(57)【要約】  前立腺癌の治療を必要とする患者に、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤、例えば、ニラパリブ、治療有効量のＣＹＰ１７阻害剤、例えば、酢酸アビラテロン、及び治療有効量のグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンを投与することによって前立腺癌を治療するための方法及び組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺癌の治療を必要とする患者に、治療有効量のニラパリブ、治療有効量の酢酸アビラテロン、及び治療有効量のプレドニゾンを投与することを含む、前立腺癌を治療するための方法。
【請求項２】
前記前立腺癌が、ホルモン感受性又は去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ニラパリブ及び酢酸アビラテロンが、前記患者に単一組成物で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ニラパリブが、酢酸アビラテロンとは別個の組成物で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ニラパリブ及び酢酸アビラテロンがそれぞれ、前記患者に１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ニラパリブが、前記酢酸アビラテロン及びプレドニゾンとは別個の組成物で投与される、請求項１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンがそれぞれ、別個の組成物で投与される、請求項１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者に、約５００〜約１５００ｍｇ／日の酢酸アビラテロンを投与することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記患者に、約６００〜約１３００ｍｇ／日の酢酸アビラテロンを投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者に、約９００〜約１１００ｍｇ／日の酢酸アビラテロンを投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者に、約１０００ｍｇ／日の酢酸アビラテロンを投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者に、約５００ｍｇ／日の酢酸アビラテロンを投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者に、約３０〜約４００ｍｇ／日のニラパリブを投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者に、約１００〜約３００ｍｇ／日のニラパリブを投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者に、約１７５〜約２２５ｍｇ／日のニラパリブを投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者に、約２００ｍｇ／日のニラパリブを投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者に、約２００ｍｇ／日のニラパリブを投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者に、約１〜約２５ｍｇ／日のプレドニゾンを投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者に、約５〜約１５ｍｇ／日のプレドニゾンを投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者に、約９〜約１１ｍｇ／日のプレドニゾンを投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者に、約１０ｍｇ／日のプレドニゾンを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者に、約１０ｍｇ／日のプレドニゾンを投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者に、約５ｍｇ／日のプレドニゾンを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者に、約５ｍｇ／日のプレドニゾンを投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者に、複数日にわたってニラパリブ及び酢酸アビラテロンを１日１回投与することと、前記ニラパリブ及び酢酸アビラテロンの一方又は両方の用量を経時的に少なくとも１回増加させることと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記ニラパリブの投与が、経時的に少なくとも１回増加される、請求項５に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者に、複数日にわたってプレドニゾンを１日２回投与することと、前記プレドニゾンの用量を経時的に少なくとも１回増加させることと、を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者に、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンを経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が、ニラパリブ及び酢酸アビラテロンの第１の用量を投与する前にタキサン系化学療法を受けた、前記いずれかの請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が、ニラパリブ及び酢酸アビラテロンの第１の用量を投与する前に少なくとも１種類のアンドロゲン受容体標的療法を受けた、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
ニラパリブと、酢酸アビラテロンと、プレドニゾンと、を、単一の経口剤形中に、ヒト患者における前立腺癌の治療に対し治療的に有効な総量で含む、医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、経口投与用に構成されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、約１００〜約３５０ｍｇのニラパリブと、約１００〜約１５００ｍｇの酢酸アビラテロンと、約２〜約１５ｍｇのプレドニゾンと、を含む、請求項３１又は請求項３２３２に記載の組成物。
【請求項３４】
ニラパリブと、酢酸アビラテロンと、プレドニゾンと、を、複数の経口剤形中に、ヒト患者における前立腺癌の治療に対し治療的に有効な総量で含む、医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、経口投与用に構成されている、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、約１００〜約３５０ｍｇのニラパリブと、約１００〜約１５００ｍｇの酢酸アビラテロンと、約２〜約１５ｍｇのプレドニゾンと、を含む、請求項３４又は請求項３５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、前立腺癌の治療のための小分子治療薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、男性における最も一般的な非皮膚悪性腫瘍であり、西欧諸国における男性の癌死因の第２位となっている。前立腺癌は、前立腺の異常細胞の制御されない増殖により生じる。前立腺癌の腫瘍が発生すると、テストステロンなどのアンドロゲンが前立腺癌の増殖を促進する。その初期段階において、局在性の前立腺癌は、例えば、前立腺の外科的除去及び放射線治療を含む局所的治療によって治療可能であることが多い。しかしながら、男性の１／３でそうであるように、局所的治療により前立腺癌が治癒できない場合、疾患は治癒不能な転移性疾患（すなわち、身体の１つの部分から他の部分に癌が転移する疾患）に進行してしまう。
【０００３】
長年にわたって、悪性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を有する男性用の確立された標準的なケアは、ドセタキセル化学療法であった。より最近では、プレドニゾンと組み合わせた酢酸アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ（登録商標））が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療するために承認されてきた。アンドロゲン受容体（ＡＲ）標的化剤、例えばエンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標））も、転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療するために市場に参入している。白金を用いた化学療法は、限定された結果及び有意な毒性を有する、分子的に選択されていない前立腺癌患者における多数の臨床研究で試験されている。しかしながら、これらの治療に対して最初に反応しないか又は難治性（又は抵抗性）になるかのいずれかの患者の小集団が残されている。このような患者に対して利用可能である、承認された治療選択肢はない。
