【事件の表示】
　平成　１年特許願第１９９５７９号「修飾エリスロポエチン」拒絶査定不服審判事件〔平成　３年　３月１９日出願公開、特開平　３−　６３２９９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明　
　本願は、平成１年８月１日に出願されたものであって、その請求項１、２に係る発明は、平成１６年５月２５日付の手続補正書により補正された明細書および図面の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１、２に記載されたとおりのものと認められる（以下、それぞれ本願発明１、２という。）。　
「１．デキストラン、ポリエチレングリコールおよびアミノ酸ポリマーから成る群から選ばれる高分子化合物で修飾した、糖鎖含有エリスロポエチン。　
２．デキストラン、ポリエチレングリコールおよびアミノ酸ポリマーから成る群から選ばれる高分子化合物で修飾した糖鎖含有エリスロポエチンを有効成分として含有する持続的なエリスロポエチン活性を有する医薬組成物。」　
　
２．当審が通知した拒絶理由　
　一方、当審は、平成１６年３月１６日付で以下の拒絶の理由を通知している。　
「本願請求項１および２に係る発明は、その出願前日本国内又は外国において頒布された下記の刊行物１に記載された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　記　
１．ＰＣＴ国際公開８９／０５８２４号パンフレット（ＷＯ８９／０５８２４、１９８９年６月２９日公開）」　
　
３．当審の判断　
　本願発明１、２は、当審の上記拒絶理由の通知に対して補正されたものである。そこで、まず、本願発明１について、当審が通知した上記拒絶理由により拒絶すべきものであるか否か、以下に検討する。　
（１）引用刊行物に記載された発明　
　刊行物１は、「親水性基に対する共有結合を容易ならしめるためのポリペプチド類の部位特異的均一修飾」という名称の発明についてのＰＣＴ国際出願の公開パンフレットであり、その特許請求の範囲には、「少なくとも１個のリジン残基の削除またはそれに対するアミノ酸置換、および／またはポリペプチド配列内におけるリジン残基の挿入、および／またはポリペプチド配列内における異なったアミノ酸のリジン残基による置換を特徴とする、生物学的活性を有するリンホカイン、成長因子、ホルモンまたはワクチンのリジン欠失変種（ＬＤＶ）。」という発明が記載され（上記国際出願の国内公表公報である特表平２−５０２６４６号公報の請求項１、以下、同じ）、当該発明の対象となるリンホカインの１つとして、ＥＰＯ（エリスロポエチン）が挙げられ（請求項５）、明細書には、「生物学的活性を有し、療法学的に有用なポリペプチドを、親水性ポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のようなアミン反応性基を有する種々の化合物で修飾してその薬物動態学的性質を向上させることの好ましさが注目されている。…このような修飾はペプチドに対する逆免疫反応の低下、医薬製剤中における使用のための溶解性の増加および／または治療的効力に対するポリペプチドの望ましい循環濃度の維持を狙いとするものであった。」（２頁左下欄１１行〜右下欄３行）、「…ポリペプチドをＰＥＧまたは類似のポリマーで処理すると、該ポリペプチドのアミノ末端および／または蛋白質のアミノ酸配列中の一つまたはそれ以上のリジン残基においてポリマーのランダム付加を生ずる。若干のＰＥＧ基がポリペプチドに付加することができる一方、最終的に種々の”ＰＥＧ化”ポリペプチドを含むかまたは潜在的に含む組成物が得られる。このような組成物における不均一性は医薬的用途のために望ましくないものである。アミン反応性基を持った化合物のポリペプチドに対する付加は、該ポリペプチドの生物学的活性を変化させることがある。この効果は、ポリペプチド配列に沿った付加部位の位置と数によって支配されるものと信じられている。かくして、この分野では、付加部位の数と位置の操作を可能ならしめる方法に対する要望が存在する。かかる部位特異的付加は、療法学的に有効であり、天然ポリペプチドのある種の望ましい特性を保持している、均一に修飾されたポリペプチドを生成せしめることが出来る。」（２頁右下欄７行〜３頁左上欄６行）と記載され、また、ＥＰＯについては、そのＤＮＡ等の情報が「ＷＯ８６／０３５２０」に記載されている旨が示され（８頁左下欄第１表〜９頁左上欄６行）、「修飾ＥＰＯは種々の貧血の処置に使用され得る。」（９頁左下欄１０〜１１行）と記載されている。　
