(57)【要約】  疼痛を緩和および/または治療するための薬物の製造におけるμオピオイド受容体（MOR）アゴニストおよびκオピオイド受容体（KOR）アゴニストの組み合わせの使用を提供する。MORアゴニストは式（I）で表される化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択される。また、MORアゴニストとKORアゴニストを含有する医薬組成物も提供する。2020516591.tif 000041【選択図】なし
2020516591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
MORアゴニストが、式（I）の化合物：
【化１】
2020516591.tif 000030
（式中：
環Aは、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
Rは、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R1は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5から成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R2は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5から成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
または２つのR2が一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R3は、水素、アルキル、重水素化アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R4およびR5は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して0，1，2，3または4であり；そして
ｍは、0，1または2である。）、
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択されることを特徴とする、疼痛を緩和および/または治療するための薬物の製造におけるμオピオイド受容体（MOR）アゴニストとκオピオイド受容体（KOR）アゴニストの組み合わせの使用。
【請求項２】
MORアゴニストが式（I-B）の化合物：
【化２】
2020516591.tif 000031
（式中：R1、R2およびpは、請求項1で定義した通りである。）、
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
MORアゴニストが、
【化３】
2020516591.tif 000032
2020516591.tif 000033
、好ましくは
2020516591.tif 000034
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか1項に記載の使用。
【請求項４】
KORアゴニストが、式（II）の化合物：
【化４】
2020516591.tif 000035
（式中：
Gは、C=OまたはO=S=Oであり；
R1は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5から成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびNR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3および-C(O)OR3から成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R3は、水素、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R4およびR5は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R6は、水素またはWであり；
R7は、水素、アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR9R10およびWから成る群から選択され、該アルキルはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R8は、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、該ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され、該アルキルはカルボキシ、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから成る群から選択される１または２の同一または異なるヘテロ原子を含有し、そして該ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Wは、アミノ保護基であり；そして
ｍは０，１または２である。）、
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５】
KORアゴニストが、式（II-A）の化合物：
【化５】
2020516591.tif 000036
（式中：R1およびR2は、請求項4で定義した通りである。）、
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択されことを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
KORアゴニストが、式（II-B）の化合物：
【化６】
2020516591.tif 000037
（式中：G、R6-R7およびR2は、請求項4で定義した通りである。）、
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択されことを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
KORアゴニストが、
【化７】
2020516591.tif 000038
2020516591.tif 000039
、 好ましくは
2020516591.tif 000040
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか1項に記載の使用。
【請求項８】
KORアゴニストが、ジフェリケファリン、ジナルブフィン、エルクサドリン、ナルメフェン、ナルフラフィン、レボルファノール、アシマドリン、TH-030418、XE-440、CR-665、トリメブチン、トリメブチン-3-チオカルバモイル-ベンゼンスルホネート、WOL-071007、イソキノリノン2.1、NKTR-195、11C-FEKAP、SYK-524、ナルブフィン、 NRT-12、NRT-11、BU-08028、MCP-201、SA-14867、SA-14867、ブプレノルフィン、NRT-10、GR-44821、MGM-9、KT-95、 RDC-5768、GR-89696、U-50488、スピラドリン、Xen-6205、LPK-26、コカイン、EN-3231、ADL-10-0101、DuP-747、フェドトジン、 ADL-10-0116、アパドリン、 ICI-204448、CJ-15161、FE-200041、ICI-199441、TAN684、エナドリン、ADL-1-0386、R-84760、E-2078、GR-103545、GR-91272、GR-86014、SEP-130551、SB-215519、SB-215520、ニラボリン、GR-102908、RP-61127、GR-107537、GR-129083、GR-38414、BRL-52656、GR-94839、GR-45809、EMD-60400、BRL-53001、BRL-53114、ZT-52537およびN-CBM-TAMOから成る群から、好ましくはジフェリケファリン、レボルファノール、アシマドリンおよびナルフラフィンから成る群から、より好ましくはナルフラフィンから選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1項に記載の使用。
【請求項９】
疼痛が急性疼痛および慢性疼痛から成る群から選択され、該慢性疼痛は頭痛、顎顔面痛、頚部後頭部痛、首と肩の痛み、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰部痛、生殖器痛、尿路痛および月経困難症から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
疼痛が、外傷性疼痛、炎症性疼痛、虚血性疼痛、代謝疾患に起因する疼痛、神経障害性疼痛、組織および器官の形性異状に起因する疼痛、陣痛および悪性の増殖性疾患に起因する疼痛から成る群から選択され；該外傷性疼痛は外科手術に起因する疼痛、骨折痛、火傷痛、腹部外傷性疼痛、脊髄外傷性疼痛、胸部外傷性疼痛および外傷後頭痛から成る群から選択され；炎症性疼痛は炎症性頭痛、組織炎症性疼痛、器官および腺の炎症性疼痛および血管の炎症性疼痛から成る群から選択され；虚血性疼痛は虚血性頭痛、四肢虚血性疼痛、組織虚血性疼痛、および器官および腺の虚血性疼痛から成る群から選択され；代謝疾患に起因する疼痛は痛風に起因する疼痛および糖尿病に起因する疼痛から成る群から選択され；神経障害性疼痛は幻肢痛、断端痛、灼熱痛、帯状疱疹後神経痛、交感神経関連の疼痛、灼熱脚症候群に起因する疼痛、葉酸欠乏性末梢神経痛、ビタミンB12欠乏性末梢神経痛、ビタミンB1欠乏性多発性神経痛およびハンセン病神経痛から成る群から選択され；悪性の増殖性疾患に起因する疼痛は腫瘍に起因する疼痛、好ましくは白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、頭部および頚部癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍に起因する疼痛であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
疼痛が、VAS疼痛スケールによる４〜１０のスコアを持つ疼痛であり、好ましくは外傷性疼痛、陣痛、腫瘍に起因する疼痛および炎症性疼痛から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
VAS疼痛スケールによる４〜１０のスコアを持つ疼痛が、非オピオイド性鎮痛薬または弱いオピオイド性鎮痛薬は、適用できない、および/または感受性がないことを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
組み合わせは、オピオイド、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、局所麻酔薬、抗うつ薬、カルシウムイオン拮抗薬、抗痙攣薬、副腎β遮断薬、麻酔薬および麻酔誘導剤から成る群から選択される第3成分も含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか1項に記載のMORアゴニストおよびKORアゴニスト、および1以上の薬剤的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野に属し、そして疼痛を緩和および/または治療するための薬物の製造におけるMORアゴニストとKORアゴニストの組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、人間の機能性のまたは実体的な感覚をいう。疼痛の分類は複雑である。原因に従って、疼痛は主として外傷痛、病理学的疼痛、代謝疾患に起因する疼痛、神経障害性疼痛、組織および器官の形成異常による疼痛、心理的疼痛、および複合因子による疼痛に分類される。経過に従って、疼痛は主として一過性疼痛、急性疼痛および慢性疼痛に分類される。程度に従って、疼痛はかすかな痛み、軽度の疼痛、重大な疼痛および重篤な疼痛に分類される。解剖学的形態に従って、疼痛は主として頭痛、顎顔面痛、頚部後頭部疼痛、首と肩の疼痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰痛に分類される。位置と原因に従って、疼痛は末梢性疼痛、中枢性疼痛および心理的疼痛に分類される。疼痛疾患の原因は複雑であって、症状は異なっている。疼痛に対する許容度と治療に対する応答は患者間で大きく異なる。現在、疼痛治療に臨床的に用いられる薬物としては、主として抗炎症性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔薬、抗てんかん薬、抗うつ薬などが挙げられる。多くの鎮痛薬があるけれども、なお便秘、呼吸抑制、鎮静と嗜眠、悪心と嘔吐、急性中毒、身体依存と薬剤耐性、精神的依存などの問題がある。
