(57)【要約】  優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩（一般式（１））を提供する。  一般式（１）【化１】2005077900.tif 000186で表される新規なビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩（具体例：（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005077900.tif 000182
[式中、R1およびR2は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、またはNR3R4（式中R3およびR4は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環および置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す、あるいはR3とR4は互いに結合して環を形成していてもよい）、あるいはR1とR2は互いに結合して環を形成していてもよい、を示し、
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
ｎは１、２または３を示す。]
で表されるビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
2005077900.tif 000183
[式中、R5は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、またはNR3R4（式中R3およびR4は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環および置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す、あるいはR3とR4は互いに結合して環を形成していてもよい）、を示し、
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
ｎは１、２または３を示す。]
で表される請求項１記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
一般式（３）
【化３】
2005077900.tif 000184
[式中、R7およびR8は同一または異なって、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、またはNR3R4（式中R3およびR4は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環および置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す、あるいはR3とR4は互いに結合して環を形成していてもよい）、あるいはR7とR8は互いに結合して環を形成していてもよい、を示し、
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
ｎは１、２または３を示す。]
で表される請求項１記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
一般式（４）
【化４】
2005077900.tif 000185
[式中、R1およびR2は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、またはNR4R5（R4およびR5は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環および置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す、あるいはR4とR5は互いに結合して環を形成していてもよい）、あるいはR1とR2は互いに結合して環を形成していてもよい、を示し、
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
ｎは１、２または３を示し、
P1は、アミノ基の保護基を示す。]
で表される請求項１記載のビシクロアミド誘導体の製造中間体。
【請求項５】
請求項１記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項６】
請求項１記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤。
【請求項７】
請求項１記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするDPP-IVが関与する疾患の治療剤。
【請求項８】
DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である請求項７記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）阻害活性を有し、II型糖尿病などのDPP-IVが関与する疾患の予防および/または治療に有用なビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼIV（EC 3.4.14.5、以下、DPP-IVまたはCD26）は、N末端から２番目にプロリンまたはアラニンを有するポリペプチド鎖から、Xaa-ProまたはXaa-Ala（Xaaは任意のアミノ酸を示す）で表されるジペプチドをC末端側で特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。【０００３】
DPP-IVの生体内における機能の１つとして、グルカゴン様ペプチド―１（以下、GLP-1）のN末端にあるHis-Alaのジペプチドを加水分解することによってGLP-1を不活性化することが知られている（非特許文献１）。それに加えて、DPP-IVによって不活性化された不活性型GLP-1がGLP-1受容体に対して拮抗作用を示すことにより、GLP-1の生理的作用がさらに減弱すると考えられている（非特許文献２）。GLP-1は主として小腸腸管上皮に存在する内分泌細胞であるL細胞から分泌されるペプチドホルモンであり、グルコース濃度依存的に膵臓ランゲルハンス島に存在するβ細胞に作用してインスリンの放出を促進することにより、血糖を降下させることが知られている（非特許文献３、４）。またGLP-1は、インスリンの生合成を亢進し、β細胞の増殖も促すことから、β細胞の維持にとっても欠くことのできない因子である（非特許文献５、６）。さらにGLP-1には末梢組織において糖の利用を亢進する作用や、GLP-1の脳室内投与による摂食抑制作用、消化管運動抑制作用が報告されている（非特許文献７−１０）。【０００４】
DPP-IVの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用により内在性のGLP-1の分解を抑制することでGLP-1の作用を高め、その結果インスリン分泌を亢進して糖代謝を改善することができると考えられている。そのためDPP-IV阻害剤は、糖尿病、特にII型糖尿病に対する予防および/または治療剤となり得ることが期待されている（非特許文献１１、１２）。また糖代謝の低下によって惹起、あるいは増悪されるその他の疾患（例えば糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満など）における予防および/または治療に対する効果も期待されている。【０００５】
GLP-1の不活性化以外にもDPP-IVの生体内における役割や疾病との関係については以下のような報告がある。【０００６】
(a)DPP-IVの阻害剤またはその抗体が、HIVウイルスの細胞内への侵入を阻害する。HIV-1感染患者由来のT細胞では、CD26の発現が減少している（非特許文献１３）。また、HIV-1Tatタンパクは、DPP-IVに結合する（非特許文献１４）。【０００７】
(b)DPP-IVは免疫応答に関与する。
DPP-IVの阻害剤またはその抗体は、抗原刺激によるT細胞の増殖を抑制する（非特許文献１５）。また、抗原刺激によりT細胞でのDPP-IVの発現が増加する（非特許文献１６）。DPP-IVは、サイトカイン産生などのT細胞の機能に関与している（非特許文献１７）。またDPP-IVは、T細胞表面でアデノシンデアミネース（ADA）と結合する（非特許文献１８）。【０００８】
(c)慢性関節リウマチ、乾癬および偏平苔蘚患者の皮膚の線維芽細胞において、DPP-IVの発現が増加する（非特許文献１９）。【０００９】
(d)良性前立腺肥大の患者および前立腺組織のホモジネートにおいて、DPP-IV活性が亢進している（非特許文献２０）。肺内皮に存在するDPP-IVは、ラットの肺転移性乳癌および前立腺癌に対して接着分子として作用する（非特許文献２１）。【００１０】
(e)DPP-IV活性を欠損している変異型F344ラットは、野生型F344ラットと比較して血圧が低いこと、および腎臓でナトリウムの再吸収に重要な役目を担っているタンパクとDPP-IVが相互作用する（特許文献１、２）。【００１１】
(f)DPP-IV活性を阻害することによって、骨髄抑制性疾患の予防および/または治療が期待でき、DPP-IV活性剤が白血球数増加剤および/または感染症治療剤として期待できる（特許文献３）。【００１２】
これらの知見からDPP-IV阻害剤は、糖尿病（特にII型糖尿病）および/または糖尿病合併症以外のDPP-IVが関与する疾病の予防および/または治療剤となり得ることが期待される。例えば，HIV-1感染に基づくAIDS、臓器・組織移植における拒絶反応、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬および偏平苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌および前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄抑制の低減、白血球数増加、および感染症などに用いられる薬剤として有用であると考えられる。【００１３】
現在までにDPP-IV阻害剤として、（特許文献４−１１）にピロリジン誘導体が、（特許文献１２、１３）にヘテロ環誘導体が、（特許文献１４、１５）にβアミノ酸誘導体が開示されている。【００１４】
また、（特許文献１６）にDPP-IV阻害活性を有するビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体が１化合物のみ開示されているが、本発明は、当該米国特許とは構造、DPP-IV阻害活性の面からも全く異なるものである。また（特許文献１７）には、本発明に構造上近似したビシクロ誘導体を示唆する記述が見られるが、その記述内容は具体的に本発明化合物を何ら説明しておらず、また、本発明化合物のいずれをも実施例によって説明しているものではない。【００１５】
これまでに開示されているDPP-IV阻害剤はいずれも、DPP-IV阻害活性、DPP-IV選択性、安定性、毒性、および体内動態において満足できるものではなく、優れたDPP-IV阻害剤が常に求められている。
【非特許文献１】American Journal of Physiology、２７１巻、E４５８−E４６４頁（１９９６年）
【非特許文献２】European Journal of Pharmacology、３１８巻、４２９−４３５頁（１９９６年）
【非特許文献３】European Journal Clinical Investigation、２２巻、１５４頁（１９９２年）
【非特許文献４】Lancet、２巻、１３００頁（１９８７年）
【非特許文献５】Endocrinology、４２巻、８５６頁（１９９２年）
【非特許文献６】Diabetologia、４２巻、８５６頁（１９９９年）
【非特許文献７】Endocrinology、１３５巻、２０７０頁（１９９４年）
【非特許文献８】Diabetologia、３７巻、１１６３頁（１９９４年）
【非特許文献９】Digestion、５４巻、３９２頁（１９９３年）
【非特許文献１０】Dig. Dis. Sci.、４３巻、１１１３頁（１９９８年）
【非特許文献１１】Diabetes、４７巻、１６６３−１６７０頁（１９９８年）
【非特許文献１２】Diabetologia、４２巻、１３２４−１３３１頁（１９９９年）
【非特許文献１３】Journal of Immunology、１４９巻、３０７３頁（１９９２年）
【非特許文献１４】Journal of Immunology、１５０巻、２５４４頁（１９９３年）
【非特許文献１５】Biological Chemistry、３０５頁（１９９１年）
【非特許文献１６】Scandinavian Journal of Immunology、３３巻、７３７頁（１９９１年）
【非特許文献１７】Scandinavian Journal of Immunology、２９巻、１２７頁（１９８９年）
【非特許文献１８】Science、261巻、466頁(1993年)
【非特許文献１９】Journal of Cellular Physiology、１５１巻、３７８頁（１９９２年）
【非特許文献２０】European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry、３０巻、３３３頁（１９９２年）
【非特許文献２１】Journal of Cellular Physiology、１２１巻、１４２３頁（１９９３年）
【特許文献１】WO 03/015775  パンフレット
【特許文献２】WO 03/017936  パンフレット
【特許文献３】WO 03/080633  パンフレット
【特許文献４】WO 95/15309  パンフレット
【特許文献５】WO 98/19998  パンフレット
【特許文献６】WO 00/34241  パンフレット
【特許文献７】WO 02/14271  パンフレット
【特許文献８】WO 02/30890  パンフレット
【特許文献９】WO 02/38541  パンフレット
【特許文献１０】WO 03/002553  パンフレット
【特許文献１１】US 02/0193390  公報
【特許文献１２】WO 02/062764  パンフレット
【特許文献１３】WO 03/004496  パンフレット
【特許文献１４】WO 03/000180  パンフレット
【特許文献１５】WO 03/004498  パンフレット
【特許文献１６】US 02/0193390  公報
【特許文献１７】WO 02/38541  パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明が解決しようとする問題点は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物、または薬理学的に許容されるその塩を提供することにある。また、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を提供する。また、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供する。【００１８】
すなわち本発明は、
1) 一般式（１）【００１９】
【化１】
2005077900.tif 000002
【００２０】
[式中、R1およびR2は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、またはNR3R4（式中R3およびR4は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環および置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す、あるいはR3とR4は互いに結合して環を形成していてもよい）、あるいはR1とR2は互いに結合して環を形成していてもよい、を示し、
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
ｎは１、２または３を示す。]
で表されるビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩、
２）  一般式（２）【００２１】
【化２】
2005077900.tif 000003
【００２２】
[式中、R5は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、またはNR3R4（式中R3およびR4は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環および置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す、あるいはR3とR4は互いに結合して環を形成していてもよい）、を示し、
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
ｎは１、２または３を示す。]
で表される１）に記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩、
３）  一般式（３）【００２３】
【化３】
2005077900.tif 000004
【００２４】
[式中、R7およびR8は同一または異なって、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、またはNR3R4（式中R3およびR4は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環および置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す、あるいはR3とR4は互いに結合して環を形成していてもよい）、あるいはR7とR8は互いに結合して環を形成していてもよい、を示し、
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
ｎは１、２または３を示す。]
で表される１）に記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
４）  一般式（４）【００２５】
【化４】
2005077900.tif 000005
【００２６】
[式中、R1およびR2は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ
６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、NR4R5（R4およびR5は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環および置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す、あるいはR4とR5は互いに結合して環を形成していてもよい）、あるいはR1とR2は互いに結合して環を形成していてもよい、を示し、
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
ｎは１、２または３を示し、
P1は、アミノ基の保護基を示す。]
で表される１）に記載のビシクロアミド誘導体の製造中間体、
５）  １）に記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬、
６）  １）に記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤、
７）  １）記載のビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするDPP-IVが関与する疾患の治療剤、に関するものである。【００２７】
ここで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、およびヘキシル基など）を意味する。【００２８】
置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基など）を意味する。【００２９】
置換されていてもよいアリールメチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基、およびインドリルメチル基など）を意味する。【００３０】
置換されていてもよいアリールエチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（１−フェネチル基、２−フェネチル基、１−ナフチルエチル基、および２−ナフチルエチル基など）を意味する。【００３１】
置換されていてもよい芳香族炭化水素とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素(ベンゼン環、ナフタレン環、およびアントラセン環など)を意味する。【００３２】
置換されていてもよい芳香族へテロ環とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環、およびベンゾオキサゾール環など）を意味する。【００３３】
置換されていてもよい脂肪族へテロ環とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環など）を意味する。【００３４】
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、およびヘキシルオキシ基など）を意味する。アミノ基の保護基とは、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ベンジル基、および２，４，６−トリメトキシベンジル基を意味する。R1およびR2、R3およびR4、ならびにR7およびR8が互いに結合して形成する環とは、脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環など）、脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環など）のベンゾアナログ、イミダゾール環、およびベンズイミダゾール環などを意味する。ここでハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。【００３５】
本発明の好ましい化合物としては、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
等が例示できる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明化合物は優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物であり、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】正常マウスにおける経口糖負荷試験時の血漿グルコースを値に対する化合物１の効果を示すグラフ。各データは５例の平均値±標準偏差で示した。＊Ｐ＜0.05vs control (t検定）
