(57)【要約】  本出願は、農薬チオエーテルの調製のための効率的かつ経済的な合成化学プロセスに関する。具体的には、本出願は、農薬チオエーテルの調製に有用な化合物を生成するための改善された反応性結晶化方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ｄ−１）
【化１】
2020521764.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルである）の化合物を精製された形態で生成するためのプロセスであって、
ａ．式（１ｄ’−１）
【化２】
2020521764.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘ−は、陰イオンである）の化合物を、約７〜約１２のｐＨおよび約２０℃〜約３５℃の温度で塩基または緩衝系と接触させて、前記塩基または前記緩衝系中に懸濁された固体生成物として前記式（１ｄ−１）の化合物の懸濁混合物を得ることを含む、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、エチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ｂ．前記式（１ｄ−１）の化合物を単離して、前記式（１ｄ−１）の化合物を精製された形態で得ること、をさらに含む、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
ｃ．前記式（１ｄ−１）の化合物を真空下で精製された形態で乾燥させること、をさらに含む、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記接触させる工程が、前記式（１ｄ’−１）の化合物を含む酸性水性混合物を前記塩基または前記緩衝系に加えることを含む、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項６】
前記酸性水性混合物が、少なくとも１つの有機溶媒を含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記有機溶媒が、前記酸性水性混合物の約０．１重量％〜約２０重量％の量で存在するか、または前記有機溶媒が、前記酸性水性混合物の約５重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記有機溶媒が、ＴＨＦまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記酸性水性混合物が、約０〜約２のｐＨを有する、請求項５に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記塩基または前記緩衝系の前記酸性水性混合物に対する最終体積比が、約１：１〜約１０：１である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記緩衝系が、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩、またはアルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩の水溶液である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記緩衝系が、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）および炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の水溶液、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）の水溶液、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）および炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）の水溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の水溶液、１ナトリウムリン酸塩（ＮａＨ２ＰＯ４）および２ナトリウムリン酸塩（Ｎａ２ＨＰＯ４）の水溶液、または硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ４）および硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の水溶液である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記緩衝系が、約９〜約１２のｐＨを有する、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、または水酸化アンモニウムの水溶液である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）の水溶液である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記接触させる工程が、強塩基の水溶液を前記懸濁混合物に加えることによって約９のｐＨに維持される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記強塩基の水溶液が、約１０％の水性ＫＯＨまたはＮａＯＨである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記塩基が、有機塩基である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記有機塩基が、水性アルカリ金属酢酸塩、水性アルカリ金属シュウ酸塩、２級アルキルアミン塩基、または３級アルキルアミン塩基である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記アルカリ金属酢酸塩が、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記３級アルキルアミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記懸濁混合物の最終ｐＨが、約８〜約１０である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項２３】
