(57)【要約】  本出願は、芳香族コア、又は炭素環式非芳香族コアを含む化学化合物に関し、芳香族コアは、ベンゼン環又はビフェニルであり、炭素環式非芳香族コアは、５〜７員環である。コアは、それに共有結合している：活性化シラン基を各々が含む少なくとも２つのアンカー基であって、アンカー基は、以下の一般式−Ａ−（ＣＨ２）ｎＳｉＹ３を有し、式中、Ａは、共有結合又はＯであり、「ｎ」は、１〜３の整数であり、Ｙは、独立して、メトキシ基又はエトキシ基である、少なくとも２つのアンカー基；並びにコアから延びた少なくとも１つの親水性基であって、親水性基は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆが、それぞれ、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、及びリン（Ｐ）のモルパーセントである分子組成（ａＯ＋ｂＮ）／（ｃＣ＋ｄＳ＋ｅＳｉ＋ｆＰ）＞０．３を有する１又は複数の親水性ポリマー残基を含む、少なくとも１つの親水性基、を有し；親水性ポリマー残基は、２つ以上の親水性基が存在する場合は互いに独立して、ＸがＣＨ３又はＨであり、「ｍ」が６〜２５の整数である−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＸから選択され；及びコアから延びた親水性基の数は、１からコアにある環構造の数までである。本発明はまた、化学化合物を含む組成物、及び化学化合物の残基を含むナノ構造体、さらにはそのようなナノ構造体の使用にも関する。さらに、本発明は、化学化合物及びナノ構造体を得るための方法にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族コア、又は炭素環式非芳香族コアを含む化学化合物であって、前記芳香族コアは、ベンゼン環又はビフェニルであり、前記炭素環式非芳香族コアは、５〜７員環であり；前記コアは、それに共有結合している：
−活性化シラン基を各々が含む少なくとも２つのアンカー基であって、前記アンカー基は、以下の一般式−Ａ−（ＣＨ２）ｎＳｉＹ３を有し、式中、Ａは、共有結合又はＯであり、「ｎ」は、１〜３の整数であり、Ｙは、独立して、メトキシ基又はエトキシ基である、少なくとも２つのアンカー基；並びに
−前記コアから延びた少なくとも１つの親水性基であって、前記親水性基は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆが、それぞれ、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、及びリン（Ｐ）のモルパーセントである分子組成（ａＯ＋ｂＮ）／（ｃＣ＋ｄＳ＋ｅＳｉ＋ｆＰ）＞０．３を有する１又は複数の親水性ポリマー残基を含み；前記親水性ポリマー残基は、２つ以上の親水性基が存在する場合は互いに独立して、ＸがＣＨ３又はＨであり、「ｍ」が６〜２５の整数である−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＸから選択される、少なくとも１つの親水性基、
を有し、
−前記コアから延びた親水性基の数は、１から前記コアにある環構造の数までである、
化学化合物。
【請求項２】
前記芳香族コアが、ベンゼン環であり、一般式１を有し、
2020507559.tif 000038
式中、
−Ａ１及びＡ２は、独立して、共有結合又はＯから成る群より選択され；
−「ｎ１」は、１〜３の整数であり；
−「ｎ２」は、１〜３の整数であり；
−Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、メトキシ基及びエトキシ基から選択され；
−「ｍ」は、６〜２５の整数であり；並びに
−Ｘは、メチルである、
請求項１に記載の化学化合物。
【請求項３】
Ａ１及びＡ２がＯであり、「ｎ１」が３であり、「ｎ２」が３であり、Ｒ１〜Ｒ６がエトキシであり、Ｘがメチルである、請求項２に記載の化学化合物。
【請求項４】
前記芳香族コアが、ベンゼン環であり、一般式１を有し、
2020507559.tif 000039
式中、
−Ａ１及びＡ２は、Ｏであり；
−「ｎ１」は、３であり；
−「ｎ２」は、３であり；
−Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、メトキシ基及びエトキシ基から選択され；
−「ｍ」は、１２〜２０の整数であり；並びに
−Ｘは、メチルである、
請求項１又は２に記載の化学化合物。
【請求項５】
前記芳香族コアが、ベンゼン環であり、一般式１を有し、
2020507559.tif 000040
式中、
−Ａ１及びＡ２は、共有結合であり；
−「ｎ１」は、２であり；
−「ｎ２」は、２であり；
−Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、メトキシ基及びエトキシ基から選択され；
−「ｍ」は、１２〜２０の整数であり；並びに
−Ｘは、メチルである、
請求項１又は２に記載の化学化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化学化合物及びキャリアを含む組成物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化学化合物の残基、又は芳香族コア、若しくは炭素環式非芳香族コアを含む化学化合物の残基を含むコーティングされたナノ構造体であって；
前記コアは、それに共有結合している：
−活性化シラン基を各々が含む少なくとも２つのアンカー基；並びに
−前記コアから延びた少なくとも１つの親水性基であって、前記親水性基は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆが、それぞれ、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、及びリン（Ｐ）のモルパーセントである分子組成（ａＯ＋ｂＮ）／（ｃＣ＋ｄＳ＋ｅＳｉ＋ｆＰ）＞０．３を有する１又は複数の親水性ポリマー残基を含む、少なくとも１つの親水性基、
を有し；
前記コアから延びた親水性基の数は、１から前記コアにある環構造の数までであり；
前記化学化合物の各々にある前記活性化シランの一方又は両方は、前記ナノ構造体コアの表面に共有結合している、
コーティングされたナノ構造体。
【請求項８】
前記ナノ構造体が、Ｒ１１及びＲ１２が独立して負電荷、Ｈ、アルキル基、及びアリール基から選択される一般式−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）を有する少なくとも５つのジェミナルビスホスホネート基を含むか、又はそれらで修飾されたポリマー骨格を含み、前記ポリマー骨格はさらに、ジェミナルビスホスホネート基及び２つの有機オキシシラン基を有するモノマー残基も含む、請求項７に記載のコーティングされたナノ構造体。
【請求項９】
前記コーティングされたナノ構造体が、４〜８ｎｍの流体力学径を有する、請求項７又は８に記載のコーティングされたナノ構造体。
【請求項１０】
マンガン（ＩＩ）イオン又はガドリニウム（ＩＩＩ）イオンをさらに含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載のコーティングされたナノ構造体。
【請求項１１】
画像化及び／又は放射線療法のための放射性核種をさらに含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載のコーティングされたナノ構造体。
【請求項１２】
ＭＲＩ造影剤として用いるための、請求項１０に記載のコーティングされたナノ構造体、又は請求項１０に記載のコーティングされたナノ構造体を含む組成物。
【請求項１３】
ＰＥＴ及び／若しくはＳＰＥＣＴ画像化に用いるための、又は放射線療法に用いるための、請求項１１に記載のコーティングされたナノ構造体、又は請求項１１に記載のコーティングされたナノ構造体を含む組成物。
【請求項１４】
請求項７から１１のいずれか一項に記載のナノ構造体及びキャリアを含む組成物。
【請求項１５】
請求項７から１１のいずれか一項に記載のコーティングされたナノ構造体を得るための方法であって、
−ジェミナルビスホスホネート基を含むポリマー骨格のナノ構造体コアを提供する工程；及び
−前記ナノ構造体コアを、溶媒、好ましくは水性溶媒中、請求項１から６のいずれか一項に記載の化学化合物のうちの少なくとも１つと接触させる工程、
を含む、方法。
【請求項１６】
前記方法が、０．１〜１Ｍの濃度の尿素の存在下で行われる、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノ材料のポリマーコーティングに関し、詳細には、常磁性マンガン（ＩＩ）イオンを組み込んだキレートポリマーナノ構造体、さらには前記ナノ材料を作製するための方法、さらには生物学的物質を可視化又は画像化するためのナノ材料の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本技術分野においてナノ材料のいくつかの医療用途が知られている。酸化鉄に基づくそのうちのいくつかは、肝臓用の造影剤としての使用であったが、売上高が低いためにもはや市販されていない。これらの材料の実験的使用に関する膨大な文献が入手可能である（例：Ｂｕｌｔｅ，Ｊ．Ｗ．Ｍ．ａｎｄ  Ｍｏｄｏ，Ｍ．Ｍ．Ｊ．Ｅｄｓ．“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ”Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００８）。ナノ材料を生体適合性とするための一般的な手法は、可撓性親水性ポリマーでそれらをコーティングすることである。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、免疫系及びタンパク質との相互作用を最小限に抑えるのに特に有効である（“Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ），Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｅｄｓ．Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｚａｌｉｐｓｋｙ，１９９７，ＡＣＳを参照）。それは、これまで生体内でのナノ材料からのコーティング残基のある程度の解離を含めて許容可能であると見なされてきたが、欧州医薬品庁からのリフレクションドキュメント（ＥＭＡ  ＣＨＭＰ／ＳＷＰ／６２０００８／２０１２）に基づいて、本発明者らは、将来的にこのことが当てはまらなくなるものと予測している。
【０００３】
実験（例１４、エントリーＡ）は、国際公開第２０１３０４１６２３（Ａ１）号に記載のポリマーナノ構造体に結合したｍ−ＰＥＧ−シランが、中性から塩基性条件下で、ゆっくりとした加水分解を起こす傾向にあることを示した。このことは、医療製品でのこれらの材料の使用を考えた場合、大きな欠点であり、その理由は、それが製品の保存寿命に負の影響を与えることになるからである。
【０００４】
本発明の目的は、これらの問題を克服することである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の第一の態様によると、本発明の上記の及び他の目的は、請求項１に記載の化学化合物によって、完全に又は少なくとも部分的に実現される。この請求項によると、上記の目的は、芳香族コア、又は炭素環式非芳香族コアを含む化学化合物によって実現され、芳香族コアは、ベンゼン環又はビフェニルであり、炭素環式非芳香族コアは、５〜７員環であり、コアは、それに共有結合している、活性化シラン基を各々が含む少なくとも２つのアンカー基であって、アンカー基は、以下の一般式−Ａ−（ＣＨ２）ｎＳｉＹ３を有し、式中、Ａは、共有結合又はＯであり、「ｎ」は、１〜３の整数であり、Ｙは、独立して、メトキシ基又はエトキシ基である、少なくとも２つのアンカー基；並びに１又は複数の親水性ポリマー残基を含む、コアから延びた少なくとも１つの親水性基、を有する。活性化シラン基は、ナノ材料の表面に共有結合することができる。親水性ポリマーの残基は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆが、それぞれ、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、及びリン（Ｐ）のモルパーセントである分子組成（ａＯ＋ｂＮ）／（ｃＣ＋ｄＳ＋ｅＳｉ＋ｆＰ）＞０．３を有し、親水性ポリマー残基は、２つ以上の親水性基が存在する場合は互いに独立して、ＸがＣＨ３又はＨであり、「ｍ」が６〜２５の整数である−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＸから選択される。そのような組成を有するポリマーは、親水性と見なされる。コアから延びた親水性ポリマー残基の数は、１からコアにある環構造の数までである。これよりも多い数の親水性ポリマー残基がコアから延びている場合、化学化合物は、ナノ材料のコーティングに有用ではなく、その理由は、そのような化合物がゲルを形成する傾向にあり、そのことは、本出願において有用ではないからである。コアが２つ以上の環及び２つ以上の親水性ポリマー残基を含む場合、親水性残基は、異なる環に結合していてよい。
【０００６】
本発明者らは、ナノ構造体をコーティングするために用いられる化学化合物に、親水性ポリマーをナノ材料の表面に固着させる能力を有する少なくとも２つのシラン基が組み込まれている場合、製品が、中性条件下で安定となることを発見した。シラン基のうちの一方がナノ材料から脱離した場合であっても、ポリマー残基は、依然として他方のシラン基を介して表面に結合されている。増加された安定性は、製品の市場価値にとって大きな利点であり、規制当局による承認プロセスを容易にするものでもある。
【０００７】
本発明に従う化学構造の先行技術と比較した１つの利点は、ヒドロキシルで修飾されたナノ材料上に強固なコーティングを形成する能力であり、それは、２つの別個の官能基を結合の目的で機能させることによって、製品に商業的に許容される保存寿命（＞６ヶ月）を可能とし、同時に依然として、周囲に向かって親水性及び生体不活性であるポリマーを提示する。これは、医療目的で用いられる場合に、ナノ構造体が生物、例えばヒトの中に導入される場合、特に重要である。
【０００８】
化学化合物は、芳香族コアを含んでいてよく、この場合、芳香族コアは、ベンゼン環又はビフェニルであり、アンカー基は、以下の一般式−Ａ−（ＣＨ２）ｎＳｉＹ３を有し、式中、Ａは、共有結合又はＯであり、「ｎ」は、１〜３の整数であり、Ｙは、メトキシ基又はエトキシ基であり、少なくとも２つのアンカー基は、同じであっても又は異なっていてもよく、並びに親水性ポリマー残基は、２つ以上の親水性基が存在する場合は互いに独立して、ＸがＣＨ３又はＨであり、「ｍ」が６〜２５の整数である−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＸから選択される。そのような化合物は、ナノ材料又はナノ構造体の加水分解安定性コーティングを形成するのに適している。加えて、そのような化合物は、容易に合成で入手可能であるという利点も有する。
【０００９】
アンカー基は、同じであっても又は異なっていてもよい。アンカー基は、「Ａ」、整数「ｎ」、及び／又は「Ｙ」に関して異なっていてよい。各アンカー基にある３つの「Ｙ」基は、同じであっても又は異なっていてもよい。
【００１０】
別の実施形態によると、芳香族コアがベンゼン環である化学化合物は、一般式１を有し、
2020507559.tif 000002
式中、Ａ１及びＡ２は、独立して、共有結合又はＯから成る群より選択され、「ｎ１」は、１〜３の整数であり、「ｎ２」は、１〜３の整数であり、Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、メトキシ基及びエトキシ基から選択され、「ｍ」は、６〜２５の整数であり、Ｘは、メチルである。したがって、この実施形態では、アンカー基のうちの１つにある３つのＹ基は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３で示され、第二のアンカー基にある３つのＹ基は、Ｒ４、Ｒ４、及びＲ６で示される。
【００１１】
なお別の実施形態によると、Ａ１及びＡ２は、Ｏであり、「ｎ１」は、３であり、「ｎ２」は、３であり、Ｒ１〜Ｒ６は、エトキシであり、Ｘは、メチルである。
