(57)【要約】式（式中、Ｒ１は炭素原子数１〜１０の１−ヒドロキシアルキル基又は炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３は別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基等を示す。ただし、Ｒ１がアシル基であり、Ｒ２が水素原子であるときＲ３は水素原子又はアセチル基を除く。）で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩であり、肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有する新規な化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005012284.tif 000070
（式中、Ｒ１は炭素原子数１〜１０の１−ヒドロキシアルキル基又は炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３は別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基又は式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ２及びＲ３は共に結合してエチレンジオキシ基を示す。ただし、Ｒ１がアシル基であり、Ｒ２が水素原子であるときＲ３は水素原子又はアセチル基を除く。）で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は１−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、アセチル基又は式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ２及びＲ３は共に結合してエチレンジオキシ基である請求項１記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１はアセチル基を示し、Ｒ２はハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基又は式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基又は式−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ２及びＲ３は共に結合してエチレンジオキシ基である請求項１記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は１−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ２及びＲ３は独立して、炭素原子数１〜１０のアルキル基又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基である請求項２記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はアセチル基を示し、Ｒ２及びＲ３は独立して、炭素原子数１〜１０のアルキル基又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基である請求項３記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするトリグリセリド低下剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする血糖値低下剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸの予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、新規４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体に関する。更に詳しくは肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症（例えば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリックシンドローム、シンドロームＸの予防・治療薬として有用な新規４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】  糖尿病はインスリン分泌不全およびインスリン作用不全による高血糖状態を呈する慢性疾患である。糖尿病のうち９０％以上は生活習慣病に位置づけられる２型糖尿病であり、その多くは肥満や高脂血症といった脂質代謝異常を併発している。高インスリン血症のような糖尿病の病態は肝臓中のトリグリセリド合成やＶＬＤＬの放出を促進し高脂血症を悪化させ、脂質代謝異常による遊離脂肪酸やトリグリセリドの上昇は、インスリン作用をさらに悪化させるという悪循環を繰り返す。そのため、血糖降下薬と抗高脂血症薬は併用されることが多い。【０００３】  トリグリセリド低下作用を持つ薬剤にはニコチン酸薬剤、フィブレート系薬剤等が存在する。しかし、ニコチン酸薬剤はむしろ耐糖能を悪化させることが知られており、フィブレート系薬剤についてはベザフィブラートがインスリン抵抗性を改善することにより、併用されるスルホニルウレア系薬剤などの血糖降下作用を強化することはあるが、それ自身が血糖降下作用を示すことはない。【０００４】  血糖降下作用を有する化合物としては、スルホニルウレア系薬剤、チアゾリジン誘導体、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害薬などが存在するが、チアゾリジン誘導体以外は脂質への作用を有していない。【０００５】  本発明の化合物に類似する構造の化合物の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体は、特許文献１に呼吸器疾患治療、免疫調節、悪性腫瘍疾患治療、抗浮腫、静脈疾患治療などに有効であることが記載されている。しかしながら、本発明の化合物の記載はなく、また、肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用についても記載がない。【０００６】
【特許文献１】特開昭６１−１９４０８１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明は、肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有する新規な化合物を提供することを目的とする。更に詳しくは、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症（例えば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリックシンドローム、シンドロームＸの予防・治療薬として有用な薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは前記課題を達成するために鋭意研究を進めた結果、ある種の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体が肝臓中のトリグリセリド産生を抑制し血糖値を低下させることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．式【０００９】
【化１】
2005012284.tif 000002
【００１０】（式中、Ｒ１は炭素原子数１〜１０の１−ヒドロキシアルキル基又は炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３は別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基又は式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ２及びＲ３は共に結合してエチレンジオキシ基を示す。ただし、Ｒ１がアシル基であり、Ｒ２が水素原子であるときＲ３は水素原子又はアセチル基を除く。）で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩である。【００１１】  ２．上記式で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物である。【００１２】  ３．上記式で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするトリグリセリド低下剤である。【００１３】  ４．上記式で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする血糖値低下剤である。【００１４】  ５．上記式で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸの予防又は治療剤である。
