(57)【要約】  式（Ｉ）に示す、ビス連結体（二重連結体）による細胞毒性剤と細胞結合分子との共役体を提供する。特異的な方法で細胞結合剤と細胞毒性剤分子との共役体を製造するビス連結胞を提供する。がん、自己免疫性疾患、又は感染性疾患の治療のための共役体の適用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のビス連結体化合物：
【化１】
2020516595.tif 000341
式中、
【化２】
2020516595.tif 000342
は単結合を表し；
【化３】
2020516595.tif 000343
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
Ｚ１及びＺ２に連結するカッコ内の細胞結合分子は、治療的な又は他の生物学的な修飾が求められる細胞集団の部分に結合する、それと複合体を形成する、又はそれと反応する分子／薬剤である。前記細胞結合剤／分子は、免疫療法タンパク質、抗体、一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体断片；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体断片；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体断面；抗体を模倣したアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；又は栄養輸送分子；トランスフェリン；４以上のアミノ酸を有する結合ペプチド；又は抗体、タンパク質、アルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、又は（ウイルス）カプシドに結合する小細胞結合分子又は結合リガンドであり；
カッコ内の細胞毒性分子は、治療のための薬剤／分子／薬剤、又は免疫療法のためのタンパク質／分子、又は細胞結合剤の結合若しくは安定化を増強するための機能分子、又は細胞表面受容体結合リガンド、又は細胞増殖の抑制、あるいは細胞結合分子作用のモニタリング、検出、又は研究のため；又はその類似体若しくはプロドラッグ、若しくは薬学的に許容される塩、水和物若しくは水和塩、若しくは結晶構造、若しくは光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー免疫療法化合物、化学療法化合物のエナンチオマー、若しくはエナンチオマー、抗体（プロボディ）若しくは抗体（プロボディ）断片；又はｓｉＲＮＡ若しくはＤＮＡ分子；又は細胞表面結合リガンド；又はチューブリシン、カリケアマイシン、オーリスタチン、メイタンシノイド、ＣＣ−１０６５類縁体、モルホリノドキソルビシン、タキサン、クリプトフィシン、アマトキシン、エポチロン、エリブリン、ゲルダナマイシン、デュオカルマイシン、ダウノマイシン、メトトレキサート、ビンデシン、ビンクリスチン、及びベンゾジアゼピン二量体（ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピンの二量体を含む）を含む治療薬の類縁体若しくはプロドラッグであり；
Ｘ及びＹは独立して、同一の又は異なる、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン（第二級、第三級、又は第四級）、イミン、シクロへテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルコキシム、又はアミド結合を介して、細胞毒性薬物と連結する官能基を表し；Ｘ及びＹは独立してＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１）；Ｎ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）；Ｏ；Ｓ；Ｓ−Ｓ、Ｏ−ＮＨ、Ｏ−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリール；から選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して、同一の又は異なる、細胞結合分子に結合してジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、三級、又は四級）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム、又はアミド結合を形成する官能基である；Ｚ１及びＺ２は独立して以下の構造を有する：Ｃ（Ｏ）ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＡｒＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１）；Ｎ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）；Ｏ；Ｓ；Ｓ−Ｓ、Ｏ−ＮＨ、Ｏ−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリール；
Ｌ１及びＬ２は独立して、同一の又は異なる、Ｏ；ＮＨ；Ｓ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ３）；Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）；Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミド、アミン、イミン、ヒドラジン、又はヒドラゾン；Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エーテル、エステル、ヒドラゾン、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシルアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、ヒドロキサム酸、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；１〜８個のアミノ酸；式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ３、又は（ＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯＲ３、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ３、又はＮ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３］−［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ３’］、又は（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３、又はＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３のポリエチレンオキシ単位であって、式中、ｐ及びｐ’は独立して、０〜約５０００から選択される整数、あるいはそれらの組み合わせであり；Ｒ３及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又はＣ２−Ｃ８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は１〜８個のアミノ酸；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシであって、式中、ｐは０〜約５０００の整数、あるいはそれらの組み合わせである；
あるいはＬ１及びＬ２は独立して、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４−チオ−ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４−アセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）、４−チオ−酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、４−チオ−２−ヒドロキシスルホニル−酪酸エステル（２−ｓｕｌｆｏ−ＳＰＤＢ）、又は１〜８個の天然又は非天然アミノ酸を有する天然又は非天然ペプチドの連結体成分の１以上を含み；
あるいは、Ｌ１及びＬ２は独立して、自壊性成分、ペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、エステル、オキシム、アミド、又はチオエーテル結合であり、前記自壊性ユニットは、パラアミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁体、β−グルクロニド、及びｏ−又はｐ−アミノベンジルアセタールと電子的に類似する芳香族化合物；又は以下の構造のいずれかを含む：
【化４】
2020516595.tif 000344
式中、（＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞毒性剤、及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及びＺ３は独立してＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｚ１は独立してＨ、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＯＸ１Ｒ１であり、式中、Ｘ１及びＲ１の定義は前記の通りである；ｖは０又は１である；Ｕ１は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、ＳＯＲ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５’、ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）であり、式中、Ｒ５及びＲ５’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、若しくはアミノ酸；Ｃ３−Ｃ８のアリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、若しくは配糖体基；又は薬用陽イオン塩から選択される；
あるいは、Ｌ１及びＬ２は独立して、以下の構造の１つを含む非自壊性連結体成分を有する：
【化５】
2020516595.tif 000345
2020516595.tif 000346
式中、（＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞毒性剤、及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５、及びＲ５’の定義は前記の通りである；ｒは０〜１００である；ｍ及びｎはそれぞれ独立して０〜６である；
あるいは、Ｌ１及びＬ２は独立して、生理学的条件下で開裂し得る少なくとも１つの結合：ｐＨ−不安定性、酸不安定性、塩基不安定性、酸化不安定性、代謝不安定性、生化学的不安定性、又は酵素不安定性の結合であり、以下の構造のうちの１つを有する放出可能連結体である：
−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−（Ａａ）ｒ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ１１ＣＯ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−フェニル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−フリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−オキサゾリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チアゾリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チエニル−ＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−イミダゾリル−ＣＯ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−モルホリノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−ピペラジノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−Ｎ−メチルピペラジノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ）ｍ−（Ａａ）ｔフェニル−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−（Ａａ）ｔフリル−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−オキサゾリル（Ａａ）ｔ−、
−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チアゾリル（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チエニル−（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−イミダゾリル（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−モルホリノ−（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ピペラジノ−（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｎ−メチルピペラジノ−（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−Ｋ（Ａａ）ｒ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ１１ＣＯ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−フェニル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−フリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−オキサゾリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チアゾリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チエニル−ＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−イミダゾリル−ＣＯ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−モルホリノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−ピペラジノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−Ｎ−メチルピペラジノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ）ｍ−（Ａａ）ｔフェニル−、−Ｋ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−（Ａａ）ｔフリル−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−オキサゾリル（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チアゾリル（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チエニル−（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−イミダゾリル（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−モルホリノ−（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ピペラジノ−（Ａａ）ｔＧ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｎ−メチルピペラジノ（Ａａ）ｔ−、
式中、
ｍ、Ａａ、ｍ、及びｎは上述の通りであり；
ｔ及びｒは独立して０〜１００であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は毒利して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミン、又はアミドから選択され、任意に、１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＦ３、ＯＲ１、アリール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１、−ＰＯ２Ｒ１Ｒ２、−ＰＯ３Ｈ、又はＰ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２Ｒ３で置換され；
ＫはＮＲ１、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ＝ＮＨ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＮＨ−、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈｅｔ（Ｃ３−Ｃ８を有する複素環又は複素芳香環）、又は１〜２０個のアミノ酸を含むペプチドである；
あるいは、Ｌ１及びＬ２は独立して、以下の親水性構造のうちの1つを含み：
【化６】
2020516595.tif 000347
式中、
【化７】
2020516595.tif 000348
は結合部位である；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ３）；Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又は１〜８個のアミノ酸から独立して選択され、ここで、Ｒ３及びＲ３’は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又はＣ２−Ｃ８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、ここで、ｐは０〜約５０００までの整数であり、あるいは上記の組み合わせである；
更に、前記Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、又はＺ２は、以下に示す１以上の成分から独立して構成することができる：
【化８】
2020516595.tif 000349
2020516595.tif 000350
2020516595.tif 000351
及び、１〜２０個のアミノ酸を含むＬ−又はＤ−、天然又は非天然ペプチド；
式中、
原子の中央にある結合手は、それが隣接する炭素原子結合のいずれかと結合できることを意味する；波線は、別の結合内で接続できる場所である；
あるいは、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、又はＺ２は独立して存在しなくてもよいが、Ｌ１とＺ１、又はＬ２とＺ２は同時に存在しないことはできない。
【請求項２】
以下の式（ＩＩ）の細胞毒性分子を含有する易反応性ビス連結体化合物から製造され、前記細胞結合分子の２以上の残基は、式（Ｉ）を形成するために同時に又は連続的にそれと反応させることができる、請求項１に記載の式（Ｉ）の共役体化合物：
【化９】
2020516595.tif 000352
式中：
【化１０】
2020516595.tif 000353
は単結合を表す；
【化１１】
2020516595.tif 000354
は、任意で単結合、二重結合、若しくは三重結合のいずれかであるか、又は任意で存在しなくてもよい；
【化１２】
2020516595.tif 000355
が三重結合を表すとき、Ｌｖ１とＬｖ２の両方が存在しない；
カッコ内の細胞毒性分子、ｍ１、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及びＺ２は、請求項１と同じ定義である；
Ｌｖ１及びＬｖ２は、同一の又は異なる、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる脱離基を表し、Ｌｖ１及びＬｖ２は、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール、ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルロキサゾリウム−３’−スルホン酸塩、自己で若しくは他の無水物とで形成される無水物：無水酢酸、若しくは無水ホルミル；又は、ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル−カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメソ−ｐ−トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ−ＣＤＩ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２−モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、若しくはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択されるペプチド結合反応若しくはミツノブ反応のための縮合試薬で生成された中間体分子から選択され；更に、Ｌｖ１及びＬｖ２は、それ自身により又は他のＣ１−Ｃ８酸無水物と共に形成される無水物とすることができる；
あるいは、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチル−スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ニトロフェノキシル、Ｎ−スクシンイミジルキオキル（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェニキシル、モノクロロフェニキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ−（ベンゾトリアゾル−イル）オキシル、２−エチル−５−フェニロキサゾリウム−３’−スルホニル、フェニルオキサジアゾール−スルホニル（−スルホン−ＯＤＡ)、２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−イル、フェニルオキサジアゾール−イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール−イル、不飽和炭素（炭素−炭素、炭素−窒素、炭素−硫黄、炭素−リン、硫黄−窒素、リン−窒素、酸素−窒素、又は炭素−酸素間の二重又は三重結合）、あるいは次の構造のいずれかから選択することができ：
【化１３】
2020516595.tif 000356
2020516595.tif 000357
式中、
Ｘ１’は Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 又はＬｖ３であり；
Ｘ２’は Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又は ＣＨ２であり；
Ｒ３は独立してＨ、芳香族、ヘテロ芳香族、又は１若しくは複数のＨ原子が−Ｒ１、−ハロゲン、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は−ＣＯＯＲ１によって独立して置換された芳香族基であり；
Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスチニミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノクロロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリマレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホン酸塩から選択された脱離基であり；
Ｒ１及びＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリル、又はＣ２−Ｃ８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は１〜８個のアミノ酸を含むペプチド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、ここで、ｐは０〜約５０００までの整数であり、あるいはその上の組み合わせである。
【請求項３】
以下の式（ＩＩＩ）の細胞結合分子と結合した易反応性ビス連結体化合物から製造され、前記細胞毒性分子の２以上の官能基は、式（Ｉ）を形成するために同時に又は連続的にそれと反応させることができる、請求項１に記載の式（Ｉ）の共役体化合物：
【化１４】
2020516595.tif 000358
式中、
ｍ１、ｎ、
【化１５】
2020516595.tif 000359
、細胞結合剤／分子、Ｌ１、Ｌ２、及びＺ２は、請求項１と同じ定義である；
Ｘ’及びＹ’は、同時に又は連続して細胞毒性剤の残基基と独立して反応してそれぞれＸ及びＹを形成することができる官能基であり、式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）において定義される；
Ｘ’及びＹ’は、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル、アルコキシアミン、アジド、ケトン、アルデヒド、ヒドラジン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシレート、イミダゾール、チオール、若しくはアルキン；又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル；テトラフルオロフェニルエステル；ジフルオロフェニルエステル；モノフルオロフェニルエステル；ペンタクロロフェニルエステル、ジクロロフェニルエステル、テトラクロロフェニルエステル、若しくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル；トリフレート、メシレート、若しくはトシレート；２−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネート；ピリジルジスルフィド、若しくはニトロピリジルジスルフィド；マレイミド、ハロアセテート、アセチレンジカルボン酸基、カルボン酸ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物）から独立して選択されるか、又は以下の構造のいずれかである：
【化１６】
2020516595.tif 000360
2020516595.tif 000361
式中、
Ｘ１’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３であり；
Ｘ２’は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２であり；
Ｒ３及びＲ５は、Ｈ、Ｒ１、芳香族、ヘテロ芳香族、１個又は数個のＨ原子が独立して−Ｒ１、−ハロゲン、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は−ＣＯＯＲ１で置換されている芳香族基であり；
Ｌｖ３は、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチル−スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル、Ｎ−スクシンイミジルオキシ（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ−（ベンゾトリアゾール−イル）オキシル、２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−イル、フェニルオキサジアゾール−イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール−イル、又はミツノブ反応用の縮合試薬を用いて生成された中間体分子から選択される脱離基である、ここでＲ１及びＲ２は上記で定義されているものである。
【請求項４】
以下の式（ＩＶ）の易反応性ビス連結体分子から製造され、細胞毒性分子及び細胞結合分子は、それを独立して、又は同時に、又は逐次的に反応させて式（Ｉ）を形成することができる、請求項１に記載の式（Ｉ）の共役体化合物：
【化１７】
2020516595.tif 000362
式中、
【化１８】
2020516595.tif 000363
、ｍ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及びＺ２は、請求項１と同じ定義であり；
Ｌｖ１及びＬｖ２は、請求項２と同じ定義であり、且つＸ’及びＹ’は請求項３と同じ定義である。
【請求項５】
以下の式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ)、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、（Ｉ−ｖ）、及び（Ｉ−ｗ）で表される構造を有する、請求項1の式（Ｉ）の共役体化合物：
【化１９】
2020516595.tif 000364
2020516595.tif 000365
2020516595.tif 000366
2020516595.tif 000367
式中、
Ｘ７及びＹ７は独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、及びＮであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結できることを意味し；
【化２０】
2020516595.tif 000368
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｎ、Ｌ１、及びＬ２は、請求項１と同じ定義であり；細胞毒性剤は、請求項１に記載の細胞毒性分子と同じである。
【請求項６】
式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｊ）、（ＩＩ−ｋ）、（ＩＩ−ｍ）、（ＩＩ−ｎ）、（ＩＩ−ｏ）、（ＩＩ−ｑ）、（ＩＩ−ｒ）、（ＩＩ−ｓ）、（ＩＩ−ｔ）、（ＩＩ−ｕ）、（ＩＩ−ｖ）、（ＩＩ−ｗ）、（ＩＩ−ｘ）、（ＩＩ−ｙ）、（ＩＩ−ｚ）、（ＩＩ−ａ１）、（ＩＩ−ａ２）、（ＩＩ−ａ３）、及び（ＩＩ−ａ４）で表される構造を有する、請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物：
【化２１】
2020516595.tif 000369
2020516595.tif 000370
2020516595.tif 000371
式中、
Ｘ７及びＹ７は独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、及びＮであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結できることを意味し；
【化２２】
2020516595.tif 000372
、細胞毒性剤、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌｖ１、及びＬｖ２は、請求項１及び２と同じ定義である。
【請求項７】
以下の式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＩＩ−ｄ）、（ＩＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ｆ）、（ＩＩＩ−ｇ）、（ＩＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＩＩ−ｊ）、（ＩＩＩ−ｋ）、（ＩＩＩ−ｌ）、（ＩＩＩ−ｍ）、（ＩＩＩ−ｎ）、（ＩＩＩ−ｏ）、（ＩＩＩ−ｐ）、（ＩＩＩ−ｒ）、（ＩＩＩ−ｓ）、（ＩＩＩ−ｔ）、（ＩＩＩ−ｕ）、（ＩＩＩ−ｖ）、及び（ＩＩＩ−ｗ）で表される構造を有する、請求項3に記載の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２３】
2020516595.tif 000373
2020516595.tif 000374
2020516595.tif 000375
2020516595.tif 000376
式中、
Ｘ７及びＹ７は独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、及びＮであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結できることを意味し；Ｒ１、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｌ１、及びＬ２は、請求項１及び２と同じ定義である。
【請求項８】
以下の式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）、（ＩＶ−ｄ）、（ＩＶ−ｅ）、（ＩＶ−ｆ）、（ＩＶ−ｇ）、（ＩＶ−ｈ）、（ＩＶ−ｉ）、（ＩＶ−ｊ）、（ＩＶ−ｋ）、（ＩＶ−ｍ）、（ＩＶ−ｎ）、（ＩＶ−ｏ）、（ＩＶ−ｐ）、（ＩＶ−ｑ）、（ＩＶ−ｒ）、（ＩＶ−ｓ）、（ＩＶ−ｔ）、（ＩＶ−ｕ）、（ＩＶ−ｖ）、（ＩＶ−ｗ）、（ＩＶ−ｘ）、（ＩＶ−ｙ）、（ＩＶ−ｚ）、（ＩＶ−ａ１）、（ＩＶ−ａ２）、（ＩＶ−ａ３）、及び（ＩＶ−ａ４）で表される構造を有する、請求項4に記載の式（ＩＶ）の化合物：
【化２４】
2020516595.tif 000377
2020516595.tif 000378
式中、
Ｘ７及びＹ７は独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、及びＮであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結できることを意味し；
【化２５】
2020516595.tif 000379
、Ｒ１、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｌ１、及びＬ２は、請求項１及び２と同じ定義である。
【請求項９】
：
前記細胞結合剤の鎖間ジスルフィドからの一対のチオールが、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、ジチオールブチルアミン（ＤＴＢＡ）、Ｌ−グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２−メルカプトエチルアミン（β−ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプトエタノール（β−ＭＥ、２−ＭＥ）から選択される還元剤によって還元される、請求項１に記載の共役体。
【請求項１０】
前記細胞毒性分子が、以下から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
（１）以下からなる群から選択される化学療法剤： 
ａ）以下の群から選択されるアルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ−１０６５及びアドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、又はそれらの合成類縁体；デュオカルマイシン及びその合成類縁体、ＫＷ−２１８９、ＣＢＩ−ＴＭＩ、又はＣＢＩ二量体；ベンゾジアゼピン二量体又は（ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシン二量体、インドリノベンゾジアゼピン類の二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類の二量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体；カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物；ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンを含むアルキルスルホネート；トリアゼン又はダカルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンを含む白金含有化合物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、又はウレドパ；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、及びトリメチロロメラミンを含むメチラメラミン類；
ｂ）以下の群から選択される植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキセル、ドセタキセル、及びこれらの類縁体を含むタキソイド類：ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、ＤＭ５、ＤＭ６、ＤＭ７、メイタンシン、アンサマイトシン及びこれらの類縁体を含むメイタンシノイド類；クリプトフィシン類（クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８からなる群を含む。）；エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；
ｃ）以下の群から選択されるＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（又はレチノール類）、テニポシド、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、又はＲＦＳ  ２０００を含むエピポドフィリン類；又はマイトマイシン類及びその類縁体；
ｄ）以下の群から選択される代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４−アミノプテロイン酸）、又は葉酸類似体を含むＤＨＦＲ阻害剤）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む）］；［ピリミジン類縁体：ウラシル類縁体：（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カペシタビン（ゼローダ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス）を含む）；シトシン類縁体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む）；プリン類縁体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンを含む）］；葉酸補充剤、フロリン酸｝；
ｅ）以下の群から選択されるホルモン療法剤：｛受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤を含む）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類似体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールを含む）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡを含む）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質を含む）］｝；
ｆ）以下の群から選択されるキナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バフェチニブ（ＩＮＮＯ−４０６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ；
ｇ）オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、Ｅ７０１６（Ｅｉｓａｉ）、ＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ）、又は３−アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；
ｈ）以下の群から選択される抗生物質：エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ１、δ１、α１及びβ１；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ−１０２７、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアからなる群から選択される）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；
ｉ）ポリケチド（アセトゲニン類）、ブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類（カルフィルゾミブを含む）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ−９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン−７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤及びロバスタチン、ドーパミン作動性神経毒及び１−メチル−４−フェニルピリジンイオン、細胞周期阻害剤（スタウロスポリンから選択される）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシンからなる群を含む）、ブレオマイシン類（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシンからなる群を含む）、アントラサイクリン類（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンからなる群を含む。）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤又はベラパミル、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤又はタプシガルギン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ−２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡからなる群を含む）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンからなる群を含む）；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフォミシン；酢酸エリプチニウム、エトクルシド；硝酸ガリウム；ガシトシン；ヒドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサトロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンからなる群を含む）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬；
（２）抗自己免疫疾患薬：
シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコステロイド（アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコルトダナゾール、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンからなる群を含む）、ＤＨＡＥ、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムス；
（３）抗感染症薬：
ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン類（ネチマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン類（アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン類（フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン；
ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；
ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、パニペネム；
ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；
ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；
ｈ）β−ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；
ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）；
ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン類（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；
ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン；
ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）；
ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン類（チゲサイクリンを含む）；
ｕ）他のタイプの抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
（４）抗ウイルス薬：
ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；
ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；
ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；
ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；
ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、３’−フルオロ置換２’，３’−デオキシヌクレオシド類似体（３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）からなる群を含む）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、Ｌ−ヌクレオシド（β−Ｌ−チミジン及びβ−Ｌ−２’−デオキシシチジンからなる群を含む）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；
ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ−２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ−８４８）、トロマンタジン；
ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、チプラナビル；
ｈ）その他の抗ウイルス薬：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、シアノビリン−Ｎ、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシウレア、ＫＰ−１４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ；
（５）３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、又は２１３Ｂｉから選択することができる放射性同位元素（放射性核種）；
（６）ＵＶ光、蛍光光、ＩＲ光、近ＩＲ光、視覚光を吸収する能力を有する発色団分子；黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスであって、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質、視覚的光感受性分子、発光分子、ルミネッセンス分子、ルシフェリン化合物のクラスまたはサブクラス、可視光伝達分子、発光分子、ルミネセンス分子、ルシフェリン化合物；例えば、以下の非タンパク質有機蛍光体：キサンテン誘導体（フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッドを含む）；シアニン誘導体（シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニンを含む）；スクアレン誘導体及び環置換スクアライン（Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ、及びＳｑｕａｒｅ色素を含む）；ナフタレン誘導体（ダンシル及びプロダン誘導体を含む）；クマリン誘導体；オキサジアゾール誘導体（ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及びベンゾオキサジアゾールを含む）；アントラセン誘導体（ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、及びＣｙＴＲＡＫ  Ｏｒａｎｇｅを含むアントラキノン類を含む）；ピレン誘導体（カスケードブルー）；オキサジン誘導体（ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン１７０を含む）。アクリジン誘導体（プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエローを含む）。アリールメチン誘導体（オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーンを含む）。テトラピロール誘導体（ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビンを含む）; 以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体：ＣＦ色素、ＤＲＡＱ及びＣｙＴＲＡＫプローブ、ＢＯＤＩＰＹ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ、ＤｙＬｉｇｈｔ  Ｆｌｕｏｒ、Ａｔｔｏ及びＴｒａｎｃｙ、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ、Ａｂｂｅｒｉｏｒ色素、ＤＹ及びＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ色素、ＳｕｌｆｏＣｙ色素、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ、Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ及びＳｑｕａｒｅ色素、Ｑｕａｓａｒ及びＣａｌ  Ｆｌｏｕｒ色素、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ色素（ＡＰＣ、ＲＰＥＰｅｒＣＰ、フィコビリソーム）、ＡＰＣ、ＡＰＣＸＬ、ＲＰＥ、ＢＰＥ、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、アミノクマリン、ＡＰＣ−Ｃｙ７共役体、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ、カスケードブルー、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、フルオレセイン、ＦｌｕｏｒＸ、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミンＢ、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、ＮＢＤ、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｏｒａｎｇｅ、ＰＥ−Ｃｙ５共役体、ＰＥ−Ｃｙ７共役体、ＰｅｒＣＰ、Ｒ−フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒｅｄ６１３、Ｓｅｔａ−５５５−アジド、Ｓｅｔａ−５５５−ＤＢＣＯ、Ｓｅｔａ−５５５−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−５８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−６８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−７８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−ＡＰＣ−７８０、Ｓｅｔａ−ＰｅｒＣＰ−６８０、Ｓｅｔａ−Ｒ−ＰＥ−６７０、ＳｅＴａｕ３８０−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４０５−マレイミド、ＳｅＴａｕ４０５−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４２５−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ６４７−ＮＨＳ、テキサスレッド、ＴＲＩＴＣ、ＴｒｕＲｅ��、Ｘ−ローダミン、７−ＡＡＤ（７−アミノアクチノマイシンＤ、ＣＧ選択性）、アクリジンオレンジ、クロモマイシンＡ３、ＣｙＴＲＡＫオレンジ（赤色励起暗）、ＤＡＰＩ、ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、エチジウムブロマイド、ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２、ＬＤＳ７５１、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＳＹＴＯＸブルー、ＳＹＴＯＸグリーン、ＳＹＴＯＸオレンジ、チアゾールオレンジ、ＴＯ−ＰＲＯ：シアニン単量体、ＴＯＴＯ−１、ＴＯ−ＰＲＯ−１、ＴＯＴＯ−３、ＴＯ−ＰＲＯ−３、ＹＯｓｅｔａ−１、ＹＯＹＯ−１；以下の化合物又はその誘導体を含む蛍光色素：ＤＣＦＨ（２’７’ジクロロジヒドロ−フルオレセイン、酸化型）、ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３、酸化型、光触媒酸化）、Ｆｌｕｏ−３（ＡＭエステル、ｐＨ＞６）、Ｆｌｕｏ−４（ＡＭエステル、ｐＨ７．２）、Ｉｎｄｏ−１（ＡＭエステル、低／高カルシウム（Ｃａ２＋））、ＳＮＡＲＦ（ｐＨ６／９）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＡｍＣｙａｎ１（四量体、Clontech）、ＡｓＲｅｄ２（四量体、Clontech）、Ａｚａｍｉグリーン（単量体）、アズライト、Ｂ−フィコエリトリン（ＢＰＥ）、セルリアン、ＣｙＰｅｔ、ＤｓＲｅｄ単量体（Clontech）、ＤｓＲｅｄ２（「ＲＦＰ」）、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ（弱二量体）、エメラルド（弱二量体）、ＥＹＦＰ（弱二量体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ａ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｃ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｌ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｆ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｗ変異体）、ＧＦＰｕｖ、ＨｃＲｅｄ１、Ｊ−Ｒｅｄ、カチューシャ、Ｋｕｓａｂｉｒａ  Ｏｒａｎｇｅ（単量体、MBL）、ｍＣＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＣｉｔｒｉｎｅ、Ｍｉｄｒｉｉｓｈｉ  Ｃｙａｎ（二量体、MBL）、ｍＫａｔｅ（ＴａｇＦＰ６３５、単量体）、ｍＫｅｉｍａ−Ｒｅｄ（単量体）、ｍＫＯ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍＰｌｕｍ、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＲＦＰ１（単量体）、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＴＦＰ１、ｍＴｕｒｑｕｏｉｓｅ２、Ｐ３（フィコビリソーム複合体）、Ｐｅｒｉｄｉｎｉｎ  Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ（ＰｅｒＣＰ）、Ｒ−フィコエリトリン（ＲＰＥ）、Ｔ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ、ＴａｇＣＦＰ（二量体）、ＴａｇＧＦＰ（二量体）、ＴａｇＲＦＰ（二量体）、ＴａｇＹＦＰ（二量体）、ｔｄＴｏｍａｔｏ（タンデム二量体）、トパーズ、ＴｕｒｂｏＦＰ６０２（二量体）、ＴｕｒｂｏＦＰ６３５（二量体）、ＴｕｒｂｏＧＦＰ（二量体）、ＴｕｒｂｏＲＦＰ（二量体）、ＴｕｒｂｏＹＦＰ６３５（二量体）、ビーナス、天然型ＧＦＰ、ＹＰｅｔ、Ｚｓグリーン１（四量体）、Ｚｓイエロー１（四量体）。
（７）以下から選択することができる細胞結合リガンド又は受容体アゴニスト：葉酸誘導体；グルタミン酸尿素誘導体；ソマトスタチン及びその類縁体（オクトレオチド（サンドスタチン）及びランレオチド（ソマトリン）からなる群から選択される）；芳香族スルホンアミド；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ）（ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２）；メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）；コレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリン受容体アゴニスト；ボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2からなる群から選択される）／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）；ニューロテンシン受容体リガンド（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；サブスタンスＰ（ＮＫ１受容体）リガンド；ニューロペプチドＹ（Ｙ１−Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（ｃＲＧＤｆＶcから選択される）、ＴＡＡＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２受容体リガンド）及びＦ３ペプチドを含むホーミングペプチド；細胞透過性ペプチド（ＣＰＰｓ）；テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）を標的とすることによって作用する、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストからなる群から選択され、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-イソプロピル-Pro-DAla-NH2)、セトロレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)、デガレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-4-amioPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-amioPhe(カルバモイル)-Leu-イソプロピルLys-Pro-D-Ala-NH2)、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Leu-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Pro-D-Ala-NH2）からなる群から選択されるペプチドホルモン；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄ様受容体（ＮＬＲｓ）リガンドからなる群から選択されるパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）；カルシトニン受容体アゴニスト；インテグリン受容体及びそれらの受容体サブタイプ（αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、α６β４、α７β１、αＬβ２、αＩＩｂβ３からなる群から選択される。）アゴニスト（ＧＲＧＤＳＰＫ、シクロ（ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）及びその誘導体［シクロ（−Ｎ（Ｍｅ）Ｒ−ＧＤｆＶ）、シクロ（Ｒ−Ｓａｒ−ＤｆＶ）, シクロ（ＲＧ−Ｎ（Ｍｅ）Ｄ−ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤ−Ｎ（Ｍｅ）ｆ−Ｖ）、シクロ（ＲＧＤｆ−Ｎ（Ｍｅ）Ｖ−）（シレンジタイド）］；ナノボディ（ＶＨＨ（ラクダＩｇ）の誘導体）���ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの誘導体）、二重特異的Ｔ細胞誘導（Ｂｉｔｅ、二重特異性抗体）；二重親和性リターゲティング（ＤＡＲＴ、二重特異性抗体）；四価のタンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ、二量化二重特異性抗体）；アンチカリン（リポカリリンの誘導体）；アドネクチン類（１０番目のＦＮ３（フィブロネクチン））；設計されたアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）；アビマー（ａｖｉｍｅｒ）；ＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦ受容体アゴニスト。
（８）上記の任意の薬物の、薬学的に許容される塩、酸、誘導体、水和物若しくは水和塩；又は結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー。
【請求項１１】
前記細胞障害性分子が発色団分子であり、前記細胞結合分子の相互作用及び／又は機能、あるいは前記共役体と標的細胞との相互作用の検出、監視、又は研究のために使用される、請求項１に記載の共役体化合物。
【請求項１２】
前記細胞傷害性分子がポリアルキレングリコール（ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧｓ）、ポリ（プロピレングリコール）、エチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドの共重合体、又はこれらの類縁体を含む）であり、前記共役体は、哺乳動物に投与した場合の前記細胞結合分子の半減期の延長のために使用される、請求項１に記載の共役体化合物。
【請求項１３】
前記細胞傷害性分子が、細胞結合リガンド、細胞受容体アゴニスト、又は細胞受容体結合分子であり、前記共役体が、悪性細胞に送達するための、あるいは所望の免疫応答を調節若しくは共刺激するか、又はシグナル伝達経路を変更するための標的コンダクター／ディレクターのための使用される、請求項１に記載の共役体化合物。
【請求項１４】
前記細胞障害性分子が、チューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、ＣＣ−１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、タキサノイド類（タキサン類）、クリプトフィシン類、エポチロン類、ベンゾジアゼピン二量体（ピロロベンゾジアゼピン二量体（ＰＢＤ）、トマイマイシン二量体、アントラマイシン二量体、インドリノベンゾジアゼピン類の二量体、イミダゾベンゾチアジアゼピン二量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体、及びこれらの誘導体を含む。）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン類、アマニチン類、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン類、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類／オーリスタチン類（モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２−ＡＱ、６−ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、並びにこれらの誘導体を含む。）、デュオカルマイシン類、ゲルダナマイシン類（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎｓ）、メトトレキサート、チオテパ、ビンデシン類（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅｓ）、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、核酸分解酵素、並びに／又は上記分子のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は／及びそれらの類縁体、誘導体、水和物若しくは水和塩；又は結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーから選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の共役体化合物。
【請求項１５】
前記細胞結合剤／分子は、抗体、タンパク質、プロボディ、ナノボディ、ビタミン（葉酸類を含む）、ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリマー、及び細胞結合リガンドで被覆された分子、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１又は３に記載の共役体化合物。
【請求項１６】
前記細胞結合分子／剤が、抗体、抗体様タンパク質、全長抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二量体、多量体）、若しくは多重特異性抗体（二重特異性抗体、三重特異性抗体、若しくは四重特異性抗体から選択される）；単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体断片、ヒト化抗体若しくは表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体若しくは標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、二量体、三量体、四量体、ミニ抗体、プロボディ（ｐｒｏｂｏｄｙ）、プロボディ断片、小分子免疫タンパク質（ＳＩＰ）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送分子、大分子量タンパク質、及び抗体又は大分子量タンパク質で改変されたナノ粒子又はポリマーからなる群から選択される、請求項１、３、又は１５に記載の共役体化合物。
【請求項１７】
前記細胞結合剤／分子が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、影響されているＢ細胞、若しくはメラニン細胞、又は以下の抗原若しくは受容体のうちの１以上を発現する細胞を標的とすることができる、請求項１、３、５、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６に記載の共役体化合物：ＣＤ２、ＣＤ２Ｒ、ＣＤ３、ＣＤ３ｇｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１５ｓ、ＣＤ１５ｕ、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｒ、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４７Ｒ、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤｗ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤｗ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ９９Ｒ、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤｗ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤｗ１１９、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤｗ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤｗ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２８、ＣＤｗ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤｗ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤｗ１５６ｃ、ＣＤ１５７，    ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６２Ｒ、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤｗ１９８、ＣＤ１９９、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２００ａ、ＣＤ２００ｂ、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２、ＣＤ２０２ｂ、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤｗ２１７、ＣＤｗ２１８ａ、ＣＤｗ２１８ｂ、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ａｂ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３６Ｒ、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４０Ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７１、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８０、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８９、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３００ｅ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０９、ＣＤ３１２、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２４、ＣＤｗ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤｗ３２７、ＣＤｗ３２８、ＣＤｗ３２９、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤｗ３３８、ＣＤ３３９、４−１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ−４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ−１）、Ｂ７−Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ−細胞活性化因子）、ＢＣＭＡ、Ｂ−リンパ腫細胞、ｂｃｒ−ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ−ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９４）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン−１８）、クランピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ３（デルタ様リガンド３）、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ−Ｂ、ＥＧＦＬ７（タンパク質７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α−フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、ＲＳウイルスのＦｏｓ関連抗原１Ｆタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ−２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ−Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ−３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ−１、ヒストン複合体、ＨＬＡ−ＤＲ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ＨＬＡ−ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ  Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ���１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ−１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ−γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ  Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、インターロイキン類（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｌ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、又はＩＬ−２８を含む。）、ＩＬ−３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、Ｋａｐｐａ  Ｉｇ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス−Ｙ抗原、ＬＦＡ−１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ−１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ−１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｍｕｃｉｎ（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１−ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ−ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ−１、ＮＣＡ−９０（顆粒球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ−４（ＡＳＧ−２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ−Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＯＸ−４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ−ＴＥＳ１、Ｐ２１、
ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ−グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１、プログラムされた細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ−Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＬ−１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ  ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン−１−ホスフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ−２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ−Ｃ）、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２（トランスフォーミング増殖因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ−１（ＣＤＸ−０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、ＴＮＦ−α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
【請求項１８】
請求項１７に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、癌を引き起こすペースを促進する任意の細胞から選択される。
【請求項１９】
前記細胞障害性分子が発色団分子であり、前記式（Ｉ）の共役体化合物が、以下のＡｃ０１、Ａｃ０２、Ａｃ０３、Ａｃ０４、Ａｃ０５、Ａｃ０６、及びＡｃ０７の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化２６】
2020516595.tif 000380
式中、
【化２７】
2020516595.tif 000381
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
Ｒ１２及びＲ１２’は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ1−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２であり、ここで、ｐは０〜５０００であり、Ａａはアミノ酸であり；
Ｒ１、Ｌ１及びＬ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項２０】
前記細胞障害性分子がチューブリシン類縁体であり、前記式（Ｉ）の共役体化合物が、以下のＴ０１、Ｔ０２、Ｔ０３、Ｔ０４、Ｔ０５、Ｔ０６、Ｔ０７、Ｔ０８、Ｔ０９、Ｔ１０、及びＴ１１の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化２８】
2020516595.tif 000382
2020516595.tif 000383
式中、
【化２９】
2020516595.tif 000384
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体であり；
Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ1−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１〜８個のアミノ酸であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