過剰な塩基が、前記緩衝系に加えられる、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記過剰な塩基が、式１ｄ’−１の化合物に対して約２当量〜約１０当量であり得る、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記過剰な塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）である、請求項２３に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条の下で、２０１７年５月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／５１１，３９１号の優先権を主張するものであり、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、農薬チオエーテルの調製のための効率的かつ経済的な合成化学プロセスに関する。具体的には、本出願は、農薬チオエーテルの調製に有用な化合物を生成するための改善された反応性結晶化方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
農業において損失を引き起こす有害生物が１００００種以上ある。世界的な農業損失額は、毎年数十億米ドルである。貯蔵食品の有害生物は、貯蔵食品を食べ、その品質を落とす。貯蔵食品の世界的な損失量は、毎年数十億米ドルであるが、より重要なことは、これにより、必要な食品が人間から奪われていることである。特定の有害生物は、現在使用されている農薬に対する耐性を獲得している。数百種類の有害生物種が、１つ以上の農薬に対して耐性がある。ＤＤＴ、カルバメート、および有機リン酸塩などの古い農薬のうちの一部に対する耐性の獲得がよく知られている。しかしながら、耐性は、より新しい農薬のうちの一部に対しても獲得されている。結果として、新規農薬に対する緊急の必要性があり、これが新規農薬の開発につながった。具体的には、ＵＳ  ２０１３／０２８８８９３（Ａ１）に、とりわけ、特定の農薬チオエーテルおよび農薬としてのそれらの使用が記載されている。このような化合物は、有害生物の防除のための農業での使用が見出されている。
【０００４】
非常に大量の農薬、特に農薬チオエーテルに対する必要性があるため、非常に必要とされる農薬のより経済的な供給源を市場に提供するために、市販されている出発材料から効率的かつ高収率で農薬チオエーテルを生成することが有益であろう。
【０００５】
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、これは分岐されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、およびＣ１−Ｃ３を含むがこれに限定されない。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチルなどを含むがこれらに限定されない。アルキルは、置換または非置換であり得る。
【０００６】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、これは、分岐されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、およびＣ１−Ｃ３を含むがこれらに限定されず、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を有する。例示的なアルキニル基には、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−１−イル、２−ブチン−１−イル、１−ペンチン−１−イル、２−ペンチン−１イル、３−ペンチン−１−イルなどが含まれるがこれらに限定されない。アルキニルは、置換または非置換であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
下記式の化合物の調製についてのプロセスは、
【化１】
2020521764.tif 000002
例えば、ＵＳ２０１３／０２８８８９３（Ａ１）および米国特許第９１０２６５５号に記載されている。１つのこうしたプロセスには、スキーム（１）による、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）の調製が含まれる。
【化２】
2020521764.tif 000003
【０００８】
スキーム１に記載されているプロセスは、中間化合物（１ｃ）をアルキル化して、化合物（１ｃ’）を形成することを含み、化合物（１ｃ’）は、その後、中間化合物（１ｄ）に加水分解される。米国特許第９１０２６５５号に例示されるプロセスは、半自動シリカゲルクロマトグラフィーによる（１ｃ’）の精製が含まれる。このような精製工程は、実験室規模で精製される中間化合物（１ｃ’）を生成するためには効果的であるが、特に商業的規模の生成のために、プロセスが規模拡大された場合に非効率的かつ高価である。結果として、より大きな規模の用途では、中間化合物（１ｃ’）は、精製されずに加水分解工程を通して（１ｄ）の形成が行われる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、中間化合物（１ｃ’）がＨＣｌなどの強酸で処理された場合の加水分解反応の生成物は、スキーム２に示されるように、中和されて所望の生成物（１ｄ）を形成する、二酸塩（１ｄ’）である。
【化３】
2020521764.tif 000004
【００１０】
中間化合物（１ｃ’）の中間化合物（１ｄ）への変換での生成物単離工程には、水性塩基溶液（２５〜５０％のＮａＯＨ溶液、ｐＨ約１４）を高酸性（ｐＨ約０）粗水性加水分解反応混合物に加えて中間化合物（１ｄ’）をピラゾールアミン中間化合物（１ｄ）に変換することによる、ｐＨ振動反応性結晶化が含まれる。粗加水分解反応混合物への水性塩基の添加は、ピラゾールアミン中間化合物（１ｄ）の結晶化をもたらす。塩基を加える過程の間に、加水分解反応混合物のｐＨは、約０から約８〜１０の所望の端点まで変化する。
【００１１】
