(57)【要約】  ピラゾール化合物及び前記化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。本発明の化合物及び組成物は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の調節剤として有用である。さらに、本発明の化合物及び組成物は、疼痛の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020521766.tif 000565
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化２】
2020521766.tif 000566
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（Ｉ’）：
【化３】
2020521766.tif 000567
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化４】
2020521766.tif 000568
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ３は、
【化５】
2020521766.tif 000569
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ａは、Ｃ（Ｈ）である、請求項３に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ａは、Ｎである、請求項３に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ６は、Ｈである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ３は、
【化６】
2020521766.tif 000570
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ３は、
【化７】
2020521766.tif 000571
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｚは、−Ｓ−である、請求項７又は８に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である、請求項７又は８に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ３は、
【化８】
2020521766.tif 000572
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｚは、−Ｓ−である、請求項１１に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ３は、
【化９】
2020521766.tif 000573
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
Ｙは、−ＣＨ２−である、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
Ｒ１３は、Ｈである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
Ｒ１２は、Ｈである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
Ｒ３は、
【化１０】
2020521766.tif 000574
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
Ｒ１３は、Ｈである、請求項２２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
Ｒ１３は、−ＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２５】
Ｒ１２は、Ｈである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２６】
Ｒ３は、
【化１１】
2020521766.tif 000575
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２７】
ｖは、０である、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２８】
ｖは、１である、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２９】
Ｘは、−Ｏ−である、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３０】
Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３１】
Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３２】
Ｒ３は、
【化１２】
2020521766.tif 000576
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３３】
Ａは、Ｃ（Ｈ）である、請求項１３〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３４】
Ａは、Ｎである、請求項１３〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３５】
Ｒ６は、Ｈである、請求項１１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３６】
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３７】
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３８】
Ｒ４は、ハロゲンである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３９】
Ｒ４は、−Ｃｌである、請求項３８に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４０】
Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４１】
Ｒ４は、−ＣＦ３である、請求項４０に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４２】
Ｒ４は、−ＯＲ７である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４３】
Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される、請求項４２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４４】
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される、請求項４２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４５】
Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４６】
Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである、請求項４５に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４７】
Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである、請求項４５に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４８】
Ｒ４は、
【化１３】
2020521766.tif 000577
である、請求項４４に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４９】
Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５０】
Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである、請求項４９に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５１】
Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである、請求項４９に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５２】
Ｒ４は、
【化１４】
2020521766.tif 000578
である、請求項４９に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５３】
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ１〜６ハロアルコキシである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５４】
Ｒ５は、Ｈである、請求項５３に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５５】
Ｒ５は、ハロゲンである、請求項５３に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５６】
Ｒ５は、−Ｃｌである、請求項５５に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５７】
Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項５３に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５８】
Ｒ５は、−ＣＦ３である、請求項５７に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５９】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６０】
Ｒ２は、ハロゲンである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６１】
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６２】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６３】
Ｒ１５は、Ｈである、請求項６２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６４】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６５】
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれＨである、請求項６４に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６６】
【化１５】
2020521766.tif 000579
【化１６】
2020521766.tif 000580
【化１７】
2020521766.tif 000581
【化１８】
2020521766.tif 000582
【化１９】
2020521766.tif 000583
【化２０】
2020521766.tif 000584
【化２１】
2020521766.tif 000585
【化２２】
2020521766.tif 000586
【化２３】
2020521766.tif 000587
から選択される化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６７】
【化２４】
2020521766.tif 000588
【化２５】
2020521766.tif 000589
【化２６】
2020521766.tif 000590
【化２７】
2020521766.tif 000591
【化２８】
2020521766.tif 000592
【化２９】
2020521766.tif 000593
【化３０】
2020521766.tif 000594
【化３１】
2020521766.tif 000595
【化３２】
2020521766.tif 000596
【化３３】
2020521766.tif 000597
【化３４】
2020521766.tif 000598
から選択される化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６８】
請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６９】
疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項７０】
前記疼痛は、慢性疼痛である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記疼痛は、炎症性疼痛である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項７３】
強皮症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項７４】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１７年５月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／５１０，２１３号明細書の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系における、アラキドネートベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などの内因性カンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、アナンダミドなどの内因性カンナビノイドの加水分解に関与する別の酵素である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬの調節剤である化合物及び組成物並びに薬剤としてのそれらの使用と、それらの調製方法と、少なくとも１つの有効成分として開示される化合物を含む医薬組成物とを提供する。本開示は、薬剤としての、及び／又はヒトなどの温血動物のＭＡＧＬ活性の阻害のための薬剤の製造における、開示される化合物の使用も提供する。
【０００４】
一態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2020521766.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化２】
2020521766.tif 000003
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０００５】
別の態様において、式（Ｉ’）：
【化３】
2020521766.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化４】
2020521766.tif 000005
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０００６】
ある実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化５】
2020521766.tif 000006
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化６】
2020521766.tif 000007
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化７】
2020521766.tif 000008
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化８】
2020521766.tif 000009
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化９】
2020521766.tif 000010
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化１０】
2020521766.tif 000011
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化１１】
2020521766.tif 000012
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化１２】
2020521766.tif 000013
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化１３】
2020521766.tif 000014
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化１４】
2020521766.tif 000015
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれＨである）である。
【０００７】
別の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物である。
【０００８】
別の実施形態において、疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、慢性疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、炎症性疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。
【０００９】
別の実施形態において、片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。
【００１０】
別の実施形態において、強皮症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書の式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
【００１１】
別の実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示は、少なくとも部分的にＭＡＧＬの調節剤又は阻害剤に関する。例えば、ＭＡＧＬを阻害することが可能な化合物が本明細書において提供される。
【００１３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形（「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」）は、文脈上特に明記されない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「その細胞」への言及は、１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及びその均等物への言及を含む。分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書において使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部分的組合せが含まれることが意図される。数値又は数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数値又は数値範囲が実験のばらつき内（又は統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値又は数値範囲が、記載される数値又は数値範囲の１％〜１５％変動することを意味する。「含んでいる」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「有する」、又は「包含する」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば本明細書に記載される任意の組成物、組成、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる」又は「から本質的になる」場合があることを除外することを意図されていない。
【００１４】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、矛盾する記載がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【００１５】
本明細書において使用される際、Ｃ１〜Ｃｘは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３．．．Ｃ１〜Ｃｘを含む。Ｃ１〜Ｃｘは、それが指定する部分（任意選択的な置換基を除く）を構成する炭素原子の数を指す。
【００１６】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００１７】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００１８】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００１９】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２０】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００２１】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【００２２】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２３】
「オキシモ」は、＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２４】
「アルキル」又は「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）及び１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２５】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アルキルは、上に定義されるアルキル鎖である。
【００２６】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエテニル（すなわちビニル）、プロパ−１−エニル（すなわちアリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２７】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２８】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素及び６〜１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が誘導される環系としては、限定はされないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン及びナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「アリール」という用語又は（例えば、「アラルキル」における）接頭語「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００２９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アリールは、上に定義されるとおりである。
【００３０】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。
【００３１】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アラルキルは、上に定義されるとおりである。
【００３２】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは、上に定義されるアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３３】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは、上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３４】
「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、３〜１５個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含む、安定した非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。シクロアルキルは、飽和（すなわち単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）又は部分的に不飽和（すなわち１つ以上の二重結合又は三重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわちビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００３５】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
【００３６】
「ハロアルキル」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定義されるアルキルラジカルを指す。
【００３７】
「ハロアルコキシ」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定義されるアルコキシラジカルを指す。
【００３８】
「フルオロアルキル」は、上に定義される１つ以上のフルオロラジカルで置換される、上に定義されるアルキルラジカルを指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において特に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合、スピロ又は架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式又は四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的又は完全に飽和される。ある実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、１〜１７個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書において使用される際、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００４１】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
【００４２】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
【００４３】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは、上に定義されるとおりである。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００４５】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００４６】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、絶対的な立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせる。特に記載されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体は、本開示によって想定されることが意図される。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特に規定されない限り、本開示は、Ｅ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態及び全ての互変異性体も含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥ又はＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環の周りのオルト−、メタ−及びパラ−異性体など、中心環の周りの構造異性体を指す。
【００４７】
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在し得る。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に応じて決まる。互変異性平衡のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。
【化１５】
2020521766.tif 000016
【００４８】
「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が生じることも又は生じないこともあること、及びこの記載が、事象又は状況が生じた場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」は、アリールラジカルが置換されるか又は置換されないこと、及びこの記載が、置換アリールラジカル及び置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００４９】
「薬学的に許容できる塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載されるピラゾール化合物のいずれか１つの薬学的に許容できる塩は、あらゆる薬学的に好適な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる酸付加塩及び薬学的に許容できる塩基付加塩である。
【００５０】
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸とともに形成される。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸とともに形成される塩も含まれ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。
【００５１】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加により調製される。ある実施形態において、薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンとともに形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい。
【００５２】
本明細書において使用される際、「治療」若しくは「治療する」、又は「緩和する」、又は「改善する」は、本明細書において同義的に使用される。これらの用語は、治療効果及び／又は予防効果を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上の根絶又は改善によって達成される。予防効果については、組成物は、疾病の診断が行われていなくても、特定の疾病を発生するリスクのある患者又は疾病の生理的症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
【００５３】
化合物
ＭＡＧＬの調節剤である、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物である。ある実施形態において、化合物は、ＭＡＧＬの阻害剤である。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、疼痛、片頭痛、強皮症又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）の治療に有用である。
【００５４】
ある実施形態において、式（Ｉ）：
【化１６】
2020521766.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化１７】
2020521766.tif 000018
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００５５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【００５６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【００５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化１８】
2020521766.tif 000019
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化１９】
2020521766.tif 000020
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２０】
2020521766.tif 000021
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２１】
2020521766.tif 000022
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２２】
2020521766.tif 000023
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２３】
2020521766.tif 000024
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２４】
2020521766.tif 000025
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２５】
2020521766.tif 000026
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２６】
2020521766.tif 000027
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１８）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【００５８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２７】
2020521766.tif 000028
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２８】
2020521766.tif 000029
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化２９】
2020521766.tif 000030
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１８）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【００５９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化３０】
2020521766.tif 000031
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化３１】
2020521766.tif 000032
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１６）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１６）−であり、Ｒ１６は、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、ｖは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、ｖは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化３２】
2020521766.tif 000033
である）である。
【００６０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化３３】
2020521766.tif 000034
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化３４】
2020521766.tif 000035
である）である。
【００６１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【００６２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。
【００６３】
ある実施形態において、式（Ｉ’）：
【化３５】
2020521766.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化３６】
2020521766.tif 000037
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００６４】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【００６５】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【００６６】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化３７】
2020521766.tif 000038
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化３８】
2020521766.tif 000039
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化３９】
2020521766.tif 000040
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４０】
2020521766.tif 000041
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４１】
2020521766.tif 000042
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４２】
2020521766.tif 000043
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４３】
2020521766.tif 000044
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４４】
2020521766.tif 000045
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４５】
2020521766.tif 000046
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１８）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【００６７】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４６】
2020521766.tif 000047
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４７】
2020521766.tif 000048
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４８】
2020521766.tif 000049
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１８）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【００６８】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化４９】
2020521766.tif 000050
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化５０】
2020521766.tif 000051
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１６）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、ｖは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、ｖは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化５１】
2020521766.tif 000052
である）である。
【００６９】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化５２】
2020521766.tif 000053
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化５３】
2020521766.tif 000054
である）である。
【００７０】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【００７１】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。
【００７２】
別の実施形態において、式（Ｉａ）：
【化５４】
2020521766.tif 000055
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；及び
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００７３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化５５】
2020521766.tif 000056
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化５６】
