(57)【要約】  式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは、本明細書において提供される意味を有し、これらの化合物は、癌の治療に有用である。2020507625.tif 000045
2020507625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2020507625.tif 000035
式中、
Ｌが、−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、
ｎが、２または１を表し、
Ｘが、独立して、Ｙから選択された１つ以上の基で任意選択に置換された、炭素原子を介してＬに結合したヘテロアリール基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１およびＲｆ１が、独立して、各々が独立してＧ１ａから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ１ｂから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ１ｃから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してＧ１ｄから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、Ｒｏ１、およびＲｐ１が、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ１ａから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立して、Ｇ１ｂから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ１ｃから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してＧ１ｄから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒｃ１およびＲｄ１、Ｒｇ１およびＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１およびＲｋ１のうちのいずれかが、結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、ハロ、および各々が１つ以上のハロで任意選択に置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニル、および＝Ｏから独立して選択された１つ以上の基で任意選択に置換され、
各Ｇ１ａおよびＧ１ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ２）Ｒｂ２、−ＯＲｃ２、−ＳＲｄ２、または＝Ｏを表し、
各Ｇ１ｃおよびＧ１ｄが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ２）Ｒｂ２、−ＯＲｃ２、または−ＳＲｄ２を表し、
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２が、独立して、Ｈ、または各々が１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表すか、あるいは
Ｒａ２およびＲｂ２が、結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してフルオロ、各々が１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルから選択された１つ以上の基で任意選択に置換され、
各Ｙが、独立して、ハロ、Ｒａ３、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ３、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ３、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ３、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ３）Ｒｈ３、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ３、または−ＳＲｍ３を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ３、または＝Ｎ（ＯＲｏ３）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ３）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ３およびＲｆ３が、独立して、各々が独立してＧ２ａから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ２ｂから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してＧ２ｄから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒｅ３、Ｒｇ３、Ｒｈ３、Ｒｉ３、Ｒｊ３、Ｒｋ３、Ｒｌ３、Ｒｍ３、Ｒｎ３、Ｒｏ３、およびＲｐ３が、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ２ａから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ２ｂから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してＧ２ｄから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表す、あるいは
任意の２つのＲｃ３およびＲｄ３、Ｒｇ３およびＲｈ３、ならびに／またはＲｊ３およびＲｋ３が、結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してＧ２ｂから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してＧ２ｄから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリール、および＝Ｏから独立して選択された１つ以上の基で任意選択に置換され、
各Ｇ２ａが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−ＯＲｌ４、−ＳＲｍ４、または＝Ｏを表し、
各Ｇ２ｂが、独立して、ハロ、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−ＯＲｌ４、−ＳＲｍ４、または＝Ｏを表し、
各Ｇ２ｃおよびＧ２ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、
−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ４、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ４、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ４）Ｒｈ４、
−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ４、または−ＳＲｍ４を表し、
各Ｑａ３〜Ｑｃ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ４、または＝Ｎ（ＯＲｏ４）を表し、
各Ａａ３〜Ａｆ３が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ４）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ４およびＲｆ４が、独立して、各々が独立してＧ３ａから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ３ｂから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ３ｃから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してＧ３ｄから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒｅ４、Ｒｇ４、Ｒｈ４、Ｒｉ４、Ｒｊ４、Ｒｋ４、Ｒｌ４、Ｒｍ４、Ｒｎ４、Ｒｏ４、およびＲｐ４が、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ３ａから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、または独立してＧ３ｂから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ３ｃから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してＧ３ｄから選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表す、あるいは
Ｒｃ４およびＲｄ４、Ｒｇ４およびＲｈ４、ならびに／またはＲｊ４およびＲｋ４のうちのいずれかが、結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してＧ３ｂから選択された１つ以上の基で任意選択に置換され、
各Ｇ３ａおよびＧ３ｂが、独立して、ハロ、Ｒａ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ５）Ｒｃ５）、−ＯＲｄ５、−ＳＲｅ５、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ５が、独立して、各々が独立してＧ４から選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルを表し、
各Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、およびＲｅ５が、独立して、Ｈ、または各々が独立してＧ４から選択された１つ以上の基で任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表すか、あるいは
各Ｒｂ５およびＲｃ５が、結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してＧ４から選択された１つ以上の基で任意選択に置換され、
各Ｇ４が、独立して、ハロ、Ｒａ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ６）Ｒｃ６、−ＯＲｄ６、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ６が、独立して、各々が１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルを表し、
各Ｒｂ６、Ｒｃ６、およびＲｄ６が、独立して、Ｈ、または各々が１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表し、
各ｐおよびｑが、独立して、１または２を表すが、
但し、式Ｉの前記化合物が、
（Ａ）
３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン、
２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピリミジン、もしくは
Ｎ−（６−クロロ−２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
または
（Ｂ）
３−ニトロ−２−［（３−ニトロ−２−チエニル）スルフィニル］−ピリジンを表さないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、非置換である、または１つもしくは２つのＹ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｙが、独立して、ハロ、Ｒａ３、−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、または−ＯＲｌ３を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒａ３が、独立して、１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、および／または
各Ｒｊ３、Ｒｋ３、ならびにＲｌ３が、独立して、Ｈ、または各々が１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、非置換であるか、もしくは１つのＹで置換されており、および／または
Ｙが、ハロ、または各々が１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物であり、
【化２】
2020507625.tif 000036
式中、
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、請求項１〜５のいずれか一項に規定されており、
Ｚ１〜Ｚ５のうちの１つまたは２つが、可能な場合、Ｒ９で置換され得るヘテロ原子を代わりに表し、任意選択に、Ｚ１〜Ｚ５のうちの１つが、代わりに直接結合を表すことを除いて、Ｚ１〜Ｚ５の各々が、ＣＲ４〜ＣＲ８をそれぞれ表し、
各Ｒ４〜Ｒ９が、請求項１〜５のいずれか一項に規定されるＨまたはＹを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９（存在する場合）の各々が、Ｈを表し、Ｒ６（存在する場合）が、ＨまたはＹを表し、Ｙが、１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたメチルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、もしくは−ＳＲｍ１を表し、および／または
Ｒａ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、ならびにＲｍ１の各々が、独立して、各々が１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、各々Ｈを表し、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｊ１、Ｒｋ１、およびＲｌ１が、各々が１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、各々Ｈを表し、
Ｒ１が、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｊ１、Ｒｋ１、およびＲｌ１が、１つ以上のフルオロで任意選択に置換されたメチルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に規定されるが前記但し書きを含まない化合物。
【請求項１４】
癌の治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に規定されるが前記但し書きを含まない化合物。
【請求項１５】
癌の治療用医薬品の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に規定されるが前記但し書きを含まない化合物の使用。
【請求項１６】
癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に規定されるが前記但し書きを含まない化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記癌が、
肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟組織癌；
気管支癌、肺胞または細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫などの肺癌；
食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌などの消化器系の癌；
腎臓癌、膀胱癌、および尿道癌、前立腺癌、精巣癌などの尿生殖路癌；
肝癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌；
骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨腫、および巨細胞腫などの骨癌；
頭蓋癌、髄膜癌、脳癌、脊髄癌などの頭部および／または神経系の癌；
子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、卵管癌などの婦人科癌；
血液癌、骨髄癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫などの血液癌；
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌；神経線維腫症および副腎；
ならびに神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用、または方法。
【請求項１８】
前記癌が、固形腫瘍癌である、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用、または方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に規定されるが前記但し書きを含まない化合物と、任意選択に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
（Ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に規定されるが前記但し書きを含まない化合物と、
（Ｂ）癌の治療に有用である１種以上の他の治療薬と、を含む、組み合わせ製品であって、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、任意選択に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項２１】
（ａ）請求項１９に規定される薬学的製剤と、
（ｂ）                             任意選択に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して、癌の治療に有用である１種以上の他の治療薬と、を含み、
構成成分（ａ）および（ｂ）が各々、他方と共に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。
【請求項２２】
前記但し書きを含めて、請求項１〜１２のいずれか一項に規定される化合物の調製のための方法であって、方法が、
（ｉ）ｎが２を表す場合、式ＩＩＡの化合物であって、
【化３】
2020507625.tif 000037
