基の任意の点（必ずしも原子でなくてもよい）である。有機化合物において、キラル中心は、典型的には、炭素原子、リン原子又は硫黄原子であるが、有機化合物及び無機化合物において他の原子が立体中心であることも可能である。分子は、複数の立体中心を有していてもよく、多くの立体異性体を与える。立体異性が、四面体の立体中心（例えば、四面体炭素）に起因する化合物では、仮定上で可能な立体異性体の合計数は、２ｎを超えず、ｎは、四面体立体中心の数である。対称性を有する分子は、多くは、可能な最大数よりも少ない立体異性体を含む。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。又は、エナンチオマーの混合物は、あるエナンチオマーが５０％を超える量で存在するように、エナンチオマー的に濃縮されていてもよい。典型的には、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーは、当該技術分野で知られている技術を用い、解像又は分離されてもよい。立体化学が定義されていないキラリティの任意の立体中心又は軸の場合、キラリティの立体中心又は軸は、ラセミ体及び非ラセミ混合物を含め、その（Ｒ）形態、（Ｓ）形態、又は（Ｒ）形態と（Ｓ）形態の混合物として存在してもよいことが想定される。本明細書で使用される場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」との句は、組成物が、１５％以下、より好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは５％以下、又は最も好ましくは１％以下の別の立体異性体を含むことを意味する。
【実施例】
【０１４９】
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を示すために含まれている。以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能するように本願発明者によって開発された技術を表し、そのため、その実施のための好ましい態様を構成すると考えることができることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示の観点で、開示される具体的な実施形態において、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、同じ又は同様の結果が依然として得られる多くの変更をなし得ることを理解するべきである。
【０１５０】
実施例１−アジリジンエポチロン類似体の合成
Ａ．アジリジンエポチロンＢ類似体の調製
非常に活性なエポチロン中の特定の位置に塩基性窒素原子が存在することが必要なことによってひらめきを与え、結合試験のための接続点として適切な官能基の必要性によって動機付けされ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ＆  Ｓｎｙｄｅｒ、２００３、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２００７、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２００９、Ｐｆｅｉｆｆｅｒｅｔ  ａｌ．、２００９、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２０１１、Ｐｆｅｉｆｆｅｒｅｔ  ａｌ．、２０１２、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２０１４、Ｓｃｈｉｅｓｓｅｔ  ａｌ．、２０１５及びＷＯ９８２５９２９  Ａ１号、ＷＯ９９６７２５２  Ａ２号、ＷＯ９９６７２５３  Ａ２号、ＷＯ０３０１８００２  Ａ２号、ＷＯ２００４０１４９１９  Ａ１号、ＷＯ２００７０６２２８８  Ａ２号、Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、２０１５、ＵＳ２０１６０５７０９３号）、関心は、エポチロンＢのエポキシド部分がアジリジン部分と置き換わっているエポチロン類似体に向けられた。エポチロンに向かう大部分の合成経路が、対応するＣ１２〜Ｃ１３オレフィンによって得られ、細菌開示されたＥｓｓ−Ｋｕｅｒｔｉ−Ｆａｌｃｋアジリジン化の力を考慮し（Ｊａｔ  ｅｔ  ａｌ．、２０１４）、エポチロンＣ及びＤ（３及び４、スキーム１）が、この反応の基質として機能し得るかを試験するための実験を開始した。Ｃ１２〜Ｃ１３アジリジニルエポチロンＢの合成は報告されていないが、非常に長いプロセスではあるが（ＷＯ９９５４３１９  Ａ１、Ｒｅｇｕｅｉｒｏ−Ｒｅｎｅｔ  ａｌ．、２００１、ＷＯ０２０９８８６８  Ａ１号、ＵＳ  ２００７０２７６０１８号、ＷＯ２００７１４０２９７  Ａ１号、ＷＯ２００７１４０２９８  Ａ１号、ＷＯ２００８１４７９４１  Ａ１号）、対応するアジリジニルエポチロンＡ（８）は、以前、エポチロンＡ及びＣから調製された（１及び３、スキーム２、パネルＡ）ことを注記すべきである。対照的に、スキーム１に示されるように、アジリジニルエポチロンＡ類似体８（収率７０％）及びアジリジニルエポチロンＢ類似体１０（収率６６％）両方の調製は、Ｅｓｓ−Ｋｕｅｒｔｉ−Ｆａｌｃｋ方法［Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（ＤＰＨ）、Ｒｈ２（ｅｓｐ）２ｃａｔによって直接的に達成され（Ｊａｔｅｔ  ａｌ．、２０１４）］、一工程で、エポチロンＣ及びＤ（３及び４、スキーム３）からそれぞれ達成される。さらに、アジリジン化反応は、完全に位置選択的で立体選択的であることがわかっており、アジリジン８のＮＭＲデータと、同じ化合物についてのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ）によって報告されるものとの比較によってわかるように、望ましいエポチロン配置が導かれる（ＷＯ９９５４３１９  Ａ１号、Ｒｅｇｕｅｉｒｏ−Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００１、ＷＯ０２０９８８６８  Ａ１号、ＵＳ  ２００７０２７６０１８号、ＷＯ２００７１４０２９７  Ａ１号、ＷＯ２００７１４０２９８  Ａ１号、ＷＯ２００８１４７９４１  Ａ１号）。アジリジン１０及びこの試験で得られる他のアジリジン化合物についてのβ配置の割り当ては、類似性によって達成された。これらの結果は、エポチロンＢ（２）が、その対応するオレフィン前駆体エポチロンＤ（４）から生成し、中程度��ジアステレオ選択性（約５：１ジアステレオマー比）を示すプロセスであるエポキシ化反応［ＤＭＤＯ（ジメチルジオキシラン）又はＴＦＤＯ（メチル（トリフルオロメチル）ジオキシラン）］とは対照的である（Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、１９９７）。２−ブロモエタノール（ＤＰＨ、Ｋ２ＣＯ３）を用いた、これらのアジリジンのその後のアルキル化によって、スキーム３に示すように、Ｎ−ヒドロキシエチルアジリジニルエポチロンＡ（９、収率９７％）及びＢ（１１、収率９５％）がそれぞれ得られた。これらの構造上の一級ヒドロキシル基は、抗体及び他の送達系に対する潜在的な連結のためのリンカーを接続するための簡便な官能基として機能し得る。
【０１５１】
スキーム１．エポチロンＡ〜Ｄ（１〜４）、イクサベピロン（５）、メチルチオエポチロンＢ（ＡＢＪ８７９、６）、アミノメチルエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５、７）、アジリジニルエポチロンＡ（８）及びそのＮ−アルキル化類似体（ＢＭＳ−７４８２８５、９）の分子構造。
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【０１５２】
スキーム２．パネルＡ：それぞれ、エポチロンＢ（２）及びエポチロンＡ（１）又はＣ（３）からのイクサベピロン（５）及び１２，１３−アジリジニルエポチロンＡ（８）の従前の合成。パネルＢ：β−ヘテロ芳香族ホスホネートＩＩ及びアジリジニルメチルケトンＩＩＩから、アジリジニルエポチロンＢ類似体Ｉを入手するための一般的な合成戦略。アジリジニルメチルケトンＩＩＩは、オレフィンメチルケトンＩＶから誘導され、最終的にエポチロンＢ（２）になる。ＨＷＥ＝Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ。
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【０１５３】
スキーム３．エポチロンＣ（３）及びＤ（４）のアジリジン化、８及び１０のＮ−アルキル化を介するＮ−ヒドロキシエチルアジリジニルエポチロンＡ及びＢ類似体９及び１１の合成ａ
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ａ試薬及び条件：（ａ）８について、ＤＰＨ（１．１当量）、Ｒｈ２（ｅｓｐ）２（０．０５当量）、ＴＦＥ、２５℃、４ｈ、７０％、１０について６６％；（ｂ）９について、２−ブロモエタノール（５．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．０当量）、ＤＭＦ、５０℃、４８ｈ、９７％、１１について９５％。ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＰＨ＝Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン；ｅｓｐ＝α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸；ＴＦＥ＝２，２，２−トリフルオロエタノール。
【０１５４】
Ｂ．アジリジニルエポチロンＢ側鎖類似体の合成のために企画されたＳｔｉｌｌｅカップリング手法
複雑な基質ではなく、これらとのアジリジン化反応の実現可能性が確立され、チアゾール部分の優れた位置選択性及び立体選択性及び許容性が示され、スキーム２に示されるように、ヨウ化ビニル部分を特徴とするもの（例えば、７１；広範囲の類似体への前駆体として機能する能力のために）及び種々のヘテロ環側鎖（例えば、Ｎ−メチル−５−メチルチオピラゾール；高い効能を付与する能力のために）などの他の基質に対する適用可能性を調べるために実験を開始した（Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、２００６）。したがって、トリオールヨージド前駆体６９は、既に公開された方法を用いて容易に入手可能であり（Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、１９９９）、これを、ビス−ヨージド７０を介して、ヨージド７１（ＮａＢＨ３ＣＮ、収率８０％）に変換され、後者は、そのトシレート相当物によって、６９から得られた（Ｔｓ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、次いで、ＴＢＡＩ、収率８８％）。しかし、ヨージド７１は、Ｅｓｓ−Ｋｕｅｒｔｉ−Ｆａｌｃｋ条件で、アジリジン化のための基質として望ましい状態よりも多く残り、アジリジン７２は、意味のある量で得ることができなかった。この問題を回避するために、スキーム２に示されるように、基質７３は、ヨウ化ビニル前駆体７１とピラゾリルスタンナン７４とのＳｔｉｌｌｅカップリングによって調製された（Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、２００６）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３ｃａｔ．、ＣｕＩ、ＡｓＰｈ３、収率６７％］。しかし、この基質がアジリジン化反応にさらされてしまうと、望ましいアジリジン（４０）がうまく生成しなかった。理論によって束縛されることを望まないが、この反応の失敗は、電子リッチなメチルチオピラゾール部分の酸化的分解に起因するものであったと考えられる（Ｚｅｎｚｏｌａｅｔ  ａｌ．、２０１６）。
【０１５５】
スキーム４．合成されたアジリジニルエポチロン類似体８〜４０
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【０１５６】
スキーム５．合成されたβ−ヘテロ環状ホスホネート４１〜６８
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【０１５７】
スキーム６．ヨウ化ビニル６９からのエポチロンＤ類似体７３の合成、及びヨウ化ビニル７１及びエポチロン７３の企画されたアジリジン化ａ
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ａ試薬及び条件：（ａ）Ｔｓ２Ｏ（３．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２０分；次いで、ＴＢＡＩ（５．０当量）、０℃、２０分、８８％；（ｂ）ＮａＢＨ３ＣＮ（１２当量）、ＤＭＰＵ、２５℃、４０分、８０％；（ｃ）ＤＰＨ（１．１当量）、Ｒｈ２（ｅｓｐ）２（０．１当量）、ＴＦＥ、２５℃、１６ｈ、望ましくない生成物４０又は７２はない；（ｄ）７４（２．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５当量）、ＡｓＰｈ３（１．０当量）、ＣｕＩ（２．０当量）、ＤＭＦ、０℃、１ｈ、６７％。ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；ＴＢＡＩ＝ｎ−テトラブチルアンモニウムヨージド；Ｔｓ＝４−トルエンスルホニル。
【０１５８】
Ｃ．置換アジリジニルエポチロンＢ類似体への新しい合成経路の開発
関心は、容易に入手可能な（発酵を介した）エポチロンＢ（２）の側鎖の破壊と、そのエポキシド部分の脱酸素によって、アジリジン部分と種々の側鎖が両方とも組み込まれた実行可能な前駆対を与えることに移った。Ｈｏｅｆｌｅ（Ｓｅｆｋｏｗｅｔ  ａｌ．、１９９８、Ｈｏｅｆｌｅｅｔ  ａｌ．、１９９９）及びＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  （ＢＭＳ）科学者（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２０００）による以前の研究は、前者の目的は、オゾン分解によって達成し得ることを示しており、一方、後者は、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成した還元金属（例えば、Ｗ又はＭｇ／Ｔｉ）によって実現することができることを示している。
【０１５９】
したがって、スキーム３に示されるように、エポチロンＢ（２）は、オゾン分解（Ｏ３、次いで、Ｍｅ２Ｓ）によって、メチルケトン７５へと変換され（収率９４％）、次いで、これがＴＥＳＯＴｆ及び２，６−ルチジンにさらされ、ビス−ＴＥＳエーテル７６を収率８４％で与えた。ＷＣｌ６／ｎ−ＢｕＬｉを用いたその後のエポキシド部分の脱酸素において、化合物７５及び７６を試験し、それぞれ必要なオレフィン性メチルケトン７７［収率８５％、（Ｚ）：（Ｅ）約５：１］及び７８［収率８６％、（Ｚ）のみ］の調製のための基質としての実行能力があることがわかった。後者は、望ましい（Ｚ）異性体についての排他的な幾何選択性に起因して、好ましい基質であることがわかった。両基質７７又は７８のアジリジン化も、標準的な条件でうまくいくことがわかり（Ｊａｔｅｔ  ａｌ．、２０１４）、７７は、アジリジン７９を収率８７％で与え、７８は、アジリジン８０を収率９０％で生じ、両方とも完全な立体選択性を有する。化合物８０は、エポチロンＢ類似体１０に変換され（スキーム３）、ＮＭＲ分光データは、スキーム１に記載されるように、エポチロンＢ（又はエポチロンＤ）から誘導されるサンプルのデータと一致し（Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔ  ａｌ．、２０００）、それによって、メチルケトン７７及び７８のアジリジン化の立体化学的割り当てを裏付けている。２−ブロモエタノール（ヒドロキシル基のＴＢＳ保護を有するもの、又は有さないもの）及びＫ２ＣＯ３を用いた、その後のアジリジン７９（遊離ヒドロキシル基）及び８０（ＴＥＳ保護されたヒドロキシル基）のアルキル化は、［７９＋２−ブロモエタノール→８１（収率２９％）；８０＋２−ブロモエタノール−ＴＢＳエーテル→８２（収率９０％）］であったが、全体的な収率及び選択性の観点から、ＴＥＳ保護された化合物（すなわち、８０）及び２−ブロモエタノールＴＢＳエーテルが好ましい基質として区別された。次いで、前駆体８２をｎ−ＢｕＬｉの影響下、側鎖ホスホネート４１とカップリングさせ、立体選択的なＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）オレフィン化を確実に行い（（ａ）Ｈｏｒｎｅｒｅｔ  ａｌ．、１９５８、（ｂ）Ｈｏｒｎｅｒｅｔ  ａｌ．、１９５９、（ｃ）Ｗａｄｓｗｏｒｔｈｅｔ  ａｌ．、１９６１、（ｄ）Ｗａｄｓｗｏｒｔｈｅｔ  ａｌ．、１９６５及び（ａ）Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、１９８９、（ｂ）Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、１９９７、（ｃ）Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．、２０１２、（ｄ）Ｂｌａｋｅｍｏｒｅｅｔ  ａｌ．、２０１４、（ｅ）Ｂｉｓｃｅｇｌｉａ及びＯｒｅｌｌｉ、２０１５）、予想された保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体８３を収率６０％で得た。後者から、ＨＦ・ｐｙを用い、脱シリル化生成物であるアジリジニルメチルチオエポチロンＢ類似体１２が遊離した（収率７９％）。同様の様式で、前駆体８２をホスホネート４２とカップリングし、このとき、ＮａＨＭＤＳの影響で、保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体８４が得られた（収率６８％）。スキーム７にまとめられているように、全体的な脱保護（ＨＦ  ｐｙ、次いでＴＦＡ）によって、アジリジニルアミノメチルエポチロンＢ類似体１３を全体で収率４８％���得た。
【０１６０】
この合成経路は、明らかに、以前記載された経路と比較して、共通の中間体（すなわち、メチルケトン８２、スキーム７）の多目的性及び実際の利用可能性に起因して、別個の利点を与え（例えば、８（（ＷＯ９９５４３１９  Ａ１、Ｒｅｇｕｅｉｒｏ−Ｒｅｎｅｔ  ａｌ．、２００１、ＷＯ０２０９８８６８  Ａ１号、ＵＳ  ２００７０２７６０１８号、ＷＯ２００７１４０２９７  Ａ１号、ＷＯ２００７１４０２９８  Ａ１号、ＷＯ２００８１４７９４１  Ａ１号）及び９（ＵＳ  ２００７０２７５９０４  Ａ１、Ｋｉｍｅｔ  ａｌ．、２０１１、Ｇｏｋｈａｌｅｅｔ  ａｌ．、２０１３）、スキーム１）、ここから、広範囲の想像可能な側鎖のアジリジニルエポチロンＢ類似体へと多様化することができる。さらに、この合成研究は、高い複雑性を有する気質に対するＥｓｓ−Ｋｕｅｒｔｉ−Ｆａｌｃｋアジリジン化の第１の応用と、複雑な天然産物及び設計された分子の合成のためのその将来の用途を十分に予測する観察結果を表す。
【０１６１】
スキーム７．エポチロンＢ（２）からのアジリジニルエポチロンＢ類似体１２及び１３の合成ａ
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ａ試薬及び条件：（ａ）Ｏ３；次いで、Ｍｅ２Ｓ（１０．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、５分、９４％；（ｂ）ＴＥＳＯＴｆ（２．４当量）、２，６−ルチジン（３．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、１５分、８４％；（ｃ）ＷＣｌ６（２．０当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（４．０当量）、ＴＨＦ、−７８→２５℃、４０分；次いで、７５又は７６（１．０当量）、−２０→０℃、２時間、７７［（Ｚ）：（Ｅ）約５：１］について８５％、７８［（Ｚ）のみ］について８６％；（ｄ）ＤＰＨ（１．５当量）、Ｒｈ２（ｅｓｐ）２（０．０２当量）、ＴＦＥ、２５℃、３０分、７９について８７％、８０について９０％；（ｅ）２−ブロモエタノール又は２−ブロモエタノールＴＢＳエーテル（５．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．０当量）、ＤＭＦ、７０℃、１２時間、８１について２９％、８２について９０％；（ｆ）４１（１５当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１２当量）；次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→０°Ｃ、３時間、６０％；又は４２（８．３当量）、ＮａＨＭＤＳ（６．８当量）；次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、２．５時間、６８％；（ｇ）ＨＦ・ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、１時間、７９％；（ｈ）ＨＦ・ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、５時間；次いで、ＴＦＡ（ｘｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、２．５時間、全体で４８％。ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジド；ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホネート；ｐｙ＝ピリジン；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＳ＝トリエチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｘｓ＝過剰量。
【０１６２】
スキーム８．メチルケトン８０又はＮ−保護されたメチルケトン８７からの遊離アジリジニルエポチロンＢ類似体１４の合成ａ
2020516626.tif 000069
ａ試薬及び条件：（ａ）４１（９．６当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（７．７当量）、次いで、８０（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→２５℃、１．５時間、５９％；（ｂ）ＨＦ・ｐｙ  （ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、１時間、９３％；（ｃ）Ｂｏｃ２Ｏ（３．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、ＭｅＣＮ、０℃、５分、７８％；（ｄ）ＳＥＭＣｌ（１．５当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２時間、５９％；（ｅ）４１（２３当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１９当量）、次いで、８６又は８７（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→１０℃、３時間、不純物と共に単離された８８；８９について６０％；（ｆ）ＴＦＡ（ｘｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、１．５時間、７５％。Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル。
【０１６３】
Ｄ．遊離アジリジニルエポチロンＢ類似体への合成経路の延長
実験を開始し、スキーム４にまとめられているように、保護されていない（８０）アジリジニル又は保護された（８６及び８７）アジリジニルメチルケトンを基質として用い、エポチロン側鎖の直接的な接続を観察した。遊離アジリジンビス−ＴＥＳ保護されたメチルケトン８０は、メチルチオチアゾリルホスホネート４１（ｎ−ＢｕＬｉ、収率５９％）とのＨＷＥ反応のための基質として役立ち、完全に幾何学的に制御しつつ［（Ｅ）：（Ｚ）＞９８：２］、対応する保護されたアジリジニルエポチロンＢ８５を与え、その脱シリル化（ＨＦｐｙ、収率９３％）によって、標的とするアジリジニルメチルチオエポチロンＢ類似体１４へと円滑に導かれることが観察された。狭い基質範囲は、種々の保護基の選抜を促した。したがって、Ｂｏｃ保護されたアジリジニルメチルケトン８６（Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ存在下、８０及びＢｏｃ２Ｏから調製、収率７８％、スキーム８）をＨＷＥオレフィン化反応の基質として用いたさらなる実験は、予想された生成物（すなわち、８８）を与えず、このことは、おそらくカルバメート基によって付与されたアジリジン部分の活性化に起因して、その不適切さが効果的に機能していることを示している。４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護されたアジリジン部分との企画されたＨＷＥ反応も、うまくいかないことがわかった。一方、窒素原子上の保護デバイスとしてのＳＥＭ基の使用によって（基質８７、スキーム４で示されるように８０から調製）、ホスホネート４１を用いたＨＷＥオレフィン化反応が成功し、対応するアジリジニルエポチロンＢ誘導体８９を収率６０％で、単一の幾何異性体として得た［（Ｅ）：（Ｚ）＞９８：２］。後者の全体的な脱シリル化（ＴＦＡ）によって、標的とするアジリジニルメチルチオエポチロンＢ類似体１４を収率７５％で得た。これらの知見は、他の設計された遊離アジリジニルエポチロンＢ類似体に対するこの合成戦略の範囲を広げた（以下のスキーム１１及び１７を参照）。
【０１６４】
Ｅ．アジリジニルエポチロンＢ類似体の分子設計
適切な側鎖を有するアジリジニルエポチロンの構築のための効率的で立体選択的な合成戦略及びプロトコルが開発され、１２，１３−アジリジニルエポチロンＢ類似体８〜１４の合成（スキーム３、７及び８）を用いて示されるように、これらの戦略は、種々のさらなるアジリジニルエポチロンＢ類似体の合成に適用された。これらの一連の努力の間に、ＨＷＥオレフィン化反応に対する新しい改変が開発された。この目的のために、２６種類のさらなる類似体（１５〜４０、スキーム７）を一連の対応するβ−ヘテロ芳香族ホスホネートと共に開発した（スキーム５を参照）。エポチロンのこの１２，１３−アジリジニルファミリーを設計する際に、以前の有望な結果が、Ｎｉｃｏｌａｏｕ（Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、１９９８、Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、２００１、Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、２００１、Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、２００２）、Ａｌｔｍａｎｎ（Ｃａｃｈｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．、２００６  Ｋｕｚｎｉｅｗｓｋｉｅｔ  ａｌ．、２００８、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２０１０、Ｓｃｈｉｅｓｓｅｔ  ａｌ．、２０１１、Ｇａｕｇａｚｅｔ  ａｌ．、２０１４）及びＢＭＳ（Ｓｅｆｋｏｗｅｔ  ａｌ．、１９９８、Ｈｏｅｆｌｅｅｔ  ａｌ．、１９９９）から示され、エポキシド部分を他の等量式（例えば、シクロプロパン又はアジリジン構造モチーフ）と置き換えることができることを示した。しかし、以前のアジリジン化の努力は、同時の合成方法論の限界に起因して、エポチロンＡの探求で終わっていた（ＷＯ９９５４３１９  Ａ１号、Ｒｅｇｕｅｉｒｏ−Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００１、ＷＯ０２０９８８６８  Ａ１号、ＵＳ  ２００７０２７６０１８号、ＷＯ２００７１４０２９７  Ａ１号、ＷＯ２００７１４０２９８  Ａ１号、ＷＯ２００８１４７９４１  Ａ１号）。エポチロンＢは、一般的に、エポチロンＡよりも高い効能を示す（約１０倍）ため（Ｎｉｃｏｌａｏｕ＆  Ｓｎｙｄｅｒ、２００３、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２００７、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２００９、Ｐｆｅｉｆｆｅｒｅｔ  ａｌ．、２００９、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２０１１、Ｐｆｅｉｆｆｅｒｅｔ  ａｌ．、２０１２、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２０１４、Ｓｃｈｉｅｓｓｅｔ  ａｌ．、２０１５）、アジリジン部分と種々のヘテロ環状側鎖をエポチロンＢ前駆対分子に組み込みつつ、達成され、広く拡大された目標である前者の構造の類似体に向けた直接的な努力が望ましかった。側鎖という観点で、Ｎｉｃｏｌａｏｕ実験室からの以前の研究は、例えば、メチルチオピラゾール（Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、２００６）及びメチルチオチアゾール（Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、２００２）部分を効力を高める構造モチーフとして示唆した。天然のエポチロン中に見出されるような、水素結合受容体として作用することが可能な塩基性ヘテロ原子（例えば、Ｎ）の必要性は、全ての設計で維持された。結合最適化のための多くの新しい考え方が、いかに記載されるように組み込まれた。最後に、適切な送達系へのリンカー接続又は直接的な結合のための部位の要求を満たすために、種々のさらなる官能基（例えば、特に、一級ヒドロキシル部分及びアミノ部分）が指定の分子に組��込まれた。特定のエポチロン設計のためのさらなる原理を、以下の合成と共に記載する。
【０１６５】
スキーム９．メチルケトン８２からのＮ−ヒドロキシエチル  アジリジニル  エポチロンＢ類似体１５〜２６の合成ａ
2020516626.tif 000070
ａ試薬及び条件：（ａ）４３（１４当量）、ＮａＨＭＤＳ（１４当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→０℃、４時間、６９％；（ｂ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、５時間、次いで、ＴＦＡ（ｘｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、６時間、全部で８０％；（ｃ）４４（１２当量）、ＮａＨＭＤＳ（１１当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→−４０℃、１時間、次いで、ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、３時間、全体で３７％［（Ｅ）：（Ｚ）約８８：１２］と、２７％の回収した８２；（ｄ）４５（１５当量）、ＮａＨＭＤＳ（１３当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、３０分、６５％；（ｅ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、３時間、９５％；（ｆ）Ａｃ２Ｏ（５．０当量）、ＤＭＡＰ（３．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、２５分、７４％；（ｇ）４６（１２当量）、ＮａＨＭＤＳ（９．７当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→０℃、２．５時間、５０％；４７（１２当量）、ＮａＨＭＤＳ（９．７当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→０℃、２．５時間、４５％；（ｈ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、４時間、９０％；ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、５時間、次いで、ＴＦＡ（ｘｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、３時間、全体で７１％；（ｉ）４８（２８当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（２２当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→２５℃、２時間、９４％；（ｊ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、５時間、９３％；（ｋ）４９（２１当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１８当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→２５℃、４時間、６７％と、２８％の回収した８２；（ｌ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、５時間、７４％；（ｍ）５０（１１当量）、ＮａＨＭＤＳ（４．９当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、１時間、次いで、ｔ−ＢｕＯＫ（５．０当量）、ＴＨＦ、−２０℃、５分、全体で２８％［（Ｅ）：（Ｚ）約３０：７０］；（ｎ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、５時間、８２％；（ｏ）５１（１３当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１０当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→１０℃、１．５時間、６５％；（ｐ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、９時間、８１％；（ｑ）５２（１１当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１０当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、１．５時間、次いで、ｔ−ＢｕＯＫ（５．０当量）、ＴＨＦ、−２０℃、５分、全体で７３％と、１０％の回収した８２；（ｒ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、３時間、９５％；（ｓ）Ａｃ２Ｏ（２．０当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．０当量）、ＤＭＡＰ（０．０５当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１．５時間、７１％。
【０１６６】
スキーム１０．メチルケトン８２からのＮ−ヒドロキシエチル  アジリジニル  エポチロンＢ類似体２７〜３１の合成ａ
2020516626.tif 000071
ａ試薬及び条件：（ａ）５３（３１当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（２９当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→０℃、３時間、３２％；５４（６０当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（４８当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→０℃、３時間、７１％；（ｂ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、３時間、２７について８０％、２８について７６％；（ｃ）５６（１５当量）、ＮａＨＭＤＳ（１４当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→１５℃、２．５時間、３３％；（ｄ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、３時間、９５％；（ｅ）５５（１１当量）、ＮａＨＭＤＳ（１０当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→−６０℃、１時間、５７％［（Ｅ）：（Ｚ）約７５：２５］；（ｆ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、３時間、９０％；（ｇ）５７（１５当量）、ＮａＨＭＤＳ（１４当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−６０℃、１時間、３５％［（Ｅ）：（Ｚ）約８６：１４］と、３４％の回収した８２；（ｈ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、３時間、９７％。
