(57)【要約】悪液質の治療方法を提供する。本方法は、悪液質の治療が必要なヒトに有効量の補体阻害剤を投与することを含む。補体阻害剤は、５，５’−メチレンビス（２−ヒドロキシ安息香酸）、４，４’−ジアセトキシ−１，１ビフェニル−３，３’ジカルボン酸、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含有するアセチルサリチル酸の二量体でもよい。補体阻害剤は、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸、アウリンヘキサカルボン酸、それらの化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩でもよい。補体阻害剤は、前述の化合物のエステル化プロドラッグでもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪液質の治療を要するヒトに有効量の補体阻害剤を投与することを含む悪液質の治療方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記補体阻害剤は、アセチルサリチル酸の二量体またはその薬学的に許容可能な塩である方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記アセチルサリチル酸の二量体は、５，５’−メチレンビス（２−ヒドロキシ安息香酸）もしくは４，４’−ジアセトキシ−１，１ビフェニル−３，３’ジカルボン酸、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記補体阻害剤は、アウリントリカルボン酸（５，５’−（（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン）メチレン）ビス（２−ヒドロキシ安息香酸））、アウリンクアドラカルボン酸（（Ｚ）−３−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジル）−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシ安息香酸）、アウリンペンタカルボン酸（（Ｚ）−５−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジル）−３−（（３−カルボキシル−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシベンジル）−２−ヒドロキシ安息香酸）、アウリンヘキサカルボン酸（（Ｚ）−５，５’−（（３−カルボキシル−５−（３−カルボキシル−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシル）メチレン）ビス（２−ヒドロキシ安息香酸））およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記補体阻害剤は、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸およびアウリンヘキサカルボン酸の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記補体阻害剤は、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸およびアウリンヘキサカルボン酸、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含有する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記補体阻害剤は、膜侵襲複合体Ｃ５ｂ−９の形成阻害剤である方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法において、前記補体阻害剤は、アセチルサリチル酸、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸もしくはアウリンヘキサカルボン酸の二量体のエステル化プロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、前記アセチルサリチル酸の二量体は、５，５’−メチレンビス（２−ヒドロキシ安息香酸）または４，４’−ジアセトキシ−１，１ビフェニル−３，３’ジカルボン酸である方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、前記補体阻害剤は経口投与される方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、前記悪液質はがん性悪液質である方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法においえ、前記悪液質は、ＨＩＶ／エイズ、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および老人性悪液質からなる群から選択される疾患に関連する非がん性悪液質である方法。
【請求項１３】
悪質液の診断を要する被験者に対する悪液質診断方法において、該方法は、
前記被験者から唾液サンプルを採取することと、
該唾液サンプルを安定化することと、
該前処理を施した唾液サンプル中に存在するＴＮＦαのレベルを測定することと、
前記ＴＮＦαの測定値を非罹患の対照群サンプルの唾液サンプルから抽出されたＴＮＦαの対照値と比較することと、
前記測定値と前記対照値との比較結果を表示することを含み、
前記測定値が前記対照値よりも高い場合、前記被験者が悪液質であることを示す方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、前記測定値が前記対照値を少なくとも１．５倍上回る場合、前記被験者が悪液質であることを示す方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法において、前記悪液質はがん性悪液質である方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法において、前記悪液質は、ＨＩＶ／エイズ、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および老人性悪液質からなる群から選択される疾患に関連する非がん性悪液質である方法。
【請求項１７】
請求項１３に記載の方法において、前記ＴＮＦαの対照値は１５０ｐｇ／ｍｌ〜１７５ｐｇ／ｍｌの範囲である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん性悪液質を含む悪液質の診断および治療に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
