(57)【要約】本発明は、タキキニン受容体に対して優れた拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合物を工業的に生産するための２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（化合物Ｉ）の製造方法であって、４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸（７）を中間体として、これにクロル化剤を作用させた後、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−１−プロパノールと反応、続いて塩基を作用させて環化させ、次いでこれを酸化した後、Ｎ−アセチルピペラジンと反応することを特徴とする化合物Ｉの製造方法に関する。2005019225.tif 000004
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸にクロル化剤を作用させた後、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−１−プロパノールと反応、続いて塩基を用いて閉環させ、次いでこれを酸化、Ｎ−アセチルピペラジンと反応することを特徴とする２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン又はその水和物の製造方法。
【請求項２】
４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸又はその水和物からなる２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン又はその水和物の製造中間体。
【請求項３】
２−（２−メチルベンジリデン）マロン酸ジエチルと過剰量の２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩を溶媒中、塩基の存在下に反応させ、４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルとし、次いでこの化合物を脱水素化し４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルとした後、この化合物を加水分解することを特徴とする４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸またはその水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、タキキニン受容体に対して優れた拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有する２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（以下、「化合物Ｉ」と略す）の製造方法及びその新規な製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2005019225.tif 000002
【０００３】  上記化合物Ｉはタキキニン受容体に対して優れた拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有する縮合二環式ピリミジン誘導体であり、タキキニン受容体が関与する種々の病態（頻尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気道疾患、痛み、中枢神経系疾患等）の治療等の医薬用途に有用であることが知られている（特許文献１の実施例１６の化合物）。また化合物Ｉの製造方法についても、特許文献１の国際公開パンフレット中に具体的に記載されている。しかしながら特許文献１に示された製造方法は工業的規模で実施することが難しく、製造の操作性、精製効率及び収率等について更なる改善工夫を行い、実生産に適合する製造法を見出す必要があった。
【特許文献１】ＷＯ０３／０６２２４５パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  医薬品として高品質の化合物Ｉを工業的に生産していくためには、実生産レベルに適う製造工程の操作性や収率の改善、純度の向上或いは有害な溶剤等の削減と言った課題を解決する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、新規化合物４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸を製造中間体に用いることにより化合物Ｉが簡便な操作で、収率良く製造できることを見出し、本発明を完成させたものである。【０００６】  すなわち、本発明は、
１）  ４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸にクロル化剤を作用させた後、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−１−プロパノールと反応、続いて塩基を用いて閉環させ、次いでこれを酸化、Ｎ−アセチルピペラジンと反応することを特徴とする２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン又はその水和物の製造方法、
２）  ４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸又はその水和物からなる２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン又はその水和物の製造中間体、
３）  ２−（２−メチルベンジリデン）マロン酸ジエチルエステルと過剰量の２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩を溶媒中、塩基の存在下に反応させ、４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルとし、次いでこの化合物を脱水素化し４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルとした後、この化合物を加水分解することを特徴とする４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸またはその水和物の製造方法、に関するものである。
【発明の効果】
