(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、およびＡ２Ａ受容体関連疾患を治療する薬物の調製へのそれらの使用を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、環Ｂ、ｎおよびｍは本発明の定義のとおりである。【化１】2020516606.tif 000247
2020516606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2020516606.tif 000219
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
【化２】
2020516606.tif 000220
、或いは１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＣ３−６シクロアルキル；
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ヘテロアルキル；
Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ヘテロアルキル；
ｎは、０、１、２または３から選択され；
ｍは、０、１、２または３から選択され；
環Ａは、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルケニルから選択され；
環Ｂは、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−、３〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、またはフェニル；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【化３】
2020516606.tif 000221
から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
上記のヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３、または４から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化４】
2020516606.tif 000222
、ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2020516606.tif 000223
から選択されることを特徴とする、
請求項２に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
【化６】
2020516606.tif 000224
から選択され、或いは１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
2020516606.tif 000225
、ことを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化８】
2020516606.tif 000226
から選択されることを特徴とする、
請求項４に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ、
ことを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化９】
2020516606.tif 000227
から選択されることを特徴とする、
請求項６に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ、
ことを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、または
【化１０】
2020516606.tif 000228
から選択されることを特徴とする、
請求項８に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａは、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、インドリン−２−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、キノリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルから選択されることを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化１１】
2020516606.tif 000229
は、
【化１２】
2020516606.tif 000230
から選択されることを特徴とする、
請求項１０に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造単位
【化１３】
2020516606.tif 000231
は、
【化１４】
2020516606.tif 000232
から選択されることを特徴とする、
請求項１１に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造単位
【化１５】
2020516606.tif 000233
は、
【化１６】
2020516606.tif 000234
から選択されることを特徴とする、
請求項７または１２に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
環Ｂは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリルから選択されることを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
構造単位
【化１７】
2020516606.tif 000235
は、
【化１８】
2020516606.tif 000236
から選択されることを特徴とする、
請求項１４に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
構造単位
【化１９】
2020516606.tif 000237
は、
【化２０】
2020516606.tif 000238
から選択されることを特徴とする、
請求項１５に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構造単位
【化２１】
2020516606.tif 000239
は、
【化２２】
2020516606.tif 000240
から選択されることを特徴とする、
請求項９または１６に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記の化合物は、
【化２３】
2020516606.tif 000241
から選択され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１〜９で定義したとおりであることを特徴とする、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
以下の式で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２４】
2020516606.tif 000242
【化２５】
2020516606.tif 000243
【化２６】
2020516606.tif 000244
【化２７】
2020516606.tif 000245
【化２８】
2020516606.tif 000246
化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
治療有效量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
Ａ２Ａ受容体関連疾患を治療する薬物の調製への、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、または請求項２０に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１７年０４月０７日に中国国家知識産権局に出願された中国特許出願第２０１７１０２２４５５３．９号、２０１７年０８月２４日に中国国家知識産権局に出願された中国特許出願第２０１７１０７３７８７１．５号および２０１８年０２月０８日に中国国家知識産権局に出願された中国特許出願第２０１８１０１２９２０８．１号の利益を主張し、そのすべての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩に関し、さらにＡ２Ａ受容体関連疾患を治療する薬物の調製へのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンＡ２Ａ受容体は、ヒトの組織に広く分布している。この受容体は、脾臓、胸腺、白血球、血小板、ＧＡＢＡ型ニューロン、嗅球などの組織で高度に発現している。また、心臓、肺、血管、脳などの他の部分でも表現されている。アデノシンＡ２Ａ受容体は、一般的に他のＧＰＣＲと共存し、結合してヘテロダイマーを形成する。例えば、Ａ２Ａ受容体は、ドーパミンＤ２、カンナビノイドＣＢ１、グルタミン酸ｍＧｌｕＲ５などとヘテロダイマーを形成する。アデノシンＡ２Ａ受容体は、血管拡張の調節、血管新生のサポート、炎症による損傷からの身体組織の保護などの生命活動において重要な役割を果たす。また、アデノシンＡ２Ａ受容体は、基底神経核間接経路の活性度にも影響する。
【０００４】
固形腫瘍では、細胞組織の分解と低酸素環境により、大量のＡＴＰが分解され、細胞外にアデノシンが異常に高い濃度（正常値の１０〜２０倍）に濃縮される。高濃度のアデノシンとＡ２Ａ受容体とが結合すると、アデノシンシグナル伝達経路を活性化する。このシグナル伝達経路は、体の組織が損傷した場合に、免疫抑制によって体の組織を保護するメカニズムである。アデノシンシグナル伝達経路の活性化は、自然免疫応答に対する長期的な抑制を引き起こす。このような長期的な抑制は、免疫耐性を引き起こし、さらに悪性腫瘍の制御されない成長に繋がる。白血球（例えば、リンパ球、Ｔリンパ球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞など）におけるアデノシンとＡ２Ａ受容体との結合は、これらの白血球の免疫系におけるエフェクター機能を阻害する。アデノシンとＡ２Ａ受容体との結合によって、ＣＤ３９、ＣＤ７３、およびＣＴＬＡ４（Ｔ細胞チェックポイント）の発現が増加することで、より強い免疫抑制活性を有するＴｒｅｇ細胞が増える。Ａ２Ａ受容体のアデノシンシグナル伝達経路を遮断すると、免疫系に対する抑制効果が低下し、Ｔ細胞の免疫機能が強化されるため、腫瘍の成長を阻害できる有望な負のフィードバックメカニズムであると考えられる。
【０００５】
文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，１８９８−１９０３は、パーキンソン病を治療するためのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬として化合物Ａを報告した。
【化１】
2020516606.tif 000003
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
2020516606.tif 000004
但し、
Ｒ１は、Ｈ、或いは１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−またはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ヘテロアルキル；
Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ヘテロアルキル；
ｎは、０、１、２または３から選択され；
ｍは、０、１、２または３から選択され；
環Ａは、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロシクロアルケニルから選択され；
環Ｂは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは１、２または３個のＲ’で置換されていてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−、またはフェニル；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
【化３】
2020516606.tif 000005
から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
上記のヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３または４から選択される。
【０００７】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化４】
2020516606.tif 000006
。
【０００８】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2020516606.tif 000007
から選択される。
【０００９】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、または１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６】
2020516606.tif 000008
。
【００１０】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化７】
2020516606.tif 000009
から選択される。
【００１１】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ。
【００１２】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化８】
2020516606.tif 000010
から選択される。
【００１３】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ。
【００１４】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、または
【化９】
2020516606.tif 000011
から選択される。
【００１５】
本発明の一局面では、上記の環Ａは、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、インドリン−２−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、キノリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルから選択される。
【００１６】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１０】
2020516606.tif 000012
は、
【化１１】
2020516606.tif 000013
から選択される。
【００１７】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１２】
2020516606.tif 000014
は、
【化１３】
2020516606.tif 000015
から選択される。
【００１８】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１４】
2020516606.tif 000016
は、
【化１５】
2020516606.tif 000017
から選択される。
【００１９】
本発明の一局面では、上記の環Bは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリルから選択される。
【００２０】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１６】
2020516606.tif 000018
は、
【化１７】
2020516606.tif 000019
から選択される。
【００２１】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１８】
2020516606.tif 000020
は、
【化１９】
2020516606.tif 000021
から選択される。
【００２２】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化２０】
2020516606.tif 000022
は、
【化２１】
2020516606.tif 000023
から選択される。
【００２３】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２２】
2020516606.tif 000024
；他の変数は上記で定義したとおりである。
【００２４】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２３】
2020516606.tif 000025
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００２５】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、または１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２４】
2020516606.tif 000026
；他の変数は上記で定義したとおりである。
【００２６】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化２５】
2020516606.tif 000027
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００２７】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ；他の変数は上記で定義したとおりである。
【００２８】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化２６】
2020516606.tif 000028
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００２９】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ；他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３０】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、または
【化２７】
2020516606.tif 000029
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３１】
本発明の一局面では、上記の環Ａは、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、インドリン−２−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、キノリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルから選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３２】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化２８】
2020516606.tif 000030
は、
【化２９】
2020516606.tif 000031
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３３】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化３０】
2020516606.tif 000032
は、
【化３１】
2020516606.tif 000033
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３４】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化３２】
2020516606.tif 000034
は、
【化３３】
2020516606.tif 000035
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３５】
本発明の一局面では、上記の環Ｂは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリルから選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３６】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化３４】
2020516606.tif 000036
は、
【化３５】
2020516606.tif 000037
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３７】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化３６】
2020516606.tif 000038
は、
【化３７】
2020516606.tif 000039
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３８】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化３８】
2020516606.tif 000040
は、
【化３９】
2020516606.tif 000041
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化４０】
2020516606.tif 000042
但し、
Ｒ１は、Ｈ、或いは１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、またはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ヘテロアルキル；
Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ヘテロアルキル；
ｎは、０、１、２または３から選択され；
ｍは、０、１、２または３から選択され；
環Ａは、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルケニルから選択され；
環Ｂは、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−、またはフェニル；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
【化４１】
2020516606.tif 000043
から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
上記のヘテロ原子、またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３または４から選択される。
【００４０】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化４２】
2020516606.tif 000044
。
【００４１】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化４３】
2020516606.tif 000045
から選択される。
【００４２】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、或いは、１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化４４】
2020516606.tif 000046
。
【００４３】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化４５】
2020516606.tif 000047
から選択される。
【００４４】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ。
【００４５】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化４６】
2020516606.tif 000048
から選択される。
【００４６】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ。
【００４７】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、または
【化４７】
2020516606.tif 000049
から選択される。
【００４８】
本発明の一局面では、上記の環Ａは、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、インドリン−２−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、キノリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルから選択される。
【００４９】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化４８】
2020516606.tif 000050
は、
【化４９】
