(57)【要約】  本発明は、肝臓Ｘ受容体（LXRαおよび／またはLXRβ）に結合し、かつ好ましくはLXRの逆作動薬として作用する、スルホンアミド、スルフィンアミドまたはスルホンイミドアミド含有化合物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物
【化１】
2020516669.tif 000208
（上式中
Ｒ1、Ｒ2は独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され、
ここで前記アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
またはＲ1とＲ2が一緒に、オキソ、３〜６員のシクロアルキルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、О−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
または、Ｒ1と環Ｃからの隣接基とが、飽和もしくは部分飽和５〜８員のシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、О−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；
ここで前記アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
またはＲ3とＲ4が一緒に、オキソ、３〜６員のシクロアルキルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
または、Ｒ3と環Ｂからの隣接基とが、部分飽和５〜８員のシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
環「Ａ」は、３〜１０員のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６員もしくは１０員のアリール、および、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）nＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｓ（Ｏ）2Ｒ51、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｓ（Ｏ）2ＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ51、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯ2Ｒ51およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｒ52から成る群より独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており、
ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており、
そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基により置換されており；
環「Ｂ」は、６もしくは１０員のアリール、およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５員〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され、
ここで前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）nＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｓ（Ｏ）2Ｒ61、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｓ（Ｏ）2ＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ61、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯ2Ｒ61およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｒ62から成る群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており、
ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから成る群より独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており、
そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜４個の置換基により置換されており；
環「Ｃ」は、３〜１０員のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６員もしくは１０員のアリール、およびＮ，ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され；
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）nＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｓ（Ｏ）2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｓ（Ｏ）2ＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯ2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｒ72から成る群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており、
ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；
そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜４個の置換基により置換されており；
環「Ｄ」は、３〜１０員のシクロアルキル、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６または１０員のアリール、および、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）nＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｓ（Ｏ）2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｓ（Ｏ）2ＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯ2Ｒ81、およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｒ82から成る群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；
そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ11から選択されるか、または存在せず；
環Ｄ上のＸ−Ｙ−Ｚ基は、環Ｃへの結合に関して１，３−配向で連結され；
Ｘは、結合、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）n−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ11）（＝Ｏ）−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ11）−、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ91−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ91−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ11）（＝Ｏ）−ＮＲ91−およびＣ0-6アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ11）−ＮＲ91−から選択され：
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、３〜８員のシクロアルキレン、およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員のヘテロシクロアルキレンから選択され、
ここで前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；
Ｚは、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ90、−ＣＯＮＲ90ＯＨ、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ90、−ＮＲ91ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ90、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＲ91Ｒ92、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣＯＲ90、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ90、−ＮＲ91Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣＯＲ90、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ90、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ91Ｒ92）ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｂ（ＯＨ）2、
【化２】
2020516669.tif 000209
から選択され；
あるいはＸ−Ｙ−Ｚは、−ＳＯ3Ｈおよび−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ90から選択され；
あるいはＸが結合でない場合は、Ｚが更に、−ＣＯＮＲ91Ｒ92、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ91Ｒ92、
【化３】
2020516669.tif 000210
【化４】
2020516669.tif 000211
から選択可能であり；
Ｒ11は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ハロ−Ｃ1-4アルキル、およびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから選択され；
Ｒ51、Ｒ52、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ71、Ｒ72、Ｒ81、Ｒ82は、独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され、
ここで前記アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ51とＲ52、Ｒ61とＲ62、Ｒ71とＲ72、Ｒ81とＲ82それぞれが、それらの基が結合されている窒素と一緒になって、炭素原子と場合によりＯ、ＳまたはＮから独立に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子とを含む３〜６員の環を形成し；そして新たに形成された環は、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ90は独立に、Ｃ1-4アルキルから選択され、
ここで前記アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ3Ｈ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ91とＲ92が独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され、
ここで前記アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ3Ｈ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
あるいは、Ｒ91とＲ92が、それらに結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子と任意にＯ、ＳまたはＮから独立に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子とを含む３〜６員の環を形成し；そして新たに形成された環は、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
ｎおよびｍは独立に０〜２から選択される）
その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨまたはＭｅから選択され；
ＷがＯであり；そして
ｍが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環「Ａ」が、６員もしくは１０員のアリール、および、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に含む５〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され、
ここで、６員のアリールおよび５〜６員のヘテロアリールは、２〜４個の置換基で置換されており、前記２〜４個の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルから成る群より独立に選択され；
そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜６員の部分飽和環を形成し、この追加の環は、非置換であるか、またはフルオロ、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＭｅ、ＯＣＦ3およびＯＣＨＦ2から独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
あるいは、前記１０員のアリールおよび８〜１０員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルから成る群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている、
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
環「Ｂ」が、フェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルおよびフラニルから成る群より選択され、
ここで前記フェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＮＨ（フルオロ−Ｃ1-4アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2から成る群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環「Ｃ」が、フェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルから成る群より選択され、
ここで前記フェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルは、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、および−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルから成る群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環「Ｄ」が、フェニル、ピリジニル、チオフェニルおよびチアゾリルから成る群より選択され、
ここで前記フェニル、ピリジニル、チオフェニルまたはチアゾリルは、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-3アルキレン−ＯＨからなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択され；
Ｙが、Ｃ1-3アルキレン、３〜６員のシクロアルキレン、および、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクロアルキレンから選択され、
ここで前記アルキレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、またはフルオロ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；そして
Ｚが、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯＮＨＯＨから選択される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2から選択され；
Ｙが、Ｃ1-3アルキレン、３〜６員のシクロアルキレン、および、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクロアルキレンから選択され、
ここで前記アルキレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、またはフルオロ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；そして
Ｚが、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ91Ｒ92、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ91Ｒ92、
【化５】
2020516669.tif 000212
から選択され；
Ｒ91、Ｒ92が独立にＨ、およびＣ1-4アルキルから選択され、
ここで前記アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ3Ｈ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
環「Ａ」が、以下から選択され：
【化６】
2020516669.tif 000213
環「Ｂ」が、以下から選択され：
【化７】
2020516669.tif 000214
【化８】
2020516669.tif 000215
が、以下から選択され：
【化９】
2020516669.tif 000216
【化１０】
2020516669.tif 000217
が、以下から選択され：
【化１１】
2020516669.tif 000218
ＸＹＺが、以下から選択され：
【化１２】
2020516669.tif 000219
【化１３】
2020516669.tif 000220
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨおよびＭｅから選択され；
ＷがＯであり；そして
ｍが１および２から選択される、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
環「Ａ」が、以下から選択され：
【化１４】
2020516669.tif 000221
環「Ｂ」が、以下から選択され：
【化１５】
2020516669.tif 000222
【化１６】
2020516669.tif 000223
が、以下から選択され：
【化１７】
2020516669.tif 000224
【化１８】
2020516669.tif 000225
が、以下から選択され：
【化１９】
2020516669.tif 000226
ＸＹＺが、以下から選択され：
【化２０】
2020516669.tif 000227
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨおよびＭｅから選択され；
ＷがＯであり；そして
ｍが１および２から選択される、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
環「Ａ」が、以下から選択され：
【化２１】
2020516669.tif 000228
環「Ｂ」が、以下から選択され：
【化２２】
2020516669.tif 000229
【化２３】
2020516669.tif 000230
が、以下から選択され：
【化２４】
2020516669.tif 000231
【化２５】
2020516669.tif 000232
が、以下から選択され：
【化２６】
2020516669.tif 000233
ＸＹＺが、以下から選択され：
【化２７】
2020516669.tif 000234
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨおよびＭｅから選択され；
ＷがＯであり；そして
ｍが１である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
【化２８】
2020516669.tif 000235
【化２９】
2020516669.tif 000236
【化３０】
2020516669.tif 000237
より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬としての請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＬＸＲにより媒介される疾患の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疾患が、非アルコール性脂肪肝症、非アルコール性脂肪肝炎、肝炎、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群、心臓脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染またはその合併症、並びに、関節リウマチ、炎症性腸疾患および喘息などの疾患における長期糖質コルチコイド処置による望ましくない副作用から選択される、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝臓Ｘ受容体調節剤である新規化合物および該化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は更に、肝臓Ｘ受容体の調節に関連した疾患の予防および／または治療における前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓Ｘ受容体のLXRa（NR1H3）とLXRp（NR1H2）は核内受容体タンパク質スーパーファミリーの一員である。両受容体はレチノイドＸ受容体（RXRα、βまたはγ）とヘテロ二量体複合体を形成し、そしてLXR応答性遺伝子のプロモーター領域に位置するLXR応答要素（例えばDR4型要素）に結合する。両受容体は、オキシステロール、またはコレステロール生合成経路の中間体、例えばデスモステロールなどのリガンドを結合することにより生理学的に制御される転写因子である。リガンドの非存在下では、LXR−RXRヘテロ二量体はコリプレッサー（例えばNCOR1）との複合体においてDR4型要素に結合した形で維持され、対応する標的遺伝子の抑制をもたらすと考えられる。オキシステロールや上述したステロイド中間体のような内因性のリガンド、または合成の薬理学的リガンドのいずれかのような、作動薬リガンドが結合すると、ヘテロ二量体複合体のコンホメーションが変化し、コリプレッサータンパク質の放出と、NCOA1（SRC1）のようなコアクチベータータンパク質の動員が起こり、それぞれの標的遺伝子の転写刺激を引き起こす。LXRpは大部分の組織で発現されるが、LXRaは肝臓、腸、脂肪組織およびマクロファージの細胞中でより選択的に発現される。mRNAレベルまたはタンパク質レベルでのLXRaとLXRpの相対発現は、同じ種でも異なる組織間で異なり、または特定の組織でも異なる種間で異なる。LXRの制御は、コレステロール輸送を逆行させ、すなわち、マクロファージ中のABCA1やABCG1、および肝臓と腸に存在するABCG5とABCG8のような標的遺伝子の転写調節を通して、組織に結合した末梢コレステロールをHDLに移行し、そこから胆汁や便中へと移動させる。これは、食餌性LDLR-KOマウスモデルにおけるLXR作動薬の抗アテローム発生活性の説明となる。しかしながら、LXRは、LXR作動薬での長期処置の後に観察される肝脂肪症の主な原因である脂質生成に関与する遺伝子（例えばSREBF1、SCD、FASN、ACACA）の転写も制御する。肝脂質症の易罹病性は、アテローム性動脈硬化症の治療用の非選択的LXR作動薬の開発への主な障害と考えられる。
【０００３】
非アルコール性脂肪肝症（NAFLD）は、肝臓のメタボリック症候群の徴候と見なされており、NAFLDは世界中流行的発生に達している（Marchesini他、Curr. Opin. Lipidol. 2005; 16:421）。NAFLDの病因は良性および治療可能脂肪肝から脂肪性肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎、NASH）まで及び、それは線維症、肝硬変、および潜在的には更に肝細胞発癌にまで進行しうる。伝統的には、NAFLDからNASHへの進行を説明するために二段階モデルが使用されている。初期の第一段階として、炎症や肝損傷に至る二次シグナル（外因性または内因性）に対して感作する肝脂肪症を伴う（Day他、Gastroenterology 1998, 114:842）。
【０００４】
特に、LXR発現は脂肪沈着の程度、並びにNAFLD患者における肝炎症や線維症と相関関係があることが示された（Ahn他、Dig. Dis. Sci. 2014;59:2975）。更に、血清と肝臓のデスモステロールレベルがNASH患者において増加するが、単純な肝脂肪症者においては増加しない。デスモステロールは、有力な内因性LXR作動薬として特徴づけられている（Yang他、J. Biol. Chem. 2006;281:27816）。従って、NAFLD／NASH患者は、小分子拮抗薬またはLXR活性を遮断する逆作動薬を通して、そのような患者の肝臓に観察される増加したLXR活性を阻止することから恩恵を受けるかもしれない。それを行うには、末梢組織やマクロファージ細胞中のLXRにより支配される抗アテローム性動脈硬化性の逆コレステロール輸送の途絶を避けるために、そのようなLXR拮抗薬や逆作動薬が末梢組織またはマクロファージ中のLXRを妨害しないように注意を払う必要がある。
【０００５】
幾つかの刊行物（例えばPeet他、Cell 1998;93:693およびSchultz他、Genes Dev. 2000; 14:2831）は、特に、脂質生成の刺激およびそれによる肝臓でのNAFLDの発生における、LXRaの役割を強調している。それらは、主にLXRaが肝脂肪症の一因であり、よってLXRa特異的拮抗薬または逆作動薬がその肝脂肪症を治療するのに十分であるかまたは望ましいことを指摘している。しかしながら、それらのデータは、高脂肪食により脂肪症を発生する感受性に関して、LXRa、LXRpまたは二重ノックアウトを野生型マウスと比較することによってのみ導き出された。それらは、マウス肝臓とは対照的に、ヒトにおけるLXRaとLXRpの相対発現レベルの主要な相違の原因ではない。LXRaはげっ歯類肝臓における優勢LXRサブタイプである一方、LXRpは、LXRaに比較してヒト肝臓でより高レベルでないにしてもほぼ同レベルに発現される。ヒト第Ｉ相臨床試験（Kirchgessner他、Cell Metab. 2016;24:223）においてヒトでLXRp選択的作動薬を試験することにより、LXRpが強力な肝脂肪症の誘導を引き起こすことが例証されたが、それがヒトLXRaを活性化することは証明されなかった。
【０００６】
従って、特定のLXRサブタイプに対して強力な優先性（選択性）を持たない、NAFLDまたはNASHを治療するために設計されたLXRモジュレーター（活性調節剤）が望ましいだろうと推測できる。そのような化合物の薬物動態プロファイルが、臨床用途で両LXRを対象とするのに十分な程度の肝臓への暴露および保持時間を明らかに確保するならば、ある程度のLXRサブタイプ選択性は許容されるかもしれない。
【０００７】
要約すれば、NAFLDやNASHのような疾患の治療は、肝臓選択的様式でLXRを抑制するLXR調節剤を必要とするだろう。そして、これは、そのようなLXR調節剤に組み込まれなければならない薬物動態的特性および組織分布特性を通して達成することができる。
【０００８】
従来技術
WO2009/040289は、ＬＸＲアゴニストとして式（Ａ）の新規ビアリールスルホンアミドを記載している。
【０００９】
【化１】
2020516669.tif 000002
【００１０】
式中、
Ｙは、場合によりハロゲン、（フルオロ）アルキルまたはＯ−（フルオロ）アルキルから選択された１〜４個の置換基により置換される、（ヘテロ）アリールから選択され；
Ｒ1は（フルオロ）アルキル、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリール−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキルから選択され；ここで（ヘテロ）アリールとシクロアルキルは場合により、ハロゲン、ＣＮ、（フルオロ）アルキル、Ｏ−（フルオロ）アルキル、アルキル−Ｏ−ＣＯまたはフェニルから選択された１〜４個の置換基により置換され；
Ｒ2はアルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ2ＣＯ−アルキル、シクロアルキル、（ヘテロ）シクロアルキル−アルキル、（ヘテロ）アリール−アルキルまたは（ヘテロ）アリール−ＣＯから選択され、ここで（ヘテロ）アリールと（ヘテロ）シクロアルキルは場合により、ハロゲン、ＣＮ、（フルオロ）アルキル、Ｏ−（フルオロ）アルキルおよびアルキル−Ｏ−ＣＯから選択された１〜４個の置換基により置換され；
Ｒ3は（ヘテロ）アリールであり、該（ヘテロ）アリールは、アルキル−ＳＯ2−、ＮＲ2−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−ＮＲ−またはＮＲ2−ＳＯ2−ＮＲ−により置換され、ここで該（ヘテロ）アリールは場合により、ハロゲン、ＣＮ、ＨＯ−アルキル−、（フルオロ）アルキル、Ｏ−（フルオロ）アルキルおよびアルキル−Ｏ−ＣＯから選択された１〜３個の置換基により置換され；そして
ＲはＨおよびアルキルから選択される。
【００１１】
意外にも、ほとんど全ての例が、必須のＲ3置換基としてＭｅＳＯ2基を有する。本明細書の特許請求の範囲に最も近い例は（Ａ１）から（Ａ３）である。
【００１２】