【０００３】
オピオイドは、診療で一般的に用いられる鎮痛薬であり、特に重篤な疼痛と進行癌を有する患者の治療で重要な役割を果たす。オピオイドは、主にオピオイド受容体への作用を通して鎮痛作用を生じる。オピオイド受容体はGタンパク質共役受容体スーパーファミリーの一員であり、鎮痛、消化管運動の阻害、呼吸抑制、心筋保護、免疫応答などの種々の生理活性に関与している。一般に、オピオイド受容体は４つのサブタイプ：μオピオイド受容体（MOR）、δオピオイド受容体（DOR）、κオピオイド受容体（KOR）、およびオピオイド受容体様-1（ORL-1）に分けられる。研究からMOR受容体がモルヒン-1（morphin-1）に対して最も強い結合能を有することが判る。それ故、診療で用いられるオピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、トラマドール、フェンタニル、オキシコドンなどのMORアゴニストである。しかしながら、これらの薬物の長期使用は鎮痛耐性、依存性、耽溺などの重篤な副作用を生じる。現在第III相臨床試験にあるMORアゴニストとしてはTRV-130があり、Trevena Inc.により開発されている。特許文献１は新規のMORアゴニストを開示しており、その構造は次の通りである：
【化１】
2020516591.tif 000003
特許文献２は類似構造を持つMORアゴニストを開示している。
【０００４】
オピオイド受容体の種々のサブタイプの構造と機能の研究は、単一のオピオイド受容体を標的にする高度に選択的なリガンドが高い活性と低毒性の副作用を有するという従来の理解を破壊した。現在、多くの研究で、高選択性のアゴニストは副作用を減少させる代わりに副作用を増強することが見出されている。研究では、オピオイド受容体の異なるサブタイプ間では構造的または機能的相互作用の程度が異なっていて、鎮痛などの生理活性に一緒に関与していることが判っている。Fujita-Hamabeらによる研究（非特許文献１）は、KORはMORの脱感作を阻害し、MORの細胞内循環を促進して表面受容体を増加させ、そしてタンパク質キナーゼCの活性を減少させ、それによりMORアゴニストの鎮痛耐性と依存性を抑制することを示している。Cunha TMらによる研究（非特許文献２）からは、末梢性MORの活性化が炎症性疼痛とプロスタチンE2誘発の進行性痛覚過敏を抑制することが判る。KORの活性化は炎症性痛覚過敏も抑制し、そのメカニズムはnNOS/NOシグナル経路を通じてPI3K γ/AKTシグナル経路の活性化が関与していることが報告されている。Rong LIUら（非特許文献３）は、高齢者股関節全置換術後のKORアゴニスト ナルブフィンおよびMORアゴニスト スフェンタニルの鎮痛と鎮静効果を報告し、併用投与が単一投与より良い鎮痛効果を有し、悪心、嘔吐、皮膚のかゆみなどの副作用を著しく減少させることを示している。ナルフラフィン（2015年5月に日本で承認）がKORアゴニストとして承認されている。
【０００５】
特許文献３は、新規のKORアゴニストを開示しており、その構造は次の通りである：
【化２】
2020516591.tif 000004
特許文献４は、類似構造を持つKORアゴニスト、および他のオピオイド受容体アゴニスト、NSAIDおよび抗うつ薬との組み合わせにおける鎮痛のためのその使用を開示している。特許文献５は、手術の疼痛および硬化した組織の疼痛を治療するための類似のKORアゴニストの使用を開示している。特許文献６は、疼痛を治療し並びにMORアゴニストの用量と副作用を減少させるための類似のKORアゴニストとMORアゴニストの組み合わせの使用を開示している。特許文献７は、MORアゴニストによって誘発される嘔吐を減少させるためにMORアゴニストの投与後に投与される類似のKORアゴニストの使用を開示している。要するに、MORアゴニストとKORアゴニストの組み合わせ投与は、疼痛を緩和および/または治療するための有望な方法である。本発明は、疼痛を緩和および/または治療するための薬物の製造における新規構造のMORアゴニストとKORアゴニストの組み合わせの使用を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2017063509 (PCT特許出願No. PCT/CN2016/101064)
【特許文献２】WO2012129495
【特許文献３】CN107098871A (中国特許出願No. 201710095021.X)
【特許文献４】WO2008060552
【特許文献５】WO2016073443
【特許文献６】WO2008057608
【特許文献７】WO2015065867
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2010, 62(8): 995-1002
【非特許文献２】[J]. Molecular pain, 2012, 8(1): 10
【非特許文献３】[J]. China Pharmaceuticals, 2016, 25(22): 41-44)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明により解決される技術的課題は、疼痛を緩和および/または治療するための薬物の製造におけるMORアゴニストとKORアゴニストの組み合わせの使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
MORアゴニストは、次の構造：
【化３】
2020516591.tif 000005
を有する式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択され、
式中：
環Aは、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
Rは、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R1は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5から成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R2は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5から成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
または２つのR2が一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R3は、水素、アルキル、重水素化アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R4およびR5は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して0，1，2，3または4であり；そして
ｍは、0，1または2である。
【００１０】
本発明の１つの実施態様において、MORアゴニストは、式（I-A）の化合物：
【化４】
2020516591.tif 000006
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択され、
式中：
Gは、結合手、CRaRb、C=O、NR4および酸素から成る群から選択され；
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5から成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
またはRaおよびRbは一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルはアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
R1〜R5、p、mおよびqは、式（I）で定義した通りである。
【００１１】
本発明の他の実施態様において、MORアゴニストは、式（I-B）の化合物：
【化５】
2020516591.tif 000007
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択され、
式中：
R1、R2およびpは、式（I）で定義した通りである。
【００１２】
本発明の実施態様において、MORアゴニストは、
【化６】
2020516591.tif 000008
2020516591.tif 000009
から成る群から選択され、より好ましくは
【化７】
2020516591.tif 000010
から選択される。
【００１３】
KORアゴニストは、式（II）の化合物：
【化８】
2020516591.tif 000011
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択され、
式中：
Gは、C=OまたはO=S=Oであり；
R1は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3および-NR4R5から成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびNR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)R3および-C(O)OR3から成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R3は、水素、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R4およびR5は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R6は、水素またはWであり；
R7は、水素、アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR9R10およびWから成る群から選択され、該アルキルはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R8は、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、該ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され、該アルキルはカルボキシ、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから成る群から選択される１または２の同一または異なるヘテロ原子を含有し、そして該ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Wは、アミノ保護基であり；そして
ｍは０，１または２である。
【００１４】
本発明の１つの実施態様において、KORアゴニストは、式（II-A）の化合物：
【化９】
2020516591.tif 000012
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択され、
式中：
R1およびR2は、式（II）で定義した通りである。
【００１５】
本発明の他の実施態様において、KORアゴニストは、式（II-B）の化合物：
【化１０】
2020516591.tif 000013