【０１６７】
Ｆ．設計されたＮ−ヒドロキシエチルアジリジニルエポチロンＢ類似体１５〜３１の合成
設計されたアジリジニルエポチロンＢ類似体１５〜３１の合成（スキーム４）は、上述のアジリジニルエポチロンＢ類似体（すなわち、１２〜１４、スキーム７及び８）について上に記載した最適な中間体及び条件に依存している。スキーム９は、スキーム９に示されるように、３２〜８７％の範囲の全体的な収率で、オレフィン化（ＮａＨＭＤＳ又はｎ−ＢｕＬｉ、スキーム９を参照）、その後、全体的な脱保護（ＨＦｐｙ又はＨＦｐｙ次いでＴＦＡ）の一連の２工程による、保護されたメチルケトン８２及び対応するホスホネート４３〜５２からのＮ−ヒドロキシエチルアジリジニルエポチロンＤＢ類似体１５〜２６の構築をまとめている。ピリジン（２１）、ベンゾチアゾール（２４）及びＮ−メチル−５−メチルチオピラゾール（２３）を含む類似体を合成した（スキーム９を参照）。これに加え、アミノチアゾール（１５）、ヒドロキシエチルチアゾール（１９）及びアミノエチルチアゾール（２０）を含有する類似体は、天然産物の側鎖に対する新しい修飾を表すが、類似体は、あまり調査されていないメチルオキサゾール（１６）を含有している（４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護されたアジリジン部分の企画されたＨＷＥ反応もうまくいかないことがわかった）。（Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、１９９７）及び未知のメチルチオオキサゾール（１７）構造モチーフも調製した。さらに、ビス−チアゾリル類似体２２及び１，１−ジピラゾリルメチル類似体２５の設計及び合成は、チアゾール窒素原子の近傍に十分に配置決めされた第２の塩基性窒素原子があるという仮説に基づいており（β―チューブリンに対するエポチロンの水素結合が仮定された）（Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏｅｔ  ａｌ．、２００３、Ｎｅｔｔｌｅｓｅｔ  ａｌ．、２００４、Ｒｅｅｓｅｅｔ  ａｌ．、２００７、Ｐｒｏｔａｅｔ  ａｌ．、２０１３）、これらの化合物の効能が増加するだろう。最後に、細胞膜透過性が増加した結果、効能が向上する可能性を調べるために、パーアセチル化した類似体（１８）及びモノアセチル化した（２６）類似体を、それぞれ類似体１７及び２５から、標準的なアセチル化条件によって調製した（Ｒａｕｔｉｏｅｔ  ａｌ．、２００８、Ｈｕｔｔｕｎｅｎｅｔ  ａｌ．、２０１１）。
【０１６８】
スキーム１０は、側鎖領域中の構造と活性の関係（ＳＡＲ）をさらに調べる努力において、それぞれ、保護されたメチルケトン８２及びホスホネート５３〜５７からの非天然のヘテロ間部分を有するＮ−ヒドロキシエチルアジリジニルエポチロンＢ類似体２７〜３１（すなわち、オキサジアゾール２７、チアジアゾール２８及び３０、及びイソオキサゾール２９及び３１）の調製をまとめている。スキーム９に記載される合成した類似体と同様の様式で、このプロトコルは、標準的なオレフィン化（ＮａＨＭＤＳ又はｎ−ＢｕＬｉ）／全体的な脱保護（ＨＦｐｙ）戦略に基づいており、スキーム１０に示されるように、良好な全体的な収率を得ている。大部分のＨＷＥ反応が、所望な（Ｅ）異性体を排他的に与える［（Ｅ）：（Ｚ）＞９８：２］が、オキサゾール［類似体１６、スキーム９、（Ｅ）：（Ｚ）約８８：１２］及びイソオキサゾール［類似体２９及び３１、スキーム１０、（Ｅ）：（Ｚ）がそれぞれ約７５：２５及び８６：１４］ホスホネート（すなわち、それぞれ、４４、５５及び５７）は、少量の対応するエポチロン（Ｚ）異性体も与えるが、依然として非常にジアステレオ選択性であることは、注目すべきことである。これらの観察によれば、ヘテロ環部分の電子密度は、この反応の立体化学的結果を決定づける際に、ある役割を果たしている（以下にさらに記載する）。
【０１６９】
Ｇ．設計された遊離アジリジニルエポチロンＢ類似体３２及び３３の合成
したがって、遊離アジリジニルエポチロンＢ類似体を構築するための上述の保護基戦略（すなわち、スキーム８）は、スキーム１１に示すように、ＳＥＭ−保護されたメチルケトン前駆体８７からの類似体３２及び３３の合成に適用された。したがって、ホスホネート４９及び５２（ｎ−ＢｕＬｉ）を用いた８７のオレフィン化、次いで、脱保護（ＴＦＡ）によって、スキーム１１に示されるように、それぞれ、遊離アジリジニルエポチロンＢ類似体３２（全体で収率２９％）及び３３（全体で収率２８％）が得られた。この低い収率は、これらの困難な基質について、かなりの量の出発物質（すなわち、８７）の回収によって相殺された（スキーム１１の説明を参照）。
【０１７０】
スキーム１１．メチルケトン８７からの遊離アジリジニルエポチロンＢ類似体３２及び３３の合成ａ
2020516626.tif 000072
ａ試薬及び条件：（ａ）４９（１８当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１５当量）、次いで、８７（１．０当量）ＴＨＦ、−７８→２５℃、４時間、３４％と、５０％の回収した８７；（ｂ）ＴＦＡ（ｘｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、２時間、８５％；（ｃ）５２（１５当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１４当量）、次いで、８７（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、４０分、次いで、ｔ−ＢｕＯＫ（３．０当量）、ＴＨＦ、−２０℃、５分、全体で５３％と、２８％の回収した８７；（ｄ）ＴＦＡ（ｘｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、２時間、５２％。
【０１７１】
スキーム１２．類似体１２からのアジリジニルエポチロンＢ類似体３４〜３６の合成ａ
2020516626.tif 000073
ａ試薬及び条件：（ａ）Ｔｓ２Ｏ（５．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（４．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、４５分、次いで、ＮａＮ３（４．０当量）、ＤＭＦ、２５℃、１７時間、３４について全体で４０％；（ｂ）Ｔｓ２Ｏ（２．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、５分、次いで、ＮａＳＨ（２．０当量）、ＤＭＦ、０→１５℃、１．５時間、３５について全体で５４％；（ｃ）ＡｃＣｌ（２．０当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１時間、８８％。
【０１７２】
スキーム１３．保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体８５からのアジリジニルエポチロンＢ類似体３７の合成、及びメチルケトン８０からのアジリジニルエポチロンＢ類似体３８及び３９の合成ａ
2020516626.tif 000074
ａ試薬及び条件：（ａ）９０（６．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．０当量）、ＤＭＦ、７５℃、１２時間、３２％と、３５％の回収した８５；（ｂ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、２時間、次いで、ＴＦＡ（ｘｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１時間、全体で６５％；（ｃ）９２（６．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．０当量）、ＤＭＦ、７５℃、１６時間、９２％；（ｄ）４１（１３当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１０当量）、次いで、９３（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→１０℃、１．５時間、６５％；（ｅ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、３．５時間、９２％；（ｆ）９５（５．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．０当量）、ＤＭＦ、８０℃、１８時間、９０％；（ｇ）４１（２０当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１７当量）、次いで、９６（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→０℃、３時間、６３％；（ｈ）ＨＦ  ｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０℃、２時間、次いで、ＴＢＡＦ／ＡｃＯＨ（１：１、ｘｓ）、ＴＨＦ、２５℃、８時間、全体で６８％。
【０１７３】
Ｈ．設計されたＮ−置換アジリジニルエポチロンＢ類似体３４〜３９の合成
この新しいエポチロンライブラリーのＳＡＲをさらに調べるために、また、種々の潜在的な結合部位を組み込むために、側鎖領域に非常に強力な部分（すなわち、メチル−チオチアゾール）を維持しつつ、アジリジン環上に異なる官能基を有する一連の類似体を合成した。これらの試みの結果をスキーム１２及び１３に示す。したがって、スキーム１２に示すように、Ｎ−アジドエチル（３４）、Ｎ−チオエチル（３５）及びＮ−アセトキシエチル（３６）アジリジニルエポチロンＢ類似体を、一級ヒドロキシル基の選択的な官能基化［Ｔｓ２Ｏを用いた選択的なトシル化、次いで、トシレートをＮａＮ３（３４、全体で収率４０％）又はＮａＳＨ（３５、全体で収率５４％）と置き換え、ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔを用いた１２の選択的なアセチル化（３６、収率８８％）、スキーム１２を参照］によって、Ｎ−ヒドロキシエチルアジリジニルエポチロン１２（上述のように調製、スキーム７）から調製した。
【０１７４】
Ｎ−アミノエチル、Ｎ−シクロプロピルメチル及びＮ−ホモプロパルギルアジリジニルエポチロンＢ類似体３７〜３９の合成をスキーム１３にまとめている。したがって、臭素９０を用いたビス−ＴＥＳ保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体８５（その合成については、スキーム８を参照）のＮ−アルキル化によって、前駆体９１（Ｋ２ＣＯ３、収率３２％）が得られ、その全体的な脱保護（ＨＦｐｙ、次いでＴＦＡ、全体的な収率で６５％）によって、適切な送達系に対する結合に適した一級アミノ基を取り付けた目標の類似体３７が得られた。シクロプロピル類似体３８の合成を、アジリジニルメチルケトン８０及び臭素９２を用いて開始し、塩基性条件（Ｋ２ＣＯ３、収率９２％）でのカップリングが、中間体のメチルケトン９３を完成させた。次いで、ホスホネート４１（ｎ−ＢｕＬｉ、収率６５％）を用いた後者のオレフィン化によって、排他的に前駆体９４［（Ｅ）：（Ｚ）＞９８：２］が得られ、ＨＦｐｙを用いて脱シリル化することによって、目標の類似体３８を収率９２％で得た。臭化ホモプロパルギル９５をアルキル化剤（Ｋ２ＣＯ３、収率９０％）として使用し、同じ前駆体（すなわち、アジリジニルメチルケトン８０）からの同様の経路によって、メチルケトン中間体９６を得た。後者は、同じホスホネート（すなわち、４１）  を用いて同様の条件でオレフィン化すると、得られたＴＭＳ保護されたアセチレン前駆体９７（収率６３％）から、所望な類似体３９が、スキーム１３に示されるように、全体的な脱保護によって生成した（ＨＦｐｙ、次いで、ＴＢＡＦ／ＡｃＯＨ、全体で収率６８％）。
【０１７５】
Ｉ．安定なβ−ヒドロキシホスホネート付加物の観察及び単離
これらの一連の観察でみられたＨＷＥ反応の特徴は、特定の基質を含む安定なβ−ヒドロキシホスホネート付加物の生成であった（スキーム１４及び１５）（Ｐｅｔｒｏｖａｅｔ  ａｌ．、１９９０、Ａｍｅｒｅｔ  ａｌ．、１９９１、Ａｎｇｅｌｏｖａｅｔ  ａｌ．、１９９２、Ｐｅｔｒｏｖａｅｔ  ａｌ．、１９９２、Ｖａｓｓｉｌｅｖｅｔ  ａｌ．、１９９３、Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．、１９９４、Ｍｉｚｕｎｏｅｔ  ａｌ．、１９９８、Ｍｏｄｒｏｅｔ  ａｌ．、１９９８、Ｔａｋａｋｉｅｔ  ａｌ．、２０００、Ｔｓｕｇｅｅｔ  ａｌ．、１９８８及びＨａｒｕｓａｗａｅｔ  ａｌ．、２００２）。したがって、スキーム１４に示されるように、  ホスホネート５２及びｎ−ＢｕＬｉから生成したカルバニオンを用いたメチルケトン基質８２及び８７の処理によって、それぞれβ−ヒドロキシホスホネート付加物９８及び９９が得られた。これらの付加物は、薄層クロマトグラフィー及び高解像度質量分析法（ＨＲＭＳ）によって観察されたが、精製はされなかった。むしろ、未精製物質をその後、ｔ−ＢｕＯＫで処理し、保護された類似体１００（８２から全体で７３％と、１０％の回収した８２）及び１０１（８７から全体で５３％と、２８％の回収した８７）をそれぞれ得て、排他的な（Ｅ）幾何形状［（Ｅ）：（Ｚ）＞９８：２］を有していた。（化合物５２の対応する２−フルオロエトキシホスホネートは、ＨＷＥ反応において十分に機能せず、出発物質のみが回収された。このことは、ケトンとβ−ヘテロ芳香族ホスホネートとの間のＨＷＥ反応における２−フルオロエトキシホスホネートの成功が、ヘテロ環部分の電気的性質に大きく依存することを示唆している。この結果は、フェニルメチルホスホン酸のジエチルエステルとベンズアルデヒドとによって、ｔｒａｎｓ−スチルベンのみが得られることを報告したＳｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ及びＢｏｔｔｉｎ−Ｓｔｒｚａｌｋｏの研究を連想させる（Ｄｅｓｃｈａｍｐｓｅｔ  ａｌ．、１９７２及びＢｏｔｔｉｎ−Ｓｔｒｚａｌｋｏ及びＳｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ  １９８４）。しかし、さらなる実験は、以下に記載するように、β−ヘテロ芳香族ホスホネート及びメチルケトンから誘導されるβ−ヒドロキシホスホネートの塩基誘発性脱離が、常に高い（Ｅ）選択性を与えるわけではないことを示した。
【０１７６】
したがって、スキーム１５に示されるように、ＮａＨＭＤＳを用いたホスホネート５０の処理、次いで、得られたカルバニオンをメチルケトン８２を有する付加物１０２の溶液にジアステレオ異性体の混合物（約３：７）として移し、クロマトグラフィーにより安定であることがわかり、その単離が純粋な形態で、収率３７％で可能である（しかし、未だ分離不可能なジアステレオマー混合物として存在）。その後、ｔ−ＢｕＯＫを用いたこの混合物１０２）の処理によって、保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体１０３（収率７５％）を、幾何異性体の分離不可能な混合物として得た。［（Ｅ）−１０３：（Ｚ）−１０３約３：７、スキーム１５］。１０２及び１０３の保存されたジアステレオマー比（約３：７）は、β−ケトホスホネートの従来の機構的研究と一致している（Ｈｏｒｎｅｒｅｔ  ａｌ．、１９５８、Ｈｏｒｎｅｒｅｔ  ａｌ．、１９５９、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈｅｔ  ａｌ．、１９６１、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈｅｔ  ａｌ．、１９６５、Ｄｅｎｍａｒｋ及びＤｏｒｏｗ１９９０、Ｚａｒｇｅｓｅｔ  ａｌ．、１９９１、Ｎａｒａｓａｋａｅｔ  ａｌ．、１９９３、Ｂｒａｎｄｔｅｔ  ａｌ．、１９９８、及びＡｎｄｏ１９９９）（すなわち、１０２について３：７ジアステレオマー比は、３：７ｓｙｎ／ａｎｔｉ付加物分布に対応する、スキーム１６を参照）。Ｐｅｔｒｏｖａ及び共同研究者らによる研究は、この比率が保存される現象を、２種類のβ−ヒドロキシホスホネート付加物の相対配置の「化学的証拠」と定義している（Ｐｅｔｒｏｖａｅｔ  ａｌ．、１９９０）。この観察は、この特定の基質ではｓｙｎβ−ヒドロキシホスホネートに向かう平衡は起こらないことを示唆しており（スキーム１６を参照）、この結果は、β−フラニルホスホネートとメチルケトンとの反応によって、対応するβ−ヒドロキシホスホネート付加物のジアステレオマー比率に適合する幾何学的比率を有するオレフィンが得られることを報告したＴｓｕｇｅ及び共同研究者らからの以前の研究（Ｔｓｕｇｅｅｔ  ａｌ．、１９８８）を正確に映し出す結果である。興味深いことに、付加物１０２の主要なジアステレオ異性体は、おそらくａｎｔｉ異性体であり、ベンジルホスホネートとアルデヒド又はケトンの反応が、顕著なｓｙｎ選択性を示すことを観察したＰｅｔｒｏｖａからの以前の報告（Ｐｅｔｒｏｖａｅｔ  ａｌ．、１９９０及びＰｅｔｒｏｖａｅｔ  ａｌ．、１９９２）とは対照的な結果である。
【０１７７】
スキーム１４．ＨＷＥ付加物９８及び９９の観察と、保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体１００及び１０１を与える塩基を用いた処理ａ
2020516626.tif 000075
ａ試薬及び条件：（ａ）５２（１１当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．０当量）、次いで、８２（１．０当量）、−７８℃、１．５時間、次いで、ｔ−ＢｕＯＫ（５．０当量）、ＴＨＦ、−２０℃、５分、全体で７３％と、１０％の回収した８２；（ｂ）５２（１５当量）、ｎ―ＢｕＬｉ（１４当量）、次いで、８７（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、４０分、次いで、ｔ―ＢｕＯＫ（５．０当量）、ＴＨＦ、−２０℃、５分、全体で５３％と、２８％の回収した８７。
【０１７８】
スキーム１５．ＨＷＥ付加物１０２の検出及び単離、及び保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体１０３を与えるための塩基を用いた処理ａ
2020516626.tif 000076
ａ試薬及び条件：（ａ）５０（１１当量）、ＮａＨＭＤＳ（４．９当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、１時間、３７％；（ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ（５．０当量）、ＴＨＦ、−２０℃、５分、７５％。
【０１７９】
スキーム１６．オレフィン幾何形状形成のための従来のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ機構（Ｋｕｅｒｔｉｅｔ  ａｌ．、２００５）。幾何学的選択性は、（１）初期のカルボニル付加工程の立体化学、（２）中間体が平衡状態になる能力といった機能である。ｓｙｎ及びａｎｔｉのβ−ヒドロキシホスホネート付加物の平衡状態は、ｔｒａｎｓオキサホスフェタンの方に進み、最終的には、望ましい熱力学的生成物である［（Ｅ）オレフィン］が得られる。ＥＷＧ＝電子吸引基。
2020516626.tif 000077
【０１８０】
Ｊ．メチルケトン８２及び８７を用いたβ−ヘテロ芳香族ホスホネートのＨＷＥ反応に対するエトキシ基置換の効果
上述のように、標準的なエトキシホスホネートの大部分（すなわち、４１〜４９、５１〜５７）は、収率及び幾何学的選択性という観点で、対応するメチルケトンエポチロン前駆体との反応中に十分に機能した。望ましいＮ−メチル−５−メチルチオピラゾール類似体２３を合成するために使用される標準的なエトキシホスホネート５０の選択性がなく、収率向上の余裕がないこと（スキーム１５を参照）から、このβ−ヘテロ芳香族ホスホネートについて、さらに立体選択的なＨＷＥ反応の研究における観察を促した。後者の困難な状況は、電子リッチなメチルチオピラゾール部分の電子供与性と、ホスホネート基の電子吸引能力との間の望ましくない不均衡に起因するものであると思われた。この仮説を確認するために、ホスホネート５０に、異なる溶媒中、一連の塩基を作用させ、その相対的な脱プロトン化を、得られたアニオンのＤ２Ｏクエンチと、その後の１Ｈ  ＮＭＲ分光分析によって評価した。これらの結果を表１に列挙する。０〜２５℃でのＮａＨＭＤＳの使用は、上述のいくつかのホスホネートの脱プロトン化に適したものであったが、周囲温度でさえ、非効率であった（０．５時間後に２５％Ｄの組み込み）（表１、エントリー１）。さらに驚くべきことに、種々の溶媒中、ＨＭＰＡ非存在下又は存在下（表１のエントリー２〜４を参照）、−７８℃で、ｔ−ＢｕＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉを用いてホスホネート５０を処理すると、本願発明者らの実験における低い重水素取り込み（２５〜４５％）からわかるように、部分的な脱プロトン化のみが起こった。対照的に、ホスホネート５０を、ＴＨＦ中、−７８℃でＳｃｈｌｏｓｓｅｒ塩基（ｎ−ＢｕＬｉ／ｔ−ＢｕＯＫ）（Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ  １９８８）、又はＤＭＦ中のＫＨに２５℃でさらすと、重水素の取り込みはそれぞれ８０％及び８５％であり、このことは、高度な脱プロトン化を示す（表１、それぞれエントリー５及び６）。しかし、これらの条件は、メチルケトン基質（すなわち、８２）には厳し過ぎることがわかり、基質の分解に起因して、予想される生成物の生成が起きなかった。
【０１８１】
（表１）ホスホネート５０の重水素標識試験
2020516626.tif 000078
ａ反応は、０．８当量の塩基を用いて行われた。ｂ反応は、過剰量の塩基を用いて行われた。ｃ未精製反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分光分析によって決定されるような、おおよそのＤ組み込み
【０１８２】
（表２）保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体１０３の合成に対するエトキシ基置換の影響
2020516626.tif 000079
ａＤ２Ｏを用いた所定時間の後、ホスホネート／塩基混合物をクエンチした後の未精製サンプルの１Ｈ  ＮＭＲ分光分析によって決定されるようなおおよそのＤ組み込み詳細については、裏付ける情報を参照。ｂ反応は、０．８当量の塩基を用いて行われた。ｃ同定されていない混合物ｄβ−ヒドロキシホスホネート付加物の生成（１０２、スキーム１１を参照）ｅホスホネートの分解が観察された
【０１８３】
これらの失敗（表１及び表２、エントリー１及び２を参照）によって、反応性を高めるためにそのｐＫａを小さくすることによってホスホネート（すなわち、５０）を活性化するための代替的な手法が促された。ホスホネート部分のアルキル基の上の電子吸引残基がこの目的を達成することの理由を調べるため、本願発明者らは、表２に示されるように、多くのフッ素化誘導体及び塩素化誘導体を調べた。標準的なホスホネート５０を用いた試みが失敗した後、２，２，２−トリフルオロエトキシホスホネート５８（Ｓｔｉｌｌ−Ｇｅｎｎａｒｉ方法（Ｓｔｉｌｌ−Ｇｅｎｎａｒｉ  １９８３）から適応）を使用し、これをｎ−ＢｕＬｉ存在下でメチルケトン８２と反応させ、所望な生成物（すなわち、１０３）を収率７０％で得たが、この新しく作られた三置換オレフィン結合では１：１の幾何学的比率の分離不可能なオレフィン異性体として得た（表２、エントリー３）。有機合成に対するこの影響にもかかわらず、β−ヘテロ芳香族ホスホネートを用いた従来のＳｔｉｌｌ−Ｇｅｎｎａｒｉ立体選択的オレフィン化反応は、本願発明者らの知っている限り、報告されていない。さらに、元々のＳｔｉｌｌ−Ｇｅｎｎａｒｉプロトコルからはずれた内容でのジエトキシホスホネート上の種々のハロゲン置換の効果の系統的な研究は、本願発明者らの知っている限り、行われていない。このように、フッ素化ホスホネート５８及びメチルケトン８２を用いた観察（表２、エントリー３）は、メチルケトン基質８２及び８７の立体選択的オレフィン化の研究において、フッ素置換基及び塩素置換基を含むさらなるホスホネートの反応性の観察を促した。
【０１８４】
３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ−及び２，２，２−トリクロロエトキシホスホネート５９及び６０を調製したが、表２（エントリー４〜６）に示すように、基質８２との意図したカップリングにおいて十分に機能を発揮しなかった。２，２−ジフルオロホスホネート６１をＮａＨＭＤＳと組み合わせると、−７８℃でメチルケトン８２と円滑に反応し、所望なオレフィン生成物（すなわち、１０３）が、幾何異性体の混合物としてではあるが、収率５２％で得られ［（Ｅ）：（Ｚ）約１：１、表２、エントリー７］、２，２，２−トリフルオロエトキシホスホネート５８を用いた結果も共に示している（表２、エントリー３）。最後に、２−フルオロエトキシホスホネート６２を使用した（表２、エントリー８）。このＮａＨＭＤＳ及び基質８２を用いた企画された反応は、その分解を引き起こしたが（表２、エントリー８）、得られたこのホスホネートは、さらに実験を行うと、以下に記載したように、アジリジニルエポチロンＢ１０３にとって望ましい幾何学的選択性の解決策を与えた。
【０１８５】
スキーム１７（パネルＡ）は、メチルケトン８７及びホスホネート６２［スキーム１７にまとめられているように、ホスホネート５０から、ＴＭＳＣｌ、（ＣＯＣｌ）２、２−フルオロプロパノールを用いた段階的な処理によって全体的な収率７８％で合成された］から作られる中間体β−ヒドロキシホスホネート（すなわち、１０４、ジアステレオ異性体の分離不可能な混合物、ジアステレオ比が約３：７）の単離及び同定を行った実験を示す。したがって、−７８℃で１０分間の６２とｎ−ＢｕＬｉとの反応、次いで、得られたカルバニオンをメチルケトン８７溶液に添加、次いで、反応混合物を１時間後に−７８℃でクエンチすると、付加物１０４が収率２８％（加えて、４２％の回収した８７）がジアステレオ異性体の分離不可能な混合物として得られ（ジアステレオマー比が約  ３：７）、これはクロマトグラフィーによって安定であることがわかった。この付加物（１０４）をｔ−ＢｕＯＫにさらすと、所望な保護されたエポチロン類似体１０５が収率６３％で得られ、排他的な（Ｅ）オレフィン幾何学［（Ｅ）：（Ｚ）＞９８：２］を有していた。これらの条件をさらに洗練させると、スキーム１７（パネルＢ）にまとめられているように、メチルケトン８７及びホスホネート６２の反応から、オレフィン生成物（１０５）の現実的な１工程での生成が起こった。したがって、ホスホネート６２及びｎ−ＢｕＬｉから−７８℃〜０℃で生成するカルバニオンを用いたメチルケトン８７の処理によって、全体的な脱保護（ＴＦＡ）の後、非常に立体選択的な様式で［（Ｅ）：（Ｚ）約９２：８］、アジリジニルエポチロンＢ類似体４０（全体収率５２％）を得た。同様に、スキーム１７（パネルＢ）に示されているように、メチルケトン８２を（ー７８〜−４０℃）で、ｎ−ＢｕＬｉ（−７８℃）存在下で生成したホスホネート６２のアニオンと反応させ、前駆体（Ｅ）−１０３（収率６２％）が得られ、ＨＦｐｙを用いて全体的な脱シリル化を行うと、標的のアジリジニルエポチロンＢ類似体（Ｅ）−２３が収率８２％で得られた。これらの場合に、スキーム１７（パネルＡ；−７８℃でクエンチした８７と６２のＨＷＥ反応）の結果とは対照的に、メチルケトン８７又は８２とホスホネート６２とのＨＷＥカップリングを０℃又は−４０℃まで加温し（スキーム１２、パネルＢ）、対応するｉｎ  ｓｉｔｕで生成するβ−ヒドロキシホスホネート（例えば、１０４）を得て、これを脱離させ、直接的に保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体１０５及び（Ｅ）−１０３をそれぞれ得た。
【０１８６】
スキーム１７．ホスホネート５０からのホスホネート６２の合成、及び塩基を用いたＨＷＥ付加物１０４の検出、単離及び処理によって、保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体１０５と、類似体２３及び４０の立体選択的な合成を与えたａ
2020516626.tif 000080
ａ試薬及び条件：パネルＡ：（ａ）ＴＭＳＣｌ（５．１当量）、８０℃、７２時間、次いで、（ＣＯＣｌ）２（２．５当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、４時間、次いで、２−フルオロプロパノール（４．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０当量）、ＤＭＡＰ（０．０２当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、１２時間、全体で７８％；（ｂ）６２（２２当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１８当量）、１０分、次いで、８７（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、１時間、２８％と、４２％の回収した８７；（ｃ）ｔ−ＢｕＯＫ（５．０当量）、ＴＨＦ、−２０℃、５分、７０％。パネルＢ：（ｄ）６２（２２当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１８当量）、次いで、８７（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→０℃、４時間、６３％；（ｅ）ＴＦＡ（ｘｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、２時間、８２％；（ｆ）６２（１６当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１３当量）、次いで、８２（１．０当量）、ＴＨＦ、−７８→−４０℃、１時間、６２％；（ｇ）ＨＦｐｙ（ｘｓ）、ＴＨＦ、０→２５℃、５時間、８２％。ＴＭＳ＝トリメチルシリル
【０１８７】
スキーム１８．保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体１０３の（Ｚ）選択的な合成について提案された原理
2020516626.tif 000081
【０１８８】
まとめると、スキーム１７に示される結果は、この反応の熱力学的制御を示し、温度が高いほど、反応中間体及び／又は他の熱力学的因子（例えば、ｐＫａの効果）の平衡が望ましくなり（例えば、リンを含む炭素中心でのエピマー化）、高い立体選択性を有する（Ｅ）オレフィン結合が生成する［（Ｅ）：（Ｚ）＞９８：２］。これらの結果に基づき、メチルケトン基質８２及び８７とホスホネート５０との反応［（Ｅ）：（Ｚ）約３：７］及び６２との反応［（Ｅ）：（Ｚ）＞９８：２］異なる立体化学の結果の機構的な原理が提案されている（それぞれスキーム１８及び１９）。したがって、スキーム１８に示されるように、基質８２は、エトキシホスホネート５０（ＮａＨＭＤＳ）から生成するカルバニオンと反応し、ｓｙｎ及びａｎｔｉβ−ヒドロキシホスホネートの混合物（ｓｙｎ−１０２及びａｎｔｉ−１０２、ジアステレオマー比は約３：７）を得た。Ｎｅｗｍａｎの予測からわかるだろうが、これらのジアステレオマーは、ｔ−ＢｕＯＫの影響下、対応するオキサホスフェタン中間体Ａ及びＢをそれぞれ生成するように平衡状態にあり、ｔｒａｎｓ及びｃｉｓ脱離によってそれぞれ、（Ｅ）−オレフィン生成物及び（Ｚ）−オレフィン生成物へと崩壊し（スキーム１８を参照）、初期のジアステレオ選択性が保持されている［（Ｅ）：（Ｚ）約３：７］。これは、反応条件でのＣ１７エピマー化に対するジアステレオ異性体ｓｙｎ−１０２及びａｎｔｉ−１０２の安定性及び／又はこれらの付加物が出発物質（すなわち８２及び５０）に戻らないようにする耐性であり、対応する（Ｅ）及び（Ｚ）オレフィンへの立体特異的な変換を説明する。これらの事象の片方又は両方が起こり［例えば、スキーム１８、ａｎｔｉ−１０２はｓｙｎ−１０２と平衡状態にあり（それぞれ８２及び５０に戻ることによって）、又は１７−ｅｐｉ−ａｎｔｉ−１０２（エピマー化によって）及びこれらのオレフィン（Ｅ）−１０３への変換］、これらのβ−ヒドロキシホスホネート付加物の変換は妨害されている。
【０１８９】
スキーム１９．保護されたアジリジニルエポチロンＢ類似体（Ｅ）−１０５の立体選択的な合成について提案された原理
2020516626.tif 000082
【０１９０】
エトキシホスホネート５０と同様に、スキーム１９に示されるように、ビス（２−フルオロエトキシ）ホスホネート６２もメチルケトン８７と反応し、この場合にはｎ−ＢｕＬｉの影響下、最初に、β−ヒドロキシホスホネートｓｙｎ−１０４及びａｎｔｉ−１０４を同様の比率で得た（ジアステレオマー比が約３：７、単離され、構造が暫定的に割り当てられた）。この付加物の混合物の排他的な変換を説明するために、（Ｅ）−オレフィン（Ｅ）−１０５に対してｔ−ＢｕＯＫでさらに処理した後、ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体（ａｎｔｉ−１０４）から１７−ｅｐｉ−ａｎｔｉ−１０４へのエピマー化（Ｎｅｗｍａｎの予測）が起こることが想定され、オキサホスフェタンＦを介する（Ｅ）−オレフィン（Ｅ）−１０５への様式を見出し、後者は、ｔｒａｎｓ脱離を受けている。なお、オキサホスフェタン中間体Ｄ及びＦ（スキーム１９）は、エナンチオマーの遷移状態を表し、そのため、ｔｒａｎｓ脱離すると、同じ望ましい（Ｅ）オレフィン生成物を与える。
【０１９１】
ａｎｔｉ−１０４及び１７−ｅｐｉ−ａｎｔｉ−１０４の容易な平衡状態は、ホスホネート６２上のフッ素残基の電子吸引効果の結果であり、１７Ｈがエトキシホスホネート５０中の対応物よりも酸性になり、同様の条件下で明らかにエピマー化を受けない（スキーム１８を参照）。しかし、除外することができない可能性は、これらの電子吸引基によって、系内で系の可逆化が起こる（すなわち、逆ＨＷＥ）、それによって、熱力学的に望ましい（Ｅ）オレフィンの生成が促される（スキーム１６を参照）。
【０１９２】
この研究によって、オレフィンヘテロ環化合物［例えば、（Ｅ）−１０３及び（Ｅ）−１０５］の合成において、β−ヘテロ芳香族２−フルオロエトキシホスホネート６２のＨＷＥ反応の固有の用途が得られた。他のβ−ヘテロ環及びβ−ケトホスホネートを含む、これらの種類のホスホネートのさらなる適用は、合成有機化学及び医薬品化学における用途を見出すと予想される。この観察全体でヘテロ環部分という観点で例外的に広い基質範囲が観察されたが、ホスホネート６３〜６８は、所望なオレフィン化生成物を得る方向には向かいにくいことを注記しておくべきである。特定的には、メチルケトン８２とチアジアゾリルホスホネート６３及びオキサジアゾリルホスホネート６４との反応によって、副生成物の同定不可能な混合物が生成し、一方、イミダゾリルホスホネート６５及びＮ−アリールピラゾリルホスホネート６６〜６８によって、回収された出発物質のみが得られた。
【０１９３】
実施例２−一般的な方法及び材料
