(57)【要約】本発明は、マクロライド系化合物の安定化方法および該化合物の効率的な製造方法を提供する。詳しくは、式（Ｉ）で表される化合物等の１２員環マクロライド系化合物とシクロデキストリン類とを共存させる、マクロライド系化合物の安定化方法及び該マクロライド系化合物を生産する能力を有する放線菌の培養液中にシクロデキストリン類を存在させるマクロライド系化合物の製造方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表されるマクロライド系化合物とシクロデキストリン類を共存させることを特徴とする、式（１）で表されるマクロライド系化合物の安定化方法。
2005073223.tif 000018
［式（１）中、
ｎは、０ないし４の整数を表す；
2005073223.tif 000019
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、ＲｎａおよびＲｎｂは、同一または異なって、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、
（３）それぞれ置換基を有していても良い、
ａ）Ｃ１−２２アルキル基、
ｂ）Ｃ１−２２アルコキシ基、
ｃ）ＡｒＣＨ２Ｏ−（式中、Ａｒは、それぞれ置換基を有していても良い、Ｃ６−１４アリール基または５員環ないし１４員環ヘテロアリール基を表す）、
ｄ）ホルミルオキシ基、
ｅ）Ｃ２−２２アシロキシ基、
ｆ）不飽和Ｃ３−２３アシロキシ基、
ｇ）ＲｃｏＣＯＯ−（式中、Ｒｃｏは、それぞれ置換基を有していても良い、Ｃ６−１４アリール基、５員環ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ１−２２アルコキシ基、不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基または５員環ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す）、
ｈ）Ｃ１−２２アルキルスルホニルオキシ基、
ｉ）Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基もしくは
ｊ）Ｒｓ１Ｒｓ２Ｒｓ３ＳｉＯ−（式中、Ｒｓ１、Ｒｓ２およびＲｓ３は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基を表す）、
（４）ハロゲン原子または
（５）ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ−（式中、ＲＭは単結合または−ＣＯ−Ｏ−を表し、
ＲＮ１およびＲＮ２は
１）同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）それぞれ置換基を有していても良い、
（ｉ）Ｃ１−２２アルキル基、
（ｉｉ）不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ２−２２アシル基、
（ｉｖ）不飽和Ｃ３−２３アシル基、
（ｖ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｖｉ）５員環ないし１４員環ヘテロアリール基、
（ｖｉｉ）Ｃ７−１５アラルキル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−２２アルキルスルホニル基もしくは
（ｉｘ）Ｃ６−１４アリールスルホニル基を表すか、または
２）ＲＮ１およびＲＮ２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い３員環ないし１４員環の含窒素非芳香族複素環を表す）を表す；
Ｒ１２およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表す。
ただし、
１）Ｒ２は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのどちらか一方と一緒になって部分構造
2005073223.tif 000020
を形成しても良く、
２）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（式中、Ｒｏｘは、それぞれ置換基を有していても良い、Ｃ１−２２アルキル基、不飽和Ｃ２−２２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５員環ないし１４員環ヘテロアリール基またはＣ７−１５アラルキル基を表す）｝を形成しても良く、
３）Ｒ３ａおよびＲ３ｂのいずれか一方とＲ６ａおよびＲ６ｂのいずれか一方は結合する炭素原子を介して酸素原子と結合して部分構造
2005073223.tif 000021
を形成しても良く、
４）Ｒ４は、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのどちらか一方と一緒になって部分構造
2005073223.tif 000022
を形成しても良く、
５）Ｒ５ａとＲ５ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（Ｒｏｘは前記の意味を表す）｝を形成しても良く、
６）Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、スピロオキシラン環またはエキソメチレン基を形成しても良く、
７）Ｒ６ａおよびＲ６ｂのどちらか一方とＲ７ａおよびＲ７ｂのどちらか一方は結合する炭素原子と共に一緒になって１，３−ジオキソラン環を形成しても良く、
８）Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、結合する炭素原子と共に一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（Ｒｏｘは前記の意味を表す）｝を形成しても良く、
９）Ｒ８は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂのどちらか一方と一緒になって部分構造
2005073223.tif 000023
を形成しても良く、
１０）Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（Ｒｏｘは前記の意味を表す）｝を形成しても良く、
１１）ＲｎａおよびＲｎｂは、結合する炭素原子と一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（Ｒｏｘは前記の意味を表す）｝を形成しても良い。］
【請求項２】
式（１）で表されるマクロライド系化合物が、式（１−１）で表されるマクロライド系化合物である請求項１記載のマクロライド系化合物の安定化方法。
2005073223.tif 000024
式（１−１）中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、ＲｎａおよびＲｎｂは、請求項１の式（１）の定義と同義である。
【請求項３】
式（１−１）で表されるマクロライド系化合物が、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２０，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，１６，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２０，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−プロパノイロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシドコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，６，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−５，７−ジアセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７−ジアセトキシ−６，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６−アセトキシメチル−３，６，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２０−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−９−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−１２，１４−ジエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−２，６，１０，１２，１６，２０−ヘキサメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−アセトキシメチル−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの３位異性体、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−アセトキシ−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−２，６，１０，１２，１６，２０−ヘキサメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−ジアセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−ジアセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１，２２−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，６，２１，２２−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，１８−ペンタメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドおよび（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−５−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドからなる群から選択される化合物である請求項２記載のマクロライド系化合物の安定化方法。
