(57)【要約】本開示は、非炎症性固形腫瘍に対する抗腫瘍応答を改善するための組成物および方法を提供する。本開示の方法は、抗腫瘍リンパ球の非炎症性固形腫瘍への浸潤を促進するためのｅＩＦ４Ａ阻害剤の使用を含む。非炎症性固形腫瘍に関連する癌を治療する方法も提供される。
2020521750.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における非炎症固形腫瘍を治療するための方法であって、
前記対象にｅＩＦ４Ａ阻害剤の治療有効量を投与する抗腫瘍リンパ球による非炎症固形腫瘍の浸潤を促進することを含む、方法。
【請求項２】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、式Ｉ：
2020521750.tif 000016
（式Ｉ中、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、結合してオキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共に二環式環系を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏ（ヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９の前記２つのＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に任意にヘテロシクリル環を形成し、
任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、もしくは３の基で任意に置換されており、または
任意のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、オキソで任意に置換されており、
「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、６員アリールである場合、ＸはＯではない）
に従った化合物、もしくは立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容されるその塩を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、以下の式：
2020521750.tif 000017
の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤が、ロカグラメートまたはその誘導体を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、経口、非経口、舌下、頬、静脈内、直接腫瘍内注射による投与、またはそれらの任意の組み合わせで投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
免疫抑制成分の阻害剤を前記対象に投与することをさらに含んで成る、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
前記免疫抑制成分の前記阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２４４／２Ｂ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、アデノシン、Ａ２ａＲ、免疫抑制性サイトカイン、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、ＫＩＲｓ、ＬＡＩＲ１、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＣＤ１６０、Ｔｒｅｇ細胞、またはそれらの任意の組合せの活性を阻害する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記免疫抑制成分の前記阻害剤は、抗体、もしくはその抗原結合フラグメント、融合タンパク質、小分子、ＲＮＡｉ分子、リボザイム、アプタマー、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫抑制成分の前記阻害剤は、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８  ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＩＭＰ７０１、９Ｈ１２、ＢＭＳ−９８６０１６、イピリムマブ、トレメリムブ、アバタセプト、ベラタセプト、エノブリツズマブ、抗Ｂ７−Ｈ４抗体またはその抗原結合フラグメント、リリルマブ、レボ−１−メチルトリプトファン、エパカドスタット、エブセレン、インドキシモド、ＮＬＧ９１９、１−メチル−トリプトファン（１−ＭＴ）−チラ−パザミン、Ｎ（オメガ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎ−オメガ−ヒドロキシ−ノル−Ｌ−アルギニン（ｎｏｒ−ＮＯＨＡ）、Ｌ−ＮＯＨＡ、２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸（ＡＢＨ）、Ｓ−（２−ボロノエチル）−Ｌ−システイン（ＢＥＣ）、ＣＡ−１７０、ＣＯＭ９０２、ＣＯＭ７０１、またはその抗原結合フラグメント、またはその任意の組み合わせを含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤は、同時に、並行して、または連続的に対象に投与される、請求項６〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストの治療有効量を前記対象に投与することをさらに含んで成る、請求項１〜１０の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
前記アゴニストは、ウレウマブ、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２、レナリドマイド、ポマリドマイド、ＣＤＸ−１１２７、ＴＧＮ１４１２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＰ−８７０，８９３、ｒｈｕＣＤ４０Ｌ、ＳＧＮ−４０、ＩＬ−２、ＧＳＫ３３５９６０９、ｍＡｂ８８．２、ＪＴＸ−２０１１、Ｉｃｏｓ１４５−１、Ｉｃｏｓ３１４〜８、またはそれらの任意の組合せから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療有効量の変性抗腫瘍リンパ球を投与することをさらに含んで成る、請求項１〜１２の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
前記変性抗腫瘍リンパ球は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはその両方を含んで成る、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記変性抗腫瘍リンパ球は、同種Ｔ細胞、自己Ｔ細胞、同系Ｔ細胞、またはそれらの任意の組合せから作られた、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記変性抗腫瘍リンパ球は、非炎症固形腫瘍により発現される癌抗原に特異的に結合する異種受容体を含んで成る、請求項１３〜１５の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
前記変性抗腫瘍リンパ球は、
（ａ）キメラ抗原受容体、異種Ｔ細胞受容体、異種高親和性Ｔ細胞受容体またはそれらの任意の組合せを含んで成るＴ細胞、
（ｂ）キメラ抗原受容体、異種Ｔ細胞受容体、異種高親和性Ｔ細胞受容体、またはそれらの任意の組合せを任意で含んで成るＮＫ細胞、
（ｃ）キメラ抗原受容体、異種Ｔ細胞受容体、またはそれらの任意の組合せを任意に含んで成るＮＫ−Ｔ細胞、
（ｄ）非炎症性固形腫瘍により発現される癌抗原に特異的な１または複数のＢ細胞、または
（ｅ）任意の（ａ）〜（ｄ）の組合せ
を含んで成る、請求項１３〜１６の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
前記キメラ抗原受容体が、抗原ペプチドＭＨＣ複合体に特異的に結合する、および／または前記ＴＣＲが、抗原ペプチドＭＨＣ複合体に特異的に結合し、
前記抗原は、ＲＯＲ１、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＨＰＶ  Ｅ６、ＨＰＶ  Ｅ７、Ｈｅｒ２、Ｌ１−ＣＡＭ、ルイスＡ、ルイスＹ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＰＳＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５６、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、ＣＡ１２５、ｃ−ＭＥＴ、ＦｃＲＨ５、ＷＴ１、葉酸受容体α、ＶＥＧＦ−α、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＩＬ−１３Ｒα２、ＩＬ−１１Ｒα、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＰＳＡ、ｅｐｈｒｉｎＡ２、ｅｐｈｒｉｎＢ２、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＴＡＧ−７２、メソセリンまたはＣＥＡからのものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
非炎症性固形腫瘍に発現する癌抗原に特異的な抗体もしくは抗原結合フラグメント、化学療法剤、手術、放射線療法、抗癌サイトカイン、ＲＮＡ干渉分子、またはそれらの任意の組合せから選択される二次療法を前記対象に施すことをさらに含んで成る、請求項１〜１８の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
前記二次療法がＩＦＮ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４、およびＧＭ−ＣＳＦまたはそれらの組合せを含んで成るサイトカインを含んで成る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記二次療法が、前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤と同時に、並行して、または連続的に投与される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
対象の非炎症性固形腫瘍の細胞の細胞外マトリックスを破壊する方法であって、
治療有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤を対象に投与することを含んで成る、方法。
【請求項２３】
非炎症性固形腫瘍に関連する癌を治療する方法であって、
前記癌を有する対象に治療有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤を投与することを含んで成る、方法。
【請求項２４】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤が、（ａ）ロカグラメートもしくはその誘導体、または（ｂ）式Ｉ：
2020521750.tif 000018
（式Ｉ中、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、結合してオキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共に二環式環系を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏ（ヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９の前記２つのＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に任意にヘテロシクリル環を形成し、
任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、もしくは３の基で任意に置換されており；または
任意のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、オキソで任意に置換されており、
「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、６員アリールである場合、ＸはＯではない）
に従った化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、以下の式：
2020521750.tif 000019
の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、経口、非経口、舌下、頬、または腫瘍内で投与される、請求項２２〜２５のいずれかに記載の方法
【請求項２７】
前記非炎症性固形腫瘍は、肉腫、癌腫、神経膠腫、リンパ腫、またはそれらの任意の組合せを含んで成る、請求項１〜２６の何れかに記載の方法。
【請求項２８】
前記対象は、頭頸部がん、黒色腫、膵臓がん、胆管がん、肝細胞がん、乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、食道がん、中皮腫、小細胞肺がん、結腸直腸がん、膠芽腫、またはそれらの任意の組み合わせを有するか、または有する疑いがある、請求項１〜２７の何れかに記載の方法。
【請求項２９】
前記癌は、アスキンの腫瘍、肉腫ボトリノイド、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、ＰＮＥＴ、悪性血管内皮腫、悪性神経鞘腫、骨肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、膀胱内肉腫葉、皮膚線維の隆起（ＤＦＳＰ）、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、外性軟骨、外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、多形性肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、未分化多形性肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、リニティス・プラスティカ、ビポーマ、胆管癌、肝細胞癌、腺様嚢胞癌、腎細胞癌、Ｇｒａｗｉｔｚ腫瘍、上衣腫、星細胞腫、乏突起膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、混合神経膠腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ＣＤ３７＋樹状細胞リンパ腫、リンパ性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、粘膜関連（ＭＡＬＴ）リンパ組織の結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫の外節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発滲出リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸関連Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽ＮＫ細胞リンパ腫、セザリー症候群、血管免疫芽Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、またはそれらの任意の組合せを含んで成る、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
対象における非炎症性固形腫瘍を治療するための薬剤の製造におけるｅＩＦ４Ａ阻害剤の使用。
【請求項３１】
非炎症性固形腫瘍に関連した癌を治療するための薬剤の製造におけるｅＩＦ４Ａ阻害剤の使用。
【請求項３２】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、（ａ）ロカグラメートもしくはその誘導体、または（ｂ）式Ｉ：
2020521750.tif 000020
（式Ｉ中、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、結合してオキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共に二環式環系を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏ（ヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９の前記２つのＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に任意にヘテロシクリル環を形成し、
任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、もしくは３の基で任意に置換されており；または
任意のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、オキソで任意に置換されており、
「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、６員アリールである場合、ＸはＯではない）
に従った化合物、もしくは立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容されるその塩を含んで成る、請求項３０または３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、以下の式：
2020521750.tif 000021
の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍免疫応答を改善するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織学的には、腫瘍は炎症性または非炎症性に大きく分類することができる。炎症性腫瘍は、高密度のＣＤ８＋エフェクターＴ細胞を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の存在によって、特徴づけられている。対照的に、非炎症性腫瘍は免疫学的に無知であり、リンパ球の浸潤が不十分である。多くの場合において、リンパ球は、間質（stroma）に蓄積し、腫瘍島から除外される。免疫監視およびリンパ球浸潤を回避するために、腫瘍は、骨髄由来のサプレッサー細胞を補充し、ＴＧＦβのような因子を分泌することにより、免疫抑制性の微小環境を作り出すと考えられており、これにより、細胞マトリクス遺伝子の発現を誘導し、Ｔ細胞湿潤に需要なシグナル伝達因子を制御する。結果として生じる反応性間質および密な細胞外マトリクスは浸潤に対する障壁を作り、腫瘍周囲または間質Ｔ細胞の局在化を伴う除外された湿潤発現型を生成する。反応性間質またはＴＧＦβシグナル伝達の遺伝子発現（expression）の特徴（または特徴的な性質；signatures）を示す腫瘍は、多くの場合において多くの癌のタイプで免疫マーカーの発現が低く、転帰不良に関連する。
【発明の概要】
【０００３】
現在、様々な癌の非炎症性腫瘍を治療するための改善されたアプローチの必要性が残っている。本開示の実施形態は、この必要性に対処し、他の関連する利点を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は、ＴＧＦβで処理した（または治療した；treat）線維芽細胞の平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）発現レベルでの、ｅＩＦ４Ａ阻害剤Ｃｍｐ１（Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１，３−ジメトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル；本明細書では、Ｃｐｄ．Ｎｏ．２３２Ｆとも称する））およびＣｍｐ２（４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル；本明細書ではＣｐｄ．Ｎｏ．１４０Ｆとも呼ばれる））の影響を示す。様々な濃度のｅＩＦ４Ａ阻害剤および１０ｎｇ／ｍＬＴＧＦβで線維芽細胞を２４時間処理した後、β−アクチン（対照）に対するα−ＳＭＡの比率をウェスタン・ブロット分析で測定した。
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞からのプロコラーゲン分泌の誘導について（Ａ）Ｃｍｐ１および（Ｂ）Ｃｍｐ２の効果を示す。プロコラーゲンタイプ１レベル（プロコラーゲンタイプ１Ｃ−ペプチド、「ＰＩＰＣ」）は、様々な濃度のｅＩＦ４Ａ  阻害剤および１０ｎｇ／ｍＬ  ＴＧＦβで繊維芽細胞を２５４時間処理した後に測定された。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、（Ａ）ＴＧＦβ分泌の誘導および（Ｂ）筋線維芽細胞からのプロコラーゲン分泌に対するＣｍｐ１の効果を示す。線維芽細胞は、１０ｎｇ／ｍＬ  ＴＧＦβ処理で２４時間、筋繊維芽細部に形質転換された（transformed）。ＴＧＦβを洗い流し、筋線維芽細胞を様々な濃度のＣｍｐ１で４８時間処理した。
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、同種移植片ＫＰＣ３腫瘍モデルを使用した免疫細胞浸潤に対するＣｍｐ１の生体内効果を示す。ＩＨＣ分析を使用して、（Ａ）１７日間Ｃｍｐ１（Ｑ２ＤまたはＱ１Ｗ）で処理した後のＫＰＣ３腫瘍サンプルにおけるＣＤ３＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を評価した。処理された同種移植マウス由来の腫瘍サンプル内の（Ｂ）ＣＤ３＋および（Ｃ）ＣＤ８＋細胞の正密度（Positive density）を定量化した。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本開示は、ｅＩＦ４Ａの阻害剤を使用した、非炎症性固形腫瘍（non-inflamed solid tumor）および関連する癌の治療のための組成物および方法を提供する。特に、本開示は、ｅＩＦ４Ａの阻害剤を提供して、非炎症性固形腫瘍のような固形腫瘍の微小環境における抗腫瘍リンパ球の浸潤を促進する。背景として理論に縛られることを望まないため、ｅＩＦ４Ａの阻害は、ＴＧＦβおよびコラーゲンの翻訳（translation）をダウンレギュレート（または下方制御する；downregulate）でき、Ｔ細胞の浸潤を可能にするような方法で、固形腫瘍の内外で細胞外マトリクス（ＥＣＭ）を変更または弱めることができ、そのままのまたは変更されていないＥＣＭでは不可能であった。
【０００６】
特定の実施形態では、本開示の方法は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を１または複数の追加の薬剤と併用して投与することを含んで成る併用療法（combination therapies）を含んで成る。例えば、いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、本明細書に記載の免疫抑制成分の阻害剤または刺激性免疫チェックポイント分子（stimulatory immune checkpoint molecule）のアゴニストと共に使用して、免疫系による抗腫瘍応答を高め、最終的に腫瘍または関連する癌を処理する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、抗腫瘍リンパ球（例えば、対象から得た抗原特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むように変性されたＴ細胞、またはその両方）と共にｅＩＦ４Ａ阻害剤を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、標的となる固形腫瘍によって発現される癌抗原に特異的な抗体または抗原結合片（antibody or antigen-binding fragment）、化学療法剤、手術、放射線療法処理、サイトカイン、ＲＮＡ干渉療法、またはそれらの任意の組合せの１または複数を含んで成る二次療法（secondary therapy）を施すことをさらに含んで成る方法が提供される。
【０００７】
本開示をより詳細に説明する前に、本明細書で使用される特定の用語の定義を提供することは、その理解に役立つ場合がある。追加の定義は、本開示を通して示されている。
【０００８】
本明細書では、任意の濃度範囲、パーセント範囲、比率範囲、または整数範囲は、記載された範囲内の任意の値、必要に応じて、特に断りがない限り、その端数（整数の１０分の１および１００分の１のような端数）を含むものと理解される。また、ポリマー・サブユニット、サイズ、または厚さのような物理的特徴に関連して、本明細書に記載されている任意の数値範囲は、特に明記しない限り、列挙された範囲内の任意の整数を含むと理解すべきである。本明細書で使用される場合、用語「約（about）または「から本質的に成る（consisting essentially of）」は、特に明記しない限り、示された範囲、値または構造の±２０％を意味する。本明細書で使用される場合、用語「１の（a）」および「１の（an）」は、列挙された構成要素の「１または複数の（one or more）」を指すことを理解されたい。代替の使用（例えば、または（or））は、代替の一方、療法またはそれらの任意の組合せを意味するものと理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「含む（include）」、「有する（have）」および「含んで成る（comprise）」は、同義語として使用され、その用語およびその変形は、非限定的であると希釈されることを意図している。用語「から本質的になる（consisting essentially of）」は、「含んで成る（comprising）」と同等ではなく、特許請求されている発明の基本的な特徴に実質的に影響を与えない特定の材料またはステップを指す。
【０００９】
「任意の（optional）」または「任意に（optionally）」は、後に説明する要素（element）、成分（component）、イベント（event）または状況（circumstance）が発生する場合と発生しない場合があり、本明細書には、要素、成分、イベントまたは状況が発生する場合（instance）および発生しない場合が含まれていることを指す。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様の方法で機能するアミノ酸類似体（analog）およびアミノ酸模倣体（mimetic）を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝情報（genetic code）によってコード化されているアミノ酸、ならびに後に変性するアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、およびＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合したα炭素、例えば、ホモセリンを有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、変性されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または変性されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持している。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造と異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を指す。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「タンパク質（protein）」または「ポリペプチド（ポリペプチド）」は、アミノ酸残基のポリマーを指す。タンパク質は、天然に存在するアミノ酸ポリマーだけでなく、１または複数のアミノ残基が対応するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸ポリマーの天然化学模倣体であアミノ酸ポリマーにも適用される。機能性タンパク質またはポリペプチドは、機能性に大きな影響を与えることなく変更できることはよく理解されている。例えば、タンパク質またはポリペプチドに対して、その活性を保持しながら保存的置換を行うことができる。「保存的置換（conservative substitution）」は、特定のたんぱく質の結合特性に有意な影響を与えない、または変化させないアミノ酸置換を指す。一般に、保存的置換は、置換さえｒたアミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるものである。保存的置換は、次の群の何れかにある置換が含まれる：群１：アラニン（ＡｌａまたはＡ）、  グリシン（ＧｌｙまたはＧ）、セリン（ＳｅｒまたはＳ）、トレオニン（ＴｈｒまたはＴ）；群２：アスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）、グルタミン酸（ＧｌｕまたはＺ）；群３：アスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）、グルタミン（ＧｌｎまたはＱ）；群４：アルギニン（ＡｒｇまたはＲ）、リシン（ＬｙｓまたはＫ）、ヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）；群５：イソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）、ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）、メチオニン（ＭｅｔまたはＭ）、バリン（ＶａｌまたはＶ）；および群６：フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）、トリプトファン（ＴｒｐまたはＷ）。追加的または代替的に、アミノ酸は類似の機能、化学構造、または組成（例えば、産生、塩基性、芳香族、または硫黄含有）によって保存的置換軍に分類することができる。例えば、脂肪族群には、置換の目的で、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅが含まれる場合がある。他の保存的置換群には次の群が含まれる：硫黄含有：Ｍｅｔおよびシステイン（ＣｙｓまたはＣ）；酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＧｌｎ；小さな脂肪族、非極性またはアわずかに極性の残基：Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＰｒｏおよびＧｌｙ；極性の負に帯電した残基とそれらのアミド：Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｕおよびＧｌｎ；極性の正に帯電した残基：Ｈｉｓ、Ａｒｇ、およびＬｙｓ；大きな脂肪族の非極性残基：Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、  Ｉｌｅ、Ｖａｌ、およびＣｙｓ；ならびに大きな芳香族残基：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、およびＴｒｐ。追加の情報は、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ  （１９８４）  タンパク質、  Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙで発見することはできる。
