(57)【要約】一般式（Ｉ）2005061508.tif 000019（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して保護されていてもよい水酸基を表わし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して保護されていてもよい水酸基もしくはオキソ基を表わし、Ｒ５は、酸化されていてもよいメチル基を表わし、ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ独立して０または１〜３の整数を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグは、ＣＲＦ拮抗作用を有し、精神神経系疾患または消化器系疾患の予防および／または治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005061508.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して保護されていてもよい水酸基を表わし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して保護されていてもよい水酸基もしくはオキソ基を表わし、Ｒ５は、酸化されていてもよいメチル基を表わし、ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ独立して０または１〜３の整数を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）
2005061508.tif 000018
（式中、Ｒ１は水酸基またはメトキシ基を表わし、Ｒ２は水酸基を表わし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水酸基もしくはオキソ基を表わし、Ｒ５はメチル基を表わし、ｎａ、ｍａおよびｐａは、それぞれ独立して０または１〜３の整数を表す。ただし、ｍａおよびｐａが０のとき、ｎａは１〜３の整数を表わす。）で示される請求の範囲１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
化学合成によって製造された（ｉ）８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、（ｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン、（ｉｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｉｖ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｖ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｖｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｖｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、（ｖｉｉｉ）３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｉｘ）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｘ）３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｘｉ）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｘｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｘｉｉｉ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オン、（ｘｉｖ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−オール、または（ｘｖ）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールである請求の範囲２に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
化学合成によって製造された（ｉ）３−クロロ−４−｛８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、（ｉｉ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝−２−ペンタノール、（ｉｉｉ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オン、（ｉｖ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オール、（ｖ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール、または（ｖｉ）４−クロロ−５−｛８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェノールである請求の範囲１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
ＣＲＦ拮抗剤である請求の範囲５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＲＦ介在性疾患が、精神神経系疾患または消化器系疾患である請求の範囲７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
精神神経系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、ストレス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器質性精神障害、統合失調症、または注意欠陥多動性障害である請求の範囲８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
消化器系疾患が、過敏性腸症候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である請求の範囲８に記載医薬組成物。
【請求項１１】
気分障害が、うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害である請求の範囲９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン選択的再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体リガンド、ＮＫ１拮抗薬、消化管機能調整薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下剤および自律神経調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
【請求項１３】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１４】
ＣＲＦ拮抗剤を製造するための、請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、三環式複素環化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグ、並びにそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
さらに詳しく言えば、一般式（Ｉ）
2005061508.tif 000002
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される三環式複素環化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグ、並びにそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】  コルチコトロピン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ：ＣＲＦ）は、１９８１年にヒツジ視床下部から単離された４１個のアミノ酸ペプチドである。このＣＲＦは視床下部から放出され、脳下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌調節を担っていることが示唆された［Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１８，３７７−３７９（１９８２）］。
ＣＲＦの刺激によって分泌されたＡＣＴＨは、副腎皮質からのコルチゾールの分泌を刺激しており、生殖、成長、胃腸機能、炎症、免疫系、神経系等に対する全身的な作用に関連し、ＣＲＦはこれらの機能調節因子として働くと考えられている。これらのことよりＣＲＦの精神神経疾患または末梢臓器の疾患等への関与が注目されている。
一方、うつ病患者および不安障害患者数は増加しており、最近では軽症のうつ病患者も増加している。またうつ病患者の中でも高齢患者が多数を占めている。このような状況の中で、効果の発現の早さおよび副作用の面から、使い易い精神神経疾患治療薬がますます求められている。
