(57)【要約】  本開示は、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーとの共結晶、それを含む組成物、並びに精神神経疾患（例えば統合失調症、精神異常、抑うつ障害、自殺念慮および／または行動、強迫性障害またはアルツハイマー病）を治療するおよび／またはリスクを低減するためのそれの使用を提供する。当該共結晶を調製するための方法も提供する。2020507567.tif 000052【選択図】なし
2020507567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換グリシン化合物とコホーマーとの共結晶であって、前記コホーマーが式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020507567.tif 000044
〔ここで
ＡとＢは独立にＯＨまたはＨであり；
ＷはＯまたはＮＨであり；
ＸはＨであるかまたは存在せず；
ＹはＣ＝ＯまたはＣＲ1Ｒ2であり、ここでＲ1とＲ2は独立にＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され；
ＺはＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3であり、ここで−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3のＣ原子は(Ｒ)−配置にあり、そしてＲ3はＨまたはアルキルであり；
【化２】
2020507567.tif 000045
はＣ2−Ｃ1またはＣ2＝Ｃ1であり、ここでＣ1とＣ2はSP3またはSP2配位にあり；そしてＸが存在せずかつＲ1かＲ2のいずれかが存在しない場合、ＹとＷは単結合により結合することができる〕
であり、前記置換グリシン化合物と前記コホーマー間の分子比が6：1〜1：1の範囲である共結晶。
【請求項２】
前記置換グリシンがＮ−メチルグリシン、Ｎ−ジメチルグリシンまたはＮ−トリメチルグリシンである、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
前記コホーマーが式（ＩＡ）の化合物：
【化３】
2020507567.tif 000046
（ここで
【化４】
2020507567.tif 000047
およびＺは請求項１に定義した通りである）
である、請求項１または２に記載の共結晶。
【請求項４】
前記コホーマーが酒石酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項５】
前記置換グリシン化合物がＮ−メチルグリシンである、請求項４に記載の共結晶。
【請求項６】
前記コホーマーがＤ−酒石酸であり、そして所望により前記共結晶が実質的に図２に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンと、約139℃の融点に相当する発熱ピークを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項７】
前記コホーマーがＬ−酒石酸であり、そして所望により前記共結晶が実質的に図６に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンと、約138℃の融点に相当する発熱ピークを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項８】
前記コホーマーがＤＬ−酒石酸であり、そして所望により前記共結晶が実質的に図10に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンと、約120℃の融点に相当する発熱ピークを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項９】
前記共結晶中のＮ−メチルグリシン対酒石酸との間の分子比が3：1〜1：1である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１０】
前記共結晶中のＮ−メチルグリシン対酒石酸との間の分子比が2：1または1：1である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１１】
前記コホーマーが式（ＩＢ）の化合物：
【化５】
2020507567.tif 000048
（ここで
【化６】
2020507567.tif 000049
Ａ、Ｂ、Ｗ、ＸおよびＺは請求項１に定義された通りである）
である、請求項１または２に記載の共結晶。
【請求項１２】
前記
【化７】
2020507567.tif 000050
がＣ2＝Ｃ1であり、ＡとＢが各々独立にＨであり、ＷがＯであり、そしてＸがＨである、請求項１１に記載の共結晶。
【請求項１３】
前記置換グリシンがＮ−メチルグリシンである、請求項１１または請求項１２に記載の共結晶。
【請求項１４】
前記コホーマーがフマル酸である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１５】
前記置換グリシンとコホーマーとの間の分子比が6：1、3：1、2：1または1：1である、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１６】
前記置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、前記共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が1：1であり、そして前記共結晶が実質的に図20に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項１７】
前記置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、前記共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が2：1であり、そして前記共結晶が実質的に図21に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項１８】
前記置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、前記共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が3：1であり、そして前記共結晶が実質的に図22に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項１９】
前記置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、前記共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が6：1であり、そして前記共結晶が実質的に図23に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項２０】
前記コホーマーが式（ＩＣ）の化合物：
【化８】
2020507567.tif 000051
であり、ここでＺは請求項１に定義された通りである、請求項１または２に記載の共結晶。
【請求項２１】
Ｚが−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3であり、その中のＣ原子は(Ｒ)−配置にあり、そしてＲ3はＨまたはアルキルである、請求項２０に記載の共結晶。
【請求項２２】
Ｒ3が−ＯＨで置換されたＣ1-3アルキルである、請求項２１に記載の共結晶。
【請求項２３】
前記コホーマーがエリソルビン酸である、請求項２２に記載の共結晶。
【請求項２４】
前記置換グリシンがＮ−メチルグリシンである、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項２５】
前記共結晶中の置換グリシンとコホーマー間の分子比が1：1である、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の共結晶の有効量と担体とを含む組成物。
【請求項２７】
前記組成物が医薬組成物、栄養補給組成物、健康食品または医療用食品である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
対象における精神神経疾患を治療するまたはリスクを低減するために用いられる組成物であって、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の共結晶または請求項２６もしくは請求項２７の組成物の治療有効量を含む組成物。
【請求項２９】
前記精神神経疾患が、統合失調症、精神異常、アルツハイマー病、認知症、前頭側頭型認知症、軽度認知障害、良性健忘症、閉塞性頭部外傷、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、チック障害、小児学習障害、月経前症候群、抑うつ、自殺念慮および／または自殺行動、気分変調性障害、双極性障害、不安症、外傷後ストレス障害、慢性疼痛、摂食障害、嗜癖障害、パーソナリティ障害、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋委縮性側索硬化症から成る群より選択される、請求項２８に記載の使用のための組成物。
【請求項３０】
対象における精神神経疾患を治療するためまたはリスクを低減するための医薬を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の共結晶の治療有効量の使用。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の共結晶の調製方法であって、
(i) 置換グリシン化合物とコホーマーを溶媒中で約40〜110℃の温度で混合して飽和溶液を形成させ、ここで前記置換グリシン化合物とコホーマーが10：1〜1：10の分子比であり；
(ii) 該溶液を約40〜110℃の温度で１〜10時間更に加熱し；
(iii) 該溶液を約４〜30℃の温度に10〜36時間冷却して共結晶の形成を可能にし；そして
(iv)(iii)で形成された共結晶を回収する
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2017年２月１３日出願の米国非仮出願第15/430,750号に対する優先権を主張し、その出願は参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
共結晶は、少なくとも１つの医薬物質（例えば活性成分）と少なくとも１つのコホーマー（Coformer）とを含み、それらが超分子シントンにより一緒に抱合される、均一多成分系である。薬用共結晶は、医薬物質の潜在的に有利な物理化学的特性、例えば、溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ、物理的および／または化学的安定性、流動性、吸湿性、加工可能性等の改善に共結晶が貢献するという理由で、相当な関心を集めている。更に、医薬物質の吸湿性を最小限に抑えることは、医薬品開発と製造における最も困難な作業の１つでありうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
共結晶の開発段階で、特定の医薬物質の薬用共結晶を製造するのに適当なコホーマーは、通常は試行錯誤的なアプローチによって同定される。よって、望ましい薬用共結晶を製造するための医薬物質にとって適当なコホーマーの選択と、該医薬物質とコホーマーとの比の選択、並びにそのような共結晶を製造する方法が、特定の医薬物質のための薬剤共結晶を製造する上での主な課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、少なくとも一部は、適当な置換グリシン化合物：コホーマー比（例えば1：1、2：1、3：1、または6：1）を有する、置換グリシン化合物（例えばＮ−メチルグリシン）の望ましい共結晶を製造するための適当なコホーマー（例えば酒石酸やフマル酸）の同定に基づく。そのような共結晶は、吸湿性、加工可能性および水溶解性といった予想外の改善された性質を呈する。
【０００５】
従って、本明細書には、置換グリシン化合物とコホーマーの共結晶であって、ここで前記コホーマーが本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物である共結晶、そのような共結晶を含む組成物とキット、そのような共結晶の製造方法、並びに神経精神病疾患（例えば統合失調症、精神異常、疼痛またはアルツハイマー病）を治療するおよび／またはリスクを低減するための該共結晶の使用が提供される。
【０００６】
一態様では、本開示は、置換グリシン化合物（例えばＮ−メチルグリシン、Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−トリメチルグリシン等）とコホーマーとの共結晶であって、該コホーマーが式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2020507567.tif 000003
【０００８】
〔ここで
ＡとＢは独立にＯＨまたはＨであり；
ＷはＯまたはＮＨであり；
ＸはＨであるか存在せず；
ＹはＣ＝ＯまたはＣＲ1Ｒ2であり、ここでＲ1とＲ2は独立にＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され；
ＺはＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3であり、ここで−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3のＣ原子は(Ｒ)−配置にあり、そしてＲ3はＨまたはアルキルであり；そして
【０００９】
【化２】
2020507567.tif 000004
【００１０】
はＣ2−Ｃ1またはＣ2＝Ｃ1であり、ここでＣ1とＣ2は各々SP3またはSP2配位にあり；そしてＸが存在せずかつＲ1かＲ2のいずれかが存在しない場合、ＹとＷは単結合により結合することができる〕
である共結晶を提供する。本明細書に記載の共結晶における置換グリシンとコホーマー間の分子比は、6：1〜1：5、例えば6：1〜1：1の範囲であることができる。
【００１１】
【化３】
2020507567.tif 000005
【００１２】
がＣ2−Ｃ1である時、共結晶中の置換グリシンとコホーマー間の分子比は1：1〜1：5の範囲であることができる。
【００１３】
一態様では、本開示は置換グリシン化合物とコホーマーとの共結晶であって、ここで該コホーマーが式（Ｉ）の化合物：
【００１４】
【化４】
2020507567.tif 000006
【００１５】
〔ここで
ＡとＢは各々独立にＯＨまたはＨであり；
ＷはＯまたはＮＨであり；
ＸはＨであるか存在せず；
ＹはＣ＝ＯまたはＣＲ1Ｒ2であり、ここでＲ1とＲ2は独立にＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され；
ＺはＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3であり、ここで−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3のＣ原子は(Ｒ)−配置にあり、そしてＲ3はＨまたはアルキルであり；
【００１６】
【化５】
2020507567.tif 000007
【００１７】
はＣ2−Ｃ1またはＣ2＝Ｃ1であり、ここでＣ1とＣ2はSP3またはSP2配位にあり；そしてＸが存在せずかつＲ1かＲ2のいずれかが存在しない場合、ＹとＷは単結合により結合することができる〕
である共結晶を提供し；
ここで該共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が6：1〜1：1の範囲内である。
ある実施形態では、式（Ｉ）のコホーマー化合物が式（ＩＡ）：
【００１８】
【化６】
2020507567.tif 000008
【００１９】
の化合物であり、ここで
【００２０】
【化７】
2020507567.tif 000009
【００２１】
およびＺは前に記載の通りである。ある例では、式（ＩＡ）の化合物が、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸またはＤＬ−酒石酸を含む、酒石酸：
【００２２】
【化８】
2020507567.tif 000010
【００２３】
である。ある例では、置換グリシンとコホーマー間の分子比が1：1または2：1であることができる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）のコホーマー化合物が、式（ＩＢ）：
【００２４】
【化９】
2020507567.tif 000011
【００２５】
の化合物であり、ここで
【００２６】
【化１０】
2020507567.tif 000012
【００２７】
、Ａ、Ｂ、Ｗ、ＸおよびＺは前に定義された通りである。ある例では、
【００２８】
【化１１】
2020507567.tif 000013
【００２９】
がＣ2＝Ｃ1であることができ；Ａ、Ｂまたはその両方が水素であることができ；ＷがＯであることができ；そして／またはＸがＨであることができる。一例では、式IIの化合物はフマル酸：
【００３０】
【化１２】
2020507567.tif 000014
【００３１】
である。ある例では、置換グリシンとコホーマー間の分子比が1：2〜6：1の範囲（例えば1：1、2：1、3：1または6：1）であることができる。ある例では、置換グリシンとコホーマー間の分子比が6：1〜1：1の範囲であることができる。ある例では、置換グリシンとコホーマー間の分子比が3：1〜1：1の範囲であることができる。ある例では、置換グリシンとコホーマー間の分子比が2：1〜1：1の範囲であることができる。ある例では、置換グリシンとコホーマー間の分子比が2：1または1：1である。ある例では、置換グリシンとコホーマー間の分子比が6：1、3：1、2：1、または1：1である。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）のコホーマー化合物が、式（ＩＣ）：
【００３２】
【化１３】
2020507567.tif 000015
【００３３】
の化合物であり、ここでＣ1、Ｃ2およびＺは前に記載の通りである。ある実施形態では、Ｚが−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3であり、その中のＣ原子は（Ｒ）−配置にあり、そしてＲ3はＨまたはアルキル（例えばＯＨにより置換されたアルキル、例えばＣＨ２ＯＨ）である。一例では、式（ＩＣ）の化合物はエリソルビン酸である：
【００３４】
【化１４】
2020507567.tif 000016
【００３５】
ある例では、置換グリシンとコホーマー間の分子比が1：1であることができる。
本明細書に記載の共結晶のいずれにおいても、置換グリシン化合物はＮ−メチルグリシン（別名サルコシン）、Ｎ−ジメチルグリシンまたはＮ−トリメチルグリシンであることができる。ある例では、置換グリシン化合物はＮ−メチルグリシンであることができる。
【００３６】
本明細書に記載の共結晶の特定例においては、
(i) 置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、コホーマーがＤ−酒石酸であり、共結晶中のＮ−メチルグリシンとＤ−酒石酸との比が1：1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図２に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンと、約139℃の融点に相当する吸熱ピークを有する；
(ii) 置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、コホーマーがＬ−酒石酸であり、共結晶中のＮ−メチルグリシンとＬ−酒石酸との比が1：1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図６に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンと、約138℃の融点に相当する吸熱ピークを有する；
(iii) 置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、コホーマーがＤＬ−酒石酸であり、共結晶中のＮ−メチルグリシンとＤＬ−酒石酸との比が1：1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図10に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンと、約120℃の融点に相当する吸熱ピークを有する；
【００３７】
(iv) 置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、コホーマーがフマル酸であり、共結晶中のＮ−メチルグリシンとフマル酸との比が1：1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図20に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する；
(v) 置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、コホーマーがフマル酸であり、共結晶中のＮ−メチルグリシンとフマル酸との比が2：1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図21に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する；
(vi) 置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、コホーマーがフマル酸であり、共結晶中のＮ−メチルグリシンとフマル酸との比が3：1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図22に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する；または
(vii) 置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、コホーマーがフマル酸であり、共結晶中のＮ−メチルグリシンとフマル酸との比が6：1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図23に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３８】
ある例では、共結晶であって、置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、ここで共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が1：1であり、そして共結晶が実質的に図20に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。ある例では、共結晶であって、置換グリシンがＮ−メチルグリシンであり、ここで共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が2：1であり、そして共結晶が実質的に図21に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。ある例では、共結晶であって、置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が3：1であり、そして共結晶が実質的に図22に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。ある例では、共結晶であって、置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が6：1であり、そして共結晶が実質的に図23に描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、本明細書中に記載の１以上の共結晶の有効量と担体とを含む組成物を提供する。ある実施形態では、本明細書に記載の組成物が医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。ある実施形態では、本明細書に記載の組成物が栄養補給用組成物である。ある実施形態では、本明細書に記載の組成物が健康食品である。ある実施形態では、本明細書に記載の組成物が医療食品である。本明細書に記載の組成物はいずれも、有効量の本明細書に記載の共結晶を含む。前記有効量は、治療的有効量または予防的有効量でありうる。
【００４０】
別の観点では、本開示は精神神経疾患〔すなわち、中枢神経系（CNS)障害、例えば統合失調症、精神異常、抑うつ、自殺念慮および／または行動、疼痛、アルツハイマー病、または認知症〕を治療するおよび／またはリスクを低減する方法であって、処置が必要な対象にいずれかの本発明組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。別の観点では、本開示は、例えば肥満、高血圧、糖代謝または脂質代謝疾患を治療するおよび／またはリスクを低減する方法であって、処置が必要な対象に本発明組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
標的とする精神神経疾患としては、限定されないが、統合失調症、精神異常、アルツハイマー病、認知症、前頭側頭型認知症、軽度認知障害、良性健忘症、閉塞性頭部外傷、自閉症スペクトラム障害（例えばアスペルガー障害）、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、チック障害、小児学習障害、月経前症候群、抑うつ、自殺念慮および／または自殺行動、気分変調性障害、双極性障害、不安症、外傷後ストレス障害、慢性疼痛、摂食障害、嗜癖障害、パーソナリティ障害、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋委縮性側索硬化症が挙げられる。
【００４２】
標的とする糖代謝または脂質代謝障害としては、限定されないが、肥満、高血圧、糖尿病、高コレステロール血症、または高脂血症が挙げられる。
【００４３】
本明細書に記載の治療法のいずれにおいても、処置される対象は哺乳類（例えばヒトまたは非ヒト哺乳類）であることができる。例えば、対象は、本明細書に記載のような標的疾患を有するかまたは有する疑いのあるヒト患者である。
【００４４】
本開示の別の観点は、本明細書に記載の共結晶またはその組成物が中に入っている容器を含むキットに関する。本明細書に記載のキットは、１回量または複数回量の共結晶または組成物を含んでもよい。該キットは本開示の方法に有用である。ある実施形態では、該キットは共結晶または組成物を使用するための指示書を更に含む。
【００４５】
更に別の態様では、本開示は、本明細書に記載のような精神神経疾患または糖もしくは脂質代謝障害を治療するおよび／またはリスクを低減するのに用いられる、および／または標的疾患を治療するのに用いられる医薬を製造するために用いられる、本明細書に記載の共結晶と組成物を提供する。ある例では、対象において精神神経疾患を治療するおよび／またはリスクを低減するのに用いられる組成物が提供され、ここで該組成物は治療的有効量の本発明の共結晶を含む。ある例では、精神神経疾患を治療するまたはリスクを低減するのに用いられる医薬を製造するための、治療的有効量の本発明の共結晶および組成物の使用が提供される。
【００４６】
本開示の１以上の態様の詳細は下記に提供される。本開示の別の特徴、目的および利点は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲から明らかであろう。
〔定義〕
【００４７】
特定の官能基と化学用語の定義は下記に詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 第75版（本の見返し）に従って特定され、そして特定の官能基は一般に本明細書に記載の通りに定義される。その上、有機化学の一般理論、並びに特定の官能基と反応性については、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith & March, March's Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示はいかなる形でも本明細書に記載の置換基の典型例により限定されるものではない。
【００４８】