【発明の効果】
【００１５】  本発明の化合物は肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有することにより、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症（例えば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリックシンドローム、シンドロームＸの予防・治療薬として臨床上有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】  本発明において、炭素原子数１〜１０の１−ヒドロキシアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜１０の１−ヒドロキシアルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシイソブチル基、シクロペンチル−ヒドロキシメチル基、シクロヘキシル−ヒドロキシメチル基が挙げられる。炭素原子数１〜１０のアシル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基が挙げられる。炭素原子数１〜１０のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜１０のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基が挙げられる。炭素原子数１〜１０のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基が挙げられる。炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基を示し、例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−イソブテニルオキシ基が挙げられる。炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基を示し、例えば、エチニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基が挙げられる。【００１７】  また、本発明において医薬上許容される塩としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。【００１８】  本発明の化合物は単一の化合物であっても、あるいは立体異性体の混合物であってもよい。【００１９】  本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。【００２０】  以下、本明細書中では、ＷＳＣ・ＨＣｌは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す。【００２１】  本発明の化合物で、上記式において、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２がハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基を示し、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基を示すか、又はＲ２及びＲ３は共に結合してエチレンジオキシ基を示す化合物（５ａ）は、反応スキーム１−４に示したようにテトラロン誘導体（２ａ）よりＡ法もしくはＢ法によって合成することができる。また、テトラロン誘導体（２ａ）は、カルボン酸誘導体（１ａ，ｂ）より合成することができる。【００２２】  すなわち、置換ベンゼンと無水コハク酸無水物をフリーデルクラフト反応させた後にケトンを還元し、カルボン酸誘導体（１ａ）を得る。ここで還元剤としてはトリエチルシラン、ヒドラジン、亜鉛アマルガムなどを用いることができる。また、置換ブロモベンゼンをトリブチルスズ化し、メチル−４−ブロモクロトネートとスティルカップリングさせた後にエステルを加水分解、二重結合を水素添加し、カルボン酸誘導体（１ｂ）を得る。また、置換ベンズアルデヒドをトリエチルホスホノアセテートとホーナーエモンズ反応させた後に二重結合の水素添加、エステルの還元、次いで水酸基をメシル化、ニトリルに置換後、ニトリルを加水分解し、カルボン酸誘導体（１ｂ）を得る。ここでエステルの還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はジボランなどを用いることができる。その後カルボン酸誘導体（１ａ，ｂ）を酸クロライドに変換し、分子内でフリーデルクラフト反応させ、テトラロン誘導体（２ａ）を得る。【００２３】  Ａ法ではテトラロン誘導体（２ａ）にビルスマイヤー反応を行いクロロホルミル体へ変換後、チオグリコール酸エチルと反応させチオフェン誘導体（３ａ）へ導く。次いでエステルを加水分解後、アミドへ変換し化合物（４ａ）を得る。ここで、アミドへ変換する方法としてはＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣなどの縮合剤を用いる方法、あるいは酸クロライドを経由する方法などを用いることができる。次に、ここで得られた化合物をアルキル化し本発明の化合物（５ａ）を得る。ここで、アルキル化剤としてはメチルマグネシウムブロマイドなどのグリニャール試薬やメチルリチウムなどのアルキル金属を用いることができる。【００２４】  Ｂ法ではテトラロン誘導体（２ａ）にビルスマイヤー反応を行いクロロホルミル体へ変換後、塩基存在下アルキルメルカプトメチルケトンと反応させ、本発明の化合物（５ａ）を得る。
反応スキーム１−１【００２５】
【化２】
2005012284.tif 000003
【００２６】（式中、Ｒ８はハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基又はベンジルオキシ基であり、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基又はベンジルオキシ基を示すか、又はＲ８及びＲ９は共に結合してエチレンジオキシ基を示す。）
反応スキーム１−２【００２７】
【化３】
2005012284.tif 000004
【００２８】（式中、Ｒ１０はハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又はニトロ基であり、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又はニトロ基を示すか、又はＲ１０及びＲ１１は共に結合してエチレンジオキシ基を示す。）
反応スキーム１−３【００２９】
【化４】
2005012284.tif 000005
【００３０】（式中、Ｒ１２はハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又はニトロ基であり、Ｒ１３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又はニトロ基を示すか、又はＲ１２及びＲ１３は共に結合してエチレンジオキシ基を示す。）
反応スキーム１−４
（Ａ法）【００３１】
【化５】
2005012284.tif 000006
【００３２】（Ｂ法）【００３３】
【化６】
2005012284.tif 000007
【００３４】（式中、Ｒ１２及びＲ１３は前記と同意義であり、Ｒ１４は炭素原子数１〜１０のアルキル基を示す。）
本発明の化合物で、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水素原子又は水酸基である化合物（５ｂ）は反応スキーム２に示すように、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２がベンジルオキシ基であり、Ｒ３が水素原子又はベンジルオキシ基である化合物（５ｃ）の脱ベンジル化を行う事により得ることができる。ここで脱ベンジル化の方法としてはパラジウム−炭素による水素添加、エタンチオール、３フッ化ホウ素又はヨウ化トリメチルシリルなどを用いる方法が挙げられる。
反応スキーム２【００３５】
【化７】
2005012284.tif 000008
【００３６】（式中、Ｒ１４は前記と同意義であり、Ｒ１５はベンジルオキシ基であり、Ｒ１６は水素原子又はベンジルオキシ基であり、Ｒ１７は水酸基であり、Ｒ１８は水素原子又は水酸基を示す。）