2020521766.tif 000057
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化５７】
2020521766.tif 000058
である）である。
【００７４】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【００７５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【００７６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【００７７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。
【００７８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化５８】
2020521766.tif 000059
である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化５９】
2020521766.tif 000060
である）である。
【００７９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【００８０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。
【００８１】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）：
【化６０】
2020521766.tif 000061
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；及び
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００８２】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化６１】
2020521766.tif 000062
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化６２】
2020521766.tif 000063
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化６３】
2020521766.tif 000064
である）である。
【００８３】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【００８４】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【００８５】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【００８６】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１８）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。
【００８７】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化６４】
2020521766.tif 000065
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化６５】
2020521766.tif 000066
である）である。
【００８８】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【００８９】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。
【００９０】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）：
【化６６】
2020521766.tif 000067
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；及び
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００９１】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化６７】
2020521766.tif 000068
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化６８】
2020521766.tif 000069
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ３は、
【化６９】
2020521766.tif 000070
である）である。
【００９２】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【００９３】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【００９４】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【００９５】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１８）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。
【００９６】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化７０】
2020521766.tif 000071
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化７１】
2020521766.tif 000072
である）である。
【００９７】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【００９８】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）：
【化７２】
2020521766.tif 000073
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００９９】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【０１００】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【０１０１】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【０１０２】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。
【０１０３】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。
【０１０４】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。
【０１０５】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化７３】
2020521766.tif 000074
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化７４】
2020521766.tif 000075
である）である。
【０１０６】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【０１０７】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。
【０１０８】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）：
【化７５】
2020521766.tif 000076
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０１０９】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【０１１０】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【０１１１】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【０１１２】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。
【０１１３】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１８）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。
【０１１４】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。
【０１１５】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化７６】
2020521766.tif 000077
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化７７】
2020521766.tif 000078
である）である。
【０１１６】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【０１１７】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。
【０１１８】
別の実施形態において、式（Ｉｆ）：
【化７８】
2020521766.tif 000079
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１８）−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０１１９】
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【０１２０】
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【０１２１】
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【０１２２】
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。
【０１２３】
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｓ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１８）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。
【０１２４】
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。
【０１２５】
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化７９】
2020521766.tif 000080
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化８０】
2020521766.tif 000081
である）である。
【０１２６】
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【０１２７】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）：
【化８１】
2020521766.tif 000082
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；及び
ｖは、０又は１である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０１２８】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【０１２９】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【０１３０】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。
【０１３１】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。
【０１３２】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１６）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である）である。
【０１３３】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、ｖは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、ｖは、１である）である。
【０１３４】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化８２】
2020521766.tif 000083
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化８３】
2020521766.tif 000084
である）である。
【０１３５】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【０１３６】
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。
【０１３７】
別の実施形態において、式（Ｉｈ）：
【化８４】
2020521766.tif 000085
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；及び
ｖは、０又は１である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０１３８】
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【０１３９】
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【０１４０】
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。
【０１４１】
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｏ−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１６）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である）である。
【０１４２】
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、ｖは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、ｖは、１である）である。
【０１４３】
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化８５】
2020521766.tif 000086
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化８６】
2020521766.tif 000087
である）である。
【０１４４】
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【０１４５】
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。
【０１４６】
別の実施形態において、式（Ｉｉ）：
【化８７】
2020521766.tif 000088
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；及び
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０１４７】
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。
【０１４８】
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３である）である。
【０１４９】
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。
【０１５０】
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６〜１０アリール又はＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１〜６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、−Ｃｌ又は−ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化８８】
2020521766.tif 000089
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
【化８９】
2020521766.tif 000090
である）である。
【０１５１】
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である）である。
【０１５２】
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、−Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、−ＣＨ３である）である。
【０１５３】
本明細書において提供されるさらなる実施形態は、上に記載される特定の実施形態の１つ以上の組合せを含む。
【０１５４】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、実施例１〜４５６から選択される。
【０１５５】
別の実施形態において、構造：
【化９０】
2020521766.tif 000091
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書に記載される式（Ｉａ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化９１】
2020521766.tif 000092
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書に記載される式（Ｉａ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１５６】
別の実施形態において、構造：
【化９２】
2020521766.tif 000093
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＺは、本明細書に記載される式（Ｉｂ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化９３】
2020521766.tif 000094
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＺは、本明細書に記載される式（Ｉｂ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１５７】
別の実施形態において、構造：
【化９４】
2020521766.tif 000095
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３及びＺは、本明細書に記載される式（Ｉｃ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化９５】
2020521766.tif 000096
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３及びＺは、本明細書に記載される式（Ｉｃ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１５８】
別の実施形態において、構造：
【化９６】
2020521766.tif 000097
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｄ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化９７】
2020521766.tif 000098
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｄ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１５９】
別の実施形態において、構造：
【化９８】
2020521766.tif 000099
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｅ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化９９】
2020521766.tif 000100
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｅ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１６０】
別の実施形態において、構造：
【化１００】
2020521766.tif 000101
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｆ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化１０１】
2020521766.tif 000102
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｆ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１６１】
別の実施形態において、構造：
【化１０２】
2020521766.tif 000103
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ａ、Ｘ及びｖは、本明細書に記載される式（Ｉｇ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化１０３】
2020521766.tif 000104
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ａ、Ｘ及びｖは、本明細書に記載される式（Ｉｇ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１６２】
別の実施形態において、構造：
【化１０４】
2020521766.tif 000105
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ及びｖは、本明細書に記載される式（Ｉｈ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化１０５】
2020521766.tif 000106
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ及びｖは、本明細書に記載される式（Ｉｈ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１６３】
別の実施形態において、構造：
【化１０６】
2020521766.tif 000107
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載される式（Ｉｉ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化１０７】
2020521766.tif 000108
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載される式（Ｉｉ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１６４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の構造を有するモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の阻害剤が本明細書に記載される。一実施形態において、ＭＡＧＬの阻害剤は、ＭＡＧＬの共有結合阻害剤であり、すなわち、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物は、ＭＡＧＬのセリン残基と反応して、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の残留基を含む修飾セリン残基を形成し；このような実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の脱離基が式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物から除去される。さらなる実施形態において、ＭＡＧＬの共有結合阻害剤は、ＭＡＧＬのセリン残基と不可逆的に反応して、修飾セリン残基を形成する。
【０１６５】
式（Ｉａ）の化合物の残留基部分は、
【化１０８】
2020521766.tif 000109
である。式（Ｉｂ）の化合物の残留基部分は、
【化１０９】
2020521766.tif 000110
である。式（Ｉｃ）の化合物の残留基部分は、
【化１１０】
2020521766.tif 000111
である。式（Ｉｄ）の化合物の残留基部分は、
【化１１１】
2020521766.tif 000112
である。式（Ｉｅ）の化合物の残留基部分は、
【化１１２】
2020521766.tif 000113
である。式（Ｉｆ）の化合物の残留基部分は、
【化１１３】
2020521766.tif 000114
である。式（Ｉｇ）の化合物の残留基部分は、
【化１１４】
2020521766.tif 000115
である。式（Ｉｈ）の化合物の残留基部分は、
【化１１５】
2020521766.tif 000116
である。式（Ｉｉ）の化合物の残留基部分は、
【化１１６】
2020521766.tif 000117
である。
【０１６６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物の脱離基部分は、
【化１１７】
2020521766.tif 000118
である。
【０１６７】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質及び／又は化学文献に記載される化合物から出発して、有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む））、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及びＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給源から入手される。
【０１６８】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照する好適な参考文献及び論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照するさらなる好適な参考文献及び論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔ��  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【０１６９】
特定の及び類似の反応剤は、ほとんどの公立図書館及び大学図書館並びにオンラインデータベース（米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）で入手可能である、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される公知の化学物質の索引によっても特定される。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成業者によって任意選択的に調製され、ここで、標準的な化学物質供給業者（例えば、上に挙げられるもの）の多くがカスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０１７０】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）及び同じ側（Ｚ）の異性体並びにそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中の全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの対応する混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組合せ又は相互変換から得られる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離により、光学的に純粋な鏡像異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、分離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ある実施形態において、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違を利用することによって分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー又は好ましくは溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。ある実施形態において、次に、光学的に純粋な鏡像異性体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって回収される。
【０１７１】
標識化合物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。いくつかの同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点が得られる。ある実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体が任意の好適な方法によって調製される。
【０１７２】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段によって標識される。
【０１７３】
薬学的に許容できる塩
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容できる塩として存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。
【０１７４】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性基を有し、したがっていくつかの無機又は有機塩基及び無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を形成する。ある実施形態において、これらの塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製中、又は遊離形態の精製された化合物を好適な酸若しくは塩基と別々に反応させ、このように形成される塩を単離することにより、その場で調製される。
【０１７５】
溶媒和物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。ある実施形態において、このような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法である。医薬組成物のような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。
【０１７６】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、ある実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合、水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製又は形成される。単なる例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＭｅＯＨを含むが、これらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化によって好都合に調製される。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の趣旨では非溶媒和形態と均等と見なされる。
【０１７７】
プロドラッグ
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する。このようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法も本明細書に記載される。医薬組成物のようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。
【０１７８】
ある実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本明細書に記載される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合された化合物を含む。アミノ酸残基は、限定はされないが、２０の天然アミノ酸を含み、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）の核酸残基のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される化合物に共有結合された化合物を含む。
【０１７９】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できるプロドラッグとしては、限定はされないが、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルも挙げられる。ある実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する化合物は、プロドラッグに転化される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化される。ある場合には、これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基を組み込む。
【０１８０】
ヒドロキシプロドラッグとしては、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５に概説されるように、限定はされないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル及びジスルフィド含有エステル；エーテル、アミド、カルバメート、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどのエステルが挙げられる。
【０１８１】
アミン誘導プロドラッグとしては、限定はされないが、以下の基及びこれらの基の組合せ：
【化１１８】
2020521766.tif 000119
並びにスルホンアミド及びホスホンアミドが挙げられる。
【０１８２】
ある場合には、任意の芳香環部分における部位が様々な代謝反応の影響を受けやすいため、芳香環構造における適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減するか、最小限に抑えるか又は排除する。
【０１８３】
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物は、選択された投与経路及び例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適な若しくは許容できる担体（本明細書において、薬学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤、生理学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤又は生理学的に好適な（若しくは許容できる）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０１８４】
したがって、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物若しくはＮ−オキシドを１つ以上の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。担体（又は賦形剤）は、担体が、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合、許容できるか又は好適である。
【０１８５】
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｆ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｇ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｈ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１８６】
別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｆ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｇ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｈ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。
【０１８７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染性の中間体又は副産物などの他の有機小分子を約５％未満、又は約１％未満、又は約０．１％未満含有する点で実質的に純粋である。
【０１８８】
これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内若しくは静脈内）、膣内、眼内又はエアロゾル投与に好適なものが挙げられるが、任意の所与の場合の最も好適な投与形態は、治療される病態の程度及び重症度並びに使用される特定の化合物の性質に応じて決まる。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化され、且つ／又は経口若しくは皮下投与用に製剤化される。
【０１８９】
例示的な医薬組成物は、外部、腸内又は非経口適用に好適な有機若しくは無機担体又は賦形剤との混合物中において、有効成分として開示される化合物の１つ以上を含む、例えば固体、半固体又は液体形態の医薬品製剤の形態で使用される。ある実施形態において、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液及び使用に好適な任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容できる担体と配合される。有効な目的化合物は、疾病の過程又は病態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１９０】
錠剤などの固体組成物を調製するためのある実施形態において、主な有効成分は、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分及び他の医薬品希釈剤、例えば水と混合されて、開示される化合物又はその非毒性の薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体製剤化前組成物が形成される。これらの製剤化前組成物が均一であると言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割されるように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
【０１９１】
経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容できる担体及び／又は以下のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、ある実施形態において、組成物は、緩衝剤を含む。ある実施形態において、同様のタイプの固体組成物も、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられる。
【０１９２】
ある実施形態において、錠剤は、任意選択的に、１つ以上の補助成分とともに圧縮又は成形によって作製される。ある実施形態において、圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性又は分散剤を用いて調製される。ある実施形態において、成形された錠剤は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた本発明の組成物の混合物を成形することによって作製される。ある実施形態において、錠剤並びに糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの他の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び他のコーティングを用いて分割又は調製される。
【０１９３】
吸入又は吹送用の組成物としては、薬学的に許容できる水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末が挙げられる。経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。本発明の組成物に加えて、ある実施形態において、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン及びそれらの混合物を含有する。
【０１９４】
ある実施形態において、懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント及びそれらの混合物のような懸濁化剤を含有する。
【０１９５】
ある実施形態において、直腸又は膣内投与用の製剤は、坐剤として示され、これは、本発明の組成物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製され、室温で固体であるが、体温で液体であるため、体腔内で溶解し、活性薬剤を放出する。
