(57)【要約】下記一般式（１）で表されるトリテルペン及び／又は下記一般式（２）で表されるトリテルペンからなるインスリン初期分泌促進剤を提供する。【化１】
2005027891.tif 000004
［式中、Ｒ１はＣＯＯＨ基等、Ｒ１１及びＲ１２はＣＨ２ＯＨ基等、Ｘ１は水素原子又はＯＨ基、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２はＯＨ基等をそれぞれ表す。］【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるトリテルペン及び／又は下記一般式（２）で表されるトリテルペンからなるインスリン初期分泌促進剤。
【化１】
2005027891.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣＯＯＨ基、ＣＨＯ基、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立にＣＨ３基、ＣＨ２ＯＨ基又はＣＯＯＨ基、Ｘ１は水素原子又はＯＨ基、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２は、それぞれ独立に水素原子、ＯＨ基又はアシル基、をそれぞれ表す。但し、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２のうちの２つは水素原子、他の２つはＯＨ基又はアシル基であり、Ｘ１１及びＸ１２は同時にＯＨ基又はアシル基とならない。なお、Ｘ１１及びＸ１２、又は、Ｘ２１及びＸ２２は一緒になって＝Ｏ基を形成していてもよい。］
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＯＨ基である、請求項１に記載のインスリン初期分泌促進剤。
【請求項３】
Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも一方がＣＨ２ＯＨ基である、請求項１又は２に記載のインスリン初期分泌促進剤。
【請求項４】
Ｘ１がＯＨ基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインスリン初期分泌促進剤。
【請求項５】
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２のＯＨ基の少なくとも１つがエステル化されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載のインスリン初期分泌促進剤。
【請求項６】
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２のＯＨ基の少なくとも１つがエーテル化されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載のインスリン初期分泌促進剤。
【請求項７】
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２のうちの２つが同一のアシル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のインスリン初期分泌促進剤。
【請求項８】
前記アシル基がＲ２ＣＯ−で表される基（但し、Ｒ２は、炭素数１〜１７のアルキル基又は置換若しくは未置換アリール基である。）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のインスリン初期分泌促進剤。
【請求項９】
前記アシル基がアセチル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のインスリン初期分泌促進剤。
【請求項１０】
糖依存性である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のインスリン初期分泌促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は、インスリン初期分泌促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  バナバ（Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ  ｓｐｅｃｉｏｓａ  Ｌｉｎｎ．又はＰｅｒｓ．）は、フィリピンを始め、インド、マレーシア、中国南部及びオーストラリアなどの東南アジアに広く生育するミソハギ科の植物である。特許文献１には、バナバ葉を熱水あるいは有機溶媒で抽出したバナバエキスを主成分とする抗糖尿病剤が提案されており、その抗糖尿病作用は、糖尿病マウスを用いた動物実験で確認されている。
【特許文献１】特開平５−３１０５８７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  糖尿病治療においては、インスリンを食直後すばやく分泌させ、しかも血中グルコースが上昇しない時にはインスリンの過剰分泌を引き起こさないことが理想的である。しかし、今までの抗糖尿病剤や、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、チアゾリジン誘導体、フェニルアラニン誘導体等の糖尿病治療のための合成薬剤ではこのような理想的な血糖上昇抑制及びインスリン分泌調整は困難であった。【０００４】  また、このような抗糖尿病剤や合成薬剤は、血糖を下げることは出来ても、低血糖を招いたり、インスリン抵抗性（インスリン感受性の低下）や肝臓への副作用を生じさせたりといった問題があり、特にインスリン分泌臓器である膵臓の疲弊は避けられないという問題があった。【０００５】  そこで、本発明は、食事を取ったときのみ素早くインスリン初期分泌を促進し、血糖上昇を抑制し、その結果、理想的な血糖上昇抑制及びインスリン分泌調整が可能となる、副作用の少ない、インスリン初期分泌促進剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  上記目的を達成するため、本発明は、以下の（ｉ）〜（ｘ）のインスリン初期分泌促進剤を提供する。
（ｉ）下記一般式（１）で表されるトリテルペン及び／又は下記一般式（２）で表されるトリテルペンからなるインスリン初期分泌促進剤。
【化１】
2005027891.tif 000002
［式中、Ｒ１はＣＯＯＨ基、ＣＨＯ基、ＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立にＣＨ３基、ＣＨ２ＯＨ基又はＣＯＯＨ基、Ｘ１は水素原子又はＯＨ基、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２は、それぞれ独立に水素原子、ＯＨ基又はアシル基、をそれぞれ表す。但し、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２のうちの２つは水素原子、他の２つはＯＨ基又はアシル基でなければならず、Ｘ１１及びＸ１２は同時にＯＨ基又はアシル基ではない。なお、Ｘ１１及びＸ１２、又は、Ｘ２１及びＸ２２は一緒になって＝Ｏ基を形成していてもよい。］
（ｉｉ）Ｒ１がＣＯＯＨ基である、（ｉ）のインスリン初期分泌促進剤。
（ｉｉｉ）Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも一方がＣＨ２ＯＨ基である、（ｉ）又は（ｉｉ）のインスリン初期分泌促進剤。
（ｉｖ）Ｘ１がＯＨ基である、（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかのインスリン初期分泌促進剤。
