(57)【要約】  本発明は、硫黄含有炭素系粒子上に支持されたランタニドの酸化物、特に酸化ホルミウム（Ｈｏ２Ｏ３）を含む物体、および前記物体の製造方法に関する。
2020507006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ランタニドの酸化物を含む物体であって、前記ランタニドの酸化物は、好ましくは、硫黄含有炭素系粒子上に支持された粒子の形であり、ここで前記物体は、ランタニドと硫黄とを、
−  前記ランタニドが、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂおよびＬｕからなる群から選択される場合、１：０．０１〜１：１０の範囲の原子比で、または
−  前記ランタニドが、Ｃｅである場合、１：０．０６〜１：１０の範囲の原子比で
含む、物体。
【請求項２】
元素のランタニドおよび元素の硫黄の合計量として計算し、前記物体の重量を基準として、少なくとも５重量％でかつ最大９０重量％の全量でランタニドおよび硫黄を含む、請求項１記載の物体。
【請求項３】
少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらにより好ましくは少なくとも４０重量％、特に少なくとも５０重量％の全量でランタニドおよび硫黄を含む、請求項１または２記載の物体。
【請求項４】
最大８０重量％、好ましくは最大７０重量％、より好ましくは最大６０重量％の全量でランタニドおよび硫黄を含む、請求項１から３までのいずれか１項記載の物体。
【請求項５】
前記物体の重量を基準として、５〜８０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％、さらにより好ましくは４０〜７０重量％の量で元素の炭素を含む、請求項１から４までのいずれか１項記載の物体。
【請求項６】
前記元素の炭素が、非晶質炭素、黒鉛状炭素およびそれらの組み合わせの形である、請求項５記載の物体。
【請求項７】
前記炭素系粒子が、ポリマーマトリックス；セルロース；セルロース様材料；炭水化物；活性炭；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される炭素源材料をさらに含む、請求項１から６までのいずれか１項記載の物体。
【請求項８】
前記炭素源材料が、少なくとも１つの硫黄基をさらに含む、請求項７記載の物体。
【請求項９】
前記ランタニドが、少なくとも部分的に前記ランタニドの放射性同位元素を含む、請求項１から８までのいずれか１項記載の物体。
【請求項１０】
前記ランタニドが、ホルミウムである、請求項１から９までのいずれか１項記載の物体。
【請求項１１】
０．０１〜５００μｍ、好ましくは１〜４００μｍ、より好ましくは１〜３００μｍ、さらにより好ましくは１〜２００μｍ、特に１５〜６０μｍの直径を有する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の物体。
【請求項１２】
１〜１００μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは１〜３０μｍ、さらにより好ましくは５〜２０μｍの直径を有する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の物体。
【請求項１３】
０．７５を上回る、好ましくは０．８５を上回る、より好ましくは少なくとも０．９５である球形度を有する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の物体。
【請求項１４】
＞０．８ｇ／ｍｌ〜８．０ｇ／ｍｌ、好ましくは約０．９〜６．０ｇ／ｍｌ、より好ましくは１．０〜４．０ｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１．０〜３．５ｇ／ｍｌ、特に１．０５〜２．００ｇ／ｍｌ、さらに特に１．１〜１．６ｇ／ｍｌの密度を有する、請求項１から１３までのいずれか１項記載の物体。
【請求項１５】
その表面に１つ以上の官能基をさらに含む、請求項１から１４までのいずれか１項記載の物体。
【請求項１６】
前記１つ以上の官能基が、親水性基および／または活性基を含む、請求項１５記載の物体。
【請求項１７】
前記物体、特に前記物体のランタニドの酸化物が、少なくとも部分的に、元素または元素の酸化物の層で被覆されており、ここで前記元素が、ケイ素、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、セリウム、アルミニウム、ニオブ、タンタルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から１６までのいずれか１項記載の物体。
【請求項１８】
鉄、ガドリニウム、マンガン、リン、ヨウ素、イリジウム、レニウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される他の元素をさらに含む、請求項１から１７までのいずれか１項記載の物体。
【請求項１９】
物体の製造方法であって、
−  少なくとも１つの硫黄基を含む炭素源材料を、ランタニドの塩の水溶液と接触させ、それによって改質された炭素源材料を製造する工程；
−  前記改質された炭素源材料を乾燥する工程；および
−  前記乾燥された改質された炭素源材料を不活性条件下で熱分解する工程
を含む、製造方法。
【請求項２０】
前記接触が、イオン交換、含浸、および／または堆積物の沈殿によるものである、請求項１９記載の物体の製造方法。
【請求項２１】
前記炭素源材料が、ポリマーマトリックス；セルロース；セルロース様材料；炭水化物；活性炭；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９または２０記載の物体の製造方法。
【請求項２２】
前記炭素源材料が、スルホン酸基、スルホキシド基、硫酸基、亜硫酸基、スルホン基、スルフィン酸基、チオール基、チオエーテル基、チオエステル基、チオアセタール基、チオン基、チオフェン基、チアール基、スルフィド基、ジスルフィド基、ポリスルフィド基およびスルホアルキル基、およびそれらの組み合わせからなるリストから選択される少なくとも１つの硫黄基を前記炭素源材料の表面に含む、請求項１９から２１までのいずれか１項記載の物体の製造方法。
【請求項２３】
前記炭素源材料が、少なくとも１つのスルホン酸基を前記炭素源材料の表面に含む、請求項１９から２２までのいずれか１項記載の物体の製造方法。
【請求項２４】
前記炭素源材料に、鉄、ガドリニウム、マンガン、リン、ヨウ素、イリジウム、レニウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される他の元素の前駆体を負荷することを含む、請求項１９から２３までのいずれか１項記載の物体の製造方法。
【請求項２５】
前記物体を官能化することをさらに含み、前記物体が、親水性基および／または活性基で官能化される、請求項１９から２４までのいずれか１項記載の物体の製造方法。
【請求項２６】
前記炭素源材料を、ランタニドの塩の水溶液；または前記物体、特に前記物体のランタニドの酸化物と接触させる前または後のいずれかに、前記炭素源材料を、元素の層または元素の酸化物の層によって少なくとも部分的に被覆することをさらに含み、ここで前記元素は、ケイ素、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、セリウム、アルミニウム、ニオブ、タンタルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９から２５までのいずれか１項記載の物体の製造方法。
【請求項２７】
熱分解工程の前に、被覆されたまたは被覆されていない物体から、または被覆されたまたは被覆されていない炭素源材料から炭素を部分的に除去する工程が行われる、請求項１９から２６までのいずれか１項記載の物体の製造方法。
【請求項２８】
前記炭素源材料が、ランタニドの塩をさらに含む、請求項２７記載の物体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硫黄含有炭素系粒子上に支持されたランタニドの酸化物、特に酸化ホルミウム（Ｈｏ２Ｏ３）を含む物体、および前記物体の製造方法に関する。
【０００２】
ランタニド、特にホルミウムは、肝臓や脳に見られるものなど、さまざまな形態のがんや腫瘍の治療、特に放射線療法による治療に使用され得る。中性子を照射すると、１６５Ｈｏは、放射性同位元素１６６Ｈｏに変換され、これはベータ放射線のエミッタである。Leeら、European Journal of Nuclear Medicine 2002, 29(2), 221-230には、放射性ホルミウムがラットモデルにおける悪性黒色腫の放射能除去治療に有効であり得ることが示されている。
【０００３】
ホルミウムは、ホルミウム−１６６（１６６Ｈｏ）に照射される場合、ベータ線およびガンマ線の双方のエミッタであるため、特に魅力的である。その結果、これは、核画像および放射能除去の双方で使用され得る。さらに、これは、例えば、Bultら、Pharmaceutical Research 2009, 26(6), 1371-1378に記載されているように、ホルミウムはその高い減衰係数および常磁性のためにコンピュータートモグラフィーおよびＭＲＩにより可視化できることが当該技術分野で知られている。