現在、精神神経疾患の治療には、例えば、抗うつ薬として三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、セロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）等が用いられている。しかし治療効果が充分でなかったり、効果が発現されるまでに長時間かかるものであったり、副作用として眠気、口の渇き、便秘、排尿困難感等が多く見られる。抗不安薬としてはベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系等が用いられている。しかしこれも治療効果が充分ではなかったり、副作用として精神運動機能の低下、集中力や注意力の低下、眠気、ふらつき、めまい、頭痛、健忘等が見られる。
うつ病、不安障害の治療剤として、ＣＲＦ拮抗作用を有する化合物が用いられることが期待されている。例えば、ＷＯ２００２／５３５６５号明細書には、一般式（Ａ）
2005061508.tif 000003
（式中、ＸＡおよびＹＡはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし（ただし、二つは同時に窒素原子を表わさない。）、ＷＡは炭素原子または窒素原子を表わし、ＵＡおよびＺＡはそれぞれ独立して、ＣＲ２Ａ、ＮＲ１３Ａ、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表わし、
2005061508.tif 000004
１〜４アルコキシ、ハロゲン原子およびＣＦ３から選ばれる基１〜３個で置換されているか、もしくは無置換のＣ４〜６炭素環、または窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１個含有する４〜６員の複素環を表わし、
Ｒ１Ａは（ｉ）１〜５個のＲ１４Ａで置換されているか、もしくは無置換のＣ１〜８アルキル、（ｉｉ）１〜５個のＲ１４Ａで置換されているか、もしくは無置換のＣ２〜８アルケニル、（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１４Ａで置換されているか、もしくは無置換のＣ２〜８アルキニル、（ｉｖ）ＮＲ４ＡＲ５Ａ、（ｖ）ＯＲ６Ａ、（ｖｉ）ＳＨ、（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）ｎＡＲ７Ａ、（ｖｉｉｉ）ＣＯＲ６Ａ、（ｉｘ）ＣＯＯＲ６Ａ、（ｘ）ＣＯＮＲ４ＡＲ５Ａ、（ｘｉ）ＮＲ８ＡＣＯＲ６ａＡ、（ｘｉｉ）ＮＲ８ＡＣＯＯＲ６Ａ、（ｘｉｉｉ）ＮＲ８ＡＣＯＮＲ４ＡＲ５Ａ、（ｘｉｖ）１〜５個のＲ１５Ａで置換されているか、もしくは無置換のＣ３〜１５の単環もしくは二環式炭素環、または（ｘｖ）１〜５個のＲ１５Ａで置換されているか、もしくは無置換の１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１５員の単環もしくは二環式複素環を表わし、
Ｒ３Ａは（ｉ）１〜５個のＲ１６Ａによって置換されているＣ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、または（ｉｉ）１〜５個のＲ１６Ａによって置換されている１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環もしくは二環式複素環を表わす。）で示される化合物が記載されている。
【発明の開示】
精神神経系疾患または末梢臓器の疾患等の予防および／または治療において、使いやすく、さらに強力な予防および／または治療効果を持つ薬剤が望まれている。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、三環式複素環化合物が目的を達成することを見出した。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
2005061508.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して保護されていてもよい水酸基を表わし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して保護されていてもよい水酸基もしくはオキソ基を表わし、Ｒ５は、酸化されていてもよいメチル基を表わし、ｎ、ｍ、およびｐは、それぞれ独立して０または１〜３の整数を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（２）一般式（Ｉａ）
2005061508.tif 000006
（式中、Ｒ１は水酸基またはメトキシ基を表わし、Ｒ２は水酸基を表わし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水酸基もしくはオキソ基を表わし、Ｒ５はメチル基を表わし、ｎａ、ｍａおよびｐａは、それぞれ独立して０または１〜３の整数を表わす。ただし、ｍａおよびｐａが０のとき、ｎａは１〜３の整数をを表わす。）で示される前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（３）化学合成によって製造された（ｉ）８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、（ｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン、（ｉｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｉｖ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｖ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｖｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｖｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、（ｖｉｉｉ）３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｉｘ）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｘ）３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｘｉ）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｘｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｘｉｉｉ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オン、（ｘｉｖ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−オール、または（ｘｖ）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールである前記（２）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（４）化学合成によって製造された（ｉ）３−クロロ−４−｛８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、（ｉｉ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝−２−ペンタノール、（ｉｉｉ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オン、（ｉｖ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オール、（ｖ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール、または（ｖｉ）４−クロロ−５−｛８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェノールである前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（５）前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
（６）ＣＲＦ拮抗剤である前記（５）記載の医薬組成物、
（７）ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤である前記（６）記載の医薬組成物、
（８）ＣＲＦ介在性疾患が、精神神経系疾患または消化器系疾患である前記（７）記載の医薬組成物、
（９）精神神経系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、ストレス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器質性精神障害、統合失調症、または注意欠陥多動性障害である前記（８）記載の医薬組成物、
（１０）消化器系疾患が、過敏性腸症候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である前記（８）記載医薬組成物、