また、化合物（５ｂ）は反応スキーム３に示すように、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２がメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子又はメトキシ基である化合物（５ｄ）を脱メチル化する事で得ることができる。ここで脱メチル化の方法としてはヨウ化トリメチルシラン、ナトリウムチオエトキシド又は３臭化ホウ素等を用いる方法が挙げられる。
反応スキーム３【００３７】
【化８】
2005012284.tif 000009
【００３８】（式中、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、Ｒ１９はメトキシ基であり、Ｒ２０は水素原子又はメトキシ基を示す。）
また、化合物（５ｂ）は反応スキーム４に示すように、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２がベンゾイルオキシ基であり、Ｒ３が水素原子又はベンゾイルオキシ基である化合物（５ｅ）を加水分解して脱ベンゾイル化する事で得ることができる。
反応スキーム４【００３９】
【化９】
2005012284.tif 000010
【００４０】（式中、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、Ｒ２１はベンゾイルオキシ基であり、Ｒ２２は水素原子又はベンゾイルオキシ基を示す。）
本発明の化合物で、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２が式−ＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基であり、Ｒ３が水素原子又は−ＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基である化合物（５ｆ）は反応スキーム５−１に示すようにニトロ化合物（３ｂ）より合成することができる。ここでニトロ基の還元方法としてはパラジウム−炭素による水素添加、鉄、亜鉛又はスズなどを用いる方法が挙げられる。
反応スキーム５−１【００４１】
【化１０】
2005012284.tif 000011
【００４２】（式中，Ｒ１４は前記と同意義であり、Ｒ２５はニトロ基を示し、Ｒ２６は水素原子又はニトロ基を示し、Ｒ２７はアミノ基を示し、Ｒ２８は水素原子又はアミノ基を示し、Ｒ２９は式−ＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は前記と同意義である。）で表される基を示し、Ｒ３０は水素原子又は式−ＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は前記と同意義である。）で表される基を示し、Ｒ２３、Ｒ２４は独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基、又はベンジル基を示す。）
また、化合物（５ｆ）は反応スキーム５−２に示すように、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２がトリフルオロアセトアミド基であり、Ｒ３が水素原子又はトリフルオロアセトアミド基である化合物（５ｇ）を加水分解した後にＮ−アルキル化を行う事により得ることができる。
反応スキーム５−２【００４３】
【化１１】
2005012284.tif 000012
【００４４】（式中、Ｒ１４、Ｒ２９及びＲ３０は前記と同意義であり、Ｒ３１はトリフルオロアセトアミド基であり、Ｒ３２は水素原子又はトリフルオロアセトアミド基を示す。）
本発明の化合物で、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２が式−ＮＲ３３Ｒ３４（式中、Ｒ３３は炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ３４は水素原子を示す。）で表される基であり、Ｒ３が水素原子又は式−ＮＲ３３Ｒ３４（式中、Ｒ３３は炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ３４は水素原子を示す。）で表される基である化合物（５ｈ）は反応スキーム６−１に示すように化合物（４ｂ）より合成することができる。ここで、イミノ化後還元する方法によっても（４ｄ）を得ることができる。
反応スキーム６−１【００４５】
【化１２】
2005012284.tif 000013
【００４６】（式中、Ｒ１４、Ｒ２７及びＲ２８は前記と同意義であり、Ｒ３５は式−ＮＲ３３Ｒ３４（式中、Ｒ３３及びＲ３４は前記と同意義である。）で表される基であり、Ｒ３６は水素原子又は式−ＮＲ３３Ｒ３４（式中、Ｒ３３及びＲ３４は前記と同意義である。）で表される基を示す。）
また、本発明の化合物で、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２が式−ＮＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７は炭素原子数１〜１０のアルキル基、ベンジル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基を示し、Ｒ３８は水素原子を示す。）で表される基であり、Ｒ３が水素原子又は−ＮＲ３７Ｒ３８基である化合物（５ｉ）は反応スキーム６−２に示すように化合物（５ｇ）をＮ−アルキル化した後に加水分解する事により合成することができる。
反応スキーム６−２【００４７】
【化１３】
2005012284.tif 000014
【００４８】（式中、Ｒ１４、Ｒ３１及びＲ３２は前記と同意義であり、Ｒ３９は式−ＮＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７、Ｒ３８は前記と同意義である。）で表される基であり、Ｒ４０は水素原子又は式−ＮＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７、Ｒ３８は前記と同意義である。）で表される基を示す。）
本発明の化合物で、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２が炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基又は炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基を示し、Ｒ３が水素原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基又は炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基である化合物（５ｊ）は反応スキーム７に示すように化合物（５ｂ）より合成することができる。
反応スキーム７【００４９】
【化１４】
2005012284.tif 000015
【００５０】（式中、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、Ｒ４１は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基又は炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基であり、Ｒ４２は水素原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基又は炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基を示す。）
本発明の化合物で、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２が炭素原子数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ３が水素原子又は炭素原子数１〜１０のアルキル基で示される化合物（５ｋ）は反応スキーム８に示すように化合物（５ｂ）をトリフラート化した後に鈴木−宮浦カップリング反応を行う事により合成することができる。
反応スキーム８【００５１】
【化１５】
2005012284.tif 000016
【００５２】（式中、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、Ｒ４３は炭素原子数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ４４は水素原子又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を示す。）
