【事件の表示】
　特許第５７０９５２７号「微生物感染症の治療」の請求項１ないし１６に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第５７０９５２７号の請求項１ないし１６に係る特許を維持する。
【理　由】
１　手続の経緯
　特許第５７０９５２７号の請求項１ないし１６に係る特許（以下、「本件特許」という。）についての出願は、平成２１年１月２９日に国際特許出願がされ、平成２７年３月１３日に特許の設定登録がされ、その後、その特許に対し、特許異議申立人ＳＫ特許業務法人により特許異議の申立てがされたものである。
　
２　本件発明
　本件特許に係る発明は、その特許請求の範囲の請求項１ないし１６に記載された事項により特定されるとおりの以下のものである。
　
【請求項１】　微生物感染症の治療または予防用の薬剤の製造における組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質、またはフィブリノーゲン結合領域（領域Ａ）のアミノ酸残基２２１〜５３１を含んでなるそのフラグメントの使用であって、該組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質又はそのフラグメントが、フィブリノーゲンに非共有結合する能力が低減又は欠失した組換えフィブリノーゲン結合タンパク質を生じるアミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／またはＴｙｒ３３８において少なくとも一つのアミノ酸残基の欠失又は置換を有し、かつ野生型ＣｌｆＡタンパク質と比べて大きな免疫応答を誘導する、上記使用。
【請求項２】　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質が、残基Ｐ３３６および／またはＹ３３８におけるアミノ酸置換を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】　アミノ酸残基Ｐ３３６および／またはＹ３３８がセリンまたはアラニンのいずれかと置換されている、請求項２に記載の使用。
【請求項４】　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質がｒＣｌｆＡＰ３３６Ｓ Ｙ３３８ＡまたはｒＣｌｆＡＰ３３６Ａ Ｙ３３８Ｓである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】　アミノ酸残基Ａｌａ２５４、Ｔｙｒ２５６、Ｐｒｏ３３６、Ｔｙｒ３３８、Ｉｌｅ３８７、Ｌｙｓ３８９、Ｇｌｕ５２６および／またはＶａｌ５２７がＡｌａまたはＳｅｒのいずれかと置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】　組換えブドウ球菌フィブリノーゲン結合タンパク質が、残基Ｐ３３６および／またはＹ３３８がセリンおよび／またはアラニンのいずれかと置換され、ｒＣｌｆＡＰ３３６Ｓ Ｙ３３８ＡまたはｒＣｌｆＡＰ３３６Ａ Ｙ３３８Ｓをもたらす配列番号１〜３，６，９，１０および１３のいずれかによるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを有するか、あるいは配列番号４，５，７，８，１１，１２および１４のいずれかによるアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質が
　ａ．亜領域Ｎ１２３、前記フィブリノーゲン結合領域（領域Ａ）のアミノ酸残基４０〜５５９にわたる；または
　ｂ．亜領域Ｎ２３、ＣｌｆＡのフィブリノーゲン結合領域（領域Ａ）のアミノ酸残基２２１〜５５９にわたる；
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】　微生物感染症がStaphylocciによって引き起こされる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質、またはフィブリノーゲン結合領域（領域Ａ）のアミノ酸残基２２１〜５３１を含んでなるそのフラグメントを含んでなる、ワクチンであって、該組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質又はそのフラグメントが、フィブリノーゲンに非共有結合する能力が低減又は欠失した組換えフィブリノーゲン結合タンパク質を生じる該フィブリノーゲン結合領域のアミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／またはＴｙｒ３３８において少なくとも一つのアミノ酸残基の欠失又は置換を有し、かつ野生型ＣｌｆＡタンパク質と比べて大きな免疫応答を誘導する、上記ワクチン。