（１１）気分障害が、うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害である前記（９）に記載の医薬組成物、
（１２）前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン選択的再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体リガンド、ＮＫ１拮抗薬、消化管機能調整薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下剤および自律神経調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
（１３）前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療方法、および
（１４）ＣＲＦ拮抗剤を製造するための、前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
本発明において、保護されていてもよい水酸基とは、脱離能を有する保護基によって保護されてもよい水酸基が挙げられる。ここで脱離能を有する保護基としては、例えば、メチル基、イソプロピル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基が挙げられる。
本発明において、好ましい保護されていてもよい水酸基としては、水酸基、またはメチル基、イソプロピル基、ＭＯＭ基、ＥＥ基、ＴＢＤＭＳ基もしくはアセチル基によって保護された水酸基が挙げられる。特に好ましくは、水酸基またはメチル基によって保護された水酸基である。
本発明において、ｎが２または３を表わす場合、各Ｒ２基は同じであっても異なっていてもよく、ｍが２または３を表わす場合、各Ｒ３基は同じであっても異なっていてもよく、ｐが２または３を表わす場合、各Ｒ４基は同じであっても異なっていてもよい。
本発明において、好ましいＲ１は、水酸基またはメチル基によって保護された水酸基（メトキシ基）である。好ましいＲ２は、０〜１個の水酸基、またはメチル基もしくはイソプロピル基によって保護された水酸基（メトキシ基、イソプロポキシ基）である。好ましいＲ３は、水酸基、メチル基によって保護された水酸基（メトキシ基）およびオキソ基から選ばれる１〜２個の基であり、特に１個の水酸基、メチル基によって保護された水酸基（メトキシ基）またはオキソ基が好ましい。また、その置換位置は以下に示す三環式複素環の５位、６位または７位のいずれも好ましく、特に５位または７位が好ましい。
2005061508.tif 000007
好ましいＲ４は、水酸基、メチル基もしくはＴＢＤＭＳ基によって保護された水酸基（メトキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）およびオキソ基から選ばれる１〜２個の基であり、特に１個の水酸基またはオキソ基が好ましい。また、その置換位置は水酸基の場合はペンタン−３−イル基の１位または２位が好ましく、オキソ基の場合は２位が好ましい。
好ましいＲ５は、メチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、およびカルボキシ基から選ばれる基であり、特にメチル基が好ましい。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、化学合成によって製造された化合物である。
本発明にておいて、好ましい化合物としては、一般式（Ｉａ）
2005061508.tif 000008
（式中、Ｒ１は水酸基またはメトキシ基を表わし、Ｒ２は水酸基を表わし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水酸基もしくはオキソ基を表わし、Ｒ５はメチル基を表わし、ｎａ、ｍａおよびｐａは、それぞれ独立して０または１〜３の整数を表わす。ただし、ｍａおよびｐａが０のとき、ｎａは１〜３の整数を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および化学合成した（ｉ）３−クロロ−４−｛８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、（ｉｉ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝−２−ペンタノール、（ｉｉｉ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オン、（ｉｖ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オール、（ｖ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール、または（ｖｉ）４−クロロ−５−｛８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェノールが挙げられる。
一般式（Ｉａ）で示される化合物中、より好ましい化合物としては、化学合成した（ｉ）８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、（ｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン、（ｉｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｉｖ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｖ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｖｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｖｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、（ｖｉｉｉ）３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｉｘ）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｘ）３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｘｉ）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｘｉｉ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、（ｘｉｉｉ）３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オン、（ｘｉｖ）３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−オール、および（ｘｖ）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールが挙げられる。
さらに本発明の具体的な化合物として、化学合成によって製造される以下の化合物も挙げられる。
（ａ）Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−メトキシ−２−メチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−アミン、（ｂ）３−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−アミン、（ｃ）３−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、（ｄ）Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−エチルプロピル）−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−アミン、（ｅ）８−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−エチルプロピル）アミノ］−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、および（ｆ）８−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−エチルプロピル）アミノ］−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、全て本発明に含まれる。
本発明においては、不斉炭素の表記は特に断わらない限り当業者にとって
2005061508.tif 000009
α−配置とβ−配置の混合物であることを表す。
本発明において塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシルメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
また、Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。
本発明化合物とその塩およびＮ−オキシド体には、溶媒和物、および上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