2020516606.tif 000051
から選択される。
【００５０】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化５０】
2020516606.tif 000052
は、
【化５１】
2020516606.tif 000053
から選択される。
【００５１】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化５２】
2020516606.tif 000054
は、
【化５３】
2020516606.tif 000055
から選択される。
【００５２】
本発明の一局面では、上記の環Ｂは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリルから選択される。
【００５３】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化５４】
2020516606.tif 000056
は、
【化５５】
2020516606.tif 000057
から選択される。
【００５４】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化５６】
2020516606.tif 000058
は、
【化５７】
2020516606.tif 000059
から選択される。
【００５５】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化５８】
2020516606.tif 000060
は、
【化５９】
2020516606.tif 000061
から選択される。
【００５６】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６０】
2020516606.tif 000062
；他の変数は上記で定義したとおりである。
【００５７】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６１】
2020516606.tif 000063
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００５８】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、或いは１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６２】
2020516606.tif 000064
；他の変数は上記で定義したとおりである。
【００５９】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化６３】
2020516606.tif 000065
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６０】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ；他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６１】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化６４】
2020516606.tif 000066
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６２】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ；他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６３】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立して：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、または
【化６５】
2020516606.tif 000067
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６４】
本発明の一局面では、上記の環Ａは、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、インドリン−２−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、キノリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルから選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６５】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化６６】
2020516606.tif 000068
は、
【化６７】
2020516606.tif 000069
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６６】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化６８】
2020516606.tif 000070
は、
【化６９】
2020516606.tif 000071
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６７】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化７０】
2020516606.tif 000072
は、
【化７１】
2020516606.tif 000073
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６８】
本発明の一局面では、上記の環Ｂは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリルから選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００６９】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化７２】
2020516606.tif 000074
は、
【化７３】
2020516606.tif 000075
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００７０】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化７４】
2020516606.tif 000076
は、
【化７５】
2020516606.tif 000077
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００７１】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化７６】
2020516606.tif 000078
は、
【化７７】
2020516606.tif 000079
から選択され、他の変数は上記で定義したとおりである。
【００７２】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化７８】
2020516606.tif 000080
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、
【化７９】
2020516606.tif 000081
、或いは１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、またはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ヘテロアルキル；
Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ヘテロアルキル；
ｎは、０、１、２または３から選択され；
ｍは、０、１、２または３から選択され；
環Ａは、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルケニルから選択され；
環Ｂは、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−、３〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、またはフェニル；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
【化８０】
2020516606.tif 000082
から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
上記のヘテロ原子、またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３、または４から選択される。
【００７３】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化８１】
2020516606.tif 000083
；他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００７４】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化８２】
2020516606.tif 000084
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００７５】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、ＣＮ、
【化８３】
2020516606.tif 000085
から選択され、或いは、１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化８４】
2020516606.tif 000086
；他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００７６】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化８５】
2020516606.tif 000087
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００７７】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ；他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００７８】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化８６】
2020516606.tif 000088
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００７９】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ；他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８０】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、または
【化８７】
2020516606.tif 000089
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８１】
本発明の一局面では、上記の環Ａは、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、インドリン−２−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、キノリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルから選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８２】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化８８】
2020516606.tif 000090
は、
【化８９】
2020516606.tif 000091
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８３】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化９０】
2020516606.tif 000092
は、
【化９１】
2020516606.tif 000093
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８４】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化９２】
2020516606.tif 000094
は、
【化９３】
2020516606.tif 000095
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８５】
本発明の一局面では、上記の環Ｂは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリルから選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８６】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化９４】
2020516606.tif 000096
は、
【化９５】
2020516606.tif 000097
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８７】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化９６】
2020516606.tif 000098
は、
【化９７】
2020516606.tif 000099
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８８】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化９８】
2020516606.tif 000100
は、
【化９９】
2020516606.tif 000101
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００８９】
本発明の一局面では、上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
【化１００】
2020516606.tif 000102
から選択され、
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は本発明で定義したとおりである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１０１】
2020516606.tif 000103
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
【化１０２】
2020516606.tif 000104
から選択され、或いは、１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、またはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ヘテロアルキル；
Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ヘテロアルキル；
ｎは、０、１、２または３から選択され；
ｍは、０、１、２または３から選択され；
環Ａは、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルケニルから選択され；
環Ｂは、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−、３〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、またはフェニル；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
【化１０３】
2020516606.tif 000105
から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
上記のヘテロ原子、またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３、または４から選択される。
【００９０】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、１、２または３個のＲ’で置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１０４】
2020516606.tif 000106
；他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００９１】
本発明の一局面では、上記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１０５】
2020516606.tif 000107
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００９２】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
【化１０６】
2020516606.tif 000108
から選択され、或いは、１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１０７】
2020516606.tif 000109
；他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００９３】
本発明の一局面では、上記のＲ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化１０８】
2020516606.tif 000110
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００９４】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ；他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００９５】
本発明の一局面では、上記のＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化１０９】
2020516606.tif 000111
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００９６】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲで置換されてもよい以下の基から選択される：Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシ；他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００９７】
本発明の一局面では、上記のＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、または
【化１１０】
2020516606.tif 000112
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００９８】
本発明の一局面では、上記の環Ａは、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、インドリン−２−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、キノリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルから選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【００９９】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１１１】
2020516606.tif 000113
は、
【化１１２】
2020516606.tif 000114
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【０１００】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１１３】
2020516606.tif 000115
は、
【化１１４】
2020516606.tif 000116
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【０１０１】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１１５】
2020516606.tif 000117
は、
【化１１６】
2020516606.tif 000118
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【０１０２】
本発明の一局面では、上記の環Ｂは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリルから選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【０１０３】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１１７】
2020516606.tif 000119
は、
【化１１８】
2020516606.tif 000120
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【０１０４】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１１９】
2020516606.tif 000121
は、
【化１２０】
2020516606.tif 000122
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【０１０５】
本発明の一局面では、上記の構造単位
【化１２１】
2020516606.tif 000123
は、
【化１２２】
2020516606.tif 000124
から選択され、他の変数は本発明で定義したとおりである。
【０１０６】
本発明の一局面では、上記の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩は、
【化１２３】
2020516606.tif 000125
から選択され、
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は本発明で定義したとおりである。
本発明の一部の形態は、上記の各変数を任意に組合せたものである。
本発明は、以下の式で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１２４】
2020516606.tif 000126
【化１２５】
2020516606.tif 000127
【化１２６】
2020516606.tif 000128
【化１２７】
2020516606.tif 000129
【化１２８】
2020516606.tif 000130
【０１０７】
本発明は、治療有效量の上記の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１０８】
本発明は、Ａ２Ａ受容体関連疾患を治療する薬物の調製への上記の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
【０１０９】
本発明は、Ａ２Ａ受容体関連疾患を治療する薬物の調製への上記の医薬組成物の使用をさらに提供する。
【０１１０】
発明の效果
本発明は、腫瘍免疫治療のために単独でまたは抗体と組み合わせて使用する新規のアデノシンＡ２ａ拮抗薬として、式（Ｉ）化合物を合成する。本発明では、化合物の溶解度を高めるとともに、薬物動態特性を著しく改善する。
【０１１１】
定義と用語
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。ここで、用語「薬学的に許容される」とは、これらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について、信頼性のある医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な利益/リスク比に見合うことをいう。
