(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、１種又は複数種のヒストンデアセチラーゼ酵素（ＨＤＡＣ）への結合に有用な化合物である。本出願は、ＨＤＡＣのポジトロン放出断層撮影イメージング用の放射性トレーサーとして有用な放射標識化合物をさらに提供する。非標識化合物及び標識化合物の調製方法、診断方法、及びＨＤＡＣに関連する疾患を処置する方法も提供される。
2020516628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020516628.tif 000107
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ（ＲＣ）−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル及びＣ６〜１０アリールはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１は−Ｎ（ＲＮ）−である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１は−ＣＨ（ＲＣ）−である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲｃはＨである、請求項１又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌ１は結合である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌ１はＣ１〜６アルキレン基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｌ１は、メチレン及びプロピレンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌ２は結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌ２はメチレンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、１個又は２個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル基で任意選択的に置換されているＣ６〜１０シクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及び６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニルからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１はアダマンチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２はＮである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘ２はＣＲ２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２はＨ又はＦである、請求項１〜１３又は１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２はＦである、請求項１〜１３又は１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｘ３はＮである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｘ３はＣＲ３である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３はＨ又はＦである、請求項１〜１７又は１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３はＨである、請求項１〜１７又は１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｘ２及びＸ３はそれぞれＮである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＣＲ３である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ２はＦであり、且つＲ３はＨである、請求項１〜１３、１５又は１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ４はＨ又はＣＦ３である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ４はＨである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ５はＨ又はＣＦ３である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ５はＨである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２はＦであり、且つＲ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、請求項１〜１３、１５、１９又は２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１〜３アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
前記式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化２】
2020516628.tif 000108
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【化３】
2020516628.tif 000109
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【化４】
2020516628.tif 000110
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化５】
2020516628.tif 000111
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも１個の放射性同位体を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
前記化合物又は薬学的に許容される塩は、１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される少なくとも１個の放射性同位体を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも１個の１８Ｆ放射性同位体を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
前記式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
【化６】
2020516628.tif 000112
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記式Ｉの化合物は、
【化７】
2020516628.tif 000113
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物は、
【化８】
2020516628.tif 000114
【化９】
2020516628.tif 000115
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記式Ｉの化合物は、
【化１０】
2020516628.tif 000116
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４４】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害する方法であって、前記ＨＤＡＣ酵素と、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む方法。
【請求項４５】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害することは、前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を調節解除することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、請求項４４又は４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１の内のＨＤＡＣ６  １つ又は複数を選択的に阻害する、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記方法はインビトロでの方法である、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記方法はインビボでの方法である、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
対象を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、請求項３６〜３９〜４２のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
【請求項５１】
細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）前記細胞又は組織と、請求項３６〜３９〜４２のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること；及び
ｉｉ）前記細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
【請求項５２】
対象中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、請求項３６〜３９〜４２のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
【請求項５３】
対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、請求項３６〜３９〜４２のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
【請求項５４】
対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
ｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること；
ｉｉ）前記対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること；
ｉｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること；及び
ｉｖ）工程ｉ）の画像と工程ｉｉｉ）の画像とを比較すること
を含む方法。
【請求項５５】
前記撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選択される、請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記撮像技術はポジトロン放出断層撮影イメージングである、請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
対象の脳を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、請求項３６〜３９〜４２のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
【請求項５９】
疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、前記疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項６０】
前記疾患は癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌は固形腫瘍を含む、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌は血液癌である、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記血液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記癌は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患は中枢神経系の疾患である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
前記中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む、請求項５９又は６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記中枢神経系の疾患は鬱病である、請求項５９又は６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハンチントン病からなる群から選択される、請求項５９又は６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む、請求項５９、６８又は７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記中枢神経系の疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、請求項５９又は６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記中枢神経系の疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している、請求項５９又は６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患は炎症性自己免疫疾患である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７５】
前記炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記炎症性自己免疫疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している、請求項５９、７４又は７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
投与された前記化合物の約０．１％〜約５％が血液脳関門を通過する、請求項４９〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
投与された前記化合物は、脳：血漿比が少なくとも約１：１〜少なくとも約５０：１である、請求項４９〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
対象の癌を処置する方法であって、
ｉ）前記癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；及び
ｉｉ）前記対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
【請求項８０】
対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
ｉ）前記中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；及び
ｉｉ）前記対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
【請求項８１】
対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
ｉ）前記炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること、及び
ｉｉ）前記対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
【請求項８２】
前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、請求項７９〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究又は開発
本発明は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号Ｒ０１  ＮＳ０９９２５０の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／４８４，２０７号明細書の利益を主張し、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本出願は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の阻害に有用な化合物を提供する。本出願は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現レベル及び／又は活性と関連する疾患の処置に有用な化合物（例えば、標識化合物又は非標識化合物）、並びに放射標識化合物を使用してＨＤＡＣ酵素を撮像する方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００４】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ＤＮＡパッケージング、遺伝子発現を調節するクロマチン改変酵素のファミリであり、生物レベルでの行動変化を介して、細胞レベルでの分化から高次の脳機能までの生物学的機能に関係している。証拠により、エピジェネティックなメカニズムとクロマチンにより媒介される神経可塑性とのターゲティングにより精神神経疾患の処置が改善され得るということがますます支持されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本出願は、特に、式Ｉ：
【化１】
2020516628.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ（ＲＣ）−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１〜６アルキレン基、連結性のＣ３〜１０シクロアルキル基、及び連結性の４〜１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１〜６アルキル基で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、Ｃ３〜１０シクロアルキル及びＣ６〜１０アリールはそれぞれ、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
一部の実施形態では、Ｘ１は−Ｎ（ＲＮ）−である。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択される。
【０００７】
一部の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ（ＲＣ）−である。一部の実施形態では、ＲＣはＨである。
【０００８】
一部の実施形態では、Ｌ１は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１〜６アルキレン基、連結性のＣ３〜１０シクロアルキル基、及び連結性の４〜１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１〜６アルキル基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１は、メチレン、
【化２】
2020516628.tif 000004
からなる群から選択され、
【化３】
2020516628.tif 000005
は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
【化４】
2020516628.tif 000006
は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示す。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ２はメチレンである。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、及び３−フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｘ２はＮである。一部の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＨ又はＦである。一部の実施形態では、Ｒ２はＦである。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｘ３はＮである。一部の実施形態では、Ｘ３はＣＲ３である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨ又はＦである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｘ２及びＸ３はそれぞれＮである。一部の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＣＲ３である。一部の実施形態では、Ｒ２はＦであり、且つＲ３はＨである。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｒ４はＨ又はＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｒ５はＨ又はＣＦ３である。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｒ２はＦであり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
【００１８】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり：
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１〜３アルキレン基、連結性のＣ６〜１０シクロアルキル基、及び連結性の４〜１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１〜３アルキル基で任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
【００１９】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン、
【化５】
2020516628.tif 000007
からなる群から選択され、
【化６】
2020516628.tif 000008
は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
及び
【化７】
2020516628.tif 000009
は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示し、
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
【００２０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化８】
2020516628.tif 000010
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【化９】
2020516628.tif 000011
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【化１０】
2020516628.tif 000012
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化１１】
2020516628.tif 000013
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は薬学的に許容される塩は、１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【００２５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
【化１２】
2020516628.tif 000014
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１３】
2020516628.tif 000015
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１４】
2020516628.tif 000016
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２８】
本出願は、医薬組成物であって、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される単体とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００２９】
本出願は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害する方法であって、ＨＤＡＣ酵素と、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害することは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を調節解除すること（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）を含む。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である。一部の実施形態では、本化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１の内のＨＤＡＣ６  １つ又は複数を選択的に阻害する。
【００３０】
一部の実施形態では、本方法はインビトロでの方法である。一部の実施形態では、本方法はインビボでの方法である。
【００３１】
本出願は、対象を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【００３２】
本出願は、細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）この細胞又は組織と、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること；
及び
ｉｉ）この細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【００３３】
本出願は、対象中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【００３４】
本出願は、対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【００３５】
本出願は、対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
ｉ）この対象を撮像技術により撮像すること；
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること；
ｉｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること；
及び
ｉｖ）工程ｉ）の画像と工程ｉｉｉ）の画像とを比較すること