【請求項１０】　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質、またはフィブリノーゲン結合領域（領域Ａ）のアミノ酸残基２２１〜５３１を含んでなるそのフラグメント、および製薬上許容されるアジュバントを含んでなる、免疫原性医薬組成物であって、該組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質又はそのフラグメントが、フィブリノーゲンに非共有結合する能力が低減又は欠失した組換えフィブリノーゲン結合タンパク質を生じる該フィブリノーゲン結合領域のアミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／またはＴｙｒ３３８において少なくとも一つのアミノ酸残基の欠失又は置換を有し、かつ野生型ＣｌｆＡタンパク質と比べて大きな免疫応答を誘導する、上記免疫原性医薬組成物。
【請求項１１】　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質が、残基Ｐ３３６および／またはＹ３３８におけるアミノ酸置換を含む、請求項９に記載のワクチンまたは請求項１０に記載の免疫原性医薬組成物。
【請求項１２】　アミノ酸残基Ｐ３３６および／またはＹ３３８がセリンまたはアラニンのいずれかと置換されている、請求項９に記載のワクチンまたは請求項１０に記載の免疫原性医薬組成物。
【請求項１３】　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質がｒＣｌｆＡＰ３３６Ｓ Ｙ３３８ＡまたはｒＣｌｆＡＰ３３６Ａ Ｙ３３８Ｓである、請求項９に記載のワクチンまたは請求項１０に記載の免疫原性医薬組成物。
【請求項１４】　アミノ酸残基Ａｌａ２５４、Ｔｙｒ２５６、Ｐｒｏ３３６、Ｔｙｒ３３８、Ｉｌｅ３８７、Ｌｙｓ３８９、Ｇｌｕ５２６および／またはＶａｌ５２７がＡｌａまたはＳｅｒのいずれかと置換されている、請求項９に記載のワクチンまたは請求項１０に記載の免疫原性医薬組成物。
【請求項１５】　組換えブドウ球菌フィブリノーゲン結合タンパク質が、残基Ｐ３３６および／またはＹ３３８がセリンおよび／またはアラニンのいずれかと置換され、ｒＣｌｆＡＰ３３６Ｓ Ｙ３３８ＡまたはｒＣｌｆＡＰ３３６Ａ Ｙ３３８Ｓをもたらす配列番号１〜３，６，９，１０および１３のいずれかによるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを有するか、あるいは配列番号４，５，７，８，１１，１２および１４のいずれかによるアミノ酸配列を含む、請求項９に記載のワクチンまたは請求項１０に記載の免疫原性医薬組成物。
【請求項１６】　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質が
　ａ．亜領域Ｎ１２３、前記フィブリノーゲン結合領域（領域Ａ）のアミノ酸残基４０〜５５９にわたる；または
　ｂ．亜領域Ｎ２３、ＣｌｆＡのフィブリノーゲン結合領域（領域Ａ）のアミノ酸残基２２１〜５５９にわたる；
を含む、請求項９に記載のワクチンまたは請求項１０に記載の免疫原性医薬組成物。
（以下、これらの請求項に係る各発明をそれぞれの請求項の番号に対応させて「本件発明１」、「本件発明２」、・・・「本件発明１６」といい、また、これらの発明をまとめて「本件発明」という場合がある。）
　
３　申立理由の概要
　特許異議申立人は、以下の証拠を提出し、請求項１ないし１６に係る特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり（申立理由１）、また、請求項５ないし８及び１４に係る特許は同法第３６条第６項第２号の規定に違反してなされたものである（申立理由２）から、請求項１ないし１６に係る特許を取り消すべきものである旨主張している。
　甲第１号証　J Infect Dis, 2001, Vol.184, pp.1572-1580.
　甲第２号証　EMBO J, 2002, Vol.21, pp.6660-6672.
　甲第３号証　Mol Microbiol, 2005, Vol.57, pp.804-818.
　甲第４号証　FEMS Microbiol Lett, 2006, Vol.258, pp.290-296.
　甲第５号証　Microbes Infect, 2004, Vol.6, pp.188-195.
　甲第６号証　J Infect Dis, 2005, Vol.191, pp.791-798.
　甲第７号証　I. Roittほか著、多田富雄監訳、「免疫学イラストレイテッド（原書第２版）」、株式会社南江堂、1990年7月10日発行、p.23. 
