(57)【要約】【課題】医薬品、特に癌の治療および予防薬の製造中間体として有用な新規なキナゾリン誘導体、及びその工業的に有用な製造方法を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】2005051924.tif 000046〔式中、各記号は明細書の記載と同義である。〕で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物とそれらを用いた新規キナゾリン誘導体の製造方法。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2005051924.tif 000032
[式中、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ１２（式中、ｆは０〜２の整数を表し、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基、又は、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基を表し、Ｒ２、Ｒ３の何れか一方は、下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2005051924.tif 000033
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基、又は、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、Ｒ７は−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯＲ１５、又は、−ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基、又は、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す。）を表し、Ｒ２、Ｒ３の残りの一方がヨウ素原子、又は、下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005051924.tif 000034
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素原子、又は、水酸基若しくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わし、ｐは０〜３の整数を表し、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、４位に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を有するピペラジン−１−イル、又は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルで２置換されたアミノを表す。）を表す。ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。]で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｍが２であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２が−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ７（式中、Ｒ７はメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、又は、メチルチオ基を表す。）であり、Ｒ３がヨウ素原子、又は、下記一般式（ＩＶ）    
【化４】
2005051924.tif 000035
（式中、Ｒ８’、Ｒ９’はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基であり、Ｙ’はモルホリノ基、又は４−メチルピペラジン−１−イルを表す。）である請求項１に記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
以下の化合物からなる群より選ばれる、請求項１又は２の何れかに記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物：Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−[３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル]−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−[３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル]−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド。
【請求項４】
化合物がＮ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミドである請求項３に記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
下記一般式（Ｖ）
【化５】
2005051924.tif 000036
[式中、ｍ及びＲ１は請求項１と同義であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａの何れか一方は、請求項１の一般式（ＩＩ）と同義であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａの残りの一方がヨウ素原子を表す。]で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物と、下記一般式（ＶＩ）
【化６】
2005051924.tif 000037
（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ及びｐは請求項１と同義である。）で表される化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を反応させ、請求項１記載の一般式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体[ただし、Ｒ２又はＲ３の何れか一方は請求項１の一般式（ＩＩ）を表し、Ｒ２又はＲ３の残りの一方は請求項１の一般式（ＩＩＩ）を表す。]若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を製造する方法。
【請求項６】
ｍが２であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２ａが−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ７（式中、Ｒ７はメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、又はメチルチオ基を表す。）であり、Ｒ３ａがヨウ素原子である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（Ｖ）で表されるキナゾリン誘導体が、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、又はＮ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミドである請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
キナゾリン誘導体がＮ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミドである請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物を用いて下記一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2005051924.tif 000038
［式中、ｍ、Ｒ１は請求項１と同義であり、Ｒ１６、Ｒ１７の何れか一方は、−ＮＨＣＯ−ＣＲ４＝ＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は請求項１と同義である。）を表し、Ｒ１６、Ｒ１７の残りの一方が、請求項１の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を製造する方法。
【請求項１０】
ｍが２であり、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７であり、Ｒ１６が−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３及びＲ１７が請求項２記載の一般式（ＩＶ）である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ８’、Ｒ９’がそれぞれ独立してメチル基であり、Ｙ’が４−メチルピペラジン−１−イルである請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項５から１１の何れかに記載の製造方法を含む、請求項９記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物の製造方法。
【請求項１３】
ｍが２であり、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７であり、Ｒ１６が−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３及びＲ１７が請求項２記載の一般式（ＩＶ）である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ８’、Ｒ９’がそれぞれ独立してメチル基であり、Ｙ’が４−メチルピペラジン−１−イルである請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１５】
下記一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2005051924.tif 000039
