(57)【要約】  本発明は、中等度から後期の慢性腎疾患を有する患者の慢性腎疾患の治療のためにデュラグルチドを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のＣＫＤを治療する方法であって、
ａ）
ｉ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または
ｉｉ）３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲおよび６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有する患者を同定することと、
ｂ）有効量のデュラグルチドを前記患者に週１回投与することと、
ｃ）前記週１回の投与を少なくとも６か月間継続することと、を含み、
前記投与が、前記患者のＣＫＤの進行の減衰をもたらす、方法。
【請求項２】
前記患者のＣＫＤの進行の前記減衰が、前記患者の血糖コントロールの改善に完全には依存しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＫＤを有する患者のｅＧＦＲの損失速度を減少させる方法であって、
ａ）
ｉ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または
ｉｉ）３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲおよび６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有する患者を同定することと、
ｂ）有効量のデュラグルチドを前記患者に週１回投与することと、
前記週１回の投与を少なくとも６か月間継続することと、を含む、方法。
【請求項４】
前記ｅＧＦＲの損失速度の減少が、前記患者の血糖コントロールの改善に完全には依存しない、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者のＣＫＤが、Ｔ２ＤＭによって引き起こされていない、請求項１〜４のいずれかのいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記患者のＣＫＤが、Ｔ２ＤＭによって引き起こされている、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、１５〜２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、３０〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、３０〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、４５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、≧３０ｍｇ／ｇのＵＡＣＲおよび６０〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記患者のＵＡＣＲが、３０〜３００ｍｇ／ｇである、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、≧３００ｍｇ／ｇのＵＡＣＲを有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記投与が、少なくとも１年間継続される、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
デュラグルチドの前記有効量が、０．７５〜４．５ｍｇである、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
デュラグルチドの前記有効量が、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、および４．５ｍｇからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記患者のＣＫＤの進行の前記減衰が、ｅＧＦＲの４０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記患者のＣＫＤの進行の前記減衰が、ｅＧＦＲの５０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢを投与することをさらに含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
患者のＣＫＤの治療に使用するためのデュラグルチドであって、前記患者が、
ｃ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または
ｄ）３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲおよび６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有し、
有効量のデュラグルチドが、少なくとも６ヶ月間、週１回投与され、前記投与が、前記患者のＣＫＤの進行の減衰をもたらす、デュラグルチド。
【請求項２３】
前記患者のＣＫＤの進行の前記減衰が、前記患者の血糖コントロールの改善に完全には依存しない、請求項２２に記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項２４】
ＣＫＤを有する患者のｅＧＦＲの損失速度の減少に使用するためのデュラグルチドであって、前記患者が、
ａ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または
ｂ）３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲおよび６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有し、
有効量のデュラグルチドが、少なくとも６ヶ月間、週１回投与される、デュラグルチド。
【請求項２５】
前記ｅＧＦＲの損失速度の減少が、前記患者の血糖コントロールの改善に完全には依存しない、請求項２４に記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項２６】
前記患者のＣＫＤが、Ｔ２ＤＭによって引き起こされていない、請求項２２〜２５のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項２７】
前記患者のＣＫＤが、Ｔ２ＤＭによって引き起こされている、請求項２２〜２５のいずれかのいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項２８】
前記患者が、１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項２９】
前記患者が、１５〜２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３０】
前記患者が、３０〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３１】
前記患者が、３０〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３２】
前記患者が、４５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３３】