本発明の化合物で、Ｒ１が炭素原子数１〜１０のヒドロキシルアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２がハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は式−ＮＲ４５Ｒ４６（式中、Ｒ４５及びＲ４６は独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基、ベンジル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基示す。）で表される基を示し、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は式−ＮＲ４５Ｒ４６（式中、Ｒ４５及びＲ４６は独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基、ベンジル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ２及びＲ３は共に結合してエチレンジオキシ基を示す化合物（６）は反応スキーム９に示すように化合物（５ｌ）のオキソ基を還元する事で得ることができる。ここで、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いることができる。
反応スキーム９【００５３】
【化１６】
2005012284.tif 000017
【００５４】（式中、Ｒ１４は前記と同意義であり、Ｒ４７はハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は式−ＮＲ４５Ｒ４６（式中、Ｒ４５及びＲ４６は前記と同意義である。）で表される基を示し、Ｒ４８は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニル基、炭素原子数１〜５のアルキニル基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は式−ＮＲ４５Ｒ４６（式中、Ｒ４５及びＲ４６は前記と同意義である。）で表される基を示す。）【００５５】  本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与される。投与量は１回につき１〜１０００ｍｇであり、この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。【００５６】  経口投与する場合は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤等を混合して、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の製剤として投与され、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤、点眼剤等の製剤として投与される。製剤化する際には、通常の製剤化の方法が使用できる。【００５７】  以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。なお、構造式中、ＢｚｌＯはベンジルオキシ基を示し、ＢｚＯはベンゾイルオキシ基を示す。【００５８】  参考例１
氷冷下、ｍ−キシレン１００ｍｌとコハク酸無水物３．０ｇの混合物に塩化アルミニウム１２ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応後氷冷下水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−オキソブタノイックアシッドの無色固体４．２ｇを得た。【００５９】  ここで得られた化合物４．２ｇのトリフルオロ酢酸５０ｍｌ溶液にトリエチルシラン６．８ｍｌを加え室温で一晩攪拌した。反応後氷冷下水、酢酸エチル、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え３０分間攪拌した。その後水層へ１Ｍ塩酸を加え、析出した結晶をろ取し、４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイックアシッド（化合物（１−１）表１−１）の無色結晶３．３ｇを得た。【００６０】  同様の方法により表１−１〜表１−２に示す化合物（１−４〜１−１１）を得た。【００６１】  参考例２
窒素置換下、２−フルオロ−４−メチル−ブロモベンゼン５．０ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム１８．５ｍｌを１５分間かけて滴下した。次に塩化トリブチルスズ１０．６ｍｌのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を１５分間かけて滴下した後、−７８℃で２時間攪拌した。反応終了後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温に昇温し、酢酸エチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−フルオロ−４−メチルフェニルトリブチルスズの無色油状物質９．０ｇを得た。【００６２】  窒素置換下、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド０．１ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム０．５ｍｌを加え、室温で５分間攪拌した。そこに、ここで得られた化合物９．０ｇとブロモメチルクロトネート２．６ｍｌのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した後に一晩加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、メチル（２Ｅ）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−ブテノエートの無色油状物質を得た。【００６３】  ここで得られた化合物のテトラヒドロフラン５０ｍｌ、水５ｍｌの混合溶液に水酸化ナトリウム１．８ｇを加え、４時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し１Ｍ塩酸を加え析出した結晶をろ取し、（２Ｅ）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−ブテノイックアシッドの無色固体２．８ｇを得た。【００６４】  ここで得られたカルボン酸２．８ｇをエタノール３０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素を加え、水素置換下室温にて一晩攪拌した。反応後セライトろ過した後、減圧下溶媒留去し、４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ブタノイックアシッド（化合物（１−１２）表１−２）の無色固体２．７ｇを得た。【００６５】  同様の方法により表１−２〜表１−３に示す化合物（１−１３、１−１４）を得た。【００６６】  参考例３
窒素置換下、水素化ナトリウム６．７ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に氷冷下ジエチルホスホノアセテート２０ｍｌを加え、室温下３０分間攪拌した。そこに２−メチルベンズアルデヒド１０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下し、３時間加熱還流した。反応終了後、氷冷下、水を加え酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、エチル（２Ｅ）−３−（３−メチルフェニル）アクリレートの茶色油状物質１４．９ｇを得た。【００６７】  ここで得られた化合物１４．９ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素を加え、水素置換下室温にて一晩攪拌した。反応後セライトろ過した後、減圧下溶媒留去し、エチル−３−（３−メチルフェニル）プロピオネートの茶色油状物質１４．０ｇを得た。【００６８】  ここで得られた化合物１４．０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に窒素置換氷冷下水素化リチウムアルミニウム２．７６ｇを加え、室温に昇温して１．５時間攪拌した。反応終了後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒留去し、３−（３−メチルフェニル）プロパン−１−オールの黄色油状物質１０．８ｇを得た。【００６９】  ここで得られた化合物１０．８ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液に氷冷下トリエチルアミン１２ｍｌ、メシルクロライド６．１ｍｌを加え、室温下２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下水を加え、３０分間攪拌した後有機層を単離し、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム４．２ｇを加え、１００℃で一晩攪拌した。反応終了後、氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、４−（３−メチルフェニル）ブタンニトリルの茶色油状物質１３ｇを得た。【００７０】  ここで得られた化合物１３ｇの水１０ｍｌ、エタノール１００ｍｌ混合溶液に水酸化ナトリウム２．９ｇを加え、一晩加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒留去し１Ｍ塩酸を加え析出した結晶をろ取し、４−（３−メチルフェニル）ブタノイックアシッド（化合物（１−１５）表１−３）の茶色油状物質１０ｇを得た。【００７１】  同様の方法により表１−３に示す化合物（１−１６、１−１７）を得た。【００７２】