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩から選択され、
式中：
G、R6-R7およびR2は、式（II）で定義した通りである。
【００１６】
本発明の実施態様において、KORアゴニストは、
【化１１】
2020516591.tif 000014
2020516591.tif 000015
から成る群から選択され、より好ましくは
【化１２】
2020516591.tif 000016
から成る群から選択される。
【００１７】
本発明の他の実施態様において、KORアゴニストは、ジフェリケファリン、ジナルブフィン、エルクサドリン、ナルメフェン、ナルフラフィン、レボルファノール、アシマドリン、TH-030418、XE-440、CR-665、トリメブチン、トリメブチン-3-チオカルバモイル-ベンゼンスルホネート、WOL-071007、イソキノリノン2.1、NKTR-195、11C-FEKAP、SYK-524、ナルブフィン、 NRT-12、NRT-11、BU-08028、MCP-201、SA-14867、SA-14867、ブプレノルフィン、NRT-10、GR-44821、MGM-9、KT-95、 RDC-5768、GR-89696、U-50488、スピラドリン、Xen-6205、LPK-26、コカイン、EN-3231、ADL-10-0101、DuP-747、フェドトジン、 ADL-10-0116、アパドリン、 ICI-204448、CJ-15161、FE-200041、ICI-199441、TAN684、エナドリン、ADL-1-0386、R-84760、E-2078、GR-103545、GR-91272、GR-86014、SEP-130551、SB-215519、SB-215520、ニラボリン、GR-102908、RP-61127、GR-107537、GR-129083、GR-38414、BRL-52656、GR-94839、GR-45809、EMD-60400、BRL-53001、BRL-53114、ZT-52537およびN-CBM-TAMOから成る群から、好ましくはジフェリケファリン、レボルファノール、アシマドリンおよびナルフラフィンから成る群から、そしてより好ましくはナルフラフィンから選択される。
【００１８】
上記実施態様において、MORアゴニストとKORアゴニストの組み合わせは、疼痛の緩和および/または治療に相乗効果を有する。好ましくは、化合物19またはその薬剤的に許容される塩と化合物35またはその薬剤的に許容される塩の組み合わせは、疼痛の緩和および/または治療に相乗効果を有し、そして化合物19またはその薬剤的に許容される塩とナルフラフィンの組み合わせは疼痛の緩和および/または治療に相乗効果を有する。
【００１９】
本発明は、上記MORアゴニストとKORアゴニストを患者に投与することを含む、疼痛を緩和および/または治療する方法を提供する。
【００２０】
本発明の用途によると、疼痛は急性疼痛および慢性疼痛から成る群から選択され、慢性疼痛は頭痛、顎顔面痛、頚部後頭部痛、首と肩の痛み、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰部痛、生殖器痛、尿路痛および月経困難症から成る群から選択される。
【００２１】
本発明の用途によると、疼痛は、外傷性疼痛、炎症性疼痛、虚血性疼痛、代謝疾患に起因する疼痛、神経障害性疼痛、組織および器官の形性異状に起因する疼痛、陣痛および悪性の増殖性疾患に起因する疼痛から成る群から選択される。
【００２２】
本発明の用途によると、外傷性疼痛は、外科手術に起因する疼痛（例えば、虫垂切除、開腹大腸手術、ヘルニア修復、前立腺切除、歯冠切除、胃切除、脾摘出、結腸切除、人工肛門造設、骨盤腹腔鏡検査、卵管結紮、子宮摘出、精管切除または胆のう摘出により乗じる術後疼痛）、内科的治療後の疼痛（例えば、大腸内視鏡検査、膀胱鏡検査、子宮鏡検査、または子宮頚部または子宮内膜の生検後の疼痛）、骨折疼痛、火傷疼痛、腹部外傷性疼痛、脊髄外傷性疼痛、胸部外傷性疼痛または外傷後頭痛から成る群から選択される。
【００２３】
本発明の用途によると、炎症性疼痛は、炎症性頭痛、組織炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、リウマチ性関節炎、変形性関節炎）、器官および腺の炎症性疼痛（例えば、胃食道逆流性疾患、膵炎、急性腎盂腎炎、潰瘍性大腸炎、胆のう炎、肝硬変、肝嚢胞、肝炎、十二指腸潰瘍または胃潰瘍、食道炎、胃炎、胃腸炎、大腸炎、憩室炎、腸閉塞、卵巣嚢胞、骨盤内感染症、潰瘍性穿孔、腹膜炎、前立腺炎、間質性膀胱炎）および血管の炎症性疼痛から成る群から選択される。
【００２４】
本発明の用途によると、虚血性疼痛は、虚血性頭痛、四肢虚血性疼痛、組織虚血性疼痛、および器官および腺の虚血性疼痛から成る群から選択される。
【００２５】
本発明の用途によると、代謝疾患に起因する疼痛は、痛風に起因する疼痛および糖尿病に起因する疼痛から成る群から選択される。
【００２６】
本発明の用途によると、神経障害性疼痛は、幻肢痛、断端痛、灼熱痛、帯状疱疹後神経痛、交感神経関連の疼痛、灼熱脚症候群に起因する疼痛、葉酸欠乏性末梢神経痛、ビタミンB12欠乏性末梢神経痛、ビタミンB1欠乏性多発性神経痛およびハンセン病神経痛から成る群から選択される。
【００２７】
本発明の用途によると、悪性の増殖性疾患に起因する疼痛は、限定されないが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、頭部および頚部癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、メラノーマ、脳腫瘍などの腫瘍に起因する疼痛である。
【００２８】
本発明の用途によると、疼痛は、VAS疼痛スケールによる４〜１０のスコアを有する疼痛である。好ましくは、VAS疼痛スケールで４〜１０のスコアを有する疼痛は、外傷性疼痛、陣痛、腫瘍に起因する疼痛および炎症性疼痛から成る群から選択される。
【００２９】
本発明の用途によると、VAS疼痛スケールで４〜１０のスコアを有する疼痛は、非オピオイド性鎮痛薬または弱いオピオイド鎮痛薬が、適用できない、および/または感受性がない。
【００３０】
本発明は、疼痛を緩和および/または治療するための薬物として使用するための上記MORアゴニストと上記KORアゴニストの組み合わせを提供する。
【００３１】
本発明の使用によれば、MORアゴニストとKORアゴニストの重量比は0.001〜100であり、好ましくは1/1000、1/750、1/500、1/250、1/100、1/90、1/80、1/75、1/70、1/60、1/50、1/40、1/30、7/30、1/20、7/20、3/20、9/20、1/25、5/18、7/18、1/14、3/14、5/14、9/14、1/12、5/12、7/12、1/10、3/10、7/10、9/10、1/9、2/9、4/9、1/8、3/8、5/8、1/7、2/7、3/7、4/7、5/7、6/7、1/6、5/6、1/5、2/5、3/5、4/5、1/4、3/4、1/3、2/3、1/2、1/1、2/1、3/1、5/1、10/1、20/1、25/1、30/1、50/1であり、更に好ましくは1/1、3/5、1/2、7/15、2/5、1/3、3/10、4/15、1/4、2/9、1/5、1/6、4/25、3/20、2/15、1/8、1/9、1/10、1/12、2/25、1/15、1/20、1/25、1/30、1/40、1/50、1/60、1/70、1/75、1/80、1/90、1/100である。
【００３２】
本発明の使用によれば、MORアゴニストの投与量は0.001〜50 mgであり、好ましくは 0.001 mg、0.002 mg、0.003 mg、0.004 mg、0.005 mg、0.01 mg、0.02 mg、0.03 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2 mg、2.25 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.25 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mgである。KORアゴニストの投与量は0.001〜250 mgであり、好ましくは0.005 mg、0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2 mg、2.25 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.25 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、18 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mgである。
【００３３】
本発明の使用によれば、更に好ましくは、MORアゴニストは化合物１９またはその薬学的に許容される塩である。その投与量は0.001〜20 mgであり、好ましくは0.001 mg、0.002 mg、0.003 mg、0.004 mg、0.005 mg、0.01 mg、0.02 mg、0.03 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2 mg、2.25 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.25 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mgである。
【００３４】
本発明の使用によれば、更に好ましくは、KORアゴニストは化合物３５またはその薬学的に許容される塩及びナルフラフィンからなる群から選択される。その投与量は0.001〜100 mgであり、好ましくは0.005 mg、0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2 mg、2.25 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.25 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、18 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mgである。
【００３５】
本発明の使用によれば、MORアゴニストの投与量は0.01〜500 μg/kgであり、好ましくは0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.2 μg/kg、0.25 μg/kg、0.3 μg/kg、0.4 μg/kg、0.5 μg/kg、0.6 μg/kg、0.7 μg/kg、0.8 μg/kg、0.9 μg/kg、1 μg/kg、2 μg/kg、2.5 μg/kg、3 μg/kg、4 μg/kg、5 μg/kg、8 μg/kg、10 μg/kg、15 μg/kg、20 μg/kg、24 μg/kg、25 μg/kg、30 μg/kg、40 μg/kg、50 μg/kg、60 μg/kg、70 μg/kg、75 μg/kg、80 μg/kg、90 μg/kg、100 μg/kg、200 μg/kg、250 μg/kg、300 μg/kg、400 μg/kg、500 μg/kgである。KORアゴニストの投与量は0.01〜500 μg/kgであり、好ましくは0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.2 μg/kg、0.25 μg/kg、0.3 μg/kg、0.4 μg/kg、0.5 μg/kg、0.6 μg/kg、0.7 μg/kg、0.8 μg/kg、0.9 μg/kg、1 μg/kg、2 μg/kg、2.5 μg/kg、3 μg/kg、4 μg/kg、5 μg/kg、8 μg/kg、10 μg/kg、15 μg/kg、20 μg/kg、24 μg/kg、25 μg/kg、30 μg/kg、40 μg/kg、50 μg/kg、60 μg/kg、70 μg/kg、75 μg/kg、80 μg/kg、90 μg/kg、100 μg/kg、200 μg/kg、250 μg/kg、300 μg/kg、400 μg/kg、500 μg/kgである。
