(57)【要約】２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有効成分とする脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤または治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有効成分とする脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤。
【請求項２】
２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有効成分とする薬剤を脳血管障害慢性期の重度失語症を有する患者に有効量を投与することによる脳血管障害慢性期の重度失語症を治療する方法。
【請求項３】
脳血管障害慢性期の重度失語症として診断され、３年以上の言語リハビリテーション期間を経過しても症状の改善が見込めない患者を対象に、２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有効成分とする薬剤を９〜４０ｇ／日で２ヶ月以上の長期投与を行うことによる重度失語症の治療方法。
【請求項４】
脳血管障害慢性期の重度失語症を治療する薬剤の製造のための２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（一般名：ピラセタム）を有効成分とする脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  失語症とは、脳損傷の結果生じる後天的言語機能の障害である（非特許文献１）。すなわち成長と共に一旦形成された言語機能（口頭言語と書字言語）が、何らかの原因で大脳半球の一定の領域（言語野）に形成された病巣による大脳の損傷により障害された状態をいう。失語症の原因となる疾患としては脳腫瘍、頭部外傷、脳血管障害などがある。これらの疾病による大脳損傷が軽度かつ一過性であれば失語症も軽度であるが、病巣が大きいか言語野の中心にかかっている場合は重症な失語症を残し、病巣が広いほど重症化し回復も不良である（非特許文献２）。【０００３】  失語症の回復は通常発症後３ヶ月までが著明で、その後緩やかな改善が続き、発症１年後にプラトーに達し、症状は固定する（非特許文献２）。しかし、全失語のような重度失語症では、機能的言語の回復は望めない（非特許文献３）。【０００４】  失語症に対する治療は言語治療（言語リハビリテーション）のみであり、失語症患者の症状に応じて幾種類かの方法で実施されている。薬物療法については比較的古くから鎮静剤（Ｓｏｄｉｕｍ  ａｍｙｔａｌ，Ｍｅｐｒｏｂａｍａｔｅ）、血管拡張剤（Ｐｒｉｓｃｏｌ）等が試みられているが、治療効果の再現性がなく、現在は全く使用されていない。
また、最近では高圧酸素療法が試みられたが全く効果は認められなかった（非特許文献３）。これらのことから、わが国においては現在のところ薬物療法としての治療法はなく、失語症治療薬として承認された薬剤はない。【０００５】  失語症に対する唯一の治療法である言語リハビリテーションにおいても適応には限界があり、重症失語症、特に全失語の患者や既に一定期間系統的な言語リハビリテーションを受けて効果がプラトーに達している患者は治療の対象から除外されている（非特許文献３）。このように治療対象から除外された患者には適切な治療方法が皆無の状態であることから、本疾患の治療及び介護が大きな社会問題としてとりあげられている。このような状況下で、本疾患に対し有効な薬剤を見出すべく様々な薬剤が検討されてきたが、臨床上有用と判断されるものは見出されていない。【０００６】  一方、式（Ｉ）の化合物は、一般名：ピラセタム（販売名：ミオカーム）と称し、動揺病、運動過多、緊張亢進、てんかん等の疾患に対し有効性を示すことが知られている（特許文献１および２）。また、欧州においてピラセタムは下記適応症を有する。
成人：
・記憶喪失、注意障害、無気力を特徴とし、投与により改善する精神器質性症候群に対する対症療法。
・皮質性ミオクローヌス治療、単剤又は併用
・眩暈とそれに関連する平衡感覚障害の治療、ただし血管運動性又は心理的原因による眩暈を除く。
・鎌状赤血球血管閉塞クリーゼの予防と軽快。
小児：
・言語治療など適正な措置との併用での失読症治療。
・鎌状赤血球血管閉塞クリーゼの予防と軽快。
しかし、該疾患は上記の如き失語症の疾患と何ら関連性を有するものではない。また、欧米では、ピラセタムは脳血管障害後の失語症に対し急性期に言語療法と併用することにより治療効果が認められている。非特許文献４においては、急性の虚血患者についてピラセタムを１２時間以内に１２ｇ静脈投与した後、１２ｇ／日で４週間、さらに４．８ｇ／日で８週間経口投与した患者の言語障害改善について調査している。しかし、本発明のような失語症を発症して３年以上経ち、各種治療を施しても回復が見込めなかった脳血管障害慢性期の重度失語症に対する臨床上の治療効果は知られていない。【０００７】
【非特許文献１】臨床失語症学，医学書院，２００１，ｐ２
【非特許文献２】臨床失語症学ハンドブック、医学書院，２０００，ｐ７８，ｐ７４