【０００４】
ランタニド、特にホルミウムの放射性同位元素などの放射性核種を局所的に投与する試みは、さまざまな結果を伴う癌の治療として行われてきた。
【０００５】
国際公開第０２／３４３００号（WO-A-02/34300）には、ポリマーマトリックス、特にイオン交換樹脂、および放射性核種を含む粒子状材料、その製造方法およびこの粒子状材料の使用が記載されている。国際公開第０２／３４３００号（WO A-02/34300）には、放射性核種をポリマーマトリックスに吸着させ、放射性核種を不溶性塩として沈殿させて放射性核種をポリマーマトリックスに安定的に組み込むことによってこの粒子状材料を調製することが記載されている。この粒子状材料の欠点は、粒子状材料からの放射性核種の浸出が、中性ｐＨ〜より高い程度までの酸性ｐＨの水溶液と接触した際に起こり、この結果、他の組織への不適切な放射線照射ならびに放射性核種、非放射性成分および放射性核種の放射性崩壊によって生じる元素を含む、粒子状材料の浸出した成分の毒性による合併症が引き起こされることである。
【０００６】
国際公開第２０１３／１４４８７９号（WO-A-2013/144879）には、ランタニドの酸化物を含む非晶質炭素支持ナノ粒子を含む物体、その製造方法、および治療用途における前記物体の使用が記載されている。国際公開第２０１３／１４４８７９号（WO-A-2013/144879）には、炭素源材料をランタニド塩の水溶液と接触させることによって含浸させ、含浸した材料を乾燥させ、乾燥した含浸材料を不活性条件下で熱分解することによって物体を製造することが記載されている。この材料は、水溶液との接触時、特に中性ｐＨでの放射性核種の浸出の問題を減らす際に公知の製品を改良したものであるが、低（酸性）ｐＨの溶液中の粒子状材料からの放射性核種の浸出を未ださらに減らす必要がある。
【０００７】
国際公開第２００９／０１１５８９号（WO-A-2009/011589）には、ホルミウムアセチルアセトネート（ＨｏＡｃＡｃ）ミクロスフェアおよびその製造が記載されている。
【０００８】
本発明の課題は、特に中性および酸性条件下で、特に水溶液または体液（例えば、血液）などの液体における担体材料中のランタニド酸化物の安定性を改善することに関して、公知の材料よりも改善された特性を有する粒子状支持体上に、ランタニド、特にホルミウムの１種以上の酸化物の粒子を含んだものを提供することである。
【０００９】
この課題は、硫黄含有炭素系粒子上に支持された、好ましくはランタニドの酸化物が粒子の形である、ランタニドの酸化物を含む物体によって実現され得ることが分かった。
【００１０】
したがって、本発明の第１の態様は、硫黄含有炭素系粒子上に支持されたランタニドの酸化物を含む物体であって、前記物体は、前記ランタニドが、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、およびＬｕからなる群から選択される場合、ランタニドと硫黄とを１．０：０．０１〜１：１０の範囲の原子比で含み、前記ランタニドが、Ｃｅである場合、１：０．０６〜１：１０の範囲の原子比で含む。
【００１１】
単数形で名詞（例えば、物体、塩、元素等）を指す場合、複数形が含まれることを意味するか、またはこれは文脈から単数形のみを指すべきであるということになる。
【００１２】
「実質的（実質的に）」または「本質的（本質的に）」という用語は、概して、特定されているものの一般的な性質または機能を有することを示すために本明細書で使用されている。数量化可能な機能について言及する場合、これらの用語は、その機能の最大値の少なくとも７５％、さらに具体的には少なくとも９０％、さらにより具体的には少なくとも９５％であることを示すために特に使用される。
【００１３】
本明細書で使用される「低ｐＨ」という用語は、「酸性ｐＨ」、すなわちｐＨが７未満であると定義される。
【００１４】
本明細書で使用される、「室温」という用語は、約２５℃の温度と定義される。
【００１５】
本明細書で使用される、「癌」という用語は、通常、ヒトまたは動物の体の（例えば、臓器（例えば、脳、腎臓、肝臓、膵臓、皮膚、肺、心臓、腸、胃、甲状腺、副甲状腺等）、またはリンパ系）に存在する組織の塊である悪性腫瘍などの悪性病変を指す。「癌」および「腫瘍」という用語は、本明細書では同じ意味で使用される。
【００１６】
本明細書で使用される、「個体」という用語は、本明細書では「ヒトまたは動物の体」と定義される。
【００１７】
好ましくは、本発明の物体は、ランタニドと硫黄とを、少なくとも１．０：０．１、より好ましくは１．０：０．４、さらにより好ましくは少なくとも１．０：１の原子比で含む。好ましくは、本発明の物体は、ランタニドと硫黄とを、最大１：５、より好ましくは最大１：３．５の原子比で含む。
【００１８】
本発明の物体は、通常、元素のランタニドおよび元素の硫黄の合計量として計算し、前記物体の重量を基準として、少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、さらに好ましくは少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは少なくとも３０重量％、具体的には少なくとも４０重量％、さらにより具体的には少なくとも５０重量％の全量でランタニドおよび硫黄を含む複合材料である。上限として、物体は、通常、元素のランタニドおよび元素の硫黄の合計量として計算し、前記物体の重量を基準として、最大９０重量％、好ましくは最大８０重量％、さらにより好ましくは最大７０重量％、特に最大６０重量％、さらに具体的には最大５０重量％、さらにより具体的には４０重量％の全量でランタニドおよび硫黄を含む。
【００１９】
通常、本発明の物体は、前記物体の重量を基準として、５〜８０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％、さらにより好ましくは４０〜７０重量％の量で元素の炭素を含む。好ましくは、前記物体中に存在する元素の炭素は、非晶質炭素、黒鉛状炭素、およびそれらの組み合わせの形であり、好ましくは非晶質炭素である。
【００２０】
本発明の物体の炭素系粒子は、元素の炭素を含むことに加えて、通常、炭素源材料も含む。炭素源材料は、好ましくは、スルホン酸基、スルホキシド基、硫酸基、亜硫酸基、スルホン基、スルフィン酸基、チオール基、チオエーテル基、チオエステル基、チオアセタール基、チオン基、チオフェン基、チアール基、スルフィド基、ジスルフィド基、ポリスルフィド基およびスルホアルキル基（例えば、スルホブチル基）、およびそれらの組み合わせからなるリストから選択される少なくとも１つの硫黄（含有）基、より好ましくはスルホン酸基で官能化される。
【００２１】
炭素源材料は、ポリマーマトリックスであってもよく、その際、好ましくは前記ポリマーマトリックスは、部分的に架橋されており、特に１〜２０％の量で架橋されており、さらに特に２〜１０％の量で架橋されている。特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは、イオン交換樹脂、好ましくはカチオン交換樹脂、より好ましくはポリスチレンなどの脂肪族ポリマーを含むカチオン交換樹脂である。特に好ましいカチオン交換樹脂の１つは、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー樹脂である。
【００２２】
炭素源材料は、微結晶（ＭＣＣ）などのセルロース；綿などのセルロース様材料；糖またはキトサンなどの炭水化物；活性炭；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料であってもよい。
【００２３】
本発明の物体の利点は、硫黄が炭素系粒子（すなわち支持体／担体）中に存在することで、特に酸性条件において、物体中のランタニド酸化物の安定性が高まることである。理論に縛られることを望むものではないが、物体中の硫黄（例えば、硫酸塩またはスルホキシド）は、少なくとも部分的には、物体全体へのホルミウムの良好な分布の原因であると考えられている。また、熱処理の結果としてチオフェン（および亜硫酸）官能基が存在すると、ランタニド酸化物の物体内への取り込みが促進される。このことにより、物体からのランタニドの浸出（抽出）は、水溶液または体液（例えば、血液）などの液体中で、特に低ｐＨでまたはカチオンおよびアニオンの存在下で、効果的に防止または実質的に制限される。
【００２４】
本発明の物体の別の利点は、炭素系担体中の炭素が中性子照射に対して比較的安定である中性子減速材として機能することである。また、炭素は、通常、その形状の変化に抵抗力があり（すなわちその形状を維持する）、実質的に化学的に不活性である。さらに、炭素の表面は、当該技術分野で知られている方法に従って官能化され得る。
【００２５】
具体的な実施形態では、ランタニドは、少なくとも部分的に前記ランタニドの放射性同位元素を含む。前記ランタニドの放射性同位体は、多くの方法により生成することができ、非網羅的なリストには、中性子照射、レーザーパルス発生、レーザープラズマ相互作用、サイクロトロンおよび中性子または荷電原子の他の源の使用が含まれる。例えば、中性子を照射すると、１６５Ｈｏは１６６Ｈｏに変換される。本発明の物体は、適切には放射性体であり得る。しかしながら、好ましくは、本発明の物体は、最初は（すなわち医療用途で使用する前）非放射性であり、このことは、人が放射線にさらされること、ならびにホットセルおよび輸送施設などの特別装備の設備の必要性を回避するという利点を有する。
