(57)【要約】  本発明に係る多発性硬化症予防または治療剤は、下記一般式（Ｉ）2005053695.tif 000067〔前記式（Ｉ）中、Ｔ１、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｒ1は、明細書中のＴ１、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｒ1と同意義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
2005053695.tif 000057
〔前記式（Ｉ）中、Ｔ１は環中１または２個の窒素原子を含む、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員ヘテロ環式基を意味する；
Ｘは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する；
前記式（Ｉ）中、式
2005053695.tif 000058
は、単結合または二重結合を意味する；
前記式
2005053695.tif 000059
が単結合の場合、Ｚ１は式−ＮＲ２−で表わされる基を意味し、Ｚ２はカルボニル基を意味する；
前記式
2005053695.tif 000060
が二重結合の場合、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、窒素原子または式−ＣＲ２＝で表わされる基を意味する；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、式−Ａ０−Ａ１−Ａ２ (式中、Ａ０は、単結合または下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；
Ａ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＡ−、式−ＣＯ−ＮＲＡ−、式−ＮＲＡ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＡ−または式−ＮＲＡ−ＳＯ２−を意味する；
Ａ２およびＲＡは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、グアニジノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
ただし、Ａ２およびＲＡはそれぞれ独立して下記置換基Ｂ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表わされる基を意味する。Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い。
<置換基Ｂ群>
置換基Ｂ群は、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルキレンジオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、式−ＳＯ２−ＮＲＢ１−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＣＯ−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＲＢ２（式中、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＢ３ (式中、ＲＢ３は４〜８員ヘテロ環式基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５(式中、ＲＢ４は単結合、酸素原子または式−ＮＲＢ６−を意味し、ＲＢ５およびＲＢ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項２】
下記一般式（ＩＩ）
2005053695.tif 000061
〔前記式（ＩＩ）中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１は請求項１記載のＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１とそれぞれ同意義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項３】
下記一般式（ＩＩＩ）
2005053695.tif 000062
〔前記式（ＩＩＩ）中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１は請求項１記載のＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１とそれぞれ同意義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項４】
下記一般式（ＩＶ）
2005053695.tif 000063
〔前記式（ＩＶ）中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１は請求項１記載のＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１とそれぞれ同意義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項５】
前記Ｔ１が、置換基を有していてもよい下記式
2005053695.tif 000064
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１を意味する。）で表わされる基、置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基または置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項６】
前記Ｔ１が下記式
2005053695.tif 000065
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１を意味する。）で表わされる基、アミノ基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、アミノ基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、アミノ基を有していてもよいピペリジン−１−イル基またはアミノ基を有していてもよいアゼパン−１−イル基である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項７】
前記Ｔ１がピペラジン−１−イル基または３−アミノピペリジン−１−イル基である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項８】
前記Ｔ１がピペラジン−１−イル基である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項９】
前記Ｘが式−Ｘ１−Ｘ２（式中、Ｘ１は単結合または置換基を有していてもよいメチレン基を意味する；Ｘ２は置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）で表わされる基である請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項１０】
前記Ｘが式−Ｘ１１−Ｘ１２（式中、Ｘ１１は単結合またはメチレン基を意味する；Ｘ１２はＣ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）で表わされる基である請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項１１】
置換基を有していてもよいフェニル基が、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、シアノ基、ホルミル基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる基を２位に有していてもよいフェニル基である請求項９または１０記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項１２】
Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基、２−ブチン−１−イル基、ベンジル基または２−クロロフェニル基である請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項１３】
Ｘが２−ブチン−１−イル基である請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項１４】
Ｒ１が水素原子または式−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２（式中、Ａ１０は、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；
Ａ１１は、単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニル基を意味する；
Ａ１２は、水素原子、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基または下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。)で表わされる基である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
<置換基Ｃ群>
置換基Ｃ群は、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、式−ＮＲＣ１−ＲＣ２（式中、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＣ３−ＲＣ４および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＣ３−ＲＣ４（式中、ＲＣ３は単結合、酸素原子または式−ＮＲＣ５−を意味し、ＲＣ４およびＲＣ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。
【請求項１５】
前記Ｒ１が、水素原子、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基または下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤；
<置換基Ｃ群>
置換基Ｃ群は、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、式−ＮＲＣ１−ＲＣ２（式中、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＣ３−ＲＣ４および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＣ３−ＲＣ４（式中、ＲＣ３は単結合、酸素原子または式−ＮＲＣ５−を意味し、ＲＣ４およびＲＣ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。
【請求項１６】
前記置換基Ｃ群が、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基およびハロゲン原子からなる群である請求項１４または１５記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項１７】
前記Ｒ１が、メチル基、シアノベンジル基、フルオロシアノベンジル基、フェネチル基、２−メトキシエチル基または４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル基である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチル基または２−シアノベンジル基である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項１９】
Ｒ２が、水素原子、シアノ基、または式−Ａ２１−Ａ２２(式中、Ａ２１が、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＡ２−、式−ＣＯ−ＮＲＡ２−または式−ＮＲＡ２−ＣＯ−を意味する；Ａ２２およびＲＡ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。ただし、Ａ２２およびＲＡ２はそれぞれ独立して下記置換基Ｄ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表わされる基である請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
<置換基Ｄ群>
置換基Ｄ群は、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、式−ＮＲＤ１−ＲＤ２（式中、ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＤ３(式中、ＲＤ３は４〜８員ヘテロ環式基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−ＲＤ４−ＲＤ５(式中、ＲＤ４は単結合、酸素原子または式−ＮＲＤ６−を意味し、ＲＤ５およびＲＤ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。
【請求項２０】
前記Ｒ２が、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、式−ＣＯＮＲＤ７ＲＤ８（式中、ＲＤ７およびＲＤ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基または式−Ａ２３−Ａ２４(式中、Ａ２３が、酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲＡ３−を意味する；Ａ２４およびＲＡ３は、それぞれ独立して水素原子、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいフェニル基または下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表わされる基である請求項１〜１8のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
<置換基Ｄ１群>
置換基Ｄ１群は、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、式−ＣＯＮＲＤ７ＲＤ８（式中、ＲＤ７およびＲＤ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群を意味する。
【請求項２１】
前記Ｒ２が、水素原子、メチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基または式−Ａ２５−Ａ２６(式中、Ａ２５が、酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲＡ４−を意味する；Ａ２６およびＲＡ４は、それぞれ独立して水素原子、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有しているＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有しているＣ３−８シクロアルキル基または下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有しているフェニル基）で表わされる基である請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
<置換基Ｄ１群>
置換基Ｄ１群は、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、式−ＣＯＮＲＤ７ＲＤ８（式中、ＲＤ７およびＲＤ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群を意味する。
【請求項２２】
前記Ｒ２が、水素原子、シアノ基、メトキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、式
2005053695.tif 000066
（式中、Ａ２７は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を意味する；
Ａ２８およびＡ２９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項２３】
前記Ｒ２が水素原子、シアノ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基である請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項２４】
前記一般式（Ｉ）記載の化合物が、
７−（２−ブチニル）−１、３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２、６−ジオン、
７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン、
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−6−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１H−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド、
７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および
２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリルからなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【請求項２５】
前記一般式（Ｉ）記載の化合物が、
７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン、
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−6−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１H−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド、
７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および
２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリルからなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合イミダゾール誘導体を含有する多発性硬化症予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、原因不明の中枢神経脱髄疾患であり、主に若年成人を侵し、脳、脊髄、視神経などの中枢神経組織に多巣性に脱髄病変が生じるため、多彩な神経症状が再発寛解を繰り返して起こる。臨床症状としては中枢神経のどこの障害でも生じるが、視神経と脊髄障害に基づく視力障害、運動麻痺、歩行障害、しびれ感、異常感覚、感覚麻痺、目痛等が見られる。患者の血清や髄液中には、ミエリン構成成分である塩基性タンパク（myelin basic protein：ＭＢＰ）、ガラクトセレブシド、ガングリオシド等に対する抗体の上昇が認められる。細胞性免疫に関しても病巣へのリンパ球浸潤等自己免疫機序が関与していることを示唆する所見が得られているが、確定的ではない。【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（Dipeptidyl peptidase-IV：ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６））は、ポリペプチド鎖の遊離Ｎ末端から−Ｘ−Ｐｒｏ（Ｘはいかなるアミノ酸でもよい）のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。【０００４】
実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多年にわたりＭＳの受け入れられてきた動物モデルであるが（非特許文献１）、低分子化合物であるI40（Lys[Z(NO)2]-pyrrolidide）（M＝414.89）というＤＰＰＩＶ阻害作用を持つ化合物が、皮下投与によりＥＡＥモデルにおいて効果を示すことが、Steinbrecherらにより報告されている（非特許文献２）。
【非特許文献１】Chn. Immunol. Immunopath.77:4-13(1995)
【非特許文献２】The journal of immunology, 2001, 116, p2041-2048
【発明の開示】
【０００５】
本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、ヒポキサンチン誘導体、イミダゾピリダジノン誘導体、キサンチン誘導体をはじめとする縮合イミダゾール誘導体が、多発性硬化症の優れた予防または治療剤となることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は以下を含む
【０００６】
〔１〕  下記一般式（Ｉ）
2005053695.tif 000002
〔前記式（Ｉ）中、Ｔ１は環中１または２個の窒素原子を含む、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員ヘテロ環式基を意味する；
Ｘは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する；
前記式（Ｉ）中、式
2005053695.tif 000003
は、単結合または二重結合を意味する；
前記式
2005053695.tif 000004
が単結合の場合、Ｚ１は式−ＮＲ２−で表わされる基を意味し、Ｚ２はカルボニル基を意味する；
前記式
2005053695.tif 000005
が二重結合の場合、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、窒素原子または式−ＣＲ２＝で表わされる基を意味する；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、式−Ａ０−Ａ１−Ａ２ (式中、Ａ０は、単結合または下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；
Ａ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＡ−、式−ＣＯ−ＮＲＡ−、式−ＮＲＡ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＡ−または式−ＮＲＡ−ＳＯ２−を意味する；
Ａ２およびＲＡは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、グアニジノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
ただし、Ａ２およびＲＡはそれぞれ独立して下記置換基Ｂ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表わされる基を意味する。Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い。
<置換基Ｂ群>
置換基Ｂ群は、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルキレンジオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、式−ＳＯ２−ＮＲＢ１−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＣＯ−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＲＢ２（式中、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＢ３ (式中、ＲＢ３は４〜８員ヘテロ環式基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５(式中、ＲＢ４は単結合、酸素原子または式−ＮＲＢ６−を意味し、ＲＢ５およびＲＢ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【０００７】
〔２〕  下記一般式（ＩＩ）
2005053695.tif 000006
〔前記式（ＩＩ）中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１は請求項１記載のＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１とそれぞれ同意義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【０００８】
〔３〕  下記一般式（ＩＩＩ）
2005053695.tif 000007
〔前記式（ＩＩＩ）中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１は請求項１記載のＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１とそれぞれ同意義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【０００９】
〔４〕  下記一般式（ＩＶ）
2005053695.tif 000008
〔前記式（ＩＶ）中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１は請求項１記載のＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１とそれぞれ同意義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１０】
〔５〕  前記Ｔ１が、置換基を有していてもよい下記式
2005053695.tif 000009
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１を意味する。）で表わされる基、置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基または置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基である〔１〕〜〔４〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１１】
〔６〕  前記Ｔ１が下記式
2005053695.tif 000010
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１を意味する。）で表わされる基、アミノ基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、アミノ基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、アミノ基を有していてもよいピペリジン−１−イル基またはアミノ基を有していてもよいアゼパン−１−イル基である〔１〕〜〔４〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１２】
〔７〕  前記Ｔ１がピペラジン−１−イル基または３−アミノピペリジン−１−イル基である〔１〕〜〔４〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１３】
〔８〕  前記Ｔ１がピペラジン−１−イル基である〔１〕〜〔４〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１４】
〔９〕  前記Ｘが式−Ｘ１−Ｘ２（式中、Ｘ１は単結合または置換基を有していてもよいメチレン基を意味する；Ｘ２は置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）で表わされる基である〔１〕〜〔８〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１５】
〔１０〕  前記Ｘが式−Ｘ１１−Ｘ１２（式中、Ｘ１１は単結合またはメチレン基を意味する；Ｘ１２はＣ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）で表わされる基である〔１〕〜〔８〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１６】
〔１１〕  置換基を有していてもよいフェニル基が、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、シアノ基、ホルミル基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる基を２位に有していてもよいフェニル基である〔９〕または〔１０〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１７】
〔１２〕  Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基、２−ブチン−１−イル基、ベンジル基または２−クロロフェニル基である〔１〕〜〔８〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１８】
〔１３〕  Ｘが２−ブチン−１−イル基である〔１〕〜〔８〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００１９】
〔１４〕  Ｒ１が水素原子または式−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２（式中、Ａ１０は、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；
Ａ１１は、単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニル基を意味する；
Ａ１２は、水素原子、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基または下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。)で表わされる基である、〔１〕〜〔１３〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
