(57)【要約】  式Ｉの化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書において提供される意味を有し、これらの化合物は、癌の治療に有用である。2020507624.tif 000016
2020507624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020507624.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌが、−Ｓ（Ｏ）−を表し、
ｎが、０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１およびＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してＧ１ｄから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、Ｒｏ１、およびＲｐ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してＧ１ｄから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Ｒｃ１およびＲｄ１、Ｒｇ１およびＲｈ１、および／またはＲｊ１およびＲｋ１のうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し、この環が、ハロ；独立して１つ以上のハロでそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニル；および＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意選択で置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲＯ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２およびＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してＧ２ｄから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、Ｒｏ２、およびＲｐ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してＧ２ｄから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Ｒｃ２およびＲｄ２、Ｒｇ２およびＲｈ２、および／またはＲｊ２およびＲｋ２のうちのいずれか２つが、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し、この環が、ハロゲン；独立して１つ以上のハロゲンでそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニル；および＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意選択で置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ１ｃ、Ｇ１ｄ、Ｇ２ａ、Ｇ２ｂ、Ｇ２ｃ、およびＧ２ｄが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、およびＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロでそれぞれ任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表し、
あるいはＲａ３およびＲｂ３が、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し、この環が、フルオロ；独立して１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル；および＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意選択で置換され、
各ｐおよびｑが、独立して、１または２を表し、
ただし、式Ｉの化合物が、
３−ニトロ−２−（フェニルスルフィニル）ピリジン、
３−ニトロ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）ピリジン、
２−（（４−ブロモフェニル）スルフィニル）−３−ニトロピリジン、
２−（（３−クロロフェニル）スルフィニル）−３−ニトロピリジン、または
３−ニトロ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルフィニル）ピリジンを表さない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒ４が、独立して、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−ＯＲｌ２、またはＲａ２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒａ２が、独立して、１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）を表し、各Ｒｊ２、Ｒｋ２、およびＲｌ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、０または１を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、少なくとも１を表し、１つのＲ４基が、４位に存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ４が、独立して、ハロを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒａ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、およびＲｍ１が、独立して、１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、Ｈを表し、および／または
Ｒ１が、Ｈ、クロロ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキル、もしくは−ＯＣ１〜６アルキルを表し、後者２つの基が、１つ以上のフルオロで任意選択で置換される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、Ｈを表し、かつ／あるいは
Ｒ１が、−ＯＣＨ３を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための、前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１４】
癌の治療における使用のための、前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１５】
癌の治療用医薬品の製造のための、前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項１６】
癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記癌が、
肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟組織癌；
気管支癌、肺胞または細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫などの肺癌；
食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌などの胃腸癌；
腎臓癌、膀胱癌、および尿道癌、前立腺癌、精巣癌などの尿生殖路癌；
肝癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌；
骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫細胞腫、類骨腫、および巨細胞腫などの骨癌；
頭蓋癌、髄膜癌、脳癌、脊髄癌などの頭部および／または神経系の癌；
子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、卵管癌などの婦人科癌；
血液癌、骨髄癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫などの血液癌；
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌；神経線維腫症および副腎；ならびに
神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物、請求項１５に記載の使用、または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が、固形腫瘍癌である、請求項１４に記載の化合物、請求項１５に記載の使用、または請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物と、任意選択で１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
（Ａ）前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物と、
（Ｂ）癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含み、
成分（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが、任意選択で１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項２１】
（ａ）前記但し書きを含まない、請求項１９に定義される薬学的製剤と、
（ｂ）任意選択で１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含み、
その構成成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と共に投与するのに適した形態で提供される、複数の部分からなるキット。
【請求項２２】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）式ＩＩの化合物：
【化２】
2020507624.tif 000015
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびｎが、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである）の、適切な酸化剤との、適切な溶媒の存在下での反応を含む、プロセス。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物および組成物、ならびに癌の治療におけるそれらの使用に関する。具体的に、本発明は、グルタチオンレダクターゼの最小限の阻害でチオレドキシンレダクターゼの特異的かつ強力な阻害を介して癌を治療するための新規化合物、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書で明らかに先に公表された文書のリストまたは議論は、その文書が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
癌遺伝子の役割に対する理解の増大、ならびに新たな抗癌治療および診断の開発により、癌患者の平均寿命は改善されているが、依然として、乳癌、膠芽腫、頭頸部癌、黒色腫、白血病、ならびに結腸癌および肺癌などの癌に対するより有効で毒性の低い治療を見出す医学的必要性が高い。
【０００４】
活性酸素種の過剰な産生は、それらのゆがんだ代謝および誇張された複製駆動のために癌細胞の共通の特徴であることはよく知られている。癌細胞は、頑強な抗酸化防御機序の付随的な上方制御を介して、それらの不自然に高い活性酸素種の産生を生き残ることができる。
【０００５】
放射線療法および化学療法プロトコルは、抗酸化防御機序に対して競合し、複数の細胞区画および標的を標的とすることにより、適合する閾値を超えて活性酸素種レベルをさらに増加させる。したがって、内因性活性酸素種の産生に対する癌細胞の感作は、癌細胞死をさらに誘発する可能性がある。対照的に、正常細胞は、酸化ストレスに対抗する能力を確保していた。これを念頭に置いて、活性酸素種のレベルをさらに増加させることができれば、または活性酸素種に対する細胞防御を故意に損なうことができれば、これらの系は、抗癌療法の考えられる治療的作用機序を可能にするのに役立ち得ることが示されている（Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．＆Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）、Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ，Ｄ．，Ａｌｅｘａｎｄｒｅ，Ｊ．＆Ｈｕａｎｇ，Ｐ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９））。
