(57)【要約】シロミラスト、ロフルミラストなどの種々のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を有効成分とする慢性骨盤痛症候群（慢性非細菌性前立腺炎、狭義の慢性骨盤痛症候群及び間質性膀胱炎）の予防・治療剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を有効成分とする慢性骨盤痛症候群予防または治療剤。
【請求項２】
ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト、シロミラスト、３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸及び４−（４−｛４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）モルホリンからなる群から選択される化合物又はその塩である、請求の範囲１に記載の剤。
【請求項３】
慢性骨盤痛症候群が間質性膀胱炎である、請求の範囲１または２のいずれか１項に記載の剤。
【請求項４】
慢性骨盤痛症候群予防または治療のためのＰＤＥ４阻害剤の使用。
【請求項５】
慢性骨盤痛症候群予防または治療剤を製造するためのＰＤＥ４阻害剤の使用。
【請求項６】
ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト、シロミラスト、３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸及び４−（４−｛４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）モルホリンからなる群から選択される化合物又はその塩である、請求の範囲４または５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
慢性骨盤痛症候群が間質性膀胱炎である、請求の範囲４乃至６のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、慢性骨盤痛症候群の予防・治療剤に関する。
【背景技術】  間質性膀胱炎は、尿意切迫感や頻尿、あるいは膀胱及び骨盤周辺の疼痛を症状とする非感染性の炎症性疾患であり（非特許文献１及び２）、米国では４５〜１００万人が罹患し、その９０％が女性であると報告されている。その明確な病因は現在のところ不明であるが、患者の膀胱組織では肥満細胞や好酸球、Ｔ細胞の増加が認められ（非特許文献３〜６）、尿では上皮傷害や肥満細胞の活性化、好酸球浸潤を示唆するマーカーや炎症性サイトカインが上昇している（非特許文献７）。更に、膀胱組織への免疫グロブリンや補体の沈着が同定されること、気管支喘息や関節リウマチといった疾患の併発を伴う場合が多く認められることから、全身性のアレルギーや自己免疫疾患の関与が示唆されている（非特許文献８〜１０）。これらのことから間質性膀胱炎の病態の一面として、肥満細胞を始めとした炎症性細胞の活性化による慢性炎症とそれに伴う各種成長因子やサイトカインの過剰発現が、組織の過剰修復や線維化、知覚神経の過敏性を誘発し、これらが頻尿や膀胱及び骨盤周辺の疼痛に結びついている可能性が考えられる。
しかしながら、広範な抗炎症作用を有し喘息やアトピー性皮膚炎に対し著効を有するステロイド薬は、間質性膀胱炎に対しては、ほとんど使用されない。その他の治療法として膀胱水圧拡張法、膀胱内注入療法（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はヘパリン）、内服薬（抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）等）が挙げられるが、統一された治療法や標準となるような有効な予防・治療薬は存在しないのが現状である（非特許文献１１、１２及び１３）。
一方、前立腺炎は、間質性膀胱炎と同様に骨盤周辺の疼痛や頻尿、尿意切迫感などの症状を伴う炎症性疾患である。米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ））から提唱された新たな分類では、前立腺炎はカテゴリーＩ〜ＩＶに分類されている（非特許文献１４）。前立腺炎の中で最も多くの割合を占める慢性非細菌性前立腺炎は、慢性骨盤痛症候群と共にカテゴリーＩＩＩに「慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ／Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＰＰＳ））」として分類されている。慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の病因は明らかではないが、患者の精液中のインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）が高値を示したとの報告（非特許文献１５）や自己免疫疾患の関与を示唆する報告（非特許文献１６）がある。しかしながら、間質性膀胱炎と同様に、統一された予防・治療法や標準となるような有効な予防・治療薬は存在しない。
慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群と間質性膀胱炎とは、骨盤周辺の疼痛や頻尿、尿意切迫感といった症状や病態に共通点が多く、これらの疾患の発症機序が同一であるという意見が有力であることから、これらを慢性骨盤痛症候群として捉えようという方向にある（非特許文献１７及び１８）。そこで、本明細書においても、これら慢性非細菌性前立腺炎、慢性骨盤痛症候群及び間質性膀胱炎を合わせて、「慢性骨盤痛症候群」として扱う。