<置換基Ｃ群>
置換基Ｃ群は、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、式−ＮＲＣ１−ＲＣ２（式中、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＣ３−ＲＣ４および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＣ３−ＲＣ４（式中、ＲＣ３は単結合、酸素原子または式−ＮＲＣ５−を意味し、ＲＣ４およびＲＣ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。
【００２０】
〔１５〕  前記Ｒ１が、水素原子、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基または下記置換基Ｃ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基である、〔１〕〜〔１３〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤；
<置換基Ｃ群>
置換基Ｃ群は、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、式−ＮＲＣ１−ＲＣ２（式中、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＣ３−ＲＣ４および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＣ３−ＲＣ４（式中、ＲＣ３は単結合、酸素原子または式−ＮＲＣ５−を意味し、ＲＣ４およびＲＣ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。
【００２１】
〔１６〕  前記置換基Ｃ群が、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基およびハロゲン原子からなる群である〔１４〕または〔１５〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００２２】
〔１７〕  前記Ｒ１が、メチル基、シアノベンジル基、フルオロシアノベンジル基、フェネチル基、２−メトキシエチル基または４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル基である、〔１〕〜〔１３〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００２３】
〔１８〕  Ｒ１が、メチル基または２−シアノベンジル基である、〔１〕〜〔１３〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００２４】
〔１９〕  Ｒ２が、水素原子、シアノ基、または式−Ａ２１−Ａ２２(式中、Ａ２１が、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＡ２−、式−ＣＯ−ＮＲＡ２−または式−ＮＲＡ２−ＣＯ−を意味する；Ａ２２およびＲＡ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。ただし、Ａ２２およびＲＡ２はそれぞれ独立して下記置換基Ｄ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表わされる基である〔１〕〜〔１８〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
<置換基Ｄ群>
置換基Ｄ群は、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、式−ＮＲＤ１−ＲＤ２（式中、ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、式−ＣＯ−ＲＤ３(式中、ＲＤ３は４〜８員ヘテロ環式基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−ＲＤ４−ＲＤ５(式中、ＲＤ４は単結合、酸素原子または式−ＮＲＤ６−を意味し、ＲＤ５およびＲＤ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。
【００２５】
〔２０〕  前記Ｒ２が、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、式−ＣＯＮＲＤ７ＲＤ８（式中、ＲＤ７およびＲＤ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基または式−Ａ２３−Ａ２４(式中、Ａ２３が、酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲＡ３−を意味する；Ａ２４およびＲＡ３は、それぞれ独立して水素原子、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよいフェニル基または下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表わされる基である〔１〕〜〔１８〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
<置換基Ｄ１群>
置換基Ｄ１群は、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、式−ＣＯＮＲＤ７ＲＤ８（式中、ＲＤ７およびＲＤ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群を意味する。
【００２６】
〔２１〕  前記Ｒ２が、水素原子、メチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基または式−Ａ２５−Ａ２６(式中、Ａ２５が、酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲＡ４−を意味する；Ａ２６およびＲＡ４は、それぞれ独立して水素原子、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有しているＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有しているＣ３−８シクロアルキル基または下記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有しているフェニル基）で表わされる基である〔１〕〜〔１８〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
<置換基Ｄ１群>
置換基Ｄ１群は、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、式−ＣＯＮＲＤ７ＲＤ８（式中、ＲＤ７およびＲＤ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群を意味する。
【００２７】
前記〔２１〕において化合物（Ｉ）が化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）の場合、より好ましくは、前記Ｒ２が、水素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基または式−Ａ２５−Ａ２６(式中、Ａ２５が、酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲＡ４−を意味する；Ａ２６およびＲＡ４は、それぞれ独立して水素原子、前記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有しているＣ１−６アルキル基、前記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有しているＣ３−８シクロアルキル基または前記置換基Ｄ１群から選ばれる１個の基を有しているフェニル基）で表わされる基である。
【００２８】
〔２２〕  前記Ｒ２が、水素原子、シアノ基、メトキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、式
2005053695.tif 000011
（式中、Ａ２７は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を意味する；
Ａ２８およびＡ２９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基である、〔１〕〜〔１８〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００２９】
〔２３〕  前記Ｒ２が水素原子、シアノ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基である〔１〕〜〔１８〕のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００３０】
〔２４〕  前記一般式（Ｉ）記載の化合物が、
７−（２−ブチニル）−１、３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２、６−ジオン、
７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン、
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−6−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１H−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド、
７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および
２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリルからなる群から選ばれるいずれか一つである、〔１〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００３１】
〔２５〕  前記一般式（Ｉ）記載の化合物が、
７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン、
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−6−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１H−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド、
７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および
２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリルからなる群から選ばれるいずれか一つである、〔１〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する多発性硬化症予防または治療剤。
【００３２】
前記Ｔ1に係る〔５〕〜〔８〕、Ｘに係る〔９〕〜〔１３〕、Ｒ1に係る〔１４〕〜〔１８〕、Ｒ2に係る〔１９〕〜〔２３〕は、それぞれこの順番で好適な順位が上がる。
【００３３】
前記〔２〕〜〔４〕で示した式（ＩＩ）〜（ＩＶ）で表される化合物のうちでは、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物が好ましい。また、前記〔５〕〜〔２３〕は、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）の場合により好ましく適用できる。
前記一般式（Ｉ）、より好ましくは（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を含有する多発性硬化症予防または治療剤としては、〔５〕〜〔８〕、〔９〕〜〔１３〕、〔１４〕〜〔１８〕および〔１９〕〜〔２３〕からなる群から選択し、それらを任意に組み合わせたものを挙げることができる。
【００３４】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、そして、本発明にかかる化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明に係る化合物は他のある種の溶媒を吸収した溶媒和物を包含する。またさらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。
【００３５】
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等があげられる。
【００３６】
本明細書における「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等があげられる。
【００３７】
本明細書における「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
【００３８】
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などがあげられる。
【００３９】
本明細書における「Ｃ３−７シクロアルケニル基」とは、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が挙げられ、好ましくはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基である。
【００４０】
本明細書における「Ｃ１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
【００４１】
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキレン基」とは前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
【００４２】
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等があげられる。
【００４３】
本明細書における「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等があげられる。
【００４４】
本明細書における「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基等があげられる。
【００４５】
本明細書における「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、１−プロピルカルボニル基、２−プロピルカルボニル基等があげられる。
【００４６】
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００４７】
本明細書中における「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
【００４８】
本明細書における「アルキレンジオキシ基」とは、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（Ｒは炭素原子数が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４のアルキレン基）で表される２価の基である。アルキレンジオキシ基としては、たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−が挙げられる。
【００４９】
本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。
【００５０】
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環を構成する原子中に１または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味し、具体的には例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、クロメン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環などがあげられる。当該「５〜１０員ヘテロアリール環」において好ましくは、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、イソキノリン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズイミダゾール環をあげることができ、より好ましくはピリジン環をあげることができる。
【００５１】
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、前記「５〜１０員ヘテロアリール環」から任意の位置の水素原子を１または２個除いて誘導される一価または二価の基を意味する。
【００５２】
本明細書における「４〜８員ヘテロ環」とは、
1) 環を構成する原子の数が４ないし８であり、
2) 環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、
3) 環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、
4) 環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよい、
5) 単環式である非芳香族性の環を意味する。
【００５３】
４〜８員ヘテロ環として具体的には例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、チアゾリジン環、ジオキサン環、イミダゾリン環、チアゾリン環、
2005053695.tif 000012
（式中、ｓは１〜３の整数を意味し、Ｔ３ｘはメチレン基、酸素原子または式ーＮＴ４ｘ−（式中、Ｔ４ｘは水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる環などをあげることができる。当該「４〜８員ヘテロ環」において好ましくは、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロフラン−２−オン環、チアゾリジン環を意味する。
【００５４】
本明細書における「４〜８員ヘテロ環式基」とは、前記「４〜８員ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を１または２個除いて誘導される一価または二価の基を意味する。当該「４〜８員ヘテロ環式基」において好ましくは、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基またはモルフォリン−４−イル基を意味する。
【００５５】
本発明において前記シクロアルキル基または前記４〜８員ヘテロ環はアリール基と縮合しているものを含み、アリール基と縮合したシクロアルキル基またはアリール基と縮合した４〜８員ヘテロ環とは、そのシクロアルキル基または４〜８員ヘテロ環が、ベンゼン環等のアリール環とオルソ縮合した構造を意味する。具体的には、テトラヒドロナフタレン、インダン、オキソインダン等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロナフタレン、オキソインダンが挙げられる。
【００５６】
本明細書中において表わされる「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−１−プロピル基などがあげられる。
【００５７】
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、２−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基などがあげられる。
【００５８】
本明細書における「４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「４〜８員ヘテロ環式基」で置換した基を意味する。
【００５９】
本明細書における「環中１または２個の窒素原子を含む、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員ヘテロ環式基」とは、置換基を有していてもよい、
1) 環式基の環を構成する原子の数が４ないし１２であり、
2) 環式基の環を構成する原子中に１または２個の窒素原子を含有し、
3) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味する。
具体的には、式
2005053695.tif 000013
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１を意味する。Ｒ３１〜Ｒ４４は、それぞれ独立して「置換基を有していてもよい」で表わされる基（下記置換基Ｓ群）から選ばれる基または水素原子を意味する。Ｒ３１〜Ｒ４４におけるいずれか２つは一緒になってＣ１−６アルキレン基を形成してもよい。）で表わされる基を意味する。
【００６０】
また、本明細書において、前記ＸはＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のいずれか１つと結合を形成してもよく、この場合、ＸはＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のいずれか1つと一緒になって環構造を形成することができる。
【００６１】
本明細書における「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよいことを意味する。当該置換基とは具体的には例えば、以下の置換基Ｓ群から選ばれる基をあげることができる。
【００６２】
<置換基Ｓ群>
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）メルカプト基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）ホルミル基、
（７）カルボキシル基、
（８）トリフルオロメチル基、
（９）トリフルオロメトキシ基、
（１０）アミノ基
（１１）オキソ基
（１２）イミノ基および
（１３）式−Ｔ１ｘ−Ｔ２ｘ−Ｔ３ｘ（式中、Ｔ１ｘは単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する；
【００６３】
Ｔ２ｘは単結合、Ｃ１−６アルキレン基、酸素原子、式−ＣＯ−、式−Ｓ−、式−Ｓ（Ｏ）−、式−Ｓ（Ｏ）２−、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＴ−、式−ＣＯ−ＮＲＴ−、式−ＮＲＴ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＴ−、式−ＮＲＴ−ＳＯ２−、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＴ−または式−ＮＨ−ＣＳ−ＮＲＴ−で表わされる基を意味する；
【００６４】
Ｔ３ｘは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜８員ヘテロ環式基を意味する；
ＲＴは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を意味する。
【００６５】
ただし、Ｔ３ｘおよびＲＴはそれぞれ独立して下記置換基Ｔ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表わされる基からなる群。
【００６６】
<置換基Ｔ群>
水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基で表わされる基などからなる群。
【００６７】
当該<置換基Ｓ群>として好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ基、
（４）カルボキシル基、
（５）トリフルオロメチル基、
（６）トリフルオロメトキシ基、
（７）アミノ基、
（８）Ｃ１−６アルキル基、
（９）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（１０）Ｃ２−６アルケニル基、
（１１）Ｃ２−６アルキニル基、
（１２）フェニル基および
（１３）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群をあげることができる。
【００６８】
本明細書における「置換基を有していてもよい式
2005053695.tif 000014
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１を意味する。）で表わされる基」とは、式
2005053695.tif 000015
（式中、Ｒ３１〜Ｒ４４は、それぞれ独立して上記「置換基を有していてもよい」で表わされる基（上記記置換基Ｓ群）から選ばれる基または水素原子を意味し、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１を意味する。）で表わされる基を意味する。このうちｍ＝ｎ＝０である基が好ましい。
【００６９】
より好ましくは、式
2005053695.tif 000016
（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して「置換基を有していてもよい」で表わされる基から選ばれる基（上記置換基Ｓ群）または水素原子を意味する。）で表わされる基を意味し（ただしＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうち少なくとも３個は水素原子である。）、さらに好ましくは、式
2005053695.tif 000017
で表わされる基を意味し、特に好ましくは式
2005053695.tif 000018
で表される基を意味する。
【００７０】
本明細書における「式
2005053695.tif 000019
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１を意味する。）で表わされる基」とは、下記式
2005053695.tif 000020
を意味する。
【００７１】
本明細書における「置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基」とは、置換可能な部位に「置換基を有していてもよい」で表わされる基から選ばれる基（上記記置換基Ｓ群）を１または複数個有していてもよい「ピペリジン−１−イル基」を意味する。
【００７２】
当該「置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基」において好ましくは、式
2005053695.tif 000021
（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して「置換基を有していてもよい」で表わされる基から選ばれる基（上記置換基Ｓ群）または水素原子を意味する。）で表わされる基を意味し（ただしＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうち少なくとも３個は水素原子である。）、好ましくは、式
2005053695.tif 000022
で表わされる基を意味し、さらに好ましくは、式
2005053695.tif 000023
で表される基を意味する。
【００７３】
本明細書における「置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基」とは、置換可能な部位に「置換基を有していてもよい」で表わされる基から選ばれる基を１または複数個有していてもよい「アゼチジン−１−イル基」を意味する。
本明細書における「置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基」とは、置換可能な部位に「置換基を有していてもよい」で表わされる基から選ばれる基を１または複数個有していてもよい「ピロリジン−１−イル基」を意味する。
本明細書における「置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基」とは、置換可能な部位に「置換基を有していてもよい」で表わされる基から選ばれる基を１または複数個有していてもよい「ピペリジン−１−イル基」を意味する。
本明細書における「置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基」とは、置換可能な部位に「置換基を有していてもよい」で表わされる基から選ばれる基を１または複数個有していてもよい「アゼパン−１−イル基」を意味する。
【００７４】
本明細書における「アミノ基を有していてもよいピペリジン−１−イル基」とは、置換可能な部位にアミノ基を１個有していてもよい「ピペリジン−１−イル基」を意味する。当該「アミノ基を有していてもよいピペリジン−１−イル基」とは、具体的には例えば、
2005053695.tif 000024
で表わされる基を意味し、好ましくは、
2005053695.tif 000025
で表される基を意味する。
【００７５】
本明細書における「アミノ基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基」とは、置換可能な部位にアミノ基を１個有していてもよい「アゼチジン−１−イル基」を意味する。
本明細書における「アミノ基を有していてもよいピロリジン−１−イル基」とは、置換可能な部位にアミノ基を１個有していてもよい「ピロリジン−１−イル基」を意味する。
本明細書における「アミノ基を有していてもよいピペリジン−１−イル基」とは、置換可能な部位にアミノ基を１個有していてもよい「ピペリジン−１−イル基」を意味する。
本明細書における「アミノ基を有していてもよいアゼパン−１−イル基」とは、置換可能な部位にアミノ基を１個有していてもよい「アゼパン−１−イル基」を意味する。
【００７６】
本明細書中、上記置換基Ｂ群における「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」とは、置換可能な部位に「置換基を有していてもよい」で表わされる基から選ばれる基を１または複数個有していてもよい「Ｃ１−６アルキル基」を意味する。当該「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」として好ましくは、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、式−ＮＲ３ＴＣＯＲ４Ｔ、式−ＣＯＮＲ３ＴＲ４Ｔ（式中、Ｒ３ＴおよびＲ４Ｔは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１から２個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
