(57)【要約】特定のＢｃｌ−２阻害剤、その医薬組成物、及びその使用方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2020516666.tif 000134
［式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（＝ＮＲＥ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｓ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（＝ＮＲＥ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＢＣ（＝ＮＲＥ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（＝ＮＲＥ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｓ）ＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｓ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｓ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−及び−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＳ（Ｏ）ｒＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から独立して選択され、
Ｑ１及びＱ２は、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
Ｑ３は、アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
Ｑ３がＣ３〜１０シクロアルキルである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｏから独立して選択され、ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｑ３がヘテロアリールである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、結合、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つ又は２つの置換基で置換されており、
Ｑ３がヘテロシクリルである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｏ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ及びＮから独立して選択され、
Ｘ３は、ＣＲ４ｃＲ４ｄ及びＯから選択され、
Ｙ４は、Ｃ及びＮから選択され、
Ｚは、Ｃ及びＮから選択され、
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ１）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＢ１）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ２）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
各Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ３）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＯＲＡ４、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、−Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＡ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ４）ＲＡ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＲＢ４、−Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ４ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＢ４）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
或いは、「Ｒ４ａ及びＲ４ｂ」又は「Ｒ４ｃ及びＲ４ｄ」は、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜７員環を形成し、
各Ｒ５ａは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ５ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＯＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、−Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＡ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ５）ＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＲＢ５、−Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ５）（ＯＲＢ５）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＯＲＡ６、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ６、−Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＲＡ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ６）ＲＡ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ６、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｏ）ＲＢ６、−Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＲＢ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ６、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＲＢ６、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ６ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ６ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ６ＲＢ６及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ６）（ＯＲＢ６）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている３〜７員環を形成し、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５及びＲＢ６は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
或いは、各「ＲＡ及びＲＢ」、「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」、「ＲＡ３及びＲＢ３」、「ＲＡ４及びＲＢ４」、「ＲＡ５及びＲＢ５」並びに「ＲＡ６及びＲＢ６」は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各ＲＣ及びＲＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
或いは、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜１２員環を形成し、
各ＲＥ、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５及びＲＥ６は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
各ＲＸは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
各Ｒａ１及び、Ｒｂ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ１及び、Ｒｄ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し、
各Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から独立して選択され、
各ＲＹは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ１、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
各Ｒａ２及びＲｂ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し、
各Ｒｅ２は、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２から独立して選択され、
ｍは０、１、２、及び３から選択され、
ｎは０、１、２、及び３から選択され、
ｏは０、１、及び２から選択され、
ｐは０、１、２、３、及び４から選択され、
ｑは０及び１から選択され、
各ｒは、０、１、及び２から独立して選択され、
各ｔは、０、１、２、３、及び４から独立して選択され、
各ｕは、０、１、２、３、及び４から独立して選択される。］
【請求項２】
Ｑ１が、非置換アリールであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリールであり、
Ｑ２が、非置換ヘテロアリールであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているヘテロアリールであり、
Ｌ１が−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−であり、Ｌ２が、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択され、
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３が−ＣＲ４ｃＲ４ｄであり、ＺがＣであり、
Ｒ１がＮＯ２又はＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが１であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑ１が、非置換フェニルであるか、又はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているフェニルであり、
Ｑ２が、
【化２】
2020516666.tif 000135
から選択され、それぞれ独立して非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｕ−であり、Ｌ２が結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｒから選択され、
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３が−ＣＨ２−及び−Ｃ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ１がＮＯ２であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑ１が
【化３】
2020516666.tif 000136
であり、
Ｑ２が
【化４】
2020516666.tif 000137
から選択され、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が結合又は−Ｏ−であり、
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３が−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びメチルから独立して選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑ３が、非置換ヘテロアリールであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つ又は２つの置換基で置換されているヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｑ３が
【化５】
2020516666.tif 000138
である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｑ３が、非置換ヘテロシクリルであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つ又は２つの置換基で置換されているヘテロシクリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｑ３が、非置換の、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つ又は２つの置換基で置換されている、
【化６】
2020516666.tif 000139
から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｑ３が
【化７】
2020516666.tif 000140
である、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌ３が、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−及び−（ＣＲＣ５ＲＤ５）ｕＮＲＡＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｕが０、１、及び２から選択され、ｔが０及び１から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｌ３が、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＳＯ２−、及び−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｑが０及び１から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
各Ｒ５ａが、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５ａが、非置換の、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル、
【化８】
2020516666.tif 000141
から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｌ４が−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−から選択され、ｕが０、１、及び２から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ５ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、ＣＮ、−ＯＲＡ５、−ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、及び−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ５ｂが、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、オキセタニル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５ｂが、−ＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５から選択され、ＲＡ５及びＲＢ５が、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロ環式環を形成する、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ５ｂが、
【化９】
2020516666.tif 000142
から選択される、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
【化１０】
2020516666.tif 000143
2020516666.tif 000144
2020516666.tif 000145
2020516666.tif 000146
2020516666.tif 000147
2020516666.tif 000148
2020516666.tif 000149
2020516666.tif 000150
2020516666.tif 000151
2020516666.tif 000152
2020516666.tif 000153
2020516666.tif 000154
2020516666.tif 000155
2020516666.tif 000156
2020516666.tif 000157
2020516666.tif 000158
2020516666.tif 000159
2020516666.tif 000160
2020516666.tif 000161
2020516666.tif 000162
2020516666.tif 000163
2020516666.tif 000164
2020516666.tif 000165
2020516666.tif 000166
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
Ｂｃｌ−２の阻害に応答する状態を治療、改善、又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つのその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２４】
過剰増殖性障害を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[1]本出願は、米国仮出願第６２／４８６，９６５号及び第６２／５７２，４１７号の優先権を主張し、当該仮出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
[2]抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質を阻害することができ、がん及び炎症などの過剰増殖性疾患、又は免疫及び自己免疫疾患の治療に有用であり得る特定の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
［発明の背景］
[3]がん及び炎症などの過剰増殖性疾患には科学界が関心を寄せて、治療上の利益を提供している。これに関して、疾患の増殖に役割を果たす特定の機序を同定し、標的とする努力がなされてきた。
【０００４】
[4]タンパク質間相互作用（ＰＰＩ）は、細胞増殖、成長、分化、シグナル伝達、及びアポトーシスなどの、多くの生物学的プロセスを制御する。ＰＰＩの異常な調節は、様々な病気をもたらす。したがって、ＰＰＩは、新規ヒト治療法の分子標的の重要なクラスを表す。
【０００５】
[5]Ｂ細胞リンパ腫−２（Ｂｃｌ−２）ファミリータンパク質は、適切な組織の発達と細胞の恒常性に不可欠なアポトーシスの調節の中心となる。アポトーシスは、２つの異なる経路の活性化を介して発生する。外因性経路は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のメンバーが関与する内因性経路の活性化によって引き起こされる。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質には、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ、及びＭｃｌ−１などの抗アポトーシスタンパク質、並びにＢｉｄ、Ｂｉｍ、Ｂａｄ、Ｂａｋ、及びＢａｘを含むアポトーシス促進タンパク質が含まれる。
【０００６】
[6]抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、がんにおいて上方制御されていることが多くの場合見出され、疾患及び予後の病期と関連している。したがって、Ｂｃｌ−２タンパク質は、例えばＢｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬを含む潜在的な治療薬標的として調査中である。Ｂｃｌ−２タンパク質の発現は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前立腺癌、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む腫瘍における予後不良の独立した指標である。大腸癌などの他の腫瘍では、Ｂｃｌ−ＸＬの発現は悪性度及び病期に関連しており、肝細胞癌では、Ｂｃｌ−ＸＬの発現は、低い全生存率及び無病生存率の独立したマーカーである。
【０００７】
[7]したがって、Ｂｃｌ−２に対する阻害活性を有する化合物は、がんの予防又は治療に有用であろう。この関連で、新規クラスのＢｃｌ−２阻害剤を、本明細書で提供する。Ｂｃｌ−２阻害剤は、例えば、国際公開第２０１１１４９４９２号など、当技術分野において開示されているが、多くは、短い半減期又は毒性を有することに悩まされている。したがって、過剰増殖性疾患の治療の代替として、効力、安定性、選択性、毒性、薬力学及び薬物動態特性から選択される少なくとも１つの有利な特性を有する新規なＢｃｌ−２阻害剤が必要である。この関連で、新規クラスのＢｃｌ−２阻害剤を、本明細書で提供する。
【０００８】
［発明の開示］
[8]本明細書において、特定の新規化合物、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物、並びに医薬品としてのその使用を開示する。
【０００９】
[9]一態様では、本明細書において、式（Ｉ）
【化１】
2020516666.tif 000002
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ５）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（＝ＮＲＥ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｓ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（＝ＮＲＥ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＢＣ（＝ＮＲＥ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（＝ＮＲＥ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｓ）ＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｓ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｓ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣ５ＲＤ５）ｕＮＲＡＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−及び−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＳ（Ｏ）ｒＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から独立して選択され；
Ｑ１及びＱ２は、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
Ｑ３は、アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
Ｑ３がＣ３〜１０シクロアルキルである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｏから独立して選択され、ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｑ３がヘテロアリールである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、結合、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つ又は２つの置換基で置換されており；
Ｑ３がヘテロシクリルである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｏ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ及びＮから独立して選択され；
Ｘ３は、ＣＲ４ｃＲ４ｄ及びＯから選択され；