[式中、Ｒ１８、Ｒ１９の何れか一方は、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、又は−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７’（式中、Ｒ７’はメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、又はメチルチオ基を表す。）を表し、Ｒ１８、Ｒ１９の残りの一方はヨウ素原子を表し、Ｒ２０は水素原子、３,４−ジメトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、又はトリフルオロアセチル基を表す。]で表される化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
以下の化合物からなる群から選ばれる、請求項１５に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物：７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−６−ニトロ−４−キナゾリノン、６−アミノ−７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−キナゾリノン、Ｎ−[７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル]−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−[７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル]−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド、Ｎ−（７−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−（７−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド。
【請求項１７】
化合物が、７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−６−ニトロ−４−キナゾリノン、６−アミノ−７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−キナゾリノン、Ｎ−[７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル]−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−（７−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミドである請求項１６に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１５から１７のいずれかに記載の化合物を用いた、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１９】
ｍが２であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２が−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ７（式中、Ｒ７はメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、又は、メチルチオ基を表す。）であり、Ｒ３がヨウ素原子、又は下記一般式（ＩＶ）
【化９】
2005051924.tif 000040
（式中、Ｒ８’、Ｒ９’はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基であり、Ｙ’はモルホリノ基、又は４−メチルピペラジン−１−イルを表す。）である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
化合物が、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−[３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル]−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、又はＮ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−[３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル]−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミドである請求項１８記載の製造方法。
【請求項２１】
化合物が、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミドである請求項１８記載の製造方法。
【請求項２２】
下記一般式（ＩＸ）
【化１０】
2005051924.tif 000041
[式中、Ｒ１８、Ｒ１９の何れか一方は、請求項１記載の一般式（ＩＩ）を表し、Ｒ１８及びＲ１９の残りの一方がヨウ素原子を表す。]で表される化合物を塩素化して、下記一般式（Ｘ）
【化１１】
2005051924.tif 000042
（式中、Ｒ１８、Ｒ１９は前記と同義である。）で表される化合物を製造する工程、及び下記一般式（ＸＩ）
【化１２】
2005051924.tif 000043
（式中、ｍ、及びＲ１は請求項１と同義である。）で表される化合物を添加する工程を含む、請求項５に記載の一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する方法。
【請求項２３】
下記一般式（ＸＩＩ）
【化１３】
2005051924.tif 000044
(式中、ｍ、Ｒ1は請求項1と同義であり、Ｒ21、Ｒ22の何れか一方は、はアミノ基又はニトロ基を示し、Ｒ21、Ｒ22の残りの一方がヨウ素原子を表す。)で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
請求項２３の一般式(ＸＩＩ)においてＲ21、Ｒ22の何れか一方がニトロ基であり、Ｒ21、Ｒ22の残りの一方がヨウ素原子である化合物のニトロ基をアミノ基とした後に、下記一般式（ＸＩＩＩ）
【化１４】
2005051924.tif 000045
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は請求項１と同義である。）の化合物と反応させ請求項1の一般式(Ｉ)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品および生理活性物質の合成中間体、特に癌の治療および予防薬の製造中間体として有用な新規なキナゾリン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（１a）【０００３】
【化１】
2005051924.tif 000002
【０００４】
{式中、各記号は、例えば、ｍは１又は２の整数を、Ｒ１はハロゲン原子を、Ｒ’、Ｒ''のいずれか一方は、【０００５】
【化２】
2005051924.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキルを表す。）を、Ｒ２、Ｒ３の残りの一方が、【０００７】
【化３】
2005051924.tif 000004
【０００８】
［式中、ｍ’は０〜３の整数を表し、Ｒ８，Ｒ９はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルを表し、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキルを表し、Ｙは、【０００９】
【化４】
2005051924.tif 000005
【００１０】
（式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２もしくは３の整数を表し、Ｚは−Ｏ−、又はカルボニルを表す。）を表す。］である。｝で表されるようなキナゾリン誘導体が、ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２受容体の双方に対する阻害作用（デュアル阻害作用）を示し、癌細胞増殖抑制作用を有することが知られている（特許文献１参照）。【００１１】
このようなキナゾリン誘導体の一般的な合成例として、Pｄ等の金属試薬の存在下、Ｒ’がニトロ基若しくはアミノ基、Ｒ’’が塩素原子若しくは臭素原子であるキナゾリン化合物と、置換されたアルキン化合物とを反応させ、アルキニルキナゾリン誘導体とした後、対応するアミノ体へと変換後、ビニルアミドへと誘導する例が知られている。【００１２】
上記の方法では、キナゾリン化合物とアルキン化合物とを結合する反応は、高温条件下で行なわれる。【００１３】
また、Pｄ触媒を用いた炭素−炭素結合生成反応において、室温付近での反応条件が種々検討されているが、いずれも高価で不安定な試薬を使用している（非特許文献１参照）。そのため、この反応を工業的スケールで行うには、試薬の入手や取り扱いが容易な手法を見いだす必要があった。【００１４】
上記以外にも、アミノキナゾリン誘導体からビニルアミドキナゾリン誘導体へと変換する工程の収率が十分満足できるものではなかった。
アミノキナゾリン誘導体のアミノ基をビニルアミド化する際の収率は、一般的に低収率である事が知られている（非特許文献２、３参照）。これはビニル基による重合化が原因ではないかと推測されており、オキサゾリジノン誘導体における同様の反応に関して、その詳細が報告されている（非特許文献４、５参照）。【００１５】
以上の事から、ビニルアミドキナゾリン誘導体を工業的スケールで製造するためには、アルキニルキナゾリン誘導体の合成法に加え、ビニルアミド基の構築をより高収率で行う手法を見いだす必要があった。
【特許文献１】WO02/066445国際公開公報
【非特許文献１】Org. Lett., 2000, 2, 1729.
【非特許文献２】J. Med. Chem., 1999, 42, 1803.
