(57)【要約】本発明は、ある送達点において低温スラリを作製するための方法およびデバイスを提供する。送達点デバイスは、低温スラリ成分を標的組織またはその近傍における場所に送達する。成分は、組み合わせられ、送達点またはその近傍で低温スラリを形成する。送達点において低温スラリを生成するための本アプローチは、温度、粒子形状、および粒子サイズ等の低温スラリの特性が、維持および制御されることを可能にする。送達点生成はまた、低温スラリが要求に応じてかつ継続的に作製されることを可能にする。これは、その間に融解が生じ得る長期間の時間の周期にわたる治療のために、特に有用である。本発明の臨床現場におけるジャストインタイムスラリ送達は、治療の過程全体にわたって新鮮な低温スラリを送達し、融解およびスラリの分解に関する懸念を除去する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の皮膚の下の標的組織またはその近傍で、低温スラリを作製する方法であって、前記方法は、
対象の皮膚の下の標的組織に第１の成分を送達するステップと、
前記標的組織に第２の成分を送達するステップと、
前記第１の成分と前記第２の成分との間の相互作用から、前記標的組織またはその近傍で、低温スラリを形成するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記送達するステップおよび前記低温スラリを形成するステップは、連続的に実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の成分は、液体水であり、前記第２の成分は、固体水である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記標的組織またはその近傍で、前記固体水を固体水の粒子に粉砕するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記標的組織またはその近傍で、液体水を凍結させることによって前記固体水を形成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の成分は、過冷却水であり、前記第２の成分は、固体水のペレットであり、
前記相互作用は、前記固体水のペレットによってもたらされる、前記過冷却水の結晶核生成である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の成分は、内側バルーン内に含有される液体水であり、前記第２の成分は、前記内側バルーンを囲繞し、外側バルーン内に含有される冷却流体であり、
前記相互作用は、前記液体水から前記冷却流体への熱伝達である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記内側および外側バルーンを穿刺し、前記標的組織またはその近傍で前記低温スラリを放出するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
対象の皮膚の下の標的組織またはその近傍で、低温スラリを作製するためのデバイスであって、前記デバイスは、
対象の皮膚の下の標的組織に第１の成分を送達するための第１のカニューレであって、前記第１のカニューレは、第１の開放遠位端と、前記第１の開放遠位端から延在する第１の縦軸とを備える、第１のカニューレと、
前記標的組織に第２の成分を送達するための第２のカニューレであって、前記第２のカニューレは、第２の開放遠位端と、前記第２の開放遠位端から延在する第２の縦軸とを備え、前記第２の縦軸は、前記第１の縦軸と整合される、第２のカニューレと
を備え、
前記第１の開放遠位端は、前記第１の成分と前記第２の成分との間の相互作用から、前記標的組織またはその近傍で低温スラリを形成するために、前記第２の開放遠位端に近接する、
デバイス。
【請求項１０】
前記第１の成分は、液体水であり、前記第２の成分は、固体水である、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記第２の開放遠位端を中心として配置され、前記標的組織またはその近傍で前記固体水を固体水の粒子に粉砕する粉砕機をさらに備える、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記第２の開放遠位端を中心として配置され、前記標的組織またはその近傍で前記固体水を固体水の粒子に粉砕する振動器をさらに備える、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記標的組織またはその近傍で液体水から前記固体水を形成するための冷却ガスを搬送するために前記第２のカニューレに沿って延在する第３のカニューレをさらに備える、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記第１の成分は、過冷却水であり、前記第２の成分は、固体水のペレットであり、
前記相互作用は、前記固体水のペレットによってもたらされる前記過冷却水の結晶核生成である、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記第１のカニューレの第１の開放遠位端の周囲に配置される内側バルーンであって、前記内側バルーンは、外部表面と、前記第１のカニューレと流体連通し、前記第１の成分を受容する容積とを備える、内側バルーンと、