Ｙ４は、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚは、Ｃ及びＮから選択され；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ１）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＢ１）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ２）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ３）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＯＲＡ４、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、−Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＡ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ４）ＲＡ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＲＢ４、−Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ４ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＢ４）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ４ａ及びＲ４ｂ」又は「Ｒ４ｃ及びＲ４ｄ」は、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜７員環を形成し；
各Ｒ５ａは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
Ｒ５ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＯＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、−Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＡ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ５）ＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＲＢ５、−Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ５）（ＯＲＢ５）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＯＲＡ６、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ６、−Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＲＡ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ６）ＲＡ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ６、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｏ）ＲＢ６、−Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＲＢ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ６、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＲＢ６、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ６ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ６ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ６ＲＢ６及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ６）（ＯＲＢ６）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜７員環を形成し；
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５及びＲＢ６は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、各「ＲＡ及びＲＢ」、「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」、「ＲＡ３及びＲＢ３」、「ＲＡ４及びＲＢ４」、「ＲＡ５及びＲＢ５」並びに「ＲＡ６及びＲＢ６」は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し；
各ＲＣ及びＲＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜１２員環を形成し；
各ＲＥ、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５及びＲＥ６は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各ＲＸは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒａ１及び、Ｒｂ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒｃ１及び、Ｒｄ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し；
各Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から独立して選択され；
各ＲＹは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ１、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒａ２及びＲｂ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し；
各Ｒｅ２は、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル，Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２から独立して選択され；
ｍは０、１、２、及び３から選択され；
ｎは０、１、２、及び３から選択され；
ｏは０、１、及び２から選択され；
ｐは０、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは０及び１から選択され；
各ｒは、０、１、及び２から独立して選択され；
各ｔは、０、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｕは、０、１、２、３、及び４から独立して選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１０】
[10]さらに別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
[11]さらに別の態様では、本開示は、Ｂｃｌ−２を調節する方法であって、それを必要とする系又は対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与し、それにより前記Ｂｃｌ−２を調節することを含む、方法を提供する。
【００１２】
[12]さらに別の態様では、Ｂｃｌ−２の阻害に応答する状態を治療、改善、又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与し、それにより前記状態を治療することを含む、方法を開示する。
【００１３】
[13]或いは、本開示は、Ｂｃｌ−２によって媒介されている状態を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ｂｃｌ−２によって媒介されている状態を治療するために、単独で、又は第２の治療剤と組み合わせて使用してもよい。
【００１４】
[14]或いは、Ｂｃｌ−２によって媒介される状態を治療するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１５】
[15]詳細には、本明細書の状態には、自己免疫疾患、移植疾患、感染症又は細胞増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
[16]さらに、本開示は、細胞増殖性障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与し、それにより前記状態を治療することを含む、方法を開示する。
【００１７】
[17]或いは、本開示は、細胞増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の例では、本開示の化合物は、細胞増殖性障害を治療するために、単独で、又は化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
[18]詳細には、本明細書に開示される細胞増殖性疾患には、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、又は乳房、腎臓、前立腺、大腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮若しくは胃腸の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
[19]本開示の化合物を使用するための上記の方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞若しくは組織を含む系に、又はヒト若しくは動物対象などの哺乳動物対象を含む対象に投与してもよい。
【００２０】
特定の用語
[20]他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書の開示全体を通して言及される全ての特許、特許出願、公開資料は、特記しない限り、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先する。
【００２１】
[21]前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、請求される主題を限定するものではないことを理解すべきである。本願において、特に他に記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。「又は」の使用は、他に記載がない限り、「及び／又は」を意味することに留意すべきである。さらに、「含む（including）」という用語、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」などの他の形式の使用は限定的ではない。同様に、「含む（comprising）」という用語、並びに「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含まれる（comprised）」などの他の形式の使用は限定的ではない。
【００２２】
[22]標準化学用語の定義は、Carey及びSundberg「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED.」Ａ巻（２０００年）及びＢ巻（２００１年）、Plenum Press, New Yorkを含む参考文献中に見出すことができる。特に指示がない限り、当該技術分野の範囲内の質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光法及び薬理学の従来の方法を使用する。特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、並びに薬学化学及び医薬化学に関連して使用される命名法、ならびそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で知られているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、送達、及び患者の治療に使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、又は当該技術分野で一般的に達成されるように、又は本明細書に記載されるように実施することができる。前述の技術及び手順は、当該技術分野において周知であり、本明細書全体にわたって引用及び議論されている種々の一般的でより詳細な参考文献に記載されている従来の方法により、一般に実施することができる。本明細書全体にわたって、当業者は、基及びそれらの置換基を、安定な部分及び化合物を提供するために、選択することができる。
【００２３】
[23]置換基が左から右に書かれた従来の化学式で明記されている場合、それらは、右から左に構造式を書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含する。非限定的な例として、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同等である。
【００２４】
[24]「置換された」という用語は、水素原子が除去されて置換基で置き換えられることを意味する。所定の原子での置換は、価数によって制限されることを理解すべきである。定義全体にわたって、「Ｃｉ−ｊ」という用語は、終点を含む範囲を示し、ｉ及びｊは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１〜４、Ｃ１〜１０、Ｃ３〜１０などが挙げられる。
【００２５】
[25]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。特に明記しない限り、「アルキル」はＣ１〜１０アルキルを指す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」のように、Ｃ１〜６は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を直鎖又は分岐鎖配置で有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃｌ−８アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
[26]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式又は架橋炭化水素環系を指す。単環式シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含み、ヘテロ原子０個、二重結合０個の炭素環式環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。単環式環は、それぞれが環系の２つの非隣接炭素原子を連結する１、２、又は３つの炭素原子からなる１つ又は２つのアルキレンブリッジを含んでもよい。そのような架橋シクロアルキル環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられるが、これらに限定されない。単環式及び架橋シクロアルキルは、環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができる。
【００２７】
[27]単独又は他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部は二重結合を含んでもよく、置換アルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
【００２８】
[28]単独又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、最大３つの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部は三重結合を含んでもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
【００２９】
[29]「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００３０】
[30]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に単結合したアルキル基を指す。アルコキシ基の分子への結合点は、酸素原子を介している。アルコキシ基は、−Ｏ−アルキルとして表されてもよい。「Ｃ１〜１０アルコキシ」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルコキシ基を指す。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
[31]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子に単結合したシクロアルキル基を指す。シクロアルコキシ基の分子への結合点は、酸素原子を介している。シクロアルコキシ基は、−Ｏ−シクロアルキルとして表されてもよい。「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」とは、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
[32]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に単結合したアルキル基を指す。アルキルチオ基の分子への結合点は、硫黄原子を介している。アルキルチオ基は、−Ｓ−アルキルとして表されてもよい。「Ｃ１〜１０アルキルチオ」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルキルチオ基を指す。アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
[33]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子に単結合したシクロアルキル基を指す。シクロアルキルチオ基の分子への結合点は、硫黄原子を介している。シクロアルキルチオ基は、−Ｓ−シクロアルキルとして表されてもよい。「Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ」とは、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキルチオ基を指す。シクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
[34]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、窒素原子に単結合したアルキル基を指す。アルキルアミノ基の分子への結合点は、窒素原子を介している。アルキルアミノ基は、−ＮＨ（アルキル）として表されてもよい。「Ｃ１〜１０アルキルアミノ」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルキルアミノ基を指す。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
[35]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に単結合したシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアミノ基の分子への結合点は、窒素原子を介している。シクロアルキルアミノ基は、−ＮＨ（シクロアルキル）として表されてもよい。「Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ」とは、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキルアミノ基を指す。シクロアルキルアミノ基としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
[36]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「ジ（アルキル）アミノ」という用語は、窒素原子に単結合した２つのアルキル基を指す。ジ（アルキル）アミノ基の分子への結合点は、窒素原子を介している。ジ（アルキル）アミノ基は、−Ｎ（アルキル）２として表されてもよい。「ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ」という用語は、アルキル基がそれぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ基を指す。
【００３７】
[37]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、５員及び６員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である二環式環系、例えばナフタレン、インダン、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；及び少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である三環式環系、例えばフルオレンを包含する。アリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介することが理解される。
【００３８】
[38]例えば、アリールとしては、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環式環に縮合した５及び６員の炭素環式芳香環が挙げられ、ただし、結合点は炭素環式芳香環にある。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に遊離原子価を有する二価基は、置換フェニレン基と呼ばれる。遊離原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することにより名前が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価基は、対応する一価基の名前に「−イデン」を追加することで命名され、例えば、２つの結合点を持つナフチル基はナフチリデンと称される。ただし、アリールは、いかなる意味でも、以下に別途定義するヘテロアリールを包含したり、それと重複したりしない。したがって、１つ又は複数の炭素環式芳香環がヘテロ環式芳香環と縮合する場合、その結果得られる環系は、本明細書に定義するアリールではなく、ヘテロアリールである。
【００３９】
[39]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数の、例えば１個〜４個の、又はいくつかの実施形態では１個〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５員〜８員の単環式芳香環；
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数の、例えば１個〜４個の、又はいくつかの実施形態では１個〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、８員〜１２員の二環式環であって、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環に存在するもの；及び、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数の、例えば１個〜４個の、又はいくつかの実施形態では１個〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、１１員〜１４員の三環式環であって、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環に存在するものを指す。
【００４０】
[40]ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２以下である。いくつかの実施形態では、芳香族ヘテロ環中のＳ及びＯ原子の総数は１以下である。
【００４１】
[41]ヘテロアリール基の例としては（優先順位１を付与した結合位置から番号を付ける）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
[42]さらなるヘテロアリール基としては、ピロリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル及びイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことも理解される。
【００４３】
[43]遊離原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することにより名前が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール基から誘導される二価基は、対応する一価基の名前に「−イデン」を追加することで命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義されたアリールを包含したり、それと重複したりしない。
【００４４】
[44]ヘテロアリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。
【００４５】
[45]単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロ環」という用語（及び「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形）は、通常、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択される１つ又は複数の、好ましくは１〜３つのヘテロ原子並びに前述のヘテロ原子の少なくとも１つを含む組合せに加えて、少なくとも２つの炭素原子を含む３〜１２個の環原子を有する、単一の脂肪族環を広く指す。或いは、上記で定義されたヘテロ環は、２つ以上の環が一緒に縮合されるか又は架橋されるか又はスピロとなる多環式環系（例えば、二環式）であり得、少なくとも１つのそのような環は、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む。「ヘテロ環」は、５員及び６員の炭素環式芳香環と縮合した酸素、硫黄、窒素及びリンから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環式環も指し、ただし、結合点はヘテロ環式環にある。環は、飽和していても、１つ又は複数の二重結合を有していて（すなわち、部分不飽和）もよい。ヘテロ環はオキソ又はイミノで置換されてもよく、イミノは非置換又は置換されてもよい。結合点は、結合が安定な構造の生成をもたらすならば、ヘテロ環式環中の炭素又はヘテロ原子であってもよい。ヘテロ環式環が置換基を有する場合、安定な化学構造が得られるならば、置換基は、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと、環内の任意の原子に結合し得ることが理解される。ヘテロ環はヘテロアリールと重複しない。
