(57)【要約】  本発明は、α−リポ酸を含んでなるシクロデキストリンで機能化されたアクリルヒドロゲル、前記ヒドロゲルの取得方法、および前記ヒドロゲルを粘滑剤として用いて調製されたコンタクトレンズの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋アクリルまたはメタクリル鎖を含んでなることを特徴とする、三次元ネットワークの形態のヒドロゲルであって、前記鎖が、エーテル結合によりシクロデキストリンが結合するアルキル基を含み、かつ、前記ヒドロゲルが、α−リポ酸、またはその薬学上許容可能な塩をさらに含んでなる、ヒドロゲル。
【請求項２】
アクリルまたはメタクリル鎖が、アルキルエーテル基を含むアクリルまたはメタクリル単位、二機能化アクリルまたはメタクリル単位、および単機能化アクリルまたはメタクリル単位を含むことを特徴とする、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項３】
アルキルエーテル基を含むアクリルまたはメタクリル単位の重量割合が、ヒドロゲルの重量に対して０．１％〜１０％の間であることを特徴とする、請求項２に記載のヒドロゲル。
【請求項４】
二機能化アクリルまたはメタクリル単位の重量割合が、ヒドロゲルの重量に対して０．１％〜１０％の間であることを特徴とする、請求項２および３に記載のヒドロゲル。
【請求項５】
シクロデキストリンがα−またはβ−シクロデキストリンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項６】
α−リポ酸に加えて少なくとも１種の活性薬剤を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項７】
前記活性薬剤が粘滑剤である、請求項６に記載のヒドロゲル。
【請求項８】
粘滑剤が、セルロース誘導体、デキストラン、ゼラチン、およびポリオールからなる群から選択される、請求項７に記載のヒドロゲル。
【請求項９】
前記活性薬剤が抗炎症剤である、請求項６に記載のヒドロゲル。
【請求項１０】
抗炎症剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、テノキシカム、イソキシカム、メロキシカム、インドメタシン、アセクロフェナク、およびジクロフェナクからなる群から選択される、請求項９に記載のヒドロゲル。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に定義されるヒドロゲルを取得する方法であって、以下の工程：
ａ．  ｉ）単機能化アクリルまたはメタクリルモノマー、およびｉｉ）グリシジル基を含むアクリルまたはメタクリルモノマーを含む混合物を重合および架橋して、三次元ネットワークの基礎フレームワークを形成する工程；ならびに
ｂ．  シクロデキストリンを前記基礎フレームワークと反応させる工程
を含んでなり、α−リポ酸が、工程ｂの後のヒドロゲル、または工程ｂの実施前のシクロデキストリンのいずれかに加えられる、方法。
【請求項１２】
工程ａの混合物が、構造中に２つ以上のアクリルまたはメタクリル基を有するモノマーをさらに含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
単機能化アクリルまたはメタクリルモノマーが、メタクリル酸ヒドロキシエチル、１−（トリストリメチルシロキシシリルプロピル）−メタクリル酸塩、メタクリル酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、メタクリル酸、アクリル酸、メタクリル酸アミノプロピル、メタクリル酸シクロヘキシル、およびアクリル酸フルオロシロキサンからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
グリシジル基を含むアクリルまたはメタクリルモノマーが、アクリル酸グリシジルまたはメタクリル酸グリシジルである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
構造中に２つ以上のアクリルまたはメタクリル基を有するモノマーが、ジメタクリル酸エチレングリコール、ジアクリル酸１，３−ブタンジオール、ジアクリル酸１，４−ブタンジオール、ジアクリル酸１，６−ヘキサンジオール、ジアクリル酸エチレングリコール、フルオレセインＯ，Ｏ’−ジアクリレート、グリセロール１，３−ジグリセロレートジアクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレートモノステアレート、１，６−ヘキサンジオールエトキシレートジアクリレート、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオナートジアクリレート、ビスフェノールＡエトキシレートジアクリレート、ジアクリル酸ジ（エチレングリコール）、ジアクリル酸ネオペンチルグリコール、ジアクリル酸ポリ（エチレングリコール）、ジアクリル酸ポリ（プロピレングリコール）、プロピレングリコールグリセロレートジアクリレート、ジアクリル酸テトラ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸１，３−ブタンジオール、ジメタクリル酸１，４−ブタンジオール、ジメタクリル酸１，６−ヘキサンジオール、ジメタクリル酸ビスフェノールＡ、ジメタクリル酸ジウレタン、ジメタクリル酸エチレングリコール、フルオレセインＯ，Ｏ’−ジメタクリレート、ジメタクリル酸グリセロール、ビスフェノールＡエトキシレートジメタクリレート、ビスフェノールＡグリセロレートジメタクリレート、ジメタクリル酸ジ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸ポリ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸ポリ（プロピレングリコール）、ジメタクリル酸テトラエチレングリコール、ジメタクリル酸トリ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸トリエチレングリコール、ポリ（メタクリル酸ラウリル−ｃｏ−ジメタクリル酸エチレングリコール）、およびポリ（メタクリル酸メチル−ｃｏ−ジメタクリル酸エチレングリコール）からなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
シクロデキストリンが、α−もしくはβ−シクロデキストリン、またはその組合せである、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
工程ａの混合物が重合開始剤をさらに含む、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
三次元ネットワークの基礎フレームワークとシクロデキストリンとの反応が、アルカリ性シクロデキストリン溶液に基礎フレームワークを浸漬することによるものである、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１１〜１８のいずれか一項に定義される方法により取得可能な、ヒドロゲル。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか一項または請求項１９に定義されるヒドロゲルを含んでなる、コンタクトレンズ。
【請求項２１】
請求項２０に定義されるコンタクトレンズを製造する方法であって、ヒドロゲルをレースカットすることにより、もしくはヒドロゲルを成形することにより、またはこれらの技術の組合せにより、請求項１〜１０のいずれか一項または請求項１９に定義されるヒドロゲルからコンタクトレンズを形成することを含んでなる、方法。
【請求項２２】
医学、好ましくは眼科学において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項もしくは請求項１９に定義されるヒドロゲル、または請求項２０に定義されるコンタクトレンズ。
【請求項２３】
眼の乾燥の治療または予防に使用するための、請求項２２に記載の使用のためのヒドロゲルまたはコンタクトレンズ。
【請求項２４】
眼乾燥症候群の治療または予防に使用するための、請求項２２に記載の使用のためのヒドロゲルまたはコンタクトレンズ。
【請求項２５】
コンタクトレンズの使用に関連する不快感の予防または治療に使用するための、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の使用のためのヒドロゲルまたはコンタクトレンズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロデキストリンで機能化されたアクリルヒドロゲル、前記ヒドロゲルの取得方法、および前記ヒドロゲルの医学的、特に眼科的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼の乾燥は、ヒトの眼が、眼を潤滑にし、栄養を与えるのに十分な量または十分な質で涙に曝露しない状態である。涙は、眼の前面の健康を維持するため、および明瞭な視界を提供するために必要である。瞬目の度に、涙は、角膜として知られる眼の前面に広がる。涙は、潤滑を提供し、眼感染症のリスクを低減し、眼から異物を除去し、眼の表面を平滑かつ清澄に維持する。