【０００６】
癌細胞の酸化ストレスに対する耐性の増大は、ヒトおよび他の哺乳動物における２つの主要な抗酸化剤系、グルタチオンおよびチオレドキシン系の活性化を通して起こり得る。したがって、グルタチオン系およびチオレドキシン系の同時阻害は、抗癌活性の機序として提案されてきた（Ｈａｒｒｉｓ，Ｉ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ２７，２１１（２０１５）、Ｍａｎｄａｌ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）、Ｆａｔｈ，Ｍ．Ａ．，Ａｈｍａｄ，Ｉ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅ，Ｊ．＆Ｓｐｉｔｚ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１））。
【０００７】
サイトゾルチオレドキシンレダクターゼは、全体サイトゾルチオレドキシン系の重要な酵素であり、これは順に、シグナル伝達事象および抗酸化剤活性のカスケードに関与する（Ａｒｎｅｒ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９））。様々な癌におけるサイトゾルチオレドキシンレダクターゼの高発現レベルは、より重篤な癌表現型、化学療法薬耐性、および予後不良と相関する。
【０００８】
しかしながら、通常の非癌細胞は、生存のためにグルタチオン系またはチオレドキシン系のいずれかを必要とするため（Ａｒｎｅｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）、Ｌｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｒｎｄｔ，Ｃ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）、Ｐｒｉｇｇｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２））、主要な望ましくない毒性を誘発することなく、これらの抗酸化剤系の両方を治療的に標的とすることは困難である。
【０００９】
抗癌治療のためのいくつかの化学療法プロトコルは、細胞の他の成分と共にサイトゾルチオレドキシンレダクターゼの阻害を含むことが示されている（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００））。例えば、放射線感作薬およびチオレドキシンレダクターゼ阻害剤として市販されているモテキサフィンガドリニウムもまた、強力なリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤である（Ｈａｓｈｅｍｙ，Ｓ．Ｉ．，Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｓ．，Ｚａｈｅｄｉ  Ａｖｖａｌ，Ｆ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６））。強力なチオレドキシンレダクターゼ阻害剤であるオーラノフィンは、同時に局在化し、ミトコンドリアを損傷する（Ｃｏｘ，Ａ．Ｇ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｋ．，Ａｒｎｅｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈａｍｐｔｏｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）、Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）、Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｏｌｄａ，Ａ．，Ｂａｌｄｏｉｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｃｕｔａｒｉ，Ｇ．＆Ｂｉｎｄｏｌｉ，Ａ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５））。
【００１０】
チオレドキシンレダクターゼの構造および機能、その阻害に関連する生物学的効果、例えば、癌治療のための機序としてのその可能性、ならびに潜在的な阻害剤として以前に開示された化合物は、Ｚｈａｎｇ，Ｂ．ら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１６）に概説されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許第０３３７５６０号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）
【非特許文献２】Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９）
【非特許文献３】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ２７，２１１（２０１５）
【非特許文献４】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）
【非特許文献５】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１）
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９）
【非特許文献７】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）
【非特許文献８】Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）
【非特許文献９】Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２）
【非特許文献１０】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００）
【非特許文献１１】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６）
【非特許文献１２】Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）
【非特許文献１３】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）
【非特許文献１４】Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５）
【非特許文献１５】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、同時に限られた毒性副作用を示す新しい効率的な抗癌治療を得る手段としての、グルタチオン系の機能を支持する密接に関連したフラボタンパク質グルタチオンレダクターゼを標的とすることなく、サイトゾルチオレドキシンレダクターゼを特異的かつ強力に標的とする新規化合物の開発および使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
特に、本発明者らは、新規のスルフィニルピリジン化合物が、グルタチオンレダクターゼの著しい阻害を引き起こすことなく、酵素の強力に結合する（また場合によっては、効果的に不可逆的な）阻害剤として作用することによって、サイトゾルチオレドキシンレダクターゼの高度に選択的な阻害を達成し得ることを予想外に見出した。
具体的には、グルタチオンレダクターゼよりもチオレドキシンレダクターゼを選択的に強力に阻害することにより、新規のスルフィニルピリジンは、正常細胞に対する最小限の一般的な毒性効果で、機能不全の酸化還元状態を有する癌形態に対して有効である可能性を有する。そのような阻害剤はまた、放射線療法または他の化学療法的アプローチと共に使用されるのに好適な補助療法であり得る。これらの驚くべき結果に基づき、本発明は、癌の新たな治療を提供することを目的とする。
欧州特許第０３３７５６０号は、農業使用のための抗微生物（殺真菌）化合物を記載する。それは医学におけるまたは抗癌剤としてのそのような化合物の使用に関する示唆を提供していない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ここで、スルフィニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結された特定のニトロ置換ピリジンは、そのような化合物を癌の治療において有用にする驚くべき特性を有することが見出された。
【００１６】
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物
【化１】
2020507624.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−を表し、
ｎは、０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１は、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１およびＲｆ１は、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ１ｄから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、Ｒｏ１、およびＲｐ１は、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ１ｄから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Ｒｃ１およびＲｄ１、Ｒｇ１およびＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１およびＲｋ１のうちのいずれかは、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環は、１つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環は、独立して１つ以上のハロ、および＝Ｏでそれぞれ任意に置換されたハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲＯ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２は、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２およびＲｆ２は、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択される１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ２ｄから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、Ｒｏ２、およびＲｐ２は、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してＧ２ｃから選択される１つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してＧ２ｄから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Ｒｃ２およびＲｄ２、Ｒｇ２およびＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２およびＲｋ２のうちのいずれか２つは、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環は、１つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環は、独立して１つ以上のハロゲン、および＝Ｏでそれぞれ任意に置換されたハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ１ｃ、Ｇ１ｄ、Ｇ２ａ、Ｇ２ｂ、Ｇ２ｃ、およびＧ２ｄは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、およびＲｄ３は、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロでそれぞれ任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表し、