本明細書に記載の化合物は１以上の不斉中心を有することができ、よって、様々な異性体形、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形で存在しうる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形で存在することができ、あるいは、立体異性体の混合物の形、例えばラセミ混合物の形、および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物の形であることができる。異性体は、当業者に周知の方法、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）、およびキラル塩の形成と晶出により、混合物から単離することができ；あるいは好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques他、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen他、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);および Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本開示は更に、別の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは種々の異性体の混合物としての、本発明の化合物を包含する。
【００４９】
数値に一定範囲が列挙されるとき、それは各々の数値とその範囲内の部分的範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ1-6」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ1-6、Ｃ1-5、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-5、Ｃ2-4、Ｃ2-3、Ｃ3-6、Ｃ3-5、Ｃ3-4、Ｃ4-6、Ｃ4-5、およびＣ5-6を包含するつもりである。
【００５０】
用語「脂肪族」は、飽和と不飽和の両方の直鎖状（すなわち非分枝状）、分枝状、非環式、環式または多環式の脂肪族炭化水素を包含し、これらは場合により１以上の官能基で置換されてよい。当業者により理解されるように、「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を包含するが、それらに限定されないことを意図する。従って、用語「アルキル」は、直鎖状、分枝状および環状アルキル基を含む。同様な規定が「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般的な用語に適用される。更に、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換された基と非置換の基の両方を包含する。ある態様では、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝状または非分枝状）を示すために用いられる。
【００５１】
ある実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。ある別の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が１〜10個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が１〜４個の炭素原子を含む。例示的な脂肪族基としては、例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、−CH2−シクロブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、−CH2−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシル、シクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシル基等が挙げられ、それらは同様に、１または複数の置換基を有してもよい。アルケニル基としては、限定されないが、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられる。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等が挙げられる。
【００５２】
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝状飽和炭化水素基（「Ｃ1-10アルキル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ1-9アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ1-8アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ1-7アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ1-6アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ1-5アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ1-4アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ1-3アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ1-2アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ1アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ2-6アルキル」）。Ｃ1-6アルキル基の例は、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ4）（例えば、ｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ5）（例えば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ6）（例えば、ｎ−ヘキシル）である。アルキル基の更なる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ7）、ｎ−オクチル（Ｃ8）等が挙げられる。特に断わらない限り、アルキル基の各例は、１個の以上の置換基（例えばＦなどのハロゲンまたは-OH）により独立に置換されない（「非置換アルキル」）または置換される（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は非置換のＣ1-10アルキル（例えば非置換Ｃ1-6アルキル、例えば-CH3）である。特定の実施形態では、アルキル基は置換Ｃ1-10アルキル（例えば置換Ｃ1-6アルキルまたは置換Ｃ1-3アルキル、例えば-CF3または-CH2OH）である。
【００５３】
「アルケニル」は、２〜20個の炭素原子、１個以上の炭素−炭素二重結合を含むが三重結合は１つも含まない直鎖または分枝状炭化水素基（「Ｃ2-20アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜10個の炭素原子を有する（「Ｃ2-10アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ2-9アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ2-8アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ2-7アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する「（Ｃ2-6アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ2-5アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ2-4アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ2-3アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ2アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、分子内（例えば２−ブテニルのように）または末端（例えば１−ブテニルのように）であってもよい。Ｃ2-4アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ2）、１−プロペニル（Ｃ3）、２−プロペニル（Ｃ3）、１−ブテニル（Ｃ4）、２−ブテニル（Ｃ4）、ブタジエニル（Ｃ4）等が挙げられる。Ｃ2-6アルケニル基の例としては、前述のＣ2-4アルケニル基、並びにペンテニル（Ｃ5）、ペンタジエニル（Ｃ5）、ヘキセニル（Ｃ6）等が挙げられる。アルケニル基の追加の例には、ヘプテニル（Ｃ7）、オクテニル（Ｃ8）、オクタトリエニル（Ｃ8）、などが挙げられる。特に断わらない限り、アルケニル基の各例は独立に、場合により置換されてもよく、すなわち、１つ以上の置換基により置換されていない（「非置換アルケニル」）または置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、アルケニル基は非置換Ｃ2-10アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は置換Ｃ2-10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3または
【００５４】
【化１５】
2020507567.tif 000017
【００５５】
）は（Ｅ）または（Ｚ）−二重結合であることができる。
【００５６】
「アルキニル」は、２〜20個の炭素原子、１個以上の炭素−炭素三重結合、および場合により１個以上の二重結合を有する直鎖または分枝状炭化水素基（「Ｃ2-20アルキニル」）を指す。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２〜10個の炭素原子を有する（「Ｃ2-10アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ2-9アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ2-8アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ2-7アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ2-6アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ2-5アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ2-4アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ2-3アルキニル」）。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ2アルキニル」）。１個以上の炭素−炭素三重結合は、分子内（例えば２−ブチニルのように）または末端（例えば１−ブチニルのように）であってもよい。Ｃ2-4アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ2）、１−プロピニル（Ｃ3）、２−プロピニル（Ｃ3）、１−ブチニル（Ｃ4）、２−ブチニル（Ｃ4）等が挙げられる。Ｃ2-6アルキニル基の例としては、上述したＣ2-4アルキニル基並びにペンチニル（Ｃ5）、ヘキシニル（Ｃ6）等が挙げられる。アルキニル基の追加の例は、ヘプチニル（Ｃ7）、オクチニル（Ｃ8）等である。特に断らない限り、アルキニル基の各例は、独立に、場合により１つ以上の置換基により置換されており、すなわち、置換されていない（「非置換アルキニル」）かまたは置換されている（「置換アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は非置換Ｃ2-10アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は置換Ｃ2-10アルキニルである。
【００５７】
「カルボシクリル」または「炭素環」は、非芳香族環系中に３〜10個の環炭素原子と０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基（「Ｃ3-10カルボシクリル」）を指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-8カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-6カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-6カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は５〜10個の環炭素原子を有する（「Ｃ5-10カルボシクリル」）。典型的なＣ3-6カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ3）、シクロプロペニル（Ｃ3）、シクロブチル（Ｃ4）、シクロブテニル（Ｃ4）、シクロペンチル（Ｃ5）、シクロペンテニル（Ｃ5）、シクロヘキシル（Ｃ6）、シクロヘキセニル（Ｃ6）、シクロヘキサジエニル（Ｃ6）等が挙げられる。典型的なＣ3-8カルボシクリル基としては、限定されないが、上述したＣ3-6カルボシクリル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ7）、シクロヘプテニル（Ｃ7）、シクロヘプタジエニル（Ｃ7）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ7）、シクロオクチル（Ｃ8）、シクロオクテニル（Ｃ8）、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル（Ｃ7）、ビシクロ[2.2.2]オクタニル（Ｃ8）等が挙げられる。例示的なＣ3-10カルボシクリル基としては、限定されないが、上述したＣ3-8カルボシクリル基並びにシクロノニル（Ｃ9）、シクロノネニル（Ｃ9）、シクロデシル（Ｃ10）、シクロデセニル（Ｃ10）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ9）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ10）、スピロ[4.5]デカニル（Ｃ10）等が挙げられる。上記例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は単環（「単環式カルボシクリル」）であるかまたは縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環系（「二環式カルボシクリル」）を含み、そして飽和であるかまたは部分的に不飽和であることができる。「カルボシクリル」は、上記に定義したような炭素環が１個以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合されている環系を含み、ここで付着点は炭素環上であり、そしてそのような場合、炭素の数は炭素環系中の炭素の数を表し続ける。特に断らない限り、各場合のカルボシクリル基は独立に、場合により１つ以上の置換基により置換されており、すなわち置換されていない（「非置換カルボシクリル」）かまたは置換されている（「置換カルボシクリル」）である。特定の実施形態では、カルボシクリル基は非置換Ｃ3-10カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換3-10カルボシクリルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜10個の炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基（「Ｃ3-10シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-8シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-6シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ5-6シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜10個の環炭素原子を有する（「Ｃ5-10シクロアルキル」）。Ｃ5-6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ5）とシクロヘキシル（Ｃ6）を含む。Ｃ3-6シクロアルキル基の例は、上述したＣ5-6シクロアルキル基並びにシクロプロピル（Ｃ3）とシクロブチル（Ｃ4）を含む。Ｃ3-8シクロアルキル基の例は、上述したＣ3-6シクロアルキル基並びにシクロヘプチル（Ｃ7）とシクロオクチル（Ｃ8）を含む。特に断わらない限り、シクロアルキル基の各例は、場合により１個の以上の置換基で置換されていない（「非置換シクロアルキル」）かまたは置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、シクロアルキル基は非置換Ｃ3-10シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は置換Ｃ3-10シクロアルキルである。
【００５９】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子と１〜４個のヘテロ原子を有する３〜10員の非芳香族環系を指し、ここで各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「3〜10員のヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、付着点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）のいずれかであることができ、飽和であっても部分的不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環の中に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」は、上記で定義したような複素環が１個以上のカルボシクリル基と縮合されており、ここで付着点は炭素環上か複素環上のいずれかであり、または上記で定義したような複素環が１個以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合されており、ここで付着点は複素環上であり、そしてそのような場合、環構成員の数は複素環系の中の環構成員の数を表したままである。特に断らない限り、各場合のヘテロシクリルは独立に、場合により１個以上の置換基により置換されてよく、すなわち置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）かまたは置換される（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜10員の非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜10員の置換ヘテロシクリルである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜10員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜10員のヘテロシクリル」）。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択された１個の環ヘテロ原子を有する。
【００６１】
１個のヘテロ原子を含む典型的な３員ヘテロシクリル基は、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニルを含む。１個のヘテロ原子を含む典型的な４員ヘテロシクリル基は、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを含む。１個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロシクリル基は、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２,５−ジオンを包含する。２個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロシクリル基は、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを含む。３個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロシクリル基は、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルを包含する。１個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロシクリル基は、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルを包含する。２個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロシクリル基は、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルを含む。２個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロシクリル基は、限定されないが、トリアジナニルを含む。１個のヘテロ原子を含む典型的な７員のヘテロシクリル基は、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを包含する。１個のヘテロ原子を含む典型的な８員のヘテロシクリル基は、限定されないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを含む。Ｃ6アリール環に縮合された典型的な５員ヘテロシクリル基（５，６−二環式複素環とも称する）は、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル等を含む。アリール環に縮合した典型的な６員ヘテロシクリル基（６，６−二環式複素環とも称する）は、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００６２】
「アリール」は、芳香族環系中に６〜14個の環炭素原子と０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば二環式または三環式）４ｎ＋２の芳香族環系（例えば環状に配列した６、10または14個のπ電子を共有する）の基を指す（「Ｃ6-14アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ6アリール」、例えばフェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は10個の環炭素原子を有する（「Ｃ10アリール」、例えばナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は14個の環炭素原子を有する（「Ｃ14アリール」、例えばアントラシル）。「アリール」はまた、上記に定義したアリール環が１個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されている環系も包含し、ここで付着の残基または付着点はアリール環上であり、そしてそのような場合には、炭素原子の数がアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。特に断らない限り、各例のアリール基は独立に、場合により１個以上の置換基で置換されてよく、すなわち置換されていない（「非置換アリール」）かまたは置換されている（「置換アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は非置換Ｃ6-14アリールである。特定の実施形態では、アリール基は置換Ｃ6-14アリールである。
【００６３】
「置換グリシン化合物」とは、式IIの化合物を指す：
【００６４】
【化１６】
2020507567.tif 000018
【００６５】
（ここでＲ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）。特定の実施形態にでは、式II中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が独立に存在しない。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれか１つが存在しない。特定の実施形態では、式II中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の全てが存在し、そして窒素が正に帯電している。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの１つがＣ1-6アルキル（例えば非置換Ｃ1-6アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの１つが非置換Ｃ1-3アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの１つが存在しない。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの１つが非置換Ｃ1-3アルキルであり、そしてＲ1、Ｒ2およびＲ3のうちの１つが水素である。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの２つがＣ1-6アルキル（例えば非置換Ｃ1-6アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの２つがＣ1-6アルキル（例えば非置換Ｃ1-6アルキル）であり、そしてＲ1、Ｒ2およびＲ3の他の１つが水素である。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つ全部が各々Ｃ1-6アルキル（例えば非置換Ｃ1-6アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つ全部が各々非置換Ｃ1-3アルキルである。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ3が存在しない。特定の実施形態では、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が非置換Ｃ1-3アルキルであり、そしてＲ3が存在しない。特定の実施形態では、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が非置換のメチルであり、そしてＲ3が存在しない。特定の実施形態では、Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3が存在しない。特定の実施形態では、Ｒ1が非置換Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3が存在しない。特定の実施形態では、Ｒ1が非置換のメチルであり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3が存在しない。特定の実施形態では、Ｒ1が存在せず、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3がＣ1-6アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ1が存在せず、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3が非置換Ｃ1-6アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ1が存在せず、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3が非置換のメチルである。
【００６８】
特定の実施形態では、置換グリシン化合物が
【００６９】
【化１７】
2020507567.tif 000019
【００７０】
（Ｎ−メチルグリシン、別名サルコシン）、
【００７１】
【化１８】
2020507567.tif 000020
【００７２】
（Ｎ−ジメチルグリシン）、または