【０１１２】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物を比較的毒性のない酸または塩基と反応させることで調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中で、このような化合物が中性形態として十分な量の塩基と接触させることで、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中で、このような化合物が中性形態として十分な量の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸塩と有機酸塩を含む。上記の無機酸塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸塩が挙げられる。上記の有機酸塩として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸の塩や、アミノ酸（アルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩が挙げられる。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【０１１３】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって酸性または塩基性部分を含む親化合物から調製することができる。一般的に、このような塩は、水または有機溶媒或いは両者の混合物中で、これらの化合物を遊離酸または塩基として化学量論量の適宜な塩基または酸と反応させることにで調製される。
【０１１４】
塩の形態に加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態がある。本明細書に記載の化合物のプロドラッグとは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物に変換される化合物をいう。また、プロドラッグは、生体内の環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
【０１１５】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態または非溶媒和形態として存在することができる。一般的に、溶媒和形態と非溶媒和形態は相当であり、両方とも本発明の範囲内に含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体として存在してもよい。本発明では、シスとトランス異性体、（−）と（＋）エナンチオマー、（Ｒ）と（Ｓ）エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、およびそのラセミ混合物、他の混合物、例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が豊富な混合物を含むすべてのこのような化合物が想定される。これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基は、さらなる不斉炭素原子を有していてもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１７】
特に明記しない限り、「エナンチオマー」または「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
【０１１８】
特に明記しない限り、「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、二重結合や環形成炭素原子間の単結合が自由に回転できないことにより生成される。
【０１１９】
特に明記しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子に２つ以上のキラル中心を含み、且つ分子間で非鏡像関係にある立体異性体を指す。
【０１２０】
特に明記しない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」は、右旋性異性体を意味し、「（Ｌ）」または「（−）」は左旋性異性体を意味し、「（ＤＬ）」または「（±）」はラセミ体を意味する。
【０１２１】
特に明記しない限り、くさび形の実線結合（
【化１２９】
2020516606.tif 000131
）およびくさび形の破線結合（
【化１３０】
2020516606.tif 000132
）で立体中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（
【化１３１】
2020516606.tif 000133
）と直線形の破線結合（
【化１３２】
2020516606.tif 000134
）で立体中心の相対配置を表し、波線（
【化１３３】
2020516606.tif 000135
）でくさび形の実線結合（
【化１３４】
2020516606.tif 000136
）またはくさび形の破線結合（
【化１３５】
2020516606.tif 000137
）を表し、或いは波線（
【化１３６】
2020516606.tif 000138
）で直線形の実線結合（
【化１３７】
2020516606.tif 000139
）と直線形の破線結合（
【化１３８】
2020516606.tif 000140
）を表す。
【０１２２】
本発明の化合物は、特定の形態で存在し得る。特に明記しない限り、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡状態にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば、溶液の中に）に、互変異性体の化学平衡を達成できる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）には、ケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、一部の結合電子の再結合による相互変換が含まれる。ケト−エノール互変異性化の例としては、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンとの２つの互変異性体間の相互変換がある。
【０１２３】
特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像異性体に富む」または「鏡像異性体に富む」という用語は、１つの異性体または鏡像異性体の含有量が１００％未満であり、且つその異性体または鏡像異性体の含有量は６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上であることを意味する。
【０１２４】
特に明記しない限り、「異性体過剰率」または「鏡像異性体過剰率」という用語は、２つの異性体または２つの鏡像異性体の相対パーセンテージ間の差を指す。例えば、一方の異性体または鏡像異性体が９０％の量で存在し、他方の異性体または鏡像異性体が１０％の量で存在する場合、異性体または鏡像異性体過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【０１２５】
光学活性を有する（Ｒ）と（Ｓ）異性体、およびＤとＬ異性体は、キラル合成、キラル試薬または他の従来技術を用いて調製される。本発明のある化合物の１種類のエナンチオマーを得たい場合、純粋な所望のエナンチオマーは、不斉合成、または得られたジアステレオマー混合物の分離および補助基の開裂を含む、キラル補助剤による誘導作用によって得ることができる。或いは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、化合物は適宜な光学活性を有する酸または塩基と反応して、ジアステレオマー異性体の塩を形成し、その後、当技術分野における一般的な方法でジアステレオマーの分離を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は、一般的に、キラル固定相を使用した、任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバメートを生成する）と組み合わせたクロマトグラフィーによって単離される。本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子で非自然な割合の原子同位体を含んでもよい。本発明の化合物は、この化合物を構成する１つ以上の原子に非天然な割合で同位体原子を含有していてもよい。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で標識された化合物が用いられる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素との結合は、通常の水素と炭素との結合よりも強い。重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物は、毒性副作用の低減、薬物の安定性の向上、有効性の向上、および薬物の生物学的半減期の延長などの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変化は、放射能を有するかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれる。「薬学的に許容される担体」という用語は、有効量の本発明の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨げず、ホストまたは患者への毒性を持たない任意の製剤または担体を指す。代表的な担体として、水、油、野菜、ミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベースなどが挙げられる。これらの基剤として、懸濁化剤、粘着付与剤、皮膚浸透増強剤などが挙げられる。それらの製剤は、化粧品または局所医薬の分野の当業者に周知である。
【０１２６】
「賦形剤」という用語は、一般的に、有効な医薬組成物を調製するための必要な担体、希釈剤および/または媒介を指す。
【０１２７】
薬学的または薬理学的に活性な薬剤に関する「有効量」または「治療有効量」という用語は、非毒性であるが所望の効果を達成できる薬剤または薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形について、組成物における１つの活性物質の「有効量」は、該組成物における別の活性物質と組み合わせて使用される場合に所望の効果を達成するための必要な量を指す。有効量の決定は、年齢や受容体の一般的な状態、および特定の活性物質に応じて、人によって異なるが、症例における適切な有効量は、通常の実験に基づいて当業者によって決定される。
【０１２８】
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」という用語は、標的の障害、疾患または病症の治療に有効な化学物質を指す。
【０１２９】
「任意の」または「任意に」は、後続の事項または条件が発生する可能性があるが必ず発生ではないことを意味し、この用語は、上記の事項または条件が発生する場合および上記の事項または条件が発生しない場合を含む。
【０１３０】
用語「置換された」とは、特定の原子上の１個以上の水素原子が置換基によって置換されることを指し、また、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換された化合物は安定している限り、重水素および水素の変種を含んでも良い。置換基がオキソ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されていることを意味する。芳香環上の位置は、オキソ基で置換することはできない。「置換されていてもよい」とは、原子が置換基で置換されても置換されていなくてもよいことを意味し、特に断りのない限り、置換基の種類および数は、化学的に実現可能である限り任意でもよい。
【０１３１】
いずれの変数（例えば、Ｒ）でも化合物の組成や構造中に一回以上現れる場合、それぞれの場合での定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲで置換されている場合、上記の基は多くても２個のＲで置換されていてもよく、且つそれぞれの場合におけるＲは独立した選択肢を有する。さらに、置換基および／またはその変種の組み合わせは、安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
【０１３２】
−（ＣＲＲ）０−のような、連結基の数が０である場合、その連結基は単結合であることを意味する。
【０１３３】
１個の変数が単結合である場合、該単結合によって結合された２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、該構造は実質にＡ−Ｚである。
【０１３４】
置換基が空いている場合は、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおけるＸが空いている場合、該構造は実質にＡである。置換基が環上の１個以上の原子に結合される場合、このような置換基は環上の任意の原子に結合しても良い。例えば、構造単位
【化１３９】
2020516606.tif 000141
または
【化１４０】
2020516606.tif 000142
は、置換基Ｒがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンの任意の位置に置換できることを意味する。挙げられた置換基においてどの原子を介して置換される基に結合しているかを明記しない場合、このような置換基は、いずれの原子によって結合しても良く、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環のいずれかの炭素原子を介して置換される基に結合してもよい。挙げられた連結基の連結方向を明記しない場合、その連結方向は任意である。例えば、
【化１４１】
2020516606.tif 000143
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は、左から右への読み取り順序と同じ方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化１４２】
2020516606.tif 000144
となってもよく、左から右への読み取り順序と逆方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化１４３】
2020516606.tif 000145
となってもよい。前記した連結基、置換基および／またはその変種の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
【０１３５】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」は、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、およびこれらのヘテロ原子を含む原子団を含む、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表す。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び置換されていてもよい以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−が挙げられる。
【０１３６】
特に明記しない限り、用語「環」は、置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を指す。いわゆる環としては、単環、連結環（ｒｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）、スピロ環、縮合環または架橋環が挙げられる。環上の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環上に配置されることを意味する。特に明記しない限り、環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジルおよびピペリジルを含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。また、用語「環」は、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、ここで各環は独立して上記の定義を満たす。
【０１３７】
特に明記しない限り、用語「複素環」または「複素環基」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定な単環式、二環式または三環式の環を指し、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものであっても良く、また、これらは炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、上記の複素環のいずれかはベンゼン環に縮合して二環式の環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは本明細書で既に定義された他の置換基である）。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合して安定な構造を形成することができる。得られた化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素の位置に置換を有していてもよい。複素環における窒素原子は、四級アンモニウム化されていてもよい。好ましい実施形態では、複素環におけるＳ原子およびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。別の好ましい実施形態では、複素環におけるＳ原子およびＯ原子の合計は１を超えない。本発明で使用される場合、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定している５、６、７員の単環式や二環式、或いは７、８、９または１０員の二環式複素環基の芳香環を指し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子および炭素原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは本明細書で既に定義されている他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。なお、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接していない２個の炭素原子または窒素原子を連結すると、架橋環を形成する。好ましい架橋環として、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および１個の炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。なお、１つの架橋は、常に単環式の環を三環式の環に変換する。架橋環において、環上の置換基は架橋上に存在してもよい。
【０１３８】
複素環式化合物の例として、アクリジニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフラニル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾール、４ａＨ−カルバゾール、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ヒドロキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１３９】
特に明記されない限り、用語「炭化水素基」またはその下位語（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアリール基など）は、それ自体、または別の置換基の一部として、直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。それらは完全飽和のもの（例えばアルキル基）、一価または多価不飽和のもの（例えばアルケニル基、アルキニル基、およびアリール基）であってもよく、一置換、二置換または多置換されてもよく、一価のもの（例えばメチル基）、二価のもの（例えばメチレン基）または多価のもの（例えば、メテニル基）であってもよく、また、二価または多価の基を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２は、１〜１２個の炭素原子を示し、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される；Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される）。用語「ヒドロカルビル基」は、脂肪族ヒドロカルビル基および芳香族ヒドロカルビル基を含むが、これらに限定されない。上記の脂肪族ヒドロカルビル基として、直鎖状および環状のヒドロカルビル基が挙げられ、具体的には、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。芳香族ヒドロカルビル基として、フェニル基、ナフチル基などの６〜１２員芳香族ヒドロカルビル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「ヒドロカルビル基」は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価または多価の基を含んでも良い直鎖または分岐の基またはそれらの組み合わせを指す。飽和ヒドロカルビル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、およびｎ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの原子団の同族体または異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和ヒドロカルビル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する。この不飽和ヒドロカルビル基の例として、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
特に明記されない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位語（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基など）は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施例では、用語「ヘテロアルキル基」は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。代表的な実施例では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロヒドロカルビル基が分子の残り部分に結合する部位を含む、ヘテロヒドロカルビル基内部の任意の部位に位置しても良い。用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルキル基）は、慣用の表現であり、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残り部分に結合しているアルキル基を指す。その例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、多くても２個のヘテロ原子が連続し得る。
【０１４１】
特に明記されない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロヒドロカルビル基」またはその下位語（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）は、単独でまたは別の用語と併せて環化した「ヒドロカルビル基」または「ヘテロヒドロカルビル基」を指す。さらに、ヘテロヒドロカルビル基またはヘテロシクロヒドロカルビル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）において、ヘテロ原子は、当該複素環が分子の残り部分に結合している位置を占めても良い。シクロヒドロカルビル基の例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロヒドロカルビル基の例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル、および２−ピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
特に明記されない限り、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、一置換のもの（例えば−ＣＨ２Ｆ）または多置換のもの（例えば−ＣＦ３）であっても良く、一価のもの（例えばメチル基）、二価のもの（例えばメチレン基）または多価のもの（例えばメテニル基）であっても良い。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルなど）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。
【０１４３】
特に明記されない限り、用語「アルケニル基」は、分子鎖上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指し、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１４４】
特に明記されない限り、用語「アルキニル基」は、分子鎖上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指し、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【０１４５】
特に明記されない限り、シクロアルキル基は、任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、任意の炭素原子は飽和であり、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、ノルボルナニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
