(57)【要約】療法において、特にウイルス感染症または障害された、もしくは異常なオートファジーに関連する疾患の処置において有用な式Ｉの化合物：2020516599.tif 000063またはその薬学的に許容可能な塩。【選択図】なし
2020516599.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020516599.tif 000060
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり;
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり;
Ｎ、ＹおよびＺを含有する５員環は、ヘテロ芳香環であり;
環Ａは、フェニルまたは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロアリールであり;
ｍは、０、１または２であり;
それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択され、かつ
ｍが２である場合、環Ａの隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒に５員または６員のヘテロ環式または炭素環式環を形成していることができ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）およびＲ１６ＯＣ（Ｏ）から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
あらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、ＸがＣＨである化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、ＹがＮであり、かつＺがＣである化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、ＹがＣであり、かつＺがＮである化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１または３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、ＸがＮである化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、環Ａが５員または６員ヘテロアリールである化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、環Ａがフェニルまたは６員ヘテロアリールである化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、部分
【化２】
2020516599.tif 000061
が、式（ＩＩａ）の部分：
【化３】
2020516599.tif 000062
であり、式中、Ｗ１およびＷ２が、独立してＮ、ＣＨおよびＣＲ１から選択される、化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、Ｗ１がＮであり、かつＷ２がＣＲ１である；またはＷ１がＣＨであり、かつＷ２がＣＲ１である；またはＷ１がＣＨであり、かつＷ２がＮである、化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、Ｗ１がＮであり、かつＷ２がＣＲ１である；またはＷ１がＣＨであり、かつＷ２がＮである、化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
以下の化合物：
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、
４−（（（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−（４−（（（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド，
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
４−（（（８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−（４−（（（８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−（ベンジル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンおよび
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン；
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
療法における使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を含み、場合により薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩であって、膵炎、灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、癌、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌および結腸直腸癌、麻痺、心臓疾患、例えば心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、粘膜皮膚病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、慢性疲労症候群、神経精神疾患、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病ならびに炎症性の病気から選択される障害の処置における使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ウイルス感染症の処置における使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩であって、該ウイルス感染症が、ピコルナウイルス感染症である使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
障害された、または異常なオートファジーに関連する疾患の処置における使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用であって、膵炎、灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、癌、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌および結腸直腸癌、麻痺、心臓疾患、例えば心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、粘膜皮膚病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、慢性疲労症候群、神経精神疾患、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病ならびに炎症性の病気から選択される障害の処置のための医薬品の製造における使用。
【請求項１９】
ウイルス感染症の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
障害された、または異常なオートファジーに関連する疾患の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
膵炎、灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、癌、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌および結腸直腸癌、麻痺、心臓疾患、例えば心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、粘膜皮膚病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、慢性疲労症候群、神経精神疾患、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病ならびに炎症性の病気から選択される障害の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２２】
哺乳類におけるウイルス感染症の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２３】
哺乳類における障害された、または異常なオートファジーに関連する疾患の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を該哺乳類に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、療法、特にウイルス病、より詳細にはピコルナウイルス、例えばエンテロウイルスにより引き起こされるウイルス病の処置において有用性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、髄膜炎、手足口病、ヘルパンギーナ、呼吸器疾患、脳炎および心筋炎のような疾患（それらだけでなく糖尿病、癌、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症も含む）の処置に関する有用性を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、鎮痛剤、ベンゾジアゼピン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、血管新生阻害剤、抗炎症剤、ニューロペプチドＹ受容体アンタゴニスト、ＣＯＸ２−阻害剤およびコルチコトロピン放出ホルモン受容体Ｉ型アンタゴニストとして、そしてＣＨＫ１阻害剤として記載されている（例えば、Mayo et al (Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 620-624); Tellew et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7259-7264); Chen et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3669-3673); Labroli et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 471-474); Griffith et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645); Gilligan et al, (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083); He et al. (米国特許第６，３１３，１２４  Ｂ１号);およびWren et al. (国際公開第２０１０／０８６０４０号)、Catalano et al (Tetrahedron Lett. 2015, 56, 6077-6079)）。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン骨格は、ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）阻害剤においても記載されている。Biancoら(PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17)およびLaMarcheら(Antimicr. Agents and Chemother. 2012, 56(10), 5149-5156)は、ＰＩ４ＫがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に重要であることを示しており、Yangら(J. Biol. Chem. 2012, 287(11), 8547-8467)は、コロナウイルスに関して同じことを示している。Gudmundssonら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692)は、ヘルペスウイルスに対して強力な活性を有するいくつかの３−アリールピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類を開示している。Hwangら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7297-7301)は、抗ＨＣＶ作用を有するＰＩ４Ｋ阻害剤としての３−アリールピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類を記載している。国際公開第２０１５／１１０４９１号において、いくつかのさらなるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が抗ウイルス活性を有するＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤として記載されている。
【０００３】
ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体は、潜在的な抗不安薬および抗うつ薬であり得るコルチコトロピン放出因子受容体−１（ＣＲＦ１）アンタゴニストとして記載されている（例えばGilligan et al (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083)を参照）。ペクサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより開発された臨床的に試験されたピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン−４−アミン薬であり、ＣＲＦ−１アンタゴニストとして作用する。ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン骨格はまた、様々な疾患の処置に有用なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（国際公開第２０１３／１２８０２９号）、カゼインキナーゼ阻害剤およびＤＹＲＫ１Ａキナーゼ阻害剤（国際公開第２０１０／１０３４８６号）中に存在することが記載されている。その骨格は、さらにカンナビノイド１受容体アンタゴニスト中に存在することが記載されている（J. Pharm. Exp. Ther. (2010), 335(1), 103-113）。ピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン−４−アミン類は、Mejdrova et al (J. Med. Chem., 2015, 58 (9), 3767-3793)においておよびMejdrova et al (J. Med. Chem., 2017, 60 (1), 100-118)において抗ウイルス効力を有するＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤として記載されている。国際公開第２０１６／２０６９９９号において、いくつかのさらなるピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン誘導体が、抗ウイルス活性を有するＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤として記載されている。
【０００４】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤として記載されている(Kusakabe, J. Med. Chem. 2015, 58, 1760-1775)。同様の骨格が、ホスファチジルイノシトール  ４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）阻害剤中に存在することが記載されており（(McLeod et al (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(7), 585-589)およびvan der Schaar et al (Antimicrobial Agents Chemother. 2013, 57(10), 4971-4981)）、ＰＩ４Ｋの阻害剤は、強力な抗ウイルス薬であることが示されている(Bianco et al, PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17; LaMarche et al, Antimicr. Agents and Chemother. 2012, 56(10), 5149-5156; Decor et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3841-7)。
【０００５】