【００３６】
本発明の使用によれば、MORアゴニストは化合物１９またはその薬学的に許容される塩である。その投与量は0.01〜150 μg/kgであり、好ましくは0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.2 μg/kg、0.25 μg/kg、0.3 μg/kg、0.4 μg/kg、0.5 μg/kg、0.6 μg/kg、0.7 μg/kg、0.8 μg/kg、0.9 μg/kg、1 μg/kg、1.5 μg/kg、2 μg/kg、2.5 μg/kg、3 μg/kg、4 μg/kg、5 μg/kg、8 μg/kg、10 μg/kg、15 μg/kg、20 μg/kg、24 μg/kg、25 μg/kgである。
【００３７】
本発明の使用によれば、KORアゴニストは化合物３５またはその薬学的に許容される塩及びナルフラフィンからなる群から選択される。その投与量は0.01〜150 μg/kgであり、好ましくは0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.2 μg/kg、0.25 μg/kg、0.3 μg/kg、0.4 μg/kg、0.5 μg/kg、0.6 μg/kg、0.7 μg/kg、0.8 μg/kg、0.9 μg/kg、1 μg/kg、2 μg/kg、2.5 μg/kg、3 μg/kg、4 μg/kg、5 μg/kg、8 μg/kg、10 μg/kg、15 μg/kg、20 μg/kg、24 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kgである。
【００３８】
本発明の併用投与の様式は、同時投与、別個に製剤化した後の同時投与及び別個に製剤化した後の逐次投与からなる群から選択される。
【００３９】
更に、本発明は疼痛を緩和及び／または治療するための薬剤の調製におけるMORアゴニストとKORアゴニストの併用に関する。ここで、MORアゴニストの初期投与量は維持投与量の1〜50倍である。KORアゴニストの初期投与量は維持投与量の0.05〜50倍である。
【００４０】
更に、本発明は疼痛を緩和及び／または治療するための薬剤の調製におけるMORアゴニストとKORアゴニストの併用に関する。ここで、MORアゴニストの投与頻度は１日１回、１日２回、１日３回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回である。KORアゴニストの投与頻度は１日に１回、１日に２回、１日に３回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回である。
【００４１】
上記の実施形態において、当該併用はオピオイド、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、局所麻酔薬、抗うつ薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、抗けいれん薬、副腎β遮断薬、麻酔及び麻酔誘導剤からなる群から選択される第３成分も任意に含む。
【００４２】
また、本発明は任意の１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／または希釈剤を含むMORアゴニスト及びKORアゴニストの医薬組成物に関する。当該医薬組成物は、薬学的に許容される剤形のいずれか1つに製剤化することができる。例えば、有効成分としてMORアゴニスト及びKORアゴニストを含む医薬製剤は、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、注射剤（注射液、注射用滅菌粉末及び注射用濃縮液を含む）、坐剤、吸入剤またはスプレーに製剤化することができる。
【００４３】
本発明のMORアゴニスト及びKORアゴニストの医薬組成物は、単独で投与、または１つ以上の治療薬と併用投与することができる。
【００４４】
併用成分（例えば、MORアゴニストとKORアゴニスト、MORアゴニストとKORアゴニスト及び任意の第３成分）は同時に投与され、または連続に投与されてもよい。また、当該併用成分は同じ処方で共投与され、または異なる処方で投与されてもよい。
【００４５】
本発明において、用語「併用投与」または「共投与」は、２つ以上の薬物が連続または同時に投与される様々な状況を含む投与様式である。本明細書において用語「同時に」とは、MORアゴニストとKORアゴニスト、またはMORアゴニストとKORアゴニストと任意の第３成分が同じ投与サイクルの間に投与されることを意味する。例えば、２つ以上の薬は１日、３日、１週間、２週間または１ヶ月以内に投与される。用語「連続的なまたは逐次的な」投与には、MORアゴニストとKORアゴニスト、またはMORアゴニストとKORアゴニスト及び任意の第３成分がそれぞれ異なる投与サイクルで投与される状況が含まれる。これらの投与様式は全て本発明の併用投与に属する。
【００４６】
本発明の用語「有効量」は、病状の症状または兆候を改善または予防するのに十分な量を包含する。用語「有効量」は、診断を可能にするまたは促進するのに十分な量も指す。特定の患者または動物被験対象に対する有効量は、治療する状態、患者の全般的な健康状態、投与経路と用量及び副作用の重症度等の要因に応じて異なる。有効量は、重大な副作用または毒性作用を回避する最大用量または投与計画であり得る。
【定義】
【００４７】
本願の明細書及び特許請求の範囲において、特に明記しない限り、本明細書で使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。しかし、本発明をよりよく理解するために、いくつかの関連用語の定義及び説明が提供される。また、本願で提供される用語の定義及び説明が当業者によって一般的に理解される意味と矛盾する場合には、本願で提供される用語の定義及び説明が優先するものとする。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシで置換されたアルキル基をいい、ここで当該アルキルは上記で定義した通りである。
用語「ハロアルキル」とは、1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基をいい、ここで当該アルキルは上記で定義した通りである。
用語ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
用語「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
用語「ニトロ」とは、−ＮＯ２基をいう。
用語「カルボキシ」とは、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基をいう。
用語「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ(Ｏ)Ｏ（アルキル）または−Ｃ(Ｏ)Ｏ（シクロアルキル）基をいい、ここで当該アルキル及びシクロアルキルは上記で定義した通りである。
【００４９】
「ＸはＡ、ＢまたはＣから成る群から選択される。」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから成る群から選択される。」、「ＸはＡ、ＢまたはＣである。」及び「ＸはＡ、Ｂ及びＣである。」等は全て同様な意味を有し、ＸはＡ、ＢまたはＣの中の任意の１つ以上のものであることを意味する。
【００５０】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が必ずしも生じなくてもよいことを意味する。その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しても、必ずしも存在しなくてもよいことを意味し、そのような表現はヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合とヘテロシクリルがアルキルで置換されていない場合を含んでいる。
【００５１】
「置換された」とは、基内の１つ以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１〜３個の水素原子が、対応する数の置換基でそれぞれ独立して置換されていることをいう。置換基はそれらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく、経験や理論に基づいて置換が可能かどうかを判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基が不飽和結合を持つ炭素原子（例えば、オレフィン）と結合する場合は不安定となりうる。
【００５２】
「医薬組成物」とは、本発明の１つ以上の化合物またはそれらの生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグ及び生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤等の他の化学成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収を助け、生物活性を実現できる。
【００５３】
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳類において安全かつ有効であり、期待の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。
【００５４】
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基の飽和脂肪族炭化水素基をいい、好ましくは１〜１２個の炭素原子；より好ましくは１〜６個の炭素原子を持つものである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、 2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3- ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、 2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル及びそれらの様々な分岐異性体が含まれる。より好ましくは当該アルキル基は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル等が含まれる。当該アルキル基は置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合には、置換基は任意な結合可能な位置に置換してもよい。当該置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５５】
用語「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子を持つ飽和または部分的に非飽和の単環式または多環式の炭化水素基をいい、好ましくは３〜１２個の炭素原子；より好ましくは３〜６個の炭素原子；最も好ましくは５〜６個の炭素原子を持つものである。単環式シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル及びシクロオクチル等が含まれる。多環式シクロアルキルにはスピロ環、縮合環または架橋環を持つシクロアルキルが含まれる。
【００５６】
用語「スピロシクロアルキル」とは、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じてつながっている環を持つ５〜２０員の多環式基であって、当該環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。スピロシクロアルキルは、好ましくは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員である。環に共通のスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルは単環式スピロ環、双環式スピロ環及び多環式スピロ環のものに分けられるが、好ましくは単環式スピロ環または双環式スピロ環のもの；より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員の単環式スピロ環である。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