特に明記されない限り、シクロアルケニル基は、環上の任意の位置に１つ以上の不飽和炭素−炭素単結合を有する任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。シクロアルケニル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
特に明記されない限り、シクロアルキニル基は、環上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。
【０１４８】
特に明記されない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。さらに、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
用語「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する、上記のアルキル基を表す。特に明記されない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシを含む。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
特に明記されない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族置換基を指し、一置換のもの、二置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよく、単環式のものまたは多環式のもの（例えば、１〜３個の環；ここで、少なくとも１個の環は芳香族である）であってもよく、これらは互いに縮合しているかまたは共有結合している。用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指す。例示的な例として、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニルオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、 ３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられるが、これらに限定されない。上記のアリール基およびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、後記の許容される置換基から選択される。
【０１５１】
特に明記されない限り、他の用語（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）と併用すると、アリール基は上記で定義されたアリール基およびヘテロアリール環を含む。したがって、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含むことを意味し、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル基、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基などの炭素原子（例えば、メチレン基）が酸素などの原子で置換されているアルキル基が挙げられる。
【０１５２】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって別の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。代表的な脱離基として、例えば、トリフレート；塩素、臭素およびヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等のスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基などが挙げられる。
【０１５３】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオ保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素位置における副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基として、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）等のアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基として、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル；アルカノイル（例、アセチル）等のアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明の化合物は、以下の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせた実施形態、および当業者に周知の同等置換を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製される。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
本発明で使用される全ての溶媒は市販されている。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは、水を表す。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を表す。ｅｑは、当量または等価を表す。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。ＨＯＡｃは、酢酸を表す。ＮａＣＮＢＨ３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルを表す。ＣＳ２は、二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表す。ｎ−Ｂｕ４ＮＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。ｉＰｒＯＨは、２−プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。ＥＤＣＩは、カルボジイミドを表す。ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムを表す。
【０１５６】
化合物は、人工で又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、メーカのカタログ名を使用する。
【０１５７】
発明を実施するための形態
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明は、本明細書に開示された実施形態を含めて本明細書に詳細に記載されている。本発明の精神および範囲を離れることなく、様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。
実施例  Ａ−１：
【化１４４】
2020516606.tif 000146
【０１５８】
化合物Ａ−１の合成は、（Ａ−１−１）を出発原料として使用した。その合成経路１の詳細は、以下の通りである。
【化１４５】
2020516606.tif 000147
【０１５９】
工程１（化合物２ａの合成）
化合物ビス（ピナコラート）ジボロン（２５．６１ｇ，１００．８５ｍｍｏｌ，０．６５ｅｑ）、（１，５）−シクロオクタジエンメトキシイリジウム二量体（３０８．５６ｍｇ，４６５．４８μｍｏｌ，０．００３ｅｑ）、および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（２４９．８８ｍｇ，９３０．９６μｍｏｌ，０．００６ｅｑ）をｎ−ヘキサン（２５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で５０℃で反応液を暗赤色になるまで攪拌した。上記の溶液に化合物２ａ−１を加えた後、窒素雰囲気下で５０℃で反応液を３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって化合物２ａホウ酸エステルの加水分解生成物へ完全に変換したことを示した。反応液を減圧下で濃縮して、粗化合物２ａを得た。これを精製せずに次の工程で直接使用した。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］（ホウ酸エステルが加水分解してホウ酸になったことを示す。）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
【０１６０】
工程２（化合物Ａ−１−２の合成）
化合物Ａ−１−１（５ｇ，３０．４９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を無水ジオキサン（８０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、フェニルボロン酸１ａ（２．９７ｇ，２４．３９ｍｍｏｌ，０．８０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（５．１２ｇ，６０．９８ｍｍｏｌ，２．３７ｍＬ，２．００ｅｑ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加した。窒素雰囲気下、１００℃で反応液を１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した。反応液を減圧下で濃縮した後、水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝２０：１：１−５：１：１）によって化合物Ａ−１−２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
工程３（化合物Ａ−１−３の合成）
化合物Ａ−１−２（３．００ｇ，１４．５９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をアセトニトリル（８０．００ｍＬ）に溶解させ、さらにＮＢＳ（５．１９ｇ，２９．１８ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を加え、８０℃で反応液を２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した際、反応液を減圧下で濃縮した後、水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１−１５：１）によって化合物Ａ−１−３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２８３．９［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０１６２】
工程４（化合物Ａ−１−４の合成）
化合物Ａ−１−３（２．１８ｇ，７．６６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を水（４０．００ｍＬ）に溶解させ、さらにヒドラジン水和物（１．９２ｇ，３８．３１ｍｍｏｌ，１．８６ｍＬ，５．００ｅｑ）を加え、１００℃で反応液を１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した際、反応液を減圧下で濃縮して、粗化合物Ａ−１−４を得た。そのまま次の工程に用いられた。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６３】
工程５（化合物Ａ−１−５の合成）
化合物Ａ−１−４（４．００ｇ，１４．２８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をギ酸（５０．００ｍＬ）に溶解させ、１００℃で反応液を１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した際、反応液を減圧下で濃縮して、粗化合物Ａ−１−５を得た。そのまま次の工程に用いられた。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３０９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
工程６（化合物Ａ−１−６の合成）
化合物Ａ−１−５（４．００ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＢＳＴＡ（３０．００ｍＬ）に溶解させ、１００℃で反応液を１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した際、反応液を減圧下で濃縮した後、水５０ｍＬを添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１−２：１）によって化合物Ａ−１−６を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２８９．９［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，５Ｈ）
【０１６５】
工程７（化合物Ａ−１の合成）
化合物Ａ−１−６（５００．００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、化合物２ａ（６０２．４３ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，１．２２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ，１．７７ｍＬ，２．０５ｅｑ）およびＸＰＨＯＳ−ＰＤ−Ｇ２（２９７．７３ｍｇ，３７８．４０μｍｏｌ，０．２２ｅｑ）を添加し、反応雰囲気を窒素ガスに置換して、７０℃で反応液を１２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって大量の原料が残っていることを示し、微量の生成物が検出された。反応液を濃縮して回転乾燥し、１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）で残渣を希釈した。この混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９４．９７ｍｇ，３６１．２０μｍｏｌ，０．２１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（２Ｍ，１．８１ｍＬ，２．１０ｅｑ）を加え、反応雰囲気を窒素ガスに置換し、マイクロ波の環境下、１２０℃で反応液を２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって大量の原料が残っていることを示したが、生成物が検出された。直接に反応液を濃縮して回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して粗生成物を得た。分取高速液体クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、目的の生成物Ａ−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．３［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０１６６】
表１の実施例化合物の調製は、工程２において次の表に示すホウ酸を原料１ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路１を参照して同様の方法によって実施して、対応する化合物を得た。
【表１】
2020516606.tif 000148
【０１６７】
化合物Ａ−１の合成は、（Ａ−１−１ａ）を出発原料として使用した。その合成経路２の詳細は、以下の通りである。
【化１４６】
2020516606.tif 000149
【０１６８】
工程１（化合物Ａ−１−２ａの合成）
化合物Ａ−１−１ａ（４０ｇ，２０５．０５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に溶解させ、０℃でヒドラジン水和物（２４．１５ｇ，４１０．１０ｍｍｏｌ，２３．４５ｍＬ，２．００ｅｑ）をゆっくり滴下し、０℃で１時間攪拌した後、２０℃に昇温し、１４時間反応させた。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物に５００ｍＬの水を添加し、３０分間攪拌した後、濾過して、水で洗浄して、化合物Ａ−１−２ａを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１９０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６９】
工程２（化合物Ａ−１−３ａの合成）
２５℃で化合物Ａ−１−２ａ（４１．００ｇ，１９５．７０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、オルトギ酸トリエチルを氷酢酸（８００ｍＬ）に溶解させ、混合物を１０ｍｉｎ攪拌した後、１２０℃に昇温し、１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、６０℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。８００ｍＬの水を加え、１０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウムでｐＨを７−８に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、さらに、有機相を減圧下で濃縮して、化合物Ａ−１−３ａを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２００．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
工程３（化合物Ａ−１−４ａの合成）
化合物Ａ−１−３ａ（３８．００ｇ，１８０．８６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、水酸化ナトリウム（０．２５Ｍ，２１７．０３ｍＬ，０．３０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、反応液を濾過し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ＊４）で洗浄して、残渣を干燥して化合物Ａ−１−４ａを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１７０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７１】
工程４（化合物Ａ−１−５ａの合成）
２５℃で化合物Ａ−１−４ａ（５．５０ｇ，３１．６０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を塩化ホスホリル（１６５．００ｇ，１．０８ｍｏｌ，１００．００ｍＬ，３４．０５ｅｑ）に溶解させ、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３８２．９５ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ，３９８．９１μＬ，０．１０ｅｑ）をゆっくり加えた。反応液を１１０℃に昇温し、１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、５０℃で反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物に水（１００ｍＬ）をゆっくり加え、さらに２０分間攪拌し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊４）で抽出して、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ＊３）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ＊２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物Ａ−１−５ａを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１８８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
工程５（化合物Ａ−１−６ａの合成）
化合物Ａ−１−５ａ（３．０５ｇ，１６．１４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応液にアンモニアガスを２０分間導入した。反応液を１００ｍＬの密閉容器に注ぎ、９０℃に昇温し、１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって化合物１−５の完全な消費を示した際、６６％が目的の生成物であった。反応液を減圧下で濃縮し、目的の生成物Ａ−１−６ａを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１６９．４［Ｍ］。
【０１７３】
工程６（化合物Ａ−１−７ａの合成）
化合物Ａ−１−６ａ（３．５８ｇ，１５．２０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、フェニルボロン酸１ａ（２．２２ｇ，１８．２４ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ）、炭酸カリウム（４．２０ｇ，３０．４０ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を、ジオキサン（８０ｍＬ）と水（１６ｍＬ）に溶解させ、反応液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．２４ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑ）を加えた。反応液を窒素ガスで５回置換し、窒素雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって原料の完全な消費を示した際、５０℃で反応液を減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−０：１）により精製して、化合物Ａ−１−７ａを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１１．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
工程７（化合物Ａ−１−８ａの合成）
２５℃で化合物Ａ−１−７ａ（２．８０ｇ，１１．２７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をアセトニトリル（５０．００ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ−ヨードスクシンイミド（５．０７ｇ，２２．５４ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）をゆっくり加えた。反応液を９０℃に昇温し、１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、５０℃でを減圧下で濃縮した。得られた粗生成物にチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊８）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物Ａ−１−８ａを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３３７．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
工程８（実施例Ａ−１の合成）
化合物Ａ−１−８ａ（２．００ｇ，５．５２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、２ａ（２．６４ｇ，８．２８ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ）、炭酸カリウム（１．５３ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）に溶解させ、反応液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５０．７９ｍｇ，５５２．００μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）を加えた。反応液を窒素ガスで５回置換し、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって原料の完全な消費を示した際、５０℃で反応液を減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−０：１）及びｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、目的の化合物Ａ−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．７［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０１７６】
実施例Ａ−６：
【化１４７】
2020516606.tif 000150