（２）本願発明１との対比　
　刊行物１の上記記載から、刊行物１に記載された「生物学的活性を有するリンホカイン等のリジン欠失変種」は、リンホカイン等を、そのアミノ末端および／またはリジン残基のアミノ基に対しアミン反応性基を持ったＰＥＧなどの親水性の高分子を付加することにより修飾して、その薬物動態学的性質を向上（たとえば治療的効力に対するポリペプチドの望ましい循環濃度の維持など）させるに先立ち、リンホカイン等の本来の配列中のリジン残基の削除、置換、あるいは、本来の配列に対するリジン残基の挿入、置換を行うことによってその高分子付加部位の数と位置の操作を行うものであり、その目的は、天然のリンホカイン等に複数の反応性アミノ基が存在することに起因する不均一な付加組成物の生成を防ぎ、また、生物学的活性を変化させる部位への高分子付加を避け、もって、天然のリンホカイン等のある種の望ましい特性を保持している、均一に修飾されたポリペプチドを生成せしめることにあると認められる。　
　そして、刊行物１に、上述の高分子修飾を行うリンホカイン等の一つとして記載されているＥＰＯ（ヒトエリスロポエチン）は、８個のリジン残基を含む１６６個のアミノ酸からなる糖蛋白であり、ヒトエリスロポエチン遺伝子で形質転換したＣＨＯ細胞が産生する糖タンパクはヒトエリスロポエチンと同様の生物学的活性をインビボにおいても有することは、刊行物１においても先行技術として引用されているＷＯ８６／０３５２０（特表昭６２−５０１０１０号公報に対応）にも記載されているとおり、本願出願日当時、当業者によく知られていたことである。　
　そうすると、刊行物１には、「少なくとも１個のリジン残基の削除またはそれに対するアミノ酸置換、および／またはポリペプチド配列内におけるリジン残基の挿入、および／またはポリペプチド配列内における異なったアミノ酸のリジン残基による置換がなされ、ポリエチレングリコールで修飾した、糖鎖含有エリスロポエチン。」が記載されているといえる。　
　そこで、本願発明１と刊行物１に記載された発明を対比すると、両者は「ポリエチレングリコールで修飾した、糖鎖含有エリスロポエチン。」である点で一致するが、刊行物１に記載された発明においては、ポリエチレングリコールで修飾される当該エリスロポエチンが「少なくとも１個のリジン残基の削除またはそれに対するアミノ酸置換、および／またはポリペプチド配列内におけるリジン残基の挿入、および／またはポリペプチド配列内における異なったアミノ酸のリジン残基による置換」がなされたものであるのに対し、本願発明１においてはエリスロポエチンに対しそのような操作は行わない点で相違する。　
（３）相違点についての判断　
　そこで、上記相違点について検討すると、刊行物１に記載された発明において、リンホカイン等に対して上記リジン残基の削除等の操作を行うのは、薬物動態学的性質向上の目的で親水性高分子で修飾した際に、リンホカイン等が修飾位置のばらつきに起因して特性の不均一な組成物となることを防止するためであり、また、リンホカイン等の生物学的活性が変化する可能性を除くためであるから、刊行物１に記載された発明は、リンホカイン等に対して上記リジン残基の削除等の操作を行うことなく、そのまま親水性高分子で修飾すると、特性が不均一であり、あるいは、生物学的活性が未修飾のものより劣るとしても、薬物動態学的性質は幾分向上される効果を奏することを前提とするものであり、刊行物１に記載された発明は、そのようなリンホカイン等をそのまま親水性高分子で修飾する発明の改良方法として位置づけられるものである。　
　そして、本願明細書には、本願発明１の実施例として、ＣＨＯ細胞で産生された遺伝子組み換えエリスロポエチンをデキストラン４０で修飾し、精製したもの（実施例１、２および５）、デキストラン７０で修飾したもの（実施例３）、並びに、ポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムで修飾し、精製したもの（実施例４）が記載され、そのうち、実施例２、３、４の修飾エリスロポエチンについては、エリスロポエチンの生物学的活性を調べる試験としてインビボ投与後の網状赤血球の赤血球に対する割合の経日変化を測定した試験結果が第３図に示されているが、それによると、いずれの修飾エリスロポエチンも未修飾のものに比べて長期間網状赤血球の割合を一定の値に維持するものの、実施例２、４の精製された修飾エリスロポエチン（従って、未修飾のエリスロポエチンを含まない）は、未修飾のものが５日目前後に当該割合のピーク値を示すのに対し、全くピーク値を示さず、それより低いほぼ一定の割合で推移する（実施例２）か、あるいはそれよりも低いピーク値を示すに留まる（実施例４）ものであり、これらの試験結果は、高分子修飾により、循環濃度の維持という薬物動態学的性質の向上は認められるものの、生物学的活性は低下するという、リジン操作を行わないものについて刊行物１からまさに予測される特性の範囲を超えるものではない。