【０００３】
眼の乾燥は、かなり高い有病率を有し、中国における集団の約１７％が罹患しているが、一方、米国では、その数は最大２２％に達する。糖尿病集団における罹患者の数字は、特に劇的であり、集団の最大５０％にすら達し得る。
【０００４】
一部の例では、眼乾燥は、刺激またはさらには相当な炎症にまで進行し得、最悪の場合には、眼の前面の瘢痕にまで進行し得、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす。
【０００５】
眼の乾燥の治療に使用される化合物のクラスは、粘滑剤を含んでなる。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、粘滑剤を、粘膜表面を保護しかつ潤滑にし、乾燥および刺激を緩和する剤として分類している。
【０００６】
一連の粘滑剤が知られており、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはメチルセルロース（ＭＣ）などのセルロース誘導体、デキストラン、ゼラチン、α−リポ酸（ＡＬＡ）、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）などのポリオールが挙げられる。
【０００７】
特に、ＡＬＡは、オクタン酸に由来する有機硫黄化合物である。
【化１】
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【０００８】
α−リポ酸は、糖尿病性神経障害の治療および予防のための経口栄養補給剤（Ｔｈｉｏｃｔａｃｉｄ  ６００  ＨＲ）として市販されており、涙液の産生維持の適応症の下での０．１％の有機硫黄化合物を含んでなる点眼液の形態（Ｔｉｏｒｅｔｉｎ  Ａ、ＣＥマーキング０３７３；ＢＩＯＯＳ  Ｉｔａｌｙ）でも市販されている。粘滑剤の特性を与えるのは、ＡＬＡのこの後者の能力である。これに関連して、Andradeら(Exp Eye Res. 2014, 120:1-9)は、ＡＬＡは、涙の産生に直接影響を及ぼす活性窒素種の代謝を妨害することを報告した。より具体的には、ＡＬＡは、ペルオキシダーゼ活性を亢進し、涙の産生の増加をもたらすことが認められた。
【０００９】
粘滑剤は、通常、溶液またはゲルの形態で、眼に投与される。粘滑剤を含んでなるコンタクトレンズが、より最近開発されている。特許文献ＥＰ２３１４６４０Ａ１は、ヒドロゲルおよび粘滑剤を充填できる前記ヒドロゲルから製造されるコンタクトレンズを開示している。
【００１０】
コンタクトレンズの粘滑剤の有効性に関する決定因子は、コンタクトレンズにおける粘滑剤の充填レベルである。従って、本発明の目的は、強化された粘滑剤、特に、大量の粘滑剤を保持でき、次に眼の中に粘滑剤を好適に放出できる強化されたコンタクトレンズの開発である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の著者らは、特定のヒドロゲルを有するＡＬＡの製剤が、驚くほど高充填量の粘滑剤を有するコンタクトレンズの調製を可能とすること、ならびに、前記充填量は他の粘滑剤で認められる充填量よりもかなり高いことを意外にも発見した。
【００１２】
従って、第１の態様では、本発明は、架橋アクリルまたはメタクリル鎖を含んでなることを特徴とする、三次元ネットワークの形態のヒドロゲルであって、前記鎖は、エーテル結合によりシクロデキストリンが結合するアルキル基を含んでなり、かつ、前記ヒドロゲルは、α−リポ酸、またはその薬学上許容可能な塩をさらに含んでなるヒドロゲルに関する。
【００１３】
本発明の第２の態様は、以下の工程：
ａ．  ｉ）単機能化アクリルまたはメタクリルモノマー、およびｉｉ）グリシジル基を含んでなるアクリルまたはメタクリルモノマーを含んでなる混合物を重合および架橋して、三次元ネットワークの基礎フレームワークを形成する工程；ならびに
ｂ．  シクロデキストリンを前記基礎フレームワークと反応させる工程
を含んでなり、α−リポ酸が、工程ｂの後のヒドロゲル、または工程ｂの実施前のシクロデキストリンのいずれかに加えられる方法による、本発明の第１の態様のペンダントシクロデキストリンを有する三次元アクリルヒドロゲルの調製方法に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、本発明の第２の態様に記載の方法により得られるヒドロゲルに関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、本発明の第１の態様に記載のヒドロゲルを含んでなるコンタクトレンズに関する。別の態様では、本発明は、前記コンタクトレンズの調製方法に関する。
【００１６】
さらなる態様では、本発明は、粘滑剤としての前述の態様に記載のヒドロゲル、より具体的にはコンタクトレンズの使用に関する。より具体的には、前記ヒドロゲルまたはコンタクトレンズは、眼の乾燥の治療または予防、さらにより詳しくは、コンタクトレンズの使用に関連する不快感の治療または予防のために使用される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】粘滑剤の水溶液に浸漬することにより充填されたヒドロゲルからの３５℃におけるＳＴＦ中のＡＬＡの移行プロファイル。ＳＣＬ−αＣＤ：αＣＤで機能化されたヒドロゲル；ＳＣＬ−βＣＤ：βＣＤで機能化されたヒドロゲル；ＳＣＬ：非機能化ヒドロゲル。
【図２】ＡＬＡを、溶液の形態（ＡＬＡ）の、またはＣＤなし（ＳＣＬ）もしくはペンダントβＣＤあり（ＳＣＬ−βＣＤ）のヒドロゲルに組み込んだウシ角膜に適用した場合の時間に応じたＡＬＡの経角膜浸透。
【図３】角膜に最初に適用したＡＬＡの量、時間に応じた受容培地に蓄積した量、６時間におけるドナーチャンバーに残存した量、６時間後における角膜中のＡＬＡの量、および６時間後におけるヒドロゲルに残存した量。
【図４】ＡＬＡを、溶液の形態の、またはペンダントβＣＤあり（ＳＣＬ−βＣＤ）のコンタクトレンズに組み込んだウシ角膜に適用した場合の時間に応じたＡＬＡの経角膜浸透。
【図５】ＡＬＡを、ペンダントβＣＤあり（ＳＣＬ−βＣＤ）のコンタクトレンズに組み込んだウシ角膜に適用した場合の、角膜を通るＡＬＡの流量の決定。
【図６】ＡＬＡを溶液の形態のウシ角膜に適用した場合の、角膜を通るＡＬＡの流量の決定。
【発明の具体的説明】
【００１８】
一態様では、本発明は、架橋アクリルもしくはメタクリル鎖を含んでなる、またはそれにより形成されることを特徴とする、三次元ネットワークの形態のヒドロゲルであって、前記鎖は、エーテル結合によりシクロデキストリンが結合するアルキル基を含んでなる、またはそれを有し、かつ、前記ヒドロゲルは、α−リポ酸、またはその薬学上許容可能な塩をさらに含んでなるヒドロゲルに関する。本明細書をより良く理解するために、これらのヒドロゲルは、ペンダントシクロデキストリンを有する三次元アクリルヒドロゲルというものとする。
【００１９】
本発明において、アクリルまたはメタクリル鎖は、アクリルまたはメタクリルモノマーの重合の結果であるポリマー鎖を意味するものと理解される。
【００２０】
アクリルまたはメタクリル単位は、アクリルまたはメタクリルモノマーの重合後にポリマー鎖を形成する各モノマー単位を意味するものと理解される。
【００２１】
単機能化アクリルまたはメタクリル単位は、単一のアクリルまたはメタクリル基を含有するモノマーの重合の結果である。二機能化アクリルまたはメタクリル単位は、２つ以上のアクリルまたはメタクリル基を含有するモノマーの重合の結果である。
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明のヒドロゲルのアクリルまたはメタクリル鎖は、アルキルエーテル基を有するアクリルもしくはメタクリル単位；二機能化アクリルもしくはメタクリル単位；および単機能化アクリルもしくはメタクリル単位を含んでなる、またはそれにより形成される。一実施形態では、前記鎖は、別の種類の単位を含まない。
【００２３】
好ましい実施形態では、これらのペンダントシクロデキストリンを有する三次元アクリルヒドロゲルは、アルキルエーテル基を含有するアクリルまたはメタクリル単位の重量割合が、好ましくは、ヒドロゲルの重量に対して０．１％〜１０％の間であることを特徴とする。別のより特定の態様では、二機能化アクリルまたはメタクリル単位の重量割合は、好ましくは、ヒドロゲルの重量に対して０．１％〜１０％の間である。
【００２４】