特に示されていない限り、全ての反応は、アルゴン雰囲気下、乾燥溶媒を用い、無水条件下で行われた。乾燥アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）及びトルエンは、市販のあらかじめ乾燥させた酸素を含まない製剤を、活性化されたアルミナカラムを通すことによって得られた。収率は、特に示されない限り、クロマトグラフィー及び分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）による均質な物質を指す。試薬は、特に示されていない限り、最も高い商業的品質で購入され、さらに生成することなく使用された。反応は、Ｓ−２  ０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）で、視覚化剤としてＵＶ光を使用し、ｐ−アニスアルデヒドの酸性水溶液、硫酸セリウムの水溶液、又は過マンガン酸カリウムの塩基性水溶液を用い、現像剤として熱を用いて行われた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングされた。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−６００装置で記録され、残留する未重水素化溶媒（ＣＤ２Ｃｌ２：δＨ＝５．３２ｐｐｍ、δＣ＝５３．８４ｐｐｍ；ＣＤＣｌ３：δＨ＝７．２６ｐｐｍ、δＣ＝７７．１６ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６：δＨ＝７．１６ｐｐｍ、δＣ＝１２８．０６ｐｐｍ）を内部標準として用いて較正した。多重性を示すために、以下の省略語を使用した。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｄｑ＝四重線の二重線、ｄｄｑ＝四重線の二重線の二重線、ｂｒ＝広い。赤外（ＩＲ）スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １００  ＦＴ−ＩＲ分光計で記録した。高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化法）又はＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）を用い、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＥＳＩ−ＴＯＦ（飛行時間）質量分光計で記録した。旋光は、ＰＯＬＡＲＴＲＯＮＩＣ  Ｍ１００偏光計で、５８９ｎｍで記録し、１０−１（°ｃｍ２ｇ−１）の単位で報告している。
【０１９４】
実施例３−化合物の特性決定
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［（１Ｅ）−１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（８）：
2020516626.tif 000083
【０１９５】
エポチロンＣ（３；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の２，２，２−トリフルオロエタノール（１．１ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、その後、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’，−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（４．０ｍｇ、５．３μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。４時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４→１１％  メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なエポチロン８を白色アモルファス固体として得た（３８ｍｇ、７７μｍｏｌ、収率７０％）。８：Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル，７％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000084
【０１９６】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［（１Ｅ）−１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（９）：
2020516626.tif 000085
【０１９７】
エポチロン８（１２ｍｇ、２４μｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに２−ブロモエタノール４２（８．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、次いで、炭酸カリウム（７．２ｍｇ、５２μｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を４８時間で５０℃まで加熱し、次いで、２５℃まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２．５ｍＬ）で希釈し、水（２．５ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（２ｍＬ）で抽出し戻し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なエポチロン９を白色アモルファス固体として得た（１２ｍｇ、２３μｍｏｌ、収率９７％）。９：Ｒｆ＝０．１８（シリカゲル，７％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000086
【０１９８】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１０）：
2020516626.tif 000087
【０１９９】
エポチロンＤ（４；５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２，２，２−トリフルオロエタノール（１．１ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、その後、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’，−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（４ｍｇ、５．３μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。４時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４→１１％  メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１０を白色アモルファス固体として得た（３３ｍｇ、６６μｍｏｌ、収率６６％）。１０：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル，７％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000088
【０２００】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１１）：
2020516626.tif 000089
【０２０１】
エポチロン１０（１５ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに２−ブロモエタノール（１１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、次いで、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を４８時間で５０℃まで加熱し、次いで、２５℃まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２．５ｍＬ）で希釈し、水（２．５ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（２ｍＬ）で抽出し戻し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１１を白色アモルファス固体として得た（１５ｍｇ、２９μｍｏｌ、収率９５％）。１１：Ｒｆ＝０．１９（シリカゲル，７％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000090
【０２０２】
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｅ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１３−（ヨードメチル）−１６−［（１Ｅ）−１−ヨードプロパ−１−エン−２−イル］−５，５，７，９−テトラメチルオキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン  （７０）：
2020516626.tif 000091
【０２０３】
アリルアルコール６９（９．６ｍｇ、１８μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（１３μＬ、９０μｍｏｌ、５．０当量）を加え、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１８ｍｇ、５４μｍｏｌ、３．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．２ｍｇ、１８μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。２０分後、反応混合物を乾燥アセトン（３ｍＬ）で希釈し、約１．５ｍＬの溶媒が残るまで、減圧下で濃縮した。次いで、０℃で撹拌しつつ、この反応混合物に、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（３３ｍｇ、９０μｍｏｌ、５．０当量）を加えた。２０分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なビス−ヨージド−（１０ｍｇ、１５μｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。７０：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル，２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000092
【０２０４】
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−［（１Ｅ）−１−ヨードプロパ−１−エン−２−イル］−５，５，７，９，１３−ペンタメチルオキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン（７１）：
2020516626.tif 000093
【０２０５】
ビス−ヨージド７０（１０．０ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、１．０当量）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．５ｍＬ）の溶液を２５℃で撹拌し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。４０分後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した（１０ｍＬ×３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なヨウ化ビニル７１（６．５ｍｇ、１２μｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。７１：Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000094
【０２０６】
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−｛（１Ｅ）−１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン（７３）：
2020516626.tif 000095
【０２０７】
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（３７．８ｍｇ、４１．３μｍｏｌ、０．５当量）、ヨウ化銅（３１．４ｍｇ、１６５μｍｏｌ、２．０当量）及びトリフェニルアルシン（２５．３ｍｇ、８２．６μｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）懸濁物を０℃で撹拌し、これにヨウ化ビニル７１（４３．０ｍｇ、８２．６μｍｏｌ、１．０当量）及びピラゾリルスタンナン７４（８８．０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、２．５当量）のジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液をカニューレを介して加え、元のフラスコをジメチルホルムアミドで十分に洗浄した（０．２ｍＬ×３回）。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、短いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて十分に洗浄した。次いで、濾液を水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なエポチロン７３（２９．０ｍｇ、５５．７μｍｏｌ、収率６７％）を白色泡状物として得た。７３：Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000096
【０２０８】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（７５）：
2020516626.tif 000097
【０２０９】
エポチロンＢ（２、１２２ｍｇ、２４．０μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これに、新しく発生させたオゾンをバブリングさせた。反応混合物の色が淡い青色に変わった後（約５分間）、ジメチルスルフィド（０．１８０ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ、１０．０当量）でクエンチし、２５℃まで加温した。１時間後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０→７０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なメチルケトン７５（９３．０ｍｇ、２２．５μｍｏｌ、収率９４％）をアモルファス固体として得た。７５：Ｒｆ＝０．２６（シリカゲル，４０％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000098
【０２１０】
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−アセチル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチルオキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン（７７）：
2020516626.tif 000099
【０２１１】
六塩化タングステン（０．１６３ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の懸濁物を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．５２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下した。１０分後、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−２０℃まで冷却し、メチルケトン７５（８５．４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物をゆっくりと０℃まで加温した。２時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なオレフィン系メチルケトン７７（５７．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色油状物として、その（Ｅ）異性体として得た（１２．３ｍｇ、３１．０μｍｏｌ、収率１５％）。７７：Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル，４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000100
【０２１２】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（７９）：
2020516626.tif 000101
【０２１３】
オレフィン系メチルケトン７７（４７．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（３５．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’，−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（１．８ｍｇ、２．４μｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。３０分後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３回）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→３０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なアジリジン７９（４２．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色アモルファス固体として得た。７９：Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000102
【０２１４】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（８１）：
2020516626.tif 000103
【０２１５】
アジリジン７９（６８．８ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の溶液を２５℃で撹拌し、これに２−ブロモエタノール（１０４ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、次いで、炭酸カリウム（９２．５ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（３．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１０％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なＮ−ヒドロキシエチルアジリジン８１（２２．０ｍｇ、４８．３μｍｏｌ、収率２９％）を白色アモルファス固体として得た。８１：Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル，１０％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000104
【０２１６】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（７６）：
2020516626.tif 000105
【０２１７】
メチルケトン７５（０．１５０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これに２，６−ルチジン（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。１５分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（８ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なビス−ＴＥＳエーテル７６（０．１９６ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色泡状物として得た。７６：Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000106
【０２１８】
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−アセチル−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−４，８−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン（７８）：
2020516626.tif 000107
【０２１９】
六塩化タングステン（０．４９６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の懸濁物を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（１．６−ヘキサン溶液、１．５６ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下した。１０分後、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−２０℃まで冷却し、ビス−ＴＥＳエーテル７６（０．４０１ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物をゆっくりと０℃まで加温した。２時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なオレフィン系メチルケトン７８（０．３３５ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油状物として得た。７８：Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル，１０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000108
【０２２０】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（８０）：
2020516626.tif 000109
【０２２１】
オレフィン系メチルケトン７８（０．３２０ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１５３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’，−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（７．８ｍｇ、１０．２μｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。３０分後、反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×３回）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５→５％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なアジリジン８０（０．２９６ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色泡状物として得た。８０：Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000110
【０２２２】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（８２）：
2020516626.tif 000111
【０２２３】
アジリジン８０（１０５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１９６ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、次いで、炭酸カリウム（９０．７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（３．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なＮ−アルキル化アジリジン８２（０．１１８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色泡状物として得た。８２：Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000112
【０２２４】
スキームＳ１．ホスホネート４１の合成
2020516626.tif 000113
【０２２５】
４−ブロモ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール（Ｓ２）：
2020516626.tif 000114
【０２２６】
２，４−ジブロモチアゾールＳ１（１．９７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにナトリウムチオメトキシド（１．７０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。６時間後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２→８％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なメチルチオチアゾールＳ２（Ｎｉｃｏｌａｏｕ、ｅｔ  ａｌ．、１９９８；Ｎｉｃｏｌａｏｕ、ｅｔ  ａｌ．、１９９９、及びＮｉｃｏｌａｏｕ、ｅｔ  ａｌ．、２００２）（１．５０  ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色アモルファス固体として得た。Ｓ２：Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、１０％エチルエーテルのヘキサン溶液）；ＦＴ−ＩＲ（film）Ｖｍａｘ３００６，２９９０，１２７５，１２６０，７６４，７５０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）δ＝７／０７（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１６８．１，１２４．５，１１５．７，１６．８ｐｐｍ。
【０２２７】
［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（Ｓ３）：
2020516626.tif 000115
【０２２８】
メチルチオチアゾールＳ２（１．４８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４Ｍヘキサン溶液、６．０ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。５分後、ジメチルホルムアミド（１．０３ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、撹拌をさらに２０分間続けた。次いで、反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、０℃まで加温し、水素化ホウ素ナトリウム（５３３ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルチアゾールＳ３（０．８５０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色油状物として得た。Ｓ３：Ｒｆ＝０．２６（シリカゲル，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000116
【０２２９】
４−（ブロモメチル）−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール（Ｓ４）：
2020516626.tif 000117
【０２３０】
ヒドロキシメチルチアゾールＳ３（６４２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７０８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。５分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルチアゾールＳ４（０．６９６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色油状物として得た。Ｓ４：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル，１０％エチルエーテルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000118
【０２３１】
ジエチル｛［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝ホスホネート（４１）：
2020516626.tif 000119
【０２３２】
ブロモメチルチアゾールＳ４（１．０２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、６．４当量）溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート４１（１．１８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色油状物として得た。４１：Ｒｆ＝０．２０（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000120
【０２３３】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（８３）：
2020516626.tif 000121
【０２３４】
ホスホネート４１（１１５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１５当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．２０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１２当量）を滴下した。４５分後、メチルケトン８２（２１．６ｍｇ、２７．０μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと０℃まで加温した。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン８３（１５．０ｍｇ、１６μｍｏｌ、収率６０％）を無色油状物として得た。８３：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000122
【０２３５】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１２）：
2020516626.tif 000123
【０２３６】
保護されたエポチロン８３（３０．０ｍｇ、３２．４μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１２（１５．０ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色アモルファス固体として得た。１２：Ｒｆ＝０．４１（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000124
【０２３７】
スキームＳ２．ホスホネート４２の合成
2020516626.tif 000125
【０２３８】
（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（Ｓ５）：ヒドロキシメチルチアゾールＳ５を、既に記載したように、市販の２，４−ジブロモチアゾールＳ１から調製した。物理的データ及びスペクトルデータは、報告されているものと一致している（Ｎｉｃｏｌａｏｕｅｔ  ａｌ．、１９９８）。
【０２３９】
４−ブロモ−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール（Ｓ６）：シリルエーテルチアゾールＳ６を、既に記載したように、ヒドロキシメチルチアゾールＳ５から調製した。物理的データ及びスペクトルデータは、報告されているものと一致している（Ｓｉｍｅｏｎｅｔ  ａｌ．、２００７）。
【０２４０】
［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（Ｓ７）：Ｓ３の調製について上に記載した手順に従って、シリルエーテルチアゾールＳ６（２．４２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製し、ヒドロキシメチルチアゾールＳ７（１．５９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色油状物として得た。物理的データ及びスペクトルデータは、報告されているものと一致している（Ｌｅｅｅｔ  ａｌ．、２００１）。
【０２４１】
４−（ブロモメチル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール（Ｓ８）：
2020516626.tif 000126
【０２４２】
ヒドロキシメチルチアゾールＳ７（１．４１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（２．４２ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、次いで、２，６−ルチジン（０．２５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、０．４当量）及び四臭化炭素（３．０６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルチアゾールＳ８（１．６０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色油状物として得た。Ｓ８：Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル，１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000127
【０２４３】
ジエチル｛［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ９）：
2020516626.tif 000128
【０２４４】
ブロモメチルチアゾールＳ８（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２０当量）溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。３時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネートＳ９（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。Ｓ９：Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000129
【０２４５】
ジエチル｛［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ１０）：
2020516626.tif 000130
【０２４６】
ホスホネートＳ９（１．５３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（５．５５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、５．０当量）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）溶液を加え、次いで、水（０．７３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１０時間後、この反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルホスホネートＳ１０（６８７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色油状物として得た。Ｓ１０：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル，５％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000131
【０２４７】
ジエチル｛［２−（アジドメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ１１）：