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ＬＧ１が、好適な脱離基を表す、化合物と、
式ＩＩＩＡの化合物であって、
【化４】
2020507625.tif 000038
式中、Ｘが、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、Ｍが、アルカリ金属イオンを表す、化合物、との、
好適な酸の存在下および好適な溶媒の存在下、ならびに任意選択に好適な相間移動触媒の存在下での反応、
（ｉｉ）ｎが２を表す場合、式ＩＩＢの化合物であって、
【化５】
2020507625.tif 000039
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、請求項１〜１２のいずれか一項に規定されたとおりであり、Ｍが、アルカリ金属イオンを表す、化合物と、
式ＩＩＩＢの化合物であって、
【化６】
2020507625.tif 000040
式中、Ｘが、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ＬＧ２が、好適な脱離基を表す、化合物、との、
好適な酸の存在下および好適な溶媒の存在下、ならびに任意選択に好適な相間移動触媒の存在下での反応、
（ｉｉｉ）ｎが２を表す場合、式ＩＩＡの化合物と、式ＩＩＩＡの化合物との、好適な金属ハロゲン化物の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、
（ｉｖ）ｎが２を表す場合、式ＩＩＢの化合物と、式ＩＩＩＢの化合物との、好適な金属ハロゲン化物の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、
（ｖ）式ＩＶの化合物であって、
【化７】
2020507625.tif 000041
式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＸが、請求項１〜１２のいずれか一項に規定されたとおりである、化合物と、好適な酸化剤との、好適な溶媒の存在下および任意選択に水の存在下での反応、
（ｖｉ）ｎが２を表す場合、式Ｖの化合物であって、
【化８】
2020507625.tif 000042
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、請求項１〜１２のいずれか一項に規定されたとおりであり、ＬＧ３が、好適な脱離基を表す、化合物、と、
式ＶＩの化合物であって、
【化９】
2020507625.tif 000043
式中、Ｘが、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである、化合物、との、
好適なルイス酸の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、
（ｖｉｉ）ｎが２を表す場合、式Ｖの化合物と、式ＶＩの化合物との、好適な触媒および好適な塩基の存在下、ならびに好適な溶媒の存在下での反応、
（ｖｉｉｉ）ｎが２を表す場合、式Ｖの化合物と、式ＶＩＩの化合物であって、
【化１０】
2020507625.tif 000044
式中、Ｘが、請求項１〜１２のいずれか一項に規定されたとおりであり、ＬＧ４が、好適な脱離基を表す、化合物、との、
好適な触媒の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、または
（ｉｘ）ｎが２を表す場合、式ＩＩＢの化合物と、（ａ）少なくとも１つのＹ基を有する式ＶＩの化合物、もしくは（ｂ）Ｙ基に変換され得る基を有する式ＶＩの化合物であって、式中、Ｙ基もしくはＹ基に変換され得る基が、必須Ｈ置換基に対してα位置に存在し、好適な配向基を表す、化合物、との、
好適な触媒および／もしくは酸化剤の存在下、ならびに好適な溶媒の存在下での反応であって、
この工程が、Ｙ基に変換され得る基の、必要とされるＹ基への変換をさらに含み得る、反応、を含む方法。
【請求項２３】
実施例を参照して、実質的に本明細書に記載される化合物、使用のための化合物、使用、方法、製剤、使用のための製剤、または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物および組成物、ならびに癌の治療におけるそれらの使用に関する。具体的に、本発明は、グルタチオンレダクターゼの最小限の阻害でチオレドキシンレダクターゼの特異的かつ強力な阻害を介して癌を治療するための新規化合物、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における明白な先行公開文献の記載または考察は、該文献が先端水準の一部であるかまたは共通の一般知識であることを認めるものとして必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
癌遺伝子の役割に対する理解の増大、ならびに新たな抗癌治療および診断の開発により、癌患者の平均寿命は改善されているが、依然として、乳癌、頭頸部癌、膠芽腫、黒色腫、白血病、ならびに結腸癌および肺癌などの癌に対するより有効で毒性の低い治療法を見出す医学的必要性が高い。
【０００４】
活性酸素種の過剰な産生は、それらのゆがんだ代謝および誇張された複製駆動のために癌細胞の共通の特徴であることはよく知られている。癌細胞は、頑強な抗酸化防御機構の付随的な上方制御を介して、それらの不自然に高い活性酸素種の産生を生き残ることができる。
【０００５】
放射線療法および化学療法プロトコルは、抗酸化防御機構と競合し、複数の細胞区画および標的を標的とすることにより、適合する閾値を超えて活性酸素種レベルをさらに増加させる。したがって、内因性活性酸素種の産生に対する癌細胞の感作は、癌細胞死をさらに誘発する可能性がある。対照的に、正常細胞は、酸化ストレスに対抗する能力を確保していた。これを念頭に置いて、活性酸素種のレベルをさらに増加させることができれば、または活性酸素種に対する細胞防御を故意に損なうことができれば、これらの系は、抗癌療法の考えられる作用機序を可能にするのに役立つかもしれない（Ｌｕｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）、Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９））。
【０００６】
癌細胞の酸化ストレスに対する耐性の増大は、ヒトおよび他の哺乳動物における２つの主要な抗酸化剤系、すなわちグルタチオン系およびチオレドキシン系の活性化を通じて起こり得る。したがって、グルタチオン系およびチオレドキシン系の同時阻害は、抗癌活性の機序として提案されてきた（Ｈａｒｒｉｓ，Ｉ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，２１１（２０１５）、Ｍａｎｄａｌ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）、Ｆａｔｈ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１））。
【０００７】
サイトゾルチオレドキシンレダクターゼは、全体サイトゾルチオレドキシン系の重要な酵素であり、これは順に、シグナル伝達事象および抗酸化剤活性のカスケードに関与する（Ａｒｎｅｒ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９））。様々な癌におけるサイトゾルチオレドキシンレダクターゼの高い発現レベルは、より重篤な癌表現型、化学療法薬耐性、および予後不良と相関している。
【０００８】
しかしながら、通常の非癌細胞は、生存のためにグルタチオン系またはチオレドキシン系のいずれかを必要とするため（Ａｒｎｅｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）、Ｌｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｒｎｄｔ，Ｃ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）、Ｐｒｉｇｇｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２））、主要な望ましくない毒性を誘発することなく、これらの抗酸化剤系の両方を治療的に標的とすることは困難である。
【０００９】
抗癌治療のためのいくつかの化学療法プロトコルは、細胞の他の成分と一緒に、サイトゾルチオレドキシンレダクターゼの阻害を伴うことが示唆されている（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００））。例えば、放射線感作薬およびチオレドキシンレダクターゼ阻害剤として市販されているモテキサフィンガドリニウムもまた、強力なリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤である（Ｈａｓｈｅｍｙ，Ｓ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６））。強力なチオレドキシンレダクターゼ阻害剤であるオーラノフィンは、同時に局在化し、ミトコンドリアを損傷する（Ｃｏｘ．Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）、Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）、Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５））。
【００１０】
チオレドキシンレダクターゼの構造および機能、その阻害に関連する生物学的効果、例えば癌治療の機序としてのその可能性、および可能性のある阻害剤として以前に開示された化合物は、Ｚｈａｎｇ、Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１６）において検討されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際特許出願第ＷＯ２０１０／１３８８２０号
【特許文献２】国際特許出願第ＷＯ０３／０５１３６６号
【特許文献３】国際特許出願第ＷＯ２００５／００７６２１号
【特許文献４】国際特許出願第ＷＯ９９／３６３９１号
【特許文献５】国際特許出願第ＷＯ２００５／１２１１２１
【特許文献６】国際特許出願第ＷＯ２００７／１２４５４６号
【特許文献７】国際特許出願第ＷＯ９５／２９８９７号
【特許文献８】国際特許出願第ＷＯ９８／５４１３９号
【特許文献９】国際特許出願第ＷＯ２０１３／１１９９３１号
【特許文献１０】国際特許出願第ＷＯ９９／０１０３２０号
【特許文献１１】国際特許出願第ＷＯ９９／１８０９６号
【特許文献１２】国際特許出願第ＷＯ９９／０１７７７７号
【特許文献１３】国際特許出願第ＷＯ０１／０６４６４２号
【特許文献１４】国際特許出願第ＷＯ２０１１／０２２４４０号
【特許文献１５】中国特許出願第ＣＮ１０２２０６１７２号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｌｕｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）
【非特許文献２】Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９）
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓ，Ｉ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，２１１（２０１５）
【非特許文献４】Ｍａｎｄａｌ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）
【非特許文献５】Ｆａｔｈ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１）
【非特許文献６】Ａｒｎｅｒ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９）
【非特許文献７】Ａｒｎｅｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）
【非特許文献８】Ｌｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｒｎｄｔ，Ｃ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）
【非特許文献９】Ｐｒｉｇｇｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２）
【非特許文献１０】Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００）
【非特許文献１１】Ｈａｓｈｅｍｙ，Ｓ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６）
【非特許文献１２】Ｃｏｘ．Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）
【非特許文献１３】Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）
【非特許文献１４】Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５）
【非特許文献１５】Ｚｈａｎｇ、Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１６）
【非特許文献１６】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，６，３６９（１９５８）
【非特許文献１７】Ｔａｌｉｋ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒａｃｅ  Ｎａｕｋｏｗｅ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｅｋｏｎｏｍｉｃｚｎｅｊ  ｉｍｉｅｎｉａ  Ｏｓｋａｒａ  Ｌａｎｇｅｇｏ  ｗｅ  Ｗｒｏｃｌａｗｉｕ  ２５５，１３７（１９８４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、同時に制限された毒性副作用を提示する新たな効率的抗癌治療を得る手段として、グルタチオン系の機能を支持する密接に関連するフラボタンパク質グルタチオンレダクターゼを標的とすることなく、サイトゾルチオレドキシンレダクターゼを特異的かつ強力に標的とする新規化合物の開発および使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
特に、本発明者らは、新規のピリジニルスルホン化合物が、グルタチオンレダクターゼの著しい阻害を引き起こすことなく、酵素の強力に結合する（また場合によっては、効果的に不可逆的な）阻害剤として作用することによって、サイトゾルチオレドキシンレダクターゼの高度に選択的な阻害を達成できることを予想外に見出した。
【００１５】
具体的には、グルタチオンレダクターゼよりもチオレドキシンレダクターゼを選択的に強力に阻害することにより、新規のピリジニルスルホンは、正常細胞に対する最小限の一般的な毒性効果で、機能不全の酸化還元状態を有する癌形態に対して有効である可能性がある。そのような阻害剤はまた、放射線療法または他の化学療法的アプローチと共に使用されるのに好適な補助療法であり得る。これらの驚くべき結果に基づき、本発明は、癌の新たな治療法を提供することを目的とする。
【００１６】
ある特定のヘテロアリールスルホニル−ニトロピリジンは、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，６，３６９（１９５８）およびＴａｌｉｋ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒａｃｅ  Ｎａｕｋｏｗｅ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｅｋｏｎｏｍｉｃｚｎｅｊ  ｉｍｉｅｎｉａ  Ｏｓｋａｒａ  Ｌａｎｇｅｇｏ  ｗｅ  Ｗｒｏｃｌａｗｉｕ  ２５５，１３７（１９８４）に記載されているように、合成されるか、または商業的に入手可能であるが、それらに帰する使用がないと主張されてきた。
【００１７】
国際特許出願第ＷＯ２０１０／１３８８２０号は、翻訳開始を阻害するように作用することが示唆され、例えば、増殖性障害の治療に有用であると言われる、様々なＮ，Ｎ′−ジアリール尿素およびＮ，Ｎ′−ジアリールチオ尿素の調製を指す。この刊行物はまた、化学ライブラリーにおいて同定された多数の化合物を列挙する。
【００１８】
国際特許出願第ＷＯ０３／０５１３６６号は、キナーゼ阻害剤としてのある特定のピリジンおよび癌を治療することにおけるそれらの使用を記載している。しかしながら、例示されたピリジンのいずれもニトロ置換基を有しておらず、またいずれもスルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されていない。
【００１９】
国際特許出願第ＷＯ２００５／００７６２１号は、ユビキチンリガーゼ阻害剤としてのある特定の化合物、および細胞増殖性疾患を治療することにおけるそれらの使用を記載している。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
【００２０】
国際特許出願第ＷＯ９９／３６３９１号は、治療薬として２つのベンゼンスルホンアミドを記載している。どちらもニトロ置換基を有するピリジン環を含まない。
【００２１】
国際特許出願第ＷＯ２００５／１２１１２１は、例えば、糖尿病および肥満症の治療に有用なグルコース代謝調節剤としてのある特定の化合物が記載されている。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
【００２２】
国際特許出願第ＷＯ２００７／１２４５４６号は、ウイルス感染症の治療に有用な３−シアノ−４，６−ジアリール置換ピリジンを記載している。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
【００２３】
国際特許出願第ＷＯ９５／２９８９７号は、ある特定の（Ｈ＋／Ｋ＋）ＡＴＰａｓｅ阻害剤およびウイルス感染症を治療することにおけるそれらの使用を記載している。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
【００２４】
国際特許出願第ＷＯ９８／５４１３９号は、例えば、スルホニル基を介して非置換フェニルに連結されたピリジンの調製のためのプロセスを記載している。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
【００２５】
国際特許出願第ＷＯ２０１３／１１９９３１号、同第ＷＯ９９／０１０３２０号、同第ＷＯ９９／１８０９６号、および同第ＷＯ９９／０１７７７７号は、ある特定の化合物および癌などの状態を治療することにおけるそれらの使用を記載している。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
【００２６】