【０１９６】
本発明の組成物の経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。ある実施形態において、有効成分は、滅菌状態で、薬学的に許容できる担体及び必要に応じて任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
【０１９７】
ある実施形態において、軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の組成物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物などの賦形剤を含有する。
【０１９８】
ある実施形態において、粉末及びスプレーは、本発明の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有する。ある実施形態において、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣例的な噴射剤並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含有する。
【０１９９】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、眼内投与用の点眼剤として製剤化される。
【０２００】
本明細書に開示される組成物及び化合物は、代わりに、エアロゾルによって投与される。これは、本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を調製することによって達成される。ある実施形態において、非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤）懸濁液が使用される。ある実施形態において、本発明の組成物に含まれる化合物の分解を生じさせるせん断に薬剤を曝すのを最小限に抑えるため、超音波ネブライザーが使用される。通常、水性エアロゾルは、本発明の組成物の水溶液又は懸濁液を従来の薬学的に許容できる担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体及び安定剤は、特定の本発明の組成物の必要条件により変化するが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。
【０２０１】
非経口投与に好適な医薬組成物は、ある実施形態において、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含有する、１つ以上の薬学的に許容できる滅菌等張水性又は非水性溶液、分散体、懸濁液又はエマルション又は使用の直前に滅菌注射用溶液若しくは分散体に再構成される滅菌粉末と組み合わせて本発明の組成物を含む。
【０２０２】
医薬組成物に用いられる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射用有機酸エステル及びシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合、必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持される。
【０２０３】
開示される化合物、腸溶材料及びその薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む経腸医薬製剤も考えられる。腸溶材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に大部分が溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、回腸末端部のｐＨは、約７．５である。したがって、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８又は約１０．０のｐＨになるまで溶解しない。例示的な腸溶材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂及びいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解度は、公知であるか、又はインビトロで容易に決定可能である。
【０２０４】
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち疾病の段階、全体的な健康状態、年齢及び他の要因に応じて異なる。
【０２０５】
医薬組成物は、治療される（又は予防される）疾病に適した方法で投与される。適切な用量及び投与の好適な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾病のタイプ及び重症度、有効成分の特定の形態及び投与方法のような要因によって決定される。一般に、適切な用量及び治療計画は、治療及び／又は予防効果（例えば、改善した臨床転帰、例えばより高頻度の完全寛解若しくは部分寛解、又はより長い無病及び／又は全生存、又は症状の重症度の軽減をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。至適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を用いて決定される。ある実施形態において、至適用量は、患者の体格、体重又は血液量に応じて決まる。
【０２０６】
経口用量は、典型的に、１日に１〜４回又はそれを超えて約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。
【０２０７】
方法
ＭＡＧＬの活性を調節する方法が本明細書に開示される。考えられる方法は、例えば、前記酵素を、本明細書に記載される化合物に曝すことを含む。ある実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、選択的ＭＡＧＬ阻害剤である。本明細書に記載される化合物がＭＡＧＬを調節又は阻害する能力は、当該技術分野において公知の及び／又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬの発現又は活性に関連する疾病を治療する方法を提供する。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、ＭＡＧＬを阻害するのに選択的である。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、ＭＡＧＬを阻害するのに１０、１００又は１０００倍選択的である。
【０２０８】
別の実施形態において、患者の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与して、前記疼痛を治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の神経因性疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与して、前記神経因性疼痛を治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の炎症性疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与して、前記炎症性疼痛を治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の慢性疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与して、前記慢性疼痛を治療する工程を含む方法である。
【０２０９】
別の実施形態において、片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
【０２１０】
別の実施形態において、強皮症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
【０２１１】
別の実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
【０２１２】
特定の実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる開示される化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。
【０２１３】
開示される化合物は、このような治療を必要としている患者（動物及びヒト）に対し、最適な薬学的有効性を提供する投与量で投与される。任意の特定の用途に使用するのに必要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢及び状態、併用投薬又は後に患者が従う特別食及び他の要因にもより、患者ごとに異なることが理解され、適切な投与量は、最終的に担当医の裁量による。上記の病態及び疾病を治療するために、本明細書に開示される考えられる化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、助剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤中で、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入スプレーによって又は直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内若しくは筋肉内注射又は注入技術を含む。
【０２１４】
併用療法、例えば開示される化合物及びさらなる活性薬剤を、これらの治療剤の相互作用による有益な効果を得ることを意図した特定の治療計画の一環として同時投与することも本明細書において考えられる。組合せの有益な効果としては、限定はされないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的又は薬力学的相互作用が挙げられる。これらの治療剤の組合せの投与は、典型的に、所定の期間（通常、選択される組合せに応じて、数週間、数か月間又は数年間）にわたって行われる。併用療法は、複数の治療剤の連続した投与（すなわち各治療剤が異なる時点で投与される）並びにこれらの治療剤又は治療剤の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することが意図される。
【０２１５】
ほぼ同時の投与は、例えば、単一の製剤又は組成物（例えば、各治療剤の一定の比率を有する錠剤若しくはカプセル又は治療剤のそれぞれについての単一の製剤（例えば、カプセル）を複数回対象に投与することによって行われる。各治療剤の連続又はほぼ同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通した直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与される。例えば、選択された組合せの第１の治療剤が静脈注射によって投与される一方、組合せの他の治療剤が経口投与される。代わりに、例えば、全ての治療剤が経口投与されるか、又は全ての治療剤が静脈注射によって投与される。
【０２１６】
併用療法は、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法とさらに組み合わせた上述される治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤及び非薬物治療の組合せの相互作用による有益な効果が得られる限り、任意の好適な時点で行われる。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物治療がおそらく数日間又はさらに数週間だけ治療剤の投与から一時的に取り除かれる場合、依然として得られる。
【０２１７】
組合せの成分は、患者に同時に又は連続して投与される。成分が同じ薬学的に許容できる担体中に存在し、したがって同時に投与されることが理解されるであろう。代わりに、有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に存在する。
【０２１８】
ある実施形態において、疼痛の想定される治療のために、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１又はＣＢ−２）調節剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン及び／又は非ステロイド性抗炎症剤など、疼痛の別の治療薬とともに同時投与される。例えば、同時投与される、疼痛の治療のためのさらなる治療薬としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール及びレボルファノールが挙げられる。
【０２１９】
ある実施形態において、疼痛の想定される治療のために、開示される化合物は、同時投与であり、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサラート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン及び／又はエトリコキシブを含む。
【０２２０】
以下の実施例は、様々な実施形態の例示として示されるに過ぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２２１】
略語のリスト
上記で使用される際及び本発明の説明全体を通して、以下の略語は、特に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＥ：ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０２２２】
Ｉ．化学合成
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から入手したままの状態で使用した。無水溶媒及びオーブンで乾燥させたガラス製品を、水分及び／又は酸素の影響を受けやすい合成変換に使用した。収率は、最適化されなかった。反応時間は、近似値であり、最適化されなかった。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル上で行った。スペクトルがｐｐｍ（δ）で示され、結合定数（Ｊ）がヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
【０２２３】
実施例１：１−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１１９】
2020521766.tif 000120
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１２０】
2020521766.tif 000121
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３９．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、４．０１当量）、トリエチルアミン（２７．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ、６．００当量）及びＤＭＡＰ（１．１０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、０．２０当量）を充填した。得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１１．２ｇ（粗製）のジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０２２４】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１２１】
2020521766.tif 000122
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（２．５０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０５ｇ（粗製）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
工程３：４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロリドの調製
【化１２２】
2020521766.tif 000123
フラスコにトリホスゲン（２１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン（２０６ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、０．７０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２５０ｍｇ（粗製）の４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
【０２２６】
工程４：ｔ−ブチル１−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１２３】
2020521766.tif 000124
フラスコに４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロリド（２５０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ＤＩＰＥＡ（２３７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２６０ｍｇ（７０％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
工程５：１−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化１２４】
2020521766.tif 000125
フラスコにｔ−ブチル１−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６６．６ｍｇ（３０％の収率）の１−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例２：１−（４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１２５】
2020521766.tif 000126
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１２６】
2020521766.tif 000127
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３９．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、４．０１当量）、トリエチルアミン（２７．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ、６．００当量）及びＤＭＡＰ（１．１０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、０．２０当量）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチして、１１．２ｇ（粗製）のジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０２２９】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１２７】
2020521766.tif 000128
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（２．５０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチして、３．０５ｇ（粗製）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
工程３：ｔ−ブチル４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１２８】
2020521766.tif 000129
フラスコに３−フェノキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．２５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、０．９０当量）及びＤＣＥ（１００ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．９８当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８．８０ｇ（９５％の収率）のｔ−ブチル４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
工程４：１−（３−フェノキシベンジル）ピペラジンの調製
【化１２９】
2020521766.tif 000130
フラスコにｔ−ブチル４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．８０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、６．０３ｇ（粗製）の１−（３−フェノキシベンジル）ピペラジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
工程５：４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロリドの調製
【化１３０】
2020521766.tif 000131
フラスコに１−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン（２００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）及びトリホスゲン（１３５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、０．７０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（３８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で約５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。実施例１、工程３に記載されるように、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２１７ｍｇ（粗製）の４−［（３−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
【０２３３】
工程６：ｔ−ブチル１−（４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１３１】
2020521766.tif 000132
フラスコに４−［（３−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニルクロリド（２１７ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（１６．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。実施例１、工程４に記載されるように、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１２０ｍｇ（４０％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
工程７：１−（４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化１３２】
2020521766.tif 000133
フラスコにｔ−ブチル１−（４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８１．６ｍｇ（７７％の収率）の１−（４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．１３（ｓ，４Ｈ），３．７０−３．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．９３（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例３：１−（４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３３】
2020521766.tif 000134
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１３４】
2020521766.tif 000135
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８０．０ｇ、３６６ｍｍｏｌ、４．００当量）及びｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１３５】
2020521766.tif 000136
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
工程３：２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化１３６】
2020521766.tif 000137
フラスコに窒素下で２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（８．６２ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、４．００当量）、モルホリン（２．７２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、次に水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、１．８６ｇ（４６％の収率）の２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として得るためのものであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程４：ｔ−ブチル４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１３７】
2020521766.tif 000138
フラスコに２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．６００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．６４６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、０．９２０ｇ（９３％の収率）のｔ−ブチル４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程５：４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製
【化１３８】
2020521766.tif 000139
実施例１、工程５に記載されるように、２５０ｍＬの丸底フラスコにｔ−ブチル４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填して、７００ｍｇ（９９％の収率）の４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程６：４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロリドの調製
【化１３９】
2020521766.tif 000140
フラスコにトリホスゲン（２２６ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程３に記載されるように、４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（５８８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えて、５００ｍｇ（８４％の収率）の４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロリドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程７：ｔ−ブチル１−（４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１４０】
2020521766.tif 000141
実施例１、工程４に記載されるように、フラスコに４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロリド（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＭＡＰ（６２．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（３９６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、３００ｍｇ（５６％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
工程８：１−（４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化１４１】
2020521766.tif 000142
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填して、粗生成物（２５０ｍｇ）を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、７８．２ｍｇ（６３％の収率）の１−（４−（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）□□８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１０Ｈ），３．０１−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｂｒ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例４：１−（４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１４２】
2020521766.tif 000143
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１４３】
2020521766.tif 000144
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコにｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８０．０ｇ、３６６ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１４４】
2020521766.tif 000145
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填して、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１４５】
2020521766.tif 000146
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．４２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（４．３６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、４．８０ｇ（粗製）の３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程４：２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化１４６】
2020521766.tif 000147
フラスコに窒素下で２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８．１ｍｍｏｌ、３．００当量）、モルホリン（６．７９ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を充填した。実施例３、工程３に記載されるように、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、４．００ｇ（５９％の収率）の２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程５：ｔ−ブチル４−メチル−４−（（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１４７】
2020521766.tif 000148
１００ｍＬの丸底フラスコに２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．５０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．７０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を充填した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３．５１ｇ（８０％の収率）のｔ−ブチル４−メチル−４−（（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程６：ｔ−ブチル４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１４８】
2020521766.tif 000149
１００ｍＬの丸底フラスコにｔ−ブチル４−メチル−４−（（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラホルムアルデヒド（２．３０ｇ、７６．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）、トリエチルアミン（２．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＥ（３０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチして、３．３９ｇ（９４％の収率）のｔ−ブチル４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程７：ｔ−ブチル４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１４９】
2020521766.tif 000150
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を充填して、３．５０ｇ（粗製）のｔ−ブチル４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
工程８：ｔ−ブチル１−（４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１５０】
2020521766.tif 000151
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコに３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（３．５０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ｔ−ブチル４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリエチルアミン（２．８６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填して、４．５８ｇ（８０％の収率）のｔ−ブチル１−（４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
工程９：１−（４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化１５１】
2020521766.tif 000152
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４．５８ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を充填した。粗生成物（３．５０ｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、６９４．３ｍｇ（１７％の収率）の１−（４−メチル−４−（メチル（２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｂｒ，３Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｂｒ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例５：１−（４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５２】
2020521766.tif 000153
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１５３】
2020521766.tif 000154
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコにｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８０．０ｇ、３６６ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１５４】
2020521766.tif 000155
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填して、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
工程３：ｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１５５】
2020521766.tif 000156
フラスコにＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（６００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４４３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を充填した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、６８０ｍｇ（８１％の収率）のｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程４：ｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１５６】
2020521766.tif 000157
フラスコに窒素下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、シアン化亜鉛（３７４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を充填した。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２３０ｍｇ（３９％の収率）のｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程５：ｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１５７】
2020521766.tif 000158
フラスコにＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アジ化ナトリウム（２０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）、塩化アンモニウム（１９８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、６．００当量）を充填した。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１４０ｍｇ（５５％の収率）のｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程６：１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの調製
【化１５８】
2020521766.tif 000159
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、濃塩酸（３ｍＬ）を充填して、１３０ｍｇ（粗製）の１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
工程７：ｔ−ブチル１−（４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１５９】
2020521766.tif 000160
フラスコに窒素下でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３８．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（１２２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で約２時間撹拌した。実施例１、工程３に記載されるように、１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えて、９０．０ｍｇ（５５％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
工程８：１−（４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化１６０】
2020521766.tif 000161