【０００７】  本発明の原料化合物４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸又はその水和物は具体的開示の無い新規化合物であり、かつその有用性についても知られていなかった。この４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸を製造中間体として用いることにより、不純物が少なく、収率が向上し、その後の精製も簡便になることを見出し、化合物Ｉの工業的製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】  本発明は４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸にオキシ塩化リン、塩化チオニル等のクロル化剤を作用させ４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸クロリドとした後、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−１−プロパノールと反応、続いて塩基を用いて閉環させ、６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オンとし、次いでこれを酸化、６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オンとした後、Ｎ−アセチルピペラジンと反応することを特徴とする化合物Ｉの工業的スケールの製造方法である（下記スキームを参照）。【０００９】
【化２】
2005019225.tif 000003
【００１０】  本発明の新規な原料化合物である４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸（７）又はその水和物は次のようにして得られる。【００１１】  すなわち、ｏ−トルアルデヒド（３）とマロン酸ジエチルエステルとの縮合で得られる２−（２−メチルベンジリデン）マロン酸ジエチルエステル（４）と過剰量の２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩をエタノール、２−プロパノール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒及びその含水溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、４０℃から８０℃に加温し１から８時間撹拌後、反応混合物を冷却水に２２℃以下で滴下撹拌、析出結晶を濾過乾燥、次いで２−プロパノール−水にて再結晶することにより４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（５）を得る。これを酢酸エチル、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等の酸化剤存在下、室温から５０℃にて反応後、処理し得られる粗結晶をエタノール−水により再結晶することにより４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（６）を得る。更にこれを水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液で加水分解した後、２−プロパノールで再結晶又は熱時懸濁洗浄することにより４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸（７）またはその水和物を得ることができる。【００１２】  次いで、４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸（７）にクロル化剤、好ましくはオキシ塩化リンもしくは酢酸エチル等の有機溶媒中Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下の塩化チオニルを加え加熱撹拌（７０℃〜９０℃、１〜３時間）、有機溶媒未使用の場合冷却後氷水中に投入後濾過、使用の場合アルカリ水溶液（例えば炭酸水素ナトリウム水溶液）で洗浄し、それぞれ４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸クロリドを固体又は有機溶媒溶液として得る。これに３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−１−プロパノール（２）を酢酸エチル等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０〜１０℃で反応させた後、反応液を水、酸及びアルカリ水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去することによりＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキサミドを得る。この油状物又は結晶をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、トルエン等の有機溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ｔ−ブトキシカリウム等の塩基の存在下、反応温度５０〜８０℃、反応時間１〜３時間で反応を行い、６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（８）を得る。次いでこれをモノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物（ＭＭＰＰ）、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、過酸化水素（タングステン等の触媒存在下）などの酸化剤を用いて酸化を行い、６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（９）とした後、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の塩基の存在下、４０〜６０℃、３〜８時間、Ｎ−アセチルピペラジンと反応することにより、簡便な操作で収率良く、かつ高純度の化合物Ｉの原薬を得ることができる。本発明により化合物Ｉの優れた工業的生産方法が提供されたものである。
【実施例】
【００１３】  次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【００１４】＜参考例１＞３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−１−プロパノール（２）