【００１２】
「核酸分子（Nucleic acid molecule）」または「ポリヌクレオチド（polynucleotide）」とは、共有結合したヌクレオリドを含むポリマー化合物を指し、天然のサブユニット（例えば、プリンまたはピリミジン塩基）または非天然サブユニット（例えば、モルホリン環）で構成される。プリン塩基には、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、およびキサンチンが含まれ、ピリミジン塩基には、ウラシル、チミン、およびシトシンが含まれる。核酸分子には、ポリリボ核酸（ＲＮＡ）、ポリでオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が含まれ、これらにはｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡおよび合成ＤＮＡが含まれ、何れも一本鎖または二本鎖である場合がある。一本鎖の場合、核酸分子は、コーディング（アンチセンス鎖）であってもよい。アミノ酸配列をコードする核酸分子には、同じアミノ酸配列をコードするすべてのヌクレオチド配列が含まれる。ヌクレオチド配列のいくつかのバージョンはまた、イントロンが応じまたは転写後メカニズムにより除去される程度までイントロンを含んでもよい。言い換えると、異なるヌクレオチド配列は、遺伝暗号の冗長性（redundancy）または縮重（degeneracy）の結果として、またはスプライシングによって同じアミノ酸配列をコードする場合がある。
【００１３】
本明細書で使用される用語「翻訳（translation）」は、特定のアミノ酸鎖またはポリペプチドを産生するために、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）が使用される遺伝子発現のステップを指す。真核生物の翻訳中、ｍＲＮＡはリボゾームに結合して、核の外側、一般的には、細胞質内または小胞体の幕を横切る翻訳複合体を形成する。トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）は、個々のアミノ酸をリボゾーム／ｍＲＮＡ複合体に運ぶ。ｔＲＮＡは、典型的には、その時点でリボゾーム活性部位に存在するｍＲＮＡコドンに相補的である場合、ｍＲＮＡへの一時的な結合を可能にするアンリコドン構造を含む。ｍＲＮＡへの結合後、ｔＲＮＡは、リボゾーム／ｍＲＮＡ複合体を出て、リボゾーム「Ｐ」部位にアミノ酸を残し、次のｔＲＮＡによって運ばれるアミノ酸およびペプチド結合を形成する。ｔＲＮＡによる一連のアミノ酸伝達は、ｍＲＮＡヌクレオチド配列の遺伝子情報に対応する（すなわち、コード化される）ポリぺプチド鎖を形成する。停止コドン（stop codon）に達する場合、リボゾーム複合体は、ポリペプチド鎖およびｍＲＮＡを放出する。次いで、ポリペプチドは、構造の変化（例えば、折り畳み）および他の特徴（例えば、翻訳後変性）を受けて、生物学的機能を果たすことができる活性タンパク質を形成する。上記３つの一般的な翻訳段階は、「開始（initiation）」（リボソーム／  ｍＲＮＡ複合体が組み立てられ、最初のｔＲＮＡがｍＲＮＡの開始コドンに付着する）、「伸長（elongation）」（連続したアミノ酸が追加されてポリペプチド鎖を形成する）、および「終了（termination）」（停止コドンに到達し、ポリペプチドおよびｍＲＮＡが放出される）として知られている。
【００１４】
「アミノ」は、−ＮＨ２置換基を指す。
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２置換基を指す。
「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ置換基を指す。
「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＯ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。すべての表記は、本明細書内で交換可能に使用される。
「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
「シアノアルキレン」は、−（アルキレン）Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
「アセチル」は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３置換基を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ＯＨ置換基を指す。
「ヒドロキシアルキレン」は、−（アルキレン）ＯＨ置換基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「チオ」または「チオール」は、−ＳＨ置換基を指す。
【００１５】
「アルキル」は、飽和した、直鎖上または分岐上の、炭素原子および水素原子のみで構成され炭化水素鎖ラジカルを指し、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎプロピル、１メチルエチル（イソプロピル）、ｎブチル、ｎペンチル、１，１ジメチルエチル（ｔブチル）、３メチルヘキシル、および２メチルヘキシルなどを含む。
「低級アルキル」は、上記で定義されたアルキルと同じ意味を有するが、１〜４ｋ所の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ４アルキル）。
【００１６】
「アルケニル」は、不飽和アルキル基をいい、少なくとも１個の二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を有し、単結合により分子の残りの部分に結合し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどを含む。
【００１７】
「アルキニル」は、不飽和アルキル基をいい、少なくとも１個の三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１２アルキニル）、２〜１０個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）または２〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）、単結合により分子の残りの部分に結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ぶちニル、ペンテニル、およびヘキシニルなどを含む。
【００１８】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りの部分をラジカル基に連結する直鎖状または分岐状の二価の炭化水素（アルキル）鎖を指し、それぞれ炭素および水素のみからなる。アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびｎブチレンなどの１〜１２個の炭素原子を有することができる。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介し残りの分子に結合する。アルキレン鎖の残りの分子の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介してもよい。「任意に置換されたアルキレン」は、アルキレンまたは置換アルキレンを指す。
【００１９】
「アルケニレン」は、二価のアルケンである。アルケニレンの例は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびその立体異性体および立体配座異性体が含まれるが、これに限定されない。「置換アルケニレン」は、二価のアルケンを指す。「任意に置換されたアルケニレン」は、アルケニレンまたは置換アルケニレンをいう。
【００２０】
「アルキニレン」は、二価のアルキレンをいう。アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレンを含むがこれらに限定されない。「置換アルキニレン」は、二価の置換アルキレンを指す。
【００２１】
「アルコキシ」は、式ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは上で定義した指定数の炭素原子を有するアルキルである。アルコキシ基の例は、−Ｏ−メチル（メトキシ）、−Ｏ−エチル（エトキシ）、−Ｏ−プロピル（プロポキシ）、および−Ｏ−イソプロピル（イソプロポキシ）などを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカルを指し、各Ｒａは、上で定義した指定数の炭素原子を有するアルキルラジカルである。
【００２３】
「シクロアルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカルを指し、Ｒａは上で定義したシクロアルキルラジカルである。
【００２４】
「アルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａのラジカルを指し、Ｒａは上で定義した指定数の炭素原子数を有するアルキルラジカルである。
【００２５】
「シクロアルキルカルボニルアミニル」は、式ＮＨＣ（Ｏ）ＲａまたはＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａのラジカルを指し、Ｒａは上で定義したシクロアルキルラジカルである。
【００２６】
「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲａのラジカルであり、各Ｒａはそれぞれ上で定義した指定数の炭素原子を有するアルキルラジカルである。
【００２７】
「シクロアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａのラジカルを指し、Ｒａは上で定義したシクロアルキルラジカルである。
【００２８】
「アリール」は、水素原子と、６〜１８個の炭素原子と、少なくとも１個の芳香環を含んで成る炭化水素環系ラジカルを指す。例示的なアリールは、水素原子と、６〜９個の炭素原子と、少なくとも１個の芳香環とを含んで成る炭化水素系ラジカル；水素原子と、９〜１２個の炭素原子と、少なくとも１個の芳香環とを含んで成る炭化水素環系ラジカル；水素原子と、１２〜１５個の炭素原子と、少なくとも１個の芳香環とを含んで成る炭化水素環系ラジカル；または水素原子と、１５〜１８個の炭素原子と、少なくとも１個の芳香環とを含んで成る炭化水素環系ラジカルである。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であってもよく、それらは縮合環系または架橋環系を含んでもよい。アリールラジカルは、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓインダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレアデン（pleiadene），ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリールラジカルを含むが、これらに限定されない。「任意に置換されたアリール」は、アリール基または置換アリール基を指す。
【００２９】
「アリーレン」は、二価のアリールを示し、「置換アリーレン」は二価の置換アリールを指す。
【００３０】
「アラルキル」または「アラアルキレン」は、互換的に使用され得、式ＲｂＲｃのラジカルをいい、Ｒｂは、本明細書で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上で定義した１または複数のアリールラジカル、例えば、ベンジル、およびジフェニルメチルなどである。
【００３１】
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみから成る安定した非芳香族短環式または他環式の炭化水素ラジカルを指し、これらは縮合環式または架橋環式を含んでもよく、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、３〜９個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、４個の炭素原子を有する環、または３個の炭素原子を有する環を有する。シクロアルキル環は、飽和または不飽和であってもよく、単結合により分子の残りに結合してもよい。短環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７ジメチルビシクロ［２．２．１］へプタンイルなどを含む。
【００３２】
「シクロアルキルアルキレン」または「シクロアルキルアルキル」は、互換的に使用され得、式ＲｂＲｅのラジカルを指し、Ｒｂは、本明細書で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｅは本明細書で定義されたシクロアルキルラジカルである。特定の実施形態では、Ｒｂは、シクロアルキルアルキレンが２つのシクロアルキル部分を含んで成るように、シクロアルキル基でさらに置換されている。シクロプロピルアルキレンおよびシクロブチルアルキレンは、それぞれを少なくとも１個のシクロプロピルまたは少なくとも１個のシクロブチル基を含んで成る例示的なシクロアルキルアルキレン基である。
【００３３】
「縮合」は、本発明の化合物における既存の環構造に縮合している本明細書で記載された任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の部分となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子に置換されてもよい。
【００３４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ（臭素）、クロロ（塩素）、フルオロ（フッ素）、またはヨード（ヨウ素）を指す。
【００３５】
「ハロアルキル」は、本明細書で定義された指定数の炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、アルキル基の１または複数の水素原子は、上で定義されたハロゲン（ハロラジカル）で置換されている。ハロゲン原子は、同一であってもまたは異なってもよい。例示的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２トリフルオロエチル、１，２ジフルオロエチル、３ブロモ２フルオロプロピル、および１，２ジブロモエチルなどである。
【００３６】
「ヘテロシクリル」「複素環（heterocycle）」または「複素環（heterocyclic ring）」は、２〜１２個の炭素原子、ならびに例えば、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜６個のヘテロ原子、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子からなる安定な３〜１８員の飽和または不飽和ラジカルを指す。例示的な複素環は、これらに限定されないが、安定な３〜１５員の飽和または不飽和ラジカル、安定な３〜１２員の飽和または不飽和ラジカル、安定な３〜９員の飽和または不飽和ラジカル、安定な８員の飽和または不飽和ラジカル、安定な７員の飽和または不飽和ラジカル、安定な６員の飽和または不飽和ラジカル、安定な５員の飽和または不飽和ラジカルを含む。
【００３７】
本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、短環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、縮合、スピロ、または架橋系が含まれてもよく、ヘテロシクリルラジカルにおける窒素、炭素または硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよく、ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和されてもよい。非芳香族ヘテロシクリルラジカルの例は、  限定されないが、アゼチジンイル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、  イソキサゾーリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２オキソピペラジンイル、２オキソピペリジンイル、２オキソピロリジンイル、オキサゾーリジニル、ピペリジンイル、ピペラジンイル、４ピペリドニル、ピロリジンイル、ピラゾーリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルフォリニル、１オキソチオモルフォリニル、および１，１ジオキソチオモルフォリニルを含む。ヘテロシクリルは、本明細書で定義されるヘテロアリールを含み、芳香族ヘテロシクリルの例は、以下のヘテロアリールの定義にリストされている。
【００３８】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキレン」は、式ＲｂＲｆのラジカルを指し、Ｒｂは、本明細書で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｆは上で定義されたヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、そのヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい。
【００３９】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも１個の芳香環とを含んで成る５〜１４員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、安定な５〜１２員環、安定な５〜１０員環、安定な５〜９員環、安定な５〜８員環、安定な５〜７員環、または安定な６員環であってもよく、これは少なくとも１個のヘテロ原子、少なくとも２個のヘテロ原子、少なくとも３個のヘテロ原子、少なくとも４個のヘテロ原子、少なくとも５個のヘテロ原子、または少なくとも６個のヘテロ原子を含んで成る。ヘテロアリールは、短環式系、二環式系、三環式系、または四環式系であってもよく、縮合系または架橋系を含んでもよく、ヘテロアリールラジカルにおける窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアリールにおいて少なくとも１個の環が芳香族であるという条件で、芳香環または非芳香環のメンバーであってもよい。例は、これらに限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾイル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフランイル、ベンゾオキサゾールイル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾーリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフランイル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２ａ］ピリジンイル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフランイル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾーリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２オキソアゼピニル、オキサゾーリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１フェニル１Ｈピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、フテリジニル（pteridinyl）、プリニル、ピロリル、ピラゾールイル、ピリジンイル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）を含む。
【００４０】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキレン」は、式ＲｂＲｇのラジカルを指し、Ｒｂは上で定義されているアルキレン鎖であり、Ｒｇは上で定義されたヘテロアリールラジカルである。
【００４１】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａのラジカルを指し、Ｒａは、上で定義した１〜１２個の炭素原子、少なくとも１〜１０個の炭素原子、少なくとも１〜８個の炭素原子、少なくとも１〜６個の炭素原子、または，少なくとも１〜４個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。
【００４２】
「ヘテロシクリルアミニル」は、式−ＮＨＲｆのラジカルを指し、Ｒｆは上で定義したヘテロシクリルラジカルである。
【００４３】
「チオン（thione）」は、飽和または不飽和（Ｃ３〜Ｃ８）環式または非環式（Ｃ１〜Ｃ８）非環式部分の炭素原子に結合した＝Ｓ基を指す。
【００４４】
「スルホキシド」は、硫黄原子が２つの炭素原子に共有結合している−Ｓ（Ｏ）−基を指す。
【００４５】
「スルホン」は、６価の硫黄が二重結合を介して２つの酸素原子にそれぞれ結合し、さらに単共有結合を介して２つの炭素原子に結合する−Ｓ（Ｏ）２−または−（ＳＯ２）−基を指す。
【００４６】
用語「オキシム（oxime）」は、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＯＲａラジカルを指し、Ｒａは、上で定義した水素、低級アルキル、アルキレンまたはアリーレン基である。
【００４７】
本開示の化合物は、様々な異性体形態、ならびに単一の互変異生体および互変異生体の混合物の両方を含む１または複数の互変異性体系値で存在することができる。用語「異性体」は、化合物の互変異生体を含む、本発明の化合物の全ての異性体を包含することを意図している。
【００４８】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、不斉中心を有する可能性があり、よって、異なる鏡像異性体およびジステレオマーの形態で存在する可能性がある。本開示の化合ｂ通は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。よって、本明細書に記載の化合物およびそれらの光学異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態は、本開示に含まれる。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィーなどの既知の技術により、または光学活性分割剤の使用による立体異性体の化学分離により得ることができる。
【００４９】
特に明記しない限り、「立体異性体」は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体を意味する。よって、１つの不斉中心を有する立体的に純粋な化合物は、化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないであろう。２つの不斉中心を含む立体的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％より多く、化合物の他の立体異性体を約２０重量％より少なく含み、例えば、化合物の１つの立体異性体を約９０重量％より多く、化合物の他の立体異性体を約１０重量％より少なく含み、または化合物の１つの立体異性体を約９５重量％より多く、化合物の他の立体異性体を約５重量％より少なく含み、または化合物の１つの立体異性体を約９７重量％より多く、化合物の他の立体異性体を約３重量％より少なく含んで成る。
【００５０】
描かれた構造をその構造に与えられた名前との間に矛盾がある場合、描かれた構造が支配する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。いくつかの場合では、しかしながら、複数の不斉中心が存在する場合、構造と名前とが単一の鏡像異性体として表され、像体的な立体化学の説明に役立つ。有機合成の当業者は、化合物を調製するために使用される方法から化合物が単一の鏡像異性体として調製されるかどうかを知っているであろう。
【００５１】
本明細書において、「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機もしくは無機の酸、または塩基の塩である。代表的な薬学的に許容される塩は、例えば、アセテート、アムソネート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、ベンゾネート、ジカルボネート、ビスルフェート、ビタートレート、ボレート、ブロミド、ブチレート、カルシウム、カルシウムエデテート、カムシレート、カルボネート、クロリド、シトレート、クラブラリエート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フィウナレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グルコールリラサニレート、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨーディド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ライレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、Ｎ−メチルグルタミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート（１，１−メタン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、アインボレート）、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ピクレート、ポリガラクツロネート、プロピオネート、ｐ−トルエンスルホネート、サリチレート、ステアレート、スバセテート、策シネート、サルフェート、スルフォサリクレート、スラメート、タネート、タルトレート、テオクレート、トシレート、トリエチオディド、およびバレレート塩のようなアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性塩および非水溶性塩を含む。薬学的に許容される塩は、その構造内で１以上の帯電原子を有することができる。この場合、薬学的に強要される塩は、１または複数の追イオンを有することができる。
【００５２】
ｅＩＦ４Ａ阻害剤
本明細書で使用する場合、「真核生物開始因子−４Ａ」として知られている「ｅＩＦ４Ａ」は、ＲＮＡリモデリングに関与する７つの高度に保存されたアミノ酸モチーフによって特徴づけられるＡＴＰ依存性へリカーゼの「ＤＥＡＤボックス」ファミリーのメンバーを指す。ｅＩＦ４Ａは、ＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅおよびＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼとして機能し、特定のタンパク質を合成するために大半の細胞ｍＲＮＡの翻訳を認識および開始するｅＩＦ４Ｆ（真核生物開始因子４Ｆ）複合体の一部としてリボゾームへのｍＲＮＡ結合を促進する。ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４ＥおよびｅＩＦ４Ｇで構成される機能的なｅＩＦ４Ｆ複合体は、高度に構造化された５’−ＵＴＲまたはＩＲＥＳ要素を含むｍＲＮＡの翻訳に関与している。特に、ｅＩＦ４Ｆは、ｅＩＦ４Ｅを介してｍＲＮＡの５’末端のキャップ構造を認識し、ｅＩＦ４Ａのヘリカーゼ活性を介して、５’−ＵＴＲ領域の二次構造を解き、ｅＩＦ４ＧとｅＩＦ３との間の相互作用を介して４３Ｓ複合体を結合する。例えば、Ｍａｒｉｎｔｃｈｅｖら，  細胞，１３６：４４７−４６０，２００９年およびＰａｒｓｙａｎら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２：２３５−２４５，２０１２年を参照。ｅＩＦ４Ａは、ｍＲＮＡのサブセットの翻訳を選択的に調節する。この選択性は、ｍＲＮＡの５’−ＵＴＲ内に見られる構造要素と配列認識モチーフの結果であると考えられている。ｅＩＦ４Ａファミリーには、３つのメンバー：ｅＩＦ４ＡＩ、ｅＩＦ４ＡＩＩ、およびｅＩＦ４ＡＩＩＩがある。特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａは人のｅＩＦ４Ａを指す。ｅＩＦ４Ａの過剰発現は、リンパ腫、肺癌、卵巣癌、乳癌などの様々な癌の予後不良と関連する。
【００５３】
本明細書に記載されているように、腫瘍は炎症状態に基づいて広く分類され得る。炎症性腫瘍は、腫瘍に浸潤したリンパ球の存在、特に高密度のＣＤ８＋エフェクターＴ細胞によって特徴づけられる。対照的に、非炎症性腫瘍はリンパ球の浸潤が不十分であり、多くの場合、ＴＧＦβの異常な発現または活性、高度の細胞外マトリクス（例えば、コラーゲンおよび他のマトリクスタンパク質で構成される）および腫瘍周囲または間質Ｔ細胞の局在化を伴う排除された浸潤発現型により特徴付けられる。ＣＤ８＋  Ｔ細胞および他のリンパ球が腫瘍に浸潤する程度は、例えば、ＣＤ３またはＣＤ８のようなリンパ球タンパク質の染色を使用した組織学的分析、またはＤＮＡマイクロアレイもしくはＲＮＡ配列などの遺伝子発現アッセイなど、いくつかの方法を使用して決定できる。
【００５４】