ところで、サイクリックヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（Ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ））は、細胞内情報伝達物質である環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）をそれぞれ５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）及び５’−グアノシン一リン酸（５’−ＧＭＰ）に代謝する酵素であり、細胞内ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ濃度の調節に重要な働きをしている。ＰＤＥには現在までに少なくとも１１種類のアイソザイムの存在が報告されており（非特許文献１９及び２０）、これらの組織分布はアイソザイム毎に異なっていることから、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを代謝する主要なアイソザイムが組織により異なっている可能性がある（非特許文献２１）。
ＰＤＥ４は白血球等の炎症性細胞に発現するＰＤＥアイソザイムの一つである。今日までの薬理学的研究結果から、その阻害薬は免疫・炎症性細胞の活性化を顕著に抑制し、広範な抗炎症作用を発揮することから（非特許文献２２及び２３）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、多発性硬化症等に対し有効であることが報告されている。しかしながら、これらの文献には間質性膀胱炎等の慢性骨盤痛症候群に対する予防・治療剤としてのＰＤＥ４阻害剤の有効性や使用可能性については報告されていない。
ＰＤＥ４阻害剤としては、ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ；例えば、非特許文献２４、特許文献１）、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ；例えば、非特許文献２５、特許文献２及び３）、３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸（特許文献４）、４−（４−｛４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）モルホリン（特許文献５）を始め多くの化合物が報告されている（例えば、特許文献６〜１０参照。）。しかしながら、これらの文献にも間質性膀胱炎等の慢性骨盤痛症候群に対する予防・治療剤としてのＰＤＥ４阻害剤の有効性や使用可能性については報告されていない。
【非特許文献１】ギレンウォーター・ジェイ・ワイ（Ｇｉｌｌｅｎｗａｔｅｒ  Ｊ．Ｙ．）、ウェイン・エー・ジェイ（Ｗｅｉｎ  Ａ．Ｊ．）、「サマリー・オブ・ザ・ナショナル・インスティテュート・オブ・アースライティス・ダイアベーツ・ダイジェスティブ・アンド・キドニー・ディジーズ・ワークショップ・オン・インタースティシャル・シスタイティス（Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」、ナショナル・インスティテュート・オブ・ヘルス（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、ベセスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）、メリーランド（Ｍａｒｙｌａｎｄ）、（米国）、１９８７年８月、ｐ．２８−２９
【非特許文献２】「ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（米国）、１９８８年７月、第１４０巻、第１号、ｐ．２０３−６
【非特許文献３】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（英国）、１９８２年６月、第５４巻、第３号、ｐ．２８３−６
【非特許文献４】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（英国）、１９８３年１０月、第５５巻、第５号、ｐ．４９５−５００
【非特許文献５】「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（オーストラリア）、１９９８年７月、５巻、４号、ｐ．３２９−３５
【非特許文献６】「ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（米国）、１９９７年９月、第１５８巻、第３号、第１部、ｐ．７９０−３
【非特許文献７】「ウロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（米国）、２００１年６月、第５７巻、第６号補遺１、ｐ．１５−２１
【非特許文献８】「アメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカル・パソロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）」、（米国）、１９７９年１１月、７２巻、５号、ｐ．７７７−８４
【非特許文献９】「ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（米国）、１９９３年３月、１４９巻、３号、ｐ．４６５−９
【非特許文献１０】「ウロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（米国）、１９９７年５月、４９巻、５号、補遺１、ｐ．５２−７
【非特許文献１１】日本間質性膀胱炎研究会編、「間質性膀胱炎−疫学から治療まで−」、医学図書出版、平成１４年４月２０日発行
【非特許文献１２】「ウロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（米国）、２０００年１２月２０、５６巻、６号、ｐ．９４０−５