また、本願明細書には、上記エリスロポエチンをポリエチレングリコールにより修飾した実施例は記載されておらず、その生物学的活性や薬物動態学的性質がどの程度のものであるのか、不明であり、ポリエチレングリコールによる修飾の効果が、デキストランやポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムによる修飾において認められた上記効果を超えるものであるとすべき根拠もない。　
　してみると、本願発明１の「ポリエチレングリコールで修飾した、糖鎖含有エリスロポエチン」は、刊行物１に記載された発明に基づいて当業者が容易に想起し得るものであり、刊行物１に記載された事項から予想しがたい格別の効果を有するものともいえないから、刊行物１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。　
（４）請求人の主張について　
　請求人は、これにつき、平成１６年５月２５日付の意見書において、　
（ｉ）本願出願時において、糖鎖含量の多いタンパク質を高分子修飾すると活性が低下することが予想されており、また、　
（ｉｉ）ＥＰＯを高分子修飾する際の反応条件は、ＥＰＯの安定性を保持するうえで、過酷な条件であると考えられていたから、　
本願出願時において、当業者は糖鎖含有エリスロポエチンを高分子修飾することを想起しない旨、主張する。　
　しかしながら、　
　上記（ｉ）の主張の根拠として請求人が提出した参考資料３は、エリスロポエチンと同じく、糖鎖含有タンパク質であるｔＰＡについて、高分子修飾によって生物学的活性が５０〜７０％に低下した旨が記載されているに留まり、参考資料４は、沃素化等によりエリスロポエチンの活性が３７〜６８％に低下したことを示すに留まる。また、参考資料５には、エリスロポエチンのアミノ基をビオチニル化することにより、生物学的活性がほとんど消失したことが記載されているが、当該文献は本願出願日後に頒布されたものであるから、これをもって、エリスロポエチンのアミノ基を修飾することがその完全な不活性化につながることが本願出願日当時、当業者に知られていたとはいえない。　
　また、（ｉｉ）の主張については、ポリエチレングリコールによる修飾は、請求人も上記意見書で述べているように、ｐＨ７．０程度で行うことができ、ＥＰＯをＰＥＧ修飾する際の反応条件は、格別、過酷な条件であるとはいえないから、　
請求人の主張する上記の点は、いずれも、当業者が刊行物１の記載に基づき、多少の活性低下はあっても、血流中の残存活性を高めることができるものである本願発明を想起するうえで阻害事由になるとはいえない。　
（５）本願発明２について　
　本願発明２は、「本願発明１の修飾、糖鎖含有エリスロポエチンを有効成分として含有する持続的なエリスロポエチン活性を有する医薬組成物」というものである。　
　エリスロポエチンを貧血の治療等の医薬用途に用いることは、刊行物１にも記載されているとおり周知であり、また、本願発明１の修飾、糖鎖含有エリスロポエチンがインビボにおいて本願明細書に記載された程度の持続的なエリスロポエチン活性を有することは、上述のとおり、刊行物１に記載された事項から容易に予測される範囲のことであり、持続的な活性を有することがエリスロポエチンの医薬用途にとって望ましいものであることも、刊行物１の記載から明らかである。　
　従って、本願発明２は、刊行物１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。　
　
４．むすび　
　以上のとおりであるから、本願発明１および２は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、本特許出願は拒絶すべきものである。　
　よって、結論のとおり審決する。