【手続補正書】
【提出日】平成30年1月16日(2018.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における脳内出血（ＩＣＨ）を治療するための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸がＴｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている、および
ｂ）配列番号１の２３６に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている
からなる群から選択される少なくとも１つの置換突然変異を含む治療有効量の第Ｘａ因子（ＦＸａ）バリアントを含む、医薬組成物。
【請求項２】
配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕで置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＩＣＨを有する対象が死亡する可能性を低減するための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸がＴｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている、および
ｂ）配列番号１の２３６に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている
からなる群から選択される少なくとも１つの置換突然変異を含む治療有効量のＦＸａバリアントを含む、医薬組成物。
【請求項４】
配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕで置換されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＩＣＨを有する対象の脳機能を改善するための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸がＴｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている、および
ｂ）配列番号１の２３６に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている
からなる群から選択される少なくとも１つの置換突然変異を含む治療有効量のＦＸａバリアントを含む、医薬組成物。
【請求項６】
配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕで置換されている、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
脳機能の改善が、ＩＣＨによって引き起こされた上昇した頭蓋内圧（ＩＣＰ）を８０ｍｍＨｇ、７０ｍｍＨｇ、６０ｍｍＨｇ、５０ｍｍＨｇ、４０ｍｍＨｇ、３０ｍｍＨｇ、２０ｍｍＨｇ、および１０ｍｍＨｇからなる群から選択される圧力値以下に低減することと関連する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
脳機能の改善が、脳潅流圧（ＣＰＰ）を４０ｍｍＨｇ、５０ｍｍＨｇ、６０ｍｍＨｇ、７０ｍｍＨｇ、８０ｍｍＨｇ、９０ｍｍＨｇ、１００ｍｍＨｇ、１１０ｍｍＨｇ、および１２０ｍｍＨｇからなる群から選択される圧力値以上に維持することと関連する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
脳機能の改善が、脳組織酸素分圧（ＰｂｔＯ２）を６ｍｍＨｇ、８ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ、１２ｍｍＨｇ、１４ｍｍＨｇ、１６ｍｍＨｇ、１８ｍｍＨｇ、２０ｍｍＨｇ、２２ｍｍＨｇ、および２４ｍｍＨｇからなる群から選択される圧力値以上に維持することと関連する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
脳機能の改善が、乳酸／ピルビン酸濃度比（ＬＡＲ）を６０、５０、４０、３０、および２０からなる群から選択される値以下に低減することと関連する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
脳機能の改善が、脳血管の頭蓋内圧と平均血圧の二変量の相関係数（ＰＲｘ）の比を０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０、−０．１、−０．２、および−０．３からなる群から選択される値以下に低減することと関連する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＩＣＨを有する対象の神経学的障害を低減するための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸がＴｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている、および
ｂ）配列番号１の２３６に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている
からなる群から選択される少なくとも１つの置換突然変異を含む治療有効量のＦＸａバリアントを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕで置換されている、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経学的障害がグラスゴー昏睡スコアを使用して評価され、治療の結果として、対象のスコアが、３から４以上、４から５以上、５から６以上、６から７以上、７から８以上、８から９以上、９から１０以上、１０から１１以上、１１から１２以上、１２から１３以上、１３から１４以上、または１４から１５に改善する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
神経学的障害が、グラスゴー転帰スケール拡張版を使用して評価され、治療の結果として、治療された対象の平均スコアが、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、または８に改善する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
神経学的障害が、バーセルインデックスを使用して評価され、治療の結果として、治療された対象の平均スコアが、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、または８０以上、または９０以上に改善する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
