(57)【要約】本発明は、患者におけるインフルエンザウイルス複製の阻害、インフルエンザ感染の処置または重症度の低下、および患者におけるインフルエンザ感染を予防的に防ぐためまたはその発生率を低下させるために有用な単剤療法および併用療法に関する。本明細書中に記載の組み合わせは、以下の構造を有する化合物を含む。例えば、インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩をインフルエンザに感染した患者に１日２回投与することを含む、方法。2020516634.tif 000052
2020516634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩をインフルエンザに感染した患者に１日２回投与することを含み、ここで、化合物（１）は、以下の構造：
【化９】
2020516634.tif 000049
を有する、方法。
【請求項２】
前記患者に結晶形態の化合物（１）のＨＣｌ塩を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者に約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物（１）を投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に毎日３〜１０日間投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記インフルエンザウイルスがインフルエンザＡウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
約６００ｍｇの化合物（１）を１日２回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
さらなる治療薬を投与することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記さらなる治療薬がノイラミニダーゼ阻害剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ノイラミニダーゼ阻害剤がオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのオセルタミビルを少なくとも１日１回投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
約７５ｍｇのオセルタミビルを少なくとも１日１回投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
約７５ｍｇのオセルタミビルを、前記化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩と１日２回共投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組み合わせをインフルエンザに感染した患者に少なくとも１日１回投与することを含み、ここで、化合物（１）が、構造：
【化１０】
2020516634.tif 000050
を有し、
ここで、該投与を、該患者における少なくとも１つのインフルエンザの症状の発生から４８〜９６時間以内に最初に行う、方法。
【請求項１４】
前記投与を、前記患者におけるインフルエンザの症状の前記発生から約６０〜約９６時間以内に最初に行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与を、前記患者におけるインフルエンザの症状の前記発生から約７２〜約９６時間以内に最初に行う、請求項１３または１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記インフルエンザの症状が、鼻閉、咽喉痛、咳嗽、疼痛、疲労、頭痛、および悪寒／発汗から選択される少なくとも１つの症状を含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記組み合わせが、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記組み合わせが、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組み合わせが約７５ｍｇのノイラミニダーゼ阻害剤を含む、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記組み合わせが、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約７５ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組み合わせが、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約７５ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、該組み合わせを１日２回投与する、請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組み合わせが、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約７５ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、該組み合わせを１日２回投与し、該投与を前記インフルエンザの症状の発生から約７２時間〜約９６時間以内に最初に行う、請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記組み合わせが、結晶形態の化合物（１）のＨＣｌ塩を含む、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記オセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩がリン酸オセルタミビルである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記組み合わせを前記患者に毎日３〜１０日間投与する、請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記インフルエンザウイルスがインフルエンザＡウイルスである、請求項１３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与を、パルスオキシメトリーによって測定した場合に前記患者の酸素飽和レベルが９４％未満に低下した後に、または該患者に酸素を補給した後に最初に行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項２９】
インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させるためのキットであって、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩または化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物および処方情報を含む少なくとも１つの小冊子を含み、ここで、該処方情報が、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法を含み、化合物（１）が、構造：
【化１１】
2020516634.tif 000051
を有する、キット。
【請求項３０】
結晶形態の化合物（１）のＨＣｌ塩を含む、請求項２９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１７年４月１２日に出願された米国仮出願第６２／４８４，５６３号および２０１７年１２月１日に出願された米国仮出願第６２／５９３，３５６号の利益を主張する。これらの文書の各々は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、インフルエンザウイルスの複製を阻害するため、患者におけるインフルエンザ感染を処置するためまたはその重症度を低下させるため、および患者におけるインフルエンザ感染を予防的に防ぐためまたはその発生率を低下させるために有用な単剤療法および併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
インフルエンザは、季節的流行として世界中に広がり、それによって、毎年数十万人、世界的に流行した年には数百万人が死亡する。例えば、インフルエンザの世界的流行は、２０世紀に３度発生し、それにより数千万人が死亡し、これらの世界的流行の各々は、そのウイルスの新しい株がヒトに出現したことが原因だった。これらの新しい株は、既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトに伝播することに起因することが多い。
【０００４】
インフルエンザは、主に、感染者が咳またはくしゃみをしたとき生成される、ウイルスを含む大きな液滴を介して人から人に伝染する；次いで、これらの大きな液滴は、感染者に近い（例えば、約６フィート以内の）感染しやすい個体の上気道の粘膜表面上に留まることができる。伝染は、呼吸分泌物との直接的接触または間接的接触（例えば、インフルエンザウイルスで汚染された表面に触れた後、眼、鼻または口に触れること）を介しても生じ得る。成人は、症候が現れる１日前から症候が現れ始めておよそ５日後まで、インフルエンザを他者に伝播することが可能であり得る。低年齢の小児および免疫系が弱くなっている人は、症候の発生後１０日間またはそれを超える期間にわたって、感染性であり得る。
【０００５】
インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。
【０００６】
インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有する。様々なインフルエンザＡにとって、野生の水鳥が天然の宿主である。時折、ウイルスは、他の種に伝染して、飼いならされた家禽において壊滅的な大流行を引き起こすことがあるか、またはヒトのインフルエンザの世界的大流行を起こすことがある。これらのＡ型ウイルスは、３つのインフルエンザタイプのうち最も病原性のヒト病原体であり、最も重症の疾患を引き起こす。インフルエンザＡウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて、異なる血清型に細分され得る。ヒトにおいて確認された血清型は、公知の世界的大流行で死亡した人数の順に：Ｈ１Ｎ１（１９１８年のスペインかぜの原因）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年のアジアかぜの原因）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年のホンコンかぜの原因）、Ｈ５Ｎ１（２００７〜０８年のインフルエンザシーズンにおける世界的流行の脅威）、Ｈ７Ｎ７（珍しい人獣共通感染能を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトおよびブタに固有）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７である。
【０００７】
インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザＢへの感染に感受性であると知られている唯一の他の動物は、アザラシである。このタイプのインフルエンザは、Ａ型よりも２〜３倍低い割合で変異し、その結果として、より遺伝的に多様でなく、インフルエンザＢ血清型は、１つしかない。この抗原性の多様性を欠く結果として、インフルエンザＢに対してある程度の免疫が、通常、若年齢で獲得される。しかしながら、インフルエンザＢは、持続免疫があり得ないほど十分に変異する。この低い抗原変化率は、その限られた宿主範囲と相まって（異種間の抗原シフトを阻害する）、インフルエンザＢの世界的流行を生じなくさせている。
【０００８】
インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【０００９】
インフルエンザＡ、ＢおよびＣウイルスは、構造が非常に似ている。そのウイルス粒子は、直径８０〜１２０ナノメートルであり、通常、ほぼ球状であるが、繊維状の形態も生じ得る。ウイルスとしては異例なことだが、そのゲノムは、単一の小片の核酸ではない；代わりに、それは、マイナス−センスＲＮＡの７または８つの分節を含む。インフルエンザＡのゲノムは、１１個のタンパク質：赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２およびＰＢ２をコードする。
【００１０】
ＨＡおよびＮＡは、ウイルス粒子の外面上の大きな糖タンパク質である。ＨＡは、ウイルスと標的細胞とが結合し、ウイルスゲノムが標的細胞に進入することを媒介するレクチンであり、ＮＡは、成熟したウイルス粒子に結合する糖を切断することによって、感染した細胞からの子孫ウイルスの放出に関わる。したがって、これらのタンパク質は、抗ウイルス薬に対する標的である。さらに、これらは、抗体を産生させ得る抗原である。インフルエンザＡウイルスは、例えばＨ５Ｎ１における、ＨおよびＮの区別（上記参照）の基準をもたらすＨＡおよびＮＡに対する抗体応答に基づいて、サブタイプに分類される。
【００１１】
インフルエンザは、生産性の損失および関連する医学的処置に起因する直接費用、ならびに予防措置の間接費用を発生させる。米国では、インフルエンザは、１年あたり１００億ドルを超える総費用に関与する一方、将来の世界的大流行が、数千億ドルの直接費用および間接費用を引き起こし得ると推定されている。予防費用もまた高額である。世界中の国家が、薬物およびワクチンの購入、ならびに防災訓練および国境での規制の改善のためのストラテジーの開発に関連する費用とともに、潜在的なＨ５Ｎ１トリインフルエンザの世界的大流行に対して準備し、計画するのに数十億米ドルを費やしている。
【００１２】
インフルエンザに対する現行の処置の選択肢としては、ワクチン接種、および抗ウイルス薬剤による化学療法または化学的予防法が挙げられる。インフルエンザワクチンを用いたインフルエンザに対するワクチン接種は、小児および高齢者などの高リスク群に対して、または喘息、糖尿病もしくは心疾患を有する人々において、推奨されることが多い。しかしながら、ワクチン接種を受けてもインフルエンザにかかる可能性がある。ワクチンは、シーズン毎にいくつかの特定のインフルエンザの株に対して再配合されるが、そのシーズンの世界中の人々に活発に感染するすべての株を含めることはおそらくできない。製造業者が、季節的流行に対処するために必要とされる数百万回分を配合し、生産するのには、６ヶ月を要し得る；時折、その間に、新しい株または見過ごされた株が顕著になって、人々は、ワクチン接種を受けていたにもかかわらず、感染してしまう（２００３〜２００４年のインフルエンザシーズンにおけるＨ３Ｎ２福建かぜのように）。ワクチン接種の直前に感染する可能性もあるし、ワクチンは、有効になるのに数週間を要し得るので、そのワクチンが予防するはずのまさにその株にかかる可能性もある。
【００１３】
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は、変化する。そのウイルスの高い変異率に起因して、特定のインフルエンザワクチンは、通常、たった数年間しか防御しない。インフルエンザウイルスが、時間が経つにつれて迅速に変化して、異なる株が優勢になるので、１年間にわたって製剤化されたワクチンは、その翌年には無効であることがある。
【００１４】
また、ＲＮＡ校正酵素は存在しないので、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザｖＲＮＡのおおよその長さである、およそ１００００ヌクレオチド毎に１つのヌクレオチド挿入エラーを起こす。ゆえに、新しく作られたほぼすべてのインフルエンザウイルスは、変異体、すなわち、抗原ドリフトである。１つより多いウイルス系統が単一の細胞に感染した場合、ゲノムが８つの別個のセグメントのｖＲＮＡに分離されることにより、ｖＲＮＡの混合または再集合が可能になる。得られるウイルスの遺伝的性質の急激な変化は、抗原シフトをもたらし、そのウイルスが、新しい宿主種に感染し、直ちに防御免疫に打ち勝つことが可能になる。
【００１５】
抗ウイルス薬もまた、インフルエンザを処置するために使用することができ、特にノイラミニダーゼ阻害剤が有効であるが、ウイルスは、標準的な抗ウイルス薬に対して耐性を生じ得る。そのような薬剤を、インフルエンザの予防を改善し、患者のインフルエンザ感染からの回復期間を短縮し、インフルエンザウイルス感染の症状の重症度を低下させるために他の抗ウイルス薬と組み合わせることができる。
【００１６】
ピモジビル（化合物（１））は、入院患者が含まれるインフルエンザ関連合併症のリスクのある患者の処置のために開発されたインフルエンザＡポリメラーゼのＰＢ２サブユニット阻害剤のクラスの最初のものである。さらなる開発のためにピモジビルの用量を決定するための安全性データベース、および単剤療法による処置と比較したオセルタミビルとの組み合わせの利点を本明細書中に確立している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概要
本発明は、一般に、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩およびノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビルまたはザナミビル）を含む治療剤組み合わせ物に関する。
【００１８】
本発明はまた、一般に、インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩をインフルエンザに感染した患者に１日に少なくとも１回投与することを含み、ここで、化合物（１）は、以下の構造：
【化１】
2020516634.tif 000003
を有する、方法に関する。
【００１９】
例えば、本発明は、インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩をインフルエンザに感染した患者に１日２回投与することを含み、ここで、化合物（１）は、以下の構造：
【化２】
2020516634.tif 000004
を有する、方法を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、患者に結晶形態の化合物（１）のＨＣｌ塩を投与する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、患者に約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物（１）を投与する。例えば、患者に、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を１日２回投与する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を、患者に毎日３〜１０日間投与する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスはインフルエンザＡウイルスである。
【００２４】
いくつかの実施形態は、さらなる治療薬（例えば、オセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのオセルタミビルを少なくとも１日１回投与することをさらに含む。例えば、いくつかの実施形態は、約７５ｍｇのオセルタミビルを少なくとも１日１回投与することを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態は、約７５ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を、前記の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩と１日２回共投与することをさらに含む。
【００２６】
本発明はまた、インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組み合わせを患者に投与することを含む方法に関する。
【００２７】
例えば、本発明はまた、インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組み合わせをインフルエンザに感染した患者に少なくとも１日１回投与することを含み、化合物（１）が、構造：
【化３】
2020516634.tif 000005
を有し、
ここで、前記の投与を、前記の患者における少なくとも１つのインフルエンザの症状の発生から４８〜９６時間以内に最初に行う、方法を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、投与を、患者におけるインフルエンザの症状の前記発生から約６０〜約９６時間以内に最初に行う。例えば、投与を、前記患者におけるインフルエンザの症状の発生から約７２〜約９６時間以内に最初に行う。別の例において、投与を、前記の患者におけるインフルエンザの症状の前記発生から約７２時間以内に最初に行う。
【００２９】
いくつかの実施形態において、インフルエンザの症状は、鼻閉、咽喉痛、咳嗽、疼痛、疲労、頭痛、および悪寒／発汗から選択される少なくとも１つの症状を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を含む。例えば、組み合わせは、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、組み合わせは約７５ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約７５ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約７５ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、該組み合わせを１日２回投与する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約７５ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、該組み合わせを１日２回投与し、該投与を前記インフルエンザの症状の発生から約７２時間〜約９６時間以内に最初に行う。