Decorら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3841-7)は、ＰＩ４Ｋがエンテロウイルスの複製に重要であることも示している。しかし、彼らは、ＰＩ４Ｋ阻害剤（非３−アリールピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類）および３−アリールピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｔ−００１２７−ＨＥＶ１と呼ばれる）がマウスにおいてインビボで試験された際に死亡を誘発することも示しており、それは、ＰＩ４Ｋを阻害することの安全性に疑問を生じさせた。Salaら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26(11), 2706-12)は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤Ｔ−００１２７−ＨＥＶ１に基づくいくつかの類似体を公開している。著者らは、その化合物の中心環中に修飾を有するいくつかの類似体を作製した。
【０００６】
オートファジーは、ストレス時に栄養素を作り出すために、そして細胞質中の損傷した細胞小器官または微生物をリサイクルするための機序として使用される、細胞における恒常的分解のプロセスである(Karanasios et al, 2016, Autophagy at the cell, tissue and organismal level (Springer))。多くの病原体は、宿主のオートファジー経路と相互作用し、正常なオートファジーを損ない得る。Laiら(Viruses, 2016, 8(32), 1-13)は、ウイルスがウイルス複製に利益を与え、宿主から出るためにオートファジー機序を破壊する（ｓｕｂｖｅｒｔ）こと、およびＰＩ４ＫＩＩＩβの阻害はオートファジープロセスへの作用を有し、従ってウイルス複製を阻害するであろうことを記載している。Sridharら(EMBO J. 2013,32, 324-339)は、ＰＩ４ＫＩＩＩβがオートファジーにおける重要な因子であることを記載しており、そして多くの疾患、例えば神経変性疾患および神経精神疾患、癌、心臓疾患、炎症性疾患ならびに糖尿病が、障害された、または異常なオートファジーによって引き起こされるかまたはそれに関連すると信じられている(Polajnar et al J. Cell. Mol. Med. 2014, 9(18). 1705-1711; Levine et al, Cell, 2008, 132(1), 27-42; Barlow, et al, DNA Cell. Biol, 2015, 34(4), 252-260)。いずれかの理論に束縛されるわけでは一切ないが、本発明の化合物は、障害されたかまたは異常なオートファジーによって引き起こされるかまたはそれに関連する疾患の処置のために用いられることもできるであろうと信じられる。
【０００７】
新規の療法的に有効な化合物、例えば抗ウイルス剤に関する必要性が、依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，３１３，１２４  Ｂ１号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０８６０４０号
【特許文献３】国際公開第２０１５／１１０４９１号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１２８０２９号
【特許文献５】国際公開第２０１０／１０３４８６号
【特許文献６】国際公開第２０１６／２０６９９９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Mayo et al (Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 620-624)
【非特許文献２】Tellew et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7259-7264)
【非特許文献３】Chen et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3669-3673)
【非特許文献４】Labroli et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 471-474)
【非特許文献５】Griffith et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645)
【非特許文献６】Gilligan et al, (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083)
【非特許文献７】Catalano et al (Tetrahedron Lett. 2015, 56, 6077-6079)
【非特許文献８】Bianco et al (PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17)
【非特許文献９】LaMarche et al (Antimicr. Agents and Chemother. 2012, 56(10), 5149-5156)
【非特許文献１０】Yang et al (J. Biol. Chem. 2012, 287(11), 8547-8467)
【非特許文献１１】Gudmundsson et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692)
【非特許文献１２】Hwang et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7297-7301)
【非特許文献１３】J. Pharm. Exp. Ther. (2010), 335(1), 103-113
【非特許文献１４】Mejdrova et al (J. Med. Chem., 2015, 58 (9), 3767-3793)
【非特許文献１５】Mejdrova et al (J. Med. Chem., 2017, 60 (1), 100-118)
【非特許文献１６】Kusakabe, J. Med. Chem. 2015, 58, 1760-1775
【非特許文献１７】McLeod et al (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(7), 585-589
【非特許文献１８】Schaar et al (Antimicrobial Agents Chemother. 2013, 57(10), 4971-4981
【非特許文献１９】Decor et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3841-7
【非特許文献２０】Sala et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26(11), 2706-12)
【非特許文献２１】Karanasios et al, 2016, Autophagy at the cell, tissue and organismal level (Springer)
【非特許文献２２】Lai et al (Viruses, 2016, 8(32), 1-13)
【非特許文献２３】Sridhar et al (EMBO J. 2013,32, 324-339)
【非特許文献２４】Polajnar et al J. Cell. Mol. Med. 2014, 9(18). 1705-1711
【非特許文献２５】Levine et al, Cell, 2008, 132(1), 27-42
【非特許文献２６】Barlow, et al, DNA Cell. Biol, 2015, 34(4), 252-260
【発明の概要】
【００１０】
第１側面は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2020516599.tif 000003
【００１２】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり;
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり;
Ｎ、ＹおよびＺを含有する５員環は、ヘテロ芳香環であり;
環Ａは、フェニルまたは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上、例えば１または２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロアリールであり;
ｍは、０、１または２であり;
それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択され、かつ
ｍが２である場合、環Ａの隣接する原子に結合した２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒に５員または６員のヘテロ環式または炭素環式環を形成していることができ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）およびＲ１６ＯＣ（Ｏ）から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
あらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい。
【００１３】
さらなる側面は、ピコルナウイルス複製の阻害剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
さらなる側面は、ピコルナウイルスの細胞病原性作用の阻害剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１４】
さらなる側面は、ホスファチジルイノシトール  ４−キナーゼＩＩＩβの阻害剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
さらなる側面は、オートファジーを調節するための使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１５】
さらなる側面は、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
さらに別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、場合により薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物である。
【００１６】
さらなる側面は、ウイルス感染症の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
さらなる側面は、本明細書中で言及されるような疾患の処置における使用のための、細胞における障害されたオートファジーを改善する、または異常なオートファジーを調節することができる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１７】
さらなる側面は、障害された、または異常なオートファジーに関連する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
さらなる側面は、障害されたオートファジーに関連する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１８】
さらなる側面は、異常なオートファジーに関連する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
“異常なオートファジー”により、例えばウイルスの複製および放出を有利にするオートファジーが意味される。
【００１９】
“障害されたオートファジー”により、細胞において正常未満で機能するオートファジーが意味される。
本発明に従って処置され得る、障害された、または異常なオートファジーに関連する疾患は、例えば神経変性疾患および神経精神疾患、癌、心臓疾患、炎症性疾患および糖尿病、例えば本明細書において言及される疾患から選択され得る。
【００２０】
さらなる側面は、非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス感染症の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
さらに別の側面は、膵炎、灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、癌、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌および結腸直腸癌、麻痺、心臓疾患、例えば心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、粘膜皮膚病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、慢性疲労症候群、神経精神疾患ならびに神経変性疾患、例えば多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病、または炎症性の病気の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２１】
さらなる側面は、本明細書で言及された障害または疾患の処置のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。
さらなる側面は、療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のそれを必要とする哺乳類への投与による本明細書で言及された障害または疾患の処置のための方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、感染時の２つの異なるウイルスの細胞に対する濃度における、本発明の６種類の異なる化合物の添加によるコクサッキーＢ３  Ｎａｎｃｙ株に誘導される細胞変性作用の阻害の用量応答を示す棒グラフである。
【図２】図２は、５０ｍｇ／ｋｇの用量での本発明の６種類の異なる化合物の投与後の異なる時点でラットから抽出された血液の試料中の本発明の化合物のｎｇ／ｍｌとして表された薬物動態プロフィールを示すグラフである。
【図３】図３は、実施例８の異なる用量での処置後のコクサッキーＢ３、Ｎａｎｃｙ株感染ＳＪＬマウスにおける膵炎スコアリングを示すグラフである。０＝異常なし。１＝外分泌膵臓におけるわずかな炎症および／または単一細胞の病巣。２＝外分泌膵臓における中等度の炎症および／または壊死を伴ういくつかの病巣。３＝外分泌膵臓における重度の炎症および／または大きな壊死領域。
【図４】図４は、Ｄａｋｏ  ５−Ｄ８／１モノクローナルマウス抗体を用いた免疫組織化学に基づく異なる用量の実施例８での処置後のコクサッキーＢ３、Ｎａｎｃｙ株感染ＳＪＬマウスにおけるウイルス力価スコアリングを示すグラフである。スコア４は、最も高いウイルス力価を示し、スコア０は、感染がないことを示す。
【図５】図５は、異なる用量の実施例８での処置後のコクサッキーＢ３、Ｎａｎｃｙ株感染ＳＪＬマウスにおけるウイルス力価のＰＣＲ検出からのＣｔ値を示すグラフである。
【図６】図６は、それぞれ実施例２、８および２０に関する５０ｍｇ／ｋｇ／日の固定用量での処置後のコクサッキーＢ３、Ｎａｎｃｙ株感染ＳＪＬマウスにおける平均膵炎スコアリングからの結果ならびにウイルス力価のＰＣＲ検出からの平均Ｃｔ値を示す棒グラフである。処置を受けていないコクサッキーＢ３、Ｎａｎｃｙ株感染ＳＪＬマウスが、対照として使用された。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
“薬学的に許容可能な”は、一般に安全、非毒性であり生物学的にも他の点でも望ましくない点がない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用にも有用であることを含む。
【００２４】
“処置”は、本明細書において用いられる際、名前を挙げられた障害もしくは病気の予防または一度障害が確立された後の障害の改善もしくは排除（すなわち治癒）を含む。
“有効量”は、処置される対象に療法的作用を与える化合物の量を指す。療法的作用は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能、例えば、処置された対象からの生物学的試料において測定可能なウイルス力価がない）または主観的（すなわち、対象が作用の徴候を与えるか、または作用を感じる）であり得る。
【００２５】
別途記載されるかまたは示されない限り、用語“Ｃ１〜Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルならびに直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルを意味する。
【００２６】
別途記載されるかまたは示されない限り、用語“ハロゲン”（または“ハロ”）は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、または臭素（Ｂｒ）を指す。
ＲＯ型の部分は、式：
【００２７】
【化２】
2020516599.tif 000004
【００２８】
の部分である。
ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）型の部分は、式：
【００２９】
【化３】
2020516599.tif 000005
【００３０】
の部分である。
ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）型の部分は、式：
【００３１】
【化４】
2020516599.tif 000006
【００３２】
の部分である。
ＲＳ（Ｏ）２型の部分は、式：
【００３３】
【化５】
2020516599.tif 000007
【００３４】
の部分である。
ＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）型の部分は、式：
【００３５】
【化６】
2020516599.tif 000008
【００３６】
の部分である。
ＲＲ’ＮＳ（Ｏ）２型の部分は、式：
【００３７】
【化７】
2020516599.tif 000009
【００３８】
の部分である。
ＲＲ’Ｎ型の部分は、式：
【００３９】
【化８】
2020516599.tif 000010
【００４０】
の部分である。
ＲＣ（Ｏ）型の部分は、式：
【００４１】
【化９】
2020516599.tif 000011
【００４２】
の部分である。
ＲＯＣ（Ｏ）型の部分は、式：
【００４３】
【化１０】
2020516599.tif 000012
【００４４】
の部分である。
用語“ヘテロシクリル”（または“ヘテロ環式環”）は、環中に炭素原子だけでなく少なくとも１個の他の原子、例えば窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）および酸素（Ｏ）から選択される原子も含有する飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の環式部分を指す。芳香族である場合、ヘテロシクリルは、“ヘテロアリール”とも呼ばれることができ、それは、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香環、例えばフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含有する芳香環を指す。
【００４５】
用語“芳香族”は、本明細書で用いられる際、芳香族特性を有する不飽和環状部分を指し、一方で用語“非芳香族”は、本明細書で用いられる際、飽和であることも不飽和であることもできる、例えば多不飽和であることもできるが芳香族特徴を有しない環状部分を指す。
【００４６】
用語“ベンジル”は、式Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、すなわち
【００４７】
【化１１】
2020516599.tif 000013
【００４８】
の部分を指す。
用語“ピリジル”（またはピリジニル）は、式：
【００４９】
【化１２】
2020516599.tif 000014
【００５０】
の部分を指す。
用語“３−ピリジル”（または“ピリジン−３−イル”）は、式：
【００５１】
【化１３】
2020516599.tif 000015
【００５２】
の部分を指す。
６位において部分Ｒ1で置換された３−ピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジル）は、式：
【００５３】
【化１４】
2020516599.tif 000016
【００５４】
の化合物である。
用語“４−ピリジル”（またはピリジン−４−イル）は、式：
【００５５】
【化１５】
2020516599.tif 000017
【００５６】
の部分を指す。
用語“チエニル”は、式：
【００５７】
【化１６】
2020516599.tif 000018
【００５８】
の部分を指す。
用語“２−チエニル”は、式：
【００５９】
【化１７】
2020516599.tif 000019
【００６０】
の部分を指す。
用語“フリル”は、式：
【００６１】
【化１８】
2020516599.tif 000020
【００６２】
の部分を指す。
用語“２−フリル”は、式：
【００６３】
【化１９】
2020516599.tif 000021
【００６４】
の部分を指す。
“非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス感染症”は、非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルスによる感染症を指す。“非エンベロープウイルス”は、ウイルスエンベロープを欠くウイルスである。“一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス”は、一本鎖ＲＮＡでありそのＲＮＡがウイルスに感染した細胞によってすぐにウイルスタンパク質に翻訳され得る遺伝物質を有するウイルスである。
【００６５】
用語”哺乳類”は、ヒトまたはあらゆる哺乳動物、例えば霊長類、家畜、ペット動物または実験動物を指す。そのような動物の例は、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラット等である。好ましくは、哺乳類は、ヒトである。しかし、ある態様において、哺乳類は、動物、例えば家畜、例えば牛、ヒツジ、ヤギ、ウマまたはブタである。一部の他の態様において、動物は、ペット、例えばイヌ、ネコまたはウサギである。
【００６６】
用語”賦形剤”は、薬剤の投与を助けることが薬学の当業者に知られているような薬学的に許容可能な化学物質を指す。それは、医薬組成物の調製において有用であり、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくない点がない化合物であり、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容可能な賦形剤を含む。典型的な賦形剤は、結合剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、抗付着剤および潤滑剤を含む。
【００６７】
本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；かつＹは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり、またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎである。ある態様において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；またはＸは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃである。ある態様において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎである。ある態様において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；またはＸは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃである。ある態様において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＸは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃである。
【００６８】
ある態様において、Ｘは、ＣＨであり、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
【００６９】
【化２０】
2020516599.tif 000022
【００７０】
であり、式中、ｍ、Ｒ１、環Ａ、ＹおよびＺは、本明細書で定義されている通りである。
ある態様において、Ｘは、Ｎであり、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【００７１】
【化２１】
2020516599.tif 000023
【００７２】
であり、式中、ｍ、Ｒ１、環Ａ、ＹおよびＺは、本明細書で定義されている通りである。
ある態様において、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物：
【００７３】
【化２２】
2020516599.tif 000024
【００７４】
であり、式中、ｍ、Ｒ１、環ＡおよびＸは、本明細書で定義されている通りである。
ある態様において、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物：
【００７５】
【化２３】
2020516599.tif 000025
【００７６】
であり、式中、ｍ、Ｒ１、環ＡおよびＸは、本明細書で定義されている通りである。
式（Ｉａ）の化合物のある態様において、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり、すなわち、その化合物は、式（Ｉｅ）：
【００７７】
【化２４】
2020516599.tif 000026
【００７８】
により表わされることができ、式中、ｍ、Ｒ１および環Ａは、本明細書で定義されている通りである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の他の態様において、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、Ｃであり、すなわち、その化合物は、式（Ｉｆ）：
【００７９】
【化２５】
2020516599.tif 000027
【００８０】
により表わされることができ、式中、ｍ、Ｒ１および環Ａは、本明細書で定義されている通りである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の他の態様において、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、Ｃであり、すなわち、その化合物は、式（Ｉｇ）：
【００８１】
【化２６】
2020516599.tif 000028
【００８２】
により表わされることができ、式中、ｍ、Ｒ１および環Ａは、本明細書で定義されている通りである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の他の態様において、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり、すなわち、その化合物は、式（Ｉｈ）：
【００８３】
【化２７】
2020516599.tif 000029
【００８４】
により表わされることができ、式中、ｍ、Ｒ１および環Ａは、本明細書で定義されている通りである。
式（Ｉ）の化合物の一部の他の態様において、Ｘは、ＹがＮでありかつＺがＣである場合のみＮである。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、フェニルまたはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロアリールである。ある態様において、環Ａは、５員または６員ヘテロアリールである。一部の他の態様において、環Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリールである。さらに他の態様において、環Ａは、フェニルである。さらに他の態様において、環Ａは、フェニルまたは５員ヘテロアリールである。ある態様において、環Ａは、５員ヘテロアリールである。一部の他の態様において、環Ａは、６員ヘテロアリールである。
【００８６】
環Ａが５員または６員ヘテロアリールである場合、前記のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する。例えば、前記のヘテロアリールは、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有することができる。ある態様において、前記のヘテロアリールは、１、２または３個のヘテロ原子を含有する。一部の他の態様において、前記のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。さらに他の態様において、前記のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する。
【００８７】
環Ａがヘテロアリールである場合、それぞれのヘテロ原子は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。ある態様において、それぞれのヘテロ原子は、独立してＮおよびＯから選択される。さらに他の態様において、それぞれのヘテロ原子は、独立してＮおよびＳから選択される。ある特定の態様において、少なくとも１個のヘテロ原子は、Ｎであり、例えば、それぞれのヘテロ原子が、Ｎである。ある態様において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を含有し、それは、Ｎである。一部の他の態様において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を含有し、それは、Ｏである。一部の他の態様において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を含有し、それは、Ｓである。
【００８８】
ある態様において、環Ａが５員ヘテロアリールである場合、前記のヘテロアリールは、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、場合により１個以上の窒素原子、例えば１〜３個のＮ、または１もしくは２個のＮ、例えば１個のＮを含有していてもよい。ある態様において、前記のヘテロアリールは、チエニルまたはフリル、例えば、２−チエニルまたは２−フリルである。ある態様において、環Ａが５員ヘテロアリールである場合、前記のヘテロアリールは、より詳細にはチエニル、例えば２−チエニルである。
【００８９】
ある態様において、環Ａが６員ヘテロアリールである場合、前記のヘテロアリールのそれぞれのヘテロ原子は、Ｎである。例えば、ある態様において、環Ａが６員ヘテロアリールである場合、前記のヘテロアリールは、ピリジル、例えば３−ピリジルまたは４−ピリジルである。
【００９０】
ある態様において、環Ａが５員または６員ヘテロアリールである場合、前記のヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル（ｔｈｉｚａｏｌｙｌ）、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の部分：
【００９２】
【化２８】
2020516599.tif 000030
【００９３】
を含む。
ある態様において、環Ａがフェニルまたは６員ヘテロアリールである場合、式（ＩＩ）の部分は、より詳細には式（ＩＩａ）の部分：
【００９４】
【化２９】
2020516599.tif 000031
【００９５】
であり、式中、Ｗ１およびＷ２は、独立してＮ、ＣＨおよびＣＲ１から選択される。そのような態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）：
【００９６】
【化３０】
2020516599.tif 000032
【００９７】
により表わされることができ、式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義されている通りである。
ある態様において、Ｗ１およびＷ２の一方は、Ｎとは異なる。ある態様において、Ｗ１およびＷ２の少なくとも一方は、Ｎである。ある態様において、Ｗ１およびＷ２の少なくとも一方は、ＣＨとは異なる。ある態様において、Ｗ１およびＷ２の少なくとも一方は、ＣＲ１とは異なる。ある態様において、Ｗ１およびＷ２は、互いに異なり、すなわち、Ｗ１およびＷ２が両方ともＮであることはなく、両方ともＣＨであることはなく、両方ともＣＲ１であることはない。
【００９８】
式（Ｉｊ）の化合物のある特定の態様において、Ｗ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり、かつＷ２は、ＮまたはＣＲ１である。一部の他の特定の態様において、Ｗ１は、ＣＨまたはＣＲ１であり、かつＷ２は、ＮまたはＣＲ１である。一部の他の特定の態様において、Ｗ１は、ＮまたはＣＨであり、かつＷ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１である。これらの態様の一部において、Ｗ１およびＷ２の少なくとも一方は、ＣＨとは異なる。式（Ｉｊ）の化合物のさらに他の態様において、Ｗ１またはＷ２のどちらかがＮであり、他方は、ＣＨおよびＣＲ１から選択される。これらの態様の一部において、Ｗ１は、Ｎであり、かつＷ２は、ＣＲ１であり；またはＷ１は、ＣＨであり、かつＷ２は、Ｎである。
【００９９】
一部のさらなる態様において、Ｗ１は、ＣＨであり、すなわち、式（Ｉｊ）の化合物は、式（Ｉｋ）：
【０１００】
【化３１】
2020516599.tif 000033
【０１０１】
により表わされることができ、式中、Ｗ２、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義されている通りである。