【００２６】
本発明の物体のランタニドは、５７〜７１までの原子番号を有する１５個の金属化学元素を含む一連のランタニド元素、すなわちＬａ（原子番号５７）、Ｃｅ（５８）、Ｐｒ（５９）、Ｎｄ（６０）、Ｐｍ（６１）、Ｓｍ（６２）、Ｅｕ（６３）、Ｇｄ（６４）、Ｔｂ（６５）、Ｄｙ（６６）、Ｈｏ（６７）、Ｅｒ（６８）、Ｔｍ（６９）、Ｙｂ（７０）、Ｌｕ（７１）、およびそれらの組み合わせ（ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、およびルテチウム）からなる群から選択される。好ましくは、ランタニドは、ランタン、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、およびルテチウムからなる群から選択される１種以上のものである。より好ましくは、ランタニドは、ランタン、ネオジム、ガドリニウム、ジスプロシウム、およびホルミウムからなる群から選択される１種以上のものである。最も好ましくは、ランタニドは、ホルミウムである。
【００２７】
通常、ランタニドの酸化物は粒子の形であり、好ましくは、ナノ粒子である。ランタニドの酸化物の粒子は、より好ましくは１０ｎｍ以下の直径を有し、さらにより好ましくは、５ｎｍ以下の直径を有する。本明細書で使用される、ナノ粒子の直径は、通常、特に記載がない限り、Ｘ線回折によって測定され得る値である。通常、ナノ粒子の直径は、特定の成分の回折パターンのピーク幅からシェラーの式を用いて計算される。ナノ粒子の直径は、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）または走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によっても適切に測定され得る。酸化ランタニド（ナノ）粒子は、通常、硫黄含有炭素系粒子の表面に存在し、その表面には（内部）細孔領域が含まれる。
【００２８】
本発明の物体は、その意図する用途に応じて、数十ナノメートルからミリメートルまでの任意の所望のサイズに調整され得る。通常、物体の大きさ（すなわち直径）は、少なくとも０．０１μｍ、好ましくは少なくとも０．０５μｍ、より好ましくは少なくとも０．１μｍ、さらにより好ましくは少なくとも１μｍ、特に少なくとも１５μｍである。また、物体は、通常、最大５００μｍ、好ましくは最大４００μｍ、より好ましくは最大３００μｍ、さらにより好ましくは最大２００μｍ、特に最大１００μｍ、さらに特に最大６０μｍの直径を有する。本明細書で使用される、物体の大きさは、好ましくは、１〜７０μｍの場合、１００μｍのオリフィス、そしてより大きな粒子の場合、３００μｍまたは５００μｍのオリフィスを備えた、ベックマン・コールター（Beckman Coulter）社製のMultisizer 3 Coulter Counterで国際標準ＩＳＯ  １３３１９に従って測定される値である。５ミクロンより小さい、より小さな粒子は、例えば、レーザー回折法で測定され得る。
【００２９】
本発明の物体の直径は、通常、球状粒子を指す。物体の形状が球形から外れている場合、直径は、粒子の最大寸法を指す。好ましくは、本発明の物体は、球形または本質的に球形であり、特に１に近い、例えば０．７５を超える、好ましくは０．８５を超える、より好ましくは少なくとも０．９５の球形度を有する。ある粒子の球形度は、前記粒子と同じ体積を有する球の表面積と前記粒子の表面積との比である。
【００３０】
本発明の物体中のランタニド酸化物粒子は非常に小さいが、結晶構造は、バルク酸化物材料の通常生じる結晶構造と同じであり、全てのランタニドの酸化物については立方体である。
【００３１】
通常、本発明の物体は、意図する用途に合わせた密度を有する。通常、医療用途、特に放射線療法で使用される場合、本発明の物体は、＞０．８ｇ／ｍｌ〜８．０ｇ／ｍｌ、好ましくは約０．９〜６．０ｇ／ｍｌ、より好ましくは１．０〜４．０ｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１．０〜３．５ｇ／ｍｌ、特に１．０５〜２．００ｇ／ｍｌ、さらに特に１．１〜１．６ｇ／ｍｌの密度を有する。本発明の物体にとってこのような低い密度の利点は、血流などの体液の密度と適合することである。これにより、物体は標的臓器内に実質的に均一に分布し、過剰な放射線の焦点領域の発生が、防止または実質的に最小限に抑えられる。
【００３２】
好ましい実施形態では、本発明の物体は、物体の表面に（化学的に）結合した／存在する１つ以上の活性基および／または親水性基を含む。かかる親水性基は、スルホン酸基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、スルフィドリル基、アミノ基、ポリ芳香族基およびそれらの組み合わせから選択され、好ましくはヒドロキシル基、カルボキシル基および／またはスルホン酸基である。かかる活性基は、抗体、核酸、脂質、脂肪酸、炭水化物、ポリペプチド、アミノ酸、タンパク質、血漿、抗原、リポソーム、ホルモン、マーカーおよびそれらの組み合わせから選択され得る。
【００３３】
別の好ましい実施形態では、本発明の物体、特に前記物体のランタニドの酸化物は、少なくとも部分的に、好ましくは完全に、元素または元素酸化物（すなわち元素の酸化物）の層で被覆されており、ここで前記元素は、ケイ素、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、セリウム、アルミニウム、ニオブ、タンタルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。より好ましくは、前記物体の前記層コーティングは、実質的に均一な厚さである。かかるコーティングをさらに含む本発明の物体の利点は、物体からの成分（例えば、放射性核種、元素等）の浸出に対して安定性を与えることができ、物体の親水性に影響を与え、かつ／または特に被覆された物体の選択的酸化（すなわち炭素の少なくとも一部が除去される）と組み合わせて使用される場合に前記物体の密度を調整できることである。選択的酸化は、コーティングされていない物体に適用されても；または熱分解の前に、コーティングされたまたはコーティングされていない炭素源材料（任意に、ランタニドの塩をさらに含む）に適用されてもよい。
【００３４】
さらに好ましい実施形態では、本発明の物体は、鉄、ガドリニウム、マンガン、リン、ヨウ素、イリジウム、レニウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の元素も含む。鉄マンガンおよび／またはガドリニウムをさらに含む物体の利点は、これらの元素が常磁性であり、これらが手術または治療および診断方法において医薬品として使用される場合、物体の治療および診断効果を高めることである。リン、ヨウ素、イリジウムおよび／またはレニウムを使用する利点は、これらの元素の放射性核種が医療用途に特に適した放射性崩壊を有することである。
【００３５】
第２の態様では、本発明は、本発明の物体の製造方法であって、
−  少なくとも１つの硫黄基を含む炭素源材料を、ランタニドの塩の水溶液と接触させ、それによって改質された炭素源材料を製造する工程；
−  前記改質された炭素源材料を乾燥する工程；および
−  前記乾燥された改質された炭素源材料を不活性条件下で熱分解する工程
を含む、製造方法に関する。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、ランタニドカチオンを炭素源材料に導入することを含み、その際、好ましくは前記炭素源材料は、前記ランタニドの塩の水溶液と接触させることによるイオン交換によって少なくとも１つの硫黄基を含み、それにより、改質された炭素源材料が製造される。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１つの硫黄基を含む炭素源材料を、前記ランタニドの塩の水溶液と接触させることによって前記ランタニドの塩に含浸させることを含み、それにより、改質（すなわち、含浸）された炭素源材料が製造される。使用するのに適した含浸方法は、初期湿潤、湿式含浸、または真空含浸であり得る。
【００３８】
任意で、改質した炭素源材料は、熱分解工程の前に洗浄工程において液体で洗浄される。適切な液体には、水および／またはアルコール、例えば、イソプロパノールが含まれ得る。この洗浄工程を実施する利点は、これにより改質された炭素源材料中に存在し得る残留塩（すなわち非イオン交換ホルミウム塩）および他の成分、例えばＨＮＯ３が除去されることである。
【００３９】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、ランタニドを沈殿によって炭素源材料上に堆積させることを含み、その際、前記炭素源材料は、前記ランタニドの塩の水溶液と接触させることによって少なくとも１つの硫黄基を含み、それによって改質された炭素源材料が製造される。
【００４０】
