(57)【要約】本発明は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）および／またはストレス応答シグナル（ＳＲＳ）を提示する２つ以上の免疫活性抗原性物質を含む治療有効量の免疫学的応答シフター（ＩＲＳ）、ならびに抗生物質および１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒を伴って、免疫系を調節するための免疫原性組成物を含む医薬品に関する。他の実施形態では、本発明は、重度の細菌性感染症、敗血症を治療するための方法、および免疫系を調節するための方法に関する。【選択図】図２
2020507629.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質、および（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質、および１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒からなる少なくとも２つの群から選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む、治療有効量の３つ以上の合成抗原性物質または天然抗原性物質、またはそれらの画分および組み合わせを含む、免疫系を調節するための１つ以上の抗生物質および１つ以上のＩＲＳ免疫原性組成物を含む、医薬品。
【請求項２】
前記抗生物質が、アミノ酸誘導体、アミノグリコシド、オーレオリック酸、アジリジン、アンサマイシン、ベンゼノイド、ベンゾイミダゾール、カルバペネム、セファロスポリン、クマリン−グリコシド、ジフェニルエーテル誘導体、エピポリチオジオキソピペラジン、脂肪酸誘導体、グルコサミン、グリコペプチド、イミダゾール、インドール誘導体、リポペプチドマクロラクタム、マクロライド、ヌクレオシド、ペニシリンおよびセファロスポリン（ベータラクタム）、ペプチド、ペプチジルヌクレオシド、フェニコール、ポリエン、ポリエーテル、ピリジンおよびピリミジン、キノロンおよびフルオロキノロン、スタチン、ステロイド、スルホンアミド、タキソイドおよびテトラサイクリンのクラスから選択される、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
前記抗生物質が、アンサマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、およびリポペプチドのクラスから選択される、請求項２に記載の医薬品。
【請求項４】
前記抗原性物質が、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｆ）のうちの少なくとも４つの群から選択される、請求項１に記載の医薬品。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬品であって、ドルナーゼ、レベドリン（ｌｅｖｅｄｕｒｉｎ）、オイディオマイシン、コッホのバシラスの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）、プリオン、ストレプトキナーゼ、連鎖球菌トキソイド、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、コッホの起源のツベルクリン、不活化回虫溶解物、アスペルギルス属、アスペルギルス・フラバス  アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・テレウス、カンジダアルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプローシス、クラミジア属、肺炎クラミジア、オウム病クラミジア、トラコーマクラミジア、クリプトスポリジウム属、皮膚糸状菌、赤痢アメーバ、蟯虫、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、エンテロコッカス  フェカーリス、表皮藻フロッコサム、大腸菌、ランブル鞭毛虫、インフルエンザ菌、ミクロスポルム・カニス、マイコバクテリウム属、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・レプラエ、結核菌、淋病、ヒトパピローマウイルス、ポリオウイルス、プロテウス属、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ペンネリ、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ属、サルモネラボンゴリ、サルモネラエンテリカ、セラチア属、セラチア・リクファシエンス、セラチア・マルセセンス、シゲラ属、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ赤痢菌、ブドウ球菌種、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、糞線虫、連鎖球菌属、ストレプトコッカス・ボビス、緑色連鎖球菌、ストレプトコッカス・エクイヌス、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、トキソプラズマ原虫、腟トリコモナス、トリコフィチン、トリコフィトン属、紅色白癬菌、トリコフィトン・トンズランス、毛瘡白癬菌、黄熱ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス、およびワクシニアウイルス、これらの抗原性物質に関連する病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／もしくは危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する合成類似体以下に由来する抗原性物質からなる群から選択される４〜２０個の抗原性物質を含む、医薬品。
【請求項６】
ヒトまたは動物の敗血症および多剤耐性細菌感染を治療する方法であって、有効量の１つ以上の抗生物質、および（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質、および（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質、および１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒からなる少なくとも２つの群から選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む、治療有効量の３つ以上の合成抗原性物質、または天然の抗原性薬剤、またはその画分および組み合わせを含む、１つ以上のＩＲＳ免疫原性組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、方法。
【請求項７】
細菌感染を有するヒトまたは動物の免疫系応答を調整するための方法であって、（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質、および（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質、および１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒からなる少なくとも２つの群から選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む、治療有効量の３つ以上の合成抗原性物質または天然抗原性物質、またはそれらの画分および組み合わせを含む有効量の１つ以上のＩＲＳ免疫原性組成物を前記ヒトまたは動物に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
この出願は、２０１３年１０月２３日に出願の米国特許出願公開第１４／００６，０７７明細書の一部継続出願であり、これは、米国を指定している２０１２年３月１９日に出願の国際出願第ＢＲ２０１２／００００７２の国内段階であり、２０１１年３月１８日に提出されたブラジル特許出願第ＰＩ  １１００８５７−１号明細書に対して３５  ＵＳＣ§１１９（ａ）および§３６５（ｂ）に基づく優先権主張も含む。これらすべての出願の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）および／またはストレス応答シグナル（ＳＲＳ）（１）を提示する２つ以上の免疫活性抗原性物質を含む治療有効量の免疫学的応答シフター（ＩＲＳ）ならびに１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒を含む、免疫系を調節するための免疫原性組成物に関する。
【０００３】
本発明の組成物は、（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質／または（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質からなる群から選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）および／またはストレス応答シグナル（ＳＲＳ）（１）を提示する免疫活性抗原性物質を含む。
【背景技術】
【０００４】
２０世紀前半の終わりにおける抗生物質の先駆的な発見から、新規抗生物質、半合成抗生物質、および抗菌活性を有する新規化学療法薬が、ほとんどの細胞内細菌および細胞外細菌に対して大規模に開発された。これらの開発により、医学の歴史が変化することで、人類を苦しめた非常に多くの細菌感染症について、広範な治癒に到達可能となった。
【０００５】
抗生物質および他の作用物質の発見
したがって、抗生物質の発見は、重大なマイルストーンであり、重要な分岐点であった。これは、感染は、特定の方法で、原因と結果との明確な関係により対処し、治癒することができ、また確立されたときに測定可能であるためである。この発見により、医学において治癒能力が大きく広がり、ヒトの健康および寿命に対して、多大なプラスの影響があった。疾患の進展および治療における抗生物質の発見は、こうした実験モデルによって達成された成功から研究者の研究および思考に大きな影響を与えた（Ｒｅｅｖｅｓ  Ｇ、Ｔｏｄｄ  Ｉ．Ｌｅｃｔｕｒｅ  ｎｏｔｅｓ  ｏｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．第２版：Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９１年、Ｎｅｔｏ  ＶＡ，Ｎｉｃｏｄｅｍｏ  ＡＣ，Ｌｏｐｅｓ  ＨＶ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓ  ｎａ  ｐｒａｔｉｃａ  ｍｅｄｉｃａ．第６版：Ｓａｒｖｉｅｒ、２００７年、Ｍｕｒｒａｙ  ＰＲ、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  ＫＳ、Ｐｆａｌｌｅｒ  ＭＡ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｅｄｉｃａ．第５版：Ｍｏｓｂｙ、２００６年、Ｔｒａｂｕｌｓｉ  ＬＲ、Ａｌｔｅｒｔｈｕｍ  Ｆ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉａ．第５版：Ａｔｈｅｎｅｕ  Ｅｄｉｔｏｒａ、２００８年）。
【０００６】
抗生物質は、抗真菌薬、抗寄生虫薬、および抗ウイルス薬の開発および使用によって成功した。「抗」薬物モデルは、抗病因物質に対して非常に大きく奏功したために、ゴールドスタンダード実験モデルとなり、以下の生理病理プロセスに対して不明な病因を有する疾患、および特異性が低く、選択性が低く、かつ有効性の低い非常に類似した自己新生物細胞にまで広がった：
−抗アレルギー薬；
−抗炎症薬；
−抗免疫性（免疫抑制）；
−抗腫瘍性（細胞傷害性）；および
−抗ホルモン剤。
【０００７】
このように、新規の「抗」薬物は、多数の利点、決定的および部分的な治癒、難病における寿命の延長のほか、疾患の病態生理に対して特異性が欠如することに関連する副作用による非常に高い罹患を伴い、医療介入のための非常に高い能力をもたらした。
【０００８】
自然免疫
自然免疫は、微生物の侵入を防ぎ、かつその確立を防ぐことに加えて、近年発見されたもう１つの重要な機能を有する。その機能とは、侵入する微生物に対する統合された免疫応答を開始するか、または阻害するため、または、とりわけ、例えば、外傷、自己免疫疾患、アレルギー性疾患などの身体への破壊または自己攻撃の状態を阻止、修復、または阻害するための警告および指令に関連付けられたパターン認識機能により、「自己」と「非自己」とを区別することである。
【０００９】
こうした二重の能力は、以前は、誤って、適応免疫のみに起因していた。自然免疫は、それ自身の胚受容体を介して、侵入する病原微生物、自己もしくは同種である腫瘍細胞、または同種もしくは異種移植を「非自己」として認識し、それらがその生物に属するものではないことを特定する。特定した瞬間から、自然免疫は警告を引き起こし、接合部の自然免疫応答および適応免疫応答を引き起こして、それらを消失させるか、またはヒトもしくは動物の生物に有害な応答を抑制する（Ｇｏｌｄｓｂｙ  ＲＡ、Ｋｉｎｄｔ  ＴＪ、Ｏｓｂｏｒｎｅ  Ｂ．Ｉｍｕｎｏｌｏｇｉａ  ｄｅ  ｋｕｂｙ．第６版：ＡＲＴＭＥＤ；２００８年、７０４ｐ；Ｊａｎｅｗａｙ  Ｃ、Ｔｒａｖｅｒｓ  Ｐ、Ｗａｌｐｏｒｔ  Ｍ、Ｓｌｈｌｏｍｃｈｉｋ  ＭＪ．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｆｉｖｅ．第５版：Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂ．、２００１年．７３２ｐ；Ｖｏｌｔａｒｅｌｌｉ  ＪＣ．Ｉｍｕｎｏｌｏｇｉａ  ｃｌｉｎｉｃａ  ｎａ  ｐｒａｔｉｃａ  ｍｅｄｉｃａ：ａｔｈｅｎｅｕ  ｅｄｉｔｏｒａ；２００９年；Ｊａｎｅｗａｙ  ＣＡ、Ｊｒ．、Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  Ｒ．Ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００２年；２０：１９７−２１６．Ｅｐｕｂ２００２／０２／２８；  Ｍａｔｚｉｎｇｅｒ  Ｐ．Ｔｈｅ  ｄａｎｇｅｒ  ｍｏｄｅｌ：ａ  ｒｅｎｅｗｅｄ  ｓｅｎｓｅ  ｏｆ  ｓｅｌｆ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００２年；２９６（５５６６）：３０１−５．Ｅｐｕｂ  ２００２／０４／１６；Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ＲＭ、Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ  Ｊ．Ｔａｋｉｎｇ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｔｏ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ．２００７年；４４９（７１６１）：４１９−２６．Ｅｐｕｂ２００７／０９／２８；Ｂｅｕｔｌｅｒ  ＢＡ．ＴＬＲｓ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ．２００９年；１１３（７）：１３９９−４０７．Ｅｐｕｂ  ２００８／０９／０２；Ｍｏｒｅｓｃｏ  ＥＭ、ＬａＶｉｎｅ  Ｄ、Ｂｅｕｔｌｅｒ  Ｂ．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｉｏｌｏｇｙ：ＣＢ．２０１１年、２１（１３）：Ｒ４８８−９３．Ｅｐｕｂ２０１１／０７／１２）（１）。
【００１０】
侵略的微生物の「非自己」という認識パターンは、上皮細胞、粘膜細胞、および、とりわけ、周皮細胞、樹状細胞、マクロファージ、線維芽細胞などのストローマ細胞に代表されるセンチネル細胞によって実行される。身体全体に戦略的に分布するこれらの細胞は、ＰＲＲ（パターン認識受容体）およびＤＲＲ（危険認識受容体）およびＳＲＲ（ストレス応答受容体）を有し、これらはそれぞれ、ａ）広範囲の微生物に特徴的な標準識別分子、ｂ）上記不活性物質の化学的および物理的な特定パターンと、特に電離放射線または化学物質によって引き起こされるフリーラジカルの放出および組織の化学変化などの代謝ストレスの変化の特定パターン、およびｃ）ウイルス、飢餓、ＥＲストレス、酸化ストレスを識別するストレス受容体シグナルを認識することができる受容体である（Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ，Ｂ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１５年）。
【００１１】
ＰＲＲは、特定の個々の微生物を識別するのではなく、ヒトの身体以外の微生物の存在を識別する。各ＰＲＲの受ける側は、ＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン）として認識されるいくつかの異なる病原体、ヒトまたは動物の体内で見つかることのない細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫由来の炭水化物、脂質、ペプチド、および核酸に結合し得る。
【００１２】
ＤＲＲは、組織の損傷が存在し、生存していないか、または不活性である作用物質によって引き起こされる危険な状況の存在を識別する。ＤＲＲは、これらの受容体によって認識される、代謝ストレス、フリーラジカルの放出、および組織内の化学変化を引き起こす毒性物質、放射線、または外傷による組織損傷に関連するＤＡＭＰ（危険関連分子パターン）を認識する。
【００１３】
ＳＲＲ（ストレス応答受容体）は、環境の攻撃によって引き起こされる代謝ストレスのシグナルを、近年発見された統合ストレス応答ＩＳＲにより構成されている進化的に保存されたストレス感知メカニズムを介して、ウイルス感染またはウイルス効果的なワクチン、アミノ酸飢餓、ＥＲ（小胞体）ストレス、酸化ストレスとして識別する（Ｊａｎｅｗａｙ  Ｃ、Ｔｒａｖｅｒｓ  Ｐ、ａｌｐｏｒｔ  Ｍ、Ｓｌｈｌｏｍｃｈｉｋ  ＭＪ．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｆｉｖｅ．第５版：Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂ．、２００１年．７３２ｐ．；Ｍａｔｚｉｎｇｅｒ  Ｐ．Ｔｈｅ  ｄａｎｇｅｒ  ｍｏｄｅｌ：ａ  ｒｅｎｅｗｅｄ  ｓｅｎｓｅ  ｏｆ  ｓｅｌｆ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００２年；２９６（５５６６）３０１−５．Ｅｐｕｂ  ２００２／０４／１６；Ｂｅｕｔｌｅｒ  ＢＡ．ＴＬＲｓ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ．２００９年；１１３（７）：１３９９−４０７．Ｅｐｕｂ  ２００８／０９／０２；Ｍｏｒｅｓｃｏ  ＥＭ、ＬａＶｉｎｅ  Ｄ、Ｂｅｕｔｌｅｒ  Ｂ．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｉｏｌｏｇｙ：ＣＢ．２０１１年；２１（１３）：Ｒ４８８−９３．Ｅｐｕｂ２０１１／０７／１２）（１）。
【００１４】
したがって、ＰＲＲおよびＤＲＲおよびＳＲＲを介したセンチネル細胞は、所属（「自己」）および非所属である（「非自己」）分類に関与し、侵入病原体のＰＡＭＰ、ならびに新生細胞、不活性物質、および毒性物質、または外傷による改変、またはＩＳＲの感染症におけるストレス応答シグナルによって引き起こされるＤＡＭＰを認識することにより、炎症および免疫応答を引き起こす。これらは、ヒトおよび動物の生物に実際の危険な状況をもたらす。
【００１５】
これらの活性化されたセンチネル細胞は、すぐに、警告シグナルを発し、ＮＦ−κＢ（核内因子−κＢ）シグナル翻訳系を介して自然免疫応答を引き起こし、炎症性サイトカインの分泌およびＩＲＦシグナル翻訳系を引き起こし、Ｉ型インターフェロンアルファおよびインターフェロンベータを生成する。これらのサイトカインは、共に、細胞および血管に作用し、局所炎症プロセスを引き起こし、最初に侵入物質、自己（腫瘍細胞）、異種（微生物、プリオン、グラフトおよび移植片）または同種（グラフトおよび移植片）を含むか、または危険な状況を修復する。この競合は、抗体、既存のオプソニン化急性期タンパク質を介して、ならびに白血球およびマクロファージを介して起こり、これらは、それぞれ細胞外微生物および細胞内微生物を飲み込んで破壊し始めるか、または他のあらゆる種類の病因物質を排除する。
【００１６】
自然免疫および適応免疫の相互作用および統合
