(57)【要約】  ガス供給装置は一酸化窒素生成システムを含む。前記システムは亜硝酸イオン源を含む媒体を有する。作業電極は前記媒体と接触している。Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は前記作業電極と接触している。参照／カウンター電極、又は参照電極及びカウンター電極は前記媒体と接触し、前記作業電極から分離している。入口導管は窒素ガスを前記媒体に供給し、出口導管は前記媒体から窒素ガス及び一酸化窒素の流れを輸送する。吸気ガス導管は前記出口導管に動作可能に接続され、酸素含有ガスを導入し、前記ガス供給装置の出力ガス流を生成する。
2020516388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
亜硝酸イオン源を含む媒体と、
前記媒体と接触する作業電極と、
前記作業電極と接触するＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体と、
参照／カウンター電極、又は媒体と接触し、作業電極から分離された参照電極及びカウンター電極のうちの一つと、
を含む一酸化窒素生成システムと、
前記媒体に窒素ガスを供給する入口導管と、
前記媒体から窒素ガス及び一酸化窒素の流れを輸送する出口導管と、
前記出口導管に動作可能に接続され、酸素含有ガスを導入し、ガス供給装置の出力ガス流を生成する吸気ガス導管を備えることを特徴とするガス供給装置。
【請求項２】
前記出口導管と前記吸気ガス導管との間に動作可能に配置されたセパレータであって、
２つの空間を分離する一酸化窒素透過物を含む筐体と、
前記出口導管に動作可能に接続され、２つの空間のうち第１空間において前記出口導管から窒素ガス及び一酸化窒素の流れを受け取る第１筐体入口と、
前記吸気ガス導管と動作可能に接続され、２つの空間のうち第２空間において、前記一酸化窒素透過物を通して拡散した一酸化窒素と混合された酸素含有ガスを受け取り、出力ガス流を生成する第２筐体入口と、
前記出力ガス流をレシピエントに輸送する筐体出口導管を含む前記セパレータをさらに備えることを特徴とする、請求項１に記載のガス供給装置。
【請求項３】
前記一酸化窒素透過物が１枚の膜及び１束の中空糸膜で構成される群から選択される、請求項２に記載のガス供給装置。
【請求項４】
前記筐体出口導管に動作可能に接続された吸入装置をさらに備えることを特徴とする、請求項２に記載のガス供給装置。
【請求項５】
前記筐体出口導管に動作可能に接続された酸素付加装置をさらに備えることを特徴とする、請求項２に記載のガス供給装置。
【請求項６】
前記出口導管及び前記吸気ガス導管に動作可能に接続された供給導管と、
供給導管に動作可能に接続された吸入装置をさらに備えることを特徴とする、請求項１に記載のガス供給装置。
【請求項７】
前記出力ガス流に接触し、前記出力ガス流中の一酸化窒素濃度を監視するセンサをさらに備えることを特徴とする、請求項１に記載のガス供給装置。
【請求項８】
前記Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ピリジルメチル）アミン、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ジメチルアミノ）エチルアミン、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ピリジルメチル）ホスフィン、Ｃｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリメチル−１，４−７−トリアザシクロノナン、Ｃｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリプロピル−１，４−７−トリアザシクロノナン、Ｃｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリイソプロピル−１，４−７−トリアザシクロノナン、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−エチレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−プロパノエート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−ブチレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−エチレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−プロパノエート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−ブチレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−メチルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−エチルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−プロピルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−メチルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−エチルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−プロピルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチレート、Ｃｕ（ＩＩ）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパノエート、Ｃｕ（ＩＩ）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチレート、Ｃｕ（ＩＩ）−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）エタン−１−アミン、Ｃｕ（ＩＩ）−２，２’−（２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ブタン−１，４−ジイル）ジピリジン、及びこれらの組み合わせで構成される群から選択され、
前記亜硝酸イオン源はすべての水溶性無機又は有機亜硝酸塩である、請求項１に記載のガス供給装置。
【請求項９】
前記作業電極の材料は、白金、金、炭素、炭素被覆材料、水銀、ステンレス鋼、白金製薄膜を有するベース電子導電性材料、及び金製薄膜を有するベース電子導電性材料で構成される群から選択される、請求項１に記載のガス供給装置。
【請求項１０】
前記入口導管に動作可能に接続された酸素スクラバーと、
前記酸素スクラバーに動作可能に接続され、周囲空気を前記酸素スクラバーに導入するポンプをさらに備えることを特徴とする、請求項１に記載のガス供給装置。
【請求項１１】
前記酸素スクラバーは、周囲空気から少なくとも一部の酸素を分離して、窒素ガスを含む窒素パージガス流を生成する溶液又は粒子層を含んでいることを特徴とする、請求項１０に記載のガス供給装置。
【請求項１２】
前記Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は前記媒体に溶解又は分散する、請求項１に記載のガス供給装置。
【請求項１３】
前記Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は前記作業電極の表面に固定される、請求項１に記載のガス供給装置。
【請求項１４】
第１筐体と、
前記第１筐体に含まれ、亜硝酸イオン源を含む媒体と、
前記媒体と接触する作業電極と、
前記作業電極と接触するＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体と、
参照／カウンター電極、又は前記媒体と接触し、前記作業電極から分離された参照電極及びカウンター電極のうちの一つを含む一酸化窒素生成システムと、
第２筐体と、
前記第２筐体内に配置された一酸化窒素透過媒体と、
前記一酸化窒素透過媒体の少なくとも一部を取り囲む空間であって、前記一酸化窒素生成システムから一酸化窒素含有溶液を受け取る入力領域、及び少なくとも実質的に減少した一酸化窒素含有溶液を、前記一酸化窒素抽出装置から輸送する出力領域を含む空間を含む一酸化窒素抽出装置と、
前記一酸化窒素透過媒体にスイープガスを供給する入口導管であって、前記スイープガスは窒素ガス、酸素含有ガス、及びこれらの組み合わせで構成される群から選択される前記入口導管と、
混合ガス流を前記一酸化窒素透過媒体から輸送する出口導管であって、前記混合ガス流は一酸化窒素及びスイープガスを含む前記出口導管と、
前記第１筐体を前記第２筐体に流体的に接続する流体再循環システムを備えることを特徴とするガス供給装置。
【請求項１５】
前記スイープガスは窒素ガスであり、前記ガス供給装置は、前記出口導管に動作可能に接続され、前記酸素含有ガスを前記混合ガス流に導入して出力ガス流を生成する吸気ガス導管をさらに備えることを特徴とする、請求項１４に記載のガス供給装置。
【請求項１６】
前記出口導管及び前記吸気ガス導管に動作可能に接続された供給導管と、
前記供給導管に動作可能に接続された吸入装置をさらに備えることを特徴とする、請求項１５に記載のガス供給装置。
【請求項１７】
前記流体再循環システムは、
前記第１筐体出口を前記第２筐体入口に接続する第１導管と、
前記第２筐体出口を前記第１筐体入口に接続する第２導管と、
前記一酸化窒素含有溶液を、前記第１導管を通して前記一酸化窒素抽出装置に輸送し、前記少なくとも実質的に減少した一酸化窒素含有溶液を、前記第２導管を通して前記一酸化窒素生成システムに輸送するポンプを含んでいることを特徴とする、請求項１４に記載のガス供給装置。
【請求項１８】
前記出口導管に動作可能に接続された酸素付加装置をさらに備えることを特徴とする、請求項１４に記載のガス供給装置。
【請求項１９】
前記出力ガス流に接触し、前記出力ガス流中の一酸化窒素濃度を監視するセンサをさらに備えることを特徴とする、請求項１４に記載のガス供給装置。
【請求項２０】
前記Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ピリジルメチル）アミン、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ジメチルアミノ）エチルアミン、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ピリジルメチル）ホスフィン、Ｃｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリメチル−１，４−７−トリアザシクロノナン、Ｃｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリプロピル−１，４−７−トリアザシクロノナン、Ｃｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリイソプロピル−１，４−７−トリアザシクロノナン、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−エチレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−プロパノエート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−ブチレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−エチレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−プロパノエート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−ブチレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−メチルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−エチルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−プロピルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−メチルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−エチルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−プロピルフェノレート）、Ｃｕ（ＩＩ）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチレート、Ｃｕ（ＩＩ）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパノエート、Ｃｕ（ＩＩ）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチレート、Ｃｕ（ＩＩ）−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）エタン−１−アミン、Ｃｕ（ＩＩ）−２，２’−（２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ブタン−１，４−ジイル）ジピリジン、及びこれらの組み合わせで構成される群から選択され、