ピラゾールアミン化合物（１ｄ）は、約ｐＨ２．７およびｐＨ＞１２．５で油化する傾向を有することが発見された。ｐＨ振動結晶化中の激しいオイリングおよびリンディング（酸に塩基を加えること）により、処理可能性の問題、生成物の低純度（＜８８％）、および単離生成物の低収率（＜８５％）が生じる。反応性結晶化中のオイリング傾向は、反応混合物中の残留ＴＨＦの重量％に正に依存することが判明した。ｐＨ約２．７でのオイリングは、オイリングが分子の固有の特性であることを示す、残留ＴＨＦについても観察された。理論に束縛されるものではないが、ｐＨ約２．７では、分子は、モノ酸付加塩に部分的に中和され、これがオイリングにつながり得ると考えられる。低いｐＨでのオイリングは、実質的な処理可能性の問題につながり、低収率をもたらし、生成物の純度が損なわれることになる。
【００１２】
驚くべきことに、ピラゾールアミン中間化合物（１ｄ）を精製するための反応性結晶化技術に関連するオイリングの問題は、酸性水性加水分解反応混合物が塩基溶液（例えば、軽度の水性塩基、および有機塩基または緩衝系）に加えられる逆付加プロセスを介して克服することができることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の逆付加反応性結晶化技術は、反応混合物のＴＨＦ含有量に関係なく、ピラゾールアミン中間化合物（１ｄ）の反応性結晶化中のオイリングの問題を完全に回避することが発見された。本発明のプロセスの結果、ピラゾールアミン中間化合物（１ｄ）の処理可能性、収率、および生成物純度が著しく改善された。
【００１３】
本明細書に記載の反応性結晶化技術は、必要に応じて、スキーム２に記載の任意の中間体を精製および単離するために、またはスキーム２に示される中間体のうちのいずれか、もしくはそれらの構造的変異体を調製するために当該技術分野で知られている任意の類似のプロセスで使用することができることが理解されるであろう。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（１ｄ−１）
【化４】
2020521764.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルである）の化合物を精製された形態で生成するためのプロセスであって、
ａ．式（１ｄ’−１）
【化５】
2020521764.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘ−は、陰イオンである）の化合物を、約７〜約１２のｐＨおよび約２０℃〜約３５℃の温度で塩基または緩衝系と接触させて、塩基または緩衝系中に懸濁された固体生成物として式（１ｄ−１）の化合物の懸濁混合物を得ることを含み、下記工程、
ｂ．式（１ｄ−１）の化合物を単離して、式（１ｄ−１）の化合物を精製された形態で得る工程と、
ｃ．式（１ｄ−１）の化合物を真空下で精製された形態で乾燥させる工程と、を含をふくんでいてもよい、プロセスを提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（１ｄ）の化合物を
【化６】
2020521764.tif 000007
精製された形態で生成するためのプロセスであって、
ａ．式（１ｄ’）
【化７】
2020521764.tif 000008
（式中、Ｘ−は、陰イオンである）の化合物を、約７〜約１２のｐＨおよび約２０℃〜約３５℃の温度で塩基または緩衝系と接触させて、塩基または緩衝系中に懸濁された固体生成物として式（１ｄ）の化合物の懸濁混合物を得ることを含み、下記工程、
ｂ．単離して、式（１ｄ）の化合物を精製された形態で得る工程と、
ｃ．式（１ｄ）の化合物を真空下で精製された形態で乾燥させる工程と、を含んでいてもよい、プロセスを提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、接触させる工程は、式（１ｄ’−１）の化合物または式（１ｄ’）の化合物を含む酸性水性混合物を、塩基または緩衝系に加えることを含む。いくつかの実施形態では、酸性水性混合物は、少なくとも１つの有機溶媒をさらに含む。有機溶媒は、スキーム１に示されるアルキル化工程からの溶媒の真空除去の効率に応じて、水性混合物の約０．１重量％〜約２０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、水性混合物の約５重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、単離されている中間体がスキーム１に示される通りである場合、酸性水性混合物中に存在する有機溶媒は、スキーム１に示される前述のアルキル化工程またはスキーム１に示される前述のアルキル化工程で使用されるワークアップ手順に応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ＴＨＦまたは２−メチル−ＴＨＦである。
【００１７】
好適な陰イオンは、塩化物または臭化物などのハロゲン化物であり得る。本明細書に記載のプロセスで使用される緩衝系は、特に限定されないが、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素酸塩の水溶液、またはアルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩の水溶液であり得る。好適な緩衝系には、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）および炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の水溶液、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）の水溶液、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）および炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）の水溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の水溶液、１ナトリウムリン酸塩（ＮａＨ２ＰＯ４）および２ナトリウムリン酸塩（Ｎａ２ＨＰＯ４）の水溶液、または硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ４）および硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の水溶液が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、緩衝系は、約９〜約１２のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、緩衝系のｐＨは、好ましくは、約１０〜約１２である。いくつかの実施形態では、緩衝系のｐＨは、好ましくは、約１０〜約１１である。いくつかの実施形態では、緩衝系のｐＨは、好ましくは、約１１〜約１２である。