国際特許出願第ＷＯ０１／０６４６４２号は、ある特定の化合物および凝固障害を治療することにおけるそれらの使用を記載している。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
【００２７】
国際特許出願第ＷＯ２０１１／０２２４４０号は、ある特定の化合物および増殖性障害を治療するためのそれらの使用を記載している。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
【００２８】
中国特許出願第ＣＮ１０２２０６１７２号は、ある特定の抗ウイルス化合物を記載している。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
現在、スルホニル部分を介して任意に置換されたヘテロアリール基に連結されたある特定のニトロ置換ピリジンは、そのような化合物を癌の治療において有用にする驚くべき特性を有することが見出されている。
【００３０】
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物
【化１】
2020507625.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｌが、−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、
ｎが、２または１を表し、
Ｘが、独立してＹから選択された１つ以上の基で任意に置換された、炭素原子を介してＬに結合したヘテロアリール基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１およびＲｆ１が、独立して、各々が独立してＧ１ａから選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ１ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ１ｃから選択された１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ１ｄから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、Ｒｏ１、およびＲｐ１が、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ１ａから選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立して、Ｇ１ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ１ｃから選択された１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ１ｄから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒｃ１およびＲｄ１、Ｒｇ１およびＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１およびＲｋ１のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、またこの環が、独立して、ハロ、および各々が１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニル、および＝Ｏから選択された１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｇ１ａおよびＧ１ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ２）Ｒｂ２、−ＯＲｃ２、−ＳＲｄ２、または＝Ｏを表し、
各Ｇ１ｃおよびＧ１ｄが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ２）Ｒｂ２、−ＯＲｃ２、または−ＳＲｄ２を表し、
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２が、独立して、Ｈ、または各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表すか、あるいは
Ｒａ２およびＲｂ２が、一緒に連結されて、それらが結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、またこの環が、独立してフルオロ、各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルから選択された１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｙが、独立して、ハロ、Ｒａ３、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ３、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ３、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ３、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ３）Ｒｈ３、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ３、または−ＳＲｍ３を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ３、または＝Ｎ（ＯＲｏ３）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ３）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ３およびＲｆ３が、独立して、各々が独立してＧ２ａから選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ２ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択された１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ２ｄから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒｅ３、Ｒｇ３、Ｒｈ３、Ｒｉ３、Ｒｊ３、Ｒｋ３、Ｒｌ３、Ｒｍ３、Ｒｎ３、Ｒｏ３、およびＲｐ３が、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ２ａから選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ２ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリール、または独立してＧ２ｄから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表すか、あるいは
任意の２つのＲｃ３およびＲｄ３、Ｒｇ３およびＲｈ３、ならびに／またはＲｊ３およびＲｋ３が、一緒に連結されて、それらが結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、またこの環が、独立してＧ２ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択された１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ２ｄから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリール、および＝Ｏから独立して選択された１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｇ２ａが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−ＯＲｌ４、−ＳＲｍ４、または＝Ｏを表し、
各Ｇ２ｂが、独立して、ハロ、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−ＯＲｌ４、−ＳＲｍ４、または＝Ｏを表し、
各Ｇ２ｃおよびＧ２ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、
−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ４、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ４、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ４）Ｒｈ４、
−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｋ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ４、または−ＳＲｍ４を表し、
各Ｑａ３〜Ｑｃ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ４、または＝Ｎ（ＯＲｏ４）を表し、
各Ａａ３〜Ａｆ３が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ４）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ４およびＲｆ４が、独立して、各々が独立してＧ３ａから選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ３ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ３ｃから選択された１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ３ｄから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒｅ４、Ｒｇ４、Ｒｈ４、Ｒｉ４、Ｒｊ４、Ｒｋ４、Ｒｌ４、Ｒｍ４、Ｒｎ４、Ｒｏ４、およびＲｐ４が、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ３ａから選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ３ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ３ｃから選択された１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ３ｄから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒｃ４およびＲｄ４、Ｒｇ４およびＲｈ４、ならびに／またはＲｊ４およびＲｋ４のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、またこの環が、独立してＧ３ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｇ３ａおよびＧ３ｂが、独立して、ハロ、Ｒａ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ５）Ｒｃ５）、−ＯＲｄ５、−ＳＲｅ５、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ５が、独立して、各々が独立してＧ４から選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルを表し、
各Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、およびＲｅ５が、独立して、Ｈ、または各々が独立してＧ４から選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表すか、あるいは
各Ｒｂ５およびＲｃ５が、一緒に連結されて、それらが結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、またこの環が、独立してＧ４から選択された１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｇ４が、独立して、ハロ、Ｒａ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ６）Ｒｃ６、−ＯＲｄ６、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ６が、独立して、各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルを表し、
各Ｒｂ６、Ｒｃ６、およびＲｄ６が、独立して、Ｈ、または各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表し、
各ｐおよびｑが、独立して、１または２を表し、
この化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と称することができるが、
但し、式Ｉの化合物は、
（Ａ）
３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン、
２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピリミジン、もしくは
Ｎ−（６−クロロ−２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
または
（Ｂ）
３−ニトロ−２−［（３−ニトロ−２−チエニル）スルフィニル］−ピリジンを表さないことを条件とする。
【００３１】
疑義を回避するために、但し書きを含まない式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、本明細書において本発明の化合物と称され得る。同様に、本発明の第１の態様の化合物への言及は、但し書きを含む本発明の第１の態様に定義されている式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩を指す。そのように、本発明の第１の態様の化合物は、本発明の化合物の特定の実施形態を表す。
【００３２】
当業者は、本発明の化合物（例えば本発明の第１の態様の化合物）への本明細書中の言及が、その全ての実施形態および特定の形態への言及を含むことを理解するであろう。
【００３３】
他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００３４】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意で溶媒中、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的な技法を使用して（例えば、真空下、凍結乾燥またはろ過によって）、該溶媒または該媒体を除去することによって形成されてもよい。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
【００３５】
挙げてもよい特定の酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホネート塩（例えば、ベンゼンスルホネート、メチル−、ブロモ−またはクロロ−ベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、プロパンスルホネート、ヒドロキシエタンスルホネート、１−または２−ナフタレンスルホネートまたは１，５−ナフタレンジスルホネート塩）または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩または硝酸塩等が含まれる。
【００３６】
挙げてもよい特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）ならびに無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）によって形成される塩が含まれる。より具体的には、挙げてもよい塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
【００３７】
疑念を回避するために、本発明の化合物は、固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶、および部分結晶形態を含み、油として存在してもよい。本発明の化合物が結晶および部分結晶形態で存在する場合、そのような形態は、本発明の範囲に含まれる溶媒和物を含んでもよい。本発明の化合物はまた、溶液中にも存在し得る。
【００３８】
本発明の化合物は、二重結合を含んでもよく、したがって各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
本発明の化合物はまた、互変異性を呈してもよい。全ての互変異性形およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含み得、それ故に光学的および／またはジアステレオ異性を呈し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、従来の、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣ技法を使用して化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することにより単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさないであろう条件下で適切な光学活性出発物質を反応させること（すなわち「キラルプール」法）によって、適切な出発物質を、後に誘導体化（すなわち、動的分解能を含む分解能）によって適切な段階で除去することができる「キラル助剤」と反応させ、例えば、ホモキラル酸を用いて、次いで、クロマトグラフィーなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、または全て当業者に既知の条件下で適切なキラル試薬もしくはキラル触媒と反応させることによって作製されてもよい。全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、ハロおよび／またはハロゲンへの言及は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード（例えば、フルオロおよびクロロ）を指す。
【００４２】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｚアルキル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、あるいは十分な数（すなわち、必要に応じて最小２もしくは３個）の炭素原子がある場合、分枝鎖状および／または環状であり得る（したがって、Ｃ３〜ｚシクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち最小４個）の炭素原子があるとき、そのような基はまた、部分的に環式であってもよい（したがって、Ｃ３〜ｚ部分シクロアルキル基を形成する）。挙げてもよい部分環状アルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。十分な数の炭素原子があるとき、そのような基はまた、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であり得る。