前記亜硝酸イオン源はすべての水溶性無機又は有機亜硝酸塩である、請求項１４に記載のガス供給装置。
【請求項２１】
前記作業電極の材料は、白金、金、炭素、炭素被覆材料、水銀、白金製薄膜を有するベース電子導電性材料、及び金製薄膜を有するベース電子導電性材料で構成される群から選択される、請求項１４に記載のガス供給装置。
【請求項２２】
前記スイープガスは窒素ガスであり、前記ガス供給装置は、
前記入口導管に動作可能に接続された酸素スクラバーと、
前記酸素スクラバーに動作可能に接続され、周囲空気を前記酸素スクラバーに導入するポンプをさらに備えることを特徴とする、請求項１４に記載のガス供給装置。
【請求項２３】
前記酸素スクラバーは、周囲空気から少なくとも一部の酸素を分離して、窒素ガスを含む窒素パージガス流を生成する溶液又は粒子層を含んでいることを特徴とする、請求項２２に記載のガス供給装置。
【請求項２４】
前記Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は前記媒体に溶解又は分散する、請求項１４に記載のガス供給装置。
【請求項２５】
前記Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は前記作業電極の表面に固定される、請求項１４に記載のガス供給装置。
【請求項２６】
Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体及び亜硝酸イオン源を含む媒体と接触するように配置された作業電極に陰極電圧又は電流を印加して、亜硝酸イオン源からの亜硝酸と反応するＣｕ（Ｉ）−リガンド複合体に、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を還元して一酸化窒素（ＮＯ）を生成し、
窒素ガスを用いて一酸化窒素を掃気し、窒素ガス及び一酸化窒素の流れを形成し、
酸素含有ガスを導入して窒素ガス及び一酸化窒素の流れと混合し、出力ガス流を生成する方法。
【請求項２７】
生成した一酸化窒素の流れを、前記媒体と接触している作業電極の表面積量を変える、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体の濃度を変える、前記媒体中の亜硝酸イオン源の濃度を変える、印加する陰極電圧の大きさを経時的に変える、印加する陰極電流の大きさを経時的に変える等のいずれかにより調整することをさらに特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記出力ガス流中の一酸化窒素濃度を監視し、
前記出力ガス流中の一酸化窒素濃度に基づいて、
印加している陰極電圧又は電流を維持し、あるいは
印加する陰極電圧又は電流を調整してＮＯ生成を増加させ、
前記出力ガス流中の一酸化窒素濃度が目標濃度より低い場合は、
印加する陰極電圧又は電流を調整してＮＯ生成を増加させ、
前記出力ガス流中の一酸化窒素濃度が目標濃度より高い場合は、
印加する陰極電圧又は電流を調整してＮＯ生成を減少させることをさらに特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
陰極電圧又は電流を印加することは、
陰極電圧を印加することと、
陰極電圧の印加中に前記作業電極おける電流を監視することと、
陰極電圧を選択的に調整して、前記作業電極の電流を少なくとも実質的に一定に維持することを含んでいることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年４月１１日に提出された同時係属中の米国特許出願シリアルナンバー１５／４８４，９８１の一部継続出願であり、これ自体が２０１６年８月２日に提出された米国特許出願シリアルナンバー１５／２２６，７６９の一部継続出願であり、これ自体が２０１３年１２月７日に提出された米国特許出願シリアルナンバー１４／０９９，９４２（現在は米国特許番号９，４８０，７８５）の分割出願であり、これ自体が２０１３年３月２８日に提出された米国特許出願シリアルナンバー１３／８５２，８４１（現在は米国特許番号９，４９８，５７１）の一部継続出願であり、これ自体が２０１２年３月３０日に提出された米国仮出願シリアルナンバー６１／６１７，８８６に対し優先権を主張し、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府資金による研究開発の記載
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与された助成金番号ＨＤ０８７０７１及びＨＬ１１９４０３に基づいて連邦政府支援を得てなされたものである。米政府は本発明に対して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
一酸化窒素（ＮＯ）は内因性ガス分子として、固有の血管拡張特性、創傷治癒特性、血管新生促進特性、抗癌能、抗血小板活性、抗菌・抗ウイルス活性など、いくつかの重要な生理学的機能を有することが明らかになっている。いくつかの具体例として、ＮＯは、感染の抑制、バイオフィルム形成の防止、炎症及び線維症を最小限に抑えることに使用できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
吸入療法でＮＯを使用することも探究されてきた。吸入一酸化窒素は肺不全の治療に使用され、肺血管拡張を促進し、肺血管抵抗を下げることが明らかになっている。吸入一酸化窒素は、新生児の低酸素血症性呼吸不全の治療にも使用され、酸素化を改善し、膜型肺による体外酸素加法の必要性を低減することも明らかになっている。吸入一酸化窒素の使用は、肺移植、肺高血圧症の治療など他の分野においても、吸入消毒剤等として有用であることが実証される可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示の実施例の特徴は、以下の詳細な説明、及び恐らく同一ではないが類似した構成要素に対応する同様の参照番号が付された図面を参照すれば明らかになろう。簡潔さのために、前述した機能を有する参照番号又は特徴は、それらが示されている他の図面との関連で説明することをしないこともある。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】２個の電極を含む構成のガス供給装置の実施例の概略図である。
【図１Ｂ】３個の電極を含む構成のガス供給装置の実施例の概略図である。
【図２】一酸化窒素生成システム及びセパレータを含み、吸入療法に使用されるガス供給装置の実施例の概略図である。
【図３】本明細書で開示するガス供給装置のあらゆる実施例で使用するのに適した一酸化窒素センサの実施例である。
【図４Ａ】一酸化窒素生成システム及び一酸化窒素抽出装置を含み、吸入療法に使用されるガス供給装置の別の実施例の概略図である。
【図４Ｂ】一酸化窒素生成システム及び一酸化窒素抽出装置を含み、吸入療法に使用されるガス供給装置のまた別の実施例の概略図である。
【図５】血液酸素付加装置に動作可能に接続されたガス供給装置の実施例の概略図である。
【図６】２ｍＭのＣｕ（ＩＩ）−トリス（２−ピリジルメチル）アミン（ＣｕＴＰＭＡ）、１００ｍＭの亜硝酸ナトリウム、及び０．１Ｍの３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝剤のバルク水溶液中で、（３ＭのＣｌ−Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を参照電極としたときに）０．０７１ｃｍ２のガラス炭素電極に−０．２Ｖ、−０．３Ｖ、−０．４Ｖを印加した場合のＮＯのｐｐｂ濃度の経時的変化（経過時間数）に対する、一酸化窒素生成の調整を示したグラフである。
【図７】２ｍＭのＣｕＴＰＭＡ、４００ｍＭの亜硝酸ナトリウム、及び０．２Ｍの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤（ｐＨ７．２）のバルク水溶液中で、（３ＭのＣｌ−Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を参照電極としたときに）約１５ｃｍ２の金メッシュ電極に−０．４Ｖ、−０．２６Ｖ、−０．２４Ｖ、−０．２２Ｖ、−０．２０Ｖ、−０．１７Ｖを印加した場合のＮＯのｐｐｍ濃度の経時的変化（経過分数）に対する、一酸化窒素生成の調整を示したグラフである。
【図８】生成され窒素ガス流で掃気されるＮＯ（ｇ）の濃度に対する、本明細書で開示する実施例のセンサの電流測定時の気相反応を、電流（μＡ）の経時的変化（経過秒数）として示したグラフである。
【図９】７ｍＭのＣｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリメチル−１，４，７−トリアザシクロノナン（ＣｕＭｅ３ＴＡＣＮ）、１Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．３）のバルク水溶液中で、２５ｃｍ２の白金メッシュ電極に対して定電流法を用いたときのＮＯのｐｐｍ濃度の経時的変化（経過分数）に対する、一酸化窒素生成の調整を示したグラフである。
【図１０Ａ】７ｍＭのＣｕＭｅ３ＴＡＣＮ、１Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．３）のバルク水溶液からＮＯが生成された場合に、酸素を２０％含む出力ガス流中で、２５ｃｍ２の白金メッシュ電極に対して定電流法を用いたときのＮＯのｐｐｍ濃度の経時的変化（経過秒数）に対する、一酸化窒素生成の調整を示したグラフである。
【図１０Ｂ】図１０ＡのＮＯ生成を、印加した電流（ｍＡ）に対するＮＯのｐｐｍ濃度として示したグラフである。
【図１１】７ｍＭのＣｕＭｅ３ＴＡＣＮ、１Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．３）のバルク水溶液からＮＯが生成された場合に、０．０５Ｌ／分の一定流量の空気スイープガスにより溶液から流されたＮＯを含む出力ガス流中で、４．５ｃｍ×８．５ｃｍの金メッシュ電極に対して定電流法を用いたときのＮＯのｐｐｍ濃度の経時的変化（経過秒数）に対する、一酸化窒素生成の調整を示したグラフである。
【図１２】７ｍＭのＣｕＭｅ３ＴＡＣＮ、１Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．３）のバルク水溶液からＮＯが生成された場合に、０．０５Ｌ／分の一定流量の酸素スイープガスにより溶液から流されたＮＯを含む出力ガス流中で、４．５ｃｍ×４．５ｃｍのステンレス鋼電極に対して定電流法を用いたときのＮＯのｐｐｍ濃度の経時的変化（経過秒数）に対する、一酸化窒素生成の調整を示したグラフである。
【図１３】７ｍＭのＣｕＭｅ３ＴＡＣＮ、１Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．３）のバルク水溶液からＮＯが生成された場合に、０．０５Ｌ／分の一定流量の酸素スイープガスにより溶液から流されたＮＯを含む出力ガス流中で、４．５ｃｍ×４．５ｃｍのステンレス鋼電極に対して定電流法を用いたときのＮＯのｐｐｍ濃度の経時的変化（経過秒数）に対する、一酸化窒素生成の調整を示したグラフである。
【図１４Ａ】２ｍＭ〜７ｍＭのＣｕＭｅ３ＴＡＣＮ、及び０．１Ｍ〜１Ｍの亜硝酸ナトリウムのバルク水溶液からＮＯが生成された場合に、０．１Ｌ／分及び０．２Ｌ／分の一定流量の空気スイープガスにより溶液から流されたＮＯを含む出力ガス流中で、５ｃｍ×１０ｃｍの金電極に対して定電流法を用いたときのＮＯのｐｐｍ濃度の経時的変化（経過分数）に対する、一酸化窒素生成の調整を示したグラフである。
【図１４Ｂ】図１４Ａに関連して記述した０．１Ｌ／分の一定空気流量の場合に印加した電流に対するＮＯ（ｐｐｍ）の校正線を示したグラフである。
【図１５】流体再循環システムを含むガス供給装置の実施例を用いて生成した気相ＮＯの純度を示したグラフである。
【図１６】電気化学セルを通過する電流のフィードバック制御に用いる電子回路の概略図である。
【図１７】図１６に示す電子回路の実施例を用いたＮＯ濃度のフィードバック制御を示したグラフである。
【図１８Ａ】全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減させるガス状ＮＯの効果を示したグラフである。
【図１８Ｂ】全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減させるガス状ＮＯの効果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書では、ガス供給装置のいくつかの実施例を開示する。実施例の装置では、一酸化窒素（ＮＯ）ガスを、銅（ＩＩ）リガンド複合体（すなわちＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体）及び溶解した亜硝酸塩源を含む溶液槽から要求に応じて電気化学的に生成する。本明細書で開示する装置は、一酸化窒素タンク（すなわち圧縮ガスボンベ）を必要としないため、装置を簡素化し、装置コストを削減することができる。
【０００８】
さらに、本明細書で開示する実施例のガス供給装置では、生成されるＮＯ量を、作業電極に印加する電圧又は電流を変えることで精密に調整することができる。これによって適切な量のＮＯを生成し、特定の用途において所望の効果を得ることができる。一実施例として、例えば約１００ｐｐｂｖ（体積比１０億分の１）から約１００ｐｐｍｖ（体積比１００万分の１）までの安定治療用量のＮＯを、吸入一酸化窒素治療用に生成することができる。出力ガス流中のＮＯ濃度も、少なくとも一部は、用いるガスの流量に依存する。別の実施例として、血液酸素付加装置のスイープガスにより定期的又は継続的にＮＯを生成すれば、血液にＮＯを供給して血小板活性化を抑制し、体外生命維持の際や心肺バイパス（ＣＰＢ）中の消費も抑制することができる。