厳密に述べると、三次元の特徴は、異なるモノマーの重合を実施した後のアクリルまたはメタクリル鎖により形成される三次元ネットワーク（本明細書ではフレームワークともいう）（本発明の方法の工程ａを参照）により提供される。しかしながら、前記ネットワークはヒドロゲルに含まれることを考慮すると、ヒドロゲル自体は三次元アクリルヒドロゲルとみなすこともできる。
【００２５】
本発明のペンダントシクロデキストリンを有する三次元アクリルヒドロゲルは、溶解することなく大きな割合で水を組み込み、高い光学的透明度を備えた粘弾性系を生じさせる能力を有する。この光学的透明度は、ヒドロゲルの物理的および機械的特性、ならびにシクロデキストリンおよびヒドロゲルのアクリルフレームワークの優れた生体適合性と合わせて、本発明のヒドロゲルを、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズにおける成分として有用なものにさせる。
【００２６】
一実施形態では、シクロデキストリンは、好ましくは、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、８単位超のα−１，４−グルコピラノースにより形成されるシクロデキストリン、または直鎖もしくは分岐アルキル誘導体、直鎖もしくは分岐ヒドロキシアルキル誘導体、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−、サクシニル−、ベンゾイル−、パルミチル−、トルエンスルホニル−、アセチルアルキル、グルコシル−、マルトシル−、カルボキシメチルエーテル−、カルボキシメチルアルキル−、リン酸エステル−、３−トリメチルアンモニウム−、スルホブチルエーテル−シクロデキストリン、またはシクロデキストリンポリマー、またはその組合せから選択される。
【００２７】
より好ましくは、シクロデキストリンは、α−もしくはβ−シクロデキストリン、またはその組合せから選択される。特に好ましい実施形態では、シクロデキストリンはα−シクロデキストリンである。別の特に好ましい実施形態では、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンである。
【００２８】
一実施形態では、シクロデキストリンの割合は、ヒドロゲルの全アルキルエーテル基に対してシクロデキストリンの１〜０．２単位の間に含まれる。
【００２９】
一実施形態では、ＡＬＡは、シクロデキストリンと包接錯体を形成する。別の実施形態では、ＡＬＡは、さらにヒドロゲルに分散される。
【００３０】
一実施形態では、ＡＬＡは、ＡＬＡの薬学上許容可能な塩である。薬学上許容可能な塩は、特にヒトおよび／または哺乳類において治療のために好適に使用、適用、または使用される場合に、生理的に許容される（通常、毒性ではなく、特に対イオンの結果である）任意の塩を意味するものと理解される。ＡＬＡの薬学上許容可能な塩の例は、水酸化アンモニウム、アルキル−またはオキシアルキルアミンと場合により置換される塩基性アミノ酸、アルキレンジアミン、飽和環式アミノ化合物、Ｎ−メチルグルカミン、クレアチニン、およびトロメタミンとともに形成される塩である。
【００３１】
特定の実施形態では、ＡＬＡは（Ｒ）−ＡＬＡ立体異性体である。別の実施形態では、ＡＬＡは（Ｓ）−ＡＬＡ立体異性体である。一実施形態では、ＡＬＡは両立体異性体の混合物である。さらに特定の実施形態では、それはラセミ混合物である。
【００３２】
ヒドロゲル中のＡＬＡの濃度は、ヒドロゲルまたはコンタクトレンズに対する使用に応じて変動する。好ましい実施形態では、ＡＬＡの濃度は、少なくとも、ヒドロゲルの最大充填を可能とする最小濃度、または、少なくとも、シクロデキストリンの最大占有を可能とする最小濃度である。
【００３３】
一実施形態では、ヒドロゲル中のＡＬＡの濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ２５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ３５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ４５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ５５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ６５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、ＡＬＡ２５〜６５ｍｇの間である。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、ＡＬＡ３５〜６５ｍｇの間である。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、ＡＬＡ４５〜６５ｍｇの間である。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、ＡＬＡ５５〜６５ｍｇの間である。
【００３４】
本発明の文脈では、ヒドロゲルの重量または乾燥質量は、乾燥により水相を除去した後のヒドロゲルの重量または質量を意味するものと理解される。すなわち、乾燥後に得られるヒドロゲルの重量または質量は、通常、１重量％以下の水を含んでなる。
【００３５】
さらなる態様では、本発明は、その実施形態のいずれかに記載の本発明のヒドロゲルを含んでなるコンタクトレンズに関する。
【００３６】
一実施形態では、コンタクトレンズはソフトコンタクトレンズである。本発明の文脈では、ソフトコンタクトレンズは、２．５ＭＰａ未満の弾性率（すなわち、ヤング率）を有するコンタクトレンズである。
【００３７】
一実施形態では、ヒドロゲルまたはコンタクトレンズは、ヒドロゲルまたはレンズの重量に対する重量比２０％〜８０％の水分含量を有する。
【００３８】
一実施形態では、ヒドロゲルまたはコンタクトレンズは、眼の乾燥または炎症などの派生症状を治療する役割を果たすさらなる活性薬剤をさらに含んでなる。
【００３９】
一実施形態では、さらなる活性薬剤は粘滑剤である。より詳しくは、それは、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、またはメチルセルロース（ＭＣ）などのセルロース誘導体、デキストラン、ゼラチン、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）などのポリオールからなる群から選択される粘滑剤である。
【００４０】
一実施形態では、さらなる活性薬剤は抗炎症剤である。より詳しくは、抗炎症剤は、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、テノキシカム、イソキシカム、メロキシカム、インドメタシン、アセクロフェナク、ジクロフェナク、およびその組合せからなる群から選択される。
【００４１】
製造方法
本発明の別の態様は、以下の工程：
ａ．  ｉ）単機能化アクリルまたはメタクリルモノマー、およびｉｉ）グリシジル基を含んでなるアクリルまたはメタクリルモノマーを含んでなる混合物を重合および架橋して、三次元ネットワークの基礎フレームワークを形成する工程；ならびに
ｂ．  シクロデキストリンを前記基礎フレームワークと反応させる工程
を含んでなり、ＡＬＡを、工程ｂの後のヒドロゲル、または工程ｂの実施前のシクロデキストリンのいずれかに加えることができる方法による、本発明のヒドロゲルの製造に関する。
【００４２】
この方法は、ＡＬＡの安定性を損なわない条件下で行われ、この方法の過程では、環境汚染リスクを暗示する廃棄物は発生しない。
【００４３】
本発明の工程ａは、構造中にシクロデキストリンを含んでなるモノマーの非存在下で重合が実施されることを特徴とする。
【００４４】
工程ａの重合を通じて、アクリルまたはメタクリル鎖が形成される。それらが成長するにつれてのこれらの鎖の架橋は、当業者に公知の多数の方法で達成することができる。好ましい実施形態では、架橋は、工程ａにおける二機能化アクリルまたはメタクリルモノマーの使用を通じて達成される。本発明の文脈では、網状化および架橋は、同じものを意味する。
【００４５】
従って、特定の実施形態では、工程ａにおいて調製されるネットワークの基礎フレームワークは、グリシジル基を有するまたは含んでなるアクリルまたはメタクリルモノマー、単機能化アクリルまたはメタクリルモノマー、および二機能化アクリルまたはメタクリルモノマーの重合により調製される。それにより基礎フレームワークが得られ、前記基礎フレームワークは、グリシジル基を有するまたは含んでなるアクリルまたはメタクリル単位、二機能化アクリルまたはメタクリル単位、および単機能化アクリルまたはメタクリル単位を含んでなる、またはそれにより形成されるアクリルまたはメタクリル鎖を含んでなる。
【００４６】
工程ａにおいて調製される基礎フレームワークは、ヒドロゲル自体である。
【００４７】
グリシジル基を含んでなるアクリルまたはメタクリル単位を生じさせるモノマーは、好ましくは、アクリル酸グリシジルまたはメタクリル酸グリシジルである。