あるいはＲａ３およびＲｂ３は、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環は、１つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環は、独立して１つ以上のフルオロ、および＝Ｏで任意に置換されたフルオロ、Ｃ１〜３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各ｐおよびｑは、独立して、１または２を表し、
この化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と称することができるが、
ただし、式Ｉの化合物は、
３−ニトロ−２−（フェニルスルフィニル）ピリジン、
３−ニトロ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）ピリジン、
２−（（４−ブロモフェニル）スルフィニル）−３−ニトロピリジン、
２−（（３−クロロフェニル）スルフィニル）−３−ニトロピリジン、または
３−ニトロ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルフィニル）ピリジンを表さない。
【００１７】
疑義を避けるために、但し書きを含まない式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、本明細書において本発明の化合物と称され得る。同様に、本発明の第１の態様の化合物は、但し書きを含む本発明の第１の態様に定義されている式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩を指す。そのように、本発明の第１の態様の化合物は、本発明の化合物の具体的な実施形態を表す。
【００１８】
当業者は、本発明の化合物（例えば、本発明の第１の態様の化合物）への本明細書中の言及が、その全ての実施形態および具体的な形態への言及を含むことを理解するであろう。
【００１９】
他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２０】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意で溶媒中、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的な技法を使用して（例えば、真空下、凍結乾燥または濾過によって）、該溶媒または該媒体を除去することによって形成されてもよい。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
【００２１】
挙げてもよい具体的な酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩、またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、またはヨウ化物塩）、スルホネート塩（例えば、ベンゼンスルホネート、メチル−、ブロモ−、またはクロロ−ベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、プロパンスルホネート、ヒドロキシエタンスルホネート、１−もしくは２−ナフタレンスルホネート、または１，５−ナフタレンジスルホネート塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、もしくは硝酸塩などが含まれる。
【００２２】
挙げてもよい具体的な塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）ならびに無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）によって形成される塩が含まれる。より具体的には、挙げてもよい塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
【００２３】
疑念を回避するために、本発明の化合物は、固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶、および部分結晶形態を含み、油として存在してもよい。本発明の化合物が結晶および部分結晶形態で存在する場合、そのような形態は、本発明の範囲に含まれる溶媒和物を含んでもよい。本発明の化合物はまた、溶液中にも存在し得る。
【００２４】
本発明の化合物は、二重結合を含んでもよく、したがって各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本発明の化合物はまた、互変異性を呈してもよい。全ての互変異性形およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含み得、それ故に光学的および／またはジアステレオ異性を呈し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、従来の、例えば、分別結晶化またはＨＰＬＣ技法を使用して化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することにより単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさないであろう条件下で適切な光学活性出発物質を反応させること（すなわち「キラルプール」法）によって、適切な出発物質を、後に誘導体化（すなわち、動的分解能を含む分解能）によって適切な段階で除去することができる「キラル助剤」と反応させ、例えば、ホモキラル酸を用いて、次いで、クロマトグラフィーなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、または全て当業者に既知の条件下で適切なキラル試薬もしくはキラル触媒と反応させることによって作製されてもよい。全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２７】
同様に、本発明の化合物はまた、（必須スルフィニル基などの）１個以上の不斉硫黄原子を含み得、それ故にその結果として光学的および／またはジアステレオ異性を呈し得る。また、全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、ハロおよび／またはハロゲンへの言及は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード（例えば、フルオロおよびクロロ）を指す。
【００２９】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｚアルキル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、必要に応じて最小２もしくは３個）の炭素原子があるとき、分枝鎖状および／もしくは環状であり得る（したがって、Ｃ３〜ｚシクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち、最小４個）の炭素原子がある場合、そのような基はまた、部分的に環状であり得る（したがって、Ｃ３〜ｚ部分シクロアルキル基を形成する）。挙げてもよい部分環状アルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。十分な数の炭素原子があるとき、そのような基はまた、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であり得る。
【００３０】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ２〜ｚアルケニル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、最小３個）の炭素原子があるとき、分枝鎖状および／もしくは環状であり得る（したがって、Ｃ４〜ｚシクロアルケニル基を形成する）。十分な数（すなわち最小５個）の炭素原子があるとき、そのような基はまた、部分環状であり得る。挙げてもよい部分環状アルケニル基には、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルが含まれる。十分な数の炭素原子があるとき、そのような基はまた、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であり得る。
【００３１】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ２〜ｚアルキニル基（ここで、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、最小４個）の炭素原子があるとき、分枝鎖状であり得る。
【００３２】
疑義を避けるために、当業者は、アルキルという用語が、飽和炭化水素部分を指すのに対して、アルケニルという用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素部分を指し、アルキニルという用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素を指し、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、まとめてヒドロカルビル基と称され得ることを理解するであろう。さらに、そのような不飽和炭化水素部分は、その中に含まれる最も高い不飽和度を参照して称される（例えば、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素部分は、アルキニルと称されるが、そのような部分はまた、「アルケニルアルキニル」などのような用語を用いて称され得る）。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、ヘテロシクリルという用語は、非芳香族単環式および二環式ヘテロシクリル基を指し得（これらの基は、さらに架橋され得る）、環系中の原子の少なくとも１個（例えば、１〜４個）は、炭素以外のもの（すなわち、ヘテロ原子）であり、環系中の原子の総数は、３〜１２の間（例えば、５〜１０の間、最も好ましくは、３〜８の間、例えば、５員または６員ヘテロシクリル基）である。さらに、そのようなヘテロシクリル基は、ヘテロシクロアルキルを形成する、飽和、あるいは例えばＣ２〜ｚ（例えば、Ｃ４〜ｚ）ヘテロシクロアルケニル（ここで、ｚは範囲の上限である）またはＣ７〜ｚヘテロシクロアルキニル基を形成する、１つ以上の炭素−炭素または、可能であれば、炭素−ヘテロ原子もしくはヘテロ原子−ヘテロ原子二重および／もしくは三重結合を含有する不飽和であり得る。挙げてもよいＣ２〜ｚヘテロシクリル基には、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどが含まれる。ヘテロシクリル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置し得る。さらに、置換基が別の環式化合物である場合、環式化合物は、ヘテロシクリル基上の単一原子を介して結合され、いわゆる「スピロ」化合物を形成し得る。ヘテロシクリル基の結合点は、（適切な場合）さらなるヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系内の任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロシクリル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であり得る。
【００３４】
本明細書で言及されるときの各出現において、挙げてもよい具体的なヘテロシクリル基には、３〜８員ヘテロシクリル基（例えば、４〜６員ヘテロシクリル基）が含まれる。
【００３５】
本明細書で使用され得るように、アリールという用語は、Ｃ６〜１４（例えば、Ｃ６〜１０）芳香族基への言及を含む。そのような基は、単環式または二環式であってもよく、二環式であるとき、全体的にまたは部分的に芳香族であり得る。挙げてもよいＣ６〜１０アリール基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルなど（例えば、フェニル、ナフチルなど、例えば、フェニル）が含まれる。疑義を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の炭素原子を介していてもよい。
