(57)【要約】  本発明は、水性溶液中のプラドフロキサシンおよび抗酸化剤としてのクエン酸またはチオグリセロールを含む液体形態の医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の：
（ａ）１〜３０％（ｗ／ｖ）のプラドフロキサシン
（ｂ）１〜３０％（ｗ／ｖ）の酸
（ｃ）０．０１〜１％（ｗ／ｖ）のクエン酸およびチオグリセロールから選択される抗酸化剤
（ｄ）適当ならば、さらなる医薬助剤および／または添加剤
（ｅ）ならびに溶媒としての水
を含む液体組成物。
【請求項２】
抗酸化剤がクエン酸である、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
抗酸化剤がチオグリセロールである、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項４】
抗酸化剤が０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項５】
抗酸化剤が０．０５〜０．３％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項４に記載の液体組成物。
【請求項６】
酸が、グルコン酸、グルコノラクトン、メタンスルホン酸、乳酸及びプロピオン酸からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項７】
酸がグルコン酸またはグルコノラクトンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項８】
溶液である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項９】
ｐＨが２〜５である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１０】
注射用薬剤として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１１】
動物における細菌感染症の治療に使用するための、請求項１１に記載の液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性溶液中のプラドフロキサシンおよび抗酸化剤としてのクエン酸またはチオグリセロールを含む液体形態の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
溶液の化学的安定性は、例えば抗酸化剤を使用することによって高めることができる。これにより、成分の酸化的劣化を防ぐことができる。これは注射のための溶液においても慣例であり、また特にそうである。プラドフロキサシンは一般に酸化に敏感であることが知られている。
【０００３】
さらに、プラドフロキサシンはその溶液から沈殿する傾向がある。このプロセスは時として非常に遅い。したがって、特定のプラドフロキサシン溶液が貯蔵安定性であるかどうかを判断することは容易ではなく、時間もかかる。
【０００４】
そのような問題は、例えば、代わりに使用直前に再構成される凍結乾燥製品を選ぶことによって時々避けられる。しかしながら、凍結乾燥製品は、実際に取り扱うのが困難であり、しばしば再構成溶液の貯蔵寿命が再構成後４週間以内であるか、または粒子形成の可能性の結果として直接廃棄されなければならない。したがって、すぐに使える（ｒｅａｄｙ-ｔｏ-ｕｓｅ）溶液は注射用の溶液として有利である。
【０００５】
さらに、ＷＯ９９／２９３２２にも記載されているように、適量のフルオロキノロンが投与後に血清に入ることが必要である。このことも注射可能なフルオロキノロン組成物を用いれば当然に達成されるということではなく、また、対象とする動物種にも依存し得る。高濃度のプラドフロキサシンを可能にする組成物を提供することも望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９９／２９３２２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
動物への非経口製剤の場合、皮下または筋肉内適用がしばしば好ましい。皮下（ｓ．ｃ．）または筋肉内（ｉ．ｍ．）では適用する容積を拡大することができず、注射部位あたり１０ｍｌ未満の容積を注射することが有利である。従って、プラドフロキサシンのような活性成分の濃度は、高くなければならないかもしれない（例えば、１０〜３０％）。
【０００８】
さらに、液体注射用プラドフロキサシン組成物は変色を示すことがあり、これは抗酸化剤によって回避することができることが見出された。さらに、プラドフロキサシンの酸化を防止するだけでなく、他のいかなる望ましくない効果も持たない適切な抗酸化剤を見つけることは容易ではないことがわかった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
十分な濃度のフルオロキノロンを含み、医薬条件下で貯蔵しても安定で粒子形成がなく、特に貯蔵中のプラドフロキサシンの酸化的分解を回避しそして溶液の色を維持する、プラドフロキサシンを含有する、すぐに使える注射用組成物が見出された。これは、忍容性が高く、良好な血清動態を示す。
【００１０】
したがって、本発明は以下に関するものである。
【００１１】
下記を含む液体組成物：
（ａ）１〜３０％（ｗ／ｖ）のプラドフロキサシン
（ｂ）１〜３０％（ｗ／ｖ）の酸
（ｃ）クエン酸およびチオグリセロールから選択される抗酸化剤０．０１〜１％（ｗ／ｖ）。