【００４８】
一実施形態では、工程ａの混合物は、５０〜１０００ｍＭの間、より好ましくは、１００〜８００ｍＭの間、さらにより好ましくは、３００〜５００ｍＭの間、特に４００ｍＭの濃度のアクリル酸グリシジルまたはメタクリル酸グリシジルを有する。
【００４９】
好ましい実施形態では、工程ａにおいて調製される基礎フレームワークまたはヒドロゲルは、５０〜１０００ｍＭの間、より好ましくは、１００〜８００ｍＭの間、さらにより好ましくは、３００〜５００ｍＭの間、特に４００ｍＭの濃度のアクリル酸グリシジルまたはメタクリル酸グリシジルを有する。
【００５０】
構造中に１つのアクリルまたはメタクリル基を有する（単機能化）アクリルまたはメタクリル単位を生じさせるモノマーは、好ましくは、メタクリル酸ヒドロキシエチル、１−（トリストリメチルシロキシシリルプロピル）−メタクリル酸塩、メタクリル酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ-ジエチルアクリルアミド、メタクリル酸、アクリル酸、メタクリル酸アミノプロピル、メタクリル酸シクロヘキシル、またはアクリル酸フルオロシロキサンである。
【００５１】
構造中に２つ以上のアクリルまたはメタクリル基を有する（二機能化）アクリルまたはメタクリル単位は、網状化剤として作用する。これらの単位を生じさせるモノマーは、好ましくは、ジメタクリル酸エチレングリコール、ジアクリル酸１，３−ブタンジオール、ジアクリル酸１，４−ブタンジオール、ジアクリル酸１，６−ヘキサンジオール、ジアクリル酸エチレングリコール、フルオレセインＯ，Ｏ’−ジアクリレート、グリセロール１，３−ジグリセロレートジアクリレート、ぺンタエリトリトールジアクリレートモノステアレート、１，６−ヘキサンジオールエトキシレートジアクリレート、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオナートジアクリレート、ビスフェノールＡエトキシレートジアクリレート、ジアクリル酸ジ（エチレングリコール）、ジアクリル酸ネオペンチルグリコール、ジアクリル酸ポリ（エチレングリコール）、ジアクリル酸ポリ（プロピレングリコール）、プロピレングリコールグリセロレートジアクリレート、ジアクリル酸テトラ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸１，３−ブタンジオール、ジメタクリル酸１，４−ブタンジオール、ジメタクリル酸１，６−ヘキサンジオール、ジメタクリル酸ビスフェノールＡ、ジメタクリル酸ジウレタン、ジメタクリル酸エチレングリコール、フルオレセインＯ，Ｏ’−ジメタクリレート、ジメタクリル酸グリセロール、ビスフェノールＡエトキシレートジメタクリレート、ビスフェノールＡグリセロレートジメタクリレート、ジメタクリル酸ジ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸ポリ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸ポリ（プロピレングリコール）、ジメタクリル酸テトラエチレングリコール、ジメタクリル酸トリ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸トリエチレングリコール、ポリ（メタクリル酸ラウリル−ｃｏ−ジメタクリル酸エチレングリコール）、ポリ（メタクリル酸メチル−ｃｏ−ジメタクリル酸エチレングリコール）である。
【００５２】
構造中にグリシジル基を有するアクリルまたはメタクリル単位の割合は、好ましくは、基礎フレームワークの成分の総計の０．１〜１０重量／重量％の間に含まれ、二機能化アクリルまたはメタクリル単位の割合は、好ましくは、０．１〜１０重量／重量％の間に含まれ、かつ、構造中にアクリルまたはメタクリル基を有するアクリルまたはメタクリル単位の割合は、好ましくは、８０〜９９．８重量／重量％の間に含まれる。
【００５３】
好ましい実施形態では、工程ａの混合は、シクロデキストリン、より詳しくは、シクロデキストリンを含んでなるモノマーまたはそれに由来する部分の非存在下で実施される。
【００５４】
好ましい実施形態では、工程ａの混合物または工程ａの混合物のモノマーは、グリシジル基を有する／含んでなるアクリルまたはメタクリルモノマー、単機能化アクリルまたはメタクリルモノマー、および二機能化アクリルまたはメタクリルモノマーのみからなる。
【００５５】
好ましくは、工程ａは、重合開始剤、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で実施される。重合は、モノマーの混合物を加熱することにより、または前記混合物を紫外可視放射線に曝露することにより、開始することができる。
【００５６】
重合の方法は、ヒドロゲルに必要な形状を提供するために好適な寸法を有する鋳型において実施することができる。従って、一実施形態では、重合反応は、ヒドロゲルにコンタクトレンズの形状を提供する鋳型において実施される。好ましい実施形態では、鋳型は、ガラス、ポリプロピレン、ポリエチレン、またはポリテトラフルオロエチレンの鋳型である。
【００５７】
工程ｂでは、シクロデキストリンの単位のヒドロキシル基が、ヒドロゲルの基礎フレームワークに存在するグリシジル基と反応して、エーテル結合を生じさせる。
【００５８】
工程ｂのシクロデキストリンは、好ましくは、シクロデキストリン溶液であり、さらにより好ましくは、それはアルカリ性シクロデキストリン溶液（塩基性ｐＨ）である。アルカリ性溶液は、７超のｐＨ、好ましくは、９〜１３．５のｐＨを有する溶液を意味するものと理解される。
【００５９】
好ましい実施形態では、シクロデキストリン溶液は、溶液の１〜５重量％の間のシクロデキストリンの濃度を有する。
【００６０】
好ましい実施形態では、基礎フレームワークとシクロデキストリンとの反応は、シクロデキストリン溶液、好ましくは、アルカリ性シクロデキストリン溶液に基礎フレームワークを浸漬することによるものである。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の方法に使用されるシクロデキストリンは、ヒドロゲルに対応する実施形態における上記のもののいずれかである。
【００６２】
ＡＬＡは、溶液または粘滑剤の懸濁液にそれを浸すことにより、ペンダントシクロデキストリンを有する三次元アクリルヒドロゲルに組み込まれる。シクロデキストリンと包接錯体を形成するＡＬＡは、基礎フレームワークの反応を実施する前に、組み込むこともできる。
【００６３】
用いられるＡＬＡの濃度は、ヒドロゲルまたはコンタクトレンズに対する使用に応じて変動する。好ましい実施形態では、ヒドロゲルまたはレンズの調製に用いられるＡＬＡの濃度は、ＡＬＡ過剰量、すなわち、ヒドロゲルの調製に用いられる他の成分に対して、より具体的には、シクロデキストリンに対してより高いモル量のＡＬＡ；または、ヒドロゲルもしくはコンタクトレンズにおけるＡＬＡの最大可能充填を保証するために必要な量；または、ヒドロゲルまたはコンタクトレンズにおけるシクロデキストリン中のＡＬＡの最大可能占有を保証するために必要な量である。
【００６４】
上記のように、さらなる活性薬剤または剤がヒドロゲルに含まれる場合は、該活性薬剤または剤は、ＡＬＡに対する上記のように、ヒドロゲルの製造方法中に加えられる。さらなる活性薬剤または剤は、ＡＬＡに同時に加えてもよいし、異なる時間に加えてもよい。
【００６５】
一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにより得られるヒドロゲルは、洗浄され、場合により乾燥される。
【００６６】
前記方法は、重合可能な基を有するビニル、アクリル、またはメタクリルシクロデキストリンモノマーを先に得る必要がないため、有利である。
【００６７】
重合反応が、ヒドロゲルにコンタクトレンズの形状を提供する鋳型において実施されていない場合は、コンタクトレンズは、ヒドロゲルをレースカットすることにより、またはヒドロゲルを成形することにより、特に遠心成形もしくは流し込み成形により、またはこれらの技法の組合せにより製造することができる。
【００６８】
別の態様では、本発明は、上記の実施形態のいずれかによる方法により取得可能なヒドロゲルに関する。シクロデキストリンが重合および架橋過程に干渉していないヒドロゲルがそれによって得られ、従って、シクロデキストリン単位がヒドロゲルを形成する鎖の構造的結合である基礎フレームワークは得られない。シクロデキストリンは網状化剤のような作用をするため、基礎フレームワークはそれにより高剛性を有することから防止される。
【００６９】
眼への使用
別の態様では、本発明は、本発明のヒドロゲル、より具体的には、本発明のコンタクトレンズの医学的使用に関する。
【００７０】