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩などの金属塩、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、モルホリン、およびピペリジンなどとの有機アミン塩、およびグリシン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンおよびプロリンなどのアミノ酸との付加塩が例示できる。【００３９】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩には、1個または2個以上の不斉中心に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明はこれらの光学異性体もしくはジアステレオ異性体のいずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体をも含むものである。また、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩に二重結合を含む場合には、その配置はZまたはEのいずれであってもよく、これらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。さらには、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の中には互変異性体や回転異性体が存在し得るものがあるが、それぞれの異性体およびそれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。【００４０】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物などのいずれも含むものである。【００４１】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、またはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。投与量は上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩として０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に分割して投与する。【００４２】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、必要であれば一種以上のDPP-IV阻害剤以外の糖尿病治療剤と併用することができる。本発明化合物またはその塩と併用される糖尿病治療剤としては、インスリンやその誘導体、GLP-1やその誘導体、その他の経口糖尿病治療剤が挙げられる。経口糖尿病治療剤としては、スルホニルウレア系糖尿病治療剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系糖尿病治療剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、PPARアゴニスト、β3アゴニスト、SGLT阻害剤、PKC阻害剤、グルカゴンシンテースキナーゼ-3（GSK-3）阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害剤、カリウムチャネルオープナー、インスリン増感剤、グルコース取込み調節剤、脂質代謝作用剤、食欲抑制剤などがあげられる。【００４３】
これらのうちGLP-1やその誘導体としては、ベタトロピン、またはNN-2211などが挙げられ、スルホニルウレア系糖尿病治療剤としては、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、またはグリピジドなどが挙げられ、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、またはJTT-608などが挙げられ、ビグアナイド系糖尿病治療剤としては、メトホルミンなどが挙げられ、α−グリコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースまたはミグリトールなどが挙げられ、PPARアゴニストとしては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、KRP-297(MK-767)、イサグリタゾン、GI-262570、JTT-501などが挙げられ、β3アゴニストとしては、AJ-9677、YM-178、またはN-5984などが挙げられる。【００４４】
本発明化合物（１）は、種々の合成法によって製造することができる。本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。【００４５】
次に、本発明化合物およびその塩の代表的な製造工程について説明する。【００４６】
A法【００４７】
【化５】
2005077900.tif 000006
【００４８】
A法第一工程
本工程は、一般式（５）(式中、R1、R2およびｎは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式（６）（式中、Y1はClおよびBrを表す。
Xは前記に同じ）で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式（１）(式中、R1、ｎ、およびXは前記に同じ) で表される請求項１記載のビシクロアミド誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。【００４９】
B法【００５０】
【化６】
2005077900.tif 000007
【００５１】
B法第一工程
本工程は、一般式（７）(式中、P2はカルボキシル基の保護基を表す、ｎは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式（６）（式中、XおよびY1は前記に同じ）で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式（８）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表される請求項１記載のビシクロアミド誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。【００５２】
B法第二工程
本工程は、一般式（８）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロアミド誘導体の２級アミノ基を保護して、一般式（９）(式中、P1はアミノ基の保護基を表す、P2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表される請求項１記載のビシクロアミド誘導体を製造する工程である。２級アミノ基の保護基であるP1としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基などが例示でき、それぞれ公知の方法によって導入される。例えば、P1がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、一般式（８）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロアミド誘導体に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P1がベンジルオキシカルボニル基である場合、一般式（８）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロアミド誘導体に、ベンジルオキシカルボニルクロライドを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P1がトリフルオロアセチル基である場合、一般式（８）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロアミド誘導体に、無水トリフルオロ酢酸を、トリエチルアミンや４−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。【００５３】
B法第三工程
本工程は、一般式（９）(式中、P2、P1、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロアミド誘導体のカルボキシル基の保護基であるP2を、除去して一般式（１０）(式中、P1、ｎおよびXは前記に同じ)
で表される請求項１記載のビシクロアミド誘導体を製造する工程である。P2の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P2がｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P2がベンジル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P2がテトラハイドロピラニル基である場合、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸、または塩酸などにより、容易に除去することができる。【００５４】
B法第四工程
本工程は、一般式（１０）(式中、P1、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロアミド誘導体と、R1R2NH（式中、R1、R2は前記に同じ）で表されるアミン誘導体を、縮合剤の存在下でアミド化して、一般式（１１）(式中、R1、R2、P1、ｎおよびXは前記に同じ)
で表される請求項４記載のビシクロアミド誘導体を製造する工程である。本工程のアミド化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。【００５５】
B法第五工程
本工程は、一般式（１０）(式中、P1、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロアミド誘導体を、一般式（１２）[式中、Wは反応性残基（例えばハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル  ３−オキシド基）などで表されるカルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル）を表す、P1、ｎおよびXは前記に同じ]
で表されるビシクロ誘導体に変換する工程である。本工程は、公知の方法によって容易に実施できる。例えば、Wがコハク酸イミドイルオキシ基の場合、一般式（１０）(式中、P1、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロアミド誘導体と、N−ヒドロキシコハク酸を縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。また、Wがベンゾトリアゾリルオキシ基または１−ベンゾトリアゾリル  ３−オキシド基）の場合、一般式（１０）(式中、P1、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロアミド誘導体と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。一般式（１２）[式中、W、P1、ｎおよびXは前記に同じ]
で表されるビシクロ誘導体は、単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。【００５６】
B法第六工程
本工程は、一般式（１２）[式中、W、P1、ｎおよびXは前記に同じ] で表されるビシクロアミド誘導体と、R1R2NH（式中、R1、R2は前記に同じ）で表されるアミン誘導体を反応させて、一般式（１１）(式中、R1、R2、P1、ｎおよびXは前記に同じ)
で表される請求項４記載のビシクロアミド誘導体を製造する工程である。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。【００５７】
B法第七工程
本工程は、一般式（１１）(式中、R1、R2、P1、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロアミド誘導体の２級アミノ基の保護基であるP1を除去して、一般式（１）(式中、R1、R2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表される請求項１記載のビシクロアミド誘導体を製造する工程である。P1の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P1がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P1がベンジルオキシカルボニル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P1がトリフルオロアセチル基である場合、アンモニア−メタノール溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。【００５８】
C法【００５９】
【化７】
2005077900.tif 000008
【００６０】
C法第一工程
本工程は、一般式（１３）(式中、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロアミド誘導体と、R1R2NH（式中、R1、R2は前記に同じ）で表されるアミン誘導体を、縮合剤の存在下でアミド化して、一般式（１）(式中、R1、R2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表される請求項１記載のビシクロアミド誘導体を製造する工程である。本工程のアミド化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。また本縮合反応は、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル  ３−オキシド基）を有する活性エステルや酸クロライドを経由しても実施することができ、この場合、活性エステルや酸クロライドは単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。【００６１】
以下の実験例および実施例により本発明の有用性を示すが本発明は実験例および実施例に限定されるものではない。【００６２】
＜参考例１＞
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニルの合成【００６３】
第一工程：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルの合成
ビシクロ［２．２．２］オクタン−1，4−ジカルボン酸水素メチル (25.0 g)、アジ化ジフェニルホスホリル (32.5 g)、トリエチルアミン
(17.3 mL) およびトルエン (500 mL) を混合して室温で２時間撹拌し、次いで２時間加熱還流した。反応混合物にベンジルアルコール (122 mL)
を加えて、さらに１７時間加熱還流した。冷後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル
(32.2 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 318 (MH+).【００６４】
第二工程：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル (64.3 g) をエタノール (1100 mL) に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液
(1000 mL) を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液中のエタノールを減圧留去し、残渣をジエチルエーテル (500 mL) で洗浄した後、濃塩酸で酸性（ｐＨ１）とした。析出した結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥して４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
(56.1 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 304 (MH+).【００６５】
第三工程：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニルの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸 (1.00 g) をジクロロメタン (10 mL) に懸濁して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
(1.20 mL)、次いでｐ−トルエンスルホン酸・1水和物 (6.3 mg) を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル
(1.18 g) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.53-1.95 (m, 18H), 3.67-3.71 (m, 1H),
3.82-3.89 (m, 1H), 4.59 (br, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.95 (br, 1H), 7.29-7.38 (m,
5H).【００６６】
第四工程
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニルの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル (548 mg) をエタノール (6 mL) に溶解して１０％パラジウム−炭素
(60 mg) を加え、水素気流中、室温で２時間撹拌した。反応混合物中の触媒をセライトパッドを用いて濾去し、触媒およびセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル
(357 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 253 (M+).【００６７】
＜参考例２＞
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成【００６８】
第一工程：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸 (998 mg) をアセトニトリル (20 mL) に懸濁して、氷水浴上で冷却しながら、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(605 mg) 次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (757 mg) を加え、室温で４時間撹拌後、さらに一夜放置した。反応容器を氷水浴上で冷却して、２５％アンモニア水
(1.80 mL) を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去して、不溶物をアセトニトリル次いでジクロロメタンで洗浄した後、濾液と洗浄液をあわせ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
(889 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 302 (M+).【００６９】
第二工程：
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド(367 mg) を用いて、参考例１の第四工程と同様に反応を行い、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
(198 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 168 (M+).【００７０】
参考例３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【００７１】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル (62.9 mg) をアセトニトリル (1 mL) に懸濁して、ジイソプロピルエチルアミン
(47 μL) を加え、氷冷下で（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル (53.1 mg) のアセトニトリル
(0.8 mL) 溶液を加えて４時間撹拌した。反応液を濃縮した残渣に酢酸エチルおよび水を加えて溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とした後に抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(73.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 408 (MH+).
HRMS (FAB＋) for C21H31FN3O4 (MH＋):
calcd, 408.2299; found, 408.2295.【００７２】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(379 mg) のジオキサン (5 mL) 溶液に、水冷下でエチルジイソプロピルアミン (194 μL) およびベンジルクロロホルメート (137 μL) を滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に１N塩酸
(0.1 mL) を加えて室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。析出晶をジイソプロピルエーテルおよび水で洗浄後、減圧乾燥した。結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(335 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 458 (MH+).
HRMS (FAB＋) for C24H29FN3O5 (MH＋):
calcd, 458.2091; found, 458.2106.【００７３】
参考例４
（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
文献記載（WO02/38541）の（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの製法に準じて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
(5.00 g) およびクロロアセチルクロリド (2.60 mL)から、（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(4.96 g) を得た。
MS (EI+) m/z: 190 (M+).