を含む方法をさらに提供する。
【００３６】
一部の実施形態では、この撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選択される。一部の実施形態では、この撮像技術はポジトロン放出断層撮影イメージングである。一部の実施形態では、このヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である。
【００３７】
本出願は、対象の脳を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【００３８】
本出願は、疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、この疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる群から選択される、方法をさらに提供する。
【００３９】
一部の実施形態では、この疾患は癌である。一部の実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、この癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、この癌は血液癌である。一部の実施形態では、この血液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される。一部の実施形態では、この癌は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する。一部の実施形態では、この癌は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する。
【００４０】
一部の実施形態では、この疾患は中枢神経系の疾患である。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は鬱病である。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハンチントン病からなる群から選択される。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している。
【００４１】
一部の実施形態では、この疾患は炎症性自己免疫疾患である。一部の実施形態では、この炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している。一部の実施形態では、この炎症性自己免疫疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している。
【００４２】
一部の実施形態では、投与された化合物の約０．１％〜約５％が血液脳関門を通過する。一部の実施形態では、投与された化合物は、脳：血漿比が少なくとも約１：１〜少なくとも約５０：１である。
【００４３】
本出願は、対象の癌を処置する方法であって、
ｉ）この癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
【００４４】
本出願は、対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
ｉ）この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
【００４５】
本出願は、対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
ｉ）この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること、
及び
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
【００４６】
一部の実施形態では、このヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である。
【００４７】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明での使用のために本明細書では方法及び材料が説明されているが、当分野で既知の他の適切な方法及び材料も使用し得る。材料、方法、及び例は一例にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が支配するだろう。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、ヒト神経前駆細胞ヒストン及びチューブリンのアセチル化アッセイの結果を示す図である。
【図２Ａ】図２：図２Ａは、［１８Ｆ］放射標識４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（実施例２）を注射したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの全脳ＲＯＩの平均化した（ｎ＝３）時間−放射能曲線を示す図である。ブロックされた動物では、１ｍｇ／ｋｇの非標識４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（実施例１）を放射性トレーサーの投与の直前に注射し、ベースラインの動物をビヒクルで処置した。
【図２Ｂ】図２Ｂは、［１８Ｆ］放射標識４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（実施例２）を注射したＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットのＰＥＴ画像を示す。この画像は、３０〜９０分からまとめた矢状スライスを示す。
【図３】図３は、実施例１の化合物又はツバスタチンの存在下で実施例２の放射標識化合物に曝露されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの脳の矢状スライスの代表的なオートラジオグラフィー画像を示す。
【図４】図４は、黒ヒヒの環椎を使用したヒヒ脳内の１５個の領域のＳＵＶ解析、ベースライン分布及び前処置分布の比較を示す図である。各関心領域（ＲＯＩ）を、ＲＯＩ内の各ボクセルのＳＵＶ値（平均６０〜１２０分）の分布として示す。ＡＣＣ＝前帯状皮質、ａｍｇｙｇ＝扁桃体、ＣＢ＝小脳、ＤＬＰＦＣ＝背外側前頭前皮質、ＨＣ＝海馬、Ｍ１＝一次運動野、ＮＡｃ＝側坐核、ＯＦＣ＝眼窩前頭皮質、ＰＣＣ＝後帯状皮質、Ｐｕ＝被殻、ＳＭＡ＝補足運動野、Ｔｈ＝視床、Ｖ１＝一次感覚皮質、ＷＭ＝白質。
【図５】図５は、ＳＵＶ及びＶＴの比較を示す図である。実施例２の関心領域データを、２つの測定値の直線性を示すためにＳＵＶ値（平均６０〜１２０分）対分布体積（Ｖｔ）としてプロットした。このデータは、シグナルの定量のための参照戦略の潜在的な使用を支持する。
【図６】図６Ａ〜Ｂは、平均取込み画像、並びにベースライン（実施例２）ＰＥＴスキャンと前処置ＰＥＴスキャンとの間の比較のための時間−放射能曲線を示す図であり、標的を、実施例１の非放射標識形態の投与により事前に飽和させた。
【図７】図７Ａ〜Ｂは、競合アッセイからのインビトロでのオートラジオグラフィーデータを示す図である。図７Ｂ、上部パネル：実施例２、競合相手なし；中央パネル：実施例２＋実施例１；底部パネル：実施例２＋ツバスタチンＡ。
【図８】図８Ａ〜Ｂは、ＣＤ２  ｈＨＤＡＣ６複合体にドッキングさせた実施例２の化合物を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
ヒストンデアセチラーゼは、様々な有望な適応症により、医薬品ターゲットとして現れている。Ｚｎ依存性ＨＤＡＣの１１種のアイソフォームの内の複数を標的とするいくつかのｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤が、ＦＤＡにより承認されているか又は現在臨床試験中である（例えば、Ｍｏｔｔａｍａｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），２０１５，２０（３）：３８９８−３９４１を参照されたい）。しかしながら、この非選択的薬剤は概して、望ましくない副作用を引き起こす（例えば、Ｅｓｔｉｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，１８（１１）：４１０３−４１１０；Ｅｓｔｉｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１（１０）：２８９８−２９０６；及びＤｉｆｅｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，９（３）：２４１−２５６を参照されたい）。
【００５０】
ＨＤＡＣ６の細胞質内の位置及び構造はアイソフォームの中でも独特であり、ＨＤＡＣ６選択的処置レジメンは、第１世代のｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤の副作用の内の多くを回避する見込みを示している（例えば、Ｓａｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９（１１）：２５７９−２５８９を参照されたい）。アイソフォームの選択性は操作することが困難であり、ＨＤＡＣ６は他のアイソフォームとは構造が異なり、選択的阻害剤の合理的な設計の出発点を提供する。
【００５１】
異常なＨＤＡＣ６発現レベルは、多形膠芽細胞腫（例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｕｍｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１５，３６（１２）：９６６１−９６６５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，３７９（１）：１３４−１４２；及びＬｕｃｉｏ−Ｅｔｅｒｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，２００８，８（１）：２４３を参照されたい）、レット症候群（例えば、Ｄｅｌｅｐｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１５，２５（１）：１４６−１５７；及びＧｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，９３（１）：６３−７２を参照されたい）、アルツハイマー病（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，ＰＬＯＳ  ＯＮＥ，２０１５，１０（５）：ｅ０１２６５９２；及びＣｕａｄｒａｄｏ−Ｔｅｊｅｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，４２（２）：５２４−５３９）、並びにパーキンソン病（例えば、ｄ’Ｙｄｅｗａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒａｆｆｉｃ，２０１２，１３（６）：７７１−７７９；Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，１１７（１）：１１２−１２０；及びＤｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２０１４，３５（１０）：２３１６−２３２８）の病態生理に関与していが、生きているヒトの脳中におけるこれらの相関関係の理解は限定されたままである。さらに、脳浸透性ＨＤＡＣ６選択剤の設計は困難であることが証明されており、ＨＤＡＣ６阻害の機能的効果を達成するためには高用量が必要であることが多い（例えば、Ｊｏｃｈｅｍｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１４，３９（２）：３８９−４００を参照されたい）。
【００５２】
ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）はヒトの神経エピジェネティクス及び関連するプロセスの理解を高める可能性があり、ＨＤＡＣ６を研究するためのプローブは、脳機能及び脳疾患の分子レベルの基盤への洞察、並びに治療標的及び治療用小分子の検証における洞察を増す可能性がある。従って、本出願は、脳浸透剤である選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発、及びＰＥＴ撮像でのその応用を説明する。
【００５３】
化合物
本出願は、式Ｉ：
【化１５】
2020516628.tif 000017
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ（ＲＣ）−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１〜６アルキレン基、連結性のＣ３〜１０シクロアルキル基、及び連結性の４〜１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１〜６アルキル基で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、このＣ３〜１０シクロアルキル及びＣ６〜１０アリールはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１６】
2020516628.tif 000018
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩ではない。
【００５５】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ（ＲＣ）−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、このＣ３〜１０シクロアルキル及びＣ６〜１０アリールはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される。
【００５６】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ（ＲＣ）−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１〜６アルキレン基、連結性のＣ３〜１０シクロアルキル基、及び連結性の４〜１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１〜６アルキル基で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、このＣ３〜１０シクロアルキル及びＣ６〜１０アリールはそれぞれ、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｘ１は−Ｎ（ＲＮ）−である。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＲＮはＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、ＲＮは、メチル及びペンチル（例えばｎ−ペンチル）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ、メチル、及びペンチルからなる群から選択される。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ（ＲＣ）−である。
【００５９】
一部の実施形態では、ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びＣ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＲＣは、Ｈ及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＲＣはＨである。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｌ１は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１〜６アルキレン基、連結性のＣ３〜１０シクロアルキル基、及び連結性の４〜１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１〜６アルキル基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１〜３アルキレン基、連結性のＣ６〜１０シクロアルキル基、及び連結性の４〜１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１〜３アルキル基で任意選択的に置換されている。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｌ１はＣ１〜６アルキレン基である。一部の実施形態では、Ｌ１はＣ１〜３アルキレン基である。一部の実施形態では、Ｌ１は、メチレン及びプロピレン（例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）からなる群から選択される。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｌ１は、メチレン、プロピレン、
【化１７】
2020516628.tif 000019
からなる群から選択され、
【化１８】
2020516628.tif 000020
は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
【化１９】
2020516628.tif 000021
は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示す。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｌ１は、メチレン、
【化２０】
2020516628.tif 000022
からなる群から選択され、
【化２１】
2020516628.tif 000023
は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
【化２２】
2020516628.tif 000024
は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示す。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ２はＣ１〜３アルキレン基である。一部の実施形態では、Ｌ２はメチレンである。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６〜１０シクロアルキル及びフェニルは、Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６〜１０シクロアルキル及びフェニルは、メチル及びフルオロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは１個又は２個のフルオロ基で任意選択的に置換されている。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６〜１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル及びハロからなる群から独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６〜１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル及びフルオロからなる群から独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ６〜１０シクロアルキルであり、このＣ６〜１０シクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル基から独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ６〜１０シクロアルキルであり、このＣ６〜１０シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキル基から独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されている。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）、及び３−フルオロフェニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、及び３−フルオロフェニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、アダマンチル又は６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）である。一部の実施形態では、Ｒ１はアダマンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）である。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｘ２はＮである。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２である。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｒ２はＦである。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、及びＦからなる群から選択される。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｘ３はＮである。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｘ３はＣＲ３である。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、及びＦからなる群から選択される。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｘ２及びＸ３はそれぞれＮである。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＣＲ３である。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｘ２はＮであり、且つＸ３はＣＲ３である。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＮである。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ２はＦであり、且つＲ３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロである。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＦである。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜３フルオロアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、及びＣＦ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜３フルオロアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、及びＣＦ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ基、又はＣ１〜６ハロアルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つは、ハロ基又はＣ１〜６ハロアルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つはハロ基である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つはＣ１〜６アルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つはＦである。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の１つはＦであり、且つ他の可変要素（ｖａｒｉａｂｌｅ）はそれぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の１つはメチルであり、且つ他の可変要素はそれぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の１つは１８Ｆであり、且つ他の可変要素はそれぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＦであり、且つＲ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
【００８２】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり：
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１〜３アルキレン基、連結性のＣ６〜１０シクロアルキル基、及び連結性の４〜１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１〜３アルキル基で任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６〜１０シクロアルキル及びフェニルは、Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
【００８３】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり：
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１〜３アルキレン基、連結性のＣ６〜１０シクロアルキル基、及び連結性の４〜１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１〜３アルキル基で任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
【００８４】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン、プロピレン、
【化２３】
2020516628.tif 000025
からなる群から選択され、
【化２４】
2020516628.tif 000026
は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
及び
【化２５】
2020516628.tif 000027
は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示し、
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６〜１０シクロアルキル及びフェニルは、Ｃ１〜６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロからなる群から選択され、
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
【００８５】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン、
【化２６】
2020516628.tif 000028
からなる群から選択され、
【化２７】
2020516628.tif 000029
は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
及び
【化２８】
2020516628.tif 000030
は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示し、