ＡＬＡは、本発明のヒドロゲルまたはコンタクトレンズを通じて、眼、より具体的には、前眼部(front part of the eyeまたはanterior segment of the eye)の表面、さらにより詳しくは、角膜に投与される。さらに、本発明のヒドロゲルまたはコンタクトレンズは、前記投与を制御／維持し、即時ではないものとすることを有利に可能とする。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、医学において使用するための、本発明のヒドロゲル、より具体的には、本発明のコンタクトレンズに関する。より詳しくは、医学における使用は、眼科学における使用である。
【００７２】
本発明の文脈では、用語「眼科学」は、眼の疾患に関連する医学の部門を意味する。
【００７３】
さらに特定の実施形態では、本発明は、眼の乾燥の治療または予防に使用するための、本発明のヒドロゲル、より具体的には、本発明のコンタクトレンズに関する。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「治療する(treat, treating)」、「治療(treatment)」などは、病状の根絶、排除、逆転、軽減、修飾、または制御を含む。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「予防(prevention)」、「予防する(preventing)」、「予防的(preventive)」、「予防する(prevent)」、予防(prophylaxis)などは、病状の発症または発生の妨害(impeding)、最小化、または妨害(hindering)を意味する。
【００７６】
眼の乾燥は、ヒトの眼が、眼を潤滑にし、栄養を与えるのに十分な量または十分な質で涙に曝露しない状態である。涙は、眼の前面の健康を維持するため、および明瞭な視界を提供するために必要である。瞬目の度に、涙は、角膜として知られる眼の前面に広がる。涙は、潤滑を提供し、眼感染症のリスクを低減し、眼から異物を除去し、眼の表面を平滑かつ清澄に維持する。
【００７７】
眼の乾燥は、一連の理由により生じ得る。
【００７８】
第一に、眼が十分な量の涙に曝露しないというように、眼における涙の蒸発または排出レベルが涙の産生レベルを超える場合に、それは生じ得る。同様に、涙の産生自体が不十分な場合に、それは生じ得る。
【００７９】
他の場合では、涙が不十分な質である場合、すなわち、涙の組成物が変化し、その天然の眼の機能を果たさない場合に、それは生じ得る。例えば、涙は油を含んでなり、その機能は、眼の表面に油の平滑層を形成し、眼の表面での水の蒸発を防ぐことである。涙が低レベルの油を含有する場合、または油の成分が正しい成分ではない場合、油の層の形成が影響を受け、過剰なレベルの水の蒸発を生じさせ得る。
【００８０】
前述のように、ＡＬＡは、涙の産生の増加をもたらす。従って、本発明は、特に、眼、より具体的には、前眼部(front part of the eyeまたはanterior segment of the eye)の表面、さらにより詳しくは、角膜の少量の涙への曝露を特徴とする、眼の乾燥の治療または予防に使用するための、本発明のヒドロゲル、より具体的には、本発明のコンタクトレンズに関する。さらに特定の実施形態では、少量の涙は、不十分な涙の産生、または過剰な涙の蒸発もしくは排出に起因する。最も好ましい実施形態では、眼の乾燥は、不十分な涙の産生に起因する。特定の実施形態では、眼の乾燥は、ウイルス、細菌、または真菌感染症に起因するものではない。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、特に、眼におけるペルオキシダーゼ活性の亢進を通じた眼乾燥の治療または予防に使用するための、本発明のヒドロゲル、より具体的には、本発明のコンタクトレンズに関する。
【００８２】
好ましい実施形態では、眼の乾燥は、乾性角結膜炎としても知られる眼乾燥症候群である。本発明の文脈では、眼乾燥症候群または乾性角結膜炎は、世界保健機関の国際疾病分類１０版（ＩＣＤ-１０）に示される意味、すなわち、コードＨ１９．３の下での意味を有するものと理解される。
【００８３】
眼乾燥の発症の別の共通原因は、コンタクトレンズの使用であり、これは、涙液の自然再生を撹乱する。この総てが、多くのコンタクトレンズ使用者、特におよそ４０歳の使用者が、コンタクトレンズ使用時に高度の不快感を抱き、コンタクトレンズを使用しないことを選ぶ、ということを決定している。ＡＬＡのコンタクトレンズへの組込みは、涙の産生を増加させることにより、不快感の発生の予防および使用者の快適さの改善を可能とする。
【００８４】
従って、好ましい実施形態では、眼の乾燥は、コンタクトレンズの使用、より詳しくは、粘滑剤を含まないコンタクトレンズの使用、さらにより詳しくは、ＡＬＡを含まないコンタクトレンズの使用に起因する、またはそれらにより悪化する。特に、眼の乾燥を引き起こすまたは悪化させるこのコンタクトレンズの使用は、視力を矯正するためのものである。
【００８５】
同様に、従って、本発明は、コンタクトレンズの使用、より詳しくは、粘滑剤を含まないコンタクトレンズの使用、さらにより詳しくは、ＡＬＡを含まないコンタクトレンズの使用に関連する不快感を治療または予防するための、本発明のヒドロゲルまたはコンタクトレンズの使用に関する。特に、不快感を引き起こすこのコンタクトレンズの使用は、視力を矯正するためのものである。
【００８６】
特定の実施形態では、本発明のコンタクトレンズは、上記の目的のため、さらに使用者／患者の視力を矯正するために使用される。
【００８７】
眼乾燥症候群の発生率は、涙産生細胞が萎縮したものとなるため、年齢とともに増加する。７０歳超のヒトでは、発生率は１００％に近い。
【００８８】
従って、好ましい実施形態では、上記の使用者のいずれかは、４０歳以上、好ましくは、６０歳以上、さらにより好ましくは、７０歳以上の患者におけるものである。
【００８９】
同様に、本発明は、前述のいずれかの使用のための医薬品の製造のため、より具体的には、眼の乾燥の治療もしくは予防のため、または、コンタクトレンズの使用に関連する不快感の治療もしくは予防のための、本発明のヒドロゲル、より具体的には、本発明のコンタクトレンズの使用に関する。
【００９０】
同様に、本発明は、眼の乾燥またはコンタクトレンズの使用に関連する不快感を予防または治療する方法であって、前記乾燥または不快感に苦しむ患者に、本発明のヒドロゲル、より具体的には、本発明のコンタクトレンズを投与することを含んでなる方法に関する。
【００９１】
ヒドロゲルまたはコンタクトレンズ中のＡＬＡの濃度は、治療される眼の乾燥の性質および重症度、または、眼の刺激もしくは炎症などの眼の乾燥から派生する症状の重症度に応じて変動する。一実施形態では、ヒドロゲル中のＡＬＡの濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ２５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ３５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ４５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ５５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、少なくともＡＬＡ６５ｍｇである。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、ＡＬＡ２５〜６５ｍｇの間である。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、ＡＬＡ３５〜６５ｍｇの間である。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、ＡＬＡ４５〜６５ｍｇの間である。別の実施形態では、前記濃度は、ヒドロゲルの乾燥質量１ｇにつき、ＡＬＡ５５〜６５ｍｇの間である。
【００９２】
一実施形態では、コンタクトレンズは、１日使用した後、廃棄される。
【００９３】
本発明を以下の実施例により説明するが、これらの実施例は単に例示であり、本発明の範囲を決して限定しないものとみなされなければならない。
【実施例】
【００９４】
以下の材料を以下の実施例に用いた。
