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　平成７年特許願第２６３３７１号「生合成による骨形成蛋白質および該蛋白質を含む骨形成装置」拒絶査定不服審判事件〔平成８年７月２３日出願公開、特開平８−１８７０８４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　　
本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
　
１．手続の経緯・本件発明
 
　本願は、平成１年４月７日に出願した特願平１−５０４７７７号の一部を、平成７年１０月１１日に新たな特許出願としたもの（パリ条約に基づく優先権主張１９８８年４月８日、１９８８年８月１５日、１９８９年２月２３日、米国）であって、その請求項１乃至３６に係る発明は、平成１０年１１月１１日付け手続補正書により補正された明細書及び図面の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１乃至３６に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、請求項１６に係る発明（以下、「本件発明」という。）は、次のとおりである。
　
「【請求項１６】軟骨内骨形成を誘導し得る合成骨形成ダイマー蛋白質であって、ジスルフィド結合によって結合した一対の合成ポリペプチド鎖を有する蛋白質：ここで、該ポリペプチド鎖は、２００より少ないアミノ酸を有し、かつ以下のアミノ酸配列：
【化２４】（ＣＯＰ５，ＣＯＰ７，ＣＯＰ１６の配列省略）【化２５】（ＯＰ１(97アミノ酸)の配列省略）および、【化２６】（ＯＰ１(107アミノ酸)の配列省略）
のいずれかと同じ相対位置に同じ数のシステインを有し、そしてここで該蛋白質は、マトリックス内に配置されてほ乳類に移植されたとき軟骨内骨形成を誘導し得る構造を有し、該蛋白質は以下の群から選択される蛋白質の誘導体である：
【化２７】（Ｖｇ１、ＤＰＰ、ＯＰ１(97アミノ酸)の配列省略）【化２８】（ＣＢＭＰ−２ａ、ＣＢＭＰ−２ｂ、ＣＢＭＰ−３、ＣＯＰ１の配列省略）【化２９】（ＣＯＰ３，ＣＯＰ４，ＣＯＰ５，ＣＯＰ７の配列省略）【化３０】（ＣＯＰ１６の配列省略）または【化３１】（配列省略）
ここで、複数のアミノ酸が示される各位置においては、示されるアミノ酸のいずれか１つが該位置に存在し得るが、
　ただし、以下の合成骨形成ダイマー蛋白質を除く、合成骨形成ダイマー蛋白質：
軟骨形成および軟骨内骨形成を誘導し得る、合成骨形成ダイマー蛋白質であって、ジスルフィド結合によって結合した一対の合成ポリペプチド鎖を有する蛋白質：ここで、該ポリペプチド鎖は、以下の一般アミノ酸配列：【化３２】（配列省略）または【化３３】（配列省略）
を含む200より少ないアミノ酸を有する；ここで該配列中に存在するＸは、各々天然に存在する任意のアミノ酸であり得るが、ただし、以下の配列：【化３４】（ＤＰＰの配列省略）を除く、蛋白質であって、該蛋白質は以下の群から選択される蛋白質から誘導された蛋白質であり、該誘導された蛋白質は、該一般アミノ酸配列のＸに相当する１またはそれ以上のアミノ酸の置換を有する蛋白質：
【化３５】（Ｖｇ１、ＯＰ１(97アミノ酸)、ＣＢＭＰ−２ａ、ＣＢＭＰ−２ｂ、ＣＢＭＰ−３、ＣＯＰ１、ＣＯＰ３，ＣＯＰ４，ＣＯＰ５，ＣＯＰ７、ＣＯＰ１６の配列省略）または【化３６】（配列省略）ここで、複数のアミノ酸が示される配列位置においては、該位置はそれらのうちの任意のアミノ酸であり得る。」