［本発明化合物の製造方法］
本発明の化合物は、例えば、以下の方法または後記する実施例に示す方法によって製造することができる。
例えば、一般式（Ｉ）
2005061508.tif 000010
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）
2005061508.tif 000011
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物に、一般式（ＩＸ）
2005061508.tif 000012
（式中、記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させて製造することができる。
上記反応は、有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアミン、ジメチルスルホキシド、２−プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル）中もしくは無溶媒で、塩基（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン等）の存在下もしくは非存在下、８０〜１５０℃で行われる。
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のＲ５がメチル基の場合には、例えば以下の反応工程式に示される方法によって製造することができる。
2005061508.tif 000013
反応工程式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、具体的には塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素であり、中でも塩素または臭素が好ましく、Ｍは金属を表わし、具体的にはナトリウム、カリウ厶、リチウムが挙げられ、ナトリウムが好ましい。また、Ｒ６はメチルまたはエチルを表わす。
工程［１］は、有機溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、またはジメチルイミダゾリジノン）中、塩基（例えば、ナトリウム  ｔ−ブトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド、リチウム  ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウ厶、リン酸ナトリウム）存在下、均一系触媒を用いて、７０〜１２０℃で行われる。
上記均一系触媒としては、パラジウム系の均一系触媒が好ましく、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウムが挙げられる。またその使用量は触媒量であり、好ましくは原料に対して０．１〜２０ｍｏｌ％であり、より好ましくは０．２５〜１０ｍｏｌ％であり、特に好ましくは０．２５〜５ｍｏｌ％の量である。
また、上記均一系触媒は均一系触媒のみ、もしくは均一系触媒と配位子とを組み合わせ使用しても構わない。配位子としては、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリ−２−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリス（２−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（３−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、トリメチルシリルホスフィン、トリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン、トリス（ペンタフルオロフェニル）ホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリス（３−スルホフェニル）ホスフィン  ３塩酸塩、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、シス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エチレン、ジフェニル  ペンタフルオロフェニル  ホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルが挙げられる。好ましい配位子は、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、トリ−２−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。
本発明で用いる均一系触媒、もしくは均一系触媒と配位子との組み合わせとしては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのみ、酢酸パラジウムと１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、酢酸パラジウムとトリ−２−ｍ−トリルホスフィン、酢酸パラジウムとトリ−ｐ−トリルホスフィン、酢酸パラジウムと２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムと１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとトリ−２−ｍ−トリルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとトリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムと２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが好ましい。
工程［２］は、有機溶媒（例えば、トルエン、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホル厶アミド、ジメチルスルホキシド）中、酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）の存在下、ヒドラジン、ヒドラジン１水和物、あるいはヒドラジンもしくはヒドラジン１水和物の６０〜８０質量％の水溶液を用いて、１０〜６０℃あるいは加熱還流下で行われる。
工程［３］は、酸（例えば、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸）を溶媒として用いて、５０〜１００℃あるいは加熱還流下で行われる。または、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、トルエン、ジメチルホル厶アミド、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル等）中、酸（例えば、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸）の存在下、３−メトキシ−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルまたは３−メトキシ−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを用いて、５０〜１００℃あるいは加熱還流下で行われる。
上記反応中、有機溶媒を用いる場合の酸使用量は、酸を溶媒として反応させるときの使用量よりも、より少ない量で反応を行なうことができるため、その除去が簡便であり、かつ安全に反応することができる。
工程［４］は、有機溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、２−ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン）の存在下、オキシ塩化リンを用いて、７０〜１２０℃で行われる。また、有機溶媒（具体例は前記と同じ。）中、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）の存在下，四塩化炭素を用いても行なうことができる。
また、本発明化合物中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４が水酸基またはオキソ基である化合物は、それぞれ相当する化合物を、脱保護反応、脱メチル化反応、酸化反応または還元反応を駆使することによっても製造することができる。例えば、一般式（Ｉ−１）
2005061508.tif 000014
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ｉ−２）
2005061508.tif 000015
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を脱メチル化反応に付すことによって製造することができる。さらに、一般式（Ｉ−１）で示される化合物を酸化反応に付すことによって、一般式（Ｉ−３）
2005061508.tif 000016
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を製造することができる。なお、脱保護反応、脱メチル化反応、酸化反応および還元反応は、反応させる化合物および目的化合物に応じて公知の方法から選ばれる。