Zuercher他は、最初の有力な細胞活性ＬＸＲ拮抗薬（アンタゴニスト）である第三級スルホンアミドGSK2033を記載している（J. Med. Chem. 2010;53:3412）。後に、この化合物はかなりの程度の混乱を示し、多数の別の核内受容体を標的することが報告された（Griffett & Burris, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 479:424）。全ての有力な例はＭｅＳＯ2基を有し、そしてスルホンアミドのSO2基が効能に必要であるように思われる。GSK2033はラットとヒト肝臓ミクロソームアッセイにおいて迅速なクリアランス（Clint＞1.0 mU 分／mgタンパク質）を示し、GSK2033のこの迅速な肝代謝はインビボでのそれの使用を妨げると言及された。そのためGSK2033は、細胞研究においてのみＬＸＲの有用な化学プローブである。
【００１３】
【化２】
2020516669.tif 000003
【００１４】
WO2014/085453は、上記構造GSK2033に加えて、構造（Ｂ）の小分子ＬＸＲ逆作動薬の調製を記載している：
【００１５】
【化３】
2020516669.tif 000004
【００１６】
式中、
Ｒ1は（ハロ）アルキル、シクロアルキル、（ハロ）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ、ＳＯqＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ОＣＯＮＲ2、ＮＲＣＯＮＲ2、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2ＮＲ−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2ＮＲ−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、またはＮおよびＣ結合したテトラゾリルから成る群より選択され；
ＲはＨ、（ハロ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリール−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−アルキルから選択され；
ｎは１〜３から選択され；そしてｑは０〜２から選択され；
ＸはＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）О−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリール−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−アルキルから選択され、ここで全てのＲ2基が０〜３個のＪ基により置換され；
Ｒ3はアルキル、（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）アリール−アルキルから選択され、ここで全てのＲ3基が０〜３個のＪ基により置換され；そして
Ｊは（ハロ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロ）アリール、ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ、ＳＯqＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、Ｏ−ＣＯ2Ｒ、ＯＣＯＮＲ2、ＮＲＣＯＮＲ2またはＮＲＣＯ2Ｒから選択される。
【００１７】
特に、本出願の下記化合物は、同じ発明者／著者のグループからの数件の刊行物に更に記載されている：SR9238は、非経口投与時に肝脂肪症を抑制する肝臓選択的ＬＸＲ逆作動薬として記載されている（Griffett他、ACS Chem. Biol. 2013;8:559）。SR9238のエステルけん化後、ＬＸＲ不活性酸誘導体であるSR10389が形成される。次いで、この化合物は全身暴露される。更に、SR9238は非経口投与後に、再びNASHのモデルにおいて線維症を抑制すると記載された（Griffett他、Mol. Metab. 2015;4:35）。関連のSR9243に関して、好気性解糖（ワールブルグ効果）および脂質生成に対する効果が記載された（Flaveny 他、Cancer Cell 2015;28：42）。
【００１８】
注目すべきは、これらの誘導体は全てビフェニル部分にメチルスルホン基を有し、WO2014/085453に示されるSARは、他の成分（例えば-ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、Ｎ−結合テトラゾリル）によるＭｅＳＯ2基の置換または配向がＬＸＲの効能にとって劣性であることを示唆している。示された全化合物について、経口バイオアベイラビリティは全く報告されていない。
【００１９】
実験の部に示すように、本発明者らは、中性のスルホンアミドGSK2033とSR9238が経口的には生体利用性がなく肝選択的でもないことを確認した。更に、SR9238中のエステルが切断されると、形成された酸SR10389はＬＸＲに対して不活性である。
【００２０】
WO2002/055484は、低密度リポタンパク質（LDL）受容体の量を増加させるために使用でき、かつ高脂血症、アテローム性動脈硬化症または真性糖尿病の治療のための血中脂質低下剤として有用である、構造（Ｃ）の小分子の調製を記載している。全ての例において、酸性官能基はジアリール部分のパラ位に存在しうる。最も近い例は（Ｃ１）と（Ｃ２）である。
【００２１】
【化４】
2020516669.tif 000005
【００２２】
式（Ｃ）の構造がクレームされ、ここで
ＡおよびＢは独立に、任意に置換される５員または６員の芳香環を表し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、場合により置換される炭化水素基または場合により置換される複素環から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立に、結合または場合により置換される二価炭化水素基から選択され；
Ｙは−ＮＲ3ＣＯ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｒ3−または−Ｒ3−ＣＨ2−から選択され；
Ｚは−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＯ−または−ＳＯ2−から選択され；そして
Ａｒは、場合により置換される環状炭化水素基または場合により置換される複素環から選択される。
【００２３】
WO2006/009876は、プロテインチロシンホスファターゼの活性を調節するための式（Ｄ）の化合物を記載している。
【００２４】
【化５】
2020516669.tif 000006
【００２５】
式中、
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は独立に、結合、またはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、オキソシクロアルキレン、アミドシクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、Ｃ＝Ｏ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソから選択された任意に置換される基より選択され；
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、アルカリールアルキル、アルケニルアリール、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、アルキルアミノ、アルキルアミノアリール、アリールアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アルキルアミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルコキシオキソ、ビアリール、アルコキシオキソアリール、アミドシクロアルキル、カルボキシアルキルアリール、カルボキシアリール、カルボキシアミドアリール、カルボキサミド、シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノビアリール、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、シクロアルキルアミノアリール、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルアリールおよびスルホニルから選択され；ここで、各基は場合により１〜３個の置換基で置換され、該１〜３個の置換基は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルチア、アミノ、アミド、アリールアミノ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボキシアルキルホスホナート、アリールカルボキサミド、カルボキシ、カルボキシオキソ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキサ、カルボキシアルケニル、カルボキシアミド、カルボキシヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アミド、シアノ、シアノアルケニル、シアノアリール、アミドアルキル、アミドアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ヘテロアリールアルキルオキサ、ニトロ、ホスホナート、ホスホナートアルキルおよびホスホナートハロアルキルから選択される。
【００２６】
非常に多くの可能な置換基から、化合物（Ｄ１）と（Ｄ２）が本発明の範囲に最も近い。全ての示された例は、分子の非ビアリール部分の中に酸性部分を有する。
【００２７】
無数のＬＸＲモジュレーターが現在までに開示されているが、改良されたＬＸＲモジュレーター、特に定義された肝選択性を有するＬＸＲ逆作動薬を提供する必要性が依然としてある。
【００２８】
従って、本発明の目的は、定義された肝選択性を有する改良されたＬＸＲモジュレーターを提供することである。
【発明の概要】
【００２９】
〔発明の概要〕
本発明は、式（Ｉ）により表される化合物
【００３０】
【化６】
2020516669.tif 000007
【００３１】
（上式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1〜Ｒ4およびｍは、請求項１に定義される通りである）
、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩に関するおよび。
【００３２】
驚くべきことに、本発明者らは、カルボン酸またはカルボン酸同配体（例えばBallatore他、ChemMedChem 2013; 8:385、Lassalas他、J. Med.Chem. 2016;59:3183）が「GSK2033」のメチルスルホン部分に共有結合で繋がれるかまたは「GSK2033」のメチルスルホン成分が別のカルボン酸もしくはカルボン酸同配体含有成分により置き換えられると、肝選択性を有する有力な経口的に生物学的利用性のあるＬＸＲモジュレーターが得られることを発見した。本発明の化合物は、酸性部分を含まない既知のＬＸＲモジュレーターと比較して、類似またはより良好なＬＸＲ逆作動薬、拮抗薬または作動薬活性を有する。更に、本発明の化合物は、経口投与後に有利な肝／血中比を示すため、末梢マクロファージのＬＸＲにより支配される抗アテローム硬化性コレステロール逆輸送の破壊を回避することができる。酸性部分（またはその生物学的等価体）の組み込みは、追加のパラメーター、例えば、ミクロソームの安定性、溶解性および親油性を有益な方法で相加的に改善することができる。
【００３３】
従って、本発明は更に、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明はまた、ＬＸＲによって媒介される疾患の予防および／または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【００３５】
従って、本発明は、非アルコール性脂肪肝症、非アルコール性脂肪肝炎、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリック症候群、癌、ウイルス性心筋炎およびＣ型肝炎ウイルス感染の予防および／または治療に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
〔発明の詳細な説明〕
肝選択性と組み合わせたＬＸＲモジュレーターの望ましい特性は、式（Ｉ）で表される構造パターンに従う化合物
【００３７】
【化７】
2020516669.tif 000008
【００３８】
、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩によって作出することができ、
【００３９】
上式中、
Ｒ1、Ｒ2は独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され、
ここでアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ1とＲ2が一緒に、オキソであるか、３〜６員のシクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、О−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
あるいは、Ｒ1と環Ｃからの隣接基とが、飽和もしくは部分飽和５〜８員のシクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、О−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
【００４０】
Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され;
ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ3とＲ4が一緒にオキソであるか、３〜６員のシクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
あるいは、Ｒ3と環Ｂからの隣接基とが、部分飽和５〜８員のシクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
【００４１】
環「Ａ」は、３〜１０員のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６員もしくは１０員のアリール、並びにＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｓ(Ｏ)2Ｒ51、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｓ(Ｏ)2ＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ51、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ51、Ｃ0-6−アルキレン−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6−アルキレン−ＮＲ51−ＣＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯ2Ｒ51およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｒ52からなる群より独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており、
ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；
そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基により置換されており；
【００４２】
環「Ｂ」は、６もしくは１０員のアリールまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５員〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで前記アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｓ(Ｏ)2Ｒ61、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｓ(Ｏ)2ＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ61、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯ2−Ｒ61、およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｒ62からなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており、
ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；
そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基により置換されており；
【００４３】
環「Ｃ」は、３〜１０員のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６員もしくは１０員のアリール、並びにＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｓ(Ｏ)2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｓ(Ｏ)2ＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯ2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｒ72からなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており、
ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；
そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は場合によりハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基により置換されており；
【００４４】
環「Ｄ」は、３〜１０員のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６または１０員のアリール、並びにＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｓ(Ｏ)2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｓ(Ｏ)2ＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯ2Ｒ81、およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｒ82からなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；
そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ11から選択されるか、または存在せず；
環Ｄ上のＸ−Ｙ−Ｚ基は、環Ｃへの結合に関して１，３−方向に連結され；
Ｘは結合、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)n−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝ＮＲ11)(＝Ｏ)−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝ＮＲ11)−、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ91−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ91-、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝ＮＲ11)(＝Ｏ)−ＮＲ91−およびＣ0-6アルキレン−Ｓ(＝ＮＲ11)−ＮＲ91−から選択され：
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、３〜８員のシクロアルキレン、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員のヘテロシクロアルキレンから選択され、
ここで前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；
Ｚは、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ90、−ＣＯＮＲ90ＯＨ、−ＣＯＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｒ90、−ＮＲ91ＣＯＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｒ90、−ＣＯＮＨＳ(＝Ｏ)2ＮＲ91Ｒ92、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＣＯＲ90、−ＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｒ90、−ＮＲ91Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＣＯＲ90、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ90、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＮＲ91Ｒ92)ＯＨ、−Ｐ(＝Ｏ)Ｈ(ＯＨ)、−Ｂ(ＯＨ)2、
【００４５】
【化８】
2020516669.tif 000009
【００４６】
から選択され；
あるいはＸ−Ｙ−Ｚは−ＳＯ3Ｈおよび−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ90から選択され；
あるいはＸが結合でない場合は、Ｚが更に、−ＣＯＮＲ91Ｒ92、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ91Ｒ92、
【００４７】
【化９】
2020516669.tif 000010
【００４８】
【化１０】
2020516669.tif 000011
【００４９】
から選択することができ；
Ｒ11はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ1-4アルキル、およびＣ(＝Ｏ)−Ｏ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから選択され；
Ｒ51、Ｒ52、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ71、Ｒ72、Ｒ81、Ｒ82は独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され、
ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ51とＲ52、Ｒ61とＲ62、Ｒ71とＲ72、Ｒ81とＲ82それぞれが、それらの基が結合されている窒素と一緒になって、炭素原子と場合によりＯ、ＳまたはＮから独立に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子とを含む３〜６員の環を形成し；そしてその新たに形成された環は非置換であるか、またはハロゲン、CN、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
【００５０】
Ｒ90は独立にＣ1-4アルキルから選択され、
ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ3Ｈ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ91とＲ92が独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され、
ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−(３〜６員のシクロアルキル)、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−(３〜６員のヘテロシクロアルキル)、ＯＨ、オキソ、ＳＯ3Ｈ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ91とＲ92がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子と場合によりＯ、ＳまたはＮから独立に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子とを含む３〜６員の環を形成し；そしてその新たに形成された環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
ｎおよびｍは独立に０〜２から選択される。
【００５１】
好ましい実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ1とＲ2は独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され、ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ1とＲ2が共にオキソ、３〜６員のシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
あるいはＲ1と環Ｃからの隣接基とが、飽和もしくは部分飽和の５〜８員のシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【００５２】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、
Ｒ1とＲ2は独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され、ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。
【００５３】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態では、Ｒ1とＲ2は独立にＨまたはＭｅから選択される。
【００５４】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ3とＲ4が独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され；ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ3とＲ4が共にオキソ、３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
あるいはＲ3と環Ｂからの隣接基とが、部分飽和の５〜８員のシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【００５５】
より好ましくは、上記および下記実施形態と組み合わせて、Ｒ3とＲ4が独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され；ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されている。
【００５６】
上記および下記実施形態と組み合わせて最も好ましい実施形態では、Ｒ3とＲ4は独立に
ＨまたはＭｅから選択される。
【００５７】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、ＷはＯ、ＮＲ11から選択されるか、または存在せず；より好ましくはＷはＯである。
【００５８】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、ｍは０〜２から選択され、より好ましくはｍは１または２である。上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態では、ｍは１である。
【００５９】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた別の好ましい実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨまたはＭｅから選択され、そしてｍが１である。
【００６０】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた別の好ましい実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨまたはＭｅから選択され、ＷがＯであり、そしてｍが１である。
【００６１】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ11がＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｍｅ、Et、Ｃ(＝Ｏ)−Ｍｅ、Ｃ(＝Ｏ)−Et、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−ＣＭｅ3から選択される。
【００６２】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ11がＨである。
【００６３】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態では、
環「Ａ」が、３〜１０員のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６または１０員のアリール、並びにＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｓ(Ｏ)2Ｒ51、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｓ(Ｏ)2ＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ51、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯ2Ｒ51、およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｒ52からなる群より独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は場合によりハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【００６４】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、