２−プロパノール４．９４Ｌに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１）１．６５ｋｇ（６．８０ｍｏｌ）と３−アミノ−１−プロパノール０．７７ｋｇ（１０．２ｍｏｌ）を投入し、内温３２〜４０℃で３時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム０．２８ｋｇ（７．４８ｍｏｌ）を加え、内温５０〜５５℃で３時間撹拌した。反応液に熱時水１１．５Ｌを加えた後、氷水冷却して内温１５℃とし、内温３０℃以下で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸４．７５Ｌを加えｐＨ＝１とした後、０．５時間撹拌し、室温で一夜放置した。混合物に内温２５〜２８℃で４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液４．７４Ｌを加えｐＨ＝１２とした後、氷水冷却し内温１６℃で結晶種を加え結晶晶析後、水４．９４Ｌを加え、内温４〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、５％２−プロパノール水１３．６Ｌで洗浄した後、２時間通気乾燥した。得られた湿潤粗結晶（２．５６ｋｇ）を水１３．６Ｌに懸濁し、水冷下、内温２４〜２７℃で塩酸０．５６Ｌを加えｐＨ＝１．５とした後、酢酸エチル（５．４４Ｌ、２．７２Ｌ×２）で３回、ｎ−ヘキサン（２．７２Ｌ）で一回洗浄した。水層を減圧濃縮して残存する有機溶媒を除去した後、内温２５〜２８℃で４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液１．６０Ｌを加え、１０分間撹拌して結晶晶析させた後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液０．４０Ｌを加えｐＨ＝１２とし、氷水冷却して内温１２〜１５℃で１時間撹拌した。析出た結晶をろ取し、水１１．５Ｌで洗浄した後、２時間通気乾燥した。続いて４０℃で１３時間、４８℃で１０時間送風乾燥し、白色粉末の（２）を１．７３ｋｇ（収率８５％）得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２２７（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ），３０１（Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｓ），７．２８（３Ｈ，ｓ）．【００１５】＜参考例２＞  ２−（２−メチルベンジリデン）マロン酸ジエチルエステル（４）
トルエン４．５０Ｌにｏ−トルアルデヒド（３）０．９０ｋｇ（７．４９ｍｏｌ）、マロン酸ジエチルエステル１．２０ｋｇ（７．４９ｍｏｌ）とピペリジン０．１９ｋｇ（２．２５ｍｏｌ）を加え溶解し、ディーンスターク管を付け、共沸脱水しながら６時間加熱還流した（０．５時間と１時間後にピペリジン０．０６ｋｇ（０．７５ｍｏｌ）を追加した）。反応液を減圧濃縮後、得られた残留物を減圧蒸留し、淡黄色油状の（４）を１．６７ｋｇ（１４７〜１６０℃／２６７〜３３３Ｐａ、収率８５％）得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２１７（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ），２６２（Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１【００１６】４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（５）
ジメチルスルホキシド１２．７Ｌに化合物（４）１．６７ｋｇ（６．３５ｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩３．５４ｋｇ（１２．７ｍｏｌ）と炭酸水素カリウム２．５４ｋｇ（２５．４ｍｏｌ）を投入し、内温５０〜５５℃で４時間撹拌した。反応液を２０℃まで水冷した後、５℃に冷却した水６３．５Ｌに内温２２℃以下で徐々に滴下した後、内温５〜１１℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水４．９９Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥した。２−プロパノール９．３２Ｌに得られた湿潤粗結晶（４．１０ｋｇ）を加えた後、加熱溶解し（７３℃で完溶）、水２．３４Ｌを加えた後、内温３０℃まで水冷し、続いて内温１０℃まで氷水冷却した後、内温８〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、氷水冷却した８０％２−プロパノール水３．３３Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥した。湿潤晶（１．９９ｋｇ）を６０℃で７時間送風乾燥し、白色粉末の（５）を１．６２ｋｇ（収率８３％）得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２３３（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ），３０６（Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
実施例２【００１７】４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（６）
酢酸エチル８．０８Ｌに化合物（５）１．６２ｋｇ（５．２７ｍｏｌ）を投入し、この懸濁溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１．３２ｋｇ（ＤＤＱ、５．８０ｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した（４３℃まで発熱した）。反応液を内温２５℃まで水冷し、析出固体をろ別した後、固体を酢酸エチル１．６２Ｌで洗浄した。ろ液と洗液を合わせた後、炭酸水素ナトリウム水溶液８．０８Ｌ（炭酸水素ナトリウム０．２３ｋｇを水に溶解し、８．０８Ｌとした）で洗浄した。水層を酢酸エチル２．０２Ｌで抽出し、先の有機層と合わせ、水２．５３Ｌで２回洗浄した後、減圧濃縮した。得られた粗結晶にエタノール４．２２Ｌを加え加熱溶解し（６３℃で完溶）、水４．２２Ｌを加えた後、４０℃まで放冷し、続いて３０℃まで水冷した後、氷水冷却し、内温６〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、氷水冷却した３０％エタノール水４．８５Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥した。
湿潤晶（１．８５ｋｇ）を６０℃で１７時間送風乾燥し、淡褐色粉末の（６）を１．４４ｋｇ（収率９０％）得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２３１（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ），３０４（Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３【００１８】４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸（７）
