(57)【要約】本発明は、がんの治療に有用な、化合物Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの塩の新規結晶性固体形態、及びそれらの水和物を始めとする溶媒和物に関する。上記結晶性固体形態を含む医薬組成物及び上記結晶性固体形態の製造プロセス、ならびにがん、特に腎細胞癌（ＲＣＣ）及び甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）の治療のためのそれらの使用方法も開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）の結晶性固体塩であって、前記塩が、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物と
からなる群より選択される、前記結晶性固体塩。
【請求項２】
形態１４として特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩であって、前記結晶性固体が、化合物１とピルベートとを１：１のモル比で含む、前記ピルビン酸塩。
【請求項３】
形態１４として特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、２θスケールで、７．８４、８．８１、１１．５８、１５．６７、１６．３０、１６．５５、１７．６７、１７．９２、１８．００、１８．２０、１８．６２、１９．６６、２０．５４、２０．７５、２３．８４、２６．３５、及び２６．４２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
【請求項４】
形態１４として特徴付けられる、請求項２または請求項３に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、２θスケールで、８．８１、１１．５８、１７．６７、１８．００、２３．８４、及び２６．３５度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
【請求項５】
形態１４として特徴付けられる、請求項２〜４のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が図５のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
【請求項６】
形態１４として特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける約１８３℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
【請求項７】
形態１４として特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約１５７℃の開始温度の広範な吸熱であり、関連する約１１．４％の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
【請求項８】
形態１４として特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約０．１０％  ｗ／ｗの、０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
【請求項９】
形態２０として特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩であって、化合物１とグルタレートとを１：１のモル比で含む、前記グルタル酸塩。
【請求項１０】
形態２０として特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、２θスケールで、８．０６、１１．７７、１９．９７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２３．１７、２５．８１、２５．８７、２６．００、及び２６．０６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
【請求項１１】
形態２０として特徴付けられる、請求項９または請求項１０に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、２θスケールで、８．０６、１１．７７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２５．８１、２５．８７、及び２６．００度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
【請求項１２】
形態２０として特徴付けられる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、図７のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
【請求項１３】
形態２０として特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける約１７６℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
【請求項１４】
形態２０として特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約１７５℃の開始温度の吸熱であり、関連する約０．５％の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
【請求項１５】
形態２０として特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約０．０８％  ｗ／ｗの、０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
【請求項１６】
形態２７として特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物であって、前記結晶性固体が、化合物１とイセチオネートとを１：１のモル比で含む、前記イセチオン酸塩一水和物。
【請求項１７】
形態２７として特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、２θスケールで、６．５６、１２．３９、１２．５９、１３．１４、１６．５７、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、２６．０９、２６．５３、２６．６９、及び２７．４０度からなる群より選択される粉末Ｘ線回折スペクトルの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
【請求項１８】
形態２７として特徴付けられる、請求項１６または請求項１７に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、２θスケールで、１２．３９、１２．５９、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、及び２６．０９度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
【請求項１９】
形態２７として特徴付けられる、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、図９のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
【請求項２０】
形態２７として特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける、約８０℃のピーク温度を有する第１の熱事象及び約２０３℃のピーク温度を有する第２の熱事象によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
【請求項２１】
形態２７として特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約４９℃の開始温度の第１の吸熱であり、関連する約３％の重量減少を伴う前記吸熱と、約１９６℃の開始温度の第２の吸熱であり、関連する重量減少を伴わない前記吸熱とによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
【請求項２２】
形態２７として特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約２．４％  ｗ／ｗの、２０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
【請求項２３】
治療有効量の、請求項１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の実質的に純粋な結晶性固体形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療有効量の、請求項１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の結晶性固体形態の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療有効量の、請求項１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の結晶性固体形態を対象に投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項２６】
請求項２３または２４によって記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項２７】
前記がんが、甲状腺癌、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、大腸癌、小腸癌、脳癌、肺癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、または非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記甲状腺癌が甲状腺髄様癌である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記腎臓癌が腎細胞癌である、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記肝臓癌が肝細胞癌である、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
前記脳癌が星状細胞腫瘍である、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
前記星状細胞腫瘍が、膠芽腫、巨細胞膠芽腫、及び膠肉腫から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記膠芽腫が乏突起膠細胞成分を有する、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項２７記載の方法。
【請求項３５】
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２７記載の方法。
【請求項３６】
ｃＭＥＴもしくはＲＥＴの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも１種の、請求項１〜２２のいずれか１項により記載される化合物１の固体形態を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む前記治療方法。
【請求項３７】
ｃＭＥＴもしくはＲＥＴの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項により記載される医薬組成物を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年５月２６日出願の米国出願第６２／５１１，７１４号の優先権を主張する。上記出願の全体の内容が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、がんの治療に有用な、化合物Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−ｌ，ｌ−ジカルボキサミドの塩の新規結晶性固体形態、及びそれらの水和物を始めとする溶媒和物に関する。上記結晶性固体形態を含む医薬組成物及び上記結晶性固体形態の製造プロセス、ならびにがん、特に腎細胞癌（ＲＣＣ）及び甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）の治療のためのそれらの使用方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
参照によりその全体が本明細書に援用される、本発明の譲受人に譲渡されたＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号は、腫瘍増殖及び血管新生、病的骨リモデリング、ならびにがんの転移進行に関与する複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の新規阻害剤を開示する。特に、化合物Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドは、ＷＯ２００５／０３０１４０においてＲＴＫ阻害剤として具体的に記載されている。Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドは、当該技術分野ではカボザンチニブとしても知られている。Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（カボザンチニブ）の化学構造は化合物１
【化１】
2020521732.tif 000002
で表される。
【０００４】
化合物１は、約５．２ｎＭの酵素Ｒｅｔ  ＩＣ５０値（二水和物）、及び約１．３ｎＭの酵素ｃ−Ｍｅｔ  ＩＣ５０値（二水和物）を有することが判明した。このｃ−Ｍｅｔ活性を測定するために用いられたアッセイは、ＷＯ２００５／０３０１４０の段落［０４５８］に記載されている。
【０００５】
初期の開発実験中に、化合物１（遊離塩基）は、溶解性が低く透過性が高いＢＣＳクラスＩＩ化合物であることが判明した。化合物１は水への溶解度が低いことが認められたことから、当初固体経口投薬の開発に適さないと考えられ、そのためこの医薬品開発は、好適な吸湿性、熱安定性、化学的安定性、物理的安定性、及び溶解性を備えた塩の発見に焦点を当てた。
【０００６】
ＷＯ２０１０／０８３４１４（その全体の内容が参照により援用される）に記載の化合物１のリンゴ酸塩は、その後、化合物１の遊離塩基と比較して、許容可能な結晶化度、溶解度、及び安定性を併せもつことが明らかになった。Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのＳ−リンゴ酸塩（カボザンチニブまたはＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標）としても知られる）は、２０１２年１１月２９日に、進行性転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）の治療に関して米国食品医薬品局による認可を受けた。２０１３年１２月に、欧州ヒト用医薬品委員会（ＣＨＭＰ）は、欧州医薬品庁、すなわちＥＭＡに提出された、進行性、切除不能、局所進行性ＭＴＣ、または転移性ＭＴＣである提案された適応症を対象とする、ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標）の販売承認申請（ＭＡＡ）に対して肯定的な意見を発表した。より最近では、２０１５年に、Ｓ−リンゴ酸塩としてのカボザンチニブが、進行腎細胞癌の治療用のＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標）として認可を受けた。
本出願人は、治療上の有効性に加えて、加工安定性、製造安定性、貯蔵安定性、及び／または薬物としての有用性に関連する好ましい特性を有する化合物１の好適な形態を提供するよう努力を継続している。したがって、これらの所望の特性の一部または全てを有する化合物１の新規な結晶性固体形態の発見は、薬物開発にとって今なお不可欠である。そこで、本明細書では、がんなどの増殖性疾患の治療のための医薬組成物に用いることができる化合物１の新規結晶性固体形態が開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０３０１４０号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０８３４１４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、化合物１の塩の新規結晶性固体形態、ならびにかかる結晶性固体形態を含有する医薬組成物、上記結晶性固体形態の使用方法、及びそれらの製造プロセスを対象とし、上記の及びその他のニーズが本発明によって満たされる。上記結晶性固体形態には水和物を始めとする溶媒和した固体形態が含まれる。化合物１の結晶性固体形態は、他の用途がある中でもとりわけ、がんの治療に有用性があると予想される医薬組成物の調製に有用である。したがって、本発明の一態様は、薬学的に許容される担体と治療有効量の化合物１の固体形態とを含む医薬組成物に関する。
【０００９】
既に明らかになっているように、化合物１は、腫瘍の増殖及び血管新生、病的な骨のリモデリング、及びがんの転移進行に関係する複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を阻害する。したがって、化合物１の結晶性固体形態はがんの治療に有用である。したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に開示の化合物１の固体形態を対象に投与することを含む、がんの治療方法に関する。本発明はまた、化合物１の結晶性固体形態の調製プロセスを対象とする。
【００１０】
上記固体形態を表１にまとめる。
表１  Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの塩の新規結晶性固体形態
【表１】
2020521732.tif 000003
【００１１】
上記スクリーニングの間に合計２７種の形態が認められた。上記パターンの１種（形態８）は遊離塩基と関係していた。残りの２６種の固体を、それらの結晶化度、溶媒和の状態、化学量論、製造の容易さ、潮解性、脱溶媒に対する安定性、分子量、及び経口投与に関する許容性／忍容性によって評価した。水溶性の測定及び光学顕微鏡による観察も実施した。
【００１２】
特定の態様において、本発明は、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）の結晶性固体塩であって、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物と
からなる群より選択される、塩を対象とする。
【００１３】
形態１４、１９、及び２０（ピルビン酸塩、グルタル酸塩、及びイセチオン酸塩）を２５０〜１０００ｍｇスケールで調製し、最初のスクリーニングで観測されたものと同一の形態であることを確認した。上記３種の塩について、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＶＳ、及び１Ｈ  ＮＭＲ分光分析による詳細なキャラクタリゼーションも実施した。これらの晶癖に関する検討も実施した。化合物１ピルビン酸塩及びグルタル酸塩はアスペクト比の低い不定形の粒子であった一方、化合物１イセチオン酸塩は針状モルホロジーの晶癖を示した。
【００１４】
本明細書に記載の塩形態は多くの有利な特性を有する。かかる有利な特性の例としては、より高い活性／重量比を与えるより低い分子量、より高い溶解性、粒子のモルホロジー／アスペクト比に起因する改善されたろ過性及び流動特性、ならびに低い吸湿性が挙げられる。更に、本明細書に記載の塩の多くは、天然のヒト代謝産物であり、したがってイン・ビボにおいて良好な忍容性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】形態１、２、及び３のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図２】形態４、５、及び６のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図３】形態７、８、及び９のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図４】形態１０、１１、及び１２のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図５】形態１３、１４、及び１５のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図６】形態１６、１７、及び１８のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図７】形態１９、２０、及び２１のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図８】形態２２、２３、及び２４のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図９】形態２５、２６、及び２７のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図１０】形態１のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１１】形態２のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１２】形態３のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１３】形態５のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１４】形態６のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１５】形態７のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１６】形態９のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１７】形態１０のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１８】形態１１のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１９】形態１２のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２０】形態１３のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２１】形態１５のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２２】形態１６のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２３】形態１７のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２４】形態１８のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２５】形態２１のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２６】形態２２のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２７】形態２４のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２８】形態２５のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２９】形態２６のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図３０】形態１のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３１】形態２のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３２】形態３のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３３】形態５のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３４】形態６のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３５】形態７のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３６】形態８のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３７】形態９のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３８】形態１０のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３９】形態１１のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４０】形態１２のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４１】形態１３のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４２】形態１５のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４３】形態１６のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４４】形態１７のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４５】形態１８のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４６】形態１９のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４７】形態２１のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４８】形態２２のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４９】形態２３のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５０】形態２４のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５１】形態２５のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５２】形態２６のＤＭＳＯ−ｄ６中でのＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５３−１】Ａは形態１４の化合物１ピルビン酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。Ｂは形態１４の化合物１ピルビン酸塩のＤＳＣ曲線を示す図である。Ｃは形態１４の化合物１ピルビン酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを示す図である。Ｄは形態１４の化合物１ピルビン酸塩のＤＶＳ等温曲線を示す図である。Ｅは形態１４の化合物１ピルビン酸塩の、ＤＶＳ前（上）及びＤＶＳ後（下）のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。Ｆは形態１４の化合物１ピルビン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。Ｇは形態１４の化合物１ピルビン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す図である。