神経学的障害が、ＮＩＨ脳卒中スケールを使用して評価され、治療の結果として、治療された対象の平均スコアが、４２から４１以下、４１から４０以下、４０から３９以下、３９から３８以下、３８から３７以下、３７から３６以下、３６から３５以下、３５から３４以下、３４から３３以下、３３から３２以下、３２から３１以下、３１から３０以下、３０から２９以下、２９から２８以下、２８から２７以下、２７から２６以下、２６から２５以下、２５から２４以下、２４から２３以下、２３から２２以下、２２から２１以下、２１から２０以下、２０から１９以下、１９から１８以下、１８から１７以下、１７から１６以下、１６から１５以下、１５から１４以下、１４から１３以下、１３から１２以下、１２から１１以下、１１から１０以下、１０から９以下、９から８以下、８から７以下、７から６以下、６から５以下、５から４以下、４から３以下、３から２以下、２から１以下、または１から０に低減される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
神経学的障害が、修正ランキンスケールを使用して評価され、治療の結果として、治療された対象の平均スコアが、約５と６の間から約４と５の間、約４と５の間から約３と４の間、約３と４の間から約２と３の間、約２と３の間から約１と２の間、または約１と２の間から約０と１の間に低減される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
神経学的障害が、修正ランキンスケールを使用して評価され、治療の結果として、５または６の修正ランキンスケールスコアを有する治療された対象の比率が、０、１、２、３、または４のスコアを有するものと比較して低減される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
神経学的障害が、修正ランキンスケールを使用して評価され、治療の結果として、４、５または６の修正ランキンスケールスコアを有する治療された対象の比率が、０、１、２、または３のスコアを有するものと比較して低減される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＩＣＨを有する対象における血腫周囲の浮腫（ＰＨＥ）を低減するための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸がＴｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている、および
ｂ）配列番号１の２３６に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている
からなる群から選択される少なくとも１つの置換突然変異を含む治療有効量のＦＸａバリアントを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕで置換されている、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療の結果として、ＩＣＨを有する対象におけるＰＨＥの平均体積が、未治療の対照と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療の結果として、ＩＣＨを有する対象におけるＰＨＥによって引き起こされた頭蓋内圧の平均上昇が、未治療の対照と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＩＣＨを有する対象における血腫体積拡大を低減または予防するための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸がＴｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている、および
ｂ）配列番号１の２３６に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている
からなる群から選択される少なくとも１つの置換突然変異を含む治療有効量のＦＸａバリアントを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
配列番号１の２３５に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕで置換されている、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療の結果として、ＩＣＨを有する対象における平均血腫体積拡大が、未治療の対照と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療の結果として、ＩＣＨを有する対象における平均血腫体積拡大が、未治療の対照と比較して少なくとも約１ｍｌ、１．５ｍｌ、２ｍｌ、２．５ｍｌ、３ｍｌ、３．５ｍｌ、４ｍｌ、４．５ｍｌ、５ｍｌ、５．５ｍｌ、６ｍｌ、６．５ｍｌ、７ｍｌ、７．５ｍｌ、８ｍｌ、８．５ｍｌ、９ｍｌ、９．５ｍｌ、１０ｍｌ、１０．５ｍｌ、１１ｍｌ、１１．５ｍｌ、１２ｍｌ、１２．５ｍｌ、１３ｍｌ、１３．５ｍｌ、１４ｍｌ、１４．５ｍｌ、１５ｍｌ、１６ｍｌ、１７ｍｌ、１８ｍｌ、１９ｍｌ、２０ｍｌ、２２ｍｌ、２４ｍｌ、２６ｍｌ、２８ｍｌ、３０ｍｌ、３５ｍｌ、４０ｍｌ、４５ｍｌ、または５０ｍｌ低減される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
血腫体積が３ｍｌ以上、６ｍｌ以上、または１２．５ｍｌ以上拡大したＩＣＨを有する対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
血腫体積が１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３３％以上拡大したＩＣＨを有する対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減される、請求項２５に記
載の医薬組成物。
【請求項３１】
治療後に４のスポットサインスコアを有するＩＣＨ対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
治療後に３のスポットサインスコアを有するＩＣＨ対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
治療後に２のスポットサインスコアを有するＩＣＨ対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
治療後に１のスポットサインスコアを有するＩＣＨ対象の比率が、未治療の対照と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
スポットサインスコアが、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、３０時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１８日、３週間、および４週間からなる群から選択される、ＦＸａバリアントの最初の投与後の時間に判定される、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
脳内出血が、大脳、前頭葉、頭頂葉、後頭葉、側頭葉、小脳、脳幹、中脳、脳橋、髄質、脳下垂体、視床下部、視床、海馬、扁桃体、前障、および基底核からなる群から選択される脳領域内で起こる、請求項１、３、５、１２、２１、または２５のいずれか一項に記
載の医薬組成物。