【００１２】
別の実施形態によると、芳香族コアがベンゼン環である化学化合物は、一般式１を有し、
2020507559.tif 000003
式中、Ａ１及びＡ２は、Ｏであり、「ｎ１」は、３であり、「ｎ２」は、３であり、Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、メトキシ基及びエトキシ基から選択され、「ｍ」は、１２〜２０の整数であり、Ｘは、メチルである。
【００１３】
別の実施形態によると、芳香族コアがベンゼン環である化学化合物は、一般式１を有し、
2020507559.tif 000004
式中、Ａ１及びＡ２は、共有結合であり、「ｎ１」は、２であり、「ｎ２」は、２であり、Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、メトキシ基及びエトキシ基から選択され、「ｍ」は、１２〜２０の整数であり、Ｘは、メチルである。
【００１４】
化学化合物は、炭素環式非芳香族コアを含んでいてよく、この場合、炭素環式非芳香族コアは、５〜７員環であり、活性化シラン基は、独立して、−Ａ−（ＣＨ２）ｎＳｉＹ３であり、Ａは、共有結合又はＯであり、「ｎ」は、１〜３の整数であり、Ｙは、メトキシ基又はエトキシ基であり、並びに親水性ポリマー残基は（独立して）、ＸがＣＨ３又はＨであり、「ｍ」が６〜２５の整数である−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＸである。そのような化合物は、ナノ材料又はナノ構造体の非常に安定なコーティングをもたらし、市販の出発物質から入手可能である。
【００１５】
本発明の第二の態様によると、本発明に従う化学化合物及びキャリアを含む組成物が提供される。キャリアは、溶媒であってよく、ジオキサン、又はエチレングリコールなどのアルコールなどである。
【００１６】
１つの実施形態によると、組成物は、本発明に従う少なくとも２つの異なる化学化合物を含む。異なる化学化合物は、組成物中のある特定の化合物が芳香族コアを有し、他の化合物が炭素環式非芳香族コアを有するように、コアに関して変動していてよい。異なる化学化合物はさらに、又は別の選択肢として、ポリマー鎖の長さに関して変動していてもよく、すなわち、整数「ｍ」が変動していてもよい。変動し得る他の特徴は、Ａ、Ｘ、Ｙ、及びＲ、さらには整数「ｎ１」及び「ｎ２」である。化学化合物の混合物を含む組成物は、製造がより安価であるという利点を有し得る。
【００１７】
別の実施形態によると、組成物は、Ａ１及びＡ２がＯであり、「ｎ１」が３であり、「ｎ２」が３であり、Ｒ１〜Ｒ６がエトキシであり、Ｘがメチルである化合物を含む。
【００１８】
本発明の第三の態様によると、本発明に従う化学化合物の残基又は芳香族コア若しくは炭素環式非芳香族コアを含む化学化合物の残基を含むコーティングされたナノ構造体が提供され、コアは、それに共有結合している、活性化シラン基を各々が含む少なくとも２つのアンカー基、並びにコアから延びた少なくとも１つの親水性基であって、親水性基は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆが、それぞれ、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、及びリン（Ｐ）のモルパーセントである分子組成（ａＯ＋ｂＮ）／（ｃＣ＋ｄＳ＋ｅＳｉ＋ｆＰ）＞０．３を有する１又は複数の親水性ポリマー残基を含む、少なくとも１つの親水性基、を有し、コアから延びた親水性基の数は、１からコアにある環構造の数までであり、化学化合物の各々にある活性化シランの一方又は両方は、ナノ構造体コアの表面に共有結合している。そのようなナノ構造体は、マンガン（ＩＩ）又はガドリニウム（ＩＩＩ）などの磁性イオンで充填された場合、高い緩和度及び低い毒性という特性を有し、このことは、それが腫瘍選択的ＭＲＩ造影剤に適合する特性を有することから、特に有利である。
【００１９】
したがって、本発明に従う化学化合物の残基を含むコーティングされたナノ構造体が提供され、化学化合物の各々にある活性化シランの一方又は両方は、ナノ構造体コアの表面に共有結合している。そのようなナノ構造体は、マンガン（ＩＩ）又はガドリニウム（ＩＩＩ）などの磁性イオンで充填された場合、高い緩和度及び低い毒性という特性を有し、このことは、それが腫瘍選択的ＭＲＩ造影剤に適合する特性を有することから、特に有利である。
【００２０】
したがって、芳香族コア又は炭素環式非芳香族コアを含む化学化合物の残基を含むコーティングされたナノ構造体が提供され、コアは、それに共有結合している、活性化シラン基を各々が含む少なくとも２つのアンカー基、並びにコアから延びた少なくとも１つの親水性基であって、親水性基は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆが、それぞれ、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、及びリン（Ｐ）のモルパーセントである分子組成（ａＯ＋ｂＮ）／（ｃＣ＋ｄＳ＋ｅＳｉ＋ｆＰ）＞０．３を有する１又は複数の親水性ポリマー残基を含む、少なくとも１つの親水性基、を有し、コアから延びた親水性基の数は、１からコアにある環構造の数までであり、化学化合物の各々にある活性化シランの一方又は両方は、ナノ構造体コアの表面に共有結合している。そのようなナノ構造体は、マンガン（ＩＩ）又はガドリニウム（ＩＩＩ）などの磁性イオンで充填された場合、高い緩和度及び低い毒性という特性を有し、このことは、それが腫瘍選択的ＭＲＩ造影剤に適合する特性を有することから、特に有利である。
【００２１】
ナノ構造体のコーティングは、生物環境中における例えばタンパク質及び／又はカルシウムイオンとのその相互作用を、さらにはその互いの相互作用を低減する目的で行われる。したがって、コーティングの量は重要である。より長い親水性ポリマー残基を有する化合物がナノ構造体のコーティングに用いられる場合、上述の相互作用を低減するために必要とされる本発明に従う化学化合物量は少なくなる。したがって、全体としての（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）の密度が重要である。
【００２２】
１つの実施形態によると、コーティングされたナノ構造体は、Ｒ１１及びＲ１２が独立して負電荷、Ｈ、アルキル基、及びアリール基から選択される一般式−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）を有する少なくとも５つのジェミナルビスホスホネート基を含むか、又はそれらで修飾されたポリマー骨格を含み、ポリマー骨格はさらに、ジェミナルビスホスホネート基及び２つの有機オキシシラン基を有するモノマー残基も含む。そのようなナノ構造体は、二価又は三価カチオンと強くキレート化することができるという利点を有しており、したがって、造影剤又は画像化剤のベースを形成する可能性を有する。
【００２３】
別の実施形態によると、コーティングされたナノ構造体は、４〜８ｎｍの流体力学径を有する。流体力学径は、ＤＬＳによって特定される。そのようなコーティングされたナノ構造体の１つの利点は、ナノ構造体を、腎臓を介して生物の身体から排出することができることである。
【００２４】
先行技術と比較した本発明に従うコーティングされたナノ構造体の重要な利点は、腫瘍組織中に選択的に蓄積されるのに適するサイズ及び良好な生物許容性と組み合わせて、良好な製品安定性と、現在市販されている材料よりも非常に高い緩和度とを合わせ持つことである。このことにより、本発明のナノ構造体は、例えばＭＲＩ（磁気共鳴画像法）、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）、及び／又はＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影）のための、特に、腫瘍画像化のための造影剤としての使用に適している。造影剤として機能する場合、ナノ構造体は、ポリマー骨格とキレート化した常磁性イオン（ＭＲＩによる画像化のために）、又は放射性同位体（ＰＥＴ及び／又はＳＰＥＣＴによる画像化のために）を含む。本発明に従うコーティングされたナノ構造体の特定の利点は、コーティングが、ナノ構造体のポリマー骨格が二価又は三価カチオンとキレート化する際に、カルシウムイオンに誘導される凝集を防止することができることである（例１４、コーティング前駆体６（例１の））。本発明に従うコーティングされたナノ構造体の別の利点は、最適なキレート能を実現するために必要である比較的激しいプロセス条件に対する耐性を有することである（例１４、コーティング前駆体６（例１の）は、良好な結果を示し、例１８は、本発明の範囲外の化合物からの不良な結果を示す）。
【００２５】
なお別の実施形態によると、コーティングされたナノ構造体はさらに、常磁性イオンを含む。常磁性イオンは、マンガン又はガドリニウムであってよい。そのようなコーティングされたナノ構造体は、ＭＲＩ造影剤として用いることができる。
【００２６】
なお別の実施形態によると、コーティングされたナノ構造体はさらに、マンガン（ＩＩ）イオン又はガドリニウム（ＩＩＩ）イオンを含む。そのようなコーティングされたナノ構造体は、ＭＲＩ造影剤として用いることができる。従来の造影剤と比較して、これらのコーティングされたナノ構造体をＭＲＩ造影剤として用いることの利点は、それらの非常に高い緩和度及び低い毒性である。
【００２７】
さらに、常磁性成分としてガドリニウムの代わりにマンガンを用いることによって、毒性の問題（Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｍｏｒｃｏｓ，Ｓ．Ｋ．，Ａｌｍｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏｌ（２０１３）２３：３０７．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００３３０−０１２−２５９７−９“Ｎｅｐｈｒｏｇｅｎｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉａ：ｕｐｄａｔｅｄ  ＥＳＵＲ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｏｍｉｔｔｅｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ”）、及びガドリニウムに関連する現時点での懸念（Ｋａｎｄａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２０１４；２７０：８３４−８４１“Ｈｉｇｈ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｎｔａｔｅ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｎｄ  Ｇｌｏｂｕｓ  Ｐａｌｌｉｄｕｓ  ｏｎ  Ｕｎｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｔ１−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ＭＲ  Ｉｍａｇｅｓ：  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  Ｄｏｓｅ  ｏｆ  ａ  Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌ”）が回避される。常磁性マグネシウムイオンを含むコーティングされたナノ構造体は、そのようなナノ構造体が、ガドリニウムイオンを含むナノ構造体よりも低い毒性を有することから、好ましくは、ヒトに用いられる。しかし、常磁性ガドリニウムイオンを含むコーティングされたナノ構造体が、より高いシグナル強度を有し、したがってより高い解像度の画像を与えることから、そのようなナノ構造体は、研究目的又は獣医学的目的のために用いられ得る。
【００２８】
比較的希少であるガドリニウムの代わりに豊富なマンガンを用いることは、材料の製造におけるコスト上の利点も有する。
【００２９】
コーティングされたナノ構造体がビスホスホネート基を含む場合、常磁性イオンは、ホスホネート基とキレート化するものと推定される。
【００３０】
１つの実施形態によると、コーティングされたナノ構造体は、さらに、画像化及び／又は放射線療法のために放射性核種を含む。そのようなコーティングされたナノ構造体は、ＰＥＴ及び／又はＳＰＥＣＴ造影剤として用いることができる。従来の造影剤と比較して、これらのコーティングされたナノ構造体をＰＥＴ及び／又はＳＰＥＣＴ造影剤として用いることの利点は、それらが、促進された透過滞留機構（Ｅｎｈａｎｃｅｄ−Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ−Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を介して腫瘍の場所に位置することである。
【００３１】
本発明の第四の態様によると、ＭＲＩ造影剤として用いるための、常磁性マンガンイオン若しくは常磁性ガドリニウムイオンをさらに含むコーティングされたナノ構造体、又はマンガン（ＩＩ）イオン若しくはガドリニウム（ＩＩＩ）イオンをさらに含むコーティングされたナノ構造体を含む組成物が提供される。
【００３２】
本発明の別の態様によると、ＰＥＴ及び／若しくはＳＰＥＣＴ画像化又は放射線療法に用いるための、画像化及び／若しくは放射線療法のための放射性核種をさらに含むコーティングされたナノ構造体、又は画像化のための放射性核種をさらに含むコーティングされたナノ構造体を含む組成物が提供される。
【００３３】
本発明の１つの態様によると、本発明に従うコーティングされたナノ構造体及びキャリアを含む組成物が提供される。キャリアは、極性溶媒などの溶媒であってよい。特に、溶媒は、水であってよい。組成物は、静脈内又は動脈内などの非経口経路によって投与されてよい。ある特定の例では、組成物は、経口投与される。
【００３４】
本発明の別の態様によると、本発明に従う化学化合物を得るための方法が提供される。方法は、最終化学工程として、２つの末端二重結合のヒドロシリル化を含む。これは、最も感受性の高い基が最終工程で導入されるという利点を有する。
【００３５】
本発明の別の態様によると、本発明に従うコーティングされたナノ構造体を得るための方法が提供される。方法は、ジェミナルビスホスホネート基を含むポリマー骨格のナノ構造体コアを提供する工程、及び前記ナノ構造体コアを、溶媒、好ましくは水性溶媒中、本発明に従う化学化合物のうちの少なくとも１つと接触させる工程、を含む。
【００３６】
１つの実施形態によると、方法は、０．１〜１Ｍの濃度の尿素の存在下で行われる。これは、コーティングされたナノ構造体の収率が大きく高まるという利点を有する。
【００３７】
本発明の別の態様によると、本発明に従う方法によって得ることができるナノ構造体が提供される。
【００３８】
用語の定義
「活性化シラン」の用語は、本明細書で用いられる場合、以下の種類ＲＳｉ（Ｙ）３のシランを意味し、Ｙは、独立して、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン、ジアルキルアミノ基、窒素含有ヘテロ環、又はアシルオキシ基である。
【００３９】
「親水性ポリマー残基」の用語は、本明細書で用いられる場合、水性溶媒中の溶解度を高める有機残基を意味し、本発明において、それらが生体不活性であり、ポリペプチド及び複雑な炭水化物が除外されることは黙示である。適切な親水性有機残基の例は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆが、それぞれ、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、及びリン（Ｐ）のモルパーセントである分子組成（ａＯ＋ｂＮ）／（ｃＣ＋ｄＳ＋ｅＳｉ＋ｆＰ）＞０．３を有する炭素を含有するいずれかの基である。言及される親水性ポリマー残基は、多くの場合、ナノ材料に結合した親水性ポリマーの残基である。
【００４０】
「残基」の用語は、より大きい分子の中の、前駆体分子に由来する、すなわち、前駆体分子の残基である一部分を表すために用いられ、タンパク質がアミノ酸残基から構成されると考えられ、その理由が、それらの間の共有結合によってアミノ官能基と酸官能基とがアミドに変換されるからであるということと同じ意味である。典型的には、ポリマー鎖は、モノマー残基から構成されると考えられ、表面と共有結合によって連結されているポリマーは、ポリマー残基であると考えられる。