【図５３−２】同上
【図５３−３】同上
【図５３−４】同上
【図５３−５】同上
【図５４−１】Ａは形態２０の化合物１グルタル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。Ｂは形態２０の化合物１グルタル酸塩のＤＳＣ曲線を示す図である。Ｃは形態２０の化合物１グルタル酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを示す図である。Ｄは形態２０の化合物１グルタル酸塩のＤＶＳ等温曲線を示す図である。Ｅは形態２０の化合物１グルタル酸塩の、ＤＶＳ前（上）及びＤＶＳ後（下）のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。Ｆは形態２０の化合物１グルタル酸塩の赤外（ＩＲ）スペクトルを示す図である。Ｇは形態２０の化合物１グルタル酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す図である。
【図５４−２】同上
【図５４−３】同上
【図５４−４】同上
【図５４−５】同上
【図５５−１】Ａは形態２７の化合物１イセチオン酸塩一水和物のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。Ｂは形態２７の化合物１イセチオン酸塩一水和物のＤＳＣ曲線を示す図である。Ｃは形態２７の化合物１イセチオン酸塩一水和物のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを示す図である。Ｄは形態２７の化合物１イセチオン酸塩一水和物のＤＶＳ等温曲線を示す図である。Ｅは形態２７の化合物１イセチオン酸塩一水和物の、ＤＶＳ前（上）及びＤＶＳ後（下）のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。Ｆは形態２７の化合物１イセチオン酸塩一水和物の赤外（ＩＲ）スペクトルを示す図である。Ｇは形態２７の化合物１イセチオン酸塩一水和物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を示す図である。
【図５５−２】同上
【図５５−３】同上
【図５５−４】同上
【図５５−５】同上
【発明を実施するための形態】
【００１６】
用語の定義
本明細書に記載の製造プロセスを用いて本発明の組成物を調製することができる。上記製造プロセスにおいて用いられる成分の量及び特徴は本明細書に記載されているとおりとなろう。
【００１７】
本発明の化合物、組成物、方法、及びプロセスを記述する場合、以下の用語は、別段の明示がない限り以下の意味を有する。
【００１８】
用語「溶媒和物」とは、溶質の１または複数の分子、すなわち結晶性化合物１と、溶媒の１または複数の分子によって形成される複合体または凝集体を意味する。かかる溶媒和物は、一般的に、実質的に固定されたモル比の溶質と溶媒とを有する。この用語は、水を含む包接化合物を始めとする包接化合物も包含する。代表的な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。上記溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００１９】
「治療有効量」とは、治療を必要とする対象に投与される場合に、治療を実現するのに十分な量を意味する。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、当該化合物、当該疾病状態及びその重篤度、治療を受ける対象の年齢などに応じて変化することとなる。治療有効量は、当業者により、当該当業者自身の知識及び本開示を考慮して、慣用的に決定することができる。したがって、化合物１の「治療有効量」とは、異常な細胞増殖及び血管新生を伴う様々ながんのいずれかに罹患している対象を治療するのに十分な量をいう。本開示に係る治療有効量は、本明細書で議論される疾病状態及び障害の治療または予防に治療上有用な量である。化合物１（本明細書に開示の固体状態を含む）は、ＷＯ２００５／０３０１４０に記載されるようなキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、及び／または調節する治療上の活性を有する。
【００２０】
本明細書で使用する、「治療すること」または「治療」とは、異常な細胞増殖及び浸潤を特徴とするヒトの疾病状態の治療を意味し、（ｉ）ヒトに上記疾病状態が発生することの予防であって、特に、かかるヒトが上記疾病状態に陥りやすいが、未だその状態に陥っていると診断されていない段階での上記予防、（ｉｉ）上記疾病状態の阻害、すなわち上記疾病状態の発症の阻止、及び（ｉｉｉ）上記疾病状態の緩和、すなわち上記疾病状態の退縮を生じさせることのうちの少なくとも１を含む。
【００２１】
用語「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない物質をいう。例えば、用語「薬学的に許容される担体」とは、望ましくない生物学的影響を生じるまたは当該組成物の他の成分と有害な形態で相互作用することなく、組成物中に導入し対象に投与することができる物質をいう。かかる薬学的に許容される物質は、通常、毒性試験及び製造試験の必要な基準を満たしており、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定された物質を含む。
【００２２】
用語「剤形」とは、対象への投与に適した物理的に別個の単位、すなわち、単独でまたは１もしくは複数の更なる単位との組み合わせのいずれかで、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の本発明の化合物を含有する各単位をいう。例えば、かかる単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってよい。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「非晶質」とは、結晶性ではない固体形態の分子及び／またはイオンをいう。非晶質固体は、鋭い頂点を有する明確なＸ線回折パターンを示さない。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「実質的に純粋な」とは、言及される化合物１の固体形態が、かかる固体形態の重量を基準として少なくとも約９０重量パーセントを含有することを意味する。用語「少なくとも約９０重量パーセント」は、本特許請求の範囲に対する均等論の適用可能性を制限することを意図するものではないが、言及される固体形態の重量を基準として、例えば、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、及び約１００重量パーセントを含むが、これらに限定はされない。上記化合物１の固体形態の残余は、化合物１の他の固体形態（複数可）及び／または反応由来の不純物及び／または、例えば当該結晶形態が調製される際に生じる加工由来の不純物を含む場合がある。反応由来の不純物及び／または加工由来の不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光分析、質量分光分析、及び／または赤外分光分析などの当技術分野で公知の分析技法によって測定することができる。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「結晶性固体」とは、構造単位が固定した幾何学的パターンすなわち格子中に配置され、その結果、結晶性固体が堅固な長距離秩序を有する化合物または組成物をいう。上記結晶構造を構成する上記構造単位は、原子、分子、またはイオンであってよい。結晶性固体は明確な融点を示す。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「欧州薬局方分類」は、化合物を吸湿性に基づいて分類するシステムである。上記分類は表２に従って判定される。
【表２】
2020521732.tif 000004
化合物の吸湿性は、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）などの、但しこれらに限定されない、当業者に公知の手法によって判定することができる。
【００２７】
更に、別段の明記がない限り、本明細書に記載される構造は、１または複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、１もしくは複数の水素原子が重水素もしくは三重水素によって置換されているか、または１もしくは複数の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素によって置換されている化合物１は本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または治療プロファイルが改善された化合物として有用である。
実施形態
【００２８】
一態様において、本発明は、形態１として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）クエン酸塩一水和物であって、上記結晶性固体が化合物１とシトレートとを１：１のモル比で含む、上記クエン酸塩一水和物を含む。一実施形態において、形態１は、２θスケールで、４．０２、９．６１、１３．３５、１３．５０、１５．５２、１６．４５、１８．４９、２０．９４、２１．２９、２１．５０、２１．５９、２３．８５、２６．８３、及び２７．１２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１は、９．６１、１３．３５、１３．５０、２１．５０、２３．８５、２６．８３、及び２７．１２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１は、２θスケールで、９．６１、１３．３５、１３．５０、２１．５０、２３．８５、２６．８３、及び２７．１２度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１は、図１のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１は、表３のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表３】
2020521732.tif 000005
【００２９】
一態様において、本発明は、形態２として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）マロン酸塩（３．６モル当量の水）であって、上記結晶性固体が化合物１とマロネートとを１：１のモル比で含む、上記マロン酸塩を含む。一実施形態において、形態２は、２θスケールで、６．３６、７．９７、１１．９９、１２．０９、１２．７５、１３．６４、１７．５２、１９．５８、２０．５７、２１．８２、２３．４３、２４．７３、２４．７９、２５．０１、２６．０９、２６．９３、２７．３６、２７．４２、及び２７．６１度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態２は、６．３６、７．９７、１２．７５、１９．５８、２０．５７、２３．４３、２５．０１、２６．９３、２７．３６、及び２７．４２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態２は、２θスケールで、６．３６、７．９７、１２．７５、１９．５８、２０．５７、２３．４３、２５．０１、２６．９３、２７．３６、及び２７．４２度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態２は、図１のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２は、表４のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表４−１】
2020521732.tif 000006
【表４−２】
2020521732.tif 000007
【００３０】
一態様において、本発明は、形態３として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）シュウ酸塩（無水物）であって、上記結晶性固体が化合物１とオキサレートとを１：１のモル比で含む、上記シュウ酸塩を含む。一実施形態において、形態３は、２θスケールで、７．４０、９．４４、９．７８、１０．３６、１２．６７、１２．９７、１３．６０、１４．４２、１５．８７、１８．６５、１９．０６、２１．２１、２２．０５、２２．７６、２３．０７、２４．８９、及び２５．６９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態３は、９．７８、１０．３６、１２．９７、１３．６０、２３．０７、及び２５．６９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態３は、２θスケールで、９．７８、１０．３６、１２．９７、１３．６０、２３．０７、及び２５．６９度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態３は、図１のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態３は、表５のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表５−１】
2020521732.tif 000008
【表５−２】
2020521732.tif 000009
【００３１】
一態様において、本発明は、形態４として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）エタンジスルホン酸塩（潮解性）であって、上記結晶性固体が化合物１とエタンジスルホネートとを１：１のモル比で含む、上記エタンジスルホン酸塩を含む。一実施形態において、形態４は、２θスケールで、６．８３、８．３７、１１．６７、１３．１０、１３．６５、２２．０９、２２．４８、２２．７０、２４．６６、及び２７．１９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態４は、８．３７、１１．６７、１３．１０、２２．４８、２２．７０、２４．６６、及び２７．１９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態４は、２θスケールで、８．３７、１１．６７、１３．１０、２２．４８、２２．７０、２４．６６、及び２７．１９度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態４は、図２のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態４は、表６のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表６】
2020521732.tif 000010
【００３２】
一態様において、本発明は、形態５として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）硫酸塩（３．７モル当量の水）であって、上記結晶性固体が化合物１とサルフェートとを１：１のモル比で含む、上記硫酸塩を含む。一実施形態において、形態５は、２θスケールで、９．５６、１０．０８、１３．２９、１３．８６、１４．１７、２２．２７、２２．６０、２２．９３、２５．１６、及び２７．７０度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態５は、８．３７、１１．６７、１３．１０、２２．４８、２２．７０、２４．６６、及び２７．１９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態５は、２θスケールで、９．５６、１０．０８、１３．２９、１３．８６、２２．６０、及び２５．１６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態５は、図２のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態５は、表７のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表７】
2020521732.tif 000011
【００３３】
一態様において、本発明は、形態６として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ベシル酸塩（無水物）であって、上記結晶性固体が化合物１とベシレートとを１：１のモル比で含む、上記ベシル酸塩を含む。一実施形態において、形態６は、２θスケールで、９．７７、１０．５２、１３．２６、１４．３４、１５．９０、１５．９８、１７．９３、１８．６９、１９．５４、２２．８３、２６．７８、及び２６．８５度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態６は、９．７７、１０．５２、１３．２６、１４．３４、１５．９０、１８．６９、１９．５４、２２．８３、２６．７８、及び２６．８５度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態６は、２θスケールで、９．７７、１０．５２、１３．２６、１４．３４、１５．９０、１８．６９、１９．５４、２２．８３、２６．７８、及び２６．８５度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態６は、図２のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態６は、表８のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表８】
2020521732.tif 000012
【００３４】
一態様において、本発明は、形態７として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）エシル酸塩（無水物）であって、上記結晶性固体が化合物１とエシレートとを１：１のモル比で含む、上記エシル酸塩を含む。一実施形態において、形態７は、２θスケールで、５．１８、１１．６３、１４．０９、１４．７９、１６．８９、１９．９２、２１．０５、及び２６．４６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態７は、１４．７９及び１９．９２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態７は、２θスケールで、１４．７９及び１９．９２度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態７は、図３のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態７は、表９のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表９】
2020521732.tif 000013
【００３５】
一態様において、本発明は、形態８（遊離塩基）として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）を含む。一実施形態において、形態８は、２θスケールで、６．７６、１２．３５、１２．８５、１８．８８、２１．０１、２２．８３、２３．５９、２５．１０、２６．３０、２７．９６、及び２８．０２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態８は、１２．３５、１２．８５、１８．８８、２１．０１、２２．８３、２３．５９、２５．１０、及び２６．３０度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態８は、２θスケールで、１２．３５、１２．８５、１８．８８、２１．０１、２２．８３、２３．５９、２５．１０、及び２６．３０度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態８は、図３のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態７は、表１０のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１０】
2020521732.tif 000014
【００３６】
一態様において、本発明は、形態９として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）メシル酸塩（無水物）であって、上記結晶性固体が化合物１とメシレートとを１：１のモル比で含む、上記メシル酸塩を含む。一実施形態において、形態９は、２θスケールで、５．７５、１１．３３、１５．５７、１６．１９、１６．３４、１６．７６、１７．３６、１７．９０、２０．８７、２２．６９、及び２３．０８度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態９は、５．７５、１５．５７、１６．１９、１７．９０、２０．８７、２２．６９、及び２３．０８度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態９は、２θスケールで、５．７５、１５．５７、１６．１９、１７．９０、２０．８７、２２．６９、及び２３．０８度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態９は、図３のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態９は、表１１のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１１】