前記第２のカニューレの第２の開放遠位端の周囲に配置される外側バルーンであって、前記外側バルーンは、内部表面と、前記第２のカニューレと流体連通し、前記第２の成分を受容する容積とを備える、外側バルーンと
をさらに備え、
前記内側バルーンの外部表面および前記外側バルーンの内部表面は、前記第１の成分と第２の成分との間の前記相互作用が生じるための空間を形成し、前記内側バルーンの内側に前記低温スラリを形成する、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記第１の成分は、水とグリセリンの混合物であり、
前記第２の成分は、冷却ガスである、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記第２のカニューレに沿って延在し、拡張位置と後退位置との間で移動可能である穿刺針をさらに備え、
前記拡張位置にある前記穿刺針は、前記内側バルーンおよび前記外側バルーンを破砕し、前記標的組織またはその近傍で前記低温スラリを放出する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記第１および第２の開放遠位端を越えて延在し、前記標的組織またはその近傍で作製される前記低温スラリの温度を測定する温度センサをさらに備える、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記第１および第２のカニューレはそれぞれ、前記対象の皮膚を通して挿入するために好適なサイズおよび形状を有する、請求項９に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１７年４月５日に出願された米国仮出願第６２／４８２，００３号の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  §  １１９（ｅ）のもとでの利益を主張するものであり、該米国仮出願の全開示は、参照により本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
医療用途において使用される低温スラリは、典型的には、部分的に凍結された生理食塩水溶液を含む。低温スラリは、外科手術用途において使用され、治療的低体温を誘発し、器官および組織の代謝率を減速させ、それによって、外科手術手技の間、患者の器官を保護する。低温スラリはまた、選択的または非選択的凍結療法および／またはクリオリポリシスのために患者の中に注入されることができる。
【０００３】
低温スラリを調製し、カニューレまたは針を通して脂肪組織に送達するためのアプローチが、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４７２９２号、米国特許出願公開第２０１３／０１９０７４４号、および米国仮出願第６２／４１６４８４号（それらの全体について参照することによって本明細書に組み込まれる）に報告される。注入可能な低温スラリは、典型的には、０．１ミリメートル〜１．５ミリメートルの範囲に及ぶ、粒子サイズを有することができる。粒子は、形状が略球形であり、低温スラリに高流動性を与える。これは、スラリが、小径針を通して容易に流動することを可能にする。対照的に、樹枝状結晶から成る氷雪は、閉塞を伴わずに注入することが困難である。
【０００４】
注入可能な低温スラリを作製するための伝統的なアプローチは、生理食塩水溶液を氷と混合し、それを粉砕し、注入に先立ってそれを調整することである。結果として生じる低温スラリは、次いで、注入のためにシリンジに移送される。本アプローチには、低温スラリ粒子の温度、形状、およびサイズを維持することを含む、多くの課題が存在する。スラリが温まるにつれて、粒子は、所望される形状およびサイズを喪失する。低温スラリを融解することの問題はさらに、多量の低温スラリが多くの異なる面積に送達される必要があるとき、悪化される。低温スラリの最後の注入が行われる時間までに、低温スラリは、最初に注入されたときと著しく異なる。低温スラリを再凍結させるステップは、そうすることがシリンジ針を閉塞させ得る樹枝状結晶を形成させるため、選択肢にはならない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ある送達点において低温スラリを作製するための方法およびデバイスを提供する。送達点デバイスは、低温スラリ成分を標的組織またはその近傍における場所に送達する。成分は、組み合わせられ、送達点またはその近傍で低温スラリを形成する。送達点において低温スラリを生成するための本アプローチは、温度、粒子形状、および粒子サイズ等の低温スラリの特性が、維持および制御されることを可能にする。
【０００６】
送達点生成はまた、低温スラリが要求に応じてかつ継続的に作製されることを可能にする。これは、その間に融解が生じ得る長期間の時間の周期にわたる治療のために、特に有用である。本発明の臨床現場におけるジャストインタイムスラリ送達は、治療の過程全体にわたって新鮮な低温スラリを送達し、融解およびスラリの分解に関する懸念を除去する。本発明はまた、数回に分けて低温スラリを作製するステップと関連付けられる、コストおよび時間を大いに削減することができる。
【０００７】
本発明の１つの側面は、標的組織またはその近傍で、低温スラリを作製する方法を含む。好ましい方法は、低温スラリを作製するために必要とされる成分を送達するステップを含む。