Ｍｅｒｃｋ（ホーエンブルン、ドイツ）製の２−メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、３−メチル安息香酸（３-ＭＢＡ）、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州、米国）製の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）およびα−リポ酸（ＡＬＡ、２０６．３３ｇ／ｍｏｌ）；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（シュタインハイム、ドイツ）製の９８％ジメタクリル酸エチレングリコール（ＥＧＤＭＡ）およびリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）；Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（ウォリントン、英国）製のメタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）；Ｗａｃｋｅｒ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｉｂｅｒｉｃａ  Ｓ．Ａ．（バルセロナ、スペイン）製のα−シクロデキストリン（α−ＣＤ、９７３Ｄａ、Ｃａｖａｍａｘ  Ｗ６）；Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ（レストロン、フランス）製のβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ、１１３５Ｄａ、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標））；ＶＷＲ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ルーヴェン、ベルギー）製のＮａＯＨ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ウォルサム、米国）製のペニシリン／ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍｌ）、および逆浸透により精製された水（比抵抗１８ＭΩ・ｃｍ超、ＭｉｌｌｉＱ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）スペイン）。以下の組成：ＶＷＲ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ルーヴェン、ベルギー）製の６．７８ｇ／Ｌ  ＮａＣｌ；Ｐａｎｒｅａｃ（バルセロナ、スペイン）製の２．１８  ｇ／Ｌ  ＮａＨＣＯ３および１．３８ｇ／Ｌ  ＫＣｌ；ならびにＭｅｒｃｋ（ダルムシュタット、ドイツ）製の０．０８４ｇ／Ｌ  ＣａＣｌ・２Ｈ２ＯでｐＨ７．８にて調製された刺激涙液（ＳＴＦ）。
【００９５】
本発明のヒドロゲルは、文献ＥＰ２３１４６４０Ａ１に記載のとおりに調製することができる。
【００９６】
アクリルヒドロゲルの合成
ジメタクリル酸エチレングリコール（ＥＧＤＭＡ；０．０７１４ｍＬ、８ｍＭ）およびＡＩＢＮ（０．０７４１ｇ、１０ｍＭ）の混合物を、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）４５ｍＬ中で調製した。混合物を１５および３０ｍＬの２つのアリコートに分け、これにメタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）それぞれ０および１．５９４ｍＬを加え、ＧＭＡ含量を０（対照、ＣＤなし）および４００ｍＭとした。次に、シリンジを用いて、これらの溶液５ｍＬを異なるガラス鋳型に導入した。これらの鋳型を５０℃の気流乾燥器に入れ、１２時間維持した。次に、温度を７０℃に上げ、さらに２４時間放置した。その時間の経過後、ヒドロゲルシートを鋳型から除去し、沸騰水に１５分間浸し、直径１０ｍｍのパンチを用いて、円板形に切り出した。得られた円板を水に２４時間浸した。次に、それらの円板を０．９％ＮａＣｌ溶液に移し、さらに２４時間維持した。最後に、それらを使用するまで水中に７２時間維持した。
【００９７】
シクロデキストリンの固着
０．５Ｍ  ＮａＣｌ溶液１００ｍＬを調製し、ＤＭＦ１００ｍＬをそれに加えた。この０．５Ｍ  ＮａＣｌ：ＤＭＦ（５０：５０ｖ／ｖ）溶液をパイレックスフラスコ中１００ｍＬの２つのアリコートに分け、ＮａＯＨ（３％）をそれらに加え、それらを８０℃に加熱した。α−ＣＤをアリコートの一方に溶かし、β−ＣＤを他方のアリコートに溶かした。４００ｍＭ  ＧＭＡを有する湿ったヒドロゲル円板を溶液に組み込み、それらを８０℃の恒温槽中にて電磁撹拌下で２４時間維持した。
【００９８】
円板におけるＣＤの充填量を決定するために、各種類のヒドロゲル（α−ＣＤあり、およびβ−ＣＤあり）の３枚の乾燥円板を別々に取り出し、秤量し、３−ＭＢＡ  ０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０ｍＬに浸した。それらを遮光して４８時間維持した。次に、溶液中に残存する３−ＭＢＡの濃度を、２８１ｎｍ吸光度を測定することにより決定した（Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３  ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計、ドイツ）。ヒドロゲル円板により取り込まれた３−ＭＢＡの量を、以下の方程式を用いて、溶液中の初期量と最終量との間の差（水中３−ＭＢＡの検量線から決定）により算出し、乾燥ヒドロゲルの質量の単位と呼んだ。
【数１】
2020521728.tif 000004
【００９９】
この方程式中、Ｃ初期およびＣ最終は、水溶液中の３−ＭＢＡの初期および最終濃度を表す。ＣＤの作用により組み込まれた３−ＭＢＡの量は、ＣＤありのヒドロゲル円板における充填量とＣＤなしの円板により取り込まれた量との間の差により推定した。
【０１００】
円板におけるＣＤの充填量は３１±１ｍｇ／ｇであったことが証明された。
【０１０１】
粘滑剤の充填
次に、ＣＤで機能化された各円板に、異なる粘滑剤を充填した。
【０１０２】
ポリソルベート８０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）
秤量したヒドロゲル円板を、ポリソルベート８０水溶液（０．２；０．５もしくは１ｍｇ／ｍＬ）５または１０ｍＬに入れ、電磁撹拌下（８０ｒｐｍ）で２４時間２０℃に維持した。培地の吸光度を２３４ｎｍにてモニタリングした（Ａｇｉｌｅｎｔ  ｍＬ８５４３  ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計、ドイツ）。ポリソルベート８０の充填量を、充填試験の前と後での充填培地の量の差から推定した。
【０１０３】
ポリエチレングリコール４０００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）
秤量したヒドロゲル円板を、ＰＥＧ４０００水溶液（０．１ｍｇ／ｍＬ）５または１０ｍＬに入れ、電磁撹拌下（８０ｒｐｍ）で４８時間２０℃に維持した。充填培地のアリコートを、ＨＰＬＣにより分析した。ＰＥＧ４０００の充填量を、充填試験の前と後での充填培地の量の差から推定した。
【０１０４】
α−リポ酸
秤量したヒドロゲル円板を、ＡＬＡ水溶液（飽和、約０．８ｍｇ／ｍＬ）１０ｍＬを含有するバイアルに導入した。バイアルを、振動撹拌下（１５０ｏｓｃ／分）で２０℃に維持した。２４および４８時間の時点において、充填溶液３ｍＬのサンプルを取り出し、吸光度を３３４ｎｍにて測定した（Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３  ＵＶ／ＶＩＳ、ドイツ）。全ヒドロゲルに対するＡＬＡの充填量を、充填溶液における初期含量と試験終了時の残存含量との間の差により算出した。
【０１０５】
ヒドロゲルの乾燥質量１ｇに対する粘滑剤の量で測定した充填結果を、以下に示す。
【表１】
2020521728.tif 000005
【０１０６】
確認できるように、ＡＬＡ充填量は、他の粘滑剤よりも驚くほどかなり高い大きさであった。
【０１０７】
これらの結果を踏まえ、ＡＬＡを充填したヒドロゲルを用いて、追加の試験を実施した。
【０１０８】
α−リポ酸の移行
充填試験に由来する円板をｍｉｌｌｉＱ（登録商標）水ですすぎ、過剰な水を濾紙を用いて表面から除去し、各円板を刺激涙液（ＳＴＦ）３ｍＬを含有するバイアルに入れ、バイアルを振動撹拌下（１５０ｒｐｍ）で３５℃に維持した。所定の時間（０．５；１；１．５；２；２．５；３；３．５；４；６；８；２４；および４８時間）に、移行培地２．５ｍＬを取り出し、吸光度を３３４ｎｍにて測定し（Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３  ＵＶ／ＶＩＳ、ドイツ）、サンプルを最初のバイアルに組み込んだ。各ヒドロゲル（α−ＣＤあり、β−ＣＤあり、およびＣＤなし）に対するＡＬＡの移行量を算出するため、移行培地中の濃度を、ＳＴＦ中ＡＬＡの対応する検量線を用いて吸光度から算出し、次に、この濃度を、移行培地の容量を乗じた量に変換した。
【０１０９】
移行のパーセンテージは、３種類のヒドロゲルで類似していた（図１参照）。およそ３０％の初期バーストの後、移行は約６時間延長した。シンク条件下でのこれらの結果は、眼の動的条件下では、移行はさらに長い時間延長することを示唆している。