【請求項４】
式（１）で表されるマクロライド系化合物が、式（１−２）で表されるマクロライド系化合物である請求項１記載のマクロライド系化合物の安定化方法。
2005073223.tif 000025
式（１−２）中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、ＲｎａおよびＲｎｂは、請求項１の式（１）の定義と同義である。
【請求項５】
式（１−２）で表されるマクロライド系化合物が、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１，２２−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチルトリコサ−８，１２，１４，１８−テトラエン−１１−オリドまたは（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチルトリコサ−８，１２，１４，１８−テトラエン−１１−オリドである請求項４記載のマクロライド系化合物の安定化方法。
【請求項６】
シクロデキストリン類が、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、部分メチル化β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである請求項１〜５いずれかに記載のマクロライド系化合物の安定化方法。
【請求項７】
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２０，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，１６，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２０，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−プロパノイロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシドコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，６，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−５，７−ジアセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７−ジアセトキシ−６，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６−アセトキシメチル−３，６，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２０−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−９−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−１２，１４−ジエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−２，６，１０，１２，１６，２０−ヘキサメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−アセトキシメチル−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの３位異性体、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−アセトキシ−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−２，６，１０，１２，１６，２０−ヘキサメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１，２２−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチルトリコサ−８，１２，１４，１８−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−ジアセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−ジアセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１，２２−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，６，２１，２２−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，１８−ペンタメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−５−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドおよび（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチルトリコサ−８，１２，１４，１８−テトラエン−１１−オリドからなる群から選択されるマクロライド系化合物の製造方法であって、該マクロライド系化合物を生産する能力を有する放線菌の培養液中にシクロデキストリン類を存在させることを特徴とする方法。
【請求項８】
マクロライド系化合物が（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドである請求項７記載の方法。
【請求項９】
シクロデキストリン類が、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、部分メチル化β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである請求項７または８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、抗腫瘍性を有する１２員環マクロライド系化合物の安定化方法および該化合物の製造方法に関する。
【背景技術】  式（Ｉ）
2005073223.tif 000002
で表される１２員環マクロライド系化合物（以下マクロライド系化合物１１１０７Ｂという）は、ストレプトミセス  エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）Ｍｅｒ−１１１０７株の培養物より見出された抗腫瘍性化合物であり、さらにこの化合物およびその類縁体を原料にした化学合成によりさらに優れた抗腫瘍活性を有するマクロライド系化合物が見出されている（ＷＯ０２／０６０８９０号参照）。しかしながら、これらのマクロライド系化合物は、特に水溶液中での安定性が十分でなく、安定性の改善方法とともに効率的な製造方法の確立が望まれていた。
一方、シクロデキストリン類は、グルコース分子がβ−１，４−結合で環状に結合した非還元性の糖であり、グルコース残基がそれぞれ６個、７個、８個のα−、β−、γ−シクロデキストリンが一般によく知られている。シクロデキストリン類は、その中央部にある空洞に他の化合物を包接する性質を有しており、包接された化合物の安定化、可溶化、酸化防止、不揮発化等に利用されている。またシクロデキストリン類は、抗生物質ランカシジンの発酵生産において、培地中に添加するとその生産性を高める効果をもつことが知られている（特開昭５８−１７７９４９号公報および特開昭５８−１７９４９６号公報参照）。しかしながらシクロデキストリン類は、どのような化合物も包接するわけではなく、また包接したとしても必ずしも安定化等に寄与するとは限らない。同様にどのような化合物の発酵生産においても生産性を高める効果があるわけではない。
【発明の開示】
本発明の課題は、マクロライド系化合物の安定化方法および該化合物の効率的な製造方法を提供することにある。
本発明は、式（１）で表されるマクロライド系化合物（以下マクロライド系化合物（１）という）をシクロデキストリン類と共存させることを特徴とする、マクロライド系化合物（１）の安定化方法に関する。
2005073223.tif 000003
［式（１）中、
ｎは、０ないし４の整数を表す；
2005073223.tif 000004
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、ＲｎａおよびＲｎｂは、同一または異なって、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、
（３）それぞれ置換基を有していても良い、
ａ）Ｃ１−２２アルキル基、
ｂ）Ｃ１−２２アルコキシ基、
ｃ）ＡｒＣＨ２Ｏ−（式中、Ａｒは、それぞれ置換基を有していても良い、Ｃ６−１４アリール基または５員環ないし１４員環ヘテロアリール基を表す）、
ｄ）ホルミルオキシ基、
ｅ）Ｃ２−２２アシロキシ基、
ｆ）不飽和Ｃ３−２３アシロキシ基、
ｇ）ＲｃｏＣＯＯ−（式中、Ｒｃｏは、それぞれ置換基を有していても良い、Ｃ６−１４アリール基、５員環ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ１−２２アルコキシ基、不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基または５員環ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す）、
ｈ）Ｃ１−２２アルキルスルホニルオキシ基、
ｉ）Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基もしくは
ｊ）Ｒｓ１Ｒｓ２Ｒｓ３ＳｉＯ−（式中、Ｒｓ１、Ｒｓ２およびＲｓ３は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基を表す）、
（４）ハロゲン原子または
（５）ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ−（式中、ＲＭは単結合または−ＣＯ−Ｏ−を表し、
ＲＮ１およびＲＮ２は
１）同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）それぞれ置換基を有していても良い、
（ｉ）Ｃ１−２２アルキル基、
（ｉｉ）不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ２−２２アシル基、
（ｉｖ）不飽和Ｃ３−２３アシル基、