【表１−１】
2005012284.tif 000018
【００７３】
【表１−２】
2005012284.tif 000019
【００７４】
【表１−３】
2005012284.tif 000020
【００７５】  参考例４
参考例１で得られた化合物（１−１）３．３ｇのクロロホルム６０ｍｌ溶液に室温下塩化チオニル２．５ｍｌを加え、１０時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイルクロライドを得た。【００７６】  ここで得られた化合物のクロロホルム１００ｍｌ溶液に氷冷下塩化アルミニウム４．５ｇを加え、室温下２時間攪拌した。反応後、氷冷下水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、６，７−ジメチルテトラロン（化合物（２−２）表２−１）の無色固体１．７ｇを得た。【００７７】  同様の方法により表２−１〜表２−４に示す化合物（２−３、２−９、２−１１〜２−２３）を得た。【００７８】
【表２−１】
2005012284.tif 000021
【００７９】
【表２−２】
2005012284.tif 000022
【００８０】
【表２−３】
2005012284.tif 000023
【００８１】
【表２−４】
2005012284.tif 000024
【００８２】  参考例５
５−ヒドロキシテトラロン４．０ｇのジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に窒素置換氷冷下ｔ−ブトキシカリウム３．１ｇを加え、同温度下１５分間攪拌した後ベンジルブロマイド３．２ｍｌを加え同温度下２時間攪拌した。反応後水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、５−ベンジルオキシテトラロン（化合物（２−７）表３−１）の無色固体６．３ｇを得た。【００８３】  同様の方法により表３−１〜表３−２に示す化合物（２−８、２−２４〜２−２８）を得た。【００８４】
【表３−１】
2005012284.tif 000025
【００８５】
【表３−２】
2005012284.tif 000026
【００８６】  参考例６
６−アセトアミドテトラロン９．０ｇのメタノール８０ｍｌ、水２０ｍｌ混合溶液に水酸化カリウム１２．４ｇを加え、９時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、６−アミノテトラロンの褐色固体６．５ｇを得た。
ここで得られた化合物６．５ｇのテトラヒドロフラン７０ｍｌ溶液に氷冷下、無水トリフルオロ酢酸６．８ｍｌ、トリエチルアミン８．４ｍｌを加え、氷冷下４時間攪拌した。反応後、氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、６−トリフルオロアセトアミドテトラロンの（化合物（２−２９））褐色固体１０ｇを得た。
化合物（２−２９）【００８７】
【化１７】
2005012284.tif 000027
ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）【００８８】  参考例７
氷冷下ジメチルホルムアミド４．５ｍｌにオキシ塩化リン３．５ｍｌを滴下後、室温に昇温し３０分間攪拌した。そこに５，７−ジメチルテトラロン５．０ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液を室温下加え、一晩加熱還流した。反応後、水を加え３０分間攪拌した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、１−クロロ−２−ホルミル−３，４−ジヒドロナフタレンの褐色固体５．８ｇを得た。【００８９】  ここで得られた化合物５．８ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液にチオグリコール酸エチル３．２ｍｌ、炭酸カリウム８．３ｇを加え、室温下一晩攪拌した。反応後、酢酸エチルを加え、有機層を水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、エチル４，５−ジヒドロ−６，８−ジメチルナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（化合物（３−１）表４−１）の褐色固体４．９ｇを得た。【００９０】  同様の方法により表４−１〜表４−３に示す化合物（３−２〜３−１１、３−２５）を得た。【００９１】
【表４−１】
2005012284.tif 000028
【００９２】
【表４−２】
2005012284.tif 000029
【００９３】
【表４−３】
2005012284.tif 000030
【００９４】  参考例８
参考例７で得られた化合物（３−２５）１２ｇのエタノール１２０ｍｌ、水１２ｍｌの混合溶液に鉄１１ｇ、塩化アンモニウム１．３ｇを加え、２時間加熱還流した。反応後、不溶物をろ取し、ろ液中に析出した結晶をろ取し８−アミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物（３−２６））の無色結晶７．１ｇを得た。
化合物（３−２６）【００９５】
【化１８】
2005012284.tif 000031
【００９６】１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６７−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．９０（ｂｒ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）【００９７】  参考例９
参考例７で得られた化合物（３−１）４．９ｇのエタノール１００ｍｌ、水１０ｍｌの混合溶液に水酸化ナトリウム０．８２ｇを加え、８０℃で一晩攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去し１Ｍ塩酸を加え析出した結晶をろ取し、４，５−ジヒドロ−６，８−ジメチルナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の無色結晶４．４ｇを得た。【００９８】  ここで得られた化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．０ｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０ｇ、トリエチルアミン３．１ｍｌのジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４．２ｇを加え室温下５時間攪拌した。反応後、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、４，５−ジヒドロ−６，８−ジメチルナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルカルボキサミド（化合物（４−１）表５−１）の褐色固体４．７ｇを得た。【００９９】  以下、同様の方法により表５−１〜表５−３に示す化合物（４−２〜４−１２）を得た。【０１００】
【表５−１】
2005012284.tif 000032
【０１０１】
【表５−２】
2005012284.tif 000033
【０１０２】
【表５−３】
2005012284.tif 000034
【０１０３】  参考例１０