【非特許文献３】J. Med. Chem., 2000, 43, 1387.
【非特許文献４】Tetrahedron Lett., 1996， 52, 13523.
【非特許文献５】J. Org. Chem., 1995,60,2271.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
一般式（１ａ）で表されるようなキナゾリン誘導体を工業的に製造にするには上記のような課題を解決することが必要である。【００１７】
即ち、本発明の課題は、（１）キナゾリン化合物とアルキン化合物との反応条件を緩和にすること、及び（２）ビニルアミド基をより高収率で構築することにより、工業的に有利な製造方法を提供すること、並びに当該製造方法における新規な合成中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
Ｐｄ触媒の酸化的付加反応において、ＳＰ２炭素で置換された有機ハロゲン化物では対応するヨード体がブロモ体及びクロロ体よりも反応性が高いことが知られている(Palladium Reagent and Catalysts, Tsuji, J. Eds.; John Wiley & Sons: Chichester, 1995; Chapter 1)。
本発明者らは、一般式（Ｉ）【００１９】
【化５】
2005051924.tif 000006
【００２０】
[式中、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ１２（式中、ｆは０〜２の整数を表し、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基、又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基、又は、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基を表し、Ｒ２、Ｒ３の何れか一方は、下記一般式（ＩＩ）【００２１】
【化６】
2005051924.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、Ｒ７は−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯＲ１５、又は、−ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基、又は、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す。）を表し、Ｒ２、Ｒ３の残りの一方がヨウ素原子を表す。ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）で表されるキナゾリン誘導体と一般式（ＶＩＩ）【００２３】
【化７】
2005051924.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ８a、Ｒ９aはそれぞれ独立して、水素原子、又は水酸基若しくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わし、ｐは０〜３の整数を表し、Ｒ１０a、Ｒ１１aはそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｙaは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、４位に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を有するピペラジン−１−イル又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルで２置換されたアミノを表す。）で表されるアルキン化合物とを反応させることを検討した。
その結果、対応するヨード体を用いることにより、クロル体及びブロモ体と比較して、より工業的に有利な条件で、キナゾリン化合物（Ｉ）とアルキン化合物（ＶＩＩ）とのカップリング反応を行うことに成功した。【００２５】
また、本発明者らは、ビニルアミドキナゾリン誘導体を製造する際に、ビニルアミドキナゾリン誘導体の重合化を抑制すること等による収率向上を試みた。即ち、一般式（ＶＩＩＩ）【００２６】
【化８】
2005051924.tif 000009
【００２７】
｛式中、ｍ’及びＲ１aは前記一般式（Ｉ）のm及びR1と同義であり、Ｒ１６及びＲ１７の何れか一方は、下記一般式（ＩＸ）【００２８】
【化９】
2005051924.tif 000010
【００２９】
［式中、Ｒ４a、Ｒ５a、及びＲ６aは前記一般式（ＩＩ）と同義であり、Ｒ７aは−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯＲ１５、又は−ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す。）を表す。］を表し、Ｒ１６及びＲ１７の残りの一方が、下記一般式（Ｘ）【００３０】
【化１０】
2005051924.tif 000011
【００３１】
（式中、各記号は前記一般式（ＶＩＩ）と同義である。）を表す。｝で表される化合物のようなβ位に脱離能を有する官能基で置換されたキナゾリン誘導体を製造した後、一般式（ＸＩ）【００３２】
【化１１】
2005051924.tif 000012
【００３３】
［式中、ｍ’及びＲ１aは前記一般式（ＶＩＩＩ）と同義であり、Ｒ１８及びＲ１９の何れか一方は、−ＮＨＣＯ−ＣＲ４a＝ＣＲ５aＲ６a（式中、Ｒ４a、Ｒ５a、及びＲ６aは前記一般式（ＩＸ）と同義である。）を表し、Ｒ１８及びＲ１９の残りの一方が、下記一般式（ＸＩＩ）【００３４】
【化１２】
2005051924.tif 000013
【００３５】
（式中、各記号は前記一般式（Ｘ）と同義である。）を表す。］で表されるビニルアミドキナゾリン誘導体に変換するのを検討した結果、高収率かつ緩和な条件で変換反応を行うことに成功し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００３６】
本発明によれば、例えば、癌の治療薬等の医薬品の製造中間体となり得る新規なキナゾリン誘導体を提供することが出来る。また、このキナゾリン誘導体を用いることにより、医薬品の効率よい製造方法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
即ち、本発明の要旨は、下記（１）ないし（２４）に関する。
（１）下記一般式（Ｉ）【００３８】
【化１３】
2005051924.tif 000014
【００３９】
[式中、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ１２（式中、ｆは０〜２の整数を表し、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基、又は、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基を表し、Ｒ２、Ｒ３の何れか一方は、下記一般式（ＩＩ）【００４０】
【化１４】
2005051924.tif 000015
【００４１】
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基、又は、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、Ｒ７は−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯＲ１５、又は、−ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基、又は、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す。）を表し、Ｒ２、Ｒ３の残りの一方がヨウ素原子、又は、下記式（ＩＩＩ）【００４２】
【化１５】
2005051924.tif 000016
【００４３】
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素原子、又は、水酸基若しくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わし、ｐは０〜３の整数を表し、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、４位に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を有するピペラジン−１−イル、又は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルで２置換されたアミノを表す。）を表す。ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。【００４４】
（２）ｍが２であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２が−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ７（式中、Ｒ７はメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、又は、メチルチオ基を表す。）であり、Ｒ３がヨウ素原子、又は、下記一般式（ＩＶ）【００４５】
【化１６】
2005051924.tif 000017
【００４６】
（式中、Ｒ８’、Ｒ９’はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基であり、Ｙ’はモルホリノ基、又は４−メチルピペラジン−１−イルを表す。）である前記（１）に記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。【００４７】