前記患者が、１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３４】
前記患者が、６０〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２の腎障害ｅＧＦＲを有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３５】
前記患者が、３０〜３００ｍｇ／ｇのＵＡＣＲを有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３６】
前記患者が、３００ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲを有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３７】
前記投与が、少なくとも１年間継続される、請求項３４〜４８のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３８】
デュラグルチドの前記有効量が、０．７５〜４．５ｍｇである、請求項２２〜３７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項３９】
デュラグルチドの前記有効量が、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、および４．５ｍｇからなる群から選択される、請求項２２〜３７のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項４０】
前記患者のＣＫＤの進行の前記減衰が、ｅＧＦＲの４０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される、請求項２２〜２３のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【請求項４１】
前記患者のＣＫＤの進行の前記減衰が、ｅＧＦＲの５０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される、請求項２２〜２３のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、ＧＬＰ−１Ｒアゴニストであるデュラグルチドを投与することを含む慢性腎疾患（ＣＫＤ）を治療するための方法に関する。
【０００２】
ＣＫＤは、主な原因が糖尿病である、腎機能の進行性の損失を特徴とする。糖尿病性腎症（ＤＮ）（糖尿病性腎疾患としても知られている）は、ＣＫＤの一種であり、糖尿病の慢性合併症である。アルブミン尿の増加、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低下として測定される腎機能の漸進的かつ進行性の損失は、ヒト糖尿病性腎症の主要な徴候である。ＣＫＤ患者は、ｅＧＦＲの経時的な減少を経験し、ＣＫＤの悪化によって、多くの患者で透析または腎移植のいずれかを必要とする末期の腎疾患（ＥＳＲＤ）に進展するが、患者がマクロアルブミン尿を発症すると、死亡率はＥＳＲＤへの進行率を超える場合がある。（Ａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ＵＫＰＤＳ  ６４）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．６３（２００３），ｐｐ．２２５−２３２．）。ｅＧＦＲは、典型的には、患者のＣＫＤの重篤度を分類するために使用され、ｅＧＦＲが低いほど、より重度のＣＫＤに相当する。現時点では、既存の腎障害の進行を軽減することができる療法は限られているため、患者のｅＧＦＲが低下するその速度を低減することを目標とする治療の選択肢が、ＥＳＲＤの発症を遅延または防止すると期待されている。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシン受容体アンタゴニスト（ＡＲＢ）は、現在ＣＫＤのＥＳＲＤへの進行を遅らせる標準的なケアとして使用されているが、これらは腎機能の低下を防止し、ＥＳＲＤへの最終的な進行を止めるには不十分であることが示されている。
【０００３】
グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）アゴニストであるリラグルチドは、長年にわたる研究の過程で糖尿病性腎症の進行を低減させると近年記載されており（Ｊ．Ｆ．Ｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，２７Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．ＨＩ−ＯＲＤ０１（２０１６）、Ｓ．Ｐ．Ｍａｒｓｏ，ｅｔ  ａｌ．，ＮＥＪＭ（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａｌ１６０３８２７参照）、週１回のＧＬＰ−１Ｒアゴニストであるセマグルチドは、長年にわたる研究の過程で新しく発症する腎症または腎症が悪化する率を下げると記載されている（Ｓ．Ｍ．Ｍａｒｓｏ，ｅｔ  ａｌ．，ＮＥＪＭ（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１６０７１４１参照）。
【０００４】
それにもかかわらず、ＣＫＤステージ２以上の患者を治療するための代替方法、具体的には既存の治療と比較して２６週間ほどの短期間内に疾患の進行を遅らせることが可能であり、さらに具体的には、ＣＫＤが、マクロアルブミン尿を伴うステージ３、またはステージ４、またはステージ２に進行した患者においても、減衰された進行を維持することが可能である方法を提供することが依然必要とされている。
【０００５】
驚くべきことに、本明細書に記載の方法に従ったデュラグルチドの投与は、これらのニーズを満たすことが可能であることが発見されている。デュラグルチドは、２０１４年から２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の治療用にＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標）の商品名で販売されている、ＧＬＰ−１Ｒアゴニストである。他のＧＬＰ−１Ｒアゴニストで治療された患者における急性腎不全および慢性腎不全の悪化が市販後に報告されていることに起因して、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標）の添付文書は、投与を開始または増加するときに注意を払い、重度の胃腸反応の悪化を訴える腎損傷の患者の腎機能を監視するように、医療提供者に指示している。ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（デュラグルチド）Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｕ．Ｓ．Ａｐｐｒｏｖａｌ：２０１４，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ５．５を参照されたい。広範な腎機能を有するＴ２ＤＭ患者の腎機能に対するデュラグルチドの効果は、近年の出版物で評価され、これによると、ｅＧＦＲの変化によって測定すると、デュラグルチドは、腎機能に影響を与えないと、結論付けられた（Ｋ．Ｒ．Ｔｕｔｔｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．（２０１６），ＤＯＩ：１０．１１１１／ｄｏｍ．１２８１６）。しかしながら、その研究の結論にもかかわらず、ある特定のＣＫＤ患者では、デュラグルチドは腎機能に悪影響を及ぼさないのみならず、実際にはｅＧＦＲが減少する速度が顕著に低減されることが、より近年驚くべきことに発見されている。さらに、ｅＧＦＲ減少の速度におけるそのような顕著な改善は、デュラグルチドでの治療の開始後６か月ほどの短期間で見ることができる。本発明の方法の利点は多く、ＣＫＤ患者、具体的にはＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢの最大許容用量を受けているより進行したＣＫＤ患者が、ＥＳＲＤまたは心血管死に達する前の時間量を顕著に増加させる可能性を含んでいる。さらに、本発明の方法は、血糖コントロールの改善に関係する利点とは無関係に、これらのＣＫＤに関係する利点も提供することができる。