【００３５】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、結晶形態の化合物（１）のＨＣｌ塩を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、オセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩はリン酸オセルタミビルである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、組み合わせを前記患者に毎日３〜１０日間投与する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスはインフルエンザＡウイルスである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、投与を、パルスオキシメトリーによって測定した場合に前記患者の酸素飽和レベルが９４％未満に低下した後に、または該患者に酸素を補給した後に最初に行う。
【００４０】
本発明はまた、インフルエンザウイルス感染を処置するかその重症度を低下させるためのキットであって、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩または化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物および処方情報を含む少なくとも１つの小冊子を含み、ここで、該処方情報が、本明細書に記載の方法を含む、キットを提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、キットは、結晶形態の化合物（１）のＨＣｌ塩を含む。
【００４２】
本発明はまた、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組み合わせに関し、ここで、オセルタミビルは、構造：
【化４】
2020516634.tif 000006
を有する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設共同臨床研究の重要なデザイン要素を記載する。
【００４４】
【図２】図２は、ランダム化の内訳、処置、完了、中止、およびスクリーニング不適格例が含まれる、被験体の参加を詳述したフローチャートである。
【００４５】
【図３】図３は、経時的なウイルス量についての推定ＬＳ平均および９５％ＣＩのグラフ表示である。
【００４６】
【図４】図４は、処置群によるインフルエンザ症状の消散までの時間のカプラン・マイヤープロットである。
【００４７】
【図５】図５は、平均ベースラインインフルエンザ症状スコアおよび層の加重平均に基づいた、加速故障時間モデル（accelerated failure time model）を使用した７つの主要インフルエンザ症状の消散までの時間の推定生存曲線のグラフである。
【００４８】
【図６】図６は、各来院処置群について陰性（標的未検出）、陽性（標的検出）、および定量限界以上に分類されたウイルス量（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を有する被験体の百分率を提供する棒グラフである。
【００４９】
【図７】図７は、平均ベースラインウイルス量および層の加重平均に基づいたｑＲＴ−ＰＣＲの陰性までの時間についての推定生存曲線を提供する線グラフである。
【００５０】
【図８】図８は、各来院処置群について陰性および陽性に分類したウイルス量（ウイルス培養）を有する被験体の百分率を提供する棒グラフである。
【００５１】
【図９】図９は、処置群による発熱の消散までの時間のカプラン・マイヤープロットである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
発明の詳細な説明
本発明は、患者におけるインフルエンザウイルス感染の処置（例えば、症状の軽減）および／または防止に有用な単剤療法および共同療法を提供する。
【００５３】
Ｉ．定義およびよく用いられる略語
【００５４】
よく用いられる略語
・ＡＥ            有害事象
・ＡＵＣ          曲線下面積
・ｂｉｄ          毎日２回
・ＣＩ            信頼区間
・ＦＡＳ          最大の解析対象集団
・ＬＳ            最小二乗
・ｑＲＴ−ＰＣＲ  定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応
・ＳＡＥ          重篤な有害事象
・ＴＥＡＥ        治療下で発現した有害事象（treatment-emergent adverse event）
・ＯＳＴ          オセルタミビル
・Ｃｍｐｄ（１）  化合物（１）
・ＬｏＤ          検出限界
・ＬｏＱ          定量限界
【００５５】
本明細書中で使用されるとき、「ＯＳＴ」と略される「オセルタミビル」は、構造：
【化５】
2020516634.tif 000007
を有するアセトアミドシクロヘキセン化合物を指す。オセルタミビルは、商品名Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）として（リン酸塩形態で）販売されているノイラミニダーゼ阻害剤である。
【００５６】
本明細書中で使用されるとき、「賦形剤」は、薬学的組成物中の不活性成分である。賦形剤の例には、充填剤もしくは希釈剤、湿潤剤（例えば、界面活性剤）、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、または崩壊薬（disintegrant）などが含まれる。
【００５７】
本明細書中で使用されるとき、「崩壊剤（disintegrant agent）」は、薬学的組成物を水和して錠剤の分散を補助する賦形剤である。崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、ポリプラスドン（すなわち、架橋ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ））、デンプングリコール酸ナトリウム、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、「希釈剤」または「充填剤」は、薬学的組成物に嵩高さを付加する賦形剤である。充填剤の例には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトールまたはスクロースなど）、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００５９】
本明細書中で使用されるとき、「湿潤剤」または「界面活性剤」は、薬学的組成物の溶解性および／またはぬれ性を増強する賦形剤である。湿潤剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用されるとき、「結合剤」は、薬学的組成物の凝集性または引張り強度（例えば、硬度）を増強する賦形剤である。結合剤の例には、リン酸二カルシウム、スクロース、トウモロコシ（corn）（トウモロコシ（maize））デンプン、微結晶性セルロース、および修飾セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）が含まれる。
【００６１】
本明細書中で使用されるとき、「流動促進剤」は、薬学的組成物の流動性を増強する賦形剤である。流動促進剤の例には、コロイド状シリカおよび／またはタルクが含まれる。
【００６２】
本明細書中で使用されるとき、「着色剤」は、薬学的組成物に所望の色を付ける賦形剤である。着色剤の例には、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色２号、他のＦＤ＆Ｃ青色、二酸化チタン、酸化鉄、および／またはその組み合わせなどの市販の顔料が含まれる。他の着色剤には、ＦＤ＆Ｃ緑色３号などの市販の顔料が含まれる。
【００６３】
本明細書中で使用されるとき、「滑沢剤」は、錠剤へと圧をかける薬学的組成物に添加される賦形剤である。滑沢剤は、顆粒の錠剤への圧縮およびダイプレスからの薬学的組成物の錠剤の排出に役立つ。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００６４】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの全内容が参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【００６５】
別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体および回転異性体）を含むとも意味される。例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体のうちの１つしか、明確に描かれていない限り、それらの異性体は、本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転し得る。
【００６６】
ゆえに、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物、配座異性体の混合物および回転異性体の混合物（rotational mixture）が、本発明の範囲内である。
【００６７】
別段示されない限り、本発明の化合物の互変異性形態のすべてが、本発明の範囲内である。
【００６８】
さらに、別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、１つまたはそれを超える同位体的に富化された原子の存在だけが異なる化合物を含むとも意味される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富化された炭素による炭素の置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。そのような化合物、特に、重水素アナログは、治療的にも有用であり得る。
【００６９】
本明細書中に記載される化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。ある化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、その化学構造と化学名とが矛盾する場合、その化学構造が、その化合物が何であるかを決定する。
【００７０】
本発明に係る化合物がキラル中心を含み得ることは、当業者によって認識される。したがって、それらの式の化合物は、２つの異なる光学異性体（すなわち、（＋）または（−）鏡像異性体）の形態で存在し得る。そのようなすべての鏡像異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体または鏡像異性体は、当該分野で周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素的分割およびキラル補助剤）によって得ることができる。
【００７１】
１つの実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％の単一の鏡像異性体の形態で提供される。
【００７２】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【００７３】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【００７４】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【００７５】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【００７６】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【００７７】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【００７８】
ＩＩ．処置方法
【００７９】
本発明の１つの態様は、インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩をインフルエンザに感染した患者に１日に少なくとも１回投与することを含み、ここで、化合物（１）は、以下の構造：
【化６】
2020516634.tif 000008
を有する、方法を提供する。
【００８０】
この態様の１つの実施形態において、患者に、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を投与する。
【００８１】
さらなる実施形態において、患者に、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を投与する。
【００８２】
１つの実施形態において、患者に、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を１日２回少なくとも３日間または５日間投与する。
【００８３】
別の実施形態において、患者に結晶形態の化合物（１）のＨＣｌ塩を投与する。
【００８４】
１つの実施形態において、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を、患者に１日２回投与する。
【００８５】
別の実施形態において、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を、患者に毎日３〜１０日間投与する。
【００８６】
１つの実施形態において、インフルエンザウイルスはインフルエンザＡウイルスである。
【００８７】
１つの実施形態において、方法は、さらなる治療薬を投与することをさらに含む。
【００８８】
さらなる実施形態において、さらなる治療薬は、ノイラミニダーゼ（ｎｅｕｒａｍｉｄａｓｅ）阻害剤（例えば、オセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩）である。
【００８９】
なおさらなる実施形態において、５０ｍｇ〜１００ｍｇのオセルタミビル（例えば、Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））も少なくとも１日１回投与する。
【００９０】
１つの態様において、本発明は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組み合わせを含み、ここで、オセルタミビルは、構造：
【化７】
2020516634.tif 000009
を有する。
【００９１】
この態様の１つの実施形態において、組み合わせは、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００９２】
さらなる実施形態において、組み合わせは、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００９３】
別の実施形態において、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩は、結晶形態の化合物（１）のＨＣｌ塩である。
【００９４】
さらなる実施形態において、オセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩は、リン酸オセルタミビルである。
【００９５】
１つの実施形態において、組み合わせは少なくとも１つの錠剤を含む。
【００９６】
別の実施形態において、組み合わせは、単回投与パッケージ中にそれぞれ含まれる２つの錠剤を含む。
【００９７】
さらなる実施形態において、単回投与パッケージはブリスター包装を含む。
【００９８】
１つの態様において、本発明は、本明細書中に記載の組み合わせを患者に投与することを含む、インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させる方法を含む。
【００９９】
この態様の１つの実施形態において、組み合わせを、患者に１日２回投与する。
【０１００】
１つの実施形態において、組み合わせを患者に毎日３〜１０日間投与する。
【０１０１】
別の実施形態において、インフルエンザウイルスはインフルエンザＡウイルスである。
【０１０２】
結晶性固体の形態の化合物（１）
【０１０３】
以下の構造式：
【化８】
2020516634.tif 000010
によって示される化合物（１）。
【０１０４】
本発明に適切な化合物（１）の薬学的に許容され得る塩は、ＷＯ２０１０／１４８１９７号およびＷＯ２０１５／０７３４７６号に記載されている。
【０１０５】
化合物（１）は、種々の多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）で存在し得るか、または種々の多形体を形成し得る。多形性は、１つより多い異なる結晶性または「多形性」種として結晶化する化合物の能力である。多形は、固体状態の化合物分子に少なくとも２つの異なる配置または多形体がある、その化合物の固体結晶相である。任意の所与の化合物の多形体は、同じ化学式または組成によって定義されるが、異なる２つの化学的化合物の結晶構造と同程度に化学構造が異なる。一般に、異なる多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの分析方法によって、またはその融点によって、または当該分野で公知の他の手法によって特徴づけられ得る。本明細書中で使用されるとき、用語「多形体」は、溶媒和物、およびいかなる溶媒和物も有しないニートの（ｎｅａｔ）多形体を含む。
【０１０６】
本明細書中で使用されるとき、「化合物（１）」は、一般に、遊離塩基の化合物（１）および任意のその水和物（任意のその多形形態が含まれる）を指す。「化合物（１）のＨＣｌ塩」は、遊離塩基化合物のＨＣｌ塩を意味し、「化合物（１）のトシレート塩」は、遊離塩基化合物のトシレート塩を意味する。別段特定されない限り、化合物（１）および化合物（１）の塩は、溶媒和または非溶媒和であり得ることに注意する。また、別段特定されない限り、化合物（１）および化合物（１）の塩は、結晶性または非晶質であり得ることにも注意する。
【０１０７】
１つの実施形態において、本発明は、化合物（１）のＨＣｌ塩の結晶形態（例えば、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の多形形態Ａ）に関する。この形態は、化合物（１）１つあたり半当量の水を溶媒和物として含む化合物（１）のＨＣｌ塩の多形形態である。１つの具体的な実施形態において、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．５、５．２、７．４および１８．９度（±０．２度）の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２５．２±０．２、１６．５±０．２、１８．１±０．２および２３．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。本明細書中に言及したＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の多形形態Ａは、Ｃ１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．２、１０７．０、１１４．０および１５０．７（±０．３ｐｐｍ）に１つまたはそれを超える特徴的なピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の多形形態Ａは、Ｃ１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．１、２４．６、４７．７および５４．８（±０．３ｐｐｍ）に１つまたはそれを超える特徴的なピークを有するとさらに特徴づけられる。
【０１０８】
１つの実施形態において、本発明は、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に関する。この形態は、化合物（１）１つあたり３当量の水を溶媒和物として含む化合物（１）のＨＣｌ塩の多形体である。１つの具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．１、１１．９、１９．２および１２．４（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１６．４、２１．８および２３．９（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２０．７、２７．４、１０４．８、１４２．５、１７８．６（±０．３ｐｐｍ）におけるピークを特徴とする。なおも別の具体的な実施形態において、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、１５４．３、２０．３、１３２．３および２１．１（±０．３ｐｐｍ）に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１０９】
１つの実施形態において、本発明は、多形Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩に関する。この形態は、化合物（１）のＨＣｌ塩の非溶媒和の形態である。１つの具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．８、１７．１および１９．５（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．３、１０．５および１５．９（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．４、５３．４、１１３．３、１３５．４、１７７．８（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．９、２３．９、２６．０および３１．６（±０．３ｐｐｍ）に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明は、多形Ａ形の化合物（１）に関する。この形態は、化合物（１）の非溶媒和の遊離塩基の形態である。１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１５．５、１８．９および２２．０（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．８、１６．９、２５．５および９．１（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２１．０、２８．５、５０．４、１２０．８、１３８．５および１７６．２（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、３０．１、２５．９、２２．８および２５．０（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。
【０１１１】