式（Ｉｋ）の化合物のある態様において、Ｗ２は、ＮまたはＣＲ１であり、例えば、Ｗ２は、Ｎである。式（Ｉｋ）の化合物の一部の他の態様において、Ｗ２は、ＣＨまたはＣＲ１であり、例えば、Ｗ２は、ＣＲ１である。
【０１０２】
式（Ｉｊ）の化合物の一部の他の特定の態様において、Ｗ２は、ＣＲ１であり、すなわち、式（Ｉｊ）の化合物は、式（Ｉｍ）：
【０１０３】
【化３２】
2020516599.tif 000034
【０１０４】
により表わされることができ、式中、Ｒ１、Ｗ１、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義されている通りである。
式（Ｉｍ）の化合物のある態様において、Ｗ1は、ＮまたはＣＨであり、例えば、Ｗ1は、Ｎである。
【０１０５】
一部のさらなる態様において、式（ＩＩ）の部分：
【０１０６】
【化３３】
2020516599.tif 000035
【０１０７】
は、５員ヘテロアリールを含む部分、例えば非置換（ｍが０である）５員ヘテロアリールおよび本明細書で定義されている式（ＩＩａ）の環から選択され；例えば、非置換２−チエニル、およびＷ１がＣＨであり、かつＷ２がＣＲ１である、またはＷ１がＣＨであり、かつＷ２がＮである、またはＷ１がＮであり、かつＷ２がＣＲ１である式（ＩＩａ）の環から選択される。一部のさらなる態様において、式（ＩＩ）の部分は、非置換２−チエニル、およびＷ１がＣＨであり、かつＷ２がＮである、またはＷ１がＮであり、かつＷ２がＣＲ１である式（ＩＩａ）の環から選択される。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物において、ｍは、環Ａ上の置換基の数を示す整数である。整数ｍは、０、１または２であり、すなわち、環Ａは、非置換である（ｍが０である）ことができ、または１または２個の部分Ｒ1により置換されている（ｍが１または２である）ことができる。ある態様において、ｍは、０または１である。一部の他の態様において、ｍは、０である。さらに他の態様において、ｍは、１または２、特に１である。
【０１０９】
ある態様において、環Ａがフェニルである場合、ｍは、０とは異なる。従って、ある態様において、環Ａがフェニルである場合、ｍは、１または２であり、環Ａが５または６員ヘテロアリールである場合、ｍは、０、１または２である。一部の他の態様において、環Ａがフェニルである場合、ｍは、１であり、環Ａが５員または６員ヘテロアリールである場合、ｍは、０または１である。さらに他の態様において、環Ａがフェニルである場合、ｍは、１であり、環Ａが５員または６員ヘテロアリールである場合、ｍは、０である。一部のさらなる態様において、環Ａがフェニルである場合、ｍは、１であり、環Ａが５員ヘテロアリールである場合、ｍは、０であり、環Ａが６員ヘテロアリールである場合、ｍは、０または１である。
【０１１０】
ある態様において、環Ａは、フェニルであり、かつｍは、０とは異なる。ある態様において、環Ａは、フェニルであり、かつｍは、１もしくは２であり、または環Ａは、５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０、１もしくは２である。一部の他の態様において、環Ａは、フェニルであり、かつｍは、１であり、または環Ａは、５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０もしくは１である。さらに他の態様において、環Ａは、フェニルであり、かつｍは、１であり、または環Ａは、５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０である。一部のさらなる態様において、環Ａは、フェニルであり、かつｍは、１であり、または環Ａは、５員ヘテロアリールであり、かつｍは、０であり、または環Ａは、６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０もしくは１である。
【０１１１】
ある態様において、環Ａは、フェニルであり、かつｍは、０、１または２、特に１または２である。ある態様において、環Ａは、フェニルであり、かつｍは、１である。
ある態様において、環Ａは、５員または６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０または１である。ある態様において、環Ａは、５員または６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０である。ある態様において、環Ａは、５員ヘテロアリールであり、かつｍは、０である。ある態様において、環Ａは、６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０または１である。ある態様において、環Ａは、６員ヘテロアリールであり、かつｍは、１である。ある態様において、環Ａは、６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０である。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物において、それぞれの部分Ｒ1は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択され；ｍが２である場合、環Ａの隣接する原子に結合した２個のＲ１は、それらが結合している原子と一緒に５または６員ヘテロ環式または炭素環式環を形成していることができる。ある態様において、それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ、およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択される。
【０１１３】
ある態様において、それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択される。
【０１１４】
ある態様において、それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択される。
【０１１５】
ある態様において、それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｒ１１Ｒ１２ＮおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択される。
【０１１６】
ある態様において、それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択される。
【０１１７】
ある態様において、それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択される。ある態様において、それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＲ２Ｏから選択される。
【０１１８】
ある態様において、それぞれのＲ１は、独立してＲ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択される。ある態様において、それぞれのＲ１は、独立してＲ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択される。
【０１１９】
一部のさらなる態様において、それぞれのＲ１は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から；特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から；またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＯおよびＲ３Ｓ（Ｏ）から選択される。
【０１２０】
一部のさらなる態様において、それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＯおよびＲ３Ｓ（Ｏ）２から選択される。
部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、存在する場合、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから、例えばＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから、またはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから、またはＨ、メチルおよびエチルから、特にＨおよびメチルから選択される。
【０１２１】
ある態様において、部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルから、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルから、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから、またはメチルおよびエチルから選択され、例えばメチルであり；かつ部分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、存在する場合、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから、例えばＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから、またはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから、またはＨ、メチルおよびエチルから、またはＨおよびメチルから選択され、特にＨである。
【０１２２】
ある態様において、部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；かつ部分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、存在する場合、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【０１２３】
ある態様において、部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、存在する場合、独立してメチルおよびエチルから選択され；かつ部分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、存在する場合、独立してＨ、メチルおよびエチルから選択される。
【０１２４】
ある特定の態様において、部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、存在する場合、メチルであり；かつ部分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、存在する場合、Ｈである。
【０１２５】
部分Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）およびＲ１６ＯＣ（Ｏ）から選択される。ある態様において、Ｒ１４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル；またはＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル；またはＨ、メチルもしくはエチル；特にＨもしくはメチルであり；例えば、Ｒ１４は、Ｈである。一部の他の態様において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）およびＲ１６ＯＣ（Ｏ）から、例えばＨおよびＲ１５Ｃ（Ｏ）から選択され、例えば、Ｒ１４は、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）である。さらに他の態様において、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）およびＲ１６ＯＣ（Ｏ）から；例えば、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）およびＲ１６ＯＣ（Ｏ）から選択され、例えば、Ｒ１４は、Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）である。一部のさらなる態様において、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル；またはＣ１〜Ｃ３アルキル；例えばメチルもしくはエチル；特にメチルである。
【０１２６】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記のアルキルは、より詳細にはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルキル、例えばメチルであることができる。
【０１２７】
Ｒ１がハロゲンである場合、前記のハロゲンは、例えばＦ、ＣｌもしくはＢｒ；またはＦもしくはＣｌ；特にＣｌであることができる。ある態様において、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒである。
【０１２８】
ある特定の態様において、それぞれのＲ１は、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨおよびＮＨ２Ｓ（Ｏ）２から；またはＣｌ、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨおよびＮＨ２Ｓ（Ｏ）２から；例えば、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨおよびＮＨ２Ｓ（Ｏ）２から；またはＣＨ３、ＣＨ３ＯおよびＣＨ３Ｓ（Ｏ）２から選択される。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物において、あらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されていることができる。ある態様において、いずれかのアルキルが１個以上のハロゲンにより置換されている場合、そのハロゲンは、フルオロ（Ｆ）である。ある態様において、ハロゲン置換は、いずれのアルキル上にも存在しない。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物へのあらゆる言及は、別途示されない限り、または文脈から明らかでない限り、暗に式（Ｉａ）〜（Ｉｍ）において図説されるようなそのような化合物の態様のいずれかの化合物への言及でもあることは、特筆されるべきである。さらに、相互に排他的でない限り、そして本明細書で図説されていてもいなくても、式（Ｉａ）〜（Ｉｍ）によって図説される態様のあらゆる組合せは、式（Ｉ）の範囲内であることが意図されている。例えば、ある態様において、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物、すなわち式（Ｉｅ）によって図説される化合物でもある。一部の他の態様において、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物、すなわち式（Ｉｆ）によって図説される化合物でもある。
【０１３１】
同様に、ある態様において、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物でもある。ある態様において、式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物でもある。ある態様において、式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物でもある。ある態様において、式（Ｉｄ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物でもある。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物のある態様において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり、またはＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；またはＸは、Ｎであり、かつＹは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；かつ環Ａは、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、例えば環Ａは、フェニル、２−チエニル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの態様の一部において、環Ａがフェニルである場合、ｍは、１であり、環Ａがチエニルまたはピリジルである場合、ｍは、０または１であり；例えば、環Ａがフェニルである場合、ｍは、１であり；環Ａがチエニルである場合、ｍは、０であり；そして環Ａがピリジルである場合、ｍは、０または１である。これらの態様の一部において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）またはＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；例えばＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、かつあらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲンにより置換されていてもよい。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の一部の特定の態様において、
Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；またはＸは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；
環Ａは、フェニルまたは１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され;
ｍは、０または１であり;
それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）、Ｒ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）およびＲ１６ＯＣ（Ｏ）から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
あらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物の一部の他の特定の態様において、
Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺはＣであり；またはＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；またはＸは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；
環Ａは、フェニルまたは１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そのヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；
ｍは、０または１であり;
それぞれのＲ1は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
かつあらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の一部の他の特定の態様において、
Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺはＣであり；またはＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；またはＸは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり;
環Ａは、フェニル、２−チエニル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり;
ｍは、０または１であり;
それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
かつあらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の一部の他の特定の態様において、
Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；またはＸは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；
環Ａは、フェニル、２−チエニル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
ｍは、０または１であり；
それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
かつあらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい。
【０１３７】
上記の特定の態様の一部において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃである。上記の特定の態様の一部の他のものにおいて、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎである。上記の特定の態様のさらに他のものにおいて、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃである。
【０１３８】
上記の特定の態様の一部において、環Ａがフェニルである場合、ｍは、０とは異なる。
上記の特定の態様の一部の他のものにおいて、あらゆるアルキルが場合により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい場合、前記のハロゲンは、Ｆである。
【０１３９】
上記の特定の態様の一部の他のものにおいて、環Ａは、５員または６員ヘテロアリールである。これらの態様の一部において、環Ａは、チエニル、例えば２−チエニルである。これらの態様の一部の他のものにおいて、環Ａは、本明細書で定義される式（ＩＩａ）の環であり、ここで、Ｗ１およびＷ２のうちの少なくとも一方は、Ｎである。
【０１４０】
上記の特定の態様の一部の他のものにおいて、環Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリールである。
ある態様において、化合物は、式（Ｉｄ）の化合物であり、より詳細には式（Ｉｇ）の化合物であり、環Ａは、５員または６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０または１である。
【０１４１】
これらの態様の一部において、化合物は、式（Ｉｇ）の化合物であり、環Ａは、５員または６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０である。これらの態様の一部において、化合物は、式（Ｉｇ）の化合物であり、環Ａは、５員ヘテロアリールであり、かつｍは、０である。
【０１４２】
これらの態様の一部の他のものにおいて、化合物は、式（Ｉｇ）の化合物であり、環Ａは、６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０または１である。これらの態様の一部において、化合物は、式（Ｉｇ）の化合物であり、環Ａは、６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０である。
【０１４３】
ある態様において、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、環Ａは、５員または６員のヘテロアリールであり、かつｍは、０または１である。これらの態様の一部において、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、環Ａは、５員または６員ヘテロアリールであり、かつｍは、０である。これらの態様の一部において、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、環Ａは、５員ヘテロアリールであり、かつｍは、０である。例えば、ある態様において、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、環Ａは、４−ピリジルまたは２−チエニルであり、かつｍは、０である。ある態様において、化合物は、式（Ｉｄ）の化合物であり、環Ａは、４−ピリジルまたは２−チエニルであり、かつｍは、０である。これらの態様の一部において、化合物は、式（Ｉｇ）の化合物であり、環Ａは、４−ピリジルまたは２−チエニルであり、かつｍは、０である。
【０１４４】
一部の他の態様において、化合物は、式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｇ）の化合物であり、環Ａは、ピリジルまたはチエニルであり、かつｍは、０または１である。これらの態様の一部において、化合物は、式（Ｉｇ）の化合物である。
【０１４５】
上記の態様の一部において、環Ａがチエニルである場合、ｍは、０である。
式（Ｉ）の化合物のある態様において、環Ａは、４−ピリジルもしくは２−チエニルであり、かつｍは、０であり；または環Ａは、フェニル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルであり、かつｍは、１である。
【０１４６】
ある態様において、式（ＩＩ）：
【０１４７】
【化３４】
2020516599.tif 000036
【０１４８】
の部分は、以下：
【０１４９】
【化３５】
2020516599.tif 000037
【０１５０】
から選択される部分であり、式中、Ｒ１は、本明細書で定義された通りであり、例えばＲ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）およびＲ１３Ｒ１４ＮＳ（Ｏ）２から選択される。
【０１５１】
ある態様において、式（ＩＩ）の部分は、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−スルファモイルフェニル、４−（メチルスルホンアミド）フェニル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イルおよび２−チエニルから選択される。一部のさらなる態様において、式（ＩＩ）の部分は、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−スルファモイルフェニル、４−（メチルスルホンアミド）フェニル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イルおよび２−チエニルから選択される。
【０１５２】
一部のさらなる態様において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり;
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり;
環Ａは、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは２−チエニルであり
ｍは、０または１であり；
それぞれのＲ１は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＯおよびＲ３Ｓ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
あらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲン、例えば１個以上のＦによって置換されていてもよい。
【０１５３】
さらに他の態様において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；
環Ａは、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは２−チエニルであり、
ｍは、０または１であり；
それぞれのＲ１は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｒ２ＯおよびＲ３Ｓ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；かつ
あらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲン、例えば１個以上のＦによって置換されていてもよい。
【０１５４】
さらに他の態様において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；
環Ａは、３−ピリジル、４−ピリジル、または２−チエニルであり、
ｍは、０または１であり；例えば、環Ａが４−ピリジルまたは２−チエニルである場合、ｍは、０であり、環Ａが３−ピリジルである場合、ｍは、１であり；
それぞれのＲ１は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｒ２ＯおよびＲ３Ｓ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；かつ
あらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲン、例えば、１個以上のＦによって置換されていてもよい。
【０１５５】
一部のさらなる態様において、例えば、式（Ｉｊ）のある態様において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；
環Ａは、フェニル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
ｍは、０または１であり；例えば、環Ａが４−ピリジルである場合、ｍは、０であり、環Ａがフェニルまたは３−ピリジルである場合、ｍは、１であり；
それぞれのＲ１は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＯおよびＲ３Ｓ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
あらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲン、例えば、１個以上のＦによって置換されていてもよい。
【０１５６】
さらに他の態様において、例えば式（Ｉｊ）の一部の態様において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；
環Ａは、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
ｍは、０または１であり；例えば、環Ａが４−ピリジルである場合、ｍは、０であり、環Ａが３−ピリジルである場合、ｍは、１であり；
それぞれのＲ１は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｒ２ＯおよびＲ３Ｓ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
あらゆるアルキルは、場合により１個以上のハロゲン、例えば１個以上のＦによって置換されていてもよい。
【０１５７】
さらに他の態様において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；
環Ａは、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは２−チエニルであり；
ｍは、０または１であり；
各々のＲ１は、独立してメチル、ＣＨ３ＯおよびＣＨ３Ｓ（Ｏ）２から選択され；かつあらゆるメチルは、場合により１個以上のＦによって置換されていてもよい。
【０１５８】
さらに他の態様において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；
環Ａは、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは２−チエニルであり；
ｍは、０または１であり；
各々のＲ１は、独立してメチル、ＣＨ３ＯおよびＣＨ３Ｓ（Ｏ）２から選択され；かつあらゆるメチルは、場合により１個以上のＦによって置換されていてもよい。
【０１５９】
さらに他の態様において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；
環Ａは、３−ピリジル、４−ピリジルまたは２−チエニルであり；
ｍは、０または１であり；
各々のＲ１は、独立してメチル、ＣＨ３ＯおよびＣＨ３Ｓ（Ｏ）２から選択され；かつあらゆるメチルは、場合により１個以上のＦによって置換されていてもよい。
【０１６０】
さらに他の態様において、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであり；またはＹは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであり；
環Ａは、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
ｍは、０または１であり；
各々のＲ１は、独立してメチル、ＣＨ３ＯおよびＣＨ３Ｓ（Ｏ）２から選択され；かつあらゆるメチルは、場合により１個以上のＦによって置換されていてもよい。
【０１６１】
これらの態様の一部において、環Ａが３−ピリジル、４−ピリジルまたはフェニルである場合、部分（ＩＩ）は、式（ＩＩａ）の部分である。
ある態様において、環Ａが３−ピリジルである場合、ｍは、１または２であり、かつ１個のＲ１が、ピリジル環上の６位に結合している。
【０１６２】
さらに他の態様において、式（ＩＩ）の部分は、５員非置換ヘテロアリール、例えばチエニルまたはフリル、特にチエニルである。さらに他の態様において、式（ＩＩ）の部分は、２−チエニルまたは２−フリル、特に２−チエニルである。これらの態様の一部において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物である。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物は、適切な薬学的に許容可能な塩に変換されることもできる。化合物の薬学的に許容可能な塩という用語は、本明細書で定義されるように薬学的に許容可能であり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸と共に形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｏｉｃ  ａｃｉｄ）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と共に形成される酸付加塩を含む。