【０００６】
したがって、本発明は、患者のＣＫＤの治療方法であって、（ａ）（ｉ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または（ｉｉ）ＵＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇ、および腎障害、および６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有する患者を同定することと、（ｂ）有効量のデュラグルチドを当該患者に週１回投与することと、（ｃ）当該週１回の投与を少なくとも６か月間継続することと、を含み、当該投与が、患者のＣＫＤの進行の減衰をもたらす、方法を提供する。
【０００７】
ある特定の態様では、本発明は、ＣＫＤを有する患者におけるｅＧＦＲの損失速度を減少させる方法であって、（ａ）（ｉ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または（ｉｉ）ＵＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇ、および６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有する患者を同定することと、（ｂ）有効量のデュラグルチドを当該患者に週１回投与することと、（ｃ）当該週１回の投与を少なくとも６か月間継続することと、を含む、方法を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、患者のＣＫＤの治療に使用するためのデュラグルチドを提供し、患者が、（ｉ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または（ｉｉ）ＵＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇ、および６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有し、有効量のデュラグルチドが、週１回少なくとも６か月間継続される。
【０００９】
別の態様では、本発明は、ＣＫＤを有する患者におけるｅＧＦＲの損失速度を減少させるのに使用するためのデュラグルチドを提供し、患者が、（ｉ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または（ｉｉ）ＵＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇ、および６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有し、有効量のデュラグルチドが、週１回少なくとも６ヶ月間投与される。
【００１０】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤは、Ｔ２ＤＭによって引き起こされていない。ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤは、糖尿病によって引き起こされていない。ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤは、高血圧によって引き起こされている。
【００１１】
他の実施形態では、患者のＣＫＤは、糖尿病によって引き起こされている。ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤは、Ｔ２ＤＭによって引き起こされている。ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤは、Ｔ１ＤＭによって引き起こされている。
【００１２】
ある特定の実施形態では、患者は、１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。ある特定の実施形態では、患者は、１５〜２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。ある特定の実施形態では、患者は３０〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。ある特定の実施形態では、患者は３０〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。ある特定の実施形態では、患者は、４５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。ある特定の実施形態では、患者は、１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。ある特定の実施形態では、患者は、６０〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。
【００１３】
ある特定の実施形態では、患者は、３０〜３００ｍｇ／ｇのＵＡＣＲを有する。ある特定の実施形態では、患者は、３００ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲを有する。
【００１４】
ある特定の実施形態では、当該投与は、少なくとも１年間継続される。他の実施形態では、当該投与は、少なくとも２年間継続される。他の実施形態では、当該投与は、少なくとも３年間継続される。他の実施形態では、当該投与は、少なくとも４年間継続される。他の実施形態では、当該投与は、少なくとも５年間継続される。他の実施形態では、当該投与は、少なくとも１０年間継続される。
【００１５】
ある特定の実施形態では、週１回提供されるデュラグルチドの有効量は、０．７５〜４．５ｍｇである。他の実施形態では、週１回提供されるデュラグルチドの有効量は、０．７５ｍｇ〜４．５ｍｇである。他の実施形態では、週１回提供されるデュラグルチドの有効量は、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、または４．５ｍｇのいずれかである。
【００１６】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、ｅＧＦＲの４０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される。