本発明の方法で使用するのに適した炭素源材料は、ポリマーマトリックスであってよく、好ましくは前記ポリマーマトリックスは、部分的に架橋されており、特に１〜２０％の量で架橋されており、さらに特に２〜１０％の量で架橋されている。特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは、イオン交換樹脂、好ましくはカチオン交換樹脂、より好ましくはポリスチレンなどの脂肪族ポリマーを含むカチオン交換樹脂である。特に好ましいカチオン交換樹脂は、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー樹脂である。
【００４１】
本発明の方法で使用するのに適した炭素源材料は、また、微結晶（ＭＣＣ）などのセルロース；綿などのセルロース様材料；糖またはキトサンなどの炭水化物；活性炭；およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。
【００４２】
好ましくは、炭素源材料は、前記炭素源材料の表面に少なくとも１つの硫黄（含有）基を含み、より好ましくは、硫黄（含有）基は、スルホン酸基、スルホキシド基、硫酸基、亜硫酸基、スルホン基、スルフィン酸基、チオール基、チオエーテル基、チオエステル基、チオアセタール基、チオン基、チオフェン基、チアール基、スルフィド基、ジスルフィド基、ポリスルフィド基およびスルホアルキル基（例えば、スルホブチル基）、およびそれらの組み合わせからなるリストから選択され、さらにより好ましくはスルホン酸基である。
【００４３】
炭素源材料は、任意で、本発明の方法で使用する前に、アルコールまたはアセトンなどの有機溶媒の水ですすぐことによって前処理されてもよい。別の任意の前処理は、炭素源材料を、イオン交換を介して少なくとも１種の可溶性塩を含む水溶液と接触させ、それによって炭素源材料中に存在する任意のカチオンの少なくとも一部を置き換えることであり得る。使用され得る適切な可溶性塩には、塩化アンモニウムまたは塩化ナトリウムが含まれる。このような前処理は、物体内のランタニド酸化物の分布および／または結果として生じる物体内の気孔率／密度に影響を及ぼし得ると考えられる。
【００４４】
本発明の方法で使用され得る適切なランタニド塩は、硝酸塩、塩化物、リン酸塩および／または有機塩（例えば、酢酸塩およびクエン酸塩）を含む可溶性ランタニド塩である。好ましくは、ランタニド塩は、硝酸ランタニドである。
【００４５】
好ましくは、本発明の方法の接触工程は、１５℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜６０℃の温度で実施される。
【００４６】
通常、乾燥工程は、乾燥した製品が恒量になるまで実施される。好ましくは、乾燥は、少なくとも室温で、そしてより好ましくは８０〜１５０℃の温度で行われる。乾燥工程は、２つ以上の工程で実施されてもよい。
【００４７】
熱分解工程の温度は、少なくとも２００℃、好ましくは少なくとも３００℃、より好ましくは少なくとも６００℃、さらにより好ましくは少なくとも７００℃、特に少なくとも８００℃の温度で実施され得る。熱分解工程に使用するのに適した最高温度は、通常、最大２０００℃、好ましくは最大１５００℃、より好ましくは最大１０００℃である。この工程は、不活性条件下で、すなわち周囲との炭素の反応を回避する条件下で実施される。好ましくは、これらの条件は、空気からの酸素の排除を含む。これは、好ましくは、酸素含有空気を消散させるのに使用される、典型的な「不活性」ガス、例えば、窒素または希ガス、例えば、アルゴンまたはヘリウムの下で熱分解を実施することによって得られてもよい。
【００４８】
炭素源材料の熱分解の間に、粒子のサイズは減少する。通常、炭素源材料のサイズは、直径が５〜５０％減少する。より一般的には、１０〜４０％の間である。粒子の直径の精密な制御は、熱分解条件（すなわち温度、時間およびガス組成）を制御することにより可能である。
【００４９】
任意で、熱分解改質炭素源材料に、後処理が施される。１つの適切な後処理は、熱分解改質炭素源材料を、界面活性剤を含む過剰の液体（すなわち水）と混合して懸濁液を形成し、懸濁液を撹拌し、懸濁液を濾過し、後処理された熱分解改質炭素源材料を洗浄し、その後、乾燥する工程を含む。使用され得る適切な界面活性剤としては、非イオン性およびアニオン性界面活性剤が挙げられる。撹拌工程は、スターラーまたは超音波ミキサーなどのミキサーを使用して実施され得る。洗浄・乾燥工程は、本明細書で上記された通りである。この工程の利点は、熱分解工程中に形成された水溶性副生成物を除去し、集められた粒子を、表面を損傷することなく、個々の粒子に分解するのに役立つことである。
【００５０】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、炭素源材料に、鉄、ガドリニウム、リン化マンガン、ヨウ素、イリジウム、レニウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される他の元素の前駆体を負荷することをさらに含む。これらの他の元素の前駆体は、イオン交換、含浸および／または堆積物の沈殿などの当該技術分野で知られている方法で負荷され得る。
【００５１】
好ましくは、本発明の方法は、１つ以上の活性基および／または親水性基を、硫黄含有炭素系粒子の表面に結合させることによって本発明の物体を官能化する追加の工程を含む。前記粒子の表面は、通常、黒鉛状および／または非晶質炭素を含むので、化学基を表面に結合することは、当該技術分野において公知の技術を使用することで比較的容易である。このような親水基および活性基は、本明細書で上記されたこれらの基に対応する。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、炭素源材料を、ランタニドの塩；または本発明の物体、特にランタニドの酸化物の物体の水溶液と接触させる前または後のいずれかに、炭素源材料を、元素または元素酸化物（すなわち元素の酸化物）の層によって、少なくとも部分的に、好ましくは完全に被覆することをさらに含む。適切な元素は、ケイ素、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、セリウム、アルミニウム、ニオブ、タンタルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５３】
元素または元素酸化物の層は、炭素源材料をランタニドの塩の水溶液と接触させる前または後のいずれかに、適切な手段によって炭素源材料に、または物体、特にランタニドの酸化物の物体に適用され得る。かかる適切な手段の１つは、ゾル−ゲル法の使用を含む。ゾル−ゲル法で使用するのに適した出発材料としては、前記元素のアルコキシド、塩化物または安定化ゾル（すなわちケイ素、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、セリウム、アルミニウム、ニオブおよび／またはタンタル）が挙げられる。通常、ゾル−ゲル法では、ｐＨは、当該技術分野で知られている化合物を用いてより塩基性または酸性のいずれかに調整される。かかる適切な化合物としては、アンモニア、水性アンモニウム、水酸化物溶液、水酸化アルカリ、フッ化物塩または鉱酸が挙げられる。より好ましくは、前記物体の前記層コーティングは、実質的に均一な厚さである。
【００５４】
本発明の方法は、熱分解工程の前に、被覆されたまたは被覆されていない物体から、または被覆されたまたは被覆されていない炭素源材料（任意に、ランタニドの塩をさらに含む）から炭素を少なくとも部分的に除去する（すなわち選択的酸化）以下の工程を含み得る。通常、炭素は、か焼工程で除去することができ、その際、熱分解工程の前に、本発明の被覆されたまたは被覆されていない物体；または被覆されたまたは被覆されていない炭素源材料（任意に、ランタニドの塩をさらに含む）は、酸素含有ガス流中で９００℃以下、好ましくは６００℃以下、より好ましくは５００℃以下、さらにより好ましくは４００〜５００℃の温度でか焼される。
【００５５】
本発明の物体は、薬剤（例えば、医薬品）として使用され得る。特に、本発明の物体は、医薬品の調製に（好ましくは医学的障害（すなわち癌などの疾患／症状）の治療のために）使用される。
【００５６】
好ましくは、前記物体は、（好ましくは薬剤として）ヒトまたは動物の体の治療方法に使用される。
【００５７】
より好ましくは、前記治療は、外科的方法、療法および／またはインビボ診断法である。より具体的には、外科的方法、療法および／またはインビボ診断法は、
−  画像法、例えば、磁気共鳴画像法、核走査画像法、Ｘ線画像法、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像法、単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像法、Ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像法、シンチグラフィー画像法、超音波、および／または蛍光画像法；
−  薬物送達；
−  細胞ラベリングおよび／または
−  放射線療法
を含む。
【００５８】
特に、本発明の物体は、少なくとも部分的に磁場を乱すことが可能である。前記物体は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）などの非放射性スキャニング方法によって検出され得る。
【００５９】