2020516626.tif 000132
【０２４８】
ヒドロキシメチルホスホネートＳ１０（６８７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０．４ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を−２０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．２７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。３０分後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、未精製トシレートを撹拌しつつ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に再び溶解し、−２０℃まで冷却した。ナトリウムアジド（５０５ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、１５分後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なアジドメチルホスホネートＳ１１（６４３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油状物として得た。Ｓ１１：Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル，５％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000133
【０２４９】
ジエチル［（２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ホスホネート（４２）：
2020516626.tif 000134
【０２５０】
アジドメチルホスホネートＳ１１（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに５％炭素担持パラジウム（５０ｍｇ、２５％ｗ／ｗ）を加え、水素雰囲気（１ａｔｍ）を導入した。１２時間後、水素雰囲気を除去し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて十分に洗浄し、減圧下で濃縮した。次いで、未精製アミンを撹拌しつつ、２５℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に再び溶解し、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２．６当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．０ｍｇ、７．０μｍｏｌ、０．１当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３３２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．２当量）を続けて加えた。反応混合物を２．５時間で６０℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート４２（２９３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色油状物として得た。４２：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000135
【０２５１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［（１Ｅ）−２−｛（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカ−３−イル｝プロパ−１−エン−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）イミドジカルボネート（８４）：
2020516626.tif 000136
【０２５２】
ホスホネート４２（９７．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、８．３当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、６．８当量）を滴下した。３５分後、メチルケトン８２（２０ｍｇ、２５μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン８４（１８．８ｍｇ、１７μｍｏｌ、収率６８％）を無色油状物として得た。８４：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000137
【０２５３】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１３）：
2020516626.tif 000138
【０２５４】
保護されたエポチロン８４（３２ｍｇ、２９μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．２０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質を撹拌しつつ、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に再び溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。２．５時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を撹拌しつつ、２５℃で酢酸エチル（１５ｍＬ）に再び溶解した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。１０分後、２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→２０％メタノールのアセトン溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１３（１０．６ｍｇ、１４．０μｍｏｌ、全体で収率４８％）を白色アモルファス固体として得た。１３：Ｒｆ＝０．１８（シリカゲル，１０％メタノールのアセトン溶液）；
2020516626.tif 000139
【０２５５】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（８５）：
2020516626.tif 000140
【０２５６】
ホスホネート４１（１９０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、９．６当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．２２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、７．７当量）を滴下した。３０分後、メチルケトン８０（４５ｍｇ、７０μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン８５（３２ｍｇ、４２μｍｏｌ、収率５９％）を無色油状物として得た。８５：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，３０％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000141
【０２５７】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１４）：
2020516626.tif 000142
【０２５８】
保護されたエポチロン８５（１３．０ｍｇ、１７．０μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１４（８．５ｍｇ、１６μｍｏｌ、収率９３％）を白色アモルファス固体として得た。１４：Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル，１５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000143
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−１７−カルボキシレート（８６）：
2020516626.tif 000144
【０２６０】
メチルケトン８０（２８ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｇ、８．２μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。５分後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なカルバメート８６（２３ｍｇ、３１μｍｏｌ、収率７８％）を無色油状物として得た。８６：Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000145
【０２６１】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−１７−（４−メトキシベンジル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（８６ａ）：
2020516626.tif 000146
【０２６２】
メチルケトン８０（７１．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにｐ−メトキシベンジルブロミド（２７．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、次いで、炭酸カリウム（１８．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。３時間後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、ｐ−メトキシベンジルアジリジン８６ａ（６１．７ｍｇ、８１．１μｍｏｌ、収率７８％）を無色油状物として得た。８６ａ：Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000147
【０２６３】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（８７）：
2020516626.tif 000148
【０２６４】
メチルケトン８０（６５．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２５．５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。２時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なアジリジン８７（４６．０ｍｇ、５９．７μｍｏｌ、収率５９％）を無色油状物として得た。８７：Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000149
【０２６５】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（８９）：
2020516626.tif 000150
【０２６６】
ホスホネート４１（０．１２０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、２３当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１９当量）を滴下した。３０分後、反応混合物を、メチルケトン８７（１４．０ｍｇ、１８．２μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに移し、反応混合物を２．５時間でゆっくりと１０℃まで加温した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｔｈｅ  得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン８９（９．８ｍｇ、１１μｍｏｌ、収率６０％）を無色油状物として得た。８９：Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000151
【０２６７】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１４）：
2020516626.tif 000152
【０２６８】
保護されたエポチロン８９（６．０ｍｇ、６．７μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１．５時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１４（２．７ｍｇ、５．０μｍｏｌ、収率７５％）を白色アモルファス固体として得た（１４の特性決定については、上を参照）。
【０２６９】
スキームＳ３．ホスホネート４３の合成
2020516626.tif 000153
【０２７０】
エチル  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（Ｓ１３）：
2020516626.tif 000154
【０２７１】
アミノチアゾールエステルＳ１２（０．５００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（９．７ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．３当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（６９６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を続けて加え、反応混合物を６０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なチアゾリルカルバメートＳ１３（５６９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。Ｓ１３：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル，２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000155
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバメート（Ｓ１４）：
2020516626.tif 000156
【０２７３】
チアゾールカルボキシレートＳ１３（１．１４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（１４ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１０．５ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（８ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ヘキサンの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルチアゾールＳ１４（９０７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色油状物として得た。Ｓ１４：Ｒｆ＝０．５７（シリカゲル，３０％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000157
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバメート（Ｓ１５）：
2020516626.tif 000158
【０２７５】
ヒドロキシメチルチアゾールＳ１４（１１５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（１３５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。１５分後、反応混合物を水（２．５ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｔｈｅ  得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルチアゾールＳ１５（１０４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色油状物として得た。Ｓ１５：Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000159
【０２７６】
ジエチル（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）ホスホネート（４３）：
2020516626.tif 000160
【０２７７】
ブロモメチルチアゾールＳ１５（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、２０当量）の溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。３時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。未精製物質を撹拌しつつ、２５℃でテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）に再び溶解し、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、２．６当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．０ｍｇ、７０μｍｏｌ、０．１当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．２当量）を続けて加えた。反応混合物を３．５時間で６０℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％ヘキサンの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なホスホネート４３（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。４３：Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル，３５％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000161
【０２７８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［（１Ｅ）−２−｛（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカ−３−イル｝プロパ−１−エン−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝イミドジカルボネート（１５ａ）：
2020516626.tif 000162
【０２７９】
ホスホネート４３（１１８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１４当量）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．２６６ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ、１４当量）を滴下した。３０分後、メチルケトン８２（１５．０ｍｇ、１９．０μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を３．５時間かけて０℃までゆっくりと加温した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、保護されたエポチロン１５ａ（１４．２ｍｇ、１３．１μｍｏｌ、収率６９％）を無色油状物として得た。１５ａ：Ｒｆ＝０．２０（シリカゲル，１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000163
【０２８０】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［（１Ｅ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１５）：
2020516626.tif 000164
【０２８１】
保護されたエポチロン１５ａ（１０ｍｇ、９．１μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．０５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質を撹拌しつつ、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に再び溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。６時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を撹拌しつつ、２５℃で酢酸エチル（１５ｍＬ）に再び溶解した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。１０分後、２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１５（４．０ｍｇ、７．２μｍｏｌ、全体で収率８０％）を白色アモルファス固体として得た。１５：Ｒｆ＝０．１３（シリカゲル，１０％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000165
【０２８２】
スキームＳ４．ホスホネート４４の合成
2020516626.tif 000166
【０２８３】
（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール（Ｓ２３）：
2020516626.tif 000167
【０２８４】
オキサゾールメチルエステルＳ２２（０．５００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これに水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、３．５４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。３０分後、反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物（１１．４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）で注意深くクエンチし、２５℃まで加温した。次いで、クエンチした反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチル（４０ｍＬ）を用いて十分に洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルオキサゾールＳ２３（３９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。Ｓ２３：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000168
【０２８５】
４−（ブロモメチル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（Ｓ２４）：
2020516626.tif 000169
【０２８６】
ヒドロキシメチルオキサゾールＳ２３（５０２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３７ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（１．９８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１．７当量）、２，６−ルチジン（０．２１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、０．４当量）及び四臭化炭素（２．５０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１．７当量）を連続して加えた。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルオキサゾールＳ２４（６７２ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油状物として得た。Ｓ２４：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000170
【０２８７】
ジエチル［（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ホスホネート（４４）：
2020516626.tif 000171
【０２８８】
ブロモメチルオキサゾールＳ２４（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（１．９ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルホスファイト（０．４９ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を２４時間で１００℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なホスホネート４４（１１１ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色油状物として得た。４４：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000172
【０２８９】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１６）：
2020516626.tif 000173
【０２９０】
ホスホネート４４（１０８ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、６１当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、５８当量）を滴下した。２０分後、反応混合物のアリコート（０．３０ｍＬ、約９１μｍｏｌ、１２当量４４）を、メチルケトン８２（６．１ｍｇ、７．６μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものにすばやく移した。反応混合物を３０分かけてゆっくりと−４０℃まで加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、保護されたエポチロン（収率約４２％）及びメチルケトン８２の混合物を得た（収率約２７％）。混合物を分離するのは困難であり、これを以下の工程に直接使用した。
【０２９１】
保護されたエポチロン（２．８ｍｇ、３．２μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノールの酢酸エチル溶液＋１．５％水酸化アンモニウム）によって精製し、純粋なエポチロン１６［１．５ｍｇ、２．８μｍｏｌ、全体で収率３７％、（Ｅ）：（Ｚ）＝８８：１２］を白色アモルファス固体として得て、脱保護されたメチルケトン８１（０．９６ｍｇ、２．１μｍｏｌ、８２から２７％）を白色アモルファス固体として得た。１６：Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000174
【０２９２】
スキームＳ５．ホスホネート４５の合成
2020516626.tif 000175
【０２９３】
エチル  ２−（メチルスルファニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｓ２６）：
2020516626.tif 000176
【０２９４】
ブロモオキサゾールエチルエステルＳ２５（０．５００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにナトリウムチオメトキシド（６３５ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なオキサゾールエチルエステルＳ２６（１１１ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色油状物として得た。Ｓ２６：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000177
【０２９５】
［２−（メチルスルファニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（Ｓ２７）：
2020516626.tif 000178
【０２９６】
オキサゾールエチルエステルＳ２６（５２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これに水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。３０分後、反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物（９．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１０当量）で注意深くクエンチし、２５℃まで加温した。次いで、クエンチした反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて十分に洗浄し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ヘキサンの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルオキサゾールＳ２７（３３３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。Ｓ２７：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル，２５％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000179
【０２９７】
４−（ブロモメチル）−２−（メチルスルファニル）−１，３−オキサゾール（Ｓ２８）：
2020516626.tif 000180
【０２９８】
ヒドロキシメチルオキサゾールＳ２７（３３３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．７当量）及び四臭化炭素（１．２９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．７当量）を連続して加えた。１時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で連続してクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルオキサゾールＳ２８（３６７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色アモルファス固体として得た。Ｓ２８：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル，１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000181
【０２９９】
ジエチル｛［２−（メチルスルファニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ホスホネート（４５）：
2020516626.tif 000182
【０３００】
ブロモメチルオキサゾールＳ２８（４１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（６．７ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルホスファイト（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１２時間で９５℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート４５（４９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色油状物として得た。４５：Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000183
【０３０１】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１７ａ）：
2020516626.tif 000184
【０３０２】
ホスホネート４５（４９３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２１９当量）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、２０６当量）を滴下した。２０分後、反応混合物のアリコート（０．４６ｍＬ、約１３０μｍｏｌ、１５当量４５）を、メチルケトン８２（６．８ｍｇ、８．５μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに移した。３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．６ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、さらに分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン１７ａ（５．０ｍｇ、５．５μｍｏｌ、収率６５％）を無色油状物として得た。１７ａ：Ｒｆ＝０．２０（シリカゲル，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000185
【０３０３】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１７）：
2020516626.tif 000186
【０３０４】
保護されたエポチロン１７ａ（５．０ｍｇ、５．５μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１７（２．９ｍｇ、５．２μｍｏｌ、収率９５％）を白色アモルファス固体として得た。１７：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル，１０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000187
【０３０５】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−アセトキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−５，９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−７，１１−ジイルジアセテート（１８）：
2020516626.tif 000188
【０３０６】
エポチロン１７（１．０ｍｇ、２．４μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．２５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これに新しく蒸留した無水酢酸（１．１μＬ、１２μｍｏｌ、５．０当量）を加え、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（０．９０ｍｇ、７．２μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を２５分間で２５℃までゆっくりと加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（０．５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ヘキサンの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１８（０．９０ｍｇ、１．８μｍｏｌ、収率７４％）を無色膜状物として得た。１８：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，２５％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000189