侵入部位、攻撃部位、および炎症部位では、同時に、他の攻撃者の中でも、樹状細胞およびマクロファージ、食作用および飲作用の微生物もしくは腫瘍細胞、または移植細胞など、ＡＰＣ役割（抗原提示細胞）を有する自然免疫センチネル細胞がその抗原を処理する。抗原によってパルスされたこれらのＡＰＣ細胞は、局所リンパ節に移動し、それらを活性化させる。活性化され、かつ成熟した反応性リンパ節内のＡＰＣ細胞は、リンパ球に抗原を提示し、サイトカインを放出し、それにより侵入微生物、または新生細胞、または移植細胞、または他の問題となる物質に特異的な適応免疫応答を誘導、調整、分極、増幅、および維持するか、またはそれらを戦わせ、消失させることができ、実行可能な場合には、感染または炎症の結果的な治癒および修復および再生または創傷の治癒となる（１）（３）。
【００１７】
したがって、これらの免疫機構は、それぞれリンパ球、サイトカインおよび抗体である適応免疫の細胞および分子エフェクターと組み合わせて、センチネル細胞、ＡＰＣ機能センチネル、ならびに自然免疫エフェクター、細胞および分子によって実行される、統合的かつ相乗的な様式で、一次または二次自然応答および一次または二次適応応答を介して疾患と戦う。
【００１８】
したがって、あらゆる種類の攻撃者に対する感染または免疫応答の状況での自然免疫と適応免疫との２つの免疫の相互作用は、統合された相乗的な様式で疾患と戦うのに有用である。この２つの統合は、樹状細胞およびマクロファージなどのＡＰＣ機能を有する自然免疫細胞の作用によって最初に起こるが、一次感染または寄生虫剤に対して適応免疫応答を開始し、身体を効果的に保護できるものであるため、主に樹状細胞の活性によるものである（２，３）。二次応答記憶では、細胞は、完全な保護を誘導するサイレント免疫学的プロセスを支配する（１、２、３、１４、２６、３８、５４、５６、５７、５８、６５）。
【００１９】
マクロファージは、ＡＰＣ細胞としても機能するが、より専門化され、食作用および微生物の消失におけるエフェクターループの一部として関与する。Ｂリンパ球は、成熟するとＡＰＣ細胞でもあり、その最もよく知られている作用は、Ｔ依存性抗原に対する抗体を産生するための両方のリンパ球の協働の枠組みの中でのＴリンパ球への抗原の提示、ならびにリンパ節および骨髄での二次抗体反応である。マクロファージは、他の骨髄細胞と同様に、主に慢性感染症または急性感染症での免疫応答の抑制に関与する。これらの慢性感染症または腫瘍の場合、マクロファージが免疫応答を抑制し、慢性感染症または腫瘍の促進を引き起こすため、その性能は生物の防御にとって好ましいものでない。
【００２０】
共刺激分子がＡＰＣ細胞表面に発現していない場合には、ＰＡＭＰ、ＤＡＭＰ、およびＳＲＳによるＰＲＲ、ＤＡＭＰ、およびＳＲＲの活性化が欠如していることを特徴とする警告シグナルがないため、ＴＣＲによって得られる最初のシグナルのみが発生する。ＴＣＲが抗原と結合した後、２番目のシグナルが存在しない場合、Ｔリンパ球は示された特定の抗原に対して耐性になり、免疫応答を中止する。
【００２１】
一方、活性化Ｔリンパ球のＣＤ４０Ｌ分子は、ＡＰＣ細胞上のＣＤ４０分子に結合すると、ＣＤ８０およびＣＤ８６分子の発現を大幅に増加させ、現在の応答を増大させる。したがって、これは、適応Ｔ応答がすでに身体の防御に関与している場合にのみ起こる。ＩＬ−１などのサイトカインによって得られる３番目のシグナルは、通常、共刺激分子が結合し、２番目のシグナルが発せられた後に、ＡＰＣ細胞によって得られる。ＡＰＣ細胞によって放出されたＩＬ−１は、リンパ球細胞に作用し、ＩＬ２の受容体を完全に発現させ、クローンの選択および拡大（一次）またはメモリークローンの増殖（二次）を開始する応答に従事しているバージンまたはメモリーリンパ球によるＩＬ２および他の分極性サイトカインを産生する。
【００２２】
したがって、病原体または攻撃による自然免疫の活性化は、応答に従事するＴリンパ球が完全に活性化することにより、２番目および３番目のシグナルを解き、潜在的に有効な免疫を発生させる鍵となる。２番目と３番目のシグナルが発生しない場合、応答は中止され、提示された抗原に固有の耐性が生じる。
【００２３】
好中球、単球、およびマクロファージが、ＰＡＭＰと抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のＰＲＲ  ＳＲＳとの連結によって細菌および他の感染物質との闘いを開始するのと同時に、局所に新たに到着したか、またはメモリー細胞によって最も活性化された樹状細胞およびマクロファージを活性化する。これらの細胞は、細菌および細菌抗原を食作用および飲作用し、それらを処理し、成熟プロセスを開始する。活性化され、成熟している樹状細胞は、ここで、局所リンパ節に移動して抗原を提示し、侵入物質に対する免疫応答を開始する。
【００２４】
ＰＡＭＰ単独で、リンパ節から出る細動脈を再構築し、有効な一次適応応答の発生に必須であるリンパ節肥大を誘導し得る（４，５）。炎症性領域内のＤＣ細胞によって活性化およびパルス化される二次応答では、エフェクターメモリーＣＤ４−ＣＤ４０−Ｌ＋細胞は、ＣＤ６２Ｐ依存的様式で、ＨＥＶを介して反応性リンパ節に移動し、樹状細胞が、弱い抗原に対してＴ細胞をプライミングできるようにし、自己免疫疾患が発症するか、または進行中の感染症または腫瘍性疾患における免疫応答を改善する抗原および自己抗原に対して耐性を得る（４）。また、炎症領域内において、エフェクターメモリーＣＤ８Ｔ細胞は、ＣＣＬ３を分泌する。ＣＣＬ３は、ＭＰＣを活性化してＴＮＦアルファを生成し、ＰＭＮＮおよび他のＭＰＣを誘導してＲＯＩを生成し、細胞内細菌を除去する。ＲＯＩに対して感受性があるが、関係のない細胞内病原体は、重なる疾患または重なる免疫応答におけるバイスタンダーの活性化によっても除去され得る（６，７）。
【００２５】
リンパ節内の成熟した抗原パルスＡＰＣ細胞、特に樹状細胞は、ＴおよびＢリンパ球と協働して、一次または二次適応応答を開始する（１）。樹状細胞は、抗原を提示するためには、最も強力な細胞であり、ＡＰＣ細胞のみが、バージンＣＤ４  Ｔリンパ球を活性化して、新しい免疫応答を開始できる（２，３）。
【００２６】
リンパ節で約７日間の期間後、Ｔ  ＣＤ４  Ｔｈ２またはＴｆｈとなるブランクＣＤ４リンパ球ＣＤ４−Ｔｈ０）とＢリンパ球および抗原提示樹状細胞との協働により、特定の感作Ｂリンパ球の分化が始まる。ここで活性化されているこれらのＢ細胞は、表面免疫グロブリンによって細菌抗原を認識し、ヘルパーＴ細胞と協働し、細胞は、これらの抗原との接触後、増殖、成熟し、形質細胞に分化して、Ｂ細胞領域の濾胞性リンパ節の外側で、活性化されたリンパ節において、最初の瞬間にこの細菌に対する特異抗体を放出し、分化後に内部に入り、ＣＤ４Ｔｆｈおよび他のＣＤ４Ｔヘルパー細胞と協働して胚中心の形成および二次Ｂ細胞応答を誘導する。Ｂ細胞の二次応答では、リンパ節において最初に産生された後、長命の形質細胞が骨髄でＴ細胞依存性抗体を分泌する（１，６）（８，９）。すべての種類（細菌、ウイルス、真菌、および寄生虫）の感染症は、一般に、急性期に、再生を伴う完全治癒および治癒、または後遺症を伴う治癒に発展し得る。これらはまた、疾患の制御の有無にかかわらず、不治の慢性化、後遺症の有無にかかわらず、治癒を伴う慢性化、または死にもなり得る。
【００２７】
免疫応答の分極
公知であり、かつさまざまなサイトカインとの直接的および間接的な接触により樹状細胞によって誘導され、かつＴ  ＣＤ４細胞によって生成される、古典的な免疫プロファイルは、以下の４つの種類がある（１０−１２）：
ａ）細胞が媒介する細胞性免疫を生成する細胞性Ｔｈ１プロファイル（１３）；
ｂ）抗体によって媒介される液性免疫を生成する液性Ｔｈ２プロファイル（１３）；
ｃ）炎症性組織免疫を生成し、細胞およびサイトカインによっても媒介され、特定の病原体を消失させるために重要な炎症を誘発する組織または炎症性Ｔｈｌ７プロファイル（１３，１４）；および
ｄ）免疫応答を抑制し、上記の他の３つのプロファイルを阻害し、確実に身体の平衡状態の回復させることにより、制御するＴｒｅｇ／Ｔｒｌプロファイル（１３，１５）、
ｅ）液性応答のＴｆｈ（濾胞性ヘルパー）として確立された新しいプロファイル（１６）。皮膚保護に関与するＩＬ２２を生成するＨｅｌｍｉｎｔｈｓ（１７）Ｔｈ２２などの特定の寄生虫のＴｈ９プロファイル（１７）、または、発見され得るかもしくは完全に確立されていない場合もある他のプロファイル（１８）。
【００２８】
したがって、種々のプロファイルにより、生物の防御、および自家（新生物）に侵入してコロニー形成する、原因となる異種（感染性）物質の消失が確実に行われる。最後の古典的なプロファイルでは、免疫応答、バランス、再生、正常な状態への安全な復帰を確実に終了させ、自己損傷およびアレルギーを防ぐ。このため、このプロファイルは、他のプロファイルと同様に、ヒトの種および動物の健康および保全に不可欠である。
【００２９】
免疫応答の分極現象は、二次的またはヌルになる他のプロファイルを犠牲にして、Ｔｈ１またはＴｈ２などの特定の免疫学的プロファイルの優位性として定義される。この現象は、身体が被る攻撃の種類に応じて発生する。すなわち、感染の種類、病理学、および感染段階または病理学的段階に応じて、異なる種類の免疫応答が支配的となり、これらの応答は、細胞性応答、液性応答、組織炎症性応答、または免疫調節性応答であり、他の種類の免疫応答が阻害されることにより、分化現象が生じる（１２）。
【００３０】
定義上、分極する場合には優勢なプロファイルがあるが、他の優勢でないプロファイルも必要であり、疾患の消失に役立つ補完的な方法で発現させる。例えば、結核とは、肺にＴｈｌ７細胞が出現することであり、Ｔｈｌ細胞が留まり、肺柔組織においてこの感染の治癒に導き得る（Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒ、Ｂ．ａｎｄ  Ｖｅｌｄｈｏｅｎ、Ｍ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｌ７  Ｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９（３）、２８１−２８６ページ、２００７年）。ウイルス感染では、Ｔｈ１プロファイルのＣＴＬ細胞は、ウイルスによって感染した細胞を破壊して、ウイルスを消失させる。ただし、ウイルスが他の健康な細胞に感染するのを防ぐため、感染の拡大を防ぐには抗体が必要とされる。２つのプロファイルを調和させた集合体は、特定のウイルス感染の治癒に不可欠である。細胞外グラム陰性菌による特定の腸感染症は、その治癒のために、最終段階で、ＴｆｈおよびＴｈ２プロファイルに加えて、この種類の細菌を消失させるために必要な強力な炎症を引き起こすことができる補助的なＴｈｌ７プロファイルを生成する必要がある（１２）。
【００３１】
結論として、樹状細胞は、一次適応免疫応答を開始できる唯一の専門的なＡＰＣ細胞であり、いずれのプロファイルにおいても、二次特異的免疫応答を誘発するのに最も強力であるという事実により、樹状細胞が、自然免疫と適応免疫との相互作用およびそれらの統合を指令して、疾患を治癒することができる効果的な免疫応答を生み出す。他のＡＰＣと協働した樹状細胞および異なる機能状態、炎症部位、リンパ節、脾臓、粘膜の異なる攻撃者と接触するセンチネル細胞は、例えば、侵入病原体のペプチドに特異的である一次的におよび二次的にそれらを支配する適応免疫応答を導き、調整し、分化し、増幅することができる。この場合、進行中の感染を取り除くのに最も適切である（１，２，３）。
【００３２】
したがって、樹状細胞および他のＡＰＣ細胞は、自己および異種の原因物質の性質、すなわち病原体またはコロニー形成細胞の種類を評価し、センチネル細胞による補助を受けることから、自然免疫応答の重要な細胞であり、病原体の消失に必要なプロファイルおよび強度で適応応答を指令することに加えて、異種または自己攻撃のサイズ、その拡大、その強度、および攻撃性を測定および評価する。言い換えれば、自然免疫は、一次応答での攻撃性を考慮し、かつＴ、ＢおよびいくつかのＮＫメモリー細胞の作用による効果的な二次的応答における攻撃性を再構築する（１９）（２０）（８，９，２０−３１）。
【００３３】
分化後、再分化が起こる可能性があり、これは、微小環境および／または抗原の種類またはその提示により誘導されるものであり、ここで、Ｔｈ１またはＴｈ２プロファイルが炎症プロファイルまたは免疫抑制剤プロファイル、またはその逆に変換し得る。分化により取られた方向が感染プロセスまたは新形成を治癒するために最良のものでないとき、いずれかの方向に分化または再分化するための免疫系のこうした極端な可塑性は、感染中に免疫系を操作するための戦略的な窓を示している（３２）。
【００３４】
例示的な例として、重度の感染症または敗血症で発生するものがある。これは、全身においてセンチネル細胞に接触する多数の微生物によって誘発される、サイトカインによって引き起こされる大規模な炎症を伴う敗血症を誘発し、Ｔｈｌ７  ａプロファイルも誘発する。これは、Ｔｒｅｇ／Ｔｒ１プロファイルおよび枯渇状態により、治癒を誘導し、逆説的に後期免疫抑制を誘導するのではなく、炎症をさらに増加させ、したがって有害となり、組織破壊につながる。これらの場合、Ｔｈｌ７プロファイルは、組織破壊および炎症の増幅により、治癒を損なう重度のＡＲＤＳ（成人の急性呼吸促迫症候群）、肺ショック、腎不全、ショックなどの臨床的合併症の発生に関与する（４，３３，３４）。
【００３５】
大規模な炎症の阻害を伴う、Ｔｈ１またはＴｈ２プロファイルの分化の再分化は、重度の感染または敗血症中にこの劇的かつ致命的な状況を解決するために設計または調製された免疫療法の論理的かつ戦略的な経路であり、重大な死亡率および罹患率を有し、抗生物質および他の抗菌薬は、単一の様式などの現在のパターンでは、予想に反する抗感染効果を有する。同じ例は、通常は、予後不良の広範な組織破壊および大規模な炎症を伴う、深刻な細胞内細菌、真菌、ウイルス、および寄生虫感染に適用される。
【００３６】
免疫応答を刺激するためのアジュバントの使用
ヒトおよび動物の生物は、通常、可溶性タンパク質に対する抗体を産生しないため、いわゆる非特異的であるか、または関係のないアジュバントを使用して、所望の免疫応答を得る必要がある。これらのアジュバントは、免疫学の出現以来、免疫化およびワクチンの用途で使用されていたが、微生物、鉱油のほか、自然免疫を活性化する他の物質の一部で構成され、問題のタンパク質またはワクチンに対して、望ましい免疫応答の発生に必要な警告および制御を提供する（ＧＯＬＤＳＢＹ  ＲＡ、ＫＩＮＤＴ  ＴＪ、ＯＳＢＯＲＮＥ  ＢＡ．ＩＭＵＮＯＬＯＧＩＡ  ＤＥ  ＫＵＢＹ．第６版：ＡＲＴＭＥＤ；２００８年．７０４ｐ）、（Ｊａｎｅｗａｙ  Ｃ、Ｔｒａｖｅｒｓ  Ｐ、ａｌｐｏｒｔ  Ｍ、Ｓｌｈｌｏｍｃｈｉｋ  ＭＪ．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｆｉｖｅ．第５版：Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂ．、２００１年．７３２ｐ）、（ＶＯＬＴＡＲＥＬＬＩ  ＪＣ．ＩＭＵＮＯＬＯＧＩＡ  ＣＬＩＮＩＣＡ  ＮＡ  ＰＲＡＴＩＣＡ  ＭＥＤＩＣＡ：ＡＴＨＥＮＥＵ  ＥＤＩＴＯＲＡ、２００９年）、（Ｊａｎｅｗａｙ  ＣＡ，  Ｊｒ．、Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  Ｒ．Ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００２年；２０：１９７−２１６．Ｅｐｕｂ  ２００２／０２／２８）、（Ｍａｔｚｉｎｇｅｒ  Ｐ．  Ｔｈｅ  ｄａｎｇｅｒ  ｍｏｄｅｌ：ａ  ｒｅｎｅｗｅｄ  ｓｅｎｓｅ  ｏｆ  ｓｅｌｆ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００２年；２９６（５５６６）３０１−５．Ｅｐｕｂ  ２００２／０４／１６．）：（Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ＲＭ、Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ  Ｊ．Ｔａｋｉｎｇ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｔｏ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ．２００７年、４４９（７１６１）：１９−２６．Ｅｐｕｂ  ２００７／０９／２８．）、（Ｂｅｕｔｌｅｒ  ＢＡ．ＴＬＲｓ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ．２００９年、１１３（７）：１３９９−４０７．Ｅｐｕｂ２００８／０９／０２）；（Ｍｏｒｅｓｃｏ  ＥＭ、ＬａＶｉｎｅ  Ｄ、Ｂｅｕｔｌｅｒ  Ｂ．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｉｏｌｏｇｙ：ＣＢ．２０１１年、２１（１３）：Ｒ４８８−９３．Ｅｐｕｂ  ２０１１／０７／１２）。
【００３７】
予防接種のためにアジュバントを使用することは、最も古い特徴のうちの１つであるにもかかわらず、ワクチン接種および免疫学の研究のために現在も広く使用され、不可欠であるにもかかわらず、有用な非特異的効果としてのみ考慮されていることに留意されたい。１世紀以上の間、統合され、保護または治癒される、自然免疫応答および適応免疫応答を開始するか、または開始しない、または阻害するための警告シグナルおよび指令を出すために、「自己」および「非自己」であるものの区別における自然免疫におけるその役割、ならびにヒトの種および動物の生存に対するその独自であり、かつ基本的な能力は想定されていなかった（ＧＯＬＤＳＢＹ  ＲＡ、ＫＩＮＤＴ  ＴＪ、ＯＳＢＯＲＮＥ  ＢＡ．ＩＭＵＮＯＬＯＧＩＡ  ＤＥ  ＫＵＢＹ．第６版：ＡＲＴＭＥＤ；２００８年．７０４ｐ）；（Ｊａｎｅｗａｙ  Ｃ、Ｔｒａｖｅｒｓ  Ｐ、Ｗａｌｐｏｒｔ  Ｍ、Ｓｌｈｌｏｍｃｈｉｋ  ＭＪ．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｆｉｖｅ．第５版：Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂ．、２００１年．７３２ｐ．）、（ＶＯＬＴＡＲＥＬＬＩ  ＪＣ．ＩＭＵＮＯＬＯＧＩＡ  ＣＬＩＮＩＣＡ  ＮＡ  ＰＲＡＴＩＣＡ  ＭＥＤＩＣＡ：ＡＴＨＥＮＥＵ  ＥＤＩＴＯＲＡ、２００９年）、（Ｊａｎｅｗａｙ  ＣＡ，  Ｊｒ．、Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  Ｒ．Ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００２年；２０：１９７−２１６．Ｅｐｕｂ  ２００２／０２／２８）、（Ｍａｔｚｉｎｇｅｒ  Ｐ．  Ｔｈｅ  ｄａｎｇｅｒ  ｍｏｄｅｌ：ａ  ｒｅｎｅｗｅｄ  ｓｅｎｓｅ  ｏｆ  ｓｅｌｆ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００２年；２９６（５５６６）：３０１−５．Ｅｐｕｂ  ２００２／０４／１６）：（Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ＲＭ、Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ  Ｊ．Ｔａｋｉｎｇ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｔｏ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ．２００７年、４４９（７１６１）：４１９−２６．Ｅｐｕｂ  ２００７／０９／２８．）、（Ｂｅｕｔｌｅｒ  ＢＡ．ＴＬＲｓ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ．２００９年、１１３（７）：１３９９−４０７．Ｅｐｕｂ２００８／０９／０２）；（Ｍｏｒｅｓｃｏ  ＥＭ、ＬａＶｉｎｅ  Ｄ、Ｂｅｕｔｌｅｒ  Ｂ．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｉｏｌｏｇｙ：ＣＢ．２０１１年、２１（１３）：Ｒ４８８−９３．Ｅｐｕｂ  ２０１１／０７／１２）。
【００３８】
重度の感染症、敗血症、および敗血症性ショックの治療
感染症の現在のパラダイムは、抗菌薬が、細菌、真菌、ウイルス、寄生虫などの病原体を破壊またはブロックする有毒な選択薬であり、宿主にほとんど損傷を与えず、これらの作用物質の排除について責任を担うことである。このため、従来、単剤療法のアプローチで使用されている（Ｒｅｅｖｅｓ  Ｇ、Ｔｏｄｄ  Ｉ．  Ｌｅｃｔｕｒｅ  ｎｏｔｅｓ  ｏｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．第２版：Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９１年、Ｎｅｔｏ  ＶＡ，Ｎｉｃｏｄｅｍｏ  ＡＣ，Ｌｏｐｅｓ  ＨＶ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓ  ｎａ  ｐｒａｔｉｃａ  ｍｅｄｉｃａ．第６版：Ｓａｒｖｉｅｒ、２００７年、Ｍｕｒｒａｙ  ＰＲ、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  ＫＳ、Ｐｆａｌｌｅｒ  ＭＡ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｅｄｉｃａ．第５版：Ｍｏｓｂｙ、２００６年、Ｔｒａｂｕｌｓｉ  ＬＲ、Ａｌｔｅｒｔｈｕｍ  Ｆ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉａ．第５版：Ａｔｈｅｎｅｕ  Ｅｄｉｔｏｒａ、２００８年）。