好ましくは、前記物体は、懸濁液の形である。本明細書で使用されている、懸濁液という用語の意味は、少なくとも分散を含むものとしても理解されるべきである。通常、懸濁液は、本発明の物体および（キャリア）流体またはゲルを含む。前記懸濁液で使用され得る適切な（キャリア）流体としては、水溶液、例えば、食塩水（すなわち水中の塩化ナトリウム）、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液、またはトリス緩衝食塩水溶液が挙げられる。任意で、前記水溶液は、プルロニックおよび／またはポリソルベート２０または８０（すなわちＴＷＥＥＮ２０またはＴＷＥＥＮ８０）も含む。前記懸濁液に使用するのに適したゲルは、デキストランまたはゼラチンデンプンまたはヒアルロン酸等である。
【００６０】
本発明に従って使用される物体は、医薬品として投与され得るか、または外科的方法、療法および／またはインビボ診断法において、カテーテル（例えば、肝腫瘍の放射線塞栓術）、（直接または静脈内）注射、注入、個体の皮膚へのパッチ（すなわち皮膚パッチ）などの適切な手段によって投与され得る。
【００６１】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、個体の内部状態の情報をもたらす。造影剤は、スキャン画像を得ることができるように、よく使用されている。例えば、鉄およびガドリニウム、好ましくは、フェライト粒子およびガドリニウム−ＤＴＰＡ（ジエチルアミントリアミン五酢酸）の複合体の形のものは、ＭＲＩスキャン用の造影剤によく使用されている。このようにして、腫瘍の存在などの内部の障害について十分な所見を得ることができる。診断後、医薬組成物の個体への投与を伴う治療が開始されることが多い。治療中も個体の状態を監視することが重要であることが多い。例えば、治療の経過や薬物の標的化を監視できるだけでなく、特定の治療を中止するか一時的に中断する必要があり得る可能性のある副作用も監視できる。
【００６２】
本発明の物体は、
−  本発明の物体を個体に投与する工程；
−  走査画像を取得する工程；および
−  前記画像が癌の存在を明らかにしているかどうかを判断する工程
を含む、癌を検出するための方法において使用され得る。
【００６３】
本発明の物体は、本明細書で上記されたように、懸濁液の形で癌を検出する前記方法において適切に投与され得る。
【００６４】
場合により、個体の特定の部分だけの局所治療が好ましい。例えば、腫瘍の成長は、場合により本発明の放射性体を個体に投与することを含む内部放射線療法の方法によって打ち消すことができる。前記放射性体が、腫瘍の内部および／または周囲に蓄積する場合、特定の局所治療が可能である。
【００６５】
好ましい実施形態では、本発明の物体は、血管内注射を介して静脈内投与され、これが増強された透過性および保持力（ＥＰＲ）の効果のために癌に蓄積する場合、通常、１μｍ未満の範囲、好ましくは０．０１〜０．５０μｍ、より好ましくは０．０５〜０．３０μｍの範囲の直径を有する。
【００６６】
本発明の物体は、カテーテルを介して癌に投与される場合、通常、１〜４００μｍ、好ましくは１〜２００μｍ、より好ましくは１〜１００μｍ、さらにより好ましくは１５〜６０μｍの範囲の直径を有する。本発明の物体は、直接注射（すなわち腫瘍内注射）を介して癌に投与される場合、通常、１〜１００μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは１〜３０μｍ、さらにより好ましくは５〜２０μｍの範囲の直径を有する。かかる物体は、局所的な治療目的に加えて診断目的のためにも魅力的に使用され得る。局所的な治療目的の場合、物体は、カテーテルを介してまたは直接注射を介して局所的に適切に送達（すなわち投与）され得るが、診断目的の場合、物体は、非経口投与、例えば、注射、点滴等を介してヒトまたは動物の体に導入（すなわち投与）され得る。
【００６７】
本発明の物体は、
−  本発明の物体を個体に投与する工程；
−  個体のスキャン画像を取得する工程；および
−  個体内での本発明の前記物体の分布を決定する工程；および
−  本発明の前記物体を含む治療用組成物を個体に投与する工程
を含む、癌の治療方法においても使用され得る。
【００６８】
前記治療用組成物中の本発明の物体は、通常、放射性でありかつ／または少なくとも１つの活性基を備えている。好ましくは、前記癌の治療方法で使用するのに適した本発明の物体および治療用組成物は、本明細書で上記したように、それぞれ懸濁液の形である。
【００６９】
好ましくは、使用される放射線療法の形は、放射線塞栓術である。放射線塞栓術は、放射線療法と塞栓術を組み合わせた治療法である。通常、この治療法は、例えば、カテーテル法を介して治療されるべき臓器の動脈血供給中に本発明の物体を投与すること（すなわち送達すること）を含み、それによって前記物体は、標的臓器の小血管に閉じ込められて、臓器を照射する。別の投与形態では、本発明の物体は、治療されるべき標的臓器または固形腫瘍に直接注射（すなわち腫瘍内注射）され得る。しかしながら、当業者は、本発明の物体の投与が、任意の適切な手段によって、好ましくは関連する動脈への送達によってなされ得ることを理解するであろう。物体は、所望のレベルの放射線に達するまで、単回または複数回の線量で投与され得る。好ましくは、本発明の物体は、本明細書で上記されたように、懸濁液として投与される。
【００７０】
好ましい実施形態では、外科的方法、療法および／またはインビボ診断法は、癌の検出および／または治療方法であるが、特に、前記物体を投与することによる、脳、膵臓、リンパ、肺、頭頸部、前立腺、腸管、甲状腺、胃、乳房、肝臓および腎臓の癌、さらに特に転移の治療における方法である。前記物体は、（腫瘍内）注射を介して、脳、膵臓、腸管、甲状腺、胃、頭頸部、肺および乳房の癌に適切に投与され得る。前記物体は、カテーテルを介して、肝臓、腎臓、膵臓、脳、肺および乳房の癌にも適切に投与され得る。
【００７１】
本発明の物体は、前記癌の検出および／または治療方法において使用される場合、特に物体の大きさが０．０１〜２μｍ、さらに特に０．０１〜０．９μｍの場合、増強された透過性および保持力（ＥＰＲ）の効果のために、通常、正常組織よりも実質的に多く癌組織に蓄積しやすい。この現象は、血管の生成を刺激する癌細胞の急速な成長の結果であると考えられている。通常、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）や他の増殖因子が、癌血管新生の役割を果たす。１〜２ｍｍの大きさの腫瘍細胞凝集体（すなわち組織）は、通常、それらの栄養および酸素の供給に関して新生血管系によって行われる血液供給に依存し始める。これらの新しく形成された腫瘍血管は、通常、形態および構造に異常がある。腫瘍細胞とは、開窓部が広く、平滑筋層がない整列不良の不完全な内皮細胞であるか、またはより広い内腔があり、かつアンギオテンシンＩＩの機能的受容体が損なわれた神経支配のことである。さらに、腫瘍組織は、通常、効果的なリンパ排液路に欠いている。これらすべての要因が、異常な分子および流体輸送の動態につながる。固形腫瘍組織における本発明の物体の血管外漏出の促進に関与する多くの病態生理学的要因により、ＥＰＲの効果はさらに増強される。保持力の向上につながる要因の１つは、通常の条件下で、かかる粒子（すなわち本発明の物体）を濾し出すであろう腫瘍領域周辺のリンパ管の欠如である。ＥＰＲの効果は、本発明の物体を運び、それを癌組織（すなわち固形腫瘍）の中に広げるのを助け、それが癌を検出および／または治療する方法においてより効果的になることを可能にする。
【００７２】
本発明は、様々な実施形態および方法を参照して説明されてきた。当業者は、様々な実施形態および方法の特徴を互いに組み合わせることができることを理解している。
【００７３】
本明細書に引用されたすべての参考文献は、あたかもそれぞれの参考文献が個々にそして具体的に参照により組み込まれることが示され、その全体が本明細書に記載されているのと同程度に完全に参照により組み込まれる。
【００７４】
本明細書で使用される「または」という用語は、特に指定のない限り「および／または」として定義される。本発明を説明する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書で特に指定のない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」および「含む（containing）」という用語は、特に明記しない限り、オープンエンドの用語（すなわち「含むが、それに限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書で特に指定のない限り、その範囲内に含まれる各個別の値を個々に指す簡潔な方法として役立つことを意図しており、各個別の値は、あたかも個々に本明細書に記載されているかのように詳細な説明に組み込まれている。本明細書に提供されるすべての例、または例示的な用語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにすることを意図しており、特に断りのない限り、本発明の範囲を制限しない。詳細な説明中のいかなる用語も、特許請求されていない要素を、本発明の実施に必須であると示すものとして解釈されるべきではない。詳細な説明および添付の特許請求の範囲の目的のために、特に記載のない限り、量、数量、パーセンテージなどを表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。