(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を開示しており、ＦＸＲ関連疾患を治療するための医薬品の調製における応用に関する。
2020521770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2020521770.tif 000222
（式中、
ｍは、０又は１から選ばれ、
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、
【化２】
2020521770.tif 000223
から選ばれ、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているフェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルケニル基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
或いは、Ｒ２はＲ３と連結されて一緒になって３〜６員の環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されているＣ１−６アルキル基又はＣ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣＦ３から選ばれ、
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。）
【請求項２】
式（II）で表される化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2020521770.tif 000224
（式中、
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、
【化４】
2020521770.tif 000225
から選ばれ、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているフェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルケニル基から選ばれ、
Ｒ２は、１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
或いは、Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になって３〜６員の環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されているＣ１−６アルキル基又はＣ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣＦ３から選ばれ、
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。）
【請求項３】
式（III）で表される化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化５】
2020521770.tif 000226
（式中、
Ｌ１は、：単結合、−ＣＨ２−、
【化６】
2020521770.tif 000227
から選ばれ
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルケニル基、Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣＦ３から選ばれ、
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。）
【請求項４】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化７】
2020521770.tif 000228
から選ばれる、請求項４に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、インドリル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ベンゾピラゾリジニル基又はベンゾチアゾリル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、
【化８】
2020521770.tif 000229
から選ばれる、請求項６に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、
【化９】
2020521770.tif 000230
から選ばれる、請求項７に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２は、Ｍｅ又はＥｔから選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３は、Ｍｅ又はＥｔから選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になってＣ３−６シクロアルキル基を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３は連結し、構成単位
【化１０】
2020521770.tif 000231
は
【化１１】
2020521770.tif 000232
から選ばれる、請求項１１に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又はＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、フェニル基又はピリジル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又はＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化１２】
2020521770.tif 000233
から選ばれる、請求項１３に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｍｅ、
【化１３】
2020521770.tif 000234
から選ばれる、請求項１４に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩
【請求項１６】
Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ又は
【化１４】
2020521770.tif 000235
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ又は
【化１５】
2020521770.tif 000236
から選ばれる、請求項１６に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基又はベンゾチオフェニル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
構成単位
【化１６】
2020521770.tif 000237
は、
【化１７】
2020521770.tif 000238
から選ばれる、請求項１８に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
構成単位
【化１８】
2020521770.tif 000239
は、
【化１９】
2020521770.tif 000240
から選ばれる、請求項１５、１７又は１９に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
構成単位
【化２０】
2020521770.tif 000241
は、
【化２１】
2020521770.tif 000242
から選ばれる、請求項２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
構成単位
【化２２】
2020521770.tif 000243
は、
【化２３】
2020521770.tif 000244
から選ばれる、請求項２又は２１に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
【化２４】
2020521770.tif 000245
から選ばれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
（式中、
ｎは、それぞれ独立に、０、１又は２から選ばれ、
Ｒ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は請求項１〜１７に定義のとおりである。）
【請求項２４】
下記から選ばれる下記化学式で表される化合物。
【化２５】
2020521770.tif 000246
2020521770.tif 000247
2020521770.tif 000248
2020521770.tif 000249
2020521770.tif 000250
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩の、ＦＸＲ関連疾患を治療するための医薬品の調製における応用。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩の、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するための医薬品の調製における応用。
【発明の詳細な説明】
【相互参照】
【０００１】
本願は、２０１７年０５月２６日に中国特許庁へ提出された出願番号２０１７１０３８４７７３．８、２０１７年０６月２６日に中国特許庁へ提出された出願番号２０１７１０５２３０８０．２及び２０１７年０９月２２日に中国特許庁へ提出された出願番号２０１７１０８６７８６３．２である中国特許出願に基づいて優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、医薬分野に属し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩、及びＦＸＲ関連疾患を治療するための医薬品の調製における応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＸＲ）は、核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、最初にラット肝臓ｃＤＮＡライブラリーからクローニングされて見出された（ＢＭ．Ｆｏｒｍａｎ、ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ  ８１：６８７−６９３（１９９５））。ＦＸＲは、典型的な核内受容体構造を持ち、リガンド非依存性転写活性化ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジ領域及びリガンド結合領域からなる。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓、及び副腎に高発現し、レチノイドＸ受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＲＸＲ）とヘテロダイマーを形成し、ＤＮＡに結合して遺伝子の転写を調節する。ＦＸＲ／ＲＸＲヘテロダイマーは、逆方向反復配列を形成しかつ単一のヌクレオチドによって隔てられたコンセンサスＡＧ（Ｇ／Ｔ）ＴＣＡ（ＩＲ−１モチーフ）の２つの核受容体半部位から構成される成分へ優先的に結合する（ＢＭ．Ｆｏｒｍａｎ、ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８１：６８７−６９３（１９９５））。ＦＸＲは、胆汁酸活性化核内受容体として、胆汁酸代謝、脂質代謝、糖質代謝、肝臓保護などの過程を含む多種の生理機能の調節に関与し、メタボリックシンドローム、肝胆道疾患、ＩＩ型糖尿病などの疾患と密接な関係がある。ＦＸＲの内因性リガンドとしてのコール酸は、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、リトコール酸（ＬＣＡ）、およびこれらのコール酸のタウリン及びグリシン抱合体を含む。ＷＯ２００５０８２９２５は、コール酸誘導体ＩＮＴ７４７の、ＦＸＲ関連疾患を治療する医薬品の調製における応用を開示している。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
【化１】
2020521770.tif 000003
【０００６】
式中、
【０００７】
ｍは、０又は１から選ばれ、
【０００８】
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、
【化２】
2020521770.tif 000004
から選ばれ、
【０００９】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているフェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルケニル基から選ばれ、
【００１０】
Ｒ２は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
【００１１】
Ｒ３は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
【００１２】
或いは、Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になって３〜６員の環を形成し、
【００１３】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
【００１４】
Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
【００１５】
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
【００１６】
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
【００１７】
Ｒ’は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣＦ３から選ばれ、
【００１８】
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
【００１９】
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。
【００２０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩は、
【００２１】
【化３】
2020521770.tif 000005
から選ばれ、
【００２２】
式中、
【００２３】
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、
【化４】
2020521770.tif 000006
から選ばれ、
【００２４】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルケニル基から選ばれ、
【００２５】
Ｒ２は、１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
【００２６】
Ｒ３は、１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
【００２７】
或いは、Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になって３〜６員の環を形成し、
【００２８】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−６アルキル基、フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
【００２９】
Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
【００３０】
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
【００３１】
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
【００３２】
Ｒ’は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣＦ３から選ばれ、
【００３３】
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
【００３４】
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。
【００３５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩は、
【００３６】
【化５】
2020521770.tif 000007
から選ばれ、
【００３７】
式中、
【００３８】
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、
【化６】
2020521770.tif 000008
から選ばれ
【００３９】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルケニル基から選ばれ、
【００４０】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−６アルキル基、フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
【００４１】
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されているＣ１−６アルキル基又はＣ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
【００４２】
Ｒ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣＦ３から選ばれ、
【００４３】
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
【００４４】
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。
【００４５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、Ｒ’は本発明に記載の定義を有する。
【００４６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化７】
2020521770.tif 000009
から選ばれ、
【００４７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、インドリル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ベンゾピラゾリジニル基又はベンゾチアゾリル基から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【００４８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、
【化８】
2020521770.tif 000010
から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【００４９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、
【化９】
2020521770.tif 000011
から選ばれ、
【００５０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２は、Ｍｅ又はＥｔから選ばれる。
【００５１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ３は、Ｍｅ又はＥｔから選ばれる。
【００５２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２とＲ３は連結されて一緒になってＣ３−６シクロアルキル基を形成する。
【００５３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結し、構成単位
【化１０】
2020521770.tif 000012
は、
【化１１】
2020521770.tif 000013
から選ばれる。
【００５４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、フェニル基又はピリジル基から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【００５５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化１２】
2020521770.tif 000014
から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【００５６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｍｅ、
【化１３】
2020521770.tif 000015
から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【００５７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＭｅ又は
【化１４】
2020521770.tif 000016
から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【００５８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ又は
【化１５】
2020521770.tif 000017
から選ばれる。
【００５９】
本発明の幾つかの実施態様において、上述環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基又はベンゾチオフェニル基から選ばれる。
【００６０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化１６】
2020521770.tif 000018
は、
【化１７】
2020521770.tif 000019
から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は発明に記載の定義を有する。
【００６１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化１８】
2020521770.tif 000020
は、
【化１９】
2020521770.tif 000021
から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は本発明に記載の定義を有する。
【００６２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化２０】
2020521770.tif 000022
は、
【化２１】
2020521770.tif 000023
から選ばれ、Ｒ２和Ｒ３は本発明に記載の定義を有する。
【００６３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化２２】
2020521770.tif 000024
は、
【化２３】
2020521770.tif 000025
から選ばれる。
【００６４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００６５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化２４】
2020521770.tif 000026
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００６６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、インドリル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ベンゾピラゾリジニル基又はベンゾチアゾリル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００６７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、
【化２５】
2020521770.tif 000027
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００６８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、
【化２６】
2020521770.tif 000028
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００６９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２は、Ｍｅ又はＥｔから選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ３は、Ｍｅ又はＥｔから選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になってＣ３−６シクロアルキル基を形成し、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結し、構成単位
【化２７】
2020521770.tif 000029
は、
【化２８】
2020521770.tif 000030
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、フェニル基又はピリジル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化２９】
2020521770.tif 000031
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｍｅ、