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル１−（４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填して、粗生成物（１００ｍｇ）を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製した。精製により、２２．３ｍｇ（２８％の収率）の１−（４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ，４Ｈ），３．２４（ｂｒ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例６：１−（４−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１６１】
2020521766.tif 000162
工程１：２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化１６２】
2020521766.tif 000163
実施例３、工程３に記載されるように、フラスコに窒素下で２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（８６１ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１−シクロプロピルピペラジン（５２４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填して、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４６０ｍｇ（７４％の収率）の２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
工程２：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１６３】
2020521766.tif 000164
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）及びｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
工程３：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１６４】
2020521766.tif 000165
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填して、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
工程４：ｔ−ブチル１−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１６５】
2020521766.tif 000166
フラスコにトリホスゲン（１．２４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。ＤＩＰＥＡ（３．０７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間にわたって室温で撹拌した。実施例１、工程３に記載されるように、１−ベンジルピペラジン（１．２６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．３５ｇ（６１％の収率）のｔ−ブチル１−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程５：ｔ−ブチル１−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１６６】
2020521766.tif 000167
フラスコにｔ−ブチル１−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びパラジウム炭素（０．４００ｇ）を充填した。水素を導入した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、触媒をろ過して取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮して、０．６９０ｇ（粗製）のｔ−ブチル１−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程６：ｔ−ブチル１−（４−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１６７】
2020521766.tif 000168
フラスコに２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９２．２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１４０ｍｇ（８１％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程７：１−（４−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化１６８】
2020521766.tif 000169
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。粗生成物（１２７ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、５３．２ｍｇ（４２％の収率）の１−（４−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ，８Ｈ），２．６９−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．８４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例７：１−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１６９】
2020521766.tif 000170
工程１：３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化１７０】
2020521766.tif 000171
フラスコにＮ２雰囲気下で３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（１６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７７．６ｍｇ、０．０７５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（５２．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、０．０７当量）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）及びトルエン（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、８４．０ｍｇ（２３％の収率）の３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程２：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１７１】
2020521766.tif 000172
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブタノール（２００ｍＬ）を充填して、２０．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０２６９】
工程３：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１７２】
2020521766.tif 000173
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填して、６．７０ｇ（粗製）のｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
工程４：ｔ−ブチル１−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１７３】
2020521766.tif 000174
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリホスゲン（１．４９ｇ、５．００ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。次に、ＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、実施例１、工程３に記載されるように、１−ベンジルピペラジン（１．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２．２０ｇ（５９％の収率）のｔ−ブチル１−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程５：ｔ−ブチル１−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１７４】
2020521766.tif 000175
実施例６、工程２に記載されるように、フラスコに水素下でｔ−ブチル１−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．２０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（２００ｍｇ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填して、１．３７ｇ（粗製）のｔ−ブチル１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程６：ｔ−ブチル１−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１７５】
2020521766.tif 000176
フラスコに３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８４．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、８３．０ｍｇ（４７％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
工程７：１−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化１７６】
2020521766.tif 000177
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８３．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を充填した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３２．０ｍｇ（４３％の収率）の１−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．９４（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．８７（ｍ，４Ｈ），１．７４−２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例８：１−（４−（３−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１７７】
2020521766.tif 000178
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１７８】
2020521766.tif 000179
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブタノール（２００ｍＬ）を充填して、２０．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０２７５】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１７９】
2020521766.tif 000180
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填して、６．７０ｇ（粗製）のｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程３：ｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８０】
2020521766.tif 000181
フラスコに３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．８０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＥ（５０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、実施例２、工程３に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．５２ｇ（５６％の収率）のｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程４：ｔ−ブチル４−（３−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８１】
2020521766.tif 000182
フラスコに窒素下でｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（３７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びトルエン（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１８８ｍｇ（４４％の収率）のｔ−ブチル４−（３−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程５：２−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾールの調製
【化１８２】
2020521766.tif 000183
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（３−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を充填して、１４４ｍｇ（粗製）の２−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾールを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程６：ｔ−ブチル１−（４−（３−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１８３】
2020521766.tif 000184
フラスコにｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７４．０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリホスゲン（６５．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。次に、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、実施例１、工程３に記載されるように、２−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１４４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１１９ｍｇ（５２％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（３−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程７：１−（４−（３−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化１８４】
2020521766.tif 000185
実施例１  工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（３−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を充填して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３１．２ｍｇ（２９％の収率）の１−（４−（３−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例９：１−（４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１８５】
2020521766.tif 000186
工程１：ｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８６】
2020521766.tif 000187
フラスコにｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．８００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．２０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＣＥ（２０ｍＬ）を充填した。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８３ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．５６ｇ（８６％の収率）のｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
工程２：ｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８７】
2020521766.tif 000188
圧力タンク反応器にｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（４２１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を一酸化炭素雰囲気（１０気圧）下で１００℃で３日間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、５６０ｍｇ（９８％の収率）のｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程３：ｔ−ブチル４−（３−（ヒドラジンカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８８】
2020521766.tif 000189
５０ｍＬの丸底フラスコにｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドラジン水和物（２０９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１００℃で約３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、５６０ｍｇ（粗製）のｔ−ブチル４−（３−（ヒドラジンカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程４：ｔ−ブチル４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８９】
2020521766.tif 000190
フラスコにｔ−ブチル４−（３−（ヒドラジンカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエトキシメタン（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１４０℃で約５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、５４０ｍｇ（９４％の収率）のｔ−ブチル４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程５：２−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾールの調製
【化１９０】
2020521766.tif 000191
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填して、４０９ｍｇ（粗製）の２−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾールを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程６：ｔ−ブチル１−（４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１９１】
2020521766.tif 000192
フラスコに２−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（２６４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリホスゲン（２３５ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、０．６０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。次に、ＤＩＰＥＡ（６７６ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で滴下して加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、実施例１、工程３に記載されるように、ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４０９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、３０２ｍｇ（４６％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
工程７：１−（４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化１９２】
2020521766.tif 000193
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３０２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を充填した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６０．３ｍｇ（２２％の収率）の１−（４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８８（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１０：１−（４−メチル−４−（メチル（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１９３】
2020521766.tif 000194
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１９４】
2020521766.tif 000195
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコにｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８０．０ｇ、３６６ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１９５】
2020521766.tif 000196
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填して、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化１９６】
2020521766.tif 000197
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにクロロギ酸４−ニトロフェニル（４４８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３５６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（６４２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填して、５００ｍｇ（粗製）の３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程４：ｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９７】
2020521766.tif 000198
フラスコに２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９７０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（６９６ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で約１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．４１ｇ（８１％の収率）のｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程５：ｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９８】
2020521766.tif 000199
フラスコにｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．４１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラホルムアルデヒド（９３９ｍｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）、トリエチルアミン（９４８ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＥ（２０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．１０ｇ（７６％の収率）のｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程６：ｔ−ブチル４−メチル−４−（メチル（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９９】
2020521766.tif 000200
フラスコにｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４１７ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（５０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びトルエン（１０ｍＬ）を充填した。実施例８、工程４に記載されるように、得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４００ｍｇ（９５％の収率）のｔ−ブチル４−メチル−４−（メチル（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程７：Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミンの調製
【化２００】
2020521766.tif 000201
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−メチル−４−（メチル（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を充填して、５００ｍｇ（粗製）のＮ，４−ジメチル−Ｎ−（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程８：ｔ−ブチル１−（４−メチル−４−（メチル（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２０１】
2020521766.tif 000202
フラスコに３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（７０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン（３９１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３２１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、５６０ｍｇ（９４％の収率）のｔ−ブチル１−（４−メチル−４−（メチル（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
工程９：１−（４−メチル−４−（メチル（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２０２】
2020521766.tif 000203
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−メチル−４−（メチル（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５６０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。粗生成物（４００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３２．０ｍｇ（２６％の収率）の１−（４−メチル−４−（メチル（２−（チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．００−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ，２Ｈ），１．３６（ｂｒ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例１１：１−（４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２０３】
2020521766.tif 000204
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２０４】
2020521766.tif 000205
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブタノール（２００ｍＬ）を充填して、２０．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０２９８】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２０５】
2020521766.tif 000206
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によってクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
工程３：ｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０６】
2020521766.tif 000207
フラスコにｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（６２９ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填した。トリエチルアミン（１．５１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、１．２９ｇ（粗製）のｔ−ブチル４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程４：ｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０７】
2020521766.tif 000208
フラスコに２−ブロモ−４−クロロフェノール（３６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）、ｔ−ブチル４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸カリウム（６６７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４００ｍｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程５：ｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０８】
2020521766.tif 000209
実施例７、工程１に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１５ｍＬ）、ピロリジン（１０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸セシウム（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム（５２．８ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３５．７ｍｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ、０．０７当量）を充填した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２２０ｍｇ（５６％の収率）のｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
工程６：４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジンの調製
【化２０９】
2020521766.tif 000210
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（２ｍＬ）を充填して、１５０ｍｇ（粗製）の４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
工程７：４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニルクロリドの調製
【化２１０】
2020521766.tif 000211
フラスコに４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン（１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリホスゲン（７９．３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、０．５０当量）を充填した。実施例１、工程３に記載されるように、ＤＭＡＰ（２０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えて、１８３ｍｇ（粗製）の４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
【０３０４】
工程８：ｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２１１】
2020521766.tif 000212
フラスコに４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（１８３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８９．７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＡＰ（１３．１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を充填した。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１３５ｍｇ（５３％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
工程９：１−（４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２１２】
2020521766.tif 000213
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２．６ｍｇ（１１％の収率）の１−（４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例１２：１−（４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２１３】
2020521766.tif 000214
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２１４】
2020521766.tif 000215
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２１５】
2020521766.tif 000216
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
工程３：ｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２１６】
2020521766.tif 000217
フラスコに２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．９４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．７０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、３．２５ｇ（９７％の収率）のｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程４：ｔ−ブチル４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２１７】
2020521766.tif 000218
フラスコに窒素下でｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メトキシピペリジン（０．２７１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１６２ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３３１ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、０．４５当量）、炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、４．５０当量）及びトルエン（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、次に水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．２００ｇ（３７％の収率）のｔ−ブチル４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程５：１−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの調製
【化２１８】
2020521766.tif 000219
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を充填して、２１０ｍｇ（粗製）の１−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
工程６：ｔ−ブチル１−（４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２１９】
2020521766.tif 000220
フラスコにトリホスゲン（９０．９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４７ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。ＤＩＰＥＡ（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（１５６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例１、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（１５ｍＬ）でクエンチして、２２０ｍｇ（９２％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
工程７：１−（４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２２０】
2020521766.tif 000221
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。粗生成物（１９５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、６８．４ｍｇ（３５％の収率）の１−（４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．９９（ｍ，６Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１３：１−（４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２２１】
2020521766.tif 000222
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２２２】
2020521766.tif 000223
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブタノール（２００ｍＬ）を充填して、２０．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０３１４】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２２３】