【００３６】
本明細書で使用され得るように、ヘテロアリール（またはヘテロ芳香族）という用語は、酸素、窒素、および／または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１４（例えば、５〜１０）員ヘテロ芳香族基への言及を含む。そのようなヘテロアリール基は、１つ、２つ、または３つの環を含み得、これらのうち少なくとも１つは芳香族である。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子を介していてもよい。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上のさらなる芳香族または非芳香族複素環に融合されたベンゼン環を含んでもよく、この場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環またはヘテロアリール／ヘテロ芳香族環もしくはヘテロシクロアルキル環を含む任意の環を介していてもよい。挙げてもよいヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の例には、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびプリニルが含まれる。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物もまた、本発明の範囲内に包含される（例えば、Ｎ−オキシド）。上記のように、ヘテロアリールは、一方の環が芳香族である（他方は芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基を含む。したがって、挙げてもよい他のヘテロアリール基には、例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニルなどが含まれる。
【００３７】
疑義を避けるために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるようにそれらの通常の意味をとるであろう。挙げてもよい具体的なヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素、および硫黄（例えば、酸素、窒素、および硫黄）が含まれる。
【００３８】
疑義を避けるために、多環式（例えば、二環式）基への言及は（例えば、ヘテロシクロアルキル基の文脈で用いられるとき）、そのような環を直鎖に変換するために３つ以上の切断が必要な環系を指し、そのような切断の最小数は、定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、環を直鎖に変換するために最小２つの切断が必要であることを示し得る）。疑義を避けるために、二環式という用語は（例えば、ヘテロシクロアルキル基の文脈で用いられるとき）、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接原子間に形成される基を指し得、また２つの非隣接原子がアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖（適切な場合）のいずれかによって連結されている基を指し得、後者の基は架橋と称されてもよい。
【００３９】
疑義を避けるために、アリールまたはヘテロアリール基が＝Ｏのような二重結合を介して基で置換されている場合、アリールまたはヘテロアリール基は部分的に芳香族である、すなわち、アリールまたはヘテロアリール基は、少なくとも１つの環が芳香族ではない少なくとも２つの環からなることが理解される。
【００４０】
本発明はまた、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１個以上の水素原子が、水素同位体重水素で置き換えられている化合物も含む。
【００４１】
疑義を避けるために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存しない。例えば、２つ以上のＲ４基が存在する状況において、それらのＲ４基は、同じでも異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＲ４基が存在し、それぞれがＲａ２を表す場合、問題のＲ２ａ基は、同じでも異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＲａ１が存在し、それぞれ独立して、１つ以上のＧ１ａ基で置換されたＣ１〜６アルキルを表す場合、各Ｇ１ａの同一性は、決して相互依存的ではない。
【００４２】
疑義を避けるために、「Ａａ１〜Ａｆ１」などの用語が本明細書で使用されるとき、これは、Ａａ１、Ａｂ１、Ａｃ１、Ａｄ１、Ａｅ１、およびＡｆ１を包括的に意味することが当業者によって理解されるであろう。特に明記しない限り、同じ論法が本明細書で使用される他のそのような用語にも当てはまる。
【００４３】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が、安定であるものを含むことを認識するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な純度までの、単離に耐えるほどに十分に頑強なものを含む。
【００４４】
本発明の開示から逸脱することなく、本明細書で言及される本発明の全ての実施形態および特定の特徴を単独で、または本明細書で言及される他の実施形態および／または特定の特徴と組み合わせて採用することができる（したがって、本明細書に開示されるように、より具体的な実施形態および特定の特徴を記載する）。
【００４５】
疑義を避けるために、本発明の第１の態様において提供される但し書きに列挙されている（したがって、本発明の第１の態様において式Ｉの化合物として除外される）化合物は、以下のように構造的に表すことができる。
【化２】
2020507624.tif 000004
【００４６】
挙げてもよい本発明の具体的な化合物（本発明の第１の態様の化合物を含む）には、ｎが０または１を表すものが含まれる。例えば、挙げてもよい本発明の具体的な化合物には、ｎが１を表すものが含まれる。
【００４７】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物には、各Ｒ４が独立してハロ（例えば、クロロ）、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−ＯＲｌ２、またはＲａ２を表すものが含まれる。
【００４８】
挙げてもよい（すなわち、本発明の第１の態様の）具体的な実施形態には、
各Ｒａ２およびＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロでそれぞれ任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、およびＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表し、あるいは
Ｒｃ２およびＲｄ２、Ｒｇ２およびＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２およびＲｋ２のうちのいずれか２つが、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、１つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環が、独立して１つ以上のハロゲン、および＝Ｏでそれぞれ任意に置換されたハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるものが含まれる。
【００４９】
挙げてもよいさらにより具体的な実施形態には、各Ｒ４が独立してクロロなどのハロを表すものが含まれる。
【００５０】
挙げてもよい本発明の具体的な化合物には、
ｎが、０または１を表し、
各Ｒ４が（すなわち、存在する場合）、独立して、ハロ（例えば、クロロ）、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−ＯＲｌ２、またはＲａ２を表し、
各Ｒａ２が、独立して、１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）を表し、
ならびに
各Ｒｊ２、Ｒｋ２、およびＲｌ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表すものが含まれる。
【００５１】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物には、
ｎが、１または０を表し、
Ｒ４が、ハロ（例えば、クロロ）または１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３）で任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表すものが含まれる。
【００５２】
挙げてもよい本発明のさらにより具体的な化合物には、
ｎが、１または０を表し、
Ｒ４が、ハロ（例えば、クロロ）、１つ以上のフルオロ（例えば、−ＯＣＨ３）で任意に置換された−ＯＣ１〜６アルキル、または１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３）で任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表すものが含まれる。
【００５３】
例えば、挙げてもよい本発明の具体的な化合物には、
ｎが、１を表し、
Ｒ４が、ハロ（例えば、クロロ）または１つ以上のフルオロ（例えば、−ＣＨ３）で任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表すものが含まれる。
【００５４】
例えば、挙げてもよい式Ｉの具体的な化合物には、
ｎが、１を表し、
Ｒ４が、ハロ（特に、クロロ）を表すものが含まれる。
【００５５】
挙げてもよい本発明の具体的な化合物には、ｎが１〜５を表し、存在するＲ４基のうちの１つが４位（すなわち、Ｌ置換基に対してパラ位）にあるものが含まれる。当業者は、そのような場合、本発明の化合物が４位に１つのＲ４を有するものとして示され得、残りのＲ４基が−（Ｒ４）ｎとして示され、ｎが０〜４を表す（またはあるいは、−（Ｒ４ｘ）ｎｘとして表され、ｎｘが０〜４を表す）ことを理解するであろう。
【００５６】
挙げてもよい本発明のより具体的な化合物には、ｎが１を表し、Ｒ４基が４位（すなわち、Ｌ置換基に対してパラ位）に存在するものが含まれる。
【００５７】
挙げてもよい本発明のさらにより具体的な化合物には、ｎが１を表し、Ｒ４基が４位（すなわち、Ｌ置換基に対してパラ位）に存在し、Ｒ４基がハロ（例えば、クロロ）を表すものが含まれる。
【００５８】
具体的な実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であり、
【化３】
2020507624.tif 000005
式中、
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉの化合物について定義され（すなわち、本発明の化合物について定義されるとおり、その全ての特定の特徴および実施形態を含み）、
Ｒ５〜Ｒ８のそれぞれは、独立して、Ｈまたは式Ｉの化合物について定義されるＲ４基を表す（すなわち、本発明の化合物について定義されるとおり、その全ての特定の特徴および実施形態を含む）。
【００５９】
疑義を避けるために、式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物である場合、本発明の化合物は、式Ｉａの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６０】
具体的な実施形態（すなわち、式Ｉａの化合物の実施形態）では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、Ｈを表し、Ｒ７は、Ｈまたは本発明の化合物について（すなわち、本発明の第１の態様において定義されるとおり、その全ての特定の特徴および実施形態を含む化合物について）定義されるＲ４を表す。
【００６１】
さらにより具体的な実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、Ｈを表し、Ｒ７は、ＨまたはＲ４を表し、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）を表す。
【００６２】
挙げてもよい本発明の具体的な化合物（式ＩおよびＩａの化合物を含む）には、各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表すものが含まれる。