2020521732.tif 000015
【００３７】
一態様において、本発明は、形態１０として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）トシル酸塩（無水物）であって、上記結晶性固体が化合物１とトシレートとを１：１のモル比で含む、上記トシル酸塩を含む。一実施形態において、形態１０は、２θスケールで、４．７７、９．５８、１４．１７、１４．２６、１５．５５、１５．６１、１８．２０、１８．２９、１９．３０、２０．１２、２６．１３、２６．２０、２７．１１、及び２８．９９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１０は、１５．５５、１８．２９、１９．３０、２０．１２、２６．１３、及び２６．２０度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１０は、２θスケールで、１５．５５、１８．２９、１９．３０、２０．１２、２６．１３、及び２６．２０度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１０は、図４のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１０は、表１２のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１２−１】
2020521732.tif 000016
【表１２−２】
2020521732.tif 000017
【００３８】
一態様において、本発明は、形態１１として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）硫酸塩（２．４モル当量の水）であって、上記結晶性固体が化合物１とサルフェートとを１：１のモル比で含む、上記硫酸塩を含む。一実施形態において、形態１１は、２θスケールで、６．７５、９．６４、１１．０６、１２．７０、１３．７０、１３．９２、１４．７６、２１．１３、２３．５８、２４．４６、２４．５２、２６．６６、２７．６２、及び２９．８１度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１１は、１２．７０、１３．９２、２３．５８、２４．４６、２４．５２、及び２６．６６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１１は、２θスケールで、１２．７０、１３．９２、２３．５８、２４．４６、２４．５２、及び２６．６６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１１は、図４のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１１は、表１３のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１３】
2020521732.tif 000018
【００３９】
一態様において、本発明は、形態１２として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）エタンジスルホン酸塩（無水物）であって、上記結晶性固体が化合物１とエタンジスルホネートとを２：１のモル比で含む、上記エタンジスルホン酸塩を含む。一実施形態において、形態１２は、２θスケールで、１３．２０、１３．７５、１４．５６、１６．４５、１６．７４、１８．０７、１８．２３、２０．１８、２２．２８、２３．４６、２４．９８、２５．６９、２７．６２、及び３１．２６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１２は、１３．２０、１３．７５、１４．５６、２０．１８、２２．２８、２４．９８、及び２５．６９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１２は、２θスケールで、１３．２０、１３．７５、１４．５６、２０．１８、２２．２８、２４．９８、及び２５．６９度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１２は、２θスケールで、１３．２０、１４．５６、２０．１８、２２．２８、２４．９８、及び２５．６９度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１２は、図４のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１２は、表１４のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１４】
2020521732.tif 000019
【００４０】
一態様において、本発明は、形態１３として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）シュウ酸塩（無水物）であって、上記結晶性固体が化合物１とオキサレートとを１：１のモル比で含む、上記シュウ酸塩を含む。一実施形態において、形態１３は、２θスケールで、１２．６７、１２．８６、１３．６３、２０．８３、２１．２８、２２．６５、２３．５９、２５．８９、２６．５５、及び２６．６０度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１３は、１２．６７、１３．６３、２０．８３、２２．６５、２３．５９、及び２６．５５度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１３は、２θスケールで、１２．６７、１３．６３、２０．８３、２２．６５、２３．５９、及び２６．５５度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１３は、２θスケールで、１２．６７、１３．６３、２２．６５、２３．５９、及び２６．５５度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１３は、図５のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１３は、表１５のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１５】
2020521732.tif 000020
【００４１】
一態様において、本発明は、形態１４として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩（無水物）であって、上記結晶性固体が化合物１とピルベートとを１：１のモル比で含む、上記ピルビン酸塩を含む。一実施形態において、形態１４は、２θスケールで、７．８４、８．８１、１１．５８、１５．６７、１６．３０、１６．５５、１７．６７、１７．９２、１８．００、１８．２０、１８．６２、１９．６６、２０．５４、２０．７５、２３．８４、２６．３５、及び２６．４２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１４は、８．８１、１７．６７、２３．８４、及び２６．４２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１４は、２θスケールで、８．８１、１７．６７、２３．８４、及び２６．４２度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１４は、２θスケールで、８．８１、１１．５８、１７．６７、１８．００、２３．８４、及び２６．３５度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１４は、図５のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１４は、表１６のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１６】
2020521732.tif 000021
【００４２】
一態様において、本発明は、形態１５として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ベシル酸塩（１．４モル当量のテトラヒドロフラン）であって、上記結晶性固体が化合物１とベシレートとを１：１のモル比で含む、上記ベシル酸塩を含む。一実施形態において、形態１５は、２θスケールで、５．７５、１０．４２、１３．０４、１５．５９、１６．４７、１７．９５、１８．１７、１８．８５、１９．４１、２０．９０、２２．５０、２３．２４、及び２４．３６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１５は、５．７５、１０．４２、１５．５９、１６．４７、及び２４．３６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１５は、２θスケールで、５．７５、１０．４２、１５．５９、１６．４７、及び２４．３６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１５は、２θスケールで、５．７５、１０．４２、１５．５９、１６．４７、１７．９５、１８．１７、及び２４．３６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１５は、図５のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１５は、表１７のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１７−１】
2020521732.tif 000022
【表１７−２】
2020521732.tif 000023
【００４３】
一態様において、本発明は、形態１６として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）メシル酸塩二水和物であって、上記結晶性固体が化合物１とメシレートとを１：１のモル比で含む、上記メシル酸塩二水和物を含む。一実施形態において、形態１６は、２θスケールで、６．７１、９．７０、１０．７６、１３．３５、１３．４７、１５．６７、１６．２０、１８．６５、１９．０９、１９．３３、２１．７７、２１．８７、２３．００、２３．９８、２５．２５、２６．８６、及び２７．１９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１６は、９．７０、１３．４７、２１．７７、２１．８７、２３．９８、及び２６．８６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１６は、２θスケールで、９．７０、１３．４７、２１．７７、２１．８７、２３．９８、及び２６．８６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１６は、２θスケールで、９．７０、１３．３５、１３．４７、１９．３３、２１．７７、２１．８７、２３．９８、及び２６．８６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１６は、図６のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１６は、表１８のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１８−１】
2020521732.tif 000024
【表１８−２】
2020521732.tif 000025
【００４４】
一態様において、本発明は、形態１７として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）コハク酸塩（０．４モル当量のアセトニトリル及び０．８６モル当量の水）であって、上記結晶性固体が化合物１とサクシネートとを１：０．７のモル比（化合物１対コハク酸塩）で含む、上記コハク酸塩を含む。一実施形態において、形態１７は、２θスケールで、５．９６、６．７４、１１．８８、１２．１５、１３．６９、１３．７４、１６．４７、２０．４３、２０．７０、２２．８５、２４．６９、２４．７６、及び２６．５９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１７は、５．９６、６．７４、１１．８８、１３．７４、２０．７０、及び２４．７６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１７は、２θスケールで、５．９６、６．７４、１１．８８、１３．７４、２０．７０、及び２４．７６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１７は、２θスケールで、６．７４、１１．８８、２０．７０、２４．６９、２４．７６、及び２６．５９度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１７は、図６のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１７は、表１９のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表１９−１】
2020521732.tif 000026
【表１９−２】
2020521732.tif 000027
【００４５】
一態様において、本発明は、形態１８として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）エシル酸塩（０．４モル当量のアセトニトリル）であって、上記結晶性固体が化合物１とエシレートとを１：１のモル比で含む、上記エシル酸塩を含む。一実施形態において、形態１８は、２θスケールで、９．４５、９．８６、１５．３１、１６．８５、２０．８３、２１．７２、２２．８２、及び２４．６０度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１８は、９．４５、９．８６、２０．８３、及び２１．７２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１８は、２θスケールで、９．４５、９．８６、２０．８３、及び２１．７２度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１８は、２θスケールで、９．４５、９．８６、２０．８３、２１．７２、及び２４．６０度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１８は、図６のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１８は、表２０のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２０】
2020521732.tif 000028
【００４６】
一態様において、本発明は、形態１９として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物であって、上記結晶性固体が化合物１とイセチオネートとを１：１のモル比で含む、上記イセチオン酸塩一水和物を含む。一実施形態において、形態１９は、２θスケールで、８．５４、１１．１０、１２．２２、１２．６７、１４．１２、１７．１９、１８．７３、２２．１９、及び２４．３３度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態１９は、８．５４、１２．６７、２２．１９、及び２４．３３度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態１９は、２θスケールで、８．５４、１２．６７、２２．１９、及び２４．３３度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１９は、２θスケールで、８．５４、１１．１０、１２．６７、１４．１２、２２．１９、及び２４．３３度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態１９は、図７のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態１９は、表２１のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２１】
2020521732.tif 000029
【００４７】
一態様において、本発明は、形態２０として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩（０．５９モル当量の水）であって、上記結晶性固体が化合物１とグルタレートとを１：１のモル比で含む、上記グルタル酸塩を含む。一実施形態において、形態２０は、２θスケールで、８．０６、１１．７７、１９．９７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２３．１７、２５．８１、２５．８７、２６．００、及び２６．０６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態２０は、８．０６、１１．７７、２０．２１、２２．２７、及び２６．０６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態２０は、２θスケールで、８．０６、１１．７７、２０．２１、２２．２７、及び２６．０６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２０は、２θスケールで、８．０６、１１．７７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２５．８１、２５．８７、及び２６．００度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態２０は、図７のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２０は、表２２のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２２】
2020521732.tif 000030
【００４８】
一態様において、本発明は、形態２１として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）硫酸塩一水和物であって、上記結晶性固体が化合物１とサルフェートとを１：１のモル比で含む、上記硫酸塩一水和物を含む。一実施形態において、形態２１は、２θスケールで、６．６１、１３．２６、１３．６０、１４．６７、１６．４０、１７．６６、１９．９６、２０．３７、２０．７６、２１．０９、２１．２５、及び２３．３０度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態２１は、６．６１、１３．６０、２０．３７、２０．７６、２１．０９、及び２３．３０度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態２１は、２θスケールで、６．６１、１３．６０、２０．３７、２０．７６、２１．０９、及び２３．３０度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２１は、２θスケールで、１３．６０、２０．３７、２０．７６、２１．０９、及び２３．３０度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態２１は、図７のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２１は、表２３のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２３−１】
2020521732.tif 000031
【表２３−２】
2020521732.tif 000032
【００４９】
一態様において、本発明は、形態２２として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）トシル酸塩（０．８モル当量の水）であって、上記結晶性固体が化合物１とトシレートとを１：１のモル比で含む、上記トシル酸塩を含む。一実施形態において、形態２２は、２θスケールで、１３．７５、１４．２０、１４．７７、１８．０５、１９．２８、１９．８８、２０．５１、２２．６３、２５．４１、２５．４８、及び２７．２９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態２２は、１３．７５、１４．７７、１８．０５、１９．８８、２２．６３、及び２５．４１度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態２２は、２θスケールで、１３．７５、１４．７７、１８．０５、１９．８８、２２．６３、及び２５．４１度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態２２は、図８のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２２は、表２４のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２４】
2020521732.tif 000033
【００５０】
一態様において、本発明は、形態２３として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）コハク酸塩（０．８モル当量の水）であって、上記結晶性固体が化合物１とサクシネートとを１：０．６のモル比で含む、上記コハク酸塩を含む。一実施形態において、形態２３は、２θスケールで、６．３５、１１．８２、１２．２０、１２．４７、１３．７６、１７．８６、１８．０４、２０．９６、２１．９６、２２．９６、２３．７９、２４．１０、２４．９６、及び２５．５９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態２３は、１１．８２、１２．４７、２２．９６、及び２４．９６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態２３は、２θスケールで、１１．８２、１２．４７、２２．９６、及び２４．９６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２３は、２θスケールで、１１．８２、１２．４７、１７．８６、２２．９６、２３．７９、及び２４．９６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態２３は、図８のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２３は、表２５のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２５】
2020521732.tif 000034
【００５１】
一態様において、本発明は、形態２４として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）マロン酸塩（無水物）であって、上記結晶性固体が化合物１とマロネートとを１：１のモル比で含む、上記マロン酸塩を含む。一実施形態において、形態２４は、２θスケールで、６．７７、１２．３６、１２．８６、２１．０２、２２．８５、２３．６１、２５．１２、２６．３１、２８．０１、及び３０．３６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態２４は、１２．３６、１２．８６、２１．０２、２２．８５、２３．６１、及び２５．１２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態２４は、２θスケールで、１２．３６、１２．８６、２１．０２、２２．８５、２３．６１、及び２５．１２度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態２４は、図８のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２４は、表２６のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２６】
2020521732.tif 000035
【００５２】