【００１８】
例えば、炭酸塩基（例えば、炭酸ナトリウム）などの過剰な塩基を緩衝系に加えることが有益であり得る。いくつかの実施形態では、過剰な塩基は、少なくとも２当量、約２当量〜約１０当量、約２当量〜約７当量、約３当量〜約７当量、または約４当量〜約７当量の式（１ｄ’−１）の化合物もしくは式（１ｄ’）の化合物であり得る。過剰な炭酸ナトリウムを使用する利点は、１）急速な脱気を防ぎ、すなわち、酸が最初に炭酸水素と反応して炭酸水素ナトリウムを形成することと、２）炭酸ナトリウムが炭酸水素ナトリウム塩よりも周囲温度で有意に高い溶解度を有することと、を含むことが発見された。過剰な炭酸塩の追加の結果、緩衝系の最終体積を下げることができ、その結果、反応性結晶化における酸性水性混合物に対する緩衝系の比率は、ピラゾールアミン中間化合物（１ｄ）の大規模な生成に一致するレベルで維持される。いくつかの実施形態では、酸性水性混合物に対する緩衝系の最終体積比は、約１：１〜約１０：１である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または水酸化アンモニウムの水溶液であり得る。好適な塩基には、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の水溶液または炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）の水溶液が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、水性塩基は、約９〜約１２のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、水性塩基のｐＨは、好ましくは、約１０〜約１２である。いくつかの実施形態では、水性塩基のｐＨは、好ましくは、約１０〜約１１である。いくつかの実施形態では、水性塩基のｐＨは、好ましくは、約１１〜約１２である。スキーム２に記載のプロセスで使用される塩基に応じて、水性塩基溶液のｐＨは、強塩基の水溶液を懸濁混合物に加えることによって約９のｐＨに維持することができる。強塩基の好適な例には、１０％の水性ＫＯＨが含まれる。いくつかの実施形態では、強塩基の水溶液は、ｐＨポンプを介して加えられる。いくつかの実施形態では、酸性水性混合物に対する緩衝系の最終体積比は、約１：１〜約１０：１である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、塩基は、有機塩基であり得る。好適な有機塩基には、水性アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、水性アルカリ金属シュウ酸塩、２級アルキルアミン塩基（例えば、ジイソプロピルアミンなど）、または３級アルキルアミン塩基（トリエチルアミンなど）が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、酸性水性混合物に対する緩衝系の最終体積比は、約１：１〜約１０：１である。
【００２１】
スキーム１に示される加水分解工程は、中間体（１ｃ’）に強酸を加えて二酸塩（１ｄ’）を得ることを含むことが理解されるであろう。酸加水分解工程中に存在する強酸性条件の結果として、酸性水性混合物は、反応性結晶化工程の前に約０〜約２のｐＨを有し得る。酸性水性混合物のｐＨが非常に低いため、ｐＨ振動結晶化技術は、ｐＨを所望のピラゾールアミン中間化合物（１ｄ）のオイリングの問題が生じる範囲（すなわち、約２．７または約１２．５）にすることなく、ｐＨを約８〜約１０の範囲になるように懸濁混合物の所望の最終ｐＨに調節することができる必要がある。そのため、中和容器のｐＨは、約２．７〜約１２．５の範囲内に留まる必要がある。中和容器（本明細書に記載の緩衝系または塩基のいずれかを含有する）のｐＨは、約８〜約１０の間のままであることが好ましい。
【００２２】
本明細書に記載のプロセスは、所望のピラゾールアミン中間化合物（１ｄ）の大規模な生成に適している必要があることが理解されるであろう。標準的反応性結晶化プロトコル（酸に塩基を加えること）の大規模な実証は、約ｐＨ２．７での生成物の激しいオイリングを示した。上記に記載のように、オイリングは、処理の困難をもたらし、生成物の回収および収率に影響を与え、生成物の純度が損なわれる。化合物３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）は、農薬チオエーテル生成における重要な中間体であるため、生成物は、生成物の製造仕様を満たす必要がある。製造仕様を満たすために、加水分解工程からの最終的な湿式／乾燥ケーキの再結晶化またはリスラリーなどの追加の処理は、標準的手法と共に必要となるであろうが、周期の増加およびさらなる収率の損失をもたらす。
【００２３】
本明細書に記載の逆付加反応性結晶化技術は、オイリングの問題を完全に除去するか、または最小限に抑える堅牢な結晶化手法として、大規模（５０〜１１０ｇ、１Ｌのガラス反応器）スケールで実証された。これにより、濾過処理された生成物のさらなる再処理なしに、処理可能性、生成物の回収、収率、および生成物の純度が改善された。逆付加のための供給は、反応器の温度を約２０℃〜約３５℃に維持するために、表面またはサブ表面、好ましくはサブ表面上で、約２〜約２０ｍＬ／分の速度で、優先的には約７〜約１０ｍＬ／分の速度で、約３０分〜約９０分にわたって、好ましくは約３０〜約６０分にわたって導入することができるだろう。
【００２４】
単離する工程は、当業者に知られている任意の方法に従って実施することができることが理解されるであろう。例えば、生成物は、懸濁混合物を脱イオン水で洗浄することによって単離することができる。別の実施形態では、生成物は、濾過装置によって単離することができる。当業者であれば、単離するための方法が特に制限されていないことを理解するであろう。