【００６３】
挙げてもよい（すなわち、本発明の第１の態様の）具体的な実施形態には、
各Ｒａ１およびＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロでそれぞれ任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、およびＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表し、あるいは
Ｒｃ１およびＲｄ１、Ｒｇ１およびＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１およびＲｋ１のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、１つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環が、独立して１つ以上のハロ、および＝Ｏでそれぞれ任意に置換されたハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるものが含まれる。
【００６４】
挙げてもよいより具体的な実施形態には、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１（例えば、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１）を表し、
各Ｒａ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、およびＲｍ１が、独立して、１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）を表すものが含まれる。
【００６５】
挙げてもよい具体的な実施形態では、Ｒｃ１およびＲｄ１、ならびに／またはＲｇ１およびＲｈ１のみが代替として本明細書に記載の方法で一緒に連結され得る。
【００６６】
挙げてもよいより具体的な実施形態では、Ｒ１ａ上の置換基として存在する場合のＧ１ａ基は、
（ｉ）特にＲａ３およびＲｂ３が本明細書に記載の方法で連結している、−ＮＲａ３（Ｒｂ３）、または
（ｉｉ）特にＲｃ３がシクロアルキル基を表す、−ＯＲｃ３を表さないことがある。
【００６７】
挙げてもよいより具体的な実施形態では、Ｒ１ａ上の置換基として存在する場合のＧ１ａ基（そのような場合には、代替としてＧ１ａｘ基と称され得る）は、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し得る。
【００６８】
例えば、挙げてもよい本発明の化合物には、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈもしくは−ＯＲｌ１を表し、ならびに／または（例えば、ならびに）
各Ｒｌ１が、独立して、１つ以上のフルオロ（例えば、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１−３アルキルのような、Ｃ１−６アルキル）を表すものが含まれる。
【００６９】
加えて、挙げてもよい本発明の化合物には、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ（例えば、クロロ）、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表すものが含まれる。
【００７０】
特に、挙げてもよい本発明の化合物には、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ（例えば、クロロ）、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｌ１が、独立して、１つ以上のフルオロ（例えば、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜３アルキルなどのＣ１〜６アルキル）を表し、
各Ｒｊ１およびＲｋ１が、独立して、１つ以上のフルオロ（例えば、メチル）で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１〜３アルキルなどのＣ１〜６アルキル）を表すものが含まれる。
【００７１】
挙げてもよい本発明のさらにより具体的な化合物には、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｌ１が、独立して、１つ以上のフルオロ（例えば、メチル）で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル（例えば、Ｃ１−３アルキルのような、Ｃ１−６アルキル）を表すものが含まれる。
【００７２】
挙げてもよい本発明の具体的な化合物には、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが、Ｈを表すか、または
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ）（例えば、Ｒ１）が、Ｈ以外の基（例えば、Ｒｌ１が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチルなどのＣ１〜３アルキル）を表す−ＯＲｌ１などの−ＯＲｌ１）を表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りが、Ｈを表すものが含まれる。
【００７３】
例えば、挙げてもよい本発明の化合物には、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが、Ｈを表し、または
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ）（例えば、Ｒ１）が、１つ以上のフルオロ（例えば、−ＯＣＨ３）で任意に置換された−ＯＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りが、Ｈを表すものが含まれる。
【００７４】
したがって、具体的な実施形態では、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）が提供され、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、ならびに／または
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、もしくは−ＳＲｍ１（例えば、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、もしくは−ＯＲｌ１）を表す。
【００７５】
より具体的な実施形態では、本発明の化合物が提供され、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、ならびに／または
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、もしくは−ＳＲｍ１（例えば、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、もしくは−ＯＲｌ１）を表し、
各Ｒａ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、およびＲｍ１は、独立して、１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチルなどのＣ１〜３アルキル）を表すものが含まれる。
【００７６】
さらにより具体的な実施形態では、本発明の化合物が提供され、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、ならびに／または
Ｒ１は、Ｈまたは１つ以上のフルオロ（例えば、−ＯＣＨ３）で任意に置換された−ＯＣ１〜６アルキルを表す。
【００７７】
さらなる実施形態では、本発明の化合物が提供され、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、ならびに／または
Ｒ１は、Ｈ、ハロ（例えば、クロロ）、１つ以上のフルオロ（例えば、−ＮＣＨ３（ＣＨ３））で任意に置換された−ＮＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）、もしくは１つ以上のフルオロ（例えば、−ＯＣＨ３）で任意に置換された−ＯＣ１〜６アルキルを表す。
【００７８】
具体的な実施形態では、Ｒ１が、１つ以上のフルオロ（例えば、−ＯＣＨ３）で任意に置換された−ＯＣ１アルキルを表す、本発明の化合物が提供される。
【００７９】
したがって、具体的な実施形態では、本発明の化合物が提供され、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、ならびに／または
Ｒ１は、１つ以上のフルオロ（例えば、−ＯＣＨ３）で任意に置換された−ＯＣ１アルキルを表す。
【００８０】
本明細書で上に示されるように、本明細書に記載の特定の特徴および実施形態は、本発明の教示から逸脱することなく組み合わせることができる。
【００８１】
例えば、本発明の具体的な実施形態では、本発明の化合物が提供され、
各Ｒ４は、独立して、ハロ（例えば、クロロ）、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−ＯＲｌ２、またはＲａ２を表し、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１を表す。
【００８２】
同様に、本発明の具体的な実施態様では、本発明の化合物が提供され、
ｎは、１または０を表し、
Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）を表し、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｌ１は、独立して、１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチルなどのＣ１〜３アルキル）を表す。
【００８３】
挙げてもよい本発明の特定の化合物（式ＩおよびＩａの化合物、ならびにその全ての実施形態および特定の形態を含む）には、本明細書で提供される例示の化合物、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００８４】
例示的化合物が特定の塩形態で得られたことが示される場合、当業者は、挙げてもよい本発明の特定の化合物が、その化合物の遊離塩基または遊離酸を（必要に応じて）含み、逆もまた同様であることを理解するであろう。さらに、例示的化合物が特定の塩形態で得られたことが示される場合、挙げてもよい本発明の特定の化合物は、その化合物の他の（すなわち異なる）薬学的に許容される塩を含む。
【００８５】
したがって、疑義を避けるために、挙げてもよい本発明の特定の化合物には、
２−（（４−クロロフェニル）スルフィニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００８６】
組成物および医学的使用
上記で考察したように、本発明の化合物、ならびにしたがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
【００８７】
本発明の第２の態様によれば、医薬品として使用するための、上に定義された（すなわち、本発明の第１の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きは含まない）本発明の化合物が提供される。さらに、医薬に使用するための、上に定義したような本発明の化合物が提供される。
【００８８】
本発明の第２の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の第１の態様の（すなわち、但し書きを含む）化合物である。
【００８９】
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、癌の治療において特に有用であり得る。
【００９０】
したがって、本発明の第３の態様では、癌の治療で使用するための、上に定義された（すなわち、本発明の第１の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きを含まない）本発明の化合物が提供される。
【００９１】
本発明の代替の第３の態様では、癌の治療用の医薬品の製造における、上に定義されたような本発明の化合物の使用が提供される。
【００９２】
本発明のさらに代替の第３の態様では、癌の治療を必要としている患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、癌の治療方法が提供される。
【００９３】