【０３０７】
スキームＳ６．ホスホネート４６及び４７の合成
2020516626.tif 000190
【０３０８】
２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール（Ｓ１６）：
2020516626.tif 000191
【０３０９】
２，４−ジブロモチアゾールＳ１（１０．２ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１６．８ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。２０分後、エチレンオキシド（２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、１６．８ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート複合体（５．１８ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液を滴下した。２０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０→６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシエチルチアゾールＳ１６（５．４２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色油状物として得た。Ｓ１６：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000192
【０３１０】
４−ブロモ−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，３−チアゾール（Ｓ１７）：
2020516626.tif 000193
【０３１１】
ヒドロキシエチルチアゾールＳ１６（５．３８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．６８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、次いで、イミダゾール（２．６４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２→８％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なシリルエーテルＳ１７（８．２５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。Ｓ１７：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル，５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000194
【０３１２】
［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（Ｓ１８）：
2020516626.tif 000195
【０３１３】
シリルエーテルＳ１７（２．４５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（７５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、５．４０ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。１分後、ジメチルホルムアミド（１．１７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。５分後、反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）でクエンチし、水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を０℃まで加温した。５分後、反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０→６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルチアゾールＳ１８（１．７０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。Ｓ１８：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル，６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000196
【０３１４】
４−（ブロモメチル）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，３−チアゾール（Ｓ１９）：
2020516626.tif 000197
【０３１５】
ヒドロキシメチルチアゾールＳ１８（２．４５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（２．４７ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。５分後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２→８％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルチアゾールＳ１９（２．９３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。Ｓ１９：Ｒｆ＝０．１９（シリカゲル，５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000198
【０３１６】
ジエチル｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝ホスホネート（４６）：
2020516626.tif 000199
【０３１７】
ブロモメチルチアゾールＳ１９（２．８３ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、３．５当量）溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート４６（３．２９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。４６：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000200
【０３１８】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１９ａ）：
2020516626.tif 000201
【０３１９】
ホスホネート４６（０．２００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、１２当量）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、９．７当量）を滴下した。２５分後、メチルケトン→（３３．６ｍｇ、４２．１μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと０℃まで加温した。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン１９ａ（２１．８ｍｇ、２１．０μｍｏｌ、収率５０％）を無色油状物として得た。１９ａ：Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000202
【０３２０】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１９）：
2020516626.tif 000203
【０３２１】
保護されたエポチロン１９ａ（６．９ｍｇ、６．６μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．０３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。４時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→３０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１９（３．５ｍｇ、６．０μｍｏｌ、収率９０％）を白色アモルファス固体として得た。１９：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル，３０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000204
【０３２２】
ジエチル｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ２０）：
2020516626.tif 000205
【０３２３】
ホスホネート４６（２．７５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．９０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１０％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシエチルホスホネートＳ２０（１．９４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。Ｓ２０：Ｒｆ＝０．２０（シリカゲル，５％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000206
【０３２４】
ジエチル｛［２−（２−アジドエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ２１）：
2020516626.tif 000207
【０３２５】
ヒドロキシエチルホスホネートＳ２０（１．３７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６０．０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を−２０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（３．２０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。３０分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、未精製トシレートを撹拌しつつ、２５℃でジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に再び溶解した。次いで、ナトリウムアジド（９５７ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を６５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→４％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、純粋なアジドエチルホスホネートＳ２１（１．１６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色油状物として得た。Ｓ２１：Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル，５％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000208
【０３２６】
ジエチル［（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ホスホネート（４７）：
2020516626.tif 000209
【０３２７】
アジドエチルホスホネートＳ２１（１．０６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン／水（９：１、１５ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（２．７４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を６５℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（６ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（０．８８２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を連続して加えた。２．５時間後、２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→７．５％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、ホスホネート４７（１．６５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。４７：Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル，５％メタノールのジクロロメタン溶液）；
2020516626.tif 000210
【０３２８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（１Ｅ）−２−｛（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカ−３−イル｝プロパ−１−エン−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）イミドジカルボネート（２０ａ）：
2020516626.tif 000211
【０３２９】
ホスホネート４７（３３０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１２当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、９．７当量）を滴下した。２５分後、メチルケトン→（４５．０ｍｇ、５６．４μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと０℃まで加温した。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン２０ａ（２８．２ｍｇ、２５．１ｍｍｏｌ、収率４５％）を無色油状物として得た。２０ａ：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000212
【０３３０】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２０）：
2020516626.tif 000213
【０３３１】
保護されたエポチロン２０ａ（１４．９ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．０６ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質を撹拌しつつ、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に再び溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、さらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を撹拌しつつ、２５℃で酢酸エチル（１５ｍＬ）に再び溶解した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。１０分後、２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％メタノールのアセトン溶液）によって精製し、純粋なエポチロン２０（５．５ｍｇ、１０μｍｏｌ、全体で収率７１％）を白色アモルファス固体として得た。２０：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル，４０％メタノールのアセトン溶液）；
2020516626.tif 000214
【０３３２】
スキームＳ７．ホスホネート４８の合成
2020516626.tif 000215
【０３３３】
ジエチル（ピリジン−２−イルメチル）ホスホネート（４８）：
2020516626.tif 000216
【０３３４】
ブロモメチルピリジニウム臭化水素酸塩Ｓ２９（０．４１０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（１．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、３．７当量）溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。２．５時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→８０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート４８（３５５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率６５％）を無色油状物として得た。４８：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000217
【０３３５】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（ピリジン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２１ａ）：
2020516626.tif 000218
【０３３６】
ホスホネート４８（３１７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２８当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．４４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２２当量）を滴下した。３０分後、メチルケトン８２（４０．０ｍｇ、５０μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１．５時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン２１ａ（４１ｍｇ、４７μｍｏｌ、収率９４％）を無色油状物として得た。２１ａ：Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000219
【０３３７】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（ピリジン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２１）：
2020516626.tif 000220
【０３３８】
保護されたエポチロン２１ａ（３９．０ｍｇ、４４．５μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．２０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→４０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン２１（２２ｍｇ、４２μｍｏｌ、収率９３％）を白色アモルファス固体として得た。２１：Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル，３０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000221
【０３３９】
スキームＳ８．ホスホネート４９の合成
2020516626.tif 000222
【０３４０】
４，４’−ジメチル−２，２’−ビー１，３−チアゾール（Ｓ３４）：
2020516626.tif 000223
【０３４１】
４−メチルチアゾールＳ３２（２．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｍ−キシレン（４０ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにナトリウム２ ピリドネートＳ３３（５３．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、次いで、ＣｕＣｌ（２０．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を５分間で１５０℃になるまで加熱した。次いで、アルゴン雰囲気を取り除き、解放空気下で環流を続けた。６０時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて十分に洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なチアゾールＳ３４５（０．７２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率３６％）を淡黄色固体として得た。Ｓ３４：Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；融点１３４〜１３５℃；
2020516626.tif 000224
【０３４２】
４−（ブロモメチル）−４’−メチル−２，２’−ビー１，３−チアゾール（Ｓ３５）：
2020516626.tif 000225
【０３４３】
チアゾールＳ３４（５５７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の四塩化炭素（８ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにＮ−ブロモスクシンイミド（５５６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を５分間で８０℃まで加熱し、次いで、過酸化ベンゾイル（６８．８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。１．５時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５→１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルチアゾールＳ３５６（０．７０４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色アモルファス固体として得た。Ｓ３５：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000226
【０３４４】
ジエチル［（４’−メチル−２，２’−ビー１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ホスホネート（４９）：
2020516626.tif 000227
【０３４５】
ブロモメチルチアゾールＳ３５（０．６７０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（２．０２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、５．０当量）溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。１．５時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート４９（０．４２３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色油状物として得た。４９：Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000228
【０３４６】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（４’−メチル−２，２’−ビー１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２２ａ）：
2020516626.tif 000229
【０３４７】
ホスホネート４９（１３０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、２１当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１８当量）を加えた。１０分後、反応混合物を、メチルケトン８２（１４．５ｍｇ、１８．２μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに移し、反応混合物を４時間でゆっくりと２５℃まで加温した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。有機層を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン２２ａ（１１．８ｍｇ、１２．１μｍｏｌ、６７％と、２８％の回収したメチルケトン８２）を無色油状物として得た。２２ａ：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000230
【０３４８】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（４’−メチル−２，２’−ビー１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２２）：
2020516626.tif 000231
【０３４９】
保護されたエポチロン２２ａ（１１ｍｇ、１１μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％、０．２０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン２２（５．２ｍｇ、８．２μｍｏｌ、収率７４％）を白色アモルファス固体として得た。２２：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル，１５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000232
【０３５０】
スキームＳ９．ホスホネート５０及び５８〜６２の合成
2020516626.tif 000233
【０３５１】
メチル  １−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｓ４９）：
2020516626.tif 000234
【０３５２】
シドノンＳ４７（Ｈａｍｍｉｃｋ及びＶｏａｄｅｎ、１９６１及びＭａｓｕｄａ及びＯｋｕｔａｎｉ、１９７４）（３．０９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（１０ｍＬ）懸濁物を２５℃で撹拌し、これにプロピオール酸メチル（３．７６ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１３０℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なピラゾリルエステルＳ４９（２．４４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色油状物として、その位置異性体Ｓ５０（０．９４３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、収率２４％）を無色油状物として得た。
Ｓ４９：Ｒｆ＝０．２６（シリカゲル，４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000235
Ｓ５０：Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル，４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000236
【０３５３】
［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（Ｓ５１）：
2020516626.tif 000237
【０３５４】
ピラゾリルエステルＳ５０（２．４４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これに水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍジクロロメタン溶液、４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。１０分後、反応混合物を塩酸水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２時間後、２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルピラゾールＳ５１（１．７０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。Ｓ５１：Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000238
【０３５５】
３−（ブロモメチル）−１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓ５２）：
2020516626.tif 000239
【０３５６】
ヒドロキシメチルピラゾールＳ５１（１．７０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（２．９６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。５分後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルピラゾールＳ５２（２．０３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色油状物として得た。Ｓ５２：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000240
【０３５７】
ジエチル｛［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（５０）：
2020516626.tif 000241
【０３５８】
ブロモメチルピラゾールＳ５２（２．０３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、２．６当量）溶液を撹拌し、１６０℃まで加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→９０％アセトンのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な  ホスホネート５０（２．４９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。５０：Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル，アセトン）；
2020516626.tif 000242
【０３５９】
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（５８）：
2020516626.tif 000243
【０３６０】
ホスホネート５０（２．４９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化トリメチルシリル（５．７５ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ、５．１当量）の溶液を撹拌し、これを８０℃まで加熱した。７２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、塩化トリメチルシリルを減圧下で除去し、未精製物５０ａを得た。未精製残渣を撹拌しつつ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再び溶解し、０℃まで冷却した。次いで、塩化オキサリル（３．０５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、２．５当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。４時間後、減圧下で溶媒を除去し、５０ｂを得た。未精製残渣を撹拌しつつ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再び溶解し、０℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン（７．５８ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ、６．０当量）、２，２，２−トリフルオロエタノール（２．７２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ、４．０当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２２．１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を連続して加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なトリフルオロエチルホスホネート５８（３．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、全体で８７％）を無色油状物として得た。５８：Ｒｆ＝０．１７（シリカゲル，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000244
【０３６１】
ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）｛［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（５９）：
2020516626.tif 000245
【０３６２】
未精製物５０ｂ（約１７２ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、次いで、３，３，３−トリフルオロプロパノール（０．３００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、４．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｍｇ、１３μｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なトリフルオロプロピルホスホネート５９（０．１３７ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、全体で収率５０％）を無色油状物として得た。５９：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000246
【０３６３】
ビス（２，２，２−トリクロロエチル）｛［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（６０）：
2020516626.tif 000247
【０３６４】
未精製物５０ｂ（約１７２ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、次いで、２，２，２−トリクロロエタノール（０．３９６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、４．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｍｇ、１３μｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０→７０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なトリクロロエチルホスホネート６０（０．１６７ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色油状物として得た。６０：Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル，２０％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000248