参考例９で得られた化合物（４−１２）０．５２ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル１．１ｍｌ、炭酸水素ナトリウム０．４６ｇを加え、室温下一晩攪拌後１００℃油浴上で６時間攪拌した。反応後、酢酸エチルを加え有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、４，５−ジヒドロ−８（ジメチルアミノ）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルカルボキサミド（化合物（４−１３））の褐色油状物質０．３６ｇを得た。
化合物（３４１３）【０１０４】
【化１９】
2005012284.tif 000035
【０１０５】１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７３−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）
同様の方法により化合物（４−１４，４−１５）を得た。
化合物（４−１４）【０１０６】
【化２０】
2005012284.tif 000036
【０１０７】１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）
化合物（４−１５）【０１０８】
【化２１】
2005012284.tif 000037
【０１０９】１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７７−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，４Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４２（ｍ，１０Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）【０１１０】  参考例１１
参考例９で得られた化合物（４−１２）１．８ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン１．１ｍｌ、トリフルオロ酢酸無水物１．１ｍｌを順次加え同温度下２時間攪拌した。反応後、氷を加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、４，５−ジヒドロ−８−（トリフルオロアセチルアミノ）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルカルボキサミドの淡褐色結晶１．３ｇを得た。【０１１１】  次いで、６０％油性水素化ナトリウム０．１５ｇをヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド５ｍｌを加えた。氷冷下、前反応で得られた化合物１．３ｇのジメチルホルムアミド８ｍｌ溶液を加え、同温度下２０分間攪拌した。氷冷下ヨウ化メチル０．２８ｍｌを加え、室温下一晩攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、４，５−ジヒドロ−８−（トリフルオロアセチルメチルアミノ）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルカルボキサミドの無色固体１．３ｇを得た。【０１１２】  ここで得られた化合物１．３ｇのメタノール１３ｍｌ、水１．３ｍｌ混合溶液に炭酸カリウム０．５１ｇを加え、室温下６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチルを加え有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、４，５−ジヒドロ−８−（メチルアミノ）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルカルボキサミド（化合物（４−１６））の褐色油状物１．１ｇを得た。
化合物（４−１６）【０１１３】
【化２２】
2005012284.tif 000038
【０１１４】１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７３−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）
【実施例】
【０１１５】実施例１
（Ａ法）
窒素置換下、参考例９で得られた化合物（４−１）４．７ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液へ、氷冷下３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液１３ｍｌを加え、同温度下３時間攪拌した。反応後、氷冷下１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製後、エタノールで再結晶し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−６，８−ジメチルナフト［１，２−ｂ］チオフェン（表６−１）の黄色結晶３．８ｇを得た。
（Ｂ法）
氷冷下ジメチルホルムアミド１．６ｍｌにオキシ塩化リン１．３ｍｌを滴下後、室温に昇温し３０分間攪拌した。そこに５，７−ジメチルテトラロン１．８ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を室温下加え、一晩加熱還流した。反応後、水を加え３０分間攪拌した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、１−クロロ−２−ホルミル−３，４−ジヒドロナフタレンの褐色固体２．０ｇを得た。【０１１６】  次に２，５−ジヒドロキシ−２，５−ジメチル−１，４−ジチアン０．９ｇのエタノール１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン１．４ｍｌを滴下後、室温下３０分間攪拌した。そこに先に得られた１−クロロ−２−ホルミル−３，４−ジヒドロナフタレンのエタノール１０ｍｌ溶液を室温下加え、一晩加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し氷冷下、水、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製後、エタノールで再結晶し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−６，８−ジメチルナフト［１，２−ｂ］チオフェン（表６−１）の黄色結晶１．６ｇを得た。【０１１７】  以下、同様の方法により表６−１〜表６−７に示す実施例２〜３６の化合物を得た。【０１１８】
【表６−１】
2005012284.tif 000039
【０１１９】
【表６−２】
2005012284.tif 000040
【０１２０】
【表６−３】
2005012284.tif 000041
【０１２１】
【表６−４】
2005012284.tif 000042
【０１２２】
【表６−５】
2005012284.tif 000043
【０１２３】
【表６−６】
2005012284.tif 000044
【０１２４】
【表６−７】
2005012284.tif 000045
実施例３７【０１２５】  実施例７で得られた化合物２１０ｍｇのエタノール４ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌ混合溶液に１０％パラジウム−炭素を加え、水素置換下室温にて一晩攪拌した。反応後セライトろ過した後、減圧下溶媒留去し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシナフト［１，２−ｂ］チオフェンの無色固体３０ｍｇを得た。【０１２６】
【化２３】
2005012284.tif 000046
【０１２７】ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８１−３．０２（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）
実施例３８【０１２８】  実施例６で得られた化合物１００ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液へ、窒素置換−７８℃冷却下１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液０．４６ｍｌを加え、室温に昇温し一晩攪拌した。反応後氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシナフト［１，２−ｂ］チオフェンの褐色固体４０ｍｇを得た。【０１２９】
【化２４】
2005012284.tif 000047