第１の成分は、水、または水およびグリセリン等の水混合物であることができる。低温スラリが、成分間の相互作用の結果として、標的組織またはその近傍で形成される。標的組織またはその近傍に新鮮な低温スラリの安定した供給が存在するように、低温スラリを作製するための成分の送達および低温スラリの形成が、継続的に生じることができる。
【０００８】
低温スラリを形成するための好ましい材料は、液体水および固体水を含む。グリセリン等の界面活性剤が、同様に添加され、低温スラリの流動性を向上させることができる。液体水および固体水が、混合され、標的組織またはその近傍で低温スラリを形成する。固体水は、液体水と混合され、スラリを形成する、粒子に粉砕されることができる。固体水（すなわち、氷）はまた、本デバイス内で続いて凍結される、液体水の別の供給から形成されることができる。
【０００９】
低温スラリはまた、氷ペレット（シード）を伴う過冷却水の核生成から、標的組織またはその近傍で作製されることができる。この場合、過冷却水は、水の氷点を下回って「過冷却」されている、精製された液体水である。過冷却水は、部分的に、その純度に起因して、液体形態に留まる。過冷却水が氷ペレットと相互作用すると、これは、結晶化し、低温スラリを形成する。
【００１０】
本発明の方法が、送達点生成デバイスを使用して実行される。例示的デバイスは、標的組織に第１の成分を送達するための第１のカニューレと、第２の成分を送達するための第２のカニューレとを含む。第１および第２のカニューレは、それらの個別の出口が幾分か整合され、低温スラリ形成を促進するように、横並びに配列されることができる。いくつかの実施例では、第１および第２のカニューレはそれぞれ、対象の皮膚を通して挿入するたために好適なサイズおよび形状を有する。
【００１１】
低温スラリはまた、バルーンを使用して、標的組織またはその近傍で作製されることができる。好ましい実施形態では、バルーンは、外側バルーンと、内側バルーンとを備える。内側バルーンは、例えば、第１の送達カニューレを通して供給される、液体水で充填される。内側バルーンと外側バルーンとの間の空間が、第２の送達カニューレを通して供給される、冷却流体またはガスで充填される。これは、内側バルーンの内側に低温スラリを形成させる。内側バルーンは、随意に、穿刺され（例えば、本デバイス上の穿刺針によって）、標的組織またはその近傍で低温スラリを放出することができる。送達点生成デバイスの本実施例では、第１の送達カニューレおよび第２の送達カニューレは、同軸的に配列される。本発明はまた、標的組織またはその近傍で作製される低温スラリの温度を測定するための、温度センサを含んでもよい。本発明の他の要素および側面が、以下のその発明を実施するための形態で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、患者の身体の内側に低温スラリを生成するためのアプローチの略図である。
【図２】図２は、液体水および固体水から低温スラリを形成するための送達点生成デバイスの生成端部の図である。
【図３Ａ】図３Ａは、液体水および固体水から低温スラリを形成するための別の送達点生成デバイスの生成端部の図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図３Ａの生成端部の断面図である。
【図４】図４は、液体水の第１の供給から固体水を形成し、次いで、固体水および液体水の第２の供給から低温スラリを形成するための送達点生成デバイスの生成端部の略図である。
【図５】図５は、過冷却水および氷ペレットから低温スラリを形成するための送達点生成デバイスの生成端部の図である。
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、バルーンの内側で低温スラリを形成するための送達点生成デバイスの生成端部の図である。
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、バルーンの内側で低温スラリを形成するための送達点生成デバイスの生成端部の図である。
【図７】図７は、低温スラリを生成および補充するための送達点生成デバイスの図である。
【図８】図８は、複数の作業チャネルを有する、送達点生成デバイスの図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の方法およびデバイスは、組織または器官への低温スラリの臨床現場における送達のための要素を備える。本発明は、送達に先立ってスラリを予め混合する必要性を除去し、したがって、新鮮なスラリ（すなわち、結晶化されておらず、適切な相および温度にある）が、治療の持続時間にわたって均一に治療面積全てに送達されることを確実にする。好ましい実施形態では、スラリは、患者の送達点における原位置で作製される。スラリを生成するために使用される成分（反応剤）は、適切な温度にあり、所望される治療プロトコルのための適切な稠度のスラリの形成をもたらす条件下で提供される。非常に好ましい実施形態では、本発明の方法は、脂肪組織の低減をもたらすために、脂肪組織に皮下的に提供される。本発明の方法およびデバイスはまた、内臓脂肪の低減をもたらすために、または苦痛を低減させるために適用されることができる。
【００１４】