悪液質は、体重減少、筋萎縮、食欲不振および疲労を含む症候を伴う複合的な病的症状である。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）は、カケキシンとも称され、悪液質に関連するサイトカインである。悪液質は、大半の末期がん患者が冒される症状であり、患者の病的状態を悪化させ、死期を早める。悪液質は、それ自体ががん患者の死亡の直接の原因となることも多い。また悪液質は、ＨＩＶ／エイズ、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および老人性悪液質を含む、非がん性状態においても見られるものである。
【０００３】
１９７０年代に、Ｃａｒｓｗｅｌｌ他によって、ＢＡＬＢ／ｃ腹水肉腫ＭｅｔｈＡと称される悪性肉腫の皮下注射が行われたマウスの血清中に出現したタンパク質が特定された（１９７５年）。このような血清を腫瘍移植片とともにマウスに注入すると、腫瘍の破壊が生じた。Ｃｅｒｓｗｅｌｌらは、腫瘍中の物質をＴＮＦαと名付けた。宿主細胞、特にマクロファージが、ＴＮＦαの産生の原因であると考えられた。その後、Ｂｅｕｔｌｅｒ他により、ＴＮＦαがマクロファージ分泌因子のカケキシンと同じものであることが示された（１９８５年）。
【０００４】
がん細胞を攻撃することができる、内因的に産生された因子であるＴＮＦαの発見は、様々な種類のがんおよび様々な実験パラダイムを含む、膨大な量の研究の引き金となった。例えば、この発見は、不幸な結末をもたらす末期がんにおけるＴＮＦαについてのＳｅｌｂｙ他による臨床実験につながった（１９８７年）。これらの結果、および他の明らかに不可解な結果により、ＴＮＦαの特性に関する相反する結論およびこのような矛盾の理由に関して混乱を招くこととなった。このような状況の包括的な見直しが、Ｂａｌｋｗｉｌｌによって行われた（２００９年）。Ｂａｌｋｗｉｌｌは、「通常の対照物とは異なり、多数の悪性細胞が少量のＴＮＦを構成的に産生する」と指摘しているが、本願発明者は本願にてこの見解が不適当であることを明らかにしている。
【０００５】
改善された悪液質の診断方法および治療方法の提供が、広く望まれている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の態様は、悪液質に関連するＴＮＦα産生の増大を反転させる補体阻害剤を投与することで悪液質を治療することに関する。特定の実施形態では、補体阻害剤は、アセチルサリチル酸（４，４’−ジアセトキシ−１，１ビフェニル−３，３’ジカルボン酸（ＤＡＳ）など）およびアウリンカルボン酸（アウリンポリカルボン酸錯体（ＡＰＡＣ）など）の二量体である。補体阻害剤を経口投与すれば、ＴＮＦα産生を管理水準まで回復させ、悪液質状態が解消することが示された。治療が行われる悪液質の種類には、末期がん、ならびにＨＩＶ／エイズ、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および老人性悪液質などの非がん性悪液質が含まれる。
【０００７】
また、本発明の態様は、唾液中のＴＮＦαレベルを測定することで、悪液質の診断および観察を行うことに関する。発明者は、低レベルのＴＮＦαが人体のあらゆる臓器において産生され、おそらく血液供給を行う毛細血管を形成および維持すると判断した。発明者は、ＴＮＦαが唾液中に分泌され、これが顎下腺の産生であることを示し、脳または他の臓器における産生の指標の役割を果たし得ることを明らかにした。唾液中ＴＮＦαの産生は健康な個体において常時行われ、悪液質を患っている患者では産生が増大すると確認された。診断および観察され得る悪液質の種類として、末期がんの他に、ＨＩＶ／エイズ、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および老人性悪液質などの非がん性悪液質が挙げられる。
【０００８】
本発明の態様は、悪液質の治療を要するヒトに有効量の補体阻害剤を投与することを含む悪液質の治療方法を提供する。補体阻害剤は、アセチルサリチル酸の二量体またはその薬学的に許容可能な塩でよい。アセチルサリチル酸の二量体は、４，４’−ジアセトキシ−１，１ビフェニル−３，３’ジカルボン酸（ＤＡＳ）、５，５’−メチレンビス（２−ヒドロキシ安息香酸）またはそれらの薬学的に許容可能な塩でよい。また、補体阻害剤は、アウリントリカルボン酸（５，５’−（（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン）メチレン）ビス（２−ヒドロキシ安息香酸））、アウリンクアドラカルボン酸（（Ｚ）−３−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジル）−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシ安息香酸）、アウリンペンタカルボン酸（（Ｚ）−５−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジル）−３−（（３−カルボキシル−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシベンジル）−２−ヒドロキシ安息香酸）、アウリンヘキサカルボン酸（（Ｚ）−５，５’−（（３−カルボキシル−５−（３−カルボキシル−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシル）メチレン）ビス（２−ヒドロキシ安息香酸））からなる群から選択されるもの、またはアウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸およびアウリンヘキサカルボン酸の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩でもよい。補体阻害剤は、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸およびアウリンヘキサカルボン酸、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含有していてもよい。あるいは、補体阻害剤は、膜侵襲複合体Ｃ５ｂ−９の形成阻害剤であってもよい。補体阻害剤は、アセチルサリチル酸、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸もしくはアウリンヘキサカルボン酸の二量体のエステル化プロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩でもよい。補体阻害剤は、経口投与されてもよい。悪液質は、がん性悪液質であり得る。悪液質は、ＨＩＶ／エイズ、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および老人性悪液質からなる群から選択される疾患に関連する非がん性悪液質であり得る。