【００２５】
化学実施例
材料および方法
本実施例は、例示を目的とするものであり、本開示を本実施例に開示された実施形態のみに限定するものと解釈されるべきではない。
【００２６】
市販原料から得られた出発物質、試薬、溶媒は、さらさる精製をせずに使用した。融点は未修正である。「室温」を使用する実施例は、約２０℃〜約２４℃の範囲の温度で空調制御された実験室で実施された。分子には、Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗ、またはＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ内の命名プログラムに従って命名された既知の名称が付与されている。こうしたプログラムが分子に命名できない場合、従来の命名則を用いてかかる分子を称している。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは、別段明記しない限り、ｐｐｍ（δ）単位であり、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ、または６００ＭＨｚで記録され、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルデータは、ｐｐｍ（δ）単位であり、７５ＭＨｚ、１００ＭＨｚ、または１５０ＭＨｚで記録され、１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルデータは、ｐｐｍ（δ）単位であり、３７６ＭＨｚで記録された。
【００２７】
実施例１−  Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドの加水分解
粗Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（約８５．４３ｍｍｏｌの活性）の淡褐色の油を、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１６９ｍＬ、４．０当量）中に溶解し、２５０ｍＬの四つ口平底フラスコに移して、暗赤橙色の均質溶液にした。混合物を、８０℃で１７時間攪拌し、ＬＣ（２５０ｎｍ、較正）は、９９．７％の変換を示した。１８時間で反応を停止させ、室温まで冷却させた。暗褐色の溶液（２０４．７ｇ）を、ジ−Ｎ−フタル酸プロピル（１８０．１ｍｇ）を内部標準として使用した試料（４２４．６ｍｇ）のＬＣ分析によってアッセイした。分析は、２つの工程にわたって、８．１２重量％、１１６．６３ｇの生成物および９０．１％のインポット収率を示した。
【００２８】
実施例２−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
反応器中で４５ｍＬの０．２Ｍの炭酸ナトリウムを５ｍＬの０．２Ｍの炭酸水素ナトリウムと混合することによって、緩衝系を調製し、結果として緩衝系について約１０．７のｐＨとした。５．１ｇの炭酸ナトリウムを、５０ｍＬの緩衝系に加え、結果として１１．６のｐＨとした。実施例１からの２３ｍＬ（２５ｇ）の加水分解反応混合物を、シリンジに装填し、０．３８３ｍＬ／分の速度で１時間にわたってシリンジポンプを介して反応器に導入した。反応器の温度は、約２３℃〜約２５℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約８．４７であった。炭酸ナトリウムの比率が低いため、結晶化の末端に向かってわずかな脱気が注目された。いかなる条件下でも、オイリングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約１０ｇの脱イオン水（湿式濾過ケーキの約２倍に相当）で洗浄し、約４．２４ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、１．９４ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９６．１％、単離収率９１．９％と測定された。母液に対する収率損失は、２５℃で約３．１重量％であった。
【００２９】
実施例３−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
反応器中で４５ｍＬの０．２Ｍの炭酸ナトリウムを５０ｍＬの０．２Ｍの炭酸水素ナトリウムと混合することによって、緩衝系を調製し、結果として緩衝系について約１０．７のｐＨとした。５．８３ｇの炭酸ナトリウムを、５０ｍＬの緩衝系に加え、結果として１１．６のｐＨとした。２．８４ｇのＴＨＦを、実施例１からの２５．０３ｇの加水分解反応混合物に加えた。得られた加水分解混合物を含有する２６．３５ｇの１０重量％のＴＨＦを、０．３８３ｍＬ／分の速度で１時間にわたってシリンジポンプを介して反応器に導入した。反応器の温度は、約２４℃〜約２８℃の範囲に維持された。１０重量％のＴＨＦを含有する加水分解反応混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約９．０９であった。いかなる条件下でも、オイリングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約１０ｇの脱イオン水（湿式濾過ケーキの質量の約２．３倍に相当）で洗浄し、３．３９ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、１．７９ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９７．０％、単離収率９０．６％と測定された。母液および洗浄液に対する収率損失は、それぞれ、２５℃で５．３％および０．９％であった。
【００３０】
表１は、手法（標準対逆付加）ならびに生成物の純度および収率に対するそれらの影響の両方の比較である。逆付加手法でのオイリングを最小限に抑えることによって、ピラゾールアミンの純度および収率は、最終有機溶媒組成物（重量％ＴＨＦ）に関係なく維持される。
【表１】
2020521764.tif 000009
【００３１】
実施例４−  Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドの加水分解