図１は、患者の身体の内側に低温スラリを作製するための送達点生成デバイス１００の実施例を示す。デバイス１００は、患者の皮膚を通して挿入されるように構成される形状およびサイズを有する、適用カニューレ１０５を含む。デバイス１００は、低温スラリを作製するための成分を提供する、供給部１１０に流体的に結合される。適用カニューレ１０５の遠位において、成分から低温スラリを形成するための生成端部１１５が存在する。
【００１５】
送達点生成デバイス１００は、患者の皮膚を通して適用カニューレ１０５を挿入し、標的組織または治療部位１２０（想像線で示される）またはその近傍における場所まで生成端部１１５を前進させることによって使用される。標的組織１２０は、例えば、皮下脂肪組織であることができる。液体水、固体水、およびグリセリン等の低温スラリ材料は、別個に、適用カニューレ１０５を通して、供給部１１０から生成端部１１５の外に圧送または別様に搬送される。生成端部１１５において、成分は、相互に相互作用し、標的組織１２０またはその近傍で低温スラリ１２５を形成する。
【００１６】
低温スラリ１２５の冷却効果は、標的組織１２０、および可能性として、隣接組織１３０等の周囲組織に限局される。このように、冷却療法によってもたらされる不快感は、限定される。低温スラリは、無菌および生体適合性であり、したがって、低温スラリ１２５は、有利なこととして、身体内に残されることができる（例えば、冷却がもたらされた後、スラリを除去する必要はない）。
【００１７】
図２は、液体水および固体水を混合するステップから低温スラリを作製するための生成端部１１５の実施例を示す。適用カニューレ１０５は、液体水２１０（または水およびグリセリンの液体混合物）を供給するための第１の送達カニューレ２０５と、固体水（氷）２２０を供給するための第２の送達カニューレ２１５とを収容する。第１の送達カニューレ２０５の遠位端は、開放しており、液体水２１０が退出するための第１の出口２３０を形成する。第２の送達カニューレ２１５の遠位端もまた、開放しており、固体水２２０が退出するための第２の出口２３５を形成する。出口２３０、２３５は、液体水２１０および固体水２２０が、退出し、低温スラリを形成するにつれてともに混合するように配列される。
【００１８】
図３Ａは、液体水および固体水を混合するステップから低温スラリを作製するための生成端部１１５の実施例を示す。本実施例は、第２の出口２３５の正面に位置する粉砕機２４０が追加された、図２と関連して上記に説明されるものに類似する。第２の出口２３５に対する粉砕機２４０の配列は、図３Ｂの断面図でより明確に見られる。固体水２２０が、第２の送達カニューレ２１５から出現すると、粉砕機２４０は、固体水２２０を粒子２４５に粉砕する。第１の送達カニューレ２０５から退出する液体水２１０は、粒子２４５と混合され、低温スラリを形成する。別の実施例（図示せず）では、振動器が、固体水を粒子に粉砕し、送達点で低温スラリを作製することができる。
【００１９】
図４は、液体水および固体水を混合するステップから低温スラリを作製するための生成端部１１５の別の実施例を示す。適用カニューレ１０５は、液体水３１０（または水およびグリセリンの混合物）の第１の供給を提供するための第１の送達カニューレ３０５と、液体水３２０の第２の供給を提供するための第２の送達カニューレ３１５とを収容する。示されるように、適用カニューレ１０５はさらに、冷却ガス３３０を噴霧し、水３２０の第２の供給を固体水３３５に凍結させるためのガスライン３２５を含む。
【００２０】
第１の送達カニューレ３０５の遠位端は、開放しており、液体水３１０の第１の供給が退出するための第１の出口３４０を形成する。第２の送達カニューレ３１５の遠位端は、開放しており、固体水３３５が退出するための第２の出口３４５を形成する。第２の出口３４５の正面に、固体水３３５が第２の送達カニューレ３１５から出現するにつれて、それを粒子に粉砕するための粉砕機（または振動器）３５０が存在する。出口３４０、３４５は、液体水３１０の第１の供給および固体水の粒子がともに混合し、低温スラリを形成するように配列される。
【００２１】
図５は、過冷却水を結晶化するステップから低温スラリを作製するための生成端部１１５の実施例を示す。適用カニューレ１０５は、過冷却水４１０を供給するための第１の送達カニューレ４０５を収容する。水は、通常、２７３．１５Ｋ（０℃または３２°Ｆ）で凍結するが、標準的な圧力で、ほぼ２２４．８Ｋ（−４８．３℃／−５５°Ｆ）におけるその結晶の均一な核生成に至るまで「過冷却される」ことができる。過冷却プロセスは、水が、純粋であり、核生成部位がないことを要求する。これは、逆浸透または化学的脱塩のようなプロセスによって行われることができる。約１０＾６Ｋ／秒のレートで水を急速に冷却するステップは、結晶核生成を回避し、水は、ガラス、すなわち、非晶体（非晶質）になる。
【００２２】
適用カニューレ１０５はさらに、結晶化プロセスのための核生成部位としての役割を果たす、氷ペレット４２０を供給するための第２の送達カニューレ４１５を収容する。第１の送達カニューレ４０５の遠位端は、開放しており、過冷却水４１０が退出するための第１の出口４３０を形成する。第２の送達カニューレ４１５の遠位端は、開放しており、氷ペレット４２０が退出するための第２の出口を形成する。出口４３０、４３５は、過冷却水４１０が氷ペレット４２０と相互作用し、それを結晶化させ、低温スラリを形成させるように配列される。
【００２３】
