(57)【要約】本実施形態は、置換された複素環誘導体化合物、上記化合物を含む組成物、および、ヒストンなどのタンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識の阻害によるエピジェネティック制御のための上記の化合物と組成物の使用に関する。上記組成物と方法は、炎症性障害、癌、および腫瘍性疾患などの異常な細胞シグナル伝達によって媒介される疾患の処置に役立つ。ＢＲＤ４と比較して、本明細書に記載された特定の化合物は、ＣＢＰに対する選択的な阻害活性を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物であって、
【化１】
2020516672.tif 000390
式中、式Ｉの化合物はその薬学的に許容可能な塩を含み：
および、Ｘ６はＮまたはＣＲ７であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＨ（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＷ、−ＮＷ、−ＳＷ、−ＳＯ２Ｗ、あるいは、随意に置換されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
ここで、Ｗは、少なくとも１つの水素、−Ｎ（Ｒ２２）２、あるいは、随意に置換されたアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ２２、あるいは−Ｎ（Ｒ２２）２であり；
あるいは、Ｒ５とＲ６は、一体となって、随意に置換された５または６員の環を形成し；
ＲＡは随意に置換されたＮ含有ヘテロアリールであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルから選択される、
化合物。
【請求項２】
ＲＡは随意に置換された５員のＮ含有ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＡは随意に置換されたイミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、シクロペンチルピラゾール、ピペリジニルピラゾール、あるいはトリアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡは
【化２】
2020516672.tif 000391
であり、
ここで、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨＲ、あるいはＣＲＲ’であり；
ここで、ＲとＲ’は独立して、ハロゲン、ハロゲン化物、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２Ｒ２１、あるいは、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ１は水素、あるいは、随意に置換されたアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡは
【化３】
2020516672.tif 000392
であり、
ここで、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨＲ、あるいはＣＲＲ’であり；
ここで、ＲとＲ’は独立して、ハロゲン、ハロゲン化物、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２Ｒ２１、あるいは、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ１は水素、あるいは、随意に置換されたアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；および、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
ここで、Ｙは、単結合あるいはＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｚは水素、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、−ＣＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、あるいは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１であり；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり；および、
Ｒ１４は、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、あるいはアルコキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＡはヘテロアリールであり：
【化４】
2020516672.tif 000393
ここで、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨＲ、あるいはＣＲＲ’であり；
ここで、ＲとＲ’は独立して、ハロゲン、ハロゲン化物、あるいはアルキルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり；および、
Ｒ１３はＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ６はＣＨまたはＣ−Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は随意に置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５は随意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５はモルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、あるいはテトラヒドロピラニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５は随意に置換されたＮ−ピロリジニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５はメチルアセトイミドで置換されたＮ−ピロリジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５は置換されたヘテロアリールである、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
ヘテロアリールは、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジン、あるいはピリミジンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
置換基はカルボン酸、酢酸メチル、メチルスルホニル、プロピルアセトアミド、スルホニル、メチルアセトアミド、あるいはジメチルアセトアミドである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５は非置換のＮ−ピロリルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５は随意に置換されたアルキルである、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
アルキルはメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５は置換されたアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
置換基は、酢酸メチル、メチルスルホニル、プロピルアセトアミド、スルホニル、メチルアセトアミド、あるいはジメチルアセトアミドである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５は随意に置換されたシクロアルキルである、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
随意に置換されたシクロアルキルはシクロブチルまたはシクロプロピルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５は−ＯＷである、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗは随意に置換されたアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗはエチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗは置換されたアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
置換基はカルボン酸、シアノ、ヒドロキシ、あるいはピリジニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５は−ＳＷであり、Ｗは随意に置換されたアルキル、フェニル、カルボン酸、アルキルアセトアミドである、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５は−ＳＯ２Ｗであり、Ｗはアルキルである、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＡは随意に置換されたピラゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ＸはＣＨＲであり、ＲはＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒはエチル、メチル、あるいはシクロプロピルから選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１３はＹ−Ｚであり、ここで、Ｙは単結合であり、Ｚは水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１３はＹ−Ｚであり、Ｙは単結合であり、Ｚはメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅあるいはメチルアセトアミドである、請求項４−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１は随意に置換されたアリールである、請求項４−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１は置換されたベンジルあるいはフェニルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１はハロで置換されたベンジルまたはフェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ハロはブロモ、クロロ、フルオロ、あるいはジフルオロである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１はハロアルキルで置換されたベンジルまたはフェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
ハロアルキルはジフルオロメチルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１はＣ１−Ｃ５アルキルで置換される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｃ１−Ｃ５アルキルはエチル、メチル、プロピル、イソプロピル、あるいはシクロプロピルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１はシアニルで置換されたベンジルまたはフェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１はアルコキシで置換されたベンジルまたはフェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５２】
アルコキシはメトキシである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が安息香酸塩であるように、Ｒ１はカルボン酸塩で置換されたベンジルまたはフェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１は随意に置換されたヘテロアリールで置換されたベンジルまたはフェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５５】
ヘテロアリールはピラゾリルまたはメチルピラゾリルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１は非置換のベンジルまたはフェニルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１は随意に置換されたシクリルである、請求項４−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５８】
随意に置換されたシクリルは、随意に置換されたシクロヘキシルあるいはシクロプロピルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１は置換されたシクリルであり、置換基は、アミノ、シアノ、ジメチルアミノ、ジフルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、あるいはメチルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１は随意に置換されたヘテロシクリルである、請求項４−１３いずれか１つに記載の化合物。
【請求項６１】
随意に置換されたヘテロシクリルは、随意に置換されたモルホリニルあるいはテトラヒドロピラニルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１は随意に置換されたヘテロアリールである、請求項４−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６３】
随意に置換されたヘテロアリールは随意に置換されたピリジニルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１は随意に置換されたヘテロアリールアルキルである、請求項４−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６５】
随意に置換されたヘテロアリールアルキルはピリジニルエチルまたはピペリジニルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
置換基はメチルスルホニルまたはスルホニルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項４−１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６８】
随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルは、イソブチル、エチル、メチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、あるいはイソプロピルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルは、酢酸メチル、メチルスルホニル、プロピルアセトアミド、スルホニル、メチルアセトアミド、あるいはジメチルアセトアミドで置換される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＮ−ピロリルであり、および、ＲＡはベンジルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はイソプロポキシであり、および、ＲＡはフェニルエチルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＨであり、および、ＲＡは
【化５】
2020516672.tif 000394
であり；
ここで、ＸはＣＨＲであり、ここで、Ｒ１３はメチルであり；および、
Ｒ１はクロロベンジルである
、請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＨであり、および、ＲＡはシクロプロピル（フェニル）メチルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はイソプロポキシであり、および、ＲＡはフェニルエチルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＮ−ピロリルであり、および、ＲＡはベンジルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
前記化合物は５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はメチルアミノカルボニルピロリルであり、および、ＲＡはベンジルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
前記化合物は、１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はフェニルであり、および、ＲＡはメチルスルホニルメチルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
前記化合物は、１−メチル−５−（１−（（メチルスルホニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はフェニルであり、および、ＲＡはメチルアミノカルボニルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
前記化合物は、Ｎ−メチル−２−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５は置換されたピリジンであり、および、ＲＡは置換されたフェニルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５は置換されたピリミジンであり、および、ＲＡは置換されたフェニルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物は、ＢＲＤ４活性に対するそのＩＣ５０と比較して、ＣＢＰ活性に対するより低いＩＣ５０を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ５とＲ６は結合して６員のアリールあるいはヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物は以下の構造を有する、請求項８６に記載の化合物。
【化６】
2020516672.tif 000395
【請求項８８】
Ｒ５とＲ６は結合して５員のシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８９】
前記化合物は以下の構造を有する、請求項８８に記載の化合物。
【化７】
2020516672.tif 000396
【請求項９０】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩：
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
３−（（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−２，６−ナフチリジン  −１（２Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（シクロプロピル（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ベンゾニトリル；
１，３−ジメチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（シクロプロピル（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（ｍ−トリル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−フルオロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（ｏ−トリル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）  ベンゾニトリル；
３−フルオロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（２−メトキシフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，３，４−トリメチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−メチル−４−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン；
１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ジフルオロメチル）−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−イソプロポキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−メトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−クロロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−（メチルアミノ）−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−モルホリノ−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−イソプロポキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−イソプロポキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−イソブトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−シクロブトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール  ４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルオキシ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルオキシ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェノキシ−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−シクロプロポキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−（ｐ−トリル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル  ２−（（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸塩；
メチル  ３−（（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
メチル  １−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸塩；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルヒドラジニル）  ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝  １Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−エトキシ−５−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン２−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール  ４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ｍ−トリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ｐ−トリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５’−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−［４，４’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（（メチルスルホニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５’−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−２−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル  ２−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート；
２−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
４−シクロペンチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−シクロヘキシル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−シクロプロピル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−安息香酸；
４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）安息香酸；
４−［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−ベンゾニトリル；
５−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール  ４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１−メチル−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；  
５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−プロポキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ］−プロピオン酸；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ］−アセトニトリル；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルスルファニル］−酢酸；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（メチルアミノ）オキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−イソプロピル−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−メトキシ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−ベンゾニトリル；
４−エトキシ−５−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−フェノキシ−ベンゾニトリル；
４−シクロプロポキシ−２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
５−（１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２，２’−ジオン；
５’−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６，２’−ジオン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−ジメチルアミノ−１−メチル−５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−シクロプロピル−１−メチル−５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−ベンジル−４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−ベンジル−４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）プロパン酸；
２−［４−（４−イソプロポキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−イソプロポキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−｛４−［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（１−メチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１’−メチル−６，６’−ジオキソ−１，６，１’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
２−［４−（１，１’−ジメチル−６，６’−ジオキソ−１，６，１’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（５，１’−ジメチル−６，６’−ジオキソ−１，６，１’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛５−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛５−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
４−｛５−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［４−（２’−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１，１’−ジメチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１’−シクロプロピル−１−メチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−（４−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
２−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
２−［４−（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
２−［４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（６−イソプロポキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（６−イソブトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−イソプロポキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−イソブトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−（４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（１，１’，５−トリメチル−６，６’−ジオキソ−１，１’，６，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（５−フルオロ−１’−メチル−６，６’−ジオキソ−１，１’，６，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−（４−（５−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−（４−（１−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−｛４−［１−メチル−６−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−安息香酸；
４−シクロプロポキシ−２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
４−エトキシ−５−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−フェノキシ−ベンゾニトリル；
２−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−フェノキシ−安息香酸；
４−メトキシ−２−［４−（１’−メチル−６，６’−ジオキソ−１，６，１’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
４−メトキシ−２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−メトキシ−２−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−メトキシ−２−［４−（２’−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
４−メトキシ−２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−安息香酸；
２−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−安息香酸；
４−メトキシ−２−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−安息香酸；
４−メトキシ−２−［４−（２’−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（１，１’−ジメチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−（１，１’−ジメチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−（４−（４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−エチルピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
２−（４−（１−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
５−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２，２’−ジオン；
５’−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−メトキシ−１’−メチル−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−２’−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５’−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６，２’−ジオン；
Ｎ−シアノ−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
２−（４−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シアノベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（２’−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（１，１’−ジメチル−２’，６−ジオキソ−１，１’，２’，６−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（１−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
５−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−５−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−シクロプロピル−１−メチル−５−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾイル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  ２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾイルアミド；
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−｛２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ（３−ヒドロピリジル））ピラゾリル］フェニル｝カルボキサミド；
３−（４−（１，１’−ジメチル−２’，６−ジオキソ−１，１’，２’，６−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシベンゾニトリル；
４−メトキシ−３−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
３−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
６−メトキシ−１’−メチル−５’−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，１’−ジメチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２，２’（１Ｈ，１’Ｈ）−ジオン；