【０１１０】
α-リポ酸を充填したコンタクトレンズの調製
乾燥コンタクトレンズを本発明によるヒドロゲルから調製した。調製は、レースカットすることによるまたはヒドロゲルを成形することによるものであった。ＣＤで機能化されていないヒドロゲルは、４００ｍＭ  ＧＭＡを含有し、β−ＣＤで機能化した（ＮａＣｌ／ＮａＯＨ／ＤＭＦ培地、６０℃で２時間）。
【０１１１】
秤量したコンタクトレンズを、ＡＬＡ水溶液（飽和、約０．８ｍｇ／ｍＬ）４ｍＬ中に導入した。ＡＬＡの充填量は、分光光度的に決定した溶液中の粘滑剤の初期量と充填後の残存量との間の差から推定した。
【０１１２】
レンズの乾燥質量１ｇに対する粘滑剤の量として測定したＡＬＡの充填量は、レースカットにより調製したレンズおよび成形により調製したレンズの両方を考慮すると、平均約５０ｍｇ／ｇに達した（４７ｍｇ／ｇ未満であった例はなかった）。それにより、ヒドロゲルで認められた驚くほど高い量のＡＬＡを有するコンタクトレンズの調製は、同様に可能であることが示されている。
【０１１３】
角膜透過性試験
a.  ヒドロゲル
新鮮雌ウシ眼を屠殺場で回収し、氷浴中の抗生物質（１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を添加したＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）に移し、浸した。９個の角膜を周囲の強膜２〜３ｍｍとともに単離し、０．９％ＮａＣｌで洗浄した。各角膜をＦｒａｎｚ−Ｃｈｉｅｎ型垂直拡散セルに乗せ、ドナーをレシーバーチャンバーから分離した。チャンバーをｐＨ７．８の重炭酸緩衝液で満たした。拡散セルを３７℃の恒温槽に入れ、磁石をレシーバーチャンバーに入れて、中程度の撹拌下で維持した。１時間経過後、緩衝液をドナーチャンバーから除去した。
【０１１４】
ＡＬＡを充填したβ−ＣＤありのヒドロゲル円板を３個の角膜に置き、ＡＬＡを充填したＣＤなしの円板を別の３個の角膜に置いた。次に、重炭酸緩衝液０．５ｍＬを、円板を含有する６個のドナーチャンバーに加えた。ＡＬＡ溶液（０．８１ｍｇ／ｍＬ）２ｍＬを、対照としての３個の残りの角膜に加えた。ドナーチャンバーをパラフィルムで覆った。１ｍＬサンプルを１時間の間隔を置いてレシーバーチャンバーから取り出し、針付きシリンジを使用し、同じ容量の重炭酸緩衝液を毎回交換し、気泡を除去するよう注意した。
【０１１５】
レシーバーチャンバーから取り出したサンプルを、ナイロン膜（０．４５μｍ）で濾過し、Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ５μｍ；３．９×１５０ｍｍ）およびソフトウエアとしてＥｍｐｏｗｅｒ  ２を備えたＨＰＬＣ機器（Ｗａｔｅｒｓ  ７１７  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）で測定した。移動相は、０．８ｍＬ／分および３５℃のメタノール：緩衝液：アセトニトリル（５１：４１：８；ｏ−リン酸でｐＨ３〜３．１に調整されたＫＨ２ＰＯ４緩衝液）から構成された。注入量は５０μＬであり、ＡＬＡを１９８ｎｍ（最高強度を示す波長）で定量化した。水相中のＡＬＡの検量線を、０．００５〜０．５０ｍｇ／ｍＬの間に含まれる濃度の範囲で作成した。ＡＬＡの保持時間は５．１分であった。サンプルのＡＬＡ含量を、検量線から算出した。
【０１１６】
曝露の６時間後、円板を浸した培地０．５ｍＬ中のＡＬＡの濃度を決定した。円板およびＡＬＡ溶液をドナーチャンバーから除去し、角膜を０．９％ＮａＣｌで３回洗浄した。抗酸化剤に曝露した角膜の表面を、直径１１ｍｍのパンチでカットし、エタノール：水抽出培地（５０：５０ｖ／ｖ）３ｍＬを含有した１５ｍＬ  Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）チューブに導入した。サンプルをスクリューキャップで閉め、３７℃で９９分間超音波槽（Ｂｒａｎｓｏｎ  ３５１０、Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ、ダンベリー、コネチカット州、米国）内で超音波処理した。超音波処理サイクルの最後に、サンプルを２５℃にて５分間１０００ｒｐｍで遠心分離し、組織から残渣を分離した。上清液を濾過し（直径０．４５μｍおよび１３ｍｍのナイロン膜）、濾液を２ｍＬ  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（登録商標）チューブにデカントし、１４，０００ｒｃｆで１０分間遠心分離して、非可溶性タンパク質を除去した。角膜からのＡＬＡの抽出量をＨＰＬＣにより定量化した。円板に残存するＡＬＡの量を定量化するため、円板をエタノール：水（５０：５０ｖ／ｖ）２ｍＬに浸し、２０℃にて２４時間２００ｒｐｍで振動撹拌機に維持した。サンプルを濾過し、ＨＰＬＣにより分析した。ドナーチャンバーに入った溶液に残存するＡＬＡを、３３４ｎｍで測定した吸光度値から定量化した（Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３  ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計、ドイツ）。
【０１１７】
角膜を通じて受容培地に通過したＡＬＡの量を、図２に示す。
【０１１８】
角膜に最初に適用したＡＬＡの量、角膜を透過している量、ドナーチャンバーに残存する量、角膜に蓄積された量、およびヒドロゲル円板に残存する量を、図３に示す。
【０１１９】
結果は、本発明によるヒドロゲルに充填されたＡＬＡの角膜に作用する、さらには透過する能力を明らかに示している。さらに、ＣＤで機能化されていないヒドロゲルに関して、かなりの改善が認められており、より高い量の角膜および経角膜粘滑剤が生じている。
【０１２０】
ｂ．  コンタクトレンズ
新鮮雌ウシ眼を屠殺場で回収し、氷浴中のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に移し、浸した。６個の角膜を周囲の強膜２〜３ｍｍとともに単離し、０．９％ＮａＣｌで洗浄した。各角膜をＦｒａｎｚ−Ｃｈｉｅｎ型垂直拡散セルに乗せ、ドナーをレシーバーチャンバーから分離した。チャンバーをｐＨ＝７．８の重炭酸緩衝液で満たし、温度制御条件下で３５℃の槽に入れ、磁石をレシーバーチャンバーに入れて、中程度の撹拌下で維持した。１時間経過後、緩衝液をドナーチャンバーから除去した。
【０１２１】
β−ＣＤで機能化された、およびＡＬＡを充填したレンズを３個の角膜に置き、重炭酸緩衝液０．５ｍｌを加えた。重炭酸緩衝液中ＡＬＡ（２．２ｍｇ／ｍｌ）の溶液０．５ｍｌを、他の３個の角膜に加えた。
【０１２２】
１ｍｌサンプルを所定の時間にレシーバーチャンバーから取り出し、同じ容量の重炭酸緩衝液と交換した。
【０１２３】
レシーバーチャンバーから取り出したサンプルを、０．４５μｍナイロン膜で濾過し、３５℃での温度制御条件下のＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、バッチ０２９９３６２０２）およびデータ処理プログラムとしてＥｍｐｏｗｅｒ  ２を備えたＨＰＬＣ機器（Ｗａｔｅｒｓ  ７１７  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）で測定した。
【０１２４】
移動相は、流量１．２ｍｌ／分での５１：４１：８の割合のメタノール：リン酸緩衝液、ｐＨ＝３．０５：アセトニトリルの溶液であった。２１５ｎｍで定量化した、各サンプルおよび検量線の溶液各５０μＬを注入した。
【０１２５】
曝露の６時間後、溶液をドナーチャンバーから除去し、角膜を０．９％ＮａＣｌで洗浄した。角膜の曝露した表面を、直径１２ｍｍのパンチでカットし、秤量した。それを、エタノール：水（５０：５０ｖ／ｖ）抽出培地３ｍｌを含有する１５ｍｌチューブに導入した。それらをスクリューキャップで閉め、３７℃で９９分間超音波槽に入れた。この過程の後、それらを２５℃にて５分間１０００ｒｐｍで遠心分離した。上清液を濾過し、２ｍｌ  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブにデカントし、１４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、非可溶性タンパク質を除去した。角膜からのＡＬＡの抽出量をＨＰＬＣにより定量化した。
【０１２６】
コンタクトレンズに残存するＡＬＡの量を評価するため、それらを５ｍｌ  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに浸し、エタノール：水（５０：５０ｖ／ｖ）２ｍｌを加え、それらを２００ｒｐｍで２４時間振動撹拌下で維持し、その時間の後、サンプルを濾過し、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１２７】