【００７７】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、式−Ａ０−Ａ１−Ａ２（式中、Ａ０、Ａ１およびＡ２は、それぞれ前記定義と同意義である。）で表わされる基を意味するが、Ａ０およびＡ１がともに単結合である場合は「−Ａ０−Ａ１−」で１つの結合を意味する。
【００７８】
前記式（Ｉ）において、「Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い」とは、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、式
2005053695.tif 000026
（式中、Ｚ１、ＸおよびＴ１は前記定義と同意義である；ＡＴ１は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、置換基を有していてもよいメチレン基、または置換基を有していてもよい窒素原子を意味する；ＡＴ２は、置換基を有していても良いＣ２−６アルキレン基を意味する。）で表わされる化合物（Ｖ）を含むことを意味する。該式（Ｖ）において、ＡＴ１は、酸素原子が好ましい。また、ＡＴ２は、好ましくはＣ２−４アルキレン基を意味する。
【００７９】
本明細書中における「シアノベンジル基」とは、シアノ基を１個有するベンジル基を意味し、具体的には例えば、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、または４−シアノベンジル基を意味する。
【００８０】
本明細書中における「フルオロシアノベンジル基」とは、フッ素原子を１個およびシアノ基を１個有するベンジル基を意味し、具体的には例えば、２−シアノ−４−フルオロベンジル基、２−シアノ−６−フルオロベンジル基を意味する。
【００８１】
本明細書中における「カルバモイルフェノキシ基」とは、式−ＣＯＮＨ２を１個有するフェノキシ基を意味し、具体的には例えば、２−カルバモイルフェノキシ基、３−カルバモイルフェノキシ基または４−カルバモイルフェノキシ基を意味する。
【００８２】
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
【００８３】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
【００８４】
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
【００８５】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
【００８６】
[一般合成方法]
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。
以下、製造方法における各記号の意味について説明する。Ｒ３１〜Ｒ４２、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａ０、Ａ１、Ａ２、ＲＡおよびＴ１は、前記定義と同意義を意味する。
【００８７】
Ｕ１およびＵ３はそれぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基等の脱離基を意味する。
Ｒｐ１、Ｒｐ２およびＲｐ３は、それぞれ独立してピバリルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基などの−ＮＨ−の保護基を示す。
Ｒｐ４はｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基を示す。
Ｒｐ５はＮ，Ｎ―ジメチルスルファモイル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＮＨ保護基を示す。
【００８８】
Ｕ２およびＵ４は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基、式−Ｂ（ＯＨ）２、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル基、式−Ｓｎ（Ｒｚ）３(式中、ＲｚはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
【００８９】
Ｒｘ２は、式−Ｏ−Ａ２で表わされる基、式−Ｓ−Ａ２で表わされる基、式−Ｎ（ＲＡ）Ａ２で表わされる基、置換基を有していても良い４〜８ヘテロ環式基（例えば１−ピロリジニル基、１−モルフォリニル基、１−ピペラジニル基または１−ピペリジル基など）などを意味する。
Ｒｘ３は、シアノ基、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ２−６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ２−６アルキニル基、置換基を有していても良いＣ６−１０アリール基などの式−Ａ０−Ａ１−Ａ２で表わされる基を意味する。
【００９０】
Ａ２ＣＯＯＲはエステル基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＣＯＯＨはカルボン酸を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
【００９１】
Ａ２ＮＯ２はニトロ基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＮＨ２はアミノ基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
【００９２】
Ａ２ＣＮはニトリル基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
ＡＣＯＮＨ２はカルボン酸アミド基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
【００９３】
Ｍは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−Ｓｎ（Ｒｚ）３(式中、Ｒｚは前記定義と同意義を意味する。）などを意味する。
「室温」とは、２０〜３０℃程度の温度を意味する。
【００９４】
Ｔ１ａはＴ１で表わされる基と同意義、または式
2005053695.tif 000027
で表わされる基、式
2005053695.tif 000028
（式中Ｒ３１〜Ｒ４４は前記定義と同意義を意味するが、Ｒ３１〜Ｒ４４のうちいずれか１つは式−ＮＨ−Ｒｐ３を意味する。）で表わされる基または式
2005053695.tif 000029
（式中Ｒ３１〜Ｒ４０は前記定義と同意義を意味するが、Ｒ３１〜Ｒ４０のうちいずれか１つは式−ＮＨ−Ｒｐ３を意味する。）で表わされる基を意味する。
【００９５】
下記の反応工程式で示す反応例においては、特に記載がない限り、用いる試薬、触媒等の使用量（当量、質量％、重量比）は、反応工程式中の主化合物に対する割合を示す。主化合物とは、反応工程式中の化学構造式において、本発明の化合物の基本骨格を有する化合物である。
【００９６】
以下に前記式（Ｉ）においてＺ1とＺ2とが二重結合で結合した化合物の製造方法Ａ〜Ｑを示す。
【００９７】
製造方法Ａ
2005053695.tif 000030
2005053695.tif 000031
2005053695.tif 000032
【００９８】
［工程Ａ１］
化合物（１ａ）[ＣＡＳ  Ｎｏ．５６１６０−６４−６]に、−ＮＨ−の保護試薬を反応させ、化合物（２ａ）を得る工程である。反応条件は、用いる−ＮＨ−の保護試薬に合わせて、その試薬で一般的に用いられている保護基導入の反応条件下で行うことができる。
【００９９】
−ＮＨ−の保護試薬としては、一般的に−ＮＨ−の保護基の導入に用いられる試薬を用いることができるが、具体的には例えば、クロロメチルピバレ−ト等を用いることができる。保護試薬は１〜２当量の量を用いることが好ましい。反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを用いて反応を行うことができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。
【０１００】
反応は、塩基存在下で行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を用いることができ、好ましくは、水素化ナトリウムを用いることができる。この場合、塩基は１〜５当量用いることが好ましい。反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができるが、好ましくは室温で行うことができる。
【０１０１】
［工程Ａ２］
化合物（２ａ）と化合物(２ａ−２)を反応させ、化合物（３ａ）を得る工程である。
化合物(２ａ−２）としては、アルキルハライド等の求電子試薬であればかまわないが、好適例としては具体的には、ヨ−ドメタン、ヨ−ドエタン、ヨ−ドプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドなどをあげることができる。求電子試薬は、１〜２当量用いることが好ましい。
【０１０２】
反応溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等をあげることができる。
【０１０３】
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等を用いることができる。この場合、塩基は１〜２当量用いることが好ましい。反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
【０１０４】
［工程Ａ３］
化合物（３ａ）の７位のベンジル基を脱離して化合物（４ａ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、具体的には例えば、水素雰囲気下、金属触媒存在下、接触還元反応にて、化合物（３ａ）から化合物（４ａ）を得ることができる。
【０１０５】
反応溶媒としては、具体的には例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、酢酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等をあげることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ラネ−ニッケル等をあげることができる。金属触媒は０．５〜５０質量％用いることが好ましい。水素気圧は１〜５気圧であることが好ましく、反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
【０１０６】
［工程Ａ４］
化合物（４ａ）と化合物(４ａ−２）を反応させ、化合物（５ａ）を得る工程である。
化合物(４ａ−２）としては、具体的に例えば、ヨ−ドメタン、ヨ−ドエタン、ヨ−ドプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドを用いることができる。このようなハロゲン化物は、１〜２当量用いることが好ましい。
【０１０７】
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどを用いることができる。
【０１０８】
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等を用いることができる。この場合、塩基を１〜４当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
【０１０９】
銅触媒および塩基存在下、化合物（４ａ）と化合物(４ａ−２）を反応させ、化合物（５ａ）を得ることもできる。この場合、銅触媒を０．１〜２当量、塩基を１〜１０当量用いることが好ましい。
【０１１０】
化合物（４ａ−２）としては、Ｘが置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基であり、Ｕ２が、−Ｂ（ＯＨ）２などある、アリ−ルボロン酸または、ヘテロアリ−ルボロン酸など用いて反応を行うことができる。この場合、化合物（４ａ−２）を１〜３当量用いることが好ましい。
【０１１１】
この場合、反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。銅触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、よう化銅（ＩＩ）等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
【０１１２】
［工程Ａ５］
化合物（５ａ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（６ａ）を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、具体的には例えば、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等をあげることができる。このようなハロゲン化剤は１〜４当量用いることが好ましい。
【０１１３】
反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
【０１１４】
［工程Ａ６］
化合物（６ａ）に化合物（７ａ）を反応させて、化合物（８ａ）を得る工程である。この場合、化合物（７ａ）は１〜４当量用いることが好ましい。
【０１１５】
反応は、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノ−ル、エタノ−ル、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは、無溶媒で行うことができる。塩基存在下あるいは非存在下、反応温度は０℃から２００℃の温度で反応を行うことができる。塩基は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセンなどを用いることができる。この場合、塩基は１〜４当量用いることが好ましい。
【０１１６】
［工程Ａ７］
化合物（８ａ）の３位の−ＮＨ−の保護基を脱保護により、化合物（９ａ）を得る工程である。反応条件は、脱離させる−ＮＨ−の保護基に合わせて、その保護基で一般的に用いられている脱保護の条件下で反応を行うことができる。
【０１１７】
例えばＲｐ２がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノ−ル、またはメタノ−ルとテトラヒドロフランの混合溶液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。この場合、塩基は０．１〜２当量用いることが好ましい。
【０１１８】
また、Ｒｐ２がトリメチルシリルエトキシメチル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリド等のフルオリド試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。この場合、フルオリド試薬は１〜５当量用いることが好ましい。
【０１１９】
［工程Ａ８］
化合物（９ａ）をクロル化して、化合物（１０ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、クロル化に一般的に用いられている反応条件下で行うことができるが、例えばオキシ塩化リン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。この場合、ハロゲン化剤は重量比で１０〜２００倍の量を用いることが好ましい。
【０１２０】
なお、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基など、オキシ塩化リンなどを用いる上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、再び、保護基導入を行う。
保護の条件としては特に制限されるものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の−ＮＨ−の保護試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１２１】
［工程Ａ９］
化合物（１０ａ）に化合物（１１ａ−２）を反応させ、化合物（１１ａ）を得る工程である。
化合物（１１ａ−２）としては、Ａ２−ＯＨで表わされるアルコール化合物またはフェノール化合物、Ａ２（ＲＡ）ＮＨ等で表わされるアミン化合物、Ａ２−ＳＨで表わされるチオール化合物をあげることができる。この場合、化合物（１１ａ−２）は１〜１０倍当量または重量比で５〜１００倍用いることが好ましい。
【０１２２】
反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノ−ル、エタノ−ル等を用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。この場合、塩基は１〜１０当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
【０１２３】
［工程Ａ１０］
化合物（１０ａ）と化合物（１３ａ）を、金属触媒存在下反応させ、化合物（１２ａ）を得る工程である。この場合、化合物（１３ａ）は１〜５０当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノ−ル、エタノ−ル等を用いることができる。
【０１２４】
金属触媒としては、パラジウム触媒または銅触媒をあげることができる。パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム等を用いることができ、銅触媒としては、ヨウ化銅等を用いることができる。金属触媒は０．０１〜２当量用いることが好ましい。
【０１２５】
反応は、有機リン系リガンド存在下で行うこともできるが、有機リン系リガンド存在下で反応を行う場合、有機リン系リガンドとしては、オルトトリルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を用いることができる。この場合、有機系リガンドは金属触媒に対して１〜５当量用いることが好ましい。
【０１２６】
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃で、反応を行うことができる。
【０１２７】
［工程Ａ１１］
化合物（１０ａ）をシアノ化試薬と反応させ、化合物（１４ａ）を得る工程である。
シアノ化試薬としては、具体的には例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を用いることができる。シアノ化試薬化合物は１〜２０当量用いることが好ましい。
【０１２８】
反応溶媒としては、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノ−ル、エタノ−ル等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
【０１２９】
［工程Ａ１２］
化合物（１４ａ）のシアノ基を加水分解して、化合物（１５ａ）を得る工程である。反応条件としては、特に制限されるものではないが、シアノ基を加水分解してカルバモイル基に変換する反応に一般的に用いられている条件下で行うことができる。
【０１３０】
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノ−ル、エタノ−ル、テトラヒドロフランとメタノ−ルの混合溶媒等を用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、アンモニア水等の塩基の水溶液を用いることができる。反応において過酸化水素水（好ましくは３０％過酸化水素水）を加えて行うことができる。
反応温度は、０℃から１５０℃の温度で作用させて反応を行うことができる。
【０１３１】
［工程Ａ１３］
化合物（１６ａ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１７ａ）を得る工程である。化合物（１６ａ）として、化合物（１１ａ）、（１２ａ）、（１４ａ）、（１５ａ）などを用いることができる。
【０１３２】
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、−ＮＨ−の保護基の脱離反応として、一般的に用いられている保護基を脱離させる反応条件下で行うことができる。
例えばＲｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、無水塩化水素メタノ−ル溶液、無水塩化水素エタノ−ル溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸存在下で反応を行うことができる。
化合物（１０ａ）製造の別法である。
【０１３３】
2005053695.tif 000033
【０１３４】
［工程Ａ１４］
化合物（１８ａ）をクロル化して、化合物（１９ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、クロル化に一般的に用いられている反応条件下で行うことができるが、例えばオキシ塩化リン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。クロル化剤は重量比で１０〜２００倍用いることが好ましい。
【０１３５】
なお、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基など、オキシ塩化リンなどを用いる上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、再び、保護基導入を行う。
保護の条件としては特に制限されるものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の−ＮＨ−の保護試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１３６】
［工程Ａ１５］
化合物（１９ａ）を部分加水分解して化合物（２０ａ）を得る工程である。
反応は、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下で行う。塩基は１〜１０当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたは水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。
【０１３７】
［工程Ａ１６］
化合物（２０ａ）と化合物(２１ａ)を反応させ、化合物（２２ａ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ２]と同様の条件で反応を行うことができる。
化合物（１９ａ）製造の別法である。
【０１３８】
2005053695.tif 000034
【０１３９】
［工程Ａ１７］
化合物（２３ａ）[ＣＡＳ  Ｎｏ．１０７６−２２−８]と化合物(４ａ−２)を置換反応させることにより、化合物（２４ａ）を得る工程である。
製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ａ１８］
化合物（２４ａ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（２５ａ）を得る工程である。
製造方法Ａの［工程Ａ５］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１４０】
［工程Ａ１９］
化合物（２５ａ）をクロル化して、化合物（２６ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、化合物（２５ａ）およびオキシ塩化リン、五塩化リンまたはその混合物を溶媒中、もしくは無溶媒で０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリル、ジクロロエタン等を用いることができる。
【０１４１】
［工程Ａ２０］
化合物（２６ａ）と化合物（７ａ）を反応させて化合物（１９ａ）を得る工程である
製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の反応条件で反応を行うことができる。
【０１４２】
製造方法Ｂ
2005053695.tif 000035
【０１４３】
［工程Ｂ１］
化合物（１ｂ）をベンジル化した後に、糖鎖を切断して化合物（２ｂ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノ−ル、エタノ−ル等の溶媒中、ベンジルブロミドを０℃から１５０℃の温度で作用させ、その後、３〜１０当量の塩酸を加えて、０℃から１５０℃の温度で作用させ、糖鎖部分を切断して得られる。ベンジルブロマイドは１〜３当量用いることが好ましい。
【０１４４】
［工程Ｂ２］
化合物（２ｂ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｂ）を得る工程である。ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１４５】
［工程Ｂ３］
化合物（３ｂ）に化合物（４ｂ）を反応させ、化合物（５ｂ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１４６】
［工程Ｂ４］
化合物（５ｂ）と化合物(５ｂ−２)を反応させ、化合物（６ｂ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１４７】
［工程Ｂ５］
化合物（６ｂ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｂ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｂ−２
【０１４８】
上記製造方法Ａの［工程Ａ６］において、化合物（７ａ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表わされる化合物（８ｂ）を、［工程Ａ６］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ａ７］〜［工程Ａ１３］を適宜用いることにより、式
2005053695.tif 000036
で表わされる化合物（９ｂ）を得ることができる。
【０１４９】
また、上記製造方法Ｂの［工程Ｂ３］において、化合物（３ｂ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表わされる化合物（８ｂ）を、［工程Ｂ３］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ｂ４］〜［工程Ｂ６］を適宜用いることにより、式
2005053695.tif 000037
で表わされる化合物（１０ｂ）を得ることができる。化合物（８ｂ）として好ましくは、ピペリジン−３−イルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルなどをあげることができる。
【０１５０】
製造方法Ｃ
2005053695.tif 000038
2005053695.tif 000039
2005053695.tif 000040
【０１５１】
［工程Ｃ１］
化合物（１ｃ）と化合物（１ｃ−２）を反応させ、化合物（２ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ４]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１５２】
［工程Ｃ２］
化合物（１ｃ）にエタノールを作用させ、化合物（３ｃ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、化合物（２ｃ）のエタノール溶液中、硫酸、塩酸等の酸の存在下、加熱還流下で反応を行い、化合物（３ｃ）を得ることができる。この場合、酸は１〜２当量用いることが好ましい。
【０１５３】
［工程Ｃ３］
化合物（２ｃ）にエタノールを反応させ、化合物（４ｃ）および（５ｃ）を得る工程である。製造方法Ｃの[工程Ｃ２]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１５４】
［工程Ｃ４］
化合物（３ｃ）と化合物（３ｃ−２）を反応させ、化合物（４ｃ）および（５ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ４]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１５５】
［工程Ｃ５］  
化合物（４ｃ）に化合物（６ｃ）を反応させ、化合物（７ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ６]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１５６】
［工程Ｃ６］
化合物（７ｃ）のチオアミド化反応により、化合物（８ｃ）を得る工程である。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。チオアミド化反応を行うチオアミド化試薬としては硫化アンモニウム、硫化ナトリウム、硫化水素等を用いることができる。チオアミド化試薬は２〜１０当量用いることが好ましい。チオアミド化反応を行う試薬として硫化水素を用いる場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で反応を行う。反応温度は０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
【０１５７】
［工程Ｃ７］
化合物（８ｃ）のメチル化試薬を反応させ、化合物（９ｃ）を得る工程である。メチル化試薬としては、テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム、硫酸メチル、ヨウ化メチル、亜燐酸トリメチルなどを用いることができる。メチル化試薬は１．０〜１．５当量用いることが好ましい。
【０１５８】
メチル試薬としてテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウムを用いる場合、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒中、０℃から５０℃の温度で反応を行い、化合物（９ｃ）を得ることができる。
メチル試薬として硫酸メチル、ヨウ化メチル、亜燐酸トリメチルを用いる場合、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下反応を行い、化合物（９ｃ）を得ることができる。この場合、塩基は１．０〜１．５当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができ、反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。