【非特許文献３】失語症の言語治療，医学書院，２０００，ｐ１８，ｐ４８，ｐ８０
【非特許文献４】ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９８，９，Ｓｕｐｐｌ．１，４１−４９
【特許文献１】特公昭４２−１９０９３号
【特許文献２】米国特許３，４５９，７３８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  従って、本発明は、脳血管障害後遺症としての重度失語症の治療剤又は治療方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  本発明者は、脳血管障害慢性期の重度失語症に対し十分な有効性を示す薬剤を見出すべく精鋭検討した結果、従来では全く考えられていなかった化合物（Ｉ）が脳血管障害慢性期の重度失語症の優れた治療効果が得られることを見出し、本発明を完成した。【００１０】  即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で表される２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（一般名：ピラセタム）を有効成分とする脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤に関するものである。【００１１】
2005061454.tif 000002
【００１２】  更に、ピラセタムを有効成分とする薬剤を脳血管障害慢性期の重度失語症を有する患者に有効量を投与することによる脳血管障害慢性期の重度失語症を治療する方法に関するものである。【００１３】  また、脳血管障害慢性期の重度失語症として診断され、３年以上の言語リハビリテーション期間を経過しても症状の改善が見込めない患者を対象に、ピラセタムを有効成分とする薬剤を９〜４０ｇ／日で投与し、２ヶ月以上の長期投与を行うことによる失語症の治療方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１４】  本発明以前の脳血管障害慢性期の失語症に対する治療は言語療法のみであり、患者本人、またそれを介護する家族、さらに言語療法士の苦しみといらだちは言葉で尽くせないものがあった。このような画期的な化合物の存在すら世の中では信じられていなかった。ピラセタムはこの状況を劇的に改善し本人やその家族に希望をもたらし、しかも安全で副作用がないものである。従って、式（Ｉ）で示される化合物は脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤として優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】［図１］図１は、実施例１の患者の治療開始前安静時覚醒状態における側頭平面の核磁気共鳴（ＭＲＩ）で測定した断層図である。
［図２］図２は、実施例３の患者の治療開始前安静時覚醒状態における側頭平面のＭＲＩで測定した断層図である。
［図３］図３は、実施例４の患者の言語障害発症時安静時覚醒状態における側頭平面のＭＲＩで測定した断層図である。
［図４］図４は、実施例４の患者の治療開始前安静時覚醒状態における側頭平面のＭＲＩで測定した断層図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】  以下に本発明を詳細に説明する。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、特公昭４２−１９０９３号（米国特許３，４５９，７３８号）公報に記載された方法で製造することができる。また、式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有するミオカーム内服液は、大鵬薬品工業（株）等から販売されている。【００１７】  中でも、重度失語症として診断され、３年以上の言語リハビリテーション期間を経過しても症状の改善が見込めない患者については、式（Ｉ）で示される化合物を９〜４０ｇ／日で投与し、２ヶ月以上の長期投与を行うことにより好ましい失語症の治療効果を期待することができる。投与量については、９〜２４ｇ／日で投与することが好ましく、１２〜１８ｇ／日で投与することがより好ましい。投与期間としては、３カ月以上投与することが好ましく、６ヶ月以上投与することがより好ましい。投与は連続して行うことが好ましいが、患者の症状・健康状態により効果を低下させない範囲で途中数日抜けても良い。また、患者の症状・健康状態により、上記投与量の範囲において、適宜増減することができる。