【０００９】
本明細書で開示する実施例のガス供給装置では、より具体的には作業電極に接触するＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を用いる。Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体と作業電極との「接触」により、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を電子伝達体として機能するように利用できることが理解されよう。一実施例として、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は、作業電極が置かれている媒体に溶解又は分散されたときに作業電極と接触することができる。別の実施例として、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は、作業電極の表面に固定することによっても作業電極と接触させることができる。「固定」とは、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を作業電極に共有結合的に取り付ける、作業電極に物理的に吸着させる、作業電極表面に付着させたポリマー、薄膜、ヒドロゲルに注入する又は共有結合的に取り付けることを意味する。
【００１０】
このようなＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体により、陰極電圧又は陰極電流のみを使用してＮＯを生成し、その放出を調節する電気化学的方法を実施することが可能となる。これらの実施例ではＮＯを、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体をＣｕ（Ｉ）−リガンド複合体に還元することにより電気化学的に生成する。この場合のＣｕ（Ｉ）は、亜硝酸イオン（ＮＯ２−）をＮＯに還元する機能を果たす。生成されたＮＯは、還元されたリガンド複合体のＣｕ（Ｉ）中心に結合しないため、リガンド複合体を酸化させる追加手順を実施することなく、ＮＯが生成された媒体の外部に輸送されることが可能となる。不活性な作業電極の表面又は表面近くのＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体に対するＣｕ（Ｉ）−リガンド複合体の比率は、印加する電位又は電流を調整することで調整が可能となる。これにより、亜硝酸塩及びＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を所定の濃度にして、生成するＮＯ量を調整することも可能となる。
【００１１】
本明細書で開示するガス供給装置のいずれの実施例も、一酸化窒素（ＮＯ）生成システムを含む。ＮＯ生成システムは、亜硝酸イオン源を含む媒体、媒体と接触する作業電極、作業電極と接触するＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体、並びに参照／カウンター電極、又は媒体と接触し、作業電極から分離された参照電極及びカウンター電極のうちの一つを含む。ガス供給装置はさらに、媒体に窒素ガスを供給する入口導管、媒体から窒素ガス及び一酸化窒素の流れを輸送する出口導管、及び出口導管と動作可能に接続され、酸素含有ガスを導入してガス供給装置の出力ガス流を生成する吸気導管を含む。
【００１２】
ガス供給装置の２つの実施例１０、１０’、及び関連のＮＯ生成システム１２、１２’を、各々図１Ａ及び１Ｂに示す。図１ＡのＮＯ生成システム１２は２電極システムで、図１ＢのＮＯ生成システム１２’は３電極システムである。
【００１３】
図１Ａの２電極構成では、作業電極１４、及び参照又はカウンター電極（本明細書では参照／カウンター電極１６と称する）を使用している。２電極システムでは、参照及びカウンター電極は同じ電極１６で短絡されている。このシステムの場合、電流は参照／カウンター電極１６を通過するため、完全セルの電位を測定することができる。作業電極１４及び参照／カウンター電極１６は、ポテンショスタット／ガルバノスタット１８に電気的に接続されている。
【００１４】
図１Ｂの３電極構成では、作業電極１４は分離した参照電極２０及び分離したカウンター電極２２と連動して使用されている。このシステムの場合、電流はカウンター電極２２と作業電極１４の間を流れ、電位差はこれらの電極２２と１４の間で制御する。電位差は、作業電極１４と参照電極２０の間で測定する。
【００１５】
２電極システム及び３電極システムのいずれの場合も、ポテンショスタット／ガルバノスタット１８を使用して回路を動作させることができる。ポテンショスタット／ガルバノスタット１８には、電流がセルを通じて流れるように強制するための制御増幅器を含めてもよい。参照／カウンター電極１６又はカウンター電極２２を、制御増幅器の出力端子に接続してもよい。ポテンショスタット／ガルバノスタット１８には、電流を測定するためのコンポーネント（例えば低電流の場合は電流フォロワ、高電流の場合はシャント等）、及び電位差を測定するためのコンポーネント（差動増幅器等）も含めてもよい。
【００１６】
本明細書で開示する一部の実施例では、ポテンショスタット／ガルバノスタット１８を、電位制御モードと電流制御モードの間で切り替えることができる。
【００１７】
電位制御モードにすると、ポテンショスタット／ガルバノスタット１８は作業電極１４の電位を正確に制御するため、作業電極１４と、参照電極２０又は参照／カウンター電極１６との間の電位差を適切に測定し、指定値に対応させることができる。本明細書で開示する実施例では、電位制御モードを使用して所望の陰極電圧を印加することができる。定電圧を印加すれば、比較的一定濃度のＮＯを生成することができる。
【００１８】
電流制御モードにすると、作業電極１４と、カウンター電極２２又は参照／カウンター電極１６との間の電流が制御される。一定電流を維持するには、電圧を継続的に調整する、又は必要に応じて調整するとよい。作業電極１４と、参照電極２０又は参照／カウンター電極１６との間の電位差、及び作業電極１４と、カウンター電極２２又は参照／カウンター電極１６との間を流れる電流は、電流を一定に維持するために継続的に監視する。例えば陰極電圧を印加すると、陰極電圧を印加している間、作業電極の電流を監視することができ、陰極電圧を選択的に調整すれば、作業電極の電流を少なくとも実質的に一定に維持することができる。本明細書で使用する場合の「少なくとも実質的に一定」の電流とは、設定値の±５％以内の電流のことである。一実施例では、電流変動が０．００５ｍＡ未満である。少なくとも実質的に一定の電流を印加するとＮＯが生成され、この方法では電圧印加法よりＮＯ濃度の一定性が高くなる。本明細書で開示する実施例では、電流制御モードを使用して所望の陰極定電流を印加する。
【００１９】
ポテンショスタット／ガルバノスタット１８について説明したが、本明細書で開示する方法の実施例を適用する場合、他のどのような電位源又は電流源でも使用できることが理解されよう。
【００２０】
様々な電極１４、１６、２０、２２とポテンショスタット／ガルバノスタット１８（又はその様々なコンポーネント）間の電気的接続は、導電性リードによって行うことができる。例えば図１Ａに示すように、導電性リード２４及び２６は各々、作業電極１４及び参照／カウンター電極１６に電気的に接続されている。より具体的には、導電性リード２４、２６はそれぞれ電極１４、１６に電気的に接続され、さらに、印加された電圧又は電流を制御し、監視するのに使用するポテンショスタット／ガルバノスタット１８にも電気的に接続されている。別の実施例として図１Ｂに示すように、導電性リード２４及び２６は各々、作業電極１４及び参照／カウンター電極１６に電気的に接続され、導電性リード２８は参照電極２０、作業電極１４及びカウンター電極２２に電気的に接続されている。図示したように、導電性リード２４、２６、２８はそれぞれ電極１４、２２、２０に電気的に接続され、さらに、印加された電圧又は電流を制御し、監視するのに使用するポテンショスタット／ガルバノスタット１８にも電気的に接続されている。導電性リード２４、２６、２８は、例えば銅線、白金線、ステンレス鋼線、アルミ線など、どのような導電材料製でもよい。
【００２１】
適切であればどのような電極でも、作業電極１４として使用することができる。作業電極１４の材料の例として、白金、金、炭素（例えばガラス状炭素、カーボンペースト、炭素布等）、炭素被覆材料、水銀、ステンレス鋼、白金製薄膜を有するベース電子導電性材料、金製薄膜を有するベース電子導電性材料等が挙げられる。ベース電子材料の例として、白金、金、炭素、炭素被覆材料、水銀、ステンレス鋼、チタン、金属被覆ポリマー、導電性ポリマー、半導体（シリコーン等）などが挙げられる。一実施例では、白金製又は金製薄膜の厚さは約２ｎｍ〜約１０μｍの範囲である。別の実施例では、白金製又は金製薄膜の厚さは約１０ｎｍ〜約１μｍの範囲である。薄膜は適切な蒸着法を用いればベース電極に付着させることができる。例として、白金又は金を化学蒸着（ＣＶＤ）又はプラズマ強化化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）によってプラスチックメッシュ製のベース電極に付着させてもよい。電気メッキ、スパッタリングなど、その他の適切な付着法も使用することができる。
【００２２】
ＮＯを電気化学的に生成するのに使用するＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体の反応は、作業電極１４で生じるため、（図１Ａ及び１Ｂに略図的に示すように）作業電極１４の表面積は比較的大きくしてもよい。作業電極１４の表面積が大きいほど、所定の電流密度又は印加電圧で生成されるＮＯが多くなる。したがって作業電極１４の表面積は、少なくとも一部は、所望のＮＯ濃度及び用いる流量に依存する。ある実施例では、作業電極１４の表面積は約０．１ｃｍ２〜約２００ｃｍ２の範囲である。別の実施例では、作業電極１４の表面積は約４ｃｍ２〜約５０ｃｍ２の範囲である。さらに別の実施例では、作業電極１４の表面積は約１５ｃｍ２〜約２５ｃｍ２の範囲である。
【００２３】
２電極システムの場合、適切であればどのような電極でも参照／カウンター電極１６として使用することができる。例えば参照／カウンター電極１６は、銀／塩化銀電極、その他の参照電極（硫酸水銀電極、飽和カロメル電極等）、擬似参照電極（金電極、白金電極、ステンレス鋼電極、ナトリウム選択性電極、カリウム選択性電極等）であってもよい。３電極システムのある実施例では、参照電極２２は銀／塩化銀電極、カウンター電極２２は白金電極（白金メッシュ電極等）、金電極、ステンレス鋼電極、炭素電極（ガラス状炭素電極等）、炭素被覆電極、チタン電極、酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）電極などである。３電極システムでは参照電極２２は、すでに言及した参照電極又は擬似参照電極のいずれであってもよい。
【００２４】
ある実施例では、電極１４、１６、２０、２２は、ワイヤ網又はスクリーン印刷線の網としてもよいメッシュ電極の形態であってもよい。
【００２５】
２電極システム及び３電極システムのいずれの場合も、ＮＯの生成に使用する媒体３０は亜硝酸イオン源を含む。一部の実施例では媒体３０は、媒体３０中に溶解又は分散したＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体も含む。
【００２６】
ある実施例では、媒体３０に含まれる亜硝酸イオン源は、水溶液（例えば水）中の水溶性無機亜硝酸塩、又はヒドロゲル（例えばヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ゼラチン等）であってもよい。水溶性無機亜硝酸塩の一部の例として、アルカリ金属亜硝酸塩、アルカリ土類金属亜硝酸塩等が挙げられる。具体例として、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃａ、Ｍｇの亜硝酸塩が挙げられる。例えばＡｌ塩やＦｅ塩など、他の金属塩もほとんどが水溶性である。亜硝酸塩源の一具体例は、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）である。亜硝酸アンモニウムや有機亜硝酸アンモニウム塩（Ｒ４Ｎ＋ＮＯ２−、ＲＮＨ３＋ＮＯ２−等）も、水相で溶解することを条件として使用できることが理解されよう。亜硝酸テトラメチルアンモニウム及び亜硝酸テトラエチルアンモニウムは、適切な水溶性有機亜硝酸アンモニウム塩の具体例である。
【００２７】
媒体３０として高濃度の亜硝酸塩を使用すると、本明細書で開示する電気化学的方法の実施中に生成されることがあるＮ２Ｏの量を大幅に削減することができる。本明細書で開示する各実施例では、１００ｍＭ濃度以上の亜硝酸塩を媒体３０として使用し、１００ｍＭ濃度未満の量は一般に使用しない。その理由は一つには、亜硝酸塩濃度が高いとＮ２Ｏ濃度が低くなるからである。高い亜硝酸塩濃度ではＮ２Ｏの生成が、無視できるほどのレベルにまで抑制される。一例として、４００ｍＭ濃度の亜硝酸塩を媒体３０として使用すると、本明細書で開示する方法を用いて生成する全ガス種中のＮ２Ｏが５％未満となる。過剰な亜硝酸塩は、（複合体による亜硝酸塩からＮＯへの介在性還元の後に）リガンド複合体のＣｕ中心に競合的に結合するため、銅リガンド複合体が別の亜硝酸イオンの存在下で電気化学的に再度還元してＮ２Ｏを生成するのではなく、電気的に生成されたＮＯが銅リガンド複合体から離れると考えられている。そのため、大量のＮ２Ｏの生成が防止される。