【非特許文献１３】「エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグス（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ）」、（英国）、２００１年、３月、１０巻、３号、ｐ．５２１−４６
【非特許文献１４】「ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メディカル・アソシエーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」、（米国）、１９９９年７月２１日、２８２巻、３号、ｐ．２３６−７
【非特許文献１５】「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（オーストラリア）、２００１年９月、８巻、９号、ｐ．４９５−９
【非特許文献１６】「ウロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（米国）、１９９７年１２月、５０巻、６号、ｐ．８９３−９
【非特許文献１７】「ウロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（米国）、１９９５年４月、４５巻、４号、ｐ．５８７−９０
【非特許文献１８】「テキストブック・オブ・プロスタタイティス（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ）」、アイシス・メディカル・メディア社（Ｉｓｉｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｅｄｉａ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）、（英国）、１９９９年、ｐ．１６９−１７６
【非特許文献１９】「アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、（米国）、１９９８年、１５７巻、ｐ．３５１−３７０
【非特許文献２０】「カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、（米国）、２０００年、１２巻、ｐ．１７４−１７９
【非特許文献２１】「ザ・ジャーナル・オブ・アラージー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」、（米国）、２００１年、１０８巻、ｐ．６７１−６８０
【非特許文献２２】「トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、（英国）、１９９７年、１８巻、ｐ．１６４−１７１
【非特許文献２３】「イムノファーマコロジー（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、（オランダ）、２０００年、４７巻、ｐ．１２７−１６２
【非特許文献２４】「ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、（米国）、２００１年４月、２９７巻、１号、ｐ．２６７−７９
【非特許文献２５】「ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、（米国）、１９９８年１２月、２８７巻、３号、ｐ．９８８−９５
【特許文献１】国際公開第９５／０１３３８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９５／２４３８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／８７２８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／３０７７９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／１０２７７８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９６／０６８４３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／１９０７８号パンフレット
【特許文献８】特開平１１−２９２８７８号公報
【特許文献９】特開平１１−２９２８７７号公報
【特許文献１０】米国特許６５４４９８３号明細書
【発明の開示】
上述のようにこれまで間質性膀胱炎を含む慢性骨盤痛症候群の統一された治療法が確立されておらず、また、予防・治療剤として有効な薬剤が存在しないことから、標準的治療法の確立、有効な予防・治療剤の開発が切望されている。
このような状況下本発明者等は、既存の抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、ＮＳＡＩＤｓ又はステロイド薬で十分な予防・治療効果が得られていない間質性膀胱炎、慢性非細菌性前立腺炎又は慢性骨盤痛症候群の予防・治療剤の開発を目的として鋭意研究を行った。その結果、意外にも、ＰＤＥ４阻害剤である３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸、ロフルミラスト、シロミラストが、ラット抗原誘発膀胱炎モデルを用いた試験法において膀胱内への顆粒球浸潤を抑制することを見出し、これらの化合物に代表されるＰＤＥ４阻害剤が間質性膀胱炎等の慢性骨盤痛症候群の治療剤として有用である可能性を知見した。さらに鋭意研究した結果、ＰＤＥ４阻害剤である３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸がラット塩酸誘発膀胱炎モデルを用いた試験法において著しく傷害された排尿反射及び膀胱機能の治療効果を有することを見出して、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を有効成分とする慢性骨盤痛症候群予防または治療剤。