４−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−メチル−５’−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１’−ジメチル−［４，４’−ビピリジン］−２，２’（１Ｈ，１’Ｈ）−ジオン；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５’−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メトキシ−１’，５−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−メトキシ−１−メチル−［４，４’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１’−ジメチル−［４，４’−ビピリジン］−２，２’（１Ｈ，１’Ｈ）−ジオン；
５’−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メトキシ−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−クロロ−６−［４−［４−［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（４−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（４−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−［４−［４−［２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−［４−［４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−４−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−［１−メチル−６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−イル）−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−［６−（イソプロピルアミノ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−（シクロペンチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１’−メチル−６−（メチルアミノ）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−（エチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−（シクロペンチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−（４−（６−（エチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−クロロ−６−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；
２−（４−｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−６−フルオロベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［１−メチル−６−オキソ−４−（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−［１−メチル−６−オキソ−４−（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−（４−（６−（イソプロピルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−［６−（シクロペントキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
２−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−［４−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−［４−［４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−［４−［４−［６−（シクロペントキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−［４−［４−［６−（シクロプロポキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−［６−（シクロプロポキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（１’，６−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−（４−（１’−メチル−６’−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１’，６−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１’−メチル−６’−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−エチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−エチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−（４−（６−エチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−［４−［４−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−［４−（６−イソプロピル−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−（６−イソプロピル−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（１’，６−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−シクロペンチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−シクロペンチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［１−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［１−メチル−６−オキソ−４−（２−オキソ−１−プロピル−４−ピリジル）−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−（１−エチル−２−オキソ−４−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−［６−（２−フルオロエトキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（１’−シクロプロピル−１−メチル−２’，６−ジオキソ−１，１’，２’，６−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−［１−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−４−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−４−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（６−（シクロプロピルメトキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
４−エトキシ−５−（５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；または
１−メチル−４−フェニル−５−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【請求項９１】
ＣＢＰの活性は式Ｉの化合物にＣＢＰを接触させることにより阻害される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９２】
請求項１の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９３】
患者の腫瘍性疾患または癌を処置する方法であって、請求項９２の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項９４】
患者の炎症性障害または免疫障害を処置する方法であって、請求項９２の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年４月１８日に出願された米国仮出願第６２／４８６，８９４号と、２０１８年４月１３日に出願された米国仮出願第６２／６５７，４５６号の利益を主張するものであり、これらの文献の内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に記載された実施形態は、癌、腫瘍性疾患、炎症性障害または免疫障害を処置するための組成物、製剤、および方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
炎症性障害、癌、および腫瘍性疾患などの異常なヒストン脱アセチルによって媒介される疾患と障害の有効な処置に対するニーズがある。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。本明細書に記載された置換された複素環誘導体化合物は、ピリドンと関連する複素環式構造とに基づき、一般に、これらのピリドンは４−位置と５−位置で置換されている。とりわけ、ピリドンは、オキサゾール、ピラゾール、あるいはトリアゾールなどの随意に置換されたＮ含有ヘテロアリールで５−位置で置換される。
【０００５】
主題の化合物と組成物は、異常な細胞シグナル伝達に関連付けられる、ヒストンなどのタンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識の阻害によるエピジェネティクス制御に役立つ。より具体的には、本明細書に記載される実施形態の少なくともいくつかは、ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）活性の阻害と比較して、サイクリックＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰまたはＣＲＥＢＢＰ）活性の選択的な阻害をもたらす。さらに、主題の化合物と組成物は、炎症性障害、および、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫などの癌などの、異常な細胞シグナル伝達によって媒介される疾患の処置に役立つ。
【０００６】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｉの構造を有する化合物を提供し：
【０００７】
【化１】
2020516672.tif 000002
式中、
式Ｉの化合物は随意にその薬学的に許容可能な塩であり：
Ｘ６はＮまたはＣＲ７であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＨ（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＷ、−ＮＷ、−ＳＷ、−ＳＯ２Ｗ、あるいは、随意に置換されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｗは、少なくとも１つの水素、−Ｎ（Ｒ２２）２、あるいは、随意に置換されたアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ２２、あるいは−Ｎ（Ｒ２２）２であり；
あるいは、Ｒ５とＲ６は、一体となって、随意に置換された５または６員の環を形成し；
ＲＡは随意に置換されたＮ含有ヘテロアリールであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルから選択される。
【０００８】
少なくとも１つの実施形態では、Ｘ６はＣＨである。少なくとも１つの実施形態において、Ｘ６はＣＦである。少なくとも１つの実施形態において、Ｒ２はメチルである。少なくとも１つの実施形態において、Ｒ６は水素である。
【０００９】
少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換された５員のＮ含有ヘテロアリールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたピラゾールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたピペリジニルピラゾールである。少なくとも１つの実施形態において、ＲＡはシクロペンチルピラゾールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたイミダゾールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたオキサゾールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたイソオキサゾールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたトリアゾールである。
【００１０】
少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは以下から選択され：
【００１１】
【化２】
2020516672.tif 000003
ここで、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨＲ、あるいはＣＲＲ’であり；
ここで、ＲとＲ’は独立して、ハロゲン、ハロゲン化物、あるいはアルキルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり；および、
Ｒ１３は、Ｙ−Ｚであり、ここで、
Ｙは単結合またはＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｚは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＦ２、ＣＯ２Ｒ２２、Ｎ（Ｒ２２）、あるいはＮ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｒ２２）であり、ここで、Ｒ２２は水素またはアルキルである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＲＡは
【００１３】
【化３】
2020516672.tif 000004
であり、
ここで、
Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨＲ、あるいはＣＲＲ’であり；
ＲとＲ’は独立して、ハロゲン、ハロゲン化物、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立してＹ−Ｚであり、
Ｙは、単結合あるいはＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｚは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＣＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）、あるいは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、あるいは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１であり；
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；および、
Ｒ１４は水素、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、あるいはアルコキシである。
【００１４】
少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは以下から選択されたヘテロアリールであり：
【００１５】
【化４】
2020516672.tif 000005
ここで、Ｘ、Ｒ１、およびＲ１３は上に記載された通りである。
【００１６】
本実施形態の別の態様は、ＢＲＤ４と比較して、ＣＢＰの選択的な阻害を示す式Ｉの化合物を提供する。１つの実施形態では、ＣＢＰの活性は式Ｉの化合物に接触させることにより阻害される。
【００１７】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本明細書に記載された実施形態の別の態様は、患者の炎症性障害または免疫障害を処置する方法であって、式Ｉの化合物、あるいは式Ｉを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法に関する。
【００１９】
本明細書に記載された実施形態の別の態様は、患者の腫瘍性疾患または癌を処置する方法であって、式Ｉの化合物、あるいは式Ｉを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
すべての特許および他の公開公報は、例えば、本実施形態に関連して使用されることもあるこうした公開公報に記載される方法を記載および開示する目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれる。こうした公開公報は本出願の出願日の前に開示するためだけに与えられる。この点に関して、発明者が先の発明によって、または他のいかなる理由によってもそのような開示に先行する資格がないという承認として解釈されるべきものはなにもない。こうした書類の日付に関する記述または内容に関する表現はすべて、出願人が入手可能な情報に基づき、こうした書類の日付または内容の正確さに関していかなる承認を構成するものではない。
【００２１】
本明細書および請求項で使用されるように、単数形は、別段、文脈で逆の意味に示されない限り、複数の基準を含み、その逆もまた然りである。本明細書全体にわたって、特段の定めのない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、および（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的ではなく包括的に用いられ、結果として、記載される整数または整数のグループは１つ以上の他の記載されていない整数または整数のグループを含むことがある。用語「または（ｏｒ）」は、例えば「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」によって修正されない限り、包括的である。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書で使用されると、範囲およびその中の特異的な実施形態の全ての組み合わせおよびサブ組み合わせ（ｓｕｂ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）が含まれるように意図される。操作上の例の場合以外に、あるいは、別段の定めのない限り、本明細書で使用される成分の量または反応条件を表現するすべての数は、「約（ａｂｏｕｔ）」との用語によりすべての例で修正されるものとして理解されたい。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、ゆえに、数または数の範囲は、文脈によって容易に認識されるように、明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。
【００２２】
特段の定めのない限り、本明細書に記載される製剤に関して使用される学術用語と専門用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本実施形態の範囲を制限することを意図しておらず、それは請求項によってのみ定義される。
【００２３】
定義
本明細書で使用されるように、「アルキル」は一般に、炭素と水素の原子のみからなり、完全に飽和され、不飽和二重または三重結合炭素を含み、１〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。ある実施形態では、アルキルは２つの炭素原子（例えば、Ｃ２アルキル）、例えば、エチルを含む。特定の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子、例えば、メチルを含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキル基は単結合によって分子の残りに結合する。別段の定めのない限り、アルキル基は、以下などの少なくとも置換基で随意に置換される：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、ＲＡは、上に記載されたように、それ自体が随意に置換される。いくつかの実施形態において、ＲＡは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、あるいはトリフルオロメチルで置換される。これらおよび他の置換基は当該技術分野でしられている。例えば、ＷＯ２０１４０８９３６４、ＷＯ２０１４１００４６３、ＷＯ２０１４１００８１８、ＷＯ２０１４１６４７０８、ＷＯ２０１４１５１９４５、ＷＯ２０１４１５１１０６、ＷＯ２０１５０５８１６０、ＷＯ２０１５０８９１９２、ＷＯ２０１５１６８４６６、ＷＯ２０１５２００７０９、ＷＯ２０１５２００８４３、ＷＯ２０１６００４１０５、ＷＯ２０１６００３９１７、ＷＯ２０１６０３７００５、ＷＯ２０１６０４４３４２、ＷＯ２０１６０４４１３８、ＷＯ２０１６０４４４２９、ＷＯ２０１６１６８６８２、ＷＯ２０１６１７２６１８を参照。
【００２４】
「アルコキシ」は一般に、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合される部分を指し、ここで、アルキルは上で定義される通りのアルキルであり；別段の定めのない限り、アルコキシ基を含む部分は、アルキルについて記載されたように随意に置換される。
【００２５】
「アルケニル」は一般に、もっぱら炭素原子と水素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。別段の定めのない限り、アルケニル基を含む部分は、アルキルについて記載されたように随意に置換される。
【００２６】
「アルキニル」は、もっぱら炭素原子と水素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。別段の定めのない限り、アルキニル基を含む基は、アルキルについて記載されたように随意に置換される。
【００２７】
「アルキレン鎖」、「アルキレンリンカー」、あるいは「アルキルリンカー」とは、ラジカル基に分子の残りを結合し、もっぱら炭素と水素からなり、不飽和を含まず、および、１〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分子鎖の二価の炭化水素鎖を指す。文脈によって示されるように、アルキルへの言及は上記のような鎖あるいはリンカーを指すことがある。同様に、「アルキニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。これらの炭化水素鎖は、アルキルについて記載されたように随意に置換される。
【００２８】
「アリール」は、芳香族（非飽和）単環式または多環式の炭化水素環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。一般に、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素とを含む。例としてのアリール基は、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンを含む。別段の定めのない限り、用語「アリール」、接頭辞「「ａｒ」（「アラルキル」中など）、あるいは、構造中の「Ｐｈｅ」は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含む：ハロ、シアノ、ニトロ；あるいは、随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキル；あるいは、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、あるいは−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２、ここで、ｔは１または２であり、ＲＡはそれぞれ独立して、水素またはアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、あるいはトリフルオロメチルで随意に置換され、ここで、Ｒｂはそれぞれ独立して、単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキル鎖またはアルケニレン鎖であり、および、ここで、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキル鎖またはアルケニレン鎖である。これらおよび他の置換基は当該技術分野でしられている。例えば、ＷＯ２０１４０８９３６４、ＷＯ２０１４１００４６３、ＷＯ２０１４１００８１８、ＷＯ２０１４１６４７０８、ＷＯ２０１４１５１９４５、ＷＯ２０１４１５１１０６、ＷＯ２０１５０５８１６０、ＷＯ２０１５０８９１９２、ＷＯ２０１５１６８４６６、ＷＯ２０１５２００７０９、ＷＯ２０１５２００８４３、ＷＯ２０１６００４１０５、ＷＯ２０１６００３９１７、ＷＯ２０１６０３７００５、ＷＯ２０１６０４４３４２、ＷＯ２０１６０４４１３８、ＷＯ２０１６０４４４２９、ＷＯ２０１６１６８６８２、ＷＯ２０１６１７２６１８を参照。
【００２９】
「アラルキル」は一般に、式−Ｒｃ−アリールの部分を指し、ここで、Ｒｃはアルキル、アルキル鎖、あるいはアルキレン鎖であり、および、Ｒｃはアルケニレン鎖またはアルキニレン鎖を指すこともある（後者が指定されていないか、文脈から明らかでない場合）。アラルキル部分のアルキル鎖部分は、アルキルについて上に定義される通りに随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３０】
「アラルオキシ」とは、酸素原子を介して結合されたアラルキル基を指す。アラルオキシ基のアリールまたはアルキルの部分は、アリールまたはアルキルの基について上に記載される通りに随意に置換される。
【００３１】
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を一般に含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族（飽和した）単環式、二環式、または多環式の炭化水素基を指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは３〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリル基は完全に飽和されることもあれば、部分的に飽和されることもある。完全に飽和したカルボシクリル基は「シクロアルキル」を指すこともある。例としての単環式のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれることがある。例としての単環式のシクロアルケニルはシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタニルなどが挙げられる。別段の定めのない限り、用語「カルボシクリル」は、例えば、アリールについて上に記載されたように、独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルを含む。
【００３２】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃはアルキル鎖である。カルボシクリルはアリールについて記載された通りに随意に置換され、アルキルはアルキルについて記載された通りに随意に置換される。同様に、「カルボシクリルアルキニル」とは、上に定義される通りに随意に置換された、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を指す（ここで、Ｒｃはアルキニレン鎖である）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、シクロアルキル基であり、ここで、カルボシクリルアルキニルのアルキニレン鎖部分は、アルキル鎖について上に定義される通りに随意に置換される。
【００３３】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルを有する、酸素原子を介して結合した基を指す（Ｒｃはカルボシクリルとアルキルについて定義されるとおりに随意に置換されたアルキル鎖である）。
【００３４】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００３５】
【化５】
2020516672.tif 000006
【００３６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。「ハロゲン化物」とは、その１つの部分がハロゲン原子であり、別の部分が、フッ化物、塩化物、臭化物、あるいはヨウ化物などのハロゲンほど電気陰性でない（あるいは、より電気的陽性を有する）要素またはラジカルである、二元化合物を指す。
【００３７】
「フルオロアルキル」とは、上で定義されるように１つ以上のフルオロ置換基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換されたアルキルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、一般に２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択された１〜６つのヘテロ原子とを含む、安定した３〜１８員の非芳香族環基を指す。別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、縮合または架橋された環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルは典型的には完全に飽和している。ヘテロシクリル基は、環の任意の原子によって、あるいは別の原子または基によって、分子の残りに結合されることがある。例としてのヘテロシクリル基は、アゾカイニル、アゾナニル、アジリジニル、アザスピロノンノニル、アゼチジニル、チエニル［１，３］ジチアニル、１，４−ジオキサニル、ヒダンチオニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペリジニル、ピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサパネニル、１−オキサスピロ［４，５］デカニル、１，６−ジオキサスピロ［３，４］オクタニル、１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３，５］ノナニル、２，９−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン−１−オン、オキセタニル、１−オキサスピロ［４，４］ノナン−２オニール、１，３，８−トラザスピロ［４，５］デカン−４−オン、１，４−ジチア−７−アザスピロ［４，４］ノナン、オキサチオラニル、オキサゾリドニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピロリジジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、スクシンイミジル、スルホラニル、チエタニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェネニル、テトラフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、チエピニル、チアモルホリニル、チアゾリジンジオニル、チカニル、あるいは１，３，５−トリチアニルを含む。別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、例えば、アリールについて記載されたように、置換基で随意に置換されたヘテロシクリルを含む。
【００３９】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素（Ｎ含有）を含むヘテロシクリルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルは、本明細書に記載されるように随意に置換される。Ｎ−ヘテロシクリルの例は、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリノジル、ピロリル、モルホリニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルを含む。
【００４０】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含むヘテロシクリルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリル結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、本明細書に記載されるように随意に置換される。Ｃ−ヘテロシクリルの例としては、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルが挙げられる。
【００４１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上に定義されるようなアルキル鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルのアルキル鎖およびヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は各々、上に定義されるように随意に置換されてもよい。
【００４２】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合される群を指し、ここで、Ｒｃは上に定義されるようなアルキル鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシのアルキル鎖は、アルキル鎖について上に定義されるように随意に置換され；ヘテロシクリルアルコキシのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択された１〜６つのヘテロ原子とを含む、３〜１８員の芳香族環に由来する部分を指し、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、縮合または架橋された環系を含む。ヘテロアリール基中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは環の任意の原子によって分子の残りに結合されることがある。別段の定めのない限り、ヘテロアリールは、例えば、アリールについて記載される通りに、１つ以上の置換基で随意に置換される。
【００４４】
ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサ−ヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ−オクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサ−ヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド−［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニルが挙げられる。
【００４５】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールを指し、ここで、分子の残りに対するヘテロアリールの結合点は、ヘテロアリール環中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールは、アリールについてに記載されるように随意に置換される。
【００４６】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、分子の残りに対するヘテロアリールの結合点がヘテロアリール基を介する、ヘテロアリールを指す。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、アリールについてに記載されるように随意に置換される。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールを指し、ここで、Ｒｃは上に定義される通りである。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルのアルキル鎖は、アルキル鎖について上に定義されるように随意に置換され；および、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリールについて上に定義されるように随意に置換される。
【００４８】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素原子を介して結合される基を指し、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールを有し、ここで、Ｒｃはアルキル鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシのアルキレン鎖は、アルキル鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４９】
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載がその事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリール基が置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。部分、ラジカル、あるいは置換基リストにおいて、リストの初めで「随意に置換された」の使用が示され、リストのすべての員が随意に置換される。一般的に、文脈または明確な言葉で別段示されていない限り、本明細書に記載される化学基またはラジカルが随意に置換される。
