【手続補正書】
【提出日】平成30年6月20日(2018.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物系において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現をアップレギュレートするための医薬製剤の製造における少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、前記使用は、
前記生物系を前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含み、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが１０乃至３０ヌクレオチドであり、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記ＢＤＮＦポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドの重複領域において、前記天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズする、使用。
【請求項２】
インビトロまたはインビボでの患者の細胞または組織において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現をアップレギュレートするための医薬製剤の製造における少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、前記使用は、
前記患者の細胞または組織を前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含み、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが１０乃至３０ヌクレオチドであり、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記ＢＤＮＦポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドの重複領域において、前記天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズする、使用。
【請求項３】
患者において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現をアップレギュレートするための医薬製剤の製造における少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、前記使用は、
前記患者に前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含み、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが１０乃至３０ヌクレオチドであり、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記ＢＤＮＦポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドの重複領域において、前記天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズする、使用。
【請求項４】
前記天然アンチセンスポリヌクレオチドの重複領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７の３０３乃至５２７のヌクレオチドにおいて２２５のヌクレオチドが重複する領域の配列を有する、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾された糖部分、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間連結、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド、およびこれらの組み合わせから選択される１つ以上の修飾を含む、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記１つ以上の修飾は、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾された糖部分、２’−メトキシ修飾された糖部分、２’−Ｏ−アルキル修飾された糖部分、二環式糖部分、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの修飾された糖部分を含む、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記１つ以上の修飾は、ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスノチオエート、ホスホルアミデート、カルバメート、炭酸塩、ホスホトリエステル、アセタミダート、カルボキシメチルエステル、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間連結を含む、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記１つ以上の修飾は、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、アラビノ‐核酸（ＦＡＮＡ）、アナログ、誘導体、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの修飾されたヌクレオチドを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
前記天然アンチセンスポリヌクレオチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の１乃至１２７９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４の１乃至１４７８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の１乃至１４３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６の１乃至２３２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７の１乃至２０３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８の１乃至２３６４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０の１乃至９０６、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１の１乃至９９２のヌクレオチドからなる群から選択される配列から本質的になる配列を有する、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、
２２５ヌクレオチドの重複領域の２乃至１５のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１６乃至２９のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の３０乃至４３のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の４４乃至５７のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の５８乃至７１のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の７２乃至８５のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の８６乃至９９のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１００乃至１１３のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１１４乃至１２７のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１２８乃至１４１のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１４２乃至１５３のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１５４乃至１６９のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１７０乃至１８１のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１８２乃至１９７のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１９８乃至２１１のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の２１２乃至２２５のヌクレオチド、または
２２５ヌクレオチドの重複領域の３乃至１８のヌクレオチドの配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズする、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド２乃至１５の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１６乃至２９の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド３０乃至４３の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド４４乃至５７の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド５８乃至７１の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド７２乃至８５の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド８６乃至９９の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１００乃至１１３の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１１４乃至１２７の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１２８乃至１４１の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１４２乃至１５３の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１５４乃至１６９の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１７０乃至１８１の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１８２乃至１９７の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１９８乃至２１１の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド２１２乃至２２５の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６の配列を有する、または
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド３乃至１８の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５の配列を有する、請求項４乃至１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６、１７、１８、１９、２３、２４、２７、２９、および３０の１つの配列を含む、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６、１９、および２３の１つの配列を含む、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４の配列を含む、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記天然アンチセンスポリヌクレオチドの重複領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７のヌクレオチド３０３乃至５２７において２２５ヌクレオチドの重複領域の配列を有し、アップレギュレートされた機能は、神経細胞の生存、神経細胞の増殖、またはその両方である、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記天然アンチセンスポリヌクレオチドの重複領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７のヌクレオチド３０３乃至５２７において２２５ヌクレオチドの重複領域の配列を有し、ＢＤＮＦポリヌクレオチドの発現は、海馬、前頭皮質、またはその両方においてアップレギュレートされる、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
少なくとも１つの修飾を含む、長さが１２乃至３０ヌクレオチドの合成の修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも１つの修飾は、少なくとも１つの修飾された糖部分、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間連結、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド、およびこれらの組み合わせから選択され、前記オリゴヌクレオチドは、ＢＤＮＦポリペプチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドにハイブリダイズするアンチセンス化合物であり、正常対照と比較して、インビボまたはインビトロでの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子の機能および／または発現をアップレギュレートし、前記オリゴヌクレオチドは、ＢＤＮＦポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドの重複領域において、前記天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
前記天然アンチセンスポリヌクレオチドの重複領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７のヌクレオチド３０３乃至５２７において２２５ヌクレオチドの重複領域の配列を有する、請求項１７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
前記天然アンチセンスポリヌクレオチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の１乃至１２７９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４の１乃至１４７８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の１乃至１４３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６の１乃至２３２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７の１乃至２０３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８の１乃至２３６４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０の１乃至９０６、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１の１乃至９９２のヌクレオチドからなる群から選択される配列から本質的になる配列を有する、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
前記オリゴヌクレオチドは、
２２５ヌクレオチドの重複領域の２乃至１５のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１６乃至２９のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の３０乃至４３のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の４４乃至５７のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の５８乃至７１のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の７２乃至８５のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の８６乃至９９のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１００乃至１１３のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１１４乃至１２７のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１２８乃至１４１のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１４２乃至１５３のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１５４乃至１６９のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１７０乃至１８１のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１８２乃至１９７のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の１９８乃至２１１のヌクレオチド、
２２５ヌクレオチドの重複領域の２１２乃至２２５のヌクレオチド、または
２２５ヌクレオチドの重複領域の３乃至１８のヌクレオチドの配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズする、請求項１９に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
前記オリゴヌクレオチドは、２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド２乃至１５の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１６乃至２９の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド３０乃至４３の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド４４乃至５７の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド５８乃至７１の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド７２乃至８５の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド８６乃至９９の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１００乃至１１３の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１１４乃至１２７の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１２８乃至１４１の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１４２乃至１５３の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１５４乃至１６９の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１７０乃至１８１の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１８２乃至１９７の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド１９８乃至２１１の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７の配列を有する、
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド２１２乃至２２５の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６の配列を有する、または
２２５ヌクレオチドの重複領域のヌクレオチド３乃至１８の配列に対して少なくとも９０％の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５の配列を有する、請求項２０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２２】
請求項１７乃至２１のいずれかに記載の少なくとも１つの修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、インビボまたはインビトロでの患者の細胞または組織において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現をアップレギュレートするための組成物。
【請求項２３】
請求項１７乃至２１のいずれかに記載の少なくとも１つの修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、生物系において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現をアップレギュレートするための組成物。
【請求項２４】
請求項１７乃至２１のいずれかに記載の少なくとも１つの修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、患者において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの発現に関係する疾患を処置するための組成物。
【請求項２５】
アップレギュレートされた機能は、神経細胞の生存、神経細胞の増殖、またはその両方である、請求項１７乃至２１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項２２乃至２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
ＢＤＮＦポリヌクレオチドの発現は、海馬、前頭皮質、またはその両方においてアップレギュレートされる、請求項１７乃至２１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項２２乃至２４のいずれか１項に記載の組成物。