【０１５９】
［工程Ｃ８］
化合物（９ｃ）を加水分解することにより、化合物（１０ｃ）を得る工程である。
加水分解反応の条件としては、特に制限されるものではないが、エタノールと水の混合溶媒中、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下、０℃から８０℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、酸は５〜５０当量用いることが好ましい。
【０１６０】
なお、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基など、上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、再び、保護基導入を行う。保護基導入反応の条件としては特に制限されるものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。この場合、塩基は２〜３当量用いることが好ましい。
【０１６１】
［工程Ｃ９］
化合物（１０ｃ）に還元剤と反応させ、化合物（１１ｃ）を得る工程である。
還元反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、ベンゼン、エタノール、２−プロパノール、アセトン等の溶媒中、ラネーニッケルの存在下、０℃から５０℃の温度で、水素を作用させるか、またはメタノール、エタノール、２−メチル−２−プロパノールの溶媒、もしくは水−テトラヒドロフランの混合溶媒中、０℃から５０℃の温度で、水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させるか、または、メタノール、エタノール、２−メチル−２−プロパノール等の溶媒中、０℃から５０℃の温度で、１〜５当量の酢酸水銀等の水銀塩の存在下、水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させることにより、反応を行うことができる。還元剤は２〜３当量用いることが好ましい。
【０１６２】
［工程Ｃ１０］
化合物（１１ｃ）を酸化反応に付すことにより、化合物（１２ｃ）を得る工程である。
酸化反応が、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用いる場合、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等を用い、２０℃から８０℃の温度で反応を行い、化合物（１２ｃ）を得ることができる。また、スワン反応など一級アルコールからアルデヒドへの酸化反応に一般的に用いられている条件で行い、化合物（１２ｃ）を得ることができる。酸化剤は５〜２０当量用いることが好ましい。
【０１６３】
［工程Ｃ１１］
化合物（１２ｃ）に化合物（１３ｃ）を反応させ、化合物（１７ｃ）を得る工程である。この場合、化合物（１３ｃ）は２〜１０当量用いることが好ましい。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、１−メチル−２−ピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中かまたは、無溶媒で、（１２ｃ）および（１３ｃ）を混合し、２０℃から１５０℃の温度で反応を行い、化合物（１７ｃ）を得ることができる。
【０１６４】
［工程Ｃ１２］
化合物（１２ｃ）にヒドラジンを反応させ、化合物（１５ｃ）を得る工程である。製造方法Ｃの[工程Ｃ１１]と同様の条件で反応を行うことができる。ヒドラジンは２〜１０当量用いることが好ましい。
【０１６５】
［工程Ｃ１３］
化合物（１５ｃ）と化合物（１６ｃ）を置換反応させることにより、化合物（１７ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ２]と同様の条件で反応を行うことができる。化合物（１６ｃ）は１〜３当量用いることが好ましい。
【０１６６】
［工程Ｃ１４］
化合物（１７ｃ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１４ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ１３]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１６７】
［工程Ｃ１５］
化合物（５ｃ）に化合物（６ｃ）を反応させ、化合物（１８ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ６]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１６８】
［工程Ｃ１６］
化合物（１８ｃ）の加水分解反応により、化合物（１９ｃ）を得る工程である。
加水分解反応の反応条件として、特に制限されるものではないが、例えば、化合物（１８ｃ）を塩基存在下、０℃から１００℃の温度で反応を行い、化合物（１９ｃ）を得ることができる。
【０１６９】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。塩基は１〜２当量用いることが好ましい。
【０１７０】
［工程Ｃ１７］
化合物（１９ｃ）に還元剤を反応させ、化合物（２０ｃ）を得る工程である。
還元反応の反応条件としては、カルボン酸からメチルアルコールへの還元反応に一般的に用いられている反応条件で行うことができる。
【０１７１】
還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボランメチルスルフィド錯体等のボラン誘導体または水素化ほう素ナトリウム等を用いることができる。還元剤は５〜３０当量用いることが好ましい。
【０１７２】
還元剤としてボラン誘導体を用いる場合、反応溶媒として１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用い、−７８℃から３５℃で反応を行い、化合物（２０ｃ）を得ることができる。
【０１７３】
または還元剤として水素化ほう素ナトリウムを用いる場合、まず化合物（１９ｃ）とクロロギ酸イソブチル等の活性化剤と−７８℃から２０℃の温度で反応を行う。次いで−７８℃から３５℃の温度で水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させ、化合物（２０ｃ）を得ることができる。反応溶媒として１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。
【０１７４】
［工程Ｃ１８］
化合物（２０ｃ）のチオアミド化反応により、化合物（２１ｃ）を得る工程である。製造方法Ｃの[工程Ｃ６]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１７５】
［工程Ｃ１９］
化合物（２１ｃ）を塩基存在下、シリル化剤と反応させ、化合物（２２ｃ）を得る工程である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。塩基としてはイミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。シリル化剤としてはｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン等を用いることができる。塩基は１．０〜１．５当量、シリル化剤は１．０〜１．５当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から８０℃で反応を行うことができる。
【０１７６】
［工程Ｃ２０］
化合物（２２ｃ）のメチル化により、化合物（２３ｃ）を得る工程である。
製造方法Ｃの[工程Ｃ７]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１７７】
［工程Ｃ２１］
化合物（２３ｃ）を加水分解することにより、化合物（２４ｃ）を得る工程である。
加水分解反応の条件としては、特に制限されるものではないが、エタノールと水の混合溶媒中、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、５０℃から１００℃の温度で反応を行い、化合物（２４ｃ）を得ることができる。
【０１７８】
こうした反応条件が−Ｒｐ３の脱保護を伴う場合、−ＮＨ−を保護反応により再保護する。特に制限されるものではないが、例えば、具体例として、ＲＰ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。
【０１７９】
製造方法Ｄ
2005053695.tif 000041
【０１８０】
［工程Ｄ１］
化合物（１ｄ）と化合物（１ｄ−２）を反応させることにより、化合物（２ｄ）を得る工程である。
化合物（１ｄ−２）としては、具体的に例えば、ヨ−ドメタン、ヨ−ドエタン、ヨ−ドプロパン、ベンジルブロミド、２−ブロモアセトフェノン、クロロメチルベンジルエーテル、ブロモアセトニトリル等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドを用いることができる。化合物（１ｄ−２）は１〜１．５当量用いることが好ましい。
【０１８１】
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンなどを用いることができる。反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等を用いることができる。この場合、塩基を１〜１．５当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
【０１８２】
［工程Ｄ２］
化合物（２ｄ）に亜硝酸塩を作用させることにより、化合物（３ｄ）を得る工程である。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等の溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。亜硝酸塩として亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等を用いることができる。亜硝酸塩は３〜５当量用いることが好ましい。反応温度は２０℃から１２０℃で反応を行うことができる。
【０１８３】
［工程Ｄ３］
化合物（３ｄ）とアンモニアを反応させることにより、化合物（４ｄ）を得る工程である。アンモニアは１０〜２０当量用いることが好ましい。
反応条件としては、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン等の溶媒中、２０℃から２００℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１８４】
［工程Ｄ４］
化合物（４ｄ）を水素雰囲気下あるいは２〜３当量のヒドラジン存在下、金属触媒を用いて、接触還元を行うことにより、化合物（５ｄ）を得る工程である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ラネ−ニッケル等を用いることができる。金属触媒は質量比で０．５〜１０％の量を用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
【０１８５】
［工程Ｄ５］
化合物（５ｄ）にオルトギ酸エステルを反応させることにより、化合物（６ｄ）を得る工程である。
反応は、無水酢酸等のカルボン酸無水物の存在下で行う。オルトギ酸エステルとしては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルなどを用いることができる。オルトギ酸エステルは質量比で１〜２０倍の量、カルボン酸無水物は３〜１０当量用いることが好ましい。反応温度は２０℃から２００℃で行うことができる
【０１８６】
［工程Ｄ６］
化合物（６ｄ）の１位のNH基を保護し、化合物（７ｄ）を得る工程である。
保護剤としてはＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド、塩化トリチル、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、ベンジルブロマイド等を用いることができる。保護剤は１〜１．５当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。塩基は通常１．２当量用いることが好ましいが、保護剤が二炭酸ジ−ｔ−ブチルの場合０．００５〜０．１当量の４−ジメチルアミノピリジンを用いることが好ましい。反応温度は２０℃から２００℃で反応を行うことができる。
【０１８７】
［工程Ｄ７］
化合物（７ｄ）のクロル化により、化合物（８ｄ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば以下のように行う。化合物（７ｄ）を−１００℃から２０℃の温度で塩基を反応させ、次いでクロル化試薬を作用させ、化合物（８ｄ）を得ることができる。またクロル化試薬の存在下で塩基を反応させ、化合物（８ｄ）を得ることができる。反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等を用いることができる。塩基としてはn−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、マグネシウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。塩基は１〜１．５当量用いることが好ましい。クロル化試薬としては、ヘキサクロロエタン、Ｎ−クロロこはく酸イミド等を用いることができる。クロル化試薬は１〜３当量用いることが好ましい。
【０１８８】
［工程Ｄ８］
化合物（８ｄ）に化合物（９ｄ）を反応させ、化合物（１０ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ６]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１８９】
［工程Ｄ９］
化合物（１０ｄ）と化合物（１０ｄ−２）を置換反応させることにより、化合物（１１ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ４]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１９０】
［工程Ｄ１０］
化合物（１１ｄ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１２ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ１３]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１９１】
［工程Ｄ１１］
化合物（１１ｄ）の５位置換の脱アルキル化反応により、化合物（１３ｄ）を得る工程である。脱アルキル化反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば、以下のように行うことができる。
【０１９２】
Ｒ１がベンジルオキシメチルの場合、化合物（１１ｄ）のジクロロメタン等の溶液中、−１００℃から２０℃の温度で、３〜１０当量の三臭化ほう素または三塩化ほう素等を反応させて、化合物（１３ｄ）を得ることができる。
こうした反応条件がＲｐ３の脱保護を伴う場合、−ＮＨ−を保護反応により再保護する。特に制限されるものではないが、例えば、具体例として、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。
【０１９３】
［工程Ｄ１２］
化合物（１３ｄ）と化合物（１３ｄ−２）を反応させることにより、化合物（１４ｄ）を得る工程である。製造方法Ｄの[工程Ｄ１]と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１９４】
［工程Ｄ１３］
化合物（１４ｄ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１２ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの[工程Ａ１３]と同様の条件で反応を行うことができる。
化合物（１１ｄ）製造の別法である。
【０１９５】
2005053695.tif 000042
【０１９６】
［工程Ｄ１４］
化合物（８ｄ）を脱保護して、化合物（１５ｄ）を得る工程である。
脱保護の方法は保護基に合わせて一般的に用いられている条件にて反応を行うことができる。例えばｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアなどの塩基を、０℃から１００℃で作用させて脱保護することができる。なお前工程のクロル化の反応の後処理でこれらの溶媒、塩基を加えることによって化合物（８ｄ）を単離することなく脱保護することもできる。
【０１９７】
［工程Ｄ１５］
化合物（１５ｄ）にＸを導入して化合物（１６ｄ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様にＸ−Ｕ２を反応させることができる。
またアルコール（Ｘ−ＯＨ）を光延反応によって導入することもできる。すなわち、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アルコール（Ｘ−ＯＨ）とアゾジカルボン酸ジアルキルエステル、トリフェニルホスフィンを−７０度から５０度で反応させることにより化合物（１６ｄ）を得ることができる。
【０１９８】
［工程Ｄ１６］
化合物（１６ｄ）と化合物（９ｄ）を反応させて、化合物（１１ｄ）を得る工程である。
製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で行うことができる。
【０１９９】
製造方法Ｅ
上記製造方法Ｃの［工程Ｃ５］または［工程Ｃ１５］において、化合物（６ｃ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表わされる化合物（８ｂ）を、［工程Ｃ５］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ｃ６］〜［工程Ｃ２１］を適宜用いることにより、式
2005053695.tif 000043
で表わされる化合物（１ｅ）を得ることができる。
【０２００】
上記製造方法Ｄの［工程Ｄ８］において、化合物（９ｄ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表わされる化合物（８ｂ）を、［工程Ｄ８］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ｄ９］〜［工程Ｄ１３］を適宜用いることにより、式
2005053695.tif 000044
で表わされる化合物（１ｅ）を得ることができる。
【０２０１】
製造方法Ｆ
2005053695.tif 000045
【０２０２】
［工程Ｆ１］
化合物（１ｆ）のエステル基を加水分解して、化合物（２ｆ）を得る工程である。製造方法Cの［工程C１６］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２０３】
［工程Ｆ２］
化合物（２ｆ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（３ｆ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２０４】
製造方法Ｇ
2005053695.tif 000046
【０２０５】
［工程Ｇ１］
化合物（１ｇ）のニトロ基を還元して、化合物（２ｇ）を得る工程である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水等、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。還元剤としては、鉄、錫、亜鉛等を用いることができる。触媒としては塩酸、または塩化アンモニウム等のアンモニウム塩を用いることができる。反応温度は２０℃から１２０℃で反応を行うことができる。
【０２０６】
［工程Ｇ２］
化合物（２ｇ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（３ｇ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２０７】
製造方法Ｈ
2005053695.tif 000047
【０２０８】
［工程Ｈ１］
化合物（１ｈ）のニトリル基を加水分解して、化合物（２ｈ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば以下のように行う。化合物（１ｈ）を−２０℃から５０℃の温度で塩基の存在下、過酸化水素を反応させ、化合物（２ｈ）を得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。塩基としては、アンモニアまたはトリエチルアミン等のアルキルアミンを用いることができる。
【０２０９】
［工程Ｈ２］
化合物（２ｈ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（３ｈ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２１０】
製造方法Ｉ
2005053695.tif 000048
【０２１１】
［工程Ｉ１］
化合物（１ｉ）にアルキル金属剤またはアリール金属剤を反応させ化合物（２ｉ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば以下のように行う。化合物（１ｉ）に−１００℃から１００℃の温度で、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アルキルリチウム、アリールリチウム、アルキルグリニヤール、アリールグリニヤール等を反応させることができる。または、０℃から５０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン等の溶媒中、アリキル亜鉛、アリール亜鉛を反応させることができる。
【０２１２】
［工程Ｉ２］
化合物（２ｉ）を酸化して化合物（３ｉ）を得る工程である。
酸化剤としては、一般的にアルコールの酸化に用いられている試薬を用いることができる。具体的には例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、２０℃から１００℃までの温度で、二酸化マンガンを用いることができる。または、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、２０℃から１００℃までの温度で、三酸化硫黄ピリジンを用いることもできる。または、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、−５０℃から５０℃の温度で、デス−マーチン  パーヨーディナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を用いることができる。
【０２１３】
［工程Ｉ３］
化合物（３ｉ）にヒドラジンを反応させ、化合物（４ｉ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１２］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２１４】
［工程Ｉ４］
化合物（４ｉ）と化合物（５ｉ）を置換反応させることにより、化合物（６ｉ）を得る工程である。製造方法［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２１５】
［工程Ｉ５］
化合物（６ｉ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｉ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２１６】
［工程Ｉ６］
式中の化合物（７ｉ）のＲ１がＨの場合、化合物（４ｉ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｉ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２１７】
製造方法Ｊ
2005053695.tif 000049
【０２１８】
［工程Ｊ１］
触媒の存在下、化合物（１ｊ）にシアノ化剤を反応させ、化合物（２ｊ）を得る工程である。
シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を用いることができる。触媒としては酢酸等を用いることができる。溶媒としては、例えばアセトニトリル等を用いることができる。反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。
【０２１９】
［工程Ｊ２］
化合物（２ｊ）のニトリル基を加水分解して、化合物（３ｊ）を得る工程である。製造方法Ｈの［工程Ｈ１］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２２０】
［工程Ｊ３］
化合物（３ｊ）の水酸基を酸化して、化合物（４ｊ）を得る工程である。製造方法Ｉの［工程Ｉ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２２１】
［工程Ｊ４］
化合物（４ｊ）に化合物（５ｊ）を反応させ、化合物（６ｊ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１１］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２２２】
［工程Ｊ５］
化合物（６ｊ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｊ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２２３】
［工程Ｊ６］
化合物（６ｊ）のカルバモイル基を塩基の存在下、脱水して、化合物（８ｊ）を得る工程である。
脱水剤として、例えばオキシ塩化リンを用いることができる。塩基としてはトリエチルアミン等のアルキルアミンを用いることができる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等を用いることができる。または無溶媒で反応を行うことができる。反応温度は、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
【０２２４】
［工程Ｊ７］
化合物（８ｊ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（９ｊ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２２５】
製造方法Ｋ
2005053695.tif 000050
【０２２６】
［工程Ｋ１］
化合物（１ｋ）と化合物（２ｋ）を置換反応させることにより、化合物（３ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２２７】
［工程Ｋ２］
化合物（３ｋ）と化合物（４ｋ）を置換反応させることにより、化合物（５ｋ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、１−メチル−２−ピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、または無溶媒で、（３ｋ）および（４ｋ）を混合し、２０℃から２００℃の温度で反応を行い、化合物（５ｋ）を得ることができる。
【０２２８】
［工程Ｋ３］
化合物（５ｋ）のクロル化により、化合物（６ｋ）を得る工程である。製造方法Ｄの［工程Ｄ７］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２２９】
［工程Ｋ４］
化合物（６ｋ）に化合物（７ｋ）を反応させ、化合物（８ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２３０】
［工程Ｋ５］
化合物（８ｋ）のＲｐ５を脱保護して、化合物（９ｋ）を得る工程である。
Ｒｐ５の脱保護反応の条件としては、ＮＨ基保護基の脱離反応として、一般的に用いられている条件で行うことができる。
例えば、Ｒｐ５がベンジル基の場合、液化アンモニア中で、−７８℃から−３０℃の反応温度で、リチウム、ナトリウム等の金属を用いて反応を行うことができる。
【０２３１】
［工程Ｋ６］
化合物（９ｋ）と化合物（１０ｋ）を置換反応させ、化合物（１１ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２３２】
［工程Ｋ７］
化合物（１１ｋ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１２ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２３３】
製造方法Ｌ
2005053695.tif 000051
【０２３４】
［工程Ｌ１］
化合物（１ｌ）と化合物（２ｌ）を酸化剤の存在下で反応させ、化合物（３ｌ）を得る工程である。
酸化剤としては、塩化鉄（ＩＩＩ）等の塩を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水等を用いることができる。反応温度は２０℃から１００℃で反応を行うことができる。
【０２３５】
こうした反応条件がＮ−Ｒｐ３の脱保護を伴う場合、アミノ基を保護反応により再保護する。特に制限される物ではないが、例えば、具体例として、Ｐｒｏ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。
【０２３６】
［工程Ｌ２］
化合物（３ｌ）と化合物（４ｌ）を反応させ、化合物（５ｌ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２３７】
［工程Ｌ３］
化合物（５ｌ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（６ｌ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２３８】
製造方法Ｍ
2005053695.tif 000052
【０２３９】
［工程Ｍ１］
化合物（１ｍ）に化合物（２ｍ）を反応させ、化合物（３ｍ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で行うことができる。
【０２４０】
［工程Ｍ２］
化合物（３ｍ）と化合物（４ｍ）を反応させ、化合物（５ｍ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２４１】
［工程Ｍ３］