（３）以下の化合物からなる群より選ばれる、前記（１）又は（２）の何れかに記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物：Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−[３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル]−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−[３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル]−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド。【００４８】
（４）化合物がＮ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミドである前記（３）に記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。【００４９】
（５）下記一般式（Ｖ）【００５０】
【化１７】
2005051924.tif 000018
【００５１】
[式中、ｍ及びＲ１は前記（１）と同義であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａの何れか一方は、前記（１）の一般式（ＩＩ）と同義であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａの残りの一方がヨウ素原子を表す。]で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物と、下記一般式（ＶＩ）【００５２】
【化１８】
2005051924.tif 000019
【００５３】
（式中、各記号は前記（１）の一般式（ＩＩＩ）と同義である。）で表される化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を反応させ、前記（１）記載の一般式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体[ただし、Ｒ２又はＲ３の何れか一方は前記（１）の一般式（ＩＩ）を表し、Ｒ２又はＲ３の残りの一方は前記（１）の一般式（ＩＩＩ）を表す。]若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を製造する方法。【００５４】
（６）ｍが２であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２ａが−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ７（式中、Ｒ７はメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、又は、メチルチオ基を表す。）であり、Ｒ３ａがヨウ素原子である前記（５）に記載の製造方法。【００５５】
（７）一般式（Ｖ）で表されるキナゾリン誘導体が、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、又はＮ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミドである前記（５）に記載の製造方法。【００５６】
（８）キナゾリン誘導体がＮ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミドである前記（７）に記載の製造方法。【００５７】
（９）前記（１）から（４）のいずれかに記載の化合物を用いて下記一般式（ＶＩＩ）【００５８】
【化１９】
2005051924.tif 000020
【００５９】
［式中、ｍ、Ｒ１は前記（１）と同義であり、Ｒ１６、Ｒ１７の何れか一方は、−ＮＨＣＯ−ＣＲ４＝ＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は前記（１）と同義である。）を表し、Ｒ１６、Ｒ１７の残りの一方が、前記（１）の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を製造する方法。【００６０】
（１０）ｍが２であり、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７であり、Ｒ１６が−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３及びＲ１７が前記（２）記載の一般式（ＩＶ）である前記（９）に記載の製造方法。【００６１】
（１１）Ｒ８’、Ｒ９’がそれぞれ独立してメチル基であり、Ｙ’が４−メチルピペラジン−１−イルである前記（１０）記載の製造方法。【００６２】
（１２）前記(５)から（１１）の何れかに記載の製造方法を含む、前記(９)記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物の製造方法。【００６３】
（１３）ｍが２であり、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７であり、Ｒ１６が−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３及びＲ１７が前記(２)記載の一般式（ＩＶ）である前記(１２)に記載の製造方法。【００６４】
（１４）Ｒ８’、Ｒ９’がそれぞれ独立してメチル基であり、Ｙ’が４−メチルピペラジン−１−イルである前記(１２)に記載の製造方法。【００６５】
（１５）下記一般式（ＶＩＩＩ）【００６６】
【化２０】
2005051924.tif 000021
【００６７】
[式中、Ｒ１８、Ｒ１９の何れか一方は、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、又は−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７’（式中、Ｒ７’はメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、又はメチルチオ基を表す。）を表し、Ｒ１８、Ｒ１９の残りの一方はヨウ素原子を表し、Ｒ２０は水素原子、３,４−ジメトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、又はトリフルオロアセチル基を表す。]で表される化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。【００６８】
（１６）以下の化合物からなる群から選ばれる、前記（１５）に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物：７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−６−ニトロ−４−キナゾリノン、６−アミノ−７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−キナゾリノン、Ｎ−[７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル]−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−[７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル]−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド、Ｎ−（７−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−（７−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド。【００６９】
（１７）化合物が７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−６−ニトロ−４−キナゾリノン、６−アミノ−７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−キナゾリノン、Ｎ−[７−ヨード−３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル]−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−（７−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミドである前記(１６)に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。【００７０】
（１８）前記（１５）から（１７）のいずれかに記載の化合物を用いた、前記（１）記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。【００７１】
（１９）ｍが２であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２が−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ７（式中、Ｒ７はメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、又はメチルチオ基を表す。）であり、Ｒ３がヨウ素原子、又は下記一般式（ＩＶ）【００７２】
【化２１】
2005051924.tif 000022
【００７３】
（式中、Ｒ８’、Ｒ９’はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基であり、Ｙ’はモルホリノ基、又は４−メチルピペラジン−１−イルを表す。）である、前記(１８)に記載の製造方法。【００７４】
（２０）化合物が、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド、Ｎ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−[３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル]−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、又はＮ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−[３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル]−６−キナゾリニル}−３−（フェニルオキシ）プロパンアミドである前記(１８)記載の製造方法。【００７５】