【００４６】
[46]好適なヘテロ環としては、例えば（優先順位１を付与した結合位置から番号を付ける）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、１，４−ピペラジニル、及び２，３−ピリダジニルが挙げられる。２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素に優先順位１を付与した番号を付ける）を含むモルホリニル基もまた考えられる。置換ヘテロ環としては、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどの１つ又は複数のオキソ部分で置換された環系がさらに挙げられる。二環式ヘテロ環は、例えば、
【化２】
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を含む。
【００４７】
[47]本発明で使用する場合、「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル部分を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル基、フェネチル基及びナフチルメチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は、７〜２０個又は７〜１１個の炭素原子を有する。「アリール−Ｃ１〜４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ１〜４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のアリール部の原子数を表さない。
【００４８】
[48]本発明で使用する場合、「ヘテロシクリル−アルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキルを指す。「ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ１〜４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のヘテロシクリル部の原子数を表さない。
【００４９】
[49]本発明で使用する場合、「シクロアルキル−アルキル」は、シクロアルキルによって置換されたアルキルを指す。「Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃｌ〜４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ３〜１０」という用語は、この部分のシクロアルキル部を指し、この部分のアルキル部の原子数を表さず、「Ｃ１〜４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のシクロアルキル部の原子数を表さない。
【００５０】
[50]本発明で使用する場合、「ヘテロアリール−アルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキルを指す。「ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ１〜４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のヘテロアリール部の原子数を表さない。
【００５１】
[51]誤解を避けるために、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及び／又はヘテロアリールの置換への言及は、それらの基のそれぞれの個々の置換、及びそれらの基の組合せの置換を指す。すなわち、Ｒ１がアリール−Ｃ１〜４アルキルである場合、アリール部分は非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されていてもよく、アルキル部もまた、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
[52]「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、例えば、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩から選択されてもよい。さらに、例えば、無機塩基から誘導される薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩から選択されてもよい。（１つ又は複数の）固体形態の塩は、１つ又は複数の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形態である場合もある。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、例えば、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及びトリプロピルアミン、トロメタミンから選択されてもよい。
【００５３】
[53]本明細書に開示される化合物が塩基性である場合、無機酸及び有機酸から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される非毒性酸を使用して塩を調製してもよい。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、そのような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸から選択されてもよい。
【００５４】
[54]化合物又は薬学的に許容される塩の「投与」及び／又はそれを「投与する」という用語は、化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療の必要性が認められる個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００５５】
[55]「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する化合物又は薬学的に許容される塩の量を意味する。
【００５６】
[56]本発明で使用される「組成物」という用語は、指定された量における指定された成分を含む製品、並びに指定された量における指定された成分の組合せから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含するものとする。医薬組成物に関するそのような用語は、有効成分（複数可）及び担体を構成する不活性成分（複数可）を含む製品、並びに直接又は間接的に、任意の２つ以上の成分の組合せ、複合体、若しくは凝集から、又は１つ若しくは複数の成分の解離から、又は１つ若しくは複数の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から生じる任意の製品を包含すると意図される。
【００５７】
[57]「薬学的に許容される」という用語は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に許容できないほど有害ではないことを意味する。
【００５８】
[58]障害、状態などに罹患している個体に関して本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳綱の任意のメンバー、すなわち、ヒト、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥、魚などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００５９】
[59]「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語、及び本明細書で使用される他の文法上の均等物は、疾患又は状態を緩和すること、軽減すること、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善すること又は予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患又は状態の発症を阻止すること、疾患又は状態を緩和すること、疾患又は状態の退縮を引き起こすこと、疾患又は状態によって引き起こされる状態を緩和すること、又は疾患又は状態の症状を止めることを含み、予防を含むことを意図している。この用語はさらに、治療上の利益及び／又は予防上の利益の達成を含む。治療上の利益とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療上の利益は、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ又は複数を根絶又は改善することにより達成され、これにより患者が依然として基礎疾患に苦しんでいるにもかかわらず、患者に改善が観察される。予防上の利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又は疾患の診断がなされていない場合でも、この疾患の生理学的症状の１つ又は複数を報告する患者に投与され得る。
【００６０】
[60]「保護基」又は「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させながら特定の官能性をブロック又は保護するために一般的に使用することができる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられるが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能性をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley& Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００６１】
[61]本明細書で使用される「ＮＨ保護基」という用語は、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−ニトロベンジルカルボニル、オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル−オキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）−ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロ−ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びトリフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
[62]本明細書で使用される「Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ビス（パラ−メトキシフェニル）メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ニトロベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、パラ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（トリメチルシリル）エチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニルチオメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
[63]本明細書で使用される「ＯＨ又はＳＨ保護基」という用語は、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル（フェニルメチル）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロ−エトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
[64]本化合物には幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、Ｅ又はＺ配置の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含み得、ここで、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules）によって決定して、用語「Ｅ」は、より順位の高い置換基が炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の反対側にあることを表し、用語「Ｚ」は、より順位の高い置換基が炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の同じ側にあることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の混合物として存在する場合もある。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、シス又はトランス配置であると呼ばれる。さらに本発明は、アダマンタン環系の周りの置換基配置から生じる種々の異性体及びそれらの混合物を企図するものである。アダマンタン環系内の単一の環の周りの２個の置換基は、Ｚ又はＥ型の相対配置と呼ばれる。例えば、C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem.1998, 63, 2758-2760を参照のこと。
【００６５】
[65]本発明の化合物は、Ｒ又はＳ型配置の不斉置換炭素原子を含む場合があり、「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E, FundamentalStereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10によって定義されている。Ｒ及びＳ配置が等量の不斉置換炭素原子を有する化合物は、それらの炭素原子においてラセミである。ある配置が他の配置よりも過剰な原子には、より多い量で、好ましくは約８５〜９０％過剰、より好ましくは約９５〜９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％を超える過剰で存在する配置を割り当てる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対及び絶対立体異性体、並びに相対及び絶対立体異性体の混合物を含む。
【００６６】
同位体濃縮又は同位体標識化合物
[66]本発明の化合物は、自然界で最も豊富に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ又は複数の原子を含む同位体標識又は同位体濃縮形態で存在することができる。同位体は放射性又は非放射性同位体であり得る。水素、炭素、窒素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素などの原子の同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃ及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。
【００６７】
[67]別の実施形態では、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）又は１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な方法により調製することができる。そのような同位体標識化合物は、容易に入手可能な同位体標識試薬を非標識試薬のかわりに置き換えることにより、本明細書に開示される実施例及びスキームに開示される手順を実施することにより、簡便に調製することができる。場合によっては、化合物を同位体標識試薬で処理して通常の原子をその同位体と交換してもよく、例えば、水素は、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって重水素に交換することができる。上記に加えて、関連する手順及び中間体は、例えば、Lizondo, Jら, Drugs Fut. 21(11), 1116 (1996);Brickner, S Jら, J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham,Bら, Org Lett 5(7), 963(2003)；ＰＣＴ国際公開第１９９７０１０２２３号、国際公開第２００５０９９３５３号、国際公開第１９９５００７２７１号、国際公開第２００６００８７５４号；米国特許第７５３８１８９号；同７５３４８１４号；同７５３１６８５号；同７５２８１３１号；同７５２１４２１号；同７５１４０６８号；同７５１１０１３号；及び米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同２００９０１３１４８５号；同２００９０１３１３６３号；同２００９０１１８２３８号；同２００９０１１１８４０号；同２００９０１０５３３８号；同２００９０１０５３０７号；同２００９０１０５１４７号；同２００９００９３４２２号；同２００９００８８４１６号；及び同２００９００８２４７１号、に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
[68]本発明の同位体標識化合物を結合アッセイにおける標準として使用して、Ｂｃｌ−２阻害剤の有効性を決定することができる。同位体含有化合物を医薬研究において使用して、化合物のインビボ代謝運命が、非同位体標識親化合物の作用機序及び代謝経路の評価により使用されてきた（Blakeら、J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975)）。このような代謝研究は、患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から生成される代謝物が毒性又は発がん性であることが証明されるため、安全で有効な治療薬の設計において重要である（Fosteら, Advances in Drug Research 14, 2-36, Academicpress, London, 1985; Katoら, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,36(10): 927-932(1995)；Kushnerら,Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88(1999)）。
【００６９】
[69]さらに、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化薬物などの非放射性同位体含有薬物は、Ｂｃｌ−２活性に関連する疾患及び状態の治療に使用することができる。化合物中に存在する同位体の量をその天然の存在度よりも増加させることを、濃縮と呼ぶ。濃縮量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％までが含まれる。げっ歯類や犬を含む哺乳類においては、通常の原子の最大約１５％が重同位体で置換され、数日〜数週間維持されて、観察された悪影響は最小限のものである（Czajka D M及びFinkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci.1960 84: 770；Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 196084: 736；Czakja D Mら、Am. J. Physiol.1961, 201: 357）。重水素によるヒトの体液中の１５％〜２３％の高い急性置換は、毒性をもたらさないことが見出された（Blagojevic Nら、「Dosimetry & TreatmentPlanning for Neutron Capture Therapy」、Zamenhof R, SolaresG及びHarling O編、1994年、Advanced Medical Publishing, Madison Wis. 125-134；Diabetes Metab. 23: 251(1997)）。
【００７０】
[70]薬物の安定同位体標識は、ｐＫａ及び脂溶性などの物理化学的特性を変化させる可能性がある。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合、これらの影響及び変化は、薬物分子の薬力学的応答に影響を与える可能性がある。安定な同位体標識分子の物理的特性の一部は非標識分子の物理的特性とは異なるが、１つの重要な例外、すなわち、重同位体の質量が増加するため、重同位体及び別の原子を含むどの結合も、軽同位体とその原子との間の同じ結合よりも強い、という例外を除いて、化学的及び生物学的特性は同一である。したがって、代謝又は酵素変換部位に同位体を組み込むと、非同位体化合物と比較して、薬物動態プロファイル又は有効性を場合により変化させる前記反応が遅くなる。
【００７１】
[71]実施形態（１）では、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2020516666.tif 000004
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ５）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（＝ＮＲＥ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｓ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（＝ＮＲＥ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＢＣ（＝ＮＲＥ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（＝ＮＲＥ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｓ）ＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｓ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｓ）ＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒＮＲＡ５（ＣＲＣ５ＲＤ５）ｔ−、−（ＣＲＣ５ＲＤ５）ｕＮＲＡＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−及び−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＳ（Ｏ）ｒＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から独立して選択され；
Ｑ１及びＱ２は、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
Ｑ３は、アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
Ｑ３がＣ３〜１０シクロアルキルである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｏから独立して選択され、ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｑ３がヘテロアリールである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、結合、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つ又は２つの置換基で置換されており；
Ｑ３がヘテロシクリルである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｏ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ及びＮから独立して選択され；
Ｘ３は、ＣＲ４ｃＲ４ｄ及びＯから選択され；
Ｙ４は、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚは、Ｃ及びＮから選択され；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ１）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１ＲＢ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ１）ＮＲＡ１ＲＢ１、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ１ＲＢ１及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＢ１）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ２）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ３）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＯＲＡ４、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、−Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＡ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ４）ＲＡ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＲＢ４、−Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ４ＲＢ４、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ４ＲＢ４、−ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＢ４）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ４ａ及びＲ４ｂ」又は「Ｒ４ｃ及びＲ４ｄ」は、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜７員環を形成し；