【００４３】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ２〜ｚアルケニル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、必要に応じて最小３個）の炭素原子があるとき、分枝鎖状および／もしくは環状であり得る（したがって、Ｃ４〜ｚシクロアルケニル基を形成する）。十分な数（すなわち最小５個）の炭素原子があるとき、そのような基はまた、部分環状であり得る。挙げてもよい部分環状アルケニル基には、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルが含まれる。十分な数の炭素原子があるとき、そのような基はまた、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であり得る。
【００４４】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ２〜ｚアルキニル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、最小４）の炭素原子があるとき、分枝鎖状であり得る。
【００４５】
疑義を回避するために、当業者は、アルキルという用語が、飽和炭化水素部分を指すのに対して、アルケニルという用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素部分を指し、アルキニルという用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素を指し、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、まとめてヒドロカルビル基と称され得ることを理解するであろう。さらに、そのような不飽和炭化水素部分は、その中に含まれる最も高い不飽和度を参照して言及される（例えば、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素部分は、アルキニルと称されるが、そのような部分はまた、「アルケニルアルキニル」等のような用語を使用して言及されることがある）。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、ヘテロシクリルという用語は、非芳香族単環式および二環式ヘテロシクリル基を指し（これらの基は、さらに架橋され得る）、環系中の原子の少なくとも１個（例えば、１〜４個）が、炭素以外のもの（すなわち、ヘテロ原子）であり、環系中の原子の総数は、３〜１２の間（例えば、５〜１０の間、最も好ましくは３〜８の間、例えば、５員または６員のヘテロシクリル基）である。さらに、そのようなヘテロシクリル基は飽和していて、ヘテロシクロアルキルを形成し得るか、あるいは不飽和であって、１以上の炭素−炭素、または可能であれば炭素−ヘテロ原子もしくはヘテロ原子−ヘテロ原子二重および／もしくは三重結合を含有して、例えばＣ２〜ｚ（例えば、Ｃ４〜ｚ）ヘテロシクロアルケニル（ここで、ｚは範囲の上限である）またはＣ７〜ｚヘテロシクロアルキニル基を形成し得る。挙げてもよいＣ２〜ｚヘテロシクリル基には、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル等が含まれる。ヘテロシクリル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置し得る。さらに、置換基が別の環式化合物である場合、環式化合物は、ヘテロシクリル基上の単一原子を介して結合され、いわゆる「スピロ」化合物を形成し得る。ヘテロシクリル基の結合点は、（適切な場合）さらなるヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系内の任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロシクリル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であり得る。
【００４７】
本明細書で言及されるときの各出現において、挙げてもよい特定のヘテロシクリル基には、３〜８員ヘテロシクリル基（例えば、４〜６員ヘテロシクリル基）が含まれる。
【００４８】
本明細書で使用され得るように、アリールという用語は、Ｃ６〜１４（例えば、Ｃ６〜１０）への言及を含む。そのような基は、単環式または二環式であってもよく、二環式であるとき、全体的にまたは部分的に芳香族であり得る。挙げてもよいＣ６〜１０アリール基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル等（例えば、フェニル、ナフチル等、例えばフェニル）が含まれる。疑義を回避するために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の炭素原子を介していてもよい。
【００４９】
本明細書で使用され得るように、ヘテロアリール（またはヘテロ芳香族）という用語は、酸素、窒素、および／または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１４（例えば、５〜１０、例えば５もしくは６）員ヘテロ芳香族基への言及を含む。可能であれば、そのようなヘテロアリール基は、１つ、２つ、または３つの環を含み得、これらのうち少なくとも１つは芳香族である。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置し得る。別段の指定がない限り、ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子を介していてもよい。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上のさらなる芳香族または非芳香族複素環に融合されたベンゼン環を含んでもよく、この場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環またはヘテロアリール／ヘテロ芳香族環もしくは複素環を含む任意の環を介していてもよい。挙げてもよいヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の例には、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびプリニルが含まれる。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物もまた、本発明の範囲内に包含される（例えば、Ｎ−オキシド）上記のように、ヘテロアリールは、一方の環が芳香族である（他方は芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基を含む。したがって、挙げてもよい他のヘテロアリール基には、例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニル等が含まれる。
【００５０】
疑義を回避するために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるようにそれらの通常の意味をとるであろう。挙げてもよい特定のヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素、および硫黄（例えば、酸素、窒素、および硫黄）が含まれる。
【００５１】
疑義を回避するために、多環式（例えば、二環式）基への言及（例えば、ヘテロシクリル基の文脈で用いられるとき）は、そのような環を直鎖に変換するために２つより多くの切断が必要な環系を指し、そのような切断の最小数は、定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、環を直鎖に変換するために最小２つの切断が必要であることを示し得る）。疑義を回避するために、二環式（例えば、ヘテロシクリル基の文脈で用いられるとき）は、二環系の第２の環が第１の環の隣接する２つの原子間に形成される基を指し得、また２つの隣接していない原子が、（必要に応じて）アルキレンまたはヘテロアルキレン鎖のいずれかによって連結されている基も指し得、後者の基は、架橋されていると称され得る。
【００５２】
疑義を回避するために、アリール基またはヘテロアリール基が、＝Ｏなどの二重結合を介して基で置換されているとき、該アリール基またはヘテロアリール基は、部分的に芳香族であり、すなわち、該アリール基またはヘテロアリール基は、少なくとも１つの環が芳香族ではない少なくとも２つの環からなる。
【００５３】
本発明はまた、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１個以上の水素原子が、水素同位体重水素で置き換えられている化合物も含む。
【００５４】
疑義を回避するために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存しない。例えば、２つ以上のＹ基が存在する状況において、それらのＹ基は、同じでも異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＹ基が存在し、各々がＲａ２を表す場合、問題のＲ２ａ基は、同じでも異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＲａ１が存在し、各々独立して、１つ以上のＧ１ａ基で置換されたＣ１〜６アルキルを表す場合、各Ｇ１ａの同一性は、決して相互依存的ではない。
【００５５】
疑義を回避するために、「Ａａ１〜Ａｆ１」などの用語が本明細書で使用されるとき、これは、Ａａ１、Ａｂ１、Ａｃ１、Ａｄ１、Ａｅ１、およびＡｆ１を包括的に意味することが当業者によって理解されるであろう。特に明記しない限り、同じ論法が本明細書で使用される他のそのような用語にも当てはまる。
【００５６】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が、安定であるものを含むことを認識するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの、有用な純度までの単離に耐えるほどに十分に頑強なものを含む。
【００５７】
本発明の開示から逸脱することなく、本明細書で言及される本発明の全ての実施形態および特定の特徴を単独で、または本明細書で言及される他の実施形態および／または特定の特徴と組み合わせて採用することができる（したがって、本明細書に開示されるように、より具体的な実施形態および具体的な特徴を記載する）。
【００５８】
疑義を回避するために、本発明の第１の態様において提供される但し書きに列挙されている（したがって、本発明の第１の態様において式Ｉの化合物として除外される）化合物は、以下のように構造的に表すことができる。
【化２】
2020507625.tif 000004
および
【化３】
2020507625.tif 000005
【００５９】
本発明の化合物（本発明の第１の態様の化合物を含む）の特定の実施形態では、Ｘを表すヘテロアリール基は、５〜６員ヘテロアリール基である。したがって、そのような実施形態では、Ｘは、独立してＹから選択された１つ以上の基で置換された炭素原子を介してＬに結合された５〜６−ヘテロアリール基を表す。
【００６０】
疑義を回避するために、当業者は、５〜６員ヘテロアリール基が必然的に単環式であることを理解するであろう。
【００６１】
挙げてもよい本発明の特定の化合物には、ｎが２を表すものが含まれる。
【００６２】
挙げてもよい本発明のさらなる化合物には、ｎが１を表す化合物が含まれる。
【００６３】
（例えば、本発明の第１の態様に関して）挙げてもよい本発明の特定の化合物には、Ｘが非置換であるかまたは１つもしくは２つのＹ基で置換されているものが含まれる。
【００６４】
例えば、挙げてもよい本発明の特定の化合物には、Ｘが非置換であるものが含まれる。
【００６５】
挙げてもよい本発明のさらなる化合物には、Ｘが１つのＹで置換されているものが含まれる。
【００６６】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物には、各Ｙが、独立して、ハロ（フルオロもしくはクロロなど）、Ｒａ３、−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、または−ＯＲｌ３を表すものが含まれる。
【００６７】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物には、
各Ｒａ３が、独立して、１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）を表し、ならびに／あるいは（例えば、ならびに）
各Ｒｊ３、Ｒｋ３、およびＲｌ３が、独立して、Ｈ、または各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）を表すものが含まれる。
【００６８】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物には、
Ｘが、非置換であるかまたは１つのＹで置換されており、
各Ｙが（すなわち、存在する場合）、独立して、ハロ（フルオロもしくはクロロなど）、
−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、−ＯＲｌ３、またはＲａ３を表し、
各Ｒａ３が、独立して、各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル）を表し、ならびに／あるいは（例えば、ならびに）
各Ｒｊ３、Ｒｋ３、およびＲｌ３が、独立して、Ｈ、または各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）を表すものが含まれる。
【００６９】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物には、
Ｘが、非置換であるかもしくは１つのＹで置換されており、および／あるいは（例えば、および）
Ｙが、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）、各々が１つ以上のフルオロ（例えば、−ＯＣＨ３）によって任意に置換された−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜６アルケニル、もしくは−ＯＣ２〜６アルキニル（例えば、−ＯＣ１〜６アルキル）、または各々が１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３）によって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）を表すものが含まれる。
【００７０】
挙げてもよいさらにより具体的な式Ｉの化合物には、
Ｘが、非置換であるかもしくは１つのＹで置換されており、および／あるいは（例えば、および）
Ｙが、フルオロ、クロロ、または１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３）によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表すものが含まれる。
【００７１】
式Ｉの化合物のある特定の実施態様では、各Ｙは（存在する場合）、１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３）で任意に置換されたメチルを表す。
【００７２】
したがって、挙げてもよいより具体的な化合物の例には、
Ｘが、非置換であるかもしくは１つのＹで置換されており、および／または（例えば、および）
Ｙが、１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３）で任意に置換されたメチルを表すものが含まれる。
【００７３】
特定の実施形態（すなわち、本発明の化合物、例えば、本発明の第１の態様の化合物）では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であり、
【化４】
2020507625.tif 000006
式中、
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、本発明の化合物について定義されており（それらの全ての特定の特徴および実施形態を含む）、
Ｚ１〜Ｚ５のうちの１つまたは２つが、可能な場合、Ｒ９で置換され得るヘテロ原子を代わりに表すことを除いて、Ｚ１〜Ｚ５の各々が、ＣＲ４〜ＣＲ８をそれぞれ表し、また任意に、Ｚ１〜Ｚ５のうちの１つが、直接結合を表し、
Ｒ４〜Ｒ９の各々が、本発明の化合物について本明細書で定義されているようにＨまたはＹを表す（その全ての特定の特徴および実施形態を含む）。
【００７４】
疑義を回避するために、式Ｉの化合物（すなわち、本発明の化合物）が、式Ｉａの化合物である場合、本発明の化合物（例えば、本発明の第１の態様の化合物）は、式Ｉａの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００７５】
疑義を回避するために、式Ｉａの化合物において、Ｚ１〜Ｚ５を含む環は、（上記で示されているその環の内側の円の存在によって示されるように）芳香族である。
【００７６】
疑義を回避するために、本明細書で定義された基などを有する全ての化合物に関して、基Ｘは、構造式の部分として定義されてもよく、
【化５】
2020507625.tif 000007
式中、破線で切断された結合は、必要とされるスルホニル部分への結合を形成する結合であり、Ｚ１〜Ｚ５は、式Ｉａの化合物について本明細書中で定義されるとおりである（それらの全ての実施形態および特徴を含む）。
【００７７】
式Ｉａの化合物の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５は、ヘテロ原子を表し、これは可能な場合、Ｒ９で置換されていてもよく、その基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ９を表し得る。
【００７８】
式Ｉａの化合物の特定の実施形態では、Ｚ１、およびＺ３〜Ｚ５のうちの１つまたは２つが、可能な場合、Ｒ９で置換され得るヘテロ原子を代わりに表すことを除いて、Ｚ１〜Ｚ５の各々が、ＣＲ４〜ＣＲ８をそれぞれ表し、また任意に、Ｚ３が、代わりに直接結合を表す。
【００７９】
式Ｉａの化合物の特定の実施形態では、Ｒ９は（存在する場合）、Ｈを表す。
【００８０】
