(57)【要約】  本発明は、オートファジーモジュレーターとして使用される化合物、ならびにその製造方法および使用に関する。特に、オートファジーモジュレーターの一種、特に哺乳類ＡＴＧ８ホモログモジュレーターの一種である一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
2020521772.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2020521772.tif 000193
ここで、
ＸおよびＹは、それぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、ＮＯＨ、およびＣＨ２、からなる群から独立して選択され、
ＵおよびＶは、それぞれ、Ｃ、Ｓ、ＳＯ、およびＰＯＲａ、からなる群から独立して選択され、
Ｗ、Ｚ、およびＴは、それぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｃ、ＣＲａ、およびＣＨ２、からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、および置換または無置換フェニル基、からなる群より選択され、
Ｒ２は、−Ｊ−Ｋ−Ｍ−Ｑとして表され、
ここで、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、Ｓ、または以下の環構造であり、
【化２】
2020521772.tif 000194
上記の環構造は、少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、または少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、であり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’、またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
Ｍは、共有結合、ＣＲｃＲｃ’、２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、または２価の５−１０員ヘテロアリール基であり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ＲｃおよびＲｃ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、−ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換またはＣ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、置換または置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、および無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、からなる群から選択され、または、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の中の二つの隣り合う基が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基、であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基もしくはＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、またはＣ３−１０ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
さらに、
（１）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、ＮまたはＣＨであり、
（２）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基によって置換され、この基がＲ３、Ｒ４、およびＲ５のうち隣接する他の基に結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃであり、および、
（３）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の二つで置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである、
の条件を満たす一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【請求項２】
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨからなる群から選択され、
ＵおよびＶは、それぞれ独立して、ＣまたはＳからなる群から選択され、
Ｗ、Ｚ、およびＴは、それぞれ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｃ、ＣＲａ、およびＣＨ２からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、Ｈおよび重水素から選択され、
Ｒ２は、−Ｊ−Ｋ−Ｍ−Ｑとして表され、
ここで、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、Ｓ、または以下の環構造であり、
【化３】
2020521772.tif 000195
上記の環構造は、少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、または少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、であり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’、またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
Ｍは、共有結合、ＣＲｃＲｃ’、２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、または２価の５−１０員ヘテロアリール基であり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ＲｃおよびＲｃ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、−ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換またはＣ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、置換または置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、および無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、からなる群から選択され、または、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の中の二つの隣り合う基が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基、であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
さらに、
（１）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、ＮまたはＣＨであり、
（２）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基によって置換され、この基がＲ３、Ｒ４、およびＲ５のうち隣接する他の基に結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃであり、および、
（３）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の二つで置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである、
の条件を満たす請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が以下の群から選択され、
【化４】
2020521772.tif 000196
ここで、Ａは、２価の３−１０員ニトロ含有ヘテロシクロアルキルまたは２価の３−７員ニトロ含有ヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、からなる群から選択され、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、および置換または無置換フェニルまたはピリジニル、からなる群から選択され、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が以下の群から選択され、
【化５】
2020521772.tif 000197
ここで、Ｒｃは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、またはＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択され、
ＲＣ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、または、
Ｒｃ１およびＲｃ２は、結合して、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０員シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物から選択され、
【化６】
2020521772.tif 000198
ここで、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨからなる群から選択され、
Ｗ、Ｚ、およびＴは、それぞれ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｃ、ＣＲａ、またはＣＨ２からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、Ｈおよび重水素から選択され、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、Ｓ、または以下の環構造であり、
【化７】
2020521772.tif 000199
上記の環構造は、少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、または少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、であり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ６−１０アリール基、または５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｍ−Ｑ、からなる群より選択され、
ここで、Ｍは、共有結合、２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、または２価の５−１０員ヘテロアリール基であり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、無置換もしくは置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、または無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、から選択され、または、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5中の二つまたは隣り合う基が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基、であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
さらに、
（１）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、ＮまたはＣＨであり、
（２）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基によって置換され、この基がＲ３、Ｒ４、およびＲ５のうち隣接する他の基に結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃであり、および、
（３）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の二つで置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである、
の条件を満たす請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩｄ）で表される化合物から選択され、
【化８】
2020521772.tif 000200
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｗ、Ｚ、およびＴは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｃ、ＣＲａ、またはＣＨ２からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｈおよび重水素から選択され、
下記の環構造は、２価の３−１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基または２価の３−７員窒素含有ヘテロシクロアルケニル基、であり、
【化９】
2020521772.tif 000201
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、ＯおよびＳから選択され、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｒｃ、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、無置換もしくは置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、または無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、から選択され、または、
Ｒ３またはＲ４が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０員シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
さらに、
(１)Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ3およびＲ4の一つの基で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、ＮまたはＣＨであり、
(２)Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ3およびＲ4の一つの基で置換され、Ｒ3とＲ4とが結合して無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃであり、および、
(３)Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ3およびＲ4の両方で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴはＣである、
の条件を満たす請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、および（ＩＩＩｄ）で表される化合物から選択され、
【化１０】
2020521772.tif 000202
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基、から選択され、好ましくは、Ｈおよび重水素から選択され、好ましくはＨであり、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’、またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
下記の環構造は、２価の３−１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基または２価の３−７員窒素含有ヘテロシクロアルケニル基であり、
【化１１】
2020521772.tif 000203
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは０、１、２または３であり、
Ｒｃ、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、無置換もしくは置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、または無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、から選択され、または、
Ｒ３またはＲ４が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０員シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、および（ＩＶｄ）で表される化合物から選択され、
【化１２】
2020521772.tif 000204
Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基、から選択され、好ましくはＨおよび重水素から選択され、好ましくはＨであり、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
下記の環構造は、２価の３−１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基または２価の３−７員窒素含有ヘテロシクロアルケニル基であり、
【化１３】
2020521772.tif 000205
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは０、１、２または３であり、
Ｒｃ、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、無置換もしくは置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、または無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、から選択され、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基であり、
ＲａおよびＲａは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル基、およびＣ１−６アルキル基から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３は、以下の群から選択され、
【化１４】
2020521772.tif 000206
ここで、Ｒｃ、ＲＣ１、Ｒｃ２、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
または、Ｒｃ１とＲｃ２とが結合して、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０員シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル、を形成してもよく、
ＲａおよびＲａは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３は、以下の群から選択され、
【化１５】
2020521772.tif 000207
ここで、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
ＲＣ１、ＲＣ２、Ｒｃ３、またはＲｃ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、または、
Ｒｃ１とＲｃ２とが、またはＲｃ２とＲｃ３とが、またはＲｃ３とＲｃ４とが結合して、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０員シクロアルキル基、および３−１０員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ＲａおよびＲａは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）中のＲ４およびＲ５は、Ｈである請求項１、２、または５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、および（Ｖｃ）で表される化合物から選択され、
【化１６】
2020521772.tif 000208
ここで、
Ｗは、Ｏ、ＮＲａ、およびＣＨＲａから選択され、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基、からなる群から選択され、好ましくはＨおよび重水素から選択され、好ましくはＨであり、
環Ａは、２価の３−１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基または２価の３−７員窒素含有ヘテロシクロアルケニル基であり、
環Ｂは、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基であり、好ましくは、環Ｂは、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基であり、より好ましくは、環Ｂは、無置換もしくは置換フェニル基であり、
Ｒｃ、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒａは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立に選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下の化合物または塩から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【表１−１】
2020521772.tif 000209
【表１−２】
2020521772.tif 000210
【表１−３】
2020521772.tif 000211
【表１−４】
2020521772.tif 000212
【表１−５】
2020521772.tif 000213
【表１−６】
2020521772.tif 000214
【表１−７】
2020521772.tif 000215
【表１−８】
2020521772.tif 000216
【表１−９】
2020521772.tif 000217
【表１−１０】
2020521772.tif 000218
【表１−１１】
2020521772.tif 000219
【表１−１２】
2020521772.tif 000220
【表１−１３】
2020521772.tif 000221
【表１−１４】
2020521772.tif 000222
【表１−１５】
2020521772.tif 000223
【表１−１６】
2020521772.tif 000224
【表１−１７】
2020521772.tif 000225
【表１−１８】
2020521772.tif 000226
【表１−１９】
2020521772.tif 000227
【表１−２０】
2020521772.tif 000228
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
細胞におけるオートファジーを調節するための医薬の製造における請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
細胞におけるオートファジーを調節するための前記医薬は、哺乳類ＡＴＧ８ホモログを調節することができる医薬である請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
細胞におけるオートファジーを調節するための前記医薬は、細胞におけるオートファジーに関連する疾患、特に哺乳類ＡＴＧ８ホモログに関連する疾患を予防または治療することができる医薬である請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記哺乳類ＡＴＧ８ホモログは、ＬＣ３Ｂである請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
細胞におけるオートファジーに関連する前記疾患、特に前記哺乳類ＡＴＧ８ホモログに関連する疾患は、腫瘍、心血管疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、高血圧、骨組織および骨関連疾患、クローン病、急性腎損傷、脳虚血、網膜疾患、気管支喘息、ウイルス症候群、および感染性疾患、からなる群より選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記腫瘍は、肝癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、からなる群より選択される請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生物医学技術分野に関し、特に、ある種のオートファジーモジュレーターに関し、特に、哺乳類ＡＴＧ８ホモログモジュレーターおよびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オートファジーは、機能不全のタンパク質またはオルガネラがリソソームに輸送され、次いで消化および分解される細胞分解経路である。それは、酵母、植物および哺乳類の間で普遍的かつ保存的なプロセスである。
【０００３】
近年の研究により、オートファジーが、栄養素の提供、細胞内容物の排除、抗原提示などの生理学的機能の維持において重要な役割を果たすだけでなく、癌、感染症、および神経変性障害などの疾患においても重要な機能を有することが実証されている。腫瘍の発生過程において、オートファジーは両刃剣の役割として機能する。腫瘍発生の初期段階において、オートファジー欠陥は、ゲノム不安定性を増加させ、発癌を促進しうる。腫瘍の急速な成長および転移段階において、オートファジーは、ストレス条件に抵抗してアノイキスを阻害し腫瘍細胞の生存を維持しうる。オートファジーと腫瘍との間の関係は腫瘍発生の異なる段階で変化するが、オートファジーモジュレーターの発生は進行癌および化学療法抵抗性癌にとって非常に価値がある。
【０００４】
現在、たとえば、ヒドロキシクロロキン単独、クロロキン単独を使用するか、または他の抗腫瘍薬と組み合わせて使用して、主に難治性または再発固形腫瘍に対するオートファジー阻害の治療効果を評価する、オートファジー調節に関する約３０の臨床試験がある。関連する結果は、ウェブサイトclinicaltrial.govで検索することができる。しかし、抗リソソーム剤の副作用および化学空間最適化の未決定の方向性は、明確な分子標的が欠如しているために、これらのタイプのオートファジー阻害薬のさらなる開発を厳しく制限しうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(16), 3764-3771, 2014
【非特許文献２】Chemistry-A European Journal, 20(9), 2445-2448, 2014
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(2), 1029-1045, 2012