【化３０】
2020521770.tif 000032
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＭｅ又は
【化３１】
2020521770.tif 000033
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、又は
【化３２】
2020521770.tif 000034
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基又はベンゾチオフェニル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００７９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化３３】
2020521770.tif 000035
は、
【化３４】
2020521770.tif 000036
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００８０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化３５】
2020521770.tif 000037
は、
【化３６】
2020521770.tif 000038
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００８１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化３７】
2020521770.tif 000039
は、
【化３８】
2020521770.tif 000040
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００８２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化３９】
2020521770.tif 000041
は、
【化４０】
2020521770.tif 000042
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【００８３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【００８４】
【化４１】
2020521770.tif 000043
から選ばれ、
【００８５】
式中、
【００８６】
ｎは、それぞれ独立に、０、１又は２から選ばれ、
【００８７】
Ｒ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義された通りである。
【００８８】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【００８９】
【化４２】
2020521770.tif 000044
【００９０】
式中、
【００９１】
ｍは、０又は１から選ばれ、
【００９２】
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、
【化４３】
2020521770.tif 000045
から選ばれ、
【００９３】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基から選ばれ、
【００９４】
Ｒ２は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
【００９５】
Ｒ３は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
【００９６】
或いは、Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になって３〜６員の環を形成し、
【００９７】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
【００９８】
Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
【００９９】
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
【０１００】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
【０１０１】
Ｒ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３から選ばれ、
【０１０２】
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
【０１０３】
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。
【０１０４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩は、
【０１０５】
【化４４】
2020521770.tif 000046
から選ばれ、
【０１０６】
式中、
【０１０７】
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、
【化４５】
2020521770.tif 000047
から選ばれ、
【０１０８】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基から選ばれ、
【０１０９】
Ｒ２は、１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
【０１１０】
Ｒ３は、１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
【０１１１】
或いは、Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になって３〜６員の環を形成し、
【０１１２】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
【０１１３】
Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
【０１１４】
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
【０１１５】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
【０１１６】
Ｒ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３から選ばれ、
【０１１７】
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
【０１１８】
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。
【０１１９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩は、
【０１２０】
【化４６】
2020521770.tif 000048
から選ばれ
【０１２１】
式中、
【０１２２】
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、
【化４７】
2020521770.tif 000049
から選ばれ
【０１２３】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基から選ばれ、
【０１２４】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
【０１２５】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
【０１２６】
Ｒ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３から選ばれ、
【０１２７】
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
【０１２８】
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。
【０１２９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、Ｒ’は本発明に記載の定義を有する。
【０１３０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化４８】
2020521770.tif 000050
から選ばれる。
【０１３１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、インドリル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ベンゾピラゾリジニル基、ベンゾチアゾリル基から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【０１３２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている
【化４９】
2020521770.tif 000051
から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【０１３３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、
【化５０】
2020521770.tif 000052
から選ばれる。
【０１３４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２はＭｅ、Ｅｔから選ばれる。
【０１３５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ３はＭｅ、Ｅｔから選ばれる。
【０１３６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になってＣ３−６シクロアルキル基を形成する。
【０１３７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結し、構成単位
【化５１】
2020521770.tif 000053
は、
【化５２】
2020521770.tif 000054
から選ばれる。
【０１３８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基、フェニル基、ピリジル基から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【０１３９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化５３】
2020521770.tif 000055
から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【０１４０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｍｅ、
【化５４】
2020521770.tif 000056
から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【０１４１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化５５】
2020521770.tif 000057
から選ばれ、Ｒは本発明に記載の定義を有する。
【０１４２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、
【化５６】
2020521770.tif 000058
から選ばれる。
【０１４３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ベンゾチオフェニル基から選ばれる。
【０１４４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化５７】
2020521770.tif 000059
は、
【化５８】
2020521770.tif 000060
から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は本発明に記載の定義を有する。
【０１４５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化５９】
2020521770.tif 000061
は、
【化６０】
2020521770.tif 000062
から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は本発明に記載の定義を有する。
【０１４６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化６１】
2020521770.tif 000063
は、
【化６２】
2020521770.tif 000064
から選ばれ、Ｒ２和Ｒ３は本発明に記載の定義を有する。
【０１４７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化６３】
2020521770.tif 000065
は、
【化６４】
2020521770.tif 000066
から選ばれる。
【０１４８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１４９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒから選ばれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化６５】
2020521770.tif 000067
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、インドリル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ベンゾピラゾリジニル基、ベンゾチアゾリル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、
【化６６】
2020521770.tif 000068
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、
【化６７】
2020521770.tif 000069
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２はＭｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ３はＭｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になってＣ３−６シクロアルキル基を形成し、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結し、構成単位
【化６８】
2020521770.tif 000070
は、
【化６９】
2020521770.tif 000071
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、フェニル基、ピリジル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４から選ばれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化７０】
2020521770.tif 000072
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１５９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｍｅ、
【化７１】
2020521770.tif 000073
から選ばれから選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１６０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化７２】
2020521770.tif 000074
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１６１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、
【化７３】
2020521770.tif 000075
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１６２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ベンゾチオフェニル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１６３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化７４】
2020521770.tif 000076
は、
【化７５】
2020521770.tif 000077
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１６４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化７６】
2020521770.tif 000078
は、
【化７７】
2020521770.tif 000079
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１６５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化７８】
2020521770.tif 000080
は、
【化７９】
2020521770.tif 000081
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１６６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化８０】
2020521770.tif 000082
は、
【化８１】
2020521770.tif 000083
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０１６７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【０１６８】
【化８２】
2020521770.tif 000084
から選ばれ、
【０１６９】
式中、
【０１７０】
ｎは、それぞれ独立に、０、１又は２から選ばれ、
【０１７１】
Ｒ、Ｌ１、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義された通りである。
【０１７２】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【０１７３】
【化８３】
2020521770.tif 000085
【０１７４】
式中、
【０１７５】
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、
【化８４】
2020521770.tif 000086
から選ばれ、
【０１７６】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基から選ばれ、
【０１７７】
Ｒ２は、１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基から選ばれ、
【０１７８】
Ｒ３から選ばれ１、２又は３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキル基、
【０１７９】
或いは、Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になって３〜６員の環を形成し、
【０１８０】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、
【０１８１】
Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
【０１８２】
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
【０１８３】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
【０１８４】
Ｒ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３から選ばれ、
【０１８５】
前記の５〜１０員のヘテロアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基の「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を意味し、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
【０１８６】
上記のいずれかの場合には、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に、１、２又は３つから選ばれる。
【０１８７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれる。
【０１８８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化８５】
2020521770.tif 000087
から選ばれ、
【０１８９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、インドリル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルから選ばれる。
【０１９０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、
【化８６】
2020521770.tif 000088
から選ばれる。
【０１９１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、
【化８７】
2020521770.tif 000089
から選ばれる。
【０１９２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
【０１９３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
【０１９４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になってＣ３−６シクロアルキル基を形成する。
【０１９５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結し、構成単位
【化８８】
2020521770.tif 000090
は、
【化８９】
2020521770.tif 000091
から選ばれる。
【０１９６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、フェニル基、ピリジル基から選ばれる。
【０１９７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化９０】
2020521770.tif 000092
から選ばれる。
【０１９８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｍｅ、
【化９１】
2020521770.tif 000093
から選ばれる。
【０１９９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されているＭｅ、
【化９２】
2020521770.tif 000094
から選ばれる。
【０２００】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、
【化９３】
2020521770.tif 000095
から選ばれる。
【０２０１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ベンゾチオフェニル基から選ばれる。
【０２０２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化９４】
2020521770.tif 000096
は、
【化９５】
2020521770.tif 000097
から選ばれる。
【０２０３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化９６】
2020521770.tif 000098
は、
【化９７】
2020521770.tif 000099
から選ばれる。
【０２０４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化９８】
2020521770.tif 000100
は、
【化９９】
2020521770.tif 000101
から選ばれ、本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化１００】
2020521770.tif 000102
は、
【化１０１】
2020521770.tif 000103
から選ばれる。
【０２０５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２０６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化１０２】
2020521770.tif 000104
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２０７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、インドリル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルから選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２０８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、