粗Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（約０．４１４６ｍｏｌの活性）の淡褐色の油を、１Ｌのジャケット付きガラス反応器中のＨＣｌ水溶液（４．０Ｍ、４６０ｍＬ、４．４当量）に加え、暗赤橙色の均質溶液にした。混合物を９０℃で７時間攪拌し、ＬＣ（２５０ｎｍ、較正）は、９９．１％の変換を示した。７時間で反応を停止させ、室温まで冷却させた。暗褐色の溶液（７１３．２ｇ）を、ジ−Ｎ−フタル酸プロピル（１４４．５ｍｇ）を内部標準として使用した試料（５４０．１ｍｇ）のＬＣ分析によってアッセイした。分析は、１２．９重量％、９１．９７ｇの生成物、および９９．２％のインポット収率を示した。
【００３２】
実施例５−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製（５当量のＫ２ＣＯ３を使用した逆付加））
５９ｇ（５当量）の炭酸カリウムを１５０ｍＬの水に加え、結果として１２．２のｐＨとした。実施例４による１４９ｇの加水分解反応混合物を、３０分間にわたって１０．７４ｍＬ／分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に導入した。反応器の温度は、約２０℃〜約２２℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約８であった。オイリングまたはリンディングのないふわふわの結晶が観察された。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約７８ｇの水（湿式濾過ケーキの質量の約２倍に相当）で洗浄して、約２８．５ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、１９ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９５％、単離収率９７％と測定された。スラリー負荷は、４％であった。
【００３３】
実施例６−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製（３当量のＫ２ＣＯ３を使用した逆付加）
５７．８ｇ（３当量）の炭酸カリウムを、２００ｍＬの水に加え、結果として１１．９のｐＨとした。実施例４による２３４．１ｇの加水分解反応混合物を、４５分間にわたって１０．７４ｍＬ／分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約２３℃〜約２５℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約９．０５であった。ｐＨ７．５未満で脱気が観察された。オイリングまたはリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを、約１１８ｇの水（湿式濾過ケーキの質量の約２倍に相当）で洗浄して、約４５ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、２９．２ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９７〜９８％、単離収率９１〜９３％と測定された。スラリー負荷は、６〜７％であった。
【００３４】
実施例７−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製（Ｋ２ＣＯ３および１０％のＫＯＨポンプによる逆付加）
３５．１７ｇ（３当量）の炭酸カリウムを１５０ｍＬの水に加え、結果として１２．３のｐＨとした。実施例４による１５１ｇの加水分解反応混合物を、０．５時間にわたって蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約２４℃〜約２７℃の範囲に維持された。緩衝系のｐＨは、ｐＨポンプを介して１０％のＫＯＨを加えることによって約９のｐＨに維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約９．１であった。脱気は観察されなかった。オイリングまたはリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約８５ｇの脱イオン水（湿式濾過ケーキの約２倍に相当）で洗浄し、約３１．５ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、１８．７ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９６．０％、単離収率９４．２％と測定された。スラリー負荷は、４％であった。
【００３５】
実施例８−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製（水酸化アンモニウムを使用した逆付加）
７６ｍＬの２９重量％のＮＨ４ＯＨを、１Ｌのガラス反応器中の１００ｍＬの水に加え、結果として約１２のｐＨとした。実施例４による１８３ｍＬ（１８２ｇ）の加水分解反応混合物を、７０分にわたって蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約２０℃〜約２５℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約１０であった。オイリングまたはリンディングのない、より大きな結晶塊が観察された。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約７３ｇの脱イオン水（湿式濾過ケーキの約２倍に相当）で洗浄し、約３６ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、２３．７ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９１．４％、単離収率９５．１％と測定された。スラリー負荷は、４．６％であった。
【００３６】
実施例９−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５当量の酢酸ナトリウム）の調製