（２１）化合物がＮ−{４−[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−７−ヨード−６−キナゾリニル}−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミドである前記（１８）記載の製造方法。【００７６】
（２２）下記一般式（ＩＸ）【００７７】
【化２２】
2005051924.tif 000023
【００７８】
[式中、Ｒ１８、Ｒ１９の何れか一方は、前記(１)記載の一般式（ＩＩ）を表し、Ｒ１８及びＲ１９の残りの一方がヨウ素原子を表す。]で表される化合物を塩素化して、下記一般式（Ｘ）【００７９】
【化２３】
2005051924.tif 000024
【００８０】
（式中、Ｒ１８、Ｒ１９は前記一般式（ＩＸ）と同義である。）で表される化合物を製造する工程、及び下記一般式（ＸＩ）【００８１】
【化２４】
2005051924.tif 000025
【００８２】
（式中、ｍ、及びＲ１は前記（１）の一般式（I）と同義である。）で表される化合物を添加する工程を含む、前記(５)に記載の一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する方法。
（２３）下記一般式（ＸＩＩ）
【化２５】
2005051924.tif 000026
(式中、ｍ、Ｒ1は前記（１）の一般式（Ｉ）と同義であり、Ｒ21、Ｒ22の何れか一方は、はアミノ基又はニトロ基を示し、Ｒ21、Ｒ22の残りの一方がヨウ素原子を表す。)で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。
（２４）前記（２３）の一般式(ＸＩＩ)においてＲ21、Ｒ22の何れか一方がニトロ基であり、Ｒ21、Ｒ22の残りの一方がヨウ素原子である化合物のニトロ基をアミノ基とした後に、下記一般式（ＸＩＩＩ）
【化２６】
2005051924.tif 000027
（式中、各記号は前記（１）の一般式（ＩＩ）の Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7と同義である。）の化合物と反応させ前記（１）の一般式(Ｉ)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を製造する方法。【００８３】
以下、本発明を詳細に定義する。
本発明の定義におけるハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、又はネオペンチル基等が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシキ基、ｎ−ペンチルオキシ基、又はネオペンチルオキシ基等が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−メチルプロペン−１−イル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、又は２−ペンテニル基等が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、又は１−ペンチニル基等が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソバレリル基、又はバレリル基等が挙げられ、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、又はナフチルメチル基等が挙げられ、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、メシチル基、又はキシリル基等が挙げられる。【００８４】
なお、前記一般式の置換基の定義において『置換基を有していてもよい』とある場合の置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、又はｎ−ヘキシル基等のＣ１〜Ｃ６のアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基等のＣ１〜Ｃ６のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、又はｎ−ヘキシルオキシ基等のＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。【００８５】
塩としては、無機酸塩（塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、又はリン酸塩等）、有機酸塩（ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、又はグルコン酸塩等）、アルカリ金属との塩（ナトリウム塩、又はカリウム塩等）、アルカリ土類金属との塩（マグネシウム塩、又はカルシウム塩等）、アンモニウム塩、又は有機アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシエチルアミン）、リジン、又はアルギニン等）との塩等が挙げられる。【００８６】
本発明のキナゾリン誘導体は、各種の立体構造をとることができる。例えば、不斉炭素原子を中心に考えた場合、その絶対配置は（Ｓ）体、又は（Ｒ）体のいずれでもよく、又はラセミ体でもよい。純粋な形態の光学異性体若しくはジアステレオ異性体、それら異性体の任意の混合物、又はラセミ体等は、いずれも本発明の範囲に包含される。【００８７】
また、前記一般式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体は、例えば水和物のような溶媒和ならびに非溶媒和の形で存在することが出来るものであり、本発明は、製造上使用できる全てのこの種の溶媒和形を包含する。
前記一般式（Ｉ）又は（ＶＩＩ）で表される化合物は、例えば癌の治療及び予防薬の製造中間体として用いることが出来る。【００８８】
次に本発明にかかる製造方法の例についてさらに詳述する。【００８９】
前記一般式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体のうち、Ｒ２及びＲ３の何れか一方が前記一般式（ＩＩ）で表され、残りの一方がヨウ素原子であるキナゾリン誘導体は、例えば以下に示すような方法により製造できる（ルートＡ）。【００９０】
【化２７】
2005051924.tif 000028
【００９１】
Ｓｔｅｐ１はキナゾリン化合物ＸＩＶ’−１（式中、ニトロ基はキナゾリン環の６位又は７位の何れか一方に結合し、クロル基はキナゾリン環の６位又は７位のうちの残った方に結合する。化合物ＸＩＶ’−１はJ. Org. Chem., 1975, 40, 356.等に記載されている方法により合成することが出来る。）のクロル基をハロゲン交換反応によりＸＩＶ’−２に変換する工程である。【００９２】
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等に代表される無機のヨウ化物、あるいは四級アンモニウム塩（ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム等）を１〜１００当量、より好ましくは５〜３０当量使用してハロゲン交換反応を行うことが出来る。【００９３】
本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記す。）、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと記す。）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと記す。）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、−５０〜３００℃、好ましくは１００〜２００℃で行うことが出来る。【００９４】
Ｓｔｅｐ２は化合物ＸＩＶ’−２のキナゾリン環の３位を反応させ化合物ＸＩＶ−１に誘導する工程である。
本反応は、３，４−ジメトキシベンジルクロリド、３，４−ジメトキシベンジルブロミド、４−メトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルブロミド、ベンジル  クロロメチル  エーテル、又はトリフルオロ酢酸無水物を化合物ＸＩＶ’−２に対し０．８〜１００当量、より好ましくは１〜５当量用いて反応を行うことが出来る。【００９５】
上記の反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（以下、ＤＡＢＣＯと記す。）等の有機塩基、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、燐酸カリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下に行うことも出来る。【００９６】
本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１‐メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、−５０〜３００℃、好ましくは０〜１００℃で行うことが出来る。【００９７】
Ｓｔｅｐ３は化合物ＸＩＶ−１のニトロ基を還元して、化合物ＸＩＶ−２へと誘導する工程である。０．１〜１００当量の塩酸、又は硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸等の有機酸の存在下又は非存在下、０．８〜１００当量、より好ましくは１〜５当量の還元鉄、亜鉛末、塩化スズ等で反応させることが出きる。また、０．８〜１００当量、より好ましくは１〜５当量のヒドラジンの存在下、０．００１〜０．０５当量のＦｅＣｌ３を触媒に用い還元を行うことが出来る。本条件においては活性炭の存在下、又は非存在下反応を行うことが出来る。【００９８】
本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール（以下、ＩＰＡと記す。）、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、あるいは無溶媒中、−５０〜３００℃、好ましくは０〜１００℃で行うことが出来る。【００９９】