【００３９】
重度の感染症、敗血症、および敗血症性ショックの治療では、複数の抗生物質を組み合わせて、ＳＩＲＳ、ＡＲＳＤ、ＭＯＤＳを予防または制限するための支持手段と組み合わせて、または予防ワクチンによって助けられる微生物耐性を回避する。したがって、現在の研究は主に、新規抗菌薬、微生物耐性を防ぐ薬物、ならびに炎症性および免疫抑制性の微小環境を阻害または制御する新規薬剤または生物剤、およびワクチンに焦点を当てている（３４−４１）。
【００４０】
逆説的に、感染症において現在のパラダイムを生じさせた実験モデルを詳細に分析することにより、予想外であり、予見されていない異なる結論が明らかになる。そのモデルでは、ペトリ皿に３つのもの（病原体、抗菌薬、および最初の２つの成分の相互作用において干渉することのない不活性培地）がある。その場合、薬物が有効であれば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて抗生物質が病原体の消失または排除を行ったと言うことができる。
【００４１】
しかし、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて相関する状況では、３つの成分（抗菌薬剤、病原体、および、ヒトまたは動物の身体であり、これは、不活性培地ではなく、抗菌剤と同じタスク（すなわち、病原体をブロックして、戦う）を有する免疫系を有する）も存在する。３つの成分および２つの変数を有するｉｎ  ｖｉｔｒｏの系の結論を、３つの成分および３つの変数を有するｉｎ  ｖｉｖｏの系に変換することはできない。これらは科学的に比較可能ではなく、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結論をｉｎ  ｖｉｖｏ系に変換して治療法を説明することはできない。
【００４２】
そのため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで分離された細菌を消失させることができる抗生物質の場合、同じ抗生物質がこの病原体の排除に関与しているか、または感染が発生した場合のｉｎ  ｖｉｖｏでの感染の治癒に関与していると言うことはできない。その場合に可能な唯一の結論は、病原体の排除およびｉｎ  ｖｉｖｏでの感染の治癒における抗菌薬治療の奏功は、抗菌薬および免疫系の共同作用に依存する点である。
【００４３】
この見解を強く支持する場合に、免疫系は、超高齢者では不十分であり、高齢者では機能不全であり、幼児では未熟である。この寿命期間では、感染症は、通常では、より重症であり、かつ頻度が高く、抗生物質が正しい適応、投与量、およびタイミングで使用された場合であっても、罹患率および死亡率もより高い。
【００４４】
また、末期エイズ、末期腫瘍患者、他の末期免疫不全患者など、重度の二次免疫不全の場合、およびあらゆる種類の末期の重症一次免疫不全の場合、抗菌薬による治癒は不可能である。免疫日和見宿主では、抗生物質は、全く同じ臨床的または獣医学的状態での免疫適格患者と比較してより高用量で使用される。人口の大部分が住んでいる発展途上の世界では、栄養失調により、免疫系の適合性および機能性が損なわれる。
【００４５】
下水道および飲料水の供給不足により、これらの人々は無数の病原体による絶え間ない攻撃にさらされ、防御系の効率を損ない、疾患を引き起こす。この絶え間ない攻撃および頻度の高い病気は、不健康な正のフィードバックループとなり、免疫系および健康を絶えず侵害する。最後に、環境の攻撃から保護されないことにより、身体および免疫系が弱まる。これらの３つの条件が相乗的に組み合わされて、健康でない正のフィードバックループが作成され、免疫系が著しく損なわれ、抗菌薬の効率が低下し、これらの集団の寿命が短くなる。ヒトおよび動物は、機能的な免疫系なく生存することはできず、また侵入した免疫系が、病原体の除去後、および組織修復の終了時、および恒常性への復帰時にのみ終了する自然応答および適応応答によって反応するため、免疫系の協働なくｉｎ  ｖｉｖｏでの抗菌薬の孤立した作用を裏付ける利用可能なデータはない（７，８）。
【００４６】
この解釈と一致して、抗生物質または抗菌薬の単独作用によるｉｎ  ｖｉｖｏでの病原体の排除の文献には明確なエビデンスはない。結論として、機能的な免疫系がなければ、単剤療法のアプローチにおいて、抗菌薬で重度の感染症を治癒することは不可能である。対照的に、いくつかの感染症は、抗菌薬なく治癒可能である。全体的にみて、これらのエビデンスは、感染症においてｉｎ  ｖｉｖｏで抗菌薬により到達される治癒において免疫系が発揮する決定的であり、かつ重要な役割を指し示した（Ｒｅｅｖｅｓ  Ｇ、Ｔｏｄｄ  Ｉ．Ｌｅｃｔｕｒｅ  ｎｏｔｅｓ  ｏｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．第２版：Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９１年、Ｎｅｔｏ  ＶＡ，Ｎｉｃｏｄｅｍｏ  ＡＣ，Ｌｏｐｅｓ  ＨＶ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓ  ｎａ  ｐｒａｔｉｃａ  ｍｅｄｉｃａ．第６版：Ｓａｒｖｉｅｒ、２００７年、Ｍｕｒｒａｙ  ＰＲ、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  ＫＳ、Ｐｆａｌｌｅｒ  ＭＡ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｅｄｉｃａ．第５版：Ｍｏｓｂｙ、２００６年、Ｔｒａｂｕｌｓｉ  ＬＲ、Ａｌｔｅｒｔｈｕｍ  Ｆ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉａ．第５版：Ａｔｈｅｎｅｕ  Ｅｄｉｔｏｒａ、２００８年）。
【００４７】
微生物に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの周知である作用機序とは関係なく、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗菌薬によって引き起こされる治癒をよりよく理解するために、新たな説明を策定する必要がある。本発明者らは、抗菌薬を宿主対病原体の競争における平衡シフター（ＥＳ）とみなすことができ、多変数の状況において宿主の免疫系に有利な新しい概念を提案する。変数とは、付随する疾患、外傷、年齢、性別、人種、心理的健康、自然免疫および適応免疫、代謝、栄養、生理学的微生物叢、薬物による環境攻撃、および放射線への曝露、ガス、病原体および医学的治療である。
【００４８】
生じ得ることは、抗菌薬の細菌に対する作用により、病原体の排除における免疫系の働きが促進され、宿主対病原体の平衡競争が元に戻り、治癒が促進されることである。抗菌薬は、ｉｎ  ｖｉｖｏで病原体の作用を大いに弱め、その数を減少させることにより、また、微生物排除における免疫系の役割を促進する方法により、宿主対病原体の競争の平衡シフターとして機能する。別の結果は、抗菌薬の使用に関係なく、死亡または慢性感染である。
【００４９】
敗血症および敗血症性ショックなどの重度または潜在的な不治の感染症／炎症性症候群の新しい治療法の発見に関連したこの新しい概念の適用は、いくつかの考慮に値する。宿主対病原体のバランスの平衡シフターとして、抗菌薬は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて強制的なパートナーである免疫系を有する。抗菌薬は治癒を達成する上での主役ではなく、感染／炎症性疾患において、宿主に有利にバランスをシフトするのに寄与する重要かつ高頻度の必要なヘルパー因子として作用するという概念を受け入れることにより、病原体と闘わせ、除去させることができるのと同時に、疾患を治療する過程において、生理学的に有益な抗炎症作用を有する利用可能な最良の自然の、および適応の免疫学的応答（ＩＲ）を生成するために、免疫系を実施する、確立された初期の誇張され、有効でない、不適切であるかまたは有害なＩＲをどのように変化させ改善するかという根本的な問題が生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５０】
一般に、本発明の目的の一つは、免疫原性組成物を含む生成物を提供することであって、特定の実施形態では、こうした組成物は、１つ以上の抗生物質、ならびに感染症を治療および／または予防し、そのための医薬品を調製するための方法および使用を組み合わせる。
【課題を解決するための手段】
【００５１】
本発明の特定の目的は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する免疫活性抗原性物質を含む、治療有効量の２つ以上の免疫学的反応シフター（ＩＲＳ）、およびストレス応答シグナル（１）および１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒を含む、免疫系を調節するための免疫原性組成物を提供することである。
【００５２】
特に、以下の群から選択される免疫活性病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）および／またはストレス応答シグナル（ＳＲＳ）を有する免疫応答シフター（ＩＲＳ）を含む免疫系を調節するための免疫原性組成物を提供することが本発明の目的である：（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質；または（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質。
【００５３】
本発明はまた、医薬品を調製するための上記免疫原性組成物の使用、および免疫系を調節するため、特に、有効でない免疫応答を有効な免疫応答にリアルタイムで置き換えるための方法を提供することを目的とする。
【００５４】
したがって、本発明は、重度の感染症、敗血症および多剤耐性菌などの感染症を治療するため、および免疫系を調節するための生成物および方法を提供することを目的とする。本発明の有効性は、有効でない免疫応答を有効な免疫応答でリアルタイムに置き換えることによる。このような置き換えは、宿主免疫系に対する攻撃性病原体の新しいイメージを先見的に作り出すことにより行われ、それをリセットする、リードバックする、制御する、改善するために行われる。
【００５５】
有効でない免疫応答を、治癒の機会を獲得する宿主に有利であるように、宿主対病原体平衡の競争を変化させることができる新しい有効な免疫応答にリアルタイムで置き換えることは、困難な作業である。この問題は、疾患の重大な臨床徴候なく、２回目の遭遇時に攻撃者に対する保護を付与するために宿主を免疫することが可能であると言うＰａｓｔｅｕｒのパラダイムに関係する。
【００５６】
これらの現象の基礎は、近年実証されたように、ＴおよびＢリンパ球において確立された免疫記憶表現型である（ＮＫ細胞では、より少ない程度である）（７−２１）。全体として、これらの細胞は、抗原との２回目の接触で炎症性の自然応答および適応応答を誘発し得る。これが予防ワクチンの基礎であり、これまでに作製された中で最も有効な医薬品である。逆説的に、最新技術は、感染症のための治療ワクチンを有していない。
【００５７】
Ｐａｓｔｅｕｒのパラダイムを再考すると、不変の病原体に対してこれまでに開発された最も有効である予防ウイルスワクチンのうちの２つ（天然痘および黄熱病）（ＹＦ−１７Ｄ）をモデルとすることができる。これまで、１回目で天然痘を根絶し、２回目では１回の投与後３５年以上続く可能性のある防御免疫の発現をもたらした。システム生物学およびシステムワクチン学におけるＹＦ−１７Ｄ黄熱病ワクチンに関する一連の詳細な現代科学研究では、ウイルスが広範なセンチネルおよび専門的なＡＰＣ生細胞と接触し、それらを活性化することを実証した。複数のＰＲＲ、ＤＲＲ、複数のＰＡＭＰとＤＡＭＰによるストレス応答受容体、各ＤＣ細胞タイプおよびサブセット、ならびに複数のサブセットおよびＤＣ細胞タイプ、ならびに他のＡＰＣ細胞およびＮＫ細胞内のストレスシグナルの刺激による複数のＤＣサブセットの活性化。
【００５８】
これらの複数のセンチネル細胞の活性化は、複数の炎症性領域およびリンパ系領域での複雑かつ複数の相乗的ＤＣ活性化をもたらし、こうした活性化により、全身性ＣＤ４  ＴＨ１、ＣＤ４  ＴＨ２、ＣＴＬ  ＣＤ８およびＢ細胞と、ウイルス血症を抑止し、ウイルスおよび感染細胞の不活性化および排除を行い、自然環境において、それら自身をリサイクルし、永続させる能力がないようにさせる抗体ポリクローナル有効応答がもたらされる（４２）。
【００５９】
まれな遺伝的欠陥による一部の免疫系の機能不全は、一般的に非常に重症であるか、または致命的でさえあるまれなワクチン疾患を引き起こす可能性があり、有益な誘発された疾患において、単一のワクチン免疫としてではなく、宿主免疫系とウイルスとの競争の問題として、ワクチンウイルスが消失しているさらなるエビデンスを提供する（４３）。全身性無症状疾患での活性化の状況は、非常に多く、かつ抗原ワクチンによる単一の反復免疫とは完全に異なり、これらは、この２つのワクチンの有効性が高い理由の１つである（１）（４４−５０）。
【００６０】
結論として、攻撃的な野生型ウイルスは、ワクチンウイルスとは異なる方法で宿主−病原体バランスに影響を与え、ある症例では重篤な疾患を、別の症例では無症状の疾患を引き起こす（１）（４４−５０）。癌または慢性感染症などの慢性感染症と重なる急性感染症が、基礎疾患の治癒を誘発し得ることは周知である（４２，５１）。強力な活性化は、有効でないものよりも優先され得、最後の活性化により、宿主対病原体の平衡競争および結果が変わる（４２，５１）。また、有効であるが、関係のない特異的免疫応答が重なることによって誘発される活性化が、正常な応答状態への寛容、免疫抑制、または無反応状態を救うために公知である最良の方法であることもよく知られている（５２）。
【００６１】
同じ様式で、低免疫原性腫瘍から高免疫原性腫瘍へ変換させる突然変異誘発の実験により、野生型腫瘍では発生し得ない腫瘍拒絶を誘発し、また、サブドミナントエピトープに対するＣＴＬを誘発する（５３，５４）。ＰＡＭＰ単独により、リンパ節から出る細動脈を再構築し、有効な一次適応応答に必須であるリンパ節肥大を誘導し得る。関係のない活性化されたか、またはパルス化されたエフェクターメモリーＴ特異的ＣＤ４＋ＣＤ４０Ｌ＋は、ＣＤ６２Ｐ依存的様式で、ＨＥＶを介して反応性リンパ節に移動し、樹状細胞が、弱い抗原に対してＴ細胞をプライミングできるようにし、自己免疫疾患が発症するか、または進行中の感染症または腫瘍性疾患における免疫応答を改善する抗原および自己抗原に対して耐性を得る（４，５２，５５）。エフェクターメモリーＣＤ８  Ｔ細胞は、ＣＣＬ３を放出し、ＣＣＬ３は、ＭＰＣを活性化してＴＮＦアルファを産生し、ＰＭＮＮおよび他のＭＰＣがＲＯＩを産生して細菌を除去する。ＲＯＩに対して感受性があるが、関係のない病原体は、バイスタンダーの活性化によっても除去され得る（６，５６−５９）。近年では、腸内細菌叢のミクロビオームの状況が介入、これにより特定の予防接種の有効性を判定できることも認識された。
【００６２】
並行して研究したこれらの疾患およびワクチン疾患（孤立している疾患および重なっている疾患）の状況では、有効な特定の免疫応答、自然の非免疫原性腫瘍対変異原性免疫原性腫瘍、ワクチン免疫およびフローラ微生物叢に対する進行中の免疫反応、自然細胞の強力な活性化を引き起こすＴ  ＣＤ４エフェクターメモリー細胞およびＣＤ８  Ｔエフェクターメモリー、供給リンパ節細動脈およびリンパ節肥大に対するＰＡＭＰ効果が重なっている特定の免疫反応をブロックしており、これらの研究と上記の他の研究により、新しい治療アプローチの設計の文脈において、感染症／炎症、腫瘍性、アレルギー性および他の疾患の治療を改善することを目的とする作業の新しい仮説の提案について、考慮すべきＰａｓｔｅｕｒパラダイムにおける免疫応答の非常に重要な点を明らかにする。
こうした重要な観察点は：
１．免疫系は、先見的（ｐｒｏａｃｔｉｖｅ）ではなく、反応的（ｒｅａｃｔｉｖｅ）であり、独自の非常に高い応答の可能性を有するが、刺激されたパッチを使用するのみで、宿主対寄生虫の競争バランスの状況において攻撃者を確認することができる。結果として、得られる新しい免疫応答の結果は、常に、宿主対寄生虫の競争バランスによって決定される、状況に応じた偶発的な反応（ｒｅｐｌｙ）であり、たとえ効率的であっても、最良の応答ではない。結論として、一次免疫応答は、常に改善され得る偶発的な反応である。
２．可能性のある最良の応答または保護は、二次応答でのみ発生する。これは、重篤な疾患または有効なワクチン接種からの治癒後に有効なメモリーが形成されるためである。したがって、メモリー細胞は、保護免疫を生成する鍵となる。
３．自然応答は、それ自体の性質によって特異的なものではなく、複数の特定の適応応答を、同時に、同じ領域内で、相乗効果または拮抗効果とともに保持できる。ヒトおよび動物の生物は、同時に、同じ領域内であっても、複数の攻撃を保持できるため、自然免疫受容体認識システムのシンクは、攻撃性病原体の同一性が適応免疫により明らかに認識されることとは対照的に、ＰＡＭＰ、ＤＡＭＰ、およびストレスシグナルの拡張可能であり、かつ変化可能な領域を認識する。
４．上記の特性とＹＦ−１７Ｄワクチンによって誘導される保護メカニズムの研究に基づいて、自然免疫を効果的に活性化する合理的なロジスティックが、逆説的に、さまざまな細胞コンパートメントにおいて、ならびに複数の領域のリンパ系および非リンパ系における複数のサイトカインおよびケモカイン分泌を伴う複数の細胞の見張り部位（ｓｅｎｔｒｙ）およびＡＰＣ細胞型において、異なるシンクＰＲＲ、ＤＲＲ、およびストレスシグナルの活性化の多重度および多様性に基づく必要があり、これにより、特異的適応応答で活性化される抗原受容体領域から独立して、利用可能な最良の適応免疫応答に到達する。
５．一次応答の主な役割は、有効な適応応答が起こるまで、炎症誘発性環境で病原体を限定することである。急性感染症の主な適応応答も炎症性である。接触面が大きく、通常は症候性疾患を誘発し、有害な致死的全身性炎症も誘発し得る場合に、双方とも非常に有害であり得る。
６．Ｔメモリー細胞およびＢメモリー細胞によって、ならびに状況によってはＮＫメモリー細胞によって、効果的な二次自然応答および二次適応応答がもたらされ、利用可能な場合、より速く、正しく分極され、より正確で、静かで、低炎症性であり、かつ保護的な免疫応答が得られる。細胞メモリーに対して有していた、抗炎症性の性質のためにこれらの修正された二次適応免疫応答は、ヒトおよび動物の生物に害を与えることなく全身の広範囲の病原体表面接触に効果よく対処することができる。
７．上記の重なり合う状況では、両方の疾患または免疫応答の活性化された自然領域が、同じ細胞セントリ、ＡＰＣに対して、共通のサイトカイン、共通のケモカインの放出を伴って、協働し、かつ同じ活性化されたリンパ節および炎症領域内にあり、この２つの応答については、すべての場所または闘いの状況が同じになる。二次および一次適応応答が同時に発生する場合、二次適応免疫応答は、メモリー細胞の作用による支配的な免疫応答であり、これにより、自然および適応細胞のシグナル伝達をリセットし、一次応答を誘導して、標的メモリー修正領域において低炎症パターンにシフトさせる。
８．また、これらの効果は、二次免疫応答を誘導し、ＰＭＣおよびＰＭＮＮを最適に活性化して、ＲＯＩおよび他のメカニズムに対して感受性のある細菌を除去し、リンパ節を最適に活性化して、進行中の免疫応答を改善する同種のメモリー細胞に対して、ＰＡＭＰと二次抗原との混合物を注入することによって得ることができるか、またはこれらの効果が、免疫原性が低いか、または耐性があるか、または免疫原性のないものを誘導することができる。
【００６３】
結論として、免疫系は、先見的ではなく、反応的であり、天然免疫応答の質および有効性は主に以下の２つの因子に依存する：
−第１の因子は、二次または一次免疫応答を決定する免疫学的に有効である特定のメモリーが存在するか否かである。二次応答の場合、可能な限り最良の応答が利用可能であり、結果として、動きの少ない保護である。一次応答の場合、新しい免疫応答は、常に状況による偶然の反応であり、その結果は第２の因子に依存して、改善され得る。
−第２の因子は、宿主対寄生虫の競争バランスである（４０，４９，５３，５４，６０−７８）。
【００６４】
したがって、免疫系は、すでに進行中の一次免疫応答をそれ自体で改善することはできず、確立された初期の不適切な一次免疫応答をどのように変更および改善するかの質問に対する答えは明らかに複雑であるが、免疫応答の結果を決定する因子は２つのみであるために、戦略的には単純である。一次免疫学的反応では、宿主対病原体の競争バランスの関係である残りの因子は１つのみであり、これにより進行中の有効でない免疫応答を改善し得るように修正される。抗菌薬は、ｉｎ  ｖｉｖｏで病原体の作用を弱め、その数を減らすことにより作用し、上記の説明および提案のように、宿主対病原体の競争のＥＳとして機能する。この作用により、抗菌薬は、宿主病原体の平衡バランスおよび結果を明確に変化させるが、進行中の一次応答の性質が変わることはない。この理にかなった分析後、進行中の不適切な一次自然免疫応答の性質を、生物にとって有利になり得る有効な二次的基準に変更するのみで十分である。免疫系では、明らかに、補助なくこのタスクを達成することはできない。これは、分化ステップにおいて調整した遅延を推定するためである。リアルタイムで変換し、直後に偶発的な一次応答を最良の二次応答に変換する方法とは、可能な限り最大限に二次活性化させることである。