HRMS (EI+) for C7H8ClFN2O (M+):
calcd, 190.0309; found, 190.0283.
【実施例１】
【００７４】
【化８】
2005077900.tif 000009
【００７５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド (50.0 mg) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解し、炭酸カリウム
(50.0 mg) を加えた後、室温で（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）−4−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル (70.0 mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(1 mL) 溶液を滴下した。室温でさらに２．５時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(94.1 mg) を得た。
MS (FAB＋) m/z: 323 (MH＋).
HRMS (FAB＋) for C16H24FN4O2 (MH＋):
calcd, 323.1883; found, 323.1903.
【実施例２】
【００７６】
【化９】
2005077900.tif 000010
【００７７】
（２Ｓ）−１−［［（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド (50.0 mg) および（２Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
(56.9 mg) を用いて、実施例１と同様に反応を行い、（２Ｓ）−１−［［（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル(47.5
mg) を得た。
MS (FAB＋) m/z: 305 (MH＋).
HRMS (FAB＋) for C16H25N4O2 (MH＋):
calcd, 305.1798; found, 305.1999.
【実施例３】
【００７８】
【化１０】
2005077900.tif 000011
【００７９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(91.5 mg) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (45.9 mg) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2.0 mL) に溶解して、氷冷下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
(95.9 mg) を加えた後、室温に昇温して15時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(92.0 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ  2.24-2.25 (m, 12H), 2.57 (t, J=15.3 Hz,
1H), 3.33-4.41 (m, 5H), 4.29-5.50 (m, 4H), 7.30-7.44 (m, 7H), 7.53 (t, J=8.0
Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H).
MS (FAB+) m/z: 575 (MH+).
HRMS (FAB+) for C30H32FN6O5 (MH+):
calcd, 575.2418; found, 575.2407.
【実施例４】
【００８０】
【化１１】
2005077900.tif 000012
【００８１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（ピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【００８２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(20.0 mg) およびピロリジ
ン (4.4 μL)をテトラヒドロフラン (0.4 mL) に溶解し、室温にて25分攪拌した。溶媒を減圧留去した残渣をジクロロメタンに溶解し、有機層を0.1N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(16.0
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 511 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H36FN4O4 (MH+):
calcd, 511.2721; found, 511.2719.【００８３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（ピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および10%パラジウム炭素 (3.0 mg) をエタノール (1.0mL) およびジクロロメタン (0.5mL) に溶解して、水素雰囲気下室温にて8時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後に溶媒を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（ピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(15.2
mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 376 (M+).
HRMS (EI+) for C20H29FN4O2 (M+):
calcd, 376.2275; found, 376.2285.
【実施例５】
【００８４】
【化１２】
2005077900.tif 000013
【００８５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（ピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【００８６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(100 mg) およびピペリジン (22.7 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(81.0
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 525 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H38FN4O4 (MH+):
calcd, 525.2877; found, 525.2896.【００８７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（ピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(20.0 mg) および10%パラジウム炭素 (12.0 mg)をジメチルホルムアミド（0.5 mL）に溶解して、氷冷下でギ酸アンモニウム（43.1mg）を加え、同温にて40分攪拌した。反応液をセライト濾過して酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（ピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(13.2
mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 390 (M+).
HRMS (EI+) for C21H31FN4O2 (M+):
calcd, 390.2431; found, 390.2446.
【実施例６】
【００８８】
【化１３】
2005077900.tif 000014
【００８９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【００９０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびモルホリン (9.9 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(43.6
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 527 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H36FN4O5 (MH+):
calcd, 527.2670; found, 527.2651.【００９１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(34.0
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(13.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 393 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H30FN4O3 (MH+):
calcd, 393.2302; found, 393.2304.
【実施例７】
【００９２】
【化１４】
2005077900.tif 000015
【００９３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【００９４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および４−エトキシカルボニルピペリジン (20.1 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(43.1
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 597 (MH+).
HRMS (FAB+) for C32H42FN4O6 (MH+):
calcd, 597.3088; found, 597.3096.【００９５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(36.4
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(22.1 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 463 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H36FN4O4 (MH+):
calcd, 463.2721; found, 463.2723.
【実施例８】
【００９６】
【化１５】
2005077900.tif 000016
【００９７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【００９８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および４−メチルピペラジン (14.5 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(36.0
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 540 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H39FN5O4 (MH+):
calcd, 540.2986; found, 540.2974.【００９９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(31.0
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(15.7 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 405 (M+).
HRMS (EI+) for C21H32FN5O2 (M+):
calcd, 405.2540; found, 405.2562.
【実施例９】
【０１００】
【化１６】
2005077900.tif 000017
【０１０１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１０２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびジメチルアミン2.0Ｍテトラヒドロフラン溶液 (65.0 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(36.2
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 485 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H34FN4O4 (MH+):
calcd, 485.2564; found, 485.2554.【０１０３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(36.0
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(16.7 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 350 (M+).
HRMS (EI+) for C18H27FN4O2 (M+):
calcd, 350.2118; found, 350.2156.
【実施例１０】
【０１０４】
【化１７】
2005077900.tif 000018
【０１０５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１０６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン (24.6 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(45.0
mg) を得た。MS (FAB+) m/z: 628 (MH+).
HRMS (FAB+) for C34H39FN7O4 (MH+):
calcd, 628.3048; found, 628.3035.【０１０７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(45.0
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(26.1mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 494 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H33FN7O2 (MH+):
calcd, 494.2680; found, 494.2684.
【実施例１１】
【０１０８】
【化１８】
2005077900.tif 000019
【０１０９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［（２−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１１０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［（２−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および（２−メトキシフェニル）ピペラジン (22.9 μL) から、２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［（２−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(43.2
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 632 (MH+).
HRMS (FAB+) for C35H43FN5O5 (MH+):
calcd, 632.3248; found, 632.3273.【０１１１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［（２−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［（２−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(43.0
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［（２−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(24.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 498 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H37FN5O3 (MH+):
calcd, 498.2880; found, 498.2905.
【実施例１２】
【０１１２】
【化１９】
2005077900.tif 000020
【０１１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１１４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および４−ヒドロキシピペリジン (11.7 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(39.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 541 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H38FN4O5 (MH+):
calcd, 541.2826; found, 541.2836.【０１１５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(39.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(7.0 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 406 (M+).
HRMS (EI+) for C21H31FN4O3 (M+):
calcd, 406.2380; found, 406.2399.
【実施例１３】
【０１１６】
【化２０】
2005077900.tif 000021
【０１１７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（４−フルオロピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１１８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−フルオロピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−フルオロピペリジン塩酸塩 (18.2 mg) をテトラヒドロフラン (0.87 mL) に懸濁して、氷冷下でトリエチルアミン (18.2 μL) を加え、同温にて35分攪拌した。反応液に(２Ｓ，４Ｓ)−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈して、0.1N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［４−（４−フルオロピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(37.0 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 543 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H37F2N4O4
(MH+): calcd, 543.2783; found, 543.2794.【０１１９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（４−フルオロピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−フルオロピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(37.0mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（４−フルオロピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(16.4 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 409 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H31F2N4O2
(MH+): calcd, 409.2415; found, 409.2392.
【実施例１４】
【０１２０】
【化２１】
2005077900.tif 000022
【０１２１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１２２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および４−ベンジルピペリジン (22.9 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(45.9
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 615 (MH+).
HRMS (FAB+) for C36H44FN4O4 (MH+):
calcd, 615.3347; found, 615.3388. 【０１２３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(45.9
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(23.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 481 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H38FN4O2 (MH+):
calcd, 481.2979; found, 481.2935.
【実施例１５】
【０１２４】
【化２２】
2005077900.tif 000023
【０１２５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［［４−（アゼチジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１２６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（アゼチジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(50.0
mg) およびアゼチジン塩酸塩 (12.2 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（アゼチジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(32.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 497(MH+).
HRMS (FAB+) for C27H34FN4O4 (MH+):
calcd, 497.2564; found, 497.2567.【０１２７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（アゼチジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（アゼチジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(27.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（アゼチジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(10.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 363 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H28FN4O2 (MH+):
calcd, 363.2196; found, 363.2221.
【実施例１６】
【０１２８】
【化２３】
2005077900.tif 000024
【０１２９】
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１３０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(50.0
mg) および（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩 (16.4 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(39.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 529 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H35F2N4O4
(MH+): calcd, 529.2626; found, 529.2642.【０１３１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(39.7 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(15.8 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 395 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H29F2N4O2
(MH+): calcd, 395.2259; found, 395.2216.
【実施例１７】
【０１３２】
【化２４】
2005077900.tif 000025
【０１３３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１３４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(50.0
mg) および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩 (18.7 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(40.8 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 547 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H34F3N4O4
(MH+): calcd, 547.2532; found, 547.2549.【０１３５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(40.8 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］
アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル (26.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 413 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H28F3N4O2
(MH+): calcd, 413.2164; found, 413.2126.
【実施例１８】
【０１３６】
【化２５】
2005077900.tif 000026
【０１３７】
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１３８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(50.0
mg) および（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩 (16.4 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(35.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 529 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H35F2N4O4
(MH+): calcd, 529.2626; found, 529.2642.【０１３９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(35.3 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（３−フルオロピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(19.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 395 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H29F2N4O2
(MH+): calcd, 395.2259; found, 395.2266.
【実施例１９】
【０１４０】
【化２６】
2005077900.tif 000027
【０１４１】
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１４２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(70.0 mg) および（Ｓ）−（＋）−ニペコチン酸エチルエステル (28.0 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(53.8
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 597 (MH+).
HRMS (FAB+) for C32H42FN4O6 (MH+):
calcd, 597.3088; found, 597.3108.【０１４３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(53.8
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(25.2 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 463 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H36FN4O4 (MH+):
calcd, 463.2721; found, 463.2690.
【実施例２０】
【０１４４】
【化２７】
2005077900.tif 000028
【０１４５】
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１４６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(80.0 mg) および（Ｒ）−（−）−ニペコチン酸エチルエステル (32.2 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(78.3
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 597 (MH+).
HRMS (FAB+) for C32H42FN4O6 (MH+):
calcd, 597.3088; found, 597.3096.【０１４７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(78.3
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(47.2 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 463 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H36FN4O4 (MH+):
calcd, 463.2721; found, 463.2711.
【実施例２１】
【０１４８】
【化２８】
2005077900.tif 000029
【０１４９】
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１５０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン (9.1 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(35.0
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 527 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H36FN4O5 (MH+):
calcd, 527.2670; found, 527.2679【０１５１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(35.0
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(15.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 393 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H30FN4O3 (MH+):
calcd, 393.2302; found, 393.2300.
【実施例２２】
【０１５２】
【化２９】
2005077900.tif 000030
【０１５３】
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１５４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(80.0 mg) および（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン (16.9 μL) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(75.0
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 527 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H36FN4O5 (MH+):
calcd, 527.2670; found, 527.2679【０１５５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(75.0
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｒ）−１−［［Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(38.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 393 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H30FN4O3 (MH+):
calcd, 393.2302; found, 393.2274.
【実施例２３】
【０１５６】
【化３０】
2005077900.tif 000031
【０１５７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１５８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(80.0
mg) および４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩 (53.2 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(64.5mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 658 (MH+).
HRMS (FAB+) for C37H45FN5O5 (MH+):
calcd, 658.3405; found, 658.3414.【０１５９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(64.5 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン−1−イル）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(31.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 524 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H39FN5O3 (MH+):
calcd, 524.3037; found, 524.3047.
【実施例２４】
【０１６０】
【化３１】
2005077900.tif 000032
【０１６１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１６２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびメチルアミン (2.0 mol/l THF溶液, 60.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(28.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 471 (MH+).