【００７３】
【化１９】
2020507567.tif 000021
【００７４】
（Ｎ−トリメチルグリシン）
である。
【００７５】
２価の架橋基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、接尾辞「−エン」を用いて呼称され、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンを指す。
【００７６】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールのサブセットであり、場合により置換されるアリール基で置換されることがある、場合により置換されてよいアルキル基を指す。特定の実施形態において、アラルキルは、場合により置換されるベンジルである。特定の実施形態では、アラルキルはベンジルである。特定の実施形態では、アラルキルは場合により置換されるフェネチルである。特定の実施形態では、アラルキルはフェネチルである。
【００７７】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜10員の単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば環状の配列で６個または10個のπ電子を共有している）の基を指し、ここで各ヘテロ原子は、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜10員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、付着点は原子価が許す限り炭素または窒素原子である。ヘテロアリール二環系は、一方または両方の環上に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上記で定義したヘテロアリール環が１個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されている環系を含み、ここで付着点はヘテロアリール環上にあり、そしてそのような場合、環構成員の数は、ヘテロアリール環系中の環構成員の数を示し続ける。「ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合されている環系を含み、ここで付着点はアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかであり、そしてそのような場合、環構成員の数は縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環構成員の数を示し続ける。二環式ヘテロアリール基は、１個の環がヘテロ原子を含まず（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾイル等）、付着点がいずれか一方の環上、すなわちヘテロ原子を有している環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば５−インドリル）のいずれかの上にある。
【００７８】
幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜10員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は個別に窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜10員ヘテロアリール」）。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜６員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。幾つかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜３個の環ヘテロ原子を有する。幾つかの態様では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有する。幾つかの態様では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択された１個の環ヘテロ原子を有する。特に断らない限り、ヘテロアリール基の各例は独立に、場合により置換されてよく、すなわち置換されていない（「非置換ヘテロアリール」）かまたは置換されている（「置換ヘテロアリール」）。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は非置換５〜14員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は置換５〜14員ヘテロアリールである。
【００７９】
１個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む典型的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む典型的な６員ヘテロアリール基は、限定されないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む典型的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。典型的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。典型的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
【００８０】
「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分不飽和」環系は、更に、複数の不飽和部位を有する環を包含するものであるが、芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図しない。同様に、「飽和」は二重結合または三重結合を含まない基を指し、すなわち全て単結合を含む基である。
【００８１】
明らかに異なって示されない限り、本明細書中に記載の原子、構成成分または基は、原子価が許す限り、非置換であっても置換されてもよい。用語「場合により置換される」とは、置換または非置換を指す。
【００８２】
明らかに異なって示されない限り、基は場合により置換されることがある。用語「場合により置換される」とは、置換または非置換を指す。いくつかの実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、場合により置換される（例えば「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「場合により」という用語が前に付けられているかどうかに関わらず、用語「置換」とは、１つの基（例えば炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素原子が、許容される置換基、例えば置換されると安定な化合物を生じるような置換基、例えば自発的に転位、環化、脱離または他の反応による等の変換を受けない化合物を生じるような置換基で、置換されることを意味する。異なって指摘されない限り、「置換」された基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、そして任意の与えられた構造の中の複数の位置が置換される場合には、その置換基は各位置で同じであっても異なってもよい。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基による置換を包含し、安定な化合物の形成をもたらすような本明細書に記載の置換基の全てを包含するものである。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるそのような組み合わせを企図する。本開示の目的上、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／または、該ヘテロ原子の原子価を満たしかつ安定な成分の形成をもたらすような本明細書に記載の任意の適当な置換基を有することができる。特定の実施形態において、置換基は炭素原子置換基である。特定の実施形態では、置換基は酸素原子置換基である。特定の実施形態では、置換基は窒素原子置換基である。特定の実施形態では、置換基は硫黄原子置換基である。
【００８３】
典型的な炭素原子置換基としては、限定されないが、ハロゲン、
【００８４】
【化２０】
2020507567.tif 000022
【００８５】
Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜14員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜14員ヘテロアリールが挙げられる。ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０，１，２，３，４または５個のＲdd基で置換され；そしてＸ-は対イオンであり；
または同一炭素原子上に結合した２つの水素原子が、=O, =S,=NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=0)2Raa, =NRbb または =NORcc基で置き換えられ；
各場合のＲaaが独立に、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜14員のヘテロシクリル、Ｃ6-14アリールおよび５〜14員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲaa基が連結して３〜14員のヘテロシクリル環または５〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に０，１，２，３，４または５個のＲdd基で置換され；
【００８６】
各場合のＲbbは独立に、水素、-OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2RRaa, -S02Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc,  -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2,  -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜14員のヘテロシクリル、Ｃ6-14アリールおよび５〜14員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲbb基が連結して３〜14員のヘテロシクリル環または５〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に０，１，２，３，４または５個のＲdd基で置換され；ここでＸ-は対イオンであり；
各場合のＲccは独立に、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜14員のヘテロシクリル、Ｃ6-14アリールおよび５〜14員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲcc基が連結して３〜14員のヘテロシクリル環または５〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に０，１，２，３，４または５個のＲdd基で置換され；
【００８７】
各場合のＲddは独立に、-CN, -N02, -N3, -SO2H, −S03H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -C02H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OC02Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffS02Ree, −SO2N(Rff)2, -S02Ree, -S020Ree, -OS02Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3 -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(Ree)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2,Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜10員のヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に０，１，２，３，４または５個のＲgg基で置換され；または同一原子に結合した２つのＲdd置換基が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；ここでＸ-は対イオンであり；
各場合のＲeeは独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、Ｃ6-10アリール、３〜10員のヘテロシクリルおよび３〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に０，１，２，３，４または５個のＲgg基で置換され；そして
各場合のＲffは独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜10員のヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜10員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲff基が連結して３〜14員のヘテロシクリル環または５〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に０，１，２，３，４または５個のＲgg基で置換され；そして
【００８８】
各場合のＲggは独立に、ハロゲン、-CN, -N02, -N3, -SO2H, −S03H, -OH, -OC1-6アルキル, -ON(C1-6アルキル)2, -N(C1-6アルキル)2, -N(C1-6アルキル)3+X-, -NH(C1-6-アルキル)2+X-, -NH2(C1-6アルキル)+X-, -NH3+X-, -N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル), -N(OH)(C1-6アルキル), -NH(OH), -SH, -SC1-6アルキル, -SS(C1-6アルキル), -C(=O)(C1-6アルキル), -C02H, -CO2(C1-6アルキル), -OC(=O)(C1-6アルキル), -OC02(C1-6アルキル), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6アルキル)2, -OC(=O)NH(C1-6アルキル), -NHC(=O)N(C1-6アルキル), -N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル), -NHCO2(C1-6アルキル), -NHC(=O)N(C1-6アルキル)2, -NHC(=O)NH(C1-6アルキル), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6アルキル), -OC(=NH)(C1-6アルキル), -OC(=NH)OC1-6アルキル, -C(=NH)N(C1-6アルキル)2, -C(NH)NH(C1-6アルキル), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6アルキル)2, -OC(NH)NH(C1-6アルキル),-OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6アルキル)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6アルキル), −SO2N(C1-6アルキル)2, -S02NH(C1-6アルキル), -S02NH2, -S02C1-6アルキル, -SO2OC1-6アルキル, -OSO2C1-6アルキル, -SOC1-6アルキル, -Si(C1-6アルキル)3, -OSi(C1-6アルキル)3, -C(=S)N(C1-6アルキル)2, -C(=S)NH(C1-6アルキル), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6アルキル), -SC(=S)SC1-6アルキル, -SC(=S)SC1-6アルキル, -P(=O)(OC1-6アルキル)2, -P(=O)(C1-6アルキル)2, -OP(=O)(C1-6アルキル)2, -OP(=O)(OC1-6アルキル)2, Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、Ｃ6-10アリール、３〜10員のヘテロシクリル、５〜10員のヘテロアリールから選択され；または同一原子に結合した２つのＲgg置換基が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；ここでＸ-は対イオンである。
【００８９】
各場合のＲggは独立に、ハロゲン、-CN, -N02, -N3, -SO2H, −S03H, -OH, -OC1-6アルキル, -ON(C1-6アルキル)2, -N(C1-6アルキル)2, -N(C1-6アルキル)3+X-, -NH(C1-6-アルキル)2+X-, -NH2(C1-6アルキル)+X-, -NH3+X-, -N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル),-N(OH)(C1-6アルキル), -NH(OH), -SH, -SC1-6アルキル, -SS(C1-6アルキル), -C(=O)(C1-6アルキル), -C02H, -CO2(C1-6アルキル), -OC(=O)(C1-6アルキル), -OC02(C1-6アルキル), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6アルキル)2, -OC(=O)NH(C1-6アルキル), -NHC(=O)N(C1-6アルキル), -N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル), -NHCO2(C1-6アルキル), -NHC(=O)N(C1-6アルキル)2, -NHC(=O)NH(C1-6アルキル),-NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6アルキル), -OC(=NH)(C1-6アルキル), -OC(NH)NH(C1-6アルキル), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6アルキル)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6アルキル), −SO2N(C1-6アルキル)2, -S02NH(C1-6アルキル), -S02NH2, -S02C1-6アルキル, -SO2OC1-6アルキル, -OSO2C1-6アルキル, -SOC1-6アルキル, -Si(C1-6アルキル)3, -OSi(C1-6アルキル)3, -C(=S)N(C1-6アルキル)2, -C(=S)NH(C1-6アルキル), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6アルキル), -C(=S)SC1-6アルキル, -SC(=S)SC1-6アルキル, -P(=O)(OC1-6アルキル)2, -P(=O)(C1-6アルキル)2, -OP(=O)(C1-6アルキル)2, -OP(=O)(OC1-6アルキル)2, Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、Ｃ6-10アリール、３〜10員のヘテロシクリル、５〜10員のヘテロアリールから選択され；または同一原子に結合した２つのＲgg置換基が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；ここでＸ-は対イオンである。
【００９０】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的な中性を維持するために、正電荷の基と会合する負電荷をもつ基である。アニオン性対イオンは一価（すなわち１個の形式負電荷を含む）であってよい。アニオン性対イオンはまた、二価または三価のように、多価（すなわち、複数の形式負電荷を含む）であってもよい。典型的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えばF-, Cl-, Br-, I-）、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HSO4-、スルホン酸イオン（例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、10−カンファースルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホン酸、エタン−1−スルホン酸−2−スルホン酸イオンなど）、カルボン酸イオン（例えば酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸イオンなど）、BF4-、PF4-、PF6-、AsF6-、SbF6-、B [3,5-(CF3)2C6H3]4]-、BPh4-、Al(OC(CF3)3)4- 、およびカルボランアニオン（例えば、CB11H12-または(HCB11Me5Br6)- ）が挙げられる。多価であってもよい典型的な対イオンとしては、CO32-、HPO42-、PO43-、B4O72-、SO42-、S2O32-、カルボン酸アニオン（例えば酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸イオン等）、およびカルボランが挙げられる。
【００９１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、-F）、塩素（クロロ、-Cl）、臭素（ブロモ、-Br）、またはヨウ素（ヨード、-I）を指す。
【００９２】
「アシル」は、-C(=O)Raa, -CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa または-C(=S)SRaaからなる群より選択された基を指し、ここでRaaとRbbは前に定義した通りである。
【００９３】
窒素原子は、原子価が許す限り置換または非置換であることができ、そして、第一級、第二級、第三級および第四級窒素原子を含むことができる。典型的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2, -CN、-C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜14員のヘテロシクリル、Ｃ6-14アリール、および５〜14員のヘテロアリールが挙げられ、または１つの窒素原子に結合した２つのＲcc基が一緒になって３〜14員のヘテロシクリルまたは５〜14員のヘテロアリール環を形成し；ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に０，１，２，３，４または５個のＲdd基で置換され、そしてＲaa、Ｒbb、ＲccおよびＲddは上記に定義した通りである。
【００９４】
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも称する）である。窒素保護基としては、限定されないが、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, Ｃ1-10アルキル（例えばアラルキル）、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜14員ヘテロシクリル、Ｃ6-14アリール、および５〜14員のヘテロアリール基が挙げられ、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立に０，１，２，３，４または５個のＲdd基で置換され、そしてＲaa、Ｒbb、ＲccおよびＲddは上記に定義した通りである。窒素保護基は当業界で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中に詳細に記載されたものを含み、それは本明細書中に参考として組み入れられる。
【００９５】
例えば、アミド基のような窒素保護基（例えば-C(=O)Raa）としては、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p−フェニルベンズアミド、o−ニトロフェニルアセトアミド、o−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ′-ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（p−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（o−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（o−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（о-フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、o−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、о-ニトロベンズアミド、およびo−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００９６】
カルバメート基のような窒素保護基（例えば-C(=O)ORaa）としては、限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Fmoc）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−t-ブチル−[9−（10，10−ジオキソ−10，10，10，10−テトラヒドロチオキサンチル）]メチルカルバメート（DBD-Tmoc）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Phenoc）、2，2，2−トリクロロエチルカルバメート（ Troc）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Teoc）、２−フェニルエチルカルバメート（hZ）、１−（１−アダマンチル）−1−メチルエチルカルバメート（Adpoc）、1，1−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、1，1−ジメチル−2，2−ジブロモエチルカルバメート（DB-t-BOC）、1，1−ジメチル−2，2，2−トリクロロエチルカルバメート（TCBOC）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Bpoc）、１−（3，5−ジ−t-ブチルフェニル）−1−メチルエチルカルバメート（t-Bumeoc）、２−（２′−および４′−ピリジル）エチルカルバメート（Pyoc）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート（BOCまたはBoc）、１−アダマンチルカルバメート（Adoc）、ビニルカルバメート（Voc）、アリルカルバメート（Alloc）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ipaoc）、シンナミルカルバメート（Coc）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Noc）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Cbz）、p−メトキシベンジルカルバメート（Moz）、p−ニトロベンジルカルバメート、p−ブロモベンジルカルバメート、p−クロロベンジルカルバメート、2，4−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Msz）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（p−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、[２−（1，3−ジチアニル）]メチルカルバメート（Dmoc）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Mtpc）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Bmpc）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Peoc）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ppoc）、1，1−ジメチル−2−シアノエチルカルバメート、m−クロロ−p−アシルオキシベンジルカルバメート、p−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Tcroc）、m−ニトロフェニルカルバメート、3，5−ジメトキシベンジルカルバメート、о-ニトロベンジルカルバメート、3，4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（о−ニトロフェニル）メチルカルバメート、t−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p−デシルオキシベンジルカルバメート、2，2−ジメトキシアシルビニルカルバメート、o−(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1，1−ジメチル−3−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、1，1−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(２−ピリジル)メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p−（p′−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−1−（3，5−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（p−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、2，4，6−トリ−t−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および2，4，6−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【００９７】