【非特許文献４】Journal of Organic Chemistry, 82(5), 2630-2640, 2017
【非特許文献５】Tetrahedron Letters, 49(2008), 4725-4727
【非特許文献６】Journal of Organic Chemistry,  78(9),4563-4567, 2013
【非特許文献７】Heterocycles, 28(2), 1015-35, 1989
【非特許文献８】Journal of Medicinal Chemistry, 57(10)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
オートファジーを標的とする小分子モジュレーターは、現在、ｍＴＯＲまたはリソソームモジュレーターに集中している。ＡＴＧ４およびＵＬＫ１などの酵素のようなオートファジー関連タンパク質の小分子モジュレーターは、依然として開発の初期段階にある。最も重要なオートファジー関連タンパク質であるＡＴＧ８、ならびにその哺乳類相同ファミリータンパク質ＬＣ３、ＧＡＢＡＲａＰおよびＧＡＴＥ−１６サブファミリーのモジュレーターは、まだ報告されていない。ヒトの体内では、ＬＣ３ファミリーはＬＣ３Ａ、ＬＣ３ＢおよびＬＣ３Ｃを有し、ＧＡＢＡＲａＰファミリーはＧＡＢＡＲａＰおよびＧＡＢＡＲａＰＬ１を有し、ＧＡＴＥ−１６ファミリーはＧＡＢＡＲａＰＬ２を有する。ＬＣ３Ｂは、疑いなく、ＡＴＧ８哺乳類相同タンパク質の中で最も完全に研究されてきたものである。これはオートファジーのマーカーであると考えられており、現在のところＬＣ３Ｂのモジュレーターについての報告はない。したがって、オートファジー関連疾患を治療するためのＬＣ３Ｂモジュレーターを開発することが緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2020521772.tif 000003
ここで、
ＸおよびＹは、それぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、ＮＯＨ、およびＣＨ２、からなる群から独立して選択され、
ＵおよびＶは、それぞれ、Ｃ、Ｓ、ＳＯ、およびＰＯＲａ、からなる群から独立して選択され、
Ｗ、Ｚ、およびＴは、それぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｃ、ＣＲａ、およびＣＨ２、からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、好ましくは０または１であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、好ましくは０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、および置換または無置換フェニル基、からなる群より選択され、
Ｒ２は、−Ｊ−Ｋ−Ｍ−Ｑとして表され、
ここで、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、Ｓ、または以下の環構造であり、
【化２】
2020521772.tif 000004
上記の環構造は、少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、または少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、であり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’、またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
Ｍは、共有結合、ＣＲｃＲｃ’、２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、または２価の５−１０員ヘテロアリール基であり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、好ましくは０または１であり、
ＲｃおよびＲｃ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、−ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換またはＣ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、置換または置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、および無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、からなる群から選択され、または、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の中の二つの隣り合う基が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基、であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基もしくはＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、またはＣ３−１０ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
さらに、次の条件を満たす。
（１）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、ＮまたはＣＨである。
（２）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基によって置換され、この基がＲ３、Ｒ４、およびＲ５のうち隣接する他の基に結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである。たとえば、ＷがＲ３によって置換され、Ｒ３が隣接するＲ４と結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、ＷはＣである。
（３）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の二つで置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである。
【０００８】
好ましくは、一般式（Ｉ）において、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨからなる群から選択され、
ＵおよびＶは、それぞれ独立して、ＣまたはＳからなる群から選択され、
Ｗ、Ｚ、およびＴは、それぞれ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｃ、ＣＲａ、およびＣＨ２からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、Ｈおよび重水素から選択され、
Ｒ２は、−Ｊ−Ｋ−Ｍ−Ｑとして表され、
ここで、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、Ｓ、または以下の環構造であり、
【化３】
2020521772.tif 000005
上記の環構造は、少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、または少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、であり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’、またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
Ｍは、共有結合、ＣＲｃＲｃ’、２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、または２価の５−１０員ヘテロアリール基であり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、好ましくは０または１であり、
ＲｃおよびＲｃ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、−ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換またはＣ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、置換または置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、および無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、からなる群から選択され、または、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の中の二つの隣り合う基が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基、であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
さらに、次の条件を満たす。
（１）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、ＮまたはＣＨである。
（２）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基によって置換され、この基がＲ３、Ｒ４、およびＲ５のうち隣接する他の基に結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである。たとえば、ＷがＲ３によって置換され、Ｒ３が隣接するＲ４と結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、ＷはＣである。
（３）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の二つで置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである。
【０００９】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は、以下の群から選択される。
【化４】
2020521772.tif 000006
【００１０】
ここで、Ａは、２価の３−１０員ニトロ含有ヘテロシクロアルキルまたは２価の３−７員ニトロ含有ヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、からなる群から選択され、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、および置換または無置換フェニルまたはピリジニル、からなる群から選択され、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基である。
【００１１】
別の実施形態では、一般式（Ｉ）において、Ｒ２は、以下の群から選択される。
【化５】
2020521772.tif 000007
【００１２】
ここで、Ｒｃは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、またはＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択され、
ＲＣ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、または、
Ｒｃ１およびＲｃ２は、結合して、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０員シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基である。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物から選択される。
【化６】
2020521772.tif 000008
【００１４】
ここで、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨからなる群から選択され、
Ｗ、Ｚ、およびＴは、それぞれ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｃ、ＣＲａ、またはＣＨ２からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、Ｈおよび重水素から選択され、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、Ｓ、または以下の環構造であり、
【化７】
2020521772.tif 000009
上記の環構造は、少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、または少なくとも１個の窒素原子を含有する２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、であり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ６−１０アリール基、または５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｍ−Ｑ、からなる群より選択され、
ここで、Ｍは、共有結合、２価の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、２価の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、または２価の５−１０員ヘテロアリール基であり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは、０、１、２または３であり、好ましくは０または１であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、無置換もしくは置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、または無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、から選択され、または、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5中の二つまたは隣り合う基が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基、であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
さらに、次の条件を満たす。
（１）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、ＮまたはＣＨである。
（２）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つの基によって置換され、この基がＲ３、Ｒ４、およびＲ５のうち隣接する他の基に結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである。たとえば、ＷがＲ３によって置換され、Ｒ３が隣接するＲ４と結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、ＷはＣである。
（３）Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の二つで置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩｄ）で表される化合物から選択される。
【化８】
2020521772.tif 000010
【００１６】
ここで、
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｗ、Ｚ、およびＴは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｃ、ＣＲａ、またはＣＨ２からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｈおよび重水素から選択され、
下記の環構造は、２価の３−１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基または２価の３−７員窒素含有ヘテロシクロアルケニル基、であり、
【化９】
2020521772.tif 000011
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、ＯおよびＳから選択され、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは、０、１、２または３であり、好ましくは０または１であり、
Ｒｃ、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、無置換もしくは置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、または無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、から選択され、または、
Ｒ３またはＲ４が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０員シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
さらに、次の条件を満たす。
(１)Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ3およびＲ4の一つの基で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、ＮまたはＣＨである。
(２)Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ3およびＲ4の一つの基で置換され、Ｒ3とＲ4とが結合して無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基または無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基を形成する場合、Ｗ、Ｚ、またはＴは、Ｃである。
(３)Ｗ、Ｚ、またはＴが、Ｒ3およびＲ4の両方で置換されている場合、Ｗ、Ｚ、またはＴはＣである。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、および（ＩＩＩｄ）で表される化合物から選択される。
【化１０】
2020521772.tif 000012
【００１８】
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基、から選択され、好ましくは、Ｈおよび重水素から選択され、好ましくはＨであり、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’、またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
下記の環構造は、２価の３−１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基または２価の３−７員窒素含有ヘテロシクロアルケニル基であり、
【化１１】
2020521772.tif 000013
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは０、１、２または３であり、好ましくは０または１であり、
Ｒｃ、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、無置換もしくは置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、または無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、から選択され、または、
Ｒ３またはＲ４が結合して、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０員シクロアルキル基、または無置換もしくは置換３−１０員ヘテロシクロアルキル基、を形成してもよく、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基であり、
ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味する。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、および（ＩＶｄ）で表される化合物から選択される。
【化１２】
2020521772.tif 000014
【００２０】
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基、から選択され、好ましくはＨおよび重水素から選択され、好ましくはＨであり、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
下記の環構造は、２価の３−１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基または２価の３−７員窒素含有ヘテロシクロアルケニル基であり、
【化１３】
2020521772.tif 000015
Ｑは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＨＲｂであり、
ｐは０、１、２または３であり、好ましくは０または１であり、
Ｒｃ、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、ＮＨ−ＣＯＲｂ、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、無置換もしくは置換−ＣＯＮＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６−１０アリール）、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、無置換もしくは置換５−１０員ヘテロアリール基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０シクロアルキル基、無置換もしくは置換Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換の３−７員ヘテロシクロアルケニル基、無置換もしくは置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、無置換もしくは置換のＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、無置換もしくは置換の５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、または無置換もしくは置換のＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、から選択され、
ここで、各々のＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ’、無置換もしくは置換フェニル基、または３−７員複素環基であり、
ＲａおよびＲａは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
無置換もしくは置換とは、官能基が、置換されていないか、もしくは、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、およびＣ１−６ヒドロキシアルキル基、からなる群から選択される一つまたは複数の基により置換されていること、または、二つの隣り合う置換基が結合してＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成すること、を意味し、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル基、およびＣ１−６アルキル基から選択される。
【００２１】
別の実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）におけるＲ３は、以下の群から選択される。
【化１４】
2020521772.tif 000016
【００２２】
ここで、Ｒｃ、ＲＣ１、Ｒｃ２、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
ＲａおよびＲａは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基であり、
または、Ｒｃ１とＲｃ２とが結合して、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０員シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル、を形成してもよい。
【００２３】
別の実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）におけるＲ３は、以下の群から選択される。
【化１５】
2020521772.tif 000017
【００２４】
ここで、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
ＲＣ１、ＲＣ２、Ｒｃ３、またはＲｃ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、または、
Ｒｃ１とＲｃ２とが、またはＲｃ２とＲｃ３とが、またはＲｃ３とＲｃ４とが結合して、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０員シクロアルキル基、および３−１０員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ＲａおよびＲａは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基である。
【００２５】
別の実施形態では、一般式（Ｉ）中のＲ４およびＲ５は、Ｈである。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、および（Ｖｃ）で表される化合物から選択される。
【化１６】
2020521772.tif 000018
【００２７】
ここで、
Ｗは、Ｏ、ＮＲａ、およびＣＨＲａから選択され、
Ｊは、ＮＲａ、ＮＯＲａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｋは、共有結合、ＮＲａ、ＣＲｃＲｃ’またはＣＲｃＲｃ’ＣＲｃＲｃ’であり、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基、からなる群から選択され、好ましくはＨおよび重水素から選択され、好ましくはＨであり、
環Ａは、２価の３−１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基または２価の３−７員窒素含有ヘテロシクロアルケニル基であり、
環Ｂは、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基であり、好ましくは、環Ｂは、無置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール基であり、より好ましくは、環Ｂは、無置換もしくは置換フェニル基であり、