【０００９】
本発明の態様は、悪液質の診断を要する被験者に対する悪液質診断方法を提供するものであり、本方法は、被験者から唾液サンプルを採取することと、唾液サンプルを安定化することと、前処理を施した唾液サンプル中に存在するＴＮＦαのレベルを測定することと、ＴＮＦαの測定値を非罹患の対照群サンプルの唾液サンプルから抽出されたＴＮＦαの対照値と比較することと、測定値と対照値との比較結果を表示することを含み、測定値が対照値よりも高い場合、被験者が悪液質であることを示す。測定値が対照値を少なくとも１．５倍上回る場合、被験者が悪液質であると示してもよい。悪液質は、がん性悪液質であり得る。悪液質は、ＨＩＶ／エイズ、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および老人性悪液質からなる群から選択される疾患に関連する非がん性悪液質であり得る。ＴＮＦαの対照値は、１５０ｐｇ／ｍｌ〜１７５ｐｇ／ｍｌの範囲でよい。
【００１０】
上述した代表的な態様および実施形態に加え、図面を参照して以下の詳細な説明を検討することにより、別の態様および実施形態も明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
代表的な実施形態を、図面の参照図に示す。本願に開示する実施形態および図は、発明を限定するものではなく、例示するものとみなすべきことを意図している。
【図１】ヒト乳がん細胞株ＢＴ４７４中のＣ３発現に関するＴＮＦα刺激に対するＡＰＡＣの効果を示すウェスタンブロットである。レーン１〜３は、ＢＴ４７４細胞の３つの未処理バッチを使用した３つの個別の実験である。レーン３〜６は、１ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαを用いて２４時間処理した後における同一のバッチであり、Ｃ３産生はＴＮＦαによって実質的に発現増加する。レーン７〜９は、同一の方法で処理した同一のバッチであるが、３０μＭのＡＰＡＣを添加している。発現増加したＣ３の産生は阻止され、ＡＰＡＣは乳がん細胞株ＢＴ４７４におけるＣ３の産生に関するＴＮＦα刺激の阻害剤であることを示している。
【図２】ヒト膵臓細胞株ＢｘＰＣ３中のＣ３およびＣ９発現に関するＴＮＦα刺激に対するＡＰＡＣの効果を示すウェスタンブロットである。レーン１〜３は、ＢｘＰＣ３細胞の３つの未処理バッチを使用した３つの個別の実験である。レーン３〜６は、１ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαを用いて２４時間処理した後における同一のバッチである。Ｃ３およびＣ９産生はＴＮＦαによって実質的に発現増加する。レーン７〜９は、同一の方法で処理した同一のバッチであるが、３０μＭのＡＰＡＣを添加している。発現増加したＣ３およびＣ９の産生は阻止され、ＡＰＡＣはヒト膵臓がん細胞株におけるＴＮＦα刺激によるＣ３およびＣ９の産生の阻害剤であることを示している。
【図３】ヒト結腸がん細胞株ＬＳ１８０中のＣ３およびＣ９発現に関するＴＮＦα刺激に対するＡＰＡＣの効果を示すウェスタンブロットである。レーン１〜３は、ＬＳ１８０細胞の３つの未処理バッチを使用した３つの個別の実験である。レーン３〜６は、１ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαを用いて２４時間処理した後における同一のバッチである。Ｃ３およびＣ９産生は実質的にＴＮＦαによって発現増加する。レーン７〜９は、同一の方法で処理した同一のバッチであるが、３０μＭのＡＰＡＣを添加している。発現増加したＣ３およびＣ９の産生は阻止され、ＡＰＡＣはヒト結腸がん細胞株におけるＴＮＦα刺激によるＣ３およびＣ９の産生の阻害剤であることを示している。
【図４】ヒトミクログリア中のＣ３およびＣ９発現に関するＴＮＦα刺激に対するＡＰＡＣの効果を示すウェスタンブロットである。レーン１〜３は、ミクログリアの３つの未処理バッチを使用した３つの個別の実験である。レーン３〜６は、１ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαを用いて２４時間処理した後における同一のバッチである。Ｃ３およびＣ９産生はＴＮＦαによって実質的に発現増加した。レーン７〜９は、同一の方法で処理した同一のバッチであるが、３０μＭのＡＰＡＣを添加している。発現増加したＣ３およびＣ９の産生は阻止され、ＡＰＡＣはヒトミクログリアにおけるＴＮＦα刺激によるＣ３およびＣ９の産生の阻害剤であることを示している。
【図５】ヒトアストロサイト中のＣ３およびＣ９発現に関するＴＮＦα刺激に対するＡＰＡＣの効果を示すウェスタンブロットである。レーン１〜３は、ヒトミクログリア細胞の３つの未処理バッチを使用した３つの個別の実験である。レーン３〜６は、１ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαを用いて２４時間処理した後における同一のバッチである。Ｃ３およびＣ９産生はＴＮＦαによる発現増加が起こらない。レーン７〜９は、同一の方法で処理した同一のバッチであるが、３０μＭのＡＰＡＣを添加している。それでも効果は出ていない。これらのデータは、ＴＮＦαはヒトアストロサイト中のＣ３およびＣ９の産生を刺激しないことを示している。
【図６】濃度範囲が０〜１０００ｐｇ／ｍｌであるＴＮＦαのＥＬＩＳＡキット読出し測定値を描写するグラフである。これらのデータは、４５０ｎｍでの吸光度値と０〜１０００ｐｇ／ｍｌのｐｇ／ｍｌ範囲のＴＮＦαとの線形関係を実証する。
【図７】膵臓がんで亡くなった患者の大脳皮質中のＴＮＦαの免疫組織化学的検出を示す図面代用写真である。ＴＮＦαは、ＭｙＢｉｏｓｏｕｒｃｅ社のウサギ多クローン性抗体（ＭＢＳ７００２３５６）を１：１０００の希釈で一次抗体として使用して免疫組織化学的に検出した。毛細血管の顕著に濃い免疫染色が認められる。
【図８】突発的な心臓発作で亡くなった患者の大脳皮質中のＴＮＦαの免疫組織化学的検出を示す図面代用写真である。ＴＮＦαは、ＭｙＢｉｏｓｏｕｒｃｅ社のウサギ多クローン性抗体（ＭＢＳ７００２３５６）を１：１０００の希釈で一次抗体として使用して免疫組織化学的に検出した。かすかな背景染色が確認できるだけである。
【図９】ＡＰＡＣのＴＮＦαペプチドとの結合をペプチド濃度の関数として描写するグラフである。ＡＰＡＣの結合は、０〜５ｎｍｏｌ／ｍｌのＡＰＡＣおよび０〜１７５ｎｍｏｌ／ｍｌのＴＮＦαペプチドの範囲において線形である。
【図１０】ＤＡＳのＴＮＦαペプチドとの結合をペプチド濃度の関数として描写するグラフである。ＤＡＳの結合は、０〜５ｎｍｏｌ／ｍｌのＤＡＳおよび０〜１７５ｎｍｏｌ／ｍｌのＴＮＦαペプチドの範囲において線形である。
【図１１】末期の白血病を患う患者の長期にわたる唾液中ＴＮＦαレベルを描写するグラフである。ＡＰＡＣによる治療により、唾液中ＴＮＦαの上昇が反転した。
