(57)【要約】−般式（Ｉ）2005056009.tif 000012で表わされる４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）などの治療および／または予防剤などを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005056009.tif 000009
で表わされる４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２】
好中球性炎症を呈する肺疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である請求の範囲第１項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項３】
好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である請求の範囲第１項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項４】
好中球性炎症を呈する肺疾患が急性肺損傷（ＡＬＩ）である請求の範囲第１項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項５】
好中球性炎症を呈する肺疾患が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である請求の範囲第１項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項６】
吸入剤である請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項７】
一般式（Ｉ）
2005056009.tif 000010
で表わされる４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項８】
好中球性炎症を呈する肺疾患がＣＯＰＤである請求の範囲第７項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項９】
好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である請求の範囲第７項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１０】
好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＬＩである請求の範囲第７項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１１】
好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＲＤＳである請求の範囲第７項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１２】
投与が吸入投与である請求の範囲第７〜１１項のいずれかに記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１３】
好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防剤の製造のための一般式（Ｉ）
2005056009.tif 000011
で表わされる４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
好中球性炎症を呈する肺疾患がＣＯＰＤである請求の範囲第１３項記載の使用。
【請求項１５】
好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である請求の範囲第１３項記載の使用。
【請求項１６】
好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＬＩである請求の範囲第１３項記載の使用。
【請求項１７】
好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＲＤＳである請求の範囲第１３項記載の使用。
【請求項１８】
好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防剤が吸入剤である請求の範囲第１３〜１７項のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防剤などに関する。
【背景技術】  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）などは、慢性的な好中球性炎症を発症することを特徴とする肺疾患である「アメリカン・レビュー・オブ・レスピラトリー・ディジィズ（Ａｍ．ＲｅＶ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．）、１９８９年、第１４０巻、ｐ．１５２７；アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．）、１９９６年、第１５３巻、ｐ．５３０；カレント・オピニオン・イン・クリティカル・ケア（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ）、２００１年、第７巻、ｐ．１］。このうち、ＣＯＰＤについては、その発症原因として喫煙が挙げられている［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．）、２００１年、第１６３巻、ｐ．１２５６］。ＣＯＰＤの薬物療法には、β刺激剤、抗コリン剤、テオフェリンなどの気管支拡張剤などが用いられているが抜本的な治療には繋がっていない［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．）、２００１年、第１６３巻、ｐ．１２５６］。近年、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤によるＣＯＰＤの薬物療法が注目されている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・アレルギー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ）、１９９９年、第２９巻、ｐ．９９；ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、２００１年、第３５８巻、ｐ．２６５］。一方、ＡＲＤＳおよびＡＬＩは、肺毛細血管、肺胞などの損傷に基づく、炎症病変として捉えられており、その治療法としてはもっぱら原因療法と呼吸不全対策、ステロイド投与などの対症療法が用いられている［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．）、１９９４年、第１４９巻、ｐ．８１８；ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、２０００年、第３４２巻、ｐ．１３３４］。
従来、４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いることが知られている（ＷＯ９６／３６６２４、ＷＯ９９／１６７６８）。
【発明の開示】
本発明の目的は、４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾患、例えばＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩなどの治療および／または予防剤などを提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１８）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
2005056009.tif 000002
で表わされる４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防剤。
（２）  好中球性炎症を呈する肺疾患がＣＯＰＤである（１）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（３）  好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である（１）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（４）  好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＬＩである（１）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（５）  好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＲＤＳである（１）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（６）  吸入剤である（１）〜（５）のいずれかに記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（７）  一般式（Ｉ）
2005056009.tif 000003
で表わされる４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防方法。
（８）  好中球性炎症を呈する肺疾患がＣＯＰＤである（７）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（９）  好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である（７）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（１０）  好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＬＩである（７）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（１１）  好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＲＤＳである（７）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（１２）  投与が吸入投与である（７）〜（１１）のいずれかに記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（１３）  好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防剤の製造のための一般式（Ｉ）
2005056009.tif 000004
で表わされる４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１４）  好中球性炎症を呈する肺疾患がＣＯＰＤである（１３）記載の使用。
（１５）  好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である（１３）記載の使用。
（１６）  好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＬＩである（１３）記載の使用。
（１７）  好中球性炎症を呈する肺疾患がＡＲＤＳである（１３）記載の使用。