各Ｒ５ａは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
Ｒ５ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＯＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、−Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＡ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ５）ＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＲＢ５、−Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ５）（ＯＲＢ５）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＯＲＡ６、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ６、−Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＲＡ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ６）ＲＡ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ６、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｏ）ＲＢ６、−Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＲＢ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｃ（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ６、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＲＢ６、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ６ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ６ＲＢ６、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ６ＲＢ６、−ＮＲＡ６Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ６）ＮＲＡ６ＲＢ６、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ６ＲＢ６及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ６）（ＯＲＢ６）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている３〜７員環を形成し；
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５及びＲＢ６は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、各「ＲＡ及びＲＢ」、「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」、「ＲＡ３及びＲＢ３」、「ＲＡ４及びＲＢ４」、「ＲＡ５及びＲＢ５」並びに「ＲＡ６及びＲＢ６」は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し；
各ＲＣ及びＲＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＸ基で任意選択で置換されている、３〜１２員環を形成し；
各ＲＥ、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５及びＲＥ６は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各ＲＸは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒａ１及び、Ｒｂ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒｃ１及び、Ｒｄ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲＹ基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し；
各Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から独立して選択され；
各ＲＹは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ１、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
各Ｒａ２及びＲｂ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜１０アルキル）アミノから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている３〜１２員環を形成し；
各Ｒｅ２は、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル，Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）２から独立して選択され；
ｍは０、１、２、及び３から選択され；
ｎは０、１、２、及び３から選択され；
ｏは０、１、及び２から選択され；
ｐは０、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは０及び１から選択され；
各ｒは、０、１、及び２から独立して選択され；
各ｔは、０、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｕは、０、１、２、３、及び４から独立して選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７２】
[72]別の実施形態（２）では、本発明は、Ｑ１が、非置換アリールであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリールである、実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７３】
[73]別の実施形態（３）では、本発明は、Ｑ１が、非置換フェニルであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているフェニルである、実施形態（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７４】
[74]別の実施形態（４）では、本発明は、Ｑ１が、非置換フェニルであるか、又はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているフェニルであり、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７５】
[75]別の実施形態（５）では、本発明は、Ｑ１がフェニルであり、フェニルはハロゲンで置換されている、実施形態（４）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
[76]別の実施形態（６）では、本発明は、Ｑ１が
【化４】
2020516666.tif 000005
である、実施形態（５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
[77]別の実施形態（７）では、本発明は、Ｑ１が、非置換ヘテロアリールであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているヘテロアリールである、実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７８】
[78]別の実施形態（８）では、本発明は、Ｑ２が、非置換アリールであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリールである、実施形態（１）〜（７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７９】
[79]別の実施形態（９）では、本発明は、Ｑ２が、非置換ヘテロアリールであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているヘテロアリールである、実施形態（１）〜（７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８０】
[80]別の実施形態（１０）では、本発明は、Ｑ２が、非置換の、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、
【化５】
2020516666.tif 000006
から選択される、実施形態（９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８１】
[81]別の実施形態（１１）では、本発明は、Ｌ１が−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−である、実施形態（１）〜（１０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８２】
[82]別の実施形態（１２）では、本発明は、Ｌ１が−ＣＨ２−である、実施形態（１１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８３】
[83]別の実施形態（１３）では、本発明は、Ｌ２が、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択される、実施形態（１）〜（１２）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８４】
[84]別の実施形態（１４）では、本発明は、Ｌ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｒから選択される、実施形態（１３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８５】
[85]別の実施形態（１５）では、本発明は、Ｌ２が、−Ｏ−である、実施形態（１４）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８６】
[86]別の実施形態（１６）では、本発明は、Ｌ２が、−Ｓ−である、実施形態（１４）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８７】
[87]別の実施形態（１７）では、本発明は、Ｌ２が−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−であり、ｕが０である、実施形態（１３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８８】
[88]別の実施形態（１８）では、本発明は、Ｘ１がＣである、実施形態（１）〜（１７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
[89]別の実施形態（１９）では、本発明は、Ｘ１がＮである、実施形態（１）〜（１７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９０】
[90]別の実施形態（２０）では、本発明は、Ｘ２がＣである、実施形態（１）〜（１９）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９１】
[91]別の実施形態（２１）では、本発明は、Ｘ２がＮである、実施形態（１）〜（１９）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９２】
[92]別の実施形態（２２）では、本発明は、Ｘ３がＣＲ４ａＲ４ｂである、実施形態（１）〜（２１）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９３】
[93]別の実施形態（２３）では、本発明は、Ｘ３がＣＨ２及びＣ（ＣＨ３）２から選択される、実施形態（２２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９４】
[94]別の実施形態（２４）では、本発明は、Ｘ３がＯである、実施形態（１）〜（２１）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９５】
[95]別の実施形態（２５）では、本発明は、
Ｑ１が、非置換アリールであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリールであり；
Ｑ２が、非置換ヘテロアリールであるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているヘテロアリールであり；
Ｌ１が−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−であり；Ｌ２が、−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択され；
Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３が−ＣＲ４ｃＲ４ｄであり；ＺがＣであり；
Ｒ１がＮＯ２又はＳＯ２ＣＦ３であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３は水素であり；ｍが１であり；ｎが１であり；ｐが１であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９６】
[96]別の実施形態（２６）では、本発明は、
Ｑ１が、非置換フェニルであるか、又はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されているフェニルであり；
Ｑ２が、
【化６】
2020516666.tif 000007
から選択され、これらはそれぞれ独立して非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｕ−であり；Ｌ２が結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｒから選択され；
Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３が−ＣＨ２−及び−Ｃ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ１がＮＯ２であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される、
実施形態（２５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９７】
[97]別の実施形態（２７）では、本発明は、
Ｑ１が
【化７】
2020516666.tif 000008
であり；
Ｑ２が
【化８】
2020516666.tif 000009
から選択され、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり；Ｌ２が結合又は−Ｏ−であり；
Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３が−ＣＨ２−であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びメチルから独立して選択される、
実施形態（２６）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９８】
[98]別の実施形態（２８）では、本発明は、Ｑ３がヘテロシクリルである、実施形態（１）〜（２７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９９】
[99]別の実施形態（２９）では、本発明は、Ｙ１がＮＲＥ９である、実施形態（２８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１００】
[100]別の実施形態（３０）では、本発明は、Ｙ１がＮＨである、実施形態（２９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０１】
[101]別の実施形態（３１）では、本発明は、Ｙ１がＯである、実施形態（２８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０２】
[102]別の実施形態（３２）では、本発明は、Ｙ１がＳである、実施形態（２８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０３】
[103]別の実施形態（３３）では、本発明は、Ｙ２がＣＲ６ａＲ６ｂである、実施形態（２８）〜（３２）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０４】
[104]別の実施形態（３４）では、本発明は、Ｙ２がＣＨ２である、実施形態（３３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０５】
[105]別の実施形態（３５）では、本発明は、Ｙ２がＮＨである、実施形態（２８）〜（３２）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０６】
[106]別の実施形態（３６）では、本発明は、Ｙ２がＯである、実施形態（２８）〜（３２）のいずれか１つの化合物を提供する。
【０１０７】
[107]別の実施形態（３７）では、本発明は、Ｙ２がＳである、実施形態（２８）〜（３２）のいずれか１つの化合物を提供する。
【０１０８】
[108]別の実施形態（３８）では、本発明は、Ｙ３が（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｏから選択され、ｏが０及び１から選択される、実施形態（２８）〜（３７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０９】
[109]別の実施形態（３９）では、本発明は、Ｙ３がＣＲ６ａＲ６ｂである、実施形態（３８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１０】
[110]別の実施形態（４０）では、本発明は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、水素及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される、実施形態（３９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１１】
[111]別の実施形態（４１）では、本発明は、Ｙ４はＣである、実施形態（２８）〜（４０）のいずれか１つの化合物を提供する。
【０１１２】
[112]別の実施形態（４２）では、本発明は、Ｙ４がＮである、実施形態（２８）〜（４０）のいずれか１つの化合物を提供する。
【０１１３】
[113]別の実施形態（４３）では、本発明は、Ｑ３がアリールである、実施形態（１）〜（２７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１４】
[114]別の実施形態（４４）では、本発明は、Ｑ３がヘテロアリールである、実施形態（１）〜（２７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１５】
[115]別の実施形態（４５）では、本発明は、Ｑ３が
【化９】
2020516666.tif 000010
である、実施形態（４４）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１６】
[116]別の実施形態（４６）では、本発明は、Ｑ３が
【化１０】
2020516666.tif 000011
から選択される、実施形態（２８）〜（４２）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１７】
[117]別の実施形態（４７）では、本発明は、Ｑ３がＣ３〜１０シクロアルキルである、実施形態（１）〜（２７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１８】
[118]別の実施形態（４８）では、本発明は、ＺがＣである、実施形態（１）〜（４７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１９】
[119]別の実施形態（４９）では、本発明は、ＺがＮである、実施形態（１）〜（４７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２０】
[120]別の実施形態（５０）では、本発明は、Ｒ１がＮＯ２及びＳＯ２ＣＦ３から選択され、ｍが１である、実施形態（１）〜（４９）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２１】
[121]別の実施形態（５１）では、本発明は、Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＣＮアルコキシ、ＣＮ、−ＮＲＡ２ＲＢ２、及び−ＯＲＡ２から選択される、実施形態（１）〜（５０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２２】
[122]別の実施形態（５２）では、本発明は、Ｒ２が水素である、実施形態（５１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２３】
[123]別の実施形態（５３）では、本発明は、Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＣＮ、−ＮＲＡ３ＲＢ３、及び−ＯＲＡ３から選択される、実施形態（１）〜（５２）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２４】
[124]別の実施形態（５４）では、本発明は、Ｒ３が水素である、実施形態（５３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２５】
[125]別の実施形態（５５）では、本発明は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）〜（５４）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２６】
[126]別の実施形態（５６）では、本発明は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びメチルから独立して選択される、実施形態（５５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２７】
[127]別の実施形態（５７）では、本発明は、Ｌ３が−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲＡ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−、−（ＣＲＣＲＤ）ｕＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−及び−（ＣＲＣ５ＲＤ５）ｕＮＲＡＳ（Ｏ）ｒ（ＣＲＣＲＤ）ｔ−から選択される、実施形態（１）〜（５６）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２８】
[128]別の実施形態（５８）では、本発明は、ｕが０、１、及び２から選択され、ｔが０及び１から選択される、実施形態（５７）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２９】
[129]別の実施形態（５９）では、本発明は、Ｌ３が、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＳＯ２−、及び−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−から選択される、実施形態（５８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３０】
[130]別の実施形態（６０）では、本発明は、ｑが０及び１から選択される、実施形態（１）〜（５９）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３１】
[131]別の実施形態（６１）では、本発明は、ｑが０である、実施形態（６０）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３２】
[132]別の実施形態（６２）では、本発明は、ｑが１である、実施形態（６０）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３３】
[133]別の実施形態（６３）では、本発明は、各Ｒ５ａが、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）〜（６２）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３４】