　甲第８号証　国際公開第２００５／１１６０６４号
　甲第９号証　本件特許の審査過程において出願人が平成２５年１２月２４日に提出した意見書
４　申立理由１（特許法第２９条第２項違反）について
(１)　証拠の記載
ア　甲第１号証
(ア)　「ＣｌｆＡは血漿中での細菌細胞の凝集を促進したり、細菌が血中の血栓、血漿中で調製されたバイオマテリアル、あるいは心内膜症のモデルラットにおいてカテーテルで傷つけられた心臓弁に接着したりすることを促進する。ＣｌｆＡは、S. aureusが疾患の原因となる能力において重要な役割を演じると思われる。」（１５７２頁右欄５〜１０行）
(イ)　「能動免疫　ＣｌｆＡは敗血症性関節炎における重要な毒性因子であるので、ＣｌｆＡ特異的な免疫反応はこの感染症の発達を妨害できるであろう。このコンセプトを検討するために、マウスを生成されたｒＣｌｆＡ４０−５５９またはＢＳＡで２回皮下にワクチン接種し、S. aureus Newman株を１．６×１０７ｃｆｕ／マウスで感染させた。ｒＣｌｆＡ４０−５５９で免疫されたマウスは、実験を通して、対照のＢＳＡで免疫された群よりも重度の低い関節炎であった。」（１５７６頁左欄６〜１３行）
(ウ)　「能動免疫実験でにおけるｒＣｌｆＡ４０−５５９で免疫されたマウスの、細菌を感染させた日における血清試料中に、ｒＣｌｆＡ４０−５５９に特異的な抗体が検出され、感染の２週間後では、より高い濃度の抗体がみられた（表３）。」（１５７６頁右欄８〜１２行）
(エ)　「この研究で、我々は、クランピング因子ＣｌｆＡがS. aureus Newmanにより引き起こされる敗血症性関節炎の重要な毒性決定因子であることを示した。」（１５７８頁右欄９〜１１行）
(オ)　「ＣｌｆＡのフィブリノーゲンまたはその他の宿主の分子への結合が食作用を阻止するのであろう。」（１５７９頁左欄４３〜４４行）
(カ)　「ｒＣｌｆＡは敗血症性関節炎に対するワクチンとして働く。」（１５７９頁右欄９行）
　
イ　甲第２号証
(ア)　「これら全ての溶液で、Ｆｇ（フィブリノーゲン）のγ鎖ペプチドは、Ｎ２とＮ３の境界に形作られる疎水性ポケットにはまりこんだ（図６Ａ）。」（６６６６頁右欄４３〜４６行）
(イ)　「このモデルにおいて、γ鎖のＡｌａ４０８−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ４１１と相互作用するとみられるｒＣｌｆＡ（２２１−５５９）の他の残基は、Ｎ２領域内のＴｙｒ２５６、Ｐｒｏ３３６およびＴｙｒ３３８と、Ｎ３領域内のＩｌｅ３８７とＬｙｓ３８９である。」（６６６６頁右欄５９〜６３行）
(ウ)　「ｒＣｌｆＡ（２２１−５５９）の変異解析
我々のドッキングモデルを検証するために、我々は、ｒＣｌｆＡ（２２１−５５９）の疎水性ポケットの口の部分に存在するＡｌａ２５４、Ｔｙｒ２５６、Ｐｒｏ３３６、Ｔｙｒ３３８、Ｉｌｅ３８７およびＬｙｓ３８９残基の役割を調べた。これらの残基は部位特異的な突然変異生成の標的とされ、ＡｌａまたはＳｅｒ残基で置換された。」（６６６７頁左欄６〜１２行）
(エ)　「変異タンパク質の遠紫外線円二色性（ＣＤ）スペクトルでは、野生型ｒＣｌｆＡ（２２１−５５９）との検出できる差はなく（データ示さず）、このことは、置換がタンパク質の構造を顕著に変えなかったことを示唆する。」（６６６７頁左欄１２行〜右欄２行）
(オ)　「Ｙ３３８Ａ変異体タンパク質は、いずれのアッセイにおいても固定化されたＦｇに結合せず、一方Ｙ２５６Ａ、Ｋ３８９ＡおよびＰ３３６Ｓ変異体タンパク質は、Ｆｇに対して顕著に低下した見かけの親和性を示した。加えて、Ａ２５４ＳとＩ３８７Ｓ変異体タンパク質は、いくぶん低下した見かけの親和性を示した。」（６６６７頁右欄８〜１３行）
(カ)　図７中の表（６６６８頁）
　
ウ　甲第３号証
(ア)　「血小板活性化の初期の過程におけるＣｌｆＡによるフィブリノーゲン結合の役割を調査するために、Ｐ３３６Ｓ Ｙ３３８Ａの置換を有するＣｌｆＡの変異体（ＣｌｆＡ ＰＹ）がプラスミドｐＣＦ７７中に構築された。これらの置換は、Escherichia coli中に発現されたＣｌｆＡのＡ領域タンパク質の組換え体によるフィブリノーゲンへの結合を消失させることが示されている（Deivanayagam et al., 2002）。S. aureus Newman ＤＵ５９４４（ｃｌｆＡｃｌｆＢ）がＣｌｆＡ ＰＹの発現のための宿主として使用された。」（８０６頁左欄２９〜３８行）
(イ)　「ＤＵ５９４４（ｐＣＦ７７）は、固定化されたフィブリノーゲンに接着し、可溶化フィブリノーゲン中で強く凝集させたが、一方、ＤＵ５９４４（ｐＣＦ７７ ＰＹ）は検出可能なフィブリノーゲンヘの結合活性を示さなかった（Ｆｉｇ．２ＡとＢ）。」（８０６頁左欄４６〜４９行）