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液１８．９Ｌに化合物（６）１．４４ｋｇ（４．７１ｍｏｌ）を投入し溶解した後、内温８０〜８５℃で２時間撹拌した。反応液を内温３０℃まで水冷し、その後氷水冷却して内温７℃とした。反応液に内温５〜１５℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸７．８２Ｌを加えｐＨ＝４とした後２０分間撹拌し、続いて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸５．３０Ｌを加えｐＨ＝２とした後、内温７〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水５．７４Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥した。２−プロパノール１０．０Ｌに得られた湿潤粗結晶（１．９１ｋｇ）を投入し、この懸濁溶液を１時間加熱還流した。混合物を３０℃まで水冷し、その後氷水冷冷却して、内温６〜１０℃で１時間撹拌した。結晶をろ取し、２−プロパノール２．８７Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥した。湿潤晶（１．６１ｋｇ）を６０℃で８時間送風乾燥し、淡褐白色粉末の（７）を１．２６ｋｇ（収率９７％）得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２３１（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ），２７６（Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．３５（４Ｈ，ｍ），１３．３５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４【００１９】６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６，７，８，９，−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（８）
化合物（７）１．２６ｋｇ（４．５５ｍｏｌ）にオキシ塩化リン２．８０ｋｇ（１８．３ｍｏｌ）を加え、内温７５〜８０℃で１時間撹拌した。反応液を内温２４℃まで水冷した後、氷水８．８１Ｌに内温１８℃以下で加え、その後１８〜２４℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水２．５２Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥して白色粉末の４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸クロリドを２．３４ｋｇ（湿潤粗結晶）得た。この粗結晶を酢酸エチル２２．７Ｌに溶解した後、水５．０３Ｌ×２、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３．７７Ｌ及び２８％食塩水２．５２Ｌで順次洗浄した。この溶液を３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−１−プロパノール（２）１．６５ｋｇ（５．４６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．９２ｋｇ（９．１１ｍｏｌ）の酢酸エチル２．５２Ｌ溶液に内温１０℃以下で滴下し、その後内温４〜１０℃で０．５時間撹拌した。反応液を水３．７７Ｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．７７Ｌ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３．７７Ｌ及び２８％食塩水２．５２Ｌで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄色油状のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキサミドを２．８４ｋｇ得た。この油状物をジメチルスルホキシド８．８１Ｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン０．８３ｋｇ（ＤＢＵ、５．４６ｍｏｌ）を加えた後、内温５５〜６０℃で１時間撹拌し、一夜放置した。反応液を１０℃以下に冷却した水１７．６Ｌに内温１９℃以下で注加した後、氷水冷却し、内温１０℃以下で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水６．２９Ｌで洗浄した後、１時間通気乾燥し、湿潤粗結晶（７．８９ｋｇ）得た。この湿潤粗結晶を２−プロパノール１２．６Ｌに加え、６０℃に加熱して溶解した後、水２．５２Ｌを加え空冷し（内温５２℃で結晶晶析した）、続いて内温５０℃で水冷した後、内温１９〜２５℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、５０％２−プロパノール水３．７７Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥し、湿潤黄色結晶（２．２２ｋｇ）得た。この湿潤結晶を２−プロパノール９．４６Ｌに加え、６０℃に加熱して溶解した後、水３．７７Ｌを加え空冷し、続いて内温５０℃で水冷し、内温２０〜２５℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、５０％２−プロパノール水３．７７Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥し、湿潤黄色結晶（１．８８ｋｇ）を得た。この湿潤結晶を２−プロパノール５．６６Ｌに加え、６０℃に加熱して溶解した後、水１．８９Ｌを加え空冷し、続いて内温５０℃で水冷し、内温２２〜２５℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、５０％２−プロパノール水２．８３Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥し、続いて６０℃で１９時間送風乾燥して黄色粉末の（８）を１．３３ｋｇ（収率５４％）得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２５９（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ），５４１（Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．３７−４．４８（２Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
一部単離精製した中間体２化合物の機器データを記す。
・４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸クロリド
ＦＡＢ＋ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２５−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ）．
・Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキサミド
ＦＡＢ＋ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．４４−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６７（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．