特定の態様において、本開示は、非炎症性腫瘍などの固形腫瘍における例えば、ＴＧＦβおよびコラーゲンのｅＩＦ４Ａ媒介翻訳を調節する（すなわち、減少させる）ｅＩＦ４Ａ阻害の使用に関する。用語「阻害する」または「阻害剤」は、標的または信号伝達経路の相対的な発現、量、または活性の直接的もしくは間接的な変化、干渉、ダウンレギュレーション、遮断、抑制、廃止、または分解を指し、（１）制御、内因性または参照の標的または経路、または（２）標的または経路の非存在、変化、干渉、減少、ダウンレギューション、遮断、抑制、廃止、または分解が統計的、生物学的にまたは臨床的に重要である。用語「阻害する」または「阻害剤」には、染色体編集などの遺伝子「ノックアウト」および遺伝子「ノックダウン」方法が含まれる。
【００５５】
本明細書で使用される「ｅＩＦ４Ａ阻害剤」は、単独でまたは複合体（例えば、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４ＡおよびｍＲＮＡの三元複合体）に何れかでｅＩＦ４Ａと直接相互作用する薬剤または化合物を指し、ｅＩＦ４Ａ活性（例えば、ヘリカーゼ活性または翻訳効果）をブロック、不活性化、低減または最小化してもよく、または未処理ｅＩＦ４Ａと比較して約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上により、ｅＩＦ４Ａの分解を促進することにより活性を低減してもよい。特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ｅＩＦ４Ａヘリカーザ活性を直接阻害する触媒阻害剤である。ｅＩＦ４Ａ触媒阻害剤の例は、ＢＰＳＬ１５４９、ｅＩＦ４ＡのＧｌｎ３３９を脱アミド化し、ドミナントネガティブ変異体に変換するＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉの細胞毒素（例えば、Ｃｒｕｚ−Ｍｉｇｏｎｉら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３４：８２１−８２４，２０１１年参照、阻害剤は本明細書に組み込まれる）である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤はアロステリック阻害剤である。アロステリックｅＩＦ４Ａ阻害剤は、活性部位以外の部位でｅＩＦ４Ａと結合し、その結合は、ｅＩＦ４Ａの立体構造変化を誘発し、基質がｅＩＦ４Ａに結合できなくなるか、ｅＩＦ４Ａ活性が低下する。特定の実施形態では、アロステリックｅＩＦ４Ａ阻害剤には、ヒッププリスタノール（例えば、Ｂｏｒｄｅｌｅａｕら，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２：２１３−２２０，２００６年参照、この化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）およびそれらの誘導体または類似体が含まれる。ヒッププリスタノールは、遊離ｅＩＦ４Ａ（ｅＩＦ４Ａｆ）およびｅＩＦ４Ｆ複合体（ｅＩＦ４Ａｃ）に結合したｅＩＦ４Ａの両方のＣ末端ドメインに結合し、ｅＩＦ４ＡヘリカーゼおよびＡＴＰａｓｅ活性を阻害する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は二量化の化学的誘発物質である。二量化のｅＩＦ４Ａ化学誘発物質は、ｅＩＦ４ＡｆとＲＮＡとの間の非配列特異的相互作用を引き起こし、ｅＩＦ４ＡのＡＴＰ加水分解活性を刺激し、ｅＩＦ４Ａｆの隔離およびｅＩＦ４Ａｃの枯渇をもたらす。二量体かの化学的誘発物質であるｅＩＦ４Ａ阻害剤の例は、パテアミンＡ、およびその類似体、誘導体または前駆体が含まれる。パテアミンＡ誘導体の例は、例えば、米国特許番号７，２３０，０２１；ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１６／１６１１６８（Ｃ５メチル基を欠くα‐アミノ誘導体）；および米国特許番号７，７３７，１３４  （デスメチル、デスアミノ−パテアミンＡ誘導体）、に記載されており、各誘導体はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、部位特異的なｅＩＦ４Ａ阻害剤である。本明細書に記載の「部位特異的なｅＩＦ４Ａ阻害剤」は、非コードヌクレオチド配列（例えば、標的ｍＲＮＡの５’ＵＴＲに位置する）のようなｍＲＮＡ分子の特定のヌクレオチド配列と相互作用する薬剤または化合物であり、部位特異的なｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ａおよび標的ｍＲＮＡで構成される安定な三元複合体を形成することができる。例示的な部位特異的なｅＩＦ４Ａ阻害剤は、シルベストロール、ロカグラミド化合物、ならびにその類似体、誘導体または前駆体を含む。代表的なシルベストロール誘導体および類似体は、シルベストロールのヒドロキサメート誘導体ＣＲ−１−３１−Ｂ（例えば、Ｒｏｄｒｉｇｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５：５５８−５６２，２０１２年参照；これらの化合物は参照により本明細書に組み込まれる）；エピシルベスロール（例えば、Ｈｗａｎｇら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９：３３５０−３３５８，２００４年参照；これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる）；化合物７４および７６参照、例えば、（Ｌｉｕら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５：８８５９−８８７８，２０１２年，これらの化合物は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）；シルベストロールジオキサン、エピシルベストロールジオキサン、フラバグリン６１、（−）−４′−デスメトキシエピシルベストロール、および１−Ｏ−フォルミルアグラフォリン（ＦＡ）を含む。ロカグレートおよび前駆体の例は、アグラぺルビリジンＡおよびアグラぺルビリジンＢ〜Ｊ（例えば、Ａｎら，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ａｒｔｉｃｌｅ  Ｎｏ．２００４５，２０１６年参照）を含む。天然のシルベストロールおよびロカグラミドの誘導体および類似体のさらなる例は、例えば、Ｐａｎら，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．３１：９２４−９３９，２０１４年；Ｋｉｍら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：３１９−４５，２００６年；および米国特許公開ＵＳ２０１４／０２５５４３２に記載されており、その各々からの化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
ｅＩＦ４Ａ阻害は、例えば、タンパク質翻訳の速度または量の減少により測定され得る。例えば、特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤の治療有効量の投与は、非炎症固形腫瘍におけるＴＧＦβ、コラーゲン、またはその両方の翻訳を、未処理参照非炎症性固形腫瘍と比較して少なくとも約１．５倍（例えば、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、またはより大きい）減少させる可能性がある。
【００６０】
本開示の例示的な部位特異的なｅＩＦ４Ａ阻害剤は、式Ｉ：
2020521750.tif 000003
（式（Ｉ）中、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロイルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、ならびに、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、結合してオキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；または
Ｒ３ａおよびＲ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、または
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共にに環式環系を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏ（ヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、２つのＲ９は、ともにＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９の窒素原子に結合し、ヘテロシクリル環を任意に形成し、
任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、または３の基で任意に置換されてもよく、または
任意のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、オキソで任意に置換され、
「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙが６員アリールである場合、ＸはＯではない）
の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、６員アリールまたはヘテロアリールは、
2020521750.tif 000004
（ここで、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ１１であり、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ａ４は、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ＣＮ、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）である。
【００６２】
特定の実施形態では、５員ヘテロアリールは、
2020521750.tif 000005
（ここで、任意のＢ１、Ｂ２およびＢ３の２つは、ＣＲ１４およびＮであり、残りのＢ環原子は、Ｎ（Ｒ１５）またはＳであり、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ１５はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）
である。
【００６３】
特定の実施形態では、式ＩのｅＩＦ４Ａ阻害剤化合物は、以下の化合物から選択される；
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−８，８ａ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−シアノ−８，８ａ−ジヒドロキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．４Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．５Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ−（ｐ−ｔｏｌイル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．７Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．８Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．Ｎｏ．９Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−フルオロフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−クロロフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．Ｎｏ．１１Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５ａ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．Ｎｏ．１２Ｆ）、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−シアノ−３ａ−（４−シアノフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１３Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１４Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１５Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１７Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１８Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１９Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２０Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−２−メチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキシレート（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２１Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−スルホンアミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２２Ｆ）、
（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２３Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７ｂ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，７ａ，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６ａ（６Ｈ）−カルボキシレート（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２４Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル（５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７ｂ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，７ａ，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６ａ（６Ｈ）−カルボキシレート（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２５Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（オキサゾール−２−イル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２６Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２７Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２８Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−３，８，８ａ−ｔｒｉヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２９Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アミノメチル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３０Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７ｂ−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，７ａ，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６ａ（６Ｈ）−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３１Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ３３Ｆａ）およびＲａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ３３Ｆｂ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−メチレン−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ３４Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，８ａ−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ３５Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−３−クロロ−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ３６Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ３７Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，２’−オキセタン］−８ａ（５ａＨ）−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ３８Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（（メチルアミノ）メチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ３９Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４０Ｆａ）、  ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４０Ｆｂ）、  および  ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４０Ｆｃ）
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４１Ｆａ）、  ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４１Ｆｂ）、  および  ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４１Ｆｃ）、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−８ｂ−アジド−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４２Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−フルオロ−８−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４３Ｆ）、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−８ｂ−アミノ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４４Ｆ）、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−８ｂ−アセトアミド−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４５Ｆ）、
Ｒａｃ−ジメチル  ２−［［（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル］プロパンジオエート（ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏａｔｅ）  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４６Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４７Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−エチニル６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−ｏｌ  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４８Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−シアノ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ４９Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５０Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５１Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５２Ｆ）、
Ｒａｃ−（３ａＲ，３ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ，９ａＲ）−８ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３ｂ−ヒドロキシ−９−フェニル−１，３ａ，３ｂ，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−オキサゾールｏ［４’’，５’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（３ａＲ，３ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−３ｂ−ヒドロキシ−２−オキソ−９−フェニル−１，２，３ａ，３ｂ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−８ａＨ−オキサゾールｏ［４’’，５’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５４Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５５Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５６Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−メチル−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５７Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−フルオロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５８Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−フルオロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ５９Ｆ）、
Ｒａｃ−（２ａＳ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ，８ｃＲ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−フェニル−２ａ，３，３ａ，８ｃ−テトラヒドロオキセト（ｏｘｅｔｏ）［３’’，２’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ｂ（２Ｈ）−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６０Ｆ）、
Ｒａｃ−（２ａＳ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ，８ｃＲ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−フェニル−２ａ，３，３ａ，８ｃ−テトラヒドロオキセト［３’’，２’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ｂ（２Ｈ）−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６１Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（メトキシメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６２Ｆ）、
Ｒａｃ−（１ａＳ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−フェニル−１ａ，２，３，３ａ−テトラヒドロ−オキシレノ（ｏｘｉｒｅｎｏ）［２’’，３’’：１’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６３Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６４Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（アミノメチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６５Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６６Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６７Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６８Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチルアミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６９Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（エチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７０Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（アゼチジン−１−イルメチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７１Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジエチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７４Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−６−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７５Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７６Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ベンジルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７７Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７８Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−６−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ７９Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８０Ｆ）、
４−（（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，３ａ，４，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−４ａＨ−オキサゾールｏ［４’’，５’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８１Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−３−シアノ−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８２Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８３Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（メチルスルホニル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８４Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８５Ｆ）、  
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８６Ｆ）、
Ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８７Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８８Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ８９Ｆ）、  
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９０Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７，７−ジフルオロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９１Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８，８ａ（８Ｈ）−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７−（ベンジルスルホニル）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７−（ベンジルスルホニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９４Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９５Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４−シアノ−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９６Ｆ）、  