一態様において、本発明は、形態２５として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）メシル酸塩（０．３モル当量のアセトニトリル）であって、上記結晶性固体が化合物１とメシレートとを１：１のモル比で含む、上記メシル酸塩を含む。一実施形態において、形態２５は、２θスケールで、９．４２、９．７５、１０．７２、１１．９８、１５．５２、１７．７１、１９．５１、１９．６６、２１．６５、２１．９６、２２．５４、２３．３５、２４．５５、及び２５．９２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態２５は、９．４２、９．７５、１９．６６、２１．６５、２２．５４、２３．３５、及び２４．５５度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態２５は、２θスケールで、９．４２、９．７５、１９．６６、２１．６５、２２．５４、２３．３５、及び２４．５５度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態２５は、図９のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２５は、表２７のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２７−１】
2020521732.tif 000036
【表２７−２】
2020521732.tif 000037
【００５３】
一態様において、本発明は、形態２６として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルコン酸塩（２．６モル当量の水）であって、上記結晶性固体が化合物１とグルコネートとを１：１のモル比で含む、上記グルコン酸塩を含む。一実施形態において、形態２６は、２θスケールで、１０．５０、１０．５９、１３．５８、１３．９８、１４．０５、１８．７１、２１．０１、２２．５９、２３．２４、２４．３５、２５．３８、２５．４６、２６．７３、２６．８８、２７．４０、及び２７．９６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態２６は、１３．５８、１３．９８、２２．５９、及び２５．４６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態２６は、２θスケールで、１３．５８、１３．９８、２２．５９、及び２５．４６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２６は、２θスケールで、１３．５８、１３．９８、１４．０５、２２．５９、２５．３５、及び２５．４６度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態２６は、図９のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２６は、表２８のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２８−１】
2020521732.tif 000038
【表２８−２】
2020521732.tif 000039
【００５４】
一態様において、本発明は、形態２７として特徴付けられる結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物であって、上記結晶性固体が化合物１とイセチオネートとを１：１のモル比で含む、上記イセチオン酸塩一水和物を含む。一実施形態において、形態２７は、２θスケールで、６．５６、１２．３９、１２．５９、１３．１４、１６．５７、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、２６．０９、２６．５３、２６．６９、及び２７．４０度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態２７は、１２．３９、１２．５９、１７．５５、２１．６８、２３．６６、及び２６．０９度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態２７は、２θスケールで、１２．３９、１２．５９、１７．５５、２１．６８、２３．６６、及び２６．０９度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２７は、２θスケールで、１２．３９、１２．５９、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、及び２６．０９度のＸＲＰＤパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態２７は、図９のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態２７は、表２９のピーク値を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【表２９】
2020521732.tif 000040
【００５５】
別の態様において、本発明は、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の塩の実質的に純粋な結晶性固体形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
【００５６】
更に別の態様において、本発明は、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の塩の結晶性固体形態の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
【００５７】
別の態様において、本発明は、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の塩の結晶性固体形態を対象に投与することを含む、がんの治療方法を含む。
【００５８】
更に別の態様において、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの治療方法を含む。
【００５９】
本態様の一実施形態において、上記がんは、甲状腺癌、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、小腸癌、脳癌、肺癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、または非ホジキンリンパ腫から選択される。
【００６０】
更なる実施形態において、上記甲状腺癌は甲状腺髄様癌である。
【００６１】
別の更なる実施形態において、上記腎臓癌は腎細胞癌である。
【００６２】
更なる実施形態において、上記肝臓癌は肝細胞癌である。
【００６３】
更なる実施形態において、上記脳癌は星状細胞腫瘍である。
【００６４】
更なる実施形態において、上記星状細胞腫瘍は、膠芽腫、巨細胞膠芽腫、及び膠肉腫から選択される。
【００６５】
なおも更なる実施形態において、上記膠芽腫は乏突起膠細胞成分を有する。
【００６６】
一実施形態において、上記肺癌は非小細胞肺癌である。
【００６７】
別の実施形態において、上記前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。
【００６８】
別の態様において、本発明は、ｃＭＥＴもしくはＲＥＴの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも１種の、本明細書に記載の化合物１の固体形態を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む上記治療方法を含む。
【００６９】
更に別の態様において、本発明は、ｃＭＥＴもしくはＲＥＴの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む上記治療方法を含む。
【００７０】
医薬組成物及び治療方法
本開示の別の態様は、本明細書に、上記の態様及び／または実施形態のいずれか、またはそれらの組み合わせで記載される、少なくとも１種の化合物１の結晶性固体形態と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。化合物１の医薬組成物は、例えば、本発明の譲受人に譲渡されたＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号、第ＷＯ２０１２／００９７２２号、及び第ＷＯ２０１２／１０９５１０号に開示されており、上記公開特許のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００７１】
上記医薬組成物中の上記結晶性の化合物１の固体形態または複数種のそれらの組み合わせの量は治療有効量であってよい。上記化合物１の結晶性固体形態は、上記医薬組成物中に個々に存在しても、または組み合わせとして存在してもよい。本明細書に開示の結晶性固体形態としては形態１〜２７が挙げられる。したがって、本開示の別の態様は、本明細書に、上記の態様及び／または実施形態のいずれか、もしくはそれらの組み合わせで記載される、少なくとも１種の、治療有効量の化合物１の固体形態と、薬学的に許容される賦形剤とを含む固体または分散体の医薬組成物に関する。
【００７２】
本明細書に開示されるものなどの医薬組成物は、活性な結晶性の化合物１の固体形態を含有する任意の医薬形態であってよい。上記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、注射用剤、局所用剤、または経皮用剤でであってよい。上記医薬組成物は一般に、約１重量％〜約９９重量％の上記活性化合物（複数可）、または上記活性化合物（複数可）の固体形態と、９９重量％〜１重量％の適宜の医薬賦形剤とを含有する。一例において、上記組成物は、約５重量％〜約７５重量％の間の活性化合物と、後述の適宜の医薬賦形剤またはその他のアジュバントである残余部となる。
【００７３】
いずれかの特定の対象の治療に要する実際の量は、治療を受けている疾病状態及びその重篤度、用いられる特定の医薬組成物、上記対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食事、投与形態、投与の時間、投与経路、及び本開示に係る活性化合物（複数可）または上記活性化合物（複数可）の固体形態の排出速度、治療期間、用いられる特定の化合物と併用される、または偶然に同時に用いられるいずれかの薬物、ならびに医学分野で周知のその他のかかる要因を含む種々の要因に依存することとなる。これらの要因は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  “Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  ｅｄｓ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，  １５５−１７３，  ２００１において議論されており、上記文献は参照により本明細書に援用される。本開示に係る活性化合物（複数可）、または活性化合物（複数可）の固体形態、及びそれらを含む医薬組成物は、抗がん剤またはがんの治療を受けている対象に一般的に投与される他の薬剤と併用されてもよい。それらはまた、単一の医薬組成物中に、１種または複数種のかかる薬剤と共に共製剤化されてもよい。
【００７４】
医薬組成物の種類に応じて、上記薬学的に許容される担体は、当技術分野において公知の担体のいずれか１種またはそれらの組み合わせから選択することができる。上記薬学的に許容される担体の選択は、用いられる望ましい投与方法に一部依存する。本開示の医薬組成物、すなわち、本開示の活性化合物（複数可）の１種、または活性化合物（複数可）の固体形態に対して、担体は、それが固体であるかどうかにかかわらず、上記活性化合物（複数可）の上記特定の形態を実質的に維持するように選択される必要がある。換言すれば、上記担体は上記活性化合物（複数可）の形態を実質的に変えてはならない。それだけでなく、上記担体は、いずれかの望ましくない生物学的作用を生じさせる、または他の形態で、当該医薬組成物のいずれかの他の成分（複数可）と有害な形で相互作用することによるなどして、上記活性化合物（複数可）の上記形態と他の形態で不適合であってもならない。
【００７５】
充填剤
上記のように、化合物１を含有する医薬組成物は充填剤を含む。充填剤は、打錠成型用に実用的な大きさを生じさせるために原末を調整するように添加される不活性成分である。充填剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、タルク、スクロース、デキストロース、グルコース、ラクトース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムなど、またはそれらの混合物が挙げられる。微結晶セルロースも充填剤として使用することができ、公知であり、錠剤化技術において使用される任意且つ適宜の形態の微結晶セルロースであってよい。ラクトースと微結晶性セルロースとの混合物が充填剤として用いられることが好ましい。一実施形態において、上記ラクトースはＬａｃｔｏｓｅ  ６０Ｍとして販売されている無水ラクトースであり、多くの供給業者からの市販品が容易に入手できる。一実施形態において、上記微結晶性セルロースはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２であり、これも市販されている。
【００７６】
好ましくは、充填剤（複数可）は、直接打錠成型可能な配合物の固形分を基準として、約５０〜約７０重量パーセント、より好ましくは約５７〜約６７重量パーセントの量で存在する。ラクトースは約１８〜２２重量パーセントの量で存在することが好ましい。上記微結晶セルロースは約３８〜４０重量パーセントの量で存在することが好ましい。
【００７７】
結合剤
化合物１を含む医薬組成物は結合剤も含む。粉末に結合剤を添加して該粉末に粘着性を付与し、これにより、打錠成型した錠剤がその完全性を維持することが可能となる。上記結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油（Ｉ型）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼインなど、またはそれらの混合物などの、錠剤化技術において利用可能な任意の薬学的に許容される結合剤であってよい。
【００７８】
好ましい結合剤は、好ましくは直接打錠成型可能な配合物の固形分を基準として約２〜約４重量パーセントの量のヒドロキシプロピルセルロースである。一実施形態において、上記ヒドロキシプロピルセルロースは市販のＫｌｕｃｅｌ  ＥＸＦである。
【００７９】
崩壊剤
化合物１を含有する医薬組成物は崩壊剤も含む。崩壊剤は、投与後の分解もしくは崩壊を容易にするために添加される物質または物質の混合物である。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリアクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンなど、またはそれらの混合物を含む、錠剤化技術において利用可能な任意の薬学的に許容される崩壊剤であってよい。
【００８０】
好ましい崩壊剤は、直接打錠成型可能な配合物の固形分を基準として、約４〜約８重量パーセントの量のクロスカルメロースナトリウムである。一実施形態において、上記クロスカルメロースナトリウムは市販のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌである。
【００８１】
流動化剤
化合物１を含有する医薬組成物は流動化剤も含む。上記流動化剤は、当該配合物の打錠成型性、流動性、及び均一性に寄与し、分離を最小限に抑え、且つ上述の結合剤の放出機構を著しく妨害しない、任意の薬学的に許容される流動化剤であってよい。上記流動化剤は当該配合物の流動性を向上させるように選択されることが好ましい。流動化剤としては、二酸化ケイ素、特にコロイド状二酸化ケイ素が好ましい。
【００８２】
上記流動化剤は、直接打錠成型可能な配合物の固形分を基準として、約０．２〜約０．６重量パーセントの量で使用される。より詳細には、二酸化ケイ素、特にコロイド状二酸化ケイ素は、直接打錠成型可能な配合物の固形分を基準として、約０．２〜約０．６重量パーセントの量で使用される
【００８３】
滑沢剤
化合物１を含有する医薬組成物は滑沢剤も含む。滑沢剤は、金型及び押棒の表面への錠剤材料の付着を防止するために用いられる。上記滑沢剤は、当該配合物の均一性に寄与することにより当該粉末の分離を実質的に防止し、良好な流動性を示す、薬学的に許容される任意の滑沢剤であってよい。上記滑沢剤は、錠剤の打錠成型及び金型の凹部からの錠剤の排出を容易にするように機能することが好ましい。かかる滑沢剤は親水性であっても疎水性であってもよく、例としては、ステアリン酸マグネシウム、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、ステアリン酸、タルク、及び許容される特性もしくは同等の特性を示す、当技術分野で公知のまたはこれから開発される他の滑沢剤、あるいはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛など、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００８４】
上記滑沢剤は、ホッパー中及びダイ内への粉末の流動を促進するように選択する必要がある。ステアリン酸マグネシウムは、当該製剤の他の好ましい賦形剤との組み合わせで優れた特性を示す。ステアリン酸マグネシウムは、打錠成型中の金型壁と錠剤配合物との間の摩擦の低減、ならびに化合物１の錠剤の排出を容易にするのに寄与する。また、押棒及び金型への付着を抑制もする。
【００８５】
上記滑沢剤は、直接打錠成型可能な配合物の固形分を基準として、約０．５〜約１．０重量パーセントの量で用いられるステアリン酸マグネシウム（非ウシ）である。
【００８６】
フィルムコーティング剤
化合物１を含有する医薬組成物は任意選択のフィルムコーティング剤も含む。上記フィルムコートの濃度は、直接打錠成型可能な配合物の固形分を基準として約１〜約１０重量パーセントであってよい。フィルムコーティング剤懸濁液は以下の成分、すなわち、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナウバワックス、酢酸フタル酸セルロース、セチルアルコール、粉砂糖、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、マイクロクリスタリンワックス、Ｏｐａｄｒｙ及びＯｐａｄｒｙ  ＩＩ、ポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアルコール、シェラック、スクロース、タルク、二酸化チタン、及びゼインの組み合わせを含んでいてもよい。
【００８７】
その他のアジュバント
医薬製剤の技術分野で公知の他の薬学的に許容されるアジュバントも、本開示の医薬組成物に使用することができる。これらのアジュバントとしては、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、芳香剤、乳化剤、及び分散剤が挙げられるが、これらに限定はされない。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい場合がある。必要に応じて、本開示の医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び抗酸化剤、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質も含んでいてよい。
【００８８】
本開示の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野で公知の方法によって調製することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）を参照されたい。固体剤形においては、形態１〜２７のいずれか、またはそれらの組み合わせが、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の賦形剤、または（ａ）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、（ｂ）例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなどの結合剤、（ｃ）例えばグリセリンなどの保湿剤、（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、（ｈ）例えばカオリン及びベントナイトなどの吸着剤、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、上記剤形は緩衝剤も含んでいてよい。
【００８９】
場合によっては、上記医薬剤形は固体分散体であってもよい。用語「固体分散体」とは、少なくとも２種の成分を含む固体状態の系であって、１種の成分が他の１種または複数種の成分全体に分散している上記系をいう。例えば、上記固体分散体は非晶質固体分散体であってよい。本明細書では、用語「非晶質固体分散体」とは、非晶質の原薬（化合物１）及び安定化ポリマーを含む安定な固体分散体をいう。「非晶質原薬」とは、上記非晶質固体分散体が実質的に非晶質の固体形態の原薬を含有する、すなわち、上記分散体中の原薬の少なくとも８０％が非晶質の形態であることを意味する。より好ましくは、上記分散体中の原薬の少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％が非晶質の形態である。用語「安定化ポリマー」とは、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）に記載されるもののような、固体分散体中の非晶質の原薬を安定化するために用いられる、当業者に公知の任意のポリマーを意味する。
【００９０】
かかる固体分散体の製造プロセスも当業者には利用可能であり、上記プロセスとしては、例えば、噴霧乾燥、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、または他の溶媒除去プロセスが挙げられる。上記噴霧乾燥プロセスにおいては、原薬と上記安定化ポリマーとを適宜の溶媒中に分散または溶解させて原料溶液を形成し、噴霧器を通して該原料溶液を乾燥室に圧送し、乾燥室中で溶媒を除去して非晶性固体分散体粉末を形成することにより、上記非晶質分散体が形成される。乾燥室では、強制空気、窒素、窒素富化空気、またはアルゴンなどの高温ガスを用いて粒子を乾燥する。上記原料溶液は、二流体超音波処理ノズル及び二流体非超音波処理ノズルなどの当技術分野で周知の従来の手段によって噴霧することができる。
【００９１】
上述の固体剤形は、腸溶性コーティング及び当技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを伴って調製することができる。それらの剤形は、鎮静剤を含有していてもよく、また、腸管の特定の部分で本活性化合物または複数種の活性化合物を遅延形態で放出する組成物であってもよい。用いることができる包埋される組成物の例は高分子物質及びワックスである。本活性化合物はまた、それが適切な場合には、１種または複数種の上述の賦形剤によりマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００９２】
懸濁液剤は、本活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含有していてもよい。
【００９３】
直腸投与用の組成物は、例えば、本活性化合物（複数可）、または本活性化合物（複数可）の固体形態を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐剤用ワックスなどの、常温では固体であるが体温においては液体であり、したがって、然るべき体腔内にあっては融解し、その中の活性成分を放出する、適宜の非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
【００９４】
本開示の医薬組成物にとっては固体剤形が好ましい。カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む経口投与用の固体剤形が特に好ましい。かかる固体剤形においては、本活性化合物（複数可）は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体としても知られる）と混合される。純粋な形態でのまたは適宜の医薬組成物中での、本活性化合物（複数可）または本活性化合物（複数可）の固体形態の投与は、一般に受け入れられた投与様式または同様の有用性を与える薬剤のいずれかによって実施することができる。したがって、投与は、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤、及びエアロゾルなどの、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、または液体剤形、好ましくは正確な投与量の単純な投与に適した単位剤形で、例えば、経口投与、経鼻投与、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与）、局所投与、経皮投与、膣内投与、膀胱内投与、大槽内投与、または経直腸投与で行うことができる。１つの好ましい投与経路は、治療を受ける疾病状態の重篤度に応じて調整することができる利便性のある投与計画を用いる経口投与である。例えば、上記投与計画は経口投与用のカプセル剤または錠剤としてのものであってよい。