Rf 0.25 (酢酸エチル：メタノール＝９：１).【０１６３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(27.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(10.8 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 337 (MH+).
HRMS (FAB+) for C17H25FN4O2 (MH+):
calcd, 337.2040; found, 337.2040.
【実施例２５】
【０１６４】
【化３２】
2005077900.tif 000033
【０１６５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−エチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１６６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−エチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびエチルアミン (2.0 mol/L THF溶液, 60.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−エチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(24.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 485 (MH+).
Rf 0.33 (酢酸エチル：メタノール＝１５：１).【０１６７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−エチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−エチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(22.6 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−エチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(11.4 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 351 (MH+).
HRMS (FAB+) for C18H28FN4O2 (MH+):
calcd, 351.2196; found, 351.2181.
【実施例２６】
【０１６８】
【化３３】
2005077900.tif 000034
【０１６９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１７０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびプロピルアミン (10.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(28.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 499 (MH+).
Rf 0.38 (酢酸エチル：メタノール＝１５：１).【０１７１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(25.8 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(14.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 365 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H30FN4O2 (MH+):
calcd, 365.2353; found, 365.2382. 
【実施例２７】
【０１７２】
【化３４】
2005077900.tif 000035
【０１７３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１７４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびシクロプロピルアミン (8.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(31.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 497 (MH+).
Rf 0.35 (酢酸エチル：メタノール＝１５：１).【０１７５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.1 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(16.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 363 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H28FN4O2 (MH+):
calcd, 363.2196; found, 363.2217.
【実施例２８】
【０１７６】
【化３５】
2005077900.tif 000036
【０１７７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１７８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および１−メチルエチルアミン (10.0 μl)から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(33.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 499 (MH+).
Rf 0.25 (酢酸エチル:メタノール＝２０：１).【０１７９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(31.2 mg)から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(15.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 365 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H30FN4O2 (MH+):
calcd, 365.2353; found, 365.2345.
【実施例２９】
【０１８０】
【化３６】
2005077900.tif 000037
【０１８１】
（２Ｓ，４Ｓ，１’ＲＳ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１８２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，１’ＲＳ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および１−メチルプロピルアミン (12.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ，１’ＲＳ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(32.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 513 (MH+).
Rf 0.33 (酢酸エチル).【０１８３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，１’ＲＳ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，１’ＲＳ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(29.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，１’ＲＳ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(14.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 379 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H32FN4O2 (MH+):
calcd, 379.2509; found, 379.2497.
【実施例３０】
【０１８４】
【化３７】
2005077900.tif 000038
【０１８５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２，２−ジメチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１８６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−２，２−ジメチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および２，２−ジメチルエチルアミン (12.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−２，２−ジメチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(31.5 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 513 (MH+).
Rf 0.45 (酢酸エチル).【０１８７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２，２−ジメチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−２，２−ジメチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(28.9 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２，２−ジメチルエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(17.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 379 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H32FN4O2 (MH+):
calcd, 379.2509; found, 379.2518.
【実施例３１】
【０１８８】
【化３８】
2005077900.tif 000039
【０１８９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１９０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびシクロヘキシルアミン (13.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(35.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 539 (MH+).
Rf 0.35 (酢酸エチル).【０１９１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(31.6 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(17.5 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 405 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H34FN4O2 (MH+):
calcd, 405.2666; found, 405.2628.
【実施例３２】
【０１９２】
【化３９】
2005077900.tif 000040
【０１９３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１９４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびベンジルアミン (13.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(32.1 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 547 (MH+).
Rf 0.30 (酢酸エチル).【０１９５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(13.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 413 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H30FN4O2 (MH+):
calcd, 413.2353; found, 413.2345.
【実施例３３】
【０１９６】
【化４０】
2005077900.tif 000041
【０１９７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０１９８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびアニリン (10.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(35.4
mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 533 (MH+).
Rf 0.33 (酢酸エチル:ヘキサン＝４：１).【０１９９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(31.2 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(16.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 399 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H28FN4O2 (MH+):
calcd, 399.2196; found, 399.2220.
【実施例３４】
【０２００】
【化４１】
2005077900.tif 000042
【０２０１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−３−ヒドロキシアダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２０２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−３−ヒドロキシアダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および３−アミノアダマンタノール (18.9 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−３−ヒドロキシアダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(40.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 607 (MH+).
Rf 0.33 (酢酸エチル:メタノール＝９：１).【０２０３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−３−ヒドロキシアダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−３−ヒドロキシアダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(37.4 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−３−ヒドロキシアダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(21.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 473 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H38FN4O3 (MH+):
calcd, 473.2928; found, 473.2952.
【実施例３５】
【０２０４】
【化４２】
2005077900.tif 000043
【０２０５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２０６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および２−アミノエタノール (6.9 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(27.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 501 (MH+).
Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール＝１５：１).【０２０７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(25.0mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(12.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 367 (MH+).
HRMS (FAB+) for C18H28FN4O3 (MH+):
calcd, 367.2145; found, 367.2150.
【実施例３６】
【０２０８】
【化４３】
2005077900.tif 000044
【０２０９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−３−ピリジルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２１０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−３−ピリジルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および３−ピリジルメチルアミン (12.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−３−ピリジルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(36.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 548 (MH+).
Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール＝１５：１).【０２１１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−３−ピリジルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−３−ピリジルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(34.6 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−３−ピリジルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(14.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 414 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H29FN5O2 (MH+):
calcd, 414.2305; found, 414.2311.
【実施例３７】
【０２１２】
【化４４】
2005077900.tif 000045
【０２１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−４−フルオロベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２１４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−４−フルオロベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および４−フルオロベンジルアミン (13.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−４−フルオロベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(38.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 565 (MH+).
Rf 0.48 (酢酸エチル:メタノール＝２０：１).【０２１５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−４−フルオロベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−４−フルオロベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(35.3mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−４−フルオロベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(17.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 431 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H29F2N4O2
(MH+): calcd, 431.2259; found, 431.2246.
【実施例３８】
【０２１６】
【化４５】
2005077900.tif 000046
【０２１７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ジフェニルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２１８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ジフェニルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびジフェニルメチルアミン (20.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ジフェニルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(40.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 623 (MH+).
Rf 0.63 (酢酸エチル).【０２１９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ジフェニルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ジフェニルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(37.4 mg)から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ジフェニルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(20.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 489 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H34FN4O2 (MH+):
calcd, 489.2666; found, 489.2675.
【実施例３９】
【０２２０】
【化４６】
2005077900.tif 000047
【０２２１】
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２２２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および３（Ｓ）−アミノ−１−ベンジルピロリジン (20.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(36.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 616 (MH+).
Rf 0.25 (ジクロロメタン:メタノール＝２０：１).【０２２３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(34.5 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(11.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 482 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H37FN5O2 (MH+):
calcd, 482.2931; found, 482.2926.
【実施例４０】
【０２２４】
【化４７】
2005077900.tif 000048
【０２２５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−フルオロエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２２６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−２−フルオロエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(50.0
mg) および２−フルオロエチルアミン塩酸塩 (11.2 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−２−フルオロエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(33.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 503 (MH+).
Rf 0.33 (酢酸エチル:メタノール＝１５：１).【０２２７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−フルオロエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−４−フルオロベンジルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(32.0mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−フルオロエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(14.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 369 (MH+).
HRMS (FAB+) for C18H27F2N4O2
(MH+): calcd, 369.2102; found, 369.2103.
【実施例４１】
【０２２８】
【化４８】
2005077900.tif 000049
【０２２９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−シアノエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２３０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−シアノエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および２−シアノエチルアミン (9.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−シアノエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(29.1 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 510 (MH+).
Rf 0.40 (酢酸エチル:メタノール＝９：１).【０２３１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−シアノエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−シアノエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(25.2 mg)から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−２−シアノエチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(14.5 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 376 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H27FN5O2 (MH+):
calcd, 376.2149; found, 376.2161. 
【実施例４２】
【０２３２】
【化４９】
2005077900.tif 000050
【０２３３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２３４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびブチルアミン (11.5 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(44.0mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 513 (MH+).
Rf 0.25 (酢酸エチル).【０２３５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(37.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(22.8 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 379 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H32FN4O2 (MH+):
calcd, 379.2509; found, 379.2504.
【実施例４３】
【０２３６】
【化５０】
2005077900.tif 000051
【０２３７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２３８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびペンチルアミン (15.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(39.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 527 (MH+).
Rf 0.43 (酢酸エチル:メタノール＝２０：１).【０２３９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(37.6 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(21.4 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 393 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H34FN4O2 (MH+):
calcd, 393.2666; found, 393.2633.
【実施例４４】
【０２４０】
【化５１】
2005077900.tif 000052
【０２４１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２４２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびヘキシルアミン (15.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(42.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 541 (MH+).
Rf 0.45 (酢酸エチル:メタノール＝２０：１).【０２４３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(41.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ヘキシルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(24.5 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 407 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H36FN4O2 (MH+):
calcd, 407.2822; found, 407.2794.
【実施例４５】
【０２４４】
【化５２】
2005077900.tif 000053
【０２４５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ヘプチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２４６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヘプチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびヘプチルアミン (20.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヘプチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(42.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 555 (MH+).
Rf 0.45 (酢酸エチル).【０２４７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ヘプチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−ヘプチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(39.7 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−ヘプチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(22.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 421 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H38FN4O2 (MH+):
calcd, 421.2979; found, 421.3002.
【実施例４６】
【０２４８】
【化５３】
2005077900.tif 000054
【０２４９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−オクチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２５０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−オクチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびオクチルアミン (15.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−オクチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(42.4 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 569 (MH+).
Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール＝２０：１).【０２５１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−オクチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−オクチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(41.1 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−オクチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(17.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 435 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H40FN4O2 (MH+):
calcd, 435.3135; found, 435.3160.
【実施例４７】
【０２５２】
【化５４】
2005077900.tif 000055
【０２５３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２５４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−オール (13.5 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(31.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 581 (MH+).
Rf 0.38 (酢酸エチル:メタノール＝９：１).【０２５５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(28.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(11.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 447 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H36FN4O3 (MH+):
calcd, 447.2771; found, 447.2798.
【実施例４８】
【０２５６】
【化５５】
2005077900.tif 000056
【０２５７】
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２５８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(350.0 mg) および１（Ｓ）−メチルプロピルアミン (80.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(296.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 513 (MH+).
Rf 0.38 (酢酸エチル:メタノール＝２０：１).【０２５９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(294.0
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(172.4 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 379 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H32FN4O2 (MH+):
calcd, 379.2509; found, 379.2469.
【実施例４９】
【０２６０】
【化５６】
2005077900.tif 000057
【０２６１】
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２６２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(350.0 mg) および１（Ｒ）−メチルプロピルアミン (80.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(292.4 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 513 (MH+).
Rf 0.38 (酢酸エチル:メタノール＝２０：１).【０２６３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(290.0
mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−メチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(158.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 379 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H32FN4O2 (MH+):
calcd, 379.2509; found, 379.2477.
【実施例５０】
【０２６４】
【化５７】
2005077900.tif 000058
【０２６５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（チアゾール−２−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1.0 ml) に溶解して、２−アミノチアゾール (18.6 mg)
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 (53.4 mg) を加えた後、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧留去した残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝９：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（チアゾール−２−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(17.4 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 406 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H25FN5O2S(MH+):
calcd, 406.1713; found, 406.1695.
【実施例５１】
【０２６６】
【化５８】
2005077900.tif 000059
【０２６７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1.0 ml) に溶解して、氷冷下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
(53.4 mg) を加えた後、室温に昇温して1時間撹拌した。次いで４−フルオロアニリン (17.8 μl) を加えて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝４：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(14.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 417 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H27F2N4O2
(MH+): calcd, 417.2102; found, 417.2078.