(ウ)　「ＣｌｆＡ＋およびＣｌｆＡ ＰＹ＋のLactococcus lactisは真の血小板活性化を刺激する」（８０９頁左欄２７〜２８行）
(エ)　「フィブリノーゲンに結合しない変異体ＣｌｆＡ ＰＹを発現するL. lactisが、遅延時間が延びていたものの、依然として凝集を起こしたことに我々は驚いた。この意外な発見は、フィブリノーゲン非依存的な活性化の、効率が高くはないメカニズムも生じてもいることを示唆する。上述のデータは明らかに、フィブリノーゲン依存的なメカニズムと同様に、血清中のＣｌｆＡ特異的抗体が他の血漿中因子とともに必要であることを示す。」（８１３頁左欄３０〜３８行）
　
エ　甲第４号証
(ア)　「種々の動物モデルでのStaphylococcus aureusの病原性におけるＣｌｆＡの重要性は、このタンパク質が抗食作用効果を持つことを示唆する。この研究では、S. aureusの、ヒトＰＭＮＬ（多形核白血球）による食作用に対する抵抗性におけるＣｌｆＡの予想される役割を検討した。」（２９３頁右欄１５〜１９行）
(イ)　「おそらくS. aureus表面上のＣｌｆＡが血中でフィブリノーゲンに結合する能力は、それに対する特異的抗体の高いレベルの誘導を抑制しているであろう。」（２９４頁左欄３９〜４２行）
　
オ　甲第５号証
(ア)　「クランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）は、Staphylococcus aureus細胞壁に結合したフィブリノーゲン結合タンパク質であり、感染モデル、例えば敗血症性関節炎における重要な毒性因子である。」（１８８頁要約１〜２行）
(イ)　「我々が得た結果は、ＣｌｆＡ発現は、マクロファージの食作用に対してS. aureusを有意に保護することを示唆する。」（１８８頁要約５行）
　
カ　甲第６号証
　「Ｃｌｆｓ（クランピング因子）はS. aureusの関節炎誘発原性に顕著に寄与するが、ＦｎＢＰｓ（フィブロネクチン結合因子）は関節炎の発達には効果を示さなかった。逆に、ＦｎＢＰｓはインターロイキン−６分泌、重篤な体重減少、および致死性により特徴づけられる全身性炎症の誘発において重要な役割を果たす。」（７９１頁要約８〜１０行）
　
キ　甲第７号証
　「ジフテリア菌は、筋肉細胞を傷害するような毒素を産生するが、この毒素はホルマリンで処理することによって、抗原性を保持したまま無毒化することができる。このようにして得られたトキソイドが、現在ワクチンとして使われている」（２３頁左欄２３〜２７行）
　
ク　甲第８号証
(ア)　「本発明は、凝固第ＸＩＩＩａ因子に対する反応性が低下した、黄色ブドウ球菌（Staphylococcal aureus）の改変型フィブロネクチン結合タンパク質に関する。この改変型フィブロネクチン結合タンパク質を含む免疫原性組成物は、改善された抗原性特性を持ち、より安全に使用される。」（１頁５〜８行）
(イ)　「黄色ブドウ球菌（Staphylococcal aureus；S. aureus）のフィブロネクチン結合タンパク質（Ｆｎｂ）は、フィブロネクチン、フィブリン、およびフィブリノゲンのようなヒトタンパク質への特異的可逆的結合に関与する表面結合型多機能性レセプターである。このような結合によって、微生物は、手術や血管損傷などの間にヒト宿主に効果的に付着し、その後、侵入して定住できるようになる。」（１頁１１〜１５行）
(ウ)　「第ＸＩＩＩａ因子によって触媒される架橋反応は、血液凝固、創傷治癒、および線維素溶解を含む多様な正常な生理学的反応において重要な段階である。・・・ＦｎｂＡは、第ＸＩＩＩａ因子によって簡単にヒトフィブロネクチンおよびヒトフィブリンに架橋されえることが実証されている（非特許文献１）。したがって、ＦｎｂＡで免疫化すると、ＦｎｂＡは、直ちにフィブロネクチンおよびフィブリンに対する共有結合的（不可逆的な）架橋を行う。この抗原とヒトタンパク質との不可逆的複合体の形成は、免疫反応を低下させる可能性、および阻害／中和活性を持たない抗体の産生をもたらす可能性が非常に高い。」（２頁１０〜１９行）
(エ)　「・・・その改変は、黄色ブドウ球菌（S.aureus）株ＡＴＣＣ４９５２５由来のＦｎｂＡのＧｌｎ１０３、Ｇｌｎ１０５、Ｌｙｓ１５７、Ｌｙｓ５０３、Ｌｙｓ６２０、Ｌｙｓ７６２、Ｇｌｎ７８３、およびＧｌｎ８３０に相当する残基からなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸の変異であり、ここでこの改変型フィブロネクチン結合タンパク質は、免疫原性を保持しており、かつ免疫原性組成物に取り込まれて脊椎動物に投与される場合、第ＸＩＩＩ因子、第ＸＩＩＩａ因子または組織トランスグルタミナーゼに対する基質として機能するヒトタンパク質とは共有結合架橋する能力が、野生型Ｆｎｂよりも低くなっており、・・・」（３頁１６行〜４頁３行）