Ｓｔｅｐ４は、カルボン酸ＸＸ（Ｚ＝ＯＨ）又はその酸ハライドと化合物ＸＩＶ−２のアミノ基を反応させ、アミド体ＸＩＶ−３を製造する工程である（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は前述した通り。参考文献  Chem. Ber., 1924, 57, 202.やJ. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 1323.）。
化合物ＸＩＶ−２に対しＸＸを０．８〜１００当量、好ましくは１〜５当量用いて反応を行う。化合物ＸＸのＺが−ＯＨの場合、典型的なペプチド結合形成試薬（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−プロピルホスホニック  アシド  サイクリック  アンハイドライド、ジエチルクロロホスフェート、イソブチルクロロホルメート、ピバロイルクロリド、又はチオニルクロリド等）を０．８〜１００当量、好ましくは１〜１０当量用いて反応を行う。【０１００】
化合物ＸＸのＺが−ＯＨ又は−Ｃｌの何れであっても、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＡＢＣＯ等）、無機の塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、燐酸カリウム等）の存在下、又は非存在下に反応を行うことも出来る。【０１０１】
本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、−５０〜２００ ℃、好ましくは０〜５０℃で行うことが出来る。【０１０２】
Ｓｔｅｐ５は化合物ＸＩＶ−３のＲ２２（３，４−ジメトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、又はトリフルオロアセチル基）を水素原子に変換する工程である。０．１〜１００当量の鉱酸（塩酸、又は硫酸等）、有機酸（トリフルオロ酢酸、又は酢酸等）の存在下、トルエン等の炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、エタノール、メタノール、ＩＰＡ、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、あるいは無溶媒中、−５０〜３００℃、好ましくは０〜１００℃で行うことが出来る。【０１０３】
Ｓｔｅｐ６は化合物ＸＩＶ−４のキナゾリン環の４位を塩素原子に変換した後、アニリン誘導体ＸＶＩＩＩを０．８〜１００当量、好ましくは０．９〜５当量反応させ、化合物Ｉ−１を製造する反応である。化合物ＸＩＶ−４の塩素化はオキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、Ｎ−クロロコハク酸イミド等汎用されている塩素化試薬を０．８〜１００当量、好ましくは１〜１０当量用いて行う。また、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩を上記のような塩素化試薬と共存させても化合物ＸＩＶ−４のキナゾリン環の４位を塩素原子に変換できる(Can. J. Chem., 1981, 59, 2601.)。【０１０４】
本反応は有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、又はＤＡＢＣＯ等）、無機の塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、燐酸カリウム等）の存在下、又は非存在下に行うことも出来る。
反応溶媒はトルエン等の炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、−５０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で行うことが出来る。【０１０５】
同様に、前記一般式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体のうち、Ｒ２又はＲ３の何れか一方が前記一般式（ＩＩ）で表され、残りの一方がヨウ素原子であるキナゾリン誘導体は、例えば以下に示すようにして製造することが出来る（ルートＢ）。【０１０６】
【化２８】
2005051924.tif 000029
【０１０７】
Step7は化合物ＸＩＶ’-2のキナゾリン環の4位を塩素原子に変換した後、アニリン誘導体ＸＶＩＩＩを反応させ化合物ＸＶ−１を製造する工程である。この工程はStep6の工程と同様の方法で合成できる。
Step8は化合物XV-1のニトロ基を還元して、化合物ＸＶ−２へと誘導する工程である。この工程はStep3の工程と同様の方法で合成できる。
Step9はカルボン酸ＸＸ (Z=OH)又はその酸ハライドと化合物XV-2のアミノ基を反応させ、アミド体Ｉ-1を製造する工程である。この工程はStep4と同様の方法で合成できる。
一般式(I)中のR2又はR3の何れか一方が前記一般式(ＩＩ)で表され、残りの一方がヨウ素原子であるI-1から、一般式(ＶＩＩ)に示されるようなビニルアミド結合を有するキナゾリン誘導体は、例えば以下に示すようにして製造することが出来る(ルートC)。【０１０８】
【化２９】
2005051924.tif 000030
【０１０９】
Sｔｅｐ１０は化合物Ｉ−１のヨウ素原子と化合物ＶＩＩを銅塩存在下、Ｐｄ触媒を用いて反応させ、化合物ＶＩＩＩ−１を製造する工程である。化合物Ｉ−１に対し、０．００１〜１当量、好ましくは０．００１〜０．２当量の塩化銅、臭化銅、又はヨウ化銅等の１価の銅塩存在下、０．００１〜１当量、好ましくは０．００１〜０．２当量の塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（トリフェニルフォスフィン）二パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム等の０価あるいは２価のＰｄ触媒に、０〜１当量、好ましくは０〜０．４当量のトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等の単座型ホスフィン配位子、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）エタン、１，４−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、又は（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の２座型ホスフィン配位子より調製したパラジウム錯体の存在下反応を行う。反応に適した塩基としては、０〜１００当量、好ましくは１〜１０当量のトリエチルアミン、ジエチルアミン、又はピリジン等の含窒素塩基、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、又はフッ化セシウム等の無機塩基が挙げられ、溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、エタノール、メタノール、ＩＰＡ、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、−５０〜３００℃、好ましくは１０〜４０℃、さらに好ましくは１５〜３０℃で処理することにより、化合物ＶＩＩＩ−１へと誘導することが出来る。【０１１０】
化合物ＶＩＩＩ−１からＸＩ−１への変換は、化合物ＸＩ−１のビニルアミド部分の重合化を抑制できるような緩和な条件にて行う。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＡＢＣＯ等に代表されるような有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、燐酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド等に代表されるような無機の塩基、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリエチルアンモニムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の有機あるいは無機のフッ化物を助剤として用いる。
溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、エタノール、メタノール、ＩＰＡ、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、−５０〜３００℃、好ましくは１０〜６０℃で処理することにより、化合物ＸＩ−１へ誘導することが出来る。
【実施例】
【０１１１】
以下に本発明の理解をさらに容易にするために実施例を挙げるが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
また実施例に先立ち、本発明における原料の製造例を記載した。これらにおいて特に記載がない限り、各操作は以下の通りである。
反応操作は室温、すなわち１８−２５℃で、不活性ガス（たとえば窒素）雰囲気下で行った。【０１１２】
溶液の濃縮は、減圧下ロータリーエバポレーターにより濃縮を行った。【０１１３】
溶媒の乾燥は、例えば無水硫酸ナトリウム上で行い、乾燥剤を濾過により除去した。【０１１４】
カラムクロマトグラフィーは適当な展開液、例えばクロロホルム−メタノール等を用い実施した。【０１１５】
目的生成物の構造はプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）法（４００ＭＨｚ）で確認した。１Ｈ−ＮＭＲは特に指定しない限り、重ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ−ｄ６）あるいは重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中で測定し、化学シフト値はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準とするデルタ値（ｐｐｍ）で表し、ピーク多重度は下記にしたがって示した。
ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，ブロードピーク、また、シグナルが分裂する大きさを結合定数Ｊの記号を用い、Ｈｚの単位で表す。【０１１６】