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９７Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４−クロロ−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９８Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ９９Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １００Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０１Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０３Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０４Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０５Ｆ）、
（４ｂＳ，  ５Ｒ，  ６Ｓ，  ７Ｓ，  ７ａＲ）−７ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０６Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０７Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０８Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０９Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（モルホリノメチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１０Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１１Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１３Ｆ）、
Ｒａｃ−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１４Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１５Ｆ）、  
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１６Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−７−フェニル−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１７Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（フェニルスルホニル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１８Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（ピリジン−２−イルスルホニル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １１９Ｆ）、
４−（（４ｂＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １２０Ｆ）、
Ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １２１Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）  ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １２２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−スルホンアミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １２３Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−スルホンアミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １２４Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−スルホンアミド  （Ｃｐｄ  Ｎｏ．  １２５Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（モルホリノスルホニル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １２６Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １２７Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １２８Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−オン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １２９Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３０Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３１Ｆ）、
Ｒａｃ−Ｎ’−（（５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６−ジヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３３Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３４Ｆ）、
Ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３５Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３６Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３７Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３８Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３９Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４０Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４１Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−クロロフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４３Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４４Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−クロロフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４５Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４７Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４８Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４９Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５０Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５１Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（モルホリノメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５３Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５４Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５５Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−７−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５６ａＦ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５６ｂＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５６ｃＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５７ａＦ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５７ｂＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５７ｃＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５８ａＦ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５８ｂＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５８ｃＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５９ａＦ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５９ｂＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５９ｃＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルｔｈｉｏ）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６０ａＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルｔｈｉｏ）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６０ｂＦ）、
Ｒａｃ−メチル  （１ａＳ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−フェニル−１ａ，２，３，３ａ−テトラヒドロ−オキシレノ［２’’，３’’：１’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６１Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルスルホニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルスルホニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６４Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（アミノメチル）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６５）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６６Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６７Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６８Ｆ）、
Ｒａｃ−（２ａＲ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ，８ｃＲ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−３，３ａ，８ｂ，８ｃ−テトラヒドロオキセト［３’’，２’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（２ａＨ）−オン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １６９Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７０Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７１Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７２Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−４ｂ−ヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７３Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（アミノメチル）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７４Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（アミノメチル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７５Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（アミノメチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７６Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７７Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−（モルホリノメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７８Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（モルホリノメチル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １７９Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（モルホリノ−メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８０Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−５−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８１Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシル−メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８２Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８４Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８５Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）−メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）−ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８６Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８７Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８８Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルｔｈｉｏ）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８９Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−エチニル８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９０Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−８−（プロプ（ｐｒｏｐ）−１−イン（ｙｎ）−１−イル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９１Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９２Ｆ）、
Ｒａｃ−メチル  （４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−７ａ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９４Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９５Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９６Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９７Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９８ａＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９８ｂＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８ａ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９９Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２００Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］へプタン−６−イル）メチル）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０１Ｆ）、
Ｒａｃ−  ４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］へプタン−６−イル）メチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０２Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０４Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０５Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０６Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０７ａＦ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０７ｂＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０８ａＦ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０８ｂＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８ａ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０９Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１０Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１１ａＦ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１１ｂＦ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アゼチジン−１−イルメチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１３Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（３，３−ジメチルモルホリノ）メチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１４Ｆ）、
Ｒａｃ−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１５Ｆ）、
Ｒａｃ−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１６Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１７Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１８Ｆ）、
Ｒａｃ−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）（１，１−ジフルオロ−４−アザスピロ［２．３］ヘキサン−４−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１９Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（１，１−ジフルオロ−４−アザスピロ［２．３］ヘキサン−４−イル）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２０Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（１，１−ジフルオロ−４−アザスピロ［２．３］ヘキサン−４−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２１Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（１，１−ジフルオロ−４−アザスピロ［２．３］ヘキサン−４−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１−メトキシ−７−（（メチルアミノ）メチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（メチルアミノ）メチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２４Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（メチルアミノ）メチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２５Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２６Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２７Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２８Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１，３−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２２９Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３０Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１，３−ジメトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３１Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１，３−ジメトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３３Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−（アミノメチル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３４Ｆ）、  
Ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］へプタン−６−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３５Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］へプタン−６−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３６Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３７Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３８Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３９Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４０Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４１Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４４Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４５Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４６Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４７Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４８Ｆ）、  
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２４９Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５０Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５１Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−６−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５２Ｆ）、  
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５３Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−６−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５４Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（ｐ−ｔｏｌイル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５５Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（ｐ−ｔｏｌイル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５６Ｆ）、  
Ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５７Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５８Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２−フルオロエチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２５９Ｆ）、
Ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６０Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６１Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６３Ｆ）、
Ｒａｃ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６４Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）  メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ  ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６５Ｆ）、
Ｒａｃ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−６−イル）（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６６Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−６−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６７Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６８Ｆ）、
Ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−４ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−オキサゾールｏ［４’’，５’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２６９Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−７ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７０Ｆ）、
Ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−クロロフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７１Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−クロロフェニル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７２Ｆ）、
Ｒａｃ−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−３−イル）（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７３Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−３−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７４Ｆ）、
Ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−４ａ−（４−ブロモフェニル）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ｆｕｒｏ［３’’，２’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７５Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７６Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７７Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７８Ｆ）、
Ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７９Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８０Ｆ）、
Ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８１Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４−メトキシ−６−（モルホリノメチル）−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８２Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４−メトキシ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８３Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４−メトキシ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８４Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８５Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８６Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−５−（モルホリノメチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８７Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８８Ｆ）、
Ｒａｃ−（４ｂＲ，７Ｓ，７ａＲ）−４−メトキシ−５−（モルホリノメチル）−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−ｏｌ  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２８９Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２９０Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２９１Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アミノメチル）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２９２Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アミノメチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２９３Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アミノメチル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２９４Ｆ）、  ならびに
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２９５Ｆ）。
【００６４】
特定の実施形態では、式Ｉに係る化合物は、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４７Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９８ａＦ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アゼチジン−１−イルメチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２１２Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−クロロフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４５Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４４Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４３Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−クロロフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４２Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １３９Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０７ｂＦ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（モルホリノメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５２Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５７ｂＦ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５８ｂＦ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１，３−ジメトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３１Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５９ｂＦ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４０Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５１Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １９７Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０７ａＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５７ｃＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５３Ｆ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５９ｃＦ）、
Ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １５８ｃＦ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（モルホリノ−メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １８０Ｆ）、
Ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２０６Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ６６Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−クロロフェニル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２７２Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０６Ｆ）、ならびに
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール  （Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １０７Ｆ）から選択される。
【００６５】
Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  ２３２Ｆは、実施例で「Ｃｍｐ１」と称され、次の構造を有する：
2020521750.tif 000006
。
【００６６】
Ｃｐｄ．  Ｎｏ．  １４０Ｆは、実施例で「Ｃｍｐ２」と称され、次の構造：
2020521750.tif 000007
を有する。
【００６７】
部位特異的なｅＩＦ４Ａ阻害剤のさらなる例は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６３３５３に開示されている化合物を含み、開示されている化合物および合成方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
式Ｉによる化合物は、１または複数の原子を異なる原子質量または質量数を有すｒ原子で置き換えることにより同位体標識することができる。式Ｉによる化合物に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素またはヨウ素の同位体を含む。そのような同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉをそれぞれ含む。これらの放射標識化合物はｍ生体内分布、組織濃度、およびそのような標識化合物が投与される対象を含む生体組織からの輸送および排せつの動態を測定するために使用できる。標識化合物は、治療効果、作用部位または作用様式大ｙ日薬理学的に重要な標的に対する候補治療薬の結合親和性を決定するためにも使用される。よって、式Ｉよる特定の放射性標識化合物は、薬物および／または組織分布の研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは組み込みが容易であり、検出手段が容易である観点から、この目的に特に有用である。
【００６９】
重水素、すなわち２Ｈのような重い同位体で置換すると、代謝安定性が高くなるため、例えば、重水素を含む化合物の生体内半減期が長くなるなど、特定の治療上の利点を得られる。水素を重水素に置換すると、治療効果に必要な線量が減少する可能性があるため、発見および臨床設定で好ましい場合がある。
【００７０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体による置換は、例えば、基質受容体の占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用な現在開示されている化合物の標識アナログを提供する。式Ｉによる同位体標識化合物は、一般に適切な同位体標識試薬を使用して、以下に記載の調製および実施例のセクションで記載されるものと類似の技術またはプロセスにより調製できる。
【００７１】
特定の実施形態では、本明細書に記載された方法は、式Ｉによる化合物の生体内代謝産物の使用または活性も包含する。そのような生成物は、例えば、三か、還元、分解、アミド化、エステル化、および主に本発明の化合物の投与時の酵素活性による同様のプロセスから生じ得る。よって、特定の実施形態では、現在開示されている方法は、代車産物を得るのに十分な期間、哺乳動物にそのような化合物を投与した後に、ｅＩＦ４Ａ阻害剤に対する酵素活性または非酵素活性の副産物として産出される化合物の使用を含む。代謝産物、特に薬学的に活性な代謝産物は、典型的には、本開示の放射標識化合物を検出可能な容量でラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトのような対象に十分な期間に投与することにより同定される代謝が起こり、放射性標識化合物を投与された被験者から得られた尿、血液、または他の生体サンプルから代謝産物を分離する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、式Ｉの化合物のようなｅＩＦ４Ａ阻害剤の薬学的に許容される塩形態の使用も提供する。本開示の範囲内に包含されるのは、薬学的に適切な酸、薬学的に適切な塩基を、ｅＩＦ４Ａ阻害剤と接触させることにより形成される酸および塩基付加塩の両方の使用である。
【００７３】
この目的のために、「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学低有効性および特性を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくなく、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などのような無機酸、ならびにこれらに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸（camphor-10-sulfonic acid）、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などのような有機酸で形成された塩を指す。
【００７４】
同様に、「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくないものであ内塩を指す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加することにより、調製される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩は、これらに限定されないが、一級、二級、および三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、およびアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２ジメチルアミノエタノールなどの塩基性イオン交換樹脂、２ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎエチルピペリジン、ポリアミン樹脂など。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００７５】
多くの場合、結晶化は、開示された方法で使用するための化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和」は、本開示の化合物の１または複数の分子と、１または複数の溶媒分子とを含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。よって、本開示の方法で使用するためのｅＩＦ４Ａ阻害剤は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ和物（sesquihydrate）、三水和物、および四水和物などを含む水和物ならびに対応する溶媒和系遺体として存在し得る。本開示の方法で使用するための化合物は、真の溶媒和物であってもよく、または単に偶発的な水を保持してもよく、または水と何らかの偶発的な溶媒の混合物であってもよい。「立体異性体」は、同じ結合で結合された同じ原子で構成されているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、分子が互いに重ね合わすことができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
【００７６】
本開示の方法で使用するための化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、１または複数の不斉中心を含む可能性があり、よって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび（Ｒ）もしくは（Ｓ）または、アミノ酸の場合（Ｄ）または（Ｌ）として絶対立体化学の観点から定義できる他の立体異性体が生じる可能性がある。本開示は、全てのそのような可能な異性体ならびにそれらのラセミ体よおび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性（＋）および（‐）ならびに（Ｒ）および（Ｓ）、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラル・シントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、またはクロマトグラフィーおよび分別結晶（fractional crystallization）などを使用して分割できる。ここの鏡像異性体の調製／分離の手法は、適切な光学的に純粋な前駆体マラのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分離が含まれる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、全ての互換異性体も含まれることが意図されている。用語「互変異生体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプトトンシフトを指す。
【００７７】
部位特異的なｅＩＦ４Ａ阻害剤は、合成方法を使用して合成され得、より具体的には、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６３３５３に開示された方法を使用して合成され得る。
【００７８】
本開示の化合物のそのような保護された誘導体は、薬理学的に活性を有していないからもしれないが、それらは哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な本開示の化合物を形成し得ることも、当業者によって理解されるであろう。したがって、そのような保護された誘導体は、「プロドラッグ」として説明されるっ場合がある。特定の実施形態では、本開示の化合物はプロドラッグの形態である。
【００７９】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、被験者の非先勝性固形腫瘍のｅＩＦ４Ａを阻害するのに有効な量のｅＩＦ４Ａ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物として処方される。本開示の方法で使用されるための医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリア（または担体；carrier）、希釈剤、または賦形剤と組み合わせてｅＩＦ４Ａ  阻害剤を含むことができる。
【００８０】
これに関して、「薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤」は、アジュバンド、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、風味増強剤、色素／着色剤、界面活性剤、湿潤剤、懸濁剤を含むが、これらに限定されない。安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤は、人間または家畜での使用が許容されるとして米国食品医薬品局（the United States Food and Drug Administration）によって承認されている。
【００８１】
さらに、「哺乳動物」は、人間、ならびに実験動物および家庭用ペットなどの家畜（例えば、猫、犬、豚、牛、羊、山羊、馬、およびウサギなど）および野生動物などの非家畜を含む。
【００８２】
本明細書に開示された医薬組成物は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を適切な薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせることにより調製することができ、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、座薬、注射、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾルなどのような固体、半固体、液体または気体の状態の製剤に製剤化することができる。そのような医薬組成物を投与する例示的な経路は、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、腫瘍内、直腸、膣、および鼻腔を含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本開示の方法で使用されるための医薬組成物は、組成物を対象に投与すると、そこに含まれる活性成分が生物学的に利用可能となるように製剤化される。対象に投与される医薬組成物は、１または複数の投与単位の形態を取ってもよく、例えば、錠剤は単一の投与単位であって、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持し得る。そのよう剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかであろう：例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０版  （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００年）参照。投与されている組成物は、いずれにしても、本明細書に記載の方法で使用するための治療湯光量の本発明に記載のｅＩＦ４Ａ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８３】
本方法で使用するための医薬組成物は、固体または液体の形態であり得る。一態様では、キャリアは、粒子状であるため、組成物は、例えば、錠剤または粉末の形態である。キャリアは、液体であってもよく、組成物は、例えば、経口シロップ、注射用液体、またはエアロゾルであり、例えば、注入投与に有用である。経口投与を意図する場合、医薬組成物は、好ましくは固体または液体の形態であり、半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態は、本明細書で固体または液体とみなされる形態に含まれる。
【００８４】
経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸薬、カプセル、チューインガム、またはウェハーなどの形態に製剤化することができる。そのような固体組成物は、典型的には、１または複数の不活性希釈剤または食用キャリアを含む。加えて、以下のうち１または複数が存在し得る：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）；デンプン、乳糖、またはデキストリンのような賦形剤；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、およびコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックスのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；ショ糖またはサッカリンのような甘味料；ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ風味のような風味剤；ならびに着色剤。
【００８５】
医薬組成物がカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態である場合、上記の種類に加えて、ポリエチレングリコールまたは油のような液体キャリアを含んでもよい。
【００８６】
医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤（elixir）、シロップ、溶液、乳濁液の形態であってもよい。２つの例として、液体は、経口投与用または注射による伝達用であってもよい。経口投与を意図する場合、組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、防腐剤、染料／着色剤、および風味増強剤の１または複数を含んでもよい。注射による投与を意図した組成物には、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の１または複数を含めることができる。
【００８７】
液体組成物は、それらが溶液、懸濁液または他の同様の形態であるかどうかにかかわらず、以下のアジュバンドの１または複数を含んでもよい：注射用水、生理食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒体として機能する合成モノまたはジグリセリドのような固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；アセテート、シトレートまたはホスフェートのような緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整剤。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数投与バイアルに封入できる。生理食塩水が好ましいアジュバンドである。ちゅしゃ可能な医薬組成物は、好ましくは無菌である。
【００８８】
本開示の方法における非経口投与または経口投与の何れかを意図した液体医薬組成物は、適切な投与量が得られるような量の本発明の化合物を含むべきである。
【００８９】
医薬組成物は、局所投与を目的とする場合があり、その場合、キャリアは溶液、乳液、軟膏またはゲル基剤（gel base）を適切に含むことができる。基剤は、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤および安定剤のうちの１または複数を含んでもよい。増粘剤は、局所用途用の医薬組成物に存在してもよい。経皮投与を目的とする場合、組成物は経皮パッチまたはイオン導入デバイスを含んでもよい。
【００９０】
医薬組成物は、例えば、坐剤の形態での直腸投与を目的とすることができ、これは直腸内で溶けて薬物を放出する。直腸投与用の組成物は、適切な比刺激性賦形剤として油性基剤を含んでもよい。そのような基剤は、非限定的に、ラノリン、カカオバター、およびポリエチレングリコールを含む。
【００９１】
医薬組成物は、固体または液体の投与単位の物理的形態を変更する様々な材料を含んでもよい。例えば、前記組成物は、活性成分の周囲にコーティング・シェルを形成する材料を含んでもよい。コーティング・シェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、砂糖、シェラック、および他の腸溶性コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、有効成分をゼラチンカプセルに入れてもよい。
【００９２】
固体または液体の形態の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それによって化合物の送達を支援すｓる薬剤を含んでもよい。この能力で作用いえる適切な薬剤は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。
【００９３】
医薬組成物は、エアロゾルとして投与できる投与単位から構成されてもよい。エアロゾルという用語は、コロイドの性質のものから加圧パッケージで構成されるシステムに至るまでのさまざまなシステムを示すために使用される。送達は、液化ガスまたは圧縮ガスによるか、または有効成分を分配する適切なポンプ・システムによることがある。本発明の化合物のエアロゾルは、活性単位を送達するために、単相、二相、または三相系で送達し得る。エアロゾルの送達には、必要な容器、活性剤、バルブ、およびサブコンテナなどを含まれ、これらがともにキットを形成する場合がある。当業者は、過度の実験をすることなく、好ましいエアロゾルを決定することができる。
【００９４】
薬学的組成物は、薬学分野で周知の任意の方法論（methodology）により調製され得る。例えば、注射により投与されることを意図した医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせて溶液を形成することにより調製することができる。均一な溶液または懸濁液の形成を促進するために、界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤は、水性送達系における化合物の溶解または均一な懸濁液を促進するために、本発明の化合物と非共有的に相互作用する化合物である。
【００９５】
本開示のｅＩＦ４Ａ阻害剤および医薬組成物は、例えば、抗腫瘍リンパ球の浸潤を促進または刺激することにより、非炎症性固形腫瘍または関連する癌を治療するための薬剤の製造に有用であり得る。
【００９６】
抗腫瘍リンパ球