　
(２)　甲第１号証に記載された発明
　前記(１)ア(イ)、(ウ)、(エ)及び(カ)より、甲第１号証には、
　「S. aureusにより誘起される関節炎を抑制するための薬剤の製造における、ｒＣｌｆ（クランピング因子）Ａ４０−５５９の使用」についての発明（以下、この発明を「甲１発明Ａ」という。）、
　「ｒＣｌｆ（クランピング因子）Ａ４０−５５９からなるS. aureusにより誘起される関節炎を抑制するためのワクチン」についての発明（以下、この発明を「甲１発明Ｂ」という。）、及び
　「ｒＣｌｆ（クランピング因子）Ａ４０−５５９からなるS. aureusにより誘起される関節炎を抑制するための免疫原性医薬組成物」についての発明（以下、この発明を「甲１発明Ｃ」という。また、これらの発明をまとめて「甲１発明」という場合がある。）が記載されているということができる。
　
(３)　本件発明１について
ア　本件発明１と甲１発明Ａとの対比
　本件発明１と甲１発明Ａを対比する。
　甲１発明におけるｒＣｌｆ（クランピング因子）Ａ４０−５５９は、組換えクランピング因子Ａのアミノ酸残基４０〜５５９からなるフラグメントであることから、甲１発明におけるｒＣｌｆ（クランピング因子）Ａ４０−５５９は、本件発明１における組換えクランピング因子Ａのフィブリノーゲン結合領域（領域Ａ）のアミノ酸残基２２１〜５３１を含んでなるフラグメントに包含される。また、本件明細書の段落【００７０】及び【００７１】には、「本発明の好ましい実施形態によれば、治療に用いるための、フィブリノーゲンを結合する能力のない、組換えブドウ球菌フィブリノーゲン結合タンパク質、またはフィブリノーゲン結合領域の少なくとも一部を含んでなるそのフラグメントが提供される。前記組換えブドウ球菌フィブリノーゲン結合タンパク質、またはそのフラグメントを、・・・敗血症性関節炎・・・の治療などの微生物感染症、好ましくは、ブドウ球菌感染症の治療に用いてよいことは理解されるであろう。」と記載されているところ、甲１発明における「S. aureus」は黄色ブドウ球菌のことで（前記(１)ク(イ)参照）、本件明細書に記載された「ブドウ球菌」の一種であることから、甲１発明Ａにおける「S. aureusにより誘起される関節炎を抑制するための薬剤」は、本件発明１における「微生物感染症の治療または予防用の薬剤」に包含される。
　そうしてみると、本件発明１と甲１発明Ａは、
　黄色ブドウ球菌により誘起される関節炎を抑制するための薬剤の製造における組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）のアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントの使用である点において一致し、
　上記組換えクランピング因子Ａのアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントが、本件発明１では「フィブリノーゲンに非共有結合する能力が低減又は欠失した組換えフィブリノーゲン結合タンパク質を生じるアミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／またはＴｙｒ３３８において少なくとも一つのアミノ酸残基の欠失又は置換を有」するものであり、かつ、「野生型ＣｌｆＡタンパク質と比べて大きな免疫応答を誘導する」ものであるのに対して、甲１発明Ａでは、上記組換えクランピング因子Ａのアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントは、アミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／又はＴｙｒ３３８で欠失も置換もされていない、本件発明１でいう野生型ＣｌｆＡタンパク質に相当するものである点、において相違する。（甲１発明におけるｒＣｌｆ（クランピング因子）Ａ４０−５５９が本件発明でいう野生型ＣｌｆＡタンパク質に相当する点については、本件明細書の実施例１において、配列番号３のｒＣｌｆＡ４０−５５９を、Ｐｒｏ３３６及びＴｙｒ３３８に置換を有する変異型のｒＣｌｆＡ４０−５５９と比較している点からも理解できる。（「材料と方法」の項の「野生型および変異型組換えＣｌｆＡによるワクチン接種」（段落【０１３６】）及び「結果」の項の「組換えＣｌｆＡタンパク質による免疫化」（段落【０１６０】）参照））
　
イ　判断