2020521766.tif 000224
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によってクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
工程３：ｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２２４】
2020521766.tif 000225
フラスコにｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（３．０１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填した。次に、メタンスルホニルクロリド（１．７１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下して加えた。実施例１１、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）によってクエンチして、２．５０ｇ（粗製）のｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。
【０３１６】
工程４：ｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２２５】
2020521766.tif 000226
バイアルに３−クロロ−２−ニトロフェノール（０．５００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８０４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（１．８８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．７１４ｇ（６９％の収率）のｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
工程５：ｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２２６】
2020521766.tif 000227
バイアルにｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄（０．６２８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１０．００当量）、塩化アンモニウム（１．２１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、２０．００当量）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で約２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．３２７ｇ（８９％の収率）のｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
工程６：ｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２２７】
2020521766.tif 000228
バイアルにｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジヨードブタン（３２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム（４８６ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２７０ｍｇ（７１％の収率）のｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程７：４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジンの調製
【化２２８】
2020521766.tif 000229
実施例１、工程５に記載されるように、バイアルにｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填して、２００ｍｇ（粗製）の４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程８：ｔ−ブチル１−（４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２２９】
2020521766.tif 000230
バイアルにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（２８７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。クロロギ酸４−ニトロフェニル（１７４ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン（２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１８０ｍｇ（５３％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
工程９：１−（４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２３０】
2020521766.tif 000231
バイアルにｔ−ブチル１−（４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６５．１ｍｇ（４１％の収率）の１−（４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９２−８．２２（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．５８−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７７−２．０２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１４：１−（４−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２３１】
2020521766.tif 000232
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２３２】
2020521766.tif 000233
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２３３】
2020521766.tif 000234
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２３４】
2020521766.tif 000235
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．８７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填して、３．９０ｇ（粗製）の３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程４：メチル４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの調製
【化２３５】
2020521766.tif 000236
フラスコに４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．６１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．４６６ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリエチルアミン（１．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。一酸化炭素（１０気圧）を導入した。実施例９、工程２に記載されるように、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、次に水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．００ｇ（６８％の収率）のメチル４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを黄色の油として得た。
【０３２６】
工程５：ｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２３６】
2020521766.tif 000237
フラスコにメチル４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０．８００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．９６２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．９３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．２６ｇ（９１％の収率）のｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程６：４−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
【化２３７】
2020521766.tif 000238
フラスコにｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＮａＯＨ（２．４１ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、２０．００当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて、溶液のｐＨを６に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．４０ｇ（粗製）の４−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
工程７：ｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２３８】
2020521766.tif 000239
フラスコに４−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びアンモニア（１，４−ジオキサン溶液中０．５Ｍ、６３．８ｍｌ、３１．９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．００ｇ（８１％の収率）のｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
工程８：４−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
【化２３９】
2020521766.tif 000240
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填して、５５０ｍｇ（粗製）の４−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
工程９：ｔ−ブチル１−（４−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２４０】
2020521766.tif 000241
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコに４−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１８５ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（３２２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２６１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２００ｍｇ（６７％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
工程１０：１−（４−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２４１】
2020521766.tif 000242
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＦＡ（４ｍＬ）を充填した。粗生成物（２８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２５．６ｍｇ（１４％の収率）の１−（４−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３２】
実施例１５：１−（トランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２４２】
2020521766.tif 000243
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２４３】
2020521766.tif 000244
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２４４】
2020521766.tif 000245
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２４５】
2020521766.tif 000246
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２９６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えて、５００ｍｇ（粗製）の３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
工程４：ｔ−ブチルトランス−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化２４６】
2020521766.tif 000247
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５０７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、０．９５０ｇ（９４％の収率）のｔ−ブチルトランス−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
工程５：ｔ−ブチルトランス−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化２４７】
2020521766.tif 000248
フラスコに窒素下でｔ−ブチルトランス−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ニトロ安息香酸（０．７３５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル（０．７６６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、０．５４０ｇ（６５％の収率）のｔ−ブチルトランス−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
工程６：ｔ−ブチルトランス−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化２４８】
2020521766.tif 000249
フラスコにｔ−ブチルトランス−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３９６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２７０ｍｇ（８３％の収率）のｔ−ブチルトランス−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
工程７：ｔ−ブチルトランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化２４９】
2020521766.tif 000250
フラスコにｔ−ブチルトランス−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム（９５．２ｍｇ、鉱油中６０％、２．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（２９１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３８０ｍｇ（９１％の収率）のｔ−ブチルトランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
工程８：トランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
【化２５０】
2020521766.tif 000251
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチルトランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填して、４５０ｍｇ（粗製）のトランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
工程９：ｔ−ブチル１−（トランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２５１】
2020521766.tif 000252
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにトランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（４４８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、トリエチルアミン（３１４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３４０ｍｇ（７４％の収率）のｔ−ブチル１−（トランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
工程１０：１−（トランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２５２】
2020521766.tif 000253
フラスコにｔ−ブチル１−（トランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、６６．２ｍｇ（３６％の収率）の１−（トランス−５−（（２−クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０−４．２０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｂｒ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４２】
実施例１６：１−（４−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２５３】
2020521766.tif 000254
工程１：３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドの調製
【化２５４】
2020521766.tif 000255
フラスコに窒素下で４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（５．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（３．９８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、次に水（２５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４．７９ｇ（９７％の収率）の３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
工程２：ｔ−ブチル４−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２５５】
2020521766.tif 000256
フラスコに３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（０．７００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７９７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．２７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．００ｇ（７６％の収率）のｔ−ブチル４−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
工程３：１−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジンの調製
【化２５６】
2020521766.tif 000257
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填して、２１８ｍｇ（粗製）の１−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
工程４：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２５７】
2020521766.tif 000258
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
工程５：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２５８】
2020521766.tif 000259
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
工程６：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２５９】
2020521766.tif 000260
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．８７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填して、４．５０ｇ（粗製）の３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
工程７：ｔ−ブチル１−（４−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２６０】
2020521766.tif 000261
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコに３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２１８ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン（４１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（３３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２００ｍｇ（５３％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
工程８：１−（４−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２６１】
2020521766.tif 000262
フラスコにｔ−ブチル１−（４−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例１、工程５に記載されるように、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出して、８７．１ｍｇ（５０％の収率）の１−（４−（（３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１７：１−（５−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６２】
2020521766.tif 000263
工程１：４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化２６３】
2020521766.tif 000264
フラスコに窒素下でＡＣＮ（１００ｍＬ）、モルホリン（４．５０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（７５％の収率）の４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
工程２：ｔ−ブチル５−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化２６４】
2020521766.tif 000265
フラスコに４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（４．１０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＥ（１００ｍＬ）を充填した。実施例２、工程３に記載されるように、混合物を室温で２時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．２０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、６．００ｇ（６８％の収率）のｔ−ブチル５−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
工程３：４−（４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製
【化２６５】
2020521766.tif 000266
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル５−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を充填して、４．００ｇ（粗製）の４−（４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンをピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
工程４：５−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニルクロリドの調製
【化２６６】
2020521766.tif 000267
フラスコに４−（４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリホスゲン（０．３３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．４０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（１．０９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。実施例１、工程３に記載されるように、得られた溶液を０℃で約２時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチして、１．１２ｇ（粗製）の５−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
【０３５４】
工程５：１−（５−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２６７】
2020521766.tif 000268
５−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニルクロリド（２３５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６２．０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３５．８ｍｇ（１３％の収率）の１−（５−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．８０（ｂｒｍ  １Ｈ），５．５６−５．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．００−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，８Ｈ），３．１８−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例１８：１−（４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２６８】
2020521766.tif 000269
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２６９】
2020521766.tif 000270
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２７０】
2020521766.tif 000271
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２７１】
2020521766.tif 000272
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．８７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填して、３．９０ｇ（粗製）の３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
工程４：３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化２７２】
2020521766.tif 000273
フラスコに窒素下で３−ヨードベンズアルデヒド（０．９２８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｌ−プロリン（０．１８４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．４０当量）、炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピリジン−３−オール（０．５７０ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、次に水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．１６０ｇ（２０％の収率）の３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程５：ｔ−ブチル４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２７３】
2020521766.tif 000274
フラスコに３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６７８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２７０ｍｇ（９１％の収率）のｔ−ブチル４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを褐色の油として得た。
【０３６０】
工程６：１−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジンの調製
【化２７４】
2020521766.tif 000275
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填して、１９７ｍｇ（定量的）の１−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
工程７：ｔ−ブチル１−（４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２７５】
2020521766.tif 000276
フラスコに１−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン（１９７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．４０当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２２２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２００ｍｇ（５９％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
工程８：１−（４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２７６】
2020521766.tif 000277
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１７．９ｍｇ（１０％の収率）の１−（４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２８−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５７−２．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例１９：１−（４−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２７７】
2020521766.tif 000278
工程１：ビス（４−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートの調製
【化２７８】
2020521766.tif 000279
フラスコにｍ−クロロ過安息香酸（１．６０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（３．５８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次に、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．４４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を研和して、３．００ｇ（７８％の収率）のビス（４−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ−ＢＦ４］＋。
【０３６４】
工程２：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２７９】
2020521766.tif 000280
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程３：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２８０】
2020521766.tif 000281
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
工程４：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２８１】
2020521766.tif 000282
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２０８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２６４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びトリエチルアミン（３７８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填して、４５０ｍｇ（粗製）の３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
工程５：ｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２８２】
2020521766.tif 000283
フラスコに３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５３６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びトリエチルアミン（５８２ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４６０ｍｇ（７３％の収率）のｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
工程６：ｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２８３】
2020521766.tif 000284
５０ｍＬの丸底フラスコにｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（４０．４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、ビス（４−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（４４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１００ｍｇ（２５％の収率）のｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
工程７：１−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジンの調製
【化２８４】
2020521766.tif 000285
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填して、８０．０ｍｇ（粗製）の１−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
工程８：ｔ−ブチル１−（４−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２８５】
2020521766.tif 000286
フラスコに１−［［３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン（８０．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（１５９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリエチルアミン（７２．１ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１００ｍｇ（７９％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
工程９：１−（４−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２８６】
2020521766.tif 000287
フラスコにｔ−ブチル１−（４−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。実施例１、工程５に記載されるように、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１５．４ｍｇ（２５％の収率）の１−（４−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例２０：４−クロロ−１−（５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２８７】
2020521766.tif 000288
工程１：ｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２８８】
2020521766.tif 000289
フラスコに４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１１．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（３３２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（４．１２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２６０ｍｇ（９％の収率）のｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
工程２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化２８９】
2020521766.tif 000290
フラスコに窒素下で４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５７８ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、酢酸カリウム（２．３２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２．００ｇ（８４％の収率）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
工程３：４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化２９０】
2020521766.tif 000291
フラスコに窒素下で４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８８６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、７４０ｍｇ（８５％の収率）の４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