ｐは１〜５０００であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アミド、又はアミン；Ｃ２−Ｃ８のアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン；又は１〜８個のアミノ酸を含有するペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは１〜約５０００の整数であり；
２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３〜８員環を形成することができ；
Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、又はＸ１’Ｒ１’であり、ここでＸ１’は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンであり；
Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６の直鎖又は分岐アルキルであり；
Ｚ３は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ−グリコシド（グルコシド、ガラクシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ−グリコシド、Ｓ−グリコシド、又はＣＨ２−グリコシドであり；Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；
Ｌ１及びＬ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項２１】
前記細胞障害性分子がカリケアマイシン類縁体であり、前記式（Ｉ）の共役体化合物が、以下のＣ０１及びＣ０２の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化３０】
2020516595.tif 000385
式中、
【化３１】
2020516595.tif 000386
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
ｐは１〜５０００であり；
Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項２２】
前記細胞障害性分子がメイタンシノイド類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のＭｙ０１、Ｍｙ０２、Ｍｙ０３、Ｍｙ０４、Ｍｙ０５、及びＭｙ０６の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化３２】
2020516595.tif 000387
2020516595.tif 000388
【化３３】
2020516595.tif 000389
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
ｐは１〜５０００であり；
Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項２３】
前記細胞障害性分子がタキサン類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のＴｘ０１、Ｔｘ０２、及びＴｘ０３の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化３４】
2020516595.tif 000390
【化３５】
2020516595.tif 000391
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項２４】
前記細胞毒性分子がＣＣ−１０６５類縁体及び／又はデュオカルマイシン類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のＣＣ０１、ＣＣ０２、及びＣＣ０３の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化３６】
2020516595.tif 000392
式中、
ｍＡｂは抗体であり；
Ｚ３は、Ｈ、ＰＯ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＳＯ３Ｍ１、ＣＨ２ＰＯ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＣＨ３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１、又はグリコシドであり；
【化３７】
2020516595.tif 000393
は、単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項２５】
前記細胞毒性分子がダウノルビシン又はドキソルビシン類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のＤａ０１、Ｄａ０２、Ｄａ０３、Ｄａ０４、Ｄａ０５、Ｄａ０６、Ｄａ０７、及びＤａ０８の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化３８】
2020516595.tif 000394
2020516595.tif 000395
式中、
【化３９】
2020516595.tif 000396
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２−ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここでＡａは１〜８個のアミノ酸であり；
ｐは１〜５０００であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項２６】
：
前記細胞障害性分子がオーリスタチン又はドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のＡｕ０１、Ａｕ０２、Ａｕ０３、Ａｕ０４、Ａｕ０５、Ａｕ０６、Ａｕ０７、Ａｕ０８、Ａｕ０９、Ａｕ１０、Ａｕ１１、Ａｕ１２、及びＡｕ１３の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化４０】
2020516595.tif 000397
2020516595.tif 000398
式中、
【化４１】
2020516595.tif 000399
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ1−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２−ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１〜８個のアミノ酸であり；ｐは１−５０００であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
ｐは１−５０００であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、アミド、アミン、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン；又は１〜８個のアミノ酸を含有するペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは１〜約５０００の整数である。
２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３〜８員環を形成することができ；
Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、又はＸ１’Ｒ１’であり、ここでＸ１’は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンであり；
Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６の直鎖又は分岐アルキルであり；
Ｚ３’は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ−グリコシド（グルコシド、ガラクシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ−グリコシド、Ｓ−グリコシド、又はＣＨ２−グリコシドであり；Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；
Ｌ１及びＬ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項２７】
前記細胞毒性分子がベンゾジアゼピン類縁体の二量体であり、前記共役体化合物が、以下のＰＢ０１、ＰＢ０２、ＰＢ０３、ＰＢ０４、ＰＢ０５、ＰＢ０６、ＰＢ０７、ＰＢ０８、ＰＢ０９、ＰＢ１０、ＰＢ１１、ＰＢ１２、ＰＢ１３、ＰＢ１４、ＰＢ１５、ＰＢ１６、ＰＢ１７、ＰＢ１８、ＰＢ１９、ＰＢ２０、ＰＢ２１、及びＰＢ２２の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化４２】
2020516595.tif 000400
2020516595.tif 000401
2020516595.tif 000402
2020516595.tif 000403
式中、
【化４３】
2020516595.tif 000404
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及びＺ２は、請求項１と同じ定義であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；＝Ｏ；＝Ｓ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル（ＣＯＯＲ５又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５）、エーテル（ＯＲ５）、アミド（ＣＯＮＲ５）、カルバメート（ＯＣＯＮＲ５）、アミン（ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’）、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５）；又は１〜８個の天然又は非天然アミノ酸を含有するペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは１〜約５０００の整数である。
２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、Ｒ１’Ｒ２’、Ｒ２’Ｒ３’、又はＲ１’Ｒ３’は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３〜８員環を形成することができ；
Ｘ２及びＹ２は独立して、Ｎ、ＣＨ２、又はＣＲ５であり、ここでＲ５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ＯＺ３、ＳＺ３、又はＣ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンであり；
Ｚ３はＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、又はＯ−グリコシド（グルコシド、ガラクシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ−グリコシド、Ｓ−グリコシド、又はＣＨ２−グリコシドであり；Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。
【請求項２８】
前記細胞毒性分子がアマニチン類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のＡｍ０１、Ａｍ０２、Ａｍ０３、及びＡｍ０４の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化４４】
2020516595.tif 000405
式中、
【化４５】
2020516595.tif 000406
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は任意に不存在とすることができ；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、又は不存在であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｏ２、ＮＲ１、ＮＨであるか、又は不存在であり；
Ｒ１０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ１）、（ＮＲ１）Ｃ（Ｏ）（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は不存在であり；
Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここでＡａは１〜８個のアミノ酸であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
ｐは１〜５０００であり；
Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義であり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｚ１、及びＺ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項２９】
前記細胞毒性分子がポリアルキレングリコール類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のＰｇ０１、Ｐｇ０２、及びＰｇ０３の構造から選択される、請求項１又は１２に記載の共役体化合物：
【化４６】
2020516595.tif 000407
式中、
【化４７】
2020516595.tif 000408
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
ｐは１〜５０００であり；
Ｒ１及びＲ３は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、又はＯＣ２Ｈ５であり；
Ｌ１及びＬ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項３０】
前記細胞毒性分子が細胞結合リガンド又は細胞受容体アゴニスト及びそれらの類縁体であり、前記共役体化合物が、以下の構造で示されるＬＢ０１（葉酸共役体）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０３（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０５（ソマトスタチン共役体）、ＬＢ０６（ソマトスタチン共役体）、ＬＢ０７（オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体）、ＬＢ０８（ランレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体）、ＬＢ０９（バプレオチド（Ｓａｎｖａｒ）、ソマトスタチン類縁体共役体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド共役体）、ＬＢ１１（ＣＡＩＸリガンド共役体）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ共役体）、ＬＢ１３（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ共役体）、ＬＢ１４（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド共役体）、ＬＢ１５（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス共役体）、ＬＢ１６（コバラミン、ＶＢ１２類縁体共役体）、ＬＢ１７（コバラミン、ＶＢ１２類縁体共役体）、ＬＢ１８（αｖβ３インテグリン受容体、環状ＲＧＤペンタペプチド共役体）、ＬＢ１９（ＶＥＧＦ受容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド共役体）、ＬＢ２０（ニューロメジンＢ共役体）、ＬＢ２１（Ｇタンパク質共役受容体のためのボンベシン共役体）、ＬＢ２２（Ｔｏｌｌ様受容体のためのＴＬＲ２共役体）、ＬＢ２３（アンドロゲン受容体のための）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体のためのシレンジタイド／シクロ（−ＲＧＤｆＶ）−）共役体）、ＬＢ２３（フルドロコルチゾン共役体）、ＬＢ２５（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２６（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２７（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２８（フルドロコルチゾン共役体)、ＬＢ２９（デキサメタゾン共役体）、ＬＢ３０（フルチカゾンプロピオン共役体）、ＬＢ３１（ベクロメタゾンジプロピオン共役体）、ＬＢ３２（トリアムシノロンアセトニド共役体）、ＬＢ3３３（プレドニゾン共役体）、ＬＢ３４（プレドニゾロン共役体）、ＬＢ３５（メチルプレドニゾロン共役体）、ＬＢ３６（ベタメタゾン共役体）、ＬＢ３７（イリノテカン類縁体共役体）、ＬＢ３８（クリゾチニブ類縁体共役体）、ＬＢ３９（ボルテゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４０（カルフィルゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４１（カルフィルゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４２（ルプロリド類縁体共役体）、ＬＢ43（トリプトレリン類縁体共役体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン共役体）、ＬＢ４５（リラグルチド類縁体共役体）、ＬＢ４６（セマグルチド類縁体共役体）、ＬＢ４７（レタパミュリン類縁体共役体）、ＬＢ４８（インディブリン類縁体共役体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類縁体共役体）、ＬＢ５０（リキシセナチド類縁体共役体）、ＬＢ５１（オシメルチニブ類縁体共役体）、ＬＢ５２（ニュークレオシド類縁体共役体）、ＬＢ５３（エルロチニブ類縁体共役体）、及びＬＢ５４（ラパチニブ類縁体共役体）から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化４８】
2020516595.tif 000409
2020516595.tif 000410
2020516595.tif 000411
2020516595.tif 000412
2020516595.tif 000413
2020516595.tif 000414
2020516595.tif 000415
2020516595.tif 000416
2020516595.tif 000417
2020516595.tif 000418
式中、
【化４９】
2020516595.tif 000419
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
ｍＡｂは抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
Ｘ３はＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、若しくはＣ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は存在しない；
Ｘ４はＨ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
Ｘ５はＨ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；
Ｒ６は５’−デオキシアデノシル、Ｍｅ、ＯＨ、又はＣＮであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｚ１、及びＺ２は、請求項１と同じ定義である。
【請求項３１】
前記細胞障害性分子が、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、又はＰＩＷＩ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）であり、前記共役体化合物が、以下のＳＩ−１の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
【化５０】
2020516595.tif 000420
式中、 
ｍＡｂ、ｍ１、ｎ、Ｘ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、
【化５１】
2020516595.tif 000421
は、請求項１と同じ定義であり； 
【化５２】
2020516595.tif 000422
は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｐｉＲＮＡの一本鎖又は二本鎖であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＣＨ２である。
【請求項３２】
請求項１、３、５、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、又は３１のいずれか１項に記載の共役体であって、前記細胞結合分子／剤が、ＩｇＧ抗体、モノクローナル抗体、又はＩｇＧ抗体様タンパク質から選択され、前記共役体が、前記細胞結合分子／剤の軽鎖と重鎖との間、２本の重鎖間の上部側のジスルフィド結合、及び２本の重鎖間の下部側のジスルフィド結合の還元により生成される一対のチオールと特異的に共役され、以下の構造、ＳＴ１、ＳＴ２、ＳＴ３、ＳＴ４、ＳＴ５、又はＳＴ６の構造を有する、共役体：
【化５３】
2020516595.tif 000423
2020516595.tif 000424
式中、 
Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、
【化５４】
2020516595.tif 000425
、ｍ１、及び細胞毒性分子は、請求項１と同じ定義である。
【請求項３３】
同一の又は異なるビス連結体を含む前記細胞毒性分子が、細胞結合分子と順次結合する場合、又は同一の又は異なるビス連結体を含む前記細胞毒性分子が、細胞結合分子を含む共役反応混合物中に段階的に添加される場合、前記細胞結合分子の異なる結合部位における前記細胞毒性分子及びｍ１が異なっていてもよい、請求項３２に記載の共役体。
【請求項３４】
前記細胞毒性剤が、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類（タキサン類）、ＣＣ−１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、インドールカルボキサミド、ベンゾジアゼピン二量体類、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、トマイマイシン二量体類、アントラマイシン二量体類、インドリノベンゾジアゼピン二量体類、イミダゾベンゾチアジアゼピン二量体類、オキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体類、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アマニチン類、アマトキシン類、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、エリブリン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類（モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２−ＡＱ、６−ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ）並びにそれらの類縁体を含む。）、デュオカルマイシン類、ゲルダナマイシン類（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎｓ）又はその他のＨＳＰ９０阻害剤、センタナマイシン（ｃｅｎｔａｎａｍｙｃｉｎ）、メソトレキセート類、チオテパ、ビンデシン類、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、ストレプトニグチン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｔｉｎ）、ＳＮ３８又は他の類縁体又はカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）の代謝物、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ−１５９６８２、並びにそれらの類縁体及び誘導体、並びに上記薬物の薬学的に許容される塩、酸、誘導体、水和物又は水和塩、結晶構造、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマー；あるいは請求項１０に記載の細胞毒性性分子／化合物から選択される、請求項３２又は３３に記載の共役体。
【請求項３５】
：
以下の構造を有する、請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物：
【化５５】
2020516595.tif 000426
2020516595.tif 000427
2020516595.tif 000428
2020516595.tif 000429
2020516595.tif 000430
2020516595.tif 000431
2020516595.tif 000432
2020516595.tif 000433
2020516595.tif 000434
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2020516595.tif 000437
2020516595.tif 000438
2020516595.tif 000439
2020516595.tif 000440
2020516595.tif 000441
【請求項３６】
以下に示す構造の１０３、１０５、１１３、１１７、１２０、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１４０、１４２、１５０、１５２、１６９、１７７、１８６、１９０、１９７、２１７ａ、２１７ｂ、２１７ｃ、２１７ｄ、２１７ｅ、２１７ｆ、２２３ａ、２２３ｂ、２２３ｃ、２２３ｄ、２２３ｅ、２２３ｆ、２４５ａ、２４５ｂ、２４５ｃ、２４５ｄ、２４５ｅ、２４５ｆ、２５５、３０３ａ、３０３ｂ、３０３ｃ、３０３ｄ、３０３ｅ、３０３ｆ、３１２ａ、３１２ｂ、３１２ｃ、３１６ａ、３１６ｂ、３１６ｃ、３１６ｄ、３１６ｅ、３１６ｆ、３２０ａ、３２０ｂ、３２０ｃ、３２５ａ、３２５ｂ、３２５ｃ、３４０ａ、３４０ｂ、３４０ｃ、３４２ａ、３４２ｂ、３４２ｃ、３５６、３８４、３８６、３９３、３９５ａ、３９５ｂ、３９７、３９９ａ、３９９ｂ、３９９ｃ、４０１、４０４、４０７、４１１、４１３、４１６、４１９、４２１、４２４、４４１、４４９、４５２、４５７、４６１、４６５、Ａ−３ａ、Ａ−４ａ、Ａ−５ａ、Ｂ−３ａ、Ｂ−６ａ、Ｂ−９ａ、Ｂ−１２ａ、Ｂ−１５ａ、Ｂ−１８ａ、Ｂ−１９ａ、Ｂ−２０ａ、Ｂ−２１ａ、Ｂ−２２ａ、Ｂ−２３ａ、Ｂ−２４ａ、Ｂ−２５ａ、Ｂ−２６ａ、Ｂ−２８ａ、Ｃ−３ａ、Ｃ−４ａ、Ｄ−１ａそしてＤ−２ａの式を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）に記載の共役体：
【化５６】
2020516595.tif 000442
2020516595.tif 000443
2020516595.tif 000444
2020516595.tif 000445
2020516595.tif 000446
2020516595.tif 000447
2020516595.tif 000448
2020516595.tif 000449
2020516595.tif 000450
2020516595.tif 000451
2020516595.tif 000452
2020516595.tif 000453
2020516595.tif 000454
式中、ｍは式に示されていない場合は０〜２０であり；ｍＡｂ、ｍ１、及びｎは、請求項１と同じ定義である。
【請求項３７】
治療有効量の請求項１、５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は３６のいずれか１項に記載の共役体化合物と、薬学的に許容される塩、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はそれの組み合わせと、を含む、がん、自己免疫疾患、又は感染症の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項３８】
０．１ｇ／Ｌ〜３００ｇ／Ｌの濃度の請求項１、５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は３６のいずれか１以上の共役体；
１０ｍＭ〜５００ｎＭの濃度でｐＨ４．５から７．５の緩衝剤；
０％〜１５％の１以上のポリオール（フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、ブドウ糖、ショ糖、トレハロース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、スレイトール、ソルビトール、グリセロール、又はＬ−グルコン酸及びその金属塩を含む；
０〜１．０％の界面活性剤［ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、又はポリソルベート８５を含む）、ポロキサマー（ポロクサマー１８８、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）、又はポロクサマー４０７、又はポリエチレン−ポリプロピレングリコール等を含む)；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル−、ミリスチル−、リノレル−、又はステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレル−、又はステアリル−サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−、又はセチル−ベタイン；ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノレアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、又はイソステアミドプロピル−ベタイン（ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、又はイソステアミドプロピル−ジメチルアミン；メチルココイル−タウレートナトリウム又はメチルオレイルタウレート二ナトリウム；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、及びココアンフォグリシン酸；又は「ＭＯＮＡＱＵＡＴ」ＴＭシリーズ（イソステアリル・エチルイミドニウム・エソスルフェート）；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとの共重合体（プルロニクス, ＰＦ６８）］から選択される；
０〜５ｍｇ／ｍｌの抗酸化物質（アスコルビン酸及び／又はメチオニンから選択される)；
０〜２ｍＭのキレート剤（ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡ から選択)；
０〜５％の保存剤（ベンジルアルコール、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル及びベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、又はｍ−クレゾールから選択される）；
０〜１５％のフリーのアミノ酸；並びに／又は
最終組成物の浸透圧を約２５０〜３５０ｍＯｓｍに制御するための等張化剤（マンニトール、ソルビトール、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、又はＮａＣｌから選択される）；
を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、又はプレフィルド自動注入器シリンジに、液体又は凍結乾燥固体の形態で保持される、請求項３７又は３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）で細胞殺傷活性を有する、請求項１、５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、若しくは３６に記載の共役体、又は請求項３７又は３８に記載の医薬組成物の形態。
【請求項４１】
相乗的にがん、自己免疫性疾患、又は感染疾患を治療又は予防するために、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は他の共役体と同時に投与される、請求項３７又は３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の相乗剤は、以下の薬剤の１種又は数種から選択される：アバタセプト（Orencia）、酢酸アビラテロン（Zytiga（登録商標））、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アドカヌマブ、アダリムマブ、ＡＤＸＳ３１−１４２（Advaxis’）、ＡＤＸＳ−ＨＥＲ２（Advaxis’）、アファチニブ  ジマレエート（Gilotrif（登録商標））、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、アリトレチオニン（Panretin（登録商標））、アド−トラスツズマブエム（Kadcyla（商標））、アンフェタミン混合塩（アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、又はadderall XR）、アナストロゾール（Arimidex（登録商標））、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ（MPDL3280A）、アトルバスタチン、アキシチニブ（Inlyta（登録商標））、アヴェルマブ、ベリノスタット（Beleodaq（商標））、ベバシズマブ （Avastin（登録商標））、カバジタキセル（Jevtana（登録商標））、カボザチニブ（Cometriq（商標））、ベキサロテン（Targretin（登録商標））、ブリナツモマブ（Blincyto（商標））、ボルテゾミブ （Velcade（登録商標））、ボスチニブ（Bosulif（登録商標））、ブレンツキマブ  ベドチン（Adcetris（登録商標））、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン、カルフィルゾミブ（Kyprolis（登録商標））、セレコキシブ、セリチニブ（LDK378/Zykadia）、セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ （Xalkori（登録商標））、コセンティクス（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、ＣＴＬ０１９、ダビガトラン、ダブラフェニブ（Tafinlar（登録商標））、ダラツマブ（Darzalex）、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシル酸イマチニブ（Gleevec（登録商標））、ダサチニブ （Sprycel（登録商標））、デニロイキン  ジフチトクス（Ontak（登録商標））、デノスマブ（Xgeva（登録商標））、デパコテ（Depakote）、デキスランソプラゾール、デキスメチルフェニデート、デキサメタゾン、Ｄｉｇｎｉｔａｎａ  ＤｉｇｎｉＣａｐ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、ジヌツキシマブ（Unituxin（商標））、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベリシブ、エロツズマブ、エムトリシタビン／リルピビリン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ、エノキサパリン、エンザルタミド（Xtandi（登録商標））、エポエチンα、エルロチニブ（Tarceva（登録商標））、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス（Afinitor（登録商標））、エキセメスタン（Aromasin（登録商標））、エベロリムス（Afinitor（登録商標））、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルベストラント（Faslodex（登録商標））、ガジバ（Ｇａｚｙｖａ）、ゲフィチニブ（Iressa（登録商標））、グラチラマー、酢酸ゴセレリン（Zoladex）、イコチニブ、イマチニブ（Gleevec）、イブリツモマブ  チウキセタン（Zevalin（登録商標））、イブルチニブ（Imbruvica（商標））、イデラリシブ（Zydelig（登録商標））、インフリキシマブ、イニパリブ、インスリン  アスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１ｂ、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））、イピリムマブ （Yervoy（登録商標））、臭化イプラトロピウム／サルブタモール、イクサゾミ（Ninlaro（登録商標））、カヌマ（Ｋａｎｕｍａ）、酢酸ランレオチド（Somatuline（登録商標）デポ）、レナリドマイド、レナリオミド（Revlimid （登録商標））、メシル酸レンバチニブ（Lenvima（商標））、レトロゾール（Femara（登録商標））、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、ＬＮ−１４４（Lion Biotech）、ＭＥＤＩ４７３６（AstraZeneca, Celgene）、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、モダフィニル、モメタゾン、ニロチニブ（Tasigna（登録商標））、ニラパリブ、ニボルマブ（Opdivo（登録商標））、オファツムマブ（Arzerra（登録商標））、オビヌツズマブ（Gazyva（商標））、オラパリブ（Lynparza（商標））、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、ω３脂肪酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシコドン、パルボシクリブ（Ibrance（登録商標））、パリビズマブ、パニツムマブ（Vectibix（登録商標））、パノビノスタット（Farydak（登録商標））、パゾパニブ（Votrient（登録商標））、ペムブロリズマブ（Keytruda（登録商標））、ペメトレキセド（Alimta）、ペルツズマブ（Perjeta（商標））、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド（Pomalyst（登録商標））、プレガバリン、ＰｒｏｓｃａＶａｘ、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム２２３塩化物（Xofigo （登録商標））、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ（Cyramza（登録商標））、ラニビズマブ、レゴラフェニブ（Stivarga（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、リバロキサバン、ロミデプシン（Istodax（登録商標））、ロスバスタチン、リン酸ルキソリチニブ（Jakafi（商標））、サルブタモール、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ（Sylvant（商標））、シタグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマブ、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））、タダラフィル、タモキシフェン、タフィンラー（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、タラゾパリブ、テラプレビル、テムシロリムス（Torisel（登録商標））、テノホビル／エムトリシタビン、テストステロンゲル、サリドマイド（Immunoprin、Talidex）、臭化チオトロピウム、トレミフェン（Fareston（登録商標））、トラメチニブ（Mekinist（登録商標））、トラスツズマブ、トレチノイン（ベサノイド（登録商標））、ウステキヌマブ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ（Caprelsa（登録商標））、ベムラフェニブ（Zelboraf（登録商標））、ベネトクラックス、ボリノスタット（Zolinza（登録商標））、ジバフリベルセプト（Zaltrap（登録商標））、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビス連結体（二重連結体）による細胞結合分子と細胞毒性剤との共役に関する。細胞毒性剤／分子、特に、アミノ酸、水酸基、ジアミノ、アミノヒドロキシル、ジヒドロキシル、カルボキシル、ヒドラジン、アルデヒド、及びチオールの二官能基を有する薬剤の共役のビス連結法に関する。本発明はまた、特定の方法でビス連結体により細胞結合剤−薬物（細胞毒性剤）を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
再発／難治性ホジキンリンパ腫に対するブレンツキシマブベドチン（アドセトリス）（非特許文献１及び２）及び再発ＨＥＲ２＋乳がんに対するａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（非特許文献３及び４）の臨床的成功により証明されるように、抗体−薬物共役体（ＡＤＣ）は、がんに対する有望な標的療法の一つとなっている。３つの重要な構成要素、モノクローナル抗体、細胞毒性薬剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｐａｙｌｏａｄ）、及びリンカーと細胞毒性成分を連結する部位を加えたＡＤＣの条件付きリンカーは全て、ＡＤＣを成功させるための重要な要素である。しかしながら、共役される薬物は特定の反応性官能基を含み、循環安定性を確保し、抗原結合及び細胞内取り込みの際の容易に薬物を放出しなければならず、且つ一度、連結体積載成分が循環中にオフターゲットした場合に、正常組織に重大な危害がないものでなければならないので、連結体の技術の範囲は依然として限られている（非特許文献５〜８）。
【０００３】
初期のＡＤＣでは、液体腫瘍を標的とするＡＤＣに特に使用されていた連結体は不安定すぎ、循環中の遊離薬物の放出及びその結果としての標的外毒性を招いた（非特許文献９）。現在の世代のＡＤＣでは、連結体はより安定であり、細胞毒性剤は著しく強力である（非特許文献１０）。しかし、これまでのところ、オフターゲット毒性は、ＡＤＣ薬の開発において依然として大きな課題である（非特許文献１１）。例えば、臨床では、安定な（非開裂可能な）ＭＣＣ連結体を用いたアドトラスツズマブエタンタンシン（Ｔ−ＤＭ１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））は、ＨＥＲ２陽性転移性乳がん（ｍＢＣ）を患っている患者、又は既にｍＢＣの治療を受けている患者若しくは補助療法の６月以内にＨＥＲ２腫瘍の再発を発症した患者に大きな利点を示している（非特許文献１２〜１４）。しかし、Ｔ−ＤＭ１は、有効性に対する副毒性を比較した場合に、患者の利益が少ないため、ＨＥＲ−２陽性の切除不能な局所進行性又は転移性乳がん患者の第一選択治療として、及びＨＥＲ−２陽性進行性胃癌の第二選択治療として臨床試験に失敗していた（非特許文献１５〜１８）。
【０００４】
オフターゲット毒性の問題に取り組むために、ＡＤＣの化学と設計に関する研究開発は現在、唯一のペイロードの効能を超えて、連結体−ペイロード成分及び共役化学の範囲に拡大しており、特に標的／標的疾患に対するＡＤＣの連結体−ペイロードの活性に対処している（非特許文献１９及び２０）。今日、多くの医薬品開発者及び学術機関は、およびＡＤＣ製造におけるバッチ間の一貫性の向上と同様に、より長い循環半減期、より高い有効性、潜在的なオフターゲット毒性の減少、及び狭い範囲のインビボでのＡＤＣの生体内薬物動態（ＰＫ）特性を有すると思われる、部位特異的ＡＤＣ共役体のための新しい信頼性の高い方法を確立することに強い焦点を当てている（非特許文献２１〜２５）。これまでに報告されているこれらの特異的共役方法は、設計されたシステイン残基（非特許文献２６及び２７、特許文献１〜５）、セレノシステイン（非特許文献２８〜２９、特許文献６）、ペルフルオロ芳香族試薬によるシステイン含有タグ（非特許文献３０）、チオールフコース（非特許文献３１）、非天然アミノ酸（非特許文献３２〜３５、特許文献７〜１７）、ジブロモマレイミドの再架橋による還元型分子間ジスルフィドへの共役（非特許文献３６）、ビススルホン試薬（非特許文献３７、特許文献１８〜１９）、ジブロモピリダジンジオン（非特許文献３８）、ガラクトシル及びシアル酸転移酵素（非特許文献３９、特許文献２０）、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）（非特許文献４０、特許文献２１〜２５）、ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅｓ）（非特許文献４１）、ソルターゼＡ（非特許文献４２）、ストレプトバーチシリウム・モバラエンス  トランスグルタミナーゼ（非特許文献４３〜４４、特許文献２６）又は微生物トランスグルタミナーゼ（ＭＴＧａｓｅ）（非特許文献４５〜４６、特許文献２７〜２８）により遺伝的に導入されたグルタミンタグ（ｍＴＧ）、蛋白質主鎖外に形成するイソペプチド結合−ペプチド結合を形成する酵素／細菌（非特許文献４７〜４９）を含む。
【０００５】
我々は、ブロモマレイミド及びジブロモマレイミドリンカー（特許文献２９）、２，３−二置換コハク酸／２−一置換／２，３−二置換フマル酸又はマレイン酸連結体（特許文献３０〜３１WO2016056228）、アセチレンジカルボン酸連結体（特許文献３２〜３３）、又はヒドラジン連結体（特許文献３４）を用いる等、天然抗体の鎖間ジスルフィド結合が還元されたチオール対を再架橋するいくつかの共役方法を開示した。これらの連結体及び方法で作られたＡＤＣは、抗体上のシステイン又はリジン残基を介した従来の非選択的な共役体よりも、優れた治療指数ウィンドウを実証した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８，３０９，３００号公報
【特許文献２】米国特許第７，８５５，２７５号公報
【特許文献３】米国特許第７，５２１，５４１号公報
【特許文献４】米国特許第７，７２３，４８５号公報
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００８／１４１０４４号公報
【特許文献６】米国特許第８，９１６，１５９号公報
【特許文献７】米国特許第８，７７８，６３１号公報
【特許文献８】米国特許出願第２０１００１８４１３５号
【特許文献９】国際公開ＷＯ２０１０／０８１１１０号公報
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２００６／０６９２４６号公報
【特許文献１１】国際公開ＷＯ２００７／０５９３１２号公報
【特許文献１２】米国特許第７，３３２，５７１号公報
【特許文献１３】米国特許第７，６９６，３１２号公報
【特許文献１４】米国特許第７，６３８，２９９号公報
【特許文献１５】国際公開ＷＯ２００７／１３０４５３号公報
【特許文献１６】米国特許第７，６３２，４９２号公報
【特許文献１７】米国特許第７，８２９，６５９号公報
【特許文献１８】国際公開ＷＯ２０１３／１９０２７２号公報
【特許文献１９】国際公開ＷＯ２０１４／０６４４２４号公報
【特許文献２０】米国特許出願２０１４０２９４８６７号
【特許文献２１】米国特許第７，９８５，７８３号公報
【特許文献２２】米国特許第８，０９７，７０１号公報
【特許文献２３】米国特許第８，３４９，９１０号公報
【特許文献２４】米国特許出願２０１４０１４１０２５号
【特許文献２５】米国特許出願２０１００２１０５４３号
【特許文献２６】米国特許第８，８７１，９０８号公報
【特許文献２７】米国特許出願２０１３０１８９２８７号
【特許文献２８】米国特許第７，８９３，０１９号公報
【特許文献２９】国際公開ＷＯ２０１４／００９７７４号公報
【特許文献３０】国際公開ＷＯ２０１５／１５５７５３号公報
【特許文献３１】国際公開ＷＯ２０１６／０５６２２８号公報
【特許文献３２】国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８０号公報
【特許文献３３】国際公開ＷＯ２０１６／０５９６２２８号公報
【特許文献３４】国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Hematol Oncol. Clin. North. Am、2014, 28, 13-25
【非特許文献２】Blood 2015, 125, 1236-43
【非特許文献３】Ther. Adv. Med. Oncol. 2014, 6(5)、202-9
【非特許文献４】J. Med. Chem. 2014, 57, 6949-64
【非特許文献５】Bioconj. Chem.,2016,27(7),1588-98
【非特許文献６】Sci.Rep.2016,6,30835
【非特許文献７】J.Pharm.Sci.105(2),391-7
【非特許文献８】J.Pharm.Biomed.Anal.,2016, 117,304-10
【非特許文献９】Clin. Adv. Hematol. Oncol., 2012, 10, 1-16
【非特許文献１０】mAbs、2014. 6, 46-53
【非特許文献１１】Regul. Toxicol. Pharmacol. 2013, 67, 382-91
【非特許文献１２】Ther. Adv. Med. Oncol. 2014, 6(5)、202-209
【非特許文献１３】Clin Drug Investig. 2015, 35(8)、487-93
【非特許文献１４】J. Med. Chem. 2014, 57, 6949-64
【非特許文献１５】J. Clin. Oncol. 2015, 33, (suppl; abstr 507 of 2015 ASCO Annual Meeting
【非特許文献１６】Sci Rep. 2016; 6: 23262
【非特許文献１７】J. M. Curr Opin Immunol2016, 40, 14-23
【非特許文献１８】J Clin Oncol2016, 34, (suppl; abstr 593 of 2016 ASCO Annual Meeting
【非特許文献１９】M. Ther Deliv 2016、7, 279-82
【非特許文献２０】J. Med. Chem. 54, 2011, 3606-23
【非特許文献２１】Clin. Cancer Res. 2004, 10、7063-70
【非特許文献２２】J. Bioconjugate Chem. 2014, 25, 656-664
【非特許文献２３】J. Bioconjugate Chem. 2013, 24, 1008-1016
【非特許文献２４】Chem. Biol. 20, 2013, 161-67
【非特許文献２５】mAbs、2011, 3, 161-172
【非特許文献２６】Nat. Biotechnol. 2008, 26, 925-32
【非特許文献２７】Clin. Cancer Res. 16, 2010, 4769
【非特許文献２８】Biochemistry 2009, 48, 12047-57
【非特許文献２９】Methods 2014, 65, 133-8
【非特許文献３０】Nat. Chem. 2015, 8, 1-9
【非特許文献３１】Bioconjugate Chem. 24, 2013, 1650
【非特許文献３２】Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2012, 109, 16101-6
【非特許文献３３】Bioconjug. Chem. 25, 2014, 351-361
【非特許文献３４】Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 2009, 3000-5
【非特許文献３５】Nat. Protoc. 2012、7, 1052-67
【非特許文献３６】J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1847-52
【非特許文献３７】Bioconjug. Chem. 2014, 25, 1124-36
【非特許文献３８】Nat. Commun. 2015, 6, 6645
【非特許文献３９】Bioconjug. Chem. 2014, 25, 510-520
【非特許文献４０】Bioconj. Chem. 2014, 25, 1331-41
【非特許文献４１】Bioconjug. Chem. 2015, 26, 2554-62
【非特許文献４２】PLoS One 2015, 10, e0131177
【非特許文献４３】Bioconj. Chem., 2014, 25, 855-62
【非特許文献４４】Chem. Biol. 2013, 20, 161-7
【非特許文献４５】Bioconjug. Chem. 25, 2014, 569-78
【非特許文献４６】Angew. Chemie - Int. Ed. 2015, 54, 13420-4
【非特許文献４７】Science 2007, 318, 1625-8
【非特許文献４８】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, E690-7
【非特許文献４９】J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4526-7
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ここで、我々は、ビス連結体及び細胞毒性分子、特に、ジアミノ、アミノヒドロキシル、ジヒドロキシル、カルボキシル、アルデヒド、及びチオールの二元的基（ｄｕａｌ  ｇｒｏｕｐｓ）を有する細胞毒性剤との共役方法の発明を開示する。ビス連結により調製された免疫複合体は、標的送達中の半減期を延長し、血中循環中の非標的細胞、組織、又は臓器への曝露を最小にし、結果としてオフターゲット毒性を低下させた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、抗体と細胞毒性剤、特に、前記がアミノ、ヒドロキシル、ジアミノ、アミノ−ヒドロキシル、ジヒドロキシル、カルボキシル、ヒドラジン、又はチオールの２つの官能基を有する細胞毒性剤とのビス連結を提供する。また、特定の方法で細胞結合分子を細胞毒性分子に結合させるためのビス−連結体を提供する。
【００１０】
本発明の一態様では、ビス連結は式（Ｉ）で表される：
【化１】
2020516595.tif 000002
【００１１】
式中、
【化２】
2020516595.tif 000003
は単結合を表し；
【化３】
2020516595.tif 000004
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０である。
【００１２】
Ｚ１及びＺ２に連結するカッコ内の細胞結合分子は、現在知られている、あるいは判明する、治療的な又は他の生物学的な修飾が求められる細胞集団の部分に結合する、それと複合体を形成する、又はそれと反応する分子／薬剤である。好ましくは、前記細胞結合剤／分子は、免疫療法タンパク質、抗体、抗体断片、又は４以上のアミノ酸を有するペプチドである。
【００１３】
カッコ内の細胞毒性分子／剤は、治療薬、免疫療法のためのタンパク質／分子、又は細胞結合剤の結合若しくは安定化を増強するための機能分子、又は細胞表面受容体結合リガンド、又は細胞増殖の抑制のためのものである。
【００１４】
Ｘ及びＹは独立して、同一の又は異なる、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン（第二級、第三級、又は第四級）、イミン、シクロへテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルコキシム、又はアミド結合を介して、細胞毒性薬物と連結する官能基を表す；好ましくは、Ｘ及びＹは独立してＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１）；Ｎ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）；Ｏ；Ｓ；Ｓ−Ｓ、Ｏ−ＮＨ、Ｏ−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリール；から選択される。
【００１５】
Ｚ１及びＺ２は独立して、同一の又は異なる、細胞結合分子に結合してジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、三級、又は四級）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム、又はアミド結合を形成する官能基である；Ｚ１及びＺ２は独立して以下の構造を有する：Ｃ（Ｏ）ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＡｒＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１）；Ｎ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）；Ｏ；Ｓ；Ｓ−Ｓ、Ｏ−ＮＨ、Ｏ−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリールである。
【００１６】
Ｚ１及びＺ２は、細胞結合剤／分子のチオール対に結合していることが好ましい。前記チオールは好ましくは、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ−グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２−メルカプトエチルアミン（β−ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプトエタノール（β−ＭＥ、２−ＭＥ）から選択される還元剤によって、前記細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合が還元された硫黄原子の対である。
【００１７】
Ｌ１及びＬ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ましくは０〜５００原子を有し、Ｘ及びＺ１、並びにＹ及びＺ２に共有結合する。Ｌ１及びＬ２の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。好ましくは、Ｌ１及びＬ２は独立して、同一の又は異なる、Ｏ；ＮＨ；Ｓ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ３）；Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）；式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ３、又は（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯＲ３、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ３、又はＮ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３］−［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ３’］、又は（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３、又はＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３のポリエチレンオキシ単位であって、式中、ｐ及びｐ’は独立して、０〜約１０００から選択される整数、あるいはそれらの組み合わせ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリールである。
【００１８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又はＣ１−Ｃ８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は１〜８個のアミノ酸；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシであって、式中、ｐは０〜約５０００の整数であり、あるいはそれらの組み合わせである。
【００１９】
Ｌ１及びＬ２は任意に、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４−チオ−ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４−アセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）、４−チオ−酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、４−チオ−２−ヒドロキシスルホニル−酪酸エステル（２−ｓｕｌｆｏ−ＳＰＤＢ）、又は１〜８個の天然又は非天然アミノ酸を有する天然又は非天然ペプチドの連結体成分の１以上を含んでもよい。前記天然アミノ酸は、好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、チロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、及びアラニンから選択される。
【００２０】
更に、Ｌ１及びＬ２は独立して、以下の親水性構造のうちの１つを含んでもよい：
【化４】
2020516595.tif 000005
【００２１】
式中、
【化５】
2020516595.tif 000006
は結合部位である；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ３）；Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又は１〜８個のアミノ酸から独立して選択され、ここで、Ｒ３及びＲ３’は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又はＣ２−Ｃ８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、ここで、ｐは０〜約５０００までの整数であり、あるいは上記の組み合わせである。
【００２２】
Ｘ１及びＹ１は独立してＯ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；ｍ１＝１〜２０である。
【００２３】
更に、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、及びＺ２は独立して存在しなくてもよいが、Ｌ１とＺ１、又はＬ２とＺ２は同時に存在しないことはできない。
【００２４】
別の態様において、本発明は、以下の式（ＩＩ）の易反応性ビス連結体を提供し、ここで、前記細胞結合分子の２以上の残基は、式（Ｉ）を形成するために同時に又は連続的にそれと反応することができる：
【００２５】
【化６】
2020516595.tif 000007
【００２６】
式中：
【化７】
2020516595.tif 000008
は単結合を表す；
【化８】
2020516595.tif 000009
は、任意で単結合、二重結合、若しくは三重結合のいずれかであるか、又は任意で存在しなくてもよい；
【化９】
2020516595.tif 000010
が三重結合を表すとき、Ｌｖ１とＬｖ２の両方が存在しない；
【００２７】
カッコ内の細胞毒性分子、ｍ１、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及びＺ２は、式（Ｉ）と同じ定義である；
【００２８】
Ｌｖ１及びＬｖ２は、同一の又は異なる、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる脱離基を表す。該脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、Ｎ−スクシンイミジルオキシ（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、クロルフェノキシル、ジクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ−（ベンゾトリアゾール−イル）オキシル、２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホン酸塩、フェニルオキサジアゾール−スルホニル（−ｓｕｌｆｏｎｅ−ＯＤＡ）、２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−イル、フェニルオキサジアゾール−イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール−イル、不飽和炭素（炭素−炭素、炭素−窒素、炭素−硫黄、炭素−リン、硫黄−窒素、リン−窒素、酸素−窒素、又は炭素−酸素間の二重又は三重結合）、又はミツノブ反応のための縮合試薬で生成された中間体分子、又は以下の構造のうちの１つである。
【００２９】
【化１０】
2020516595.tif 000011
2020516595.tif 000012
【００３０】
式中、
Ｘ１’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 又はＬｖ３であり；
Ｘ２’はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又は ＣＨ２であり；
Ｒ３は独立してＨ、芳香族、ヘテロ芳香族、又は１若しくは複数のＨ原子が−Ｒ１、−ハロゲン、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は−ＣＯＯＲ１によって独立して置換された芳香族基であり；
Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスチニミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノクロロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリマレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホン酸塩、自己で若しくは他の無水物（例えば、無水酢酸、無水ホルミル）とで形成される無水物、ペプチド結合反応若しくはミツノブ反応のための縮合試薬で生成された中間体分子から選択された脱離基であり；
Ｒ１及びＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリル、又はＣ２−Ｃ８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は１〜８個のアミノ酸を含むペプチド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、ここで、ｐは０〜約５０００までの整数であり、あるいは上記の基の組み合わせである。
【００３１】
別の態様において、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）の易反応性ビス連結体を提供し、ここで、前記細胞毒性分子の２以上の官能基は、式（Ｉ）を形成するために同時に又は連続的にそれと反応することができる：
【００３２】
【化１１】
2020516595.tif 000013
【００３３】
式中、ｍ１、ｎ、細胞結合剤／分子、Ｌ１、Ｌ２、及びＺ２は、式（Ｉ）と同じ定義である；Ｘ’及びＹ’は、同時に又は連続して細胞毒性剤の残基基と独立して反応してそれぞれＸ及びＹを形成することができる官能基であり、式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）において定義される。
【００３４】
好ましくは、Ｘ’及びＹ’は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド、ヒドラジド、ハロアセテート、アセチレンジカルボン酸基、又はカルボン酸ハロゲン化物である。
【００３５】
好ましくは、Ｘ及びＹは、以下の構造のうちの１つを有する：
【化１２】
2020516595.tif 000014
2020516595.tif 000015
【００３６】
式中、
Ｘ１’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３であり；
Ｘ２’は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２であり；
Ｒ３及びＲ５は、Ｈ、Ｒ１、芳香族、ヘテロ芳香族、１個又は数個のＨ原子が独立して−Ｒ１、−ハロゲン、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は−ＣＯＯＲ１で置換されている芳香族基であり；
Ｌｖ３は、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチル−スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル、Ｎ−スクシンイミジルオキシ（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ−（ベンゾトリアゾール−イル）オキシル、２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−イル、フェニルオキサジアゾール−イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール−イル、又はミツノブ反応用の縮合試薬を用いて生成された中間体分子から選択される脱離基である、ここでＲ１及びＲ２は上記で定義されているものである。
【００３７】
別の態様において、本発明は、以下の式（ＩＶ）の易反応性ビス連結体を提供し、ここで、細胞毒性分子及び細胞結合分子は、それを独立して、又は同時に、又は逐次的に反応させて式（Ｉ）を形成することができる。
【００３８】
【化１３】
2020516595.tif 000016
【００３９】
式中、ｍ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及びＺ２は、式（Ｉ）と同じ定義である；Ｌｖ１及びＬｖ２は、式（ＩＩ）と同じ定義であり、且つＸ’及びＹ’は式（ＩＩＩ）と同じ定義である。
【００４０】
ｎは１〜２０である；及びＴは、先の式（Ｉ）と同じ定義である。
【００４１】
本発明は更に、式（Ｉ）の細胞結合分子−薬物共役体を製造する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】一方の端部で薬物のフェニルジアミン、フェニルジオール、又はアミノフェノール基と、他方の端部で細胞結合分子における一対のチオールの結合を介して二重連結した本特許のビス連結共役体の一般的な合成を示し、ここで、波線は、薬の残りの部分又は不在の薬の連結部分である（ここでは示されない）。
【図２】細胞結合分子とビス連結するための、ベンゼン環にアミノ基又はニトロ基を有するチロシン（Ｔｙｒ）及びツブチロシン（Ｔｕｔ）の類縁体の合成を示す。
【図３】チューブリシン類縁体の成分の合成を示す。
【図４】チューブリシン類縁体の成分の合成を示す。
【図５】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の１対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図６】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の１対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図７】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の１対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図８】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の１対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図９】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の１対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図１０】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の１対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図１１】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の１対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図１２】ビス連結体の成分の合成及びチューブリシンの成分であるツブチロシン（Ｔｕｐ）類縁体のビス連結を示す。
【図１３】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図１４】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図１５】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図１６】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図１７】抗体上の一対のチオールを介した抗体へのビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の共役体の合成、及び二重アミド結合を有するビス連結体を有するチューブフェニルアライン（Ｔｕｐ）類縁体の合成を示す。
【図１８】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図１９】抗体中の一対のチオールを介した抗体へのビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の共役体の合成、及び二重アミド結合を有するビス連結体を有するチューブフェニルアライン（Ｔｕｐ）類縁体の合成を示す。
【図２０】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図２１】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体への結合を示す。
【図２２】ジメチルオーリスタチン類縁体の成分の合成を示す。
【図２３】ビス連結体を含有するジメチルオーリスタチンＦ類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図２４】ビス連結体を含有するジメチルオーリスタチンＦ類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図２５】ビス連結体を含有するジメチルオーリスタチンＦ類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図２６】ビス連結体を含有するジメチルオーリスタチンＦ類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図２７】ビス連結体を含有するジメチルオーリスタチンＦ類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図２８】ビス連結体を含有するジメチルオーリスタチンＦ類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図２９】芳香環にジアミノ基を有するアマトキシン類縁体の合成を示す。
【図３０】ビス連結体を含有するアマトキシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図３１】ビス連結体の合成及び該連結体のアマトキシン類縁体への結合を示す。
【図３２】ビス連結体を含有するアマトキシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図３３】ビス連結体を含有するアマトキシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図３４】ビス連結体を含有するアマトキシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図３５】ビス連結体を含有するアマトキシン類縁体及びジメチルオーリスタンチンＦ類縁体の合成、並びに抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図３６】ビス連結体を含有するチューブリシン類縁体及びＣＢＩ二量体類縁体の合成、並びに抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図３７】ビス連結体を含有するＣＢＩ二量体類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図３８】ビス連結体を含有するＣＢＩ二量体類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図３９】ビス連結体を含有するＣＢＩ二量体類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図４０】ビス連結体を含有するＣＢＩ二量体類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図４１】ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体類縁体の合成を示す。
【図４２】ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図４３】ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図４４】ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図４５】ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図４６】ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体へのそれらの結合を示す。
【図４７】ヒト胃腫瘍Ｎ８７細胞モデルを用いた、共役体化合物Ａ−３ａ、Ｂ−６ａ、Ｂ−１２ａ、Ｂ−１５ａ、Ｂ−１８ａ、Ｂ−２０ａ、Ｂ−２１ａ、Ｂ−２４ａ、Ｂ−２８ａ、Ｃ−３ａ、Ｄ−２ａ、及びＴ−ＤＭ１と、ＰＢＳ（対照）との抗腫瘍効果の比較を示す。共役体Ａ−３ａ、Ｂ−６ａ、Ｂ−１２ａ、Ｂ−１５ａ、Ｂ−１８ａ、Ｂ−２０ａ、Ｂ−２１ａ、Ｂ−２４ａ、Ｂ−２８ａ、及びＴ−ＤＭ１は３ｍｇ／ｋｇの用量で、共役体Ｃ−３ａ及びＤ−１ａは１ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ一回静注した。ここで示された１２の共役体の全てが抗腫瘍活性を有することが実証された。共役体Ｂ−２４ａ、Ｃ−３ａ、Ｂ−２０ａ、Ｂ−２１ａ、及びＤ−２０ａの群の動物は、Ｔ−ＤＭ１よりも優れた抗腫瘍活性を示した。しかしながら、共役体化合物Ｂ−１８ａ、Ｂ−１５ａ、Ａ−３ａ、Ｂ−６ａ、Ｂ−２８ａ、及びＢ−１２ａの群の動物は、Ｔ−ＤＭ１よりも劣る抗腫瘍活性を示した。Ｔ−ＤＭ１は、３ｍｇ／ｋｇの用量で２８日間腫瘍増殖を阻害したが、試験中は腫瘍を排除できなかった。対照的に、共役体化合物Ｂ−２０ａ、Ｂ−２１ａ、及びＤ−２０ａは、１５日目から４３日目までいくつかの動物の腫瘍を根絶する。
【図４８】ＰＢＳ、Ａ−３ａ、Ｂ−１５ａ、Ｂ−２１ａ、及びＴ−ＤＭ１群の屠殺後のインビトロ試験の動物及び剥離された腫瘍を示す写真である。共役体Ｂ−２１ａ群の８匹の動物のうち５匹は腫瘍が見つからなかった（▲無▼として表示）。共役体Ｂ−１５ａ群の８匹の動物のうち５匹は、腫瘍が大きすぎたため、４３日目に死亡した（「脂肪」として表示）。