【化１０３】
2020521770.tif 000105
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２０９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、
【化１０４】
2020521770.tif 000106
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２はＭｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ３はＭｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結して一緒になってＣ３−６シクロアルキル基を形成し、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ２及びＲ３は連結し、構成単位
【化１０５】
2020521770.tif 000107
は、
【化１０６】
2020521770.tif 000108
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｃ１−３アルキル基、フェニル基、ピリジル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１５】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化１０７】
2020521770.tif 000109
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１６】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｍｅ、
【化１０８】
2020521770.tif 000110
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１７】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５はＨ、或いは１、２又は３個のＲで任意に置換されている、Ｍｅ、
【化１０９】
2020521770.tif 000111
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１８】
本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｒ５はＨ、Ｍｅ、
【化１１０】
2020521770.tif 000112
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２１９】
本発明の幾つかの実施態様において、上記環Ａはオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ベンゾチオフェニル基から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２２０】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化１１１】
2020521770.tif 000113
は、
【化１１２】
2020521770.tif 000114
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２２１】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化１１３】
2020521770.tif 000115
は、
【化１１４】
2020521770.tif 000116
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２２２】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化１１５】
2020521770.tif 000117
は、
【化１１６】
2020521770.tif 000118
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２２３】
本発明の幾つかの実施態様において、上記構成単位
【化１１７】
2020521770.tif 000119
は、
【化１１８】
2020521770.tif 000120
から選ばれ、他の変量は本明細書に定義されたとおりである。
【０２２４】
本発明の幾つかの実施態様において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【０２２５】
【化１１９】
2020521770.tif 000121
から選ばれ
【０２２６】
式中、
【０２２７】
ｎは、それぞれ独立に、０、１又は２から選ばれ、
【０２２８】
Ｒ、Ｌ１、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義された通りである。
【０２２９】
本発明は、さらに、上記変量により任意に組み合される他の態様を含む。
【０２３０】
本発明は、さらに、
【０２３１】
【化１２０】
2020521770.tif 000122
2020521770.tif 000123
2020521770.tif 000124
から選ばれる化学式で表される化合物を提供する。
【０２３２】
本発明は、さらに、上記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩の、ＦＸＲ受容体関連疾患を治療するための医薬品の調製における応用を提供する。
【０２３３】
本発明は、さらに、上記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩の、ＲＸＲ関連疾患を治療するための医薬品の調製における応用を提供する。
【０２３４】
本発明は、さらに、上記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩の、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するための医薬品の調製における応用を提供する。
【０２３５】
定義及び説明
【０２３６】
本明細書に用いられる用語及びフレーズは、断りがない限り、次の意味を有する。特定の用語やフレーズは、特に定義されていない場合には、不確実または不明瞭と見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に市販品名が記載されている場合には、その対応する市販品又はその有効成分を指すことを意図する。ここで用いられる用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤型が健全な医学的判断の範囲内においてヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、他の問題や合併症を有さず、合理的なベネフィット／リスク比に相応することを意味する。
【０２３７】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物の塩を意味し、本発明で発見された特定の置換基を持つ化合物と比較的非毒性の酸または塩基により調製されたものである。本発明に係る化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、塩基付加塩は、純粋な溶液または好適な不活性溶媒に十分な量の塩基を、そのような化合物の中性形態と接触させることにより得られることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似する塩を含む。本発明に係る化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合には、酸付加塩は、純粋な溶液または好適な不活性溶媒に十分な量の酸をそのような化合物の中性形態と接触させることにより得られることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸ニ水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸の塩、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似する酸を含む有機酸の塩、その他、アミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、グルクロン酸などの有機酸の塩が挙げられる。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有することで、塩基または酸付加塩のいずれかに変換される。
【０２３８】
好ましくは、通常の方式で塩を塩基または酸と接触させ、さらに親化合物を単離することにより化合物の中性形態を再生する。化合物の親形態は各種塩形態と異なるのは、ある特定の物理的特性、例えば、極性溶媒に対する溶解度等にある。
【０２３９】
本明細書に用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明に係る化合物の誘導体に属し、中でも、酸塩を形成するか、又は塩基と塩を形成することにより前記親化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンなどの塩基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸のアルカリ金属又は有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩又は親化合物の第四級アンモニウム塩、例えば、無毒の無機酸又は有機酸で形成された塩を含む。通常の無毒性の塩は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデチン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる無機酸又は有機酸に由来する塩を含むが、これらに限定されない。
【０２４０】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により、酸基又は塩基性基を含有する親化合物から合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のそれらの化合物を、水、有機溶媒または両方の混合物中に化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水溶媒が好ましい。
【０２４１】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を持ってもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単一の異性体は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０２４２】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つ以上の原子に、不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又はＣ−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体組成の変形は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に含まれる。
【０２４３】
「任意」又は「任意に」とは、後に記載する事象または状況が存在する可能性があるが、必ずしも存在するわけではないことを意味し、その記載は事象または状況が発生するインスタンスと、発生しないインスタンスとを含む。
【０２４４】
用語「置換されている」とは、特定の原子の任意の１つまたは複数の水素原子は、特定の原子の原子価状態が正常であり、且つ置換された化合物が安定である限り、置換基で置換され、重水素および水素の変換体を含んでもよい。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合には、２つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基ではケトン置換が発生しない。用語「任意に置換されている」とは、置換されていても置換されなくていてもよいことを意味し、特に指定しない限り、置換基の種類及び数は化学的に達成可能なことに基づいて任意であり得る。
【０２４５】
いずれの変量（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合には、それぞれの定義は独立している。従って、例えば、基が０〜２個のＲで置換されていると、前記基は多くとも２つのＲで任意に置換されていてもよく、しかも、各場合のＲはいずれも独立した選択がある。さらに、置換基及び／又はその変換体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０２４６】
連結基の数が０である場合には、例えば、−（ＣＲＲ）０−とは、その連結基が単結合であることを意味する。
【０２４７】
式中にある変量が単結合から選ばれる場合には、その連結されている２つの基が直接に連結し、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚ中のＬが単結合を示す場合には、その構造は実際にＡ−Ｚとなる。
【０２４８】
置換基が空いている場合には、その置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−Ｘ中のＸが空いている場合には、その構造は実際にＡとなる。置換基が環上の１つ以上の原子に連結していてもよい場合には、そのような置換基はその環上の任意原子に結合することができ、例えば、構成単位
【化１２１】
2020521770.tif 000125
とは、置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換することができることを意味する。列挙された置換基中のどの原子により置換されている基に連結したことが指定されない場合には、その置換基は任意の原子を介して結合することができ、例えば、ピリジル基は、置換基としてピリジン環上のいずれかの炭素原子を介して置換される基に連結することができる。列挙された連結基は、連結する方向が指定されない場合には、その連結する方向が任意であり、例えば、
【化１２２】
2020521770.tif 000126
中の連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合には、−Ｍ−Ｗ−は左から右に読み込む手順と同じ方向に環Ａと環Ｂとを連結して
【化１２３】
2020521770.tif 000127
構成することができるし、右から左に読み込む手順と同じ方向に環Ａと環Ｂとを連結して
【化１２４】
2020521770.tif 000128
を構成することができる。前記連結基、置換基及び／又はその変換体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
【０２４９】
「環」とは、断りがない限り、置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール又はヘテロアリール基を意味する。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環又は橋かけ環を含む。環上の原子数は、通常に環の員数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子をリング状に並んでいることである。断りがない限り、その環は、１〜３個のヘテロ原子を任意に含む。従って、「５〜７員環」は、例えば、フェニル基、ピリジン及びピペリジニル基を含むが、他の一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジル基及びピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は、さらに、少なくとも１つの環の環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立して上記の定義を満たす。
【０２５０】
用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは、断りがない限り、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有する安定した単環、二環又は三環を指し、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）であってもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１、２、３又は４個の環のヘテロ原子とを含み、ここで、上記のいずれか複素環はフェニル環に縮合して二環を形成してもよい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換又は無置換のものであってもよい（即ち、Ｎ又はＮＲ、ここで、ＲはＨ又は本明細書に定義された他の置換基である）。その複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側鎖基に結合して安定した構造を形成することができる。得られた化合物が安定であると、本明細書に記載の複素環は、炭素部位または窒素部位での置換は発生する可能性がある。複素環の窒素原子は任意に第四級化される。好ましい実施態様は、複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことである。他の好ましい実施態様は、複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１以下であることである。本明細書に用いられる用語「ヘテロアリール基」とは、安定な、５、６、７員の単環又は二環、或いは７、８、９又は１０員の二環式複素環基の芳香環を意味し、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１、２、３又は４個の複素環ヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換又は無置換のものであってもよい（即ち、Ｎ又はＮＲ、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。芳香族複素環上のＳ及びＯ原子の総数が１を超えないことを注意すべきである。橋かけ環は複素環の定義にも含まれている。１つ又は複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子に連結する場合には橋かけ環を形成する。好ましい橋かけ環は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子及び１つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。１つの橋が常に単環を三環に変換することを注意すべきである。橋かけ環は、環上の置換基も橋上に現れてもよい。
【０２５１】
複素環化合物の実例は、アクリジニル基、オクタノイル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾメルカプトフラニル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドレニル基、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノールオキサジニル基、ピリダジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノン基、４−ピペリジノン基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリル基、４Ｈ−キナジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基及びキサンテニル基（Xanthenyl）を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環及びスピロ環化合物を含む。
【０２５２】
幾つかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」は、単独でまたは別の用語と組み合わせて安定な直鎖、分岐炭化水素原子団又はその組成物を指し、一定の数目の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子からなる。典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、中でも、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、複素炭化水素基の任意の内部位置に位置してもよく、その炭化水素基が分子の残りの位置を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣習的な表現に属し、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結しているアルキル基を指す。実例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２つ以下のヘテロ原子を連続させることができ、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３がある。
【０２５３】
用語「アルキル基」とは、断りがない限り、直鎖又は分岐飽和炭化水素基を意味し、一置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）又は多置換（例えば、如−ＣＦ３）であってもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチン）であってもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（如、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【０２５４】
「アルケニル基」とは、断りがない限り、鎖の任意のサイトに１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味し、一置換又は多置換であってもよく、一価、二価又は多価であってもよい。アルケニル基の例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。
【０２５５】
シクロアルキル基は、断りがない限り、安定な環式又は多環式炭化水素基を含み、いずれの炭素原子も飽和であり、一置換又は多置換であってもよく、一価、二価又は多価であってもよい。それらのシクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロノナンなどを含むが、これらに限定されない。
【０２５６】
シクロアルケニル基は、断りがない限り、任意の安定な環式又は多環式炭化水素基を含み、その炭化水素基は環の任意のサイトに１つ又は複数の不飽和炭素−炭素二重結合を有し、一置換又は多置換であってもよく、一価、二価又は多価であってもよい。それらのシクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０２５７】
用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」は、断りがない限り、自体または別の置換基の一部としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。さらに、用語「ハロゲン化アルキル基」とは、モノハロアルキル基およびポリハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。ハロゲン化アルキル基の例は、断りがない限り、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【０２５８】
「アルコキシ基」とは、酸素橋を介して連結された、特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を意味し、Ｃ１−６アルコキシ基は、断りがない限り、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基およびＳ−ペンチルオキシ基を含むが、これらに限定されない。
【０２５９】
用語「アリール」とは、断りがない限り、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を示し、一置換又は多置換であってもよく、一価、二価又は多価であってもよく、単環又は多環（例えば、１〜３つの環、中でも、少なくとも１つの環は芳香族）であってもよく、それらは一緒に縮合し又は共有結合している。用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子を含むるアリール基（又は環）である。例示的な例では、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、中でも、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結することができる。アリール基又はヘテロアリール基の実例としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニル基−オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル基−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フラニル基、３−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンズイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基及び６−キノリル基を含むが、これらに限定されない。上記のアリール及びヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、以下に記載される許容可能な置換基の群から選ばれる。