[134]別の実施形態（６４）では、本発明は、Ｒ５ａが、非置換の、又はＲＸから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル、
【化１１】
2020516666.tif 000012
から選択される、実施形態（６３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３５】
[135]別の実施形態（６５）では、本発明は、Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、
【化１２】
2020516666.tif 000013
から選択され、フェニル及びピリジニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＲＡ５、及び−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（６４）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３６】
[136]別の実施形態（６６）では、本発明は、Ｌ４が−（ＣＲＣＲＤ）ｕ−から選択され、ｕが０、１、及び２から選択される、実施形態（１）〜（６５）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３７】
[137]別の実施形態（６７）では、本発明は、Ｒ５ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、ＣＮ、−ＯＲＡ５、−ＮＲＡ５ＲＢ５、−ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、及び−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５から選択される、実施形態（１）〜（６６）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３８】
[138]別の実施形態（６８）では、本発明は、Ｒ５ｂが、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、オキセタニル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される、実施形態（６７）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３９】
[139]別の実施形態（６９）では、本発明は、Ｒ５ｂが、−ＮＲＡ５ＲＢ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５から選択され、ＲＡ５及びＲＢ５が、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲｘ基で任意選択で置換されている、４〜１２員のヘテロ環式環を形成する、実施形態（６７）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４０】
[140]別の実施形態（７０）では、本発明は、Ｒ５ｂが
【化１３】
2020516666.tif 000014
から選択される、実施形態（６９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４１】
[141]別の実施形態（７１）では、本発明は、
【化１４】
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から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４２】
[142]別の実施形態（７１）では、本発明は、実施形態（１）〜（７０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１４３】
[143]別の実施形態（７２）では、本発明は、Ｂｃｌ−２の阻害に応答する状態を治療、改善、又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の実施形態（１）〜（７０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つのその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４４】
[144]別の実施形態（７３）では、本発明は、過剰増殖性障害を治療するための医薬品の調製における、実施形態（１）〜（７０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４５】
[145]その態様のさらに別のものでは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含むキット、並びに組成物を投与すべき病態、組成物の保存情報、投与情報、及び組成物の投与方法に関する指示を示すことからなる群から選択される１つ又は複数の形態の情報を含む指示を提供する。特定の一変形形態では、キットは、複数回投与形態の化合物を含む。
【０１４６】
[146]その態様のさらに別のものでは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩；及び包装材料を含む製造物品を提供する。一変形形態では、包装材料は、化合物を収容するための容器を含む。特定の一変形形態では、容器は、化合物を投与すべき病態、保存情報、投与情報、及び／又は化合物の投与方法に関する指示からなる群の１つ又は複数の要素を示すラベルを含む。別の変形形態では、製造物品は、複数回投与形態の化合物を含む。
【０１４７】
[147]その態様のさらなるものでは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む治療方法を提供する。
【０１４８】
[148]その態様の別のものでは、Ｂｃｌ−２を本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、Ｂｃｌ−２を阻害する方法を提供する。
【０１４９】
[149]その態様のさらに別のものでは、インビボでＢｃｌ−２を阻害するために、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に存在させることを含む、Ｂｃｌ−２を阻害する方法を提供する。
【０１５０】
[150]その態様のさらなるものでは、Ｂｃｌ−２を阻害する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物はインビボでＢｃｌ−２を阻害し、第２の化合物は、上記の実施形態及び変形形態のいずれか１つによる化合物である、方法を提供する。
【０１５１】
[151]その態様の別のものでは、Ｂｃｌ−２が病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する病態を治療する方法であって、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、病態に対して治療有効量で対象に存在させることを含む、方法を提供する。
【０１５２】
[152]その態様のさらなるものでは、Ｂｃｌ−２が病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する病態を治療する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物はインビボでＢｃｌ−２を阻害する、方法を提供する。本発明の化合物は、第１又は第２の化合物であり得ることに留意する。
【０１５３】
[153]上記の各方法の一変形態様では、病態は、がん性過剰増殖性障害（例えば、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立線癌、大腸癌、類表皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌及び甲状腺癌）；非がん性過剰増殖性障害（例えば、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ））；膵炎；腎臓病；疼痛；胚盤胞着床妨害；脈管形成又は血管新生に関連する疾患の治療（例えば、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの急性及び慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、及び卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、類表皮がん）；喘息；好中球の走化性（例えば、心筋梗塞及び脳卒中及び炎症性関節炎における再灌流障害）；敗血症性ショック；免疫抑制が効果的であるＴ細胞媒介疾患（例えば、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチの予防）；アテローム性動脈硬化症；成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及びその他の疾患からなる群から選択される。
【０１５４】
[154]その態様の別のものでは、Ｂｃｌ−２遺伝子における変異が、例えば、黒色腫、肺癌、大腸癌、及びその他の腫瘍タイプを含む病態の病理及び／又は症候に寄与する病態を治療する方法を提供する。
【０１５５】
[155]その態様のさらに別のものでは、本発明は、医薬品としての上記実施形態及び変形形態のいずれかの化合物の使用に関する。その態様のさらに別のものでは、本発明は、Ｂｃｌ−２を阻害するための医薬品の製造における、上記実施形態及び変形形態のいずれか１つによる化合物の使用に関する。
【０１５６】
[156]その態様のさらなるものでは、本発明は、Ｂｃｌ−２が病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する病態を治療するための医薬品の製造における、上記実施形態及び変形形態のいずれか１つによる化合物の使用に関する。
【０１５７】
投与及び医薬組成物
[157]一般に、本開示の化合物は、当該技術分野において知られている通常の許容可能な様式のいずれかを介して、単独で、又は１つ若しくは複数の治療剤と組み合わせて、治療有効量で投与する。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、並びに当業者に知られている他の要因に応じて大きく異なり得る。例えば、腫瘍性疾患及び免疫系障害の治療のために、必要な投与量は、投与方法、治療を受ける特定の状態、及び所望の効果によってもまた異なる。
【０１５８】
[158]一般に、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又は特に約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量で、満足のいく結果が全身的に得られることが示されている。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示された１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲、又はより詳細には約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、例えば、１日４回までの分割用量で、又は徐放形態で好都合に投与してもよい。経口投与に好適な単位剤形は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【０１５９】
[159]本開示の化合物は、任意の従来の経路により、例えば、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤若しくはカプセルの形態で；非経口的に、例えば、注射用溶液若しくは懸濁液の形態で；又は局所に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤若しくはクリーム剤の形態で、又は経鼻若しくは座薬の形態で、医薬組成物として投与してもよい。
【０１６０】
[160]遊離形態又は薬学的に許容される塩形態における本開示の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスによる従来の方法で製造し得る。例えば、本開示の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合することにより従来の方法で製造し得る。経口投与用の単位剤形は、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含む。
【０１６１】
[161]一実施形態では、医薬組成物は、等張水溶液などの懸濁液又は分散液を含む有効成分の溶液である。単独での又はマンニトールなどの担体と一緒での有効成分を含む凍結乾燥組成物の場合、分散液又は懸濁液は、使用前に調製することができる。医薬組成物は、滅菌されていてもよく、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。好適な保存剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むがこれらに限定されない増粘剤、又は可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）をさらに含んでもよい。
【０１６２】
[162]油中の懸濁液は、油成分として、注射目的で通例の植物油、合成油、又は半合成油を含んでもよい。例としては、酸成分として８〜２２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステルが挙げられる。好適な液体脂肪酸エステルとしては、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシ酸及びリノール酸、が挙げられるがこれらに限定されず、所望であれば、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、３−カロチン、又は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個の炭素原子を有してもよく、一価又は多価、例えば一価、二価又は三価のアルコールであってもよい。好適なアルコール成分としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはペンタノール又はそれらの異性体、グリコール、及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
[163]他の好適な脂肪酸エステルとしては、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ  ２３７５（ポリオキシエチレングリセロール）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ  １９４４  ＣＳ（アプリコット核油のアルコール分解により調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）（ＴＣＭのアルコーリシスにより調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド、すべてＧａＫｅｆｏｓｓｅ、フランスから入手可能）、及び／又はＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈｕｌｓ  ＡＧ、ドイツから）、及び植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油、又は落花生油が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
[164]経口投与用の医薬組成物は、例えば、有効成分を１つ又は複数の固体担体と組み合わせてもよく、所望であれば、得られた混合物を造粒し、混合物又は顆粒を追加の賦形剤を包含して処理することにより錠剤又は錠剤コアを形成してもよい。
【０１６５】
[165]好適な担体としては、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース製剤、及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムなどの充填剤、さらに、デンプン、例えばトウモロコシ、小麦、米又はジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに／或いはポリビニルピロリドンなどの結合剤、及び／又は、所望であれば、上記のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤、が挙げられるが、これらに限定されない。追加の賦形剤としては、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール、或いはその誘導体が挙げられる。
【０１６６】
[166]錠剤コアには、とりわけ、アラビアガム（arable gum）、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングの調製用に、アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液の使用により、好適な、任意選択により腸溶性のコーティングを提供し得る。染料又は顔料は、例えば識別の目的で、又は有効成分の異なる用量を示すために、錠剤又は錠剤コーティングに添加してもよい。
【０１６７】
[167]経口投与用の医薬組成物には、ゼラチンを含むハードカプセル、又はゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含むソフトシールカプセルも含まれ得る。ハードカプセルは、例えば、コーンスターチなどの充填剤、結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤、及び任意選択で、安定剤との混合体で、顆粒の形態で有効成分を含有してもよい。ソフトカプセルでは、有効成分は、脂肪油、パラフィン油若しくは液体ポリエチレングリコール又はエチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの好適な液体賦形剤中に溶解又は懸濁してもよく、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤及び清浄剤もまた添加してもよい。
【０１６８】
[168]直腸投与に好適な医薬組成物は、例えば、有効成分と座薬基剤との組合せを含む座薬である。好適な座薬基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
【０１６９】
[169]非経口投与に好適な医薬組成物は、水溶性形態の有効成分、例えば水溶性塩の水溶液、又は、増粘物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン、及び所望であれば、安定剤を含む水性注射懸濁液を含んでもよい。有効成分は、任意選択により賦形剤と一緒に、凍結乾燥物の形態であってもよく、非経口投与の前に、好適な溶媒を添加することにより溶液に調製することができる。例えば、非経口投与に使用されるような溶液を、輸液として使用することもできる。注射用製剤の製造は、例えばアンプル又はバイアルへの充填及び容器の密封と同様に、通常無菌条件下で実施する。
【０１７０】
[170]本開示はまた、組合せ医薬、例えばａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本明細書に開示された本開示の化合物である第１の薬剤、及びｂ）少なくとも１つの助剤を含むキットを提供する。キットは、その投与に関する指示書を含むことができる。
【０１７１】
併用療法
[171]本開示の化合物又は薬学的に許容される塩は、単独療法として、又は他の治療剤（複数可）と一緒に投与し得る。
【０１７２】
[172]例えば、本明細書に記載の化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与により強化され得る（すなわち、アジュバントそれ自体は、最小限の治療上の利益しか有することができないが、別の治療剤と組み合わせて、個体に対する全体的な治療上の利益が強化される）。又は、単に例示として、個体が経験する利益は、治療上の利益をやはり有する別の治療剤とともに本明細書に記載の化合物の１つを投与することにより増大し得る。単に例示として、本明細書に記載の化合物の１つの投与を伴う痛風の治療では、痛風に対する別の治療剤を個体に提供することによっても、治療上の利益が増加する場合がある。又は、単に例示として、本明細書に記載の化合物の１つが投与されたときに個体が経験する副作用の１つが悪心である場合、化合物と組み合わせて抗悪心剤を投与することが適切であり得る。又は、追加の療法（複数可）としては、理学療法、心理療法、放射線療法、患部への湿布の適用、休息、食事の変更などが挙げられるが、これらに限定されない。治療を受ける疾患、障害又は状態に関係なく、個体が経験する全体的な利益は２つの療法の相加的なものであり得るか、又は個体は相乗的な利益を経験し得る。
【０１７３】
[173]本明細書に記載の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与する場合、本明細書に記載の化合物は、他の治療剤と同じ医薬組成物として投与してもよく、又は物理的及び化学的特性が異なるため、異なる経路によって投与してもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、経口投与してその良好な血中濃度を生成し、維持してもよく、他の治療剤は静脈内投与してもよい。したがって、本明細書に記載の化合物は、他の治療剤と同時に、連続して、又は別々に投与してもよい。
【０１７４】
[174]式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１阻害剤）、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Bi-Specific T cell Engager））抗体、抗体薬物複合体、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫剤、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、プラチナ化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド、植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など、及びこれらの薬剤の１つ又は複数との組合せ、とともに使用する場合、有用であることが予想される。
【実施例】
【０１７５】
[175]式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成するための種々の方法を開発することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する代表的な方法は、実施例において提供されている。しかし、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他者が考案し得る他の合成経路によっても合成し得ることに留意する。
【０１７６】
[176]式（Ｉ）の特定の化合物は、化合物に特定の立体化学を与える他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することが容易に認識される。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成により、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物が生成される場合があることが認識されている。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の列挙は、すべての可能な異なる立体異性体を包含することを意図している。
【０１７７】
[177]式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、少なくとも１つの化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。或いは、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、少なくとも１つの化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製に好適な無機酸及び有機酸及び無機塩基及び有機塩基は、本出願の定義セクションに記載されている。或いは、式（Ｉ）の化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。
【０１７８】
[178]式（Ｉ）の化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩形態又は酸付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、その対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば好適な酸（例えば塩酸など）で処理することにより、その対応する遊離酸に変換することができる。
【０１７９】
[179]式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のＮ−オキシドは、当業者に知られている方法により調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の非酸化形態を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、約０〜８０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロ過安息香酸など）で処理することにより、Ｎ−オキシドを調製することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１８０】
[180]非酸化形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物から調製することができる。
【０１８１】