スルホンアミド基のような窒素保護基（例えば-S(=O)2-Raa）としては、限定されないが、p−トルエンスルホンアミド（Ts）、ベンゼンスルホンアミド、2，3，6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド（Mtr）、2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Mtb）、2，6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド（Pme）、2，3，5，6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド（Mte）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Mbs）、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Mts）、2，6−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（iMds）、2，2，5，7，8−ペンタメチルクロマン−6−スルホンアミド（Pmc）、メタンスルホンアミド（Ms）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（SES）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（4′,8′−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（DNMBS）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００９８】
他の窒素保護基としては、限定されないが、フェノチアジニル−(10)−アシル誘導体、Ｎ′−p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ′−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、4，5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Dts）、Ｎ−2，3−ジフェニルマレイミド、Ｎ−2，5−ジメチルピロール、Ｎ−1，1，4，4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（STABASE）、5−置換1，3−ジメチル−1，3，5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1，3−ジベンジル−1，3，5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3，5−ジニトロ−4−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチルアミン（SEM）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（4−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−5−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Tr）、Ｎ−[（4−メトキシフェニル）ジフェニルメチル]アミン（MMTr）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（PhF）、Ｎ−2，7−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Fcm）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ′−オキシド、Ｎ−1，1−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−p−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−[(２−ピリジル)メシチル]メチレンアミン、Ｎ−(Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチレン)アミン、Ｎ，Ｎ′−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−p−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−5−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−(５−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−(5，5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−[フェニル(ペンタアシルクロミウムまたはタングステン)アシル]アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Dpp）、ジメチルチオホスフィンアミド（Mpt）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ppt）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、о-ニトロベンゼンスルフェンアミド（Nps）、2，4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3−ニトロピリジンスルフェンアミド（Npys）が挙げられる。
【００９９】
典型的な酸素原子置換基としては、限定されないが、-Raa、-C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3+X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2および-P(=O)(N(Rbb)2)2が挙げられ、ここでＸ-、Ｒaa、ＲbbおよびＲccは前に定義した通りである。
【０１００】
特定の実施形態では、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基とも称する）。酸素保護基は当業界で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中に詳細に記載されたものを含む（これは参考として本明細書に組み込まれる）。典型的な酸素保護基としては、限定されないが、メチル、t−ブチルオキシカルボニル（BOCまたはBoc）、メトキシメチル（MOM）、メチルチオメチル（MTM）、t−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（SMOM）、ベンジルオキシメチル（BOM）、p−メトキシベンジルオキシメチル（PMBM）、（4-メトキシフェノキシ）メチル（p-AOM）、グアヤコールメチル（GUM）、t−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（POM）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（MEM）、2，2，2−トリクロロエトキシメチル、ビス(２−クロロエトキシ)メチル、2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEMOR）、テトラヒドロピラニル（THP）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル（MTHP）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル（CTMP）、1，4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2，3，3a，4，5，6，7，7a−オクタヒドロ−7，8，8−トリメチル−4，7−メタノベンゾフラン−2−イル、１−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2，2，2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2，4−ジニトロフェニル、ベンジル（Bn）、p−メトキシベンジル、3，4−ジメトキシベンジル、о−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2，6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−ピコリル、4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、p,p′−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（p−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4′−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4, 4′,４″−トリス（4，5−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、4, 4′,４″−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、4, 4′,４″−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−（イミダゾール−1−イル）ビス（4′，4″−ジメトキシフェニル）メチル、1，1−ビス（4−メトキシフェニル）−1′−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1，3−ベンゾジスルフラン−2−イル、ベンズイソチアゾリルS，S−ジオキシド、トリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、ジメチルイソプロピルシリル（IPDMS）、ジエ��ルイソプロピルシリル（DEIPS）、ジメチルエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル（TBDMS）、t−ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（DPMS）、t−ブチルメトキシフェニルシリル（TBMPS）、ホルメート、ベンジルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p−クロロフェノキシアセテート、３-フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、4，4−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、p−フェニルベンゾエート、2，4，6−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、9−フルオレニルメチルカーボネート（Fmoc）、アルキルエチルカーボネート、アルキル2，2，2−トリクロロエチルカーボネート（Troc）、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート（TMSEC）、2−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Psec）、2−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Peoc）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルp−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルp−メトキシベンジルカーボネート、アルキル3，4−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルo−ニトロベンジルカーボネート、アルキルp−ニトロベンジルカーボネート、アルキルS−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−（ジブロモメチル）ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−（メチルチオメトキシ）エチル、4−(メチルチオメトキシ)ブチレート、2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2，6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセテート、2，6−ジクロロ−4−(1，1，3，3−テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2，4−ビス(1，1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2−メチル−2−ブテノエート、o−(メトキシアシル)ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N′，N′−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2，4−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート(Ts)が挙げられる。
【０１０１】
用語「医薬的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトや下等動物の組織と接触させた状態で使用するのに適しており、かつ合理的な利益／リスク比に相応しい塩を指す。医薬的に許容される塩は当該技術分野で周知である。例えば、Berge他は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19頁に詳細に医薬的に許容される塩を記載しており、それは参考により本明細書中に組み込まれる。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と共に、または例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換のような当業界で既知の他の方法により形成される塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ+(Ｃ1-4アルキル)4-塩を含む。典型的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。更なる医薬的に許容される塩としては、適当ならば、非毒性のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、および例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオン塩が挙げられる。
【０１０３】
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応により、溶媒と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は水素結合を含みうる。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形で調製することができ、そして溶媒和されてもよい。適当な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物を含み、更に、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、液相と単離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレートおよびメタノレートが挙げられる。
【０１０４】
用語「結晶」または「結晶形」は、実質的に三次元秩序を示す固体形態を指す。特定の実施形態では、固体の結晶形は実質的に非晶質でない固体形態である。特定の実施形態では、結晶形のＸ線粉末回折（XRPD）パターンは、１つ以上の鋭く境界の明確なピークを含む。
【０１０５】
用語「非晶質」または「非晶質形」は、固体の一形態（「固体形」）を指し、その形は実質的に三次元秩序を欠いている。特定の実施形態では、固体の非晶質形態は、実質的に結晶質でない固体形態である。特定の実施形態では、非晶質形のＸ線粉末回折（XRPD）パターンは、CuKα放射線を使用して、例えば20°〜70°の間（両境界を含む）の、２θにピークを有する幅広い散乱バンドを含む。特定の実施形態では、非晶質形のXRPDパターンは、結晶構造に起因する１つまたは複数のピークを更に含む。特定の実施形態では、20°〜70°（両境界を含む）の間の2θの所に観察される結晶構造に起因する１つ以上のピークのいずれか１つの最大強度は、前記幅広の散乱バンドの最大強度の300倍以下、100倍以下、30倍以下、10倍以下、または３倍以下である。特定の実施形態では、非晶質形のXRPDパターンは、結晶構造に起因するピークを１つも含まない。
【０１０６】
用語「共結晶」は、少なくとも２つの異なる成分（例えば、Ｎ−メチルグリシンとコホーマー）を含む結晶構造を指し、ここで該成分の各々は独立に、原子、イオン、または分子である。結晶形である時、イオン性またはイオン結合性結晶化合物である塩とは異なり、共結晶は、非イオン性でかつ非共有結合性の結合によって会合された同一の結晶格子内の２種以上の異なる分子を含む。つまり、特定の実施形態では、共結晶中の各構成成分が、結晶塩化合物とは対照的に、プロトン移動を受けない、中性状態にある。特定の実施形態では、構成成分のいずれも溶媒ではない。特定の実施形態では、構成成分の少なくとも１つが溶媒である。Ｎ−メチルグリシンとコホーマーの共結晶は、Ｎ−メチルグリシンとコホーマーから形成された塩とは全く異なる。塩の場合は、コホーマーからＮ−メチルグリシンへのプロトン移動（例えば完全プロトン移動）が室温で起こるような様式で、Ｎ−メチルグリシンがコホーマーと錯生成する。しかしながら、共結晶の場合は、コホーマーからＮ−メチルグリシンへのプロトン移動が室温では容易に起こらないような様式で、Ｎ−メチルグリシンがコホーマーと錯生成する。ある態様では、共結晶において、コホーマーからＮ−メチルグリシンへのプロトン移動が全く起こらない。ある態様では、共結晶において、コホーマーからＮ−メチルグリシンへの部分的なプロトン移動が起こる。共結晶は、Ｎ−メチルグリシンの特性（例えば、溶解性、安定性、製剤の容易さ、またはバイオアベイラビリティ）を改善するのに有用であろう。
【０１０７】
用語「互変異性体」または「互変異性」とは、水素原子の少なくとも１つの幾何学的移動と、少なくとも１つの原子価の変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆）から生じる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびpHをはじめとする幾つかの要因に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性体ペアを提供する反応）は、酸または塩基により触媒することができる。例示的な互変異性化としては、ケト−エノール間、アミド−イミド間、ラクタム−ラクチム間、エナミン−イミン間、エノール−ケト間、およびエナミン−(別のエナミン)間の互変異性化が挙げられる。
【０１０８】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質や配列、またはそれらの原子の空間的な配置が異なっている化合物を「異性体」と称することも理解すべきである。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【０１０９】
互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせられない鏡像であるものは「エナンチオマー（鏡像異性体）」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば不斉中心が４つの異なる基に結合している時、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn & PrelogのＲ−とＳ−順序付けルールにより記載されるか、または分子が偏光面を回転し、右旋性または左旋性（すなわちそれぞれ(＋)または(−)異性体）として指定される方法により記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１１０】
用語「多形」は、特定の結晶最密充填配置における化合物（またはその塩、水和物もしくは溶媒和物）の結晶形を意味する。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因は、１つの結晶形を卓越化させることが可能である。化合物の様々な多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【０１１１】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、インビボで医薬的に活性である本発明化合物となる化合物を指す。そのような例としては、限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。本明細書に記載の化合物の別の誘導体は、それらの酸と酸誘導体の両形態で活性を有するが、酸感受性形においてしばしば溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, 7-9, 21-24頁, Elsevier,アムステルダム,1985を参照のこと）。プロドラッグは、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されたエステル、または親の酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されたアミド、または酸無水物もしくは混合無水物、といった当業者に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される単純な脂肪族または芳香族エステル、アミドおよび無水物は、特定のプロドラッグに該当する。ある場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、アリール、Ｃ7〜Ｃ12置換アリール、およびＣ7〜Ｃ12アリールアルキルエステルが好ましい場合もある。
【０１１２】
用語「阻害」、「阻害し」、「阻害する」または「阻害剤」は、賦形剤に比較して、細胞の特定の生物学的過程の活性を低減する、減速する、停止させるまたは防止する共結晶の能力を指す。
【０１１３】
共結晶、医薬組成物、方法、使用またはキットが、第一のタンパク質を「選択的に」、「特異的に」または「競合的に」結合すると言及される時、共結晶は、第二のタンパク質（すなわち第一のタンパク質とは異なるタンパク質）を結合するよりも高い結合親和性（例えば約２倍以上、約５倍以上、約10倍以上、約30倍以上、約100倍以上、約1,000倍以上、または約10,000倍以上）で、第一のタンパク質を結合する。共結晶がタンパク質の活性を「選択的に」、「特異的に」または「競合的に」調節すると言及される時、共結晶は、第一のタンパク質とは異なる少なくとも１つのタンパク質の活性よりも大きい程度に（例えば約２倍以上、約５倍以上、約10倍以上、約30倍以上、約100倍以上、約1,000倍以上、または約10,000倍以上）、該タンパク質の活性を調節する。
【０１１４】
用語「異常な活性」とは、正常活性から逸脱している活性を指す。用語「増加した活性」とは、正常活性よりも高い活性を指す。
【０１１５】
用語「組成物」および「製剤」は互換的に使用される。
【０１１６】
投与が企図される「対象」は、ヒト〔すなわち、あらゆる年齢層の男性または女性、例えば小児対象（例えば幼児、児童または青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢者）〕、または非ヒト動物を指す。「患者」とは、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。
【０１１７】
用語「投与する」、「投与し」または「投与」は、対象に対し、本明細書に記載の共結晶またはその組成物を、移植、吸収、摂取、注射、吸入、または他の方法で導入することを指す。
【０１１８】
用語「治療」、「治療する」および「治療し」は、本明細書に記載の疾患の進行を逆転、軽減、発症の遅延、または阻害することを指す。いくつかの実施形態では、該疾患の１以上の徴候または症状が発生した後または観察された後で、治療を施すことができる。別の実施形態では、疾患の徴候または症状の不在下で治療を施すことができる。例えば、症状の発症の前に、病気の発生を遅らせるまたは予防するために、罹患しやすい対象（例えばそれまでの症状を考慮しておよび／または病原への暴露を考慮して）に治療を施すことができる。治療は症状が消散した後でも、例えば再発を遅らせるまたは予防するために、治療を続行してもよい。
【０１１９】
用語「状態」、「疾患」および「障害」は互換的に使用される。
【０１２０】
本明細書に記載の共結晶の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起させるのに十分な、すなわち疾患を治療するのに十分な量を指す。当業者により理解されるように、本明細書に記載の共結晶の有効量は、所望の生物学的評価項目、共結晶の薬物動態、治療すべき状態、投与形式、並びに対象の年齢と健康状態などの因子に応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、有効量は治療有効量である。いくつかの実施形態では、有効量は予防有効量である。いくつかの実施形態では、有効量は、単回投与における本明細書に記載の共結晶の量である。いくつかの実施形態では、有効量は、複数回投与における本明細書に記載の共結晶の合計量である。
【０１２１】
本明細書に記載の共結晶の「治療有効量」は、疾患の処置に際して治療上の利益を提供するのに十分な、または疾患に関連した１以上の症状を遅らせるもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。共結晶の治療有効量は、疾患の処置において治療上の利益を提供する、単独でのまたは他の療法と併用した治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善する、病気の症状、徴候もしくは原因を低減または回避する、そして／または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含しうる。
