【手続補正書】
【提出日】平成30年5月15日(2018.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）血液凝固タンパク質および（ｂ）少なくとも１つの水溶性ポリマーを含む、修飾血液凝固タンパク質であって、
該血液凝固タンパク質は、ｉ）第ＩＸ因子（ＦＩＸ）生物学的活性を有する血液凝固タンパク質およびｉｉ）第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）生物学的活性を有する血液凝固タンパク質から成る群より選択され、
該水溶性ポリマーは、ポリシアル酸（ＰＳＡ）を含み、そしてリンカーが、該（ａ）の血液凝固タンパク質に１つまたはそれ以上の酸化炭水化物部分にて結合され、
該修飾血液凝固タンパク質は、該１つまたはそれ以上の酸化炭水化物部分と該水溶性ポリマー上の該リンカーとの間にオキシム連結を有し、そして
該修飾血液凝固タンパク質は、非修飾状態における該（ａ）の血液凝固タンパク質に対して少なくとも５０％〜１５０％である特異的活性を有し、そして該活性が、血液凝固因子抗原値に対する色原体活性の割合（血液凝固因子：Ｃｈｒ：血液凝固因子：Ａｇ）によって決定される、
修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２】
前記血液凝固タンパク質が、ＦＩＸ生物学的活性を有する血液凝固タンパク質であり、そして前記修飾血液凝固タンパク質が、非修飾状態における前記（ａ）の血液凝固タンパク質に対して少なくとも６０％〜１５０％である特異的活性を有し、そして該活性が、血液凝固因子抗原値に対する色原体活性の割合（血液凝固因子：Ｃｈｒ：血液凝固因子：Ａｇ）によって決定される、請求項１に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項３】
前記血液凝固タンパク質が、ＦＶＩＩＩ生物学的活性を有する血液凝固タンパク質であり、そして前記修飾血液凝固タンパク質が、非修飾状態における前記（ａ）の血液凝固タンパク質に対して少なくとも７０％〜１５０％である特異的活性を有し、そして該活性が、血液凝固因子抗原値に対する色原体活性の割合（血液凝固因子：Ｃｈｒ：血液凝固因子：Ａｇ）によって決定される、請求項１に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項４】
前記リンカーが、１〜５０個のエチレングリコール単位を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項５】
前記リンカーが、２または４個のエチレングリコール単位を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項６】
前記ＰＳＡが、５〜５００個のシアル酸単位から成る、請求項１から５のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項７】
前記ＰＳＡが、１０〜３００個のシアル酸単位から成る、請求項１から６のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項８】
前記ＰＳＡが、２０００Ｄａ〜４５０００Ｄａの分子量を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項９】
前記ＰＳＡが、３０００Ｄａ〜３５０００Ｄａの分子量を有する、請求項１から５および８のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１０】
前記ＰＳＡが、５０００Ｄａ〜２５０００Ｄａの分子量を有する、請求項１から５、８および９のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１１】
前記血液凝固タンパク質の前記酸化炭水化物部分は、該血液凝固タンパク質の活性化ペプチド内に位置している、請求項１から１０のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１２】
前記血液凝固タンパク質が完全長の血液凝固タンパク質である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１３】
前記血液凝固タンパク質が、ＦＶＩＩＩ生物学的活性を有する完全長の血液凝固タンパク質である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１４】
前記リンカーが１〜５０個のエチレングリコール単位を含み、酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）である、請求項７に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１５】
前記リンカーが２または４個のエチレングリコール単位を有し、酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）である、請求項７に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１６】
前記水溶性ポリマーが３０００Ｄａ〜３５０００Ｄａの分子量を有するＰＳＡであり、前記リンカーが１〜５０個のエチレングリコール単位を含み、酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）である、請求項１に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１７】
前記水溶性ポリマーが３０００Ｄａ〜３５０００Ｄａの分子量を有するＰＳＡであり、前記リンカーが２または４個のエチレングリコール単位を有し、酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）である、請求項１に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１８】
（ａ）血液凝固タンパク質および（ｂ）少なくとも１つの水溶性ポリマーを含む、修飾血液凝固タンパク質であって、
該血液凝固タンパク質は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）、フォンヴィレブランド因子（ＶＷＦ）、第ＦＶ因子（ＦＶ）、第Ｘ因子（ＦＸ）、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）、トロンビン（ＦＩＩ）、プロテインＣ、プロテインＳ、ｔＰＡ、ＰＡＩ−１、組織因子（ＴＦ）、およびＡＤＡＭＴＳ１３プロテアーゼ、またはその生物学的に活性なフラグメント、誘導体、もしくは変異体から成る群より選択され、
該水溶性ポリマーは、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、多糖類、プルラン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、デンプン、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリンおよびポリホスファゼンから成る群より選択され、そしてリンカーが、該（ａ）の血液凝固タンパク質に１つまたはそれ以上の酸化炭水化物部分にて結合され、
該修飾血液凝固タンパク質は、該１つまたはそれ以上の酸化炭水化物部分と該水溶性ポリマー上の該リンカーとの間にオキシム連結を有する、
修飾血液凝固タンパク質。
【請求項１９】
前記修飾血液凝固タンパク質が、非修飾状態における前記（ａ）の血液凝固タンパク質に対して少なくとも５０％〜１５０％である特異的活性を有し、そして該活性が、血液凝固因子抗原値に対する色原体活性の割合（血液凝固因子：Ｃｈｒ：血液凝固因子：Ａｇ）によって決定される、請求項１８に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２０】
前記血液凝固タンパク質が、ＦＩＸ生物学的活性を有する血液凝固タンパク質であり、そして前記修飾血液凝固タンパク質が、非修飾状態における前記（ａ）の血液凝固タンパク質に対して少なくとも６０％〜１５０％である特異的活性を有し、そして該活性が、血液凝固因子抗原値に対する色原体活性の割合（血液凝固因子：Ｃｈｒ：血液凝固因子：Ａｇ）によって決定される、請求項１８に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２１】
前記血液凝固タンパク質が、ＦＶＩＩＩ生物学的活性を有する血液凝固タンパク質であり、そして前記修飾血液凝固タンパク質が、非修飾状態における前記（ａ）の血液凝固タンパク質に対して少なくとも７０％〜１５０％である特異的活性を有し、そして該活性が、血液凝固因子抗原値に対する色原体活性の割合（血液凝固因子：Ｃｈｒ：血液凝固因子：Ａｇ）によって決定される、請求項１８に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２２】
前記リンカーが、１〜５０個のエチレングリコール単位を含む、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２３】
前記リンカーが、２または４個のエチレングリコール単位を有する、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２４】
前記ＰＳＡが、５〜５００個のシアル酸単位から成る、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２５】
前記ＰＳＡが、１０〜３００個のシアル酸単位から成る、請求項１８から２４のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２６】
前記ＰＳＡが、２０００Ｄａ〜４５０００Ｄａの分子量を有する、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２７】
前記ＰＳＡが、３０００Ｄａ〜３５０００Ｄａの分子量を有する、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２８】
前記ＰＳＡが、５０００Ｄａ〜２５０００Ｄａの分子量を有する、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項２９】
前記血液凝固タンパク質の前記酸化炭水化物部分は、該血液凝固タンパク質の活性化ペプチド内に位置している、請求項１８から２８のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項３０】
前記血液凝固タンパク質が完全長の血液凝固タンパク質である、請求項１８から２９のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。
【請求項３１】
前記血液凝固タンパク質が、ＦＶＩＩＩ生物学的活性を有する完全長の血液凝固タンパク質である、請求項１８から２９のいずれか一項に記載の修飾血液凝固タンパク質。