【００６５】
このタスクを達成するために、病原体の免疫原性および作用、ならびに免疫系の適応度に主に依存する一次応答における免疫系の厳密な応答特性は、利用可能な反応の残りの膨大な免疫能力をすべて使用できる先見的な医療免疫介入を可能にし、この初期ＩＲの新しい二次基準を使用して、宿主に有利なように宿主対寄生虫の競争バランスを変更するようにする。この戦略的かつ計画的な免疫学的作用は、リアルタイムで免疫系の作用をリセットし、リードバックして、制御し、修正し、改善して、宿主対寄生虫の競争および結果の関係を明確に変更するために、好ましい二次的な特定の有効なＩＲを誘導できる必要がある。
【００６６】
唯一の可能な答えは、攻撃性病原体の知覚された新たな主体性を構築する大量の多様な新しい二次メモリー抗原決定基を含めることによって、知覚、または免疫系が攻撃性物質を認識し、特徴付ける方法を変更することである。
【００６７】
この知覚された新たな主体性は、すべての疾患のリンパ系部位に構築され得るか、構築され得ないか、または制御された期間内に、当然、非常に高い二次応答によって活性化が完全に変更される炎症性領域であっても構築され得る。現在、進行中の疾患に対する新しい最良の二次活性化により、免疫系は、主に周知の二次的抗原決定基に基づいて免疫応答を再プログラムすることができ、少数の一次的決定基は、完全に新しくて、異なり、有効であり、特異的であり、かつ十分に分極された免疫応答を生じさせる攻撃性病原体に由来する。最適なものは、二次のリセットされ、低炎症性領域内の二次路で生成される。
【００６８】
攻撃性病原体の新しく作り出されたイメージに対して、総合的に有効な抗炎症性二次応答を合わせたものは、誘導された耐性、アネルギー、逸脱メカニズムをすべて元に戻すことができ、また、すべての弱い抗原またはサブドミナントエピトープに対して免疫応答を誘導して、全く異なる低炎症の戦闘の場で可能な限り最良の有効な応答を生じさせることができ、これにより、宿主に有利なように完全に新しい宿主対寄生虫の競争バランスを作り出す。この目標を達成するためには、新しいＥＳ平衡シフターおよびＩＲＳ（免疫応答シフター）を作製する必要があり、その作用および作製は、上記に詳細に記載したＰａｓｔｅｕｒパラダイムの研究から行われた重要かつ重大な観察に基づくものとする。
【００６９】
提案され計画された免疫療法の先見的な作用のためのこの新しいＩＲＳは、生物が有効なメモリーレパートリーを配置する、広大、かつ非常に多様な病原体二次抗原領域によって構成される必要がある。これらの抗原は、優先的に不活性である必要があり、その限界を超える疾患のすべての領域に適用されるものとする。
【００７０】
こうした抗原は、病原体によって誘発される一次炎症誘発活性化と完全に重なる複数の非常に高い二次抗炎症活性化を誘発できるはずである。これらの抗原は、３〜５日ごとに適用され、長引く病気を模倣する免疫抑制細胞の生成を阻害させるものとする。この免疫療法の提案は、生物学的レベルで、一次応答と置き換えて利用可能な最高の免疫応答を誘導するメモリー有効細胞により、そのほとんどの部分で、公知である二次攻撃者として、自然免疫および適応免疫によって完全に特定された、仮想ではあるがリアルな新しい外因性または内因性病原体を作製することである。自然および適応のメモリー細胞によって取られた病原体の内部イメージを変えることで、ここでは宿主に有利なように、宿主対病原体の競争の関係を先見的に変化させる。先見的免疫療法により、非常に卓越している、活性化された反応性免疫系は、リアルタイムで、病因物質に対する利用可能な最良の二次抗炎症特異的免疫応答を再プログラムし、リセットし、かつリードバックする。これにより、進行中の病気での最初の利点が取り戻される。
【００７１】
革新的なＩＲＳによる外因性または内因性病原体の新しい知覚イメージが、リアルタイムですでに確立された病理学的応答を支配し、リセットし、リードバックし得るという概念を証明するために、組み合わせた様式で使用される最良の利用可能な抗生物質の範囲に含まれない、主に多剤耐性微生物による逆致死不可逆敗血症のいくつかの特別な症例を使用する。
【００７２】
実施例に示されているこの臨床症例の以下の明らかに有意な結果により、免疫系をリアルタイムで制御すること、リセットすること、リードバックすることが可能であり、攻撃性病原体の新しいイメージを先見的に作り出すことによって、初期の誇張された、有効でない、不適切であるかまたは有害な一次免疫応答を置き換えることにより、疾患の治療中に新しい有効な抗炎症二次免疫応答が生じることが証明され、示唆される。
【００７３】
これは、宿主に有利なように、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて進行中の免疫応答を制御し、リセットし、かつリードバックすることができることを最初に実証するものであり、これにより、宿主対病原体の競争バランスを明確に変化させ、かつ結果と同様に、抗菌薬との有意な相乗効果も有するようになることを最初に実証するものである。
【００７４】
本発明の別の目的は、感染症を予防および／または治療するための免疫原性組成物の使用である。特に、細菌感染症および敗血症を治療する方法、ならびに細菌感染症を治療するための医薬品およびキットを調製するための上記免疫原性組成物の使用を提供する。
【００７５】
定義
この特許出願の文脈において、略語は数回使用され、それらの定義は、本出願でのそれらの使用に従って、以下にまとめる：
−ＩＲＳ：免疫学的反応シフター
−ＢＣＧは、弱毒化マイコバクテリウム・ボビス、カルメット・ゲラン桿菌を指す；
−ＤＡＭＰは、危険関連分子パターンを指す；
−ＤＥＣＡは、本特許出願の実施例１に記載のＩＲＳ組成物１ａを指す；
−ＧＭ−ＣＳＦは、「顆粒球マクロファージコロニー刺激因子」を指す；
−ＰＡＭＰは、病原体関連分子パターンを指す。
−ＰＦＵ：プラーク形成ユニットである。
−ＰＰＤは、結核菌の精製タンパク質誘導体を指す；
−ＰＰＤは、コッホ桿菌の精製タンパク質抽出物培養物の画分を指す（「精製タンパク質誘導体」）。ＰＰＤは、結核菌の主要な抗原である；
−ＴＤＣＩ５０は、ウイルス粒子を定量化するための単位であり、組織培養の細胞の５０％における感染量である；
−コッホのツベルクリンは、不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物を指す；
−単位Ｌｆまたは「ライム（Ｌｉｍｅｓ）フロキュレーション単位」は、世界保健機関によって承認されたトキソイドワクチンの抗原を定量化するための国際単位である；
−ＶＩＴＥＲ：実施例１に記載のＩＲＳ組成物１ｂ。
−ＩＳＲ：統合ストレス応答
−ＳＲＳ：ストレス応答シグナル
−ＳＲＲ：ストレス応答受容体
−ＥＳ：平衡シフター
【図面の簡単な説明】
【００７６】
以下の図は、この報告の一部であり、本発明の特定の態様を説明するために本明細書に含まれる。本発明の目的は、本明細書に提示される好ましい実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図の１つ以上を参照することにより、よりよく理解され得る。
【００７７】
【図１】実施例２の画像を示す図である。Ａ１、Ａ３、およびＡ４は、２０１１年１月２９日の外科的洗浄後の創傷を示す。特有の（ｗｉｎｙ）一般的な外観の状態で、引き続き十分に機能しておらず、健康な肉芽組織はいずれも出現することなく、多剤耐性株および主要な組織喪失によって引き起こされた敗血症に関連する多外傷の損傷が判明し得る。２０１１年１月２９日のＸ線（Ａ２）で、外科手術後の大腿骨の外部固定を認識することができる。２０１１年２月２日（治療開始後５日）に、患者は敗血症から完全に回復し、ＩＣＵ退院（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を受けた。Ｂ１からＢ３では、２番目の意図する治癒過程に特徴的な健康な肉芽組織を認識できる。Ｃ１（２０１１年３月１日）では、Ａ１〜Ａ４に記載されている脚の負傷の改善が明確であり、このため、患者は２０１１年３月１５日に退院した。Ｄ１（内側部位）およびＤ２（外側部位）では、多剤耐性のアシネトバクター・バウマンニおよび骨髄炎に起因する重度の敗血症に関連する多外傷の複雑な創傷から完全に回復したことを検証できる。これらのデータは、壊死組織切除および抗生物質に関連するＤＥＣＡ免疫療法の決定的な役割を強く示唆しており、比較的短期間で臨床シナリオを治癒し、患者が自然による大惨事を切り抜けるのみでなく、松葉杖または杖なく、再び歩くことができるようになる。
【図２】実施例３の画像を示す図である。免疫療法前の２０１１年１月１１日の胸部ＣＴスキャン（Ａ１およびＡ２）およびＣＭＳ患者で実施された免疫治療後の２０１１年４月１１日のＣＴスキャン（Ｂ１およびＢ２）である。Ａ１およびＡ２では、感染の特徴である白っぽい領域（丸で囲まれた部分）を識別することができる。Ｂ１およびＢ２では、白っぽい領域が消失し、肺実質の回復（画像が黒くなっている）が明らかである。これらのデータは、免疫療法および抗菌薬治療の併用による誤嚥性肺炎の回復を示している。
【図３】実施例４の画像を示す図である。２００７年４月２４日（免疫療法開始３日後）のＸ線（Ａ１）および２００７年４月２７日のＣＴスキャン（Ｂ１〜Ｂ６）は、敗血症性ショック下での重大なＳＡＲＳ状態が容易に識別される。２００７年５月６日のＸ線（Ｃ１）は、ＡＭＢ患者で免疫治療の実施後に完全に回復したことを示している。Ａ１では、感染の特徴である白っぽい領域（丸で囲まれた部分）を識別することができる。Ｂ１〜Ｂ６では、臨床状況が非常に重要であるため、白っぽい領域では、パラメーターの解剖学的輪郭（円形）をほとんど識別できない。Ｃ１では、白っぽい領域の消失と、肺実質の完全な回復が明らかであり、後遺症もなく、画像はより暗くなっている。これらのデータは、１５日間で６セッションの免疫療法と抗菌薬治療とを組み合わせることにより、ＳＡＲＳ、ＣＩＶＤ、肝不全、腎不全に関連する敗血症の回復を示している。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
第１の実施形態では、本発明は、以下からなる少なくとも２つの群から選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む、治療有効量の３つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０またはそれ以上）の合成抗原性物質または天然抗原性物質、またはそれらの画分および組み合わせを含む免疫系を調節するための１つ以上の免疫原性組成物を含む１つ以上の抗生物質を含む医薬品に関する：（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質、および（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質、および１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒。
【００７９】
こうした医薬品は、抗生物質および上記の１つ以上の免疫原性組成物を組織に送達することを目的とする組成物、キット、医療機器、または他の生成物であり得る。
【００８０】
本発明の医薬品に含まれる１つ以上の抗生物質は、以下のクラスから選択され得る：アミノ酸誘導体、アミノグリコシド、オーレオリック酸、アジリジン、アンサマイシン、ベンゼノイド、カルバペネム、セファロスポリン、クマリン−グリコシド、ジフェニルエーテル誘導体、エピポリチオジオキソピペラジン、脂肪酸誘導体、グルコサミン、グリコペプチド、イミダゾール、インドール誘導体、リポペプチドマクロラクタム、マクロライド、ヌクレオシド。ペニシリンおよびセファロスポリン（ベータラクタム）、ペプチド、ペプチジルヌクレオシド、フェニコール、ポリエン、ポリエーテル、ピリジンおよびピリミジン、キノロンおよびフルオロキノロン、スタチン、ステロイド、スルホンアミド、タキソイドおよびテトラサイクリン。
【００８１】
好ましくは、本発明の免疫原性組成物は、（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質／または（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質からなる群から選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する免疫活性抗原性物質を含む。
【００８２】
さらにより好ましくは、本発明の免疫原性組成物は、上記のカテゴリー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｆ）の少なくとも３つから選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む。
【００８３】
さらにより好ましくは、本発明の免疫原性組成物は、上記のカテゴリー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｆ）の少なくとも４つから選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む。
【００８４】
本発明の抗原性物質は、本発明のエピトープ、遺伝物質、脂質、多糖類および／または免疫活性タンパク質から選択することができ、これらは、自然に存在する物質の単離断片、または植物、動物もしくは微生物抽出物由来の画分から精製することにより得ることができるか、または遺伝子組み換えによって生成され、好ましくは、ウイルス、真菌、寄生虫、または細菌のプリオン株に由来する。
【００８５】
したがって、本発明の細菌に関連する分子パターンを有する本発明の抗原性物質は、これらに限定されないが、ブドウ球菌属、連鎖球菌、腸球菌、コリネバクテリウム、桿菌、リステリア、クロストリジウム、マイコバクテリウム、放線菌、ノカルジア、エシェリヒア、プロテウス、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクタ、サルモネラ、赤痢菌、シュードモナス、バークホルデリア、ステノトロフォモナス、アシネトバクター、ビブリオ、カンピロバクター、ヘリコバクター、バクテロイド、ナイセリア、モラクセラ、ヘモフィルス、ボルデテラ、ブルセラ、フランシセラ、パスツレラ、エルシニア、レジオネラ、ガードネレラ、トレポネーマ、レプトスピラ、ボレリア、マイコプラズマ、リケッチアおよびクラミジアの細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質から選択され得る。
【００８６】
本発明のウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質は、これらに限定されないが、ウイルスファミリー、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、デルタウイルス、カリシウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナ科、ポキシウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科およびトガウイルス科に関連する分子パターンを有する抗原性物質から選択され得る。
【００８７】
本発明の真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質は、これらに限定されないが、スポロトリクス、アスペルギルス、ブラストミセス、カンジダ、コクシジウム、クリプトコッカス、ヒストプラズマおよびニューモシスチスの真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質から選択され得る。
【００８８】
本発明の原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質は、これらに限定されないが、クリプトスポリジウム、シクロスポラ、エンタメーバ、ネグレリア、ジアルジア、リーシュマニア、プラスモジウム、トキソプラズマ、トリコモナス、トリパノソーマ、微胞子虫およびイソスポラの原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質から選択され得る。
【００８９】
本発明の多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質は、これらに限定されないが、多細胞寄生虫の吸虫、条虫および線虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質から選択され得る。
【００９０】
本発明の抗原性物質は、タンパク質、多糖、脂質分子、および／またはタンパク質、多糖、脂質分子を模倣する複合合成分子を含む。
【００９１】
より具体的には、本発明の作用物質は、酵素活性を有する免疫活性抗原タンパク質分子、例えばキナーゼ、ホスファターゼ、ストレプトキナーゼ、エストレプトドルナーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼ（例えばドルナーゼ）などを含む。
【００９２】
本発明の免疫系を調節するための免疫原性組成物は、各々１ｍｌあたり０．００１マイクログラム／ｍｌ〜５００マイクログラム／ｍｌの免疫原性物質を含む。
【００９３】
こうした免疫原性物質は、カプセル、微粒子、ナノ粒子、被覆錠剤、リポソームに内包され得る。
【００９４】
具体的には、免疫系を調節するための本発明の免疫原性組成物は、以下の作用物質に由来する抗原からなる群より選択された４〜２０個の抗原性物質を含む：ドルナーゼ、レベドリン（ｌｅｖｅｄｕｒｉｎ）、オイディオマイシン、ＰＰＤ、プリオン、ストレプトキナーゼ、連鎖球菌トキソイド、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、コッホのツベルクリン、不活化回虫溶解物、アスペルギルス属、アスペルギルス・フラバス  アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・テレウス、カンジダ属、カンジダアルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプローシス、クラミジア属、肺炎クラミジア、オウム病クラミジア、トラコーマクラミジア、クリプトスポリジウム属、皮膚糸状菌、赤痢アメーバ、蟯虫、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、エンテロコッカス  フェカーリス、表皮藻フロッコサム、大腸菌、ランブル鞭毛虫、インフルエンザ菌、ミクロスポルム・カニス、マイコバクテリウム属、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・レプラエ、結核菌、淋病、ヒトパピローマウイルス、ポリオウイルス、プロテウス属、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ペンネリ、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ属、サルモネラボンゴリ、サルモネラエンテリカ、セラチア属、セラチア・リクファシエンス、セラチア・マルセセンス、シゲラ属、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ赤痢菌、ブドウ球菌種、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、糞線虫、連鎖球菌属、ストレプトコッカス・ボビス、緑色連鎖球菌、ストレプトコッカス・エクイヌス、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、トキソプラズマ原虫、腟トリコモナス、トリコフィチン、トリコフィトン属、紅色白癬菌、トリコフィトン・トンズランス、毛瘡白癬菌、黄熱ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス、およびワクシニアウイルス、これらの抗原性物質に関連する病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／もしくは危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する合成類似体。
【００９５】