環「Ａ」は、６員もしくは１０員のアリール、並びにＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｓ(Ｏ)2Ｒ51、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｓ(Ｏ)2ＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ51、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯＲ51、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ51Ｒ52、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51−ＣＯ2Ｒ51、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ51Ｒ52からなる群より独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【００６５】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、環「Ａ」は、６員もしくは１０員のアリール、並びにＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され、ここで６員のアリールおよび５〜６員のヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、および−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルから成る群より独立に選択された２〜４個の置換基により置換されており；そして場合により前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜６員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはフルオロ、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、およびＯＣＨＦ2から独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；または
ここで１０員のアリールおよび８〜１０員のヘテロアリールは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【００６６】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、環「Ａ」は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、および１，５−ナフチリジニルからなる群より選択され、ここでフェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された２〜４個の置換基で置換されており；そして場合により前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基は、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５員〜６員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはフルオロ、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＭｅ、ＯＣＦ3およびＯＣＨＦ2から独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；またはここで
前記ナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよび１，５−ナフチリジニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【００６７】
上記および下記実施形態と組み合わせた更により好ましい実施形態では、環「Ａ」は、フェニル、ナフチルおよびキノリニルからなる群より選択され、ここで前記フェニルはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された２〜４個の置換基で置換されており；または前記ナフチルまたはキノリニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【００６８】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、環「Ａ」が
【００６９】
【化１１】
2020516669.tif 000012
【００７０】
からなる群より選択される。
更により好ましくは、環「Ａ」は下記から選択される：
【００７１】
【化１２】
2020516669.tif 000013
【００７２】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態では、環「Ａ」は下記から選択される：
【００７３】
【化１３】
2020516669.tif 000014
【００７４】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態では、
環「Ｂ」は、６員もしくは１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから成る群より選択され、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｓ(Ｏ)2Ｒ61、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｓ(Ｏ)2ＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ61、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯ2Ｒ61、およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｒ62からなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分の上の２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【００７５】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、環「Ｂ」はフェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニルからなる群より選択され、ここでフェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｓ(Ｏ)2Ｒ61、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｓ(Ｏ)2ＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ61、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯＲ61、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ61Ｒ62、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ61−ＣＯ2Ｒ61、およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ61Ｒ62からなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；そして場合により、前記フェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニル部分のにおける２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【００７６】
上記および下記実施形態と組み合わせた更により好ましい実施形態では、環「Ｂ」はフェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニルはフルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮＨ(フルオロ−Ｃ1-4アルキル)およびＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2からなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている。
【００７７】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、環「Ｂ」は下記より選択される：
【００７８】
【化１４】
2020516669.tif 000015
【００７９】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、
環「Ｂ」は下記より選択される：
【００８０】
【化１５】
2020516669.tif 000016
【００８１】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、環「Ｂ」は下記より選択される：
【００８２】
【化１６】
2020516669.tif 000017
【００８３】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態では、環「Ｂ」は次のものである：
【００８４】
【化１７】
2020516669.tif 000018
【００８５】
上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態では、
環「Ｃ」は３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、６員もしくは１０員のアリール、並びにＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｓ(Ｏ)2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｓ(Ｏ)2ＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯ2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｒ72からなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており、ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分における２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基により置換されている。
【００８６】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、環「Ｃ」はフェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｓ(Ｏ)2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｓ(Ｏ)2ＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ71、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯＲ71、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ71Ｒ72、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ71−ＣＯ2Ｒ71、およびＣ0-6アルキレン−ＮＲ71Ｒ72からなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されている。
【００８７】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、環「Ｃ」は、フェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルは非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルから成る群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている。
【００８８】
上記および下記実施形態と組み合わせた更により好ましい実施形態では、
【００８９】
【化１８】
2020516669.tif 000019
【００９０】
は、次のものから選択される：
【００９１】
【化１９】
2020516669.tif 000020
【００９２】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、
【００９３】
【化２０】
2020516669.tif 000021
【００９４】
は、次のものから選択される：
【００９５】
【化２１】
2020516669.tif 000022
【００９６】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施態様では、
【００９７】
【化２２】
2020516669.tif 000023
【００９８】
は、次のものから選択される：
【００９９】
【化２３】
2020516669.tif 000024
【０１００】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に更に好ましい実施形態では、環「Ｄ」は、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、６員もしくは１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｓ(Ｏ)2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｓ(Ｏ)2ＮＲ81Ｒ82、オキソ、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯ2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｒ82からなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており、ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；そして場合により、前記アリールまたはヘテロアリール部分における２つの隣接置換基が、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する５〜８員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基により置換されている。
【０１０１】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、環「Ｄ」はフェニル、ピリジニル、チオフェニルまたはチアゾリルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、ピリジニル、チオフェニルまたはチアゾリルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-6アルキレン−ＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)nＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｓ(Ｏ)2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｓ(Ｏ)2ＮＲ81Ｒ82、オキソ、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯ2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯＲ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ81Ｒ82、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81−ＣＯ2Ｒ81、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ81Ｒ82からなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されている。
【０１０２】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、環「Ｄ」は、フェニル、ピリジニル、チオフェニルまたはチアゾリルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、ピリジニル、チオフェニルまたはチアゾリルは非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-3アルキレン−ＯＨからなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている。
【０１０３】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、環Ｄはフェニルまたはピリジニルからなる群より選択され、ここで前記フェニルまたはピリジニルは非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-3アルキレン−ＯＨからなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている。
【０１０４】
上記および下記実施形態と組み合わせた更により好ましい実施形態では、
【０１０５】
【化２４】
2020516669.tif 000025
【０１０６】
が次のものから選択される：
【０１０７】
【化２５】
2020516669.tif 000026
【０１０８】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、
【０１０９】
【化２６】
2020516669.tif 000027
【０１１０】
が、次から選択される：
【０１１１】
【化２７】
2020516669.tif 000028
【０１１２】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態では、
【０１１３】
【化２８】
2020516669.tif 000029
【０１１４】
が、次から選択される：
【０１１５】
【化２９】
2020516669.tif 000030
【０１１６】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態では、環Ｄ上のＸ−Ｙ−Ｚ基は、環Ｃに対する結合に関して１，３−配向で連結され；
Ｘは結合、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)n−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝ＮＲ11)(＝Ｏ)−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝ＮＲ11)−、Ｃ0-6アルキレン−Ｏ−、Ｃ0-6アルキレン−ＮＲ91−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ91-、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝ＮＲ11)(＝Ｏ)−ＮＲ91−、Ｃ0-6アルキレン−Ｓ(＝ＮＲ11)−ＮＲ91−から選択され：
ＹはＣ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、３〜６員のシクロアルキレン、３〜６員のヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロ−Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜６個の置換基で置換されており；
Ｚは、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ90、−ＣＯＮＲ90ＯＨ、−ＣＯＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｒ90、−ＮＲ91ＣＯＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｒ90、−ＣＯＮＨＳ(＝Ｏ)2ＮＲ91Ｒ92、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＣＯＲ90、−ＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｒ90、−ＮＲ91Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＣＯＲ90、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ90、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＮＲ91Ｒ92)ＯＨ、−Ｐ(＝Ｏ)Ｈ(ＯＨ)、−Ｂ(ＯＨ)2、
【０１１７】
【化３０】
2020516669.tif 000031
【０１１８】
から選択され；
あるいはＸ−Ｙ−Ｚは−ＳＯ3Ｈおよび−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ90から選択され；
あるいはＸが結合でない場合はＺが更に−ＣＯＮＲ91Ｒ92、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ91Ｒ92、
【０１１９】
【化３１】
2020516669.tif 000032
【０１２０】
から選択することができ；
Ｒ11はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ1-4アルキル、またはＣ(＝Ｏ)−Ｏ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから選択され；
Ｒ90は独立にＣ1-4アルキルおよびハロ−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ3Ｈ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ91、Ｒ92は独立にＨおよびＣ1-4アルキルから選択され、ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ3Ｈ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ91とＲ92はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子と場合によりＯ、ＳまたはＮから選択された１個もしくは２個のヘテロ原子とを含む３〜６員の環を形成し；そしてその新たに形成された環は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０〜２から選択される。
【０１２１】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、ＸＹＺは
【０１２２】
【化３２】
2020516669.tif 000033
【０１２３】
から選択される。
【０１２４】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、
Ｘは結合、О、Ｓ(＝Ｏ)およびＳ(＝Ｏ)2から選択され；
ＹはＣ1-6アルキレン、３〜６員のシクロアルキレン、および３〜６員のヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで前記アルキレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、またはフルオロ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；
Ｚは、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯＮＨＯＨから選択される。
【０１２５】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた別の好ましい実施形態では、
Ｘは結合、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)およびＳ(＝Ｏ)2から選択され；
ＹはＣ1-3アルキレンまたはＣ3シクロアルキレンから選択され、ここで前記アルキレンまたはシクロアルキレンは、非置換であるか、またはハロまたはＣ1-4アルキルから独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；そして
Ｚは、−ＣＯ2Ｈ、またはそれの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２６】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、ＸＹＺが次のものから選択される：
【０１２７】
【化３３】
2020516669.tif 000034
【０１２８】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、ＸＹＺが次のものから選択される：
【０１２９】
【化３４】
2020516669.tif 000035
【０１３０】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、ＸＹＺが
【０１３１】
【化３５】
2020516669.tif 000036
【０１３２】
である。
【０１３３】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態では、ＸＹＺが
【０１３４】
【化３６】
2020516669.tif 000037
【０１３５】
である。
【０１３６】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態では、
ＸがＯ、Ｓ(＝Ｏ)およびＳ(＝Ｏ)2から選択され；
ＹがＣ1-3アルキレン、３〜６員のシクロアルキレンおよび３〜６員のヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで前記アルキレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、またはフルオロ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；そして
Ｚが−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ91Ｒ92、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ91Ｒ92、
【０１３７】
【化３７】
2020516669.tif 000038
【０１３８】
から選択され；
Ｒ91、Ｒ92が独立にＨ、Ｃ1-4アルキルおよびハロ−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、３〜６員のシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のシクロアルキル）、３〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ3Ｈ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており；
ｎが０〜２から選択される。
【０１３９】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態では、
環「Ａ」が次から選択され：
【０１４０】
【化３８】
2020516669.tif 000039
【０１４１】
環「Ｂ」が次から選択され：
【０１４２】
【化３９】
2020516669.tif 000040
【０１４３】
【化４０】
2020516669.tif 000041
【０１４４】
が次から選択され：
【０１４５】
【化４１】
2020516669.tif 000042
【０１４６】
【化４２】
2020516669.tif 000043
【０１４７】
が次から選択され：
【０１４８】
【化４３】
2020516669.tif 000044
【０１４９】
ＸＹＺが次から選択され：
【０１５０】
【化４４】
2020516669.tif 000045
【０１５１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨまたはＭｅから選択され；
ＷがＯであり；そして
ｍが１または２である。
【０１５２】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、
環「Ａ」が次から選択され：
【０１５３】
【化４５】
2020516669.tif 000046
【０１５４】
環「Ｂ」が次から選択され：
【０１５５】
【化４６】
2020516669.tif 000047
【０１５６】
【化４７】
2020516669.tif 000048
【０１５７】
が次から選択され：
【０１５８】
【化４８】
2020516669.tif 000049
【０１５９】
【化４９】
2020516669.tif 000050
【０１６０】
が次から選択され：
【０１６１】
【化５０】
2020516669.tif 000051
【０１６２】
ＸＹＺが次から選択され：
【０１６３】
【化５１】
2020516669.tif 000052
【０１６４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨまたはＭｅから選択され；
ＷがＯであり；そして
ｍが１または２から選択される。
【０１６５】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、
環「Ａ」が次から選択され：
【０１６６】
【化５２】
2020516669.tif 000053
【０１６７】
環「Ｂ」が次から選択され：
【０１６８】
【化５３】
2020516669.tif 000054
【０１６９】
【化５４】
2020516669.tif 000055
【０１７０】
が次から選択され：
【０１７１】
【化５５】
2020516669.tif 000056
【０１７２】
【化５６】
2020516669.tif 000057
【０１７３】
が次から選択され：
【０１７４】
【化５７】
2020516669.tif 000058
【０１７５】
ＸＹＺが次から選択され：
【０１７６】
【化５８】
2020516669.tif 000059
【０１７７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨまたはＭｅから選択され；
ＷがＯであり；そして
ｍが１である。
【０１７８】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、環「Ａ」がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、および１，５−ナフチリジニルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された２〜４個の置換基で置換されており；そして場合により前記アリールまたはヘテロアリール部分における２つの隣接置換基は、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５員〜６員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはフルオロ、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＭｅ、ＯＣＦ3およびＯＣＨＦ2から独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；またはここで