【００５０】
本明細書に記載されるピラゾールピリドン化合物は１つ以上の不斉中心を含み、ゆえに、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から、（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得る他の立体異性形態を生じさせることもある。別段の定めのない限り、これらの化合物の立体異性形態がすべて本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、別段の定めのない限り、化合物に対する言及は、「幾何異性体」、ＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含む。同様に、すべての可能な異性体、それらのラセミ体および光学的に純粋な形態、並びに全ての互変異性体も含まれる。「位置異性体」との用語は、フェニル環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。立体異性体はキラルＨＰＬＣなどの当該技術分野で知られている手段と方法によって分離可能である。したがって、本明細書で提供される化合物は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含し、「エナンチオマー」を含み、これは、分子構造が互いに重なることが不可能な（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅａｂｌｅ）鏡像である２つの立体異性体を指す。
【００５１】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡は存在することがあるが、互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨなどの因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００５２】
【化６】
2020516672.tif 000007
【００５３】
さらに、いくつかの実施形態では、ピラゾールピリドン化合物は、不自然な割合の原子同位元素を含有するか、あるいは同位体濃縮した原子を含む化合物を含んでいる。２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉを用いる同位体置換が企図されている。本化合物の同位体の変形はすべて、放射性であってもなくても、本実施形態の範囲内に包含される。特定の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、１Ｈ原子をすべてまたは一部、２Ｈ原子と取り替えさせる。重水素含有化合物の合成の方法は当該技術分野で知られている。重水素化された出発物質は容易に入手可能であり、本明細書に記載された合成方法にさらされることで、重水素を含有する置換された複素環式誘導体化合物の合成をもたらす。重水素含有試薬は、化学品販売会社（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から市販されている。ヨードメタン−ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの求核置換反応で使用するのに適している重水素転移試薬は容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換された炭素原子を反応基質に転移させるために使用されてもよい。さらに、重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）は、還元条件下で重水素を反応基質に移行するために使用可能である。重水素ガスとパラジウム触媒を使用して、不飽和の炭素−炭素結合を還元し、かつ、アリール炭素ハロゲン結合の還元置換を実施することができる。これに応じて、１つの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、１、２、３、４、５、あるいは６つの重水素原子などの少なくとも１つの重水素を含有している。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な１Ｈ原子を含まない。
【００５４】
さらに、本明細書に記載されたピラゾールピリドン化合物は、「プロドラッグ」として生成または製剤化されることがある。プロドラッグは、投与時は不活性であってもよいが、生理学的条件下で、あるいは加水分解（つまり、インビボ）によって、生物学的に活性な化合物に変換される化合物であり；したがって、プロドラッグは生物学的に活性な化合物の薬学的に容認可能な前駆体である。プロドラッグ化合物は、被験体において溶解性、組織適合性、または遅延放出性という利点をもたらすことがある。プロドラッグは、プロドラッグが被験体に投与されるときに活性化合物をインビボで放出する共有結合した担体の使用も指す。活性化合物のプロドラッグは、ルーチン操作またはインビボのいずれかで、修飾物が親の活性化合物へと切断されるような方法で、活性化合物に存在する官能基の修飾により調製されてもよい。例えば、プロドラッグは化合物を含み、この化合物では、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されるときに、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例としては、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の、酢酸塩、カルボン酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体が挙げられる。例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，ＤＥＳＩＧＮ  ＯＦ  ＰＲＯＤＲＵＧＳ，ａｔ  ７−９，２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１４  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  ＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ  ＣＡＲＲＩＥＲＳ  ＩＮ  ＤＲＵＧ  ＤＥＳＩＧＮ  （Ｒｏｃｈｅ  （Ｅｄ．），Ａｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ａｓｓｏｃ．  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；  １９８７）を参照。
【００５５】
さらに、本明細書に記載されたピラゾールピリドン化合物は、薬学的に許容可能な塩として生成または提供されることがある。こうした化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知のような酸および塩基添加塩などの薬学的に許容可能な塩を含むあらゆる薬学的に適切な塩形態を包含する。例えば、ＷＯ２０１４０８９３６４、ＷＯ２０１４１００４６３、ＷＯ２０１４１００８１８、ＷＯ２０１４１６４７０８、ＷＯ２０１４１５１９４５、ＷＯ２０１４１５１１０６、ＷＯ２０１５０５８１６０、ＷＯ２０１５０８９１９２、ＷＯ２０１５１６８４６６、ＷＯ２０１５２００７０９、ＷＯ２０１５２００８４３、ＷＯ２０１６００４１０５、ＷＯ２０１６００３９１７、ＷＯ２０１６０３７００５、ＷＯ２０１６０４４３４２、ＷＯ２０１６０４４１３８、ＷＯ２０１６０４４４２９、ＷＯ２０１６１６８６８２、ＷＯ２０１６１７２６１８を参照。
【００５６】
これに応じて、本明細書で使用されるように、式Ｉのピラゾールピリドン化合物への言及は、その言及内に、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、互変異性体、放射性同位体濃縮されたまたは重水素化されたバージョン、あるいはそのプロドラッグを含む。
【００５７】
本実施形態のピラゾールピリドン化合物は、本明細書の一般的な合成経路に従って調製可能であり、具体的には本明細書の実施例に記載されるとおりである。典型的には、本明細書で提供されるピラゾールピリドン化合物は、例えば、合成の工程の１つ以上で生成される未反応の中間体または合成副産物などの、他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満を含有しているという点で、ほぼ純粋な形態で生成される。
【００５８】
ある実施形態では、ピラゾールピリドン化合物は純粋な化合物として投与されることがある。他の実施形態では、および、一般的に、ピラゾールピリドン化合物は、選択される投与経路および標準の薬務に基づいて、薬学的に許容可能な担体（薬学的に適切な（または許容可能な）担体、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは、生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＳＣＩ．  ＆  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭ．  ２１ｓｔ  Ｅｄ．（Ｇｅｎｎａｒｏ  （Ｅｄ．）  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳ，２００５）を参照。
【００５９】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「寛解させること」は、本明細書では交換可能なように使用される。こうした用語は、限定されないが、治療的利益または予防的利益を含む、有益なまたは望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００６０】
腫瘍の増殖、癌、あるいは炎症性疾病などの病気に関連する異常な細胞増殖の制御経路の阻害剤である置換されたピラゾールピリドン化合物が、本明細書に記載される。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍性疾患の処置に有用である。したがって、本明細書に記載される化合物は、膀胱癌、乳癌、バーキットリンパ腫、肺癌、ＮＵＴ中線細胞腫、黒色腫、あるいは前立腺癌などの癌を処置するのに有用である。
【００６１】
１つの実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、
【００６２】
【化７】
2020516672.tif 000008
式中、式Ｉの化合物は随意にその薬学的に許容可能な塩であり：
Ｘ６はＣＨあるいはＣ−Ｆであり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素または随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＷ、−ＮＷ、−ＳＷ、あるいは−ＳＯ２Ｗであり、ここで、Ｗは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ハロゲン化物、あるいは随意に置換されたアルキルまたはアルキルオキシであり；および、
ＲＡは随意に置換されたヘテロアリールである。
【００６３】
少なくとも１つの実施形態では、Ｘ６はＣＨである。
【００６４】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ６は水素である。少なくとも１つの実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【００６５】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ２はメチルなどのアルキルである。
【００６６】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ５は随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は非置換のフェニルである。
【００６７】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ５は、イソキサゾリルピロリル、モルホリニル、あるいはテトラヒドロピラニルなどの随意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は随意に置換されたＮ−ピロリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は非置換のＮ−ピロリルである。特定の実施形態では、Ｒ５はメチルアセトイミドで置換されたＮ−ピロリルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、置換基はカルボン酸、酢酸メチル、メチルスルホニル、プロピルアセトアミド、スルホニル、メチルアセトアミド、あるいはジメチルアセトアミドであってもよい。
【００６９】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ５はメチルなどの随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は置換されたアルキルであり、ここで、置換基は、例えば、酢酸メチル、メチルスルホニル、プロピルアセトアミド、スルホニル、メチルアセトアミド、あるいはジメチルアセトアミドであってもよい。
【００７０】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ５はシクロブチルまたはシクロプロピルなどの随意に置換されたシクロアルキルである。
【００７１】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＷであり、ここで、Ｗはエチルなどの随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗは、置換されたアルキルであり、ここで、置換はカルボン酸、シアノ、ヒドロキシ、あるいはピリジニルである。
【００７２】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ５は−ＳＷであり、Ｗは随意に置換されたアルキル、フェニル、カルボン酸、アルキルアセトアミドであってもよい。
【００７３】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２Ｗであり、Ｗはアルキルである。
【００７４】
少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換された５員のＮ含有ヘテロアリールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたピラゾリルである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたピペリジニルピラゾールである。少なくとも１つの実施形態において、ＲＡはシクロペンチルピラゾールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたイミダゾールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたオキサゾールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたイソオキサゾールである。少なくとも１つの実施形態では、ＲＡは随意に置換されたトリアゾールである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＲＡは以下のとおりであり：
【００７６】
【化８】
2020516672.tif 000009
ここで、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨＲ、あるいはＣＲＲ’であり、ここで、
ＲとＲ’は独立して、水素、ハロゲン、あるいは随意に置換されたアルキルであり；
Ｒ１は、水素、あるいは随意に置換されたアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、あるいは−ＳＯ２Ｗであり；および、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは、単結合あるいはＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；および、
Ｚは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＣＦ２、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）、あるいは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｒ２２）から選択され、ここで、Ｒ２２は水素またはアルキルである。
【００７７】
少なくとも１つの実施形態では、ＸはＣＨＲであり、ここで、Ｒは、エチル、メチル、あるいはシクロプロピルなどのＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００７８】
Ｒ１３の少なくとも１つの実施形態では、Ｙは単結合であり、Ｚは水素である。Ｒ１３の少なくとも１つの実施形態では、Ｙは単結合であり、Ｚはメチルである。
【００７９】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅあるいはメチルアセトアミドである。
【００８０】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１はベンジルまたはフェニルなどの随意に置換されたアリールである。少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１は置換されたベンジルあるいはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ジフルオロなどの、ハロで置換されたベンジルまたはフェニル；ジフルオロメチルなどの、ハロアルキルで置換されたベンジルまたはフェニル；エチル、メチル、プロピル、イソプロピル、あるいはシクロプロピルなどの、Ｃ１−Ｃ５アルキルで置換されたベンジルまたはフェニル；シアニルで置換されたベンジルまたはフェニル；メトキシなどのアルコキシで置換されたベンジルまたはフェニル；Ｒ１が安息香酸塩であるように、カルボン酸塩で置換されたベンジルまたはフェニル；ピラゾリルあるいはメチルピラゾリルなどの、随意に置換されたヘテロアリールで置換されたベンジルあるいはフェニルである。
【００８１】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルまたはシクロプロピルなどの随意に置換されたシクリル部分である。Ｒ１が置換されたシクリル部分である実施形態では、置換は、ジフルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルなどのアミノ、シアノ、ジメチルアミノ、ハロによる場合もある。
【００８２】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１はモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルなどの随意に置換されたヘテロシクリルである。
【００８３】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたピリジニルなどの随意に置換されたヘテロアリールである。少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１はピリジニルエチルあるいはピペリジニルなどの随意に置換されたヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は置換されたヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換は例えば、メチルスルホニルあるいはスルホニルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はイソブチル、エチル、メチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソプロピルなどの随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここで、置換は、例えば、酢酸メチル、メチルスルホニル、プロピルアセトアミド、スルホニル、メチルアセトアミド、あるいはジメチルアセトアミドであってもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＲＡは以下から選択され：
【００８７】
【化９】
2020516672.tif 000010
ここで、
Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨＲ、あるいはＣＲＲ’であり、ここで、
ＲとＲ’は独立して、水素、ハロゲン、あるいは随意に置換されたアルキルであり；および、
Ｒ１は、水素、あるいは随意に置換されたアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、あるいは−ＳＯ２Ｗであり、ここで、ＷはＣ１−Ｃ４アルキルであり、および、
Ｒ１は上に記載された通りである。
【００８８】
式Ｉの化合物の少なくとも１つの実施形態において、Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＮ−ピロリルであり、および、ＲＡはベンジルピラゾリルであり；特定の一実施形態において、この化合物は５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである。
【００８９】
式Ｉの化合物の少なくとも１つの実施形態において、Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はイソプロポキシであり、および、ＲＡはフェニルエチルピラゾリルである。
【００９０】
式Ｉの化合物の少なくとも１つの実施形態において、ここで、Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＨであり、および、ＲＡは、
【００９１】
【化１０】
2020516672.tif 000011
であり；
ここで、ＸはＣＨＲであり、ここで、Ｒ１３はメチルであり；および、Ｒ１はクロロベンジルである。式Ｉの化合物の少なくとも１つの実施形態において、ここで、Ｘ６はＣＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＨであり、および、ＲＡはシクロプロピル（フェニル）メチルピラゾリルである。
【００９２】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は表１の化合物である：
【００９３】
【表１−１】
2020516672.tif 000012
【００９４】
【表１−２】
2020516672.tif 000013
【００９５】
【表１−３】
2020516672.tif 000014
【００９６】
【表１−４】
2020516672.tif 000015
【００９７】
【表１−５】
2020516672.tif 000016
【００９８】
【表１−６】
2020516672.tif 000017
【００９９】
【表１−７】
2020516672.tif 000018
【０１００】
【表１−８】
2020516672.tif 000019
【０１０１】
【表１−９】
2020516672.tif 000020
【０１０２】
【表１−１０】
2020516672.tif 000021
【０１０３】
【表１−１１】
2020516672.tif 000022
【０１０４】
【表１−１２】
2020516672.tif 000023
【０１０５】
【表１−１３】
2020516672.tif 000024
【０１０６】
【表１−１４】
2020516672.tif 000025
【０１０７】
【表１−１５】
2020516672.tif 000026
【０１０８】
【表１−１６】
2020516672.tif 000027
【０１０９】
【表１−１７】
2020516672.tif 000028
【０１１０】
【表１−１８】
2020516672.tif 000029
【０１１１】
【表１−１９】
2020516672.tif 000030
【０１１２】
【表１−２０】
2020516672.tif 000031
【０１１３】
【表１−２１】
2020516672.tif 000032
【０１１４】
【表１−２２】
2020516672.tif 000033
【０１１５】
【表１−２３】
2020516672.tif 000034
【０１１６】
【表１−２４】
2020516672.tif 000035
【０１１７】
【表１−２５】
2020516672.tif 000036
【０１１８】
【表１−２６】
2020516672.tif 000037
【０１１９】
【表１−２７】
2020516672.tif 000038
【０１２０】
【表１−２８】
2020516672.tif 000039
【０１２１】
【表１−２９】
2020516672.tif 000040
【０１２２】
【表１−３０】
2020516672.tif 000041
【０１２３】
【表１−３１】
2020516672.tif 000042
【０１２４】
【表１−３２】
2020516672.tif 000043
【０１２５】
【表１−３３】
2020516672.tif 000044
【０１２６】
【表１−３４】
2020516672.tif 000045
【０１２７】
【表１−３５】
2020516672.tif 000046
【０１２８】
【表１−３６】
2020516672.tif 000047
【０１２９】
【表１−３７】
2020516672.tif 000048
【０１３０】
【表１−３８】
2020516672.tif 000049
【０１３１】
【表１−３９】
2020516672.tif 000050
【０１３２】
【表１−４０】
2020516672.tif 000051
【０１３３】
【表１−４１】
2020516672.tif 000052
【０１３４】
【表１−４２】
2020516672.tif 000053
【０１３５】
【表１−４３】
2020516672.tif 000054
【０１３６】
【表１−４４】
2020516672.tif 000055
【０１３７】
【表１−４５】
2020516672.tif 000056
【０１３８】
【表１−４６】
2020516672.tif 000057
【０１３９】
【表１−４７】
2020516672.tif 000058
【０１４０】
【表１−４８】
2020516672.tif 000059
【０１４１】
【表１−４９】
2020516672.tif 000060
【０１４２】
【表１−５０】
2020516672.tif 000061
【０１４３】
【表１−５１】
2020516672.tif 000062
【０１４４】
【表１−５２】
2020516672.tif 000063
【０１４５】
【表１−５３】
2020516672.tif 000064
【０１４６】
【表１−５４】
2020516672.tif 000065
【０１４７】
【表１−５５】
2020516672.tif 000066
【０１４８】
【表１−５６】
2020516672.tif 000067
【０１４９】
【表１−５７】
2020516672.tif 000068
【０１５０】
【表１−５８】
2020516672.tif 000069
【０１５１】
【表１−５９】
2020516672.tif 000070
【０１５２】
【表１−６０】
2020516672.tif 000071
【０１５３】
【表１−６１】
2020516672.tif 000072
【０１５４】
【表１−６２】
2020516672.tif 000073
【０１５５】
【表１−６３】
2020516672.tif 000074
【０１５６】
【表１−６４】
2020516672.tif 000075
【０１５７】
【表１−６５】
2020516672.tif 000076
【０１５８】
【表１−６６】
2020516672.tif 000077
【０１５９】
【表１−６７】
2020516672.tif 000078
【０１６０】
【表１−６８】
2020516672.tif 000079
【０１６１】
【表１−６９】
2020516672.tif 000080
【０１６２】
【表１−７０】
2020516672.tif 000081
【０１６３】
【表１−７１】
2020516672.tif 000082
【０１６４】
【表１−７２】
2020516672.tif 000083
【０１６５】
【表１−７３】
2020516672.tif 000084
【０１６６】
【表１−７４】
2020516672.tif 000085
【０１６７】
【表１−７５】
2020516672.tif 000086
【０１６８】
【表１−７６】
2020516672.tif 000087
【０１６９】
【表１−７７】
2020516672.tif 000088
【０１７０】
【表１−７８】
2020516672.tif 000089
【０１７１】
【表１−７９】
2020516672.tif 000090
【０１７２】
【表１−８０】
2020516672.tif 000091
【０１７３】
【表１−８１】
2020516672.tif 000092
【０１７４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下から選択される：
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
３−（（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−２，６−ナフチリジン  −１（２Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（シクロプロピル（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン  ２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ベンゾニトリル；
１，３−ジメチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（シクロプロピル（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（ｍ−トリル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−フルオロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（ｏ−トリル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）  ベンゾニトリル；
３−フルオロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（２−メトキシフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，３，４−トリメチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−メチル−４−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン；
１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ジフルオロメチル）−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−イソプロポキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−メトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−クロロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−（メチルアミノ）−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−モルホリノ−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−イソプロポキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−イソプロポキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−イソブトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−シクロブトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール  ４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルオキシ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルオキシ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェノキシ−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−シクロプロポキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−（ｐ−トリル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル  ２−（（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸塩；
メチル  ３−（（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）安息香酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
メチル  １−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸塩  
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルヒドラジニル）  ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝  １Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−エトキシ−５−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン２−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール  ４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ｍ−トリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ｐ−トリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５  イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５’−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−［４，４’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（（メチルスルホニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５’−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−２−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル  ２−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  １−イル）アセテート
２−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
４−シクロペンチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−シクロヘキシル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−シクロプロピル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−安息香酸；
４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）安息香酸；
４−［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−ベンゾニトリル；
５−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール  ４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１−メチル−４−フェニル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；
５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−プロポキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ］−プロピオン酸；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ］−アセトニトリル；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルスルファニル］−酢酸；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（メチルアミノ）オキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−イソプロピル−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−メトキシ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−ベンゾニトリル；
４−エトキシ−５−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−フェノキシ−ベンゾニトリル；