実施例Ａ−６の化合物の合成は、（Ａ−１−６ａ）を出発原料として使用した。その合成経路の詳細は、以下の通りである。
【化１４８】
2020516606.tif 000151
【０１７７】
工程１（化合物Ａ−６−１の合成）
２５℃で化合物Ａ−１−６ａ（４．００ｇ，２２．３０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、ＮＩＳ（１０．０４ｇ，４４．６０ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に溶解させ、反応液を９０℃に昇温し、１４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、５０℃で反応液を減圧下で濃縮し、化合物Ａ−６−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．８［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）
【０１７８】
工程２（化合物Ａ−６−２の合成）
２５℃で化合物Ａ−６−１（２．００ｇ，６．２３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、２ａ（２．３８ｇ，７．４８ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ）、リン酸カリウム（２．６４ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）、ＤＴＢＰＦ（ＰｄＣｌ２）（４０６．０４ｍｇ，６２３．００μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）をジオキサン／水（３０ｍＬ／６ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素ガスで３回置換した後、１１０℃に昇温し、１４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、５０℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１，１：１）により精製した後、中性ｐ−ＨＰＬＣ装置（移動相：水／アセトニトリル）で分離して化合物Ａ−６−２を得た。
Ａ−６−２特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２８．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７９】
工程３（化合物Ａ−６の合成）
２５℃で化合物Ａ−６−２（４０．００ｍｇ，１２１．７０μｍｏｌ，１．００ｅｑ）、１ｆ（２７．７４ｍｇ，１８２．５５μｍｏｌ，１．５０ｅｑ）、炭酸カリウム（３３．６４ｍｇ，２４３．４０μｍｏｌ，２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９．９４ｍｇ，１２．１７μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）を、ジオキサン／水（３ｍＬ／０．６ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素ガスで３回置換した後、１００℃に昇温し、１４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、５０℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１，１：１）により精製し、中性装置（移動相：水／アセトニトリル）で分離して化合物Ａ−６を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０１８０】
実施例Ａ−７：
【化１４９】
2020516606.tif 000152
２５℃で化合物Ａ−６−２（４０．００ｍｇ，１２１．７０μｍｏｌ，１．００ｅｑ）、Ａ−７−１（１４５．４６ｍｇ，３０４．２５μｍｏｌ，２．５０ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１５．４８ｍｇ，３６５．１０μｍｏｌ，７．４８ｕＬ，３．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９．８８ｍｇ，２４．３４μｍｏｌ，０．２０ｅｑ）を、ジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素ガスで３回置換した後、１２５℃に昇温し、４８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、５０℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１，１：１）により精製した後、中性装置（移動相：水／アセトニトリル）で分離して化合物Ａ−７を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０１８１】
実施例Ａ−８：
【化１５０】
2020516606.tif 000153
実施例Ａ−８：
本実施例の化合物の調製は、工程２において出発原料Ａ−８−１を原料Ａ−７−１の代わりに使用した以外、前記の実施例Ａ−７の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物をＴＬＣプレートにより精製した後、中性装置（移動相：水／アセトニトリル）で分離してＡ−８を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
【０１８２】
表２の実施例化合物の調製は、工程３において次の表に示すホウ酸を原料１ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−６の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施した。
【表２−１】
2020516606.tif 000154
【表２−２】
2020516606.tif 000155
【０１８３】
表３の実施例化合物の調製は、工程６及び８において次の表に示すホウ酸を原料１ａと２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例の合成経路１を参照して同様の方法によって実施して、対応する化合物を得た。
【表３−１】
2020516606.tif 000156
【表３−２】
2020516606.tif 000157
【表３−３】
2020516606.tif 000158
【０１８４】
表４の実施例化合物の調製は、工程７において次の表に示すホウ酸を原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路１を参照して同様の方法によって実施して、対応する化合物を得た。
【表４】
2020516606.tif 000159
【０１８５】
実施例Ｂ−４：
【化１５１】
2020516606.tif 000160
化合物Ｂ−３（１１７．００ｍｇ，２１２．８５μｍｏｌ，１．００ｅｑ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、０℃で三臭化ホウ素（５３３．２４ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，２０５．０９μＬ，１０．００ｅｑ）をゆっくり加えた。０℃で反応液を２時間攪拌した後、２０℃に昇温し、１０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した際、反応液にメタノール１０ｍＬを添加し、１０分間攪拌し、トリエチルアミンで反応液のｐＨ値を８に調整した。４０℃で反応液を減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して生成物Ｂ−４を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８６】
実施例Ｂ−７：
【化１５２】
2020516606.tif 000161
【０１８７】
工程１（化合物２ｇの合成）
化合物２ｇ−１（５００．００ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．１０ｇ，４．３２ｍｍｏｌ，１．７０ｅｑ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウムおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５．７６ｍｇ，７６．２０μｍｏｌ，０．０３ｅｑ）を加えた。窒素雰囲気下、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって１５％が化合物２ｇ−１であり、５１％が化合物２ｇであることが分かった。反応液に化合物ビス（ピナコラート）ジボロン（６４５．０１ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を添加し、窒素雰囲気下、１００℃で反応液を２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって９％が化合物２ｇ−１であり、６２％が化合物２ｇであることが分かった。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−５：１）により精製して化合物２ｇを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８８】
工程２（化合物Ｂ−７の合成）
実施例Ｂ−７：
本実施例の化合物の調製は、工程７においてホウ酸２ｇを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路１を参照して同様の方法によって実施した。生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−０：１）および分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物Ｂ−７を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．１５（ｍ，７Ｈ）．
【０１８９】
実施例Ｂ−１０：
【化１５３】
2020516606.tif 000162
工程１（化合物２ｊ−２の合成）
ジイソプロピルアミン（６３５．５７ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ，８８２．７４ｕＬ，１．１０ｅｑ）をＴＨＦ（２０．００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，２．５１ｍＬ，１．１０ｅｑ）を滴下し、−７８℃で１時間反応させた後、化合物２ｊ−１（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ，６２８．９３μＬ，１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間反応させ、その後、トリフルオロ酢酸エチル（８９３．０７ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ，８６７．０６ｕＬ，１．１０ｅｑ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液を滴下し、さらに０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにより、化合物２ｊ−１が完全に消費されたと、極性の高いスポットを生成したことが明らかになった。０℃で２０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を合わせて、飽和ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−３：１）により精製して化合物２ｊ−２を得た。収率：４２．０％。
特性データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９０】
工程２（化合物２ｊ−３の合成）
化合物２ｊ−２（５．００ｇ，１８．４５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をｎ−ブタノール（７０．００ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１８．４７ｇ，３６９．００ｍｍｏｌ，１７．９３ｍＬ，２０．００ｅｑ）を加え、１２０℃で６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を合わせて、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−２：３）により精製して化合物２ｊ−３を得た。
特性データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ１０．２８−１０．８９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，  ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９１】
工程３（化合物２ｊの合成）
化合物２ｊ−３（６３０．００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５１ｇ，５．９５ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑ）、酢酸カリウム（７００．７２ｍｇ，７．１４ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９７．１８ｍｇ，１１９．００μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）をジオキサン（３０．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、９０℃で１６時間反応させた。ＴＬＣによって反応の完了を示した際、３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−４：１）により精製して化合物２ｊを得た。
特性データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．
【０１９２】
工程４（化合物Ｂ−１０の合成）
実施例Ｂ−１０：
本施例化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ｊを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路１を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物を精製して目的の生成物Ｂ−１０を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，３Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ）．
【０１９３】
表５の実施例化合物の調製は、工程８において次の表に示すホウ酸を原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２を参照して同様の方法によって実施して、対応する化合物を得た。
【表５】
2020516606.tif 000163
【０１９４】
実施例Ｂ−１３：
【化１５４】
2020516606.tif 000164
工程１（化合物２ｍ−２の合成）
本化合物の調製は、工程３においてホウ酸２ｍ−１を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ｂ−１０の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填材：１００〜２００メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１，１０／１）により精製して化合物２ｍを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９５】
工程２（化合物２ｍの合成）
２５℃で化合物２ｍ−２（６００．００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、臭化ベンジル（２８７．３３ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１９９．５３ｕＬ，１．５０ｅｑ）、炭酸カリウム（３０９．５９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、９０℃に昇温し、１０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、５０℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填材：１００〜２００メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１，１０／１）により精製して２ｍを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９６】
工程３（化合物Ｂ−１３−１の合成）
Ｂ−１３−１の調製は、工程８においてホウ酸２ｍを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物分取ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して化合物Ｂ−１３−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９７】
工程４（化合物Ｂ−１３の合成）
２５℃で化合物Ｂ−１３（５０．００ｍｇ，７８．０２μｍｏｌ，１．００ｅｑ）、Ｐｄ／Ｃ（５．００ｍｇ，７．８０μｍｏｌ，１０％純度）をテトラヒドロフラン／メタノール（６ｍＬ／８ｍＬ）に溶解させ、水素ガスで混合物を３回置換し、水素ガス雰囲気下、２５℃で２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、５０℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填材：１００〜２００メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル／酢酸エチル＝５／１，１／１）により精製して粗生成物を得た。粗生成物を中性Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ装置（移動相：水／アセトニトリル）に供し、Ｂ−１３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７２．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９８】
実施例Ｂ−１４：
【化１５５】
2020516606.tif 000165
工程１（化合物２ｎ−２の合成）
２５℃で化合物２ｎ−１（２．００ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をアセトニトリル（５５．００ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ−ブロモスクシンイミド（２．０３ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をゆっくり加えた。反応液を２５℃に昇温し、１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、５０℃で反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物に飽和食塩水を添加した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０）により精製して目的の化合物２ｎ−２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．９［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０１９９】
工程２（化合物２ｎ−３の合成）
２５℃で化合物２ｎ−２（２．００ｇ，７．８７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）および酢酸（７．０９ｇ，１１８．０５ｍｍｏｌ，６．７５ｍＬ，１５．００ｅｑ）をトルエン（４０．００ｍＬ）に溶解させ、反応液に酢酸カリウム（６．１８ｇ，６２．９６ｍｍｏｌ，８．００ｅｑ）を加えた。２５℃で反応液を１０分間攪拌して大量の沈殿物を生成した。反応液を酢酸（６ｍＬ）で希釈し、亜硝酸アミル（１．０１ｇ，８．６６ｍｍｏｌ，１．１７ｍＬ，１．１０ｅｑ）を反応液に滴下し、２５℃で反応液を３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、反応液を１０ｍＬの水に注ぎ、希釈し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、有機相を食塩水で２回洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１到１０：１）により精製して目的の化合物２ｎ−３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６４．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２００】
工程３（化合物２ｎの合成）
本化合物の調製は、工程３においてホウ酸２ｎ−３を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ｂ−１０の調製を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填材：１００〜２００メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル／酢酸エチル＝１／０，１０／１）により精製して化合物２ｎを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
【０２０１】
工程４（化合物Ｂ−１４の合成）
実施例Ｂ−１４：
本実施例の化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ｎを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｂ−１４を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ）．
【０２０２】
実施例Ｂ−１５：
【化１５６】
2020516606.tif 000166
工程１（化合物２ｏの合成）
本化合物の調製は、工程３においてホウ酸２ｏ−１を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ｂ−１０の調製を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填材：１００〜２００メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して化合物２ｏを得た。
特性データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）．
【０２０３】
工程２（化合物Ｂ−１５の合成）
実施例Ｂ−１５：
本実施例の化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ｏを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｂ−１５を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７２．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ）．
【０２０４】
実施例Ｂ−１６：
【化１５７】
2020516606.tif 000167
工程１（化合物２ｐの合成）
本実施例の化合物の調製は、工程３においてホウ酸２ｐ−１を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ｂ−１０の調製を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−１０：１）により精製して化合物２ｐを得た。
特性データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）．
【０２０５】
工程２（化合物Ｂ−１６の合成）
実施例Ｂ−１６：
本実施例の化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ｐを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２を参照して同様の方法によって実施し、粗生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して化合物Ｂ−１６を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０２０６】
実施例Ｂ−１７：
【化１５８】
2020516606.tif 000168
工程１（化合物２ｑ−２の合成）