したがって、式Ｉａの化合物の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５は、ヘテロ原子を表し、これは可能な場合、Ｒ９で置換されていてもよく、その基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨを表し得る。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ４〜Ｒ９の各々は、Ｒ４〜Ｒ９のうちの１つまたは２つ（例えば、１つ）（例えば、Ｒ４〜Ｒ８のうちの１つまたは２つ）が、任意に、式Ｉの化合物（その全ての特定の特徴および実施形態を含む）について本明細書で定義されるようにＹを代わりに表し得ることを除いて、Ｈを表す。
【００８２】
より具体的な実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は（存在する場合）、Ｈを表し、Ｒ６は（存在する場合）、式Ｉの化合物（その全ての特定の特徴および実施形態を含む）に関して定義されるようにＨまたはＹを表す。
【００８３】
さらにより具体的な実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は（存在する場合）、Ｈを表し、Ｒ６は（存在する場合）、ＨまたはＹを表し、ここでＹは、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）、各々が１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、もしくは−ＣＦ３）で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、あるいは１つ以上のフルオロ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、もしくは−ＯＣＦ３）で任意に置換された−ＯＣ１〜６アルキル、
−ＯＣ２〜６アルケニル、または−ＯＣ２〜６アルキニル（例えば、−ＯＣ１〜６アルキル）を表す。
【００８４】
さらにより具体的な実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は（存在する場合）、Ｈを表し、Ｒ６は（存在する場合）、ＨまたはＹを表し、ここでＹは、各々が１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、もしくは−ＣＦ３）で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）を表す。
【００８５】
さらにより具体的な実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は（存在する場合）、Ｈを表し、Ｒ６は（存在する場合）、ＨまたはＹを表し、ここでＹは、１つ以上のフルオロで任意に置換されたメチルを表す。
【００８６】
例えば、挙げてもよい特定の式Ｉの化合物には、Ｘが、各々が１つ以上（例えば、１つ）のＹ基で任意に置換されたピリジニル（例えば、２−ピリジニルまたは４−ピリジニル、例えば２−ピリジニル）、ピリミジニル（例えば２−ピリミジニルまたは４−ピリミジニル、例えば２−ピリミジニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル）、およびチアゾリル（例えば、２−チアゾリル）を表すものが含まれる。
【００８７】
したがって、挙げてもよいさらにより具体的な式Ｉの化合物には、Ｘが、ピリジニル（例えば、２−ピリジニルまたは４−ピリジニル、例えば２−ピリジニル）、ピリミジニル（例えば２−ピリミジニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル）、およびメチルチアゾリル（例えば、４−メチル−２−チアゾリル）を表すものが含まれる。
【００８８】
例えば、特定の実施形態では、Ｘは、１つ以上のＹ基で任意に置換されたピリジニルを表す場合、そのピリジニルは、２−ピリジニル、特に非置換２−ピリジニルである。
【００８９】
挙げてもよい本発明の特定の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表すものが含まれる。
【００９０】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物には、
各Ｒａ１およびＲｆ１が、独立して、各々が独立してＧ１ａから選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、または独立してＧ１ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、Ｒｏ１、およびＲｐ１は、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ１ａから選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、または独立してＧ１ｂから選択された１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表すか、あるいは
Ｒｃ１およびＲｄ１、Ｒｇ１およびＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１およびＲｋ１のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、またこの環が、独立してハロ、および各々が１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニル、および＝Ｏから選択された１つ以上の基で任意に置換されているものが含まれる。
【００９１】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物には、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１（例えば、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、もしくは−ＯＲｌ１）を表し、ならびに／あるいは（例えば、ならびに）
Ｒａ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、およびＲｍ１の各々が、独立して、１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）を表すものが含まれる。
【００９２】
挙げてもよいある特定の実施形態では、Ｒｃ１およびＲｄ１、ならびに／またはＲｇ１およびＲｈ１のみが、代替として、本明細書に記載の方法で一緒に連結され得る。
【００９３】
挙げてもよいより具体的な実施形態では、Ｇ１ａ基（すなわち、Ｒ１ａ上の置換基として存在する場合、そのような場合には、代替としてＧ１ａｘ基と称され得る）は、ハロ（例えば、フルオロ）を表し得る。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ、例えばクロロ）、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す。
【００９５】
例えば、挙げてもよい本発明の特定の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれら全ての特定の特徴および実施形態）には、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｊ１、Ｒｋ１、およびＲｌ１が、独立して、各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えばＣ１〜３アルキル）を表すものが含まれる。
【００９６】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれら全ての特定の特徴および実施形態）には、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ、例えばクロロ）、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｊ１、Ｒｋ１、およびＲｌ１が、１つ以上のフルオロで任意に置換されたメチルを表すものが含まれる。
【００９７】
挙げてもよい本発明の特定の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）には、Ｒ２およびＲ３が、各々Ｈまたはフルオロを表すものが含まれる。
【００９８】
挙げてもよい本発明の特定の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）には、Ｒ２およびＲ３が、各々Ｈを表すものが含まれる。
【００９９】
挙げてもよい本発明の特定の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）には、Ｒ１が、Ｈ以外を表すものが含まれる。
【０１００】
したがって、特定の実施形態では、挙げてもよい本発明の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）には、
Ｒ２およびＲ３が、各々Ｈを表し、
Ｒ１が、Ｈまたは特にハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ、例えばクロロ）、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または
−ＯＲｌ１を表し、より具体的には、各Ｒｊ１、Ｒｋ１、およびＲｌ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、もしくは特に、各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜３アルキル、例えばメチル）を表すものが含まれる。
【０１０１】
より具体的な実施形態では、挙げてもよい本発明の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）には、
Ｒ２およびＲ３が、各々Ｈを表し、
Ｒ１が、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ、例えばクロロ）、−Ｎ（Ｒｊ１）、Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｊ１、Ｒｋ１、およびＲｌ１が、１つ以上のフルオロで任意に置換されたメチルを表すものが含まれる。
【０１０２】
挙げてもよい本発明の特定の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）には、Ｒ１が、１つ以上のフルオロで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキルを表すものが含まれる。
【０１０３】
挙げてもよい本発明の特定の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）には、Ｒ１が、−ＯＣＨ３を表すものが含まれる。
【０１０４】
したがって、特定の実施形態では、挙げてもよい本発明の化合物（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）には、
Ｒ２およびＲ３が、各々Ｈを表し、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３を表すものが含まれる。
【０１０５】
本明細書で上に示されるように、本明細書に記載の特定の特徴および実施形態は、本発明の教示から逸脱することなく組み合わせることができる。
【０１０６】
例えば、本発明の化合物の特定の実施形態（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）では、
Ｘは、独立してＹから選択された１つ以上（特に、１つまたは２つ）の基で任意に置換された、炭素原子を介してＬに結合された５〜６員ヘテロアリール基を表し、
各Ｙは、独立して、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ、例えばクロロ）、Ｒａ３、−Ｎ（Ｒｊ３）Ｒｋ３、または−ＯＲｌ３を表し、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す。
【０１０７】
本発明の化合物のさらにそのような実施形態（例えば、式ＩおよびＩａを含む本発明の第１の態様の化合物、ならびにそれらの全ての特定の特徴および実施形態）では、
Ｘは、１つのＹ基で任意に置換された、炭素原子を介してＬに結合された５〜６員ヘテロアリール基を表し、
Ｙは、１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３）で任意に置換されたメチルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、各々Ｈを表し、
Ｒ１は、Ｈ、あるいは特にハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ、例えばクロロ）、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１または
−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｊ１、Ｒｋ１、およびＲｌ１は、各々が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル（例えばＣ１〜３アルキル、例えばメチル）を表す。
【０１０８】
疑義を回避するために、当業者は、各Ｇ３ｃおよびＧ３ｄが、Ｇ３ａおよびＧ３ｂに対して、対応するＧ２ｃおよびＧ２ｄ基がＧ２ａおよびＧ２ｂに対して解釈されるのと同様に、すなわち、
Ｇ３ｃおよびＧ３ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ５、−ＣＮ、−Ａａ４−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ５、
−Ａｂ４−Ｃ（Ｑｂ４）Ｎ（Ｒｃ５）Ｒｄ５、−Ａｃ４−Ｃ（Ｑｃ４）ＯＲｅ５、−Ａｄ５−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ５、−Ａｅ４−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ５）Ｒｈ５、
−Ａｆ４−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ５、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ５）Ｒｋ５、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ５、または−ＳＲｍ５を表し、
各Ｑａ４〜Ｑｃ４が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ５、または＝Ｎ（ＯＲｏ５）を表し、
各Ａａ４〜Ａｆ４が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ５）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒｆ５〜Ｒｐ５が、独立して、Ｈ、または各々が独立してＧ４から選択された１つ以上の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表すか、あるいは各Ｒｇ５およびＲｈ５、ならびにＲｊ５およびＲｋ５が、一緒に連結されて、それらが結合する窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、またこの環が、独立してＧ４から選択された１つ以上の基で任意に置換されることを理解するであろう。
【０１０９】
挙げてもよい本発明の特定の化合物（式ＩおよびＩａの化合物、ならびにそれらの全ての実施形態および特定の形態を含む）には、本明細書に提供される実施例の化合物、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１０】
例示的化合物が特定の塩形態で得られたことが示される場合、当業者は、挙げてもよい本発明の特定の化合物が、その化合物の遊離塩基または遊離酸を（必要に応じて）含み、逆もまた同様であることを理解するであろう。さらに、例示的化合物が特定の塩形態で得られたことが示される場合、挙げてもよい本発明の特定の化合物は、その化合物の他の（すなわち異なる）薬学的に許容される塩を含む。
【０１１１】
したがって、疑義を回避するために、挙げてもよい本発明の特定の化合物には、
６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン、
６−クロロ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン、
６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン、
６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−４−イルスルホニル）ピリジン、
２−（（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピリミジン、
２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、および
２−（（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチルチアゾール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１２】
組成物および医学的使用
上記で考察したように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
【０１１３】
本発明の第２の態様によれば、医薬品として使用するための、上に定義された本発明の化合物（すなわち、本発明の第１の態様において、全ての実施形態およびその中の特定の特徴を含むが、但し書きは含まない）が提供される。さらに、医薬に使用するための、上に定義したような本発明の化合物が提供される。
【０１１４】
本発明の第２の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の第１の態様の化合物である（すなわち、但し書きを含む）。
【０１１５】
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、癌の治療において特に有用であり得る。
【０１１６】
したがって、本発明の第３の態様では、癌の治療で使用するための、上に定義された（すなわち、本発明の第１の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きを含まない）本発明の化合物が提供される。
【０１１７】
本発明の代替の第３の態様では、癌の治療用の医薬品の製造における、上に定義されたような本発明の化合物の使用が提供される。
【０１１８】
本発明のさらに代替の第３の態様では、癌の治療を必要としている患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、癌の治療方法が提供される。
【０１１９】
本発明の第３の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の第１の態様の化合物である（すなわち、但し書きを含む）。
