(57)【要約】  本開示は、血液中のガス交換を行うために使用される体外血液回路、特に心肺バイパスのための回路に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ガス交換装置；及び
ｂ）複数の半透性中空糸膜を含むキャピラリー透析器を含む体外血液回路であって、膜が、ｉ）アクリロニトリル及びメタリルスルホン酸ナトリウムのコポリマー、ｉｉ）ポリエチレンイミン、並びにｉｉｉ）ヘパリンを含み、透析器の血液コンパートメントが、体外血液回路に接続されている半透性中空糸膜の内腔を含む、体外血液回路。
【請求項２】
ガス交換装置が膜型酸素供給器である、請求項１に記載の体外血液回路。
【請求項３】
心肺バイパス（ＣＰＢ）である、請求項１又は２に記載の体外血液回路。
【請求項４】
人工心肺（ＨＬＭ）を含む、請求項３に記載の体外血液回路。
【請求項５】
体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）用に構成される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の体外血液回路。
【請求項６】
心肺バイパスが静脈−動脈バイパスである、請求項３に記載の体外血液回路。
【請求項７】
心肺バイパスが静脈−静脈バイパスである、請求項３に記載の体外血液回路。
【請求項８】
半透膜を含む拡散及び／又はろ過装置の心肺バイパスにおける使用であって、膜が、ｉ）アクリロニトリル及びメタリルスルホン酸ナトリウムのコポリマー；ｉｉ）ポリエチレンイミン；並びにｉｉｉ）ヘパリンを含む、使用。
【請求項９】
拡散及び／又はろ過装置が、複数の半透性中空糸膜を含むキャピラリー透析器である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
心肺バイパスが膜型酸素供給器を含む、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
心肺バイパスが人工心肺を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、血液中のガス交換を行うために使用される体外血液回路、特に心肺バイパスのための回路に関する。
【背景技術】
【０００２】
心肺バイパス（ＣＰＢ）は、患者の心臓又は肺に対して行われるさまざまな外科手術において通常使用される。例としては、冠動脈バイパス手術、心臓弁修復及び／又は置換、重篤な（ｌａｒｇｅ）中隔欠損の修復、先天性心臓欠陥の修復及び／又は緩和、移植手術、肺血栓内膜摘出術又は肺血栓摘出術がある。機械によって血液が送り出され、酸素供給器を使用して、赤血球に酸素を取り込ませ、並びに二酸化炭素レベルを低下させる。これらはそれぞれ心臓及び肺の機能を模倣している。ＣＰＢは、身体のために血液を機械的に循環させ、酸素化し、同時に心臓及び肺をバイパスする。それは人工心肺（ＨＬＭ）を使用し、他の身体器官及び組織への灌流を維持し、同時に外科医に無血手術野で作業させる。
【０００３】
外科手術の間、過剰な水分は、例えば限外ろ過によって、患者から除去されなければならない。血液ろ過器は、人工心肺においてこの目的のために通常使用される。
【０００４】
体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）は、体外生命維持装置（ＥＣＬＳ）としても知られており、心臓及び肺が生命を維持するための十分な量のガス交換を付与することができない人へ、心臓と呼吸の両方の補助を付与する体外技術である。ＥＣＭＯは、人の身体から血液を取り出し、二酸化炭素を人工的に除去し、赤血球を酸素化することによって機能する。静脈−動脈（ＶＡ）ＥＣＭＯでは、この血液は動脈系へ戻され、静脈−静脈（ＶＶ）ＥＣＭＯでは血液は静脈系へ戻される。
【０００５】
体外血液循環の間、サイトカイン及びエンドトキシンのような炎症性メディエーターが生成し、これが全身性炎症反応を引き起こす場合がある。多数の測定器具が、炎症性放出を低下させるために長年にわたって開発されてきた。近年になって、吸着カラムと一体化させ、体外回路中にサイトカインを捕捉することが提案されてきた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本開示は、炎症性メディエーターの限外ろ過及び吸着が単一の装置中で組み合わされた体外回路を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（詳細な説明）