化合物２ｑ−１（３．００ｇ，２２．５２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をアセトニトリル（５０．００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（３．８１ｇ，２１．３９ｍｍｏｌ，０．９５ｅｑ）を少しずつ加え、０℃で３時間反応させた。０℃で５０ｍＬの水を添加し、反応をクエンチした。酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−１０：１）により精製して化合物２ｑ−２を得た。
特性データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）
【０２０７】
工程２（化合物２ｑの合成）
本実施例の化合物の調製は、工程３においてホウ酸２ｑ−２を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ｂ−１０の調製を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物を順相シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−１０：１）により精製して化合物２ｑを得た。
特性データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．
【０２０８】
工程３（化合物Ｂ−１７の合成）
実施例Ｂ−１７：
本実施例の化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ｑを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２を参照して同様の方法によって実施し、粗生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して化合物Ｂ−１７を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０９】
実施例Ｂ−１９：
【化１５９】
2020516606.tif 000169
工程１（化合物Ｂ−１９−１の合成）
化合物Ｂ−１８−１の調製は、工程８においてホウ酸２ｒを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１，１：１）により精製して化合物Ｂ−１９−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．０Ｈｚ，３Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２１０】
工程２（化合物Ｂ−１９−２の合成）
２０℃で化合物Ｂ−１９−１（１００．００ｍｇ，２４９．７１μｍｏｌ，１．００ｅｑ）、Ｐｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ，１０％純度）をＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）に溶解させた後、３０Ｐｓｉの水素ガスの圧力下、２０℃で反応液を３６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、反応液を濾過し、５０℃で減圧下で濃縮し、化合物Ｂ−１９−２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１１】
工程３（化合物Ｂ−１９の合成）
２０℃で化合物Ｂ−１９−２（７４．００ｍｇ，１６６．５８μｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ，１．００ｅｑ）を反応液に滴下し、２０℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、５０℃で反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて溶解させ、２ＭのＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を滴下し、濾過して化合物Ｂ−１９を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１２】
実施例Ｂ−２２：
【化１６０】
2020516606.tif 000170
工程１（化合物Ｂ−２２−１の合成）
実施例Ｂ−２２−１：
本実施例の化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ｔを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２を参照して同様の方法によって実施した。
【０２１３】
工程２（化合物Ｂ−２２の合成）
化合物Ｂ−２２−１（３０．００ｍｇ，１０１．２５μｍｏｌ，１．００ｅｑ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液にＰｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ，１０％純度）を加えた。窒素ガスで反応液を３回置換した後、さらに水素ガスで３回置換し、３０Ｐｓｉの水素ガスの圧力下、３０℃で１２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳによって８７％の原料が反応しなかったことを分かった。セライトで濾過して、５０℃で濾液を減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応液にＰｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ，１０％純度）を加えた。窒素ガスで反応液を３回置換し、さらに水素ガスで3回置換し、５０ｐｓｉの水素ガス圧力下、４０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって原料の完全な消費を示した際、セライトで濾過して、５０℃で濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製してＢ−２２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，５Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０２１４】
実施例Ｂ−２５：
【化１６１】
2020516606.tif 000171
２５℃で化合物Ｂ−２４（３８．００ｍｇ，１１８．２４μｍｏｌ，１．００ｅｑ）及び湿ったパラジウム炭素（２０．００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで反応液を３回置換した後、５０ｐｓｉの水素ガス環境下に置いて４０℃に昇温し、３２時間攪拌した。反応完了後、反応液をセライトで濾過して、濾液を乾燥させ、中性装置（移動相：水／アセトニトリル）で粗生成物を分離してＢ−２５を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，５Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２１５】
実施例Ｂ−２３：
【化１６２】
2020516606.tif 000172
【０２１６】
工程１（化合物２ｕ−２の合成）
２５℃で化合物２ｕ−１（１．００ｇ，５．５１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、シクロプロピルホウ酸２ｕ−１ａ（７０９．９６ｍｇ，８．２７ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ）、炭酸カリウム（１．５２ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）をジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４４９．９７ｍｇ，５５１．００μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）を加えた。反応液を１００℃に昇温し、６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、反応液をセライトで濾過して、減圧下、５０℃で濃縮し、目的の化合物２ｕ−２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１８８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１７】
工程２（化合物２ｕの合成）
本化合物の調製は、工程１においてホウ酸２ｕ−２を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路１を参照して同様の方法によって実施した。反応液を濃縮して粗生成物２ｕを得た。そのまま次の工程に用いられた。
【０２１８】
工程３（化合物Ｂ−２３の合成）
実施例Ｂ−２３：
本実施例の化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ｕを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２の工程８を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｂ−２３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７２（ｍ，２Ｈ）．
【０２１９】
実施例Ｂ−２８：
【化１６３】
2020516606.tif 000173
工程１（化合物２ｙの合成）
窒素雰囲気下でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）を化合物（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（５４．６９ｍｇ，８２．５０μｍｏｌ，０．０３ｅｑ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（４４．２９ｍｇ，１６５．００μｍｏｌ，０．０６ｅｑ）およびボロン酸ピナコール（６９８．３３ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）に添加し、溶液が暗赤色になるまで、混合物を５０℃で３０分間攪拌し、化合物２ｙ−１（５００．００ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を該混合物に添加し、５０℃反応液をさらに１２時間攪拌した。反応完了後、反応液をセライトで濾過して、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填材：２００−３００目のシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜１０／１）により精製して化合物２ｙを得た。
特性データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．
【０２２０】
工程２（化合物Ｂ−２８の合成）
実施例Ｂ−２８：
本実施例の化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ｙを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２の工程８を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｂ−２８を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，５Ｈ）．
【０２２１】
表６の実施例化合物の調製は、工程１において出発原料を原料２ｙ−１の代わりに使用した以外、前記の実施例Ｂ−２８の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施して、対応する化合物を得た。
【表６−１】
2020516606.tif 000174
【表６−２】
2020516606.tif 000175
【０２２２】
実施例Ｂ−３２：
【化１６４】
2020516606.tif 000176
工程１（化合物２ａｂ−２の合成）
氷水浴（０℃）で化合物２ｕ−１（１．００ｇ，５．５１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびアセチルアセトン鉄（３８９．０８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，０．２０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（２．００ｍＬ）に加えた後、臭化エチルマグネシウム（３Ｍ，３．６７ｍＬ，２．００ｅｑ）を添加し、この混合物を０℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了を示した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）により精製して、目的の化合物２ａｂ−２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１７６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２３】
工程２（化合物２ａｂの合成）
ビス（ピナコラート）ジボロン（７６３．２４ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ，１．０４ｅｑ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０．００ｍＬ）に溶解させた後、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（５７．４７ｍｇ，８６．７０μｍｏｌ，０．０３ｅｑ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（２３．２７ｍｇ，８６．７０μｍｏｌ，０．０３ｅｑ）を添加し、この混合物を７０〜８０℃で１５分間攪拌した。該反応系に、化合物２ａｂ−２（５０７．００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を加え、この混合物を７０〜８０℃で９時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了を示した後、この混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製して目的の化合物２ａｂを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２４】
工程３（化合物Ｂ−３２の合成）
実施例Ｂ−３２：
本実施例の化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ａｂを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２の工程８を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｂ−３２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．１８（ｍ，６Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２５】
実施例Ｂ−３４：
【化１６５】
2020516606.tif 000177
実施例Ｂ−３４：
本実施例の化合物の調製は、工程１においてイソプロピルマグネシウムブロミドを原料２ｕ−１ｂの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ｂ−３２の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｂ−３４を得た。
【０２２６】
実施例Ｂ−３３：
【化１６６】
2020516606.tif 000178
工程１（化合物２ａｃ−２および２ａｃ−２−ａの合成）
混合物２ａｃ−１（２５０．００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０８．３３ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１１７．７５μＬ，１．０２ｅｑ）およびＤＤＱ（２８．６６ｍｇ，１２６．２５μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）のアセトニトリル（１０．００ｍＬ）溶液を、２０℃で１６時間攪拌した。反応完了後、反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレートクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して２ａｃ−２と２ａｃ−２−ａとの混合物を得た。
【０２２７】
工程２（化合物２ａｃおよび２ａｃ−ａの合成）
２５℃で混合物２ａｃ−２および２ａｃ−２−１（１６０．００ｍｇ，５６７．０９μｍｏｌ，１．００ｅｑ）、ボロン酸ピナコール（１５８．４１ｍｇ，６２３．８０μｍｏｌ，１．１０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．９９ｍｇ，１１３．４２μｍｏｌ，０．２０ｅｑ）、酢酸カリウム（１６６．９６ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスで３回置換した後、９０℃に昇温し、窒素雰囲気下でさらに１６時間攪拌した。反応完了後、２５℃まで冷却し、反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物をシリカゲルプレートクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して２ａｃと２ａｃ−ａとの混合物を得た。
【０２２８】
工程３（化合物Ｂ−３３−１およびＢ−３３−１ａの合成）
実施例Ｂ−２３：
本実施例の化合物の調製は、工程８においてホウ酸２ａｃおよび２ａｃ−ａを原料２ａの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例Ａ−１の調製における合成経路２の工程８を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｂ−３３およびＢ−３３−１ａを得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２９】
工程４（化合物Ｂ−３３の合成）
２５℃で化合物Ｂ−３３およびＢ−３３−１ａ（５０．００ｍｇ，１２１．２３μｍｏｌ，１．００ｅｑ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ，２．００ｍＬ，６５．９９ｅｑ）を一気に加え、７０℃に昇温し、３時間攪拌した。反応完了後、反応液を濃縮し、粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム固体でｐＨ＝８〜９に調整した後、中性装置（移動相：水／アセトニトリル）で分離してＢ−３３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ）．
【０２３０】
実施例Ｃ−１：
【化１６７】
2020516606.tif 000179
化合物Ｃ−１の合成は、（Ｃ−１−１）を出発原料として使用した。その合成経路の詳細は、以下の通りである。
【化１６８】
2020516606.tif 000180
【０２３１】
工程１（化合物Ｃ−１−２の合成）
化合物Ｃ−１−１（２０．００ｇ，１２１．９６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ．）をメタノール（１．４０Ｌ）に溶解させ、溶液にヒドラジン水和物（１４．３７ｇ，２４３．９２ｍｍｏｌ，１３．９５ｍＬ，８５％純度，２．００ｅｑ）を滴下し、室温下で２０時間攪拌した。反応完了後、大部分の溶媒を蒸発させ、濾過して化合物Ｃ−１−２の粗生成物を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１５９．８［Ｍ＋Ｈ］
【０２３２】
工程２（化合物Ｃ−１−３の合成）
０℃で無水トリフルオロ酢酸３ａ（４．７４ｇ，２２．５６ｍｍｏｌ，３．１４ｍＬ，１．２ｅｑ．）を化合物Ｃ−１−２（３．００ｇ，１８．８０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液に滴下し、０℃で４時間攪拌した。固体が析出するまで、減圧下で溶媒を蒸発させ、濾過して化合物Ｃ−１−３の粗生成物を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．９［Ｍ＋Ｈ］
【０２３３】
工程３（化合物Ｃ−１−４の合成）
化合物Ｃ−１−３（１．０９ｇ，７．４３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１５時間攪拌した。反応完了後、反応液をメタノール（５０ｍＬ）にゆっくり滴下し、さらに、メタノール溶液を濃縮して固体を得た。カラムにより精製して化合物４を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２３（ｓ，１  Ｈ），８．７２（ｂｒｓ，２  Ｈ）
【０２３４】
工程４（化合物Ｃ−１−５の合成）
化合物Ｃ−１−４（１００ｍｇ，４２１μｍｏｌ，１．００ｅｑ）、フェニルボロン酸１ａ（６２ｍｇ，５０５μｍｏｌ，１．２０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍｇ，４２μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）および炭酸カリウム（１１６ｍｇ，８４２μｍｏｌ，２．００ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、脱気して窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応完了後、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で乾燥させた。残った固体を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、で抽出し、カラムにより精製して化合物Ｃ−１−５を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２７９．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，３Ｈ）．
【０２３５】
工程５（化合物Ｃ−１−６の合成）
化合物Ｃ−１−５（９０ｍｇ，３２２．３μｍｏｌ，１．００ｅｑ）、ＮＩＳ（１４５．０ｍｇ，６６４．６μｍｏｌ，２ｅｑ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に添加し、８０℃で拌２時間攪した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で乾燥させた。残った固体をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥させて粗生成物Ｃ−１−６を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．９［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，３Ｈ）
【０２３６】
工程６（化合物Ｃ−１の合成）
化合物Ｃ−１−６（１２６．０ｍｇ，３１１μｍｏｌ，１．００ｅｑ）、化合物２ａ（２６７．９ｍｇ，９３３μｍｏｌ，３ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ，５５μｍｏｌ，０．１８ｅｑ）および炭酸ナトリウム（１０７ｍｇ，７７７μｍｏｌ，２．５０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、脱気して窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で乾燥させ、残った固体をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、吸引ろ過して、濾液を乾燥させ、固体を得た。分取液体クロマトグラフィーにより化合物Ｃ−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０２３７】
表７の実施例化合物の調製は、工程２、４、６において次の表に示す出発原料を原料として使用した以外、前記の実施例Ｃ−１の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施して、対応する化合物を得た。
【表７−１】
2020516606.tif 000181
【表７−２】
2020516606.tif 000182
【表７−３】
2020516606.tif 000183
【表７−４】
2020516606.tif 000184
【表７−５】
2020516606.tif 000185
【表７−６】
2020516606.tif 000186
【表７−７】
2020516606.tif 000187
【表７−８】
2020516606.tif 000188
【表７−９】
2020516606.tif 000189
【０２３８】
実施例Ｃ−１２：
【化１６９】
2020516606.tif 000190
工程１（化合物Ｃ−１２−１の合成）