　
２．原査定の理由
　
　一方、原査定の拒絶の理由の概要は、次の通りである。
　システインの相対的な位置が蛋白質の三次元構造に重要であることは明細書の記載から読み取れるものの、軟骨内骨形成活性に影響を与えるのはシステインの相対的な位置だけでなく、それ以外の部分の配列も重要であり且つ必須であることは技術常識からしても明らかである。
　そして、請求項に記載された特定のシステインの相対的な位置を有する無数の蛋白質のうち、数種の蛋白質の軟骨内骨形成活性が明細書中で確認されていても、上記無数の蛋白質の中から、同様の活性を有するそれ以外の蛋白質を見出すには、当業者といえども過度な実験を要するものと認められる。
　したがって、本件出願は、特許法第３６条に規定する要件を満たしていない。
　
３．当審の判断
　
　本件発明は、【化２４】（ＣＯＰ５，ＣＯＰ７，ＣＯＰ１６）【化２５】（ＯＰ１(97アミノ酸)）および、【化２６】（ＯＰ１(107アミノ酸)）のいずれかと同じ相対位置に同じ数のシステインを有し、【化２７】（Ｖｇ１、ＤＰＰ、ＯＰ１(97アミノ酸)）【化２８】（ＣＢＭＰ−２ａ、ＣＢＭＰ−２ｂ、ＣＢＭＰ−３、ＣＯＰ１）【化２９】（ＣＯＰ３，ＣＯＰ４，ＣＯＰ５，ＣＯＰ７）【化３０】（ＣＯＰ１６）または【化３１】（配列省略）から、選択される蛋白質の誘導体（但し、特定の蛋白質を除く）に関するものであり、特定の６個或いは７個のシステインを特定の位置に有する、天然蛋白質であるＶｇ１、ＤＰＰ、ＯＰ１(97アミノ酸)、ＣＢＭＰ−２ａ、ＣＢＭＰ−２ｂ、ＣＢＭＰ−３等のアミノ酸配列を変異させた、軟骨内骨形成活性を有する蛋白質の誘導体に関するものである。
　
（１）本願の発明の詳細な説明における本件発明に関する記載
　上記の本件発明に係る蛋白質の誘導体について、本願の発明の詳細な説明には、概略、以下の（Ａ）〜（Ｆ）の事項が記載されている。
（Ａ）本発明の成功の鍵は、骨から精製された実質的に純粋な骨形成蛋白質の調製に成功し、この天然骨形成蛋白質のアミノ酸配列および構造データを解析しおよび、この天然源生成物のＤＮＡおよびアミノ酸配列の研究を含む考察に成功したことであった。本出願人は一つの手順を開発し、その手順にそって活性な実質的に純粋な哺乳類骨由来の骨形成蛋白質の回収に成功した。次いで天然型の骨形成蛋白質の性質および構造の調査の結果、本発明者らは、非天然型（即ち天然には従来知られていなかった型）の骨形成誘発能を持つ、合理的デザインを完成することができた。本出願人が知る限り、本出願によって開示された構造は、天然型ヌクレオチドまたはアミノ酸配列の活性領域の予備知識無しに、機能的な活性蛋白質をデザインした最初の例である。活性な骨形成蛋白質を製造する目的で、一連のコンセンサスＤＮＡ配列がデザインされた。これらの配列は、天然源生成物から得られた部分アミノ酸配列データおよび文献に報告されている無関係な遺伝子間で観察されるホモロジーに基づき、あるいはそれらがコードし推測もしくは証明された発生学上の機能を持つ配列に基づくものである。こうして生合成されたコンセンサス配列のいくつかはプロカリオート細胞で融合蛋白質として発現され、精製され、開裂され、再折り畳まれ、マトリックスと混合され、確立された動物モデルに移植され、そして軟骨内骨誘発活性を有することが証明された。現時点で好ましい活性蛋白質はＣＯＰ５，ＣＯＰ７，ＣＯＰ１６およびＯＰ１と命名された配列からなる。これらの蛋白質のアミノ酸配列を下に示す。（【００１６】）