様々な実施形態では、免疫系を調節するための本発明の免疫原性組成物は、以下の作用物質に由来する抗原からなる群より選択された４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の抗原性物質を含む：ドルナーゼ、レベドリン（ｌｅｖｅｄｕｒｉｎ）、オイディオマイシン、ＰＰＤ、プリオン、ストレプトキナーゼ、連鎖球菌トキソイド、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、コッホのツベルクリン、不活化回虫溶解物、アスペルギルス属、アスペルギルス・フラバス  アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・テレウス、カンジダ属、カンジダアルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプローシス、クラミジア属、肺炎クラミジア、オウム病クラミジア、トラコーマクラミジア、クリプトスポリジウム属、皮膚糸状菌、赤痢アメーバ、蟯虫、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、エンテロコッカス  フェカーリス、表皮藻フロッコサム、大腸菌、ランブル鞭毛虫、インフルエンザ菌、ミクロスポルム・カニス、マイコバクテリウム属、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・レプラエ、結核菌、淋病、ヒトパピローマウイルス、ポリオウイルス、プロテウス属、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ペンネリ、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ属、サルモネラボンゴリ、サルモネラエンテリカ、セラチア属、セラチア・リクファシエンス、セラチア・マルセセンス、シゲラ属、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ赤痢菌、ブドウ球菌種、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、糞線虫、連鎖球菌属、ストレプトコッカス・ボビス、緑色連鎖球菌、ストレプトコッカス・エクイヌス、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、トキソプラズマ原虫、腟トリコモナス、トリコフィチン、トリコフィトン属、紅色白癬菌、トリコフィトン・トンズランス、毛瘡白癬菌、黄熱ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス、およびワクシニアウイルス、これらの抗原性物質に関連する病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／もしくは危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する合成類似体。
【００９６】
本発明の好ましい免疫原性組成物としては、不活性化ウシ型結核菌溶解物、ヒト型結核菌の精製タンパク質誘導体、不活性化黄色ブドウ球菌溶解物、不活性化表皮ブドウ球菌溶解物、不活性化化膿連鎖球菌溶解物、不活性化肺炎連鎖球菌溶解物、不活性化エンテロコッカス  フェカーリス溶解物、ストレプトキナーゼ／ドルナーゼ、不活性化カンジダアルビカンス溶解物、不活性化カンジダ・グラブラータ溶解物、不活性化表皮藻フロッコサム溶解物、不活性化ミクロスポルム・カニス溶解物、不活性化毛瘡白癬菌のインテルジギターレバラエティ（ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ  ｖａｒｉｅｔｙ）溶解物、不活性化腸病原性大腸菌溶解物、不活性化サルモネラボンゴリ溶解物、不活性化サルモネラエンテリカ溶解物、および不活性化サルモネラサブテラネア溶解物が挙げられる。
【００９７】
本発明の好ましい免疫原性組成物は、０．００１〜１ｎｇ／ｍｌの不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物、０．００１〜１ｎｇ／ｍｌの結核菌の精製タンパク質誘導体、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活性化黄色ブドウ球菌溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活性化表皮ブドウ球菌溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活化化膿連鎖球菌溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活性化肺炎連鎖球菌溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活化エンテロコッカス  フェカーリス溶解物、０．０１〜１０μｇ／ｍｌのストレプトキナーゼ、０．０１〜１０μｇ／ｍｌのドルナーゼ、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活化カンジダアルビカンス溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活化カンジダ・グラブラータ溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活性化表皮藻フロッコサム溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活化ミクロスポルム・カニス溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌのインタージギタールバラエティ溶解物（ｖａｒｉｅｔｙ  ｌｙｓａｔｅ）の不活化トリコフィトン・メンタグロファイト、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活化腸内病原性大腸菌溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活性化サルモネラボンゴリ溶解物、０．１〜１００μｇ／ｍｌ不活性化サルモネラエンテリカ溶解物、および０．１〜１００μｇ／ｍｌの不活性化サルモネラサルモネラサブテラネア溶解物を含む。
【００９８】
本発明の組成物は、ワクチンおよび免疫療法の産生に一般に使用される殺菌剤、静菌剤、抗酸化剤、防腐剤、緩衝液、安定剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、消泡剤および界面活性剤、ならびに残留抗原不活性化剤または分画剤、成長培地成分および溶媒などの賦形剤をさらに含むことができる。
【００９９】
本発明の組成物は、固体、液体またはゲルであり得る。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」という用語の使用は、無毒性の固体、不活性、半固体の液体賦形剤、希釈剤、任意の種類の補助配合物、または単に生理食塩水などの滅菌水溶液を意味する。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の例は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖、コーンスターチおよびジャガイモスターチなどのデンプン、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、シクロデキストリン；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトールなどのポリオールおよびラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、寒天などのポリエチレンエステル、水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコールとリン酸塩の緩衝液、および医薬配合物に使用される他の非毒性適合物質である。
【０１００】
本明細書に記載の免疫療法用組成物およびワクチンの動物またはヒトにおけるさまざまな投与経路が利用可能である。特定の選択された様態は、選択された抗原性物質、治療有効性に必要な投与量、および組成物が投与される患者に依存する。本発明の方法は、一般に、生物学的に許容される任意の投与様式、すなわち、臨床的に有害な反応を引き起こすことなく有効なレベルの免疫応答を生じさせる任意の手段を用いて実施することができる。こうした投与様式としては、皮内、経口、直腸、舌下、局所、経鼻、経皮または非経口投与が挙げられる。「非経口」という用語としては、皮下、静脈内、硬膜外、灌注、筋肉内、放出ポンプまたは注入が挙げられる。特に、本発明では、経口、皮内、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻粘膜によるおよび／または経口投与が、本明細書で請求される組成物の投与に好ましい。
【０１０１】
非経口投与の場合、活性成分を医薬担体に溶解し、溶液、マイクロおよびナノエマルジョンなどのエマルジョンまたは懸濁液として投与することもできる。好適な担体の例は、水、生理食塩水、デキストロース溶液、果糖溶液、または動物、植物、または合成起源の油である。他のビヒクルは、他の成分、例えば、防腐剤、懸濁剤、可溶化剤、緩衝液なども含み得る。
【０１０２】
第２の実施形態では、本発明は、以下からなる少なくとも２つの群から選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む、治療有効量の３つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０またはそれ以上）の合成抗原性物質または天然抗原性物質、またはそれらの画分および組み合わせを含む免疫系を調節するための有効量の１つ以上の抗生物質および１つ以上の免疫原性組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、細菌感染を有するヒトまたは動物の敗血症を治療する方法に関する：（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質、および（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質、および１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒。
【０１０３】
敗血症は、非常に深刻な感染症として定義され、その疾患では、１つ以上の細菌または微生物が、侵入点から血流に入り、大量に循環し始め、遠位点に確立され、組織、臓器にコロニーを形成する。さらに重篤な場合には、体表のほとんどに連続的に到達し、循環系を損なう全身性炎症として敗血症を引き起こし得る。一般的に、微生物の負荷が大きすぎる場合には、有毒産物および代謝産物を含み、無数のＰＡＭＰおよびＤＡＭＰを含む多数の細菌、およびストレスシグナルが、ほとんどの体表の無数のＰＲＲとＲＤＰシグナル受容体のすべてに接触し、これらの兆候のすべての翻訳部からサイトカインを大量に放出（サイトカインストーム）し、広範囲で激しく、暴力的な全身の炎症過程を生じさせる。
【０１０４】
敗血症の好ましくない進展は、ＴＮＦ、ＩＬ１、ＩＬ１８、ＩＬ６などの炎症誘発性サイトカインの大量の放出により敗血症となり、低血圧、急速な脈拍などの血行動態特性の変化を伴う炎症性崩壊を引き起こし、敗血症性の激しいショック（通常は不可逆的である）になり得る。敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ、ｓｅｐｓｉｓ）は、高い罹患率および死亡率を有する重篤な感染症／炎症である。これらの重度の感染症／炎症症候群では、免疫系は、細菌によって誘導される脆弱性および遮断により操作性が損なわれることにより、サイトカインストームおよび炎症性Ｔｈｌ７組織プロファイルを介して細菌を消失させるように作用し始め、炎症を過剰に増やし、その結果生物を傷つける（３３）。
【０１０５】
この炎症性組織プロファイルでは、ＴＣＤ４リンパ球によって制御される自然免疫のエフェクターループが組織損傷を引き起こし、大規模な破壊を引き起こすこともあり、臓器および組織を損ない、感染症を悪化させ、例えば呼吸不全、肺ショック、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）となり、腎不全および多臓器不全ともなる。
【０１０６】
したがって、敗血症および敗血症性ショックでは、戦略的に考慮されるべきであり、免疫療法の標的となるべき２つの変数があるため、奏功する。これらの２つの変数は、全身における無数の細菌の大規模な拡大およびＤＣおよびセンチネル細胞におけるＰＲＲ、ＤＰＰ、およびストレスシグナルとのつながりによって引き起こされるサイトカインストームによる非常に大きい炎症であり、これらは、Ｔｈ１およびＴｈ２プロファイルが機能的に実行不可能であること、および記載した炎症環境により引き起こされるＴｈｌ７プロファイルの分極を誘導する。これらの変数は、これらの疾患の重症度、重み、罹患率および死亡率の基礎である。
【０１０７】
免疫療法がこれらの感染症に効果的であるためには、これら２つの変数を考慮に入れて、病原体（複数可）の作用と地理的に重なる最大数のリンパ領域など、体表全体を覆うように適用する必要がある。それらが一緒になって広範にわたる再構築となり、その作用によりＴループの完全性を回復させ、適用部位内で生成されたエフェクター／メモリーＴ細胞による幅広く、広範囲で集中的な抗炎症効果を生じさせることができるように、損傷部位および病変部近傍にも適用されるものとする。並行して、サイトカインストームを阻害し、減少させることにより、非常に高い抗炎症効果を伴う上記の再構築および再プログラミングを通じて、体液性ＴＨ２および細胞ＴＨ１プロファイルのＴｈｌ７炎症組織プロファイルのＴＣＤ４応答を分極し、生理学的に非常に多い炎症を排除することができる体内の唯一の細胞である、メモリー細胞の作用により、全身性炎症をさらに減少させる。
【０１０８】
ＩＬ２によるループ増幅を使用する場合、炎症プロファイルに対する、またはＴｒｅｇ／ＴＲ１調節プロファイルに対する免疫プロファイルの免疫応答の再分極化を特異的に増幅するのに十分であるように、ＩＬ２によるループ増幅は非常に少ないものとする。
【０１０９】
したがって、本発明の組成物を用いた免疫療法により達成される再構築および再プログラミングは、非関連特異的メモリーＴリンパ球の抗炎症作用により免疫細胞を回復させることにより、病原体の知覚された新たな主体性を達成し、サイトカインストームの阻害により、および組織炎症プロファイルＴＨ１７の選択的かつ効果的なＴＨ１およびＴＨ２免疫プロファイルへの再分極によって、免疫応答が一緒に再指向される。感染過程中にリアルタイムで更新されるこの免疫応答は、さまざまな抗菌剤を使用する場合、生物学的バランスシフターと組み合わせて、曲線の終わりで生物学的平衡を逆転させる可能性を有する。これは、微生物にとって非常に有利であり、宿主にとって有利であることから、ここでは解決の機会を有する。
【０１１０】
病理学における、および治療中の患者における免疫系の「状況」に対するプロトコルの妥当性。
【０１１１】
敗血症の場合、それ自体の病態生理学的メカニズムにより、癌におけるＴＲＥＧプロファイルの抑制および敗血症におけるサイトカインストームおよび炎症組織Ｔｈｌ７プロファイルに対する不適切な分極を伴うＴループの完全性および機能性の侵害が存在し、免疫系のほぼ完全な機能不全が疾患によって克服される。これらの場合、ここで引用した例のように、病原体の知覚された新たな主体性の二次的に達成された最良の利用可能な活性化によって誘導された再構築は、病理学によって誘導されたすべての免疫抑制、耐性および免疫無視を逆転させ、免疫系のすべての操作的および機能的能力を回復させ、再プログラミングおよび更新された効果的な免疫応答を有するようにするために、全身に到達させなければならない。
【０１１２】
第３の実施形態では、本発明は、以下からなる少なくとも２つの群から選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む、治療有効量の３つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０またはそれ以上）の合成抗原性物質または天然抗原性物質、またはそれらの画分および組み合わせを含む免疫系を調節するための有効量の１つ以上の抗生物質および１つ以上の免疫原性組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、細菌感染を有するヒトまたは動物の多剤耐性細菌感染症を治療する方法に関する：（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質、および（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質、および１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒。
【０１１３】
第４の実施形態では、本発明は、以下からなる少なくとも２つの群から選択される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む、治療有効量の３つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０またはそれ以上）の合成抗原性物質または天然抗原性物質、またはそれらの画分および組み合わせを含む免疫系を調節するための有効量の１つ以上の免疫原性組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、細菌感染を有するヒトまたは動物の免疫系応答を調整するための方法に関する：（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｃ）菌類および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｄ）原生動物に関連する分子パターンを有する抗原性物質；（Ｅ）多細胞寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性物質、および（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性物質、および１つ以上の生理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または溶媒。
【０１１４】
他の態様では、本発明は、感染症の予防および／または治療のための医薬品およびキットの製造における免疫原性組成物の使用に関する。本発明の免疫原性組成物はまた、１つ以上の抗生物質に関連する感染症の予防および／または治療に使用することもできる。
【０１１５】
本発明の免疫原性組成物の特性
本発明の免疫原性組成物は、免疫応答に対して予想外の効果を有する。以下の実施例に見ることができるように、本発明の免疫原性組成物は、免疫応答をリアルタイムでリセットし、再構築し、リードバックし、更新かつ再プログラミングすることを伴う免疫応答を引き起こす予期しない技術的効果を示す。
【０１１６】
より具体的には、本発明の免疫療法組成物は、自然免疫系および適応免疫系により知覚される病原体の新たな主体性を作り出すことにより、有利である侵略者に対する力の関係を変更すること、および免疫系に競争上の優位性を与えることにより、免疫系の操作作用能力のリセット、再構築、リードバックを引き起こすことができる。これは疾患の進展において自然に発生するものではない。この再構築は、確立された免疫応答を、結果的に更新および再プログラミングすること、または初期に確立された、または意図せず確立され、誤った様式で（ｄｙｓａｕｔｏｎｏｍｉｃａｌ  ｗａｙ）、ヒトまたは動物の身体を誤って攻撃することを決定し、常に偶発的な反応である一次炎症応答を分極することで、二次的な、活性である抗炎症であり、より効果的かつ適切な免疫応答に改善できる。
【０１１７】
この効果は、センチネル細胞、抗原提示センチネル細胞、メモリーリンパ球などの免疫系の特定の成分の二次刺激、活性化、および接合作用を介して発生する。具体的には、本発明の組成物は、メモリー細胞の作用により、活性化センチネル細胞、活性化樹状細胞および他の活性化ＡＰＣ細胞を適切にリセットし、二次活性化プロファイルを有する新しい程度および強度のＣＤ４  Ｔ細胞を生成し、次いで、炎症などの免疫学的副作用を引き起こすことなく感染を適切に治療するための、免疫プロファイルの程度および強度の二次有効基準とする。
【０１１８】
したがって、本発明の免疫調節抗原組成物は、より大量またはかなりの量で病原体の知覚されたイメージを完全に変化させ、特定の二次活性適応免疫応答を誘発し、低炎症プロファイルの細菌、ウイルスまたは寄生虫感染を治療することが望ましい。
【０１１９】
さらに、本発明の免疫原性組成物による治療は、免疫系の再生力を刺激することができ、この系の自然な生理学的特性は、感染症および他の疾患の消失に引き続きの効果をもたらし、生物の一部の損失を引き起こす外傷および損傷から衰弱した臓器機能を回復させることにより細胞および組織を回復させる。
【０１２０】
この特性は、実施例で報告されている不可逆的敗血症の臨床例で実証された。患者は、重要な組織喪失、ＣＩＶＤによって誘発された肺、腎臓、肝臓の臓器破壊、骨および四肢の破壊、ならびに低血流および毒性による虚血性事象を伴う複雑な外傷創傷の回復および再生を有していた。
【０１２１】
したがって、本発明の免疫原性組成物は、幹細胞の動員、または細胞および組織の再生を可能にし、さらには臓器およびその機能の再構成さえ可能にし、かつ血管系、神経系、内分泌系などの有機系を再構成することができる、遺伝子セットの活性化を介して、免疫系を動員し、身体の再生力の増大をもたらすことができる。