【図１２】末期の乳がんを患う患者の長期にわたる唾液中ＴＮＦαレベルを描写するグラフである。ＡＰＡＣによる治療により、唾液中ＴＮＦαの上昇が反転した。
【図１３】末期の卵巣がんを患う患者の長期にわたる唾液中ＴＮＦαレベルを描写するグラフである。ＡＰＡＣによる治療により、唾液中ＴＮＦαの上昇が反転した。
【図１４】末期の結腸がんを患う患者の長期にわたる唾液中ＴＮＦαレベルを描写するグラフである。ＤＡＳによる治療により、唾液中ＴＮＦαの上昇が反転した。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
以下の説明全体にわたり、当業者がより十分な理解を得られるように、具体的な細部が記載されている。しかしながら、開示が無用に不明瞭にならないように、周知の要素に関する詳細な描写または説明を行っていない場合もある。したがって、明細書および図面は、制限ではなく例示を意図するとみなすものとする。
【００１３】
用語「アウリンポリカルボン酸錯体」すなわち「ＡＰＡＣ」とは、合成された、または市販の「アウリントリカルボン酸」から得られた低分子量（すなわち１ｋＤａ未満の）成分の混合物のことを指す。低分子量成分とは、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸およびアウリンヘキサカルボン酸を含む。アウリントリカルボン酸錯体（ＡＴＡＣ）としても知られるＡＰＡＣを得る方法が、米国特許出願公開第２０１５／００６５５７３号およびＬｅｅ他による文献（２０１２年）に記載されている。これらの内容全体を、参照により本願に取り込む。
【００１４】
本願で使用する用語「がん」とは、一般には、無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳類の生理学的状態を指す。用語「がん」とは、あらゆる起源のがんを含み、良性がんおよび悪性がん、転移性および非転移性がん、ならびに原発がんおよび二次がんが挙げられる。用語「がん」には、がん細胞という意味も含まれる。がんの例として、膀胱、血液、骨、脳／中枢神経系、乳房、子宮頸、結腸、十二指腸、食道、眼、胆嚢、心臓、腎臓、喉頭、肝臓、肺、口腔、卵巣、膵臓、咽頭、前立腺、直腸、胃、精巣、子宮体のがん、ならびにエイズ関連のがん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、メラノーマ、白血病（リンパ性白血病、毛様細胞性白血病および急性骨髄性白血病を含む）、絨毛がん、横紋筋肉腫および神経芽細胞腫が含まれるが、これに限定するものではない。
【００１５】
本願で使用する用語「有効量」とは、所期の生物学的反応を誘発する（すなわち、望ましくない生物学的反応を抑制する）のに十分な活性剤の量を意味する。また、有効な特定の薬剤の絶対量は、所期の生物学的エンドポイント、送給される薬剤、標的組織などの要因に応じて変化し得ることは、通常の当業者であれば理解の及ぶことであろう。また、「有効量」とは１回分の用量の投与であってもよく、あるいは複数回分の用量の投与によって達成されるものであってもよいことも、当業者であれば理解の及ぶことであろう。
【００１６】
本願で使用する用語「プロドラッグ」とは、生体内で親薬に転化される薬剤を意味する。一実施形態において、生体内投与することで、プロドラッグは化学的に転化して、生物学的、薬学的または治療学的に活性な化合物の形態になる。別の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程または処理によって酵素的に代謝され、生物学的、薬学的または治療学的に活性な化合物の形態になる。薬剤設計においてプロドラッグ法を用いる理由は多数あるが、最も一般的な理由は、溶解性、吸収性および分配性、部位特異性、不安定性、持効性放出、毒性、患者の低受容性、ならびに配合など、化合物に関連する問題を解消することにある。アルコール官能基またはカルボン酸官能基を含有する薬剤の一般的なプロドラッグの形態は、エステルである。プロドラッグを作製する方法は周知である（例えば、Ｂａｌａｎｔ（１９９０年）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（１９９１年）、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２年））。
【００１７】
本願で使用する用語「治療する」、「治療を行う」および「治療」とは、少なくとも１つの疾患の症状または患部の状態の除去、軽減または緩和を意味する。例えば、治療とは、１つ以上の疾患の症状もしくは状態を縮減、または疾患もしくは状態を完全に根絶することでよい。
【００１８】
がんは、未解明の要因によって悪液質につながるＴＮＦα産生を誘発するまでは、比較的良性である場合もある。その考えられる理由の１つとして、がん細胞が急速に増殖すると、新たに形成された細胞は、ＴＮＦαにより細胞が求める血液の供給を促進してもらう必要があることが挙げられる。本願発明者は、本願で説明するように、ＴＮＦα刺激によっても細胞の補体の産生の亢進が誘発されることを特定した。このような亢進は、細胞が血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を発生および放出する原因となり得よう。ＶＥＧＦは、新たな内皮細胞の形成要件である。また、Ｈ因子、プロテクチン（ＣＤ５９）、分解促進因子および場合によりその他の因子などの自己防御タンパク質が高レベルで発現することによって、補体の亢進に伴いがん細胞の防御を強化する場合もある。
【００１９】
本願の態様は、有効量のアセチルサリチル酸、アウリントリカルボン酸（５，５’−（（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン）メチレン）ビス（２−ヒドロキシ安息香酸）、ＭＷ４２２）、アウリンクアドラカルボン酸（（Ｚ）−３−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジル）−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ-２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシ安息香酸）、ＭＷ５７３）、アウリンペンタカルボン酸（（Ｚ）−５−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジル）−３−（（３−カルボキシル−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシベンジル）−２−ヒドロキシ安息香酸）、ＭＷ７２２）およびアウリンヘキサカルボン酸（（Ｚ）−５，５’−（（３−カルボキシル−５−（３−カルボキシル−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシル）メチレン）ビス（２-ヒドロキシ安息香酸）、ＭＷ８５７）の二量体、アウリンポリカルボン酸錯体（ＡＰＡＣ）（アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸およびアウリンヘキサカルボン酸の混合物）、それらのプロドラッグ、またはそれらの塩を被験者に投与して、悪液質の治療を行う方法に関連する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、活性薬剤、そのプロドラッグまたはその塩を単独でまたは調合物状で投与する経路は、効果の観点から、局所投与または全身（経腸または非経口）投与であってもよい。