化合物（５ｍ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（６ｍ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２４２】
製造方法Ｎ
2005053695.tif 000053
【０２４３】
［工程Ｎ１］
化合物（１ｎ）にアリルアミンを反応させ、化合物（２ｎ）を得る工程である。
反応温度は２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
【０２４４】
［工程Ｎ２］
化合物（２ｎ）をクロル化しながら、還元することにより、化合物（３ｎ）を得る工程である。
還元剤としては、塩化錫等の錫塩を用いることができる。溶媒としては濃塩酸を用いることができる。反応温度は２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
【０２４５】
［工程Ｎ３］
化合物（３ｎ）に炭酸Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルを反応させることにより、化合物（４ｎ）を得る工程である。
反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒を用いることができる。反応温度としては、２０℃から１００℃で行うことができる。
【０２４６】
［工程Ｎ４］
化合物（４ｎ）と化合物（５ｎ）を反応させ、化合物（６ｎ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２４７】
［工程Ｎ５］
化合物（６ｎ）のアリル基を脱離させて化合物（７ｎ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、水等の溶媒中、２０℃から１００℃で、オスミウム酸および過ヨウ素酸ナトリウムを作用させ、化合物（７ｎ）を得ることができる。
【０２４８】
［工程Ｎ６］
化合物（７ｎ）をクロル化して、化合物（８ｎ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、クロル化に一般的に用いられている反応条件で行うことができる。例えば、オキシ塩化リン等の溶媒中、五塩化リンの試薬を、０℃から１５０℃の温度で作用させて、化合物（８ｎ）を得ることができる。
【０２４９】
［工程Ｎ７］
化合物（８ｎ）に化合物（９ｎ）を反応させることにより、化合物（１０ｎ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２５０】
［工程Ｎ８］
化合物（１０ｎ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１１ｎ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２５１】
製造方法Ｏ
2005053695.tif 000054
【０２５２】
［工程Ｏ１］
化合物（１ｏ）の水酸基を酸化して、化合物（２ｏ）を得る工程である。製造方法Ｉの［工程Ｉ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２５３】
［工程Ｏ２］
化合物（２ｏ）とジエチルホスホノ酢酸エチルを塩基の存在下で反応させ、化合物（３ｏ）を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジホルムアミド等を用いることができる。反応温度としては、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
【０２５４】
［工程Ｏ３］
化合物（３ｏ）のエステルを加水分解して、化合物（４ｏ）を得る工程である。製造方法Cの［工程C１６］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２５５】
［工程Ｏ４］
化合物（４ｏ）に塩基の存在下、ジフェニルホスホン酸アジドを反応させ、化合物（５ｏ）を得る工程である。
反応溶媒としては、トルエン、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等を用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンを用いることができる。反応温度としては、−５０℃から５０℃で反応を行うことができる。
【０２５６】
［工程Ｏ５］
化合物（５ｏ）を転位させ、化合物（６ｏ）を得る工程である。
反応条件としては、ｔ−ブタノール中で５０℃から１００℃で行うことができる。
【０２５７】
［工程Ｏ６］
化合物（６ｏ）のニトリル基を加水分解して、化合物（７ｏ）を得る工程である。製造方法Ｈの［工程Ｈ１］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２５８】
［工程Ｏ７］
化合物（７ｏ）に酸を作用させ、化合物（８ｏ）を得る工程である。
酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度としては、０℃から５０℃で反応を行うことができる。
【０２５９】
製造方法Ｐ
2005053695.tif 000055
【０２６０】
［工程Ｐ１］
化合物（１ｐ）を保護して、化合物（２ｐ）を得る工程である。
ＮＨ基保護試薬としては、一般的にＮＨ基保護基導入に用いられている試薬を用いることができるが、例えば、具体例として、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる
【０２６１】
［工程Ｐ２］
化合物（２ｐ）と化合物（３ｐ）を反応させ、化合物（４ｐ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２６２】
［工程Ｐ３］
化合物（４ｐ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（５ｐ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２６３】
製造方法Ｑ
2005053695.tif 000056
【０２６４】
［工程Ｑ１］
化合物（１ｑ）を加水分解して、（２ｑ）を得る工程である。
反応溶媒として、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等を用いることができる。酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸を用いることができる。反応温度としては、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
【０２６５】
［工程Ｑ２］
化合物（２ｑ）の水酸基を酸化して、化合物（３ｑ）を得る工程である。製造方法Ｉの［工程Ｉ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２６６】
［工程Ｑ３］
化合物（３ｑ）に塩基の存在下、ベンジルオキシカルボニルアミノ−（ジメトキシホスホリル）−酢酸  メチルエステルを反応させ、化合物（４ｑ）を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等を用いることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。反応温度としては、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
【０２６７】
［工程Ｑ４］
化合物（４ｑ）にナトリウムメトキシドを反応させ、化合物（５ｑ）を得る工程である。
溶液としてはメタノールを用いることができる。反応温度としては、０℃から８０℃で反応を行うことができる。
【０２６８】
［工程Ｑ５］
化合物（５ｑ）と化合物（６ｑ）を反応させ、化合物（７ｑ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２６９】
［工程Ｑ６］
化合物（７ｑ）に酸を作用させ、化合物（８ｑ）を得る工程である。製造方法Ｏの［工程Ｏ７］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２７０】
［工程Ｑ７］
化合物（８ｑ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（９ｑ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２７１】
［工程Ｑ８］
化合物（７ｑ）をアンモニアと反応させ、化合物（１０ｑ）を得る工程である。
反応溶液としては、メタノール、エタノール、水等を用いることができる。反応温度としては、２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
【０２７２】
［工程Ｑ９］
化合物（１０ｑ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１１ｑ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
【０２７３】
前記式（Ｉ）においてＺ1が−ＮＲ2−で表され、Ｚ2がカルボニル基である化合物は、たとえば、欧州特許出願第１３３８５９５号（Ａ２）に記載の方法により製造することができる。
【０２７４】
以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
【０２７５】
本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
【０２７６】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【０２７７】
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。
製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【０２７８】
例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【０２７９】
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【０２８０】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【０２８１】
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【０２８２】
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ−１０００μｇ／ｋｇである。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０２８３】
図１は、免疫を行ったマウスに対して試験化合物１Ｘを投与したときのＥＡＥ症状の時間的変化を、コントロール（メチルセルロース溶液投与群）および正常マウス（非免疫マウス）と比較したグラフである。
図２は、免疫を行ったマウスに対して試験化合物２Ｘ、３Ｘをそれぞれ投与したときのＥＡＥ症状の時間的変化を、コントロール（メチルセルロース溶液投与群）と比較したグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２８４】
本発明にかかる化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。【０２８５】
[製造例１]
４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
ａ）５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン１．０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１６ｍｇ、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．６ｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を室温で一晩攪拌した。さらに二炭酸ジ−ｔ−ブチル３００ｍｇのテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を加え室温で３時間攪拌した。反応液に、ｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌを加え、氷冷して結晶をろ過し、標記化合物１．６３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.72 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 8.38 (s, 1H) 8.54 (s, 1H)【０２８６】
ｂ）  ２−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
０℃で窒素の雰囲気下、５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．６８ｇおよびヘキサクロロエタン４．１５ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド８．４ｍｌ（１．０モルテトラヒドロフラン溶液）を１時間かけて滴下し、３０分攪拌した。２Ｎアンモニア水を加え、３時間攪拌した後、反応液を５０ｍｌまで濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌで洗浄し、濃塩酸で酸性にした。沈殿物を濾取し、水１０ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで順次洗浄し、標記化合物１．０３ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.45 (s, 9H) 3.72 (s, 3H) 8.33 (s, 1H) 【０２８７】
ｃ）  ３−（２−ブチニル）−２−クロロ−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
窒素の雰囲気下、２−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン７．７２ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに懸濁させ、トリフェニルホスフィン１４．２２ｇおよび２−ブチン−１−オール３．８５ｇを加え、０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル１２．５５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下し、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン５０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸５０ｍｌを加え、１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル４００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液２００ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、標記化合物８．７８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.82 (t, J= 2.3Hz, 3H) 3.87 (s, 3H) 5.32 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.19 (s, 1H)【０２８８】
ｄ）  ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
窒素の雰囲気下、３−（２−ブチニル）−２−クロロ−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン１．１８３ｇ、炭酸カリウム０．８２９ｇとピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．３９５ｇに１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌを加え、１３０℃で６時間加熱した。反応液を冷却し、水５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水５０ｍｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より、標記化合物１．９１６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.52 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61-3.64 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1H)【０２８９】
[製造例２]
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
ａ）７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
３−メチルキサンチン[ＣＡＳ  Ｎｏ．１０７６−２２−８]１００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０００ｍｌの混合物に、１−ブロモ−２−ブチン５５．３ｍｌ、無水炭酸カリウム８４．９ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に１０００ｍｌの水を加え、室温で1時間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物を１１２g得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.82 (ｔ, J=2.2Hz,3H) 3.34 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.2Hz, 2H) 8.12 (s, 1H) 11.16 (br.s, 1H)【０２９０】
ｂ）７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１１２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２００ｍｌに溶解し、N−クロロコハク酸イミド７５．３ｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に２２００ｍｌの水を加え、室温で１．５時間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物を１１７g得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.78 (ｔ, J=2.0Hz,3H) 3.30 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.0Hz, 2H)  11.34 (br.s, 1H)【０２９１】
ｃ）７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン
７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン２．５２ｇ、オキシ塩化リン１００ｍｌの混合物を１２０℃にて１４時間攪拌した。反応液を冷却した後、五塩化リン４．１５グラムを加え、１２０℃にて２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフランに溶解した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物を２．４０g得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.82 (ｔ, J=2.4Hz,3H) 5.21 (q, J=2.4Hz, 2H)【０２９２】
ｄ）  ４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン２．４ｇ、炭酸水素ナトリウム１．４６ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル２．４３ｇ、アセトニトリル４５ｍｌの混合物を室温で２時間２０分攪拌した。さらに炭酸水素ナトリウム０．７３ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．２１ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を１Ｎ塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、結晶をろ過、ジエチルエーテルで洗い、白色の固体として標記化合物３．０ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.42 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.48-3.55 (m, 4H) 3.57-3.63 (m, 4H) 4.89 (q, J=2Hz, 2H)【０２９３】
[実施例１]
［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ２，２−ジメチルプロピオン酸  ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
７−ベンジルキサンチン８．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１．５７ｇ、クロロメチルピバレート７．７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物２．６６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.18 (s, 9H) 5.45 (s, 2H) 6.06 (s, 2H) 7.34-7.39 (m, 5H) 7.58 (s, 1H) 8.18 (s, 1H).【０２９４】
ｂ）  ２，２−ジメチルプロピオン酸  ［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸  ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．６ｇ、ヨウ化メチル１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をトルエンでトリチュレーションし、標記化合物２．１６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.18 (s, 9H) 3.41 (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 6.11 (s, 2H) 7.26-7.39 (m, 5H) 7.57 (s, 1H).【０２９５】
ｃ）  ２，２−ジメチルプロピオン酸  ［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸  ［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．３４９ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物１．８７１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.19 (s, 9H) 3.48 (s, 3H) 6.17 (s, 2H) 7.83 (s, 1H).【０２９６】
ｄ）  ２，２−ジメチルプロピオン酸  ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸  ［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．６０ｇ、２−クロロフェニルボロン酸１．８３ｇ、酢酸銅（ＩＩ）１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに懸濁し、ピリジン３ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をシリカゲルを充填したショートカラムにてろ過し、ろ液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、ろ過した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物７２４ｍｇを得た。【０２９７】
ｅ）  ４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸  ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル７２４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに懸濁し、Ｎ−クロロコハク酸イミド７６０ｍｇを加えた。反応液を終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮し、２，２−ジメチルプロピオン酸  ［８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３イル］メチルエステル７６４ｍｇを得た。このものをピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル４ｇと混合し、１５０°Ｃに加熱した。３時間攪拌し、反応混合物に酢酸エチル、水を加え、分液した。有機層を１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物７２４ｍｇを得た。【０２９８】
ｆ）  ４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルをメタノール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２００ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、ろ過し、標記化合物４５０ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.35 (s, 9H) 3.04 (s, 3H) 3.06-3.12 (m, 4H) 3.17-3.22 (m, 4H) 7.48 (dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 7.53 (dt, J=2.0, 7.6Hz, 1H) 7.63 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.65 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H).【０２９９】
ｇ）  ４−［２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（ｇ−１）、および
４−［２，６−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（ｇ−２）
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル７８ｍｇをオキシ塩化リン３ｍｌに溶解し、１２０°Ｃにて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した。このものを二炭酸ジ−ｔ−ブチル５０ｍｇ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、炭酸水素ナトリウム１００ｍｇ、水０．５ｍｌの懸濁液中に注ぎ、室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、４−［２，６−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１６ｍｇを、ヘキサン−酢酸エチル（１：９）溶出分画より、４−［２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１０ｍｇ得た。【０３００】
ｈ）  ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
４−［２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１０ｍｇ、グリコール酸エチルエステル１０ｍｇをＮ−メチルピロリドン０．２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−塩酸で洗浄し、４−［７−（２−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニルメトキシ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル２４ｍｇを得た。このもの８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物２．１１ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 447(MH+-CF3COOH)【０３０１】
[実施例４]
２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］フェニル酢酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
ａ）２，２−ジメチルプロピオン酸  ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸  ［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．８７１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．５ｇ、２−ブチニルブロマイド０．７ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物２．１２ｇを得た。【０３０２】
ｂ）    ７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
２，２−ジメチルプロピオン酸  ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例１ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た.
