(57)【要約】本発明による製品は、ガラス、または環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、もしくは高密度無核ポリプロピレンからなる群から選択されるプラスチックのいずれかから構築されている注射器またはバイアルに包装された、グリコサミノグリカン、局所麻酔薬、および緩衝液を含む組成物を含む。組成物は、予期せぬことに保存に対する改善された安定性を有する。組成物は、尿路疾患または状態、例えば膀胱痛症候群または過敏性膀胱症候群としても知られる間質性膀胱炎の処置のために製剤化することができる。
2020516695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ガラス、または（ｉｉ）環状高密度ポリエチレン、高密度無核ポリプロピレン、環状オレフィンポリマー、および環状オレフィンコポリマーからなる群から選択されるプラスチックから構築されている注射器またはバイアルに包装された、グリコサミノグリカン、局所麻酔薬、および緩衝液を含む組成物を含む製品。
【請求項２】
前記グリコサミノグリカンがヘパリノイドである、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ダルテパリン、およびエノキサパリンからなる群から選択される、請求項２に記載の製品。
【請求項４】
前記ヘパリノイドがヘパリンである、請求項３に記載の製品。
【請求項５】
前記ヘパリンがヘパリンナトリウムである、請求項４に記載の製品。
【請求項６】
前記ヘパリンが約２，０００ダルトンから約８，０００ダルトンの分子量を有するヘパリンである、請求項４に記載の製品。
【請求項７】
前記ヘパリンが約８，０００ダルトンから約４０，０００ダルトンの分子量を有するヘパリンである、請求項４に記載の製品。
【請求項８】
前記ヘパリンが、ヘパリン１ミリグラムあたり少なくとも１３０ＵＳＰ単位を含有する、請求項４に記載の製品。
【請求項９】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が、前記組成物の単位用量あたり約１０００単位のヘパリンから約２５０，０００単位のヘパリンを含む、請求項４に記載の製品。
【請求項１０】
前記製品に含まれる前記組成物の前記ヘパリンの濃度が、前記組成物１ミリリットルあたり約１，０００単位のヘパリンから、１ミリリットルあたり約６，０００単位のヘパリンである、請求項４に記載の製品。
【請求項１１】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が、前記組成物の単位用量あたり１，０００単位、５，０００単位、１０，０００単位、１５，０００単位、２０，０００単位、２５，０００単位、３０，０００単位、３５，０００単位、４０，０００単位、４５，０００単位、５０，０００単位、５５，０００単位、６０，０００単位、６５，０００単位、７０，０００単位、７５，０００単位、８０，０００単位、８５，０００単位、９０，０００単位、９５，０００単位、１００，０００単位、１１０，０００単位、１２０，０００単位、１３０，０００単位、１４０，０００単位、１５０，０００単位、１６０，０００単位、１７０，０００単位、１８０，０００単位、１９０，０００単位、２００，０００単位、２１０，０００単位、２２０，０００単位、２３０，０００単位、２４０，０００単位、および２５０，０００単位からなる群から選択される量のヘパリンを含む、請求項９に記載の製品。
【請求項１２】
前記製品に含まれる前記組成物の前記ヘパリンの濃度が、前記組成物１ミリリットルあたり１，０００単位、１，５００単位、２，０００単位、２，５００単位、３，０００単位、３，５００単位、４，０００単位、４，５００単位、５，０００単位、５，５００単位、および６，０００単位からなる群から選択される、請求項１０に記載の製品。
【請求項１３】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が、約４０，０００単位のヘパリンを含む、請求項９に記載の製品。
【請求項１４】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が、約５０，０００単位のヘパリンを含む、請求項９に記載の製品。
【請求項１５】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が、約６０，０００単位のヘパリンを含む、請求項９に記載の製品。
【請求項１６】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が、前記組成物の単位用量あたり約０．５ｍｇから約１２５０ｍｇの量のヘパリンを含む、請求項４に記載の製品。
【請求項１７】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が、前記組成物の単位用量あたり１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、および１２５０ｍｇからなる群から選択される量のヘパリンを含む、請求項１６に記載の製品。
【請求項１８】
前記ヘパリノイドがペントサンポリ硫酸ナトリウムであり、前記組成物が前記組成物の単位用量あたり約１ｍｇから約６００ｍｇのペントサンポリ硫酸ナトリウムを含む、請求項３に記載の製品。
【請求項１９】
前記ヘパリノイドがヘパラン硫酸であり、前記組成物が前記組成物の単位用量あたり約０．５ｍｇから約１０，０００ｍｇのヘパラン硫酸を含む、請求項３に記載の製品。
【請求項２０】
前記ヘパリノイドがヒアルロン酸であり、前記組成物が前記組成物の単位用量あたり約５ｍｇから約６００ｍｇのヒアルロン酸を含む、請求項３に記載の製品。
【請求項２１】
前記ヘパリノイドがコンドロイチン硫酸であり、前記組成物が前記組成物の単位用量あたり約１ｍｇから約１０，０００ｍｇのコンドロイチン硫酸を含む、請求項３に記載の製品。
【請求項２２】
前記局所麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体および生物学的等価体、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項２３】
前記局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、プリロカイン、およびジブカイン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の製品。
【請求項２４】
前記局所麻酔薬がリドカインである、請求項２３に記載の製品。
【請求項２５】
前記リドカインがリドカイン塩酸塩である、請求項２４に記載の製品。
【請求項２６】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が、前記組成物の単位用量あたり約１０ｍｇから約４００ｍｇの量のリドカインを含む、請求項２４に記載の製品。
【請求項２７】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が、前記組成物の単位用量あたり１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、および４００ｍｇからなる群から選択される量のリドカインを含む、請求項２６に記載の製品。
【請求項２８】
前記製品に含まれる前記組成物の前記リドカインの濃度が約５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬである、請求項２４に記載の製品。
【請求項２９】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が１０ｍＬの１％リドカインを含む、請求項２４に記載の製品。
【請求項３０】
前記製品に含まれる前記組成物の単位用量が１６ｍＬの２％リドカインを含む、請求項２４に記載の製品。
【請求項３１】
前記緩衝液が、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、ビス−トリス（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液；ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項３２】
前記緩衝液が、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、トリス緩衝液、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の製品。
【請求項３３】
前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項３２に記載の製品。
【請求項３４】
前記リン酸緩衝液がリン酸ナトリウム緩衝液である、請求項３３に記載の製品。
【請求項３５】
前記緩衝液が重炭酸緩衝液である、請求項３２に記載の製品。
【請求項３６】
前記重炭酸緩衝液が重炭酸ナトリウムである、請求項３５に記載の製品。
【請求項３７】
前記緩衝液がトリス緩衝液である、請求項３２に記載の製品。
【請求項３８】
前記製品に含まれる前記組成物が、
（ａ）ヒト細胞および血液と適合性の等張またはほぼ等張の溶液を提供する浸透圧成分、
（ｂ）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の、膀胱上皮の表面に対する前記組成物の存続を可能にする化合物、
（ｃ）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の抗菌剤、
（ｄ）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の抗真菌剤、
（ｅ）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の血管収縮剤、
（ｆ）保存剤、ならびに
（ｇ）抗炎症剤
からなる群から選択される追加の成分を含む、請求項１に記載の製品。
【請求項３９】
前記追加の成分が、塩化ナトリウム、デキストロース、スクロース、ラクトース、デキストラン４０、デキストラン６０、デンプン、およびマンニトールからなる群から選択される浸透圧成分である、請求項３８に記載の製品。
【請求項４０】
前記追加の成分が、スルホンアミド、ペニシリン、トリメトプリムとスルファメトキサゾールとの組合せ、キノロン、メテナミン、ニトロフラントイン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、マクロライド、およびゲンタマイシンからなる群から選択される抗菌剤である、請求項３８に記載の製品。
【請求項４１】
前記追加の成分が、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、およびフルシトシンからなる群から選択される抗真菌剤である、請求項３８に記載の製品。
【請求項４２】
前記追加の成分が血管収縮剤であり、前記血管収縮剤がエピネフリンである、請求項３８に記載の製品。
【請求項４３】
前記追加の成分が、膀胱上皮の表面に対する前記組成物の存続を可能にする化合物であり、膀胱上皮の表面に対する前記組成物の存続を可能にする前記化合物が、プルロニックＦ１２７ゲル、ルトロールゲル、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、エチルメタクリレート、Ｎ−アクリルオキシスクシンイミド、１〜２％のキシログルカンゾル、プルロニックとポリ（アクリル酸）とのグラフトコポリマー、プルロニック−キトサンヒドロゲル、および［ポリ（エチレングリコール）−ポリ［乳酸−ｃｏ−グリコール酸］−ポリ（エチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）コポリマーからなる群から選択される熱可逆性ゲル化剤である、請求項３８に記載の製品。
【請求項４４】
前記追加の成分が、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールからなる群から選択される保存剤である、請求項３８に記載の製品。
【請求項４５】
前記追加の成分が抗炎症剤である、請求項３８に記載の製品。
【請求項４６】
前記抗炎症剤が、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、およびフルドロコルチゾンからなる群から選択されるステロイドである、請求項４５に記載の製品。
【請求項４７】
前記抗炎症剤が、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｉｎ）、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シミコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラク、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンクロジン、フェンドサール、フェンチアザク、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド、フルビチンメタンスルホネート、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フロフェナク、イブフェナク、イムレコキシブ、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパク、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラク、ロキソプロフェン（ｌｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ルマリコキシブ、マブプロフェン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパファナク、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサセプロール、オキシンダナク、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサール、パレコキシブ、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラク、フェニルブタゾン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タゾフェロン、テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサール、トロペシン、ウルソール酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である、請求項４５に記載の製品。