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ６〜１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
【００８６】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン、
【化２９】
2020516628.tif 000031
からなる群から選択され、
【化３０】
2020516628.tif 000032
は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
及び
【化３１】
2020516628.tif 000033
は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示し、
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、及び３−フルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
【００８７】
一部の実施形態では、
Ｘ１は−Ｎ（ＲＮ）−であり；
Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｘ３はＣＲ３であり；
ＲＮはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して選択されるＣ１〜３アルキレン基であり；
Ｒ１はＣ６〜１０シクロアルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。
【００８８】
一部の実施形態では、
Ｘ１は−Ｎ（ＲＮ）−であり；
Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｘ３はＣＲ３であり；
ＲＮはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して選択されるＣ１〜３アルキレン基であり；
Ｒ１は、アダマンチル又は６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）であり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。
【００８９】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１〜３アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６〜１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。
【００９０】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６〜１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。
【００９１】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化３２】
2020516628.tif 000034
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、式Ｉの化合物に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
【００９２】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【化３３】
2020516628.tif 000035
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、式Ｉの化合物に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
【００９３】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【化３４】
2020516628.tif 000036
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１、ＲＮ、Ｘ２及びＸ３は、式Ｉの化合物に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
【００９４】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化３５】
2020516628.tif 000037
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１及びＲＮは、式Ｉの化合物に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
【００９５】
具体的に定義されない限り、本明細書で提供される化合物及び塩は、中間体又は最終化合物に存在する原子の全ての同位体も含み得る。同位体は、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子を含む。
【００９６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ〜Ｖのいずれかの化合物）又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の放射性同位体を含む。本明細書で使用される場合、用語「放射性同位体」は、原子質量又は質量数が、自然界で概して見出される（即ち、天然に存在する）原子質量又は質量数と異なる原子を指す。「放射標識」化合物は、本明細書で提供される化合物であって、１個又は複数個の原子が、原子質量又は質量数が自然界で概して見出される（即ち、天然に存在する）原子質量又は質量数と異なる原子に置き換えれている、又はこの原子で置換されている、化合物である。放射性同位体の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、３８Ｋ、４５Ｔｉ、５１Ｍｎ、５２ｍＭｎ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７１Ａｓ、７２Ａｓ、７４Ａｓ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９０Ｎｂ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１８Ｓｂ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、及び２０１Ｔｌ。
【００９７】
一部の実施形態では、放射性同位体は陽電子放射体である。本明細書で使用される場合、用語「陽電子放射体」は、放射性同位体であって、陽子が中性子に変換され、それにより陽電子及び電子ニュートリノが放出される、放射性同位体を指す。一部の実施形態では、この陽電子放射体は１１Ｃ又は１８Ｆである。
【００９８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は薬学的に許容される塩は、１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、この化合物又は薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくとも１個のハロ基は放射性同位体である。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくとも１個のハロ基は１８Ｆである。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくとも１個のハロアルキル基又はフルオロアルキル基は、少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくとも１個のハロアルキル基又はフルオロアルキル基は、少なくとも１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【００９９】
一部の実施形態では、ＲＮは少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、ＲＮは１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、ＲＮは１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【０１００】
一部の実施形態では、ＲＣは少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、ＲＣは１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、ＲＣは１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ１は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ１は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ１は１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｒ２は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ２は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ２は１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ３は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ３は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ３は１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ４は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ４は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ４は１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ５は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ５は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ５は１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【０１０６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
【化３６】
2020516628.tif 000038
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１及びＲＮは、式Ｉの化合物に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
【０１０７】
別途明言しない限り、原子が同位体又は放射性同位体（例えば、重水素、１１Ｃ、１８Ｆ）と指定されている場合には、この原子は、この同位体又は放射性同位体の天然の存在量と比べて少なくとも多い量で同位体又は放射性同位体を含むと理解される。例えば、原子が「Ｄ」又は「重水素」と指定されている場合には、この位置は、０．０１５％である重水素の天然の存在量と比べて少なくとも３０００倍多い存在量で重水素を有する（即ち、重水素の少なくとも４５％の取込み）と理解される。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｉ」は、放射能の単位である「キュリー」を指す。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「比放射能」は、単位質量当たりの所与の放射性同位体の放射能（例えばＣｉ／ｇ）を指す。
【０１１０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３７】
2020516628.tif 000039
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３８】
2020516628.tif 000040
【化３９】
2020516628.tif 000041
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１２】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化４０】
2020516628.tif 000042
【化４１】
2020516628.tif 000043
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化４２】
2020516628.tif 000044
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１１４】
合成
認識されるように、本明細書で提供される化合物（その塩を含む）を、既知の有機合成技術を使用して調製し得、且つ多数の可能な合成経路の内のいずれかに従って合成し得る。
【０１１５】
本明細書で提供される化合物を、例えば、スキーム１に示す代表的な手順に従って調製し得る。例えば、空気中で安定なルテニウム錯体を使用して、η６−配位フェノール前駆体を調製し、陰イオン交換カートリッジから［１８Ｆ］フッ化物を溶出させるための溶出剤として、さらに精製することなく使用した。標識化は概して、高い変換（ＴＬＣにより＞７０％）で進行した。同一のポット中でのその後のアシル基転移により、最終的な放射標識生成物が得られた（例えば、実施例２）。
【化４３】
2020516628.tif 000045
【０１１６】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための更なる合成方法は当分野で公知であり、当業者は、本明細書で提供される放射標識化合物及び塩の調製に適用可能な他の方法を容易に認識するだろう。
【０１１７】
説明されたプロセスは本明細書で提供される化合物を合成し得る唯一の手段ではないこと、及び合成有機反応の広範なレパートリーが本明細書で提供される化合物の合成で潜在的に利用され得ることが、当業者に認識されるだろう。当業者は、適切な合成経路を選択して実行する方法を知っている。出発物質、中間体、及び生成物の適切な合成経路を、例えば下記の参照ソース等の文献への参照により特定し得る：Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３−２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４−２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１−４８（２００１−２０１０）及びＫｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１−４；２０１１／１−４；２０１２／１−２（Ｔｈｉｅｍｅ，２００１−２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）。
【０１１８】
本明細書で説明された化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、並びに適切に保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学的性質を、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）で見出し得る。
【０１１９】
反応を、当分野で既知の任意の適切な方法に従ってモニタリングし得る。例えば、生成物の形成を、分光学的手段（例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析）によりモニタリングし得るか、又はクロマトグラフ法（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、若しくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））によりモニタリングし得る。化合物を、様々な方法（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び順相シリカクロマトグラフィー）により、当業者によって精製し得る。
【０１２０】
本明細書の様々な箇所で、二価の連結性置換基（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）が説明されている。各二価の連結性置換基が、この連結性置換基の前方及び後方の両方の形態を含むことが特に意図されている。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−及び−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。構造が連結基を明らかに必要とする場合、この群に関して列挙されたＭａｒｋｕｓｈ可変要素は連結基であると理解される。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、語句「任意選択的に置換されている」は、非置換であること又は置換されていることを意味する。本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、水素原子が除去され且つ置換基で置き換えられていることを意味する。所与の原子での置換は原子価により制限されることを理解されたい。
【０１２２】
定義全体を通して、用語「Ｃｎ〜ｍ」は、端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり且つ炭素の数を示す。例として、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６、及び同類のものが挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｎ〜ｍアルキレン」は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、及び同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、アルキレン部分は、１〜６個、１〜３個、又は１〜２個の炭素原子を含む。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、単独で用いられるか又は他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｎ〜ｍアルキル」は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、直鎖又は分枝であり得る飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：化学基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級相同体、例えば、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、及び同類のもの。一部の実施形態では、このアルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、又は１〜２個の炭素原子を含む。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、単独で用いられるか又は他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基であって、このアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する、基を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ、並びに同類のものが挙げられる。一部の実施形態では、このアルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。一部の実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。一部の実施形態では、ハロはＦである。一部の実施形態では、ハロは１８Ｆである。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」は、１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個のハロゲン原子（同一であってもよいし異なっていてもよい）を有するアルキル基であって、「ｓ」はアルキル基中の炭素原子の数であり、このアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、アルキル基を指す。一部の実施形態では、このハロアルキル基はフッ素化のみされている（例えば、Ｃ１〜６フルオロアルキル基）。一部の実施形態では、このアルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、このハロアルキル基は１個又は複数個の１８Ｆ放射性同位体を含む。一部の実施形態では、このハロアルキル基は１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式でもよいし多環式（例えば、２個、３個、又は４個の縮合環を有する）であってもよい芳香族炭化水素基を指す。用語「Ｃｎ〜ｍアリール」は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、及び同類のものが挙げられる。一部の実施形態では、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子、６〜約１５個の炭素原子、又は６〜約１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、置換された又は非置換のフェニルである。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環状のアルキル基及び／又はアルケニル基等の非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基として、単環式又は多環式（例えば、２個、３個、又は４個の縮合環を有する）の基及びスピロ環が挙げられ得る。シクロアルキル基は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の環形成炭素を有し得る（即ち、Ｃ３〜１０シクロアルキル基）。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソ又はスルフィドで任意選択置換的にされ得る（例えば、Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ））。シクロアルキル基の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、アダマンチル、及び同類のもの。一部の実施形態では、このシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びアダマンチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、このシクロアルキルは６〜１０個の環形成炭素原子を有する（即ち、Ｃ６〜１０シクロアルキル基）。一実の施形態では、このシクロアルキルは３〜６個の環形成炭素原子を有する（即ち、Ｃ３〜６シクロアルキル基）。一部の実施形態では、このシクロアルキル基はアダマンチル基である。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、用語「連結性シクロアルキル」は、二価のシクロアルキル連結基を指す。連結性シクロアルキル基として、単環式又は多環式（例えば、２個、３個、又は４個の縮合環を有する）の基及びスピロ環が挙げられ得る。シクロアルキル基は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の環形成炭素を有し得る（即ち、Ｃ３〜１０シクロアルキル基）。同様にシクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した（即ち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）１個又は複数個の芳香族環を有する部分（例えば、シクロペンタンのベンゾ誘導体、シクロヘキサン、及び同類のもの）である。例示的な連結性シクロアルキル基として、１，３−シクロブチレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，１−シクロヘキシレン、及び同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な多環式連結性シクロアルキル基として、
【化４４】
2020516628.tif 000046
、及び同類のもが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１個又は複数個の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族の単環式又は多環式の複素環を指す。ヘテロシクロアルキル基として挙げられるのは、単環式の４員、５員、６員、及び７員のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基として、スピロ環も挙げられ得る。ヘテロシクロアルキル基の例として下記が挙げられる：ピロリジン−２−オン、１，３−イソオキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンゾアザペン（ｂｅｎｚａｚａｐｅｎｅ）、及び同類のもの。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子又は環形成ヘテロ原子を介して付着し得る。一部の実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は０〜３個の二重結合を含む。一部の実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は０〜２個の二重結合を含む。同様にヘテロシクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した（即ち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）１個又は複数個の芳香族環を有する部分（例えば、ピペリジンのベンゾ誘導体又はチエニル誘導体、モルホリン、アゼピン等）である。縮合芳香族環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子等の任意の環形成原子を介して付着し得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４〜１０個、４〜７個、又は４〜６個の環原子を有する。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、用語「連結性ヘテロシクロアルキル」は、二価の複素環連結基を指す。例示的な二価のヘテロシクロアルキル基として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：１，４−ピペリジニレン、４，４−ピペリジニレン、１，３−アゼチジニレン、及びベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基（例えば、
【化４５】
2020516628.tif 000047
）、及び同類のもの。一部の実施形態では、この連結性ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４〜１０個、４〜７個、又は４〜６個の環原子を有する。