前記ナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよび１，５−ナフチリジニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【０１７９】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた更により好ましい実施形態では、環「Ａ」がフェニル、ナフチルおよびキノリニルからなる群より選択され、ここで前記フェニルはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された２〜４個の置換基で置換されており；または前記ナフチルまたはキノリニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【０１８０】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた別の好ましい実施形態では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨまたはＭｅから選択され；
ｍが１であり；
Ｗが、Ｏ、ＮＲ11から選択されるか、または存在せず；
Ｒ11がＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ1-4アルキル、およびＣ(＝Ｏ)−Ｏ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから選択され；
環「Ａ」がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、および１，５−ナフチリジニルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された２〜４個の置換基で置換されており；そして場合により前記アリールまたはヘテロアリール部分における２つの隣接置換基は、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５員〜６員の部分飽和環を形成し、この追加の環は非置換であるか、またはフルオロ、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＭｅ、ＯＣＦ3およびＯＣＨＦ2から独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；またはここで前記ナフチル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジニルおよび１，５−ナフチリジニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
【０１８１】
環「Ｂ」がフェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮＨ(フルオロ−Ｃ1-4アルキル)、およびＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2からなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；
環「Ｃ」がフェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルは非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＮ、 Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；
環「Ｄ」がフェニルまたはピリジニルからなる群より選択され、ここで前記フェニルまたはピリジニルは非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-3アルキレン−ＯＨからなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；
Ｘが結合、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)およびＳ(＝Ｏ)2から選択され；
ＹがＣ1-3アルキレンまたはＣ3シクロアルキレンから選択され、ここで前記アルキレンまたはシクロアルキレンは場合によりハロまたはＣ1-4アルキルから独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；そして
Ｚが−ＣＯ2Ｈまたはそれのエステルもしくは薬学的に許容される塩である。
【０１８２】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立にＨまたはＭｅから選択され；
ｍが１であり；
Ｗが、Ｏ、ＮＲ11から選択されるか、または存在せず；
Ｒ11がＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ1-4アルキル、およびＣ(＝Ｏ)−Ｏ−ハロ−Ｃ1-4アルキルから選択され；
環「Ａ」がフェニル、ナフチルおよびキノリニルからなる群より選択され、ここで前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された２〜４個の置換基で置換されており；あるいは前記ナフチルもしくはキノリニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており；
環「Ｂ」がフェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チオフラニルまたはフラニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＣＯＮＨ(フルオロ−Ｃ1-4アルキル)、およびＣＯＮ(Ｃ1-4アルキル)2からなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；
【０１８３】
環「Ｃ」がフェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、チオフェニル、チアゾリルおよびピリジニルは非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＮ、 Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよび−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルからなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；
環「Ｄ」がフェニルまたはピリジニルからなる群より選択され、ここで前記フェニルまたはピリジニルは非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＣ1-4アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-3アルキレン−ＯＨからなる群より独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；
Ｘが結合、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)およびＳ(＝Ｏ)2から選択され；
ＹがＣ1-3アルキレンまたはＣ3シクロアルキレンから選択され、ここで前記アルキレンまたはシクロアルキレンは非置換であるか、またはハロもしくはＣ1-4アルキルから独立に選択された１〜２個の置換基で置換されており；そして
Ｚが−ＣＯ2Ｈまたはそれのエステルもしくは薬学的に許容される塩である。
【０１８４】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態では、化合物が下記より選択される：
【０１８５】
【化５９】
2020516669.tif 000060
【０１８６】
【化６０】
2020516669.tif 000061
【０１８７】
【化６１】
2020516669.tif 000062
【０１８８】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態では、該化合物が下記より選択される：
【０１８９】
【化６２】
2020516669.tif 000063
【０１９０】
【化６３】
2020516669.tif 000064
【０１９１】
【化６４】
2020516669.tif 000065
【０１９２】
上記および下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態では、該化合物が下記より選択される：
【０１９３】
【化６５】
2020516669.tif 000066
【０１９４】
本発明は医薬として使用される本発明化合物も提供する。
【０１９５】
ＬＸＲにより媒介される疾患の予防および／または治療に用いられる本発明化合物も提供される。
【０１９６】
ＬＸＲ媒介疾患を治療するために用いられる本発明化合物であって、該ＬＸＲ媒介疾患が、非アルコール性脂肪肝症、非アルコール性脂肪肝炎、肝炎、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリック症候群、心臓脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染またはその合併症、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患および喘息などの疾患における長期糖質コルチコイド処置による望ましくない副作用から選択される、化合物も提供される。
【０１９７】
本発明の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【０１９８】
本発明においては、「Ｃ1-4アルキル」は、直鎖であっても分枝状であってもよい１〜４個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味する。それの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
【０１９９】
用語「ハロ−Ｃ1-4アルキル」は、アルキル鎖中の１個以上の水素原子がハロゲンにより置き換えられていることを意味する。その好ましい例はＣＦ3である。
【０２００】
「Ｃ0-6アルキレン」は、各々の基が二価であり、そして結合される基を分子の残りの部分と連結することを意味する。更に、本発明の状況下では、「Ｃ0アルキレン」は結合を表すことを意図し、一方でＣ1アルキレンはメチレンリンカーを意味し、Ｃ2アルキレンはエチレンリンカーまたはメチル置換メチレンリンカー等を意味する。本発明においては、Ｃ0-6アルキレンは好ましくは結合、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表す。
【０２０１】
同様に、「Ｃ2-6アルケニレン」と「Ｃ2-6アルキニレン」は、それぞれ、分子の２つの部分を連結する二価のアルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【０２０２】
３〜１０員のシクロアルキル基は、３〜10個の炭素原子を含有する飽和または部分不飽和の単環、二環、スピロ環または多環式環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ[２．２．２]オクチル、ビシクロ[３．２．１]オクタニル、スピロ[３．３]ヘプチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプチル、アダマンチル、およびペンタシクロ[４．２．０．０2,5．０3,8．０4,7]オクチルが挙げられる。従って、３〜６員のシクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和の単環、二環またはスピロ環式環系を意味し、一方で５〜８員のシクロアルキル基は５〜８個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和の単環、二環またはスピロ環式環系を意味する。
【０２０３】
３〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、１，２，３または４個の炭素原子がそれぞれ１，２，３または４個のヘテロ原子により置き換えられている、飽和または部分不飽和の３〜１０員の単環、二環、スピロ環または多環式の環を意味し、ここで前記ヘテロ原子は独立にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される。それの例としては、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、および６−アザビシクロ[３．２．１]オクタニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、炭素、窒素（例えばモルホリンまたはピペリジン中の）または硫黄原子を介して分子の残りの部分を連結することができる。Ｓ結合ヘテロシクロアルキルの例は、下記の環状スルホンイミドアミドである：
【０２０４】
【化６６】
2020516669.tif 000067
【０２０５】
５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ芳香環系（本願明細書ではヘテロアリールとも称する）は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から独立に選択された４個以下のヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。単環式芳香族複素環系の例としては、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。それは更に、架橋頭部の原子を含む一方の環にまたは両方の環に１もしくは複数のヘテロ原子が存在することができる、二環式環系を意味する。それの例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニルおよびピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール系の窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意に酸化されていてよい。異なって言及されない限り、ヘテロアリール系は炭素または窒素原子を介して連結されうる。Ｎ−結合複素環の例は次のものである：
【０２０６】
【化６７】
2020516669.tif 000068
【０２０７】
６〜１０員の単環または二環式芳香環系（本明細書ではアリールとも称される）は、フェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環を意味する。
【０２０８】
用語「Ｎ−オキシド」は、芳香族複素環系（好ましくはピリジニル）中の窒素が酸化されている化合物を意味する。そのような化合物は、本発明の化合物（例えばピリジニル基）を不活性溶媒中でH2O2または過酸と反応させることにより、既知の方法で得ることができる。
【０２０９】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され、より好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくはフッ素から選択される。
【０２１０】
本明細書中に与えられるいずれの式または構造も、該化合物の未標識形態だけでなく同位体標識された形態も表すつもりである。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が特定の原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は、与えられた式により表される構造を有する。本開示の化合物中に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば限定されないが、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（三重水素）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌおよび125Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば3Ｈ、13Ｃおよび14Ｃが取り込まれている化合物も包含される。そのような放射性同位体標識化合物は、薬剤もしくは基質組織分布アッセイを含む、代謝研究、反応速度論研究、検出または画像診断技術、例えばポジトロン放出断層撮影法（PET）または単光子放出コンピューター断層撮影法（SPECT） において、または患者の放射線治療において有用でありうる。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、下記に記載されるスキーム中にまたは実施例や調製法に開示された手順を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて実施することにより調製することができる。
【０２１１】
本開示は、１つの炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子が重水素により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物の「重水素化類似体」も包含する（ここでｎは分子中の水素の数である）。そのような化合物は、増強された代謝抵抗性を示すことができ、従ってそれを哺乳類、例えばヒトに投与した時に式（Ｉ）の任意化合物の半減期を増大させるのに有用である。例えば、Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524を参照のこと。そのような化合物は、当業界で周知の手段により、例えば１つ以上の水素が重水素により置換されている出発物質を使用することにより、合成される。
【０２１２】
本開示の重水素標識または置換された治療用化合物は、分布、代謝および排出（ADME）に関して改善されたDMPK（薬物代謝と薬物動態）特性を有することができる。重水素のような重い同位体による置換は、代謝安定性の増大に起因する特定の治療効果、例えば生体内半減期の増大、必要用量の低減および／または治療指数の改善を提供することができる。18Ｆ標識化合物はPETやSPECT研究に有用であろう。
【０２１３】
そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により規定することができる。本開示の化合物においては、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものである。異なって言及されない限り、１つの位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置にはそれの天然存在度の同位体組成の水素が存在すると解釈される。従って、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定された全ての原子が、重水素を表すつもりである。
【０２１４】
更に、本発明の化合物は、部分的に互変異性を受ける。例えば、環の中に窒素原子を含む複素環基が、その窒素原子に隣接した炭素原子上でヒドロキシ基により置換されている場合、次の互変異性が生じ得る：
【０２１５】
【化６８】
2020516669.tif 000069
【０２１６】
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、直鎖にまたはスピロ環的に連結させることができ、例えばシクロヘキサンがヘテロシクロアルキル基のオキセタンで置換される場合、次の構造が可能である：
【０２１７】
【化６９】
2020516669.tif 000070
【０２１８】
用語「１，３−配向」は、１つの環系に結合された２つの置換基の間に３個の原子が存在する場合に、環上にある置換基が少なくとも１つの可能性を有すること、例えば
【０２１９】
【化７０】
2020516669.tif 000071
【０２２０】
を意味する。
【０２２１】
任意選択肢としての置換基のリストは、それらの必要原子価または他の理由のために、特定の基を置換するのに使用できないメンバーを含む場合、そのリストは、当業者の知識によってその特定の基を置換するのに適当であるリストのメンバーのみを含むと解読されるべきであることは、当業者に十分に理解されるだろう。
【０２２２】
本発明の化合物はプロドラッグ化合物の形であることができる。「プロドラッグ化合物」とは、生体の生理学的条件下で酵素、胃酸等との反応によって、例えば酸化、還元、加水分解等（その各反応は酵素的に実施される）によって、本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化され、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する化合物；またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化されるかまたはホウ酸塩に変換され、例えばアセチルオキシ、パミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシに変換される化合物；またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化される化合物である。それらの化合物は周知の方法に従って本発明の化合物から製造することができる。プロドラッグの別の例は、本発明の化合物中のカルボン酸基が例えばアルキル−、アリール−、アリールアルキレン−、アミノ−、コリン−、アシルオキシアルキル−、１−（（アルコキシカルボニル）オキシ）−２−アルキル、またはリノレノイル−エステルに変換される化合物（本明細書中では「エステルプロドラッグ」と称される）である。カルボン酸のプロドラッグの典型的構造は次の通りである：
【０２２３】
【化７１】
2020516669.tif 000072
【０２２４】
エステルプロドラッグは、カルボン酸が分子上のヒドロキシ基と共にラクトンを形成する時にも形成することができる。その典型例は次の通りである：
【０２２５】
【化７２】
2020516669.tif 000073
【０２２６】
用語「−ＣＯ2Ｈまたはそのエステル」は、カルボン酸およびアルキルエステルが、例えば
【０２２７】
【化７３】
2020516669.tif 000074
【０２２８】
であることを意味する。
【０２２９】
本発明の化合物の代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。
【０２３０】
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグに互変異性、例えばケト−エノール互変異性が起こり得る場合、個々の形態、例えばケト形とエノール形が各々本発明の範囲内に入り、またそれらの任意の比率での混合物も本発明の範囲内に含まれる。例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、コンホーマー等といった立体異性体についても同じことが当てはまる。
【０２３１】
所望であれば、異性体は当業界で周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより分離することができる。キラル固定相を使うことによる鏡像異性体の分離についても同じことが当てはまる。更に、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに変換することにより単離することができ、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、次いで生成したジアステレオマーを分離し、そして補助残基を開裂させることにより単離することができる。あるいは、本発明の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発物質を使った立体選択的合成から得ることができる。ラセミ混合物から純粋な鏡像異性体を得るための別の方法は、不斉対イオンを用いたエナンチオ選択的結晶化を使用するものであろう。
【０２３２】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和物の形であることができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の、無機塩基もしくは酸、および有機塩基もしくは酸を含む塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が１つ以上の酸性基または塩基性基を含む場合、本発明はそれらの対応する薬学的にまたは毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に有用な塩も包含する。よって、酸性基を含む本発明の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として、本発明に従ってそれらの基の上に提供しそして使用することができる。そのような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化することのできる基を含む本発明の化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形で、本発明に従って提供し使用することができる。適当な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメル酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に周知である他の酸が挙げられる。本発明の化合物が分子中に酸性基と塩基性基とを同時に含む場合、本発明は言及された塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）も包含する。その各々の塩は、有機もしくは無機酸または塩基とそれらの化合物とを溶媒中でまたは分散媒中で接触させることにより、あるいは別の塩とのアニオン交換またはカチオン交換により、得ることができる。
【０２３３】
本発明は、生理学的適合性が低いために、直接的には医薬品における使用に適さないが、例えば化学反応のための中間体として、または薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用することができる、本発明の化合物の全ての塩も包含する。
【０２３４】
更に、本発明の化合物は、溶媒和物の形、例えば水和物、または薬学的に許容される溶媒和物、例えばアルコール、特にエタノールを含むものの形で存在することができる。
【０２３５】
更に、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物もしくはそのプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を活性成分として、薬学的に許容される担体と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【０２３６】
「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに直接的もしくは間接的に、任意の２以上の成分の組み合わせ、複合化または凝集をもたらす、または１つ以上の成分の解離をもたらす、または１つ以上の成分の別の種類の反応もしくは相互作用をもたらす、任意の生成物を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより調製される任意の組成物を包含する。
【０２３７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、プロドラッグ化合物または別の核内受容体モジュレーターのような１つ以上の別の化合物を付加的に含んでもよい。
【０２３８】
そのような組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼内（眼科的）、経肺（鼻孔または舌下吸引）または経鼻投与に適当である。しかし、ある特定の症例における最も適当な経路は、処置すべき状態の性質や重篤度、並びに活性成分の性質に依存するだろう。それらは単位投与形態で便利に提供することができそして製薬分野で周知である任意の方法により調製することができる。
【０２３９】
本発明の化合物はＬＸＲモジュレーターとして機能する。
【０２４０】
ＬＸＲリガンドをはじめとする核内受容体に対するリガンドは、作動薬、拮抗薬または逆作動薬のいずれかとして作用することができる。この意味での作動薬は、受容体に結合し、そして例えばＬＸＲ応答要素の制御下で転写されるmRNAまたはタンパク質の増加によって測定されるようなその転写活性を刺激することのできる小分子を意味する。転写活性は、生化学または細胞インビトロアッセイにおいても測定することができ、該アッセイは、ＬＸＲaまたはＬＸＲpのリガンド結合ドメインのみを使用するが、潜在的には共通DNA結合要素（例えばGal4ドメイン）と共同して、コファクター（すなわちコリプレッサーまたはコアクチベーター）との相互作用を利用し、作動的、拮抗的または逆作動的活性をモニタリングするアッセイである。
【０２４１】
この定義による作動薬はＬＸＲまたはＬＸＲ-Gal4-で指令される転写活性を刺激するのに対して、拮抗薬はＬＸＲに結合し、それにより結合がない場合には内因性ＬＸＲリガンドから生じるであろう転写活性化を抑制する小分子として定義される。
【０２４２】
逆作動薬は、ＬＸＲに結合して転写活性を阻害するだけでなく、内因性作動薬の不在下であっても、ＬＸＲにより指令される転写を能動的に遮断するという点で、拮抗薬とは異なる。ＬＸＲの拮抗薬活性と逆作動薬活性とを生体内で区別することは困難であるが、内因性ＬＸＲ作動薬が常に幾らかのレベルで存在すると仮定すれば、生化学または細胞レポーターアッセイはその２つの活性をより明確に区別することができる。分子レベルでは、逆作動薬はコアクチベータータンパク質またはその活性部分の動員を許容しないが、それはコリプレッサータンパク質またはその活性部分の能動的動員を導くだろう。この点でのＬＸＲ拮抗薬は、コアクチベーターの動員もコリプレッサーの動員も誘導しないがＬＸＲ作動薬を単に置換することだけで作用するＬＸＲリガンドとして定義されるだろう。従って、Gal4-哺乳類２ハイブリッドアッセイのようなアッセイの使用は、コアクチベーターまたはコリプレッサー動員ＬＸＲ化合物間を識別するために必須である（Kremoser他、Drug Discov. Today 2007;12:860; Gronemeyer他、Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:950）。
【０２４３】
ＬＸＲ作動薬、ＬＸＲ拮抗薬およびＬＸＲ逆作動薬の間の境界は鮮明でなく流動的であるので、用語「ＬＸＲモジュレーター」は、明白なＬＸＲ作動薬でなく、減少したＬＸＲ転写活性と共同して或る程度のコリプレッサー動員を示す全ての化合物を包含するために造られた造語である。従って、ＬＸＲモジュレーターはＬＸＲ拮抗薬とＬＸＲ逆作動薬を包含し、それが完全な作動薬の完全な転写活性化を抑制するならば、弱いＬＸＲ作動薬でもＬＸＲ拮抗薬として作用しうることに注目すべきである。
【０２４４】
図１は、コアクチベーターまたはコリプレッサーを動員するそれらの異なる能力によって区別された、ＬＸＲ作動薬、拮抗薬および逆作動薬の間の相違を図解する。
【０２４５】
【化７４】
2020516669.tif 000075
図１：ＬＸＲ作動薬、拮抗薬および逆作動薬の間の相違
【０２４６】