（ｖ）Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２のＯＨ基の少なくとも１つがエステル化されている、（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかのインスリン初期分泌促進剤。ここで、エステル化試薬の炭素数は１〜１２が好ましく、１〜６がより好ましい。
（ｖｉ）Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２のＯＨ基の少なくとも１つがエーテル化されている、（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかのインスリン初期分泌促進剤。ここで、エーテル化試薬の炭素数は１〜１２が好ましく、１〜６がより好ましい。
（ｖｉｉ）Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ２１及びＸ２２のうちの２つが同一のアシル基である、（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかのインスリン初期分泌促進剤。
（ｖｉｉｉ）前記アシル基がＲ２ＣＯ−で表される基（但し、Ｒ２は、炭素数１〜１７のアルキル基又は置換若しくは未置換アリール基である。）である、（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれかのインスリン初期分泌促進剤。ここで、Ｒ２ＣＯ−で表される基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基、ベンゾイル基、トリオイル基、サリチロイル基、シンナモイル基、ナフトイル基、フタロイル基、フロイル基が挙げられる。
（ｉｘ）前記アシル基がアセチル基である、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれかのインスリン初期分泌促進剤。
（ｘ）糖依存性である、（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれかのインスリン初期分泌促進剤。
【発明の効果】
【０００７】  本発明により、インスリンを食直後すばやく分泌させ、しかも血中グルコースが上昇しない時にはインスリンを余分に分泌させないという、血糖上昇抑制、インスリン抵抗性改善、肥満防止、中性脂肪抑制に効果のあるインスリン初期分泌促進剤が提供される。すなわち、インスリン初期分泌を促進することにより、食後血糖値を下げ、同時にインスリン分泌過剰を防止するインスリン初期分泌促進剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、糖負荷試験中の血中インスリン値の変化を示すグラフである。（ａ）はコロソリン酸を投与した場合のグラフであり、（ｂ）はプラセボを投与した場合のグラフである。
【図２】図２は、血糖値の変化を示すグラフである。
【図３】図３は、血糖値の変化を示すグラフである。
【図４】図４は、血糖値の変化を示すグラフである。
【図５】図５は、血糖値の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】  本発明のインスリン初期分泌促進剤として適用可能なトリテルペンには、以下に例示された化合物１）〜１００）が含まれる。【００１０】  ウルサン型ペンタサイクリックトリテルペン類（Ｕｒｓａｎｅ−ｔｙｐｅ  Ｐｅｎｔａｃｙｃｌｉｃ  Ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅｓ）として、以下の化合物が挙げられる。
１）Ｄｅｓｆｏｎｔａｉｎｉｃ  ａｃｉｄ
２）２，１９ａ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｏｘｏ−１，１２−ｕｒｓａｄｉｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
３）２ｘ，２０ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｏｘｏ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
４）２ａ，３ａ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２，２０（３０）−ｕｒｓａｄｉｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
５）２ａ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２，２０（３０）−ｕｒｓａｄｉｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
６）２ｂ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２３−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
７）２ａ，３ａ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
８）１ａ，２ａ，３ｂ，１９ａ，２３−Ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
９）２ａ，３ｂ，７ａ，１９ａ，２３−Ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１０）１ｂ，２ａ，３ａ，１９ａ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１１）１ｂ，２ａ，３ｂ，１９ａ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１２）１ｂ，２ｂ，３ｂ，１９ａ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１３）２ａ，３ｂ，６ｂ，１９ａ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１４）２ａ，３ｂ，６ｂ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１５）２ａ，３ｂ，７ａ，１９ａ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１６）２ａ，３ａ，７ｂ，１９ａ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１７）２ａ，３ｂ，１３ｂ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１１−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１８）２ａ，３ａ，１９ａ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１９）２ａ，３ｂ，１９ａ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
２０）２ａ，３ａ，１９ａ，２４−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
２１）２ａ，３ｂ，１９ａ，２４−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