Ｒｃ、Ｒｃ’、およびＲｃ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル５−１０員ヘテロアリール基、であり、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル基、アミノ基、ＮＲａＲａ’、ハロゲン、カルボキシル基、ホルミル基、アミド基、エステル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基、無置換もしくは置換フェニル基もしくはピリジル基、であり、
Ｒａは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは以下の化合物から選択される。
【表１−１】
2020521772.tif 000019
【表１−２】
2020521772.tif 000020
【表１−３】
2020521772.tif 000021
【表１−４】
2020521772.tif 000022
【表１−５】
2020521772.tif 000023
【表１−６】
2020521772.tif 000024
【表１−７】
2020521772.tif 000025
【表１−８】
2020521772.tif 000026
【表１−９】
2020521772.tif 000027
【表１−１０】
2020521772.tif 000028
【表１−１１】
2020521772.tif 000029
【表１−１２】
2020521772.tif 000030
【表１−１３】
2020521772.tif 000031
【表１−１４】
2020521772.tif 000032
【表１−１５】
2020521772.tif 000033
【表１−１６】
2020521772.tif 000034
【表１−１７】
2020521772.tif 000035
【表１−１８】
2020521772.tif 000036
【表１−１９】
2020521772.tif 000037
【表１−２０】
2020521772.tif 000038
【００２９】
本発明の別の実施形態において、本発明は、本発明による化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物はまた、医薬賦形剤を含んでもよい。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、本発明は、細胞におけるオートファジーを調節するための医薬の製造における、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、細胞におけるオートファジーを調節するための医薬は、哺乳類ＡＴＧ８ホモログを調節しうる医薬である。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、細胞におけるオートファジーを調節するための医薬は、細胞におけるオートファジーに関連する疾患、特に哺乳類ＡＴＧ８ホモログに関連する疾患を予防または治療することができる医薬である。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、本発明が本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、細胞におけるオートファジーを調節するための方法を提供する。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、細胞におけるオートファジーを調節するための方法は、哺乳類ＡＴＧ８ホモログを調節するための方法である。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、細胞におけるオートファジーを調節するための方法は、細胞におけるオートファジーに関連する疾患、特に哺乳類ＡＴＧ８ホモログに関連する疾患を予防または処置するための方法である。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、哺乳類ＡＴＧ８ホモログは、ＬＣ３Ｂである。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、特に哺乳類ＡＴＧ８ホモログに関連する細胞におけるオートファジーに関連する予防または治療される疾患は、腫瘍、心血管疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、高血圧、骨組織および骨関連疾患、クローン病、急性腎損傷、脳虚血、網膜疾患、気管支喘息、ウイルス症候群、および感染性疾患、からなる群より選択される。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、前記腫瘍は、肝癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、からなる群より選択される。
【００３９】
本発明による細胞におけるオートファジーを調節するために調製された医薬の使用および細胞におけるオートファジーを調節するための方法において、特定の好ましい化合物は、一般式（Ｉｂ）、一般式（ＩＩｄ）、一般式（ＩＩＩｄ）、一般式（ＩＶｄ）、および一般式（Ｖｃ）、を有する化合物からなる群より選択される。ここで、一般式（Ｉｂ）、一般式（ＩＩｄ）、一般式（ＩＩＩｄ）、一般式（ＩＶｄ）、および一般式（Ｖｃ）は、上記と同じである。あるいは、特定の好ましい化合物は、化合物２、化合物３、化合物２４１、化合物２６４、化合物４４９、化合物４６２、化合物４６３、および化合物４６４、からなる群から選択される。
【００４０】
前述した一般的な説明と、以下の詳細な説明とは、どちらも例示的および説明的であり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供するように意図されていることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
次に、本発明の実施形態を詳細に参照し、その例を添付の図面に示す。
【００４２】
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有する。化学名、一般名、および化学構造は、その同じ構造を説明するために互換的に使用されてもよい。これらの定義は別段の指示がない限り、用語が単独で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず適用される。したがって、「Ｃ１−６アルキル基」の定義は、「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基」、「Ｃ１−６ハロアルキル基」、「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」、「Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基」、「Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」などの「Ｃ１−６アルキル基」および「Ｃ１−６アルキル基」部分に適用可能である。
【００４３】
「医薬組成物」という用語は、患者への投与に適した組成物を指す。このような組成物は本発明のニート化合物（または複数の化合物）またはそれらの混合物、または塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体のみを含有してもよく、またはそれらは一つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する可能性がある。「患者」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物の両方を含む。医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、およびエアロゾルなどの様々な形態であってもよく、適切な固体または液体の担体または希釈剤、および注射または注入に使用される適切な滅菌デバイス中に存在してもよい。
【００４４】
本発明の医薬組成物の種々の投薬形態は、医薬分野における従来の調製方法によって調製されうる。調製された製剤の単一単位用量は、製剤の単位用量当たり０．０５−２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含み、好ましくは０．１−１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４５】
本発明の化合物および医薬組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳類において、口、鼻、皮膚、肺、または胃腸管などの投与経路によって臨床的に使用することができる。最も好ましくは、経口投与である。最も好ましい１日用量は、体重１ｋｇあたり０．０１−２００ｍｇを一回で服用するか、または、体重１ｋｇあたり０．０１−１００ｍｇ／ｋｇを複数回に分けて服用することである。投与経路にかかわらず、個体のための最適な投薬量は、特定の処置レジメンに従って決定されるべきである。一般に、少量を開始時に摂取し、次いで、最も適切な用量が見出されるまで用量を徐々に増加させる。
【００４６】
「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００４７】
「Ｃ１−６アルキル基」は、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１−４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。「分岐」とは、１−４個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基（たとえば、メチル、エチル、またはプロピルなど）が直鎖アルキル基に連結されていることをいう。好ましいＣ１−６アルキル基には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、およびｔ−ブチル基、などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「Ｃ１−６ハロアルキル基」は、１個以上のハロ基置換基を有する、上記で定義したアルキル基を指す。
【００４９】
「Ｃ１−６ヘテロアルキル基」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−などからなる群から選択される一つ以上の置換基を有する、上記で定義したアルキル基を指す。
【００５０】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、２−６個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を指す。「分岐」は、直鎖Ｃ２−６アルケニル基鎖に連結された一つ以上の低級Ｃ１−６アルキル基を指す。好ましいＣ２−６アルケニル基にはエテニル基、プロペニル基、ｎ−ブテニル基、３−メチルブテニル基、ｎ−ペンテニル基、などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
「Ｃ１−６アルキレン基」は、上記で定義したアルキル基から水素原子を除去することによって得られる２価基を指す。好ましいＣ１−６アルキレン基には、メチレン基、エチリデン基、およびプロピリデン基、などが含まれるが、これらに限定されない。一般に、本明細書中で−（Ｃ１−６アルキル）−（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチリデン基である）として任意にかつ等価に表すことができる。
【００５２】
「Ｃ２−６アルキニル基」は、２−６個の炭素原子、好ましくは２−６個の炭素原子、より好ましくは２−４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を指す。「分岐」は、２−４個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基が直鎖アルキニル基鎖に連結されていることを意味する。好ましいＣ２−６アルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、２−ブチニル基、および３−メチルブチニル基、などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
「Ｃ２−６アルケニレン基」は、上記で定義したＣ２−６アルケニル基から水素を除去することによって得られる二官能性基を指す。好ましいＣ２−６アルケニレン基は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ 3）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−等を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
「Ｃ６−１０アリール基」は、６−１０個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式環系を指す。好ましくは、Ｃ６−１０アリール基は、フェニル基およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
「Ｃ６−１０アリーリデン基」とは、上記で定義されるようなＣ６−１０アリール基から水素原子を除去することによって得られる２価基をいい、たとえば、以下はｐ−フェニレン基である。
【化１７】
2020521772.tif 000039
【００５６】
「５−１０員ヘテロアリール基」は、５−１０個の環原子を有する芳香族単環式または多環式環基を指す。５−１０員ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む。好ましい５−１０員ヘテロアリール基は５−６個の環原子を含む。「５−１０員ヘテロアリール基」の用語はまた、上記で定義されるＣ６−１０アリール縮合環を含む。好ましい５−１０員ヘテロアリール基には、ピリジル基、ピラジニル基、フラニル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリドン基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリダジニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、オキシンドリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、ベンゾフラザニル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンジミダゾリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、イミダゾリル基、チエノピリジル基、キナゾリニル基チエノピリミジル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、イソキノリニル基、ベンゾアザインドリル基、１，２，４−トリアジニル基、ベンゾチアゾリル基、およびこれらの酸化物などが含まれるが、これらに限定されない。「５−１０員ヘテロアリール基」の用語はまた、部分的に飽和した５−１０員ヘテロアリール基、たとえば、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基などを指す。
【００５７】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、３−１０個の炭素原子、好ましくは３−６個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環基を指す。好ましい単環式Ｃ３−１０シクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい多環式シクロアルキルには［１．１．１］−ビシクロペンチル基、１−カプリル基、ノルボルニル基、アダマンチル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」は３−１０個の炭素原子、好ましくは３−７個の環原子、最も好ましくは５−７個の環原子を有し、環内に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環基を指す。好ましいＣ３−１０シクロアルケニル基は、限定されるものではないが、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタン−１，３−ジエニル基、ノルボルニレニル基、などを含む。
【００５９】
「３−１０員ヘテロシクロアルキル基」（または「３−１０員ヘテロシクリル基」）は、３−１０個の環原子、好ましくは５−１０個の環原子、より好ましくは５−６個の環原子を有する非芳香族飽和単環式または多環式環基を指し、３−１０員ヘテロシクリル基はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、環系中の２個のヘテロ原子は隣接していない。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物にオプション的に酸素化されうる。したがって、本発明の「酸化物」という用語は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物を指す。「３−１０ヘテロシクリル基」はまた、同じ炭素原子上の二つの利用可能な水素が一つの単一基＝ｅｐ（たとえば、カルボニル基）によって同時に置換されている環を含む。このような＝Ｏ基は、本発明において「オキソ」と呼ぶことができる。好ましい単環式３−１０員ヘテロシクロアルキルとしては、ピペリジル基、オキセタニル基、ピロリル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チアゾリジニル基、１，４−ジオキシンＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ラクタミル基（ピロリジノン基など）、３−１０個の環原子を有するラクトン基、およびそれらの酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「３−７員ヘテロシクロアルケニル基」は、３−７個の環原子、好ましくは５−６個の環原子を有する非芳香族単環式または多環式環基を指し、３−１０個のヘテロシクロアルケニル基はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。３−７員ヘテロシクレニル基名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ環原子として提示される少なくとも一つの窒素、酸素または硫黄原子を指す。３−７員ヘテロシクレニル基の窒素または硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物にオプション的に酸素化することができる。好ましい３−７員ヘテロシクレニル基には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル基、１，２−ジヒドロピリジニル基、１，４−ジヒドロピリジニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、２−イミダゾリニル基、２−ピラゾリニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、ジヒドロフラニル基、フルオロジヒドロフラニル基、およびこれらの酸化物などが含まれるが、これらに限定されない。「３−７員ヘテロシクレニル基」は、同じ炭素原子上の二つの利用可能な水素が同時に一つの単一基＝Ｏ(すなわち、カルボニルを形成する）に置換された環でもよい。
【００６１】
「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」（または「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」）は、上記定義のＣ６−１０アリール基を上記定義のＣ１−６アルキル基に連結することによって形成される基を指す。好ましいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基には、ベンジル基、２−フェネチル基、およびナフタレニルメチル基が含まれるが、これらに限定されない。Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキル基によって親部分に結合している。同様に、「５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」、「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６シクロアルケニルＣ１−６アルキル基」、「３−１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基」、「３−７員ヘテロシクロアルケニルＣ１−６アルキル基」などは本明細書に記載されるように、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ２−６シクロアルケニル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニルなどが、Ｃ１−６アルキル基によって親部分に結合されることを指す。
【００６２】
「Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基」は、上記で定義したＣ１−６アルキル基を上記で定義したＣ６−１０アリール基に連結することによって形成される基を指す。好ましいＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基にはトリル基が含まれるが、これに限定されない。Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基は、Ｃ６−１０アリール基によって親部分に結合している。
【００６３】
「５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」は、上記定義の５−１０員ヘテロアリール基を上記定義のＣ１−６アルキル基に連結することによって形成される基を指す。好ましいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基にはピリジルメチル基およびキノリン−３−イルメチル基が含まれるが、これらに限定されない。５−１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキル基によって親部分に結合している。
【００６４】
「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基」はヒドロキシル置換Ｃ１−６アルキル基を指し、ここで、Ｃ１−６アルキル基は、上記の通りである。好ましいＣ１−６ヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチル基および２−ヒドロキシエチル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は−Ｏ−によって親部分に結合しているＣ１−６アルキル−Ｏ基を指し、Ｃ１−６アルキル基は上記の通りである。好ましいＣ１−６アルコキシにはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、およびｎ−ブトキシ基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
「Ｃ１−６アルキルオキシアルキル基」は、Ｃ１−６アルキル基によって親部分に結合している、本明細書で定義されるＣ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキル基から誘導される基を指す。
【００６７】
「エステル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘを指し、ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基である。好ましいエステル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルエステル基、ｔｅｒｔ−ブチルエステル基、フェニルエステル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「アミド基」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ’を指し、ここで、ＲｙおよびＲｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、またはＣ３−１０シクロアルキル基である。
【００６９】
前述の官能基のいずれも、本明細書に記載されるように、無置換であっても置換されていてもよい。「置換された」（または置換する）という用語は、指定された原子上の一つまたは複数の水素が指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物を形成するという条件で、指定された基から選択される基で置換されることを指す。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は反応混合物から有用な純度に分離することができ、有効な治療薬に処方することができる十分な安定性を有する化合物を意味する。
【００７０】
「無置換もしくは置換」という用語は、無置換または一つ以上の置換基で置換された特定の基を指す。置換基としては水素、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、ハロ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、またはＣ１−６ヒドロキシアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。二つの隣接する置換基を結合させて、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または３−１０員ヘテロシクロアルキル基を形成することができる。Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０員シクロアルキル基、３−１０員ヘテロシクロアルキル基、３−７員ヘテロシクロアルケニル基などに対する置換にはこれらの基の任意の環部分における置換が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
本出願において、基が「共有結合」である場合、基が「存在しない」こと、および二つの連結された基が共有結合によって連結されることを意味する。たとえば、置換基「−Ｊ−Ｋ−Ｍ−Ｑ」において、Ｋが共有結合である場合、この置換基は「−Ｊ−Ｍ−Ｑ」となる。
【００７２】
互変異性体とは、分子の一つの原子のプロトンが別の原子にシフトする現象によって生成される化合物を意味する。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、一つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される二つ以上の構造異性体のうちの一つを指す。当業者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを認識するのであろう。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、本開示に明確に含まれる。
【００７３】
具体的には、本発明の化合物がその全ての互変異性体、たとえばケト−エノール互変異性体を含む。便宜上、本発明の詳細な説明および特許請求の範囲において、これら互変異性体およびそれらの混合物（実施例１１、１１２および４１５）の部分構造を以下に示す。
【化１８】
2020521772.tif 000040