【０１３３】
用語「化合物」は、本明細書で使用される場合、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むように意図されている。ある特定の互変異性型として名称又は構造により特定されている本明細書の化合物は、別途明記しない限り、他の互変異性型を含むように意図されている。
【０１３４】
本明細書で提供される化合物は互変異性型も含む。互変異性型は、プロトンの付随する移動と共に、単結合と隣接する二重結合との交換から生じる。互変異性型として、同一の実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が挙げられる。プロトトロピー互変異性体の例として下記が挙げられる：ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、及びプロトンが複素環系の２箇所以上の位置を占め得る環状型、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾール。互変異性型は、平衡状態であり得るか、又は適切な置換により一方の型へと立体的に固定され得る。
【０１３５】
全ての化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、他の物質（例えば、水及び溶媒）と一緒に見出され得る（例えば、水和物及び溶媒和物）か、又は単離され得る。
【０１３６】
一部の実施形態では、化合物の調製は、例えば所望の反応の触媒作用又は酸付加塩等の塩形態の形成に影響を及ぼす酸又は塩基の付加を伴い得る。
【０１３７】
酸の例は無機酸又は有機酸であり得、酸の例として強酸及び弱酸が挙げられるがこれらに限定されない。酸の一部の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び硝酸が挙げられる。弱酸の一部として、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、及びデカン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３８】
塩基の例として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素ナトリウムが挙げられる。強塩基の一部の例として、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、及びアリールアミンが挙げられるがこれらに限定されず、アルコキシドとして、メチルオキシド、エチルオキシド及びｔ−ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が挙げられ、金属アミドとして、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリチウムアミドが挙げられ、金属水素化物として、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化リチウムが挙げられ、金属ジアルキルアミドとして、メチル置換アミド、エチル置換アミド、ｎ−プロピル置換アミド、イソプロピル置換アミド、ｎ−ブチル置換アミド、ｔｅｒｔ−ブチル置換アミド、トリメチルシリル置換アミド、及びシクロヘキシル置換アミドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が挙げられる。
【０１３９】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物及び塩は実質的に単離されている。「実施的に単離されている」は、化合物が、この化合物が形成されるか又は検出される環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離として、例えば、本明細書で提供される化合物に富む組成物が挙げられ得る。実質的な分離として、本明細書で提供される化合物又はその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％を含む組成物が挙げられ得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当分野ではルーチンである。
【０１４０】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために用いられる。
【０１４１】
本出願はまた、本明細書で説明されている化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸部分又は塩基部分をそれらの塩形態へと変換することにより改変されている、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩、及び同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。本出願の薬学的に許容される塩として、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩が挙げられる。本出願の薬学的に許容される塩を、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、そのような塩を、水中で、有機溶媒中で、又はこれら２種の混合物中で、この化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態と、適切な塩基又は酸の化学量論的量とを反応させることにより調製し得、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはブタノール）、又はアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）で見出される。塩形態を調製するための従来の方法は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２で説明されている。
【０１４２】
使用方法
本出願は、細胞サンプル中で、組織サンプル中で、又は対象中でヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、この方法はインビトロでの方法である。一部の実施形態では、この方法はインビボでの方法である。一部の実施形態では、この方法は、ＨＤＡＣ酵素を有する細胞又は組織（例えば、細胞サンプル又は組織サンプル）と、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ〜ＶＩのいずれかの化合物）又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む。一部の実施形態では、この方法は、対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害することは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を調節解除することを含む。
【０１４３】
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ酵素はクラスＩＩｂ  ＨＤＡＣ酵素である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、哺乳類等のあらゆる動物を指す。対象の例として、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、この方法は、対象に、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ〜ＶＩのいずれかの化合物）又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む。
【０１４５】
本明細書で提供される化合物は、選択的ＨＤＡＣ阻害剤であり得る。使用される場合、用語「選択的」は、化合物が、少なくとも１種の他の酵素と比較してそれぞれ高い親和性又は効力で特定の酵素に結合するか又はこの酵素を阻害することを意味する。一部の実施形態では、選択性は、少なくとも１種の他の酵素と比較して特定の酵素に対する約２倍〜約１０００倍の選択性を含み、例えば、約２倍〜約１０００倍、約２倍〜約５００倍、約２倍〜約１００倍、約２倍〜約５０倍、約２倍〜約２０倍、約２倍〜約１０倍、約１０倍〜約１０００倍、約１０倍〜約５００倍、約１０倍〜約１００倍、約１０倍〜約５０倍、約１０倍〜約２０倍、約２０倍〜約１０００倍、約２０倍〜約５００倍、約２０倍〜約１００倍、約２０倍〜約５０倍、約５０倍〜約１０００倍、約５０倍〜約５００倍、約５０倍〜約１００倍、約１００倍〜約１０００倍、約１００倍〜約５００倍、又は約５００倍〜約１０００倍を含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１の内の１つ又は複数よりもＨＤＡＣ６を選択的に阻害する。
【０１４７】
本出願は、対象を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物（例えば、式Ｉ〜ＶＩのいずれかの放射標識化合物）又はその薬学的に許容される塩を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【０１４８】
本出願は、細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）この細胞又は組織と、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること；
及び
ｉｉ）この細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【０１４９】
本出願は、対象中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【０１５０】
本出願は、対象中の疾患（例えば腫瘍）を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【０１５１】
本出願は、対象の疾患の処置をモニタリングする方法であって、
ｉ）この対象を撮像技術により撮像すること；
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること；
ｉｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること；
及び
ｉｖ）工程ｉ）の画像と工程ｉｉｉ）の画像とを比較すること
を含む方法をさらに提供する。
【０１５２】
一部の実施形態では、この方法は、工程ｉ）の撮像することの前に、この対象に造影剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、工程ｉｉｉ）の撮像することの前に、この対象に造影剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、この造影剤は、本明細書で提供される放射標識化合物（例えば、式Ｉ〜ＶＩのいずれかの放射標識化合物）である。一部の実施形態では、工程ｉｉ）で投与される化合物は、造影剤（例えば、撮像技術により撮像され得る蛍光部分又は放射性同位体）をさらに含む。
【０１５３】
一部の実施形態では、この疾患は、対象中におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する。一部の実施形態では、撮像する疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する。
【０１５４】
本出願は、対象の脳を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
【０１５５】
一部の実施形態では、この撮像技術は非侵襲的撮像技術である。一部の実施形態では、この撮像技術は低侵襲的撮像技術である。本明細書で使用される場合、用語「低侵襲的撮像技術」は、内部プローブの使用又はシリンジによる化合物（例えば放射標識化合物）の注射を用いる撮像技術を含む。
【０１５６】
撮像技術の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、超音波イメージング、断層撮影イメージング、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、及び磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影。
【０１５７】
一部の実施形態では、この撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選択される。一部の実施形態では、この撮像技術はポジトロン放出断層撮影イメージングである。
【０１５８】
本出願は、疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、この疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する。一部の実施形態では、この疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる群から選択される。
【０１５９】
一部の実施形態では、この疾患は癌である。一部の実施形態では、この癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌（例えば多形性膠芽腫）、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵癌、腎癌、胃癌、及び血液癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、この癌は固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、この癌は、神経膠腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、及び血液癌からなる群から選択される。
【０１６０】
一部の実施形態では、この癌は血液癌である。一部の実施形態では、この血液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される。一実施形態では、血液癌は、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄白血病、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及び胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される。一部の実施形態では、この癌は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する。
【０１６１】
一部の実施形態では、本出願は、対象の癌を処置する方法であって、
ｉ）この癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素（例えばＨＤＡＣ６）の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
【０１６２】
一部の実施形態では、処置する疾患は中枢神経系の疾患である。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、ベル麻痺、双極性障害、カタレプシー、脳性麻痺、てんかん、脳炎、ハンチントン病、閉じ込め症候群、髄膜炎、偏頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、レット症候群、統合失調症、熱帯性痙性不全対麻痺症、及びトゥレット症候群からなる群から選択される。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、双極性障害、鬱病、ハンチントン病、及び統合失調症からなる群から選択される。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び同類のもの）を含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハンチントン病からなる群から選択される。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は鬱病である。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する。
【０１６３】
一部の実施形態では、本出願は、対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
ｉ）この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素（例えばＨＤＡＣ６）の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
【０１６４】
一部の実施形態では、処置する疾患は炎症性自己免疫疾患である。一部の実施形態では、この炎症性自己免疫疾患は、円形脱毛症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、皮膚筋炎、糖尿病（１型）、若年性特発性関節炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、心筋炎、天疱瘡／類天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症／全身性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、ブドウ膜炎、白斑、及び多発血管炎性肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）からなる群から選択される。一部の実施形態では、この炎症性自己免疫疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する。
【０１６５】
一部の実施形態では、本出願は、対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
ｉ）この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素（例えばＨＤＡＣ６）の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
【０１６６】
一部の実施形態では、この対象に投与された化合物又は塩の約０．１〜約５％が血液脳関門を通過し、例えば、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約０．１％〜約０．７５％、約０．１％〜約０．５％、約０．１％〜約０．２５％、約０．２５％〜約５％、約０．２５％〜約４％、約０．２５％〜約３％、約０．２５％〜約２％、約０．２５％〜約１％、約０．２５％〜約０．７５％、約０．２５％〜約０．５％、約０．５％〜約５％、約０．５％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．５％〜約２％、約０．５％〜約１％、約０．５％〜約０．７５％、約０．７５％〜約５％、約０．７５％〜約４％、約０．７５％〜約３％、約０．７５％〜約２％、約０．７５％〜約１％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、約２％〜約５％、約２％〜約４％、約２％〜約３％、約３％〜約５％、約３％〜約４％、又は約４％〜約５％が通過する。
【０１６７】
一部の実施形態では、この対象に投与する化合物は、血液：血漿比が約１：１〜約１００：１であり、例えば、約１：１〜約２：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約２０：１、約１：１〜約３０：１、約１：１〜約１：４０、約１：１〜約５０：１、約１：１〜約６０：１、約１：１〜約７０：１、約１：１〜約８０：１、約１：１〜約９０：１、約１：１〜約１００：１、約１：１〜約３：２、又は約１：１〜約４：３である。一部の実施形態では、この血液：血漿比は約１：１００〜約１：１であり、例えば、約１：１００〜約１：１、約１：１００〜約１：２、約１：１００〜約１：３、約１：１００〜約１：４、約１：１００〜約１：５、約１：１００〜約１：１０、約１：１００〜約１：１５、約１：１００〜約１：２０、約１：１００〜約１：３０、約１：１００〜約１：４０、約１：１００〜約１：５０、約１：１００〜約１：６０、約１：１００〜約１：７０、約１：１００〜約１：８０、約１：１００〜約１：９０、少なくとも約１：１００、約１：１００〜約２：３、約１：１００〜約２：５、約１：１００〜約３：４、約１：１００〜約３：５、又は約１：１００〜約４：５である。一部の実施形態では、投与された化合物は、脳：血漿比が約１：１〜約５０：１である。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、語句「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により、組織、系、動物、個体、又はヒトで求められている生物学的反応又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」又は「処置」は、（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態、又は障害の病理又は総体症状を経験しているか又は表している個体の疾患、状態、又は障害を阻害すること（即ち、この病理及び／又は総体症状のさらなる発達を阻むこと）；並びに（２）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態、又は障害の病理又は総体症状を経験しているか又は表している個体の疾患、状態、又は障害を寛解させること（即ち、この病理及び／又は総体症状を反転させること）、例えば、疾患の重症度を軽減すること、又は疾患の１種若しくは複数種の症状を軽減すること若しくは緩和することの内の１つ又は複数を指す。
【０１７０】
併用療法
ＨＤＡＣに関連する疾患、障害、又は状態の処置のために、本明細書で提供される化合物及び塩と組み合わせて、１種又は複数種の追加の治療薬（例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、治療抗体、及び／又は麻酔薬等）を使用し得る。
【０１７１】
化学療法剤の例として、プロテオソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びＤＮＡ損傷剤（例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン、及び同類のもの）が挙げられる。
【０１７２】
抗炎症剤の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：アスピリン、サリチル酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストールを含むジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカン、ロフェコキシブ、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチンナトリウム、及びバルデコキシブ。
【０１７３】
ステロイドの例として、副腎皮質ステロイド、例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７４】
免疫抑制剤の例として、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、インフリキシマブ、メトトレキサート、及びタクロリムスが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７５】
麻酔薬の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：局所麻酔薬（例えば、リドカイン、プロカイン、ロピバカイン）、及び全身麻酔薬（例えば、デスフルラン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、亜酸化窒素、セボフルラン、モバルビタール（ｍｍｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メトヘキシタール、チアミラール、チオペンタール、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ヒドロモルホンレボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシモルフォン、ペンタゾシン）。
【０１７６】
一部の実施形態では、この追加の治療薬を、本明細書で提供される化合物又は塩と同時に投与する。一部の実施形態では、この追加の治療薬を、本明細書で提供される化合物又は塩の投与後に投与する。一部の実施形態では、この追加の治療薬を、本明細書で提供される化合物又は塩の投与前に投与する。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は塩を外科手術の最中に投与する。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は塩を、外科手術の最中に、追加の治療薬と組み合わせて投与する。
【０１７７】
医薬組成物及び製剤
医薬品として用いられる場合、本明細書で提供される化合物及び塩を医薬組成物の形態で投与し得る。この組成物を、本明細書又は他で説明されているように調製し得、且つ局所処置が望ましいか又は全身処置が望ましいかに応じて、及び処置する領域に応じて、様々な経路で投与し得る。投与は、局所（例えば、経皮、表皮、眼、並びに粘膜（例えば、鼻腔、膣、及び直腸送達）へ）であってもよいし、肺（例えば、例えば噴霧器による粉末若しくはエアロゾルの吸入若しくは吹送による；気管内、又は鼻腔内）であってもよいし、経口であってもよいし、又は非経口であってもよい。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内、又は注射若しくは注入；又は頭蓋内（例えば、髄腔内投与若しくは脳室内投与）が挙げられる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態であり得るか、又は例えば連続灌流ポンプによってであってもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、塩、及び医薬組成物は、非経口投与に適している。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、塩、及び医薬組成物は、静脈内投与に適している。
【０１７８】
局所投与用の医薬組成物及び製剤として、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、座薬、スプレー剤、液剤、及び散剤が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、又は油性基剤、増粘剤、及び同類のものが必須であるか又は望ましい場合がある。
【０１７９】
同様に提供されるのは、医薬組成物であって、活性成分として、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又は複数種の薬学的に許容される担体（例えば添加剤）と組み合わせて含む医薬組成物である。本明細書で提供される組成物の製造において、この活性成分は概して、添加剤と混合されるか、添加剤により希釈されるか、又は例えばカプセル、小袋、紙、若しくは他の容器の形態のそのような担体内に封入される。この添加剤が賦形剤として機能する場合、この添加剤は、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として機能する固体の、半固体の、又は液体の材料であり得る。そのため、この組成物は、錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、又は液体媒体中）、軟膏剤、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射液、並びに滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０１８０】