［製造例１］  7-ヨード-6-ニトロ-4(3H)-キナゾリノン：化合物(1)
7-クロロ-6-ニトロ-4(3H)-キナゾリノン(50.0g, 222mmol)およびヨウ化ナトリウム(332g, 2216mmol)をN-メチルピロリドン(500mL)に加え170℃で5時間撹拌した。【０１１７】
反応液を水(1500mL)に注ぎ1時間撹拌した。
析出した結晶を濾取し、水洗後、減圧下乾燥して7-ヨード-6-ニトロ-4(3H)-キナゾリノン(1)(44.7g, 64％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm:8.3(s,1H),8.3(s,1H),8.5(s,1H),12.7(brs,1H)．【０１１８】
［実施例１］  7-ヨード-3-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロ-4-キナゾリノン：化合物(2)
製造例1の化合物(1)(3.17g, 10mmol)にDMF(30mL)、トリエチルアミン(1.4mL, 10.5mmol)を添加して攪拌した後、4-メトキシベンジルクロリド(1.64g, 10.5mmol)のDMF(5mL)溶液を加え22時間攪拌した後、50℃まで昇温し、更に6時間攪拌した。反応液に水(70mL)を加え、析出した結晶を濾取し、エタノール/水(2/1)にて洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物(2)(3.91g, 89％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm:3.7(s,3H),5.1(s,2H),6.9(d,2H,J=9.0Hz),7.3(d,2H,J=9.0Hz),8.4(s,1H),8.6(s,1H),8.7(s,1H)．【０１１９】
［実施例２］  6-アミノ-7-ヨード-3-(4-メトキシベンジル)-4-キナゾリノン：化合物(3)
実施例1の化合物(2)(2.02g, 4.62mmol)にエタノール(40mL)、活性炭(グレード：精製白鷺, 0.16g)、無水塩化鉄(7.5mg, 0.046mmol)を添加した後、65℃まで昇温後、抱水ヒドラジン(584mg, 9.33mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液を冷却した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物(3)(1.89g、活性炭込みの重量)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm:3.7(s,3H),5.1(s,2H),5.7(s,2H),6.9(d,2H,J=9.0Hz),7.3(d,2H,J=9.0Hz),7.4(s,1H),8.0(s,1H),8.2(s,1H)．【０１２０】
［実施例３］  N-[7-ヨード-3-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-6-キナゾリニル]-3-(フェニルスルホニル)プロパンアミド：化合物(4)
実施例２の化合物(3)(1.80g,活性炭込みの重量)にDMF(20mL)、3-フェニルスルホニルプロピオン酸(1.04g, 4.83mmol)、n-プロピルホスホン酸無水物、環状三量体(50％酢酸エチル溶液)(5.39g, 8.463mmol)を氷冷下添加した後、トリエチルアミン(1.13mL, 8.06mmol)を滴下し2時間攪拌し、再度3-フェニルスルホニルプロピオン酸(1.04g, 4.83mmol)、n-プロピルホスホン酸無水物、環状三量体(50％酢酸エチル溶液)(5.39g, 8.463mmol)、トリエチルアミン(1.13mL, 8.06mmol)を加え2時間攪拌した後、反応液を35℃まで昇温し、2時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液に10％炭酸水素カリウム水溶液(30mL)を加え攪拌し、析出した結晶をろ過した。結晶をアセトニトリル/水(1/1)(30mL)にて懸濁洗浄し、その後アセトニトリル(30mL)にて加熱還流下懸洗し水(10mL)を加え20℃にて15分間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物(4)を得た(1.80g、実施例1の化合物(2)からの収率は68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.9(t,2H,J=7.5Hz),3.6(t,2H,J=7.5
Hz),3.7(s,3H),5.1(s,2H),6.9(d,2H,J=8.0Hz),7.3(d,2H,J=8.0Hz),7.7(m,2H),7.8(m,1H),8.0(d,2H,J=8.0Hz),8.0(s,1H),8.2(s,1H),8.5(s,1H),9.8(s,1H)．【０１２１】
［実施例４］  N-(7-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-6-キナゾリニル)-3-(フェニルスルホニル)プロパンアミド：化合物(5)
実施例3の化合物(4)(1.20g, 1.99mmol)をトリフルオロ酢酸(7mL)に溶解し、加熱還流下30時間攪拌した。反応液を濃縮後、アセトニトリル(5mL)、水(5mL)を加え室温下1時間攪拌した。
析出した結晶を濾取し、これを減圧下乾燥して、1.04gの結晶を得た。【０１２２】
この結晶1.01gにアセトニトリル/水(1/1)(10mL)を加え、トリエチルアミン(0.4mL)を加え30分攪拌した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物(5)(0.74g, 79％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.8(t,2H,J=7.5Hz), 3.6(t,2H, J=7.5Hz), 7.7(t,2H,J=7.5Hz), 7.8(t,1H,J=7.5Hz), 8.0(d,2H, J=7.5Hz), 8.0(s,1H), 8.1(s,1H), 8.2(s,1H), 9.8(s,1H), 12.3(brs,1H)．【０１２３】
［実施例５］ N-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヨード-6-キナゾリニル}-3-(フェニルスルホニル)プロパンアミド：化合物(6)  塩酸塩
実施例4の化合物(5)(68mg, 0.141mmol)にトルエン(2mL)、オキシ塩化リン(55mg, 0.354mmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(36mg, 0.281mmol)を加え室温で攪拌した後、1,2-ジクロロエタン(2mL)を加え70℃にて4時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾取し、ろ液を濃縮後、塩化メチレン(1mL)、トルエン(1mL)、3-クロロ-4-フルオロアニリン(100mg, 0.687mmol)のIPA(1mL)溶液を加えた。室温にて3時間攪拌後、n-ヘキサン(2mL)を加え1時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物(6)  塩酸塩(28mg, 31％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm : 2.8(m,2H),3.7(t,2H,J=8.0Hz),  7.5(t,1H,J=9.0Hz), 7.7(m,2H), 7.8(t,1H,J=7.5Hz), 8.0(d,2H,J=7.5Hz), 8.1(dd,1H,J=3.0,7.0Hz), 8.4(s,1H), 8.6(s,1H), 8.8(s,1H),  10.2(s,1H), 11.1(brs,1H)．【０１２４】
[実施例６] 4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-ヨード-6-ニトロキナゾリン：化合物(15-1) 
製造例1の化合物(1) (30.0g, 94.6mmol)をトルエン (450mL)に加え、この懸濁液にオキシ塩化リン(13.2mL, 142mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.0mL, 189mmol)を加え、75℃にて12時間攪拌した。反応液を2 ℃まで冷却した後に、3-クロロ-4-フルオロアニリン (16.5g, 114mmol)のIPA溶液(175mL)を滴下し、1時間攪拌した。2 ℃にてn-ヘプタン(150mL)を加え、さらに3時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、トルエン(90mL×2)で洗浄した。得られた結晶をアセトニトリル (600mL)を用い、80 ℃にて加熱懸洗した後に、結晶を濾過し、アセトニトリル (90mL×2)で洗浄した。得られた結晶をアセトニトリル(300mL)-水(300mL)に加え、室温にてトリエチルアミン (19.8mL, 142mmol)を滴下した。室温にて1時間攪拌した。結晶を濾過し、水 (90mL×2)で洗浄した。減圧下乾燥すると、標記化合物(15-1) (32.2g, 76%)を茶色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δppm : 7.46 (t, 1H, J= 8.8Hz), 7.79 (m, 1H), 8.14 (dd, 1H, J= 2.4, 6.8Hz), 8.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H)．【０１２５】
[実施例７]  N-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-ヨード4,6-キナゾリンジアミン：化合物(15-2)