また、すべての範囲は、開示されている最大および最小ポイントの任意の組み合わせを含み、その中には任意の中間範囲も含み、それらは本明細書に具体的に列挙されてもされなくてもよい。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態は、本明細書に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形は、前述の詳細な説明を読めば当業者には明らかとなり得る。発明者らは、当業者がこのような変形を適切に使用することを期待しており、発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施することを意図している。したがって、本発明は、適用法で許可される場合、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載の主題のすべての変形および等価物を含む。さらに、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書で特に指定のない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。特許請求の範囲は、先行技術によって許容される範囲まで代替の実施形態を含むと解釈されるべきである。
【００７６】
明確さおよび簡潔な説明の目的のために、これらの特徴は、同一または別々の実施形態の一部として本明細書に記載されているが、本発明の範囲が、記載された特徴の全部または一部の組み合わせを有する実施形態を含み得ることが明らかになるだろう。
【００７７】
本発明の様々な態様は、ここで、以下の非限定的な例に基づいて説明される。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、得られた材料のＳＥＭ像を示す。
【図２】図２は、材料のＳＥＭ像を示す。
【図３】図３は、材料のＳＥＭ像を示す。
【図４】図４は、材料のＳＥＭ像を示す。
【図５】図５は、水−トルエン二相系における粒子の分布を示す。
【図６】図６は、材料のＳＥＭ像を示す。
【図７】図７は、マルチサイザー体積分布分析で測定された、中性子放射化後の例１の材料（５０μｍ未満のふるい画分）の粒度分布を示す。
【図８】図８は、中性子放射化ミクロスフェア（例１；５０μｍ未満のふるい画分）の光学顕微鏡グラフを示す。
【図９】図９は、中性子放射化後の例１の材料（５０μｍ未満のふるい画分）の走査型電子顕微鏡像を示す。
【図１０】図１０は、中性子放射化後の例１の材料（５０μｍ未満のふるい画分）のＥＤＳ分析、表面上の化合物の同定を示す。
【図１１】図１１は、マルチサイザー体積分布分析で測定された、中性子放射化後の例５の材料（５０μｍ未満のふるい画分）の粒度分布を示す。
【図１２】図１２は、中性子放射化ミクロスフェア（例５；５０μｍ未満のふるい画分）の光学顕微鏡グラフを示す。
【図１３】図１３は、中性子放射化後の例５の材料（５０μｍ未満のふるい画分）の走査型電子顕微鏡像を示す。
【図１４】図１４は、中性子放射化後の例５の材料（５０μｍ未満のふるい画分）のＥＤＳ分析、表面上の化合物の同定を示す。
【図１５】図１５は、マルチサイザー体積分布分析で測定した中性子放射化後の例９の材料の粒度分布を示す。
【図１６】図１６は、中性子放射化ミクロスフェア（例９）の光学顕微鏡グラフを示す。
【図１７】図１７は、中性子放射化後の例９の材料の走査型電子顕微鏡像を示す。
【００７９】
実施例
例１
３４〜７４ミクロンの間の直径を有する球形粒子である、３０グラムの洗浄および乾燥されたイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４  Ｈ＋（すなわちスルホン酸基で官能化されたスチレン−ジビニルベンゼンポリマーマトリックス）、Ｆｌｕｋａ、２００〜４００メッシュ）を、３３０グラムの脱イオン水に添加し、ガラスビーカー中で７５０ｒｐｍで撹拌した。このスラリーに、１７．５ｇの硝酸ホルミウム５水和物（Ｈｏ（ＮＯ３）３・５Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、純度９９．９％）を加え、混合物を一晩撹拌すると、ホルミウムカチオンが、イオン交換によりイオン交換樹脂に導入された。次に、わずかに茶色がかった粒子をろ過し、３００ｍｌのＨ２Ｏおよび２００ｍｌのイソプロパノール（工業用グレード、ＶＷＲ）で洗浄した。１８．１ｇのホルミウムが負荷されたイオン交換樹脂材料を、６２ｎｌ／ｈの窒素流下にてオーブンで乾燥させ、１２０℃まで１６時間一晩加熱した。その後、反応器を数回振とうしながら、２℃／分で２時間、２００℃に材料を加熱し、その材料を流動状態で維持し、恒量になるまで乾燥させた。次に、乾燥した材料を、流動化させながら１６．０ｎｌ／ｈの窒素流下で８００℃に加熱（ランプ２℃／分、１時間保持）することによって熱分解すると（すなわち床の体積は、反応器から粒子を吹き出さずに２〜３倍に増加する）、黒色の粉末が生成した。熱分解工程が完了した後、熱分解した材料を、窒素流下で維持しながら室温まで放冷した。
【００８０】
最後に、熱分解した材料を、数滴の界面活性剤（５〜１５％のアニオン性界面活性剤と＜５％の非イオン性界面活性剤との混合物を含む、食器洗い用の石鹸）を含む過剰の脱イオン水で処理した。懸濁液を、超音波浴で６０分間処理し、続いて濾過し、５００ｍｌの脱イオン水で洗浄し、最後に１００ｍｌのｉ−プロパノールで洗浄した。熱分解した材料を、１１０℃のオーブンで６時間乾燥させ、最後に熱分解した材料を、１００ミクロンのふるいでふるいにかけて大きな粒子を除去した。収量：１１．６グラムの黒い粉。図１は、得られた材料のＳＥＭ像を示す。
【００８１】
例２（比較例、国際公開第２０１３／１４４８７９号（WO-A-2013/144879）に準拠）
セルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ  ９０、ＨＡＲＫＥ  Ｐｈａｒｍａ、サイズ６０〜１２５μｍ）のふるい画分（７０μｍより小さい粒子）１００．１グラムに、１０００ｍｌの丸底フラスコに入れ、真空含浸により硝酸ホルミウムを負荷した。この目的のために、硝酸ホルミウム５水和物（１９ｇのＨｏ（ＮＯ３）３・５Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５０ｍｌのＨ２Ｏ中で純度９９．９％）の水溶液を、５分間でノズルを介して真空含浸によりセルロース球に含浸させた。その後、含浸させたセルロース球を、室温で乾燥させた。２時間後、フラスコを４０℃の油浴で加熱し、さらに７時間、恒量になるまでさらに乾燥させた。これにより、１１９グラムの淡いピンク色の粉末が得られた。得られた材料を１００μｍふるいでふるいにかけて、１００グラムの淡いピンクがかった粉末を得た。次に、この材料３０ｇを、さらなる乾燥工程で２１ｍｌ／ｈの窒素流中で加熱し、２５時間かけて１１０℃に加熱した。その後、この材料を、３００℃（ランプ２℃／分、等温線１時間）に加熱し、次いで熱分解工程で８００℃（ランプ２℃／分、等温線１時間）に加熱すると、黒色粉末が得られた。熱分解工程が完了した後、材料を、窒素流下で維持しながら室温まで放冷した。
【００８２】
最後に、熱分解した材料を、数滴の界面活性剤（５〜１５％のアニオン性界面活性剤と＜５％の非イオン性界面活性剤との混合物を含む、食器洗い用の石鹸）を含む過剰の脱イオン水で処理した。懸濁液を、超音波浴で６０分間処理し、続いて濾過し、５００ｍｌの脱イオン水で洗浄し、最後に１００ｍｌのｉ−プロパノールで洗浄した。熱分解した材料を、１１０℃のオーブンで６時間乾燥させ、最後に熱分解した材料を、１００ミクロンのふるいでふるいにかけて大きな粒子を除去した。収量：７．７０グラムの黒色粉末。
【００８３】
例３（比較例）
３０グラムの洗浄および乾燥されたイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４  Ｈ＋（すなわちスルホン酸基で官能化されたスチレン−ジビニルベンゼンポリマーマトリックス）、Ｆｌｕｋａ、２００〜４００メッシュ）を、３３０グラムの脱イオン水に添加し、ガラスビーカー中で７５０ｒｐｍで撹拌した。このスラリーに、１７．５ｇの硝酸ホルミウム５水和物（Ｈｏ（ＮＯ３）３・５Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、純度９９．９％）を加え、混合物を一晩撹拌すると、ホルミウムカチオンが、イオン交換によりイオン交換樹脂に導入された。次に、わずかに茶色がかった粒子をろ過し、３００ｍｌのＨ２Ｏおよび２００ｍｌのイソプロパノール（工業用グレード、ＶＷＲ）で洗浄した。５グラムのこの材料を、３００ｍｌのＮａ３ＰＯ４溶液（３．７５ｇのＮａ３ＰＯ４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３００ｍｌの脱イオン水中で純度９８％）中でスラリー化し、室温で撹拌した。３時間後、スラリーをろ過し、７５０ｍｌの脱イオン水で洗浄した。最後に、材料を７０℃で一晩乾燥させ、５．３７グラムの材料を得た。
【００８４】
分析