【化１９】
2020521772.tif 000041
【化２０】
2020521772.tif 000042
【００７４】
便宜上、各化合物について一つの互変異性体のみを本発明に示す。本発明の化合物は全ての互変異性体を含むことに注意すべきである。
【００７５】
立体異性体とは同一の分子式を有し、分子内の原子連結性の順序が同一であるが、異性化をもたらす原子の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体には、シス−トランス異性化、立体配座異性化、エナンチオマー異性化およびジアステレオマー異性化などが含まれる。ここで、シス−トランス異性化とは、二重結合によって連結された二つの炭素原子によって引き起こされるこのようなシス−トランス異性化を指し、一般にアルケン中の二重結合、ならびにＣ＝Ｎ二重結合、Ｎ＝Ｎ二重結合および環状構造などを有する化合物のシス−トランス異性体を指す。鏡像異性体とは互いに鏡像関係にある立体異性体をいい、ジアステレオマーとは分子が二つ以上のキラル中心を有し、分子が非鏡像関係にある立体異性体をいう。特に断らない限り、記載は、個々の立体異性体ならびにそれらの混合物を含むことが意図される。
【００７６】
具体的には、本発明の化合物がそのすべての異性体、たとえば、ジアステレオマーおよびシス／トランス（Ｚ／Ｅ）異性体を含む。本発明に開示される化合物１０１のシス／トランス異性体の例を以下に示す。
【化２１】
2020521772.tif 000043
【００７７】
便宜上、各化合物について一つの異性体のみを本発明に示す。本発明の化合物は、全ての異性体を含むことに注意すべきである。
【００７８】
本発明の化合物は、一つ以上の金属イオンと金属キレートを形成することができる。金属イオンとしては銅、鉄、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、ニッケルおよび白金などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に記載されるように、金属キレートの一例は、実施例３８に提供される。本発明の化合物は、その全ての金属キレートを含むことに注意すべきである。
【００７９】
「薬学的に許容される塩」という語は毒性、刺激、アレルギー反応などの過度の有害な副作用を伴わずにヒトおよび／または動物に好適であり、また、妥当な利益／危険率を有する材料を手段する塩を表す。薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に得ることができる、または遊離の酸性またはアルカリ性官能基を適切な酸またはアルカリと反応させることによって形成することができる、無機および有機塩を含むことができる。塩を生成するための適切な酸としては無機酸（たとえば、塩酸、リン酸、または硫酸）または有機酸（たとえば、クエン酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸またはメタンスルホン酸など）が挙げられるが、これらに限定されない。塩を生成するのに好適なアルカリとしては炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの無機アルカリ、アミノエタノールなどの有機アルカリが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「有効量」という用語は、投与される組成物に含まれる本発明の化合物の量が哺乳類ＡＴＧ８ホモログを調節（たとえば、阻害または活性化）するのに十分であることを指す。
【００８１】
本発明の化合物は当技術分野で周知の様々な方法によって調製することができ、以下の反応スキームは、本発明の化合物を調製するための任意の溶液である。
【００８２】
一般反応スキーム
【化２２】
2020521772.tif 000044
【００８３】
一般式中の基および置換基は、一般式（Ｉ）と同じ定義を有する。化合物は、当業者に知られているいくつかの参考文献に記載されている方法によって調製することができる。これらの参考文献には、たとえば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,24(16),3764-3771,2014（非特許文献１）、Chemistry-A European Journal,20(9),2445-2448,2014（非特許文献２）、Bioorganic & Medicinal Chemistry,20(2),1029-1045,2012（非特許文献３）、Journal of Organic Chemistry,82(5),2630-2640,2017（非特許文献４）、Tetrahedron Letters,49(2008),4725-4727（非特許文献５）、Journal of Organic Chemistry,78(9),4563-4567,2013（非特許文献６）、Heterocycles,28(2),1015-35,1989（非特許文献７）、Journal of Medicinal Chemistry,57(10)（非特許文献８）が挙げられる。
【実施例】
【００８４】
本発明を、以下の実施例を参照してさらに説明する。本発明はこれらの例に限定されないことを理解されたい。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明はそれに限定されないことを理解されたい。当業者は、これらの化合物が以下の調製方法の条件および手順における公知のバリエーションを使用することによって調製され得ることを容易に理解する。本発明において使用される出発物質は特に明記しない限り、商業的に入手可能である。
【００８５】
〔略語〕
アセトニトリル（ＭｅＣＮ，  ＡＣＮ）
水溶液（ａｑ．）
ベンジルブロマイド（ＢｎＢｒ）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸（Ｂｏｃ２Ｏ）
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢｕＯＭｅ）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ）
硝酸セリンアンモニウム（ＣＡＮ）
濃縮／高濃度（ｃｏｎ．）
ジクロロメタン（ＤＣＭ）
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩ（Ｐ）ＥＡ）
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
酢酸チエル（ＥＡまたはＥｔＯＡｃ）
当量（ｅｑ．）
エタノール（ＥｔＯＨ）
ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）
グラム／ミリグラム（ｇ／ｍｇ）
２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート  （ＨＡＴＵ）
時間（ｈ，ｈｒ，ｈｒｓ）
酢酸（ＨＯＡｃ）
リットル／ミリリットル（Ｌ／ｍＬ）
液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
メタノール（ＭｅＯＨ）
モル／ミリモル（ｍｏｌ／ｍｍｏｌ）
質量分析（ＭＳ）
メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）
分（ｍｉｎ（ｓ））
酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）
窒素（Ｎ２）
Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）
４−メチルモルフォリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
パラジウムカーボン（Ｐｄ／Ｃ）
石油エーテル（ＰＥ）
ベンゾイルクロライド（ＰｈＣＯＣｌ）
トルエン（ＰｈＭｅ）
トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）
ピリジン（Ｐｙ）
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）
プレパラート薄層クロマトグラフィー（Ｐｒｅ−ＴＬＣ）
室温（ＲＴ，ｒｔ）
トリエチルアミン（ＴＥＡ）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
トリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣｌ）
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２）
【００８６】
〔一般的な調製プロセス〕
特に明記しない限り、すべての反応は商業的に入手可能な試薬および無水溶媒を使用して、さらなる処理なしに、不活性雰囲気（たとえば、アルゴンまたは窒素）下で実施した。
【００８７】
質量分析は、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（Agilent 6120B single quadrupole liquid chromatogRaphy-Mass spectrometer）によって記録した。核磁気共鳴分光法（プロトンＮＭＲ（１Ｈ）、カーボンＮＭＲ（１３Ｃ）、リンＮＭＲ（３１Ｐ）およびフッ素ＮＭＲ（１９Ｆ）など）を、ＢｒｕｋｅｒＡＭＸ−４００、Ｇｅｍｉｎｉ−３００、またはＡＭＸ−６００核磁気共鳴分光計によって記録した。これは、重水素化クロロホルム、重水素化メタノール、重水、または重水素化ジメチルスルホキシドなどの重水素化溶媒中で記録され、重水素化溶媒ピークが参照標準として使用される。化学シフトδの単位はｐｐｍであり、結合定数（ＪまたはＪ）の単位はヘルツ（Ｈｚ、ヘルツ）であり、ＮＭＲスペクトルにおける結合分割ピークは、ブロード一重項（ｂｒｓ）、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、二重項（ｄｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、および多重項（ｍ）として表される。
【００８８】
実施例１：化合物２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの合成
【化２３】
2020521772.tif 000045
【００８９】
工程１：化合物２−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【００９０】
化合物２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）、化合物２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（１０．２ｇ、７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、その混合物を３時間還流した。反応終了後、室温まで冷却した後、濾過し、残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、濃縮し、精製し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、１３．４５ｇの所望の化合物を収率５７％で得た。
【００９１】
ステップ２：化合物２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの合成
【００９２】
化合物２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１３．４５ｇ、４３．６７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（８０％、６ｍＬ）をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）に溶解し、次いで４時間還流した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、次いで濾過し、残渣を冷ＥｔＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を集め、濃縮して粗生成物６．５ｇを得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用することができる。
【００９３】
実施例２：化合物５−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−２，２ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成（化合物１）
【化２４】
2020521772.tif 000046
【００９４】
化合物５−（メトキシメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（２５９．５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間反応させた。粗生成物を濃縮して得、カラムクロマトグラフィーで精製分離し、所望の生成物２２０ｍｇを収率６７．２％で得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 24.7, 6.0 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H); LCMS: 328.4 (M+1)。
【００９５】
実施例３：化合物２−（アミノメチレン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（化合物２）の合成
【化２５】
2020521772.tif 000047
【００９６】
化合物２−ジメチルアミノメチレン−５−フェニル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（１．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をアンモニア−メタノール溶液（７Ｎ、５０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。粗生成物を濃縮により得、次いでカラムクロマトグラフィーにより分離して、９００ｍｇの所望の生成物を９３％の収率で得た。化合物２：1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 10.12 (br, 1H), 8.24 (br, 1H), 8.02 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H); MS: 216.1 [M+1]。
【００９７】
実施例４：化合物２−（ヒドロキシメチレン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（化合物３）の合成
【化２６】
2020521772.tif 000048
【００９８】
化合物２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下し、次いで室温で３０分間反応させ、濃縮によって粗生成物を得、次いでカラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物１６２ｍｇを収率７５％で得た。化合物３：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 4H), 7.16-7.19 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.51 (d, J= 16.8Hz, 1H), 2.47 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.31(dd, J = 16.0, 4.0Hz, 2H); LCMS: 217.1 [M+1]。
【００９９】
化合物５−（２−ブロモフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物４）
【化２７】
2020521772.tif 000049
【０１００】
化合物４を、化合物３と同じ手順によって合成した。化合物４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.82 - 2.56 (m, 2H), 2.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H); MS: 297.0 [M+1]。
【０１０１】
実施例５：化合物２−（（メチルチオ）メチレン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（化合物４Ａ）の合成
【化２８】
2020521772.tif 000050
【０１０２】
化合物２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、続いてＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびＭｅＳＮａ（１１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、密閉管中で室温で１６時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびＭｅＳＮａ（１１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。有機相を合わせ、水および飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率７％）を得た。化合物４Ａ：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.60(s, 3H); MS: 247.1 [M+1]。
【０１０３】
実施例６：化合物５−フェニル−２−（（フェニルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物５）
【化２９】
2020521772.tif 000051
【０１０４】
化合物２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、アニリン（６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率７９％）を得た。化合物５：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.25-7.22 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 4H); MS: 292.1 [M+1]。
【０１０５】
実施例７：化合物６および７の合成
【０１０６】
化合物６および７を、表１に示すように、化合物５と同じ手順によって合成した。
【０１０７】
表１：化合物６および７
【表２】
2020521772.tif 000052
【０１０８】
実施例８：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−５フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物８）
【化３０】
2020521772.tif 000053
【０１０９】
工程１：化合物２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０１１０】
化合物５−フェニルシクロヘキサン−１、３−ジオン（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）に溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、濃縮液を１０％酢酸エチル（ＥＡ）／石油エーテル（ＰＥ）を用いてホモジナイズ沈殿させ、得られた沈殿を濾過して残渣を得、これを乾燥して所望の生成物（４．８１ｇ、収率７４％）を得た。
【０１１１】
工程２：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−５フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物８）
【０１１２】
化合物２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ(５ｍＬ）に溶解し、次いで２−（（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（３６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間反応させて固体を生成し、次いで濾過した。残渣をＥｔＯＨで洗浄し、次いで回収し、乾燥させて、所望の生成物（３１２ｍｇ、収率７３％）を得た。化合物８：1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 5H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.06 (br, 4H), 2.98 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.85-2.64 (m, 10H); MS: 372.3 [M+1]。
【０１１３】
実施例９：化合物９−１２、１４−１５の合成
【０１１４】
化合物９−１６を、対応する置換シクロヘキサン−１，３−ジオン、または活性メチレンを有する他のケトン（たとえば、実施例９−１を参照のこと）を使用して、化合物８と同じ手順によって合成し、そして表２に示す。
【０１１５】
表２：化合物９−１２および１４−１５
【表３】
2020521772.tif 000054
【０１１６】
実施例９−１：中間体３−１の合成：（２Ｓ，２’Ｒ）−７−クロロ−４，６−ジメトキシ−２’−メチル−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３，４’，６’−トリオン
【化３１】
2020521772.tif 000055
【０１１７】
化合物（２Ｓ，６’Ｒ）−７−クロロ−２’，４，６−トリメトキシ−６’−メチル−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−２’−エン−３，４’−ジオン（１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）と硝酸第二セリウムアンモニウム（１．５５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）の混合溶剤に溶解し、６時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水、飽和ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで分離して、目的生成物（８８０ｍｇ、収率９１％）を得た。
【０１１８】
実施例１０：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物１７）
【化３２】
2020521772.tif 000056
【０１１９】
ステップ１：化合物４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０１２０】
窒素雰囲気下、化合物４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）に溶解した後、６０％ＮａＨ（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を上記混合液に０℃で少量ずつ加え、３０分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド（３．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応終了後、氷水（０℃）で注意深くクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで分離して、所望の生成物（４．３ｇ、収率８４％）を得た。
【０１２１】
工程２：化合物１−（フェニルスルホニル）−４−Ｃ２−６ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０１２２】
窒素雰囲気の防護下で、化合物４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン（４．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２．５７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．２３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。上記混合物を反応させ、２時間還流した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水、飽和ブラインで洗浄後、乾燥、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで分離し、目的生成物（２．５２ｇ、収率７０％）を得た。
【０１２３】
工程３：化合物１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒドの合成
【０１２４】
化合物１−（フェニルスルホニル）−４−Ｃ２−６ビニル−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン（２．５２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した後、ＮＭＯ（１．５６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ）を加え、ＲＴで２時間反応させた。次に、ＮａＩＯ４（７．５６ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）を上記反応溶液に室温で少しずつ添加し、次いで室温で１時間連続的に反応させた。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水、飽和ブラインで洗浄後、乾燥、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで分離し、目的生成物（１．５２ｇ、収率６０％）を得た。
【０１２５】
ステップ４：化合物４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−２−オンの合成
【０１２６】
化合物１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボアルデヒド（１．５２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および（アセチルメタジエン）トリフェニルホスホラン（２．５５ｇ、８ｍｍｏｌ）をそれぞれ無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に添加し、次いで反応させ、２時間還流した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物（１．５２ｇ、収率８８％）を得た。
【０１２７】
工程５：化合物５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０１２８】