【０００４】
ニラパリブ、２−［４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル］インダゾール−７−カルボキサミドは、ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復ポリマーに対する活性を有する、経口利用可能な高選択性ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。Ｊｏｎｅｓ  Ｐ，Ｗｉｌｃｏｘｅｎ  Ｋ，Ｒｏｗｌｅｙ  Ｍ，Ｔｏｎｉａｔｔｉ  Ｃ．Ｎｉｒａｐａｒｉｂ：Ａ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ａｐｒ  ２３；５８（８）：３３０２−３３１４。
【０００５】
ＰＡＲＰは、塩基除去修復と呼ばれるプロセスを介したＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）の修復に関与する酵素である。ＰＡＲＰ阻害は、修復されていないＳＳＢの蓄積をもたらし、複製フォークの行き詰まり及び崩壊につながり、ひいては二本鎖切断（ＤＳＢ）をもたらす。通常、ＤＳＢは、相同組み換え（ＨＲ）によって修復される。修復されていない場合、ＤＳＢは細胞死をもたらす。ＨＲ経路を伴うＤＮＡ修復欠陥を有する腫瘍細胞（例えば、乳癌遺伝子［ＢＲＣＡ］−１／２）をＰＡＲＰ阻害剤で処理すると、ＤＳＢを効率的かつ正確に修復することができず、合成致死状態が生じる。転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を有する男性においては、ＤＮＡ修復異常を有する腫瘍は、約２０％〜３０％の散発性癌を占める。
【０００６】
最近、ＰＡＲＰ阻害剤、オラパリブは、ｍＣＲＰＣ既化療及びＡＲ標的化剤を用いる患者における有効性及び安全性を評価するため、第二相試験で調査された。遺伝子配列は、限定するものではないが、腫瘍試料中、ＢＲＣＡ−１／２、ＡＴＭ、ファンコニ貧血遺伝子、及びＣＨＥＫ２など、ＤＮＡ修復遺伝子におけるホモ接合欠失、有害突然変異、又はその両方を特定した。４９人の患者のうちの１６人が反応を示した（３３％；９５％信頼区間［ＣＩ］：２０％，４８％）。反応は、客観的応答、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）変換、又は前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の低下≦５０％のうちの１つ以上として定義された。これらの１６人の患者のうち、ＢＲＣＡ−２喪失の患者７人全員（二対立遺伝子体細胞喪失４人及び生殖細胞突然変異を有する３人）と、ＡＴＭ収差を有する患者５人のうちの４人と、を含む１４人（８８％）は、オラパリブに反応を示し、ＤＮＡ修復遺伝子における異常に対してバイオマーカー陽性であった。反対に、３３件のバイオマーカー陰性患者の腫瘍（６％）のうちの２件のみが反応を示した。Ｘ線検査的無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）は、バイオマーカー陰性群よりもバイオマーカー陽性群において有意に長くなった（中央値：（それぞれ９．８ヶ月対２．７ヶ月）。バイオマーカー陽性群対バイオマーカー陰性群（中央値：それぞれ１３．８ヶ月対７．５ヶ月）において、全生存期間（ＯＳ）も延長された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ホルモン感受性、ホルモンナイーブ高リスク、及び去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌に対する治療の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書では、前立腺癌の治療を必要とする患者に、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤、治療有効量のＣＹＰ１７阻害剤、及び治療有効量のグルココルチコイドを投与することを含む、これからなる、及び／又は本質的にこれからなる、前立腺癌を治療するための方法が提供される。
【０００９】
本明細書では、前立腺癌の治療を必要とする患者に、治療有効量のニラパリブ、治療有効量の酢酸アビラテロン、及び治療有効量のプレドニゾンを投与することを含む、これからなる、及び／又は本質的にこれからなる、前立腺癌を治療するための方法が提供される。
【００１０】
本明細書では、前立腺癌の治療を必要とする患者に、治療有効量のニラパリブ、治療有効量の酢酸アビラテロン、及び治療有効量のプレドニゾンを投与することを含む、これからなる、及び／又は本質的にこれからなる、前立腺癌を治療するための方法が提供される。
【００１１】
また、ヒト患者における前立腺癌の治療に対する、治療的に有効な総量の、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンを含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなる、医薬組成物が開示される。
【００１２】
本開示はまた、ニラパリブを含む組成物と、酢酸アビラテロンを含む組成物と、プレドニゾンを含む組成物と、前立腺癌を有するヒト患者に当該組成物を投与するための指示書と、を含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなるキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＶＣａＰ腫瘍を有する去勢雄マウスにおける、腫瘍体積に対するニラパリブ及び／又はアビラテロンの効果を示す。
【図２】ＶＣａＰ腫瘍を有する去勢雄マウスにおける、生存期間に対するニラパリブ及び／又はアビラテロンの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、本開示の一部を形成する、添付の実施例に関連して解釈される以下の発明を実施するための形態を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、本明細書に記載する及び／又は示す特定の製品、方法、条件又はパラメータに限定されるものではなく、本明細書で使用される専門用語は実施例を用いて具体的な実施形態を記載する目的のためだけのものであり、請求した発明を制限することを意図するものではないことが理解すべきである。
【００１５】
本明細書に引用又は記載されているそれぞれの特許、特許出願、及び刊行物の全開示は、本明細書に参考として組み込まれる。
【００１６】
上記で使用のとき、また本開示全体を通して、以下の用語及び略語は、特に指示のない限り、以下の意味を有するものと理解されたい。
【００１７】
本開示では、特に明示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を包含し、特定の数値への言及は、少なくともその特定の値を包含する。したがって、例えば、「材料（an ingredient）」に対する参照は、１種以上のこのような材料、及び当業者に既知であるその等価物等に対する参照である。更に、特定の要素が、Ｘ、Ｙ、又はＺで「あってもよい」ことを示す場合、そのような使用は、あらゆる場合においてその要素に関する他の選択肢を除外することを意図するものではない。
【００１８】
値が、先行詞「約」を用いて近似値として表現される場合、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。本明細書で使用するとき、「約Ｘ」（Ｘは数値である）は、好ましくは記載の値の±１０％を包括的に指す。例えば、語句「約８」は、７．２〜８．８の値を指し、別の例として、語句「約８％」は、７．２％〜８．８％の値を指す。存在する場合、全ての範囲は、包括的かつ組み合わせ可能である。例えば、「１〜５」の範囲を列挙するとき、列挙した範囲は「１〜４」、「１〜３」、「１〜２」、「１〜２及び４〜５」、「１〜３及び５」等の範囲を含むと解釈すべきである。加えて、代替物のリストが明確に提供される場合、そのようなリストはまた、代替物のいずれかが除外されてもよい実施形態を含み得る。例えば、「１〜５」の範囲が記載される場合、そのような記載は、１、２、３、４、又は５のいずれかが除外される状況を支持し得る。ゆえに、「１〜５」という記載は、「１及び３〜５、ただし２ではない」又は単純に「２は含まれない」を支持し得る。
【００１９】
定義