（２）ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト、シロミラスト、３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸及び４−（４−｛４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）モルホリンからなる群から選択される化合物又はその塩である、（１）に記載の剤。
（３）慢性骨盤痛症候群が間質性膀胱炎である、（１）または（２）のいずれか１項に記載の剤。
（４）慢性骨盤痛症候群予防または治療のためのＰＤＥ４阻害剤の使用。
（５）慢性骨盤痛症候群予防または治療剤を製造するためのＰＤＥ４阻害剤の使用。
（６）ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト、シロミラスト、３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸及び４−（４−｛４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）モルホリンからなる群から選択される化合物又はその塩である、（４）または（５）のいずれか１項に記載の使用。
（７）慢性骨盤痛症候群が間質性膀胱炎である、（４）乃至（６）のいずれか１項に記載の使用。
に関する。また、本発明によれば、
（８）ＰＤＥ４阻害剤の有効量を患者に投与することからなる慢性骨盤痛症候群の予防または治療方法。
（９）ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト、シロミラスト、３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸及び４−（４−｛４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）モルホリンからなる群から選択される化合物又はその塩である、（８）に記載の方法。
（１０）慢性骨盤痛症候群が間質性膀胱炎である、（８）または（９）のいずれか１項に記載の方法。
が提供される。
以下、本発明を詳細について詳細に説明する。
本明細書中において「ＰＤＥ４阻害剤」とは、ＰＤＥ４阻害活性を有し、本発明にいう「慢性骨盤痛症候群」の予防・治療効果を有する化合物であれば特に限定はないが、例えば国際特許公開０１／３０７７９号パンフレット試験例１に記載のＰＤＥ４阻害活性試験でＩＣ５０値が５μＭ以下、特にＩＣ５０値が５００ｎＭ以下である化合物が挙げられる。このようなＰＤＥ４阻害剤としては、具体的にはロフルミラスト、シロミラスト、３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸（以下、化合物Ａという）、４−（４−｛４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）モルホリンやそれらの製薬学的に許容される塩及び前記特許文献６〜１０等に開示されたＰＤＥ４阻害剤等が挙げられる。好ましくは、ロフルミラスト、シロミラスト、３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸、４−（４−｛４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）モルホリン及びそれらの製薬学的に許容される塩である。これらのＰＤＥ４阻害剤は当該特許文献に記載された製法により容易に入手可能である。また、本発明は、これらのＰＤＥ４阻害剤の１種又は２種以上を併用する予防・治療剤、又は予防・治療方法を包含する。
上記ＰＤＥ４阻害剤は、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。またＰＤＥ４阻害剤又はそれらの製薬学的に許容される塩は、各種の水和物や溶媒和物であってもよく、更に、それらの結晶多形の物質をも包含する。これらのＰＤＥ４阻害剤の塩は当業者が通常採用しうる造塩法によって容易に製造することができる。
また、上記ＰＤＥ４阻害剤には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。これらの異性体は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
また、上記ＰＤＥ４阻害剤は、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下でＰＤＥ４阻害剤へと変換される化合物である。プロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」１９８５年、５巻、ｐ．２１５７−２１６１や「医薬品の開発」、廣川書店、１９９０年、第７巻、分子設計、ｐ．１６３−１９８に記載の基が挙げられる。これらのＰＤＥ４阻害剤のプロドラッグは当業者が通常採用しうる方法により容易に製造することができる。
本明細書において、「慢性骨盤痛症候群」とは、慢性非細菌性前立腺炎、慢性骨盤痛症候群（狭義）及び間質性膀胱炎を包含し、特に慢性骨盤痛症候群（狭義）のみを慢性非細菌性前立腺炎及び間質性膀胱炎と区別する場合には、「狭義の慢性骨盤痛症候群」と表記する。
ＰＤＥ４阻害剤を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤あるいは膀胱内注入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１における３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソー１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロパン酸（化合物Ａ）投与群の結果を示す。
【図２】実施例１におけるロフルミラスト投与群及びシロミラスト投与群の結果を示す。