【００４１】
「親水性ポリマー」の用語は、本明細書で用いられる場合、ナノ構造体と結合した場合に水性溶媒中の溶解度を高めることになる非結合ポリマーを意味し、本発明において、そのようなポリマーが生体不活性であり、ポリペプチド及び複雑な炭水化物が除外されることは黙示である。適切な親水性ポリマーの例は、炭素原子を含有するいずれかの基から構成され、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆが、それぞれ、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、及びリン（Ｐ）のモルパーセントである分子組成（ａＯ＋ｂＮ）／（ｃＣ＋ｄＳ＋ｅＳｉ＋ｆＰ）＞０．３を有するポリマーである。
【００４２】
「ナノ材料」の用語は、本明細書で用いられる場合、１００ｎｍよりも小さい少なくとも１つの寸法を有する要素に関し、例えば、粒子、スフィア、シェル、フレーク、ロッド、ストリング、チューブ、及びリボンである。
【００４３】
「ナノ構造体」の用語は、本明細書で用いられる場合、本質的に球形状である１〜１００ｎｍの全体寸法を有する要素に関し、すなわち、シェル、フレーク、ロッド、ストリング、チューブ、及びリボンは除外される。
【００４４】
「球状」の用語は、本明細書で用いられる場合、短軸が長軸の半分以上である形状を有するナノ構造体を表すことを意図しており、すなわち、構造体の中心（重量の中心点）を通る最も長い軸が、同じ点を通る最も短い軸の長さの２倍以下である。
【００４５】
「ポリマー骨格」の用語は、本明細書で用いられる場合、共有結合して多分岐鎖状の樹状構造又は複数の架橋によるネットワーク構造のいずれかを形成する原子の群に関する。これは、ナノ構造体の骨組み又は足場を構成する。当業者であれば、重合プロセスのランダムな性質によって、材料が、多くの類似するが同一ではない分岐パターン、架橋位置、及び分子量の混合物とされることは認識される。
【００４６】
「ｍ−ＰＥＧ」は、構造ＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨを意味し、ｎは、状況に応じて異なる。ｍＰＥＧｘ−ｙの用語は、異なる鎖長の混合物を含有する材料を意味し、混合物の主成分は、ｎ＝ｘ〜ｙを有し、ｘ及びｙは、整数であり、及びｙ＞ｘである。本発明における典型的な値は、ｎ＝６〜９又はｎ＝１２〜２０である。多分散ｍ−ＰＥＧ置換基を持つ化合物の化学名が本文中で与えられる場合、本発明者らは、前記置換基に対してω−メチル−（エチレンオキシ）ｘ−ｙの名称を用いることを選択し、ωは、メチル基が構造の末端に位置することを示し、ｘ及びｙは、上記の通りである。
【００４７】
「ジェミナルビスホスホネート基」の用語は、１つの炭素原子によって分離された２つのホスホネート基を意味し、すなわち、ホスホネート基が、同じ炭素に結合している。そのようなジェミナルビスホスホネート基を含む化合物は、多くの場合、１，１−ビスホスホネート（又は１，１−ジホスホネート）と称される。ジェミナルビスホスホネート基のホスホネート基は、置換されていてもよい。ある実施形態では、ホスホネート基は、各々、式−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ１）（ＯＲ２）を有し、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、負電荷、Ｈ、アルキル、及びアリールから成る群より選択される。
【００４８】
「生体不活性」の用語は、本明細書で用いられる場合、生体適合性である、すなわち、生物に対して無害であり、同時に、生体内での分解に対して本質的に安定である材料を意味する。
【００４９】
「ＤＬＳ」の用語は、本明細書で用いられる場合、粒子サイズ測定方法である動的光散乱の略語であり、光子相関分光法又は準弾性光散乱と称される場合もある。本文中及び請求項中に記載される場合の与えられたＤＬＳサイズは、特に断りのない限り、１５０ｍＭ  ＮａＣｌに相当するイオン強度の中性水溶液中２５℃で測定されたサンプルにおける、体積平均ピークの最大値の位置を意味する。流体力学径は、ストークス−アインシュタインの式に従って拡散係数から算出された剛体相当球（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｈａｒｄ  ｓｐｈｅｒｅ）の直径である。そして拡散係数は、ＤＬＳ技術によって得られた時間に依存する光散乱データから算出される。数平均、体積平均、又は散乱強度平均のいずれが用いられるかに応じて、値はある程度異なり得る。体積平均は、材料全体がどの粒子サイズを有しているかを示すものであることから、一般的には最も有用である。本文中で言及される平均径は、体積平均を意味する。
【００５０】
「炭化水素」及び「炭化水素鎖」の用語は、水素及び炭素から成る有機残基を示すために用いられる。炭化水素は、完全飽和であってよく、又はそれは、１又は複数の不飽和を含んでいてもよい。炭化水素は、１〜５０個のいかなる数の炭素原子を含有していてもよい。
【００５１】
「アルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、直鎖状又は分岐鎖状の完全飽和炭化水素鎖を意味する（二重結合も三重結合もなし）。本発明の本文中において、アルキル基は、１〜１５個の炭素原子を有してよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１−１５アルキル」又は類似の呼称で示され得る。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００５２】
「低級アルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、１〜８個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００５３】
本明細書で用いられるいかなる場合においても、特に断りのない限り、「１から８」又は「１〜８」などの数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を意味し、例えば、「１から８個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから８個を含む８個までの炭素原子より成り得ることを意味する。しかし、当業者にとっては明らかであるいくつかの例外が存在する。特に、本明細書において、ナノ構造体のＰ／Ｎモル比若しくはＳｉ／Ｐモル比などのモル比、直径若しくはサイズ、ｐＨ、継続時間、濃度、オスモル濃度、又は温度に対して範囲が与えられるいかなる場合においても、その範囲は、範囲内に含まれるすべての小数値も含む。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」の用語は、式−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、Ｃ１−８アルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アミルオキシ、イソ−アミルオキシなどである。アルコキシは、所望に応じて置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「アリールオキシ」の用語は、ＲがアリールであるＲＯ−を意味し、「アリール」は、完全に非局在化したパイ電子系を有する炭素環式（全炭素）環又は２つ以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）を意味する。アリール環は、４〜２０員環であってよい。アリール基の例としては、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、及びアズレンが挙げられる。アリール基は、所望に応じて置換されていてよく、例えば、フェノキシ、ナフタレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントラセニルオキシ、ナフタレニルチオ、フェニルチオなどである。アリールオキシは、所望に応じて置換されていてもよい。
【００５６】
本明細書で用いられる場合、「アシル」の用語は、アルキル又はアリール基に結合したカルボニル基を意味し、すなわち、Ｒがアルキル又はアリールである−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒである。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、「アシルオキシ」の用語は、アシル基を介して結合された酸素原子を意味し、すなわち、Ｒが上記で定める通りであるＲＣ（＝Ｏ）−Ｏ−である。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」の用語は、炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から成る群より選択される１から５個のヘテロ原子から成る安定な３〜１８員環構造を意味する。ヘテロ環は、単環式、二環式、又は三環式であってよい。
【００５９】
「強塩基」の用語は、本明細書で用いられる場合、本発明のコンテクストにおいて、水酸化物よりも強く、水性環境と相溶性ではない塩基を意味する。
【００６０】
「流体力学径」の用語は、本明細書で用いられる場合、粒子と同じ速度で拡散する仮想の剛体球の直径を意味する。この球の挙動には、水和及び形状が含まれている。この用語は、「ストークス径」又は「ストークス−アインシュタイン径」としても知られる。
【００６１】
「抱合体」の用語は、本明細書で用いられる場合、蛍光マーカー、色素、スピン標識、放射性マーカー、生物学的受容体に対するリガンド、キレート、ペプチド、酵素阻害剤、酵素基質、抗体又は抗体関連構造体である分子要素を意味する。この分野に関する背景については、例えば、“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”，Ｇｒｅｇ  Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ２００８，ＩＳＢＮ  ９７８−０−１２−３７０５０１−３を参照されたい。
【００６２】
「抱合のためのハンドル」及び「結合点」の用語は、いずれも、ポリマーネットワークに結合するか又は組み込まれることが可能であるが、上記で定める通りの抱合体と連結することができる１つの反応性基が残される二官能性分子を意味する。限定されないが、典型的な例は、（ＥｔＯ）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【００６３】
「コーティング」の用語は、ナノ材料若しくはナノ構造体の表面又は外側層に共有結合した分子の層を表すために用いられる。このコンテクストにおいて、物理吸着した、又は非共有結合によって結合したポリマーは除外される。
【００６４】
「コーティングされたナノ材料」又は「コーティングされたナノ構造体」の用語は、上記で定める通りのコーティングを有するナノ材料を表す。コーティングされたナノ材料又はコーティングされたナノ構造体のうちのコーティングの一部ではない部分を表すために、本発明者らは、ナノ材料コア又はナノ構造体コアの用語を用いる。これらの後者の用語は、コーティングを有しないナノ材料又はナノ構造体を表すためにも用いられる。
【００６５】
「コーティング密度」の用語は、ナノ材料又はナノ構造体の表面上に、コーティング分子がいかに密に充填されているかを表すために用いられる。本明細書における好ましい単位は、分子／ｎｍ２であるが、文献においては、μｍｏｌ／ｍ２の単位も一般的である。この数値には、分子／ｎｍ２の値に１．６を乗ずることによって変換することができる。
【００６６】
ナノ構造体の「表面」の用語は、巨視的な物体ほど明らかではなく、本コンテクストにおいて、ポリマーによる化学修飾が可能であるナノ材料又はナノ構造体の外側部分を表すために用いられる。
【００６７】
「Ｍｓ」の略語は、メシレートを意味する。
【００６８】
「放射性核種」の用語は、放射性崩壊し、その結果としてα、β、及び／又はγ放射線を放射する化学元素の不安定な形態を意味する。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、「画像化及び／又は放射線療法のための放射性核種」の表現は、アクチニウム−２２５（２２５Ａｃ）；銅−６２（６２Ｃｕ）；銅−６４（６４Ｃｕ）；銅−６７（６７Ｃｕ）；ガリウム−６７（６７Ｇａ）；ガリウム−６８（６８Ｇａ）；ホルミウム−１６６（１６６Ｈｏ）；インジウム−１１１（１１１Ｉｎ）；鉛−２１２（２１２Ｐｂ）；ルテチウム−１７７（１７７Ｌｕ）；ラジウム−２２３（２２３Ｒａ）；レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）；レニウム−１８８（１８８Ｒｅ）；ルビジウム−８２（８２Ｒｂ）；サマリウム−１５３（１５３Ｓｍ）；ストロンチウム−８９（８９Ｓｒ）；テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ３＋）；タリウム−２０１（２０１Ｔｌ）；トリウム−２２７（２２７Ｔｈ）；イットリウム−８６（８６Ｙ）；イットリウム−９０（９０Ｙ）；及びジルコニウム−８９（８９Ｚｒ）を意味する。「画像化及び／又は放射線療法のための放射性核種」の表現はまた、上述した放射性核種のうちの２つ以上の組み合わせも包含する。
【００７０】
本明細書で用いられる場合、「画像化のための放射性核種」の表現は、銅−６２（６２Ｃｕ）；銅−６７（６７Ｃｕ）；ガリウム−６７（６７Ｇａ）；ガリウム−６８（６８Ｇａ）；インジウム−１１１（１１１Ｉｎ）；ルテチウム−１７７（１７７Ｌｕ）；レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）；ルビジウム−８２（８２Ｒｂ）；テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ３＋）；タリウム−２０１（２０１Ｔｌ）；イットリウム−８６（８６Ｙ）、及びジルコニウム−８９（８９Ｚｒ）を意味する。「画像化のための放射性核種」の表現はまた、上述した放射性核種のうちの２つ以上の組み合わせも包含する。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、「ＰＥＴ画像化のための放射性核種」の表現は、銅−６２（６２Ｃｕ）；ガリウム−６８（６８Ｇａ）；ルビジウム−８２（８２Ｒｂ）；イットリウム−８６（８６Ｙ）、及びジルコニウム−８９（８９Ｚｒ）を意味する。「ＰＥＴ画像化のための放射性核種」の表現はまた、上述した放射性核種のうちの２つ以上の組み合わせも包含する。
【００７２】
本明細書で用いられる場合、「ＳＰＥＣＴ画像化のための放射性核種」の表現は、ガリウム−６７（６７Ｇａ）；インジウム−１１１（１１１Ｉｎ）；テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ３＋）、及びタリウム−２０１（２０１Ｔｌ）を意味する。「ＳＰＥＣＴ画像化のための放射性核種」の表現はまた、上述した放射性核種のうちの２つ以上の組み合わせも包含する。
【００７３】
本明細書で用いられる場合、「放射線療法のための放射性核種」の表現は、アクチニウム−２２５（２２５Ａｃ）；銅−６４（６４Ｃｕ）；銅−６７（６７Ｃｕ）；ホルミウム−１６６（１６６Ｈｏ）；鉛−２１２（２１２Ｐｂ）；ルテチウム−１７７（１７７Ｌｕ）；ラジウム−２２３（２２３Ｒａ）；レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）；レニウム−１８８（１８８Ｒｅ）；サマリウム−１５３（１５３Ｓｍ）；ストロンチウム−８９（８９Ｓｒ）；トリウム−２２７（２２７Ｔｈ）、及びイットリウム−９０（９０Ｙ）を意味する。「放射線療法のための放射性核種」の表現はまた、上述した放射性核種のうちの２つ以上の組み合わせも包含する。
【００７４】