本明細書で使用されるとき、特に定義されない限り、用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、腫瘍、又は原発、局所、若しくは転移性の前立腺癌細胞若しくは組織の根絶、除去、改変、管理、又は制御、及び前立腺癌の蔓延の最小化又は遅延を含む。
【００２０】
本明細書で使用するとき、特に定義されない限り、語句「治療有効量」は、前立腺癌の治療に有効な治療薬の量を意味する。
【００２１】
本明細書で使用するとき、特に定義されない限り、語句「安全な治療」は、前立腺癌の治療に有効な治療薬の量を意味する。
【００２２】
本開示は、とりわけ、前立腺癌の治療を必要とする患者に治療有効量のニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンを投与することを含む、前立腺癌を治療する方法に関する。上述したように、生存期間を改善し、増悪を制限する、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を有する男性に対する現在の治療選択肢としては、タキサン系化学療法、並びにアパルタミド及びエンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標））などのアンドロゲン受容体標的化剤が挙げられる。しかしながら、これらの治療に対して最初に応答しないか又は難治性になるかのいずれかの患者の小集団が残されている。このような患者に対して利用可能である、承認された治療選択肢はない。
【００２３】
遺伝毒性損傷に反応して、ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ修復を促進するタンパク質を補充する。最近の研究では、ＤＮＡ修復の促進に加えて、アンドロゲン受容体活性の支持におけるＰＡＲＰの二重の役割が観察されている。すなわち、ＣＲＰＣのモデルは、ＰＡＲＰ活性の顕著な発現増加を示した。したがって、前臨床モデルにおけるＰＡＲＰ阻害は、去勢の抗腫瘍効果を強化し、去勢抵抗の発症を遅らせた。更に、原発ヒト前立腺腫瘍の生体外培養は、アンドロゲン受容体活性の低下と相関する、ＰＡＲＰ阻害に対する有意な抗腫瘍反応を明らかにした。同様に、前臨床モデルでは、抗アンドロゲン、ビカルタミド、及びＡＴＭ阻害剤と共処理された細胞の生存期間の顕著な減少が、ビカルタミド又はＡＴＭ阻害剤単独のいずれかで処理されたものと比較して、コロニー形成アッセイにおいて観察された。ＣＲＰＣにおける去勢療法後にアンドロゲン受容体シグナル伝達が残存する能力を考慮して、本発明者らは、ＰＡＲＰ阻害及びアンドロゲン受容体拮抗作用の潜在的相乗作用の主要な役割を特定した。
【００２４】
以下に示すニラパリブは、ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復ポリマーに対する強力な活性を有する、経口利用可能な高選択性ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。
【００２５】
【化１】
2020516646.tif 000002
【００２６】
ニラパリブ、２−［４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル］インダゾール−７−カルボキサミドの調製は、米国特許第８，０７１，６２３号及び同第８，４３６，１８５号に記載されており、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれる。ニラパリブは、ＤＮＡ修復異常を有する患者における卵巣、乳房、及び前立腺腫瘍の治療について調査されている。
【００２７】
ＢＲＣＡ−１若しくはＢＲＣＡ−２遺伝子に対して発現阻害された癌細胞株、又はＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２変異を有する癌細胞株では、ニラパリブは、細胞周期停止抗増殖活性、続いてアポトーシスを実証している。更に、マウスにおける生体内試験は、ニラパリブが、ＢＲＣＡ−１欠損乳房、ＢＲＣＡ−２欠損膵臓及び卵巣癌に対する抗腫瘍活性を有することを示した。
【００２８】
ニラパリブは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の強力な阻害剤でも誘導剤でもなく、したがって、薬物相互作用（ＤＤＩ）を引き起こす可能性が低いと考えられる。しかしながら、前臨床データは、ニラパリブがＣＹＰ１Ａ２酵素を誘導する中程度の可能性を有することを示している。ニラパリブは、低クリアランス薬であり、生体内では、複数の代謝酵素（ＣＹＰ及び非ＣＹＰの両方）の関与による代謝制限が観察された。したがって、ＣＹＰ酵素の修飾物質と同時投与される場合、ニラパリブの薬物動態（ＰＫ）の大きな変化はないことが予期される。ニラパリブは、Ｐ糖タンパク質基質である。動物研究では、中枢神経系（ＣＮＳ）へのニラパリブの分布が観察されたが、ニラパリブは、意識のあるマウスを用いたＣＮＳ安全性試験において神経機能に影響を及ぼさなかった。ＱＴｃ間隔は、麻酔イヌにおいて影響を受けなかったが、平均動脈圧、心拍数、及びＱＲＳ心臓間隔が増加した。ラット及びイヌにおける繰り返し投与毒性試験では、血液学的毒性が観察されたが、回復期間の終わり（典型的には１５〜２８日）までには分解された。
【００２９】
ニラパリブが好ましいが、タラゾパリブ、ルカパリブ、オラパリブ、タラゾパリブ、及びベリパリブなど、任意のＰＡＲＰ阻害剤も、本発明に有益であることが想到される。以下に例示する酢酸アビラテロン（商品名ＺＹＴＩＧＡ（登録商標）で入手可能）は、精巣、副腎、及び前立腺腫瘍におけるアンドロゲン生合成を遮断する１７ａ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）阻害剤である。
【００３０】
【化２】
2020516646.tif 000003
【００３１】
アビラテロン、酢酸アビラテロンの活性代謝物は、精巣、副腎、及び前立腺腫瘍組織で発現される２つの酵素、１７α−ヒドロキシラーゼ（ＩＣ５０＝２．５ｎＭ）及び１７，２０−リアーゼ（ＩＣ５０＝１５ｎＭ）として顕性化するＣＹＰ１７Ａ１を阻害する（１７，２０−リアーゼより１７α−ヒドロキシラーゼの阻害に対して６倍選択的である）。ＣＹＰ１７は、２つの連続反応を触媒する：（１）１７α−ヒドロキシラーゼ活性による１７α−ヒドロキシ誘導体へのプレグネノロン及びプロゲステロンの変換、並びに（２）１７，２０−リアーゼ活性による、それぞれデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及びアンドロステンジオンの後続の形成。ＤＨＥＡ及びアンドロステンジオンは、アンドロゲン及びテストステロンの前駆体である。アビラテロンによるＣＹＰ１７活性の阻害は、このように、ＤＨＥＡ、テストステロン、及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲンの循環濃度を減少させる。
【００３２】
酢酸アビラテロンの投与は、循環テロステロン濃度を１ｎｇ／ｄＬ未満（すなわち、検出不能）まで低下させる能力を有し、これらの濃度は、去勢（２０ｎｇ／ｄＬ）によって達成されるものよりもはるかに低い。去勢に加えて酢酸アビラテロンを投与したことにより、去勢のみに対してＤＨＴの濃度が８５％、ＤＨＥＡの濃度が９７〜９８％、及びアンドロステンジオンの濃度が７７〜７８％低減する効果が見られた。
【００３３】
ニラパリブ及び酢酸アビラテロンはまた、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどのステロイドと共に投与されるか又は組み合わせられてもよい。ニラパリブ及び酢酸アビラテロン及びステロイドは、同じ組成物中又は異なる組成物中で投与されてもよい。好適なステロイドの非限定的な例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチル−プレドニゾロン、又はデキサメタゾンが挙げられる。投与されるステロイドの量は、単独で投与されるか、ニラパリブ及び酢酸アビラテロンと組み合わせて投与されるかに関わらず、前立腺癌を治療するのに十分な量である。
【００３４】
一実施形態では、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びステロイド、具体的にはコルチコステロイド、より具体的にはグルココルチコイドを含む方法及び組成物が本明細書に提供される。本開示の範囲内のステロイドとしては、限定するものではないが、（１）ヒドロコルチゾン（コルチソール；カリプナート（例えば、ＣＯＲＴＥＦ）、経口；リン酸ナトリウム注射（ＨＹＤＲＯＣＯＲＴＯＮＥ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ）；コハク酸ナトリウム（例えば、Ａ−ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ、Ｓｏｌｕ−ＣＯＲＴＥＦ）；酢酸コルチゾン経口又は注射形態など）、（２）デキサメタゾン（例えば、デカドロン、経口；デドロン−ＬＡ注射など）、（３）プレドニゾロン（例えば、Ｄｅｌｔａ−ＣＯＲＴＥＦ、酢酸プレドニゾロン（ＥＣＯＮＯＰＲＥＤ）、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム（ＨＹＤＥＬＴＲＡＳＯＬ）、プレドニゾロンテブテート（ＨＹＤＥＬＴＲＡ−ＴＢＡなど））、又は（４）プレドニゾンＤＥＬＴＡＳＯＮＥなど）、及びこれらの組み合わせが挙げられる。例えば、ＧＯＯＤＭＡＮ  ＆  ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，１０ＴＨ  ＥＤＩＴＩＯＮ  ２００１を参照されたい。