【０１２０】
当業者は、特定の状態の「治療」（または同様に、その状態を「治療する」こと）についての言及は、医学分野におけるそれらの通常の意味であると理解するであろう。特に、この用語は、上記状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを意味してもよい。例えば、癌の場合、存在する癌細胞の量の低減を達成することを指すことができる（例えば、固形腫瘍を形成する癌の場合、腫瘍体積の低減によって示される）。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、治療される生体を指す。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、有効量という用語は、治療された患者に治療効果を与える化合物の量を指す。その効果は、客観的（すなわち、ある試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、および／もしくは効果を感じる）であってもよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、それ自体では薬理学的活性を有し得るが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば「保護された」）誘導体が存在し得るか、または調製され得、これらはそのような活性を有しない場合があるが、非経口または経口投与された後に体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る。したがって、そのような化合物（該化合物はいくらかの薬理学的活性を有し得るが、但し、そのような活性は該化合物が代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、プロドラッグについての言及は、経腸または非経口投与（例えば経口または非経口投与）後の所定の時間内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【０１２５】
さらに、本発明のある特定の化合物は、それ自体では薬理学的活性を全く有さないかまたは最小の薬理学的活性を有し得るが、非経口または経口投与された後に、体内で代謝されて、それ自体で薬理学的活性を有する本発明の他の化合物を形成し得る。そのような化合物（いくらかの薬理学的活性を有し得るが、そのような活性は、該化合物が代謝される本発明の活性化合物の活性よりもかなり低い）はまた、「プロドラッグ」として記載され得る。
【０１２６】
したがって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するため有用である。
【０１２７】
理論に拘束されることを望まないが、ｎが１を表す本発明の化合物は、インビボで代謝されて、ｎが２を表す対応する本発明の化合物を形成し得ると考えられる。
【０１２８】
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、癌（すなわち、特定の癌）の治療に有用であり得る。
【０１２９】
挙げてもよい特定の癌には、以下を含む群から選択されるものが含まれる。
肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟組織癌；
気管支癌（例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（または細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫などの肺癌（非小細胞肺癌を含む）；
食道癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（例えば、癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（例えば、腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（例えば、腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）などの胃腸癌；
腎臓癌（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道癌（例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（例えば、腺癌、肉腫）、精巣（例えば、セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）などの尿生殖路癌；
肝癌（例えば、肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌；
骨原性肉腫（例えば、骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（例えば、網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（例えば、骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫、および巨細胞腫などの骨癌；
頭蓋骨の癌（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜腫（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫）、胚芽腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）などの頭部および／または神経系の癌；
子宮癌（例えば、子宮内膜癌）、子宮頸癌（子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣癌（例えば、卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰の癌（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、卵管癌（例えば、癌腫）などの婦人科癌；
血液および骨髄癌（例えば、骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）などの血液癌；
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌；神経線維腫症および副腎；ならびに
神経芽細胞腫。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、癌細胞等への言及は、上記で同定された状態のうちのいずれか１つに罹患している細胞への言及を含む。
【０１３１】
挙げてもよいより具体的な癌には、本明細書に提供される実施例で使用される細胞株に対応するものが含まれる。
【０１３２】
例えば、挙げてもよい特定の癌には、乳癌（乳腺癌など、例えば、転移性乳腺癌）および／または神経膠芽腫（多形神経膠芽腫など）が含まれる。
【０１３３】
挙げてもよいより具体的な癌には、以下が含まれる。
頭頸部癌（咽頭癌など、例えば、咽頭扁平上皮癌）；
結腸癌（結腸直腸癌など）；
皮膚癌（類表皮（皮膚）癌など）；
胃腸癌（膵臓癌など、例えば、膵管癌）；
乳癌（乳腺癌など、例えば、転移性乳腺癌）；
肺癌（癌腫など）；および
血液癌（白血病など、例えば、急性単球性白血病）。
【０１３４】
特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍癌である。
【０１３５】
より具体的な実施形態では、癌は、膵臓癌、卵巣癌、および結腸直腸癌から選択される。
【０１３６】
例えば、ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を処理するものを含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および神経膠腫から選択される。
【０１３７】
他の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆癌（肝細胞癌、胆管癌、および胆管細胞癌を含む）、ならびに胃癌から選択される。
【０１３８】
さらなる実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝胆癌（肝細胞癌、胆管癌、および胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌、ならびに頭頸部扁平上皮癌から選択される。
【０１３９】
本発明のある特定の実施形態では、癌は、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫を含む）、ならびに前立腺癌から選択される。
【０１４０】
当業者は、本発明の化合物による治療が、同じ状態に対するさらなる治療（複数可）をさらに含む（すなわち、組み合わせる）ことができることを理解するであろう。特に、本発明の化合物による治療は、当業者に知られているように、癌の治療に有用である１種以上の他の治療薬による治療および／または癌の治療（手術による治療など）で使用される１種以上の物理的方法などの、癌治療の手段と組み合わせることができる。
【０１４１】
特に、本発明の化合物による治療は、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法で治療されているか、または治療されたことのある患者において（すなわち、その状態の治療の一部として、例えば本発明の化合物による治療の１ヶ月以内、例えば２週間以内、例えば１週間以内、または特に同日に）行うことができる。
【０１４２】
疑義を回避するために、当業者は、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法は、それ自体では必ずしも有効な治療ではないかもしれないが、本発明の化合物と組み合わせて使用されるときに有効になるであろうことを理解するであろう。
【０１４３】
疑義を回避するために、当業者は、本発明の化合物がまた、癌の治療に有用である１種以上の他の治療薬および／または癌の治療で使用される１種以上の物理的方法（手術による治療など）（そのような方法は、活性酸素種の増加を引き起こさない）と組み合わせて使用され得ることを理解するであろう。
【０１４４】
特に、本発明の化合物による治療は、放射線療法で治療されているかまたは治療されたことのある患者において行われ得る。
【０１４５】
したがって、
癌の治療を必要とする患者において、それを行う方法であって、放射線療法による治療と組み合わせて（すなわち、同時にまたは順次に）治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する方法、および
放射線療法でも治療されている患者において癌を治療するのに使用するための本発明の化合物もまた提供される。
【０１４６】
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、経皮、経鼻、気管内、気管支、舌下、鼻腔内、局所、任意の他の非経口経路によって、または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与される。
【０１４７】
本発明の化合物は、単独で投与することができるか、または経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、非経口もしくは筋肉内投与用の無菌溶液もしくは懸濁液等を含む、既知の薬学的組成物／製剤によって投与することができる。
【０１４８】
したがって、本発明の第４の態様によれば、上に定義された（すなわち、本発明の第１の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きは含まない）本発明の化合物と、任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体とを（例えば、混合して）含む薬学的組成物／製剤が提供される。
【０１４９】
本発明の第４の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の第１の態様の化合物である（すなわち、但し書きを含む）。
【０１５０】
当業者は、特定の用途（および同様に、本発明の化合物に関する用途および使用方法）に関する本発明の化合物に対する本明細書での言及がまた、本明細書に記載の本発明の化合物を含む薬学的組成物にも適用され得ることを理解するであろう。
【０１５１】
本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤、例えば経口摂取される徐放性カプセル剤の形態で投与することができる。あるいは、本発明の化合物は、液体形態であってもよく、経口的にまたは注射によって摂取されてもよい。本発明の化合物はまた、例えば皮膚に適用することができる坐剤、またはクリーム剤、ゲル剤、およびフォーム剤の形態であってもよい。さらに、それらは鼻腔内にまたは肺を介して適用される吸入剤の形態であり得る。
【０１５２】
当業者は、本発明の化合物が全身的におよび／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用し得ることを理解するであろう。
【０１５３】
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、他の非経口経路によって、または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与することができる。あるいは、特に本発明の化合物が局所的に作用することが意図される場合、本発明の化合物は、局所的に投与することができる。
【０１５４】
したがって、特定の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤もしくはカプセル剤、経口でもしくは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、または吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑念を回避するために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
【０１５５】
より具体的な実施形態では、薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤の形態、経口的にまたは注射によって摂取される液体形態（例えば、静脈内注射に適した形態）で提供される。特に、注射は、従来の手段を使用して行うことができ、マイクロニードルの使用を含み得る。
【０１５６】
例えば、本発明の化合物（すなわち、活性成分）の効力および物理的特性に応じて、挙げてもよい薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０％、少なくとも３０重量％、もしくは少なくとも５０重量％）で存在するものが含まれる。すなわち、医薬組成物の他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤、および担体の添加）に対する活性成分の比は少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、もしくは少なくとも５０：５０）である。
【０１５７】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物はまた、癌の治療において有用である１つ以上の他の治療薬（すなわち、異なる、例えば、式Ｉの化合物以外の薬剤）と組み合わせることができる。１種以上の他の治療薬と共に本発明の化合物を投与するそのような組み合わせ製品は、別々の製剤として提示され得るか（ここでそれらの製剤うちの少なくとも１つは本発明の化合物を含み、少なくとも１つは他の治療薬を含む）、または組み合わせ調製物として提示（すなわち、製剤化）され得る（すなわち、本発明の化合物および１種以上の他の治療薬を含む単一製剤として提示され得る）。
【０１５８】
したがって、本発明の第５の態様によれば、
（Ａ）上に定義された（すなわち、本発明の第１の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きは含まない）本発明の化合物と、
（Ｂ）癌の治療に有用である１種以上の他の治療薬と、を含む組み合わせ製品が提供され、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々は、任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される。
【０１５９】
本発明の第６の態様では、
（ａ）                             上に定義された（すなわち、本発明の第４の態様における）薬学的製剤と、
（ｂ）                             任意に、１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して、癌の治療に有用である１種以上の他の治療薬と、を含むパーツキットが提供され、
これらの成分（ａ）および（ｂ）は各々、他方と共に（すなわち、同時にまたは順次に）投与するのに好適な形態で提供される。
【０１６０】
本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の第１の態様の化合物である（すなわち、但し書きを含む）。
【０１６１】
当業者は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を、様々な用量で（例えば、上記の製剤として）投与することができ、好適な用量は、当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口、肺、および局所投与量（ならびに皮下投与量、但し、これらの投与量は比較的低くてもよい）は、１日あたり約０．０１μｇ／ｋｇ体重（μｇ／ｋｇ／日）〜約２００μｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０μｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与されるとき、そのような化合物による治療は、典型的には約０．０１μｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ〜約５００ｍｇ、または１μｇ〜約１００ｍｇ（例えば、２０μｇ〜約８０ｍｇ）の活性成分（複数可）を含有する製剤の投与を含み得る。静脈内投与されるとき、最も好ましい用量は、定速注射中に約０．００１〜約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、そのような化合物および組成物を１日１回用量で投与することを含んでもよく、または１日の総投与量を１日２回、３回、もしくは４回の分割用量で（例えば、本明細書に記載の用量を参照して１日２回、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、もしくは４０ｍｇの用量を１日２回）投与することができる。
