(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）を表し、Ｒ１は式（Ｙ）（式中、Ａｒ１はアリール、単環性芳香族複素環基等を表す）で表される基を表し、Ｒ２は水素原子等を表し、Ｒ３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール等を表す］で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１５】
2005095341.tif 000022
〔式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、
Ｒ１は
【化１６】
2005095341.tif 000023
｛式中、Ａｒ１はアリール、以下の置換基群Ａから選ばれる同一のもしくは異なる１つまたは２つの置換基で置換されたアリール、単環性芳香族複素環基または以下の置換基群Ａから選ばれる同一のもしくは異なる１つまたは２つの置換基で置換された単環性芳香族複素環基を表す；置換基群Ａ［ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、またはＲ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）及び−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表す）］｝を表し、
Ｒ２は水素原子または
【化１７】
2005095341.tif 000024
（式中、Ａｒ２は前記Ａｒ１と同義である）を表し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、−ＮＲ９Ｒ１０［式中、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）を表す］または
【化１８】
2005095341.tif 000025
（式中、Ａｒ３は前記Ａｒ１と同義である）を表す。但しＲ２が水素原子であり、かつＡｒ１がアリール、２つの低級アルコキシで置換されたアリール、または１つの低級アルキルもしくは低級アルコキシのみで置換されたアリールである場合、Ｒ３は水素原子ではない〕で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１が−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）で置換されたアリールまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）で置換された単環性芳香族複素環基である請求項１記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたアリールまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香族複素環基である請求項１記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたアリールまたは−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香族複素環基である請求項１記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３がハロゲンまたは−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ前記と同義である）である請求項１〜４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病、骨髄腫またはリンパ腫の治療方法。
【請求項１６】
抗腫瘍剤の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
造血器腫瘍治療剤の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
フムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
繊維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）阻害剤の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】  フムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｍｓ  ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３、以下Ｆｌｔ−３）は血小板誘導増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーに属する受容体型のタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、そのリガンドであるＦｌｔ−３リガンドの結合によって二量体化されることにより活性化され、細胞内基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であり、細胞増殖や分化に関与している。特に造血幹細胞で発現し、その増殖にＦｌｔ−３またはＦｌｋ−２（Ｆｅｔａｉ  ｌｉｖｅｒ  ｋｉｎａｓｅ−２）が重要な役割を果たしていることが知られている［セル（Ｃｅｌｌ）、６５巻、１１４３頁（１９９１年）］。また近年、Ｆｌｔ−３の細胞膜近傍（Ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ）の領域でチロシン残基の繰り返し配列が挿入（Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｔａｎｄｅｍ  Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ＩＴＤ）される変異により、リガンドの結合なくＦｌｔ−３の活性化が生じることが白血病患者検体での検討の結果明らかにされた［リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、１１巻、１４４７頁（１９９７年）］。その他、Ｆｌｔ−３の細胞膜近傍領域のアミノ酸配列が長くなったり、短くなったりする変異で、同様なＦｌｔ−３の活性化が生じることが示されてきた［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９６巻、３９０７頁（２０００年）］。その他、Ｆｌｔ−３のキナーゼ領域でアミノ酸の点変異によりＦｌｔ−３が活性化されていることが示されている［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９７巻、２４３４頁（２００１年）］。これらのＦｌｔ−３の変異に基づく恒常的な活性化は細胞増殖シグナルを伝達することにより、細胞の無限増殖を引き起こし、白血病の重要な原因になっていると考えられる。【０００３】  上述したように、現在、Ｆｌｔ−３の変異としては、細胞膜近傍の領域でのチロシン残基の繰り返し配列の挿入、細胞膜近傍領域の長さの変化、Ｆｌｔ−３のキナーゼ領域でのアミノ酸の点変異等が知られている。サイトカインに依存的な細胞株、例えば３２Ｄ細胞に、これらの変異遺伝子を導入することにより、サイトカイン非依存的な増殖能が獲得されることが知られている。従って、Ｆｌｔ−３阻害剤は、白血病をはじめとした様々な癌の治療剤として有用であると考えられる。【０００４】  ３位にスチリル基を有するフタルイミド誘導体が、フォトグラフィック・トナーの材料として知られている（特許文献１参照）。また、７位にスチリル基を有するイソインドリノン誘導体が知られている（非特許文献１参照）。
【特許文献１】独国特許出願公開第２１４１０６３号明細書
【非特許文献１】ヘテロサイクルズ（ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ）、１９９７年、第４５巻、ｐ．２２１７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明の目的は、抗腫瘍活性等を有し、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍等の治療剤等として有用な含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）式（Ｉ）【０００７】
【化１】
2005095341.tif 000002
【０００８】〔式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、
Ｒ１は【０００９】
【化２】
2005095341.tif 000003
【００１０】｛式中、Ａｒ１はアリール、以下の置換基群Ａから選ばれる同一のもしくは異なる１つまたは２つの置換基で置換されたアリール、単環性芳香族複素環基または以下の置換基群Ａから選ばれる同一のもしくは異なる１つまたは２つの置換基で置換された単環性芳香族複素環基を表す；置換基群Ａ［ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、またはＲ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）及び−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表す）］｝を表し、
Ｒ２は水素原子または【００１１】
【化３】
2005095341.tif 000004
【００１２】（式中、Ａｒ２は前記Ａｒ１と同義である）を表し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、−ＮＲ９Ｒ１０［式中、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）を表す］または【００１３】
【化４】
2005095341.tif 000005
【００１４】（式中、Ａｒ３は前記Ａｒ１と同義である）を表す。但しＲ２が水素原子であり、かつＡｒ１がアリール、２つの低級アルコキシで置換されたアリール、または１つの低級アルキルもしくは低級アルコキシのみで置換されたアリールである場合、Ｒ３は水素原子ではない〕で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（２）Ａｒ１が−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）で置換されたアリールまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）で置換された単環性芳香族複素環基である前記（１）記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。【００１５】（３）Ａｒ１が−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたアリールまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香族複素環基である前記（１）記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（４）Ａｒ１が−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたアリールまたは−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香族複素環基である前記（１）記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｒ３がハロゲンまたは−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ前記と同義である）である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。【００１６】（６）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（７）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
（８）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。【００１７】（９）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）阻害剤。
（１０）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（１１）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
（１２）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。【００１８】（１３）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
（１４）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
（１５）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病、骨髄腫またはリンパ腫の治療方法。【００１９】（１６）抗腫瘍剤の製造のための、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１７）造血器腫瘍治療剤の製造のための、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１８）白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１９）タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２０）フムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤の製造のための、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２１）繊維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）阻害剤の製造のための、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００２０】  本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】  以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、
（ｉ）ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
（ｉｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
（ｉｉ−ａ）直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を挙げることができ、
（ｉｉ−ｂ）環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル等を挙げることができ、
（ｉｉ−ｃ）直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等を挙げることができる。【００２２】（ｉｉ）アラルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義のうちの（ｉｉ−ａ）直鎖または分枝鎖状の低級アルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。
（ｉｖ）アリール、アロイル、アリールスルホニル及びアラルキルのアリール部分としては、例えば単環性または２つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が６から１４のアリール、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等を挙げることができる。
（ｖ）低級アルカノイルとしては、例えば炭素数１〜８の直鎖または分技鎖状の低級アルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等を挙げることができる。
（ｖｉ）単環性芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１または２個以上含む単環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的には、環構成原子数５または６の単環性芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。【００２３】（ｖｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基（該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
（ｖｉｉｉ）ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。【００２４】（ｉｘ）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル及び置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
（ｉｘ−ａ）ヒドロキシ、
（ｉｘ−ｂ）オキソ、
（ｉｘ−ｃ）カルボキシ、
（ｉｘ−ｄ）低級アルコキシ、
（ｉｘ−ｅ）低級アルコキシカルボニル、
（ｉｘ−ｆ）アリールスルホニル、
（ｉｘ−ｇ）ヘテロアロイル、
（ｉｘ−ｈ）置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数１〜３のカルボキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、
（ｉｘ−ｉ）置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、例えば置換数１〜３の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等である）、
（ｉｘ−ｊ）ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、同一または異なって水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表すか、またはＲ１２とＲ１３が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、
（ｉｘ−ｋ）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ前記Ｒ１２及びＲ１３と同義である）等が挙げられる。【００２５】  置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル及び置換低級アルカノイルにおける置換基の定義（ｉｘ）において、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記（ｉｉ）と同義であり、アリール及びアリールスルホニルのアリール部分は前記（ｉｖ）と同義であり、低級アルカノイルは前記（ｖ）と同義であり、ヘテロアロイルは前記（ｖｉｉｉ）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ｖｉｉ）と同義であり、複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基としては、例えば単環性または２つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１または２個以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数が５〜１４個の芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等を挙げることができ、脂環式複素環基としては、例えば単環性または２つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１または２個以上含んでいてもよく、より具体的には、例えばピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、１，２−ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、１，３−ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。【００２６】（ｘ）置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