化合物３ｊ（５．０ｇ，３０．０９ｍｍｏｌ，４．３１ｍＬ，１ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６７ｇ，３６．１１ｍｍｏｌ，６．２９ｍＬ，１．２ｅｑ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）に、ＣＤＩ（５．８５ｇ，３６．１１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を少しずつ加えた。１５℃で混合物を１時間攪拌した後、４−クロロ−６−ヒドラジノ−ピリミジン−２−アミンＣ−１−２（４．８０ｇ，３０．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、反応液を１５℃で６０時間攪拌し、氷水（１４０ｍＬ）に注ぎ、１５分間攪拌し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で３回抽出した。抽出液を水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物Ｃ−１２−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２３９】
工程２（化合物Ｃ−１２−２の合成）
化合物Ｃ−１２−１（１０．００ｇ，２５．６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６０．００ｍＬ）の懸濁液を１２０℃に加熱し、２時間攪拌した。冷却後、激しく攪拌しながら、反応液を冷メタノール（２００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、温度を５〜１０℃に制御し、該清澄な混合液を濃縮して、残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、２回スラリー化し、濾液を濃縮してシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ３：１−２：１）により精製してＣ−１２−２を得た。
【０２４０】
工程３（化合物Ｃ−１２−３の合成）
化合物Ｃ−１２−２（１．３５ｇ，４．６６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びフェニルボロン酸（８５２．２９ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を４０ｍｌのジオキサン及び８ｍｌの水に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、炭酸カリウム（６４３．９９ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８０．５３ｍｇ，５２０．０５ｕｍｍｏｌ，０．１１２ｅｑ）を加え、さらに窒素ガスで３回置換した後、８０〜９０℃に昇温し、３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、目的の化合物を検出した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して回転乾燥した後、約２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水で４回（毎回５０ｍｌ）洗浄した。有機物を濃縮し、シリカゲルカラム（２００−３００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して生成物Ｃ−１２−３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，６Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）．
【０２４１】
工程４（化合物Ｃ−１２−４の合成）
化合物Ｃ−１２−３（８００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた後、ヨードスクシンイミド（８１４．７２ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．３６）によって出発原料の消失と新しいスポットの形成を示した際、溶媒としてアセトニトリルを減圧下で濃縮して回転乾燥し、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈した後、２０ｍｌの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、２０ｍｌの水で２回洗浄し、２０ｍｌの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた粗生成物Ｃ−１２−４をそのまま次の工程に用いられた。
【０２４２】
工程５（Ｃ−１２の合成）
化合物Ｃ−１２−４（１．１０ｇ，２．４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（３６３．８４ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および炭酸カリウム（９９９．２３ｍｇ，７．２３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を、２０ｍｌのジオキサンと４ｍｌの水に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７６．３４ｍｇ，２４１．００ｕｍｍｏｌ，０．１０ｅｑ）を加えた後、８０〜９０℃に昇温し、１６時間攪拌し、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって反応の完了を示した後、有機溶媒を減圧下で濃縮して回転乾燥し、１５０ｍｌの酢酸エチルを添加した。その後、２０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和食塩水でそれぞれ２回洗浄し、濃縮して回転乾燥した。残渣をシリカゲルカラム（２００−３００目，石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して粗生成物を得た。さらに、分取クロマトグラフィーにより純粋なＣ−１２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）．
【０２４３】
表８の実施例化合物の調製は、工程１、３、５において次の表に示す出発原料を原料として使用した以外、前記の実施例Ｃ−１２の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施して、対応する化合物を得た。
【表８−１】
2020516606.tif 000191
【表８−２】
2020516606.tif 000192
【表８−３】
2020516606.tif 000193
【０２４４】
実施例Ｃ−１８：
【化１７０】
2020516606.tif 000194
工程１（化合物Ｃ−１８−１の合成）
化合物Ｃ−１−２（２．００ｇ，１２．５３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４３ｇ，１８．７９ｍｍｏｌ，３．２８ｍＬ，１．５０ｅｑ）のジクロロメタン（４０．００ｍＬ）懸濁液を−４０℃に冷却し、塩化オキサリルモノエチルエステル（１．６３ｇ，１１．９０ｍｍｏｌ，１．３３ｍＬ，０．９５ｅｑ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、反応液の温度を−２０℃〜−４０℃に制御し、１時間で完了した。反応液を徐々に１５℃（室温）に昇温し、１５時間攪拌し、濾過して、固体をジクロロメタン（３ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させた。得られたＣ−１８−１をそのまま次の工程に用いられた。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４５】
工程２（化合物Ｃ−１８−２の合成）
化合物Ｃ−１８−１（８．００ｇ，３０．８１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（８０．００ｍＬ）の懸濁液を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌した。冷却後、激しく攪拌しながら、反応液を０℃のメタノール（１００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、１５分間攪拌し、該清澄な混合液を濃縮して、残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、濾過して、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ３：１−１：１）により精製してＣ−１８−２を得た。
【０２４６】
工程３（化合物Ｃ−１８−３の合成）
化合物Ｃ−１８−２（２．００ｇ，８．２８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、フェニルボロン酸（１．１１ｇ，９．１１ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ錯体（３３８．０９ｍｇ，４１４．００μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）および炭酸カリウム（２．２９ｇ，１６．５６ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）に加え、窒素ガスで数回置換した後、１００℃に加熱し、１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、濾過して、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、水（４０ｍＬ）でスラリー化し、濾過して真空乾燥させ、灰色の固体Ｃ−１８−３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｓ，４Ｈ）．
【０２４７】
工程４（化合物Ｃ−１８−４の合成）
室温（１５〜２５℃）で、化合物Ｃ−１８−３（２００ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０５ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５毫升）懸濁液に、ＨＡＴＵ（３２７．７５ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１０〜２５℃で１０分間攪拌した後、さらに２，４−ジフルオロベンジルアミン（１２３．３７ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５〜２５℃で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳによって目標生成物を得たことが分かった。反応混合物を水に注ぎ、固体を析出させ、固体を回収し、１００ｍｌの酢酸エチルに懸濁させた後、さらに濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により精製して化合物Ｃ−１８−４を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４８】
工程５（化合物Ｃ−１８−５の合成）
化合物Ｃ−１８−４（３６ｍｇ，９４．６５μｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、窒素ガス保護下でＮＩＳ（２５．５５ｍｇ，１１３．５８ｕｍｍｏｌ）を加え、１５〜２５℃で１０分間攪拌し、１００℃に昇温し、１６時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了を示した後、目的の化合物のＭＳを検出し、反応溶液から溶媒を濃縮して粗生成物Ｃ−１８−５を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４９】
工程６（化合物Ｃ−１８の合成）
化合物Ｃ−１８−５（４７．９２ｍｇ，９４．６５μｍｏｌ，１．００ｅｑ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（１４．２９ｍｇ，９４．６５μｍｏｌ，１．００ｅｑ）を２．５ｍＬのジオキサンと０．５ｍＬの水に溶解させた後、炭酸カリウム（３９．２４ｍｇ，２８３．９５μｍｏｌ，３．００ｅｑ）および触媒としてジフェニルフェロセン塩化パラジウムジクロロメタン錯体（１５．４６ｍｇ，１８．９３μｍｏｌ，０．２ｅｑ）を一気に添加し、窒素ガスで３回置換し、徐々に１００℃に昇温し、１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了を示した後、ＭＳで目的の化合物を検出した。反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により精製して、さらに分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）により粗生成物をえた。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して目的の化合物Ｃ−１８を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．０［Ｍ＋Ｈ］。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６−７．４０（ｍ，８Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例Ｃ−１９：
【化１７１】
2020516606.tif 000195
Ｃ１２（１．７ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させた後、７０℃に昇温し、１時間反応させた。ＬＣＭＳによって完全な脱ベンジル化を示した後、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール（４ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ値を７．０に調整し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。逆相分取クロマトグラフィーにより精製して純粋なＣ−１９を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），５．５４−５．５１（ｔ，  Ｊ  ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，，  ２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．
【０２５１】
表９の実施例化合物の調製は、前記の実施例Ｃ−１９の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施した。
【表９−１】
2020516606.tif 000196
【表９−２】
2020516606.tif 000197
【表９−３】
2020516606.tif 000198
【表９−４】
2020516606.tif 000199
【０２５２】
実施例Ｃ−２０：
【化１７２】
2020516606.tif 000200
工程１（化合物Ｃ−２０−１の合成）
２０℃で化合物Ｃ−１９（２７０ｍｇ，７７９．４８μｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＭＰ（９５．９１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，３６１．９８μＬ，１．５ｅｑ）を加え、２０℃で反応液を１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、濾過し水で洗浄し、濾過ケーキを減圧下で濃縮し、Ｃ−２０−１粗生成物を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３４５．０［Ｍ＋Ｈ］
【０２５３】
工程２（化合物Ｃ−２０の合成）
化合物Ｃ−２０−１（１００ｍｇ，２９０．３９μｍｏｌ，１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（２４．８７ｍｇ，４３５．５８μｍｏｌ，３０．１８μＬ，１．５ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間攪拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３６．５０ｍｇ，５８０．７７μｍｏｌ，２ｅｑ）を加え、２０℃で攪拌して１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して分取シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）および分取カラムクロマトグラフィーで精製してＣ−２０を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，６  Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４８（ｍ，４Ｈ）
【０２５４】
実施例Ｃ−５６：
【化１７３】
2020516606.tif 000201
工程１（化合物Ｃ−５６−１の合成）
室温で化合物Ｃ−５５（１５０ｍｇ，４３３．０４μｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジクロロメタン溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（２７５．５１ｍｇ，６４９．５６μｍｏｌ，２０１．１０μＬ，１．５ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で３時間反応させた。混合物を濾過して濾液を得た。濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、濾液と合わせて、濃縮し、化合物Ｃ−５６−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３４５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
工程２（化合物Ｃ−５６の合成）
室温で化合物Ｃ−５６−１（５０ｍｇ，１４５．１９μｍｏｌ，１ｅｑ）を水（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、混合物に、塩酸ヒドロキシアミン（１５．１３ｍｇ，２１７．７９μｍｏｌ，１．５ｅｑ）および酢酸ナトリウム（２３．８２ｍｇ，２９０．３９μｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、８０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して得られた粗生成物を逆相分取クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：純水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％〜４８％，３ｍｉｎ）により精製してＣ−５６を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０２５６】
実施例Ｃ−６０およびＣ−６１：
【化１７４】
2020516606.tif 000202
【０２５７】
工程１（化合物Ｃ−６０−１の合成）
化合物Ｃ−３３（２００ｍｇ，４９９．５５μｍｏｌ，１ｅｑ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、該溶液に塩化チオニル（２９７．１６ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１８１．１９μＬ，５ｅｑ）を一気に加え、該混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応完了後、反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）でスラリー化し、形成された懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物Ｃ−６０−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ（Ｍｓ＋１）：４１９．０．
【０２５８】
工程２（化合物Ｃ−６０の合成）
化合物Ｃ−６０−１（４２．９２ｍｇ，４８７．１０μｍｏｌ，１．２ｅｑ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、該溶液にＮａＨ（２４．３６ｍｇ，６０８．８８μｍｏｌ，６０％純度，１．５ｅｑ）を一気に加え、該混合物を２０℃で０．５時間攪拌した後、化合物３−Ｓ−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン（１７０ｍｇ，４０５．９２μｍｏｌ，１ｅｑ）を得た。この反応液を２０℃で１６時間攪拌した。反応完了後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して回転乾燥し、得られた粗生成物を中性装置分離（移動相：水／アセトニトリル）に供し、Ｃ−６０およびＣ−６１を得た。
Ｃ−６０の特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，５Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，２Ｈ）．
Ｃ−６１の特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．
【０２５９】
実施例Ｃ−６２：
【化１７５】
2020516606.tif 000203
【０２６０】
室温で塩化ホスホリル（５ｍＬ）に化合物Ｃ−５６を加え、系を７０℃に加熱し、７０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、メタノール（３ｍＬ）を添加し、固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨを７に調整し、混合物を濾過して濾液を得た。濾液を逆相分取クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：純水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％，３ｍｉｎ）により精製して化合物Ｃ−６２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）：δ７．４２〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０２６１】
実施例Ｃ−７３：
【化１７６】
2020516606.tif 000204
実施例Ｃ−７３：
本実施例の化合物の調製は、前記の実施例Ｃ−６２の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｃ−７３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０２６２】
実施例Ｃ−７４：
【化１７７】
2020516606.tif 000205
実施例Ｃ−７４：本実施例の化合物の調製は、前記の実施例Ｃ−６２の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｃ−７４を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４００．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
【０２６３】
実施例Ｃ−６５
【化１７８】
2020516606.tif 000206
工程１（化合物Ｃ６５−２の合成）
化合物Ｃ−６５−１（３．８ｇ，１４．６６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１０．４６ｇ，８７．９５ｍｍｏｌ，６．３８ｍＬ，６ｅｑ）を添加し、窒素ガス雰囲気下、５０℃で反応液を５時間攪拌した。反応液を濾過して、ジクロロメタンで洗浄し、濾過ケーキを減圧下で濃縮し、Ｃ−６５−２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］
【０２６４】
工程２（化合物Ｃ−６５−３の合成）
化合物Ｃ−６５−２（７００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液にジメチルアミン（３．４４ｇ，２５．２１ｍｍｏｌ，３３％，１０ｅｑ）を加え、３０ｍＬの密閉容器で６０℃下、反応液を１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して回転乾燥し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、スラリー化してＣ−６５−３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］
【０２６５】
工程３（化合物Ｃ−６５−４の合成）
化合物Ｃ−６５−３（６００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＡＣＮ（８ｍＬ）溶液にＮＩＳ（９４２．９７ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加え、８０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液に飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Ｃ−６５−４を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］