2020516591.tif 000017
【００５７】
用語「縮合シクロアルキル」とは、５〜２０員の全炭素多環式基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。縮合シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員のものである。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式及び多環式縮合シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキル；より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
2020516591.tif 000018
【００５８】
用語「架橋シクロアルキル」とは、５〜２０員の全炭素多環式基であって、系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない炭素原子を共有していて、これらの環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員のものである。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式及び多環式架橋シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル；より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
2020516591.tif 000019
【００５９】
シクロアルキルの環はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、ここで親構造と結合する環はシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル及びベンゾシクロヘプチル等が含まれ、好ましくはベンゾシクロペンチル及びテトラヒドロナフチルである。シクロアルキルは任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６０】
用語「ヘテロシクリル」とは、３〜２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、１つ以上の環原子はＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ（式中、ｍは０〜２の間の整数である）から成る群から選択されるヘテロ原子であるが、環内に−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−はなく、残りの環原子が炭素原子であるものをいう。ヘテロシクリルは、好ましくは３〜１２個の環原子を有し、うち１〜４個の原子がヘテロ原子；より好ましくは３〜８個の環原子を有し、うち１〜３個の原子がヘテロ原子；最も好ましくは５〜６個の環原子を有し、うち１〜２個または１〜３個の原子がヘテロ原子のものである。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が含まれるが、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環または架橋環を持つヘテロシクリルが含まれる。
【００６１】
用語「スピロヘテロシクリル」とは、１つの共通原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合している環を持つ５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、１つ以上の環原子はＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ) ｍ（式中、ｍは０〜２の間の整数である）から成る群から選択される環原子であり、残りの環原子は炭素原子であって、該環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員のものである。環で共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルは単環式スピロヘテロシクリル、双環式スピロヘテロシクリル及び多環式スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは単環式スピロヘテロシクリルまたは双環式スピロヘテロシクリル；より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員の単環式スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
2020516591.tif 000020
【００６２】
用語「縮合ヘテロシクリル」とは、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環が隣接した一対の原子を他の環と共有していて、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、１つ以上の環原子はＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ) ｍ（式中、ｍは０〜２の間の整数である）から成る群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員のものである。構成する環の数により、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式及び多環式縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリル；より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
2020516591.tif 000021
【００６３】
用語「架橋ヘテロシクリル」とは、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない原子を共有していて、これらの環は１つ以上の二重結合を持っていてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たず、そして、１つ以上の環原子はＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ) ｍ（式中、ｍは０〜２の間の整数である）から成る群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員のものである。構成する環の数により、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル；より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
2020516591.tif 000022
ヘテロシクリル環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、親構造と結合する環はヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
2020516591.tif 000023
ヘテロシクリルは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６４】
用語「アリール」とは、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環（即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有している）であって、完全に共役したπ電子系を持っているものをいう。アリールは、好ましくは６〜１０員；より好ましくは５〜６員のものであり、例えば、フェニル及びナフチルである。アリールの環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造に結合した環がアリール環である。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
2020516591.tif 000024
アリールは置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を持つ、５〜１４員のヘテロ芳香族系をいう。ヘテロアリールは、好ましくは1〜３個のヘテロ原子を持つ、５〜１０員のもの；より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を持つ、５員または６員のものである。好ましい例は、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル等であり、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアゾリル；より好ましくはピラゾリルである。ヘテロアリールの環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、ここでは親構造に結合する環がヘテロアリール環である。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
2020516591.tif 000025
ヘテロアリールは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６６】
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（無置換のシクロアルキル）をいい、ここで当該アルキルは上記で定義した通りである。アルコキシの代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれる。アルコキシは任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６７】
用語「アミノ保護基」とは、化学反応からアミノ基を保護（アミノ基の化学反応を防止）するのに適した基をいう。これは分子の他の部分における化学反応が完了した後に容易に除去される。これらの基の典型的な代表には、非置換または置換アシル、非置換または置換アリル、アリール、アリールアルコキシメチル、アリールアルキル、または窒素原子と一緒に形成されるヘテロシクリル及び塩が含まれる。アミノ保護基の代表例としては、これらに限定されないが、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、フタロイル（Pht）、スクシンイミジル、マレイミド、ベンジル、アリルオキシカルボニル、p-メトキシベンジル 等が含まれる。これらの基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で置換されたベンジル、o-メチルベンジル、トリチル及びジフェニルメチルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。アミノ保護基は、好ましくはtert-ブトキシカルボニル及びフルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）である。
【００６８】