（ｘ−ａ）ハロゲン、
（ｘ−ｂ）ヒドロキシ、
（ｘ−ｃ）ニトロ、
（ｘ−ｄ）シアノ、
（ｘ−ｅ）ホルミル
（ｘ−ｆ）カルボキシ、
（ｘ−ｇ）低級アルコキシカルボニル、
（ｘ−ｈ）アラルキルオキシ、
（ｘ−ｉ）置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（ｉｘ）と同義である］、
（ｘ−ｊ）置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記（ｉｘ）と同義である］、
（ｘ−ｋ）置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記（ｉｘ）と同義である］、
（ｘ−ｌ）置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル［該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記（ｉｘ）と同義である］、
（ｘ−ｍ）置換もしくは非置換のアロイル［該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数１〜３のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数１〜３のヒドロキシ等である）等である］、
（ｘ−ｎ）置換もしくは非置換のヘテロアロイル［該置換ヘテロアロイルにおける置換基は、前記置換アロイル（ｘ−ｍ）における置換基と同義である］、
（ｘ−ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７｛式中、Ｒ１６及びＲ１７は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（ｉｘ）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、前記置換アロイル（ｘ−ｍ）における置換基と同義である］または置換もしくは非置換のアロイル［該置換アロイルにおける置換基は、前記置換アロイル（ｘ−ｍ）における置換基と同義である］を表すか、Ｒ１６及びＲ１７が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、前記置換アロイル（ｘ−ｍ）における置換基と同義である］を表す｝、
（ｘ−ｐ）ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ前記Ｒ１６及びＲ１７と同義である）等が挙げられる。【００２７】  隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記（ｘ−ａ）〜（ｘ−ｐ）に加え、後記（ｘ−ｑ）または（ｘ−ｒ）であってもよい。
（ｘ−ｑ）オキソ
（ｘ−ｒ）−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＯ−（式中、Ｒ２０及びＲ２１は、同一または異なって水素原子、低級アルキル等を表し、ｎは２または３を表し、末端の２つの酸素原子は、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基上の同一炭素原子上で結合する）
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義（ｘ）において、ハロゲンは前記（ｉ）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ｉｉ）と同義であり、アラルキル及びアラルキルオキシのアルキレン部分は前記（ｉｉｉ）と同義であり、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ及びアロイルのアリール部分は前記（ｉｖ）と同義であり、低級アルカノイルは前記（ｖ）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ｖｉｉ）と同義であり、ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は前記（ｖｉｉｉ）と同義である。【００２８】  化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。【００２９】  本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙げられる。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。【００３０】  次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）］等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。【００３１】  化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（ＩＡ）は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカルソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７８巻、ｐ．１６３１（１９５６年）；ヘテロサイクルズ（ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ）、４５巻、ｐ．２２１７、（１９９７年）］に準じて得られる化合物（ＡＡ−１）から、下記の工程によって製造することができる。【００３２】
【化５】
2005095341.tif 000006
【００３３】［式中、Ｙ１は水素原子またはＭ（ＲＡ）ｐ（式中、Ｍはスズ原子、ホウ素原子またはケイ素原子を表し、ＲＡはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールまたはアリールオキシを表し、ｐは０〜３の整数を表す）を表し、Ｚ１は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒ１はそれぞれ前記と同義である］
工程１
化合物（ＩＡ）は、化合物（ＡＡ−１）と１〜３０当量の化合物（ＡＢ）を、溶媒中、０．００１〜１当量の遷移金属触媒存在下、−５０〜２００℃の間の温度で、５分間から１００時間反応させることにより合成することができる。このとき、０．０１〜３０当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。【００３４】  溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。【００３５】  添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【００３６】  なお、化合物（ＡＡ−１）の代わりに６位または７位に塩素、臭素もしくはヨウ素の各原子を有する化合物（ＡＡ−２）または化合物（ＡＡ−３）を用いて、同様の反応を行うことにより、Ｒ２が【００３７】
【化６】
2005095341.tif 000007
【００３８】（式中、Ａｒ２は前記と同義である）である化合物またはＲ３が【００３９】
【化７】
2005095341.tif 000008
【００４０】（式中、Ａｒ３は前記と同義である）である化合物を製造することもできる。さらに、４位、６位及び７位のうちの複数の位置に塩素、臭素もしくはヨウ素の各原子を有する化合物を用いて同様の反応を行うこともできる。
以下に示す各反応工程においても、各反応工程を便宜上一つの側鎖を例にとり示しているが、上記の工程１と同様に、原料化合物または生成物のいずれの位置に側鎖がある場合でも同様の反応を行うことが可能である。
製造法２
化合物（ＩＡ）は、化合物（ＡＡ−１）と化合物（ＡＣ）を反応させて得られる化合物（ＡＤ）と化合物（ＡＥ）を反応させて製造することもできる。【００４１】
【化８】
2005095341.tif 000009
【００４２】（式中、Ｚ２は前記Ｚ１と同義であり、ｑ及びｒは同一または異なって１または２を表し、Ｘ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ｐ、Ｍ、Ａｒ１はそれぞれ前記と同義である）
工程２
化合物（ＡＤ）は、化合物（ＡＡ−１）と１〜３０当量の化合物（ＡＣ）とを、溶媒中、０．００１〜１当量のパラジウム触媒存在下、−５０〜２００℃の間の温度で、５分間から１００時間反応させることにより合成することができる。このとき、０．０１〜３０当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。【００４３】  溶媒、パラジウム触媒及び添加物としては、例えば製造法１で挙げたものと同一のものを用いることができる。
また、化合物（ＡＤ）は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６７巻、ｐ．４９６８（２００２年）；ジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、６２４巻、ｐ．３７２（２００１年）］に準じて製造することもできる。
工程３
化合物（ＩＡ）は、化合物（ＡＤ）と１〜３０当量の化合物（ＡＥ）とを、溶媒中、０．００１〜１当量のパラジウム触媒存在下、−５０〜２００℃の間の温度で、５分間から１００時間反応させることにより製造することができる。このとき、０．０１〜３０当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。【００４４】  溶媒、パラジウム触媒及び添加物としては、例えば製造法１で挙げたものと同一のものを用いることができる。
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ａｒ１部分に特定の官能基を有する化合物（Ｉａ）は、製造法１または製造法２に準じて得られるＡｒ１部分に他の官能基を有する化合物（ＡＦ）から、下記の工程によっても合成することができる。【００４５】  また、下記の工程４〜７において化合物（ＡＦ）と表記された化合物であっても、化合物（Ｉ）に含まれる化合物もある。【００４６】
【化９】
2005095341.tif 000010
【００４７】（式中、Ａｒ１ａ及びＡｒ１ｂは、それぞれ下記の各工程４〜８で定義する基を表す）
工程４
（工程４においては、Ａｒ１ａは少なくとも１つの低級アルコキシカルボニルで置換されたアリールまたは少なくとも１つの低級アルコキシカルボニルで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ａｒ１ｂは少なくとも１つのカルボキシで置換されたアリールまたは少なくとも１つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基である）
化合物（ＡＦ）を水中、または水とメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の混合溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基または塩酸等の酸存在下、加水分解に付すことにより、合成することができる。【００４８】  化合物（ＡＦ）に対して、酸または塩基は０．１〜１０当量用いるのが好ましい。反応は通常２０〜１００℃の間の温度で行われ、１〜２４時間で終了する。
工程５
（工程５においては、Ａｒ１ａは少なくとも１つのニトロで置換されたアリールまたは少なくとも１つのニトロで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ａｒ１ｂは少なくとも１つのアミノで置換されたアリールまたは少なくとも１つのアミノで置換された単環性芳香族複素環基である）
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＡＦ）を水、エタノール等の溶媒中、もしくはそれらの混合溶媒中または無溶媒で、濃塩酸、酢酸等の酸存在下、スズ、鉄等の還元剤で処理するか、または水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下、水素雰囲気下もしくはヒドラジン水和物、ギ酸アンモニウム等の水素供与体存在下、還元反応に付すことにより合成することができる。【００４９】  化合物（ＡＦ）に対して、濃塩酸、酢酸等の酸は１〜１００当量、スズ、鉄等の還元剤は１〜２０当量用いるのが好ましい。化合物（ＡＦ）に対して、触媒は０．５〜１００重量％、水素供与体は１〜１００当量用いるのが好ましい。反応は通常０〜１００℃の間の温度で行われ、１〜７２時間で終了する。
工程６
［工程６においては、Ａｒ１ａは少なくとも１つのカルボキシで置換されたアリールまたは少なくとも１つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ａｒ１ｂは少なくとも１つのＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）で置換されたアリールまたは少なくとも１つのＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）で置換された単環性芳香族複素環基である］
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＡＦ）を溶媒中、縮合剤及び活性化剤存在下、ＨＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（Ｖ）と反応させることにより合成することができる。【００５０】  溶媒としては、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）及びその塩酸塩、ポリマーバウンド−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。【００５１】  活性化剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
化合物（ＡＦ）に対して、縮合剤、活性化剤及び化合物（Ｖ）はそれぞれ１〜２０当量用いるのが好ましい。反応は通常−２０〜８０℃の間の温度で行われ、３０分間から２４時間で終了する。なお化合物（Ｖ）の種類によっては、あらかじめ活性化剤と混合することにより塩を調製してから反応に用いることもできる。
工程７
（工程７においては、Ａｒ１ａは少なくとも１つのハロゲンで置換されたアリールまたは少なくとも１つのハロゲンで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ａｒ１ｂは少なくとも１つのカルボキシで置換されたアリールまたは少なくとも１つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基である）
化合物（ＡＦ）をＴＨＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基で処理した後、気体または固体の二酸化炭素等を反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。【００５２】  化合物（ＡＦ）に対して、強塩基は１〜１０当量、二酸化炭素は１〜２００当量用いるのが好ましい。反応は通常−８０〜３０℃の間の温度で行われ、１〜２４時間で終了する。
化合物（Ｉ）及び原料化合物におけるＡｒ１ａの置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、（１９８９年）］によっても行うことができる。
製造法４
化合物（Ｉ）は、下記に示す工程８〜１２によって得られる化合物（ＡＧ）、化合物（ＡＩ）、化合物（ＡＪ）、化合物（ＡＫ）、化合物（ＡＮ）、化合物（ＡＯ）、化合物（ＡＱ）、化合物（ＡＲ）、化合物（ＡＳ）、化合物（ＡＵ）から、製造法１または製造法２に準じた方法によって製造することもできる。【００５３】
【化１０】
2005095341.tif 000011
【００５４】（式中、Ｚ１ａ及びＲ３ａはそれぞれ前記Ｚ１及びＲ３と同義である）
工程８
化合物（ＡＨ）は、化合物（ＡＧ）と１〜３０当量のイミド化試薬とを、溶媒中または無溶媒で、−５０〜２５０℃の間の温度で、５分間から１００時間反応させることにより製造することができる。【００５５】  溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水、酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
イミド化試薬としては、例えばアンモニア、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩、ウレア、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）等が挙げられる。【００５６】
【化１１】
2005095341.tif 000012
【００５７】（式中、Ｒ２２は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｚ１ｂ及びＲ３ａはそれぞれ前記Ｚ１及びＲ３と同義である）
工程９
化合物（ＡＪ）は、化合物（ＡＩ）を溶媒中、１〜３０当量の還元剤と、−９０〜２００℃の間の温度で、５分間から１００時間反応させることにより製造することができる。このとき、０．０１〜３０当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。【００５８】  溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、酢酸ナトリウム−塩酸、酢酸−酢酸ナトリウム、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム等の各種緩衝液等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。適当な添加物としては、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、メタンスルホン酸、二塩化コバルト等が挙げられる。
工程１０
化合物（ＡＫ）は、化合物（ＡＩ）を１〜３０当量のボランまたはボラン化合物と溶媒中、−９０〜２００℃の間の温度で、５分間から１００時間還元反応させることにより製造することができる。【００５９】  溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ボラン化合物としては、ボラン・ＴＨＦ錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ジボラン等が挙げられる。
工程１１
化合物（ＡＫ）は、工程９で得られた化合物（ＡＪ）を１〜３０当量のヒドロシラン化合物と溶媒中、−９０〜２００℃の間の温度で、５分間から１００時間還元反応させることによっても製造することができる。このとき、０．０１〜３０当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。【００６０】  溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ヒドロシラン化合物としては、トリエチルシラン、トリクロロシラン等が挙げられる。