【図４９】通常のモノ連結共役体Ｔ−１ａ及びＴ−ＤＭ１と比較した、マウス血清中の共役体Ｂ−２１ａの安定性試験を示す。この結果は、マウス血清中において、ビス連結体を有する共役体が、モノ連結を含む通常の共役体よりも安定であることを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
定義：
【００４４】
「アルキル」とは、炭素原子から１個又は２個の水素原子を除去することによってアルカンから誘導される脂肪族炭化水素基又は一価基を指す。鎖中にＣ１−Ｃ８（１〜８の炭素原子）を有する直鎖状又は分岐でもよい。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に１又は複数の低級Ｃ数アルキル基、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，３，４−トリメチルペンチル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、３，５−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルペンチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、及びイソオクチルが含まれる。Ｃ１−Ｃ８アルキル基は未置換でもよく、１又は複数の置換基（但し、次の置換基に制限されない）で置換されてもよい。前記置換基としては、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、及び−ＣＮが挙げられ、尚、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
【００４５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指し、フッ素及び塩素原子が好ましい。
【００４６】
「ヘテロアルキル」とは、１〜４個の炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されたヘテロ原子よりに置換されたＣ２−Ｃ８アルキルをいう。
【００４７】
「炭素環」（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、炭素数３〜８の単環系又は炭素数７〜１３の二環系の飽和又は不飽和環を指す。単環系炭素環類は、３〜６、より典型的には５又は６の環原子を有する。二環系炭素環類は、７〜１２の環原子を有し、二環系［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］として配置されるか、あるいは９〜１０の環原子を有し、二環系［５，６］又は［６，６］として配置される。代表的なＣ３〜Ｃ８の炭素環類（Ｃ３〜Ｃ８  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）には、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキシル、−シクロヘキセニル、−１，３−シクロヘキサジエニル、−１，４−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプチル、−１，３−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクチル、及び−シクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
Ｃ３〜Ｃ８炭素環（Ｃ３〜Ｃ８  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、３、４、５、６、７、又は８員の飽和又は不飽和非芳香族の炭素環状化合物を指す。Ｃ３〜Ｃ８炭素環は未置換のものでもよく、あるいは１以上の置換基で置換されたものでもよい。該置換基には、これらに限定されないが、−Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、及び−ＣＮが含まれ、ここで、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
【００４９】
「アルケニル」は、鎖中に２〜８の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘキシレニル、ヘプテニル、オクテニルが含まれる。
【００５０】
「アルキニル」は、鎖中に２〜８の炭素原子を有し、炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、５−ペンチニル、ｎ−ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。
【００５１】
「アルキレン」は、親のアルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数１〜１８の、飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
「アルケニレン」は、親のアルケンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２〜１８の、不飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルケニレン基には、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
「アルキニレン」は、親のアルキンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２〜１８の、不飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキニレン基には、アセチレン、プロパルギル、及び４−ペンチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
「アリール」又は「Ａｒ」は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、１又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の語は、芳香族基上のいくつかの炭素、好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ、又はＳ、好ましくはＯ、Ｓ、及びＮで置き換えられたものを指す。アリール又はＡｒの語はまた、１又は数個のＨ原子が独立して、−Ｒ’、−ハロゲン、−ＯＲ’、又は−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ＝ＮＲ’、−Ｎ＝Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、−Ｐ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）により置き換えられたものも指す。前記Ｒ’、Ｒ’’は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である。
【００５５】
「複素環」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、１〜４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰの群からのヘテロ原子で置換されている環系をいう。好ましいヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳである。複素環は、The Handbook of Chemistry and Physics、第78版、CRC Press、Inc.、1997-1998、p225-226頁に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環には、これらに限定されないが、エポキシ、アジリジニル、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、並びにフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
【００５６】
「ヘテロアリール」又は芳香族複素環の語は、３〜１４員、好ましくは５〜１０員の芳香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、及びフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
【００５７】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）等には、２個の水素原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）等をも指す。
【００５８】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれる。
【００５９】
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なヘテロアリールアルキル基には、２−ベンズイミダゾリルメチル、２−フリルエチルが含まれる。
【００６０】
「ヒドロキシ保護基」の例には、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート、ベンゾエート、メタンスルホネート、及びｐ−トルエンスルホネートが含まれる。
【００６１】
「脱離基」とは、別の官能基によって置換されることができる官能基を指す。このような離脱基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、及びトリフルオロメチルスルホネートが含まれる。脱離基として好ましくは、ニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホネート、自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、無水ギ酸）；又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される。
【００６２】
本明細書で以下の略語を使用することができ、以下に示された定義を有する：Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＢｒｏＰ、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＤＩ、１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ、１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ、水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＰＣ、ジエチルホスホロアニジエート；ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ、ジチオエステル；ＥＤＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ−ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；ＨＡＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＮＨＳ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；ＭＭＰ、４−メチルモルホリン；ＰＡＢ、ｐ−アミノベンジル；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０〜７．５）；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；ＳＥＣ、サイズ排除クロマトグラフィー；ＴＣＥＰ、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｖａｌ、バリン。
【００６３】
「アミノ酸」は、天然及び／又は非天然アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸であり得る。天然アミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるものであり、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、及びバリンである。非天然アミノ酸は、タンパク質形成アミノ酸の派生形である。例えば、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸（神経伝達物質）、オルニチン、シトルリン、β−アラニン（３−アミノプロパン酸）、γ−カルボキシグルタメート、セレノシステイン（ほとんどの真核生物と同様に存在するが、ＤＮＡによって直接コードされていない）、ピロリジン（一部の古細菌と１つの細菌にのみ含まれる）、Ｎ−ホルミルメチオニン（多くの場合、細菌、ミトコンドリア、葉緑体のタンパク質の最初のアミノ酸）、５−ヒドロキシトリプトファン、Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン、トリヨードチロニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、及びＯ−ホスホセリンが含まれる。アミノ酸という用語は、アミノ酸類縁体及び模倣物も含む。類縁体は、Ｒ基が天然アミノ酸の中に見いだされるものではないことを除いて、天然アミノ酸の同じ一般的なＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＣＯ２Ｈ構造を有する化合物である。類縁体の例には、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニン−スルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウムが含まれる。好ましくは、アミノ酸模倣物は、α−アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、それと同様に機能する化合物である。用語「非天然アミノ酸」は、「Ｄ」の立体化学形態を表すことを意図しており、天然アミノ酸は「Ｌ」形態である。本願において１〜８個のアミノ酸が使用される場合、アミノ酸配列はプロテアーゼの切断認識配列であることが好ましい。多くの切断認識配列が当該分野において公知であり、例えば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990)；Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 254 (1994)；Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994)；Thornberry, Meth. Enzymol. 244: 615 (1994)；Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994)；Smith et al. Meth. Enzymol. 244: 412 (1994)；及びBouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995)を参照；その開示は参照により本明細書に組み込まれる。特に、配列はVal-Cit, Ala-Val, Ala-Ala, Val-Val, Val-Ala-Val, Lys-Lys, Ala-Asn-Val, Val-Leu-Lys, Cit-Cit, Val-Lys, Ala-Ala-Asn, Lys, Cit, Ser, 及びGluからなる群から選択される。
【００６４】
「配糖体」とは、糖基がそのアノマー炭素を介して他の基とグリコシド結合により結合している分子である。グリコシドは、Ｏ−（Ｏ−グリコシド）、Ｎ−（グリコシルアミン）、Ｓ−（チオグリコシド）、又はＣ−（Ｃ−グリコシド）グリコシド結合によって結合することができる。その核となる実験式はＣｍ（Ｈ２Ｏ）ｎ（ここで、ｍはｎと異なり、ｍ及びｎは＜３６である）であり、ここでグリコシドには、グルコース（デキストロース）、フルクトース（レブロース）アロース、アルトロース、マンノース、グロース、ヨードース、ガラクトース、タロース、ガラクトサミン、グルコサミン、シアル酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、スルホキノボース（６−デオキシ−６−スルホ−Ｄ−グルコピラノース）、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ソルビトール、マンニトール、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、ラフィノース、グルクロン酸（グルクロニド）、及びスタキオースが含まれる。それはＤ型若しくはＬ型、５原子環状フラノース型、６原子環状ピラノース型、又は非環式型、α−異性体（ハワース投影の炭素原子の平面の下のアノマー性炭素の−ＯＨ）、又はβ−異性体（ハワース投影の平面より上のアノマー炭素の−ＯＨ）でもよい。それは、単糖、二糖、ポリオール、又は３〜６個の糖単位を含むオリゴ糖として本明細書中で使用される。
【００６５】
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、適切な方法で動物又は人間に投与した際に、有害な、アレルギー性又は他の有害反応を引き起こさない分子及び組成物を指す。
【００６６】
「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」は、1又は複数の溶媒分子と開示された化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
「薬学的に許容される賦形剤」は、保存又は酸化防止剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤等の、全ての担体、希釈剤、アジュバント、又はビヒクルを含む。医薬活性物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、適切な治療的組み合わせとして組成物に組み入れることができる。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、「薬学的塩」とは、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を作ることによって修飾されている開示された化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒の無機又は有機酸から形成された、親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石器、クエン酸、メタンスルホン、ベンゼンスルホン、グルクロニック、グルタミック、安息香、サリチル酸、トルエンスルホン、オキサリック、フマリック、マレリック、乳酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。更に添加塩としては、トロメタミン、メグルミン、エポラミン等のアンモニウム塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、又はマグネシウム等の金属塩が挙げられる。
【００６９】
本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により、酸性又は塩基性残基を含む親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる。
【００７０】
「投与する」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）又は「投与」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）とは、医薬品又はその他の薬剤を対象に譲渡、送達、導入、運搬する任意の態様をいう。このような態様には、経口投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣、鼻腔、皮下、又は腔投与が含まれる。また、本発明によって企図されるのは、薬剤を投与する際の装置又は機器の利用である。このような装置は、能動輸送又は受動輸送を利用することができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。
【００７１】
ここで開示されている新規な共役体は、架橋連結体を用いている。いくつかの適切な架橋連結体及びその合成の実例を図１〜３４に示す。
【００７２】
ビス連結を介した細胞結合剤−細胞毒性分子の共役体  
【００７３】
共役体のビス連結は、式（Ｉ）により表される：
【化１４】
2020516595.tif 000017
【００７４】
式中、
【化１５】
2020516595.tif 000018
は単結合を表し；
【化１６】
2020516595.tif 000019
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０である。
【００７５】
Ｚ１及びＺ２に連結するカッコ内の細胞結合分子は、現在知られている、あるいは判明する、治療的な又は他の生物学的な修飾が求められる細胞集団の部分に結合する、それと複合体を形成する、又はそれと反応する分子／薬剤である。好ましくは、前記細胞結合剤／分子は、免疫療法タンパク質、抗体、一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体断片；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体断片；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体断面；抗体を模倣したアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；又は栄養輸送分子；トランスフェリン；４以上のアミノ酸を有する結合ペプチド；又はタンパク質、又は抗体、又はアルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、又は（ウイルス）カプシドに結合する小細胞結合分子又は結合リガンドである。
【００７６】
カッコ内の細胞毒性分子は、治療のための薬剤／分子／薬剤、又は免疫療法のためのタンパク質／分子、又は細胞結合剤の結合若しくは安定化を増強するための機能分子、又は細胞表面受容体結合リガンド、又は細胞増殖の抑制、あるいは細胞結合分子作用のモニタリング、検出、又は研究のため；又はその類似体若しくはプロドラッグ、若しくは薬学的に許容される塩、水和物若しくは水和塩、若しくは結晶構造、若しくは光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー免疫療法化合物、化学療法化合物のエナンチオマー、若しくはエナンチオマー、抗体（プロボディ）若しくは抗体（プロボディ）断片；又はｓｉＲＮＡ若しくはＤＮＡ分子；又は細胞表面結合リガンドである。
【００７７】
好ましくは、細胞毒性分子は、多くの小分子薬のいずれであり、該小分子薬には、これらに限定されないが、チューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、ＣＣ−１０６５類縁体、モルホリノ類、ドキソルビシン類、タキサン類、クリプトフィシン類、アマトキシン類（アマニチン類）、エポチロン類、エリブリン、ゲルダナマイシン類（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎｓ）、デュオカルマイシン類、ダウノマイシン類、メトトレキサート、ビンデシン類（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅｓ）、ビンクリスチン類、及びベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）が含まれる。
【００７８】
Ｘ及びＹは独立して、同一の又は異なる、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン（第二級、第三級、又は第四級）、イミン、シクロへテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルコキシム、又はアミド結合を介して、細胞毒性薬物と連結する官能基を表し；好ましくは、Ｘ及びＹは独立してＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１）；Ｎ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）；Ｏ；Ｓ；Ｓ−Ｓ、Ｏ−ＮＨ、Ｏ−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリール；から選択される。
【００７９】
Ｚ１及びＺ２は独立して、同一の又は異なる、細胞結合分子に結合してジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、三級、又は四級）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム、又はアミド結合を形成する官能基である；好ましくは、Ｚ１及びＺ２は独立して以下の構造を有する：Ｃ（Ｏ）ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＡｒＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１）；Ｎ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）；Ｏ；Ｓ；Ｓ−Ｓ、Ｏ−ＮＨ、Ｏ−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリール。
【００８０】
好ましくは、Ｚ１及びＺ２は、前記細胞結合剤／分子のチオールの対に結合している。該チオールは、好ましくは、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、ジチオールブチルアミン（ＤＴＢＡ）、Ｌ−グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２−メルカプトエチルアミン（β−ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプトエタノール（β−ＭＥ、２−ＭＥ）から選択される還元剤によって、前記細胞結合剤の鎖間ジスルフィドが還元された硫黄原子の対である。
【００８１】
Ｌ１及びＬ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される、０〜５００原子を有し、Ｘ及びＺ１、並びにＹ及びＺ２に共有結合する原子の鎖である。Ｌ１及びＬ２の形成に用いられる原子は、化学的に関連する全ての方法で結合してもよく、好ましくは、Ｃ１−Ｃ２０アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシルアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせである。より好ましくは、Ｌ１及びＬ２は独立して、同一の又は異なる、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミド、アミン、イミン、ヒドラジン、ヒドラゾン；Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エーテル、エステル、ヒドラゾン、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシルアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシラミン、ヒドロキサミン酸、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ３、又は（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯＲ３、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ３、又はＮ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３］−［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ３’］、又は（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３、又はＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３のポリエチレンオキシ単位であって、式中、ｐ及びｐ’は独立して、０〜約５０００から選択される整数であり、あるいはそれらの組み合わせであり、式中、Ｒ３及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；あるいはＣ２−Ｃ８エステル、エーテル、又はアミド；あるいは１〜８アミノ酸；あるいは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ又は（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯのポリエチレンオキシ単位であって、式中、ｐは０〜約５０００の整数であり、あるいは上記の組み合わせである。
【００８２】
Ｌ１及びＬ２は任意に、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４−チオ−ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４−アセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）、４−チオ−酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、４−チオ−２−ヒドロキシスルホニル−酪酸エステル（２−ｓｕｌｆｏ−ＳＰＤＢ）、又は１〜８個の天然又は非天然アミノ酸を有する天然又は非天然ペプチドの連結体成分の１以上を含んでもよい。前記天然アミノ酸は、好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、チロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、及びアラニンから選択される。
【００８３】
Ｌ１及びＬ２は独立して、自壊性成分若しくは非自壊性成分、ペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、エステル、オキシム、アミド、又はチオエーテル結合もまた含んでもよい。前記自壊性ユニットは、これらに限定されないが、パラアミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁体、β−グルクロニド、及びｏ−又はｐ−アミノベンジルアセタールと電子的に類似する芳香族化合物を含む。
【００８４】
自壊性連結体成分は、好ましくは、次の構造のうちの１つを有する：
【化１７】
2020516595.tif 000020
【００８５】
式中、（＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞毒性剤、及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及びＺ３は独立してＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｚ１は独立してＨ、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＯＸ１Ｒ１であり、式中、Ｘ１及びＲ１の定義は上記の通りである；ｖは０又は１である；Ｕ１は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、ＳＯＲ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５’、ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）であり、式中、Ｒ５及びＲ５’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、若しくはアミノ酸；Ｃ３−Ｃ８のアリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、若しくは配糖体基；又は薬用陽イオン塩から選択される。
【００８６】
非自壊性連結体成分は、以下の構造の1つである：
【化１８】
2020516595.tif 000021
2020516595.tif 000022
【００８７】
式中、（＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞毒性剤、及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５、及びＲ５’の定義は前記の通りである；ｒは０〜１００である；ｍ及びｎはそれぞれ独立して０〜６である。
【００８８】
更に好ましくは、Ｌ１及びＬ２は独立して、放出可能連結体でもよい。解放可能連結体という用語は、ｐＨ不安定性、酸不安定性、塩基不安定性、酸化不安定性、代謝不安定性、生化学的不安定性、又は酵素不安定性結合等の生理学的条件下で開裂し得る少なくとも１つの結合を含む連結体を指す。結合破壊をもたらすこのような生理学的条件は、必ずしも生物学的又は代謝過程を含まないことが理解され、その代わりに、加水分解又は置換反応等の標準的な化学反応、例えば、細胞質ｐＨよりも低いｐＨを有するエンドソーム、及び／又は悪性細胞内の豊富なミリモル濃度のグルタチオン等の細胞内チオールとの二硫化結合交換反応を含む。
【００８９】
放出可能な連結体Ｌ１又はＬ２の例は、これらに限定されないが、以下を含む：−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−（Ａａ）ｒ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ１１ＣＯ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−フェニル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−フリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−オキサゾリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チアゾリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チエニル−ＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−イミダゾリル−ＣＯ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−モルホリノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−ピペラジノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−Ｎ−メチルピペラジノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−（ＣＲ５Ｒ）ｍ−（Ａａ）ｔフェニル−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−（Ａａ）ｔフリル−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−オキサゾリル（Ａａ）ｔ−、
−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チアゾリル（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チエニル−（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−イミダゾリル（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−モルホリノ−（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ピペラジノ−（Ａａ）ｔ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｎ−メチルピペラジノ−（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−Ｋ（Ａａ）ｒ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ１１ＣＯ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−フェニル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−フリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−オキサゾリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チアゾリル−ＣＯ（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チエニル−ＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−イミダゾリル−ＣＯ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−モルホリノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−ピペラジノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−Ｎ−メチルピペラジノ−ＣＯ（Ａａ）ｔ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ）ｍ−（Ａａ）ｔフェニル−、−Ｋ−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−（Ａａ）ｔフリル−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−オキサゾリル（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チアゾリル（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−チエニル−（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−イミダゾリル（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−モルホリノ−（Ａａ）ｔ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ピペラジノ−（Ａａ）ｔＧ−、−Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｎ−メチルピペラジノ（Ａａ）ｔ−。
【００９０】
式中、ｍ、Ａａ、ｍ、及びｎは上述の通りであり；ｔ及びｒは独立して０〜１００であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は毒利して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミン、又はアミドから選択され、任意に、１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＦ３、ＯＲ１、アリール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１、−ＰＯ２Ｒ１Ｒ２、−ＰＯ３Ｈ、又はＰ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２Ｒ３で置換され；ＫはＮＲ１、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ＝ＮＨ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＮＨ−、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈｅｔ（Ｃ３−Ｃ８を有する複素環又は複素芳香環）、又は１〜２０個のアミノ酸を含むペプチドである。
【００９１】
更に、Ｌ１及びＬ２は独立して、以下の親水性構造のうちの1つを含んでもよい：
【化１９】
2020516595.tif 000023
【００９２】
式中、
【化２０】
2020516595.tif 000024
は結合部位である；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ３）；Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又は１〜８個のアミノ酸から独立して選択され、ここで、Ｒ３及びＲ３’は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又はＣ２−Ｃ８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、ここで、ｐは０〜約５０００までの整数であり、あるいはその上の組み合わせである。
【００９３】
より好ましくは、Ｒ１、Ｌ１、又はＬ２は独立して、炭素数１〜６の鎖状アルキル、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐ＝１〜５０００）、又は１〜４個のアミノ酸（Ｌ又はＤ体）単位を含むペプチド、あるいは上記の組み合わせである。
【００９４】
更に、前記Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、又はＺ２は、以下に示す１以上の成分から独立して構成することができる：
【化２１】
2020516595.tif 000025
2020516595.tif 000026
2020516595.tif 000027
及び、１〜２０個のアミノ酸を含むＬ−又はＤ−、天然又は非天然ペプチド； 
【００９５】
式中、原子の中央にある結合手は、それが隣接する炭素原子結合のいずれかと結合できることを意味する；波線は、別の結合内で接続できる場所である。
【００９６】
あるいは、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、又はＺ２は独立して存在しなくてもよいが、Ｌ１とＺ１、又はＬ２とＺ２は同時に存在しないことはできない。
【００９７】
好ましくは、共役体のビス連結は更に、以下の式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ)、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、（Ｉ−ｖ）、及び（Ｉ−ｗ）で表される：
【００９８】
【化２２】
2020516595.tif 000028
2020516595.tif 000029
2020516595.tif 000030
2020516595.tif 000031
【００９９】
式中、Ｘ７及びＹ７は独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、及びＮであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結できることを意味し；
【化２３】
2020516595.tif 000032
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｎ、Ｌ１、及びＬ２は、上記と同じであり；細胞毒性剤は、上記の細胞毒性分子と同じである。
【０１００】
より好ましくは、Ｘ及びＹは独立して、芳香環上のアミノ、ヒドロキシル、ジアミノ、アミノヒドロキシル、ジヒドロキシル、カルボキシル、アルデヒド、ヒドラジン、チオール、ホスフェート、又はスルホニル基である。
【０１０１】
ビス連結を介した細胞結合分子と薬物との共役体の調製
【０１０２】
本発明の細胞結合分子と薬物との共役体の調製、及びビス連結を介して共役体を生成する合成経路を図１〜４６に示す。 
【０１０３】
一態様において、本発明は、以下の式（ＩＩ）の細胞毒性分子を含有する易反応性ビス連結体化合物を提供し、ここで、前記細胞結合分子の２以上の残基は、式（Ｉ）を形成するために同時に又は連続的にそれと反応することができる：
【０１０４】
【化２４】
2020516595.tif 000033
【０１０５】
式中：
【化２５】
2020516595.tif 000034
は単結合を表す；
【化２６】
2020516595.tif 000035
は、任意で単結合、二重結合、若しくは三重結合のいずれかであるか、又は任意で存在しなくてもよい；
【化２７】
2020516595.tif 000036
が三重結合を表すとき、Ｌｖ１とＬｖ２の両方が存在しない；カッコ内の細胞毒性分子、ｍ１、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及びＺ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０１０６】
Ｌｖ１及びＬｖ２は、同一の又は異なる、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる脱離基を表し、Ｌｖ１及びＬｖ２は、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール、ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルロキサゾリウム−３’−スルホン酸塩、自己で若しくは他の無水物とで形成される無水物：無水酢酸、若しくは無水ホルミル；又は、ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル−カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメソ−ｐ−トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ−ＣＤＩ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２−モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、若しくはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択されるペプチド結合反応若しくはミツノブ反応のための凝縮試薬で生成された中間体分子から選択され；更に、Ｌｖ１及びＬｖ２は、それ自身により又は他のＣ１−Ｃ８酸無水物と共に形成される無水物とすることができる。
【０１０７】
好ましくは、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチル−スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ニトロフェノキシル、Ｎ−スクシンイミジルキオキル（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェニキシル、モノクロロフェニキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ−（ベンゾトリアゾル−イル）オキシル、２−エチル−５−フェニロキサゾリウム−３’−スルホニル、フェニルオキサジアゾール−スルホニル（−スルホン−ＯＤＡ)、２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−イル、フェニルオキサジアゾール−イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール−イル、不飽和炭素（炭素−炭素、炭素−窒素、炭素−硫黄、炭素−リン、硫黄−窒素、リン−窒素、酸素−窒素、又は炭素−酸素間の二重又は三重結合）、あるいは次の構造のいずれかから選択することができる。
【０１０８】
【化２８】
2020516595.tif 000037
2020516595.tif 000038
【０１０９】
式中、
Ｘ１’は Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 又はＬｖ３であり；
Ｘ２’は Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又は ＣＨ２であり；
Ｒ３は独立してＨ、芳香族、ヘテロ芳香族、又は１若しくは複数のＨ原子が−Ｒ１、−ハロゲン、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は−ＣＯＯＲ１によって独立して置換された芳香族基であり；
Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスチニミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノクロロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリマレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホン酸塩、それ自身から形成され、又は他の無水物、例えば無水酢酸、無水ホルミルと共に形成された無水物；ペプチド結合反応のための又はミツノブ反応のための縮合試薬を用いて生成された中間体分子から選択される脱離基である。
【０１１０】
Ｒ１及びＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、Ａｒ−アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリル、又はＣ２−Ｃ８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は１〜８個のアミノ酸を含むペプチド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、ここで、ｐは０〜約５０００までの整数であり、あるいはその上の組み合わせである。
【０１１１】
加えて、薬物又は細胞毒性性薬剤の連結を可能にする官能基Ｘ又はＹは、好ましくは、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、カルバメート、カーボネート、アルコキシム、又はアミド結合を介した結合を可能にする基を含む。そのような官能基としては、チオール、ジスルフィド、アミノ、カルボキシル、アルデヒド、ケトン、マレイミド、ハロアセチル、ヒドラジン、アルコキシアミノ、及び／又はヒドロキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
好ましくは、共役体のビス連結は更に、式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩ−ｉ）、（ＩＩ−ｊ）、（ＩＩ−ｋ）、（ＩＩ−ｍ）、（ＩＩ−ｎ）、（ＩＩ−ｏ）、（ＩＩ−ｑ）、（ＩＩ−ｒ）、（ＩＩ−ｓ）、（ＩＩ−ｔ）、（ＩＩ−ｕ）、（ＩＩ−ｖ）、（ＩＩ−ｗ）、（ＩＩ−ｘ）、（ＩＩ−ｙ）、（ＩＩ−ｚ）、（ＩＩ−ａ１）、（ＩＩ−ａ２）、（ＩＩ−ａ３）、及び（ＩＩ−ａ４）によって表される：
【０１１３】
【化２９】
2020516595.tif 000039
2020516595.tif 000040
2020516595.tif 000041
【０１１４】
式中、
Ｘ７及びＹ７は独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、及びＮであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｎ、
【化３０】
2020516595.tif 000042
、Ｌ１、及びＬ２は、上記と同じであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結できることを意味し；Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌｖ１、及びＬｖ２は、上記と同じである。
【０１１５】
好ましくは、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチル−スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホネート、およびニトロフェノキシルから独立して選択される。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）の細胞結合剤／分子と結合した易反応性ビス連結体を提供し、ここで、細胞毒性分子の２以上の官能基は、式（Ｉ）を形成するために同時に又は連続的にそれと反応することができる：
【０１１７】
【化３１】
2020516595.tif 000043
【０１１８】
式中、
ｍ１、ｎ、
【化３２】
2020516595.tif 000044
、細胞結合剤／分子、Ｌ１、Ｌ２、及びＺ２は、式（Ｉ）と同じ定義である；
Ｘ’及びＹ’は、同時に又は連続して細胞毒性薬物の残基基と独立して反応してそれぞれＸ及びＹを形成することができる官能基であり、式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）において定義される；
Ｘ’及びＹ’は好ましくは、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル、アルコキシアミン、アジド、ケトン、アルデヒド、ヒドラジン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシレート、イミダゾール、チオール、若しくはアルキン；又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル；テトラフルオロフェニルエステル；ジフルオロフェニルエステル；モノフルオロフェニルエステル；ペンタクロロフェニルエステル、ジクロロフェニルエステル、テトラクロロフェニルエステル、若しくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル；トリフレート、メシレート、若しくはトシレート；２−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネート；ピリジルジスルフィド、若しくはニトロピリジルジスルフィド；マレイミド、ハロアセテート、アセチレンジカルボン酸基、カルボン酸ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物）から独立して選択される。好ましくは、Ｘ及びＹは以下の構造のうちの１つを有する：
【０１１９】
【化３３】
2020516595.tif 000045
2020516595.tif 000046
【０１２０】
式中、
Ｘ１’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３であり；
Ｘ２’は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２であり；
Ｒ３及びＲ５は、Ｈ、Ｒ１、芳香族、ヘテロ芳香族、１個又は数個のＨ原子が独立して−Ｒ１、−ハロゲン、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は−ＣＯＯＲ１で置換されている芳香族基であり；
Ｌｖ３は、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチル−スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル、Ｎ−スクシンイミジルオキシ（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ−（ベンゾトリアゾール−イル）オキシル、２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−イル、フェニルオキサジアゾール−イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール−イル、又はミツノブ反応用の縮合試薬を用いて生成された中間体分子から選択される脱離基である、ここでＲ１及びＲ２は上記で定義されているものである。
【０１２１】
好ましくは、共役体を調製するためのビス連結体化合物は更に、以下の式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＩＩ−ｄ）、（ＩＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ｆ）、（ＩＩＩ−ｇ）、（ＩＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＩＩ−ｊ）、（ＩＩＩ−ｋ）、（ＩＩＩ−ｌ）、（ＩＩＩ−ｍ）、（ＩＩＩ−ｎ）、（ＩＩＩ−ｏ）、（ＩＩＩ−ｐ）、（ＩＩＩ−ｒ）、（ＩＩＩ−ｓ）、（ＩＩＩ−ｔ）、（ＩＩＩ−ｕ）、（ＩＩＩ−ｖ）、及び（ＩＩＩ−ｗ）で表される：
【０１２２】
【化３４】
2020516595.tif 000047
2020516595.tif 000048
2020516595.tif 000049
【０１２３】
式中、Ｘ７及びＹ７は独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、及びＮであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結できることを意味し；Ｒ１、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｌ１、及びＬ２は上記と同じである。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、以下の式（ＩＶ）の易反応性ビス連結体を提供し、ここで、細胞毒性分子及び細胞結合分子は、それを独立して、又は同時に、又は逐次的に反応して式（Ｉ）を形成することができる：
【０１２５】
【化３５】
2020516595.tif 000050
【０１２６】
式中、
【化３６】
2020516595.tif 000051
、ｍ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及びＺ２は、請求項１と同じ定義であり；Ｌｖ１及びＬｖ２は、式（ＩＩ）と同じ定義であり、且つＸ’及びＹ’は式（ＩＩＩ）と同じ定義である。
【０１２７】
好ましくは、共役体を調製するためのビス連結体は更に、以下の式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）、（ＩＶ−ｄ）、（ＩＶ−ｅ）、（ＩＶ−ｆ）、（ＩＶ−ｇ）、（ＩＶ−ｈ）、（ＩＶ−ｉ）、（ＩＶ−ｊ）、（ＩＶ−ｋ）、（ＩＶ−ｍ）、（ＩＶ−ｎ）、（ＩＶ−ｏ）、（ＩＶ−ｐ）、（ＩＶ−ｑ）、（ＩＶ−ｒ）、及び（ＩＶ−ｓ）で表される：
【０１２８】
【化３７】
2020516595.tif 000052
2020516595.tif 000053
【０１２９】
式中、
Ｘ７及びＹ７は独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、及びＮであり；２つの原子の中間にある化学結合は、隣接する２つの原子のいずれかを連結できることを意味し；
【化３８】
2020516595.tif 000054
、Ｒ１、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｌ１、及びＬ２は、上記と同じである。
【０１３０】
薬物／細胞毒性剤のアミン又はヒドロキシ基の末端と反応が可能な官能基Ｘ’及びＹ’の例としては、これらに限定されないが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、カルボン酸塩化物、又はカルボン酸無水物とすることができる。チオールの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド、ハロ酢酸、メチルスルホンフェニルオキサジアゾール（ＯＤＡ）、カルボン酸塩化物、及びカルボン酸無水物とすることができる。ケトン又はアルデヒドの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、アミン、アルコキシアミン、ヒドラジン、又はアシルオキシルアミンとすることができる。アジドの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、アルキンとすることができる。
【０１３１】
共役体の調製
【０１３２】
式（Ｉ）の共役体は、それぞれ式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の中間体化合物を通して調製することができる。いくつかの式（ＩＩ）の調製物は、図１〜４０に構造的に示されている。一般に、式（Ｉ）の共役体を合成するために、最初に、化学溶媒中、０．１〜９９．５％の有機溶媒を含む水性媒体、又は１００％水性媒体中で、薬物上又は細胞毒性分子上の２個の官能基と、式（ＩＶ）の連結体のＸ’基及びＹ’基とを順次又は同時に反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する。次いで、式（ＩＩ）の化合物は、場合により単離することができ、あるいは直ちに、同時に、又は順次に、０〜６０℃で、水混和性（混和性）有機溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、イソプロパノール、ジオキサン、プロピレングリコール、又はエチレンジオール等）を０〜３０％添加するか、又は添加しないｐＨ５〜９の水性媒体で、細胞結合分子上の２以上の残基、好ましくは細胞結合分子のジスルフィド結合の還元を通して生成される一対の遊離チオールと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１３３】
あるいは、式（Ｉ）の共役体は、最初に、０〜６０℃で、水混和性（混和性）有機溶媒を０〜３０％添加するか、又は添加しないｐＨ５〜９の水性媒体で、式（ＩＶ）の連結体と、細胞結合分子上の２以上の残基、好ましくは細胞結合分子のジスルフィド結合の還元を通して生成される一対の遊離チオールとを反応させて、式（ＩＩＩ）の修飾された細胞結合分子を得ることができる。チオール対は好ましくは、水混和性（混和性）有機溶媒を０〜３０％添加するか、又は添加しないｐＨ４〜９の水性媒体で、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ−グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２−メルカプトエチルアミン（β−ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプトエタノール（β−ＭＥ、２−ＭＥ）から選択することができる還元剤により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたジスルフィド結合である。次いで、カラム精製又は透析後に式（Ｉ）の共役体を得るために、式（ＩＩＩ）の反応性基Ｘ’及びＹ’（独立して、ジスルフィド、チオール、チオエステル、マレイミド、ハロアセチル、アジド、１−イン、ケトン、アルデヒド、アルコキシアミノ、トリフラート、カルボニルイミダゾール、トシレート、メシレート、２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホネート、又はニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノールのカルボキシルエステル；ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、無水物、若しくはヒドラジド基、若しくはその他の酸エステル誘導体とすることができる。）は、０〜６０℃で、水混和性（混和性）有機溶媒を０〜３０％添加するか、又は添加しないｐＨ４〜９．５の水性媒体で、薬剤／細胞毒性剤上の２個の基と反応することができる。薬物／細胞毒性剤の反応性基は、それに応じて異なる方法で、修飾された細胞結合分子と反応する。例えば、式（Ｉ）の細胞結合剤−薬物共役体中のジスルフィド結合を含む連結は、式（ＩＩＩ）の修飾細胞結合剤中のジスルフィド結合と遊離チオール基を含む薬剤との間のジスルフィド交換によって達成される。式（Ｉ）の細胞結合剤−薬物共役体中のチオエーテル結合を含む連結は、マレイミド又はハロアセチル又はエチルスルホニルで修飾された式（ＩＩＩ）の細胞結合剤と遊離チオール基を含む薬剤との間の反応によって達成される。共役体中の酸不安定ヒドラゾンを含む連結は、当該分野で公知の方法により適宜に、薬剤又は式（ＩＩＩ）の化合物のカルボニル基と、薬剤又は式（ＩＩＩ）の化合物のヒドラジド残基とを反応させることにより達成することができる（例えば、P. Hamann et al., Hinman, L. M., et al, Cancer Res. 53, 3336-334, 1993; B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-555, 1959; P. Trail et al., Cancer Res., 57; 100-105, 1997）。共役体中のトリアゾール結合結合を含む連結は、適宜に、クリックケミストリー（Huisgen環付加）を介して、薬剤又は式（ＩＩＩ）の化合物の１−イン基と、もう片方のアジド残基と、を反応させることにより���成することができる（Lutz, J-F. et al, 2008, Adv. Drug Del. Rev. 60, 958-970; Sletten, E. M. et al  2011, Acc Chem. Research 44, 666-676）。オキシムを介して連結された細胞結合剤−薬物共役体におけるオキシム結合を含む連結は、薬剤又は式（ＩＩＩ）の修飾細胞結合剤のケトン又はアルデヒドと、薬剤又は式（ＩＩＩ）の修飾細胞結合剤のオキシアミン基と、をそれぞれ反応させることにより達成される。式（Ｉ）の細胞結合分子−薬剤共役体中のチオエーテル結合を得るために、チオール含有薬剤は、ｐＨ５．５〜９．０の水性媒体中で、マレイミド、ハロアセチル、又はエチルスルホニル基を有する式（ＩＩＩ）の修飾細胞結合分子連結体と反応することができる。ジスルフィド連結を有する共役体を得るために、チオール含有薬剤は、ピリジルジチオ残基を有する式（ＩＩＩ）の修飾細胞結合分子連結体とジスルフィド交換をすることができる。エーテル又はチオールエーテル結合を有する修飾薬物を得るために、ヒドロキシル基又はチオール基を有する薬剤は、マイルドな塩基、例えばｐＨ８．０〜９．５の存在下で、ハロゲン、特にカルボン酸αハライドを有する式（ＩＩＩ）の修飾架橋連結体と反応することができる。エステル架橋を得るために、ヒドロキシル基を含む薬剤は、ＥＤＣ又はＤＣＣ等の脱水剤の存在下で、カルボキシル基を有する式（ＩＶ）のクロス連結体と縮合させ、次いで、式（ＩＩＩ）の対象薬物修飾架橋連結体と細胞結合分子との共役を行うことができる。アミド結合架橋を介した共役体を得るために、アミノ基を含む薬剤は、式（ＩＩＩ）の細胞結合分子−連結体上で、ＮＨＳ、イミダゾール、ニトロフェノールのカルボキシルエステル；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）; フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホネートで縮合することができる。
【０１３４】
合成共役体は、標準的な生物化学方法、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ２５又はＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ３００カラムによるゲルろ過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換、又は透析により精製することができる、いくつかの場合では、細胞結合分子として小分子（例えば、葉酸、メラニン細胞刺激ホルモン、ＥＧＦ等）を小分子薬剤で共役させた場合、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ、中圧カラムクロマトグラフィー、又はイオン交換クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１３５】
細胞結合分子、好ましくは抗体上の一対の遊離チオールと式（ＩＩ）の細胞毒性分子−ビス連結体複合体のより高い収率を達成するために、反応混合物へ小割合の有機共溶媒又は相転移剤を添加することを要求してもよい。最初に、式（ＩＩ）の架橋試薬（連結体）を、高濃度、例えば１〜５００ｍＭで、水と混和可能な極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の異なるアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド （ＤＭＡ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させることができる。一方、ｐＨ４〜９．５、好ましくは６〜８．５の水性緩衝液中で濃度１〜３５ｍｇ／ｍｌで溶解した抗体等の細胞結合分子は、０．５〜２０当量のＴＣＥＰ又はＤＴＴで２０分から４８時間処理される。還元後、ＳＥＣクロマトグラフィー精製によりＤＴＴを除去することができる。ＴＣＥＰもまた、所望により、ＳＥＣクロマトグラフィーにより除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応のための反応混合物に滞留させることができる。更に、ＴＣＥＰ還元と同時に細胞結合分子の架橋共役を実現するために、ＴＣＥＰによる抗体又はその他の細胞結合剤の還元は、式（ＩＩ）の架橋連結体と共に行うことができる。
【０１３６】
細胞結合剤の修飾のための水系溶液は、ｐＨ４〜９、好ましくは６．０〜７．５の間で緩衝され、これらのｐＨ範囲に有用な非求核性緩衝塩を含むことができる。代表的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、トリエタノールアミンＨＣｌ、ＨＥＰＥＳ、及びＭＯＰＳ緩衝剤が挙げられ、更に、例えばデキストリン、ショ糖、塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ）等の追加の成分を含むことができる。還元された細胞結合分子を含む溶液中に式（ＩＩ）の架橋連結体を添加した後、反応混合物を４℃〜４５℃、好ましくは１５℃−周囲温度でインキュベートする。反応の進行状況は、２５４ｎｍでの吸収の減少又は２８０ｎｍでの吸収の増加、あるいはその他の適切な波長での変化を測定することによって監視することができる。反応が完了した後、修飾細胞結合剤の単離は、常用の方法、例えば、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、シリカゲル若しくはアルミナ上の吸着クロマトグラフィー若しくはカラムクロマトグラフィー、結晶化、分取薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣにより行うことができる。
【０１３７】
修飾の程度は、ＵＶスペクトルを介して放出されるニトロピリジンチオン、ジニトロピリジンジチオン、ピリジンチオン、カルボキシアミドピリジンジチオン、及びジカルボキシアミドピリジンジチオン基の吸光度を測定することによって評価することができる。発色団基を有しない共役体において、修飾又は共役反応は、ＬＣ−ＭＳ、好ましくはＵＰＬＣ−ＱＴＯＦ質量分析法、又はキャピラリー電気泳動−分光分析（ＣＥＭＳ）により監視することができる。本明細書に記載されている架橋連結体は、適宜の置換基を有する任意の薬剤、好ましくは細胞傷害剤と反応し得る多様な官能基を有する。例えば、アミノ又はヒドロキシ置換基を有する修飾細胞結合分子は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルを有する薬剤と反応することができ、チオール置換基を有する修飾細胞結合分子は、マレイミド又はハロアセチル基を有する薬剤と反応することができる。更に、カルボニル置換基（ケトン又はアルデヒド）を有する修飾細胞結合分子は、ヒドラジド又はアルキルオキシアミンを有する薬剤と反応することができる。当業者は、連結体上の利用可能な官能基の既知の反応性に基づいて、使用する連結体を容易に決定することができる。
【０１３８】
細胞結合剤
【０１３９】
本発明の共役体及び修飾された細胞結合分子を構成する細胞結合分子Ｃｂは、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
【０１４０】
細胞結合剤には、これらに限られないが、大分子量タンパク質、例えば、抗体全長（ポリクローナル又はモノクローナル）、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）；一本鎖抗体；抗体断片、例えば、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）２，Ｆｖ［Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１，２８９５−２９０２（１９８３）］、Ｆａｂ発現ライブラリによって得られた断片、抗イディオタイプ（ａｎｔｉ−Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗体、三特異性抗体、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、又は特異的抗原を認識し、結合し、若しくは望ましい生物活性を発現することができる、免疫系で生成したタンパク質と免疫特異的に結合する任意の前記物のエピトープ結合断片；インターフェロン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型）；ペプチド；リンホカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、又はインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（細胞刺激ホルモン）、又はアンドロゲン、エストロゲン若しくはメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）等のステロイドホルモン；成長因子及びコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子（ＥＦＧ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ；インスリンおよびインスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）Ｇ−ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦ［Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，５，１５５−１５８（１９８４）]；ワクチン増殖因子（ＶＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド；血小板由来増殖因子；インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；葉酸等のビタミン；アポタンパク質及び糖タンパク質、例えば、トランスフェリン［Ｏ’Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２６０，９３２−９２７（１９８５）］；レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク；細胞の栄養輸送分子；及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、非ペプチド、または他の細胞結合分子または物質、例えば、生体活性ポリマー（Ｄｈａｒ，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１０５，１７３５６−６１）、生物活性デンドリマー（Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３，１５１７−２６；Ａｌｍｕｔａｉｒｉ，ｅｔ  ａｌ；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９，１０６，６８５−９０）、ナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ，ＡＣＳ  Ｎａｎｏ，２００８，１９，１３０９−１２；Ｍｅｄａｒｏｖａ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７，１３，３７２−７；Ｊａｖｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００８，１９，１３��９−１２）、リポソーム（Ｍｅｄｉｎａｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒ．Ｄｅｓ．２００４，１０，２９８１−９）、ウイルスカプシド（Ｆｌｅｎｎｉｋｅｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｖｉｒｕｓｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００９，３２７，７１−９３）が含まれる。
【０１４１】
一般的に、適当なモノクローナル抗体が利用できれば、モノクローナル抗体は細胞表面結語分子として好ましい。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又は他の種由来のものでもよい。
【０１４２】
本発明で用いられる抗体の産生には、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの生成プロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法は、例えば、米国特許番号４，４９３，７９５（Ｎｅｓｔｏｒ等）に示すように周知である。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化マウスから単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ；Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．１９７５．Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７）。詳しい操作方法に関して、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，ｃｏｌｄ  ｓｐｒｉｎｇ  ｈａｒｂｏｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐｒｅｓｓ，ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）に記載されており、ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する。特に、目的の抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方法により、モノクローナル抗体を獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷の標的細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパク質が挙げられる。ＰＥＧ６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合させる。融合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴに対する感度を利用して、スクリーニングする。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。
【０１４３】
本発明で用いられるモノクローナル抗体は、適切な抗原特異性を有する抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始することにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中に分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した後、周知の技術、例えばプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー；陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に、抗原架橋プロテインＡを用いたアフィニティークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー）；遠心分離、沈殿法、又は他のタンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。