【実施例５２】
【０２６８】
【化５９】
2005077900.tif 000060
【０２６９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（２−プロペニル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５１と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) およびアリルアミン (14.0 μl) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（２−プロペニル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(15.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 363 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H28FN4O2 (MH+):
calcd, 363.2196; found, 363.2172.
【実施例５３】
【０２７０】
【化６０】
2005077900.tif 000061
【０２７１】
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（２−オキソ−１−アザシクロヘプチル−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２７２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［４−[Ｎ−（２−オキソ−１−アザシクロヘプチル−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および (S)−５−アミノ−e−カプロラクタム塩酸塩 (18.6 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［４−[Ｎ−（２−オキソ−１−アザシクロヘプチル−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル (30.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 568 (MH+).
Rf 0.38 (酢酸エチル:メタノール＝５：１).【０２７３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（２−オキソ−１−アザシクロヘプチル−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［４−[Ｎ−（２−オキソ−１−アザシクロヘプチル−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(28.2 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（２−オキソ−１−アザシクロヘプチル−３−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(13.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 434 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H33FN5O3 (MH+):
calcd, 434.2567; found, 434.2566.
【実施例５４】
【０２７４】
【化６１】
2005077900.tif 000062
【０２７５】
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２７６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［４−[Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル(50.0
mg) およびＬ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩 (26.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［４−[Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(55.0mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 633 (MH+).
Rf 0.48 (酢酸エチル).【０２７７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［４−[Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(53.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ，３’Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(16.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 499 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H36FN4O4 (MH+):
calcd, 499.2721; found, 499.2729.
【実施例５５】
【０２７８】
【化６２】
2005077900.tif 000063
【０２７９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２８０】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−1−カルボン酸エチル (22.3 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(40.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 637 (MH+).
Rf 0.40 (酢酸エチル).【０２８１】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(38.7 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(22.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 503 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H40FN4O4 (MH+):
calcd, 503.3034; found, 503.3080.
【実施例５６】
【０２８２】
【化６３】
2005077900.tif 000064
【０２８３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−1−イル]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２８４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−1−イル]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン (22.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−1−イル]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(44.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 608 (MH+).
HRMS (FAB+) for C34H47FN5O4 (MH+):
calcd, 608.3612; found, 608.3583.【０２８５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−1−イル]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−[４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−1−イル]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(44.9 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−1−イル]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(15.5 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 474 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H41FN5O2 (MH+):
calcd, 474.3244; found, 474.3234.
【実施例５７】
【０２８６】
【化６４】
2005077900.tif 000065
【０２８７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５１と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および４−メトキシフェニルアニリン (22.9 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(19.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 429 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H30FN4O3 (MH+):
calcd, 429.2302; found, 429.2330.
【実施例５８】
【０２８８】
【化６５】
2005077900.tif 000066
【０２８９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1.0 ml) に溶解して、氷冷下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
(53.4 mg) を加えた後、室温に昇温して1時間撹拌した。次いで４−トリフルオロメチルアニリン (23.0 μl) を加えて１２時間撹拌した。さらにジメチルアミノピリジン
(11.3 mg) を加えて２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝４：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−[Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(10.1 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 467 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H27F4N4O2
(MH+): calcd, 467.2070; found, 467.2051.
【実施例５９】
【０２９０】
【化６６】
2005077900.tif 000067
【０２９１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−アダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２９２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−アダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg) およびアダマンタミン (17.1 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−アダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(38.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 591 (MH+).
Rf 0.30 (酢酸エチル:ヘキサン＝４：１).【０２９３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−アダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−アダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(36.2 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−アダマンチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(17.4 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 457 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H38FN4O2 (MH+):
calcd, 457.2979; found, 457.2990.
【実施例６０】
【０２９４】
【化６７】
2005077900.tif 000068
【０２９５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−エチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０２９６】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−エチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(40.0 mg) および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.8 ml) に溶解し、氷冷下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
(41.9 mg) を加えた後、室温に昇温して2時間撹拌した。次いで１−エチルプロピルアミン (13.2 μl) を加えて１７時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣をジクロロメタンに溶解し、有機層を0.1N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−エチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(46.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 527 (MH+).
Rf 0.33 (酢酸エチル).【０２９７】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−エチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（Ｎ−１−エチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(46.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−１−エチルプロピルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(22.5 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 393 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H34FN4O2 (MH+):
calcd, 393.2666; found, 393.2670.
【実施例６１】
【０２９８】
【化６８】
2005077900.tif 000069
【０２９９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヘプチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．７ｍｇ）、ＪＡＮＤＡＪＥＬ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２８９ｍｇ）お及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を混合し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に（２Ｒ）−２−アミノヘプタン（４６．６μＬ）を加え、室温で１７時間４０分撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（０．５ｍＬ）及び（２Ｒ）−２−アミノヘプタン（１１．６μＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した後、ＪＡＮＤＡＪＥＬ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（９６．６ｍｇ）を加え、室温でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に（イソシアナトメチル）ポリスチレン（２３２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヘプチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（９．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 421 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H38FN4O2 (MH+):
calcd, 421.2979; found, 421.2983.
【実施例６２】
【０３００】
【化６９】
2005077900.tif 000070
【０３０１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−（Ｎ，N−ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０３０２】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（７４．９ｍｇ）及び（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（６１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（７１．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 707 (MH+).
HRMS (FAB+) for C39H56FN6O5 (MH+):
calcd, 707.4296; found, 707.4294.【０３０３】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成  
実施例５と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（６６．７ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３１．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 573 (MH+).
HRMS (FAB+) for C31H50FN6O3 (MH+):
calcd, 573.3928; found, 573.3905.
【実施例６３】
【０３０４】
【化７０】
2005077900.tif 000071
【０３０５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［（２Ｒ）−Ｎ−（２−オクチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁し、トリクロロアセトニトリル（３１．０μＬ）及びトリフェニルホスフィン（８１．１ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に０℃で（ピペリジノメチル）ポリスチレン（１５０ｍｇ）次いで（２Ｒ）−２−アミノオクタン（５７．１μＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に（イソシアナトメチル）ポリスチレン（２３２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、水（３ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、室温でさらに５０分撹拌した。反応混合物をアイソルートＨＭ−Ｎカラムに充填し、ジクロロメタン２ｍＬで５回抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［（２Ｒ）−Ｎ−（２−オクチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３０．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 435 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H40FN4O2 (MH+):
calcd, 435.3135; found, 435.3103.
【実施例６４】
【０３０６】
【化７１】
2005077900.tif 000072
【０３０７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０３０８】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例４と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１０１ｍｇ）及び（３Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル（８４．３ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１１５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 680 (MH+).
HRMS (FAB+) for C37H51FN5O6 (MH+):
calcd, 680.3823; found, 680.3824.【０３０９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成  
実施例５と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［４−［（３Ｒ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３６．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 546 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H45FN5O4 (MH+):
calcd, 546.3456; found, 546.3452.
【実施例６５】
【０３１０】
【化７２】
2005077900.tif 000073
【０３１１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−２−オクチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び（２Ｓ）−アミノオクタン（５７．１μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−２−オクチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１３．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 435 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H40FN4O2 (MH+):
calcd, 435.3135; found, 435.3163.
【実施例６６】
【０３１２】
【化７３】
2005077900.tif 000074
【０３１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニル−１−エチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（４３．４μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニル−１−エチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２２．８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 427 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H32FN4O2 (MH+):
calcd, 427.2509; found, 427.2511.
【実施例６７】
【０３１４】
【化７４】
2005077900.tif 000075
【０３１５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−４−メチルチアゾール（３８．８ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１１．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 420 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H27FN5O2S(MH+):
calcd, 420.1870; found, 420.1837.
【実施例６８】
【０３１６】
【化７５】
2005077900.tif 000076
【０３１７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヘプチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び（２Ｓ）−アミノヘプタン（５１．１μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヘプチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２２．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 421 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H38FN4O2 (MH+):
calcd, 421.2979; found, 421.2983.
【実施例６９】
【０３１８】
【化７６】
2005077900.tif 000077
【０３１９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ブチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミン（４１．４μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ブチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２０．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 407 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H36FN4O2 (MH+):
calcd, 407.2822; found, 407.2809.
【実施例７０】
【０３２０】
【化７７】
2005077900.tif 000078
【０３２１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３２．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 482 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H29FN5O2S(MH+):
calcd, 482.2026; found, 482.2018.
【実施例７１】
【０３２２】
【化７８】
2005077900.tif 000079
【０３２３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０３２４】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（１５．５ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４６．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 541 (MH+).【０３２５】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４４．４ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１３．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 407 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H32FN4O3 (MH+):
calcd, 407.2458; found, 407.2410.
【実施例７２】
【０３２６】
【化７９】
2005077900.tif 000080
【０３２７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−１−エチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０３２８】
第一工程  
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−１−エチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４０．０ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（20.1ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１．９ｍｇ）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１４．５μＬ）を加え、室温でさらに１６．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。このジクロロメタン溶液を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、（（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−１−エチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５１．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 561 (MH+).
HRMS (FAB+) for C32H38FN4O4 (MH+):
calcd, 561.2877; found, 561.2860.【０３２９】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−１−エチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−［（１Ｓ）−Ｎ−（１−フェニル−１−エチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４９．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−１−エチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２４．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 427 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H32FN4O2 (MH+):
calcd, 427.2509; found, 427.2502.
【実施例７３】
【０３３０】
【化８０】
2005077900.tif 000081
【０３３１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−クロロアニリン（４３．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２５．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 433 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H27ClFN4O2 (MH+):
calcd, 433.1807; found, 433.1816.
【実施例７４】
【０３３２】
【化８１】
2005077900.tif 000082
【０３３３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−アセチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノアセトフェノン（４６．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−アセチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２４．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 441 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H30FN4O3 (MH+):
calcd, 441.2302; found, 441.2291.
【実施例７５】
【０３３４】
【化８２】
2005077900.tif 000083
【０３３５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（ベンゾアチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノベンゾチアゾール（５１．１ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（ベンゾアチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２８．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 456 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H27FN5O2S(MH+):
calcd, 456.1870; found, 456.1881.
【実施例７６】
【０３３６】
【化８３】
2005077900.tif 000084
【０３３７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノベンゾチアゾール酢酸エチル（６３．３ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１１．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 492 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H31FN5O4S(MH+):
calcd, 492.2081; found, 492.2104.
【実施例７７】
【０３３８】
【化８４】
2005077900.tif 000085
【０３３９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｐ−トルイジン（３６．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１４．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 413 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H30FN4O2 (MH+):
calcd, 413.2353; found, 413.2378.
【実施例７８】
【０３４０】
【化８５】
2005077900.tif 000086
【０３４１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（７１．０ｍｇ）から（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１３．８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 477 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H30FN4O4S(MH+):
calcd, 477.1972; found, 477.1984.
【実施例７９】
【０３４２】
【化８６】
2005077900.tif 000087
【０３４３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノベンズアミド（４６．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１３．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 442 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H29FN5O3 (MH+):
calcd, 442.2254; found, 442.2268.
【実施例８０】
【０３４４】
【化８７】
2005077900.tif 000088
【０３４５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノベンゾニトリル（４０．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１７．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 424 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H27FN5O2 (MH+):
calcd, 424.2149; found, 424.2129.
【実施例８１】
【０３４６】
【化８８】
2005077900.tif 000089
【０３４７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−トリフルオロメチルスルホニルアニリン（７７．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１０．８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 531 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H27F4N4O4S(MH+):
calcd, 531.1689; found, 531.1682.
【実施例８２】
【０３４８】
【化８９】
2005077900.tif 000090
【０３４９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノベンゾフェノン（６７．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１１．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 503 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H32FN4O3 (MH+):
calcd, 503.2458; found, 503.2439.