化合物のマロン酸ジエチル（９７０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＥｔＯＮａ（４１２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１０分間撹拌した後、４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ｂｕｔ−３−エン−２−オン（１．５２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を加熱し、１時間還流した。室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた後、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。水相を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化し、次いで３０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡで抽出し、合わせた有機相を水および飽和ブラインで連続的に洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（６２０ｍｇ、収率５８．３％）を得た。
【０１２９】
ステップ６：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０１３０】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物１７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.31 - 11.15 (m, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 18.6, 9.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.07 - 2.53 (m, 17H); MS: 412.4 [M+1]。
【０１３１】
実施例１１：化合物１８−３２
【０１３２】
化合物１８−３２を、対応する臭素置換Ｃ６−１０アリールまたはアルデヒド（たとえば、実施例１１−１〜１１−５を参照のこと）を使用することを除いて、化合物１７と同じ手順によって合成し、結果を表３に示す。
【０１３３】
表３：化合物１８−３２
【表４−１】
2020521772.tif 000057
【表４−２】
2020521772.tif 000058
【表４−３】
2020521772.tif 000059
【０１３４】
実施例１１−１
中間体１１−１：４−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【化３３】
2020521772.tif 000060
【０１３５】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）に溶解し、０℃でＮａＨ（６０％、８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この温度で３０分間反応させた。次に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に温め、さらに４時間反応させた。反応終了後、反応液を注意深く氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水、飽和ブラインで順次洗浄後、乾燥、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（３．１２ｇ、収率８０％）を得た。
【０１３６】
実施例１１−２：中間体１１−２の合成：２−シクロプロピル−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド
【化３４】
2020521772.tif 000061
【０１３７】
窒素雰囲気の防護下で、６−ブロモラットラルデヒド（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５１５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に加え、その後一晩還流し反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水、飽和ブラインで順次洗浄後、乾燥、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５６０ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０１３８】
実施例１１−３：中間体１１−３の合成：４−（３−ブロモイミダゾ−［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）モルホリン
【化３５】
2020521772.tif 000062
【０１３９】
ステップ１：化合物８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
【０１４０】
２−ブロモ−１、１−ジエトキシエタン（２２．７ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の４８％臭化水素（４．４５ｍＬ）中の水溶液を２時間還流下で加熱した後、イソプロパノール（２００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（７４．５ｇ）溶液中に注入した。混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。３−クロロピラジン−２−アミン（５．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、混合物を８５℃で撹拌し、次いで濃縮した。得られた生成物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液に加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をエーテルで再結晶して、所望の生成物（５．７ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４１】
工程２：化合物３−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
【０１４２】
ＮＢＳ（６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．７ｇ）の溶液に室温で少しずつ添加し、反応が完了した後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して粗生成物（８．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４３】
工程３：化合物４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）モルホリンの合成
【０１４４】
３−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（８．０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（５．７ｇ，４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６．４４ｇ，７４ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５．７１ｇ、収率５２％）を得た。
【０１４５】
実施例１１−４
中間体１１−４の合成：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド
【化３６】
2020521772.tif 000063
【０１４６】
ステップ１：化合物（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールの合成
【０１４７】
６−クロロプリンリボシド（３．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（５．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．９９ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（１２０ｍＬ）溶液を２時間還流した。反応が完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ｐＨを８−９に調整し、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物（３．３１ｇ、収率９６％）を得た。
【０１４８】
ステップ２：化合物（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールの合成
【０１４９】
化合物（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（１．００ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、モルホリン（６１０ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９００ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、還流し、２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を精製し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物（９１２ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０１５０】
ステップ３：化合物（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒドの合成
【０１５１】
（（３ａＲ、４Ｒ、６Ｒ、６ａＲ）−２、２−ジメチル−６−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−ｙｌ）−テトラヒドロフルオロ［３、４−ｄ］［１、３］ジオキソール−４−イル）メタノール（７００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、その後、反応液をＲＴに加熱し、ＲＴで２時間撹拌した後、水を添加して希釈し、ＤＣＭで。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５０８ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０１５２】
実施例１１−５：中間体１１−５の合成：２−フェノキシアセトアルデヒド
【化３７】
2020521772.tif 000064
【０１５３】
ステップ１：化合物（２，２−ジエトキシ）ベンゼンの合成
【０１５４】
フェノール（０．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。上記の混合溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１．２１ｇ、収率５８％）を得た。
【０１５５】
ステップ２：化合物２−フェノキシアセトアルデヒドの合成
【０１５６】
（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（０．８４ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、次いで加熱し、３時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（４６８ｍｇ、収率８６％）を得た。
【０１５７】
実施例１２：化合物５−（４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル）−２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物３３）
【化３８】
2020521772.tif 000065
【０１５８】
ステップ１：化合物６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの合成
【０１５９】
６−クロロ−９Ｈ−プリン（４．５０ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．１４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０５ｇ，６０ｍｍｏｌ）のＥＡ（２００ｍＬ）溶液を５時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を精製し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５．７２ｇ、収率８０％）を得た。
【０１６０】
ステップ２：化合物４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアルデヒドの合成
【０１６１】
６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、その後一晩還流し反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を精製し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物（５．５１ｇ、収率７４％）を得た。
【０１６２】
工程３、４、および５：操作手順は実施例９と同じであった。
【０１６３】
ステップ６：化合物５−（４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル）−２−（（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０１６４】
（−（２−（４−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）メチレン）−５−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−ｎ−６−イル）フェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（１６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、その中にＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２．０ｍＬ）を室温で滴加した。滴下後、反応溶液を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを塩基性に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を調製プレートによって分離して、所望の生成物（４６ｍｇ、収率３３％）を得た。化合物３３：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 11.20 - 10.79 (m, 1H), 9.08 - 8.52 (m, 4H), 8.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.21 (m, 1H), 3.70 - 3.12 (m, 8H), 2.95 - 2.66 (m, 2H), 2.62 - 2.10 (m, 11H); MS: 490.3 [M+1]。
【０１６５】
実施例１２Ａ：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−イル）エチル）アミノ）メチレン）−５−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物３４）
【化３９】
2020521772.tif 000066
【０１６６】
ステップ１：化合物３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１６７】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４．９４ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に溶解し、還流し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１．７ｇ、収率４６％）を得た。
【０１６８】
工程３：化合物４−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）ｂｕｔ−３−エン−２−オンの合成
【０１６９】
３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒド（７．０ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、これに１％ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を加えた。次に、上記混合物を２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（６．１６ｇ、収率７５％）を得た。
【０１７０】
ステップ４，５，６：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−イル）エチル）アミノ）メチレン）−５−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０１７１】
工程４、５、６：操作手順は実施例９と同じであった。化合物３４：1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.23(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57-3.55(m, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.35-3.34 (m, 1H), 2.81-2.61(m, 16H); MS: 491.6 [M+1]。
【０１７２】
実施例１３：化合物３５−５９、６１−８４の合成
【０１７３】
化合物３５−８４は表４に示すように、対応するベンズアルデヒド、芳香族アルデヒド、または置換シクロヘキサン−１，３−ジオン（たとえば、実施例１３−１〜１３−１１を参照のこと）を使用することを除いて、化合物３４と同じ手順によって合成した。
【０１７４】
表４：化合物３５−５９および６１−８４
【表５−１】
2020521772.tif 000067
【表５−２】
2020521772.tif 000068
【表５−３】
2020521772.tif 000069
【表５−４】
2020521772.tif 000070
【表５−５】
2020521772.tif 000071
【表５−６】
2020521772.tif 000072
【表５−７】
2020521772.tif 000073
【表５−８】
2020521772.tif 000074
【表５−９】
2020521772.tif 000075
【表５−１０】
2020521772.tif 000076
【０１７５】
実施例１３−１：中間体１３−１の合成：（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン）
【化４０】
2020521772.tif 000077
【０１７６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロニコチンアルデヒド（５．００ｇ，３５．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１５．６８ｍＬ，１４１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、１時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機相を水、飽和ブラインで順次洗浄後、乾燥、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（６．３２ｇ、収率８７％）を得た。
【０１７７】
実施例１３−２：中間体１３−２の合成：１−アダマンタンカルバアルデヒド
【化４１】
2020521772.tif 000078
【０１７８】
工程１：１−アダマンタンカルボン酸メチルの合成
【０１７９】
１−アダマンタンカルボン酸（５．００ｇ，２７．７４ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）をＭｅＯＨ(５０ｍｌ）に溶解し、還流し、一晩反応させた。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗所望生成物（４．８ｇ、収率８９％）を得た。
【０１８０】
工程２： １−アダマンタンカルバルデヒド
【０１８１】
１−アダマンタンカルボン酸メチル（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（８０ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍトルエン溶液、１０．３ｍＬ）を滴下した。４Ｎ  ＨＣｌを注意深く滴下してクエンチ反応を行った後、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄、乾燥、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（２．１ｇ、収率８２％）を得た。
【０１８２】
実施例１３−３：中間体１３−３の合成：４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアルデヒド
【化４２】
2020521772.tif 000079
【０１８３】
４−ホルミル安息香酸（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、これに２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１７．１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、室温で３０分間反応させた。次いで、モルホリン（３．９２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、上記混合物を室温でさらに１時間連続的に反応させた。反応終了後、氷水に注ぎＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５．０ｇ、収率６８％）を得た。
【０１８４】
実施例１３−４：中間体１３−４の合成：３−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化４３】
2020521772.tif 000080
【０１８５】
４−ブロモピリジン（３．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、１００℃で一晩反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水、ブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１．９９ｇ、収率２５％）を得た。
【０１８６】
実施例１３−５：中間体１３−５の合成：５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【化４４】
2020521772.tif 000081
【０１８７】
窒素雰囲気の防護下で、５−ブロモ−２−チオフェンカルボキサアルデヒド（３．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（３．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３  （３．１８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３５２０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ  ＝３：１，８０ｍＬ）に溶解した後、一晩還流し反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（３．２ｇ、収率８５．０％）を得た。
【０１８８】
実施例１３−６：中間体１３−６の合成：４−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド
【化４５】
2020521772.tif 000082
【０１８９】
４−ブロモベンズアルデヒド（２．７８ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（２．４６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．１８ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を還流し、一晩反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（２．２３ｇ、収率８１％）を得た。
【０１９０】
実施例１３−７：中間体１３−７の合成：化合物４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
【化４６】
2020521772.tif 000083
【０１９１】
窒素雰囲気下で、２−ブロモチアゾール（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．８８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール／水（５０ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１：１）の混合溶媒に溶解し、次いで一晩還流し、反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（２．２４ｇ、収率６５％）を得た。
【０１９２】
実施例１３−８：中間体１３−８の合成：１０−（２−メトキシエチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルバルデヒド
【化４７】
2020521772.tif 000084
【０１９３】
ステップ１：化合物１０−（２−メトキシエチル）−１０Ｈ−フェノチアジンの合成
【０１９４】
窒素雰囲気の保護下で、ＮａＨ（２．４ｇ、２ｅｑ．）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１０Ｈ−フェノチアジン（６ｇ、１ｅｑ．）の溶液に０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（６．３ｇ、１．５ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、９ｇの所望の化合物を得た。
【０１９５】
ステップ２：化合物１０−（２−メトキシエチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボアルデヒドの合成
【０１９６】
窒素雰囲気の防護下で、ＰｏＣｌ３（１０．２ｍＬ、５ｅｑ．）を０ｅ−３−カルボアルデヒドで無水ＤＭＦ（８ｇ、５ｅｑ．）に滴加し、無色固体が形成されるまでかき混ぜた。１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を加えて固体を溶解し、撹拌を１時間続けた。１０−（２−メトキシエチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（５．６ｇ、１ｅｑ．）の１，２−ジクロロエタン溶液を滴下し、９０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却した。２０％ＮａＯＨの水溶液を添加してｐＨ７に調整し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、５．３ｇの所望の化合物を得た。