【０２６６】
工程４（化合物Ｃ−６５の合成）
化合物Ｃ−６５−４（２５０ｍｇ，６０６．５０μｍｏｌ，１ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４．３８ｍｇ，６０．６５μｍｏｌ，０．１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１６７．６５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、Ｃ−６５−４ａ（１８４．５２ｍｇ，７２７．７９μｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で２時間攪拌し、濃縮して、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１  ｔｏ  ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ＝２／３／１）および分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、さらに分取クロマトグラフィーによりＣ−６５を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）．
【０２６７】
実施例Ｃ−６８
【化１７９】
2020516606.tif 000207
工程１（化合物Ｃ−６８−１の合成）
エチレングリコールモノメチルエーテル（８９．３８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，９２．６２μＬ，２．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた後、水素化ナトリウム（４６．９８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，６０％純度，２．５ｅｑ）を加え、この混合物を２０℃で２時間攪拌した。化合物Ｃ−６５−２（０．１３ｇ，４６９．８３μｍｏｌ，１ｅｑ）を添加し、この混合物を７０〜８０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳによって目的の化合物のＭＳピークの出現を示した。１５℃で反応を１０ｍＬの水でクエンチし、混合物から減圧下で溶媒テトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で有機相を濃縮し、残渣を得た。目的の化合物Ｃ−６８−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６８】
工程２（化合物Ｃ−６８−２の合成）
化合物Ｃ−６８−１（０．１２ｇ，３７８．１７μｍｏｌ，１ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７０．１６ｍｇ，７５６．３４μｍｏｌ，２ｅｑ）を加え、７０〜８０℃で反応液を５時間攪拌した。ＬＣＭＳによって目的の化合物のＭＳピークの出現を示した。１５℃で反応を２０ｍＬの亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回（毎回５０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で有機相を濃縮し、残渣を得た。目的の化合物Ｃ−６８−２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６９】
工程３（化合物Ｃ−６８の合成）
化合物Ｃ−６８−２（０．３ｇ，６７６．８７μｍｏｌ，１ｅｑ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、さらに２ａ（１９４．３２ｍｇ，６７６．８７μｍｏｌ，１ｅｑ）、リン酸カリウム（２８７．３５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（８８．２３ｍｇ，１３５．３７μｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、この混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素雰囲気下、１００℃で８時間攪拌した。ＬＣＭＳによって目的の化合物のＭＳピークの出現を示した。減圧下で溶媒を濃縮して回転乾燥し、残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製し、さらに、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：（［Ａ：純水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％，３ｍｉｎの条件下で目的の化合物Ｃ−６８を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
表１０の実施例化合物の調製は、前記の実施例Ｃ−６８の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施した。
【表１０−１】
2020516606.tif 000208
【表１０−２】
2020516606.tif 000209
【０２７１】
実施例Ｃ−７５：
【化１８０】
2020516606.tif 000210
工程１（化合物Ｃ−７５−１の合成）
化合物Ｃ−１８−２（５００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で臭化メチルマグネシウム（３Ｍ，２．０７ｍＬ，３ｅｑ）を加え、２５℃で反応液を０．５時間攪拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルプレート（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製してＣ−７５−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．９［Ｍ＋Ｈ］
【０２７２】
工程２（化合物Ｃ−７５−２の合成）
化合物Ｃ−７５−１（１１０ｍｇ，４８３．２０μｍｏｌ，１ｅｑ）、化合物１ｍ（８１．１３ｍｇ，５７９．８４μｍｏｌ，１．２ｅｑ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６２．９８ｍｇ，９６．６４μｍｏｌ，０．２０ｅｑ）およびリン酸カリウム（２０５．１４ｍｇ，９６６．３９μｍｏｌ，２．００ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、脱気して窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応完了後、室温まで冷却し、溶液をセライトで濾過して、蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルプレート（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製してＣ−７５−２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２８８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７３】
工程３（化合物Ｃ−７５−３の合成）
化合物Ｃ−７５−２（１１０ｍｇ，３８２．８９μｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１７２．２８ｍｇ，７６５．７７μｍｏｌ，２ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却し、反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させてＣ−７５−３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７４】
工程４（化合物Ｃ−７５の合成）
化合物Ｃ−７５−３（１５０ｍｇ，３６３．０３μｍｏｌ，１ｅｑ）、化合物２ａ（１２５．０６ｍｇ，４３５．６４μｍｏｌ，１．２ｅｑ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４７．３２ｍｇ，７２．６１μｍｏｌ，０．２０ｅｑ）およびリン酸カリウム（１５４．１２ｍｇ，７２６．０６μｍｏｌ，２ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、脱気して窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。室温まで冷却し、反応液をセライトで濾過して、濾液を蒸発させて得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィーによりＣ−７５を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）．
【０２７５】
実施例Ｃ−７７：
【化１８１】
2020516606.tif 000211
実施例Ｃ−７７：
本実施例の化合物の調製は、前記の実施例Ｃ−７５の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｃ−７７を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．
【０２７６】
実施例Ｃ−７８：
【化１８２】
2020516606.tif 000212
実施例Ｃ−７８：
本実施例の化合物の調製は、前記の実施例Ｃ−７５の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｃ−７８を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．
【０２７７】
実施例Ｃ−７６：
【化１８３】
2020516606.tif 000213
工程１（化合物Ｃ−７６−１の合成）
２５℃で化合物Ｃ−６５−１（１．３ｇ，５．０１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液にデス・マーチン・ペルヨージナン（３．１９ｇ，７．５２ｍｍｏｌ，２．３３ｍＬ，１．５ｅｑ）を加え、該反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で反応液をクエンチし、室温で３０分間攪拌した。該水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物Ｃ−７６−１を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ（Ｍｓ＋１）：２５７．９．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０２７８】
工程２（化合物Ｃ−７６−２の合成）
化合物Ｃ−７６−１（１ｇ，３．８９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の水（６ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合溶液に、塩酸ヒドロキシアミン（４０５．２４ｍｇ，５．８３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）と酢酸ナトリウム（６３７．８１ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を順次に添加し、反応液を８０℃に昇温し、２時間攪拌した。原料反応完了後、反応液を減圧下で濃縮して得られた固体を水（２０ｍＬ）で３回洗浄し、真空条件下で乾燥させ、化合物Ｃ−７６−２を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ（Ｍｓ＋１）：２７３．０．
【０２７９】
工程３（化合物Ｃ−７６−３の合成）
２５℃で化合物Ｃ−７６−２（０．６５ｇ，２．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶解させ、該反応液を７０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液のｐＨを７〜８に調整し、得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物Ｃ−７６−３を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５４．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８０】
工程４（化合物Ｃ−７６−４の合成）
化合物Ｃ−７６−３（１００ｍｇ，３９３．３６μｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１７６．９９ｍｇ，７８６．７１μｍｏｌ，２ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を８０℃に昇温し、２時間攪拌した。原料反応完了後、反応液を室温まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物Ｃ−７６−４を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．６［Ｍ＋Ｈ］
【０２８１】
工程５（化合物Ｃ−７６の合成）
２５℃で化合物Ｃ−７６−４（１８０ｍｇ，４７３．５４μｍｏｌ，１ｅｑ）、６（１６３．１３ｍｇ，５６８．２４μｍｏｌ，１．２ｅｑ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６１．７３ｍｇ，９４．７１μｍｏｌ，０．２０ｅｑ）、およびリン酸カリウム（２０１．０４ｍｇ，９４７．０７μｍｏｌ，２．００ｅｑ）をジオキサン／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスで３回置換し、１００℃に昇温し、窒素雰囲気下でさらに１２時間攪拌した。反応完了後、反応液をセライトで濾過して、濾液を蒸発させて得られた粗生成物を中性装置分離（移動相：水／アセトニトリル）に供し、化合物Ｃ−７６を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，2 H)，２．５１（ｂｒｓ，３Ｈ）．
【０２８２】
実施例Ｃ−７９：
【化１８４】
2020516606.tif 000214
実施例Ｃ−７９：
本実施例の化合物の調製は、前記の実施例Ｃ−７７の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物Ｃ−７９を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．０［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８３】
実施例Ｃ−８０：
【化１８５】
2020516606.tif 000215
【０２８４】
工程１（化合物Ｃ−８０の合成）
化合物Ｃ−３３（０．５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を水（２５ｍＬ）に加えた後、過マンガン酸カリウム（３９４．７３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，２ｅｑ）および水酸化ナトリウム（９９．９０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。４０℃でこの混合物を８時間攪拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣによって目的の化合物のＭＳピークの出現を示した。反応液に１ｇの亜硫酸ナトリウム固体を添加し、反応をクエンチした後、２Ｍの塩酸でｐＨを５−６に調整し、混合物を酢酸エチルで３回（毎回６０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で有機相を濃縮して残渣を得た。残渣を分取カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％，１０ｍｉｎ）により精製した。目的の化合物Ｃ−８０を得た。
特性データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０２８５】
本発明の化合物の薬理学的活性は、A2a受容体活性を検出するための以下のインビトロアッセイにより決定される。
【０２８６】
実験例１：インビトロ活性アッセイ
ヒトアデノシンＡ２ａ受容体カルシウムフラックスアッセイ
細胞源：
Ａ２ａ安定細胞株は、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＷｕＸｉ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈにより構築され、宿主細胞はＣＨＯであった。
検出キット：
Ｆｌｕｏ−４  Ｄｉｒｅｃｔキット，（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号Ｆ１０４７１）。キットにおける蛍光検出試薬（カルシウムイオンと特異的に結合し、蛍光シグナルの増加を引き起こす）と細胞を適切な時間でインキュベートした後、化合物を加えて細胞を刺激し、細胞内カルシウムフラックスの変化を引き起こしたことより、蛍光シグナルの変化に繋がり、化合物のアゴニスト活性または阻害活性の強度を反映することができる。
細胞培養培地：
Ｆ１２＋１０％ウシ胎児血清＋ジェネティシン３００ｕｇ／ｍｌ＋ブラストサイジン２ｕｇ／ｍｌ
化合物希釈用緩衝液：
Ｈａｎｋｓ平衡塩緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、毎回使用の前に調製した。
アゴニスト：
ＮＥＣＡ（Ｓｉｇｍａ−Ｅ２３８７）
対照化合物（拮抗薬）：
ＣＧＳ−１５９４３（Ｓｉｇｍａ−Ｃ１９９）
【０２８７】
化合物の希釈：
試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの原液を調製した。試験化合物をＤＭＳＯで０．２ｍＭに希釈し、対照化合物であるＣＧＳ−１５９４３をＤＭＳＯで０．０１５ｍＭに希釈した。次に、ＥＣＨＯで１０濃度勾配で３倍連続希釈し、９００ｎｌを化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ−７８１２８０）に移し、３０ｕｌの化合物希釈用緩衝液を加えた。試験化合物の最終開始濃度は１ｕＭであり、ＣＧＳ−１５９４３は０．０７５ｕＭであった。
【０２８８】
測定方法：
細胞調製：
凍結保存されたＡ２Ａ細胞を蘇生させた後、培養培地に１ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。２０μｌ／ウェルで３８４ウェルのポリリジン被覆細胞プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ−７８１９４６）に播種し、３７℃で５％のＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。
前日調製した細胞プレートをインキュベーターから取り出し、各ウェルに２０ｕｌの２Ｘ  Ｆｌｕｏ−４  ＤｉｒｅｃｔＴＭ緩衝液を加え、３７℃で５％のＣＯ２インキュベーターで５０分間インキュベートし、室温で１０分間放置した。
【０２８９】
アゴニストＮＥＣＡのＥＣ８０測定：
アゴニストＮＥＣＡの希釈：開始濃度が０．１５ｍＭであるＮＥＣＡを、Ｅｃｈｏで１０濃度勾配で３倍連続希釈し、９００ｎＬを、対応する化合物プレートに移した後、３０μｌの化合物希釈用緩衝液を、対応する化合物板に加えた。最終開始濃度は７５０ｎＭであった。
ＦＬＩＰＲ装置のソフトウェアを実行して、設定されたプログラムに従って、１０ｕｌの化合物希釈用緩衝液を細胞プレートに添加し、蛍光シグナルを読み取った。さらに、１０ｕｌの所定濃度のアゴニスト対照化合物を細胞プレートに添加し、蛍光シグナルを読み取った。その後、ソフトウェアにおける「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」、「Ｒｅａｄ  ９０  ｔｏ  Ｍａｘｉｍｕｍ  ａｌｌｏｗｅｄ」の方法でによってデータをエクスポートし、Ａ２Ａ細胞株のＥＣ８０を算出し、６  Ｘ  ＥＣ８０濃度のアゴニストを用意した。緩衝液で対応する細胞の６Ｘ  ＥＣ８０濃度の参照化合物アゴニストを調製し、対応する化合物プレートに３０μｌ／ウェルで加えた。
【０２９０】
試験化合物のＩＣ５０の測定：
ＦＬＩＰＲ装置のソフトウェアを実行して、設定されたプログラムに従って、１０μｌの所定濃度の試験化合物および対照化合物を細胞プレートに添加し、蛍光シグナルを読み取った。さらに、１０ｕｌの６  Ｘ  ＥＣ８０濃度の対照化合物アゴニストを細胞板に添加し、蛍光シグナルを読み取った。化合物のアゴニスト検出について、ソフトウェアにおける「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」、「Ｒｅａｄ  １  ｔｏ  ９０」の方法でによってデータをエクスポートした。化合物の拮抗薬検出について、ソフトウェアにおける「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」、「Ｒｅａｄ  ９０  ｔｏ  Ｍａｘｉｍｕｍ  ａｌｌｏｗｅｄ」の方法でによってデータをエクスポートした。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０を利用してデータを分析し、試験化合物のＩＣ５０値を算出した。
【表１１】
2020516606.tif 000216
【０２９１】
結論：表１１に示されるように、本発明の化合物は、優れたアデノシンＡ２ａ受容体拮抗活性を示した。
【０２９２】
実験例２：動的溶解度の測定
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍｍｏｌ／Ｌのストック液を調製した。５０％ＡＣＮ／５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ  ７．４）でストック液を希釈し、標準溶液（１μｍ，２０μｍ，２００μｍ）を調製した。
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社）を使用して、単一ウェル容量２ｍＬの９６ウェルプレートに、４９０μＬの溶解媒体（５０ｍＭリン酸緩衝液，ｐＨ７．４）を加えた。１０μＬの各試験化合物の原液およびＱＣサンプル（１０ｍｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯストック液）を溶解媒体にそれぞれ添加し、サンプルプレートをシーリングフィルムで密封した。サンプル溶液における試験化合物およびＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ２００μＭよおび２％であった。室温で６００ｒｐｍで該混合物を２４時間振盪した。ピペットで２００μＬのサンプル溶液を９６ウェルフィルタープレートに移し、吸引ろ過した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＤＡＤ）により濾液および標準溶液を検出した。外部標準法によって濾液における試験化合物の濃度、即ち該化合物の動的溶解度を算出した。
【表１２】
2020516606.tif 000217
【０２９３】
結論：表１２に示されるように、化合物Ａに比較して、本発明の化合物は、優れた水溶解度（ｐＨ＝７．４）を示した
【０２９４】
実験例３：化合物の薬物動態の評価
実験目的：メスＢａｌｂ／ｃマウスの体内における試験化合物の薬物動態を試験する。
実験材料：
Ｂａｌｂ／ｃマウス（メス、１５〜３０ｇ、７〜９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ社）
実験手順：
標準プロトコルを利用して、静脈注射および経口投与後のげっ歯類における化合物の薬物動態特徴を試験した。実験において、候補化合物を清澄な溶液に調製し、１回の静脈内注射でマウスに投与し、さらに、均一な懸濁液に調製し、１回の経口投与でマウスに投与した。静脈注射の溶媒は５％ＤＭＳＯ／９５％  １０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬであり、経口投与の溶媒は１％ｔｗｅｅｎ８０、９％ＰＥＧ４００、９０％ｗａｔｅｒである。２４時間内の全血サンプルを採取し、４℃下、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得た。内部標準を含む２０倍体積のアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させた。上清を遠心分離して等量の水を加え、さらに遠心分離して上清をサンプリングした。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法により血漿濃度を定量的に分析し、例えばピーク濃度、ピーク時間、クリアランス率、半減期、曲線下面積、生物学的利用能などの薬物動態パラメーターを算出した。
実験結果：
表１３  薬物動態実験の結果
【表１３】
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【０２９５】
結論：本発明の化合物は、マウスにおける薬物動態指標を著しく増加することができた。
【国際調査報告】
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