工程４：ｔ−ブチル５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化２９１】
2020521766.tif 000292
フラスコに４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（５ｍＬ）及びｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４３０ｍｇ（８８％の収率）のｔ−ブチル５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
工程５：３−（４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化２９２】
2020521766.tif 000293
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（６ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、３４１ｍｇ（粗製）の３−（４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
工程６：ｔ−ブチル４−クロロ−１−（５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２９３】
2020521766.tif 000294
フラスコにクロロ炭酸４−ニトロフェニル（２１２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２１２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。ＤＩＰＥＡ（３４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。３−（４−（（ヒキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３４０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２７４ｍｇ（５１％の収率）のｔ−ブチル４−クロロ−１−（５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
工程７：４−クロロ−１−（５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２９４】
2020521766.tif 000295
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル４−クロロ−１−（５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。粗生成物（３０１ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０１．１ｍｇ（４１％の収率）の４−クロロ−１−（５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２３−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９２−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．３７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｂｒ，２Ｈ），２．６２−３．０４（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例２１：１−（２−（４−クロロ−３−エトキシベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２９５】
2020521766.tif 000296
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化２９６】
2020521766.tif 000297
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（６０．６ｇ、５９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＡＰ（４．８８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１７４ｇ、７９７ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチして、６２．５ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２９７】
2020521766.tif 000298
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（６２．５ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１４．０ｇ、３５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１６．２ｇ（４１％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
工程３：ｔ−ブチル８−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートの調製
【化２９８】
2020521766.tif 000299
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．５２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（２．４０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４．１６ｇ（９６％の収率）のｔ−ブチル８−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
工程４：１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化２９９】
2020521766.tif 000300
フラスコにｔ−ブチル８−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１７４０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１１１６ｍｇ（定量的）の１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
工程５：４−クロロ−３−エトキシベンズアルデヒドの調製
【化３００】
2020521766.tif 000301
フラスコに４−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（７８５ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ヨードエタン（１５６０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）及び炭酸セシウム（４８９０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、７１０ｍｇ（７７％の収率）の４−クロロ−３−エトキシベンズアルデヒドを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８４】
工程６：１−（２−（４−クロロ−３−エトキシベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３０１】
2020521766.tif 000302
フラスコにＤＣＥ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−エトキシベンズアルデヒド（９２．５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（５００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、９２．９ｍｇ（４１％の収率）の１−（２−（４−クロロ−３−エトキシベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例２２：１−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３０２】
2020521766.tif 000303
工程１：４−ニトロフェニル３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３０３】
2020521766.tif 000304
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７３．４ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１５９ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填して、１８２ｍｇ（粗製）の４−ニトロフェニル３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
工程２：ｔ−ブチル１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化３０４】
2020521766.tif 000305
フラスコに６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（０．４９２ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．７２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（１．５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＰＥＡ（０．７７４ｇ、６．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１４、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８００ｍｇ（８５％の収率）のｔ−ブチル１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
工程３：ｔ−ブチル１−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化３０５】
2020521766.tif 000306
フラスコにｔ−ブチル１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びボラン（ＴＨＦ溶液中１Ｍ、２．５６ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２００ｍｇ（６９％の収率）のｔ−ブチル１−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
工程４：１−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
【化３０６】
2020521766.tif 000307
フラスコにｔ−ブチル１−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１５６ｍｇ（定量的）の１−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
工程５：１−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３０７】
2020521766.tif 000308
フラスコに１−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（１５６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ニトロフェニル３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、８０．６ｍｇ（３７％の収率）の１−［（１−［［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．６０−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例２３：１−（トランス−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３０８】
2020521766.tif 000309
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３０９】
2020521766.tif 000310
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０３９１】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３１０】
2020521766.tif 000311
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３１１】
2020521766.tif 000312
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．６８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．４２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えて、３．３３ｇ（粗製）の３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０３９３】
工程４：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３１２】
2020521766.tif 000313
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
工程５：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３１３】
2020521766.tif 000314
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１１、工程３に記載されるように、メタンスルホニルクロリド（０．６０８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して加えて、１．３４ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
工程６：３−（ピリミジン−５−イル）フェノールの調製
【化３１４】
2020521766.tif 000315
バイアルに５−ブロモピリミジン（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．７３１ｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１／１）上でクロマトグラフィーにかけて、１．２７ｇ（７４％の収率）の３−（ピリミジン−５−イル）フェノールを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
工程７：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３１５】
2020521766.tif 000316
バイアルに３−（ピリミジン−５−イル）フェノール（２０６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（メタンスルホニルオキシ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（３６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（７８２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。実施例１３、工程４に記載されるように、得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３２０ｍｇ（７０％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
工程８：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
【化３１６】
2020521766.tif 000317
バイアルにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１４７ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
工程９：ｔ−ブチル１−（トランス−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３１７】
2020521766.tif 000318
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１４７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（２６３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）、３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２６０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１６６ｍｇ（６７％の収率）のｔ−ブチル１−（トランス−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
工程１０：１−（トランス−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３１８】
2020521766.tif 000319
バイアルにｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８２．１ｍｇ（５６％の収率）の１−（トランス−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．０８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例２４：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３１９】
2020521766.tif 000320
工程１：ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート及びｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３２０】
2020521766.tif 000321
フラスコにｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（３６ｍＬ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、０．６０当量）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた溶液を０℃で約１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（１１．０ｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、４．９０ｇ（４９％の収率）のｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋）及び４．１０ｇ（４１％の収率）のｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程２：ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３２１】
2020521766.tif 000322
フラスコにｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（８４５ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１１、工程３に記載されるように、メタンスルホニルクロリド（４１７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で滴下して加えて、８１７ｍｇ（粗製）のｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
工程３：ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３２２】
2020521766.tif 000323
フラスコにｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（メタンスルホニルオキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（８１７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）及びメチルアミン（２．２ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ、１０．０当量、水中４０％）を充填した。得られた溶液を６０℃で３日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４２０ｍｇ（６６％の収率）のｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
工程４：ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３２３】
2020521766.tif 000324
フラスコに３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２６４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４６０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９６７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えて、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４００ｍｇ（６８％の収率）のｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程５：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミンの調製
【化３２４】
2020521766.tif 000325
フラスコにｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び濃塩酸（２．５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２９６ｍｇ（定量的）の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
工程６：（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニルクロリドの調製
【化３２５】
2020521766.tif 000326
フラスコに窒素下で（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン（２９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリホスゲン（１５４ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（４０２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。実施例１、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチして、３６２ｍｇ（粗製）の（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニルクロリドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
工程７：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３２６】
2020521766.tif 000327
フラスコに（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（１８１ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８６．６ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１２．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、５４．６ｍｇ（２５％の収率）の１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例２５：１−（トランス−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３２７】
2020521766.tif 000328
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３２８】
2020521766.tif 000329
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）のジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０４０８】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３２９】
2020521766.tif 000330
フラスコにジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によってクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３３０】
2020521766.tif 000331
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．６８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．４２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．３３ｇ（粗製）の３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０４１０】
工程４：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３３１】
2020521766.tif 000332
フラスコに（３ａＲ，６ａＳ）−ｔ−ブチル５−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
工程５：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３３２】
2020521766.tif 000333
バイアルにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。メタンスルホニルクロリド（１５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。実施例１１、工程３に記載されるように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２６８ｍｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【０４１２】
工程６：３−（オキサゾール−２−イル）フェノールの調製
【化３３３】
2020521766.tif 000334
フラスコに１，３−オキサゾール（１．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ブロモフェノール（１．２５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、炭酸カリウム（６．００ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピバル酸（０．５９２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、０．４０当量）及びトルエン（１００ｍＬ）を充填した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３２６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１．３５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．２２０ｇ（９％の収率）の３−（オキサゾール−２−イル）フェノールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
工程７：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３３４】
2020521766.tif 000335
バイアルに３−（オキサゾール−２−イル）フェノール（１４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（８６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２６８ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で約２時間撹拌した。実施例１３、工程４に記載されるように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０５ｍｇ（３２％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
工程８：２−（３−（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ）フェニル）オキサゾールの調製
【化３３５】
2020521766.tif 000336
実施例１、工程５に記載されるように、バイアルにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填して、７６．６ｍｇ（定量的）の２−（３−（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ）フェニル）オキサゾールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
工程９：ｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３３６】
2020521766.tif 000337
バイアルに２−（３−（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ）フェニル）オキサゾール（７６．６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（１１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（１４２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例４、工程３に記載されるように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０８ｍｇ（８２％の収率）のｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
工程１０：１−（トランス−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３３７】
2020521766.tif 000338
バイアルにｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、７１．０ｍｇ（７５％の収率）の１−（トランス−５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０−３．８２（ｂｒ，３Ｈ），３．８２−３．５７（ｂｒ，１Ｈ），３．１１−２．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例２６：４−クロロ−１−（２−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３３８】
2020521766.tif 000339
工程１：３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化３３９】
2020521766.tif 000340
フラスコに窒素下で１−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。ｎ−ブチルリチウム（０．９３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１３０ｍｇ（３２％の収率）の３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程２：ｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３４０】
2020521766.tif 000341
フラスコに４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２１．５ｇ、９８．６ｍｍｏｌ、３．６０当量）、ＤＭＡＰ（４６８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、０．１４当量）及びトリエチルアミン（８．３０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、５２０ｍｇ（９％の収率）のｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
工程３：ｔ−ブチル８−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートの調製
【化３４１】
2020521766.tif 000342
フラスコにｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３５５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４４２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（５６５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、６５０ｍｇ（９５％の収率）のｔ−ブチル８−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
工程４：４−クロロ−１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３４２】
2020521766.tif 000343
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル８−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填して、４３３ｍｇ（定量的）の４−クロロ−１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
工程５：４−クロロ−１−（２−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３４３】
2020521766.tif 000344
フラスコに３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７７．８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（２０ｍＬ）、４−クロロ−１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びトリエチルアミン（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０．８ｍｇ（６％の収率）の４−クロロ−１−（２−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，２Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例２７：１−（４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３４４】
2020521766.tif 000345
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３４５】
2020521766.tif 000346
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）及びｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３４６】
2020521766.tif 000347
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３４７】
2020521766.tif 000348
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．８７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．９０ｇ（粗製）の３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
工程４：ビス（４−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートの調製
【化３４８】
2020521766.tif 000349
フラスコにｍ−ＣＰＢＡ（３．１８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を充填した。三フッ化ホウ素エーテル錯体（７．１６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１−クロロ−４−ヨードベンゼン（４．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。実施例１９、工程１に記載されるように、（４−クロロフェニル）ボロン酸（２．８９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をエチルエーテルで研和して、５．５０ｇ（７５％の収率）のビス（４−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ−ＢＦ４］＋。
【０４２６】
工程５：３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化３４９】
2020521766.tif 000350
フラスコにカリウムｔ−ブトキシド（０．８４０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（７８０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加え、反応物を２０分間撹拌した。ビス（４−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（２．６２ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３００ｍｇ（１９％の収率）の３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
工程６：（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）ＭｅＯＨの調製
【化３５０】
2020521766.tif 000351
フラスコに３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（３１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチして、３０３ｍｇ（９７％の収率）の（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）ＭｅＯＨを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程７：１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンの調製
【化３５１】
2020521766.tif 000352
フラスコに（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）ＭｅＯＨ（３０３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。三臭化リン（６１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（５４％の収率）の１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
工程８：ｔ−ブチル４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３５２】
2020521766.tif 000353
フラスコにｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１８３ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム（７２．８ｍｇ、鉱油中６０％、１．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンゼン（２００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。実施例１５、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１５０ｍｇ（５５％の収率）のｔ−ブチル４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