当該化合物は、ＬＸＲにより媒介される疾患の予防および／または治療に有用である。好ましい疾患は、脂肪症すなわち組織中の脂肪蓄積に関連した全ての疾患である。そのような疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝炎および肝線維症をはじめとする非アルコール性脂肪肝症の完全スペクトル、更にはインスリン抵抗性、メタボリック症候群および心臓脂肪症を包含する。ＬＸＲモジュレーターベースの医薬は、Ｃ型肝炎ウイルス感染またはその合併症の治療に、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患および喘息のような疾患において長期の糖質コルチコイド治療による望ましくない副作用の防止のためにも有用であろう。
【０２４７】
ＬＸＲモジュレーターの別の種類の用途は、癌治療であるだろう。ＬＸＲ拮抗薬または逆作動薬は、正常な分化細胞から癌細胞への移行に関連付けられている、いわゆるワールブルグ効果を抑止するために有用である（Liberti他、Trends Biochem. Sci. 2016;41:211; Ward & Thompson, Cancer Cell 2012;21:297-308を参照）。更に、ＬＸＲは、先天性および後天性免疫機構の様々な構成要素を活性調節することが知られている。内因性ＬＸＲ作動薬として知られているオキシステロール類は、腫瘍微小環境において認められるＬＸＲ依存性免疫抑制効果のモジュレーターとして同定された（Traversari他、Eur. J. Immunol. 2014;44:1896）。従って、ＬＸＲ拮抗薬または逆作動薬が免疫系と抗原提示細胞を刺激することができ、特に、抗腫瘍免疫応答を惹起することができるかもしれないという仮定は妥当である。後者のＬＸＲ拮抗薬または逆作動薬の効果は、一般に末期がん、および特に衰弱した免疫応答と高度に増大したワールブルグ代謝の徴候を示す、それらの癌性固形腫瘍型の治療に有用であると思われる。
【０２４８】
より詳しくは、ＬＸＲ逆作動薬SR9243の抗癌活性は、インビトロで種々の腫瘍細胞およびインビボで無胸腺マウスのSW620結腸腫瘍細胞において、ワールブルグ効果と脂肪形成を妨害することにより媒介されることが証明された（Flaveny他、Cancer Cell. 2015;28:42；Steffensen, Cancer Cell 2015;28:3を参照のこと）。
【０２４９】
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は糖質コルチコイドの抗炎症作用を傷つけることなく糖質コルチコイドの糖尿病発生作用を中和することができ、従って関節リウマチ、炎症性腸疾患および喘息といった疾患での長期糖質コルチコイド治療の望ましくない副作用を防止することができる（Patel他、Endocrinology 2017:出版中；doi: 10.1210/en.2017-00094）。
【０２５０】
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は、Ｃ型肝炎ウイルス媒介肝脂肪症の治療に有用でありうる（Garcia-Mediavilla他、Lab Invest. 2012;92:1191）。
【０２５１】
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は、ウイルス性心筋炎の治療に有用でありうる（Papageorgiou他、Cardiovasc Res. 2015:107:78）。
【０２５２】
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は、インスリン抵抗性の治療に有用でありうる（Zheng他、PloS One 2014;9:e101269）。
【実施例】
【０２５３】
〔実験の部〕
本発明の化合物は、下記のスキームＩとIIに記載される手順を含む、当業界で既知の方法の組み合わせにより調製することができる。
【０２５４】
【化７５】
2020516669.tif 000076
【０２５５】
Ｗが酸素原子でない場合、本発明の化合物はスキームIIに概説される通り調製することができる。スルホニルクロリドII-aは、スルフィン酸II-bに変換することができる。塩化オキサリルを使った対応するスルフィン酸クロリドへの活性化、次いでアミンとのカップリング（Zhu他、Tetrahedron：Asymmetry 2011;22:387参照）により中間体を提供し、それを上記スキームＩに示されるように処理して、最終的にスルホンアミドII-cを得ることができる。
【０２５６】
スルホンアミドII-dを、Boc2Oを用いて保護することによりtert-ブチルカルバメートII-eにすることができ（Maldonado他、Tetrahedron 2012;68:7456）、そしてＮ-クロロスクシンイミドで活性化し、アミンとカップリングさせ（Battula他、Tetrahedron Lett. 2014;55:517）中間体を提供し、それを上記スキームＩに示されるように処理して、最終的にスルホンアミドII-fを得ることができる。
【０２５７】
スルホニルクロリドII-aは、US20160039846に記載されたものと同様に、Ｒ11−置換スルフィンアミドII-gに変換し、次いで次亜塩素酸tert-ブチルを用いて活性化することができる。アミンへのカップリングにより中間体を与え、それを上記のスキームＩに示されるように処理して、最終的に置換スルホンイミドアミドII-hを得ることができる。
【０２５８】
【化７６】
2020516669.tif 000077
【０２５９】
略号
Ac  アセチル
ACN  アセトニトリル
BINAP  2，2′-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1，1′-ビナフチル
B2Pin2  4,4,4′,4′,5，5，5′,5′-オクタメチル-2，2′-ビ-1，3，2-ジオキサボロラン
Boc  N-tert-ブトキシカルボニル
br  幅広い（NMRのシグナル）
m-CPBA  メタ-クロロ過安息香酸
dba  ジベンジリデンアセトン
DCM  ジクロロメタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
dppf  1，1′-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
EA  酢酸エチル
FCC  フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2上）
NBS  N-ブロモスクシンイミド
NCS  N-クロロスクシンイミド
Pin  ピナコラート（OCMe2CMe2O）
PE  石油エーテル
Pd/C  木炭上パラジウム
rt  室温
sat.  飽和
s-phos  2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′，6′-ジメトキシビフェニル
TBS  tert-ブチルジメチルシリル
TEA  トリエチルアミン
Tf  トリフルオロメタンスルホン酸基（CF3SO3-）
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
TMS  トリメチルシリル
X-phos  2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル
【０２６０】
「Ｃ」で始まる実施例（例えば「Ｃ3/2」）は比較例である。
調製例Ｐ１
【０２６１】
【化７７】
2020516669.tif 000078
【０２６２】
２−（（３-ブロモフェニル）スルホニル）プロパン酸メチル（Ｐ１）
アセトン（20 mL）中の２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）酢酸メチル（500 mg、1.71ミリモル）とK2CO3（354 mg、2.57ミリモル）の懸濁液に、MeI（0.11 mL, 1.71ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を30℃で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して黄色油状物として粗製化合物Ｐ１を得た。MS: 307 (M+1)+。
調製例Ｐ２
【０２６３】
【化７８】
2020516669.tif 000079
【０２６４】
２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−２−メチルプロパン酸メチル（Ｐ２）
乾燥DMF（10 mL）中の２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）酢酸メチル（500 mg、1.71ミリモル）とNaH（152 mg、鉱油中60％、3.8ミリモル）の懸濁液を０℃で0.5時間攪拌し、次いでMeI（0.7 mL、3.77ミリモル）を０℃にて該溶液に添加した。その混合物を２時間攪拌し、H2Oで希釈し、EAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して黄色油状物として粗製化合物Ｐ２を得た。MS: 321（M+1）+。
【０２６５】
調製例Ｐ３
【０２６６】
【化７９】
2020516669.tif 000080
【０２６７】
工程１：４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸tert−ブチル（Ｐ３ａ）
【０２６８】
【化８０】
2020516669.tif 000081
【０２６９】
tert-BuOH（200 mL）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（25.0 g、110ミリモル）、Boc2O（50.0 g、242ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（1.3 g、11ミリモル）の混合物を40℃で一晩攪拌し、濃縮し、FCC（PE：EA＝50：1）により精製し、黄色油状物として化合物Ｐ３ａを得た。MS：292 (M+1)+。
【０２７０】
工程２：４−ブロモ−２−フルオロ−６−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）安息香酸tert−ブチル（Ｐ３ｂ）
【０２７１】
【化８１】
2020516669.tif 000082
【０２７２】
乾燥DMF（50 mL）中の２−メルカプト酢酸メチル（11.2 g、106ミリモル）の溶液に、NaH（5.1 g、60％、127ミリモル）を０℃で添加した。生じた混合物を30分間攪拌した。次いで乾燥DMF（100 mL）中の化合物Ｐ３ａ（31 g、106ミリモル）の溶液を前記混合物に添加した。生じた混合物をrtで２時間攪拌し、H2O（1000 mL）で希釈し、EAで抽出した（３回）。合わせた有機層をH2Oとブラインで洗浄し、濃縮し、FCC（PE：EA＝10：1）により精製し、黄色油状物として化合物Ｐ３ｂを得た。MS：378 (M+1)+。
【０２７３】
工程３：４−ブロモ−２−フルオロ−６−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）安息香酸（Ｐ３ｃ）
【０２７４】
【化８２】
2020516669.tif 000083
【０２７５】
DCM（60 mL）中の化合物Ｐ３ｂ（18 g、47.5ミリモル）とTFA（30 mL）の溶液をrtで一晩攪拌し、真空中で濃縮し、Et2Oで希釈し、そして30分間攪拌した。混合物をろ過して白色固体として化合物Ｐ３ｃを得た。
【０２７６】
工程４：２−（（５−ブロモ−３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオ）酢酸メチル（Ｐ３ｄ）
【０２７７】
【化８３】
2020516669.tif 000084
【０２７８】
THF（100 mL）中の化合物Ｐ３ｃ（12 g、37.3ミリモル）の溶液に、0℃でTEA（10 mL）を加えた。次いで反応混合物にクロロ炭酸イソブチル（isobutyl carbonochloridate）（5.5 g、41.0ミリモル）を０℃にてゆっくり添加した。混合物を０℃で30分間攪拌し、ろ過し、THF（100 mL）で洗浄した。ろ液を０℃に冷却し、NaBH4（2.8 g、74.6ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を３時間に渡りrtに温めた。飽和NH4Cl（1000 mL）を加え、溶液をEA（２×200 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（500 mL）とブライン（200 mL）で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE/EA＝10：1）により精製して、白色固体として標題化合物Ｐ３ａを得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H). MS: 306.9/308.9 (M+1)+。
【０２７９】
工程５：２−（（２−（アセトキシメチル）−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）チオ）酢酸メチル（Ｐ３）
DCM（100 mL）中の化合物Ｐ３ｄ（3.5 g、11.4ミリモル）の溶液を、N2雰囲気下で触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（140 mg、1.1ミリモル）で処理した。その混合物にTEA（1.7 g、17.1ミリモル）とAc2O（1.4 g、13.7ミリモル）を加え、生じた混合物をrtで１時間攪拌し、1N HCl（100 mL）、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、白色固体として粗製化合物Ｐ３を得た。それを更に精製せずに次の工程に使用した。
調製例Ｐ４
【０２８０】
【化８４】
2020516669.tif 000085
【０２８１】
工程１：４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（Ｐ４ａ）
【０２８２】
【化８５】
2020516669.tif 000086
【０２８３】
EtOH（150 mL）中の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（6.2 mL、35ミリモル）と２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチル（8.0 g、60ミリモル）の溶液を85℃で一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、水で希釈し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、FCC（PE：EA＝100：1〜50：1）により精製して、黄色油状物として化合物Ｐ４ａを得た。
【０２８４】
工程２：（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メタノール（Ｐ４ｂ）
【０２８５】
【化８６】
2020516669.tif 000087
【０２８６】
MeOH（30 mL）中の化合物Ｐ４ａ（7.53 g、33ミリモル）の溶液に、０℃にてNaBH4（2.5 g、66ミリモル）を加えた。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、FCC（PE：EA＝20：1〜5：1）により精製し、黄色固体として化合物Ｐ４ｂを得た。
【０２８７】
工程３：２−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（Ｐ４）
トルエン（30 mL）中の化合物Ｐ４ｂ（1.0 g、5.5ミリモル）、PPh3（2.15 g、8.2ミリモル）およびCCl4（10 mL）の溶液を120℃で一晩攪拌し、濃縮し、FCC（PE：EA＝10：1）により精製して、黄色固体として化合物Ｐ４を得た。
【０２８８】
調製例Ｐ５
【０２８９】
【化８７】
2020516669.tif 000088
【０２９０】
４−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）チオフェン（Ｐ５）
DCM（10 mL）中の（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル）メタノール（500 mg、2.74ミリモル）の溶液に、rtにてSOCl2（0.60 mL、8.22ミリモル）を加えた。混合物をrtで８時間攪拌し、1N Na2CO3でpHを〜８に調整した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、FCC（PE：EA＝20：1）により精製し、黄色油状物として化合物Ｐ５を得た。
【０２９１】
調製例Ｐ６
【０２９２】
【化８８】
2020516669.tif 000089
【０２９３】
工程１：（４−ブロモベンジル）スルファミン酸（Ｐ６ａ）
【０２９４】
【化８９】
2020516669.tif 000090
【０２９５】
DCM（50 mL）中の（４−ブロモフェニル）メタンアミン（5.0 g、26.9ミリモル）の溶液に、0℃にてHSO3Cl（1.89 g、16.2ミリモル）を加え、その混合物をN2下で0.5時間rtにて攪拌し、ろ過し、その残渣を濃HClで洗浄した。固体を乾燥して白色固体として粗製生成物Ｐ６ａを得た。
【０２９６】
工程２：（４−ブロモベンジル）スルファモイルクロリド（Ｐ６ｂ）
【０２９７】
【化９０】
2020516669.tif 000091
【０２９８】
トルエン（30 mL）中の粗製化合物Ｐ６ａ（5.0 g）の溶液に、PCl5（1.96 g、9.43ミリモル）を加え、生じた混合物を120℃で1.5時間攪拌し、冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、次の工程にそのまま使用した。
【０２９９】
工程３：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−スルホンアミド（Ｐ６）
DCM（20 mL）中の１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（600 mg、3.92ミリモル）の溶液に、TEA（400 mg、3.92ミリモル）と粗製化合物Ｐ６ｂを添加した。その混合物をrtで一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、FCC（PE：EA＝5：1）により精製して、白色固体として化合物Ｐ６を得た。
【０３００】
調製例Ｐ７とＰ７-１
【０３０１】
【化９１】
2020516669.tif 000092
【０３０２】
工程１：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−メチルベンゼン（Ｐ７ａ）
【０３０３】
【化９２】
2020516669.tif 000093
【０３０４】
THF（50 mL）中の（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（2.7 g、13.4ミリモル）の溶液に、氷浴で冷却しながらPBr3（0.6 mL、6.7ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、水（100 mL）で希釈し、sat.NaHCO3でpH＝７に塩基性にし、EA（３×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物として化合物Ｐ７ａを得た。
【０３０５】
工程２：２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（Ｐ７ｂ）
【０３０６】
【化９３】
2020516669.tif 000094
【０３０７】
DMF（50 mL）中の化合物Ｐ７ａ（3.5 g、13.3ミリモル）の溶液に、rtにてNaCN（715 mg、14.6ミリモル）を加えた。生じた混合物を60℃で５時間攪拌し、水（100 mL）で希釈し、EA（３×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×100 mL）とブライン（100 mL）で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体として粗製化合物Ｐ７ｂを得た。
【０３０８】
工程３：２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）酢酸（Ｐ７ｃ）
【０３０９】
【化９４】
2020516669.tif 000095
【０３１０】
水（50 mL）とEtOH（50 mL）中の化合物Ｐ７ｂ（1.6 g、7.6ミリモル）の溶液に、KOH（4.3 g、76ミリモル）を室温で添加した。その混合物を還流させながら一晩攪拌し、次いでEtOHを留去し、残った溶液を1N HClでpH＝3に酸性化し、EA（３×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体として粗製化合物Ｐ７ｃを得た。
【０３１１】
工程４：２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）酢酸メチル（Ｐ７ｄ）
【０３１２】
【化９５】
2020516669.tif 000096
【０３１３】
MeOH（50 mL）中の化合物Ｐ７ｃ（1.5 g、6.6ミリモル）の溶液に、濃H2SO4（0.3 mL）をrtで添加した。その混合物を還流させながら一晩攪拌し、蒸発させ、EA（50 mL）と水（20 mL）中に溶かした。得られた混合物を飽和NaHCO3でpH＝7にまで塩基性にし、EA（２×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状物として粗製化合物Ｐ７ｄを得た。
【０３１４】
工程５：２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（Ｐ７ｅ）
【０３１５】
【化９６】
2020516669.tif 000097
【０３１６】
乾燥DMF（100 mL）中の化合物Ｐ７ｄ（9.5 g、39.1ミリモル）の溶液に、氷浴冷却下でNaH（3.91 g、60％、98ミリモル）を添加した。その混合物を０℃で10分間攪拌した後、18−クラウン−６（1.1 g、7.8ミリモル）とMeI（12.2 mL、196ミリモル）を加えた。その混合物をrtで一晩攪拌し、水（200 mL）で希釈し、EA（３×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×200 mL）とブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。この手順を再度繰り返し、次いで得られた残渣をFCC（PE：EA＝20：1）により精製して、黄色油状物として粗製化合物Ｐ７ｅを得た。
【０３１７】
工程６：２−（５−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（Ｐ７ｆ）
【０３１８】
【化９７】
2020516669.tif 000098
【０３１９】
CCl4（150 mL）中の化合物Ｐ７ｅ（9.0 g、33.2ミリモル）の溶液に、NBS（6.5 g、36.5ミリモル）と過酸化ベンゾイル（799 mg、3.3ミリモル）をrtにてＮ2下で添加した。その混合物を還流させながら一晩攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をEA（200 mL）中に溶解し、水（100 mL）とブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状物として粗製化合物Ｐ７ｆを得た。
【０３２０】
工程７：２−（２−（アセトキシメチル）−５−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（Ｐ７ｇ）
【０３２１】
【化９８】
2020516669.tif 000099
【０３２２】
DMF（100 mL）中の化合物Ｐ７ｆ（11.0 g、31.4ミリモル）の溶液に、rtにてKOAc（6.2 g、63ミリモル）とKI（50 mg、0.3ミリモル）を添加した。その混合物をrtで2時間攪拌し、水（200 mL）で希釈し、EA（３×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×200 mL）とブライン（100 mL）で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝10：1）により精製して、黄色油状物として化合物Ｐ７ｇを得た。
【０３２３】
工程８：６−ブロモ−４，４−ジメチルイソクロマン−３−オン（Ｐ７）
【０３２４】
MeOH（50 mL）と水（50 mL）に溶かした化合物Ｐ７ｇ（5.5 g、16.7ミリモル）の溶液に、KOH（3.7 g、63ミリモル）をrtで添加した。生じた混合物をrtで５時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を1N HClによりpH＝５にまで酸性化し、rtで１時間攪拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキをPE/EA（20 mL、10/1）で洗浄し、白色固体として化合物Ｐ７を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 1.58 (s, 6H). MS: 255 (M+1)+。
【０３２５】
工程９：４，４−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−３−オン（Ｐ７−１）
【０３２６】
１，４−ジオキサン（20 mL）中の化合物Ｐ７（900 mg、3.53ミリモル）、４，４，４′,４′,５，５，５′,５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（986 mg、3.88ミリモル）およびKOAc（1.04 g、10.6ミリモル）の溶液に、Pd(dppf)Cl2（284 mg、0.35ミリモル）をrtにてＮ2雰囲気下で添加した。生じた混合物を100℃で一晩攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、FCC（PE：EA＝20：1）により精製し、白色固体として化合物Ｐ７−１を得た。
【０３２７】
調製例Ｐ８
【０３２８】
【化９９】
2020516669.tif 000100
【０３２９】
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロチオフェン  （Ｐ８）
AcOH(30 mL）中の（３−クロロチフェン−２―イル）メタノール（500 mg、3.36ミリモル）の混合物を15℃で攪拌した。次いでBr2（644 mg、4.03ミリモル）をその混合物に滴下添加した。生じた混合物を水で希釈し、EAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状物として化合物Ｐ８を得た。
【０３３０】
調製例Ｐ９
【０３３１】
【化１００】
2020516669.tif 000101
【０３３２】
工程１：（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル  （Ｐ９ａ）
【０３３３】
【化１０１】
2020516669.tif 000102
【０３３４】
tert−ブタノール（15 mL）中の５−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルボン酸（1.0 ｇ、5.5ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（2.4 mL、11ミリモル）およびTEA（0.8 mL、11ミリモル）の溶液を一晩還流させ、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝40：1）により精製して、黄色油状物として化合物Ｐ９ａを得た。
【０３３５】
工程２：（メシチルスルホニル）（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（Ｐ９ｂ）
【０３３６】
【化１０２】
2020516669.tif 000103
【０３３７】
乾燥DMF（15 mL）中のNaH（180 mg、60％、4.4ミリモル）の懸濁液に、化合物Ｐ９ａ（550 mg、2.2ミリモル）を加えた。混合物を30分間攪拌した後、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（480 mg、2.2ミリモル）を加えた。その混合物をrtで２時間攪拌し、H2O（100 mL）で希釈し、EAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、FCC（PE：EA＝100：1）により精製して、黄色固体として化合物Ｐ９ｂを得た。
【０３３８】
工程３：２，４，６−トリメチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  （Ｐ９）
DCM（20 mL）中の化合物Ｐ９ｂ（138 mg、0.32ミリモル）の混合物にTFA（1.5 mL）を加えた。この混合物をrtで２時間攪拌し、濃縮して黄色油状物として化合物Ｐ９を得た。それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３３９】
調製例Ｐ10
【０３４０】
【化１０３】
2020516669.tif 000104
【０３４１】
工程１：（Ｅ）−２−（２−ニトロビニル）フラン  （Ｐ10ａ）
【０３４２】
【化１０４】
2020516669.tif 000105
【０３４３】
MeOH（100 mL）中のフラン−２−カルバルデヒド（50 g、0.52モル）の溶液に、０℃においてニトロメタン（70 mL、1.30モル）と1N NaOH（1.3 L）を滴下添加した。次いで氷水（250 mL）を加えた。生じた混合物を０℃で30分間攪拌した。反応が完了するまで０℃で混合物を8.0 M HCl（500 mL）にゆっくり添加した。その混合物をろ過して黄色固体として化合物Ｐ10ａを得た。
【０３４４】
工程２：２−（フラン−２−イル）エタン−１−アミン  （Ｐ10）
【０３４５】
乾燥THF（400 mL）中の化合物Ｐ10ａ（63.0 g、0.45モル）の溶液に、LiAlH4（69 g、1.81モル）を０℃で加えた。その混合物を０℃で２時間攪拌した。その混合物にH2O（69 mL）、10％NaOH（69 mL）およびH2O（207 mL）を０℃で加えた。生じた混合物をろ過し、濃縮し、FCC（PE：EA＝5：1から1：1）により精製し、黄色油状物として化合物Ｐ10を得た。
【０３４６】
調製例Ｐ11
【０３４７】
【化１０５】
2020516669.tif 000106
【０３４８】
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（５−ホルミルフラン−２−イル）メチル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド  （Ｐ11ａ）
【０３４９】
【化１０６】
2020516669.tif 000107
【０３５０】