適切な添加剤のいくつかの例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロース。製剤は、下記をさらに含み得るがこれらに限定されない：潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤、例えば、メチル−ベンゾエート及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味料；着香料、又はこれらの組み合わせ。
【０１８１】
活性成分は、広い投与量範囲にわたり有効であり得、一般に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、関連する環境（例えば、処置する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の対象の年齢、体重、及び反応、対象の症状の重症度、並びに同類のもの）に従って、医師により決定されることが理解されるだろう。
【実施例】
【０１８２】
本発明を、具体的な実施例によりさらに詳細に説明する。下記の実施例は例証目的で提供されており、いかなる方法であっても本発明を限定することは意図されていない。当業者は、本質的に同一の結果を得るために変更され得るか又は改変され得る様々な重要でないパラメータを容易に認識するだろう。
【０１８３】
全体的な材料及び方法
全ての空気及び水分に非感受性の反応を、周囲雰囲気下で実行し且つ磁気により撹拌した。テトラヒドロフランを、深紫色のナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。乾燥ＤＭＦ及び乾燥ＤＭＳＯをＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した。他の無水溶媒（アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ペンタン、及びトルエン）を、ｍＢｒａｕｎシステムにより乾燥カラム（例えば、Ｐａｎｇｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９９６，１５：１５１８−１５２０を参照されたい）に通したろ過により得た。全ての空気及び水分に感受性の操作を、窒素雰囲気下で、オーブンにより乾燥されたガラス器具を使用して実施した。
【０１８４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、２５０μｍ厚のシリカゲル６０Ｆ２５４プレートで予めコーティングされたＥＭＤ  ＴＬＣプレートで実施し、ＵＶ光下での蛍光消光及びＫＭｎＯ４染色により可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、分析物のＲｆ及び質量に基づいて推奨されるようにＳｉｌｉｃｙｃｌｅカラムを使用して、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で実施した。無水アセトニトリルをＶＷＲから購入し、無水アセトンをＡｃｒｏｓから購入し、使用の３０分前に窒素を注入した。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｉｎｃ．から購入したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）、又は言及した場合にはフラッシュクロマトグラフィーを、Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムを備えたＢｉｏｔａｇｅからの球状シリカゲルカートリッジ（ＺＩＰ球）を使用して実施した。
【０１８５】
全ての重水素化溶媒を、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＮＭＲスペクトルを、１Ｈの捕捉のために６００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ  ６００分光器、１Ｈ、１９Ｆ、及び１３Ｃの捕捉のためにそれぞれ５００ＭＨｚ、４７１ＭＨｚ、及び１２５ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ  ５００分光器、又は１９Ｆの捕捉のために３７５ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光器のいずれかで記録した。化学シフトを、内部標準としての溶媒共鳴によるｐｐｍで報告する（１Ｈ：クロロホルム−ｄ、δ７．２６；ＤＭＳＯ−ｄ６、δ２．５０）、（１３Ｃ：ＣＤＣｌ３、δ７７．１６；ＤＭＳＯ−ｄ６、δ３９．５２）。データを下記のように報告する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線；Ｈｚでの結合定数；積分；別途言及しない限り、炭素シグナルは一重線である。別途明言しない限り、全ての基質を商業供給業者から受け取ったままで使用した。Ｒｕ（ｃｏｄ）（ｃｐ）Ｃｌを、既に説明したように合成した。
【０１８６】
中間体１．  メチル−４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンゾエート
【化４６】
2020516628.tif 000048
メチル２−フルオロ−４−ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．５４９ｍｏｌ  １．０ｅｑ．）及び１−アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（１５３ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、９２％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１８７】
中間体２．  メチル−４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３，５−ジフルオロベンゾエート
【化４７】
2020516628.tif 000049
メチル３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．５００ｍｏｌ  １．０ｅｑ．）及び１−アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（６２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、３５％）を透明なオイル状物質として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１８８】
中間体３．  メチル−４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−トリフルオロメチルベンゾエート
【化４８】
2020516628.tif 000050
メチル３−トリフルオロメチル−４−ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．４３１ｍｏｌ  １．０ｅｑ．）及び１−アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．４ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（６５．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、３９．７％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【０１８９】
中間体４．  メチル−４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−メチルベンゾエート
【化４９】
2020516628.tif 000051
メチル３−メチル−４−ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．５６１ｍｏｌ  １．０ｅｑ．）及び１−アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（１３１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、７１．３％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．４９（ｍ，１２Ｈ）．
【０１９０】
中間体５．  メチル−６−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−ニコチン酸
【化５０】
2020516628.tif 000052
メチル４−ホルミルニコチン酸（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ  １．０ｅｑ．）及び１−アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（７５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、３９％）を透明なオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１９１】
中間体６．  メチル４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−クロロベンゾエート
【化５１】
2020516628.tif 000053
メチル３−クロロ−４−ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び１−アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（７２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、４１％）を透明なオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１９２】
中間体７．  メチル４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−ブロモベンゾエート
【化５２】
2020516628.tif 000054
メチル３−ブロモ−４−ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ  １．０ｅｑ．）及び１−アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（１０４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、６４％）を透明なオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１９３】
中間体８．  メチル４−（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化５３】
2020516628.tif 000055
メチル４−ホルミルベンゾエート（１５５ｍｇ、０．９４ｍｏｌ  １．１ｅｑ．）及び１−アダマンタンメチルアミン（１４０ｍｇ、０．８５ｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール３ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム２１０ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約３．５時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（２２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、７５％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ７．９９（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，５Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，７Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１３．２０；実測値，３１３．７．
【０１９４】
中間体９．  メチル４−（（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化５４】
2020516628.tif 000056
メチル４−ブロモメチルベンゾエート（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）及び１−アダマンタンアミン（２０１ｍｇ、１．３３ｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＳＯ  １．５ｍＬ溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２００μＬを添加し、この混合物を６０℃で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次いで、まとめた有機相を水で３回抽出した。次に、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（４４．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１１％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．５１（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９９．２；実測値，２９９．７．
【０１９５】
中間体１０．  メチル４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化５５】
2020516628.tif 000057
メチル４−ホルミルベンゾエート（１９８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ  １．７５ｅｑ．）及び１−（１−アダマンチル）プロパン−１−アミン）（１３４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール６ｍＬ溶液を、室温で４０分にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約３時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（３３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６０％）を透明なオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ６）δ  ８．００（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，５Ｈ），２，８０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．４２（ｍ，１４Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４１．２４；実測値，３４１．７．
【０１９６】
中間体１１．  メチル４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化５６】
2020516628.tif 000058
メチル４−ホルミルベンゾエート（２０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び１−（１−アダマンチル）プロパン−１−アミン）（２３２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール６ｍＬ溶液を、室温で４５分にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約３時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（１３６ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、７４．３％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ６）δ  ７．９（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．４４（ｍ，１５Ｈ），１．２４−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４１．２；実測値，３４１．７．
【０１９７】
中間体１２．  メチル４−（（（（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化５７】
2020516628.tif 000059
メチル４−ホルミルベンゾエート（０．３０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、モル１．１ｅｑ．）及び（−）−ｃｉｓ−ミルタニルアミン（２４７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール５ｍＬ溶液を、室温で１．５時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム１７５ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約４時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（４６３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、９４％）を、黄色がかったオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），４．１７−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．７７−１．６５（ｍ，１１Ｈ），１．６５−０．４３（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０１．２０；実測値，３０１．７．
【０１９８】
中間体１３．  メチル４−（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化５８】
2020516628.tif 000060
メチル４−ホルミルベンゾエート（０．３０３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、モル１．２ｅｑ．）及びシクロヘキサンメチルアミン（１７４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール５ｍＬ溶液を、室温で０．５時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム１７０ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約３時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（３６３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、９１％）を、黄色がかったオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，３Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），２．４５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．４４（ｍ，７Ｈ），１．４４−０．９２（ｍ，６Ｈ），０．９３−０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．１７；実測値，２６１．７．
【０１９９】
中間体１４．  ［ＣｐＲｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ］
【化５９】
2020516628.tif 000061
工程１．  ［ＲｕＣｌ２（ｃｏｄ）］ｎ
二口丸底フラスコを火炎乾燥させてＮ２をパージした。このフラスコに、三塩化ルテニウム水和物（ＲｕＣｌ３・×Ｈ２Ｏ、７．４ｇ、０．０３ｍｏｌ、１ｅｑ；ＲｕＣｌ・×Ｈ２Ｏは様々な含水量を含み、総ルテニウム含有量は４０〜４３％であった）を入れた。このフラスコを排気し、１時間にわたり真空下で保持し、次いでＮ２をパージした。このフラスコに１，５−シクロオクタジエン（２０ｍＬ、１８ｇ、０．１６ｍｏｌ、５ｅｑ．）及びエタノール（０．１４Ｌ、ｃ＝０．２Ｍ）を入れて、暗褐色溶液を得た。この反応混合物を撹拌し、４８時間にわたり９５℃で加熱還流し、その後に２３℃まで冷却した。得られた褐色の沈殿物を空気下で焼結ガラス漏斗に通してろ別し、エタノール（５０ｍＬ）で完全に洗浄した。褐色の固体を４８時間にわたり真空下で乾燥させて、［ＲｕＣｌ２（ｃｏｄ）］ｎ（８．２ｇ）を得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２００】
工程２．  ［（ｃｏｄ）ＲｕＨ（ＮＨ２ＮＭｅ２）３］ＰＦ６
【化６０】
2020516628.tif 000062
オーブンで乾燥させた、磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの二口丸底フラスコに、Ｎ２下で［ＲｕＣｌ２（ｃｏｄ）］ｎ（５．５０ｇ）を入れた。このフラスコに、脱気メタノール（５５ｍＬ）、脱気水（１３．８ｍＬ）、及び新たに蒸留した脱気Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジン（５５ｍＬ、４３ｇ、０．７２ｍｏｌ）を入れた。この混合物を９５℃で加熱し、４５分にわたり同一温度で撹拌した。その後、得られた混合物を、撹拌しつつ６０分かけて２３℃まで冷却した。Ｎ２下で、上記反応混合物に、ＮＨ４ＰＦ６（５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５５ｍＬ）脱気溶液を添加した。このスラリーを、Ｎ２下で１２時間にわたり−２０℃で維持した。得られた無色の沈殿物を、空気下で焼結ガラス漏斗に通してろ過した。次いで、ろ液を減圧下で半分の体積まで濃縮し、６０分にわたり−２０℃で保持した。得られた無色の沈殿物を焼結ガラス漏斗に通してろ過し、生成物の第２の収穫物を得、これを以前の画分とまとめた。まとめた無色の沈殿物を氷冷水（２００ｍＬ）で完全に洗浄し、４８時間にわたり真空下で乾燥させて、［（ｃｏｄ）ＲｕＨ（ＮＨ２ＮＭｅ２）３］ＰＦ６（４．９ｇ）を得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２０１】
工程３．  ［ＣｐＲｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ］
【化６１】
2020516628.tif 000063
窒素が充填されたグローブボックス内で、磁気撹拌子及びゴムセプタムを備えた２５０ｍＬの二口丸底フラスコに、［（ｃｏｄ）ＲｕＨ（Ｍｅ２ＮＮＨ２）３］ＰＦ６（５．００ｇ）及びタリウムシクロペンタジエニド（２．７８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを第２のゴムセプタムで密封し、グローブボックス外に出した。このフラスコに、Ｎ２下で脱気アセトン（８８ｍＬ）を添加した。この混合物を６５℃で加熱し、３０分にわたり同一温度で撹拌した。その後、得られた混合物を、２０分かけて２３℃まで冷却した。この混合物をカニューレによりシュレンクフラスコに移し、密封し、次いでグローブボックスに入れた。この混合物を、真空下でセライトのパッドに通してろ過した。得られたろ液を真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。この褐色の固体にペンタン（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分にわたり激しく振盪した。得られた混合物をシリンジに吸引し、０．２ｎｍのＰＴＦＥシリンジフィルタに通して、ＣＣｌ４（１．９３ｍＬ）が入った別の５０ｍＬのフラスコにろ過した。黄色い沈殿物を観察した。上記の一連の褐色の固体へのペンタン（３０ｍＬ）の添加を繰り返した。上清を再度ろ過し、ＣＣｌ４が入っているフラスコに添加した。この混合物を、３０分にわたりグローブボックス内で撹拌した。次いで、このフラスコをグローブボックスから取り出し、混合物を、空気下で焼結ガラス漏斗に通してろ過した。得られた固体をペンタン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、［ＣｐＲｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ］（１．２１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、ＲｕＣｌ３から１６±１％）を暗黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２３  ℃，δ）：５．３２−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，５Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）（１Ｈ  ＮＭＲ分光データは、文献で報告されているデータに対応する（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４，２０，１１１０１−１１１１０を参照されたい））．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２３℃，δ）：１２８．８，８７．１，８５．９，７８．７，３２．６，２８．１，２８．０．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＲｕに対する計算値  ［Ｍ−Ｃｌ］＋，２７５．０３７４；実測値，２７５．０３６７．
【０２０２】
実施例１．  ４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化６２】
2020516628.tif 000064
工程１．  メチル４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエート
【化６３】
2020516628.tif 000065
メチル３−フルオロ−４−ホルミルベンゾエート２５０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）及びアダマンタンメチルアミン２３８ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で３０分にわたり撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム１０４ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約３時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエート３７２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ、８２％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．４９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １６４．４９，１６０．８５（ｄ，Ｊ＝２４７．４Ｈｚ），１３２．３４，１３１．３５，１２９．５８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１２２．４５，１１４．２２（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），７０．８３，５６．９６，４５．３６，４０．８８，３７．１０，３４．９７，２８．４２．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１８．６６．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋）  計算値：３３２．２０２０，実測値：３３２．２０６８．