　甲第２号証には、ｒＣｌｆＡ（２２１−５５９）のＹ３３８Ａ変異体タンパク質及びＰ３３６Ｓ変異体タンパク質が記載されており（前記(１)イ(ウ)、(オ)及び(カ)）、これらの変異体タンパク質の構造は野生型ｒＣｌｆＡ（２２１−５５９）と顕著に相違しないこと（前記(１)イ(エ)）、Ｙ３３８Ａ変異体タンパク質はフィブリノーゲンに結合せず、また、Ｐ３３６Ｓ変異体タンパク質とフィブリノーゲンの親和性は顕著に低下したこと（前記(１)イ(オ)及び(カ)）も記載されている。しかし、甲１発明の有効成分であるクランピング因子Ａ４０−５５９は、クランピング因子ＡのＡドメイン全体であるのに対し、甲第２号証に記載されたＣｌｆＡ（２２１−５５９）はクランピング因子ＡのＡドメインの中でＮ１領域（アミノ酸残基４０−２２０）を欠くフラグメントであることから、ＣｌｆＡ（２２１−５５９）のＹ３３８Ａ変異体タンパク質及びＰ３３６Ｓ変異体タンパク質のフィブリノーゲンに結合する能力が低減又は欠失したものであるとしても、クランピング因子ＡのＡドメイン全体を有効成分とする甲１発明Ａについて、その有効成分をＮ１領域を欠くクランピング因子ＡのＡドメインに置き換えることが容易ということはできないし、そもそも、甲第２号証には、そこに記載された変異体タンパク質の免疫応答に関連する記載も示唆もなく、変異体タンパク質を黄色ブドウ球菌により誘起される関節炎を抑制するための薬剤に使用することについても記載も示唆もない。また、甲第３号証には、Ｐ３３６Ｓ Ｙ３３８Ａの置換を有するＣｌｆＡの変異体を発現する細菌（S. aureus 及び L. lactis）が記載されており（前記(１)ウ(イ)ないし(エ)）、これらの細菌はフィブリノーゲンに結合しなかったことが記載されている（前記(１)ウ(イ)及び(エ)）が、甲第３号証には、これらの細菌からクランピング因子Ａタンパク質自体やそのフラグメントを分離・精製した記載はないし、クランピング因子Ａやそのフラグメント自体の物性についての記載もない。
　さらに、甲第１号証にも、甲１発明の有効成分であるクランピング因子Ａのアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントを他のものに置換して関節炎を抑制するための薬剤を製造しようとすることを示唆する記載はない。
　加えて、本件発明は、関節炎を生じさせる量の黄色ブドウ球菌よりも多くの量の黄色ブドウ球菌を感染させた場合のマウスの生存率の点において、甲１発明の有効成分と比較して有利な効果を有することが本件特許の願書に添付された図５に示されている。
　そうしてみると、甲１発明Ａに甲第２号証又は甲第３号証に記載された事項を組み合わせたとしても、本件発明１を容易に想到することができるということはできず、本件発明１は特許法第２９条第２項の規定に違反してされたということはできない。
　
　この点について、異議申立人は、クランピング因子Ａがフィブリノーゲンに結合することにより、マクロファージの食作用を妨げること（前記(１)ア(オ)、エ(ア)及びオ(イ)）、クランピング因子Ａとフィブリノーゲンの結合が、クランピング因子Ａに対する特異的抗体が高濃度で誘導されることを抑制する可能性のあること（前記(１)エ(イ)）、クランピング因子Ａが血小板活性化を刺激すること（前記(１)ウ(ウ)）、クランピング因子Ａが敗血症性関節炎を誘発する毒性因子であること（前記(１)ア(エ)、オ(ア)及びカ）が、甲第１、３〜６号証に記載されているように本件特許の優先権主張日前に公知であったことから、当業者はクランピング因子Ａをワクチンとして使用するには危険があることを十分に認識していたところ、ワクチンの開発において、免疫原性は維持したまま抗原の有する好ましくない機能を解消させる方法は甲第７号証に記載されているように周知慣用の方法であり、また、タンパク質にアミノ酸変異を導入することによって免疫原性は維持したまま抗原の好ましくない機能を解消させる方法も甲第８号証に記載されているように周知慣用の方法であることから、クランピング因子Ａの好ましくない作用を回避するために、クランピング因子Ａの免疫原性は保持されているがフィブリノーゲンには結合しない甲第２又は３号証に記載されたクランピング因子Ａの変異体をワクチンとして使用することを、当業者は容易に想到することができた旨を主張する。
　しかし、甲１発明Ａにおける有効成分を甲第２又は３号証に記載されたクランピング因子Ａの変異体に置換することは、甲第１ないし３号証には記載も示唆もないことは、上述したとおりであるし、甲１発明は、申立人がワクチンとして使用するには危険があることを当業者が十分に認識していたというクランピング因子Ａのフラグメントをワクチンとして使用する発明であることから、クランピング因子Ａの様々な機能が甲第１、３〜６号証に記載されていたとしても、クランピング因子Ａをワクチンとして使用するには危険があるというのは、申立人の独自の見解で、これを根拠とする申立人の主張を採用することはできない。