また、例えば、腎障害患者又は腎機能が低下している患者に関して、腎クレアチニン・クリアランス値が２０〜４０ｍＬ／分の患者は、初回投与量を３ｇ／日程度から開始し、その後患者の状態を診ながら投与量を本発明投与量に漸増することも可能である。【００１８】  本発明において「脳血管障害」とは脳の血管の器質的もしくは機能的異常により神経症状をもたらす病態の総称を示す（内科診断検査アクセス，日本医事新報社，１９８９）。脳血管障害は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）に大別される。脳梗塞は虚血による脳組織の壊死（軟化）で、脳動脈の粥状硬化による脳血栓症と頭蓋外からの塞栓子による脳塞栓症とがある。出血には脳実質内への脳出血とくも膜下腔へのくも膜下出血がある。神経症状が発症後２４時間以内に消失するものを一過性脳虚血発作と呼ぶが、いずれの病態も本発明に含まれる。また、「脳血管障害慢性期」とは、上述の脳血管障害発症後、意識障害などの神経症状が改善し、血圧などの全身状態が安定した時期のことを言う。脳血管障害慢性期の診断は、例えば問診などによる神経学的診察や血圧測定等の理学的検査により診断される。【００１９】  本発明において、重度失語症とは、Ｇｏｏｄｇｌａｓｓらの重症度分類で重症とされる症例（Ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｐｈａｓｉａ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２ｎｄ  ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，１９８３）のことを言う。また、失語症の古典的分類基本８タイプ（失語症言語治療の基礎，診断と治療社，２００３，ｐ３７−５２）にあてはめた場合は、全失語の症例、またはＢｒｏｃａ失語あるいはＷｅｒｎｉｃｋｅ失語に分類される症例で重度のものが該当する。重度失語症の診断は、例えば標準失語症検査、ＣＡＤＬ検査（実用コミュニケーション能力検査）やＷＡＢ失語症検査、失語症スクリーニングのための簡易テスト（ｂｅｄｓｉｄｅ  ａｐｈａｓｉａ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  本村，１９９２）等により診断される。【００２０】  式（Ｉ）で示される化合物の投与方法は経口、非経口投与のいずれでもよい。【００２１】  式（Ｉ）で示される化合物の投与剤型としては錠剤、カプセル剤、散在、顆粒剤、注射剤等を上げることができる。これらの剤型は、通常の賦形剤、崩壊剤、安定化剤、滑沢剤および結合剤等の添加物と共に公知の製剤技術によって製造することができる。経口用固形製剤を調製する場合は、有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。経口液状製剤を調製する場合には、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合には、有効成分にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。直腸坐剤を調製する場合には、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することができる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及び���ルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シート等が適当である。【００２２】  式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、患者の症状、年齢、体重、症状の程度に応じて適宜増減してもよい。経口投与の場合、一般的に成人一人一日当たり９〜４０ｇの範囲の投与量でよく、好ましくは９〜２４ｇ／日であり、より好ましくは１２〜１８ｇ／日の範囲であり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。【００２３】  また、非経口投与の場合の投与量は、成人一人一日当たり９〜４０ｇの範囲の投与量でよく、好ましくは９〜２４ｇ／日であり、より好ましくは１２〜１８ｇ／日の量を静脈内注入または点滴静脈内注入するのが適当である。【００２４】  本発明の失語症治療薬は通常知られた方法によって製剤化が可能であるが、例として、本発明の実験で使用された化合物を用いた処方例を次に示す。【００２５】  本発明の失語症治療薬は他の薬剤と組み合わせて用いることによって、各種疾病の予防および治療に相加的効果または相乗的効果が期待できる。このような薬剤としては、例えば脳循環代謝改善剤（例えば、イブラジスト（販売名：ケタス）、酒石酸イフェンプロジル（販売名：セロクラール）、ニセルゴリン（販売名：サアミオン））等を挙げることができる。【００２６】  なお、式（Ｉ）で示される化合物について、急性毒性を検討したところ、安全性の高い化合物であることが確認されている。さらに外国での治療報告では小脳変性症の歩行失調に対して６０ｇ／日で投与を行い、安全性に問題はなかったとの報告がある（Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，２００３，１８，４５７−４５９ページ参照）。【００２７】［製剤例］
次に製剤処方例を下記に示す。
製剤例１  錠剤
ピラセタム              １２００ｍｇ
トウモロコシデンプン          ５０ｍｇ