【０２６０】
アリール基は、断りがない限り、他の用語と組み合わせて使用する場合には（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、上記で定義されたアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、「アラルキル基」という用語とは、アリール基がアルキル基に結合した原子団（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含むことを意味し、中でも、炭素原子（例えば、メチレン）が例えば酸素原子で置き換えられているアルキル基、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル基、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基などを含む。
【０２６１】
本発明の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法により調製することができ、以下に記載する特定の実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、及び当業者に周知の同等の変更を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０２６２】
本発明で用いられる溶剤は市販で取得することができる。本発明は、以下の略語を使用する。即ち、ａｑは水、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸、ｅｑは当量、等量、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＰＥは石油エーテル、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、ＭｅＯＨはメタノール、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル基、アミン保護基として、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、アミン保護基として、ＨＯＡｃは酢酸、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ｒ．ｔ．は室温、Ｏ／Ｎは一晩、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＳＯＣｌ２は塩化チオニル、ＣＳ２は二硫化炭素、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオン、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウム、ｉＰｒＯＨは２−プロパノール、ｍｐは融点、ＬＤＡはジイソプロピルアミノリチウム、ＥＤＣＩはカルボジイミド、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ＰＩＦＡはビス（トリフルオロアセチルオキシ）フェニルヨードヒドラジド、Ｘ−Ｐｈｏｓは２−ビスシクロヘキシルホスフィン、ＤＩＢＡＨは水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｐｉｎ２Ｂ２はビス（ピナコラート）ジボロンを表す。
【０２６３】
化合物は、人工又はＣｈｅｍＤｒａｗ（商標）で命名され、市販の化合物は仕入先のカタログの名称を使用する。
【発明の効果】
【０２６４】
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＦＸＲバイオアッセイ活性が高く、化合物のＦＸＲ受容体に対して顕著なアゴニスト効果を有する。化合物は、肝臓への曝露量が高く、血漿への曝露量が低く、即ち、肝臓と血液の比率が高く、薬物は主に標的器官に集中している。
【図面の簡単な説明】
【０２６５】
【図１】図１は、血液生化学的ＡＬＴ／ＡＳＴ指標検出を示す。化合物３７は用量１５ｍｇ／ｋｇでＡＬＴ／ＡＳＴをいずれも有意に低減させている。
【０２６６】
【図２】図２は、肝臓中の総コレステロール（ＴＣ）及びトリグリセリド（ＴＧ）という検出指標を示す図である。化合物３７は、用量３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇでＴＣ／ＴＧをいずれも有意に低減させている。
【０２６７】
【図３】図３は、肝臓中の遺伝子発現コラーゲンｃｏｌｌａｇｅｎ−ａｌｐｈａを示す図である。化合物３７は、用量１５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇでｃｏｌｌａｇｅｎ−ａｌｐｈａを有意に低減させている。
【０２６８】
【図４】図４は、肝臓線維化の病理学的分析図を示し、化合物３７が用量６０ｍｇ／ｋｇで肝臓線維化を有意に低減させている。
【０２６９】
【図５】図５は、病理学的分析図を示し、非アルコール性脂肪肝スコアＮＡＦＬＤの全体的な評価では、化合物３７が用量１５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇでＮＡＦＬＤを有意に低減させているが、脂肪変性、炎性分子及びバルーニング変性（ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）といった単一の病理的状態で、化合物３７が６０ｍｇ／ｋｇで有意な薬効を有する。
【発明を実施するための形態】
【０２７０】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を不利に限定することを意図するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態も開示しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の実施形態に様々な変更および改良を加えるのは当業者にとって自明である。
【実施例】
【０２７１】
参考例１：断片ＢＢ−１
【０２７２】
【化１２５】
2020521770.tif 000129
【０２７３】
化合物ＢＢ−１の合成は、文献（ＷＯ２０１１／０２０６１５）を参照した。
【０２７４】
実施例１：化合物１
【０２７５】
【化１２６】
2020521770.tif 000130
【０２７６】
合成経路：
【０２７７】
【化１２７】
2020521770.tif 000131
【０２７８】
１−１（５０ｇ，３７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）に４−ジメチルアミノピリジン（６．９ｇ，５６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９０ｇ，４１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は原料が完全になくなり、主な新しいポイントを形成することを示した。反応液を減圧下で濃縮し溶剤を除去した。残留物を５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、５００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）、目的化合物１−２を得た。
【０２７９】
１−２（６０ｇ，２５７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１４２ｇ，１．０ｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（７０．６ｇ，３７５．５ｍｍｏｌ，２８ｍＬ，１．４６当量）を加え、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし（５０００ｍＬ）、ろ過して目的化合物１−３を得た。
【０２８０】
１−３（６０．０ｇ，２３１．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０５．５ｇ，９２５．６ｍｍｏｌ，６９ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７〜８になるまで中和し、ジクロロメタン／メタノールで抽出し（１０：１，５００ｍＬ×３）、有機層を食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄し（２０ｍＬ）、ろ過して目的化合物１−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
１−４（６．０ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４８０ｍＬ）に溶解させ、ＰＩＦＡ（１９．５ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４３ｇ，３７６．９ｍｍｏｌ，２８ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７〜８になるまで中和し、混合物をジクロロメタン／メタノールで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチルで洗浄し（１００ｍＬ×２）、ろ過して目的化合物１−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．６８−６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ），６．５５−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ１Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
１−５（１．５０ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．３７ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ）及びＢＢ−１（３．１１ｇ，１０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１２時間撹拌した。０℃で、水（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物１−６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１．１１（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
１−６（１００ｍｇ，２２６．６μｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）カルボン酸メチル（５１．９ｍｇ，２２６．６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（１１ｍｇ，４５３μｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１時間撹拌した。０℃で、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物１−８を得、精製せずに次のステップで直接使用した。
【０２８４】
１−８（１００ｍｇ，１７０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、１Ｍ塩酸でｐＨ＝７まで酸性化させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により分離して目的化合物１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１．０２−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．５５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．８５−７．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】
実施例２：化合物２
【０２８６】
【化１２８】
2020521770.tif 000132
【０２８７】
手順は化合物１の合成を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１．０７−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝４．１８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝３．９３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）５．０２（ｓ，２Ｈ）７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，４Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８８】
実施例３：化合物３
【０２８９】
【化１２９】
2020521770.tif 000133
【０２９０】
合成経路：
【０２９１】
【化１３０】
2020521770.tif 000134
【０２９２】
１−６（１００ｍｇ，２２７μｍｏｌ）及び６−フルオロニコチン酸メチル（３５ｍｇ，２２７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１４８ｍｇ，４５３μｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃、マイクロ波で０．７５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９３】
化合物３：手順は化合物１の合成を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ９．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０２９４】
実施例４：化合物４
【０２９５】
【化１３１】
2020521770.tif 000135
【０２９６】
合成経路：
【０２９７】
【化１３２】
2020521770.tif 000136
【０２９８】
フラスコに４−１（１０ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を置き、水酸化カリウム水溶液（１９．２ｇ，３４２．４ｍｍｏｌ，水５０ｍＬに溶解）を加え、反応液を１００℃で３時間撹拌した。反応液を２ｍｏｌの塩酸でｐＨ＝５〜６まで酸性化し、淡黄色の固体が析出し、ろ過した後、真空下で乾燥した。精製せずに目的化合物４−２を得た。
【０２９９】
４−２（８．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（３２．７ｍｇ，３３３．３μｍｏｌ，１８μＬ，２滴）を加え、反応液を６０℃で２４時間撹拌した。濃縮により溶剤を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的化合物４−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０３００】
４−３（４００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６５３ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化メチル（２．９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ，１．２７ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で６時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた後、ろ過し、濾液を濃縮して残留物を得、それに石油エーテル／酢酸エチル（１０／１，１０ｍＬ）を加え、ろ過し、得られた固体を真空下で乾燥させ、精製せずに目的化合物４−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０３０１】
４−４（３６．５ｍｇ，１３６μｍｏｌ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解させ、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．４ｍｇ，１１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４ｍｇ，２２７μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５．２ｍｇ，５．７μｍｏｌ）を加え、反応液を１０分間脱気し、キシレン（１ｍＬ）に溶解させた１−６（５０ｍｇ，１１３μｍｏｌ）を加え、系内を窒素气で３分間置換し、反応液を１２０℃で１１時間５０分間撹拌した。固体を濾取し、濾液を濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物４−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０２】
４−５（５８ｍｇ，９２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３９ｍｇ，９２２．８μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌し、４０℃に昇温して２時間撹拌し続けた。反応液を１ｍｏｌの塩酸でｐＨ＝５〜６まで酸性化し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１，１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物４を得た。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０４】
実施例５：化合物５
【０３０５】
【化１３３】
2020521770.tif 000137
【０３０６】
合成経路：
【０３０７】
【化１３４】
2020521770.tif 000138
【０３０８】
窒素ガス保護下で中間体１−６（５０ｍｇ，１１３μｍｏｌ）、５−ブロモ−２−カルボン酸チオフェン（３５ｍｇ，１７０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（７２ｍｇ，３４０μｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキシル−１，２−ジアミン（１３ｍｇ，１１３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（２２ｍｇ，１１３μｍｏｌ）を加えた。反応系を１００℃で１２時間反応させた。系を稀塩酸でｐＨ＝２〜３まで調整し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取液体クロマトグラフにより精製して目的化合物５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３０９】
実施例６：化合物６
【０３１０】
【化１３５】
2020521770.tif 000139
【０３１１】
合成経路：
【０３１２】
【化１３６】
2020521770.tif 000140
【０３１３】
窒素ガス保護下で１−６（２００ｍｇ，４５３μｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１６３ｍｇ，９０６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２ｍｇ，９０６μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に酢酸銅（１２３ｍｇ，６８０μｍｏｌ）を加えた。反応系を１５℃で１２時間反応させた。溶剤をロータリーエバポレータにより蒸発乾固させ、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して目的化合物６−１を得た。
【０３１４】
化合物６：手順は化合物４を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１．１０−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１５】
実施例７：化合物７
【０３１６】
【化１３７】
2020521770.tif 000141
【０３１７】
合成経路：
【０３１８】
【化１３８】
2020521770.tif 000142
【０３１９】
化合物７−１：手順は化合物４−５の合成を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１０−８．１４（ｍ，  ２Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１５−．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
化合物７：手順は化合物４の合成を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．７６-６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），，６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
実施例８：化合物８
【０３２２】
【化１３９】
2020521770.tif 000143
【０３２３】
合成経路：
【０３２４】
【化１４０】
2020521770.tif 000144
【０３２５】
化合物１−６（２００．００ｍｇ，４５３．２０μｍｏｌ）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶解させ、化合物８−１（１２８．４０ｍｇ，５４３．８４μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８６．３１ｍｇ，４５３．２０μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（２８８．６０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン（５１．７５ｍｇ，４５３．２０μｍｏｌ，５５．６５μＬ）を加え、反応系を窒素ガスで６回置換し、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、ろ過し、濾液を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して（トリフルオロ酢酸）化合物８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】
化合物８−２（１５．００ｍｇ、２５．１５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）、メタノール（１．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５．２８ｍｇ、１２５．７４μｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で１２時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌの塩酸でｐＨ＝５〜６まで酸性化し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１，１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して目的化合物８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
実施例９：化合物９
【０３２８】
【化１４１】
2020521770.tif 000145
【０３２９】
合成経路：
【０３３０】
【化１４２】
2020521770.tif 000146
【０３３１】
目的化合物９−１は、手順が化合物４−５を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３２】
目的化合物９は、手順が化合物４を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
実施例１０：化合物１０
【０３３４】
【化１４３】
2020521770.tif 000147
【０３３５】
合成経路：
【０３３６】
【化１４４】
2020521770.tif 000148
【０３３７】
目的化合物１０−１は、手順が実施例６−１を参照し、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ３１Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２、測定値：５９２である。
【０３３８】
目的化合物１０は、手順が化合物４を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０３３９】
実施例１１：化合物１１
【０３４０】
【化１４５】
2020521770.tif 000149
【０３４１】
合成経路：
【０３４２】
【化１４６】
2020521770.tif 000150
【０３４３】