【請求項４８】
前記製品に含まれる前記組成物のｐＨが約６．８から約８．３である、請求項１に記載の製品。
【請求項４９】
前記製品に含まれる前記組成物のｐＨが約７．２から約７．６である、請求項４８に記載の製品。
【請求項５０】
前記製品に含まれる前記組成物のｐＨが約７．５である、請求項４９に記載の製品。
【請求項５１】
前記製品に含まれる前記組成物が、女性における細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、尿道症候群、および子宮内膜症；男性における前立腺炎および慢性骨盤痛症候群；ならびに男性または女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群または過敏性膀胱症候群）、および過活動膀胱からなる群から選択される下部尿路障害を処置するために製剤化されている、請求項１に記載の製品。
【請求項５２】
前記製品に含まれる前記組成物が、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群または過敏性膀胱症候群）を処置するために製剤化されている、請求項５１に記載の製品。
【請求項５３】
前記注射器またはバイアルがガラスから構築されている、請求項１に記載の製品。
【請求項５４】
前記注射器またはバイアルが環状オレフィンポリマープラスチックから構築されている、請求項１に記載の製品。
【請求項５５】
前記注射器またはバイアルが環状オレフィンコポリマープラスチックから構築されている、請求項１に記載の製品。
【請求項５６】
前記注射器またはバイアルが高密度ポリエチレンから構築されている、請求項１に記載の製品。
【請求項５７】
前記注射器またはバイアルが高密度無核ポリプロピレンから構築されている、請求項１に記載の製品。
【請求項５８】
前記注射器またはバイアルが注射器である、請求項１に記載の製品。
【請求項５９】
前記注射器が２０ｍＬの容量を有する、請求項５８に記載の製品。
【請求項６０】
前記注射器の筒の内側が、前記注射器への前記局所麻酔薬の付着を低減するためにコーティングされている、請求項５８に記載の製品。
【請求項６１】
前記コーティングが、プラズマ蒸着法によって付着したシロキサンコーティングである、請求項６０に記載の製品。
【請求項６２】
最終滅菌が施された、請求項１に記載の製品。
【請求項６３】
前記最終滅菌が加熱による滅菌である、請求項６２に記載の製品。
【請求項６４】
加熱による前記滅菌がオートクレーブによって実施される、請求項６３に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、Ｄａｎ  Ｖｉｃｋｅｒｙ博士らによる“Ａｒｔｉｃｌｅ  ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ，Ｂｕｆｆｅｒ，ａｎｄ  Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｙｒｉｎｇｅ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”と題し、そして２０１７年４月１２日に出願された米国仮出願番号６２／４８４，４７７号の利益を主張しており、その内容は、本参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、注射器またはバイアル中に局所麻酔薬、緩衝液、およびグリコサミノグリカンを含む、改善された安定性を有する製品であって、典型的には製品の最終滅菌と組み合わされている、製品を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
しばしば膀胱痛症候群または過敏性膀胱症候群としても知られる間質性膀胱炎（ＩＣ）は、尿意切迫および頻数、ならびに／または骨盤痛を引き起こす下部尿路の慢性進行性障害である。アメリカ泌尿器科学会は、ＩＣ／ＢＰＳを「感染症または他の同定可能な原因の非存在下における、６週間超の持続期間の下部尿路症状を伴う、膀胱に関連すると知覚される不愉快な感覚（疼痛、圧迫感、不快感）」と定義している。長年の間、泌尿器科医は、ＩＣ／ＢＰＳを、広く有効な処置を有しない珍しい疾患と見なしていた。実際には、その状態は極めて一般的である。１９９９年、米国における有病数は７５０，０００例と推定された（Ｃｕｒｈａｎら、Ｊ  Ｕｒｏｌ１６１巻（２号）：５４９〜５５２頁（１９９９年））。しかしながら、ＲＡＮＤ間質性膀胱炎疫学（ＲＩＣＥ）研究による現在の推定では、ＩＣ／ＢＰＳの真の有病率は２．７％から６．５３％（１８歳またはそれよりも上の年齢の米国女性およそ３３０万から７９０万人）および２．９％から４．２％（１８歳またはそれよりも上の年齢の米国男性およそ２００万から４６０万人）と推定されるということが示唆されているＢｅｒｒｙ  ＳＨら、Ｊ  Ｕｒｏｌ２０１１年、１８６巻、５４０頁。およびＳｕｓｋｉｎｄ  ＡＭら、Ｊ  Ｕｒｏｌ２０１３年、１８９巻、１４１頁（。加えて、有効な療法がない、切迫、頻数、失禁、および／または骨盤痛という膀胱症状をも結果としてもたらす過活動膀胱、尿道症候群、前立腺炎、および婦人科慢性骨盤痛症候群は、数百万の患者を含み、これらの症候群は全て、伝統的に診断されたＩＣと同様の症状およびおそらくは共通の病態生理を共有している（Ｐａｒｓｏｎｓ、ＣＬ  Ｉｎｔ  Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ２０１０年１２月）が、これらの状態に対する広く有効な処置は存在しない。
【０００４】
したがって、より大部分の患者集団のためになり、大幅な食事の変更を必要とせずに追加の疼痛を引き起こすことなく症状の即座の緩和をもたらし、さらに疾患過程の経時的な逆転をもたらし得る処置が必要とされている。
【０００５】
間質性膀胱炎の処置のための組成物および方法は、共にその全体がこの参照によって本明細書に組み込まれる、２００８年８月１９日に発行された「Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｌｉｅｆ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ」と題するＰａｒｓｏｎｓの米国特許第７，４１４，０３９号、および２００８年１２月４日に公開された「Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｌｉｅｆ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ」と題するＰａｒｓｏｎｓによる米国特許出願公開第２００８／０３００２１９号、ならびに共にその全体がこの参照によって本明細書に組み込まれる、２００６年７月２０日に公開された「Ｋｉｔｓ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題するＦｌａｓｈｎｅｒらによるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００６／０７６６３号、および２００７年６月２８日に公開された「Ｋｉｔｓ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題するＦｌａｓｈｎｅｒらによるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００７／０７３３９７号に記載されている。一般に、この発行された特許およびこれらの公開された特許出願に開示されている組成物は、典型的にはリドカインである局所麻酔薬、典型的にはヘパリノイド、より典型的にはヘパリンであるグリコサミノグリカン、および緩衝液を含む。組成物は膀胱に注入される。緩衝液は、以下に記載するように他の緩衝液、例えば重炭酸緩衝液またはトリス緩衝液を使用することができるが、典型的にはリン酸緩衝液である。特に好ましいリン酸緩衝液はリン酸ナトリウム緩衝液である。
【０００６】
アルカリ化リドカインおよびヘパリンは、膀胱症状、例えば、これらに限定されないが、尿意頻数、切迫、失禁、および膀胱で発生した疼痛を首尾よく処置するために使用され得る。膀胱（内臓）によって発生した疼痛は、膀胱から生じていると常に知覚されるわけではない。疼痛は、臍から膝までの任意の場所が原因であると考えることができ、また腰部から臀部を下って脚部までが原因とも考えられ、多くの場合、膀胱が充満していることまたは空虚であることとは関係がない。その結果、骨盤痛の出所が膀胱であると認識されないことがある。これらの膀胱症状は、実際には全てが機能障害上皮という１つの疾患過程に由来している可能性がある、多様な「臨床症候群」において見られ得る（Ｐａｒｓｏｎｓ、ＣＬ  Ｉｎｔ  Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ、２０１０年１２月））。にもかかわらず、本解決策で首尾よく処置することができる膀胱症状を発生させ得るこれらの全ての症候群としては、過活動膀胱、間質性膀胱炎、女性における尿道症候群、再発性下部尿路感染症、前立腺炎（男性の慢性骨盤痛症候群）、放射線性膀胱炎、化学性膀胱炎、婦人科慢性骨盤痛症候群（例えば、子宮内膜症、外陰部痛、外陰膣炎、酵母菌性膣炎）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００７】
しかしながら、これらの化合物を混合する際には、バランスが悪いとリドカインの沈殿および有効性の喪失を結果としてもたらし得るため、問題がある。リドカインは、７．０またはそれよりも高いｐＨに曝露されると、脱イオン化し、脂質膜、例えば膀胱上皮を通じて吸収される。結果として、吸収されたリドカインは膀胱神経を麻痺させ、上記の膀胱症状を緩和することができる。ヘパリンは、膀胱壁を「コーティング」し、最初に膀胱症状を惹起する尿中溶質の拡散を阻害することができる。そのため、併用により、延長された膀胱症状の緩和がもたらされる（Ｐａｒｓｏｎｓ、Ｕｒｏｌｏｇｙ２００３年）。しかしながら、リドカインは条件によっては７を超えるｐＨ値で沈殿するので、ヘパリン、リドカイン、および緩衝剤の混合は、リドカインの沈殿を防ぐ精確な方法で行われなければならない。リドカインの沈殿は、その生物学的利用能を低下させ、組成物の有効性を低下させる。
しかしながら、グリコサミノグリカン、緩衝液、および局所麻酔薬の混合を含む、組成物の形成に関するリドカインの即座の沈殿を防ぐ方法で組成物を調製したとしても、組成物の保存および輸送は、長期安定性を必要とする。リドカインの安定性の喪失とそれによる組成物からのリドカインの喪失との１つの要因は、アルカリ化リドカインと注射器成分との相互作用である。リドカインは、滅菌後、注射器に付くようになる。そのような長期安定性の非存在下では、患者に対し、所望の臨床効果を有し得ない投薬量の組成物の１つまたは複数の成分を投与し得るという重大な危険がある。したがって、組成物を含み、安定で、すぐに患者に投与できる形態で輸送および保存することができる製造の組成物に対する特定の必要性がある。加えて、安定性の重大な減少なしに滅菌に耐え得るような物質の組成物に対する必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７，４１４，０３９号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／０３００２１９号
【特許文献３】国際公開第２００６／０７６６３号
【特許文献４】国際公開第２００７／０７３３９７号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｕｒｈａｎら、Ｊ  Ｕｒｏｌ１６１巻（２号）：５４９〜５５２頁（１９９９年）
【非特許文献２】Ｂｅｒｒｙ  ＳＨら、Ｊ  Ｕｒｏｌ２０１１年、１８６巻、５４０頁
【非特許文献３】Ｓｕｓｋｉｎｄ  ＡＭら、Ｊ  Ｕｒｏｌ２０１３年、１８９巻、１４１頁
【非特許文献４】Ｐａｒｓｏｎｓ、ＣＬ  Ｉｎｔ  Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ２０１０年１２月
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
ガラスおよび高密度プラスチックポリマーから選択される材料から構築されている注射器またはバイアルに包装された、グリコサミノグリカン、局所麻酔薬、および緩衝液を含む組成物を含む製品。典型的には、高密度プラスチックポリマーは、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、高密度ポリエチレン、および高密度無核ポリプロピレンからなる群から選択され、これらの必要性を満たし、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群もしくは過敏性膀胱症候群）または別の尿路疾患もしくは障害に罹患している患者の尿路への投与に好適であるような容器中の組成物の改善された安定性を実現する、プラスチックである。
一般に、本発明は、ガラスまたは高密度プラスチックポリマーから構築されている注射器またはバイアルに包装された、グリコサミノグリカン、局所麻酔薬、および緩衝液を含む組成物を含む製品に関する。典型的には、高密度プラスチックポリマーは、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、高密度ポリエチレン、および高密度無核ポリプロピレンからなる群から選択される。
【００１１】
一代替形態では、注射筒の内側は、注射器表面への麻酔薬の付着（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）を低減するためにコーティングされていてもよい。
【００１２】
典型的には、グリコサミノグリカンはヘパリノイドである。好ましくは、ヘパリノイドは、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ダルテパリン、およびエノキサパリンからなる群から選択される。特に好ましいヘパリノイドとしては、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、およびペントサンポリ硫酸ナトリウムが挙げられる。より特に好ましいヘパリノイドは、ヘパリン、例えばヘパリンナトリウムである。ヘパリンは、約２，０００ダルトンから約８，０００ダルトンの分子量を有するヘパリンであってもよく、代替的には、ヘパリンは、約８，０００ダルトンから約４０，０００ダルトンの分子量を有するヘパリンであってもよい。