【０１４４】
これらの組成物の調製に有用な培地は本技術分野で周知であり、且つ商業的に入手可能であり、人工合成培地が含まれる。例示的な合成培地は、ダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏなど、Ｖｉｒｏｌ．８：３９６（１９５９））に、４．５ｇ／Ｌのグルコース、０〜２０ｍＭのグルタミン、０〜２０％のウシ胎児血清、ｐｐｍ量のいくつかの重金属（例えば、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、又はＺｎ）又は／及び塩形態で加えた重金属、並びに消泡剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体）を加えたものである。
【０１４５】
更に、細胞融合技術以外に、下記の方法によっても抗体を生成するための細胞株を構築することができる。例えば、発がん性ＤＮＡによるＢリンパ球の直接的トランスフォーメーション、又は発がん性ウイルス、例えばエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ、ヒトヘルペスウイルス４（ＨＨＶ−４）としても知られている。）若しくはカポシ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）のトランスフェクションがある（詳しくは、米国特許番号４３４１７６１；４３９９１２１；４４２７７８３；４４４４８８７；４４５１５７０；４４６６９１７；４４７２５００；４４９１６３２；４４９３８９０を参照）。モノクローナル抗体は、既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより調製されることができる（詳しくは、Ｎｉｍａｎ等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８０：４９４９−４９５３（１９８３）；Ｇｅｙｓｅｎ 等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８２：１７８−１８２（１９８５）; Ｌｅｉ等Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（２０）：６６７５−６６８８（１９９５）を参照）。通常、抗受容体ポリペプチド又はポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプチドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に共役させて使用することができる。
【０１４６】
本発明の結合分子としてのモノクローナル抗体を製造するために、他の周知の製造方法も多数ある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特異的に結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しくは、Ｄｅｎｔｅ等  Ｇｅｎｅ．１４８（１）：７−１３（１９９４）；Ｌｉｔｔｌｅ等  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ａｄｖ．１２（３）：５３９−５５（１９９４）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ等  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：２６４−６２８（１９９１）；Ｈｕｓｅ等  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）を参照。
【０１４７】
ハイブリドーマ技術を用いてヒト以外の他の種（例：マウス）から得られたモノクローナル抗体について、ヒトに投与した場合にヒト抗マウス抗体を避けるために、ヒト化することができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第５，８５９，２０５号及び第６，７９７，４９２号；Ｌｉｕ等，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２２２：９−２７（２００８）；Ａｌｍａｇｒｏ等，Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．１；１３：１６１９−３３（２００８）；Ｌａｚａｒ等，Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４（８）：１９８６−９８（２００７）；Ｌｉ等  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３（１０）：３５５７−６２（２００６）を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖の大部分を保有するトランスジェニックマウス、ウサギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。このようなマウスの例として、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．），ＨｕＭａｂ−Ｍｏｕｓｅ（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＢＭＳ），ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）がいる。詳しくは、米国特許第６，５９６，５４１号、６，２０７，４１８号、６，１５０，５８４号、６，１１１，１６６号、６，０７５，１８１号、５，９２２，５４５号、５，６６１，０１６号、５，５４５，８０６号、５，４３６，１４９号及び５，５６９，８２５号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、マウス抗体よりもはるかに低くなる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６：３９−６０（２００４）；Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：６２５−９（２００２））。前記文献の開示は参照として組み込まれる。更に、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親和性及び特異性を向上させることができる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ等，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３：９６４−７０（２００２)；Ａｄａｍｓ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２３１：２４９−６０（１９９９））。抗体の定常領域を一部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞毒性効果を増強することができる。
【０１４８】
悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法、例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース又は他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及びシークエンシングにより得ることができる。
【０１４９】
抗体以外に、ポリペプチドまたはタンパク質は同様に結合分子として、標的細胞表面の対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これらのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される（Ｓｚａｒｄｅｎｉｎｇｓ，Ｊ  Ｒｅｃｅｐｔ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ  Ｒｅｓ．２００３；２３（４）：３０７−４９）。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプチド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチド又はタンパク質分子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結合特異性を維持する。これら巨大分子は、これらに限られないが、アルブミン、ポリマー、リポソーム、ナノ粒子、又はデンドリマーを含む。
【０１５０】
がん、自己免疫性疾患、及び／又は感染性疾患を治療するために、本発明の連結体による薬物の共役に用いられる抗体には、これらに限られないが、例えば、以下を含む：３Ｆ８（抗ＧＤ２抗体）、アバゴボマブ（抗ＣＡ−１２５抗体）、アブシキシマブ（抗ＣＤ４１抗体（インテグリンα−ＩＩｂ））、アダリムマブ（抗ＴＮＦ−α抗体）、アダリムマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体、ＣＤ３２６）、アフェリモマブ（抗ＴＮＦ−α）；アフツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、アラシズマブ  ペグオル（Alacizumab pegol）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ＡＬＤ５１８（抗ＩＬ−６抗体）、アレムツズマブ（別名：キャンパス、マブキャンパス、抗ＣＤ５２抗体）、アルツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アナツモマブ（抗ｔａｇ−７２抗体）、アンルキンズマブ（ＩＭＡ−６３８、抗ＩＬ−１３抗体）、アポリズマブ（抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体）、アルシツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アセリズマブ（抗Ｌ−セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）抗体）、アトリズマブ（Atlizumab）（別名：トシリズマブ、アクテムラ、Ｒｏアクテムラ、抗ＩＬ−６受容体抗体）、アトロリムマブ（Atorolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）、バピネオズマブ（抗β−アミロイド抗体）、バシリキシマブ（シムレクト、抗ＣＤ２５（ＩＬ−２受容体α鎖）抗体）、バビツキシマブ（Bavituximab）（抗ホスファチジルセリン抗体）、ベクツモマブ（Bectumomab）（別名：LymphoScan、抗ＣＤ２２抗体）、ベリムマブ（別名：BENLYSTA、LymphoStat-B、抗ＢＡＦＦ抗体）、ベンラリズマブ（Benralizumab）（抗ＣＤ１２５抗体）、ベルチリムマブ（抗ＣＣＬ１１（エオタキシン−１）抗体）、ベシレソマブ（別名：Scintimun、抗ＣＥＡ関連抗原抗体）、ベバシズマブ（別名：アバスチン、抗ＶＥＧＦ抗体）、ビシロマブ（別名：FibriScint、抗フィブリンＩＩβ鎖抗体）、ビバツヅマブ（抗ＣＤ４４ｖ６抗体）、ブリナツモマブ（blinatumomab）（別名：ＢｉＴＥ、抗ＣＤ１９抗体）、ブレンツキシマブ（Brentuximab）（ｃＡＣ１０、抗ＣＤ３０  ＴＮＦＲＳＦ８抗体）、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（抗ＩＬ−１２、ＩＬ−２３抗体）、カナキヌマブ（別名：Ｉｌａｒｉｓ、抗ＩＬ−１抗体）、カンツズマブ（別名：Ｃ２４２、抗ＣａｎＡｇ抗体）、カプロマブ（Capromab）、カツマキソマブ（別名：removab、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＣＤ３抗体）、ＣＣ４９（抗ＴＡＧ−７２抗体）、セデリズマブ（Cedelizumab）（抗ＣＤ４抗体）、セルトリズマブペゴル（別：CIMZIA、抗ＴＮＦ−α抗体）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、ＩＭＣ−Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲ抗体）、シタツズマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、シクスツムバム（Cixutumumab）（抗ＩＧＦ−１抗体）、クレノリキシマブ（抗ＣＤ４抗体）、クリバツズマブ（Clivatuzumab）（抗ＭＵＣ１抗体）、コナツムマブ（Conatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体）、ＣＲ６２６１（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素抗体）、ダセツズマブ（Dacetuzumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ダクリズマブ（別名：Zenapax、抗ＣＤ２５C（ＩＬ−２受容体のα鎖）抗体）、ダラツムマブ（Daratumumab）（抗ＣＤ３８（サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ）抗体）、デノスマブ（別名：Prolia、抗ＲＡＮＫＬ抗体）、デツモマブ（抗Ｂ−リンパ腫細胞抗体）、ドルリモマブ、ドルキシズマブ（Dorlixizumab）、エクロメキシマブ（Ecromeximab）（��ＧＤ３ガングリオシド抗体）、エクリズマブ（別名：Soliris、抗Ｃ５抗体）、エドバコマブ（抗エンドトキシン抗体）、エドレコロマブ（別名：Panorex、ＭＡｂ１７−Ａ１、抗ＥｐＣＡＭ抗体）、エファリズマブ（別名：Raptiva、抗ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ）抗体）、エファングマブ（Efungumab）（別名：Mycograb、抗Ｈｓｐ９０抗体）、エロツズマブ（Elotuzumab）（抗ＳＬＡＭＦ７抗体）、エルシリモマブ（Elsilimomab）（抗ＩＬ−６抗体）、エンリモマブペゴル（抗ＩＣＡＭ−１（ＣＤ５４）抗体）、エピツモマブ（Epitumomab）（抗エピシアリン抗体）、エプラツズマブ（抗ＣＤ２２抗体）、エルリズマブ（Erlizumab）（抗ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）抗体）、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）（別名：Rexomun、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３抗体）、エタラシズマブ（別名：Abegrin、抗インテグリンαｖβ３）、エクシビビルマブ（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体（ＨＢｓ抗体））、ファノレソマブ（Fanolesomab）（別名：NeutroSpec、抗ＣＤ１５抗体）、ファラリモマブ抗体（faralimomab）（抗インターフェロン受容体抗体）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）（抗葉酸受容体１抗体）、フェルビズマブ（Felvizumab）（ＲＳウイルスに対する抗体）、フェザキヌマブ（Fezakinumab）（抗ＩＬ−２２抗体）、フィギツムマブ(Figitumumab)（抗ＩＧＦ−１受容体抗体）、フォントリズマブ(Fontolizumab)（抗ＩＦＮ−γ抗体）、フォラビルマブ(Foravirumab)（抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体）、フレソリムマブ(Fresolimumab)（抗ＴＧＦ−β抗体）、ガリキシマブ(Galiximab)（抗ＣＤ８０抗体）、ガンテネルマブ(Gantenerumab)（抗βアミロイド抗体）、ガビリモマブ(Gavilimomab)（抗ＣＤ１４７（basigin）抗体）、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３抗体）、ギレンツシキマブ（Girentuximab）（抗炭酸脱水酵素９抗体）、グレムバツムマブ（Glembatumumab）（別名：CR011、抗ＧＰＮＭＢ抗体）、ゴリムマブ（別名：Simponi、抗ＴＮＦ−α抗体）、ゴミリキシマブ（Gomiliximab）（抗ＣＤ２３C（ＩｇＥレセプター）抗体）、イバリズマブ（Ibalizumab）（抗ＣＤ４抗体）、イブリツモマブ（Ibritumomab）（抗ＣＤ２０抗体）、イゴボマブ（Igovomab）（別名：Indimacis-125、抗ＣＡ−１２５抗体）、イムシロマブ（imciromab）（別名：Myoscint、抗心筋ミオシン抗体）、インフリキシマブ（別名：Remicade、抗ＴＮＦ−α抗体）、インテツムマブ(Intetumumab)（抗ＣＤ５１抗体）、イノリモマブ（Inolimomab）（抗ＣＤ２５（ＩＬ−２受容体α鎖）抗体）、イノツズマブ(Inotuzumab)（抗ＣＤ２２抗体）、イピリムマブ（抗ＣＤ１５２抗体）、イラツムマブ(Iratumumab)（抗ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）抗体）、ケリキシマブ（Keliximab）（抗ＣＤ４抗体）、ラベツズマブ（別名：CEA-Cide、抗ＣＥＡ抗体）、レブリキズマブ（Lebrikizumab）（抗ＩＬ−１３抗体）、レマレソマブ（Lemalesomab）（抗ＮＣＡ−９０（顆粒球抗原）抗体）、レルデリムマブ（Lerdelimumab）（抗ＴＧＦβ−２抗体）、レクサツムマブ（Lexatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体）、リビビルマブ（Libivirumab）（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体）、リンツズマブ（Lintuzumab）（抗ＣＤ３３抗体）、ルカツムマブ（Lucatumumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ルミリキシマブ（Lumiliximab）（抗ＣＤ２３（ＩｇＥレセプター）抗体）、マパツムマブ（抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ１抗体）、マスリモマブ（Maslimomab）（抗Ｔ細胞受容体抗体）、マツズマ��（Matuzumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、メポリズマブ（別名：Bosatria、抗ＩＬ−５抗体）、メテリムマブ（Metelimumab）（抗ＴＧＦβ−１抗体）、ミラツズマブ（Milatuzumab）（抗ＣＤ７４抗体）、ミンレツモマブ（Minretumomab）（抗ＴＡＧ−７２抗体）、ミツモマブ（Mitumomab）（別名；ＢＥＣ−２、抗ガングリオシド抗体−ＧＤ３）、モロリムマブ（Morolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）、モタビズマブ(Motavizumab)（別名：Numax、抗ＲＳウイルス抗体）、ムロモナブ（Muromonab）−ＣＤ３（別名：Orthoclone OKT3、抗ＣＤ３抗体）、ナコロマブ（Nacolomab）（抗Ｃ２４２抗体）、ナプツモマブ（Naptumomab）（抗５Ｔ４抗体）、ナタリズマブ（別名：Tysabri、抗インテグリンα４抗体）、ネバクマブ（Ｎebacumab）（抗エンドトキシン抗体）、ネシツムマブ（Necitumumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、ネレリモマブ（Nerelimomab）（抗ＴＮＦ−α抗体）、ニモツズマブ（別名：Theracim、Theraloc、抗ＥＧＦＲ抗体）、ノフェツモマブ（Nofetumomab）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オデュリモマブ（別名：Afolimomab、抗ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ）抗体）、オファツムマブ（別名：Arzerra、抗ＣＤ２０抗体）、オララツマブ（Olaratumab）（抗ＰＤＧＦ−Ｒα抗体）、オマリズマブ（Omalizumuba）（別名：Xolair、抗ＩｇＥ  Ｆｃ領域抗体）、オポルツズマブ（Oportuzumab）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、オレゴボマブ（Oregovomab）（別名：OvaRex、抗ＣＡ−１２５抗体）、オテリキシズマブ（Otelixizumab）（抗ＣＤ３抗体）、パギバキシマブ（Pagibaximab）（抗ＬＴＡ抗体）、パリビズマブ（別名：Synagis、Abbosynagis、抗ＲＳウイルス抗体）、パニツムマブ（別名：Vectibix、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ抗体）、パノバクマブ（Panobacumab）（抗緑膿菌抗体）、パスコリズマブ（Pascolizumab）（抗ＩＬ−４抗体）、ペムツモマブ（Pemtumomab）（別名：Theragyn、抗ＭＵＣ１抗体）、ペルツズマブ（別名：Omnitarg、２Ｃ４、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、ペクセリズマブ（Pexelizumab）（抗Ｃ５抗体）、ピンツモマブ（Pintumomab）（抗腺癌抗原抗体）、プリリキシマブ（Priliximab）（抗ＣＤ４抗体）、プリツムマブ（pritumumab）（抗ビメンチン抗体）、ＰＲＯ１４０（抗ＣＣＲ５抗体）、ラコツモマブ（racotumomab）（別名：１Ｅ１０、抗（Ｎ−グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ，ＮＧＮＡ）−ガングリオシド（ＧＭ３）抗体）、ラフィビルマブ（Rafivirumab）(抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体）、ラムシルマブ(Ramucirumab)（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ラニビズマブ（別名：Lucentis、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体）、ラキシバクマブ（Raxibacumab）（抗炭疽菌毒素、防御抗原抗体）、レガビルマブ（Regavirumab）（抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ抗体）、レスリズマブ（Reslizumab）（抗ＩＬ−５抗体）、リロツムマブ（rilotumumab）（抗ＨＧＦ抗体）、リツキシマブ（別名：MabThera、Rituxanmab、抗ＣＤ２０抗体）、ロバツムマブ（Robatumumab）（抗ＩＧＦ−１受容体抗体）、ロンタリズマブ（Rontalizumab）（抗ＩＦＮ−α抗体）、ロベリズマブ（Rovelizumab）（別名：LeukArrest、抗ＣＤ１１、ＣＤ１８抗体）、ルプリズマブ（Ruplizumab）（別名：Antova、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、サツモマブ（Satumomab）（抗ＴＡＧ−７２抗体）、セビルマブ（Sevirumab）（抗ＣＭＶ抗体）、シブロツズマブ（抗ＦＡＰ抗体）、シファリムマブ（Sifalimumab）（抗ＩＦＮ−α抗体）、シルツキシマブ（Siltuximab）（抗ＩＬ−６抗体）、シプリズマブ（抗ＣＤ２抗体）、（スマート）ＭＩ９５（抗ＣＤ３３抗体）、ソラネツマブ（solanezumab）（抗β−アミロイド抗体）、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）（抗スフィンゴシン−１−リン酸抗体）、ソンツズマブ（Sontuzumab）（抗エピシアリン抗体）、スタムルマブ（Stamulumab）（抗ミオスタチン抗体）、スレソマブ（sulesomab）（別名：LeukoScan、（抗ＮＣＡ−９０（顆粒球抗原）抗体）））、タカツズマブ(Tacatuzumab)（抗α−フェトプロテイン抗体）、
タドシズマブ（tadocizumab）（抗インテグリンαＩＩｂβ３抗体）、タリズマブ（抗ＩｇＥ抗体）、タネズマブ（tanezumab）（抗ＮＧＦ抗体）、タプリツモマブ（taplitumomab）（抗ＣＤ１９抗体）、テフィバズマブ（Tefibazumab）（別名：Aurexis、抗クランピング因子Ａ抗体）、テリモマブ（Telimomab）、テナツモマブ（Tenatumomab）（抗テネイシンＣ抗体）、テネリキシマブ（Teneliximab）（抗ＣＤ４０抗体）、テプリズマブ（Teplizumab）（抗ＣＤ３抗体）、ＴＧＮ１４１２（抗ＣＤ２８抗体）、チシリムマブ（別名：Tremelimumab、抗ＣＴＬＡ−４抗体）、ティガツズマブ（Tigatuzumab）（抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体）、ＴＮＸ−６５０（抗ＩＬ−１３抗体）、トシリズマブ（別名Atlizumab、Actemra、RoActemra、（抗ＩＬ−６受容体抗体）、トラリズマブ（Toralizumab）（抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、トシツモマブ（抗ＣＤ２０抗体）、トラスツズマブ（別名：Herceptin、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、トレメリムマブ（Tremelimumab）（抗ＣＴＬＡ−４抗体）、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、ツビルマブ(tuvirumab)（抗Ｂ型肝炎抗体）、ウルトキサズマブ（Urtoxazumab）（抗大腸菌抗体）、ウステキヌマブ（Ustekinumab）（別名：Stelara、抗ＩＬ−１２、ＩＬ−２３抗体）、バパリキシマブ(Vapaliximab)（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ−１）抗体）、ベドリズマブ（Vedolizumab）、（抗インテグリンα４β７抗体）、ベルツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ベパリモマブ（Vepalimomab）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ−１））抗体）、ビシリズマブ（別名：Nuvion、抗ＣＤ３抗体）、ビタキシン（抗血管新生インテグリンａｖｂ３抗体）、ボロシキシマブ（Volociximab）（抗インテグリンα５β１）、ボツムマブ（Votumumab）（別名：HumaSPECT、抗腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８抗体）、ザルツムマブ（別名：HuMax-EGFr、（抗ＥＧＦＲ抗体）、ザノリムマブ（別名：HuMax-CD4、抗ＣＤ４抗体）、ジラリムマブ（Ziralimumab）（抗ＣＤ１４７（基本免疫グロブリン）抗体）、ゾリモマブ(zolimomab)（抗ＣＤ５抗体）、エタネルセプト（登録商標「Enbrel」）、アレファセプト（Alefacept）（登録商標「Amevive」）、アバタセプト（登録商標「Orencia」）、リロナセプト（Rilonacept）（Arcalyst）、１４Ｆ７［抗ＩＲＰ−２（鉄調節タンパク質２）抗体]、１４Ｇ２ａ（Ｎat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドＧＤ２抗体）、Ｊ５９１（Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗ＰＳＭＡ抗体、）、２２５．２８Ｓ［黒色腫のための抗ＨＭＷ−ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗原）抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.（ミラノ、イタリア）］、ＣＯＬ−１（Ｎat. Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗ＣＥＡＣＡＭ３抗体、ＣＧＭ１）、ＣＹＴ−３５６（登録商標「Oncoltad」、前立腺癌）、ＨＮＫ２０（Ora Vax Inc.からＲＳウイルスのための）、ＩｍｍｕＲＡＩＴ（IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための）、Ｌｙｍ−１（抗ＨＬＡ−ＤＲ１０抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため）、ＭＡＫ−１９５Ｆ［Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗ＴＮＦ（腫瘍壊死因子；ＴＮＦＡ、ＴＮＦ−α；ＴＮＦＳＦ２）抗体］、ＭＥＤＩ−５００［別名：T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病のための抗ＣＤ３抗体、ＴＲαβ（Ｔ細胞受容体α／β）、］、ＲＩＮＧ  ＳＣＡＮ［Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）抗体）]、Ａｖｉｃｉｄｉｎ（抗ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）抗体）、抗ＴＡＣＳＴＤ１（腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー１）抗体、抗ＧＡ７３３−２（胃腸腫瘍関連タンパク質２）抗体、抗ＥＧＰ−２（上皮糖タンパク質２）抗体；抗ＫＳＡ抗体；ＫＳ１／４抗原；Ｍ４Ｓ；腫瘍抗原１７−１Ａ；NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのＣＤ３２６；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（IMMUNOMEDICS、ＮＪ）、スマートＩＤ１０（Protein Design Labs）、Oncolym（Techniclone Inc、ＣＡ）、Allomune（BioTransplant、ＣＡ）、抗ＶＥＧＦ抗体（ジェネンテック、ＣＡ）；ＣＥＡｃｉｄｅ（Immunomedics、ＮＪ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１（ImClone Systems、ＮＪ）、並びにセツキシマブ（ImClone、ＮＪ）。
【０１５１】
細胞結合分子／リガンドとしての他の抗体には、これらに限定されないが、以下の抗原に対する抗体を含む：アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、アネキシンＡ１、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６、様々な癌）、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５−３（癌腫）、ＣＡ１９−９（癌腫）、Ｌ６（癌腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、α−フェトプロテイン（癌腫）、ＣＡ２４２（大腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、ＣＤ２（ホジキン病、ＮＨＬリンパ腫、多発性骨髄腫）、ＣＤ３ε（Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水）、ＣＤ１９（Ｂ細胞悪性腫瘍）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ２２（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス）、ＣＤ３０（ホジキンリンパ腫）、ＣＤ３３（白血病、自己免疫疾患）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５１（転移性黒色腫、肉腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ５６（小細胞肺癌、卵巣癌、メルケル細胞癌及び液性腫瘍、多発性骨髄腫）、ＣＤ６６ｅ（癌）、ＣＤ７０（転移性腎細胞癌及び非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ７４（多発性骨髄腫）、ＣＤ８０（リンパ腫）、ＣＤ９８（癌）、ムチン（癌腫）、ＣＤ２２１（固形腫瘍）、ＣＤ２２７（乳癌、卵巣癌）、ＣＤ２６２（非小細胞肺癌及び他の癌）、ＣＤ３０９（卵巣癌）、ＣＤ３２６（固形腫瘍）、ＣＥＡＣＡＭ３（結腸直腸癌、胃癌）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原；ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ）（乳癌、結腸直腸癌及び肺癌）、ＤＬＬ４（Δ−ｌｉｋｅ−４）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体、種々の癌）、ＣＴＬＡ４（黒色腫）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４、ヘム腫瘍、固形腫瘍）、エンドグリン（ＣＤ１０５、固形腫瘍）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子、膀胱、頭部、頸部、結腸癌、ＮＨＬ前立腺癌、及び卵巣癌）、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２；肺癌、乳癌、前立腺癌）、ＦＣＧＲ１（自己免疫疾患）、ＦＯＬＲ（葉酸受容体、卵巣癌）、ＧＤ２ガングリオシド（癌）、Ｇ−２８G（細胞表面抗原糖脂質、黒色腫）、ＧＤ３イディオタイプ（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、ＨＥＲ１（肺癌、胃癌）、ＨＥＲ２（乳癌、肺癌及び卵巣癌）、ＨＬＡ−ＤＲ１０（ＮＨＬ）、ＨＬＡ−ＤＲＢ（ＮＨＬ、Ｂ細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＩＧＦ１Ｒ（インスリン様成長因子−１受容体、固形腫瘍、血液癌）、ＩＬ−２受容体（インターロイキン−２受容体、Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＩＬ−６Ｒ（インターロイキン６受容体、多発性骨髄腫、ＲＡ、キャッスルマン病、ＩＬ６依存性腫瘍）、インテグリン（種々の癌のためのαＶβ３、α５β１、α６β４、αＩＩβ３、α５β５、αＶβ５）、ＭＡＧＥ−１（癌腫）、ＭＡＧＥ−２（癌腫）、ＭＡＧＥ−３（癌腫）、ＭＡＧＥ−４（癌腫）、抗トランスフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４−ドメインファミリーＡメンバー１、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、白血病）、ＭＵＣ１又はＭＵＣ１−ＫＬＨ（乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌）、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）（卵巣癌）、ＣＥＡ��結腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＭＰＧ（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４−ドメインファミリーＡメンバー１、小細胞肺癌、ＮＨＬ）、ヌクレオリン、神経癌遺伝子産物（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、抗−（Ｎ−グルコリルノイラミン酸のパラトープ（乳癌、黒色腫癌）、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ（卵巣癌、精巣癌）、ＰＳＭＡ（前立腺癌）、ＰＳＡ（前立腺）、ＲＯＢＯ４、ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２、白血病（ＡＭＬ）、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）、Ｔ細胞の膜貫通タンパク質（癌）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ、癌）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ、多発性骨髄腫、ＮＨＬ、他の癌、ＲＡ及びＳＬＥ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（ＴＮＦ関連アポトーシスリガンド受容体１、リンパ腫、ＮＨＬ、結腸直腸癌、肺癌）、ＶＣＡＭ−１（ＣＤ１０６、黒色腫）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−２（ＣＤ３０９）（種々の癌）。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている（Gerber, et al, mAbs 1:3, 247-253 (2009); Novellino et al，cancer immunol immunother. 54 (3), 187-207 (2005）Franke et al，cancer biother radiopharm. 2000， 15，459-76）。
【０１５２】
細胞結合剤、より好ましくは抗体は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はメラノサイトに対抗することが可能な任意の剤とすることができる。より具体的には、細胞結合剤は、以下の抗原又は受容体のいずれか１つに対して対抗することができる任意の薬剤／分子とすることができる：ＣＤ２、ＣＤ２Ｒ、ＣＤ３、ＣＤ３ｇｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１５ｓ、ＣＤ１５ｕ、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｒ、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４７Ｒ、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤｗ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤｗ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ９９Ｒ、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤｗ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤｗ１１９、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤｗ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤｗ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２８、ＣＤｗ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤｗ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤｗ１５６ｃ、ＣＤ１５７，    ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６２Ｒ、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤｗ１９８、ＣＤ１９９、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２００ａ、ＣＤ２００ｂ、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２、ＣＤ２０２ｂ、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤｗ２１７、ＣＤｗ２１８ａ、ＣＤｗ２１８ｂ、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ａｂ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３６Ｒ、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４０Ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７１、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８０、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８９、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３００ｅ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０９、ＣＤ３１２、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２４、ＣＤｗ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤｗ３２７、ＣＤｗ３２８、ＣＤｗ３２９、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤｗ３３８、ＣＤ３３９、４−１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ−４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ−１）、Ｂ７−Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ−細胞活性化因子）、ＢＣＭＡ、Ｂ−リンパ腫細胞、ｂｃｒ−ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ−ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９４）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン−１８）、クランピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ３（デルタ様リガンド３）、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ−Ｂ、ＥＧＦＬ７（タンパク質７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α−フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、ＲＳウイルスのＦｏｓ関連抗原１Ｆタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ−２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ−Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ−３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ−１、ヒストン複合体、ＨＬＡ−ＤＲ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ＨＬＡ−ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ  Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ−１（細胞���接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ−１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ−γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ  Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、インターロイキン類（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｌ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、又はＩＬ−２８を含む。）、ＩＬ−３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、Ｋａｐｐａ  Ｉｇ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス−Ｙ抗原、ＬＦＡ−１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ−１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ−１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｍｕｃｉｎ（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１−ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ−ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ−１、ＮＣＡ−９０（顆粒球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ−４（ＡＳＧ−２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ−Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＯＸ−４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ−ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ−グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、
ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１、プログラムされた細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ−Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＬ−１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ  ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン−１−ホスフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ−２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ−Ｃ）、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２（トランスフォーミング増殖因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ−１（ＣＤＸ−０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、ＴＮＦ−α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−２（ＣＤ３０９）、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
【０１５３】
別の特定の実施形態において、本発明の連結体を介した細胞結合リガンド−薬物共役体は、がんの治療に用いられる。かかるがんには、これらに限定されるものではないが、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、視覚路及び視床下部膠腫）、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明癌腫、子宮頸癌腫、大腸癌腫、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング・ファミリー腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外悪性胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌種、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌腫、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌（非小細胞、小細胞、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、中枢神経系、皮膚Ｔ細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発不明の転移性扁平首癌、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌（上皮、生殖細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍）、膵臓癌（外分泌腺、膵島細胞癌）、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌（腎癌）、腎盂及び尿管(移行細胞)、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌（皮膚様Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸癌、軟部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫（悪性）、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌（肉腫）、子供の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍が含まれる。
【０１５４】
別の特定の実施例において、本発明の細胞−結合−薬物共役体は、その成分と方法によって、自己免疫疾患の治療又は予防に用いることができる。該自己免疫疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、アンチ−ＧＭＢ／ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性内分泌障害Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病／バーロー同心性硬化症、ベーチェット病、Ｂｅｒｇｅｒ病、Ｂｉｃｋｅｒｓｔａｆｆ脳炎、Ｂｌａｕ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分Ｃ２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群（抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、ＩｇＡ腎症（Ｂｅｒｇｅｒ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合組織病、強皮症、ミュシャ−ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ-ジョージア症候���、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患の一種）、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェストコット−アルドリッチ症候群が含まれる。
【０１５５】
別の特定の実施形態において、自己免疫疾患の治療又は予防のための本発明のビス連結体を介して共役するのに使用される結合分子には、これらに限定されないが、抗エラスチン抗体；Ａｂｙｓ抗上皮細胞抗体；抗基底膜のＩＶ型コラーゲンタンパク質抗体；抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗一本鎖ＤＮＡ抗体、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗セリアック抗体；抗リン脂質抗体ＩｇＫ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；微粒体抗体、Ｔ細胞抗体；チログロブリン抗体、抗強皮症−７０抗体（ＡｎｔｉＳＣＬ−７０）；抗ジョー抗体（Ａｎｔｉ−Ｊｏ）、抗Ｕ１ＲＮＰ抗体（Ａｎｔｉ−Ｕ１ＲＮＰ）；抗Ｌａ／ＳＳＢ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳＢ抗体；抗壁細胞抗体；抗ヒストン抗体；抗ＲＮＰ抗体；Ｃ−ＡＮＣＡ；Ｐ−ＡＮＣＡ；抗セントロメア抗体；抗フィブリン抗体、抗ＧＢＭ抗体、抗ガングリオシド抗体；抗デスモソーム糖タンパク質３コア抗体（ａｎｔｉ−Ｄｅｓｍｏｇｅｉｎ３）；抗ｐ６２抗体；抗ｓｐ１００抗体；抗ミトコンドリア（Ｍ２）抗体；リウマチ因子抗体；抗ＭＣＶ抗体；抗トポイソメラーゼ抗体；抗好中球細胞質（ｃＡＮＣＡ）抗体が含まれる。
【０１５６】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の共役体に用いる結合分子は、自己免疫疾患に関連する活性化リンパ球によって発現された受容体又は受容体複合体と結合することができる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ９０、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、又はＩＣＯＳ）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＩＮＦ−Ｒ１、ＴＮＦＲ−２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、ＴＲＡＩＬ−Ｒ４、及びＡＰＯ−３）、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン（Ｃ型、Ｓ型、若しくはＩ型）、又は補体調節タンパク質が挙げられる。
【０１５７】
別の具体的な実施形態において、ウイルス抗原又は細菌抗原に対して免疫特異性を有する有用な結合体は、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用いられている用語の「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチド、ポリペプチドタンパク質（例えば、ＨＩＶｇｐ１２０，ＨＩＶｎｅｆ，ＲＳＶ  Ｆ糖タンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、ＨＴＬＶｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＥ）、及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いられている用語の「細菌抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生動物、酵母ポリペプチド（例えば、ＬＰＳ及び５／８））が含まれるが、これらに限定されない。ウイルス又は細菌感染症の治療に有用なI型抗体には、パリビズマブ（ＲＶＳ感染の治療に用いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、ＰＲＯ５４２（ＨＩＶ感染の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（Ｂ型肝炎ウイルスの治療に用いるヒト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体ＩｇＧ１抗体）、抗ＬＰＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本発明のビス連結体を介した細胞結合分子−薬物共役体は、伝染性疾患の治療に用いることができる。該伝染性疾患は、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ眠り病（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ、炭疽菌、細菌結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボツリヌス中毒（及び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス）、カンピロバクター感染症、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スクラッチ病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、衣原体、肺炎衣原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア−コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリジウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、エールリヒア症、蟯虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑（第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠症、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エー．リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核（球）症、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス（風土病発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、クロイツフェルト・���コブ病（ｖＣＪＤ，ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（失明性のフィラリア症）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸虫症、パスツレラ病、アタマジラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）、ケジラミ病（ケジラミ、Ｃｒａｒｂ  ｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、ＰＡＭＥ、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ’ｓ  ｉｔｃｈ）、手部白癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）、トキソカラ症（内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス（鞭虫感染症）、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
細胞結合分子、好ましくは、本特許に記載された病原性株に対する抗体であり、該病原性株には、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アクチノマイセス・オドントリチカス・ゲレンセリア、プロピオニバクテリウム・プロピオニカス、トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリティクム（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、フニンウイルス、回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マルチプル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、ＢＫウイルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａｉａｈｏｒｔａｅ）、ブラストシスティス・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア、ブルセラ属、通常バークホルデリア・セパシア及び他のバークホルデリア種、マイコバクテリウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カンジダ・アルビカンス及び他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌（英：Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ａ群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ、軟性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラドダニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プリオン、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、デング熱ウイルス（ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３及びＤＥＮ−４）−フラビウイルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エボラウイルス、エキノコックス属、エーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パルボウイルスＢ１９、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、肥大吸虫、肝蛭及び巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、ＧＳＳプリオン、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、バークホルデリア鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーA型ウイルス、腸内ウイルス７１型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌Ｏ１５８：Ｈ７、ブニヤウイルス科、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ（Ｅｈｒ��ｉｃｈｉａ  ｅｗｉｎｇｉｉ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｇｅｎｕｓ）、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌（アクチノミセトーマ）及び真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや淋菌、ｖＣＪＤプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およびその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓｐｕｂｉｓ）、百日咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリアのアメーバ、ＪＣウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器ＲＳウイルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆虫メッシュカビ（エントモフトラ症）、緑膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属.タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、ヒストプラスマカプスラーツム）；原虫（赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア）；又は蠕虫（日本住血吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
ウイルス性疾患の治療のために本発明で用いられる細胞結合リガンドとしての他の抗体は、これらに限定されないが、病原性ウイルス抗原に対する抗体が含まれ、該病原性ウイルスの例示として、これらに限定されないが、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科、ピコルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非Ａ／非Ｂ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス［例えば、ＨＢＶ（肝細胞癌）、ＨＰＶ（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（カポジ肉腫）、ＥＢウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、ＭＣＰｙＶ（メルケル細胞癌）、ＳＶ４０（シミアンウイルス４０）、ＨＣＶ（肝細胞癌）、ＨＴＬＶ−Ｉ（成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫）］；ウイルスによって引き起こされる免疫疾患：［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳ）］、ＣＮＳウイルス：［例えば、ＪＣＶ（進行性多巣性白質脳症）、ＭｅＶ（亜急性硬化性全脳炎）、ＬＣＶ（リンパ球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（推定）（嗜眠性脳炎）、ＲＶ（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ・ハント症候群ＩＩ型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、ＨＴＬＶ−Ｉ（熱帯性痙性麻痺）］；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ網膜炎、ＨＳＶ（ヘルペス性角膜炎））；心血管病ウイルス［例えばＣＢＶ（心膜炎、心筋炎）］；呼吸器系／急性鼻咽頭炎／ウイルス性肺炎：［ＥＢウイルス（ＥＢＶ感染症／伝染性単核球症）、サイトメガロウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイルスウイルス科：インフルエンザウイルスＡ／Ｂ／Ｃ（インフルエンザ／鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、ＲＳＶ（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、ｈＭＰＶ］；消化系ウイルス［ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ性食道炎）；アデノウイルス（アデノウイルス感染）；ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）、ＣＢＶ、ＨＡＶ（Ａ型肝炎ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＨＤＶ（Ｄ型肝炎ウイルス）、ＨＥＶ（Ｅ型肝炎ウイルス）、ＨＧＶ（Ｇ型肝炎ウイルス）］；泌尿生殖器系ウイルス［例えば、ＢＫウイルス、ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）］が含まれる。
【０１６１】
更なる目的によれば、本願発明は、本発明の共役体及び薬学的に受け入れられる担体、希釈剤、又は賦形剤を共に含む、癌、感染症、又は自己免疫疾患を治療するための医薬組成物にも関する。癌、感染症、及び自己免疫疾患を治療するための方法は、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）又はエクスビボ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）で実行することができる。インビトロ療法の例としては、目標抗原を発現しない望ましい変異体以外の全ての細胞を死滅させるため、又は所望でない抗原を表現する変異体を死滅させるための細胞培養処理を含む。エクスビボ療法の例としては、移植（ＨＳＣＴ）の実行に先立って造血幹細胞（ＨＳＣ）を処理し、患部又は悪性細胞を殺すために、これを同一患者の体内へ戻すことを含む。例えば、癌及び自己免疫疾患の治療における自家移植に先立って、骨髄から癌細胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐために、移植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去するための臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個体から骨髄細胞を獲得した後、濃度範囲が約１ｐＭ〜０．１ｍＭとなるように、本願発明の共役体を加えた血清含有培地で、３７℃で３０分間〜約４８時間培養する。的確な濃度条件及び培養時間（＝用量）は、経験豊富な臨床医によって容易に決められる。培養終了後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。骨髄細胞の獲得及び再注入治療の間に、患者が他の治療（例えば、廃絶化学療法又は全身照射）を受けている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素により冷凍保存される。
【０１６２】
共役のための薬剤／細胞毒性薬剤
【０１６３】
本発明において細胞結合分子と共役することができる薬物は、細胞傷害剤を含む小分子薬物であり、直接又は修飾後に細胞結合分子に連結することができる。ここで、「小分子薬物」は、分子量が例えば１００〜２５００、より適切には２００〜２０００である、有機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物のより良い定義について、ＷＯ０５０５８３６７Ａ２及び米国特許第４，９５６，３０３号、並びに他の文献を参考することができ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
【０１６４】
既知の薬物は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
（１）化学療法剤： 
ａ）以下の群から選択されるアルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、又はそれらの合成類縁体を含む）；デュオカルマイシン（その合成類縁体であるＫＷ−２１８９、ＣＢＩ−ＴＭＩ、又はＣＢＩ二量体を含む）；ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）；ニトロソ尿素化合物（カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンを含む）；アルキルスルホネート（ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンを含む）；トリアゼン又はダカルバジン；白金含有化合物（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、又はウレドパ等のアジリジン類；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、及びトリメチロロメラミンを含むメチラメラミン類。
【０１６６】
ｂ）植物アルカロイド：ビンカアルカロイド類（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含む）；タキソイド類（パクリタキセル、ドセタキセル）及びこれらの類縁体、メイタンシノイド類（ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、メイタンシン、及びアンサマイトシン）及びこれらの類縁体、クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン等。
【０１６７】
ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：エピポドフィリン類（９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（又はレチノール類）、テニポシド、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン（ＲＦＳ  ２０００）；マイトマイシン類（マイトマイシンＣ）及びその類縁体等。
【０１６８】
ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４−アミノプテロイン酸）、又は葉酸類似体を含むＤＨＦＲ阻害剤）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む）］；［ピリミジン類縁体：ウラシル類縁体：（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カペシタビン（ゼローダ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス）を含む）；シトシン類縁体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む）；プリン類縁体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンを含む）］；葉酸補充剤、フロリン酸｝等。
【０１６９】
ｅ）ホルモン療法剤：｛受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤を含む）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類似体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールを含む）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡを含む）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質を含む）］｝等。
【０１７０】
ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バフェチニブ（ＩＮＮＯ−４０６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ等。
【０１７１】
ｇ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤：オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、Ｅ７０１６（Ｅｉｓａｉ）、ＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ）、又は３−アミノベンズアミド等
【０１７２】
ｈ）抗生物質：エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ１、δ１、α１及びβ１、J. Med. Chem., 39(11)、2103-2117(1996), Angew Chem Intl. Ed. Engl. 33:183-186(1994)参照；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ−１０２７、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア等）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等
【０１７３】
ｉ）その他：ポリケチド（アセトゲニン類）、特にブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類（カルフィルゾミブ等）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ−９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン−７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤及びロバスタチン、ドーパミン作動性神経毒及び１−メチル−４−フェニルピリジンイオン、細胞周期阻害剤（スタウロスポリン等）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン等）、ブレオマイシン類（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン等）、アントラサイクリン類（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン等）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤又はベラパミル、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤又はタプシガルギン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３等）、ベリノスタット、ＰＣＩ−２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡ等）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンからなる群を含む）；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフォミシン；酢酸エリプチニウム、エトクルシド；硝酸ガリウム；ガシトシン；ヒドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサトロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン等）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬；核酸分解酵素等。
【０１７４】
（２）抗自己免疫疾患薬には、これらに限定されないが、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコステロイド（アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコルトダナゾール、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンからなる群を含む）、ＤＨＡＥ、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムスが含まれる。
【０１７５】