実施例５【００２０】６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７，８，９，−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（９）
アセトニトリル／エタノール（２：１）混液７．９８Ｌに化合物（８）１．３３ｋｇ（２．４６ｍｏｌ）を加え溶解し、水冷する。この溶液にモノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物１．８２ｋｇ（ＭＭＰＰ、３．６８ｍｏｌ）を内温２１〜２８℃で加えた後、１８〜２７℃で１５．５時間撹拌した（８．５時間後にアセトニトリル／エタノール（２：１）混液３．９９Ｌを、１０．５時間後にＭＭＰＰ９１．１ｇ（０．１８ｍｏｌ）を追加した）。反応液に水１６．０Ｌを加え、内温１３〜１５℃で１時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、水３．９９Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥した。得られた湿潤粗結晶（３．３１ｋｇ）に酢酸エチル７．９８Ｌを加え、加熱溶解した後（６８℃）、２−プロパノール２３．９Ｌと水６．６５Ｌを加え、水冷し、内温２３〜２５℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、５０％２−プロパノール水３．３３Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥し、続いて６０℃で２４時間送風乾燥して白色粉末の（９）を１．２３ｋｇ（収率８７％）得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：４９４（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ），５７３（Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１５．６Ｈｚ），３．６７−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．４８−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．
実施例６【００２１】２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−６，７，８，９，−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（化合物Ｉ）
ジメチルスルホキシド６．１２Ｌに化合物（９）１．２２ｋｇ（２．１４ｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン０．３８ｋｇ（２．９９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．３２ｋｇ（３．２０ｍｏｌ）を投入し、内温５０〜５５℃で３．５時間撹拌した。反応液を水冷して内温２５℃まで冷却した後、氷水１８．４Ｌに内温３〜１８℃で注加し、その後内温１７〜１８℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水２．４５Ｌで洗浄した後、０．５時間通気乾燥した。得られた湿潤粗結晶（３．７４ｋｇ）に酢酸エチル１２．２Ｌを加え溶解し、１０％食塩水３．０６Ｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物（１．４８ｋｇ）に酢酸エチル２．４５Ｌを加え、加熱溶解した後（５２℃）、内温３５℃まで水冷し、内温２８〜３５℃でｎ−ヘキサン４．９０Ｌを加えた後、水冷し、内温１８〜２５℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）混液３．０６Ｌで洗浄した後、６０℃で１７時間送風乾燥し、白色固体を０．９１ｋｇ得た。この固体にアセトン２．７２Ｌを加え、加熱溶解した後、ろ過し、ろ過器をアセトン０．９１Ｌで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、内温４０℃に加熱した後、水３．２０Ｌを加え、３５〜４０℃で０．５時間撹拌する（結晶晶析）。更に水４．０４Ｌを加えた後、水冷し、内温２３〜２５℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２０％アセトン水２．２６Ｌで洗浄した後、６０℃で２５時間送風乾燥、続いて６５℃で９．５時間減圧乾燥して白色粉末の（１０）を０．９１ｋｇ（収率６４％）得た。
ｍｐ．：１８６〜１８７℃（熱板法）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６３１，１５６５，１２８６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ３０Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ３：
Ｃ，５７．９７；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．２７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．８７；Ｈ，４．６０；Ｎ，１１．３９．
ＦＡＢ＋ｍ／ｚ：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１５．１Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９３（６Ｈ，ｍ），４．３２−４．４２（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＨＰＬＣ相対純度：９９．７％
カラム：（商品名：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、ジーエルサイエンス（株）製、４．６φ×２５０ｍｍ）、
プレカラム：（商品名：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、ジーエルサイエンス（株）製、４．０φ×１０ｍｍ）、
測定波長：２１０ｎｍ、
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
カラム温度：３０℃、
移動相：アセトニトリル／リン酸水溶液（１→１０００）＝６０：４０、
注入量：１０μｇ．【００２２】〈参考例３〉  ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−１−プロパノール（２）