【０１２２】
以下に提示する実施例に見られるように、本発明の免疫原性組成物は、免疫応答をリアルタイムで再構築、更新、および再プログラミングするという予想外の技術的効果を呈し、その結果、当技術分野の薬物および方法と比較した場合に有意な治癒率を示す。
【０１２３】
本発明の第１の実施形態では、免疫調節剤（複数可）は、新しい二次自然免疫応答を誘導できる免疫療法医薬組成物を調製するために使用され、これは、ヒトの介入によって接種された作用物質（複数可）からのメモリーリンパ球の活性化および患者自身の身体に存在する抗原による付随的な活性化などの主要事象など、一連の免疫事象を引き起こし、その結果として、特定の確立された（またはまだ確立段階にある）疾患に対する進行中の免疫応答が再構築、更新、リードバック、および再プログラミングされる。また、この免疫調整剤により、この疾患に特有の二次適応応答が効果的に生じ、抗炎症性の様式で病原体と戦うことができるようになる。このように、本発明の作用物質を含む組成物を投与することは、病因物質またはコロニー形成剤の作用により、確立された分極が不十分である場合、疾患の存在下で免疫系を再分極するか、または分極を改善する。本発明の作用物質の活性は、免疫応答の形状、時間、精度および分極に影響を及ぼし、好ましくは、疾患と戦うことがより効果的であり、生物自体のより良い反応をもたらす二次的な自然免疫応答および適応免疫応答をもたらす。
【０１２４】
本発明は、記載された抗原の組み合わせを使用して細菌および他の微生物感染症を治療する方法を提供する。本発明はまた、病原体および他の感染性病原体に対して選択的な抗菌薬の実際の治療可能性により、本発明の作用物質に従来の治療法を追加し、病因学的に異種である侵入作用物質およびコロニー形成自己細胞が消失するプロセスを支援する可能性を提供する。これは、患者に有利な生物学的平衡の変位の原理と、本明細書に記載の免疫応答の正しい分極とを組み合わせることにより可能になる。
【０１２５】
疾患のメカニズムまたは攻撃の終了後、免疫刺激が免疫応答の状況に続く場合、本発明の抗原または免疫調節剤による免疫系の継続的な活性化は、まだ完全には理解されていないが、さまざまな医学的状況で観察される治癒または回復および統合メカニズムに関連するメカニズムによって、幹細胞の活性化を介して、組織、臓器、および系の再生をもたらす。
【０１２６】
本発明の組成物により、最大数のメモリー細胞、すなわち個体の新しい有効なバージン細胞の動員が可能になり、先行技術に記載されている抗体増加よりも有意な効果を生み出す。環境曝露またはワクチン接種プログラムによるものであっても、生物が被り、すでに免疫記憶を有している、さまざまな型の攻撃をシミュレートするために、異なる十分なＰＡＭＰ、ＤＡＭＰおよびストレスシグナルを備えた複数の抗原性物質を使用することにより、メモリー細胞および新しい有効であるバージン細胞のより広い動員が可能になり、免疫応答のリアルタイムでの再構築、リセット、リードバックが可能になり、したがって、明確な、いくつかの症例において、従来技術と比較してこうした驚くべき方法で、個体に影響を及ぼす免疫応答および疾患または病気の進行のタイプを潜在的にかつ根本的に変化させる。さらに、本発明は、従来技術とは異なり、ウイルス、寄生虫、真菌および酵母の成分に加えて、組成物中の細胞内細菌および細胞外細菌の両方の代表を有する、より大量の多様な量の細菌成分を適用する。
【０１２７】
本発明は、センチネル細胞およびＡＰＣ細胞を有する身体および組織のより多くの領域を包含し、好ましくは、感染部位に近い場所での暴露および疾患部位への他の遠位適用を探求して（身体の特定の場所でそれ自体が現れる障害または疾患の場合など）、すべての疾患場所において自然系を二次的にリセットする。本発明の組成物は、リンパ系領域または一次および／もしくは二次リンパ系器官により、または病変内にさえ排出される身体領域の１つ、または通常は様々な戦略的領域で本発明を使用するプロセスに従って適用される場合、身体のすべてのセンチネル細胞から出るＰＲＲ（病原体関連パターン認識受容体）によって知覚される。
【０１２８】
したがって、本発明は、量、濃度、および特定の場所で免疫調節剤を使用して、免疫系を再構築し、リセットし、リードバックし、組織を修復し、再生するメカニズムを活性化かつ再指向し、組織、器官または系の治癒および再生中に生じるように、「回復および統合」または瘢痕を有する再構成となる。この修復は、通常、感染が治癒した後、免疫応答過程の終わりに引き起こされる。
【０１２９】
本発明の免疫原性組成物の使用
本発明の免疫原性組成物の特性を考慮すると、感染性疾患の予防および／または治療のための医薬品の製造において免疫原性組成物を使用する本発明の別の態様を構成する。
【０１３０】
これらの感染症は、ウイルス、細菌、真菌、または寄生虫に由来し得る。
【０１３１】
本発明の免疫原性組成物により予防および／または治療されるウイルス起源の疾患は、これらに限定されないが、以下のウイルスによって引き起こされ得る。
【０１３２】
ＨＩＶ、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ラブドウイルス、風疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ポックスウイルス、およびモルビリウイルスパラミクソウイルス。
【０１３３】
本発明の免疫原性組成物によって予防および／または治療される細菌起源の疾患は、これらに限定されないが、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、桿菌、連鎖球菌、髄膜炎菌、淋菌、エシェリヒア、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、サルモネラ、赤痢菌、ヘモフィルス、イェルシニア、リステリア、コリネバクテリウム、ビブリオ、クロストリジウム、クラミジア、マイコバクテリア、トレポネーマ、およびヘリコバクターの細菌によって引き起こされ得る。
【０１３４】
本発明の免疫原性組成物により予防および／または治療される真菌性疾患は、これらに限定されないが、以下の真菌により引き起こされ得る：カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカスネオフォルマンス、および／または表面および深部真菌症を引き起こす真菌。寄生虫によって引き起こされる疾患は、次の寄生虫によって引き起こされる：トリパノソーマ、住血吸虫、リーシュマニア、アメーバ、条虫。
【０１３５】
本発明の一実施形態において、本発明の組成物は、可能な限り最高の効率で免疫系を再指向するために、身体の１つの領域または異なる部位に一度投与される。
【０１３６】
免疫系を調節するための本発明の免疫原性組成物を使用することは、身体の異なる部分からの樹状細胞、マクロファージおよびリンパ節など、免疫系において抗原を認識するための系の一部またはすべての曝露を伴い、炎症性領域は、戦う病気によって課される目標によって決定し、注射または銃の使用、または送達システムまたは制御された注入、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗原によりパルスされた細胞を介して優先的に発生する。作用物質は、皮下、筋肉、静脈、経口、呼吸可能なエアロゾル、器官、内臓、または特定の組織の皮膚（皮膚パッチ）、またはさまざまな体腔など、いくつかの形態で、身体内の１箇所のみ、または数十箇所に適用し得る。１〜５０回のセッションで１回〜１００回の適用において数は変更し得る。
【０１３７】
本発明の抗原組成物は、生殖、成長、または疾患の原因物質が強化された任意の他の形態を弱めることができ、宿主、動物またはヒトの生物学的免疫防御に有利な平衡のシフトを引き起こすことができる他の薬物と組み合わせてもよい。または付随治療であってもよい。
【０１３８】
本発明の抗原組成物は、不適切であるか、または有効でない免疫活動に関連して戦う疾患または病気に応じて、これらに限定されないが、抗生物質、化学療法、抗体および抗血清による療法、ホルモンまたは他の生理調節剤（サイトカイン、ケモカイン、神経ホルモン、ペプチド）を使用するもの、抗ウイルス薬による治療、漢方薬の使用、ビタミンの補充、治療または予防ワクチン接種の方法（細胞の有無に関係なく、ワクチンビヒクルの種類に限定されない）、遺伝子治療、手術またはホメオパシーなどの他の手段と組み合わせることができる。
【０１３９】
免疫応答の再構築、リセット、更新、リードバック、再プログラミング
この特許出願の本文で説明されているように、免疫系の再構築およびリセットは、治療される病態に関係のないさまざまな病原体の抗原により、免疫系を刺激することによって達成され、そのためにヒトまたは動物は、好ましくは、侵入する病原体の内部で知覚された一次イメージを新しい二次的で有効な先見的に誘導されたイメージに完全に変更するための免疫学的メモリーをすでに有している。
【０１４０】
複数のＰＡＭＰ  ＤＡＭＰおよびＳＲＳを有するこれらの多様かつ複数の抗原（５を超える）が、センチネル細胞およびＡＰＣ細胞、特に樹状細胞で誘導され、強烈な二次活性化により、これらのメモリーＣＤ４およびＣＤ８メモリー、または最終的に、適用部位でこれらの抗原に特異的なＮＫメモリー細胞およびリンパ球の動員を可能にする。
【０１４１】
これらの刺激は、免疫系の適用部位、局所的に活性化されたリンパ節、離れたところのリンパ節、および全身の動員で、新しい主体性のこれらの抗原に対して激しく、強力で有効な二次特異的免疫応答を引き起こすことができなければならない。このため、並行して、進行中の特定の病理を根絶することができる有効な二次応答を引き起こすことができるようにする。
【０１４２】
本発明の組成物によって意図的に引き起こされる二次自然免疫応答および二次適応免疫応答は、治療される状態によって影響を受ける身体領域の全範囲を包含するものとし、治療する病原性疾患によって引き起こされる攻撃に適切に対処するために必要とされる数および強度で、センチネル細胞およびＡＰＣ細胞を活性化できる場合はその範囲さえも超え、かつ治療中の状態を治癒するために、有効であり、かつ適切に連続的に分極された最良の特定の二次適応応答を活性化し、引き起こす。
【０１４３】
したがって、本発明によって誘導される天然応答および適応応答は、治療中の状態と地理的に重なり合い、最大の遺伝的および生物学的可能性に応じた、有効な適応応答の競争、その適切な動員および発生を防ぐことにより、身体の防御に打ち勝つ病原体の作用によって意図的に制限された、有効でない活性化が、その強烈かつ広範な二次的活性化により修正される。また、この理想的な活性化は、病原体によって確立された免疫抑制、耐性、および逃避メカニズムを逆転させる。これは、免疫系の活性化された細胞およびサイトカインを介して、修正される応答を完全に網羅する、関係のない強力かつ強烈な免疫応答が、これらの欠乏状況を効率的に修正することが知られ、証明されているためである。
【０１４４】
抗原の適用部位で活性化され、生成された本発明の特定の抗原のエフェクター細胞および記憶は、血流を介して、ＨＥＶによりすでに活性化されているリンパ節に入り、疾患による影響を受けた領域を排出し、強力かつ強烈な方法で、そこに存在しているすべての樹状細胞の活性化を誘発することができる。したがって、これらは、リンパ節全体の活性化につながり、潅注が増えるとともに成長し、そのサイズが大きくなり、弱い抗原に対する免疫応答を引き起こすことができる反応性リンパ節になり、それ自体は、免疫反応を引き起こすことができない。ＰＡＭＰ単独では、リンパ節から出る細動脈をリモデリングし、有効な一次適応応答および二次免疫応答に不可欠なリンパ節肥大を誘導し得る。
【０１４５】
エフェクター／メモリーＴリンパ球のこのアジュバント効果は、実験的および臨床的に周知であり、かつ実証されており、この効果が、問題の疾患を治療するのに必要な免疫応答の発生に必要とされるリンパ節の活性化をブロックする標的原因物質の作用に対抗する。独占的に、その目的のために、およびその強力な抗原組成物を介する本発明の作用により、関係のない抗原では、免疫応答のセンチネル細胞、樹状細胞、およびマクロファージは、病理学的抗原と同じであるが、この作用から、免疫応答のセンチネル細胞、樹状細胞、マクロファージが、強烈に、かつ適切に活性化されることが生じ得る。複数の抗原によって強力に活性化された樹状細胞は、代謝が遅く、既知の「ヘルパー」効果により、原因物質のすべての優性および亜優性エピトープを理想的に提示し、自己病原体または異種病原体の抗原を特異的に認識できるすべての考えられる利用可能なＴリンパ球を動員して、治療し、それに反応させる。
【０１４６】
炎症過程の領域とリンパ領域はまったく同一である。炎症領域は、無関係であり、かつ抗原組成物により本発明により動員された特定のメモリー細胞の抗炎症作用を介して、インフラマソームをブロックし、疾患の罹患の原因となる病的炎症、およびその病因物質によって引き起こされた病的炎症を修正する抗炎症作用を発揮する。メモリー効果については、メモリーＴ細胞のこの既知の作用が、すでに確立された免疫の後、いかなる病因物質との２回目の接触も無症候性であり、疾患を引き起こすことがないという事実の主な原因であることに注意することが重要である。
【０１４７】
リンパ領域はまったく同じであり、強烈に活性化され、本発明により生じる警告シグナルを有するのみであり、本発明に共通である樹状細胞により起こるもの、および戦う自己または異種の病因物質と同様に、弱い抗原に対してさえ、あらゆる免疫応答を引き起こす。有効な二次応答を指令するリンフォカインおよび自然細胞は同じであり、戦う病因物質に対して特異的なＴリンパ球は、有効な免疫応答を保持するために、この理想的な微小環境に「乗り込む（ｈｉｔｃｈ  ａ  ｒｉｄｅ）」。
【０１４８】
本発明により活性化された樹状細胞は、病因部位において、および関連するリンパ領域内において、戦う病因物質の抗原を捕捉することができ、また、正確かつ理想的に可能となったリンパ系では、病原体特異的ＴＣＤ４リンパ球と接触することができる。病因物質に特異的なＴＣＤ４で活性化し、かつ成熟した樹状細胞の役割は、宿主生物の免疫系の遺伝的および生物学的可能性をすべて備えた免疫応答をもたらす微小環境で発生する。
【０１４９】
病理部位およびリンパ節でのこれらの樹状細胞は、攻撃の重症度、範囲、強度、および種類を適切に判断し、新しい有効な適応免疫応答を活性化し、誘導し、調整し、分極し、誘導し、維持する。そのエフェクターループは、強烈に、かつ適切に活性化された自然免疫の細胞およびエフェクター分子の協働により、戦う原因物質を消失させ得る。したがって、その答えは、上記のように再プログラムされ、リードバックされ、問題のある自己作用物質または異種作用物質の連結下になるまで、宿主に有利な生物学的バランスを逆転させる。
【０１５０】
このような作用は、抗生薬剤などの生物学的バランスシフターの補助の有無にかかわらず発生し得、病因物質の影響および可能性をブロックし、弱め、または中和することができ、これにより免疫系が治療の標的である病理を治癒する機会を有し得る。任意の病因物質によって一旦引き起こされると、免疫系は、病因物質が消失するか、または生物が死亡したときにのみ応答を停止し、このように、本発明は後者の選択肢を回避するのに役立ち、治癒できない慢性疾患が存在する場合には、患者の状態を改善する。
【０１５１】
したがって、本発明の組成物の作用は、戦う作用物質の作用下で、全体の領域に意図的にかつ戦略的に重ね合わさっており、この作用が、センチネル細胞および共通のＡＰＣ内のＰＡＭＰおよびＤＡＭＰを活性化することにより、および関係のない特定の二次適応免疫応答により、免疫系を再構築する。この意図的に誘発された免疫応答は、病因物質による影響を受けるリンパ領域全体および有機領域を効率よく活性化する。再構築された領域および隆起部において、およびより高い免疫応答の状況において、標的免疫応答のより強く、より強烈に、かつより広範な二次抗炎症性は、上記のように、宿主にとって大きい機会（ここでは生物学的バランスを有利に逆転させる機会）の範囲において、再プログラミングされ、効率よく更新される。
【０１５２】
治療プロトコルの理論的根拠
細菌感染症および敗血症の場合に適用されるように設計された本発明の治療プロトコルは、以下であるものとする：
−身体の最も戦略的なリンパ領域または感染に適用される。本書に記載されている例では、１０を超えるリンパ領域に到達する。これは、感染地域および病巣周辺に適用する必要がある。
−免疫療法配合物には少なくとも５つの抗原が含まれている必要があるため、免疫系を再構築できるようにＰＡＭＰおよびＤＡＭＰを含める。
−適用領域は、感染によって支配されている領域の全拡張部分に重なり、覆い、かつこれらの部分を抑える必要がある。
−抗原刺激は、新しい所望の免疫応答を中止できるサプレッサー細胞の生成を回避するため、または達成された再分極を抑制するために、４日または５日ごとに繰り返す必要がある。
−治療は、感染が終わるまで、または創傷、器官もしくは系が治癒するまで、この様式で維持する必要がある。
−実際には、この免疫療法の１〜３ｍｌを１０以上のリンパ領域に適用する必要がある。本発明は、感染により損傷した病変域内および病変域外に共同で適用されるべきである。
【０１５３】
要約すると、免疫療法は、いくつかの（少なくとも１０の）リンパ領域、ミクロおよびマクロ環境の支配から病変を破壊し、かつ不安定化させることができる任意の体積を有する病変周辺部および病変内で、「全身に」分布させるか、または感染および炎症の影響を大きく受けた部分を含み、また、生物の免疫反応に好ましい微小環境を回復させる。免疫療法は、４〜５日ごとに適用される。
【０１５４】
敗血症、重度の敗血症および敗血症性ショックでは、低用量の外因性インターロイキン−２の使用を避ける必要がある。免疫ループの増幅を必要とする場合に、重度の感染症において低用量の外因性インターロイキン−２を中断することなく使用することについては、入念に評価する必要がある。
【０１５５】
実施例
本発明のより良い理解を可能にし、達成された技術的進歩を明確に示すために、本発明に関して行われた様々な試験の結果を実施例として以下に示す。
【０１５６】
これらの実施例は、例示のみを目的として提示されており、いずれの点においても、本発明の範囲（ｓｃｏｐｅ）および程度（ｒａｎｇｅ）を限定するものと見なされるべきではない。
【実施例１】
【０１５７】
実施例１：免疫原性組成物
本発明に記載の革新的な概念に従ってリアルタイムでの免疫応答の再構築、更新、および再プログラミングを達成するために、当業者は、本発明の範囲において、生成物の異なる明確な組成物、組み合わせまたは配合物を設計することができる。
【０１５８】
記載されているように、こうした組成物が、複数の疾患および病気の治療において、有利なまたは未公開の結果の技術的要件を満たすには、ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰのそれらの受容体への結合において最大の相乗効果を得るために、病原体からの抗原の高い多様性を有する必要があり、センチネル細胞の自然免疫の高度な活性化（ＡＴＣ機能の有無にかかわらず）を得ることが可能になり、これにより、リアルタイムでの免疫応答の再構築、更新、および再プログラミングが可能になる。
【０１５９】
こうした組成物は、好ましくは、再構築と並行して広範な抗炎症作用を誘導することができる免疫系のメモリークローンを有している（これまで接触しているために）ほとんどのヒトについて抗原物質を使用すべきである。このためには、以下のように抗原性物質を選択することが好ましい：
−個体が小児期から成熟期までに罹患する最も一般的な感染症に対応するもの（動物またはヒトが「免疫のレパートリー」を取得する場合）。
−風土病および／または流行病に対する小児予防接種プログラムなどの予防接種プログラムで使用されるもの。
−潜在的に病原性の微生物叢、特に胃腸管の生物からのものであり、メモリーリンパ球が能動的な動的障壁となり、確実に個体を生存させるものとする。
−理想的には、抗原性物質の各々が、０．００１〜５００マイクログラム／ｍＬの濃度で存在するもの。
【０１６０】
これらの概念に従って、ヒトワクチン接種プログラムまたはアレルギー応答テストおよび免疫評価テストで使用するために、すでに入手可能であり、安全かつ承認された形態の抗原性物質を使用して、いくつかの配合物が開発された。
【０１６１】
したがって、本発明およびその概念により、非常に多数の抗原性物質の組み合わせを含む免疫原性組成物の設計が可能になるため、以下に本発明の範囲内の組成物のいくつかの例を提示するが、これらを限定する意図はない。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【０１６２】
関連するか、または戦う寄生虫病が存在する場合、配合物は、寄生虫起源の抗原性物質を優先的に含む。この場合、本発明に記載の概念によれば、配合物は、地理的分布および局所および地域でのヒトの発育（先進国または発展途上国）に従って、個体がより多くのメモリー細胞を有する最も一般的な寄生虫に由来する抗原性物質を含むものとする。このようなパラメーターは、これらの寄生虫の発生、および特定地域の集団の免疫系において対応するメモリー細胞の存在の決定要因である。
【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【実施例２】