用語「相乗効果」には、相加効果、増強効果及び感作効果が含まれる。本発明の「相乗効果」には、これらに限定されないが、KORアゴニストまたはMORアゴニストを単独で使用する場合における耐性の軽減、KORアゴニストまたはMORアゴニストを単独で使用する場合における投与量の軽減、KORアゴニストまたはMORアゴニストを単独で使用する場合における副作用の軽減、同じ投与量のKORアゴニストまたはMORアゴニストを単独で使用する場合における疼痛緩和及び/または治療の効果改善が含まれる。
【００６９】
用語「急性疼痛」とは、皮膚、深部構造または臓器の損傷及び／または疾患に起因する有害な刺激による疼痛、または実際の組織損傷を引き起こさない筋肉または臓器の異常な機能による短期的な疼痛をいう。
【００７０】
用語「慢性疼痛」とは、急性疾患の通常の経過または損傷の治癒に通常に要する時間を超えて続く疼痛、持続的な疼痛を引き起こす慢性の病理学的プロセスに関連する疼痛、または一定の間隔（数日、数週間、数ヶ月及び数年）で再発する疼痛をいう。また、慢性疼痛には、治癒と思われた後、または通常の治療経過の後に残る疼痛も含まれる。
【００７１】
用語「炎症性疼痛」とは、局所的な急性炎症または慢性炎症の神経刺激による疼痛をいう。
【００７２】
用語「虚血性疼痛」とは、手足や臓器への血液の供給不足による疼痛をいう。
【００７３】
用語「神経因性疼痛」とは、一次または二次傷害または機能障害、または末梢または中枢神経系の一過性の障害による疼痛をいう。
【００７４】
用語「悪性増殖性疾患による疼痛」とは、体細胞の悪性増殖に起因する腫瘍及び癌による疼痛、ヒト臓器、腺、血液系統及び皮膚におけるウィルスの悪性増殖に起因する病変による疼痛及びヒト臓器、腺、血液系統及び皮膚における細菌の悪性増殖に起因する病変による疼痛をいう。
【００７５】
用語「組織」とは、形態的に同一または類似で；機能的に同一の細胞集団をいう。組織には、これらに限定されないが、上皮組織、結合組織、筋肉組織、神経組織、軟骨組織、骨組織、骨格筋、心筋及び平滑筋が含まれる。
【００７６】
用語「VAS疼痛スケール」とは、臨床の場で一般的に用いられる疼痛評価基準をいう。これは疼痛治療の重要な指針の役割を果たす。そのスコアの範囲は０〜１０である。スコア０は、疼痛がないこと；スコア３未満は、耐えられる軽度の疼痛；スコア４〜６は、患者の睡眠に影響を与えるが、まだ耐えられる疼痛；スコア７〜１０は、患者の食欲と睡眠に影響を与え、耐え難いほどの強い疼痛を示す。
【００７７】
用語「初回投与量」とは、連続投与が必要な場合に臨床的症状を取り除くために初めて投与される用量をいう。
【００７８】
用語「維持投与量」とは、臨床的症状が抑制または緩和された後に薬効の強化及び維持のための投与量をいう。
【００７９】
用語「疼痛の必要性に応じた投与」とは、哺乳類が自己認識した疼痛の程度に応じて、その疼痛を緩和及び／または治療するための投与をいう。
【００８０】
用語「手術」の意味は、厚生省の手術分類カタログ（2011年版）に開示されている内容を含む手術の従来の定義に限定されない。本発明の手術は、皮膚や粘膜に少なくとも一か所に切開する手術処置及び従来の定義と異なる医療処置（例えば、診断及び治療を含む介入処置）を広く包含する。
【００８１】
用語「手術による疼痛」とは、生体組織が手術による損傷または刺激を受けた後の疼痛反応をいう。これは、周術期の術前、術中及び術後に起因する疼痛を含み、外科手術後の疼痛（例えば、虫垂切除術、開腹結腸手術、ヘルニア修復、前立腺切除術、結腸切除術、胃切除術、脾臓摘出術、結腸切除術、人工肛門造設術、骨盤腹部内視鏡検査、卵管結紮術、子宮摘出術、精管切除術または胆嚢摘出術による術後痛）及び医療処置（例えば、大腸内視鏡検査、膀胱鏡検査、子宮鏡検査、または子宮頸部や子宮内膜の生検）を行った後の疼痛を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
用語「腫瘍による疼痛」とは、直接に腫瘍に起因する疼痛、腫瘍の治療に起因する疼痛及び間接に腫瘍に起因する疼痛をいう。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は、ラットの切開痛試験における本発明のMORアゴニストとKORアゴニスト（化合物１９及び化合物３５）の併用の機械的刺激による足撤回閾値に及ぼす影響を示している。
【本発明の詳細な説明】
【００８４】
本発明の組成物の好ましい活性及び有益な技術的効果を実証するために、疼痛の緩和及び／または治療における本発明の組成物の使用に関する例示的かつ実験的な解決策を以下に提供する。しかし、以下の実験的な解決策は本発明の単なる例であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。当業者は、本明細書の教示に基づいて、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の技術的な解決策に適切な改造または変更を加えることができる。
【実施例１】
【００８５】
化合物１９の調製
化合物１９は、核磁気共鳴（NMR）及び／またはマススペクトル（MS）で同定した。NMRシフト（δ）は10-6（ppm）で示した。NMRはBruker AVANCE-400装置で測定した。測定に用いた溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6)、重水素化クロロホルム（CDCl3）及び重水素化メタノール（CD3OD）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。
MSはFINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計（メーカー：Thermo、型式：Finnigan LCQ advantage MAX）で測定した。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー（TLC）には、Yantai Huanghai HSGF254 またはQingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。TLCに使用したシリカゲルプレートの寸法は0.15 mm〜0.2 mmであり、生成物の精製に使用したシリカゲルプレートの寸法は0.4 mm〜0.5 mmである。
カラムクロマトグラフィー用の担体として、Yantai Huanghai 200〜300メッシュのシリカゲルを用いた。
本発明の公知の原料は、当業における従来の合成法により調製でき、または、ABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.またはDari Chemical Company等から購入できる。
特に明記しない限り、溶液とは、水溶液をいう。
特に明記しない限り、反応温度は20℃〜30℃の範囲内の室温である。
実施例の反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニターした。反応に用いる展開溶媒系はジクロロメタン／メタノール系である。
化合物の精製に用いるカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィーの溶出系としては、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系及びＣ：ジクロロメタン／アセトン系が含まれる。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調節することができる。また、調節のために少量のアルカリ性試薬（例えば、トリエチルアミン）、または酸性試薬（例えば、酢酸）を添加することもできる。
【００８６】
2020516591.tif 000026
(1S,4S)-4-エトキシ-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン
2020516591.tif 000027
【００８７】
工程１
(S)-Tert-ブチル (1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 11a
(S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン10a(3 g, 20.41 mmol, “Angewandte Chemie-International Edition,45(28), 4641-4644, 2006”に開示された既知の方法に従って調製)を100 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリエチルアミン(5.7 mL, 40.82 mmol)及びジ-tert-ブチル二炭酸塩(4.9 g,  22.45 mmol)を加えた。１２時間撹拌した後、水(100 mL)及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で反応溶液を順次に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色油の表記生成物11aの粗製品(5.6 g)を得た。これを精製せずに次の工程に直接に用いた。
MS m/z (ESI): 248.3 [M+1]
【００８８】
工程２
(S)-Tert-ブチル (4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 11b
(S)-tert-ブチル (1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート11aの粗製品(5.6 g, 20.41 mmol)を90 mLのアセトンと水の混合液 (V/V=2:1)に溶解した後、硫酸マグネシウム(5.5 g, 45.66 mmol)を加え、撹拌しながら過マンガン酸カリウム(7.22 g, 45.66 mmol)をゆっくり加えた。反応系を１２時間撹拌した後、減圧下で反応溶液を濃縮した。n-ヘキサン／エチル酢酸系のシリカゲルクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、灰色かかった固体の表記生成物11b(3.1 g, 収率 52%)を得た。
MS m/z (ESI): 262.3 [M+1]
【００８９】
工程３
Tert-ブチル ((1S,4S)-4-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 14a
(S)-Tert-ブチル(4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート11b (100 mg, 0.883 mmol)を5 mLのトルエンに溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(0.1 ml, 0.076 mmol)を加え、５分間撹拌した。そして、ボラン硫化メチル(0.88 ml, 0.76 mmol)を加え、反応を２時間撹拌した。50 mLの塩化ナトリウムの飽和溶液を加えて反応を急冷させ、エチル酢酸 (30 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール系の薄層クロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、白色固体の表記生成物14a (60 mg, 収率 60%)を得た。
MS m/z (ESI): 208.3 [M-55]
【００９０】
工程４
Tert-ブチル ((1S,4S)-4-エトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート 19a
tert-ブチル((1S)-4-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート14aの粗製品(850 mg, 3.23 mmol)、酸化銀(76 mg, 0.33 mmol)及びヨードエタン(1.3 mL, 16.15 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解し、反応溶液を４８時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油の表記生成物19aの粗製品(800 mg) を得た。これを精製せずに次の工程に直接に用いた。