本明細書で用いられる場合、「ＰＥＴ画像化及び放射線療法のための放射性核種」の表現は、アクチニウム−２２５（２２５Ａｃ）；銅−６２（６２Ｃｕ）；銅−６４（６４Ｃｕ）；銅−６７（６７Ｃｕ）；ガリウム−６８（６８Ｇａ）；ホルミウム−１６６（１６６Ｈｏ）；鉛−２１２（２１２Ｐｂ）；ルテチウム−１７７（１７７Ｌｕ）；ラジウム−２２３（２２３Ｒａ）；レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）；レニウム−１８８（１８８Ｒｅ）；ルビジウム−８２（８２Ｒｂ）；サマリウム−１５３（１５３Ｓｍ）；ストロンチウム−８９（８９Ｓｒ）；トリウム−２２７（２２７Ｔｈ）；イットリウム−９０（９０Ｙ）；及びジルコニウム−８９（８９Ｚｒ）を意味する。「ＰＥＴ画像化及び放射線療法のための放射性核種」の表現はまた、上述した放射性核種のうちの２つ以上の組み合わせも包含する。
【００７５】
本明細書で用いられる場合、「ＳＰＥＣＴ画像化及び放射線療法のための放射性核種」の表現は、アクチニウム−２２５（２２５Ａｃ）；銅−６４（６４Ｃｕ）；銅−６７（６７Ｃｕ）；ガリウム−６７（６７Ｇａ）；ホルミウム−１６６（１６６Ｈｏ）；インジウム−１１１（１１１Ｉｎ）；鉛−２１２（２１２Ｐｂ）；ルテチウム−１７７（１７７Ｌｕ）；ラジウム−２２３（２２３Ｒａ）；レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）；レニウム−１８８（１８８Ｒｅ）；サマリウム−１５３（１５３Ｓｍ）；ストロンチウム−８９（８９Ｓｒ）；テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ３＋）；タリウム−２０１（２０１Ｔｌ）；トリウム−２２７（２２７Ｔｈ）、及びイットリウム−９０（９０Ｙ）を意味する。「ＳＰＥＣＴ画像化及び放射線療法のための放射性核種」の表現はまた、上述した放射性核種のうちの２つ以上の組み合わせも包含する。
【００７６】
ＩＣＰ−ＯＥＳは、元素分析法であるイオン結合プラズマ光学発光分光法を意味する。
【００７７】
本コンテクストにおいて、ＩＣＰは、ＩＣＰ−ＯＥＳを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、本発明に従う化学化合物の模式図であり、１は、コアを表し、２は、親水性ポリマー残基を表し、３は、活性化シランを表す。
【図２】図２は、本発明に従う化学化合物が結合したナノ材料の一部の模式図である。
【図３】図３は、２つのアリコートのゲルろ過クロマトグラフィ（ＧＦＣ）の結果を示し、Ａ及びＢは、Ｎ，Ｎ−ビス（３−トリメトキシシリルプロパ−１−イル）−２−［ω−メチル−（エチレンオキシ）８−１１］アセタミドでコーティングされたナノ構造体のマンガン充填時に取得した（以下の例１８）。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
本開示は、少なくとも３つの置換基を持ち、そのうちの２つが、活性化シラン基（３）を有し、１又は複数が、親水性ポリマー残基（２）を有するコア構造を含む化学化合物に関する（図１参照）。親水性ポリマー残基（２）は、多くの場合、異なる鎖長の混合であり、したがって、通常は、化学化合物の混合物中に、そのコア部分及び活性化シラン部分は同一であるが、ポリマー部分を構成するモノマー残基の数が異なる特定の化学化合物が見出される。この混合物を用いることは、ポリマー部分を構成するモノマー残基が特定の数である材料よりも著しく安価であるという利点を有する。
【００８０】
例１４に示され、コーティング前駆体４１を参照されたいが、表面に化合物を固定するために３つ以上の活性化シラン基（３）を有することも当然考えられるが、これは、コーティングされたナノ構造体の溶解性が乏しいことから、それほど魅力的ではないことが示された。図１の親水性ポリマー残基（２）のいくつかの限定されない例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、又は（ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）とも称される）、ｍ−ＰＥＧ（メトキシポリエチレングリコール）、ポリビニルピロリジニオン（polyvinyl pyrrolidinione）、様々な極性サッカリドとのアクリレート及びメタクリレート、ポリ（グリシジルメチルエーテル）、又はポリ（グリシジルアルコール）である。
【００８１】
図１のコア（１）のいくつかの限定されない例は、ベンゼン、若しくはナフタレン、若しくはビフェニルなどの芳香族炭化水素；又はジフェニルエーテル、若しくはジフェニルメタンなどの連結された芳香族炭化水素；又はアントラキノンなどの縮合環系；又はピリジン、若しくはピリダジン、若しくはピリミジン、若しくはピラジン、若しくはピロール、若しくはイミダゾール、若しくはベンズイミダゾール、ピペリジン、ピロリジンなどのヘテロ環式化合物、又はシクロペンタン、シクロヘキサン、及びシクロヘプタンなどの炭素環式化合物である。それらは、様々な方法で導入されてよく、それらのうちのいくつかは、スキーム１ａに示される。連結された環構造のビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルメタン、又はアントラキノンなどのいくつかでは、２つなどの２つ以上のポリマー残基を導入することが可能である。当業者であれば、より大きい脂肪族環、多環式脂肪族環系、又は大きい多環式芳香族若しくは複雑なヘテロ環系などのいくつかのさらなるコア構造を想定することができる。
【００８２】
ある実施形態では、コアは、炭素環式非芳香族５〜７員環であり；及び／又は親水性ポリマー残基は（独立して）、ＸがＣＨ３若しくはＨであり、「ｍ」が６〜２５の整数である−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＸであり；及び／又は活性化シランは、Ａが酸素若しくは共有結合であり、「ｎ」が１〜３の整数であり、Ｙがメチル若しくはエチルである−Ａ−（ＣＨ２）ｎＳｉ（ＯＹ）３である。
【００８３】
本発明者らは、コアが２つの活性化シラン及び２つの親水性ポリマーを有する１つの環である化合物が、ナノ材料のコーティングに有用ではなく、むしろゲルを形成することを見出した。したがって、コアの１つの環構造あたり２つ以上のポリマー鎖を有する構造体は、本発明から除外される（例１４、コーティング前駆体２０参照）。コアから延びた親水性ポリマー残基の数は、好ましくは、１からコアにある環構造の数までであるべきである。例１４では、コーティング前駆体１４が、コアに２つの環を有し、及び２つの親水性ポリマー残基を有する例として示されている。
【００８４】
ある実施形態では、コアは、ベンゼン環若しくはビフェニルなどの芳香族であり；及び／又は親水性ポリマー残基は（独立して）、ＸがＣＨ３若しくはＨであり、ｍ＝６〜２５である−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＸであり；及び／又は活性化シランは、Ａが酸素若しくは共有結合であり、ｎが１〜３の整数であり、Ｙがメチル若しくはエチルである−Ａ−（ＣＨ２）ｎＳｉ（ＯＹ）３である。
【００８５】
2020507559.tif 000005
2020507559.tif 000006
【００８６】
親水性ポリマー残基とコアとの結合は、当業者にとって明らかであるいくつかの方法であってよいが、コーティング前駆体５４（例１１ｂ及び１８参照）でコーティングされたナノ構造体とコーティング前駆体６（例１４、コーティング前駆体６参照）でコーティングされたナノ構造体との安定性の相違によって示されるように、加水分解に対する、特に酸触媒加水分解に対する耐性を有する結合が有利である。本発明の範囲外である前者は、コーティング条件下で著しく分解されるが、一方、本発明の範囲内である後者は、強固である。加水分解に対する耐性を有するそのような結合のいくつかの限定されない例は、スキーム１ｃに概略的に示されるように、エーテル結合、又は炭素−炭素結合であり、この場合のベンゼン環は、一般的コアとして解釈されるべきである。
【００８７】
2020507559.tif 000007
【００８８】
本発明の化学構造は、市販の化合物から合成することができる。以下では、スキーム２〜１５の化合物のうちのいくつかを入手するのに適する合成戦略のいくつかの限定されない例が概略的に示される。当業者であれば認識されるように、同じターゲット化合物に到達するための多くの別の選択肢としての経路が存在する。したがって、これらの方法は、単に考えられる方法のサンプルとして見なされるべきである。
【００８９】
2020507559.tif 000008
【００９０】
スキーム２及び例１に示されるように、３，５−ジヒドロキシ安息香酸の三重アリル化、及び続いてのＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）還元を、文献（Almen et. al.米国特許第６３１０２４３号の例７８）から適合させ、臭素化は、得られたアルコールとＰＢｒ３との反応によって実現した。臭素をｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＨのアニオンで置換し、続いてＫａｒｓｔｅｄｔ触媒によって触媒されるＨＳｉ（ＯＥｔ）３を用いたヒドロシリル化を行った。
【００９１】
2020507559.tif 000009
【００９２】
スキーム３に示されるように、化合物３ｄは、スティレカップリングなどのクロスカップリング反応を介する３，４−ジブロモピロール（３ａ）のビニル化、及び続いてのＮａＨなどの強塩基を用いた窒素の脱プロトン化によって合成することができ、得られたアニオンを、ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓ（５６）などの適切な脱離基を持つ親水性ポリマーとカップリングすることができる。最後に、２つのビニル基を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化することができる。
【００９３】
2020507559.tif 000010
【００９４】
化合物４ｄは、スティレカップリングなどのクロスカップリング反応を介する４，５−ジブロモイミダゾール（４ａ）のビニル化、及び続いてのＮａＨなどの強塩基を用いた窒素の脱プロトン化によって合成することができ、得られたアニオンを、ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓ（５６）などの適切な脱離基を持つ親水性ポリマーとカップリングすることができる。最後に、２つのビニル基を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化することができる。
【００９５】
2020507559.tif 000011
【００９６】
化合物５ｅは、スティレカップリングなどのクロスカップリング反応を介するメチル２，６−ジブロモイソニコチネート（５ａ）のビニル化、及び続いての適切なヒドリド源を用いたエステルの選択的還元によって合成することができる。得られたアルコールを、ＮａＨなどの強塩基を用いて脱プロトン化することができ、得られたアニオンを、ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓ（５６）などの適切な脱離基を持つ親水性ポリマーとカップリングすることができる。最後に、２つのビニル基を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化することができる。
【００９７】
2020507559.tif 000012
【００９８】
化合物６ｆは、メチル２，６−ジブロモイソニコチネート（６ａ）と３−ビニルフェニルボロン酸（６ｂ）との間の鈴木カップリングなどのクロスカップリング反応を介し、及び続いての適切なヒドリド源によるエステルの選択的還元によって合成することができる。得られたアルコールを、ＮａＨなどの強塩基を用いて脱プロトン化することができ、次に、ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓ（５６）などの適切な脱離基を持つ親水性ポリマーとカップリングすることができる。最後に、２つのビニル基を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化することができる。
【００９９】
2020507559.tif 000013
【０１００】
化合物７ｃは、スティレカップリングを例とするクロスカップリング反応を介する２−アミノ−４，６−ジブロモピリミジン（７ａ）のビニル化、及び続いてのｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓ（５６）などの一方の末端に適切な脱離基を持つｍ−ＰＥＧを用いたＰＥＧ化によって合成することができる。最後に、２つのビニル基を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化することができる。
【０１０１】
2020507559.tif 000014
【０１０２】
化合物８ｂは、エチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（８ａ）から、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３などのハロゲン化試薬を用いたハロゲン化、及び続いてのジアリルアミンを用いたハロゲンの求核置換によって合成することができる。このエステルを、適切なヒドリド源によって選択的に還元することができ、得られたアルコール８ｄは、ＰＢｒ３などを例とするハロゲン化試薬などの適切な試薬を用いてハロゲンなどの脱離基に変換される。ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＨなど、一方の末端にアルコールなどの適切な官能基を有する親水性ポリマーを、ＮａＨなどの強塩基によって脱プロトン化することができ、次に、ベンジル位における求核置換に供することができる。最後に、２つのビニル基を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化することができる。
【０１０３】
2020507559.tif 000015
【０１０４】
化合物９ｂは、４，５−ジブロモ−１，２−ジアミノベンゼン（９ａ）から、イミダゾール環をまず形成し、続いてＨＢｒ及びＢｒ２などのハロゲン化試薬を用いたＣ２位でのハロゲン化によって合成することができる。そのようにして取り付けられたハロゲンを、アミンなどの、特には一級アミンなどの適切な官能基を持つ親水性ポリマーによって置換することができる。そのような化合物の例は、ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＮＨ２（２−（ω−メチル−エチレンオキシ１２−２０）エタ−１−イルアミン）である。残りの２つの芳香族ブロミドは、スティレ反応などのクロスカップリング反応を介するビニル化を受けてジビニル化合物９ｃを得ることができ、それは、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化することができる。
【０１０５】
2020507559.tif 000016
【０１０６】
化合物１０ｂは、スティレカップリングを例とするクロスカップリング反応を介するメチル３−クロロヨードベンゼンのアリル化によって開始して合成することができる。１０ｂのクロリドは、Ｍｇを例とする金属で交換することができ、次にこの有機金属種をギ酸エチルと反応させてベンジルアルコール１０ｃを得ることができ、これを、ＮａＨを例とする強塩基によって脱プロトン化し、次にｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓ（５６）などの適切な脱離基を持つ親水性ポリマーとカップリングすることができる。最後に、１０ｄの２つの二重結合を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化することが可能である。
【０１０７】
2020507559.tif 000017
【０１０８】