ACN（20 mL）中の５−（クロロメチル）フラン−２−カルバルデヒド（310 mg、2.14ミリモル）と化合物１a（786 mg、2.14ミリモル）の溶液に、rtにてK2CO3（591 mg、4.28ミリモル）とKI（355 mg、2.14ミリモル）を加えた。生じた混合物をＮ2下で80℃で一晩攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、FCC（PE：EA＝20：1→10：1）により精製して、黄色固体として化合物Ｐ11ａを得た。
【０３５１】
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（５−（ジフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド  （Ｐ11）
【０３５２】
DCM（20 mL）中の化合物Ｐ11ａ（600 mg、1.3ミリモル）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（1.6 mL、12.6ミリモル）を０℃で添加した。その混合物を０℃で0.5時間攪拌し、次いで30℃で一晩攪拌し、NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、FCC（PE：EA＝20：1）により精製し、黄色固体として化合物Ｐ11を得た。
【０３５３】
実施例１
【０３５４】
【化１０７】
2020516669.tif 000108
【０３５５】
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド  （１ａ）
【０３５６】
【化１０８】
2020516669.tif 000109
【０３５７】
DCM（100 mL）中の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（5.86 g、27ミリモル）とTEA（4.1 g、40ミリモル）の溶液に、（４−ブロモフェニル）メタンアミン（5.0 g、27ミリモル）を少しずつ添加した。その混合物をrtで１時間攪拌し、HCl（2N、100 mL）、水およびブラインで順次洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して化合物１ａを得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H)。
【０３５８】
工程２：２−（４′−（（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）メチル）−[１，１′−ビフェニル]−３−イル）酢酸エチル  （１ｂ）
【０３５９】
【化１０９】
2020516669.tif 000110
【０３６０】
エチレングリコールジメチルエーテル／H2O（15 mL／0.5 mL）中の化合物１a（150 mg、0.41ミリモル）、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸エチル（237 mg、0.82ミリモル）、s-phos（33 mg、80μモル）およびK3PO4（354 mg、1.63ミリモル）の懸濁液に、N2下でPd2dba3（9 mg、10μモル）を添加した。その混合物を110℃で一晩攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、FCC（PE：EA＝5：1）により精製して、黄色油状物として化合物１ｂを得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.49-7.26 (m, 6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３６１】
工程３：２−（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル−[１，１′−ビフェニル]−３−イル）酢酸エチル  （１）
DMF（50 mL）中の化合物１ｂ（113 mg、0.25ミリモル）、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（63 mg、0.28ミリモル）およびCs2CO3（163 mg、0.50ミリモル）の溶液をrtで一晩攪拌し、水（50 mL）で希釈し、そしてEA（３×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×50 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、FCC（PE：EA＝10：1）により精製し、黄色油状物として化合物１を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.53-7.34 (m, 6H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 598.1 (M-1)-。
【０３６２】
実施例２
【０３６３】
【化１１０】
2020516669.tif 000111
【０３６４】
２−（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）酢酸  （２）
THF（10 mL）と水（4 mL）に溶かした化合物１（116 mg、0.19ミリモル）の溶液に、LiOH・H2O（18 mg、0.43ミリモル）を添加し、反応液をrtで一晩攪拌し、HCl（2N、10 mL）で酸性にし、そしてEA（３×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して白色固体として化合物２を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H). MS: 570.1 (M-1)-。
【０３６５】
実施例2/1〜2/4
適当な構成単位を使って実施例１と２に記載したものと同様にして次の化合物例を調製した。
【０３６６】
【化１１１】
2020516669.tif 000112
【０３６７】
実施例３
【０３６８】
【化１１２】
2020516669.tif 000113
【０３６９】
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド  （３ａ）
【０３７０】
【化１１３】
2020516669.tif 000114
【０３７１】
アセトン（100 mL）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド１ａ（5.5 g、14.9ミリモル）、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（9.0 g、43.3ミリモル）およびK2CO3（4.0 g、28.8ミリモル）の混合物を65℃で一晩加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝20：1）により精製して、黄色固体として化合物３ａを得た。
【０３７２】
工程２：２，４，６−トリメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド  （３ｂ）
【０３７３】
【化１１４】
2020516669.tif 000115
【０３７４】
ジオキサン（10 mL）中の化合物３ａ（500 mg、0.97ミリモル）の溶液に、B2Pin2（271 mg、1.06ミリモル）、KOAc（285 mg、2.90ミリモル）およびPd(dppf)Cl2（71 mg、0.10ミリモル）を添加した。生じた混合物をＮ2下で還流させながら一晩攪拌し、次いでrtに冷却し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝20：1）により精製し、白色固体として化合物３ｂを得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。
【０３７５】
工程３：４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−[１，１′−ビフェニル］−３−スルホン酸  （３）
ジオキサン（20 mL）と水（5 mL）中の化合物３ｂ（800 mg、1.42ミリモル）、３−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム（368 mg、1.42ミリモル）およびPd(PPh3)4（160 mg、0.14ミリモル）の溶液に、Ｎ2下でNa2CO3（451 mg、4.25ミリモル）を添加した。その混合物を一晩還流させ、冷却し、1N HClでpHを４に調整し、そしてEA（３×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、そして調製用HPLC（prep-HPLC）で精製して、白色固体として化合物３を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.80 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.25 (s, 3H). MS: 594.1 (M+1)+。
【０３７６】
実施例３/１および比較例Ｃ３/２
適当な構成単位を使って実施例３に記載したものと同様にして次の例の化合物を調製した。
【０３７７】
【化１１５】
2020516669.tif 000116
【０３７８】
実施例４
【０３７９】
【化１１６】
2020516669.tif 000117
【０３８０】
２−（（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸メチル  （４）
ジオキサン（50 mL）中の化合物３ｂ（732 mg、1.30ミリモル）、２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）酢酸メチル（380 mg、1.30ミリモル）、K3PO4（839 mg、3.90ミリモル）、PPh3（52 mg、0.20ミリモル）およびPd2(dba)3（60 mg、65マイクロモル）の溶液をＮ2下で120℃にて還流させながら一晩攪拌し、次いで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、FCCにより精製して、黄色油状物として化合物４を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.33 (s, 3H). MS: 650.2 (M+1)+。
【０３８１】
実施例５
【０３８２】
【化１１７】
2020516669.tif 000118
【０３８３】
２−（（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸  （５）
THF（10 mL）と水（10 mL）中の化合物４（60 mg、92μモル）とLiOH・H2O（7.7 mg、184μモル）の溶液をrtにて一晩攪拌し、濃縮し、1N HClでpH 5〜6に調整し、ろ過して白色固体として化合物５を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 3H), 6.38-6.40 (m, 1H), 4.41 (s, 4H), 4.34 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.26 (s, 3H). MS: 590.1 (M-CO2H)-。
【０３８４】
実施例５/１〜５/５、比較例Ｃ５/６および実施例５/７
適当な構成単位を使って実施例４に記載した通りに次の例の化合物を調製し、そして実施例５に記載した通りにけん化した。
【０３８５】
【化１１８】
2020516669.tif 000119
【０３８６】
【化１１９】
2020516669.tif 000120
【０３８７】
比較例Ｃ６
【０３８８】
【化１２０】
2020516669.tif 000121
【０３８９】
４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−カルボン酸  （Ｃ６）
ジオキサン（50 mL）中の化合物３ａ（515 mg、1.00ミリモル）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（298 mg、1.20ミリモル）、K3PO4（645 mg、3.00ミリモル）、PPh3（39 mg、0.15ミリモル）およびPd2(dba)3（46 mg、50μモル）をＮ2下で120℃にて一晩攪拌し、次いで冷却し、1N HClでpHを〜４に調整し、ろ過した。ろ液を濃縮し、prep-HPLCにより精製して白色固体として化合物Ｃ６を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01-7.06 (m, 3H), 6.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H). MS: 556.1 (M-1)-。
比較例Ｃ７
【０３９０】
【化１２１】
2020516669.tif 000122
【０３９１】
Ｎ−（（３′−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−４−イル）メチル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド  （Ｃ７）
ACN/H2O（9 mL/3 mL）中の化合物３ｂ（341 mg、0.61ミリモル）、５−（３−ブロモベンジル）−２Ｈ−テトラゾール（145 mg、0.61ミリモル）、s-phos（25 mg、60μモル）、Pd(OAc)2（7 mg、30μモル）およびK3PO4（324 mg、1.52ミリモル）の溶液を、Ｎ2下で加熱して一晩還流させ、次いで冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてprep-HPLCにより精製して黄色固体として化合物Ｃ７を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.53-7.51 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 6.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). MS: 596.2 (M+1)+。
【０３９２】
実施例７/１〜７/11
適当な構成単位を使用して比較例Ｃ７に記載したものと同様に次の実施例の化合物を調製し、そして場合により実施例２に記載の通りにけん化した。
【０３９３】
【化１２２】
2020516669.tif 000123
【０３９４】
【化１２３】
2020516669.tif 000124
【０３９５】
【化１２４】
2020516669.tif 000125
【０３９６】
実施例８
【０３９７】
【化１２５】
2020516669.tif 000126
【０３９８】
２−（（４−（アセトキシメチル）−５−フルオロ−４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸メチル  （８）
DCM（30 mL）中の化合物７/３（350 mg、0.49ミリモル）とm-CPBA（269 mg、1.3ミリモル）の混合物を35℃にて一晩攪拌し、冷却し、NaHCO3溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シリカゲルを通してろ過し、PE/EA（20：1〜10：1〜3：1）で洗浄した。有機相を濃縮して白色固体として化合物８を得た。MS: 740 (M+1)+。
【０３９９】
実施例９
【０４００】
【化１２６】
2020516669.tif 000127
【０４０１】
２−（（５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−［１,１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸  （９）
THF/H2O（5 mL/3 mL）中の化合物８（228 mg、0.31ミリモル）とLiOH・H2O（24 mg、0.57ミリモル）の溶液をrtにて一晩攪拌した。その混合物を1N HClで酸性にし、EA（20 mL）で抽出した。有機層を濃縮して白色固体として化合物９を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.31 (s, 3H). MS: 684.1 (M+1)+。
【０４０２】
実施例10
【０４０３】
【化１２７】
2020516669.tif 000128
【０４０４】
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチルナフタレン−１−スルホンアミド  （10ａ）
【０４０５】
【化１２８】
2020516669.tif 000129
【０４０６】
DCM（30 mL）中の（４−ブロモフェニル）メタンアミン（500 mg、2.70ミリモル）と２−メチル−ナフタレン−１−スルホニルクロリド（716 mg、2.97ミリモル）の懸濁液に、TEA（546 mg、5.40ミリモル）を添加した。その混合物をrtで一晩攪拌し、2N HClでpH＝4に調整した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてPEで粉砕して、黄色固体として粗製化合物10ａを得た。
【０４０７】
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン−１−スルホンアミド  （10ｂ）
【０４０８】
【化１２９】
2020516669.tif 000130
【０４０９】
ACN（30 mL）中の化合物10ａ（389 mg、1.00ミリモル）と２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（229 mg、1.00ミリモル）の溶液に、K2CO3（276 mg、2.00ミリモル）とKI（166 mg、1.00ミリモル）を添加した。その混合物を70℃で一晩攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝50：1）により精製し、黄色固体として化合物10ｂを得た。
【０４１０】
工程３：２−（（４′−（（（２−メチル−Ｎ−（（５−トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン）−１−スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸メチル  （10ｃ）
【０４１１】
【化１３０】
2020516669.tif 000131
【０４１２】
１，４−ジオキサン（30 mL）中の化合物10ｂ（394 mg、734μモル）、２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）酢酸メチル（249 mg、734μモル）、PPh3（58 mg、220μモル）およびK3PO4（473 mg、2.20ミリモル）の溶液に、Pd2(dba)3（68 mg、73μモル）を加えた。その混合物をＮ2下で85℃にて10時間攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮しそしてFCC（PE：EA＝10：1→2：1）により精製し、無色油状物として化合物10ｃを得た。
【０４１３】
工程４：２−（（４′−（（（２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン）−１−スルホンアミド）メチル−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸  （10）
THF（10 mL）と水（10 mL）に溶かした化合物10ｃ（333 mg、0.50ミリモル）の溶液に、LiOH・H2O（42 mg、1.00ミリモル）をrtにて添加し、その混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮し、そして2N HClでpH＝6に調整した。次いで混合物をろ過し、残渣をprep-HPLCにより精製して白色固体として化合物10を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.83 (s, 3H). MS: 658.1 (M+1)+。
【０４１４】
実施例10/1〜10/20
次の実施例化合物を、適当な構成単位を使って実施例10に記載したのと同様に調製した。
【０４１５】
【化１３１】
2020516669.tif 000132
【０４１６】
【化１３２】
2020516669.tif 000133
【０４１７】
【化１３３】
2020516669.tif 000134
【０４１８】
【化１３４】
2020516669.tif 000135
【０４１９】
【化１３５】
2020516669.tif 000136
【０４２０】
実施例11
【０４２１】
【化１３６】
2020516669.tif 000137
【０４２２】
工程１：２，４，６−トリメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド  （11ａ）
【０４２３】
【化１３７】
2020516669.tif 000138
【０４２４】
ジオキサン（300 mL）中の化合物１ａ（10.0 g、27.0ミリモル）、B2Pin2 （10.4 g、40.8ミリモル）およびK3PO4 （8.0 g、81.6ミリモル）の懸濁液に、Ｎ2下でrtにてPd(dppf)Cl2（2.2 g、2.7ミリモル）を添加した。その混合物を105℃で一晩攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝10:1）により精製して、白色固体として化合物11ａを得た。
【０４２５】
工程２：２，４，６−トリメチル−Ｎ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド  （11ｂ）
【０４２６】
【化１３８】
2020516669.tif 000139
【０４２７】
ACN（200 mL）中の化合物11ａ（500 mg、1.20ミリモル）、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（432 mg、1.81ミリモル）およびK2CO3 （331 mg、2.40ミリモル）の懸濁液を70℃で10時間攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝10:1）により精製して、白色固体として化合物11ｂを得た。
【０４２８】
工程３：２−（（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−[１,１'−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸メチル （11ｃ）
【０４２９】
【化１３９】
2020516669.tif 000140
【０４３０】
ジオキサン（30 mL）中の化合物11ｂ（400 mg、0.70ミリモル）、２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）酢酸メチル（225 mg、0.77ミリモル）、PPh3（55 mg、0.21ミリモル）およびK3PO4（452 mg、2.10ミリモル）の懸濁液に、Ｎ2下で室温においてPd2(dba)3（65 mg、70μモル）を添加した。混合物を85℃で10時間攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてprep-HPLCにより精製して、化合物11ｃを得た。
【０４３１】
工程４：２−（（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）スルホンアミド）メチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸  （11）
化合物11ｃを実施例９に記載の通りけん化し、白色固体として化合物11を得た。1H-NMR (CDCl3 + 少量のTFA, 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.04-7.03 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.35 (s, 3H). MS: 646.2 (M+1)+。
【０４３２】
実施例11/１〜11/19
次の実施例の化合物は、適当な構成単位を使って実施例11について記載したのと同様に調製した。
【０４３３】
【化１４０】
2020516669.tif 000141
【０４３４】
【化１４１】
2020516669.tif 000142
【０４３５】
【化１４２】
2020516669.tif 000143
【０４３６】
【化１４３】
2020516669.tif 000144
【０４３７】
実施例12
【０４３８】
【化１４４】
2020516669.tif 000145
【０４３９】
工程１：２−（（３−ブロモフェニル）チオ）酢酸ベンジル  （12ａ）
【０４４０】
【化１４５】
2020516669.tif 000146
【０４４１】
ACN（120 mL）中の２−ブロモ酢酸ベンジル（13.3 g、58.2ミリモル）とK2CO3 （14.6 g、106ミリモル）の溶液に３−ブロモベンゼンチオール（10.0 g、52.9ミリモル）を添加した。その混合物をＮ2下で80℃にて一晩攪拌し、次いで冷却し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物として化合物12ａを得た。MS: 337。
【０４４２】
工程２：２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）酢酸ベンジル  （12ｂ）
【０４４３】
【化１４６】
2020516669.tif 000147
【０４４４】
DCM（40 mL）中の化合物12ａ（2.0 g、5.97ミリモル）の溶液に、０℃にてm−CPBA（1.13 g、5.97ミリモル）を加えた。その混合物をrtにて0.5時間攪拌した。次いで追加のm-CPBA（1.13 g、5.97ミリモル）を加え、混合物を30℃で一晩攪拌し、Na2CO3溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝5:1)により精製して、黄色油状物として化合物12ｂを得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (t, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.37-7.37 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.17 (s, 2H)。
【０４４５】
工程３：２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）酢酸ベンジル  （12ｃ）
【０４４６】
【化１４７】
2020516669.tif 000148
【０４４７】
ジオキサン（100 mL）中の化合物12ｂ（1.8 g、4.91ミリモル）、B2Pin2 （1.62 g、6.38ミリモル）、Pd2(dba)3 （135 mg、0.15ミリモル）、X-phos（211 mg、0.44ミリモル）およびKOAc（1.44 g、14.7ミリモル）の溶液をＮ2下で90℃にて２時間攪拌し、冷却し、そしてろ過した。ろ液を水で希釈し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてFCC（PE:EA＝5:1)により濃縮し、黄色油状物として化合物12ｃを得た。
【０４４８】
工程４：５−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルボニルクロリド  （12ｄ）
【０４４９】
【化１４８】
2020516669.tif 000149
【０４５０】
DCM（15 mL）中の５−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルボン酸（500 mg、2.78 ミリモル）の混合物に(COCl)2 （3.53 g、27.8ミリモル）を加え、その混合物を40℃で５時間攪拌し、濃縮して化合物12ｄを得、それをそのまま次の工程に使用した。
【０４５１】
工程５：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（メシチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルボキサミド  （12ｅ）
【０４５２】
【化１４９】
2020516669.tif 000150
【０４５３】
乾燥THF（20 mL）中の化合物12ｄ（1.1 g、3.06ミリモル）の溶液に、0℃においてNaH（80 mg、95％、3.34ミリモル）を加えた。0.5時間攪拌した後、乾燥DMF中の化合物１aの溶液を加え、生じた混合物を40℃に６時間加熱し、次いで氷水（150 mL）に注ぎ、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝10:1）により精製し、白色固体として化合物12ｅを得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 3H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). MS: 530。
【０４５４】
工程６：２−（（４′−（（Ｎ−（メシチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルボキサミド）メチル−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸ベンジル  (12)
ジオキサン（30 mL）中の化合物12ｅ（250 mg、0.47ミリモル）と化合物12ｃ（255 mg、0.61ミリモル）、Pd2(dba)3（43 mg、50μモル）、PPh3（37 mg、140μモル）およびK3PO4（304 mg、1.42ミリモル）の混合物をＮ2雰囲気下で85℃で６時間攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝5:1)により精製して、黄色油状物として化合物12を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.80-7.81 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 4H), 7.29-7.33 (m, 4H), 6.99-7.00 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.31 (s, 3H)。
【０４５５】
実施例13
【０４５６】
【化１５０】
2020516669.tif 000151
【０４５７】
２−（（４′−（（Ｎ−（メシチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルボキサミド）メチル）−[１，１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸  (13）
EtOH/EA（8 mL/2 mL）中の化合物12（50 mg、68μモル）と４−メチルモルホリン（7 mg、68μモル）の溶液に、10％Pd/C（25 mg）を加えた。その混合物をＨ2下でrtにて10分間攪拌し、ろ過し、濃縮しそしてprep-HPLCにより精製して、白色固体として化合物13を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 5.45 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.28 (s, 3H). MS: 650.1 (M+1)+.