【００２８】
さらに一部の実施例では媒体３０は、やはり水溶性の場合もあるＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を含む。Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体の実施例は、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ピリジルメチル）アミン（ＣｕＴＰＭＡ）、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ジメチルアミノ）エチルアミン（ＣｕＭｅ６Ｔｒｅｎ）、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ピリジルメチル）ホスフィン（ＣｕＴＰＭＰ）、Ｃｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリメチル−１，４−７−トリアザシクロノナン（Ｃｕ（Ｍｅ３ＴＡＣＮ））、Ｃｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリプロピル−１，４−７−トリアザシクロノナン（Ｃｕ（Ｐｒ３ＴＡＣＮ））、Ｃｕ（ＩＩ）−１，４，７−トリイソプロピル−１，４−７−トリアザシクロノナン（Ｃｕ（ｉＰｒ３ＴＡＣＮ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−エチレート）（Ｃｕ（ＢＭＰＡ−Ｅｔ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−プロパノエート）（Ｃｕ（ＢＭＰＡ−Ｐｒ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−ブチレート）（Ｃｕ（ＢＭＰＡ−Ｂｕ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−エチレート）（Ｃｕ（ＢＥＰＡ−Ｅｔ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−プロパノエート）（Ｃｕ（ＢＥＰＡ−Ｐｒ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−ブチレート）（Ｃｕ（ＢＥＰＡ−Ｂｕ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−メチルフェノレート）（Ｃｕ（ＢＭＰＡ−ＭｅＰｈＯ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−エチルフェノレート）（Ｃｕ（ＢＭＰＡ−ＥｔＰｈＯ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−プロピルフェノレート）（Ｃｕ（ＢＭＰＡ−ＰｒＰｈＯ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルメチル）アミン−Ｎ−メチルフェノレート）（Ｃｕ（ＢＥＰＡ−ＭｅＰｈＯ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−エチルフェノレート）（Ｃｕ（ＢＥＰＡ−ＥｔＰｈＯ））、Ｃｕ（ＩＩ）−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ピリジルエチル）アミン−Ｎ−プロピルフェノレート）（Ｃｕ（ＢＥＰＡ−ＰｒＰｈＯ））、Ｃｕ（ＩＩ）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチレート（Ｃｕ（ＰＥＭＡ−Ｅｔ））、Ｃｕ（ＩＩ）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパノエート（Ｃｕ（ＰＥＭＡ−Ｐｒ））、Ｃｕ（ＩＩ）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチレート（Ｃｕ（ＰＥＭＡ−Ｂｕ））、Ｃｕ（ＩＩ）−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）エタン−１−アミン（Ｃｕ（ＰＭＥＡ））、Ｃｕ（ＩＩ）−２，２’−（２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ブタン−１，４−ジイル）ジピリジン（Ｃｕ（ＰＭＡＰ））、及びこれらの組み合わせで構成される群から選択される。具体的実施例として、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ピリジルメチル）アミン（ＣｕＴＰＭＡ）、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ジメチルアミノ）エチルアミン（ＣｕＭｅ６Ｔｒｅｎ）、Ｃｕ（ＩＩ）−トリス（２−ピリジルメチル）ホスフィン（ＣｕＴＰＭＰ）、及びこれらの組み合わせから選択してもよい。これらの構造を以下に示す。
【００２９】
【化１】
2020516388.tif 000003
Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体のいくつかの実施例を本明細書で示しているが、その他の水溶性Ｃｕ（ＩＩ）−複合体も使用できることが理解されよう。例えば水溶性ではない、又は水溶性の低い（すなわち１ｍＭ未満の）Ｃｕ（ＩＩ）−複合体も使用することができる。水溶性の低いＣｕ（ＩＩ）−複合体の例として、ＣｕＨ３ｔｈｐａが挙げられる。
【００３０】
【化２】
2020516388.tif 000004
【００３１】
本明細書で開示するＣｕ（ＩＩ）−複合体はすべて、方法の最初から媒体３０に溶解又は分散させるのではなく、作業電極１４の表面に固定してもよい。すでに言及したように、Ｃｕ（ＩＩ）−複合体は、作業電極１４に共有結合的に取り付ける、作業電極１４に物理的に吸着させる、作業電極１４に付着させたポリマー、薄膜、ヒドロゲルに注入してもよく、又は共有結合的に取り付けてもよい。
【００３２】
作業電極１４に付着させ、そこにＣｕ（ＩＩ）−複合体を注入しても、又は共有結合的に取り付けてもよいポリマーの例として、ポリエチレンイミン、ポリビニルイミダゾール、ポリピロール、ポリウレタン、イオン交換膜（デュポンのナフィオン(R)等）などが挙げられる。作業電極１４に付着させ、そこにＣｕ（ＩＩ）−複合体を注入しても、又は共有結合的に取り付けてもよい薄膜は、前述したもの（金製薄膜、白金製薄膜等）、又は自己組織化単分子膜（ＳＡＭ）であってよい。作業電極１４に付着させ、そこにＣｕ（ＩＩ）−複合体を注入しても、又は共有結合的に取り付けてもよい適切なヒドロゲルの例は、前述したもの（ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ゼラチン等）のうちいずれであってもよい。
【００３３】
媒体３０の一実施例では、亜硝酸イオン源はすべての水溶性無機又は有機亜硝酸塩であり、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は本明細書に記述するすべての例である。
【００３４】
媒体３０には、亜硝酸塩によるＣｕ（Ｉ）の還元反応の誘導を助ける緩衝剤及び／又は別の添加剤も含めてもよい。適切な緩衝剤の例として、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、すなわちＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）などが挙げられる。適切な別の添加剤の一例は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。ＥＤＴＡは、Ｃｕ（Ｉ）より強力なＣｕ（ＩＩ）でキレート化することにより、亜硝酸塩によるＣｕ（Ｉ）の生成物への還元反応（Ｃｕ（Ｉ）＋ＮＯ２−＋２Ｈ＋→Ｃｕ（ＩＩ）＋ＮＯ＋Ｈ２Ｏ）の誘導を助ける。
【００３５】
さらに、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極１６、２０を用いると、媒体３０において固定濃度の塩化物イオンが（例えばＮａＣｌとして）供給されるため、参照電極１６、２０により電位（ＥＭＦ）を一定に維持することができる。
【００３６】
Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体は媒体３０に含まれると、約０．１ｍＭ〜約１Ｍの範囲の濃度で存在する場合があり、亜硝酸塩は約１ｍＭから亜硝酸塩の固溶限界までの濃度（例えばＮａＮＯ２の場合は室温で約１２Ｍ）で存在する場合がある。一実施例では、１ＭのＮａＮＯ２溶液に約７ｍＭ〜約１４ｍＭのＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を含めてもよい。Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を作業電極１４の表面に固定すると、単一層又は何層かの層として作業電極１４の表面全体に広げることができる。
【００３７】
ＮＯ生成システム１２、１２’の各々の実施例には、媒体３０及び様々な電極１４、１６又は１４、２０、２２を収容する槽又は筐体３１を含めてもよい。筐体３１は、媒体３０及び様々な電極１４、１６又は１４、２０、２２を収容することができ、窒素ガスＮ２又は一酸化窒素ＮＯを透過しないあらゆる適切な材料で作ることができる。筐体３１の適切な材料の例として、ＮＯ不透過性ポリマー（ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等）、ガラスなどが挙げられる。筐体３１の入口導管３２（窒素ガスＮ２の導入に使用）、及び出口導管３８（窒素ガスＮ２及び一酸化窒素ＮＯの流れの輸送に使用）の周囲を封止してもよい。筐体３１は、耐用年数終了時にはガス供給装置１０、１０’全体を廃棄できるように、使い捨て可能なものでもよく、あるいは媒体３０や電極１４、１６又は１４、２０、２２を交換できるように筐体３１に開口部を設けてもよい。
【００３８】
開示する方法の実施例は、一酸化窒素生成システム１２、１２’を用いた一酸化窒素の電気化学的生成、及びガス供給装置１０，１０’を用いた一酸化窒素の供給を含む。この方法の一部の実施例は、亜硝酸イオン源及びＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を含む媒体３０と接触するように配置された作業電極１４に陰極電圧又は陰極電流を印加して、亜硝酸イオン源からの亜硝酸と反応するＣｕ（Ｉ）−リガンド複合体に、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体を還元して一酸化窒素（ＮＯ）を生成することを含む。窒素ガスを用いて一酸化窒素を掃気すると窒素ガス及び一酸化窒素の流れが形成され、酸素含有ガスを導入して窒素ガス及び一酸化窒素の流れと混合すると、出力ガス流が生成される。これらのステップ各々を、図１Ａ及び１Ｂに略図的に示す。
【００３９】
図１Ａの２電極システム、又は図１Ｂの３電極システムを用いた一酸化窒素の電気化学的生成は、電極１４、１６又は１４、２０、２２を媒体３０に浸漬し、作業電極１４に（例えば前述した電位制御モードで）陰極電圧を印加する、又は作業電極１４に（例えば前述した電流制御モードで）陰極電流を印加することを含む。陰極電圧又は電流は、連続的に、（例えばより大きな負の電圧の次により小さな負の電圧を印加して）パルスで、又は所望のオン／オフシーケンスを用いて印加することができる。陰極電圧又は陰極電流を印加すると、（媒体３０中及び／又は作業電極１４上の）Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体ＣｕＩＩＬが、作業電極１４表面又はその近くで電気化学的に還元し、作業電極１４表面又はその近くで高濃度のＣｕ（Ｉ）−リガンド複合体ＣｕＩＬを生成する（図１ＡにＣｕＩＩＬ→ＣｕＩＬとして図示）。次にＣｕ（Ｉ）−リガンド複合体ＣｕＩＬは媒体３０中の亜硝酸（ＮＯ２−）と直接反応し、一酸化窒素（ＮＯ）ガスを生成する。言い換えればＮＯガスは、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体ＣｕＩＩＬを電子移動メディエーターとして用い、作業電極１４における１電子の電気化学的還元によって生成される。（以下で詳細に説明するように）ＮＯガスは、印加した陰極電圧又は印加電流に応じた流量で生成される。
【００４０】
媒体３０中で生成されたＮＯは、装置１０、１０’の入口導管３２から媒体３０に導入される窒素ガスＮ２によって媒体３０から掃気又はパージされる。窒素ガスＮ２（本明細書では窒素パージガスとも称する）は、圧縮ガスタンク３４又は酸素スクラバー３６（いずれも図２に示し、図２を参照して詳細に説明）などのガス源から入口導管３２に供給することができる。したがって、媒体３０からＮＯをパージするのに使用する窒素ガスＮ２は、少なくとも実質的に（例えばタンク３４から供給される）純粋な窒素ガスであり、又は窒素ガス、アルゴンガス、二酸化炭素を含有することもあり、その他の非酸素ガスを少量含有する可能性もある周囲空気に由来する混合ガスとなる場合があり、又は窒素ガスとその他の不活性ガスの混合物となる場合もあることが理解されよう。窒素パージガスＮ２は作業電極１４を不動態化することはないため、ＮＯの電気化学的生成を通して洗浄工程を実施する必要はない。また、酸素パージガスとは異なり窒素パージガスＮ２は、Ｃｕ（Ｉ）−リガンド複合体ＣｕＩＬと反応しないため、生成されるＣｕ（Ｉ）−リガンド複合体を還元しないことから、生成されるＮＯも還元することはない。さらに、窒素パージガスＮ２は作業電極１４表面で生成されるＮＯとも反応しないため、高い効率でＮＯを生成できることになる。したがって窒素パージガスＮ２を使用すると、生成されたＮＯを溶液から除去するために酸素パージガスを用いる同様の装置と比較して、装置１０、１０’の（ＮＯ生成に関する）安定性、及び性能が向上する。