（ｖ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｖｉ）５員環ないし１４員環ヘテロアリール基、
（ｖｉｉ）Ｃ７−１５アラルキル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−２２アルキルスルホニル基もしくは
（ｉｘ）Ｃ６−１４アリールスルホニル基を表すか、または
２）ＲＮ１およびＲＮ２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い３員環ないし１４員環の含窒素非芳香族複素環を表す）を表す；
Ｒ１２およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表す。
ただし、
１）Ｒ２は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのどちらか一方と一緒になって部分構造
2005073223.tif 000005
を形成しても良く、
２）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（式中、Ｒｏｘは、それぞれ置換基を有していても良い、Ｃ１−２２アルキル基、不飽和Ｃ２−２２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５員環ないし１４員環ヘテロアリール基またはＣ７−１５アラルキル基を表す）｝を形成しても良く、
３）Ｒ３ａおよびＲ３ｂのいずれか一方とＲ６ａおよびＲ６ｂのいずれか一方は結合する炭素原子を介して酸素原子と結合して部分構造
2005073223.tif 000006
を形成しても良く、
４）Ｒ４は、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのどちらか一方と一緒になって部分構造
2005073223.tif 000007
を形成しても良く、
５）Ｒ５ａとＲ５ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（Ｒｏｘは前記の意味を表す）｝を形成しても良く、
６）Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、スピロオキシラン環またはエキソメチレン基を形成しても良く、
７）Ｒ６ａおよびＲ６ｂのどちらか一方とＲ７ａおよびＲ７ｂのどちらか一方は結合する炭素原子と共に一緒になって１，３−ジオキソラン環を形成しても良く、
８）Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、結合する炭素原子と共に一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（Ｒｏｘは前記の意味を表す）｝を形成しても良く、
９）Ｒ８は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂのどちらか一方と一緒になって部分構造
2005073223.tif 000008
を形成しても良く、
１０）Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（Ｒｏｘは前記の意味を表す）｝を形成しても良く、
１１）ＲｎａおよびＲｎｂは、結合する炭素原子と一緒になって、ケトン構造（＝Ｏ）またはオキシム構造｛＝ＮＯＲｏｘ（Ｒｏｘは前記の意味を表す）｝を形成しても良い。］
また、本発明は、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２０，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，１６，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２０，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−プロパノイロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシドコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，６，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−５，７−ジアセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７−ジアセトキシ−６，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６−アセトキシメチル−３，６，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２０−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−９−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−１２，１４−ジエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−２，６，１０，１２，１６，２０−ヘキサメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−アセトキシメチル−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの３位異性体、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−アセトキシ−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−２，６，１０，１２，１６，２０−ヘキサメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１，２２−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチルトリコサ−８，１２，１４，１８−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−ジアセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−ジアセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１，２２−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，６，２１，２２−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，１８−ペンタメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−５−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドおよび（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチルトリコサ−８，１２，１４，１８−テトラエン−１１−オリドからなる群（以下マクロライド系化合物（２）群という）から選択されるマクロライド系化合物の製造方法であって、該マクロライド系化合物を生産する能力を有する放線菌の培養液中にシクロデキストリン類を存在させることを特徴とする方法に関する。
発明の詳細な説明
［マクロライド系化合物の安定化方法］
本発明の安定化方法においては、マクロライド系化合物（１）とシクロデキストリン類を共存させることが必要である。マクロライド系化合物（１）を含有する固相または溶液、特に溶液においては好ましくは含水溶液中に、シクロデキストリン類を共存させればよい。
マクロライド系化合物を含有する固相の代表例は通常の製剤担体が挙げられ、常法により製造することができる。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、マクロライド化合物（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとすることができる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
本発明で、ストレプトミセス属の菌、その変異菌よりの発酵産物およびその誘導体から固形癌などにも有効な抗癌剤が見出された。
マクロライド系化合物（１）の溶液としては、水溶液の他、水と相溶性の有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル等）を５０容量％以下含む含水溶液が挙げられ、水溶液が好ましい。溶液中のマクロライド系化合物（１）の濃度は特に限定されないが、０．００１〜５重量％が好ましく、０．００５〜０．５重量％が更に好ましい。
シクロデキストリン類を共存させる際のシクロデキストリン類の量は、マクロライド系化合物（１）に対して、モル比として０．１〜１０００倍量が好ましく、１〜１００倍量が更に好ましい。
本発明の安定化方法に用いられるマクロライド系化合物（１）としては、式（１−１）又は（１−２）で表されるマクロライド系化合物が挙げられる。
2005073223.tif 000009
式（１−１）中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、ＲｎａおよびＲｎｂは、式（１）の定義と同義である。
2005073223.tif 000010
式（１−２）中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、ＲｎａおよびＲｎｂは、式（１）の定義と同義である。
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキル基」とは、炭素数１ないし２２個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等があげられ、好ましくは炭素数１ないし６個の直鎖または分枝状アルキル基（Ｃ１−６アルキル基）を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」とは、炭素数２ないし２２個の直鎖または分枝状アルケニル基、あるいは炭素数２ないし２２個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基等があげられ、好ましくは炭素数２ないし１０個の直鎖または分枝状アルケニル基、あるいは炭素数２ないし１０個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、例えば単環式基、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。例えばフェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等があげられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等である。