ガス交換装置並びに拡散及び／又はろ過装置を含む体外血液回路が提供される。拡散及び／又はろ過装置は、ｉ）アクリロニトリル及びメタリルスルホン酸ナトリウムのコポリマー、ｉｉ）ポリエチレンイミン、並びにｉｉｉ）ヘパリンを含む半透膜を含む。本開示の体外回路の１つの実施形態において、拡散及び／又はろ過装置は、複数の半透性中空糸膜を含むキャピラリー透析器であり、膜は、ｉ）アクリロニトリル及びメタリルスルホン酸ナトリウムのコポリマー；ｉｉ）ポリエチレンイミン；並びにｉｉｉ）ヘパリンを含む。
【０００８】
キャピラリー透析器の血液コンパートメントは、中空糸膜の内腔を含み、体外血液回路に接続されている。言い換えれば、体外血液回路の動作中、透析器の通常の設定のままで、体外血液回路における血流は、キャピラリー透析器の血液コンパートメントを通過し、したがって中空糸膜の内腔を通過する。
【０００９】
ｉ）アクリロニトリル及びメタリルスルホン酸ナトリウムのコポリマー、ｉｉ）ポリエチレンイミン、並びにｉｉｉ）ヘパリンを含む半透膜を含む拡散及び／又はろ過装置は、当技術分野において既知である。
【００１０】
ＵＳ２００３／００２１８２６Ａ１では、抗凝固剤を、アクリロニトリル及び少なくとも１つのアニオン性及びアニオン化可能（ａｎｉｏｎｉｚａｂｌｅ）モノマーのコポリマーから実質的に構成される半透膜の表面に安定的な様式で結合させることが開示されている。支持半透膜及び体外循環による血液又は血漿の処理に好適な抗凝固剤を含み、前記支持半透膜が、アニオン性又はアニオン化可能基を有するポリアクリロニトリルで実質的に構成され；血液又は血漿に接触させることを意図する支持半透膜の表面が、ポリアクリロニトリルのアニオン性又はアニオン化可能基とイオン結合を形成することができるカチオン性基を有するカチオン性ポリマー（該カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ＰＥＩ）は、支持半透膜を通過しない十分なサイズの鎖を含む）、及び前記カチオン性ポリマーのカチオン性基とイオン結合を形成することができるアニオン性基を有する抗凝固剤（例えば、ヘパリン）で連続的に被覆されている複合半透膜が開示されている。
【００１１】
ＷＯ２００７／１４８１４７Ａ１では、コロイド形態のかつ酸性媒体中のアニオン性又はアニオン化可能基を有するポリマー溶液の、好ましくはアクリロニトリル及びメタリルスルホン酸ナトリウムのコポリマーベースの膜における使用であって、例えば、アニオン性又はアニオン化可能基を有するポリマーの溶液を、有機ポリ酸の溶液と、前記ポリマーに対して、膜表面へグラフトされるポリマーの量及びこの膜コーティング表面における遊離カチオン性又はカチオン化可能（ｃａｔｉｏｎｉｚａｂｌｅ）基の利用能の両方を高める特定の比率で特に混合することによる使用が記載されている。記載されている膜は、アニオン性又はアニオン化可能基を有する大量の化合物が結合することを可能にする。それは敗血症症候群を治療するために、特に生体液に含まれるエンドトキシン吸着するために、体外循環によって血液又は血漿中に含まれるある特定の分子を精製するために、かつ体外で血液又は血漿を処理する間、患者における全身の抗凝固を減少させるために提示されている。膜を調製する方法はまた、ＷＯ  ２００７／１４８１４７  Ａ１に記載されている。
【００１２】
拡散及び／又はろ過装置は、限外ろ過によって患者から過剰な水分を除去し、患者の血液から炎症性メディエーターも吸着する。好適な拡散及び／又はろ過装置の例としては、Ｇａｍｂｒｏ  Ｌｕｎｄｉａ  ＡＢからｏＸｉｒｉｓ（登録商標）及びＥｖｏｄｉａｌ（登録商標）の商品名で入手可能な市販のキャピラリー透析器がある。
【００１３】
ＡＮ６９タイプの膜を含む現行製品に関する１つの例は、Ｅｖｏｄｉａｌ透析器であり、これは前述のＷＯ２００７／１４８１４７Ａ１で記載されているようなヘパリングラフトアクリロニトリルベース膜（いわゆるＨｅｐｒＡＮ膜）を備えた血液透析器である。Ｅｖｏｄｉａｌ膜は、アニオン性スルホネート基由来の荷電表面が、ポリカチオン性バイオポリマーのポリエチレンイミンによって中和されていることも特徴とする。表面処理を行うとまた、ヘパリンの陰性荷電とカチオン性ポリマーの自由正荷電との間の非常に強力なイオン性結合を通して、前記ヘパリンの大部分が不可逆的に固定されるようになる。ヘパリンを固定化するための能力を有する膜は、必要とされるヘパリンの全身用量を更に減少させるために強く望まれている。
【００１４】
体外血液回路の１つの実施形態において、拡散及び／又はろ過装置の膜は、膜表面積１ｍ２当たり１０〜１００ｍｇの量、例えば、２５〜５０ｍｇの量でポリエチレンイミンを、かつ膜表面積１ｍ２当たり１，５００〜１０，０００ＵＩ、例えば、３，０００〜６，０００ＵＩ、例えば４，５００±１，５００ＵＩのヘパリンを含む。