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.91 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.39 (s, 3H) 5.10 (s, 2H) 7.93 (s, 1H) 10.62 (s, 1H).【０３０３】
ｃ）  ４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例１ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.37-3.39 (m, 4H) 3.58-3.60 (m, 4H) 4.87 (s, 2H) 9.68 (s, 1H).【０３０４】
ｄ）  ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］フェニル酢酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、２−ブロモフェニル酢酸メチルエステル１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、５０°Ｃにて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物１．０７ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 451(MH+-CF3COOH)【０３０５】
[実施例９]
２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］プロピオン酸エチルエステル
実施例４d)において、２−ブロモフェニル酢酸メチルエステルの代わりに２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて実施例４と同様に処理し、標記トリフルオロ酢酸塩を得た。このものをＮＨ−シリカゲル（アミノ基で表面処理をされたシリカゲル：富士シリシア化学製  ＮＨ−ＤＭ２０３５）を用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 404(MH+)【０３０６】
[実施例１１]
７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（ａ−１）、および
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（ａ−２）
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル５．１２７ｇをオキシ塩化リン７５ｍｌに溶解し、１２０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した。このものを二炭酸ジ−ｔ−ブチル７ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム１００ｇ、水２００ｍｌの懸濁液中に注ぎ、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より、４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．３４８ｇ［1H-NMR(CDCl3) δ 1.50 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.64 (m, 8H) 4.81 (q, J=2.4Hz, 2H)］を、ヘキサン−酢酸エチル（１：９）溶出分画より、４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル［1H-NMR(CDCl3) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.42-3.44 (m, 4H) 3.59-3.62 (m, 4H) 3.73 (s, 3H) 4.93 (q, J=2.4Hz, 2H)］１．２３８ｇ得た。【０３０７】
ｂ）  ７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル８ｍｇをメタノール０．２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物１．７２ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 317(MH+-CF3COOH)【０３０８】
[実施例１３]
［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル
[実施例１４]
［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを用い、エタノールの代わりに２−ヒドロキシ酢酸エチルエステルを用いて実施例１１と同様に処理し、［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩と、［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸  トリフルオロ酢酸塩［MS m/e (ESI) 361(MH+-CF3COOH)］を得た。［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩は、ＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル［1H-NMR(CDCl3)δ 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02-3.06 (m, 4H) 3.38-3.41 (m, 4H) 3.55 (s, 3H) 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.03 (s, 2H)；MS m/e (ESI) 389(MH+)］を得た。【０３０９】
[実施例１６]
１−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３において、２−ヒドロキシ酢酸エチルエステルの代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて実施例１３と同様に処理し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このものをＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.19 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.39-1.42 (m, 2H) 1.67-1.71 (m, 2H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.37-3.40 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 4.14 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J=2.4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 415(MH+)【０３１０】
[実施例８２]
７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル８ｍｇをＮ−メチルピロリドン０．２ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム１０ｍｇを加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１４ｍｇを得た。このもの５ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．１２ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 312(MH+-CF3COOH)【０３１１】
[実施例９５]
７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．０ｇ、酢酸ナトリウム５８０ｍｇ、ジメチルスルホキシド１０ｍｌの混合物を、８０℃の油浴中２４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を５０−７０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して標記化合物８００ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.44 (br.s, 4H) 3.56-3.63 (m, 4H) 4.94 (q, J=2Hz, 2H)【０３１２】
ｂ）７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物３．４５ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 307(MH+-CF3COOH)【０３１３】
[実施例９６]
２−［７−（２−ブチニル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル  塩酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１００ｍｇ、２−シアノベンジルブロマイド６０ｍｇ、無水炭酸カリウム６８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル／ヘキサン（１／１）、水を加え不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物５０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.95 (q, J=2Hz, 2H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J=8Hz, 1H) 7.39 (t, J=8Hz, 1H) 7.51 (t, J=8Hz, 1H) 7.71 (d, J=8Hz, 1H)【０３１４】
ｂ）４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、５０％ジメチルアミン水溶液２０μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗った後濃縮した。残渣を７０％酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取をおこない、標記化合物６．５ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.50 (s, 9H) 1.81 (t, J=2Hz, 3H) 2.73 (s, 6H) 3.38-3.45 (m, 4H) 3.56-3.64 (m, 4H) 4.91, (q, J=2Hz, 2H) 5.55 (s, 2H) 7.07 (d, J=8Hz, 1H) 7.32 (t, J=8Hz, 1H) 7.46, (t, J=8Hz, 1H) 7.65 (d, J=8Hz, 1H)【０３１５】
ｃ）２−［７−（２−ブチニル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル  塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル６．５ｍｇにトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて溶解し、室温で２０分放置した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸含有）で逆相カラムクロマトグラフィー精製し標記化合物６．４ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.76 (s, 3H) 2.69 (s, 6H) 3.28 (br.s, 4H) 3.51 (br.s, 4H) 4.91 (s, 2H) 5.40 (s, 2H) 7.04 (d, J=8Hz, 1H) 7.43 (t, J=8Hz, 1H) 7.60 (t, J=8Hz, 1H) 7.83 (d, J=8Hz, 1H) 8.90 (br.s, 2H)【０３１６】
[実施例１１５]
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ２−ブロモ−３−（２−ブチニル）−５−シアノ−３H−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル
２−ブロモ−１Ｈ-イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル［ＣＡＳ  Ｎｏ  ５０８４７−０９−１］１６．８０ｇのエタノール１７０ｍｌ溶液に硫酸４．５６ｍｌを加え、４８時間加熱還流した。冷却した後、酢酸エチル５００ｍｌおよび水２００ｍｌを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム１４．１ｇおよび２−ブチニルブロマイド８．６ｍｌを加え、室温で18時間攪拌した。酢酸エチル５００ｍｌを加え、水３００ｍｌで３回洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液３００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）溶出分画より、標記化合物４．０９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.81 (s, 3H) 4.47 (q, J=7.2Hz, 2H) 5.16 (s, 2H) 【０３１７】
ｂ）  ４−［１−（２−ブチニル）−４−シアノ−５−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−３−（２−ブチニル）−５−シアノ−３H−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル４．０９ｇをピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル７．７０ｇと混合し、１５０℃に加熱した。５０分攪拌し、反応混合物をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より、標記化合物４．４７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.08-3.13 (m, 4H) 3.57-3.61 (m, 4H) 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H)【０３１８】
ｃ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−チオカルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−４−シアノ−５−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．８０ｇのエタノール２０ｍｌ溶液に硫化アンモニウム５０％水溶液５ｍｌを加え、14時間６０℃で加熱した。酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物０．５８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.12-3.16 (m, 4H) 
3.54-3.59 (m, 4H) 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.41 (br.s, 1H) 8.88 (br.s, 1H)【０３１９】
ｄ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスルファニルカルボンイミドイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル  
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−チオカルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．５８ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム０．２３５を加え、室温で18時間攪拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物０．５５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.41 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.12-3.16 (m, 4H)  3.56-3.59 (m, 4H) 4.42 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.80 (q, J=2.3Hz, 2H)【０３２０】
ｅ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスルファニルカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスルファニルカルボンイミドイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．５５ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に２N塩酸水溶液５ｍｌを加え、５時間６０℃で加熱した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル２５ｍｌおよび１N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチル２５ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、１N水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを含んでいる塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１０ｍｌおよび二炭酸ジ−ｔ−ブチル０．２５６ｇを加え、室温で15時間攪拌した。酢酸エチル２５ｍｌを加え、０．１N塩酸１０ｍｌ、水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、標記化合物０．１５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.43 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.16-3.20 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.80 (q, J=2.3Hz, 2H)【０３２１】
ｆ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
０℃で４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスルファニルカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．２６５ｇのエタノール８ｍｌ溶液に酢酸水銀（II）０．１８７ｇおよび水素化ほう素ナトリウム０．０９０を加え、室温で4時間攪拌した。更に酢酸水銀（II）０．１８７ｇおよび水素化ほう素ナトリウム０．０９０を加えた後、１５時間室温で攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌおよび０．５N塩酸５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し。減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、原料を０．１７２ｇ回収し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より、標記化合物０．０６１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.17-3.21 (m, 4H) 3.41 (t, J=4.8Hz, 1H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.36 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.75 (d, J=4.8Hz, 2H) 4.81 (q, J=2.3Hz, 2H)【０３２２】
ｇ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．０６１ｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に二酸化マンガン０．１２０ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）溶出分画より、標記化合物０．０５５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.23-3.26 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.45 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H) 10.36 (s, 1H)【０３２３】
h）  ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．０５５ｇのエタノール２．５ｍｌ溶液にメチルヒドラジン０．０５ｍｌを加え、８０℃で１５時間、更に１３０℃で１４時間加熱した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より、標記化合物０．０３５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.52 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61-3.64 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 387.4(MH+)【０３２４】
i)  ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．０３５１ｇのジクロロメタン０．４ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸０．４ｍｌを加え、１時間室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．０２９５ｇを得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.15 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.20 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 287.09(MH+-CF3COOH)【０３２５】
[実施例１１６]
５−ベンジルオキシメチル−３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ５−ベンジルオキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
５−ベンジルオキシメチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン［ＣＡＳ  Ｎｏ  ８２１３７−５０−６］（Ｒ．Ｐａｕｌ  Ｇａｇｎｉｅｒ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｈａｌａｔ  ａｎｄ  Ｂｒｉａｎ  Ａ．  Ｏｔｔｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２１，  ｐ４８１，  １９８４；  アル・ポール・ガングニエル、マイケル・ジェー・ハラト、ブライアン・エイ・オッター  ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、２１、４８１頁、１９８４  ）３．０４ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液にトリエチルアミン２．０８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド２．８０および４−ジメチルアミノピリジン０．２２ｇを加え、４時間加熱還流した。酢酸エチル２５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）溶出分画より、標記化合物２．８６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 2.98 (s, 6H) 4.77 (s, 2H) 5.74 (s, 2H) 7.30-7.39 (m, 5H) 8.21 (s, 1H) 8.46 (s, 1H)【０３２６】
ｂ）  ５−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
窒素雰囲気下、−７８℃で５−ベンジルオキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド３．３４ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ溶液にｎ−ブチルリチウム５．３ｍｌ（２．０モルシクロヘキサン溶液）を加え、１時間−７８℃で攪拌した後、ヘキサクロロエタン３．２６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え、室温まで上温させた。塩化アンモニウムの５％水溶液２５ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水２５ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液２５ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）溶出分画より、標記化合物２．３１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 3.12 (s, 6H) 4.77 (s, 2H) 5.70 (s, 2H) 7.30-7.39 (m, 5H) 8.48 (s, 1H)【０３２７】
ｃ）  ４−（６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、５−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド２．３１ｇおよびピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル４．４９ｇを１５０℃で２時間半加熱した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物１．９４ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 3.54-3.58 (m, 4H) 3.71-3.75 (m, 4H) 4.68 (s, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.25-7.35 (m, 5H) 8.21 (s, 1H) 12.58 (br.s, 1H)【０３２８】
ｄ）  ４−［６−ベンジルオキシメチル−１−（２−ブチ二ル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．２１６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．７４ｇおよび２−ブチニルブロマイド０．０７８ｇを加えた。１６時間室温で攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層を水２０ｍｌで三回洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物０．１３９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.44 (m, 4H) 3.61-3.66 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 5.10 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.25-7.38 (m, 5H) 8.18 (s, 1H) 【０３２９】
ｅ）  ５−ベンジルオキシメチル−３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［６−ベンジルオキシメチル−１−（２−ブチ二ル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．００７３ｇを実施例１１５ｉ）と同様に処理し、精製して、標記化合物０．００４３ｇを得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.83 (t, J=2.3Hz, 2H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 4.69 (s, 2H) 5.15 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.64 (s, 2H) 7.17-7.32 (m, 5H) 8.20 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 393.28(MH+-CF3COOH)【０３３０】
[実施例１１７]
３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下、４−［６−ベンジルオキシメチル−１−（２−ブチ二ル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．１２３ｇのジクロロメタン８ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、三塩化ほう素１．９ｍｌ（１．０モルジクロロメタン溶液）を加えた。−７８℃で５時間攪拌した後、ジクロロメタン−メタノールの１：１混合溶媒１０ｍｌを加え、−７８℃で更に２時間攪拌した後、室温まで上温させた。溶媒を減圧濃縮し、メタノール１０ｍｌを加えた後、再び減圧濃縮した。残渣をピリジン３ｍｌに溶解し、２時間過熱還流した。この溶液０．３ｍｌを減圧濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．００５ｇを得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 5.16 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.21 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 273.16 (MH+-CF3COOH)【０３３１】
[実施例１１８]
２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド  塩酸塩
a) ４−［７−（２−ブチニル）−２−（２−カルバモイルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル２００ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン２．０ｍｌに溶解し、サリチルアミド８５ｍｇ、炭酸カリウム１２９ｍｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、５．０ｍｌの水を加えた。室温で1時間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、エーテルにて洗浄し、標記化合物を２２１mg（８９％）得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.43 (s, 9H) 1.79 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.23-3.27 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 3.48-3.52 (m, 4H) 4.95 (q, 2.5Hz, 2H) 6.59 (td, J=8.0, 1.0Hz, 1H) 6.63 (dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H) 7.14 (ddd, J=8.0, 7.5, 2.0Hz, 1H) 7.80 (dd, J=7.5, 2.0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 522(MH+)【０３３２】
b)  ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド  塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−（２−カルバモイルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル２１０ｍｇにメタノール３．５ｍｌ、４N塩酸−酢酸エチル溶液を２．１ｍｌ加えた。室温にて4時間攪拌後、反応液に窒素ガスを吹き付けて濃縮した。得られた残渣をエタノール、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物を１７７mg（９６％）得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.28-3.32 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.54-3.58 (m, 4H) 5.04 (q, 2.3Hz, 2H) 6.96 (br.t, J=7.0Hz, 1H) 6.99 (br.d, J=8.0Hz, 1H) 7.46 (ddd, J=8.0, 7.0, 1.5Hz, 1H) 7.93 (br.d, J=8.0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 422(MH+-HCl)【０３３３】