　また、異議申立人は、甲第４号証における「おそらくS. aureus表面上のＣｌｆＡが血中でフィブリノーゲンに結合する能力は、それに対する特異的抗体の高いレベルの誘導を抑制しているであろう。」との記載（前記(１)エ(イ)）を根拠に、野生型クランピング因子Ａはフィブリノーゲンと結合することで免疫応答が妨げられているところ、フィブリノーゲンに結合しないクランピング因子Ａの変異体は野生型よりも強い免疫応答を誘発するので、当業者は、フィブリノーゲンと結合しないクランピング因子Ａの変異体を使用するものであり、また、クランピング因子Ａの変異体が野生型のものと比較して大きな免疫応答を誘導することも予測することができた旨も主張する。
　しかし、野生型のクランピング因子Ａがフィブリノーゲンと結合することが原因でクランピング因子Ａに対する抗体産生が妨げられている可能性があるとしても、フィブリノーゲンに結合しないクランピング因子Ａの変異体であれば、フィブリノーゲンと結合する野生型のクランピング因子Ａと比較してより強い免疫応答を誘発するということは、当該技術分野における技術常識として確立したものではなく、実際に実験を行うことにより確認しなければ判明しない事項であるし、そもそも、甲第１号証には、クランピング因子Ａのアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントを投与した場合に、当該フラグメントに対する抗体が検出されたことが示されている（前記(１)ア(ウ)）ことから、甲第１号証に接した当業者が、さらに強力な免疫応答を得るために、フィブリノーゲンと結合しないクランピング因子Ａの変異体を使用することを想到するものではない。申立人の主張は、本件発明に接した上でその容易想到性についての論理を構成するものであって、このような主張を採用することはできない。
　
(４)　本件発明９について
ア　本件発明９と甲１発明Ｂとの対比
　本件発明９と甲１発明Ｂを対比すると、両者は、
　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）のアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントを含んでなる、黄色ブドウ球菌により誘起される関節炎を抑制するためのワクチンである点において一致し、
　上記組換えクランピング因子Ａのアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントが、本件発明９では「フィブリノーゲンに非共有結合する能力が低減又は欠失した組換えフィブリノーゲン結合タンパク質を生じるアミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／またはＴｙｒ３３８において少なくとも一つのアミノ酸残基の欠失又は置換を有」するものであり、かつ、「野生型ＣｌｆＡタンパク質と比べて大きな免疫応答を誘導する」ものであるのに対して、甲１発明Ｂでは、上記組換えクランピング因子Ａのアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントは、アミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／又はＴｙｒ３３８で欠失も置換もされていない、本件発明９でいう野生型ＣｌｆＡタンパク質に相当するものである点、において相違する。
イ　判断
　上記本件発明９と甲１発明Ｂの相違点は、前記(３)アで述べた本件発明１と甲１発明Ａの相違点と同じものであることから、その判断についても、前記(３)イで述べたとおりである。そうしてみると、甲１発明Ｂに甲第２号証又は甲第３号証に記載された事項を組み合わせたとしても、本件発明９を容易に想到することができるということはできず、本件発明９は特許法第２９条第２項の規定に違反してされたということはできない。
　
(５)　本件発明１０について
ア　本件発明１０と甲１発明Ｃとの対比
　本件発明１０と甲１発明Ｃを対比すると、両者は、
　組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）のアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントを含んでなる、黄色ブドウ球菌により誘起される関節炎を抑制するための免疫原性医薬組成物である点において一致し、