添加剤としては、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン等が挙げられる。
工程１２
化合物（ＡＬ）は、工程９で得られた化合物（ＡＪ）を酸存在下、１〜溶媒量のＲ２２ＯＨ（式中、Ｒ２２は前記と同義である）と溶媒中または無溶媒で、−９０〜２００℃の間の温度で、５分間から１００時間反応させることによっても製造することができる。【００６１】  溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
酸としては、濃塩酸、濃硫酸、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。【００６２】
【化１２】
2005095341.tif 000013
【００６３】（式中、Ｚ１ｃ及びＲ３ｃはそれぞれ前記Ｚ１及びＲ３と同義である）
化合物（ＡＯ）は、化合物（ＡＭ）をオルトリチウム化した後、ハロゲン化することによって得られる化合物（ＡＮ）を還元することによって製造することができる。
工程１３
化合物（ＡＮ）は、文献［オーガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１巻、ｐ．１１８３（１９９９年）］に記載の方法に準じて得られる化合物（ＡＭ）を溶媒中、１〜５当量のリチウム試薬と、−９０℃から室温の間の温度で５分間から５０時間反応させた後、１〜３０当量のハロゲン化試薬と−９０〜１００℃で反応させることにより製造することができる。このとき、０．０１〜３０当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。【００６４】  溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどが挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
リチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
添加物としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどがあげられる。【００６５】  ハロゲン化試薬としては、２，２，２−トリフルオロヨードメタン、一塩化ヨウ素、ヨウ素、臭素、ヘキサクロロエタン等が挙げられる。
工程１４
化合物（ＡＯ）は、化合物（ＡＭ）を文献［オーガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１巻、ｐ．１１８３（１９９９年）］に記載の方法に準じて、トリフルオロ酢酸存在下、トリエチルシランで還元することにより合成することができる。
工程１５
化合物（ＡＰ）は、化合物（ＡＭ）を文献［オーガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１巻、ｐ．１１８３（１９９９年）］に記載の方法に準じて、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）による酸化反応及びトリフルオロ酢酸を用いた脱保護反応に付すことによって合成することができる。【００６６】
【化１３】
2005095341.tif 000014
【００６７】（式中、Ｚ１ｄは前記Ｚ１と同義である）
化合物（ＡＲ）または化合物（ＡＳ）は、化合物（ＡＱ）をハロゲン化することによって合成することができる。
工程１６
化合物（ＡＲ）は、化合物（ＡＱ）と１当量のハロゲン化試薬を溶媒中、−５０〜２００℃の間の温度で、５分間から１００時間反応させることによって合成することができる。また、２当量以上のハロゲン化試薬を用いた場合、化合物（ＡＳ）を合成することができる。このとき、０．０１〜３０当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。【００６８】  溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラｎ−ブチルアンモニウムトリブロマイド、臭素、ヨウ素、Ｎ−塩化コハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−臭化コハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨウ化コハク酸イミド（ＮＩＳ）、一塩化ヨウ素等が挙げられる。【００６９】  添加物としては、硫酸銀、酢酸銅、炭酸カルシウム、塩化亜鉛等が挙げられる。
工程１７
化合物（ＡＴ）は、工程１６で合成した化合物（ＡＳ）を用い、文献［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランスアクション１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ  １）、ｐ．８７３（１９８６年）］に記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、化合物（ＡＴ）は１〜３０当量のホルムアミドを添加した溶媒中、−５０〜１００℃の間の温度で、亜硝酸化合物を５分間から１００時間反応させた後、トリエチルアミンを添加することにより合成することができる。【００７０】  溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
亜硝酸化合物としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。【００７１】
【化１４】
2005095341.tif 000015
【００７２】（式中、Ｚ１ｅ及びＲ３ｅはそれぞれ前記Ｚ１及びＲ３と同義である）
化合物（ＡＶ）は、化合物（ＡＵ）を亜硝酸化合物と反応させて調整できるジアゾニウム塩とハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
工程１８
化合物（ＡＵ）を無溶媒でまたは溶媒中、１〜３０当量の亜硝酸化合物と−５０〜１００℃の間の温度で、５分間から４８時間反応させることにより対応するジアゾニウム塩を調製し、次いで溶媒中１〜３０当量のハロゲン化試薬と−５０〜２００℃の間の温度で、５分間から４８時間反応させることにより、化合物（ＡＶ）を製造することができる。【００７３】  溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、例えばヨウ素、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等が挙げられる。これらハロゲン化銅は、硫酸銅水溶液に塩化ナトリウム、臭化ナトリウム等を加えた後、亜硝酸ナトリウムで還元することにより調製することができ、単離することなくそのまま本工程に使用することもできる。【００７４】  上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。【００７５】  化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物（Ｉ）を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればよい。【００７６】  また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に包含される。
以下、表１及び表２に、本発明の化合物の具体例を示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
なお、表１及び表２において、Ｍｅ、Ａｃ及びＢｏｃはそれぞれメチル、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。【００７７】
【表１−１】
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【００７８】
【表１−２】
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【００７９】
【表１−３】
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【００８０】
【表１−４】
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【００８１】
【表１−５】
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【００８２】
【表２】
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【００８３】  次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で説明する。
試験例１：Ｆｌｔ−３阻害活性
Ｆｌｔ−３阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
Ｆｌｔ−３は、ヒトＦｌｔ−３の細胞内ドメイン（５８３−９５３アミノ酸）のＮ末端にＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）を融合したタンパク質を発現するバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させ調製した。ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号３１０００）をコートした９６ウェルプレート（ＦＩＡ−ＰＬＡＴＥ  ＢＬＡＣＫ  ９６ｗｅｌｌ  ＦＡＬＴ−ＢＯＴＴＯＭ  ＨＩＧＨ  ＢＩＮＤＩＮＧ、グライナー社、カタログ番号６５５０７７）に基質となるビオチン化ポリグルタミン酸・チロシンペプチド（日本シェーリング社、カタログ番号６１ＧＴ０ＢＡＡ）を固相化した後、０．２５％のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。最終濃度が、ＧＳＴ融合Ｆｌｔ−３（１００μｇ／Ｌ）、Ｔｒｉｓ・Ｃｌ（ｐＨ７．５）（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）、βグリセルホスフェート（５ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＤＴＴ（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｎａ３ＶＯ４（０．１ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＭｎＣｌ２（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＡＴＰ（１０μｍｏｌ／Ｌ）、ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ）（０．１％）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．１％）、試験化合物（１０μｍｏｌ／Ｌ）となるように調製した溶液を６０μＬの容量でキナーゼ反応測定用プレートのウェルに添加し、酵素反応を室温で６０分間行った。反応後、２５ｍｍｏｌ／Ｌのエチレンジアミン四酢酸の水溶液を５０μＬ添加することにより、反応を停止させた。プレートをＴＢＳ−Ｔ［１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ・Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（バイオラッド社、カタログ番号１７０−６５３１）］で４回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さらにＴＢＳ−Ｔで４回洗浄し、時間分解蛍光（励起波長３４０ｎｍ、測定波長６１５ｎｍ）を測定した。試験化合物を未添加のウェルでの値を１００％、酵素及び試験化合物を未添加のウェルでの値を０％として、酵素及び試験化合物を加えたウェルでの相対活性（％）を算出し、その値を１００から引いた値を試験化合物のＦｌｔ−３阻害活性（％）とした。【００８４】  化合物２３、２７、３６、５２及び６０は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で５０％以上のＦｌｔ−３阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物（Ｉ）が有効なＦｌｔ−３阻害活性を示し、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用であることがわかる。
試験例２：白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ−４−１１、ＭＬ−１、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株Ｋ５６２に対する試験化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。【００８５】  各細胞の培養には、１０％牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号１０４３７−０２８）、及びペニシリン／ストレプトマイシン（１：１）（ギブコ社、カタログ番号１５１４０−１２２）を含むＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＲＰＭＩ）１６４０培地（ギブコ社、カタログ番号１１８７５−０９３）を使用した。７．５×１０４個／ｍＬに調製したＭＶ−４−１１細胞（ＭＬ−１細胞、Ｋ５６２細胞では２．５×１０４個／ｍＬ）をＴＣ  ＭＩＣＲＯＷＥＬＬ  ９６Ｕ  ｐｌａｔｅ（ナルジェン・ヌンク社、カタログ番号１６３３２０）に８０μＬずつ播種し、３７℃で４時間、５％炭酸ガスインキュベーター内において培養した。ブランクとしてＲＰＭＩ培地のみを８０μＬ添加したウェルも用意した。ＭＶ−４−１１細胞、ＭＬ−１細胞及びＫ５６２細胞に対して、最終濃度が１０μｍｏｌ／Ｌとなるように調整した試験化合物のＤＭＳＯ溶液を２０μＬずつ添加した。コントロールとブランクのウェルには最終濃度が０．１％となるようにＤＭＳＯを２０μＬずつ添加した。試験化合物添加後、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃で７２時間培養した。ＲＰＭＩ培地で５０％に希釈したＷＳＴ−１試薬
｛４−［３−（４−Ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−５−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｏ］−１，３−ｂｅｎｚｅｎｅ  ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ｝（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１６４４８０７）を２０μＬ加え、３７℃で２時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計ＳＰＥＣＴＲＡ  ｍａｘ  ３４０ＰＣ（モレキュラーデバイス社）を用い、４５０ｎｍ（対照波長６９０ｎｍ）の吸光度を測定した。試験化合物を添加せずＤＭＳＯのみを加えたウェル（コントロール）の値を１００％、ＲＰＭＩ培地のみのウェルの値を０％として、試験化合物を加えたウェルの相対増殖率（％）を算出し、その値を１００から引いた値を試験化合物の細胞増殖抑制率（％）とした。本値が大きいほど、細胞に対する増殖抑制活性が強いことを示している。【００８６】  化合物２３、２７、３６、５２及び６０は、ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ−４−１１、ＭＬ−１、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株Ｋ５６２に対して１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で５０％以上の細胞増殖阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物（Ｉ）はヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ−４−１１、ＭＬ−１、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株Ｋ５６２に対して細胞増殖抑制活性を示すことがわかる。
試験例３：繊維芽細胞増殖因子レセプター３（ＦＧＦＲ３）阻害活性
ＦＧＦＲ３阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。ＦＧＦＲ３は、ヒトＦＧＦＲ３の細胞内ドメイン（４４８−７５９アミノ酸）のＮ末端にＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）を融合したタンパク質を発現するバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させ調製した。ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号３１０００）をコートした９６ウェルプレートに基質となるビオチン化ポリグルタミン酸・チロシンペプチド（日本シェーリング社、カタログ番号６１ＧＴ０ＢＡＡ）を固相化した後、０．２５％のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。５０μＬの容量で最終濃度が、ＧＳＴ融合ＦＧＦＲ３タンパク８μｇ／Ｌ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ・Ｃｌ（ｐＨ７．５）、０．０４％２−メルカプトエタノール、０．０４ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ３ＶＯ４、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｎＣｌ２、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰ、０．１％ＢＳＡ、０．１％ＤＭＳＯ、試験化合物１００００、３１５８、９９７、３１５、９９、３１、１０または３ｎｍｏｌ／Ｌとなるように調製してキナーゼ反応測定用プレートのウェルに添加し、酵素反応を２４℃で６０分間行った。プレートをＴＢＳ−Ｔ［１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（バイオラッド社、カタログ番号１７０−６５３１）］で４回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さらにＴＢＳ−Ｔで４回洗浄し、ＤＥＬＦＩＡ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（パーキンエルマー社  カタログ番号  １２４４−１０５）を添加し、時間分解蛍光（励起波長３４０ｎｍ、測定波長６１５ｎｍ）を測定した。０．１％ＤＭＳＯを加えた酵素のウェルの値を１００％、酵素を未添加のウェルの値を０％として、試験化合物を加えたウェルの相対活性（％）を算出し、その値を１００から引いた値を試験化合物のＦＧＦＲ３阻害率（％）とした。【００８７】  化合物２３、２７、３６、５２及び６０は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で５０％以上のＦＧＦＲ３阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物（Ｉ）が有効なＦＧＦＲ３阻害活性を示すことがわかる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。【００８８】  錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法により用いることができる。錠剤１個あたり１〜２００ｍｇの活性成分を含有する錠剤が好適である。【００８９】  注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、オリーブ油、落花生油等の植物油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。【００９０】  化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましい。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００９１】  実施例に用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）においては、化合物及び測定条件によっては交換性水素が明暸には観測されないことがある。尚、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上、巾広いシグナルであることを表す。