【００１７】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、ｅＧＦＲの５０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される。
【００１８】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、ｅＧＦＲの４０％の減少までの時間の増加に反映される。
【００１９】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、ｅＧＦＲの５０％の減少までの時間の増加に反映される。
【００２０】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、ＥＳＲＤへの進行までの時間の増加に反映される。
【００２１】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、腎死までの時間の増加に反映される。
【００２２】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、心血管死までの時間の増加に反映される。
【００２３】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、１５〜３０％のハザード比の低減に反映される。ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、少なくとも１５％のハザード比の低減に反映される。ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、少なくとも２０％のハザード比の低減に反映される。
【００２４】
ある特定の実施形態では、患者のＣＫＤの進行の当該減衰は、患者のＨｂＡ１ｃの低減に完全には依存しない。
【００２５】
ある特定の実施形態では、デュラグルチドは、ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢと同時に、または連続併用で投与される。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびラミプリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、およびフィマサルタンからなる群から選択される。
【００２６】
デュラグルチドは、免疫グロブリンのＦｃ部分のアナログのＮ末端にペプチドリンカーを介してそのＣ末端で融合しているＧＬＰ−１アナログの二量体を含む、ヒトＧＬＰ−１Ｒアゴニストであり、ＣＡＳ登録番号９２３９５０−０８−７で識別され、次の化学名：免疫グロブリンＧ４（合成ヒトＦｃ断片）、二量体を含む、ペプチド（合成１６−アミノ酸リンカー）融合タンパク質を含む、７−３７−グルカゴン様ペプチドＩ［８−グリシン、２２−グルタミン酸、３６−グリシン］（合成ヒト）融合タンパク質を提供する。デュラグルチドの各単量体は、配列番号１に記載のアミノ酸配列：
【化１】
2020521765.tif 000002
（配列番号１）を有する。
【００２７】
２つの単量体は、５５位と５８位のシステイン残基間のジスルフィド結合によって結合して、二量体を形成する。デュラグルチドの構造、機能、生成、およびＴ２ＤＭの治療への使用は、Ｕ．Ｓ．７，４５２，９６６、および米国特許出願公開第ＵＳ２０１００１９６４０５号により詳細に記載されている。本明細書で使用するとき、用語「デュラグルチド」とは、配列番号１のアミノ酸配列を有する２つの単量体の任意のＧＬＰ−１Ｒアゴニストタンパク質二量体を指し、ＧＬＰ−１Ｒアゴニスト生成物の承認を求める申請書類の対象である任意のタンパク質を含み、当該タンパク質の承認を求める当事者が実際にそのタンパク質をデュラグルチドとして同定するか、またはいくつかの他の用語を使用するかにかかわらず、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙおよびデュラグルチドに関係する会社が規制当局に提出したデータに全体的または部分的に依存する。
【００２８】
デュラグルチドは、ＧＬＰ−１受容体を刺激し、インスリン合成および分泌の刺激をもたらし、Ｔ２ＤＭ患者の血糖コントロールの改善を提供することが示されている。しかしながら、本明細書に記載のような、具体的にｅＧＦＲの損失速度の減少を含む、本発明の方法によって提供されるＣＫＤに関係する改善は、ＧＬＰ−１Ｒが媒介するインスリン合成および分泌の刺激と関連する血糖コントロールにおける任意のそのような改善に完全には依存しない。換言すれば、Ｔ２ＤＭ患者におけるデュラグルチドの既知の血糖コントロールの利点は、そのような患者のＣＫＤに関係するいくつかの改善に貢献し得るが、本発明によって提供されるＣＫＤに関係する利点は、Ｔ２ＤＭ患者における血糖コントロールの改善に付随し得る任意のそのような改善をはるかに超える。したがって、ＣＫＤの治療における本発明の方法の利点は、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）患者、またはＣＫＤが糖尿病以外のいくつかの原因、例えば高血圧に起因する患者など、血糖コントロールの改善を提供する目的でデュラグルチドが現時点では示されていない患者の治療への使用に利用可能であり得る。
【００２９】
ＣＫＤを有することを特徴とする患者の集団には、幅広いスペクトルの腎機能の程度にわたる患者が含まれる。そのスペクトルは、一般的に、ｅＧＦＲの範囲によって主に定義される段階に分割される。時折ＫＤＯＱＩと称される全米腎臓財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）は、以下の表１のように、ＣＫＤの５つのステージを定義する、ＣＫＤ治療ガイドラインを出版している。
【表１】
2020521765.tif 000003
【００３０】
ステージ３のＣＫＤは、ＫＤＯＱＩによってさらにステージ３Ａと３Ｂとに分割され、それぞれ４５〜５９、および３０〜４４のｅＧＦＲ範囲によって定義される。
【００３１】
上に示すように、ＫＤＯＱＩガイドラインで、血液もしくは尿検査、または画像診断での異常を含む、病理学的異常または障害のマーカーとして定義されているステージ２のＣＫＤには、腎障害が必要である。腎障害の存在を示す１つの測定値は、尿中のアルブミンの存在、すなわちアルブミン尿である。アルブミン尿の重篤度は、一般的に、尿アルブミン（ｍｇ／ｄＬ）対尿クレアチニン（ｇ／ｄＬ）の比（ＵＡＣＲ）によって分類される。アルブミン尿は、ＵＡＣＲが約３０〜約３００ｍｇ／ｇのときにはマイクロアルブミン尿、またはＵＡＣＲが３００ｍｇ／ｇ超のときにはマクロアルブミン尿として分類され得る。
【００３２】
他の団体では、ＣＫＤ患者のステージ定義を使用しないが、代わりに、正常＞８０、軽度５０〜８０、中等度３０〜５０、および重度＜３０のｅＧＦＲによって患者を定義する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、ＣＫＤ「ステージ２」とは、６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲおよび腎障害を指し、「ステージ３」とは、３０〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを指し、「ステージ４」とは、１５〜２９のｅＧＦＲを指す。加えて、ＣＫＤ「ステージ３Ａ」とは、４５〜５９のｅＧＦＲを有する患者を指し、「ステージ３Ｂ」とは、３０〜４４のｅＧＦＲを有する患者を指す。