化合物１１ｈは、スティレカップリングなどのクロスカップリング反応を介する３，５−ジブロモベンゾニトリル（１１ａ）のアリル化によって開始して合成することができる。シアノ基を、適切なヒドリド源によって選択的に還元することができる。得られたアミン１１ｃを、バックワルドクロスカップリングなどの銅触媒反応又はパラジウム系反応などの金属触媒クロスカップリングなどのクロスカップリング反応によって、メチル３−ブロモベンゾエートとカップリングし、続いて、適切なヒドリド源によってこのエステルを還元することができる。得られたアルコール１１ｅを、次に、ＰＢｒ３などの臭素化試薬などを例とするハロゲン化試薬などの適切な試薬を用いて、ブロミドなどのハロゲンなどを例とする脱離基に変換することができる。ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＨなど、一方の末端にアルコールなどの適切な官能基を有する親水性ポリマーを、ＮａＨなどの強塩基によって脱プロトン化することができ、次に、ベンジル位における求核置換に供して１１ｇを形成することができる。最後に、２つのビニル基を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化することができる。
【０１０９】
2020507559.tif 000018
【０１１０】
化合物１２ｄは、スティレ反応又は鈴木反応を例とするクロスカップリング反応を介する４，５−ジクロロ−９Ｈ−フルオレン−９−アミン（１２ａ）のビニル化によって開始し、続いてｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓ（５６）などの適切な脱離基を持つ親水性ポリマーとのカップリングによって合成することができる。最後に、２つの二重結合を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化して、１２ｄを得ることができる。
【０１１１】
2020507559.tif 000019
【０１１２】
化合物１３ｄは、スティレ反応を例とするクロスカップリング反応を介する４，６−ジクロロフェノキサジン（１３ａ）のアリル化によって開始し、続いてのｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓ（５６）などの一方の末端に適切な脱離基を持つｍ−ＰＥＧを用いたＰＥＧ化によって合成することができる。最後に、１３ｃの２つのビニル基を、例えば（ＥｔＯ）３ＳｉＨ及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化して、１３ｄを得ることができる。
【０１１３】
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【０１１４】
化合物１４ｂは、スティレカップリングなどのクロスカップリング反応を介する３，５−ジブロモベンゾニトリル（１４ａ）のアリル化によって合成することができる。シアノ基を、適切なヒドリド源によって選択的に還元することができる。得られたアミン１４ｃを、２当量のメチル３−メトキシカルボニルベンジルブロミド（１４ｄ）を用いてアルキル化し、続いてＬＡＨを例とする適切なヒドリド源によってこのエステルを還元することができる。得られたアルコール１４ｆを、ＰＢｒ３を例とするハロゲン化試薬などの適切な試薬を用いて、ハロゲン、ブロミドなどの脱離基に変換することができる。ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＨなど、一方の末端にアルコールなどの適切な官能基を有する親水性ポリマーを、ＮａＨなどの強塩基によって脱プロトン化することができ、次に、ベンジル位における求核置換に供して１４ｈを得ることができる。最後に、２つのビニル基を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化して、シラン１４ｉを得ることができる。
【０１１５】
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【０１１６】
化合物１５ｂは、臭化アリルなどのアルキル化試薬の求核置換を介する４，４’−ジヒドロキシベンゾ−フェノン（１５ａ）のアリル化によって合成することができる。カルボニル基を、ヒドリドドナーによって還元し、続いてＰＢｒ３などのハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することができる。テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）などの“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，２０１４に見出される群より選択される塩基安定性保護基（ＰＧ）によってアルコール官能基が保護された１５ｅ、及び例えばＰｈ３Ｐなどのリン試薬と１５ｄとの反応によって得られるホスホニウムイリドを用いたカップリング、及び続いてのＮａＨを例とする強塩基を用いた処理から、１５ｆを得ることができる。アルコール上の両保護基を除去するための脱保護に続いて、ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓ（５６）などの適切な脱離基を持つ親水性ポリマーとカップリングすることができる。最後に、１５ｈの２つの二重結合を、（ＥｔＯ）３ＳｉＨなどのシラン及びＫａｒｓｔｅｄｔ触媒などの白金化合物などの触媒を用いてヒドロシリル化して、１５ｉを得ることが可能である。
【０１１７】
ある実施形態では、化学構造（式１）は、スキーム１６に示される通りであり、Ｘは、メチル又は低級アルキル、すなわち、Ｃ１−８であり、Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ジアルキルアミノ、窒素含有ヘテロ環、又はアシルオキシ基から成る群より選択され、Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ２、Ｏ、又はＳから成る群より選択され、ｍは、６〜２５の整数であり、ｎ１は、１〜３の整数であり、ｎ２は、１〜３の整数である。
【０１１８】
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【０１１９】
ある実施形態では、化学構造は、スキーム１６に示される通りであり、Ｘは、メチルであり、Ｒ１〜Ｒ６は、メトキシ又はエトキシであり、ｍは、１２〜２０の整数であり、ｎ１及びｎ２は、いずいれも３であり、Ａ１及びＡ２は、Ｏである。
【０１２０】
ある実施形態では、化学構造は、スキーム１６に示される通りであり、Ｘは、メチルであり、Ｒ１〜Ｒ６は、メトキシ又はエトキシであり、ｍは、１２〜２０の整数であり、ｎ１及びｎ２は、いずいれも１であり、Ａ１及びＡ２は、ＣＨ２である。
【０１２１】
さらに、本開示は、スキーム１〜１６の前記化学化合物の親水性ポリマー残基を含むコーティングされたナノ材料に関し、活性化シランのうちの一方又は両方が、図２に示されるように１、２、又は３つ以上の結合など、未コーティングのナノ材料の表面とある程度共有結合を形成しており、図中、Ｘは、ＯＨ、Ｏ−、又は表面に結合した酸素との共有結合である。
【０１２２】
本発明に従う化学化合物は、ナノ材料の生体不活性コーティングを形成し得る。ナノ材料は、その表面上に適切な反応性基を持ち得る。そのような反応性基の例は、ヒドロキシル基である。限定するものではないが、Ｓｉ−ＯＨ基が特に適切であり、Ｆｅ−ＯＨ、Ｈｆ−ＯＨ、Ｚｒ−ＯＨ、Ｔａ−ＯＨ、及びＴｉ−ＯＨも適切である。
【０１２３】
本発明のある実施形態では、前記ナノ材料は、ナノ構造体である。
【０１２４】
多くの場合、表面上に高いコーティング密度を有することが有利であり、本発明で実現されたように（例１２）、０．１コーティング残基／ｎｍ２超、又は０．２コーティング残基／ｎｍ２超、又は０．５コーティング残基／ｎｍ２超、又は１コーティング残基／ｎｍ２超などである。特に、タンパク質相互作用に対する耐性は、前記高コーティング密度を実現することに依存する。
【０１２５】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、ケイ素原子を含む。
【０１２６】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、リン原子を含む。
【０１２７】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、ケイ素及びリン原子を含む。
【０１２８】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、鉄、ハフニウム、ジルコニウム、タンタル、ガドリニウム、テルビウム、ユウロピウム、又はチタン原子を含む。
【０１２９】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、キレート基を含んでいるポリマー骨格又は足場を含むナノ構造体である。
【０１３０】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、Ｒ１及びＲ２が、独立して、負電荷、Ｈ、アルキル、及びアリールから選択される少なくとも５つのジェミナルビスホスホネート基−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ１）（ＯＲ２）を含むか又はそれらで修飾されたポリマー骨格又は足場を含むナノ構造体である。
【０１３１】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、キレート基を含んでいるポリマー骨格又は足場をベースとするナノ構造体中に組み込まれた常磁性マンガンイオンを含むナノ構造体である。
【０１３２】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、Ｒ１及びＲ２が、独立して、負電荷、Ｈ、アルキル、及びアリールから選択される少なくとも５つのジェミナルビスホスホネート基−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ１）（ＯＲ２）を含むか又はそれらで修飾されたポリマー骨格又は足場をベースとするナノ構造体中に組み込まれた常磁性マンガンイオンを含むナノ構造体である。
【０１３３】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、Ｒ１及びＲ２が、独立して、負電荷、Ｈ、アルキル、及びアリールから選択される少なくとも５つのジェミナルビスホスホネート基−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ１）（ＯＲ２）を含むか又はそれらで修飾されたポリマー骨格又は足場をベースとするナノ構造体中に組み込まれた常磁性マンガンイオンを含むナノ構造体であり、コーティングは、共有結合によって連結されているスキーム１６の化学構造を含み、Ｘは、メチルであり、Ｒ１〜Ｒ３の１又は複数及び／又はＲ４〜Ｒ６の１又は複数は、ナノ構造体の表面酸素との共有結合であり、残りのＲ１〜Ｒ３及びＲ４〜Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、ＯＨ、又はＯ−であり、ｍは、６〜２５の整数であり、ｎ１及びｎ２は、３であり、Ａ１及びＡ２は、Ｏである。
【０１３４】
ある実施形態では、図２のナノ材料は、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、負電荷、Ｈ、アルキル、及びアリールから選択される少なくとも５つのジェミナルビスホスホネート基−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）を含むか又はそれらで修飾されたポリマー骨格又は足場をベースとするナノ構造体中に組み込まれた常磁性マンガンイオンを含むナノ構造体であり、コーティングは、共有結合によって連結されているスキーム１６の化学構造を含み、Ｘは、メチルであり、Ｒ１〜Ｒ３の１又は複数及び／又はＲ４〜Ｒ６の１又は複数は、ナノ構造体の表面酸素との共有結合であり、残りのＲ１〜Ｒ３及びＲ４〜Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、ＯＨ、又はＯ−であり、ｍは、１２〜２０の整数であり、ｎ１及びｎ２は、３であり、Ａ１及びＡ２は、Ｏである。
【０１３５】
ある実施形態では、コーティングされたナノ材料又はナノ構造体は、１又は複数の抱合のためのハンドルを含む。
【０１３６】
ある実施形態では、コーティングされたナノ材料又はナノ構造体は、１又は複数の抱合体を含む。
【０１３７】
ある実施形態では、コーティングされたナノ材料又はナノ構造体は、１又は複数のペプチドを抱合体として含む。
【０１３８】
本開示はまた、本発明に従う複数のコーティングされたナノ構造体を含む、医薬組成物などの組成物にも関し、さらには、コーティングされたナノ構造体のそのような組成物の臨床的に有用である造影剤又は画像化剤としての使用、特に、ＭＲＩのための造影剤としての使用にも関する。
【０１３９】
本発明に従うコーティングされたナノ構造体は、そのマンガン又はガドリニウムが充填された形態において、マウスでの耐用量が４００μｍｏｌ／ｋｇである低毒性の特性、及びヒトなどの哺乳類などの生物（又は生物の一部）のＭＲＩ検査のための造影剤としてそれらを有用なものとする高い緩和度（２５／ｍＭ／秒）を有する。
【０１４０】
ＤＬＳによって測定された場合の流体力学径が３ｎｍ超又は４ｎｍ超又は５ｎｍ超である本発明の実施形態において、高い緩和度及び適切なサイズという特性の組み合わせにより、本発明のコーティングされたナノ構造体を含む組成物は、ＭＲＩによる腫瘍の画像化、特に固形腫瘍の画像化に適するものとなる。また、本発明において提供される高い緩和度及び良好なコントラストにより、心臓の微細な冠動脈、頸動脈、腎動脈、又は大動脈の血管造影を例とする一般的な解剖学的画像化のための造影剤として前記コーティングされたナノ構造体を使用することも可能となる。
【０１４１】
本発明のある実施形態では、コーティングされたナノ構造体の医薬的に許容される製剤などの溶液は、ヒトなどの対象に、静脈内などの非経口経路によって投与され、対象は、ＭＲＩ検査に掛けられる。
【０１４２】
頭部、肝臓、膵臓、及び腸などの内臓、又は四肢における構造の画像化も、目的とする対象である。結腸の画像化も、静脈内投与によって実現することができる。胃、肝臓、及び上部消化管の画像化の場合は、造影剤を経口投与することが考えられる。
【０１４３】
本発明のコーティングされたナノ構造体が、高い緩和度及び低い毒性という特性を有することから、この材料を細胞標識に用いることが考えられる。この場合、幹細胞又はマクロファージを例とする細胞は、ヒトの身体を例とする哺乳類の身体の外で、コーティングされたナノ構造体によって充填され、その後前記哺乳類に挿入され、ＭＲＩスキャニングによって画像が生成される。そして、細胞を、それらが生物体内を輸送されるに従って追跡することができる。
【０１４４】
本発明のコーティングされたナノ構造体の生体内での使用では、当業者に公知であるベストプラクティスに従う薬理学的に許容される方法でそれらを製剤する必要がある。好ましい投与モードは、非経口であり、特に、静脈内経路が有利である。しかし、高い局所的コントラストが所望される場合などのある特定の状況下では、動脈内投与が有利であり得る。非経口投与は、液体製剤を必要とすることが多い。本発明のコーティングされたナノ構造体を溶液とするための好ましい溶媒は、水であるが、溶液の安定性を高めるために、１若しくは複数の共溶媒又は添加剤が０．１〜１０％（体積／体積）で添加されてもよい。許容される共溶媒は、エタノール又はグリセロールなどのアルコール；ポリエチレングリコール又はポリビニルアルコールなどの生体適合性ポリマー；ジメチルスルホキシド；又はＮ−メチルピロリジノンである。塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、又は他の糖若しくは糖アルコールなどの１又は複数の浸透圧調節剤を添加することも有利であり得る。製剤は、体液に対して等張性又はある程度高浸透圧性であることが望ましい。好ましくは、静脈内用途のための溶液は、２７０〜２０００ｍＯｓｍ、又は２８０〜１０００ｍＯｓｍ、又は２８０〜５００ｍＯｓｍのオスモル濃度を有する。前記添加剤の多くは、凍結乾燥後の再構築の効率を高める凍結保護物質の機能も満たし得る。また、注射された溶液の生理学的影響を下げるために、電解質を添加することも有利であり得る。好ましい電解質は、ナトリウム、カルシウム、及び／又はマグネシウムの無毒性塩の組み合わせである。注射溶液のｐＨを制御することが好ましく、注射に適するいずれの緩衝剤も考えられ得る。好ましい緩衝剤は、トリス−ＨＣｌである。組成物の保存寿命を改善するために、サルファイト、ジチオナイト、及び／又はチオサルフェートなどであるがこれらに限定されない酸化防止剤も添加されてよい。