【００４１】
ガス供給装置１０、１０’の実施例では、入口導管３２は窒素ガスＮ２を、電極１４、１６又は１４、２０、２２と接触する媒体３０に供給する。入口導管３２は適切なポリマーチューブ、又はガス源に取り付けるその他のチューブ（図示せず）であってよい。入口導管３２は、窒素ガスＮ２が媒体３０に直接導入され、媒体３０の上部にできる場合がある空間には導入されないように構成する。窒素ガスＮ２が媒体３０に直接導入されると、媒体３０中に気泡が形成される（図１Ａ及び１Ｂに図示）。この気泡は媒体３０の混合を助けるとともに、（媒体３０中で生成される）ＮＯが、一酸化窒素生成システム１２、１２’の出口ガス流中にパージアウトされるのも助ける。この出口ガス流はＮ２／ＮＯとして示される窒素ガスと一酸化窒素ガスの流れである。
【００４２】
窒素ガスと一酸化窒素ガスＮ２／ＮＯの流れは、出口導管３８を通して一酸化窒素生成システム１２、１２’から出る。言い換えれば出口導管３８は、窒素ガスと一酸化窒素ガスＮ２／ＮＯの流れを媒体３０から輸送する。出口導管３８は、少なくとも窒素ガス及び一酸化窒素に対する透過性が低い又は透過性がないチューブであってよい。出口導管３８の長さは、セパレータ４２（図２）、一酸化窒素抽出装置４４（図４）、又は酸素付加装置（図５）などの所望の供給先にガス流が供給される前のガスの損失を回避するため、比較的短くしてもよい。
【００４３】
一部の実施例では、窒素ガスと一酸化窒素ガスＮ２／ＮＯの流れは、流量を調整するレギュレータを含めてもよいガス源からの圧力の結果として輸送されてもよい。別の実施例では、窒素ガスと一酸化窒素ガスＮ２／ＮＯの流れは、下流の真空領域からの圧力の結果として輸送されてもよい。
【００４４】
図１Ａ及び１Ｂに示すように、ガス供給装置１０、１０’は、出口導管３８に動作可能に接続され、酸素含有ガスＯＣを導入してガス供給装置１０、１０’の出力ガス流ＯＧを生成する吸気ガス導管４０を含む。酸素含有ガスＯＣは少なくとも実質的に純粋な酸素ガスＯ２又は空気であってよい。酸素含有ガスＯＣは窒素ガスと一酸化窒素ガスＮ２／ＮＯの流れと混合され、出力ガス流ＯＧが生成される。一実施例では、酸素含有ガスＯＣ源（図示せず）には、出力ガス流ＯＧが約２０％〜約９９．９９％の酸素を含有するように、流量を調整するレギュレータを含めてもよい。酸素含有ガスＯＣは患者４８への供給の直前に導入されるため、ＮＯと酸素含有ガスＯＣとの接触時間は短くなり、ＮＯ濃度への影響は微小又は皆無となる。
【００４５】
吸気ガス導管４０は、少なくとも酸素含有ガス、窒素ガス、及び一酸化窒素に対する透過性が低い又は透過性がないチューブであってよい。適切なチューブ材料の例として、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエチレン（ＰＥ）、フッ素化ポリマーなどが挙げられる。
【００４６】
図２、４Ａ、４Ｂ、５を参照して詳細に考察するように、方法の実施例には、出力ガス流ＯＧを所望の供給先へ輸送することも含めてよい。図１Ａ及び１Ｂには示していないが、ガス供給装置１０、１０’には、出口導管３８及び吸気ガス導管４０に動作可能に接続された供給導管７２をさらに含めてもよいことが理解されよう。一実施例として、供給導管７２は、所望の供給先へ供給される前にガスが出口導管３８内で混合される時間があるように、吸気ガス導管４０の下流にある出口導管３８の出口と接続してもよい。供給導管７２のその他の適切な接続の実施例は、図２、４Ａ、４Ｂを参照して説明する。供給導管７２は、出力ガス流ＯＧを所望の供給先（例えば供給導管に動作可能に接続された吸入装置を通して患者）に輸送できるホース、チューブ、又はその他同様の導管であってよい。所望の供給先は患者４８（図２、４Ａ、４Ｂ）、又は血液酸素付加装置４６（図５）の場合がある。
【００４７】
吸入療法用のガス供給装置１０’Ａ及び１０’Ｂ（３電極の一酸化窒素生成システム１２’を含む）の様々な実施例を、それぞれ図２、４Ａ、４Ｂに示す。これらの装置を、２電極の一酸化窒素生成システム１２付きの装置とすることも可能なことが理解されよう。図５に示すように、ガス供給装置１０、１０’、１０’Ａ、１０’Ｂ、１０’Ｃのいずれの実施例を用いても、一酸化窒素を血液酸素付加装置４６のスイープガスに添加することにより、酸素付加装置４６を通して流れる血液中の血小板その他の細胞の活性化を防止することを助けることができる。
【００４８】
図２、４Ａ、４Ｂ、５に示す実施例で使用するポテンショスタット／ガルバノスタット１８及びその関連素子は、一酸化窒素生成システム１２’の一つ以上のコンポーネント、又はガス供給装置１０、１０’、１０’Ａ、１０’Ｂの別のコンポーネントに固定できるように最小化し、バッテリ又は別のエネルギー源（例えば太陽発電機、環境発電装置等）で動作させることができる。
【００４９】
ここで図２を参照すると、吸入療法用のガス供給装置１０’Ａの一実施例が示されている。装置１０’Ａのこの実施例は、一酸化窒素生成システム１２’、及び前述したそのコンポーネント各々を含む。
【００５０】
装置１０’Ａのこの実施例では、窒素ガスＮ２を、圧縮ガスタンク３４、酸素スクラバー３６などのガス源から入口導管３２に供給することができる。圧縮ガスタンク３４、又は酸素スクラバー３６のいずれも、入口導管３２に動作可能に接続して使用することができる。圧縮ガスタンク３４には圧縮窒素ガスＮ２を注入して、入口導管３２への窒素ガスＮ２の流量をレギュレータで調整してもよい。酸素スクラバー３６は、酸素スクラバー３６に周囲空気を導入するポンプ５２に動作可能に接続してもよい。周囲空気は、周囲空気から酸素を分離して入口導管３２に供給する窒素ガスＮ２を生成することができる酸素スクラバー３６の溶液又は粒子層に導入される。前述したように、窒素ガスＮ２は周囲空気に由来する混合ガスであってよい。この場合混合ガスは、窒素ガス、アルゴンガス、二酸化炭素を含有し、その他の非酸素ガスも少量含有する可能性がある。ある実施例では、酸素スクラバーは空気から５０％以上の酸素を分離するため、混合ガスが含有する酸素ガスを１０％未満にすることができる。別の実施例では、酸素スクラバーが空気から十分な酸素を分離するため、混合ガスが含有する酸素ガスは５％以下となる。
【００５１】
装置１０’Ａのこの実施例では、入口導管３２は窒素ガスＮ２を一酸化窒素生成システム１２’に供給し、ここでＮＯが電気化学的に生成される、すなわち前述した方法で電気化学的に生成される。窒素パージガスＮ２は媒体３０に直接導入してもよく、あるいは窒素パージガスＮ２の線形流量、非線形流量、質量流量又は体積流量を測定し、調整する流量計５４を最初に通過してから導入するようにしてもよい。
【００５２】
システム１２’に導入された窒素パージガスＮ２は、媒体３０で生成された一酸化窒素を回収する。その結果としての窒素ガスと一酸化窒素ガスＮ２／ＮＯの流れは、前述したように出口導管３８を通してシステム１２’の外部に輸送される。
【００５３】
このＮ２／ＮＯガス流は、亜硝酸塩及び場合によってはＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体ＣｕＩＩＬを含有するエアロゾル液滴を、ある程度含有する場合もあることが理解されよう。一部の実施例では、様々な医療用途にとって望ましくないエアロゾル液滴が大量に存在する場合がある。Ｎ２／ＮＯガス流は、エアロゾル液滴を少なくとも実質的に除去するセパレータ４２に送出してもよい。
【００５４】
セパレータ４２は、出口導管３８と吸気ガス導管４０の間に動作可能に配置してもよい。セパレータ４２をこのように配置することで、エアロゾル液滴が酸素含有ガス流ＯＣと混合される前に、Ｎ２／ＮＯガス流からエアロゾル液滴を除去することが可能となる。
【００５５】
図２に示すようにセパレータ４２は、２つの空間６０と６２を分離する一酸化窒素透過物５８を含む筐体５６を含む。筐体５６は、筐体５６に導入されるガス（窒素ガス、一酸化窒素ガス、酸素含有ガス等）を透過しないものであれば、どのような材料製でもよい。
【００５６】
セパレータ筐体５６は、２箇所の入口６４、６４’、及び２箇所の出口６６、６６’を含む。第１筐体入口６４は、出口導管３８を第１空間６０に動作可能に接続する。したがってＮ２／ＮＯガス流は、出口導管３８から第１空間６０に向かう。第１空間６０に入ったＮ２／ＮＯガス流には２つの経路がある。第１経路ではＮ２／ＮＯガス流の一部が一酸化窒素透過物５８（本明細書では一酸化窒素透過媒体５８とも称する）を通過して拡散し、第２空間６２に入る。ただし、Ｎ２／ＮＯガス流のすべてが一酸化窒素透過物５８を強制的に通過できるわけではない。したがって残余のＮ２／ＮＯガス流は第２経路に行き、第１筐体出口６６から廃棄槽６８に入る。
【００５７】
一酸化窒素透過物５８を通過して拡散するＮ２／ＮＯガス流は、Ｎ２／ＮＯガス流から除去されるエアロゾル液滴を含む。一酸化窒素透過物５８は、膜（図２に示す９８）、又は１束の中空糸膜（図４Ａ、４Ｂ、５に示す９８’）であってもよい。膜９８は、数本のＮＯ透過性微孔性繊維（例えばシリコーンゴム、多孔質ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリブタジエン、ポリブタジエンコスチレン、ポリシスイソプレン、ポリプロピレン（ＰＰ）等）、又は一酸化窒素の一部及び窒素ガスＮ２の一部が第２空間６２へと通過して拡散するのを（すなわち所望のガス交換の実施を）可能にする別の材料で構成してよい。これらの繊維はエアロゾル液滴も阻止するため、エアロゾル液滴が膜９８を通過して輸送されることはない。
【００５８】
上述したように、拡散したＮ２／ＮＯガス流（Ｄ（Ｎ２／ＮＯ））はセパレータ４２の第２空間６２に入る。第２空間６２は第２筐体入口６４’、及び第２筐体出口６６’に接続している。第２筐体入口６４’は吸気ガス導管４０にも動作可能に接続し、第２空間６２において酸素含有ガスＯＣを受け取り、酸素含有ガスＯＣは一酸化窒素透過物５８を通過して拡散した一酸化窒素と混合され、出力ガス流ＯＧが生成される。酸素含有ガスＯＣは、適切なガス源７０から第２空間６２に供給することができる。ガス源７０は酸素含有ガスＯＣの流量を調整することができ、又は酸素含有ガスＯＣの流量を調整する流量調整器に連結することができる。酸素含有ガスＯＣの流量は、酸素含有ガスＯＣの組成、及び所望の吸入酸素濃度（ＦｉＯ２）に応じて、連続的又は間欠的とすることができる。ガス源７０の例として、圧縮ガスボンベ、周囲空気を供給するガスポンプ、又はその他いずれかの適切なガス源が挙げられる。
【００５９】
第２空間では、拡散したガス流Ｄ（Ｎ２／ＮＯ）が酸素含有ガスＯＣと混合され、出力ガス流ＯＧが生成される。
【００６０】
すでに言及した供給導管７２の一実施例である筐体出口導管７２’は、第２筐体出口６６’と動作可能に接続され、出力ガス流ＯＧをレシピエント／患者４８に輸送する。筐体出口導管７２’は、出力ガス流ＯＧに対して不透過性の適切なポリマーチューブ又はその他のチューブであってよい。ある実施例では、筐体出口導管７２’は一方向弁が設けられているため、出力ガス流ＯＧがセパレータ４２内に逆流することはない。
【００６１】
図２に示す実施例では、吸入装置７４が筐体出口導管７２’に接続されているため、出力ガス流ＯＧの少なくとも一部をレシピエント／患者４８に供給することができる。吸入装置７４は、ベンチレーター、フェイスマスク、鼻カニューレ、又は出力ガス流ＯＧを患者の気道に供給するための他の適切な装置であってよい。
【００６２】
出力ガス流ＯＧと接触するように、センサ７６を配置してもよい。センサ７６は、筐体出口導管７２’内、又は筐体出口導管７２’から分かれている、すなわち分岐している別の導管７８内に配置してもよい。別の導管７８内に配置する場合、別の導管７８は出力ガス流ＯＧの一部を受け取り、センサ７６に輸送する。一部の例では、酸素含有ガスＯＣを導入するガス源７０に近接してセンサ７６を配置することが望ましい場合がある。別の一部の例では、吸入装置７４に近接して（例えば吸入装置から約３フィート以内に）センサ７６を配置することが望ましい場合もある。図示していないが、さらに別の例では装置１０’Ｂに２台のセンサ７６を組み込み、１台は酸素含有ガスＯＣを導入するガス源７０に近接して配置し、別の１台は（例えば患者４８に入るガス流のＮＯ濃度が高くなり、ＮＯ２濃度が低くなることを確保するため）吸入装置７４に近接して配置してもよいことが理解されよう。
【００６３】
センサ７６は、出力ガス流ＯＧのＮＯ濃度を監視するのに使用してもよい。Ｏ２がＮＯと反応することで生成され、レシピエント／患者４８にとって有毒となり得るＮＯ２（二酸化窒素）の生成を回避するためにも、ＮＯ濃度を監視することが望ましい場合がある。適切であればどのようなセンサでも、ＮＯセンサ７６として使用することができる。
【００６４】
ある実施例ではセンサ７６は、ガス透過膜の背後に設置された内部白金（Ｐｔ）電極でのＮＯの硝酸塩（ＮＯ３−）への酸化に基づくＳｈｉｂｕｋｉ型センサ（図示せず）である。
【００６５】
センサ７６の別の実施例を図３に示す。このセンサ７６はアンペロメトリックＮＯセンサである。図３に示すセンサ７６の応答時間は比較的迅速であり、作業電極８０の表面積が広いため、Ｓｈｉｂｕｋｉ型センサより電流出力値が高い。
【００６６】