【０１９７】
実施例１３−９：中間体１３−９の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート
【化４８】
2020521772.tif 000085
【０１９８】
工程１：化合物ジテルブチル（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートの合成
【０１９９】
４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応が完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５．２ｇ、収率７８％）を得た。
【０２００】
工程２：化合物ジテルブチル（４−（ジブロモメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートの合成
【０２０１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（５．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．０８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＣ１４（３０ｍｌ）に溶解し、次いで還流し、一晩反応させた。反応が完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸塩で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（４．５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用することができる。
【０２０２】
工程３：化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートの合成
【０２０３】
ＰｈＭｅ（５０ｍＬ）とＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合溶剤中のＴｅｒｔ−ブチル（４−（ジブロモメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（４．５ｇ、粗）とＡｇＮＯ３（１２．２ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を６０℃で２時間反応させた。反応終了後、氷水に注ぎＥＡで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１．８ｇ、収率４５．２％）を得た。
【０２０４】
実施例１３−１０
中間体１３−１０の合成：（Ｅ）−４−（４−（６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン
【化４９】
2020521772.tif 000086
【０２０５】
工程１：化合物（４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）メタノールの合成
【０２０６】
６−クロロ−９Ｈ−プリン（１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．６３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ほう酸（３．６３ｇ，２０ｍｍｏｌ），１，１０−フェナントロリン（３．６０ｇ，２０ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（１．０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液中に置き、４０℃で一夜反応させた。反応終了後、氷水に注ぎＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１．４９ｇ、収率５７％）を得た。
【０２０７】
ステップ２：化合物４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ベンズアルデヒドの合成
【０２０８】
（４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）メタノール（９００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（６．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に入れ、ＲＴで１時間撹拌した後、ろ過し、残留物をＤＣＭで洗浄した。濾液を集め、濃縮して粗生成物（９００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用することができる。
【０２０９】
ステップ３：化合物４−（４−（６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）しかし−３−エン−２−オンの合成
【０２１０】
４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）をアセトン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加え、その後５時間加熱還流させた。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（４９０ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０２１１】
実施例１３−１１：中間体１３−１１の合成：４−（２−（ピリジン−４−イルオキシ）エトキシ）ベンズアルデヒド
【化５０】
2020521772.tif 000087
【０２１２】
ステップ１：化合物４−（２−ブロモエトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０２１３】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（９．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８５ｍＬ）に溶解し、次いで還流し、一晩反応させた。反応終了後、氷水に注ぎＥＡで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１．８ｇ、収率３２％）を得た。
【０２１４】
工程２：化合物４−（２−（ピリジン−４−イルオキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０２１５】
４−（２−ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド（１．８０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピリジン（９５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２５ｍｌ）に溶解し、次いで還流し、一晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率２１％）を得た。
【０２１６】
実施例１４：化合物５−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物８５）
【化５１】
2020521772.tif 000088
【０２１７】
Ｎ’−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−３，５−ジオキソシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド（１００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで一晩還流し、反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率４５％）を得た。化合物８５：1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.10 - 2.49 (m, 16H); MS: 444.2 [M+1]。
【０２１８】
実施例１５：化合物７−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（化合物８６）の調製
【化５２】
2020521772.tif 000089
【０２１９】
工程１：化合物２−シクロブチリデン酢酸エチルの合成
【０２２０】
窒素雰囲気下で、ＮａＨ（６０％、１．６０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル３−（ジエトキシホスファニル）−３−オキソプロパノエート（８．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加し、この温度で３０分間撹拌し、次いで、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液中のシクロブタノン（２．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を注意深く加え、得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応終了後、氷水に注ぎＥＡで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（４．６２ｇ、収率８２．５％）を得た。
【０２２１】
ステップ２：化合物スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンの合成
【０２２２】
ＮａＨ（６０％，９６０ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエチル３−オキソペンタンジオエート（２．５３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ添加し、この温度で３０分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液中のエチル２−シクロブチリデン酢酸（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させ、次いで無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液中のＥｔＯＮａ（８１６ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合溶液を還流し、５時間反応させた後、５０℃に冷却し、２０％ＫＯＨ液（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応終了後、反応液をＲＴに冷却し、ＥＡで抽出し、水相を１−２に調整し、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸塩で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４８３ｍｇ、収率３２％）を得た。
【０２２３】
工程３：化合物７−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンの合成
【０２２４】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物８６：1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.16 (s, 1H), 3.67 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 16H), 1.95-1.82 (m, 6H); MS: 336.5 [M+1]。
【０２２５】
実施例１６
化合物８７−９４
【０２２６】
表５に示すように、対応するアルデヒド、ケトンまたは置換アクリレートエステル（たとえば、実施例１６−１および１６−２を参照のこと）を使用することを除いて、化合物８７−９４を、化合物８６と同じ手順によって合成した。
【０２２７】
表５：化合物８７−９４
【表６−１】
2020521772.tif 000090
【表６−２】
2020521772.tif 000091
【０２２８】
実施例１６−１
中間体１６−１の合成：エチル３−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−アクリレート
【化５３】
2020521772.tif 000092
【０２２９】
ステップ１：化合物４−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）モルホリンの合成
【０２３０】
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．９８ｍＬ）およびモルホリン（１．８８ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、５．２１ｇの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用することができる。
【０２３１】
ステップ２：化合物エチル３−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアクリレートの合成
【０２３２】
窒素雰囲気の防護下で、４−（４−ブロモフェニル）スルホニル）モルホリン（２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（８４９ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３．８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６８．８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（３ｍＬ）中に添加し、密封試験管中で１５０℃で６時間撹拌した。冷後、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１．８ｇ、収率８５％）を得た。
【０２３３】
実施例１６−２：中間体１６−３の合成：６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチンアルデヒド
【化５４】
2020521772.tif 000093
【０２３４】
工程１：化合物６−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアルデヒドｔ−ＢｕＯＮａ（３．４９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の合成を、室温でエタン−１，２−ジオール（３０ｍＬ）に添加した。３０分間かき混ぜた後、６−クロロニコチンアルデヒド（４．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液をＲＴで一晩かき混ぜた後、８０℃に加熱し、さらに２時間かき混ぜた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（４．０１ｇ、収率８５％）を得た。
【０２３５】
工程２：化合物２−（（５−ホルミルピリジン−２−イル）オキシ）エチルメタンスルホネートの合成
【０２３６】
ＤＣＭ  （９０ｍＬ）に６−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアルデヒド（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．０ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン溶液中のＭｓＣｌ（３．６６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、加えた後、０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望の生成物５．２１ｇを得、これをさらに精製することなく次工程に直接的に使用することができる。
【０２３７】
ステップ３：化合物６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチンアルデヒドの合成
【０２３８】
２−（（５−ホルミルピリジン−２−イル）オキシ）エチルメタンスルホネート（５．２１ｇ、粗）、モルホリン（４．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ(８０ｍｌ）に添加し、次いで還流し、一晩反応させた。冷後、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（２．９２ｇ、収率５１％）を得た。
【０２３９】
実施例１７：化合物（３−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−６−フェニルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン）の合成（化合物９５）
【化５５】
2020521772.tif 000094
【０２４０】
工程１：化合物６−フェニルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオンの調製
【０２４１】
アセト酢酸エチル（１３．０１ｇ、０．１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７．６４ｇ、０．２ｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１０．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、４５℃で２２時間撹拌し、次いでそれを濾過し、残渣をＥｔＯＨで洗浄した。集めた濾液を水に注ぎ、ＰＥで洗浄した。水相を回収し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化し、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８．８７ｇ、収率４６．７％）を得た。
【０２４２】
ステップ２：化合物３−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−６−フェニルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオンの合成
【０２４３】
合成手順は実施例２と同じであった。化合物９５：1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 0.33H), 8.18 (s, 0.67H), 7.46-7.32 (m, 5H), 5.53 (dd, J= 7.2 Hz, 2.4Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 14H); MS: 374.4 [M+1]。
【０２４４】
実施例１７Ａ：化合物３−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−６−フェニルピペリジン−２，４−ジオンの合成（化合物９６）
【化５６】
2020521772.tif 000095
【０２４５】
工程１：化合物エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソ−１−フェニルプロピル）アミノ）−３−オキソプロパノエートエチル３−アミノ−３−フェニルプロパノエート（４．３１ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（４．４７ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（１７．４２ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）の合成をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、室温で２時間反応させた。反応終了後、水中に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（６．０５ｇ、収率８８％）を得た。
【０２４６】
ステップ２：化合物６−フェニルピペリジン−２，４−ジオンの合成
【０２４７】
化合物エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソ−１−フェニルプロピル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（２．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液を、無水ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中のＥｔＯＮａ（０．６６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、次いで還流し、１時間反応させた。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、ｐＨ１−２に調整し、ＥＡで抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１００：１、１６ｍｌ）の混合溶剤に溶解し、一晩還流した。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６２２ｍｇ、収率５０％）を得た。化合物９６：1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 0.3H), 8.04 (s, 0.7H), 7.34-7.24 (m, 5H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.72 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.87-2.57 (m, 15H), MS: 373.3 [M+1]。
【０２４８】
実施例１８：化合物４−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−１−フェニルピペリジン−３，５−ジオンの合成（化合物９７）
【化５７】
2020521772.tif 000096
【０２４９】
ステップ１：エチルフェネルグリシン酸の合成
【０２５０】
フェニルアミン（５．０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１０．７６ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（５．２９ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、還流し、２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７．４ｇ、収率７７％）を得た。
【０２５１】
工程２：化合物エチルＮ−（２−オキソプロピル）−Ｎ−フェニルグリシネートの合成
【０２５２】
エチルフェニルグリシネート（２．３０ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン−２−オン（２．１１ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５７ｍＬ、２５．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に添加し、１１０℃で４時間反応させ、次いで１−ブロモプロパン−２−オン（１．０６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をさらに添加し、さらに１１０℃で４時間反応させた。室温まで冷却し、水中に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１．３０ｇ、収率４３％）を得た。
【０２５３】
ステップ３：化合物１−フェニルピペリジン−３，５−ジオンの合成
【０２５４】
ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（２ｍｏｌ／Ｌ，３．８ｍｌ）の液体を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の化合物エチルＮ−（２−オキシプロピル）−Ｎ−フェニルグリチネート（１．２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の液体に、０℃で徐々に液体化した。上記反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応終了後、２０％ＨＯＡｃを滴下して反応を停止させた後、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（６００ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０２５５】
ステップ４およびステップ５：
【０２５６】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物９７：1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 23.9, 18.2 Hz, 12H); MS: 373.3 [M+1]。
【０２５７】
実施例１９：化合物３−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−１フェニルピペリジン−２，４−ジオンの合成（化合物９９）
【化５８】
2020521772.tif 000097
【０２５８】
ステップ１：化合物エチル３−（フェニルアミノ）プロパノエートの合成
【０２５９】
フェニルアミン（２．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、９５℃で一晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、飽和食Ｎａ２ＣＯ３液でｐＨ９−１０に調整した後、電気泳動で抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５．３ｇ、収率９１％）を得た。
【０２６０】
工程２：化合物エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエートエチル３−（フェニルアミノ）プロパノエート（５．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（５．３５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．０９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の合成をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（２．１ｇ、収率２５％）を得た。
【０２６１】
工程３：化合物エチル２，４−ジオキソ−１−フェニルピペリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２６２】