本発明の第３の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の第１の態様の（すなわち、但し書きを含む）化合物である。
【００９４】
当業者は、特定の状態の「治療」（または同様に、その状態を「治療する」こと）についての言及は、医学分野におけるそれらの通常の意味であると理解するであろう。特に、この用語は、上記状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを意味してもよい。例えば、癌の場合、用語は、（例えば、固形腫瘍を形成する癌の場合、腫瘍体積の低減によって示される）存在する癌細胞の量の低減を達成することを指すことができる。
【００９５】
本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、治療される生体を指す。
【００９６】
本明細書で使用される場合、有効量という用語は、治療された患者に治療効果を与える化合物の量を指す。その効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、および／または効果を感じる）であってもよい。
【００９７】
本発明の化合物はそれ自体で薬理学的活性を有し得るが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば「保護された」）誘導体が存在し、または調製され得、それらはそのような活性を有さない場合があり得るが、非経口または経口投与された後に体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る。したがって、そのような化合物（該化合物はいくらかの薬理学的活性を有し得るが、ただし、そのような活性は該化合物が代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。
【００９８】
本明細書で使用する場合、プロドラッグについての言及は、経腸または非経口投与（例えば経口または非経口投与）後の所定の時間内に、実験的に（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ）検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【００９９】
さらに、本発明のある特定の化合物は、それ自体では薬理学的活性を全く有さないかまたは最小の薬理学的活性を有し得るが、非経口または経口投与された後に、体内で代謝されて、それ自体で薬理学的活性を有する本発明の他の化合物を形成し得る。そのような化合物（いくらかの薬理学的活性を有し得るが、そのような活性は、該化合物が代謝される本発明の活性化合物の活性よりもかなり低い）はまた、「プロドラッグ」として記載され得る。
【０１００】
したがって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するため有用である。
【０１０１】
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、癌（すなわち、特定の癌）の治療に有用であり得る。
【０１０２】
挙げてもよい具体的な癌には、
肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟組織癌；
気管支癌（例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（または細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫などの肺癌（非小細胞肺癌を含む）；
食道癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（例えば、癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（例えば、腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（例えば、腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）などの胃腸癌；
腎臓癌（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道癌（例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（例えば、腺癌、肉腫）、精巣癌（例えば、精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）などの尿生殖器管癌；
肝癌（例えば、肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌；
骨原性肉腫（例えば、骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（例えば、網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（例えば、骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫、および巨細胞腫などの骨癌；
頭蓋癌（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜癌（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳癌（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄癌（例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）などの頭部および／または神経系の癌；
子宮癌（例えば、子宮内膜癌）、子宮頸癌（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣癌（例えば、卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜−卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰癌（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫））、卵管癌（例えば、癌腫）などの婦人科癌；
血液および骨髄癌（例えば、骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）などの血液癌；
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌；神経線維腫症および副腎；ならびに
神経芽細胞腫を含む群から選択されるものが含まれる。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、癌細胞等への言及は、上記で同定された状態のうちのいずれか１つに罹患している細胞への言及を含む。
【０１０４】
挙げてもよいより具体的な癌には、本明細書に提供される実施例で使用される細胞株に対応するものが含まれる。
【０１０５】
例えば、挙げてもよい具体的な癌には、乳癌（乳腺癌、例えば、転移性乳腺癌など）および／または膠芽腫（多形性膠芽腫など）が含まれる。
【０１０６】
挙げてもよいより具体的な癌には、
頭頸部癌（咽頭癌、例えば、咽頭扁平上皮癌など）；
結腸癌（結腸直腸癌など）；
皮膚癌（類表皮（皮膚）癌など）；
胃腸癌（膵臓癌、例えば、膵管癌など）；
乳癌（乳腺癌、例えば、転移性乳腺癌など）；
肺癌（癌腫など）；および
血液癌（白血病、例えば、急性単球性白血病）が含まれる。
【０１０７】
具体的な実施形態では、癌は、固形腫瘍癌である。
【０１０８】
より具体的な実施形態では、癌は、膵臓癌、卵巣癌、および結腸直腸癌から選択される。
【０１０９】
例えば、ある特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を処理するものを含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および神経膠腫から選択される。
【０１１０】
他の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆癌（肝細胞癌、胆管癌、および胆管細胞癌を含む）、ならびに胃癌から選択される。
【０１１１】
さらなる実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝胆癌（肝細胞癌、胆管癌、および胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌、ならびに頭頸部扁平上皮癌から選択される。
【０１１２】
本発明のある特定の実施形態では、癌は、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫を含む）、ならびに前立腺癌から選択される。
【０１１３】
当業者は、本発明の化合物による治療が、同じ状態に対するさらなる治療（複数可）をさらに含む（すなわち、組み合わせる）ことができることを理解するであろう。特に、本発明の化合物による治療は、当業者に知られているように、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬による治療および／または癌の治療（手術による治療など）で使用される１つ以上の物理的方法などの、癌治療の手段と組み合わせることができる。
【０１１４】
特に、本発明の化合物による治療は、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法で治療されているか、または治療されたことのある患者において（すなわち、その状態の治療の一部として、例えば、本発明の化合物による治療の１ヶ月以内、例えば、２週間以内、例えば、１週間以内、または特に同日に）行うことができる。
【０１１５】
疑義を避けるために、当業者は、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法が、必ずしもそれ自体が有効な治療ではないことがあるが、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合に有効となることを理解するであろう。
【０１１６】
疑義を避けるために、当業者は、本発明の化合物がまた、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬および／または、活性酸素種の増加を引き起こさない、癌の治療（手術による治療など）で使用される１つ以上の物理的方法と組み合わせて使用され得ることを理解するであろう。
【０１１７】
特に、本発明の化合物による治療は、放射線療法で治療されているかまたは治療されたことのある患者において行われ得る。
【０１１８】
したがって、
癌の治療を必要とする患者において、それを行う方法であって、放射線療法による治療と組み合わせて（すなわち、同時にまたは順次に）治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する方法、および
放射線療法でも治療されている患者において癌を治療するのに使用するための本発明の化合物もまた提供される。
【０１１９】
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、経皮、経鼻、気管内、気管支、舌下、鼻腔内、局所、任意の他の非経口経路によって、または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与される。
【０１２０】
本発明の化合物は、単独で投与することができるか、または経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、非経口もしくは筋肉内投与用の無菌溶液もしくは懸濁液等を含む、既知の薬学的組成物／製剤によって投与することができる。
【０１２１】
したがって、本発明の第４の態様によれば、上に定義された（すなわち、本発明の第１の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きは含まない）本発明の化合物と、任意に（例えば、混合して）１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体とを含む、薬学的組成物／製剤が提供される。
【０１２２】
本発明の第４の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の第１の態様の（すなわち、但し書きを含む）化合物である。
【０１２３】