４−シクロプロポキシ−２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
５−（１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２，２’−ジオン；
５’−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６，２’−ジオン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−ジメチルアミノ−１−メチル−５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−シクロプロピル−１−メチル−５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−ベンジル−４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−ベンジル−４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）プロパン酸；
２−［４−（４−イソプロポキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−イソプロポキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−｛４−［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（１−メチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１’−メチル−６，６’−ジオキソ−１，６，１’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
２−［４−（１，１’−ジメチル−６，６’−ジオキソ−１，６，１’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（５，１’−ジメチル−６，６’−ジオキソ−１，６，１’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛５−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛５−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
４−｛５−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［４−（２’−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１，１’−ジメチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１’−シクロプロピル−１−メチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−（４−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
２−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
２−［４−（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
２−［４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（６−イソプロポキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（６−イソブトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−イソプロポキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−イソブトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−（４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（１，１’，５−トリメチル−６，６’−ジオキソ−１，１’，６，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（５−フルオロ−１’−メチル−６，６’−ジオキソ−１，１’，６，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−（４−（５−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−（４−（１−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−｛４−［１−メチル−６−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−安息香酸；
４−シクロプロポキシ−２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
４−エトキシ−５−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−フェノキシ−ベンゾニトリル；
２−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−フェノキシ−安息香酸；
４−メトキシ−２−［４−（１’−メチル−６，６’−ジオキソ−１，６，１’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
４−メトキシ−２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−メトキシ−２−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−メトキシ−２−［４−（２’−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
４−メトキシ−２−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−安息香酸；
２−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−安息香酸；
４−メトキシ−２−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−安息香酸；
４−メトキシ−２−［４−（２’−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
２−［４−（１，１’−ジメチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−（１，１’−ジメチル−６，２’−ジオキソ−１，６，１’，２’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−（４−（４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−エチルピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
２−（４−（１−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
５−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２，２’−ジオン；
５’−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−メトキシ−１’−メチル−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−２’−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５’−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６，２’−ジオン；
Ｎ−シアノ−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
２−（４−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シアノベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（２’−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（１，１’−ジメチル−２’，６−ジオキソ−１，１’，２’，６−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（１−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シアノ−２−（４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
５−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−５−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−シクロプロピル−１−メチル−５−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾイル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  ２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾイルアミド；
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−｛２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ（３−ヒドロピリジル））ピラゾリル］フェニル｝カルボキサミド；
３−（４−（１，１’−ジメチル−２’，６−ジオキソ−１，１’，２’，６−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシベンゾニトリル；
４−メトキシ−３−［４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；
３−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
６−メトキシ−１’−メチル−５’−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，１’−ジメチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２，２’（１Ｈ，１’Ｈ）−ジオン；
４−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−メチル−５’−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１’−ジメチル−［４，４’−ビピリジン］−２，２’（１Ｈ，１’Ｈ）−ジオン；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５’−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メトキシ−１’，５−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’−メトキシ−１−メチル−［４，４’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１’−ジメチル−［４，４’−ビピリジン］−２，２’（１Ｈ，１’Ｈ）−ジオン；
５’−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メトキシ−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−クロロ−６−［４−［４−［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（４−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（４−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−［４−［４−［２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−［４−［４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−４−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−［１−メチル−６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−イル）−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−［６−（イソプロピルアミノ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−（シクロペンチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１’−メチル−６−（メチルアミノ）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−（４−（６−（エチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−（シクロペンチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−（４−（６−（エチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−クロロ−６−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；
２−（４−｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−６−フルオロベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［１−メチル−６−オキソ−４−（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−［１−メチル−６−オキソ−４−（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−（４−（６−（イソプロピルアミノ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−［６−（シクロペントキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−［４−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−［４−［４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−［４−［４−［６−（シクロペントキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−［４−［４−［６−（シクロプロポキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−［６−（シクロプロポキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（１’，６−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−（４−（１’−メチル−６’−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１’，６−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（１’−メチル−６’−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−エチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−エチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−（４−（６−エチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−［４−［４−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］−６−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−［４−［４−（６−イソプロピル−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−６−［４−［４−（６−イソプロピル−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−（１’，６−ジメチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−シクロペンチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
２−クロロ−６−（４−（６−シクロペンチル−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［１−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（６−メトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（６−エトキシ−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［１−メチル−６−オキソ−４−（２−オキソ−１−プロピル−４−ピリジル）−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−（１−エチル−２−オキソ−４−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−［６−（２−フルオロエトキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（１’−シクロプロピル−１−メチル−２’，６−ジオキソ−１，１’，２’，６−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−［１−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−４−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−［４−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−４−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６−（４−（６−（シクロプロピルメトキシ）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
４−エトキシ−５−（５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−フェニル−５−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；または
１−メチル−４−フェニル−５−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される、置換された複素環誘導体化合物は、表２で提供される構造を有する。
【０１７６】
【表２−１】
2020516672.tif 000093
【０１７７】
【表２−２】
2020516672.tif 000094
【０１７８】
【表２−３】
2020516672.tif 000095
【０１７９】
置換された複素環誘導体化合物の調製
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学の文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、以下を含む標準的な商業的な供給源から得られる：Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．  ，ＵＳ），Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，ＵＳ；  ｉｎｃｌｕｄｅｓ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，ＵＫ），ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＣＡ），Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，Ｐａ．  ，ＵＳ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳ），Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳ），Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．  ，ＵＳ），Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ，ＵＳ），ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．  （Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌ．  ，ＵＳ），Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．，ＵＳ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ），Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｏｒｅｍ，Ｕｔａｈ，ＵＳ），Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．  （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，Ｃｏｎｎ．  ，ＵＳ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘ．，ＵＳ），Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．，ＵＳ），Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （Ｈａｎｏｖｅｒ，ＤＥ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．  （Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳ），ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒ．，ＵＳ），Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．  （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．，ＵＳ），ａｎｄ  Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．  （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．，ＵＳ）。
【０１８０】
当業者に知られている方法は、様々な文献やデータベースによって特定される。適切な参考文献と論文は、本明細書に記載された化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述しているか、あるいは調製について記載している記事への言及を提供する。例えば、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰ．，２ｎｄ  Ｅｄ．  （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８３）；  Ｈｏｕｓｅ，ＭＯＤＥＲＮ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，２ｎｄ  Ｅｄ．  （Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．，１９７２）；  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭ．，２ｎｄ  Ｅｄ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，１９９２）；  Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．：  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ  ＆  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，１９９２）を参照。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、または、その調製を説明する記事に対する言及を提供する追加の適切な文献は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ  ＆  Ｐｅｎｚｌｉｎ，ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨ．：  ＣＯＮＣＥＰＴＳ，ＭＥＴＨＯＤＳ，ＳＴＡＲＴＩＮＧ  ＭＡＴ’ＬＳ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＆  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５，１９９４）；  ＨＯＦＦＭＡＮ，ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．，ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ  ＴＥＸＴ  （Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５，１９９６）；  Ｌａｒｏｃｋ，ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ：  ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ，２ｎｄ  Ｅｄ．  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：  ０  ４７１−１９０３１−４，１９９９）；  Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．：  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ，＆  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ，４ｔｈ  Ｅｄ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２，１９９２）；  ＭＯＤＥＲＮ  ＣＡＲＢＯＮＹＬ  ＣＨＥＭ．  （Ｏｔｅｒａ  （Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１，２０００）；  Ｐａｔａｉ，ＰＡＴＡＩ’Ｓ  １９９２  ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＣＨＥＭ．  ＯＦ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰＳ  （Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９，１９９２）；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．，７ｔｈ  Ｅｄ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０，２０００）；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．，２ｎｄ  Ｅｄ．  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２，１９９３）��  ８巻のＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．：  ＳＴＡＲＴＩＮＧ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ  ＆  ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ：  ＵＬＬＭＡＮＮ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，１９９９）；  ５５巻にわたるＯＲＧＡＮＩＣ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ  （１９４２−２０００）  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）；  ７３巻のＣＨＥＭ．  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰＳ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）．
【０１８１】
特定のおよび類似する反応物も、ほとんどの公立図書館や大学図書館、およびオンラインデータベースで入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の索引によって特定されることもある（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ＵＳ）。既知ではあるがカタログで市販されていない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択に関する言及は、Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｗｅｒｍｕｔｈ，ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ  （Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，ＤＥ，２００２）である。
【０１８２】
置換された複素環式誘導体の合成の一般的な方法も知られている。例えば、ＷＯ  ２００９１５８３９６；  ＷＯ  ２００５６３７６８；  ＷＯ  ２００６１１２６６６；  Ｂｒｉｅｔ  ｅｔ．  ａｌ．，５８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７６１  （２００２）；  ＷＯ  ２００８７７５５０；  ＷＯ  ２００８７７５５１；  ＷＯ  ２００８７７５５６；  ＷＯ  ２００７１２４２１；  ＷＯ  ２００７１２４２２；  ＵＳ２００７９９９１１；  ＷＯ  ２００８７７５５０；  Ｈａｖｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，４２  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３８６０  （１９９９）；  ＷＯ  ２００４２９０５１；  ＵＳ２００９００５４４３４を参照。置換された複素環式誘導体の合成のさらなる例が知られている。例えば、ＷＯ  ２０１２／１７１３３７；  ＷＯ  ２０１１／０４４１５７；  ＷＯ  ２００９／０９７５６７；  ＷＯ  ２００５／０３０７９１；  ＥＰ  ２０３２１６；  Ｂｅｃｋｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２１  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔｓ．  ７０７６  （２０１１）；  Ｓｖｅｃｈｋａｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｓｎｉｋ  Ｋｈａｒｋｉｖｓ’ｋｏｇｏ  Ｎａｔｓｉｏｎａｌ’ｎｏｇｏ  Ｕｎｉｖ．  ｉｍ．  Ｖ．  Ｎ．  Ｋａｒａｚｉｎａ，７７０：２０１  （２００７）；  Ｃｏｓｋｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，３５  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２４３５  （２００５）；  Ａｌｖａｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，１５  Ｓｃｉ．  Ｓｙｎｔｈ．  ８３９  （２００５）；  Ｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，５３  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  ３５９  （２０００）；  Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，７  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ’ｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔ．  １：  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏ−Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ７８９  （１９９９）；  Ｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，４８  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２４７３  （１９９８）；  Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，５２  Ｔｅｔｒａｈｅｄ．  ４４３３  （１９９６）；  Ｃｏｕｔｕｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，３７  Ｔｅｔｒａｈｅｄ．  Ｌｅｔｔ．  ３６９７  （１９９６）；  Ｎａｔｓｕｇａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，３８  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３１０６  （１９９５）；  Ｍｏｅｈｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，３２１  Ａｒｃｈｉｖ  Ｐｈａｒｍ．  ７５９  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＤＥ）  ３２１：７５９  （１９８８）；  Ｇｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，３  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ’ｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔ．  １：  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏ−Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４８１  （１９７２−１９９９）  （１９８８）；  Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，３  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ’ｙ，Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９１  （１９８７）；  Ｈｅｎｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，４０  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １７６０  （１９７５）；  Ｂｅｒｔｉ，９０  Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍ．  Ｉｔａｌｉａｎａ  ５５９  （１９６０）；  Ｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，４９  Ａｎｎａｌ．  Ｃｈｉｍ．  ２１１０  （Ｒｏｍｅ，ＩＴ；  １９５９）；  Ｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，４９  Ａｎｎａｌ．  Ｃｈｉｍ．  １２５３  （Ｒｏｍｅ，ＩＴ；１９５９）；  ＷＯ  ２０１２０００５９５；  Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，５２  Ｔｅｔｒａｈｅｄ．  ４４３３  （１９９６）；  ＷＯ  ２０１００６９５０４；  ＷＯ  ２０��００６９５０４；  ＷＯ  ２００６０３００３２；  ＷＯ  ２００５０９５３８４；  ＵＳ２００５０２２２１５９；  ＷＯ  ２０１３０６４９８４；  Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６９３  （２０１３）；  Ｖａｃｈｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，６９  Ｔｅｔｒａｈｅｄ．  ３５９  （２０１３）；  Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，４５  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２１０  （２０１０）；  Ｍｕｋａｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１５  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ８６８  （２００７）；  ＪＰ２００５／０８９３５２；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，９  Ｍｏｌｅｃ．  ５７４  （２００４）；  ＷＯ  ２００００２３４８７；  ＵＳ２００６０２８７３４１；  ＣＮ１０３１８３６７５；  Ｈａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，３２  Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ３０３  （１９９１）；  ＤＥ２３５６００５；  ＤＥ２１３３８９８；  ＤＥ２１３３９９８；  Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ３，８１６，４２２；  ＤＥ２０１１９７０；  Ｓｔａｅｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，８  Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍ．  １２７５  （１９７３）を参照。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される置換された複素環誘導体化合物は、スキーム１−８で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。これらの模式図は、当業者に典型的なものであるように意図され、限定しない。置換された複素式環誘導体化合物の合成のためのさらなる方法は本明細書に開示されるか、あるいは、当業者が容易に利用可能である。