【０１３０】ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，４Ｈ），５．７６（ｂｒ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）
実施例３９【０１３１】  実施例３０で得られた化合物２１．２５ｇのエタノール２００ｍｌ、テトラヒドロフラン２００ｍｌ混合溶液に水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム６．８ｇ、水６０ｍｌ）を滴下し、室温下１時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去し、１２Ｍ塩酸を加えた。析出した結晶をろ取、乾燥し、エタノールで再結晶し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシナフト［１，２−ｂ］チオフェンの褐色結晶１２．２ｇを得た。【０１３２】
【化２５】
2005012284.tif 000048
【０１３３】ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６７−２．９４（ｍ，４Ｈ）６．６２−６．７５（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）９．７９（ｓ，１Ｈ）
実施例４０【０１３４】  実施例３２で得られた化合物１．２ｇの水１０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ混合溶液に炭酸カリウム０．７３ｇを加え、室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−７−アミノナフト［１，２−ｂ］チオフェンの褐色粉末１．０ｇを得た。【０１３５】  ここで得られた化合物０．６ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に氷冷下ヨウ化メチル０．７８ｍｌ、炭酸水素ナトリウム１．０４ｇを加え、室温下一晩攪拌した後１００℃で１０時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−７−（ジメチルアミノ）ナフト［１，２−ｂ］チオフェンの黄色粉末５０ｍｇを得た。【０１３６】
【化２６】
2005012284.tif 000049
【０１３７】ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），６．５１−６．６８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）
実施例４１【０１３８】  実施例３２で得られた化合物の１ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液にヨウ化メチル０．２２ｍｌ、炭酸カリウム０．６１ｇを加え、８０℃で一晩攪拌させた。反応後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物の水５０ｍｌ、メタノール５０ｍｌ混合溶液に炭酸カリウム０．７８ｇを加え、室温下一晩攪拌させた。減圧下溶媒留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−７−（メチルアミノ）ナフト［１，２−ｂ］チオフェンの黄色粉末０．６１ｇを得た。【０１３９】
【化２７】
2005012284.tif 000050
【０１４０】ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５２（ｓ，３Ｈ），２．６４−３．０６（ｍ，７Ｈ），６．３８−６．５９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）
同様の方法により実施例４２の化合物を得た。
実施例４２【０１４１】
【化２８】
2005012284.tif 000051
【０１４２】ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３９−６．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）
実施例４３【０１４３】  実施例３２で得られた化合物１．２ｇの水１０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ混合溶液に炭酸カリウム０．７３ｇを加え、室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−７−アミノナフト［１，２−ｂ］チオフェンの褐色粉末１．０ｇを得た。【０１４４】  ここで得られた化合物０．１ｇのピリジン５ｍｌ溶液に無水酢酸０．０６ｍｌを加え、室温下一晩攪拌した。反応後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−７−アセトアミドナフト［１，２−ｂ］チオフェンの橙色粉末９０ｍｇを得た。【０１４５】
【化２９】
2005012284.tif 000052
【０１４６】ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７３−３．０７（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，１Ｈ）
実施例４４【０１４７】  実施例３９で得られた化合物０．５ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液にヨウ化ブチル０．４６ｍｌ、炭酸カリウム０．８３ｇを加え、８０℃で２時間攪拌した。反応後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製後、エタノールで再結晶し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−７−（ｎ−ブチルオキシ）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン（表７−１）の黄色結晶０．４８ｇを得た。【０１４８】  同様の方法により表７−１〜表７−３に示す実施例４５〜５５の化合物を得た。【０１４９】
【表７−１】
2005012284.tif 000053
【０１５０】
【表７−２】
2005012284.tif 000054
【０１５１】
【表７−３】
2005012284.tif 000055
実施例５６【０１５２】  実施例３９で得られた化合物５ｇのピリジン５０ｍｌ溶液に氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物５ｍｌを加え、同温度下２時間攪拌した。反応後、同温度下水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ナフト［１，２−ｂ］チオフェンの黄色粉末６．２４ｇを得た。【０１５３】  ここで得られた化合物１．０ｇ、ｎ−ブチルボラン酸０．３ｇ、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド０．１９ｇ、炭酸カリウム１．１ｇ、酸化銀１．５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ懸濁溶液を窒素置換下８０℃で２０時間攪拌した。反応後、氷冷下３０％渦酸化水素水１５ｍｌ、１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−アセチル−４，５−ジヒドロ−７−（ｎ−ブチル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン（表８）の黄色粉末０．１８ｇを得た。【０１５４】  同様の方法により表８に示す実施例５７、５８の化合物を得た。【０１５５】
【表８】
2005012284.tif 000056
実施例５９【０１５６】  実施例１で得られた化合物０．５０ｇのエタノール１０ｍｌ溶液に、窒素置換氷冷下水素化ホウ素ナトリウム０．１８ｇを加え、室温下２時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去し、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−６，８−ジメチルナフト［１，２−ｂ］チオフェン（表９−１）の褐色固体０．５０ｇを得た。【０１５７】  同様の方法により表９−１〜表９−１１に示す実施例６０〜１０４の化合物を得た。【０１５８】
【表９−１】
2005012284.tif 000057
【０１５９】
【表９−２】
2005012284.tif 000058
【０１６０】
【表９−３】
2005012284.tif 000059
【０１６１】
【表９−４】
2005012284.tif 000060