[181]式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者に知られている方法により作製することができる。保護基の作製及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
【０１８２】
[182]本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記号及び規則は、現代科学の文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournalof Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。標準的な１文字又は３文字の略語は、一般的にアミノ酸残基を命名するために使用し、特記しない限りＬ配置であると想定される。特記しない限り、すべての出発材料は市販の業者から入手し、さらに精製することなく使用した。例えば、実施例において、及び明細書の全体にわたって以下の略語を使用し得る、すなわち、ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（１平方インチあたりのポンド）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｒｔ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｒｔ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ無水酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド）；ｍ−ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）。
【０１８３】
[183]エーテル又はＥｔ２Ｏとは、ジエチルエーテルを指す；ブラインとは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に指示がない限り、特に指定のない限り、すべての温度は℃（摂氏）で表す。特記しない限り、すべての反応は室温で不活性雰囲気下で行った。
【０１８４】
[184]１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００で記録した。化学シフトは、１００万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、及びｂｒ（幅広線）として示す。
【０１８５】
[185]低解像度質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）光源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、並びに蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ／ＭＳシングル四重極型システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＳｕｐｅｒｃｈｅｍｇｒｏｕｐシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）にて、ＵＶ光、５％リンモリブデン酸エタノール溶液、ニンヒドリン、又はｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２００〜３００メッシュ、Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd）で実施した。
【０１８６】
合成スキーム
[186]本発明の化合物を調製するための合成方法は、以下のスキーム及び実施例において示す。出発材料は、市販されており、又は当技術分野で知られている手順、又は本明細書で示す手順に従って作製し得る。
【０１８７】
[187]以下のスキームに示す中間体は、文献で知られているか、又は当業者によく知られている様々な方法によって調製し得る。
【０１８８】
[188]実例として、本開示の式Ｉの化合物の合成手法の１つについてスキーム１に概要を記す。スキームに示すように、式Ｉの化合物は、中間体ＩＩＩ及びＩＩに分解することができ、それらの調製は、文献において知られている。縮合反応を介したカルボン酸ＩＩとスルホンアミドＩＩＩとのカップリングにより、式Ｉの化合物が得られる。
【化１５】
2020516666.tif 000038
【０１８９】
[189]式ＩＩＩの中間体の調製の実例として、化合物ＩＩＩａの調製をスキーム２に示す。市販されているか又は文献で知られているベンゾ縮合ヘテロ環ＩＩＩａ−Ａから出発して、塩化スルホニルＩＩＩａ−Ｂは、ＩＩＩａ−Ａをクロロスルホン酸で処理することにより調製する。ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４などの条件下でのＩＩＩａ−Ｂのニトロ化によりＩＩＩａ−Ｃが得られ、ＩＩＩａ−ＣをＮＨ３と反応させることにより、スルホンアミドＩＩＩａ−Ｄにさらに変換することができる。中間体ＩＩＩａは、置換反応によりＩＩＩａ−ＤとＩＩＩａ−Ｅとをカップリングさせることによって得ることができる。
【化１６】
2020516666.tif 000039
【０１９０】
[190]式ＩＩＩの中間体の調製のさらなる実例として、化合物ＩＩＩｂの調製をスキーム３に示す。市販のＩＩＩｂ−Ａの臭素化によりＩＩＩｂ−Ｂが生じ、次にＩＩＩｂ−ＢとＩＩＩｂ−Ｃとの反応によりＩＩＩｂ−Ｄが生じる。Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応などの金属触媒カップリング条件又は文献で知られている他のカップリング条件を使用したＩＩＩｂ−Ｄの分子内環化により、ＩＩＩｂ−Ｇが得られる。或いは、中間体ＩＩＩｂ−Ｇは、ＩＩＩｂ−Ｄのヒドロキシル基のメシル化、ＳＮ２反応、及び分子内環化の３工程シーケンスを介して得ることができる。ＩＩＩｂ−ＧとＩＩＩａ−Ｅのカップリングにより、所望の中間体ＩＩＩｂが生じる。
【化１７】
2020516666.tif 000040
【０１９１】
[191]式ＩＩＩの中間体の調製の別の実例として、化合物ＩＩＩｃの調製をスキーム４に示す。市販のＩＩＩｃ−Ａから出発して、塩基の存在下でのＩＩＩｃ−ＡのニトロベンゼンのＣ−３のヒドロキシル基と市販のＩＩＩｃ−Ｂとの選択的反応により、ＩＩＩｃ−Ｃが得られる。ＩＩＩｃ−ＣをＨＢｒ／ＡｃＯＨなどの酸で処理した後、塩基によって促進されるエーテル化反応を介した分子内環化により、ＩＩＩｃ−Ｄが生成される。ＩＩＩｃ−Ｄのヒドロキシル基がメシル化により脱離基に変換され、ＩＩＩｃ−Ｅが得られる。ＰＣｌ５の存在下でクロロスルホン酸を使用したＩＩＩｃ−Ｅのスルホニル化によりＩＩＩｃ−Ｆが得られ、ＮＨ３を用いたＩＩＩｃ−Ｆの処理によりＩＩＩｃ−Ｇが得られる。式ＩＩＩｃの化合物は、得られたＩＩＩｃ−ＧとＩＩＩａ−Ｅとのカップリングにより調製することができる。
【化１８】
2020516666.tif 000041
【０１９２】
[192]場合によっては、上記の反応スキームを実施する順序を変えて、反応を促進したり、不必要な反応生成物を回避したりしてもよい。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供されている。これらの実施例は例示にすぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１９３】
中間体の調製
中間体Ａ
[193]（Ｓ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ａ）
【化１９】
2020516666.tif 000042
【０１９４】
[194]（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール（Ａ−１）
【０１９５】
[195]（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール（Ａ−１）は、国際公開第２００９／１０９３６４号に記載された方法に従って調製した。
【０１９６】
[196]（Ｓ）−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−３−オン（Ａ−２）
【０１９７】
[197]ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール（Ａ−１）（１．６３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１．７８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８：１〜６：１）により溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−３−オン（Ａ−２）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７６［Ｍ＋１］＋。
【０１９８】
[198]（Ｓ）−３−オキソ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−スルホニルクロリド（Ａ−３）
【０１９９】
[199]塩化スルホン酸（１ｍＬ）に、（Ｓ）−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−３−オン（Ａ−２）（０．１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、０℃の氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（Ｓ）−３−オキソ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−スルホニルクロリド（Ａ−３）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２００】
[200]（Ｓ）−５−ニトロ−３−オキソ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−スルホニルクロリド（Ａ−４）
【０２０１】
[201]濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−オキソ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−スルホニルクロリド（Ａ−３）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（０．０３８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、０℃の氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた。濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−５−ニトロ−３−オキソ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−スルホニルクロリド（Ａ−４）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２０２】
[202]（Ｓ）−（７−ニトロ−５−スルファモイルインドリン−２−イル）メチルカルバメート（Ａ−５）
【０２０３】
[203]ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ニトロ−３−オキソ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−スルホニルクロリド（Ａ−４）（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮＨ３との混合物を、室温にて１時間撹拌した。混合物を濃縮して、（Ｓ）−（７−ニトロ−５−スルファモイルインドリン−２−イル）メチル  カルバメート（Ａ−５）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ−１］−。
【０２０４】
[204]（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（Ａ−６）
【０２０５】
[205]ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（７−ニトロ−５−スルファモイルインドリン−２−イル）メチル  カルバメート（Ａ−５）（２１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２Ｎ、０．２ｍＬ）との混合物を、５０℃にて３．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、水相を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝４〜５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）により抽出し、抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（Ａ−６）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ−１］−。
【０２０６】
[206]（Ｓ）−２−（ヨードメチル−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ａ）
【０２０７】
[207]ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（Ａ−６）（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．４８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．１２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分間加えた。混合物を室温までゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１〜２：１）により溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ａ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋１］＋。
【０２０８】
中間体（Ｂ）
[208]（Ｒ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ｂ）
【化２０】
2020516666.tif 000043
【０２０９】
[209]表題化合物（Ｒ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ｂ）を、（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール（Ａ−１）を、（Ｒ）−インドリン−２−イルメタノールで置き換えて、（Ｓ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ａ）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋１］＋。
【０２１０】
中間体Ｃ
[210]（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）
【化２１】
2020516666.tif 000044
【０２１１】
[211]３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−１）
【０２１２】
[212]濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で撹拌し、ＮＢＳ（１１ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を６０℃までゆっくり温め、６０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、１０分間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−１）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ−１］−。
【０２１３】
[213]メチル  Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−セリネート（Ｃ−２）
【０２１４】
[214]メチル  Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−セリネート（Ｃ−２）は、Synthesis 2009, 6, 951に記載された方法に従って調製した。
【０２１５】
[215]（Ｒ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（Ｃ−３）
【０２１６】
[216]（Ｒ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（Ｃ−３）は、Synthesis 2009, 6, 951に記載された方法に従って調製した。
【０２１７】
[217]（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−４）
【０２１８】
[218]ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の、３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−１）（２．９ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（Ｃ−３）（１．７３ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。濃縮して、残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出して精製し、表題化合物（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−４）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
[219]（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−５）
【０２２０】
[220]トルエン（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−４）（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ｐｈｅｎ（２．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１０５℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出して精製し、表題化合物（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−５）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋１］＋。
【０２２１】
[221]（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）
【０２２２】
[222]ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−５）（１．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（２Ｎ、０．３ｍＬ）との混合物を、室温にて０．５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋１］＋。
【０２２３】
[223]（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）
【０２２４】
[224]ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）（１０．０ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４．８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。ＤＣＭ中のＴＥＡ（３．５ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋１］＋。
【０２２５】
中間体Ｄ
[225]（Ｓ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｄ）
【化２２】
2020516666.tif 000045
【０２２６】
[226]表題化合物（Ｓ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｄ）を、メチル  Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−セリネート（Ｃ−２）をメチル  Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｄ−セリネートで置き換えて、（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋１］＋。
【０２２７】
中間体Ｅ
[227]（Ｒ）−３−（２−ヨードエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（中間体Ｅ）
【化２３】
2020516666.tif 000046
【０２２８】
[228]メチル  Ｄ−ホモセリネート塩酸塩（Ｅ−１）
【０２２９】
[229]ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＤ−ホモセリン（４．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴下でＳＯＣｌ２（３．５ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を、５０℃で１時間撹拌した。濃縮して、メチル  Ｄ−ホモセリネート塩酸塩（Ｅ−１）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７０［Ｍ＋１］＋。
【０２３０】
[230]（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｅ−２）
【０２３１】
[231]表題化合物（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｅ−２）を、メチルＬ−セリネート塩酸塩をメチルＤ−ホモセリネート塩酸塩（Ｅ−１）に置き換えて、（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−４）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋１］＋。
【０２３２】
[232]（Ｒ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｅ−３）
【０２３３】
[233]表題化合物（Ｒ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｅ−３）を、（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−４）を（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｅ−２）に置き換えて、（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−５）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋１］＋。
【０２３４】
[234]（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｅ−４）
【０２３５】
[235]表題化合物（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｅ−４）を、（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−５）を（Ｒ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｅ−３）に置き換えて、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋１］＋。
【０２３６】
[236]（Ｒ）−３−（２−ヨードエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（中間体Ｅ）
【０２３７】
[237]表題化合物（Ｒ）−３−（２−ヨードエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（中間体Ｅ）を、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（Ａ−６）を（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｅ−４）で置き換えて、（Ｓ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ａ）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋１］＋。
【０２３８】
中間体Ｆ
[238]（Ｓ）−３−（２−ヨードエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（中間体Ｆ）
【化２４】
2020516666.tif 000047
【０２３９】
[239]表題化合物（Ｓ）−３−（２−ヨードエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（中間体Ｆ）を、Ｄ−ホモセリンをＬ−ホモセリンで置き換えて、（Ｓ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ｅ）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋１］＋。
【０２４０】