当業者は、特定の用途（および同様に、本発明の化合物に関する用途および使用方法）に関する本発明の化合物に対する本明細書での言及がまた、本明細書に記載の本発明の化合物を含む薬学的組成物にも適用され得ることを理解するであろう。
【０１２４】
本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤、例えば、経口摂取される徐放性カプセル剤の形態で投与することができる。あるいは、本発明の化合物は、液体形態であってもよく、経口的にまたは注射によって摂取されてもよい。本発明の化合物はまた、例えば、坐剤、または皮膚に適用することができるクリーム剤、ゲル剤、およびフォーム剤の形態であってもよい。さらに、それらは鼻腔内にまたは肺を介して適用される吸入剤の形態であり得る。
【０１２５】
当業者は、本発明の化合物が全身的におよび／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用し得ることを理解するであろう。
【０１２６】
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、他の非経口経路によって、または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与することができる。あるいは、特に本発明の化合物が局所的に作用することが意図される場合、本発明の化合物は、局所的に投与することができる。
【０１２７】
したがって、具体的な実施形態では、薬学的組成物は、錠剤もしくはカプセル剤、経口でもしくは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、または吸入剤（例えば、鼻腔内に適用される）を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑念を回避するために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
【０１２８】
より具体的な実施形態では、薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤の形態、経口的にまたは注射によって摂取される液体形態（例えば、静脈内注射に適した形態）で提供される。特に、注射は、従来の手段を使用して行うことができ、マイクロニードルの使用を含み得る。
【０１２９】
例えば、本発明の化合物（すなわち、活性成分）の効力および物理的特性に応じて、挙げてもよい薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％、もしくは少なくとも５０重量％）で存在するものが含まれる。すなわち、薬学的組成物の他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤、および担体の添加）に対する活性成分の比は、少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、もしくは少なくとも５０：５０）である。
【０１３０】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物はまた、癌の治療において有用である１つ以上の他の治療薬（すなわち、異なる、例えば、式Ｉの化合物以外の薬剤）と組み合わせることができる。１つ以上の他の治療薬と合わせて本発明の化合物を投与するそのような組み合わせ製品は、別々の製剤として提供してもよく、ここでは、それらの製剤うちの少なくとも１つは本発明の化合物を含み、少なくとも１つは他の治療薬を含み、または組み合わせ製剤として提供（すなわち製剤化）されてもよい（すなわち、本発明の化合物および１つ以上の他の治療薬を含む単一製剤として提供されてもよい）。
【０１３１】
したがって、本発明の第５の態様によれば、
（Ａ）上に定義された（すなわち、本発明の第１の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きは含まない）本発明の化合物と、
（Ｂ）癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含む、組み合わせ製品が提供され、
成分（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれは、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される。
【０１３２】
本発明の第６の態様では、
（ａ）上に定義された（すなわち、本発明の第４の態様における）薬学的製剤と、
（ｂ）任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含む、複数の部分からなるキット（以下、「キットオブパーツ」とも称する。）が提供され、
これらの成分（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、他方と共に（すなわち、同時にまたは順次に）投与するのに適した形態で提供される。
【０１３３】
本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の第１の態様の（すなわち、但し書きを含む）化合物である。
【０１３４】
当業者は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を、様々な用量で（例えば、上記の製剤として）投与することができ、好適な用量は、当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口、肺、および局所投与量（ならびに皮下投与量、但し、これらの投与量は相対的により低くてもよい）は、１日あたり約０．０１μｇ／ｋｇ体重（μｇ／ｋｇ／日）〜約２００μｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．０１〜約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１〜約５．０μｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与される場合、そのような化合物による治療は、典型的には約０．０１μｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ〜約５００ｍｇまたは１μｇ〜約１００ｍｇ（例えば２０μｇ〜約８０ｍｇ）の活性成分を含有する製剤の投与を含み得る。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入中において約０．００１〜約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、そのような化合物および組成物を１日１回用量で投与することを含んでもよく、または１日の総投与量を１日２回、３回、もしくは４回の分割用量で（例えば、本明細書に記載の用量を参照して１日２回、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、もしくは４０ｍｇの用量を１日２回）投与することができる。
【０１３５】
いずれの場合でも、医師または当業者は、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定することができ、これは投与経路、治療される状態の種類および重篤度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、および応答によって変化する可能性が高い。上記投与量は、平均の場合の例であり、当然、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【０１３６】
化合物／組成物の調製
本明細書に記載される薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準および／または慣例薬務に従って調製することができる。
【０１３７】
したがって、本発明のさらなる態様では、上に定義された薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、上に定義された本発明の化合物を１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせることを含む。
【０１３８】
本発明のさらなる態様では、上に定義された組み合わせ製品またはキットオブパーツを調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、上に定義された本発明の化合物を、癌の治療に有用である他の治療薬および少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせることを含む。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、組み合わせることへの言及は、２つの成分を互いに併せて投与するのに適したものとすることを意味する。
【０１４０】
したがって、上に定義されたキットオブパーツを調製するためのプロセスに関して、２つの成分を互いに「組み合わせる」ことによって、我々は、該キットオブパーツの２つの成分が、
（ｉ）別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別々の成分として一緒に包装および提供されてもよいことを含む。
【０１４１】
本明細書に記載の本発明の化合物は、以下に提供される実施例に記載されるものなどの、当業者に周知の技法に従って調製することができる。
【０１４２】
本発明の第７の態様によれば、上に定義された本発明の第１の態様の（すなわち、本発明の化合物であるが、但し書きを含む）化合物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、
（ｉ）式ＩＩの化合物であって、
【化４】
2020507624.tif 000006
式中、Ｒ１〜Ｒ４およびｎが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）で本明細書に定義されるとおりである、化合物の、適切な酸化剤（例えば、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ））との、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））の存在下、当業者に既知の条件下での反応を含む。
【０１４３】
式ＩＩの化合物は、本明細書に記載のプロセスでの類推によって、または従来の合成手順によって、標準技法に従い、入手可能な出発材料から適切な試薬および反応条件を使用して得ることができる。これに関して、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照し得る。使用し得るさらなる参考文献には、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．ＭｉｌｌｓおよびＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈによる“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第３版，Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌより出版、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．ＲｅｅｓおよびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、および“Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。
【０１４４】
特に、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物であって、
【化５】
2020507624.tif 000007
式中、Ｒ４およびｎが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）で本明細書に定義されるとおりである、化合物の、式ＩＶの化合物であって、
【化６】
2020507624.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）で本明細書に定義されるとおりであり、ＬＧ１が、適切な脱離基（ハロ、例えば、クロロなど）を表す、化合物との、当業者に既知の条件下、例えば、適切な塩基（金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、またはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンなど）の存在下、および適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、もしくはテトラヒドロフラン、または極性有機溶媒および水の混合物）の存在下、当業者に既知の条件下での反応によって調製され得る。