（Ｂ）従って、一観点において、本発明は適当に折り畳まれてマトリックスと一緒に哺乳類に移植されたときに軟骨内骨形成誘発能力を有するのに十分な程度に、ＣＯＰ５，ＣＯＰ７，ＣＯＰ１６およびＯＰ１の配列に近似したアミノ酸配列を持った蛋白質よりなる。これらの配列のあるものは軟骨を誘発し骨は誘発しない。また、これらの骨形成物質は、無血管部位に移植されるときまたは完全骨の発達の阻害剤とともに移植されるときは、軟骨を形成するために使用してもよい。従って、他の観点において、本発明は、ＣＯＰ５、ＣＯＰ７、ＣＯＰ１６またはＯＰ１の配列を十分に複製し、従って正しく折り畳まれてマトリックスとともに哺乳類に移植された場合に少なくとも軟骨形成能力を持つ配列を含んだ、（各鎖について）２００アミノ酸よりも少ない蛋白質よりなる。「十分に複製した」という用語は、本明細書に開示された特定の配列とホモロジーを持つ程度の蛋白質、あるいは他の異なるアミノ酸をもつが然し骨形成もしくは軟骨形成活性をもつ蛋白質を示すために用いられる。（【００２３】）
（Ｃ）図１および図２は、種々の骨形成蛋白質のアミノ酸配列をＴＧＦ−べータ群の配列と比較した図である。ＣＯＰ１、ＣＯＰ３、ＣＯＰ４、ＣＯＰ５およびＣＯＰ７は合成骨形成蛋白質の類縁体群（ファミリー）であって、Ｄ−Ｐ部位（酸により）またはＮ−Ｇ（ヒドロキシルアミンにより）での化学開裂により該類縁体蛋白質の遊離をもたらすＤ−Ｐ−Ｎ−Ｇの配列を有するヒンジ領域を介してリーダー蛋白質に結合されたコンセンサス遺伝子から得られたものであり；ＶＧ１はアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の蛋白質であり、ＤＰＰはショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）の蛋白質であり；ＯＰ１は天然骨形成蛋白質であり；ＣＢＭＰ２ａおよびＣＢＭＰ２ｂおよびＣＢＭＰ３は夫々、ＰＣＴ出願第０８７／０１５３７に開示された蛋白質の一部（サブパート）であり；ＭＩＳはＭｕｌｌｅｒｉａｎ生物の阻害物質であり；そして、「コンセンサスの選択枝」は、骨形成蛋白質内の種々の位置で取り得る種々のアミノ酸置換を示す。（【００４８】）
（Ｄ）例えば、ショウジョウバエからのＤＰＰ、アフリカツメガエルからのＶｇ１、ＴＧＦべータ群の蛋白質、および程度はやや低いがアルファインヒビンおよびべータインヒビンは、天然源のＯＰ産物から誘導された配列の或るものと有意のホモロジーを示した（図１および図２）。これらの蛋白質の研究により、各々の配列はその一部に、蛋白質の三次元構造に重要な影響を持つシステインおよび他のアミノ酸の位置関係の解析から観察できる、構造上の類似性を有することが認識された。これらの配列の一領域は非常に近似する同じ相対位置に一連の７個のシステインおよびある種の他のアミノ酸を、次に示す配列中に有することが認められた 。（【００６２】）
（Ｅ）・・・新規活性蛋白質はまた、この配列の６番目の残基から開始する（即ちＮ末端のＣＸＸＸＸを除去し、またはＣＫＲＨＰ、ＣＲＲＫＱ、ＣＫＲＨＥ等の好ましい特定Ｎ末端を除去した、６個のみのシステイン残基を有する構造の）活性領域を含むアミノ酸配列としても特定される。本発明の後に国際公開されたＰＣＴ８７／０１５３７号において、ＢＭＰIIａおよびｂおよびＢＭＰIIIとして同定された蛋白質は、この一般配列式の態様に包含される領域を含むことがみとめられた。この国際公開において、これらの蛋白質は骨形成であると述べられていない。しかしながら、本発明者らはこれらの蛋白質のアミノ酸配列の一部（サブパート）を正しく折り畳んで、本明細書に記載したように移植すると活性であることを発見した。そのようなサブパートはここにＣＢＭＰIIａ、ＣＢＭＰIIｂ、およびＣＢＭＰIIIとして開示する。また、本出願人はヒトゲノムＤＮＡライブラリーをＣＯＰ０で探索（プロービング）することにより、従来は報告されていなかった遺伝子を回収した。この蛋白質はＯＰ１と命名された。この蛋白質は同じ遺伝子構造を有する領域を含む。（【００７０】）