【０１２２】
本明細書に記載の共結晶の「予防有効量」は、疾患、または該疾患に関連する１以上の症状を予防するまたはその再発を防止するのに十分な量である。共結晶の予防有効量は、疾患の予防において予防上の利益を提供する、単独でのまたは他の療法と併用した治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」とは、予防全体を改善するか、別の予防薬の予防効力を増強する量を包含しうる。
【０１２３】
用語「神経疾患」とは、中枢神経系（脳、脳幹、脊髄および小脳）、末梢神経系（脳神経を含む）および自律神経系（中枢神経系と末梢神経系の間に位置する部分）が関係する疾患をはじめとする、神経系の任意疾患を指す。神経変性疾患は、神経細胞の喪失により特徴づけられる神経疾患の種類を指し、その例としては限定されないが、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパシー（前頭側頭型認知症を含む）、多系統萎縮症、およびハンチントン病が挙げられる。神経疾患の例としては、限定的でなく、頭痛、昏迷と昏睡、認知症、発作、睡眠障害、外傷、感染症、腫瘍、神経眼科疾患、運動障害、脱髄疾患、脊髄障害、並びに末梢神経、筋肉および神経筋接合部の障害が挙げられる。中毒や精神疾患は、うつ病、自殺念慮および／または自殺行為を含み、双極性障害および統合失調症も、神経疾患またはCNS障害の定義に含まれる。神経疾患のさらなる例としては、後天性てんかん様失語症；急性散在性脳脊髄炎；副腎白質ジストロフィー；脳梁欠損症；失認；アイカルディ症候群；アレキサンダー病；アルパーズ病；交代性片麻痺；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；無脳症；アンジェルマン症候群；血管腫症；無酸素症；失語症；失行；くも膜嚢胞；くも膜炎; アーノルド・キアリ奇形；動静脈奇形；アスペルガー症候群；毛細血管拡張性運動失調症；注意欠陥・多動性障害；自閉症；自律神経機能障害；背痛；慢性疼痛；バッテン病；ベーチェット病；ベル麻痺；良性本態性眼瞼けいれん；良性限局性筋萎縮症；良性頭蓋内圧亢進；ビンスヴァンガー病；眼瞼けいれん；ブロッホ・ズルツバーガー症候群；上腕神経叢損傷；脳膿瘍；脳損傷；脳腫瘍（多形性膠芽腫を含む）；脊髄腫瘍；ブラウン・セカール症候群；カナバン病；手根管症候群（CTS）；灼熱病；中枢性疼痛症候群；橋中心髄鞘崩壊；頭部障害；脳動脈瘤；脳動脈硬化症；脳萎縮；脳性巨人症；脳性まひ；シャルコー・マリー・トゥース病；化学療法誘発性神経障害および神経障害性疼痛；キアリ奇形；舞踏病；慢性炎症性脱髄性多発神経障害（CIDP）；慢性疼痛；慢性限局性疼痛症候群；コフィン・ローリー症候群；遷延性植物状態を含む昏睡；先天性顔面両側麻痺；大脳皮質基底核変性症；頭蓋動脈炎；頭蓋骨癒合症；クロイツフェルト・ヤコブ病；累積外傷障害；クッシング症候群；サイトメガロ封入体疾患（CIBD）；サイトメガロウイルス感染；眼振−足振症候群；ダンディー・ウォーカー症候群；ドーソン病；ド・モルシェ症候群；ドゥジュリーヌ・クルンプケ麻痺；痴呆；皮膚筋炎；糖尿病性神経障害；硬化症びまん；自律神経障害；書字障害；失読症；ジストニア；早期乳児てんかん性脳症；エンプティ・セラ症候群；脳炎；脳ヘルニア；脳三叉神経領域血管腫症；てんかん；エルブ麻痺；本態性振戦；ファブリー病；ファール症候群；失神；家族性痙性麻痺；熱性けいれん；フィッシャー症候群；フリードライヒ失調症；前頭側頭型認知症および他の「タウオパチー」；ゴーシェ病；ゲルストマン症候群；巨細胞性動脈炎；巨細胞性封入体疾患；球様細胞白質萎縮症；ギランバレー症候群；HTLV-1関連脊髄症；ハレルフォルデン・スパッツ病；頭部外傷；頭痛；片側顔面痙攣；遺伝性痙性対麻��；遺伝性多発神経炎性失調；耳帯状疱疹；帯状疱疹；平山症候群；HIV関連認知症および神経障害（AIDSの神経学的症状も参照のこと）；全前脳症；ハンチントン病および他のポリグルタミンリピート病；水無脳症；水頭症；副腎皮質機能亢進症；低酸素症；免疫媒介性脳脊髄炎；封入体筋炎；色素失調症；乳児フィタン酸蓄積症；小児レフサム病；乳児けいれん；炎症性筋疾患；頭蓋内嚢胞; 頭蓋内圧亢進; ジュベール症候群。キーンズ・セイアー症候群; ケネディ病；キンスボーン症候群；クリッペル・フェイル症候群；クラッベ病；クーゲルベルグ・ヴェランダー病；クールー；ラフォラ病；ランバート・イートン症候群；ランダウ・クレフナー症候群；横髄（ウォーレンバーグ）症候群；学習障害；リー病；レンノックス・ガストー症候群；レッシュ・ナイハン症候群；白質萎縮症；レビー小体型認知症；滑脳症；閉じ込め症候群；ルー・ゲーリック病（別名：運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症）；腰椎椎間板疾患；ライム病−神経学的後遺症；マシャド・ヨセフ病；大脳髄症；巨大脳髄症；メルカーソン・ローゼンタール症候群；メニエール病；髄膜炎；メンケス病；異染性白質ジストロフィー；小頭；片頭痛；ミラー・フィッシャー症候群；軽度の脳卒中；ミトコンドリア筋症；メビウス症候群；単肢筋委縮症；運動ニューロン疾患；もやもや病；ムコ多糖症；多発脳梗塞性認知症；多巣性運動ニューロパチー；;多発性硬化症および他の脱髄疾患；起立性低血圧を伴う多系統萎縮症；筋ジストロフィー；重症筋無力症；ミエリン破壊びまん性硬化症；乳幼児ミオクローヌス脳症；ミオクローヌス；ミオパシー；先天性ミオトニー；ナルコレプシー；神経線維腫症；神経弛緩悪性症候群；エイズ(AIDS)の神経学的兆候；ループスの神経学的後遺症；神経筋炎；神経セロイドリポフスチン症；神経細胞の遊走障害；ニーマン・ピック病；オサリバン・マクラウド症候群；後頭神経痛；不顕性脊髄癒合不全；大田原症候群；オリーブ橋小脳萎縮症；オプソクローヌス・ミオクローヌス；視神経炎；起立性低血圧；酷使症候群；感覚異常；パーキンソン病；先天性筋緊張性痙攣；腫瘍随伴疾患；発作性攻撃；パリー・ロンバーグ症候群；ペリツェウス・メルツバッハー病；周期性四肢麻痺；末梢神経障害；痛みを伴う神経障害および神経障害性疼痛；遷延性植物状態；広汎性発達障害；光くしゃみ反射；フィタン酸蓄積症；ピック病；挟ま神経；下垂体腫瘍；多発性筋炎；孔脳症；ポリオ後症候群；帯状疱疹後神経痛（PHN）；感染後脳脊髄炎；起立性低血圧；プラダー・ウィリー症候群；原発性側索硬化症；プリオン病；プログレッシブ；片側顔面萎縮；進行性多巣性白質脳症；進行性硬化性ポリオジストロフィー；進行性核上性麻痺；偽脳腫瘍；ラムゼイ・ハント症候群（I型およびII型）；ラスムッセン脳炎；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；レフサム病；反復運動障害；反復ストレス損傷；不穏下肢症候群；レトロウイルス関連脊髄症；レット症候群；ライ症候群；聖ヴィート舞踏病；サンドホフ病；シルダー病；裂脳症；中隔−視覚異形成症；揺さぶられっ子症候群；帯状疱疹；シャイ・ドレーガー症候群；シェーグレン症候群；睡眠時無呼吸；ソト症候群；痙縮；二分脊椎；脊髄損傷；脊髄腫瘍；脊髄性筋萎縮症；全身硬直（スティッフパーソン）症候群；脳卒中；スタージ・ウェーバー症候群；亜急性硬化性全脳炎；くも膜下出血；皮質下動脈硬化性脳症；シデナム舞踏病; 失神；脊髄空洞症；遅発性ジスキネジア；テイ・サックス病；側頭動脈炎；繋留脊髄症候群；トムセン病；胸郭出口症候群；疼痛性チック; トッドの麻痺；トウレット症候群；一過性脳虚血発作；伝達性海綿状脳症；横断性脊髄炎；外傷性脳損傷；振戦；三叉神経痛；熱帯性痙性対麻痺；結節性硬化症；血管性認知症（多発梗塞性認知症）；側頭動脈を含む血管炎；フォンヒッペル・リンダウ病（VHL）；ヴァレンベルク症候群；ウェルドニッヒ・ホフマン病；ウェスト症候群；むち打ち；ウィリアムズ症候群；ウィルソン病；およびゼルウィガー症候群が挙げられる。
【０１２４】
用語「精神障害」は心の病を意味し、米国精神医学会（ワシントンDC）により発行された“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”第4版と第5版（DSM-IV, DSM-V）(1994年、2015年)中に列挙された疾患と障害を含む。精神障害としては、限定されないが、不安障害（例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、および特定の恐怖症）、小児期の障害（例えば注意欠陥／多動性障害、行為障害および反抗的行為障害）、摂食障害（例えば拒食症や過食症）、気分障害（例えばうつ病、双極性Ｉ型障害および双極性II型障害、循環病、気分変調性障害、および大うつ病性障害）、自殺念慮および／または行為、パーソナリティ障害（例えば反社会的人格障害、回避性人格障害、境界性人格障害、依存性人格障害、演技性人格障害、自己陶酔性人格障害、強迫性人格障害、妄想性人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調症性人格障害）、精神異常（例えば短期精神異常、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、統合失調症、および共有精神異常）、物質関連障害（例えばアルコール依存または中毒、アンフェタミン依存または中毒、大麻依存または中毒、コカイン依存または中毒、幻覚剤依存または中毒、吸引剤依存または中毒、ニコチン依存または中毒、覚せい剤依存または中毒、フェンシクリジン依存または中毒、および鎮静剤依存または中毒）、およびトゥレット症候群が挙げられる。
【０１２５】
神経疾患または精神障害またはCNS障害のいずれかを含む用語「精神神経障害」は、脳器質障害によって引き起こされる精神科的症状または症候群を含む障害を指す。精神神経症状の主な特徴には、様々な精神科的症状の発生、認知障害、神経症状または早期脳の発達症状の可能性が含まれる。
【０１２６】
用語「健康食品」や「健康食料品」は、基本的な行動機能、多動性、不安、抑うつ、感覚運動ゲーティング、痛覚閾値、記憶および／または認識機能、体重などを改善するために、または本明細書に記載の標的疾患のいずれかの治療を容易にするために用いられる、任意の種類の液体および固体／半固体材料を指す。用語「栄養補給組成物」は、食料源からの成分を含み、食品に認められる基本的栄養価に加えて、追加の健康効果を付与する組成物を意味する。
【０１２７】
用語「医療用食品」は、通常、本明細書に記載されるものなど、標的疾患の特定の食事管理のために医師の監督の下で使用される食品を含む、腸内消費されまたは腸内投与されるように処方された食品を指す。「医療用食品」組成物は、治療を必要とする患者（例えば病気を患っているヒト患者または特別な食事管理によって疾患もしくは状態を緩和するために主活性薬剤としての製品の使用を必要とするヒト患者）のために特別に調合され加工処理される組成物（自然な状態で使用される天然に存在する食料品ではなく）を指す。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】図１は、実施例１からのＮ−メチルグリシン：Ｄ−酒石酸（1：1共結晶）の1H-NMR分析を示す。
【０１２９】
【図２】図２は、実施例１からのＮ−メチルグリシン：Ｄ−酒石酸（1：1共結晶）のＸ線粉末回折（XRPD）を示し、２θ角で以下のピークを有する（°）： 11.0、14.2、18.2、19.4、19.9、21.6、22.0、22.5、24.0、24.8、26.2、26.7、27.0、28.3、28.6、30.5、30.9、31.6、32.4、33.3、34.1、35.3、35.9、36.4、36.8、37.3、38.6、38.9、 39.4、40.0、40.3、41.5、41.8、41.9、42.1、42.2、42.3、42.5、42.6、42.8、43.0、43.3、43.5、43.8、44.0、44.1。
【０１３０】
【図３】図３は、実施例１からのＮ−メチルグリシン：Ｄ-酒石酸（1：1共結晶）の熱重量分析（TGA）を示す。
【０１３１】
【図４】図４は、実施例１からのＮ−メチルグリシン：Ｄ−酒石酸（1：1共結晶）の示差走査熱量計（DSC）データを示す。
【０１３２】
【図５】図５は、実施例２からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）の1H-NMRを示す。
【０１３３】
【図６】図６は、実施例２からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）のＸ線粉末回折（XRPD）を示し、２θ角で以下のピークを有する（°）：11.0、14.2、18.2、 19.4、20.0、21.7、22.0、22.5、24.1、24.8、26.2、26.7、27.0、28.3、28.6、28.8、30.5、30.9、31.6、32.5、33.1、33.3、34.1、35.3、35.9、36.4、36.8、37.3、 38.6、38.8、39.3、40.0、40.3、41.5、41.6、41.9、42.5、43.0、43.4、および43.9。
【０１３４】
【図７】図７は、実施例２からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）のTGAを示す。
【０１３５】
【図８】図８は、実施例２からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）のDSCを示す。
【０１３６】
【図９】図９は、実施例３からのＮ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸（1：1共結晶）の1H-NMRを示す。
【０１３７】
【図１０】図１０は、実施例３からのＮ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸（1：1共結晶）のXRPDを示し、２θ角で以下のピークを有する（°）：10.9、14.2、18.2、19.4、19.9、21.7、22.0、22.5、24.0、24.8、26.2、26.6、27.0、28.3、28.5、28.8、30.5、30.9、31.5、32.4、33.1、33.3、34.1、35.2、35.9、36.4、36.8、37.3、38.6、38.8、39.3、39.9 、40.0、40.2、41.5、41.6、41.8、42.3、42.5、42.9、43.0、43.4、および43.8。
【０１３８】
【図１１】図１１は、実施例３からのＮ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸（1：1共結晶）のTGAを示す。
【０１３９】
【図１２】図１２は、実施例３からのＮ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸（1：1共結晶）のDSCを示す。
【０１４０】
【図１３】図１３は、実施例４からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）の1H-NMRを示す。
【０１４１】
【図１４】図１４は、実施例４からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）のXRPDを示し、２θ角で以下のピークを有する（°）： 8.1、10.0、11.9、12.7、13.3、13.7、15.5、 15.9、16.3、16.7、17.8、18.9、19.8、20.1、21.2、22.1、24.0、24.7、25.0、25.9、26.2、27.6、28.0、28.6、29.4、29.9、30.1、30.2、30.6、31.3、31.8、31.9、 32.2、32.6、33.4、33.8、34.7、35.8、36.4、37.0、38.8、39.2、39.7、39.9、40.2、41.1、41.5、41.8、41.9、42.0、42.8、42.9、43.1、44.0、44.1、および44.5。
【０１４２】
【図１５】図１５は、実施例４からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）のTGAを示す。
【０１４３】
【図１６】図１６は、実施例４からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）のDSCを示す。
【０１４４】
【図１７】図１７は、実施例５からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶、左側）およびＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶、右側）の吸湿性を示す。
【０１４５】
【図１８】図１８は、実施例６からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）およびＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）の吸湿性を示す。
【０１４６】
【図１９】図１９は、Ｎ−メチルグリシン、Ｌ−酒石酸、および実施例８からのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）の吸湿性を示す。
【０１４７】
【図２０】図２０は、実施例１１からのＮ−メチルグリシン：フマル酸（1：1共結晶）のXRPDを示し、２θ角で以下のピークを有する（°）： 9.81、11.10、12.44、13.99、15.05、17.63、18.65、19.20、20.05、20.80、20.94、22.41、22.60、23.51、23.84、24.61、25.01、26.95、27.25、28.07、28.66、29.23、29.75、30.05、31.85、33.23、33.42、35.49、36.12、37.94、38.15、および38.58。
【０１４８】
【図２１】図２１は、実施例１１からのＮ−メチルグリシン：フマル酸（2：1共結晶）のXRPDを示し、２θ角で以下のピークを有する（°）：7.66、9、89、12.06、12.78、14.00、15.52、16.40、16.58、17.14、17.49、18.42、19.74、20.12、20.75、22.22、22.46、22.93、23.16、23.93、24.29、24.52、24.66、25.32、25.66、26.18、26.98、27.86、29.00、31.06、31.41、31.62、32.96 、33.28、33.46、34.45、34.70、35.55、および37.01。
【０１４９】
【図２２】図２２は、実施例１１からのＮ−メチルグリシン：フマル酸（3：1共結晶）のXRPDを示し、2θ角で以下のピークを有する（°）：12.03、12.70、14.12、15.50、16.42、16.52、17.21、18.29、20.15、22.16、22.35、22.88、23.02、23.17、24.11、24.43、25.66、26.22、27.09、27.87、28.30、28.53、29.00、30、41、31.24、31.38、31.65、33.13、33.42、34.33、34.68、35.55 、36.37、36.92、および39.79。
【０１５０】
【図２３】図２３は、実施例１１からのＮ−メチルグリシン：フマル酸（6：1共結晶）のXRPDを示し、２θ角で以下のピークを有する（°）： 9.66、12.30、15.00、16.55、17.07、18.51、19.98、20.39、22.43、22.79、23.43、24.63、24.99、25.84、26.06、26.92、27.11、27.90、28.17、29.05、29.40、30.19、30.49、32.81、33.29、33.34、34.52、34.76、34.97、35.20、35.57、35.99、37.75 、および38.36。
【０１５１】
【図２４】図２４は、Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1）共結晶（N-MG/L-TA 1:1）が、マウスモデルにおいて観察した時に用量依存形式でMK-801誘発性高移動運動を減少させることを示す。
【０１５２】
【図２５】図２５は、MK-801により破壊されたプレパルス阻害を回復させるN-MG/L-TA共結晶の効果を示す。
【０１５３】
【図２６】図２６は、MK-801処置マウスにおける移動運動活性の回復速度に対するＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸共結晶（2：1および1：1）の効果を示す。
【０１５４】
【図２７】図２７は、MK-801処置マウスにおける移動運動活性に対する様々な用量のN-MG/L-TA 2:1共結晶の効果を示す。
【０１５５】
【図２８】図２８は、MK-801処置マウスにおける移動運動活性の回復速度に対する様々な用量のN-MG/L-TA 2:1共結晶の効果を示す。
【０１５６】
【図２９】図２９は、MK-801により破壊されたプレパルス阻害を回復させることにおけるN-MG/L-TA 2:1共結晶の効果を示す。
【０１５７】
【図３０】図３０は、MK-801処置マウスにおける空間記憶検索に対するN-MG/L-TA 2:1共結晶の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１５８】
本開示は、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−ジメチルグリシンまたはＮ−トリメチルグリシンのような置換グリシン化合物と、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物であるコホーマーとの共結晶を提供する。そのような共結晶は、非共結晶形または異なる共結晶形である置換グリシン化合物に比較して、有利な物理的、化学的、生理学的および／または治療的特徴を有すると期待される。例えば、置換グリシン共結晶は、改善された吸湿性、溶解性、溶解速度、物理的安定性、化学的安定性、バイオアベイラビリティ、加工可能性、および優れた薬理学的または治療的性質をはじめとする、有利な性質を示すと期待される。当該共結晶は、対象において精神神経疾患などの様々な疾患と障害を治療するおよび／またはリスクを低減するのに有用である。よって、本明細書に記載の任意の標的疾患を治療するおよび／またはリスクを低減するための、本明細書に記載の共結晶を調製する方法、組成物、キットおよび使用方法も提供される。
【０１５９】
置換グリシン化合物とコホーマーの共結晶
本発明の一態様は、本明細書に記載の置換グリシン化合物とコホーマーとの共結晶、並びにそれらの水和物、多形、互換異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグに関する。それらの共結晶は、対象において精神神経疾患を治療するおよび／またはリスクを低減するのに有用である。
【０１６０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の共結晶は、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−ジメチルグリシンまたはＮ−トリメチルグリシンのような置換グリシン化合物とコホーマーとの共結晶であって、前記コホーマーが式（Ｉ）の化合物：
【０１６１】
【化２１】
2020507567.tif 000023
【０１６２】
（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚおよび
【０１６３】
【化２２】
2020507567.tif 000024
【０１６４】
は前に定義した通りである）である前記共結晶、
またはそれの溶媒和物、水和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラックである。
【０１６５】
式（Ｉ）において、幾つかの実施形態では、ＡはＯＨであることができる。幾つかの実施形態では、ＡはＨであることができる。
式（Ｉ）において、幾つかの実施形態では、ＢはＯＨであることができる。幾つかの実施形態では、ＢはＨであることができる。
【０１６６】
式（Ｉ）において、幾つかの実施形態では、ＷはＯであることができる。幾つかの実施形態では、ＷはＮＨであることができる。
式（Ｉ）において、ある実施形態では、ＸはＨであることができる。幾つかの実施形態において、Ｘは存在しない。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ＹはＣ＝Ｏであることができる。幾つかの実施形態では、Ｙは−ＣＲ1Ｒ2であり、ここでＲ1とＲ2は独立にＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｙは−ＣＨ2であることができる。幾つかの実施形態では、Ｙは−ＣＨ(Ｃ1-6アルキル)（例えば−ＣＨMeまたは−ＣＨEt）であることができる。幾つかの実施形態では、Ｙは−ＣＨ(非置換Ｃ1-3アルキル)であることができる。幾つかの実施形態では、Ｙは−Ｃ(Ｃ1-6アルキル)2（例えば−ＣMe2または−ＣEt2）であることができる。幾つかの実施形態では、Ｙは−Ｃ(非置換Ｃ1-3アルキル)2であることができる。
【０１６８】
幾つかの実施形態では、ＺはＯＨであることができる。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3であることができ、ここで−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3のＣ原子は（Ｒ）配置にあり、そしてＲ3はＨまたはアルキル（例えば−ＯＨ基により置換されてもよい）であることができる。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＯＨで置換されたＣ1-6アルキルであることができる。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＯＨで置換されたＣ1-3アルキル（例えばCH２OH）であることができる。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ(ＯＨ)Ｈ2であることができる。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ(ＯＨ)(非置換Ｃ1-3アルキル)であることができる。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ(ＯＨ)Meであることができる。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ(ＯＨ)Etであることができる。
幾つかの実施形態では、
【０１６９】
【化２３】
2020507567.tif 000025
【０１７０】
がＣ2−Ｃ1であり、ここでＣ2とＣ1は単結合により連結される。幾つかの実施形態では、
【０１７１】
【化２４】
2020507567.tif 000026
【０１７２】
がＣ2＝Ｃ1であり、ここで、Ｃ2とＣ1は二重結合により連結される。幾つかの実施形態では、
【０１７３】
【化２５】
2020507567.tif 000027
【０１７４】
において、Ｃ1とＣ2が共にSP3またはSP2配位の炭素である。
【０１７５】
幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーは、1：0.5〜1：1.5の範囲の分子比において共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーは、1：0.6〜1：1.4の分子比において共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーは、1：0.7〜1：1.3の範囲の分子比において共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーは、1：1〜1：1.5の範囲、例えば1：1〜1：1.3の範囲の分子比において共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーは、1：1〜1：1.2の範囲の分子比において共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーは、1：1〜1：1.1の範囲の分子比において共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーは、6：1〜1：1の範囲、例えば6：1、5：1、4：1、3：1、2：1または1：1の分子比において共結晶中に存在することができる。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）のコホーマー化合物が式（ＩＡ）：
【０１７７】
【化２６】
2020507567.tif 000028
【０１７８】
の化合物であり、ここで
【０１７９】
【化２７】
2020507567.tif 000029
【０１８０】
とＺは前に定義した通りである。幾つかの実施形態では、該コホーマー化合物が式：
【０１８１】
【化２８】
2020507567.tif 000030