ドナーチャンバーに入った溶液に残存するＡＬＡも、ＨＰＬＣ法により定量化した。
【０１２８】
以下の結果が認められた。
【表２】
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【０１２９】
【表３】
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【０１３０】
結果を図４に図示する。
【０１３１】
確認できるように、結果は、本発明によるコンタクトレンズに充填されたＡＬＡの角膜に作用する、さらには透過する能力を明らかに示している。
【０１３２】
透過したＡＬＡの量と時間経過との間の相関は線形であることがさらに確認され、ＡＬＡの流量（単位μｇ／ｃｍ２×秒）を（図５および６に示される）前記線形相関から決定した。以下の流量が認められた。
【０１３３】
【表４】
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【０１３４】
可視光透過率
各種類のヒドロゲル（α−ＣＤありおよびβ−ＣＤあり）の円板の透過率のパーセンテージを、ＡＬＡを充填した後にｐＨ７．４の水またはリン酸緩衝液中で水和させる前後で、分光光度計（Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３  ＵＶ／ＶＩＳ、ドイツ）を用いて測定した。各円板を石英キュベット（１ｃｍ光路）に導入し、入射光線に垂直な内面に接触させた。キュベットを水または緩衝液で満たした。透過率は、１９０〜８００ｎｍの間と記録された。試験は３回実施した。総ての円板が、４００〜６００ｎｍの間の９０％より高い透過率の値を示した。さらに、円板の透過率は、ＡＬＡを充填した後に影響を受けなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年4月30日(2020.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋アクリルまたはメタクリル鎖を含んでなることを特徴とする、三次元ネットワークの形態のヒドロゲルであって、前記鎖が、エーテル結合によりシクロデキストリンが結合するアルキル基を含み、かつ、前記ヒドロゲルが、α−リポ酸、またはその薬学上許容可能な塩をさらに含んでなる、ヒドロゲル。
【請求項２】
アクリルまたはメタクリル鎖が、アルキルエーテル基を含むアクリルまたはメタクリル単位、二機能化アクリルまたはメタクリル単位、および単機能化アクリルまたはメタクリル単位を含むことを特徴とする、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項３】
アルキルエーテル基を含むアクリルまたはメタクリル単位の重量割合が、ヒドロゲルの重量に対して０．１％〜１０％の間であることを特徴とする、請求項２に記載のヒドロゲル。
【請求項４】
二機能化アクリルまたはメタクリル単位の重量割合が、ヒドロゲルの重量に対して０．１％〜１０％の間であることを特徴とする、請求項２または３に記載のヒドロゲル。
【請求項５】
シクロデキストリンがα−またはβ−シクロデキストリンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項６】
α−リポ酸に加えて少なくとも１種の活性薬剤を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項７】
前記活性薬剤が粘滑剤である、請求項６に記載のヒドロゲル。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のヒドロゲルを取得する方法であって、以下の工程：
ａ．  ｉ）単機能化アクリルまたはメタクリルモノマー、およびｉｉ）グリシジル基を含むアクリルまたはメタクリルモノマーを含む混合物を重合および架橋して、三次元ネットワークの基礎フレームワークを形成する工程；ならびに
ｂ．  シクロデキストリンを前記基礎フレームワークと反応させる工程
を含んでなり、α−リポ酸が、工程ｂの後のヒドロゲル、または工程ｂの実施前のシクロデキストリンのいずれかに加えられる、方法。
【請求項９】
工程ａの混合物が、構造中に２つ以上のアクリルまたはメタクリル基を有するモノマーをさらに含んでなる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
単機能化アクリルまたはメタクリルモノマーが、メタクリル酸ヒドロキシエチル、１−（トリストリメチルシロキシシリルプロピル）−メタクリル酸塩、メタクリル酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、メタクリル酸、アクリル酸、メタクリル酸アミノプロピル、メタクリル酸シクロヘキシル、およびアクリル酸フルオロシロキサンからなる群から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
グリシジル基を含むアクリルまたはメタクリルモノマーが、アクリル酸グリシジルまたはメタクリル酸グリシジルである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
構造中に２つ以上のアクリルまたはメタクリル基を有するモノマーが、ジメタクリル酸エチレングリコール、ジアクリル酸１，３−ブタンジオール、ジアクリル酸１，４−ブタンジオール、ジアクリル酸１，６−ヘキサンジオール、ジアクリル酸エチレングリコール、フルオレセインＯ，Ｏ’−ジアクリレート、グリセロール１，３−ジグリセロレートジアクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレートモノステアレート、１，６−ヘキサンジオールエトキシレートジアクリレート、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオナートジアクリレート、ビスフェノールＡエトキシレートジアクリレート、ジアクリル酸ジ（エチレングリコール）、ジアクリル酸ネオペンチルグリコール、ジアクリル酸ポリ（エチレングリコール）、ジアクリル酸ポリ（プロピレングリコール）、プロピレングリコールグリセロレートジアクリレート、ジアクリル酸テトラ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸１，３−ブタンジオール、ジメタクリル酸１，４−ブタンジオール、ジメタクリル酸１，６−ヘキサンジオール、ジメタクリル酸ビスフェノールＡ、ジメタクリル酸ジウレタン、ジメタクリル酸エチレングリコール、フルオレセインＯ，Ｏ’−ジメタクリレート、ジメタクリル酸グリセロール、ビスフェノールＡエトキシレートジメタクリレート、ビスフェノールＡグリセロレートジメタクリレート、ジメタクリル酸ジ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸ポリ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸ポリ（プロピレングリコール）、ジメタクリル酸テトラエチレングリコール、ジメタクリル酸トリ（エチレングリコール）、ジメタクリル酸トリエチレングリコール、ポリ（メタクリル酸ラウリル−ｃｏ−ジメタクリル酸エチレングリコール）、およびポリ（メタクリル酸メチル−ｃｏ−ジメタクリル酸エチレングリコール）からなる群から選択される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
シクロデキストリンが、α−もしくはβ−シクロデキストリン、またはその組合せである、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程ａの混合物が重合開始剤をさらに含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
三次元ネットワークの基礎フレームワークとシクロデキストリンとの反応が、アルカリ性シクロデキストリン溶液に基礎フレームワークを浸漬することによるものである、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含んでなる、コンタクトレンズ。
【請求項１７】
眼科疾患の治療または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含んでなる、または請求項１６に記載のコンタクトレンズを含んでなる、薬剤。
【請求項１８】
眼科疾患が眼の乾燥である、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
眼の乾燥が眼乾燥症候群に起因する、請求項１８に記載の薬剤。
【請求項２０】
眼の乾燥がコンタクトレンズの使用に起因する、請求項１８に記載の薬剤。
【国際調査報告】
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