１つの実施形態において、本発明は、多形Ａ形の化合物（１）のトシレート塩に関する。この形態は、化合物（１）のトシレート塩の非溶媒和の形態である。１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．２、９．３、１３．７、１４．３、１４．７、１６．９、１８．７、２６．３および２６．９（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．０、２８．０および２７．５（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩を調製する方法に関する。
【０１１３】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、塩化水素（ＨＣｌ）を化合物（１）と混合する（例えば、撹拌する）工程を用いることによって調製され得る。化合物（１）は、溶媒和であり得るか、非溶媒和であり得るか、非晶質であり得るか、または結晶性であり得る。化合物（１）の溶液、スラリーまたは懸濁液は、水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌと混合され得、ここで、その溶媒系は、０．０５に等しいかまたはそれを超え、かつ０．８５に等しいかまたはそれ未満、すなわち、０．０５〜０．８５という水分活性を有する。用語「水分活性」または「ａｗ」は、本明細書中で使用される場合、ある溶媒系における水のエネルギー状態の尺度を意味する。それは、ある液体の蒸気圧を同じ温度の純水の蒸気圧で除算したものとして定義される。具体的には、それは、
【数１】
2020516634.tif 000011
と定義され、式中、ｐは、その物質における水の蒸気圧であり、ｐ０は、同じ温度の純水の蒸気圧であるか、またはａｗ＝ｌｗ×ｘｗと定義され、式中、ｌｗは、水の活量係数であり、ｘ０は、水性画分における水のモル分率である。例えば、純水は、１．０という水分活性値を有する。水分活性値は、代表的には、静電容量式湿度計または露点式湿度計のいずれかによって得ることができる。様々なタイプの水分活性計測機器もまた商業的に入手可能である。あるいは、２つまたはそれを超える溶媒の混合物の水分活性値は、それらの溶媒の量およびそれらの溶媒の公知の水分活性値に基づいて算出され得る。
【０１１４】
結晶性化合物（１）の例としては、Ａ形の化合物（１）が挙げられる。化合物（１）の溶媒和物の例としては、２−ＭｅＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｎｔｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、キシレン、アセトン、２−ブタノール、酢酸メチル、１−ペンタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  １，４−ジオキサン、１−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール（２−ｍｅｔｈｙ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ）、メチルエチルケトン、３−メチル−１−ブタノール、ヘプタン、ギ酸エチル、１−ブタノール、酢酸およびエチレングリコールの溶媒和物が挙げられる。具体的な実施形態において、２−ＭｅＴＨＦの溶媒和物（例えば、化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））が使用される。
【０１１５】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製に適した溶媒系は、水と有機溶媒との多種多様の組み合わせから構成され得、ここで、それらの溶媒系の水分活性は、０．０５に等しいかまたはそれを超え、かつ０．８５に等しいかまたはそれ未満（０．０５〜０．８５）である。具体的な実施形態において、水分活性の値は、０．４〜０．６である。好適な有機溶媒としては、医薬品規制調和国際会議のガイドラインに列挙されたクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの有機溶媒が挙げられる。好適なクラスＩＩの有機溶媒の具体的な例としては、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン（ｔｏｌｕｎｅ）、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレンが挙げられる。好適なクラスＩＩＩの有機溶媒の具体的な例としては：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよび酢酸プロピルが挙げられる。１つの具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランからなる群より選択される。別の具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される。なおも別の実施形態において、上記有機溶媒は、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸イソブチルおよび酢酸からなる群より選択される。なおも別の実施形態において、上記有機溶媒は、アセトンおよびイソプロパノールからなる群より選択される。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水および（ａｎ）アセトンを含む。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびイソプロパノールを含む。
【０１１６】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製は、任意の好適な温度において行われ得る。代表的には、それは、５℃〜７５℃の温度において行われる。具体的な実施形態において、それは、１５℃〜７５℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、それは、１５℃〜６０℃の温度において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、それは、１５℃〜３５℃の温度において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において５℃〜７５℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜７５℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜６０℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜３５℃において行われる。
【０１１７】
塩化水素（ＨＣｌ）は、溶液または気体として投入され得る。１つの例として、好適な塩化水素源は、水溶液の重量基準で３０〜４０ｗｔ％（例えば、３４ｗｔ％〜３８ｗｔ％）のＨＣｌを含む塩化水素の水溶液である。
【０１１８】
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、水を含むかまたは水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌおよび化合物（１）を混合することによって調製され得、ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える（≧０．９）水分活性を有する。その混合物は、溶液、スラリーまたは懸濁液であり得る。化合物（１）は、溶媒和であり得るか、非溶媒和であり得るか、非晶質であり得るか、または結晶性であり得る。あるいは、それは、水を含むかまたは水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を撹拌することによって調製され得、ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性を有する。代表的には、純水は、１．０という水分活性値を有する。したがって、０．９〜１．０の水分活性を有する溶媒系が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製にとって好適であり得る。具体的な実施形態において、混合または撹拌は、周囲温度（１８℃〜２５℃）において行われる。別の具体的な実施形態において、混合または撹拌は、１５℃〜３０℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合または撹拌は、２０℃〜２８℃の温度（例えば、２５℃）において行われる。Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を形成するために好適な有機溶媒（具体的な例を含む）は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に対して上に記載されたとおりである。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびアセトンを含む。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびイソプロパノールを含む。
【０１１９】
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を脱水することによって調製され得る。その脱水は、任意の好適な手段（例えば、加熱もしくは乾燥窒素パージまたはその両方）によって行われ得る。
【０１２０】
Ａ形の化合物（１）は、（ａ）水およびエタノールを含む溶媒系において、非晶質化合物（１）の混合物または化合物（１）の溶媒和物（例えば、化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物）を撹拌することによって調製され得る。その混合物は、溶液またはスラリーであり得る。具体的な実施形態において、撹拌工程は、１８℃〜９０℃の範囲内の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、撹拌工程（ａ）は、溶媒系の還流温度において行われる。別の具体的な実施形態において、溶媒系は、溶媒系の重量基準で５ｗｔ％〜１５ｗｔ％の水を含む。化合物（１）の溶媒和物の例は、上に記載されたとおりである。具体的な実施形態において、２−ＭｅＴＨＦの溶媒和物（例えば、化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））が使用される。
【０１２１】
別の実施形態において、Ａ形の化合物（１）を調製する方法は、（ｂ）非晶形の化合物（１）をニトロメタン中で撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および（ｃ）そのＡ形の化合物（１）の種結晶を、混合工程（ａ）で得られた混合物に加える工程をさらに含む。具体的な実施形態において、その方法は、（ｂ）非晶形の化合物（１）をニトロメタン中で撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；（ｃ）混合工程（ａ）で得られた混合物を１８℃〜６０℃（例えば、５０〜５５℃または５５℃）の範囲内の温度に冷却する工程；および（ｄ）工程（ｃ）で得られた混合物にＡ形の化合物（１）の種結晶を加える工程をさらに含む。別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加後に、結果として生じる溶媒系が水を１５〜２５ｗｔ％含むことになるような量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を加える前に、還流工程を経て得られた混合物に加える工程をさらに含む。なおも別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加後に、結果として生じる溶媒系が水を３５〜４５ｗｔ％含むことになるような量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物に加える工程をさらに含む。なおも別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加後の、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物を、０℃〜１０℃の温度に冷却する工程をさらに含む。
【０１２２】
１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）の種結晶は、ニトロメタン中の化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物によって調製され得る。１つの実施形態において、還流工程のための溶媒系は、溶媒系の重量基準で５〜１５ｗｔ％（例えば、８ｗｔ％、１０ｗｔ％、または１２ｗｔ％）の水を含む。
【０１２３】
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物（（例えば、化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物）と、ｐ−トルエンスルホン酸と、アセトニトリルを含む溶媒系との混合物を撹拌することによって調製され得る。具体的な実施形態において、混合工程または撹拌工程は、周囲温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合工程または撹拌工程は、１５℃〜３０℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合工程または撹拌工程は、２０℃〜３０℃（例えば、２５℃）の温度において行われる。化合物（１）の溶媒和物の好適な例（具体的な例を含む）は、Ａ形の化合物（１）の調製に対して上に記載されたとおりである。
【０１２４】
なおも別の実施形態において、本発明は、化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物に関する。１つの具体的な実施形態において、その溶媒和物は、化合物（１）１つあたり０．５〜１．５当量の２−ＭｅＴＨＦ、例えば、化合物（１）１つあたり１当量の２−ＭｅＴＨＦを含む。１つの具体的な実施形態において、その溶媒和物は、１当量の２−ＭｅＴＨＦを含み、以下の位置、８．４、９．７、１６．７、１６．９、１７．４、２１．０、２２．３および２５．７に２−シータ±０．２で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。
【０１２５】
なおも別の実施形態において、本発明は、非晶形の化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩（例えば、化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩および非晶質の化合物（１））を包含する。なおも別の実施形態において、本発明は、Ｂ形の化合物（１）水和物も包含する。Ｂ形の化合物（１）水和物は、Ａ形の化合物（１）と同形であり、Ａ形の化合物（１）に対するＸＲＰＤピークと同じＸＲＰＤピークを示すが、水の存在下において、例えば、周囲温度において０．６超（例えば、０．６〜１．０）の水分活性を有する系において形成される。
【０１２６】
本発明は、単離された形態の、純粋な形態の、または他の材料、例えば、他の形態（すなわち、非晶形、Ａ形の化合物（１）など）の化合物（Ｉ）もしくは他の任意の材料と混和されているときは固体組成物としての混合物の、上に記載された多形体の化合物（１）を包含する。
【０１２７】
１つの態様において、本発明は、多形体、例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩を、単離された固体の形態で提供する。なおも別の態様において、本発明は、非晶形の化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩、例えば、化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩および非晶質の化合物（１）を、単離された固体の形態で提供する。
【０１２８】
さらなる態様において、本発明は、多形体、例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩を純粋な形態で提供する。その純粋な形態は、特定の多形体が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば、９８％（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超または９９．９％（ｗ／ｗ）超含むことを意味する。別のさらなる態様において、非晶形の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩が、純粋な形態で提供される。その純粋な形態は、その非晶形が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば、９８％（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超または９９．９％（ｗ／ｗ）超であることを意味する。
【０１２９】
より具体的には、本発明は、１つまたはそれを超える他の結晶形、溶媒和物、非晶形もしくは他の多形体またはそれらの組み合わせを含む多形体の組成物または混合物の形態における多形体の各々を提供する。例えば、１つの実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、溶媒和物、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）および／もしくは他の形態またはそれらの任意の組み合わせ）とともに含む。同様に、別の実施形態において、その組成物は、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、溶媒和物、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。同様に、別の実施形態において、その組成物は、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、溶媒和物、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。なおも別の実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、水和物、溶媒和物および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。なおも別の実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、水和物、溶媒和物および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。より具体的には、その組成物は、その組成物中の化合物（１）の総量に基づいて、微量から１００％まで、または任意の量、例えば、０．１重量％〜０．５重量％、０．１重量％〜１重量％、０．１重量％〜２重量％、０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜１０重量％、０．１重量％〜２０重量％、０．１重量％〜３０重量％、０．１重量％〜４０重量％または０．１重量％〜５０重量％の範囲の特定の多形体を含み得る。あるいは、その組成物は、その組成物中の化合物（１）の総量に基づいて、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％の特定の多形体を含み得る。
【０１３０】
薬学的組成物
【０１３１】
充填剤（または希釈剤）には、典型的には、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトールまたはスクロースなど）、またはその任意の組み合わせが含まれる。充填剤の具体的な例には、微結晶性セルロースおよびラクトースが含まれる。微結晶性セルロースの具体的な例には、市販のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）シリーズ（粒径２００メッシュが７０％超であり、粒径６５メッシュが１０％未満である微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）など）が含まれる。微結晶性セルロースの他の具体的な例は、珪化微結晶性セルロース（市販のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）シリーズ（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０）など）である。本発明に適切なラクトースの具体的な例には、ラクトース一水和物が含まれる。薬学的組成物の総重量に対する充填剤の典型的な量は、５ｗｔ％〜９５ｗｔ％、２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％、または２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％であり得る。
【０１３２】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、薬学的組成物の重量基準で（by the weight of）１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤をさらに含む。１つの具体的な実施形態において、薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％の崩壊剤を使用する。
【０１３３】
崩壊薬は、典型的には、薬学的組成物の分散を増強する。崩壊薬の例には、クロスカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、クロスポビドン、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）、デンプングリコール酸金属塩（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）、およびその任意の組み合わせが含まれる。崩壊薬の具体的な例には、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））およびデンプングリコール酸デンプンナトリウムが含まれる。薬学的組成物の総重量に対する崩壊薬の典型的な量は、薬学的組成物の１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、３ｗｔ％〜７ｗｔ％、または１ｗｔ％〜５ｗｔ％であり得る。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜７ｗｔ％、好ましくは０．２ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤をさらに含む。１つの具体的な実施形態において、薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の結合剤を使用する。