【００３４】
ＣＫＤ患者の現時点での標準的なケアとしては、ＡＣＥ阻害薬およびＡＲＢが挙げられる。既知のＡＣＥ阻害薬としては、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびラミプリルが挙げられる。既知のＡＲＢとしては、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、およびフィマサルタンが挙げられる。
【００３５】
しかしながら、そのような療法は、疾患の進行を止めることが不可能であり、ＣＫＤ患者は、ＣＫＤ−ＥＰＩクレアチニン方程式に従って決定される、ｅＧＦＲの損失によって測定される腎機能の継続的な低下を経験し続ける。例えば、Ｌｅｖｅｙ  ＡＳ  ａｎｄ  Ｓｔｅｖｅｎｓ  ＬＡ，Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ＧＦＲ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ＣＫＤ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（ＣＫＤ−ＥＰＩ）ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｅｑｕａｔｉｏｎ、ｍｏｒｅ  ａｃｃｕｒａｔｅ  ＧＦＲ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ，ｌｏｗｅｒ  ＣＫＤ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ，ａｎｄ  ｂｅｔｔｅｒ  ｒｉｓｋ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２０１０；５５（４）：６２２−６２７を参照されたい。
【００３６】
ステージ３および４の患者では、ｅＧＦＲの典型的な低下は、標準的なケアによる治療中でさえ、年間およそ１〜３ｍＬ／分／１．７３ｍ２の範囲にある。ｅＧＦＲが一貫して１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満まで低下すると、透析または腎移植などの腎代替療法が必要である。したがって、本明細書に記載の方法など、ｅＧＦＲの低下速度を迅速に減衰させることが可能な任意の治療方法は、まだ腎代替療法に頼らずともよいＣＫＤ患者に顕著な利点を提供し得る。
【００３７】
本発明は、疾患進行の後期であるが、腎不全または腎代替療法の前のＣＫＤ、すなわちＣＫＤステージ２、３または４の治療に関する。ある特定の実施形態では、患者は、ステージ３のＣＫＤを有する。他の実施形態では、患者は、ステージ３Ａまたはステージ３ＢのＣＫＤを有する。他の実施形態では、患者は、ステージ４のＣＫＤを有する。ある特定の実施形態では、患者は、３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲを伴う、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲ、および／または６０〜８９ｍＬ／分／１．７３２のｅＧＦＲを有する。他の実施形態では、患者は、３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲを伴う、６０〜７５のｅＧＦＲを有する。他の実施形態では、患者は、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満、４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満、または３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲを有する。他の実施形態では、患者は、１５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２、１５〜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、３０〜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、４５〜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、１５〜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、１５〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２、または３０〜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。ある特定の実施形態では、患者は、３０〜３００ｍｇ／ｇのＵＡＣＲを有する。ある特定の実施形態では、患者は、＞３００ｍｇ／ｇのＵＡＣＲを有する。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「治療」、「治療する」、「治療すること」などは、疾患または障害の進行を遅らせるかまたは減衰させることを含むことを意味する。これらの用語としてはまた、障害または状態が実際には排除されない場合でさえ、障害または状態のそれ自体の進行を遅らせるか逆戻りさせない場合でさえ、障害または状態の１つ以上の症状を、緩和すること、寛解させること、減衰させること、排除すること、または低減させることを含む。
【００３９】
「患者」とは、ＣＫＤの治療から利益を受けるであろう、疾患、障害、または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【００４０】
用語「ハザード比」とは、対照群と比較して、エンドポイントへの相対的な進行速度の尺度を指す。例えば、ハザード比の値１は、エンドポイントへ進行している相対的なリスクが、試験群と対照群とで同じであることを示すであろう。１５％のハザード比の低減は、試験群のエンドポイントに進行しているリスクが、対照群のエンドポイントに進行するリスクよりも１５％低いことを示すであろう。本発明の背景では、比較対照群とは、例えば全米腎臓財団ＫＤＯＱＩ臨床ガイドラインに記載のように、標準的なケアで治療されている患者を指し、エンドポイントとしては、ｅＧＦＲの４０〜５０％の低減、ＥＳＲＤへの進行、または腎臓もしくは心血管の原因に起因する死亡を挙げることができる。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１５％のハザード比の低減をもたらす。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、少なくとも２０％のハザード比の低減をもたらす。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、１５〜３０％のハザード比の低減をもたらす。
【００４１】
「ＨｂＡ１ｃ」とは、ヘモグロビンが血液中のグルコースと結合すると発生する糖化ヘモグロビンレベルを指す。ＨｂＡ１ｃレベルは、糖尿病患者の血糖コントロールの一般的に使用される尺度であり、ＨｂＡ１ｃレベルの減少は、一般に血糖コントロールの改善を示す。本発明の方法の背景では、デュラグルチドはＴ２ＤＭ患者の血糖コントロールに利点を有することが知られているが、本明細書に記載のＣＫＤに関係する利点は、血糖コントロールのそのような利点に完全には依存しない。