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１）２４２ｇ（１．００ｍｏｌ）を２−プロパノール７２６ｍＬに溶解し、撹拌しながら３−アミノ−１−プロパノール９０．１ｇ（１．２０ｍｏｌ）を加え、内温２６〜３５℃で１時間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム３７．８ｇ（１．００ｍｏｌ）を加え、４５〜５３℃で５時間撹拌した。反応液に精製水１．７０Ｌを加えた後、内温３０℃まで冷却し、内温２６〜３０℃で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸６６０ｍＬを加えｐＨ１．２に調整した後、室温で０．５時間撹拌し、一晩放置した。混合物に内温２３〜２８℃で４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６７５ｍＬを加えてｐＨ１２．０に調整し、内温１６℃まで冷却した後、結晶種を加え晶析させた後、精製水７２６ｍＬを加え、内温４〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、５％２−プロパノール水溶液７２６ｍＬで洗浄し、１時間通気乾燥して湿潤結晶３３８ｇを得た。この湿潤結晶に２−プロパノール６０５ｍＬ及び精製水１．８２Ｌを懸濁し、撹拌しながら濃塩酸Ｌ６０ｍＬを加え溶解し、ｐＨ１．２に調整した。混合物に内温２０〜２６℃で４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５５０ｍＬを加えｐＨ１２．０に調整し、冷却し内温１６℃で結晶種を加え、内温１０〜１６℃で撹拌した。結晶晶析後内温６〜１０℃で１時間撹拌し、析出した結晶をろ取した後、５％２−プロパノール水溶液７２６ｍＬで洗浄し、１時間通気乾燥して湿潤結晶３３４ｇを得た。この湿潤結晶を２−プロパノール６０５ｍＬ及び精製水１．８２Ｌに懸濁し、撹拌しながら濃塩酸８５ｍＬを加えて溶解し、ｐＨ１．２に調整した。混合物に内温２０〜２４℃で４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えてｐＨ１２．０に調整した後、冷却して内温１２〜２４℃で撹拌し、結晶晶析後、冷却して内温６〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、５％２−プロパノール水溶液７２６ｍＬで洗浄した後、１時間通気乾燥して湿潤結晶３４０ｇを得た。この湿潤結晶を４日間風乾後、３８℃で７時間送風乾燥し、４８℃で１７時間送風乾燥し、白色粉末の（２）を２６６ｇ（収率８８％）を得た。
ｍｐ（熱板法）：６０〜６１℃
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋），２５６（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，５．９Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｓ），７．７８（３Ｈ，ｓ）．
実施例７【００２３】４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（５）
ｏ−トルアルデヒド１２０ｇ（１．００ｍｏｌ）、マロン酸ジエチルエステル１６０ｇ（１．００ｍｏｌ）及びピペリジン８．５２ｇ（１００ｍｍｏｌ）をトルエン６００ｍＬに溶解し、酢酸６．０１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスターク管を付け共沸脱水しながら５時間加熱還流した。内温３０℃まで冷却した後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣を９０％ジメチルスルホキシド水溶液９６１ｍＬに溶解した後、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩１３９ｇ（５００ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム５３．０ｇ（５００ｍｍｏｌ）を加え、内温５０〜５５℃で６時間撹拌した。反応液を内温３０℃まで冷却し、精製水４．２２Ｌに加えた後、内温６〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、精製水３６０ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥し、湿潤結晶３６９ｇを得た。この湿潤結晶を２−プロパノール９６０ｍＬに加熱溶解後（内温５９℃で溶解）、精製水２４０ｍＬを加えた。内温１０℃まで冷却した後（内温４２℃で晶析開始）、内温８〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水冷した８０％２−プロパノール水溶液３６０ｍＬで洗浄し、０．５時間通気乾燥して湿潤結晶３３３ｇを得た。この湿潤結晶を６０℃で１７時間送風乾燥し白色粉末の（５）を２２４ｇ（収率７３％）を得た。
ｍｐ（熱板法）：１３４〜１３５℃
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋），２３３（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例８【００２４】４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（６）
ジメチルスルホキシド６６９ｍＬに化合物（５）２２３ｇ（７２８ｍｍｏｌ）を溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン３３．０ｇ（１４６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸１４９ｇ（１．４６ｍｏｌ）を加え、内温５０℃〜６０℃で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム２７５ｇ（３．２８ｍｏｌ）を精製水３．３５Ｌに溶解した溶液に、反応液に加え、内温２１〜２５℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶を精製水６６９ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥して湿潤結晶２９６ｇを得た。この湿潤結晶をエタノール５５８ｍＬに熱時溶解し（内温４５℃で溶解）、内温５０〜５５℃で精製水５５８ｍＬを加えた後、冷却して（４９℃で晶析開始）内温６〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、３０％エタノール水溶液６６９ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥して湿潤結晶２４０ｇを得た。この湿潤結晶を６０℃で２０時間送風乾燥し、褐色粉末の（６）を１６６ｇ（収率７５％）を得た。
ｍｐ（熱板法）：１３１〜１３５℃