図３に示すように、センサ７６のこの実施例は、高分子電解質膜（イオノマー膜８２）の表面に（例えば化学還元により）直接付着させた作業電極８０（白金電極、金電極等）を含む。イオノマー膜８２の例として、（デュポンの）ナフィオン(R)などのスルホン酸化テトラフルオロエチレン系フッ素重合体−共重合体が挙げられる。センサ７６のこの実施例は、イオノマー相８２も浸漬する内部電解液８４に浸漬した参照電極８６及びカウンター電極８８も含む。
【００６７】
導管７８を通して輸送される出力ガス流ＯＧの一部は、作業電極８０の表面に流れる。陽極電位（例えば約１Ｖｖｓ．Ａｇ／ＡｇＣｌ）を印加すると、作業電極８０とイオノマー膜８２の境界面で電気化学反応が起きる。ある実施例では、作業電極８０に印加する陽極電位は、約０．７Ｖ〜約１．１Ｖの範囲である。これより電圧が高いと、望ましくない水の酸化が起きることがある。より具体的には、出力ガス流ＯＧ中のＮＯは亜硝酸塩／硝酸塩に電気化学的に酸化し、ＮＯ（ｇ）濃度に比例した電流信号が出力される。
【００６８】
別の実施例では、イオノマー膜８２の同じ表面に別の作業電極（図示せず）を作業電極８０としてセンサ７６に含めることができ、（ＮＯではなく）ＮＯ２のみが酸化され、（電流の測定により）検知されるように、低い陽極電位をその別の作業電極に印加してもよい。ＮＯ２が存在する場合、ＮＯセンサ信号はバイポテンショスタットを用いて補正することができる。
【００６９】
センサ７６データ（すなわち出力ガス流ＯＧ中のＮＯ濃度及び／又は出力ガス流ＯＧ中のＮＯ２濃度）を使用すれば、ＮＯ生成システム１２、１２’に印加する電位又は電流をサーボで調整して、供給端で少なくとも実質的に一定のＮＯ濃度を維持することができる。このデータを使用すると、出力ガス流ＯＧの流量も調整することができる。
【００７０】
ＮＯ濃度が高過ぎる又は低過ぎることをセンサ７６データが示した場合は、印加する電位又は電流を調整し、且つ／又は一つ以上のガスの流量を調整してもよい。この方法のある実施例では、センサ７６が出力ガス流ＯＧ中の一酸化窒素濃度を監視し、出力ガス流ＯＧ中の一酸化窒素濃度に基づいてポテンショスタット／ガルバノスタット１８により、（例えばＮＯが所望の濃度の場合は）印加している陰極電圧又は電流を維持するか、あるいは（例えば出力ガス流ＯＧ中の一酸化窒素濃度が目標濃度より低い場合は）印加する陰極電圧又は電流を調整してＮＯ生成を増加させる。又は（例えば出力ガス流ＯＧ中の一酸化窒素濃度が目標濃度より高い場合は）印加する陰極電圧又は電流を調整してＮＯ生成を減少させる。検知されたＮＯ濃度が低過ぎる場合は、高い陰極電位（すなわち水の還元を引き起こす陰極電位より高い電位）を印加するか、又は陰極電流を増加させて（すなわち限界電流未満の電流を）印加してもよい。検知されたＮＯ濃度が高過ぎる場合は、低い陰極電位（すなわち高い陽極電位）を印加するか、又は陰極電流を減少させて印加してもよい。一実施例として、陰極電圧が高くなるように、又は低くなるように調整して、ＮＯ生成率を上昇又は低下させることにより、ＮＯ生成システム１２、１２’から掃気され、出力ガス流ＯＧ中に存在するＮＯの流れを増加又は減少させてもよい。
【００７１】
目標濃度は、ＮＯが使用される所定の用途に基づいて設定してもよい。目標濃度は、患者及び用途に応じて非常に低くしても、非常に高くしてもよい。例として新生児ＮＯ吸入療法の場合、ＮＯの目標濃度は約１０ｐｐｍ〜約７０ｐｐｍの範囲とし、バイパス手術時に血小板その他の細胞の活性化を防止するために酸素付加装置で生成するＮＯの目標濃度は、約１９０ｐｐｍ〜約２１０ｐｐｍの範囲としてよい。さらに、肺感染などに対する吸入療法としての抗菌用途の場合は、例えば約５００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｍの範囲の低濃度のＮＯが有用なことがある。
【００７２】
センサ７６データを使用すると、生成したＮＯの流れの調整が望ましいものかどうかを判断することができる。流れの調整には、媒体３０と接触している作業電極１４の表面積量を変える、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体ＣｕＩＩＬ又は亜硝酸イオン源の濃度を変える、（前述したように）陰極電圧の大きさを経時的に変える、（前述したように）陰極電流の大きさを経時的に変えるなど、いくつかの手法を用いることができる。作業電極１４の表面積を増加させるとＮＯ生成率が上昇し、作業電極１４の表面積を減少させるとＮＯ生成率が低下する。一部の実施例では、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体ＣｕＩＩＬの濃度を約１ｍＭ〜約１０ｍＭの範囲で変えることができ、亜硝酸イオン源の濃度を約５０ｍＭ〜約１Ｍの範囲で変えることができる。Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体ＣｕＩＩＬと亜硝酸イオン源の双方の濃度を上昇させるとＮＯ生成率も上昇すると予測され、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体ＣｕＩＩＬと亜硝酸イオン源の双方の濃度を低下させるとＮＯ生成率も低下すると予測される。陰極電圧の大きさを変える場合、（限界電流に達しないように）陰極電位を高くするとＮＯ生成率が上昇するはずである。陰極電流の大きさを変える場合、（限界電流に達しないように）電流を増加させるとＮＯ生成率が上昇するはずである。
【００７３】
センサ７６データを使用すると、望ましくない量のＮＯ２が出力ガス流ＯＧ中に存在するかどうかも判断することができる。望ましくない量のＮＯ２が存在する場合は、装置１０’のアラームが作動するようにしてもよく、且つ／又は印加する電圧／電流を調整してシステム１２’からのＮＯ供給を減少させてもよい。さらに、出力ガス流ＯＧが患者４８に供給される直前に、吸入装置７４にソーダ石灰スクラバーを取り付けてもよい。ＮＯ２の含量が最終気相において１ｐｐｍを超える場合は、ソーダ石灰スクラバーで過剰なＮＯ２を除去することができる。
【００７４】
ここで図４Ａ及び４Ｂを参照すると、吸入療法用のガス供給装置１０’Ｂ及び１０’Ｃの２つの実施例が各々図示されている。装置１０’Ｂ、１０’Ｃの各実施例は、一酸化窒素生成システム１２’、及び前述したそのコンポーネントそれぞれを含む。装置１０’Ｂ、１０’Ｃの各実施例は、一酸化窒素抽出装置４４（そのコンポーネントについては後述する）、及び一酸化窒素生成システム１２’の筐体３１を一酸化窒素抽出装置４４の筐体９０に接続する流体再循環システム１００も含む。
【００７５】
これらの実施例では、前述したように一酸化窒素は溶液３０中で電気化学的に生成される。電気化学的に生成された一酸化窒素が溶解している溶液３０’は、流体再循環システム１００を通して一酸化窒素抽出装置４４まで循環し、ここで溶液３０’から一酸化窒素が抽出される。流体再循環システム１００は、一酸化窒素生成システム１２’を一酸化窒素抽出装置４４に流体的に接続する。本明細書で使用する場合の「流体的に接続」の用語は、２つの空間領域の間を液体（及び液体中に溶解した気体）が流れるように、２つの空間領域を接続することを意味する。一実施例として、流体再循環システム１００の第１導管Ａは、一酸化窒素生成システム１２’の筐体３１の出口を、一酸化窒素抽出装置４４の筐体９０の入口に接続する。
【００７６】
一酸化窒素抽出装置４４は、流体再循環システム１００に沿って動作可能に配置してもよい。図４Ａ及び４Ｂに示すように、一酸化窒素抽出装置４４は、その内部に配置された一酸化窒素透過物／透過媒体５８を含む筐体９０を含む。筐体９０は、筐体９０に導入されるガス（窒素ガス、一酸化窒素ガス、酸素含有ガス等）を透過しないものであれば、どのような材料製でもよい。
【００７７】
筐体９０内部では、空間が一酸化窒素透過物５８の少なくとも一部を取り囲んでいる。この空間は入力領域９２を含む。入力領域９２は、流体再循環システム１００の第１導管Ａを通して一酸化窒素生成システム１２’から一酸化窒素含有溶液３０’を受け取る。本明細書で使用する場合の「一酸化窒素含有溶液」の語句は、生成された一酸化窒素が溶解している媒体／溶液を指す。この空間は出力領域９４も含む。出力領域９４は少なくとも実質的に減少した一酸化窒素含有溶液３０’’を、流体再循環システム１００の第２導管Ｂを通して一酸化窒素抽出装置４４から輸送する。本明細書で使用する場合の「少なくとも実質的に減少した一酸化窒素含有溶液」の語句は、少なくとも一部の一酸化窒素が除去されたために、少なくとも実質的に減少した一酸化窒素含有溶液３０’’中のＮＯの濃度が、一酸化窒素含有溶液３０’中のＮＯの濃度より低くなった媒体／溶液を指す。したがって溶液３０’、３０’’のいずれも亜硝酸イオン源を含み、一部の例では（すなわちＣｕ（ＩＩ）−リガンド複合体ＣｕＩＩＬが媒体３０中にあり、作業電極１４の表面に固定されない場合）Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド複合体ＣｕＩＩＬも含むが、溶液３０’’が含む一酸化窒素は溶液３０’より少ない。
【００７８】
一酸化窒素含有溶液３０’は、流体再循環システム１００の導管Ａから入力領域９２の内部に向かう。入力領域９２内部に入ると、少なくとも一部の一酸化窒素は溶液３０’から拡散して一酸化窒素透過物５８を通過する。（一酸化窒素濃度が低くなった）残余の溶液３０’’は、出力領域９４に至る一酸化窒素透過物５８外部で、流体再循環システム１００の別の導管Ｂに入って輸送され、循環する。
【００７９】
流体再循環システム１００の導管Ｂは、一酸化窒素生成システム１２’の筐体９０の出口を筐体３１の入口に接続する。ポンプ５３を導管Ｂに沿って動作可能に接続してもよい。ポンプ５３の一例は遠心式ポンプである。ポンプ５３によって、溶液３０’を、第１導管Ａを通して一酸化窒素抽出装置４４へと一方向に輸送することが可能となり、且つ、少なくとも実質的に減少した一酸化窒素含有溶液３０’’を、第２導管Ｂを通して一酸化窒素生成システム１２’へと一方向に輸送することが可能となる。ポンプ５３によって、媒体３０’、３０’’を、約１７０ｍＬ／分〜約５３５ｍＬ／分の範囲の液体流量で循環させることができる。一酸化窒素含有溶液３０’’は一酸化窒素生成システム１２’において再利用し、追加のＮＯを生成して溶液３０’を生成することができる。導管Ａ及びＢの材料は、本明細書で開示するガス不透過性材料であればどのようなものでもよい。
【００８０】
一酸化窒素透過物５８を通して拡散した一酸化窒素は、残余の溶液３０’’から分離される。この実施例では、一酸化窒素透過物５８は１束の中空糸膜９８’であってよい。各々の中空糸膜９８’は、シリコーンゴム、多孔質ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリブタジエン、ポリブタジエンコスチレン、ポリシスイソプレン、ポリプロピレン（ＰＰ）などの材料、又は一酸化窒素の一部が通過して拡散するのを可能にする別の材料で構成してよい。
【００８１】
これらの実施例では、一酸化窒素抽出装置４４は、スイープガスＳＧを一酸化窒素透過物５８に供給する入口導管３２’を含む。スイープガスＳＧは、窒素ガスＮ２、酸素含有ガス、及びこれらの組み合わせで構成される群から選択される。一酸化窒素抽出装置４４は、混合ガス流を一酸化窒素透過物５８から輸送する出口導管７２’又は７２’’も含む。混合ガス流は一酸化窒素及びスイープガスＳＧを含む。したがって図４Ａに示すように一部の実施例では、混合ガスはＮ２／ＮＯを含み、図４Ｂに示すように別の実施例では、混合ガスは出力ガス流ＯＧを含む。
【００８２】
図４Ａに示す装置１０’Ｂの実施例では、窒素ガスＮ２は一酸化窒素透過物５８に供給されるスイープガスＳＧである。装置１０’Ａと同様にこの実施例の装置１０’Ｂでも、窒素ガスＮ２は圧縮ガスタンク３４、酸素スクラバー３６などのガス源から入口導管３２’に供給することができる。圧縮ガスタンク３４又は酸素スクラバー３６のいずれも、入口導管３２’に動作可能に接続して使用することができる。圧縮ガスタンク３４には圧縮窒素ガスＮ２を注入して、入口導管３２’への窒素ガスＮ２の流量をレギュレータで調整してもよい。酸素スクラバー３６は、酸素スクラバー３６に周囲空気を導入するポンプ５２に動作可能に接続してもよい。周囲空気は、周囲空気から酸素を分離して入口導管３２’に供給する窒素ガスＮ２を生成することができる酸素スクラバー３６の溶液又は粒子層に導入される。前述したように、窒素ガスＮ２は周囲空気に由来する混合ガスであってよい。この場合混合ガスは、窒素ガス、アルゴンガス、二酸化炭素を含有し、その他の非酸素ガスも少量含有する可能性があり、又は窒素ガスとその他の不活性ガスの混合物であってもよい。
【００８３】
図４Ａに示す装置１０’Ｂのこの実施例では、入口導管３２’は窒素ガスＮ２を一酸化窒素透過物５８に供給し、ここで（溶液３０’から拡散した）ＮＯが中空糸膜９８’を通過する。窒素パージガスＮ２は一酸化窒素透過物５８に直接導入してもよく、あるいは窒素ガスＮ２の線形流量、非線形流量、質量流量又は体積流量を測定し、調整する流量計５４を最初に通過してから導入するようにしてもよい。
【００８４】
一酸化窒素抽出装置４４に導入された窒素ガスＮ２は、一酸化窒素透過物５８を通過している一酸化窒素を回収する。その結果としての窒素ガスと一酸化窒素ガスＮ２／ＮＯの流れは、出口導管３８’を通して一酸化窒素抽出装置４４の外部に輸送される。
【００８５】
溶液３０’が一酸化窒素透過物５８を通過して輸送されないように、中空糸膜９８’が溶液３０’をブロックするため、このＮ２／ＮＯガス流に溶液３０’は含まれないことが理解されよう。
【００８６】