[実施例１１９]
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
ａ）  ５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
室温で５−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン［ＣＡＳ  Ｎｏ  ７６７５６−５８−６］（Ｓｈｉｈ−Ｆｏｎｇ  Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｐ．  Ｐａｎｚｉｃａ  Ｊｏｕｒｎａｌ    ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６、  ｐ２４６７、  １９８１；  シー・フォング・チェン、レーモンド・ピー・パンジカ  ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ  ４６、  ２４６７頁、  １９８１）７８．８ｇをジクロロメタン２．５ｌに縣濁させ、トリエチルアミン７８．８を加えた。トリチルクロライド１７６ｇを加え、３時間攪拌した。酢酸エチル７．５ｌを加え、水３ｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液３ｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２０：８０から０：１００）溶出分画より、標記化合物１３６．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 3.79 (s, 3H) 6.92 (s, 1H) 7.07-7.13 (m, 6H) 7.32-7.40 (m, 9H) 7.87 (s, 1H)【０３３４】
ｂ）  ２−クロロ−５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
窒素の雰囲気下、−７５℃で５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン６８．３ｇのテトラヒドロフラン４ｌ溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド２２０ｍｌ（１．０モルテトラヒドロフラン溶液）を加え、−７５℃で１時間攪拌した後、ヘキサクロロエタン８２．３ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を加え、−２０℃まで昇温させた。塩化アンモニウムの５％水溶液５ｌを加え、酢酸エチル４ｌで抽出した。有機層を水５ｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液５ｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル１５０ｍｌに縣濁させ、濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌで二回洗浄した。標記化合物６９．７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 3.78 (s, 3H) 5.81 (s, 1H) 7.25-7.27 (m, 6H) 7.28-7.38 (m, 9H)【０３３５】
ｃ）  ４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
２−クロロ−５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン６９．７ｇとピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１５３．４ｇを混ぜ、窒素の雰囲気下で攪拌しながら１００℃まで加熱した。反応液が回転しやすくなったら温度を１５０℃まで上げ、この温度で１時間反応させた。反応液を冷却した後、ｔ−ブチルメチルエーテル２５０ｍｌに分散させ、縣濁物を濾取した。ｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで２回、水２００ｍｌで３回、また再びｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで２回洗浄し、乾燥した後、標記化合物５０．３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.50 (s, 9H) 3.56-3.62 (m, 4H) 3.73-3.80 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 8.16 (s, 1H) 12.65 (br.s, 1H)【０３３６】
ｄ）  ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、１５℃で４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル８８．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．５ｌ溶液に炭酸カリウム４３．９ｇおよび２−ブチニルブロマイド２７．８ｍｌを順次加えた。反応液を室温で２２時間攪拌した後、水１０ｌに注ぎ、酢酸エチル５ｌで抽出した。有機層を水５ｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液５ｌで順次洗浄し、水層を酢酸エチル３ｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２から３：７）溶出分画より、標記化合物５４．３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.52 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61-3.64 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1H)【０３３７】
ｅ）  ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル５４．３ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液にトリフルロ酢酸２００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム１０％水溶液１ｌを少しずつ加えた。追加後、酢酸エチル１ｌおよび水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液５００ｍｌを加え、有機層を分取した。その後さらに水層をジクロロメタン１ｌで５回抽出した。有機層を合わせ、水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液５００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶し、標記化合物３０．５ｇの結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.05-3.09 (m, 4H) 3.38-3.44 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 3H) 【０３３８】
[実施例１１９−２]
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トルエン−４−スルホン酸塩
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｄ］ピリダジン−４−オン９８．７ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し攪拌下、p―トルエンスルホン酸1水和物１０１ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液を加え、氷冷下２時間撹拌した。析出物を濾取し、５０℃で１時間減圧乾燥し標記化合物１５３．２ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ 1.79 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.25-3.35 (m, 4H) 3.50-3.54(m, 4H) 3.70 (s, 3H) 5.13 (d, J = 2 Hz, 2H) 7.10 (d, J = 8 Hz, 2H) 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H) 8.25 (s, 1H) 8.79 (br.s, 2H) 
また、この標記化合物１０７．９５ｍｇを用いてアセトンより再結晶し、標記化合物８４．９ｍｇの結晶を得た。【０３３９】
[実施例１２０]
２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
３−カルボキシピペリジン−１−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル５．０１ｇのｔ−ブタノール１０ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン１．８４ｇおよびジフェニルホスホリルアジド４．７１ｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル１５０ｍｌを加えた。有機層を５％硫酸水溶液１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水１００ｍｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、標記化合物１．８８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45 (s, 9H) 1.45-1.72 (m, 3H) 1.82-1.87 (br.s, 1H) 3.09-3.30 (br.s, 2H) 3.58 (br.s, 2H) 3.82-3.98 (br.s, 1H) 4.24 (t, J=7.2Hz, 1H) 4.27-4.48 (br.s, 2H) 4.52-4.59 (br.s, 1H) 7.32 (dd, J=10.3,10.0Hz, 2H) 7.39 (t, J=10.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=10.0Hz, 2H) 7.75 (d, J=10.3Hz, 2H)【０３４０】
ｂ）  ピペリジン−３−イルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル１．８８ｇのエタノール２５０ｍｌ溶液にジエチルアミン２５ｍｌを加え、18時間室温で攪拌した。減圧濃縮した後、残渣をトルエン１５０ｍｌおよびクエン酸１０％水溶液１００ｍｌに溶解した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物０．７９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45 (s, 9H) 1.41-1.53 (m, 2H) 1.65-1.72 (m, 1H) 1.79-1.86 (m, 1H) 2.48-2.56 (m, 1H) 2.64-2.70 (m, 1H) 2.78-2.86 (m, 1H) 3.06 (dd, J=12.0,4.0Hz,1H) 3.48-3.62 (br.s, 1H) 4.71-4.88 (br.s, 1H) 【０３４１】
ｃ）  ２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
２−クロロ−５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン０．０２０ｇおよびピペリジン−３−イルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル０．０４０ｇを混ぜ、窒素の雰囲気下、１５０℃で1時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、 ［1−（6−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル０．０１６ｇを得た。これの０．００８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．００３８ｇおよび２−ブチニルブロマイド０．００３ｍｌを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１ｍｌおよび水１ｍｌに分散し、有機層を濃縮した。残渣をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリフルロ酢酸０．５ｍｌを加えた。1時間後、反応液を濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．００４６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.74-1.80 (br.s, 1H) 1.82 (br.s, 3H) 1.96-2.19 (br.m, 3H) 3.43-3.79 (br.m, 5H) 3.86 (s, 3H) 5.05 (br.d, J=16.0Hz, 1H) 5.23 (br.d, J=16.0Hz, 1H) 8.15 (s, 1H)【０３４２】
[実施例１２２]
２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−6−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド
４−［７−（２−ブチニル）−２−（２−カルバモイルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル５３．０ｇをトリフルオロ酢酸１６０ｍｌに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２５０ｍｌを滴下し、室温にて１時間５０分攪拌した。白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、エタノールにて洗浄し、６０℃で一晩乾燥し標記化合物を４２．８g得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.78 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.82-2.86 (m, 4H) 3.18-3.22 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 4.91 (q, 2.4Hz, 2H) 6.58 (td, J=8.4, 1.2 Hz, 1H) 6.63 (dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H) 7.14 (ddd, J=8.0, 7.2, 2.0Hz, 1H) 7.80 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 422(MH+)【０３４３】
[実施例２２９]
７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル  塩酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
実施例９６ａで得られた４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、シアン化ナトリウム１０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標記化合物６．１ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.50 (s, 9H) 1.83 (s, 3H) 3.50 (s, 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.99 (s, 2H) 5.74 (s, 2H) 7.02 (d, J=8Hz, 1H) 7.44 (t, J=8Hz, 1H) 7.55 (t, J=8Hz, 1H) 7.74 (d, J=8Hz, 1H)【０３４４】
ｂ）７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル  塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル６．１ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌの混合物を室温２０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−６０％メタノール／水（０．１％濃塩酸）溶媒を用いて逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５．０ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.80 (s, 3H) 3.30 (s, 4H) 3.60-3.70 (m, 4H) 5.09 (s, 2H) 5.60 (s, 2H) 7.27 (d, J=8Hz, 1H) 7.54 (t, J=8Hz, 1H) 7.68 (t, J=8Hz, 1H) 7.94 (d, J=8Hz, 1H) 9.36 (br.s, 2H)【０３４５】
[実施例２３０]
３−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ピリジン−２−カルボン酸アミド  トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル７ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．２ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸アミド８ｍｇ、炭酸カリウム８ｍｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物２．９３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 524(MH+-CF3COOH)【０３４６】
[実施例２３４]
２−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例２３０において、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、サリチルアミドを用いて実施例２３０と同様に処理し、標記化合物３．７４ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 523(MH+-CF3COOH)【０３４７】
[実施例２４２]
８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル  塩酸塩
ａ）３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル
ピペリジン−３−カルボン酸  エチルエステル２４．３ｇ、トリエチルアミン２６ｍｌ、酢酸エチル３００ｍｌの混合物に、氷冷下クロロギ酸ベンジル（３０％トルエン溶液）８８ｇを３０分かけて滴下した。反応液をろ過して不溶物を除き、ろ液をさらに少量のシリカゲルを通してろ過、濃縮した。
残渣にエタノール２００ｍｌ、５モル水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水２００ｍｌを加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。この水層に５モル塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、油状残渣３０．９ｇを得た。【０３４８】
この残渣３０ｇ、ジフェニルリン酸アジド２４．５ｍｌ、トリエチルアミン１５．９ｍｌ、ｔ−ブタノール２５０ｍｌの混合物を室温で１．５時間攪拌し、さらに１００℃の油浴中２０時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−水で抽出、有機層を薄い炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し標記化合物２１．４ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.43 (s, 9H) 1.48-1.92 (m, 4H) 3.20-3.80 (m, 5H) 4.58 (br.s, 1H) 5.13 (s, 2H) 7.26-7.40(m, 5H)【０３４９】
ｂ）ピペリジン−３−イルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル１０ｇ、１０％パラジウム炭素５００ｍｇ、エタノール１００ｍｌの混合物を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固して標記化合物６．０ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.44 (s, 9H) 1.47-1.80 (m, 4H) 2.45-2.60 (m, 1H) 2.60-2.75 (m, 1H) 2.75-2.90 (m, 1H) 3.05 (dd, J=3Hz, 12Hz, 1H) 3.57 (br.s, 1H) 4.83 (br.s, 1H)【０３５０】
ｃ）［１−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン１．２５ｇ、ピペリジン−３−イルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１．０ｇ、アセトニトリル１０ｍｌの混合物を室温で１０分攪拌後、トリエチルアミン０．６３ｍｌを１０分かけて滴下、そのまま室温で３０分攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル−ヘキサンで結晶化し、標記化合物１．７９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.43 (s, 9H) 1.60-2.02 (m, 4H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.32-3.41 (m, 1H) 3.42-3.52 (m, 1H) 3.67-3.76 (m, 1H) 3.80-3.91 (m, 1H) 4.76-4.90 (m, 3H)【０３５１】
ｄ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１．７９ｇ、酢酸ナトリウム１．０ｇ、ジメチルスルホキシド１８ｍｌの混合物を１２０℃の油浴中３時間加熱攪拌した。油浴から外し、反応液に水１８ｍｌを加え室温まで冷却した。結晶をろ過、水洗、ｔ−ブチルメチルエーテル洗いの後乾燥して標記化合物１．５９ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.39 (s, 9H) 1.34-1.88 (m, 4H) 1.78 (s, 3H) 2.81 (t, J=11Hz, 1H) 2.95 (t, J=11Hz, 1H) 3.48-3.60 (m, 2H) 3.64 (d, J=6Hz, 1H) 4.90 (s, 2H) 6.94 (d, J=8Hz, 1H)【０３５２】
ｅ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１００ｍｇ、無水炭酸カリウム６６ｍｇ、２−シアノベンジルブロマイド７０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物４４．７ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.44 (s, 9H) 1.59-1.81 (m, 2H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 1.86-1.94 (m, 2H) 3.20-3.50 (m, 3H) 3.66 (d, J=7Hz, 1H) 3.86 (br.s, 1H) 4.88-5.06 (m, 3H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J=8Hz, 1H) 7.38 (t, J=8Hz, 1H) 7.51 (t, J=8Hz, 1H) 7.70 (d, J=8Hz, 1H)【０３５３】
ｆ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１５ｍｇ、シアン化ナトリウム２０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いの後濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサン溶媒で薄層クロマトグラフィー（３回展開）精製し、標記化合物１０．３ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.44 (s, 9H) 1.52-1.98 (m, 4H) 1.81(t, J=2Hz 3H) 3.24 (dd, J=7Hz, 12Hz, 1H) 3.30-3.40 (m, 1H) 3.46-3.56 (m, 1H), 3.72 (d, J=12Hz, 1H) 3.86 (br.s, 1H) 4.86-5.10 (m, 3H) 5.73 (s, 2H) 7.00 (d, J=8Hz, 1H) 7.42 (t, J=8Hz, 1H) 7.54 (dt, J=2Hz, 8Hz, 1H) 7.73 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H)【０３５４】
ｇ）８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル  塩酸塩
［１−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１０．３ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌの混合物を２０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸）溶媒を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物８．０ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.60-1.74 (m, 2H) 1.79 (t, J=2Hz, 3H) 1.88-2.03 (m, 2H) 3.14-3.28 (m, 2H) 3.42 (br.s, 1H) 3.52-3.82 (m, 2H) 4.98-5.12 (m, 2H) 5.58 (s, 2H) 7.26 (d, J=8Hz, 1H) 7.53 (t, J=8Hz, 1H) 7.66 (t, J=8Hz, 1H) 7.93 (d, J=8Hz, 1H) 8.16 (br.s, 3H)【０３５５】
[実施例２４８]
２−［８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド  トリフルオロ酢酸塩
a) ［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル７００ｍｇをジメチルスルホキシド７．０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１１４μｌ、炭酸カリウム２９９ｍｇを加えた。室温にて３０分攪拌後、反応液に４０ｍｌの水を加えた。室温で３０分間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、へキサンにて洗浄し、標記化合物を５４０mg得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.44 (s, 9H) 1.72-1.94 (m, 4H) 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.16-3.92 (m, 5H) 3.72 (s, 3H) 4.91 (dd, J= 17.6, 2.4Hz, 1H) 5.01 (d, J=17.6Hz, 1H)【０３５６】
b) ２−［８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド  トリフルオロ酢酸塩
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１０ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、サリチルアミド１０ｍｇ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物５．５４ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 436(MH+-CF3COOH)【０３５７】
[実施例２５８]
３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−５−（２−プロピニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
室温で３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩０．４４８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２９９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．０２３ｇ、および二炭酸ジ−ｔ−ブチル０．６４５ｇを加え、５時間攪拌した後、水酸化ナトリウムの５Ｎ水溶液２ｍｌを加え、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２００ｍｌおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液１００ｍｌに注ぎ、有機層を水１００ｍｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物０．２９８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.50 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.41 (m, 4H) 3.63 (m, 4H) 5.06 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.17 (s, 1H) 9.92 (br.s, 1H)【０３５８】
ｂ）  ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−５−（２−プロピニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．０１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．００５ｇおよび３−ブロモ−１−プロピン０．００３ｍｌを加え、室温で１０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１ｍｌ、水１ｍｌを加え分液し、有機層を濃縮し残渣をジクロロメタン０．５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．０１１ｇを得た。
MS m/e (ESI) 311.29(MH+-CF3COOH)【０３５９】
[実施例２６６]
３−（２−ブチニル）−５−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモ−３′−メトキシアセトフェノンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 421.33(MH+-CF3COOH)【０３６０】
[実施例２６７]
２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリル  トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモメチルベンゾニトリルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.81 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.66-3.70 (m, 4H) 5.15 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.62 (s, 2H) 7.34 (dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H) 7.45 (td, J=7.6, 1.5Hz, 1H) 7.59 (td, J=7.6, 1.7Hz, 1H) 7.75 (dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 
MS m/e (ESI) 388.32(MH+-CF3COOH)【０３６１】
[実施例２９７]
２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］−３−フルオロベンゾニトリル  トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモメチル−３−フルオロベンゾニトリルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 406.25(MH+-CF3COOH)【０３６２】
[実施例３０８]