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋），２３１（ｂａｓｅ  ｐｅａｋ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ）．
実施例９【００２５】Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキサミド
化合物（７）１３４ｇ（４８５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル６７０ｍＬを懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．７ｍＬを加えた。この溶液に塩化チオニル１２７ｇ（１．０７ｍｏｌ）の酢酸エチル６７０ｍＬ溶液を内温６３〜６７℃で滴下し、滴下後２時間加熱還流した。反応液を冷却し、内温２０℃で精製水６７０ｍＬを加え、室温で０．５時間撹拌した。有機層を分取し、精製水６７０ｍＬ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液６７０ｍＬ及び２８％食塩水２６８ｍＬで順次洗浄した。この溶液を、化合物（２）１４６ｇ（４８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン７３．６ｇ（７２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル６７０ｍＬ溶液に内温６〜１５℃で滴下し、滴下後内温６〜１０℃で０．５時間撹拌した。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６７０ｍＬ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液４００ｍＬ及び２８％食塩水２７０ｍＬで順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣を２−プロパノール１．３４Ｌに加熱溶解し、内温５５〜６０℃で精製水２．６８Ｌを加えた後、冷却して（５３℃で晶析開始）内温８〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、精製水４００ｍＬで洗浄し、０．５時間通気乾燥後、湿潤結晶３６３ｇを得た。この湿潤結晶を２−プロパノール１．３４Ｌに加熱溶解し、内温５５〜６０℃で精製水１．３４Ｌを加えた後、冷却して（５５℃で晶析開始）内温８〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、３０％２−プロパノール水溶液４００ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥して湿潤結晶３０７ｇを得た。この湿潤結晶を６０℃で１４時間送風乾燥し、淡褐色粉末のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキサミドを２４７ｇ（収率８８％）を得た。
ｍｐ（熱板法）：１５３〜１５７℃
ＦＡＢ−ＭＳ＋  ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４４−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１４．６Ｈｚ），３．１６−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１９−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０【００２６】６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（８）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキサミド２４６ｇ（４２６ｍｍｏｌ）をアセトン７４０ｍＬに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン７７．８ｇ（５１１ｍｍｏｌ）を加え、内温５２〜５５℃で２時間加熱還流した。反応液を内温３０℃まで冷却した後、氷水冷却した精製水３．６９Ｌに内温１０〜１６℃で加え、その後内温６〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、精製水７４０ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥して湿潤結晶３３１ｇを得た。この湿潤結晶を２−プロパノール２．４６Ｌに加熱溶解し（５７℃で完溶）、内温５５〜６０℃で精製水１．２３Ｌを加えた後、冷却し（５３℃で晶析開始）て内温１３〜２０℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、５０％２−プロパノール水溶液７４０ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥して湿潤結晶２３６ｇを得た。この湿潤結晶を６０℃で１７時間送風乾燥し、淡黄色粉末の（８）１９６ｇ（収率８５％）を得た。
ｍｐ（熱板法）：１４６〜１４７℃
ＦＡＢ−ＭＳ＋  ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．６Ｈｚ），３．７２−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．３７−４．４８（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１【００２７】６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（９）
化合物（８）１０．０ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５３．３ｍＬ及びエタノール２６．７ｍＬに溶解し、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物１７．１ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）を内温１６〜２８℃で加え、内温１８〜２７℃で５．５時間撹拌した。反応液を水１７２ｍＬに加え、内温２５℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、精製水３０．０ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥、６０℃で１５時間送風乾燥し、白色粉末の（９）を１０．４ｇ（収率９８％）を得た。
ｍｐ（熱板法）：２１１〜２１２℃
ＦＡＢ−ＭＳ＋  ｍ／ｚ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０６−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．９Ｈｚ），３．６７−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．４８−４．５７（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２【００２８】２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−６，７，８，９，−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（化合物Ｉ）