本願明細書における「５員環ないし１４員環ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環式基等をいう。好適な例をあげると、含窒素芳香族複素環式基としては、例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、例えばチエニル基、ベンゾチエニル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、例えばフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等；２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としては、例えばチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等があげられ、好ましくはチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等である。
本願明細書において用いる「３員環ないし１４員環の含窒素非芳香族複素環」とは、窒素原子を１個以上含む単環式、二環式または三環式の３ないし１４員環非芳香族複素環をいう。好適な例をあげると、例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジニル基等があげられる。また、当該含窒素非芳香族複素環には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環等から誘導される基）も含まれる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−２２アシル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、その末端がカルボニル基である基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基等があげられ、好ましくは炭素数２ないし６個のアシル基であり、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基等である。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ３−２３アシル基」とは、前記定義の「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばアクリロイル基、プロピオロイル基、クロトニル基、ｉｓｏ−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等があげられ、好ましくは炭素数３ないし６個の不飽和アシル基であり、例えばアクリロイル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ２−２２アシロキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アシル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ｉｓｏ−ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ｉｓｏ−バレリルオキシ基、ピバリルオキシ基、カプロイルオキシ基、デカノイルオキシ基、ラウロイルオキシ基、ミリストイルオキシ基、パルミトイルオキシ基、ステアロイルオキシ基、アラキドイルオキシ基等があげられ、好ましくは炭素数２ないし６個のアシロキシ基であり、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ｉｓｏ−ブチリルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ３−２３アシロキシ基」とは、前記定義の「不飽和Ｃ３−２３アシル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては、例えばアクリロイルオキシ基、プロピオロイルオキシ基、クロトニルオキシ基、ｉｓｏ−クロトニルオキシ基、オレイノルオキシ基、リノレノイルオキシ基等があげられ、好ましくは炭素数３ないし６個の不飽和アシルオキシ基であり、例えばアクリロイルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ７−１５アラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」で置換される７ないし１５個の炭素原子で構成された基を意味し、具体的には例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等があげられ、好ましくは炭素数７ないし１０個のアラルキル基であり、例えばベンジル基、フェネチル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等があげられる。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基」とは、前記定義の「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基、１，６−ヘキサンジエニルオキシ基、プロパルギルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には例えばフェニルオキシ基、インデニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基、インダセニルオキシ基、アセナフチルオキシ基、フルオレニルオキシ基、フェナレニルオキシ基、フェナントレニルオキシ基、アントラセニルオキシ基等があげられる。
本願明細書において用いる「５員環ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義の「５員環ないし１４員環ヘテロアリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には例えばピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ベンツイミダゾリルオキシ基、インドリルオキシ基、イソインドリルオキシ基、インドリジニルオキシ基、プリニルオキシ基、インダゾリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、キノリジルオキシ基、フタラジルオキシ基、ナフチリジニルオキシ基、キノキサリルオキシ基、キナゾリニルオキシ基、シンノリニルオキシ基、プテリジニルオキシ基、イミダゾトリアジニルオキシ基、ピラジノピリダジニルオキシ基、アクリジニルオキシ基、フェナントリジニルオキシ基、カルバゾリルオキシ基、カルバゾリニルオキシ基、ペリミジニルオキシ基、フェナントロリニルオキシ基、フェナシニルオキシ基、イミダゾピリジニルオキシ基、イミダゾピリミジニルオキシ基、ピラゾロピリジニルオキシ基、ピラゾロピリジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピラニルオキシ基、シクロペンタピラニルオキシ基、ベンゾフリルオキシ基、イソベンゾフリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、ベンゾチアゾリルオキシ基、ベンズチアジアゾリルオキシ基、フェノチアジニルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、フェノキサジニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾイルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピラゾロオキサゾリルオキシ基、イミダゾチアゾリルオキシ基、チエノフラニルオキシ基、フロピロリルオキシ基、ピリドオキサジニルオキシ基等があげられ、好ましくはチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」が結合したスルホニル基を意味し、具体的には例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」が結合したスルホニル基を意味し、具体的には例えばベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルスルホニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキルスルホニル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルオキシ基等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、１−ナフタレンスルホニルオキシ基、２−ナフタレンスルホニルオキシ基等があげられる。
本願明細書において用いる「置換基を有していても良い」の置換基とは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）ニトロソ基、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシル基、
（８）ヒドロキシスルホニル基、
（９）アミノ基、
（１０）Ｃ１−２２アルキル基
（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、
（１１）不飽和Ｃ２−２２アルキル基
（例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ｌ−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等）、
（１２）Ｃ６−１４アリール基
（例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等）、