【００１３】
典型的には、グリコサミノグリカンがヘパリンである場合、製品に含まれる組成物の単位用量は、組成物の単位用量あたり約１０００単位のヘパリンから約２５０，０００単位のヘパリンを含む。組成物の単位用量あたりの好ましい量のヘパリンとしては、４０，０００単位、５０，０００単位、および６０，０００単位のヘパリンが挙げられる。典型的には、ヘパリノイドがペントサンポリ硫酸ナトリウムである場合、組成物は組成物の単位用量あたり約１ｍｇから約６００ｍｇのペントサンポリ硫酸ナトリウムを含む。典型的には、グリコサミノグリカンがヘパラン硫酸である場合、組成物は組成物の単位用量あたり約１ｍｇから約６００ｍｇのペントサンポリ硫酸ナトリウムを含む。典型的には、グリコサミノグリカンがヘパラン硫酸である場合、組成物は組成物の単位用量あたり約０．５ｍｇから約１０，０００ｍｇのヘパラン硫酸を含む。典型的には、グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である場合、組成物は組成物の単位用量あたり約５ｍｇから約６００ｍｇのヒアルロン酸を含む。典型的には、グリコサミノグリカンがコンドロイチン硫酸である場合、組成物は組成物の単位用量あたり約１ｍｇから約１０，０００ｍｇのコンドロイチン硫酸を含む。
【００１４】
典型的には、局所麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、エチドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体および生物学的等価体、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。好ましい局所麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、プリロカイン、およびジブカインが挙げられる。より好ましい局所麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、およびメピバカインが挙げられる。特に好ましい局所麻酔薬は、リドカイン、例えばリドカイン塩酸塩である。局所麻酔薬がリドカインである場合、典型的には、製品に含まれる組成物の単位用量は、組成物の単位用量あたり約１０ｍｇから約４００ｍｇの量のリドカインを含む。
【００１５】
典型的には、緩衝液は、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、ビス−トリス（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液；ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。好ましい緩衝液としては、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、トリス緩衝液、およびそれらの組合せが挙げられる。特に好ましい緩衝液はリン酸緩衝液である。より特に好ましい緩衝液はリン酸ナトリウム緩衝液である。
【００１６】
一代替形態において、製品に含まれる組成物は、
（１）ヒト細胞および血液と適合性の等張またはほぼ等張の溶液を提供する浸透圧成分、
（２）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の、膀胱上皮の表面に対する前記組成物の存続を可能にする化合物、
（３）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の抗菌剤、
（４）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の抗真菌剤、
（５）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の血管収縮剤、
（６）保存剤、ならびに
（７）抗炎症剤
からなる群から選択される追加の成分を含む。
【００１７】
典型的には、製品に含まれる組成物のｐＨは約６．８から約８．３である。好ましくは、製品に含まれる組成物のｐＨは約７．２から約７．６である。より好ましくは、製品に含まれる組成物のｐＨは約７．５である。
【００１８】
典型的には、製品に含まれる組成物は、女性における細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、尿道症候群、および子宮内膜症；男性における前立腺炎および慢性骨盤痛症候群；ならびに男性または女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群または過敏性膀胱症候群）、および過活動膀胱からなる群から選択される下部尿路障害を処置するために製剤化されている。
【００１９】
一代替形態では、注射器またはバイアルはガラスから構築されている。別の代替形態では、注射器またはバイアルは環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）プラスチックから構築されている。さらに別の代替形態では、注射器またはバイアルは環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）プラスチックから構築されている。なお別の代替形態では、注射器またはバイアルは高密度ポリエチレンから構築されている。なお別の代替形態では、注射器またはバイアルは高密度無核ポリプロピレンから構築されている。一代替形態では、容器が注射器である場合、注射器は２０ｍＬの容量を有するが、他の容量の注射器が用いられてもよい。
【００２０】
一代替形態では、製品に含まれる組成物は、以下のように、規定された濃度の構成成分を有する精製水中で調製される：
（１）１６．６７ｇ／Ｌのヘパリンナトリウム、
（２）１３．３３ｇ／Ｌのリドカイン塩酸塩、
（３）０．０２８Ｍの濃度を得るための、１０．０３ｇ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および
（４）必要に応じて、ｐＨを調製するための、０．０２Ｎ  ＮａＯＨ。
【００２１】
本発明のこれらのおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲、および添付の図面を参照することでより良く理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、実施例２における、６カ月までの環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）注射器（左パネル）およびポリプロピレン（ＰＰ）注射器（右パネル）でのｐＨ値の安定性に関する結果を示すグラフである。
【００２３】
【図２】図２は、実施例２における、６カ月までのＣＯＰ注射器（左パネル）およびＰＰ注射器（右パネル）でのリドカイン濃度の安定性に関する結果を示すグラフである。
【００２４】
【図３】図３は、実施例２における、２５℃／６０％ＲＨ、ＣＯＰ注射器での保存安定性試験の結果を示す図である。
【００２５】
【図４】図４は、実施例２における、４０℃／７５％ＲＨ、ＣＯＰ注射器での保存安定性試験の結果を示す図である。
【００２６】
【図５】図５は、実施例２における、２５℃／６０％ＲＨ、ＰＰ注射器での保存安定性試験の結果を示す図である。
【００２７】
【図６】図６は、実施例２における、４０℃／７５％ＲＨ、ＰＰ注射器での保存安定性試験の結果を示す図である。
【００２８】
【図７】図７は、ＣＯＰ注射器における、１２カ月までの２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨのいずれかでのｐＨ測定の結果を示すグラフである。
【００２９】
【図８】図８は、ＰＰ注射器における、１２カ月までの２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨのいずれかでのｐＨ測定の結果を示すグラフである。
【００３０】
【図９】図９は、ガラスバイアルおよびポリプロピレンプラスチック注射器における、リン酸緩衝液の異なるモル濃度での滅菌後のリドカイン塩酸塩の喪失を示すグラフである。
【００３１】
【図１０】図１０は、トリス緩衝液製剤（左棒）およびリン酸緩衝液製剤（右棒）を有するプランジャーおよび注射器本体におけるリドカイン塩酸塩の喪失を示すグラフである。
【００３２】
【図１１】図１１は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（左棒）、エタノール（中央棒）、およびｐＨ３の水（一番右の棒）を用いて、１０×注射器本体から、ソックスレー抽出器を用いて抽出したリドカイン塩酸塩の量を示すグラフである。
【００３３】
【図１２】図１２は、表１４（Ｂ）の試料に由来する、異なるリン酸緩衝液量を有しｐＨ調整された試料の滅菌後のリドカインの喪失を示すグラフである。
【００３４】
【図１３】図１３は、表１４（Ｃ）の試料に由来する、リドカインの喪失を複数回繰り返された滅菌の関数として示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
一般に、本発明は、ガラス、または環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、高密度ポリエチレン、および高密度無核ポリプロピレンからなる群から選択されるプラスチックから構築されている注射器またはバイアルに包装された、グリコサミノグリカン、局所麻酔薬、および緩衝液を含む組成物を含む製品を含む。典型的には、以下に詳述するように、グリコサミノグリカンはヘパリノイドである。好ましくは、以下に詳述するように、ヘパリノイドはヘパリンである。典型的には、以下に詳述するように、局所麻酔薬はリドカインである。典型的には、以下に詳述するように、緩衝液はリン酸緩衝液、特にリン酸ナトリウム緩衝液である。しかしながら、重炭酸緩衝液およびトリス緩衝液を含むがこれらに限定されない他の緩衝液が、代替的には、用いられてもよい。
【００３６】
Ｉ．グリコサミノグリカン、局所麻酔薬、および緩衝液を含む組成物
【００３７】
製品に含まれる組成物は、グリコサミノグリカン、局所麻酔薬、および緩衝液を含む。以下に詳述するように、他の構成成分も組成物に含まれ得る。
【００３８】
グリコサミノグリカンは、尿路疾患または状態、例えば間質性膀胱炎（膀胱痛症候群（ＢＰＳ）または膀胱過敏性症候群（ＢＨＳ）としても知られる）を処置するに十分な量で組成物中に存在する。局所麻酔薬もまた、尿路疾患または状態、例えば間質性膀胱炎（ＢＰＳまたはＢＨＳとも）を処置するに十分な量で組成物中に存在する。緩衝液は、約２％から約４５％の局所麻酔薬が、プロトン化（荷電）形態ではなく遊離塩基（非荷電）形態で組成物中に存在するような量で組成物中に存在する。
【００３９】
典型的には、グリコサミノグリカンはヘパリノイドである。本明細書で使用される場合、「ヘパリノイド」は、長い分岐鎖の糖のネットワークを含む分子を指すグリコサミノグリカン（例えば、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム等）を含み、最適には、より小さい窒素含有分子（例えば、低分子量分子）をさらに含む任意の分子を指す。これは、本発明を任意の１種のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）に限定することも、ＧＡＧの任意の１種の供給源に限定することも意味しない。ＧＡＧ分子としては、低分子量（ＬＭＷ）ＧＡＧ、天然由来ＧＡＧ、バイオテクノロジーにより調製したＧＡＧ、化学修飾ＧＡＧ、合成ＧＡＧ等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘパリノイドはまた、ヘキソース（ＧＡＧはヘキソースで構成される）の代わりにペントース、例えばペントサンポリ硫酸で構成されていてもよい。これは、本発明を任意の１種のヘパリノイド分子に限定することも、ヘパリノイド分子の任意の１種の供給源に限定することも意味しない。本明細書で使用される場合、「ヘパリン」は、上で記載したように２，０００から４０，０００Ｄａの範囲の分子量を有する、直鎖アニオン性グリコサミノグリカンの混合群を指す。一部の実施形態では、ヘパリンは、８，０００〜４０，０００ダルトンの範囲の高分子量種である。本明細書で使用される場合、「低分子量ヘパリン」は、２，０００から８，０００ダルトンの範囲の低分子量（ＬＭＷ）種を指す。ペントサンポリ硫酸ナトリウムは２，０００から６，０００ダルトンの範囲であり得る。また、ダルテパリンまたはエノキサパリン等のポリマーも本発明の範囲内に含まれる。ＬＭＷヘパリンは、未分画ヘパリンの制御された酵素的または化学的加水分解によって作られ、酵素的または化学的処理のために導入された可能性のある一部の変化を除いては、未分画ヘパリンと非常に類似した化学構造を有する。本発明の組成物の作用機序を制限することを意図するものではないが、これらの薬物の作用機序は、完全長のヘパリンのものと同様であり得る。ＬＭＷヘパリンは、通常、バルクヘパリンから単離されている。一実施形態では、ヘパリンまたは別のヘパリノイドはヘパリン塩である。本明細書で使用される場合、本出願のための語句「薬学的に許容される塩」、「薬学的に許容されるその塩」、または「薬学的に許容された複合体」は同義であり、無機酸および塩基、ならびに有機酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製された誘導体を指す。
【００４０】