炭酸セシウム（１１．１７ｇ，３４．２８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（２．７８ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−オキソインドリン−１−カーボネート（１−２）（２．００ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０．００ｍＬ）溶液に加え、２０℃で撹拌して１２時間反応させた。１５℃まで冷却して水２００ｍＬを加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータにより蒸発乾固させて黄色油状生成物を得た。ろ過し蒸発した後、残留物はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）により精製して目的化合物１１−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１１（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，９Ｈ）。
【０３４４】
トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を０℃で１１−１（２ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）に加えた。２０℃まで徐々に昇温して５時間反応させた。反応液をロータリーエバポレータにより蒸発乾固し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した溶液を５％  炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し蒸発した後、目的化合物１１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．８４（ｍ，６Ｈ）。
【０３４５】
ＰＩＦＡ（３．３１ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）を１１−２（１．２０ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４．７８ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（５０．００ｍＬ）溶液へ徐々に加え、２０℃で１２時間反応させた。反応液を５％  炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し蒸発した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して目的化合物１１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７９−６．５５（ｍ、３Ｈ），２．２４−１．７２（ｍ，８Ｈ）。
【０３４６】
炭酸カリウム（１６３．２１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を１１−３（８０ｍｇ，３９３．６ｍｍｏｌ）及びＢＢ−１（１４２．９２ｍｇ，４７２．３４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１２時間反応させた。１５℃まで冷却させ、水５０ｍＬを加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し蒸発した後、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して精製して目的化合物１１−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６０（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０３４７】
水素化ナトリウム（１１．９３ｍｇ，２９８μｍｏｌ、６０％）を窒素ガス保護下での氷浴下で１１−４（７０ｍｇ，１４９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液中に加え、０．５時間反応させた後、メチル−３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４１ｍｇ，１７９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を反応液に滴下し、２５℃まで徐々に昇温し、２．５時間反応させた。０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し蒸発した後、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により分離して精製して目的化合物１１−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３４８】
水酸化リチウム一水和物（３０．６ｍｇ，７２８μｍｏｌ）を０℃で１１−５（４５ｍｇ，７３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液に加え、２０℃で１時間反応させた。０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、１ｍｏｌ／Ｌ  稀塩酸でｐＨ＝３まで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し蒸発した後、残留物を分取液体クロマトグラフ（トリフルオロ酢酸系）により分離し精製して目的化合物１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．４４（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．３３−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．０２−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，２Ｈ）
【０３４９】
実施例１２：化合物１２
【０３５０】
【化１４７】
2020521770.tif 000151
【０３５１】
合成経路：
【０３５２】
【化１４８】
2020521770.tif 000152
【０３５３】
ＤＭＡＰ（５７６ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．２９ｇ，４７．１６ｍｍｏｌ）を１２−１（５ｇ，２３．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に加え、反応液を２０℃で１５時間反応させた。反応液の蒸発後の残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して目的化合物１２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
【０３５４】
炭酸カリウム（１．７７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（９０１．７ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を１２−２（１．００ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０．００ｍＬ）溶液に加え、反応液を２０℃で１２時間反応させた。１５℃まで冷却し、水２００ｍＬを加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してロータリーエバポレータにより蒸発乾固して黄色油状生成物を得た。ろ過し蒸発した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して目的化合物１２−３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８、３４０、測定値：３３８、３４０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，９Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５５】
１２−３（３００ｍｇ，８８７μｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（３３８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ，１７７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６１ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、８０℃で１２時間反応させ、反応液をろ過し、濾液を濃縮して表題化合物である粗生成物１２−４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ２１Ｈ２８ＢＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６、測定値：３８６。
【０３５６】
１２−４（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４．０ｍＬ）及び過酸化水素（８８３ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ，含有量３０％）を反応系中に加え、２０℃で２時間反応させた。０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、１Ｎ  塩酸水溶液でｐＨ＝７まで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し蒸発した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により分離し精製し、目的化合物１２−５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６、測定値：２７６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５７】
炭酸カリウム（２７１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１２−５（１８０ｍｇ，６５４μｍｏｌ）及びＢＢ−１（２３７ｍｇ，７８４．６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、６０℃で１２時間反応させた。１５℃まで冷却し、水５０ｍＬを加えてクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し蒸発した後、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により分離し精製して目的化合物１２−６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１、測定値：５４１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０３５８】
１２−６（２３０ｍｇ，４２５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（４．６ｇ，４０．５ｍｍｏｌ，３．０ｍＬ）を反応液中に滴下した。２５℃まで徐々に昇温して２時間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５％  炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過・蒸発して目的化合物１２−７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１、測定値：４４１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．３８（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３５９】
１２−７（５０ｍｇ，１１３μｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（４１ｍｇ，２２６．６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．９ｍｇ，２２６．６μｍｏｌ）、酢酸銅（３１ｍｇ，１７０５μｍｏｌ）及び４Ａ  モレキュラーシーブ（２００ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁させ、窒素ガス保護下、２５℃で撹拌して１２時間反応させた。反応液をろ過し、ろ過し蒸発した後、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により分離し精製して目的化合物１２−８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ３１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５、測定値：５７５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．４３（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３６０】
水酸化リチウム一水和物（７．２９ｍｇ，１７３．８μｍｏｌ）を０℃で１２−８（２０ｍｇ，３５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液中に加え、２０℃で２時間反応させた。０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、１ｍｏｌ／Ｌ  稀塩酸でｐＨ＝３まで調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相の蒸発後の残留物を分取液体クロマトグラフ（トリフルオロ酢酸系）により分離し精製して目的化合物１２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１、測定値：５６１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．４２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０４（ｍ，２Ｈ）．
【０３６１】
実施例１３：化合物１３
【０３６２】
【化１４９】
2020521770.tif 000153
【０３６３】
合成経路：
【０３６４】
【化１５０】
2020521770.tif 000154
【０３６５】
０℃で１−２（２．００ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０．００ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（４．７４ｇ，３４．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．０４ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ，１．３３ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。目的化合物１３−１を得た。
【０３６６】
１３−１（１．８０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．１４ｇ，２７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７〜８まで調整し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して目的化合物１３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０３６７】
１３−２（８５０．００ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０．００ｍＬ）溶液にＰＩＦＡ（２．７２ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６．０１ｇ、５２．７０ｍｍｏｌ，３．９０ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７〜８まで調整し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水洗（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して目的化合物１３−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０３６８】
１３−３（５０．００ｍｇ，２８２．１７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（７８．００ｍｇ，５６４．３３μｍｏｌ）及びＢＢ−１（１０２．４５ｍｇ，３３８．６０μｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により調製し精製した。目的化合物１３−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．１２−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６９】
目的化合物１３−５は、手順が化合物６−１を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５５（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３７０】
目的化合物１３は、手順が化合物４を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．２２−８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６−６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０３７１】
実施例１４：化合物１４
【０３７２】
【化１５１】
2020521770.tif 000155
【０３７３】
合成経路：
【０３７４】
【化１５２】
2020521770.tif 000156
【０３７５】
１３−４（３３ｍｇ，７４．４４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３．２８ｍｇ，８１．８８μｍｏｌ，純度６０％）を加えた。反応液を０〜２５℃で３０分間撹拌した。メチル−３（ブロモメチル）ベンゾエート（１７．０５ｍｇ，７４．４４μｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１時間撹拌した。０℃で、水２０ｍＬを反応液に加え、１Ｎ  塩酸でｐＨ＝５まで調整し、得られた混合物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で（２０ｍＬ＊３）抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取式高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により精製し、目的化合物１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．９８（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０３７６】
実施例１５：化合物１５
【０３７７】
【化１５３】
2020521770.tif 000157
【０３７８】
合成経路：
【０３７９】
【化１５４】
2020521770.tif 000158
【０３８０】
１３−４（５０ｍｇ，１１２．７９μｍｏｌ）、（３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（２０．３０ｍｇ，１１２．７９μｍｏｌ）、酢酸銅（３０．７３ｍｇ，１６９．１９μｍｏｌ）、３Ａ  モレキュラーシーブ（１１２．７９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２．８３ｍｇ，２２５．５８μｍｏｌ，３１．２７μＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を脱気して窒素ガスを３回吹き込んだ。反応液を、窒素ガス雰囲気下で、２５℃で１２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン１０ｍＬで希釈し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取式シリカゲル薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製し、目的化合物１５−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．０４−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６３（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０３８１】
目的化合物１５は、手順が化合物４を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
実施例１６：化合物１６
【０３８３】
【化１５５】
2020521770.tif 000159
【０３８４】
合成経路：
【０３８５】
【化１５６】
2020521770.tif 000160
【０３８６】
１−６（１００．００ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、水素化ナトリウム（２７．１９ｍｇ，６７９．８０μｍｏｌ，純度６０％）を加え、０℃で０．５時間撹拌し、４−ブロモ酪酸エチル（６６．３０ｍｇ，３３９．９０μｍｏｌ，４８．７５μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下した。反応液を２５℃で４．５時間撹拌した。０℃で、反応液に水（５０ｍＬ）を滴下し、１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物は、精製せずに次のステップで直接使用し、目的化合物１６−１を得た。
【０３８７】
１６−１（１２０．００ｍｇ，２１６．０４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９０．６５ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１時間撹拌した。０℃で、水（４０ｍＬを滴下し、１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して目的化合物１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８８】
実施例１７：化合物１７
【０３８９】
【化１５７】
2020521770.tif 000161
【０３９０】
合成経路：
【０３９１】
【化１５８】
2020521770.tif 000162
【０３９２】
１−６（１００．００ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、水素化ナトリウム（２７．１９ｍｇ，６７９．８０μｍｏｌ，純度６０％）を加え、０℃で０．５時間撹拌した後、３−ブロモ酪酸エチル（６１．５３  ｍｇ，３３９．９０μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させたものを徐々に滴下し、反応液を１５℃で１２時間撹拌した。０℃で、反応液に水（４０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して目的化合物１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．１８（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９３】
実施例１８：化合物１８
【０３９４】
【化１５９】
2020521770.tif 000163
【０３９５】
合成経路：
【０３９６】
【化１６０】
2020521770.tif 000164
【０３９７】
１８−１（５．００ｇ，２９．３８ｍｍｏｌ，４．６７ｍＬ）をテトラヒドロフラン（６０．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１ｍｏｌ／Ｌ，４４．０７ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応液を同温度で０．５時間撹拌し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１１．５５ｇ，３２．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）に溶解させたものを徐々に滴下し、反応液を−７８℃で１．５時間撹拌し、さらに１０℃に昇温し、１０時間撹拌した。０℃で、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により分離して目的化合物１８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０３９８】