工程９：４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジンの調製
【化３５３】
2020521766.tif 000354
フラスコにｔ−ブチル４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１１７ｍｇ（定量的）の４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
工程１０：ｔ−ブチル１−（４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３５４】
2020521766.tif 000355
フラスコに４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン（１１７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（１６６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１６０ｍｇ（８８％の収率）のｔ−ブチル１−（４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
工程１１：１−（４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３５５】
2020521766.tif 000356
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１−（４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、６０．７ｍｇ（４２％の収率）の１−（４−（（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ，２Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例２８：１−（トランス−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３５６】
2020521766.tif 000357
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３５７】
2020521766.tif 000358
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０４３４】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３５８】
2020521766.tif 000359
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によってクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３５９】
2020521766.tif 000360
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．６８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．４２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃）で加えて、３．３３ｇ（粗製）の３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０４３６】
工程４：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３６０】
2020521766.tif 000361
フラスコに（３ａＲ，６ａＳ）−ｔ−ブチル５−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
工程５：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３６１】
2020521766.tif 000362
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．２７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ニトロ安息香酸（６．６８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）、トリフェニルホスフィン（１０．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル（６．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で滴下して加えた。実施例１５、工程５に記載されるように、得られた溶液を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．３６ｇ（６２％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
工程６：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３６２】
2020521766.tif 000363
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．３６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び水（５ｍＬ）を充填した。実施例１５、工程６に記載されるように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１．３１ｇ（粗製）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
工程７：１−（ブロモメチル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
【化３６３】
2020521766.tif 000364
バイアルに１−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８００ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、過酸化ジベンゾイル（２６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．２５０当量）、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（９５６ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び四塩化炭素（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４００ｍｇ（３６％の収率）の１−（ブロモメチル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６０−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｂｒ，２Ｈ）。
【０４４０】
工程８：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３６４】
2020521766.tif 000365
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（２２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。次に、水素化ナトリウム（油中６０％、８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次に、１−（ブロモメチル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２２８ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、０．８００当量）を加えた。実施例１５、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８５．０ｍｇ（２４％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
工程９：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
【化３６５】
2020521766.tif 000366
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８５．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。これにより、６５．０ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
工程１０：ｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３６６】
2020521766.tif 000367
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（６５．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６．００当量）、３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（９９．９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例４、工程３に記載されるように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、５０．０ｍｇ（４８％の収率）のｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
工程１１：１−（トランス−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３６７】
2020521766.tif 000368
バイアルにｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３０．３ｍｇ（６８％の収率）の１−（トランス−５−（（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例２９：１−（トランス−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３６８】
2020521766.tif 000369
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３６９】
2020521766.tif 000370
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）の１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０４４５】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３７０】
2020521766.tif 000371
フラスコに１，３−ジ−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によってクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３７１】
2020521766.tif 000372
フラスコにＮ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（１．６８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．４２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．３３ｇ（粗製）の３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０４４７】
工程４：２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの調製
【化３７２】
2020521766.tif 000373
バイアルにＮ２雰囲気下で２−ヨードフェノール（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ−ピラゾール（０．７４１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．２５当量）、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１００℃で約５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、７００ｍｇ（４８％の収率）の２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
工程５：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３７３】
2020521766.tif 000374
フラスコに（３ａＲ，６ａＳ）−ｔ−ブチル５−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
工程６：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３７４】
2020521766.tif 000375
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。メタンスルホニルクロリド（０．６０８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１．３４ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
工程７：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３７５】
2020521766.tif 000376
バイアルに２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ｔ−ブチル５−（メチルスルホニルオキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（６５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。実施例１３、工程４に記載されるように、得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３１３ｍｇ（８５％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
工程８：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
【化３７６】
2020521766.tif 000377
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３１３ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２２８ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
工程９：ｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３７７】
2020521766.tif 000378
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２２８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（４２９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量）、３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（４２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。実施例４、工程３に記載されるように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２９５ｍｇ（７５％の収率）のｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
工程１０：１−（トランス−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３７８】
2020521766.tif 000379
バイアルにｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。実施例１、工程５に記載されるように、有機層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６１．２ｍｇ（４２％の収率）の１−（トランス−５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５４】
実施例３０：１−（トランス−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３７９】
2020521766.tif 000380
工程１：ジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３８０】
2020521766.tif 000381
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ−ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）のジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０４５５】
工程２：ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３８１】
2020521766.tif 000382
フラスコにジ−ｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によってクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
工程３：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３８２】
2020521766.tif 000383
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．６８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．４２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．３３ｇ（粗製）の３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０４５７】
工程４：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３８３】
2020521766.tif 000384
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
工程５：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３８４】
2020521766.tif 000385
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。メタンスルホニルクロリド（０．６０８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して加えた。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１．３４ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
工程６：４−（３−ブロモフェニル）ピリミジンの調製
【化３８５】
2020521766.tif 000386
バイアルにＮ−（ジホルムアミドメチル）ホルムアミド（１．４５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン（４．００ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸（１７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１６０℃で約２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．０５ｇ（４５％の収率）の４−（３−ブロモフェニル）ピリミジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
工程７：３−（ピリミジン−４−イル）フェノールの調製
【化３８６】
2020521766.tif 000387
バイアルにＮ２雰囲気下で４−（３−ブロモフェニル）ピリミジン（９４０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３３９ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、水酸化カリウム（８９６ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、４．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４６０ｍｇ（６７％の収率）の３−（ピリミジン−４−イル）フェノールを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
工程８：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３８７】
2020521766.tif 000388
フラスコに３−（ピリミジン−４−イル）フェノール（１７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。実施例１３、工程４に記載されるように、得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２６３ｍｇ（６９％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
工程９：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
【化３８８】
2020521766.tif 000389
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２６３ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２６７ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
工程１０：ｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３８９】
2020521766.tif 000390
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２６７ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（５７６ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、６．００当量）、３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（４７６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例４、工程３に記載されるように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３０２ｍｇ（６７％の収率）のｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
工程１１：１−（トランス−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３９０】
2020521766.tif 000391
バイアルにｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３１．３ｍｇ（６３％の収率）の１−（トランス−５−（３−（ピリミジン−４−イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２８−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｂｒ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
実施例３１：１−（２−（３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３９１】
2020521766.tif 000392
工程１：３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化３９２】
2020521766.tif 000393
バイアルに５−ブロモピリミジン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ピコリン酸（３８．９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４６３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、リン酸三カリウム（１．３０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１３０ｍｇ（２１％の収率）の３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
工程２：ｔ−ブチル８−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートの調製
【化３９３】
2020521766.tif 000394
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３．１５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３．８０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（４．８３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４．００ｇ（７４％の収率）のｔ−ブチル８−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
工程３：１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３９４】
2020521766.tif 000395
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル８−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、２４２ｍｇ（定量的）の１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
工程４：１−（２−（３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３９５】
2020521766.tif 000396
フラスコに３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２１７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、粗生成物を得た。粗生成物（４００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、３０．７ｍｇ（１０％の収率）の１−（２−（３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
実施例３２：１−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３９６】
2020521766.tif 000397
工程１：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化３９７】
2020521766.tif 000398
フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。クロロ炭酸４−ニトロフェニル（９２．１ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１３７ｍｇ（粗製）の３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
工程２：ｔ−ブチル１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化３９８】
2020521766.tif 000399
フラスコに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．５０４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．５７６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＥ（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．７９０ｇ（８３％の収率）のｔ−ブチル１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
工程３：ｔ−ブチル１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化３９９】
2020521766.tif 000400
マイクロ波管に窒素下でｔ−ブチル１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ−ピラゾール（０．１２８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４７９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（１．２３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（０．０３３３ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液をマイクロ波下において１２０℃で約６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．１００ｇ（１７％の収率）のｔ−ブチル１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
工程４：１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
【化４００】
2020521766.tif 000401
フラスコにｔ−ブチル１−［［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、７８．４ｍｇ（定量的）の１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
工程５：ｔ−ブチル１−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４０１】
2020521766.tif 000402
フラスコに１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（７８．４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（１０８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリエチルアミン（６５．３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、９６．０ｍｇ（８０％の収率）のｔ−ブチル１−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
工程６：１−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化４０２】
2020521766.tif 000403
フラスコにｔ−ブチル１−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９６．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（７ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。実施例１、工程５に記載されるように、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６．１ｍｇ（５３％の収率）の１−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
実施例３３：４−クロロ−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化４０３】
2020521766.tif 000404
工程１：調製ｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化４０４】
2020521766.tif 000405
フラスコに４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．６０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．５０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、４．００当量）、トリエチルアミン（３．３０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８００ｍｇ（３６％の収率）のｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
工程２：ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化４０５】
2020521766.tif 000406
フラスコにｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルアミン（５．００ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２．００当量、ＴＨＦ中２Ｍ）、ＤＩＰＥＡ（５４５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びチタンテトライソプロポキシド（４ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５４．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２５０ｍｇ（７８％の収率）のｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
工程３：２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化４０６】
2020521766.tif 000407
フラスコに２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）、ピロリジン（２．２１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び炭酸水素ナトリウム（４．３７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．２０ｇ（４３％の収率）の２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
工程４：ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化４０７】
2020521766.tif 000408
フラスコに２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（２４９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３００ｍｇ（８０％の収率）のｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
工程５：（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミンの調製
【化４０８】
2020521766.tif 000409
フラスコにｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び濃塩酸（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１ＭのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。実施例２、工程４に記載されるように、有機層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（８５％の収率）の（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
工程６：（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニルクロリドの調製
【化４０９】
2020521766.tif 000410
フラスコに（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びトリホスゲン（８４．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。実施例１、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２３４ｍｇ（粗製）の（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニルクロリドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
工程７：ｔ−ブチル４−クロロ−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４１０】
2020521766.tif 000411
フラスコに（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８７．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＡＰ（９．００ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２０１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１００ｍｇ（４８％の収率）のｔ−ブチル４−クロロ−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
工程８：４−クロロ−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化４１１】
2020521766.tif 000412
フラスコに４−クロロ−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。実施例１、工程５に記載されるように、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、８．７０ｍｇ（１０％の収率）の４−クロロ−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），４．５８−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．２７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例３４：１−（トランス−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化４１２】
2020521766.tif 000413
工程１：（３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）メタノールの調製
【化４１３】
2020521766.tif 000414
バイアルに２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７４７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、（３−ヨードフェニル）ＭｅＯＨ（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３６５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸カリウム（７０４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。実施例２３、工程６に記載されるように、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３５０ｍｇ（７８％の収率）の（３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）ＭｅＯＨを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
工程２：（３−シクロペンチルフェニル）メタノールの調製
【化４１４】
2020521766.tif 000415
バイアルにＮ２雰囲気下で（３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）メタノール（０．５２５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．１２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）、無水酢酸ナトリウム（０．７３８ｇ、９．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．１３０ｇ（２４％の収率）の（３−シクロペンチルフェニル）メタノールを黄色の油として得た。