MS m/z (ESI): 236.1 [M-55]
【００９１】
工程５
(1S,4S)-4-エトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン 19b
化合物19aの粗製品(698 mg, 2.4 mmol)を4 mLの ジクロロメタンに溶解した後、8 mLの4 M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、エチル酢酸(30 mL)で粉砕し、濾過した。濾過ケーキを20 mLのジクロロメタンとメタノールの混合液(V:V=5:1)に溶解した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加え、反応溶液のpHを7〜8に調整した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノールの混合液(V:V=5:1)(30 mL×2)で洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色液体の表記生成物19bの粗製品(310 mg)を得た。これを精製せずに次の工程に直接に用いた。
MS m/z (ESI): 191.1 [M+1]
【００９２】
工程６
(1S,4S)-4-エトキシ-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン 19
(R)-2-(9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)アセトアルデヒド5a(500 mg, 1.85 mmol, 特許出願“WO2012129495”に開示された方法に従って調製)及び化合物19bの粗製品(310 mg, 1.85 mmol)を30 mLの ジクロロエタンに溶解し、混合物を４０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(980 mg, 4.63 mmol)を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(30 mL×3)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(30 mL×3)で順次に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣をジクロロメタン／メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製し、黄色の粘性固体の表記生成物１９ (280 mg, 収率 35%)を得た。
MS m/z (ESI): 435.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 2.82-2.85 (d, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.39-2.41 (m, 4H), 2.30-2.33 (m, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.48-1.52 (m, 6H), 1.27 (m, 3H).
【実施例２】
【００９３】
化合物３５の調製
化合物３５の調製に必要な装置、機器及び材料は実施例１に示した通りである。
2020516591.tif 000028
(R)-N-((R)-6-アミノ-1-(4-(3-メチルウレイド)ピペリジン-1-イル)-1-オキソヘキサン-2-イル)-2-((R)-2-((R)-2-アミノ-3-フェニルプロパンアミド)-3-フェニルプロパンアミド)-4-メチルペンタンアミド
2020516591.tif 000029
【００９４】
工程１
Tert-ブチル 4-((フェノキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸塩 1b
Tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボン酸塩 1a (0.5 g, 2.5 mmol, 特許出願“WO 2006115353”に開示された方法に従って調製)及びピリジン(0.22 g, 2.75 mmol)を15 mLのテトラヒドロフランに溶解した。0℃で反応溶液にフェニルクロロホルメート(0.43 g, 2.75 mmol)を滴加した後、室温に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、表記の生成物1bの粗製品(0.9 g)を得た。これを精製せずに次の工程に直接に用いた。
【００９５】
工程２
Tert-ブチル 4-(3-メチルウレイド)ピペリジン-1-カルボン酸塩 1c
1bの粗製品(0.9 g, 2.5 mmol)を20 mLのメタノールに溶解した。反応溶液に1.3 mLの2 Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を加え、50℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール系の薄層クロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、表記生成物1c(0.35 g, 収率 55%)を得た。
MS m/z (ESI): 256.1 [M-1]
【００９６】
工程３
1-メチル-3-(ピペリジン-4-イル) 塩酸尿素 1d
1c (0.35 g, 1.36 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した。反応溶液に1 mLの4 M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を加え、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、表記の生成物1dの粗製品(0.3 g)を得た。これを精製せずに次の工程に直接に用いた。
【００９７】
工程４
(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル tert-ブチル (6-(4-(3-メチルウレイド)ピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート 1f
1dの粗製品(0.3 g, 1.36 mmol)及び(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ) カルボニル)アミノ)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸1e (637 mg, 1.36 mmol, “Tetrahedron, 2002, 58(27), 5427-5439”に開示された既知の方法に従って調製)を5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応溶液に2-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.775 g, 2.04 mmol)及びトリエチルアミン(0.38 mL, 2.72 mmol)を加え、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン/メタノール系の薄層クロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、表記生成物1f (390 mg, 収率 47%)を得た。
MS m/z (ESI): 608.2 [M+1]
【００９８】
工程５
Tert-ブチル (R)-(5-アミノ-6-(4-(3-メチルウレイド)ピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)カルバメート 1g
1f (120 mg, 0.197 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した。反応溶液に1 mLのヘキサヒドロピリジンを加え、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン/メタノール系の薄層クロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、1g (76 mg, 収率 100%)を得た。
MS m/z (ESI): 386.2 [M+1]
【００９９】
工程６
Tert-ブチル N-[(5R)-5-[(2R)-2-[(2R)-2-[(2R)-2-{[(tertブトキシ）カルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピオンアミド]-3-フェニルプロピオンアミド]-4-メチルペンタノアミド]-6-{4-[(メチルカルバモイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-6-オキソヘキシル]カルバメート 1i
1g (76 mg, 0.197 mmol)、(6R,9R,12R)-6,9-ジベンジル-12-isoブチル-2,2-ジメチル-4,7,10-トリオキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-カルボン酸1h (104 mg, 0.197 mmol, 特許出願“US20110212882”に開示された方法に従って調製)、2-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(112 mg, 0.296 mmol)及びトリエチルアミン(0.055 mL, 0.394 mmol)を5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。１２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン/メタノール系の薄層クロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、表記生成物1i (100 mg, 収率 57%)を得た。
MS m/z (ESI): 894.5 [M+1]
【０１００】
工程７
(R)-N-((R)-6-アミノ-1-(4-(3-メチルウレイド)ピペリジン-1-イル)-1-オキソヘキサン-2-イル)-2-((R)-2-((R)-2-アミノ-3-フェニルプロパンアミド)-3-フェニルプロパンアミド)-4-メチルペンタンアミド 35
1i(100 mg, 0.112 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解した。反応溶液に0.5 mLのトリフルオロ酢酸を加え、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、表記生成物３５(10 mg, 収率 14%)を得た。
MS m/z (ESI): 693.7 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.39-7.29 (m, 10H), 7.22 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.12 (s, 4H), 4.73 (d, 1H), 4.41-4.37 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.27-3.24 (m, 3H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.16-1.90 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 9H), 1.51-1.25 (m, 6H), 1.00 (d, 3H), 0.96 (d, 3H).