【０１６２】
いずれの場合でも、医師または当業者は、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定することができ、これは投与経路、治療される状態の種類および重篤度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、および応答によって変化する可能性が高い。上述の投与量は、平均の場合の例であり、当然のことながら、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【０１６３】
化合物／組成物の調製
本明細書で定義される薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および／または容認されている薬務に従って調製することができる。
【０１６４】
したがって、本発明のさらなる態様では、上に定義された薬学的組成物／製剤を調製するための方法が提供され、該方法は、上に定義された本発明の化合物を１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む。
【０１６５】
本発明のさらなる態様では、上に定義された組み合わせ製品またはパーツキットを調製するための方法が提供され、該方法は、上に定義された本発明の化合物を、癌の治療に有用である他の治療薬および少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む。
【０１６６】
本明細書中で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
【０１６７】
したがって、２つの成分を互いに「関連付ける」ことによって、上に定義されたパーツキットを調製するための方法に関して、該パーツキットの２つの成分が、
（ｉ）                             併用療法において互いに共に使用するために、後に一緒にされる別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され得るか、または
（ｉｉ）                           併用療法において互いに共に使用するために、「組み合わせパック」の別々の成分として一緒にパッケージ化され、提示され得る。
【０１６８】
本明細書に記載の本発明の化合物は、以下に提供される実施例に記載されるものなどの、当業者に周知の技法に従って調製することができる。
【０１６９】
本発明の第７の態様によれば、上に定義された本発明の第１の態様の化合物（すなわち、本発明の化合物であるが、但し書きを含む）を調製するための方法が提供され、該方法は、
（ｉ）ｎが２を表す場合、式ＩＩＡの化合物の反応であって、
【化６】
2020507625.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、本明細書で（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりであり、ＬＧ１が、式ＩＩＩＡの化合物を有する好適な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）を表し、
【化７】
2020507625.tif 000009
式中、Ｘが、本明細書で（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりであり、
好適な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下、および好適な溶媒（（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）の存在下、および任意に好適な相間移動触媒（四級アンモニウム塩など、例えばテトラ−ブチルアンモニウムクロリド）の存在下、Ｍが、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）を表す、反応、
（ｉｉ）ｎが２である場合、特に少なくとも１つのＹが存在し、電子求引基（−ＮＯ２など）を表す場合、式ＩＩＢの化合物の反応であって、
【化８】
2020507625.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、本明細書で（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりであり、Ｍが、式ＩＩＩＢの化合物を有するアルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）を表し、
【化９】
2020507625.tif 000011
式中、Ｘが、式Ｉにおいて本明細書で（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりであり、ＬＧ２が、好適な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下、および好適な溶媒（極性有機溶媒など、例えばＮ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）の存在下、および任意に好適な相間移動触媒（四級アンモニウム塩など、例えばテトラ−ブチルアンモニウムクロリド）の存在下、好適な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）を表す、反応、
（ｉｉｉ）ｎが２を表す場合、好適な金属ハロゲン化物の存在下（好適な金属ヨウ化物（例えばＣｕＩ）または好適な金属臭化物（例えばＣｕＢｒ）など、該金属ハロゲン化物は、過剰に、例えば少なくとも２モル等量の式ＩＩＡの化合物および／もしくは式ＩＩＩＡの化合物に対応する量で存在し得る）、ならびに当業者に既知の条件下で好適な溶媒（極性有機溶媒など、例えばＮ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくは３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下での、上に定義された式ＩＩＡの化合物と、上に定義された式ＩＩＩＡの化合物との反応、
（ｉｖ）ｎが２を表す場合、上に定義された式ＩＩＢの化合物と（特に少なくとも１つのＲ４が存在し、−ＮＯ２などの電子求引基を表す場合）、上に定義された式ＩＩＩＢの化合物との、好適な金属ハロゲン化物の存在下（好適な金属ヨウ化物（例えばＣｕＩ）または好適な金属臭化物（例えばＣｕＢｒ）など、該金属ハロゲン化物は、過剰に、例えば少なくとも２モル等量の式ＩＩＢの化合物および／もしくは式ＩＩＩＢの化合物に対応する量で存在し得る）、ならびに当業者に既知の条件下で好適な溶媒（極性有機溶媒など、例えばＮ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくは３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下での反応、
（ｖ）式ＩＶの化合物であって、
【化１０】
2020507625.tif 000012
式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＸが、本明細書で（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりである、化合物と、好適な酸化剤（すなわち、所望の酸化度を達成するために必要な方法で選択および使用される酸化剤、例えば次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸塩、例えばペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ）、過カルボン酸、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、もしくは過マンガン酸カリウム）との、好適な溶媒（極性有機溶媒など、例えばＮ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド、もしくはテトラヒドロフラン）の存在下、ならびに任意に当業者に既知の条件下で水の存在下での反応、
（ｖｉ）ｎが２を表す場合、特に１つ以上のＹが存在し、電子供与基（アルキル基など）を表す場合、式Ｖの化合物であって、
【化１１】
2020507625.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、本明細書で（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりであり、ＬＧ３が、好適な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）を表す、化合物と、式ＶＩの化合物であって、
【化１２】
2020507625.tif 000014
式中、Ｘが、（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりである、化合物との、好適なルイス酸（ＡｌＣｌ３など）の存在下、および好適な溶媒（有機溶媒など、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン）の存在下での反応、
（ｖｉｉ）ｎが２を表す場合、本明細書で定義された式Ｖの化合物と、本明細書で定義された式ＶＩの化合物との、好適な触媒（パラジウム（ＩＩ）酢酸塩など）および好適な塩基（アルカリ金属炭酸塩など、例えば炭酸カリウム）の存在下、ならびに好適な溶媒（有機溶媒など、例えばジクロロメタン）の存在下での反応（例えば、１つ以上のＹ基が、スルホニル基への結合点に対してα位置に存在し、好適な配向基を表す場合）、
（ｖｉｉｉ）ｎが２を表す場合、本明細書で定義された式Ｖの化合物と、式ＶＩＩの化合物であって、
【化１３】
2020507625.tif 000015
式中、Ｘが、本明細書で（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりであり、ＬＧ４が、好適な脱離基（ボロン酸など）を表す、化合物との、好適な触媒（好適な金属ハロゲン化物、例えばＣｕＢｒ、またはフェナントロリン）の存在下、および好適な溶媒（有機溶媒など、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン）の存在下での反応、あるいは
（ｉｘ）ｎが２を表す場合、本明細書で定義された式ＩＩＢの化合物と、（ａ）少なくとも１つのＹ基を有する本明細書で定義された式ＶＩの化合物、または（ｂ）本明細書で定義されたが、Ｙ基に変換され得る基を有する式ＶＩの化合物であって、Ｙ基またはＹ基に変換され得る基が、必須Ｈ置換基に対してα位置に存在し、好適な配向基（好適なアミドなど、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）２−２−ピリジニル）を表す、化合物との、好適な触媒および／または酸化剤（銅（ＩＩ）酢酸塩および／もしくは炭酸銀など）の存在下、ならびに好適な溶媒（有機溶媒など、例えばジクロロエタン）の存在下での反応であって、該工程が、当業者に既知の条件下で、Ｙ基に変換され得る基の、必要なＹ基への変換をさらに含み得る、反応を含む。
【０１７０】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、または本明細書に記載の方法での類推によって、もしくは従来の合成手順によって、標準技法に従い、入手可能な出発材料から適切な試薬および反応条件を使用して得ることができる。この点において、当業者は、とりわけ“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照することができる。用いてもよいさらなる参考文献には、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ  Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ”ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、および“Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。
【０１７１】
特に、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物であって、
【化１４】
2020507625.tif 000016
式中、Ｘが、本明細書で（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりである、化合物と、本明細書において上に定義された式ＩＩＡの化合物との、当業者に既知の条件下、例えば好適な塩基（金属炭酸塩など、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、またはアミン塩基、例えばトリエチルアミン）の存在下、および当業者に既知の条件下、好適な溶媒（極性有機溶媒など、例えばＮ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン、または極性有機溶媒および水の混合物）の存在下での反応によって調製され得る。
【０１７２】
同様に、式ＩＶの化合物（特に、少なくとも１つのＹが存在し、−ＮＯ２などの電子求引基を表す）は、式ＩＸの化合物であって、
【化１５】
2020507625.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、本明細書で（すなわち、本発明の化合物、またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態について）定義されたとおりである、化合物と、本明細書に記載の式ＩＩＩＢの化合物との、当業者に既知の条件下での反応によって調製され得る（例えば、式ＩＩＩＢの化合物中に存在するＲ４基が、十分に電子求引性でない場合、反応は、好適な触媒、例えばパラジウム（ＩＩ）酢酸塩または銅酸化物の存在下で行うことができ、この場合、好適な塩基は、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｋｔ−ＯＢｕなどであり得る）。
【０１７３】
同様に、式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、または本明細書に記載の方法での類推によって、もしくは従来の合成手順によって、標準技法に従い、入手可能な出発材料から適切な試薬および反応条件を使用して得ることができる。
【０１７４】
上に定義された置換基Ｒ１〜Ｒ３およびＹ（または式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物として定義される場合、置換基Ｒ１〜Ｒ９）は、当業者に周知の方法によって、式Ｉの化合物（式Ｉａの化合物を含む）を調製するための上記の方法後または方法中に１回以上修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または式Ｉで定義された基に変えることができる。当業者はまた、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／または“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９を参照することもできる。
【０１７５】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離され、必要な場合には当業者に既知のものなどの従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製方法は、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意選択での精製を含んでもよい。
【０１７６】
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。
【０１７７】
保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技法に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類ならびに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載されている。
【０１７８】
本発明のさらなる態様では、本明細書で定義された式ＩＶの化合物（すなわち、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは、本明細書で定義されたとおりであり、その全ての特定の特徴および実施形態を含む）、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１７９】
挙げてもよい式ＩＶの特定の化合物は、本明細書に提供される実施例において調製されるもの、およびその薬学的に許容される塩を含む。
【０１８０】
本発明の化合物は、上記の適応症での使用のためであろうと他での使用のためであろうと、先行技術で既知の化合物よりも効果的であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効力があり、より副作用が少なく、より吸収されやすく、および／もしくはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／もしくはより低いクリアランス）を有し、ならびに／または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有し得るという利点を有し得る。特に、本発明の化合物は、インビボでより有効であり、かつ／または有利な特性を呈するという利点を有し得る。
【０１８１】
理論に拘束されることを望むものではないが、チオレドキシンレダクターゼの阻害は、ＮＡＤＰＨ還元されたが、酸化されていないチオレドキシンレダクターゼの顕著な固有の求核性と組み合わせた小分子阻害剤の強い求電子性の利用によって得られ、他の細胞経路または酵素の主な標的化なしに、該酵素の選択的かつ強力な阻害をもたらすと考えられる。
【０１８２】
さらに、正常な非癌細胞は、グルタチオン系の機能が維持されているため、機能的なサイトゾルチオレドキシンレダクターゼ酵素がなくても生存できるが、癌細胞は、サイトゾルチオレドキシンレダクターゼが特異的に阻害されると生存できないと考えられている。
【実施例】
【０１８３】
本発明を以下の実施例によって説明するが、ここで以下の略語を用いることができる。
ａｑ                      水溶液
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ｃｏｎｃ                  濃縮した
ＤＭＡ                    Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＴＮＢ                  ５，５′−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）