【０１３５】
結合剤には、典型的には、希釈充填剤と有効成分との混合による有効成分の顆粒作製中に使用される剤が含まれる。例示的な結合剤には、ポリビニルピロリドン、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、糖、微結晶性セルロース、修飾セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、およびその任意の組み合わせが含まれる。結合剤の具体的な例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。ＨＰＣの例には、低粘度ポリマーであるＨＰＣ−ＳＬが含まれる。ＰＶＰは、一般に、いわゆる「Ｋ値」によって特徴づけられ、Ｋ値は、ポリマー組成物の粘度の有用な基準である。ＰＶＰは、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１７、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２５、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３０、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ６０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ９０の商品名で商業的に購入することができる（例えば、Ｔｏｋｙｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。ＰＶＰの具体的な例には、可溶性噴霧乾燥ＰＶＰが含まれる。より具体的な例には、平均分子量が３，０００〜４，０００のＰＶＰ（平均分子量４，０００のＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２など）が含まれる。ＰＶＰを、湿潤状態または乾燥状態のいずれかで使用することができる。薬学的組成物の総重量に対する典型的な結合剤の量は、０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％または０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％であり得る。
【０１３６】
なおも別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤をさらに含む。１つの具体的な実施形態において、薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％または１ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑沢剤を使用する。
【０１３７】
滑沢剤は、典型的には、薬学的組成物の圧縮および例えばダイプレスからの排出を改善する。例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、およびその任意の組み合わせが含まれる。滑沢剤の具体的な例には、フマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。滑沢剤の別の具体的な例には、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。薬学的組成物の総重量に対する滑沢剤の典型的な量は、０．１ｗｔ％〜７ｗｔ％、０．３ｗｔ％〜５ｗｔ％、０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％、または１ｗｔ％〜３ｗｔ％であり得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、湿潤剤を、本発明の薬学的組成物中で使用することができる。湿潤剤には、典型的には、界面活性剤（非イオン性界面活性剤および陰イオン性界面活性剤など）が含まれる。本発明に適切な湿潤剤は、一般に、薬学的組成物の溶解性を増強する。例示的な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎｓ（登録商標））、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（Ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ジオキシコール酸ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）、ソルビタンモノステアラート、ソルビタントリステアラート、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥ  ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）、レシチン、ＭＷ６７７−６９２、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｎｉｃ  ａｃｉｄ）一ナトリウム一水和物、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、トランスクトール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアラート、タウロコール酸、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ６１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７など）としても公知であり、市販されているポロクサマー、飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｓ（登録商標））、およびその任意の組み合わせが含まれる。具体的な例には、陰イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムおよび非イオン性界面活性剤であるポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマーが含まれる。ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマーの具体的な例には、分子質量が１，８００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレンと、８０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８）などのポロクサマーが含まれる。薬学的組成物の総重量に対する湿潤剤の典型的な量は、０．２５ｗｔ％〜１０ｗｔ％または１ｗｔ％〜５ｗｔ％であり得る。
【０１３９】
本発明に適切な湿潤剤、結合剤、崩壊薬、滑沢剤、および充填剤は、本発明の薬学的組成物の成分と適合する−例えば、これらは、化学安定性を実質的に低下させない。
【０１４０】
１つの具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；およびｃ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤を含む。別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜７ｗｔ％、０．２ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；およびｄ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤を含む。なおも別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜７ｗｔ％、０．２ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；ｄ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤；およびｅ）組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜７ｗｔ％、０．６ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含む。充填剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の例（具体的な例が含まれる）は、上記の通りである。
【０１４１】
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜７ｗｔ％の崩壊剤、ここで、崩壊薬は、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸金属塩、もしくはデンプン、またはその任意の組み合わせから選択される；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の結合剤、ここで、結合剤は、ポリビニルピロリドン、デンプン、糖、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシエチルセルロース、またはその任意の組み合わせから選択される；ｄ）薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤；ここで、充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、もしくは糖、またはその任意の組み合わせから選択される；およびｅ）組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑沢剤、ここで、滑沢剤は、ステアリン酸金属塩および／またはフマル酸ステアリル金属塩から選択される、を含む。充填剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の具体的な例は、上記の通りである。
【０１４２】
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（式中、ｘは０〜３（例えば、０．５）である）；ｂ）薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピロリドン；ｄ）薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤；ここで、充填剤には、微結晶性セルロースおよびラクトースが含まれる；およびｅ）組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリル金属塩を含む。充填剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の具体的な例は、上記の通りである。
【０１４３】
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（式中、ｘは０〜３（例えば、０．５）である）；ｂ）薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピロリドン；ｄ）薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤；ここで、充填剤には、微結晶性セルロースおよびラクトースが含まれる；およびｅ）組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。充填剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の具体的な例は、上記の通りである。
【０１４４】
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜６５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（式中、ｘは０〜３（例えば、０．５）である）；ｂ）薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の、平均分子量が３，０００〜５，０００のポリビニルピロリドン；ｄ）薬学的組成物の重量基準で３０ｗｔ％〜４０ｗｔ％の微結晶性セルロース；ｅ）薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜１０ｗｔ％のラクトース一水和物；およびｆ）組成物の重量基準で１ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０１４５】
１つのさらなる特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態；ｂ）薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；およびｃ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤を含む。別のさらなる特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態；ｂ）薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；およびｄ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤を含む。なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態；ｂ）薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；ｄ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤；およびｅ）組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含む。充填剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の例（具体的な例が含まれる）は、上記の通りである。
【０１４６】
なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態；ｂ）薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜７ｗｔ％の崩壊剤、ここで、崩壊薬は、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸金属塩、もしくはデンプン、またはその任意の組み合わせから選択される；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の結合剤、ここで、結合剤は、ポリビニルピロリドン、デンプン、糖、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシエチルセルロース、またはその任意の組み合わせが選択される；ｄ）薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤；ここで、充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、もしくは糖、またはその任意の組み合わせから選択される；およびｅ）組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑沢剤、ここで、滑沢剤は、ステアリン酸金属塩および／またはフマル酸ステアリル金属塩から選択される、を含む。充填剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の具体的な例は、上記の通りである。
【０１４７】
なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態；ｂ）薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピロリドン；ｄ）薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤；ここで、充填剤には、微結晶性セルロースおよびラクトースが含まれる；およびｅ）組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリル金属塩を含む。充填剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の具体的な例は、上記の通りである。
【０１４８】
なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態；ｂ）薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピロリドン；ｄ）薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤；ここで、充填剤には、微結晶性セルロースおよびラクトースが含まれる；およびｅ）組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。充填剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の具体的な例は、上記の通りである。
【０１４９】
なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜６５ｗｔ％の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態；ｂ）薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；ｃ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の、平均分子量が３，０００〜５，０００のポリビニルピロリドン；ｄ）薬学的組成物の重量基準で３０ｗｔ％〜４０ｗｔ％の微結晶性セルロース；ｅ）薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜１０ｗｔ％のラクトース一水和物；およびｆ）組成物の重量基準で１ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０１５０】
なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜６５ｗｔ％の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態；ｂ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のコロイド状シリカ；ｃ）薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜３０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜２５ｗｔ％の珪化微結晶性セルロース；ｄ）薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２０ｗｔ％、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％の微結晶性セルロース；ｅ）組成物の重量基準で１ｗｔ％〜７ｗｔ％、１．５ｗｔ％〜５ｗｔ％のデンプン（例えば、アルファ化デンプン）；ｆ）薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスポビドン；およびｇ）組成物の重量基準で１ｗｔ％〜７ｗｔ％、１．５ｗｔ％〜５ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０１５１】
別の態様において、本発明の薬学的組成物は、水中の化合物（１）および０．０１Ｍ〜０．１Ｍの薬学的に許容され得るｐＨ調整剤（ｐＨ緩衝剤など）を含む静脈内（ＩＶ）製剤である。典型的には、薬学的組成物は、以下を含む：溶液中の１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）。より典型的には、薬学的組成物は、以下を含む：１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）または１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの化合物（１）（２ｍｇ／ｍＬの化合物（１）など）。１つの実施形態において、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（式中、ｘは０〜３である）を、ＩＶ製剤の化合物（１）の供給源として使用する。特定の理論に拘束されることを意図しないが、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩は、溶液中の化合物（１）として存在する。化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩の多形形態の典型的な例は、上記の通りである。１つの具体的な実施形態において、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩の形態Ａ、形態Ｄ、または形態Ｆを使用する。別の具体的な実施形態において、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態を使用する。
【０１５２】
ｐＨ調整剤の典型的な例には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＨＣｌ、および緩衝剤が含まれる。緩衝剤の典型的な例には、炭酸塩、重炭酸塩、第一リン酸塩、第二リン酸塩、および酢酸塩が含まれる。緩衝剤の具体的な例には、リン酸緩衝剤（リン酸一ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムなど）が含まれる。１つの具体的な実施形態において、リン酸一ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムとの混合物を、緩衝剤として使用する。
【０１５３】