下記実施例中の各化合物の機器データは、以下の機器類によって測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＡＬ３００（３００ＭＨｚ）
ＭＳ：ＪＥＯＬ  ＳＸ−１０２ＡＱＱ（ＦＡＢ法）またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ（ＡＰＣＩ法）
【実施例１】
【００９２】化合物１の合成
工程１
３−アミノフタル酸（５．００ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を８．４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（２．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を２０分間で滴下し、同温度で３時間撹拌した。次に、ヨウ化カリウム（６．９ｇ，４１ｍｍｏｌ）及び尿素（２９１ｍｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、室温で２０時間撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで洗浄し、３−ヨードフタル酸（５．０ｇ，収率６２％）を得た。
工程２
３−ヨードフタル酸（４．００ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を無水酢酸に溶解し、１４５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、３−ヨードフタル酸無水物（３．６ｇ，収率９６％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３
３−ヨードフタル酸無水物（５９８ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（４．６ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．４４ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１８．５時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムを用いてリスラリーで精製し、３−ヨードフタルイミド（４０３ｍｇ，収率６８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝０．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程４
３−ヨードフタルイミド（１００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（１６９ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．１ｍｇ，０．００１８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５５ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で５．５時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物１（６９ｍｇ，収率５０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２】
【００９３】化合物２の合成
実施例１の工程４に準じて、３−ヨードフタルイミド（１８０ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、３−ビニル安息香酸（１９５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９１９ｍＬ，６．５９ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝４／１）で精製し、化合物２（６２ｍｇ，収率３２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３】
【００９４】化合物３の合成
化合物２（２０．０ｍｇ，０．０６８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＥＤＣＩ（２６．１ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ・１水和物（５．２ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間撹拌した。次いで、Ｎ−メチルピペラジン（０．０２３ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．７時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物３（２４ｍｇ，収率９４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．７６（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例４】
【００９５】化合物４の合成
実施例３に準じて、化合物２（１５．０ｍｇ，０．０５１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．４５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（１９．６ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（３．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチルピペラジン（１９．６ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）で処理した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物４（１９ｍｇ，収率９０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例５】
【００９６】化合物５の合成
実施例１の工程４に準じて、３−ヨードフタルイミド（５００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、４−ビニル安息香酸（５４２ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３２．９ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８９．０ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５６ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、残渣をクロロホルム及びクロロホルム／メタノール（９／１）を用いたリスラリーで精製し、化合物５（３８６ｍｇ，収率７２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６４−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．３１（ｍ，２Ｈ），１１．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例６】
【００９７】化合物６の合成
実施例３に準じて、化合物５（３０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（３９．１ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（７．８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチルピペラジン（３９．２ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物６（２９ｍｇ，収率７０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例７】
【００９８】化合物７の合成
実施例３に準じて、化合物５（２００ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（５２ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（３７９ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１、クロロホルム／アセトン＝６／１）で精製し、化合物７（１１７ｍｇ，収率３７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．２９−３．５５（ｍ，８Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例８】
【００９９】化合物８の合成
化合物７（１１０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．４ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．２８５ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製し、化合物８（５５ｍｇ，収率６４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．８７−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例９】
【０１００】化合物９の合成
実施例３に準じて、化合物８（２０．０ｍｇ，０．０５５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（４．２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）及びメトキシ酢酸（０．００８４ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、化合物９（１３ｍｇ，収率５４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１０】
【０１０１】化合物１０の合成
工程１
３−ヨードフタルイミド（３００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．８ｍＬ）に溶解し、２，４，６，８−テトラメチル−２，４，６，８−テトラビニルシクロテトラシロキサン（０．３８ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（６４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（７．３ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、還流下で４．８時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、３−ビニルフタルイミド（７３ｍｇ，収率３８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７２［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、３−ビニルフタルイミド（３０．０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、［２（４−ブロモフェノキシ）エチル］ジメチルアミン・塩酸塩（１４６ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１６．８ｍｇ，０．０５５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３８ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１、クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物１０（２２ｍｇ，収率３７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３７（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１１】
【０１０２】化合物１１の合成
工程１
水素化アルミニウムリチウム（７．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、−３０℃で、３−ヨードフタルイミド（１００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を５分間で加えた。反応液を−３０〜０℃へ昇温させながら、４．６時間撹拌した。次に、水素化アルミニウムリチウム（３．０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、さらに、１．４時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物（１．１８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え、未反応の水素化アルミニウムリチウムを失活させた後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１、クロロホルム／アセトニトリル＝３／１）で精製し、３−ヒドロキシ−４−ヨードイソインドリノン（２７ｍｇ，収率２７％）、３−ヒドロキシ−７−ヨードイソインドリノン（２４ｍｇ，収率２３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：５．８５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、３−ヒドロキシ−７−ヨードイソインドリノン（１５．０ｍｇ，０．０５４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．１ｍＬ）に溶解し、（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（３８．０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．９８ｍｇ，０．００４４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２．７ｍｇ，０．００８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物１１（１７ｍｇ，収率８３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１２】
【０１０３】化合物１２の合成
工程１
３−ヒドロキシ−７−ヨードイソインドリノン（３０．０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、還流下、０．８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝４０／１）で精製し、３−メトキシ−７−ヨードイソインドリノン（２８ｍｇ，収率８９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２０（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、３−メトキシ−７−ヨードイソインドリノン（２４．６ｍｇ，０．０８５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．７ｍＬ）に溶解し、［（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（３９．０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６．７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物１２（２５ｍｇ，収率７４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１３】
【０１０４】化合物１３の合成
工程１
ベンゾイルクロライド（１０．０ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、クミルアミン（１１．３ｍＬ，７８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．９ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．８７ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンズアミド（１６．６ｇ，収率９８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２（ｓ，６Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンズアミド（５．００ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１０．１ｍＬ，６６．９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．９９ｍｏｌ／Ｌ，６８ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）を４５分間で滴下し、同温度で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（３．６ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から室温まで２．３時間で昇温した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（４．６３ｇ，収率８３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，３Ｈ）．
工程３