【０１６２】
【表９−５】
2005012284.tif 000061
【０１６３】
【表９−６】
2005012284.tif 000062
【０１６４】
【表９−７】
2005012284.tif 000063
【０１６５】
【表９−８】
2005012284.tif 000064
【０１６６】
【表９−９】
2005012284.tif 000065
【０１６７】
【表９−１０】
2005012284.tif 000066
【０１６８】
【表９−１１】
2005012284.tif 000067
【０１６９】試験例
２型糖尿病モデルであるＫＫＡｙマウスの雄（１１〜１２週齢）（各ｎ＝６）を使用した。実施例１および５９の化合物へ１１％スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを添加し、３ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量を１日２回２週間連続で皮下投与した。コントロール群は基剤投与群とし、正常群としては同様に基剤投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊの雄（１１〜１２週齢）（ｎ＝６）を使用した。肝臓を採取し、トリグリセライドＥテストワコー（和光純薬）を用いて肝臓中のトリグリセリド量を定量した。結果を表１０（表中、＊はＰ＜０．０５、＊＊はＰ＜０．０１を示す）に示す。また、血液を眼窩静脈叢から採取し、分離した血清中のグルコースをＬタイプワコーＧＬＵ２（和光純薬）を用いて、酵素法により定量した。結果を表１１（表中、＊＊はＰ＜０．０１を示す。）に示す。【０１７０】
【表１０】
2005012284.tif 000068
【０１７１】
【表１１】
2005012284.tif 000069
【０１７２】  よって、本発明の化合物は、コントロール群に比較して有意に肝臓中のトリグリセリドを低下させ、さらに血清中のグルコースを低下させることが示された。したがって、本発明化合物は糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症（例えば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリックシンドローム、シンドロームＸの予防及び治療薬として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月7日(2007.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005012284.tif 000071
（式中、Ｒ1は炭素原子数１〜１０の１−ヒドロキシアルキル基又は炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ2及びＲ3は別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、アセチル基又は式 −ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ2及びＲ3は共に結合してエチレンジオキシ基を示す。ただし、Ｒ1がアシル基であり、Ｒ2が水素原子であるときＲ3は水素原子又はアセチル基を除く。）で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1は１−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、アセチル基又は式 −ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ2及びＲ3は共に結合してエチレンジオキシ基である請求項１記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1はアセチル基を示し、Ｒ2はハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基又は式 −ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示し、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基又は式 −ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ2及びＲ3は共に結合してエチレンジオキシ基である請求項１記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1は１−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ2及びＲ3は独立して、炭素原子数１〜１０のアルキル基又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基である請求項２記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1はアセチル基を示し、Ｒ2及びＲ3は独立して、炭素原子数１〜１０のアルキル基又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基である請求項３記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするトリグリセリド低下剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする血糖値低下剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸの予防又は治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
（式中、Ｒ1は炭素原子数１〜１０の１−ヒドロキシアルキル基又は炭素原子数１〜１０のアシル基を示し、Ｒ2及びＲ3は別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、アセチル基又は式 −ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5は独立して、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ2及びＲ3は共に結合してエチレンジオキシ基を示す。ただし、Ｒ1がアシル基であり、Ｒ2が水素原子であるときＲ3は水素原子又はアセチル基を除く。）で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
（式中、Ｒ14、Ｒ17及びＲ18は前記と同意義であり、Ｒ43は炭素原子数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ44は水素原子又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を示す。）
本発明の化合物で、Ｒ1が炭素原子数１〜１０のヒドロキシルアルキル基を示し、Ｒ2及びＲ3が別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ2がハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は式-ＮＲ45Ｒ46（式中、Ｒ45及びＲ46は独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基、ベンジル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基示す。）で表される基を示し、Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１〜５のアルキニルオキシ基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は式-ＮＲ45Ｒ46（式中、Ｒ45及びＲ46は独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基、ベンジル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基を示す。）で表される基を示すか、又はＲ2及びＲ3は共に結合してエチレンジオキシ基を示す化合物（６）は反応スキーム９に示すように化合物（５ｌ）のオキソ基を還元する事で得ることができる。ここで、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いることができる。
反応スキーム９
【国際調査報告】
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