これらの多糖類は、硫酸基および／またはカルボン酸基の存在による負の電荷のために、酸性基の負の電荷を中和する適切なカチオンを有する塩の形態で投与される。典型的には、カチオンはナトリウムである。しかしながら、尿路機能障害を誘発しない他の生理学的に容認される対イオン、例えば、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、アンモニウム、または生理学的に許容される有機塩基、例えば、これらに限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｐ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニン等の塩基性アミノ酸から作られた塩を用いてもよい。これらのカチオン性対イオンは、代替的には、重炭酸塩等のアニオン性緩衝液の対イオンとしても使用することができる。ナトリウムは、典型的には、上で指し示したように、正に荷電した対イオンとして使用される。したがって、ヘパリンの好ましい形態は、ナトリウムが対イオンとして作用するヘパリンナトリウムである。これらの塩は当業者に公知の方法によって調製することができる。しかしながら、処置される状態および症候群の病因における役割のために、カリウムを対イオンとして使用することは一般的には望ましくない。必要とされる活性を有する他の多糖類としては、デキストラン硫酸およびカラギーナンが挙げられるが、これらに限定されない。低分子量（ＬＭＷ）グリコサミノグリカン、天然由来グリコサミノグリカン、バイオテクノロジーにより調製したグリコサミノグリカン、化学修飾グリコサミノグリカン、および合成グリコサミノグリカン、ならびにペントースで構成される直鎖状アニオン性多糖類を含む他のグリコサミノグリカンが、本発明に従った方法で用いられてもよい。生理的ｐＨで負の電荷を有するヘパリノイド、例えばヘパリンへの言及は、対イオンに対する具体的な言及がない場合、組成物のヘパリンまたは他の成分の生理活性と干渉せず、組成物の任意の他の成分と配合変化を起こさない、可能な全ての対イオンを含んでいると理解されるべきである。
【００４１】
一部の実施形態では、ヘパリノイドはヘパリン様分子（例えばヘパラン硫酸）を含む。例えば、ヘパラン硫酸等のヘパリン様分子は、ヘパリンと同様の構造を有するグリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ）であり、違いは、へパラン硫酸はヘパリンよりも重合を受けていないため、ヘパリンよりも多くのグルクロン酸およびＮ−アセチルグルコサミンを有しているという点である。へパラン硫酸の方が少ない硫酸基を含有しているため、やや酸性度は低い。ヘパリンは、異なる程度の硫酸化によって特徴付けられる多様な形態で存在する。典型的には、ヘパリンは約２ｋＤａから約４０ｋＤａの分子量を有する。ヘパリンおよびへパラン硫酸はどちらも、ウロン酸（グルクロン酸またはイズロン酸）とＮ−硫酸化またはＮ−アセチル化のいずれかがなされたグルコサミンとを含有する二糖類の繰り返し単位によって特徴付けられる。糖残基が、グルコサミンのＣ−６およびＣ−３位、ならびにウロン酸のＣ−２位でさらにＯ−硫酸化されていてもよい。この種類の化合物には少なくとも３２個の特有の二糖単位が存在する可能性がある。ヘパリンに存在する糖の５つの例は、（１）α−Ｌ−イズロン酸２−硫酸、（２）２−デオキシ−２−スルファミノ−α−Ｄ−グルコース６−硫酸、（３）β−Ｄ−グルクロン酸、（４）２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコース、および（５）α−Ｌ−イズロン酸である。
【００４２】
一実施形態では、ヘパリンは１ｍｇあたり少なくとも１３０ＵＳＰ単位を含有する。ヘパリンはその特異的抗凝固活性によって単位で測定され、ヘパリンの活性を述べる場合には、ＵＳＰ単位または国際単位（ＩＵ）のいずれかが規定される。本明細書で使用される場合、「ＵＳＰ単位」は、１．０ｍｌのクエン酸加ヒツジ血漿の凝血を０．２ｍｌの１％ＣａＣｌ２の添加後２０℃で１時間防止する、ＵＳＰ標準品になぞらえた場合のヘパリンの量（単位／ｍｌとして定義される）を指す。本明細書で使用される場合、「ＩＵ」は、未分画ヘパリンに関する第５国際標準（Ｆｉｆｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｆｏｒ  Ｕｎｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  Ｈｅｐａｒｉｎ）（ＷＨＯ−５）によって確立されたアッセイにおいて活性なヘパリンの量（国際単位／ｍｌとして定義される）を指す（Ｌｉｎｈａｒｄｔ，  Ｒ．Ｊ．およびＧｕｎａｙ，  Ｎ．Ｓ．（１９９９年）Ｓｅｍｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈｅｍｏｓｔ、２５巻、５〜１６頁）。しかしながら、一部の実施形態では、ミリグラムに換算したヘパリン濃度を規定することも可能であり、好ましい。典型的には、１ｍｇのヘパリンはおよそ２００単位と同等である。
【００４３】
本発明に従った方法における、およびそれらの方法によって調製される組成物における使用のための特に好ましいヘパリノイドとしては、ヘパリンおよびペントサンポリ硫酸ナトリウムが挙げられる。本発明に従った方法における、およびそれらの方法によって調製される組成物における使用のための最も特に好ましいヘパリノイドは、ヘパリンである。上で記載したように、他の対イオンが用いられてもよいが、好ましい形態のヘパリンは、ヘパリンナトリウムである。本発明の方法により調製される組成物におけるヘパリンの量は、組成物の単位用量あたり約１，０００単位〜約２５０，０００単位の範囲であり得；ヘパリンの任意の中間量、例えば、組成物の単位用量あたり１，０００単位、５，０００単位、１０，０００単位、１５，０００単位、２０，０００単位、２５，０００単位、３０，０００単位、３５，０００単位、４０，０００単位、４５，０００単位、５０，０００単位、５５，０００単位、６０，０００単位、６５，０００単位、７０，０００単位、７５，０００単位、８０，０００単位、８５，０００単位、９０，０００単位、９５，０００単位、１００，０００単位、１１０，０００単位、１２０，０００単位、１３０，０００単位、１４０，０００単位、１５０，０００単位、１６０，０００単位、１７０，０００単位、１８０，０００単位、１９０，０００単位、２００，０００単位、２１０，０００単位、２２０，０００単位、２３０，０００単位、２４０，０００単位、または２５０，０００単位であるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、通常単回処置において投与される本発明による組成物のヘパリンまたは他の成分の投薬量を指す。ミリグラムで表現した場合、ヘパリンのこれらの量は、単位用量あたり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの範囲であり、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、または１２５０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。ヘパリン以外のヘパリノイドの好適な量は、当業者によって、用いられるヘパリノイドの分子量に基づいて決定され得る。典型的には、製品に含まれる組成物のヘパリンの濃度は、組成物１ミリリットルあたり約１，０００単位のヘパリンから組成物１ミリリットルあたり約６，０００単位のヘパリンである。製品に含まれる組成物のヘパリンの濃度は、組成物１ミリリットルあたり１，０００単位、１，５００単位、２，０００単位、２，５００単位、３，０００単位、３，５００単位、４，０００単位、４，５００単位、５，０００単位、５，５００単位、および６，０００単位からなる群から選択することができる。
【００４４】
組成物中のヘパリノイドの量は、対象、疾患の重症度および経過、対象の健康状態、処置に対する応答、肝臓および腎臓機能等の薬物動態学的考慮事項、ならびに処置を行う医師の判断に応じて変動し得る。したがって、単位用量あたりで異なる量のヘパリンを含むいくつかの組成物が本発明に従った方法によって調製され得る。
【００４５】
本発明の実施によれば、単に例として、ヘパリノイドがペントサンポリ硫酸ナトリウムである場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量あたり約１ｍｇから約６００ｍｇのペントサンポリ硫酸ナトリウム（例えば、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの単位用量あたり約１００ｍｇから約６００ｍｇ）であり得る。本発明の実施によれば、単に例として、ヘパリノイドがヘパラン硫酸である場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量あたり約０．５ｍｇから約１０，０００ｍｇのヘパラン硫酸（例えば、ヘパラン硫酸の単位用量あたり約１００ｍｇから約３００ｍｇ）であり得る。本発明の実施によれば、単に例として、ヘパリノイドがヒアルロン酸である場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量あたり約５ｍｇから約６００ｍｇのヒアルロン酸（例えば、ヒアルロン酸の単位用量あたり約１０ｍｇから約１００ｍｇ）であり得る。本発明の実施によれば、単に例として、ヘパリノイドがコンドロイチン硫酸である場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量あたり約１ｍｇから約１０，０００ｍｇのコンドロイチン硫酸（例えば、コンドロイチン硫酸の単位用量あたり約１００ｍｇから約３００ｍｇ）であり得る。本発明の実施によれば、単に例として、ヘパリノイドがヘパリンナトリウムである場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量あたり約１０ｍｇから約１０００ｍｇのヘパリンナトリウムであり得る。
【００４６】
局所麻酔薬は、典型的には、ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、これらに限定されないが、通例「カイン」薬と称される薬物、および他のナトリウムチャネル遮断薬である。本発明の方法によって調製される組成物中の局所麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体および生物学的等価体、またはそれらの組合せのいずれかであり得るが、これらに限定されない。好ましくは、麻酔薬（例えば、局所麻酔薬）は、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、プリロカイン、およびジブカイン、またはそれらの組合せからなる群から選択される。特に好ましい局所麻酔薬はリドカインであり、好ましくは、リドカインは、塩化物が対イオンとして作用するリドカイン塩酸塩の形態である。本明細書で使用される場合、局所麻酔薬という記載は、所望のｐＨ、用いられる緩衝液、および存在する任意の対イオンと適合性の、その局所麻酔薬の全ての塩を含むが、局所麻酔薬という記載は、これらの基準を越えて用いられる塩形態も対イオンも限定することを意図するものではない。具体的には、生理的またはほとんど生理的なｐＨで正の電荷を有する局所麻酔薬、例えばリドカインへの言及は、対イオンに対する具体的な言及がない場合、組成物のリドカインまたは他の成分の生理活性と干渉せず、組成物の任意の他の成分と配合変化を起こさない、可能な全ての対イオンを含んでいると理解されるべきである。
【００４７】
組成物中の局所麻酔薬の量は、対象、疾患の重症度および経過、対象の健康状態、処置に対する応答、肝臓および腎臓機能等の薬物動態学的考慮事項、ならびに処置を行う医師の判断に応じて変動し得る。したがって、単位用量あたりで異なる量の局所麻酔薬を含むいくつかの組成物が本発明に従った方法によって調製され得る。例えば、局所麻酔薬がリドカイン塩酸塩などのリドカインである場合、組成物のリドカインの量は、単位用量あたり約１０ｍｇから約４００ｍｇの範囲であり得、リドカインの任意の中間量、例えば、組成物の単位用量あたり１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、または４００ｍｇが使用できる。典型的には、製品に含まれる組成物のリドカインの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬである。例えば、リドカインの量は、単位用量あたり１０ｍＬの１％リドカインまたは単位用量あたり１６ｍＬの２％リドカインであり得る。好ましい一実施形態では、組成物は２００ｍｇのリドカインをリドカイン塩酸塩として含む。リドカイン以外の局所麻酔薬の好適な量は、当業者によって、用いられる局所麻酔薬の分子量および麻酔効力に基づいて決定され得る。
【００４８】
本発明の組成物中の緩衝液は、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、ビス−トリス（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液；ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、またはそれらの組合せであり得るが、これらに限定されない。特に好ましい緩衝液は、重炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、またはそれらの組合せである。最も特に好ましい緩衝液は、リン酸緩衝液、特にリン酸ナトリウム緩衝液である。組成物の緩衝液がリン酸緩衝液である具体例が以下に記載される。緩衝液が重炭酸緩衝液である場合、重炭酸緩衝液は、好ましくは重炭酸ナトリウムである。
【００４９】
ホスフェートは、最大３個の水素イオンと結合し得るので、ジヒドロゲンホスフェート（Ｈ２ＰＯ４−）、モノヒドロゲンホスフェート（ＨＰＯ４２−）、およびリン酸イオンそれ自体（ＰＯ４３−）を含む数種類の形態で存在し得る。ジヒドロゲンホスフェートを生成するためのリン酸（Ｈ３ＰＯ４）の最初の電離のｐＫａは約２．１２である。モノヒドロゲンホスフェートを生成するためのジヒドロゲンホスフェートの電離のｐＫａは約７．２１である。リン酸イオンを生成するためのモノヒドロゲンホスフェートの電離のｐＫａは約１２．６７である。規定されたｐＨで存在するジヒドロゲンホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、およびリン酸イオンの相対的な割合は、ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式の使用によって容易に決定できる。典型的には、リン酸緩衝液が使用される場合、関係するｐＨ範囲を考慮して、それはジヒドロゲンホスフェートとして使用される。しかしながら、モノヒドロゲンホスフェートを使用し、アルカリ剤、例えば水酸化ナトリウムを添加してｐＨを所望の値まで上昇させることも可能である。代替的には、モノヒドロゲンホスフェートとジヒドロゲンホスフェートとの組合せが使用され得る。他の水酸化物、例えば水酸化カリウムを使用することは可能であるが、一般的には、いくつかの下部尿路状態の病因におけるカリウムイオンの潜在的な役割を考慮して、水酸化カリウムよりもむしろ水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。リン酸緩衝液は、膀胱に対しより生理学的に許容され、通常、尿中に存在するので、一部の代替形態では好ましい緩衝液である。