図６Ａは、送達点生成デバイスの別の実施例を示す。本デバイスは、出口６１０を画定するその遠位端において開放している、適用カニューレ６０５を含む。生成端部６１５は、出口６１０の周囲に配置される、外側バルーン６２０を含む。適用カニューレ６０５は、外側バルーン６２０の内部容積と流体連通している。適用カニューレ６０５は、流体送達カニューレ６２５を含む。適用カニューレ６０５および流体送達カニューレ６２５は、共通の縦軸を共有し、同軸に整合されていると言われ得る。
【００２４】
流体送達カニューレ６２５は、流体出口６３０を画定するその遠位端において開放している。生成端部６１５はさらに、流体出口６３０の周囲に配置される、内側バルーン６３５を含む。流体送達カニューレ６２５は、図面で６４０と標識されている、内側バルーン６３５の内部容積と流体連通している。内側バルーン６３５は、外側バルーン６２０の内側に位置する。示されるように、内側バルーン６３５は、外側バルーン６２０の内部容積の一部を占有し、内側バルーン６３５の外壁（図面で６５０と標識されている）と外側バルーン６２０の内壁（図面で６５５と標識されている）との間に空間または間隙６４５を残す。
【００２５】
送達点において低温スラリを生成するために、図１を参照して上記に説明されるものとほぼ同一の様式で、適用カニューレ６０５が、患者の皮膚を通して挿入され、生成端部６１５が、標的組織またはその近傍における場所に前進される。本実施例では、外側バルーン６２０および内側バルーン６３５は、それらの非膨張状態で患者の身体の中に挿入される。内側バルーン６３５は、次いで、流体送達カニューレ６２５を通して供給される、冷却水および冷却グリセリンの混合物等の冷却流体で充填または膨張される。
【００２６】
いったん内側バルーン６３５が冷却流体で充填されると、外側バルーン６２０は、液体窒素等の冷却ガスまたは流体で充填される。冷却ガスは、内側バルーン６３５と外側バルーン６２０との間の間隙６４５を充填する。これは、内側バルーン６３５内の冷却流体を部分的に凍結させ、図６Ｂに示されるような低温スラリ６６０を形成させる。（明確化のため、外側バルーン６２０は、図６Ｂに示されていない。）スラリで充填された内側バルーン６３５は、次いで、標的組織を冷却するために使用されることができる。代替として、内側バルーン６３５は、示されるように拡張されると、適用カニューレ６０５を越えて延在する、格納式穿刺針６６５によって破裂されることができる。内側バルーン６３５を破裂させるステップは、標的組織またはその近傍で低温スラリ６００を放出する。
【００２７】
図７は、低温スラリを生成および補充するための送達点生成デバイスの別の実施例を示す。本実施例は、流体帰還カニューレ６７０が追加された、図６を参照して上記に説明されるものに類似する。（明確化のため、外側バルーン６２０は、図７に示されていない。）流体帰還カニューレ６７０は、示されるように、流体送達カニューレ６２５とともに、適用カニューレ６０５内に収容される。流体帰還カニューレ６７０は、もはや所望される温度ではない低温スラリを内側バルーン６３５から除去する。このように「古い」低温スラリを「新鮮な」低温スラリで補充するステップは、低温スラリを最終的に融解するステップのために適応することができる。本アプローチは、長い冷却周期を要求する治療のために、特に有用である。
【００２８】
図８は、図６Ａ、６Ｂ、および７を参照して上記に説明される機能を制御するための複数のカニューレまたは「作業チャネル」を有する、例示的送達点生成デバイスを示す。本デバイスは、適用カニューレ７０５を含む。適用カニューレ７０５は、図６Ａおよび７を参照して上記に説明されるように、継続的に低温スラリを生成および補充するためのガス送達カニューレ７１０と、流体送達カニューレ７１５と、流体帰還カニューレ７２０とを収容する。適用カニューレ７０５はまた、図６Ｂを参照して上記に説明されるように、低温スラリで充填されるバルーンを破裂させるための格納式穿刺針７２５を含む。適用カニューレ７０５はさらに、低温スラリの温度を測定するための低温スラリ温度モニタ７３０を有することができる。
【図１】
2020516357.tif 000003
【図２】
2020516357.tif 000004
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2020516357.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
2020516357.tif 000011
【図８】
2020516357.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月5日(2019.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
2020516357.tif 000014
【図３Ａ】
2020516357.tif 000015
【図３Ｂ】
2020516357.tif 000016
【図４】
2020516357.tif 000017
【図５】
2020516357.tif 000018
【図６Ａ】
2020516357.tif 000019
【図６Ｂ】
2020516357.tif 000020
【図７】
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【図８】
2020516357.tif 000022
【国際調査報告】
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