また、部位の観点でいえば、例えば口腔、表皮、硬膜外、関節内、心臓内、海綿体内、大脳内、脳室内、皮内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、子宮内、膣内、静脈内、膀胱内、硝子体内、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、口唇下、経皮、経粘膜などからの投与でもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態において、経口投与は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ペースト剤、散剤、顆粒剤の形態で、あるいは、水性液体もしくは非水系液体中の溶剤もしくは懸濁剤として、水中油型もしくは油中水液型液状乳剤として、エリキシル剤もしくはシロップ剤として、香錠として、または口内洗浄液などとして投与してもよい。いくつかの実施形態において、経口投与用固形剤の構成体には、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤などが含まれる。固形剤は、腸溶性コーティング剤および他のコーティング剤など、コーティング剤およびシェル剤を使用してスコア化または調製してもよい。また、固形剤を調製して、徐放性または制御放出性の活性薬剤を作製してもよい。いくつかの実施形態において、経口投与用液体剤の構成体には、乳剤、微粒子乳剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。いくつかの実施形態において、局所投与または経皮投与は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ジェル、溶剤、制御放出性パッチおよび吸入剤の形態でよい。いくつかの実施形態において、非経口投与（例えば、静脈内投与）は、生理的に適合する緩衝剤に混入された溶剤の形態でもよい。いくつかの実施形態において、経口投与は、活性薬剤のプロドラッグの形態でもよい。
【００２２】
様々な細胞型に、生体外でＴＮＦα刺激を与えた。細胞型は、様々ながん細胞株、またはミクログリアおよびアストロサイトなどの非悪性細胞である場合もあった。
【００２３】
図１は、ヒト乳がん細胞株ＢＴ４７４中のＣ３発現に対するＴＮＦαの影響を示すウェスタンブロットである。当該細胞株では、Ｃ９は発現していない。１ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαによって実質的に誘発されたＣ３の産生の増大は、ＡＰＡＣによって阻止された。
【００２４】
図２は、ヒト膵臓がん細胞株ＢｘＰＣ−３中のＣ３およびＣ９発現に対するＴＮＦαの影響を示すウェスタンブロットである。同様に１ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαによって実質的に誘発されたＣ３およびＣ９の産生の増大は、ＡＰＡＣによって阻止された。
【００２５】
図３は、ヒト結腸がん細胞株ＬＳ１８０のウェスタンブロットであり、ＡＰＡＣによって阻止された当該悪性細胞株のＣ３およびＣ９に関する比較効果を示す。
【００２６】
また、ＴＮＦαは、正常組織によっても生成される。図４は、ヒトミクログリアによるＴＮＦの産生を示すウェスタンブロットである。他方、図５は、ヒトアストロサイトによる産生がないことを示す。
【００２７】
内因性のＴＮＦα産生は、ＥＬＩＳＡによって測定できる。本願で伝えるデータでは、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社製のヒトＴＮＦαキット（カタログ番号９００−Ｔ２５）を、同製造者による使用法に従って使用した。製造業者に頼らず、別のＥＬＩＳＡ法を採用することも可能である。図６は、（４５０ｎｍでの）吸光度と０〜１０００ｐｇ／ｍｌの濃度範囲での添加ＴＮＦαとの線形関係を実証するグラフである。この標準曲線を用いて、本願に示すように、様々な臓器中および唾液中のＴＮＦα産生を割り出した。
【００２８】
表１は、ＴＮＦαが測定の行われた人体の各組織で産生されることを示す。数値は、心臓における２１ｐｇ／ｍｌから腎臓における１２２ｐｇ／ｍｌまで及んでいる。唾液のＴＮＦαレベルは、ＴＮＦαの顎下腺における産生の代用として利用できる。表２に示す健康な被験者における唾液のＴＮＦαレベルは、当該レベルが年齢に関係なくきわめて一定であり、レベル範囲は１５５〜１７５ｐｇ／ｍｌであることを実証している。末期がん患者においては、ＴＮＦαレベルが実質的に上昇し、一般的には４０５〜４６２ｐｇ／ｍｌの範囲である。
【００２９】
【表１】
2020521723.tif 000002
【００３０】
【表２】
2020521723.tif 000003
【００３１】
一実施形態によると、悪液質の診断方法は、ヒト患者から唾液のサンプルを採取して、唾液サンプルを安定させ、前処理された唾液サンプル中に存在するＴＮＦαの値を検出し、検出されたＴＮＦα値を規定値と比較し、検出値と規定値との比較結果を表示する。
【００３２】
安定化工程は、例えばＬｅｅ他（２０１７年）により記述されているＴＮＦαを安定させる公知の方法を伴ってもよく、これを参照により本願に取り込む。
【００３３】
検出工程は、安定させた唾液サンプルをＴＮＦα抗体を使用して処理し、サンプル中に存在するＴＮＦαを実質的にすべて結合させるように構成されている。検出工程は、ＴＮＦαを測定する抗原として使用する抗原抗体反応に基づくＥＬＩＳＡテストなど、免疫測定法を伴うものでよい。例えば、捕捉抗体は、ＴＮＦαに対するポリクローナル抗体でよい。次に、結合されたＴＮＦαが、第１のＴＮＦα抗体と交差反応しない第２のＴＮＦα抗体によって検出される。いくつかの実施形態において、第２のＴＮＦα抗体は、マウスモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体でよい。さらにビオチンをモノクローナル抗体またはビオチンが結合できる第３のＩｇＧ抗体に結合させてもよい。ビオチンのレベルは、最初の処理により、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と標識されたストレプトアビジン溶液を使用して検出し、その後、テトラメチルベンジジン溶液で処理して、分光光度計で計測された色を読み取って、ＨＲＰを検出する。標的ＴＮＦαのＥＬＩＳＡ標準濃度グラフを、例えば吸光度検出、蛍光検出、ルミネセンス検出または電気化学検出によって得る。図６は、４５０ｎｍの吸光度で得られたＴＮＦαの標準濃度グラフを示す。あるいは、ＴＮＦαを直接的または間接的に検出できる方法を用いて免疫測定法を実行してもよい。このような代替方法の例には、ＭＳ（質量分析法）、ＭＳ／ＭＳおよび液体クロマトグラフィが含まれる。