【０４８５】
工程３：１−（ブロモメチル）−３−シクロペンチルベンゼンの調製
【化４１５】
2020521766.tif 000416
バイアルに（３−シクロペンチルフェニル）メタノール（０．１３０ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。次に、トリブロモホスフィン（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴下して加えた。実施例２７、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．０９５ｇ（５４％の収率）の１−（ブロモメチル）−３−シクロペンチルベンゼンを黄色の油として得た。
【０４８６】
工程４：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４１６】
2020521766.tif 000417
フラスコに（３ａＲ，６ａＳ）−ｔ−ブチル５−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
工程５：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４１７】
2020521766.tif 000418
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．２７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ニトロ安息香酸（６．６８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）、トリフェニルホスフィン（１０．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル（６．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で滴下して加えた。実施例１５、工程５に記載されるように、得られた溶液を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．３６ｇ（６２％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
工程６：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４１８】
2020521766.tif 000419
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．３６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び水（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。次に、実施例３、工程３に記載されるように、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．３１ｇ（粗製）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
工程７：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４１９】
2020521766.tif 000420
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。次に、水素化ナトリウム（油中６０％、３２．０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−３−シクロペンチルベンゼン（９５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例１５、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１３５ｍｇ（８８％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
工程８：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
【化４２０】
2020521766.tif 000421
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
工程９：ｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４２１】
2020521766.tif 000422
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、６．００当量）、３−ｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（１７５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例４、工程３に記載されるように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１４４ｍｇ（８６％の収率）のｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］
【０４９２】
工程１０：１−（トランス−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化４２２】
2020521766.tif 000423
バイアルにｔ−ブチル１−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。実施例１、工程５に記載されるように、有機層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４７．６ｍｇ（３７％の収率）の１−（トランス−５−（（３−シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．５１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
実施例３５：４−（４−（（５−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【化４２３】
2020521766.tif 000424
工程１：４−ニトロフェニル３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
【化４２４】
2020521766.tif 000425
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６４．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１２９ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１６０ｍｇ（粗製）の４−ニトロフェニル３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
工程２：カリウム（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）トリフルオロボレートの調製
【化４２５】
2020521766.tif 000426
フラスコに窒素下でｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１．２０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラヌイド（１．１３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を充填した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。炭酸カリウム（０．７８１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトン（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、アセトン（２×２００ｍＬ）に溶解させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、１．４０ｇ（７５％の収率）のカリウム（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）トリフルオロボレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ−Ｋ］−。
【０４９５】
工程３：ｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテートの調製
【化４２６】
2020521766.tif 000427
フラスコに２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブタノール（２５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、３．００当量）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．５８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．００当量）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、次に水（２５ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．８１０ｇ（６６％の収率）のｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテートを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４９６】
工程４：ｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製
【化４２７】
2020521766.tif 000428
フラスコにｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、５．００当量、鉱油中６０％）を０℃で加えた。１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（７８２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１９０ｍｇ（３１％の収率）のｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０４９７】
工程５：ｔ−ブチル５−（４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４２８】
2020521766.tif 000429
フラスコに窒素下でｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（３６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（（５−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）トリフルオロボレート（３９８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、１．４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２５０ｍｇ（４５％の収率）のｔ−ブチル５−（４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
工程６：４−（４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の調製
【化４２９】
2020521766.tif 000430
フラスコにｔ−ブチル５−（４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃塩酸（４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。実施例２、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、１８０ｍｇ（定量的）の４−（４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
工程７：４−（４−（（５−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の調製
【化４３０】
2020521766.tif 000431
フラスコに４−（４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ニトロフェニル３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２６．１ｍｇ（５２％の収率）の４−（４−（（５−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−３．８３（ｍ，８Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ，２Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例３６：１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４３１】
2020521766.tif 000432
工程１：ｔ−ブチル４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化４３２】
2020521766.tif 000433
フラスコに３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５２２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。混合物を６０℃で約４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４５６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．８００ｇ（７４％の収率）のｔ−ブチル４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
工程２：ｔ−ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化４３３】
2020521766.tif 000434
フラスコにｔ−ブチル４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２−ジメチルオキシラン（３６０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び臭化リチウム（２５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２３０ｍｇ（５３％の収率）のｔ−ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
工程３：２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン−２−オールの調製
【化４３４】
2020521766.tif 000435
フラスコにｔ−ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１６５ｍｇ（定量的）の２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン−２−オールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
工程４：４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニルクロリドの調製
【化４３５】
2020521766.tif 000436
フラスコにトリホスゲン（１０４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン−２−オール（１６５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。実施例１、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチして、１９６ｍｇ（粗製）の４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニルクロリドを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
工程５：１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４３６】
2020521766.tif 000437
フラスコに窒素下で４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（１９６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６６．６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ、０．１０当量）を充填した。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（２８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０６．９ｍｇ（４６％の収率）の１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
実施例３７：１−（４−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４３７】
2020521766.tif 000438
工程１：２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化４３８】
2020521766.tif 000439
フラスコに２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６２４ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２−ジメチルオキシラン（０．５７６ｇ、８．００ｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、５５０ｍｇ（６０％の収率）の２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒドを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
工程２：４−ニトロフェニル３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
【化４３９】
2020521766.tif 000440
フラスコに１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．５５５ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．２１ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．５１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１．３８ｇ（粗製）の４−ニトロフェニル３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
工程３：ｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化４４０】
2020521766.tif 000441
フラスコに４−ニトロフェニル３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．９３０ｇ、５．００ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．５１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．５００ｇ（３１％の収率）のｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
工程４：１−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４４１】
2020521766.tif 000442
フラスコにｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇ（定量的）の１−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
工程５：１−（４−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４４２】
2020521766.tif 000443
フラスコに１−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７５．８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（６４．７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、５２．７ｍｇ（３６％の収率）の１−（４−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
実施例３８：１−（トランス−５−（（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化４４３】
2020521766.tif 000444
工程１：３−（ｔ−ブチル）１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化４４４】
2020521766.tif 000445
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ−ブチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロ炭酸４−ニトロフェニル（１９８ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（２４９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２７４ｍｇ（粗製）の３−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ニトロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
工程２：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４４５】
2020521766.tif 000446
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ、６ａＳ）−５−オキソ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５０７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチして、０．９５０ｇ（９４％の収率）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
工程３：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４４６】
2020521766.tif 000447
フラスコに窒素下で（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ｔ−ブチル５−ヒドロキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ニトロ安息香酸（１．４７０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリフェニルホスフィン（２．３０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル（１．５３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。実施例１５、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．８ｇ（５４％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
工程４：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４４７】
2020521766.tif 000448
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を充填した。実施例１５、工程６に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、９００ｍｇ（８２％の収率）のｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
工程５：ｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（３−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４４８】
2020521766.tif 000449
フラスコにｔ−ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（８２０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮａＨ（２１１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。実施例１５、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロ菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣膀볯隼볯趽뷯袼볯邼볯꺁迥螎볯꺁뷯銈菣膃菣袼볯膽볯貼볯鎽볯隼뷯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣궂苣銃菣궃苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯骼볯鎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼뷯銈菣膃菣袼볯膽볯貼볯鎽볯隼뷯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯颃苣떂菣覃菣랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣궃菣ꮃ裢銼볯醼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†菣ꦃ苣뎂臣钽裢隃菣ꮃ볯鎼뷯늼볯閼뷯貼볯膽볯覼裢閼裢袼볯鎼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯颃苣떂菣覃菣랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣궃菣ꮃ裢銼볯醼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣钼볯钼볯钼胢貼볯馀볯閼볯閼볯閼胢貼볯馀裢ꪂ苣뾂菣膃菣銈볯貼볯馀裢鎃볯醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣覼볯钼볯钼뷯螽胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯膀菣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ苣꾂菣ꪃ菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣邼볯鎼볯鎽蟩覼胣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼볯鎽蟩覼胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼迥뎁ꫧꂴ苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣颼볯莄臣肸駦릒详鞁胣뒰볯銼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂뗧뾁郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦袼볯쎑銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣ꚁ胣钼볯邼뷯螽볯颼볯薼臣躏軧覼臣钽裢隃菣ꮃ볯鎼뷯늼볯閼뷯貼볯膽볯覼裢閼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣궂苣銃菣궃苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯骼볯鞼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼뷯銈菣膃菣袼볯膽볯貼볯鎽볯隼뷯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣궂苣銃菣궃苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㐰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 閃菣릂苣ꮁ뷯銈菣膃菣袼볯膽볯貼볯鎽볯隼뷯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯颃苣떂菣覃菣랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣궃菣ꮃ裢銼볯醼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯銼뷯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯膀臩뢅賥뒰듧袼볯躼볯邼뷯貽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯誏臣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣뒰볯閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂뗧뾁郥辂臣ꚁ胣뒰볯醼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣膀볯隼볯趽뷯袼껥辇髧覼臣钽裢隃菣ꮃ볯鎼뷯늼볯閼뷯貼볯膽볯覼裢閼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯颃苣떂菣覃菣랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣궃菣ꮃ裢銼볯醼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯貼뷯込뷯覼볯鎼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧颼볯钽裢隃菣ꮃ볯鎼뷯늼볯閼뷯貼볯膽볯覼裢閼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣鞃菣鶃苣랂볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣궂苣銃菣궃苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 閃菣릂苣ꮁ뷯銈菣膃菣袼볯膽볯貼볯鎽볯隼뷯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣궂苣銃菣궃苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣銼볯銼裢뢂菣膃菣ꪂ苣랂菣뎃볯隼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯钼뷯螽胣銼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯誏臣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼苣薅ꇥ鞁臣芀껥붖뻤钼볯膀럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯邼볯莄臣肸駦릒详鞁胣뒰볯閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣膀볯邼볯趽뷯袼볯钼볯꺁迥螎볯꺁뷯銈菣膃菣袼볯膽볯貼볯鎽볯隼뷯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣궂苣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯颃苣떂菣覃菣랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣궃菣ꮃ裢銼볯醼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯貼뷯込뷯覼볯钼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧馼볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯袼볯膽볯貼볯鎽볯隼뷯뎼볯銈苣꾂苣銃菣궃苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†菣ꦃ苣뎂臣钽裢隃菣ꮃ볯鎼뷯늼볯閼뷯貼볯膽볯覼裢閼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣鞃菣鶃苣랂볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣궂苣銃菣궃苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣꒼볯궼볯颼뷯겼볯誏臣뒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯銂藥ꮡ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣龮雦设볯膀럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣鞲铧邈觧銂뻥ꚇ郧鞁臣膀볯鎼볯趽뷯袼껥辇髧覼臣醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯袼볯膽볯貼볯鎽볯隼뷯뎼볯銈苣꾂苣銃菣궃苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯貼뷯込뷯覼볯鎼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯骼뷯銈菣膃菣醼裢袼菣ꦃ菣릂裢閼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣鞃菣鶃苣랂볯馃菣뢂菣覼苣궂苣覼苣꾂苣銃菣궃苣꾂菣骃菣뾂볯莽볯钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 閃菣릂苣ꮁ볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯袼볯鎼뷯늼볯閼뷯貼볯膽볯覼裢ꪂ苣뾂菣覃菣랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣궃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯隼뷯螽胣邼볯钼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣鎼裢钽裢隃菣ꮃ볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯貼볯銈苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯醼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯誏臣꒼볯궼볯閼뷯겼볯銂藥ꮡ臣龁胣龮雦设볯膀럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁胣뒰볯銼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣ꚁ胣醼볯邼뷯螽볯颼볯薼臣躏軧覼臣钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯膽볯貼볯鎽볯隼뷯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣궂苣覼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꪂ苣뾂菣覃菣랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣궃菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥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㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰ㄵ㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㌵㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㐵㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㔵㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯ꦼ볯龔觧ꚭ髧閩뻤㲡牢ਾ苣뎃菣袃菣ꞁ臣뚫郥蒚臣뮴胦ꮁ鿥ꖁ臣뾂菣醃苣ꪳ菣궃菣ꆂ苣ꪃ菣낂胣㲂牢ਾ†菣궃菣ꪂ菣ꂃ볯麃苣릂苣莃苣ꒂ臣龁苣꺁菣Ꚃ苣뎄蛨뮔裥鮼菣袃苣莃苣ꒂ臣龁苣꺁菣袃觥궠觥躇蛨뮔裥覼볯閼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯込뷯겼臣辷苣뎃菣꾂돨莿뫥覼苣鎼볯莄臣颧胣ꪁ뿦ꚺ臣뮘껥ꒉ臣ꢁ苣ꮁ菣것苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯邼裥貾胣ꚼ볯銈볯袽볯醼볯邼뷯겼胣꒼볯뎼볯궸볯邼뷯궼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀迥鲿觧銂볯꒼볯궃菣螃苣뎃苣邃菣閃苣벃볯醼볯캕겼裢钼鯥覼臣꾂苣뎃菣鞁胣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯ꞁ鯩鞰돦開臣龁胣늂菣꺁苣ꆃ菣뢂菣낂臣貾胣ꦼ뷯膽뷯薽볯₪醼볯钼볯閽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣ꢔ臣ꚁ胣궼볯Ꞽ볯誏臣ꚼ볯ꆼ볯ꮁ꿥鲿臣讂苣ꮃ菣뎃菣꺁鯨覅볥ꚺ苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣뮂菣뎃菣覃菣ꦃ菣벂듦Ꞁ苣겸껥鞁臣芀臣꺁苣莃苣ꒂ臣覂臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢菣벃苣貁ꇨ醼臣몤臣貂苣芀ꇨ醼룤꺁藥ꚁ臣隌郥ꦉ臣膀볯ꆼ볯ꢼ苣誂볯ꆼ볯겼臣袂苣랼諥ꪁ飩뎮觥ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖뮘껥ꒉ臣ꚇ郧閁苣龁菣Ꚃ苣讁苣꺁菣Ꚃ苣뎄菣궃菣ꪂ菣ꂃ臣뾪ꏨ芀戼㹲 뮘껥ꒉ苣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ臣鎃菣꾂菣궸臣꺁볥뚈뗧ꎏ諦躸臣袂苣躇铧讞볯閼볯ꊼ뷯込볯ꪼ臣閊룤鞁臣芀郥開觧銂諦躸臣钼駦鎖뻥ꮁ껦ꚇ裥鞁胣뎄菣궃菣ꪂ菣ꂃ苣뾪ꏨ鞁胣ꊗ臣몢ꯧ閁苣龁雦閳볯꺼뷯邽뷯膽뷯覽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯醼볯覼볯ꎼ볯₳ꎼ뷯薽뷯躼볯薽뷯銽뷯鎽뷯覽볯誏臣겼뷯躽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼볯膽뷯躼볯袽뷯趽볯ꊼ뷯辽뷯躼볯骼볯鞼裢钼볯銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯ꮁ뻥ꎁ臣蚈黦鞁臣芀賥袐觧꾁胣ꢡ볯ꮁꓧ閁苣讂苣蚁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ듦Ꞁ苣龮꣨鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㔰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㔰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㔰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㔰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㔰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㔰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㔰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㘵㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㔰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄲ㘷⸶楴≦㈾㈰㔰ㄲ㘷⸶楴쉦゠〰㤵㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㜱㘶琮晩㸢〲〲㈵㜱㘶琮晩ꃂ〰㘰〰⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