工程２に準じて、３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（８００ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（１．０８ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．９９ｍｏｌ／Ｌ，７．２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロライド（０．８３５ｍＬ，６．５８ｍｍｏｌ）で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９２／８）で精製し、２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−７−トリメチルシラニル−３−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン（７６０ｍｇ，収率６２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３（ｓ，９Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４
工程２に準じて、２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−７−トリメチルシラニル−３−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン（３２１ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（０．２８３ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．９９ｍｏｌ／Ｌ，１．８９ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１０７ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）で精製し、３−メチル−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−７−トリメチルシラニル−３−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン（２７１ｍｇ，収率８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０７（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５
３−メチル−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−７−トリメチルシラニル−３−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン（４１３ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４０２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−７−トリメチルシラニルイソインドリノン（３４３ｍｇ，収率１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２６（ｓ，９Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６
３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−７−トリメチルシラニルイソインドリノン（５０．２ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２．１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１０９ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．０４５ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３．５時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、３−メチル−７−トリメチルシラニルイソインドリノン（１３ｍｇ，収率４３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３８（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程７
３−メチル−７−トリメチルシラニルイソインドリノン（１０．０ｍｇ，０．０４５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解し、一塩化ヨウ素−ジクロロメタン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．０９１ｍＬ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．３時間攪拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、３−メチル−７−ヨードイソインドリノン（７．７ｍｇ，収率６２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程８
実施例１の工程４に準じて、３−メチル−７−ヨードイソインドリノン（７．７ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．７７ｍＬ）に溶解し、［（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（１９．５ｍｇ，０．０８４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．５１ｍｇ，０．００２３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．４ｍｇ，０．００４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物１３（７．８ｍｇ，収率７４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１４】
【０１０５】化合物１４の合成
工程１
実施例１３の工程２に準じて、３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（８００ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（０．９９ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．９７ｍｏｌ／Ｌ，６．８ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．９１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０−８５／１５）で精製し、３−ヒドロキシ−７−ヨード−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（７８２ｍｇ，収率６６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
実施例１３の工程６に準じて、３−ヒドロキシ−７−ヨード−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（７６０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．６２ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製し、７−ヨードイソインドリノン（４５４ｍｇ，収率９０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：４．３５（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３
実施例１の工程４に準じて、７−ヨードイソインドリノン（３４．８ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．７ｍＬ）に溶解し、［（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（９３．０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．５ｍｇ，０．００６７ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４．１ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物１４（４７ｍｇ，収率９７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１５】
【０１０６】化合物１５の合成
工程１
実施例１の工程４に準じて、７−ヨードイソインドリノン（３９６ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、４−ビニル安息香酸（４５３ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２７．５ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（７５．０ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１３ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、４−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］イソインドリノン（３９７ｍｇ，収率９３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３５（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｍ，２Ｈ）．
工程２
実施例３に準じて、４−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］イソインドリノン（３０．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（４１．０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（８．２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチルピペラジン（４１．１ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物１５（３４ｍｇ，収率８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１６】
【０１０７】化合物１６の合成
実施例３に準じて、４−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］イソインドリノン（１００ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（１３７ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（２７．４ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物１６（１３８ｍｇ，収率８６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１７】
【０１０８】化合物１７の合成
実施例８に準じて、化合物１６（９１．０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．６ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸（０．４６９ｍＬ，６．０９ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物１７（３２ｍｇ，収率４６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１８】
【０１０９】化合物１８の合成
工程１
３，６−ジクロロフタル酸無水物（５００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）に炭酸アンモニウム（６００ｍｇ）を加え、固体のまま１８０℃で０．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応固体に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、３，６−ジクロロフタルイミド（３０６ｍｇ，収率６２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１４［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｍ，２Ｈ），１１．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、３，６−ジクロロフタルイミド（５０．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、スチレン（０．０１９ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（７．０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６１ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝３０／１）で精製し、化合物１８（４．７ｍｇ，収率７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．２９−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１９】
【０１１０】化合物１９の合成
実施例１の工程４に準じて、３，６−ジクロロフタルイミド（９４．０ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．７ｍＬ）に溶解し、［（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（３００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４．６ｍｇ，０．０６５１ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３９．６ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０２ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１、酢酸エチル／メタノール＝１０／１、クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物１９（２７ｍｇ，収率１５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５６（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２０】
【０１１１】化合物２０の合成
工程１
実施例１３の工程１に準じて、３−クロロベンゾイルクロライド（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、クミルアミン（９．０４ｍＬ，６２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．０ｍＬ，８５．７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６９８ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンズアミド（１５．０ｇ，収率９６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（ｓ，６Ｈ），６．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例１３の工程２に準じて、３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンズアミド（７．００ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８０ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（１２．４ｍＬ，８１．９ｍｍｏｌ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．９９ｍｏｌ／Ｌ，８２．７ｍＬ，８１．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．３６ｍＬ，５６．３ｍｍｏｌ）で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（６．８６ｇ，収率８９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３
実施例１３の工程２に準じて、４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（６．８６ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７４ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（７．５５ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．９９ｍｏｌ／Ｌ，５０．５ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（６．９２ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、４−クロロ−３−ヒドロキシ−７−ヨード−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（８．２２ｇ，収率８５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４
４−クロロ−３−ヒドロキシ−７−ヨード−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（４００ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、ＰＤＣ（１．７６ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温から５０℃で４．５時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、３−クロロ−６−ヨード−１−（１−メチル−１−フェニルエチル）フタルイミド（３３９ｍｇ，収率８５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｓ，６Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５
３−クロロ−６−ヨード−１−（１−メチル−１−フェニルエチル）フタルイミド（３３０ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ）を加え、室温から還流下で１２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝１２／１）で精製し、３−クロロ−６−ヨードフタルイミド（２１０ｍｇ，収率８８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６