Ｔｈｅｒｍｏ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｉＣＡＰ  ７０００シリーズを使用して、例１〜３の試料に対してＩＣＰ分析を実施した。試料の調製は、粒子を２３０℃のマイクロ波中で濃ＨＮＯ３溶液（Ｌｐｓ、６５％Ｐｒｏ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｐ．Ａ．））に溶解することにより行った。次に、較正後、溶液のホルミウム含有量（１０重量％のＨＮＯ３マトリックス）を、３４５ｎｍおよび３８９ｎｍで測定した。
【００８５】
試料の完全な酸化を確実にするために、試料に追加の五酸化バナジウムを添加したＥｕｒｏＶｅｃｔｏｒ  Ｅｕｒｏ  ＥＡ元素分析器で、例１〜３の試料の炭素、窒素および硫黄（Ｃ、Ｎ、Ｓ）分析を行った。
【００８６】
例１〜３の試料の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ（検出器：ＳＯＬ’Ｘ、アノード：銅、波長：１．５４２Å、一次ソーラースリット：４°、二次ソーラースリット：４°、検出器スリット：０．２ｍｍ、スピナー：１５ＲＰＭ、発散スリット：可変Ｖ２０、散乱防止スリット：可変Ｖ２０、開始：１０°２θ、停止：１００°２θ、ステップサイズ：０．０５°２θ、時間／ステップ：８秒、サンプル前処理：フロントローディング）を用いて得た。
【００８７】
例１〜３の分析結果を、以下の第１表に示す。
【表１】
2020507006.tif 000003
【００８８】
中性および酸性条件下での浸出試験
例１〜３による１．００グラムの材料を、２５ｍｌの脱イオン水（ｐＨ中性、すなわちｐＨ＝７）、３．１重量％のＨＮＯ３溶液（ｐＨは、室温で０．５５）および１０重量％のＨＮＯ３溶液（ｐＨは室温で０．１１）に浸漬した。４００ｒｐｍで、室温で２時間撹拌した後、濾過装置を使用してＷｈａｔｍａｎ  ５８９／５濾紙で材料を濾過した。次に、濾液のホルミウム含有量を、本明細書で上記の方法に従ってＩＣＰにより分析した。例１〜３の浸出実験の結果で、濾液のホルミウム含有量を重量ｐｐｍで測定した結果は、以下の第２表に示す括弧なしの値である。以下の第２表の括弧内に示される値は、濾液のホルミウム含有量を、それぞれ例１〜３の１．００グラムの材料中に存在するホルミウムの全量に基づいて、重量パーセントで表したものである。
【表２】
2020507006.tif 000004
【００８９】
例４（イオン交換樹脂球のＳｉＯ２コーティング）
３４〜７４ミクロンの間の直径を有する球形粒子である、１０グラムの洗浄および乾燥されたイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４  Ｈ＋（すなわちスルホン酸基で官能化されたスチレン−ジビニルベンゼンポリマーマトリックス）、Ｆｌｕｋａ、２００〜４００メッシュ）を、エタノールと水との混合物（９６ｍｌの脱イオン水、６１３ｍｌのエタノール）に分散させた。界面活性剤溶液（４ｍｌ、脱イオン水中の３．８重量％のＬｕｔｅｎｓｏｌ（登録商標）ＡＯ５）を添加した後、混合物を、室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で３０分間撹拌した。その後、アンモニア溶液（３．２ｍｌ、３２重量％）およびエタノール性テトラエチルオルトシリケート溶液（エタノール３０ｍｌ中３．７ｍｌ）を一緒に加えると、ＴＥＯＳ（テトラエチルオルトシリケート）の加水分解／縮合反応およびＳｉＯ２による球のコーティングが生じた。室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で１８時間撹拌した後、材料を分離し、水およびエタノール（各５０ｍｌ）で２回洗浄した。最後に、この材料を、６０℃の乾燥オーブンで２４時間乾燥させて、オフホワイトの粉末を得た。
【００９０】
例５（熱分解、ＳｉＯ２被覆ホルミウム含有球）
例４に相当する材料５０．０２グラムへのホルミウムの負荷は、１８．６５グラムの硝酸ホルミウム５水和物（Ｈｏ（ＮＯ３）３・５Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、純度９９．９％）を、この材料の水性スラリー４００ｍｌに添加し、このスラリーを一晩撹拌することによって行った。次に、わずかに茶色がかった粒子をろ過し、５００ｍｌの脱イオン水および５００ｍｌのイソプロパノール（工業用グレード、ＶＷＲ）でそれぞれ洗浄した。乾燥を１０５℃のオーブンで一晩行った。これにより、５３．８５グラムのやや茶色がかった粉末が得られた。このホルミウムが負荷されたＳｉＯ２被覆材料を、熱分解工程において流動床にて８００℃で１時間加熱した。冷却し、空気を安定させた後、続いて黒色の材料を、洗浄して乾燥させた。これにより、ＩＣＰ分析により測定して、１８．７重量％のホルミウムを含有する２９．７７グラムの黒色粉末が得られた。Ｃ＝４９．１重量％、Ｎ＝０．５重量％、Ｓ＝７．９重量％。図２は、材料のＳＥＭ像を示し、第３表は、ＳＥＭ−ＥＤＳによって判明した粒子の元素組成を示す。
【００９１】
例６（熱分解された、ＳｉＯ２被覆ホルミウム含有球の部分焼成）
例５のホルミウムが負荷されたＳｉＯ２被覆材料のふるい画分（６０ミクロン未満）１３．４９グラムを、流動床にて４５５℃で１０時間、空気流（３１ｎｌ／ｈ）中で加熱した。反応器を冷却し、続いて水およびイソプロパノールで洗浄し、１１０℃のオーブンで一晩乾燥させた後、５．０３グラムの黒色材料を単離し、これはＩＣＰ分析により測定して４１．８重量％のホルミウムを含有していた。第４表は、ＳＥＭ−ＥＤＳによって判明した粒子の元素組成を示す。
【００９２】
例７（ホルミウム含有炭素球のＳｉＯ２コーティング）
例１から得られた材料１．０グラムを、エタノールと水との混合物（２４ｍｌの脱イオン水、１５０ｍｌのエタノール）中に分散させた。界面活性剤（７２．５ｍｇ、臭化セチルトリメチルアンモニウム、９５％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、混合物を、室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で６０分間撹拌した。その後、アンモニア溶液（０．３ｇ、３２重量％）およびエタノール性テトラエチルオルトシリケート溶液（２．５ｍｌのエタノール中１．５ｍｌ）を加えた。室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で１８時間撹拌した後、材料を分離し、水およびエタノール（各５０ｍｌ）で２回洗浄した。最後に、材料を６０℃の乾燥オーブンで２４時間乾燥させた。収量：１．３ｇの黒色粉末。試料のＳＥＭ−ＥＤＳ元素分析によって、粒子の外側にＳｉＯ２が存在することが明らかになった。
【００９３】
例８（複数のホルミウム添加工程）
硝酸ホルミウム水溶液（１８．０２ｇの脱イオン水中、４．５０グラムのＨｏ（ＮＯ３）３・５Ｈ２Ｏ）を、２０．８５ｇのオーブン乾燥させたホルミウム負荷イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４  Ｈ＋）粒子に滴下した（熱分解前の例１と同様）。得られた材料を１１０℃で一晩乾燥させた。翌日、２２．８８グラムのピンクがかった材料を、８００℃、６２ｎｌ／ｈの窒素流下で１時間熱分解した。冷却および空気の安定化後、１５．１７グラムの黒色粉末を単離し、これはＩＣＰ分析により３３．８重量％のホルミウムを含有していた。Ｃ＝４１．２重量％、Ｎ＝０．２重量％、Ｓ＝１０．９重量％。
【００９４】
例９（モノサイズのホルミウム負荷炭化球）
６７．１２ｇのＳｏｕｒｃｅ３０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の懸濁液を、ビーカーガラスに入れ、１１０℃のオーブンで一晩乾燥させると、１０．６５グラムの材料が得られた。これに硝酸ホルミウム溶液（１７．５６ｇの脱イオン水中、１６．４２グラムのＨｏ（ＮＯ３）３・５Ｈ２Ｏ）を滴下した。湿った材料をオーブンに入れ、１１０℃で一晩乾燥させると、ピンクがかった粉末（２３．６３グラム）が得られた。この粉末の一部（１６．１５グラム）を、窒素流中、８００℃で１時間熱分解した。冷却および空気の安定化後、続いて水およびイソプロパノールで洗浄し、６．１１グラムの黒色粉末を単離し、これはＩＣＰ分析により５４．８重量％のホルミウムを含有していた。Ｃ＝２７．８重量％、Ｎ＝０．７重量％、Ｓ＝０．７重量％。図３は、材料のＳＥＭ像を示す。
【００９５】
例１０（セルロース系、ホルミウム負荷炭化粒子）
ここで、Ｃｅｌｌｕｆｉｎｅ  Ｍａｘ  Ｓ−ｈ（ＡＭＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の懸濁液４０ｍｌを使用したこと以外は、例９と同様の手順に従って、硫黄含有球状セルロース系材料を調製した。Ｈｏ＝２１．４重量％（ＩＣＰ分析）；Ｃ＝６４．０重量％、Ｎ＝１．０重量％、Ｓ＝０．８重量％。ＸＲＤは、材料が完全に非晶質であることを示した。図４は、材料のＳＥＭ像を示す。
【００９６】
例１１（親水性表面基の付加）
例１の１．０グラムの炭化ホルミウム含有球に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ、９６％）の溶液を、室温で加えた。スラリーを撹拌せずに一晩１５０℃に加熱した。翌日、室温まで冷却した後、過剰の脱イオン水で黒色粉末を洗浄し、１１０℃のオーブンで８時間乾燥させた。このＨ２ＳＯ４処理材料は、水−トルエン二相系における試料の分布によって示されるように、例１の親材料と比較してはるかに親水性であるように見えた。このことは、水−トルエン二相系における粒子の分布を示す図５に示される。左：例１１；すべての材料は、水相である；右：例１；すべての材料は、水とトルエンの界面でトルエン相である。