【図３】実施例２における化合物Ａ投与群の結果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】  ラット抗原誘発膀胱炎モデルにおけるＰＤＥ４阻害剤の有効性
ブラウン  ノルウエー（ＢＮ）系雌性ラットにオバルブミン（ＯＡ，１ｍｇ／ｍＬ）−水酸化アルミニウムゲル（Ａｌｕｍ，２０ｍｇ／ｍＬ）を含有する生理食塩液を１匹当たり１ｍＬ、３日間連続して腹腔内投与することにより抗原感作を行った。感作成立後に麻酔下で動物に尿道カテーテルを装着し、３％ＯＡ／生理食塩液を膀胱内に注入することにより膀胱炎症を惹起させ、対照群とした。また、感作ラットの膀胱内に生理食塩液を注入した群を生食群とした。化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）、ロフルミラスト（３ｍｇ／ｋｇ）又はシロミラスト（３０ｍｇ／ｋｇ）を抗原膀胱内注入の１時間前に経口投与した群を、それぞれ化合物Ａ投与群、ロフルミラスト投与群、シロミラスト投与群とした。抗原膀胱内注入の２４時間後、ペントバルビタール麻酔下で膀胱を摘出し、マレー（Ｍａｌｌｅｙ）らの方法（「フィジオロジカル・ジェノミクス（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）」、（米国）、２００２年、９巻、１号、ｐ．５−１３）に従って膀胱抽出液を調製した。膀胱抽出液中のペルオキシダーゼ活性はブラッドレー（Ｂｒａｄｌｅｙ）らの方法（「ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）」、（英国）、１９８２年、３月、７８巻、３号、ｐ．２０６−９）に従ってヒトミエロパーオキシダーゼ（ｈｕｍａｎ  ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））を標準として測定し、生食群のペルオキシダーゼ活性を０％、対照群のペルオキシダーゼ活性を１００％として表示した。
感作されたＢＮラットの膀胱に抗原注入を行うことにより抗原誘発膀胱炎症を惹起させ、膀胱炎症の指標の一つとして膀胱組織中のペルオキシダーゼ活性を測定すると、対照群においては膀胱組織におけるペルオキシダーゼ活性の上昇が認められた。なお、この上昇したペルオキシダーゼ活性には好酸球ペルオキシダーゼが含まれることは、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（５ｍＭ）（「ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）」、（オランダ）、１９８４年５月１１日、７０巻、１号、ｐ．１１９−２５）により確認した。ＰＤＥ４阻害剤を投与した、ロフルミラスト投与群、シロミラスト投与群及び化合物Ａ投与群では、ペルオキシダーゼ活性の上昇をそれぞれ７９％、６８％、７２％抑制した（図１及び２）。即ち、抗原誘発の膀胱内への好酸球を始めとした顆粒球浸潤を抑制した。
炎症性細胞の活性化による慢性炎症と、それに伴う各種成長因子やサイトカインの過剰発現が、間質性膀胱炎の病態に結びついていると考えられており、これらのＰＤＥ４阻害剤が抗原誘発の膀胱内への顆粒球浸潤を抑制したことから、ＰＤＥ４阻害剤が間質性膀胱炎の治療剤として有用である可能性が推察される。
【実施例２】  ラット塩酸誘発膀胱炎モデルにおけるＰＤＥ４阻害剤の有効性
ブラウン  ノルウエー（ＢＮ）系雌性ラットにエーテル麻酔下で尿道カテーテルを装着し、０．４Ｎ塩酸を膀胱内注入（ラット１匹あたり０．１５ｍＬ）することにより膀胱障害を惹起した。膀胱障害惹起の翌日から１０日間、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）又は溶媒（０．５％メチルセルロース水溶液）を１日１回経口投与し、それぞれ化合物Ａ投与群及び対照群とした。また，生理食塩液を膀胱内注入（ラット１匹あたり０．１５ｍＬ）しその翌日から１０日間、溶媒を１日１回経口投与した群を生食群とした。膀胱障害惹起１１日後に、ウレタン麻酔下でラットを背臥位に固定し、尿道カテーテルを装着し、三方活栓を介して一端を注入路とし、他端を圧トランスデューサ（ＤＸ−３１２、日本光電）に接続した。インフュージョンポンプ（ｍｏｄｅｌ２２、ハーバード）を用いて生理食塩液を膀胱に持続注入（５０μＬ／ｍｉｎ）した時の膀胱内圧をプルアンプ（ＡＰ−６２１Ｇ、日本光電）で増幅し、レコーダーで記録した。代表的な膀胱内圧パターンを図３に例示した。生食群ではほぼ一定間隔の排尿反射が観察され、静止時膀胱内圧は１０ｍｍＨｇ以下でありまた排尿時の最大膀胱収縮圧は約３０ｍｍＨｇであった。これと比較して対照群では静止時膀胱内圧の上昇が認められた一方、排尿時の膀胱収縮圧の上昇はほとんど認められず、また、排尿頻度は高かった。化合物Ａ投与群では静止時膀胱内圧の上昇が抑制され、排尿反射に伴う膀胱内圧の上昇も認められた。また、排尿反射の間隔も生食群とほぼ同等であった。これらのことから、塩酸膀胱内注入により著しく障害された排尿反射及び膀胱機能に対し、ＰＤＥ４阻害薬である化合物Ａが治療効果を有することが示された。
【産業上の利用可能性】  上述のように化合物Ａやロフルミラストを含むＰＤＥ４阻害薬が間質性膀胱炎の試験法において治療効果を有することが示された。従って、本発明によれば、これまで有効な予防・治療剤が存在しなかった慢性骨盤痛症候群（慢性非細菌性前立腺炎、狭義の慢性骨盤痛症候群及び間質性膀胱炎）に対する予防・治療剤としてホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を有効成分とする医薬の提供が可能となった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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