【０４５８】
実施例14
【０４５９】
【化１５１】
2020516669.tif 000152
【０４６０】
２−（（４′−（（（４−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸  （14）
実施例11に記載したものと同様に、ただし異なる順序で、（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミンを２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランと反応させ、続いてその生成物を次の工程において４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させた。この中間体を実施例11の工程３と工程４に記載した通りにカップリングとけん化を行い、白色固体として化合物14を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). MS: 608.0 (M+1)+, 625.1 (M+18)+。
【０４６１】
実施例14/1〜14/3
適当な構成単位を使って実施例14に記載したのと同様に次の化合物を調製した。
【０４６２】
【化１５２】
2020516669.tif 000153
【０４６３】
実施例15
【０４６４】
【化１５３】
2020516669.tif 000154
【０４６５】
２−（２−オキソ−３−（４−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）フェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル  （15)
ジオキサン（20 mL）中の化合物３ａ（200 mg、0.58ミリモル）、２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（120 mg、0.69 ミリモル）、Cs2CO3（378 mg、1.1ミリモル）およびBINAP（33 mg、50μモル）の溶液にPd2(dba)3（26 mg、30μモル）を加えた。その混合物をＮ2下で100℃にて一晩攪拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝10:1〜1:1）により精製して、無色油状物として化合物15を得た。MS: 608。
【０４６６】
実施例15/1〜15/2
適当な構成単位を使って実施例15に記載したのと同様に次の実施例化合物を調製した。
【０４６７】
【化１５４】
2020516669.tif 000155
【０４６８】
実施例16
【０４６９】
【化１５５】
2020516669.tif 000156
【０４７０】
２−（２−オキソ−３−（４−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）フェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸  （16）
化合物15（200 mg、0.30ミリモル）を実施例10の工程４に記載した通りにけん化し、白色固体として化合物16を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H). MS: 594.0 (M+H)+。
【０４７１】
実施例16/1〜16/2
実施例16に記載したのと同様に次の化合物を調製した。
【０４７２】
【化１５６】
2020516669.tif 000157
【０４７３】
実施例17
【０４７４】
【化１５７】
2020516669.tif 000158
【０４７５】
工程１：Ｎ−（２−（フラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（17ａ）
【０４７６】
【化１５８】
2020516669.tif 000159
【０４７７】
DCM（50 mL）中の２−（フラン−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（550 mg、3.41ミリモル）と２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（1.49 g、6.81ミリモル）の溶液に、Ｎ2下で氷冷しながらTEA（3.0 mL）を添加した。その混合物をrtにて一晩攪拌し、水（50 mL）で希釈し、EAで抽出した（３×50 mL）。合わせた有機層を水（２×100 mL）とブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝8:1）により精製して、白色固体として化合物17ａを得た。
【０４７８】
工程２：２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド (17ｂ)
【０４７９】
【化１５９】
2020516669.tif 000160
【０４８０】
DMSO（13 mL）中の化合物17ａ（250 mg、0.81ミリモル）、PhI(OAc)2（786 mg、2.44ミリモル）およびAgF（52 mg、0.41ミリモル）の溶液に、Ｎ2下でrtにてTMSCF3（347 mg、2.44ミリモル）を加えた。その混合物をrtにて一晩攪拌し、水（50 mL）で希釈し、EA（３×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×100 mL）、飽和Na2S2O3（50 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝10:1）により精製して、白色固体として化合物17ｂを得た。
【０４８１】
工程３：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  （17ｃ）
【０４８２】
【化１６０】
2020516669.tif 000161
【０４８３】
乾燥DMF（15 mL）中の化合物17ｂ（200 mg、0.53ミリモル）の溶液に、Ｎ2下で氷冷しながらNaH（32 mg、60％、0.80ミリモル）を添加した。その混合物を０℃で10分間攪拌し、次いで１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（160 mg、0.64ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、水（50 mL）で希釈し、そしてEA（３×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×100 mL）とブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮しそしてFCC（PE:EA＝20:1) により精製して、白色固体として化合物17ｃを得た。
【０４８４】
工程４：２−（（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）メチル）− [１,１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸メチル (17ｄ)
【０４８５】
【化１６１】
2020516669.tif 000162
【０４８６】
ジオキサン（20 mL）中の化合物17ｃ（200 mg、0.37ミリモル）、２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）酢酸メチル（137 mg、0.40ミリモル）、PPh3（29 mg、110μモル）およびK3PO4 （239 mg、1.11ミリモル）の懸濁液に、Ｎ2下でrtにおいてPd2dba3（34 mg、40μモル）を添加した。その混合物を85℃で10時間攪拌し、ろ過し、濃縮しそしてFCC（PE:EA＝4:1）により精製し、黄色油状物として化合物17ｄを得た。
【０４８７】
工程５：２−（（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）メチル）− [１,１′−ビフェニル]−３−イル）スルホニル）酢酸  （17）
化合物17ｄ（170 mg、0.25ミリモル）を実施例９に記載した通りにけん化し、そしてprep-HPLCにより精製し、白色固体として化合物17を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). MS: 581.2 (M+18)+。
【０４８８】
実施例17/1〜17/3
次の実施例の化合物を実施例17に記載したのと同様に調製した。
【０４８９】
【化１６２】
2020516669.tif 000163
【０４９０】
実施例18
【０４９１】
【化１６３】
2020516669.tif 000164
【０４９２】
工程１：２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド  （18ａ）
【０４９３】
【化１６４】
2020516669.tif 000165
【０４９４】
化合物18ａは、構成単位として２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−オンおよび２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランを使用して、実施例10に記載したのと同様に調製した。
【０４９５】
工程２：４−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩(18ｂ)
【０４９６】
【化１６５】
2020516669.tif 000166
【０４９７】
DCM（50 mL）中の化合物18ａ（580 mg、1.3ミリモル）の溶液に、0℃においてジイソプロピルエチルアミン (1.0 g、7.8ミリモル)と (Tf)2O（0.43 mL、2.6ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を一晩rtに温めておき、水で希釈し、そしてDCMで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮して粗製化合物18ｂを得、それを更に精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０４９８】
工程３：２−メチル−２−（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−2′，３′，４′，５′−テトラヒドロ− [１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸メチル (18)
【０４９９】
【化１６６】
2020516669.tif 000167
【０５００】
１，４−ジオキサン／H2O（30 mL/1 mL）中の化合物18ｂ（粗製物、1.3ミリモル）、２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（395 mg、1.3ミリモル）、Pd(PPh3)4（137 mg、100μモル）およびK2CO3（540 mg、3.9ミリモル）の混合物をＮ2下で一晩80℃に加熱した。その混合物を冷却し、濾過し、濃縮しそしてTLC（PE:EA＝5:1) により精製し、黄色油状物として化合物18を得た。MS: 618 (M+H)+。
【０５０１】
実施例19
【０５０２】
【化１６７】
2020516669.tif 000168
【０５０３】
２−メチル−２−（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−２′,３′，４′，５′−テトラヒドロ− [１,１'−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸  （19）
MeOH／H2O（10 mL/3 mL）中の化合物18（40 mg、70μモル）およびNaOH（16 mg、0.35 ミリモル）の溶液を還流させながら一晩攪拌した。MeOHを蒸発させ、得られた溶液を1N  HClでpH〜２に酸性化し、そしてEAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてprep-HPLCにより精製して、白色固体として化合物19を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.49-4.37 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.32-2.19 (m, 6H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.27-1.24 (m, 1H). MS: 604.0 (M+H)+。
【０５０４】
実施例19/1〜19/2
【０５０５】
【化１６８】
2020516669.tif 000169
【０５０６】
実施例20
【０５０７】
【化１６９】
2020516669.tif 000170
【０５０８】
２−メチル−２−（３−（４−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）シクロヘキシル）フェニル）プロパン酸メチル  (20)
MeOH/THF（5 mL/5 mL）中の化合物18（50 mg、80μモル）の溶液に、rtにおいてPd/C（10 mg）を添加した。その混合物をＨ2（１気圧）下でrtにて８時間攪拌し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC (PE:EA＝20:1)により精製し、黄色油状物として化合物20を得た。MS: 620 (M+H)+。
【０５０９】
実施例21
【０５１０】
【化１７０】
2020516669.tif 000171
【０５１１】
工程１：４−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(21ａ)
【０５１２】
【化１７１】
2020516669.tif 000172
【０５１３】
化合物21ａは、構成単位として２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルおよび２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランを使って、実施例10に記載したのと同様に調製した。
【０５１４】
工程２：２，４，６−トリメチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド  （21ｂ）
【０５１５】
【化１７２】
2020516669.tif 000173
【０５１６】
DCM（20 mL）中の化合物21ａ（500 mg、0.9ミリモル）の溶液にrtにおいてTFA（10 mL）を添加した。その混合物をrtで２時間攪拌し、濃縮し、飽和Na2CO3 でpHを〜10に調整し、そしてEAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して黄色油状物として化合物21ｂを得た。
【０５１７】
工程３：２−メチル−２−（３−（４−（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸メチル  （21）
トルエン／tert-BuOH（30 mL/5 mL）中の化合物21ｂ（319 mg、0.7ミリモル）、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（203 mg、0.8ミリモル）、Pd2(dba)3（34 mg、0.1ミリモル）、X-phos（86 mg、0.2ミリモル）およびCs2CO3（585 mg、1.8ミリモル）の混合物を、Ｎ2下で110℃に一晩加熱した。その混合物を冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝10:1）により精製して、黄色油状物として化合物21を得た。
【０５１８】
実施例22
【０５１９】
【化１７３】
2020516669.tif 000174
【０５２０】
Ｎ−（４−（４，４−ジメチル−３−オキソイソクロマン−６−イル）−２−メトキシベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン−１−スルホンアミド  （22）
２−メチルナフタレン−１−スルホニルクロリド、（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メタンアミン、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランおよび化合物Ｐ７-１を使って、実施例10の工程１〜３に記載したのと同様にして、化合物22が白色固体として調製された。
【０５２１】
実施例23
【０５２２】
【化１７４】
2020516669.tif 000175
【０５２３】
２−（４−（ヒドロキシメチル）−３′−メトキシ−４′−（（（２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン）−１−スルホンアミド）メチル）−[１，１′−ビフェニル]−３−イル）−２−メチルプロパン酸ナトリウム  (23)
MeOH（20 mL）と水（20 mL）中の化合物22（170 mg、0.26ミリモル）の溶液に、rtにおいてNaOH（21 mg、0.52ミリモル）を加えた。その混合物をrtで一晩攪拌し、次いでMeOHを蒸発させた。残渣をH2Oで洗浄し、次いで凍結乾燥して白色固体として化合物23を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.56 (s, 3H). MS: 704.0 (M+H)+。このスペクトルは、化合物23の一部が元の化合物22へと環化して戻ったことを示す。
【０５２４】
実施例24
【０５２５】
【化１７５】
2020516669.tif 000176
【０５２６】
工程１：２−（４′−（（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）− [１,１′−ビフェニル]−３−イル）−２−メチルプロパン酸メチル  (24ａ)
【０５２７】
【化１７６】
2020516669.tif 000177
【０５２８】
１，２−ジオキサン（20 mL）中の（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）カルバミン酸tert−ブチル（1.46 g、4.40ミリモル）の溶液に、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（1.13 g、4.40ミリモル）、Na2CO3（1.20 g、8.80ミリモル）およびPd(dppf)Cl2（150 mg）を添加し、そして生じた混合物をＮ2下で90℃で３時間攪拌し、冷却し、水（40 mL）で希釈し、そしてEAで抽出した（３×20 mL）。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝10:1) により精製して、白色固体として化合物24ａを得た。
【０５２９】
工程２：２−（４′−（アミノメチル）− [１,１′−ビフェニル]−３−イル）−２−メイルプロパン酸メチル  (24ｂ)
【０５３０】
【化１７７】
2020516669.tif 000178
【０５３１】
１，４−ジオキサン（10 mL）中の化合物24ａ（220 mg、0.57ミリモル）の溶液に、HCl（5 mL、１，４−ジオキサン中６Ｍ)を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌し、水（50 mL）で希釈し、NaHCO3 でpHを〜８に調整し、そしてEAで抽出した（３×30 mL）。合わせた有機層をブライン（40 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、黄色油状物として化合物24ｂを得た。
【０５３２】
工程３：２−メチル−２−（４′−（（（２−メチルナフタレン）−１−スルホンアミド）メチル）− [１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸メチル (24ｃ)
【０５３３】
【化１７８】
2020516669.tif 000179
【０５３４】
CH2Cl2（5 mL）中の化合物24ｂ（160 mg、0.56ミリモル）の溶液に、２−メチルナフタレン−１−スルホニルクロリド（160 mg、0.67ミリモル）とEt3N（113 mg、1.1ミリモル）を加え、その混合物をrtにて12時間攪拌し、水（50 mL）で希釈し、EA（３×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝3:1）により精製して、無色油状物として化合物24ｃを得た。
【０５３５】
工程４：２−メチル−２−（４′−（（（２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン）−１−スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸メチル (24ｄ)
【０５３６】
【化１７９】
2020516669.tif 000180
【０５３７】
DMF（5 mL）中の化合物24ｃ（220 mg、0.45ミリモル）の溶液に、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（90 mg、0.45ミリモル）とCs2CO3（293 mg、0.90ミリモル）を添加し、混合物をrtで12時間攪拌し、水（50 mL）で希釈し、そしてEA（３×20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、FCC（PE:EA＝10:1）により精製して、無色油状物として化合物24ｄを得た。
【０５３８】
工程５：２−メチル−２−（４′−（（（２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン）−１−スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸 (24)
MeOH（2 mL）とTHF（1 mL）中の化合物24ｄ（150 mg、0.24ミリモル）の混合物にLiOH （2M、0.3 mL）を加え、その混合物をrtで一晩攪拌し、1M HClで中和し、そしてEAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてprep-HPLCにより精製して、白色固体として化合物24を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ: 8.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 3.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). MS: 619.7 (M-H)-。
【０５３９】
実施例25
【０５４０】
【化１８０】
2020516669.tif 000181
【０５４１】
３−（４′−（（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸 (25)
ACN/H2O（15 mL/5 mL）中の２，４，６−トリメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（５−トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例11に記載の通りに調製、300 mg、0.53ミリモル）、３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（123 mg、0.53ミリモル）、s-phos（22 mg、50μモル）、Pd(OAc)2（6 mg、30μモル）およびK3PO4（283 mg、1.34ミリモル）の溶液を、Ｎ2 下で還流させながら一晩加熱し、次いで冷却し、濃縮し、そしてprep-HPLCにより精製して、白色固体として化合物25を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 3.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62-7.59 (m, 8H), 2.32 (s, 3H). MS: 584.1 (M-H)-。
【０５４２】
実施例25/1〜25/3
実施例25に記載したのと同様にして次の実施例の化合物を調製した。
【０５４３】
【化１８１】
2020516669.tif 000182
【０５４４】
実施例26
【０５４５】
【化１８２】
2020516669.tif 000183
【０５４６】
工程１：２−（４′−（（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）−２−メチルプロパン酸メチル (26ａ)
【０５４７】
【化１８３】
2020516669.tif 000184
【０５４８】
１，４−ジオキサン（20 mL）と水（2 mL）中の（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）カルバミン酸tert−ブチル（1.46 g、4.40ミリモル）の溶液に、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（1.13 mg、4.40ミリモル）、Na2CO3（1.2 g、8.8ミリモル）およびPd(dppf)Cl2（150 mg）を添加し、生じた混合物をＮ2下で90℃にて３時間攪拌し、水（40 mL）で希釈し、EAで抽出した（３×20 mL）。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝10:1）により精製して、白色固体として化合物26ａを得た。
【０５４９】
工程２：２−（４′−（（（tert−ブトキシカルボニル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）−２−メチルプロパン酸メチル(26b)
【０５５０】
【化１８４】
2020516669.tif 000185
【０５５１】