【０１６４】
酸付加塩の調製において、好ましくは、適切に療法的に許容可能な塩を形成するような酸が、用いられる。そのような酸の例は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族またはヘテロ環式カルボン酸またはスルホン酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。
【０１６５】
キラル原子が化学構造中に存在する場合はいつでも、別途銘記されない限り、そのキラル原子と関係する全ての立体異性体が構造に包含されることが、意図されている。カーン・インゴルド・プレローグＲＳ表記系を用いて、あらゆる不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在することができ、かつ化合物は、その立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物、または１つの立体異性体のみとして存在することができ、それぞれが、本発明の範囲内である。
【０１６６】
本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、もしくは個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤、例えばキャリヤーと一緒に含み、場合により他の療法および／または予防成分と一緒に含んでいてもよい医薬組成物を含む。
【０１６７】
本発明に従う医薬組成物は、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）（局所（ｌｏｃａｌ））または全身投与のため、例えば経腸投与、例えば直腸もしくは経口投与のため、または哺乳類（特にヒト）への非経口投与のためのものであることができ、療法上有効量の本発明に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば薬学的に許容可能なキャリヤーと一緒に含む。有効成分の療法上有効量は、本明細書で定義された通りであり、例えば哺乳類の種、体重、年齢、個体の状態、個体の薬物動態データ、処置されるべき疾患および投与方式に依存する。
【０１６８】
経腸、例えば経口投与のために、本発明の化合物は、多種多様な剤形で配合されることができる。医薬組成物および剤形は、本発明の化合物（単数または複数）またはその薬学的に許容可能な塩（類）を有効成分として含むことができる。薬学的に許容可能なキャリヤーは、固体または液体のどちらであることもできる。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体キャリヤーは、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）材料の役目も果たすことができる１種類以上の物質であることができる。散剤において、キャリヤーは、一般に微細に分割された固体であり、それは、微細に分割された有効構成要素との混合物である。錠剤において、有効構成要素は、一般に必要な結合能力を有するキャリヤーと適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。適切なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋剤、ココアバター等を含むが、それらに限定されない。有効化合物の配合物は、キャリヤーとしてのカプセル封入材料を含むことができ、有効構成要素（キャリヤーを伴なうかまたは伴なわない）がキャリヤーにより取り囲まれ、それが有効構成要素と会合しているカプセルを提供する。
【０１６９】
経口投与に適した他の形態は、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液または使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む液体形態製剤を含む。エマルジョンは、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されることができ、または乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアラビアゴムを含有することができる。水溶液は、有効構成要素を水中で溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を添加することにより調製されることができる。水性懸濁液は、微細に分割された有効構成要素を粘性材料、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤と共に水中で分散させることにより調製されることができる。固体形態の製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含み、有効構成要素に加えて着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０１７０】
直腸投与のための典型的な組成物は、例えば適切な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成グリセリドエステル類またはポリエチレングリコール類を含有することができる坐剤を含み、それは、常温では固体であるが、直腸腔中で液化および／または溶解して薬物を放出する。
【０１７１】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、吸入、注射または注入により、例えば静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、頭蓋内、皮内および皮下注射または注入により投与させられることもできる。従って、非経口投与に関して、本発明の医薬組成物は、例えば無菌の水性または油性懸濁液として、無菌の注射可能または注入可能な製剤の形態であることができる。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ  ８０）および懸濁化剤を用いて、当該技術で既知の技法に従って配合されることができる。無菌の注射可能または注入可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能または注入可能な溶液または懸濁液であることもできる。例えば、医薬組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。本発明の組成物において用いられることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の他の例は、マンニトール、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液を含むが、それらに限定されない。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来法で用いられている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性不揮発性油が、用いられることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容可能な油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、特にそれらのポリオキシエチル化版において注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有することもできる。
【０１７２】
非経口使用のための溶液は、適切な安定化剤および必要であれば緩衝物質を含有することもできる。適切な安定化剤は、抗酸化剤、例えば重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸（単独または組み合わせの両方）、クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムを含む。非経口溶液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールも含有することができる。
【０１７３】
吸入または経鼻投与に関して、適切な医薬配合物は、例えば直径約１０μｍ以下の平均サイズを有する粒子、エアロゾル、粉末、ミストまたは液滴としてのものである。例えば、吸入用組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類および／または当該技術で知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製されることができる。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、局所的に皮膚に、または粘膜に投与されることもできる。局所適用に関して、医薬組成物は、例えばローション、ゲル、ペースト、チンキ、経皮パッチまたは経粘膜送達のためのゲルであることができる。
【０１７５】
組成物は、キャリヤー中に懸濁または溶解された有効成分を含有する適切な軟膏として配合されることもできる。本発明の化合物の局所投与用キャリアーは、鉱油、液体石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋剤および水を含むが、それらに限定されない。
【０１７６】
あるいは、医薬組成物は、キャリヤー中に懸濁または溶解された有効化合物を含有する適切なローションまたはクリームとして配合されることができる。適切なキャリヤーは、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋剤、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、それらに限定されない。
【０１７７】
本発明の医薬組成物は、直腸坐剤配合物により、または適当な浣腸配合物中で下部腸管に局所適用されることもできる。
適切な医薬賦形剤、例えばキャリヤーおよび医薬剤形を調製する方法が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company(薬物配合の技術分野における標準的な参照文献）において記載されている。医薬組成物は、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に、おおよそ１％〜おおよそ９５％、好ましくはおおよそ２０％〜おおよそ９０％の本発明の化合物を含むことができる。
【０１７８】
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を果たす薬剤に関する許容される投与方式のいずれかにより療法上有効量で投与されるであろう。適切な１日量は、典型的には処置されるべき疾患の重症度、患者の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態ならびに投与が向けられる適応症等のような多数の要因に依存して１〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇまたは１〜５０ｍｇの範囲の式（Ｉ）の化合物または同等の量のその薬学的に許容可能な塩である。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験操作なしに、そして個人的知識および本出願の開示に頼って、所与の疾患に関する本発明の化合物の療法上有効量を確認することができるであろう。本発明の化合物は、経腸または非経口投与に適した医薬配合物を含む医薬配合物として投与されることができる。好ましい投与様式は、一般に苦痛の程度に応じて調節されることができる好都合な毎日の投与計画を用いる経口である。
【０１７９】
本発明の化合物は、哺乳類におけるＲＮＡウイルス感染によって引き起こされる疾患、例えば非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス感染、特にピコルナウイルス、すなわちピコルナウイルス科に属するウイルスによって引き起こされる疾患の処置に有用であるものとして意図されている。ある態様において、ピコルナウイルスは、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、カルジオウイルス、アフトウイルス、ポリオウイルス、パレコウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、テッショウウイルス、コクサッキーウイルスから選択され；例えば、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルスから選択される。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物が獣医学的使用に関して意図されている場合、ウイルスは、アフトウイルスおよびテッショウウイルスから選択され得る。
【０１８０】
ウイルス感染に関連する、それにより引き起こされる、または他の点でそれと関係すると考えられる疾患、例えばピコルナウイルスによる疾患は、例えば膵炎、灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、癌、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌および結腸直腸癌、麻痺、心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、粘膜皮膚病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎および慢性疲労症候群ならびに神経変性疾患、例えば多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病である。
【０１８１】
本発明の化合物はさらに、障害された、および／または異常なオートファジーによって引き起こされる疾患の処置に有用であるものとして意図されている。障害された、または異常なオートファジーに関連すると考えられている疾患は、例えば癌、心臓疾患、糖尿病、炎症性疾患、神経精神疾患ならびに神経変性疾患、例えば多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病である。
【０１８２】
本発明の化合物は、ＰＩ４キナーゼ阻害剤であり、従ってそれは、ＰＩ４キナーゼの阻害が有益であると考えられる様々な病気、例えば膵炎、灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、癌、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌および結腸直腸癌、麻痺、心臓疾患、例えば心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、粘膜皮膚病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、慢性疲労症候群、神経精神疾患、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病ならびに炎症性の病気から選択される病気の処置において有用性を有することができるものと考えられる。
【０１８３】
従って、本発明は、上記で言及された疾患のいずれかの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物；上記で言及された疾患のいずれかの処置における使用のための医薬組成物；上記で言及された疾患のいずれかの処置のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用；および上記で言及された疾患のいずれかの処置の方法であって、そのような処置を必要とする動物またはヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することによる方法を含む。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ヒト患者の処置のために使用される。しかし、ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、動物（すなわち、非ヒト患者）、例えば本明細書において言及された動物の処置のために使用される。
【０１８４】
本発明の化合物は、当業者により、化学合成の分野内の当業者の知識を用いて、本明細書において以下に続くであろう説明的な限定的でない実施例を考慮して、そして分野内の文献を参照することにより調製されることができる。
【実施例】
【０１８５】
本発明の化合物は、本明細書において以下で記載される一般手順１〜３に従うことにより合成された。それらの構造式および化学名が、表１において与えられている。
【０１８６】
【表１−１】
2020516599.tif 000038
【０１８７】
【表１−２】