【０１８４】
本実施形態のピラゾールピリドン化合物は、以下のスキームに記載される一般的な合成経路に従って調製可能である：
【０１８５】
【化１１】
2020516672.tif 000096
【０１８６】
本明細書に記載された置換された誘導体化合物のいくつかを調製するための方法は、直前のスキーム１で提供される。５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体（１−１）を、塩基条件下でハロゲン化アルキルを用いるアルキル化に晒すことで、関連する５−ブロモ−１−アルキルピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体（１−２）が得られる。適切なハロゲン化物との化合物１−２のさらなるパラジウム触媒性のクロスカップリング反応により、化合物１−３が得られる。
【０１８７】
【化１２】
2020516672.tif 000097
【０１８８】
本明細書に記載される置換された誘導体化合物のいくつかを調製するための方法がスキーム２で提供される。５−ブロモ−４−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２−１）を、塩基条件下でハロゲン化アルキルを用いるアルキル化に晒すことで、関連する５−ブロモ−４−クロロ−１−アルキルピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体（２−２）が得られる。適切なハロゲン化物との化合物２−２のパラジウム触媒性のクロスカップリング反応により、化合物２−３が得られる。適切なハロゲン化物との化合物２−３のさらなるパラジウム触媒性のクロスカップリング反応により、化合物２−４が得られる。代替的に、２−３を、塩基条件下で適切なアルコールまたはアミンまたはチオールを用いる置換に晒すことで、化合物２−４を得る。
【０１８９】
【化１３】
2020516672.tif 000098
【０１９０】
本明細書に記載される置換された誘導体化合物のいくつかを調製するための方法が上のスキーム３で提供される。５−ブロモ−４−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３−１）を、２段階配列を伴う関連化合物３−２に変換する。より具体的には、（１）塩基条件下でのハロゲン化アルキルを用いるアルキル化、（２）塩基条件下での適切なアルコールまたはアミンまたはチオールを用いる置換により、化合物３−２が得られる。適切なハロゲン化物との化合物３−２のさらなるパラジウム触媒性のクロスカップリング反応は、化合物３−３を提供する。
【０１９１】
【化１４】
2020516672.tif 000099
【０１９２】
上記の反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基が本明細書で教示される他の様々な置換基の中から選択されてもよい。
【０１９３】
医薬組成物：
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＆  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ＳＴ  ＥＤ．  （Ｇｅｎｎａｒｏ  （Ｅｄ．）  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．  ＵＳ（２００５）に記載されるように選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０１９４】
従って、式Ｉの化合物など少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物を含む医薬組成物が提供され、それに対する言及は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に、その立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドを含む。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０１９５】
１つの実施形態は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、例えば，合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染中間体または副産物などの、他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満を含有しているという点で、ほぼ純粋である。
【０１９６】
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な無毒の固体担体が使用される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，２００５を参照。
【０１９７】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、健康状態、年齢、および用量を決定するために当業者が使用する他の因子に依存して異なり得る。
【０１９８】
医薬組成物は、医療業界の当業者によって決定されるような、治療される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいは長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療的および／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。
【０１９９】
経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの幅がある。
【０２００】
ブロモドメイン阻害およびｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質
修飾は、静電気（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｓ）を変えることによりＤＮＡとヒストンオクタマーの相互作用を緩めると知られているため、ヒストンアセチル化は一般に遺伝子転写の活性化に関係している。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質は、エピジェネティックなコードを読み込むためにヒストン内のアセチル化したリシン残基に結合すると知られている。ブロモドメインは、一般に（独占的ではないが）ヒストンの文脈でアセチル化したリシン残基に結合すると知られているタンパク質内の小さな（〜１１０のアミノ酸）特徴的なドメインである。約５０のタンパク質はブロモドメインを含有していることが知られており、タンパク質とｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）−結合タンパク質（ＣＢＰ）のブロモドメインおよび末端外（ＢＥＴ）ファミリーを含む、細胞内の一連の機能を有する。
【０２０１】
ＣＢＰおよびそのパラログｐ３００は、進行と他の多くの生理的なプロセスにとって不可欠な、高い相同性を示す遍在的で多目的な転写コアクチベータータンパク質である。転写事象への関与に加えて、コアクチベータータンパク質は、ＤＮＡ修復、ＲＮＡスプライシングなどの他のプロセスに貢献することが知られている。Ｊａｎｋｎｅｃｈｔ，１７  Ｈｉｓｔｏｌ．  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．  ６５７  （２００２）。
【０２０２】
ヒトＣＢＰタンパク質は２４４２のアミノ酸を含有している。複数の構造ドメインと機能ドメインは、ブロモドメイン（ＢＲＤ）、３つのシステイン−ヒスチジン豊富領域（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）、ならびにヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）ドメインを含むＣＢＰで同定された。多くの染色質関連タンパク質で見られるブロモドメインは、ヒストン結合モチーフとして機能すると考えられている。３つのシステイン／ヒスチジン豊富ドメインは、多数の転写制御因子用のドッキングモジュールとして役立つことが知られている。ＣＨ２ドメインは部分的にはＨＡＴドメイン内にある。配列相同性データに基づいて、ＣＨ２領域の一部は、染色質レベルで機能するタンパク質で優勢的に見られる植物ホメオドメイン（ＰＨＤ）型ジンクフィンガーとして分類されている。Ｋａｌｋｈｏｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２２  Ｍｏｌｅｃ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６１  （２００２）。
【０２０３】
ブロモドメインは、ＢＲＤフォールド（ＢＲＤ  ｆｏｌｄ）倍と呼ばれる、ヘリックス間のループによって結合された４つのα−へリックス（αＺ、αＡ、αＢ、αＣ）から構成された特徴的な構造で配された約１１０のアミノ酸から構成される。ブロモドメインはアセチル化されたリジンに特異的に結合することが知られている。Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１３６  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ９３０８  （２０１４）。ヒトブロモドメインファミリーは６１員からなり、このなかには２つの特徴的な下位集団があり、これらは、単一のブロモドメインを含有するＣＢＰ／ｐ３００などのヒストンアセチルトランスフェラーゼ転写コアクチベーターと、ＢＲＤ４などの２つのタンデムブロモドメインを通常含有するＢＥＴファミリータンパク質を表す。ＢＲＤ４とＣＢＰのブロモドメインはそれぞれ、転写コアクチベーターと染色質形成体として異なるように機能することが知られている。Ｐｌｏｔｎｉｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２２  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ３５３  （２０１４）．
【０２０４】
最近の研究により、ヒトＣＢＰタンパク質結合リジン−アセチル化ヒストンＨ４ペプチドのブロモドメイン−ＰＨＤタンデムモジュールの構造が解明された。同じＨ４残基５−２５を含んでいるが、特徴的なリジンアセチル化部位を運ぶ２つの異なるヒストンＨ４ペプチドが試験で使用され、つまり、リジン残基２０はＨ４Ｋ２０ａｃの場合にアセチル化され、および、リジン残基１２と１６はＨ４Ｋ１２ａｃ／Ｋ１６ａｃの場合にアセチル化された。構造分析は、ＢＲＤ４のブロモドメインとＣＢＰのブロモドメインとの間の様々な違いを明らかにした。例えば、ジ−アセチル化ヒストンＨ４配列を好むＢＲＤ４ブロモドメインとは異なり、ＣＢＰブロモドメインは単一アセチル化されたＨ４配列モチーフが明らかに優勢であることを実証した。さらなる研究により、ＣＢＰとＢＲＤ４のブロモドメインによる単一アセチル化およびジ−アセチル化ヒストンＨ４認識の特徴的なモードを理解する上での手がかりが得られた。Ｐｌｏｔｎｉｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４。任意の特定の理論によって束縛されることなく、ＣＢＰとＢＲＤ４のブロモドメイン間の違いがＣＢＰのブロモドメインを選択的に標的とする阻害剤の特定を容易にすると仮定される。
【０２０５】
ＣＢＰタンパク質は様々な臨床症状に関連付けられている。ヒトにおけるＣＢＰのハプロ不全は、精神遅滞、頭蓋顔面奇形、および広い母指と母趾を特徴とする、ルビンシュタイン・テイビ症候群を引き起こす。マウス中のＣＢＰのヘテロ接合欠失は、造血系を含む複数の組織の欠損を引き起こすことが分かっている。染色体転座に起因するＣＢＰの改変された機能も白血病の形成に寄与する。Ｂｌｏｂｅｌ，７１  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．  ５４５  （２００２）。ＣＢＰタンパク質もｐ５３突然変異を特徴とするヒトの癌にある役割を果たすことが示されている。細胞のストレスに応答して、ｐ５３は、Ｃ末端領域でのアセチル化（例えば、Ｋ３８２  ｐｆ  ｐ５３のリジンアセチル化）を含む、ＣとＮの末端領域の翻訳後修飾を経験し、そのブロモドメインを介するＣＢＰの補充を引き起こす。ＣＢＰ−ｐ５３アセチル化リジン相互作用は、ｐ５３誘導性のｐ２１媒介性のＧ１細胞周期の停止に極めて重大である。
【０２０６】
したがって、ＣＢＰブロモドメインの阻害と、それによるｐ５３媒介性のｐ２１活性化は、癌、および、異常に活動的なｐ５３が一定の役割を果たすことが知られている他の疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病脊髄疾患、多発性硬化症、虚血性脳障害、感染性疾患および自己免疫の疾患、ならびに心筋虚血などで重要な臨床応用を有する。Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４．さらに、研究では、ＣＢＰの隔離が、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、および脊髄小脳失調症１型、２型、３型、６型、７型、および１２型などの、拡張されたポリグルタミンリピートによって引き起こされた神経変性疾患の根本的な原因の１つであることが示唆されている。Ｊａｎｋｎｅｃｈｔ，２００２．
【０２０７】
ブロモドメインの治療用標的化は、ヒトの悪性および炎症性の疾患における重要な潜在的な治療手段であると近年になって認められている。Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１３  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｍｅｄ．  ｅ２９  （２０１１）；  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ＆  Ｋｎａｐｐ，１３  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ３３７  （２０１４）。ブロモドメインの阻害剤は抗炎症性の遺伝子の発現を阻害することにより抗炎症性の活性を示す。例えば、Ｔｈ１７細胞は、感染領域において好中球とマクロファージの補充を媒介することにより、宿主免疫応答において重要な役割を果たす。Ｔｈ１７細胞の異常制御は、複数の炎症性および自己免疫性の疾患の病因における構成要素であると示唆されている。Ｔｈ１７細胞は自己免疫性および炎症性のプロセスである役割を果たすことが理解されているが、近年、Ｔｈ１７細胞は、腫瘍免疫学においてその役割について新たな注目を集めている。Ｚｏｕ  ＆  Ｒｅｓｔｉｆｏ，１０  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２４８  （２０１０）；  Ｃｏｆｆｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，５２２  Ｎａｔｕｒｅ  ３４５  （２０１５）。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、およびＧＭ−ＣＳＦを生成する、ヘルパーＴ細胞の部分集合である。Ｔｈ１７細胞は、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬および乾癬性関節炎（ＰＳＡ）、関節リウマチ、クローン病、および、多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患の重要なエフェクターであるとされている。ブロモおよび末端外ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン阻害剤であるＪＱ１は、Ｔｈ１７が関与する２つの他のヒト炎症性疾患である、コラーゲン誘発関節炎と実験的自己免疫性脳脊髄炎を減少させることが示された。Ｂｅｌｋｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，１９０  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３６７０  （２０１３）。抗−ＩＬ−１７Ａ抗体であるセクキヌマブは強直性脊椎炎を改善することが示された。Ｂａｅｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，３８２  Ｌａｎｃｅｔ  １７０５  （２０１３）．そのような炎症性疾患におけるＴＨ１７細胞の重要性を裏付けることに加えて、この発見は、ＴＨ１７サイトカイン産生を標的とすることができる新しい医薬品の追求を強化した。
【０２０８】
加えて、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇｓ）は、腫瘍にしばしば補充されて腫瘍内に蓄積するが、これは癌細胞による免疫回避を引き起こす。これらの腫瘍内制御性Ｔ細胞は、エフェクターＴ細胞の応答を減少させ、これは、免疫系による腫瘍細胞の除去への主要な障害である。腫瘍への免疫応答を強くすることへの１つのアプローチは、制御性Ｔ細胞補充あるいは腫瘍内の蓄積を特異的に阻害することであり、癌免疫療法と呼ばれるアプローチである。Ｄｏｕｇａｎ  ＆  Ｄｒａｎｏｆｆ，２７  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ８３  （２００９）；  Ｍｅｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，４８０  Ｎａｔｕｒｅ  ４８０  （２０１１）；  Ｃｕｒｉｅｌ，１１７  Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１６７  （２００７）；  Ｎｉｓｈｉｋａｗａ  ＆  Ｓａｋａｇｕｃｈｉ，２７  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １  （２０１４）。
【０２０９】
ＣＢＰは、制御性Ｔ細胞生物学の重大な構成要素であると示され、ナイーブＴ細胞からのＴｒｅｇｓの分化に必要であることが示唆されている。具体的には、マウス制御性Ｔ細胞におけるＣＢＰの欠失は、マウスの癌モデルにおけるＴｒｅｇ抑制機能の損傷や腫瘍増殖の低下に結びついた。Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  １１７３  （２０１３）；  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，３４  Ｍｏｌｅｃ．  Ｃｅｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３９９３  （２０１４）。ＣＢＰブロモドメインは、結合阻害剤に非常に適した疎水性ポケットを含み、その一方で、ブロモドメインでの表面とループの残基の多様性により、薬物による選択的な標的化が可能となる。Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１３  Ｅｘｐ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ｅ２９  （２０１１）；  Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４．これらの特徴によりＣＢＰは免疫療法の理想的な標的である。このアプローチを支持するものとして、Ｔｈ１７サイトカイン産生はＣＢＰブロモドメイン阻害によって妨げられる。Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，２９１  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １３０１４  （２０１６）；  Ｈａｍｍｉｔｚｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１１２  ＰＮＡＳ  １０７６８  （２０１５）。
【０２１０】
ＣＢＰ阻害剤の活性はＴｒｅｇ分化および機能の損傷を引き起こすことがあり、ゆえに、癌におけるエフェクター応答の抑制を解除し、場合によっては抗腫瘍免疫を再開することがある。したがって、こうした阻害剤は、単独であるいは相補的な癌免疫療法と共に、抗体媒介性のチェックポイント阻害による細胞毒性のＣＤ８＋Ｔ細胞枯渇の逆転を介するなどして腫瘍根絶を強化することができる。Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，３６６  ＮＥＪＭ  ２４５５  （２０１２）；  Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，３６６  ＮＥＪＭ  ２４４３  （２０１２）；  Ｈｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，３６３  ＮＥＪＭ  ７１１  （２０１０）。他のＣＢＰ阻害剤は白血病治療の文脈で研究されてきた。Ｐｉｃａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，７５  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １  （２０１５）。
【０２１１】
これに応じて、少なくとも１つの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉの化合物は、生体サンプル中でＣＢＰ、あるいはその突然変異体またはホモログの活性を阻害することができ；この特徴は、当該技術分野の当業者に周知の様々な目的に役立つ。こうした目的の例としては、限定されないが、生物試験、輸血、臓器移植、生体試料保管が挙げられる。
【０２１２】
少なくとも１つの実施形態では、本明細書に開示されるような式Ｉの化合物は、具体的には、例えば、式Ｉの化合物あるいは上記化合物を含む医薬組成物を、必要としている患者に投与する工程を含む方法において、患者においてＣＢＰタンパク質、あるいはその突然変異体またはホモログの活性を阻害することができる。
【０２１３】
少なくとも１つの実施形態は、生体サンプル中で、ＣＢＰタンパク質あるいはその突然変異体またはホモログを阻害する方法であって、本明細書に開示される化合物に生体サンプルを接触させる工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態は、患者において、ＢＥＴタンパク質などのＣＢＰタンパク質によって媒介された病気を処置する方法であって、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０２１４】
この方法にかかる治療可能な疾患および疾病としては、限定されないが、癌および他の増殖性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄性疾患、多発性硬化症、虚血性脳障害、感染性および自己免疫性の疾患、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症１型、２型、３型、６型、７型、および１２型、ウイルス感染、ならびに心筋虚血が挙げられる。したがって、１つの態様は、疾患、障害、あるいはその症状を抱える被験体を処置する方法であって、前記方法は、被験体への本明細書に記載される化合物または組成物の投与を含む。１つの実施形態では、ヒト患者は、実施形態の化合物、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、あるいはビヒクルで処置され、ここで、上記化合物は患者においてＣＢＰタンパク質活性を測定できるほどに阻害する量で存在する。
【０２１５】
実施形態は、本明細書で開示される疾病、病気、障害、あるいは疾患の１つに苦しんでいる、ヒトなどの被験体を処置する方法をさらに提供する。上記方法は、治療上有効な量の１つ以上の提供された化合物をそのような処置を必要としている被験体に投与する工程を含み、これは、ＣＢＰタンパク質を阻害することによって、一般に、様々な細胞効果、とりわけ、遺伝子発現の誘導あるいは抑制を誘発するために遺伝子発現を調節すること、細胞増殖を停止させること、細胞分化を誘発および／またはアポトーシスを誘発することによって機能する。
【０２１６】
本実施形態は、本明細書に記載される疾病、病気、障害、または疾患、とりわけ、癌、炎症性疾患、またはウイルス性疾患におけるインビボでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、またはアポトーシスを調節する治療方法をさらに提供し、該方法は、そのような治療を必要としている被験体に、本明細書に記載される薬理学的に活性かつ治療上有効な量の１つ以上の化合物を投与する工程を含む。
【０２１７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、炎症性障害または自己免疫障害を処置または改善する。いくつかの態様では、炎症性障害または自己免疫障害は、限定されないが、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬と乾癬性関節炎（ＰＳＡ）、関節リウマチ、クローン病、および多発性硬化症（ＭＳ）を含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物はＴｈ１７細胞機能を阻害する。いくつかの態様では、実施形態は、限定されないが、ＩＬ１７Ａ分泌などのサイトカイン分泌を阻害する式Ｉの化合物を提供する。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は免疫腫瘍内科治療で使用される。いくつかの態様では、開示される化合物は制御性Ｔ細胞の分化と機能を損なう。いくつかの態様では、開示された化合物の使用は、腫瘍中の制御性Ｔ細胞の補充あるいは蓄積を減少させた。いくつかの態様では、開示された化合物の使用は、癌状況下でエフェクター細胞の抑制を減少させる。
【０２２０】
本明細書で提供される本実施形態はさらに、式Ｉの有効な量の化合物を、そのような処置を必要としている哺乳動物、とりわけ、ヒトに投与することによって、癌または別の増殖性障害を処置または改善するための方法に関する。いくつかの実施形態において、上記方法によって処置される疾患は癌である。
【０２２１】
特定の実施形態では、癌は、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、乳癌、脳癌、あるいは肺癌である。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、および他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染を処置または予防する。
【０２２３】
１つの実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質を式Ｉの化合物に晒す工程を含む、細胞における遺伝子転写を調節する方法を提供する。１つの実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物にブロモドメインを晒す工程を含む。
【０２２４】
１つの実施形態は、ＣＢＰを式Ｉの化合物に晒す工程を含む、細胞における遺伝子転写を調節する方法を提供する。１つの実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のＣＢＰ媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物にＣＢＰを晒す工程を含む。
【０２２５】
少なくとも１つの実施形態は、ＢＲＤ４よりもＣＢＰで低いＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである。
【０２２６】
処置の方法
本実施形態の１つの態様は、患者の癌を処置する方法を提供し、当該方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物、あるいは式Ｉの化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【０２２７】
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０２２８】
１．化学合成
別段の定めのない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数（Ｊ）をヘルツで報告した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに対して、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。
【０２２９】
実施例１：５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３０】
【化１５】
2020516672.tif 000100
【０２３１】
工程１：１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２３２】
【化１６】
2020516672.tif 000101
【０２３３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ブロモメチル−ベンゼン（３．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で夜通し撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、７９％の収率で淡黄色固形物として化合物  １−ベンジル４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８５．
【０２３４】
工程２：５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３５】
【化１７】
2020516672.tif 000102
【０２３６】
ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下５時間、９０°Ｃまで加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４４％の収率で黄色油として、化合物  ５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６６．
【０２３７】
実施例２：５−（１−（シクロプロピル（フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３８】
工程１：４−ブロモ−１−（シクロプロピル（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２３９】
【化１８】
2020516672.tif 000103
【０２４０】
０°Ｃに冷ました無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、シクロプロピル（フェニル）メタノール（４０５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（７２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（０．４ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応物を１５分間マイクロ波反応器中で１５０°Ｃで加熱した。続いて、混合物を室温に冷まして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、透明な油として表題化合物（１６０ｍｇ、４２％）を得た。
【０２４１】
工程２：５−（１−（シクロプロピル（フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２４２】
【化１９】
2020516672.tif 000104
【０２４３】
工程１からの標題化合物（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（水中の２Ｍ、０．２２ｍＬ）を加えた。反応物を２０分間電子レンジ中で１２０°Ｃで加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、セライトで濾過し、分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％のＭｅＣＮ／水、０．１％ＦＡ）によって精製することで、表題化合物（１１ｍｇ、１７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）  δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０６。
【０２４４】
実施例３−１３、１７、および、１９−３５は、実施例１と同様の複数工程手法で適切なピリドンとハロゲン化物を使用して調製された。実施例１４−１６および１８は、実施例２と同様の複数工程手法で適切なピリドンとアルコールを使用して調製され、表３に示される：
【０２４５】
【表３−１】
2020516672.tif 000105
【０２４６】
【表３−２】
2020516672.tif 000106
【０２４７】
【表３−３】
2020516672.tif 000107
【０２４８】
【表３−４】
2020516672.tif 000108
【０２４９】
【表３−５】
2020516672.tif 000109
【０２５０】
【表３−６】
2020516672.tif 000110
【０２５１】
【表３−７】
2020516672.tif 000111
【０２５２】
実施例３６：４−イソプロポキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２５３】
【化２０】
2020516672.tif 000112
工程１：４−クロロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２５４】
【化２１】
2020516672.tif 000113
【０２５５】
ジオキサン（３ｍＬ）と水（３滴）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と１（１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、キャップし、２時間８０°Ｃまで加熱した。反応物を冷まし、セライトによって濾過し、溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色フォーム（７０ｍｇ、５０％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．６５−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１４。
【０２５６】
工程２：５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２５７】
【化２２】
2020516672.tif 000114
【０２５８】
無水のＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（１ｍＬ）、その後、ＮａＨ（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中で２０分間１００°Ｃで加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、３１％の収率で黄色油として、５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３８。
【０２５９】
実施例３７：５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２６０】
【化２３】
2020516672.tif 000115
【０２６１】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、３−メタンスルホニル−ピロリジン（６０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＮＨＣ（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および（ｑ，Ｊ（２６９ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間Ｎ２下において１２０°Ｃで撹拌した。反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬｘ５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、無色の油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）  δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１３。