実施例6の化合物(15-1) (80.0g, 180mmol)、無水塩化鉄 (III) (292mg, 1.80mmol)および、活性炭（グレード：精製白鷺、22.5g）をメタノール (1600mL)に混ぜ、64 ℃にて抱水ヒドラジン(80%)(21.9mL, 360mmol)を滴下した。64 ℃にて2時間攪拌し、室温にてTHF(960mL)を加えた後に活性炭を濾過した。減圧下溶媒を約1800mL留去し、メタノール(1200mL)を加え減圧下溶媒を約1200mL留去した。氷冷下2時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、メタノール(240mL)で洗浄した。減圧下乾燥すると標記化合物(15-2) (69.4g, 93%)を黄白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δppm : 5.60 (br s, 2H), 7.42 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.80 (ddd, 1H, J = 2.4, 6.8, 8.8 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 2.4, 6.8 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)．【０１２６】
[実施例８]   N-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヨード-6-キナゾリニル}-3-(フェニルスルホニル)プロパンアミド：化合物(6) 
実施例7の化合物(15-2) (35.0g, 84.4mmol)のTHF(350mL)溶液に3-フェニルスルホニルプロピオン酸(21.7g, 101mmol)およびn-プロパンホスホン酸無水物、環状三量体 (50%酢酸エチル溶液)(100mL, 169mmol)を加え、3 ℃にてトリエチルアミン(22.4mL, 160mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、室温にて12時間攪拌した。2-プロパノール(175mL)を加え、続いて水(525mL)およびトリエチルアミン(47.1mL, 338mmol)を加え、3 ℃にて2時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、THF/水=1/1 (105mL×2)で洗浄した。減圧下乾燥すると標記化合物(6)(50.6g, 98%)を乳白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm : 2.81 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.77 (m, 4H), 7.99 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H, J = 2.4, 6.4 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).【０１２７】
[実施例９] N-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチニル]-6-キナゾリニル}-3-(フェニルスルホニル)プロパンアミド：化合物(8)
酢酸パラジウム(II)(110mg, 0.49mmol)およびトリフェニルホスフィン(258mg, 0.98mmol)のDMSO(100mL)溶液を室温にて30分攪拌後、実施例5の化合物(6)(10.0g, 16.4mmol)、1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-4-メチルピペラジン(7)(3.27g, 19.6mmol)及びヨウ化銅(I)(93.0mg, 0.49mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(5.70mL, 40.9mmol)を滴下した。3時間攪拌後、反応液を水(100mL)に滴下し、さらに1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、水洗後、結晶をIPA/水(1/1)(200mL)にて懸濁洗浄した。
析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、標記化合物(8)(実施例５の化合物(6)からの収率96％、化合物(7)からの収率80％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 1.4(s,6H), 2.2(s,3H), 2.3(brs,4H), 2.6(brs,4H), 2.8(t,2H,J=7.5Hz), 3.7(t,2H,J=7.5Hz), 7.5(t,1H,J=9.0Hz), 7.7(m,5H), 8.0(m,2H), 8.2(dd,1H,J=3.0,7.0Hz), 8.50(s,1H), 8.62(s,1H), 9.87(s,1H), 9.96(s,1H)．【０１２８】
[実施例１０] N-{[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチニル]-6-キナゾリニル}アクリルアミド：化合物(9)
実施例９の化合物(8)(5.00g, 7.70mmol)のTHF(100mL)溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L THF溶液)(46.2mL, 46.2mmol)を滴下した。12時間攪拌後、反応液に10％炭酸水素カリウム水溶液(50mL)を加え分液した。有機層を10％炭酸水素カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、続いて10％塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層にIPA(100mL)を加え減圧下溶媒を100mL留去した。続いて水(100mL)を滴下し、氷冷下1時間攪拌後、析出した結晶を濾過し、IPA/水(1/1)(20mL)で2回洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物(9)(3.24g,83％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.4(s,6H), 2.2(s,3H), 2.4(brs,4H), 2.6(brs,4H), 5.8(d,1H,J=11.0Hz), 6.3(d,1H,J=17.0Hz), 6.6(dd,1H,J=11.0,17.0Hz), 7.5(t,1H,J=9.0Hz), 7.8(m,2H), 8.2(dd,1H,J=2.0,7.0Hz), 8.6(s,1H),8.7(s,1H), 8.9(s,1H), 10.0(s,1H)【０１２９】
[実施例１１] N-{[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチニル]-6-キナゾリニル}アクリルアミド：化合物(9) 
実施例９の化合物(8)と同様に合成したN-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチニル]-6-キナゾリニル}-3-(フェニルオキシ)プロパンアミド：化合物(8-2)(50.0mg, 0.08mmol)のDMF(1mL)溶液に室温にてカリウムtert-ブトキシド(28.0mg, 0.25mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル(10mL)および10％塩化ナトリウム水溶液(5mL)を加え分液した。水層より酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機層を混合した後に、10％塩化ナトリウム水溶液(5mL×2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマト(塩化メチレン→塩化メチレン/メタノール=4/1)で精製し、N-{[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチニル]-6-キナゾリニル}アクリルアミド：化合物(9)(20.0mg, 47％)を黄色結晶として得た。【０１３０】
[参考１]  N-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヨード-6-キナゾリニル}-3-(フェニルスルホニル)プロパンアミド：化合物(6)、N-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ブロモ-6-キナゾリニル}-3-(フェニルスルホニル)プロパンアミド：化合物(6-1)、又はN-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-クロロ-6-キナゾリニル}-3-(フェニルスルホニル)プロパンアミド：化合物(6-2)と1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-4-メチルピペラジン：化合物(7)との反応によるN-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチニル]-6-キナゾリニル}-3-(フェニルスルホニル)プロパンアミド：化合物(8)の合成：
実施例９と同条件下、各々反応を行った。反応液をそれぞれ所定の時間にサンプリング後、以下に示すHPLC条件で分析した。【０１３１】
【表１】
2005051924.tif 000031
【０１３２】
上記の様に、ヨードキナゾリン：化合物（６）は、対応するブロモ体：化合物（６−１）、クロル体：化合物（６−２）と比較して、Ｐｄ触媒による炭素−炭素結合生成反応において、高い反応性を示した。【０１３３】
【産業上の利用可能性】
【０１３４】
本発明によれば、例えば、癌の治療薬等の医薬品の製造中間体となり得る新規なキナゾリン誘導体を提供することが出来る。また、このキナゾリン誘導体を用いることにより、医薬品の効率よい製造方法を提供することが出来る。
なお、本出願は、特願２００３−３９８４４２号を優先権主張して出願されたものである。
【国際調査報告】
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