出口導管３８’は吸気ガス導管４０にも動作可能に接続され、酸素含有ガスＯＣを受け取り、これがＮ２／ＮＯガス流と混合されて出力ガス流ＯＧが生成される。酸素含有ガスＯＣは、適切なガス源７０（圧縮ガスボンベ、周囲空気を供給するガスポンプ等）から供給することができる。ガス源７０は酸素含有ガスＯＣの流量を調整することができ、又は酸素含有ガスＯＣの流量を調整する流量調整器に連結することができる。酸素含有ガスＯＣの流量は、酸素含有ガスＯＣの組成、及び所望の吸入酸素濃度（ＦｉＯ２）に応じて、連続的又は間欠的とすることができる。
【００８７】
出口導管３８’では、Ｎ２／ＮＯガス流が酸素含有ガスＯＣと混合されて出力ガス流ＯＧが生成される。
【００８８】
供給導管７２’は出口導管３８’と動作可能に接続され、出力ガス流ＯＧをレシピエント／患者４８に輸送する。供給導管７２’は、出力ガス流ＯＧに対して不透過性の適切なポリマーチューブ又はその他のチューブであってよい。ある実施例では、供給導管７２’は一方向弁が設けられているため、出力ガス流ＯＧが一酸化窒素抽出装置４４内に逆流することはない。図４Ａの供給導管７２’と出口導管３８’を別々のチューブにして互いに動作可能に接続することも、１本のチューブにすることも可能なことが理解されよう。
【００８９】
図４Ｂに示す装置１０’Ｃの実施例では、酸素含有ガスＯＣ（Ｏ２又は周囲空気）は、スイープガスＳＧとして一酸化窒素透過物５８に供給される。この実施例では、酸素含有ガスＯＣは適切なガス源（圧縮ガスボンベ３４’、周囲空気を供給するガスポンプ５２等）から供給することができる。ガス源は酸素含有ガスＯＣの流量を調整することができ、又は入口導管３２’へと流れる酸素含有ガスＯＣの流量を調整する流量調整器に連結することができる。ある実施例では、出力ガス流ＯＧ中のＯ２が約１０ｍｇ／Ｌ（ｐｐｍ）に相当する、１００％空気飽和されたものを使用してもよい。
【００９０】
この実施例では、酸素含有ガスＯＣのみを使用しても、窒素ガスＮ２と混合して使用してもよい。図示していないが、窒素ガスＮ２と酸素含有ガスＯＣを混合して導入する場合は、窒素ガスＮ２を入口導管３２’に導入するための圧縮ガスタンク３４も、ガス供給装置１０’Ｃに含めてよいことが理解されよう。
【００９１】
図４Ｂに示す装置１０’Ｃのこの実施例では、入口導管３２’は酸素含有ガスＯＣを一酸化窒素透過物５８に供給し、ここで（溶液３０’から拡散した）ＮＯが中空糸膜９８’を通過する。この実施例では酸素含有ガスＯＣはパージガスとして作用するため、一酸化窒素透過物５８に直接導入してもよく、あるいは酸素含有ガスＯＣの線形流量、非線形流量、質量流量又は体積流量を測定し、調整する流量計５４を最初に通過してから導入するようにしてもよい。
【００９２】
一酸化窒素抽出装置４４に導入された酸素含有ガスＯＣは、一酸化窒素透過物５８を通過している一酸化窒素を回収する。この実施例では、その結果としてのガス流は一酸化窒素と酸素含有ガスＯＣを含むため（窒素ガスＮ２を含む場合もある）、出力ガス流ＯＧとなる。溶液３０’が一酸化窒素透過物５８を通過して輸送されないように、中空糸膜９８’が溶液３０’をブロックするため、出力ガス流ＯＧに溶液３０’は含まれないことが理解されよう。
【００９３】
出力ガス流ＯＧは次に、供給導管７２’’（この実施例では出口導管３８’）を通して一酸化窒素抽出装置４４の外部に輸送される。
【００９４】
この実施例では、酸素含有ガスＯＣはパージガスとして導入されるため、ガス供給装置１０’Ｃは、吸気ガス導管４０、又は供給導管７２’’に動作可能に接続されたガス源７０を含まない。
【００９５】
供給導管７２’’により、出力ガス流ＯＧをレシピエント／患者４８に輸送することができる。供給導管７２’’は、出力ガス流ＯＧに対して不透過性の適切なポリマーチューブ又はその他のチューブであってよい。ある実施例では、供給導管７２’’は一方向弁が設けられているため、出力ガス流ＯＧが一酸化窒素抽出装置４４内に逆流することはない。
【００９６】
図４Ａ及び４Ｂに示す実施例で、吸入装置７４をそれぞれ供給導管７２’、７２’’に接続すれば、出力ガス流ＯＧの少なくとも一部をレシピエント／患者４８に供給することができる。吸入装置７４は、ベンチレーター、フェイスマスク、鼻カニューレ、又は出力ガス流ＯＧを患者の気道に供給するための他の適切な装置であってよい。
【００９７】
出力ガス流ＯＧと接触するように、センサ７６を配置してもよい。センサ７６は、供給導管７２’、７２’’内、又は供給導管７２’、７２’’から分かれている、すなわち分岐している別の導管７８内に配置してもよい。別の導管７８内に配置する場合、別の導管７８は出力ガス流ＯＧの一部を受け取り、センサ７６に輸送する。一部の例では、吸入装置７４に近接して（例えば吸入装置から約３フィート以内に）センサ７６を配置することが望ましい場合もある。センサ７６を、前述したものと同じ方法で、出力ガス流ＯＧのＮＯ濃度を監視するのに使用してもよい。センサ７６のデータを、印加する電位又は電流を調整し、且つ／又は一つ以上のガスの流量を調整するのに使用してもよい。
【００９８】
図２及び４Ａに示す実施例では、Ｎ２／ＮＯガス流に約１００ｐｐｍｖ〜約４００ｐｐｍｖの範囲の濃度のＮＯが含まれている場合がある。図２、４Ａ、４Ｂに示す実施例では、出力ガス流ＯＧ（酸素含有ガスＯＣを含む）に約０．１ｐｐｍｖ〜約４００ｐｐｍｖの範囲の濃度のＮＯが含まれている場合がある。
【００９９】
ここで図５を参照すると、ガス供給装置１０、１０’、１０’Ａ、１０’Ｂ、１０’Ｃが酸素付加装置４６の一部として示されている。出力ガス流ＯＧは前述したように生成され、導管７２、７２’、７２’’に輸送される。導管７２、７２’、７２’’の長さは、酸素付加装置４６にガス流が供給される前のガスの損失を回避するため、比較的短くしてもよい。
【０１００】
導管７２、７２’、７２’’は、酸素ガス、窒素ガス、一酸化窒素、すなわちガス供給装置１０、１０’、１０’Ａ、１０’Ｂ、１０’Ｃからの酸素ガス、窒素ガス、一酸化窒素の出力ガス流ＯＧを、酸素付加装置４６に輸送するように構成する。酸素付加装置４６は、ガス流ＯＧを濾過・洗浄することが可能な中空糸膜９８’を含む。この特定の実施例では、酸素付加装置４６は血液酸素付加装置として、血液流入口、血液流出口、ガス流入口、及び（廃棄槽６８につながる）ガス流出口を有する筐体９６を含む。
【０１０１】
筐体９６のガス流入口は、導管７２、７２’、７２’’に動作可能に接続されている。より詳細には、ガス流入口は導管７２、７２’、７２’’からの出力ガス流ＯＧを、筐体９６に含まれる中空糸膜９８’に誘導する。この実施例では中空糸膜９８’の糸それぞれは中空ポリマー繊維で、第１（内部）表面Ｉ、及び第２（外部）表面Ｅを有する。１台の血液酸素付加装置筐体９６に数千本の中空ポリマー繊維を含めてよい。出力ガス流ＯＧは、第１（内部）表面Ｉに隣接して導入される。中空ポリマー繊維の壁面はフィルタとして機能するため（汚染物質は中空ポリマー繊維に捕集されて）、出力ガス流ＯＧからの酸素含有ガスのみがこの壁面を透過することが可能となるが、一部の例では窒素ガスや一酸化窒素も透過する。したがって洗浄された出力ガス流ＯＧは、第２（外部）表面Ｅから、筐体９６内に含まれる血液中に出る（図５の拡大部分に図示）。血液中に出なかった洗浄済み出力ガス流ＯＧはすべて、廃棄槽６８に誘導される。
【０１０２】
この実施例のＮＯは、中空糸膜９８’の第２（外部）表面Ｅに血小板が接着し、活性化するのを局部的に防止する作用を果たす。酸素付加装置４６の中空糸膜９８’を通過して血液中に出るＮＯも、白血球の活性化を阻害し得る。ＮＯはオキシヘモグロビンと即時に反応してメトヘモグロビンが生成されるため、ＮＯの作用は局部的である。血液が酸素付加装置４６から流出すると、洗浄済みガス流にＮＯは存在しなくなる。したがって、洗浄済み酸素ガス流、及び場合によっては窒素ガスＮ２を含む血液は、筐体９６から流出して患者４８に供給される（図５に図示せず）。
【０１０３】
例えば血液酸素付加装置４６を他の異なる設計にするなど、他にも様々な構成を利用できることが理解されよう。
【０１０４】
ガス供給装置のいくつかの実施例を１０、１０’、１０’Ａ、１０’Ｂ、１０’Ｃとして図示しているが、他にも様々な構成を利用できることが理解されよう。例えば、入口導管３２と出口導管３８を１本のポリマーチューブで構成し、ＮＯが生成される媒体３０内部に配置してもよい。この実施例では、ポリマーチューブをＮＯに対する透過性のあるものにし、ポリマーチューブを通して輸送される窒素ガスＮ２の流れは、ガス透過性チューブを通してＮＯを回収する（すなわちＮＯはポリマーチューブを通して拡散し、ガス流と合流する）ことになる。
【０１０５】
本明細書で開示する方法の実施例では、陰極電圧又は陰極電流を、例えば最長３０日等の時間間隔で作業電極１４に印加してもよい。一部の例では電圧又は電流を、３０日より長い期間にわたって連続的に印加してもよいと考えられる。ＮＯの生成を中止することが望ましい場合は、陰極電圧又は電流を電極１４に印加することも中止してよい。媒体３０の槽の容量を大きくする場合、亜硝酸イオン源の濃度を高くする場合、及び／又はＮＯの変換効率を高くする場合は、ＮＯの放出時間を長くしてもよい。
【０１０６】
本明細書で開示する方法の実施例ではさらに、適切であればどのようなガス流量でも用いることができる。一実施例として、窒素ガスＮ２及び／又は酸素含有ガスＯＣの流量を、約５０ｍＬ／分〜約５Ｌ／分の範囲としてもよい。
【０１０７】
本開示を詳細に説明するため、本明細書に各実施例を示している。これらの実施例は例示することのみを目的としており、本開示の範囲を限定するものと解釈してはならないことが理解されよう。
【実施例】
【０１０８】
＜実施例１＞
２ｍＭのＣｕ（ＩＩ）ＴＰＭＡ、１００ｍＭの亜硝酸ナトリウム、及び０．１ＭのＭＯＰＳ緩衝剤で水溶液媒体を調製した（水溶液はｐＨ７．２に緩衝化した）。特定の電圧を特定の時間にわたり印加して、ＮＯを生成した。作業電極は０．０７１ｃｍ２のガラス炭素電極、カウンター電極は白金線、参照電極はＡｇ／ＡｇＣｌであった。ＮＯ生成の調整は、最初に−０．２Ｖ、次に−０．３Ｖ、次に−０．４Ｖ（対３ＭＣｌ−Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極）を印加して行った。溶液中にＮ２で気泡を発生させ、生成したＮＯをパージした。その結果としての気相のＮＯ含量を、化学発光法を用いて分析した。結果を図６に示す。この結果は、異なる陰極電位を作業電極に印加すると、作業電極の面積が小さい場合でも、異なる濃度のＮＯを気相で生成できることを示している。陰極電圧が高いほど、気相のＮＯ濃度が高くなった。
【０１０９】
＜実施例２＞
２ｍＭのＣｕ（ＩＩ）ＴＰＭＡ、０．４Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．２ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤で水溶液媒体を調製した（水溶液はｐＨ７．２に緩衝化した）。特定の電圧を特定の時間にわたり印加して、ＮＯを生成した。作業電極の面積は、実施例１で用いた作業電極の面積より大きかった。詳細には、作業電極は２．５×３．５ｃｍの金メッシュ電極（有効電極面は約１５ｃｍ２）、カウンター電極は大型（約２５ｃｍ２）の白金メッシュ電極、参照電極はＡｇ／ＡｇＣｌであった。ＮＯ生成の調整は、最初に−０．４Ｖ、次いで−０．２６Ｖ、−０．２４Ｖ、−０．２２Ｖ、−０．２０Ｖ、−０．１７Ｖ（すべて、対３ＭＣｌ−Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極）の順で印加した後、電位印加を止めることにより行った。溶液中にＮ２で気泡を（０．２Ｌ／分の流量で）発生させ、生成したＮＯをパージした。その結果としての気相のＮＯ含量を、化学発光法を用いて分析した。結果を図７に示す。図６と７を比較すると、面積が大きい作業電極を使用した場合は非常に高い濃度のＮＯが生成されている。面積が大きい作業電極によるこの結果も、異なる陰極電位を作業電極に印加すると、異なる濃度のＮＯを気相で生成できること、及び陰極電圧が高いほど気相のＮＯ濃度が高くなることを示している。
【０１１０】
＜実施例３＞
ＮＯ濃度は、図３に示すものと同様のアンペロメトリックセンサで検出した。センサは、ナフィオン(R)膜（イオノマー膜）に付着させた金作業電極を含んでいた。生成したガス流（ＮＯを含む）を作業電極表面に誘導すると、金作業電極と、内部電解液（０．５ＭＨ２ＳＯ４）で浸漬されたイオノマー相との境界面でＮＯの電気化学的酸化が生じた。図８に示すようにこのセンサは、気相ＮＯに対して迅速な応答を示し、線形応答が生じたときのＮＯ濃度の範囲は、５ｐｐｂｖ〜６００ｐｐｍｖであった。
【０１１１】
＜実施例４＞
７ｍＭのＣｕ（ＩＩ）Ｍｅ３ＴＡＣＮ、１Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤で水溶液媒体を調製した（水溶液はｐＨ７．３に緩衝化した）。定電圧を異なる時間に印加して、ＮＯを生成した。作業電極は２５ｃｍ２の金メッシュ電極、カウンター電極は白金電極、参照電極はＡｇ／ＡｇＣｌであった。ＮＯ生成の調整は、電圧を連続的に調整しながら１ｍＡ、６ｍＡ、１．２ｍＡ、１２ｍＡ、１８ｍＡの定電流を、時間数を変えて印加することにより行った。溶液中にＮ２で気泡を（１Ｌ／分の流量で）発生させ、生成したＮＯをパージした。その結果としての気相のＮＯ含量を、化学発光法を用いて分析した。結果を図９に示す。図示されるように、電流が増加すると高濃度のＮＯが生成された。この結果も、定電流法では実質的に一定濃度のＮＯを生成できることを示している。
【０１１２】
＜実施例５＞