【０２６２】
実施例３６と同様の複数工程手法で適切な求核分子と置換されたピラゾールを使用して、表４中の実施例３８−４６、４８−５３、５６−５７、５９−７１、７６−８６、９１−９２、および９４−９９を調製した。実施例３７と同様の複数工程手法で適切なアミンと置換されたピラゾールを使用して、実施例４７、５４−５５、５８、７２−７５、８７−９０、および９３を調製した。
【０２６３】
【表４−１】
2020516672.tif 000116
【０２６４】
【表４−２】
2020516672.tif 000117
【０２６５】
【表４−３】
2020516672.tif 000118
【０２６６】
【表４−４】
2020516672.tif 000119
【０２６７】
【表４−５】
2020516672.tif 000120
【０２６８】
【表４−６】
2020516672.tif 000121
【０２６９】
【表４−７】
2020516672.tif 000122
【０２７０】
【表４−８】
2020516672.tif 000123
【０２７１】
【表４−９】
2020516672.tif 000124
【０２７２】
【表４−１０】
2020516672.tif 000125
【０２７３】
【表４−１１】
2020516672.tif 000126
【０２７４】
【表４−１２】
2020516672.tif 000127
【０２７５】
【表４−１３】
2020516672.tif 000128
【０２７６】
実施例１００：４−エトキシ−１−メチル−５−（１−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２７７】
【化２４】
2020516672.tif 000129
工程１：１−ブロモ−４−（１−ブロモ−エチル）−ベンゼン
【０２７８】
【化２５】
2020516672.tif 000130
【０２７９】
ＨＢｒ（１５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間間９０°Ｃまで加熱した。混合物を室温に冷まし、水（１ｍＬ）へ注ぎ、エーテル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５０：１））で精製することで、６８％の収率で無色の油として１−ブロモ４−（１−ブロモ−エチル）−ベンゼン（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２８０】
工程２：５−｛１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−エトキシ−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２８１】
【化２６】
2020516672.tif 000131
【０２８２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−エトキシ−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（１−ブロモ−エチル）−ベンゼン（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０°Ｃで夜通し加熱した。反応物を室温に冷まし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３０：１））によって精製することで、１６％の収率で黄色油として、５−｛１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８３】
工程３：４−エトキシ−１−メチル−５−（１−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２８４】
【化２７】
2020516672.tif 000132
【０２８５】
ジオキサン／水（２ｍＬ／０．２ｍＬ）中の５−｛１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を電子レンジ中で３時間１３０°Ｃで撹拌した。反応物を室温に冷まし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１））によって精製することで、３１％の収率で無色の油として、４−エトキシ−１−メチル−５−（１−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９８  ５．９８（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０４。
【０２８６】
実施例１００と同様の複数工程手法で適切なハロゲン化物とボロン酸誘導体を使用して、実施例１０１−１０５を調製し、表５で提示する。
【０２８７】
【表５−１】
2020516672.tif 000133
【０２８８】
【表５−２】
2020516672.tif 000134
【０２８９】
実施例１０６：５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２９０】
【化２８】
2020516672.tif 000135
【０２９１】
工程１：１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２９２】
【化２９】
2020516672.tif 000136
【０２９３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ブロモメチル−ベンゼン（３．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、５４％の収率で淡黄色固形物として化合物  １−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８５。
【０２９４】
工程２：５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２９５】
【化３０】
2020516672.tif 000137
【０２９６】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０／４ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４．７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０°Ｃで４時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し；有機質層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、４７％の収率で灰色の固形物として化合物５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３００。
【０２９７】
工程３：５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２９８】
【化３１】
2020516672.tif 000138
【０２９９】
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、２−トリルボロン酸（２８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下で５時間にわたり９０°Ｃに加熱した。その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し；有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、９６％の収率で茶色の油として化合物５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６。
【０３００】
実施例１０７−１６４を、実施例１０６と同様の多工程様式で適切なボロン酸誘導体および置換されたピラゾールを使用して調製し、これらの化合物を表６に示す：
【０３０１】
【表６−１】
2020516672.tif 000139
【０３０２】
【表６−２】
2020516672.tif 000140
【０３０３】
【表６−３】
2020516672.tif 000141
【０３０４】
【表６−４】
2020516672.tif 000142
【０３０５】
【表６−５】
2020516672.tif 000143
【０３０６】
【表６−６】
2020516672.tif 000144
【０３０７】
【表６−７】
2020516672.tif 000145
【０３０８】
【表６−８】
2020516672.tif 000146
【０３０９】
【表６−９】
2020516672.tif 000147
【０３１０】
【表６−１０】
2020516672.tif 000148
【０３１１】
【表６−１１】
2020516672.tif 000149
【０３１２】
【表６−１２】
2020516672.tif 000150
【０３１３】
表７の実施例１６５−１７４は、実施例３６と同様の多工程様式で適切なアルキル又はアラルキル臭化物および求核基を使用して調製した。
【０３１４】
【表７−１】
2020516672.tif 000151
【０３１５】
【表７−２】
2020516672.tif 000152
【０３１６】
【表７−３】
2020516672.tif 000153
【０３１７】
【表７−４】
2020516672.tif 000154
【０３１８】
実施例１７５：４−メトキシ−１−メチル−５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３１９】
【化３２】
2020516672.tif 000155
【０３２０】
標題化合物を、実施例３６と同様の様式で、工程２においてイソプロパノールの代わりにメタノールを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１０。
【０３２１】
実施例１７６：２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−イソプロピル−ベンゾニトリル。
【０３２２】
工程１：２−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−６−イソプロピル−ベンゾニトリル。
【０３２３】
【化３３】
2020516672.tif 000156
【０３２４】
Ｎ２の下で室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、その後、２−フルオロ−６−イソプロピル−ベンゾニトリル（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１０時間撹拌した。反応物を水（４５ｍＬ）の追加によりクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）により抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。
【０３２５】
工程２：５−ブロモ−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０３２６】
【化３４】
2020516672.tif 000157
【０３２７】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（６１６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２の下で、３０°Ｃで一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）の追加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６７％の収率で黄色の固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３２。
【０３２８】
工程３：４−エトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０３２９】
【化３５】
2020516672.tif 000158
【０３３０】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート（ｐｉｍａｃｏｌａｔｏ））ジボロン（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（８８２ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２の下で、７５°Ｃで１０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８０。
【０３３１】
工程４：２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−６−イソプロピル−ベンゾニトリル。
【０３３２】
【化３６】
2020516672.tif 000159
【０３３３】
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物の中の工程１の表題化合物（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および工程３の表題化合物（１７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物をＮ２の下で、６０°Ｃで３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６３．
【０３３４】
表８の実施例１７７−１８０を、実施例１７６と同様の多工程様式で適切な置換されたピラゾールを使用して調製した。
【０３３５】
【表８−１】
2020516672.tif 000160
【０３３６】
【表８−２】
2020516672.tif 000161
【０３３７】
実施例１８１：４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３３８】
工程１：３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン。
【０３３９】
【化３７】
2020516672.tif 000162
【０３４０】
３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（触媒）および塩化メタンスルホニル（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０°Ｃで溶液に加えた。反応物を室温に温め、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ×２）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ０〜１００％）によって精製して、有機溶媒を減圧下で除去し、透明な固形物として表題化合物（３００ｍｇ、８７％）を得た。
【０３４１】
工程２：４−エトキシ−１−メチル−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３４２】
【化３８】
2020516672.tif 000163
【０３４３】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（３滴）の中の４−エトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャッピングし、１時間かけて１００°Ｃに加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水／０．１％ギ酸）によって精製して、白色固形物として表題化合物（１８ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．２， １１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄＪ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９， １１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８１。
【０３４４】
実施例１８２：２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル。
【０３４５】
工程１：４−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル。
【０３４６】
【化３９】
2020516672.tif 000164
【０３４７】
Ｎ２の下で０°Ｃに冷却したＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２５８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、その後、２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（４７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５°Ｃに温め、５時間撹拌した。内容物を室温に冷却し、氷水混合物で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の固形物として表題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３４８】
工程２：２−［４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル。
【０３４９】
【化４０】
2020516672.tif 000165
【０３５０】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の工程の表題化合物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，５−ブロモ−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０°Ｃで一晩撹拌した。その後、これを室温に冷却し、氷水混合物で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）によって精製して、白色固形物として表題化合物（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３，）□□□８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）７．６９−７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５１。
【０３５１】
表９の実施例１８３−１８４を、実施例１８２と同様の多工程様式で適切な置換されたピラゾールを使用して調製した。
【０３５２】
【表９】
2020516672.tif 000166
【０３５３】
実施例１８５：５−（１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３５４】
【化４１】
2020516672.tif 000167
【０３５５】
ジオキサン（１ｍＬ）および水（３滴）の混合物中の４−エトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャッピングし、１時間かけて１００°Ｃに加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水／０．１％ギ酸）によって精製して、白色固形物として表題化合物（１２ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５５。
【０３５６】
実施例１８６：５−（３−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３５７】
【化４２】
2020516672.tif 000168
【０３５８】
０°ＣでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例１８５の表題化合物（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）、続いてＺｎ粉末（１３７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の追加によって８に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色の油として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２５。
【０３５９】
実施例１８７：Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド。
【０３６０】
【化４３】
2020516672.tif 000169
【０３６１】
室温でのＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例１８６の表題化合物（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを氷水混合物に注いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６７。
【０３６２】
表１０の実施例１８８−１９４を、実施例１０６と同様の多工程様式で適切なアルキル又はアラルキルハライドおよびボロン酸誘導体を使用して調製した。
【０３６３】
【表１０−１】
2020516672.tif 000170
【０３６４】
【表１０−２】
2020516672.tif 000171
【０３６５】
【表１０−３】
2020516672.tif 000172
【０３６６】
実施例１９５：５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０３６７】
工程１：５−ブロモ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０３６８】
【化４４】
2020516672.tif 000173
【０３６９】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４１５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機質層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰色の固形物として表題化合物（２４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０２。
【０３７０】
工程２：５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０３７１】
【化４５】
2020516672.tif 000174
【０３７２】
Ｎ２の下でのジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の中の１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、工程１の表題化合物（１００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間かけて９０°Ｃに加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機質相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の油として表題化合物（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８０。
【０３７３】
表１１の実施例１９６−１９９を、実施例１９５と同様の多工程様式で適切なピラゾールおよびピリドンを使用して調製した。
【０３７４】
【表１１−１】
2020516672.tif 000175
【０３７５】
【表１１−２】
2020516672.tif 000176
【０３７６】
実施例２００：４−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３７７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）カルバマート。
【０３７８】
【化４６】
2020516672.tif 000177
【０３７９】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（２２９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の下で、９５°Ｃで一晩撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固形物として表題化合物（３４０ｍｇ）を得た。
【０３８０】
工程２：４−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３８１】
【化４７】
2020516672.tif 000178
【０３８２】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の１Ｎ ＨＣｌ中の工程１の表題化合物（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の固形物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８１。
【０３８３】
実施例２０１：３−（（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）プロパン酸。
【０３８４】
【化４８】
2020516672.tif 000179
【０３８５】
窒素の下でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例２００の表題化合物（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。反応物を１時間撹拌した。メチル３−ブロモプロパノアート（８９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を２日間撹拌した。反応内容物を減圧下で除去して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５３。
【０３８６】
実施例２０２：２−［４−（４−イソプロポキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル。
【０３８７】
工程１：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル。
【０３８８】
【化４９】
2020516672.tif 000180
【０３８９】
ＮａＨ（油中で４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、６０％）を、０°ＣでＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じる混合物を、同じ温度で０．５分間撹拌した。２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を混合物に液滴で加え、これを４０°Ｃで７時間撹拌した。その後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の表題化合物（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を次の工程に直接使用した。
【０３９０】
工程２：２−［４−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル。
【０３９１】
【化５０】
2020516672.tif 000181
【０３９２】
１，４−ジオキサン／水の混合物（９０ｍＬ／１８ｍＬ）中の工程１の表題化合物（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３．８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（９．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、８０°Ｃで５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３４％の収率で黄色の固形物として表題化合物（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１１。
【０３９３】
工程３：２−［４−（４−イソプロポキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル。
【０３９４】
【化５１】
2020516672.tif 000182
【０３９５】
ＮａＨ（油中で６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６０％）を、０°ＣでＤＭＦ（８ｍＬ）中のプロパン−２−オール（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じる混合物を、同じ温度で０．５分間撹拌した。工程２の表題化合物（１２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを０°Ｃで０．５時間撹拌した。その後、これを室温にまで暖め、一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせて有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として表題化合物（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３５。
【０３９６】
実施例２０３：２−［４−（４−イソプロポキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸。
【０３９７】
【化５２】
2020516672.tif 000183
【０３９８】
水（７ｍＬ）中の２−［４−（４−イソプロポキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０°Ｃで３日間撹拌した。ｐＨを４〜６に調整し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固形物として表題化合物（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４。
【０３９９】
実施例２０４：２−｛４−［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル
【０４００】
【化５３】
2020516672.tif 000184
【０４０１】
１，４−ジオキサン／水の混合物（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の実施例２０２の工程２の表題化合物（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（３４２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、１００°Ｃで４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（７ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５７。
【０４０２】
表１２の実施例２０５−２４６を、実施例２０４と同様の様式で適切なボロン酸又はエステルを使用して調製した。カルボン酸を実施例２０３と同様の様式で対応するニトリルから調製した。
【０４０３】
【表１２−１】
2020516672.tif 000185
【０４０４】
【表１２−２】
2020516672.tif 000186
【０４０５】
【表１２−３】
2020516672.tif 000187
【０４０６】
【表１２−４】
2020516672.tif 000188
【０４０７】
【表１２−５】
2020516672.tif 000189
【０４０８】
【表１２−６】
2020516672.tif 000190
【０４０９】
【表１２−７】
2020516672.tif 000191
【０４１０】
【表１２−８】
2020516672.tif 000192
【０４１１】
【表１２−９】
2020516672.tif 000193
【０４１２】
【表１２−１０】
2020516672.tif 000194
【０４１３】
【表１２−１１】
2020516672.tif 000195
【０４１４】
【表１２−１２】
2020516672.tif 000196
【０４１５】
【表１２−１３】
2020516672.tif 000197
【０４１６】
【表１２−１４】
2020516672.tif 000198
【０４１７】
表１３の実施例２４７−２４９を実施例２０３と同様の様式で対応するニトリルから調製した。
【０４１８】
【表１３−１】
2020516672.tif 000199
【０４１９】
【表１３−２】
2020516672.tif 000200
【０４２０】
実施例２５０：５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０４２１】
工程１：５−ブロモ−１−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０４２２】
【化５４】
2020516672.tif 000201
【０４２３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０°Ｃで２時間加熱した。その後、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、水、およびブラインで連続して洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに対するＤＣＭ）によって精製して、白色固形物として表題化合物（８０ｍｇ、６０％）を得た。
【０４２４】
工程２：５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０４２５】
【化５５】
2020516672.tif 000202
【０４２６】
ジオキサン（１ｍＬ）中の（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２５ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置において１０分かけて１２０°Ｃに加熱した。反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（１０−１００％のＡＣＮ／水）によって精製して、白色固形物として表題化合物（２４ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【０４２７】
表１４の実施例２５１−２５３を、実施例２５０と同様の多工程様式で適切な置換されたピラゾールおよびアルコールを使用して調製した。
【０４２８】
【表１４】
2020516672.tif 000203
【０４２９】
表１５の実施例２５４−２５９を、実施例２０２と同様の様式で、適切な２−フルオロベンゾニトリル誘導体を使用し、且つ５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに対応する３−アルキル−５−ブロモピリドンを用いることにより調製した。カルボン酸を実施例２０３と同様の様式で対応するニトリルから調製した。
【０４３０】
【表１５−１】
2020516672.tif 000204
【０４３１】
【表１５−２】
2020516672.tif 000205
【０４３２】
表１６の実施例２６０−２８０を、実施例２０４と同様の様式で適切な置換された２−フルオロベンゾニトリルおよびボロン酸誘導体を使用して調製した。カルボン酸を実施例２０３と同様の様式で対応するニトリルから調製した。
【０４３３】
【表１６−１】
2020516672.tif 000206
【０４３４】
【表１６−２】
2020516672.tif 000207
【０４３５】
【表１６−３】
2020516672.tif 000208
【０４３６】
【表１６−４】
2020516672.tif 000209
【０４３７】
【表１６−５】
2020516672.tif 000210
【０４３８】
【表１６−６】
2020516672.tif 000211
【０４３９】
【表１６−７】
2020516672.tif 000212
【０４４０】
実施例２８１：２−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル。
【０４４１】
【化５６】
2020516672.tif 000213
【０４４２】
５−ブロモ−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１ｍＬ）において溶解した。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．１５ｍＬ）を加えた。反応物を１２０°Ｃで２０分間、マイクロウェーブ反応装置において加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）において再溶解し、セライトに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％のＭｅＣＮ／水／０．１％ギ酸）によって精製して、白色固形物として表題化合物（８ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２１。
【０４４３】
実施例２８２：２−（４−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド。
【０４４４】
【化５７】
2020516672.tif 000214
【０４４５】
実施例２８１の表題化合物（３０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を１時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。溶媒を除去した。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、セライトに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％のＭｅＣＮ／水／０．１％ギ酸）によって精製して、白色固形物として表題化合物（１０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３９。