【０１４５】
ナノ構造体の濃度は、多くの異なる方法で記載され得るが、最も妥当な２つの方法は、ｇ／ｌ溶液として与えられる質量濃度、及びｍｍｏｌでのマンガン／ｌ溶液の濃度である。造影剤としての投与に適する製剤中のマンガンの濃度範囲は、１〜５００ｍＭ、又は１０〜３００ｍＭ、又は１０〜２００ｍＭ、又は１０〜１００ｍＭ、又は２０〜８０ｍＭの範囲である。質量濃度として与えられる場合、及びリンのマンガンに対する比が約１０であると仮定する場合、造影剤製剤に適する質量濃度は、０．５〜３００ｇ／ｌ、又は２５〜３００ｇ／ｌ、又は５０〜３００ｇ／ｌ、又は１００〜３００ｇ／ｌの範囲である。
【０１４６】
本発明の１つの実施形態は、１０〜１００ｍＭのマンガン濃度及び７〜２０のリン対マンガンモル比を有する、静脈内投与のための本発明に従う複数のナノ構造体の医薬的に許容される製剤を構成する。
【０１４７】
本発明の１つの実施形態は、４０〜８０ｍＭのマンガン濃度及び７〜１５のリン対マンガンモル比を有する、静脈内投与のための本発明に従う複数のナノ構造体の医薬的に許容される製剤を構成する。
【０１４８】
本発明のある実施形態は、本発明に従う複数のコーティングされたナノ構造体を含む組成物を構成する。
【０１４９】
本発明のある実施形態では、コーティングされたナノ材料又はコーティングされたナノ構造体は、９９ＴｃなどのＳＰＥＣＴ画像化に適するガンマ線放射性同位体又は６８ＧａなどのＰＥＴ画像化に適する陽電子放射性同位体など、診断的に有用である放射性同位体を含む。
【０１５０】
本発明は、さらに、本発明に従う前記コーティング化学化合物を作製するための方法にも関する。当業者であれば、前記化学構造の作製において多くの選択肢が考えられるが、活性化シランの感受性の高い性質に起因して、それらは、最終工程などのプロセスの後期に導入されるべきである。
【０１５１】
本発明に従う化学構造は、最終化学工程としてヒドロシリル化を含む方法によって得られ得る。
【０１５２】
本発明の１つの実施形態によると、本発明に従う化学化合物を得るための方法は、最後から２番目の化学工程における抽出分離工程を含む。
【０１５３】
別の実施形態によると、この方法は、炭化水素を用いた抽出、無機塩の添加、及び酢酸エチルなどの極性水不混和性溶媒を用いた抽出を含む一連の操作を、最後から２番目の化学工程に含み得る。
【０１５４】
さらに、本開示は、本発明に従うコーティングされたナノ材料又はナノ構造体を作製するための方法に関する。一般的に、これは、未コーティングのナノ材料又はナノ構造体を、懸濁液又は溶液として、水若しくはエチレングリコールなどのアルコールを含む溶媒などの極性溶媒、又はジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒などの適切な溶媒中に提供することを含む。第二の工程において、本発明に従う化学化合物（コーティング前駆体）が、所望に応じて添加剤の存在下で、又は中性から離れるようにｐＨを調節して、前記溶液又は懸濁液と接触され、続いて、得られた混合物は、指定された時間にわたって加熱される。ＭＲＩ造影剤を作製することが目的である場合、マンガン源、例えばマンガン（ＩＩ）塩、例えば塩化マンガン（ＩＩ）を添加する工程が導入される。例１９を参照されたいが、本発明者らは、尿素、炭酸アンモニウム、又はアンモニアがコーティングプロセスの過程で添加剤として用いられた場合、コーティングされたナノ構造体の非常により良好な収率が得られ得ることを見出した。最も高い収率は、尿素の存在下で得られる。改善は、２０倍の高さであり得る。本発明者らはまた、コーティング前駆体が、５〜２０時間などの数時間にわたるなど、ゆっくり添加された場合に、コーティングされたナノ構造体の収率が改善されることも見出した。本発明者らは、最終のコーティングされたナノ構造体の最良のマンガンキレート能を得るために、反応混合物は、２４〜１６８時間、又は４８〜１２０時間、又は８０〜１１０時間などの長時間にわたって、８０〜１２０℃又は９０〜１００℃の温度で加熱されるべきであることを見出した。
【０１５５】
ナノ構造体をコーティングする方法は、添加剤としての尿素と共に行われてよい。
【０１５６】
ナノ構造体をコーティングする方法は、０．１〜１Ｍの濃度の添加剤としての尿素と共に行われてよい。
【０１５７】
ナノ構造体をコーティングする方法は、０．４〜０．６Ｍの濃度の添加剤としての尿素と共に行われてよい。
【０１５８】
ナノ構造体をコーティングする方法は、０．１〜１Ｍの濃度の添加剤としての炭酸アンモニウム又はアンモニアと共に行われてよい。
【０１５９】
ナノ構造体をコーティングする方法は、溶媒としての水及びエチレングリコールの混合物と共に行われてよい。
【０１６０】
ナノ構造体をコーティングする方法は、コーティング前駆体が数時間にわたって添加されるように行われてよい。
【０１６１】
ナノ構造体をコーティングする方法は、コーティング前駆体が５〜２０時間にわたって添加されるように行われてよい。
【０１６２】
ナノ構造体をコーティングする方法は、コーティング前駆体が８〜１２時間にわたって添加されるように行われてよい。
【０１６３】
ナノ構造体をコーティングする方法は、コーティング前駆体が８０〜１００℃の温度で添加されるように行われてよい。
【０１６４】
ナノ構造体をコーティングする方法は、コーティング前駆体が添加された後、温度が、９０〜１１０℃で８０〜１２０時間にわたって維持されるように行われてよい。
【０１６５】
ナノ構造体は、タンジェンシャルフローろ過などのろ過によって精製されてよい。
【０１６６】
ナノ構造体は、タンジェンシャルフローろ過によって精製されてよく、まず、大孔径のフィルターを通して望ましくない大きい不純物を除去し、続いて小孔径フィルター上に濃縮溶液として回収され、そこで、溶媒残渣及び小分子不純物が除去される。
【０１６７】
ナノ構造体は、タンジェンシャルフローろ過によって精製されてよく、まず、公称分画値５０〜１００ｋＤａのフィルターを通して望ましくない大きい不純物を除去し、続いて公称分画値１０ｋＤａ又はそれ以下のフィルター上に濃縮溶液として回収され、そこで、溶媒残渣及び小分子不純物が除去される。
【０１６８】
具体的実施形態
１．コア、少なくとも１つの親水性ポリマー残基、及び活性化シラン基を各々が含む少なくとも２つのアンカー基を含む化学化合物。
【０１６９】
２．コアが、芳香族コアである、実施形態１に記載の化学化合物。
【０１７０】
３．コアが、炭素環式非芳香族コアである、実施形態１に記載の化学化合物。
【０１７１】
４．コアが、ヘテロ環である、実施形態３に記載の化学化合物。
【０１７２】
５．アンカー基が、以下の一般式−Ａ−（ＣＨ２）ｎＳｉＹ３を有し、式中、Ａは、共有結合、ＣＨ２、又はＯであり、「ｎ」は、１〜３の整数であり、Ｙは、独立して、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン、ジアルキルアミノ基、窒素含有ヘテロ環、及びアシルオキシ基から成る群より選択され、少なくとも２つのアンカー基は、同じであっても又は異なっていてもよい、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化学化合物。
【０１７３】
６．親水性ポリマー残基が、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）である、実施形態１から５のいずれか１つに記載の化学化合物。
【０１７４】
７．親水性ポリマー残基が、ｍＰＥＧ（メチル末端ポリエチレングリコール）である、実施形態１から５のいずれか１つに記載の化学化合物。
【０１７５】
８．親水性ポリマー残基が、１０〜５００のエチレングリコール残基の鎖長を有する、実施形態６又は７に記載の化学化合物。
【０１７６】
９．親水性ポリマー残基が、１０〜５０のエチレングリコール残基の鎖長を有する、実施形態６又は７に記載の化学化合物。
【０１７７】
１０．親水性ポリマー残基の鎖長が、１６が最も多い６〜２５のエチレングリコール残基である、実施形態６又は７に記載の化学化合物の混合物。
【０１７８】
１１．化学化合物の各々にある活性化シランの一方又は両方が、ナノ構造体コアの表面に共有結合している、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化学化合物の残基を含むコーティングされたナノ構造体。
【０１７９】
１２．化学化合物の各々にある活性化シランの一方又は両方が、ナノ構造体コアの表面に共有結合している、実施形態１０に記載の混合物を含むコーティングされたナノ構造体。
【０１８０】
１３．ナノ構造体が、ジェミナルビスホスホネート基及び２つの有機オキシシラン基を有するモノマー残基を含むか、又はそれらで修飾されたポリマー骨格を含む、実施形態１１又は１２に記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１８１】
１４．ナノ構造体が、Ｒ１１及びＲ１２が独立して負電荷、Ｈ、アルキル基、及びアリール基から選択される一般式−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）を有する少なくとも５つのジェミナルビスホスホネート基を含むか、又はそれらで修飾されたポリマー骨格を含み、ポリマー骨格はさらに、ジェミナルビスホスホネート基及び２つの有機オキシシラン基を有するモノマー残基も含む、実施形態１１又は１２に記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１８２】
１５．コーティングされたナノ構造体の流体力学径が、２〜５０ｎｍである、実施形態１１から１４のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１８３】
１６．コーティングされたナノ構造体の流体力学径が、３〜１０ｎｍである、実施形態１１から１４のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１８４】
１７．コーティングされたナノ構造体の流体力学径が、３〜７ｎｍである、実施形態１１から１４のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１８５】
１８．コーティングされたナノ構造体の流体力学径が、１０〜５０ｎｍである、実施形態１１から１４のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１８６】
１９．コーティングされたナノ構造体の流体力学径が、１０〜２０ｎｍである、実施形態１１から１４のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１８７】
２０．マンガン（ＩＩ）イオン又はガドリニウム（ＩＩＩ）イオンをさらにを含む、実施形態１１から１９のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１８８】
２１．Ｐ／Ｍｎモル比が、５〜２０である、実施形態２０に記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１８９】
２２．Ｓｉ／Ｍｎモル比が、４〜２０である、実施形態２０又は２１に記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１９０】
２３．ナノ構造体が、ジェミナルビスホスホネート基を有するモノマー残基を含むか、又はそれらで修飾されたポリマー骨格を含み、マンガンイオンが、ホスホネート基に配位している、実施形態２０から２２のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１９１】
２４．画像化及び／又は放射線療法のための放射性核種をさらに含む、実施形態１１から１９のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体。
【０１９２】
２５．実施形態１１から１９のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体を得るための方法であって、
−  ナノ構造体を提供する工程；及び
−  前記ナノ構造体を、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化学化合物のうちの少なくとも１つと、又は実施形態１０に記載の混合物と接触させる工程、
を含む、方法。
【０１９３】
２６．実施形態２０から２３のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体を得るための方法であって、
−  ジェミナルビスホスホネート基を有するモノマー残基を含むか、又はそれらで修飾されたポリマー骨格を含むナノ構造体を提供する工程；
−  前記ナノ構造体を、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化学化合物のうちの少なくとも１つと、又は実施形態１０に記載の混合物と接触させる工程；及び
−  前記ナノ構造体を、マンガンイオン又はガドリニウムイオンと接触させる工程、
を含む、方法。
【０１９４】
２７．ナノ構造体が、限外ろ過によって精製される工程をさらに含む、実施形態２５又は２６に記載の方法。
【０１９５】
２９．実施形態２４に記載のコーティングされたナノ構造体を得るための方法であって、
−  ジェミナルビスホスホネート基を含むナノ構造体を提供する工程；
−  前記ナノ構造体を、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化学化合物のうちの少なくとも１つと、又は実施形態１０に記載の混合物と接触させる工程；及び
−  前記ナノ構造体を、画像化及び／又は放射線療法のための放射性核種と接触させる工程、
を含む、方法。
【０１９６】
３０．ナノ構造体が、限外ろ過によって精製される工程をさらに含む、実施形態２９に記載の方法。
【０１９７】
３１．実施形態１１から１９のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体を含む組成物。
【０１９８】
３２．実施形態２０から２３のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体を含む組成物。
【０１９９】
３３．実施形態２４に記載のコーティングされたナノ構造体を含む組成物。
【０２００】
３４．実施形態２０から２３のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体の、又は実施形態３２に記載の組成物の、ＭＲＩ造影剤としての使用。
【０２０１】
３５．実施形態２４に記載のコーティングされたナノ構造体の、又は実施形態３３に記載の組成物の、ＰＥＴ及び／又はＳＰＥＣＴ画像化剤としての使用。
【０２０２】
３６．実施形態２４に記載のコーティングされたナノ構造体の、又は実施形態３３に記載の組成物の、放射線療法における使用。
【０２０３】
３７．ＭＲＩ造影剤として用いるための、実施形態２０から２３のいずれか１つに記載のコーティングされたナノ構造体、又は実施形態３２に記載の組成物。
【０２０４】
３８．ＰＥＴ及び／又はＳＰＥＣＴ画像化に用いるための、実施形態２４に記載のコーティングされたナノ構造体、又は実施形態３３に記載の組成物。
【０２０５】
３９．放射線療法に用いるための、実施形態２４に記載のコーティングされたナノ構造体、又は実施形態３３に記載の組成物。
【実施例】
【０２０６】
全般的実験詳細事項
ＳＩＲ−２００は、Ｒｅｓｉｎｔｅｃｈ、米国（ｒｅｓｉｎｔｅｃｈ．ｃｏｍ）から購入し、Ｎａ２Ｓによって活性化し、注意深く洗浄し、使用前に乾燥した。
【０２０７】
略語：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）。
【０２０８】
例１：化合物６、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼンの合成
2020507559.tif 000023
【０２０９】