２２）２ａ，３ｂ，２３−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１１−ｏｘｏ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
２３）２ａ，３ｂ，２４−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２，２０（３０）−ｕｒｓａｄｉｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
２４）２ａ，３ｂ，２７−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−２８−ｕｒｓａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ
２５）２ａ，３ｂ，１９ａ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎｅ−２３，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
２６）２ａ，３ｂ，１９ａ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎｅ−２４，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
２７）１ｂ，２ｂ，３ｂ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２３−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
２８）２ａ，３ｂ，６ｂ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
２９）２ａ，３ａ，１９ａ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
３０）２ａ，３ｂ，１９ａ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
３１）２ａ，３ａ，２３−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
３２）２ａ，３ｂ，２３−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
３３）２ａ，３ａ，２４−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
３４）２ａ，３ｂ，２４−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｕｒｓｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
３５）２ａ，３ｂ，２７−Ｕｒｓａｎｅｔｒｉｏｌ
３６）１２−Ｕｒｓｅｎｅ−１ｂ，２ａ，３ｂ，１１ａ，２０ｂ−ｐｅｎｔｏｌ
３７）１２−Ｕｒｓｅｎｅ−１ｂ，２ａ，３ｂ，１１ａ−ｔｅｔｒｏｌ
３８）１２−Ｕｒｓｅｎｅ−２ａ，３ｂ，１１ａ，２０ｂ−ｔｅｔｒｏｌ
３９）１２−Ｕｒｓｅｎｅ−２ａ，３ｂ，１１ａ−ｔｒｉｏｌ
４０）１２−Ｕｒｓｅｎｅ−２ａ，３ｂ，２８  ｔｒｉｏｌ【００１１】  活性物質オレアナン型ペンタサイクリックトリテルペン類（Ｏｌｅａｎａｎｅ−ｔｙｐｅ  Ｐｅｎｔａｃｙｃｌｉｃ  Ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅｓ）としては、以下の化合物が挙げられる。
４１）２ａ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２，１８−ｏｌｅａｎａｄｉｅｎｅ−２４，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
４２）２ａ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２３，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
４３）２ｂ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２３，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
４４）２ｂ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２８，３０−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
４５）２ｂ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２３−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
４６）２ｂ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
４７）２ａ，３ａ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
４８）２ａ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
４９）２ａ，３ｂ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１３（１８）−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
５０）１２ｂ，１３ｂ−Ｅｐｏｘｙ−２ａ，３ｂ，２１ｂ，２２ｂ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−３０−ｏｌｅａｎａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ
５１）１３，２８−Ｅｐｏｘｙ−２ａ，３ｂ，１６ａ，２２ｂ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−３０−ｏｌｅａｎａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ
５２）１３ｂ，２８−Ｅｐｏｘｙ−２ａ，３ｂ，１６ａ，２２ｂ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−３０−ｏｌｅａｎａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ
５３）１２−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ａ，３ａ−ｄｉｏｌ
５４）１２−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ａ，３ｂ−ｄｉｏｌ
５５）１３（１８）−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ａ，３ａ−ｄｉｏｌ
５６）１３（１８）−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ｂ，３ｂ−ｄｉｏｌ
５７）１８−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ａ，３ｂ−ｄｉｏｌ
５８）１８−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ａ，３ａ−ｄｉｏｌ