【００９５】
当業者であれば、一定量の化合物１を与えるためには、より多くの量の本明細書に記載の塩形態の１つとしての化合物１が存在することを認識するであろう。例えば、化合物１の分子量は５０１．５１であり、化合物１ピルビン酸塩の分子量は５８９．５６である。したがって、１００ｍｇの化合物１を与えるためには、１１７．５６ｍｇの化合物１ピルビン酸塩が必要である。１１７．５６ｍｇの化合物１ピルビン酸塩を含有する錠剤の「遊離塩基当量」（ｆｂｅ）は１００ｍｇの化合物１である。化合物１の含有量がより少ないまたはより多い錠剤組成物のためは、比例してより少ないまたはより多い量の化合物１Ｌ−リンゴ酸塩が必要である。
【００９６】
別の態様において、本開示は、本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、６，７−ジメトキシキノリン−４−オールの含有量が１００ｐｐｍ未満である薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。６，７−ジメトキシキノリン−４−オールの構造は、
【化２】
2020521732.tif 000041
である。ヒトに対して投与するための医薬組成物中の、６，７−ジメトキシキノリン−４−オールなどの分解生成物、汚染物質、または副生成物の濃度を最小限に抑えることが望ましい。一実施形態において、本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、６，７−ジメトキシキノリン−４−オールの含有量が９０ｐｐｍ未満、８０ｐｐｍ未満、７０ｐｐｍ未満、６０ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満、４０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、または２．５ｐｐｍ未満である薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。６，７−ジメトキシキノリン−４−オールの構造は、
【化３】
2020521732.tif 000042
である。
【００９７】
別の態様において、本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と６，７−ジメトキシキノリン−４−オールの含有量が１〜１００ｐｐｍ、１〜８０ｐｐｍ、１〜６０ｐｐｍ、１〜４０ｐｐｍ、１〜２０ｐｐｍ、１〜１０ｐｐｍ、１〜５ｐｐｍ、または１〜２．５ｐｐｍである薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。６，７−ジメトキシキノリン−４−オールの構造は、
【化４】
2020521732.tif 000043
である。
【００９８】
別の態様において、本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、６，７−ジメトキシキノリン−４−オールの含有量が０．１〜１００ｐｐｍ、０．１〜８０ｐｐｍ、０．１〜６０ｐｐｍ、０．１〜４０ｐｐｍ、０．１〜２０ｐｐｍ、０．１〜１０ｐｐｍ、０．１〜５ｐｐｍ、０．１〜２．５ｐｐｍ、または０．１〜１ｐｐｍである薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。６，７−ジメトキシキノリン−４−オールの構造は、
【化５】
2020521732.tif 000044
である。
【００９９】
カプセル製剤
一実施形態において、上記投与計画は経口投与用のカプセル製剤としてのものである。
【０１００】
一実施形態において、上記カプセル製剤は、
５〜６０重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３０〜８０重量パーセントの１種または複数種の充填剤と、
１〜１５重量パーセントの１種または複数種の崩壊剤と、
０．１〜１．０重量パーセントの流動化剤と、
０．１〜４．０重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
【０１０１】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
５〜６０重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３０〜８０重量パーセントの１種または複数種の充填剤と、
２〜１２重量パーセントの１種または複数種の崩壊剤と、
０．１〜０．６重量パーセントの流動化剤と、
０．１〜３．０重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
【０１０２】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
５〜１５重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
７０〜８０重量パーセントの１種または複数種の充填剤と、
８〜１２重量パーセントの１種または複数種の崩壊剤と、
０．１〜０．４重量パーセントの流動化剤と、
０．１〜２．０重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
【０１０３】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
５〜１５重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
７０〜８０重量パーセントの１種または複数種の充填剤と、
９〜１１重量パーセントの１種または複数種の崩壊剤と、
０．２〜０．４重量パーセントの流動化剤と、
０．５〜１．５重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
【０１０４】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
４０〜６０重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３０〜５０重量パーセントの１種または複数種の充填剤と、
２〜１２重量パーセントの１種または複数種の崩壊剤と、
０．１〜０．６重量パーセントの流動化剤と、
０．１〜３．０重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
【０１０５】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
４５〜５５重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３５〜４０重量パーセントの１種または複数種の充填剤と、
８〜１２重量パーセントの１種または複数種の崩壊剤と、
０．２〜０．５重量パーセントの流動化剤と、
０．５〜２．５重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
【０１０６】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
５〜６０重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３０〜８０重量パーセントの微結晶セルロースと、
２〜７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
２〜７重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
０．１〜１．０重量パーセントのヒュームドシリカと、
０．１〜４．０重量パーセントのステアリン酸と
を含む。
【０１０７】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
５〜６０重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３０〜８０重量パーセントの微結晶セルロースと、
３〜６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
３〜６重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
０．１〜０．６重量パーセントのヒュームドシリカと、
０．１〜３．０重量パーセントステアリン酸と
を含む。
【０１０８】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
５〜１５重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
７０〜８０重量パーセントの微結晶セルロースと、
４〜６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
４〜６重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
０．１〜０．４重量パーセントのヒュームドシリカと、
０．１〜２．０重量パーセントステアリン酸と
を含む。
【０１０９】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
５〜１５重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
７０〜８０重量パーセントの微結晶セルロースと、
４．５〜５．５重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
４．５〜５．５重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
０．２〜０．４重量パーセントのヒュームドシリカと、
０．５〜１．５重量パーセントステアリン酸と
を含む。
【０１１０】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
４０〜６０重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３０〜５０重量パーセントの微結晶セルロースと、
２〜７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
２〜７重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
０．１〜０．６重量パーセントのヒュームドシリカと、
０．１〜３．０重量パーセントステアリン酸と
を含む。
【０１１１】
別の実施形態において、上記カプセル製剤は、
４５〜５５重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３５〜４０重量パーセントの微結晶セルロースと、
３〜６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
３〜６重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
０．２〜０．５重量パーセントのヒュームドシリカと、
０．５〜２．５重量パーセントステアリン酸と
を含む。
【０１１２】
一実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、５〜約２００ｍｇの本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は１０５〜２００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は２０〜１００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は２０〜６０ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、２０、２５、４０、５０、６０、７５、８０、または１００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は２０ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は４０ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は６０ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は８０ｍｇの化合物１を含有する。
【０１１３】
別の態様において、本開示は表３０の医薬用カプセル剤組成物を提供する。
【表３０】
2020521732.tif 000045
【０１１４】
別の態様において、本開示は、表３１の医薬用カプセル剤組成物を提供する。
【表３１】
2020521732.tif 000046
【０１１５】
上記カプセル製剤は、当業者が利用可能な方法に従い、当該製剤の成分を配合し且つ混合し、２分割硬質ゼラチンカプセルに充填することにより調製することができる。カプセルシェル成分にはゼラチン及び任意選択で着色剤が含まれる。
【０１１６】
錠剤製剤
一実施形態において、上記投与計画は経口投与用の錠剤製剤としてのものである。
【０１１７】
一実施形態において、上記錠剤製剤は、
２５〜４０重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
４５〜７５重量パーセントの１種または複数種の希釈剤と、
１〜５重量パーセントの結合剤と、
２〜１０重量パーセントの崩壊剤と、
０．０５〜１．０重量パーセントの流動化剤と、
０．５〜１重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
【０１１８】
別の実施形態において、上記錠剤組成物は、
２８〜３８重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
４８〜６８重量パーセントの１種または複数種の希釈剤と、
１．５〜４．５重量パーセントの結合剤と、
３〜９重量パーセントの崩壊剤と、
０．１〜０．８重量パーセントの流動化剤と、
０．５〜１重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
【０１１９】
別の実施形態において、上記錠剤組成物は、
２８〜３８重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
４８〜６８重量パーセントの１種または複数種の希釈剤と、
１．５〜４．５重量パーセントの結合剤と、
３〜９重量パーセントの崩壊剤と、
０．１〜０．８重量パーセントの流動化剤と、
０．５〜１重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
【０１２０】
別の実施形態において、上記錠剤組成物は、
３０〜３２重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
５０〜７０重量パーセントの１種または複数種の希釈剤と、
２〜４重量パーセントの結合剤と、
４〜８重量パーセントの崩壊剤と、
０．２〜０．６重量パーセントの流動化剤と、
０．５〜１重量パーセントの滑沢剤と
を含み、
上記組成物は、コーティングされている。
【０１２１】
別の実施形態において、上記錠剤組成物は、
２５〜４０重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３５〜４５重量パーセントの微結晶セルロースと、
１５〜２５重量パーセントの無水ラクトースと、
１〜５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースと、
２〜１０重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
０．０５〜１．０重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素と、
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウムと
を含む。
【０１２２】
別の実施形態において、上記錠剤組成物は、
２８〜３８重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３６〜４２重量パーセントの微結晶セルロースと、
１８〜２２重量パーセントの無水ラクトースと、
１．５〜４．５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースと、
３〜９重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
０．１〜０．８重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素と、
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウムと
を含む。
【０１２３】
別の実施形態において、上記錠剤組成物は、
２８〜３８重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３７〜３９重量パーセントの微結晶セルロースと、
１８〜２０重量パーセントの無水ラクトースと、
１．５〜４．５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースと、
３〜９重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
０．１〜０．８重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素と、
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウムと
を含む。
【０１２４】
別の実施形態において、上記錠剤組成物は、
３０〜３２重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも１種の化合物１と、
３８〜３９重量パーセントの微結晶セルロースと、
１９〜２０重量パーセントの無水ラクトースと、
２〜４重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースと、
４〜８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
０．２〜０．６重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素と、
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウムと
を含む。
【０１２５】
これら及び他の実施形態の上記錠剤組成物はコーティングすることができる。多くのコーティング剤が当業者に公知である。コーティング剤の例は、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び酸化鉄黄色顔料を含有するＯＰＡＤＲＹ  Ｙｅｌｌｏｗである。
【０１２６】
一実施形態において、本開示の錠剤組成物は、５〜約２００ｍｇの本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、１０５〜２００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、２０〜１００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、２０〜６０ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、２０、２５、４０、５０、６０、７５、８０、または１００ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は２０ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は４０ｍｇの化合物１を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は６０ｍｇの化合物１を含有する。
【０１２７】
別の実施形態において、上記１日１回用の錠剤は以下を含む。
【表４１】
2020521732.tif 000047
【０１２８】
別の実施形態において、上記１日１回用の錠剤は以下を含む。
【表４２】
2020521732.tif 000048
【０１２９】
別の実施形態において、上記１日１回用の錠剤またはカプセル剤は以下を含む。
【表４３】
2020521732.tif 000049
【０１３０】
別の実施形態において、上記１日１回用の錠剤またはカプセル剤は以下を含む。
【表４４】
2020521732.tif 000050
【０１３１】
本開示はまた、本明細書に開示される塩の１種としての化合物１を含む錠剤医薬製剤の製造プロセスを対象とする。
【０１３２】
一実施形態において、上記錠剤製剤の製造プロセスは、化合物１を１種または複数種の医薬賦形剤と混合することを含む。次いで、この混合物を、結合剤を含有する水溶液にすくい入れて結合剤溶液を形成する。この結合剤溶液を当技術分野で公知の造粒技法を用いて造粒する。例えば、上記造粒方法は、湿式高せん断造粒機を用いた湿式高せん断造粒を含んでいてもよい。次いで、得られた湿潤顆粒を篩にかけ、流動床乾燥などを用いて乾燥する。次いで、乾燥した顆粒を粉砕する。次に、得られた乾燥した粉砕顆粒を流動化剤及び崩壊剤と混合して、顆粒外配合物を形成する。次いで、滑沢剤を上記顆粒外配合物に配合して、最終的な配合物を形成する。続いて、上記最終的な配合物を打錠成型して打錠成型錠剤を形成し、これをフィルムコーティングしてもよい。
【０１３３】
より詳細には、上記錠剤製剤の製造プロセスは、賦形剤と混合する前に、必要に応じて化合物１を脱塊することを含む。脱塊により、製剤プロセス中に化合物１が他の賦形剤と均一に混合されることが確保される。次いで、脱塊した化合物１を、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２などの微結晶セルロース、ラクトース（無水、６０Ｍ）、及びクロスカルメロースナトリウムと混合する。次いで、この混合物を水中でＥＸＦグレードのヒドロキシプロピルセルロースと配合して結合剤溶液を形成し、次いでこれを湿式高せん断造粒する。得られた湿潤顆粒を湿式で篩にかけ、次いで、当業者が利用可能な方法に従って流動床乾燥する。得られた乾燥顆粒を粉砕し、コロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウムと配合する。この混合物にステアリン酸マグネシウムを添加する。この最終的な配合物を打錠成型することができる。続いて、得られた未被覆のコア錠剤をフィルムコーティングする。フィルムコーティング剤は、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び酸化鉄黄色顔料を含むＯｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗを含む。
【０１３４】
より詳細には、上記製剤プロセスは、
ａ）未粉砕の化合物１を脱塊することと、
ｂ）上記脱塊した化合物１をＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、無水ラクトース６０Ｍ、及びクロスカルメロースナトリウムと予備混合して、結合剤溶液を形成することと、
ｃ）上記結合剤溶液を湿式高せん断造粒して、湿潤顆粒を生成させることと、
ｄ）上記湿潤顆粒を湿式で篩にかけ、湿潤篩分け顆粒を生成させることと、
ｅ）上記湿潤篩分け顆粒を流動床乾燥して、乾燥顆粒を生成させることと、
ｆ）上記乾燥顆粒を乾式粉砕して、乾燥粉砕顆粒を生成させることと、
ｇ）上記乾燥粉砕顆粒をコロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースと配合して、顆粒外配合物を生成させることと、
ｈ）上記顆粒外配合物とステアリン酸マグネシウムとを滑沢剤配合して、最終的な配合物を生成させることと、
ｉ）上記最終的な配合物を打錠成型して、未被覆のコア錠剤を形成することと、
ｊ）上記未被覆のコア錠剤をフィルムコーティングすることと
を含む。
【０１３５】
治療方法
本開示の別の態様は、がんの治療方法であって、いずれかの態様及び／または実施形態、またはそれらの組み合わせで本明細書に記載される化合物１の固体形態の少なくとも１種を、上記方法を必要とする対象に投与することを含む上記治療方法に関する。化合物１を投与することを含む治療方法は、例えば、本発明の譲受人に譲渡されたＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号、第ＷＯ２０１１／０１７６３９号、第ＷＯ２０１２／０４４５７２号、第ＷＯ２０１２／０４４５７７号、第ＷＯ２０１２／１５１３２６号、第ＷＯ２０１３／０４３８４０号、第ＷＯ２０１３／０７０８９０号、第ＷＯ２０１３／０７０９０３号、及び第ＷＯ２０１３／０６６２９６号、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２０１２／００７０３６８号及び第ＵＳ２０１２／０２５２８４０号に開示されており、これらの特許文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。投与される化合物１の固体形態またはその組み合わせの量は治療有効量であってよい。