【００３５】
特定の実施形態では、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の酢酸アビラテロンと、約０．５ｍｇ〜約３．０ｍｇの量のステロイド、例えば、グルココルチコイドと、を単一の組成物に含み、任意選択的に賦形剤、キャリア、希釈剤などを伴う、単一単位経口固形剤形が想到される。例えば、単一単位剤形は、約２５０ｍｇの酢酸アビラテロン及び約１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、又は２．０ｍｇのステロイド、例えば、限定するものではないが、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどを含み得る。
【００３６】
酢酸アビラテロンは、転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療としてプレドニゾンと組み合わせて使用することが示されている。
【００３７】
本方法によると、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンが投与される患者は、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモンナイーブ局在高リスク前立腺癌、又は去勢抵抗性前立腺癌を有し得る。前立腺癌の全てではないがほとんどは、腺癌であり、患者は、腺癌又は肉腫系前立腺癌を有し得る。これらの場合のいずれにおいても、前立腺癌は転移性であり得る。
【００３８】
患者は、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンの第１の用量の前に、前立腺癌の１つ以上の他の種類の治療を受けていてもよい。例えば、患者は、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンの第１の用量を投与する前に、タキサン系化学療法を受けていてもよい。追加的に又は代替的に、患者は、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンの第１の用量を投与する前に、少なくとも１種類のアンドロゲン受容体標的療法を受けていてもよい。本発明による、他の治療の終了とニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンの投与との間の期間は、数年、数ヶ月、数週間、数日、１日、又は２４時間未満であってもよい。
【００３９】
ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及び／又はプレドニゾンは、単一のビル（例えば、錠剤又はカプセル）、ボーラス注射などの単一組成物で患者に投与されてもよい。あるいは、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンは、別々に、すなわち、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンが、投与前に互いに物理的に分離されるように、患者に投与されてもよい。例えば、ニラパリブ、酢酸アビラテロンが、第１の剤形で投与される一方、プレドニゾンは、第２の別個の剤形で患者に投与されてもよく、又はニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンは、別個の剤形で投与されてもよい。ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンが患者に別々に投与されるとき、それぞれの投与間の期間は、好ましくは最小（例えば、約６時間未満）又は効果的にゼロ（例えば、患者が、一方の剤形はニラパリブを含有し、他方の剤形は酢酸アビラテロン及びプレドニゾンをそれぞれ含有する、２つの別個の剤形を同時に摂取するときなど）であるが、約１分、約２分、約３分、約５分、約７分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約４５分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、又は約１５時間であってもよい。ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾン、又は３つ全てを含む医薬組成物については、以下で詳細に説明する。
【００４０】
ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンの投与は、１日１回であってもよい。換言すれば、ニラパリブは、１日１回投与されてもよく、酢酸アビラテロンは１日１回投与されてもよく、プレドニゾンは１日１回投与されてもよい。場合によっては、１日１回の投与は、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンを含む単一組成物を１日１回患者に投与することを含む。他の実施形態では、１日１回の投与は、１日１回、ニラパリブを含む単一組成物を患者に投与することと、１日１回、酢酸アビラテロンを含む第２の組成物を患者に投与することと、１日１回、プレドニゾンを含む第３の組成物を患者に投与することと、を含む。１日１回の投与は、代替的に、ニラパリブの１日１回の用量を集合的に構成する１つ以上の組成物を１日の期間中に患者に投与することと、酢酸アビラテロンの１日１回の用量を集合的に構成する１つ以上の組成物を１日の間に患者に投与することと、プレドニゾンの１日２回以上の用量を構成する２つ以上の組成物を投与することと、を含んでもよい。例えば、ニラパリブが、患者に１日１回単一の組成物で患者に投与される一方、酢酸アビラテロンは、１日１回２つ以上の別個の剤形の形態で患者に投与され、プレドニゾンは、それぞれ１日１回ずつ、２つ以上の別個の剤形の形態で患者に投与されてもよい。前述の説明によって抱持される任意の投与レジメンが想到される。
【００４１】
患者に投与されるニラパリブの量は、約３０〜約４００ｍｇ／日、約５０〜約３５０ｍｇ／日、約７５〜約３２５ｍｇ／日、約１００〜約３００ｍｇ／日、約１００〜約２７５ｍｇ／日、約１２５〜約２５０ｍｇ／日、約１５０〜約２２５ｍｇ／日、約１７５〜約２２５ｍｇ／日、若しくは約１９０〜約２１０ｍｇ／日、又は約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、若しくは約３５０ｍｇ／日であってもよい。
【００４２】
患者に投与される酢酸アビラテロンの量は、約５００〜約１５００ｍｇ／日、約６００〜約１３００ｍｇ／日、約７００〜約１２００ｍｇ／日、約８００〜約１２００ｍｇ／日、約９００〜約１１００ｍｇ／日、約９５０〜約１０５０ｍｇ／日であってもよく、又は約５００、約６００、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約８７５、約９００、約９２５、約９５０、約１０００、約１０２５、約１０５０、約１０７５、約１１００、若しくは約１１２５ｍｇ／日であってもよい。
【００４３】
患者に投与されるプレドニゾンの量は、約１〜約２５ｍｇ／日、約２〜約２３ｍｇ／日、約３〜約２０ｍｇ／日、約４〜約１８ｍｇ／日、約５〜約１５ｍｇ／日、約６〜約１２ｍｇ／日、約７〜約１１ｍｇ／日、約８〜約１１ｍｇ／日、約９〜約１１ｍｇ／日であってもよく、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、若しくは約２５ｍｇ／日であってもよい。
【００４４】
本方法は、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンを、複数の日数、週数、月数、又は年数にわたって患者に投与することを含んでもよい。好ましくは、ニラパリブ及び酢酸アビラテロンの投与は、１日１回行われ、プレドニゾンの投与は、１日２回行われる。ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンの量は、経時的に（すなわち、日ごとに）一定であってもよく、又は経時的に増減してもよい。例えば、１日に投与されるニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾン、又はこれらのうちの２つ若しくは３つ全ての量は、投与１日後、投与２、３日後、投与１週間後に増減してもよく、新しい投与量は、任意の所望の期間、例えば、数日間、数週間、若しくは数ヶ月間維持されてもよく、又は所望の間隔後に数日間、数週間、若しくは数ヶ月間にわたって維持されてもよく、又は所望の間隔後に後続的に増減されてもよい。このようにして、本方法は、ニラパリブの用量（例えば、１日１回投与されるニラパリブの量）を経時的に少なくとも１回増加させることを含んでもよい。本方法は追加的に又は代替的に、酢酸アビラテロンの投与（例えば、１日１回に投与される酢酸アビラテロンの量）を経時的に少なくとも１回増加させることを含んでもよい。本方法は追加的に又は代替的に、プレドニゾンの投与（例えば、１日に投与されるプレドニゾンの総量）を経時的に少なくとも１回増加させることを含んでもよい。増加又は減少の量は、百分率で表すことができ、そのような状況下では、増加又は減少の単一エピソードの量は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、又は約１００％超であってよい。