【０１６３】
実施例２：敗血症の治療
患者データ
患者Ｊ−Ｐ、５８歳、男性。
一次診断
敗血症。
二次診断
以下を伴う多外傷
−約４０ｃｍの大きい組織損傷を伴う複雑な感染創傷。
−左下肢の切断の徴候を伴う広範な感染組織壊死。
感染したグレードＩＩＩＢの開放骨折で、外側の露出を伴う左大腿骨の骨髄炎。
−開放創傷、左腕、左足裏、および右外側のくるぶし領域での、縫合の可能性のない感染した切り傷−挫傷。
【０１６４】
病歴の特定および要約
２０１１年１月１２日に、患者は、Ｏｃｔａｖｉａｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｄａｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｓ  ｏｆ  Ｔｅｒｅｓｏｐｏｌｉｓの集中治療室に入院した。地滑りの犠牲者で、左大腿骨のグレードＩＩＩｂの開放骨折、外側の切傷の露出、および側部の露出と連結している内側に深さ４０ｃｍの延長部を伴う切傷−挫傷を有する。左腕、左足裏、および右外側のくるぶし領域に、裂傷、挫傷。緑膿菌の微生物学的同定により、２４時間のうちに敗血症シナリオに進展した。
【０１６５】
従来の提案され実現された治療
緊急手術室での大腿骨の外部固定、クリンダマイシン、バンコマイシンおよびセフェピムの投与、毎日の外科的壊死組織切除に関連。
【０１６６】
実施された従来の治療の結果
最初は、治療により敗血症シナリオが改善され、その後、切断のリスクが高い、広範な領域の筋肉壊死を有する左下肢の感染の進展が続いた。入院から１５日後、敗血症は悪化し、３９℃の発熱症状、重度の貧血（輸血を受ける）を有し、抗菌薬をタゾシムへ変更した。患者は、空中移動式ＩＣＵの医療監視下でＳａｏ  Ｐａｕｌｏに移送された。
【０１６７】
従来の治療の完了により、敗血症の再発および切断の兆候を伴う左脚の壊死の増大が示された。
【０１６８】
従来の外科的治療に関連する提案されたＤＥＣＡ治療
患者は、以下の形式をとったＤＥＣＡによる壊死組織切除および治療を適用するために、Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｌｅｍａｏ  Ｏｓｗａｌｄｏ  ＣｒｕｚのＩＣＵに入院した。
−１．８ｃｃのＤＥＣＡ組成物の適用は、１０の主要なリンパ領域に沿って、組成物あたり０．９ｃｃの２つの適用に分割した。
−４±１日間隔で治療の進展を読み取りやすくするための、適用する間に３〜４ｃｍの距離マージン。これらの適用は、外科的壊死組織切除と共に行った（平均で週に１〜２回）。
−１セットあたり０．９ｃｃを２回適用し、各ＤＥＣＡの３６種の追加の病変周囲組成物１．８ｃｃを投与し、縫合する可能性はなく、次の開放損傷を回避する：左鼠径部、左腿の外側、左前腿および左腿の内面、足の甲の領域、右脚の左側のくるぶし。
−追加のＤＥＣＡ適用領域に位置する患者の体表面１ｍ２あたり１００〜２００万ユニットの濃度を有する受容体飽和レベルでの低用量の組換えヒトインターロイキン−２の適用。患者の左腿または鼠径部領域に１日３００万単位を皮下注射した。
−露出した領域には、露出した無処置の領域に浸透させるために、それぞれ１．８ｃｃの１５種類のＤＥＣＡ組成物を適用した。
−この広範な免疫療法は、全身麻酔下での洗浄および外科的壊死組織切除の手術日に常に適用した。
【０１６９】
したがって、免疫療法の第１フェーズは２０１１年１月２９日に始まり、２０１１年３月１９日に終了し、１回／週から２回／週の範囲の期間で、合計９回のＤＥＣＡの適用が行われた。手術室では、洗浄および壊死組織切除のスケジュールが遵守された（未処置の領域の内部組織の幅広く広範囲な露出による痛みの重症度および感染のリスクによるため）。
【０１７０】
外科的壊死組織切除および抗生物質療法に関連するＤＥＣＡによる治療の結果
２０１１年１月２９日の手術室における患者の負傷の初期評価では、すべての創傷が多くの血栓を伴って出血し、広い領域で、壊死および悪臭のする膿が示された。外科的洗浄後、組織は、特有の一般的な外観の状態で、引き続き十分に機能しておらず、健康な肉芽組織はいずれも出現していない（図１−Ａ１、Ａ３およびＡ４）。記載したように、これらの領域にはＤＥＣＡ免疫療法が適用された。この機会に、内部分泌物および組織片の培養が実施されたことに注目することは興味深い。
【０１７１】
２４時間後、ＤＥＣＡ免疫療法に関連した外科的治療の最初の評価を行い、以下のことを実証した：赤い病変、健康な肉芽組織の出現を伴う、わずかな分泌を伴い、悪臭がなく活発な出血のないわずかな壊死領域を有する。病変を洗浄し、上記のようにＤＥＣＡ免疫療法を適用した。この機会に、抗生物質療法は、培養結果が出るまで、タゾシム（Ｔａｚｏｃｉｍ）メロネム（Ｍｅｒｏｎｅｍ）、キュービシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ）、およびリファンピシン（Ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）に変更した。
【０１７２】
２０１１年２月１日に、損傷領域、末梢血、および中心カテーテルからの培養結果は以下を示した：
−左大腿分離の創傷において、多剤耐性緑膿菌、ポリミキシンＢのみに感受性のある多剤耐性アシネトバクター・バウマンニ、および多剤耐性プロテウスミラビレス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｅｓ）。
−末梢血および中心カテーテルにおいて、ポリミキシンＢのみに感受性のある多剤耐性アシネトバクター・バウマンニの分離。
【０１７３】
結論：これらの結果は、左脚の損傷の予後不良により、アシネトバクター・バウマンニによる新たな敗血症エピソードとなり、その多剤耐性およびポリミキシンＢのみに対する感受性のために、静脈内タゾシムによる治療に応答しなかったことを実証した。一方、このことは、ポリミキシンＢを適用することにより、この病因物質を中和する前に全身感染および損傷が改善されたため、この感染に対する局所的および全身的保護における関節外科治療におけるＤＥＣＡ組成物の有益な効果を強く裏付ける。
【０１７４】
その日、メロネムは、他の医薬品を変更することなく、ポリミキシンＢの１日２回２０，０００ＩＵ／ｋｇと交換した。
【０１７５】
２０１１年２月３日に、抗生物質療法、壊死組織除去、およびＤＥＣＡ免疫療法の併用により敗血症シナリオが寛解し、その後ＩＣＵから病棟への患者の移送が可能であることが判明した（図１−Ｂ１、Ｂ２およびＢ３）。
【０１７６】
２０１１年２月６日、ポリミキシンＢ投与および他の抗菌薬の毒性を考慮して、患者は、尿量過少を伴う急性腎不全の写真を呈した。結果として、２０１１年２月６日から２０１１年２月１５日までの期間（１２日間）に、これらの抗生物質の投与は中止され、リメゾリダ（Ｚｙｖｏｘ）が、院内のブドウ球菌汚染に対する保護のために導入された。２０１１年２月１５日、患者の腎不全の完全な寛解が確認された。この１２日間は、壊死組織切除、抗生物質の予防、およびＤＥＣＡ免疫療法の併用療法のみであり、患者は、感染症および損傷の最良な全体的な進歩を示し、この期間後、外部固定器を取り外すことができ、外科的洗浄を行い、２０１１年２月１７日に行った手術で骨折を固定するための内部ロッドを導入した。したがって、この期間には、整形外科手術とともに、皮膚のない無処置の領域が大幅に減少し、広範な組織再生を伴い、新たな感染はなかった。
【０１７７】
患者は２０１１年３月１５日に退院し、骨髄炎など、すべての複雑な損傷および創傷の感染が完全に治癒した。患者は、抗生物質療法を受けずに退院した。
【０１７８】
本症例の結論
特定の抗生物質療法を行わずに制御され、敗血症、すべての露出病変、および骨髄炎の治癒まで広く進行している、重度であり、かつ広範囲の感染症の存在、およびポリミキシンＢのみに感受性である多剤耐性アシネトバクター・バウマンニに感染した複雑な創傷の存在は、比較的短期間で臨床シナリオを治癒するために、壊死組織切除および抗生物質に関連するＤＥＣＡ免疫療法の決定的な役割を強く示唆するものである。
【表７３】
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【実施例３】
【０１７９】
実施例３：末期胃癌の尿路感染症および付随する中咽頭に関連した敗血症の治療
患者情報
患者ＣＭＳ−女性、３８歳。
診断
２０１１年１０月３日の時点で、敗血症に関連した化学性肺炎、感染性肺炎、尿路および口腔咽頭感染症を伴う吸引性肺炎の併存を伴う末期胃癌。中央カテーテルおよび気管の培養液は、緑膿菌について陽性であり（気管吸引液でのみセラチア・マルセッセン（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｅｃｅｓｃｅｎｓ）が分離された）が、尿培養では、ＩＭＩＰＥＮＥＭおよびその誘導体のみに感受性のある多剤耐性クレブシエラ肺炎（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）が分離された。ＩＣＵでは、敗血症は、血行力学的変化および破滅を特徴としており、初期には敗血症エピソードを制御するために血管作用薬および呼吸補助を使用する必要があった。患者はまた、急性貧血状態（ヘモグロビン８．６ｇ／ｄＬ）に関連する大出血を伴う血小板遮断を示し、低カリウム血症、低ナトリウム血症、およびリンパ球減少（リンパ球数３，０００／マイクロリットル）状態も有していた。
【０１８０】
従来の治療
抗生物質療法、血管作用薬、呼吸補助および非経口栄養。
【０１８１】
ＶＩＴＥＲによる治療
免疫療法治療は、患者のインフォームドコンセントを得て、２０１１年１０月４日に１回のセッションで実施した。ＶＩＴＥＲ免疫療法は、以下のように実施した：
−ＶＩＴＥＲ配合物（実施例１）を各々０．２ｍＬを適用。主要な１０のリンパ領域の近くに弱毒黄熱ウイルス株１７  Ｄ２０４２０μｇ／ｍＬ。
−体表面１メートルあたり１００〜２００万単位の濃度の受容体飽和レベルでの低用量の組換えヒトインターロイキン２の適用。
【０１８２】
ＶＩＴＥＲによる免疫療法治療の結果
２０１１年７月１０日、貧血および血小板減少症は逆転し、血小板数は１７８，０００／マイクロリットルで、血小板凝集機能は、正常なパラメーターと同等であった。また、血清電解質の正常化にも注目した。
【０１８３】
免疫刺激は、リンパ球数が３，０００／マイクロリットル（２０１１年１０月３日）から９，４００／マイクロリットル（２０１１年１０月７日）に増加したときに、免疫能力の回復およびエフェクターＴループの活性化を引き起こした。Ｃ反応性タンパク質濃度は６１ｍｇ／ｌまで減少し、感染が抑制されていることを示した。患者は、「在宅ケア」レジメンで免疫学的治療を依然として受けていることに言及する必要がある。２０１１年１１月１日に、胸部トモグラフィーで確認し、誤嚥性肺炎と診断され、２０１１年４月１１日のＣＴスキャンでは、抗菌薬治療を伴う０３日間の免疫療法で、最新技術の前に驚くほど回復した（図２）。
【０１８４】
本症例の結論
２０１１年９月１０日に病院から退院して、在宅ケアとなる。評価されたデータおよび患者の臨床経過は、革新的な免疫療法が、患者の重篤な敗血症状態からの驚くべき回復に関与していることを示している。免疫刺激治療を継続することは、患者の生活の質の改善および平均余命の驚くべき改善にも貢献する。最先端技術によれば、この広範囲にわたる末期癌状態は、約１ヶ月で死をもたらすものであり、本発明の免疫刺激によれば、予想外である１年半の生存が可能になり、親族の仲間を喜ばせた。
【実施例４】
【０１８５】
実施例４：感染症の治療（敗血症性ショックにおけるＳＡＲＳの多剤耐性菌）
患者情報
患者ＡＭＢ−女性、３９歳。
一次診断
重度の敗血症および敗血症性ショック
【０１８６】
二次診断
共存として提示：
−重度の急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）；
−ショック；
−急性腎不全；
−播種性血管内凝固；
−肝不全の兆候。
【０１８７】
病歴の特定および要約
２００７年４月１９日に、地域性肺炎、非生産性の咳、および高熱の診断で入院した。入院の１０時間後、患者は悪化し、集中治療室（ＩＣＵ）への移動が必要となった：呼吸器感染および敗血症性ショックを伴っていた（高血圧、ＳＡＲＳ；腎不全および肝不全；播種性血管内凝固；血清乳酸の増加、血行動態および電気分解性崩壊を特徴とする）。
【０１８８】
従来の治療
２００７年４月２０日、セフトリアキソン（Ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）およびレボフロキサシン（Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）で治療した。しかし、臨床的合併症およびＩＣＵ入院後、必須となった場合：ｉ）呼吸および血行動態のサポートを開始する、ｉｉ）抗菌薬レジメンのメロペネムをバンコミシンに変更する；ｉｉｉ）血漿輸血０８ＵおよびＩＶ活性プロテインＣを関連させて、播種性血管内凝固を逆転させ、オプソニン化プロセスを可能にする。すべての努力にもかかわらず、患者は、臨床的および実験室的な改善を経験しなかった。
【０１８９】
従来の治療に関連して、ＤＥＣＡ治療と共に提案されたＩＲＳ
免疫療法治療は、患者のインフォームドコンセント後、２０１１年４月２１日から９回のセッションで実施した。ＤＥＣＡ免疫療法は、以下のように実施した：
−１０種の抗原成分の各々を０．２ｍＬ適用（１．コッホのツベルクリン（不活性化マイコバクテリウム・ボビス溶解物０，００３６ｎｇ／ｍＬ）；２．ＰＰＤ（０，００３６μｇ／ｍＬ）；３．溶解物不活性化ブドウ球菌（同じ割合の黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌６，３１μｇ／ｍＬ）；４溶解物不活性化連鎖球菌（同じ割合の化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、およびエンテロコッカス  フェカーリス６，３１μｇ／ｍＬ）。５．溶解物不活性化および精製ストレプトコッカスベータ溶血性由来のストレプトキナーゼ０，４０４μｇ／ｍＬ）；６．溶解物不活性化および精製ストレプトコッカスベータ溶血性由来のドルナーゼ０，１０１μｇ／ｍＬ）；７．オイディオマイシン（カンジダアルビカンスの抗原抽出物６，３１μｇ／ｍＬ）；８．トリコフィチン（トリコフィトン属６，３１μｇ／ｍＬの抗原抽出物）；９．溶解物不活化大腸菌（ＥＰＥＣ６，３１μｇ／ｍＬ）；１０．溶解物不活化サルモネラ（同じ割合のサルモネラボンゴリ、サルモネラエンテリカおよびサルモネラサブテラネア６，３１μｇ／ｍＬ）。
【０１９０】
従来の治療に関連するＩＲＳ−ＤＥＣＡによる免疫療法の結果
２００７年５月２６日、血清電解質および乳酸は、正常レベルに達し、血小板減少症は、１６７，０００／ｍｍ３の血小板数および正常なパラメーターと同等の血小板凝集機能により逆転した。２００７年４月２７日、ＳＡＲＳは依然として非常に重症であるが、改善し始める。２００７年５月２９日、動脈血ガス分析の飽和度およびｐＯ２が逆転し、血行動態の回復が証明された。免疫刺激は、２００７年４月２８日に免疫能力の回復および正常化された補体画分のエフェクターＴループの活性化を引き起こし、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８画分が適切なレベルを提示したとき、リンパ球数は２００７年４月２０日の２１．１００／ｍｍ３（２００７年４月２２日に４３．７００／ｍｍ３に悪化）から１１．０００／ｍｍ３（２００７年４月３０日）に減少した。２００７年４月２９日以降、呼吸器の状態は劇的に改善し、呼吸補助を取り外した。患者は、重度の敗血症が完全に回復して、２００７年５月６日にＩＣＵから退院した。２００７年４月１９日に共同肺炎と診断され、２００７年４月２４日の胸部Ｘ線で確認され（図３−Ａ１）、２００７年４月２７日のＣＴスキャンでわかるように敗血症に関連するＳＡＲＳに悪化した（図３−Ｂ１からＢ６）。最新技術の前に２００７年５月６日の実験室およびＸ線（図３−Ｃ１）試験による抗菌治療に関連する１５日間の免疫療法（６セッション）で、驚くほど回復した。
【０１９１】
本症例の結論
２００７年５月６日に退院。評価されたデータおよび患者の臨床経過は、革新的な免疫療法が、患者の重大な重度の敗血症および敗血症性ショック状態からの驚くべき回復の要因であったことを示す。免疫刺激治療を継続することにより、重度の感染の完全な消滅および平均余命の驚くべき改善にも貢献する。最新技術によれば、腎および肝不全状態に関連する敗血症性ショックにおけるこのＳＡＲＳの多剤耐性細菌は、数時間で死に至るものであるが、本発明の免疫刺激により、後遺症なく、予想外の生存が可能になった。
【０１９２】
要するに、上記の臨床例は、本発明のＩＲＳ組成物を使用することによる有利かつより有効なアプローチにより、非常に予後不良であることが知られていない高度に複雑な病気および疾患が、より適切に対処されたことを示している。
【０１９３】
参考文献
本発明に関連する上記の概念および定義をよりよく理解するために、以下の参考文献が本特許出願に組み込まれる。
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１８．  Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  ＥＣ，  Ｍｕｒａｋａｍｉ  ＭＡ，  Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｏｕ  Ａ，  Ｃｈｒｉｓｔｉｅ  ＡＬ，  Ｋｏｓｔｅｒ  Ｊ，  ＤｅＳｏｕｚａ  ＴＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ  Ｅｎａｂｌｅｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ−ｌｉｋｅ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  ２０１６；２９（４）：５７４−８６．
１９．  Ｉｎ  ｔｈｉｓ  ｉｓｓｕｅ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２０１６；１６（２）：６９−．
２０．  Ｃｅｒｗｅｎｋａ  Ａ，  Ｌａｎｉｅｒ  ＬＬ．  Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１６；１６（２）：１１２−２３．
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３６．  ＤｉＰａｏｌｏ  ＲＪ，  Ｓｈｅｖａｃｈ  ＥＭ．  ＣＤ４＋  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ＴＣＲ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｔｒｅｇ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００９；３９（１）：２３４−４０．
３７．  Ｗｅｂｅｒ  ＳＵ，  Ｓｃｈｅｗｅ  ＪＣ，  Ｌｅｈｍａｎｎ  ＬＥ，  Ｍｕｌｌｅｒ  Ｓ，  Ｂｏｏｋ  Ｍ，  Ｋｌａｓｃｈｉｋ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｍ  ａｎｄ  Ｂｉｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｅｐｓｉｓ．  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ．  ２００８；１２（５）：Ｒ１２８．
３８．  Ｓｃｈｗｕｌｓｔ  ＳＪ，  Ｍｕｅｎｚｅｒ  ＪＴ，  Ｐｅｃｋ−Ｐａｌｍｅｒ  ＯＭ，  Ｃｈａｎｇ  ＫＣ，  Ｄａｖｉｓ  ＣＧ，  ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ  ＪＳ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｍ  ｓｉＲＮＡ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ．  Ｓｈｏｃｋ．  ２００８；３０（２）：１２７−３４．
３９．  Ｍａｒｔｉｇｎｏｎｉ  Ａ，  Ｔｓｃｈｏｐ  Ｊ，  Ｇｏｅｔｚｍａｎ  ＨＳ，  Ｃｈｏｉ  ＬＧ，  Ｒｅｉｄ  ＭＤ，  Ｊｏｈａｎｎｉｇｍａｎ  ＪＡ，  ｅｔ  ａｌ．  ＣＤ４−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ｅａｒｌｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｅｐｓｉｓ．  Ｓｈｏｃｋ．  ２００８；２９（５）：５９１−７．
４０．  Ｓｃｈｍｏｅｃｋｅｌ  Ｋ，  Ｔｒａｆｆｅｈｎ  Ｓ，  Ｅｇｅｒ  Ｃ，  Ｐｏｔｓｃｈｋｅ  Ｃ，  Ｂｒｏｋｅｒ  ＢＭ．  Ｆｕｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｅａｒｌｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｅｐｓｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ．  Ｓｈｏｃｋ．  ２０１５；４３（２）：１９２−２００．