【００４２】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、ｅＧＦＲの損失速度の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、ｅＧＦＲの４０％損失までの時間を延長する。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、ｅＧＦＲの５０％損失までの時間を延長する。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、ｅＧＦＲの４０〜５０％損失までの時間を延長する。
【００４３】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、そのような患者における腎死、腎代替療法、および／または心血管死のうちのいずれかの最初の発生までの時間を延長する。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、そのような患者における腎臓の原因に起因する死亡、腎代替療法、および／または心血管死のうちの少なくとも１つまでの時間を延長する。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、アルブミン尿の減少をもたらす。
【００４４】
本明細書で使用するとき、用語「減少させる（ｄｅｃｒｅａｓｅ）」、「減少させること（ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ）」、「減少させる（ｄｅｃｒｅａｓｅｓ）」、「延長する（ｐｒｏｌｏｎｇ）」、「延長する（ｐｒｏｌｏｎｇｓ）」、「延長すること（ｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇ）」、「減衰させる（ａｔｔｅｎｕａｔｅ）」、「減衰させる（ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ）」、「減衰させること（ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ）」などは、標準的なケアを用いる治療の効果と比較した、本発明の方法の効果を指す。
【００４５】
本明細書に記載の治療方法および使用方法は、標準的なケアと同時または連続併用して提供することができる。本明細書で使用するとき、用語「標準的なケア」とは、ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢの最大許容用量、ならびに地域のガイドラインに沿った血圧、脂質、およびＨｂＡ１ｃの適切な治療を指す。
【００４６】
「有効量」とは、本発明の方法および使用のためのデュラグルチドの、または研究者、医師、もしくは他の臨床医が求めている、組織、系、動物、哺乳動物、もしくはヒトへの望ましい療法的効果の、生物学的または医療的応答を引き出すであろう、本発明の方法および使用のためのデュラグルチドを含む医薬組成物の量を意味する。デュラグルチドの有効量は、個人の病気の状況、年齢、性別、および体重などの要因、ならびに個人に望ましい応答を引き出すデュラグルチドの能力に従って変動し得る。有効量はまた、療法的に利点のある効果が、任意の毒性または有害な効果を上回る量である。
【００４７】
本発明の追加の実施形態を以下に説明する。
１．患者のＣＫＤを治療する方法であって、
ａ）
ｉ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または
ｉｉ）３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲおよび６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有する患者を同定することと、
ｂ）有効量のデュラグルチドを当該患者に週１回投与することと、
ｃ）当該週１回の投与を少なくとも６か月間継続することと、を含む、方法。
２．当該投与が、患者のＣＫＤの進行の減衰をもたらす、上記実施形態に記載の方法。
３．患者のＣＫＤの進行の当該減衰が、患者の血糖コントロールの改善に完全には依存しない、上記実施形態に記載の方法。
４．ＣＫＤを有する患者のｅＧＦＲの損失速度を減少させる方法であって、
ａ）
ｉ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または
ｉｉ）３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲおよび６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有する患者を同定することと、
ｂ）有効量のデュラグルチドを当該患者に週１回投与することと、
当該週１回の投与を少なくとも６か月間継続することと、を含む、方法。
５．ｅＧＦＲの損失速度の減少が、患者の血糖コントロールの改善に完全には依存しない、上記実施形態に記載の方法。
６．患者のＣＫＤの治療に使用するためのデュラグルチドであって、患者が、
ａ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または
ｂ）３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲおよび６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有し、
有効量のデュラグルチドが、少なくとも６ヶ月間、週１回投与される、デュラグルチド。
７．当該投与が、患者のＣＫＤの進行の減衰をもたらす、上記実施形態に記載の使用。
８．患者のＣＫＤの進行の当該減衰が、患者の血糖コントロールの改善に完全には依存しない、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
９．ＣＫＤを有する患者のｅＧＦＲの損失速度の減少に使用するためのデュラグルチドであって、患者が、
ａ）１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、または
ｂ）３０ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲおよび６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲ、のいずれかを有し、
有効量のデュラグルチドが、少なくとも６ヶ月間、週１回投与される、デュラグルチド。
１０．ｅＧＦＲの損失速度の減少が、患者の血糖コントロールの改善に完全には依存しない、上記実施形態に記載の使用。
１１．患者のＣＫＤが、Ｔ２ＤＭによって引き起こされていない、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
１２．患者のＣＫＤが、Ｔ２ＤＭによって引き起こされている、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
１３．患者が、１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
１４．患者が、１５〜２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
１５．患者が、３０〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
