【手続補正書】
【提出日】平成30年9月26日(2018.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体：
【化１】
2018104454.tif 000001
(I)
(式中、
X及びYは両方ともCH2であり；
Z2がCであり；かつZ1及びZ3の一方はSであり、もう一方はCであり；
R1及びR2は、各々独立に、(i)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R8(式中、R8は、その各々が任意に置換されている、SO2アルキルもしくはSO2アリールである)であるか；又は(iii)R1及びR2は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
R3及びR4は、各々独立に、(i)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R9(式中、R9は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである)であるか；又は(iii)R3及びR4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；又は(iv)R3及びR1は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつR4は、(a)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル又は(b)-(CH2)p-R9(式中、R9は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである)であるか；又は(v)R3及びR4は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、かつR1及び／もしくはR2並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成し、かつR1もしくはR2は任意に存在せず；
R5は、(i)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R10(式中、R10は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである)であるか；又は(iii)R5及びR1は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
R6及びR7は、各々独立に、(i)その各々が任意に置換されている、水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R11(式中、R11は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである)であるか；又は(iii)R6及びR7は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環を形成し；
mは、0であり；
nは、0、1、又は2であり；かつ
pの各々の出現は、独立に、0、1、又は2であり、
任意の置換基は、(a)1個以上の置換基Q1で各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc（ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素；(ii)1個以上の置換基Q1で各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子とともに、1個以上の置換基Q1で任意に置換された、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する）から独立に選択され;及び
各々のQ1は、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され；ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15 アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する、ただし
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−メタンアミンを除く)。
【請求項２】
Z3がSであり、Z1がCである、請求項1記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Z1がSであり、Z3がCである、請求項1記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
R3及びR4が、各々独立に、水素又はアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
R5が、H又はOHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
R6及びR7が、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
nが0である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
nが1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
R1及びR2が、各々独立に、水素又はアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
R1及びR2の一方が水素であり、もう一方がアルキルである、請求項9記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成する、請求項1〜3又は5〜11のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
R3及びR1が、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつR4が、(a)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル又は(b)-(CH2)p-R9(式中、R9は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである)である、請求項1〜3又は5〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
R3及びR4が一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、かつR1及び/もしくはR2並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成し、かつR1もしくはR2が任意に存在しない、請求項1〜3又は5〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
前記化合物が以下のものである、請求項1記載の化合物：
【化２】
2018104454.tif 000002
、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項１６】
以下の化合物：
【化３】
2018104454.tif 000003
、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体。
【請求項１７】
以下：
【化４】
2018104454.tif 000004
から選択される請求項16記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩あるいはそれらの混合物。
【請求項１８】
式の化合物：
【化５】
2018104454.tif 000005
、又は医薬として許容し得るその塩。
【請求項１９】
式の化合物：
【化６】
2018104454.tif 000006
、又は医薬として許容し得るその塩。
【請求項２０】
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体、及び医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
1種以上の追加的な活性剤をさらに含む、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
対象の神経障害を治療、予防、又は管理するための医薬の製造における、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項２３】
前記対象がヒトである、請求項22記載の使用。
【請求項２４】
前記障害が、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、分裂病質人格障害、統合失調症性人格障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による精神病性障害、薬物誘発性精神病、精神性情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン病性精神病、興奮精神病、トゥレット症候群、器質性又はNOS精神病、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、異常運動症、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安神経症、情動障害、鬱病、大鬱病性障害、気分変調症、双極性障害、躁障害；季節性情動障害；注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛、偏頭痛、認知障害、運動障害、下肢静止不能症候群、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、発作性睡眠、日中の過剰な眠気、時差ぼけ、薬剤の眠気を誘う副作用、不眠症、薬物乱用又は薬物依存症、中毒、摂食障害、性機能障害、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、及び月経前不機嫌である、請求項22又は23記載の使用。
【請求項２５】
前記障害が精神病である、請求項24記載の使用。
【請求項２６】
前記障害がパーキンソン病性精神病である、請求項25記載の使用。
【請求項２７】
前記障害が統合失調症である、請求項24記載の使用。
【請求項２８】
前記障害が双極性障害である、請求項22又は23記載の使用。
【請求項２９】
前記障害がアルツハイマー病による激越である、請求項22又は23記載の使用。
【請求項３０】
前記障害が注意欠陥障害又は注意欠陥多動性障害である、請求項22又は23記載の使用。
【請求項３１】
式（IVa）の化合物：
【化７】
2018104454.tif 000007
（IVa）
、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体の製造方法であって、以下の工程（a）を含む方法：
（a）式（i）：
【化８】
2018104454.tif 000008
（i）
で示されるヒドロキシアルキルチオフェンをフルオレニルオキシカルボニルアミン−アルデヒド（Ｆｍｏｃ−アミン−アルデヒド）及び酸で処理し、次いで、得られた中間体を塩基で処理し、式（IVa）の化合物
（式中、
ｍは０であり；
ｎは１であり；
Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、水素であり；及び
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素又はアルキルである）
、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を製造する工程。
【請求項３２】
前記Ｆｍｏｃ−アミン−アルデヒドが、式（ii)の化合物：
【化９】
2018104454.tif 000009
(ii)
である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｆｍｏｃ−アミノ−アルデヒドが、エナンチオマー的に濃縮されている、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記Ｆｍｏｃ−アミノ−アルデヒドが、式（iii)の立体異性体：
【化１０】
2018104454.tif 000010
(iii)
である、請求項32又は33記載の方法。
【請求項３５】
前記酸が、トリフルオロメチルスルホン酸である、請求項31〜34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ヒドロキシアルキルチオフェンのカルバメート−アルデヒド及び酸での処理が、
エーテル溶媒中で行われる、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
以下：
【化１１】
2018104454.tif 000011
から選択される式(IVa)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩の少なくとも1つの立体異性体あるいはそれらの２つ以上の混合物を得る、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
以下：
【化１２】
2018104454.tif 000012
から選択される式(IVa)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩の少なくとも1つの立体異性体あるいはそれらの混合物を得る、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
式(IVa)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩の少なくとも1つの立体異性体を単離する工程をさらに含む、請求項31〜38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
式(IVa)の化合物が、
【化１３】
2018104454.tif 000013
、又は医薬として許容し得るその塩である、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
式(IVa)の化合物が、
【化１４】
2018104454.tif 000014
、又は医薬として許容し得るその塩である、請求項31〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
(b)工程(a)の生成物を塩酸で処理する工程をさらに含む、請求項31〜41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
式の化合物：
【化１５】
2018104454.tif 000015
、又は医薬として許容し得るその塩の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタノール、(±)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート、及びトリフリン酸をジオキサン中で合わせる工程;
(b)アセトニトリル中で工程(a)の生成物をピペリジンで処理する工程;
(c)工程(b)の生成物を塩酸で処理する工程;及び
(d)以下の異性体：
【化１６】
2018104454.tif 000016
から前記化合物を単離する工程。
【請求項４４】
式の化合物：
【化１７】
2018104454.tif 000017
、又は医薬として許容し得るその塩の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタノール、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート、及びトリフリン酸をジオキサン中で合わせる工程;
(b)アセトニトリル中で工程(a)の生成物をピペリジンで処理する工程;
(c)工程(b)の生成物を塩酸で処理する工程;及び
(d)以下の異性体:
【化１８】
2018104454.tif 000018
から前記化合物を単離する工程。
【請求項４５】
前記工程(d)の単離が、RP-HPLCを用いて行われる、請求項44記載の方法。