（１３）５員環ないし１４員環ヘテロアリール基
（例えば、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等）、
（１４）３員環ないし１４員環含窒素非芳香族複素環
（例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジニル基等）、
（１５）Ｃ１−２２アルコキシ基
（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、
（１６）Ｃ６−１４アリールオキシ基
（例えば、フェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等）、
（１７）Ｃ７−２２アラルキルオキシ基
（例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等）、
（１８）５員環ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基
（例えば、チエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基等）、
（１９）Ｃ２−２３アシル基
（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基等）、
（２０）Ｃ７−１５アロイル基
（例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等）、
（２１）Ｃ３−２３不飽和アシル基
（例えば、アクリロイル基、プロピオロイル基、クロトニル基、ｉｓｏ−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等）、
（２２）Ｃ２−２３アシロキシ基
（例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバリルオキシ基等）、
（２３）Ｃ２−２２アルコキシカルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、
（２４）不飽和Ｃ３−２２アルコキシカルボニル基
（ビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブチニルオキシカルボニル基）、
（２５）Ｃ１−２２アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等）、
（２６）Ｃ６−１４アリールスルホニル基
（例えば、ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基等）および
（２７）Ｃ１−２２アルキルスルホニルオキシ基
（例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルオキシ基等）
からなる群から選ばれる基が挙げられる。
式（１−１）で表されるマクロライド系化合物の具体例としては、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２０，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，１６，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２０，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−プロパノイロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシドコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，６，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−５，７−ジアセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７−ジアセトキシ−６，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６−アセトキシメチル−３，６，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２０−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−９−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−１２，１４−ジエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−２，６，１０，１２，１６，２０−ヘキサメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，７，２１−トリヒドロキシ−６，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−アセトキシメチル−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの３位異性体、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−アセトキシ−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−２，６，１０，１２，１６，２０−ヘキサメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，７，２１−トリヒドロキシ−１０，１２，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシ−６，６−（エポキシメタノ）トリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−ジアセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−ジアセトキシ−３，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１，２２−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−４，８，１２，１４−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，５，６，２１，２２−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１６−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６−テトラメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１６，２０−テトラメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，１７−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，１８−ペンタメチル−１８，１９−エポキシヘンイコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−５−オキソ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド等が挙げられる。
また、式（１−２）で表されるマクロライド系化合物の具体例としては、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１，２２−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチルトリコサ−８，１２，１４，１８−テトラエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１８Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチルトリコサ−８，１２，１４，１８−テトラエン−１１−オリド等が挙げられる。
本発明の安定化方法に用いられるシクロデキストリン類としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル）−γ−シクロデキストリン、アセチル化α−シクロデキストリン、アセチル化β−シクロデキストリン、アセチル化γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−γ−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、部分メチル化α−シクロデキストリン、部分メチル化β−シクロデキストリン、部分メチル化γ−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、２−Ｏ−（２−ハイドロキシ）プロピル−α−シクロデキストリン、２−Ｏ−（２−ハイドロキシ）プロピル−β−シクロデキストリン、２−Ｏ−（２−ハイドロキシ）プロピル−γ−シクロデキストリン、（２−ハイドロキシ）プロピル−α−シクロデキストリン、（２−ハイドロキシ）プロピル−β−シクロデキストリン、（２−ハイドロキシ）プロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシルメチル化α−シクロデキストリン、カルボキシルメチル化β−シクロデキストリン、カルボキシルメチル化γ−シクロデキストリン、スクシニル化α−シクロデキストリン、スクシニル化β−シクロデキストリン、スクシニル化γ−シクロデキストリン、ヘプタキス（３−Ｏ−アリル−２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、カルボキシルエチル化α−シクロデキストリン、カルボキシルエチル化β−シクロデキストリン、カルボキシルエチル化γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル）−γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（３−Ｏ−ｎ−ブチル−２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（３−Ｏ−ｎ−ブチル−２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