１６．患者が、３０〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
１７．患者が、４５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
１８．患者が、１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
１９．患者が、＞３０ｍｇ／ｇのＵＡＣＲおよび６０〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２０．患者のＵＡＣＲが、３０〜３００ｍｇ／ｇである、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２１．患者のＵＡＣＲが、＞３００ｍｇ／ｇである、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２２．当該投与が、少なくとも１年間継続される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２３．当該投与が、少なくとも２年間継続される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２４．当該投与が、少なくとも３年間継続される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２５．当該投与が、少なくとも４年間継続される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２６．当該投与が、少なくとも５年間継続される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２７．当該投与が、少なくとも１０年間継続される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２８．デュラグルチドの有効量が、０．７５〜４．５ｍｇである、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
２９．デュラグルチドの有効量が、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、および４．５ｍｇからなる群から選択される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３０．デュラグルチドの有効量が、０．７５ｍｇである、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３１．デュラグルチドの有効量が、１．５ｍｇである、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３２．デュラグルチドの有効量が、３．０ｍｇである、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３３．デュラグルチドの有効量が、４．５ｍｇである、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３４．患者のＣＫＤの進行の当該減衰が、ｅＧＦＲの４０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３５．患者のＣＫＤの進行の当該減衰が、ｅＧＦＲの５０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３６．患者のＣＫＤの進行の減衰が、血清クレアチニンの倍加までの時間の増加に反映される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３７．ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢを投与することをさらに含む、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３８．インスリンリスプロおよびインスリンアスパルトからなる群から選択される、速効型インスリンアナログを投与することをさらに含む、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
３９．インスリンリスプロおよびインスリンアスパルトからなる群から選択される、速効型インスリンアナログを投与することをさらに含み、速効型インスリンアナログが、１２０〜１８０ｍｇ／ｄＬ（６．７〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ）の食前グルコースレベルを目標とするように用量調整される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
４０．患者のＣＫＤが、Ｔ２ＤＭによって引き起こされていない、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
４１．患者のＣＫＤが、Ｔ２ＤＭによって引き起こされている、上記実施形態のうちのいずれかのいずれかに記載の使用。
４２．患者が、１５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
４３．患者が、１５〜２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
４４．患者が、３０〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
４５．患者が、３０〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
４６．患者が、４５〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
４７．患者が、１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
４８．患者が、６０〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２の腎障害ｅＧＦＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
４９．患者が、３０〜３００ｍｇ／ｇのＵＡＣＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
５０．患者が、３００ｍｇ／ｇ超のＵＡＣＲを有する、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
５１．当該投与が、少なくとも１年間継続される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
５２．デュラグルチドの有効量が、０．７５〜４．５ｍｇである、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
５３．デュラグルチドの有効量が、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、および４．５ｍｇからなる群から選択される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
５４．患者のＣＫＤの進行の当該減衰が、ｅＧＦＲの４０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