【０３６５】
ビス（２，２−ジフルオロエチル）｛［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（６１）：
2020516626.tif 000249
【０３６６】
未精製物５０ｂ（約１９１ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、次いで、２，２−ジフルオロエタノール（０．２４２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、４．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、１６μｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→９０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なジフルオロエチルホスホネート６１（０．２０５ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、全体で収率７９％）を無色油状物として得た。６１：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル，１０％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000250
【０３６７】
ビス（２−フルオロエチル）｛［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（６２）：
2020516626.tif 000251
【０３６８】
未精製物５０ｂ（約１９１ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、次いで、２−フルオロエタノール（０．１８９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、４．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、１６μｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０→８０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なフルオロエチルホスホネート６２（０．１８０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、全体で収率７８％）を無色油状物として得た。６２：Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル，４０％ヘキサンのアセトン溶液）；
2020516626.tif 000252
【０３６９】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン１０３［（Ｅ）のみ］：
2020516626.tif 000253
【０３７０】
ホスホネート６２（１２４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１６当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１３当量）を滴下した。２０分後、反応混合物のアリコート（０．４ｍＬ、約５．７当量６２）を、メチルケトン８２（１９．６ｍｇ、２４．６μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、反応混合物を３０分で−４０℃までゆっくりと加温した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン１０３（１４．０ｍｇ、１５．２μｍｏｌ、収率６２％）を無色油状物として得た。１０３：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000254
【０３７１】
保護されたエポチロン１０３［（Ｅ）：（Ｚ）約１：１］：
ホスホネート５８（３５０ｍｇ、９０６μｍｏｌ、１６当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．２９ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、１３当量）を滴下した。４５分後、メチルケトン８２（４５．０ｍｇ、５６．４μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、さらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン１０３［３６．５ｍｇ、３９．６μｍｏｌ、７０％、（Ｅ）：（Ｚ）約１：１］を無色油状物として得た（１０３の特性決定については、上を参照）。
【０３７２】
保護されたエポチロン１０３［（Ｅ）：（Ｚ）約３０：７０］：
ホスホネート付加物１０２（２．５ｍｇ、２．３μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液を−２０℃で撹拌し、これにカリウム  ｔｅｒｔ ブトキシド（１．３ｍｇ、１２μｍｏｌ、５．０当量）を加えた。５分後、反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン１０３［１．６ｍｇ、１．７μｍｏｌ、７５％、（Ｅ）：（Ｚ）約３０：７０］を無色油状物として得た（１０３の特性決定データについては、上を参照）。
【０３７３】
ジエチル（２−｛（１Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカ−３−イル｝−２−ヒドロキシ−１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピル）ホスホネート（１０２）：
2020516626.tif 000255
【０３７４】
ホスホネート５０（１２０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１１当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、４．９当量）を滴下した。３０分後、反応混合物を、メチルケトン８２（３２．８ｍｇ、４１．０μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに移し、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、ホスホネート付加物１０２（１６．５ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、３７％、ジアステレオマー比約３：７）を無色油状物として得た。１０２：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル，８０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000256
【０３７５】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２３）：
2020516626.tif 000257
【０３７６】
保護されたエポチロン１０３（８．０ｍｇ、８．７μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン２３（２２．０ｍｇ、４１．５μｍｏｌ、収率８２％）を白色アモルファス固体として得た。２３：Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000258
【０３７７】
スキームＳ１０．ホスホネート５１の合成
2020516626.tif 000259
【０３７８】
２−（ブロモメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（Ｓ３１）：
2020516626.tif 000260
【０３７９】
ヒドロキシメチルベンゾチアゾールＳ３０（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：１、４０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（１．５９ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。５分後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２→８％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルベンゾチアゾールＳ３１（７８０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色アモルファス固体として得た。Ｓ３１：Ｒｆ＝０．４８（シリカゲル，１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000261
【０３８０】
ジエチル（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）ホスホネート（５１）：
2020516626.tif 000262
【０３８１】
ブロモメチルベンゾチアゾールＳ３１（７７５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、３．４当量）溶液を撹拌し、１６０℃まで加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０→９０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート５１（８２０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色油状物として得た。５１：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000263
【０３８２】
（１Ｓ，３Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ）−３−［（１Ｅ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２４ａ）：
2020516626.tif 000264
【０３８３】
ホスホネート５１（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１３当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を滴下した。２０分後、メチルケトン８２（２８．７ｍｇ、３５．９μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと１０℃まで加温し、さらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン２４ａ（２２ｍｇ、２７μｍｏｌ、収率６５％）を無色油状物として得た。２４ａ：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000265
【０３８４】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［（１Ｅ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２４）：
2020516626.tif 000266
【０３８５】
保護されたエポチロン２４ａ（２２．０ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。９時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン２４（１１．３ｍｇ、１９．２μｍｏｌ、収率８１％）を白色アモルファス固体として得た。２４：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000267
【０３８６】
スキームＳ１１．ホスホネート５２及び５２ａの合成
2020516626.tif 000268
【０３８７】
［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（Ｓ３９）：
2020516626.tif 000269
【０３８８】
ピラゾリルエステルＳ３８（５２３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これに水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍジクロロメタン溶液、３．８０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。１０分後、反応混合物をメタノール（１２ｍＬ）でクエンチし、０℃まで加温した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２８８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、１０分後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。４時間後、クエンチした反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルピラゾールＳ３９（０．３７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。Ｓ３９：Ｒｆ＝０．２６（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000270
【０３８９】
３−（ブロモメチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓ４０）：
2020516626.tif 000271
【０３９０】
ヒドロキシメチルピラゾールＳ３９（０．３５８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（５８０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３９３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。５分後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルピラゾールＳ４０（０．３３０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色アモルファス固体として得た。Ｓ４０：Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000272
【０３９１】
ジエチル｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（５２）：
2020516626.tif 000273
【０３９２】
ブロモメチルピラゾールＳ４０（０．３０１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（０．３１２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液を撹拌し、１６０℃まで加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なホスホネート５２（２．４９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色油状物として得た。５２：Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル，１０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000274
【０３９３】
ビス（２−フルオロエチル）｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（５２ａ）：
2020516626.tif 000275
【０３９４】
ホスホネート５２（０．２３０ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化トリメチルシリル（０．４９０ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を撹拌し、これを８０℃まで加熱した。７２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、塩化トリメチルシリルを減圧下で除去した。未精製残渣を撹拌しつつ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に再び溶解し、０℃まで冷却した。次いで、塩化オキサリル（０．２４４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２．５当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。４時間後、減圧下で溶媒を除去した。未精製残渣を撹拌しつつ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に再び溶解し、０℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン（０．６４４ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ、６．０当量）、２−フルオロエタノール（１９７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、４．０当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０ｍｇ、４１μｍｏｌ、０．０５当量）を連続して加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート５２ａ（１８５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色油状物として得た。５２ａ：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル，１０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000276
【０３９５】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１００）：
2020516626.tif 000277
【０３９６】
ホスホネート５２（４５．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１１当量）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を滴下した。４０分後、反応混合物を、メチルケトン８２（１０．５ｍｇ、１３．２μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに移し、さらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、付加物９８｛ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によって確認した：Ｃ５４Ｈ１０３Ｎ５Ｏ１０ＰＳｉ３＋［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値１０９６．６７４５、実測値１０９６．６７４９｝と保護されたエポチロン１００の未精製混合物を得た。
【０３９７】
得られた未精製残渣を撹拌しつつ、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に再び溶解し、−２０℃まで冷却した。カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３ｍｇ、６６μｍｏｌ、５．０当量）を加え、５分後、反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン１００（９．１ｍｇ、９．７μｍｏｌ、全体で収率７３％と、１０％の回収したメチルケトン８２）を無色油状物として得た。１００：Ｒｆ＝０．１９（シリカゲル，４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000278
【０３９８】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２５）：
2020516626.tif 000279
【０３９９】
保護されたエポチロン１００（８．１ｍｇ、８．６μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％、０．３０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→３０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン２５（４．９ｍｇ、８．２μｍｏｌ、収率９５％）を白色アモルファス固体として得た。２５：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル，２５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000280
【０４００】
２−［（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−３−｛（１Ｅ）−１−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカ−１７−イル］エチルアセテート（２６）：
2020516626.tif 000281
【０４０１】
エポチロン２５（３．７ｍｇ、６．２μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｇ、１２μｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで、無水酢酸（１．３ｍｇ、１２μｍｏｌ、２．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４ｍｇ、３μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。１．５時間後、反応混合物をメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、エポチロン２６（２．８ｍｇ、４．４μｍｏｌ、収率７１％）を白色アモルファス固体として得た。２６：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000282
【０４０２】
スキームＳ１２．ホスホネート５３の合成
2020516626.tif 000283
【０４０３】
ジエチル（１，２，５−オキサジアゾール−３−イルメチル）ホスホネート（５３）：
2020516626.tif 000284
【０４０４】
ヒドロキシメチルオキサジアゾールＳ３６（０．２４５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（０．７０６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで、四臭化炭素（０．８９２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１０分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルパッドを通して濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）を用いて十分に洗浄し、未精製ブロモメチルオキサジアゾールＳ３７を揮発性油状物として得た（未精製ＮＭＲを与えた）。Ｓ３７：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１５２．５，１４１．７、１７．０ｐｐｍ。
【０４０５】
未精製ブロモメチルオキサジアゾールＳ３７のトリエチルホスファイト（０．８１４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→８０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート５３（０．２０５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、全体で収率３８％）を無色油状物として得た。５３：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000285
【０４０６】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２７ａ）：
2020516626.tif 000286
【０４０７】
ホスホネート５３（９０．０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、３１当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、２９当量）を滴下した。１０分後、反応混合物を、メチルケトン８２（１０．５ｍｇ、１３．２μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに加え、３時間で０℃までゆっくりと加温した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン２７ａ（３．６ｍｇ、４．２μｍｏｌ、収率３２％）を無色油状物として得た。２７ａ：Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000287
【０４０８】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２７）：
2020516626.tif 000288
【０４０９】
保護されたエポチロン２７ａ（１．５ｍｇ、１．７μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン２７（０．８ｍｇ、１．５μｍｏｌ、収率８０％）を白色アモルファス固体として得た。２７：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル，１５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000289
【０４１０】
スキームＳ１３．ホスホネート５４の合成
2020516626.tif 000290
【０４１１】
ジエチル（１，２，５−チアジアゾール−３−イルメチル）ホスホネート（５４）：
2020516626.tif 000291
【０４１２】
クロロメチルチアジアゾールＳ４１（０．１５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（０．４８４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．６当量）溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０→７０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート５４（０．２１０ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。５４：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000292
【０４１３】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２８ａ）：
2020516626.tif 000293
【０４１４】
ホスホネート５４（９０．０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、６０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１２ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、４８当量）を滴下した。１０分後、反応混合物を、メチルケトン８２（５．０ｍｇ、６．３μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに加え、３時間で０℃までゆっくりと加温した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン２８ａ（３．９ｍｇ、４．４μｍｏｌ、収率７１％）を無色油状物として得た。２８ａ：Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000294
【０４１５】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２８）：
2020516626.tif 000295
【０４１６】
保護されたエポチロン２８ａ（２．８ｍｇ、３．２μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％、０．１０ｍＬ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン２８（１．３ｍｇ、２．４μｍｏｌ、収率７６％）を白色アモルファス固体として得た。２８：Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル，１５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000296
【０４１７】
スキームＳ１４．ホスホネート５５の合成
2020516626.tif 000297
【０４１８】
ジエチル［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ホスホネート（５５）：
2020516626.tif 000298
【０４１９】
ブロモメチルイソオキサゾールＳ４４（２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（４．７ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルホスファイト（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を６時間で９０℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なホスホネート５５（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率２３％）を無色油状物として得た。５５：Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000299
【０４２０】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２９ａ）：
2020516626.tif 000300
【０４２１】
ホスホネート５５（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４３当量）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）溶液を−５０℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、４１当量）を滴下した。２０分後、反応混合物のアリコート（０．２５ｍＬ、約７９μｍｏｌ、１１当量５５）を、メチルケトン８２（５．７ｍｇ、７．２μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに移し、反応混合物を１時間でゆっくりと−６０℃まで加温した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．８ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、さらに、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン２９ａ［３．６ｍｇ、４．１μｍｏｌ、５７％、（Ｅ）：（Ｚ）約７５：２５］を無色油状物として得た。２９ａ：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000301
【０４２２】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２９）：
2020516626.tif 000302
【０４２３】
保護されたエポチロン２９ａ（３．６ｍｇ、４．１μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン２９［２．０ｍｇ、３．７μｍｏｌ、９０％、（Ｅ）：（Ｚ）約７５：２５］を白色アモルファス固体として得た。幾何学的に純粋な（Ｅ）−２９を、分取薄層クロマトグラフィーを繰り返すことによって得た（シリカゲル、２０％メタノールの酢酸エチル溶液、４回実行）。２９：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000303
【０４２４】
スキームＳ１５．ホスホネート５６の合成
2020516626.tif 000304
【０４２５】
５−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール（Ｓ４３）：
2020516626.tif 000305
【０４２６】
ヒドロキシメチルチアジアゾールＳ４２（０．６００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４６ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（１．８１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、四臭化炭素（２．２９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１５分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（８ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルチアジアゾールＳ４３（０．８７０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。Ｓ４３：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000306
【０４２７】
ジエチル［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル］ホスホネート（５６）：
2020516626.tif 000307
【０４２８】
ブロモメチルチアジアゾールＳ４３（０．８７０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（９．０ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルホスファイト（３．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間で９５℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート５６（１．０２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色油状物として得た。５６：Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000308
【０４２９】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３０ａ）：
2020516626.tif 000309
【０４３０】