５９）１２−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ａ，３ｂ，１６ｂ，２１ｂ，２２ａ，２８−ｈｅｘｏｌ
６０）１２−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−１ｂ，２ａ，３ｂ，１１ａ−ｔｅｔｒｏｌ
６１）１２−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ｂ，３ｂ，２３，２８−ｔｅｔｒｏｌ
６２）１２−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ａ，３ｂ，１１ａ−ｔｒｉｏｌ
６３）１２−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ｂ，３ｂ，２８−ｔｒｉｏｌ
６４）１２−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ａ，３ｂ，２３−ｔｒｉｏｌ
６５）１３（１８）−Ｏｌｅａｎｅｎｅ−２ａ，３ｂ，１１ａ−ｔｒｉｏｌ
６６）２ｂ，３ｂ，６ｂ，１６ａ，２３−Ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
６７）２ｂ，３ｂ，１６ｂ，２１ｂ，２３−Ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
６８）２ｂ，３ｂ，１６ａ，２３，２４−Ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
６９）２ｂ，３ｂ，１３ｂ，１６ａ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−２３，２８−ｏｌｅａｎａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
７０）２ｂ，３ｂ，１６ｂ，２１ｂ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２４，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
７１）２ｂ，３ｂ，１６ａ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２４，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
７２）２ｂ，３ｂ，２２ｂ，２７−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２３，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
７３）２ａ，３ｂ，６ｂ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
７４）２ｂ，３ｂ，６ａ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
７５）２ｂ，３ｂ，６ｂ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
７６）２ｂ，３ｂ，１６ｂ，２１ｂ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
７７）２ｂ，３ｂ，１６ａ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
７８）２ａ，３ｂ，１９ａ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
７９）２ａ，３ｂ，１９ｂ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
８０）２ａ，３ｂ，１９ａ，２４−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
８１）２ａ，３ｂ，２１ｂ，２３−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
８２）２ａ，３ｂ，２３，２４−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
８３）２ｂ，３ｂ，２３−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−５，１２−ｏｌｅａｎａｄｉｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
８４）２ａ，３ａ，２４−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１１，１３（１８）−ｏｌｅａｎａｄｉｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
８５）２ａ，３ｂ，１３ｂ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−２８−ｏｌｅａｎａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ
８６）２ｂ，３ｂ，１６ａ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２３，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
８７）２ａ，３ｂ，１８ｂ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２３，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
８８）２ａ，３ｂ，１９ａ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２３，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
８９）２ａ，３ｂ，１９ｂ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２３，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
９０）２ａ，３ｂ，１９ａ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２４，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
９１）２ａ，３ｂ，１９ｂ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２４，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
９２）２ｂ，３ｂ，２３−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２８，３０−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
９３）２ｂ，３ｂ，２７−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎｅ−２３，２８−ｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ
９４）２ａ，３ｂ，１８ｂ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
９５）２ａ，３ｂ，１９ａ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