（Ｆ）「組換え蛋白質による総合的骨形成誘発活性を、軟骨内骨形成応答の百分率で示す（下記の表２を参照）。」（【０１１６】）と記載され、表２には（【０１１７】）、ＣＯＰ５，ＣＯＰ７，ＣＯＰ１６、ＯＰ−１が軟骨形成、骨形成において活性であることが示されている。
　
（２）実施可能要件の判断
　次に、以上のような本願明細書の発明の詳細な説明の記載が、本件発明を当業者が容易に実施できる程度のものであるか否かについて検討する。
　本件発明は、本願明細書の発明の詳細な説明において具体的に軟骨内骨形成活性が確認された蛋白質である、（Ａ）「【化２４】（ＣＯＰ５，ＣＯＰ７，ＣＯＰ１６）【化２５】（ＯＰ１(97アミノ酸)）および、【化２６】（ＯＰ１(107アミノ酸)）」のいずれかと同じ相対位置に同じ数のシステインを有する、「【化２７】（Ｖｇ１、ＤＰＰ、ＯＰ１(97アミノ酸)）【化２８】（ＣＢＭＰ−２ａ、ＣＢＭＰ−２ｂ、ＣＢＭＰ−３、ＣＯＰ１）【化２９】（ＣＯＰ３，ＣＯＰ４，ＣＯＰ５，ＣＯＰ７）【化３０】（ＣＯＰ１６）または【化３１】（配列省略）」から、選択される蛋白質の誘導体のうち、原出願の発明の蛋白質を除いた蛋白質の誘導体に関するものである。
　上記（Ａ）の条件は、特定の６個或いは７個のシステインを特定の位置に有することを規定しているだけであり、上記（Ｂ）の条件は、天然蛋白質であるＶｇ１、ＤＰＰ、ＯＰ１(97アミノ酸)、ＣＢＭＰ−２ａ、ＣＢＭＰ−２ｂ、ＣＢＭＰ−３等の蛋白質の誘導体と規定しているだけであり、特定の６個或いは７個のシステイン以外の他のアミノ酸については全く限定がなされていない。
　さて、上記（Ａ）〜（Ｅ）の記載から、システインの相対的な位置が蛋白質の三次元構造に重要であることは読み取れる。
　しかしながら、「【化２４】（ＣＯＰ５，ＣＯＰ７，ＣＯＰ１６）【化２５】（ＯＰ１(97アミノ酸)）および、【化２６】（ＯＰ１(107アミノ酸)）のいずれかと同じ相対位置に同じ数のシステインを有し」という限定は、１０２個のアミノ酸で構成する蛋白質の内、その中の特定の６個或いは７個のシステインの相対的な位置を特定しただけのものである。
　ここで、蛋白質の軟骨内骨形成活性に影響を与えるのはシステインの相対的な位置だけでなく、それ以外の部分の配列も重要であり且つ必須であることは技術常識からしても明らかである。
　そして、上記（Ｆ）の記載から、軟骨内骨形成活性が確認された蛋白質は僅か４個（ＣＯＰ７、ＣＯＰ５、ＣＯＰ１６、ＯＰ−１）のみであり、これらは図１によれば、公知の骨形成能蛋白質である「ＢＭＰ−２」及び「ＢＭＰ−３」のアミノ酸数個レベルの置換変異体である。他方、「ＢＭＰ−２」及び「ＢＭＰ−３」のアミノ酸数個レベルの置換変異体であるＣＯＰ１、ＣＯＰ３、ＣＯＰ４等には軟骨内骨形成活性は確認されていない。