１つの実施形態において、ＩＶ製剤は、ＩＶ製剤の重量基準で１ｗｔ％〜２０ｗｔ％の錯化剤をさらに含む。典型的な錯化剤には、シクロデキストリン（例えば、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン、γシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホ−ブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびポリアニオン系β−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）およびひまし油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）シリーズ）が含まれる。シクロデキストリンの具体的な例には、αシクロデキストリン（例えば、Ｃａｖａｍａｘ（登録商標）Ｗ６）、βシクロデキストリン（例えば、Ｃａｖａｍａｘ（登録商標）Ｗ７）、γシクロデキストリン（例えば、Ｃａｖａｍａｘ（登録商標）Ｗ８）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、Ｃａｖａｓｏｌ（登録商標）Ｗ７、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７）、スルホ−ブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびポリアニオン系β−シクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））が含まれる。ポリソルベートの具体的な例には、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（sorbitan monoleate）（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）が含まれる。ひまし油の具体的な例には、ポリオキシ４０水素化ひまし油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、ポリオキシ３５ひまし油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）が含まれる。１つの具体的な実施形態において、錯化剤は、ポリオキシ４０水素化ひまし油、ポリオキシ３５ひまし油、ポリアニオン系β−シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、またはその任意の組み合わせから選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ＩＶ製剤は、張度調整剤としてデキストロースおよび／またはマンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）をさらに含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ＩＶ製剤はバッファをさらに含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ｗｈｉｔｅなどの着色剤をさらに含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、固形剤形、具体的には、錠剤の形態である。
【０１５８】
別の態様において、本発明は、上記の薬学的組成物を調製する方法を網羅する。１つの実施形態において、方法は、ａ）薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（式中、ｘは０〜３（例えば、０．５）である）；およびｂ）薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の充填剤を含む化合物（１）の混合物をもたらすことを含む。別の実施形態において、方法は、ａ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（式中、ｘは０〜３である）；およびｂ）薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤を含む化合物（１）の混合物をもたらすことを含む。１つの具体的な実施形態において、化合物（１）の混合物をもたらす工程は、化合物（１）の顆粒をもたらすために、ｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で６０ｗｔ％〜９０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩およびｉｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で１０ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤を含む顆粒内賦形剤を混合すること；および化合物（１）の顆粒を薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤を含む顆粒外賦形剤と混合することを含む。
【０１５９】
別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、結合剤、崩壊薬、および滑沢剤をさらに含み、化合物（１）の混合物をもたらす工程は、化合物（１）の顆粒をもたらすために、ｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で７０ｗｔ％〜８５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩およびｉｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で１４ｗｔ％〜２５ｗｔ％の充填剤および化合物（１）の顆粒の重量基準で１ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤を含む顆粒内賦形剤を混合すること；および化合物（１）の顆粒を、薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤、薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤、および薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含む顆粒外賦形剤と混合することを含む。
【０１６０】
なおも別の具体的な実施形態において、化合物（１）の混合物をもたらす工程は、水および顆粒の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤を含む結合剤溶液をもたらすこと；化合物（１）の顆粒をもたらすための内部造粒組成物をもたらすことであって、該内部造粒組成物は、ｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で７０ｗｔ％〜８５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩およびｉｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で１４ｗｔ％〜２５ｗｔ％の充填剤および化合物（１）の顆粒の重量基準で１ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤を含む顆粒内賦形剤を含む、もたらすこと；結合剤溶液および造粒前組成物を混合して化合物（１）の顆粒を形成すること；および化合物（１）の顆粒を、薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤、薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤、および薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含む顆粒外賦形剤と混合することを含む。
【０１６１】
化合物（１）の顆粒を、当該分野で公知の任意の適切な方法（ツインスクリュー湿式造粒または高剪断湿式造粒など）で作製することができる。１つの実施形態において、ツインスクリュー湿式造粒を、化合物（１）の顆粒の調製のために使用する。具体的な実施形態において、結合剤溶液および造粒前組成物を混合する工程は、ｉ）造粒前組成物をツインスクリュー押出機内に供給すること；およびｉｉ）結合剤溶液をツインスクリュー押出機内に導入することを含む。さらなる具体的な実施形態において、結合剤溶液は、内部造粒組成物の重量の３０ｗｔ％〜５０ｗｔ％の範囲の水を含む。
【０１６２】
化合物（１）の顆粒を粉砕し、粉砕された顆粒を、充填剤および所望の他の成分（例えば、崩壊薬および／または滑沢剤）を含む顆粒外組成物と混合する。いくつかの実施形態において、総組み合わせ重量基準で、６０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）の粉砕された顆粒を、１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％の充填剤と混合し、必要に応じて１ｗｔ％〜１５ｗｔ％の崩壊薬および／または０．２５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤とさらに混合する。
【０１６３】
本発明の錠剤組成物について、方法は、錠剤組成物をフィルムコーティングすることをさらに含む。典型的なフィルムコーティング材料には、１つまたは複数の着色剤（Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ｗｈｉｔｅなど）が含まれる。
【０１６４】
上記のＩＶ製剤の調製方法も本明細書に提供する。典型的には、方法は、ａ）化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（式中、ｘは０〜３である）；およびｂ）０．０１Ｍ〜０．１ＭのｐＨ調整剤を混合して１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）の水溶液を形成することを含む。いくつかの実施形態において、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）が形成される。ＩＶ製剤について上記のように、他の成分（錯化剤および／または調整剤など）を、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩およびｐＨ調整剤と混合することもできる。
【０１６５】
薬学的組成物の調製方法のために使用することができる化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩、充填剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤、ｐＨ調整剤、錯化剤、ならびに調整剤の例（具体的な例が含まれる）は、本発明の薬学的組成物について各々独立して上に記載のとおりである。
【０１６６】
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容され得る。本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得る」は、有効な化合物（複数可）（例えば、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩）の生物学的活性を過度に阻害することなく不活性であり、生体適合性である（例えば、被験体への投与の際に無毒性、非炎症性、非免疫原性であるか、他の望ましくない反応または副作用がない）ことを意味する。
【０１６７】
本発明の薬学的組成物は、上記以外の１つまたは複数の薬学的に許容され得るキャリアをさらに含み得る。薬学的に許容され得るキャリアは、生体適合性であるべきである。標準的な薬学的製剤化技術を使用することができる。
【０１６８】
薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェートまたはグリシン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムまたは亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性で適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香料、保存剤および酸化防止剤もまた、製剤従事者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
【０１６９】
併用療法
【０１７０】
有効量は、本発明の化合物（薬学的に許容され得る塩または溶媒和物（例えば、水和物）が含まれる）を単独でまたは好適なさらなる治療薬、例えば、抗ウイルス剤もしくはワクチン（オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））またはザナミビル（Ｒｏｌｅｎｚａ（登録商標））など）と組み合わせて使用する本発明の方法または薬学的組成物において達成され得る。「併用療法」が用いられるとき、有効量は、第１の量の本発明の化合物または薬学的組成物および第２の量の好適なさらなる治療薬を使用して達成され得る。本発明のいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、ノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））またはザナミビル（Ｒｏｌｅｎｚａ（登録商標））など）であり得る。
【０１７１】
別の実施形態において、本明細書中に記載の任意の薬学的組成物は、１つまたは複数のさらなる薬剤（オセルタミビル（例えば、リン酸オセルタミビル）、（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、またはザナミビル（Ｒｏｌｅｎｚａ（登録商標））のようなノイラミニダーゼ阻害剤など）も含み得る。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、有効量で（すなわち、各々が単独で投与される場合に治療的に有効である量で）投与される。別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、単独では治療効果をもたらさない量（治療用量以下の用量）で投与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で投与され得、さらなる治療薬は、治療用量以下の用量で投与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、治療用量以下の用量で投与され得、さらなる治療薬、例えば、好適な癌治療薬は、有効量で投与される。
【０１７３】
本明細書中で使用されるとき、用語「併用して」または「共投与」は、１つより多い治療（例えば、１つまたはそれを超える予防薬および／または治療薬）の使用のことを指すために交換可能に使用され得る。それらの用語の使用は、治療（例えば、予防薬および／または治療薬）が被験体に投与される順序を限定しない。
【０１７４】
共投与は、第１および第２の量の共投与の化合物の、本質的に同時の様式での、例えば、第１および第２の量を固定した比で有する単一の薬学的組成物（例えば、カプセル剤または錠剤）、または各々についての複数の個別のカプセル剤または錠剤での、投与を包含する。さらに、そのような共投与は、各々の化合物のいずれかの順序での連続様式での使用も含む。
【０１７５】
１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される化合物を使用して、生物学的サンプルもしくは患者においてインフルエンザウイルス複製を阻害するため、または患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置するためもしくは予防するための方法に関する。したがって、本発明の薬学的組成物には、インフルエンザウイルス複製の阻害剤を、抗インフルエンザウイルス活性を示す抗ウイルス化合物と組み合わせて含む組成物も含まれる。
【０１７６】
本明細書中に記載される化合物および本発明の組成物を使用する方法は、化学療法と本発明の化合物もしくは組成物との併用、または本発明の化合物もしくは組成物と別の抗ウイルス剤およびＦｌｕワクチンによるワクチン接種との併用も含む。
【０１７７】
共投与が、第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる治療薬の別個の投与を含むとき、それらの化合物は、所望の治療効果をもたらすのに十分に近い時点において投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与の間の時間の長さは、数分から数時間の範囲であり得、各化合物の特性（例えば、効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および動態学的プロファイル）を考慮に入れて決定され得る。例えば、本発明の化合物および第２の治療薬は、互いの２４時間以内に、互いの１６時間以内に、互いの８時間以内に、互いの４時間以内に、互いの１時間以内に、または互いの３０分以内に、任意の順序で投与され得る。
【０１７８】
より具体的には、第１の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、本発明の化合物）は、被験体に第２の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、抗癌剤）を投与する前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、その投与と同時、またはその投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）に投与され得る。
【０１７９】
第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との共投与の方法は、増強された治療効果または相乗的な治療効果をもたらし得ることが理解され、ここで、その組み合された効果は、第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との別個の投与から生じる相加効果より大きい。
【０１８０】
本明細書中で使用されるとき、用語「相乗的な」とは、本発明の化合物と別の治療（例えば、予防薬または治療薬）との組み合わせのことを指し、それは、それらの治療の相加効果よりも効果的である。治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、１つまたはそれを超えるそれらの治療をより低い投与量で使用すること、および／または前記治療を被験体により低い頻度で投与することを可能にし得る。より低い投与量の治療（例えば、予防薬または治療薬）を使用することおよび／またはより低い頻度で前記治療を投与することができることにより、障害の予防、管理または処置において前記治療の有効性を低下させることなく、被験体への前記治療の投与に関連する毒性を減少させることができる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または処置における薬剤の有効性の改善をもたらし得る。最終的には、治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、いずれかの治療を単独で使用するのに関連する有害なまたは望まれない副作用を回避し得るか、または減少させ得る。
【０１８１】
本発明の化合物を使用した併用療法がＦｌｕワクチンとの組み合わせであるとき、両方の治療薬を、各々の投与の間の時間がより長くできるように（例えば、数日間、数週間、または数ヶ月）投与することができる。
【０１８２】
相乗効果の存在は、薬物の相互作用を評価するのに適した方法を用いて判定され得る。好適な方法としては、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））および半有効方程式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が挙げられる。上で言及した各方程式は、実験データに利用することにより、対応するグラフを作成することができ、薬物の併用の効果の評価に役立つ。上で言及した方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線および併用指数曲線である。
【０１８３】
本明細書中に記載される化合物と共投与され得る具体的な例には、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））およびザナミビル（Ｒｌｅｎｚａ（登録商標）））、ウイルスイオンチャネル（Ｍ２タンパク質）遮断剤（例えば、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））およびリマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）））、および日本の富山化学工業が開発中のＴ−７０５を含むＷＯ２００３／０１５７９８に記載されている抗ウイルス薬（Ｒｕｒｕｔａら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２：９５−１０２（２００９），”Ｔ−７０５（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”も参照のこと）が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、従来のインフルエンザワクチンと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ザナミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オセルタミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ファビピラビル（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）（Ｔ−７０５）と共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アマンタジンまたはリマンタジンと共投与され得る。オセルタミビルは、そのラベルにしたがって投与レジメンで投与され得る。いくつかの具体的な実施形態において、オセルタミビルは、７５ｍｇを１日２回または１５０ｍｇを１日１回投与される。
【０１８４】
薬学的組成物の使用
【０１８５】