ホスホネート５６（１３３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、９８当量）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液を−３０℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、９３当量）を滴下した。２０分後、反応混合物のアリコート（０．２８ｍＬ、約８１μｍｏｌ、１５当量５６）を、メチルケトン８２（４．３ｍｇ、５．４μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに加え、２時間でゆっくりと１５℃まで加温した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、さらに分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン３０ａ（３．２ｍｇ、３．６μｍｏｌ、収率３３％）を無色油状物として得た。３０ａ：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000310
【０４３１】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３０）：
2020516626.tif 000311
【０４３２】
保護されたエポチロン３０ａ（３．２ｍｇ、３．６μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン３０（１．９ｍｇ、３．４μｍｏｌ、収率９５％）を白色アモルファス固体として得た。３０：Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル，１０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000312
【０４３３】
スキームＳ１６．ホスホネート５７の合成
2020516626.tif 000313
【０４３４】
３−（ブロモメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール（Ｓ４６）：
2020516626.tif 000314
【０４３５】
ヒドロキシメチルイソオキサゾールＳ４５（６３０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２６ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（１．６３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、四臭化炭素（２．０４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。２５分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びチオ飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルイソオキサゾールＳ４６（８１０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色アモルファス固体として得た。Ｓ４６：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル，１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000315
【０４３６】
ジエチル｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（５７）：
2020516626.tif 000316
【０４３７】
ブロモメチルイソオキサゾールＳ４６（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルホスファイト（２．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１８時間で９５℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液→５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なホスホネート５７（８８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色油状物として得た。５７：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000317
【０４３８】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−｛（１Ｅ）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３１ａ）：
2020516626.tif 000318
【０４３９】
ホスホネート５７（３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１４５当量）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を−５０℃で撹拌し、これにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、１３８当量）を滴下した。２０分後、反応混合物のアリコート（０．４０ｍＬ、約０．１０ｍｍｏｌ、１５当量５７）を、メチルケトン８２（５．５ｍｇ、６．９μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．３５ｍＬ）溶液を−６０℃で撹拌したものに移した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．２ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、さらに、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン３１ａ［２．３ｍｇ、２．４μｍｏｌ、３５％、（Ｅ）：（Ｚ）約８６：１４と、３４％の回収したメチルケトン８２］を無色油状物として得た。３１ａ：Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000319
【０４４０】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−｛（１Ｅ）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３１）：
2020516626.tif 000320
【０４４１】
保護されたエポチロン３１ａ（２．３ｍｇ、２．４μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン３１［１．４ｍｇ、２．３μｍｏｌ、９７％、（Ｅ）：（Ｚ）＝８６：１４］を白色アモルファス固体として得た。３１：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，１０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000321
【０４４２】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（４’−メチル−２，２’−ビー１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３２ａ）：
2020516626.tif 000322
【０４４３】
ホスホネート４９（４０．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１８当量）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、３９μＬ、９６μｍｏｌ、１５当量）を滴下した。１０分後、反応混合物を、メチルケトン８７（５．０ｍｇ、６．５μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに移した。１時間後、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、さらに３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン３２ａ（２．１ｍｇ、２．２μｍｏｌ、３４％と、５０％の回収したメチルケトン８７）を無色油状物として得た。３２ａ：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000323
【０４４４】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（４’−メチル−２，２’−ビー１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３２）：
2020516626.tif 000324
【０４４５】
保護されたエポチロン３２ａ（１．９ｍｇ、２．０μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン３２（１．０ｍｇ、１．７μｍｏｌ、収率８５％）を白色アモルファス固体として得た。３２：Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000325
【０４４６】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１０１）：
2020516626.tif 000326
【０４４７】
ホスホネート５２（６８．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１５当量）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、８２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１４当量）を滴下した。１０分後、反応混合物を、メチルケトン８７（１１．５ｍｇ、１４．９μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに加えた。３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗ホスホネート付加物９９を得た｛ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によって確認した：Ｃ５２Ｈ９９Ｎ５Ｏ１０ＰＳｉ３＋［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値１０６８．６４３２、実測値１０６８．６４６２｝。
【０４４８】
得られた未精製残渣を撹拌しつつ、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、−２０℃まで冷却した。カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０ｍｇ、４５μｍｏｌ、３．０当量）を加え、５分後、反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、４５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン１０１（７．２ｍｇ、７．９μｍｏｌ、全体で収率５３％と、２８％の回収したメチルケトン８７）を無色油状物として得た。１０１：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル，４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000327
【０４４９】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３３）：
2020516626.tif 000328
【０４５０】
保護されたエポチロン１０１（６．２ｍｇ、６．８μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物を２５℃まで加温した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン３３（２．０ｍｇ、３．６μｍｏｌ、収率５２％）を白色アモルファス固体として得た。３３：Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000329
【０４５１】
ビス（２−フルオロエチル）  ｛２−ヒドロキシ−１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカ−３−イル］プロピル｝ホスホネート（１０４）：
2020516626.tif 000330
【０４５２】
ホスホネート６２（４９．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、２２当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１８当量）を滴下した。１０分後、反応混合物を、メチルケトン８７（５．５ｍｇ、７．１μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに移し、さらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、純粋なホスホネート付加物１０４（３．２ｍｇ、３．０μｍｏｌ、２８％、ジアステレオマー比約３：７と、４２％の回収したメチルケトン８７）を無色油状物として得た。１０４：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル，８０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000331
【０４５３】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１０５）：
2020516626.tif 000332
【０４５４】
ホスホネート付加物１０４（４．５ｍｇ、４．１μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を−２０℃で撹拌し、これにカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ、５．０当量）を加えた。５分後、反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン１０５（２．６ｍｇ、２．９μｍｏｌ、収率７０％）を無色油状物として得た。１０５：Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル，２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000333
【０４５５】
保護されたエポチロン１０５（１ポット手順）：
ホスホネート６２（４７．７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、２２当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍヘキサン溶液、４８μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ、１８当量）を加えた。１０分後、反応混合物を、メチルケトン８７（５．３ｍｇ、６．９μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を撹拌したものに移した。３０分後、反応混合物を０℃までゆっくりと加温した。４時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン１０５（３．９ｍｇ、４．４μｍｏｌ、収率６３％）を無色油状物として得た（１０５の特性決定データについては、上を参照）。
【０４５６】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（４０）：
2020516626.tif 000334
【０４５７】
保護されたエポチロン１０５（３．７ｍｇ、４．１μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン４０（１．８ｍｇ、３．４μｍｏｌ、収率８２％）を白色アモルファス固体として得た。４０：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000335
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−５，９−ジオキソ−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカ−１７−イル｝エチル）カルバメート（９１）：
2020516626.tif 000336
【０４５９】
保護されたエポチロン８５（２０．０ｍｇ、２６．１μｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバメート９０（３５．０ｍｇ、１５７μｍｏｌ、６．０当量）を加え、次いで、炭酸カリウム（１８．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を７５℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン９１（７．５ｍｇ、８．２μｍｏｌ、３２％と、３５％の回収した保護されたエポチロン８５）を無色油状物として得た。９１：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000337
【０４６０】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−アミノエチル）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３７）：
2020516626.tif 000338
【０４６１】
保護されたエポチロン９１（６．０ｍｇ、６．６μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、撹拌しつつ０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、過剰量）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を撹拌しつつ、２５℃で酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）水溶液を加えた。５分後、２相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→３０％メタノールのアセトン溶液）によって精製し、純粋なエポチロン３７（２．５ｍｇ、４．３μｍｏｌ、全体で収率６５％）を白色アモルファス固体として得た。３７：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル，３０％メタノールのアセトン溶液）；
2020516626.tif 000339
【０４６２】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−１７−（シクロプロピルメチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（９３）：
2020516626.tif 000340
【０４６３】
アジリジン８０（４０．０ｍｇ、６２．５μｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに（ブロモメチル）シクロプロパン９２（５０．６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、次いで、炭酸カリウム（４３．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を７５℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なシクロプロピルメチルアジリジン９３（４０．０ｍｇ、５７．６μｍｏｌ、収率９２％）を淡黄色油状物として得た。９３：Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000341
【０４６４】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（シクロプロピルメチル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（９４）：
2020516626.tif 000342
【０４６５】
ホスホネート４１（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１３当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１７ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ、１０．３当量）を滴下した。２０分後、シクロプロピルメチルアジリジン９３（２８．７ｍｇ、４１．３μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと１０℃まで加温し、さらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン９４（２２．１ｍｇ、２６．９μｍｏｌ、収率６５％）を無色油状物として得た。９４：Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000343
【０４６６】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（シクロプロピルメチル）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３８）：
2020516626.tif 000344
【０４６７】
保護されたエポチロン９４（１８．０ｍｇ、２１．９μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％、０．２０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。３．５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン３８（１２．０ｍｇ、２０．２μｍｏｌ、収率９２％）を白色アモルファス固体として得た。３８：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000345
【０４６８】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−アセチル−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１７−［４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−１−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（９６）：
2020516626.tif 000346
【０４６９】
アジリジン８０（２６．４ｍｇ、４１．２μｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに臭化ホモプロパルギル９５（４２．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、その後、炭酸カリウム（２２．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱した。１８時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なアルキン９６（２８．４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色油状物として得た。９６：Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000347
【０４７０】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１７−［４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−１−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（９７）：
2020516626.tif 000348
【０４７１】
ホスホネート４１（８２．０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、２０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１７当量）を滴下した。１０分後、反応混合物を、アルキン９６（１１．０ｍｇ、１４．４μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに加え、反応混合物を３時間でゆっくりと０℃まで加温した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロン９７（８．１ｍｇ、９．１μｍｏｌ、収率６３％）を無色油状物として得た。９７：Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000349
【０４７２】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（ブタ−３−イン−１−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３９）：
2020516626.tif 000350
【０４７３】
保護されたエポチロン９７（５．６ｍｇ、６．３μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を撹拌しつつ、２５℃でテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に再び溶解し、酢酸（９０．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、過剰量）及びｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、過剰量）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中であらかじめ混合した溶液を加えた。８時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、純粋なエポチロン３９（２．５ｍｇ、４．２μｍｏｌ、全体で収率６８％）を白色アモルファス固体として得た。３９：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル，２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000351
【０４７４】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−１７−（２−アジドエチル）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３４）：
2020516626.tif 000352
【０４７５】
エポチロン１２（１２．８ｍｇ、２２．０μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにｐ トルエンスルホン酸無水物（３５．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、次いで、トリエチルアミン（１２．３μＬ、８８．０μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を３０分でゆっくりと２５℃まで加温市、さらに１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて十分に洗浄し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた残渣トシレートを撹拌しつつ、２５℃でジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（５．７ｍｇ、８８．０μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。１７時間後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→９０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン３４（５．３ｍｇ、８．７μｍｏｌ、全体で収率４０％）を白色アモルファス固体として得た。３４：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000353
【０４７６】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−１７−（２−スルファニルエチル）−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（３５）：
2020516626.tif 000354
【０４７７】
エポチロン１２（５．０ｍｇ、８．６μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにｐ−トルエンスルホン酸無水物（５．６ｍｇ、１７μｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで、トリエチルアミン（２．４μＬ、１７μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。５分後、反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて十分に洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた未精製トシレートを撹拌しつつ、０℃でジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、硫化水素ナトリウム（１．０ｍｇ、１７μｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１．５時間でゆっくりと１５℃まで加温した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン３５（２．６ｍｇ、４．３μｍｏｌ、全体で収率５４％）を白色アモルファス固体として得た。３５：Ｒｆ＝０．１８（シリカゲル，１０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000355
【０４７８】
２−［（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−｛（１Ｅ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパ−１−エン−２−イル｝−５，９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカ−１７−イル］エチルアセテート（３６）：
2020516626.tif 000356
【０４７９】
エポチロン１２（３．５ｍｇ、６．０μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｇ、１２μｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで、塩化アセチル（１．１ｍｇ、１２μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。１時間後、反応混合物をメタノール（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン３６（３．３ｍｇ、５．３μｍｏｌ、収率８８％）を白色アモルファス固体として得た。３６：Ｒｆ＝０．１９（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000357
【０４８０】
スキームＳ１７．ホスホネート６５の合成
2020516626.tif 000358
【０４８１】
（２−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（Ｓ５９）：
2020516626.tif 000359
【０４８２】
アルデヒドＳ５７（０．４８５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これに２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９５３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ ジイソプロピルエチルアミン（０．９９６ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。２０分後、反応混合物をメタノール（１２ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。１０分後、反応混合物をアセトン（１０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルイミダゾールＳ５９（０．８２０ｇ、３．３８μｍｏｌ、収率７７％）を無色油状物として得た。Ｓ５９：Ｒｆ＝０．４１（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000360
【０４８３】
ジエチル［（２−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ホスホネート（６５）：
2020516626.tif 000361
【０４８４】
ヒドロキシメチルイミダゾールＳ５９（０．６０４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の入ったフラスコに、撹拌しつつ、０℃で塩化チオニル（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。２時間後、塩化チオニルを減圧下で除去した。得られた残渣に、撹拌しつつトリエチルホスファイト（８３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１６０℃で加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１５％メタノールのアセトン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート６５（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率６１％）を無色油状物として得た。６５：Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル，２０％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000362
【０４８５】
スキームＳ１８．ホスホネート６３の合成
2020516626.tif 000363
【０４８６】
１，２，３−チアジアゾール−４−イルメタノール（Ｓ５４）：
2020516626.tif 000364
【０４８７】
チアジアゾールエチルエステルＳ５３（６５０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これに水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、０．５当量）を滴下した。４５分後、反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物（１３．２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を注意深く加えてクエンチし、２５℃まで加温した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で十分に洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液によって精製し、純粋なヒドロキシメチルチアジアゾールＳ５４（２６７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率５６％）を無色油状物として得た。Ｓ５４：Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000365