３−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ４−（１−ベンジル−６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルおよびベンジルブロマイドを実施例１１６ｄと同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.48 (s, 9H) 3.13-3.18 (m, 4H) 3.50-3.54 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 5.61 (s, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.20-7.35(m, 10H) 8.22 (s, 1H) 【０３６３】
ｂ）  ３−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−（１−ベンジル−６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを実施例１１７と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ  3.31-3.37 (m, 4H) 3.40-3.46 (m, 4H) 5.68 (s, 2H) 7.22-7.36(m, 5H) 8.25 (s, 1H) 
MS m/e (ESI) 311.24(MH+-CF3COOH)【０３６４】
[実施例３０９]
３−ベンジル−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ４−（１−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
３−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩を実施例２５８ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.47 (s, 9H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.47-3.52 (m, 4H) 5.58 (s, 2H) 7.20-7.34(m, 5H) 8.20 (s, 1H) 10.04 (br.s, 1H)【０３６５】
ｂ）  ３−ベンジル−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−（１−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルとヨウ化メチルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ  3.29-3.35 (m, 4H) 3.36-3.41 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.68 (s, 2H) 7.21-7.34(m, 5H) 8.20 (s, 1H) 
MS m/e (ESI) 325.01(MH+-CF3COOH)【０３６６】
[実施例３１１]
３−ベンジル−５−（２−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［１−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルおよび（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  3.11 (t, J=8.1Hz, 2H) 3.24-3.29 (m, 4H) 3.37-3.42 (m, 4H) 4.46 (t, J=8.1Hz, 2H) 5.58 (s, 2H)  7.09-7.34 (m, 10H)  8.20 (s, 1H) 
MS m/e (ESI) 415.54(MH+-CF3COOH)【０３６７】
[実施例３３２]
１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ４−［１−（２−ブチニル）−４−（シアノ−ヒドロキシメチル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−メトキシカルボニル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルのアセトニトリル１５ｍｌ溶液にシアン化ナトリウム０．２００ｇおよび酢酸０．０１０ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌを加え、水５０ｍｌで２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出分画より、標記化合物０．２７４ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.56-3.60 (m, 4H) 3.95 (s, 3H) 4.68 (d, J=9.0Hz, 1H) 4.82 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.72 (d, J=9.0Hz, 1H)【０３６８】
ｂ）  ４−［１−（２−ブチニル）−４−（カロバモイル−ヒドロキシメチル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
５℃で４−［１−（２−ブチニル）−４−（シアノ−ヒドロキシメチル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．２７４ｇのメタノール８ｍｌ溶液に過酸化水素３０％水溶液３．２ｍｌおよび２８％アンモニア水３．２ｍｌを加え１５時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−酢酸エチル（１：９）溶出分画より、標記化合物０．０３９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.54-3.57 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 4.33-4.37 (br.s, 1H) 4.77 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.54 (s, 1H) 5.63 (s, 1H) 6.82 (s, 1H)【０３６９】
ｃ）  ４−［４−アミノオキサリル−１−（２−ブチニル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
０℃で４−［１−（２−ブチニル）−４−（カルバモイル−ヒドロキシメチル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．０３８ｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０５１ｍｌおよび三酸化硫黄ピリジン０．０５８ｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を加え、１５時間室温で攪拌した。更にトリエチルアミン０．１０２ｍｌおよび三酸化硫黄ピリジン０．１１６ｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を加え、８時間室温で攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層を硫酸１％水溶液２０ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）溶出分画より、標記化合物０．０２１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.56-3.59 (m, 4H) 3.84 (s, 3H) 4.84 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.62 (br.s, 1H) 7.02 (br.s, 1H)【０３７０】
ｄ）  ４−［１−（２−ブチニル）−４−カルバモイル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［４−アミノオキサリル−１−（２−ブチニル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを実施例１１５ｈと同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.50 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.46-3.50 (m, 4H) 3.63-3.66 (m, 4H) 3.99 (s, 3H) 5.12 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.16 (s, 1H) 8.85 (s, 1H)【０３７１】
ｅ）  １−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−４−カルバモイル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを実施例１１５ｉと同様に処理し、標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 330.18(MH+-CF3COOH)【０３７２】
[実施例３３８]
３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル
２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル［ＣＡＳ  Ｎｏ  ５０８４７−０９−１］９０．６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム６９．８ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン７４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液を加え、５０℃で８時間加熱した。酢酸エチル１ｌと水５００ｍｌを加え、有機層を水５００ｍｌで２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）溶出分画より標記化合物４８．０ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 4.85 (q, J=2.3Hz, 2H)【０３７３】
ｂ）  ２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル
２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル４８．０ｇのエタノール５００ｍｌ溶液に濃硫酸２５ｍｌを加え、１１０時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル５００ｍｌと水５００ｍｌに溶解し、水酸化カリウムでｐＨ８に調整した。水層を酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）溶出分画より標記化合物２１．７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.43 (t, J=7.0Hz, 3H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 4.46 (q, J=7.0Hz, 2H) 4.85 (q, J=2.3Hz, 2H)【０３７４】
ｃ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル２１．７ｇを実施例１１５ｂと同様に処理し、標記化合物２５．１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.43 (t, J=7.0Hz, 3H) 1.49 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 4.44 (q, J=7.0Hz, 2H) 4.68 (q, J=2.3Hz, 2H)【０３７５】
ｄ）  ４−［１−（２−ブチニル）−４−カルボキシ−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル２５．１ｇのエタノール５００ｍｌ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１６ｍｌを加え、２時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル１ｌおよび水５００ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸５０ｍｌを加えた。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液２００ｍｌで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し標記化合物２３．２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.49 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 4.68 (q, J=2.3Hz, 2H)【０３７６】
ｅ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
−１０℃で４−［１−（２−ブチニル）−４−カルボキシ−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル２２．９ｇのテトラヒドロフラン６００ｍｌにトリエチルアミン６．９ｇおよびクロロギ酸イソブチル１０．１９ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した。沈殿物を濾過で除去した後、溶液を再び−１０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム９．４５ｇの水１００ｍｌ溶液を滴下した。１時間後、酢酸エチル５００ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸でｐＨ５に一度調整した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ１０に調整した。有機層を水５００ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）溶出分画より標記化合物１９．１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.26 (t, J=6.3Hz, 1H) 3.13-3.17 (m, 4H) 3.53-3.57 (m, 4H) 4.58 (q, J=2.3Hz, 2H) 4.64 (d, J=6.3Hz, 2H)【０３７７】
ｆ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．３５ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液に二酸化マンガン３．２８ｇを加え、反応液を室温で１５時間、加熱還流下で５時間攪拌した後、濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出分画より標記化合物１．１１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.50 (s, 9H) 1.88 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.24-3.28 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 4.70 (q, J=2.3Hz, 2H) 9.87 (s, 1H)【０３７８】
ｇ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
５℃で窒素の雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸エチル０．２４３ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に水素化ナトリウム０．０３８ｇを加えた。４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．３１０ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌを加え、３０分攪拌した。酢酸エチル５０ｍｌおよび０．１Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍｌを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）溶出分画より標記化合物０．３８０ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.33 (t, J=7.4Hz, 3H) 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.25 (q, J=7.4Hz, 2H) 4.59 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.70 (d, J=15.8Hz, 1H) 7.50 (d, J=15.8Hz, 1H)【０３７９】
ｈ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−カルボキシビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを実施例３３８ｄと同様に処理し標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.59 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.70 (d, J=15.8Hz, 1H) 7.50 (d, J=15.8Hz, 1H)【０３８０】
ｉ）  ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−アジドカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
窒素の雰囲気下、４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−カルボキシビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．２００ｇ、トリエチルアミン０．０７３ｍｌおよびジフェニルホスホン酸アジド０．１０８ｍｌのｔ−ブタノール２ｍｌ溶液を４時間５０℃で加熱した。酢酸エチル５０ｍｌを加え、水２０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出分画より標記化合物０．１７８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.48 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.59 (q, J=2.2Hz, 2H) 6.67 (d, J=15.4Hz, 1H) 7.56 (d, J=15.4Hz, 1H)【０３８１】
ｊ）  ４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
窒素の雰囲気下、４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−アジドカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．１７８ｇのｔ−ブタノール１０ｍｌ溶液を１５時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１１）溶出分画より標記化合物０．１６９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.16-3.19 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.51 (q, J=2.2Hz, 2H) 5.83 (d, J=15.0Hz, 1H) 6.43-6.53 (m, 1H) 7.55-7.66 (m, 1H)【０３８２】
ｋ）  ４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブチニル）−５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを実施例３３２ｂと同様に処理し標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.21-3.25 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.68 (q, J=2.2Hz, 2H) 5.90 (br.s, 1H) 6.36 (br.d, J=14.8Hz, 1H)  6.92 (br.d, J= 8.4Hz, 1H) 7.45 (br.s, 1H) 7.52 (m, 1H)【０３８３】
ｌ）  ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブチニル）−５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル０．００７５ｇのエタノール０．３ｍｌ溶液に５Ｎ塩酸０．１ｍｌを加え、１５時間室温で攪拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．００４３ｇを得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 5.15 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.60 (d, J=7.1Hz, 1H) 7.18 (d, J=7.1Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 272.32(MH+-CF3COOH)【０３８４】
[実施例３３９]
３−（２−ブチニル）−５−（２−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
ａ）  ４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩を実施例２５８ａと同様に処理し標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ  1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.35-3.39 (m, 4H) 3.60-3.64 (m, 4H) 5.07 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.55 (d, J=7.1Hz, 1H) 6.97 (d, J=7.1Hz, 1H)【０３８５】
ｂ）  ３−（２−ブチニル）−５−（２−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルおよび（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.05 (t, J=7.3Hz, 2H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 4.26 (t, J=7.3Hz, 2H) 5.18 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.46 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.15 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.16-7.30 (m, 5H)
MS m/e (ESI) 376.36(MH+-CF3COOH)【０３８６】
[実施例３４０]
３−（２−ブチニル）−５−（２−フェノキシエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモエチルフェニルエーテルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.80 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 4.30 (t, J=5.5Hz, 2H) 4.44 (t, J=5.5Hz, 2H) 5.16 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.59 (d, J=6.1Hz, 1H) 6.87-6.91 (m, 3H) 7.20-7.24 (m, 2H) 7.50 (d, J=6.1Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 392.34(MH+-CF3COOH)【０３８７】
[実施例３４１]
３−（２−ブチニル）−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.79 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.46-3.50 (m, 4H) 3.64-3.68 (m, 4H) 5.16 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.61 (s, 2H) 6.65 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.37 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.57 (t, J=8.0Hz, 2H) 7.69 (t, J=8.0Hz, 1H) 8.10 (d, J=8.0Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 392.34(MH+-CF3COOH)【０３８８】
[実施例４１０]
7-(2-ブチニル)-1,3-ジメチル-8-(ピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
a)  4-[7-(2-ブチニル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-カルボン酸第三ブチルエステル
8-クロロテオフィリン4.9gおよび炭酸カリウム5gをN,N-ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、1-ブロモ-2-ブチン2.4mlを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、7-(2-ブチニル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン3.8gを得た。次いで得られた7-(2-ブチニル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン1.8gおよび1-ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル3.7gを150℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン-酢酸エチル(1:4)溶出分画より標記化合物1.6gを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.49 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.33-3.36 (m, 4H) 3.40 (s, 3H) 3.52 (s, 3H) 3.58-3.61 (m, 4H) 4.88 (q, J=2.4Hz, 2H)【０３８９】
b) 7-(2-ブチニル)-1,3-ジメチル-8-(ピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
4-[7-(2-ブチニル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-カルボン酸第三ブチルエステル2.5gをトリフルオロ酢酸15mlに溶解し、室温にて30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をNHシリカゲル(アミノ基で表面処理をされたシリカゲル：富士シリシア化学製  NH-DM2035)を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より標記化合物1.6gを得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.13-3.16 (m, 4H) 3.40 (s, 3H) 3.46-3.48 (m, 4H ) 3.52 (s, 3H) 4.87 (q, J=2.4Hz, 2H)【０３９０】
[試験例１]
ＤＰＰＩＶ阻害作用の測定
反応用緩衝液（50mM Tris-HCl pH7.4, 0.1% BSA）にブタ腎臓より得られたＤＰＰ−ＩＶを１０ｍＵ／ｍＬになるよう溶解し、これを１１０μｌ添加した。さらに薬物を１５μｌ添加した後、室温で２０分間インキュベーションし、２ｍＭに溶解したGly-Pro-p-nitroanilideを２５μｌ（最終濃度０．３３ｍＭ）加えて、酵素反応を開始した。反応時間は２０分とし、１Ｎ  リン酸溶液２５μｌ加え、反応を停止した。この４０５ｎｍにおける吸光度を測定し、酵素反応阻害率を求めＩＣ５０を算出した。【０３９１】
[表１]
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実施例番号      ＩＣ５０（μＭ）
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実施例１         ０．２８７
実施例４         ０．２１１
実施例７         ０．４０１
実施例９         ０．１４１
実施例１２       ０．１８３
実施例１３       ０．１２５
実施例１６       ０．２７２
実施例２０       ０．１５２
実施例２２       ０．１７０
実施例２９       ０．３１０
実施例５３       ０．０４６９
実施例６４       ０．１２６
実施例７３       ０．０３３４
実施例７６       ０．０８６５
実施例７９       ０．０３５７
実施例８２       ０．１６１
実施例８３       ０．０２７４
実施例８６       ０．００４０８
実施例８８       ０．００２８９
実施例９８       ０．００９６９
実施例１０９     １．４８
実施例１１９     ０．１５４
実施例１２０     ０．１１６
実施例１２２     ０．０１５３
実施例１２９     ０．１１５
実施例１４２     ０．０６８５
実施例１４６     ０．０８１７
実施例１５９     ０．０３７７
実施例２２９     ０．００８９７
実施例２３０     ０．０００８９０
実施例２３４     ０．００１７４
実施例２３５     ０．００１４４
実施例２３８     ０．００１１９
実施例２４３     ０．００２１５
実施例２４８     ０．００６４０
実施例２６６     ０．００１５５
実施例２６７     ０．００７２２
実施例２９７     ０．００６２２
実施例３１１     ０．０７７５
実施例３４１     ０．００７３２
--------------------------------【０３９２】
[試験例２]
[実験方法]
実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ)モデルは多発性硬化症の動物モデルとして用いられているが、実験は以下のように行った。【０３９３】
ＰＢＳ（リン酸緩衝液）にＭＯＧ（myeline oligodendrocyte glycoprotein ）ペプチド（MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK ）を１mg/mlになるように溶解し、５mg/mlの割合で結核死菌（M.tuberculosis H37 RA）を含むアジュバントと混ぜ合わせ、エマルジョンを作製した。このエマルジョンを雄性C57BL/６マウス各々の横腹部に５０μlずつ４箇所、皮下に免疫を行った。更に百日咳毒素をＰＢＳに溶解し各々のマウスに３０ngづつ初回免疫時とその２日後に静脈内より投与した。ＥＡＥのスコアは以下に示すように、０から５までの段階で評価し、スコアカードに記入した。【０３９４】
０：変化なし、１：完全な尾部の弛緩、２：弱い後肢歩行障害、３：後肢麻痺、４：前肢麻痺、５：死亡
下記の化合物を、０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液に目的の濃度（各々３０mg/kg）になるように懸濁または溶解した。【０３９５】
化合物１Ｘ：７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
化合物２Ｘ：２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド
化合物３Ｘ：２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩 【０３９６】
[実験結果]
化合物１Ｘ、化合物２Ｘ、化合物３Ｘの３化合物に関して、免疫後７日目から、マウスに一回の投与につき１０ｍｌ／ｋｇの割合で、１日２回経口投与することで、ＥＡＥモデルにおける効果を評価した。２回の実験を行い、両実験ともにコントロール群（ＭＣ溶液投与群）は、初回免疫後１２日ごろから、ＥＡＥ症状を示し始め１６日目にほぼ全例発症した。これら３化合物を投与した場合、コントロール群に比べＥＡＥ症状の発症の程度は弱く、明確な抑制作用を示した。【０３９７】
化合物１Ｘを投与したマウス、コントロール群、正常マウスのＥＡＥ症状の対比結果を図１に示す。
化合物２Ｘ、化合物３Ｘをそれぞれ投与したマウス、コントロール群のＥＡＥ症状の対比結果を図２に示す。
【産業上の利用可能性】
【０３９８】
本発明に係る縮合イミダゾール誘導体は、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有し、多発性硬化症の治療剤または予防剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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