【実施例８３】
【０３５０】
【化９０】
2005077900.tif 000091
【０３５１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びスルファニルアミド（５９．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１８．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 478 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H29FN5O4S(MH+):
calcd, 478.1924; found, 478.1940.
【実施例８４】
【０３５２】
【化９１】
2005077900.tif 000092
【０３５３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノベンゾトリフルオリド（５５．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２８．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 467 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H27F4N4O2
(MH+): calcd, 467.2070; found, 467.2083.
【実施例８５】
【０３５４】
【化９２】
2005077900.tif 000093
【０３５５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−フルオロアニリン（３８．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１５．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 417 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H27F2N4O2
(MH+): calcd, 417.2102; found, 417.2151.
【実施例８６】
【０３５６】
【化９３】
2005077900.tif 000094
【０３５７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び５−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（４１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１７．８ｍｇ）を得た。MS
(FAB+) m/z: 485 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H26F5N4O2
(MH+): calcd, 485.1976; found, 485.1945.
【実施例８７】
【０３５８】
【化９４】
2005077900.tif 000095
【０３５９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（１３７ｍｇ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）を混合し、０℃でトリエチルアミン（４３．１μＬ）を加え、室温で７５分撹拌した。反応混合物に２−アミノ−６−フルオロベンゾトリアゾール（５７．２ｍｇ）を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物を水次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、淡黄色固体の（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（４９．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 474 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H26F2N5O2S(MH+):
calcd, 474.1775; found, 474.1793.
【実施例８８】
【０３６０】
【化９５】
2005077900.tif 000096
【０３６１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−４−シクロプロピルチアゾール（４７．７ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４３．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 446 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H29FN5O2S(MH+):
calcd, 446.2026; found, 446.2017.
【実施例８９】
【０３６２】
【化９６】
2005077900.tif 000097
【０３６３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フェニル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−フェニルチアゾール−６−カルボン酸エチル（８４．５ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フェニル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３４．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 554 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H33FN5O4S(MH+):
calcd, 554.2237; found, 554.2235.
【実施例９０】
【０３６４】
【化９７】
2005077900.tif 000098
【０３６５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］）アミノ］アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（８０．０ｍｇ）及び４−アミノ−３−クロロベンゾトリフルオリド（１１１ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］］アミノ］アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（１５．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 501 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H26ClF4N4O2
(MH+): calcd, 501.1680; found, 501.1713.
【実施例９１】
【０３６６】
【化９８】
2005077900.tif 000099
【０３６７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（８０．０ｍｇ）及び３−フルオロアニリン（６３．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３８．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 417 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H27F2N4O2
(MH+): calcd, 417.2102; found, 417.2144.
【実施例９２】
【０３６８】
【化９９】
2005077900.tif 000100
【０３６９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８．０ｍｇ）、ＰＳ−カルボジイミド（２４０ｍｇ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）を混合し、室温で１５分撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（１９．０μＬ）を加え、室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物にＭＰ−カーボネート（２７０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した後、さらに一夜放置した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（２９．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 447 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H29ClFN4O2 (MH+):
calcd, 447.1963; found, 447.1977.
【実施例９３】
【０３７０】
【化１００】
2005077900.tif 000101
【０３７１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（６４．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１４．８ｍｇ）を得た。MS
(FAB+) m/z: 485 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H26F5N4O2
(MH+): calcd, 485.1976; found, 485.2004.
【実施例９４】
【０３７２】
【化１０１】
2005077900.tif 000102
【０３７３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１−エトキシカルボニル−１−メトキシイミノメチル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−α−メトキシイミノ−４−チアゾール酢酸エチル（７８．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１−エトキシカルボニル−１−メトキシイミノメチル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４３．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 535 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H32FN6O5S(MH+):
calcd, 535.2139; found, 535.2119
【実施例９５】
【０３７４】
【化１０２】
2005077900.tif 000103
【０３７５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メチルフェニルメチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−メチルベンジルアミン（４１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メチルフェニルメチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１８．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 427 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H32FN4O2 (MH+):
calcd, 427.2509; found, 427.2534.
【実施例９６】
【０３７６】
【化１０３】
2005077900.tif 000104
【０３７７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（６０．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２２．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 481 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H29F4N4O2
(MH+): calcd, 481.2227; found, 481.2228.
【実施例９７】
【０３７８】
【化１０４】
2005077900.tif 000105
【０３７９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−イソプロピルアニリン（４６．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３６．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 441 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H34FN4O2 (MH+):
calcd, 441.2666; found, 441.2687.
【実施例９８】
【０３８０】
【化１０５】
2005077900.tif 000106
【０３８１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−（４−アミノフェニル）エタノール（４７．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３５．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 443 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H32FN4O3 (MH+):
calcd, 443.2548; found, 443.2452.
【実施例９９】
【０３８２】
【化１０６】
2005077900.tif 000107
【０３８３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−ブチルアニリン（５１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２８．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 455 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H36FN4O2 (MH+):
calcd, 455.2822; found, 455.2859.
【実施例１００】
【０３８４】
【化１０７】
2005077900.tif 000108
【０３８５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノフェニル酢酸エチル（６１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３３．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 485 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H34FN4O4 (MH+):
calcd, 485.2564; found, 485.2576.
【実施例１０１】
【０３８６】
【化１０８】
2005077900.tif 000109
【０３８７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−モルホリニルアニリン（６１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３３．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 484 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H35FN5O3 (MH+):
calcd, 484.2724; found, 484.2726.
【実施例１０２】
【０３８８】
【化１０９】
2005077900.tif 000110
【０３８９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フェニルメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノジフェニルメタン（６２．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−フェニルメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３１．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 489 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H34FN4O2 (MH+):
calcd, 489.2666; found, 489.2638.
【実施例１０３】
【０３９０】
【化１１０】
2005077900.tif 000111
【０３９１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２１．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 455 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H36FN4O2 (MH+):
calcd, 455.2822; found, 455.2821.
【実施例１０４】
【０３９２】
【化１１１】
2005077900.tif 000112
【０３９３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−エチルアニリン（４０．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２４．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 427 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H32FN4O2 (MH+):
calcd, 427.2509; found, 427.2469.
【実施例１０５】
【０３９４】
【化１１２】
2005077900.tif 000113
【０３９５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び３−クロロアニリン（３６．０μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２３．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 433 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H27ClFN4O2 (MH+):
calcd, 433.1807; found, 433.1778.
【実施例１０６】
【０３９６】
【化１１３】
2005077900.tif 000114
【０３９７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−クロロアニリン（３５．８μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１７．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 433 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H27ClFN4O2 (MH+):
calcd, 433.1807; found, 433.1846.
【実施例１０７】
【０３９８】
【化１１４】
2005077900.tif 000115
【０３９９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｍ−トルイジン（２５．８μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１８．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 413 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H30FN4O2 (MH+):
calcd, 413.2353; found, 413.2367.
【実施例１０８】
【０４００】
【化１１５】
2005077900.tif 000116
【０４０１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−ｓｅｃ−ブチルアニリン（５１．５ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１３．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 455 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H36FN4O2 (MH+):
calcd, 455.2822; found, 455.2829.
【実施例１０９】
【０４０２】
【化１１６】
2005077900.tif 000117
【０４０３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−オクチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−オクチルアニリン（７０．５ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−オクチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１５．８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 511 (MH+).
HRMS (FAB+) for C30H44FN4O2 (MH+):
calcd, 511.3448; found, 511.3455.
【実施例１１０】
【０４０４】
【化１１７】
2005077900.tif 000118
【０４０５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２，４−ジクロロアニリン（５５．１ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２５．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 467 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H26Cl2FN4O2
(MH+): calcd, 467.1417; found, 467.1441.
【実施例１１１】
【０４０６】
【化１１８】
2005077900.tif 000119
【０４０７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−４−（２−ピリジル）チアゾール（６０．３ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１１．６ｍｇ）を得た。MS
(FAB+) m/z: 483 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H28FN6O2S(MH+):
calcd, 483.1978; found, 483.1966.
【実施例１１２】
【０４０８】
【化１１９】
2005077900.tif 000120
【０４０９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−４−（４−ピリジル）チアゾール（６０．３ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１５．２ｍｇ）を得た。MS
(FAB+) m/z: 483 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H28FN6O2S(MH+):
calcd, 483.1978; found, 483.2014.
【実施例１１３】
【０４１０】
【化１２０】
2005077900.tif 000121
【０４１１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｏ−トルイジン（３６．３μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２２．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 413 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H30FN4O2 (MH+):
calcd, 413.2353; found, 413.2384.
【実施例１１４】
【０４１２】
【化１２１】
2005077900.tif 000122
【０４１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２，４−ジメチルアニリン（４２．３μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２２．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 427 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H32FN4O2 (MH+):
calcd, 427.2509; found, 427.2490.
【実施例１１５】
【０４１４】
【化１２２】
2005077900.tif 000123
【０４１５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−シクロヘキシルアニリン（６０．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２２．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 481 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H38FN4O2 (MH+):
calcd, 481.2979; found, 481.2932.
【実施例１１６】
【０４１６】
【化１２３】
2005077900.tif 000124
【０４１７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ペンチルオキシフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−ペンチルオキシアニリン（６１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ペンチルオキシフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３７．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 485 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H38FN4O3 (MH+):
calcd, 485.2928; found, 485.2905.
【実施例１１７】
【０４１８】
【化１２４】
2005077900.tif 000125
【０４１９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−スチリルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノスチルベン（６６．４ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−スチリルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２１．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 501 (MH+).
HRMS (FAB+) for C30H34FN4O2 (MH+):
calcd, 501.2666; found, 501.2637.
【実施例１１８】
【０４２０】
【化１２５】
2005077900.tif 000126
【０４２１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−クロロ−４−メチルアニリン（４１．８μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２２．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 447 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H29ClFN4O2 (MH+):
calcd, 447.1963; found, 447.2000.
【実施例１１９】
【０４２２】
【化１２６】
2005077900.tif 000127
【０４２３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．３ｍｇ）及び４−トリフルオロメトキシアニリン（６０．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２８．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 483 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H27F4N4O3
(MH+): calcd, 483.2019; found, 483.1989.
【実施例１２０】
【０４２４】
【化１２７】
2005077900.tif 000128
【０４２５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．３ｍｇ）及び３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（６２．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２８．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 502 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H34F2N5O3
(MH+): calcd, 502.2630; found, 502.2647.
【実施例１２１】
【０４２６】
【化１２８】
2005077900.tif 000129
【０４２７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エチニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−エチニルアニリン（４０．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エチニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１０．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 423 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H28FN4O2 (MH+):
calcd, 423.2196; found, 423.2204.
【実施例１２２】
【０４２８】
【化１２９】
2005077900.tif 000130
【０４２９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−チエニルメチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例９２と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−チエニルメチルアミン（３８．５ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−チエニルメチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（４８．８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 419 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H28FN4O2S(MH+):
calcd, 419.1917; found, 419.1937.
【実施例１２３】
【０４３０】
【化１３０】
2005077900.tif 000131
【０４３１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ピペリジニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びＮ−（４−アミノフェニル）ピペリジン（６１．４ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ピペリジニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１４．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 482 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H37FN5O2 (MH+):
calcd, 482.2931; found, 482.2913.
【実施例１２４】
【０４３２】
【化１３１】
2005077900.tif 000132
【０４３３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ビニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノスチレン（４６．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ビニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１３．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 425 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H30FN4O2 (MH+):
calcd, 425.2353; found, 425.2314.
【実施例１２５】
【０４３４】
【化１３２】
2005077900.tif 000133
【０４３５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（７５．０ｍｇ）及び２，４，６−トリメチルアニリン（７１．６μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２９．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 441 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H34FN4O2 (MH+):
calcd, 441.2666; found, 441.2659.