【００４５】
本明細書には、ニラパリブなどの治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤、酢酸アビラテロンなどの１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤（すなわち、３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン）、並びにプレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレニゾロン、及びデキサタメタゾンなどのグルココルチコイドが、患者、例えば、癌の治療を必要とする患者に、限定するものではないが抗癌剤又はステロイドを含む、少なくとも１つの治療有効量の追加治療薬と組み合わせて投与される、方法が記載される。このような方法はまた、現在癌治療を受けている個体を含む、難治性癌を有する個人に対して有効な治療を提供することもできる。したがって、特定の実施形態では、本方法は、患者における抵抗性前立腺癌の治療を目的とし、抗癌剤を現在受容している患者に、治療有効量の１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与する。
【００４６】
このような組成物において、ニラパリブは、それ自体が治療的に有効な量で存在してもよく、酢酸アビラテロンは、それ自体によって治療的に有効な量で存在してもよく、プレドニゾンは、それ自体によって治療的に有効な量で存在してもよく、又はこれらの条件のうちの２つ以上が適用されてもよい。他の実施形態では、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンの総量は、一緒に考慮した場合、治療有効量を表してもよく、すなわちニラパリブの量は、それ自体では治療的に有効ではなく、アビラテロンの量はそれ自体では治療的に有効ではなく、プレドニゾンの量はそれ自体では治療的に有効ではない。本組成物の目的のための「治療有効量」は、本方法に関連して上述したように定義される。
【００４７】
有効成分を含む組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤などの経口使用に適した形態とすることができる。
【００４８】
経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造の技術分野では既知のいずれかの方法に従って調製することができ、かかる組成物は、医薬的に洗練された、味のよい製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤、及び防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された状態で含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸などの顆粒化及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアカシアなどの結合剤；及び、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの潤滑剤とすることができる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又は薬剤の不快な味を隠すか若しくは消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、これにより長期にわたって持続する作用をもたらすための既知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキヒプロピルセルロースのような水溶性マスキング材料、又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースのような時間遅延材料を用いることができる。
【００４９】
経口使用のための製剤は、有効成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンのような不活性の固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分が、例えばポリエチレングリコールのような水溶性担体、又は例えばピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油などの油性媒質と混合されたソフトゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【００５０】
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有する。かかる賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤であり、分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然に存在するホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタナール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）とすることができる。水性懸濁液は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種類以上の防腐剤、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤も含むことができる。
【００５１】
油性懸濁液は、有効成分を、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油若しくはココナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することによって配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、又は上述のものなどのセチルアルコール甘味剤を含有してもよく、香味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はαートコフェロルなどの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【００５２】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末及び顆粒によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種類以上の防腐剤と混合された有効成分が得られる。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記に述べたものに例示される。例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤などの更なる賦形剤が存在してもよい。これらの組成物は、アルコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態とすることもできる。油相は、例えばオリーブ油又はアラキス油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱物油、又はこれらの混合物とすることができる。適当な乳化剤は、天然に存在するホスファチド（例えば大豆レシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、及び当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルションは、甘味剤、香味剤、防腐剤、及び酸化防止剤を更に含むこともできる。
【００５４】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤と配合することができる。かかる配合物は、粘滑剤、防腐剤、香味剤及び着色剤、並びに酸化防止剤を更に含むことができる。
【００５５】
医薬組成物は、滅菌注射水溶液の形態とすることができる。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒としては、例えば、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。
【００５６】