（３）抗感染症薬には、これらに限定されないが、以下を含む：ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン類（ネチマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン類（アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン類（フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン；ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、パニペネム；ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；ｈ）β−ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）；ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン類（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、��カンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン；ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）；ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン類（チゲサイクリンを含む）；ｕ）他のタイプの抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
【０１７６】
（４）抗ウイルス薬：ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、３’−フルオロ置換２’，３’−デオキシヌクレオシド類似体（３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）からなる群を含む）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、Ｌ−ヌクレオシド（β−Ｌ−チミジン及びβ−Ｌ−２’−デオキシシチジンからなる群を含む）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ−２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ−８４８）、トロマンタジン；ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、チプラナビル；ｈ）その他の抗ウイルス薬：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、シアノビリン−Ｎ、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシウレア、ＫＰ−１４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ；
【０１７７】
（５）本発明のビス連結体を介する共役に使用される薬物には、放射性同位体も含まれる。放射性同位体（放射性核種）の例として、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、又は２１３Ｂｉが挙げられる。放射性同位体標識抗体は、受容体標的画像化実験において非常に有用であり、又は例えば抗体−薬物共役体の発明（Wu et al（2005）Nature Biotechnology 23（9）：1137-1146）のように、直接に相対的標的治療に用いることができる、細胞結合分子、例えば抗体は、前記のように、本願の架橋連結体によって結合、キレート化又は他の複雑な放射性同位元素金属結合を形成して標識することができ、この標識技術は、Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs. (1991)に記載されている。複雑な金属錯体を生成できるキレート剤には、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、及びＴＥＴＡ（Macrocyclics, Dallas, Tex.）が含まれる。
【０１７８】
（６）上記の任意の薬物の、薬学的に許容される塩、酸、誘導体、水和物若しくは水和塩；又は結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー。
【０１７９】
別の実施形態において、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の薬物／細胞毒性分子は、細胞結合分子と標的細胞との相互作用の検出、監視、又は研究のために共役体を使用することができる発色団分子とすることができる。発色団分子は、ＵＶ光、蛍光光、ＩＲ光、近ＩＲ光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力を有する化合物である；発色団分子は、黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスを含み、該蛍光体は、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質；可視光伝達分子のクラス又はサブクラス；発光分子のクラス又はサブクラス；ルミネセンス分子のクラス又はサブクラス；ルシフェリン化合物のクラス又はサブクラスである。
【０１８０】
発色団分子は、これらに限定されないが、キサンテン誘導体（フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド）；シアニン誘導体（シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニン）；スクアレン誘導体及び環置換スクアライン（Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ、及びＳｑｕａｒｅ色素を含む）；ナフタレン誘導体（ダンシル及びプロダン誘導体）；クマリン誘導体；オキサジアゾール誘導体（ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及びベンゾオキサジアゾール）；アントラセン誘導体（ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、及びＣｙＴＲＡＫ  Ｏｒａｎｇｅを含むアントラキノン類）；ピレン誘導体（カスケードブルー等）；オキサジン誘導体（ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン１７０等）。アクリジン誘導体（プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー等）。アリールメチン誘導体（オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン）。テトラピロール誘導体（ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン）等の非タンパク質有機蛍光体から選択することができる。
【０１８１】
あるいは、発色団分子は、以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体から選択することができる：ＣＦ色素（Biotium）、ＤＲＡＱ及びＣｙＴＲＡＫプローブ（Bio-Status）、ＢＯＤＩＰＹ（Invitrogen）、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（Invitrogen）、ＤｙＬｉｇｈｔ  Ｆｌｕｏｒ（Thermo Scientific、Pierce）、Ａｔｔｏ及びＴｒａｎｃｙ（Sigma Aldrich）、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ（Interchim）、Ａｂｂｅｒｉｏｒ色素（Abberior）、ＤＹ及びＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ色素（Dyomics）、ＳｕｌｆｏＣｙ色素（Cyandye）、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ（AnaSpec）、Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ及びＳｑｕａｒｅ色素（SETA BioMedicals）、Ｑｕａｓａｒ及びＣａｌ  Ｆｌｏｕｒ色素（Biosearch Technologies）、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ色素（ＡＰＣ、ＲＰＥＰｅｒＣＰ、フィコビリソーム）（Columbia Biosciences）、ＡＰＣ、ＡＰＣＸＬ、ＲＰＥ、ＢＰＥ（Phyco-Biotech）。
【０１８２】
本発明の連結体と反応又は共役し得る、広く使用されている蛍光体化合物の例としては、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、アミノクマリン、ＡＰＣ−Ｃｙ７共役体、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ、カスケードブルー、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、フルオレセイン、ＦｌｕｏｒＸ、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミンＢ、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、ＮＢＤ、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｏｒａｎｇｅ、ＰＥ−Ｃｙ５共役体、ＰＥ−Ｃｙ７共役体、ＰｅｒＣＰ、Ｒ−フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒｅｄ６１３、Ｓｅｔａ−５５５−アジド、Ｓｅｔａ−５５５−ＤＢＣＯ、Ｓｅｔａ−５５５−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−５８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−６８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−７８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−ＡＰＣ−７８０、Ｓｅｔａ−ＰｅｒＣＰ−６８０、Ｓｅｔａ−Ｒ−ＰＥ−６７０、ＳｅＴａｕ３８０−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４０５−マレイミド、ＳｅＴａｕ４０５−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４２５−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ６４７−ＮＨＳ、テキサスレッド、ＴＲＩＴＣ、ＴｒｕＲｅｄ、Ｘ−ローダミンが挙げられる。
【０１８３】
核酸又はタンパク質の研究のために、本発明の連結体に連結されることができる蛍光体化合物は、以下の化合物又はそれらの誘導体から選択される：７−ＡＡＤ（７−アミノアクチノマイシンＤ、ＣＧ選択性）、アクリジンオレンジ、クロモマイシンＡ３、ＣｙＴＲＡＫオレンジ（Biostatus、赤色励起暗）、ＤＡＰＩ、ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、エチジウムブロマイド、ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２、ＬＤＳ７５１、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＳＹＴＯＸブルー、ＳＹＴＯＸグリーン、ＳＹＴＯＸオレンジ、チアゾールオレンジ、ＴＯ−ＰＲＯ：シアニン単量体、ＴＯＴＯ−１、ＴＯ−ＰＲＯ−１、ＴＯＴＯ−３、ＴＯ−ＰＲＯ−３、ＹＯｓｅｔａ−１、ＹＯＹＯ−１。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される：ＤＣＦＨ（２’７’ジクロロジヒドロ−フルオレセイン、酸化型）、ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３、酸化型、光が酸化を触媒する）、Ｆｌｕｏ−３（ＡＭエステル、ｐＨ＞６）、Ｆｌｕｏ−４（ＡＭエステル、ｐＨ７．２）、Ｉｎｄｏ−１（ＡＭエステル、低／高カルシウム（Ｃａ２＋））、及びＳＮＡＲＦ（ｐＨ６／９）。タンパク質／抗体の研究のために本発明の連結体に連結させることができる好ましい蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される：アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＡｍＣｙａｎ１（四量体、Clontech）、ＡｓＲｅｄ２（四量体、Clontech）、Ａｚａｍｉグリーン（単量体、MBL）、アズライト、Ｂ−フィコエリトリン（ＢＰＥ）、セルリアン、ＣｙＰｅｔ、ＤｓＲｅｄ単量体（Clontech）、ＤｓＲｅｄ２（「ＲＦＰ」、Clontech）、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ（弱二量体、Clontech）、エメラルド（弱二量体、Invitrogen）、ＥＹＦＰ（弱二量体、Clontech）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ａ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｃ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｌ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｆ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｗ変異体）、ＧＦＰｕｖ、ＨｃＲｅｄ１、Ｊ−Ｒｅｄ、カチューシャ、Ｋｕｓａｂｉｒａ  Ｏｒａｎｇｅ（単量体、MBL）、ｍＣＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＣｉｔｒｉｎｅ、Ｍｉｄｒｉｉｓｈｉ  Ｃｙａｎ（二量体、MBL）、ｍＫａｔｅ（ＴａｇＦＰ６３５、単量体、Evrogen）、ｍＫｅｉｍａ−Ｒｅｄ（単量体、MBL）、ｍＫＯ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍＰｌｕｍ、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＲＦＰ１（単量体、Ｔｓｉｅｎ  Ｌａｂ）、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＴＦＰ１、ｍＴｕｒｑｕｏｉｓｅ２、Ｐ３（フィコビリソーム複合体）、Ｐｅｒｉｄｉｎｉｎ  Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ（ＰｅｒＣＰ）、Ｒ−フィコエリトリン（ＲＰＥ）、Ｔ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ、ＴａｇＣＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＧＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＹＦＰ（二量体、Evrogen）、ｔｄＴｏｍａｔｏ（タンデム二量体）、トパーズ、ＴｕｒｂｏＦＰ６０２（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＧＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＹＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ビーナス、天然型ＧＦＰ、ＹＰｅｔ、Ｚｓグリーン１（四量体、Clontech）、Ｚｓイエロー１（四量体、Clontech）。
【０１８４】
架橋連結体を介した抗体−発色団分子の共役体の構造の一例として、以下のＡｃ０１、Ａｃ０２、Ａｃ０３、Ａｃ０４、Ａｃ０５、Ａｃ０６、及びＡｃ０７が挙げられる：
【０１８５】
【化３９】
2020516595.tif 000055
【０１８６】
式中、
【化４０】
2020516595.tif 000056
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；Ｒ１２及びＲ１２’は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ1−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２であり、ここで、ｐは０〜５０００であり、Ａａはアミノ酸であり；Ｒ１、ｍ１、ｎ、Ｌ１、及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０１８７】
別の実施形態では、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の薬物は、哺乳動物に投与した場合に細胞結合分子の半減期を延ばすために使用されるポリアルキレングリコールでもよい。ポリアルキレングリコールとしては、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいのはＰＥＧであり、そして更に特に好ましいのは一官能性活性化ヒドロキシＰＥＧ（例えば、ヒドロキシＰＥＧ−モノカルボン酸の反応性エステル、ヒドロキシＰＥＧ−モノアルデヒド、ヒドロキシＰＥＧ−モノアミン、ヒドロキシＰＥＧ−モノヒドラジド、ヒドロキシＰＥＧ−モノカルバゼート、ヒドロキシＰＥＧ−モノヨードアセトアミド、ヒドロキシＰＥＧ−モノマレイミド、ヒドロキシＰＥＧ−モノオルトピリジルジスルフィド、ヒドロキシＰＥＧ−モノオルトピリジルジスルフィド、ヒドロキシＰＥＧ−モノオキシム、ヒドロキシＰＥＧ−モノフェニルカーボネート、ヒドロキシルＰＥＧ−モノフェニルグリオキサール、ヒドロキシルＰＥＧ−モノチアゾリジン−２−チオン、ヒドロキシルＰＥＧ−モノチオエステル、ヒドロキシルＰＥＧ−モノチオール、ヒドロキシルＰＥＧ−モノトリアジン、及びヒドロキシルＰＥＧ−モノビニルスルホンを含む、単一の末端で活性化されたヒドロキシＰＥＧ類）である。
【０１８８】
そのような実施形態において、ポリアルキレングリコールは、約１０ダルトン〜約２００ｋＤａ、好ましくは約８８Ｄａ〜約４０ｋＤａの分子量を有する；２つの分岐はそれぞれ約８８Ｄａから約４０ｋＤａの分子量；及びをより好ましくは、２つの分岐はそれぞれ約８８Ｄａ〜約２０ｋＤａである。特定の一実施形態では、ポリアルキレングリコールはポリ（エチレン）グリコールであり、約１０ｋＤａ；約２０ｋＤａ、又は約４０ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１０ｋＤａ（直鎖又は分岐）、ＰＥＧ２０ｋＤａ（直鎖又は分岐）、又はＰＥＧ４０ｋＤａ（直鎖又は分岐）である。多数の米国特許、例えば米国特許5,428,128; 5,621,039; 5,622,986; 5,643,575; 5,728,560; 5,730,990; 5,738,846; 5,811,076; 5,824,701; 5,840,900; 5,880,131; 5,900,402; 5,902,588; 5,919,455; 5,951,974; 5,965,119; 5,965,566; 5,969,040; 5,981,709; 6,011,042; 6,042,822; 6,113,906; 6,127,355; 6,132,713; 6,177,087, 及び6,180,095が、直鎖状又は分岐状の「非抗原性」ＰＥＧポリマー及びそれらの誘導体又は共役体の調製を開示している。架橋連結体を介した抗体−ポリアルキレングリコールの共役体の構造は、以下のＰｇ０１、Ｐｇ０２、及びＰｇ０３が挙げられる： 
【０１８９】
【化４１】
2020516595.tif 000057
【０１９０】
式中、
【化４２】
2020516595.tif 000058
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；ｐは１〜５０００であり；Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。好ましくは、Ｒ１及びＲ３は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、又はＯＣ２Ｈ５である。
【０１９１】
更に別の実施態様において、本特許の架橋連結体を介して細胞結合分子と共役するのに好ましい細胞毒性剤は、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類（タキサン類）、ＣＣ−１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、アマトキシン（アマニチン類を含む）、インドルカルボキサミド、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、エリブリン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２−ＡＱ、６−ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ）並びにこれらの類縁体）、デュオカルマイシン類、ゲルダナマイシン類（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎｓ）又は他のＨＳＰ９０阻害剤、センタナマイシン、メソトレキサート類、チオテパ、ビンデシン類、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、ストレプトニグチン類（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｔｉｎ）、ＳＮ３８又は他のカンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）の類縁体又は代謝産物、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ−１５９６８２；並びにそれらの類縁体及び誘導体、薬学的に許容される塩、酸, 誘導体、水和物若しくは水和塩；又は結晶構造；又は上記薬剤の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマーである。
【０１９２】
本発明の共役体に好ましい化合物であるチューブリシン類は、本技術分野で周知であり、既知の方法に基づいて天然産物から抽出するか、既知の方法で合成することができる（例えば： Balasubramanian, R.; et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-240. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-4060. Pando, O.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7692-7695. Reddy, J. A.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-1525. Raghavan, B.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-1533. Patterson, A. W.; et al. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369. Pando, O.; et al. Org. Lett., 2009, 11 （24）, pp 5567-5569. Wipf, P.; et al.  Org. Lett., 2007, 9 （8）, 1605-1607. Friestad, G. K.; Org. Lett., 2004, 6, pp 3249-3252. Hillary M. Peltier, H. M.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-16019. Chandrasekhar, S.; et al. J. Org. Chem., 2009, 74, 9531-9534. Liu, Y.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-175. Friestad, G. K.; et al. Org. Lett., 2009, 11, 1095-1098. Kubicek, K.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2010. 49: p. 4809-12. Chai, Y.; et al., Chem Biol, 2010, 17: 296-309. Ullrich, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5. Sani, M.; et al. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 3526-9. Doｍｌing, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2006. 45, 7235-9. Patent applications: Zanda, M. ; et al, Can. Pat. Appl. CA 2710693 （2011）. Chai, Y.; et al. Eur. Pat. Appl. 2174947 （2010）, WO 2010034724. Leamon, C.; et al, WO 2010033733, WO 2009002993. Ellman, J.; et al, WO 2009134279; WO 2009012958, US appl. 20110263650, 20110021568,  Matschiner, G.; et al, WO 2009095447.Vlahov, I.; et al, WO 2009055562, WO 2008112873. Low, P.; et al, WO 2009026177. Richter, W., WO 2008138561. Kjems, J.; et al, WO 2008125116. Davis, M.; et al, WO 2008076333. Diener, J.; et al, U.S. Pat. Appl. 20070041901, WO 2006096754. Matschiner, G.; et al, WO 2006056464. Vaghefi, F.; et al, WO 2006033913. Doeｍｌing, A., Ger. Offen. DE 102004030227; WO 2004005327; WO 2004005326; WO2004005269. Stanton, M.; et al, U.S. Pat. Appl. Publ. 20040249130. Hoefle, G.; et al, Ger. Offen. DE 10254439 ; DE 10241152; DE 10008089. Leung, D.; et al, WO 2002077036. Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870; Wolfgang, R.; US 20120129779, Chen, H.,US appl. 20110027274.）。細胞結合分子と共役するためのチューブリシン類の好ましい構造は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５３５５４に記載されている。
【０１９３】
ビス連結体を介した抗体−チューブリシン類縁体の共役体の構造の一例として、以下のＴ０１、Ｔ０２、Ｔ０３、Ｔ０４、Ｔ０５、Ｔ０６、Ｔ０７、Ｔ０８、Ｔ０９、Ｔ１０、及びＴ１１が挙げられる：
【０１９４】
【化４３】
2020516595.tif 000059
2020516595.tif 000060
【０１９５】
式中、
【化４４】
2020516595.tif 000061
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ1−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１〜８個のアミノ酸であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；ｐは１〜５０００であり；好ましくはＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アミド、又はアミン；Ｃ２−Ｃ８のアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン；又は１〜８個のアミノ酸を含有するペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは１〜約５０００の整数であり；２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３〜８員環を形成することができ；Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、又はＸ１’Ｒ１’であり、ここでＸ１’は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンであり；Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６の直鎖又は分岐アルキルであり；Ｚ３は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ−グリコシド（グルコシド、ガラクシド��マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ−グリコシド、Ｓ−グリコシド、又はＣＨ２−グリコシドであり；Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；Ｌ１及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０１９６】
本願の細胞結合分子−薬剤共役体において好ましいカリケアマイシン類及び関連するエンジイン類抗生物質は、以下の文献に記載されている。Nicolaou, K. C. et al, Science 1992, 256, 1172-1178; Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1993, 90, 5881-5888）, U.S. Patent Nos. 4,970,198; 5,053,394; 5,108,912; 5,264,586; 5,384,412; 5,606,040; 5,712,374; 5,714,586; 5,739,116; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001; 5,877,296; 6,015,562; 6,124,310; 8,153,768。この架橋連結体を介した抗体−カリケアマイシン類縁体の共役体の構造の一例として、以下のＣ０１及びＣ０２が挙げられる。
【０１９７】
【化４５】
2020516595.tif 000062
【０１９８】
式中、
【化４６】
2020516595.tif 000063
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；ｐは１〜５０００であり；Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０１９９】
本発明で使用されることが好ましいメイタンシノール及びその類縁体を含むメイタンシノイド類は、以下の米国特許文献に記載されている。米国特許4,256,746, 4,361,650,  4,307,016, 4,294,757, 4,294,757, 4,371,533, 4,424,219, 4,331,598, 4,450,254, 4,364,866, 4,313,946, 4,315,929 4,362,663, 4,322,348, 4,371,533, 4,424,219, 5,208,020, 5,416,064, 5,208,020; 5,416,064; 6,333.410; 6,441,163; 6,716,821, 7,276,497, 7,301,019,  7,303,749, 7,368,565, 7,411,063, 7,851,432,及び8,163,888。本特許の連結体を介した抗体−メイタノシノイド類の共役体の構造の一例として、以下のＭｙ０１、Ｍｙ０２、Ｍｙ０３、Ｍｙ０４、Ｍｙ０５、及びＭｙ０６が挙げられる。
【０２００】
【化４７】
2020516595.tif 000064
2020516595.tif 000065
【０２０１】
式中、
【化４８】
2020516595.tif 000066
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；ｐは１〜５０００であり；Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０２０２】
共役させるのに好ましい、パクリタキセル（タキソール）を含む細胞毒性天然産物であるタキサン類及び半合成誘導体であるドセタキセル（タキソテール）、並びにそれらの類縁体は、以下の文献に記載されている。K C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 2409-2420, (1995); Ojima et al, J. Med. Chem. 39:3889-3896 (1996); 40:267-278 (1997); 45, 5620-5623 (2002); Ojima et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96:4256-4261 (1999; Kim et al., Bull. Korean Chem. Soc., 20, 1389-1390 (1999); Miller, et al. J. Med. Chem., 47, 4802-4805(2004); 米国特許番号 5,475,011 5,728,849, 5,811,452; 6,340,701; 6,372,738; 6,391,913, 6.436,931; 6,589,979; 6,596,757; 6,706,708; 7,008,942; 7,186,851; 7,217,819; 7,276,499; 7,598,290; 及び7,667,054。
【０２０３】
本特許の連結体を介した抗体−タキサン類の共役体の構造の一例として、以下のＴｘ０１、Ｔｘ０２、及びＴｘ０３が挙げられる。
【０２０４】
【化４９】
2020516595.tif 000067
【０２０５】
式中、
【化５０】
2020516595.tif 000068
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０２０６】
ＣＣ−１０６５類縁体及びデュオカルマイシン（Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類縁体もまた、本特許のビス架橋連結を含む共役に使用するのに好ましい。ＣＣ−１０６５類縁体及びデュオカルマイシ類縁体の例、並びにそれらの合成は、以下の文献に記載されている：例えば、Warpehoski, et al, J. Med. Chem. 31:590-603 (1988), D. Boger et al., J. Org. Chem; 66; 6654-6661, 2001; 米国特許番号: 4169888, 4391904, 4671958, 4816567, 4912227, 4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468, 5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186,  5223409, 5225539, 5288514, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 5530101, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 5661016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429, 5773001, 5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296, 5877397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181, 6103236, 6114598,  6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 6180370, 6194612, 6214345, 6262271,  6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 6512101, 6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618,  6593081, 6630579, 6,756,397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,316, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7,329,760, 7,388,026, 7,655,660, 7,655,661, 7,906,545, と8,012,978。本特許の連結体を介した抗体−ＣＣ−１０６５類縁体の共役体の構造の一例として、以下のＣＣ０１、ＣＣ０２、ＣＣ０３、及びＣＣ０４が挙げられる。
【０２０７】
【化５１】
2020516595.tif 000069
【０２０８】
式中、ｍＡｂは抗体であり；Ｚ３は、Ｈ、ＰＯ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＳＯ３Ｍ１、ＣＨ２ＰＯ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＣＨ３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１、又はグリコシドであり；
【化５２】
2020516595.tif 000070
は、単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；ｍＡｂは抗体、、好ましくはモノクローナル抗体であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０２０９】
ダウノルビシン／ドキソルビシン類縁体もまた、本特許のビス連結を有する共役に好ましい。その好ましい構造及び合成方法は、以下に例示されている：Hurwitz, E., et al., Cancer Res. 35, 1175-81(1975). Yang, H. M., そして Reisfeld, R. A., Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 1189-93(1988);  Pietersz, C. A., E., et al., E., et al.," Cancer Res. 48, 926-311(1988); Trouet, et al.、79, 626-29(1982); Z. Brich et al., J. Controlled Release, 19, 245-58(1992); Chen et al.,  Syn. Comm., 33, 2377-90, 2003; King et al., Bioconj. Chem., 10, 279-88, 1999; King et al., J. Med. Chem., 45, 4336-43, 2002; Kratz et al., J Med Chem. 45, 5523-33, 2002; Kratz et al., Biol Pharm Bull. Jan. 21, 56-61, 1998; Lau et al., Bioorg. Med. Chem. 3, 1305-12, 1995; Scott et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.  6, 1491-6, 1996; Watanabe et al., Tokai J. Experimental Clin. Med. 15, 327-34, 1990; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 15656-7, 2004; WO 01/38318; 米国特許5,106,951; 5,122,368; 5,146,064; 5,177,016; 5,208,323; 5,824,805; 6,146,658; 6,214,345; 7569358; 7,803,903; 8,084,586; 8,053,205。本特許の連結体を介した抗体−ＣＣ−１０６５類縁体の共役体の構造の一例として、以下のＤａ０１、Ｄａ０２、Ｄａ０３、Ｄａ０４、Ｄａ０５、Ｄａ０６、Ｄａ０７、及びＤａ０８が挙げられる。
【０２１０】
【化５３】
2020516595.tif 000071
2020516595.tif 000072
【０２１１】
式中、
【化５４】
2020516595.tif 000073
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２−ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここでＡａは１〜８個のアミノ酸であり；ｐは１〜５０００であり；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０２１２】
オーリスタチン類（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）及びドラスタチン類（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎｓ）は、本特許のビス連結体を介した共役に好ましい。オーリスタチン類（例えば、オーリスタチンＥ（ＡＥ）、オーリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、オーリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＦ）、オーリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、及びＭＭＡＥのフェニルアラニン変異体）は、ドラスタチン類の合成類縁体であり、以下の文献に記載されている；Int. J. Oncol. 15:367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 8, pp. 921-932 (2004); 米国特許出願11134826, 20060074008, 2006022925. 米国特許番号4414205, 4753894, 4764368, 4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923, 5169774,5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197, 5635483, 5654399, 5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 5780588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 6054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221, 6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097840, 7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 7745394, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567, 7851437, 7994135。本特許の連結体を介した抗体−オーリスタチン類の共役体の構造の一例として、以下のＡｕ０１、Ａｕ０２、Ａｕ０３、Ａｕ０４、Ａｕ０５、Ａｕ０６、Ａｕ０７、Ａｕ０８、Ａｕ０９、Ａｕ１０、Ａｕ１１、Ａｕ１２、及びＡｕ１３が挙げられる。
【０２１３】
【化５５】
2020516595.tif 000074
2020516595.tif 000075
【０２１４】
式中、
【化５６】
2020516595.tif 000076
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；
Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；
Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ1−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２−ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１〜８個のアミノ酸であり；ｐは１−５０００であり；
ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；
ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；
ｐは１−５０００であり；
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、アミド、アミン、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン；又は１〜８個のアミノ酸を含有するペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは１〜約５０００の整数である。
２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３〜８員環を形成することができ；
Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、又はＸ１’Ｒ１’であり、ここでＸ１’は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンであり；
Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６の直鎖又は分岐アルキルであり；
Ｚ３’は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ−グリコシド（グルコシド、ガラクシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ−グリコシド、Ｓ−グリコシド、又はＣＨ２−グリコシドであり；Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；
Ｌ１及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０２１５】
本発明の細胞毒性剤として好ましいベンゾジアゼピン二量体類（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又は（トマイマイシン）、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾジアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）は、従来技術で例示されている：米国特許番号 8,163,736; 8,153,627; 8,034,808; 7,834,005; 7,741,319; 7,704,924; 7,691,848; 7,678,787; 7,612,062; 7,608,615; 7,557,099; 7,528,128; 7,528,126; 7,511,032; 7,429,658; 7,407,951; 7,326,700; 7,312,210; 7,265,105; 7,202,239; 7,189,710; 7,173,026; 7,109,193; 7,067,511; 7,064,120; 7,056,913; 7,049,311; 7,022,699; 7,015,215; 6,979,684; 6,951,853; 6,884,799; 6,800,622; 6,747,144; 6,660,856; 6,608,192; 6,562,806; 6,977,254; 6,951,853; 6,909,006; 6,344,451; 5,880,122; 4,935,362; 4,764,616; 4,761,412; 4,723,007; 4,723,003; 4,683,230; 4,663,453; 4,508,647; 4,464,467; 4,427,587; 4,000,304; 米国特許出願20100203007, 20100316656, 20030195196。架橋連結体を介した抗体−ベンゾジアゼピン二量体類の共役体の構造の一例は、以下のＰＢ０１、ＰＢ０２、ＰＢ０３、ＰＢ０４、ＰＢ０５、ＰＢ０６、ＰＢ０７、ＰＢ０８、ＰＢ０９、ＰＢ１０、ＰＢ１１、ＰＢ１２、ＰＢ１３、ＰＢ１４、ＰＢ１５、ＰＢ１６、ＰＢ１７、ＰＢ１８、ＰＢ１９、ＰＢ２０、ＰＢ２１、及び、ＰＢ２２が挙げられる。
【０２１６】
【化５７】
2020516595.tif 000077
2020516595.tif 000078
2020516595.tif 000079
2020516595.tif 000080
【０２１７】
式中、
【化５８】
2020516595.tif 000081
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかであり；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及びＺ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；＝Ｏ；＝Ｓ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル（ＣＯＯＲ５又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５）、エーテル（ＯＲ５）、アミド（ＣＯＮＲ５）、カルバメート（ＯＣＯＮＲ５）、アミン（ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’）、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５）；又は１〜８個の天然又は非天然アミノ酸を含有するペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは１〜約５０００の整数である。２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、Ｒ１’Ｒ２’、Ｒ２’Ｒ３’、又はＲ１’Ｒ３’は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３〜８員環を形成することができ；Ｘ２及びＹ２は独立して、Ｎ、ＣＨ２、又はＣＲ５であり、ここでＲ５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ＯＺ３、ＳＺ３、又はＣ１−Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンであり；Ｚ３はＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、又はＯ−グリコシド（グルコシド、ガラクシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ−グリコシド、Ｓ−グリコシド、又はＣＨ２−グリコシドであり；Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。
【０２１８】
いくつかの有毒キノコ属、最も顕著にはアマニタ・ファロイデス（Ａｍａｎｉｔａ  ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ）及びいくつかの他のキノコ種に見いだされた少なくとも１０の毒性化合物のサブグループであるアマトキシンもまた、本特許の共役に好ましい。α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマヌリン、アマヌリン酸、アマニナミド、アマニン、及びプロアマヌリンと命名された１０種のアマトキシン類は、硬質二環式ペプチドであり、３５アミノ酸プロタンパク質として合成され、そこから、最後の８アミノ酸がプロリルオリゴペプチダーゼにより切断される（Litten, W. 1975 Scientific American232 (3): 90-101;H. E. Hallen, et al  2007 Proc. Nat. Aca. Sci. USA 104, 19097-101; . K. Baumann, et al, 1993 Biochemistry 32 (15): 4043-50;  Karlson-Stiber C, Persson H. 2003, Toxicon 42 (4): 339-49;  Horgen, P.  A. et al. 1978 Arch. Microbio. 118 (3): 317-9）。アマトキシン類は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ  ＩＩ）の強力で選択的な阻害剤であり、遺伝子転写及びタンパク質生合成を停止することによって細胞を殺す（Brodner, O. G. and Wieland, T. 1976 Biochemistry,15(16): 3480-4; Fiume, L., Curr Probl Clin Biochem, 1977, 7:  23-8; Karlson-Stiber C, Persson H. 2003, Toxicon 42(4): 339-49; Chafin, D. R. , Guo, H. & Price, D. H. 1995 J. Biol. Chem. 270 (32): 19114-19; Wieland (1983) Int. J. Pept. Protein Res. 22(3): 257-76.）。アマトキシン類は、収集したアマニタ  ファロイデス（Ａｍａｎｉｔａ  ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ）キノコから（Yocum, R. R. 1978 Biochemistry 17(18): 3786-9; Zhang, P. et al, 2005, FEMS Microbiol. Lett. 252(2), 223-8）、又は担子菌を用いた発酵から（Muraoka, S. and Shinozawa T., 2000 J. Biosci. Bioeng. 89(1): 73-6）、又はＡ．ｆｉｓｓａを用いた発酵から（Guo, X. W., et al, 2006 Wei Sheng Wu Xue Bao 46(3): 373-8）、又はＧａｌｅｒｉｎａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ若しくはＧａｌｅｒｉｎａ  ｈｅｌｖｏｌｉｃｅｐｓの培養から（WO/1990/009799, JP11137291）製造することができる。しかし、これらの単離及び発酵からの収率は非常に低かった（培養液中５ｍｇ／Ｌ未満）。過去３０年間に、いくつかのアマトキシン類及びその類似体の半化学的又は合成による製造が報告されており（W. E. Savige, A. Fontana, Chem. Commun. 1976, 600-1; Zanotti, G., et al, Int J Pept Protein Res, 1981. 18(2): 162-8; Wieland, T., et al, Eur. J. Biochem. 1981, 117, 161-4; P. A. Bartlett, et al,  Tetrahedron Lett. 1982, 23, 619-22; Zanotti, G., et al., Biochim Biophys Acta, 1986. 870(3): 454-62; Zanotti, G.,  et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1987, 30, 323-9; Zanotti, G.,  et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1987, 30, 450-9; Zanotti, G., et al., Int J Pept Protein Res, 1988. 32(1): 9-20;  G. Zanotti, T. et al, Int. J. Peptide Protein Res. 1989, 34, 222-8; Zanotti, G., et al., Int J Pept Protein Res, 1990. 35(3): 263-70; Mullersman, J. E. and J. F. Preston, 3rd, Int J Pept Protein Res, 1991. 37(6): 544-51; Mullersman, J.E., et al, Int J Pept Protein Res, 1991. 38(5): 409-16; Zanotti, G., et al, Int J Pept Protein Res, 1992. 40(6): 551-8;  Schmitt, W. et al, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4380-7; Anderson, M.O., et al,  J. Org. Chem., 2005, 70(12): 4578-84; J. P. May, et al,  J. Org. Chem. 2005, 70, 8424-30; F. Brueckner, P. Cramer, Nat. Struct. Mol. Biol. 2008, 15, 811-8; J. P. May, D. M. Perrin, Chem. Eur. J. 2008, 14, 3404-9; J. P. May, et al, Chem. Eur. J. 2008, 14, 3410-17; Q. Wang, et al, Eur. J. Org. Chem. 2002, 834-9; May, J. P. and D. M. Perrin, Biopolymers, 2007. 88(5): 714-24; May, J. P., et al., Chemistry, 2008. 14(11): 3410-7; S. De Lamo Marin, et al, Eur. J. Org. Chem. 2010, 3985-9; Pousse, G., et al., Org Lett, 2010. 12(16): 3582-5; Luo, H., et al., Chem Biol, 2014. 21(12): 1610-7; Zhao, L., et al., Chembiochem, 2015. 16(10): 1420-5）、これらの調製のほとんどは部分合成によるものであった。それらの極めて強力で及び独特の細胞傷害性メカニズムから、アマトキシン類は共役体のペイロードとして使用されている（Fiume, L., Lancet, 1969. 2 (7625): 853-4; Barbanti-Brodano, G. and L. Fiume, Nat New Biol, 1973. 243(130): 281-3; Bonetti, E., M. et al, Arch Toxicol, 1976. 35(1): p. 69-73; Davis, M. T., Preston, J. F.  Science 1981, 213, 1385-1388; Preston, J.F., et al, Arch Biochem Biophys, 1981. 209(1): 63-71; H. Faulstich, et al, Biochemistry 1981, 20, 6498-504; Barak, L.S., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1981. 78(5): 3034-8; Faulstich, H. and L. Fiume, Methods Enzymol, 1985. 112: 225-37; Zhelev, Z., A. et al, Toxicon, 1987. 25(9): 981-7; Khalacheva, K., et al, Eksp Med Morfol, 1990. 29(3): 26-30; U. Bermbach, H. Faulstich, Biochemistry 1990, 29, 6839-45; Mullersman, J. E.  and J. F. Preston, Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 37, 544-51; Mullersman, J.E. and J.F. Preston, Biochem Cell Biol, 1991. 69(7): 418-27; J. Anderl, H. Echner, H. Faulstich, Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 2072-84; Moldenhauer, G., et al, J. Natl. Cancer Inst. 2012, 104, 622-34; A. Moshnikova, et al; Biochemistry 2013, 52, 1171-8; Zhao, L., et al., Chembiochem, 2015. 16(10): 1420-5; Zhou, B., et al., Biosens Bioelectron, 2015. 68: 189-96; WO2014/043403, US20150218220, EP 1661584）。我々はしばらくの間、アマトキシンの共役体に取り組んできた。架橋連結体を介した抗体−アマトキシンの共役体の構造の一例は、好ましくは以下のＡｍ０１、Ａｍ０２、Ａｍ０３、及びＡｍ０４が挙げられる。
【０２１９】
【化５９】
2020516595.tif 000082
【０２２０】
式中、
【化６０】
2020516595.tif 000083
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は任意に不存在とすることができ；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、又は不存在であり；Ｙ２は、Ｏ、Ｏ２、ＮＲ１、ＮＨであるか、又は不存在であり；Ｒ１０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ１）、（ＮＲ１）Ｃ（Ｏ）（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は不存在であり；Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ｒ１−ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ−Ｒ１−ＮＨＰＯ３Ｈ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここでＡａは１〜８個のアミノ酸であり；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０であり；ｐは１〜５０００であり；Ｒ１、Ｌ１、及びＬ２は、式（Ｉ）と同じ定義であり；Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｚ１、及びＺ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
【０２２１】
更に別の実施形態では、免疫毒素は、本願の連結体を介して細胞結合分子に共役させることができる。本明細書における免疫毒素は、通常、ジフテリア毒素（ＤＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、トリコサンチン（ＴＣＳ）、ダイアンチン、シュードモナス外毒素Ａ（ＥＴＡ’）、赤血球毒素、ジフテリア毒素、ＡＢ毒素、ＩＩＩ型外毒素等の細菌又は植物タンパク質に由来する細胞傷害性タンパク質である高分子薬物である。それはまた、活性化のためにタンパク質分解処理を必要とする非常に有毒な細菌の孔形成プロトキシンであり得る。このプロトキシンの例として、プロアエロリシン及びその遺伝的に修飾された形態、並びにトプサリシン（Ｔｏｐｓａｌｙｓｉｎ）が挙げられる。トプサリシンは、前立腺の酵素によって選択的に活性化されるように設計された修飾組み換えタンパク質で、隣接する組織及び神経を損傷することなく、局所的な細胞死及び組織破壊を引き起こす。
【０２２２】
更に別の実施形態では、細胞結合リガンド又は細胞受容体アゴニストは、本願のビス連結体を介して細胞結合分子に共役させることができる。これらの共役された細胞結合リガンド又は受容体、特に抗体−受容体共役体は、共役体を悪性細胞に送達するための標的コンダクター／ディレクターとして働くだけでなく、所望の免疫反応を調節又は共刺激するため、又はシグナル伝達経路を変更するため使用され得る。
【０２２３】
免疫療法において、細胞結合リガンド又は受容体アゴニストは、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）Ｔ細胞、又はＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞、又はＢ細胞受容体（ＢＣＲ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、若しくは細胞傷害性細胞の抗体と共役するのが好ましい。そのような抗体は、好ましくは抗ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６（ＦｃγＲＩＩＩ）、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５７ｂｒｉｇｈｔ、ＴＮＦβ、Ｆａｓリガンド、ＭＨＣクラスＩ分子（ＨＡＬ−Ａ，Ｂ，Ｃ）、又はＮＫＲ−Ｐ１である。細胞結合リガンド又は受容体は、限定されるものではないが、葉酸誘導体（葉酸受容体、卵巣癌及び他の悪性腫瘍で過剰発現するタンパク質への結合）（Low, P. S. et al 2008, Acc. Chem. Res. 41, 120-129）；グルタミン酸尿素誘導体（前立腺特異的膜抗原、前立腺癌細胞の表面マーカーへの結合）（Hillier, S. M.et al, 2009, Cancer Res. 69, 6932-6940）；ソマトスタチン（成長ホルモン阻害ホルモン（ＧＨＩＨ）、ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）、又はソマトトロピン放出抑制ホルモンとしても知られている）並びにそれらの誘導体、例えばオクトレオチド（サンドスタチン）及びランレオチド（ソマツリン）（特に神経内分泌腫瘍、ＧＨ産生下垂体腺腫、傍神経節腫瘍、機能不全下垂体腺腫、褐色細胞腫）（Ginj, M., et al, 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 16436-16441）；一般に、ソマトスタチン及びその受容体サブタイプ（ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４、及びｓｓｔ５）は、神経内分泌腫瘍等の多くの種類の腫瘍、特にＧＨ分泌型下垂体腺腫（Reubi J. C., Landolt, A. M. 1984 J. Clin. Endocrinol Metab 59: 1148-51; Reubi J. C., Landolt A. M. 1987  J Clin Endocrinol Metab 65: 65-73; Moyse E, et al, J Clin Endocrinol Metab 61: 98-103）及び胃腸膵腫瘍（Reubi J. C., et al, 1987  J Clin Endocrinol Metab 65: 1127-34; Reubi, J. C, et al,  1990 Cancer Res 50: 5969-77）、褐色細胞腫（Epel-baum J, et al 1995 J Clin Endocrinol Metab 80:1837-44; Reubi J. C., et al, 1992 J Clin Endocrinol Metab 74: 1082-9）、神経芽細胞腫（Prevost G, 1996 Neuroendocrinology 63:188-197; Moertel, C. L, et al 1994 Am J Clin Path 102:752-756）、甲状腺髄様がん（Reubi, J. C, et al 1991 Lab Invest 64:567-573）、小細胞肺がん（Sagman U, et al, 1990 Cancer 66:2129-2133）、髄膜腫、髄芽腫、神経膠腫等の脳腫瘍を含む非神経内分泌腫瘍（Reubi J. C., et al 1986 J Clin Endocrinol Metab 63: 433-8; Reubi J. C., et al 1987 Cancer Res 47: 5758-64; Fruhwald, M. C, et al 1999 Pediatr Res 45: 697-708）、乳がん（Reubi J. C., et al 1990  Int J Cancer 46: 416-20; Srkalovic G, et al 1990 J Clin Endocrinol Metab 70: 661-669）、リンパ腫（Reubi J. C., et al 1992, Int J Cancer50: 895-900）、腎細胞がん（Reubi J. C., et al 1992, Cancer Res 52: 6074-6078）、間葉系腫瘍（Reubi J. C., et al 1996 Cancer Res 56: 1922-31）、前立腺（Reubi J. C., et al 1995, J. Clin. Endocrinol Metab 80: 2806-14; et al 1989, Prostate 14:191-208; Halmos G, et al J. Clin. Endocrinol Metab 85: 2564-71）、卵巣 （Halmos, G, et al, 2000 J Clin Endocrinol Metab 85: 3509-12; Reubi J. C., et al 1991 Am J Pathol 138:1267-72）、胃（Reubi J. C., et al 1999, Int J Cancer 81: 376-86; Miller, G. V, 1992 Br J Cancer 66: 391-95）、肝細胞性（Kouroumalis E, et al 1998 Gut 42: 442-7; Reubi J. C., et al 1999 Gut 45: 66-774）、及び上咽頭癌（Loh K. S, et al, 2002 Virchows Arch 441: 444-8）に見られる；炭酸脱水酵素ＩＸ（低酸素症及び腎細胞癌のマーカー）に特異的な特定の芳香族スルホンアミド（Neri, D., et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 767-777）；褐色細胞腫及び傍神経節腫瘍のための下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；肺、胃、結腸、直腸、乳房、前立腺、膵管、肝臓、膀胱、及び上皮性の癌に対する血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）及びそれらの受容体サブタイプ（ＶＰＡＣ１、ＶＣＡＰ２）；様々な腫瘍に対するαメラニン細胞刺激ホルモン（α−MSH）受容体；小細胞肺癌、髄様甲状腺癌、星状細胞腫、インスリノーマ，及び卵巣癌に対するコレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリン受容体及びそれらの受容体サブタイプ（ＣＣＫ１（以前のＣＣＫ−Ａ）及びＣＣＫ２；腎臓細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、及び前立腺癌、並びに神経芽腫（及び神経芽細胞腫（神経芽細胞腫）のためのボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-H is-Leu-Met-NH2)／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）及びその受容体サブタイプ（ＢＢ１、ＧＲＰ受容体サブタイプ（ＢＢ２）、ＢＢ３、及びＢＢ４）（Ohlsson, B., et al, 1999, Scand. J. Gastroenterology 34 (12): 1224-9; Weber,  H. C., 2009, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 16(1): 66-71, Gonzalez N, et al, 2008, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 15(1), 58-64）；小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、及び結腸癌のためのニューロテンシン（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；グリア腫瘍のサブスタンスＰ及びその受容体サブタイプ（グリア腫瘍に対するＮＫ１受容体等、Hennig I. M., et al 1995 Int. J. Cancer 61, 786-792）；乳癌のためのニューロペプチドＹ及びその受容体サブタイプ（Ｙ１−Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、腫瘍表面上の受容体（インテグリン）を認識する二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（例えば、ｃＲＧＤｆＶ）（Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol (Camb). 2(7-8): 326-337; Chen K, Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger E, et al, Anti-Cancer Agents Med Chem. 7 (5): 552-558; Kerr, J. S. et al, Anticancer Research, 19(2A), 959-968; Thumshirn, G, et al, 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717- 2725）、並びにＴＡＡＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２受容体）及びＦ３ペプチド（細胞表面発現ヌクレオリン受容体に結合する３１アミノ酸ペプチド）（Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139-5143, Temminga, K., 2005, Drug Resistance Updates,  8, 381-402; P. Laakkonen and K. Vuorinen, 2010 Integrative Biol, 2(7-8), 326-337; M. A. Burg, 1999 Cancer Res., 59(12), 2869-2874;  K. Porkka, et al 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99(11), 7444-9）を含むホーミングペプチド；細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）（Nakase I, et al, 2012, J. Control Release. 159(2),181-188）；ペプチドホルモン、例えば、テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の標的化によって作用する黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレ��ックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-isopropylLys-Pro-DAla-NH2）、セトロレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2）、デガレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-4-aminoPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-aminoPhe(カルバモイル)-Leu-isopropylLys-Pro-D-Ala-NH2）、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-ジエチル)-homoArg-Leu-(N9, N10-ジエチル)-homoArg-Pro-D-Ala-NH2）（Thundimadathil, J., J. Amino Acids, 2012, 967347, doi:10.1155/2012/ 967347; Boccon-Gibod, L.; et al, 2011, Therapeutic Advances in Urology 3 (3): 127-140; Debruyne, F., 2006, Future Oncology, 2(6), 677-696; Schally A. V; Nagy, A. 1999 Eur J Endocrinol 141:1-14; Koppan M, et al 1999 Prostate 38:151-158）；並びに例えば、小分子（イミキモド、グアニジンおよびアデノシン類縁体）から、リポ多糖（ＬＰＳ）、核酸（ＣｐＧ  ＤＮＡ、ポリＩ；Ｃ）及びリポペプチド（Ｐａｍ３ＣＳＫ４）（Kasturi, S. P., et al, 2011, Nature 470, 543-547;  Lane, T., 2001, J. R. Soc. Med. 94, 316; Hotz, C., and Bourquin, C., 2012, Oncoimmunology 1, 227-228; Dudek, A. Z., et al, 2007,  Clin. Cancer Res. 13, 7119-7125）のような巨大で複雑な生体高分子に至るまで認識する、トール様受容体 (ＴＬＲｓ)、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄ様受容体（ＮＬＲｓ）（Fukata, M., et al, 2009, Semin. Immunol. 21, 242-253; Maisonneuve, C., et al,  2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1-6; Botos, I., et al, 2011, Structure 19, 447-459; Means, T. K., et al, 2000, Life Sci. 68, 241-258) 等のパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）。破骨細胞と腎臓における影響により、広くカルシウムレベルの調節に関与する、３２アミノ酸神経ペプチドであるカルシトニン受容体（Zaidi M, et al, 1990 Crit Rev Clin Lab Sci 28, 109-174; Gorn, A. H., et al 1995 J Clin Invest 95:2680-91）；種々の細胞、特に破骨細胞、内皮細胞、及び腫瘍細胞の表面に発現し、血管新生において一般的に重要な役割を果たしているインテグリン受容体及びその受容体サブタイプ（例えばαＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、α６β４、α７β１、αＬβ２、αＩＩｂβ３）（Ruoslahti, E. et al, 1994 Cell 77, 477-8;  Albelda, S. M. et al, 1990 Cancer Res., 50, 6757-64）。インテグリン受容体と高い結合親和性を示した、短ペプチド及びＧＲＧＤＳＰＫ、並びにシクロ（ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）等の環状ＲＧＤペンタペプチド及びその誘導体［シクロ（−Ｎ（Ｍｅ）Ｒ−ＧＤｆＶ）、シクロ（Ｒ−Ｓａｒ−ＤｆＶ）、シクロ−（ＲＧ−Ｎ（Ｍｅ）Ｄ−ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤ−Ｎ（Ｍｅ）ｆ−Ｖ）、シクロ（ＲＧＤｆ−Ｎ（Ｍｅ）Ｖ−）（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）］（Dechantsreiter, M. A. et al, 1999 J. Med. Chem. 42, 3033-40, Goodman, S. L., et al, 2002 J. Med. Chem. 45, 1045-51）。