中間体Ｇ
[240]（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｇ）
【化２５】
2020516666.tif 000048
【０２４１】
[241]（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｇ−１）
【０２４２】
[242]表題化合物（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｇ−１）を、Ｄ−セリネート塩酸塩をＬ−セリネート塩酸塩に置き換えて、（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−４）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋１］＋。
【０２４３】
[243]（Ｒ）−２−（（２−ブロモ−６−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル  メタンスルホネート（Ｇ−２）
【０２４４】
[244]表題化合物（Ｒ）−２−（（２−ブロモ−６−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル  メタンスルホネート（Ｇ−２）を、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）を（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｇ−１）で置き換えて、（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋１］＋。
【０２４５】
[245]（Ｒ）−Ｓ−（２−（（２−ブロモ−６−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）エタンチオエート（Ｇ−３）
【０２４６】
[246]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２−ブロモ−６−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル  メタンスルホネート（Ｇ−２）（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＳＫ（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）により溶出して精製し、表題化合物（Ｒ）−Ｓ−（２−（（２−ブロモ−６−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）エタンチオエート（Ｇ−３）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋１］＋。
【０２４７】
[247]（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メルカプトプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｇ−４）
【０２４８】
[248]ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｓ−（２−（（２−ブロモ−６−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）エタンチオエート（Ｇ−３）（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、濃ＨＣｌでｐＨ＝６〜７に調整した。混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮して、表題化合物（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メルカプトプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｇ−４）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋１］＋。
【０２４９】
[249]（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホンアミド（Ｇ−５）
【０２５０】
[250]表題化合物（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホンアミド（Ｇ−５）を、（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−４）を（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メルカプトプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｇ−４）に置き換えて、（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−５）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋１］＋。
【０２５１】
[251]（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホンアミド（Ｇ−６）
【０２５２】
[252]表題化合物（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホンアミド（Ｇ−６）を、（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−５）を（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホンアミド（Ｇ−５）に置き換えて、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋１］＋。
【０２５３】
[253]（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｇ）
【０２５４】
[254]表題化合物（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｇ）を、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）を（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−スルホンアミド（Ｇ−６）で置き換えて、（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋１］＋。
【０２５５】
中間体Ｈ
[255]（Ｒ）−２−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）エチル  メタンスルホネート（中間体Ｈ）
【化２６】
2020516666.tif 000049
【０２５６】
[256]表題化合物（Ｒ）−２−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）エチル  メタンスルホネート（中間体Ｈ）を、（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｇ−１）を（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｅ−２）に置き換えて、（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｇ）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋１］＋。
【０２５７】
中間体Ｉ
[257]（Ｓ）−（８−ニトロ−６−スルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｉ）
【化２７】
2020516666.tif 000050
【０２５８】
[258]（Ｓ）−４−（（１−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｉ−１）
【０２５９】
[259]ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２−ブロモ−６−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル  メタンスルホネート（Ｇ−２）（３０ｍｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５〜１：３）により溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−４−（（１−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｉ−１）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋１］＋。
【０２６０】
[260]（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２）
【０２６１】
[261]Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（０．１２５ｍＬ／５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（１−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｉ−１）（０．２３５ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰＰｈ３（０．３４６ｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下で、３５℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＤＣＭ（５０：１〜２０：１）により溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋１］＋。
【０２６２】
[262]（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−スルホンアミド（Ｉ−３）
【０２６３】
[263]ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２）（２０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ｐｈｅｎ（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３〜１：１）により溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−スルホンアミド（Ｉ−３）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋１］＋。
【０２６４】
[264]（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−スルホンアミド（Ｉ−４）
【０２６５】
[265]表題化合物（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−スルホンアミド（Ｉ−４）を、（Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−５）を（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−スルホンアミド（Ｉ−３）に置き換えて、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８９［Ｍ＋１］＋。
【０２６６】
[266]（Ｓ）−（８−ニトロ−６−スルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｉ）
【０２６７】
[267]表題化合物（Ｓ）−（８−ニトロ−６−スルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｉ）を、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）を（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−スルホンアミド（Ｉ−４）で置き換えて、（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋１］＋。
【０２６８】
実施例１−１
[268]（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−イル）スルホニル）ベンズアミド（１−１）
【化２８】
2020516666.tif 000051
【０２６９】
[269]（Ｓ）−２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−１ａ）
【０２７０】
[270]ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ａ）（１５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１ｍＬ）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出し、抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−１ａ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋１］＋。
【０２７１】
[271]２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１−１ｂ）
【０２７２】
[272]表題化合物２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１−１ｂ）は、米国特許出願公開第２０１４／０２７５５４０号（Ａ１）に記載された方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ＋１］＋。
【０２７３】
[273]（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−イル）スルホニル）ベンズアミド（１−１）
【０２７４】
[274]ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１−１ｂ）（０．０１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−１ａ）（６．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０１１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−イル）スルホニル）ベンズアミド（１−１）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：８９５［Ｍ＋１］＋。
【０２７５】
実施例１−２
[275]（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（２−モルホリノエチル）−７−ニトロインドリン−５−イル）スルホニル）ベンズアミド（１−２）
【化２９】
2020516666.tif 000052
【０２７６】
[276]（Ｓ）−２−（シアノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−２ａ）
【０２７７】
[277]ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ａ）（１．０４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（１６０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６０：１〜１５：１）により溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−２−（シアノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−２ａ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋１］＋。
【０２７８】
[278]（Ｓ）−２−（７−ニトロ−５−スルファモイルインドリン−２−イル）酢酸（１−２ｂ）
【０２７９】
[279]濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（シアノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−２ａ）（２６５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、（Ｓ）−２−（７−ニトロ−５−スルファモイルインドリン−２−イル）酢酸（１−２ｂ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋１］＋。
【０２８０】
[280]（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−２ｃ）
【０２８１】
[281]ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（７−ニトロ−５−スルファモイルインドリン−２−イル）酢酸（１−２ｂ）（５２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４８ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（５０ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で一晩撹拌した後、さらにＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、表題化合物（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−２ｃ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋１］＋。
【０２８２】
[282]（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−２ｄ）
【０２８３】
[283]ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−２ｃ）（１８．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３（１５０ｍｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、室温にて加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液を加えた。これを８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、４ＮのＮａ２ＣＯ３によりｐＨ＝１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、表題化合物（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−２ｄ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋１］＋。
【０２８４】
[284]（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（２−モルホリノエチル）−７−ニトロインドリン−５−イル）スルホニル）ベンズアミド（１−２）
【０２８５】
[285]表題化合物（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（２−モルホリノエチル）−７−ニトロインドリン−５−イル）スルホニル）ベンズアミド（１−２）を、（Ｓ）−２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−１ａ）を（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−２ｄ）に置き換えて、１−１の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９０９［Ｍ＋１］＋。
【０２８６】
[286]実施例１−１〜１−２について記載したのと本質的に同じ手順に従って、又は同様の合成方法又は戦略を使用して、表１に列記した実施例１−３〜１−２７を調製した。実施例１−３〜１−２７の構造式及び名称を表１に示す。
【表１】
2020516666.tif 000053
2020516666.tif 000054
2020516666.tif 000055
2020516666.tif 000056
2020516666.tif 000057
2020516666.tif 000058
【０２８７】
実施例２−１
[287]（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（２−１）
【化３０】
2020516666.tif 000059
【０２８８】
[288]（Ｓ）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（２−１ａ）
【０２８９】
[289]ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）（１１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（２−１ａ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋１］＋。
【０２９０】
[290]（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（２−１）
【０２９１】
[291]表題化合物（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（２−１）を、（Ｓ）−２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−１ａ）を（Ｓ）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（２−１ａ）に置き換えて、１−１の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９２４［Ｍ＋１］＋。
【０２９２】
実施例２−２
[292]（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（２−モルホリノエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（２−２）
【化３１】
2020516666.tif 000060
【０２９３】
[293]表題化合物（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（２−モルホリノエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（２−２）を、（Ｓ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ａ）を（Ｒ）−３−（２−ヨードエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（中間体Ｅ）に置き換えて、１−１の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９２５［Ｍ＋１］＋。
【０２９４】
実施例２−３
[294]（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（２−３−Ａ及び２−３−Ｂ）
【化３２】
2020516666.tif 000061
【０２９５】
[295]メチル  （Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２−３ａ）
【０２９６】
[296]ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．３ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物メチル  （Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２−３ａ）の粗生成物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ＋１］＋。
【０２９７】
[297]メチル  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２−３ｂ）
【０２９８】
[298]１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル  （Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２−３ａ）（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで再結晶することにより精製し、表題化合物メチル  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２−３ｂ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋１］＋。
【０２９９】
[299]ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバメート（２−３ｃ）
【０３００】
[300]ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２−３ｂ）（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（４４５ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えた。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバメート（２−３ｃ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋１］＋。