９６）２ａ，３ｂ，１９ａ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２９−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
９７）２ａ，３ｂ，２１ｂ−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
９８）２ａ，３ａ，２３−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
９９）２ａ，３ａ，２４−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ
１００）２ａ，３ｂ，３０−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１２−ｏｌｅａｎｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ【００１２】  上述した化合物は、バナバ葉（Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ  Ｓｐｅｃｉｏｓａ、Ｌｉｎｎ．又はＰｅｒｓ．）、ビワ、ムクロジ等に由来するものが好ましい。バナバ葉から一般式（１）又は（２）で表されるトリテルペンを得る場合は、バナバ葉をアルコール等で抽出してバナバエキスを得（必要によりさらに濃縮してバナバエキス濃縮物としてもよい）、このエキスを精製する方法を採用することが好適である。【００１３】  抽出はバナバ葉の生葉又は乾燥物を用いることが好ましく、生葉の乾燥方法としては、自然乾燥、風乾、強制乾燥等の方法が採用できる。乾燥は、いわゆるトーステッドドライにより水分含量が２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下となるように行うのが、微生物の生育を防止しかつ保存安定性のために望ましい。乾燥したバナバ葉は、そのまま抽出してもよいが粉砕又は細断して抽出してもよい。【００１４】  以上のように調製したバナバ葉を、熱水又はメタノール、エタノール等のアルコール等の抽出溶媒で抽出してバナバエキスを得ることができるが、この場合においては、エキス中に上述したトリテルペンが一定の割合で含有されるような条件を採用することが好ましい。このような抽出方法としては、以下の方法１〜３が例示できる。【００１５】  方法１：乾燥したバナバ葉の粉砕化物（原料）にエタノール又はエタノール水溶液（エタノール含量５０〜８０重量％）を原料に対して５〜２０重量倍、好ましくは８〜１０重量倍加えて、常温〜９０℃好ましくは約５０〜８５℃の温度で３０分〜２時間加熱還流する。この抽出を２〜３回繰り返す。【００１６】  方法２：乾燥したバナバ葉の粉砕化物に対して３〜２０重量倍のメタノール又はメタノール水溶液（メタノール含量５０〜９０重量％）を加え、方法１と同様に加熱還流して抽出する。抽出の操作は、常温〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２時間実施するのが好適である。抽出操作は、１回に限らず２回以上繰り返して行うことができる。【００１７】  方法３：乾燥したバナバ葉の粉砕化物に対して３〜２０重量倍の熱水を加え、５０〜９０℃、好ましくは６０〜８５℃の温度で３０分〜２時間加熱還流して抽出を行う。【００１８】  上記したバナバエキスの抽出の方法１〜３は、適宜組み合わせることもできる。例えば、方法１及び方法２を組み合わせて実施することもできる。これらの方法のうち、好ましいのは方法１及び方法２であり、特に好ましいのは方法１である。【００１９】  バナバエキスは、取扱いを容易にするため、濃縮・乾燥してバナバエキス濃縮物に加工するのが一般的である。抽出後の濃縮及び乾燥は、濃縮物が高い温度で長時間保持されると活性成分が劣化することがあるので、比較的短時間で行うことが望ましい。そのために減圧下にて濃縮及び乾燥を行うのが有利である。上記の方法で得られた抽出液を濾過して６０℃以下の温度で減圧下濃縮し、得られた固形状物を５０〜７０℃の温度で減圧下（濃縮時よりも高い減圧下）にて乾燥する。こうして得られた固形物を粉砕して粉末状濃縮物を得る。バナバエキス濃縮物は、粉末形態に限らず錠剤形態あるいは顆粒形態の���ずれに加工してもよい。このような方法で得られたバナバエキス濃縮物は、コロソリン酸、バナバポリフェノール及びその他の有効成分を含有している。【００２０】  このようにして得られたバナバエキス又はバナバエキス濃縮物から、一般式（１）又は（２）で表されるトリテルペンを精製するが、この精製は公知の手法が採用できる。例えば、バナバエキスからコロソリン酸を精製する場合は、以下の手段を採用することができる。【００２１】  すなわち、バナバエキスを水に懸濁した後、エーテルやヘキサン等に分配してまず低極性成分を除く。水層をダイアイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー等を用いて、水、メタノール及びアセトンにて順次溶出する。さらに、コロソリン酸が含まれているメタノール溶出画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーにて分離、精製を行い，コロソリン酸を単離する。エーテルやヘキサン等で低極性成分を除き，ダイアイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー等で分離した方が精製は容易であるが（特にエキス量が多い場合）、必ずしも必須ではなく、抽出エキスを直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、最終的に高速液体クロマトグラフィーにて精製をすることも可能である。【００２２】  バナバエキス又はバナバエキス濃縮物から単離、精製したトリテルペンはそのまま用いても良いが、アシル化（例えばアセチル化）して用いてもよく、その後脱アシル化（例えば脱アセチル化）して用いてもよい。例えば、コロソリン酸の場合、アシル化（例えばアセチル化）した後脱アシル化して用いるのが好ましい。アシル化（例えばアセチル化）した後脱アシル化すると、非常に純度の高い（略１００％）コロソリン酸を得ることができる。【００２３】  コロソリン酸をアセチル化するには、例えば、まず、バナバエキスから単離、精製したコロソリン酸を無水ピリジンに溶解し、無水酢酸を加えて、室温にて１２時間程度放置した後、反応溶液に氷水を加え、クロロホルムにて複数回（３回程度）抽出する。そして、クロロホルム層を硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過して硫酸ナトリウムを除いた後、クロロホルムを減圧下留去して、ヘキサンにて再結晶することによりアセチルコロソリン酸を得ることができる。また、コロソリン酸を脱アシル化する方法としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリで加水分解する方法が挙げられる。
【実施例】
【００２４】  以下、実施例および比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。【００２５】（実施例１）