（１８）  好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防剤が吸入剤である（１３）〜（１７）のいずれかに記載の使用。
以下、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／３６６２４またはＷＯ９９／１６７６８に記載の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および／または予防剤に使用することができる。
次に、化合物（Ｉ）の薬理作用を試験例により説明する。
試験例１：リポポリサッカライド（ＬＰＳ）誘発肺障害モデルにおける好中球の増加抑制作用
１０週齡の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールス・リバー社，神奈川）に、０．５重量／容量％メチルセルロース（和光純薬工業，大阪）水溶液（以下投与溶媒と記す）または投与溶媒に１ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁した化合物（Ｉ）をそれぞれ体重１ｋｇあたり１０ｍＬ経口投与した。１時間後、生理食塩水または生理食塩水に溶解した３０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＭＯ，ＵＳＡ）０．１ｍＬを気管内投与し、気管内投与から６時間後に気管支肺胞洗浄（以下ＢＡＬと記す）を行った。
投与溶媒を経口投与し、生理食塩水を気管内投与した群を溶媒群、ＬＰＳを気管内投与した群をＬＰＳ群とし、化合物（Ｉ）を経口投与しＬＰＳを気管内投与した群を化合物（Ｉ）群とした。
回収した気管支肺胞洗浄液（以下ＢＡＬＦと記す）を、それぞれ５７０ｘｇ、１０分間、４℃で遠心分離した後、上清を除き、ペレットを得た。各ペレットを０．１ｍＬの生理食塩液に再懸濁し、全自動血球計数器セルタックα（日本光電，東京）を用いて総白血球細胞数を計数した。計数した後、残ったペレットの懸濁液約０．０５ｍＬに生理食塩液を０．２ｍＬ加え、サイトスピン３（Ｓｈａｎｄｏｎ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ，ＵＳＡ）を用いて塗沫標本を作成した。塗沫標本を自動染色装置（オムロン，京都）でライト染色（ＭＩＣＲＯＸ用染色液、オムロン）した後、顕微鏡下（４００倍）で細胞数を計数した。細胞数は、マクロファージ、好中球およびリンパ球を区別して合計３００個計数し、好中球の割合を算出した（式１）。
2005056009.tif 000005
好中球数は、上記で算出した好中球の割合と総白血球細胞数から求めた（式２）。
2005056009.tif 000006
化合物（Ｉ）による好中球数の増加抑制率は、式３により求めた。
2005056009.tif 000007
本試験では、全ての個体においてＢＡＬＦ中の細胞は、主にマクロファージ、好中球およびリンパ球で構成されており、好酸球、好塩基球およびその他の細胞はほとんど観察されなかった。
好中球数に関する結果を第１表に示す。
2005056009.tif 000008
溶媒群と比較してＬＰＳ群では、ＢＡＬＦ中の好中球数が顕著に増加した。一方、化合物（Ｉ）群では、ＬＰＳ群と比較して好中球数の増加が抑制された。
つまり、化合物（Ｉ）を投与することにより、気管支肺胞への好中球の浸潤が抑制された。
タバコの煙に含有されているＬＰＳが、ＣＯＰＤ発症に関与していることが示唆されている［チェスト（Ｃｈｅｓｔ）、１９９９年、第１１５巻、ｐ．８２９］。また、ＬＰＳ誘発肺障害モデルはＣＯＰＤの動物モデルとして有効であると考えられていることから［メディエーターズ・オブ・インフラメーション（Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．）、２０００年、第９巻、ｐ．１５］、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はＣＯＰＤに対する治療および／または予防薬として有用であると考えられる。
また、慢性気管支炎患者のＢＡＬＦ中には、多くの好中球が認められること［アメリカン・レビュー・オブ・レスピラトリー・ディジィズ（Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．）、１９８９年、第１４０巻、ｐ．１５２７］、肺気腫の発症には、好中球が放出するエラスターゼが重要な役割を担っていること［ユーロピアン・レスピラトリー・ジャーナル（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．）、１９８５年、第１３２巻、ｐ．１１５５］から、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は慢性気管支炎や肺気腫に対する治療および／または予防薬としても有用であると考えられる。
さらに、ＬＰＳ誘発肺障害モデルは好中球性の炎症を発症することからＡＲＤＳまたはＡＬＩの動物モデルとしても有効であると考えられている［ラボラトリー・アニマルズ（Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．）、１９９２年、第２６巻、ｐ．２９；アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・セル・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．）、１９９７年、第１６巻、ｐ．２６７；インフラメーション（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、１９９９年、第２３巻、ｐ．２６３］。したがって、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はＡＲＤＳもしくはＡＬＩの治療および／または予防薬としても有用であると考えられる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、気管内、経皮などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、吸入剤、外用剤などがあげられる。徐放的な適応もまた利用できる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなり、例えば、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
吸入剤は、活性成分を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に配合し、例えば、定量噴霧式吸入器、ドライパウダー吸入器などの吸入容器に充填することにより製造される。吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられ、乳糖、Ｄ−マンニトールなどが好ましい。
外用剤としては、特に限定されるものではないが、例えば基剤に活性成分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形状になされたもの（軟膏剤、ローション剤など）、基剤に活性成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを例えばポリエチレンなどの支持体上に展延したもの（パップ剤、テープ剤など）などがあげられる。上記基剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、リニメント剤、ローションなどの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えば、アルギン酸ナトリウム；ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコールなどのポリマー；オリーブ油、ラノリンなどの油脂類；白色ワセリン；パラフィン；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、例えばエタノール、ジエチレングリコールなどのアルコール類；ドデシルピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸エチル；エイゾン；オリーブ油などがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調節剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤などを添加してもよい。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、防腐剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。気管内投与（吸入剤）の場合、成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜２０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例で説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例１】（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）  ４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                        ２０    ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
【実施例２】（注射剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）  １ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                        ２        ｍｇ
Ｄ−マンニトール                  １０        ｍｇ
塩酸水溶液                            適量
水酸化ナトリウム水溶液                適量
注射用蒸留水                          適量
２．００    ｍＬ
【実施例３】（ドライパウダー吸入剤）
ジェットミル（Ａ−０ＪＥＴ；セイシン企業）を用いて、化合物（Ｉ）  １０ｇを空気圧５ｋｇ／ｃｍ２で１．５ｇ／分間の送り速度で粉砕する。得られる化合物（Ｉ）の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。
処方  化合物（Ｉ）                      １６．７  ｍｇ
乳糖                              ８３．３  ｍｇ
１００      ｍｇ
【産業上の利用可能性】  本発明により、４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾患、例えばＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩなどの治療および／または予防剤などが提供される。
【国際調査報告】
2005056009.tif 000013
2005056009.tif 000014
2005056009.tif 000015
2005056009.tif 000016
2005056009.tif 000017
2005056009.tif 000018
2005056009.tif 000019
2005056009.tif 000020