【０３０１】
[301]ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｄ）
【０３０２】
[302]アセトン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバメート（２−３ｃ）（８４７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＰ（３．０５ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ）、及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４０μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１）により溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｄ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋１］＋。
【０３０３】
[303]ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｅ）
【０３０４】
[304]ＩＰＡ（６０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｄ）（７６０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｅ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋１］＋。
【０３０５】
[305]ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｆ）
【０３０６】
[306]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｅ）（２３３ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＰ（４２４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｆ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋１］＋。
【０３０７】
[307]ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｇ）
【０３０８】
[308]ＴＨＦ（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｆ）（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＬｉ（１．５ｍＬ、１．６Ｍ）を、−７８〜−４０℃で加えた。この混合物を、−７８〜−４０℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｇ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋１］＋。
【０３０９】
[309]（Ｒ）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール  トリフルオロアセテート（２−３ｈ）
【０３１０】
[310]ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２−３ｇ）（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、（Ｒ）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール  トリフルオロアセテート（２−３ｈ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋１］＋。
【０３１１】
[311]（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（２−３ｉ−Ａ及び２−３ｉ−Ｂ）
【０３１２】
[312]ＡＣＮ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール  トリフルオロアセテート（２−３ｈ）（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｃ−１）（２５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５００．０ｍｇ、３．８１５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ上部スポットにより精製して、表題化合物（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（２−３ｉ−Ａ）を得た。そして、分取ＴＬＣ下部スポットにより精製して、表題化合物（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（２−３ｉ−Ｂ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋１］＋。
【０３１３】
[313]（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−７−スルホンアミド（２−３ｊ−Ａ）
【０３１４】
[314]ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（２−３ｉ−Ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、表題化合物（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−７−スルホンアミド（２−３ｊ−Ａ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋１］＋。
【０３１５】
[315]（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−７−スルホンアミド（２−３ｊ−Ｂ）
【０３１６】
[316]表題化合物（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−７−スルホンアミド（２−３ｊ−Ｂ）を、（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（２−３ｉ−Ａ）を（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）エチル）アミノ）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（２−３ｉ−Ｂ）に置き換えて、２−３ｊ−Ａの合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋１］＋。
【０３１７】
[317]（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（２−３−Ａ及び２−３−Ｂ）
【０３１８】
[318]表題化合物（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（２−３−Ａ及び２−３−Ｂ）を、（Ｓ）−２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−１ａ）を（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−７−スルホンアミド（２−３ｊ−Ａ）又は（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−７−スルホンアミド（２−３ｊ−Ｂ）に置き換えて、１−１の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９２４［Ｍ＋１］＋。
【０３１９】
[319]実施例２−１〜２−３について記載したのと本質的に同じ手順に従って、又は同様の合成方法又は戦略を使用して、表２に列記した実施例２−４〜２−２５２を調製した。実施例２−４〜２−２５２の構造式及び名称を表２に示す。
【表２】
2020516666.tif 000062
2020516666.tif 000063
2020516666.tif 000064
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【０３２０】
実施例３−１
[320]（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（３−１）
【化３３】
2020516666.tif 000118
【０３２１】
[321]表題化合物（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（３−１）を、（Ｓ）−２−（ヨードメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（中間体Ｃ）を（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｇ）に置き換えて、２−１の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９４０［Ｍ＋１］＋。
【０３２２】
実施例３−２
[322]（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（２−モルホリノエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（３−２）
【化３４】
2020516666.tif 000119
【０３２３】
[323]表題化合物（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（２−モルホリノエチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）スルホニル）ベンズアミド（３−２）を、１−メチルピペラジン及び（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）をモルホリン及び（Ｒ）−２−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）エチル  メタンスルホネート（中間体Ｈ）に置き換えて、２−１の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９４１［Ｍ＋１］＋。
【０３２４】
[324]実施例３−１〜３−２について記載したのと本質的に同じ手順に従って、又は同様の合成方法又は戦略を使用して、表３に列記した実施例３−３〜３−２０を調製した。実施例３−３〜３−２０の構造式及び名称を表３に示す。
【表３】
2020516666.tif 000120
2020516666.tif 000121
2020516666.tif 000122
2020516666.tif 000123
【０３２５】
実施例４−１
[325]（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド（４−１）
【化３５】
2020516666.tif 000124
【０３２６】
[326]表題化合物（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド（４−１）を、（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）を（Ｓ）−（８−ニトロ−６−スルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｉ）に置き換えて、２−１の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９２３［Ｍ＋１］＋。
【０３２７】
[327]実施例４−１について記載したのと本質的に同じ手順に従って、又は同様の合成方法又は戦略を使用して、表４に列記した実施例４−２〜４−５を調製した。実施例４−２〜４−５の構造式及び名称を表４に示す。
【表４】
2020516666.tif 000125
【０３２８】
実施例５−１
[328]（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（モルホリノメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド（５−１）
【化３６】
2020516666.tif 000126
【０３２９】
[329]３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（５−１ａ）
【０３３０】
[330]表題化合物３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（５−１ａ）は、国際公開第２０１２／９２８８０号に記載された方法に従って調製した。
【０３３１】
[331]（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｂ）
【０３３２】
[332]表題化合物（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｂ）は、米国特許出願公開第２００６／６３８１４号に記載された方法に従って調製した。
【０３３３】
[333]（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−ニトロフェノール（５−１ｃ）
【０３３４】
[334]ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（５−１ａ）（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｂ）を混合物に２５℃で加え、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を０℃の氷水（２０ｍＬ）内へと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−ニトロフェノール（５−１ｃ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３３５】
[335]（Ｓ）−（８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（５−１ｄ）
【０３３６】
[336]ＨＯＡｃ（０．７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−ニトロフェノール（５−１ｄ）（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中３５％、０．４５ｍＬ）を２５℃で加えた。この混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次に、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）及びＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、１．４ｍＬ）を２５℃で混合物に加え、２５℃で１２時間撹拌した。次に、濃ＨＣｌ（１．４ｍＬ）を２５℃で混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）により溶出して精製し、表題化合物（Ｓ）−（８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（５−１ｄ）を得た。
【０３３７】
[337]（Ｒ）−（８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｅ）
【０３３８】
[338]表題化合物（Ｒ）−（８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｅ）を、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（Ｃ−６）を（Ｓ）−（８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（５−１ｄ）で置き換えて、（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）の合成方法に従って調製した。
【０３３９】
[339]（Ｒ）−（６−（クロロスルホニル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｆ）
【０３４０】
[340]塩化スルホン酸（１．０ｍＬ）中のＰＣｌ５（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｅ）（０．１９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃の氷水（２０ｍＬ）内へと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−（６−（クロロスルホニル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｆ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３４１】
[341]（Ｒ）−（８−ニトロ−６−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｇ）
【０３４２】
[342]ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）−（６−（クロロスルホニル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｆ）（０．２１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物を０℃の氷水（１０ｍＬ）内へと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−（８−ニトロ−６−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｇ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３４３】
[343]（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（モルホリノメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド（５−１）
【０３４４】
[344]表題化合物（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（モルホリノメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド（５−１）を、（Ｒ）−（５−ニトロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル  メタンスルホネート（中間体Ｃ）を（Ｒ）−（８−ニトロ−６−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル  メタンスルホネート（５−１ｇ）に置き換えて、２−１の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９１２［Ｍ＋１］＋。
【０３４５】
[345]実施例５−１について記載したのと本質的に同じ手順に従って、又は同様の合成方法又は戦略を使用して、表５に列記した実施例５−２〜５−４を調製した。実施例５−２〜５−４の構造式及び名称を表５に示す。
【表５】
2020516666.tif 000127
【０３４６】
実施例６−１
[346]Ｎ−（（（Ｒ）−３−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（ピラゾロ［４，３−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）ベンズアミド（６−１）
【化３７】
2020516666.tif 000128
【０３４７】
[347]４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（ピラゾロ［４，３−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）安息香酸（６−１ａ）
【０３４８】
[348]４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（ピラゾロ［４，３−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）安息香酸（６−１ａ）は、国際公開第２０１７／１３２４７４号に記載された方法に従って調製した。
【０３４９】
[349]（Ｒ）−３−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（６−１ｂ）
【０３５０】
[350]表題化合物（Ｒ）−３−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（６−１ｂ）を、メチル  Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−セリネート（Ｃ−２）及び１−メチルピペラジンをメチル  Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｄ−セリネート及び（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンで置き換えて、２−１ａの合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋１］＋。
【０３５１】
[351]Ｎ−（（（Ｒ）−３−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（ピラゾロ［４，３−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）ベンズアミド（６−１）
【０３５２】
[352]表題化合物Ｎ−（（（Ｒ）−３−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（ピラゾロ［４，３−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）ベンズアミド（６−１）を、（Ｓ）−２−（モルホリノメチル）−７−ニトロインドリン−５−スルホンアミド（１−１ａ）及び２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１−１ｂ）を（Ｒ）−３−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メチル）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（６−１ｂ）及び４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（ピラゾロ［４，３−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）安息香酸（６−１ａ）に置き換えて、１−１の合成方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９４７［Ｍ＋１］＋。
【０３５３】
[353]実施例６−１について記載したのと本質的に同じ手順に従って、又は同様の合成方法又は戦略を使用して、表５に列記した実施例６−２〜６−３を調製した。実施例６−２〜６−３の構造式及び名称を表６に示す。
【表６】
2020516666.tif 000129
【０３５４】
細胞増殖アッセイ
[354]ＭＴＳ試験キットはＰｒｏｍｅｇａから購入した。ＲＰＭＩ−１６４０、ウシ胎児血清、ペニシリン−ストレプトマイシンはＧｉｂｃｏから購入した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ｓｉｇｍａから購入した。
【０３５５】
[355]化合物が細胞内のＢＣＬ−２の活性を阻害できるかどうかを調べるために、ＤＯＨＨ２（ＤＳＭＺ（登録商標）Ｎｏ．ＡＣＣ４７）及びＲＳ４；１１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１８７３（商標））細胞を使用した機序ベースアッセイを開発した。このアッセイでは、ＤＯＨＨ２細胞増殖の阻害によりＢｃｌ−２の阻害を検出した。ＤＯＨＨ２細胞を培養フラスコで培養し、１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０において４０〜８０％コンフルエントにした。細胞を収集し、所望の細胞密度（５０００細胞／ウェル）にて９６ウェルプレートにプレーティングした。プレートを３７℃にて５％ＣＯ２で一晩晩インキュベートし、接着させた。化合物をプレートに添加し、最終化合物濃度は１００００、３３３３、１１１１、２７０、１２４、４１、１４、４．６及び１．５ｎＭであった。ＤＯＨＨ２又はＲＳ４；１１細胞をプレーティングしたプレートを、３７℃にて５％ＣＯ２で、それぞれ１２０時間（ＤＯＨＨ２）又は７２時間（ＲＳ４；１１）置いた。２０μｌのＭＴＳ／１００μｌの培地混合液を各ウェルに加え、プレートをちょうど２時間インキュベートした。ウェルあたり２５μｌの１０％ＳＤＳを加えることにより、反応を停止させた。４９０ｎｍ及び６５０ｎｍ（基準波長）の吸光度を測定する。ＩＣ５０は、GraphPad Prism 5.0を使用して計算した。
【０３５６】
[356]上記のように調製した選択化合物を、本明細書に記載の生物学的手順に従ってアッセイした。結果を表７に示す。
【表７】
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【国際調査報告】
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