実施例１の工程４に準じて、３−クロロ−６−ヨードフタルイミド（２０２ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、４−ビニル安息香酸（１９５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８．０ｍｇ，０．０７８８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４８．０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９１６ｍＬ，６．５７ｍｍｏｌ）で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、３−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］−６−クロロフタルイミド（１８４ｍｇ，収率８５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５９−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１７−８．３１（ｍ，３Ｈ）．
工程７
実施例３に準じて、３−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］−６−クロロフタルイミド（８０．０ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（９４．０ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（１９．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１３６ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１、クロロホルム／アセトン＝２０／１）で精製し、化合物２０（３８ｍｇ，収率３２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，９Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２１】
【０１１２】化合物２１の合成
実施例８に準じて、化合物２０（２５．８ｍｇ，０．０５２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロホルム／メタノール（９／１）を用いたリスラリーで精製し、化合物２１（２１ｍｇ，収率７９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例２２】
【０１１３】化合物２２の合成
実施例３に準じて、３−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］−６−クロロフタルイミド（３０．０ｍｇ，０．０９２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（３５．３ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（７．０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチルピペラジン（３５．４ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、化合物２２（１４ｍｇ，収率３４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２３】
【０１１４】化合物２３の合成
工程１
実施例１３の工程６に準じて、４−クロロ−３−ヒドロキシ−７−ヨード−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）イソインドリノン（６．９４ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２８０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１７．７ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（７．３５ｍＬ，４６．１ｍｍｏｌ）で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、４−クロロ−７−ヨードイソインドリノン（４．７３ｇ，収率９９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．２８（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、４−クロロ−７−ヨードイソインドリノン（２２．７ｍｇ，０．０７７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．３ｍＬ）に溶解し、［（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（３６．０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．４ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物２３（２８ｍｇ，収率９２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２４】
【０１１５】化合物２４の合成
工程１
実施例１の工程４に準じて、４−クロロ−７−ヨードイソインドリノン（１４６ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．３ｍＬ）に溶解し、４−ビニル安息香酸（１４７ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．９ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２４．２ｍｇ，０．０７９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９３ｍＬ，４．９７ｍｍｏｌ）で処理した後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、７−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］−４−クロロイソインドリノン（１３０ｍｇ，収率８３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，３Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例３に準じて、７−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］−４−クロロイソインドリノン（３０．０ｍｇ，０．０９５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（３６．７ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（７．３ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチルピペラジン（３６．８ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物２４（３３ｍｇ，収率８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２５】
【０１１６】化合物２５の合成
実施例３に準じて、７−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］−４−クロロイソインドリノン（８０．０ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（９７．８ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（１９．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１４２ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物２５（１０９ｍｇ，収率８８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２６】
【０１１７】化合物２６の合成
実施例８に準じて、化合物２５（７４．５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．９５５ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製し、化合物２６（３５ｍｇ，収率５９％）を得た
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２７】
【０１１８】化合物２７の合成
実施例２５（５２０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．６ｍＬ）に懸濁させ、１０％塩化水素−メタノール溶液（７．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物２７（３４１ｍｇ，収率７５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例２８】
【０１１９】化合物２８の合成
実施例１の工程４に準じて、４−クロロ−７−ヨードイソインドリノン（８０．０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．４ｍＬ）に溶解し、４−メチル−５−ビニルチアゾール（０．０９４ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３８１ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝５／１）で精製し、化合物２８（２９ｍｇ，収率３６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２９】
【０１２０】化合物２９の合成
実施例１の工程４に準じて、４−クロロ−７−ヨードイソインドリノン（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２１ｍＬ）に溶解し、スチレン（０．２３４ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８．４ｍｇ，０．０８１８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４９．８ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４２ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、化合物２９（２３０ｍｇ，収率８３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３９（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例３０】
【０１２１】化合物３０の合成
実施例１の工程４に準じて、４−クロロ−７−ヨードイソインドリノン（４０．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（２−ビニルフェニル）ベンズアミド（６１．０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８．３ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１９０ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝１２／１）で精製し、化合物３０（３０ｍｇ，収率５７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３３（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３１】
【０１２２】化合物３１の合成
工程１
３−アミノフタルイミド（２．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１９ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄し、３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（２．２１ｇ，収率７４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４１［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（４０．０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．２ｍＬ）に溶解し、［（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（７６．０ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８．１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３２ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いたリスラリー及び分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物３１（４３ｍｇ，収率６６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例３２】
【０１２３】化合物３２の合成
実施例１の工程４に準じて、３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（５００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、スチレン（０．４７４ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３７．０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１０１ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８９ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物３２（３６４ｍｇ，収率６７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例３３】
【０１２４】化合物３３の合成
工程１
実施例１の工程４に準じて、３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（７００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４９ｍＬ）に溶解し、４−ビニル安息香酸（８５９ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６５．１ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１７７ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．００ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、３−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］−６−アミノフタルイミド（６０２ｍｇ，収率６７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例３に準じて、３−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］−６−アミノフタルイミド（３００ｍｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（３７４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（７５．０ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチルピペラジン（３７５ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物３３（４１０ｍｇ，収率１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例３４】
【０１２５】化合物３４の合成
実施例３に準じて、３−［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］−６−アミノフタルイミド（８０．０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（９９．７ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（１９．９ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１４５ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いたリスラリー及び分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物３４（７６ｍｇ，収率６１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例３５】
【０１２６】化合物３５の合成
実施例２７に準じて、化合物３４（５９．８ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２．４ｍＬ）に懸濁させ、１０％塩化水素−メタノール溶液（０．８６ｍＬ）で処理した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３／１）で精製し、化合物３５（１２ｍｇ，収率２５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，８Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例３６】
【０１２７】実施例３６の合成
実施例２７に準じて、化合物３４（２５６ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、１０％塩化水素−メタノール溶液（３．６９ｍＬ）で処理した後、得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物３６（６９ｍｇ，収率６３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３７】
【０１２８】実施例３７の合成