【０２０３】
工程２．  メチル４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエート
【化６４】
2020516628.tif 000066
メチル４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエート３５０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍＬ、ホルマリン０．５ｍＬ、及び１滴の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム８０．２ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、この混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエート２２７ｍｇ（０．６５７ｍｍｏｌ、６２％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．７５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １６５．７５，１６０．６６（ｄ，Ｊ＝２４５．８Ｈｚ），１３２．４９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），１３０．６２，１３０．２６，１２４．９４，１１６．０６（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），７１．００，５７．１５，５１．９８，４５．５２，４０．９１，３７．１２，３５．０６，２８．４２．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１７．６４ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋）  計算値：３４６．２１７７，実測値：３４６．２１５８．
【０２０４】
工程３．  ４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化６５】
2020516628.tif 000067
エステル２００ｍｇ（０．５８０ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．５ｍＬ及び５ＭのＮａＯＨ  ０．１ｍＬを添加した。この反応混合物を２時間にわたり撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭでさらに３回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、ギ酸で緩衝した水及びアセトニトリルの勾配による分取ＨＰＬＣにより精製した。ヒドロキサメートを淡黄色のオイル状物質として得、真空中でのさらなる乾燥により、淡橙色の泡状固体１２３ｍｇ（０．３５５ｍｍｏｌ、６１％）へと変化した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １６４．４９，１６０．８５（ｄ，Ｊ＝２４７．４Ｈｚ），１３２．３４，１３１．３５，１２９．６３，１２２．４５，１１４．２２（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），７０．８３，５６．９６，４５．３６，４０．８８，３７．１０，３４．９７，２８．４２．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１６．７１．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋）  計算値：３４７．２１２９，実測値：３４７．２５６０．
【０２０５】
実施例２．  ４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化６６】
2020516628.tif 000068
工程１．  メチル３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
【化６７】
2020516628.tif 000069
ヒドロキシテレフタル酸ジメチル５００ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５ｍＬ溶液に水素化ホウ素ナトリウム１８０ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、得られた懸濁液を２時間にわたり加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物に水５ｍＬを添加した。次いで、この溶液を１ＭのＨＣｌで酸性化し、結晶化を観察するまで０℃で貯蔵した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物３６８ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．２４，１５４．８３，１３５．５２，１２９．４９，１２７．８５，１２０．７５，１１５．５６，５８．９０，５２．８７．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｎａ＋）．計算値：２０５．０４７１，実測値：２０５．０４７１．
【０２０６】
工程２．  メチル４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾエート
【化６８】
2020516628.tif 000070
メチル３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート２５０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の１０％含水メタノール３ｍＬ溶液に、Ｐｄ／Ｃ  ７３ｍｇ（１０％ローディング、０．０３４ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）、炭酸カリウム５６７ｍｇ（４．１１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及び水素化ホウ素ナトリウム５．２ｍｇ（０．１３７、０．１ｅｑ）を添加し、この混合物を一晩酸素の雰囲気下で撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでろ過した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾエート９２ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ、３７％）を、白色固体として得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．５０；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １９６．４４，１６５．６７，１６１．２４，１３７．３０，１３３．６２，１２２．８６，１２０．４０，１１９．１２，５２．６９．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋）．計算値：１８１．０４９５，実測値：１８１．０４９４．
【０２０７】
工程３．  メチル４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシベンゾエート
【化６９】
2020516628.tif 000071
メチル４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾエート１００ｍｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）及びアダマンタンメチルアミン９６．４ｍｇ（０．５８３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で３０分にわたり撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム３７．８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）を添加し、この反応混合物を約３時間にわたり撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次いで、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシベンゾエート１３６ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ、７４％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．４６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ  δ  １６７．０６，１５８．３６，１３０．５７，１２８．１９，１２７．７１，１２０．１６，１１７．３０，６１．７７，５３．２７，５１．９９，４０．６４，３６．９７，３３．０４，２８．２５．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋）．計算値：３３０．２０６４，実測値：３３０．１９１０．
【０２０８】
工程４．  メチル４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシベンゾエート
【化７０】
2020516628.tif 000072
メチル４−（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシベンゾエート１００ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍＬ、ホルマリン０．５ｍＬ、及び１滴の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム２２．９ｍｇ（０．６０６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、この混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシベンゾエート６７．７ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ、６５％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．６４；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，７Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，７Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １６７．０７，１５７．９３，１３０．６２，１２８．２８，１２７．３７，１２０．２１，１１６．９７，７２．０４，６４．２７，５２．０２，４４．８４，４１．１１，３６．８９，３４．４４，２８．３０．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋）．計算値：３４４．２２２０，実測値：３４４．２２３０．
【０２０９】
工程５．  ４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７１】
2020516628.tif 000073
サイクロトロンから得た含水［１８Ｆ］フッ化物を、５．０ｍｇ／ｍＬの含水炭酸カリウムで予め調節したＳＰＥ  Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ３０−ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジに通し、次いでＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水１８ｍＬで洗浄した。捕捉された［１８Ｆ］フッ化物を、このカートリッジにエタノール１ｍＬを通すことにより洗浄した。合成の初めに、このカートリッジで６５７ｍＣｉを測定した。メチル４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシベンゾエート５ｍｇ、Ｒｕ（ｃｐ）（ｃｏｄ）Ｃｌ  １０ｍｇ、及びＮ，Ｎ−ビス−（２，６−ジイソプロピル）フェニル−２−クロロイミダゾリウムクロリド３０ｍｇを、３０分にわたり８５℃にてエタノール２５０μＬ中で加熱した。得られた溶液を陰イオン交換カートリッジに通し、ドラムバイアル中に回収した。このカートリッジにアセトニトリル４００μＬ及びＤＭＳＯ  ４００μＬを流して同一のバイアル中に回収し、その後にテフロン内張りキャップ（Ｔｅｆｌｏｎ  ｌｉｎｅｄ  ｃａｐ）で密封し、３０分にわたり１３０℃で加熱した。次いで、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１ｍＬ、５０％のＮＨ２ＯＨ水溶液０．４ｍＬ、及び５ＭのＮａＯＨ  ０．１ｍＬを室温で添加し、この反応混合物を５分にわたり撹拌した。この溶液を水で１０ｍＬまで希釈し、ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＡＸ  ＳＰＥカートリッジ（６０ｍｇ）上にロードし、水５ｍＬで洗浄し、エタノール／０．１ＭのＡｃＯＨ（１：１）２ｍＬで溶出させ、セミ分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ−１８、９．４×２５０ｍｍ、５μｍ；流量勾配（ｆｌｏｗ  ｒａｍｐ）、０〜４分で０．５ｍＬ／分から５ｍＬ／分へ、次いで５ｍＬ／分；０〜４分で０．０１ＮのＮａＯＨ中の５％のＡＣＮ、次いで４５分で０．０１  ＮａＯＨ中の７０％のＡＣＮへの勾配）で精製した。単離した画分を、ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＡＸ  ＳＰＥカートリッジ（６０ｍｇ）で再構築し、水５ｍＬで洗浄し、エタノール／０．１ＭのＡｃＯＨ（１：１）２ｍＬで溶出させ、０．９％の生理食塩水８ｍＬで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ５に中和した。全体で、９４分内で５３．３ｍＣｉが単離された（崩壊補正されていない放射化学的収率８．１％）。
【０２１０】
実施例２Ａ．  ４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの精製
セミ分取ＨＰＬＣ
実施例２の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用するセミ分取ＨＰＬＣにより精製した：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ−１８、９．４×２５０ｍｍ、５μｍ；流量勾配０〜４分で０．５ｍＬ・分−１から５ｍＬ・分−１へ、次いで５ｍＬ・分−１、０〜４分で０．０１ＮのＮａＯＨ中の５％のＡＣＮ、次いで４５分で０．０１  ＮａＯＨ中の７０％のＡＣＮへの勾配。
【０２１１】
分析ＨＰＬＣ
実施例２の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用する分析ＨＰＬＣにより精製した：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ−１８、４．６×１０ｍｍ、５μｍ、流量２ｍＬ・分−１、０分での５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡから１０分での９５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡへの勾配。
【０２１２】
標準との分析ＨＰＬＣ共注入
実施例２の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用して、実施例１の化合物との分析ＨＰＬＣ共注入により分析した：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ−１８、４．６×１０ｍｍ、５μｍ、流量２ｍＬ・分−１、０分での５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡから１０分での９５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡへの勾配。
【０２１３】
実施例３．  ＩＣ５０アッセイ
ＩＣ５０測定を、確立された蛍光アッセイによって、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（表１）又はＮａｎｏｓｙｎ（表１Ａ）により行った。表１は、既知のＨＤＡＣ阻害剤、マルティノスタット（ｍａｒｔｉｎｏｓｔａｔ）（構造を下記に示す）と比較した、４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（実施例１）に関して測定した代表的なＩＣ５０値を示す。
【化７２】
2020516628.tif 000074
【０２１４】
【表１】
2020516628.tif 000075
【０２１５】
表１Ａは、実施例１及び８〜２５の化合物に関して測定したＨＤＡＣ６  ＩＣ５０値を示す。
【０２１６】
【表２】
2020516628.tif 000076
【０２１７】
表１Ｂは、下記の化合物と比較した、実施例１の化合物に関して測定したＨＤＡＣ１〜１１  ＩＣ５０値の比較を示す：
Ａ＝マルティノスタット（Ｎａｎｏｓｙｎによるキャリパ（マイクロフルイディクス移動度シフト検出（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ））（同一実行、重複））；
Ｂ＝
【化７３】
2020516628.tif 000077
（例えば、国際公開第２０１５／０５８１０６号パンフレットを参照されたい；蛍光強度ベースの酵素アッセイ、複数実行；重複）；
Ｃ＝
【化７４】
2020516628.tif 000078
；
Ｄ＝ツバスタチン（Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ）Ａ（例えば、Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＪＡＣＳ（２０１０）１３２：１０８４２−１０８４６を参照されたい）；
Ｅ＝ＡＣＹ−１２１５（例えば、Ｓａｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１２）１１９：２５７９を参照されたい）；及び
Ｆ＝ＣＩ−９９４（例えば、Ｓｅｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，５（７）：５８８−５９６を参照されたい）。
【０２１８】
【表３】
2020516628.tif 000079
【０２１９】
表１Ｃは、既知の化合物ツバスタチンＡ、ＡＣＹ−１２１５（リコリノスタット（ｒｉｃｏｌｉｎｏｓｔａｔ））、及びＣＩ−９９４（即ち、タセジナリン（ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ））と比較した、実施例１の化合物に関するＨＤＡＣ６選択性及び効力の比較を示す。＋＋＋＝検証済みの脳浸透剤；＋／−＝適度な脳の取込みから脳の取込みなし；−＝脳の取込みなし。
【０２２０】
【表４】
2020516628.tif 000080
【０２２１】
表１Ｄは、実施例１の化合物に関して測定した更なる薬物動態データを示す。
【０２２２】
【表５】
2020516628.tif 000081
【０２２３】
実施例４．  アセチル化レベルアッセイ
健康なコントロール対象の線維芽細胞株ＧＭ０８３３０（Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）由来のヒトｉＰＳＣ由来神経前駆細胞を、既に報告されている方法を使用して生成し、３７℃で６時間にわたり、ＤＭＳＯ又はＨＤＡＣ阻害剤の溶液（ＡＣＹ１２１５、最終濃度５μＭ；実施例１、ＣＩ−９９４、ツバスタチンＡ、最終濃度１０μＭ）で処理した。細胞ペレット（条件毎にｎ＝３）の溶解を、ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ  ＃４６９３１５９００１）を含む放射免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ  ＃ＢＰ−１１５）で実施した。溶解物を１５分にわたり４℃にて１８，０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を回収した。タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃２３２２７）で測定した。６μｇの総タンパク質／複製に調整したサンプルに対してウエスタンブロット分析を実行した。
【０２２４】
実施例３で説明したＩＣ５０値により示唆される高い選択性を確認するために、上記で説明したように、ＩＰＳ由来のヒト神経前駆細胞株中での基質及びＨＤＡＣ６の２種の非基質のアセチル化レベルを調べた。図１に示すように、他のツール化合物と比較した実施例１の化合物による処理、並びにα−チューブリン及びヒストン（具体的にはＨ３Ｋ９及びＨ４Ｋ１２）のアセチル化状態の定量により、機能レベルでのＨＤＡＣ６に対する選択性を確認した。
【０２２５】
ツバスタチンＡ及びＡＣＹ１２１５が両方ともＨＤＡＣ６を阻害することが示されている。両方の化合物も細胞のアセチル−α−チューブリンの量を増加させたが、クラスＩ選択的ＨＤＡＣ阻害剤であるＣＩ−９９４は、チューブリンのアセチル化を増加させなかった。図１に示すように、実施例１の化合物も細胞のアセチルチューブリンの量を増加させ、ＨＤＡＣ６との関与を示した。
【０２２６】
ヒストンのアセチル化は、高ＨＤＡＣ６選択剤であるツバスタチンＡの場合と同様に、実施例１の化合物の場合に変更されないままであった。ＡＣＹ１２１５はＨＤＡＣ６に対する低い選択性を示し、他のＨＡＤＣアイソフォームの阻害によりＨ４Ｋ１２のアセチル化が顕著に増加した。Ｈ３Ｋ９及びＨ４Ｋ１２の両方でのヒストンのアセチル化は、ＣＩ−９９４で処理された細胞で顕著に増加した。結論として、図１に示すように、ＨＤＡＣ阻害剤処理に反応する細胞タンパク質のアセチル化の変化により、ＨＤＡＣ６に対する実施例１の機能的選択性が裏付けられた。
【０２２７】
実施例５．  ウエスタンブロッティング
タンパク質を、５０分にわたり２００ＶにてＣｒｉｔｅｒｉｏｎ  Ｓｔａｉｎ−Ｆｒｅｅ  ４〜２０％ゲル（Ｂｉｏｒａｄ  ５６７−８０９５）上で分離した。タンパク質を、６０分にわたり０．１４ａｍｐｓにて低蛍光ＰＶＤＦ膜（Ｂｉｏｒａｄ  １６２−０２６４）に転写した。ゲル及び膜を、品質管理目的でＣｈｅｍｉｄｏｃ  ＸＲＳシステム（Ｂｉｏｒａｄ  １７０−８２６５）により撮像した。膜を下記のように処理した：４℃で一晩にわたり、５％のブロッカー（Ｂｉｏｒａｄ  １７０−６４０４）を含むＴｒｉｓ緩衝生理食塩水＋Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＴＢＳＴ、０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）でブロックした。下記の工程を室温で実施した：膜をＴＢＳＴで洗浄し、６０分にわたり、１％のブロッカー（アセチルヒストンＨ３リシン９：ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０６−９４２−Ｓ  １：４０００、アセチルヒストンＨ４リシン１２：ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０７−５９５  １：４０００）を含むＴＢＳＴ中で一次抗体と共にインキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄し、６０分にわたり、１％のブロッカー（抗ウサギＨＲＰ：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０７４Ｓ  １：５０００、抗マウスＨＲＰ：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０７６Ｓ  １：５０００）を含むＴＢＳＴ中で二次抗体と共にインキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＥＣＬプライムウエスタンブロッティング検出試薬（ＧＥ  ＲＰＮ２２３２）で現像し、Ｃｈｅｍｉｄｏｃ  ＸＲＳシステムにより可視化した。ウエスタンブロット画像を、Ｉｍａｇｅ  Ｌａｂ  ５．２．１（．ｓｃｎ）ファイルから６００  ｄｐｉ．ｔｉｆファイルへと変換した。この画像をＩｍａｇｅＪ中で開いた。画像を８ビットに変換し、バックグラウンドから５０．０ピクセルの回転ボール半径を差し引いた。画像を反転させ、平均バンド強度を測定ツールで定量した。
【０２２８】
実施例６．  オートラジオグラフィー
脳組織中における実施例１の選択性を、オートラジオグラフィーを使用して実証した（図３）。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの脳の矢状スライスをクリオスタット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＨＭ５５０）で切片化し（１０μｍ）、ＣｏｌｏｒＦｒｏｓｔ  Ｐｌｕｓ顕微鏡スライド（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １２−５５０−１８）上にマウントし、次いで−２０℃で貯蔵した。このスライドを、ＤＭＳＯ又はブロッキング化合物のＤＭＳＯ溶液（実施例１：１００ｎＭ、１μＭ、及び１０μＭの最終濃度、並びにツバスタチンＡ：１００μＭの最終濃度）５０μＬを含む室温の緩衝液（１００ｍＭのＴｒｉｓ、５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５）５０ｍＬの槽中に浸した。１５分後、実施例２の放射標識化合物５０μＣｉを各槽に入れた。１５分後、全てのスライドを、緩衝液に１０×浸漬することにより洗浄し、その後に５分にわたり４℃で緩衝液の５０ｍＬ槽に浸した。スライドを、真空チャンバ中において３５℃で乾燥させた。リンスクリーン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ７００１７２３）を４５分にわたりスライドと共に露光し、その後にＣｙｃｌｏｎｅ  Ｐｌｕｓ  Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）検出器により撮像した。ＩｍａｇｅＪを使用してガウスぼかし（３．０半径）の平滑化を適用し、輝度の同等の閾値を有するルックアップテーブル（Ｒｏｙａｌ）を適用した。ＩｍａｇｅＪ測定ツールにより、灰白質及び白質から生の強度値を定量した。
【０２２９】
ラットの脳組織のスライスを、実施例１又はツバスタチンの存在下で実施例２の放射標識化合物に曝露した。１μＭの実施例１では結合が顕著に減少した。ＨＤＡＣ６選択的化合物であるツバスタチンＡは、結合放射能の量を１０μＭの実施例１と同一のバックグラウンドまで減少させ得た。これらのデータは、ＨＤＡＣ６に対する選択性で脳組織への結合が起こることを示す。