滅菌注射製剤は、有効成分が油相中に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルションとすることもできる。例えば、有効成分を最初に大豆油とレシチンとの混合物中に溶解することができる。次いで、この油性溶液を水とグリセロールとの混合物中に導入し、処理してマイクロエマルションを形成する。
【００５７】
注射溶液又はマイクロエマルションは、局所ボーラス注射により患者の血流中に導入することができる。あるいは、溶液又はマイクロエマルションを、本化合物の一定の循環濃度が維持されるような形で投与することが有利となる場合もある。このような一定濃度を維持するには、連続的な静脈内送達装置を利用することができる。かかる装置の一例として、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。
【００５８】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の滅菌注射水性又は油脂性懸濁液の形態とすることもできる。この懸濁液は、上記に述べたような適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って配合することができる。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。更に、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒質として便宜よく使用される。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むいずれの無菌性不揮発性油も用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射製剤の調製に使用することができる。
【００５９】
ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンを含む組成物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、通常の温度では固体であるが直腸内の温度で液体であり、したがって直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、分子量の異なるポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。
【００６０】
局所的使用には、本化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。本開示の目的では、局所適用は、マウスウオッシュ及びうがい薬を含む。
【００６１】
ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンを含む組成物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所的使用により鼻腔内形態で、又は当業者には周知の経皮パッチの形態を用いて経皮的経路により投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するには、用量投与は当然のことながら投与レジメン全体を通じて間欠的ではなく連続的に行われる。
【００６２】
ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンを含む組成物が患者に投与される際、それぞれの薬剤に選択される用量レベルは、限定するものではないが、特定の化合物の活性、個人の症状の重症度、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療の継続期間、併用される他の薬剤、化合物、及び／又は材料、並びに患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態、及び既往歴を含む様々な因子に応じて決められる。ニラパリブの量、酢酸アビラテロンの量、及びプレドニゾンの量、並びに投与経路は、最終的には医師の判断に委ねられるが、用量は一般的に、顕著な有害又は有毒の副作用を生じることなく作用部位において所望の効果を得る局所濃度を実現するようなものである。
【００６３】
組成物は、例えば、約１００〜約３５０ｍｇのニラパリブ、約１００〜約１５００ｍｇの酢酸アビラテロン、及び約２〜約１５ｍｇのプレドニゾンを含んでもよい。
【００６４】
例えば、本組成物は、ニラパリブを、例えば、１００〜約３５０ｍｇ、約１００〜約３４０ｍｇ、約１２５〜約３４０ｍｇ、約１５０〜約３２５ｍｇ、約１７５〜約３２５ｍｇ、約２００〜約３００ｍｇの量で含んでもよく、又は約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、又は約３５０ｍｇであってもよい。
【００６５】
本組成物はまた、酢酸アビラテロンを、例えば、約１００〜約１５００ｍｇ、約１２５〜約１４００ｍｇ、約１５０〜約１３００ｍｇ、約１７５〜約１２００ｍｇ、約２００〜約１１７５ｍｇ、約２２５〜約１１５０ｍｇ、約２５０〜約１１００ｍｇ、約２５０〜約１０７５ｍｇ、約２５０〜約１０５０ｍｇ、約２５０〜約１０００ｍｇ、約３００〜約９５０ｍｇ、約３５０〜約９００ｍｇ、約４００〜約８５０ｍｇ、約４５０〜約８００ｍｇ、又は約５００〜約７００ｍｇの量で含んでもよく、又は約１００、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１０５０、約１１００、約１１５０、約１２００、約１２５０、約１３００、約１３５０、約１４００、約１４５０、又は約１５００ｍｇであってもよい。
【００６６】
本組成物はまた、プレドニゾンを、例えば、約２〜約１５ｍｇ、約２〜約１４、約３〜約１３、約４〜約１２、約５〜約１１、約５〜約１０、約６〜約１１、約７〜約１１、約８〜約１１、約９〜約１１の量で含んでもよく、又は約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、又は約１５ｍｇであってもよい。
【００６７】
また、ニラパリブを含む組成物、酢酸アビラテロンを含む組成物、プレドニゾンを含む組成物、及び、前立腺癌を有するヒト患者に当該組成物を投与するための指示書と、を含むキットも開示される。指示書は、１日１回、１日２回、又は１日複数回、それぞれの組成物を投与するための指示を提供し得る。例えば、指示書は、ニラパリブを含む組成物及び酢酸アビラテロンを含む組成物を、１日１回、前立腺癌を有するヒト患者に投与するための指示と、プレドニゾンを含む組成物を、１日２回、ヒト患者に投与するための指示と、を提供し得る。
【００６８】
本キットでは、ニラパリブを含む組成物、酢酸アビラテロンを含む組成物、及びプレドニゾンを含む組成物は、別個の組成物を表してもよく、又はニラパリブを含む組成物、酢酸アビラテロンを含む組成物、及びプレドニゾを含む組成物のうちの２つ以上は、まったく同一であってもよい。換言すれば、後者の条件では、本キットは、上記のようなニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンのうちの２つ又は全てを含む、本開示による組成物を含む。ニラパリブを含む組成物、酢酸アビラテロンを含む組成物、及びプレドニゾンを含む組成物は、それぞれ別個の組成物を表すか否かにかかわらず、それぞれの組成物は、本発明の医薬組成物について上述した特性を有し得る。ゆえに、本キットの組成物（複数可）は、任意の所望の投与経路用に構成されてもよく、前述の説明に従って、任意の賦形剤、添加剤、及びそれぞれの薬物の量を含有してもよく、例えば、それぞれの組成物は、例えば、本組成物に関する前述の説明に従って、約１００〜約３５０ｍｇのニラパリブ、約１００〜約１５００ｍｇの酢酸アビラテロン、及び約２〜約１５ｍｇのプレドニゾン（又はこれらの任意の組み合わせ）を含んでもよい。
【００６９】
いくつかの例では、酢酸アビラテロンを含む組成物は、患者への経口投与用に構成された剤形（すなわち経口剤形）であり、プレドニゾンを含む組成物は、患者への経口投与用に構成された剤形であり、ニラパリブを含む組成物は、患者への経口投与用に構成された剤形であり、キットは、ニラパリブを含む１剤形ごとに酢酸アビラテロンを含む剤形のうちの２〜５つと、ニラパリブを含む１剤形ごとにプレドニゾンを含む剤形のうちの１〜３つと、を含む。したがって、このようなキットの意図する投与レジメンは、患者に投与される酢酸アビラテロンを含む剤形のうちの２〜５つごと及びプレドニゾンを含む剤形のうちの１〜３つごとに、ニラパリブを含む剤形のうちの１つを投与することになる。例えば、このようなキットに関連する１日１回の投与は、ニラパリブ、酢酸アビラテロンを含む剤形のうちの２〜５つ、及びプレドニゾンを含む剤形のうちの１〜３つの剤形を含む、カプセルなどの単一剤形を投与することを含んでもよい。このような場合、酢酸アビラテロン及びプレドニゾンを含むそれぞれの剤形は、治療有効量を提供するよりも少ない酢酸アビラテロン及びプレドニゾンを個別に含有してもよいが、これらはそれぞれ、２〜５つ又は１〜３つの群で摂取されることが意図されているため、２〜５つ又は１〜３つの剤形の組み合わせは、それぞれ治療有効量の酢酸アビラテロン及びプレドニゾンを表すことになる。一実施形態では、本キットに関連付けられた投与は、ニラパリブを含む単一剤形、酢酸アビラテロンを含む４つの剤形、及びプレドニゾンを含む２つの剤形を投与することを含む。