４１．  Ｌａｔｉｆｉ  ＳＱ，  Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  ＭＡ，  Ｌｅｖｉｎｅ  ＡＤ．  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ．  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  ２００２；７０（８）：４４４１−６．
４２．  Ｑｕｅｒｅｃ  Ｔ，  Ｂｅｎｎｏｕｎａ  Ｓ  Ｆａｕ  −  Ａｌｋａｎ  Ｓ，  Ａｌｋａｎ  Ｓ  Ｆａｕ  −  Ｌａｏｕａｒ  Ｙ，  Ｌａｏｕａｒ  Ｙ  Ｆａｕ  −  Ｇｏｒｄｅｎ  Ｋ，  Ｇｏｒｄｅｎ  Ｋ  Ｆａｕ  −  Ｆｌａｖｅｌｌ  Ｒ，  Ｆｌａｖｅｌｌ  Ｒ  Ｆａｕ  −  Ａｋｉｒａ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ  ＹＦ−１７Ｄ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｓｕｂｓｅｔｓ  ｖｉａ  ＴＬＲ２．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  ２００６；２０３（２）：４１３−２４．
４３．  Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ  Ｂ，  Ｍｉｌｌｅｒ  Ｊ，  Ｑｕｅｒｅｃ  ＴＤ，  Ａｋｏｎｄｙ  Ｒ，  Ｍｏｓｅｌｅｙ  Ｎ，  Ｌａｕｒ  Ｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｓｅ  ｏｆ  ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ−−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｖｉｓｃｅｒｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｖｉｒｅｍｉａ，  ｒｏｂｕｓｔ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ＣＣＲ５  ａｎｄ  ＲＡＮＴＥＳ  ｇｅｎｅｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  ２００８；１９８（４）：５００−７．
４４．  Ｎａｋａｙａ  ＨＩ，  Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ  Ｂ．  Ｖａｃｃｉｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｒａ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｂｉｏｌｏｇｙ．  Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｉｃａｌ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｄｏｎ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂ，  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  ２０１５；３７０（１６７１）．
４５．  Ｈａｇａｎ  Ｔ，  Ｎａｋａｙａ  ＨＩ，  Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ  Ｓ，  Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ  Ｂ．  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｖａｃｃｉｎｏｌｏｇｙ：  Ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．  Ｖａｃｃｉｎｅ．  ２０１５．
４６．  Ｌｉ  Ｓ，  Ｎａｋａｙａ  ＨＩ，  Ｋａｚｍｉｎ  ＤＡ，  Ｏｈ  ＪＺ，  Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ  Ｂ．  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２０１３；２５（３）：２０９−１８．
４７．  Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ  Ｂ，  Ａｈｍｅｄ  Ｒ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２０１１；１２（６）：５０９−１７．
４８．  Ｂｕｏｎａｇｕｒｏ  Ｌ，  Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ  Ｂ．  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｖａｃｃｉｎｅｓ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ．  ２０１１；２３９（１）：１９７−２０８．
４９．  Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ  Ｂ，  Ｌｉ  Ｓ，  Ｎａｋａｙａ  ＨＩ．  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｖａｃｃｉｎｏｌｏｇｙ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  ２０１０；３３（４）：５１６−２９．
５０．  Ａｈｍｅｄ  Ｒ，  Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ  Ｂ．  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｖａｃｃｉｎｏｌｏｇｙ  ｆｒｏｍ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２０１１；２０８（１２）：２３４７−９．
５１．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｆ．  ＭｃＣａｒｔｈｙ  ＭＤ．  ＴＨＥ  ＴＯＸＩＮＳ  ＯＦ  ＷＩＬＬＩＡＭ  Ｂ．  ＣＯＬＥＹ  ＡＮＤ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＢＯＮＥ  ＡＮＤ  ＳＯＦＴ−ＴＩＳＳＵＥ  ＳＡＲＣＯＭＡＳ．  Ｔｈｅ  Ｉｏｗａ  Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ．  ２００６；２６．
５２．  Ｗａｌｄｎｅｒ  Ｈ．  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｂｒｅａｋｓ  ｓｅｌｆ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．  ２００４；１１３（７）：９９０−７．
５３．  Ｍａｒｙａｎｓｋｉ  ＪＬ，  Ｂｏｏｎ  Ｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｂｙ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｍａｓｔｏｃｙｔｏｍａ  Ｐ８１５．  ＩＶ．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｂｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｌｏｓｓ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｃｌｏｎｅｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  １９８２；１２（５）：４０６−１２．
５４．  Ｂｏｏｎ  Ｔ，  Ｍａｒｙａｎｓｋｉ  Ｊ．  Ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｂｙ  ｍｕｔａｇｅｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖ．  １９８５；４（１）：１３５−４８．
５５．  Ｋｏｇｕｃｈｉ  Ｙ，  Ｔｈａｕｌａｎｄ  ＴＪ，  Ｓｌｉｆｋａ  ＭＫ，  Ｐａｒｋｅｒ  ＤＣ．  Ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ  ＣＤ４０  ｌｉｇａｎｄ  ｅｘｉｓｔｓ  ｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｑｕｉｃｋｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍａｎｎｅｒ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００７；１１０（７）：２５２０−７．
５６．  Ｎａｒｎｉ−Ｍａｎｃｉｎｅｌｌｉ  Ｅ，  Ｓｏｕｄｊａ  ＳＭ，  Ｃｒｏｚａｔ  Ｋ，  Ｄａｌｏｄ  Ｍ，  Ｇｏｕｎｏｎ  Ｐ，  Ｇｅｉｓｓｍａｎｎ  Ｆ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ａｒｅ  ｌｉｃｅｎｓｅｄ  ｔｏ  ｋｉｌｌ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  ＰＬｏＳ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．  ２０１１；７（１２）：ｅ１００２４５７．
５７．  Ｎａｒｎｉ−Ｍａｎｃｉｎｅｌｌｉ  Ｅ，  Ｖｉｖｉｅｒ  Ｅ．  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｔｈｒｅｅ  ｐｕｎｃｈｅｓ  ｔｏ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ．  Ｃｅｌｌ．  ２０１４；１５７（６）：１２５１−２．
５８．  Ｂａｊｅｎｏｆｆ  Ｍ，  Ｎａｒｎｉ−Ｍａｎｃｉｎｅｌｌｉ  Ｅ，  Ｂｒａｕ  Ｆ，  Ｌａｕｖａｕ  Ｇ．  Ｖｉｓｕａｌｉｚｉｎｇ  ｅａｒｌｙ  ｓｐｌｅｎｉｃ  ｍｅｍｏｒｙ  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ．  ＰｌｏＳ  ｏｎｅ．  ２０１０；５（７）：ｅ１１５２４．
５９．  Ｓｏｕｄｊａ  ＳＭ，  Ｒｕｉｚ  ＡＬ，  Ｍａｒｉｅ  ＪＣ，  Ｌａｕｖａｕ  Ｇ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ＣＤ８（＋）  Ｔ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ＮＫ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐａｔｈｏｇｅｎ  ｉｎｖａｓｉｏｎ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  ２０１２；３７（３）：５４９−６２．
６０．  Ｋｏｈｌｈａｐｐ  ＦＪ，  Ｋａｕｆｍａｎ  ＨＬ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｗａｙｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ，  ａ  Ｎｅｗ  Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ２０１６；２２（５）：１０４８−５４．
６１．  Ｔｏｐａｌｉａｎ  ＳＬ，  Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤ，  Ｃｈａｎ  ＴＡ，  Ｍｅｌｌｍａｎ  Ｉ，  Ｐａｌｕｃｋａ  Ｋ，  Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：  Ｔｈｅ  ｐａｔｈ  ｔｏ  ｗｉｎ  ｔｈｅ  ｗａｒ  ｏｎ  ｃａｎｃｅｒ？  Ｃｅｌｌ．  ２０１５；１６１（２）：１８５−６．
６２．  Ｋａｕｆｍａｎ  ＨＬ．  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ．  ２０１２；３９（３）：２６３−７５．
６３．  Ｇｌｉｍｃｈｅｒ  ＬＨ，  Ｌｉｎｄｖａｌｌ  Ｏ，  Ａｇｕｉｒｒｅ  Ｖ，  Ｔｏｐａｌｉａｎ  ＳＬ，  Ｍｕｓｕｎｕｒｕ  Ｋ，  Ｆａｕｃｉ  ＡＳ．  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｃｅｌｌ．  ２０１２；１４８（６）：１０７７−８．
６４．  Ｎａｋａｙａ  ＨＩ，  Ｗｒａｍｍｅｒｔ  Ｊ，  Ｌｅｅ  ＥＫ，  Ｒａｃｉｏｐｐｉ  Ｌ，  Ｍａｒｉｅ−Ｋｕｎｚｅ  Ｓ，  Ｈａｉｎｉｎｇ  ＷＮ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｅａｓｏｎａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２０１１；１２（８）：７８６−９５．
６５．  Ｓａｌｌｕｓｔｏ  Ｆ，  Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ  Ａ，  Ａｒａｋｉ  Ｋ，  Ａｈｍｅｄ  Ｒ．  Ｆｒｏｍ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｔｏ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｂａｃｋ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  ２０１０；３３（４）：４５１−６３．
６６．  Ｑｕｅｒｅｃ  ＴＤ，  Ａｋｏｎｄｙ  ＲＳ，  Ｌｅｅ  ＥＫ，  Ｃａｏ  Ｗ，  Ｎａｋａｙａ  ＨＩ，  Ｔｅｕｗｅｎ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２００９；１０（１）：１１６−２５．
６７．  Ａｍａｎｎａ  ＩＪ，  Ｃａｒｌｓｏｎ  ＮＥ，  Ｓｌｉｆｋａ  ＭＫ．  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍｏｒａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ｃｏｍｍｏｎ  ｖｉｒａｌ  ａｎｄ  ｖａｃｃｉｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎｓ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２００７；３５７（１９）：１９０３−１５．
６８．  Ｑｕｅｒｅｃ  Ｔ，  Ｂｅｎｎｏｕｎａ  Ｓ，  Ａｌｋａｎ  Ｓ，  Ｌａｏｕａｒ  Ｙ，  Ｇｏｒｄｅｎ  Ｋ，  Ｆｌａｖｅｌｌ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ  ＹＦ−１７Ｄ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｓｕｂｓｅｔｓ  ｖｉａ  ＴＬＲ２，  ７，  ８，  ａｎｄ  ９  ｔｏ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２００６；２０３（２）：４１３−２４．
６９．  Ｐｕｌｅｎｄｒａｎ  Ｂ，  Ａｈｍｅｄ  Ｒ．  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎｔｏ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｍｏｒｙ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．  Ｃｅｌｌ．  ２００６；１２４（４）：８４９−６３．
７０．  Ａｍａｎｎａ  ＩＪ，  Ｓｌｉｆｋａ  ＭＫ，  Ｃｒｏｔｔｙ  Ｓ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｍａｌｌｐｏｘ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ．  ２００６；２１１：３２０−３７．
７１．  Ａｒｌｅｎ  ＰＭ，  Ｋａｕｆｍａｎ  ＨＬ，  ＤｉＰａｏｌａ  ＲＳ．  Ｐｏｘ  ｖｉｒａｌ  ｖａｃｃｉｎｅ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ．  ２００５；３２（６）：５４９−５５．
７２．  Ｈａｍｍａｒｌｕｎｄ  Ｅ，  Ｌｅｗｉｓ  ＭＷ，  Ｈａｎｓｅｎ  ＳＧ，  Ｓｔｒｅｌｏｗ  ＬＩ，  Ｎｅｌｓｏｎ  ＪＡ，  Ｓｅｘｔｏｎ  ＧＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｍａｌｌｐｏｘ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２００３；９（９）：１１３１−７．
７３．  Ｃｒｏｔｔｙ  Ｓ，  Ｆｅｌｇｎｅｒ  Ｐ，  Ｄａｖｉｅｓ  Ｈ，  Ｇｌｉｄｅｗｅｌｌ  Ｊ，  Ｖｉｌｌａｒｒｅａｌ  Ｌ，  Ａｈｍｅｄ  Ｒ．  Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｍａｌｌｐｏｘ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２００３；１７１（１０）：４９６９−７３．
７４．  Ｃｏｎｏ  Ｊ，  Ｃａｓｅｙ  ＣＧ，  Ｂｅｌｌ  ＤＭ，  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃ，  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．  Ｓｍａｌｌｐｏｘ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ．  ＭＭＷＲ  Ｒｅｃｏｍｍ  Ｒｅｐ．  ２００３；５２（ＲＲ−４）：１−２８．
７５．  Ｆｒｅｙ  ＳＥ，  Ｃｏｕｃｈ  ＲＢ，  Ｔａｃｋｅｔ  ＣＯ，  Ｔｒｅａｎｏｒ  ＪＪ，  Ｗｏｌｆｆ  Ｍ，  Ｎｅｗｍａｎ  ＦＫ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｕｎｄｉｌｕｔｅｄ  ａｎｄ  ｄｉｌｕｔｅｄ  ｓｍａｌｌｐｏｘ  ｖａｃｃｉｎｅ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２００２；３４６（１７）：１２６５−７４．
７６．  Ａｈｍｅｄ  Ｒ，  Ｇｒａｙ  Ｄ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ：  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  １９９６；２７２（５２５８）：５４−６０．
７７．  Ｋｏｐｌａｎ  ＪＰ，  Ｍａｒｔｏｎ  ＫＩ．  Ｓｍａｌｌｐｏｘ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．  Ｓｏｍｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｖａｃｃｉｎｉａ．  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｒｏｐｉｃａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｈｙｇｉｅｎｅ．  １９７５；２４（４）：６５６−６３．
７８．  Ｔｈｅｉｌｅｒ  Ｍ，  Ｓｍｉｔｈ  ＨＨ．  Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｆｅｖｅｒ  Ｖｉｒｕｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｂｙ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  １９３７；６５（６）：７８７−８００．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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