【実施例１２６】
【０４３６】
【化１３３】
2005077900.tif 000134
【０４３７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−クロロトルエン（４８．２ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１６．８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 447 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H29ClFN4O2 (MH+):
calcd, 447.1963; found, 447.1973.
【実施例１２７】
【０４３８】
【化１３４】
2005077900.tif 000135
【０４３９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール（７１．７ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２３．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 516 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H28ClFN5O2S(MH+):
calcd, 516.1636; found, 516.1620.
【実施例１２８】
【０４４０】
【化１３５】
2005077900.tif 000136
【０４４１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（３４．４ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２０．９ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 407 (MH+).
HRMS (FAB+) for C18H24FN6O2S(MH+):
calcd, 407.1665; found, 407.1620.
【実施例１２９】
【０４４２】
【化１３６】
2005077900.tif 000137
【０４４３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（２，２−ジメチルエチル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール（５３．１ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（２，２−ジメチルエチル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３５．９ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 462 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H33FN5O2S(MH+):
calcd, 462.2339; found, 462.2286.
【実施例１３０】
【０４４４】
【化１３７】
2005077900.tif 000138
【０４４５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（３９．２ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（４０．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 421 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H26FN6O2S(MH+):
calcd, 421.1822; found, 421.1862.
【実施例１３１】
【０４４６】
【化１３８】
2005077900.tif 000139
【０４４７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４３．９ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３４．８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 435 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H28FN6O2S(MH+):
calcd, 435.1978; found, 435.1990.
【実施例１３２】
【０４４８】
【化１３９】
2005077900.tif 000140
【０４４９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０４５０】
第一工程
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３８ｍｇ）、４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（７２．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を混合し、氷水浴上で冷却しながら１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ）、トリエチルアミン（１０５μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、白色固体の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５７．０ｍｇ）を得た。
MS (EI) m/z: 420 (M+).【０４５１】
第二工程
４−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５５．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物中の触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の４−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３８．１ｍｇ）を得た。
MS (EI) m/z: 286 (M+).【０４５２】
第三工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３１．８ｍｇ）、炭酸カリウム（１６．４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を混合し、室温で（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２６．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下し、さらに９０分撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１２．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 441 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H32F3N4O2
(MH+): calcd, 441.2477; found, 441.2475.
【実施例１３３】
【０４５３】
【化１４０】
2005077900.tif 000141
【０４５４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０４５５】
第一工程
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクトタン−１−カルボキサミドの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１０１ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリクロロアセトニトリル（７４．０μＬ）次いでトリフェニルホスフィン（１９６ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）次いで４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（９８．６μＬ）を加え、室温で５．５時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液（５ｍＬ）中にあけ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、白色粉末の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（９１．４ｍｇ）を得た。【０４５６】
第二工程
４−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクトタン−１−カルボキサミド（８０．０ｍｇ）と４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素ジオキサン溶液（１．２ｍＬ）を混合し、室温で４０分撹拌した。析出物を濾取し、水（０．８ｍＬ）に懸濁し、氷水浴上で冷却しながら１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（４×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して白色固体の４−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクトタン−１−カルボキサミド（３９．８ｍｇ）を得た。【０４５７】
第三工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フル
オロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３２と同様にして４−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３０．０ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２４．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３０．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 447 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H29ClFN4O2 (MH+):
calcd, 447.1963; found, 447.1994.
【実施例１３４】
【０４５８】
【化１４１】
2005077900.tif 000142
【０４５９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４′−アミノアセトアニリド（５１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１１．９ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 456 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H31FN5O3 (MH+):
calcd, 456.2411; found, 456.2403.
【実施例１３５】
【０４６０】
【化１４２】
2005077900.tif 000143
【０４６１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ブチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び（１Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（３０．１ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ブチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１１．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 395 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H32FN4O3 (MH+):
calcd, 395.2458; found, 395.2420.
【実施例１３６】
【０４６２】
【化１４３】
2005077900.tif 000144
【０４６３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（５７．５ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１２．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 475 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H23F4N6O2S(MH+):
calcd, 475.1539; found, 475.1557.
【実施例１３７】
【０４６４】
【化１４４】
2005077900.tif 000145
【０４６５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール（６６．１ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（５０．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 500 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H28F2N5O2S(MH+):
calcd, 500.1932; found, 500.1978.
【実施例１３８】
【０４６６】
【化１４５】
2005077900.tif 000146
【０４６７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−シクロプロピル−１，３，４−チアチアゾール（４８．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４２．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 447 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H28FN6O2S(MH+):
calcd, 447.1978; found, 447.2007.
【実施例１３９】
【０４６８】
【化１４６】
2005077900.tif 000147
【０４６９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−（ベンゾチアゾール−２−イル）アニリン（５１．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１０．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 532 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H31FN5O3S(MH+):
calcd, 532.2183; found, 532.2158.
【実施例１４０】
【０４７０】
【化１４７】
2005077900.tif 000148
【０４７１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）アニリン（５０．２ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１３．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 468 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H35FN5O2 (MH+):
calcd, 468.2775; found, 468.2738.
【実施例１４１】
【０４７２】
【化１４８】
2005077900.tif 000149
【０４７３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０４７４】
第一工程
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３３と同様にして４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１５０ｍｇ）と２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリン（２１５２μＬ）から４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（９２．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 427 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H30F3N2O3
(MH+): calcd, 427.2209; found, 427.2237.【０４７５】
第二工程
４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３３と同様にして４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（８４．６ｍｇ）から４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５９．８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 327 (MH+).
HRMS (FAB+) for C17H22F3N2O(MH+):
calcd, 327.1684; found, 327.1711.【０４７６】
第三工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３２と同様に４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５９．８ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４３．１ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４８．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 481 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H29F4N4O2
(MH+): calcd, 481.2227; found, 481.2247.
【実施例１４２】
【０４７７】
【化１４９】
2005077900.tif 000150
【０４７８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０４７９】
第一工程
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクトタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３３と同様にして４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１５０ｍｇ）と２−アミノ−５−クロロベンゾトリフルオリド（１７３μＬ）から４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（７９．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 447 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H27ClF3N2O3
(MH+): calcd, 447.1662; found, 447.1631.【０４８０】
第二工程
４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクトタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３３と同様にして４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクトタン−１−カルボキサミド（７６．９ｍｇ）から４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（４３．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 347 (MH+).
HRMS (FAB+) for C16H19ClF3N2O(MH+):
calcd, 347.1138; found, 347.1172.【０４８１】
第三工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３２と同様に４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３８．２ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２４．２ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２１．９ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 501 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H26ClF4N4O2
(MH+): calcd, 501.1680; found, 501.1662.
【実施例１４３】
【０４８２】
【化１５０】
2005077900.tif 000151
【０４８３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−プロピルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−プロピルアニリン（４６．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−プロピルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１９．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 441 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H34FN4O2 (MH+):
calcd, 441.2666; found, 441.2672.
【実施例１４４】
【０４８４】
【化１５１】
2005077900.tif 000152
【０４８５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ペンチルフェニル）ア
ミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−ペンチルアニリン（５５．５ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ペンチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１５．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 469 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H38FN4O2 (MH+):
calcd, 469.2979; found, 49.2977.
【実施例１４５】
【０４８６】
【化１５２】
2005077900.tif 000153
【０４８７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０４８８】
第一工程
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３３と同様にして４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１００ｍｇ）と４−アミノ−３−フルオロベンゾトリフルオリド（１０６μＬ）から４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５８．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 431 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H27F4N2O3
(MH+): calcd, 431.1958; found, 431.1970.【０４８９】
第二工程
４−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクトタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３３と同様にして４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５５．０ｍｇ）から４−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３６．２ｍｇ）を得た。【０４９０】
第三工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１３３と同様に４−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３３．０ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２３．５ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１９．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 485 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H26F5N4O2
(MH+): calcd, 485.1976; found, 485.1983.
【実施例１４６】
【０４９１】
【化１５３】
2005077900.tif 000154
【０４９２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−１−フルオロ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１．５ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に（２Ｓ）−１−フルオロ−２−プロピルアミン塩酸塩（３２．０ｍｇ）、トリエチルアミン（５６．０μＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を加え、室温でさらに８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、白色粉末の（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−［Ｎ−［（２Ｓ）−１−フルオロ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３４．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 383 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H29F2N4O2
(MH+): calcd, 383.2259; found, 383.2227.
【実施例１４７】
【０４９３】
【化１５４】
2005077900.tif 000155
【０４９４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０４９５】
第一工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例７２と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４０．０ｍｇ）及び（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（１０．２ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４７．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 529 (MH+).【０４９６】
第二工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例５と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３４．３ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１１．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 395 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H32FN4O3 (MH+):
calcd, 395.2458; found, 395.2426.
【実施例１４８】
【０４９７】
【化１５５】
2005077900.tif 000156
【０４９８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−アダマンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び５−アダマンチル−２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（８０．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−アダマンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５６．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 541 (MH+).
HRMS (FAB+) for C28H38FN6O2S(MH+):
calcd, 541.2761; found, 541.2782.
【実施例１４９】
【０４９９】
【化１５６】
2005077900.tif 000157
【０５００】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］酢酸エチル（７４．６ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１６．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 525 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H30FN6O4S2
(MH+): calcd, 525.1754; found, 525.1771.
【実施例１５０】
【０５０１】
【化１５７】
2005077900.tif 000158
【０５０２】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０５０３】
第一工程
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジブチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
ジブチルアミン（９４．４μＬ）及びトリエチルアミン（７７．９μＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながら、４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに４０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（１．５ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）飽和食塩水（１．５ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、白色固体の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジブチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１７１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 415 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H39N2O3 (MH+):
calcd, 415.2961; found, 415.2987.【０５０４】
第二工程
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジブチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３２と同様にして４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジブチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１５９ｍｇ）から４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジブチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１０７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 281 (MH+).
HRMS (FAB+) for C17H33N2O (MH+):
calcd, 281.2593; found, 281.2624.【０５０５】
第三工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジブチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５８．５ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４９．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１８．９ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 435 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H40FN4O2 (MH+):
calcd, 435.3135; found, 435.3156.
【実施例１５１】
【０５０６】
【化１５８】
2005077900.tif 000159
【０５０７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ）及び４−アミノ安息香酸１，１−ジメチルエチル（１５８ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２０．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 499 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H36FN4O4 (MH+):
calcd, 499.2721; found, 499.2721.
【実施例１５２】
【０５０８】
【化１５９】
2005077900.tif 000160
【０５０９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２３．０ｍｇ）をジクロロメタン（０．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（２４．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 443 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H28FN4O4 (MH+):
calcd, 443.2095; found, 443.2077.
【実施例１５３】
【０５１０】
【化１６０】
2005077900.tif 000161
【０５１１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｒ）−１−フルオロ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１４６と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル１００ｍｇ）及び（２Ｒ）−１−フルオロ−２−プロピルアミン塩酸塩（３２．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−［Ｎ−［（２Ｒ）−１−フルオロ−２−プロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（４１．９ｍｇ）を得た。MS
(FAB+) m/z: 383 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H29F2N4O2
(MH+): calcd, 383.2259; found, 383.2229.
【実施例１５４】
【０５１２】
【化１６１】
2005077900.tif 000162
【０５１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（５８．９ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３１．９ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 479 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H28FN6O4S(MH+):
calcd, 479.1877; found, 479.1916.
【実施例１５５】
【０５１４】
【化１６２】
2005077900.tif 000163
【０５１５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−アダマンチルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アダマンチル−２−アミノチアゾール（７９．７ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−アダマンチルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２９．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 540 (MH+).
HRMS (FAB+) for C29H39FN5O2S(MH+):
calcd, 540.2809; found, 540.2816.
