【手続補正書】
【提出日】平成30年2月22日(2018.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シミュレーションの実行を支援する基盤ソフトウェアとなるプログラムであって、
タンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出する第１シミュレーションを計算機に実行させることにより、複数の第１算出結果を得る第１処理ステップと、
前記複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択することで前記一のリガンドが前記標的生体分子にドッキングされたリガンド複合体と前記標的生体分子とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成し、前記第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより前記選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーションを計算機に実行させることで、前記選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る第２処理ステップと、
前記第２算出結果から第２入力ファイルを生成し、フラグメント分子軌道法を用いた前記選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、前記第２入力ファイルを用いて行う第３シミュレーションを計算機に実行させることにより、前記標的生体分子と前記選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとの情報をもつ第３算出結果を得る第３処理ステップとを、含む、
プログラム。
【請求項２】
前記第１処理ステップでは、
前記低分子化合物データベースから、複数のリガンド立体構造ファイルを生成し、前記複数のリガンド立体構造ファイルを１つずつ入力することで、前記第１シミュレーションのプログラムに、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出させる、
請求項１に記載のプログラム。
【請求項３】
前記第１処理ステップでは、
国際的に標準化された生体分子立体構造のデータベースであるＰＤＢ（Protein Data Bank）から、前記標的生体分子の立体構造データを有するＰＤＢファイルを取得し、前記第１シミュレーションのプログラムで認識可能なファイルに変換した前記立体構造ファイルを用いる、
請求項２に記載のプログラム。
【請求項４】
前記第３処理ステップでは、
前記第２算出結果の原子座標の表現を電子座標の表現に変換することにより、前記第２算出結果から前記第２入力ファイルを生成する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載のプログラム。
【請求項５】
前記第３処理ステップでは、
前記第２算出結果と、前記フラグメント分子軌道法に基づく複数のフラグメントの切り方を示す情報とから、前記第２入力ファイルを生成する、
請求項４に記載のプログラム。
【請求項６】
前記プログラムは、さらに、ＧＵＩで操作可能なＧＵＩ操作画面を提供するＧＵＩステップを含み、
前記ＧＵＩステップにより提供されたＧＵＩ操作画面により、前記第１処理ステップ、前記第２処理ステップおよび前記第３処理ステップを実行する、  請求項１〜５のいずれか１項に記載のプログラム。
【請求項７】
前記プログラムは、前記標的生体分子の活性を制御する化合物の候補を選別するために用いられる、
請求項１〜６のいずれか１項に記載のプログラム。
【請求項８】
前記第１シミュレーションのプログラムは、前記基盤ソフトウェアにプラグインされたAutoDock Vinaであり、
前記第２シミュレーションのプログラムは、前記基盤ソフトウェアにプラグインされたAmberであり、
前記第３シミュレーションのプログラムは、前記基盤ソフトウェアにプラグインされたPAICSである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載のプログラム。
【請求項９】
シミュレーションの実行を支援する支援方法であって、
タンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出する第１シミュレーションを計算機に実行させることにより、複数の第１算出結果を得る第１処理ステップと、
前記複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択することで前記一のリガンドが前記標的生体分子にドッキングされたリガンド複合体と前記標的生体分子とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成し、前記第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより前記選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーションを計算機に実行させることで、前記選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る第２処理ステップと、
前記第２算出結果から第２入力ファイルを生成し、フラグメント分子軌道法を用いた前記選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、前記第２入力ファイルを用いて行う第３シミュレーションを計算機に実行させることにより、前記標的生体分子と前記選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとの情報をもつ第３算出結果を得る第３処理ステップとを、含む、
支援方法。
【請求項１０】
３つのシミュレーションを用いて化合物を選定または最適化する支援を行う支援方法であって、
ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）、Ｘ線結晶構造解析法、電子顕微鏡又はシンクロトロン放射光結晶構造解析法により作成されたタンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルと、複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを準備し、
前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出する第１シミュレーションを実行することにより、スクリーニングし、
前記第１シミュレーションでスクリーニングした結果を用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションである第２シミュレーションを実行することにより、一の立体配置を算出し、
算出した前記一の立体配置を用いて、フラグメント分子軌道法を用いた量子化学計算を行う第３シミュレーションを実行させることにより、スクリーニングされた前記標的生体分子と結合する一のリガンドを前記標的生体分子の活性を制御する化合物の候補として選定または最適化する、
支援方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明の一形態に係るプログラムは、シミュレーションの実行を支援する基盤ソフトウェアとなるプログラムであって、タンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出する第１シミュレーション（ＤＳ）を計算機に実行させることにより、複数の第１算出結果を得る第１処理ステップと、前記複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択する
ことで前記一のリガンドが前記標的生体分子にドッキングされたリガンド複合体と前記標的生体分子とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成し、前記第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより前記選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーション（ＭＤ）を計算機に実行させることで、前記選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る第２処理ステップと、前記第２算出結果から第２入力ファイルを生成し、フラグメント分子軌道法を用いた前記選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、前記第２入力ファイルを用いて行う第３シミュレーション（ＱＣ）を計算機に実行させることにより、前記標的生体分子と前記選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとの情報をもつ第３算出結果を得る第３処理ステップとを、含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
ここで、例えば、前記第１処理ステップでは、前記低分子化合物データベースから、複数のリガンド立体構造ファイルを生成し、前記複数のリガンド立体構造ファイルを１つずつ入力することで、前記第１シミュレーション（ＤＳ）のプログラムに、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出させるとしてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
また、上記目的を達成するために、本発明の一形態に係る支援方法は、シミュレーションの実行を支援する支援方法であって、タンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出する第１シミュレーション（ＤＳ）を計算機に実行させることにより、複数の第１算出結果を得る第１処理ステップと、前記複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択することで前記一のリガンドが前記標的生体分子にドッキングされたリガンド複合体と前記標的生体分子とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成し、前記第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより前記選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーション（ＭＤ）を計算機に実行させることで、前記選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る第２処理ステップと、前記第２算出結果から第２入力ファイルを生成し、フラグメント分子軌道法を用いた前記選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、前記第２入力ファイルを用いて行う第３シミュレーション（ＱＣ）を計算機に実行させることにより、前記標的生体分子と前記選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとの情報をもつ第３算出結果を得る第３処理ステップとを、含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
また、上記目的を達成するために、本発明の一形態に係る支援方法は、３つのシミュレーションを用いて化合物を選定または最適化する支援を行う支援方法であって、ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）、Ｘ線結晶構造解析法、電子顕微鏡又はシンクロトロン放射光結晶構造解析法により作成されたタンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルと、複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを準備し、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出する第１シミュレーション（ＤＳ）を実行することにより、スクリーニングし、前記第１シミュレーションでスクリーニングした結果を用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションである第２シミュレーション（ＭＤ）を実行することにより、一の立体配置を算出し、算出した前記一の立体配置を用いて、フラグメント分子軌道法を用いた量子化学計算を行う第３シミュレーション（ＱＣ）を実行させることにより、スクリーニングされた前記標的生体分子と結合する一のリガンドを前記標的生体分子の活性を制御する化合物の候補として選定または最適化する。