化合物26ａ（957 mg、2.50ミリモル）のDMF溶液（20 mL）に、０℃においてNaH（200 mg、5.0ミリモル、鉱油中60％）および２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（570 mg、2.50ミリモル）を加え、その混合物をrtで一晩攪拌し、水（200 mL）で希釈し、そしてEA（３×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝50:1）により精製して、無色油状物として化合物26ｂを得た。
【０５５２】
工程３：２−メチル−２−（４′−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸メチル(26ｃ)
【０５５３】
【化１８５】
2020516669.tif 000186
【０５５４】
１，４−ジオキサン（10 mL）中の化合物26ｂ（1.2 g、2.3ミリモル）の溶液にHCl（5 mL、１，４−ジオキサン中６Ｍ）を添加し、混合物をrtで２時間攪拌し、水（50 mL）で希釈し、NaHCO3 でpH＝8に調整し、そしてEA（３×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上でろ過し、濃縮して、黄色油状物として化合物26ｃを得た。
【０５５５】
工程４：２−（４′−（（Ｎ′−（tert−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン−１−スルホノアミドイミドアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）−２−メチルプロパン酸メチル (26ｄ)
【０５５６】
【化１８６】
2020516669.tif 000187
【０５５７】
乾燥CHCl3（3 mL）中のPPh3Cl2（667 mg、2.0ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｎ2雰囲気下でNEt3（0.70 mL、5.0ミリモル）を加えた。その混合物をrtで10分間攪拌し、0℃に冷却し、そして乾燥CHCl3（2.0 mL)中の（tert−ブチルジメチルシリル）（ナフタレン−１−イルスルホニル）−λ2−アザン（641 mg、2.00ミリモル）の溶液を加えた。その混合物を０℃で20分間攪拌すると、５分後には透明な溶液が生じた。スルホンイミドイルクロリド中間体を単離する試みは行わなかった。混合物に乾燥CHCl3（4 mL）中の化合物26ｃ（200 mg、0.46ミリモル）の溶液を一度に添加した。生じた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温に一晩温め、濃縮し、prep-TLC（EA:PE＝1:1)により精製し、淡黄色油状物として化合物26ｄを得た。
【０５５８】
工程５：２−メチル−２−（４′−（（Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン−１−スルホンアミドイミドアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸  (26)
【０５５９】
MeOH（20 mL）とTHF（10 mL）中の化合物26ｄ（130 mg、0.18ミリモル）の混合物にLiOH・H2O（40 mg、0.9ミリモル）を加え、その混合物をrtで４時間攪拌し、1N HClで中和し、rtで20分間攪拌し、そしてEAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてprep-HPLCにより精製して、白色固体として化合物26を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.40 (m, 9H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.75-4.58 (m, 4H), 1.63 (s, 6H). MS: 607.0 (M+1)+。
【０５６０】
実施例27
【０５６１】
【化１８７】
2020516669.tif 000188
【０５６２】
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチルナフタレン−１−スルフィンアミド (27ａ)
【０５６３】
【化１８８】
2020516669.tif 000189
【０５６４】
DCM（20 mL）中の（４−ブロモフェニル）メタンアミン（555 mg、3.00ミリモル）の溶液にPPh3（786 mg、3.00ミリモル）、TEA（606 mg、6.00ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で攪拌した。次いで２−メチルナフタレン−１−スルホニルクロリド（720 mg、3.00ミリモル）を加えた。混合物をrtで一晩攪拌し、水（200 mL）で希釈し、そしてEA（３×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（80 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝5:1）により精製して、白色固体として化合物27ａを得た。
【０５６５】
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ナフタレン−１−スルフィンアミド (27b)
【０５６６】
【化１８９】
2020516669.tif 000190
【０５６７】
化合物27ａ（373 mg、1.00ミリモル）のDMF溶液（10 mL）に、0℃においてNaH（160 mg、4.00ミリモル、鉱油中60％）を加え、その混合物を30分間攪拌し、次いで２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（274 mg、1.20ミリモル）を加え、混合物を１時間攪拌し、水（100 mL）で希釈し、EA（３×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（80 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA ＝5:1）により精製し、無色油状物として化合物27ｂを得た。
【０５６８】
工程３：２−メチル−２−（４′−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）スルフィニル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸 (27)
化合物27ｂと２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを実施例24の工程１に記載した通りに処理し、次いでそのようにして得られた中間体をMeOH（2 mL）とTHF（1 mL）中に溶かし、続いてNaOH（2N、0.3 mL）を加えた。その混合物をrtで一晩攪拌し、1N HClで中和し、EAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてprep-HPLCにより精製して、白色固体として化合物27を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). MS: 603.8 (M-1)-。
【０５６９】
実施例28
【０５７０】
【化１９０】
2020516669.tif 000191
【０５７１】
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−メチル−Ｎ−（（５−トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）キノリン−８−スルホンアミド （28ａ）
【０５７２】
【化１９１】
2020516669.tif 000192
【０５７３】
DCM（10 mL）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−１−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メタンアミン（333 mg、1.00ミリモル）の溶液にTEA（0.30 g、3.0ミリモル）と７−メチルキノリン−８−スルホニルクロリド（241 mg、1.00ミリモル）を添加し、その混合物をrtにて４時間攪拌し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝2:1）により精製して、白色固体として化合物28ａを得た。
【０５７４】
工程２：２−メチル−２−（４′−（（（７−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）キノリン）−８−スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸メチル (28ｂ)
【０５７５】
【化１９２】
2020516669.tif 000193
【０５７６】
ジオキサン（10 mL）と水（1 mL）中の化合物28ａ（320 mg、0.59ミリモル）の溶液に、２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（215 mg、0.71ミリモル）、K2CO3（163 mg、1.18ミリモル）およびPd(dppf)Cl2（40 mg）を加え、生じた混合物をＮ2下で90℃にて３時間攪拌し、冷却し、水（100 mL）で希釈し、そしてEA（３×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてFCC（PE:EA＝2:1)により精製し、白色固体として化合物28ｂを得た。
【０５７７】
工程３：２−メチル−２−（４′−（（（７−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）キノリン）−８−スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパン酸 (28)
MeOH（5 mL）とTHF（2 mL）中の化合物28ｂ（259 mg、0.41ミリモル）の混合物に LiOH (2N、3 mL)を加え、その混合物をrtで一晩攪拌し、1N HClで中和し、そしてEAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して白色固体として化合物28を得た。
【０５７８】
実施例29
【０５７９】
【化１９３】
2020516669.tif 000194
【０５８０】
２−メチル−２−（４′−（（（７−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）キノリン）−８−スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド (29)
DCM（5 mL）中の化合物28（100 mg、0.16ミリモル）の混合物に、メタンスルホンアミド（23 mg、0.24ミリモル）、EDCI・HCl（46 mg、0.24ミリモル）およびDMAP（20 mg、0.16ミリモル）を添加した。生じた混合物をrtにて一晩攪拌し、水に注ぎ、そしてDCMで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、prep-HPLCにより精製して、白色固体として化合物29を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.06 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 6H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.63 (s, 6H). MS: 700.0 (M+1)+。
【０５８１】
実施例30
【０５８２】
【化１９４】
2020516669.tif 000195
【０５８３】
Ｎ―ヒドロキシ−２−メチル−２−（４′−（（（７−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）キノリン−８−スルホンアミド）メチル）−[１,１′−ビフェニル]−３−イル）プロパンアミド (30)
DMF（5 mL）中の化合物28（100 mg、0.16ミリモル）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（17 mg、0.24ミリモル）、HATU（91 mg、0.24ミリモル）およびDIPEA（41 mg、0.32ミリモル）を添加した。混合物をrtにて２時間攪拌し、水に注ぎ、そしてEAで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてprep-HPLCにより精製して、白色固体として化合物30を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.05 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.68-7.20 (m, 10H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). MS: 638.2 (M+1)+。
【０５８４】
追加実施例
上記に記載した手順を使って同様な方法で次の化合物を調製することができる：
【０５８５】
【化１９５】
2020516669.tif 000196
【０５８６】
【化１９６】
2020516669.tif 000197
【０５８７】
【化１９７】
2020516669.tif 000198
【０５８８】
【化１９８】
2020516669.tif 000199
【０５８９】
【化１９９】
2020516669.tif 000200
【０５９０】
【化２００】
2020516669.tif 000201
【０５９１】
化合物ストック溶液
試験化合物は、通常はDMSO中に20 mMストック溶液として溶解し、試験しそして保存した。スルホニル酢酸誘導体はそれらの条件下で脱炭酸する傾向があるので、それらのストック溶液は100 mMトリフルオロ酢酸（５当量）を含む20 mM DMSOストック溶液として調製し、試験しそして保存した。スルホニル酢酸誘導体は、Griesbrecht他（Synlett 2010:374）またはFaucher他（J. Med. Chem. 2004;47:18）により報告されたように、固体として室温で長期間の貯蔵安定性を有する。
【０５９２】
TR-FRETβ活性アッセイ
組換えGST-LXRβリガンド結合ドメイン（LBD; アミノ酸156-461; NP009052; 配列番号２）を大腸菌（E. coli）中で発現させ、そしてグルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−末端がビオチン化されたNCoA3コアクチベーターペプチド（配列番号１）は化学的に合成された（Eurogentec）。アッセイは、KCl、ウシ血清アルブミン、Triton-X-100およびLXR予備刺激作動薬としての１μMの24（S）−25−エポキシコレステロールを含有するTris/HCl緩衝液（pH 6.8）中で、384ウェル形式（最終アッセイ容量25μL/ウェル）で実施した。１つのビヒクル対照と共に50μM、16.7μM、5.6μM、1.9μM、0.6μM、0.2μM、0.07μM、0.02μM、0.007μM、0.002μMの最終アッセイ濃度を与えるように、アッセイ緩衝液を用意しそして試験品（候補となるLXR逆作動薬）を力価測定した。最後に、それぞれ蛍光供与体と受容体としての抗GST−Tbクリプテート（CisBio; 610SAXLB）とストレプトアビジン−XL665（CisBio; 610SAXLB）、並びにコアクチベーターペプチドおよびLXRβ−LBDタンパク質（配列番号２）を含有する検出用混合物を添加した。反応液を十分に混合し、４℃で１時間平衡化し、そしてLXRβおよびコアクチベーターペプチドの近接度（vicinity）を、励起波長として340 nmおよび発光波長として615 nmと665 nmを使ってVictorX4マルチプレートリーダー（PerkinElmer Life Science）中で蛍光測定することにより検出した。アッセイは三重反復試験として実施した。
【０５９３】
成分の最終アッセイ濃度：
240 mM KCl、1 μg/μL BSA、0.002％Triton X-100、125 pg/μL 抗GST-Tb クリプテート、2.5 ng/μL ストレプトアビジン-XL665、コアクチベーターペプチド(400 nM)、LXRβタンパク質（530μg/mL, すなわち76 nM）。
【０５９４】
LXR Gal4レポーター一時トランスフェクションアッセイ
LXRαおよびLXRβ活性状態を、哺乳類ツーハイブリッド実験（M2H）においてコアクチベーターとコリプレッサータンパク質との相互作用の検出を介して決定した。このために、一時トランスフェクションにより、LXRαの全長（FL）タンパク質（アミノ酸１-447；NP005684；配列番号７）もしくはLXRβの全長タンパク質（アミノ酸１-461；NP009052；配列番号８）またはLXRαのリガンド結合ドメイン（LBD）（アミノ酸155-447；配列番号３）もしくはLXRβのリガンド結合ドメイン（アミノ酸156-461；配列番号４）を、NFκBの転写活性化ドメインへの融合体としてpCMV-AD (Stratagene) から発現させた。補因子として、ステロイド受容体コアクチベーター１（SRC1；アミノ酸552-887；配列番号５）またはコリプッサーNCoR（アミノ酸1903-2312；配列番号６）のドメインを、酵母転写因子GAL4（pCMV-BD由来；Stratagene）のDNA結合ドメインへの融合体として発現させた。相互作用は、反復GAL4応答要素を含むプロモーターの制御下でのホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性化によってモニタリングした（ベクターpFRLuc；Stratagene）。トランスフェクション効率は、構成的に活性なpRL-CMVウミシイタケ（Renilla reniformis）ルシフェラーゼレポーター（Promega）の同時トランスフェクションによって調節した。HEK293細胞を、2 mM Ｌ-グルタミンと、8.3％ウシ胎仔血清、0.1 mM 非必須アミノ酸、1 mM ピルビン酸ナトリウムが補足されたEarleの平衡塩類溶液とを含有する最小必須培地（MEM）中で37℃で5％CO2中で増殖させた。3.5×104 個の細胞／ウェルを、8.3％ウシ胎仔血清が補足された増殖培地中で96ウェル細胞培養プレートに播種し、16〜20時間かけて〜90％コンフルエントにした。トランスフェクションのため、培地を取り除き、そしてLXRおよび補因子を発現するプラスミドとレポータープラスミドを、ビヒクルとしてポリエチレンイミン（PEI）を含む30μLのOPTIMEM／ウェル中に添加した。ウェルあたりのトランスフェクトされたプラスミドの典型量は次の通りであった：pCMV-AD-LXR (5 ng)、pCMV-BD-補因子 (5 ng)、pFR-Luc (100 ng)、pRL-CMV (0.5 ng)。化合物のストックはDMSO中に調製し、MEMで120μLの総量になるように予め希釈し、そしてトランスフェクション混合物の添加の４時間後にそれを添加した（最終ビヒクル濃度は0.2％を超えない）。細胞を更に16時間インキュベートし、１×受動的溶解緩衝液（Promega）中で10分間溶解し、そしてホタルおよびウミシイタケのルシフェラーゼ活性を、それぞれＤ−ルシフェリンおよびセレンテラジンを含む緩衝液を使って同じ細胞抽出液中で連続的に測定した。発光測定はBMG照度計中で行った。
【０５９５】
【化２０１】
2020516669.tif 000202
【０５９６】
【表１−１】
2020516669.tif 000203
【０５９７】
【表１−２】
2020516669.tif 000204
【０５９８】
薬物動態
種々のスルホンアミドの薬物動態を、マウスにおいて単回投与かつ経口および腹腔内投与後に評価した。血液および肝臓暴露はLC-MSにより測定した。
試験設計は次の通りであった：
動物：C57BL/6J（Janvier）雄
飼料：標準げっ歯類用餌
腹腔内（i.p.）注射用ビヒクル：水中 0.5％ HPMC (w:v)、注入量： <5 mL/kg
動物の取り扱い：動物は投与の少なくとも12時間前に餌をやるのを止めた。
設計：単回投与経口および１日２回(bid)腹腔内(ip)投与、１群あたりｎ＝３匹の動物
犠牲：投与後ｔ＝４時間
生体学的分析：肝臓および血液試料のLC-MS
【０５９９】
試験結果
【０６００】
【化２０２】
2020516669.tif 000205
【０６０１】
本発明者らは、中性スルホンアミドGSK2033とSR9238が経口的に生物利用可能でないことを確認した。驚くべきことに、本発明者らは、酸部分または酸性の生物学的等価体が分子の別領域に導入される時、すなわちGSK2033／SR9238のメチルスルホン部分の代わりにまたはその近くに導入される時、それらの酸性化合物は、LXRに対する有効性を維持し、その上、たった今経口的に生物利用可能であることを見出した。標的組織である肝臓に、本発明の化合物（5、7/5、10/4、10/5、11/19および24）が効果的に到達し、そして望ましくない全身暴露を最小限に抑えることができた。
【０６０２】
その上、本発明の化合物は酸性部分または酸性の生物学的等価体部分によってより肝臓指向性（肝臓／血液比が11対125）である。比較として、中性の比較例C/2の化合物は0.56の肝臓／血液比を示した。
【０６０３】
短期HFDマウスモデル：
LXRモジュレーターによる幾つかのLXR標的遺伝子のインビボ（in vivo）転写調節をマウスにおいて評価した。
【０６０４】
このために、Elevage Janvier (Renne、フランス)から８週齢のC57BL/6Jマウスを購入した。２週間の順応期間の後、脂肪プラス１％（w/w）過剰コレステロール（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）から60キロカロリー％（kcal%）を有する高脂肪食（HFD） (Ssniff Spezialdiaten GmbH, ドイツ, Surwit EF D12330 mod, カタログ番号E15771-34)で５日間動物を予備飼育した。LXRモジュレーターでの処置の間、動物にこの食事を与え続けた。試験化合物は0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）中に製剤化し、３回投与（各回20 mg/kg）において次のスケジュールに従って経口強制投与により投与した：第１日、動物に朝と夕（ほぼ17:00）に処置を行い、第２日の朝に４時間断食後に最後の処置を行い、そしてその４時間後に動物を犠牲にした。動物実験は、ドイツ国の定めた動物保護に関するガイドラインに従って実施した。
【０６０５】
終了の時点で、肝臓を採取し、氷冷PBS中に30秒間浸漬し、適当な小片にカットした。その小片を液体窒素中で急速冷凍し、−80℃で保存した。血漿からの臨床化学分析については、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT，IU/mL）、コレステロール (CHOL，mg/dL)およびトリグリセリド (TG, mg/dL)値を、製造業者により提供されたシステムキットを用いて全自動卓上分析装置 (Respons（登録商標）910, DiaSys Greiner GmbH, Flacht, ドイツ)により測定した。
【０６０６】
肝臓組織の遺伝子発現の分析
凍結肝臓組織から全RNAを得るために、試料（25 mg肝臓組織）をまずRLA緩衝液（４Ｍチオシアン酸グアニジン、10 mM Tris、0.97％(w/v)β−メルカプトエタノール）を使ってホモジナイズした。製造元の教示に従ってSV 96全RNA単離システム（Promega, Madison, Wisconsin, USA）を用いてRNAを調製した。cDNAは、オールインワンcDNA Supermix逆転写酵素（Absource Diagnostics, Munich, ドイツ）を使って0.8〜１μgの全RNAから合成した。定量的PCRを実施し、PrimeTime Gene Expression Master Mix (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, USA)と384型ABI 7900HT配列検出システム (Applied Biosystems, Foster City, USA)を使って分析した。次の遺伝子の発現を分析した： ステアロイル−CoA不飽和化酵素１ (Scd1)、脂肪酸シンターゼ (Fas) およびステロール調節要素結合タンパク質１ (Srebp1)。特異的プライマーおよびプローブ配列（市販品）は表２に列挙される。qPCRは、95℃で３分に続き、95℃で15秒と60℃で30秒を40サイクル実施した。全ての試料は、同じRT反応から二重反復で実施した。遺伝子発現は、任意単位で表し、そして比較Ct法を用いてハウスキーピング遺伝子TATAボックス結合タンパク質（Tbp）のmRNAに関して正規化した。
【０６０７】
【表２】
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【０６０８】
実験結果
【０６０９】
【表３】
2020516669.tif 000207
【０６１０】
マウスでの化合物10/5と24の複数回経口投与は、好ましい肝臓：血漿比で高い肝臓暴露をもたらす。肝臓LXR標的遺伝子が効果的に抑制された。それらの遺伝子は肝臓のデノボ（de novo）脂質合成に関連がある。それらの遺伝子の抑制は肝脂肪（肝臓トリグリセリド）を減少させるだろう。
【配列表】
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【国際調査報告】
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2020516669.tif 000240
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