特定の実施形態では、本開示は、高炎症性リンパ球の非炎症性固形腫瘍への浸潤を促進するために、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を投与することを含む、癌などの過剰増殖性障害を射治療する方法を提供する。本明細書で使用される用語「抗腫瘍リンパ球」は、抗腫瘍活性を有する白血球を指す。抗腫瘍活性には、例えば、腫瘍の成長の防止もしくは遅延させること、または腫瘍の退行を引き起こすこと、腫瘍細胞の死をもたらす細胞毒性活性、または腫瘍細胞の成長、移動、分裂、栄養素の代謝、または他の細胞との間で信号を送受信する腫瘍細胞の能力を低下させることを含んで成る。抗腫瘍リンパ球は、例えば、ＣＤ８＋（「エフェクター」）Ｔ細胞およびＣＤ４＋（「ヘルパー」）Ｔ細胞を含む腫瘍抗原特異的Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫ−Ｔ細胞）、Ｂ細胞、およびプラズマ細胞を含む。
【００９７】
「Ｔ細胞」は、胸腺で成熟し、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を産生する適応免疫系（adaptive immune system）の細胞である。本明細書で使用する「Ｔ細胞受容体」（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞およびＮＫ−Ｔ細胞の表面に見られる分子を指し、ＣＤ３に関連してＭＨＣ（ＨＬＡ）分子に結合した抗原の認識を一般的に担う。ＴＣＲは、大半のＴ細胞に硬度に可変性のαおよびβ鎖（それぞれＴＣＲαおよびＴＣＲβとも称する）のジスルフィド結合ヘテロダイマーがある。Ｔ細胞のサブセットでは、ＴＣＲは可変γおよびδ鎖（それぞれＴＣＲγおよびＴＣＲδとも称する）のヘテロダイマーで構成されている。ＴＣＲの各鎖は免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、１のＮ末端面積グロブリン可変ドメイン、１の免疫グロブリン定常ドメイン、膜貫通領域、およびＣ末端に短い細胞質尾部（cytoplasmic tail）（Ｊａｎｅｗａｙら，  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，３版  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｐ．４：３３，１９９７年  参照）。ＮＫ細胞の場合では、受容体はＮＫ受容体を含んで成る。ＮＫ受容体は、活性受容体（Ｌｙ４９活性受容体、ＮＫＲ、ＣＤ９４：ＮＫＧ２  ヘテロダイマー、ならびにＣＤ１６（ＦｃγＲＩＩＩ））および阻害性受容体（キラー細胞免疫グロブリン要受容体、白血球阻害性受容体、ならびに阻害性４９受容体）の両方を含んで成る。ＴＣＲは、抗原提示細胞（antigen presenting cell）（ＡＰＣ）上のＭＨＣ／ＨＬＡ複合体によって提示された抗原を認識して、細胞障害性免疫応答を開始する。Ｔ細胞は、ナイーブ（naive）（抗原に暴露されていない；ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ１２７、およびＣＤ４５ＲＡの発現の増加、ならびにＴＣＭと比較したＣＤ４５ＲＯの発現の減少）、メモリーＴ細胞（ＴＭ）（抗原経験および長期生存）、およびエフェクター細胞（抗原経験、細胞毒性）であり得る。ＴＭは、中央記憶Ｔ細胞（ＴＣＭ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ１２７、ＣＤ４５ＲＯ、およびＣＤ９５の発現増加、ならびにナイーブＴ細胞と比較したＣＤ５４ＲＡの発現減少）およびエフェクター記憶Ｔ細胞（ＴＥＭ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＡの発現減少、ナイーブＴ細胞またはＴＣＭと比較したＣＤ１２７の発現減少）のサブセットにさらに分割できる。エフェクターＴ細胞（ＴＥ、ＣＴＬとも称する、キラーＴ細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞）は、ＴＣＭと比較してＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８の発現が低下し、グランザイムおよびパーフォリンが陽性である抗原経験（antigen-experienced）ＣＤ８＋細胞障害性Ｔリンパ球である。Ｔヘルパー細胞（ＴＨ）は、サイトカインを放出して抗原信号伝達を支援し、成熟すると、表面タンパク質ＣＤ４（ＣＤ４＋である）を発現する。本明細書に記載の「Ｔ細胞」または「Ｔリンパ球」は、霊長類またはマウスを含む任意の哺乳動物、および好ましくは人間に由来し得る。特定の実施形態では、Ｔ細胞は、本明細書に開示される方法により治療可能な対象に対して自己、同種異系、または同種である。
【００９８】
本明細書で使用される「ＴＣＲ複合体の成分」は、ＴＣＲ鎖（すなわち、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγもしくはＴＣＲδ）、ＣＤ３鎖（すなわち、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３εもしくはＣＤ３ζ）、または２以上のＴＣＲ鎖またはＣＤ３鎖により形成される複合体（例えば、ＴＣＲαおよびＴＣＲβの複合体、ＴＣＲγおよびＴＣＲδの複合体、ＣＤ３εおよびＣＤ３δの複合体、ＣＤ３γおよびＣＤ３εの複合体、もしくはＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、および２つのＣＤ３ε鎖のｓｕｂ−ＴＣＲ複合体）をいう。
【００９９】
ナチュラルキラー細胞は、自然免疫系の細胞障害性リンパ球である。Ｔ細胞とは異なり、ＮＫ細胞は、ＭＨＣ／ＨＬＡ提示の非存在下でストレスを受けた細胞を認識するが、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞と同様の細胞毒性の役割を果たす。人では、ＮＫ細胞は典型的には、表面マーカーＣＤ１６（ＦｃγＲＩＩＩ）およびＣＤ５６を発現する。活性化すると（例えば、ストレスを受けた細胞からの抗原結合またはサイトカイ信号伝達による）、ＮＫ細胞はストレスを受けた標的細胞のアポトーシスまたは浸透性溶解を引き起こすパーフォリンおよびプロテアーゼ（例えば、グランザイム）を放出する。ＮＫ細胞は、ＣＤ１６（ＦｃγＲＩＩＩ）を介して抗原結合抗体を認識し、ＡＤＣＣを介した標的細胞の細胞障害性殺傷を開始することができる。
【０１００】
「ＮＫ−Ｔ」細胞は、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の両方の特性を共有するＴ細胞の不均一な亜集団（subpopulation）である。ＮＫ−Ｔ細胞は、αβ−ＴＣＲとＮＫ−マーカーＮＫ１．１（ＣＤ１６１）の両方を発現し、抗原提示分子ＣＤ１ｄ（ＣＤ１ｄ−制限である）を認識する。抗原の活性化に続いて、ＮＫ−Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、およびＧＭ−ＣＳＦを含む免疫応答を支援する多くのサイトカインを産生する。
【０１０１】
Ｂリンパ球とも称されるＢ細胞は、適応免疫系の白血球である。Ｂ細胞は、異物又は病原体に結合し、いくつかの場合において破壊を媒介する抗体を産生する。成熟Ｂ細胞とその分化した子孫は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ａ、およびＣＤ２６９）のような細胞表面の分子によって識別でき、形質細胞といくつかの成熟細胞に発現する。ＢＣＭＡは、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ  ＴＡＬＬ１、およびＣＤ２５７とも称する）および増殖遊動リガンド（ＡＰＲＩＬ、ＴＮＦＳＦ１３  ＴＡＬＬ２、およびＣＤ２５６とも称する）に特異的に結合することが示されており、これはＮＦ−κＢ活性化につながる可能性がある。プラズマＢ細胞、形質細胞、またはエフェクターＢ細胞とも称するプラズマ細胞は、抗体を産生し、血清またはリンパ液で輸送される分化Ｂ細胞である。
【０１０２】
リンパ球の抗腫瘍活性は、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞、ＮＫ細胞、および、癌細胞の表面に発現するタンパク質を特異的に認識して癌を攻撃するＮＫ−Ｔ細胞の場合のように、直接（例えば、細胞の毒性）である可能性があり、または、癌タンパク質に特異的な抗体を産生できるＢ細胞の場合のように間接的であってもよく、これは癌抗原を特定し、サイトカイン放出および他の信号伝達機構を介して直接的な抗腫瘍活性のための他の細胞を補充する可能性がある。
【０１０３】
抗腫瘍リンパ球は、通常、被験者によって産生され（すなわち、「内因性」または「天然」）、特定の実施形態では、単離され、抗原特異性を提供するか、抗腫瘍活性を改善するために、生体外で操作され、細胞ベースの治療で被験者に再導入され得る。本明細書で使用される用語「内因性」または「天然」は、宿主細胞（host cell）または対象に通常存在する組織、細胞、ポリヌクレオチド、遺伝子、タンパク質、化合物、分子、または活性を活性を示す。あるいは、抗腫瘍リンパ球は、別の供給源（すなわち「外因性」、「異種」、「非内因性」）に由来し、養子細胞療法（adoptive cell therapy）で対象に投与されてもよい。特定の実施形態では、養子細胞療法で使用するために生体外で変性された細胞は、細胞を受け取る対象にとって自己、同種異系、または同系であり得る。本明細書で使用される場合、「異種」または「非内因性」または「外因性」は、宿主細胞もしくは対象に固有ではない任意の組織、細胞、遺伝子、タンパク質、化合物、拡散分子、または宿主細胞もしくは対象に固有ではない活性、細胞、遺伝子、タンパク質、化合物、核酸分子、または宿主細胞もしくは変更された対象に固有の活性をいう。異種、非内因性、または外因性は、構造、活性、またはそいの両方が天然の細胞と変化した細胞、遺伝子、タンパク質、まてゃ核酸分子の間で異なるように、人間の介入によって操作された（例えば、変異した）または変更された組織、細胞、遺伝子、タンパク質、化合物、または核酸分子が含まれる。
【０１０４】
異種、非内因性、または外因性の組織、細胞、遺伝子、タンパク質、または核酸分子（例えば、受容体、リガンドなど）は、宿主細胞または対象にとって内因性ではない場合がある。特定の実施形態では、異種遺伝子、タンパク質、または核酸分子をコードする核酸は、コンジュゲーション、形質転換、トランスフェクション、エレクトロポーションなどによって、宿主に追加された場合があり、追加された拡散分子は、宿主細胞ゲノムに組み込まれるか、または染色体外遺伝物質（例えば、プラスミドまたは他の自己複製ベクター）として存在する可能性がある。用語「相同（homologous）」または「相同（homolog）」は、遺伝子、タンパク質、化合物、核酸分子、または宿主細胞、種、または株に見られるまたは由来する活性を指す。例えば、ポリペプチドをコードする異種または外因性のポリヌクレオチドまたは遺伝子は、天然のポリヌクレオチドまたは遺伝子と相同であってもよく、相同なポリペプチドまたは活性をコードしてもよいが、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、変更された構造、配列、発現レベル、またはそれらの任意の組み合わせを有してもよい。非内因性のポリヌクレオチドまたは遺伝子、ならびにコードされたポリペプチドまたは活性は、同じ種、異なる種、またはそれらの組み合わせに由来し得る。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「改変された（engineered）」、「変性された（modified）」、「組換え（recombinant）」または「非天然（non-natural）」は、少なくとも１の遺伝的変化を含むまたは外因性核酸分子の導入により変性された生物、微生物、組織、細胞、核酸分子、またはベクターを指し、そのような変更は、遺伝子工学（すなわち、人間の介入）によって導入される。遺伝子変化には、例えば、タンパク質、融合タンパク質、または酵素をコードする発現可能な核酸分子を導入する変性、または細胞の遺伝物質の他の核酸分子の追加、削除、置換または他の機能の破壊を含む。追加の変性には、例えば、変性がポリヌクレオチド、遺伝子またはオペロンの発現を変化させる非コード調節領域が含まれる。
【０１０６】
腫瘍特性を達成または増強するために細胞を操作（engineering）、または変更（manipulating）する様々な技術が知られている。例えば、いくつかの養子細胞免疫療法では、抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）、造血幹細胞（ＨＳＣ）、またはリンパ球が被験者から除去され、選別され、抗腫瘍活性が選択され、ＩＬ−２などのリンパ球活性化サイトカインとともに生体外で培養され、任意で、抗原（例えば、癌抗原）を投与し、その後、同じ（自己）または異なる（同種または同系）対象に注入して抗腫瘍活性を実行する。
【０１０７】
より具体的には、リンパ球の供給源は、対象（例えば、ＰＢＭＣ、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、または脾臓組織）から得ることができる。交代への親和性結合、フリーサイトメモリー、面積磁気選択など、特定のリンパ球サブセットを収集して濃縮または枯渇させることができる。所望の細胞を選択するための濃縮または枯渇ステップの後、所望のリンパ球の生体外での拡大は、既知の技術（米国特許第６，０４０，１７７号に記載されているものを含む）または当業者に明らかであるその変形に従って実施することができる。所望のリンパ球集団または亜集団は、生体外で初期リンパ球集団を培地に追加し、その後、非分裂ＰＢＭＣなどのフィーダー細胞を培地に追加することによって拡大でき（たとえば、結果として生じる細胞集団が拡張する最初の集団の各リンパ球細胞に対して、少なくとも約５、１０、２０、または４０以上のＰＢＭＣフィーダー細胞を含む）、培養物をインキュベートする（例えば、Ｔ細胞の数を増加させるのに十分な時間）。
非分裂フィーダー細胞は、ガンマ線照射されたＰＢＭＣフィーダー細胞を含み得る。ＰＢＭＣには、約３０００〜３６００ｒａｄの範囲のガンマ線を照射できる。リンパ球とフィーダー細胞を培地に加える順序は、必要に応じて逆にすることができる。培養物は通常、リンパ球の成長に適した温度などの条件下でインキュベートすることができる。例えば、ヒトＴ細胞の増殖の場合、温度は一般に少なくとも約２５℃、好ましくは少なくとも約３０℃、より好ましくは約３７℃である。
【０１０８】
必要に応じて、リンパ球の拡大は、非分裂エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）形質転換リンパ芽球細胞（ＬＣＬ）をフィーダー細胞として追加することを含むことができる。ＬＣＬには、約６０００〜１０，０００ｒａｄの範囲のガンマ線を照射できる。ＬＣＬフィーダー細胞は、少なくとも約１０：１のＬＣＬフィーダー細胞と初期リンパ球の比などの任意の適切な量で提供されてもよい。分離後、リンパ球は所望の特性に合わせて選別される。たとえば、Ｔリンパ球の場合、ＣＤ８＋細胞傷害性およびＣＤ４＋ヘルパーＴリンパ球の両方を、拡大する前にナイーブ、メモリー、およびエフェクターＴ細胞亜集団に分類できる。さらに、リンパ球は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ−Ｔ細胞の場合は活性化、拡大、サイトカイン分泌、抗原結合、細胞毒性、Ｂ細胞の場合は癌抗原に特異的な抗体の産生のような抗腫瘍活性のために分類される場合がある。例えば、免疫磁気選択法は、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ（登録商標）デバイスを使用して、市販の臨床グレードの抗体ビーズコンジュゲートを使用してＴ細胞亜集団を精製するためにも使用できる（例えば、Ｔｅｒａｋｕｒａら，Ｂｌｏｏｄ  １１９：７２−８２，２０１２年；Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３５：６８９−７０１，２０１２年  参照）。例えば、ヒトＣＤ８＋ＴＣＭ細胞は、抗体結合常磁性ビーズで末梢血単核細胞からＣＤ４＋、ＣＤ１４＋、およびＣＤ４５ＲＡ＋細胞を除去することにより、濃縮、分離、または精製でき、その後、残りの細胞からのＣＤ６２Ｌ＋フラクションは、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋ＴＣＭ亜集団を濃縮するために、抗ＣＤ６２Ｌ標識ビーズで積極的に選択され得る。濃縮されたＣＤ８＋ＴＣＭ亜集団は、抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズまたは抗原で活性化され、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターを使用して腫瘍特異的ＣＡＲで変性され、細胞免疫療法での使用のために拡張された（例えば、Ｔｅｒａｋｕｒａら，  前掲；  Ｗａｎｇら，前掲参照）。
【０１０９】
あるいは、リンパ球サブセットは、親和性結合剤（例えば、Ｓｔｒｅｐ−ｔａｇ  ＩＩ）に融合した低親和性Ｆａｂ断片を使用して選択することができる。Ｆａｂモノマーは、細胞表面上の標的抗原への安定した結合のための十分な結合親和性を有しない。しかしながら、Ｓｔｒｅｐ−Ｔａｃｔｉｎ（登録商標）ビーズで多量体化すると、これらの試薬はターゲット細胞に安定して結合し、過剰なＤ−ビオチンの添加により、迅速に逆転でき、Ｓｔｒｅｐ−Ｔａｃｔｉｎ（登録商標）に対する親和性が高く、Ｆａｂ断片上のＳｔｒｅｐ−ｔａｇとＳｔｒｅｐ−Ｔａｃｔｉｎ（登録商標）の「バックボーン」との結合を破壊する。Ｆａｂモノマーは細胞への安定した結合を維持できまない。この「Fab-Streptamers」技術により、複数の細胞表面マーカーに基づいてリンパ球を連続的にポジティブ濃縮し、任意の所望のリンパ球サブセットを選択することができる（例えば、Ｓｔｅｍｂｅｒｇｅｒら、ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ  ７：ｅ３５７９８、２０１２年  参照）。
【０１１０】
別の例では、バルクＣＤ８＋Ｔ細胞を取得し、必要に応じて、これらのタイプのＣＤ８＋Ｔ細胞のそれぞれに関連付けられた特定の細胞表面マーカーを識別することにより、ナイーブ、中央メモリ、およびエフェクターＴ細胞にさらに分類できる。例えば、記憶Ｔ細胞は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋およびＣＤ６２Ｌ−サブセットの両方に存在する。別の例では、ＰＢＭＣは、抗ＣＤ８および抗ＣＤ６２Ｌ抗体で染色した後、ＣＤ６２Ｌ−ＣＤ８＋およびＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ８＋フラクションに分類できる。ＣＤ８＋中央記憶Ｔ細胞の表現型マーカーの発現には、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、またはＣＤ１２７が含まれるか、グランザイムＢが陰性である。中央記憶Ｔ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞であり、ＣＤ８＋中央記憶Ｔ細胞と比較して、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、またはＣＤ１２７の発現が陰性であるか、低下している、またはグランザイムＢまたはパーフォリンの発現が陽性であるか、増加している。ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ１２７、またはＣＤ４５ＲＡなどのナイーブＴ細胞の表現型マーカーの発現を特徴としている。
【０１１１】
バルクＣＤ４＋リンパ球は、取得することもでき、特定の細胞表面マーカーを有する細胞集団を識別することにより、ナイーブ細胞、中央記憶細胞、エフェクター細胞にさらに選別することもできる（例えば、ナイーブＣＤ４＋Ｔリンパ球は、ＣＤ４５ＲＯ−、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ４＋Ｔ細胞であり、中央記憶ＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２Ｌ陽性およびＣＤ４５ＲＯ陽性であり、エフェクターＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２ＬまたはＣＤ４５ＲＯ陰性であるか、または中央記憶ＣＤ４＋細胞と比較してＣＤ６２ＬまたはＣＤ４５ＲＯの発現が低下する）。
【０１１２】
さらに、リンパ球は、抗腫瘍活性のために分類され得、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびＮＫ−Ｔ細胞の場合の活性化、拡大、サイトカイン分泌、特異的抗原結合、および細胞障害性、またはＢ細胞の場合は癌抗原である。例としてＴ細胞を使用すると、抗原（例えば、水溶関連抗原、ＴＡＡ）でナイーブまたは抗原特異的Ｔリンパ球を刺激することにより、抗原特異的なＴＣＲを有するＣＤ４＋またはＣＤ８＋の集団を得ることができる。例えば、抗原特異的ＴＣＲを有するＴ細胞クローンは、例えば、特定の腫瘍を有する被験者からＴ細胞を分離し、同じ抗原（例えば、抗原：ＭＨＣ複合体）で生体外で細胞を刺激することにより、ＴＡＡに対して生成できる。ナイーブＴ細胞は、抗原提示またはペプチド、ＭＨＣ複合体のコンテキストで提示されるペプチド抗原にさらすこともできる。腫瘍細胞または癌細胞からのに二の数の抗原が利用され得る。例示的な腫瘍抗原は、ＲＯＲ１、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＨＰＶ  Ｅ６、ＨＰＶ  Ｅ７、Ｈｅｒ２、Ｌ１−ＣＡＭ、Ｌｅｗｉｓ  Ａ、Ｌｅｗｉｓ  Ｙ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＰＳＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５６、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、ＣＡ１２５、ｃ−ＭＥＴ、ＦｃＲＨ５、ＷＴ１、葉酸受容体α、ＶＥＧＦ−α、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＩＬ−１３Ｒα２、ＩＬ−１１Ｒα、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＰＳＡ、エフリンＡ２、エフリンＢ２、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＴＡＧ−７２、メソセリンまたはＣＥＡなどを含む。抗原特異的ＴＣＲを有するそのようなＴ細胞は、本明細書に記載の融合タンパク質を含むようにさらに変性してもよく、融合タンパク質は、同じ抗原上の異なるエピトープに特異的、または異なる抗原に特異的である。
【０１１３】
抗腫瘍活性または改善された抗腫瘍活性を有するようにリンパ球を調製および変性し、変性Ｔ細胞活性を確認し、変性Ｔ細胞集団を拡大する方法は、例えば、Ｈｏｌｌｙｍａｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２：１６９−１８０，２００９年；ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／０７９０００；米国特許番号８，８０２，３７４；Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓら，Ｂｌｏｏｄ１１８：４８１７−４８２８，２０１１年；米国特許公開番号ＵＳ２０１４／０２７１６３５；およびＷａｌｓｅｎｇら，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ７：１０７１３，２０１７年に記載されており、その方法、変性されたリンパ球、その抗原結合タンパク質は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
さらに、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、ＮＫ細胞、またはＮＫ−Ｔ細胞のようなリンパ球を操作して、腫瘍細胞により発現する癌タンパク質に特異的に結合する異種免疫受容体を発現することができる。例えば、Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，Ｃ．，Ｎａｔｕｒｅ  ５０４：Ｓ１３−Ｓ１５，２０１３年  参照。操作された抗腫瘍リンパ球によって発現され得る異種免疫受容体の例は、癌抗原に特異的な天然のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む。他の典型的な異種免疫受容体には、キメラ抗原受容体（キメラ免疫受容体とも称されるＣＡＲ）が含まれ、抗原結合ドメインを含む融合タンパク質であり（例えば、膜貫通ドメインおよび１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインに結合した癌抗原に特異的な抗体またはＴＣＲに由来するｓｃＦｖまたはｓｃＴＣＲ、またはＮＫ細胞のキラー免疫受容体から得られたまたは由来した抗原結合ドメインなど共刺激ドメイン、および変更されたＴＣＲのような免疫グロブリンまたは免疫グロブリン用分子から取得または誘導されたもの）（例えば、Ｓａｄｅｌａｉｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．，３（４）：３８８−３９８，２０１３年  参照ＨａｒｒｉｓおよびＫｒａｎｚ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，３７（３）：２２０−２３０，２０１６年；Ｓｔｏｎｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，６３（１１）：１１６３−１１７６，２０１４年も参照）。ＣＡＲを含む合成免疫受容体の作製方法は、例えば、米国特許番号６，４１０，３１９；米国特許番号７，４４６，１９１；米国特許公開番号２０１０／０６５８１８；米国特許番号８，８２２，６４７；ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０３１６８７；米国特許番号７，５１４，５３７；Ｗａｌｓｅｎｇら，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：１０７１３，  ２０１７年；およびＢｒｅｎｔｊｅｎｓら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １３：５４２６，２００７年に記載されている。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「免疫応答」は、免疫細胞、例えばリンパ球（抗腫瘍リンパ球を含む）、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球、または上記細胞または肝臓によって産生される可溶性高分子の作用を指す。（抗体、サイトカイン、および補体を含む）、癌細胞の選択的な損傷、成長または拡散の減少、癌細胞の破壊、または排除をもたらす。特定の実施形態では、免疫応答には、抗原特異的Ｔ細胞が含まれる。
【０１１６】
語句「免疫応答を誘導または増強する」は、免疫細胞（例えば、抗腫瘍リンパ球）に持続的または増幅された生物学的機能を持たせるまたは刺激することを指す。例えば、Ｔ細胞応答の誘導または増強には、ＣＤ８＋Ｔ細胞によるサイトカイン酸性の増加、介入前の反応と比較した増殖の増加、または反応性の増加、または誘導もしくは増強されたＢ細胞の反応には、抗体の産生の活性化、酸性の増加または延長が含まれる。特定の実施形態では、例えば、活性化サイトカインまたはペプチド抗原への暴露、または本明細書に記載の免疫チェックポイント異分子の阻害剤の投与後の抗腫瘍活性のレベル（例えば、非炎症性固形腫瘍における癌細胞に対する細胞毒性活性）は、活性化サイトカイン、ペプチド抗原と接触していない、または免疫チェックポイント分子の阻害剤を投与していない免疫細胞と比較して少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれより大きいである。免疫応答が誘導されたまたは増強されたかどうかを判断するためのサイトカインレベル（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮγ）を検出するアッセイは、Ｄｏｓｓｕｓらによって記載された多重アッセイを含んで成る（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３５０：１２５，  ２００９年）。Ｔ細胞増殖を検出して、免疫応答が誘導または増強されたかどうかを判断するためのアッセイは、Ｌｉｕらにより記載されたアッセイを含んで成る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２１：１６３９，２０１５年）。抗原応答性の増加を決定するためのアッセイは、Ｔｕｍｅｈらにより記載されたアッセイを含んで成る（Ｎａｔｕｒｅ  ５１５：５６８，  ２０１４年）。
【０１１７】
被験者のために生成された抗腫瘍リンパ球は、製造直後に新鮮な細胞といて与えられるか。凍結保存されて液体窒素フリーザーに保存されてから解凍され、洗浄されて残留凍結保護剤を除去して注入用組成物を調製する。細胞の総数は、回答からの回復中の細胞損失を考慮して、臨床プロトコルで指定された細胞用量レベルを達成するのに十分である。特定の実施形態では、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を含んで成る場合、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の合計比は、個々の被験者における個々のサブユニットの形質導入の違いにより１：１と異なる場合がある。このため、サブセットを個別に形質導入して、形質導入されたＴ細胞の所望の製剤を達成することができる。ＣＤ４およびＣＤ８  ＣＡＲ  Ｔ細胞は、動物モデルで相乗効果を示す（Ｓｏｍｍｅｒｍｅｙｅｒら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１５年）。
【０１１８】
形質転換細胞は、制御された速度の冷凍庫で凍結保存するために、適切な凍結保存培地  （例えば、ＣｒｙｏＳｔｏｒ  ＣＳ１０（登録商標））に懸濁することができる。統括保存された細胞は、液体窒素冷凍庫の気相で保存できる。その後、新鮮な細胞または回答した細胞をＮｏｒｍｏｓｏｌ＋１％ＨＳＡに再懸濁し、臨床プロトコルで指定された総細胞用量レベルでトランスファーパックに移す。製剤化された製品は、２〜８℃で保存し、適切な条件下で投与のために臨床現場に移すことができる。
【０１１９】
白血球除去に続いて被験者は、形質転換細胞の産生中に疾患を制御するために細胞減少性化学療法を受ける場合がある。例えば、特定の実施形態では、白血球アフェレーシス（leukapheresis）の後、被験者は、低強度の化学療法（例えば、レナリドマイド、イブルチニブ）を受ける場合がある。本開示に従って形質返還細胞に投与する前に、リンパを除去し、転移したＴ細胞の生存を促進し、細胞注入前の腫瘍負荷を軽減するために、化学療法または免疫調節療法が適切である場合がある。例えば、被験者は、細胞注入の前（例えば、３６〜９６時間）に所定の時間、リンパ球除去化学療法を受ける場合がある。特定の実施形態では、対象は、最初にシクロホスファミド（ＣＹ）ｉ．ｖ．のような化学療法剤の単回投与で（例えば、１ｇ／ｍ２で）治療されてもよい。しかしながら、被験者の反応率が不十分であると判断された場合、後続の患者が２回目のさらなる化学療法または免疫調節薬（例えば、ＣＹ＋フルダラビン）を受けるように、リンパ球除去療法を変更する場合がある。加えて、対象は、細胞の投与前に前投薬を受ける子おｔができるが、そのようにする必要はない。