【０４８８】
４−（ブロモメチル）−１，２，３−チアジアゾール（Ｓ５５）：
2020516626.tif 000366
【０４８９】
ヒドロキシメチルチアジアゾールＳ５４（２５１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（８５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、四臭化炭素（１．０７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。３０分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で連続してクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルチアジアゾールＳ５５（２４８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色アモルファス固体として得た。Ｓ５５：Ｒｆ＝０．２６（シリカゲル，１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000367
【０４９０】
ジエチル（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）ホスホネート（６３）：
2020516626.tif 000368
【０４９１】
ブロモメチルチアジアゾールＳ５５（２４８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（４．６ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルホスファイト（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を１２時間で１００℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なホスホネート６３（３０５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色油状物として得た。６３：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000369
【０４９２】
スキームＳ１９．ホスホネート６４の合成
2020516626.tif 000370
【０４９３】
ジエチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ホスホネート（６４）：
2020516626.tif 000371
【０４９４】
クロロメチルオキサジアゾールＳ５６（０．２３０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（６７８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２．１当量）溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０→９０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネート６４（３７５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色油状物として得た。６４：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000372
【０４９５】
スキームＳ２０．ホスホネート６６〜６８の合成
2020516626.tif 000373
【０４９６】
［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（Ｓ６２）：
2020516626.tif 000374
【０４９７】
ピラゾールＳ６１（１５．０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２７４ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、４７．３ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。２０分後、ジメチルホルムアミド（９．１０ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、撹拌をさらに２０分間続けた。次いで、反応混合物をメタノール（６０ｍＬ）でクエンチし、０℃まで加温し、水素化ホウ素ナトリウム（７．４６ｇ、１９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を何回かに分けて加えた。３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なヒドロキシメチルピラゾールＳ６２（１７．４ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。Ｓ６２：Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000375
【０４９８】
５−（ブロモメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓ６３）：
2020516626.tif 000376
【０４９９】
ヒドロキシメチルピラゾールＳ６２（９．０ｇ、４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４９０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（１３．７ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．８８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。４０分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０→４０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルピラゾールＳ６３（８．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、収率６６％）を無色油状物として得た。Ｓ６３：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，４０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000377
【０５００】
ジエチル｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ６４）：
2020516626.tif 000378
【０５０１】
ブロモメチルピラゾールＳ６３（３．６１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（１７．６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ、７．０当量）の溶液を撹拌し、１００℃まで加熱した。１８時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液によって精製し、純粋なホスホネートＳ６４（３．５５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。Ｓ６４：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000379
【０５０２】
ジエチル（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ホスホネート（Ｓ６５）：
2020516626.tif 000380
【０５０３】
ホスホネートＳ６４（３．５５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１１７ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに塩酸（濃塩酸、０．１１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、直接的に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル０→５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なホスホネートＳ６５（２．５１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。Ｓ６５：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000381
【０５０４】
ジエチル｛［１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ６９）：
2020516626.tif 000382
【０５０５】
ホスホネートＳ６５（５４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％ｗ／ｗ、３９８ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。３０分後、フルオロベンゼンＳ６６（０．２８ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（７ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なホスホネートＳ６９（２５５ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色アモルファス固体として得た。Ｓ６９：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル，５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000383
【０５０６】
ジエチル｛［１−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ７０）：
2020516626.tif 000384
【０５０７】
ホスホネートＳ６５（８２３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに水素化ナトリウム（鉱物油中６０％ｗ／ｗ、６０４ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。３０分後、フルオロベンゼンＳ６７（０．４３ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（８ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ヘキサンの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なホスホネートＳ７０（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色アモルファス固体として得た。Ｓ７０：Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル，２５％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000385
【０５０８】
ジエチル（｛１−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）ホスホネート（Ｓ７１）：
2020516626.tif 000386
【０５０９】
ホスホネートＳ６５（８０９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに水素化ナトリウム（鉱物油中６０％ｗ／ｗ、５９２ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。３０分後、フルオロベンゼンＳ６８（０．５４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（８ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、純粋なホスホネートＳ７１（６６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色アモルファス固体として得た。Ｓ７１：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000387
【０５１０】
ジエチル｛［１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ７２）：
2020516626.tif 000388
【０５１１】
ホスホネートＳ６９（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２１ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（２５％ｗ／ｗ、８８ｍｇ）を加え、次いで、水素雰囲気を導入した（１ａｔｍ）。２時間後、水素雰囲気を除去し、反応混合物を短いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて十分に洗浄し、減圧下で濃縮した。得られたホスホネートＳ７２（淡黄色アモルファス固体、３１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率９９％）は、次の工程に直接使用するのに十分に純粋であった。Ｓ７２：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000389
【０５１２】
ジエチル｛［１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝ホスホネート（Ｓ７３）：
2020516626.tif 000390
【０５１３】
ホスホネートＳ７０（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（３９ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（２５％ｗ／ｗ、１７５ｍｇ）を加え、次いで、水素雰囲気を導入した（１ａｔｍ）。２時間後、水素雰囲気を除去し、反応混合物を短いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチル（７５ｍＬ）を用いて十分に洗浄し、減圧下で濃縮した。得られたホスホネートＳ７３（白色アモルファス固体、６２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率９９％）は、次の工程に直接使用するのに十分に純粋であった。Ｓ７３：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000391
【０５１４】
ジエチル（｛１−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）ホスホネート（Ｓ７４）：
2020516626.tif 000392
【０５１５】
ホスホネートＳ７１（６６７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（３３ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（２５％ｗ／ｗ、１６７ｍｇ）を加え、次いで、水素雰囲気を導入した（１ａｔｍ）。２時間後、水素雰囲気を除去し、反応混合物を短いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチル（７０ｍＬ）を用いて十分に洗浄し、減圧下で濃縮した。得られたホスホネートＳ７４（白色アモルファス固体、６１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率９９％）は、次の工程に直接使用するのに十分に純粋であった。Ｓ７４：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000393
【０５１６】
ジエチル［（１−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ホスホネート（６６）：
2020516626.tif 000394
【０５１７】
ホスホネートＳ７２（２５１ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（８．１ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｍＬ×３回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、純粋なホスホネート６６（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率５３％）を無色油状物として得た。６６：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000395
【０５１８】
ジエチル［（１−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ホスホネート（６７）：
2020516626.tif 000396
【０５１９】
ホスホネートＳ７３（０．６４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１９．６ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３５ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、純粋なホスホネート６７（４８５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率４７％）を無色油状物として得た。６７：Ｒｆ＝０．５６（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000397
【０５２０】
ジエチル［（１−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ホスホネート（６８）：
2020516626.tif 000398
【０５２１】
ホスホネートＳ７４（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌し、これにトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を２５℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｍＬ×３回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、純粋なホスホネート６８（４０５ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。６８：Ｒｆ＝０．５６（シリカゲル，酢酸エチル）；
2020516626.tif 000399
【０５２２】
スキームＳ２１．ホスホネートＳ７８の合成
2020516626.tif 000400
【０５２３】
（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（Ｓ７６）：
2020516626.tif 000401
【０５２４】
チアゾリルエステルＳ７５（１．５０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これに水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。５分後、反応混合物をメタノール（１５ｍＬ）でクエンチし、０℃まで加温した。水素化ホウ素ナトリウム（９９４ｍｇ、２６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、１０分後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→１００％酢酸エチルのヘキサン溶液によって精製し、純粋なヒドロキシメチルチアゾールＳ７６８（０．９２５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。Ｓ７６：Ｒｆ＝０．１９（シリカゲル，２０％ヘキサンの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000402
【０５２５】
４−（ブロモメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール（Ｓ７７）：
2020516626.tif 000403
【０５２６】
ヒドロキシメチルチアゾールＳ７６（０．９１０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン（１．８５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。５分後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで加温した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５→３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、純粋なブロモメチルチアゾールＳ７７８（０．８２０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率６１％）を無色油状物として得た。Ｓ７７：Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル，３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000404
【０５２７】
ジエチル［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ホスホネート（Ｓ７８）：
2020516626.tif 000405
【０５２８】
ブロモメチルチアゾールＳ７７（０．８０８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルホスファイト（１．７５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）溶液を撹拌し、これを１６０℃まで加熱した。２時間後、一定流量の窒素ガス下、トリエチルホスファイトを除去し、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なホスホネートＳ７８８（０．９５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色油状物として得た。Ｓ７８：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル，５％メタノールの酢酸エチル溶液）；
2020516626.tif 000406
【０５２９】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−７，１１−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（Ｓ７９）：
2020516626.tif 000407
【０５３０】
ホスホネートＳ７８（１０２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、８．２当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、６．５当量）を滴下した。３０分後、メチルケトン５５（４５ｍｇ、７０μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、さらに２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→３％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋な保護されたエポチロンＳ７９（１２．６ｍｇ、１７．１μｍｏｌ、収率３５％）を無色油状物として得た。Ｓ７９：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル，２．５％酢酸エチルのヘキサン溶液）；
2020516626.tif 000408
【０５３１】
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（１０）：
2020516626.tif 000409
【０５３２】
保護されたエポチロンＳ７９（１０．６ｍｇ、１４．４μｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにフッ化水素−ピリジン複合体（７０％ＨＦ、０．１０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、過剰量）を加え、反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温した。４時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって精製し、純粋なエポチロン１０５．２ｍｇ、１０μｍｏｌ、収率７１％）を白色アモルファス固体として得た。化合物１０の特性決定は、上に含まれている。
【０５３３】
実施例４−生体活性
Ａ．細胞毒性アッセイのための方法
Ｔ７５フラスコ中、５０〜８０％のコンフルエントになるまで細胞を培養し、トリプシンを用いて集め、単一の細胞懸濁物にした。５００個の細胞／ウェルを、組織培養プレートに５０μＬ／ウェル培地で接種し、３７℃で１８〜２４時間インキュベートした。化合物を、ＤＭＳＯ中、最終的な所望濃度の４００倍に希釈した。次いで、ＤＭＳＯ中の段階希釈は、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２５％になるように培地で希釈され、５０μＬ／ウェルの最終希釈物を細胞に添加した（Ｖｆ＝１００μＬ）。接種し、処理したら、細胞をさらに７２時間、インキュベーターに戻した。製造業者の指示に沿ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を調製し、１００μＬ／ウェルで培養物に加えた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏによって、細胞内ＡＴＰ濃度を定量することによって、代謝的に活性な細胞の相対的な列挙が可能になる。室温で、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏと共に５分間インキュベートした後、１２５μＬ／ウェルのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ／細胞溶解物溶液を黒色アッセイプレートに移し、次いで、３０分以内に照度計を用いて読み取った。処理を受けなかった（細胞培地のみ）培養物から得られた発光の読みを１００％コントロールとして設定し、全ての他の発光値を、これらのコントロールに対して正規化した（例えば、正規化されたＲＬＵ、相対的な発光単位）。
【０５３４】
Ｂ．生物学的アッセイのための細胞株
ＭＥＳ  ＳＡ及びＭＥＳ  ＳＡ／Ｄｘ細胞は、ヒト子宮肉腫である。ＭＥＳ  ＳＡ  Ｄｘ細胞株をＭＥＳ  ＳＡから作成し、ＭＤＲ１のアップレギュレーションを達成した。ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ細胞は、多くの化学療法剤（ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ビンクリスチン、タキソール、コルヒチンを含む）に対して顕著な交差耐性を示し、マイトマイシンＣ及びメルファランに対して中程度の交差耐性を示す。２９３Ｔ細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株である。
【０５３５】
Ｃ．生物学的アッセイ
合成されたアジリジニルエポチロン類似体（８〜４０）に対して、いくつかの薬物耐性細胞株（表３及び４を参照）を含むいくつかのヒト癌細胞株に対する細胞毒性及びチューブリン重合特性（表３）に関して、生物学的評価を行った。エポチロンＤメチルチオピラゾリル類似体７３（スキーム６）と、ヘテロ環状側鎖を欠くアジリジニルの末端切断したエポチロン中間体７９及び８１（スキーム１１）、エポチロンＡ〜Ｄ（１〜４、スキーム１）、イクサベピロン（５、スキーム１）、チューブリン安定化剤であるモノメチルオーリスタチンＥ［ＭＭＡＥ、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））のペイロード］及びＮ−アセチルカリケアマイシンγ１Ｉ［ＮＡＣ、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））のペイロード］も、比較のためにこれら多くの合成された化合物と共に試験した（表３及び４を参照）。
【０５３６】
表３からわかるだろうが、合成された化合物について、チューブリン重合と細胞毒性の強度との間には、かなりの相関関係があり（しかし、常にではない）、アジリジニルエポチロンＢ類似体９、１４、１７、２３、３４、３６及び３９は、非常に薬物耐性があるヒト卵巣癌細胞株を含め、一連のヒト癌細胞株に対して顕著な効能を示す［ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＧＩ５０＝対パクリタキセルで３．２〜８．８ｎＭ：ＧＩ５０＝４８００ｎＭ；イクサベピロン（５）：ＧＩ５０＝１４００ｎＭ、表３を参照］。表４は、ヒト子宮肉腫細胞株ＭＥＳ  ＳＡ、顕著な多剤耐性を有するヒト子宮肉腫細胞株ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ及びヒト胎児腎臓癌細胞株ＨＥＫ  ２９３Ｔについて、合成したアジリジニルエポチロンＢ類似体の効能を示す。これらの試験において、最も顕著な効能は、類似体１０、１２、１３、１７、２４、３４及び３６〜３９によって示され、全てナノモル濃度未満の範囲である（ＩＣ５０は、ＭＭＡＥに対して０．０２ｎＭより低い：ＩＣ５０≧０．０６８ｎＭ；ＮＡＣ：ＩＣ５０≧０．１６６ｎＭ；パクリタキセル：３種類全ての細胞株に対し、ＩＣ５０≧１．７６ｎＭ；表４を参照）。
【０５３７】
本開示の化合物の多くは、顕著な多剤耐性を有するＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ細胞株を含め、試験した細胞株に対して、低いピコモル濃度の活性を示した（ＩＣ５０はＭＭＡＥに対して０．５１ｎＭより低い：ＩＣ５０＝８８．１９ｎＭ；ＮＡＣ：ＩＣ５０＝１５．３１ｎＭ；パクリタキセル：ＩＣ５０＞４００ｎＭ、表４を参照）これら多くのアジリジニルエポチロンＢ類似体及びその反応性化学部分の高い効能は、抗体−薬物コンジュゲートのための有望なペイロードとして定性する。これらの化合物についての死滅プロットを図１Ａ〜３Ｈに示す。
【０５３８】
１２，１３−オレフィンピラゾリルエポチロンＤ（エポキシド部分を欠く）類似体７３の相対的に高い効能（ＧＩ５０＝５．０〜５２ｎＭ、表３及び０．１７〜３９．１８ｎＭ、表４）も示されている。ヘテロ環状側鎖を欠いているにもかかわらず、先端が切除されたメチルケトンアジリジンエポチロンの顕著な細胞毒性８１（７９とは対照的、表３及び４を参照）も注記する。これらの試験は、既に開発されたＳＡＲを確認し、拡大するエポチロン構造群中のさらなる構造−活性関係（ＳＡＲ）の製剤を促した（Ａｌｔｍａｎｎｅｔ  ａｌ．、２００７）。したがって、Ｃ１２−Ｃ１３アジリジニルエポチロンＢ類似体は、一般的に、対応するエポキシド類似体より強力であることがわかっており、そのオレフィン前駆対よりも強力であることが知られている（エポチロンＤ類似体７３を除く）。これらの観察結果は、分子のＣ１２〜Ｃ１３領域が、エポチロンの生物学的標的であるβ−チューブリンとの重大な結合相互作用に関与していないという仮説と一致する。この概念は、エポチロン−チューブリン複合体のＸ線結晶解析によって既に確認された。（Ｎｅｔｔｌｅｓｅｔ  ａｌ．、２００４）。アジリジン部分の窒素原子上の広範囲にわたる側鎖の変動が許容される。アジリジン置換基の広い官能基許容性も、多剤耐性ヒト癌細胞株に対して強い作用を示す類似体の中で明らかである（例えば、１２、１４、３４、３６及び３９、表３及び４を参照）。
【０５３９】
Ｃ１２〜Ｃ１３領域とは対照的に、高い効能のための置換基の許容性は、分子の側鎖領域でかなり大きく制限されていることがわかった。したがって、特定のＣ１２〜Ｃ１３アジリジニルエポチロンＢファミリー（すなわち、Ｎ−ヒドロキシエチルアジリジン）内の２０ヘテロ環状側鎖の一部が非常に活性であることがわかっており、これらの高い活性の化合物は、ヘテロ環中のほぼ同じ位置に、不可欠な塩基性窒素原子を有する。しかし、許容される側鎖の変動はかなり制限された範囲であるにも関わらず、これらの試験は、新しく非常に強力なヘテロ環状構造モチーフを明らかにし、メチルチオオキサゾールが類似体１７の構造に含まれる。
【０５４０】
（表３）チューブリン会合誘発（ＥＣ５０）及び細胞毒性（ＧＩ５０）アッセイデータ
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ａＥＣ５０は、コントロールの５０％の未結合タンパク質上清を与える薬物濃度である。ｂＧＩ５０は、細胞成長が５０％減少するのに必要な化合物濃度である。ｃヒト乳癌細胞株ｄヒト卵巣癌細胞株ｅ非常に薬物耐性が高いヒト卵巣癌細胞株ｆヒト黒色腫細胞株ｇヒト膠芽腫細胞株
【０５４１】
（表４）  エポチロン類似体について、癌細胞株ＭＥＳ  ＳＡ、ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ及びＨＥＫ  ２９３Ｔに対する細胞毒性データ
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ａＩＣ５０は、細胞成長に対する化合物の５０％阻害濃度である。さらなる詳細については、上の細胞毒性方法の章を参照。ｂヒト子宮肉腫細胞株；ｃ顕著な多剤耐性を有するＭＥＳ  ＳＡ細胞株；ｄヒト胎児腎臓癌細胞株
【０５４２】
本明細書に開示され、請求される全ての組成物及び／又は方法は、本開示の観点で過度な実験を行うことなく、なされ、実行されてもよい。本開示の組成物及び方法は、好ましい実施形態の観点で記載されてきたが、本開示の概念、精神及び範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の組成物及び／又は方法、工程又は方法の工程の順序に変化が加えられてもよいことは当業者には明らかであろう。より特定的には、化学的及び生理学的に関連する特定の薬剤を、同じ結果又は同様の結果が達成されつつ、本明細書に記載される薬剤に交換されてもよいことは明らかであろう。当業者に明らかな全てのこのような同様の代替物及び改変は、添付の特許請求の範囲に定義されるような本開示の精神、範囲及び概念の範囲内であると考えられる。
【０５４３】
Ｖ．参考文献
以下の参考文献は、本明細書に示されるものに対して補助的な例示的な手順又は他の詳細を与える程度まで、本明細書に具体的に参考として組み込まれる。
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2020516626.tif 000459
【図１Ｃ】
2020516626.tif 000460
【図１Ｄ】
2020516626.tif 000461
【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
2020516626.tif 000464
【図１Ｈ】
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【図２Ａ】
2020516626.tif 000466
【図２Ｂ】
2020516626.tif 000467
【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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