また、本発明中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法に従って製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であると考えられる。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＲＦ受容体に結合し、拮抗作用を示すため、ＣＲＦ介在性疾患、例えば、精神神経系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、内分泌性疾患、代謝性疾患、循環器系疾患、皮膚疾患、尿路性器系疾患、眼疾患、筋骨格系疾患の予防および／または治療剤として有用であると考えられる。
より具体的には、精神神経系疾患としては、例えば気分障害（例えば、うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症性不安障害（高所恐怖症、閉所恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症等））、適応障害（情緒的障害、行為障害、それらの両方を伴う障害、身体的愁訴、社会的な引きこもり、職業上または学業上の停滞等）、ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、ストレス誘導性免疫抑制、ストレス誘発性頭痛、ストレス誘発性熱、ストレス誘発性疼痛、手術襲撃ストレス、ストレスに伴う胃腸機能障害、過敏性腸症候群）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症、過食症、神経性嘔吐症）、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症（例えば、アルコールの禁断症状、アルコール依存症、薬物中毒、薬物依存症）、器質性精神障害（例えば、アルツハイマー型老人性痴呆、多梗塞性痴呆症）、統合失調症、注意欠陥多動性障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症）、疼痛、けいれん性疾患（例えば、痙攣、筋痙攣）、発作性障害（例えば、てんかん、発作、片頭痛）あるいは睡眠障害（例えば、非器質性睡眠障害、繊維筋痛性睡眠障害）が挙げられ、消化器系疾患としては、例えば消化性潰瘍、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、ストレスに伴う胃腸機能障害、下痢あるいは便秘が挙げられ、呼吸器系疾患としては、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患あるいはアレルギー性鼻炎が挙げられ、内分泌性疾患としては、例えば甲状腺機能障害症候群、クッシング病あるいは抗利尿ホルモン不適合分泌症候群が挙げられ、代謝性疾患としては、例えば肥満症あるいは低血糖が挙げられ、循環器系疾患としては、例えば高血圧、虚血性心疾患、頻脈、うっ血性心不全あるいは脳血管疾患が挙げられ、皮膚疾患としては、例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎あるいは乾癬が挙げられ、尿路性器系疾患としては、例えば排尿障害、頻尿あるいは尿失禁が挙げられ、眼疾患として、例えばブドウ膜炎が挙げられ、または筋骨格系疾患として、例えば慢性関節リウマチ、変形性骨関節症または骨粗鬆症が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
（１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
（２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
（３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の気分障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、セロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン再取り込み阻害薬）、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体（ＭＢＲ）リガンド、ＮＫ１拮抗薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の不安障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗不安薬（例えば、ベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系）、ＭＢＲリガンドが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、消化管機能調整薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下剤、自律神経調整薬、抗うつ薬、抗不安薬が挙げられる。
抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ薬（例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、マレイン酸トリミプラミン、アモキサピン）、四環系抗うつ薬（例えば、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン）、ＭＡＯ阻害薬（塩酸サフラジン）、ＳＮＲＩ（例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシン）、ＳＳＲＩ（例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルオキセチン、塩酸シタロプラム）、セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、塩酸トラゾドン）が挙げられる。
抗不安薬としては、例えばベンゾジアゼピン系（例えば、アルプラゾラム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパ厶、トフィソパム、トリアゾラム、プラゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラ厶、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム）、チエノジアゼピン系（例えば、エチゾラム、クロチアゼパム）、非ベンゾジアゼピン系（例えば、クエン酸タンドスピロン、塩酸ヒドロキシルジン）が挙げられる。
精神刺激薬としては、例えば塩酸メチルフェニデート、ペモリンが挙げられる。
抗精神病薬としては、スルピリド、塩酸トラゾドン、セロトニン・ドパミン拮抗薬（例えば、リスペリドン、塩酸ペロスピロン水和物、フマル酸クエチアピン、オランザピン）が挙げられる。
消化管機能調整薬としては、例えば、マレイン酸トリメブチン、ポリカルボフィルカルシウムが挙げられる。
５−ＨＴ３拮抗薬としては、例えばアロセトロンが挙げられる。
５−ＨＴ４作動薬としては、例えばテガセロド、シサプリド、クエン酸モサプリドが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウ厶あるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書で用いた命名法は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）（バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）に基づいて行なった。
【実施例１】３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−オール
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．０ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、酢酸（３．６１ｍＬ）および３−メトキシ−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（４．３５ｇ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却後トルエン（５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。生じた析出物をろ取し、以下の物性値を有する標題化合物（６．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３，７．１０，７．０４，６．８７，４．８７，３．８６，３．４０，２．９５，２．７２，２．５２，１．９７。