【０２３０】
実施例７．  ＰＥＴ／ＣＴ撮像
ラットの撮像
８匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をＰＥＴ撮像に使用した。麻酔を、医療用酸素運搬体中のイソフルランにより達成した（導入用に３％、維持用に２％）。静脈内投与のために、延長線（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｌｉｎｅ）を備えたカテーテルを外側尾静脈中に留置した。各動物に、放射性トレーサーの注射直前に、ビヒクル（１：１：８  ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０／生理食塩水）又はブロッキング剤の溶液（１ｍｇ／ｋｇ、１：１：８  ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０／生理食塩水中に１ｍｇ／ｍＬ）のいずれかをボーラス注射した。
【０２３１】
放射性トレーサーのボーラス（約７００μＣｉ  実施例２）の注射後、全ての動物に関して、９０分の動的ＰＥＴスキャンをペアで取得した。ＰＥＴスキャンをＧａｍｍａＭｅｄｉｃａ  Ｔｒｉｕｍｐｈ  ＰＥＴ／ＣＴ／ＳＰＥＣＴスキャナで実施し、ＰＥＴスキャンの直後に取得した、対応するＣＴ画像から得られたμ−マップにより、減衰を補正した。動的ＰＥＴデータを３８個のタイムフレーム（８×１５秒、８×１分、１０×２分、１２×５）にビニングし、１６回の反復での反復ＭＬＥＭ（最尤推定期待値最大化（ｍａｘｉｍｕｍ  ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ  ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ））アルゴリスムにより個々に再構築した。
【０２３２】
ＰＥＴ画像を、ＡＭＩＤＥを使用して、同一の動物から取得したＣＴ画像に共記録した。データセットをトリミングし、ＰＭＯＤ  ３．３（ＰＭＯＤ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、全ての更なる画像解析を実行した。最大の一貫性のために、データを、Ｓｃｈｉｆｆｅｒ  Ｐｘ  Ｒａｔラット脳テンプレートに共記録し、データを、時間放射能曲線の全脳ＶＯＩ（関心領域）から取得した。
【０２３３】
霊長類の撮像
ＰＥＴ−ＭＲ撮像を、不快感を最小限に抑えるために麻酔した（ケタミン、イソフルラン）ヒヒ（アヌビスヒヒ（Ｐａｐｉｏ  ａｎｕｂｉｓ））で実施した。心理的に健康な状態を促進するために、音声、画像、及び触覚の強化を毎日提供した。示した研究を達成するために、非ヒト霊長類を安楽死させなかった。
【０２３４】
ＰＥＴ−ＭＲ画像を、Ｂｉｏｇｒａｐｈ  ｍＭＲスキャナ（Ｓｉｅｍｅｎｓ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と、５ｍｍのＰＥＴ解像度並びに５９．４及び２５．８ｃｍ（それぞれ長軸断及び軸）の視野による非ヒト霊長類脳撮像のためのＰＥＴ互換８チャンネルコイルアレイとで取得した。動的ＰＥＴ画像取得を開始し、その後に放射性トレーサーを静脈内投与した。ＭＥＭＰＲＡＧＥシーケンスは、解剖学的な共記録のベースラインのスキャンの３０分後に開始した。特異的結合を特徴付けるために、取得の開始時に非標識の実施例１を静脈内に共投与する第２の撮像実験を実行した。ＰＥＴスキャンからの動的データをリストモードで記録し、減衰を補正した。ヒヒのデータを、４ｍｍの半値全幅の解像度が得られる３Ｄ−ＯＳＥＭ法を使用して再構築した。
【０２３５】
ＰＥＴ撮像をヒヒの脳でさらに実施した。図４は、黒ヒヒの環椎を使用したヒヒ脳内の１５個の領域の解析、ベースライン分布及び前処置分布の比較を示す。各関心領域（ＲＯＩ）を、ＲＯＩ内の各ボクセルのＳＵＶ値（平均６０〜１２０分）の分布として示す。ＡＣＣ＝前帯状皮質、ａｍｇｙｇ＝扁桃体、ＣＢ＝小脳、ＤＬＰＦＣ＝背外側前頭前皮質、ＨＣ＝海馬、Ｍ１＝一次運動野、ＮＡｃ＝側坐核、ＯＦＣ＝眼窩前頭皮質、ＰＣＣ＝後帯状皮質、Ｐｕ＝被殻、ＳＭＡ＝補足運動野、Ｔｈ＝視床、Ｖ１＝一次感覚皮質、ＷＭ＝白質。図５は、ＳＵＶと、代謝産物が補正された動脈血漿入力関数（Ｆｅｎｇ内挿）から得られ且つ侵襲的Ｌｏｇａｎプロットにより算出されたＶＴとの比較を示す。
【０２３６】
統計解析
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｐｒｉｓｍ６，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用して、統計的試験を実施した。ＰＥＴ画像解析のために、ノンパラメトリックＦｒｉｅｄｍａｎ検定（Ｄｕｎｎの多重比較補正によるａ＝０．０５）を実施して、脳領域間のＳＵＶ６０〜９０分を比較した（図２Ａ〜図２Ｂ）。ＶＴと１４個のＶＯＩに関するＳＵＶ６０〜９０分値との間でＰｅａｒｓｏｎ相関解析を実施して（図２Ｂ）、画像ベースの結果測定（ＳＵＶ６０〜９０分）が完全な速度論的モデリングデータ（ＶＴ）で推定されたものに対する適切な代理であるかどうかを評価した。死後のＨＤＡＣ発現レベルの差異、並びに核密度、サイズ、及びＳＦＧとＣＣとの間の全面積の差異を、対応のないｔ検定で評価した。背外側前頭前皮質、海馬、及び前帯状回の間での死後のＨＤＡＣ発現レベルの差異を、通常の一方向ＡＮＯＶＡ（Ｔｕｋｅｙの多重比較補正によるａ＝０．０５）で評価した。ビヒクルと比較したヒストンのアセチル化及び遺伝子発現レベルの差異を、反復測定の二方向ＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較補正によるａ＝０．０５）で評価した。オートラジオグラフィーアッセイでは、灰白質及び白質における［１１Ｃ］Ｍａｒｔｉｎｏｓｔａｔベースラインとブロッキング強度値との間の差異を、通常の二方向ＡＮＯＶＡ（Ｓｉｄａｋの多重比較補正によるａ＝０．０５）で評価した。
【０２３７】
実施例２の放射標識化合物は、優れた脳の取込み及び保持を示した。１ｍｇ／ｋｇでの実施例１の非放射性化合物による動物の処置は、特異的な結合を示す、脳の取込みのブロッキングを引き起こした。放射性トレーサーの投与の３０分後での実施例１の化合物１ｍｇ／ｋｇによる動物の処置により、時間放射能曲線の明確な偏向が示され、このことは標的関与の可逆性が示す。前臨床ＰＥＴでのオフレートは、遅いが［１１Ｃ］Ｍａｒｔｉｎｏｓｔａｔ等の既知の速度論的に十分に特徴付けられた放射性トレーサーの範囲内であるように見えた。
【０２３８】
実施例８．  ４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７５】
2020516628.tif 000082
中間体１（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ０．４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ水溶液（５．０Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ  Ｃ−１８）で精製した。メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物９．７ｍｇ（２２μｍｏｌ、７２％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２３９】
実施例９．  ４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７６】
2020516628.tif 000083
中間体２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ０．４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ  Ｃ−１８）で精製した。メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物５．２ｍｇ（１１μｍｏｌ、３７％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，１２Ｈ）．
【０２４０】
実施例１０．  ４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７７】
2020516628.tif 000084
中間体３（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ０．４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ  Ｃ−１８）で精製した。メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物７．３ｍｇ（１５μｍｏｌ、５７％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．３４（ｍ，１２Ｈ）．
【０２４１】
実施例１１．  ４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−メチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７８】
2020516628.tif 000085
中間体４（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ０．８ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ  Ｃ−１８）で精製した。メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物８．３ｍｇ（１９μｍｏｌ、６３％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，１２Ｈ）．
【０２４２】
実施例１２．  ４−（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７９】
2020516628.tif 000086
工程１．メチル４−（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
中間体８（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のホルマリン３ｍｌ  ０．５ｍＬ及び１滴の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４−（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４１％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。
【０２４３】
工程２．  ４−（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８０】
2020516628.tif 000087
メチル４−（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温（ＲＴ）で２時間にわたり撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ  ８０μＬを添加した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。オイル状の残留物をエーテルで粉砕した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．４２（ｍ，１２Ｈ）．
【０２４４】
実施例１３．  ６−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド
【化８１】
2020516628.tif 000088
中間体５（１０ｍｇ、３１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ０．４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ  Ｃ−１８）で精製した。メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物１２ｍｇ（２８μｍｏｌ、９０％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２４５】
実施例１４．  ４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８２】
2020516628.tif 000089
中間体６（１０ｍｇ、２９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ０．４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ  Ｃ−１８）で精製した。メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物８．７ｍｇ（２５μｍｏｌ、８６％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４５．４Ｈｚ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．４７（ｍ，１２Ｈ）．
【０２４６】
実施例１５．  ４−（（（（アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８３】
2020516628.tif 000090
中間体７（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ０．４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ  Ｃ−１８）で精製した。メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物１１ｍｇ（２２μｍｏｌ、８５％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５２（ｍ，１２Ｈ）．
【０２４７】
実施例１６．  ４−（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８４】
2020516628.tif 000091
メチル４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエート（例えば、Ｓｔｒｅｂｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．２０１７，３（９）：１００６−１０１４を参照されたい）；１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を添加した。この反応混合物を７時間にわたり撹拌し、次いで２．５ＮのＨＣｌ  １００μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（５０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４８％）を白色の泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｓ，１Ｈ），９．９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，８Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１２Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．４４（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２．１９  ；実測値，３３２．７．
【０２４８】
実施例１７．  ４−（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８５】
2020516628.tif 000092
中間体８（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を５時間にわたり撹拌し、次いで２．５ＮのＨＣｌ  １００μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（４９．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｓ，１Ｈ），８．８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，５Ｈ），２．５５（ｍ，７Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．３９（ｍ，１７Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１４．２；実測値，３１４．７．
【０２４９】
実施例１８．  ４−（（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８６】
2020516628.tif 000093
中間体９（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、３２ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を２時間にわたり撹拌した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、９５％）を白色の泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，８Ｈ），２．４９（ｍ，８Ｈ），２．４９（ｍ，１０Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋，３００．４０；実測値，３００．７．
【０２５０】
実施例１９．  ４−（（（１−（アダマンタン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８７】
2020516628.tif 000094
中間体１０（１９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。この反応混合物を３時間にわたり撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ  ８０μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、生成物（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．３９（ｍ，１５Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４２．２３；実測値，３４２．７．
【０２５１】
実施例２０．  ４−（（（１−（アダマンタン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８８】
2020516628.tif 000095
工程１．  メチル４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化８９】
2020516628.tif 000096
中間体１０（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のホルマリン３ｍｌ  ０．５ｍＬ及び１滴の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム１８４ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３３％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２３Ｈ２２ＮＯ２に関する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋，３５５．２５；実測値，３５５．８。
【０２５２】
工程２．  ４−（（（１−（アダマンタン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９０】
2020516628.tif 000097
メチル４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、３７ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＲＴで２時間にわたり撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ  ８０μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（３１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１１Ｈ），２．７０−２．３９（ｍ，１６Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．２０（ｍ，２４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．５１；実測値，３５６．７．
【０２５３】
実施例２１．  ４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９１】
2020516628.tif 000098
中間体１１（８９．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１３．８ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．９２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を５時間にわたり撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ  ８０μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９３％）を白色の泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），  ７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，７Ｈ），２．５（ｓ，９Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．８０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４２．２３；実測値，３４２．９．
【０２５４】
実施例２２．  ４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９２】
2020516628.tif 000099
工程１．  メチル４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化９３】
2020516628.tif 000100
中間体１１（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のホルマリン３ｍＬ  ０．５ｍＬ及び１滴の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム２１５ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（７９．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７９％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２に関する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．２；実測値，３５５．７．
【０２５５】
工程２．  ４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９４】
2020516628.tif 000101
メチル４−（（（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１６ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＲＴで３．５時間にわたり撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ  ８０μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、生成物（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ６）δ  ８．９（ｓ，１Ｈ），８．１４−７．７３（ｍ，７Ｈ），４．８４−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−２．６６（ｍ，８Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．３３（ｍ，２７Ｈ），１．３１−０．９１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．２５；実測値，３５６．７．
【０２５６】
実施例２３．  ４−（（（（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９５】
2020516628.tif 000102
中間体１２（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＲＴで３時間にわたり撹拌し、次いで、生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（２９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．２３（ｍ，７Ｈ），２．０３−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．７２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０２．２；実測値，３０２．７．
【０２５７】
実施例２４．  ４−（（（（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）（ペンチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９６】
2020516628.tif 000103
工程１．  メチル４−（（（（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）（ペンチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化９７】
2020516628.tif 000104
中間体１２（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  ０．２ｍｌ溶液、１−ブロモペンタン  ２３μＬ、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ４４μＬを添加し、この混合物を６０℃で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次いで、まとめた有機相を水で３回抽出した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４−（（（（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）（ペンチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（２５．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３６％）を黄色がかったオイル状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ２に関する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．３；実測値，３１３．７。