３３．６ｇ（５当量）の酢酸ナトリウムを、１００ｍＬの水に加え、結果として９．５のｐＨとした。実施例４による１４１ｍＬ（１５０ｇ）の加水分解反応混合物を、０．５時間にわたって蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約２０°Ｃ〜約２５°Ｃの範囲に維持された。緩衝系のｐＨは、ｐＨポンプを介して１０％のＫＯＨを加えることによって約ｐＨ９に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約４．５であった。脱気は観察されなかった。オイリングまたはリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約９２．３ｇの脱イオン水（湿式濾過ケーキの約２倍に相当）で洗浄し、約４３．９ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、１７．９ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９０．８％、単離収率８６．５％と測定された。スラリー負荷は、５．７％であった。
【００３７】
実施例１０−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８．５当量の酢酸ナトリウム）の調製
５８．６ｇ（８．４当量）の酢酸ナトリウムを１５０ｍＬの水に加え、結果として９のｐＨとした。実施例４による１６０ｍＬ（１５０．０ｇ）の加水分解反応混合物を、１．５時間にわたって蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約２４℃〜約２６℃の範囲に維持された。緩衝系のｐＨは、ｐＨポンプを介して１０％のＫＯＨを加えることによって約９のｐＨに維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約４．４であった。脱気は観察されなかった。オイリングまたはリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約９４．２ｇの脱イオン水（湿式濾過ケーキの約２倍に相当）で洗浄し、約２７．２ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、１８．４ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９６．７％、単離収率９４．９％と測定された。スラリー負荷は、５％であった。
【００３８】
実施例１１−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５当量のトリエチルアミン、ＴＥＡ）の調製
９．５５ｇ（５当量）のトリエチルアミンを３０ｍＬの脱イオン水に加え、結果として１１．２のｐＨとした。実施例４による４０．０９ｇの加水分解反応混合物のｐＨを、シリンジに装填し、１時間にわたって０．５７ｍＬ／分の速度でシリンジポンプを介してガラス反応器に導入した。反応器の温度は、約２５℃〜約３３℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約２．９６であった。オイリングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約２０ｇの脱イオン水（湿式濾過ケーキの約２倍に相当）で洗浄し、約６ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、４ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９５．５％、単離収率８２．７％と測定された。母液に対する収率損失は、２５℃で約１７．３重量％であった。
【００３９】
比較例
実施例ＣＥ−１  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
実施例ＣＥ−１は、８．１２重量％の純度の実施例１の４０．０６ｇの加水分解反応混合物を、反応器に装填した比較例である。１１．６１ｇの２５重量％の水性ＮａＯＨ溶液を、０．１５ｍＬ／分の速度で１時間にわたってシリンジポンプを介して反応器に導入した。反応器の温度は、付加の長さ全体にわたって約２０℃〜約３０℃の範囲に維持された。約２．７のｐＨの反応器表面上で明確なオイリングが観察され、これは、オイリングが分子および緩衝系に固有のものであることを示している。腐食溶液を加えた後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを、約２×８ｍＬの脱イオン水で洗浄した。洗浄湿式ケーキを、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥し、３．１９ｇの黄褐色の乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９６．７％、単離収率９４．８％（定量ＬＣアッセイによって判定）と測定された。
【００４０】
実施例ＣＥ−２  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
実施例ＣＥ−２は、比較例であり、８．１２重量％の純度を有する実施例１の４０ｇの加水分解反応混合物が、４．４４ｇのＴＨＦと混合された比較例である。得られた１０重量％のＴＨＦを含有する混合物を反応器に装填した。１１．６８ｇの２５重量％の水性ＮａＯＨ溶液を、０．１５ｍＬ／分の速度で１時間にわたってシリンジポンプを介して反応器に導入した。反応器温度は、付加の長さ全体にわたって約２０℃〜約３０℃の範囲内に維持された。１Ｌの規模で観察されたように、約２．８のｐＨの反応器表面上に明確なオイリングが認められた。オイリングが始まる直前、反応器の質量は、反応器が曇り、これにより第２の液相の存在が示された。約２．５のｐＨで固体が沈殿し始めた。２５重量％の水性ＮａＯＨ付加の完了時点で、端点ｐＨは、約１０．７であった。継続的に加えると、油が徐々に反応し始め、反応器表面上に固体が形成され始めた。この観察は、より大きな１Ｌの規模のものと非常に類似していた。端点ｐＨは、約８．５であった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを３×１０ｍＬの脱イオン水で洗浄して、約６．７５ｇの湿式洗浄ケーキを生じた。湿式洗浄ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、約２．９７ｇの暗褐色の乾燥ケーキを生成した。ＬＣ分析は、純度９４．１重量％、収率約８５％を示した。例示的に、この例では、入り込んだ油は、暗褐色の着色が低く純度の高い生成物を生じた。母液に対する収率の損失は、６．５％であった（ＴＨＦ中の３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンアミンの溶解度が高いため、予測される通りである）。