実施例１の工程４に準じて、３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（１００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、４−メチル−５−ビニルチアゾール（０．１４３ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１．３ｍｇ，０．０４９８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３０．３ｍｇ，０．０９９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５７８ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物３７（７６ｍｇ，収率６４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３８】
【０１２９】化合物３８の合成
実施例１の工程４に準じて、３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（５１．０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９．１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（２−ビニルフェニル）ベンズアミド（９４．７ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．６ｍｇ，０．０４２４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２５．９ｍｇ，０．０８４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８８５ｍＬ，６．３６ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロホルム／メタノール（９／１）を用いてリスラリーで精製し、化合物３８（４５ｍｇ，収率５５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．５９（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，３Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３９】
【０１３０】化合物３９の合成
実施例３１（２０．０ｍｇ，０．０５１２ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、ピバロイルクロライド（０．０２５ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、化合物３９（１４ｍｇ，収率５９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例４０】
【０１３１】化合物４０の合成
実施例３９に準じて、化合物３１（４０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、アセチルクロライド（０．０３７ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１〜１０／１）で精製し、化合物４０（１９ｍｇ，収率４３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例４１】
【０１３２】化合物４１の合成
実施例３９に準じて、化合物３１（４０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、（４−ベンジロキシフェニル）アセチルクロライド（１３３ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１、クロロホルム／アセトン＝２／１）で精製し、化合物４１（２４ｍｇ，収率３９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例４２】
【０１３３】化合物４２の合成
実施例３９に準じて、化合物３１（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）に溶解し、フェニルアセチルクロライド（０．０６１ｍＬ，０．４６２ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１、クロロホルム／アセトン＝１／１）で精製し、化合物４２（１８ｍｇ，収率４５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例４３】
【０１３４】化合物４３の合成
実施例３９に準じて、化合物３３（７０．０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をピリジン（３．５ｍＬ）に溶解し、フェニルアセチルクロライド（０．０６６ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１３／１）で精製し、化合物４３（３７ｍｇ，収率４２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４４】
【０１３５】化合物４４の合成
実施例３９に準じて、化合物３３（７０．０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をピリジン（３．５ｍＬ）に溶解し、ピバロイルクロライド（０．０６２ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１３／１）で精製し、化合物４４（１９ｍｇ，収率２３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．３５−４．０３（ｍ，８Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例４５】
【０１３６】化合物４５の合成
実施例３９に準じて、化合物３３（７０．０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をピリジン（３．５ｍＬ）に溶解し、（４−ベンジロキシフェニル）アセチルクロライド（１７４ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１、クロロホルム／アセトン＝３／１）で精製し、化合物４５（１３ｍｇ，収率１２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４６】
【０１３７】化合物４６の合成
実施例３９に準じて、化合物３２（６０．０ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、フェニルアセチルクロライド（０．１２２ｍＬ，０．９２０ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１、クロロホルム／アセトン＝５０／１）で精製し、化合物４６（５５ｍｇ，収率６３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８２（ｓ，３Ｈ），７．２１−７．４７（ｍ，１０Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４７】
【０１３８】化合物４７の合成
実施例３９に準じて、化合物３２（５９．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、（４−ベンジロキシフェニル）アセチルクロライド（１７２ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１、クロロホルム／アセトン＝１００／１）で精製し、化合物４７（２６ｍｇ，収率２５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４８】
【０１３９】化合物４８の合成
実施例３９に準じて、化合物３３（６０．０ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、ピバロイルクロライド（０．０８５ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝１００／１、クロロホルム／メタノール＝８０／１）で精製し、化合物４８（２４ｍｇ，収率３０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｓ，９Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４９】
【０１４０】化合物４９の合成
工程１
３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（１００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（０．０５３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）及びボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．１９７ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温から還流下で４時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、４−アミノ−７−ブロモイソインドリノン（２４ｍｇ，収率２５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．０５（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、４−アミノ−７−ブロモイソインドリノン（２４．２ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．９ｍＬ）に溶解し、スチレン（０．０３７ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６．５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４９ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝１２／１、ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、化合物４９（１０ｍｇ，収率３８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．８２（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例５０】
【０１４１】化合物５０の合成
実施例１の工程４に準じて、４−アミノ−７−ブロモイソインドリノン（４１．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．２ｍＬ）に溶解し、（４−アセチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（９５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５５ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物５０（６２ｍｇ，収率８４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，８Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例５１】
【０１４２】化合物５１の合成
工程１
３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（１００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、フェニルボラン酸（１５２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．５ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５７８ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で６．３時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム／メタノール（９／１）を用いてリスラリーで精製し、３−アミノ−６−フェニルフタルイミド（３１ｍｇ，収率３１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．４９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，６Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
工程２
臭化銅（ＩＩ）（６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ｔ−ブチル（０．０４９ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次に、反応液に３−アミノ−６−フェニルフタルイミド（２７．９ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．３ｍＬ）を加えて、氷冷から室温で６時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝１５／１）で精製し、３−ブロモ−６−フェニルフタルイミド（３０ｍｇ，収率８４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３００［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．４４−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３
実施例１の工程４に準じて、３−ブロモ−６−フェニルフタルイミド（２０．０ｍｇ，０．０６６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．６ｍＬ）に溶解し、（４−アセチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．２ｍｇ，０．００５３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３．２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝４／１）で精製し、化合物５１（３０ｍｇ，収率９４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，７Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例５２】
【０１４３】化合物５２の合成
工程１
３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（１００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び酢酸ナトリウム−塩酸緩衝液（１ｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ＝３，１ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３１４ｍｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム／メタノール（９／１）を用いてリスラリーで精製し、７−アミノ−４−ブロモ−３−ヒドロキシイソインドリノン（７８ｍｇ，収率７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．６４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例１３の工程６に準じて、７−アミノ−４−ブロモ−３−ヒドロキシイソインドリノン（２２８ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）をニトロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７２３ｍＬ，９．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．３０ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝５／１）で精製し、７−アミノ−４−ブロモイソインドリノン（１４８ｍｇ，収率６９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：４．２５（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３
実施例５１の工程１に準じて、７−アミノ−４−ブロモイソインドリノン（７０．０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．６ｍＬ）に溶解し、フェニルボラン酸（１１３ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４２９ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、７−アミノ−４−フェニルイソインドリノン（５９ｍｇ，収率８６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４７（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，６Ｈ）．
工程４
７−アミノ−４−フェニルイソインドリノン（１５．０ｍｇ，０．０６６９ｍｍｏｌ）を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（５．１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、２間撹拌した。次に、反応液にヨウ化カリウム（１６．７ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加えて、同温度で４０分間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝１２／１）で精製し、７−ヨード−４−フェニルイソインドリノン（５．９ｍｇ，収率２６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４０（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５
実施例１の工程４に準じて、７−ヨード−４−フェニルイソインドリノン（５．８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．８７ｍＬ）に溶解し、［（４−アセチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（１３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．４ｍｇ，０．００１７ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．１ｍｇ，０．００３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝８／１）で精製し、化合物５２（４．２ｍｇ，収率５２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，８Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例５３】
【０１４４】化合物５３の合成