2020516599.tif 000039
【０１８８】
【表１−３】
2020516599.tif 000040
【０１８９】
【表１−４】
2020516599.tif 000041
【０１９０】
【表１−５】
2020516599.tif 000042
【０１９１】
一般手順：
反応は、別途特筆されない限り、アルゴンまたは窒素の陽圧下で、火炎乾燥され密封された管またはオーブン乾燥されたガラス製品中で実施された。空気および水分に感受性の液体および溶液は、注射器を介して移された。ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が、ナトリウム／ベンゾフェノン−ケチルから蒸留された。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）が、水素化カルシウムから蒸留された。他の全ての化学物質は、商業的供給業者から得られ、別途特筆されない限り、それ以上精製せずに用いられた。モレキュラーシーブは、３５０℃で活性化され、使用直前に粉砕され、次いで真空下で火炎乾燥された。反応は、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされた。有機溶液は、５０℃未満でのロータリーエバポレーションにより濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、６０〜１２０および２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いて実施された。収率は、別途特筆されない限り、クロマトグラフィー的および分光学的に純粋な化合物を参照する。１Ｈおよび１３Ｃスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ＨＤ  ４００ＭＨｚ分光計で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場への百万分率（δスケール）で表現され、ＮＭＲ溶媒中の残留共鳴が参照される（ＣＨＣｌ３：１Ｈ  ＮＭＲに関してδ７．２６、１３Ｃ  ＮＭＲに関してδ７７．１６）。ＬＣ−ＭＳは、ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎおよびＢｒｕｋｅｒ  ｄａｌｔｏｎｉｃｓソフトウェアを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＸＣＴ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ上で実施された。
【０１９２】
本明細書において以下で記載される一般手順１〜３の文脈において、用語ＲＡＮＨ２は、一般式（ＩＩＩ）
【０１９３】
【化３６】
2020516599.tif 000043
【０１９４】
のアミンを指し、式中、ｍ、Ｒ１および環Ａは、本明細書において記載された通りである。
一般手順１〜３において用いられるテトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールは、次の反応スキーム：
【０１９５】
【化３７】
2020516599.tif 000044
【０１９６】
において図説されている下記の２工程手順により合成された。
工程１
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、メチルヒドラジン（２．７ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を１００℃で１６時間撹拌した。揮発性物質の完全な蒸発後に得られた粗生成物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物が淡黄色固体として得られた。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製すると、５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾールが淡黄色の油（５．４ｇ、５２．４％）として得られた。
【０１９７】
工程２
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（５．４ｇ，０．０２３ｍｏｌ）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（７．３ｇ．０．０２８７ｍｏｌ）のジオキサン（５４ｍＬ，１０Ｖ）中における撹拌溶液に、酢酸カリウム（７．０５ｇ，０．０７１９ｍｏｌ）およびテトラキスパラジウム（１．３８ｇ，０．００１１ｍｏｌ）を室温下で添加した。結果として生じた反応塊を、１００℃で３時間の期間をかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応塊を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製すると、テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールが灰白色固体（５．２ｇ、８０％）として得られた。
【０１９８】
一般手順１：イミダゾピリダジン誘導体の合成（スキーム１）
【０１９９】
【化３８】
2020516599.tif 000045
【０２００】
工程１
６−メチル−ピリダジン−３−イルアミン、Ａ（２．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ、３０Ｖ）中における溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（３．９２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を室温下で添加した。反応塊を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。揮発性物質を蒸発させて得られた粗製の反応塊を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール）により精製すると、４−ブロモ−６−メチル−ピリダジン−３−イルアミン、Ｂ（０．６ｇ、３０％）が暗褐色固体として得られた。
【０２０１】
工程２
Ｂ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ、１０Ｖ）中における溶液に、クロロアセトン（０．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を室温下で添加した。得られた反応塊を還流温度で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。揮発性物質を蒸発させて得られた粗製の反応塊を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１．５％メタノール）により精製すると、８−ブロモ−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｃ（０．１５ｇ、２０％）が淡黄色固体として得られた。
【０２０２】
工程３
密閉管中のアルゴン雰囲気下におけるトルエン（１０ｍＬ、３０Ｖ）中のＣ（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびアミンＲＡＮＨ２（０．００２７ｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応塊を５分間脱気し、酢酸パラジウム（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１００℃で１６時間の期間の間継続した。結果として得られた反応塊を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。酢酸エチル層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール）により精製すると、化合物Ｄが得られた。
【０２０３】
工程４
化合物Ｄ（１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ、１０Ｖ）中における撹拌溶液に、氷温下でＮ−ヨードスクシンアミド（０．９当量）を添加した。得られた反応塊を氷温で１０分間の期間をかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。揮発性物質を蒸発させて得られた粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール）により精製すると、化合物Ｅが得られた。
【０２０４】
工程５
化合物Ｅ（１．０当量）および１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．３当量）のジオキサン：水（６ｍＬ，３０Ｖ）中における撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．１当量）を室温下で添加した。結果として得られた反応塊を９０℃で６時間の期間をかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応塊を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中６％メタノール）により精製すると、式（Ｉｅ）の化合物が得られた。
【０２０５】
実施例１〜７の化合物を、式（ＩＩＩ）の適切なアミン類を用いて、一般手順１に従うことにより合成した。実施例１〜７の化合物の分析データが、表２において示されている。
【０２０６】
【表２】
2020516599.tif 000046
【０２０７】
一般手順２：ピラゾロピリミジン誘導体の合成（スキーム２）
【０２０８】
【化３９】
2020516599.tif 000047
【０２０９】
工程１
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン、Ｆ（７．０ｇ、０．０７２０ｍｏｌ）および３−オキソ−酪酸エチルエステル（１１．２６ｍＬ、０．０８０４ｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ、１０ Ｖ）中における撹拌溶液に、酢酸（２．１ｍＬ、０．３Ｖ）を室温下で添加した。結果として得られた反応塊を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。出発物質の完全な消費後、反応塊を濾過し、得られた残留物をジエチルエーテル（７０ｍＬ）中で懸濁させ、濾過した。生成物を高真空下で乾燥させると、２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、Ｇが白色固体として得られた（８．２ｇ、６９．７％）。
【０２１０】
工程２
化合物Ｇ（４．０ｇ、０．０２４５ｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ、１０ Ｖ）中における撹拌懸濁液に、オキシ塩化リン（４．７ｍＬ、０．０４９ｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応塊を、９０℃で１６時間の期間をかけて撹拌した。出発物質の消費をＴＬＣによりモニターした。反応塊を氷冷水（５０ｍＬ）に添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機性物質を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール）により精製すると、７−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、Ｈが灰白色固体（３．０ｇ、６８％）として得られた。
【０２１１】
工程３
化合物Ｈ（１．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ、１０Ｖ）中における撹拌懸濁液に、氷温下でＮ−ヨードスクシンイミド（Ｎ−ｉｏｄｏ  ｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）（１．８５ｇ、０．００８ｍｏｌ）を添加した。結果として得られた反応塊を氷温で１０分間の期間をかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。粗製の反応塊を濃縮し、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール）により精製すると、７−クロロ−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、Ｉが灰白色固体（２．３ｇ、９２％）として得られた。
【０２１２】
工程４
化合物Ｉ（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ、２０Ｖ）中における撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびアミンＲＡＮＨ２（１．３当量）を室温で添加した。反応塊を７０℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費をＴＬＣによりモニターした。揮発物の完全な蒸発後、粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール）により精製すると、化合物Ｊが得られた。
【０２１３】
工程５
化合物Ｊ（１．０当量）および１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．３当量）のジオキサン：水（１０ｍＬ，２０Ｖ）中における撹拌溶液に、室温下で炭酸カリウム（２．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．１当量）を添加した。得られた反応塊を９０℃で１６時間の期間をかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応塊を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中６％メタノール）により精製すると、式（Ｉｆ）の化合物が得られた。
【０２１４】
実施例８〜１９の化合物を、式（ＩＩＩ）の適切なアミン類を用いて、一般手順２に従うことにより合成した。
実施例８〜１９の化合物の分析データが、表３において示されている。
【０２１５】
【表３−１】
2020516599.tif 000048
【０２１６】
【表３−２】
2020516599.tif 000049
【０２１７】
一般手順３：ピラゾロトリアジン誘導体の合成（スキーム３）
【０２１８】
【化４０】
2020516599.tif 000050
【０２１９】
工程１
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン、Ｆ（２．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ、２５Ｖ）中における懸濁液を、反応塊がｐＨ９〜１０を示すまで、ジイソプロピルエチルアミンで塩基性化した。反応混合物に、エチルアセトアミデート塩酸塩（３．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温において添加し、混合物を１５分間撹拌し、その後、反応塊を再びジイソプロピルエチルアミンで塩基性化した（ｐＨ９〜１０）。酢酸（１．１３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を懸濁液に添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。完了後、反応塊をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾過した固体を高真空下で５０〜５５℃において乾燥させると、純粋なＮ−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミジン、Ｎ（２．４ｇ、７２％）が白色固体として得られた。
【０２２０】
工程２
窒素雰囲気下のナトリウム金属（２．７４ｇ、０．１２ｍｏｌ）のエタノール（２３ｍＬ、３０Ｖ）中における溶液に、Ｎ（３．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびジエチルカーボネート（２３ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応塊を１６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。完了後、反応塊を室温に冷却し、結果として得られた塊を減圧下で５０〜５５℃において濃縮してエタノールを除去した。揮発性物質を蒸発させて得られた粗生成物を水で希釈し、酢酸で酸性化した（ｐＨ：４〜５）。水層をジクロロメタン（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体生成物を最低限の体積のアセトニトリルで洗浄し、濾過し、乾燥させると、純粋な２，７−ジメチル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン、Ｌ（１．６ｇ、４０％）が灰白色固体として得られた。