【０２２４】
細胞結合リガンド又は細胞受容体アゴニストは、Ｉｇベース及び非Ｉｇベースのタンパク質足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）分子であり得る。Ｉｇベースの足場は、限定されないが、ナノボディ（ＶＨＨ（ラクダ（ｃａｍｅｌｉｄ）Ｉｇ）の誘導体）（Muyldermans S., 2013 Annu Rev Biochem. 82, 775-797）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの誘導体）（Holt, L. J, et al, 2003, Trends Biotechnol. 21, 484-490）；二重特異性Ｔ細胞誘導（BiTE、二重特異性二量体）（Baeuerle, P. A, et al, 2009, Curr. Opin. Mol. Ther. 11, 22-30）；二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ、二重特異性二量体）（Moore P. A. P, et al. 2011, Blood 117(17), 4542-4551）；四価タンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ、二重特異性二量体）（Cochlovius, B, et al. 2000, Cancer Res. 60(16):4336-4341）から選択することができる。非Ｉｇ足場は、限定されるものではないが、アンチカリン（リポカリン類の誘導体）（Skerra A. 2008, FEBS J., 275(11): 2677-2683; Beste G, et al, 1999 Proc. Nat. Acad. USA. 96(5):1898-1903; Skerra, A. 2000 Biochim Biophys Acta, 1482(1-2):337-350; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18(4):295-304; Skerra, A. 2008, FEBS J. 275(11):2677-2683）；アドネクチン類（第１０ＦＮ３（フィブロネクチン））（Koide,  A, et al, 1998 J. Mol. Biol., 284(4):1141-1151; Batori V, 2002, Protein Eng. 15(12): 1015-1020; Tolcher,  A. W, 2011, Clin.  Cancer Res. 17(2):363-371; Hackel, B. J, 2010, Protein Eng. Des. Sel. 23(4):211-219）；設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）（アンクリンリピート（ＡＲ）タンパク質の誘導体）（Boersma, Y.L, et al, 2011 Curr Opin Biotechnol. 22(6): 849-857），例えばＤＡＲＰｉｎＣ９，ＤＡＲＰｉｎＥｃ４，及びＤＡＲＰｉｎＥ６９＿ＬＺ３＿Ｅ０１（Winkler J, et al, 2009 Mol Cancer Ther. 8(9), 2674-2683; Patricia M-K. M., et al, Clin Cancer Res. 2011;17(1):100-110; Boersma Y. L, et al, 2011 J. Biol.  Chem. 286(48),41273-41285）；アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）（ドメインＡ／低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体）（Boersma Y. L, 2011 J. Biol. Chem. 286(48): 41273-41285; Silverman J, et al, 2005 Nat. Biotechnol., 23(12):1556-1561）から選択することができる。
【０２２５】
本願のビス連結体を介した、抗体と、細胞結合リガンド、細胞受容体アゴニスト、又は薬物との共役体の構造の例を以下に示す：ＬＢ０１（葉酸共役体）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０３（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０５（ソマトスタチン共役体）、ＬＢ０６（ソマトスタチン共役体）、ＬＢ０７（オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体）、ＬＢ０８（ランレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体）、ＬＢ０９（バプレオチド（Ｓａｎｖａｒ）、ソマトスタチン類縁体共役体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド共役体）、ＬＢ１１（ＣＡＩＸリガンド共役体）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ共役体）、ＬＢ１３（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ共役体）、ＬＢ１４（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド共役体）、ＬＢ１５（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス共役体）、ＬＢ１６（コバラミン、ＶＢ１２類縁体共役体）、ＬＢ１７（コバラミン、ＶＢ１２類縁体共役体）、ＬＢ１８（αｖβ３インテグリン受容体、環状ＲＧＤペンタペプチド共役体）、ＬＢ１９（ＶＥＧＦ受容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド共役体）、ＬＢ２０（ニューロメジンＢ共役体）、ＬＢ２１（Ｇタンパク質共役受容体のためのボンベシン共役体）、ＬＢ２２（Ｔｏｌｌ様受容体のためのＴＬＲ２共役体）、ＬＢ２３（アンドロゲン受容体のための）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体のためのシレンジタイド／シクロ（−ＲＧＤｆＶ）−）共役体）、ＬＢ２３（フルドロコルチゾン共役体）、ＬＢ２５（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２６（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２７（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２８（フルドロコルチゾン共役体)、ＬＢ２９（デキサメタゾン共役体）、ＬＢ３０（フルチカゾンプロピオン共役体）、ＬＢ３１（ベクロメタゾンジプロピオン共役体）、ＬＢ３２（トリアムシノロンアセトニド共役体）、ＬＢ3３３（プレドニゾン共役体）、ＬＢ３４（プレドニゾロン共役体）、ＬＢ３５（メチルプレドニゾロン共役体）、ＬＢ３６（ベタメタゾン共役体）、ＬＢ３７（イリノテカン類縁体共役体）、ＬＢ３８（クリゾチニブ類縁体共役体）、ＬＢ３９（ボルテゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４０（カルフィルゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４１（カルフィルゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４２（ルプロリド類縁体共役体）、ＬＢ43（トリプトレリン類縁体共役体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン共役体）、ＬＢ４５（リラグルチド類縁体共役体）、ＬＢ４６（セマグルチド類縁体共役体）、ＬＢ４７（レタパミュリン類縁体共役体）、ＬＢ４８（インディブリン類縁体共役体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類縁体共役体）、ＬＢ５０（リキシセナチド類縁体共役体）、ＬＢ５１（オシメルチニブ類縁体共役体）、ＬＢ５２（ニュークレオシド類縁体共役体）、ＬＢ５３（エルロチニブ類縁体共役体）、及びＬＢ５４（ラパチニブ類縁体共役体）。
【０２２６】
【化６１】
2020516595.tif 000084
2020516595.tif 000085
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【０２２７】
式中、
【化６２】
2020516595.tif 000094
は、任意に単結合若しくは二重結合、又は不存在のいずれかである；Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；  ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体である；ｎ及びｍ１は独立して１〜２０である；Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｚ１、及びＺ２は、式（Ｉ）と同じ定義である。Ｘ３はＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、若しくはＣ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は存在しない；Ｘ４はＨ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；Ｘ５はＨ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり；Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；Ｒ６は５’−デオキシアデノシル、Ｍｅ、ＯＨ、又はＣＮである。
【０２２８】
更に別の実施形態では、１、２、又はそれ以上のＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、及びＰＩＷＩ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）が、本願のビス連結体を介して細胞結合分子に好ましく共役される。小ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ）及び長い非コーディングアンチセンスＲＮＡは、細胞内のエピジェネティックな変化に関与していることが知られている（Goodchild, J (2011), Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 764: 1-15）。本明細書におけるＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｐｉＲＮＡは、３から１００万までのヌクレオチド単位を有する一本鎖又は二本鎖であり得、それらのヌクレオチドのいくつかは、ホミビルセン（Ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ）として例示される、ホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチド、あるいは、ミポメルセン（Ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ）として例示される、天然のＲＮＡ及びＤＮＡのホスホジエステル結合ではなくホスホロチオエート結合で結合し、且つ分子の中央部の糖部分がデオキシリボースであり、２つの末端で２’−Ｏ−メトキシエチル修飾リボースであるヌクレオチド、あるいは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、モルホリノ、ホスホロチオエート、チオホスホルアミデート、又は２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、ロックド核酸（ＬＮＡ）、又はリボース糖の二環式核酸（ＢＮＡ）を用いて作製されたオリゴヌクレオチド、あるいは、糖環構造中の２’−３’炭素結合を除去するように修飾されている核酸のような、非天然（合成）形態でもよい（Whitehead, K. A.; et al (2011), Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering 2: 77-96; Bennett, C.F.; Swayze, E.E. (2010), Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 50: 259-29）。好ましくは、オリゴヌクレオチドの長さの範囲は、約８〜１００ヌクレオチド以上である。共役体の構造の例を以下に示す：
【０２２９】
【化６３】
2020516595.tif 000095
【０２３０】
式中、 ｍＡｂ、ｍ１、ｎ、Ｘ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、
【化６４】
2020516595.tif 000096
は、式（Ｉ）又は上記と同じ定義であり； 
【化６５】
2020516595.tif 000097
は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｐｉＲＮＡの一本鎖又は二本鎖であり；Ｙは、好ましくはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＣＨ２である。
【０２３１】
更に別の実施形態では、１、２、又はそれ以上の異なる機能分子又は薬剤とＩｇＧ抗体との共役体は、好ましくは、以下の構造、ＳＴ１、ＳＴ２、ＳＴ３、ＳＴ４、ＳＴ５、又はＳＴ６に示すように、軽鎖と重鎖との間、２本の重鎖間の上部側のジスルフィド結合、及び２本の重鎖間の下部側の一対のチオール（ジスルフィド結合の還元による）と特異的に共役される：
【０２３２】
【化６６】
2020516595.tif 000098
2020516595.tif 000099
【０２３３】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、
【化６７】
2020516595.tif 000100
、ｍ１、及び細胞毒性分子は、上記式（Ｉ）におけるＸ１と同じ定義である。
【０２３４】
更に、同一の又は異なるビス連結体を含む細胞毒性分子が順次に細胞結合分子と共役する場合、あるいは同一の又は異なるビス連結体を含む異なる細胞毒性分子が、細胞結合分子を含む共役反応混合物中に段階的に添加される場合、細胞結合分子の異なる共役部位における細胞毒性分子及びｍ１は、異なっていてもよい。
【０２３５】
製剤と適用
【０２３６】
本願の共役体は、液体に配合され、又は凍結乾燥され、その後液体製剤に再構成されるのに適している。高レベルの抗体凝集なしで患者に送達するための、活性成分である共役体を０．１ｇ／Ｌ〜３００ｇ／Ｌの濃度で含む液体製剤は、ポリオール（例えば、糖）、ｐＨ４．５−７．５の緩衝剤、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０又は８０）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び／又はメチオニン）、等張化剤（例えば、マンニトール、ソルビトール、又はＮａＣｌ）、ＥＤＴＡ等のキレート剤；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ポリエステル等の生分解性ポリマー；防腐剤（例えば、ベンジルアルコール）、及び／又は遊離アミノ酸の１以上を含んでもよい。
【０２３７】
製剤に使用するための適切な緩衝剤としては、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩等の有機酸塩；トリス、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）塩酸塩、又はリン酸緩衝液が含まれる。また、アミノ酸成分を緩衝剤として用いることもできる。このようなアミノ酸成分は、限定されないが、アルギニン、グリシン、グリシルグリシン、及びヒスチジンが含まれる。アルギニン緩衝剤には、アルギニン酢酸塩、アルギニン塩酸塩、アルギニンリン酸塩、アルギニン硫酸塩、アルギニン酸コハク酸塩等が含まれる。一実施形態では、アルギニン緩衝剤はアルギニン酢酸塩である。ヒスチジン緩衝剤の例としては、ヒスチジン塩酸塩−アルギニン塩酸塩、ヒスチジン酢酸塩−アルギニン酢酸塩、ヒスチジンリン酸塩−アルギニンリン酸塩、ヒスチジン硫酸塩−アルギニン硫酸塩、ヒスチジンコハク酸塩−アルギニンコハク酸塩等が含まれる。緩衝液の製剤は、ｐＨ４．５〜ｐＨ７．５、好ましくは約４．５〜約６．５、より好ましくは約５．０〜約６．２である。いくつかの実施形態では、緩衝剤中の有機酸塩の濃度は、約１０ｍＭから約５００ｍＭである。 
【０２３８】
任意に製剤に含まれてもよい「ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を有する物質である。ポリオールは、液体及び凍結乾燥製剤の両方において、安定化剤及び／又は等張化剤として使用することができる。ポリオールは、物理的及び化学的分解経路の両方からバイオ医薬品を保護することができる。優先的に除外された共溶媒は、タンパク質界面における溶媒の有効な表面張力を増加させ、それによって最もエネルギー的に有利な構造適合は、最も小さい表面積を有するものである。ポリオールには、砂糖（還元及び非還元糖）、糖アルコール、糖酸が含まれる。「還元糖」は、金属イオンを還元し、あるいはタンパク質中のリジン及び他のアミノ基と共有結合的に反応できるヘミアセタール基を含むものであり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの特性を持たないものである。還元糖としては、例えば、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、及びグルコースが挙げられる。非還元糖は、ショ糖、トレハロース、ソルボース、メレジトース、及びラフィノースを含む。糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、スレイトール、ソルビトール、及びグリセロールから選択される。糖酸は、Ｌ−グルコン酸塩及びその金属塩を含む。好ましくは、非還元糖：製剤中０．０１％〜１５％程度の濃度のショ糖又はトレハロースが選択され、ここでトレハロースは、トレハロースの溶液安定性のために、スクロースよりも好ましい。
【０２３９】
製剤中に任意に含まれる界面活性剤は、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５等）；ポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）、ポロクサマー４０７又はポリエチレンポリプロピレングリコール等)、トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、又はステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、又はステアリル−サルコシン；リノリル−、ミリスチル−、又はセチル−ベタイン；ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノレアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、又はイソステアルアミドプロピル−ベタイン（例えばラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、又はイソステアルアミドプロピル−ジメチルアミン；ココイルメチルタウリンナトリウム又はメチルオレイルタウリンジナトリウム；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、及びココアンフォグリシン酸塩；「ＭＯＮＡＱＵＡＴＴＭ」（商標）シリーズ（例えば、イソステアリル・エチルイミドニウム・エソスルフェート）；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びエチレン及びプロピレングリコールの共重合体（例えば、プルロニクス、ＰＦ６８等）等から選択される。好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート２０、４０、６０、又は８０（トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、４０、６０、又は８０）である。界面活性剤の濃度は０．０００１％から約１．０％の範囲である。特定の実施形態では、界面活性剤濃度は約０．０１％から約０．１％である。一実施形態では、界面活性剤濃度は約０．０２％である。
【０２４０】
製剤中に任意に含まれる「防腐剤」は、製剤中の細菌作用を減少させる化合物である。潜在的な防腐剤の例としては、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物であるアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリドの混合物)、及び塩化ベンゼトニウムが含まれる。他の種類の防腐剤には、フェノール、ブチル及びベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾールなどの芳香族アルコールが含まれる。防腐剤は製剤中で５％未満である。好ましくは０．０１％〜１％である。一実施形態では、本明細中の防腐剤は、ベンジルアルコールである。
【０２４１】
製剤中で任意に使用される好適な遊離アミノ酸は、これらに限定されないが、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシングルタミン酸、又はアスパラギン酸である。塩基性アミノ酸の包含は、即ち、アルギニン、リジン及び／又はヒスチジンが好ましい。組成物がヒスチジンを含む場合、これは緩衝剤と遊離アミノ酸の両方として作用してもよいが、ヒスチジン緩衝剤を使用する場合、例えばヒスチジン緩衝剤及びリジンを含む非ヒスチジン遊離アミノ酸を含むのが一般的である。アミノ酸は、そのＤ及び／又はＬ型として存在していてもよいが、Ｌ型は典型的である。アミノ酸は、アルギニン−ＨＣｌ等の塩酸塩等の任意の好適な塩として存在してもよい。アミノ酸の濃度は０．０００１％から約１５．０％の範囲である。好ましくは０．０１％〜５％である。
【０２４２】
製剤は任意に、約０．０１ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌの濃度で、抗酸化剤としてメチオニン又はアスコルビン酸を含むことができる；製剤は任意に、０．０１ｍＭから２ｍＭの濃度で、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ等を含むことができる。 
【０２４３】
最終的な製剤は、調整剤（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸等の酸、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ３ＯＨ、エタノールアミン、ジエタノールアミン、又はトリエタノールアミン、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、トロメタミン等の塩基が挙げられる）で好ましいｐＨに調整することができ、且つ製剤は、本質的に人間の血液と同じ浸透圧を有することを意味する「等張性」に制御する必要がある。等張化された製剤は、一般に約２５０から３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性は、例えば、蒸気圧又は氷凍結型浸透量計を用いて測定することができる。
【０２４４】
本願の液体又は凍結乾燥製剤のいずれかに有用であり得る他の添加剤は,、例えば、フコース、セロビオース、マルトトリオース、メリビオース、オクチュロース、リボース、キシリトール、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、アラニン、メチオニン、グルタミン酸、リジン、イミダゾール、グリチルグリシン、マンノシルグリセリト、トリトンＸ−１００、プルオロニックＦ−１２７、セルロース、シクロデキストリン、デキストラン（１０、４０、及び／又は７０ｋＤ）、ポリデキストローズ、マルトデキストリン、フィコル、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメス、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ＺｎＣｌ２、亜鉛、酸化亜鉛、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トロメタミン、銅、フィブロネクチン、ヘパリン、ヒト血清アルブミン、プロタミン、グリセリン、グリセロール、ＥＤＴＡ、メタクレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、ポリヒドロアルコール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌｓ）又はポリアルコール、一級又は二級ヒドロキシル基が還元されたカルボニル基を有する炭水化物の水素化形態が含まれる。 
【０２４５】
本願の水性医薬組成物で利用され得る、その他の考えられる添加剤は、例えば、香味剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、リン脂質又は脂肪酸等の脂質，コレステロール等のステロイド，血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）等のタンパク質賦形剤、組換えヒトアルブミン、ゼラチン、カゼイン、ナトリウム等の塩形成カウンターイオン等が含まれる。これらの及び本発明の製剤に適した追加の医薬賦形剤及び／添加剤は、例えばThe Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)に示すように、本技術分野において公知である。
【０２４６】
更なる実施形態において、本発明は、以下の工程を含む製剤を調製するための方法を提供する：（ａ）共役体、賦形剤、及び緩衝系を含む製剤を粉末にする凍結乾燥工程；及び（ｂ）再構成された製剤が安定的であるような再構成媒体における工程（ａ）の凍結乾燥混合物の再構成。工程（ａ）の製剤は、増量剤、塩、界面活性剤、及び防腐剤を含む群から選択される安定剤及び１以上の賦形剤をさらに含みてもよい。再構成溶媒としては、いくつかの希釈有機酸又は水、即ち、無菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）を使用してもよい。再構成溶媒は、水、即ち無菌水、注射用静静水（ＢＷＦＩ）、又は約１０〜約２５０ｍＭの量で酢酸、プロピオン酸、コハク酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウムの酸性溶液、塩化マグネシウムの酸性溶液及びアルギニンの酸性溶液からなる群から選択することができる。
【０２４７】
本願の共役体の液体医薬製剤は、種々の予め定義された特性を示すべきである。液体医薬品の主な懸念事項の１つは、タンパク質／抗体が製造及び保管中に可溶性及び不溶性の凝集体を形成する傾向があるので、安定性である。更に、溶液（脱アミド化、酸化、クリッピング、異性化糖）で様々な化学反応が起こり、製品レベルの低下及び／又は生理活性の喪失を招く可能性がある。好ましくは、液体又は凍結乾燥製剤における共役体は、２５℃で１８ヶ月以上の貯蔵寿命を示すべきである。液体又は凍結乾燥製剤における共役体は、好ましくは、２５℃で２４ヶ月以上の貯蔵寿命を示すべきである。最も好ましい液体製剤は、２−８℃で約２４〜３６ヶ月の貯蔵寿命を示すべきであり、凍結乾燥製剤は、２−８℃で約６０ヶ月の貯蔵寿命を好ましく示すべきである。液体及び凍結乾燥製剤の両方は、−２０℃又は−７０℃で少なくとも２年間の貯蔵寿命を示すべきである。
【０２４８】
特定の実施形態では、製剤は、凍結（例えば、−２０℃又は−７０℃）及びそれに続く製剤の解凍、例えば、凍結及びそれに続く解凍の１、２、又は３サイクルに安定である。安定性は、薬物／抗体（タンパク質）比及び凝集体形成の評価（例えば、ＵＶ及びサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、あるいは濁度の測定及び／又は目視検査によって）；陽イオン交換クロマトグラフィー、画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）、又はキャピラリーゾーン電気泳動を用いて電荷の不均一性を評価することにより；アミノ末端又はカルボキシ末端配列解析；質量分析又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ  ＭＳ）又はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ；還元された抗体と無傷の抗体とを比較するＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析；ペプチドマップ（例えば、トリプティック又はＬＹＳ−Ｃ）分析；抗体の生物活性又は抗原結合機能の評価；等を含む様々な異なる方法で定性的及び／又は定量的に評価することができる。不安定性は、１以上の凝集、脱アミド（例えば、Ａｓｎ脱アミド)、酸化（例えば、Ｍｅｔ酸化）、異性化（例えば、Ａｓｐの異性化）、クリッピング／加水分解／断片化（ヒンジ領域断片化等）、スクシンイミド形成、システインの不対化、Ｎ末端拡張、Ｃ末端処理、グリコシル化差等を含んでいてもよい。 
【０２４９】
安定な共役体はまた、医薬製剤中で、与えられた時間、例えば１２ヶ月で、医薬製剤が製造された時点で示す、抗原結合アッセイ、及び／又はインビトロ、細胞傷害アッセイ等により決定された生物学的活性の約２０％以内、好ましくは約１０％以内（アッセイの誤差内）の「生物学的活性を保持」する必要がある。
【０２５０】
医薬容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）又は容器（ｖｅｓｓｅｌ）は、本願の任意の共役体の医薬製剤を保持するために使用される。前記容器は、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、又はプレフィルド自動注入シリンジである。
【０２５１】
インビボ臨床適用において、本発明のビス連結体を介した共役体は、溶液の形式又は注射のために滅菌水に再溶解することができる凍結乾燥固体の形式で提供される。適切な共役体の投与方法の例は下記のとおりである。共役体は、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間又は月に1回で８〜５４週間にわたって、静脈ボーラス投与される。ボーラス投与量を５０〜１０００ｍＬの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液にヒト血清アルブミンを加えることができる（例えば、０．５〜１ｍｌの濃縮ヒト血清アルブミン溶液を１００ｍｇ／ｍｌ）。薬剤投与量は約５０μｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重・週であり、静脈注射（毎回の注射量が１０μｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４〜５４週間の治療が終了後、患者は、第２のコースの治療を受け入れることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によって決定することができる。
【０２５２】
インビボ又はエクスビボ法によって細胞群を選択的に死滅させることにより疾患を治療する例としては、いずれかの種類のがん、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症（ウイルス、細菌又は寄生虫を含む）がある。
【０２５３】
複数の要素に起因して、所望の生物学効果に必要な共役薬物の量は異なる。これら要素は、化合物の性質、有効性及び共役薬物の生物利用度、疾患の類型、患者の人種、患者の病的状態、並びに投与経路を含み、これらの要素を共同して、投与スケジュール及び投与経路が決定される。
【０２５４】
一般論として、本発明のビス連結体を介した共役体は、０．１〜１０％ｗ／ｖの濃度で該共役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であってもよい。典型的な用量の範囲は、１日あたり１μｇ／ｋｇ体重〜０．１ｇ／ｋｇ体重で毎週、２週間、三週間、又は毎月である。好ましい用量の範囲は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重で毎週、２週間、三週間、又は毎月か、或いはヒトの用量と等価量である。好ましい薬物投与量は、例えば、疾患又は障害の進行の型及び程度、個々の患者の全体的な健康状態、選択された薬物の相対的な生物学的活性、化合物の剤形、投与様式（静脈内、筋肉内、又はその他）、選択された投与様式における薬物の薬物動態学的特性、並びに投与速度（単回注射又は連続注入）及び投与スケジュール（一定時間内に投与の頻度）等の変数に適切に依存する。
【０２５５】
本発明の連結体を介した共役体は、単位剤量で投与することもでき、ここで、「単位剤量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味し、簡単で便利な包装とするで使用することができ、活性な共役体自体又は後述の薬学的に許容される組成物として物理的及び化学的に安定な単位剤量を維持している。そのため、典型的な一日／一週／二週／月投与量の範囲は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的なガイダンスによれば、単位剤量は、１日、１週間、２週間、又は１月あたり１〜３０００ｍｇの範囲である。単位剤量として好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇを週１〜４回投与することであり、更に好ましくは、１ｍｇ〜１００ｍｇを週１回投与することである。ここで与えられた共役体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加することによって調製することができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤、単純カプセル又は軟カプセルとして；鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、又はエアロゾルとして；あるいは、皮膚投与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル、又はスプレー又は皮膚パッチとして投与されることができる。
【０２５６】
更に別の実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の共役体又は本特許を通して記載される任意の共役体を含む医薬組成物は、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、自己免疫疾患剤、抗感染剤、又は癌の相乗的に有効な治療若しくは予防のための他の共役体等の他の治療剤と同時に投与することができる。前記相乗剤は、以下の薬物のうちの１つ又はいくつかから選択されるのが好ましい：アバタセプト（Orencia）、酢酸アビラテロン（Zytiga（登録商標））、アブラキサン、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アダリムマブ、アファチニブ  ジマレエート（Gilotrif（登録商標））、アレクチニブ（Alecensa）、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、アリトレチオニン（Panretin（登録商標））、アド−トラスツズマブエム（Kadcyla（商標））、アンフェタミン混合塩（アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、又はadderall XR）、アナストロゾール（Arimidex（登録商標））、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ（MPDL3280A）、アトルバスタチン、アキシチニブ（Inlyta（登録商標））、アヴェルマブ、ベリノスタット（Beleodaq（商標））、ベバシズマブ （Avastin（登録商標））、カバジタキセル（Jevtana（登録商標））、カボザチニブ（Cometriq（商標））、ベキサロテン（Targretin（登録商標））、ブリナツモマブ（Blincyto（商標））、ボルテゾミブ （Velcade（登録商標））、ボスチニブ（Bosulif（登録商標））、ブレンツキマブ  ベドチン（Adcetris（登録商標））、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン、カルフィルゾミブ（Kyprolis（登録商標））、セレコキシブ、セリチニブ（LDK378/Zykadia）、セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ （Xalkori（登録商標））、コセンティクス（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、ＣＴＬ０１９、ダビガトラン、ダブラフェニブ（Tafinlar（登録商標））、ダラツマブ（Darzalex）、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシル酸イマチニブ（Gleevec（登録商標））、ダサチニブ （Sprycel（登録商標））、デニロイキン  ジフチトクス（Ontak（登録商標））、デノスマブ（Xgeva（登録商標））、デパコテ（Depakote）、デキスランソプラゾール、デキスメチルフェニデート、デキサメタゾン、Ｄｉｇｎｉｔａｎａ  ＤｉｇｎｉＣａｐ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、ジヌツキシマブ（Unituxin（商標））、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベリシブ、エロツズマブ、エムトリシタビン／リルピビリン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ、エノキサパリン、エンザルタミド（Xtandi（登録商標））、エポエチンα、エルロチニブ（Tarceva（登録商標））、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス（Afinitor（登録商標））、エキセメスタン（Aromasin（登録商標））、エベロリムス（Afinitor（登録商標））、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルベストラント（Faslodex（登録商標））、ガジバ（Ｇａｚｙｖａ）、ゲフィチニブ（Iressa（登録商標））、グラチラマー、酢酸ゴセレリン（Zoladex）、イコチニブ、イマチニブ（Gleevec）、イブリツモ��ブ  チウキセタン（Zevalin（登録商標））、イブルチニブ（Imbruvica（商標））、イデラリシブ（Zydelig（登録商標））、インフリキシマブ、イニパリブ、インスリン  アスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１ｂ、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））、イピリムマブ （Yervoy（登録商標））、臭化イプラトロピウム／サルブタモール、イクサゾミ（Ninlaro（登録商標））、カヌマ（Ｋａｎｕｍａ）、酢酸ランレオチド（Somatuline（登録商標）デポ）、レナリドマイド、レナリオミド（Revlimid （登録商標））、メシル酸レンバチニブ（Lenvima（商標））、レトロゾール（Femara（登録商標））、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、ＬＮ−１４４（Lion Biotech）、ＭＥＤＩ４７３６（AstraZeneca, Celgene）、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、モダフィニル、モメタゾン、ニロチニブ（Tasigna（登録商標））、ニラパリブ、ニボルマブ（Opdivo（登録商標））、オファツムマブ（Arzerra（登録商標））、オビヌツズマブ（Gazyva（商標））、オラパリブ（Lynparza（商標））、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、ω３脂肪酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシコドン、パルボシクリブ（Ibrance（登録商標））、パリビズマブ、パニツムマブ（Vectibix（登録商標））、パノビノスタット（Farydak（登録商標））、パゾパニブ（Votrient（登録商標））、ペムブロリズマブ（Keytruda（登録商標））、ペメトレキセド（Alimta）、ペルツズマブ（Perjeta（商標））、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド（Pomalyst（登録商標））、プレガバリン、ＰｒｏｓｃａＶａｘ、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム２２３塩化物（Xofigo （登録商標））、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ（Cyramza（登録商標））、ラニビズマブ、レゴラフェニブ（Stivarga（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、リバロキサバン、ロミデプシン（Istodax（登録商標））、ロスバスタチン、リン酸ルキソリチニブ（Jakafi（商標））、サルブタモール、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ（Sylvant（商標））、シタグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマブ、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））、タダラフィル、タモキシフェン、タフィンラー（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、タラゾパリブ、テラプレビル、テムシロリムス（Torisel（登録商標））、テノホビル／エムトリシタビン、テストステロンゲル、サリドマイド（Immunoprin、Talidex）、臭化チオトロピウム、トレミフェン（Fareston（登録商標））、トラメチニブ（Mekinist（登録商標））、トラスツズマブ、トレチノイン（ベサノイド（登録商標））、ウステキヌマブ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ（Caprelsa（登録商標））、ベムラフェニブ（Zelboraf（登録商標））、ベネトクラックス、ボリノスタット（Zolinza（登録商標））、ジバフリベルセプト（Zaltrap（登録商標））、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、��はこれらの組み合わせ。
【０２５７】
本特許の架橋連結体を介した共役に使用される薬物／細胞傷害剤は、本特許で開示された薬物／分子の任意の類似体及び／又は誘導体でもよい。薬物／細胞傷害剤の技術分野における当業者は、得られる化合物が出発化合物の特異性及び／又は活性を依然として保持するように、本明細書に記載の薬物／細胞傷害剤のそれぞれを修飾できることを容易に理解するであろう。当業者はまた、これらの化合物の多くが本明細書に記載の薬物／細胞傷害剤の代わりに使用され得ることを理解するであろう。従って、本発明の薬物／細胞傷害剤は、本明細書に記載の化合物の類似体及び誘導体を含む。
【０２５８】
明細書及び続く実施例で引用された全ての文献は、その全体が明確に参照として組み込まれる。
【実施例】
【０２５９】
以下の実施例によって本願発明を更に説明するが、これら実施例は、本願の範囲を制限することを意図するものではない。以下の実施例に記載した細胞株は、特に説明のない限り、米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、ドイツ微生物細胞培養コレクション（ＤＳＭＺ）、又は中国科学院の上海細胞培養研究所により特定された条件に基づいて、培地中で維持した。特に説明のない限り、細胞培養試薬は全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より提供された。無水溶媒は全て市販品であり、且つ窒素封入密封ボトルにで貯蔵した。他の全ての試薬及び溶媒は、最高の基準に従って購入し、更なる精製なしで使用した。分取ＨＰＬＣによる分離は、Ｖａｒａｉｎ  ＰｒｅＳｔａｒ  ＨＰＬＣにより行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ装置により検出した。化学シフト（Δ）はｐｐｍ単位とし、０．００でテトラメチルシランを標準とし、結合定数（Ｊ）の単位はＨｚとした。質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ分離器及びＡｃｑｕｉｔｙ  ＴＵＶ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  ＱＴＯＦ質量分析により取得した。
【０２６０】
実施例１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  １，２−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−）オキソエチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
【化６８】
2020516595.tif 000101
【０２６１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（８．０１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０ｍｌ）にＮａＨ（油中６０％、６．７６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、メタノール（３ｍｌ）を添加してクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈し、分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過、蒸発、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５〜１：３）により精製し、無色油状物として標題化合物を得た（１２．９８ｇ、収率８２％）。MS ESI m/z calcd for C22H41N2O8[M+H]+ 461.28, found 461.40。
【０２６２】
実施例２：２，２’−（ヒドラジン−１，２−ジイル）ジ酢酸の合成
【化６９】
2020516595.tif 000102
【０２６３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  １，２−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−）オキソエチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（６．５１ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）にＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、蒸発及びジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）による共蒸発で乾固させて、標題化合物の粗生成物（２．１５ｇ、収率１０３％、純度約９３％）を得た。これを更に生成せずに次工程で使用した。MS ESI m/z calcd for C4H9N2O4[M+H]+ 149.05, found 149.40。
【０２６４】
実施例３：２，２’−（１，２−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジン−１，２−ジイル）ジ酢酸の合成 
【化７０】
2020516595.tif 000103
【０２６５】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、２５０ｍｌ、ｐＨ８．０）の混合物中の２，２’−（ヒドラジン−１，２−ジイル）ジ酢酸に、ベンジルカルボノクロリダート（ｂｅｎｚｙｌ  ｃａｒｂｏｎｏｃｈｒｏｒｉｄａｔｅ）（５．０１ｇ、２９．４７ｍｍｏｌ）を２時間で４回に分けて添加した。混合物を更に６時間撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムで１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：９）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（２．２６ｇ、収率７３％、純度約９５％）。MS ESI m/z calcd for C20H21N2O8[M+H]+ 417.12, found 417.40。
【０２６６】
実施例４：ジベンジル  １，２−ビス（２−クロロ−２−オキソエチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
【化７１】
2020516595.tif 000104
【０２６７】
２，２’−（１，２−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジン−１，２−ジイル）ジ酢酸（３５０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（３０ｍｌ）に、（ＣＯＣｌ）２（９０５ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて０．０３０ｍｌのＤＭＦを添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をトルエンで希釈し、濃縮及びジクロロエタン（２×２０ｍｌ）及びトルエン（２×１５ｍｌ）による共蒸発によって、標題化合物を得て（３６５ｍｇ、収率９６％）、更に精製することなく次の工程に使用した。MS ESI m/z calcd for C20H19Cl2N2O6[M+H]+ 453.05, found 453.50。
【０２６８】
実施例５：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  １，２−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
【化７２】
2020516595.tif 000105
【０２６９】
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮａＨ（０．２５９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（８ｍｌ）を、室温、窒素下で１０分間かけて添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（１．４ｍｌ、８．６１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で水層を抽出した。合わせた有機溶液を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により濃縮精製し、標題化合物を無色油状物として得た（０．９４ｇ、収率９９．６％）。ESI MS m/z [M+Na]+ 483.4。
【０２７０】
実施例６：化合物２，２’−（ヒドラジン−１，２−ジイル）ジ酢酸の合成
【化７３】
2020516595.tif 000106
【０２７１】
０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  １，２−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（０．９４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで室温まで温めて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、濃縮した。この操作を３回繰り返し、白色固体を得た。ＤＣＭで洗浄（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）し、ろ過により白色固体を集めた（０．２３２ｇ、収率７６．８％）。ESI MS m/z [M+H]+ 149.2。
【０２７２】
実施例７：２，２’−（１，２−ビス（２−クロロアセチル）ヒドラジン−１，２−ジイル）ジ酢酸の合成
【化７４】
2020516595.tif 000107
【０２７３】
０℃で、２，２’−（ヒドラジン−１，２−ジイル）ジ酢酸（０．２３２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、２−クロロアセチルクロリド（０．３８ｍｌ、４．７０ｍｍｏｌ、３．０当量）を１０分間かけて添加した。反応を室温に温め、一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＴＨＦで３回共蒸発させ、白色固体を得た（０．４７２ｇ、理論収率）。ESI MS m/z [M+H]+ 301.1。
【０２７４】
実施例８：ｔｅｒｔ−ブチル  ２，８−ジオキソ−１，５−オキサゾカン−５−カルボキシレートの合成
【化７５】
2020516595.tif 000108
【０２７５】
４℃で、３，３’−アザンジイルジプロパン酸（１０．００ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．１０ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を１時間かけて添加した。添加後、混合物を４℃で２時間撹拌して維持した。混合物を０．２Ｍ  Ｈ３ＰＯ４でｐＨ〜４に慎重に酸性化し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーでＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１：１：５）で溶出させて精製し、３，３’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジプロパン酸（１３．６２ｇ、収率８４％）を得た。ESI MS m/z C11H19NO6 [M+H]+, calcd. 262.27, found 262.40。
【０２７６】
０℃で、３，３’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジプロパン酸（８．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００ｍｌ）に、五酸化リン（８．７０ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、短ＳｉＯ２カラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）でカラムを濯いだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし、標題化合物を得た（５．６４ｇ、収率７４％）。ESI MS m/z C11H17NO5 [M+H]+, calcd. 244.11, found 244.30。
【０２７７】
実施例９：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ベンジルオキシ）アミノ）プロパノエートの合成
【化７６】
2020516595.tif 000109
【０２７８】
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）にＥｔ３Ｎ（１５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１２．１ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶出させてＳｉＯ２カラムにより精製し、標題化合物３を得た（１３．０８ｇ、収率８３％）。1H NMR (CDCl3) 7.49-7.25 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 3.20 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.54 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); ESI MS m/z+ C14H21NNaO3 (M+Na), calcd 274.15, found 274.20。
【０２７９】
実施例１０：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシアミノ）プロパノエートの合成
【化７７】
2020516595.tif 000110
【０２８０】
水素化ボトル中、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ベンジルオキシ）アミノ）プロパノエート（１３．０ｇ、５１．７６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．８５ｇ、１０％Ｐｄ、５０％ｗｅｔ）を添加した。反応系を真空下とし、２気圧の水素ガス下に置いた後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応物をセライトの短いパッドを通し、エタノールでリンスし、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０〜１：５）で溶出させてＳｉＯ２カラムにより精製し、標題化合物を得た（７．２５ｇ、収率８７％）。
1H NMR (CDCl3) 3.22 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.55 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); ESI MS m/z+C7H15NNaO3 (M+Na), calcd. 184.10, found 184.30。
【０２８１】
実施例１１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）アミノ）プロパノエートの合成
【化７８】
2020516595.tif 000111
【０２８２】
４℃で、ＤＣＭ（５０ｍｌ）及びピリジン（２０ｍｌ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシアミノ）プロパノエート（５．１０ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）に、トシルクロリド（１２．０５ｇ、６３．４２）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１０〜１：６）で溶出させてＳｉＯ２により精製し、標題化合物を得た（８．５８ｇ、収率８６％）。
1H NMR (CDCl3) 7.81 (s, 2H), 7.46 (s, 2H), 3.22 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.55 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); ESI MS m/z+ C14H21NNaO5S (M+Na) calcd 338.11, found 338.30。
【０２８３】
実施例１２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（ヒドラジン−１，２−ジイル）ジプロパノエートの合成
【化７９】
2020516595.tif 000112
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート（３．０５ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）アミノ）プロパノエート（５．１０ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に４５℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムによりＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ／Ｅｔ３Ｎ（１：１２：０．０１〜１：８：０．０１）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（２．８９ｇ、収率６２％）。ESI MS m/z+ calcd for C14H28N2NaO4(M+Na) 311.20, found 311.40。
【０２８５】
実施例１３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（１，２−ビス（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）プロパノイル）ヒドラジン−１，２−ジイル）ジプロパノエートの合成
【化８０】
2020516595.tif 000113
【０２８６】
３−マレイド−プロピオン酸（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）に、二塩化オキサリル（２．７０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０μＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、ＤＣＭ／トルエンと共蒸発させ、粗３−マレイドプロピオン酸塩化物を得た。化合物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（ヒドラジン−１，２−ジイル）ジプロパノエート（０．５１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍｌ）の混合物中に、粗３−マレイドプロピオン酸塩化物を添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、濃縮し、ＳｉＯ２カラムでＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１５〜１：８）により溶出させて精製し、標題化合物を得た（７３８ｍｇ、収率７１％）。ESI MS m/z+ C28H38N4NaO10(M+Na)，calcd 613.26, found 613.40。
【０２８７】
実施例１４：３，３’−（１，２−ビス（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−ｙｌ）プロパノイル）−ヒドラジン−１，２−ジイル）ジプロピオン酸の合成
【化８１】
2020516595.tif 000114
【０２８８】
化合物１４（７００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４ｍｌ）に濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）で希釈し、蒸発及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）で共蒸発させ、粗標題生成物を得て（５６０ｍｇ）、更なる精製なしで次の工程で使用した。ESI MS m/z- C20H21N4O10 (M-H), calcd 477.13, found 477.20。
【０２８９】
実施例１５：ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−３，３’−（１，２−ビス（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル）ヒドラジン−１，２−ジイル）ジプロパノエートの合成
【化８２】
2020516595.tif 000115
【０２９０】
３，３’−（１，２−ビス（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル）−ヒドラジン−１，２−ジイル）ジプロピオン酸の粗化合物（〜５６０ｍｇ、〜１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（８ｍｌ）に、ＮＨＳ（４００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．０１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、濃縮し、そしてＳｉＯ２カラムによりＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１２〜１：７）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（５２０ｍｇ、２工程で収率６５％）。ESI MS m/z+ C28H28N6NaO14(M+Na), calcd. 695.17, found 695.40。
【０２９１】
実施例１６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化８３】
2020516595.tif 000116
【０２９２】
無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）に８０ｍｇ（０．００２５ｍｏｌ）のナトリウム金属及び１５０．１ｇ（１．００ｍｏｌ）のトリエチレングリコールを撹拌して添加した。ナトリウムが完全に溶解した後、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（２４ｍｌ、０．３３モル）を添加した。溶液を室温で２０時間撹拌し、８ｍｌの１．０Ｍ  ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩水（２５０ｍｌ）に懸濁し、酢酸エチル（３×１２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。得られた無色油を真空下で乾燥させ、６９．７８ｇの標題生成物を得た（収率７６％）。1H NMR: 1.41 (s, 9H), 2.49 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.59-3.72 (m, 14H)。ESI MS m/z- C13H25O6(M-H), calcd. 277.17, found 277.20。
【０２９３】
実施例１７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化８４】
2020516595.tif 000117
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（１０．０ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０．０ｍｌ）をピリジン（２０．０ｍｌ）で処理した。５０ｍｌのアセトニトリルに塩化トルシル（７．１２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分以上漏斗を介して滴下して添加した。５時間後のＴＬＣ分析により、反応が完了したことを明らかにした。形成された塩酸ピリジンを濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルにより無溶媒酢酸エチルと共にヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出させて精製し、１１．２ｇの標題化合物を得た（７６％収率）。1H NMR: 1.40 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.45 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.52-3.68 (m, 14H), 4.11 (t, 2H, J=4.8Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.75 (d, 2H, J=8Hz), ESI MS m/z+ C20H33O8S (M+H), calcd. 433.18, found 433.30。
【０２９５】
実施例１８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化８５】
2020516595.tif 000118
【０２９６】
５０ｍｌのＤＭＦに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（４．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びアジドナトリウム（０．７３７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応を８０℃に加熱した。４時間後のＴＬＣ分析により、反応が完了したことを明らかにした。反応を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル（３×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗アジド生成物（２．２４ｇ、収率９８％、ＨＰＬＣによる純度約９３％）を、更なる精製なしで次の工程に用いた。1H NMR(CDCl3): 1.40 (s, 9H), 2.45 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.33 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.53-3.66 (m, 12H), ESI MS m/z+ C13H26N3O8(M+H), calcd. 304.18, found 304.20。
【０２９７】
実施例１９：３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸の合成
【化８６】
2020516595.tif 000119
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（２．２０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、ＨＣｌ（１２Ｍ，１０ｍｌ）を添加した。混合物を４０分間撹拌し、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）と共蒸発させて乾固し、標題化合物の粗生成物を得て（１．８８ｇ、収率１０５％、ＨＰＬＣによる純度約９２％）、更なる精製なしで次の工程で使用した。MS ESI m/z calcd for C9H18N3O5[M+H]+ 248.12, found 248.40。
【０２９９】
実施例２０：１３−アミノ−４，７，１０−トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１３−アミノ−ビス（４，７，１０−トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の合成 
【化８７】
2020516595.tif 000120
【０３００】
粗アジド材料３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸（５．０ｇ、〜１４．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、の３００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応系を真空下に避難し、激しい撹拌を行った水素化炉を介して２ａｔｍ水素ガス雰囲気下に置かれた。その後、反応を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消失したことを示した。粗反応は、セライトの短パッドを通してエタノールでリンスした。溶媒を除去し、塩化メチレン中のメタノール（５％〜１５％）及び１％トリエチルアミンの混合物を溶離剤として使用して、シリカゲルでアミンを精製して、１３−アミノ−４，７，１０−トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８３ｇ、収率４４％、ESI MS m/z+ C13H27NO5 (M+H), calcd. 278.19, found 278.30）
及び１３−アミノ−ビス（４，７，１０−トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（２．５８ｇ、収率３２％、ESI MS m/z+ C26H52NO10 (M+H), calcd. 538.35, found 538.40）を得た。
【０３０１】
実施例２１：３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸ＨＣｌ塩の合成
【化８８】
2020516595.tif 000121
【０３０２】
ジオキシサン３０ｍｌ中の１３−アミノ−４，７，１０−トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に、１０ｍｌのＨＣｌ（３６％）を添加して攪拌した。０．５時間後のＴＬＣ分析により、反応が完了したことを明らかにし、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＨ／トルエンと共蒸発させ、標題生成物のＨＣｌ塩（純度＞９０％、０．６４０ｇ、収率８６％）を、更なる精製を行わずに形成した。ESI MS m/z+ C9H20NO5 (M+H), calcd. 222.12, found 222.20。
【０３０３】
実施例２２：１３−アミノ−ビス（４，７，１０−トリオキサドデカン酸ＨＣｌ塩
【化８９】
2020516595.tif 000122
【０３０４】
１３−アミノビス（４，７，１０−トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍｌ）に３６％ＨＣｌ（１０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。０．５時間後、ＴＬＣ分析により反応が完了したことを明らかにした，反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＨ／トルエンと共蒸発させ、更なる精製を行わずに標題生成物をＨＣｌ塩として得た（＋９０％純粋、０．７１ｇ、収率９１％）。ESI MS m/z+ C18H36NO10 (M+H), calcd 426.22, found 426.20。
【０３０５】
実施例２３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化９０】
2020516595.tif 000123
【０３０６】
２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタノール（５５．０ｍｌ、４１０．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に、ナトリウム（０．１ｇ）を添加した。Ｎａが消失するまで混合物を撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（２０．０ｍｌ、１３７．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで０℃でＨＣｌ溶液（２０．０ｍｌ、１Ｎ）によりクエンチした。ＴＨＦをロータリーエバポレーターにより除去し、塩水（３００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（３×３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色油を得て（３０．２０ｇ、収率７９．０％）、それ以上の精製なしで使用した。MS ESI m/z calcd for C13H27O6 [M+H]+278.1729, found 278.1730。
【０３０７】
実施例２４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシエトキシ）プロパノエートの合成
【化９１】
2020516595.tif 000124
【０３０８】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（３０．２０ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＴｓＣｌ（４１．３７ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の無水ＤＣＭ溶液（２２０ｍｌ）に、ＴＥＡ（３０．０ｍｌ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３×３００ｍｌ）及び塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色油を得た（３９．４ｇ、収率８４．０％）。MS ESI m/z calcd for C20H33O8S [M+H]+433.1818, found 433.2838。
【０３０９】
実施例２５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化９２】
2020516595.tif 000125
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（３９．４ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）に、ＮａＮ３（１００ｍｌ）（２０．６７ｇ、３１６．６ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×９００ｍｌ）と塩水（９００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、軽黄色油を得た（２３．８ｇ、８５．５３％）。MS ESI m/z calcd for C13H25O3N5Na [M+Na]+ 326.2, found 326.2。
【０３１１】
実施例２６：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化９３】
2020516595.tif 000126
【０３１２】
ラネーＮｉ（７．５ｇ、水に懸濁）を水（３回）とイソプロピルアルコール（３回）で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液と混合した。混合物をＨ２バルーン下、室温で１６時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過し、イソプロピルアルコールでパッドを洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、軽黄色油を得た（２．６０ｇ、収率５７％）。MS ESI m/z calcd for C13H28NO5 [M+H]+279.19, found 279.19。
【０３１３】
実施例２７：２−（２−（ジベンジルミノ）エトキシ）エタノールの合成
【化９４】
2020516595.tif 000127
【０３１４】
２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２１．００ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（８３．００ｇ、６００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のアセトニトリル溶液（３５０ｍｌ）に、ＢｎＢｒ（５７．０ｍｌ、４８０ｍｍｏｌ、４．ｅｑ）を添加した。混合物を一晩還流した。水（１Ｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって濾過し、無色油を得た（５０．９７ｇ、収率８９．２％）。MS ESI m/z calcd for C18H23NO2Na [M+Na]+309.1729, found 309.1967。