【００９７】
例１２（樹脂球のＳｉＯ２被覆、例４の代替手順）
３４〜７４ミクロンの間の直径を有する球形粒子である、１０グラムの洗浄および乾燥されたイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４  Ｈ＋（すなわちスルホン酸基で官能化されたスチレン−ジビニルベンゼンポリマーマトリックス）、Ｆｌｕｋａ、２００〜４００メッシュ）を、エタノールと水との混合物（９６ｍｌの脱イオン水、４６０ｍｌのエタノール）に分散させた。臭化セチルトリメチルアンモニウム（７５ｍｇ、純度９５％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、混合物を室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で１時間撹拌した。その後、アンモニア溶液（３．２ｍｌ、３２重量％）を加え、さらに１５分間撹拌した。その後、エタノール性テトラエチルオルトシリケート溶液（７５ｍｌのエタノール中６．３ｍｌ）を一緒に加えると、ＴＥＯＳ（テトラエチルオルトシリケート）の加水分解／縮合反応およびＳｉＯ２による球のコーティングが生じた。室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で１８時間撹拌した後、材料を分離し、水およびエタノール（各５０ｍｌ）で２回洗浄した。最後に、材料を６０℃の乾燥オーブンで２４時間乾燥させて、オフホワイトの粉末を得た。この物質をＳＥＭ−ＥＤＳで分析した結果、元素組成は表５の通りである。
【００９８】
例１３（ホルミウム含有樹脂球のＳｉＯ２コーティング）
例１の手順に従ってイオン交換樹脂にホルミウムを負荷した（オーブンで乾燥後停止）。１０グラムのこの試料を、エタノールと水との混合物（９６ｍｌの脱イオン水、６１３ｍｌのエタノール）に分散させた。界面活性剤溶液（４ｍｌ、脱イオン水中の３．８重量％のＬｕｔｅｎｓｏｌ（登録商標）ＡＯ５）を添加した後、混合物を、室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で３０分間撹拌した。その後、アンモニア溶液（３．８ｍｌ、３２重量％）およびエタノール性テトラエチルオルトシリケート溶液（エタノール１００ｍｌ中６．７ｍｌ）を一緒に加えると、ＴＥＯＳ（テトラエチルオルトシリケート）の加水分解／縮合反応およびＳｉＯ２による球のコーティングが生じた。室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で１８時間撹拌した後、材料を分離し、水およびエタノール（各５０ｍｌ）で２回洗浄した。最後に、材料を６０℃の乾燥オーブンで２４時間乾燥させて、オフホワイトの粉末を得た。Ｎ２中８００℃でこの材料を熱分解した後、黒色粉末が単離し、これをＳＥＭ−ＥＤＳで分析した。炭化材料の元素組成は、第６表に見ることができ、材料のＳＥＭ像は、図６に見ることができる。
【００９９】
例１４（ＰＦＡおよびＳｉＯ２で被覆されたホルミウム含有樹脂球）
例１の手順に従ってイオン交換樹脂にホルミウムを負荷した（オーブンで乾燥後停止）。１０ｇのこの試料を、フルフリルアルコール（１２ｇ、純度９８％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合し、３時間撹拌した。分離後、球をエタノールで洗浄し、直ちにエタノールと水の混合液（９６ｍｌの脱イオン水、４６０ｍｌのエタノール）に再分散させた。臭化セチルトリメチルアンモニウム（７５ｍｇ、純度９５％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、混合物を室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で１時間撹拌した。その後、アンモニア溶液（３．２ｍｌ、３２重量％）を加え、さらに１５分間撹拌した。その後、エタノール性テトラエチルオルトシリケート溶液（エタノール７５ｍｌ中６．３ｍｌ）を一緒に加えると、ＴＥＯＳ（テトラエチルオルトシリケート）の加水分解／縮合反応およびＳｉＯ２による球のコーティングが生じた。室温および標準周囲圧力（すなわち１００ｋＰａ）で１８時間撹拌した後、材料を分離し、水およびエタノール（各５０ｍｌ）で２回洗浄した。最後に、材料を６０℃の乾燥オーブンで２４時間乾燥させて、灰色がかった粉末を得た。この材料をＮ２中８００℃で熱分解した後、黒色粉末を単離し、これをＳＥＭで分析した。炭化材料のＳＥＭ−ＥＤＳによる元素組成は、第７表に見ることができる。
【０１００】
ＳＥＭ分析
例１、５、６、９、１０、１２、１３および１４を、ＳＥＭで分析し、これは、元素組成を決定するために特別に設計されたＥＤＳ検出器を備えたＰｈｅｎｏｍ ＰｒｏＸ， Ｃｏ．Ｐｈｅｎｏｍ−Ｗｏｒｌｄ Ｂ．Ｖ．走査電子顕微鏡を用いて実施した。図１、２、３、４、および６は、それぞれ、例１、５、９、１０および１３のＳＥＭ像を示す。例５、６、１２、１３および１４を、元素組成を決定するためにエネルギー分散型Ｘ線分光分析（ＥＤＳ）を用いて分析した。この分析の結果を、それぞれ第３表、第４表、第５表、第６表、および第７表に示す。
【表３】
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【表４】
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【０１０１】
例１５（中性子放射化）
例１、５、６および９の材料を、中性子照射により活性化した。例１および５では、５０μｍ未満のふるい画分を使用した。オランダのデルフトにある原子炉施設の空気式ウサギシステム（ＰＲＳ）で照射を行った。ＰＲＳ（５×１０１２ｃｍ−２ｓ−１の中性子束）照射を、約２００ｍｇの試料に対して行い、これをポリエチレン製バイアルに詰めた。照射時間は１０時間であった。１０時間の照射では、ホルミウム含有量に応じて、比較的高いと推定される活性が得られた。
【０１０２】
中性子放射化の生データおよび遊離ホルミウム測定の結果を、第８表に示す。これらのデータを、デルフトの施設にあるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｗｉｚａｒｄ  ＩＩＩ  Ｗａｌｌａｃ、ガンマカウンターを使用して収集した。
【表５】
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【０１０３】
１０時間の中性子照射後の材料の特性を第９表にまとめ、材料の活性を、第１０表に示す。
【表６】
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【０１０４】
図７は、マルチサイザー体積分布分析で測定された、中性子放射化後の例１の材料（５０μｍ未満のふるい画分）の粒度分布を示す。平均は２９．３３μｍであり、分布は９７．３％（範囲１５〜６０μｍ）である。
【０１０５】
図８は、中性子放射化ミクロスフェア（例１；５０μｍ未満のふるい画分）の光学顕微鏡グラフ（左上：１００倍の倍率；右上：４００倍の倍率；左下：４００倍の倍率；右下：４００倍の倍率）を示す。
【０１０６】
図９は、中性子放射化後の例１の材料（５０μｍ未満のふるい画分）の走査型電子顕微鏡像を示す。粒子は完全に丸い。
【０１０７】
図１０は、中性子放射化後の例１の材料（５０μｍ未満のふるい画分）のＥＤＳ分析、表面上の化合物の同定を示す。
【０１０８】
図１１は、マルチサイザー体積分布分析で測定された、中性子放射化後の例５の材料（５０μｍ未満のふるい画分）の粒度分布を示す。平均は２８．０９μｍであり、分布は９９．６％（範囲１５〜６０μｍ、体積統計を使用）である。図に示された数値は、体積統計ではなく、数値統計を表す。
【０１０９】
図１２は、中性子放射化ミクロスフェア（例５；５０μｍ未満のふるい画分）の光学顕微鏡グラフ（左上：１００倍の倍率；右上：４００倍の倍率；左下：４００倍の倍率；右下：４００倍の倍率）を示す。
【０１１０】
図１３は、中性子放射化後の例５の材料（５０μｍ未満のふるい画分）の走査型電子顕微鏡像を示す。粒子は完全に丸い。
【０１１１】
図１４は、中性子放射化後の例５の材料（５０μｍ未満のふるい画分）のＥＤＳ分析、表面上の化合物の同定を示す。
【０１１２】
図１５は、マルチサイザー体積分布分析で測定した中性子放射化後の例９の材料の粒度分布を示す。平均値は１６．９４μｍであり、分布は９１．３％（範囲１０〜６０μｍ）である。
【０１１３】
図１６は、中性子放射化ミクロスフェア（例９）の光学顕微鏡グラフ（左上：１００倍の倍率、右上：４００倍の倍率、左下：４００倍の倍率、右下：４００倍の倍率）を示す。
【０１１４】
図１７は、中性子放射化後の例９の材料の走査型電子顕微鏡像を示す。粒子は完全に丸い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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