【０１４５】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、または本明細書に記載のプロセスでの類推によって、もしくは従来の合成手順によって、標準技法に従い、入手可能な出発材料から適切な試薬および反応条件を使用して得ることができる。
【０１４６】
上に定義された置換基Ｒ１〜Ｒ４（または、式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物である場合、置換基Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ９）は、当業者に周知の方法によって、式Ｉの化合物（式Ｉａの化合物を含む）を調製するための上記のプロセス後またはプロセス中に１回以上修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または式Ｉで定義された基に変えることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。
【０１４７】
本発明のさらなる態様では、本明細書で定義された式ＩＶの化合物（すなわち、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義されたとおりであり、その全ての特定の特徴および実施形態を含む）、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１４８】
特定の実施形態では、式ＩＶの化合物が提供され、式中、
Ｒ１は、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、もしくは−ＳＲｍ１（例えば、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、もしくは−ＳＲｍ１、例えば、−ＯＲｌ１）を表し、ならびに／または（例えば、ならびに）
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表す。
【０１４９】
挙げてもよい式ＩＶの具体的な化合物には、本明細書に提供される例において調製されるもの、およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１５０】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離され、必要な場合には当業者に既知のものなどの従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製のためのプロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離および任意に精製（例えば、式Ｉの化合物の単離および任意に精製）を含んでもよい。
【０１５１】
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。
【０１５２】
保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技法に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類ならびに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載されている。
【０１５３】
本発明の化合物は、上記の適応症での使用のためであろうと他での使用のためであろうと、先行技術で既知の化合物よりも、より効果的であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効力があり、より副作用が少なく、より吸収されやすく、および／もしくははより優れた薬物動態プロフィール（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、ならびに／または他の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有し得るという利点を有し得る。特に、本発明の化合物は、インビボでより有効でありおよび／または有利な特性を示すという利点を有し得る。
【０１５４】
理論に拘束されることを望むものではないが、チオレドキシンレダクターゼの阻害は、ＮＡＤＰＨ還元されたが、酸化されていないチオレドキシンレダクターゼの顕著な固有の求核性と組み合わせた小分子阻害剤の強い求電子性の利用によって得られ、他の細胞経路または酵素の主な標的化なしに、該酵素の選択的かつ強力な阻害をもたらすと考えられる。
【０１５５】
また、正常な非癌性細胞は、グルタチオン系の機能が維持されているため、機能的サイトゾルチオレドキシンレダクターゼ酵素なしで生き残ることができる一方で、癌細胞は、サイトゾルチオレドキシンレダクターゼの特異的阻害後に生き残ることができないと考えられている。
【０１５６】
理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、それ自体が活性であり得、および／または対応するスルホニル化合物（すなわち、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表す本発明の化合物）の形態で活性化合物のプロドラッグとして作用し得ると考えられ、ＷＯ２０１７／０２７３５９に記載され得る（その中に提供される例を含む、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【実施例】
【０１５７】
本発明を以下の実施例によって説明するが、ここで以下の略語を用いることができる。
【化７】
2020507624.tif 000009
【０１５８】
下記の合成において特定された出発物質および化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈなどの多数の供給業者から市販されている。
【０１５９】
命名法とグラフで示される化合物の構造との間に食い違いがある場合には、後者が支配的である（与えられ得る実験的詳細と矛盾しない限りおよび／または文脈から明らかでない限り）。最終化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１４を使用して命名される。
【０１６０】
実施例１：２−（（４−クロロフェニル）スルフィニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン
【化８】
2020507624.tif 000010
（ａ）２−（（４−クロロフェニル）チオ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロチオフェノール（０．８４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を砕氷上に注ぎ、室温に到達させ、濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を得た（０．９０ｇ、５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０１６１】
（ｂ）２−（（４−クロロフェニル）スルフィニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン
ｍＣＰＢＡ（０．８７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（（４−クロロフェニル）チオ）−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の撹拌混合物に室温で少量ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ、ｓａｔ）で、次にブラインで２回洗浄した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た（０．６５ｇ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．９／１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの計算値：３１３．０１）実測値３１３．０。
【０１６２】
生物学的実施例
生物学的実施例１：組み換えＴｒｘＲ１およびＧＲの阻害
組み換えチオレドキシンレダクターゼ１（ＴｒｘＲ１）およびグルタチオンレダクターゼ（ＧＲ）の小分子阻害を、９６ウェルプレート形式で調べた。３０ｎＭのＴｒｘＲ１を、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）および２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中、２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および様々な濃度の化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、２ｍＭのＤＴＮＢを各ウェルに添加し、４１２ｎｍでのＯ．Ｄ．の変化を追跡した。ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＴｒｘＲ１（ブランク）対照を使用せずに活性率を決定した。２ｎＭのＧＲを、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）および２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中、２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および様々な濃度の化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、１ｍＭのＧＳＳＧを各ウェルに添加し、３４０ｎｍでのＯ．Ｄ．の変化を追跡した。ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＧＲ（ブランク）対照を使用せずに活性率を決定した。
【０１６３】
生物学的実施例１に記載のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。得られた結果を、下記の表１に提供する。
【表１】
2020507624.tif 000011
【０１６４】
生物学的実施例２：乳癌細胞生存率アッセイ
２５ｎＭの亜セレン酸塩を含有する１０％ＦＢＳ培地の存在下、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を９６ウェル黒色光学プレートに２０００細胞／ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の化合物（最終０．１％ＤＭＳＯ）で処理し、７２時間インキュベートした。インキュベーション後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、さらに３時間インキュベートした。蛍光をｅｘ：５３０ｎｍ／ｅｍ：５９０ｎｍで読み取り、生存率をＤＭＳＯビヒクルを使用し、無細胞（ブランク）対照を使用せずに決定した。
【０１６５】
生物学的実施例２に記載のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。得られた結果を、下記の表２に提供する。
【表２】
2020507624.tif 000012
【０１６６】
生物学的実施例３：癌細胞生存率アッセイ
乳癌および膠芽腫細胞株を、１０％ＦＢＳ培地の存在下、９６ウェルプレートに４０００細胞／ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例１の化合物（最終０．１％ＤＭＳＯ）で処理し、７２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＭＴＴアッセイを実施して細胞生存率を得た。生存率は、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、細胞（ブランク）対照を使用せずに決定した。
【０１６７】
生物学的実施例３に記載のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。得られた結果を、下記の表３に提供する。
【表３】
2020507624.tif 000013
【国際調査報告】
2020507624.tif 000017
2020507624.tif 000018