【００１５】
１つの実施形態において、拡散及び／又はろ過装置は、１８０〜２６０μｍの範囲、例えば２１０μｍ又は２４０μｍの範囲の内径を有する中空糸膜を含む。１つの実施形態において、中空糸膜の壁強度は、３０〜６０μｍの範囲、例えば、４０〜５０μｍの範囲である。１つの実施形態において、拡散及び／又はろ過装置における膜の全表面積は１〜３ｍ２の範囲、例えば、１．０〜２．２ｍ２の範囲である。
【００１６】
１つの実施形態において、拡散及び／又はろ過装置における中空糸膜は、３７℃で測定された６０ｇ／ｌのタンパク質含有量を有するウシ血漿において、イヌリンに対して＞０．９５；ミオグロビンに対して＞０．５５；かつアルブミンに対して＜０．０１の篩係数を示す。
【００１７】
拡散及び／又はろ過装置における膜は、吸着によってその表面に炎症性メディエーター及びエンドトキシンを固定化するための優れた能力を有する。１つの実施形態において、ＱＢ＝４００ｍｌ／分、ＱＤ＝７００ｍｌ／分及びＵＦ＝１００ｍｌ／分でのＨＤＦ様式におけるＩＬ−６に関するクリアランス率は、２０〜４０ｍｌ／分の範囲である。
【００１８】
本開示の体外血液回路はまた、ガス交換装置を含む。ガス交換装置は、患者の血液中のガス交換を行い、すなわち、血液から二酸化炭素を除去し、及び／又は血液を酸素化する。体外回路の１つの実施形態において、ガス交換装置は膜型酸素供給器である。膜型酸素供給器が当技術分野において既知であり、多岐にわたる装置が市販されている。膜型酸素供給器は、半透性ポリマー膜を含む。好適なポリマーの例としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ−４−メチルペンテン（ＰＭＰ）、ポリビニリデンフッ化物（ＰＶＤＦ）及びポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）がある。他の実施形態において、ガス交換装置は、気泡型酸素供給器である。気泡型酸素供給器も当技術分野において既知であり、市販されている。
【００１９】
１つの実施形態において、本開示の体外血液回路は、心肺バイパス（ＣＰＢ）である。１つの実施形態において、心肺バイパスは静脈−動脈バイパスである。他の実施形態において、心肺バイパスは静脈−静脈バイパスである。１つの実施形態において、体外血液回路は人工心肺（ＨＬＭ）を含む。他の実施形態において、体外血液回路は体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）用に構成される。１つの実施形態において、体外血液回路は静脈−動脈（ＶＡ）ＥＣＭＯ用に構成される。他の実施形態において、体外血液回路は静脈−静脈（ＶＶ）ＥＣＭＯ用に構成される。
【００２０】
本開示はまた、心肺バイパス又はＥＣＭＯ中に半透膜を含む拡散及び／又はろ過装置の使用に関する。膜は、ｉ）アクリロニトリル及びメタリルスルホン酸ナトリウムのコポリマー；ｉｉ）ポリエチレンイミン；並びにｉｉｉ）ヘパリンを含む。１つの実施形態において、拡散及び／又はろ過装置は、複数の半透性中空糸膜を含むキャピラリー透析器である。１つの実施形態において、心肺バイパスは膜型酸素供給器を含む。更なる実施形態において、心肺バイパスは人工心肺を含む。
【００２１】
患者からの血液が本開示の体外回路を通過するときに、ガス交換装置は、血液から二酸化炭素を除去し、及び／又はそれを酸素化し、すなわち、それに酸素を補充する。炎症性メディエーター及びエンドトキシンは、拡散及び／又はろ過装置によって吸着され；かつ、水は、限外ろ過によって血流から引き出される。炎症性メディエーター及びエンドトキシンの除去並びに患者からの過剰な水分の除去が、単一の拡散及び／又はろ過装置を使用して達成されることは、本開示の体外回路の利点である。これにより、体外回路の組み立て及び操作が大幅に簡素化される。過剰な水分を除去するための血液ろ過器の特色をなすのみの心肺バイパスと比較すると、炎症性メディエーター及びエンドトキシンの更なる除去は、ＣＰＢを必要とする外科手術の結果にプラスに作用することが仮定される。
【００２２】
本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本明細書において開示される発明にさまざまな置換え及び変更を行ってもよいことは当業者であれば容易に理解される。
【００２３】
本発明の理解を更に促すために、それに付随する図において更に詳述される非限定的な例によって、本発明を例示する。
【実施例】
【００２４】