化合物エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（２．００ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＮａ（０．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応終了後、氷水に注ぎ、水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３−４に調整し、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７８０ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０２６３】
ステップ４：化合物１−フェニルピペリジン−２，４−ジオンの合成
【０２６４】
２，４−ジオキソ−１−フェニルピペリジン−３−カルボン酸エチル（７８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．７ｍＬ）の水溶液（７ｍＬ）を９０℃で１８時間反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５１０ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０２６５】
工程５：化合物３−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−１−フェニルピペリジン−２，４−ジオンの合成
【０２６６】
この工程における操作手順は、実施例２と同じであった。化合物９９：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 3H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 2.83 - 2.38 (m, 14H); MS: 373.3 [M+1]。
【０２６７】
実施例２０：化合物４−（４−フルオロフェニル）−２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物１００）
【化５９】
2020521772.tif 000098
【０２６８】
工程１：化合物４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０２６９】
化合物１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オン（２．０ｇ，１３．１４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．４５ｇ，１４．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＮａ（８９３．５ｍｇ，１３．１４ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、還流し、一晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３−４に調整した後、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６２０ｍｇ、収率２３％）を得た。
【０２７０】
工程２：化合物４−（４−フルオロフェニル）−２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０２７１】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物１００：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.62 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.43 (m, 14H), 2.27 - 2.15 (m, 2H). MS: 390.4 [M+1]。
【０２７２】
実施例２１：化合物４−ベンジル−２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−６−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物１０１）
【化６０】
2020521772.tif 000099
【０２７３】
工程１：化合物５−ベンジル−４−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０２７４】
窒素雰囲気の保護下で、ｔ−ＢｕＯＫ（１．６１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−フェニルブタン−２−オン（２．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。１０分間撹拌した後、ケイ皮酸メチル（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３０分間撹拌し続けた。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６−７に調整し、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して、所望の生成物３．６１ｇを得、これを以下の反応に直接使用することができる。
【０２７５】
ステップ２：化合物４−ベンジル−２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−６−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０２７６】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物１０１：1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 - 6.98 (m, 9H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 3H), 2.95 - 2.56 (m, 13H), 2.49 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H); MS: 462.3 [M+1]。
【０２７７】
実施例２２：化合物４−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３，５−ジオンの合成（化合物１０２）
【化６１】
2020521772.tif 000100
【０２７８】
ステップ１：化合物エチル（４−メトキシベンジル）グリシネートの合成
【０２７９】
２−ブロモ酢酸エチル（５．００ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（９．０４ｇ、６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に室温で滴下し、室温で一晩反応させた。反応終了後、水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９−１０に調整した後、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３．１２ｇ、収率４７％）を得た。
【０２８０】
工程２：化合物エチルＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシネートの合成
【０２８１】
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中にエチル（４−メトキシベンジル）グリシネート（３ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン−２−オン（７．３６ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．２６ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）を添加し、４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（７００ｍｇ、収率１９％）を得た。
【０２８２】
工程３：化合物１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３，５−ジオンの合成
【０２８３】
ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１ｍｏｌ／Ｌ，４ｍｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）のエチルＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシン酸（７００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に加え、ＲＴで３時間反応した。反応終了後、反応液を１０％ＨＯＡｃ水溶液に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率３８％）を得た。
【０２８４】
工程４：化合物４−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３，５−ジオンの合成
【０２８５】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物１０２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 5H), 3.60 (s, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.14 (d, J = 33.6 Hz, 8H), 2.72 (m, 6H); MS: 417.4 [M+1]。
【０２８６】
実施例２３：化合物１−ベンジル−４−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−ピペリジン−３，５−ジオンの合成（化合物１０３）
【化６２】
2020521772.tif 000101
【０２８７】
化合物１０３は、ＢｎＮＨ２を使用する以外は実施例２２（化合物１０２）と同じ手順により調製した。化合物１０３：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 3.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.54 (m, 10H); MS: 387.4 [M+1].。
【０２８８】
実施例２４：化合物１−ベンゾイル−４−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−ピペリジン−３，５−ジオンの合成（化合物１０４）
【化６３】
2020521772.tif 000102
【０２８９】
工程１：化合物エチル（２−オキソプロピル）グリシネート塩酸塩の合成
【０２９０】
エチルＮ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシネート（４．００ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＨＣｌ（５ｍＬ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解して水素ガスを置換し、次いで室温で４時間反応させた。反応が完了した後、Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾過した残渣をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を集め、濃縮して、３．４ｇの所望の生成物を得、これを次の工程で直接使用することができる。
【０２９１】
工程２：化合物エチルＮ−ベンゾイル−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシネートの合成
【０２９２】
ＴＥＡ（４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル（２−オキソプロピル）グリシネート塩酸塩（２．７８ｇ、粗）の溶液に室温で添加し、続いてＰｈＣ℃ｌ（１．６５ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）を上記混合溶液に添加し、次いで室温で４時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．９２ｇ、収率５６％）を得た。
【０２９３】
ステップ３：化合物１−ベンゾイル−３，５−ジオンの合成
【０２９４】
ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１ｍｌ／Ｌ，１１ｍｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）のエチルＮ−ベンゾイルＮ−（２−オキソプロピル）グリシン酸（１．９０ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下し、ＲＴで３時間反応した。反応終了後、反応液を１０％ＨＯＡｃ水溶液に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１．０３ｇ、収率６６％）を得た。
【０２９５】
工程４：化合物１−ベンゾイル−４−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１イル）エチル）アミノ）メチレン）ピペリジン−３，５−ジオンの合成
【０２９６】
最終工程における操作手順は、実施例８と同じであった。化合物１０４：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.73 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.58 (m, 12H); MS: 401.4 [M+1]。
【０２９７】
実施例２６：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−５−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物１０６）
【化６４】
2020521772.tif 000103
【０２９８】
ステップ１：化合物３−メトキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸の合成
【０２９９】
化合物３，５−ジオキソシクロヘキサン−１−カルボン酸（７８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶解し、次いで還流し、２時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、ＥＡを加え、次いで沈殿させ、濾過して、４２０ｍｇの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３００】
ステップ２：化合物３−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンの合成
【０３０１】
３−メトキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（３４０ｍｇ、粗）、モルホリン（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水中に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率１５％）を得た。
【０３０２】
工程３：化合物５−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０３０３】
３−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘックス−２−エン−１−オン（１３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および硝酸セリウムアンモニウム（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に加え、次いで３時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水中に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１１２ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０３０４】
ステップ４：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−５−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０３０５】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物１０６：1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 (dd, J= 13.9, 4.5 Hz, 4H), 3.61 - 3.47 (m, 7H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.42 (m, 10H)。
【０３０６】
実施例２７：化合物３−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成（化合物１０７）
【化６５】
2020521772.tif 000104
【０３０７】
工程１：化合物メチル３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパノエートの合成
【０３０８】
フェニルアミン（１．００ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に、メチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（１．８４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で３０分間撹拌した後、反応終了後、水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフによって分離して、所望の生成物（１．７５ｇ、収率８５％）を得た。
【０３０９】
工程２：化合物３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸の合成
【０３１０】
メチル３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパノエート（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４１５ｍｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝３／１、２０ｍＬ）中混合液を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、水相をｐＨ５−６に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物８２０ｍｇを得、これを次工程で直接的に使用した。
【０３１１】
ステップ３：化合物キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０３１２】
３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（５３７ｍｇ、粗）をＭｅＳＯ３Ｈ（６ｍＬ）に加え、５０℃に加熱した後、Ｐ２Ｏ５（８５２ｍｇ）を部分的に加えた。次いで、反応液を７５℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷ました後、氷水に注意深く注ぎ、水相をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ７−８に調整した。沈殿した固体を濾過により集め、濃縮して粗生成物（２２０ｍｇ、収率４０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用することができる。
【０３１３】
工程４：化合物３−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０３１４】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物１０７：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 36.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.69 (m, 11H)。
【０３１５】
実施例２８：化合物２−（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）エチリデン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物１０８）
【化６６】
2020521772.tif 000105
【０３１６】
工程１：化合物２−アセチル−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０３１７】
塩化アセチル（４．２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を、５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．７５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴下し、次いで還流して２時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８．５１ｇ、収率７０％）を得た。
【０３１８】
ステップ２：化合物２−（１−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）エチリデン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０３１９】
２−アセチル−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（８１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで１時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。粗生成物を調製プレートによって分離して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率４４％）を得た。化合物１０８：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 7H), 2.56 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H)。
【０３２０】
化合物１０９−１１２を、表６に示すように、化合物１０７と同じ手順によって合成した。
【０３２１】
表６：化合物１０９−１１２
【表７】
2020521772.tif 000106
【０３２２】
実施例３０：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロフェナントレン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１１３）の合成
【化６７】
2020521772.tif 000107
【０３２３】
工程１：化合物エチル３−（２−ブロモフェニル）アクリレートの合成
【０３２４】
２−ブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２−（ジエトキシホスホリル）（２．６６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２８５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ溶液（１４ｍＬ）に溶解し、室温で３．５時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．５９ｇ、収率９４％）を得た。
【０３２５】
工程２：化合物エチル３−（２−（４−オキソペンチル）フェニル）アクリレートの合成
【０３２６】
窒素雰囲気下で、化合物エチル３−（２−ブロモフェニル）アクリレート（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ペンタ−４−エン−２−オール（８４３ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．００ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１６７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）に溶解し、８０℃で４８時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ｔ−ＢｕＯＭｅで抽出した。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６１２ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０３２７】
工程３：化合物４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロフェナントレン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの合成
【０３２８】
アクリル酸エチル３−（２−（４−オキソペンチル）フェニル）（１９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に０℃で注意深く注ぎ、ＥＡで抽出した後、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７４ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０３２９】
工程４：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロフェナントレン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの合成
【０３３０】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物１１３：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 - 2.72 (m, 12H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.35 (m, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 1H)。
【０３３１】
実施例３０Ｂ：化合物５−（（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−３、４−ジヒドロキシ−５−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）シクロヘキサン−１、３−ジオン（化合物１１４）の合成
【化６８】
2020521772.tif 000108
【０３３２】