　上記組換えクランピング因子Ａのアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントが、本件発明１０では「フィブリノーゲンに非共有結合する能力が低減又は欠失した組換えフィブリノーゲン結合タンパク質を生じるアミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／またはＴｙｒ３３８において少なくとも一つのアミノ酸残基の欠失又は置換を有」するものであり、かつ、「野生型ＣｌｆＡタンパク質と比べて大きな免疫応答を誘導する」ものであるのに対して、甲１発明Ｃでは、上記組換えクランピング因子Ａのアミノ酸残基４０〜５５９フラグメントは、アミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／又はＴｙｒ３３８で欠失も置換もされていない、本件発明１０でいう野生型ＣｌｆＡタンパク質に相当するものである点において相違し（相違点１）、また、本件発明１０の組成物は製薬上許容されるアジュバントを含むのに対し、甲１発明Ｃでは、製薬上許容されるアジュバントを含むことは不明である点において相違する（相違点２）。
イ　判断
　上記相違点１は、前記(３)アで述べた本件発明１と甲１発明Ａの相違点と同じものであることから、その判断についても、前記(３)イで述べたとおりである。そうしてみると、上記相違点２について検討するまでもなく、甲１発明Ｃに甲第２号証又は甲第３号証に記載された事項を組み合わせたとしても、本件発明１０を容易に想到することができるということはできず、本件発明１０は特許法第２９条第２項の規定に違反してされたということはできない。
　
(６)　本件発明２ないし８及び１１ないし１６について
　本件発明２ないし８及び１１ないし１６は、本件発明１、９又は１０を引用する発明であるか、又は、本件発明１を引用する発明を引用する発明である。ここで、本件発明１、９及び１０が、特許法第２９条第２項の規定に反してされたものということはできない点は、前記(３)ないし(５)で述べたとおりであることから、本件発明２ないし８及び１１ないし１６についても、同様の理由で特許法第２９条第２項の規定に反してされたものということはできない。
　
５　申立理由２（特許法第３６条第６項第２項違反）について
(１)　申立人は、本件発明５は、本件発明１ないし４のいずれか一つの発明を引用する発明であるが、本件発明１ないし４に含まれていないアミノ酸残基Ａｌａ２５４、Ｔｙｒ２５６、Ｉｌｅ３８７、Ｌｙｓ３８９、Ｇｌｕ５２６、Ｖａｌ５２７を置換することが含まれているので、明確ではないと主張する。しかし、本件発明１において、その薬剤の製造において使用する物質は、「組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質、またはフィブリノーゲン結合領域（領域Ａ）のアミノ酸残基２２１〜５３１を含んでなるそのフラグメント」で、「該組換えクランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）タンパク質又はそのフラグメントが、フィブリノーゲンに非共有結合する能力が低減又は欠失した組換えフィブリノーゲン結合タンパク質を生じるアミノ酸残基Ｐｒｏ３３６及び／またはＴｙｒ３３８において少なくとも一つのアミノ酸残基の欠失又は置換を有」する物質であり、かつ、「野生型ＣｌｆＡタンパク質と比べて大きな免疫応答を誘導する」物質であるところ、当該物質のアミノ酸残基Ａｌａ２５４、Ｔｙｒ２５６、Ｉｌｅ３８７、Ｌｙｓ３８９、Ｇｌｕ５２６及び／又はＶａｌ５２７が、Ａｌａ又はＳｅｒのいずれかと置換されているか否かは、本件発明１ではなんら特定されていないのであるから、本件発明１は、上記アミノ酸残基がＡｌａ又はＳｅｒのいずれかと置換されている場合を包含するものと解される。また、本件発明２ないし４についても同様である。そうしてみると、本件発明５は、本件発明１ないし４の一つの態様に係る発明として明確であると解することができるので、申立人の主張は失当である。
(２)　本件発明９又は１０を引用する本件発明１４についても、本件発明９におけるワクチンの有効成分及び本件発明１０における免疫原性組成物の有効成分は、本件発明１において、その薬剤の製造において使用する物質と同一の物質であることから、前記(１)で述べた理由と同様の理由により、本件発明１４は明確である。
　また、本件発明６ないし８は本件発明５を引用する発明であるが、前記(１)で述べたように本件発明５は明確であることから、本件発明６ないし８についても明確である。
(３)　したがって、申立人の主張する理由によって、本件特許が特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない出願に対してされたということはできない。
　
６　むすび
　以上に述べたとおり、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、請求項１ないし１６に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に請求項１ないし１６に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成２７年１２月２１日（２０１５．１２．２１）