【０１８２】
の化合物（酒石酸）である。幾つかの実施形態では、コホーマー化合物がＬ−酒石酸である。幾つかの実施形態では、コホーマー化合物がＤ−酒石酸である。幾つかの実施形態では、コホーマー化合物がＤＬ−酒石酸である。幾つかの実施形態では、コホーマー化合物がメソ酒石酸である。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＡ）のコホーマーが1：0.5〜1：2.5の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＡ）のコホーマーが1：0.6〜1：2.4の範囲、例えば1：0.6〜1：1.4の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＡ）のコホーマーが1：0.7〜1：1.3または1：0.7〜1：2.3の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＡ）のコホーマーが1：1〜1：1.5または1：1〜1：2.5の範囲、例えば1：1〜1：1.3または1：1〜1：2.3の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＡ）のコホーマーが1：1〜1：1.2または1：1〜1：2.2の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＡ）のコホーマーが1：1〜1：1.1または1：1〜1：2.1の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＡ）のコホーマーが1：1の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＡ）のコホーマーが2：1の分子比で共結晶中に存在することができる。
【０１８４】
特定の実施形態では、本明細書に記載の共結晶が、Ｎ−メチルグリシンのような置換グリシン化合物とコホーマーとの共結晶であって、該コホーマーが式（ＩＢ）の化合物：
【０１８５】
【化２９】
2020507567.tif 000031
【０１８６】
（式中、
【０１８７】
【化３０】
2020507567.tif 000032
【０１８８】
Ａ，Ｂ，Ｗ，ＸおよびＺは前に記載した通りである）
である共結晶であり、またはそれの溶媒和物、水和物、多形、互換異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはそれのプロドラッグである。
【０１８９】
式（ＩＢ）において、ある実施形態では、ＡはＨであることができそしてＢはＨであることができる。幾つかの実施形態では、ＡはＯＨであることができそしてＢはＨであることができる。幾つかの実施形態では、ＡはＨであることができそしてＢはＯＨであることができる。
【０１９０】
式（ＩＢ）において、ある実施形態では、ＷはＯであることができる。幾つかの実施形態では、ＷはＮＨであることができる。
式（ＩＢ）において、ある実施形態では、ＸはＨであることができる。
式（ＩＢ）において、ある実施形態では、ＺはＯＨであることができる。幾つかの実施形態において、ＺはＮＨ2であることができる。
幾つかの実施形態では、
【０１９１】
【化３１】
2020507567.tif 000033
がＣ2−Ｃ1であり、ここでＣ2とＣ1は単結合により連結される。幾つかの実施形態では、
【０１９２】
【化３２】
2020507567.tif 000034
【０１９３】
がＣ2＝Ｃ1であり、ここで、Ｃ1とＣ2は二重結合により連結される。幾つかの実施形態では、
【０１９４】
【化３３】
2020507567.tif 000035
【０１９５】
において、Ｃ1とＣ2が共にSP3またはSP2配位の炭素である。
幾つかの実施形態では、式（ＩＢ）のコホーマーが
【０１９６】
【化３４】
2020507567.tif 000036
【０１９７】
（フマル酸）であり、置換グリシン化合物とこのコホーマーが1：2〜6：1の範囲の分子比において共結晶中に存在する。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と該コホーマーが1：1〜5：1の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と該コホーマーが2：1〜4：1の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と該コホーマーが2：1〜3：1の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と該コホーマーが2：1の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と該コホーマーが1：1.5の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と該コホーマーが1：2の分子比で共結晶中に存在することができる。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、共結晶は、実質的に図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。幾つかの実施形態では、共結晶は、実質的に図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターンと、約140℃の融点に相当する吸熱ピークを有する。幾つかの実施形態では、吸熱ピークが約140℃の融点に相当する。幾つかの実施形態では、共結晶は、実質的に図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターンと、約139℃の融点に相当する吸熱ピークを有する。幾つかの実施形態では、吸熱ピークが約139℃の融点に相当する。ある実施形態では、共結晶は、実質的に図６に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。ある実施形態では、共結晶が実質的に図６に示されるような粉末Ｘ線回折パターンと、約138℃の融点に相当する吸熱ピークを有する。ある実施形態では、吸熱ピークが約138℃の融点に相当する。ある実施形態では、共結晶は、実質的に図10に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。ある実施形態では、共結晶は、実質的に図10に示されるような粉末Ｘ線回折パターンと約120℃の融点に相当する吸熱ピークを有する。ある実施形態では、共結晶は実質的に図20に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。ある実施形態では、共結晶は実質的に図21に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。ある実施形態では、共結晶は実質的に図22に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。ある実施形態では、共結晶は実質的に図23に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは存在しなくてもよい。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは存在しなくてもよく、Ｒ1またはＲ2のいずれか一方が存在しなくてもよく、そしてＹとＷは単結合により連結されてもよい。幾つかの実施形態では、ＷはＯであることができる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）のコホーマー化合物が式（ＩＣ）の化合物：
【０２００】
【化３５】
2020507567.tif 000037
【０２０１】
であり、ここでＣ1、Ｃ2およびＺは上述した通りである。幾つかの実施形態では、コホーマー化合物が式：
【０２０２】
【化３６】
2020507567.tif 000038
【０２０３】
であり、ここでＲ3は上述した通りである。幾つかの実施形態では、コホーマー化合物が式：
【０２０４】
【化３７】
2020507567.tif 000039
【０２０５】
（エリソルビン酸）である。
【０２０６】
幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＢ）のコホーマーが1：0.5〜1：1.5の範囲（ただし1：0.5を除く）の分子比において共結晶中に存在する。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＢ）のコホーマーが1：0.6〜1：1.4の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＣ）のコホーマーが1：0.7〜1：1.3の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＢ）のコホーマーが1：1〜1：1.5の範囲の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＣ）のコホーマーが1：1〜1：1.3の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＣ）のコホーマーが1：1〜1：1.2の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＣ）のコホーマーが1：1〜1：1.1の分子比で共結晶中に存在することができる。幾つかの実施形態では、置換グリシン化合物と式（ＩＣ）のコホーマーが1：1の分子比で共結晶中に存在することができる。
【０２０７】
合成方法
ある実施形態において、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマー化合物との共結晶の合成は、該置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーとを混合する第一工程に続き、その溶液を加熱・攪拌する工程、該溶液を冷却・攪拌する工程、およびそうして形成された共結晶を収集する工程を含む。ある実施形態では、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマーとの共結晶の合成の第一工程が、該置換グリシン化合物と該コホーマーとを約40〜110℃の温度で混合して飽和溶液とする工程であり、ここで置換グリシンとコホーマーとが10:1〜1:10の分子比である。ある実施形態では、置換グリシンとコホーマーとが40〜50℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが40〜60℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが40〜80℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが40〜100℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが50〜110℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが50〜100℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが60〜110℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが80〜110℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが100〜110℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが10：1〜1：10の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが8：1〜1：8の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが6：1〜1：6（例えば6：1〜3：1）の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが5：1〜1：5の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが4：1〜1：4の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが3：1〜1：3（例えば3：1〜1：1）の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが2：1〜1：2の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが1：1または2：1の分子比で存在する。
【０２０８】
特定の実施形態では、置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマー化合物との共結晶の合成の第２工程は、約40〜110℃の温度で溶液を加熱・攪拌する工程である。ある特定の実施形態では、共結晶の合成の第２工程において、溶液を約40〜110℃の温度で約１〜10時間加熱・撹拌する。幾つかの実施形態では、共結晶の合成の第２工程において、溶液を約50〜110℃の温度で加熱・攪拌する。幾つかの実施形態では、共結晶の合成の第２工程において、溶液を約60〜110℃の温度に加熱・攪拌する。幾つかの実施形態では、共結晶の合成の第２工程において、溶液を約70〜110℃の温度に加熱・攪拌する。幾つかの実施形態では、共結晶の合成の第２工程において、溶液を約100〜110℃の温度に加熱・攪拌する。幾つかの実施形態では、共結晶の合成の第２工程において、溶液を約１〜５時間、約１〜10時間、約１〜15時間、または約１〜20時間加熱・攪拌する。
【０２０９】
特定の実施形態では、置換グリシンと式（Ｉ）（例えば式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ）のコホーマー化合物との共結晶の合成の第３工程は、該溶液を約10〜30℃の温度で冷却・攪拌して共結晶を形成させる工程である。ある特定の実施形態では、共結晶の合成の第３工程において、溶液を約４〜30℃の温度で約10〜36時間冷却・攪拌する。ある特定の実施形態では、共結晶の合成の第３工程において、溶液を約15〜30℃の温度に冷却・攪拌する。ある特定の実施形態では、共結晶の合成の第３工程において、溶液を約20〜30℃の温度に冷却・攪拌する。ある特定の実施形態では、共結晶の合成の第３工程において、溶液を約25℃の温度に冷却・攪拌する。ある特定の実施形態では、共結晶の合成の第３工程において、溶液を約４℃、約５℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、または約35℃の温度に冷却・攪拌する。ある特定の実施形態では、共結晶の合成の第３工程において、溶液を約５〜40時間、約５〜36時間、約５〜30時間、約10〜36時間、約10〜30時間、または約10〜25時間、冷却・攪拌する。ある特定の実施形態では、置換グリシンと式（Ｉ）のコホーマー化合物との共結晶の合成の最終工程は、第３工程において形成された共結晶を回収する工程である。
【０２１０】
上述した共結晶のいずれも、飽和溶液の加熱に続き冷却を伴う方法により調製することができる。
【０２１１】
幾つかの実施形態において、結晶化は、飽和溶液を加熱し、続いて冷却することにより達成することができる。置換グリシンと共結晶形成剤（コホーマー）は、10：1〜1：10の範囲の分子比で混合され、そして室温または昇温（例えば60〜65℃）の水浴に入れた丸底フラスコの中に置かれる。溶媒（例えばメタノール、エタノール等）を、例えばフラスコ中に滴下漏斗を介して滴下添加することができ、そして全ての粉末が完全に溶けるまで生じた溶液を攪拌した。混合物は最初に約45〜55℃で加熱・攪拌し、次いで約20〜25℃で冷却・攪拌することで、共結晶の形成を可能にすることができる。共結晶は吸引ろ過により回収し、そして必要であれば、室温でまたはオーブン中の昇温での一晩の乾燥にかける前に、母液を洗浄することができる。
【０２１２】
組成物
本開示は、本明細書に記載の共結晶と担体とを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、担体が医薬的に許容される賦形剤である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物が、本発明の共結晶と担体とを含む。本明細書に記載の組成物は、精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を治療するおよび／またはそのリスクを低減することにおいて有用である。
【０２１３】
特定の実施形態において、該組成物は医薬組成物である。ある実施形態では、組成物が栄養補給組成物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、任意の種類の液体および固体／半固体材料であることができる健康食品または健康食料品であることができ、それらはヒトや動物に栄養補給するため、基本的な行動機能、多動性、不安、抑うつ、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶および／または認知機能を改善するため、あるいは本明細書に記載の標的疾患（例えば、精神神経障害またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害、本明細書に記載のものを含む）の任意の治療を容易にするために用いられる。健康食品は、食品〔例えば茶ベースの飲料、ジュース、ソフトドリンク、コーヒー、ミルク、ゼリー、クッキー、シリアル、チョコレート、スナックバー、ハーブエキス、乳製品（例えばアイスクリームやヨーグルト）〕、食品／栄養補助食品（サプリメント）、または栄養補助製剤であることができる。
【０２１４】
本明細書に記載の健康食品は、本明細書に記載されるように、製品に１以上の利点を付与する可食性担体を含んでもよい。可食性担体の例としては、デンプン、シクロデキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、カルボメトキシセルロース、キサンタンガム、およびそれらの水溶液が挙げられる。他の例としては、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料、当業者に周知であるような材料およびそれらの組み合わせが挙げられる。 幾つかの例では、本明細書に記載の健康食品は、神経保護食品、例えば魚油、亜麻油および／またはベンゾエートを更に含むことができる。
【０２１５】
いくつかの例では、健康食品は、食物源からの成分を含みつつ、基本的な栄養価に加えて余分の健康上の利点を付与する組成物を意味する栄養補助食品組成物である。本明細書に記載される栄養補助組成物は、本明細書に記載の共結晶（例えば置換グリシン化合物と本明細書に記載のコホーマーとの共結晶）並びに、健康を増進しそして／または該共結晶の安定性と生物活性を強化する追加の成分およびサプリメントを含む。
【０２１６】
栄養補助組成物の作用は、急速および／または短期であってもよく、例えば精神神経障害またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を有しているかまたはそのリスクがあるヒト対象において、本明細書に記載したもののような長期的な健康目標を達成するのを助けてもよく、例えば、基本的な行動機能、多動性、不安、抑うつ、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶および／または認知機能を改善する作用であることができる。栄養補助組成物は、可食性材料中に、例えば栄養補助食品または医薬製剤として含めることができる。栄養補助食品として、例えばビタミン、ミネラルまたはアミノ酸などの追加の栄養素が含まれてもよい。組成物はまた、飲料や食料品、例えば、紅茶、ソフトドリンク、ジュース、牛乳、コーヒー、クッキー、シリアル、チョコレート、スナックバーであることもできる。必要であれば、組成物は、ソルビトール、マルチトール、水素化グルコースシロップ、および水素化デンプン水解物、ブドウ糖果糖液糖、甘蔗糖、甜菜糖、ペクチンまたはスクラロースのような甘味剤を添加することにより、甘くすることができる。
【０２１７】
本明細書中に開示される栄養補助食品組成物は、溶液の形態であってもよい。例えば、栄養補助食品製剤は、緩衝剤、溶剤、希釈剤、不活性担体、油、またはクリームのような媒質中に提供することができる。いくつかの例では、製剤は、所望によりアルコールなどの非水性共溶媒を含有する水溶液中に存在する。栄養補助組成物は、粉末、ペースト、ゼリー、カプセルまたは錠剤の形態であることもできる。カプセル剤用の希釈剤としてそして錠剤用の担体として、ラクトースやコーンスターチが汎用される。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤は、典型的には錠剤を成形するために添加される。
【０２１８】
健康食品は、例えば、適当な投与経路に合わせて、例えば経口投与用に、製剤化することができる。経口投与の場合、組成物は例えば錠剤またはカプセル剤の形をとることができ、それらの製剤は例えば、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）； 滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）; 崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）; または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）といった、許容される賦形剤を用いた常用手段により調製することができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングすることができる。また、バーや他のチュアブル製剤も含まれる。
【０２１９】
幾つかの例では、健康食品は液体形態であることができ、１以上の可食性担体が溶媒または分散媒、例えば非限定的に、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、脂質（例えばトリグリセリド、植物油、リポソーム）またはそれの組み合わせを含む溶媒または分散媒であることができる。例えばレシチンのようなコーティングの使用により；例えば液体ポリオールや脂質のような担体中への分散によって必要な粒径を維持することにより；例えばヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤の使用により；またはそれらの組み合わせにより、適切な流動性を維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムまたはそれらの組み合わせを含めることが推奨されるだろう。
【０２２０】
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形をとることができ、またはそれらは、使用前に水や他の適当なビヒクルでの再構成のため乾燥製品として提供することができる。一実施形態では、液体製剤は、フルーツジュースとの投与用に処方することができる。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分留植物油）; および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル-p-ヒドロキシベンゾエート、ベンゾエートまたはソルベート）のような医薬的に許容される添加剤を用いて常用手段により調製することができる。
【０２２１】
特定の実施形態では、組成物が医療食品である。医療食品は、消費されまたは経腸投与されるように配合された食品です。そのような食品は、通常、本明細書に記載のものなどの標的疾患の特別な食事管理のため、医師の監督下で使用される。いくつかの事例では、このような医療食品組成物は、治療を必要とする患者（例えば、罹患しているヒト患者または特別な食事管理によって疾患もしくは状態を改善するために主活性剤として生成物の使用を必要とするヒト患者）のために特別に処方され加工される（自然な状態で使用される自然食材とは異なり）。幾つかの例では、本明細書に記載の医療食品組成物は、疾患または状態の症状を管理するまたはリスクを低減するための総合的食事管理の一部として、医師により単純に推奨されるようなものの１つではない。
【０２２２】
置換グリシン化合物と式（Ｉ）のコホーマー並びに少なくとも１つの担体（例えば本明細書に記載のもの）を含む、本明細書に記載の医療食品組成物は、下記に詳述するような、溶液；粉末、バー、ウェハース、適切な液体中または適当な乳液中の懸濁液の形態であることができる。天然のまたは合成（非天然）のいずれかの少なくとも１つの担体は、該組成物中の置換グリシン化合物とコホーマーに１以上の利点、例えば安定性、バイオアベイラビリティおよび／または生物活性を付与するだろう。本明細書に記載の担体はいずれも、医療食品組成物を製造するために用いることができる。いくつかの実施形態では、医療食品組成物は、限定されないが、天然香料、人工香料、主要な微量および超微量ミネラル、ミネラル、ビタミン、オート麦、ナッツ、スパイス、牛乳、卵、塩、小麦粉、レシチン、キサンタンガムおよび／または甘味剤を含む群より選択された１つ以上の追加の成分を更に含んでもよい。医療用食品組成物は、適当な容器の中に入れてもよく、更に少なくとも１つの追加の治療薬、例えば本明細書に記載されるものを更に含んでもよい。
【０２２３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の共結晶は、医薬組成物に有効な量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的有効量（例えば、治療を必要とする対象において精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝疾患を治療するおよび／またはリスクを低減するのに有効な量）である。特定の実施形態では、精神神経疾患が、神経学的疾患、例えばアルツハイマー病である。特定の実施形態では、グルコース代謝または脂質代謝疾患が肥満である。特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量（例えば、処置を必要とする対象において精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝疾患を予防するのに有効な量）である。
【０２２４】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野で周知の任意方法により調製することができる。一般に、そのような調製方法は、本明細書に記載の共結晶（すなわち「活性成分」）を、担体もしくは賦形剤、および／または１以上の別の補助成分と会合させ、次いで、必要および／または所望ならば、該生成物を所望の単回投与または複数回投与単位に成形しそして／または包装することを含む。
【０２２５】
医薬組成物は、単位用量として、および／または複数の単位用量として、調製し、包装し、そして／またはバルクで販売することができる。「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、対象に投与されるであろう活性成分の投与量および／またはそのような投与量の1/2もしくは1/3という便利な分数に一般に等しい。
【０２２６】
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、サイズ、および／または状態に応じて、そして更に該組成物が投与されるであろう経路に応じて異なるだろう。組成物は0.1％〜100％(w/w)の活性成分を含むことができる。
【０２２７】
本明細書に提供される医薬組成物の製造に用いられる医薬的に許容される賦形剤としては、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が挙げられる。ココアバターおよび坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの賦形剤も、本組成物中に存在してよい。
【０２２８】
経口および非経口投与用の液体剤形は、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当業界で汎用される不活性希釈剤、例えば水または別の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールとソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香料、および芳香剤を含むことができる。非経口投与のための特定の実施形態において、本明細書に記載の抱合体は、可溶化剤、例えばCremophor（登録商標）、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物と混合される。