【実施例２】８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１で製造した化合物（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１４４ｍＬ）懸濁液に四塩化炭素（１８ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１３．１ｇ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物をろ別しろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（５．０７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９，７．０８，６．９０，４．６５，３．８５，３．５２，３．２０，２．９４，２．４６，２．４１，２．２６。
【実施例３】Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−メトキシ−２−メチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−アミン
実施例２で製造した化合物（２．０ｇ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、３−アミノペンタン（１．８５ｍＬ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３，７．０５，６．８７，６．３２，４．５５，３．８３，３．８２，３．５２，３．２２，２．９７，２．３７，２．３１，２，１８，１．８２−１．５３，１．０２，１．０１。
実施例３（１）：３−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−アミン４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、４−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて、実施例１→実施例２→実施例３と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０（トルエン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓｅｐｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３（２）：３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール
３−メトキシ−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルの代わりに、３−メトキシメトキシ−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステルを用いて、実施例１→実施例２と同様の操作を行って、８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（メトキシメトキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。
得られた化合物（４２１ｍｇ）の８０％酢酸水溶液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１６３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３２（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｍ，３Ｈ）１．２５（ｍ，３Ｈ）１．７５（ｍ，２Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，３Ｈ）２．４９（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｍ，Ｊ＝１０．７１，１０．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】３−アミノ−２−ペンタノール
３−ニトロ−２−ペンタノール（４０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合溶液に溶解し、反応容器内を脱気後、アルゴンで置換した。１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２Ｏ：６０．６６％，４ｇ）を加え、反応容器内を脱気後、アルゴンで置換した。ギ酸アンモニウム（９５ｇ）を加え、室温にて４日間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。残渣を真空ポンプで乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（３６．７ｇ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４６，４．０２−３．５８，２．９６−２．６１，１．７５−１．３４，１．２２，１．１５，１．００。
【実施例５】８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール
実施例３で製造した化合物（２．０３ｇ）にピリジン塩酸塩（９．０ｇ）を加え、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水で溶解後分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、粗生成物（６９０ｍｇ）を得た。さらにヘキサン／酢酸エチル（１／１）（４．０ｍＬ）より再結晶し、以下の物性値を有する標題化合物（３６３ｍｇおよび二次晶として９６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１，７．０７，６．８８，６．３５，４．９５，３．８４，３．８１，３．３０，３．１４，２．９４，２．４８，２．３６，２．００，１．６６，１．０３，１．００。
【実施例６】３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン
実施例５で製造した化合物（２８０ｍｇ）のメチレンクロライド（３．０ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（１９２μＬ）、トリエチルアミン（３７７μＬ）およびピリジン三酸化硫黄複合物（３２３ｍｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（トルエン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１，７．０４，６．７８，６．６８，３．９７，３．８４，３．３０，２．８１，２．４１，１．９２−１．６６，１．０６。
【実施例７】３−クロロ−４−｛８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール
ドデカンチオール（１０ｍＬ）に無水塩化アルミニウム（１．６７ｇ）を加え、氷冷下５分間撹拌した。８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０ｇ）を加え、同温で約１時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた後、塩化メチレン（３０ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣にヘキサン（２００ｍＬ）を投入し、氷冷下３０分間撹拌した。得られた結晶をろ取し、減圧下乾燥した。結晶をクロロホルムに溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製した。溶媒を留去し、以下の物性値を有する標題化合物（７８０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．４３，７．０２，６．６５，６．５０，６．４２，３．８６，３．１２，３．００，２．３０，２．２０，１．７１，１．０４。
【実施例８】３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５ｇ）のベンゼン（３７５ｍＬ）溶液に、セライト（９５ｇ）、乳鉢で粉砕したピリジニウムクロロクロム酸塩（４０．５ｇ）を加えた後、昇温し、加熱還流下撹拌した。１時間後室温まで冷却し、塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈した後、セライトろ過を行った。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．９８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）：δ８．２２，７．３０，７．１３，６．９９，５．３１，３．８５，２．８９，２．６５，２．２６，１．７１，０．９５。
実施例８（１）：３−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
実施例３（１）で製造した化合物（５．７ｇ）を用いて、実施例８と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．４４  ａｎｄ  ５．３２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０６  ａｎｄ  ２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【実施例９】３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