１．５ｍ２の有効表面積を有するキャピラリー透析器（ｏＸｉｒｉｓ（登録商標）、Ｇａｍｂｒｏ  Ｌｕｎｄｉａ  ＡＢ）による炎症性メディエーター及びエンドトキシンの除去を試験した。透析器は、アクリロニトリル及びメタリルスルホン酸ナトリウムのコポリマーを含む中空糸膜を含む。繊維表面は、３０ｍｇ／ｍ２の高ＭＷポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含み、４，５００±１，５００ＵＩ／ｍ２のヘパリンでグラフトされている。繊維は、２４０μｍの内径及び４０μｍの壁強度を有する。
【００２５】
インターロイキン−１０（ＩＬ−１０；ＭＷ＝１８ｋＤａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６；ＭＷ＝２６ｋＤａ）、高移動群ボックス１（ＨＭＧＢ−１；ＭＷ＝３０ｋＤａ）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−ａ；ＭＷ＝５１ｋＤａ）をサイトカインとして使用した。リポポリサッカライド（ＬＰＳ；ＭＷ＞１００ｋＤａ）をエンドトキシンとして使用した。
【００２６】
健常ボランティアから得られた、６０±５ｇ／ｌのタンパク質含有量を有する、ＬＰＳ理論濃度が［２５〜７５］ＥＵ／ｍＬで固定された凍結ヒト血漿プール５００ｍｌを使用して、インビトロ実験を実施した。ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＨＭＧＢ−１及びＴＮＦ−ａサイトカインを５００ｐｇ／ｍＬ、１，５００ｐｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ及び２５０ｐｇ／ｍＬの濃度でそれぞれスパイクしてから循環を開始した。
【００２７】
体系的に除去する機序を実証するのに適切であることが認められているサンプル数ｎ＝３（複数バッチｎ＝３を含む。）を選択し、エンドトキシン／サイトカイン除去と関連する臨床転帰が、患者の病理学的状態に依存して有意に異なる場合があることを考慮した（予測されるサイトカイン吸着量と最終的な血漿循環サイトカインレベルとの間に直接的な臨床相関はない。）。循環条件は、標準的なＣＲＲＴ技法の典型である。
【００２８】
血漿プールを循環させる前に、透析器の血液コンパートメントを、ヘパリン添加（５ＵＩ／ｍＬ）生理食塩水溶液１．５Ｌを用いて１５０ｍｌ／分で洗浄した。更に溶液５００ｍｌを使用し、限外ろ過によって透析物コンパートメントをすすいだ。
【００２９】
血漿プールを、閉鎖ループ中に１５０ｍｌ／分で１２０分間循環させた。循環させる間、ベースライン時及びｔ＝５、ｔ＝１０、ｔ＝３０、ｔ＝６０及びｔ＝１２０分後に血漿プールから直接サンプリングを行った。
【００３０】
サイトカインの濃度を、適合する抗体対及び組換え体を利用した酸素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｆｒａｎｃｅ；及びヒトＨＭＧＢ−１に関してはＩＢＬ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で２回繰り返して測定した。ＬＰＳ濃度を、カブトガニ遊走細胞溶解物（ｌｉｍｕｌｕｓ  ａｍｏｅｂｏｃｙｔｅ  ｌｙｓａｔｅ）（ＬＡＬ）色素産生法（ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ）（Ｋ−ＱＣＬＬｏｎｚａアッセイ）で２回繰り返して測定した。
【００３１】
循環終了時（ｔ＝１２０分）の、各メディエーターに関する除去速度規格を、以下の式を使用して算出する：
ＲＲ（ｔ＝１２０分）＝［１−Ｃ（ｔ＝１２０分）／Ｃ（ｔ＝０分）］×１００。
式中、
Ｃ（ｔ＝０分）：血漿プールにおける初期濃度（ベースラインサンプル）
Ｃ（ｔ＝１２０分）：ｔ＝１２０分の血漿プールにおける最終濃度
である。
【００３２】
結果を表１に要約する。
【００３３】
【表１】
2020516424.tif 000002
【００３４】
インビトロ実験によって、負荷されたさまざまなサイトカイン（ＩＬ−１０／ＩＬ−６／ＨＭＧＢ−１及びＴＮＦ−ａ）に対する、並びにエンドトキシンＬＰＳに対するｏＸｉｒｉｓ（登録商標）膜の高親和性が確認される。これらの観察結果は、入手可能な臨床エビデンスと一致すると考えられ、炎症性メディエーターを選択的に排除し、かつ関連する患者の状態を改善するための（ＳＯＦＡスコア及び心血管機能を改善するための）装置の能力を示唆している。
【国際調査報告】
2020516424.tif 000003
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2020516424.tif 000005