１−６（１００．００ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）、１８−２（１３６．９９ｍｇ，４５３．２０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１３．０３ｍｇ，２２．６６μｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３．９５ｍｇ，６７９．８０μｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１９．２４ｍｇ，４５．３２μｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（６．００ｍＬ）に溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換し、８０℃で１２時間撹拌した。１５℃で、反応液に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物１８−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝  ２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３９９】
実施例１８−３（４０．００ｍｇ，６７．４０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、水酸化リチウム一水和物（１４．１４ｍｇ，３３７．００μｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で１２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して目的化合物１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２８−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０４００】
実施例１９：化合物１９
【０４０１】
【化１６１】
2020521770.tif 000165
【０４０２】
合成経路：
【０４０３】
【化１６２】
2020521770.tif 000166
【０４０４】
１９−１（５００．０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、水素化ホウ素リチウム（６０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１５時間撹拌した。０℃で、反応液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物１９−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０４０５】
１９−２（２９０．００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、ＴｏｓＣｌ（５３１．９１ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２７．２４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８８．２１ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，２５７．８２μＬ）を加え、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。濃縮して溶剤を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物１９−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，６Ｈ）。
【０４０６】
１９−３（１００．００ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で、水素化ナトリウム（１８．１３ｍｇ，４５３．２０μｍｏｌ，純度６０％）を加え、０．５時間撹拌した後、１−６（８４．３９ｍｇ，２７１．９２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させたものを徐々に滴下し、反応液を１５℃で２３．５時間撹拌した。０℃で、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して目的化合物１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０７】
実施例２０、実施例２１：化合物２０及び化合物２１
【０４０８】
【化１６３】
2020521770.tif 000167
【０４０９】
合成経路：
【０４１０】
【化１６４】
2020521770.tif 000168
【０４１１】
２０−１（５．００ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素リチウム（５４３．８７ｍｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応液を１５℃で１２時間撹拌した。反応系に水（３５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物は精製せずに目的化合物２０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，２Ｈ）．
【０４１２】
２０−２（５００．００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．２０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、トリフェニルホスフィン（９５０．８０ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を３回分けて加えた。反応液を１５℃で３時間撹拌した。濃縮して溶剤を除去し、残留物に酢酸エチル／石油エーテル（１：１，２０ｍＬ）を加え、白色固体が析出した後、ろ過し、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により分離して目的化合物２０−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１３】
水素化ナトリウム（１８．１３ｍｇ，４５３．２０μｍｏｌ，純度６０％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させ、０℃で実施例１−６（１００．００ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）を加え、１０分間後、実施例２０−３（７９．９２ｍｇ，３３９．９０μｍｏｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させたものを加え、反応液を５０℃で１２時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝５〜６まで酸性化し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１，２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、さらに高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して目的化合物２０（保持時間：３．７７２分間）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０４（ｍ，４Ｈ）。その他、目的化合物２１（保持時間：３．８７０分間）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０４（ｍ，４Ｈ）。
【０４１４】
実施例２２：化合物２２
【０４１５】
【化１６５】
2020521770.tif 000169
【０４１６】
合成経路
【０４１７】
【化１６６】
2020521770.tif 000170
【０４１８】
２２−１（１．００ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（２．２７ｇ，２０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）及びメタノール（１５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で０．５時間撹拌し、同温度で、水素化ホウ素ナトリウム（４８４．２２ｍｇ，１２．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応液を０℃で５時間を撹拌し続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。目的化合物２２−２を取得し、粗生成物を次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０４１９】
２２−２（２００．００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６４．２８ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ，４９９．０２μＬ）をジクロロメタン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＴｏｓＣｌ（３４３．１７ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で４時間撹拌した。０℃で、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物２２−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０４２０】
１−６（１００．００ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．００ｍＬ）に溶解させ、０℃、窒素ガス保護下で、水素化ナトリウム（１８．１３ｍｇ，４５３．２０μｍｏｌ，純度６０％）を加え、反応液を０℃で０．５時間撹拌した。２２−３（８０．１０ｍｇ，２４９．２６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させたものを１滴ずつ加え、反応液を１５℃で１２時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝７まで酸性化し、溶液を濃縮させた。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して目的化合物２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２１】
実施例２３：化合物２３
【０４２２】
【化１６７】
2020521770.tif 000171
【０４２３】
合成経路
【０４２４】
【化１６８】
2020521770.tif 000172
【０４２５】
１−６（５０．００ｍｇ，１１３．３０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解させ、２３−１（２８．１５ｍｇ，１３５．９６μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（７２．１５ｍｇ，３３９．９０μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２１．５８ｍｇ，１１３．３０μｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン（１２．９４ｍｇ，１１３．３０μｍｏｌ，１３．９１μＬ）を加え、反応系を窒素ガスで６回置換し、１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応液に加え、ろ過し、濾液を濃縮させた。残留物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して目的化合物２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０４２６】
実施例２４：化合物２４
【０４２７】
【化１６９】
2020521770.tif 000173
【０４２８】
合成経路
【０４２９】
【化１７０】
2020521770.tif 000174
【０４３０】
１−６（１００．００ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）に溶解させ、５−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチル（５８．７４ｍｇ，２７１．９２μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４３．１６ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１４４．３０ｍｇ，６７９．８０μｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン（２５．８８ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ，２７．８３μＬ）を加え、反応系を窒素ガスで６回置換し、１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を混合物に加え、ろ過し、濾液を濃縮させた。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物２４−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０７−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３１】
２４−１（９０．００ｍｇ，１５６．１３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）、水（１．００ｍＬ）及びメタノール（１．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（６５．５１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で１２時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝５〜６まで酸性化し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１，１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して目的化合物２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３２】
実施例２５：化合物２５
【０４３３】
【化１７１】
2020521770.tif 000175
【０４３４】
合成経路
【０４３５】
【化１７２】
2020521770.tif 000176
【０４３６】
１−６（５０．００ｍｇ，１１３．３０μｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（３６．４４ｍｇ，１６９．９５μｍｏｌ）、無水酢酸銅（４１．１６ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．２０ｍｇ，１６９．９５μｍｏｌ，２３．５６μＬ）、ピリジン（１３．４４ｍｇ，１６９．９５μｍｏｌ，１３．７１μＬ）及び４Ａ  モレキュラーシーブ（１００．００ｍｇ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解させ、反応液を１５℃で１２時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を反応液に加え、ろ過し、濾液を濃縮させた。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物２５−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，８Ｈ），２．０８（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３７】
２５−１（４５．００ｍｇ，７３．７９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）、水（１．００ｍＬ）及びメタノール（１．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３０．９６ｍｇ，７３７．９０μｍｏｌ）を加え、反応液を１８℃で１２時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝５〜６まで酸性化し、ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して目的化合物２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０４３８】
実施例２６：化合物２６
【０４３９】
【化１７３】
2020521770.tif 000177
【０４４０】
合成経路
【０４４１】
【化１７４】
2020521770.tif 000178
【０４４２】
１−６（１００．００ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）、２−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（８１．５６ｍｇ，４５３．２０μｍｏｌ）及び酢酸銅（６１．７４ｍｇ、３３９．９０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、２０℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン（６８．７９ｍｇ，６７９．８０μｍｏｌ，９４．２３μＬ）を加え、反応液を２０℃で２４時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して得到目的化合物２６−１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０４４３】
２６−１（５５．００ｍｇ，９５．５８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）、メタノール（１．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４０．１１ｍｇ，９５５．８０μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝４〜５まで酸性化し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して目的化合物２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４４】
実施例２７：化合物２７
【０４４５】
【化１７５】
2020521770.tif 000179
【０４４６】
合成経路
【０４４７】
【化１７６】
2020521770.tif 000180
【０４４８】
１−６（１００．００ｍｇ，２２６．６０μｍｏｌ）、３−フルオロ−５−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（８９．７２ｍｇ，４５３．２０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（６８．７９ｍｇ，６７９．８０μｍｏｌ，９４．２３μＬ）、４Ａ  モレキュラーシーブ（２００．００ｍｇ）及び酢酸銅（６１．７４ｍｇ，３３９．９０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、反応液を１５℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物２７−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０４４９】
２７−１（１２０．００ｍｇ，２０２．２１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１６９．６９ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で１２時間撹拌した。０℃で水（３０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し。有機層を濃縮して粗生成物を得、高速液体クロマトグラフィーにより分離して目的化合物２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０４５０】
実施例２８：化合物２８
【０４５１】
【化１７７】
2020521770.tif 000181
【０４５２】
合成経路
【０４５３】
【化１７８】
2020521770.tif 000182
【０４５４】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．１１ｇ，１１６．７１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（４．６３ｇ，１１５．７２ｍｍｏｌ）を水（８０．００ｍＬ）に溶解させ、２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２８−１）（２０．００ｇ，１０５．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２４０．００ｍＬ）に溶解させたものを加え、反応液を９０℃で１時間撹拌した。濃縮して溶剤を除去し、水（１０ｍＬ）を加え、固体をろ過して目的化合物２８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４７〜８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０４５５】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１３．０２ｇ，９７．５０ｍｍｏｌ）を２８−２（２０．００ｇ，９７．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．００ｍＬ）に溶解させ、反応液を２０℃で３時間撹拌した。反応液を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して目的化合物２８−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ）
【０４５６】
２８−３（６．８０ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１４．３６ｇ，１４１．９０ｍｍｏｌ，１９．６７ｍＬ）に溶解させ、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチル（４．４３ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌した。濃縮して溶剤を除去し、水（２００ｍＬ）を加え、ろ過し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物２８−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５７】
２８−４（２．９０ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＢＡＨ（１Ｍ，１７．００ｍＬ）を加え、反応液を０℃、窒素ガスで保護し、２０℃で４時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）及び希塩酸（１Ｍ，３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物２８−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），  ４．５０（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０４５８】
０℃で、ジクロロスルホキシド（５９６．０４ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ，３６３．４４μＬ）を１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］［１，２、３］トリアゾール（５９７．０９ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に加えた。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を２８−５（１．５０ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、反応液を２０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物２８−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０４５９】
１−５（２７５．０３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４３３．９８ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４７．０７ｍｇ，３１４．００μｍｏｌ）及び２８−６（５００．００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物２８−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０４６０】
目的化合物２８−８は、手順が２７−１の合成を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６１】
目的化合物２８は、手順が２７の合成を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０４６２】
実施例２９：合物２９
【０４６３】
【化１７９】