【００５０】
一般に、緩衝液それ自体よりは、アルカリ剤、例えば水酸化ナトリウムを用いて最終ｐＨを達成することが好ましい。最終ｐＨを達成するためのアルカリ剤の使用は、即時作用性麻酔薬、特にリドカインのより一層の安定性を結果としてもたらす。
【００５１】
他に、追加の成分が組成物中に含まれ得る。そのような追加の成分として、
（１）ヒト細胞および血液と適合性の等張またはほぼ等張の溶液を提供する浸透圧成分、
（２）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の、膀胱上皮の表面に対する前記組成物の存続を可能にする化合物、
（３）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の抗菌剤、
（４）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の抗真菌剤、
（５）下部尿路障害を処置、回復、または予防するに十分な量の血管収縮剤、
（６）保存剤、ならびに
（７）抗炎症剤
が挙げられる。
【００５２】
存在する場合、必要に応じた浸透圧成分は、塩化ナトリウム等の塩、もしくは糖、またはこれらの成分の２種もしくはそれよりも多い種類の組合せである。糖は、デキストロース等の単糖、スクロースもしくはラクトース等の二糖、デキストラン４０、デキストラン６０、もしくはデンプン等の多糖、またはマンニトール等の糖アルコールであり得る。溶液の全ての成分は溶液のオスモル濃度に寄与するが、等張またはほとんど等張の溶液を達成するためには、これらの成分の寄与を考慮に入れ、妥当な割合の浸透圧成分を添加して高張液を結果としてもたらし得る過剰な浸透圧成分を添加しないことを確実にすべきである、ということは当業者に明らかであろう。実際、上で記載したような組成物が、ヘパリンナトリウムをヘパリノイドとして、リドカイン塩酸塩を麻酔薬として、および重炭酸ナトリウムを緩衝液として含む場合、ヘパリンナトリウムおよび重炭酸ナトリウムに由来するナトリウムイオン、リドカイン塩酸塩に由来する塩化物イオン、ならびに重炭酸ナトリウムに由来する炭酸／重炭酸イオンのオスモル濃度寄与は、追加の浸透圧成分を必要としないほど十分である。同様に、リン酸緩衝液が用いられる場合、ナトリウムイオンおよびリン酸イオンのオスモル濃度寄与は、典型的には、追加の浸透圧成分を必要としないほど十分である。しかしながら、一部の代替形態では、追加の浸透圧成分が用いられてもよい。
【００５３】
抗菌剤が存在する場合、抗菌剤はスルホンアミド、ペニシリン、トリメトプリムとスルファメトキサゾールとの組合せ、キノロン、メテナミン、ニトロフラントイン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、マクロライド、およびゲンタマイシンからなる群から選択することができる。好適なスルホンアミドとしては、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルファメチゾール、スルファドキシン、およびスルファセタミドが挙げられるが、これらに限定されない。好適なペニシリンとしては、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、およびピペラシリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なキノロンとしては、ナリジクス酸、レボフロキサシン、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン（ｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシン、およびアミフロキサシンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なセファロスポリンとしては、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキサチン、セファクロル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフォニシド、セフォテタン、セフォラニド、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、およびセフェピムが挙げられるが、これらに限定されない。好適なカルバペネム（ｃａｒｂｅｐｅｎｅｍ）としては、イミペネム、メロペネム、およびアズトレオナムが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノグリコシドとしては、ネチルマイシンおよびゲンタマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なテトラサイクリンとしては、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、およびクロルテトラサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なマクロライドとしては、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
抗真菌剤が存在する場合、抗真菌剤は、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、およびフルシトシンからなる群から選択することができる。
【００５５】
血管収縮剤が存在する場合、血管収縮剤はエピネフリンであり得る。
【００５６】
膀胱上皮の表面に対する組成物の存続を可能にする化合物が存在する場合、化合物は、典型的には、活性化可能なゲル化剤である。活性化可能なゲル化剤は、典型的には、熱可逆性ゲル化剤である。熱可逆性ゲル化剤は、プルロニックＦ１２７ゲル、ルトロールゲル、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、エチルメタクリレート、Ｎ−アクリルオキシスクシンイミド、１〜２％のキシログルカンゾル、プルロニックとポリ（アクリル酸）とのグラフトコポリマー、プルロニック−キトサンヒドロゲル、および［ポリ（エチレングリコール）−ポリ［乳酸−ｃｏ−グリコール酸］−ポリ（エチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）コポリマーからなる群から選択され得る。
【００５７】
保存剤が存在する場合、保存剤は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールからなる群から選択することができる。しかしながら、典型的には、本発明による製品の一部を形成する組成物は、保存剤成分を必要とせず、それなしで安定性要件を満たす。しかしながら、一部の代替形態では、保存剤成分を含むことが望ましい場合がある。
【００５８】
抗炎症剤が存在する場合、抗炎症剤は、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤であり得る。好適なステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤は当技術分野で公知である。好適なステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、およびフルドロコルチゾンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なステロイド性抗炎症剤として、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、およびフルドロコルチゾンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な非ステロイド性抗炎症剤として、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｉｎ）、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シミコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラク、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンクロジン、フェンドサール、フェンチアザク、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド、フルビチンメタンスルホネート、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フロフェナク、イブフェナク、イムレコキシブ、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパク、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラク、ロキソプロフェン（ｌｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ルマリコキシブ、マブプロフェン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパファナク、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサセプロール、オキシンダナク、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサール、パレコキシブ、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラク、フェニルブタゾン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タゾフェロン、テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサール、トロペシン、ウルソール酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
これらの必要に応じた成分、すなわち、浸透圧成分、膀胱上皮の表面に対する組成物の存続を可能にする化合物、抗菌成分、抗真菌化合物、血管収縮剤、保存剤、または抗炎症剤のいずれかが存在する場合、それらは、典型的には、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、および緩衝液を含む安定な溶液が調製された後に添加される。これらの追加の必要に応じた成分の量は、用いられる場合、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、および緩衝液の溶液が安定なままであり、即時作用性麻酔薬の沈殿が回避され、かつ溶液の最終ｐＨが達成されるように選択される。最終ｐＨは、典型的には、上で記載したように約６．８から約８．３である。最適なｐＨは、約７．３から約７．６、好ましくは、約７．５である。
【００６０】
ＩＩ．製品に組み込まれる組成物を調製する方法
【００６１】
本発明による製品に組み込まれる組成物を調製するいくつかの方法を説明する。これらの方法は組成物を結果としてもたらし、組成物は、注射器またはバイアルに包装される場合、次いで注射器またはバイアルに充填するために用いられ、これが本発明の製品の調製の最後のステップとなる。以下に記載する方法の代替形態が組成物を調製するために用いられてもよい。
【００６２】
第１の方法は、
（１）ヘパリノイドを、固体または水性液体のいずれかとして、単位用量あたり約１００単位から約２５０，０００単位、または、代替的には、単位用量あたり約０．５ｍｇから約１２５０ｍｇの量で提供するステップ、
（２）局所麻酔薬を、固体または水性液体のいずれかとして、単位用量あたり約５ｍｇから約１０００ｍｇの量で提供するステップ、
（３）ヘパリノイドと局所麻酔薬とを組み合わせるステップ、ならびに
（４）ステップ（３）のヘパリノイドと局所麻酔薬との組合せを、ヘパリノイドおよび即時作用性麻酔薬の両方と適合性の緩衝液および水酸化ナトリウムと水酸化カリウムとからなる群から選択される塩基の可能な添加により、約６．８より高く約８．３までのｐＨ値に緩衝して、安定な溶液を形成するステップ
を含む。
【００６３】
典型的には、上で記載したように、ステップ（４）で用いられる塩基は水酸化ナトリウムである。典型的には、局所麻酔薬はリドカインである。
【００６４】
第２の方法は、
（１）ヘパリノイドを、固体または水性液体のいずれかとして、単位用量あたり約１００単位から約２５０，０００単位、または、代替的には、単位用量あたり約０．５ｍｇから約１２５０ｍｇの量で提供するステップ、
（２）ヘパリノイドを、ヘパリノイドおよび後で添加される局所麻酔薬の両方と適合性の緩衝液により、約６．８より高く約８．３までのｐＨ値に緩衝するステップ、
（３）局所麻酔薬を、固体または水性液体のいずれかとして、単位用量あたり約５ｍｇから約１０００ｍｇの量で、ステップ（２）の緩衝されたヘパリノイドに添加して、ヘパリノイド、局所麻酔薬、および緩衝液を含む溶液を形成するステップ、ならびに
（４）必要な場合、ステップ（３）の溶液を約６．８より高く約８．３までのｐＨ値に再緩衝して、安定な溶液を形成するステップ
を含む。
【００６５】
典型的には、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．３から約７．５である。
【００６６】
本発明による組成物を調製する特に好ましい一方法では、組成物は以下の工程：
（１）ヘパリノイドおよび即時作用性麻酔薬を混合する工程であって、ヘパリノイドおよび即時作用性麻酔薬が最終生成物におけるよりもわずかに濃縮されている液体形態を生成する工程、
（２）緩衝液を添加する工程であって、（１）の溶液において約７．０から７．３のｐＨを得る工程、ならびに
（３）水酸化ナトリウムを用いて、および必要に応じて水を添加して、ｐＨを約７．１から約８．３の範囲の値に上昇させる工程であって、ヘパリノイドおよび即時作用性麻酔薬の所望の最終濃度を達成する工程
によって調製される。
【００６７】