　そうすると、ＣＯＰ７、ＣＯＰ５、ＣＯＰ１６、ＯＰ−１のいずれかと同じ相対位置にシステインが位置していても、他のアミノ酸配列情報がなければ、軟骨内骨形成活性を有する合成誘導体を容易に作成できない、即ち、１０２個のアミノ酸で構成する蛋白質のうち、特定の６個或いは７個のシステインの相対的な位置を特定しただけでは、軟骨内骨形成活性を有する蛋白質誘導体を特定できないことは明らかであるし、また、数種の蛋白質の軟骨内骨形成活性が明細書中で確認されていても、特定の６個或いは７個のシステイン以外のアミノ酸を変異させた無数の蛋白質誘導体の中から、同様の活性を有するそれ以外の蛋白質誘導体を見出すには、当業者といえども過度な試行錯誤を要するものと認められる。
　なお、請求人が提出した甲第１〜６号証はいずれも本願出願後に発行された文献であり、そこに記載された技術内容が直ちに本件出願時の技術水準を示すものではないので、本件出願時において、当業者が過度な試行錯誤を要することなく、甲号証に記載された蛋白質を見出すことができたとは認められない。
  
（３）平成１６年６月２日付回答書における請求人の主張について
　
１）請求人は、上記回答書において、コンセンサスＤＮＡハイブリダイゼーションプローブのＣＯＰ０を用いて、骨形成活性を有する蛋白質が得られることが当業者に容易に理解しうる旨主張している。
　確かに、ＣＯＰ０ プローブが、天然の核酸の集団から骨形成活性を有する蛋白質をコードする核酸を選抜する際に有用であることは理解できるが、本件発明の合成誘導体の場合は、特定の６個或い７個のシステインの位置以外は特定されず、ＣＯＰ０にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする程度の相同性（たかだか、８５〜９０％程度）という以上、無数の変異箇所が考えられるところ、どの位置のアミノ酸をどのように変異させた場合に、同様の活性を有する蛋白質誘導体を合成できるか否かは不明である。
  　
２）請求人は、ＣＢＭＰIIａ、ＣＢＭＰIIｂ、およびＣＢＭＰIII、ＯＰ−１について、骨形成活性がある旨が明細書に報告されている旨主張しているが、上記（Ｅ）（Ｆ）のとおり、具体的実験データがあるのは、ＯＰ−１のみであるから、ＣＢＭＰIIａ、ＣＢＭＰIIｂ、およびＣＢＭＰIIIが骨形成活性を有することは具体的に確認できない。
　
３）請求人は、Ｖｇ１、ＣＯＰ１、ＣＯＰ３、ＣＯＰ４もまた、骨形成活性を有すると合理的に理解されうる主張しているが、具体的実験データを提出しておらず、、Ｖｇ１、ＣＯＰ１、ＣＯＰ３、ＣＯＰ４もまた、骨形成活性を有することは具体的に確認できない。
　
４）請求人が提出した甲第１５〜１６号証はいずれも本件出願後に発行された文献であり、そこに記載された技術内容が直ちに本願件願時の技術水準を示すものではないので、本件出願時において、当業者が過度な試行錯誤を要することなく、甲号証に記載された蛋白質を見出すことができたとは認められない。
                           　
 ４．請求人の提示した補正案について
　　
　なお、請求人は、平成１５年７月１７日付回答書により請求項１６に「ストリンジェントな条件下で、【化２６ａ】（ＣＯＰ０）の配列にハイブリダイズし」を挿入する補正案を提示している。
　しかしながら、上記３．（３）１）で論じたとおり、ＣＯＰ０にハイブリダイズする可能性がある無数の配列候補のうちのどの配列が軟骨内骨形成活性を有するかが不明であるから、このような補正がなされたとしても、依然として軟骨内骨形成活性を有する蛋白質合成誘導体を見出すには、当業者といえども過度な試行錯誤を要するものと認められる。
　　
５．むすび
　
　以上のとおり、本願は、特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない。
　よって、結論の通り審決する。