【０２５８】
工程２．  ４−（（（（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）（ペンチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９８】
2020516628.tif 000105
メチル４−（（（（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）（ペンチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（約２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、５１ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、７ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＲＴで３．５時間にわたり撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３４％）を黄色がかったオイル状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．２０（ｍ，１８Ｈ），２．８５−２．２３（ｍ，７２Ｈ），１．３７−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．０７−０．７３（ｍ，３Ｈ），０．７３−０．４４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２，３；実測値，３７２．８．
【０２５９】
実施例２５．  ４−（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９９】
2020516628.tif 000106
中間体１３（１９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ  １ｅｑ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、０．６７ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＲＴで４時間にわたり撹拌し、次いで、生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５５％）を、白色でわずかに褐色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｓ，１Ｈ），８．９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）  Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．１７；実測値，２６２．７．
【０２６０】
実施例２６．  ドッキング研究
４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドを、方法セクションで説明したＣＤ２  ｈＨＤＡＣ６複合体にドッキングさせた。図８Ａは、触媒亜鉛（紫色の球体）間の複雑な水素結合ネットワークを示し、タンパク質及びリガンドを黄色の破線で示す。図８Ｂに示すように、４−（（（（（３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドのリンカーフェニル環上のフッ素置換基を、タンパク質表面に至るｈＨＤＡＣ６  １０Åチャネル中の中空の窪み／裂け目中のベクトルにモデル化した。
【０２６１】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて説明しているが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲により画定される本発明の範囲を説明するように意図されており、限定するようには意図されていないことを理解すべきである。他の態様、利点、及び改変は以下の特許請求の範囲内である。
【図１】
2020516628.tif 000117
【図２Ａ】
2020516628.tif 000118
【図２Ｂ】
2020516628.tif 000119
【図３】
2020516628.tif 000120
【図４】
2020516628.tif 000121
【図５】
2020516628.tif 000122
【図６】
2020516628.tif 000123
【図７】
2020516628.tif 000124
【図８】
2020516628.tif 000125
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月21日(2020.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020516628.tif 000126
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ（ＲＣ）−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル及びＣ６〜１０アリールはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌ２はメチレンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、１個又は２個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル基で任意選択的に置換されているＣ６〜１０シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及び６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はアダマンチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ２はＣＲ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２はＨ又はＦである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２はＦである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ３はＣＲ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＣＲ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２はＦであり、且つＲ３はＨである、請求項１〜６、および９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２はＦであり、且つＲ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、請求項１〜６および９〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【化２】
2020516628.tif 000127
の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化３】
2020516628.tif 000128
の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
【化４】
2020516628.tif 000129
の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物は、
【化５】
2020516628.tif 000130
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素と接触させて前記ＨＤＡＣ酵素の活性を阻害する方法に用いられる、組成物。
【請求項１９】
前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１の内の１つ又は複数よりもＨＤＡＣ６を選択的に阻害する、請求項１８または１９に記載の組成物。
【請求項２１】
対象を撮像する方法であって、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与された対象を撮像技術により撮像すること
を含み、
ここで、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の放射性同位体を含む、方法。
【請求項２２】
前記撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて説明しているが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲により画定される本発明の範囲を説明するように意図されており、限定するようには意図されていないことを理解すべきである。他の態様、利点、及び改変は以下の特許請求の範囲内である。
本発明は次の態様を含みうる。
［１］式Ｉ：
【化１００−１】
2020516628.tif 000131
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ（ＲＣ）−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から選択され、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル及びＣ６〜１０アリールはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］Ｘ１は−Ｎ（ＲＮ）−である、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択される、上記［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］Ｘ１は−ＣＨ（ＲＣ）−である、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］ＲｃはＨである、上記［１］又は［４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］Ｌ１は結合である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］Ｌ１はＣ１〜６アルキレン基である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８］Ｌ１は、メチレン及びプロピレンからなる群から選択される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［９］Ｌ２は結合である、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］Ｌ２はメチレンである、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１１］Ｒ１は、１個又は２個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル基で任意選択的に置換されているＣ６〜１０シクロアルキルである、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１２］Ｒ１は、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及び６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニルからなる群から選択される、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］Ｒ１はアダマンチルである、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］Ｘ２はＮである、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１５］Ｘ２はＣＲ２である、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１６］Ｒ２はＨ又はＦである、上記［１］〜［１３］又は［１５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１７］Ｒ２はＦである、上記［１］〜［１３］又は［１５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１８］Ｘ３はＮである、上記［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１９］Ｘ３はＣＲ３である、上記［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２０］Ｒ３はＨ又はＦである、上記［１］〜［１７］又は［１９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｒ３はＨである、上記［１］〜［１７］又は［１９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｘ２及びＸ３はそれぞれＮである、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＣＲ３である、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２４］Ｒ２はＦであり、且つＲ３はＨである、上記［１］〜［１３］、［１５］又は［１９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２５］Ｒ４はＨ又はＣＦ３である、上記［１］〜［２４］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ４はＨである、上記［１］〜［２４］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２７］Ｒ５はＨ又はＣＦ３である、上記［１］〜［２６］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２８］Ｒ５はＨである、上記［１］〜［２６］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ２はＦであり、且つＲ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、上記［１］〜［１３］、［１５］、［１９］又は［２３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１〜３アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、
上記［１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｘ１は、−Ｎ（ＲＮ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ６〜１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、
上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３２］前記式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化１００−２】
2020516628.tif 000132
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［３３］前記式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【化１００−３】
2020516628.tif 000133
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［３４］前記式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【化１００−４】
2020516628.tif 000134
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［３５］前記式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化１００−５】
2020516628.tif 000135
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［３６］前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも１個の放射性同位体を含む、上記［１］〜［３５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３７］前記化合物又は薬学的に許容される塩は、１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される少なくとも１個の放射性同位体を含む、上記［１］〜［３５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３８］前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも１個の１８Ｆ放射性同位体を含む、上記［１］〜［３５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３９］前記式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
【化１００−６】
2020516628.tif 000136
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］又は［３６］〜［３８］のいずれか一項に記載の化合物。
［４０］前記式Ｉの化合物は、
【化１００−７】
2020516628.tif 000137
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［４１］前記式Ｉの化合物は、
【化１００−８】
2020516628.tif 000138
【化１００−９】
2020516628.tif 000139
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［４２］前記式Ｉの化合物は、
【化１００−１０】
2020516628.tif 000140
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［４３］上記［１］〜［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［４４］ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害する方法であって、前記ＨＤＡＣ酵素と、上記［１］〜［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む方法。
［４５］ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害することは、前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を調節解除することを含む、上記［４４］に記載の方法。
［４６］前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、上記［４４］又は［４５］に記載の方法。
［４７］前記化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１の内のＨＤＡＣ６  １つ又は複数を選択的に阻害する、上記［４４］〜［４６］のいずれか一項に記載の方法。
［４８］前記方法はインビトロでの方法である、上記［４４］〜［４７］のいずれか一項に記載の方法。
［４９］前記方法はインビボでの方法である、上記［４４］〜［４７］のいずれか一項に記載の方法。
［５０］対象を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、上記［３６］〜［３９］〜［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５１］細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）前記細胞又は組織と、上記［３６］〜［３９］〜［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること；及び
ｉｉ）前記細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５２］対象中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、上記［３６］〜［３９］〜［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５３］対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、上記［３６］〜［３９］〜［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５４］対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
ｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること；
ｉｉ）前記対象に、上記［１］〜［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること；
ｉｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること；及び
ｉｖ）工程ｉ）の画像と工程ｉｉｉ）の画像とを比較すること
を含む方法。
［５５］前記撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選択される、上記［５０］〜［５４］のいずれか一項に記載の方法。
［５６］前記撮像技術はポジトロン放出断層撮影イメージングである、上記［５０］〜［５４］のいずれか一項に記載の方法。
［５７］前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、上記［５１］〜［５６］のいずれか一項に記載の方法。
［５８］対象の脳を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、上記［３６］〜［３９］〜［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５９］疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、上記［１］〜［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、前記疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる群から選択される、方法。
［６０］前記疾患は癌である、上記［５９］に記載の方法。
［６１］前記癌は固形腫瘍を含む、上記［５９］又は［６０］に記載の方法。
［６２］前記癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、上記［５９］〜［６１］のいずれか一項に記載の方法。
［６３］前記癌は血液癌である、上記［５９］又は［６０］に記載の方法。
［６４］前記血液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される、上記［６３］に記載の方法。
［６５］前記癌は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する、上記［５９］〜［６４］のいずれか一項に記載の方法。
［６６］前記癌は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する、上記［５９］〜［６４］のいずれか一項に記載の方法。
［６７］前記疾患は中枢神経系の疾患である、上記［５９］に記載の方法。
［６８］前記中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む、上記［５９］又は［６７］に記載の方法。
［６９］前記中枢神経系の疾患は鬱病である、上記［５９］又は［６７］に記載の方法。
［７０］前記中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハンチントン病からなる群から選択される、上記［５９］又は［６７］に記載の方法。
［７１］前記中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む、上記［５９］、［６８］又は［７０］のいずれか一項に記載の方法。
［７２］前記中枢神経系の疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記［５９］又は［６７］〜［７１］のいずれか一項に記載の方法。
［７３］前記中枢神経系の疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記［５９］又は［６７］〜［７１］のいずれか一項に記載の方法。
［７４］前記疾患は炎症性自己免疫疾患である、上記［５９］に記載の方法。
［７５］前記炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記［７４］に記載の方法。
［７６］前記炎症性自己免疫疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記［５９］、［７４］又は［７５］のいずれか一項に記載の方法。
［７７］投与された前記化合物の約０．１％〜約５％が血液脳関門を通過する、上記［４９］〜［５８］のいずれか一項に記載の方法。
［７８］投与された前記化合物は、脳：血漿比が少なくとも約１：１〜少なくとも約５０：１である、上記［４９］〜［５８］のいずれか一項に記載の方法。
［７９］対象の癌を処置する方法であって、
ｉ）前記癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；及び
ｉｉ）前記対象に、上記［１］〜［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
［８０］対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
ｉ）前記中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；及び
ｉｉ）前記対象に、上記［１］〜［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
［８１］対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
ｉ）前記炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること、及び
ｉｉ）前記対象に、上記［１］〜［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
［８２］前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、上記［７９］〜［８１］のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2020516628.tif 000141
2020516628.tif 000142