これらの代替形態では、ヘパリノイドおよび即時作用性麻酔薬は、混合工程の前に、固体（例えば粉末）形態または水性液体形態のいずれかで提供され得る。固体形態および水性液体形態の可能な全ての組合せがこれらの工程で可能であり、（ｉ）いずれも固体形態のヘパリノイドと即時作用性麻酔薬、（ｉｉ）いずれも水性液体形態のヘパリノイドと即時作用性麻酔薬、（ｉｉｉ）固体形態のヘパリノイドと水性液体形態の即時作用性麻酔薬、または（ｉｖ）水性液体形態のヘパリノイドと固体形態の即時作用性麻酔薬、を使用することが可能である。しかしながら、以下に詳述するように、ヘパリノイドがヘパリンであり即時作用性麻酔薬がリドカインである場合は、利用可能なヘパリンの溶液とリドカイン塩酸塩の溶液とは緩衝液の添加時に相溶性ではなく、沈殿を避けてリドカインを溶液中に維持しようとするその後の試みにもかかわらずリドカインが沈殿してしまうため、上で記載した代替的な工程では粉末ヘパリンおよび粉末リドカイン塩酸塩を使用する必要がある。結果として得られるヘパリノイドを含有する溶液は、リドカインを少なくとも部分的には遊離塩基として安定化し、典型的には、約２％から約４５％のリドカインが遊離塩基形態で存在する。
【００６８】
本発明による製品に含まれる上で記載した組成物は、女性における細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、尿道症候群、および子宮内膜症；男性における前立腺炎および慢性骨盤痛症候群；ならびに男性または女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群（ＢＰＳ）または過敏性膀胱症候群（ＨＢＳ）としても知られる）、および過活動膀胱からなる群から選択される下部尿路障害を処置、回復、または予防するために製剤化することができる、または好適である。本発明による組成物は、間質性膀胱炎を処置するのに特に有用である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「処置、回復、または予防する」は、主観的であれ客観的であれ、組成物が投与されている対象の下部尿路障害における任意の検出可能な改善を指す。例えば、用語「処置、回復、または予防する」は、ＰＯＲＩＳ尺度、ＰＵＦ尺度、もしくはそれらの尺度の任意の好適な評価；疼痛の低減；尿意頻数の低減；尿意切迫の低減；麻薬投与の必要の低減；失禁の低減；尿路上皮のカリウムに対する異常な透過性の低減；またはこれらのパラメータの２つ以上の改善によって決定されるような改善を指し得る。用語「処置、回復、または予防する」は、根底にある下部尿路障害の治癒を述べているわけでも含意しているわけでもない。
【００７０】
ＩＩＩ．注射器およびバイアル用のガラスおよび高密度ポリエチレン、高密度無核ポリプロピレン、ＣＯＰ、またはＣＯＣプラスチック
【００７１】
本発明による製品は、（ｉ）ガラス、または（ｉｉ）ＣＯＰ（環状オレフィンポリマー）プラスチック、ＣＯＣ（環状オレフィンコポリマー）プラスチック、高密度ポリエチレンプラスチック、および高密度無核ポリプロピレンプラスチックからなる群から選択されるプラスチックのいずれかから構築されている注射器またはバイアルを含む。
【００７２】
環状オレフィンポリマープラスチックは、Ｉｓｈｉｍａｒｕらによる米国特許第５，００８，３５６号；Ｂｒｅｋｎｅｒらによる米国特許第５，０８７，６７７号；Ｍｏｒｉｙａらによる米国特許第５，３０４，５９６号；Ｂｒｅｋｎｅｒらによる米国特許第５，３２４，８０１号；Ｂｒｅｋｎｅｒらによる米国特許第５，３３１，０５７号；Ｂｒｅｋｎｅｒらによる米国特許第５，４２２，４０９号；Ｎａｔｏｒｉによる米国特許第５，７９５，９４５号；Ｋｈａｎａｎｉａｎらによる米国特許第６，０９０，８８８号；Ｓｕｎａｇａらによる米国特許第６，１９７，８０４号；Ｙａｍａｕｒａらによる米国特許第６，３８８，０３２号；Ｔｓｕｎｏｇａｅらによる米国特許第６，９８０，９７０号；Ｃｈｏｉらによる米国特許第７，２０２，３１２号；Ｙｏｏｎらによる米国特許第７，６４８，９３７号；Ｙｏｏｎらによる米国特許第７，８１４，７１３号；Ｓｕｚｕｋｉらによる米国特許第７，８３８，０８８号；Ｃｈｏｉらによる米国特許第７，９６４，６８０号；Ｃｈｕｎらによる米国特許第７，９８９，５７０号；Ｂａｕｇｈらによる米国特許第８，１４８，４７２号；Ｗａｋａｔｓｕｋｉらによる米国特許第８，１５８，７３２号；Ｃｈｕｎｇらによる米国特許第８，２９３，６７４号；Ｓｑｕｉｒｅらによる米国特許第８，３４４，０７０号；Ｋｉｚｕらによる米国特許第８，８８３，９２５号；Ｙｏｏらによる米国特許第８，９４６，３６６号；Ｓｕｎａｇａらによる米国特許第９，０５６，９３８号；Ｙｏｏらによる米国特許第９，１５１，９８８号；Ｃｈｏｉらによる米国特許第９，１６３，１１３号；Ｙｏｓｈｉｄａらによる米国特許第９，２０６，２７８号；およびＳｍｉｔｈによる米国特許第９，３５９，５８８号に記載される。
【００７３】
環状オレフィンポリマープラスチックを形成するために用いられ得るモノマーには、ノルボルネン；テトラシクロドデセン；ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；１−メチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；ヘキサシクロ［６，６，１，１３，６，１１０，１３，０２，７，０９，１４］−４−ヘプタデセン；１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−メチル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−エチル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−プロピル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−ヘキシル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−ステアリル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２，３−ジメチル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−メチル−３−エチル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−クロロ−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−ブロモ−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２，３−ジクロロ−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−シクロヘキシル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−ｎ−ブチル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；２−イソブチル−１，４，５，８−ジメタノ−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン；ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；６−メチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；５，６−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；１−メチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；６−エチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；６−ｎ−ブチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；６−ｉ−ブチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；７−メチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エン；５，１０−ジメチルテトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；２，１０−ジメチルテトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；１１，１２−ジメチルテトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；２，７，９−トリメチルテトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；９−エチル−２，７−ジメチル−テトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；９−イソブチル−２，７−ジメチル−テトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；９，１１，１２−トリメチル−テトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；９−エチル−１１，１２−ジメチル−テトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；９−イソブチル−１１，１２−ジメチル−テトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；５，８，９−１０−テトラメチル−テトラシクロ［４，４，０，１２，５，１７，１０］３−ドデセン；ヘキサシクロ［６，６，１，１３，６，１１０，１３，０２，７，０９，１４］４−ヘプタデセン；１２−メチルヘキサシクロ［６，６，１，１３，６，１１０，１３，０２，７，０９，１４］４−ヘプタデセン；１２−エチルヘキサシクロ［６，６，１，１３，６，１１０，１３，０２，７，０９，１４］４−ヘプタデセン；１２−イソブチル−ヘキサシクロ［６，６，１，１３，６，１１０，１３，０２，７，０９，１４］４−ヘプタデセン；１，６，１０−トリメチル−１２−イソブチル−ヘキサシクロ［６，６，１，１３，６，１１０，１３，０２，７，０９，１４］４−ヘプタデセン；オクタシクロ−［８，８，１２，９，１４，７，１１１，１８，１１３，１６，０，０３，８，０１２，１７］−５−ドコセン；１５−メチル−オクタシクロ−［８，８，１２，９，１４，７，１１１，１８，１１３，１６，０，０３，８，０１２，１７］−５−ドコセン；１５−エチル−オクタシクロ−［８，８，１２，９，１４，７，１１１，１８，１１３，１６，０，０３，８，０１２，１７］−５−ドコセン；トリシクロ［４，３，０，１２，５］−デセン；２−メチルトリシクロ［４，３，０，１２，５］−デセン；５−メチルトリシクロ［４，３，０，１２，５］−デセン；トリシクロ［４，４，０，１２，５］−デセン；１０−メチルトリシクロ［４，４，０，１２，５］−デセン；１，３−ジメチルペンタシクロ−［６，６，１，１３，６，０２，７，０９，１４］４−ヘキサデセン；１，６−ジメチルペンタシクロ−［６，６，１，１３，６，０２，７，０９，１４］４−ヘキサデセン；１５，１６−ジメチルペンタシクロ−［６，６，１，１３，６，０２，７，０９，１４］４−ヘキサデセン；ペンタシクロ［６，５，１，１３，６，０２，７，０９，１３］−４−ペンタデセン；１，３−ジメチルペンタシクロ［６，５，１，１３，６，０２，７，０９，１３］−４−ペンタデセン、１，６−ジメチルペンタシクロ［６，５，１，１３，６，０２，７，０９，１３］−４−ペンタデセン；１４，１５−ジメチルペンタシクロ［６，５，１，１３，６，０２，７，０９，１３］−４−ペンタデセン；ペンタシクロ［６，６，１，１３，６，０２，７，０９，１４］−４−ヘキサデセン；ヘプタシクロ［８，７，１２，９，１４，７，１１１，１７，０，０３，８，０１２，１６］−５−エイコセン；およびペンタシクロ［８，８，１２，９，１４，７，１１１，１８，０，０３，８，０１２，１７］がある。他の好適なモノマーは当技術分野で公知である。
【００７４】
環状オレフィンポリマープラスチックの形成のための重合に好適な触媒は、当技術分野で公知であり、遷移金属化合物およびアルミノキサンを含む触媒、チタン化合物および有機アルミニウム化合物を含むチタン含有触媒、バナジウム化合物および有機アルミニウム化合物を含むバナジウム含有触媒、ならびに他の触媒が挙げられるが、これらに限定されない。一代替形態では、遷移金属化合物はジルコニウム化合物である。好適なジルコニウム化合物としては、エチレンビス（インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（インデニル）ジルコニウムモノクロリドモノヒドリド；エチレンビス（インデニル）エトキシジルコニウムクロリド；エチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）エトキシジルコニウムクロリド；エチレンビス（インデニル）ジメチルジルコニウム；エチレンビス（インデニル）ジエチルジルコニウム；エチレンビス（インデニル）ジフェニルジルコニウム；エチレンビス（インデニル）ジベンジルジルコニウム；エチレンビス（インデニル）メチルジルコニウムモノブロミド；エチレンビス（インデニル）エチルジルコニウムモノクロリド；エチレンビス（インデニル）ベンジルジルコニウムモノクロリド；エチレンビス（インデニル）メチルジルコニウムモノクロリド；エチレンビス（インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（インデニル）ジルコニウムジブロミド；エチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）ジメチルジルコニウム；エチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）エチルジルコニウムエトキシド；エチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）ジルコニウムジブロミド、エチレンビス（４−メチル−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（５−メチル−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（６−メチル−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（７−メチル−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（５−メトキシ−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（２，３−ジメチル−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（４，７−ジメチル−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（４，７−ジメトキシ−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；エチレンビス（インデニル）ジルコニウムジメトキシド；エチレンビス（インデニル）ジルコニウムジエトキシド；エチレンビス（インデニル）メトキシジルコニウムクロリド；エチレンビス（インデニル）エトキシジルコニウムクロリド；エチレンビス（インデニル）メチルジルコニウムエトキシド；エチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）ジルコニウムジメトキシド；エチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）ジルコニウムジエトキシド；エチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）メトキシジルコニウムクロリド；エチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）メチレンビス（インデニル）メチルジルコニウムエトキシド、メチレンビス（インデニル）ジルコニウムジクロリド；メチレンビス（インデニル）ジメチルジルコニウム；メチレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）ジルコニウムジクロリド；プロピレンビス（インデニル）ジルコニウムジクロリド；プロピレンビス（インデニル）ジメチルジルコニウム、およびプロピレンビス（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−インデニル）ジルコニウムジクロリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