例１ａ：化合物２、３，５−ジアリルオキシアリルベンゾエート．  ３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１）（１００ｇ、０．６５ｍｏｌ）を、窒素下、４枚羽根ステンレス鋼撹拌器で撹拌する２Ｌ反応器中でＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（３４５ｇ、２．５ｍｏｌ、Ｆｗ＝１３８．２ｇ／ｍｏｌ）を、ケーキングを回避しながら、さじで添加した。温度が２２から３４℃に上昇し、混合物は粘性となった。反応器にスパイラル冷却管を取り付け、ジャケット温度を５０℃に設定した。臭化アリル（３４４ｇ、２４６ｍｌ、２．８５ｍｏｌ、ｄ＝１．４０ｇ／ｍｌ、Ｍｗ＝１２１ｇ／ｍｏｌ）を、２５０ｍｌの等圧滴下漏斗に充填し、反応器に取り付けた。内部温度が４７℃に到達した時点で、最初の１５０ｍｌについては２５ｍｌずつで添加を開始し、続いて５０ｍｌずつ添加した。内部温度をピークに到達させ（５０から５７℃、ある程度又は５５℃に戻した後に次の添加を行った。合計添加時間は、２時間１５分であった。反応混合物を、ジャケット温度５０℃で翌日まで撹拌した。スラリーを底バルブから取り出し（６０ｍｌのＤＭＦで洗い流した）、１Ｌ瓶に回収し、ブフナー漏斗上のガラス繊維フィルターに通した。ケーキを、３×６０ｍｌのＤＭＦで洗浄した。反応器を水で洗浄し、ＤＭＦ溶液を再度導入した。反応器に、高効率縦型スパイラル冷却管を備えた蒸留ヘッドを取り付けた。反応器内を減圧し（セントラル真空、約２０ｍｂａｒ）、ジャケット温度を７０から８５℃に、液体温度を５３〜７５℃に、蒸気温度を５０〜５３℃に次第に上昇させて、早いペースでＤＭＦを留去した。ＤＭＦが除去されるに従って、副生物の炭酸アリルカリウムがオイルとして沈澱する。まだ温かい間に底バルブから残渣を排出し、５００ｍｌのＲＢフラスコに回収した。炭酸アリルは、冷蔵庫に一晩放置すると、固化して塊となる。このオイル／固体を、４×５０ｍｌの遠心分離管に移し、遠心分離した。上澄の生成物をデカントした。収率  １４２ｇ、５１８ｍｍｏｌ、８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２１０】
例１ｂ：化合物３、３，５−ジアリルオキシベンジルアルコール．  ２ｌのジャケット付き反応器に、高効率冷却管及びＰＴＦＥコーティングした２枚羽根撹拌器を取り付けた。冷却管の冷却スパイラルを、独立したシリコンオイル温度コントローラに接続した。このシステムを、ジャケット温度を１３０℃に設定して、真空下で数時間乾燥し、次にシステムを、窒素充填し、冷却させた。乾燥メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１．５ｌ）を、シリコーンセプタムを通してカニューレで反応器に投入した。水素化リチウムアルミニウムのペレット（２０ｇ、０．１５８ｍｏｌ、Ｆｗ＝３７．９５）を添加したが、まず１つ目はシステム内に微量の水分しか存在しないことをチェックしながら、その後に残りを添加した。温度が約１度上昇した。ペレットは溶解しない。例１ａのエステル（２１０ｇ、０．７６６ｍｏｌ）を、滴下漏斗中、窒素下で乾燥ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）に溶解した。滴下漏斗を反応器に取り付けた。ジャケット温度を２８℃に設定し、冷却管温度を５℃に設定した。内部温度が２５℃に到達した時点で、出発物質を、滴下漏斗を通して少量ずつ添加した。反応は、高発熱性であり、各添加の後、温度は直ちに上昇する。温度がピークに到達した時点ですぐに、次の少量を添加してよい。添加は２時間かかり、最高温度は３４℃であった。１時間の撹拌後、ジャケット温度を０℃に設定し、内部温度が５℃に到達した時点で、水（２０ｍｌ）を非常に注意しながら添加した（３×０．１、０．２、０．２、０．３、０．３、０．４、０．４、０．５、０．５、４×０．６、３×１、１．５、５、５ｍｌ）。最初の一滴による反応は、非常に激しい。各添加分の後に、温度を５℃まで低下させた。合計添加時間は、１時間１０分であった。ＬｉＡｌＨ４ペレットが視認できなくなった時点で次に進んだ。２０ｍｌの１５％（重量／体積）ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてさらなる６０ｍｌの水を添加した。この懸濁液を、１５分間撹拌し、次に温度を２０℃に設定し、混合物をさらに２０分間撹拌した。白色の顆粒状沈殿物が形成された。無水ＭｇＳＯ４（１５０ｇ）を添加し、得られた混合物をさらに１時間撹拌した。スラリーを、底バルブから排出し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ａ）でろ過した。ケーキを、３００ｍｌのＭＴＢＥで２回洗浄し、１つにまとめたろ液を、ロータリーエバポレータ上で蒸発させた。収率  １６１．７ｇ、９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５４（ｂｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１７．６９Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２１１】
例１ｃ：化合物４、３，５−ジアリルオキシベンジルブロミド．  温度コントローラを備えた２ｌのジャケット付き反応器に、セプタム及びＰＴＦＥコーティングした２枚羽根撹拌器を取り付けた。システムに窒素を充填し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の例１ｂのジアリルオキシベンジルアルコール３（４２．２ｇ、０．１９２ｍｏｌ）を、反応器に導入した。温度コントローラを０℃に設定し、内部温度が２℃に到達した時点で、ＰＢｒ３（２２．３ｍｌ、６４．３ｇ、０．２３８ｍｏｌ、１．２４当量、Ｍｗ＝２７０．６９）を、シリンジを用いてセプタムを通して少量ずつ添加した。反応は、中程度の発熱性であるが、温度は５℃を超えるべきではない。合計添加時間は、３０分であった。５分後、固体ＮａＨＣＯ３（３６ｇ、０．４３ｍｏｌ、Ｆｗ：８４．０１）を添加することによって反応停止した。ゆっくりと温度上昇が開始し、１から１２℃となった。３０分後、２２ｇの無水ＭｇＳＯ４を添加し、次に９０ｇのシリカを添加した。混合物をサイフォン式に取り出し（底バルブを用いた場合は、シリカによって損傷する）、ガラス繊維フィルターを通してろ過した。フィルターケーキを２×１００ｍｌのＤＣＭで洗浄し、浴温度２０℃で蒸発させた。生成物は、温度感受性であり、冷蔵庫又は冷凍庫に保存する。生成物は、褐色オイルとして得た（５０ｇ、０．１７７ｍｏｌ、収率９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄｑ，Ｊ＝１７．１０，０．９５Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄｑ，Ｊ＝１０．１３，１．９０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝５．１３，１．７１Ｈｚ，４Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０２１２】
例１ｄ：化合物５、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゼン．  準備として、ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＨ（多分散）を、丸底フラスコ中、真空下で一晩４０℃に加熱することによって乾燥させた。反応器を、ジャケット温度を１３０℃に設定して、真空下で１時間乾燥し、次にシステムを、窒素充填し、冷却させた。ＮａＨ（１０．１ｇ、０．２５ｍｏｌ、鉱油中６０％、１．１当量）を、続いてＴＨＦ（２３０ｍｌ、無水）を反応器に投入したが、これは、ｓｕｒｅ−ｓｅａｌボトルから両頭針を介して反応器に移した。温度コントローラを０℃に設定した。内部温度が２℃未満となった時点で、ＴＨＦ（１１５ｍｌ、無水）中のｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＨ（１７３．９ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）を、１５分間かけて滴下し、温度が７℃まで上昇した。撹拌をさらに１時間継続し、次に温度コントローラを１０℃に設定した。ＴＨＦ（４５ｍｌ、無水）中の例１ｃのジアリルオキシベンジルブロミド（６５ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗に充填した。滴下漏斗を反応器に取り付け、溶液を１５分間かけて添加した。内部温度は、１７℃に上昇した。温度コントローラを１８℃に設定し、撹拌をさらに２時間継続した。その後、反応混合物を５℃まで冷却し、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液（２３０ｍｌ）を滴下してｐＨを５．５に到達させることによって反応停止した。混合物を室温まで戻し、続いて有機溶媒を蒸発させた。粗生成物を、８００ｍｌの体積まで水で希釈した。固体のＮａＣｌ（３２．５ｇ）を添加し、続いてヘプタン（２００ｍｌ）及びトルエン（３０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、１５分間撹拌した。有機相を除去し、抽出手順をさらに３回繰り返した。次に、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×３）で抽出した。１つにまとめたＥｔＯＡｃ相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、化合物５（１７０ｇ、収率７８％）を黄色がかったゲルとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５２（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１７．１３Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，５４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
例１ｅ：化合物６、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼン．  温度コントローラを備えた２ｌのジャケット付き反応器に、セプタム及びＰＴＦＥコーティングした２枚羽根撹拌器を取り付けた。このシステムに窒素を充填し、例１ｄの３，５−ジアリルオキシベンジルオキシＰＥＧ  ５（１７０．０ｇ、１７８．３ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（７００ｍｌ、針移送）及びトリエトキシシラン（１３６．９ｍｌ、１２１．９ｇ、０．７１３ｍｏｌ、４．０当量）を投入した。浴温度を４０℃に設定した。Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（５ｍｌ、キシレン中２％）。温度は、５９℃でピークとなった。温度が４０℃に戻って来た時点で、さらに触媒溶液（１．０ｍｌ）を添加したが、温度変化は見られなかった。室温で一晩放置した。粗生成物の１Ｈ  ＮＭＲは、オレフィンプロトンの消滅、及び分子中におけるトリエトキシシリル基の出現を示した。次に、溶媒を蒸発させ、過剰のシランを、無水トルエン（６０ｍｌ）を用いた蒸発によって排出した。生成物を、真空／窒素の３サイクルで脱気したトルエン（４００ｍｌ）に溶解し、活性化されたＳＩＲ−２００（１８０ｇ）と共に４日間撹拌した。ろ過及び蒸発によって、１９０．０ｇ（１４８．７ｍｍｏｌ、収率８３％）の６が淡色オイル（収率９９％）として得られ、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２１４】
例２：化合物１４、５，５’−ビス［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，３’−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニルの合成
2020507559.tif 000024
【０２１５】
例２ａ：化合物８、３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル．  ＥｔＯＨ（９ｍｌ）中の７（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（１．０８ｇ、０．８０ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温まで戻し、一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧除去し、黄色残渣を、シリカのショートパッドに通し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）、所望される生成物８を白色結晶として得た（１．０６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率９９％）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲは、文献値と一致していた［Tetrahedron 2016, 72, 3567-3578］。
【０２１６】
例２ｂ：化合物９、３−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチルエステル．  火炎乾燥したシュレンク管に、８（１．６８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２８１．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＫＯＡｃ（２．０５ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、窒素雰囲気下で投入し、続いて、乾燥脱気済みジオキサン（３５ｍｌ）を投入した。得られた混合物を、８０℃まで２０時間加熱した。ＲＴまで冷却後、ＥｔＯＡｃで補助しながらセライトのパッドを通してろ過し、得られた残渣を、ショートフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、所望される生成物９を黄色がかった固体として定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２１７】
例２ｃ：化合物１０、３，３’−ジエトキシカルボニル−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’−ビフェニル．  火炎乾燥したシュレンク管中、９（２．０１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、８（１．８３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）をこの溶液に添加した。そこへ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８０３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．１当量）及び脱気した２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１３．８ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を、４８時間還流した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、白色固体として１０を得た（１．９２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０５（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１８】