【０１３６】
本開示の別の態様は、ＲＴＫの過剰発現、特にｃＭＥＴもしくはＲＥＴの過剰発現に伴う、制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも１種の、上述のものなどの、いずれかの態様及び／または実施形態、またはそれらの組み合わせで本明細書に記載される化合物１の固体形態を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む上記治療方法に関する。
【０１３７】
本開示の別の態様は、上述の疾患または障害を治療するための薬剤の製造の上記の実施形態のいずれかに係る、固体の化合物１の使用に関する。溶解すると、本開示に係る固体形態または非晶質形態はその固体状態の構造を失い、したがって、例えば化合物１の溶液と呼ばれる。本明細書に開示される少なくとも１種の固体形態は、本開示に係る少なくとも１種の固体形態が溶解及び／または懸濁した少なくとも１種の液体製剤を調製するために用いることができる。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、1種もしくは複数種の形態1〜２７を含む医薬剤形、または1種もしくは複数種の形態1〜２７と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、がんの治療方法を対象とする。
【０１３９】
この態様の一実施形態において、本発明は、がんの治療方法であって、１種もしくは複数種の形態１〜２７としての化合物１、本明細書に記載の医薬剤形として含む医薬剤形を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む上記治療方法に関する。いくつかの実施形態において、上記剤形は、錠剤またはカプセル剤として１日１回空腹時に経口投与される。いくつかの実施形態において、１種もしくは複数種の形態１〜２７、または１種もしくは複数種の形態１〜２７を含む医薬組成物が錠剤として投与される。他の実施形態において、１種もしくは複数種の形態１〜２７、または１種もしくは複数種の形態１〜２７を含む医薬組成物がカプセル剤として投与される。
【０１４０】
上記で提供される錠剤またはカプセル製剤のいずれもが、所望の化合物１の用量に従って調整することができる。したがって、上記製剤の各成分の量を比例させて調整し、前の段落で提供された、種々の量の化合物１を含有する錠剤製剤を提供することができる。別の実施形態において、上記製剤は、２０、４０、６０、もしくは８０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７を含有することができる。
【０１４１】
この方法においては、本明細書に記載の１種または複数種の形態１〜２７の化合物１の所望の投与量は、必要に応じて錠剤またはカプセル剤の組み合わせを用いて得ることができる。例えば、２０ｍｇの目標用量を得るには、１錠の２０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤またはカプセル剤の投与を要することとなる。１００ｍｇの遊離塩基当量の目標用量を得るには、１錠の８０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤またはカプセル剤と１錠の２０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤またはカプセル剤の投与を要することとなる。８０ｍｇの遊離塩基当量の目標用量を得るには、１錠の８０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤またはカプセル剤の投与を要することとなる。６０ｍｇの遊離塩基当量の目標用量を得るには、３錠の２０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤またはカプセル剤の投与を要することとなる。
【０１４２】
この方法の別の実施形態において、６０ｍｇの遊離塩基当量の化合物１が、治療を必要とするがんの患者に１日１回投与される。６０ｍｇの遊離塩基当量の化合物１の用量を得るためには、患者に３錠の２０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤が投与される。上記３錠の２０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤は、同時にまたは逐次的に服用することができる。更なる実施形態において、化合物１は、投与の約２時間前及び投与後１時間の間、絶食（すなわち食事なし）で経口投与される。化合物１は、好ましくはコップ１杯の水（約８オンス／２４０ｍＬ）と共に投与される。
【０１４３】
この方法の別の実施形態において、４０ｍｇの遊離塩基当量の化合物１が、治療を必要とするがんの患者に１日１回投与される。４０ｍｇの遊離塩基当量の化合物１の用量を得るためには、患者に２錠の２０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤が投与される。上記２錠の２０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤は、同時にまたは逐次的に服用することができる。更なる実施形態において、本明細書に開示される結晶性固体形態の１種（すなわち1種または複数種の形態１〜２７）としての化合物１は、投与の約２時間前及び投与後１時間の間、絶食（すなわち食事なし）で経口投与される。化合物１は、好ましくはコップ１杯の水（約８オンス／２４０ｍＬ）と共に投与される。
【０１４４】
この方法の別の実施形態において、２０ｍｇの遊離塩基当量の化合物１が、治療を必要とするがんの患者に１日１回投与される。２０ｍｇの遊離塩基当量の化合物１の用量を得るためには、患者に１錠の２０ｍｇの遊離塩基当量の錠剤が投与される。更なる実施形態において、化合物１は、投与の約２時間前及び投与後１時間の間、絶食（すなわち食事なし）で経口投与される。化合物１は、好ましくはコップ１杯の水（約８オンス／２４０ｍＬ）と共に投与される。
【０１４５】
別の実施形態において、上記方法は、錠剤またはカプセル剤として１日１回、１種または複数種の形態１〜２７を経口投与することを含む。
【０１４６】
別の実施形態において、上記方法は、以下の表に与えられるカプセル剤として１日１回、１種または複数種の形態１〜２７を経口投与することを含む。
【０１４７】
別の実施形態において、上記方法は、以下の表に与えられる錠剤として１日１回、１種または複数種の形態１〜２７を経口投与することを含む。
【表４５】
2020521732.tif 000051
【０１４８】
別の実施形態において、上記方法は、以下の表に与えられる錠剤として１日1回、１種または複数種の形態１〜２７を経口投与することを含む。
【表４６−１】
2020521732.tif 000052
【表４６−２】
2020521732.tif 000053
【０１４９】
別の実施形態において、上記方法は、以下の表に与えられる錠剤として１日1回、１種または複数種の形態１〜２７を経口投与することを含む。
【表４７】
2020521732.tif 000054
【０１５０】
別の実施形態において、上記方法は、以下の表に与えられる錠剤として１日1回、１種または複数種の形態１〜２７を経口投与することを含む。
【表４８】
2020521732.tif 000055
【０１５１】
「がん」とは、細胞増殖性疾病状態をいい、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（Ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｈａｍａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［新芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨筋線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫）［松果体］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒膜鞘細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、房状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、ならびに副腎：神経芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定はされない。したがって、本明細書における用語「がん細胞」としては、上記で特定した疾病のいずれか１種に侵された細胞が挙げられる。
【０１５２】
一実施形態において、治療を受けるがんは、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、小腸癌、脳癌（星状細胞腫瘍を含み、星状細胞腫瘍は膠芽腫、巨細胞膠芽腫、膠肉腫、及び乏突起膠細胞成分を含む膠芽腫を含む）、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、または甲状腺癌（甲状腺髄様癌を含む）から選択される。より詳細には、上記がんは、膵臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、胃または胃食道接合部癌、黒色腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、卵巣癌、原発腹膜または卵管癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体／プロゲステロン受容体／ＨＥＲ２陰性（トリプルネガティブ）乳癌、（受容体の状態を問わない）炎症性乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または甲状腺髄様癌である。
【０１５３】
本開示の別の態様は、星状細胞腫瘍（膠芽腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、及びオリゴデンドログリア成分を含む神経膠芽腫を含む）の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、上記治療を必要とする対象に投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０１５４】
本開示の別の態様は、甲状腺癌（甲状腺髄様癌を含む）の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、上記治療を必要とする対象に投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０１５５】
本開示の別の態様は、肝細胞癌の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、上記治療を必要とする対象に投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０１５６】
本開示の別の態様は、腎細胞癌の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、上記治療を必要とする対象に投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０１５７】
本開示の別の態様は、去勢抵抗性前立腺癌の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、上記治療を必要とする対象に投与することを含む、上記治療方法に関する。投与される量は治療有効量であってよい。
【０１５８】
本開示の別の態様は、乳癌の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、上記治療を必要とする対象に投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０１５９】
本開示の別の態様は、卵巣癌の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、上記治療を必要とする対象に投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０１６０】
本開示の別の態様は、膀胱癌の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、上記治療を必要とする対象に投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０１６１】
本開示の別の態様は、制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患または障害の治療方法に関する。上記方法は、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、上記治療を必要とする対象に投与することを含む。
【０１６２】
一実施形態において、上記がんは甲状腺癌である。
【０１６３】
より詳細には、上記甲状腺癌は甲状腺髄様癌である。
【０１６４】
一実施形態において、上記がんは肝臓癌である。
【０１６５】
より詳細には、上記肝臓癌は、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、または血腫である。
【０１６６】
一実施形態において、上記がんは消化管癌である。
【０１６７】
より詳細には、上記消化管癌は、扁平上皮癌、腺癌、もしくは平滑筋肉腫である食道の癌；癌腫もしくはリンパ腫である胃の癌；管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍である膵臓の癌；腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血腫、脂肪腫である小腸の癌；または腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、もしくは平滑筋腫である大腸の癌である。
【０１６８】
一実施形態において、上記がんは膵臓の癌である。
【０１６９】
より詳細には、上記膵臓の癌は、管状腺癌、インスリノーマ、グカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、またはＶＩＰ産生腫瘍である。
【０１７０】
別の実施形態において、上記がんは膀胱癌である。更なる実施形態において、上記膀胱癌は、扁平上皮癌、移行上皮癌、または腺癌である。
【０１７１】
一実施形態において、上記がんは骨癌である。
【０１７２】
より詳細には、上記骨癌は、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性網状細胞肉腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨性外骨腫、軟骨芽腫、軟骨筋線維腫、または類骨骨腫である。
【０１７３】
一実施形態において、上記がんは血液癌である。
【０１７４】
より詳細には、上記血液癌は、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である。
【０１７５】
一実施形態において、上記がんは皮膚癌である。
【０１７６】
より詳細には、上記皮膚癌は、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、またはカポジ肉腫である。
【０１７７】
一実施形態において、上記がんは腎癌である。
【０１７８】
より詳細には、上記腎癌は腎腫瘍である。
【０１７９】
一実施形態において、上記がんは乳癌である。
【０１８０】
より詳細には、上記乳癌は乳房腫瘍である。
【０１８１】
一実施形態において、上記がんは結腸癌である。
【０１８２】
より詳細には、上記結腸癌は結腸癌腫瘍である。
【０１８３】
一実施形態において、上記がんは卵管癌である。
【０１８４】
より詳細には、上記卵管癌は卵管癌種である。
【０１８５】
一実施形態において、上記がんは卵巣癌である。
【０１８６】
より詳細には、上記卵巣癌は、卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒膜鞘細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、または黒色腫である。
【０１８７】
別の実施形態において、上記がんは前立腺癌である。
【０１８８】
より詳細には、上記前立腺癌は腺癌または肉腫である。
【０１８９】
別の実施形態において、上記前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。
【０１９０】
別の実施形態において、上記がんは肺癌である。
【０１９１】
より詳細には、上記肺癌は、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（Ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、またはｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ中皮腫である。
【０１９２】
本開示の別の態様は、がんの治療方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１を、任意選択で別の薬剤との併用で、上記治療を必要とする対象に投与することを含む、上記治療方法に関する。上記治療方法は、本明細書に記載されるように薬学的に製剤化された、本明細書に記載の形態の少なくとも１種の化合物１の錠剤製剤を投与することによって実施してもよい。
【０１９３】
薬学的に許容される塩としての上記化合物の上記剤形の抗腫瘍効果は、当業者が利用可能な血清学的方法及び／またはＸ線画像診断法を用いて測定される。血清学的方法の場合、がんバイオマーカーの相対濃度を、１種または複数種の形態１〜２７の投与の前後に測定する。肯定的な奏効とは、治療後の当該バイオマーカーの血清学的濃度が、治療前の上記濃度と比較して低いことを意味する。
【０１９４】
血清学的完全奏効：少なくとも４週間の間隔を空けた２回の連続した測定で測定されたマーカーレベルが０．２ｎｇ／ｍＬ未満。
【０１９５】
血清学的部分奏効（ＰＲ）：少なくとも２週間の間隔を空けた２回の連続した測定で、試験前のレベルを基準としたマーカー値の低下が５０％以上。
【０１９６】
安定疾患：奏効（ＣＲもしくはＰＲ）または血清学的増悪の判定基準を満たしていない患者。
【０１９７】
血清学的増悪（ＰＤ）：治療開始後に記録された最低のマーカーレベルを基準として、マーカーレベルが最低値の５０％を超える増加を示す場合、血清学的増悪が認められる。少なくとも２週間の間隔を空けて得られた各測定値について、２回の連続した増加が記録される必要がある。場合によっては、中間的な変動値が見られる場合がある。ｔｈｅ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐによれば、上記中間値が以前の最低値を下回らない限り、これによって評価期間を新たに開始し直すことはない。これらの血清学的奏効レベルは、対象とするバイオマーカーに基づいて、必要に応じて変更することができる。
【０１９８】
一実施形態において、上記剤形で治療を受けている患者において、血清学的完全奏効が認められる。別の実施形態において、上記剤形で治療を受けている患者において、血清学的部分奏効が認められる。更なる実施形態において、上記剤形で治療を受けている患者において、安定疾患が認められる。
【０１９９】
Ｘ線画像診断法に関しては、Ｘ線画像診断に基づく疾患の増悪は、軟組織疾患についてはＲＥＣＩＳＴ  １．１、または骨スキャンでの２以上の新たな骨病変の出現によって定義される。治療開始後の最初の予定された再評価において明確な症候性の悪化がない場合には、増悪を確認するためのその後の時点でのスキャンが必要である。テクネチウム骨スキャン及びＣＴスキャンを含む、当業者が利用可能な標準的な画像診断手法を用いて、Ｘ線画像診断の結果を評価することができる。ＮａＦ及びＦＤＧ−ＰＥＴなどの他のＸ線画像診断を用いても、Ｘ線画像診断の結果を評価することができる。
【０２００】
前述のように、投与される１種または複数種の形態１〜２７の遊離塩基当量としての量は、有害な事象を回避するために調整することができる。例えば、一実施形態において、６０ｍｇを超える投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７を含む医薬剤形が投与される。
【０２０１】
別の実施形態において、８０ｍｇ〜１６０ｍｇの間の投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２０２】
別の実施形態において、７０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２０３】
別の実施形態において、８０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２０４】
別の実施形態において、９０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２０５】
別の実施形態において、１００ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２０６】
別の実施形態において、１１０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２０７】
別の実施形態において、１２０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２０８】
別の実施形態において、１３０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２０９】
別の実施形態において、１４０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２１０】
別の実施形態において、１５０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２１１】
別の実施形態において、１６０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２１２】
別の実施形態において、１４０ｍｇまたは１００ｍｇの遊離塩基当量の投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、６０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２１３】
別の実施形態において、４０ｍｇを超える投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７を含む医薬剤形が投与される。
【０２１４】
別の実施形態において、６０ｍｇ〜１６０ｍｇの間の投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２１５】
別の実施形態において、５０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２１６】
別の実施形態において、６０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２１７】
別の実施形態において、７０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２１８】
別の実施形態において、８０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２１９】
別の実施形態において、９０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２２０】
別の実施形態において、１００ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２２１】
別の実施形態において、１１０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２２２】
別の実施形態において、１２０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２２３】
別の実施形態において、１３０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２２４】