触媒のアルミノキサン成分は、これに限定されないが、式（Ｃ−Ｉ）または式（Ｃ−ＩＩ）：
【化１】
2020516695.tif 000003
（式中、Ｒは炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはイソブチル基、好ましくは、メチル、エチル、またはイソブチル、より好ましくは、メチルであり、ｍは２またはそれよりも大きい、好ましくは、５またはそれよりも大きい整数である）
の有機アルミニウム化合物であり得る。
【００７６】
環状オレフィンポリマーの重合のための他の触媒および触媒成分は当技術分野で公知である。
【００７７】
環状オレフィンポリマーから構築される注射器は、Ｆｅｌｔｓらによる米国特許第９，３８１，６８７号；Ｓｉｇｇらによる米国特許第９，２２０，６３１号；Ｈａｕｒｙらによる米国特許第８，９３９，９４０号；Ｈａｕｒｙらによる米国特許第８，７４７，７２６号；Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔによる米国特許第８，７２１，６０３号；Ｙｏｕｎｇによる米国特許第８，６７９，０６８号；Ｈｉｒｏｋａｎｅらによる米国特許第８，３９８，６００号；Ｓｈｕｅらによる米国特許第８，３０３，５４０号；Ｓｕｄｏらによる米国特許第７，７６６，８８２号；およびＨａｕｒｙらによる米国特許第７，７４０，７９２号に記載される。注射器の筒は、射出成形または当技術分野で公知の他の技法によって形成され得る。
【００７８】
環状オレフィンポリマープラスチックは、Ａｂｅらによる米国特許第５，５５９，１９９号；Ｙａｍａｍｏｔｏらによる米国特許第６，６２７，７１４号；Ｏｓｈｉｍａらによる米国特許第６，６３９，０２１号；Ｏｓｈｉｍａらによる米国特許第６，８４４，４０３号；Ｏｓｈｉｍａらによる米国特許第６，９９２，１５４号；Ｂｅｎｎｅｔｔらによる米国特許第７，１２２，２３９号；Ｒｉｖｅｔｔらによる米国特許第７，２５８，９３０号；Ｊａｎｇらによる米国特許第７，４６８，４１７号；Ｎａｇｕｒａらによる米国特許第７，６６２，４４５号；Ｈｅｉｄａｒｉらによる米国特許第７，８５４，８７３号；Ｓａｋａｇａｍｉらによる米国特許第８，０８４，５６３号；Ｓｈｉｎらによる米国特許第８，５４１，６２１号；Ｊｅｍｅｌｉｎによる米国特許第８，６３７，１２８号；Ｙｏｓｈｉｄａらによる米国特許第９，２０６，２７８号；およびＳｍｉｔｈによる米国特許第９，３５９，５５８号に記載される。
【００７９】
上で記載した環状オレフィンを含む、環状オレフィンコポリマーにおけるコモノマーとして好適な環状オレフィンは、当技術分野で公知である。コモノマーとして有用な他のオレフィンは、当技術分野で公知であり、エチレン、ならびに３から２０個の炭素原子を有する他の直鎖状オレフィン、例えば、プロピレン、１−ブテン、１−ヘキセン、４−メチル−１−ペンテン、１−オクタン、１−デセン、１−ドデセン、１−テトラデセン、１−ヘキサデセン、１−オクタデセン、および１−エイコセンが挙げられる。
【００８０】
これらのコポリマーの生成に好適な触媒は、環状オレフィンポリマーの生成に関して上で記載されている。他の触媒は、当技術分野で公知であり、ジルコニウム化合物、ニッケル化合物、コバルト化合物、パラジウム化合物、白金化合物、レニウム化合物、およびルテニウム化合物、ならびにタングステン塩および有機アルミニウムハロゲン化合物の錯体が挙げられる。追加の触媒は、Ａｂｅらによる米国特許第５，５５９，１９９号；Ｏｓｈｉｍａらによる米国特許第６，６３９，０２１号；Ｏｓｈｉｍａらによる米国特許第６，８４４，４０３号；Ｊａｎｇらによる米国特許第７，４６８，４１７号；およびＳａｋａｇａｍｉらによる米国特許第８，０８４，５６３号に記載される。
【００８１】
環状オレフィンポリマーから構築される注射器は、Ｆｅｌｔｓらによる米国特許第９，３８１，６８７号；Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔによる米国特許第８，７２１，６０３号；Ｙｏｕｎｇによる米国特許第８，６７９，０６８号；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎらによる米国特許第７，０４１，０８７号；およびＲｅｉｎｈａｒｄらによる米国特許第６，０６５，２７０号に記載される。
【００８２】
高密度ポリエチレンは、典型的には、０．９３ｇ／ｃｍ３から０．９７ｇ／ｃｍ３の密度を有する。高密度ポリエチレンはほとんど分岐を有しておらず、このことは、チーグラー・ナッタ触媒等の触媒および反応条件の適切な選択によって保証される。高密度ポリエチレンから構築されている注射器は、Ｏｋｉｈａｒａの米国特許第９，５３３，１０３号、Ｆｅｌｔｓらの同第９，３８１，６８７号、およびＣｒｅａｔｕｒｏらの同第９，３０２，０５０号に開示されている。
【００８３】
高密度ポリプロピレンは、典型的には、０．８９５ｇ／ｃｍ３から０．９２ｇ／ｃｍ３の密度を有する。そのようなポリプロピレンは、メタロセン触媒を用いて生成され得る。特に有用な形態のポリプロピレンは、無核ポリプロピレン、例えばＥｌｔｅｘ（登録商標）ＭＥＤ  １００−ＭＧ０３（ＩＮＥＯＳ  Ｏｌｅｆｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）である。高密度ポリプロピレンから構築されている注射器は、Ｚｄｅｂらの米国特許第５，８２０，６０５号に開示されている。
【００８４】
注射器への組成物の充填前に組成物の滅菌が必要とされる場合、滅菌は、典型的には、加熱滅菌または蒸気滅菌によって実施され、これはＦＤＡおよびＥＭＡによって一般的に好ましいとされている。最終滅菌の好適な一方法は、オートクレーブによる滅菌であり、これは当技術分野で公知である。ろ過滅菌を含む他の滅菌方法は、当技術分野で公知であり、代替的に用いられてもよい。別の代替形態では、注射器を単独で滅菌して、次いで溶液を無菌的に充填してもよい。最終生成物は、最終滅菌によって、または無菌的に生成され得る。最終滅菌が一般的には好ましい。
【００８５】
特に好ましい注射器は、上で記載したようなガラスまたはプラスチックポリマーから構築されている、２０ｍＬの容量の注射器である。
【００８６】
一代替形態では、注射筒の内側は、注射器表面への局所麻酔薬の付着を低減するためにコーティングされている。好ましいコーティングは、Ｆｅｌｔｓらの米国特許第７，９８５，１８８号およびＭａｃｙらの米国特許第８，６２７，９７０号に開示されているようなプラズマ蒸着法によって付着したシロキサンコーティングである。
【００８７】
好ましい組成物のための一代替形態は、以下のように精製水中で調製される：
（１）１６．６７ｇ／Ｌのヘパリンナトリウム、
（２）１３．３３ｇ／Ｌのリドカイン塩酸塩、
（３）０．０２８Ｍの濃度を得るための、１０．０３ｇ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および
（４）必要に応じて、ｐＨを調製するための、０．０２Ｎ  ＮａＯＨ。
【００８８】
この特に好ましい組成物の変形形態もまた調製することができ、本発明の範囲内である。例えば、ヘパリンの量は１６ｇ／Ｌまたは別の量でもよい。リドカイン量もまた変動してよい。ヘパリノイドがヘパリン以外のヘパリノイドであったとしても、そのヘパリノイドの量もまた変動してよい。同様に、局所麻酔薬がリドカイン以外であったとしても、その局所麻酔薬の量もまた変動してよい。
【００８９】
この組成物は、次いで、上で記載したようなガラスまたはプラスチックから構築されている注射器またはバイアルに装入され得る。
【００９０】
本発明は以下の実施例によって例示される。これらの実施例は例示のみを目的として含められており、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
（比較例）
実施例１は、ストッパーとオーバーシールとを備えたガラスバイアルで保存した場合の、２００ｍｇのリドカイン、５０，０００ＵＳＰ単位のヘパリン、およびリン酸緩衝液を含有する溶液の安定性を示す。
【００９２】
表１は、５℃±３℃、周囲相対湿度で１２カ月間、ガラスバイアルで、ガラスバイアルを直立させて保存した場合の、２００ｍｇのリドカイン、５０，０００ＵＳＰ単位のヘパリン、およびリン酸緩衝液を含有する溶液の安定性を示す。
【表１】
2020516695.tif 000004
【００９３】
表２は、２５℃±２℃、６０％±５％の相対湿度で１２カ月間、ガラスバイアルで、ガラスバイアルを直立させて保存した場合の、２００ｍｇのリドカイン、５０，０００ＵＳＰ単位のヘパリン、およびリン酸緩衝液を含有する溶液の安定性を示す。
【表２】
2020516695.tif 000005
【００９４】
表３は、４０℃±２℃、６０％±５％の相対湿度で１２カ月間、ガラスバイアルで、ガラスバイアルを直立させて保存した場合の、２００ｍｇのリドカイン、５０，０００ＵＳＰ単位のヘパリン、およびリン酸緩衝液を含有する溶液の安定性を示す。
【表３】
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【００９５】
３つの事例（表１、表２、および表３に示すデータ）全てにおいて、溶液は安定であり、ヘパリンおよびリドカインアッセイは初回の値からの実質的な変化を示さず、不純物は検出されず、生物の増殖試験を実施した場合、生物の増殖は検出されなかった。
（実施例２）
環状オレフィンポリマー注射器およびポリプロピレン注射器、ならびにガラスにおける、ヘパリン、リドカイン、およびリン酸緩衝液を含む組成物の安定性
【００９６】
本試験には、
（１）１．６ｇのヘパリンナトリウム、
（２）１．４２ｇのリドカイン塩酸塩、
（３）１．００３ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、
（４）１．０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ、および
（５）１００ｍＬの総容量にするための精製水
を含む組成物を使用した。この組成物は、
（１）１６ｇ／Ｌのヘパリンナトリウム、
（２）１４．２ｇ／Ｌのリドカイン塩酸塩、
（３）０．０２８Ｍの濃度を得るための、１０．０３ｇ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および
（４）必要に応じて、ｐＨを調製するための、０．０２Ｎ  ＮａＯＨ
を含む。
【００９７】
この組成物を２０ｍＬ環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）およびポリプロピレン（ＰＰ）注射器に包装した。ポリプロピレンは無核ではなかった。保存条件は、以下に指し示すように、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）または４０℃／７５％ＲＨのいずれかであった。
【００９８】
試験点は以下の通りであった：安定性試験の初め、１カ月後、２カ月後、３カ月後、６カ月後、および１２カ月後。
【００９９】
試験パラメータは以下の通りであった：外観、ｐＨ値、ヘパリンナトリウムのアッセイ、リドカイン塩酸塩のアッセイ、ならびにＤＭＡ（２，６−ジメチルアニリン）および他の不純物のアッセイ。
【０１００】
表４は、３カ月後のヘパリンナトリウムアッセイの結果を示す。
【表４】
2020516695.tif 000007
【０１０１】
表５は、２５℃±２℃および６０％±５％相対湿度の保存条件での、開始時（滅菌前後）、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、および１２カ月における、ＣＯＰ注射器に保存された組成物の無菌性、外観、ｐＨ値、リドカインのアッセイ、ＤＭＡ（２，６−ジメチルアニリン）のアッセイ、および不純物全体に関するより詳細な結果を示す。
【表５−１】
2020516695.tif 000008
【表５−２】
2020516695.tif 000009
【０１０２】
表６は、４０℃±２℃および７５％±５％相対湿度の保存条件での、開始時（滅菌前後）、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、および１２カ月における、ＣＯＰ注射器に保存された組成物の無菌性、外観、ｐＨ値、リドカインのアッセイ、ＤＭＡ（２，６−ジメチルアニリン）のアッセイ、および不純物全体に関するより詳細な結果を示す。
【表６−１】
2020516695.tif 000010
【表６−２】
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【０１０３】