2020521770.tif 000183
【０４６４】
合成経路
【０４６５】
【化１８０】
2020521770.tif 000184
【０４６６】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７８９．４１ｍｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（４５４．５５ｍｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）を水（８．００ｍＬ）に溶解させ、３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキシアルデヒド（２９−１）（２．００ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（２４．００ｍＬ）に溶解させたものを加え、反応液を９０℃で１時間撹拌した。濃縮して溶剤を除去し、残留物に水（１０ｍＬ）を加え、ろ過して目的化合物２９−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５６（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０４６７】
Ｎ−クロロスクシンイミド（７．３８ｇ，５５．２３ｍｍｏｌ）を２９−２（１０．５５ｇ，５５．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．００ｍＬ）溶液に加え、反応液を２０℃で３時間撹拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物である目的化合物２９−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０４６８】
２９−３（３．３０ｇ，１４．６４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１０．２０ｇ，１００．８５ｍｍｏｌ，１３．９８ｍＬ）に溶解させ、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチル（３．４３ｇ，２１．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を２０℃で１６時間撹拌した。濃縮して溶剤を除去し、水（１０ｍＬ）を残留物に加え、固体が析出し、ろ過し、固体を石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物２９−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６９】
２９−４（２．００ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃、窒素ガス保護下で、ＤＩＢＡＨ（１Ｍ，１２．２２ｍＬ）を加え、反応液を３０℃で４時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）及び塩酸（１Ｍ，２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物２９−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），  １．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７０】
０℃で、ジクロロスルホキシド（５００．７０ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ，３０５．３０μＬ）を１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］［１，２、３］トリアゾール（５０１．３３ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に加え、反応液を２０℃で１時間撹拌した。２０℃で、混合物を２９−５（１．２０ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、反応液を２０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物２９−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０４７１】
２９−６（５００．００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をアセトン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５６．０９ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４９．４６ｍｇ，３３０．００μｍｏｌ）及び１−５（２８９．０５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応液に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物２９−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５９（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
目的化合物２９−８は、手順が２７−１の合成を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５９（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
目的化合物２９は、手順が２７の合成を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６０（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７４】
実施例３０：化合物３０
【０４７５】
【化１８１】
2020521770.tif 000185
【０４７６】
合成経路
【０４７７】
【化１８２】
2020521770.tif 000186
【０４７８】
５−ブロモ−７−アザインドール（５．００ｇ，２５．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．００ｍＬ）に溶解させ、０℃、窒素ガス保護下で、水素化ナトリウム（１．２２ｇ，３０．４６ｍｍｏｌ，純度６０％）を加え、１時間撹拌した後、０℃で、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．０８ｇ，３０．４６ｍｍｏｌ，５．４０ｍＬ）を１滴ずつ加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し続けた。０℃で、水（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物である目的化合物３０−２を得、次の反応で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０４７９】
３０−２（７．００ｇ，２１．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解させ、１５℃でトリブロモピリジン（３４．２０ｇ，１０６．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（８０ｍＬ）に滴下した。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、ろ過し、固体をジクロロメタン（６００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物である目的化合物３０−３を得、次の反応で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０４８０】
３０−３（１１．５０ｇ，２２．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０．００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０．００ｍＬ）に溶解させ、１５℃で、亜鉛粉（１５．０１ｇ，２２９．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で３時間撹拌した。反応液をろ過し、濾液に酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物である目的化合物３０−４を得、次の反応で直接使用した。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０４８２】
３０−４（５００．００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４０３．５７ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（４１１．４１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，１６５．２３μＬ）を加え、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３０−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０９−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０４８３】
３６−５（７０．００ｍｇ，１８９．５３μｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（９６．２６ｍｇ，３７９．０６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．８７ｍｇ，１８．９５μｍｏｌ）、醋酸カリウム（５５．８０ｍｇ，５６８．６０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換し、８０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過し、濾液そ濃縮して目的化合物３０−６を得、次の反応で直接使用した。
【０４８４】
３０−６（３００．００ｍｇ，７２０．４８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，２．１６ｍＬ）及び水（４９０．０７ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ，４１５．３１μＬ，純度３０％）を加え、反応液を２０℃で２時間撹拌した。０℃で、水（５０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝７まで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３０−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０４８５】
３０−７（５０．００ｍｇ，１６３．１７μｍｏｌ）をアセトン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化カリウム（５．４２ｍｇ，３２．６３μｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５９．２５ｍｇ，１９５．８０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５．１０ｍｇ，３２６．３４μｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、濾液を濃縮させた。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３０−８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０４８６】
３０−８（１００．００ｍｇ，１７４．６６μｍｏｌ）を４ｍｏｌ  塩酸／メタノール（１０．００ｍＬ）に溶解させ、反応液を４０℃で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗生成物である目的化合物３０−９を得、次の反応で直接使用した。
【０４８７】
３０−９（１００．００ｍｇ，１９６．５５μｍｏｌ，塩酸塩）をメタノール（８．００ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（１４１．７５ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ，１５７．５０μＬ）を加え、反応液を２５℃で９時間撹拌した。反応液を濃縮し。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３０−１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ＥＳ２８１６−１９４−ｐ１Ａ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
３０−１０（３０．００ｍｇ，６７．８３μｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２４．４１ｍｇ，１３５．６５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．５９ｍｇ，２０３．４８μｍｏｌ，２８．２１μＬ）、４Ａ  モレキュラーシーブ（２００．００ｍｇ）及び無水酢酸銅（１８．４８ｍｇ，１０１．７４μｍｏｌ）をジクロロメタン（８．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、２０℃で１２時間撹拌した。ろ過し、濾液を濃縮させた。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３０−１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０４８９】
３０−１１（４０．００ｍｇ，６９．３９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、水酸化リチウム一水和物（２９．１２ｍｇ，６９３．９０μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。１ｍｏｌの塩酸でｐＨ＝７まで酸性化し、溶液を濃縮し。残留物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して目的化合物３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９０】
実施例３１：化合物３１
【０４９１】
【化１８３】
2020521770.tif 000187
【０４９２】
合成経路：
【０４９３】
【化１８４】
2020521770.tif 000188
【０４９４】
３１−１（１ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）及びＢＢ−１（２．２３ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．６９ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１２時間撹拌した後、８０℃で４時間撹拌した。反応液を直接にろ過し濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４９５】
３１−２（２００ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）及び３１−３（１９０ｍｇ，７０８．６７μｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（９０ｍｇ，４７２．５６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ，９２０．７６μｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７０ｍｇ，４９２．１３μｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）及びアンモニア水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３１−４を得た。
【０４９６】
３１−４（５０ｍｇ，８１．１０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ  希塩酸でｐＨ＝６まで調整し、さらに、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して目的化合物３１を得た。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝８．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４９８】
実施例３２：化合物３２
【０４９９】
【化１８５】
2020521770.tif 000189
【０５００】
合成経路：
【０５０１】
【化１８６】
2020521770.tif 000190
【０５０２】
３１−２（５００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び３２−１（４７０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（２２０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１６５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）及びアンモニア水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３２−２を得た。
【０５０３】
３２−２（２１０ｍｇ，３４０．０９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１５０ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ  希塩酸で反応液のｐＨを６まで調整し、さらに、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して目的化合物３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０５０４】
実施例３３：化合物３３
【０５０５】
【化１８７】
2020521770.tif 000191
【０５０６】
合成経路：
【０５０７】
【化１８８】
2020521770.tif 000192
【０５０８】
３１−２（３００ｍｇ，６９８．８２μｍｏｌ）及びｐ−ブロモ安息香酸メチル（３０１ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にヨウ化第一銅（１３３ｍｇ，６９８．８２μｍｏｌ）、リン酸カリウム（４４５ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２７４ｍｇ，６９８．８２μｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で１４時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、濃縮し、濃縮液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物３３−１を得た。
【０５０９】
３３−１（４００ｍｇ，７０９．９４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、水（４５ｍＬ）を加え、系内を１Ｍの塩酸溶液でｐＨ＝５まで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取式高速液体クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
実施例３４：化合物３４
【０５１１】
【化１８９】
2020521770.tif 000193
【０５１２】
合成経路：
【０５１３】
【化１９０】
2020521770.tif 000194
【０５１４】
３１−２（２００ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）及び３４−１（２６０ｍｇ，９３１．７６μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化第一銅（８９ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０４ｍｇ，９３１．７６μｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８３ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）を加え、１００℃で１４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液をろ過し、濃縮した。濃縮液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得、その粗生成物を分取式薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により分離して目的化合物３４−２を得、ＭＳ  ｍ／ｚ：５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
３４−２（４５ｍｇ，７７．４０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ，３８６．９８μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、水（４５ｍＬ）を加え、系内を１Ｍの塩酸溶液でｐＨ＝５まで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取式高速液体クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），６．８４−６．４０（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２４−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．０２（ｍ，４Ｈ）
【０５１６】
実施例３５：化合物３５
【０５１７】
【化１９１】
2020521770.tif 000195
【０５１８】
合成経路：
【０５１９】
【化１９２】
2020521770.tif 000196
【０５２０】
３１−２（２００ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）及び３５−１（１６２ｍｇ，６９８．８２μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にヨウ化第一銅（８９ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０４ｍｇ，９３１．７６μｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８３ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）を加え、１００℃で１４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液をろ過し、濃縮した。濃縮液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離して目的化合物３５−２を得た。
【０５２１】
３５−２（５０ｍｇ，８０．０７μｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２７．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮した濃縮液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取式高速液体クロマトグラフィーにより分離して目的化合物３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝９．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２２】
実施例３６：化合物３６
【０５２３】
【化１９３】
2020521770.tif 000197
【０５２４】
合成経路：
【０５２５】
【化１９４】
2020521770.tif 000198
【０５２６】
３１−２（２００ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）及び３６−１（１８０ｍｇ，６０５．６４μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にヨウ化第一銅（８９ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０４ｍｇ，９３１．７６μｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８３ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）を加え、１００℃で１４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液をろ過し、濃縮した。濃縮液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取式薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離して目的化合物３６−２を得、ＭＳ  ｍ／ｚ：５９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