５５．患者のＣＫＤの進行の当該減衰が、ｅＧＦＲの５０％の減少、ＥＳＲＤへの進行、腎死、および／または心血管死、のうちの１つ以上までの時間の増加に反映される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
５６．ハザード比が、少なくとも１５％低減される、上記実施形態のうちのいずれか。
５７．ハザード比が、少なくとも２０％低減される、上記実施形態のうちのいずれかに記載の使用。
５８．ハザード比が、１５〜３０％低減される、上記実施形態のうちのいずれか。
【００４８】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は限定として解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４９】
フェーズ３臨床研究では、中等度および重度のＣＫＤおよびＴ２ＤＭ患者に対して、食後グルコース制御のために提供されるインスリンリスプロと各々組み合わせた、０．７５ｍｇまたは１．５ｍｇの用量の週１回のデュラグルチドと、毎日の用量調整したインスリングラルギンとを比較する。研究は、インスリングラルギンと比較したデュラグルチドの有効性と安全性を評価する、多施設の、並行群間の、無作為化した、５２週間の治療研究として設計されている。主な目的は、この患者集団において、ＨｂＡ１ｃと比較してデュラグルチドが、インスリングラルギンに対して非劣性であるかどうかを、２６週で決定することであるが、ｅＧＦＲとアルブミン尿への効果を決定する二次的な目的もまた、設計された。
【００５０】
参加者を、週１回デュラグルチド１．５ｍｇ（Ｎ＝１９２）、週１回デュラグルチド０．７５ｍｇ（Ｎ＝１９０）、または用量調整したインスリングラルギン（Ｎ＝１９４）に、無作為化（１：１：１）する。構造化因子としては、参加時期、マクロアルブミン尿、地理的地域、ＣＫＤステージが含まれた。
【００５１】
以下の表２に示すように、ＣＫＤに関係する特徴を含む、ベースラインの特徴は治療群間で同様である。
【表２】
2020521765.tif 000004
【００５２】
表２．データは、平均値±ＳＤまたはｎ（％）、略語：ＤＵ＝デュラグルチド、ｍＩＴＴ＝少なくとも１回の用量のランダム化治療（デュラグルチドまたはインスリングラルギン）を受けた患者、およびランダム化後のＨｂＡ１ｃ値が少なくとも１である患者、の全てのランダム化され、割り当てられた治療に従って分類された患者を含む、修正された治療の意図の集団として提示されている。
【００５３】
２６週間のＡ１ｃデータを、以下の表３に提供する。
【表３】
2020521765.tif 000005
【００５４】
表３．データは、特に示されない限り、ＬＳＭ（ＳＥ）として報告される。†、††それぞれ０．４％のマージンまたは０．３％のマージンでのインスリングラルギンと比較した非劣性について、多重性を片側ｐ＜０．００１、および＊両側ｐ＜０．００１のベースラインからの変化に調整した。レスキューまたは研究薬物不継続の後のデータは除外した表。略語：ＬＳＭ＝最小二乗平均。ＳＥ＝標準誤差。ｐｔ＝参加者（複数可）。
【００５５】
データは、デュラグルチドが、インスリングラルギンと比較して同等の血糖コントロールを生み出したことを裏付けている。
【００５６】
全体的な研究参加者におけるｅＧＦＲおよびアルブミン尿に対する、ＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇおよびＵＡＣＲ≦３００ｍｇ／ｇによる、２６週間のデータを、以下の表４に提供する。
【表４】
2020521765.tif 000006
【００５７】
表４．２６週間のｅＧＦＲについてのデータは、ベースラインＬＳＭ（９５％ＣＩ）からの変化として提示され、ＵＡＣＲについてのデータは、対数変換した分析を介して得たベースラインＬＳＭ（９５％ＣＩ）からの変化率として提示されており、実際に受けた治療に従って分類された、全ての患者（ランダム化後のＨｂＡ１ｃデータの欠落に関係なく）を含む安全性の解析対象集団、＊両側ｐ＜０．０５および＊＊両側ｐ＜０．００１のベースラインからの変化、＃両側ｐ＜０．０５インスリングラルギンとの比較。略語：ＣＩ＝信頼区間。
【００５８】
全ての参加者群、およびＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ群の参加者の２６週間後のｅＧＦＲは、インスリングラルギンを用いると顕著に減少され、ＣＫＤの予想される進行を示した。ｅＧＦＲは、驚くべきことに、デュラグルチドを用いた全ての参加者群で安定に維持され、ＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ群でのインスリングラルギンで観察されるよりも顕著に低く減少した。１．５ｍｇのデュラグルチドを受けたＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ群の参加者もまた、インスリングラルギンと比較してＵＡＣＲが大幅に低減された。
【００５９】
５２週間のＡ１ｃデータを、以下の表５に提供する。
【表５】
2020521765.tif 000007
【００６０】
表５．データは、特に示されない限り、ＬＳＭ（ＳＥ）として報告される。†、††それぞれ０．４％のマージンまたは０．３％のマージンでのインスリングラルギンと比較した非劣性について、多重性を片側ｐ＜０．００１、および＊両側ｐ＜０．００１のベースラインからの変化に調整した。レスキューまたは研究薬物不継続の後のデータは除外した。
【００６１】
全体的な研究参加者におけるｅＧＦＲおよびアルブミン尿に対する、ＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇおよびＵＡＣＲ≦３００ｍｇ／ｇによる、５２週間のデータを、以下の表６に提供する。
【表６】
2020521765.tif 000008
表６．５２週間のｅＧＦＲについてのデータは、ベースラインＬＳＭ（９５％ＣＩ）からの変化として提示され、ＵＡＣＲについてのデータは、対数変換した分析を介して得たベースラインＬＳＭ（９５％ＣＩ）からの変化率として提示されており、実際に受けた治療に従って分類された、全ての患者（ランダム化後のＡ１ｃデータの欠落に関係なく）を含む安全性の解析対象集団、＊両側ｐ＜０．０５および＊＊両側ｐ＜０．００１のベースラインからの変化、＃両側ｐ＜０．０５インスリングラルギンとの比較。
【００６２】
表５および６の５２週間のデータは、デュラグルチドが５２週間までインスリングラルギンと同等の血糖コントロールを提供し続けているが、特に、１．５ｍｇのデュラグルチドを受けているＵＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇの参加者に、インスリングラルギンと比較して、２６週間後に観察されたｅＧＦＲの低下速度の減衰およびＵＡＣＲの低減が維持されていることを示している。
【配列表】
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【国際調査報告】
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2020521765.tif 000010
2020521765.tif 000011
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