【０３１５】
実施例２８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化９５】
2020516595.tif 000128
【０３１６】
２−（２−（ジベンジルミノ）エトキシ）エタノール（４７．１７ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（７２．０ｍｌ、４９５．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びｎ−Ｂｕ４ＮＩ（６．１０ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）のＤＣＭ溶液（５６０ｍｌ）に、水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ、５０％）を添加した。混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３×３００ｍｌ）及び塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（７：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油状物を得た（６１．０８ｇ、収率８９．４％）。MS ESI m/z calcd for C25H36NO4 [M+H]+414.2566, found 414.2384。
【０３１７】
実施例２９：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化９６】
2020516595.tif 000129
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（２０．００ｇ、４８．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（６０ｍｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、１０％）を添加した。混合物を１ａｔｍ  Ｈ２で一晩振とうし、セライト（フィルターエイド）を通して濾過し、濾液を濃縮して無色油を得た（１０．５８ｇ、収率９３．８％）。MS ESI m/z calcd for C11H24NO4 [M+H]+234.1627, found 234.1810。
【０３１９】
実施例３０：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化９７】
2020516595.tif 000130
【０３２０】
２，２’−オキシジエタノール（１９．７ｍｌ、２０６．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に、ナトリウム（０．１ｇ）を添加した。Ｎａが消失するまで混合物を撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１０．０ｍｌ、６８．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌し、塩水（２００ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（３×３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して無色油状物を得た（８．１０ｇ、収率４９．４％）。MS ESI m/z calcd for C11H23O5 [M+H]+235.1467, found 235.1667。
【０３２１】
実施例３１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化９８】
2020516595.tif 000131
【０３２２】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパノエート（６．２４ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＴｓＣｌ（１０．１５ｇ、５３．２７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の無水ＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）に、ピリジン（４．３ｍｌ、５３．２７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油を得た（６．３３ｇ、収率６１．３％）。MS ESI m/z calcd for C18H27O7S [M+H]+, 389.1556, found 389.2809。
【０３２３】
実施例３２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化９９】
2020516595.tif 000132
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（５．８０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、ＮａＮ３（５．０２ｇ、７７．２２ｍｍｏｌ、５．ｅｑ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１２０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０ｍｌ）及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油を得た（３．７３ｇ、６９．６％）。MS ESI m/z calcd for C11H22O3N4Na [M+H]+ 260.1532, found 260.2259。
【０３２５】
実施例３３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化１００】
2020516595.tif 000133
【０３２６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエート（０．１８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍｌ、６０μｌの濃ＨＣｌを含む）に溶解し、Ｈ２バルーン下で３０分間、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）を用いて水素化した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨでパッドを洗浄した。濾液を濃縮し、無色油を得た（０．１５ｇ、９３％収率）。MS ESI m/z calcd for C11H24NO4 [M+H]+234.16, found 234.14。
【０３２７】
実施例３４：３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロピオン酸の合成
【化１０１】
2020516595.tif 000134
【０３２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエート（２．５１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、室温で１０ｍｌの濃ＨＣｌで処理した。混合物を３５分間撹拌し、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）及びトルエン（３０ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮した。メタノールの混合物を用いて、粗混合物をシリカゲルにより、メタノール（５％〜１０％）及び１％ギ酸の塩化メチレン溶液で溶出させて精製し、標題化合物を得た（１．６３ｇ、収率８３％）。ESI MS m/z C7H12N3O4 [M-H]-, calcd. 202.06, found 202.30。
【０３２９】
実施例３５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化１０２】
2020516595.tif 000135
【０３３０】
３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロピオン酸（１．６０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）に、ＮＨＳ（１．０８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３．６０ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を撹拌して添加した。８時間後、ＴＬＣ分析により反応が完了したことを明らかにし、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５％〜１０％）の塩化メチレン溶液で溶出させてシリカゲルにより精製し、標題化合物を得た（１．９３ｇ、収率８２％）。ESI MS m/z C11H17N4O6 [M+H]+, calcd. 301.11, found 301.20。
【０３３１】
実施例３６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化１０３】
2020516595.tif 000136
【０３３２】
３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロピオン酸（４．５０ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍｌ）に、ＮＨＳ（３．０ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．６０ｇ、３９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、ＴＬＣ分析により反応が完了したことを明らかにし、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５％〜１０％）の塩化メチレン溶液で溶出させてシリカゲルにより精製し、標題化合物を得た（５．３８ｇ、収率８６％）。ESI MS m/z C13H20N4O7 [M+H]+, calcd. 345.13, found 345.30。
【０３３３】
実施例３７：（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−アジド−１７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）ブチル）−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカン−１８−酸の合成
【化１０４】
2020516595.tif 000137
【０３３４】
ＤＭＡ（７０ｍｌ）及び０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍｌ、ｐＨ７．５）の混合物中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（２．８１ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−エトキシ）プロパノエート（３．５０ｇ、１０．１７）を添加した。混合物を４時間撹拌し、真空中で蒸発させ、０．５％酢酸を含有する塩化メチレン中のメタノール（５％から１５％）の混合物を溶出液として用いて、シリカゲルで精製することにより、標題化合物を得た（３．３５ｇ、収率７７％）。ESI MS m/z C28H51N6O11[M+H]+，calcd 647.35, found 647.80。
【０３３５】
実施例３８：（１４Ｓ，１７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−１４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１７−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザノナデカン−１９−オエートの合成
【化１０５】
2020516595.tif 000138
【０３３６】
（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−アジド−１７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）ブチル）−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカン−１８−酸（３．３０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及び（４−アミノフェニル）メタノール（０．７５ｇ、６．０９）のＤＭＡ溶液（２５ｍｌ）に、ＥＤＣ（２．３０ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、真空中で蒸発させ、塩化メチレンを含有するメタノールの混合物（５％〜８％）を用いてシリカゲル上で精製し、標題化合物を得た（３．１８ｇ、収率８３％）。ESI MS m/z C35H58N7O11 [M+H]+, calcd. 752.41, found 752.85。
【０３３７】
実施例３９：（１４Ｓ，１７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−１４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１７−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）−１２．１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３．１６−ジアザノナデカン−１９−オエートの合成
【化１０６】
2020516595.tif 000139
【０３３８】
水素化ボトル中、（１４Ｓ，１７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−１４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１７−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザノナデカン−１９−オエート（１．５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％ｗｅｔ）を添加した。混合物を１ａｔｍ  Ｈ２下で一晩で振とうし、セライト（フィルターエイド）を通して濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を得て（１．４３ｇ、収率９９％）、それ以上精製することなく次の工程に直ちに使用した。ESI MS m/z C35H60N5O11 [M+H]+, calcd. 726.42, found 726.70。
【０３３９】
実施例４０：（Ｓ）−１５−アジド−５−イソプロピル−４，７−ジオキソ−１０，１３−ジオキサ−３，６−ジアザペンタデカン−１−酸の合成
【化１０７】
2020516595.tif 000140
【０３４０】
ＤＭＡ（５０ｍｌ）及び０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍｌ、ｐＨ７．５）の混合物中の（Ｓ）−２−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）酢酸（Ｖａｌ−Ｇｌｙ）（１．０１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエート（１．９０ｇ、６．３３）を添加した。混合物を４時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、溶出液として０．５％酢酸を含有する塩化メチレン中とメタノール（５％〜１５％）との混合物を用いてシリカゲルで精製し、標題化合物を得た（１．５２ｇ、収率７３％）。ESI MS m/z C14H26N5O6 [M+H]+, calcd. 360.18, found 360.40。
【０３４１】
実施例４１：（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１５−アジド−５−イソプロピル−４，７−ジオキソ−１０，１３−ジオキサ−３，６−ジアザペンタデカン−１−オエートの合成
【化１０８】
2020516595.tif 000141
【０３４２】
（Ｓ）−１５−アジド−５−イソプロピル−４，７−ジオキソ−１０，１３−ジオキサ−３，６−ジアザペンタデカン−１−酸（１．５０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）にＮＨＳ（０．８８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．６０ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。８時間後のＴＬＣ分析により、反応が完了したことを明らかにした、反応混合物を濃縮し、溶出液として酢酸エチル（５％〜２０％）を含有する塩化メチレンの混合物を用いてシリカゲルで精製し、標題化合物を得た（１．４８ｇ、収率７８％）。ESI MS m/z C18H29N6O8 [M+H]+, calcd. 457.20, found 457.50。
【０３４３】
実施例４２：４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸の合成
【化１０９】
2020516595.tif 000142
【０３４４】
４−アミノブタン酸（７．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（４０ｍｌ）を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（１６．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３２ｍｌ）を滴下して処理した。１時間後、反応を室温に温め、３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、６Ｎ  ＨＣｌを添加して水溶液のｐＨを１．５に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、標題化合物を得た（１６．４ｇ、収率９２％）。MS ESI m/z calcd for C12H16NO5 [M+H]+238.10, found 238.08。
【０３４５】
実施例４３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタノエートの合成
【化１１０】
2020516595.tif 000143
【０３４６】
４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸 （１６．４ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１５．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に、ＤＭＡＰ（０．８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１７．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応を濾過し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより濃度及び精製し（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（７．５ｇ、収率３７％）。MS ESI m/z calcd for C16H23NO4Na [M+Na]+316.16, found 316.13。
【０３４７】
実施例４４：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエートの合成
【化１１１】
2020516595.tif 000144
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタノエート（５６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０重量％、１００ｍｇ）を混合し、次いで室温で３時間水素化（１ａｔｍ）を行った。触媒を濾過し、全ての揮発性物質を真空下で除去し、標題化合物を得た（２７２ｍｇ、収率９０％）。MS ESI m/z calcd for C8H18NO2 [M+H]+160.13, found 160.13。
【０３４９】
実施例４５：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（ベンジルアザンジイル）ジプロパノエートの合成
【化１１２】
2020516595.tif 000145
【０３５０】
フェニルメタンアミン（２．０ｍｌ、１８．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１３．３ｍｌ、９１．４６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の混合物を、８０℃で一晩還流し、次いで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を無色油として得た（５．１０ｇ、収率７７％）として与えた。ESI MS m/z: calcd for C21H34NO4 [M+H]+364.2, found 364.2。1H NMR (400MHz、CDCl3) δ7.38-7.21 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 2.76 (t, J=7.0Hz, 4H), 2.38 (t, J=7.0Hz, 4H), 1.43 (s, 17H)。
【０３５１】
実施例４６：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−アザンジイルジプロパノエートの合成
【化１１３】
2020516595.tif 000146
【０３５２】
水素化ボトル中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３’−（ベンジルアザンジイル）ジプロパノエート（１．３７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％ｗｅｔ）を添加した。混合物をＨ２H2雰囲気下で一晩振とうし、その後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を無色油として得た（１．２２ｇ、収率８９％）。ESI MS m/z: calcd for C14H28NO4 [M+H]+274.19, found 274.20。
【０３５３】
実施例４７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）ブタノエートの合成
【化１１４】
2020516595.tif 000147
【０３５４】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエート（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＺ−Ｌ−アラニン（２．１０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の無水ＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（３．１０ｇ、８．１６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及びＴＥＡ（２．６ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０：３  石油エーテル／酢酸エチル）によって濃縮精製し、標題化合物を無色油として得た（１．３９ｇ、収率６１％）。ESI MS m/z: calcd for C19H29N2O5Na [M+H]+ 387.2, found 387.2。
【０３５５】
実施例４８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノプロパンアミド）ブタノエートの合成
【化１１５】
2020516595.tif 000148
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）ブタノエート  （１．３９ｇ、３．８０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ溶液（１２ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０重量％、１０％ｗｅｔ）を添加した。混合物を２時間振とうし、次いでセライト（フィルターエイド）を通して濾過し、濃縮し、標題化合物を軽黄色油として得た（０．８３８ｇ、収率９５％）。ESI MS m/z: calcd. for C11H23N2O3[M+H]+ 231.16, found 231.15。
【０３５７】
実施例４９：３−（２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸の合成
【化１１６】
2020516595.tif 000149
【０３５８】
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート（２．３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。９０分間撹拌した後、反応混合物を無水トルエンで希釈し、濃縮し、この操作を３回繰り返し、標題化合物を軽黄色油として得て（２．０ｇ、理論収率）、次の工程で直接使用した。ESI MS m/z calcd for C21H28NO4 [M+H]+358.19, found 358.19。
【０３５９】
実施例５０：パーフルオロフェニル３−（２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化１１７】
2020516595.tif 000150
【０３６０】
０℃で、３−（２−（２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸（２．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ＤＣＭ溶液（３０ｍｌ）に、ｐＨが中性になるまでＤＩＰＥＡを添加し、次いで、ＰＦＰ（１．５４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＣ（１．０４ｍｌ、６．７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。１０分後、反応を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１５：１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、標題化合物を無色油として得た（２．１０ｇ、収率７２％）。ESI MS m/z: calcd for C27H27F5NO4[M+H]+ 524.2, found 524.2。
【０３６１】
実施例５１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−１３−メチル−１１，１４−ジオキソ−１−フェニル−５，８−ジオキサ−２，１２，１５−トリアザノナデカン−１９−オエートの合成
【化１１８】
2020516595.tif 000151
【０３６２】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノプロパンミド）ブタノエート（０．７３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びパーフルオロフェニル３−（２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパネート（２．０１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．２  ｅｑ）の無水ＤＭＡ溶液（２０ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応を室温に温め、一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で混合物を抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を無色油として得た（１．４６ｇ、収率８０％）。ESI MS m/z: calcd for C32H48N3O6[M+H]+ 570.34, found 570.33。
【０３６３】
実施例５２：２−ベンジル−１３−メチル−１１，１４−ジオキソ−１−フェニル−５，８−ジオキサ−２，１２，１５−トリアザノナデカン−１９−酸の合成
【化１１９】
2020516595.tif 000152
【０３６４】
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−１３−メチル−１１，１４−ジオキソ−１−フェニル−５，８−ジオキサ−２，１２，１５−トリアザノナデカン−１９−オエート（０．０５７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、４０分間撹拌した。反応を無水トルエンで希釈し、次いで濃縮した。この操作を３回繰り返し、標題化合物を無色油として得て（０．０５２ｇ、理論収率）、これを次の工程で直接使用した。ESI MS m/z: calcd C28H40N3O6[M+H]+ 514.28, 514.28。
【０３６５】
実施例５３：４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸の合成
【化１２０】
2020516595.tif 000153
【０３６６】
４−アミノブチル酸（７．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（４０ｍｌ）を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（１６．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３２ｍｌ）を滴下して処理した。１時間後、反応を室温に温め、３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、６Ｎ  ＨＣｌを添加して水溶液のｐＨを１．５に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、標題化合物を得た（１６．４ｇ、収率９２％）。MS ESI m/z calcd for C12H16NO5 [M+H]+238.10, found 238.08。
【０３６７】
実施例５４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタノエートの合成
【化１２１】
2020516595.tif 000154
【０３６８】
ブタン酸（１６．４ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１５．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（０．８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１７．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応を濾過し、濾過濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により濃縮及び精製し、標題化合物を得た（７．５ｇ、収率３７％）。MS ESI m/z calcd for C16H23NO4Na [M+Na]+316.16, 316.13。
【０３６９】
実施例５５：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエートの合成
【化１２２】
2020516595.tif 000155
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタノエート（５６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０重量％、１００ｍｇ）を混合し、室温で３時間水素化（１ａｔｍ）を行った。触媒を濾過し、全ての揮発性物質を真空下で除去し、標題化合物を得た（２７２ｍｇ、収率９０％）。ESI m/z calcd for C8H18NO2 [M+H]+160.13, 160.13。
【０３７１】
実施例５６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）アセテートの合成
【化１２３】
2020516595.tif 000156
【０３７２】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピオン酸（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテート（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで水層を抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣をＳｉＯ２カラムで精製し、標題生成物１を得た（０．８７ｇ、５２％）。ESI: m/z: calcd for C17H25N2O5[M+H]+: 337.17, found 337.17。
【０３７３】
実施例５７：２−（２−（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）酢酸の合成
【化１２４】
2020516595.tif 000157
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）アセテート（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、次いでＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して標題化合物を得て、更なる精製を行わずに次の工程に用いた。ESI: m/z: calcd for C13H17N2O5[M+H]+: 281.11, found 281.60。
【０３７５】
実施例５８：２，２−ジプロピオールアミド酢酸の合成
【化１２５】
2020516595.tif 000158
【０３７６】
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）及び５０ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４  ｐＨ７．５緩衝液（２５ｍｌ）の混合物中の２，２−ジアミノ酢酸（２．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルプロピオレート（９．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８時間撹拌し、濃縮し、０．１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムによりＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０〜１：６）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（３．２７ｇ、収率７６％）。1H NMR (CDCl3) 11.8 (br, 1H), 8.12 (d, 2H), 6.66 (m, 1H), 2.66 (s, 2H)。ESI MS m/z: calcd for C8H6N2O4[M+H]+ 195.03, found 195.20。
【０３７７】
実施例５９：パーフルオロフェニル２，２−ジプロピオールアミドアセテートの合成
【化１２６】
2020516595.tif 000159
【０３７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の２，２−ジプロピオールアミド酢酸（２．０１ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（２．０８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（４．０１ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムによりＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１５〜１：８）で精製し、標題化合物を得た（３．０８ｇ、収率８３％）。1H NMR (CDCl3) 8.10 (d, 2H), 6.61 (m, 1H), 2.67 (s, 2H)。ESI MS m/z: calcd for C14H6F5N2O4[M+H]+ 361.02, found 361.20。
【０３７９】
実施例６０：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジプロピオールアミドアセトアミド）プロパンアミド）−プロピオン酸の合成
【化１２７】
2020516595.tif 000160
【０３８０】
ＤＭＡ（１８ｍｌ）及び５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４  ｐＨ７．５緩衝液（３０ｍｌ）の混合物中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）プロピオン酸の合成（４２２）（１．１０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）に、パーフルオロフェニル２，２−ジプロピオールアミド酢酸（３．００ｇ．８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４時間撹拌し、濃縮し、０．１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムによりＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０〜１：５）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（１．８０ｇ、収率７８％）。ESI MS m/z: C14H17N4O6[M+H]+ 337.11, found 337.30。
【０３８１】
実施例６１：（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジプロピオールアミドアセトアミド）プロパンアミド）プロパノエートの合成
【化１２８】
2020516595.tif 000161
【０３８２】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジプロピオールアミドアセトアミド）プロパンアミド）−プロピオン酸（１．０１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（０．４１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１．５１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍｌ）を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムによりＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１５〜１：７）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（１．０５ｇ、収率８１％）。ESI MS m/z: calcd for C18H20N5O8[M+H]+ 434.12, found 434.40。
【０３８３】
実施例６２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１４，１７−ジオキソ−４，７，１０，２１，２１，２４，２７−ヘキサオキサ−１３，１８−ジアザトリアコント−１５−イン−１，３０−ジオエートの合成
【化１２９】
2020516595.tif 000162
【０３８４】
アセチレンジカルボン酸（０．３５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（２．０６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を添加し、次いでＤＭＴＭＭ（２．３９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）を添加した。反応を０℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機溶液を濃縮し、酢酸エチルと石油エーテルの混合物溶媒でトリチュレートした。固形物を濾過し、カラムクロマトグラフィー（８０〜９０％  ＥＡ／ＰＥ）によって濃縮精製し、軽黄色油を得て（２．２６ｇ、＋１００％収率）、それ以上の精製なしで使用した。MS ESI m/z [M+H]+ 633.30。
【０３８５】
実施例６３：１４，１７−ジオキソ−４，７，１０，２１，２４，２７−ヘキサオキサ−１３，１８−ジアザトリアコント−１５−イン−１，３０−二酸の合成
【化１３０】
2020516595.tif 000163
【０３８６】
化合物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１４，１７−ジオキソ−４，７，１０，２１，２４，２７−ヘキサオキサ−１３，１８−ジアザトリアコント−１５−イン−１，３０−ジオエート（２．２６ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いでＴＦＡ（１５ｍｌ）で処理した。反応を室温に温め、４５分間撹拌し、その後、溶媒と残留ＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、軽黄色油を得た（１．３９ｇ、２工程で収率８６％）。MS ESI m/z [M+H]+ 521.24。
【０３８７】
実施例６４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，５，３８，４１−テトラメチル−４，７，２０，２３，３６，３９−ヘキサオキソ−１０，１３，１６，２７，３０，３３−ヘキサオキサ−３，６，１９，２４，３７，４０−ヘキサアザドテトラコント−２１−イン−１，４２−ジオエートの合成
【化１３１】
2020516595.tif 000164
【０３８８】
１４，１７−ジオキソ−４，７，１０，２１，２４，２７−ヘキサオキサ−１３，１８−ジアザトリアコント−１５−イン−１，３０−二酸（１．３８ｇ、  ２．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノプロパンアミド）プロピオネート（０．７５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４０ｍｌ）の混合物中に、ＥＤＣ（２．０５ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムによりＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：５〜１：１）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（２．０１ｇ、収率８２％、ＨＰＬＣによる純度約９５％）。MS ESI m/z calcd for C42H73N6O16[M+H]+ 917.50, found 917.90。
【０３８９】
実施例６５：２，５，３８，４１−テトラメチル−４，７，２０，２３，３６，３９−ヘキサオキソ−１０，１３，１６，２７，３０，３３−ヘキサオキサ−３，６，１９，２４，３７，４０−ヘキサアザドテトラコント−２１−イン−１，４２−二酸の合成
【化１３２】
2020516595.tif 000165
【０３９０】
ジ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，５，３８，４１−テトラメチル−４，７，２０，２３，３６，３９−ヘキサオキソ−１０，１３，１６，２７，３０，３３−ヘキサオキサ−３，６，１９，２４，３７，４０−ヘキサアザドテトラコント−２１−イン−１，４２−ジオエート（１．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＴＦＡ（１０ｍｌ）の混合物に溶解させた。混合物を一晩撹拌し、トルエン（２０ｍｌ）で希釈し、濃縮して標題化合物を得て（１．３３ｇ、収率１０１％、ＨＰＬＣによる純度〜９２％）、それ以上の精製なしで次の工程のために使用した。MS ESI m/z calcd for C34H56N6O16[M+H]+ 805.37, found 805.85。
【０３９１】
実施例６６：ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−ｙｌ）２，５，３８，４１−テトラメチル−４，７，２０，２３，３６，３９−ヘキサオキソ−１０，１３，１６，２７，３０，３３−ヘキサオキサ−３，６，１９，２４，３７，４０−ヘキサアザドテトラコント−２１−イン−１，４２−ジオエートの合成
【化１３３】
2020516595.tif 000166
【０３９２】
２，５，３８，４１−テトラメチル−４，７，２０，２３，３６，３９−ヘキサオキソ−１０，１３，１６，２７，３０，３３−ヘキサオキサ−３，６，１９，２４，３７，４０−ヘキサアザドテトラコント−２１−イン−１，４２−二酸（１．３０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１０ｍｌ）に、ＮＨＳ（０．６０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．９５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムによりＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４〜２：１）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（１．３３ｇ、収率８３％、ＨＰＬＣによる純度約９５％）。MS ESI m/z calcd for C42H63N8O20[M+H]+ 999.40, found 999.95。
【０３９３】
実施例６７：２，３−ビス（２−ブロモアセトアミド）コハク酸二塩化物の合成
【化１３４】
2020516595.tif 000167
【０３９４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｌ／１２５ｍｌ／８ｍｌ）の混合物中の２，３−ジアミノコハク酸（５．００ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ臭化アセチル（２５．０ｇ、１２５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ５：９５）により精製し、軽黄色油として２，３−ビス（２−ブロモアセトアミド）コハク酸を得た（９．９５ｇ、収率７６％）。MS ESI m/z calcd for C8H11Br2N2O6[M+H]+ 388.89, found 388.68。
【０３９５】
２，３−ビス（２−ブロモアセトアミド）コハク酸（３．５０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍｌ）に、塩化オキサリル（５．８０ｇ、４６．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１ｍｌ）を添加した。混合物を２．５時間撹拌し、トルエンで希釈し、濃縮し、ジクロロエタン（２×２０ｍｌ）及びトルエン（２×１５ｍｌ）で共蒸発させ、と一緒に乾燥するまで蒸発させて乾燥させ、２，３−ビス（２−ブロモアセトアミド）コハク酸二塩化物を粗生成物として得て（これは安定ではない）、更に精製することなく次の工程に使用した（３．９０ｇ、収率１０２％）。MS ESI m/z calcd for C8H9Br2Cl2N2O4[M+H]+ 424.82, found 424.90。
【０３９６】
実施例６８：２，３−ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸の合成
【化１３５】
2020516595.tif 000168
【０３９７】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、２５０ｍｌ、ｐＨ８．０）の混合物中の２，３−ジアミノコハク酸（４．０５ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸ベンジル（１５．０ｇ、８８．２３ｍｍｏｌ）を２時間で４回に分けて添加した。混合物を別の６時間撹拌し、ＳｉＯ２カラムにより１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：９）で溶出させて濃縮精製し、標題化合物を得た（８．６５ｇ、収率７６％、純度〜９５％）。MS ESI m/z calcd for C20H21N2O8[M+H]+ 417.12, found 417.60。
【０３９８】
実施例６９：ビス（２，５−ジオキソピルリジン−１−イル）２，３−ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ）スクシネートの合成
【化１３６】
2020516595.tif 000169
【０３９９】
ＤＭＡ（７０ｍｌ）の混合物中の２，３−ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸（４．２５ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）に、ＮＨＳ（３．６０ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．０５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ) を添加した。混合物を一晩撹拌し、ＳｉＯ２カラムによりＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）で溶出させて濃縮精製し、標題化合物を得た（５．４２ｇ、収率８７％、純度約９５％）。MS ESI m/z calcd. for C28H27N4O12[M+H]+ 611.15, found 611.60。
【０４００】
実施例７０：２，３−ビス（２．５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）コハク酸の合成
【化１３７】
2020516595.tif 000170
【０４０１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｌ／１２５ｍｌ／２ｍｌ）の混合物中の２，３−ジアミノコハク酸（５．００ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）に、無水マレイン酸（６．６８ｇ、６８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、２，３−ビス（（Ｚ）−３−カルボキシアクリルアミド）コハク酸（１１．０５ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。MS ESI m/z calcd for C12H13N2O10[M+H]+ 345.05, found 345.35。
【０４０２】
２，３−ビス（（Ｚ）−３−カルボキシアクリルアミド）コハク酸（１１．０５ｇ、３３．４３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（７０ｍｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物溶液中に、無水酢酸（３０ｍｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、ディーン−スターク−トラップにより１００℃で６時間で還流し、濃縮し、ＥｔＯＨ（２×４０ｍｌ）及びトルエン（２×４０ｍｌ）と共蒸発させ、ＳｉＯ２カラムによりＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：１０）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（７．９０ｇ、収率７６％、純度約９５％）。MS ESI m/z calcd for C12H9N2O8[M+H]+ 309.03, found 309.30。
【０４０３】
実施例７１：ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２，３−ビス（２．５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシネートの合成
【化１３８】
2020516595.tif 000171
【０４０４】
２，３−ビス（２．５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）コハク酸（４．００ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合物（７０ｍｌ）に、ＮＨＳ（３．６０ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．０５ｍｍｏｌ、３６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムによりＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（５．７３ｇ、収率８８％、ＨＰＬＣによる純度〜９６％）。MS ESI m/z calcd for C20H15N4O12[M+H]+ 503.06, found 503.45。
【０４０５】
実施例７２：（３Ｓ，６Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６，３９−ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−２２，２３−ビス（２．５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，４２−ビス（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）−５，８，２１，２４，３７，４０−ヘキサオキソ−１１，１４，１７，２８，３１，３４−ヘキサオキサ−４，７，２０，２５，３８，４１−ヘキサアザテトラテトラコンタン−１，４４−ジオエートの合成
【化１３９】
2020516595.tif 000172
【０４０６】
ＤＭＡ（２５ｍｌ）中の（１４Ｓ，１７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−１４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１７−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザノナデカン−１９−オエート（１．４３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び２，３−ビス（２．５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）コハク酸（０．３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１．３０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、真空中で蒸発、メタノール（５％〜８％）を含有する塩化メチレンを溶出剤として用いて、シリカゲルで精製し、標題化合物を得た（１．３３ｇ、収率８０％）。ESI MS m/z C82H123N12O28[M+H]+, calcd 1722.85, found 1722.98。
【０４０７】
実施例７３：ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−１４，１７−ジメチル−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカン−１８−オエートの合成
【化１４０】
2020516595.tif 000173
【０４０８】
３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸（１．５５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノプロパンアミド）プロピオネート（１．３５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ溶液（６０ｍｌ）に、ＥＤＣ（３．０５ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムによりＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３）で溶出させて標題化合物を得た（２．４２ｇ、収率８６％、ＨＰＬＣによる純度〜９５％）。MS ESI m/z calcd for C19H36N5O7[M+H]+ 446.25, found 446.60。
【０４０９】
実施例７４：１−アジド−１４，１７−ジメチル−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカン−１８−酸の合成
【化１４１】
2020516595.tif 000174
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−１４，１７−ジメチル−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカン−１８−オエート（２．２０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍｌ）を添加した。混合物を４０分間撹拌し、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）で希釈、蒸発させ、ジオキシン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）と共蒸発させて乾燥させ、標題生成物の粗生成物を得て（１．９２ｇ、収率１００％、ＨＰＬＣによる純度〜９４％純粋）、更なる生成なしに次の工程に使用した。MS ESI m/z calcd for C15H28N5O7[M+H]+ 390.19, found 390.45。
【０４１１】
実施例７５：２１，２２−ビス（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−２，５，３８，４１−テトラメチル−４，７，２０，２３，３６，３９−ヘキサオキソ−１０，１３，１６，２７，３０，３３−ヘキサオキサ−３，６，１９，２４，３７，４０−ヘキサアザドテトラコンタン−１，４２−二酸の合成
【化１４２】
2020516595.tif 000175
【０４１２】
１−アジド−１４，１７−ジメチル−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカン−１８−酸（１．９０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（４０ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、５０％ｗｅｔ）を添加した。反応系を真空下で排気し、水素化反応器を介して激しい撹拌と共に２ａｔｍの水素ガス雰囲気下に置いた。その後、反応を室温で６時間撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消失したことを示した。粗反応物は、短セライトを通し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に濃縮し、１−アミノ−１４，１７−ジメチル−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカン−１８−酸の粗生成物のＤＭＡ溶液を得て、これを直接次の工程で使用した。ESI MS m/z+ C15H30N3O7 (M+H), calcd 364.20, found 364.30。
【０４１３】
ＤＭＡ中のアミノ化合物（〜３０ｍｌ）に、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５（２０ｍｌ）を添加し、次いで、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２，３−ビス（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−１−イル）スクシネート（１．３０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムで８％の水を含むＣＨ３ＣＮで溶出させ、標題化合物を得た（１．９７ｇ、収率８１％）。ESI MS m/z+ C42H63N8O20 (M+H), calcd 999.41, found 999.95。
【０４１４】
実施例７６：ビス（２，５−ジオキソピルリジン−１−イル）２１，２２−ビス（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−２，５，３８，４１−テトラメチル−４，７，２０，２３，３６，３９−ヘキサオキソ−１０，１３，１６，２７，３０，３３−ヘキサオキサ−３，６，１９，２４，３７，４０−ヘキサアザドテトラコンタン−１，４２−ジオエートの合成
【化１４３】
2020516595.tif 000176
【０４１５】
ＤＭＡ（１０ｍｌ）の混合物中の２１，２２−ビス（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１イル）−２，５，３８，４１−テトラメチル−４，７，２０，２３，３６，３０−ヘキサオキソ−１０，１３，１６，２７，３０，３３−ヘキサオキサ−３，６，１９，２４，３７，４０−ヘキサアザドテトラコンタン−１，４２−二酸（１．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨＳ（０．６０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．９５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムでＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４〜２：１）により溶出させて精製し、標題化合物を得た（１．５０ｇ、収率８３％、ＨＰＬＣによる純度約９５％）。MS ESI m/z calcd for C50H69N10O24[M+H]+ 1193.44, found 1193.95。
【０４１６】
実施例７７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４４】
2020516595.tif 000177
【０４１７】
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦ溶液に溶解させ、０℃に冷却し、ＢＨ３のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４６．４ｍｌ）を慎重に添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物を白色固体として得た（８．５０ｇ、収率９１％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ3.94 (dd, J=4.9, 2.7Hz, 2H) , 3.60 (ddd, J=18.7, 11.9, 9.3Hz, 2H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.49-.40 (m, 9H)。
【０４１８】
実施例７８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４５】
2020516595.tif 000178
【０４１９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（９０ｍｌ）に、トリエチルアミン（４０ｍｌ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。混合物を氷浴上で冷却し、三酸化硫黄ピリジン複合体（３５．９８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を４０分間かけて部分的に添加した。反応系を室温に温め、２．５時間撹拌した。氷（２５０ｇ）を添加した後、混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を５０％クエン酸溶液（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）、及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、標題アルデヒドを濃厚油として得て（１０．４ｇ、収率８１％）、それ以上精製せずに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ9.45 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.53 (dd, J=14.4, 8.0Hz, 2H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.44 (d, J=22.6Hz, 9H)。
【０４２０】
実施例７９：（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オンの合成
【化１４６】
2020516595.tif 000179
【０４２１】
Ｎ２雰囲気下、４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．０ｇ、４５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に、攪拌しながらヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２１．６ｍｌ、２．２ｍ、４７．４３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。溶液を−７８℃で１時間維持し、次いで塩化プロピオニル（４．４ｍｌ、５０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−５０℃に温め、２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム（１００ｍｌ）の飽和溶液を添加してクエンチした。有機溶媒を真空中に除去し、得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮された。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を濃厚油として得た（１０．５ｇ、収率９８％）。1H NMR (500MHz、CDCl3) δ7.45-7.34 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.0Hz, 2H), 5.67 (d, J=7.3Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 2.97 (dd, J=19.0, 7.4Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.6Hz, 3H)。
【０４２２】
実施例８０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４７】
2020516595.tif 000180
【０４２３】
０℃で、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（９．４０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（６．４５ｍｌ、４６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１Ｍジブチルボロントリフレートのジクロロメタン溶液（４２ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し、−７０℃に冷却し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（４．５８ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）を３０分間にわたってゆっくりと添加した。反応を−７０℃で２時間、０℃で１時間、次いで室温で１５分間撹拌し、その後、リン酸緩衝液（ｐＨ７、３８ｍｌ）でクエンチした。ＭｅＯＨ−３０％Ｈ２Ｏ２（２：１、１００ｍｌ）を１０℃以下で添加し、２０分間撹拌した後，水（１００ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に更に水（２００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＫＨＳＯ４（１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（７．１０ｇ、収率７１％）。1H NMR (500MHz、CDCl3) δ7.39 (dt, J=23.4, 7.1Hz, 3H), 7.30 (d, J=7.5Hz, 2H), 5.67 (d, J=7.1Hz, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.50 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.24 (d, J=6.7Hz, 1H), 2.15 (s, 1H)、1.89 (dd, J=22.4, 14.8Hz, 3H), 1.48 (d, J=21.5Hz, 9H), 1.33 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.88(d, J=6.4Hz, 3H)。
【０４２４】
実施例８１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４８】
2020516595.tif 000181
【０４２５】
Ｎ２雰囲気下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び分子篩（４Å、５ｇ）の混合物に、無水ジクロロエタン（３０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、０℃に冷却した。プロトンスポンジ（6.62ｇ、30.9ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．４０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌は０℃で２時間及び室温で４８時間継続した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．８０ｇ、収率３５％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.46-7.27 (m, 5H), 5.65 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.02-1.68 (m, 5H), 1.48 (d, J=22.3Hz, 9H), 1.32 (t, J=6.0Hz, 3H), 0.91-0.84 (m, 3H)。
【０４２６】
実施例８２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロピオン酸の合成
【化１４９】
2020516595.tif 000182
【０４２７】
０℃で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１．４４ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、次いで、ＬｉＯＨ（０．２７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）を添加した。０℃で３時間撹拌した後、１Ｎ亜硫酸ナトリウム（１５．７ｍｌ）を添加し、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、補助のオキサゾリジノンを除去した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を無色油として得た（１．１５ｇ、収率９８％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ3.99-3.74 (m, 2H), 3.44 (d, J=2.6Hz, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 1.92 (tt, J=56.0, 31.5Hz, 3H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.58-1.39 (m, 9H), 1.30-1.24 (m, 3H)。
【０４２８】
実施例８３：（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパノエートの合成
【化１５０】
2020516595.tif 000183
【０４２９】
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロピオン酸（０．８６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（１．０８ｍｌ、１４．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させ、標題化合物を白色固体として得て（０．７１ｇ、収率１００％）、これを更に精製することなく直ちに次の工程で使用した。HRMS (ESI) m/z calcd. for C10H20NO3[M+H]+: 202.14, found: 202.14。 
【０４３０】
実施例８４：（４Ｓ，５Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘプタノエートの合成
【化１５１】
2020516595.tif 000184
【０４３１】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシン（４．５５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．５１ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。気体の放出が停止した後、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。
【０４３２】
新たに調製された臭化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１２３ｍｍｏｌ、３０ｍｌ）に、内部温度を５℃以下に保つ速度で、マロン酸水素エチル（６．５０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の予冷（０℃）溶液に滴下して添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。このマグネシウムエノレートの溶液を氷水浴で冷却し、次いで、０℃で両端針を介して１時間にわたってイミダゾリド溶液を徐々に添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後室温で６４時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（５ｍｌ）を添加してクエンチした、更に１０％クエン酸水溶液（１１０ｍｌ）でｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧かで濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を溶出剤として用いて、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（５．５０ｇ、収率９３％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.04 (d, J=7.8Hz, 1H)，4.20 (p, J=7.0Hz, 3H), 3.52 (t, J=10.7Hz, 2H), 1.96 (d, J=3.7Hz, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (dd, J=7.1, 2.9Hz, 3H), 0.98 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 3H)。
【０４３３】
実施例８５：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタノエートの合成
【化１５２】
2020516595.tif 000185
【０４３４】
−６０℃で、（４Ｓ，５Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘプタノエート（５．９０ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（３．７７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−５５℃以下で５．５時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。得られた溶液を更に１０％水性クエン酸でｐＨ２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０−５０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、純粋な標題化合物をジアステレオマーとして（２．２０ｇ、収率３７％）、２つのジアステレオマー（２．０ｇ、収率３４％、約９：１比）の混合物として得た。1H NMR (500MHz、CDCl3) δ4.41 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.17 (tt, J=7.1, 3.6Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.55 (dd, J=11.7, 9.3Hz, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.44 (dd, J=16.4, 9.0Hz, 1H), 1.79 (d, J=3.8Hz, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (dd, J=9.3, 5.0Hz, 3H), 1.03-0.91 (m, 7H)。
【０４３５】
実施例８６：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン酸の合成
【化１５３】
2020516595.tif 000186
【０４３６】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタノエート（２．２０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．５７ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後室温で２時間撹拌した。得られた溶液を１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ４に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１Ｎ硫酸水素カリウム（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た（１．９０ｇ、９５％収率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ4.50 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.07 (d, J=5.5Hz, 1H), 3.59 (d, J=8.3Hz, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.56 (d, J=7.1Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.93 (dd, J=14.4, 7.1Hz, 6H)。