【００１２】
（ｄ）適切であれば、さらなる医薬助剤および／または添加剤
（ｅ）溶媒としての水。
【００１３】
本発明はさらに、動物における細菌感染症の治療における前述の液体組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
フルオロキノロン系抗生物質であるプラドフロキサシンは、ＷＯ９７／３１００１に、下記式の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ、６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（プラドフロキサシン）として記載されている。
【化１】
2020507570.tif 000002
【００１５】
プラドフロキサシンという用語は、その塩、水和物および塩の水和物を含む。
【００１６】
光学活性プラドフロキサシンは、そのラセミ体の形態またはエナンチオマー形態で存在することができる。純粋なエナンチオマーだけでなくそれらの混合物も本発明に従って使用することができる。製薬目的に通常使用されるプラドフロキサシンは、Ｓ、Ｓ−ピロリジノ−ピペリジン置換基を有する異性体である。
【００１７】
適切な塩は薬学的に有用な酸付加塩および塩基性塩である。
【００１８】
薬学的に有用な塩は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩を意味すると解釈される。さらに、本発明による化合物は、酸性または塩基性のイオン交換体に結合することができる。挙げることができる薬学的に有用な塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、あるいは亜鉛塩、銀塩およびグアニジニウム塩である。
【００１９】
水和物は、フルオロキノロン自体の水和物だけでなく、その塩の水和物も意味すると解釈される。挙げることができる特定の例は安定なプラドフロキサシン三水和物である（ＷＯ２００５／０９７７８９参照）。好ましい実施形態によれば、プラドフロキサシン三水和物は、本発明による液体組成物の調製に使用される。
【００２０】
プラドフロキサシンは固体であるため、特定の状況下ではさまざまな結晶変態を形成することがある。ＷＯ００／３１０７６（結晶変態Ｂ）、ＷＯ００／３１０７５（結晶変態Ａ）、ＷＯ００／５２０１０（結晶変態Ｃ）、ＷＯ００／５２０１０（結晶変態Ｄ）、ＷＯ００／３１０７７（半塩酸塩）を参照のこと。プラドフロキサシン無水物の結晶形の中では、変態Ｂが好ましい。
【００２１】
本発明の液体組成物は、プラドフロキサシンを３〜３０％、好ましくは１０〜２５％、より好ましくは１５〜２５％の濃度で含有する。
【００２２】
さらなる実施形態によれば、本発明の液体組成物は、プラドフロキサシンを５〜１５％、好ましくは１０〜１５％の濃度で含有する。このさらなる実施形態は、中等度の体重、例えば、治療時に最大約１００ｋｇの体重の動物に好ましい。体重が約１００ｋｇを超える動物の場合、フルオロキノロンは典型的には５〜３０％、好ましくは１０〜２５％、特に好ましくは１５〜２５％の量で用いられる。他に指示がない限り、百分率でのデータは、それぞれの場合において、ｗ／ｖ（すなわち、溶液１００ｍｌ当たりのｇ）として、そして塩や水和物については、純粋なプラドフロキサシンの含有量を指すために計算されるものとして与えられる。
【００２３】
本発明の組成物は、微〜中程度の酸性であるべきである。典型的にはそれらはｐＨ５以下、好ましくはｐＨ２〜４．８、より好ましくはｐＨ３〜４．８を有する。
【００２４】
原則として、本発明の液体組成物のｐＨを調整するために多種多様な酸を使用することができる。しかしながら、当該技術分野において典型的に使用されるいくつかの酸は、望ましくない効果、特にプラドフロキサシンの沈殿をもたらすことが見出された。以下の酸は、低濃度の活性成分しか許容しないことが見出されており、したがって本発明の組成物には好ましくない：アスパラギン酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸または塩酸。
【００２５】
本発明に従って好ましく使用できる酸は、酢酸、グルコン酸、グルコノラクトン、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸またはプロピオン酸である。グルコン酸またはグルコノラクトンおよびメタンスルホン酸が特に好ましい。本発明の組成物中の上記酸の濃度は、１〜３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは５〜２０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは５〜１５％（ｗ／ｖ）である。
【００２６】
グルコノラクトンは、特にグルコノデルタラクトンを意味する。水の存在下では、グルコノデルタラクトンはグルコン酸に加水分解され、ラクトン型と酸型との間のバランスが化学平衡として確立される。高濃度の水、熱および高ｐＨは平衡をグルコン酸側にシフトさせる。
【００２７】