ＥＤＴＡ                  エチレンジアミン四酢酸
ＧＳＳＧ                  グルタチオンジスルフィド
ＨＰＬＣ                  高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ                  高分解能質量分析
ｍＣＰＢＡ                メタ−クロロ過安息香酸
ＮＡＤＰＨ                ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ＰＢＳ                    リン酸緩衝生理食塩水
ｒｔ                      室温
【０１８４】
下記の合成において特定された出発物質および化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈなどの多数の供給業者から市販されている。
【０１８５】
命名法とグラフで示される化合物の構造との間に食い違いがある場合には、後者が支配的である（与えられ得る実験的詳細と矛盾しない限りおよび／または文脈から明らかでない限り）。最終化合物の名称は、例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １４を使用して構造に変換することができる。
【０１８６】
実施例１：６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン
【化１６】
2020507625.tif 000018
（ａ）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２−メルカプトピリジン（０．１６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ろ過して、副題化合物を得た（０．３４ｇ、９８％）。
【０１８７】
（ｂ）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン
ＮａＯＣｌ（ａｑ、１０％、１．７１ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン（０．３４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌混合物に室温で滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、水に注ぎ入れた。ＮａＯＨ水溶液（２０％（ｗ／ｖ））でｐＨを約９に調整した。３０秒間撹拌した後、沈殿物を集め、水で洗浄した。固体をＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（４：１）から再結晶化して、標題化合物（０．１２ｇ、３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４−８．６７（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．００（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．０１−６．９６（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．２，１５７．４，１５０．３，１５０．２，１３８．１，１３６．９，１２７．５，１２４．０，１１５．３，５５．２；
ＥＳＩ−ＭＳ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
実施例２：６−クロロ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン
【化１７】
2020507625.tif 000019
（ａ）６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−アミン
【化１８】
2020507625.tif 000020
濃縮したＨＮＯ３（２．３９ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）を、濃縮したＨ２ＳＯ４（５６ｍＬ、１０５０ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−２−アミン（３．００ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を得た（１．３８ｇ、３４％）。
【０１８９】
（ｂ）５−ニトロ−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン
【化１９】
2020507625.tif 000021
６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．２６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−メルカプトピリジン（０．１８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．１ｍＬ）の混合物を、８０ｏＣで３．５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、産生物をヘキサンの添加によって沈殿させて、副題化合物を得た（０．２７ｇ、７３％）。
【０１９０】
（ｃ）６−クロロ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン
【化２０】
2020507625.tif 000022
亜硝酸イソアミル（０．２６ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を、５−ニトロ−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．２４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（０．２６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。混合物を６０℃で１４時間撹拌し、酸性水（１Ｎ  ＨＣｌ、４ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を得た（０．０８ｇ、３２％）。
【０１９１】
（ｄ）６−クロロ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン
ｍＣＰＢＡ（０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３ｍＬ）に０℃で注ぎ入れた。相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．０３ｇ、２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．７，１５３．７，１５０．６，１５０．３，１４４．５，１３８．３，１３６．１，１２９．２，１２８．０，１２３．８；
ＥＳＩ−ＭＳ：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
実施例３：６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン
【化２１】
2020507625.tif 000023
（ａ）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【化２２】
2020507625.tif 000024
２，６−ジクロロピリジン（２．２０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１１．５ｍＬ、１４８．７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下、１８０℃で１時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を得た（２．１２ｇ、９１％）。
【０１９３】
（ｂ）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
【化２３】
2020507625.tif 000025
濃縮したＨＮＯ３（０．９ｍＬ、１３．５２ｍｍｏｌ）を、濃縮したＨ２ＳＯ４（３２．４ｍＬ、６０８．６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（２．１２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を得た（０．８９ｇ、３３％）。
【０１９４】
（ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン
【化２４】
2020507625.tif 000026
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−メルカプトピリジン（０．０７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥させて副題化合物（０．１２ｇ、７６％）を得た。
【０１９５】
（ｄ）６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン
ｍＣＰＢＡ（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液およびＮａＨＳＯ３混合物で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１：９）から再結晶化し、クロマトグラフィーによりさらに精製して、標題化合物（０．０６ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．２７−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．０３−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４９（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．９０（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．２，１５７．９，１５２．４，１４９．９，１３７．８，１３６．０，１２６．９，１２４．０，１０７．２，３８．２；
ＥＳＩ−ＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
以下の例示的化合物は、実施例１、工程ａ、および実施例２、工程ｄの手順に従って、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンおよび適切なヘテロアリールチオールから調製した。
【表１】
2020507625.tif 000027
2020507625.tif 000028
【０１９７】
実施例８：６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスフィニル）−ピリジン
【化２５】
2020507625.tif 000029
（ａ）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピリジン
【化２６】
2020507625.tif 000030
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．４０ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）および２−メルカプトピリジン（３．６２ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行は、ＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、続いてブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗産生物を得て、これをヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た（３ｇ、４２．８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋］２６４（ＭＷ  ｃａｌｃ＝２６３），Ｒｔ＝１．８３
【０１９８】
（ｂ）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスフィニル）−ピリジン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピリジン（１．５ｇ、５７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．４７ｇ、８５．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行は、ＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、続いてブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗産生物を得て、これをヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た（１．５９ｇ、３７．６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．５９−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋］２８０（ＭＷ  ｃａｌｃ＝２７９）；Ｒｔ＝１．５６；
λにおけるＨＰＬＣ純度＝２１０ｎｍ：９９．０５％。
【０１９９】
生物学的実施例
生物学的実施例１：組み換えＴｒｘＲ１およびＧＲの阻害
組み換えチオレドキシンレダクターゼ１（ＴｒｘＲ１）およびグルタチオンレダクターゼ（ＧＲ）の小分子阻害を、９６ウェルプレート形式で調べた。３０ｎＭのＴｒｘＲ１を、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）および２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中、２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および様々な濃度の化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、２ｍＭのＤＴＮＢを各ウェルに添加し、４１２ｎｍでのＯ．Ｄ．の変化を追跡した。ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＴｒｘＲ１（ブランク）対照を使用せずに活性率を決定した。２ｎＭのＧＲを、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）および２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中、２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および様々な濃度の化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、１ｍＭのＧＳＳＧを各ウェルに添加し、３４０ｎｍでのＯ．Ｄ．の変化を追跡した。ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＧＲ（ブランク）対照を使用せずに活性率を決定した。
【０２００】
生物学的実施例１に記載のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。得られた結果を、下記の表１に提供する。
【表２】
2020507625.tif 000031
【０２０１】
生物学的実施例２：頭頸部癌細胞生存率アッセイ
２５ｎＭの亜セレン酸塩を含有する１０％ＦＢＳ培地の存在下、ＦａＤｕ細胞を９６ウェル黒色光学プレートに２０００細胞／ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例１の化合物（最終０．１％ＤＭＳＯ）で処理し、７２時間インキュベートした。インキュベーション後、Ｃｅｌｌ−Ｑｕａｎｔｉ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、さらに３時間インキュベートした。蛍光をｅｘ：５３０ｎｍ／ｅｍ：５９０ｎｍで読み取り、生存率をＤＭＳＯビヒクルを使用し、無細胞（ブランク）対照を使用せずに決定した。
【０２０２】
生物学的実施例２に記載のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。得られた結果を、下記の表２に提供する。
【表３】
2020507625.tif 000032
【０２０３】
生物学的実施例３：乳癌細胞生存率アッセイ
２５ｎＭの亜セレン酸塩を含有する１０％ＦＢＳ培地の存在下、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を９６ウェル黒色光学プレートに２０００細胞／ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の化合物（最終０．１％ＤＭＳＯ）で処理し、７２時間インキュベートした。インキュベーション後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、さらに３時間インキュベートした。蛍光をｅｘ：５３０ｎｍ／ｅｍ：５９０ｎｍで読み取り、生存率をＤＭＳＯビヒクルを使用し、無細胞（ブランク）対照を使用せずに決定した。
【０２０４】
生物学的実施例３に記載のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。得られた結果を、下記の表３に提供する。
【表４】
2020507625.tif 000033
【０２０５】
生物学的実施例４：癌細胞生存率アッセイ
乳癌および膠芽腫細胞株を、１０％ＦＢＳ培地の存在下、９６ウェルプレートに４０００細胞／ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例化合物（最終０．１％ＤＭＳＯ）で処理し、７２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＭＴＴアッセイを実施して細胞生存率を得た。生存率は、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、細胞（ブランク）対照を使用せずに決定した。
【０２０６】
生物学的実施例４に記載のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。得られた結果を、下記の表４に提供する。
【表５】
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【国際調査報告】
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