以下の試験により、コロソリン酸がインスリン初期分泌促進作用を有していることを確認した。ダブルブラインド・クロスオーバー方式により、コロソリン酸又はプラセボ投与後に糖負荷試験を行い、血中インスリン値（ＩＲＩ：ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ）を測定した。ＩＲＩが有意に変化したかどうかは、有意水準（ｐ値）を０．０５としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定により判断した。【００２６】  まず、被験者である境界型糖尿病の患者３１名に対して、コロソリン酸（純度９９％以上、１０ｍｇ）又はプラセボを経口投与し、その直後に採血し、そのときの血中インスリン値を０分での値とした。採血後、ただちにグルコース７５ｇを被験者に経口投与して糖負荷試験を開始し、３０分、６０分、９０分、１２０分及び１８０分経過後に採血を行い、血中インスリン値を測定した。【００２７】  図１は、糖負荷試験中の血中インスリン値の変化を示すグラフである。横軸は糖負荷試験開始後の時間（分）を表わし、縦軸はＩＲＩ（μＵ／ｍＬ）を表わす。（ａ）はコロソリン酸を投与した場合のグラフであり、（ｂ）はプラセボを投与した場合のグラフである。【００２８】  図１から明らかなように、コロソリン酸を投与すると、プラセボを投与した場合に比べて、糖負荷試験開始３０分後において有意に血中インスリン値の上昇が認められた。また、その一方で、糖負荷試験開始１２０分後において有意に血中インスリン値の低下が認められた。【００２９】  以上より、コロソリン酸はインスリン初期分泌を促進することが明らかとなった。また、血糖が上昇しない時にはインスリンを余分に分泌させないことも明らかとなった。さらに、コロソリン酸が糖依存性のインスリン初期分泌促進剤であることが示唆された。【００３０】（実施例２）
被検動物として、遺伝的２型糖尿病モデル動物であるＫＫ−Ａｙマウス（日本クレア株式会社）を用いた。ＫＫ−Ａｙマウスは、８週齢で血糖値が３００ｍｇ／１００ｍＬのものを用いた。動物飼育室条件は実験期間中を通じて恒温（２２±２℃）、明暗周期は１２時間（明周期：９時〜２１時）とした。餌（ＣＥ−２、日本クレア株式会社）と水（水道水）はアドリブで与えた。被検物質は注射筒及び経口ゾンデ針を用いてＫＫ−Ａｙマウスに強制的に投与した。被検物質の投与量は全て１０ｍｇ／ｋｇとした。投与直前、４時間及び７時間（ｔｏｒｍｅｎｔｉｃ  ａｃｉｄについては投与直前及び４時間）に、眼底より採血を行った。血糖値の測定にはグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業株式会社製）を用いた。【００３１】  本実施例における被検物質は、
ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ（コロソリン酸）（バナバ葉より単離した）、
ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ（マスリン酸）（バナバ葉より単離した）、
ａｓｉａｔｉｃ  ａｃｉｄ（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入した）、
２ａ，１９ａ−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｏｘｏ−ｕｒｓ−１２−ｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ（ビワカルスより単離した）、
ｕｒｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ（ウルソール酸）（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入した）、
ｏｌｅａｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ（オレアノール酸）（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入した）、
ａ−ａｍｙｒｉｎ（α−アミリン）（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入した）、
ｂ−ａｍｙｒｉｎ（β−アミリン）（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入した）、
ｈｅｄｅｒａｇｅｎｉｎ（ヘデラゲニン）（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入した）、
１８ｂ−ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ（和光純薬工業株式会社より購入した）
ｓａｐｉｎｄｏｓｉｄｅ  Ｂ（ムクロジより単離した）、及び
ｔｏｒｍｅｎｔｉｃ  ａｃｉｄ（ビワカルスより単離した）である。【００３２】  血糖値の測定は、各被検物質について４匹のＫＫ−Ａｙマウスを用いて行った。測定結果は平均値±標準誤差で示した。血糖値が有意に変化したかどうかは、有意水準（ｐ値）を０．０５としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定により判断した。血糖値の変化を図２〜５に示す。【００３３】  図２〜５から明らかなように、前記一般式（１）又は（２）で表されるトリテルペンであるｃｏｒｏｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ａｓｉａｔｉｃ  ａｃｉｄ、２ａ，１９ａ−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｏｘｏ−ｕｒｓ−１２−ｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ及びｔｏｒｍｅｎｔｉｃ  ａｃｉｄは有意な血糖降下作用を示した。ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄについては、有意な血糖降下は見られなかったものの、血糖値は明らかな減少傾向を示した。一方、前記一般式（１）又は（２）で表されるトリテルペンではないｕｒｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ｏｌｅａｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ａ−ａｍｙｒｉｎ、ｂ−ａｍｙｒｉｎ、ｈｅｄｅｒａｇｅｎｉｎ、１８ｂ−ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ及びｓａｐｉｎｄｏｓｉｄｅ  Ｂには明らかな血糖降下が見られなかった。【００３４】  前記一般式（１）又は（２）で表されるトリテルペンであるｃｏｒｏｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ａｓｉａｔｉｃ  ａｃｉｄ、２ａ，１９ａ−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｏｘｏ−ｕｒｓ−１２−ｅｎ−２８−ｏｉｃ  ａｃｉｄ、ｔｏｒｍｅｎｔｉｃ  ａｃｉｄ及びｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄによる血糖降下作用は、実施例１より、いずれも糖依存性のインスリン初期分泌促進作用によるものと推測される。
【産業上の利用可能性】
【００３５】  本発明のインスリン初期分泌促進剤は糖尿病治療・予防薬として利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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