【０１２０】
本明細書に記載の抗腫瘍リンパ球の１または複数の静脈内注入は、リンパ球除去化学療法の完了後（例えば、その後３６〜９６時間）に対象に投与され得る。対象に投与される細胞の容量は、所定の用量のレベルに従って決定され得、投与された細胞の量、組成、比率、または速度を増加、減少、または変更するために、その後調整することができる。特定の実施形態では、単回注入が対象に投与される。さらなる実施形態では、最初の注入で完全応答（ＣＲ）が得られない場合、またはＣＲ後に疾患が再発した場合は、２回目の注入を行うことができる。さらなる実施形態では、３回目、４回目、５回目、６回目、７回目、８回目、９回目、１０回目、または更なる注入ができる。特定の実施形態では、細胞注入は、非経口薬エンドトキシン制限のガイドラインに準拠するために必要に応じて調整された選択された期間（例えば、約２０〜３０分）にわたって静脈内投与できる  （約５ＥＵ／ｋｇ／時間）。さらに、同種リンパ球を用いた養子細胞療法には、移植、人工細胞の「非自己」としての宿主（レシペント）免疫認識の調節が含まれる場合がある。これには、移植細胞における内因性免疫受容体の発現の阻害または廃止  （米国特許番号９，１８１，５２７参照）、または本明細書でさらに考察するように、宿主における免疫阻害剤系の調節（例えば、免疫チェックポイント阻害剤；Ｂａｇｈｄａｄｉら，ｍＡｂｓ  ６（５）：１１２４−１１３２，２０１４年  参照）が含まれる場合がある。
【０１２１】
特定の実施形態では、本開示の抗腫瘍リンパ球は、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３，、ＴＩＧＩＴ、ＨＬＡ複合体成分（例えば、α１マクログロブリン、α２マクログロブリン、α３マクログロブリン、β１ミクログロブリン、またはβ２ミクログロブリンをコードする遺伝子）、ＴＣＲ成分（例えば、ＴＣＲ可変領域またはＴＣＲ定常領域をコードする遺伝子）をコードする１または複数の遺伝子の染色体遺伝子ノックアウトを含むように設計されている（例えば、Ｔｏｒｉｋａｉら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．６：２１７５７（２０１６）；Ｔｏｒｉｋａｉら，Ｂｌｏｏｄ  １１９（２４）：５６９７（２０１２）；およびＴｏｒｉｋａｉら，  Ｂｌｏｏｄ  １２２（８）：１３４１（２０１３）参照；遺伝子編集技術、組成、および養子細胞療法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。例えば、いくつかの実施形態では、染色体遺伝子ノックアウトは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用して生成され、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ４、ＨＬＡ成分もしくはＴＣＲ成分、またはそれらの任意の組合せを標的とするＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を発現するレンチウイルスによるリンパ球のトランスフェクションを伴う場合がある（例えば、ｐＬｅｎｔｉＣＲＩＳＰＲｖ２；Ｔｏｒｉｋａｉら，Ｂｌｏｏｄ（２０１６））。他の実施形態では、ＴＡＬＥＮのモジュラーＤＮＡ結合ドメインで修飾されたホーミング・エンドヌクレアーゼを使用して染色体遺伝子ノックアウトが生成され、ｍｅｇａＴＡＬｓとして知られる融合タンパク質が作製される。ＭｅｇａＴＡＬＳは、遺伝子をノックアウトするだけでなく、目的のポリヌクレオチド（ＴＣＲα鎖、ＴＣＲβ鎖、またはその両方など）をコードする外因性ドナーテンプレートと組み合わせて使用すると、異種または外因性ポリヌクレオチドを導入（ノックイン）するためにも利用できる。
【０１２２】
ｅＩＦ４Ａ阻害剤と同時に、または後に投与するための、こう主張リンパ球組成物中の細胞の治療有効量は、少なくとも１０２個の細胞を超え、例えば、１０６個までの、１０７個までの、１０８個までの細胞、１０９個までの細胞、または１０１０個の細胞よりも多い。特定の実施形態では、細胞は、約１０６〜約１０１０細胞ｓ／ｍ２、または約１０５〜約１０９細胞ｓ／ｍ２の範囲で投与される。例えば、特定の抗原に特異的な細胞（天然のまたは操作された）は、少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれより多いを含む細胞集団を含んで成るであろう。本明細書で提供される使用に関して、細胞は、通常、１リットル以下、５００  ｍｌ以下、２５０ｍｌ以下、または１００ｍｌ以下の体積である。いくつかの実施形態では、所望の細胞の密度は、典型的には、１０４細胞／ｍｌよりも大きく、通常１０７細胞／ｍｌより大きく、１０８細胞／ｍｌ以上である。細胞は、単回の注入として、またはある期間にわたって複数の注入で投与されてもよい。臨床的に重要な数の免疫細胞を、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０または１０１１個の細胞に累積的に等しいか、それを超える福栖の注入に割り当てることができる。
【０１２３】
特定の実施形態では、抗腫瘍リンパ球の単位用量は、（ｉ）少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含んで成る組成物と、（ｉｉ）少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞を含んで成る組成物とを１：１の比率で組み合わせて含んで成り、前記単位用量は、減少した量を含むか、またはナイーブＴ細胞を実質的に含まない（すなわち、同等の数のＰＢＭＣを有する患者サンプルと比較して、単位用量で約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、または約１％未満存在するナイーブＴ細胞の集団を有する）。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、単位用量は、（ｉ）少なくとも約５０％の操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含んで成る組成物と、（ｉｉ）少なくとも約５０％の操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞を含んで成る組成物とを１：１の比率で組み合わせて含んで成り、前記単位用量は、減少した量が含まれていないか、ナイーブなＴ細胞が実質的に含まれていない。さらなる実施形態では、単位用量は、（ｉ）少なくとも約６０％操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含んで成る組成物と、（ｉｉ）少なくとも約６０％の操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞とを１：１の比率で組み合わせて含んでなり、前記単位用量は、減少した量が含まれていないか、ナイーブなＴ細胞が実質的に含まれていない。さらなる実施形態では、（ｉ）少なくとも約７０％操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含んで成る組成物と、（ｉｉ）少なくとも約７０％の操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞とを１：１の比率で組み合わせて含んでなり、前記単位用量は、減少した量が含まれていないか、ナイーブなＴ細胞が実質的に含まれていない。いくつかの実施形態では、（ｉ）少なくとも約８０％操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含んで成る組成物と、（ｉｉ）少なくとも約８０％の操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞とを１：１の比率で組み合わせて含んでなり、前記単位用量は、減少した量が含まれていないか、ナイーブなＴ細胞が実質的に含まれていない。いくつかの実施形態では、（ｉ）少なくとも約８５％操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含んで成る組成物と、（ｉｉ）少なくとも約８５％の操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞とを１：１の比率で組み合わせて含んでなり、前記単位用量は、減少した量が含まれていないか、ナイーブなＴ細胞が実質的に含まれていない。いくつかの実施形態では、（ｉ）少なくとも約９０％操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含んで成る組成物と、（ｉｉ）少なくとも約９０％の操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞とを１：１の比率で組み合わせて含んでなり、前記単位用量は、減少した量が含まれていないか、ナイーブなＴ細胞が実質的に含まれていない。
【０１２５】
本明細書に記載の任意の実施形態では、単位用量は、等しいまたはほぼ等しい数の操作されたＣＤ４５ＲＡ−ＣＤ３＋ＣＤ８＋および操作されたＣＤ４５ＲＡ−ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＴＭ細胞を含んで成る。
【０１２６】
処理方法（または治療方法；Methods of Treatment）
特定の実施形態では、本開示は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を投与して抗腫瘍リンパ球（すなわち、内因性、または非内因性のリンパ球）の腫瘍への浸潤を促進することにより、非炎症性腫瘍などの過剰増殖性疾患を処理する方法を提供する。例えば、有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤を投与すると、以前は浸潤していなかった抗腫瘍リンパ球による腫瘍の浸潤が生じたり、抗腫瘍リンパ球による腫瘍の浸潤が約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約１０００％、それより多くまで増加することがある。抗腫瘍リンパ球による浸潤、または抗腫瘍活性は、例えば、抗腫瘍リンパ球の既知のマーカー（例えば、ＣＤ８、ＣＤ４、ＣＤ３、または異種もしくは合成表面マーカータンパク質）の免疫組織化学染色を使用して、レポータータンパク質（例えば、抗腫瘍リンパ球によって発現する蛍光タンパク質）のイメージング、または生体内イメージング技術（例えば、ＭＲＩ、またはＰＥＴなど）、またはリンパ球抗腫瘍活性を示すサイトカイン標識の測定レベル（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ１、ＩＬ−１β、ＩＬ−１５およびＩＦＮ−γ）によって、または腫瘍細胞死の標識としての免疫原性細胞死マーカーのレベル測定（例えば、Ｔｅｓｎｉｅｒｅら，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １５：３（２００８）参照；Ｗｏｌｌｅｒら，Ｆｒｏｎｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  ４：１８８（２０１４）も参照）により、決定できる。
【０１２７】
本明細書で使用される「過剰増殖性障害」は、正常または疾患のない細胞と比較して、過剰な成長又は増殖を指す。例示的な過剰増殖性障害は、腫瘍、癌、新生組織、癌腫、肉腫、悪性細胞、前悪性細胞、ならびに非腫瘍性または非悪性の過剰増殖性障害（例えば、腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、血管腫、線維症、再狭窄）が含まれる、ならびに関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患）を含む。抗腫瘍リンパ球による腫瘍の浸潤の増加は、被験者の癌の治療につながる可能性があり、次の１つ以上が含まれる場合がある：癌に関する症状の軽減または緩和；症状の発生の減少；生活の質の向上；癌の範囲の縮小（例えば、腫瘍の成長、悪性度、大きさ、数または癌の広がりまたは広がり率）；癌の安定化；癌の進行の遅延；寛解；生存；または延命。
【０１２８】
特定の実施形態では、本開示による過剰増殖性障害（例えば、癌、非炎症性腫瘍）を治療する方法は、式Ｉ：
2020521750.tif 000008
（式Ｉ中、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、  Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、結合してオキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、または
Ｒ３ａおよびＲ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルまはたヘテロシクリル環を形成し、または
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共に二環式環系を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり、
ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９の２つのＲ９は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル環を任意に形成し、
任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）‐アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、または３の基で任意に置換してもよく、または
任意のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、オキソで任意に置換されてもよく
「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり、および
Ｙが６員アリールである場合、ＸはＯではない）
もしくはその立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩
によるｅＩＦ４Ａ  阻害剤の治療的有効量を投与することを含含んで成る。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、前記６員アリールまたはヘテロアリールは
2020521750.tif 000009
（ここで、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ１１であり、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ａ４は、ＮまたはＣＲ１３であり、および
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８（アルキル）、  （Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ＣＮ、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）
である。
【０１３０】
特定の実施形態では、前記５員ヘテロアリールは、
2020521750.tif 000010
（ここで、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３のうちの任意の２つはａｒｅ  ＣＲ１４およびＮであり、その残りはＢ環原子は、Ｎ（Ｒ１５）またはＳであり、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ１５はＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである）である。
【０１３１】
特定の実施形態では、本開示による過剰増殖性障害（例えば、癌、非炎症性腫瘍）を治療する方法は、以下の式：
2020521750.tif 000011
に係るｅＩＦ４Ａ阻害剤、もしくはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を投与することを含んで成る。
【０１３２】
本明細書で使用される「治療有効量」または「有効量」は、治療効果をもたらすのに十分な治療試薬の量である：前記治療効果は、臨床結果の改善；病気に関連する症状の軽減または緩和；症状の発生の減少；生活の質の向上；より長い無病状態；病気の状態の安定化；病気の進行の遅延；寛解；生存；または時計的に有意な方法で生存期間の延長を含む。単独で投与される、本明細書に開示される個々の試薬または細胞に言及する場合、治療有効量は、個々の試薬または細胞の効果を示す。組み合わせに言及する場合、治療有効量は、並行投与（administered concurrently）、連続投与、または同時投与（administered simultaneously）のいずれであっても治療効果をもたらす細胞との試薬の組合せ量または補助試薬との組合せを指す。組み合わせもまた別の関連する治療薬であってもよい。
【０１３３】
本明細書で使用する「統計的に有意」とは、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を使用して計算した場合のｐ値が０．０５０以下であり、測定中の特定のイベントまたは結果が偶然発生した可能性が低いことを示す。
【０１３４】
「治療（treat）」または「治療（treatment）」または「改善」は、被験体（例えば、霊長類、馬、猫、犬、ヤギ、マウス、またはラットのようなヒトまたは非ヒト哺乳動物）の疾患、障害、または状態の医学的管理を指す。一般に、治療有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤を含む適切な用量または治療計画は、例えば、非炎症性固形腫瘍におけるＴＧＦβの翻訳の減少、非炎症性固形腫瘍におけるコラーゲンの翻訳の減少、非炎症性固形腫瘍または非炎症性の微小環境におけるＴＧＦβの存在の減少など固形腫瘍、非炎症性固形腫瘍または非炎症性固形腫瘍の微小環境におけるＴＧＦβ媒介シグナル伝達（例えば、サイトカインの）の減少、非炎症性固形腫瘍または非炎症性固形腫瘍の微小環境における安定性が低下したコラーゲンまたはコラーゲンの存在の減少、非炎症性固形腫瘍の細胞外マトリックスの量、密度、置換率、または構造的完全性の低下；リンパ球、好ましくは本明細書に記載の抗腫瘍リンパ球による非炎症性固形腫瘍の浸潤の増加のような１または複数の治療的利益をもたらすのに十分である。
【０１３５】
本開示による方法は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を１または複数の追加の薬剤と組み合わせて投与することを含んでもよく、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、抗腫瘍リンパ球の非炎症性固形腫瘍への浸潤を増加させ、それにより癌を治療する。例えば、特定の実施形態では、併用療法は、本明細書に記載の抗腫瘍リンパ球（例えば、変性抗腫瘍リンパ球）とともにｅＩＦ４Ａ阻害剤を（同時に、並行して、または連続して）投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法には、ｅＩＦ４Ａ阻害剤と免疫抑制成分の阻害剤を投与することが含まれる。特定の実施形態では、併用療法は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を刺激性免疫チェックポイント成分のアゴニストとともに投与することを含む。さらに他の実施形態では、併用療法は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を、非炎症性固形腫瘍に発現する癌抗原に特異的な抗体または抗原結合フラグメント、化学療法剤、放射線療法、手術、抗癌サイトカイン、ＲＮＡ干渉分子、またはそれらの任意の組み合わせを同時に、並行してまたは連続的にの何れかのような二次療法とともに投与することを含む。  
【０１３６】
本明細書で使用する用語「免疫抑制成分」または「免疫抑制成分」は、免疫応答の制御または抑制を支援する阻害シグナルを提供する１または複数の細胞、タンパク質、分子、化合物または複合体を指す。例えば、免疫抑制成分には、免疫刺激を部分的または完全にブロックする分子；免疫活性化の減少、予防、もしくは遅延；または、免疫抑制を増加、活性化、または上方制御するものを含む。例示的な免疫抑制成分標的は、本命ｗ最初で詳細に説明されており、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２４４／２Ｂ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＫＩＲ、ＰＶＲ１Ｇ（ＣＤ１１２Ｒ）、ＰＶＲＬ２、アデノシン、Ａ２ａＲ、免疫抑制サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−３５）、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ−５、Ｔｒｅｇ細胞、またはそれらの組合せを含む。
【０１３７】
免疫抑制成分の阻害剤は、化合物、抗体、抗体断片、または融合ポリペプチド（例えば、ＣＴＬＡ４−ＦｃまたはＬＡＧ３−ＦｃなどのＦｃ融合）、アンチセンス分子、リボザイムまたはＲＮＡｉ分子、または低分子量有機分子であり得る。本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、方法は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を、以下の免疫抑制成分のいずれか１つ以上の阻害剤とともに、単独でまたは任意の組み合わせで投与することを含み得る。
【０１３８】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ピジリズマブ、ニボルマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、以前はＭＤＸ−１１０６）、ペンブロリズマブ（Ｏｐｄｉｖｏ、以前はＭＫ−３４７５）、ＭＥＤＩ０６８０（以前はＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８またはそれらの任意の組み合わせのような、ＰＤ−１特異的抗体またはその結合断片と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アテゾリズマブ（ＲＧ７４４６）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、またはそれらの任意の組み合わせなど、ＰＤ−Ｌ１特異抗体またはその結合フラグメントと組み合わせて使用される。  
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＩＭＰ７０１、９Ｈ１２、ＢＭＳ−９８６０１６、またはそれらの任意の組み合わせなどのＬＡＧ３阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１４０】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて使用される。特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ融合タンパク質（例えば、アバタセプト、ベラタセプト）、またはそれらの任意の組み合わせなどのＣＴＬＡ４特異的抗体またはその結合フラグメントと組み合わせて使用される。
【０１４１】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、エノブリツズマブ（ＭＧＡ２７１）、３７６．９６、またはその両方などのＢ７−Ｈ３特異的抗体またはその結合断片と組み合わせて使用される。Ｂ７−Ｈ４抗体結合フラグメントは、例えば、Ｄａｎｇａｊら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７３：４８２０，２０１３年、ならびに米国特許番号９，５７４，０００およびＰＣＴ特許公報番号ＷＯ２０１６／４０７２４およびＷＯ２０１３／０２５７７９に記載されているように、ｓｃＦｖまたはその融合タンパク質であり得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＣＤ２４４の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１４３】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＢＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、またはそれらの任意の組み合わせの阻害剤と組み合わせて使用されまる。抗ＣＤ−１６０抗体は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／０８４１５８に記載されている。さらなる実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１４４】
さらなる実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１４５】
さらなる実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、Ｇａｌ９の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１４６】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、デコイアデノシン受容体などのアデノシンシグナル伝達の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１４７】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ  阻害剤は、Ａ２ａＲの阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１４８】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、リリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）などのＫＩＲの阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１４９】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、阻害性サイトカイン（通常、ＴＧＦβ以外のサイトカイン）またはＴｒｅｇの発達または活性の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、レボ−１−メチルトリプトファン、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０；Ｌｉｕら，Ｂｌｏｏｄ  １１５：３５２０−３０，２０１０年）、エブセレン（Ｔｅｒｅｎｔｉｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ４９：５９１−６００，２０１０年）、インドキシモド、ＮＬＧ９１９  （Ｍａｕｔｉｎｏら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１３；Ａｐｒ  ６−１０，２０１３年）、１−メチル−トリプトファン（１−ＭＴ）−チラ−パザミン、またはそれらの組み合わせのようなＩＤＯ阻害剤との組み合わせで使用される。
【０１５１】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、Ｎ（オメガ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、  Ｎ‐オメガ‐ヒドロキシ‐ノル‐ｌ‐アルギニン  （ノル‐ＮＯＨＡ）、Ｌ−ＮＯＨＡ、２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸（ＡＢＨ）、Ｓ−（２−ボロノエチル）−Ｌ−システイン（ＢＥＣ）、またはそれらの任意の組み合わせのようなアルギナーゼ阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ，  Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）のようなＶＩＳＴＡの阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、例えば、ＣＯＭ９０２（Ｃｏｍｐｕｇｅｎ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ  Ｃａｎａｄａ）、例えば、ＣＯＭ７０１  （Ｃｏｍｐｕｇｅｎ）のようなＣＤ１５５の阻害剤または両方のようなＴＩＧＩＴの阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１５４】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＰＶＲＩＧ，ＰＶＲＬ２，または両方の阻害剤との組み合わせで使用される。抗ＰＶＲＩＧ抗体は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１６／１３４３３３に記載されている。抗ＰＶＲＬ２抗体は、例えば，  ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１７／０２１５２６に記載されている。
【０１５５】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＬＡＩＲ１阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１５６】