７ｍＭのＣｕ（ＩＩ）Ｍｅ３ＴＡＣＮ、１Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤で水溶液媒体を調製した（水溶液はｐＨ７．３に緩衝化した）。定電圧を異なる時間に印加して、ＮＯを生成した。作業電極は２５ｃｍ２の金メッシュ電極、カウンター電極は白金電極、参照電極はＡｇ／ＡｇＣｌであった。ＮＯ生成の調整は、電圧を連続的に調整しながら０．５ｍＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３．５ｍＡ、５ｍＡの定電流を、時間数を変えて印加することにより行った。溶液中にＮ２で気泡を（１Ｌ／分の流量で）発生させ、生成したＮＯをパージした。Ｎ２／ＮＯガス流に、酸素を２０％含有する一定ガス流を加えた。その結果としての気相のＮＯ含量を、化学発光法を用いて分析した。結果を図１０Ａに示す。図示されるように、電流が増加すると高濃度のＮＯが生成された。この結果も、定電流法では実質的に一定濃度のＮＯを生成できることを示している。図１０Ｂは、印加した電流に対するＮＯ測定値をプロットしたものである。図示されるように、印加した電流１ｍＡごとに約９．６ｐｐｍのＮＯが放出された。
【０１１３】
＜実施例６＞
７ｍＭのＣｕ（ＩＩ）Ｍｅ３ＴＡＣＮ、１Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤で水溶液を調製した（水溶液はｐＨ７．３に緩衝化した）。作業電極は４．５×８．５ｃｍ２の金メッシュ電極、参照／カウンター電極は４×４ｃｍ２の金電極であった。ＮＯ生成及びＮＯ生成の調整は、電圧を連続的に調整しながら５ｍＡ、１０ｍＡ、２０ｍＡ及び／又は３０ｍＡの定電流を、時間数を変えて印加することにより行った。
【０１１４】
生成したＮＯを含有する溶液をファイバー束中に注入し、ファイバーを通してＮＯを拡散させ、余剰溶液はＮＯ生成に用いた容器へと再循環させた。スイープガスとして空気をファイバー束に導入した。実施例Ａでは、０．０５Ｌ／分の流量でスイープガスを導入した。実施例Ｂでは、０．１Ｌ／分の流量でスイープガスを導入した。実施例Ｃでは、０．２Ｌ／分の流量でスイープガスを導入した。様々な電流を印加した各実施例の結果としての気相（空気とＮＯを含有）のＮＯ含量を、化学発光法を用いて分析した。結果を表１に示す。
【０１１５】
【表１】
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【０１１６】
実施例Ａ、Ｂ、Ｃ各々で、電流が増加すると高濃度のＮＯが生成された。この結果も、空気スイープガスの流量を少なくすると、結果としての気相中のＮＯ濃度が高くなることを示している。
【０１１７】
この実施例の溶液及び電気化学セルも、６ｍＡの定電流及び０．０５Ｌ／分の空気スイープガス流量で２０時間にわたり経時的に調べた。溶液は、ＮＯ生成システムとファイバー束との間で２０時間にわたり連続的に循環させた。結果を図１１に示す。図１１に図示されるように、調べた全時間経過にわたって比較的一定濃度のＮＯが生成・抽出された。
【０１１８】
全体として実施例６は、本明細書で開示する流体再循環システムで酸素含有ガスをスイープガスとして用い、電気化学的に生成したＮＯを回収して、出力ガス流を生成できることを示している。この実施例は、酸素が再循環溶液に導入されたとしても、ＮＯ生成システムで溶液を再利用し、所望の濃度のＮＯを連続的に生成できることも示している。溶液中に空気が直接パージされることはないため、溶液中のＯ２はすべて空気スイープガスから溶解したＯ２（１００％飽和で濃度は約１０ｐｐｍ）であるはずである。この濃度では、ＮＯ生成が著しく減少することはない。
【０１１９】
＜実施例７＞
７ｍＭのＣｕ（ＩＩ）Ｍｅ３ＴＡＣＮ、１Ｍの亜硝酸ナトリウム、及び０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤で水溶液を調製した（水溶液はｐＨ７．３に緩衝化した）。作業電極は４．５×４．５ｃｍ２のステンレス鋼メッシュ電極、参照／カウンター電極も４．５×４．５ｃｍ２のステンレス鋼メッシュ電極であった。ＮＯ生成及びＮＯ生成の調整は、電圧を連続的に調整しながら０ｍＡ、５ｍＡ、１０ｍＡ、２０ｍＡの定電流を、時間数を変えて印加することにより行った。
【０１２０】
生成したＮＯを含有する溶液をファイバー束中に注入し、ファイバーを通してＮＯを拡散させ、余剰溶液はＮＯ生成に用いた容器へと再循環させた。スイープガスとして空気をファイバー束に（０．０５Ｌ／分の流量で）導入した。様々な電流を印加した各実施例の結果としての気相（空気とＮＯを含有）のＮＯ含量を、化学発光法を用いて分析した。結果を図１２に示す。図１２に図示されるように、電流が増加すると高濃度のＮＯが生成された。
【０１２１】
この実施例の溶液及び電気化学セルも、２０ｍＡの定電流及び０．０５Ｌ／分の空気スイープガス流量で２４時間にわたり経時的に調べた。溶液は、ＮＯ生成システムとファイバー束との間で２４時間にわたり連続的に循環させた。結果を図１３に示す。図１３に図示されるように、調べた全時間経過にわたって比較的一定濃度のＮＯが生成・抽出された。
【０１２２】
全体として実施例７は、本明細書で開示する流体再循環システムで酸素含有ガスをスイープガスとして用い、ステンレス鋼製の作業電極により生成されたＮＯを回収できることを示している。
【０１２３】
＜実施例８＞
２ｍＭ〜７ｍＭのＣｕ（ＩＩ）Ｍｅ３ＴＡＣＮ、及び０．１Ｍ〜１Ｍの亜硝酸ナトリウムを含有する水溶液を調製した。この水溶液を、作業電極（５×１０ｃｍ２の金メッシュ）及び参照／カウンター電極（５×５ｃｍ２の白金メッシュ）を有する電解室に導入した。ＮＯ生成及びＮＯ生成の調整は、電圧を連続的に調整しながら５ｍＡ、１０ｍＡ、２０ｍＡ、３０ｍＡの定電流を、時間数を変えて印加することにより行った。
生成したＮＯを含有する溶液をシリコーン製の中空糸型ガス分離モジュールに注入し、シリコーン製中空糸の壁面にＮＯを浸透させ、余剰溶液はＮＯ生成に用いた電解室へと戻し、マイクロポンプによって再循環させた。スイープガスとして空気をシリコーン製の中空糸型ガス分離モジュールに、０．１Ｌ／分、０．２Ｌ／分、又は０．０５Ｌ／分の流量で導入した。
【０１２４】
シリコーン製の中空糸型ガス分離モジュールの出口のガス流中に電気化学的ＮＯセンサを配置し、気相のＮＯ濃度の検出に使用した。図１４Ａに示すように、気流の気相のＮＯ濃度は、作業電極及びカウンター電極に印加する電流の大きさによって調整し、シリコーン製の中空糸型ガス分離モジュールを通過する空気流量によっても調整した。図１４Ａに示すように、気流の流量をわずか０．０５Ｌ／分にまで少なくすると、印加する電流が５ｍＡという低さでも、高濃度のＮＯを空気タンクに蓄積することができる。空気流量を少なくすると、空気によって溶液から回収するＮＯの量が増える。
【０１２５】
図１４Ｂは、０．１Ｌ／分の空気流量の場合に様々なレベルで印加した電流に対するＮＯ（ｐｐｍ）の校正線を示したグラフである。これは、気流の気相のＮＯ濃度を、少なくとも部分的には、作業電極及びカウンター電極に印加する電流の大きさによって調整できることを確認するものである。
【０１２６】
＜実施例９＞
２ｍＭ〜７ｍＭのＣｕ（ＩＩ）Ｍｅ３ＴＡＣＮ、及び０．１Ｍ〜１Ｍの亜硝酸ナトリウムを含有する水溶液を調製した。この水溶液を、作業電極（５×１０ｃｍ２の金メッシュ）及び参照／カウンター電極（５×５ｃｍ２の白金メッシュ）を有する電解室に導入した。ＮＯ生成及びＮＯ生成の調整は、電圧を連続的に調整しながら４０ｍＡ及び５０ｍＡの定電流を、時間数を変えて印加することにより行った。
【０１２７】
生成したＮＯを含有する溶液をシリコーン製の中空糸型ガス分離モジュールに注入し、シリコーン製中空糸の壁面にＮＯを浸透させ、余剰溶液はＮＯ生成に用いた電解室へと戻し、マイクロポンプによって再循環させた。スイープガスとして空気をシリコーン製の中空糸型ガス分離モジュールに導入した。
【０１２８】
様々な電流を印加した各実施例の結果としての気相（空気とＮＯを含有）のＮＯ含量を、化学発光法を用いて分析した。結果を図１５に示す。図１５は、より具体的には出力ガス流中のＮＯ濃度、ＮＯ２濃度、総ＮＯｘ濃度を図示している。図１５に示すように、出力ガス流中のＮＯ濃度を約５０ｐｐｍ〜約６０ｐｐｍにするのを可能にした印加電流では、存在するＮＯ２量がＮＯ濃度の２％未満となった。このＮＯ２は、電気化学的生成プロセスによって生成されたものではなく、出力ガス流中での酸素との反応によるものである可能性が高かった。
【０１２９】
図１５は、空気と共に封入された４３ｐｐｍのＮＯの試験袋も示している。試験袋による試験の結果はＮＯ２濃度の上昇を示したが、これは、酸素存在下での曝露時間が長かったことによる可能性が高かった。
【０１３０】
＜実施例１０＞
この実施例では、実施例８で説明した水溶液、電解室、及びシリコーン製の中空糸型ガス分離モジュールを使用した。シリコーン製の中空糸型ガス分離モジュールの出口のガス流（流量１．０Ｌ／分）中に電気化学的ＮＯ／ＮＯ２センサを配置した。このセンサを、フィードバック制御に使用する電子回路に電気的に接続した。図１６は、使用した電子回路の概略図を示している。循環する亜硝酸溶液／Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド溶液と接触している面積の大きい電極に印加する電流を、センサからの信号に基づいて調整する際に、電子回路からのフィードバックを用いた。図１７に示すように、フィードバック制御法を用いると、気相のＮＯ濃度が安定するとともに、目標とする気相の定常状態濃度に達するまでの応答時間を、ＮＯ濃度を５０ｐｐｍ及び１００ｐｐｍに設定して５分未満にすることができる。この実施例では、ＮＯ２濃度が低い場合に効率的に掃気するため、シリカゲルを使用した。
【０１３１】
心肺バイパス手術用途の場合、出力ガス流を高酸素含量のガス流と合流させて血液酸素付加装置に導入し、この合流の一部をＮＯ／ＮＯ２センサ上で通過させれば、実際に酸素付加装置に導入されるＮＯ及びＮＯ２の濃度を監視・制御することができる。
【０１３２】
＜実施例１１＞
この実施例では、顆粒球及び単球のＣＤ１１Ｂ発現を、心肺バイパス（ＣＰＢ）シミュレーションモデルにおいて経時的に調べた。このシミュレーションではブタモデルを使用し、ブタを体外循環（ＥＣＣ）系支持装置上に２時間配置した。対照サンプルとして、空気と血液の接触（ＡＢＩ）なしを使用した。比較実施例は、一酸化窒素（ＮＯ）が酸素付加装置のスイープガス側を通過しない場合とした（図１８Ａ及び１８Ｂに「ＡＢＩ」として図示）。他の実施例では、ＮＯに酸素付加装置のスイープガス側を通過させた（図１８Ａ及び１８Ｂに「ＡＢＩ＋５００ｐｐｍ＿ＮＯスイープ」及び「ＡＢＩ＋５０ｐｐｍ＿ＮＯスイープ」として図示）。ＮＯは、実施例８で説明したように生成した。このＮＯと空気の出力流に１００％酸素流を１：２の流量比で混合させ、この流れの中のＮＯ濃度をＮＯガスセンサで連続的に検知した。ＣＤ１１Ｂ発現量は、ベースライン（ＢＬ）時、ＣＰＢの６０分（１時間）後、１２０分（２時間）後、６時間後、２４時間後に測定した。
【０１３３】
図１８Ａ及び１８Ｂは、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減させるガス状ＮＯの効果を示している。このモデルでは、空気に曝露するＣＰＢ（サンプル「ＡＢＩ」）によって、顆粒球（図１８Ａ）及び単球（図１８Ｂ）のＣＤ１１Ｂ発現量が大幅に増加した。高用量の５００ｐｐｍＮＯをスイープガスに添加すると（サンプル「ＡＢＩ＋５００ｐｐｍ＿ＮＯスイープ」）、顆粒球（図１８Ａ）及び単球（図１８Ｂ）のＣＤ１１Ｂ発現量が正常範囲内で維持された（対照サンプルを参照）。低用量のＮＯでも、ＮＯの用量の濃度が５０ｐｐｍの場合は、図１８Ａ及び１８Ｂに示すように非常に効果的であった。５００ｐｐｍＮＯでも、２時間後の血中メトヘモグロビン濃度の変化は微小であった（３％未満）。以上の結果は、白血球活性化に対するＮＯの著しい保護効果を示すものである。
【０１３４】
本明細書に記載する範囲は、記載範囲内の値又は小範囲を明確に示したものとして、記載範囲及び記載範囲内のすべての値又は小範囲を含むことが理解されよう。例えば約１００ｐｐｂｖ〜約１００ｐｐｍｖの範囲は、約１００ｐｐｂｖ〜約１００ｐｐｍｖと明示された限界のみならず、１５０ｐｐｂｖ、５０．５ｐｐｍｖ、７５ｐｐｍｖなどの数値、及び約３００ｐｐｂｖ〜約３０ｐｐｍｖなどの小範囲も含むと解釈すべきである。
【０１３５】
さらに、ある値を説明するのに「約」が用いられている場合は、記載値とのわずかな差（±１０％まで）も含むことが意図されている。印加電位値について考察する場合にも、より広い範囲とするのが適切であることが理解されよう。本明細書で開示する一部の実施例では、陰極電位パルスの大きさを大きくすると（すなわち陰極電位を高くすると）、生成されるＣｕ（Ｉ）−リガンド複合体の量が増えるため、生成されるＮＯの量も増える。したがって、Ｃｕ（Ｉ）種及び生成されるＮＯの所望の量に依存することがある印加電位値の範囲は、広くすることが妥当と考えられる。
【０１３６】
さらに、本明細書全体を通して「一実施例」、「別の実施例」、「ある実施例」等への言及は、当該実施例に関連して説明される特定の要素（特徴、構造、特性）が、本明細書で説明される少なくとも一つの実施例に含まれ、その他の実施例には存在する場合もしない場合もあることを意味する。また、文脈上明確に別途示されない限り、いずれかの実施例において説明された要素を、様々な実施例において適切な方法で組み合わせてもよいことが理解されよう。
【０１３７】
いくつかの実施例を詳細に説明したが、開示した実施例を変更してもよいことが理解されよう。したがって上述の説明は、非限定的であると考えられるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【国際調査報告】
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