【０２２１】
工程３
化合物Ｌ（１．０ｇ、０．００６ｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ、１０Ｖ）中における撹拌溶液に、氷温下でＮ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−ｂｒｏｍｏ  ｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）（１．３ｇ、０．００７ｍｏｌ）を添加した。結果として得られた反応塊を氷温で１時間の期間をかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。形成された沈殿をブフナー漏斗を通して濾過し、最低限の量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させると、８−ブロモ−２，７−ジメチル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン、Ｍ（０．７ｇ、５０％）が白色固体として得られた。
【０２２２】
工程４
化合物Ｍ（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ、２５Ｖ）中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２．０ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応塊を還流温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて得られた粗生成物をトルエン（１０ｍＬ×２）でストリップし、得られた８−ブロモ−４−クロロ−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン、Ｎを、それ以上の精製および特性付けなしで次の工程に進めた。
【０２２３】
工程５
揮発性物質の蒸発により得られた粗製の化合物Ｎ（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(５ｍＬ、２５ Ｖ）中で溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびアミンＲＡＮＨ２（１．２当量）を氷温で添加し、結果として得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応塊をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）およびブライン溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製すると、化合物Ｏ（１２０ｍｇ、４３％）が得られた。
【０２２４】
工程６
化合物Ｏ（１．０当量）および１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．３当量）のジオキサン：水（１４ｍＬ，２０Ｖ）中における撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．１当量）を室温で添加した。結果として得られた反応塊を９０℃で６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応塊を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中６％メタノール）により精製すると、式（Ｉｇ）の化合物が得られた。
【０２２５】
実施例２０〜２８の化合物を、式（ＩＩＩ）の適切なアミン類を用いて、一般手順３に従うことにより合成した。分析データが、表４において示されている。
【０２２６】
【表４−１】
2020516599.tif 000051
【０２２７】
【表４−２】
2020516599.tif 000052
【０２２８】
本発明の化合物を調製するために用いられるアミン類ＲＡＮＨ２は、商業的に入手可能であるか、または当業者によって容易に合成され得る。実施例１〜２８の各々において用いられるアミン類が、表５において示されている。
【０２２９】
【表５】
2020516599.tif 000053
【０２３０】
本明細書において上記で定義された一般式（Ｉｈ）の化合物は、例えばMaechling S., et al, J. Comb. Chem. 2010, 12, 818-821における教示に従うことにより調製されることができる。
【０２３１】
生物学的アッセイ
哺乳類細胞培養におけるインビトロアッセイ
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、哺乳類細胞培養においてウイルスがウイルス性細胞変性作用（ＣＰＥ）を引き起こすのを防ぐ化合物の能力に基づいて評価された。インキュベーション時間、細胞株、細胞密度およびウイルス力価はアッセイごとに異なっていたが、一般的な手順は以下の通りであった:
細胞を、９６ウェル平底プレート上で、適切な培地中でおおよそ９０％コンフルエンス（２０，０００〜９０，０００細胞／ウェル）まで培養した。ウイルスの力価は、細胞に対する組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）の標準的な方法により決定された。簡潔には、細胞に５０μｌのウイルス懸濁液を用いて感染させ、培地中で１０倍希釈した。プレートを５％  ＣＯ２と共に３７℃で３〜７日間インキュベートし、細胞をＣＰＥに関して毎日検査した。ＣＰＥを決定した後、プレートをグラム・クリスタルバイオレット溶液で染色し、光学密度を５４０ｎｍにおいて読み取った。９５％より高いＣＰＥをもたらす最高のウイルス希釈度をアッセイにおいて用いた。０．１ｎＭ〜１μＭの最終濃度の物質およびウイルスを細胞に添加し、使用するウイルスおよび細胞株に応じて３〜７日間インキュベートした。対照として、未感染細胞およびウイルス（物質なし）に感染した細胞を各プレートに含めた。感染対照に関するＣＰＥを決定した後、細胞をクリスタルバイオレットで染色し、光学密度を５４０ｎｍにおいて読み取った。阻害能力を、非感染および感染対照との比較による％として計算した。
【０２３２】
コクサッキーＢ３  Ｎａｎｃｙ株に誘導される細胞変性作用の阻害の用量応答を、本発明の６種類の異なる化合物、すなわち実施例２、３、８、２０および２５を用いて測定した。試験は、１（高）および０．１（低）感染多重度（ＭＯＩ）で行われた。その結果が、図１において示されている。
【０２３３】
表６は、異なるエンテロウイルスに対する本発明の化合物の阻害能力を示す。ＥＶ６：エンテロウイルス６；ＥＶ３０：エンテロウイルス３０；ＥＶ６８：エンテロウイルス６８；ＥＶ７１：エンテロウイルス７１；Ｂ１：コクサッキーＢ１ウイルス；Ｂ２：コクサッキーＢ２ウイルス；Ｂ３：コクサッキーＢ３ウイルス；Ｂ４：コクサッキーＢ４ウイルス；Ｂ５：コクサッキーＢ５ウイルス；ポリオ１：ポリオウイルスＳａｂｉｎ１。
【０２３４】
【表６−１】
2020516599.tif 000054
【０２３５】
【表６−２】
2020516599.tif 000055
【０２３６】
表６において、符号は、以下の意味を有する：
＋        ＩＣ５０  ＜  １μＭ
＋＋      ＩＣ５０  ＜  １００ｎＭ
＋＋＋    ＩＣ５０  ＜  １０ｎＭ
４＋      ＩＣ５０  ＜  １ｎＭ
５＋      ＩＣ５０  ＜  ０．１ｎＭ
添加時間アッセイ
アッセイは、物質が接種の１時間前（−１時間）、接種時（０時間）および接種の２時間後（＋２時間）、６時間後（＋６時間）または２４時間後（＋２４時間）に添加されたことを除いて、上記の“哺乳類細胞培養におけるインビトロアッセイ”と同様に実施された。ウイルスＥＶ７１が、試験のために高力価で用いられた。表７は、実施例７および実施例２０に関するデータを示す。データは、薬物の添加時間は重要ではなく、複製が速すぎない限り、化合物は効率的な方法で細胞変性作用を阻害することができたことを示している。
【０２３７】
【表７】
2020516599.tif 000056
【０２３８】
ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害アッセイ
ＡＤＰがＡＴＰに変換され、それがＵｌｔｒａ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼにより光に変換されるキナーゼ反応から形成されたＡＤＰを測定する発光キナーゼアッセイであるＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを用いて、ＰＩ４キナーゼの阻害を研究した。アッセイは、２工程で実施され；最初に、キナーゼ反応の後、等量のＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬を添加してキナーゼ反応を終了させ、残っているＡＴＰを枯渇させる。第２工程において、キナーゼ検出試薬を添加し、それは、同時にＡＤＰをＡＴＰに変換し、新たに合成されたＡＴＰが共役したルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を用いて測定されることを可能にする。生成される発光シグナルは、キナーゼの活性に比例する。ＰＩ３キナーゼの阻害を、あらゆるＡＴＰ／ＡＤＰ依存性標的により誘導されるホスホトランスフェラーゼ活性を同定して特徴付けるための普遍的な方法であるＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイを用いて研究した。ＡＤＰの形成は、Ｅｕ３＋クリプテートで標識された特異的モノクローナル抗体により検出され、リン酸化された基質の量と直接相関していた。表８は、ＩＣ５０値（μＭ）として表される本発明の一部の化合物対異なるキナーゼに関する試験結果を示している。
【０２３９】
【表８】
2020516599.tif 000057
【０２４０】
オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける薬物動態
一晩絶食させた動物に、推奨ビヒクル０．４％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０＋２％（ｖ／ｖ）グリセロールおよび１５％  ｗ／ｖ  ＨＰβＣＤ中の試験化合物を、５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積で経口経路により投与した。軽度のイソフルラン麻酔下で、血液試料を、投与後の次の２４時間の間に、抗凝固剤（Ｋ２ＥＤＴＡ−２ｍｇ／ｍＬ血液）を含有する予めラベルを貼ったチューブの中に採取した。採取した血液試料を４０００ｒｐｍ、４oＣで１０分間遠心分離し、血漿を分離し、分析まで−８０oＣで保存した。分析は、本発明の化合物が良好な〜優秀な生物学的利用能で経口的に利用可能であることを示した。試験データが、表９において、そして図２において示されている。
【０２４１】
【表９】
2020516599.tif 000058
【０２４２】
ヒトおよびラット肝ミクロソームにおける代謝安定性
代謝安定性を、ヒト（ＨＬＭ）またはラット（ＲＬＭ）肝ミクロソームを用いて研究した。アッセイの最終組成物は、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％であるようにＤＭＳＯストックから調製された５μＭの試験項目および参照項目（ジクロフェナクまたはイミプラミン）、０．１２５ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質および補因子（５．０ｍＭ  Ｇ−６−Ｐ、０．０６Ｕ／ｍＬ  Ｇ−６−ＰＤＨ、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ＮＡＤＰ＋）を含んでいた。試験項目および参照項目を、補因子と共に、または補因子なしで、ヒトまたはラット肝ミクロソームと共にインキュベートした。反応混合物（１００μＬ）を指定された期間で除去し、停止溶液の添加により反応を停止させた。試料を内部標準の存在下で抽出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。指定されたインキュベーション期間後に残存する試験／参照項目のパーセントを、時間０分におけるピーク面積比に関して計算した。結果が、表１０において示されている。
【０２４３】
急速平衡透析法によるヒトおよびラット血漿タンパク質結合
８，０００ダルトンの分子量カットオフを有する透析膜を含むＲａｐｉｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ（ＲＥＤ）デバイスを用いることにより、血漿タンパク質結合研究を実施した。各透析インサートは、２つのチャンバーを含んでいる。赤色チャンバーは、血漿用であり、一方で白色チャンバーは、緩衝液用であった。試験項目および参照項目（ワルファリンおよびプロプラノロール）のヒトおよびラット血漿（ｐＨを７．４０に調整した）試料を、５ｍＭ  ＤＭＳＯストック（最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった）を用いて、５μＭの必要とされる試験濃度で調製した。３００μＬの血漿試料を試料チャンバー中に添加した。５００μＬの緩衝液を緩衝液チャンバー中に添加した。ＲＥＤデバイスを接着フィルムで密封した後、インキュベーションを３７℃において３００ｒｐｍで振盪しながら４時間行った。インキュベーション後、５０μＬの分割量を各ウェル（血漿および緩衝液側）から取り出し、そしてマトリックス効果を無効にするために等量の反対側のマトリックスで希釈した。標本に対して液液抽出／タンパク質沈殿法により内部標準の存在下で試料抽出を行った。抽出後、試料をラベルを貼ったオートサンプラーバイアルに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に提出した。結果が、表１０において示されている。
【０２４４】
【表１０】
2020516599.tif 000059
【０２４５】
ラットにおける７日間毒性試験
類似体および薬物動態データを用いた以前の毒性試験に基づいて、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに７日間連続で強制経口投与により経口投与した場合の本発明の一部の代表的な化合物、すなわち実施例８および実施例１２それぞれの毒性特徴に関する情報をもたらすために反復投与毒性および毒性動態試験を実施した。試験に関する試験計画は、７日間の毒性試験に関する最新のＩＣＨガイドラインによるものであり、実施例８および実施例１２の観察されない有害作用レベル（ＮＯＡＥＬ）は、試験された用量レベルおよび使用された実験条件下で７日間連続してＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに１日１回経口投与した場合、それぞれ６０ｍｇ／ｋｇ体重／日および５０ｍｇ／ｋｇ体重／日と決定された。
【０２４６】
ＣＶＢ３誘発膵炎マウスモデル
本発明の化合物を、van der Schaar et al (Antimicrob. Agents Chemother. 2013, 57(10):4971-4981)によって記載されたように、ＣＶＢ３誘導膵炎マウスモデルにおいて試験した。動物（ＳＪＬマウス）に、０．３ｍＬのコクサッキーＢ３（ナンシー株）ウィルス（対数ＴＣＩＤ５０＝８）を腹腔内感染させた。動物を感染の２時間前に処置し、次いで３日間１日１回処置した。動物を安楽死させ、組織病理学による膵炎評価のためならびに免疫組織化学およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるウイルス力価決定のために器官を収集した。膵臓を、感染および非感染対照動物から、ならびに４つの異なる投与量の実施例８で処置した動物から得て、器官のＨＥ染色スライドを調製し、研究し、そして炎症および壊死の徴候に関して以下のような０〜３の尺度で採点した：０＝異常なし。１＝外分泌膵臓におけるわずかな炎症および／または単一細胞病巣。２＝外分泌膵臓における中程度の炎症および／または壊死を伴う数個の病巣。３＝外分泌膵臓における重篤な炎症および／または大きな壊死領域（図３）。器官中のウイルス力価を、Ｄａｋｏ  ５−Ｄ８／１モノクローナルマウス抗体を用いる免疫組織化学によって決定し、そして力価を０〜４の尺度で記録し、ここで、０は無感染を示し、４は最も高い決定されたウイルス力価に相当する（図４）。ウイルス力価のＰＣＲ検出からのＣｔ値を決定した（図５）。Ｃｔ値がより高いほど、ウイルス力価はより低い。データは、非常に良好な用量応答を示している。対応する試験を、実施例２、８および２０に関しても５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で実施し、膵炎採点およびＣｔ値を決定した（図６）。
【図１】
2020516599.tif 000064
【図２】
2020516599.tif 000065
【図３】
2020516599.tif 000066
【図４】
2020516599.tif 000067
【図５】
2020516599.tif 000068
【図６】
2020516599.tif 000069
【国際調査報告】
2020516599.tif 000070
2020516599.tif 000071