【００３４】
比較工程は、検出工程で得られたＴＮＦαの検出レベルを、ＴＮＦαの既定レベルと比較することを含むものであってもよい。ＴＮＦαの規定レベルは、ＡＤを有さずかつＡＤの遺伝的素因を有さない正常人から同時または事前に得た唾液サンプルから取得してもよい。
【００３５】
表示工程は、値、図、例証などの表示を含む。本工程は、好ましくは、検出値と既定値との差の評価を補助できる工程である。例えば、かかる差は、規定値に対する検出値の比によって表示してもよい。悪液質の診断は、例えば、当該比が１．５、または２．０、または２．５、または３．０、または３．５、または４．０を超えた場合に行ってもよい。
【００３６】
ＴＮＦαががん患者の血管形成を促進する徴候が、末期がんで死亡した患者の脳の免疫組織化学的研究から得られた。図７は、ＭｙＢｉｏｓｏｕｒｃｅ社のラビットポリクローナル抗体（ＭＢＳ７００２３５６、希釈比１：１０００）を使用した、すい臓がんにより死亡した患者の脳のＴＮＦα免疫組織化学的染色を示す。毛細管の濃い免疫染色が見られる。図８は、突発性心発作で死亡した患者の脳の比較用染色を示す。かすかな背景染色が認められるにすぎない。詳細な手法については、Ｓｃｈｗａｂ他（２０１３年）により記述されているため、その内容を参照により本願に取り込む。
【００３７】
アセチルサリチル酸の二量体を調製する方法が、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１５／０７０３５４号およびＬｅｅ他（２０１５年）によって記載されている。これらの内容を参照により本願に取り込む。アセチルサリチル酸の典型的な二量体は、５，５’-メチレンビス-２-アセトキシ安息香酸（ＤＡＳ）である。その異性体、２-アセトキシ-３-（４-アセトキシ-３-カルボキシベンジル）安息香酸、２-アセトキシ-３-（３-アセトキシ-４-カルボキシベンジル）安息香酸、２-アセトキシ-４-（４-アセトキシ-３-カルボキシベンジル）安息香酸、３，３’-メチレンビス（２-アセトキシ安息香酸）、４，４’-メチレンビス（２-アセトキシ安息香酸）も、本発明の範囲に属する。
【００３８】
ＤＡＳおよびＡＰＡＣがＴＮＦαに直接結合することで、ＴＮＦαの活性を阻害することを実証すべく、発明者は、複合ＴＮＦαペプチドアレイを準備して、どのＴＮＦα配列が、ＴＮＦαに結合するＤＡＳおよびＡＰＡＣを阻止し得るかを判断する。１２−ｍｅｒペプチドスポットアレイを、ＴＮＦαの２３３のアミノ酸配列を対象とする半自動式ＡｕｔｏＳｐｏｔロボット（米国、ＩＮＴＡＶＩＳ社製）を使用して、セルロース膜に合成した。それぞれ２アミノ酸ずつシフトして、合計１１２のペプチドを合成した。ＴＮＦαの膜は、１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の５０％メタノールに２分間浸漬させた後、ＰＢＳで２度洗浄した。次に、ＰＢＳ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）中の１ｍＭのＡＰＡＣまたはＤＡＳを用いて、膜を３７°Ｃで１時間培養した。ＰＢＳで３回洗浄した後、ＣｈｅｍｉＤｏｃＭＰ撮像システム（米国、Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製）によって、ＡＰＡＣに対してはＳＹＰＲＯＲｕｂｙのフィルタを、ＤＡＳに対してはＡｌｅｘａ６８０フィルタを使用してポジ型画像を取り込んだ。
【００３９】
強陽性のペプチド配列を選択して、ＴＮＦα結合の潜在的阻害剤を合成した。このＴＮＦα-Ａ２ペプチドの配列は、ＮＨ３-ＹＬＧＧＶＦＱＬＥＫＧＤＲＬＳＡ-ＣＯＯＨであった。標準的なペプチドシンセサイザ（米国、ＣＥＭ株式会社、Ｌｉｂｅｒｔｙ  Ｂｌｕｅ）を使用して、Ｗａｎｇ  ＲｅｓｉｎおよびＦｍｏｃアミノ酸（中国、上海、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社）を用いて合成を行った。合成後に、０．５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）含有アセトニトリルの移動相を０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏに対して用いるＣ１８カラム（米国、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｑｕａｄａｒｕｐｏｌｅ  ６１１０  ＬＣ／ＭＳ）によるＨＰＬＣ法によってペプチドを精製した。溶出したペプチドは、紫外線（２８０ｎｍ）で検出した。ペプチドは、ＡＰＡＣのＴＮＦαへの結合（図９）およびＤＡＳのＴＮＦαへの結合（図１０）を阻害した。この発見は、ＡＰＡＣおよびＤＡＳがＴＮＦαの他の配列に結合する可能性を除外するものではない。
【実施例】
【００４０】
本発明は、以下の実施例を参照することで、より理解が深まるであろう。実施例は、例示を目的とするものであり、本発明を制限する意図はない。実施例は、悪液質状態になったヒトがんの症例である。患者の唾液中のＴＮＦαレベルは、４０５〜４６２ｐｇ／ｍｌであった。これらの症例におけるＴＮＦαは、ＤＡＳ（４，４’−ジアセトキシ−１，１ビフェニル−３，３’ジカルボン酸）またはＡＰＡＣを用いて１０〜２１日間治療を行うことで、正常レベルまで回復した。これらのデータは、悪液質状態に侵されている個々の人が、このような治療を受けることによって救われることを示している。また、これらのデータは、ＴＮＦαの産生に補体が必要であるという事実を裏付けている。
【００４１】
発明者は、容態が悪化して悪液質になったがん患者の唾液中のＴＮＦαレベルが急上昇することを突き止めた。このような上昇は、ＡＰＡＣおよびＤＡＳなどの補体阻害剤の経口摂取によって、正常なレベルまで急速に減少する。
【００４２】
これらの実施例は、終末補体経路の阻害剤を用いて短期間治療を行うことで、がん患者が悪液質状態から脱することができることを示している。かかる徴候は、急速に増殖するがん細胞は補体産生の増加に大きく依存するものであり、血管性必須要素の供給を受けることを示唆している。
【００４３】
実施例１：ＡＰＡＣ治療による唾液中ＴＮＦαの正常値への回復