【００７０】
ある特定の場合、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンのうちの１つ以上は、１日複数回のレジメンで投与され、ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンの残りのいずれか又は両方は、１日１回投与される。例えば、ニラパリブ及び酢酸アビラテロンが、１日１回の投与である一方、プレドニゾンは、１日２回又は３回投与されてもよい。一実施形態は、ニラパリブ及び酢酸アビラテロンを１日１回投与し、プレドニゾンを１日２回投与することを含む。特定の実施形態では、本キットに関連付けられた投与は、ニラパリブを含む単一剤形、酢酸アビラテロンを含む４つの剤形、及びプレドニゾンを含む２つの剤形を投与することを含み、ニラパリブ及び酢酸アビラテロンは、１日１回投与され（すなわち、別個の剤形のそれぞれが、単一事例で一緒に投与される）、プレドニゾンは、１日２回投与される（すなわち、プレドニゾンを含む剤形のうちの１つは、特定の日のある時点で投与され、プレドニゾンを含む剤形のうちの２つ目は、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、又は１２時間後など、特定の日の後の時点で投与される）。
【００７１】
前述の投与レジメン、又は別のレジメンのいずれを適用するかに応じて、指示書は、キットに含まれる組成物（複数可）の１日１回の投与を提供するための適切な指針を提供する。
【００７２】
本発明を、以下の実施例で更に定義する。これらの実施例が、本発明の好ましい実施形態を示している一方で、実例としてのみ提供され、添付の特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきでないことを理解されたい。以上の議論及びこれらの実施例から、当業者は、本発明の必須の特徴が、その精神及び範囲を逸脱しないで、種々の利用及び条件に適合するように、本発明を様々に変更及び改変することができることを確認することが可能である。
【実施例】
【００７３】
実施例１−患者評価を伴う併用療法
ニラパリブは、患者への１日１回経口投与のための２００ｍｇのカプセル又は錠剤として提供され、酢酸アビラテロンは、１日１回経口投与のためのカプセル又は錠剤（４×２５０ｍｇ、全用量１０００ｍｇ）として提供され、プレドニゾンは、１日２回経口投与のための錠剤又はカプセル（２×５ｍｇ）（１日２回、１回１錠の５ｍｇ錠剤）として提供される。ニラパリブの投与は、ニラパリブ単剤療法に対する現在の臨床投与量の６７％である、１日１回２００ｍｇの開始投与量で開始される。酢酸アビラテロンの用量、１日１回１０００ｍｇは、治療期間全体にわたって不変であり、プレドニゾンの用量、１日２回５ｍｇも同じく治療期間中不変である。全ての薬剤は、サイクル１、１日目以降、一緒に投与される。薬剤は、まるごと飲み込まなければならない。患者は、薬物動態（ＰＫ）試料採取が行われる日を除いて、午前中にそれらの用量を（食べ物あり又はなしで）摂取する。水は許容される。２時間のＰＫ血液試料が採取された後、スナック（例えば、クラッカー、チーズ、及びジュース）が与えられ、標準的な昼食（例えば、チーズ、レタス、トマト、及びスプレッド付きのターキーサブマリンサンドイッチ並びに紅茶又はコーヒー１カップ）が、ＰＫ血液試料を採取した４時間後に提供され、標準的な夕食（例えば、チキン、ブロッコリ、及びライス並びに紅茶又はコーヒー１カップ）が、ＰＫ血液試料を採取した８時間後に提供される。
【００７４】
薬物動態評価。血液試料は、ＰＫ及び薬力学評価の時間及び事象スケジュールにより、サイクル１の２８日目に２４時間の投与間隔で採取される。ニラパリブ及びその主要代謝産物（Ｍ１）、並びに酢酸アビラテロン及びその活性代謝産物、アビラテロンの血漿中濃度を、プレドニゾンの血漿中濃度と共に測定する。ニラパリブ、酢酸アビラテロン、及びプレドニゾンの以下の定常状態の鍵ＰＫパラメータを計算する。
【００７５】
抗腫瘍活性評価。抗腫瘍活性評価は、以下を含む。
【００７６】
【表１】
2020516646.tif 000004
【００７７】
前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）評価を実施し、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ３（ＰＣＷＧ３）の推奨を適用する。治療フェーズにて、放射線核種の骨スキャン又はＣＴ／ＭＲＩ撮像評価は、ＰＳＡの増悪又は臨床的増悪の疑いの観察の場合に、施設ガイドラインに従って研究者の裁量において任意選択的に行われる。
【００７８】
全ての登録被験者が分析される。抗腫瘍活性についての評価が行われる。評価。ＰＳＡ評価及び骨増悪評価は、ＰＣＷＧ３推奨に基づき、軟組織（内臓及び／又は結節性疾患）評価は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１に基づく。
【００７９】
抗腫瘍活性は、以下のように分析される。
・１２週目のＰＳＡ低下：ウォーターフォールプロットを用いた１２週目のベースラインからのＰＳＡパーセント変化（上昇又は落下）。
・最大ＰＳＡ低下：ウォーターフォールプロットを用いた任意の時点での最大変化（上昇又は落下）。
・ベースライン後８週目の血液７．５ｍＬごとにＣＴＣ＝０として定義されたＣＴＣ反応。
・ＰＣＷＧ３基準による骨増悪のエビデンスのない、ＲＥＣＩＳＴ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１によって定義されるとおりの軟組織（内臓及び／又は結節性疾患）の客観的奏効率（ＯＲＲ）。
【００８０】
奏効率の分析が集計され、その両側９５％の正確信頼区間も提示される。
【００８１】
抗腫瘍評価は、時間及び事象スケジュール１及び２における指定のとおりに行われる。予定されていない評価は、臨床的に示されている場合に考慮される必要があり、結果はｅＣＲＦに収集される。抗腫瘍活性評価は、以下を含む。
腫瘍測定：胸部、腹部、及び骨盤ＣＴ又はＭＲＩスキャン、及び全身骨スキャン（９９ｍＴｃ）。個々の被験者の評価全体にわたって、同じ撮像様式が使用されるべきである。撮像は、研究者によって評価される。反応又は増悪の第１の文書化の後、確認のために約４週間後に反復撮像が必要とされる。
【００８２】
【表２】
2020516646.tif 000005
【００８３】
ＰＳＡ、撮像、及びＣＴＣによる治療反応の評価は、ＰＣＷＧ３基準に従って実行される。ＳＳＥｓは、ＰＣＷＧ３基準に従って評価されるべきである。腫瘍評価及びＰＳＡによる増悪は、ＰＣＷＧ３に従って評価されるべきである。
【００８４】
薬力学。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の単離のための血液試料を採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の溶解物を使用して、化学発光酵素結合免疫吸着アッセイによってＰＢＭＣ中のポリＡＤＰ−リボースを定量化する。
【００８５】
バイオマーカー評価。全ての患者は、腫瘍組織（保管されているか、又は最近採取されたもの）と、バイオマーカー分析の判定のためにスクリーニングフェーズで採取された血液試料と、を有する。結果は、適格性を決定しない。
【００８６】
ＤＮＡ修復異常についてのバイオマーカー陽性試料
患者がバイオマーカー陽性であるかを評価するため、患者にとってより便利でありながら、バイオマーカー陽性状態を決定するための組織に基づいた分析よりも速やかな方法を提供する、血液に基づいたアッセイが試験期間中に利用できるようになり得る。血液に基づいたアッセイが利用可能となる前に、腫瘍組織（保管されているか、又は最近採取されたもの）の分析を行う必要がある。どの時点で試験に入ったかにかかわらず、全ての患者が分析（すなわち、一致試験及びブリッジング試験）に使用できる同じバイオマーカーデータを有するように、腫瘍組織及び血液試料の両方を事前スクリーニングのインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名した全ての患者から得る。バイオマーカー陽性を判定するためのプロセスは、血液に基づいたアッセイが利用可能となる前に事前スクリーニングフェーズに入る患者では、血液に基づいたアッセイが利用可能となった後で事前スクリーニングフェーズに入る患者と比較して異なる。しかしながら、腫瘍組織及び血液の両方におけるバイオマーカー陽性の状態は全ての患者について評価を行う。
【００８７】
試験に適性を有すると判断されるためには、患者は腫瘍組織（保管されているか、又は最近採取されたもの）又は利用可能な場合には血液検査によってバイオマーカー陽性であることが確認されなければならない。この試験で対象とされるバイオマーカー及びバイオマーカー陽性の基準を表１に示す。二対立遺伝子損失の代理となるもの（例えばコピー数の喪失を伴う突然変異の同時発現頻度）を定義するために分析を行い、これらの代理を、かかる情報が入手可能になった際にバイオマーカー陽性の判定に用いることができる。
【００８８】
【表３】