【実施例１５６】
【０５１６】
【化１６３】
2005077900.tif 000164
【０５１７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［５−［２−（4−メチルフ
ェニルスルホニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−［４−メチルフェニルスルホニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール（９６．４ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［５−［２−（4−メチルフェニルスルホニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３０．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 589 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H34FN6O4S2
(MH+): calcd, 589.2067; found, 589.2081.
【実施例１５７】
【０５１８】
【化１６４】
2005077900.tif 000165
【０５１９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（３３．７ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１４．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 405 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H26FN6O3 (MH+):
calcd, 405.2050; found, 405.2075.
【実施例１５８】
【０５２０】
【化１６５】
2005077900.tif 000166
【０５２１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［５−（４−モルホリニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン（５７．９ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［５−（４−モルホリニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１０．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 476 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H31FN7O4 (MH+):
calcd, 476.2422; found, 476.2456.
【実施例１５９】
【０５２２】
【化１６６】
2005077900.tif 000167
【０５２３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ブチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１４６と同様にして（（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ）及び（２Ｓ）−３−アミノブタノール塩酸塩（３９．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ブチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２０．８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 395 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H32FN4O3 (MH+):
calcd, 395.2458; found, 395.2462.
【実施例１６０】
【０５２４】
【化１６７】
2005077900.tif 000168
【０５２５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びイソアミルアミン（３９．５μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２２．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 393 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H34FN4O2 (MH+):
calcd, 393.2666; found, 393.2679.
【実施例１６１】
【０５２６】
【化１６８】
2005077900.tif 000169
【０５２７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３、３−ジメチルブチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び３，３−ジメチルブチルアミン（４５．８μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３、３−ジメチルブチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２４．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 407 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H36FN4O2 (MH+):
calcd, 407.2822; found, 407.2779.
【実施例１６２】
【０５２８】
【化１６９】
2005077900.tif 000170
【０５２９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−メトキシエチルアミン（２９．６μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３１．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 381 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H30FN4O3 (MH+):
calcd, 381.2302; found, 381.2306.
【実施例１６３】
【０５３０】
【化１７０】
2005077900.tif 000171
【０５３１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（７０．０ｍｇ）及びシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（７２．２ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ）カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１９．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 405 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H34FN4O2 (MH+):
calcd, 405.2666; found, 405.2698.
【実施例１６４】
【０５３２】
【化１７１】
2005077900.tif 000172
【０５３３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ヘプチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び4−ヘプチルアミン（５０．９μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−ヘプチル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３６．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 421 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H38FN4O2 (MH+):
calcd, 421.2979; found, 421.2968.
【実施例１６５】
【０５３４】
【化１７２】
2005077900.tif 000173
【０５３５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０５３６】
第一工程
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１５０と同様にして、４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド（２００ｍｇ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩（１８４ｍｇ）から４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１８９ｍｇ）を得た。【０５３７】
第二工程
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−2−フルオロ−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３２と同様にして４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−2−フルオロ−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１８９ｍｇ）から４−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−2−フルオロ−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５９．１ｍｇ）を得た。【０５３８】
第三工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−2−フルオロ−１−シクロプロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして４−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−2−フルオロ−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（４７．５ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４９．３ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−2−フルオロ−１−シクロプロピル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３４．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 381 (MH+).
HRMS (FAB+) for C19H27F2N4O2
(MH+): calcd, 381.2102; found, 381.2128.
【実施例１６６】
【０５３９】
【化１７３】
2005077900.tif 000174
【０５４０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０５４１】
第一工程
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１５０と同様にして、４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド（２００ｍｇ）および１−アミノ−１−シクロプロピルカルボン酸エチル塩酸塩（１２３ｍｇ）から４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（２１７ｍｇ）を得た。【０５４２】
第二工程
４−アミノ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３２と同様にして４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（２０５ｍｇ）から４−アミノ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１２４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 281 (MH+).
HRMS (FAB+) for C15H25N2O3 (MH+):
calcd, 281.1865; found, 281.1856.【０５４３】
第三工程
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして、４−アミノ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（６２．６ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５２．５ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２０．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 435 (MH+).
HRMS (FAB+) for C22H32FN4O4 (MH+):
calcd, 435.2408; found, 435.2408.
【実施例１６７】
【０５４４】
【化１７４】
2005077900.tif 000175
【０５４５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（１−フェニル−１−シクロプロピル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【０５４６】
第一工程
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−フェニル−１−シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１５０と同様にして、４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド（４８０ｍｇ）および１−フェニル−１−シクロプロピルアミン（９９．３ｍｇ）から４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−フェニル−１−シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（２５５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 419 (MH+).
HRMS (FAB+) for C26H31N2O3 (MH+):
calcd, 419.2335; found, 419.2345.【０５４７】
第二工程
４−アミノ−Ｎ−（１−フェニル−１−シクロプロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１３２と同様にして４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−フェニル−１−シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（２５５ｍｇ）から４−アミノ−Ｎ−（１−フェニル−１−シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１１８ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 285 (MH+).
HRMS (FAB+) for C18H25N2O (MH+):
calcd, 285.1967; found, 285.1982.【０５４８】
第三工程
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（１−フェニル−１−シクロプロピル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８７と同様にして、４−アミノ−Ｎ−（１−フェニル−１−シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５０．０ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４１．９ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（１−フェニル−１−シクロプロピル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３８．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 439 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H32FN4O2 (MH+):
calcd, 439.2509; found, 439.2512.
【実施例１６８】
【０５４９】
【化１７５】
2005077900.tif 000176
【０５５０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−［−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び（１R）−１−シクロヘキシルエチルアミン（４９．７μＬ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−［−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２９．９ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 433 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H38FN4O2 (MH+):
calcd, 433.2979; found, 433.2996.
【実施例１６９】
【０５５１】
【化１７６】
2005077900.tif 000177
【０５５２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−メチルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−アミノ−５−メチルチアゾール（３８．８ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−メチルチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（９．５ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 420 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H27FN5O2S(MH+):
calcd, 420.1870; found, 420.1874.
【実施例１７０】
【０５５３】
【化１７７】
2005077900.tif 000178
【０５５４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び４−アミノ安息香酸エチル（５６．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２４．９ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 471 (MH+).
HRMS (FAB+) for C25H32FN4O4 (MH+):
calcd, 471.2408; found, 471.2412.
【実施例１７１】
【０５５５】
【化１７８】
2005077900.tif 000179
【０５５６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（８０．０ｍｇ）及び３−アミノベンゾトリフルオリド（９２．０ｍｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−［４−［Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）アミノ］カルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２３．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 467 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H27F4N4O2
(MH+): calcd, 467.2070; found, 467.2087.【０５５７】
＜試験例１＞[ジペプチジルペプチダーゼ IV活性阻害試験]
基質であるＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ (７−アミノ−４−メチル−クマリン)・ＨＢｒが血漿ジペプチジルペプチダーゼ IVにより分解されて遊離するＡＭＣ濃度を蛍光強度により測定した。
方法
平底９６穴プレートを用いて、生理食塩水で８倍希釈した血漿２０μＬに化合物を溶解させた緩衝液（２５ｍｍｏｌ/Ｌ ヘペス、１４０ ｍｍｏｌ/ Ｌ  塩化ナトリウム、１％
ウシ血清アルブミン、８０ｍｍｏｌ/ Ｌ  塩化マグネシウム・６水和物、ｐＨ７．４）２０μＬを添加し室温で５分間放置した後、０．１ｍｍｏｌ/ＬのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ・ＨＢｒ溶液１０μＬを添加して反応を開始した。遮光下室温で２０分間放置した後、２５％酢酸溶液２０μＬを添加して反応を停止させた。遊離したＡＭＣ濃度を、蛍光プレートリーダーを用いて３５５ｎｍで励起させた時の４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。得られた結果から５０％阻害濃度(ＩＣ５０値)をプリズム３．０２
(グラフパッド  ソフトウェア) を用いて算出した。結果を表１に記載した。【０５５８】
【表１】
2005077900.tif 000180
【０５５９】
化合物Ａ：（２Ｓ）−１−［［（３−ヒドロキシ−1−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノピロリジン（ＬＡＦ−２３７）【０５６０】
＜試験例２＞[経口投与におけるマウスのジペプチジルペプチダーゼ IV活性阻害試験]
０．３％ カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて化合物を０．１ ｍｇ/ｍＬの濃度で懸濁し、８週齢の雄性ＩＣＲマウス (日本チャールスリハ゛ー) に１０ｍＬ/ｋｇで経口投与した。投与前および投与後３０分にＥＤＴＡ・２Ｋ処理毛細管を用いて尾静脈から採血を行い、採取した各血液を６０００回転で２分間遠心分離して血漿を得た。試験例１と同様の方法を用いて、酵素活性を測定した。投与前の酵素活性値からの減少率を阻害率として算出した[阻害率={(投与前値−投与後値)÷投与前値}×１００]。結果を表２に記載した。【０５６１】
【表２】
2005077900.tif 000181
【０５６２】
化合物Ａ：（２Ｓ）−１−［［（３−ヒドロキシ−1−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノピロリジン（ＬＡＦ−２３７）【０５６３】
＜試験例３＞[経口投与におけるマウス耐糖能試験]
実施例５８の本発明化合物（以下化合物１）を0.3%カルボキシメチル-セルロース ナトリウム塩 (CMC-Na, シグマ) で懸濁した。7週齢の雄性ICRマウス（日本チャールスリバー）を1週間予備飼育した。この時、標準食（CE-2,
日本クレア） および水は自由摂取させた。8週齢のICRマウスを16時間絶食し、0.3%CMC-Na (10 mL/kg) または化合物１(1 0 mg/kg,
10 mL/kg) を経口投与した後、直ちにグルコース溶液を5 g/kgの用量で経口投与した。採血はEDTA-2K処理毛細管を用いて、グルコース溶液投与前および投与15,
30, 60および120分後に尾静脈から行った。血漿グルコース値の測定にはグルコース Bテストワコー (和光純薬工業) を用いた。結果は平均値 ± 標準誤差で示した。統計解析はt検定を用いて、有意水準は5%未満とした。結果を図１に記した。【０５６４】
＜試験例４＞[薬剤性白血球減少症に対する薬効評価試験]
本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価実験をＯｋａｂｅらの方法（薬理と治療、１９巻、６号、５５頁、１９９１年）に準じて行った。【０５６５】
８週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本チャールスリハ゛ー）を用いて、Ｄａｙ０にシクロホスファミド（２００ｍｇ/ｋｇ）を単回腹腔内投与した。翌日から対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物（１〜２００ｍｇ/ｋｇ）を１日１〜２回、５日間経口投与した。試験開始から２,４,６,および８日後にそれぞれ採血を行い、白血球数を経時的に測定し、シクロホスファミド投与前の白血球数をコントロールとすることによって、本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効を評価した。コントロールと比較して、本発明化合物は白血球の減少を有意に抑制した。【０５６６】
＜試験例５＞[血中Ｇ−ＣＳＦ濃度の増加作用試験]
７週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本チャールスリハ゛ー）を用いて、対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物（１〜２００ｍｇ/ｋｇ）を１日１〜２回、５日間経口投与した。投与終了翌日に麻酔下で採血し、マウスＧ−ＣＳＦ  ＥＬＩＳＡ測定キット（Ｒ＆Ｄ  ＳＹＳＴＥＭ社）を用いて血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度を測定した。コントロールと比較して、本発明化合物は血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度を有意に増加させた。
【産業上の利用可能性】
【０５６７】
本願化合物は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロアミド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩である。本願化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤として有用である。
【図１】
2005077900.tif 000187
【国際調査報告】
2005077900.tif 000188
2005077900.tif 000189
2005077900.tif 000190
2005077900.tif 000191
2005077900.tif 000192