【０４４６】
実施例２８３：２−（４−（１−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル。
【０４４７】
【化５８】
2020516672.tif 000215
【０４４８】
表題化合物を、実施例２８１と同様の様式で、５−ブロモ−４−エトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに５−ブロモ−１−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝１．２， ７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０６。
【０４４９】
実施例２８４：５−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２，２’−ジオン。
【０４５０】
工程１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０４５１】
【化５９】
2020516672.tif 000216
【０４５２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物として表題化合物（７．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０４５３】
工程２：４−クロロ−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０４５４】
【化６０】
2020516672.tif 000217
【０４５５】
ジオキサン／水の混合物（３０ｍＬ／６ｍＬ）中の工程１の表題化合物（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下で、８５°Ｃで一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、黄色の固形物として表題化合物（５４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０４５６】
工程３：４−クロロ−５−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０４５７】
【化６１】
2020516672.tif 000218
【０４５８】
０°ＣでＤＭＦ（２５ｍＬ）中の工程２の表題化合物（５４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下でＮａＨ（６０％、２０７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンゼン（６７４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固形物として表題化合物（２８０ｍｇ０．７７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０４５９】
工程４：５−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２，２’−ジオン。
【０４６０】
【化６２】
2020516672.tif 000219
【０４６１】
ジオキサン／水の混合物（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の工程３の表題化合物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下で、９０°Ｃで一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７。
【０４６２】
表１７の実施例２８５−２８７は、実施例２８４と同様の多工程様式で、工程４において適切なボロン酸又はエステルを使用して調製した。
【０４６３】
【表１７−１】
2020516672.tif 000220
【０４６４】
【表１７−２】
2020516672.tif 000221
【０４６５】
実施例２８８：Ｎ−シアノ−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド。
【０４６６】
【化６３】
2020516672.tif 000222
【０４６７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シアナミド（１２ｍｇ、２ｅｑ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、１．２ｅｑ）、およびＴＥＡ（３４ｍｇ、２．５ｅｑ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（２６ｍｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１４。
【０４６８】
表１８の実施例２８９−２９６を、実施例２８８と同様の多工程様式で適切なカルボン酸を使用して調製した。
【０４６９】
【表１８−１】
2020516672.tif 000223
【０４７０】
【表１８−２】
2020516672.tif 000224
【０４７１】
【表１８−３】
2020516672.tif 000225
【０４７２】
実施例２９７：５−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０４７３】
【化６４】
2020516672.tif 000226
【０４７４】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（４−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０°Ｃで一晩撹拌した。アジ化ナトリウム（１４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の第２部分を加え、その後、１３０°Ｃで一晩更に撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そのｐＨをＮＨ４ＯＨ水溶液で９に調整した。その後、これをＤＣＭで２回洗浄した。水相をＨＣｌ（６Ｎ、ａｑ．）で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として表題化合物（５ｍｇ、６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３０。
【０４７５】
表１９の実施例２９８−３０１を、実施例２９７と同様の多工程様式で適切なベンゾニトリルを使用して調製した。
【０４７６】
【表１９−１】
2020516672.tif 000227
【０４７７】
【表１９−２】
2020516672.tif 000228
【０４７８】
実施例３０２：Ｎ−｛２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾイル｝−メタンスルホンアミド。
【０４７９】
【化６５】
2020516672.tif 000229
【０４８０】
氷／水槽で冷却したＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−［４−（４−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にまでゆっくり暖め、一晩撹拌した。その後、これをＨＣｌ水溶液（３．０Ｎ）で処理し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３５ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１３。
【０４８１】
表２０の実施例３０３−３０４を、実施例３０２と同様の多工程様式で適切なとスルホンアミドを使用して調製した。
【０４８２】
【表２０】
2020516672.tif 000230
【０４８３】
実施例３０５：３−（４−（１，１’−ジメチル−２’，６−ジオキソ−１，１’，２’，６−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシベンゾニトリル。
【０４８４】
工程１：３−（４−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシベンゾニトリル。
【０４８５】
【化６６】
2020516672.tif 000231
【０４８６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（６７７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酸素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水酸化アンモニウムで洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題化合物（１００ｍｇ、１５％の収率）を得た。
【０４８７】
工程２：３−（４−（１，１’−ジメチル−２’，６−ジオキソ−１，１’，２’，６−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシベンゾニトリル。
【０４８８】
【化６７】
2020516672.tif 000232
【０４８９】
ジオキサン／水の混合物（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の工程１の表題化合物（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．１ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０°Ｃで３時間撹拌した。その後、これを室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製し、黄色固形物として表題化合物（２２ｍｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２， ２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１４。
【０４９０】
表２１の実施例３０６−３０７を、実施例３０５と同様の多工程様式で、工程２において適切なボロン酸を使用して調製した。
【０４９１】
【表２１】
2020516672.tif 000233
【０４９２】
実施例３０８：６−メトキシ−１’−メチル−５’−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。
【０４９３】
【化６８】
2020516672.tif 000234
【０４９４】
１，４−ジオキサン（１．２７４８ｍＬ）および２Ｍ（ａｑ）炭酸ナトリウム（０．２９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）中の６−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（３８．０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−メチル−５−［１−（１−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［（Ｐｈ）３Ｐ］４（２２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。バイアルを密封し、１４時間かけて８０°Ｃに加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、２Αシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（１０−１００％のＡＣＮ／０．０１％ギ酸）によって精製して、黄褐色の固形物として表題化合物（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．５５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８７。
【０４９５】
表２２の実施例３０９−３１３を、実施例３０８と同様の多工程様式で適切なピリミジン又はピリジンボロン酸誘導体を使用して調製した。
【０４９６】
【表２２−１】
2020516672.tif 000235
【０４９７】
【表２２−２】
2020516672.tif 000236
【０４９８】
実施例３１４：５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１’−ジメチル−［４，４’−ビピリジン］−２，２’（１Ｈ，１’Ｈ）−ジオン。
【０４９９】
工程１：４−クロロ−５−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾール−４−イル］−１−メチル−ピリジン−２−オン。
【０５００】
【化６９】
2020516672.tif 000237
【０５０１】
１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）および３．５ＭのＫ３ＰＯ４（０．３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の中の５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、［１−（２−クロロフェニル）ピラゾール−４−イル］ボロン酸（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（２６．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間泡立たせた。密封したバイアルを８時間かけて７５°Ｃに加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣおよび水で希釈した後、これを短いセライトプラグに通して濾過した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（１７分間で０〜２％、７分間で２〜１０％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を組み合わせて減圧下で濃縮して、黄褐色の固形物として表題化合物（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３４−８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７２（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２０。
【０５０２】
工程２：５−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１’−ジメチル−［４，４’−ビピリジン］−２，２’（１Ｈ，１’Ｈ）−ジオン。
【０５０３】
【化７０】
2020516672.tif 000238
【０５０４】
表題化合物を、実施例３０５の工程２と同様の様式で、３−（４−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに工程１の表題化合物を用いて、７８°Ｃで反応を実行することにより、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．０１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９３。
【０５０５】
表２３の実施例３１５−３２０を、実施例３１４と同様の多工程様式で適切なピリミジン又はピリジンボロン酸誘導体、および置換されたピラゾールを使用して調製した。
【０５０６】
【表２３−１】
2020516672.tif 000239
【０５０７】
【表２３−２】
2020516672.tif 000240
【０５０８】
実施例３２１：５−（１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０５０９】
工程１：４−クロロ−５−（１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０５１０】
【化７１】
2020516672.tif 000241
【０５１１】
４−クロロ−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−オン（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、その後、２時間かけて４０°Ｃに加熱した。混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、キャッピングし、４５°Ｃで１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析は、主要ピークとして所望の生成物の証拠を示す。混合物ｗｐＤＣＭおよび水で希釈し、濾過した。有機質層を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％のＭｅＯＨ、その後、ＤＣＭ中で２．５−１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。適切な画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、無色の固形物として表題化合物（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０８。
【０５１２】
工程２：５−（１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０５１３】
【化７２】
2020516672.tif 000242
【０５１４】
工程１の表題化合物（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌バーで８ｍｌのバイアルにおいて組み合わせ；乾燥混合物を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）および２Ｍ（ａｑ）炭酸ナトリウム（０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で希釈した。撹拌懸濁液を５分間泡立たせた後、バイアルを密封し、１４時間かけて８０°Ｃに加熱した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、２Αシリンジフィルターに通して濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２分間で１０−６０％、その後３分間で６０−１００％のＡＣＮ／０．１％ギ酸）によって精製した。適切な画分を集め、真空内で濃縮して、紅梅色の固形物として表題化合物（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５８（ｍ，３Ｈ），６．３４−６．４０（ｍ，２Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．５０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，３Ｈ），０．７１−１．１２（ｍ，５Ｈ），０．３４−０．４９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５０。
【０５１５】
実施例３２２：２−クロロ−６−［４−［４−［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５１６】
工程１：２−クロロ−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル。
【０５１７】
【化７３】
2020516672.tif 000243
【０５１８】
窒素雰囲気下で０°ＣでのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２．５８ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を２０分間撹拌し、その後、２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（４．８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０°Ｃで水（３００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。その後、これをＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３グラムの粗製の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３０。
【０５１９】
工程２：２−クロロ−６−［４−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５２０】
【化７４】
2020516672.tif 000244
【０５２１】
水（１８ｍＬ）および１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）の中の、工程１の表題化合物（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−ピリジン−２−オン（１．１７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．７９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を８０°Ｃで２．５時間撹拌した。その後、これを室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（４０／１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として５００ｍｇの表題化合物（５００ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４５。
【０５２２】
工程３：５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ピリミジン−２−アミン。
【０５２３】
【化７５】
2020516672.tif 000245
【０５２４】
室温でエタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（１．１８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０°Ｃで一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機質層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題化合物（１．９ｇ、８６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１４。
【０５２５】
工程４：Ｎ−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン。
【０５２６】
【化７６】
2020516672.tif 000246
【０５２７】
窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ピリミジン−２−アミン（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、および（３９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管の中で８０°Ｃで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１８０（Ｍ−ピナコール）。
【０５２８】
工程５：２−クロロ−６−［４−［４−［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５２９】
【化７７】
2020516672.tif 000247
【０５３０】
密封管における１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の中の工程２の表題化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、工程４の表題化合物（２２７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、８０°Ｃで２．５時間、窒素の下で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（２９．４ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８８．３２（ｄ， ２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），０．８９−０．８４（ｄ， ２Ｈ），０．６７−０．６３（ｄ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４４。
【０５３１】
表２４の実施例３２３−３３８を、実施例３２２と同様の多工程様式で適切なピリミジンボロン酸ピナコールエステルおよび置換されたベンゾニトリルを使用して調製した。
【０５３２】
【表２４−１】
2020516672.tif 000248
【０５３３】
【表２４−２】
2020516672.tif 000249
【０５３４】
【表２４−３】
2020516672.tif 000250
【０５３５】
【表２４−４】
2020516672.tif 000251
【０５３６】
【表２４−５】
2020516672.tif 000252
【０５３７】
実施例３３９：２−クロロ−６−［４−［４−［６−（イソプロピルアミノ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５３８】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−２−アミン。
【０５３９】
【化７８】
2020516672.tif 000253
【０５４０】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でプロパン−２−アミン（２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０°Ｃで２時間撹拌した。結果として生じる溶液を室温に冷却し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として表題化合物（９００ｍｇ、７４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１５。
【０５４１】
工程２：Ｎ−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン。
【０５４２】
【化７９】
2020516672.tif 000254
【０５４３】
Ｎ２の下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（６８４ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６３。
【０５４４】
工程３：２−クロロ−６−［４−［４−［６−（イソプロピルアミノ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５４５】
【化８０】
2020516672.tif 000255
【０５４６】
Ｎ２の下で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の２−クロロ−６−［４−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、工程２の表題化合物（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０°Ｃで２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（６．６ｍｇ、４．２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４５。
【０５４７】
表２５の実施例３４０−３５１を、実施例３３９と同様の多工程様式で適切なピリジンボロン酸誘導体および置換されたベンゾニトリルを使用して調製した。
【０５４８】
【表２５−１】
2020516672.tif 000256
【０５４９】
【表２５−２】
2020516672.tif 000257
【０５５０】
【表２５−３】
2020516672.tif 000258
【０５５１】
【表２５−４】
2020516672.tif 000259
【０５５２】
実施例３５２：２−クロロ−６−［４−［４−［６−（シクロペントキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５５３】
工程１：５−ブロモ−２−（シクロペントキシ）ピリジン
【０５５４】
【化８１】
2020516672.tif 000260
【０５５５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロペンタノール（５８７．３ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１００ｍＬの丸底フラスコにおいて０°ＣでＮａＨ（２０５ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を２０分間撹拌した。その後、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を５０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機質層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体として１．３ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４２。
【０５５６】
工程２：２−（シクロペントキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０５５７】
【化８２】
2020516672.tif 000261
【０５５８】
窒素雰囲気下での工程１の表題化合物（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８５．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、８０°Ｃで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として２ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９０。
【０５５９】
工程３：２−クロロ−６−［４−［４−［６−（シクロペントキシ）−３−ピリジル］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５６０】
【化８３】
2020516672.tif 000262
【０５６１】
窒素雰囲気下での２−クロロ−６−［４−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、工程２の表題化合物（３０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１０．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、８０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（３０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｄ， ２Ｈ），１．７９−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．２８（ｄ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７２。
【０５６２】
表２６の実施例３５３−３６５を、実施例３５２と同様の多工程様式で適切なピリジンボロン酸ピナコールエステルおよび置換されたベンゾニトリルを使用して調製した。
【０５６３】
【表２６−１】
2020516672.tif 000263
【０５６４】
【表２６−２】
2020516672.tif 000264
【０５６５】
【表２６−３】
2020516672.tif 000265
【０５６６】
【表２６−４】
2020516672.tif 000266
【０５６７】
【表２６−５】
2020516672.tif 000267
【０５６８】
実施例３６６：２−クロロ−６−［４−［４−（６−シクロプロピルアミノ−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５６９】
工程１：２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０５７０】
【化８４】
2020516672.tif 000268
【０５７１】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−シクロプロピル−ピリジン（１ｇ）の撹拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ）および酢酸カリウム（１．３ｇ）を窒素の下で加えた。結果として生じる混合物をその後３回脱気し、８０°Ｃで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の表題化合物（８００ｍｇ、６５％）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４６。
【０５７２】
工程２：２−クロロ−６−［４−［４−（６−シクロプロピルアミノ−３−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５７３】
【化８５】
2020516672.tif 000269
【０５７４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［４−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、工程１の表題化合物（１２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を窒素の下で加えた。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。結果として生じる混合物をその後３回脱気し、８０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として表題化合物（２４ｍｇ、１６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２８。
【０５７５】
表２７の実施例３６７−３７９を、実施例３６６と同様の多工程様式で適切なピリジンボロン酸ピナコールエステルおよび置換されたベンゾニトリルを使用して調製した。
【０５７６】
【表２７−１】
2020516672.tif 000270
【０５７７】
【表２７−２】
2020516672.tif 000271
【０５７８】
【表２７−３】
2020516672.tif 000272
【０５７９】
【表２７−４】
2020516672.tif 000273
【０５８０】
【表２７−５】
2020516672.tif 000274
【０５８１】
実施例３８０：２−シクロプロピル−６−［４−［１−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５８２】
工程１：２−シクロプロピル−６−フルオロベンゾニトリル。
【０５８３】
【化８６】
2020516672.tif 000275
【０５８４】
Ｎ２の下で１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２．０４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の中の溶液として２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．９５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を８０°Ｃで一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（３．０６ｇ、７６％）を得た。
【０５８５】
工程２：２−シクロプロピル−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル。
【０５８６】
【化８７】
2020516672.tif 000276
【０５８７】
０°ＣでのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下でＮａＨ（３１０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を２０分間撹拌した。ＤＭＦ中の工程１の表題化合物（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる混合物を０°Ｃで３０分間、そして３０°Ｃで３時間撹拌した。反応物を水の追加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（１．３ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３６。
【０５８８】
工程３：２−（４−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−シクロプロピルベンゾニトリル。
【０５８９】
【化８８】
2020516672.tif 000277
【０５９０】
Ｎ２の下で１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の工程２の表題化合物（３ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１２ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の中の５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−ピリジン−２−オン（１．９９ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．７４ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を３時間かけて８０°Ｃに温めた。混合物を室温に冷却し、水でクエンチシ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固形物として表題化合物（１．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５１。