別の実施形態において、１４０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２２５】
別の実施形態において、１５０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２２６】
別の実施形態において、１６０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２２７】
別の実施形態において、１４０ｍｇ、１００ｍｇ、または６０ｍｇの遊離塩基当量の投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、４０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２２８】
別の実施形態において、６０ｍｇを超える投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７を含む医薬剤形が投与される。
【０２２９】
別の実施形態において、４０ｍｇ〜１６０ｍｇの間の投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３０】
別の実施形態において、３０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３１】
別の実施形態において、４０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３２】
別の実施形態において、５０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３３】
別の実施形態において、６０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３４】
別の実施形態において、７０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３５】
別の実施形態において、８０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３６】
別の実施形態において、９０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３７】
別の実施形態において、１００ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３８】
別の実施形態において、１１０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２３９】
別の実施形態において、１２０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２４０】
別の実施形態において、１３０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２４１】
別の実施形態において、１４０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２４２】
別の実施形態において、１５０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２４３】
別の実施形態において、１６０ｍｇの投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２４４】
別の実施形態において、１４０ｍｇ、１００ｍｇ、６０ｍｇ、または４０ｍｇの遊離塩基当量の投与量で１種または複数種の有害事象が生じた患者には、２０ｍｇの遊離塩基当量の１種または複数種の形態１〜２７が投与される。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、上記有害事象は、下痢、口内炎、手掌足底紅斑症候群（ＰＰＥＳ）、体重減少、食欲減退、悪心、疲労、口腔痛、毛髪色の変化、味覚異常、高血圧、腹痛、便秘、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、リンパ球減少、アルカリホスファターゼの上昇、低カルシウム血症、好中球減少、血小板減少、低リン血症、高ビリルビン血症、穿孔、瘻孔、出血、血栓塞栓性事象、創傷合併症、顎骨壊死、タンパク尿、可逆性後白質脳症症候群（ＲＰＬＳ）、及び胚胎児毒性の１種または複数種である。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード１である。いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード２である。いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード３である。いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード４である。いくつかの実施形態において、上記有害事象はグレード５である。
【０２４７】
一実施形態において、グレード４の有害事象が生じた患者の治療は一時的に中断される。別の実施形態において、グレード４の有害事象の解決または改善の際には、化合物１の投与は同一または削減した投与量で再開される。いくつかの実施形態において、グレード４の有害事象の解決または改善とは、ベースラインに復帰することを意味する。他の実施形態において、グレード４の有害事象の解決または改善とは、グレード１の有害事象の解決を意味する。
【０２４８】
一実施形態において、グレード３の有害事象が生じた患者の治療は一時的に中断される。別の実施形態において、グレード３の有害事象の解決または改善の際には、化合物１の投与は同一または削減した投与量で再開される。いくつかの実施形態において、グレード３の有害事象の解決または改善とは、ベースラインに復帰することを意味する。他の実施形態において、グレード４の有害事象の解決または改善とは、グレード１の有害事象の解決を意味する。
【０２４９】
一実施形態において、グレード２の有害事象が生じた患者の治療は一時的に中断される。別の実施形態において、グレード２の有害事象の解決または改善の際には、化合物１の投与は同一または削減した投与量で再開される。いくつかの実施形態において、グレード２の有害事象の解決または改善とは、ベースラインに復帰することを意味する。他の実施形態において、グレード２の有害事象の解決または改善とは、グレード１の有害事象の解決を意味する。
【０２５０】
一実施形態において、グレード１の有害事象が生じた患者の治療は一時的に中断される。別の実施形態において、グレード１の有害事象の解決または改善の際には、化合物１の投与は同一または削減した投与量で再開される。いくつかの実施形態において、グレード１の有害事象の解決または改善とは、ベースラインに復帰することを意味する。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、上記用量は、１種または複数種の有害事象の結果としての１回目の低減に続いて１回または複数回更に低減される。一実施形態において、上記用量は１回目に低減される。別の実施形態において、上記用量は１回目及び２回目に低減される。別の実施形態において、上記用量は１回目、２回目、及び３回目に低減される。
【０２５２】
結晶性固体形態１〜２７を調製するための一般的な調製方法
結晶性固体形態は、例えば、適宜の溶媒混合物からの結晶化または再結晶化；昇華；溶融体からの成長；別の相からの固体状態の変態；超臨界流体からの結晶化；及びジェット噴霧を含む、但しこれらに限定されない種々の方法によって製造することができる。溶媒混合物の結晶性固体形態の結晶化または再結晶化のための技法としては、例えば、当該溶媒の蒸発；当該溶媒混合物の温度の降下；上記化合物及び／またはその塩の過飽和溶媒混合物の結晶の種付け；上記化合物及び／またはその塩の過飽和溶媒混合物の結晶の種付け；上記溶媒混合物の凍結乾燥；ならびに上記溶剤混合物への貧溶媒（カウンターソルベント）の添加が挙げられるが、これらに限定はされない。高処理速度結晶化技法を用いて、多形体を含む結晶性固体形態を調製することができる。
【０２５３】
多形体を含む薬物の結晶、薬物結晶の調製方法、及び薬物結晶のキャラクタリゼーションは、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｓ．Ｒ．  Ｂｙｒｎ，  Ｒ．Ｒ．  Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｇ．  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＳＳＣＩ，  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，  Ｉｎｄｉａｎａ  （１９９９）において議論されている。
【０２５４】
溶媒を用いる結晶化技法において、上記溶媒（複数可）は一般に、例えば当該化合物の溶解度、利用される結晶化技術、及び当該溶媒の蒸気圧を含む、但しこれらに限定されない１または複数の因子に基づいて選択される。溶媒の組み合わせを用いてもよい。例えば、上記化合物を第１の溶媒に可溶化して溶液を得て、次いでこの溶液に貧溶媒を添加し、該溶液中での化合物１の溶解度を低下させ、結晶の形成を沈殿させてもよい。貧溶媒とは、当該溶媒中での化合物の溶解度が低い溶媒である。
【０２５５】
結晶の調製に用いることができる１つの方法において、化合物１を適宜の溶媒に懸濁及び／または撹拌してスラリーを得て、該スラリーを加熱して溶解を促進してもよい。本明細書では、用語「スラリー」とは、上記化合物の飽和溶液であって、余分な量の化合物を含有し、所与の温度で化合物と溶媒との不均一な混合物を与えるような溶液を意味する。
【０２５６】
結晶化を促進するために、いずれの結晶化混合物にも種結晶を加えてよい。特定の多形の成長を制御するため、及び／または固体生成物の粒子径分布を制御するために種付けを用いてもよい。したがって、必要な種の量の計算は、例えば“Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｂａｔｃｈ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ，”  Ｊ．Ｗ．  Ｍｕｌｌｉｎ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｎｙｖｌｔ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７１，  ２６，  ３６９０３７７に記載されるように、利用可能な種の径及び平均的な生成粒子の所望の径に依存する。一般に、バッチ内の結晶の成長を効果的に制御するには、小さな径の種が必要である。小さな径の結晶粒は、大きな結晶を篩にかける、粉砕する、もしくは微粉化することによって、または溶液を微結晶化することによって生じさせることができる。結晶の粉砕または微粉化においては、結晶化度を所望の固体形態から変化させる（すなわち、非晶質または他の多形形態に変化させる）ことを回避するように注意を払う必要がある。
【０２５７】
冷却された結晶化混合物を真空下でろ過し、単離された固体生成物を例えば低温の再結晶溶媒などの適宜の溶媒で洗浄してもよい。洗浄後に、生成物を窒素パージ下で乾燥し、所望の固体形態を得ることができる。上記生成物を、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）を含む、但しこれらに限定されない適宜の分光分析技法または分析技法によって分析し、上記化合物の固体形態が形成されていることを確認してもよい。得られる固体形態は、当該結晶化操作において開始時に用いる化合物の重量を基準として、約７０重量パーセントの単離収率、好ましくは約９０重量パーセントの単離収率を超える量で生成することができる。任意選択で、上記生成物を共粉砕するまたはメッシュスクリーンを通過させることにより脱塊してもよい。
【０２５８】
本開示の特徴及び利点は、当業者であれば以下の詳細な説明を読むことで容易に理解することができる。明確化することを目的として別個の実施形態の文脈で上述及び後述される本発明の特定の特徴を組み合わせて、単一の実施形態を形成してもよいことを理解されたい。逆に、簡潔にすることを目的として単一の実施形態の文脈で記載される本開示の種々の特徴を、それらの部分的組み合わせを形成するように組み合わせてもよい。本開示を以下の実施例によって更に例示するが、これらの実施例は、本開示の範囲または趣旨をこれらの実施例中に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきものではない。
【実施例】
【０２５９】
実験技法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＣｕＸ線管球及びＰｉｘｃｅｌ検出器システムを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を用いてＸＲＰＤ分析を実施した。等温試料を透過モードで分析し、低密度ポリエチレンフィルムで挟持した。ＡｌｍａｃデフォルトＸＲＰＤプログラムを用いた（範囲３〜４０°の２θ、ステップサイズ０．０１３°、カウント時間９９秒、約２２分の測定時間）。ＸＲＰＤパターンは、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓ  ２．２ｃソフトウェアを用い、ソート及び操作した。
【０２６０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｊａｄｅ示差走査熱量計上でＤＳＣ分析を実施した。精秤した試料をクリンプアルミニウムパン中に載置した。各試料を窒素下、１０℃／分の速度で最大３００℃まで加熱した。インジウム金属を較正標準試料として用いた。転移の開始点における温度を直近の０．０１度まで報告した。この報告中のＤＳＣ曲線には、融解のＤＨを算出する自動化ピーク積分が含まれている場合があることに留意されたい。同様の温度において複数の熱事象が観測される場合、これらのＤＨ値は顕著な誤差を生じやすい傾向がある。
【０２６１】
熱重量分析／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧ／ＤＴＡ／ＤＳＣ  ｌ  ＳＴＡＲｅ上で熱重量分析を実施した。較正標準試料はインジウム及びスズであった。試料をアルミニウム製試料パン中に載置し、ＴＧ炉に挿入し、精秤した。３０℃で１分間熱流信号を安定化させ、その後窒素気流中、１０℃／分の速度で３００℃まで加熱した。
【０２６２】
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
Ｈｉｄｅｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＩＧＡｓｏｒｐ水蒸気吸着天秤を用いて動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を実施した。約３０ｍｇの試料を金網製の水蒸気吸着天秤パン中に載置し、ＩＧＡｓｏｒｐ水蒸気吸着天秤に装填し、２５℃±０．１℃で保持した。上記試料を１０％刻みで０％ＲＨから９０％ＲＨまでの段階的プロファイルに供し、その後１０％刻みで８０％ＲＨから０％ＲＨまで脱着させた。平衡に到達したかの判断基準は、刻み毎に最短６０分且つ最長５時間以内でステップの９９．０％に到達することと設定した。上記吸着サイクル中の重量変化を監視し、試料の吸湿性を測定できるようにした。データ採取間隔は秒単位とした。
【０２６３】
１Ｈ核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）
ＮＭＲ分析を、ｄ−ＤＭＳＯまたはＣＤＣｌ３中、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚの装置上で実施した。装置パラメータは、関連するスペクトル図上に掲載する。
【０２６４】
偏光顕微鏡
Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１の装置上で顕微鏡分析を実施した。偏光光源を用い、対物レンズ倍率１０倍で化合物１の顕微鏡写真を得た。
【０２６５】
ＨＰＬＣ
水溶液の平衡溶解度を測定するために用いたＨＰＬＣ法の概要を表３２に示す。化合物１の保持時間は、通常１９．１±０．２分であり、実験試料の分析中に新たなピークは検出されなかった。
【表３２−１】
2020521732.tif 000056
【表３２−２】
2020521732.tif 000057
【０２６６】
ＦＴ−ＩＲ分光分析
Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ  ＡＴＲを備えたＴｈｅｒｍｏｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３７０  ＦＴ−ＩＲ分光計上でＦＴ−ＩＲ分光分析を実施した。ＧＲＡＭＳ  ＡＩ  ｖ８．０ソフトウェアを用いてスペクトルを処理した。
【０２６７】
材料及び試薬
上記塩／共結晶スクリーニングで用いられる上記酸及び共結晶形成剤としては、鉱酸、スルホン酸、及びカルボン酸が挙げられる。イセチオン酸はナトリウム塩として供給され、その後、イオン交換クロマトグラフィーによって遊離酸の形態に遊離させた。
【０２６８】
実験例
化合物１及びその様々な多形形態の合成は、米国特許出願第１５／１１８，７３８号に開示され、その全ての内容が参照により本明細書に援用される。
【０２６９】
例１：対応するナトリウム塩からのイセチオン酸の調製
イセチオン酸をそのナトリウム塩からイオン交換クロマトグラフィーにより調製した。イセチオン酸ナトリウム塩（１０５．５ｍｇ）の水（５ｍＬ）溶液を洗浄した樹脂（２．５ｇ）に添加し、この混合物を周囲温度で４日間撹拌した。この混合物をろ過し、樹脂を水（約４ｍＬ）で洗浄した。ろ液を１０ｍＬのメスフラスコに加え、標線まで水で満たし、約０．０７Ｍのイセチオン酸溶液を得た。
【０２７０】
例２：スクリーニング方法
スクリーニング実験を、約４０ｍｇのスケールで、１：１の化学量論及び０．５：１の化学量論（ＡＰＩ：酸）において実施した。沈殿、スラリー、超音波処理、蒸発を含む広範な塩形成方法を実施した。
【０２７１】
例３：原液の調製
化合物１（１．２８ｇ）を５０ｍＬのメスフラスコに加え、ＴＨＦ／水（８０：２０）を標線まで添加して０．０５２Ｍ溶液を形成した。これを確実に溶解するために、水浴中で超音波処理した。これとは別に、化合物１（１．５ｇ）を１５０ｍＬのメスフラスコに加え、アセトンを標線まで添加して０．０２Ｍ溶液を形成した。
【０２７２】
酸溶液を表３３に記載のように調製した。スルホン酸溶液は、当該スルホン酸がＭｅＯＨと反応することへの懸念から、直接添加した（表３４）。
【表３３−１】
2020521732.tif 000058
【表３３−２】
2020521732.tif 000059
【表３４】
2020521732.tif 000060
【０２７３】
例４：ＴＨＦ／水（８０：２０）中での沈殿実験
各ＨＰＬＣバイアルに酸溶液（１．０５当量）を加え、蒸発乾固させた。スルホン酸及び液体コフォーマーの場合、これらをバイアルに直接添加した。化合物１のＴＨＦ／水溶液（１．６ｍＬ、１当量）を各バイアルに添加し、これらの溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。沈殿したいずれの固体も遠心分離により分離し、溶媒をデカントし、固体をろ紙で乾燥した後にＸＲＰＤ分析を行った。溶液として残った試料はキャップをせずに蒸発させ、固体をＸＲＰＤで分析した。
【０２７４】
乱れたＸＲＰＤパターンを生じた固体は、ＴＨＦ（５０℃）、ＥｔＯＨ（６０℃）、またはＴＨＦ／ＥｔＯＨの混合液（５０℃）中でスラリー化した（表３５を参照のこと）。これらのスラリーを最初に高温（１時間）で実施し、次いでゆっくりと周囲温度まで冷却し、周囲温度で１６時間スラリー化した。
【０２７５】
例５：アセトン／ＴＨＦ（９７：３）中での沈殿実験
酸／コフォーマー（１．０５当量）、ＴＨＦ（１００μＬ）、及び化合物１（１当量）のアセトン溶液（０．０２Ｍ、４ｍＬ）を各ＨＰＬＣバイアルに加え、これらの混合物を約１時間撹拌し、且つ５０℃で加熱した。これらを放冷し、周囲温度で１６〜１８時間撹拌した。沈殿物を形成した場合には、固体を遠心分離により分離し、溶媒をデカントし、固体をろ紙で乾燥した後にＸＲＰＤ分析を行った。溶液を形成した反応混合物はキャップをせずに約１．５ｍＬまで蒸発させた。固体をＸＲＰＤで分析した。固体を上述のようにして単離した（表３６を参照のこと）。溶液として残ったいずれの試料もキャップをせず蒸発させ、いずれの固体もＸＲＰＤによって分析した。
【０２７６】
例６：アセトン／ＴＨＦ（９７：３）中での沈殿実験
酸／コフォーマー（１．０５当量）、ＴＨＦ（１００μＬ）、及び化合物１（１当量）のアセトン溶液（０．０２Ｍ、４ｍＬ）を各ＨＰＬＣバイアルに加え、これらの混合物を約１時間撹拌し、且つ５０℃で加熱した。これらを放冷し、周囲温度で１６〜１８時間撹拌した。沈殿物を形成した場合には、固体を遠心分離により分離し、溶媒をデカントし、固体をろ紙で乾燥した後にＸＲＰＤ分析を行った。溶液を形成した反応混合物はキャップをせずに約１．５ｍＬまで蒸発させた。固体をＸＲＰＤで分析した。固体を上述のようにして単離した（表３６を参照のこと）。溶液として残ったいずれの試料もキャップをせず蒸発させ、いずれの固体もＸＲＰＤによって分析した。
【０２７７】
例７：０．５当量の酸を用いたスラリー実験
酸（０．５当量）をバイアルに仕込み、１００μＬのＴＨＦを加えた。化合物１のアセトン中の懸濁液（４ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ）を添加し、この懸濁液を撹拌した。このバイアルを開放したままにし、溶媒を約半分の容量まで蒸発させて、生成物の収率を高めた。これらの懸濁液を周囲温度で５日間撹拌し、次いでこれらを遠心分離し、溶媒をデカントした。固体を短冊状のろ紙で乾燥した後に、ＸＲＰＤによって分析した。
【０２７８】
例８：液体の酸を用いて実施した実験
化合物１（約４０ｍｇ）をＨＰＬＣバイアルに仕込み、酸（１モル当量）、アセトニトリル（１００〜２００μＬ）を添加し、これらのスラリーを周囲温度で１６時間撹拌した。これらのスラリーをサンプリングし、固体をＸＲＰＤによって分析した。
【０２７９】
例９：ペーストの超音波処理
酸溶液（１当量）をバイアルに加え、蒸発乾固させた。スルホン酸、液体コフォーマー、及び４−ヒドロキシ安息香酸はバイアルに直接加えた。化合物１（約４０ｍｇ、１当量）及び２００μＬの溶媒（アセトニトリルまたはアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（８７：１３））を添加し、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  １３０Ｗ超音波処理装置を用い、３０％の強度で超音波処理した（３×３０秒）。これらの実験から回収された全ての固体をＸＲＰＤによって分析した。
【０２８０】
例１０：湿度ストレス実験
化合物１の塩を個々のバイアル中で精秤した。これらのバイアルを、４０℃の塩化ナトリウム飽和溶液の入ったバイアル中（相対湿度７５％）に密封せずに載置した。上記塩を５〜７日間保存した後、潮解について目視検査を実施した。これらのバイアルを再度重量測定して、重量増加／減少率を評価し、固体をＸＲＰＤによって分析した。
【０２８１】
例１１：脱溶媒和実験
上記ＴＧ／ＤＴＡ上で、当該の物質を脱溶媒和温度よりもわずかに高い温度に加熱し、脱溶媒が完結するまで該物質をその温度で１５分間保持することによって上記実験を実施した。これらの試料をＸＲＰＤによって分析した。
【０２８２】
例１２：ＨＰＬＣによる溶解度の測定
約５ｍｇの各塩を蒸留水（１ｍＬ）と共にバイアルに加えた。これらを周囲温度（約２５℃）で２４時間撹拌した。この溶液を、０．２μｍのＰＴＦＥフィルターを通して分離し、ＨＰＬＣにより濃度を分析した。ｐＨ試験紙によりこの溶液のｐＨを確認した。
【０２８３】
例１３：化合物１ピルビン酸塩（形態１４）の調製
種付けあり
化合物１（１０００ｍｇ）及びアセトン（８０ｍＬ）をフラスコに加え、３５℃で撹拌して薄い白色の懸濁液を形成した（化合物１のほとんど全てが溶解した）。ピルビン酸（１８４ｍｇ、１．０５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。これを更なる５ｍＬのＴＨＦで洗浄した。透明な溶液が形成され、これを周囲温度で撹拌した。これに形態１４の物質を種付けし、１８時間撹拌した。得られた懸濁液を約４０ｍＬまで蒸発させ、更に１８時間撹拌して収率を最大化させた。ろ過により固体を収取し、焼結物上で約３０分間乾燥して、生成物を白色固体として得た（６７１ｍｇ、収率５７％）。
【０２８４】
種付けなし
化合物１（１００ｍｇ）、アセトン／ＴＨＦ（９７：３、２ｍＬ）、及びピルビン酸（２３．４μＬ）を周囲温度で約９６時間撹拌した。これらの固体を遠心ろ過により収取し、ＸＲＰＤによって分析した。
【０２８５】