３６−２（４０ｍｇ，６７．１３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３ｍｇ，６７．１３μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、系内を１Ｍの塩酸溶液でｐＨ＝５まで調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフにより分離して目的化合物３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝８．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）
【０５２８】
実施例３７：化合物３７
【０５２９】
【化１９５】
2020521770.tif 000199
【０５３０】
合成経路：
【０５３１】
【化１９６】
2020521770.tif 000200
【０５３２】
３７−１（２８９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ，９３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（５８ｍｇ，９３μｍｏｌ）を３１−２（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下で、１２０℃まで加熱し、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１−３：１）により精製して目的化合物３７−２を得た。
【０５３３】
２５℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２７．０１ｍｍｏｌ）を３７−２（１３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下し、２５℃で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を分取式高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して目的化合物３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝９．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），  ４．６３（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５３４】
実施例３８：化合物３８
【０５３５】
【化１９７】
2020521770.tif 000201
【０５３６】
合成経路：
【０５３７】
【化１９８】
2020521770.tif 000202
【０５３８】
３８−１（１２３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ，９３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（５８ｍｇ，９３μｍｏｌ）を３１−２（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下で、１２０℃に加熱し、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１−３：１）により精製して目的化合物３８−３を得た。
【０５３９】
２５℃で、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，２０．２６ｍｍｏｌ）を３８−２（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下し、２５℃で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を分取式高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して目的化合物３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３７−１．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０５４０】
実施例３９：化合物３９
【０５４１】
【化１９９】
2020521770.tif 000203
【０５４２】
合成経路：
【０５４３】
【化２００】
2020521770.tif 000204
【０５４４】
３１−２（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，２７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ，４７μｍｏｌ）を３９−１（１１６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下で、１００℃まで加熱し、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、２５℃で、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して目的化合物３９−２を得た。
【０５４５】
２５℃で、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を３９−２（７０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液中に少しずつ加え、２５℃で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水３０ｍＬを加えて反応液を希釈し、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝３まで調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を分取式高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して目的化合物３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．１７−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，２Ｈ）
【０５４６】
実施例４０：化合物４０
【０５４７】
【化２０１】
2020521770.tif 000205
【０５４８】
合成経路：
【０５４９】
【化２０２】
2020521770.tif 000206
【０５５０】
３１−２（２００ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）及び４０−１（１５０ｍｇ，６９４．３４μｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）にヨウ化第一銅（９０ｍｇ，４７２．５６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ，９２０．７６μｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ，４９２．１２μｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）及びアンモニア水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離して目的化合物４０−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
４０−２（１００ｍｇ，１７７．１７μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に水酸化トリメチルスズ（１００ｍｇ，５５３．０３μｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取液体クロマトグラフにより分離して目的化合物４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
実施例４１：化合物４１
【０５５３】
【化２０３】
2020521770.tif 000207
【０５５４】
合成経路：
【０５５５】
【化２０４】
2020521770.tif 000208
【０５５６】
３１−２（２００ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）及び４１−１（１９０ｍｇ，６８８．２３μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化第一銅（９０ｍｇ，４７２．５６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ，９２０．７５μｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ，４９２．１２μｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）及びアンモニア水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により分離して目的化合物４１−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
４１−２（２００ｍｇ，３４６．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４５ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加え、体系を１Ｍの塩酸溶液でｐＨ＝６まで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフにより分離して目的化合物４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝８．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
実施例４２：化合物４２
【０５５９】
【化２０５】
2020521770.tif 000209
【０５６０】
合成経路：
【０５６１】
【化２０６】
2020521770.tif 000210
【０５６２】
３１−２（２００ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）及び４２−１（１５５ｍｇ，７０７．７４μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化第一銅（９０ｍｇ，４７２．５６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ，９２０．７５μｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ，４９２．１２μｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）及びアンモニア水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取液体クロマトグラフにより分離して目的化合物４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施例４３：化合物４３
【０５６４】
【化２０７】
2020521770.tif 000211
【０５６５】
合成経路：
【０５６６】
【化２０８】
2020521770.tif 000212
【０５６７】
３１−２（２００ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）及び４３−１（１２０ｍｇ，７０９．４２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４５５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、１Ｍ  希塩酸でｐＨ＝６まで調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取液体クロマトグラフにより分離して目的化合物４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
実施例４４：化合物４４
【０５６９】
【化２０９】
2020521770.tif 000213
【０５７０】
合成経路：
【０５７１】
【化２１０】
2020521770.tif 000214
【０５７２】
３１−２（２００ｍｇ，４６５．８８μｍｏｌ）及び４４−１（２００ｍｇ，６８４．７７μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化第一銅（９０ｍｇ，４７２．５６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ，９２０．７５μｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ，４９２．１２μｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離して目的化合物４４−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
４４−２（４０ｍｇ，６７．４０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ，７１４．９１μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、系内を１Ｍの塩酸溶液でｐＨ＝６まで調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフにより分離して目的化合物４４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝７．８４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
実施例４５：化合物４５
【０５７５】
【化２１１】
2020521770.tif 000215
【０５７６】
合成経路：
【０５７７】
【化２１２】
2020521770.tif 000216
【０５７８】
３１−２（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び４５−１（１１５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガス保護下で、反応液を１１０℃で１４時間撹拌した。系内を１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝３まで調整した。系内を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物を分取式薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して目的化合物４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．９１−４．８９（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，４Ｈ）
【０５７９】
実施例４６：化合物４６
【０５８０】
【化２１３】
2020521770.tif 000217
【０５８１】
合成経路：
【０５８２】
【化２１４】
2020521770.tif 000218
【０５８３】
３１−２（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び４６−１（１２３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−シクロヘキサンジアミン（５６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガス保護下で、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）及び２５％  アンモニア水溶液（１ｍＬ）を加えた。系内を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物を分取式薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）により分離して目的化合物４６−２を得た。
【０５８４】
４６−２（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２８ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウムの水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．２８ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌した。系内を１ｍｏｌ  塩酸でｐＨ＝３まで調整した。反応系を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物を分取式薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して目的化合物４６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝７．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【０５８５】
実施例４７：化合物４７
【０５８６】
【化２１５】
2020521770.tif 000219
【０５８７】
合成経路：
【０５８８】
【化２１６】
2020521770.tif 000220
【０５８９】
３１−２（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び４７−１（２７０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（８９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−シクロヘキサンジアミン（５６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガス保護下で、反応液を１１０℃で２．５時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）及び２５％  アンモニア水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応系を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物を分取式薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）により分離して目的化合物４７−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２１−０．１９（ｍ，６Ｈ）。
【０５９０】
４７−２（１５２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．４５ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１５分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、反応系を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して目的化合物４７−３を得た。
【０５９１】
４７−３（１２１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（８８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ  希塩酸で反応液をｐＨ＝２まで調整し、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して目的化合物４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５９２】
生物活性の検出
【０５９３】
ＦＸＲ生化学実験
【０５９４】
実験目的：
【０５９５】
化合物によるＦＸＲ結合反応の活性化効果を増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）により検出した。
【０５９６】
実験材料：
【０５９７】
１．タンパク質：グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ標識ＦＸＲ  ヒトタンパク質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
【０５９８】
２．コアクチベーター：ビオチン標識ステロイド受容体コアクチベーター（Ａｎａｓｐｅｃ）
【０５９９】
３．検出試薬：増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
【０６００】
実験方法：
【０６０１】
１．化合物の希釈：被験化合物を４０μＭのＤＭＳＯ溶液として調製し、その後、化合物を１０つの濃度ポイントに３倍希釈した。参照化合物を４００μＭのＤＭＳＯ溶液として調製し、その後、１０つの濃度ポイントに１．５倍希釈した。希釈されたＤＭＳＯ溶液を３８４ウェルプレートに１ウェルあたり１５０ｎｌずつ加えた。
【０６０２】
２．グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ標識ＦＸＲヒトタンパク質及びビオチン標識ステロイド受容体コアクチベーターをそれぞれ濃度０．４ｎＭ及び３０ｎＭの混合溶液として調製した。３８４ウェルプレートに１ウェルあたり１５μＬずつ加えた。室温で１時間インキュベートした。
【０６０３】
３．増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）検出キット中の受容体ペレットの混合液を１２５倍希釈し、３８４ウェルプレートに１ウェルあたり７．５μＬずつ加えた。実験プロセスは、光を回避するように操作した。室温で１時間インキュベートした。
【０６０４】
４．増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）検出キット中のドナーペレットの混合液を１２５倍希釈し、３８４ウェルプレートに１ウェルあたり７．５μＬずつ加えた。実験プロセスでは、光を回避するように操作した。室温インキュベート１時間。
【０６０５】
５．ＥＣ５０測定：Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して６８０ｎｍの波長で励起させ、５２０〜６２０ｎｍでの吸収シグナルを読み取った。
【０６０６】
６．データ分析：Ｐｒｉｓｍ  ５．０によりデータを分析し、化合物の活性化ＥＣ５０値を計算した。化合物のシグナル最大値と参照化合物のシグナル最大値との比を化合物の活性化効率％（Ｅｆｆｉｃａｃｙ）とした。
【０６０７】
【表１】
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【０６０８】
＊実施例３１−４７の活性化効率％（Ｅｆｆｉｃａｃｙ）の参照化合物はオベコール酸（Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ）であり、実施例１−３０の活性化効率％（Ｅｆｆｉｃａｃｙ）の参照化合物はケノデオキシコール酸である。
【０６０９】
表１から分かるように、ＦＸＲ受容体に対する本発明の化合物のアゴニスト効果が有意であった。
【０６１０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬効試験：
【０６１１】
本試験は、高脂肪飼育及びＣＣｌ４誘発という２つのステップによりマウスでＮＡＳＨモデルを建築し、さらに、化合物のＮＡＳＨに対する治療効果を検出した。モデルの建築は、簡単には、まず、高脂肪飼料でＣ５７／ＢＬ６マウスを飼育し、マウスで肥満を誘発し非アルコール性脂肪肝を発生させ、８０％超えのマウスが３５ｇ以上に達したとき、体重３５ｇ超えの肥満マウス４０匹を選択し、高脂肪飼料を飼育し続けた同時に、ＣＣｌ４を腹腔内注射し、毎週あたり２回、合計４週間であるが、同じバッチの１０匹の正常な動物は、健康対照としてオリーブオイルを腹腔内注射した。ＣＣｌ４の投与開始当日を０日目とし、ＣＣｌ４の投与開始時点を第０時間とし、ＣＣｌ４の投与開始当日に、５ｍＬ／ｋｇを、１日１回、胃内投与を開始し、連続４週間、即ち、２８日投与し、化合物の被験用量はそれぞれ１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇであり、健康対照及び溶媒対照は溶媒に対して１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を投与した。実験期間中、毎日動物を秤量し、且つ健康状態をモニタリングし、特別な状況がある場合には、関連するプロジェクトリーダーを迅速に通知し、対応する記録を作成した。２８日目に、すべての動物の体重を秤量した後、麻酔して採血した後、安楽死させ、肝臓を採取した。血液サンプルが血清として処理された後、ＡＬＴ／ＡＳＴ／ＴＧ／ＴＣの検出のために供し、肝臓試料の一部は、肝臓ＴＧ及びＴＣ、並びにｃｏｌｌａｇｅｎ−１ａｌｐｈａ遺伝子の相対発現の検出に供し、他の部分は肝臓を採取して病理学的分析のために用いられた。
【０６１２】
実験結果は、本発明の化合物が顕著なｉｎ  ｖｉｖｏ薬効活性を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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