【０２２９】
注射用製剤、例えば無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を使って既知技術に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌注射液、懸濁液または乳液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。許容される賦形剤や溶剤の中で、米国薬局方の水、リンガー溶液および等張食塩水が使用できる。更に、無菌の固定油も溶剤または懸濁媒体として好都合に利用できる。このためには、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用できる。また、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用できる。
【０２３０】
注射用製剤は、例えば細菌を保持するフィルターを通したろ過により、または無菌の固形組成物の形の滅菌剤（これは使用前に無菌精製水または他の無菌注射媒質中に溶解または分散させることができる）を含めることにより滅菌することができる。
【０２３１】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶解度の低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はそれの溶解速度に依存し、ひいては結晶の大きさや結晶の形に依存し得る。あるいは、非経口投与される剤形の遅延吸収は、薬物を油性賦形剤に溶解または懸濁することによって達成することもできる。
【０２３２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性成分は、少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または(a) 充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、(b) 結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、（c）湿潤剤、例えばグリセロール、(d) 崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、(e) 溶解遅延剤、例えばパラフィン、(f) 吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、(g) 湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、(h) 吸収材、例えばカオリンおよびベントナイト土、並びに(i) 潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤およびピル剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２３３】
同様なタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用し、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングや薬理学の技術分野で公知の他のコーティングなど、コーティングやシェル（外殻）を用いて製剤することができる。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、または所望により遅延様式で、消化管の特定の部分にのみ優先的に、活性成分を放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。同様なタイプの固形組成物は、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使って軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。
【０２３４】
活性成分は、上述のような１以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御（徐放）コーティング、および医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常のプラクチス通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでよい。それらは所望により乳白剤を含んでもよく、または所望により遅延様式で、消化管の特定の部分にのみ優先的に、活性成分を放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化剤の例は、限定されないが、ポリマー物質およびワックスである。
【０２３５】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は主としてヒトへの投与に適した医薬組成物に向けられるが、そのような組成物は一般にあらゆる種類の動物への投与に適している。ヒトへの投与に適した医薬組成物を様々な動物への投与に適した組成物に改変することは、十分に理解されており、通常の技術の獣医薬理学者は、日常的な実験によりそのような改変を設計および／または実施することができる。
【０２３６】
本明細書に提供される共結晶は、典型的に投与の簡便性と投薬量の均一性のために投薬単位形態で処方される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師により決定されるだろうということが理解されよう。任意の特定の対象または生物体に対する特定の治療的有効量のレベルは、治療される疾患および障害の重症度；使用する特定の活性成分の活性；使用する特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与の時期、投与の経路、および使用される特定の活性成分の排出速度；処置の存続時間；使用される特定の活性成分と併用してまたは同時に使用される薬物；並びに医療分野で周知の同様の因子をはじめとする様々な因子に依存する。
【０２３７】
また、キット（例えば、医薬包装）も本開示に包含される。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または共結晶と、容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／またはディスペンサー包装、または他の適切な容器）を含むことができる。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、場合により、本明細書に記載の医薬組成物または共結晶を希釈または懸濁するための医薬賦形剤を含有する第二の容器を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、第一容器と第二容器内に提供された本明細書に記載の医薬組成物または共結晶は、単回投与剤形（１回量）を形成するために一緒に組み合わされる。
【０２３８】
特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の共結晶または組成物を含有する第一容器を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載されるキットは、必要とする対象において精神神経障害を治療するおよび／またはそのリスクを低減するのに、あるいはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を治療するおよび／またはそのリスクを低減するのに有用である。
【０２３９】
特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、該キット中に含まれる共結晶または組成物を使用するための指示を更に含む。本明細書に記載のキットは、米国食品医薬品局（FDA)のような規制当局により要求される情報も含むだろう。ある実施形態では、該キット中に含められる情報は、処方情報である。ある実施形態では、キットと指示は、処置が必要である対象において精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を治療するおよび／またはそのリスクを低減させるために提供される。本明細書に記載のキットは、別々の組成物として本明細書に記載の１以上の追加の薬剤を含んでもよい。
【０２４０】
治療方法
本開示は、精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を治療するおよび／またはそのリスクを低減させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の共結晶またはその組成物の有効量（例えば治療的有効量）を投与することを含む方法を提供する。
【０２４１】
本開示の別の態様は、精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の共結晶またはその組成物の有効量（例えば予防的有効量）を投与することを含む方法を提供する。
【０２４２】
本明細書に記載の共結晶および組成物は、精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝疾患を治療するおよび／または予防するのに有用である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が統合失調症である。特定の実施形態では、精神神経疾患が精神異常である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患がアルツハイマー病である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が前頭側頭型認知症である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が認知症である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が軽度認知機能障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が良性健忘症である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が閉鎖性頭部外傷である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患がアスペルガー障害などの自閉症スペクトラム障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が注意欠陥障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が強迫障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患がチック障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が小児学習障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が月経前症候群である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が気分変調や死別などを伴ううつ病である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が自殺念慮および／または自殺行為である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が双極性Ｉ型障害とII型障害を含む双極性障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患がパニックと恐怖性障害を含む不安障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が心的外傷後ストレス障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が慢性疼痛である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が過食症と拒食症を含む摂食障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が薬物依存と薬物乱用を含む嗜癖障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が人格障害である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患がパーキンソン病である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患がハンチントン病である。ある特定の実施形態では、精神神経疾患が筋萎縮性側索硬化症である。ある特定の実施形態では、グルコース代謝または脂質代謝障害が肥満である。ある特定の実施形態では、グルコース代謝または脂質代謝障害が糖尿病である。ある特定の実施形態では、グルコース代謝または脂質代謝障害が高コレステロール血症である。ある特定の実施形態では、グルコース代謝または脂質代謝障害が高脂血症である。ある特定の実施形態では、グルコース代謝または脂質代謝障害が高血圧症である。
【０２４３】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、該対象に追加の薬剤を投与することを更に含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、生物学的試料を追加の薬剤と接触させることを更に含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、組織を追加の薬剤と接触させること更に含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、細胞を追加の薬剤と接触させることを更に含む。
【０２４４】
本明細書で提供される共結晶および組成物は、任意の経路、例えば腸内（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、皮下、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏、クリームおよび／または点滴薬によるような）により投与することができる。具体的に意図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば全身静注）、血液および／またはリンパへの供給を介した局所投与、および／または幹部への直接投与である。一般に、最も適当な投与経路は、薬剤の性質（例えば消化管環境内でのそれの安定性）、および／または対象の状態（例えば対象が経口投与を寛容できるかどうか）をはじめとする、様々な要因に依存するだろう。
【０２４５】
有効量を達成するのに必要な共結晶の正確な量は、例えば、対象の種、年齢および全身状態、副作用または疾患の重症度、特定の共結晶のアイデンティティ、投与形式などに依存して、対象ごとに異なるであろう。有効量は、単回投与量（例えば、単回経口投与量）または複数回投与量（例えば、複数回の経口投与量）に含まれうる。ある実施形態では、複数回投与量が対象に投与されるかまたは生物学的試料、組織もしくは細胞に適用される場合、複数回量のうちの任意の２つの用量が、異なるかまたは実質的に同じ量の本明細書に記載の共結晶を含む。ある特定の実施形態では、複数回投与量を対象にまたは生物学的試料、組織もしくは細胞に投与する場合、対象に複数回投与量を投与する頻度または組織もしくは細胞に複数回投与量を適用する頻度は、１日に３回投与、１日に２回投与、１日に１回投与、隔日に１回投与、３日に１回投与、毎週１回投与、隔週に１回投与、毎月１回投与または隔月に１回投与である。ある特定の実施形態では、複数回投与量が対象に投与されるかまたは生物学的試料、組織もしくは細胞に適用される時の投与の頻度は、１日１回である。ある特定の実施形態では、複数回投与量が対象に投与されるかまたは組織もしくは細胞に適用される時の投与の頻度は、１日２回投与である。ある特定の実施形態では、複数回投与の初回投与と最終投与との間の期間が、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１か月、２カ月、３か月、４カ月、６か月、９カ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、10年、15年、20年、または対象、生物学的試料、組織もしくは細胞の寿命期間である。ある特定の実施形態では、複数回投与の初回投与と最終投与の間の期間は、３か月、６か月、または１年である。ある特定の実施形態では、複数回投与の初回投与と最終投与の間の期間は、対象、生物学的試料、組織もしくは細胞の寿命期間である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の投与量（例えば、単回投与または複数回投与のいずれかの用量）は、独立に、1 mg〜3 mg、3 mg〜10 mg、10 mg〜30 mg、30 mg〜100 mg、100 mg〜300 mg、300 mg〜1,000 mg、または1 g〜10 g（上下限を含む）の本明細書に記載の共結晶を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の投与量は、独立に3 mg〜10 mg（3 mgと10 mgを含む）の本明細書に記載の共結晶を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の投与量は、独立に10 mg〜30 mg（10 mgと30 mgを含む）の当該共結晶を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の投与量は、独立に30 mg〜100 mg（30 mgと100 mgを含む）の当該共結晶を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の投与量は、独立に100 mg〜300 mg（100 mgと300 mgを含む）の当該共結晶を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の投与量は、独立に300 mg〜1000 mg（300 mgと1000 mgを含む）の当該共結晶を含む。
【０２４６】
本明細書に記載されるような用量範囲は、成人への当該医薬組成物の投与のための指標を提供する。例えば児童や青年に投与すべき量は、例えば、医療従事者や当業者により決定することができ、そしてそれは成人に投与される量より少量であるかまたは同量であることができる。
【０２４７】
本明細書に記載の共結晶または組成物は、精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝を治療するおよび／またはそのリスクを低減するのに有用な、１つ以上の追加の薬剤（例えば治療的および／または予防的に活性な剤）と併用して投与することができる。該共結晶または組成物は、それらの活性〔例えば、必要とされる対象において精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝を治療するおよび／またはそのリスクを低減する活性（例えば潜在力および／または効力）〕を改善する、バイオアバベイラビリティを向上させる、安全性を高める、薬剤耐性を減少させる、代謝を減少および／または改変する、排出を阻害する、そして／または対象、生物学的試料、組織もしくは細胞中での分布を改変するために、追加の薬剤と併用して投与することができる。使用される治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を果たすことができ、そして／またはそれは異なる効果を果たしてもよいことは理解されるだろう。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の共結晶と追加の薬剤とを含む当該医薬組成物は、該共結晶と追加の薬剤のうちの一方を含むが両方は含まない医薬組成物の場合には存在しないような、相乗効果を示す。
【０２４８】
共結晶または組成物は、１つ以上の追加の薬剤と同時に、前にまたは後に投与することができ、これは例えば対象における精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を治療するおよび／またはそのリスクを低減するための併用療法として、有用でありうる。そのような薬剤には、治療的に活性な剤が含まれる。該薬剤には、予防的に活性な剤も含まれる。薬剤としては、有機小分子、例えば薬用化合物またはそれの共結晶（例えば、米国連邦規制基準（CFR）に提示されるような、米国食品医薬品局によりヒトまたは獣医学的使用に関して承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、抗体のようなタンパク質に連結された小分子、糖タンパク、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が挙げられる。特定の実施形態では、追加の薬剤は、対象において精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝を治療するおよび／またはそのリスクを低減するための、規制当局（例えば米国FDA)により承認された薬剤である。各追加の薬剤は、その薬剤について決定された用量および／またはタイムスケジュールで、投与することができる。追加の薬剤は、互いに一緒におよび／または１回量での本明細書に記載の共結晶もしくは組成物と一緒にまたは異なる投与量で個別に投与されてもよい。投与計画において使用する特定の組合せは、本発明の共結晶と追加の薬剤（１または複数）との適合性（compatibility）、および／または達成されるべき所望の治療効果および／または予防効果を考慮に入れるだろう。一般に、併用される追加の薬剤（１または複数）は、それらが個別で使用される時のレベルを超えないようなレベルで使用されると予想される。幾つかの実施形態では、併用して使用されるレベルは個別に使用されるレベルよりも低いだろう。
【０２４９】
特定の実施形態では、追加の薬剤は、精神神経疾患を治療するおよび／またはリスクを低減するための剤、グルコース代謝もしくは脂質代謝障害を治療するおよび／またはそのリスクを低減するための剤、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の共結晶または医薬組成物は、精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を治療するおよび／またはリスクを低減するための療法と組み合わせて投与される。
【０２５０】
更に詳述しなくても、当業者は、上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用できると確信する。従って、以下の特定の実施形態は、単に例示目的であり、どんな形にせよ開示の残部を限定するものではないと理解されるべきである。本明細書中に引用される全ての刊行物は、本明細書で参照する目的や主題のために参考として援用される。
【実施例】
【０２５１】
本開示をより十分に理解するために、次の実施例を記載する。本願明細書に記載の合成例と生物学的例は、本明細書に提供される共結晶、化合物、組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈してはならない。
【０２５２】
以下は、本明細書に記載の共結晶を調製する典型的方法である。
実施例１：飽和溶液中での加熱に続き冷却による、Ｎ−メチルグリシン：Ｄ−酒石酸（1：1共結晶）の調製
【０２５３】
Ｎ−メチルグリシン（5.0 g、56.1ミリモル）とＤ−酒石酸（10.1 g、67.3ミリモル）を62 mLのメタノール中に入れ、全ての試薬が溶解して溶液となるまで50℃で攪拌した。その溶液を50℃で更に５時間攪拌し、次いで室温に一晩冷却して、固体の沈殿を生じさせた。沈殿が収まった後、溶液をろ過し、集めた固体を室温で24時間真空乾燥し、11.0 gのＮ−メチルグリシン：Ｄ−酒石酸（1：1）共結晶を得た。こうして得られた共結晶を下記に記載の通りに1H-NMR、粉末Ｘ線回折および熱分析により分析した。
【０２５４】
・熱重量分析（TGA）：TGAデータは、Pyris 1 TGA（Perkin Elmer）により、10℃／分の昇温速度で50℃−700℃の範囲に渡り白金るつぼを用いて測定した。
【０２５５】
・示差走査熱量測定法：共結晶の融点を、示差走査熱量分析（DSC）法を使って測定した。DSCデータは、10℃／分の昇温速度でかつ40℃−230℃の加熱範囲でＴゼロ（熱的変化のない）アルミニウム低質量量蒸発皿を用いてDSC 25（TA Instruments）により測定した。
【０２５６】
・粉末Ｘ線回折（XRPD）法：Ｘ線回折パターンは、D8 ADVANCE（Bruker AXS GmbH, ドイツ）装置上で得た。40 kVと40 mAでの回転ステージ上でCu-Kα放射線を用いて0.02°のステップ幅で0〜45°（2θ）の連続モードにおいてサンプルをスキャンした。入射光光路に0.2 mmの発散スリットと0.02 mmの空気散乱スクリーンを備え付けた。回折ビームにはニッケルフィルターを装備した。検出はLynxeye検出器（Bruker AXS）を用いて実施した。
【０２５７】
・1H-NMR： 1H−核磁気共鳴（NMR）分析は、例えばd-メタノールまたはD2Oのような重水素化溶媒中でBruker Fourier 400（Bruker）上で25℃にて実施した。図１、５、９および１３のNMRは、25℃でD2O中で実施した。
【０２５８】
実施例１に記載の方法により得られた共結晶の1H-NMR、粉末Ｘ線回折および熱分析の結果をそれぞれ図１〜４に示す。
【０２５９】
実施例２：飽和溶液中での加熱に続く冷却による、Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）の調製
【０２６０】
Ｎ−メチルグリシン（5.0 g、56.1ミリモル）とＬ−酒石酸（10.1 g、67.3ミリモル）を62 mLのメタノール中に添加し、全ての試薬が溶解するまで生じたスラリーを50℃で撹拌した。その混合物を50℃で５時間撹拌し、室温に一晩冷却して固体を沈澱させた。次いで固体を濾過により回収し、室温で24時間真空乾燥して11.0 ｇのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1）共結晶を得た。実施例２に記載の方法により得られた共結晶の1H-NMR、粉末Ｘ線回折および熱分析の結果をそれぞれ図５〜８に示す。
【０２６１】
実施例３：飽和溶液中での加熱に続く冷却による、Ｎ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸（1：1）共結晶の調製
メタノール75 mLに50℃でＮ−メチルグリシン（5.0 g、56.1ミリモル）とＤＬ−酒石酸（12.6 g、84.0ミリモル）を添加し、全ての試薬が溶けるまで混合物を攪拌した。こうして得られた溶液を50℃で更に５時間撹拌し、次いで室温に一晩冷却して固体を生じさせた。固体を濾過により単離し、室温で24時間真空乾燥して10 gのＮ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸1：1共結晶を得た。実施例３に記載の方法により得られた共結晶の1H-NMR、粉末Ｘ線回折および熱分析の結果を、それぞれ図９〜１２に示す。
【０２６２】
実施例４：Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）の調製
Ｎ−メチルグリシン（25.0 g、280.6ミリモル）とＬ−酒石酸（21.0 g、139.9ミリモル）を140 mLの60％エタノール／水に添加した。全ての試薬が溶解するまで混合物を40℃で撹拌子、次いで種結晶の添加のため30℃に冷却した。混合物を更に４℃に冷却し、続いて420 mLのエタノールを添加し、そして生じた溶液を一晩攪拌した。その溶液を25℃に戻し、更に一晩攪拌した。形成した固体を濾過により回収し、室温で24時間真空乾燥し、Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸(2：1)共結晶を得た。得られた共結晶を、図１３〜１６に示すように、1H-NMR、粉末Ｘ線回折および熱分析に供した。
【０２６３】
実施例５：Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）対Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）の吸湿性試験−条件１