本発明の１つの態様は、一般に、生物試料または患者におけるインフルエンザウイルス複製の阻害、生物試料または患者におけるインフルエンザウイルス量の低下（ウイルス価の低下）、および患者におけるインフルエンザの処置に有用な上記の薬学的に許容され得る組成物の使用に関する。本明細書中以後、別段具体的に示されない限り、上記の様々な固体の形態（例えば、化合物（１）のＨＣｌ塩の多形またはその薬学的に許容され得る塩）も、一般に、化合物を指す。
【０１８６】
１つの実施形態において、本発明は、概して、上で特定された使用法のいずれかのための、本明細書中に開示される化合物（例えば、薬学的に許容され得る組成物中の化合物）の使用に関する。
【０１８７】
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のウイルス価またはヒトにおけるウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）を低下させるために使用され得る。
【０１８８】
用語「インフルエンザウイルスによって媒介される症状」、「インフルエンザ感染」または「インフルエンザ」は、本明細書中で使用されるとき、インフルエンザウイルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するために相互交換可能に使用される。
【０１８９】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる、鳥類および哺乳動物が発症する感染症である。インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有し、それは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて異なる血清型に細分され得る：Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７。インフルエンザＡウイルスのさらなる例としては、Ｈ３Ｎ８およびＨ７Ｎ９が挙げられる。インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザウイルスＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【０１９０】
本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡまたはＢに関連する。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡに関連する。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２またはＨ５Ｎ１である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１およびＨ７Ｎ９である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８およびＨ５Ｎ１である。
【０１９１】
ヒトでは、インフルエンザの一般的な症候は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋痛、重度の頭痛、咳嗽、脱力および全体的な不快感である。より重症の場合、インフルエンザは、肺炎を引き起こし、それは、特に低年齢小児および高齢者において致死的であり得る。インフルエンザは、感冒と混同されることが多いが、さらにいっそう重症の疾患であり、異なるタイプのウイルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に、小児では悪心および嘔吐を生じさせ得るが、これらの症候は、無関係な胃腸炎に特徴的であり、それは、時折、「ウイルス性胃腸炎（ｓｔｏｍａｃｈ  ｆｌｕ）」または「２４時間インフルエンザ（２４−ｈｏｕｒ  ｆｌｕ）」と呼ばれる。
【０１９２】
インフルエンザの症候は、感染の１〜２日後にかなり突然始まり得る。通常、最初の症候は、悪寒または寒気であるが、感染の初期では発熱も一般的であり、体温は、３８〜３９℃（およそ１００〜１０３°Ｆ）である。多くの人は、全身にわたる痛みおよび疼痛（背中および脚においてより不良）を伴って、数日間にわたって病床に伏せるほど不調である。インフルエンザの症候としては、身体の痛み、特に、関節および咽頭の痛み、極度の冷感および発熱、疲労、頭痛、刺激されて涙が出ている眼、赤くなった眼、皮膚（特に、顔面）、口、咽頭および鼻、腹痛（インフルエンザＢを有する小児において）が挙げられ得る。インフルエンザの症候は、非特異的であり、多くの病原体と重複する（「インフルエンザ様疾病」）。通常、診断を確定するためには、検査データが必要である。
【０１９３】
用語「疾患」、「障害」および「症状」は、インフルエンザウイルスによって媒介される医学的または病理学的な症状のことを指すために交換可能に本明細書中で使用され得る。
【０１９４】
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」および「患者」は、交換可能に使用される。用語「被験体」および「患者」とは、動物（例えば、鳥類、例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒトのことを指す。１つの実施形態において、被験体は、非ヒト動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）である。好ましい実施形態において、被験体は、「ヒト」である。
【０１９５】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用されるとき、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含むがこれらに限定されない。
【０１９６】
本明細書中で使用されるとき、「感染効率」または「ＭＯＩ」は、感染性物質（例えば、ファージまたはウイルス）と感染の標的（例えば、細胞）との比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種された細胞の群について言及しているとき、感染効率またはＭＯＩは、ウェル内に沈着した感染性ウイルス粒子の数をそのウェルの中に存在する標的細胞の数で除算することによって定義される比である。
【０１９７】
本明細書中で使用されるとき、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」は、ウイルス複製の量の減少（例えば、少なくとも１０％減少）とウイルス複製の完全な停止（すなわち、ウイルス複製の量の１００％減少）の両方を含む。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％阻害される。
【０１９８】
インフルエンザウイルスの複製は、当該分野で公知の任意の好適な方法によって計測され得る。例えば、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のインフルエンザウイルス価またはヒトにおけるインフルエンザウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）が、計測され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイの場合、各場合において、細胞をインビトロで培養し、試験物質の存在下または非存在下において、その培養物にウイルスを加え、好適な長さの時間が経過した後、ウイルスに依存するエンドポイントを評価する。代表的なアッセイの場合、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）および標準的な組織培養に適合されたインフルエンザ株であるＡ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４が使用され得る。本発明において使用され得る第１のタイプの細胞アッセイは、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセス（ここで、ウイルス感染は、細胞資源の消耗およびその細胞の最終的な溶解を引き起こす）である、感染した標的細胞の死滅に依存する。この第１のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェルの中の低い割合の細胞を感染させ（通常、１／１０〜１／１０００）、ウイルスを、４８〜７２時間にわたって数回複製させ、そして非感染のコントロールと比べたときの細胞のＡＴＰ含有量の減少を用いて、細胞死の量を計測する。本発明において使用され得る第２のタイプの細胞アッセイは、感染した細胞におけるウイルス特異的ＲＮＡ分子の分裂増殖に依存し、ここで、ＲＮＡレベルは、分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を用いて直接計測される。この第２のタイプの細胞アッセイでは、はじめにマイクロタイタープレートのウェルの中の少数の細胞を感染させ、そのウイルスを、感染した細胞の中で複製させてさらなる世代の細胞にまで広げ、そして、それらの細胞を溶解してウイルスＲＮＡ含有量を計測する。このアッセイは、すべての標的細胞が生存可能である間に、早期に、通常、１８〜３６時間後に停止される。ウイルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された特異的なオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション、次いで、レポーター酵素に連結されたさらなるプローブとのハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅によって定量される。
【０１９９】
本明細書中で使用されるとき、「ウイルス価（または力価）」は、ウイルス濃度の尺度である。力価の試験は、段階希釈を使用することにより、陽性または陰性とだけ本質的に評価する分析手順からおおよその定量的情報を得ることができる。この力価は、なおも陽性の読み取りをもたらす最も高い希釈係数に対応する；例えば、２倍の段階希釈物の最初の８つにおける陽性の読み取りは、１：２５６という力価に言い換えられる。具体的な例は、ウイルス価である。その力価を測定するために、いくつかの希釈物（例えば、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８など）が調製される。なおも細胞に感染する最も低いウイルス濃度が、ウイルス価である。
【０２００】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、治療的な処置と予防的な処置の両方のことを指す。例えば、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行、重症度および／もしくは持続時間の減少もしくは回復、または１つもしくはそれを超える治療（例えば、１つまたはそれを超える治療薬、例えば、本発明の化合物または組成物）の投与に起因する、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の１つもしくはそれを超える症候（具体的には、１つまたはそれを超える識別可能な症候）の回復が含まれる。特定の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の少なくとも１つの計測可能な身体的パラメータの回復が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、身体的（例えば、識別可能な症候の安定化によるもの）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化によるもの）またはその両方による、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行の阻害が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される感染症の減少または安定化が含まれる。抗ウイルス薬は、症候の重症度を低下させるためおよび体調の悪い日数を減少させるために、すでにインフルエンザを有する人々を処置するために社会環境において使用され得る。
【０２０１】
用語「化学療法」とは、障害または疾患を処置するための薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０２０２】
用語「予防法」または「予防的使用」および「予防的な処置」は、本明細書中で使用されるとき、目的が疾患を処置または治癒することではなく予防することである、任意の医学的なまたは公衆衛生上の手順のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防」および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、現在は病気ではないが、その疾患を有していた人の近くにいたことがあるかまたは近くにいる可能性がある被験体における、所与の症状を獲得するかもしくは発症するリスクの低下、または再発もしくは前記症状の減少もしくは阻害のことを指す。用語「化学的予防法」とは、障害または疾患を予防するための、薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０２０３】
本明細書中で使用されるとき、予防的使用には、重度のインフルエンザ合併症のリスクが高い多数の人々が互いに密接に接触して生活している場所（例えば、病棟、デイケアセンター、刑務所、ナーシングホームなど）において接触感染または感染の広がりを防ぐために、大流行が検出された状況において使用することが含まれる。予防的使用には、インフルエンザからの保護を必要とするが、ワクチン接種後に保護されていない（例えば、免疫系が弱いことに起因して）集団の間で使用すること、またはその集団がワクチンを入手できないとき、もしくはその集団が副作用のせいでワクチンを受けられないとき、その集団の間で使用することも含まれる。ワクチン接種後の２週間の間は、ワクチンがまだ無効である時間であるので、予防的使用には、その２週間の間に使用することも含まれる。予防的使用には、インフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人がインフルエンザに感染する確率を低下させるため、およびその人（例えば、医療従事者、ナーシングホームの労働者など）と密接に接触する高リスク者に伝染させる確率を低下させるために、そのインフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人を処置することも含まれることがある。
【０２０４】
米国のＣＤＣによると、インフルエンザの「大流行」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において、正常なバックグラウンドの割合を超えて、または解析された集団内のいずれかの被験体がインフルエンザの検査で陽性と出たとき、４８〜７２時間以内に生じる急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の急増と定義される。任意の検査方法によって確定されたインフルエンザの１例は、大流行と考えられる。
【０２０５】
「クラスター」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において４８〜７２時間以内に生じる３例またはそれを超える症例のＡＦＲＩの群として定義される。
【０２０６】
本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」、「最初の症例」または「患者第１号」は、疫学的調査の集団サンプルにおける最初の患者である。疫学的調査におけるそのような患者のことを指すために広く使用されるとき、その用語は、大文字で書かれない。その用語が、具体的な調査に関する報告の中でその人の名前の代わりに特定人物のことを指すために使用されるとき、その用語は、患者第１号（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｚｅｒｏ）と大文字で書かれる。しばしば、科学者らは、その疾患がどのように広がるか、およびどの貯蔵所が大流行の間にその疾患を保持しているかを明らかにするために、インデックスケースを探し求める。インデックスケースは、大流行の出現を示す１番目の患者であることに注意されたい。それより早い症例が見つかる場合があり、それらは、第１、第２、第３などと名称がつけられる。
【０２０７】
１つの実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染に起因する合併症の素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的なまたは「先制」の措置である。例えば、「先制」使用、「先制的に」などにおけるような、用語「先制」は、本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」または「大流行」が確認された状況における、コミュニティーまたは集団群の残りの部分への感染の広がりを予防するための予防的な使用である。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明の方法は、感染の広がりを予防するために、コミュニティーまたは集団群のメンバー、具体的にはヒトに「先制」の措置として利用される。
【０２０９】
本明細書中で使用されるとき、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量のことを指す。本発明において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を減少させること、またはインフルエンザウイルスの感染の重症度、期間、進行もしくは発生を減少させるかもしくは回復させること、インフルエンザウイルスの感染の進行を妨げること、インフルエンザウイルスの感染に関連する症候の再発、発症、発生もしくは進行を妨げること、またはインフルエンザの感染に対して使用される別の治療の予防もしくは治療効果（単数または複数）を増強するかもしくは改善することである。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染のタイプおよび重症度、ならびに被験体の特色（例えば、全般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性）に依存する。当業者は、これらの因子および他の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。他の抗ウイルス剤と共投与されるとき、例えば、抗インフルエンザ薬と共投与されるとき、その第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプに依存する。好適な投与量は、承認された薬剤については公知であり、被験体の症状、処置されている症状（単数または複数）のタイプおよび使用されている本明細書中に記載される化合物の量に従って、当業者によって調整され得る。量が明白に述べられていない場合、有効量が想定されるべきである。例えば、本明細書中に開示される化合物は、治療的な処置または予防的な処置のために、およそ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲内で被験体に投与され得る。
【０２１０】
一般に、投与レジメンは、処置されている障害およびその障害の重症度；使用されている具体的な化合物の活性；使用されている具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用されている具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；被験体の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用されている特定の化合物またはその塩、処置の期間；使用されている具体的な化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に従って選択され得る。当業者は、その疾患を処置するため、予防するため、阻害するため（完全にまたは部分的に）またはその疾患の進行を停止するために必要な本明細書中に記載される化合物の有効量を容易に決定することおよび処方することができる。
【０２１１】
本明細書中に記載される化合物の投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１日あたりの総量は、単回用量で投与され得るか、または複数回用量（例えば、１日２回（例えば、１２時間毎または４〜１０時間間隔で）、１日３回（例えば、８時間毎または４〜１０時間間隔で）または１日４回（例えば、６時間毎４〜１０時間間隔で））で投与され得ると理解される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩（様々な固体の形態（例えば、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＡ形態、化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＦ形態、化合物（１）のＨＣｌ塩の形態Ｄが含まれる））の投与量は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇの範囲（４００ｍｇ〜１，６００ｍｇまたは４００ｍｇ〜１，２００ｍｇなど）である。各々の用量を、１日１回（ＱＤ）、１日２回（例えば、１２時間毎または４〜１０時間間隔（ＢＩＤ））、または１日３回（例えば、ｑ８ｈまたは４〜１０時間間隔（ＴＩＤ））服用することができる。ＱＤ、ＢＩＤ、およびＴＩＤの任意の組み合わせを所望により使用することができる（１日目にＢＩＤ、その後にＱＤが続くか、または、１日目に負荷投与量を使用するとき、２日目にＢＩＤ、その後にＱＤなど）ことに注意する。