【０４３７】
実施例８７：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸の合成
【化１５４】
2020516595.tif 000187
【０４３８】
０℃で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン酸（１．９０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、１．９３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（６．６ｍｌ、１０３．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４０時間撹拌を続け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、水層を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液によりｐＨ３に酸性化し、その後、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（１．００ｇ、収率４８％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ3.95 (d, J=75.4Hz, 2H), 3.42 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.56-2.47 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.45 (d, J=3.3Hz, 9H), 1.13-1.05 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.89 (td, J=7.2, 2.5Hz, 3H)。
【０４３９】
実施例８８：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨの合成
【化１５５】
2020516595.tif 000188
【０４４０】
０℃で、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．７４ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（３．６８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、室温に温め、２４時間撹拌した。反応は氷水（５０ｍｌ）でクエンチした。水（１００ｍｌ）を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、水溶液をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨを白色固体として得た（２．００ｇ、収率９４％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ4.10 (d, J=10.0Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.37-2.13 (m, 1H), 1.44 (d, J=26.7Hz, 9H), 1.02 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.90 (t, J=8.6Hz, 3H)。
【０４４１】
実施例８９：（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートの合成
【化１５６】
2020516595.tif 000189
【０４４２】
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパノエート（０．７１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、シアノホスホネート（５４５μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥｔ３Ｎ  （１．２５ｍｌ、８．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（１：５〜２：１）で溶出させて精製し、標題化合物を白色の固体として得た（０．９ｇ、収率６２％）。HRMS (ESI) m/z calcd for C25H46N2O7[M+H]+: 487.33, found 487.32。
【０４４３】
実施例９０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１５７】
2020516595.tif 000190
【０４４４】
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−３−メチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１０７．８０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ジエチルシアノホスホネート（７５．６μＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥｔ３Ｎ（１３１μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１５−７５％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、収率８３％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.28 (dd, J=7.9 6.5Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.98-3.56 (m, 5H), 3.50 (s, 1H), 3.37 (d, J=2.9Hz, 3H), 3.17 (dd, J=13.9, 5.4Hz, 2H), 3.04(dd, J=14.0, 7.7Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.51-1.40 (m, 9H), 1.16 (d, J=7.0Hz, 3H)。
【０４４５】
実施例９１：トリフルオロ酢酸を用いたＢｏｃ基の除去のための一般的な手順。
【０４４６】
Ｎ−Ｂｏｃアミノ酸（１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を添加した。室温で１〜３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。トルエンとの共蒸発により非保護生成物を得て、それ以上の精製なしで使用した。
【０４４７】
実施例９２：（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートの合成
【化１５８】
2020516595.tif 000191
【０４４８】
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−メトキシ−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート（７１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）から脱保護された生成物及びＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）に、ＢｒｏＰ（１．０８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を光から遮蔽し、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、及び飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（１：５〜４：１）で溶出させて精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．９２ｇ、収率８５％）。HRMS (ESI) m/z calcd for C30H55N3O8[M+H]+: 586.40, found 586.37。
【０４４９】
実施例９３：（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（ジメチルミノ）−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパネートの合成
【化１５９】
2020516595.tif 000192
【０４５０】
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から脱保護された生成物及びパーフルオロフェニル２−（ジメチルアミノ)−２−メチルプロパノエート（７４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）及び飽和水塩化ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（１：５〜５：１）で溶出させて精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、収率１００％）。HRMS (ESI) m/z calcd for C31H58N4O7[M+H]+: 599, found 599。
【０４５１】
実施例９４：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（ジメチルミノ）−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロピオン酸の合成
【化１６０】
2020516595.tif 000193
【０４５２】
０〜４℃で、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル  ３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（ジメチルミノ）−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ２−メチルプロパノエート（５０ｍｇ、０．０８３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）に、水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）水溶液（３ｍｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した. 混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、真空下で濃縮した、そして、更なる精製なしで次の工程に使用した。HRMS (ESI) m/z calcd for C30H57N4O7[M+H]+：585.41, found：585.80。
【０４５３】
実施例９５：（２Ｒ，３Ｒ）−パーフルオロフェニル ３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（ジメチルミノ）−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートの合成
【化１６１】
2020516595.tif 000194
【０４５４】
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（ジメチルミノ）−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（０．０８３６ｍｍｏｌ）及びＰＦＰ（１８．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、ＤＩＣ（１２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製せずに次の工程で使用した。HRMS (ESI) m/z calcd for C36H56F5N4O7[M+H]+: 751.40, found: 751.70。
【０４５５】
実施例９６：（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロパノエートの合成
【化１６２】
2020516595.tif 000195
【０４５６】
Ｂｏｃ−Ｌ−チロシンメチルエステル（５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（１０ｍｌ、８４．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０〜１：５）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色の固体として得た（４．５ｇ、収率７８％）。HRMS (ESI) m/z calcd for C15H21N2O7[M+H]+: 341.13, found: 341.30。
【０４５７】
実施例９７：（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
【化１６３】
2020516595.tif 000196
【０４５８】
（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２ｇ、６．４４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加し、水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．７ｇ、収率９５％）。HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H23N2O5[M+H]+: 311.15, found: 311.30。
【０４５９】
実施例９８：化合物Ａ−１の合成
【化１６４】
2020516595.tif 000197
【０４６０】
０℃で、１４，１７−ジオキソ−４，７，１０，２１，２４，２７−ヘキサオキサ−１３，１８−ジアザトリアコント−１５−イン−１，３０−二酸（９５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（５６．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ＥＤＣ（１２８．５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１〜１０：１）で溶出させて精製し、化合物Ａ−１を得た（６８ｍｇ、収率４７％）。HRMS (ESI) m/z calcd for C37H55N4O15[M+H]+: 795.36, found: 795.30。
【０４６１】
実施例９９：化合物Ａ−２の合成
【化１６５】
2020516595.tif 000198
【０４６２】
０℃で、化合物Ａ−１（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分撹拌し、トルエンで希釈し、濃縮し、トルエンと共蒸発させ、更なる精製なしで次の工程で使用した。HRMS (ESI) m/z calcd for C33H47N4O15[M+H]+: 795.36, found 795.30。
【０４６３】
実施例１００：化合物Ａ−３の合成
【化１６６】
2020516595.tif 000199
【０４６４】
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）−パーフルオロフェニル  ３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエート（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ−２（３１．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（９μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｃ−１８、２５０ｍｍ×１０ｍｍ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９ｍｌ／分、４０分で９０％水〜４０％水）で溶出）、化合物Ａ−３を得た（１４ｍｇ、収率４２％）。HRMS (ESI) m/z calcd for C62H101N8O19[M+H]+: 1261.71, found: 1261.30。
【０４６５】
実施例１０１：（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートの合成
【化１６７】
2020516595.tif 000200
【０４６６】
０℃で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（９６．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護生成物のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ジエチルシアノホスホネート（５８μＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（１０９μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率８１％）。LC-MS (ESI) m/z calcd for C34H55N3O8[M+H]+: 634.40, found 634.40。
【０４６７】
実施例１０２：（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートの合成
【化１６８】
2020516595.tif 000201
【０４６８】
０℃で、Ｂｏｃ脱保護された（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．１１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（５１．８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）に、ＢｒｏＰ（７０．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を光から遮断し、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（６７ｍｇ、７７％収率）。LC-MS (ESI )m/z calcd for C39H64N4O9[M+H]+: 733.47, found 733.46。
【０４６９】
実施例１０３：（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロンアナミド）−３−フェニルプロパノエートの合成
【化１６９】
2020516595.tif 000202
【０４７０】
０℃で、Ｂｏｃ脱保護された（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．０９１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ（１２７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ジエチルシアノホスホネート（１８．２μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ−メチルモルホリン（５９μＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率３９％）。LC-MS (ESI) m/z calcd for C45H75N5O10[M+H]+ 846.55, found 846.56。
【０４７１】
実施例１０４：（Ｓ）−メチル  ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートの合成
【化１７０】
2020516595.tif 000203
【０４７２】
室温で、（Ｓ）−メチル  ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（７５．０ｍｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空に濃縮した。トルエンとの共蒸発により標題生成物を得て、それ以上の精製なしで使用した。
【０４７３】
実施例１０５：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸の合成
【化１７１】
2020516595.tif 000204
【０４７４】
ＨＣｌ（０．３ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（０．９ｍｌ）の混合物中で、（Ｓ）−メチル  ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を室温で３５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）及びトルエン（１．０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、ＥｔＯＨ／トルエン（２：１）と共蒸発し、標題化合物を白色固体として得て（２２ｍｇ、収率約１００％）、それ以上の精製なしで次の工程で使用した。LC-MS (ESI) m/z calcd for C39H66N5O8[M+H]+: 732.48, found: 732.60。
【０４７５】
実施例１０６：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ）−１−（（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１−アジド−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１，１４−ジイソプロピル−１８−メトキシ−１０，１６−ジメチル−９，１２，１５−トリオキソ−３，６−ジオキサ−１０，１３，１６−トリアザイ−コサン−２０−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸の合成
【化１７２】
2020516595.tif 000205
【０４７６】
ＤＭＡ（０．８ｍｌ）とＮａＨ２ＰＯ４緩衝溶液（ｐＨ７．５、１．０Ｍ、０．７ｍｌ）との混合物中の粗（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエート（１８．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を２時間で４回に分けて添加した。混合物を一晩撹拌し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ  １：８：０．０１）で精製し、標題化合物を得た（２２．５ｍｇ、収率８２％）。LC-MS (ESI) m/z calcd for C46H77N8O11[M+H]+: 917.56, found: 917.60。
【０４７７】
実施例１０７：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ）−１−（（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１−アミノ−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１，１４−ジイソプロピル−１８−メトキシ−１０，１６−ジメチル−９，１２，１５−トリオキソ−３，６−ジオキサ−１０，１３，１６−トリアザイコサン−２０−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸の合成
【化１７３】
2020516595.tif 000206
【０４７８】
水素化ボトル中の（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ）−１−（（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１−アジド−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１，１４−ジイソプロピル−１８−メトキシ−１０，１６−ジメチル−９，１２，１５−トリオキソ−３，６−ジオキサ−１０，１３，１６−トリアザイコサン−２０−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２２．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃを添加した（５ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％ｗｅｔ）。空気を吸引し、２５ｐｓｉでＨ２を導入した後、混合物を４時間振とうし、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、標題生成物を得て（〜２０ｍｇ、収率９２％）、それ以上の精製なしで次の工程で使用した。ESI MS m/z+ C46H79N6O11 (M+H), calcd 891.57, found 891.60。
【０４７９】
実施例１０８：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロピオン酸の合成
【化１７４】
2020516595.tif 000207
【０４８０】
（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍｌ）に、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．８ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３５分間撹拌し、０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４でｐＨ  ６に中和し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ１：１０：０．０１）で精製し、標題化合物を得た（２５．０ｍｇ、収率８５％）。LC-MS(ESI)m/z calcd for C44H74N5O10[M+H]+: 832.54, found 832.60。
【０４８１】
実施例１０９：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロピオン酸の合成
【化１７５】
2020516595.tif 000208
【０４８２】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロピオン酸（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２．０ｍｌ）に、ＨＣｌ（１２．０Ｍ、０．６ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ジオキサン（４ｍｌ）及びトルエン（４ｍｌ）で希釈し、濃縮し、Ｃ−１８  ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによりＭｅＯＨ及び水で溶出させて精製し（Ｌ２００ｍｍ×φ２０ｍｍ、ｖ＝９ｍｌ／分、４０分で５％メタノールから４０％メタノールまで）、標題化合物を得た（２０．０ｍｇ、収率９０％）。LC-MS (ESI) m/z calcd for C39H66N5O8[M+H]+: 732.48, found 732.90。
【０４８３】
実施例１１０：（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−８，１１−ジイソプロピル−１５−メトキシ−５，７，１３−トリメチル−３，６，９，１２−テトラオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザヘプタデカン−１７−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートの合成
【化１７６】
2020516595.tif 000209
【０４８４】
０℃で、ＭＭＡＦ−ＯＭｅ（０．１３２ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＺ−Ｌ−アラニン（０．１１９ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０．１３５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＮＭＭ（０．１２ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を順に添加した。反応を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を白色泡状固体として得た（０．１４８ｇ、収率８８％）。ESI MS m/z: calcd for C51H79N6O11[M+H]+ 951.6, found 951.6。
【０４８５】
実施例１１１：（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートの合成
【化１７７】
2020516595.tif 000210
【０４８６】
水素化ボトル中で、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−８，１１−ジイソプロピル−１５−メトキシ−５，７，１３−トリメチル−３，６，９，１２−テトラオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザヘプタデカン−１７−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．１４８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％ｗｅｔ）を添加した。混合物を５時間振とうした後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、タイトル化合物を白色泡状固体として得た（０．１２２ｇ、収率９６％）。ESI MS m/z: calcd for C43H73N6O9[M+H]+ 817.5, found 817.5。
【０４８７】
実施例１１２：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２１Ｒ）−２０−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４，１７−ジイソプロピル−２１−メトキシ−８，１１，１３，１９−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキソ−５−プロピオールアミド−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサアザトリコス−１−イン−２３−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロピオン酸（Ａ−４）の合成
【化１７８】
2020516595.tif 000211
【０４８８】
ＤＭＡ（２ｍｌ）及び０．１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４，ｐＨ８．０（１ｍｌ）の混合物中の化合物（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジプロピオールアミド−アセトアミド）プロパンアミド）プロパノエート（２０．１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を３時間かけて３つの部分に分けて添加し、混合物を別の１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２００（Ｌ）×１０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で１０〜１００％アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ／分）で精製し、標題化合物を得た（２２．１ｍｇ、収率７８％）。ESI MS m/z: calcd for C53H80N9O13[M+H]+ 1050.58, found 1050.96。
【０４８９】
実施例１１３：（Ｚ）−４−ヒドラジニル−４−オキソブト−２−エン酸塩酸塩の合成
【化１７９】
2020516595.tif 000212
【０４９０】
塩酸ヒドラジン（７．００ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１００ｍｌ）に、無水マレイン酸（１０．０１ｇ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＨで再結晶化し、標題化合物を形成した（１２．２２ｇ、収率９２％）。ESI MS m/z: calcd for C4H7N2O3[M+H]+ 131.04, found 131.20。
【０４９１】
実施例１１４：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ）−１−（（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，１８Ｒ）−１７−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１，１４−ジイソプロピル−１８−メトキシ−１０，１６−ジメチル−９，１２，１５−トリオキソ−１−（（ビス（２−（Ｚ）−３−カルボキシアクリルヒドラジニル）ホスホリル）アミノ）−３，６−ジオキサ−１０，１３，１６−トリアザイコサン−２０−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（Ａ−５）の合成
【化１８０】
2020516595.tif 000213
【０４９２】
０℃で、化合物（Ｚ）−４−ヒドラジニル−４−オキソブト−２−エン酸ＨＣｌ塩（２２．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０ｕｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合溶液中に、ＰＯＣｌ３（１０．１ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、混合物を室温に温め、更に４時間撹拌し続けた。次いで、混合物に、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，１８Ｒ）−１−アミノ−１７−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１，１４−ジイソプロピル−１８−メトキシ−１０，１６−ジメチル−９，１２，１５−トリオキソ−３，６−ジオキサ−１０，１３，１６−トリアザイコサン−２０−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（６０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｕｌ，０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）×１０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で１０−１００％アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ／分) で精製し、標題化合物を得た （２５．６ｍｇ、収率３１％）。ESI MS m/z: calcd for C54H84N88O18P [M+H]+ 1195.59, found 1196.10。
【０４９３】
実施例１１５：（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イリデン）プロパン−２−スルホンアミドの合成
【化１８１】
2020516595.tif 000214
【０４９４】
（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｇ、０．８２５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１Ｌ  ＴＨＦ溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３４５ｍｌ、１．８２ｍｏｌ、２．２ｅｑ）及び３−メチル−２−ブタノン（８１ｍｌ、０．８２５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を１６時間還流した，その後、室温に冷却し、氷水に注いだ。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸留（１５〜２０ｔｏｒｒ、９５℃）によって精製された残渣を濃縮して、標題生成物を黄色油として得た（１４１ｇ、収率９０％）。1H NMR (500MHz、CDCl3) δ2.54-2.44 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.06(dd, J=6.9, 5.1Hz, 6H)，MS ESI m/z calcd for C9H19NaNOS [M+Na]+ 212.12, found 212.11。
【０４９５】
実施例１１６：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−メチルペンタン酸の合成
【化１８２】
2020516595.tif 000215
【０４９６】
ＮａＮ３（２０．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（８０ｍｌ）の混合溶液を０℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（１０ｍｌ、５９．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をゆっくりと添加した。添加後、反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その状態で使用した。トリフリルアジドのジクロロメタン溶液を、（Ｌ）−イソロイシン（４．０４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（６．３９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ)、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（７７．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）の混合物の水（１００ｍｌ）及びメタノール（２００ｍｌ）の混合溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水相を水（２５０ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、リン酸緩衝液  （０．２５Ｍ、ｐＨ６．２、２５０ｍｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ）で洗浄し、スルホンアミド副産物を除去し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、標題生成物を無色油として得た（４．９０ｇ、収率９９％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ12.01 (s, 1H), 3.82 (d, J=5.9Hz, 1H), 2.00 (ddd, J=10.6, 8.6, 5.5Hz, 1H), 1.54 (dqd, J=14.8, 7.5, 4.4Hz, 1H)、1.36-1.24 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 3H), 0.97-0.87 (m, 3H)。
【０４９７】
実施例１１７：Ｄ−Ｎ−メチルピペコリン酸の合成
【化１８３】
2020516595.tif 000216
【０４９８】
Ｄ−ピペコリン酸（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、３０．８ｍｌ、１５４．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、次いでＰｄ／Ｃ（１０重量％、１．０ｇ）を添加した。反応混合物を一晩、Ｈ２（１ａｔｍ）雰囲気下で撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、メタノールでフィルターパッドを洗浄し、濾液を減圧下に濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１０．０ｇ、収率９０％）。
【０４９９】
実施例１１８：（Ｒ）−パーフルオロフェニル  １−メチルピペリジン−２−カルボキシレートの合成
【化１８４】
2020516595.tif 000217
【０５００】
Ｄ−Ｎ−メチルピペコリン酸（２．６５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５０ｍｌ）に、ペンタフルオロフェノール（３．７５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（４．２１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。１０ｍｌのＥｔＯＡｃでフィルターパッドを洗浄した。濾液を更に精製又は濃縮せずに次の工程で用いた。MS ESI m/z calcd for C13H13F5NO2[M+H]+ 309.08, found 309.60。
【０５０１】
実施例１１９：パーフルオロフェニル  ２−（ジメチルミノ）−２−メチルプロパノエートの合成
【化１８５】
2020516595.tif 000218
【０５０２】
０℃で、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン酸（５．００ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２００ｍｌ）に、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１０．４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＣ（８．８ｍｌ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を得て（１２．０ｇ、収率＞１００％）、更なる精製なしで次の工程で使用した。MS ESI m/z calcd for C12H13F5NO2[M+H]+ 298.08, found 298.60。
【０５０３】
実施例１２０：２，２−ジエトキシエタンチオアミドの合成
【化１８６】
2020516595.tif 000219
【０５０４】
室温で、２，２−ジトキシアセトニトリル（１００ｇ、０．７７４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び（ＮＨ４）２Ｓ水溶液（４８％、１４３ｍｌ、１．０５ｍｏｌ、１．３６ｅｑ）をメタノール（１．５Ｌ）に混合した。１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで取り出した，飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテル及びジクロロメタンの溶媒混合物でトリチュレートした。濾過後、所望の標題生成物を白色固体として回収した（１００ｇ、収率７９％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.81 (d, J=71.1Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.73 (dq, J=9.4, 7.1Hz, 2H), 3.64 (dq, J=9.4, 7.0Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.1Hz, 6H)。
【０５０５】
実施例１２１：エチル２−（ジエトキシメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１８７】
2020516595.tif 000220
【０５０６】
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中で、９０ｇの分子篩（３Å）を、２，２−ジエトキシエタンチオアミド（１００ｇ、０．６１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びエチルブロモピルベート（１４２ｍｌ、１．１ｍｏｌ、１．８ｅｑ）の混合物に添加した。混合物を１時間還流（内部温度約６０℃）し、その後、エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンで取り出した。固形物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜３：１）によって精製し、標題化合物（チアゾールカルボキシレート）を黄色油として得た（１３０ｇ、収率８２％）。
【０５０７】
実施例１２２：エチル２−ホルミルチアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１８８】
2020516595.tif 000221
【０５０８】
２−（ジエトキシメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１３０ｇ、０．５０ｍｏｌ）のアセトン溶液（１．３Ｌ）に、２Ｎ  ＨＣｌ（８５ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ、０．３３ｅｑ）を添加した。反応混合物を還流し（内部温度約６０℃）、出発材料が完全に消費されるまでＴＬＣ分析で監視した（約１〜２時間）。アセトンを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１．３Ｌ）で取り出した, 飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及び塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル及びジエチルエーテルから再結晶化して精製し、標題化合物を白色固体として得た（４０ｇ、収率４３％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ10.08-10.06 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 4.49 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.1Hz, 3H), MS ESI m/z calcd for C7H8NO3S [M+H]+186.01; found 186.01。
【０５０９】
実施例１２３：エチル２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１８９】
2020516595.tif 000222
【０５１０】
Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ジイソプロピルアミン（１２１ｍｌ、０．８６ｍｏｌ、４．０ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３０２ｍｌ、０．７６ｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を３０分以上０℃に温め、その後−７８℃に冷却した。（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イリデン）プロパン−２−スルホンアミド（５７ｇ、０．３ｍｏｌ、１．４ｅｑ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＣｌＴｉ（ＯｉＰｒ）３（１６８．５ｇ、０．６４５ｍｏｌ、３．０ｅｑ）のＴＨＦ溶液（３５０ｍｌ）を滴下して添加した。１時間撹拌した後、エチル２−ホルミルチアゾール−４−カルボキシレート（４０ｇ、０．２１５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１７５ｍｌ）に溶解させて添加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了は、ＴＬＣ分析によって示された。酢酸及びＴＨＦ（ｖ／ｖ  １：４、２００ｍｌ）の混合物によって反応をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍｌ）で抽出した氷水に注いだ。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ２：１：２）により精製し、標題化合物を無色油として得た（６０ｇ、収率７４％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.13 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.2hz, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 2.89 (dt, J=13.1, 6.5Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.25-1.22 (m, 6H)。MS ESI m/z calcd for C16H26NaN2O4S2[M+Na]+ 397.13, found 397.11。
【０５１１】
実施例１２４：エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルスルフィンアミド）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１９０】
2020516595.tif 000223
【０５１２】
エチル２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（２３．５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、−４５℃に冷却した。Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４２．９ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をゆっくりと添加した。添加完了後、混合物を１時間撹拌し、ＮａＢＨ４（４．７５ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を分けて添加した。反応混合物を−４５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、いくつかの出発材料がまだ残っていることが示された。ＨＯＡｃ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ  １：４、２５ｍｌ）を添加し、次いでＥｔＯＨ（２５ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を氷（１００ｇ）に注ぎ、室温に温めた。セライトで濾過した後、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １：１）で精製し、標題生成物を白色固体として得た（１６．７ｇ、収率７１％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.10 (s, 1H), 5.51 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.37 (d, J=8.3Hz, 1H), 2.29 (t, J=13.0Hz, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.93 (d, J=7.3Hz, 3H), 0.90 (d, J=7.2hz, 3H)。MS ESI m/z calcd for C16H28NaN2O4S2[M+Na]+ 399.15, found 399.14。
【０５１３】
実施例１２５：エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩の合成
【化１９１】
2020516595.tif 000224
【０５１４】
０℃で、エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（６．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール溶液（４０ｍｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４０ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応を室温に温め、２．５時間撹拌した後、濃縮し、石油エーテルでトリチュレートした。白色固体の標題化合物（４．５４ｇ、収率９２％）を収集し、次の工程で使用した。
【０５１５】
実施例１２６：エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−メチルペンタンアミド）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１９２】
2020516595.tif 000225
【０５１６】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−メチルペンタン酸（５．０３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＮＭＭ（６．２ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及びイソブチルクロロホルメート（３．７ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を順番に添加した。反応を０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩（４．５４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を分けて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を室温に温め、２時間撹拌した。０℃で水を添加して反応をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、白色固体の標題化合物を得た（４．５５ｇ、収率７４％）。
【０５１７】
実施例１２７：エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−メチルペンタンアミド）−４−メチル−１−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１９３】
2020516595.tif 000226
【０５１８】
エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−メチルペンタンアミド）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（５．３０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍｌ）に、イミダゾール（１．７５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、次いで０℃でクロロトリエリチルシラン（４．３ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１時間以上室温に温め、更に１時間撹拌した。塩水を反応混合物に添加し、有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで水層を抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中１５〜３５％のＥｔＯＡｃの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（６．７０ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.12 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.44 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.87 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00-0.93 (m, 18H), 0.88(dd, J=19.1, 6.8 Hz, 6H), MS ESI m/z calcd for C24H44N5O4SSi [M+H]+ 526.28, found 526.28。
【０５１９】
実施例１２８：エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−４−メチル−１−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１９４】
2020516595.tif 000227
【０５２０】
エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−メチルペンタンアミド）−４−メチル−１−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（５．２０ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を−４５℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ、２３．８ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を添加した。得られた混合物を−４５℃で２０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．８５ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を４．５時間以上室温に温め、その後、反応をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチした。粗製品をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥、濾過、濃縮し、石油エーテル中１５〜３５％のＥｔＯＡｃの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（３．３３ｇ、収率６３％）を軽黄色油として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 4.95 (d, J=6.6Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.56 (d, J=9.5Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.27-2.06 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.2hz, 3H), 1.29 (ddd, J=8.9, 6.8, 1.6Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.96 (dt, J=8.0, 2.9Hz, 15H), 0.92 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.7Hz, 3H)，MS ESI m/z calcd for C25H46N5O4SSi [M+H]+ 540.30, found 540.30。
【０５２１】
実施例１２９：エチル２−（（３Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１０−ジエチル−６−イソプロピル−５−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル）−１，４−ジオキソ−９−オキサ−２，５−ジアザ−１０−シラドデカン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１９５】
2020516595.tif 000228
【０５２２】
（Ｒ）−パーフルオロフェニル１−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのＥｔＯＡｃ溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、３００ｍｇ）及びエチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−４−メチル−１−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（３．３３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２７時間撹拌した、次いでセライトのプラグを通して濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、０〜５％メタノールの勾配を有するＥｔＯＡｃでカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物を得た（３．９０ｇ、収率８６％）。MS ESI m/z calcd for C32H59N4O5SSi [M+H]+ 639.39, found 639.39。
【０５２３】
実施例１３０：エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１９６】
2020516595.tif 000229
【０５２４】
エチル２−（（３Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１０−ジエチル−６−イソプロピル−５−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル）−１，４−ジオキソ−９−オキサ−２，５−ジアザ−１０−シラドデカン−８−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（３．９０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を脱酸素ＡｃＯＨ／水／ＴＨＦに溶解し（ｖ／ｖ／ｖ  ３：１：１、１００ｍｌ）、４８時間室温で撹拌した。合わせた有機部分を濃縮し、０〜５％メタノールの勾配を有するＥｔＯＡｃでカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物を得た（３．９０ｇ、収率８６％）。MS ESI m/z calcd for C26H45N4O5S [M+H]+ 525.30, found 525.33。
【０５２５】
実施例１３１：２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化１９７】
2020516595.tif 000230
【０５２６】
０℃で、エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（２．５０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジオキサン溶液（４７．７ｍｌ）に、ＬｉＯＨ水溶液（０．４Ｎ、４７．７ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し（１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：２０：１）、標題化合物を非晶質固体として得た（２．３６ｇ、収率９９％）。MS ESI m/z calcd for C24H41N4O5S [M+H]+ 497.27, found 497.28。
【０５２７】
実施例１３２：２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化１９８】
2020516595.tif 000231
【０５２８】
０℃で、２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸（２．３６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５０ｍｌ）に、無水酢酸（２．２５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２時間にわたって室温に温め、室温で２４時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５０ｍｍ（ｄ）×２５０（ｍｍ）、５０ｍｌ／分、４５分で１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物をアモルファス白色固体として得た（２．２５ｇ、収率８８％）。MS ESI m/z calcd for C26H43N4O6S [M+H]+ 539.28, found 539.28。
【０５２９】
実施例１３３：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチル−１−（４−（パーフルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ペンチルアセテートの合成
【化１９９】
2020516595.tif 000232
【０５３０】
０℃で、２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボシ酸（８６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、ペンタフルオロフェノール（４４０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＮ，Ｎ’−ジソプロピルカルボジミド（２２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温に温め、一駦릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣貾볯趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽뷯覼臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼볯邼胣醼볯鎼†볯钽볯ꆼ뷯込볯ꎼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣䶂⁓卅⁉⽭⁺慣捬⁤潦⁲㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹢㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵匾嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㜠㐰㈮ⰸ映畯摮㜠㐰㘮芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼苣膃菣銼裢袼볯隼볯貼볯늼볯醼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢鎽뷯莽裢隃菣ꮃ볯銈볯鎼볯醼볯銈苣ꢂ菣ꮃ裢馼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢钼볯鞼裢뢂苣궂苣銈볯銼裢ꪂ苣떂裢銼볯閼볯颼裢袃菣ꊂ苣銈볯鎼裢랂菣骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯醼裢ꒂ菣覼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔶㔹琮晩㸢〲〲ㄵ㔶㔹琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†菣벃菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣ꢂ菣袃볯鲀볯躼볯閼뷯膀볯躼볯薽뷯鞲볯꺁볯钽볯ꆼ뷯뚺뛦ꮁ胣뺹蟧낼뷯込볯袼볯邼蟩辇볯膀볯邼볯趽뷯覼迥뎁苣膃菣銼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢銼裢ꊂ苣覃裢꺼볯鎼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯骃菣膃菣覼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鎼볯鎼볯螽胣隼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꂴ鯩늛냦许臣銼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀菣ꎂ菣뾂菣醃菣覃苣ꖼ뷯꾼볯莽臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂뿦꺸臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯鲀볯薼菣뾂菣벃菣꺁该超苣覜臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣膀꣦財닧붣鏥銂뻥龁볯鎼볯銼볯螽胣躏軧颼볯薼볯芀卍䔠䥓洠稯挠污摣映牯䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰹猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵匾楓嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㈶⸶㤳‬潦湵⁤㈶⸶㔹胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯袼볯늼볯鎼볯覼裢鎼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣覼裢꺼볯鎼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣骃菣膃菣覼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔶㔹琮晩㸢〲〲ㄵ㔶㔹琮晩ꃂ〰㈰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃菣銼裢袼볯隼볯貼볯늼볯醼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢鎽뷯莽裢隃菣ꮃ볯銈볯鎼볯醼볯銈苣ꢂ菣ꮃ裢馼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢钼볯鞼裢뢂苣궂苣銈볯銼裢ꪂ苣떂裢銼볯閼볯颼裢袃菣ꊂ苣銈볯鎼裢랂菣骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯醼裢ꒂ菣覼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鎼볯銼볯螽胣閼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣놄藩ꂴ볯莽볯ꢼ볯뒰볯뒼볯ꚼ볯隽볯隽볯隽†볯骼볯骼볯膀볯邼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥銂뿦꺸臣膀볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼볯颼胣醼볯骼볯閼†볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁볯銼볯鎼볯螽胣躏軧颼볯薼볯芀卍䔠䥓洠稯挠污摣映牯䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰵猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵匾嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔠㈱㌮ⰰ映畯摮㔠㈱㐮芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼戼㹲銼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢銼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣龃菣覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃菣ꮃ볯膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔶㔹琮晩㸢〲〲ㄵ㔶㔹琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯莄臣膀苣膃菣銼裢袼볯늼볯鎼볯覼裢鎼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣覼裢꺼볯鎼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣骃菣膃菣覼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯鎼볯螽胣钼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣뢂苣궂苣뎃뫦늶볯閼볯趽뷯覼臣膀볯覽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯躼볯꺼胣钼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯醼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷯醽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦꺸臣龁胣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁볯醼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ†볯邼볯銼볯骼볯覼胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣麝駦ꪳ鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯鎼뷯膀迥螎볯颼볯覼胣䶂⁓卅⁉⽭⁺慣捬⁤潦⁲㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢⁓䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㠴⸵㜲‬潦湵⁤㠴⸵㔵胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯銼裢袼볯隼볯貼볯늼볯醼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢鎽뷯莽裢隃菣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢銼볯鎼볯鎼볯颼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯鎼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뚂菣袃菣螃苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔶㔹琮晩㸢〲〲ㄵ㔶㔹琮晩ꃂ〰㈰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯莄臣膀볯銈볯袼볯늼볯鎼볯覼裢鎼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣覼裢꺼볯鎼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣骃菣膃菣覼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁菣ꪃ苣뎃뫦늶볯閼볯趽뷯覼臣膀蓧뒰藩뢅볯銼볯銼볯趽뷯膀볯钼뷯趽뷯貽볯銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꖻ룤꒮룦ꮁ룦膂胣꒮룦ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢苣ꦃ菣膀볯邼뷯趽볯蒽볯쎉銼볯邼볯趽뷯覼胣閼볯趽뷯込裥膀볯閼裥ꞁ볯邼胣馼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦⦴臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꊂ菣ꮃ菣ꆂ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯馼볯螽胣躏軧颼볯薼볯芀卍䔠䥓洠稯挠污摣映牯䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰳猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵匾嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔠㘲㈮ⰸ映畯摮㔠㘲㠮芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼菣벃菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯袼볯뎼볯馼볯貼볯醼볯覼裢隼裢袼볯뎼볯銈뷯薽뷯銈菣膃菣覼裢馼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢钼볯鞼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銼裢ꪂ苣떂裢銼볯閼볯颼裢袃菣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣銈볯醼裢ꒂ菣覼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔶㔹琮晩㸢〲〲ㄵ㔶㔹琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯莄臣膀볯銈볯袼볯뎼볯馼볯貼볯醼볯覼裢隼裢袼볯뎼볯銈뷯薽뷯銈菣膃菣覼裢馼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢钼볯鞼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銼裢ꪂ苣떂裢銼볯閼볯颼裢袃菣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣銈볯醼裢ꒂ菣覼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣뢅볯醼볯馼볯螽胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뫦늶볯鞼볯趽뷯覼臣膀菣뎃苣閃菣ꪂ菣閃苣躃菣ꮃ볯醼볯邼볯螽胣閼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼迥뎁볯膀볯馀裢뢂苣鞃菣钃菣ꮂ菣鲃苣龃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷯醽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ룦膂胣肸駦릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯颼볯趽뷯覼臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣誸臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯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