微結晶セルロース                ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース    １５ｍｇ
乳糖                        ４７ｍｇ
タルク                        ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
エチルセルロース              ３０ｍｇ
不飽和グリセリド              ２ｍｇ
二酸化チタン                  ２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり１４００ｍｇの錠剤を調製した。【００２８】製剤例２  顆粒剤
ピラセタム                １６００ｍｇ
乳糖                        ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン            １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース    ５０ｍｇ
タルク                      １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり２３００ｍｇの顆粒剤を調製した。【００２９】製剤例３  カプセル剤
ピラセタム                ４００ｍｇ
乳糖                        ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン            ５０ｍｇ
微結晶セルロース                １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ３ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり４９３ｍｇのカプセル剤を調製した。【００３０】製剤例４  注射剤
ピラセタム              ３０００ｍｇ
塩化ナトリウム              ３．５ｍｇ
注射用蒸留水適量
（１アンプル当たり１５ｍｌ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。【００３１】製剤例５  内服液剤
ピラセタム              １２００ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル      ５ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸ブチル      ５ｍｇ
香料適量
着色料適量
精製水適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
【実施例】
【００３２】  以下に実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。【００３３】［試験例１］脳血管障害慢性期の失語症に対する治療効果
脳血管障害慢性期の患者（発症より３年以上を経過し現在言語療法は行っていない）で、ほとんど麻痺はなく食事や排泄などの日常生活は可能であったが主な症状が失語症であり、運動性失語症が前景である患者４名を対象とした。ほとんどの症例が抗痙攣剤と脳循環代謝改善剤を服用していた既往歴をもつが、失語症については全く症状の改善を認めず無効であった。患者またはその家族から同意を得た後、ミオカーム内服液を２７〜３６ｍｌ（ピラセタムとして９〜１２ｇ）／日より投与開始し、漸増減し約２〜４週で４５ｍｌ（ピラセタムとして１５ｇ）／日を維持量とし、その後更に４週以上投与した（ただし患者の腎機能が低下している場合は、腎クレアチニン・クリアランス値が２０〜４０ｍｌ／分の場合はピラセタムの初回投与量を１／４に、４０〜６０ｍｌ／分の場合はピラセタムの初回投与量を１／２に調整して投与した）。【００３４】  失語症の臨床症状は、至適投与量決定後４週ごとを観察日として失語症の程度を患者との会話、家族からの聞き取りで下記の５段階で評価した（Ｇｏｏｄｇｌａｓｓらの重症度分類、臨床失語症学ハンドブック、医学書院，２０００，ｐ８２参照）。
１．自発言語なし
２．意味不明だが声を出すようになった
３．片言でもなんとか聞き取れる単語がある
４．ゆっくりだが話せるようになった
５．日常のコミュニケーションにそれほど不自由がなくなった【００３５】  また、全般改善度は投与開始日と比較して１２週後の失語症の改善度を下記の６段階で評価した。
１．著名改善（３段階以上の改善）
２．中等度改善（２段階以上の改善）
３．軽度改善（１段階以上の改善）
４．不変
５．悪化
６．判定不能【００３６】  その他、投与開始前後で血液生化学検査や聞き取り調査を行い、副作用の発現について検討した。【００３７】［表１］
2005061454.tif 000003
【００３８】  上表から明らかな如く、下記の治療効果が認められた。