患者は、６０歳の男性であり、末期の白血病および悪液質であると診断された。彼は余命１ヶ月と宣告された。２週間後、発明者は、患者の隔週ごとの輸血時に唾液サンプル（１日目）を採取した。ＴＮＦαレベルは、期待正常レベルの約１６０ｐｇ／ｍｌではなく、４５４ｐｇ／ｍｌであった。１日目に、患者は３ｘ３００ｍｇ／日のＡＰＡＣの経口摂取を開始した。７日目には、患者は輸血が不要となり、食欲および健康状態も改善した。２回目の唾液サンプルを１０日目に採取した結果、ＴＮＦαレベルは３４９ｐｇ／ｍｌまで低下した。さらに１５日目にサンプル採取を行った結果、ＴＮＦαレベルは２０５ｐｇ／ｍｌに減少していた。最後のサンプルを２０日目に採取した結果、患者のＴＮＦαレベルは１５５ｐｇ／ｍｌであり、正常レベルまで下がったうえに、悪液質の症状も治まった。２０日目に、担当の腫瘍専門医の指導に従って、患者はＡＰＡＣの服用を打ち切り、ヒドロキシウレアの服用を開始した（５００ｍｇｘ２／日）。１０日後、患者の唾液レベルは、２２８ｐｇ／ｍｌまで上昇した。５０日後、患者は死亡した。そのデータを図１１に示す。本データは、ＴＮＦαレベルを正常範囲内に維持して、悪液質の再発を防止するためには、ＡＰＡＣの継続的な使用が必要であることを示している。
【００４４】
実施例２：ＡＰＡＣ治療による唾液中ＴＮＦαの正常値への回復
患者は、５４歳の女性であり、ステージ４の乳管がんと診断された。患者は、両乳房切除手術、化学療法および放射線治療を受けたものの、治療の副作用が重く、骨痛があり、歩行が困難となり、常に疲労を感じていた。患者は、がんが進行し続けて、悪液質状態になり、唾液中ＴＮＦαを測定すると２９５ｐｇ／ｍｌ
であった。この時点で、患者はＡＰＡＣ（３ｘ３００ｍｇ／日）の服用を開始した。１０日間のＡＰＡＣ（３ｘ１００ｍｇ／日）の服用後、患者のＴＮＦα値は正常値の１６０ｐｇ／ｍｌまで戻り、悪液質の症状が治まった（例えば、骨痛が解消し、体力も海外旅行ができるまでに回復した）。そのデータを、図１２に示す。
【００４５】
実施例３：ＡＰＡＣ服用後の唾液中ＴＮＦαの正常値への回復
患者は、５７歳の女性であり、卵巣がんおよび悪液質と診断された。患者は、直近に再活性化自己腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬｓ）法の治療を受け、その後に低用量インターロイキン−２を服用した。この治療は効果が出ず、次回のスキャンで転移性腫瘍の増殖が確認されるであろうと予想された。患者は、鎮痛剤（メタドン１７．５ｍｇおよびＯｘｙＮｅｏ８０ｍｇ）の服用以外、治療が行われなかった。この治療も成果が出なかった。患者がＡＰＡＣ（３ｘ１００ｍｇ／日）の服用を開始する前の唾液中ＴＮＦαレベルは、３９４ｐｇ／ｍｌであった。唾液中ＴＮＦαレベルは、服用１８〜２５日間のどこかの時点で正常値まで戻り、悪液質の症状も治まった。そのデータを図１３に示す。
【００４６】
実施例４：ＤＡＳ服用後の唾液中ＴＮＦαの正常値への回復
患者は、６６歳の女性であり、ステージ４の腹膜がん腫症および悪液質と診断された。診断が下された時点で唾液サンプルが採取され、ＴＮＦαレベルは３９４ｐｇ／ｍｌまで上昇していることが判明した（０日目）。２回目のサンプルは３日後に採取され、レベルが４０６ｐｇ／ｍｌまで上昇していることが判った。そのため、患者はＤＡＳ（３ｘ１００ｍｇ／日）の服用を開始した。治療開始から５日後（８日目）に、ＴＮＦαレベルは２８８ｐｇ／ｍｌまで下がった。治療開始から９日後（１２日目）、患者のＴＮＦαレベルは正常レベルの１６１ｐｇ／ｍｌまで戻り、悪液質の症状も治まった。そのデータを図１３に示す。
【００４７】
いくつかの代表的な態様および実施形態については上述の通りであるが、何らかの変形、置換、付加およびそれらのサブコンビネーションも可能であることは、当業者であれば理解できよう。したがって、添付の特許請求の範囲および今後組み込まれる請求項は、全体として本願明細書の最も広い解釈と合致するようにこのような変形、置換、付加およびサブコンビネーションをすべて含むものと解釈されることを意図している。
【参考文献】
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Ｌｅｅ  Ｍ，  Ｇｕｏ  ＪＰ，  Ｋｅｎｎｅｄｙ  Ｋ，  ＭｃＧｅｅｒ  ＥＧ，ＭｃＧｅｅｒ  ＰＬ，  Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓａｌｉｖａｒｙ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４３  ｌｅｖｅｌｓ．  Ｊ  Ａｌｚ  Ｄｉｓ．  ５５；  １１７５−１１８２（２０１７）
Ｌｅｅ  Ｍ，  Ｗａｔｈｉｅｒ  Ｍ，  Ｌｏｖｅ  ＪＡ，  ＭｃＧｅｅｒ  Ｅ，  ＭｃＧｅｅｒ  ＰＬ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｂｅｒｒａｎｔ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｄｉｍｅｒ  ｏｆ  ｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ３６；  ２７４８−２７５６（２０１５）
Ｌｅｅ  Ｍ，  Ｇｕｏ  Ｊ−Ｐ，  Ｓｃｈｗｅｂ  Ｃ，  ＭｃＧｅｅｒ  ＥＧ，  ＭｃＧｅｅｒ  ＰＬ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｋ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｂｙ  ｌｏｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｕｒｉｎ  ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ３３：  ２２３７−２２４６（２０１２）
Ｓｃｈｗａｂ  Ｃ，  Ｙｕ  Ｓ，  Ｗｏｎｇ  Ｗ，  ＭｃＧｅｅｒ  ＥＧ，  ＭｃＧｅｅｒ  ＰＬ，  ＧＡＤ  ６５，  ＧＡＤ  ６７，  ａｎｄ  ＧＡＢＡＴ  ｉｍｍｕｎｏｓｔａｉｎｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ａｐｐａｒｅｎｔ  ＧＡＤ  ６５  ｌｏｓｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｊ  Ａｌｚ  Ｄｉｓ  ３３：  １０７３−１０８８（２０１３）
Ｓｅｌｂｙ  Ｐ，  Ｈｏｂｂｓ  Ｓ，  Ｖｉｎｅｒ  Ｃ，  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｅ，  Ｊｏｎｅｓ  Ａ，  Ｎｅｗｅｌｌ  Ｄ，  Ｃａｌｖｅｒｔ  ＡＨ，  ＭｃＥｌｗａｉｎ  Ｔ，  Ｆｅａｒｏｎ  Ｋ，  Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．５６（６）：８０３−８（１９８７）
Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｃａｄ．  Ｐｒｅｓｓ，  １９９２
【図１】
2020521723.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2020521723.tif 000012
【図１０】
2020521723.tif 000013
【図１１】
2020521723.tif 000014
【図１２】
2020521723.tif 000015
【図１３】
2020521723.tif 000016
【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月23日(2019.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪液質の治療に供する補体阻害剤。
【請求項２】
請求項１に記載の補体阻害剤において、前記補体阻害剤は、アセチルサリチル酸の二量体またはその薬学的に許容可能な塩である補体阻害剤。
【請求項３】
請求項１に記載の補体阻害剤において、前記アセチルサリチル酸の二量体は、５，５’−メチレンビス（２−ヒドロキシ安息香酸）もしくは４，４’−ジアセトキシ−１，１ビフェニル−３，３’ジカルボン酸、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である補体阻害剤。
【請求項４】
請求項１に記載の補体阻害剤において、前記補体阻害剤は、アウリントリカルボン酸（５，５’−（（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン）メチレン）ビス（２−ヒドロキシ安息香酸））、アウリンクアドラカルボン酸（（Ｚ）−３−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジル）−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシ安息香酸）、アウリンペンタカルボン酸（（Ｚ）−５−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジル）−３−（（３−カルボキシル−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシベンジル）−２−ヒドロキシ安息香酸）、アウリンヘキサカルボン酸（（Ｚ）−５，５’−（（３−カルボキシル−５−（３−カルボキシル−５−（（３−カルボキシル−４−ヒドロキシフェニル）（３−カルボキシル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メチル）−２−ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシル）メチレン）ビス（２−ヒドロキシ安息香酸））およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される補体阻害剤。
【請求項５】
請求項１に記載の補体阻害剤において、前記補体阻害剤は、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸およびアウリンヘキサカルボン酸の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である補体阻害剤。
【請求項６】
請求項１に記載の補体阻害剤において、前記補体阻害剤は、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸およびアウリンヘキサカルボン酸、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含有する補体阻害剤。
【請求項７】
請求項１に記載の補体阻害剤において、前記補体阻害剤は、膜侵襲複合体Ｃ５ｂ−９の形成阻害剤である補体阻害剤。
【請求項８】
請求項１に記載の補体阻害剤において、前記補体阻害剤は、アセチルサリチル酸、アウリントリカルボン酸、アウリンクアドラカルボン酸、アウリンペンタカルボン酸もしくはアウリンヘキサカルボン酸の二量体のエステル化プロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である補体阻害剤。
【請求項９】
請求項８に記載の補体阻害剤において、前記アセチルサリチル酸の二量体は、５，５’−メチレンビス（２−ヒドロキシ安息香酸）または４，４’−ジアセトキシ−１，１ビフェニル−３，３’ジカルボン酸である補体阻害剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の補体阻害剤において、前記補体阻害剤は経口投与可能である補体阻害剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の補体阻害剤において、前記悪液質はがん性悪液質であるか、またはＨＩＶ／エイズ、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および老人性悪液質からなる群から選択される疾患に関連する非がん性悪液質である補体阻害剤。
【請求項１２】
悪質液の診断を要する被験者に対する悪液質診断方法において、該方法は、
前記被験者から唾液サンプルを採取することと、
該唾液サンプルを安定化することと、
該前処理を施した唾液サンプル中に存在するＴＮＦαのレベルを測定することと、
前記ＴＮＦαの測定値を非罹患の対照群サンプルの唾液サンプルから抽出されたＴＮＦαの対照値と比較することと、
前記測定値と前記対照値との比較結果を表示することを含み、
前記測定値が前記対照値よりも高い場合、前記被験者が悪液質であることを示す方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、前記測定値が前記対照値を少なくとも１．５倍上回る場合、前記被験者が悪液質であることを示す方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法において、前記悪液質はがん性悪液質であるか、またはＨＩＶ／エイズ、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および老人性悪液質からなる群から選択される疾患に関連する非がん性悪液質である方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法において、前記ＴＮＦαの対照値は１５０ｐｇ／ｍｌ〜１７５ｐｇ／ｍｌの範囲である方法。
【国際調査報告】
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