プラドフロキサシンを酸化から保護するために、抗酸化剤が必要である。抗酸化剤がないと、黄色い溶液の色が褐色がかったり、またはさらには褐色に変わり、結晶が生じ、潜在的にプラドフロキサシンからの分解生成物が形成される。多くの抗酸化剤が、酸化からのプラドフロキサシンの保護に適しているわけではないことがわかった。例えば、二亜硫酸ナトリウム、グルタチオン、酒石酸またはアスコルビン酸は、変色を防ぐことができないか、溶液中での粒子の形成や分解物の生成を引き起こしてしまうので、適切ではない。本発明の組成物中の抗酸化剤は、クエン酸およびチオグリセロールから選択され、クエン酸が好ましい。好ましいチオグリセロールは、１−チオグリセロールである。組成物中の抗酸化剤の濃度は、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５〜０．３％（ｗ／ｖ）である。
【００２８】
他の抗酸化剤は、組成物の変色の防止において、それほど効果的でないかまたは効果的でさえないことが見出された。
【００２９】
液体組成物は溶媒として水を含む。一実施形態によれば、水が唯一の溶媒である。さらなる実施形態によれば、水混和性物質を共溶媒として添加することができ、挙げることができる例は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、あるいはエタノール、ベンジルアルコールまたはｎ−ブタノールなどの忍容性アルコール、乳酸エチル、酢酸エチル、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、グリコフロール、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、イソプロピリデングリセロール、またはグリセリンホルマールである。好ましい共溶媒はエタノール、ベンジルアルコールまたはｎ−ブタノールである。複数の共溶媒の混合物も使用することができる。通常、共溶媒は５０％まで、好ましくは１〜３０％、特に好ましくは５〜２０％の濃度で存在する。
【００３０】
本発明の一実施形態によれば、液体組成物は、水または水混和性物質に加えて、溶媒としてエマルジョンの形態の油を含んでもよい。これらのうち、挙げることができる物質は、植物油、動物油および合成油、例えば綿実油、ゴマ油、大豆油、鎖長がＣ１２−Ｃ１８の中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールオクタノエート／デカノエートあるいはパラフィンである。
【００３１】
本発明の液体組成物では、溶媒は通常、約９８〜３５％、９８〜４０％若しくは９８〜４５％、好ましくは約９０〜６０％、または代替の好ましい実施形態では約９５〜７５％若しくは特に好ましくは８０〜６０％、または代替の特に好ましい実施形態では９４〜８０％の濃度で使用される。百分率でのデータは、それぞれの場合において、ｗ／ｖとして与えられる。
【００３２】
液体組成物は防腐剤、例えばベンジルアルコールのような脂肪族アルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、フェノール、クレゾール、クロロブタノール、パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル（特にメチルおよびプロピルエステル）、例えば、ソルビン酸、安息香酸、乳酸またはプロピオン酸などのカルボン酸の塩または遊離酸、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムまたは塩化セチルピリジニウムを含み得る。製薬分野で使用される典型的な濃度（当業者に知られている）は、一般に０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）の範囲である。エタノールの場合、好ましい濃度は１０〜３０％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは１５〜２５％（ｗ／ｖ）である。ブタノールについては、好ましい濃度は０．１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは１〜５％（ｗ／ｖ）である。エタノールまたはブタノール以外の防腐剤については、好ましい濃度範囲は０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である。
【００３３】
製剤の種類および投与形態に応じて、本発明による医薬組成物は、さらなる慣用的な薬学的に許容される添加剤および補助剤を含み得る。挙げることができる例は以下の通りである。
【００３４】
乳化剤、特にエマルジョン用、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（Ｍａｃｒｏｇｏｌ  １５ヒドロキシステアレート）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒはエチレンオキシドおよびメチルオキシランのブロックコポリマーの国際的な非商標名）である。等浸透圧剤、例えば塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロールである。
【００３５】
フルオロキノロンに加えて、本発明による組成物はさらなる医薬活性成分を含み得る。例えば、フルオロキノロンはまた、例えば鎮痛剤、特にＮＳＡＩＤ類（非ステロイド系抗炎症物質）として知られているものと組み合わせて使用することもできる。そのようなＮＳＡＩＤは、例えば、メロキシカム、フルニキシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、メタミゾールまたは（アセチル）サリチル酸であり得る。
【００３６】