（１）全実施例４例中、中等度改善以上が７５％及び軽度改善以上が１００％という高い治療効果が認められた。
（２）また臨床検査成績からも全症例で安全性に問題はなかった。【００３９】［実施例１］
８３歳男性。約４年前、言語障害で発症。開眼し明らかな麻痺は存在せず従命動作も認められたが、発語のみが混乱し理解不能であった。ＭＲＩ（磁気共鳴画像）にて左Ｂｒｏｃａ領域に不規則な高信号域を認め不整脈があり脳塞栓として保存的に治療した。言語障害のみを残し退院した。他院で経過観察中であったが、約２年後、言語障害の悪化と記憶障害が出現、左後側頭葉に新たな脳梗塞の再発を認め入院した。このときは明らかな麻痺は無く従命動作もあったが、会話は混乱しかろうじて意味が想像できる程度であった。ＡＤＬ（日常生活動作）は自立しているが、発語は無く問いかけに対してうなずくのみであった。【００４０】  ミオカーム投与開始前のＭＲＩ画像では、左前頭葉、側頭葉、後頭葉の広汎な脳梗塞を認めた（図１）。【００４１】  発症後約３年４ヶ月目よりミオカーム内服液（販売元：大鵬薬品工業）を投与した。腎クレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）が３０ｍＬ／分であったため、投与量を９ｍｌ（ピラセタムとして３ｇ）／日で開始し、２週間目には「大分良いです」と発語が聴かれるようになった。投与後約３ヶ月目には「全く日常会話に不自由しなくなった」と自ら伝えることが出来るようになった。初回投与時から１年後に投与量を３０ｍｌ（ピラセタムとして１０ｇ）／日に増量し維持量とし、投与４カ月目の失語症検査において、ＣＡＤＬ検査（実用コミュニケーション能力検査）では４を示し、ＷＡＢ失語症検査における失語指数（ＡＱ）は６２．７であり、著明な改善が見られた。【００４２】［実施例２］
６８歳女性。約９年前、重症のくも膜下出血にて発症。その後、失語症のみを残し、リハビリ目的で転院した。約５年後、動きが鈍くなったということで再受診した。ＣＴ上、水頭症の進行はないが左前頭側頭葉の脳血管攣縮による脳梗塞を認めた。麻痺はなくＡＤＬは自立していたが発語は簡単な単語のみであった。発症後約７年９ヶ月目よりミオカーム内服液を３６ｍｌ（ピラセタムとして１２ｇ）／日で投与した。投与４ヶ月目には挨拶の言葉を発するようになった。投与１年１カ月目の失語症検査において、ＣＡＤＬ検査では３を示し、ＷＡＢ失語症検査におけるＡＱは４５．１であり、著明な改善が見られた。【００４３】［実施例３］
６９歳男性。約５年前、脳塞栓症（失語症）にて発症。明らかな麻痺は認めなかったが、言語障害は著明で「あ〜、う〜」の発語のみであった。ＭＲＩでは左前頭側頭葉の陳旧性の脳塞栓巣を認めた。【００４４】  ミオカーム投与開始前のＭＲＩ画像では、左側頭葉、前頭葉、後頭葉の広汎な脳塞栓症の後の状態であり、脳は皮質、灰白質ともに融解し、神経細胞及び神経線維の脱落が明らかであった（図２）。【００４５】  発症後４年７ヶ月目よりミオカーム内服液の投与を３６ｍｌ（ピラセタムとして１２ｇ）／日で開始し、漸増し４５ｍｌ（ピラセタムとして１５ｇ）／日で維持量とし、３ヶ月間投与した。投与２週目には名前も言えるほどに改善し、体の動きもよくなった。１ヵ月目には人の名前も言えるようになり、３ヶ月目には発言する語彙も豊富になった。【００４６】［実施例４］
５９歳男性。約１０年前、ＴＩＡ（一過性脳虚血発作）にて発症。一度、入院保存的加療にてＡＤＬは自立し退院したが、２年前に脳梗塞を再発し、言語障害を呈した。この時も明らかな麻痺は無く、従命動作もあり言語障害も軽度で、保存的な治療にてＡＤＬは自立し退院した。【００４７】  言語障害発症時のＭＲＡでは左内頚動脈の高度狭窄を示した他、ＭＲＩ画像では多発性の脳梗塞巣と左前頭、側頭、後頭の広汎で中程度の脳萎縮を認めた（図３）。【００４８】  その後、言語障害が進行し、１年前からはほとんど発語しなくなった。【００４９】  ミオカーム投与開始前のＭＲＩ画像では、左大脳半球の萎縮が高度に進行していた（図４）。【００５０】  発症後９年８ヶ月目よりミオカーム内服液の投与を２７ｍｌ（ピラセタムとして９ｇ）／日から開始した。漸増し４５ｍｌ（ピラセタムとして１５ｇ）／日を維持量とした。この頃より表情が明るくなり、車の乗り降りも自力で出来るようになったが、発語はまだであった。投与３ヶ月目には混乱した言語が出るようになり、簡単な「痛い」又は服薬の継続の可否に対する問いかけに「はい」等の単語も出るようになった。【００５１】本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
本出願は、２００３年１２月２４日出願の日本特許出願（特願２００３−４２７４２４）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００５２】  本発明は、脳血管障害後遺症としての重度失語症を治療する安全で副作用のない治療剤又は治療方法を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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