さらなる実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ−５、の阻害剤またはそれらの任意の組み合わせの阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１５７】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、刺激性免疫チェックポイント分子の活性を増加させる（すなわち、アゴニストである）薬剤と組み合わせて使用される。例えば、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニスト（例えば、ｕｒｅｌｕｍａｂのような）、ＣＤ１３４（ＯＸ−４０）アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、またはＭＥＤＩ０５６２のような）、レナリドマイド、ポマリドマイド、ＣＤ２７アゴニスト（例えば、ＣＤＸ−１１２７のような）、ＣＤ２８アゴニスト（例えば、ＴＧＮ１４１２、ＣＤ８０、またはＣＤ８６のような）、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ｒｈｕＣＤ４０Ｌ、またはＳＧＮ−４０のような）、ＣＤ１２２アゴニスト（例えば、ＩＬ−２のような）、ＧＩＴＲのアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１６／０５４６３８に記載のヒト化モノクローナル抗体）、またはＩＣＯＳのアゴニスト（ＣＤ２７８）（例えば、ＧＳＫ３３５９６０９，ｍＡｂ  ８８．２，ＪＴＸ−２０１１，Ｉｃｏｓ１４５−１、またはＩｃｏｓ３１４−８のような）、またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて使用することができる。本明細書に開示される実施形態のいずれにおいても、方法は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を、前述のいずれかを含む刺激性免疫チェックポイント分子の１つ以上のアゴニストとともに、単独でまたは組み合わせて投与することを含み得る。
【０１５８】
特定の実施形態では、併用療法は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤と、非炎症性固形腫瘍、放射線治療、手術、化学療法剤、サイトカイン、ＲＮＡｉ、またはそれらの任意の組み合わせによって発現される癌抗原に特異的な抗体またはその抗原結合断片の１または複数を含んで成る二次療法との投与を含んで成る。
【０１５９】
癌治療に有用な例示的なモノクローナル抗体は当技術分野で公知であり、例えば、Ｇａｌｌｕｚｚｉら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ５（２４）：１２４７２−１２５０８、２０１４年に記載されているモノクローナル抗体が含まれる。
【０１６０】
特定の実施形態では、併用療法の方法は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を投与し、さらに放射線治療または手術を実施することを含む。放射線療法は当技術分野で周知であり、ガンマ線照射などのＸ線療法、および放射性医薬品療法が含まれる。対象における所定の癌または非炎症性固形腫瘍の治療に適した手術および手術技術は、当業者に周知である。
【０１６１】
特定の実施形態では、併用療法の方法は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤を投与し、さらに化学療法薬を投与することを含んで成る。化学療法剤は、これらに限定されないが、クロマチン機能の阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害薬、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗薬（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体、糖修飾類似体など）、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ相互作用剤（挿入剤など）、およびＤＮＡ修復阻害剤を含む。例示的な化学療法剤には、以下の群が含まれるがこれらに限定されない：ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）およびプリン類似体、葉酸拮抗薬および関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））のような代謝拮抗剤／抗癌剤；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）などの微小管破壊物質、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピジポドフィロトキシン（エトポシド、エトポシド、エトポシド、エトポシド、エトポシド、エトポシド、エトポシド、エトポシド、エトポシド、エダポシド、エダポシド、エダポシド、エダポシド、エダポシド、エダポシド、エダポシド、エダシド、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イクソホスファミド、メルファラン、ミトラクロタミン、ニトロミタミンテモゾラミド、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミドおよびエトポシド（ＶＰ１６））を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシンのような抗生物質；酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬアスパラギナーゼ）；抗血小板薬；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびストレプトゾシン−ストレプトゾシン−（ＤＴＩＣ）のような抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキサート）のような抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗薬；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤）；線維素溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼなど）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗移動剤；抗分泌剤（ブレベルジン）；免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（ＴＮＰ４７０、ゲニステイン）および成長因子阻害剤（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；  キメラ抗原受容体；細胞周期阻害剤および分化誘導剤（トレチノイン）；  ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、チタチコン、ステロイド、コルチコステロイド、プレドニゾン、プレニソロン）；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能障害誘発物質、コレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素などの毒素、およびカスパーゼ活性化剤；およびクロマチン破壊剤。
【０１６２】
サイトカインは、抗がん活性に対する宿主の免疫応答を操作するために使用されている。例えば、Ｆｌｏｒｏｓ＆Ｔａｒｈｉｎｉ，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．４２（４）：５３９−５４８，２０１５年  参照。免疫抗癌または抗腫瘍応答の促進に有用なサイトカインは、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびＧＭ−ＣＳＦ、単独または任意の組み合わせを含む。
【０１６３】
別の癌治療アプローチには、癌細胞による成長、維持、増殖、および免疫回避に必要な癌遺伝子および他の遺伝子の発現を減らすことを含む。ＲＮＡ干渉、特にｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の使用により、小さな阻害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は癌遺伝子の発現をノックダウンするアプローチを提供する。例えば、Ｌａｒｓｓｏｎら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．  Ｒｅｖ．  １６（５５）：１２８−１３５，  ２０１７年  参照。癌治療のためにＲＮＡを作成および使用するための技術は、当業者に知られている。
【０１６４】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、治療薬（例えば、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、免疫抑制成分の阻害剤、刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニスト、抗腫瘍リンパ球、化学療法剤、放射線療法、手術、サイトカイン、または阻害性ＲＮＡ）のいずれかは、治療の過程にわたって被験者に１回または２回以上投与されてもよく、組み合わせて、任意の順序または任意の組み合わせで被験者に投与されてもよい。組成物の適切な用量、適切な期間、および投与頻度は、患者の状態などの要因によって決定される；腫瘍またはがんのサイズ、種類、広がり、成長、および重症度；有効成分の特定の形態；および管理方法。
【０１６５】
本明細書に開示される方法および組成物は、非炎症性固形腫瘍に関連する癌を含む、１または複数の形態の癌の治療に有用であり得る。本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、非炎症性固形腫瘍は、肉腫、癌腫、神経膠腫、リンパ腫、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、治療される対象は、頭頸部癌、黒色腫、膵臓癌、胆管癌、肝細胞癌、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌を有するか、前立腺癌、食道癌、中皮腫、小細胞肺癌、結腸直腸癌、膠芽腫、またはそれらの任意の組み合わせを疑われる。特定の実施形態では、癌は、アスキン腫瘍、ボトリイド肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、ＰＮＥＴ、悪性血管内皮腫、悪性神経鞘腫、骨肉腫、肺胞軟部肉腫、血管肉腫、葉肉腫肉腫、軟部肉腫、上皮性線維肉腫軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、腫瘍未分化多形性肉腫、悪性腫瘍多形性肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、プラスチック炎、肝癌、胆管癌、肝細胞癌、アデノイド嚢胞癌、腎細胞癌、グラウィッツ腫瘍、上衣細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳幹神経膠腫、視神経神経膠腫、混合神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのＢ細胞リンパ腫（バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫）、ヴァルデンストロームのマクログロブリン血症、ＣＤ３７  ＋樹状細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、粘膜関連（ＭＡＬＴ）リンパ組織のリンパ節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁ゾーンＢ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、節外ＮＫ  ／  Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、セザリー症候群、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、またはそれらの任意の組み合わせを含んで成る。
【０１６６】
また、本明細書では、対象の非炎症性固形腫瘍の細胞の細胞外マトリックスを破壊する方法が提供され、この方法は、対象に治療的有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤を投与することを含む。特定の実施形態では、非炎症性固形腫瘍の細胞の細胞外マトリックスを破壊する方法は、（ａ）ロカグラメートまたはその誘導体、または（ｂ）式Ｉ：
2020521750.tif 000012
（式（Ｉ）中、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、結合してオキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、または
Ｒ３ａおよびＲ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、または
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共に二環式環系を形成し、  
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキ、  Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり、
ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、の２つのＲ９とそれらが結合している窒素原子は、ヘテロシクリル環を任意に形成し、
任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール  またはアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ  、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、または３の基で任意に置換され、または
任意のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、オキソで任意に置換され、
「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙが６員アリールである場合、ＸはＯではない）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩から選択されるｅＩＦ４Ａ阻害剤の有効量を投与することを含んで成る。
【０１６７】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ  阻害剤は、次の式：
2020521750.tif 000013
に係る化合物、もしくは立体異性体、互変異生体、または薬学的に許容される塩である。
【０１６８】
使用
別の態様では、本開示は、被験体の非炎症性固形腫瘍を治療するための薬剤の製造における本明細書に記載のｅＩＦ４Ａ阻害剤のいずれかの使用を提供する。別の態様では、本開示は、非炎症性固形腫瘍に関連する癌を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載のｅＩＦ４Ａ阻害剤の使用を提供する。特定の実施形態では、本開示の医薬の製造に有用なｅＩＦ４Ａ阻害剤は、（ａ）ロカグラメートまたはその誘導体、または（ｂ）式Ｉ：
2020521750.tif 000014
（式（Ｉ）中、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、結合してオキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、または
Ｒ３ａおよびＲ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、または
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共に二環式環系を形成し、  
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり、
ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、の２つのＲ９とそれらが結合している窒素原子は、ヘテロシクリル環を任意に形成し、
任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール  またはアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、または３の基で任意に置換され、または
任意のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、オキソで任意に置換され、
「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙが６員アリールである場合、ＸはＯではない）
に従った化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を含んで成る。
【０１６９】
特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、以下の式：
2020521750.tif 000015
に従った化合物、もしくは立体異性体、互変異生体、または薬学的に許容される塩である。
【実施例】
【０１７０】
実施例
実施例１
ｅＩＦ４Ａ阻害剤の腫瘍間質リモデリングへの影響
Ｃｍｐ１およびＣｍｐ２は、５  ’非翻訳領域（ＵＴＲ）内の特定のポリプリンモチーフを有するｍＲＮＡへのｅＩＦ４Ａ結合の可逆的強化を介してｅＩＦ４Ａを調節する強力で配列選択的なｅＩＦ４Ａ阻害剤である。腫瘍性タンパク質の発現は、タンパク質合成のレベルで厳密に制御されており、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ４Ｇで構成される複合体である真核生物の翻訳開始因子４Ｆ（ｅＩＦ４Ｆ）によって大きく制御されている。ｅＩＦ４Ｆは、４０ＳリボソームサブユニットへのｍＲＮＡの補充を触媒して、４８Ｓ開始複合体を形成する。翻訳開始因子ｅＩＦ４Ａは、ＲＮＡデュプレックスのＡＴＰ依存性巻き戻しを触媒するＡＴＰ依存性ヘリカーゼの「ＤＥＡＤボックス」ファミリーのメンバーであり、開始コドンに遭遇するまで５’−ＵＴＲ内の４３Ｓリボソーム複合体スキャンを促進する。
【０１７１】
筋線維芽細胞は、腫瘍の成長、血管新生、および転移に関連していると考えられている（例えば、Ｗｅｂｂｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０：９６２１、２０１０年  参照）。Ｃｍｐ１またはＣｍｐ２がＴＧＦβを介した線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換および細胞外マトリックスの成分を阻害する能力を線維芽細胞で評価した。
【０１７２】
簡単に説明すると、線維芽細胞（Ｌｏｎｚａ＃ＣＣ−２５１２；すべての実験に細胞継代番号２〜５を使用）を播種し（０日目）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタマックス（Invitrogen）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターで一晩、培養した。１日目に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、その後、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびグルタマックスを補充した新鮮な無血清ＤＭＥＭで４８時間インキュベートした。３日目に、細胞を洗浄した後、ｅＩＦ４Ａ阻害剤Ｃｍｐ１またはＣｍｐ２（０、１．５、４、１３、または４０  ｎＭ）および１０ｎｇ／ｍｌＴＧＦβを含む新鮮な無血清ＤＭＥＭを添加し、２４時間培養した。対照には、未処理の細胞とＴＧＦβのみで処理した細胞が含まれていた。
【０１７３】
２４時間のインキュベーション期間の後、線維芽細胞の形質転換および細胞外マトリックス成分の産生に対するｅＩＦ４Ａ阻害の効果を評価した。平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）タンパク質レベルをウエスタンブロットで分析した。プロコラーゲン１型Ｃペプチド（ＰＩＰＣ）レベルは、培地を収集し、遠心分離して細胞破片をペレット化し、製造元の指示に従って（ＰＩＰ）ＥＩＡキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号ＭＫ１０１）を使用して定量化することにより分析した。
【０１７４】
結果
ＴＧＦβでの２４時間処理による線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を、ＴＧＦβ誘導筋線維芽細胞分化マーカー、平滑筋アクチン（αＳＭＡ）の発現、およびＩ型コラーゲンなどの細胞外マトリックス成分の産生によって評価した。２４時間ＴＧＦβ処理後のウエスタンブロットによるα−ＳＭＡタンパク質レベルの分析により、線維芽細胞形質転換に対応するα−ＳＭＡの増加、および細胞外マトリックスプロコラーゲン産生の増加が確認された。細胞とＴＧＦβおよびｅＩＦ４Ａ阻害剤（Ｃｍｐ１またはＣｍｐ２）の共インキュベーションにより、α−ＳＭＡタンパク質レベルが用量依存的に低下し、Ｃｍｐ１またはＣｍｐ２濃度がより高い場合のα−ＳＭＡとβ−アクチンの比率は、形質転換されていない未処理の線維芽細胞の比率に近づいた（図１）。ｅＩＦ４Ａ阻害剤（Ｃｍｐ１またはＣｍｐ２）による治療は、細胞外マトリックスの成分であるプロコラーゲンＩ型分泌の増加もブロックした（図２Ａおよび２Ｂ）。
【０１７５】
結論
筋線維芽細胞へのＴＧＦβ媒介線維芽細胞の形質転換の特徴は、α−ＳＭＡおよびコラーゲンなどの細胞外マトリックス成分の増加である。ｅＩＦ４Ａ阻害剤Ｃｍｐ１またはＣｍｐ２とＴＧＦβの同時投与は、α平滑筋アクチンの阻害からわかるように、線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換をブロックした。Ｃｍｐ１およびＣｍｐ２は、１型プロコラーゲンのレベルの増加の阻害によって証明されるように、分化中に上方制御される細胞外マトリックス成分の産生を阻害することも観察された。
【０１７６】
結論
筋線維芽細胞へのＴＧＦβ媒介線維芽細胞の形質転換の特徴は、α−ＳＭＡおよびコラーゲンなどの細胞外マトリックス成分の増加である。ｅＩＦ４Ａ阻害剤Ｃｍｐ１またはＣｍｐ２とＴＧＦβの同時投与は、α平滑筋アクチンの阻害からわかるように、線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換をブロックした。Ｃｍｐ１およびＣｍｐ２は、１型プロコラーゲンのレベルの増加の阻害によって証明されるように、分化中に上方制御される細胞外マトリックス成分の産生を阻害することも観察された。
【０１７７】
実施例２
ＴＧＦβおよび細胞外マトリクス産生に対するＥＩＦ４Ａ阻害の効果
簡単に説明すると、線維芽細胞（Ｌｏｎｚａ＃ＣＣ−２５１２；すべての実験に細胞継代番号２〜５を使用）を播種し（０日目）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタマックス（Invitrogen）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターで一晩培養した。１日目に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、その後、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびグルタマックスを補充した新鮮な無血清ＤＭＥＭで７２時間インキュベートした。４日目に、細胞を洗浄した後、１０  ｎｇ  ／  ｍｌＴＧＦβを含む新鮮な無血清ＤＭＥＭを添加し、２４時間培養した。５日目に、細胞を洗浄した後、ｅＩＦ４Ａ阻害剤Ｃｍｐ１（０、１．２、３．７、１１．１、３３．３または１００  ｎＭ）を含む新鮮な無血清ＤＭＥＭを添加し、培養した。コントロールには未処理の細胞が含まれていた。ｅＩＦ４Ａ阻害剤の添加後４８時間で、３００ｕｌの培地を回収し、遠心分離して細胞破片をペレット化し、−８０℃で凍結した。培地中のＴＧＦβ１は、製造元の指示に従って、ヒトＴＧＦ−Ｂ１  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＹ２４０−０５）を使用して定量した。プロコラーゲン１型Ｃペプチド（ＰＩＰＣ）レベルは、（ＰＩＰ）ＥＩＡキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ。Ｎｏ．  ＭＫ１０１）を使用して、製造元の指示に従って分析した。
【０１７８】
結果
筋線維芽細胞は、形質転換成長因子−βの外因性添加を使用して分化および活性化された。事前に形成された筋線維芽細胞からのＴＧＦβ分泌を阻害するＣｍｐ１の能力をＥＬＩＳＡ分析により評価した。図３Ａに示すように、ｅＩＦ４Ａ阻害剤Ｃｍｐ１による筋線維芽細胞の４８時間の処理により、用量依存的に分泌ＴＧＦβのレベルが低下した。Ｃｍｐ１処理によるＴＧＦβの阻害は、プロコラーゲンＩ型レベルの対応する用量依存的減少をもたらした（図３Ｂ）。
【０１７９】
結論
事前に形成された筋線維芽細胞は、機密の（secrete）ＴＧＦβを分泌し、Ｉ型コラーゲンなどの細胞外マトリックス成分の継続的な発現をもたらします。事前に形成された筋線維芽細胞をｅＩＦ４Ａ阻害剤（Ｃｍｐ１）で処理すると、ＴＧＦβとプロコラーゲンＩ型の分泌が阻害され、ｅＩＦ４Ａの阻害がＴＧＦβとコラーゲン産生を調節することで腫瘍間質リモデリングを変更できることが示された。これらのデータは、ｅＩＦ４Ａ阻害がＴ細胞の局在化と腫瘍への浸潤に影響を及ぼす可能性があることを示している。
【０１８０】
実施例３
腫瘍浸潤リンパ球に対するＣＭＰ１の影響
間質に富む腫瘍タイプ（例えば、膵管腺癌）は、治療が非常に難しい癌である。可溶性サイトカイン、成長因子、プロテアーゼ、および細胞外マトリックスの成分の複雑なネットワークは、腫瘍微小環境内で協調的に相互作用し、がん細胞の増殖、浸潤、早期転移を維持および促進し、治療抵抗性を媒介する。Ｔ細胞の局在と移動は、抗腫瘍免疫監視の前提条件である。Ｔ細胞は腫瘍よりも間質に効率的に蓄積することがわかり、間質細胞外マトリックスがＴ細胞の移動を制御する上で重要な役割を果たしている。細胞外マトリックス成分の阻害は、腫瘍へのＴ細胞浸潤を増加させ、間質細胞外マトリックスがＴ細胞の位置付けと移動を制御することにより抗腫瘍免疫に影響することを示している。
【０１８１】
腫瘍浸潤リンパ球に対するｅＩＦ４Ａ阻害剤の効果を評価するために、同種移植腫瘍モデルが使用された。簡単に言えば、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭで増殖させたＫＰＣ−３（マウス膵臓癌）細胞を指数増殖中に採取し、免疫適格Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスでの腫瘍接種をカウントした。成長培地およびマトリゲル（登録商標）マトリックス（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、サンノゼ、カリフォルニア州）の細胞の１：１比（体積対体積）を含む０．１ｍＬ体積の右脇腹領域に０．１ｘ１０６ＫＰＣ−３腫瘍細胞を各マウスに皮下接種した。腫瘍は、研究開始前に１００〜２００ｍｍ３まで成長した。治療を開始する前に、すべての動物の体重を測定し、ノギスを使用して腫瘍体積を測定した。腫瘍の体積は任意の治療の有効性に影響を与える可能性があるため、腫瘍が同様のサイズに達した後、マウスをビヒクルおよび試験物質の治療グループにランダムに割り当てた。各研究グループには８匹のマウスが含まれ、各グループには２回の投与スケジュール（１７日間０．３３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｄおよび１ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ）でビヒクル（Ｄ５Ｗ）またはＣｍｐ１を非経口投与した。治療後、ホルマリン固定およびパラフィン包埋された各治療グループから４匹の代表的な動物の腫瘍生検を収集した。腫瘍サンプルを切片化し、抗ＣＤ３および抗ＣＤ８抗体またはアイソタイプコントロールで染色した。ヘマトキシリン核対比染色も適用されました。ＩｍａｇｅＤｘ（商標）を使用して、画像分析と定量化を実施しました。ビヒクルと比較したｅＩＦ４Ａ阻害剤治療の腫瘍サンプル内のＣＤ３＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞染色の増加は、腫瘍への浸潤リンパ球の増加を示している。
【０１８２】
結果
ＣＭＰ１の免疫細胞浸潤を調節する能力は、マウスＫＰＣ−３腫瘍モデルで生体内でＩＨＣ分析により評価された（図４Ａ）。ビヒクルで処理した腫瘍サンプルでは、最小限のＣＤ３−またはＣＤ８−陽性Ｔ細胞が検出された。０．３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｄまたは１ｍｇ／ｋｇＱ１ＷのＣｍｐ１を１７日間投与すると、ＫＰＣ−３腫瘍サンプルのＣＤ３＋Ｔ細胞が大幅に増加した（図４Ｂ）。１ｍｇ／ｋｇＱ１ＷＣｍｐ１で処理した動物でも、ＣＤ８＋Ｔ細胞の有意な増加が観察された（図４Ｃ）。
【０１８３】
結論
間質細胞外マトリックスは、Ｔ細胞の局在と移動を制御することにより、抗腫瘍免疫に影響を及ぼすことが示されている。ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ＴＧＦβレベルの減少を通じて間質細胞外マトリックスを変化させ、Ｉ型コラーゲンレベルのダウンレギュレーションをもたらすことが観察された。Ｃｍｐ１による膵臓ＫＰＣ−３腫瘍モデルの生体内治療により、腫瘍内のＣＤ３＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞が増加しました。これらの結果は、Ｃｍｐ１が細胞外マトリックスを変化させ、免疫応答の誘発に重要な腫瘍浸潤リンパ球の局在に影響を与える可能性があることを示唆している。
【０１８４】
上述の様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および本明細書で言及されているおよび／または２０１７年５月２４日に出願された米国特許仮特許出願６２／５１０，６４３を含む出願データシートに記載されている非特許公開のすべては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、実施形態の態様を修正して、様々な特許、出願、および出版物の概念を採用して、さらなる実施形態を提供することができる。
【０１８５】
上記の詳細な説明に照らして、これらの変更および他の変更を実施形態に加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に限定するものと解釈されるべきではないが、そのような請求項が権利を与えられる均等物の全範囲とともにすべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【国際調査報告】
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