（３−Ｏ−ｎ−ブチル−２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル）−γ−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ブチル）−β−シクロデキストリン、ｎ−ブチル化α−シクロデキストリン、ｎ−ブチル化β−シクロデキストリン、ｎ−ブチル化γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル）−γ−シクロデキストリン、パルミチル化β−シクロデキストリン、６−Ｏ−モノトシル化β−シクロデキストリン、エチル化α−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、エチル化γ−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−エチル）−β−シクロデキ���トリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−エチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−エチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−エチル）−γ−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノアミノ−β−シクロデキストリン塩酸塩、ヘキサキス（３−Ｏ−アセチル−２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（３−Ｏ−アセチル−２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（３−Ｏ−アセチル−２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル）−γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル−３−Ｏ−トリフルオロアセチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル−３−Ｏ−トリフルオロアセチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル−３−Ｏ−トリフルオロアセチル）−γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル−３−Ｏ−ｎ−ペンチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル−３−Ｏ−ｎ−ペンチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル−３−Ｏ−ｎ−ペンチル）−γ−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシ）エチル化α−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシ）エチル化β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシ）エチル化γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−ｎ−オクチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−ｎ−オクチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−ｎ−オクチル）−γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−γ−シクロデキストリン、スクシニル化（２−ヒドロキシ）プロピルα−シクロデキストリン、スクシニル化（２−ヒドロキシ）プロピルβ−シクロデキストリン、スクシニル化（２−ヒドロキシ）プロピルγ−シクロデキストリン、ヘキサキス（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−ジ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−ジ−Ｏ−メチル）−γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，６−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，６−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−γ−シクロデキストリン、オ��タメシチレン−γ−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−トリフルオロアセチル）−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−トリフルオロアセチル）−β−シクロデキストリン、オクタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−トリフルオロアセチル）−γ−シクロデキストリン、スルホプロピル化α−シクロデキストリン、スルホプロピル化β−シクロデキストリン、スルホプロピル化γ−シクロデキストリン、６−Ｏ−モノマルトシル−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−マルトシル−β−シクロデキストリン、（２−カルボメトキシ）プロポキシ−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（３−Ｏ−アセチル−２，６−ジ−Ｏ−ｎ−ブチル）−β−シクロデキストリン、（２−シアノ）エチル−α−シクロデキストリン、（２−シアノ）エチル−β−シクロデキストリン、（２−シアノ）エチル−γ−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノアジド−β−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノイオド−β−シクロデキストリン、６Ａ，６Ｅ−モノデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ジイオド−β−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノブロモ−β−シクロデキストリン、６Ａ，６Ｂ−モノデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ジブロモ−β−シクロデキストリン等が挙げられる。
これらシクロデキストリン類の中では、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、部分メチル化β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンが好ましい。これらのシクロデキストリン類は、単独であるいは２種以上を併用して用いることができる。
［マクロライド系化合物の製造方法］
本発明のマクロライド系化合物の製造方法においては、上記マクロライド系化合物（２）群から選ばれるマクロライド系化合物を生産する能力を有する放線菌の培養液中にシクロデキストリン類を存在させればよい。
マクロライド系化合物（２）群から選ばれるマクロライド系化合物としては、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（マクロライド系化合物１１１０７Ｂ）が好ましい。
マクロライド系化合物を生産する能力を有する放線菌としては、マクロライド系化合物を生産する能力を有する放線菌であれば特に限定されないが、ストレプトミセス属に属する放線菌、特に、土壌から分離されたストレプトミセス  エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）Ｍｅｒ−１１１０７あるいは、Ｍｅｒ−１１１０７の変異株であるＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５３２、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５３３およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５３４等を挙げることができ、Ｍｅｒ−１１１０７が好ましい。
尚、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｍｅｒ−１１１０７は平成１３年１１月２７日付でＦＥＲＭ  ＢＰ−７８１２として、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５３２は平成１４年１月１８日付でＦＥＲＭ  ＢＰ−７８４９として、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５３３は平成１４年１月１８日付でＦＥＲＭ  ＢＰ−７８５０として、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５３４は平成１４年１月１８日付でＦＥＲＭ  ＢＰ−７８５１として、日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）にそれぞれ、国際寄託されている。
本発明に用いられるマクロライド系化合物の生産菌、特にＭｅｒ−１１１０７の性状、培養法、マクロライド系化合物の精製法について、以下詳細に説明する。
１．Ｍｅｒ−１１１０７株の菌学的性状
（１）．形態
基生菌糸より螺旋状（Ｓｐｉｒａｌｅｓ）の気中菌糸を伸長する。成熟した気中菌糸の先に１０〜２０個程度の円筒形の胞子からなる胞子鎖を形成する。胞子の大きさは０．７×１．０μｍ位で、胞子の表面は平滑（ｓｍｏｏｔｈ）を示し、胞子のう、菌核、鞭毛などの特殊な器官は認められない。
（２）．各種培地における生育状態
各種培地上で２８℃、２週間培養後の培養性状を以下に示す。色調の記載はトレズナー（Ｔｒｅｓｅｎｅｒ）のカラー・ホイルズ（Ｃｏｌｏｒ  Ｗｈｅｅｌｓ）に従い、色名と括弧内に示す符号で表示する。
１）イースト・麦芽寒天培地