実施例２９（３０．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、フェニルボラン酸（４１．０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（８．７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で９．３時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝２０／１）で精製し、化合物５３（２７ｍｇ，収率７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．５２（ｍ，９Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例５４】
【０１４５】化合物５４の合成
工程１
３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（１００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．２８ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１０時間攪拌した。反応液に１０％フッ化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で３０分間撹拌した。再び、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝８／１）で精製し、３−アセチル−６−アミノフタルイミド（７２ｍｇ，収率８５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０３［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．７５（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
実施例５１の工程２に準じて、３−アセチル−６−アミノフタルイミド（７０．３ｍｇ，０．０３４４ｍｍｏｌ）を臭化銅（ＩＩ）（１２５ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔ−ブチル（０．０８９ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、３−アセチル−６−ブロモフタルイミド（３８ｍｇ，収率４１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６０（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ）．
工程３
実施例１の工程４に準じて、３−アセチル−６−ブロモフタルイミド（２０．０ｍｇ，０．０７４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．６ｍＬ）に溶解し、（４−アセチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（５７．８ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．３ｍｇ，０．００６０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３．６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ，０．７４６ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝２／１）で精製し、化合物５４（１６ｍｇ，収率４８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５５】
【０１４６】化合物５５の合成
工程１
実施例５１の工程２に準じて、３−アミノ−６−ブロモフタルイミド（１６．０ｍｇ，０．０６６４ｍｍｏｌ）を臭化銅（ＩＩ）（２２．２ｍｇ，０．０９９６ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔ−ブチル（０．０１６ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、３，６−ジブロモフタルイミド（１７ｍｇ，収率８５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｓ，２Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、３，６−ジブロモフタルイミド（１６．１ｍｇ，０．０５２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．９ｍＬ）に溶解し、（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ビニルフェニル）メタノン（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．９ｍｇ，０．００８４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（５．２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製し、化合物５５（１１ｍｇ，収率７０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３６（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例５６】
【０１４７】化合物５６の合成
工程１
実施例３１の工程１に準じて、３−アミノフタルイミド（２．１５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．０８ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．７時間撹拌した。得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄し、３−アミノ−４，６−ジブロモフタルイミド（３．０９ｇ，収率７３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、３−アミノ−４，６−ジブロモフタルイミド（２００ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍＬ）に溶解し、４−ビニル安息香酸（３７０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８７１ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）で処理した後、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、６−アミノ−３，５−ジ［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］フタルイミド（２８４ｍｇ，収率１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９１（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
工程３
実施例３に準じて、６−アミノ−３，５−ジ［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］フタルイミド（１００ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（１６９ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（３３．８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチルピペラジン（１６９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、化合物５６（３６ｍｇ，収率２４％）を得た
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０２（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｍ，１６Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５７】
【０１４８】化合物５７の合成
実施例１の工程４に準じて、３−アミノ−４，６−ジブロモフタルイミド（５０．０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、４−メチル−５−ビニルチアゾール（０．１９７ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１５．２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１７ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝２／１）で精製し、化合物５７（１３ｍｇ，収率２１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５８】
【０１４９】化合物５８の合成
実施例１の工程４に準じて、３−アミノ−４，６−ジブロモフタルイミド（５０．０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、スチレン（０．１４３ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１４．０ｍｇ，０．０４６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２６ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、化合物５８（２６ｍｇ，収率４５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８１（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．５８（ｍ，１１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５９】
【０１５０】化合物５９の合成
工程１
実施例３に準じて、６−アミノ−３，５−ジ［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］フタルイミド（１２０ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（２０２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びＨ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２９５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、６−アミノ−３，５−ジ［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）ビニル］フタルイミド（１２５ｍｇ，収率６０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，１８Ｈ），３．４８（ｍ，１６Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
実施例２７に準じて、６−アミノ−３，５−ジ［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）ビニル］フタルイミド（１２０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、１０％塩化水素−メタノール溶液（２．５ｍＬ）で処理した後、得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物５９（５９ｍｇ，収率５９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１６（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，９Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｍ，４Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６０】
【０１５１】化合物６０の合成
実施例３に準じて、６−アミノ−３，５−ジ［２−（４−カルボニルフェニル）ビニル］フタルイミド（６０．０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（１０１ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（２０．２ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（０．０８８ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製し、化合物６０（３５ｍｇ，収率４３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，８Ｈ），３．３３（ｓ，８Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６１】
【０１５２】化合物６１の合成
実施例１の工程４に準じて、３−アミノ−４，６−ジブロモフタルイミド（１００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル（４−ビニル）ベンジルアミン（０．３２９ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２９ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４３６ｍＬ，３．１３ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４／１）で精製し、化合物６１（８２ｍｇ，収率５５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，１２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６２】
【０１５３】化合物６２の合成
実施例５３に準じて、３−アミノ−４，６−ジブロモフタルイミド（１００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、ｔｒａｎｓ−２−（４−メチルフェニル）ビニルボラン酸（４１．０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４３６ｍＬ，３．１３ｍｍｏｌ）で処理した後、析出した白色固体をろ取し、メタノールで洗浄し、化合物６２（７５ｍｇ，収率６０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６３】
【０１５４】化合物６３の合成
実施例５３に準じて、３−アミノ−４，６−ジブロモフタルイミド（８２．０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）ビニルボラン酸（１８２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５７ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝２０／１）で精製し、化合物６３（８１ｍｇ，収率７４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６４】
【０１５５】化合物６４の合成
工程１
３−アミノ−４，６−ジブロモフタルイミド（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ホルムアミド（１．２４ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔ−ブチル（２．１７ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次に、反応液にトリエチルアミン（２．１７ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えて、さらに、３．３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、３，５−ジブロモフタルイミド（３０４ｍｇ，収率６４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）．
工程２
実施例１の工程４に準じて、３，５−ジブロモフタルイミド（１００ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、４−ビニル安息香酸（１９４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５７ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、３，５−ジ［２−（４−カルボキシフェニル）ビニル］フタルイミド（１０８ｍｇ，収率７５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７９（ｍ，６Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，６Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
工程３
実施例３に準じて、３，５−ジ［２−（４−カルボニルフェニル）ビニル］フタルイミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（８４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（７３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製し、化合物６４（２５ｍｇ，収率３８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６５】
【０１５６】化合物６５の合成
実施例１の工程４に準じて、３，５−ジブロモフタルイミド（６０．０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル（４−ビニル）ベンジルアミン（０．１３８ｍＬ，０．７８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．６ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７５ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し、化合物６５（３９ｍｇ，収率４２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，１２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．７１（ｍ，６Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【０１５７】  本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
【国際調査報告】
2005095341.tif 000026
2005095341.tif 000027
2005095341.tif 000028
2005095341.tif 000029
2005095341.tif 000030
2005095341.tif 000031