【０５９１】
工程４：２−シクロプロピル−６−［４−［１−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−６−オキソ−３−ピリジル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル。
【０５９２】
【化８９】
2020516672.tif 000278
【０５９３】
表題化合物を、実施例３０５の工程２と同様の様式で、３−（４−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに工程３の表題化合物を用いることにより、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１， １．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．９， １．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２４。
【０５９４】
表２８の実施例３８１−３９１を、実施例３８０と同様の多工程様式で、工程４において適切なボロン酸誘導体を使用して調製した。
【０５９５】
【表２８−１】
2020516672.tif 000279
【０５９６】
【表２８−２】
2020516672.tif 000280
【０５９７】
【表２８−３】
2020516672.tif 000281
【０５９８】
【表２８−４】
2020516672.tif 000282
【０５９９】
【表２８−５】
2020516672.tif 000283
【０６００】
【表２８−６】
2020516672.tif 000284
【０６０１】
実施例３９２：４−エトキシ−５−（５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０６０２】
工程１：２−［ベンジル−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−エタノール。
【０６０３】
【化９０】
2020516672.tif 000285
【０６０４】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および２−ベンジルアミノ−エタノール（１．０ｇ、１０．４）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物（２．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３２。
【０６０５】
工程２：５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン。
【０６０６】
【化９１】
2020516672.tif 000286
【０６０７】
０°ＣでＤＣＭ（４０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（２．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、その後、ＮａＨ（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１４。
【０６０８】
工程３：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０６０９】
【化９２】
2020516672.tif 000287
【０６１０】
室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の工程２の表題化合物（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２４。
【０６１１】
工程４：３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０６１２】
【化９３】
2020516672.tif 000288
【０６１３】
室温でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の工程３の表題化合物（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（３１８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０２。
【０６１４】
工程５：３−（４−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０６１５】
【化９４】
2020516672.tif 000289
【０６１６】
Ｎ２の下でジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物（１５ｍＬ／３ｍＬ）中の工程４の表題化合物（２１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０°Ｃで４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７５。
【０６１７】
工程６：４−エトキシ−１−メチル−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０６１８】
【化９５】
2020516672.tif 000290
【０６１９】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物中の工程５の表題化合物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７５。
【０６２０】
工程７：４−エトキシ−５−（５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０６２１】
【化９６】
2020516672.tif 000291
【０６２２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程６の表題化合物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。その後、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５３。
【０６２３】
実施例３９３：５−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０６２４】
【化９７】
2020516672.tif 000292
【０６２５】
表題化合物を、実施例３９２と同様の様式で、工程７において塩化メタンスルホニルの代わりに塩化アセチルを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．０１（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１７。
【０６２６】
実施例３９４：１−メチル−４−フェニル−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０６２７】
工程１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルピリジン。
【０６２８】
【化９８】
2020516672.tif 000293
【０６２９】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の中のブロモベンゼン（４．１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）ボロン酸（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．９９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．１１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、６０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中で０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として表題化合物（１．２ｇ、３５％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋２６３／２６５。
【０６３０】
工程２：２−メトキシ−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。
【０６３１】
【化９９】
2020516672.tif 000294
【０６３２】
窒素雰囲気下で５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニル−ピリジン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９６１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５５７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物を、８０°Ｃで一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製して、白色固形物として表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１２。
【０６３３】
工程３：２−（６−メトキシ−４−フェニルピリジン−３−イル）−５−フェニルオキサゾール。
【０６３４】
【化１００】
2020516672.tif 000295
【０６３５】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フェニル−オキサゾール（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３０５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で水（０．５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（８７２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を６０°Ｃで一晩撹拌した。その後、これを室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５０）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２９。
【０６３６】
工程４：４−フェニル−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−オール。
【０６３７】
【化１０１】
2020516672.tif 000296
【０６３８】
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−４−フェニル−３−ピリジル）−５−フェニル−オキサゾール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（ａｑ）（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０°Ｃで一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、黄色の固形物として所望の生成物（８０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１５。
【０６３９】
工程５：１−メチル−４−フェニル−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０６４０】
【化１０２】
2020516672.tif 000297
【０６４１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−フェニル−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−オール（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０°ＣでＮａＨ（３１．８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を０°Ｃで３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（５４．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（３７．４ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２１（ｍ，７Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２９。
【０６４２】
実施例３９５：１−メチル−５−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０６４３】
工程１：４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−オール。
【０６４４】
【化１０３】
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【０６４５】
水（２ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−アミン（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を液滴で加えた。その後、混合物を、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３９９ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液により液滴で処理した。２０°Ｃで３０分間のＮ２の下で反応物を撹拌後、混合物を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させ、黄色の固形物として表題化合物（９５０ｍｇ、９５％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０６４６】
工程２：４−ブロモ−５−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０６４７】
【化１０４】
2020516672.tif 000299
【０６４８】
０°Ｃで窒素の下のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−オール（９５０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９６６ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９７０ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を０°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中で０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固形物として表題化合物（９５０ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２２。
【０６４９】
工程３：５−クロロ−１−メチル−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０６５０】
【化１０５】
2020516672.tif 000300
【０６５１】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の４−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−ピリジン−２−オン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（３２９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７１５ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２の下で、８０°Ｃで１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中で０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固形物として表題化合物（２５０ｍｇ、５１％）を得た。
【０６５２】
工程４：１−メチル−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０６５３】
【化１０６】
2020516672.tif 000301
【０６５４】
室温で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−５−クロロ−１−メチル−４−フェニル−ピリジン−２−オン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素の下で（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．９ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（３７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を２５°Ｃで１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中で０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油として表題化合物（５００ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１２。
【０６５５】
工程５：１−メチル−５−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０６５６】
【化１０７】
2020516672.tif 000302
【０６５７】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の１−メチル−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（３９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素の下２５°Ｃで、３−ブロモ−１−メチル−５−フェニル−ピラゾール（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を６０°Ｃで１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（４５〜７５％のＡＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）によって精製して、白色固形物として表題化合物（２６．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，６Ｈ）７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４２。
【０６５８】
実施例３９６：１−メチル−４−フェニル−５−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０６５９】
【化１０８】
2020516672.tif 000303
【０６６０】
表題化合物を、実施例３９５と同様の様式で、工程５において３−ブロモ−１−メチル−５−フェニル−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−２−フェニル−オキサゾールを用いることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ， １Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２９。
【０６６１】
実施例３９７：１−メチル−４−フェニル−５−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０６６２】
【化１０９】
2020516672.tif 000304
【０６６３】
表題化合物を、実施例３９５と同様の様式で、工程５において３−ブロモ−１−メチル−５−フェニル−ピラゾールの代わりに５−ブロモ−２−フェニル−オキサゾールを用いることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ＝  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２９。
【０６６４】
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロでのＣＢＰ阻害
本明細書に記載される化合物のＣＢＰ阻害活性をＩＣ５０の算出により判定した。より具体的に、ＣＢＰ阻害剤活性を以下のようにアッセイした：ＣＢＰをクローンし、Ｈｉｓ−タグタンパク質として大腸菌において発現させ、ニッケル親和性およびゲル濾過クロマトグラフィーによって精製した。タンパク質を更に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって正確な分子量を持つ単結合として特徴づけた。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ビオチン化されたＨ４−テトラアセチルペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｈ４Ｋ５／８／１２／１６（Ａｃ）、ビオチン標識されている）と標的との相互作用をモニタリングすることによって、ＣＢＰの結合と阻害を評価する。３８４ウェルのＰｒｏｘｉＰｌａｔｅにおいて、ＣＢＰ（５０ｎＭ、最終）を、ＤＭＳＯ（最終の０．４％のＤＭＳＯ）又はＤＭＳＯ中の化合物の希釈系列のいずれかの存在下で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．２５ｍＭのＴＣＥＰ、０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、および０．００５％（ｗ／ｖ）のＢｒｉｊ−３５において、ペプチド（２０ｎＭ、最終）と混合した。室温での２０分間のインキュベーション後、アルファストレプトアビジンのドナービーズおよびニッケルキレートの受容体ビーズを加えて、５μｇ／ｍＬの最終濃度にした。２時間の平衡化の後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ機器上で読み取り、４つのパラメータの非線形曲線適合を使用してＩＣ５０を算出した。
【０６６５】
本明細書に開示される化合物のＣＢＰ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。様々な化合物のＣＢＰ  ＩＣ５０値を表２９に示し、そこではＩＣ５０データは以下の範囲内で示される：Ａ：≦０．５μＭ；Ｂ：＞０．５μＭ〜≦５．０μＭ；Ｃ：＞５．０μＭ。
【０６６６】
【表２９−１】
2020516672.tif 000305
【０６６７】
【表２９−２】
2020516672.tif 000306
【０６６８】
【表２９−３】
2020516672.tif 000307
【０６６９】
【表２９−４】
2020516672.tif 000308
【０６７０】
【表２９−５】
2020516672.tif 000309
【０６７１】
【表２９−６】
2020516672.tif 000310
【０６７２】
【表２９−７】
2020516672.tif 000311
【０６７３】
【表２９−８】
2020516672.tif 000312
【０６７４】
【表２９−９】
2020516672.tif 000313
【０６７５】
【表２９−１０】
2020516672.tif 000314
【０６７６】
【表２９−１１】
2020516672.tif 000315
【０６７７】
【表２９−１２】
2020516672.tif 000316
【０６７８】
【表２９−１３】
2020516672.tif 000317
【０６７９】
【表２９−１４】
2020516672.tif 000318
【０６８０】
【表２９−１５】
2020516672.tif 000319
【０６８１】
【表２９−１６】
2020516672.tif 000320
【０６８２】
【表２９−１７】
2020516672.tif 000321
【０６８３】
【表２９−１８】
2020516672.tif 000322
【０６８４】
【表２９−１９】
2020516672.tif 000323
【０６８５】
【表２９−２０】
2020516672.tif 000324
【０６８６】
【表２９−２１】
2020516672.tif 000325
【０６８７】
【表２９−２２】
2020516672.tif 000326
【０６８８】
【表２９−２３】
2020516672.tif 000327
【０６８９】
【表２９−２４】
2020516672.tif 000328
【０６９０】
【表２９−２５】
2020516672.tif 000329
【０６９１】
【表２９−２６】
2020516672.tif 000330
【０６９２】
【表２９−２７】
2020516672.tif 000331
【０６９３】
【表２９−２８】
2020516672.tif 000332
【０６９４】
【表２９−２９】
2020516672.tif 000333
【０６９５】
【表２９−３０】
2020516672.tif 000334
【０６９６】
【表２９−３１】
2020516672.tif 000335
【０６９７】
【表２９−３２】
2020516672.tif 000336
【０６９８】
【表２９−３３】
2020516672.tif 000337
【０６９９】
【表２９−３４】
2020516672.tif 000338
【０７００】
【表２９−３５】
2020516672.tif 000339
【０７０１】
【表２９−３６】
2020516672.tif 000340
【０７０２】
【表２９−３７】
2020516672.tif 000341
【０７０３】
【表２９−３８】
2020516672.tif 000342
【０７０４】
【表２９−３９】
2020516672.tif 000343
【０７０５】
【表２９−４０】
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【０７０６】
【表２９−４１】
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【０７０７】
【表２９−４２】
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【０７０８】
【表２９−４３】
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【０７０９】
【表２９−４４】
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【０７１０】
【表２９−４５】
2020516672.tif 000349
【０７１１】
【表２９−４６】
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【０７１２】
【表２９−４７】
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【０７１３】
【表２９−４８】
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【０７１４】
【表２９−４９】
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【０７１５】
【表２９−５０】
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【０７１６】
【表２９−５１】
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【０７１７】
【表２９−５２】
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【０７１８】
【表２９−５３】
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【０７１９】
【表２９−５４】
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【０７２０】
【表２９−５５】
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【０７２１】
【表２９−５６】
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【０７２２】
【表２９−５７】
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【０７２３】
【表２９−５８】
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【０７２４】
【表２９−５９】
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【０７２５】
【表２９−６０】
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【０７２６】
【表２９−６１】
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【０７２７】
【表２９−６２】
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【０７２８】
【表２９−６３】
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【０７２９】
【表２９−６４】
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【０７３０】
【表２９−６５】
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【０７３１】
【表２９−６６】
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【０７３２】
【表２９−６７】
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【０７３３】
【表２９−６８】
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【０７３４】
【表２９−６９】
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【０７３５】
【表２９−７０】
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【０７３６】
【表２９−７１】
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【０７３７】
【表２９−７２】
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【０７３８】
【表２９−７３】
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【０７３９】
【表２９−７４】
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【０７４０】
【表２９−７５】
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【０７４１】
【表２９−７６】
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【０７４２】
【表２９−７７】
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【０７４３】
【表２９−７８】
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【０７４４】
【表２９−７９】
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【０７４５】
【表２９−８０】
2020516672.tif 000384
【０７４６】
【表２９−８１】
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【０７４７】
【表２９−８２】
2020516672.tif 000386
【０７４８】
実施例２：インビトロの酵素阻害アッセイ−ＢＲＤ４阻害
【０７４９】
ＢＲＤ４阻害を前述のように判定した。例えば、米国特許第９，０３４，９００号を参照。本明細書に開示される化合物によるＣＲＲＥＢＢＰおよびＢＲＤ４の阻害に関するＩＣ５０値は、当該技術分野で知られる２つとともに、表３０に提供される。ＣＢＰおよびＢＲＤ４のＩＣ５０データを以下の範囲内で示した：Ａ：≦０．５μＭ；Ｂ：＞０．５μＭ〜≦５．０μＭ；およびＣ：＞５．０μＭ。
【０７５０】
【表３０−１】
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【０７５１】
【表３０−２】
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【０７５２】
【表３０−３】
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【０７５３】
実施例３：インビトロの細胞ベースのアッセイ−Ｔｈ１７分化−ＩＬ−１７Ａ分泌
【０７５４】
１つのウェルにつき１００ＫのＣＤ４＋細胞を、１００μＬ／ウェルの全容積に対して、１Ｘ  Ｔｈ１７分化カクテル（０．０５μｇ／ｍｌのＩＬ６、０．０２μｇ／ｍｌのＩＬ２３、１０μｇ／ｍｌの抗ＩＦＮγ、１０μｇ／ｍｌの抗ＩＬ４、０．０１μｇ／ｍｌのＩＬ１β、０．００３μｇ／ｍｌのＴＧＦβ、および１つのビーズ／細胞抗ＣＤ３／ＣＤ２８）の中の９６ウェルプレートに蒔く。プレートを、５％のＣＯ２において３７°Ｃで９６時間培養する。分化されたＴｈ１７細胞をプールし、洗浄し、完全培地において懸濁させる。１つのウェルにつき１００ＫのＴｈ１７細胞を、２５ｎｇ／ｍＬの最終濃度でＩＬ−２３の存在下において９６ウェルプレートに蒔く。適切な濃度のＣＢＰ阻害剤を、１００μＬ／ウェルの全容積（ＤＭＳＯおよび媒体対照が含まれる）に対して細胞に加える。プレートを、５％のＣＯ２において３７°Ｃで９６時間培養する。細胞上清中のＩＬ−１７Ａレベルを、製造者のプロトコル（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＃Ｋ１５１ＡＴＢ−２）を使用して判定する。分泌されたＩＬ−１７Ａレベルを標準曲線から補間し、％ＤＭＳＯ対照によってプロットする。
【０７５５】
実施例４：インビトロの細胞ベースのアッセイ−Ｔｒｅｇ分化および免疫チェックポイント
【０７５６】
１つのウェルにつき１００ＫのナイーブＣＤ４＋細胞を９６ウェルプレートに蒔き、適切な濃度のＣＢＰ阻害剤を細胞に加える。ＤＭＳＯおよび媒体対照が含まれている。細胞を５％のＣＯ２において３７°Ｃで１時間インキュベートし、Ｔｒｅｇ分化カクテル（最終濃度：０．０１０μｇ／ｍｌのＴＧＦβ、１０Ｕ／ｍｌのＩＬ−２、および抗ＣＤ３／ＣＤ２８の１：１のビーズ：細胞の比率）を１００μＬ／ウェルの全容積に対して加えた。プレートを５％のＣＯ２において３７°Ｃで９６時間培養する。Ｔｒｅｇを、ＣＤ４（５６２４２４；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＬＡ４（５６３９３１；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ２５（５６２６６０；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＡＧ−３（１１−２２３９−４２；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＰＤ−１（１７−９９６９−４２；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｔｉｍ３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；＃２５−３１０９−４２）、およびＦＯＸＰ３（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；＃５６００４６）に対して染色する。ＦＯＸＰ３およびＣＴＬＡ４の細胞内染色のために、細胞を固定し、ＢＤ  Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ溶液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；＃５５４７２２）を使用して透過性にする。ｉＱｕｅ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  ＰＬＵＳフローサイトメトリー解析器（ＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ）上でマーカーを定量し、ＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ５ソフトウェア（ＤｅＮｏｖｏ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してデータを解析する。
【０７５７】
実施例ＩＩＩ．製薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
【０７５８】
４８重量％の式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。
【国際調査報告】
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