表７は、２５℃±２℃および６０％±５％相対湿度の保存条件での、開始時（滅菌前後）、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、および１２カ月における、ＰＰ注射器に保存された組成物の無菌性、外観、ｐＨ値、リドカインのアッセイ、ＤＭＡのアッセイ、および不純物全体に関するより詳細な結果を示す；ポリプロピレンは無核ではなかった。
【表７−１】
2020516695.tif 000012
【表７−２】
2020516695.tif 000013
【０１０４】
表８は、４０℃±２℃および７５％±５％相対湿度の保存条件での、開始時（滅菌前後）、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、および１２カ月における、ＰＰ注射器に保存された組成物の無菌性、外観、ｐＨ値、リドカインのアッセイ、ＤＭＡのアッセイ、および不純物全体に関するより詳細な結果を示す；ポリプロピレンは無核ではなかった。
【表８−１】
2020516695.tif 000014
【表８−２】
2020516695.tif 000015
【０１０５】
図１は、６カ月までの、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおけるＣＯＰ注射器（左パネル）およびＰＰ注射器（右パネル）でのｐＨ値の安定性に関する結果を示す。ポリプロピレンは無核ではなかった。
【０１０６】
保存安定性試験において、ｐＨ値はＣＯＰ注射器で安定である。ｐＨ値は、試験点で、７．２から７．６という規格に適合している。しかしながら、ＰＰ注射器での保存では、ｐＨ値は、滅菌後、ＰＰ注射器（ポリプロピレンは無核ではなかった）で減少する。ｐＨ値は、２５℃／６０％ＲＨでは規格に適合しているが、４０℃／７５％ＲＨでは６カ月後に規格外となる。
【０１０７】
図２は、６カ月までの、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおけるＣＯＰ注射器（左パネル）およびＰＰ注射器（右パネル）でのリドカイン濃度の安定性に関する結果を示す。ポリプロピレンは無核ではなかった。
【０１０８】
保存安定性試験において、リドカイン濃度のアッセイはＣＯＰ注射器で安定であり、全ての試験点で１．２６〜１．４０ｇ／１００ｇという規格に適合している。しかしながら、ＰＰ注射器では、リドカインアッセイは滅菌後減少するが、さらなる保存時では安定である。リドカインアッセイは、高温等の加速条件下では減少し続ける。ＰＰ注射器（ポリプロピレンは無核ではなかった）では、滅菌後の全ての時点が規格への適合外である。
【０１０９】
不純物に関しては、２，６−ジメチルアニリンおよび他の不純物が、保存安定性試験の経過中わずかに増加し、２５℃／６０％ＲＨよりも４０℃／７５％ＲＨでより大きく増加する。しかしながら、ＣＯＰおよびＰＰ注射器の両方で、同じ不純物プロファイルおよび同様の量の不純物が生じ、不純物はリドカインの喪失と無関係である。しかしながら、不純物レベルは、ＣＯＰおよびＰＰの両方において、両方の保存条件および全ての試験点で閾値よりも低い。
【０１１０】
図３は、２５℃／６０％ＲＨ、ＣＯＰ注射器での保存安定性試験の結果を示す。
【０１１１】
図４は、４０℃／７５％ＲＨ、ＣＯＰ注射器での保存安定性試験の結果を示す。
【０１１２】
図５は、２５℃／６０％ＲＨ、ＰＰ注射器での保存安定性試験の結果を示す。ポリプロピレン注射器は無核ではなかった。
【０１１３】
図６は、４０℃／７５％ＲＨ、ＰＰ注射器での保存安定性試験の結果を示す。ポリプロピレン注射器は無核ではなかった。
【０１１４】
図７は、ＣＯＰ注射器における、１２カ月までの２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨのいずれかでのｐＨ測定の結果を示す。
【０１１５】
図８は、ＰＰ注射器における、１２カ月までの２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨのいずれかでのｐＨ測定の結果を示す。ポリプロピレン注射器は無核ではなかった。
【０１１６】
結論として、ＣＯＰ注射器での保存は、４０℃／７５％ＲＨでの保存中にリドカインのわずかな喪失はあるが、２５℃／６０％ＲＨでの保存および４０℃／７５％ＲＨでの保存の両方で、保存期間を通じて、ｐＨ値、ヘパリン濃度、リドカイン濃度、および不純物の存在の安定性を含む、ヘパリン、リドカイン、およびリン酸緩衝液を含む組成物の安定性を結果としてもたらす。このリドカインのわずかな喪失は、尿路疾患および状態、例えば間質性膀胱炎の処置のための、ＣＯＰ注射器に保存された組成物の使用にとって、臨床的に有意ではない。しかしながら、無核ではないＰＰ注射器での保存は、リドカインのかなりの喪失を結果としてもたらした。リドカインの喪失は、４０℃／７５％ＲＨの方がはるかに大きかったが、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの両方で生じた。
【０１１７】
ＣＯＰ注射器での保存と無核ではないＰＰ注射器での保存との間の安定性に関するこの差は、予期せぬことであり、かつ臨床的に有意であることの両者である。ＣＯＰ注射器におけるそのような組成物の増加した安定性は、これらの組成物の製造、保存、販売、および使用にとって、特に尿路疾患および状態、例えば間質性膀胱炎の処置にとって重要である。組成物の増加した安定性は、有効用量未満の用量を投与する危険を伴わずに、そのような尿路疾患または状態を有する患者への組成物のより正確な投薬および投与を実現する。
【０１１８】
表９は、蒸気滅菌およびその後のプラスチック注射器への移入後のリドカインの喪失およびｐＨ値の変化を示す。
【表９】
2020516695.tif 000016
【０１１９】
図９は、ガラスバイアルおよびプラスチック注射器における、リン酸緩衝液の異なるモル濃度での滅菌後のリドカイン塩酸塩の喪失を示す。８０ｍＭリン酸緩衝液での少量の喪失を除いては、ガラスバイアルでの喪失はないが、プラスチック注射器では重大な喪失があり、リン酸緩衝液のモル濃度と共に増加する。
【０１２０】
さらに、注射器部品（プランジャーおよび注射器本体）を浸出物に関して分析した。１１ｍＬの溶液の入ったガラス容器中の（実際の接触面に相当する大きさの）ゴムおよびプラスチック部品（喪失は観察されなかった）を、１８ｍＬのトリスおよびリン酸緩衝液製剤に関して試験した。結果を表１０に提示する。表１０は、ゴムプランジャーおよびプラスチック注射器本体の両方の材料でリドカイン塩酸塩の喪失があることを示す。プランジャーよりも注射器本体において、リドカイン塩酸塩のより大きな喪失およびより大きなｐＨ減少がある。また、トリス緩衝液製剤よりもリン酸緩衝液製剤でリドカインのより大きな喪失がある。
【表１０】
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【０１２１】
さらに、異なる抽出手順を試みて、注射器のプラスチックまたはゴム成分からリドカインを分離した。これらの手順では、＞５０％（＞１１０ｍｇ）のリドカイン塩酸塩の喪失がある、１０回滅菌したリン酸緩衝液製剤の試料を用いた。注射器本体およびプランジャーを粉砕して、溶媒（５５％アセトニトリル、４５％水、ｐＨ１１、ｐＨはＮａＯＨで調整した）で洗浄した。この手順を用いて０．０２ｍｇ未満のリドカイン塩酸塩を分離することができた。他の抽出剤（テトラヒドロフラン、エタノール、およびｐＨ３の水を、注射器本体に関してソックスレー抽出器による抽出を用いて試験した。結果を表１１に示す。最良の抽出溶媒はテトラヒドロフランである（ポリプロピレン注射器はテトラヒドロフラン中で不安定である）。しかしながら、失われたリドカイン塩酸塩の３分の１（１１２ｍｇ）しか分離できなかった。
【表１１】
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【０１２２】
図１０は、トリス緩衝液製剤（左棒）およびリン酸緩衝液製剤（右棒）を有するプランジャーおよび注射器本体におけるリドカイン塩酸塩の喪失を示す。
【０１２３】
図１１は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（左棒）、エタノール（中央棒）、およびｐＨ３の水（一番右の棒）を用いて、１０×注射器本体から、ソックスレー抽出器を用いて抽出したリドカイン塩酸塩の量を示す。
【０１２４】
【０１２５】
【０１２６】
表１２は、緩衝液を有しない場合（Ａ）および有する場合（Ｂ）におけるリドカインの喪失に関するｐＨ依存性；滅菌の複数回の繰り返しが追加の効果を引き起こすこと（Ｃ）を示す。
【表１２−１】
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【表１２−２】
2020516695.tif 000020
【表１２−３】
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【０１２７】
図１２は、表１４（Ｂ）の試料に由来する、異なるリン酸緩衝液量を有しｐＨ調整された試料の滅菌後のリドカインの喪失を示す。
【０１２８】
図１３は、表１４（Ｃ）の試料に由来する、リドカインの喪失を複数回繰り返された滅菌の関数として示す。
【０１２９】
表１３は、５℃±３℃、周囲相対湿度での、ガラスバイアルに保存された２００ｍｇのリドカイン塩酸塩および５０，０００単位のヘパリンを含有するリドカイン塩酸塩とヘパリンとの調製物の２４カ月までの安定性（事前の滅菌なし）を示す。
【表１３】
2020516695.tif 000022
【０１３０】
表１４は、２５℃±２℃および６０％±５％の相対湿度での、ガラスバイアルに保存された２００ｍｇのリドカイン塩酸塩および５０，０００単位のヘパリンを含有するリドカイン塩酸塩とヘパリンとの調製物の２１カ月までの安定性（事前の滅菌なし）を示す。
【表１４】
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【０１３１】
表１５は、４０℃±２℃および７５％±５％の相対湿度での、ガラスバイアルに保存された２００ｍｇのリドカイン塩酸塩および５０，０００単位のヘパリンを含有するリドカイン塩酸塩とヘパリンとの調製物の２１カ月までの安定性（事前の滅菌なし）を示す。
【表１５】
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【０１３２】
表１６は、ガラス注射器、ポリプロピレン注射器、および高密度ポリエチレン注射器におけるヘパリンとリドカイン塩酸塩との数種類の調製物に関する、リドカインの喪失およびｐＨ値を示す。
【表１６】
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本発明の利点
【０１３３】
本発明は、注射器に包装された、グリコサミノグリカン、局所麻酔薬、および緩衝液を含む組成物を含む改善された製品を提供し、注射器は、ガラス、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、もしくは環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）で、または、代替的には、高密度無核ポリプロピレンから構築することができる。これらの改善された製品は、最終加熱滅菌および長期保存後に予期せぬことに改善された安定性を有し、改善された安定性は、これらの組成物の製造、保存、販売、および使用にとって、特に尿路疾患および状態、例えば間質性膀胱炎の処置にとって重要である。組成物の増加した安定性は、有効用量未満であり得る用量を投与する危険を伴わずに、そのような尿路疾患または状態を有する患者への組成物のより正確な投薬および投与を実現する。
【０１３４】
本発明による製品は、尿路疾患、例えば、これに限定されないが、間質性膀胱炎の処置のための包装された組成物として、産業上の利用可能性を有する。
【０１３５】
本明細書で例示的に説明された発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の１つまたは複数の要素、限定の非存在下で好適に実施することができる。それゆえ、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、幅広く、限定されずに解釈されるべきである。さらに、移行句「含む」は、用語「から本質的になる」および「からなる」が明示的にまたは文脈によって明確に排除されていない限り、移行句「から本質的になる」および「からなる」を包含することが意図されている。さらに、本明細書で使用される用語および表現は、限定の用語としてではなく説明の用語として用いられており、そのような用語および表現の使用においては、将来示されかつ記載されるいかなる均等物またはその任意の部分も排除する意図はなく、様々な修正形態が、特許請求されている本発明の範囲内で可能であることが認識される。それゆえ、本発明は好ましい実施形態および必要に応じた特徴によって具体的に開示されているが、本明細書で開示された発明の修正形態および変形形態を当業者は再分類することができ、そのような修正形態および変形形態は本明細書で開示された発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。本発明は本明細書で広く包括的に記載されている。包括的な開示の範囲内にある、より限られた種および包括的な群のそれぞれもまた、これらの発明の一部を形成する。これは、削除される事項が属に具体的に存在しているか否かにかかわらず、任意の主題を属から取り除くという条件または否定的な限定付きで、各発明の包括的な記載を含んでいる。
【０１３６】
加えて、発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載される場合、当業者は、本発明がまた、それによって、マーカッシュ群の任意の個々の要素または要素の部分群の観点からも記載されていることを認識するだろう。上の説明は例示的であって制限的ではないことが意図されているということも理解されるべきである。多くの実施形態は、上の説明を概観すれば当業者には明白だろう。したがって、本発明の範囲は、上の説明によって決定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲が権利を有している均等物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲によって決定されるべきである。特許公報を含む全ての論文および参考文献の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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