各100 mgのＮ−メチルグリシン：Ｌ-酒石酸（1：1共結晶）およびＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）を、室温で３日間、高湿度条件（70〜75％RH）に暴露した。結果は、1：1共結晶が白色微粉末として保持されたのに対し、2：1共結晶は湿った状態になり、幾分粘着性の白色固体に変化した。図１７。この結果は、1：1共結晶が2：1共結晶よりもずっと吸湿性が低いことを証明する。
【０２６４】
実施例６：Ｎ−メチルグリシン：酒石酸共結晶の吸湿性試験−条件２
各100〜150 mgのＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸1：1共結晶、Ｎ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸1：1共結晶、Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸2：1共結晶、Ｎ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸2：1共結晶、およびＮ−メチルグリシンを計量し、次いで湿潤チャンバー内の30℃と75％RHの条件下でバイアル中に入れた。各共結晶の１時間、２時間、３時間、５時間、24時間、48時間および72時間目の重量変化を測定し、下の表１に記載した。
【０２６５】
表１．種々のＮ−メチルグリシン：酒石酸共結晶の吸湿性試験
【０２６６】
【表１】
2020507567.tif 000040
【０２６７】
上記結果は、72時間後に、1：1のＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸共結晶がわずか0.6％の水分を吸収し、白色粉末として保持されたのに対し、2：1のＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸共結晶は約1.1％の水分を吸収し、一部液体に変化した。このことは、図１８により示される通り、1：1共結晶が吸湿性に関して2：1共結晶よりも有意に優れていることを示す。要約すれば、1：1のＮ−メチルグリシン：酒石酸共結晶は2：1のＮ−メチルグリシン：酒石酸共結晶よりもずっと吸湿性が低く、1：1のＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸共結晶は2：1のＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸共結晶よりもずっと吸湿性が低く、一方で1：1のＮ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸共結晶は2：1のＮ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸共結晶よりもずっと吸湿性が低い。
【０２６８】
更に、５時間後では、1：1のＮ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸共結晶は18.7％の水分を吸収して一部液体に変化し始めたが、一方でＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸共結晶はわずか0.4％の水分しか吸収せず、このことは、単一エナンチオマー形のコホーマー、すなわちＤ−またはＬ−酒石酸と、Ｎ−メチルグリシンとの共結晶が、ラセミ形のコホーマー、すなわちＤＬ−酒石酸とＮ−メチルグリシンとの共結晶よりも、吸湿性が少ないことを示す。
【０２６９】
実施例７：Ｎ−メチルグリシン：酒石酸2：1共結晶の吸湿性試験−条件３
Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸2：1共結晶、Ｎ−メチルグリシン：Ｄ−酒石酸2：1共結晶、およびＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸2：1共結晶の各々の吸湿性を、比較のためDVS Advantage (Surface Measurement Systems Ltd., ロンドン)上での動的蒸気収着により測定した。測定は、10分または180分／ステップのためにdm/dt＝＋0.01％／分に設定された平衡を含むステップあたり10％RHの増分で25℃で０〜90％〜０％RHまで測定値を取った。全ての試料が、180分の最大設定点に達する前に各ステップで平衡に達した。結果を下記の表に要約する。
表２．Ｎ−メチルグリシン：酒石酸2：1共結晶の吸湿性試験
【０２７０】
【表２】
2020507567.tif 000041
【０２７１】
上記結果は、RHが70％に上昇すると、Ｎ−メチルグリシン：Ｄ−酒石酸2：1共結晶と、Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸2：1共結晶が、Ｎ−メチルグリシン：ＤＬ−酒石酸2：1共結晶の3.12％に比較して、それぞれわずか0.31％および0.18％の水分を吸収したことを示す。90％RHでは、2：1のＤ−酒石酸およびＤＬ−酒石酸共結晶の場合の14.27％と30.35％に比較して、Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸2：1共結晶は、10.74％の水分を吸収した。要約すると、Ｎ−メチルグリシンとＬ−酒石酸の共結晶は、Ｄ−酒石酸およびＤＬ−酒石酸との共結晶に比較して、吸湿性が最小であった。同時に、Ｌ−酒石酸共結晶はＤ−酒石酸共結晶よりもずっと吸湿性が低かった。
【０２７２】
実施例８：Ｎ−メチルグリシン、Ｌ−酒石酸、およびＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸1：1共結晶の吸湿性試験−条件４
Ｎ−メチルグリシン、Ｌ−酒石酸、およびＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸1：1共結晶の各々の吸湿性を比較のためDVS Advantage（Surface Measurement Systems Ltd.,ロンドン）上での動的蒸気収着により測定した。測定は、10分または180分／ステップのためにdm/dt＝＋0.01％／分に設定された平衡を含むステップあたり10％RHの増分で25℃で０〜70〜０％RHまで測定値を取った。全ての試料が、180分の最大設定点に達する前に各ステップで平衡に達した。結果は、図１９に示される通り、Ｎ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸1：1共結晶がＮ−メチルグリシンまたはＬ−酒石酸個々のものよりも吸湿性が低いことを示した。
【０２７３】
実施例９：Ｎ−メチルグリシンと酒石酸の共結晶の融点
Ｎ−メチルグリシンとＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸およびＤＬ−酒石酸との1：1および2：1共結晶の各々の融点を、DSC法により測定し、表３に要約した。Ｎ−メチルグリシンと単一エナンチオマー形のコホーマー（すなわちＤ−またはＬ−酒石酸）との1：1および2：1共結晶が、ラセミ形のコホーマー（すなわちＤＬ−酒石酸）との共結晶よりも高い融点を示し、従って高温での熱応力下でより安定であることが明らかであった。
【０２７４】
【表３】
2020507567.tif 000042
【０２７５】
実施例10：Ｎ−メチルグリシンと酒石酸の共結晶対Ｎ−メチルグリシンの水溶解性比較
【０２７６】
0.1〜1.0 gの各試料を計量した後、水を徐々に添加して最大溶解度を求めた。Ｎ−メチルグリシンとＬ−酒石酸との1：1および2：1共結晶の溶解度がそれぞれ1250 g/Lおよび1121 g/Lであり、Ｎ−メチルグリシンの660 g/Lよりも高いことが分かった。また、1：1共結晶は、実施例５と６に示したように低い吸湿性であるにもかかわらず、2：1共結晶よりも高い水溶解度を示した。
【０２７７】
実施例11：Ｎ−メチルグリシンとフマル酸との共結晶の調製
様々な比率（1：1、2：1、3：1および6：1）のＮ−メチルグリシンとフマル酸との共結晶を、Ｎ−メチルグリシンとフマル酸を対応する比率でエタノール中に溶解し、続いて実施例１に記載の手順に従うことにより調製した。1：1、2：1、3：1および6：1共結晶のXRPDを図20、21、22および23に示す。
【０２７８】
実施例12：Ｎ−メチルグリシンとフマル酸の共結晶の吸湿性試験
各々0.1 g〜0.5 gの1：1、2：1、3：1および6：1のＮ−メチルグリシン共結晶を、周囲条件下でバイアルに入れた。各共結晶の様々な時点での重量変化を測定し、その結果を下記の表４に示した。
表４．Ｎ−メチルグリシン：フマル酸共結晶の吸湿性試験
【０２７９】
【表４】
2020507567.tif 000043
【０２８０】
上記の結果は、Ｎ−メチルグリシンとフマル酸との1：1共結晶が、実施例５と６の知見と同様に、2：1、3：1および6：1共結晶よりもずっと低い吸湿性であることを示唆した。
【０２８１】
実施例13：MK-801で処置したマウスにおけるＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸共結晶 保護効果
この実験の目的は、MK-801モデルにおいてCNS疾患を治療することにおけるＮ−メチルグリシン(N-MG)：Ｌ−酒石酸(L-TA)共結晶（1：1）の使用を評価することであった。MK-801で誘導された過活動を伴う動物モデルは、様々な精神神経疾患の研究において、限定されないが、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム、脆弱性運動失調症候群、パーキンソン病、レビー小体型認知症および老人性痴呆症をはじめとする病的状態の分析法の開発において、汎用されている（Rubia他、2010; Sheppard & Bradshaw, 1999; Bent他、2004; Powell & Miyakawa, 2006; Nestler & Hyman, 2010; Bubeni’kava’-Vales’ova他、2008; Gobira他、2013; Lai他、2014; Maio他、2014; Sontag他、2010; Ding他、2014; Walitza他、2007; Finestone他、1982; Golimstok他、2011）。
【０２８２】
方法と材料：
(i)動物と飼育条件
【０２８３】
C57BL/6J雄マウスを、動物室でのポリスルホン換気付ケージ（Alternative Design, AR, USA）中で飼料と水を自由に摂取できる状態で群飼した。コロニーを22±2℃の温度で12/12時間の明/暗周期に維持し、すべての行動試験は暗サイクル中に実行する。本試験で用いる全ての動物は成体マウスであった（少なくとも2.5ヶ月齢）。
【０２８４】
(ii)薬剤投与
マウスを無作為に次の６グループに割り当てた：
グループ１：ddH2O＋生理食塩水の対照群；
グループ２：ddH2O＋MK-801；
グループ３：N-MG（278 mg/kg）＋MK-801；
グループ４：N-MG（745 mg/kg）＋MK-801；
グループ５：N-MG/L-TA＝1/1（746 mg/kg）＋MK-801；および
グループ６：N-MG/L-TA＝1/1（2000 mg/kg）＋MK-801。
【０２８５】
グループ２〜６の各マウスは、移動運動試験の20分前に、腹腔内（i.p.）注射により生理食塩水中に溶かした0.2 mg/kgまたは0.3 mg/kgのMK-801（Sigma-Aldrich, USA）の急性投与を受けた。グループ３〜４の各マウスは、MK-801投与の20分前に、生理食塩水中に溶かした278 mg/kgと745 mg/kg（3.1ミリモル/kgおよび8.4ミリモル/kg）のN-MGそれぞれの経口（p.o.)による急性投与を受けた。グループ５〜６の各マウスは、MK-801投与の20分前に、p.o.によりそれぞれ生理食塩水に溶かした746 mg/kgおよび2000 mg/kgの1：1共結晶（N-MG/L-TA＝1/1）〔グループ３〜４のマウスに投与したN-MGの量（3.1ミリモル/kgおよび8.4ミリモル/kg）と等量の含量を含む〕の急性経口投与を受けた。
【０２８６】
結果
(i) MK-801処置マウスにおける移動運動活性に対するＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）の効果
オープンフィールド・試験は、マウスとラットの両方における新規に誘発される探索行動と一般活動性の日常的測定である。この試験では、マウスを50〜65ルクス（lux）の光強度の下、プレキシグラス（登録商標）製ケージ（47.1 cm×25.1 cm×20.9 cm）の中に入れた。それらのマウスの自発的移動運動活性は、フォトビーム・アクティビティシステム・オープンフィールド（San Diego Instruments, San Diego, CA, USA）を使って60分間に渡り測定した。各マウスのビームブレークの数を、移動運動活性の指標として測定した。
【０２８７】
対照群（グループ１）に比較して、MK-801群（0.2 mg/kg）は高い移動運動活性を示した。図24に示されるように、MK-801群に比較して、Ｎ−メチルグリシン群（グループ３と４）は著しく低い移動運動活性を示し、一方で1：1共結晶群（グループ５と６）は、有意に低い移動運動活性を示した。
【０２８８】
(ii) MK-801処置マウスにおけるプレパルス抑制に対するＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（1：1共結晶）の効果
前注意過程は、自覚している意識の外側で自発的にかつ迅速に動作する傾向があり、一方で意図的な注意過程は限定されたリソースを有し、努力を要し、よりゆっくりと動作する。前注意過程の一般測定法はプレパルス抑制である。このパラダイムは数種の精神疾患、例えば限定されないが、統合失調症、大うつ病性障害、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、チック障害、強迫性障害、トゥーレット病、眼瞼痙攣、外傷後ストレス障害、パニック障害、アスペルガー障害、軽度のアルツハイマー認知症、レヴィー小体病、ハンチントン病、人格障害、夜尿症、および非てんかん発作（McAlonan他、2002；Braff他、2001；Giakoumaki他、2007；Ueki他、2006；Perriol他、2005；Ludewig他、2002；Castellanos他、1996；Cadenhead他、2000；Matsuo他、2017；Lai他、2014参照）を含む精神疾患のマウスモデルにおいて一般に試験されている。というのは、そのような障害がヒト症状に類似した形式で現れるからである。
【０２８９】
プレパルス抑制は、SR-LABの驚愕刺激装置（San Diego Instruments, San Diego, CA,USA）を使って感覚運動ゲーティング機能の指標として用いた。65 dB（デシベル）のバックグラウンドノイズの下、各セッションは、４ブロックに分けた中で５分の累積時間に続く64回の試行から成った。パルスのみ（PA）の試行は40 ms（ミリ秒）、120 dBのホワイトノイズバーストであった。プレパルス（pp）＋パルス試行では、71 dB（pp6）、75 dB（pp10）、および83 dB（pp18）の20 msホワイトノイズ・プレパルス刺激を100 ms間与えた後40 ms間の120 dBパルスを与えた。非刺激（NS）試行では、バックグラウンドノイズのみを与えた。初期ブロックと最終ブロックはそれぞれ６回のPA試行から構成された。２つの中間のブロックは、PA、pp＋パルス、およびNS試行から成った。それらの試行は、平均15秒の種族間間隔（10〜20秒の間で変動する）により分断され、疑似ランダム化されて提供された。プレパルス抑制率（％）は、次の式により評価した：％PPI＝100×〔(PAスコア)−(pp-Pスコア）〕／(PAスコア)。ここでPAスコアは中間ブロックでのPA値の平均であった。
【０２９０】
対照群（グループ１）に比較して、MK-801（0.3 mg/kg）群は全てのプレパルス強度においてロバストなプレパルス抑制欠損を誘発した。高用量の1：1共結晶（2000 mg/kg）群が、全てのプレパルス強度において、MK-801により誘発されたプレパルス抑制の欠損に対して有意に高いレスキュー（救済）／保護効果を示した。そのような結果は、図25に示されるように、Ｎ−メチルグリシン群と低用量の1：1共結晶群（746 mg.kg）の両群では全く観察されなかった。
【０２９１】
実施例14：MK-801処置マウスでの移動運動に対するＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（N-MG/L-TA 1：1共結晶）およびＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（N-MG/L-TA 2：1共結晶）の効果
オープンフィールド・試験は、マウスとラットの両方における新規に誘発される探索行動と一般活動性の日常的測定である。この試験では、マウスを50〜65ルクス（lux）の光強度の下、プレキシグラス（登録商標）製ケージ（47.1 cm×25.1 cm×20.9 cm）の中に入れた。それらのマウスの自発的移動運動活性は、フォトビーム・アクティビティシステム・オープンフィールド（San Diego Instruments, San Diego, CA, USA）を使って60分間に渡り測定した。各マウスのビームブレークの数を、移動運動活性の指標として測定した。
【０２９２】
マウスを指示した通りのMK-801モデル条件の下、Ｎ−メチルグリシン（「N-MG」）、N-MG/L-TA 1:1共結晶、またはN-MG/L-TA 2:1共結晶で処置した：N-MG (745 mg/kg)＋MK-801；N-MG/L-TA＝1/1 (2000 mg/kg)＋MK-801；N-MG (1078 mg/kg)＋MK-801；N-MG/L-TA＝2/1 (2000 mg/kg)＋MK-801。MK-801での処置条件は、実施例13に記載の通りである。共結晶で処置したマウスに投与される総N-MG含量は、N-MGで処置したマウスに投与されるものと同じである。
【０２９３】
745 mg/kgおよび1078 mg/kgのＮ−メチルグリシンで処置した動物は、それぞれ45％および63％の回復率で低い移動運動活性を示した。対照的に、N-MG/L-TA共結晶で処置した動物は、1：1共結晶と2：1共結晶についてそれぞれ65％と93％の回復率を示し、この値はN-MGで処置した動物よりもはるかに高い。2：1共結晶も1：1共結晶より高い回復率を示し、図26に示されるように、より好ましい治療効果を指摘する。
【０２９４】
実施例15：MK-801処置マウスでの移動運動に対するＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）の種々の投与レベルの効果
マウスを次の条件に従って、MK-801と組み合わせて上記実施例14に記載の通りN-MGまたは2：1共結晶で処置した：
- 生理食塩水；
- 生理食塩水＋MK-801（0.2 mg/kgのMK-801）；
- N-MG (539 mg/kg)＋MK-801 (0.2 mg/kg)；
- N-MG (1078 mg/kg)＋MK-801 (0.2 mg/kg) ;
- N-MG/L-TA＝2/1＿1000MK-801（539 mgのN-MGを含む1000 mgのN-MG/L-TA 2：1共結晶）＋MK-801 (0.2 mg/kg)；および
- N-MG/L-TA＝2/1＿2000MK-801（1078 mg/kgのN-MGを含む2000 mgのN-MG/L-TA 2：1共結晶）＋MK-801 (0.2 mg/kg)。
【０２９５】
MK-801処置と移動運動活性（ビームブレーカーの数により表される）の測定の手順は、上記実施例13に提供されている通りである。図27に示すように、MK-801処置は、マウスモデルにおいて移動運動活性を増強し；N-MGと共結晶の両方が、MK-801により誘発される移動運動活性を減少させた。共結晶、特に2：1共結晶は、MK-801処置マウスにおけるN-MGと比較して移動運動活性の減少が有意に高かった。
【０２９６】
実施例16：MK-801処置マウスでの回復率に対するＮ−メチルグリシンに比較したＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸（2：1共結晶）の効果
マウスを次の条件に従って、MK-801と組み合わせてN-MGまたはN-MG/L-TA 2：1共結晶で処置した：
- N-MG (539 mg/kg)＋MK-801 (0.2 mg/kg)；
- N-MG (1078 mg/kg)＋MK-801 (0.2 mg/kg) ;
- N-MG/L-TA＝2/1＿1000MK-801（539 mgのN-MGを含む1000 mgのN-MG/L-TA 2：1共結晶）＋MK-801 (0.2 mg/kg)；および
- N-MG/L-TA＝2/1＿2000MK-801（1078 mg/kgのN-MGを含む2000 mgのN-MG/L-TA 2：1共結晶）＋MK-801 (0.2 mg/kg)。
【０２９７】
MK-801処置と移動運動活性回復率の測定のための手順は実施例13に上述した通りである。
図28に示すように、N-MG/L-TA 2:1共結晶で処置したマウスは、MK-801処置マウスでの２用量でのN-MGに比較して、有意に高い移動運動活性回復率を示した。
【０２９８】
実施例17：MK-801処置マウスにおけるＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸共結晶の保護効果
本実験の目的は、以下の条件に従って本明細書に記載のMK-801マウスモデルを使ってCNS障害を治療することにおける、Ｎ−メチルグリシン（N-MG）：Ｌ−酒石酸（L-TA）共結晶（2：1）の使用を評価することであった。
- 生理食塩水；
- 生理食塩水＋MK-801（0.2 mg/kgのMK-801）；
- N-MG (1078 mg/kg)＋MK-801 (0.3 mg/kg) ;
- N-MG/L-TA＝2/1_2000MK-801（1078 mg/kgのN-MGを含む2000 mgのN-MG/L-TA 2:1共結晶）＋MK-801（0.3 mg/kg）。
【０２９９】
MK-801処置およびプレパルス抑制保護効果の測定のための手順は実施例13に記載の通りである。
図29に示されるように、上記のもので処置したマウスにおけるMK-801誘導プレパルス抑制、およびMK-801誘導プレパルス抑制は、N-MGとN-MG/L-TA 2:1共結晶の両者によりレスキューされた。更に、同用量のN-MG、N-MG/L-TA 2:1共結晶は、N-MGに比較してMK-801誘導プレパルス抑制に対して有意に高いレスキュー／保護効果を示した。
【０３００】
実施例18：MK-801処置マウスにおけるＮ−メチルグリシン：Ｌ−酒石酸共結晶の空間記憶検索効果
空間学習と記憶
マウスは、前述のように、それらの空間学習と記憶を調べるためにバーンズ迷路で試験した（Barnes, J. Comp. Physiol. Psychol., 93(1): 74-104 [1979]）。試験装置は、外周の周りに等間隔で配置された20個の穴（直径7 cm、穴と穴の間隔7 cm）を有する、基準面より高く置かれた（床上50 cm）円形プレキシグラス（登録商標）製プレート（直径100 cm）であった。モリス水迷路試験における隠蔽プラットフォームに類似したようにデザインされた、目標の穴の背後に隠された逃避ボックスを識別するようにプレート上で訓練した。目標の穴の位置は、各マウスごとに選択されたが、マウス全体に渡って無作為化した。マウスを最初に不透明なシリンダーによりカバーされたプレートの中心に乗せ、そして試験の開始から10秒後に該シリンダーを取り外し、不快トーン（440 Hz, 85 dB）と光（100ルクス）の両スイッチを入れた。連続３日間に渡り１日３回の訓練試行のため、周囲の視覚刺激（キュー）に従って目標の穴に入りそして不快なトーンから逃避するようにマウスを訓練した。空間記憶は「探索試験」により測定した。訓練試行と探索試行は全て３分間ビデオテープに録画した。次いで、訓練試行の逃避潜時と探索試験の間に種々の象限（目標、左、右、および反対側）にいる時間の割合を分析した。
【０３０１】
マウスをバーンズ迷路で試験し、下記の条件に従って本明細書に記載のMK-801マウスモデルを使って、CNS障害を治療する際のＮ−メチルグリシン(N-MG)：Ｌ−酒石酸(L-TA)共結晶（2：1）の使用を評価した：
- N-MG (1078 mg/kg)＋MK-801 (0.2 mg/kg) ;
- N-MG/L-TA＝2/1＿2000MK-801（1078 mgのN-MGを含む2000 mgのN-MG/L-TA 2：1共結晶）＋MK-801 (0.2 mg/kg)。
【０３０２】
MK-801処置の手順は実施例13に記載の通りである。
図30に示されるように、MK-801とN-MG/L-TA 2:1共結晶で同時処置したマウスは、MK-801およびN-MGで同時処置したマウスに比較して、潜時により測定した時、３日目に優れた空間記憶を示した。
【０３０３】
同等物および範囲
特許請求の範囲では、異なって指摘されるかまたは状況から明らかに別なように指摘されない限り、「a」、「an」および「the」のような冠詞は、１または複数を意味する。異なって指摘されるかまたは状況から明らかに別なように指摘されない限り、群の１以上のメンバーの間に「または」を含む請求項または記載は、その群の１メンバー、複数メンバーまたは全メンバーが特定の生成物または方法に存在する、使用される、または他の形で関連するならば、成立されると考えられる。本発明は、その群の正確に１のメンバーが特定の生成物または方法に存在する、使用されるまたは他の形で関連するような態様を包含する。本発明は、その群の複数または全部のメンバーが特定の生成物または方法に存在する、使用される、または他の形で関連するような態様も包含する。
【０３０４】
更に、本発明は、列挙された請求項のうちの１または複数の請求項からの１以上の限定、要素、節および記述用語が別の請求項に導入されている、全ての変形、組合せ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基本請求項に従属する任意の別の請求項中に見られる１以上の限定を含むように改変することができる。要素がリストとして与えられる場合、例えばマーカッシュ形式で与えられる場合、それらの要素の各サブグループも開示され、そして任意の要素がその群から除去されてもよい。一般に、発明または発明の観点が、特定の要素および／または特徴を含むものとして言及される場合、本発明の幾つかの特徴または本発明の観点は、そのような要素および／または特徴から構成されるかまたは本質的に構成される。簡易化の目的で、それらの態様は代わりに（in haec verba）本明細書中に具体的に記載されていない。また、用語「含む」および「含有する」という用語は追加の要素または工程の包含を許容することが意図されることに注意されたい。範囲が与えられている場合、エンドポイントが含まれる。更に、異なって指摘されるかまたは状況もしくは当業者の理解から明らかに異なっていない限り、範囲として表現されている数値は、本発明の様々な実施形態に言及される範囲内の任意の特定の値または該範囲の下限の単位の10分の1までの、本発明の様々な態様に言及された範囲内の部分範囲をとることができる。
【０３０５】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の出版物を指し、その全てが本明細書に参照として援用される。組み込まれた参考文献と本願明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。加えて、先行技術に入る本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか一つ以上から明確に除外してもよい。そのような実施形態は、当業者に既知であるとみなされるので、たとえ除外が明示的に本明細書に記載されていない場合であってもそれらは除外することが可能である。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、何らかの理由で、任意の請求項から除外することができる。
【０３０６】
当業者は、日常的な実験にすぎない実験を使って本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を突き止めることができるだろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の範囲は、上記説明に限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義されるように、本明細書の記載に対する種々の変更および改変が、本発明の精神または範囲から逸脱することなく成し得ることを理解するだろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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