ＸＲＰＤ分析により、この塩が結晶性であることが示された（図５３Ａ）。偏光顕微鏡観察により、一部のアグリゲーションまたはアグロメレーションを伴う結晶性が確認された。
【０２８６】
化合物１ピルビン酸塩のＤＳＣサーモグラムを１０℃／分で記録した。ピーク温度が１８３℃の熱事象は、当該の塩の融解に起因する可能性が最も高い（図５３Ｂ）。この物質は融解の直後に分解するように思われた。熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）（図５３Ｃ）において、おそらく残留する水分／溶媒に起因する、３０〜１４０℃の間における約１．７％のわずかな重量減少が見られ、これは化合物１ピルビン酸塩が無水物の形態であることを示唆している。１５７℃の開始温度で、約１１．４％の重量減少を伴う広範な吸熱が観測された。これは約０．８５モルのピルビン酸に相当する。この物質が融解するとピルビン酸が失われ、該物質が分解すると思われる。
【０２８７】
化合物１ピルビン酸塩の吸湿性及び吸着特性を、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を用いて測定した。試料を０％ＲＨで乾燥した後、吸着及び脱着サイクルを実施した。等温線（図５３Ｄ）により、０％ＲＨ〜８０％ＲＨの間で観測された総重量増加が０．１０％ｗ／ｗであることが明らかになり、このことは、この試料が欧州薬局方分類に準拠して非吸湿性であり、吸湿性が化合物１（Ｓ）−リンゴ酸塩の両方の形態（約０．４％ｗ／ｗ）よりも低いことを示している。吸着曲線と脱着曲線の間に有意なヒステリシスは観測されなかった。ＤＶＳ後の試料のＸＲＰＤ分析（図５３Ｅ）により、この物質が未変化のままであることが明らかになった。
【０２８８】
この物質について得られたＦＴ−ＩＲスペクトルを図５３Ｆに示すが、このスペクトルは、予想される全ての官能基が存在する物質の構造に合致することが明らかになった。化合物１ピルビン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは構造と合致し、ＡＰＩのピークと酸のピークの比が１：１であることが確認された（図５３Ｇ）。
【０２８９】
上記１：１の化合物１ピルビン酸塩は、１８３℃の融解ピーク温度及び約０．１３３ｍｇ／ｍＬの水に対する溶解度（ｐＨ約３）を有する、高度に結晶性の、非吸湿性の無水物質であった。この化合物１ピルビン酸塩は、化合物１のリンゴ酸塩と比較して、分子量が低く（その結果、化合物１のリンゴ酸塩と比較して薬物負荷が高くなる可能性がある）、溶解度が高く、アスペクト比が低く、これまでに観測された唯一の物理的形態を有する。この改善された粒子モルホロジー／アスペクト比は、化合物１のリンゴ酸塩と比較して、ろ過性及び流動特性の向上につながる可能性がある。ピルビン酸塩は、天然のヒト代謝産物であることから、イン・ビボでの忍容性が良好である。
【０２９０】
例１４：化合物１グルタル酸塩（形態２０）の調製
種付けあり
化合物１（１０００ｍｇ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、及びグルタル酸（２７５ｍｇ、１．０５当量）をガラスバイアルに加え、５０℃に加熱した。この混合物に化合物１グルタル酸塩を種付けし、５０℃で３０分間撹拌した。この混合物は非常に粘稠であったため、更に３ｍＬのアセトニトリルを添加し、３時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、更に１６〜２０時間撹拌した。この混合物から試料を抜き出し、遠心ろ過により固体を単離して、反応の完結を確認した。この固体をＸＲＰＤ分析によって分析した。
【０２９１】
この物質の残りの部分をろ過により単離し、アセトニトリル（１ｍＬ）で洗浄した。この固体をフィルターロート中で風乾した。（収量＝１．１４５ｇ、９１％）
【０２９２】
種付けなし
化合物１（１００ｍｇ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、及びグルタル酸（２７．６２ｍｇ）をバイアルに仕込み、５０℃に１時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、９６時間撹拌した。この実験混合物は終始懸濁状態を維持した。この固体を遠心ろ過により収取し、ＸＲＰＤによって分析した。
【０２９３】
ＸＲＰＤ分析（図５４Ａ）によって、この塩は高度に結晶性であることが示された。光学顕微鏡観察により、この塩が結晶性であることが確認され、複屈折性の不定形の粒子であることが明らかになった。
【０２９４】
化合物１グルタル酸塩について得られたＤＳＣサーモグラムを図５４Ｂに示す。このサーモグラムは約１７６℃の開始温度で１つの吸熱を示し、これは融解に起因していた。ＴＧ／ＤＴＡによる熱分析（図５４Ｃ）において、３０〜１６０℃の間に少量の重量減少（０．５％）が見られ、これは残留水分／溶媒に起因する可能性があり、化合物１グルタル酸塩が無水の形態であることを示唆している。開始温度１７５℃で、関連する０．５％の重量減少を伴う吸熱が観測された。
【０２９５】
化合物１グルタル酸塩の吸湿性及び吸着特性を、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を用いて測定した。試料を０％ＲＨで乾燥した後、吸着及び脱着サイクルを実施した。等温線（図５４Ｄ）により、０％ＲＨ〜８０％ＲＨの間で観測された総重量増加が０．０８％ｗ／ｗであることが明らかになり、このことは、この試料が欧州薬局方分類に準拠して非吸湿性であり、吸湿性が化合物１（Ｓ）−リンゴ酸塩の両方の形態（約０．４％ｗ／ｗ）よりも低いことを示している。この重量増加が低いことは、わずかにノイズのあるデータに反映されていた。吸着曲線と脱着曲線の間に有意なヒステリシスは観測されなかった。ＤＶＳ後の試料のＸＲＰＤ分析（図５４Ｅ）により、この物質が未変化のままであることが明らかになった。
【０２９６】
上記物質について得られたＦＴ−ＩＲスペクトル（図５４Ｆ）は、予想される全ての官能基が存在する物質の構造に合致することが明らかになった。１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（図５４Ｇ）により、この物質が構造（ＡＰＩ：酸  １：１）に合致することが明らかになった。
【０２９７】
上記１：１の化合物１グルタル酸塩は、１７８℃の融解ピーク温度を有する、高度に結晶性の、非吸湿性の無水物質であった。上記グルタル酸塩の水に対する溶解度（ｐＨ約３）は約０．０１６ｍｇ／ｍＬであった。この化合物１グルタル酸塩は、化合物１のリンゴ酸塩と比較して、吸湿性が低く、アスペクト比が低く、これまでに観測された唯一の物理的形態を有する。この改善された粒子モルホロジー／アスペクト比は、化合物１のリンゴ酸塩と比較して、ろ過性及び流動特性の向上につながる可能性がある。グルタル酸塩は、天然のヒト代謝産物であることから、イン・ビボでの忍容性が良好である。
【０２９８】
例１５：化合物１イセチオン酸塩一水和物（形態２７）の調製
０．０７Ｍのイセチオン酸水溶液（８．５ｍＬ、１．２モル当量）をガラスバイアルに加え、この水をＮ２気流下で蒸発させた。化合物１（２５０ｍｇ）及び２．５ｍＬのアセトン／ＴＨＦ（９７：３）を添加した。この懸濁液を５０℃で約３０分間加熱した。この実験混合物をゆっくりと周囲温度まで冷却し、約９６時間撹拌した。この混合物から試料を抜き出し、遠心ろ過により固体を分離し、ＸＲＰＤ分析によって分析した。ＸＲＰＤ分析により純粋な形態２７の物質であることが確認された。この物質の残りの部分をろ過により単離し、アセトン／ＴＨＦ（９７：３）（約１ｍＬ）で洗浄し、この固体をフィルターロート中で３０分間風乾した（収量約２１５ｍｇ、６８％）。
【０２９９】
ＸＲＰＤ分析（図５５Ａ）により、この塩が結晶性であることが示された。光学顕微鏡観察により、この塩が結晶性であることが確認され、容易に凝集する複屈折性の針状の粒子であることが明らかになった。
【０３００】
化合物１イセチオン酸塩について得られたＤＳＣサーモグラムを図５５Ｂに示す。このサーモグラムは、約８０℃のピーク温度を有する第１の熱事象と、約２０３℃のピーク温度を有する第２の熱事象からなる2つの吸熱事象を示す。ＴＧ／ＤＴＡ曲線（図５５Ｃ）も２つの吸熱を示し、第１の吸熱は約４９℃の開始温度で起こり、１モル当量の水に相当する、関連する３％の重量減少がある。約１９９℃の開始温度における第２の吸熱事象はこの物質の融解に起因する。
【０３０１】
化合物１イセチオン酸塩一水和物の吸湿性及び吸着特性を、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を用いて測定した。試料を０％ＲＨで乾燥した後、吸着及び脱着サイクルを実施した。等温線（図５５Ｄ）は、１０〜５０％ＲＨの間で、約３．０±０．１％  ｗ／ｗ（１モル当量）の水分含量のプラトーを示した。５０％ＲＨを超えると、吸湿性の増加が観測された。２０％ＲＨ〜８０％ＲＨの間で観測された総重量増加は約２．４％  ｗ／ｗであり、このことは、この水和物の形態が吸湿性であることを意味する。吸着曲線と脱着曲線の間に有意なヒステリシスは観測されなかった。ＤＶＳ後の試料のＸＲＰＤ分析（図５５Ｅ）により、この物質が未変化のままであることが明らかになった。
【０３０２】
この物質について得られたＦＴ−ＩＲスペクトルを図５５Ｆに示すが、このスペクトルは、予想される全ての官能基が存在する物質の構造に合致することが明らかになった。化合物１イセチオン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは構造と合致し、ＡＰＩのピークと酸のピークの比が１：１であることが確認された（図５５Ｇ）。
【０３０３】
上記１：１の化合物１イセチオン酸塩一水和物は、２０３℃の無水の形態の融解ピーク温度を有する結晶性物質であった。上記塩一水和物の水に対する溶解度は約０．１９５ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ約２）であった。この化合物１イセチオン酸塩一水和物の溶解度は、化合物１のリンゴ酸塩と比較して大幅に高い。
【０３０４】
例１６：（晶癖実験）アセトン／水（９７：３、ｖ／ｖ）中での温度サイクル
化合物１の塩（約３０ｍｇ）をＨＰＬＣバイアル中で秤量し、１ｍＬのアセトン／水（９７：３、ｖ／ｖ）を加えた。この懸濁液を４００ｒｐｍで撹拌し、以下、すなわち、１）０．５℃／分で２３℃から５３℃まで加熱、及び２）０．２℃／分で５３℃から２３℃まで冷却の１５サイクルに供した。これらの試料を遠心分離し、溶媒をデカントし、固体を短冊状のろ紙で乾燥した後に、ＸＲＰＤ分析及び光学顕微鏡観察を行った。
【０３０５】
例１７：（晶癖実験）蒸気拡散
化合物１の塩に、アセトン／ＴＨＦ（５０：５０）を１００μＬのアリコートで、ほぼ溶解するまで加えた。この懸濁液を０．２μｍのフィルターを通してＨＰＬＣバイアル中にろ過し、これをヘプタンが入ったガラスバイアル内に載置した。化合物１グルタル酸塩の場合は、グルタル酸塩の種を上記溶液に添加した。この溶液を、十分な固体が観察されるまで（３〜６日）周囲温度で静置した。これらの試料を遠心分離し、溶媒をデカントし、固体を短冊状のろ紙で乾燥した後に、ＸＲＰＤ分析及び光学顕微鏡観察を行った。化合物１の塩（約２０ｍｇ）をＨＰＬＣバイアルに加え、この固体を２００μＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）に溶解した。このバイアルを、蓋をせずにアセトンが入ったガラスバイアル内に載置した。溶媒をデカントすることにより固体を収取し、固体を短冊状のろ紙で乾燥した。これらの固体に対して、ＸＲＰＤ分析及び光学顕微鏡観察を実施した。
【０３０６】
例１８：（晶癖実験）アセトン／ＴＨＦからの緩徐な蒸発
化合物１の塩（約２０ｍｇ）を１ｍＬのアセトン／ＴＨＦ（５０：５０）に溶解した。このバイアルを穿孔したアルミニウム箔で覆い、周囲温度で静置して蒸発させた。固体をＸＲＰＤ及び光学顕微鏡によって分析した。
【０３０７】
例１９：（晶癖実験）クロロホルム中のスラリー
化合物１ピルビン酸塩またはグルタル酸塩（約２０ｍｇ）をＣＤＣｌ３（２００〜５００μＬ）中、５０℃で２４時間スラリー化した。イセチオン酸塩に関しては、固体は存在せず、この溶液を周囲温度まで冷却し、６日間撹拌した。固体を遠心分離及び溶媒のデカンテーションにより収取し、これらの固体を短冊状のろ紙で乾燥した。これらの固体に対してＸＲＰＤ分析及び光学顕微鏡観察を実施した。
【０３０８】
例２０：（晶癖実験）ＥｔＯＨ中のスラリー
化合物１ピルビン酸塩またはイセチオン酸塩（約２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５００μＬ）中、５０℃で２４時間スラリー化し、遠心分離及び溶媒のデカンテーションにより固体を収取した。これらの固体を短冊状のろ紙で乾燥した。これらの固体に対してＸＲＰＤ分析及び光学顕微鏡観察を実施した。化合物１グルタル酸塩（約２０ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）をバイアルに加えた。溶解することが観察された。このバイアルを穿孔したアルミニウム箔で覆い、溶媒を蒸発させた。この固体に対してＸＲＰＤ分析及び光学顕微鏡観察を実施した。
【０３０９】
例２１：塩／共結晶スクリーニング
パートＡ：溶媒によるスクリーニング技法
ガラスバイアル中、約４０ｍｇスケールで溶媒による実験を実施した。用いた方法は本明細書中で詳細に説明している。蒸発、沈殿、超音波処理、及びスラリー（周囲温度及び高温）が塩形成にとって優れた方法であり、これらをこのスクリーニングにおいて用いた。
【０３１０】
パートＢ：沈殿／スラリー実験
ＡＰＩと酸をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）またはＴＨＦ／アセトン（９７：３）中で混合し、沈殿した固体をいずれも分離することにより、沈殿実験を実施した。溶液のまま残った実験混合物はいずれも蒸発させ、生成された固体はいずれもＸＲＰＤで分析した。新規なＸＲＰＤパターンを示した固体は、１Ｈ  ＮＭＲ分光分析及びＴＧ／ＤＴＡ分析によって更に分析し、化学量論及び溶媒含有量を確認した。表３５は、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）中で実施した沈殿／スラリー実験の結果を示す。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）由来の実験混合物の５種は、独特の結晶ＸＲＰＤパターン（形態１〜５）をもつ沈殿物を与えた。実験混合物の残りの部分を蒸発させ、単離されたいずれの固体もＸＲＰＤによって分析した。より結晶性の物質を生成させるための試行において、これらの固体を本明細書に記載するように、ＴＨＦ、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ、またはＥｔＯＨ中に再スラリー化して、形態１５及び１６を得た。
【表３５−１】
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【表３５−２】
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【０３１１】
表３６は、ＴＨＦ／アセトン（９７：３）中で実施した沈殿／スラリー実験の結果を示す。遠心分離、溶媒のデカンテーション、及びろ紙による乾燥により固体を回収した後、ＸＲＰＤによって分析を行った。１６時間後に固体を含んでいなかった実験混合物を蒸発させ、固体をＸＲＰＤによって分析した。これらの実験混合物から形態１、６〜１４、及び２７を単離した。
【表３６−１】
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【表３６−２】
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【０３１２】
パートＣ：０．５モル当量のコフォーマーを用いた塩形成
２：１当量のＡＰＩ：酸／コフォーマーを用い、本明細書に詳述するようにして塩形成を実施した。これらの実験混合物から形態１１及び１２を単離した。形態１１及び１２の１Ｈ  ＮＭＲ分光分析によりＡＰＩ対酸の２：１の比が確認された。
【表３７】
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【０３１３】
パートＤ：液体の酸及び化合物１による塩形成
溶媒の非存在下での液体の酸中での化合物１の反応ではいずれの塩も生成しなかった。したがって、アセトニトリルを添加し、この混合物を更に１６時間スラリー化した。これらの反応混合物から形態５、２５、及び２６（硫酸塩、メシル酸塩、及びグルコン酸塩）を単離した。
【表３８−１】
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【表３８−２】
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【０３１４】
パートＥ：超音波処理
表３９は超音波処理による塩形成の結果を示す。形態６、９、１０、１２、１４、１７、１８、１９、２０、２１、２２、及び２６はすべてこれらの実験混合物から単離した。
【表３９−１】
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【表３９−２】
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【０３１５】
例２２：湿度ストレス実験
化合物１の塩に４０℃／７５％の相対湿度で約７日間ストレスをかけ、ＸＲＰＤで分析して、相対湿度の増加における物理的安定性を測定した。重量変化も記録した（表４０を参照のこと）。形態１、２、６、９〜１４、１６、１９、２１、２２、２４、及び２７は小さな重量変化を示し、ＸＲＰＤ分析による形態の変化は示さず、このことは、これらの塩が高い相対湿度に対して比較的安定であることを示している。形態５、７、１５、１７、１８、２５、及び２６は、より大きな重量変化及び／または湿度ストレス後の物理的形態の変化を示した。化合物１シュウ酸塩（形態３）の重量減少は４３．１７％であったが、ＸＲＰＤ分析による形態の変化はなく、このことは、この塩が大量の表面溶媒及び／または水を含有していたことを示唆している。
【表４０】
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【０３１６】
例２３：選択した化合物１の塩の晶癖の検討
温度サイクル実験、蒸気拡散実験、緩徐な蒸発実験、及びスラリー実験を含む種々の実験を用いて、選択した塩のそれぞれについて晶癖の検討を実施した。
【０３１７】
パートＡ：化合物１ピルビン酸塩（形態１４）の晶癖実験
ＴＨＦ／アセトン中での化合物１及びピルビン酸の沈殿から生成した化合物１ピルビン酸塩（形態１４）は、小さな不定形の粒子から構成されていた。温度サイクル、蒸気拡散、スラリー、及び緩徐な蒸発によって粒子径を増加させる試みを行った。これらの固体を回収時にＸＲＰＤ分析によって分析した。エタノール中でのスラリー化では化合物１（形態ＩＩＩ）が得られ、アセトン／ＴＨＦ中でのヘプタンを用いた蒸気拡散では、弱い／非晶質のＸＲＰＤディフラクトグラムの固体が得られた。アセトン／水中での温度サイクルでは粒子径が増加した。ＴＨＦ／水（８０：２０）を溶媒として且つアセトンを貧溶媒として用いた蒸気拡散では、非常に大きな結晶が得られた。クロロホルム中でのスラリー化及びアセトン／ＴＨＦからの緩徐な蒸発では、晶癖に有意な変化は生じなかった。
【０３１８】
パートＢ：化合物１グルタル酸塩（形態２０）の晶癖実験
アセトニトリル中での化合物１とグルタル酸のスラリーから形成された化合物１グルタル酸塩（形態２０）は、小さな不定形の粒子から構成されていた。温度サイクル、蒸気拡散、スラリー、及び緩徐な蒸発によって粒子径を増加させる試みを行った。エタノール中でのスラリー化から単離した固体を除いて、これらの固体は形態２０を維持しており、上記エタノール中でのスラリー化は形態ＩＩＩ物質を与えた。アセトン／水（９７：３％  ｖ／ｖ）中での温度サイクルでは粒子径が大幅に増加し、大きなブロック状粒子（３０〜５０μｍ）が観測された。アセトン／ＴＨＦ（５０：５０）を溶媒として、且つヘプタンを貧溶媒として用いた蒸気拡散では、より大きな楕円形の粒子が得られ、これはろ過性を向上させる可能性がある。クロロホルム中でのスラリー化、アセトン／ＴＨＦからの緩徐な蒸発、及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）を溶媒として且つアセトンを貧溶媒として用いた蒸気拡散では、晶癖に有意な変化は見られなかった。
【０３１９】
パートＣ：化合物１イセチオン酸塩一水和物（形態２７）の晶癖実験
アセトン／ＴＨＦ中の化合物１とイセチオン酸とのスラリーから単離した化合物１イセチオン酸塩（形態２７）は針状粒子から構成されていた。温度サイクル、蒸気拡散、スラリー、及び緩徐な蒸発によって粒子径を増加させる試みを行った。これらの固体を回収時にＸＲＰＤ分析によって分析した。形態２７の物質は、アセトン／水中での温度サイクル及びＴＨＦ／水中でのアセトンを用いた蒸気拡散の２種の実験からのみ回収された。温度サイクルでは針状粒子の径がわずかに増加し、また一部の大きなブロック状粒子も生じた。アセトンを貧溶媒として用いた、ＴＨＦ／水（８０：２０）溶媒からの蒸気拡散では、ろ過において困難が生じる可能性のあるより長尺な針状粒子が得られた。ＥｔＯＨ中でのスラリー化からは新規なパターンが観測され、１Ｈ  ＮＭＲからは、該パターンが当該塩のエタノール溶媒和物であることが示唆される。溶媒としてアセトン／ＴＨＦ（５０：５０）を且つ貧溶媒としてヘプタンを用いた蒸気拡散では、新規なＸＲＰＤパターンをもつ固体が生成した。１Ｈ  ＮＭＲ分光分析により、この物質が遊離塩基に関係していることが明らかになった。アセトン／ＴＨＦ（５０：５０）からの緩徐な蒸発では形態ＩＩＩの固体が得られた。
【０３２０】
その他の実施形態
上述の開示は、明確化及び理解を目的に、例証及び例としてある程度詳細に記載されている。本発明は、種々の特定の且つ好ましい実施形態及び技法を参照して記載されている。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内にとどまりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解されたい。添付の特許請求の範囲内で変更及び修正を実施することができることは、当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は例示的なものであり、限定的なものではないことを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して判断されるべきものではなく、添付の特許請求の範囲、ならびにかかる特許請求の範囲が権利を有する均等物の全ての範囲を参照して判断されるべきものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３−１】
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【図５３−２】
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【図５３−３】
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【図５３−４】
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【図５３−５】
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【図５４−１】
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【図５４−２】
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【図５４−３】
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【図５４−４】
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【図５４−５】
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【図５５−１】
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【図５５−２】
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【図５５−３】
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【図５５−４】
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【図５５−５】
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【国際調査報告】
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