５−（（（３ＡＲ，４Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−（（（（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（１２０ｍｇ，０．１８７ミリモル）をＨＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、５０℃で４時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、次いでｐＨ９−１０に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を調製プレートによって分離して、所望の生成物（７３ｍｇ、収率６５％）を得た。化合物１１４：1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.70 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.36 (m, 17H)。
【０３３３】
実施例３１：化合物４−ベンジル−２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−メチレン）シクロペンタン−１，３−ジオンの合成（化合物１１５）
【化６９】
2020521772.tif 000109
【０３３４】
工程１：化合物５−ベンジル−３−エトキシシクロペンタ−２−エン−１−オンの合成
【０３３５】
窒素雰囲気の保護下で、ＬＤＡ（１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−エトキシシクロペンタ−２−エン−１−オン（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に−６０℃で滴下し、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＢｎＢｒ（８５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えてさらに３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５４０ｍｇ、収率６３％）を得た。
【０３３６】
工程２：化合物４−ベンジルシクロペンタン−１，３−ジオンの合成
【０３３７】
５−ベンジル−３−エトキシシクロペンタ−２−エン−１−オン（３００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）とＣＡＮ（１５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に加え、４時間加熱還流した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（１６０ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０３３８】
ステップ３：化合物４−ベンジル−２−（（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−シクロペンタン−１，３−ジオンの合成
【０３３９】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物１１５：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 5H), 3.71 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 13H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H); MS: 372.2 [M+1]。
【０３４０】
実施例３２：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−４−メチル−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成（化合物１１６）
【化７０】
2020521772.tif 000110
【０３４１】
工程１：化合物４−メチル−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０３４２】
窒素雰囲気の防護下、０℃のブタン−２−オン（５ｍＬ）にｔ−ＢｕＯＫ（８３１ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、この温度で１０分間かき混ぜた後、けい皮酸メチル（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに加熱して３０分間反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調整し、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５１０ｍｇ、収率４１％）を得た。
【０３４３】
ステップ２：化合物２−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）−４−メチル−５フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【０３４４】
操作手順は実施例２と同じであった。化合物１１６：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 - 8.13 (m, 1H), 7.44 - 7.08 (m, 5H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.06 - 2.43 (m, 16H), 0.97 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 3H); MS: 386.2 [M+1]。
【０３４５】
実施例３３：化合物１−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオンの合成（化合物１１７）
【化７１】
2020521772.tif 000111
【０３４６】
工程１：化合物４−フェニルピペリジン−２，６−ジオンの合成
【０３４７】
３−フェニルペンタンジオ酸（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）と尿素（２５ｇ）の混合溶液を１６０℃で３時間反応させた。反応終了後、氷水に注意深く注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（３．６ｇ、収率７９％）を得た。
【０３４８】
工程２：化合物１−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオンの合成
【０３４９】
４−フェニルピペリジン−２、６−ジオン（８００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と３５％  ＨＣＨＯ溶液（１０ｍＬ）の混合物を、全ての固形物が溶解するまで１００℃に加熱した。反応終了後、室温まで冷却し、水中に注ぎＥＡで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物（５１３ｍｇ、収率５５％）を得た。化合物１１７：1HNMR (DMSO-d6) δ 7.31-7.34(m, 5H), 6.10(t, J =7.6Hz, 1H), 5.06(d, J =7.6Hz, 2H), 3.41-3.33(m, 1H), 2.97-2.90(m, 2H), 2.82-2.77(m, 2H); MS: 220.1 [M+1]。
【０３５０】
実施例３４：化合物１１９−１２９、１３１−１４３、１４５−１５０、１５５−１５６、１５８、１６０−１６５、１６９−１８０、１８２−１９７、２００−２３３、２３６−２４３、２４５−２６０、２６２−２７４、２７６−２９１、２９３−３１１、３１５、３１７−３１８、３２０−３４７および３４９−４１４の合成。
【０３５１】
以下に列挙する化合物は表７に示すように、対応する置換シクロヘキサン−１，３−ジオン、または活性メチレンを有する他の類似の化合物（たとえば、実施例９−１）を使用することを除いて、上記の化合物（たとえば、化合物８）と同じ手順によって合成した。
【０３５２】
表７：化合物１１９−３５５
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【表８−４】
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【表８−５】
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【表８−６】
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【表８−７】
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【表８−８】
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【表８−９】
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【表８−１０】
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【表８−１１】
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【表８−１２】
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【表８−１３】
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【表８−１４】
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【表８−１５】
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【表８−１６】
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【表８−１７】
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【表８−１８】
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【表８−１９】
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【表８−２０】
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【表８−２１】
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【表８−２２】
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【表８−２３】
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【表８−２４】
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【表８−２５】
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【表８−２６】
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【表８−２７】
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【表８−２８】
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【表８−２９】
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【表８−３０】
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【表８−３１】
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【表８−３２】
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【表８−３３】
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【表８−３４】
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【表８−３５】
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【表８−３６】
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【表８−３７】
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【表８−３８】
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【表８−３９】
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【表８−４０】
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【表８−４１】
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【表８−４２】
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【表８−４３】
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【表８−４４】
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【表８−４５】
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【表８−４６】
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【表８−４７】
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【表８−４８】
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【表８−４９】
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【表８−５０】
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【表８−５１】
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【表８−５２】
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【表８−５３】
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【表８−５４】
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【表８−５５】
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【表８−５６】
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【表８−５７】
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【表８−５８】
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【表８−５９】
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【表８−６０】
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【表８−６１】
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【表８−６２】
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【表８−６３】
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【表８−６４】
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【表８−６５】
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【０３５３】
実施例３５：化合物４１５−４５２の合成
【０３５４】
化合物４１５−４５２は表８に示すように、対応する置換シクロヘキサン−１，３−ジオンを使用することを除いて、実施例４または実施例８（たとえば、化合物３および８）と同じ手順によって合成した。
【０３５５】
表８：化合物４１５−４５２
【表９−１】
2020521772.tif 000177
【表９−２】
2020521772.tif 000178
【表９−３】
2020521772.tif 000179
【表９−４】
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【表９−５】
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【表９−６】
2020521772.tif 000182
【表９−７】
2020521772.tif 000183
【０３５６】
実施例３６：化合物５−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成（化合物２００）
【化７２】
2020521772.tif 000184
【０３５７】
ステップ１：化合物５−（エトキシメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【０３５８】
チアゾリジン−２，４−ジオン（２．８ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（４ｍＬ）および無水酢酸（６ｍＬ）の混合物を還流下で一晩加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却して固体を沈殿させ、次いで濾過した。濾液を集め、濃縮して、所望の化合物の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用することができる。
【０３５９】
工程２：化合物５−（（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【０３６０】
操作手順は実施例２（化合物１）と同じであった。
【０３６１】
実施例３７：化合物４−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−２−フェニルシクロブタン−１，３−ジオンの合成（化合物２０１）
【化７３】
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【０３６２】
工程１：塩化２−フェニルプロパノイルの合成
【０３６３】
２−フェニルプロパン酸（２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の溶液（２０ｍＬ）にＳＣｌ２（４．８ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、触媒量のＤＭＦを添加した。混合物を還流し、２時間反応させ、濃縮して、２−フェニルプロパノイルクロリドの粗生成物を得、これを次の工程で直接使用することができる。
【０３６４】
ステップ２：化合物３−エトキシ−４−メチル−４−フェニルシクロブト−２−エン−１−オンの合成
【０３６５】
窒素雰囲気の保護下で、エトキシアセチレン（３．７２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、５０％ｗ／ｗのヘキサン溶液）を、エーテル（４０ｍＬ）中の２−フェニルプロパノイルクロリド（１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。上記混合物にＴＥＡ（２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで室温で３０分間撹拌した。懸濁液を加熱還流し、２４時間反応させた。反応が完了した後、得られた混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３６６】
工程３：化合物２−メチル−２−フェニルシクロブタン−１，３−ジオンの合成
【０３６７】
化合物３−エトキシ−４−メチル−４−フェニルシクロブト−２−エン−１−オン（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ塩酸（５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温で４８時間激しく撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物２５０ｍｇを得、これを次の工程で直接使用することができる。
【０３６８】
工程４：化合物４−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−２−フェニルシクロブタン−１，３−ジオン（化合物２０１）の合成
【０３６９】
操作手順は実施例８（化合物８）と同じであった。化合物２０１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
【０３７０】
実施例３８：化合物クロリド−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチレン）−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン）ニッケル（ＩＩ）錯体の合成
【化７４】
2020521772.tif 000186
【０３７１】
ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の溶液化合物１１９（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のナトリウム（２６４ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、室温で１０分間撹拌し、続いて、塩化ニッケル（ＩＩ）−１，２−ジメトキシエタン（２．６３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。４０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで濃縮し、濃縮した粗生成物をアセトンで希釈し、１時間還流し、次いで冷却し、固体物質を濾過し、残渣をアセトンで洗浄し、乾燥させて、１．１ｇの所望の化合物を収率２９％で得た。MS (ESI): [M-Cl] +: 343.3; [M+Cl] -: 413.2。
【０３７２】
実施例３９：２−（ヒドロキシメチレン）５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンナトリウム塩の合成（化合物４６３）
【化７５】
2020521772.tif 000187
【０３７３】
化合物３（２９４ｍｇ）を水（８ｍｌ）に添加し、続いてＮａＯＨ固体（５７ｍｇ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、エーテルでビートし、次いで濾過して黄色固体生成物を得た：化合物４６３（２６７ｍｇ、収率８３％）。
【０３７４】
Ｎａとカルボニルとの配位結合は、化合物４６３において形成された。
【０３７５】
実施例４０：化合物４５３−４６２および４６４の合成
【０３７６】
化合物４５３−４６２および４６４を、表９に示すように、対応するジケトン化合物およびアルカリを使用することを除いて、実施例３９と同じ手順によって合成した。
【０３７７】
表９：化合物４５３−４６４
【表１０−１】
2020521772.tif 000188
【表１０−２】
2020521772.tif 000189
【０３７８】
Ｌｉ、ＮａまたはＫとカルボニルとの配位結合は、上記化合物において形成された。
【０３７９】
実施例４１：オートファジー関連タンパク質ＬＣ３Ｂを調節するための本発明の化合物を、蛍光偏光（ＦＰ）アッセイによって試験した。
【０３８０】
蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ試験
【０３８１】
ヒストンＧＳＴ−ＬＣ３Ｂ（最終濃度、１８０ｎＭ）（配列番号：１）およびＮ末端ＦＩＴＣ標識ペプチド（配列番号：２、配列：ＦＩＴＣ−ＧＤＤＷＤＴＨＬＳＳＫＥＶＤ−ＮＨ２；最終濃度、１８ｎＭ）をＦＰ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）に入れ、ＦＰ緩衝液で徐々に希釈した化合物を添加し、次いで上記混合物を暗所で２５℃でインキュベートした。蛍光偏光値をモニターし（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅＲＥｎｖｉｓｉｏｎ、発光波長４８０ｎｍ；吸光波長５３５ｎｍ）、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０プログラムにより計算した。試験結果を表８に列挙した。
【０３８２】
化合物のＩＣ５０価の表示：「１００μＭ＜ＩＣ５０  ＜＝１ｍＭ」はＬＣ３Ｂに対して低活性（＋）を有すると考えられる。この化合物の「１５μＭ＜ＩＣ５０＜＝１００μＭ」はＬＣ３Ｂに対して中等度の活性（＋＋）を有すると考えられる。「３μＭ＜ＩＣ５０＜＝１５μＭ」はＬＣ３Ｂに対して高活性（＋＋＋）を有すると考えられる。「ＩＣ５０＜＝３μＭ」はＬＣ３Ｂに対してより高い活性（＋＋＋＋）を有すると考えられる。本発明の化合物のＩＣ５０値を表１０に示す。
【０３８３】
表１０：化合物のＩＣ５０値
【表１１−１】
2020521772.tif 000190
【表１１−２】
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【表１１−３】
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【０３８４】
本発明の化合物はＬＣ３Ｂに対して活性を示し、いくつかの化合物はＬＣ３Ｂに対してより高い活性を有する。これらの化合物はまた、ＡＴＧ８の他の哺乳類ホモログに対しても活性を有する。したがって、これらの化合物はオートファジー関連疾患を治療するために、ＬＣ３ＢおよびＡＴＧ８の他の哺乳類ホモログを調節することができる。
【０３８５】
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変形を施すことができることが当業者には明らかであろう。よって、本発明は添付クレームおよびその同等物の範囲内に留まる限り、本発明の改良および変更をカバーするものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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2020521772.tif 000230
2020521772.tif 000231
2020521772.tif 000232
2020521772.tif 000233
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