生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子（Ｌｉｇｈｔ  ｇｒａｙ；ｄ）が見られる。培養裏面はＬｉｇｈｔ  ｍｅｌｏｎ  ｙｅｌｌｏｗ（３ｅａ）である。溶解性色素は産生しない。
２）オートミール寒天培地
生育は中程度で、その表面に気中菌糸を僅かに着生し、灰色の胞子（Ｇｒａｙ；ｇ）が見られる。培養裏面はＮｕｄｅ  ｔａｎ（４ｇｃ）またはＰｕｔｔｙ（１  １／２ｅｃ）である。溶解性色素は産生しない。
３）スターチ・無機塩寒天培地
生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子（Ｇｒａｙ；ｅ）が見られる。培養裏面はＦａｗｎ（４ｉｇ）またはＧｒａｙ（ｇ）である。溶解性色素は産生しない。
４）グリセリン・アスパラギン寒天培地
生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子（Ｗｈｉｔｅ；ａ）が見られる。培養裏面はＰｅａｒｌ  ｐｉｎｋ（３ｃａ）である。溶解性色素は産生しない。
５）ペプトン・イースト・鉄寒天培地
生育は悪く、その表面に気中菌糸を着生しない。培養裏面はＬｉｇｈｔ  ｍｅｌｏｎ  ｙｅｌｌｏｗ（３ｅａ）である。溶解性色素は産生しない。
６）チロシン寒天培地
生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子（Ｗｈｉｔｅ；ａ）が見られる。培養裏面はＰｅａｒｌ  ｐｉｎｋ（３ｃａ）である。溶解性色素は産生しない。
（３）．各種炭素源の同化性
プリードハム・ゴトリーブ寒天培地に各種の炭素源を加え、２８℃、培養２週間後の生育状況を以下に示す。
１）Ｌ−アラビノース    ±
２）Ｄ−キシロース      ±
３）Ｄ−グルコース      ＋
４）Ｄ−フルクトース    ＋
５）シュークロース      ＋
６）イノシトール        ＋
７）Ｌ−ラムノース      −
８）Ｄ−マンニトール    ＋
９）Ｄ−ラフィノース    ＋
（＋は同化する、±は多少同化する、−は殆ど同化しない。）
（４）．生理学的諸性質
本菌の生理学的諸性質は以下の通りである。
（ａ）生育温度範囲（イースト・麦芽寒天培地、２週間培養）  １２℃〜３７℃
（ｂ）最適温度範囲（イースト・麦芽寒天培地、２週間培養）  ２１℃〜３３℃
（ｃ）ゼラチンの液化（グルコース・ペプトン・ゼラチン培地）    陰性
（ｄ）ミルクの凝固（スキムミルク培地）                        陰性
（ｅ）ミルクのペプトン化（スキムミルク培地）                  陰性
（ｆ）スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培地）          陽性
（ｇ）メラニン様色素の産生（ペプトン・イースト・鉄寒天培地）  陰性
（チロシン培地）                    陰性
（ｈ）硫化水素の産生（ペプトン・イースト・鉄寒天培地）        陰性
（ｉ）硝酸塩の還元（０．１％硝酸カリ含有ブロス）              陰性
（ｊ）食塩の耐性（イースト・麦芽寒天培地、２週間培養）
食塩含有量４％以下で生育
（５）．菌体成分
本菌の細胞壁からＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。
２．生産菌の培養法
本発明において、クロライド系化合物は、上記菌株を栄養源培地に接種し、好気的に培養することにより製造される。
上記微生物の培養方法は、シクロデキストリン類を存在させる以外は、原則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、通常は液体培養による振とう培養、通気撹拌培養等の好気的条件下で実施するのが好ましい。培養に用いられる培地としては、ストレプトミセス属に属する微生物が利用できる栄養源を含有する培地であればよく、各種の合成、半合成培地、天然培地などいずれも利用可能である。培地組成としては炭素源としてのグルコース、シュークロース、フルクトース、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖蜜、大豆油等を単独または組み合わせて用いることができる。窒素源としてはファルマメディア、ペプトン、肉エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ酸、酵母エキス、尿素等の有機窒素源、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウムなどの無機窒素源を単独または組み合わせて用いうる。その他例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化コバルト等の塩類、重金属類塩、ビタミンＢ及びビオチン等のビタミン類も必要に応じ添加使用することができる。
本発明においては、上記のような培養液中にシクロデキストリン類を存在させる。培養液中のシクロデキストリン類の濃度は、用いる微生物の発育を抑制しない範囲で適宜選択すれば良く、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬが好ましく、１０〜３０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
シクロデキストリン類の添加時期は特に限定されず、培地中にマクロライド系化合物の生産菌を接種する前又は後のいずれでも良いが、培地中に、マクロライド系化合物の生産菌が目的物質を生産する前に、シクロデキストリン類を添加するのが好ましい。
本発明の製造方法に用いられるシクロデキストリン類としては、上記マクロライド系化合物の安定化方法の欄に例示したものが挙げられ、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、部分メチル化β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンが好ましい。これらのシクロデキストリン類は、単独であるいは２種以上を併用して用いることができる。
なお、培養中発泡が著しい場合には、各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできる。消泡剤の添加にあたっては、目的物質の生産に過大な悪影響を与えない濃度とする必要があり、例えば使用濃度としては０．３％以下が望ましい。
培養条件は、該菌株が良好に生育して上記物質を生産し得る範囲内で適宜選択し得る。例えば培地のｐＨは５〜９程度、通常中性付近とするのが望ましい。培養温度は、通常２０〜４０℃、好ましくは２８〜３５℃に保つのがよい。培養日数は２〜８日程度で、通常３〜６日程度である。上述した各種の培養条件は、使用微生物の種類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、最適条件を選択できるのはいうまでもない。培養液中に蓄積されたマクロライド系化合物は、その性状を利用した通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、吸着樹脂法などにより回収可能である。
３．マクロライド系化合物の精製法
培養終了後、培養液からマクロライド系化合物を採取するためには、一般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、精製の方法が利用できる。例えば、▲１▼メタノール、エタノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、クロロホルム等を用いた有機溶媒抽出、▲２▼ダイヤイオン、ＨＰ−２０等の疎水性吸着樹脂を用いた吸脱着処理法、▲３▼各種のイオン交換クロマトグラフィー、▲４▼セファデックスＬＨ−２０等を用いたゲル濾過クロマトグラフィー、▲５▼活性炭、▲６▼シリカゲル等による吸着クロマトグラフィー、もしくは薄層クロマトグラフィーによる吸脱着処理、あるいは▲７▼逆相カラム等を用いた高速液体クロマトグラフィー等の公知のあらゆる方法がこれにあたる。また、ここに示した方法に特に限定されるものではない。
これらの方法を単独あるいは任意の順序に組み合わせ、また反復して用いることにより、マクロライド系化合物を単離・精製することができる。
本発明の安定化方法により、マクロライド系化合物を固相または溶液中で安定化させることができる。また、本発明の製造方法により、マクロライド系化合物を効率的に製造することができる。
【図面の簡単な説明】  図１は、実施例２で得られた、β−シクロデキストリン濃度の逆数に対して
１／（ｋ０−ｋｏｂｓ）をプロットした結果を示す図である。
【実施例】  以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが本発明はこれらの実施例により何等限定されるものではない。また下記の説明中、特に記載がない限り表示濃度は容量％である。
［実施例１］各種シクロデキストリン類によるマクロライド系化合物の安定化効果
マクロライド系化合物１１１０７Ｂ（以下、単に１１１０７Ｂと略記するときがある）および各シクロデキストリン類をそれぞれ０．１ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬになるようにＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＰＢＳ（−）に溶解した。１１１０７Ｂ溶液とシクロデキストリン溶液を等容量で混合し、直ちに２５℃の恒温槽でインキュベーションを開始した。初期（０時間）、２４時間および４８時間経過後に溶液を採取し、下記分析条件（Ａ）で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、得られたクロマトグラムから下記の式に従って１１１０７Ｂの純度を算出した。
結果を表１に示した。これらの結果から、検討したシクロデキストリン類では、β−シクロデキストリンが最も安定化効果が高いことがわかる。
＜シクロデキストリンの種類＞
α−ＣＤ：α−シクロデキストリン
β−ＣＤ：β−シクロデキストリン
γ−ＣＤ：γ−シクロデキストリン
ＨＰ−α−ＣＤ：ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン
ＨＰ−β−ＣＤ：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
ＨＰ−γ−ＣＤ：ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン
＜ＨＰＬＣ分析条件（Ａ）＞