【０２１３】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇ、または６００ｍｇ〜１，２００ｍｇを１日１回である。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇ、３００ｍｇ〜９００ｍｇ、または４００ｍｇ〜６００ｍｇを１日２回である。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、４００ｍｇ〜１，０００ｍｇを１日１回である。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、６００ｍｇ〜１，０００ｍｇを１日１回である。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、６００ｍｇ〜８００ｍｇを１日１回である。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、４００ｍｇ〜８００ｍｇを１日２回（例えば、１２時間毎に、または４〜１０時間間隔で４００ｍｇ〜８００ｍｇ）である。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、４００ｍｇ〜６００ｍｇを１日２回である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、負荷投与レジメンが用いられる。１つの具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、８００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，０００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。
【０２１５】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与レジメンは、１日目に６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量を使用する。定まった各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。さらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇ（例えば、９００ｍｇ、１，２００ｍｇまたは１，６００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。別のさらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、その処置の残りの期間にわたる４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日２回の３００ｍｇ〜９００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日１回の６００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態では、２日目に１日２回の６００ｍｇの定まった投与量の後、その処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ。
【０２１６】
治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候（例えば、鼻閉、咽喉炎、咳、痛み、疲労、頭痛および悪寒／発汗）の発生の４８時間以内（または４０時間以内、または２日未満、または１．５日未満、または２４時間以内）に患者に投与され得る。あるいは、治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候の発生の９６時間以内に患者に投与され得る。特定の実施形態において、したがって、投与を、インフルエンザの症状の発生から４８〜９６時間に（with 48 to 96 hours）最初に行う。投与を、症状の発生から約６０〜約９６時間以内、好ましくは約７２〜約９６時間以内、より好ましくは約７２時間以内に最初に行うことが好ましい。したがって、本発明の特定の実施形態において、投与を、患者の入院中に最初に行うことが意図される。特定の実施形態において、投与を、パルスオキシメトリーによって典型的に測定して患者の酸素飽和レベルが９０％、９２％、９４％、９６％、または９８％未満に低下した後に、および／または患者に酸素補給が必要であると見なされた後に最初に行う。
【０２１７】
「入院した」は、インフルエンザ感染を処置するため、および／またはインフルエンザ感染の合併症（involvement）（例えば、下気道疾患の放射線学的徴候、敗血症性ショック、中枢神経系（ＣＮＳ）の合併症、筋炎、横紋筋融解症、慢性腎疾患の急性憎悪、重症脱水症、心筋炎、心膜炎、虚血性心疾患、基礎慢性肺疾患の憎悪（喘息が含まれる）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、以前に制御された糖尿病の代償不全）を処置するために入院を必要とする患者または被験体（集中治療室（ＩＣＵ）に入院した被験体および滞在期間の見込みが２４時間を超える「観察」状態下で入院した被験体が含まれる）を指す。
【０２１８】
その治療的な処置は、任意の好適な期間、例えば、３日間、４日間、５日間、７日間、１０日間、１４日間などにわたって継続し得る。地域社会の大流行の間の予防的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、インデックスケースにおいて、例えば、症候の発生の２日以内に患者に投与され得、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間などにわたって、インフルエンザシーズン全体まで、続けられ得る。インフルエンザシーズンは、インフルエンザの大流行の蔓延を特徴とする、毎年繰り返し発生する時期である。インフルエンザの活動は、時折、予測することができ、地理的に追跡することさえもできる。各シーズンにおける主要なインフルエンザの活動の開始は、場所によって異なるが、いずれの具体的な場所においても、これらの小さい流行は、通常、ピークを迎えるまでに３〜４週間を要し、著しく減少するまでにさらに３〜４週間を要する。代表的には、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）が、米国において一年中、インフルエンザの活動に関する情報を収集し、集計し、および解析し、１０月から５月中旬まで週報を作成する。
【０２１９】
１つの実施形態において、治療的な処置は、１日間からインフルエンザシーズン全体にわたって継続する。１つの具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜７日間（例えば、４日間、５日間、６日間または７日間）継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜７日間（例えば、５日間、６日間または７日間）継続する。１つの具体的な実施形態において、予防的な処置は、インフルエンザシーズン全体まで継続する。
【０２２０】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。
【０２２１】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、処置期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０２２２】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、その期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０２２３】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置の残りの期間（例えば、２〜４日目または２〜５日目）にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。
【０２２４】
特定の実施形態において、本発明の方法は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、好ましくは約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を、好ましくはオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせてインフルエンザに感染した患者に１日２回投与することを含む、インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させることを含む。好ましい実施形態において、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約７５ｍｇのオセルタミビルを使用する。
【０２２５】
特定の実施形態において、本発明の方法は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組み合わせをインフルエンザに感染した患者に投与することを含む、インフルエンザウイルス感染を処置するかまたはその重症度を低下させることを含む。好ましい組み合わせは、約６００ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および約７５ｍｇのオセルタミビルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。組み合わせを、少なくとも１日１回、好ましくは１日２回投与し、投与を、患者におけるインフルエンザの症状の発生から４８〜９６時間以内、好ましくは約６０〜約９６時間以内、より好ましくは約７２〜約９６時間以内、さらにより好ましくは約７２時間以内に最初に行う。処置期間は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日間である。
【０２２６】
様々なタイプの投与方法が、本発明において使用することができ、それは、下記の「投与方法」という標題の項に詳細に記載されている。
【０２２７】
投与方法
【０２２８】
上に記載された化合物および薬学的に許容され得る組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤または液滴によって）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口スプレー剤または点鼻薬などとして、投与され得る。
【０２２９】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体剤形は、有効な化合物に加えて、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物は、不活性な希釈剤のほかに、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料および芳香料）も含み得る。
【０２３０】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
【０２３１】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解され得るかもしくは分散され得る滅菌された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２３２】
本明細書中に記載される化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって達成され得る。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらにその溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形態の吸収の遅延は、その化合物を油性ビヒクルに溶解するかまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にその化合物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に化合物を封入することによっても調製される。
【０２３３】
直腸投与用または膣投与用の組成物は、具体的には、周囲温度において固体であるが体温では液体であるがゆえに直腸または膣腔において融解して有効な化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろう）と本明細書中に記載される化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
【０２３４】
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）ならびに／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）保水剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０２３５】
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。
【０２３６】
有効な化合物は、上で述べたような１つまたはそれを超える賦形剤を有するマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。そのような固形剤形において、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形は、通常の慣行のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
【０２３７】
本明細書中に記載される化合物の局所的投与用または経皮的投与用の剤形としては、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。有効な構成要素は、必要とされ得るとき、薬学的に許容され得るキャリアおよび任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、滅菌された条件下において混和される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、化合物を身体に制御して送達するという追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解するかまたは分散することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を越える化合物の流入を増加させるために使用され得る。その速度は、速度制御された膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって、制御され得る。
【０２３８】
本明細書中に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレー剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋め込まれたレザバーを介して、投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入の手法を含むが、これらに限定されない。具体的には、それらの組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【０２３９】
本明細書中に記載される組成物の滅菌された注射可能な形態は、水性懸濁剤または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる当該分野で公知の手法に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容され得る天然の油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化されたバージョン）と同様に、注射可能物の調製において有用である。これらの油性の液剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤化において通常使用される類似の分散剤も含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）および他の乳化剤）、または薬学的に許容され得る固体剤形、液体剤形もしくは他の剤形の製造において通常使用されるバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０２４０】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形で、経口的に投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常加えられる。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口で使用するために必要とされるとき、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と混和される。所望であれば、ある特定の甘味料、香味料または着色料も加えてよい。
【０２４１】
あるいは、本明細書中に記載される薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温において固体であるが直腸温度では液体であるがゆえに直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって、調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、特に処置の標的が、局所的付与によって容易に接近可能な領域または器官（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含むとき、局所的にも投与され得る。好適な局所的製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。
【０２４３】
下部腸管に対する局所的付与は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または好適な浣腸製剤において実施され得る。局所経皮貼付剤もまた使用され得る。
【０２４４】
局所的付与の場合、薬学的組成物は、１つまたはそれを超えるキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適な軟膏剤として製剤化され得る。本発明の化合物の局所的投与用のキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化され得る。好適なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ｐＨが調整され滅菌された等張性の食塩水中に微粒子化された懸濁剤として、または具体的には、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むもしくは含まない、ｐＨが調整され滅菌された等張性食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化され得る。
【０２４６】
薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤化の分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の液剤として調製され得る。
【０２４７】
本発明の方法における使用のための化合物は、単位剤形で製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、処置を受けている被験体に対する単位投与量として好適な物理的に別個の単位のことを指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすと算出された所定の量の有効物質を、必要に応じて好適な薬学的キャリアとともに含む。単位剤形は、１日あたり１回の投薬または１日あたり複数回（例えば、１日あたり１〜４回またはそれを超える回数）の投薬のうちの１回に対するものであり得る。１日あたり複数回の投薬が用いられる場合、単位剤形は、各投薬に対して同じであり得るか、または異なり得る。
【実施例】
【０２４８】
ＩＩＩ．実施例
【０２４９】
臨床研究
【０２５０】
図１および図２を参照して、異なる投与量の化合物（１）の投与ならびに化合物（１）およびノイラミニダーゼ阻害剤オセルタミビルの併用療法後の急性単純性季節性インフルエンザＡ（acute uncomplicated seasonal influenza A）を有する成人患者の鼻汁中のウイルス量によって測定した場合の抗ウイスル効果を研究するための臨床研究を行った。本研究は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設デザインに従った。重要なデザイン要素を図１に記載し、ランダム化、処置、完了、中止、およびスクリーニング不適格例を、図２のフローチャート中に記載する。
【０２５１】
過去２４時間以内に急性インフルエンザの症状（すなわち、口腔温３８℃以上（１００．４°Ｆ）を示し、少なくとも１つの呼吸器症状を示し、少なくとも１つの全身症状を示し、ｆｌｕ様症状の発症時間がわずか４８時間であり、スクリーニングにおけるインフルエンザＡ迅速検査の結果が陽性である）を示す１８〜６５歳の患者（Ｎ＝５００）を、プラセボ（ｂｉｄ）を投与したコホート（Ｎ＝１２５）、３００ｍｇの化合物（１）（ｂｉｄ）を投与したコホート（Ｎ＝１２５）；６００ｍｇの化合物（１）（ｂｉｄ）を投与したコホート（Ｎ＝１２５）；ならびに６００ｍｇの化合物（１）（ｂｉｄ）および７５ｍｇのオセルタミビル（ｂｉｄ）の両方を投与したコホート（Ｎ＝１２５）を含む４つのコホートに分けた。
【０２５２】
主要目的：化合物（１）の投与後の急性単純性季節性インフルエンザＡを有する成人の鼻汁中のウイルス量によって測定した抗ウイスル効果。
【０２５３】
有効性についての主要解析対象集団：最大の解析対象集団（ＦＡＳ）は、少なくとも１用量の治験薬を投与され、インフルエンザＡ感染が確認された無作為に割り当てた全ての被験体を含んでいた。感染の確認を、ベースラインまたは少なくとも２つのベースライン後の時点のいずれかでのウイルス量の陽性結果と定義した。
【０２５４】
主要有効性変数：定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって測定したベースラインから８日目までのｌｏｇ１０鼻ウイルス量の曲線下面積（ＡＵＣ）。
【０２５５】
重要な副次有効性変数：治験薬の開始後にインフルエンザの症状が消散するまでの時間。インフルエンザの症状の消散を、３つの各々の判定についての全ての症状スコアが７つ全ての主要インフルエンザ症状（咳嗽、咽喉痛、頭痛、鼻閉、発熱状態または悪寒、筋肉痛または関節痛、および疲労）についてせいぜい軽度であった連続する一連の３つのＦｌｕ  ｉｉＱ（商標）記録（４つの計画した連続する解析時点のうち、１つの欠測時点を許容する）のうちの最初の記録と定義した。
【０２５６】
副次有効性変数：治験薬の第１の服薬からウイルス陰性（ｑＲＴ−ＰＣＲおよび５０％組織培養感染量（median tissue culture infective dose）による）までの時間（日数）として定義されたウイルス排出期間；および治験製品の第１の服薬から体温が３７．２℃（９９．０°Ｆ）に等しいかそれ未満になる時間までの時間（時間）として定義された発熱の消散までの時間。