実施例８で製造した化合物（１．５ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、氷冷下撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５５０ｍｇ）をゆっくりと加えた後、室温で撹拌した。１４時間後反応液を氷冷し、酢酸をｐＨ４〜５になるまで加えた。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ厶にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．２３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９，７．０５，６．８８，６．５１，５．３６，４．１４，３．８３，３．１６，２．８３，２．４３，２．１４，１．７３，１．０５，１．０１。
【実施例１０】３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝−２−ペンタノール
８−クロロ−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾル［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｇ）を２−プロパノールに懸濁させた。トリエチルアミン（２６．２ｇ）、実施例４で製造した化合物（１５．７ｇ）を加え、８５℃で２２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水（１００ｍＬ）を投入し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にトルエン（６０ｍＬ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。結晶をろ取後、減圧下乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（２１．５ｇ）を得た。
ジアステレオマー比＝７：１；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０，７．０５，６．８８，６．４９，４．０１−３．９０，３．８２，３．８０−３．７０，３．１８−２．９９，２．９０，２．３４，２．２０−２．０８，１．８８−１．６０，１．２９，１．０２。
実施例１０（１）：Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−エチルプロピル）−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−アミン
実施例４で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、実施例１０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１１】３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
実施例１０で製造した化合物（１０ｇ）をベンゼン（１５０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。セライト（６０ｇ）、乳鉢で粉砕したピリジニウムクロロクロム酸塩（２６．１ｇ）を加えた後昇温し、加熱還流下２１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトろ過を行い、塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗いこみをした。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．２０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）：δ８．６１，７．３０，７．１３，６．９９，５．９０，３．８４，２．９４−２．８７，２．７２−２．６３，２．２９，２．２６，２．２０−２．０６，２．００−１．８６，０．９６。
【実施例１２】３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
実施例１１で製造した化合物（４００ｍｇ）をエタノール（８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、氷冷下撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ）をゆっくりと加えた後、室温で撹拌した。１５時間後反応液を氷冷し、酢酸をｐＨ５になるまで加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）にて３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（３７７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８，７．０５，６．８８，５．５９−５．４０，４．４０−４．２２，４．０６−３．９２，３．８３，３．１９−３．４０，２．８４−２．７０，２．５０−２．２２，２．２０−２．０２，１．９１−１．４９，１．３３−１．１６，１．１３−１．００。
【実施例１３】３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
実施例８（１）で製造された化合物（９９０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（５．０６ｍＬ）を−２０℃で滴下し、同温度で混合物を６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１４８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．３８−５．４８（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１４】３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
実施例８で製造された化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例５と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物（３２６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｍ，６Ｈ）。
【実施例１５】３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オン
実施例１０で製造された化合物（２．００ｇ）を用いて、実施例６と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物（１．１３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０，０．５４（塩化メチレン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）２．０２（ｍ，４Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｍ，４Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．６２（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，２．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１６】８−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−エチルプロピル）アミノ］−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
実施例１０（１）で製造された化合物を用いて、実施例８と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．０７（ｓ，３Ｈ），−０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７（１）〜１７（４）
実施例１３、実施例１４、実施例１５または実施例１６で得られた化合物を、それぞれ実施例１２と同様の操作を行って、以下の化合物を得た。
実施例１７（１）：３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７（２）：３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７（３）：３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オール