実施例１１に記載した方法により得られた粗精製の化合物（９）５．００ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン１．５６ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．３２ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２５ｍＬに溶解し、内温５０〜５８℃で４．５時間撹拌した。反応液を精製水９４．５ｍＬに内温３０℃〜４０℃で加え、内温２０℃以下で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、精製水２０ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥して湿潤結晶１０．４ｇを得た。この湿潤結晶を６０℃で１５時間送風乾燥し粗結晶５．１２ｇを得た。この粗結晶をアセトン２５ｍＬに溶解し、内温４５℃〜５０℃で精製水２ｍＬを加えた後（白濁する）、内温４５〜５０℃で１．５時間撹拌し、更に精製水１３．０ｍＬを加えた。結晶晶析後、内温４５〜５０℃で０．５時間撹拌し、内温２５℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２０％アセトン水溶液２５．０ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥、続いて６０℃で１６時間送風乾燥し、白色結晶を４．６５ｇ得た。この結晶をアセトン２０．０ｍＬに溶解し、ろ過した後、アセトン５．０ｍＬで洗浄した。ろ液及び洗液を合わせ、内温４５〜５０℃で精製水２７ｍＬを加え（白濁する）、内温４５〜５０℃で１．５時間撹拌し、更に精製水１３．０ｍＬを加え後、内温４５〜５０℃で０．５時間続いて内温２５℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２０％アセトン水溶液２５．０ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥、続いて６０℃で１５時間送風乾燥し、白色粉末の化合物（１）を４．５３ｇ（収率８４％）を得た。
ｍｐ（熱板法）：１８２〜１８４℃
ＦＡＢ−ＭＳ＋  ｍ／ｚ：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（６Ｈ，ｍ），４．３２−４．４１（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３【００２９】６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（９）
化合物（８）２．００ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）、タングステン（ＶＩ）酸ナトリウム・２水和物１２．２ｍｇ（０．０３７１ｍｍｏｌ）、硫酸水素セチルトリメチルアンモニウム１４．１ｍｇ（０．０３７１ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸５．８０ｍｇ（０．０３６７ｍｍｏｌ）及び３１％過酸化水素水１．０１ｇ（９．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍＬに懸濁し、５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却した後、水３０ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を減圧濃縮し、白色結晶の（９）を２．０６ｇ（収率９７％）を得た。
ｍｐ（熱板法）：２１２〜２１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１６．１Ｈｚ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．４８−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４【００３０】６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−４−（２−メチルフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン−５−オン（９）
化合物（８）２０．０ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８０ｍＬに溶解し、タングステン（ＶＩ）酸ナトリウム・２水和物１２２ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ）、酢酸８．８７ｇ（１４８ｍｍｏｌ）及び３５％過酸化水素水１４．４ｇ（１４８ｍｍｏｌ）を加え、内温５０〜６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を３０℃まで冷却した後、精製水３２０ｍＬに加え、内温１０〜１５℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、精製水６０ｍＬで洗浄した後、０．５時間通気乾燥して湿潤結晶２８．６ｇを得た。この湿潤結晶を６０℃で１６時間送風乾燥し、白色粉末の（９）を２０．６ｇ（収率９７％）を得た。
ｍｐ（熱板法）：２１０〜２１５℃
ＦＡＢ−ＭＳ＋  ｍ／ｚ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．６Ｈｚ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．４８−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．
【産業上の利用可能性】
【００３１】  ＮＫ１受容体拮抗薬として有望な化合物Ｉを製造するにあたり、中間体として４−（２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸を用い、クロル化剤を作用させた後、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−１−プロパノールと反応させ、次いでこれを酸化した後Ｎ−アセチルピペラジンと反応すると多量の不純物の生成を伴う事無く、高収率で反応が進行することが明らかとなった。これにより高品質な化合物Ｉを収率良く提供できることが明らかとなった。
【国際調査報告】
2005019225.tif 000005
2005019225.tif 000006
2005019225.tif 000007
2005019225.tif 000008