本発明による医薬品は、成分を水相に溶解することによって調製することができる。好ましくは、酸を最初に水に溶解し、次に抗酸化剤、次いでプラドフロキサシン、そして該当するならば他の成分を添加して溶液を形成する。あるいは、抗酸化剤を最初に水に溶解し、次いでプラドフロキサシン、および該当する場合は他の成分をプラドフロキサシンの後またはそれと一緒に添加して溶液を形成する。他の調製方法は、全ての成分を一度に水相に加えそしてそれらを全部一段階で溶解することである。
【００３７】
酸化に対するプラドフロキサシンの最良の保護を確実にするために、不活性ガス条件下で製造を行うことができる。例えば、溶液の製造中に窒素またはアルゴン通気を適用することができる。好ましくは、プラドフロキサシンを添加する前に、アルゴンまたは窒素のような不活性ガスを水相に適用する。
【００３８】
溶液は、例えば濾過により、滅菌する。次に組成物を適切な一次包装容器に充填することができる。任意選択で、このプロセスの１つまたは複数のステップは、不活性ガス雰囲気下、例えば窒素を使い、行うことができる。
【００３９】
本発明による液体組成物は、４０℃までの高温でも非常に良好な化学的および物理的安定性を示す。
【００４０】
一般に、本発明による医薬製剤はヒトおよび動物における使用に適している。それらは好ましくは家畜、飼育動物、動物園動物、実験動物、試験動物およびペットの飼育および畜産に用いられる。
【００４１】
家畜および飼育動物は、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイや、例えばミンク、チンチラ、アライグマのような毛皮動物、及び例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハトなどの鳥類や、家庭や動物園で飼うための鳥類を含む。
【００４２】
実験動物および試験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、犬および猫が含まれる。
【００４３】
ペットには、ウサギ、ハムスター、モルモット、マウス、ウマ、爬虫類、適切な鳥類、犬および猫が含まれる。
【００４４】
一実施形態によれば、本発明による液体組成物はペットに使用することができ、好ましくはそれらは猫または犬に使用することができる。
【００４５】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマおよびバッファローなどの家畜に用いられる。特に好ましい家畜は牛および豚である。
【００４６】
したがって、特に好ましい一実施形態によれば、本発明の組成物はウシに使用される。
【００４７】
さらに特に好ましい実施形態によれば、本発明の組成物はブタに用いられる。
【００４８】
投与は予防的にまたは治療的に達成することができる。
【００４９】
原則として、本明細書に記載の組成物は異なる経路を介して標的生物に投与することができる。しかしながら、好ましくは、それらは非経口的に、特に注射によって（例えば皮下、筋肉内、静脈内、乳房内、腹腔内に）投与することができる。皮下注射または筋肉内注射が好ましい。
【００５０】
典型的な投与量は、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ・標的動物の範囲内である。治療計画に関しては、１回の適用で十分であり得るが、状況および疾患に応じて２日以上の適用が必要とされ得る。通常、適用は連続した日に行われる。
【００５１】
本発明による医薬は、活性物質の良好な溶解性ならびに医薬的に適切な貯蔵条件での良好な化学的および物理的安定性によって区別される。さらに、それらは動物において、特に非経口投与時に良好な耐性および適切な血清動態を有する。
【実施例】
【００５２】
全ての実施例における百分率は、％（ｗ／ｖ）として示されている。全ての実施例において、ｐＨ値は、必要量の酸（「適量」として示される）によって、４．４〜４．８のｐＨに調整されている。
【表１】
2020507570.tif 000003
2020507570.tif 000004
【００５３】
安定性テスト
１．色：
配合物を異なる温度の貯蔵庫に入れた。各溶液の色を目視で観察し、写真を文書化のために撮影した。
【表２】
2020507570.tif 000005
【００５４】
２．貯蔵安定性（ＨＰＬＣ）：
抗酸化剤としてクエン酸またはチオグリセロールを含む配合物を製造し、高温の室内に置き、ＨＰＬＣ（プラドフロキサシンおよび副産物の含有量）により分析した。
【表３】
2020507570.tif 000006
【００５５】
実施例１に従って製造された配合物は、クエン酸およびプラドフロキサシンの含有量に関して安定したままである。８週間後のプラドフロキサシン濃度の変化は分析方法の許容範囲内であり、８週間後の濃度は意図した仕様の範囲内である。しかし、８週間後の４０℃では低レベルの不純物が見られる。４０℃で貯蔵した配合物は黄色のままであり、色は変わらず（変色しない）、選択された抗酸化剤の適合性を示している。
【表４】
2020507570.tif 000007
【００５６】
実施例５に従って製造された配合物は、プラドフロキサシンの含有量に関して安定したままであるが、抗酸化剤について予想されるように、チオグリセロール１について０．１％から０．０２％への減少を示す。低レベルの不純物は、８週間後に４０℃で発見される。４０℃で貯蔵した配合物は黄色のままであり、色は変わらず（変色しない）、選択された抗酸化剤の適合性を示している。
【国際調査報告】
2020507570.tif 000008
2020507570.tif 000009