【００４１】
実施例ＣＥ−３  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製（ＮＨ４ＯＨを使用した標準付加）
実施例ＣＥ−３は、実施例１による１８２．１ｇの加水分解反応混合物を、加水分解反応混合物を、反応器に装填した。６６．２ｇの２９重量％の水性ＮＨ４ＯＨ溶液を、３０分にわたって蠕動ポンプを介して反応器に導入した。反応器の温度は、負荷の長さ全体にわたって約１８℃〜約３２℃の範囲内に維持された。約３のｐＨおよび約８．５のｐＨで、反応器表面上に明確なオイリングが観察された。ＮＨ４ＯＨ溶液を加えた後、得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約１００ｍＬの水で洗浄した。洗浄湿式ケーキを、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、５３．６７ｇの黄褐色の乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９２．１重量％、単離収率８８．９％と測定された（定量ＬＣアッセイによって判定）。
【００４２】
実施例ＣＥ−４−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製（酸および塩基の同時付加）
０．０９ｇの固体水酸化ナトリウムを０．８７ｇの固形炭酸水素ナトリウムと混合することによって、緩衝系を、１Ｌのガラス反応器中の４００ｍＬの脱イオン水に調製した。実施例４による２２６．２ｇの加水分解反応混合物を、１時間にわたって７ｍＬ／分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。付加中のｐＨを約９．５に維持しながら、２４８．４ｇの１０重量％の水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨ軽量ポンプを介して連続的に加えた。反応器の温度は、２３℃〜２７℃に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁液のｐＨは、約９．５であった。オイリングおよびリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約９５ｇの脱イオン水（湿式濾過ケーキの約２．５倍に相当）で洗浄し、約３２．０３ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、１９．７ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９５％、単離収率６８％と測定された。スラリー負荷は、２．５％であった。
【００４３】
実施例ＣＥ−５−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製（酸および塩基の同時付加）
０．２７ｇの４５重量％の水酸化カリウム溶液を１．０５ｇの固形炭酸水素カリウム溶液と混合することによって、緩衝系を、１Ｌのガラス反応器中の４００ｍＬの脱イオン水に調製した。実施例４による２１８ｇの加水分解反応混合物を、４０分間にわたって７ｍＬ／分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。付加中のｐＨを約９．５に維持しながら、７６５．４ｇの１０重量％の水酸化カリウム溶液を、ｐＨ軽量ポンプを介して連続的に加えた。反応器の温度は、約２４℃〜約２６℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約９．９であった。オイリングおよびリンディングが観察された。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを、約６４ｇの水（湿式濾過ケーキの質量の約２倍に相当）で洗浄して、約２１．５２ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、１１．８ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９４％、単離収率４４％と測定された。スラリー負荷は、１％であった。
【００４４】
実施例ＣＥ−６−  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製（酸および塩基の水への同時付加）
１００ｍＬの脱イオン水を１Ｌガラス反応器に予め装填した。実施例４による１５０．３ｇの加水分解反応混合物を、３０分にわたって７ｍＬ／分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。１５０．３ｇの加水分解反応混合物をガラス反応器に装填した。付加中のｐＨを約９．５に維持しながら、３１６．６ｇの１０重量％の水酸化カリウム溶液を、ｐＨ軽量ポンプを介して連続的に加えた。反応器の温度は、約２４℃〜約２８℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のｐＨは、約９．９であった。オイリングおよびリンディングは観察された。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを、約６４ｇの水（湿式濾過ケーキの質量の約２．５倍に相当）で洗浄して、約２３．２ｇの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、５０℃で一晩真空乾燥し、１０．９ｇの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度９４％、単離収率５８．２％と測定された。スラリー負荷は、１．７％であった。
【国際調査報告】
2020521764.tif 000012
2020521764.tif 000013