【実施例３】
【０１０１】
ラットにおける切開痛に関する本発明のMORアゴニストとKORアゴニストの組み合わせの治療効果
試験化合物
化合物１９（実施例1に記載の方法に従って調製）、化合物３５（実施例２に記載の方法に従って調製）、無水エタノール（Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd, CAS NO: 64-17-5, batch number: P1101615）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co., Ltdから供給, batch number: 000220141102）。化合物投与量は、基剤に基づいて計算した。
試験動物
実験用雄WistarラットをShanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltdより購入した。購入時のラットの体重は100-120 gであり、12/12時間明暗サイクル調整、23±1°Cの一定温度、50-60%の湿度、および餌と水へのフリーアクセスの条件下、５ラット/ケージで飼育した。購入後、動物は実験開始前、3日間以上適応給餌を行った。
実験器具
Electronic Von Frey: UGO BASILE, type 38450
試験化合物の溶液の処方
化合物１９を10％無水エタノール＋10％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油＋80％再蒸留水で処方した。化合物３５は通常の生理食塩水で処方した。
試験方法
ラットは、体重に従って次の群：ブランクコントロール群（ｎ＝８）、モデル群（ｎ＝８）および薬物投与群（ｎ＝４８）にランダムに分割した。薬物投与群は次の群：化合物１９‐0.1mg/kg群（ｎ＝８）、化合物１９‐0.3mg/kg群（ｎ＝８）、化合物１９‐0.03mg/kg＋化合物３５‐0.1mg/kg群（ｎ＝８）、化合物１９‐0.03mg/kg＋化合物３５‐0.3mg/kg群（ｎ＝８）、化合物１９‐0.1mg/kg＋化合物３５‐0.1mg/kg群（ｎ＝８）、および化合物１９‐0.1mg/kg＋化合物３５‐0.3mg/kg群（ｎ＝８）に分割した。モデル群と薬物投与群は切開手術を行った。手術中、ラットはイソフルランで麻酔した。皮膚と筋膜を通る切り傷（１cm長）を左後足の真ん中にNo.10の手術用メスの刃で作成した。皮膚は3-0の無菌シルク縫合糸で抱合した。損傷部位は抗菌軟膏とヨードフォールで消毒した。動物は彼らの元の場所に帰して終夜回復させた。24時間後、薬物を尾静脈を通して注射し、ブランクコントロール群とモデル群には対応する溶媒を投与した。化合物１９のみを投与する群は、化合物１９の対応する投与量と化合物３５を調製するためのブランク溶媒を静脈内に注射した。化合物３５のみを投与する群は、化合物３５の対応する投与量と化合物１９を調製するためのブランク溶媒を静脈内に注射した。組み合わせを投与する群には、化合物３５の対応する投与量を静脈内に注射し、次いで30分後に化合物１９の対応する投与量を静脈内に注射した。各群の機械的疼痛閾値を、注射30分後にElectronic Von Freyで測定し、術創痛とその強度についての薬物の鎮痛効果を評価した。
データ表示と統計処理
試験データは、平均±標準偏差（S.D.）で表した。統計比較はExcelソフトウェアでｔ検定を用いて行った。モデル群とブランクコントロール群の間のデータを分析して、比較して有意な統計的有意性があるかどうか決定した。*P<0.05はモデル群とブランクコントロール群の間に有意差があることを示し、** P<0.01はモデル群とブランクコントロール群の間に高い有意差があることを示している。#P<0.05は薬物投与群とモデル群の間に有意差があることを示し、##P<0.01は薬物投与群とモデル群の間に高い有意差があることを示している。△P<0.05は薬物投与群と化合物１９‐0.1mg/kg群の間に有意差があることを示し、△△P<0.01は薬物投与群と化合物１９‐0.1mg/kg群の間に高い有意差があることを示している。
試験結果
結果を図1に示す。
試験の結論
試験結果（図1）は、ブランクコントロール群のラットの圧痛閾値は37.68 gであり、モデル群の圧痛閾値は11.08 gであることを示した。ブランクコントロール群と比べて、モデル群の圧痛閾値は有意に減少した（P<0.01）。薬物投与30分後、モデル群と比べ、化合物１９‐0.1mg/kg群の圧痛閾値は233.8%の増加となる、36.99 gに有意に増加した（P<0.01）。薬物投与1時間後、モデル群と比べ、化合物３５‐0.3mg/kg群の圧痛閾値は102.3%の増加となる、22.42 gに有意に増加した（P<0.01）。
モデル群と比べ、化合物１９ 0.03mg/kgと化合物３５ 0.1mg/kgまたは化合物３５ 0.3mg/kgの組み合わせは、それぞれ226.3%または256.5%の増加である36.16 gまたは39.5 gにラットの圧痛閾値を有意に増加し（P<0.01）、このことは低用量の化合物１９と化合物３５の組み合わせが相乗効果を有し、同じ鎮痛効果を達成することを前提にすると化合物１９の用量を有意に減少させられることを示した。化合物１９ 0.1mg/kgと化合物３５ 0.1mg/kgまたは化合物３５ 0.3mg/kgの組み合わせは、それぞれ322.1%または382.3%の増加である46.77 gまたは53.44 gにラットの圧痛閾値を有意に増加し（P<0.01）；化合物１９と化合物３５の組み合わせの鎮痛効果はモデル群のものより有意に優れているのみならず、化合物１９または化合物３５が単独で投与された場合のものよりも優れており、組み合わせが有意な相乗作用を有することを示した。
化合物１９ 0.1mg/kg単独と比べて、化合物１９ 0.03mg/kgと化合物３５ 0.1mg/kgまたは化合物３５ 0.3mg/kgの組み合わせは、それぞれ等価（P>0.05）の鎮痛効果を有し、化合物１９ 0.1mg/kgと化合物３５ 0.1mg/kgまたは化合物３５ 0.3mg/kgの組み合わせは、より良い（P<0.05）鎮痛効果を有した。化合物３５ 0.3mg/kg単独と比べて、4つの組み合わせ全てがより良い（P<0.05）鎮痛効果を有した。
更に、化合物１９単独は、化合物３５単独より明白な毒性作用（ラットの四肢の緩慢な動きや硬直など）を生じることが研究を通じて観察された。化合物１９と化合物３５の組み合わせは、化合物１９の投与量が著しく減らされたため、副作用の程度が減少した。化合物１９‐0.1mg/kg群および化合物１９‐0.3mg/kg群と比べて、化合物１９‐0.03mg/kg＋化合物３５‐0.1mg/kg群、化合物１９‐0.03mg/kg＋化合物３５‐0.3mg/kg群、化合物１９‐0.1mg/kg＋化合物３５‐0.1mg/kg群および化合物１９‐0.1mg/kg＋化合物３５‐0.3mg/kg群の全てが、化合物１９単独の鎮痛効果を達成または凌ぐことを前提にすると、試験動物における副作用の減少を示した。
【図１】
2020516591.tif 000042
【国際調査報告】
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2020516591.tif 000044
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