【０２５７】
予想される効果の大きさおよび計画症例数：ランダム化し、４つの処置アームに等しく割り当てた合計で４２８人の評価可能被験体について、アームあたり１０７人の評価可能被験体の症例数は、５％有意水準でプラセボアームと比較した実薬処置アームにおける症状の消散までの時間の中央値の１．６７日低下（ハザード比＝１．５）を得るための検出力が８０％であった。脱落率１０％およびインフルエンザＡの陽性率およそ９５％と仮定すると、アームあたりおよそ１０７人のインフルエンザ感染被験体を達成するためには、アームあたりおよそ１２５被験体が必要であった。この症例数は、元のプロトコールにおけるインフルエンザの症状の消散の主要評価項目に基づいた。
【０２５８】
【表１】
2020516634.tif 000012
【０２５９】
安全性についての解析対象集団：安全性集団は、少なくとも１用量の治験薬を受けた全被験体を含んでいた。
【０２６０】
結果のまとめ：
【０２６１】
２０１５／２０１６年の北半球のインフルエンザ流行期の終わりに行った正式な中間解析後、主要評価項目が満たされたので、成功したものとして研究を停止した。最終解析のまとめを以下に示す。
【０２６２】
この二重盲検、プラセボ対照、多施設共同研究では、２９３人の被験体を登録し、そのうちの２２３人の被験体をランダム化し、処置し、インフルエンザＡ感染が確認された（最大の解析対象集団（ＦＡＳ））。合計で、２９２人の被験体を処置し（安全性集団）、その大部分が米国人（７８．８％）、白人（８３．９％）、および女性（５１．４％）であった。年齢の中央値は４２歳であり、１８〜６５歳の範囲であった。処置群間の顕著な相違は認められなかった。
【０２６３】
主要有効性評価項目：
【０２６４】
抗ウイルス活性を、反復測定のために混合モデルを使用して処置群レベルに関して推定した１〜８日目のウイルス量（定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって測定）の曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して評価した。ベースラインウイルス量および層について調整した処置群間の相違を推定した。これらの結果は、プラセボ処置と比較したＡＵＣウイルス量の平均低下が、化合物（１）３００ｍｇを１日２回（ｂｉｄ）、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群について、それぞれ、−３．６（ｐ＝０．０４４）、−４．５（ｐ＝０．０１２）、および−８．６（ｐ＜０．００１）日＊ｌｏｇ１０コピー／ｍＬであることを示した（以下の表２を参照のこと）。
【０２６５】
化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ処置と比較した化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄ処置のＡＵＣウイルス量の平均低下は、−４．１（ｐ＝０．０１７）であった。
【０２６６】
主要解析は、以下の統計的に有意な用量反応関係を示した：片側タイプＩ誤差限界０．０１６と比較して、それぞれ、単剤療法の組み合わせ対プラセボについてのｐ値０．００９および０．０１０（多重性について調整済み）および線形用量−反応傾向。主要研究目的を評価するため、多重比較の実施および中間調査の実施に関して調整を行った。
【０２６７】
【表２】
2020516634.tif 000013
【０２６８】
重要な副次評価項目：
【０２６９】
加速故障時間モデルから、プラセボと比較した化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ処置群の７つの主要インフルエンザ症状の消散までの時間の増加は７％であり、プラセボと比較した化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄおよび化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群についてのインフルエンザの症状の消散までの時間の減少は統計的に有意ではなく、それぞれ１３％および１７％であることが推定された（上記の表２を参照のこと）。
【０２７０】
他の副次評価項目：
【０２７１】
ウイルス量（ｑＲＴ−ＰＣＲによる）の持続時間に関する加速故障時間モデルから、プラセボ処置と比較した化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群についてのウイルス陰性までの時間の減少は、それぞれ１３％、１８％、３１％であることが推定された。化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群についての加速係数の９５％信頼区間は、それぞれ、（０．７４；１．０２）、（０．７０；０．９７）、および（０．５８；０．８１）であった。
【０２７２】
安全性：
【０２７３】
最も一般的な治療下で発現した有害事象（ＡＥ）は下痢であった：プラセボ、化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群において、それぞれ、６．９％、６．８％、２７．０％、および１６．７％の被験体。
【０２７４】
被験体に死亡例はなく、２人の被験体について１つの治療下で発現した重篤なＡＥ（ＳＡＥ）が報告された：化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ  処置群におけるアラニンアミノトランスフェラーゼが中程度に増加したＳＡＥ（治験責任医師により関連の疑いあり）、およびプラセボ群における重篤な血小板減少症のＳＡＥ（治験責任医師により関連の可能性が高いとの判断）．
【０２７５】
結論：
【０２７６】
化合物（１）での処置により、服薬開始から７日間にわたってウイルス量（ｑＲＴ−ＰＣＲによる）のＡＵＣが統計的に有意かつ用量依存性に減少した。さらに、化合物（１）のオセルタミビルとの組み合わせにより、化合物（１）のみ（用量６００ｍｇ）と比較して、ウイルス量（ｑＲＴ−ＰＣＲによる）のＡＵＣが統計的に有意に低くなった。
【０２７７】
患者報告アウトカム評価Ｆｌｕ−ｉｉＱＴＭによって、７つの主要インフルエンザ症状の消散までの時間にがほとんど隔たりのないことが見いだされた。早期に成功したため中間解析で試験を完結させたことを考慮すると、アームあたりの症例数は比較的小数であり、臨床アウトカムの比較は、相違を示すには検出力が低かった。ウイルス培養データによりｑＲＴ−ＰＣＲの結果が確認されたが、ｑＲＴ−ＰＣＲデータと比較して陰性になるまで時間がより短いことが示された。
【０２７８】
化合物（１）は、一般的に安全であり、耐容性が良好であった。好ましい安全性プロフィールが確立された。下痢の頻度の増加が報告された；この増加は、６００ｍｇの化合物（１）（単剤療法または併用療法として）でより一般的であった。臨床検査値、心電図、および生命徴候に関する安全性の懸念はなかった。
【０２７９】
結果の詳細
【０２８０】
被験体および処置の情報
【０２８１】
研究の完了／中断の情報
【０２８２】
【表３】
2020516634.tif 000014
【０２８３】
１人の被験体について、適切なランダム化手順を踏まえずに現場で処置を開始した；試験薬治療の開始後に被験体をランダム化した。この被験体は処置したと見なしたが、ランダム化したと見なさず、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）から除外したが、安全性集団に含めた。
【０２８４】
図３を参照して、最終解析には、２９３人の被験体由来のデータを含んでいた。スクリーニング不適格例の大部分は、インフルエンザ迅速診断検査の陰性結果に起因していた。安全性集団は、２９２人の被験体からなっていた（１人の被験体は処置されなかった）。ＦＡＳは、ランダム化され、処置され、インフルエンザＡ陽性と確認された２２３人の被験体からなっていた。
【０２８５】
ＦＡＳと安全性集団との間の相違がかなり大きいことを考慮して、両方の解析対象集団についての総括表を提供する。表４および表５は、それぞれ、ＦＡＳおよび安全性集団についての治験薬および／または研究を完了または中止した被験体のまとめを示す。
【０２８６】
化合物（１）３００ｍｇ  毎日２回（ｂｉｄ）の処置群について、プラセボ、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群のそれぞれ７．８％、１４．０％、および１５．８％と比較して、ＦＡＳの被験体の２０．７％が処置を中止した。
【０２８７】
【表４】
2020516634.tif 000015
【０２８８】
【表５−１】
2020516634.tif 000016
【表５−２】
2020516634.tif 000017
【０２８９】
人口統計的特性およびベースライン特性
【０２９０】
表６および７は、それぞれＦＡＳおよび安全性集団についての人口統計的特性のまとめを示す。処置群間の顕著な相違は認められなかった。
【０２９１】
【表６−１】
2020516634.tif 000018
【表６−２】
2020516634.tif 000019
【０２９２】
【表７−１】
2020516634.tif 000020
【表７−２】
2020516634.tif 000021
【０２９３】
表８および９は、それぞれＦＡＳおよび安全性集団についての基礎疾患の特性のまとめを示す。
【０２９４】
【表８−１】
2020516634.tif 000022
【表８−２】
2020516634.tif 000023
【表８−３】
2020516634.tif 000024
【０２９５】
【表９−１】
2020516634.tif 000025
【表９−２】
2020516634.tif 000026
【０２９６】
解熱剤の併用薬
【０２９７】
表１０は、ＦＡＳのために使用した解熱剤の併用薬（antipyretic concomitant medication）のまとめを示す。
【０２９８】
【表１０】
2020516634.tif 000027
【０２９９】
インフルエンザ合併症に関連する抗生物質
【０３００】
表１１は、ＦＡＳについてのインフルエンザ合併症に関連する抗生物質のまとめを示す。
【０３０１】
【表１１】
2020516634.tif 000028
【０３０２】
曝露の範囲
【０３０３】
表１２および表１３は、それぞれＦＡＳおよび安全性集団についての曝露範囲およびコンプライアンスのまとめを示す。コンプライアンスを、０〜１００のスケールで示し、１００は完全な遵守（すなわち、全ての薬物治療を受けた）である。錠剤およびカプセル剤の摂取のコンプライアンスは、実薬群と比較してプラセボ群で顕著に高かった。
【０３０４】
【表１２−１】
2020516634.tif 000029
【表１２−２】
2020516634.tif 000030
【０３０５】
【表１３−１】
2020516634.tif 000031
【表１３−２】
2020516634.tif 000032
【０３０６】
主要評価項目解析
【０３０７】
主要評価項目は、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって測定した１日目〜８日目のウイルス量の曲線下面積（ＡＵＣ）であった。
【０３０８】
主要解析の結果を表１２に示し、以下の統計的に有意な用量反応関係を示す：片側タイプＩ誤差限界０．０１６と比較して、それぞれ、単剤療法の組み合わせ対プラセボについてのｐ値０．００９および０．０１０（多重性について調整済み）および線形用量−反応傾向。主要研究目的を評価するため、多重比較の実施および中間調査の実施に関して調整を行った。
【０３０９】
プラセボ処置と比較したウイルス量のＡＵＣ平均低下が、化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群について、それぞれ、３．６（ｐ＝０．０４４）、−４．５（ｐ＝０．０１２）、および−８．６（ｐ＜０．００１）日＊ｌｏｇ１０コピー／ｍＬであると推定された（表１２）。化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ処置と比較した化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄのＡＵＣウイルス量の平均低下は４．１であった（ｐ＝０．０１７）。
【０３１０】
各々の来院でのｑＲＴ−ＰＣＲによって測定されたウイルス量についての推定最小二乗（ＬＳ）平均および９５％信頼区間（ＣＩ）ならびに、実薬処置群とプラセボとの間のｑＲＴ−ＰＣＲによって測定されたＡＵＣウイルス量の推定相違を、表１４に示す。図３は、経時的なウイルス量についての推定ＬＳ平均および９５％ＣＩのグラフ表示である。
【０３１１】
【表１４】
2020516634.tif 000033
【０３１２】
重要な副次評価項目の解析
【０３１３】
処置群によるインフルエンザ症状の消散までの時間のカプラン・マイヤー曲線を、図４に提供する。
【０３１４】
各々の実薬処置をプラセボと比較した推定ハザード比ならびに両側ログランク検定およびゲーハン−ウィルコクソン検定の結果を、表１５に示す。
【０３１５】
【表１５】
2020516634.tif 000034
【０３１６】
平均ベースラインインフルエンザ症状スコアおよび層の加重平均に基づいて加速故障時間モデルを使用した、７つの主要インフルエンザ症状の消散までの時間の推定生存曲線を図５に示す。
【０３１７】
推定加速係数（プラセボと比較した消散までの時間の比として表す）は、プラセボ処置と比較した化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ処置群についてのインフルエンザの症状の消散までの時間の増加が７％であり、プラセボ処置と比較した化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄおよび化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群についてのインフルエンザの症状の消散までの時間減少が、それぞれ１３％および１７％であったことを示す（表）。
【０３１８】
【表１６】
2020516634.tif 000035
【０３１９】
副次評価項目の解析
【０３２０】
経時的なウイルス量データの分類（ｑＲＴ−ＰＣＲ）
【０３２１】
各来院処置群について陰性（標的未検出）、陽性（標的検出）、および定量限界以上に分類されたウイルス量（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を有する被験体の百分率を、図６に示す。
【０３２２】
ウイルス排出の持続時間（ｑＲＴ−ＰＣＲ）
【０３２３】
平均ベースラインウイルス量および層の加重平均に基づいたｑＲＴ−ＰＣＲの陰性までの時間についての推定生存曲線を、図７に示す。
【０３２４】
推定加速係数（プラセボの陰性までの時間と比較した陰性までの時間の比として表す）は、プラセボ処置と比較した陰性ウイルス量までの時間の減少が、化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群について、それぞれ、１３％、１８％、および３１％であったことを示す（表１７）。
【０３２５】
【表１７】
2020516634.tif 000036
【０３２６】
経時的なウイルス量データの分類（ウイルス培養）
【０３２７】
各来院処置群について陰性および陽性に分類したウイルス量（ウイルス培養）を有する被験体の百分率を、図８に示す。
【０３２８】
ウイルス培養によるウイルス排出の持続時間
【０３２９】
推定加速係数（プラセボの陰性までの時間と比較した陰性までの時間の比として表す）は、プラセボ処置と比較した陰性ウイルス量までの時間の減少が、化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群について、それぞれ、２９％、２８％、および３７％であったことを示す（表１８を参照のこと）。
【０３３０】
【表１８】
2020516634.tif 000037
【０３３１】
発熱の消散までの時間
【０３３２】
発熱の消散までの時間を、治験製品の第１の服薬から体温が３７．２℃（９９．０°Ｆ）に等しいかそれ未満になる時間までの時間（時間）として定義した。処置群による発熱の消散までの時間のカプラン・マイヤー曲線を、図９に提供する。
【０３３３】
安全性
【０３３４】
全有害事象のまとめ
【０３３５】
【表１９】
2020516634.tif 000038
【０３３６】
処置期間および追跡調査中に、下痢および悪心を除いて、処置群内で報告された個別の有害事象（ＡＥ）は被験体の１０％未満であった。プラセボ、化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群において、それぞれ、６．９％（５／７２）、６．８％（５／７４）、２７．０％（２０／７４）、および１６．７％（１２／７２）の被験体において下痢が報告された。プラセボ、化合物（１）３００ｍｇ  ｂｉｄ、化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ、および化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄの処置群において、それぞれ、０％、４．１％（３／７４）、４．１％（３／７４）、および１１．１％（８／７２）の被験体において悪心が報告された（表２０）。
【０３３７】
【表２０−１】
2020516634.tif 000039
【表２０−２】
2020516634.tif 000040
【表２０−３】
2020516634.tif 000041
【表２０−４】
2020516634.tif 000042
【表２０−５】
2020516634.tif 000043
【表２０−６】
2020516634.tif 000044
【０３３８】
他の考慮される有害事象
【０３３９】
死亡は報告されなかったが、２つの重篤なＡＥ（ＳＡＥｓ）が報告された。化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ処置群の１人の被験体について、中程度の治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）（アラニンアミノトランスフェラーゼ増加）が報告された。このＳＡＥは、１４日目から生じ、２１週間後に消散したと報告された。この事象は、治験責任医師によって治験薬に関連する疑いがあると見なされた。プラセボ処置群の他方の被験体について、重篤なＳＡＥ（血小板減少症）が報告され、治験責任医師によって治験薬に関連する可能性が高いと見なされた。このＳＡＥは６３日目から生じ、５週間後に消散した。
【０３４０】
重篤ＴＥＡＥを有する被験体のまとめを、表１９に提供する。生命を脅かすＴＥＡＥは報告されなかった。
【０３４１】
【表２１−１】
2020516634.tif 000045
【表２１−２】
2020516634.tif 000046
【０３４２】
１つを除く全ての重篤なＴＥＡＥが処置中に報告された。プラセボ群の１人の被験体において処置の終了後に血小板減少症が報告された；このＴＥＡＥは重篤であり、上に記載している。
【０３４３】
以下の８つの他の重篤な事象が、治験責任医師によって治験薬物治療に関連する可能性が高いと見なされた：好中球減少症および平衡障害（プラセボ群）；血中クレアチンホスホキナーゼの増加および下痢（化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ群）；ならびに悪心、嘔吐、尿中蛋白陽性、好中球数の減少（化合物（１）６００ｍｇ  ｂｉｄ＋オセルタミビル７５ｍｇ  ｂｉｄ）。他の重篤なＴＥＡＥは、治験薬物治療に関連することも、関連する疑いもないと見なされた。
【０３４４】
臨床所見
【０３４５】
グレード３または４の治療下で発現した最悪の臨床検査毒性のまとめを表２２に示す。
【０３４６】
【表２２−１】
2020516634.tif 000047
【表２２−２】
2020516634.tif 000048
【０３４７】
実薬処置群とプラセボとの間の見かけ上の相違は、グレード３のコレステロール増加、ベースラインからのヘモグロビンの変化、尿中赤血球の増加、および尿中タンパク質の増加で認められたが、関連するＴＥＡＥにおける臨床的に関連する相違は認められなかった。
【０３４８】
結論
【０３４９】
主要有効性
【０３５０】
化合物（１）での処置により、服薬開始から７日間にわたってウイルス量（ｑＲＴ−ＰＣＲによる）のＡＵＣが統計的に有意かつ用量依存性に減少した。さらに、化合物（１）のオセルタミビルとの組み合わせにより、化合物（１）のみ（用量６００ｍｇ）と比較して、ウイルス量（ｑＲＴ−ＰＣＲによる）のＡＵＣが統計的に有意に低かった。
【０３５１】
副次有効性
【０３５２】
患者報告アウトカム評価Ｆｌｕ−ｉｉＱによって、７つの主要インフルエンザ症状の消散までの時間にほとんど隔たりのないことが見いだされた。早期に成功したため中間解析で試験を完結させたことを考慮すると、アームあたりの症例数は比較的小数であり、臨床アウトカムの比較は、相違を示すには検出力が低かった。ウイルス培養データによりｑＲＴ−ＰＣＲの結果が確認されたが、ｑＲＴ−ＰＣＲデータと比較して陰性になるまでの時間がより短いことが示された。
【０３５３】
安全性
【０３５４】
化合物（１）は、一般的に安全であり、耐容性が良好であった。好ましい安全性プロフィールが確立された。下痢の頻度の増加が報告された；この増加は、６００ｍｇの化合物（１）（単剤療法または併用療法として）でより一般的であった。臨床検査値、心電図、および生命徴候に関する安全性の懸念はなかった。
【０３５５】
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに記載されてきたが、前述の説明は、本発明を例証することを意図したものであって、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、添付の特許請求の範囲内である。
【図１】
2020516634.tif 000053
【図２】
2020516634.tif 000054
【図３】
2020516634.tif 000055
【図４】
2020516634.tif 000056
【図５】
2020516634.tif 000057
【図６】
2020516634.tif 000058
【図７】
2020516634.tif 000059
【図８】
2020516634.tif 000060
【図９】
2020516634.tif 000061
【国際調査報告】
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