2020516646.tif 000006
【００８９】
全ての遺伝子における一対立遺伝子喪失は、二対立遺伝子喪失に関する既存のアルゴリズムの有効性が確認されるまで試験へのエントリーは許容される。
【００９０】
循環腫瘍細胞
血液試料を「時間及び事象のスケジュール」に示された時点でＣｅｌｌｓａｖｅチューブに採取する。ＣＴＣの計数は、中央臨床検査室で評価して試験薬剤への反応を評価する。
【００９１】
ＲＮＡ用の全血
全血試料をＰａｘｇｅｎｅチューブに採取する。前立腺腫瘍に見られる複数のリボ核酸（ＲＮＡ）転写産物がＲＮＡ中で検出可能であり、これらの試料の分析は、ニラパリブによって生じ得る抵抗性の潜在的な機序の評価を可能とする。
【００９２】
循環腫瘍ＤＮＡ
治療過程で採取した血漿試料を用いて、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）により経時的に観察されるＤＮＡ修復異常のレベル又は種類の変化についてスクリーニングし、ニラパリブに対する抵抗性の潜在的なマーカーについて監視する。
【００９３】
全ての被験者は、腫瘍組織（保管されているか、又は最近採取されたもの）と、バイオマーカー分析の判定のためにスクリーニングフェーズで採取された血液試料と、を有する。結果は適格性を決定しない。バイオマーカーと抗腫瘍活性との間の関連性の評価を行うことができる。腫瘍ＤＮＡと循環腫瘍ＤＮＡとの間のゲノム異常の一致を評価することもできる。循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）は、試験薬物に対する反応について評価される。
【００９４】
安全性の評価。安全性の評価は、有害事象報告の医療レビュー及びバイタルサイン測定の結果、心電図（１２リード）、物理的検査、臨床検査、及びＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓの結果に基づく。
【００９５】
薬物動態及び薬物動態／薬力学分析。個別及び平均血漿濃度−時間データを記述統計と共にようやくし、ニラパリブ及びその主要代謝産物（Ｍ１）並びに酢酸アビラテロン及びその活性代謝産物（アビラテロン）の濃度−時間プロファイルをプロットする。ＰＫパラメータを記述統計と共に要約する。ニラパリブ、酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及び薬力学又は臨床活性又は安全エンドポイント間の関係を、任意選択的に評価する。
【００９６】
抗腫瘍活性分析。患者を、抗腫瘍活性について分析する。ＰＳＡ評価は、ＰＣＷＧ３推奨に基づくものであり、以下のとおりである：ＰＳＡ奏効率：試験中ベースラインからの≧５０％の低下であり、３〜４週間後の２回目の測定によって確認される；１２週目のＰＳＡ反応：ウォーターフォールプロットを用いた１２週目のベースラインからの変化率（上昇又は下降）；≧５０％の最大ＰＳＡ低下：ウォーターフォールプロットを用いた任意の時点での最大変化（上昇又は下降）。
【００９７】
安全性の分析。評価される安全パラメータは、ＡＥの発生率、強度、及びタイプ、バイタルサイン測定値、ＥＣＧ、物理的検査（異常はＡＥとして記録される）、ＥＣＯＧ  ＰＳ、及び臨床検査結果である。
【００９８】
実施例２−去勢雄マウスに生着したヒト前立腺腫瘍モデル（ＶＣａＰ）におけるニラパリブ＋アビラテロンの有効性
目的：この試験は、ヒトＶＣａＰ前立腺腫瘍を有する去勢雄マウスにおける、アビラテロンと組み合わせたニラパリブの有効性を評価した。読み出しは、腫瘍体積及び生存期間であった。
【００９９】
細胞培養
ヒトＶＣａＰ前立腺腫瘍株は、去勢抵抗性前立腺癌患者の椎骨転移から誘導された。ＶＣａＰ腫瘍細胞は、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ融合を行い、アンドロゲン受容体を発現する。ＶＣａＰ腫瘍細胞株を、空気中ＣＯ２、５％の大気にて３７℃で、１０％のウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地中に維持した。腫瘍細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ処理によって週に２回継代培養した。細胞は、腫瘍注射の指数的増加フェーズにあるときに採取した。
【０１００】
腫瘍細胞注射及び試験設計
それぞれのマウスの右脇腹に、腫瘍を発達させるためのＭａｔｒｉｇｅｌを含むＰＢＳ（１：１）０．１ｍＬ中にＶＣａＰ腫瘍細胞（１×１０７）を皮下注射した。腫瘍細胞接種日を０日目とした。約２００ｍｍ３の平均腫瘍サイズを確保するため、マウスを治療群に分散させ、その時点で、全てのマウスに対して去勢を行った。治療は、それぞれの群における試験用物品の投与及び動物数を示す表２に概説されるように、去勢１日後に開始された。治療開始前の群分けの日付は、群分け後の０日目（ＰＧ−Ｄ０）として示された。投与を３５日間継続し（５７日目）、投与中及びそれぞれのマウスが試験エンドポイントに到達するまで、マウスの腫瘍体積を監視した。腫瘍体積が１５００ｍｍ３に達したときにマウスを安楽死させた。
【０１０１】
腫瘍体積は、キャリパーを用いて週に２回、二次元で測定し、ａ及びｂがそれぞれ、腫瘍の長さ及び幅である、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２を用いて体積をｍｍ３で表した。
【０１０２】
【表４】
2020516646.tif 000007
注：
１．Ｎ：動物の数。
２．投与体積：体重に基づいて調節した（１０μＬ／ｇ）。
３．アビラテロンを最初に投与し、続いてニラパリブを７〜８時間後に投与した。
【０１０３】
データ分析及び統計
プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄバージョン７）を使用して、全てのデータをグラフ化し、中央寿命、生存期間、及び腫瘍体積を含む特定の計算を実施した。ログランクマンテル・コックス検定を使用して、生存期間データを評価した。
【０１０４】
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、以下のように計算した：ＴＧＩ（％）＝１００×（１−Ｔ／Ｃ）。Ｔ及びＣはそれぞれ、所定の日の処置群及び対照群の平均腫瘍体積である。
ｐ値＜０．０５を有意であるとみなした。
【０１０５】
結果
それぞれの治療は、２３〜５７日目の投与期間中に、ビヒクル対照と比較して腫瘍増殖を阻害した（図１）。ニラパリブは、ビヒクル対照と比較して、４１〜５５日目から約２５％腫瘍増殖を阻害した。アビラテロンは、対照群と比較して、３７〜５５日目からの腫瘍増殖のより大きな阻害（３５％〜４６％の範囲）を示した。ニラパリブとアビラテロンとの組み合わせは、ビヒクル対照群と比較して、３７〜５５日目（３８％〜５８％の範囲）から腫瘍増殖の最も劇的な阻害を示した。
【０１０６】
５８日目の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、表３で計算されており、それぞれの治療が対照群と比較して腫瘍増殖を有意に減少させたことを示している。これらの結果は、単剤としてのニラパリブ又はアビラテロンは、ＶＣａＰ腫瘍の増殖を阻害したが、ニラパリブ／アビラテロンの組み合わせが腫瘍増殖を阻害するのに最も効果的であったことを示している。
【０１０７】
【表５】
2020516646.tif 000008
注：ａ：平均±ＳＥＭ；ｂ，ｃ：対ビヒクル対照。ＴＧＩ、腫瘍増殖阻害。
【０１０８】
生存曲線及び統計を図２及び表４に示す。ビヒクル対照群は、７７．５日のＭＬＳを示した（表３）。ニラパリブ単独は、ビヒクル対照群と比較してＭＬＳを増加させず、有意な生存期間効果ももたらさなかった。アビラテロン単独では、ＭＬＳを１０．５日増加させ、ビヒクル対照群に対する生存期間を有意に増加させた（ｐ＝０．０１９２）。ニラパリブ／アビラテロン群の組み合わせは、生存期間に対する最大の影響を示し、ＭＬＳ１０５．５日を示し、ビヒクル対照群に対する生存期間を有意に増加させた（ｐ＜０．０００１）。ニラパリブ／アビラテロン治療はまた、生存を単剤ニラパリブ（ｐ＜０．０００１）及びアビラテロン（ｐ＝０．００２１）よりも有意に延長させた。
【０１０９】
これらの結果は、単剤としてのニラパリブ又はアビラテロンが、ＶＣａＰ腫瘍を有するマウスの生存期間を有意に延長させたことを実証しているが、ニラパリブ／アビラテロンの組み合わせは、生存期間を延長させるのに最も効果的であったことを実証している。
【０１１０】
【表６】
2020516646.tif 000009
注：ａ：ＭＬＳ、中央寿命（生存期間範囲）。ｂ：ログランク検定を使用して、ビヒクル対照群と比較したそれぞれの治療群間の生存期間のｐ値を決定した。ＩＬＳ、増加した寿命；グループ１と比較。
【０１１１】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【図１】
2020516646.tif 000010
【図２】
2020516646.tif 000011
【国際調査報告】
2020516646.tif 000012
2020516646.tif 000013
2020516646.tif 000014