ジアステレオマー比＝３：７；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７６（塩化メチレン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｍ，２Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．４２（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７（４）：８−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−エチルプロピル）アミノ］−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０４−０．１０（ｍ，６Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，９Ｈ），１．００−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．６６（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１８】３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール
実施例１０（１）で製造された化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．１３ｍＬ；１．０モル／ＬのＴＨＦ溶液）を、氷冷下で滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（３３７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，２．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８（１）：３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
実施例１７（４）で製造した化合物（３５０ｍｇ）を用いて、実施例１８と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
ジアステレオマー比＝１：１；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４６，０．５４（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．６２−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１９】３−｛［３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝ペンタン−２−オン
実施例１１で製造された化合物（８００ｍｇ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、氷冷下で９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１１．７ｍＬ；０．４モル／ＬのＴＨＦ溶液）を滴下した。混合溶液を２時間半撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（４００ｍｇ：ジアステレオマー比１：１）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５９（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９６−５．４２（ｍ，２Ｈ），６．８２−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＣＲＦ受容体拮抗活性を有することは、以下の実験で確認された。
【実施例２０】バインディングアッセイ
［膜調製］
ヒトＣＲＦ受容体１型強制発現細胞株（親株はＣＨＯ−Ｋ１細胞）をコンフレントになるまで培養した後、スクレイパーを用いて回収した。回収した細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、氷冷したバインディングアッセイ緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ７．０）、ＥＤＴＡ（２ｍＭ、ｐＨ８．０）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ））で懸濁した。懸濁した細胞をダウンス型のホモジナイザーを用いて破砕した後、１０，０００ｇで遠心し、膜画分を回収した。回収した膜画分を少量のバインディングアッセイ緩衝液で再懸濁した後、濃度が１ｍｇ／ｍＬになるようバインディングアッセイ緩衝液で希釈した。以上を膜画分としてバインディングアッセイに用いた。
［バインディングアッセイ］
１２５Ｉ−ＣＲＦを０．５ｎＭになるようにバインディングアッセイ緩衝液で希釈し、シリコナイズした１．５ｍＬチューブに５０μＬ加えた。次に適当倍希釈した被検薬、ＤＭＳＯ（総結合用）、または１００μＭのＣＲＦ（非特異的用）を１μＬチューブに加えた。最後に５０μＬの膜画分を加え、反応を開始させた（１２５１−ＣＲＦの最終濃度は０．２５ｎＭ）。チューブを室温で２時間インキュベートした。反応終了後、膜画分を回収するため１５，０００ｇで遠心した後、上清を捨て、氷冷したＰＢＳ／０．０１％トリトンＸ−１００で２回洗浄した。膜結合カウントは、ガンマカウンターを用いて測定した。
特異的結合は、測定カウントから非特異的結合のカウントを引いて求めた。
その結果、本発明化合物に、強い受容体結合活性（ＩＣ５０値＜１μＭ）を有するものが含まれることを確認した。
【実施例２１】受容体拮抗活性（サイクリックＡＭＰアッセイ）
ヒトＣＲＦ受容体１型強制発現細胞株は、１０％ウシ胎児血清および１％抗生物質−抗真菌剤を含むハムＦ−１２培地（Ｆ−１２  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を用いて、３７℃、二酸化炭素５％、空気９５％の条件下で培養した。サイクリックＡＭＰを測定する前日に、１×１０４細胞／ウェルとなるように９６穴プレートへ播種した。測定当日、ハムＦ−１２培地で２回洗浄後、ハムＦ−１２培地／１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（アッセイ培地）（１７８μＬ）を、各ウェルに添加した。３７℃で１０分間インキュベーションした後、種々濃度の被験薬溶液（２μＬ）またはＣＲＦ群とブランク群にはＤＭＳＯ（２μＬ）を添加した。さらに、化合物群およびＣＲＦ群のウェルに１０ｎＭのヒト／ラットＣＲＦを含むアッセイ培地（２０μＬ）を、ブランク群には０．００００１％酢酸を含むアッセイ培地（２０μＬ）を添加し、３７℃で１５分間インキュベーションした。上清を除き、氷冷して反応を停止した。なお全ての反応は２ウェルずつ行った。細胞内サイクリックＡＭＰ蓄積量の測定は、サイクリックＡＭＰ  Ｂｉｏｔｒａｋ酵素免疫測定システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用いて行った。サイクリックＡＭＰ蓄積量は、２ウェルの平均値から対応する２ウェルのブランク群の平均値を引いて算出した。ＩＣ５０値は、化合物の対数濃度を独立変数、サイクリックＡＭＰ蓄積量を従属変数として非線形回帰分析によって算出した。
その結果、本発明化合物に、ＣＲＦに対して強い拮抗活性（ＩＣ５０値＜１μＭ）を有するものが含まれることを確認した。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピ
ル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン          ……    １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）      ……    ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤                    ……    １０ｇ
・微結晶セルロース                                    ……  ８７０ｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−［（１−エチルプロピ
ル）アミノ］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン          ……    ２００ｇ
・マンニトール                                        ……    ２０ｇ
・蒸留水                                              ……    ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】  本発明の化合物はＣＲＦ拮抗作用を有するため、ＣＲＦ介在性の疾患、例えば、精神神経系疾患または消化器系疾患の予防および／または治療に有用である。
【国際調査報告】
2005061508.tif 000020
2005061508.tif 000021
2005061508.tif 000022
2005061508.tif 000023
2005061508.tif 000024
2005061508.tif 000025