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ，４．６×１５０ｍｍ，（財）化学物質評価研究機構
カラム温度：３５℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４１ｎｍ
移動相Ａ：０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸・１０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル
移動相Ｂ：０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸・９０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル
グラジエントプログラム：Ｂ＝１０％（最初）→Ｂ＝４０％（１５分）→Ｂ＝１００％（２０分）→Ｂ＝１０％（２０．０１分）→Ｂ＝１０％（２３分、停止）
＜計算式＞
１１１０７Ｂの純度（％）＝［１１１０７Ｂのピーク面積値／（１１１０７Ｂのピーク面積値＋不純物および分解物のピーク面積値の合計）］×１００
2005073223.tif 000011
［実施例２］マクロライド系化合物１１１０７Ｂとβ−シクロデキストリン（以下、シクロデキストリンはＣＤと略記する）の安定化係数の算出
マクロライド系化合物１１１０７Ｂを０．１ｍｇ／ｍＬになるように、β−ＣＤを１０、３、１および０．３ｍｇ／ｍＬになるように、各々をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＰＢＳ（−）に溶解した。１１１０７Ｂ溶液とβ−ＣＤ溶液を等容量で混合し、直ちに４０℃の恒温槽でインキュベーションを開始した。初期（０時間）、１時間、２時間、４時間および６時間経過後に溶液を採取し、実施例１の分析条件（Ａ）でＨＰＬＣ分析を行い、１１１０７Ｂの濃度を算出した。１１１０７Ｂ濃度の対数の経過時間に対するプロットはほぼ直線になることから、擬一次反応で分解が生じていると考え、その傾きから見かけの分解速度定数ｋｏｂｓを算出した。β−ＣＤが存在していない場合のｋｏｂｓをｋ０とした。Ｍａらの報告（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２０００），８９（２）２７５−２８７）に従って、β−ＣＤ濃度の逆数に対して１／（ｋ０−ｋｏｂｓ）をプロットし、その切片から大過剰のβ−ＣＤが存在した場合のｋｏｂｓであるｋｃを、傾きから安定化係数Ｋｃを算出した。
結果を表２及び図１に示した。これらの結果から、ｋ０＝０．１５２ｈｒ−１、ｋｃ＝０．００４ｈｒ−１と見積もられ、包接された１１１０７Ｂは包接されていない１１１０７Ｂに比べて分解速度が３０分の１以下になっていることが示された。またＫｃが１５００以上と見積もられることから、１１１０７Ｂとβ−ＣＤが等モルで混合された溶液中では、ほとんどの１１１０７Ｂがβ−ＣＤに包接されて存在していることが示された。
2005073223.tif 000012
［実施例３］β−ＣＤとメチル化β−ＣＤによるマクロライド系化合物の安定化効果
マクロライド系化合物１１１０７Ｂと、β−ＣＤ又はメチル化β−ＣＤをそれぞれ０．１ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬになるようにＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＰＢＳ（−）に溶解した。１１１０７Ｂ溶液とＣＤ溶液を等容量で混合し、直ちに２５℃の恒温槽でインキュベーションを開始した。初期（０時間）、２４時間、４８時間及び１２０時間経過後に溶液を採取し、下記の分析条件（Ｂ）でＨＰＬＣ分析を行った。得られたクロマトグラムから、実施例１の式に従って１１１０７Ｂの純度を算出した。
＜ＨＰＬＣ分析条件（Ｂ）＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＵＧ−３，４．６×５０ｍｍ，３μｍ（野村化学社製）
カラム温度：４０℃
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４０ｎｍ
溶出液：水／メタノール  グラジエント
Ａ＝水、Ｂ＝メタノール
４５−５５％Ｂ（０〜５分）、５５％Ｂ（５〜１３分）
５５−７０％Ｂ（１３〜２１分）、４５％Ｂ（２１〜２５分）
保持時間：１３分（１１１０７Ｂ）
結果を表３に示した。メチル化β−ＣＤは、β−ＣＤと同等以上の安定化効果があった。
2005073223.tif 000013
［実施例４］α−、β−およびγ−ＣＤの培養液への添加効果
可溶性澱粉２％、大豆粉（エスサンミート、味の素（株）製）２％、酵母エキス（オリエンタル酵母工業（株）製）０．３％、リン酸二カリウム０．１％、硫酸マグネシウム７水和物０．２５％及び炭酸カルシウム０．３％からなる培地６０ｍＬを５００ｍＬ容の三角フラスコに分注後滅菌し、種母培地を調製した。これにストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）Ｍｅｒ−１１１０７（ＦＥＲＭ  ＢＰ−７８１２）の凍結種母０．６ｍＬを前記種母培地に接種し、２２０ｒｐｍの回転振盪機上で２５℃で２日間培養して種母培養液を得た。可溶性澱粉５％、ファルマメディア３％及び炭酸カルシウム０．１％からなる培地を調製し、水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整した。これを３０ｍＬずつ２５０ｍＬ容の三角フラスコに分注し、表４に示す濃度のα−、β−、γ−ＣＤを添加後滅菌し、予め滅菌されたグルコースを１％になるように加え、生産培地を調製した。これに前記種母培養液０．３ｍＬを移植し、２２０ｒｐｍの回転振盪機上で２５℃、５日間培養した。この培養液をメタノールで６倍希釈した後、実施例３の分析条件（Ｂ）でＨＰＬＣに付し、１１１０７Ｂ物質を定量した。この結果を表４に示す。
2005073223.tif 000014
［実施例５］各種β−ＣＤの培養液への添加効果
可溶性澱粉２％、大豆粉（エスサンミート、味の素（株）製）２％、酵母エキス（オリエンタル酵母工業（株）製）０．３％、リン酸二カリウム０．１％、硫酸マグネシウム７水和物０．２５％及び炭酸カルシウム０．３％からなる培地６０ｍＬを５００ｍＬ容の三角フラスコに分注後滅菌し、種母培地を調製した。これにストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）Ｍｅｒ−１１１０７（ＦＥＲＭ  ＢＰ−７８１２）の凍結種母を０．６ｍＬを前記種母培地に接種し、２２０ｒｐｍの回転振盪機上で２５℃で２日間培養して種母培養液を得た。可溶性澱粉５％、ファルマメディア３％及び炭酸カルシウム０．１％からなる培地を調製し、水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整した。これを３０ｍＬずつ２５０ｍＬ容の三角フラスコに分注し、表５に示す各種β−ＣＤ誘導体２％を添加後滅菌し、予め滅菌されたグルコースを１％になるように加え、生産培地を調製した。これに前記種母培養液０．３ｍＬを移植し、２２０ｒｐｍの回転振盪機上で２５℃、５日間培養した。この培養液をメタノールで６倍希釈した後、実施例３の分析条件（Ｂ）でＨＰＬＣに付し、１１１０７Ｂ物質を定量した。この結果を表５に記す。
2005073223.tif 000015
［実施例６］β−ＣＤを添加した培養液からのマクロライド系化合物１１１０７Ｂの精製
可溶性澱粉２％、大豆粉（エスサンミート、味の素（株）製）２％、酵母エキス（オリエンタル酵母工業（株）製）０．３％、リン酸二カリウム０．１％、硫酸マグネシウム７水和物０．２５％及び炭酸カルシウム０．３％からなる培地６０ｍＬを５００ｍＬ容の三角フラスコに分注後滅菌し、種母培地を調製した。これにストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）Ｍｅｒ−１１１０７（ＦＥＲＭ  ＢＰ−７８１２）の凍結種母０．６ｍＬを前記種母培地に接種し、２２０ｒｐｍの回転振盪機上で２５℃、２日間培養して種母培養液を得た。可溶性澱粉５％、ファルマメディア３％及び炭酸カルシウム０．１％からなる培地を調製し、水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整した。この培地６０ｍＬを５００ｍＬ容の三角フラスコに分注後、β−ＣＤが２％となるよう添加し滅菌した。さらに予め滅菌されたグルコ−スを１％になるように加え、生産培地を調製した。これに前記種母培養液０．６ｍＬを移植し、２２０ｒｐｍの回転振盪機上で２５℃、５日間振とう培養機上で培養した。
得られた培養液を遠心管に入れ、３５００ｒｐｍ、１０分間遠心し、上澄み液と菌体とに分離した。上澄み液６０ｍＬをトルエン６０ｍＬにて抽出した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、トルエンを減圧濃縮することによりオイル状の粗１１１０７Ｂを０．１０１２ｇ得た。粗１１１０７ＢはＴＬＣ（ＭｅｒｃＫ  Ａｒｔ．１０５７１７、トルエン：アセトン＝２：１）にて精製することにより１１１０７Ｂをオイル状物質として８４．３ｍｇ得た。
2005073223.tif 000016
［実施例７］ＨＰ−β−ＣＤによる凍結乾燥製剤中のマクロライド系化合物１１１０７Ｂの安定化効果
ラクトース１水和物を１０ｍｇ／ｍＬならびにＨＰ−β−ＣＤを０、１０および２００ｍｇ／ｍＬになるように精製水に溶解した。これら３種の溶液のそれぞれにマクロライド系化合物１１１０７Ｂを０．１ｍｇ／ｍＬになるように溶解した。これらの溶液を１ｍＬずつバイアルに充填し、凍結乾燥を行った。得られた凍結乾燥製剤を−２０℃、４０℃および６０℃に１ヶ月保存した後，各バイアルに５０％アセトニトリル水溶液１ｍＬを加えて製剤を溶解し、実施例１の分析条件（Ａ）でＨＰＬＣ分析を行い、実施例１の計算式に従って、１１１０７Ｂの純度を算出した。その結果を表６に示す。
2005073223.tif 000017
上記の結果より、マクロライド系化合物１１１０７Ｂは、シクロデキストリンの添加により、凍結乾燥製剤中の固体状態においても、十分な安定性を得られることが明らかである。
【図１】
2005073223.tif 000026
【国際調査報告】
2005073223.tif 000027
2005073223.tif 000028
2005073223.tif 000029
2005073223.tif 000030