例２ｄ：化合物１１、３，３’−ジアリルオキシ−５，５’−ジエトキシカルボニル−１，１’−ビフェニル．  乾燥ＭｅＣＮ（７ｍｌ）中のジオール１０（６３０．０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液に、臭化アリル（０．６７ｍｌ、７．６３ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、得られた溶液を、２０時間還流し、次にセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発後、残渣をショートシリカパッドに通し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）、無色オイルとして１２を得た（７６７．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），６．１５−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．１５Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，４Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１９】
例２ｅ：化合物１２、３，３’−ジアリルオキシ−５，５’−ジヒドロキシメチル−１，１’−ビフェニル．  トルエン（１５ｍｌ）中の１１（５００．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｒｅｄ−Ａｌ（１．５９ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。１時間撹拌後、Ｆｉｅｓｅｒのワークアップ（J. Org. Chem. 1953, 18, 1190）に従って反応を停止した。回収したろ液を、ショートシリカパッド（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１：１→１：４）に通して、白色固体として１２を得た（３３２．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１８（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．１４−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２２０】
例２ｆ：化合物１３、５，５’−ビス［ω−メチル（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，３’−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル．  ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の１２（７０．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（２１．４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加し、得られた懸濁液を、３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の例１６の５６（３４０．８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、１．９当量）を同じ温度で添加した。次に、この反応混合物を、室温まで戻し、一晩撹拌した。次に、この懸濁液を、Ｈ２Ｏ（０．１ｍｌ）で反応停止し、溶媒を蒸発させた。得られたオイルを、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、橙色オイルとして１３を得た（２２２．３ｍｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１８．８１Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．４５Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，８Ｈ），３．７８−３．５９（ｍ，６５Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
例２ｇ：化合物１４、５，５’−ビス［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，３’−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル．  トルエン（１．５ｍｌ）中の１３（２２２．３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びトリエトキシシラン（８４．８ｍｇ、９５．３μＬ、０．４９７ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液へ、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（１６．６μｌ、キシレン中２．１−２．３ｍｏｌ％）を添加し、得られた溶液を、４０℃まで一晩加熱した。反応を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングし、オレフィンプロトンの消滅、及び分子中におけるトリエトキシシリル基の出現を追跡した。得られた橙色溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留した微量の未反応トリエトキシシランを除去するために、トルエン（３．０ｍｌ×３）を添加し、再度減圧下で蒸発させて、橙色オイル（収率９９％）として１４（２６２．６ｍｇ）が得られ、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２２２】
例３：化合物２０、１，３−ビス［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−４，６−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼンの合成
2020507559.tif 000025
【０２２３】
例３ａ：化合物１６、４，６−ジヒドロキシイソフタル酸ジメチルエステル．  ＭｅＯＨ（１８ｍｌ）中の１５（７００．０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（１．６３ｇ、１．２２ｍｌ、１３．４３ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を一晩還流した。得られた懸濁液を、０℃まで冷却し、次にろ過し、冷メタノールで洗浄して、白色結晶として１６を得た（５０６．２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率６７％）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲは、文献値と一致していた［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，３６，８１３５−８１４４］。
【０２２４】
例３ｂ：化合物１７、４，６−ジアリルオキシイソフタル酸ジメチルエステル．  １１の合成の場合と同じ手順を、化合物１７の合成に適用した。収率＝７９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１２−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０２２５】
例３ｃ：化合物１８、１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−４，６−ジアリルオキシベンゼン．  １２の合成の場合と同じ手順を、化合物１８の合成に適用した。収率＝９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２０（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１７．１５Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，４Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２２６】
例３ｄ：化合物１９、１，３−ビス［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−４，６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゼン．  ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中のジオール１８（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＢｒ３（０．４９９ｍｌ、１Ｍ  ＤＣＭ中、０．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、有機層を分離した。水相をＤＣＭ（３×３ｍｌ）で抽出し、１つにまとめた有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色固体として二臭素化中間体を得た。別のシュレンク管に、ジオキサン（０．５ｍｌ）中のｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＨ（３２７．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を投入し、ＮａＨ（２１．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散体）を１２℃で添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌し、その後、ジオキサン（０．５ｍｌ）中の上記で調製した臭素化中間体の溶液を同じ温度で添加した。次に、反応混合物を室温まで戻し、４０時間撹拌した。次に、この懸濁液を、Ｈ２Ｏ（０．１ｍｌ）で反応停止し、溶媒を蒸発させた。得られたオイルを、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）によって精製して、黄色がかったオイルとして１９を得た（３０１．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１６．７１Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．５９Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，６０Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
例３ｅ：化合物２０、１，３−ビス［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−４，６−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼン．  １４の合成の場合と同じ手順を、化合物２０の合成に適用し（収率＝９９％）、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２２８】
例４：化合物２６、１−（ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル）−３，５−ビス［（ブタ−４−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼンの合成
2020507559.tif 000026
【０２２９】
例４ａ：化合物２２、３，５−ビス［（ブタ−３−エン−１−イル）オキシ］安息香酸メチルエステル．１１の合成の場合と同じ手順を、化合物２１の合成に適用した。収率＝７８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，２Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−５．８５（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄｑ，Ｊ＝１７．１５，１．５９Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｑ，Ｊ＝１０．２６，１．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔｑ，Ｊ＝６．７２，１．４１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２３０】
例４ｂ：化合物２３、３，５−ビス［（ブタ−３−エン−１−イル）オキシ］ベンジルアルコール．ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２２（２５０．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＡＨ（７２．３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応を、２２から２３への変換が完了するまでＴＬＣによってモニタリングし、次に、それをさらに１時間撹拌し、Ｆｉｅｓｅｒのワークアップ（J. Org. Chem. 1953, 18, 1190）に従って反応を停止した。回収したろ液を、ショートシリカパッド（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）に通して、無色オイルとして２３が得られ（２０８．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率９３％）、これを次の工程で用いた。
【０２３１】
例４ｃ：化合物２４、３，５−ビス［（ブタ−３−エン−１−イル）オキシ］ベンジルブロミド．ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中の２３（２０８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＢｒ３（０．４９９ｍｌ、１Ｍ  ＤＣＭ中、０．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、有機層を分離した。水相をＤＣＭ（３×３ｍｌ）で抽出し、回収した有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた橙色オイルをショートシリカパッドに通し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、無色オイルとして２４を得た（１２０．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５４（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−５．８４（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１５，１．４１Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２６，１．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２３２】
例４ｃ：化合物２５、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス［（ブタ−３−エン−１−イル）オキシ］ベンゼン．シュレンク管中、ジオキサン（０．５ｍｌ）中のｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＨ（３６４．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（２１．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌し、その後、ジオキサン（０．５ｍｌ）中の上記で調製した臭素化中間体２４の溶液を同じ温度で添加した。次に、この反応混合物を室温まで戻し、４０時間撹拌した。次に、この懸濁液を、Ｈ２Ｏ（０．１ｍｌ）で反応停止し、溶媒を蒸発させた。得られたオイルを、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）によって精製して、黄色がかったオイルとして２５を得た（３０１．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１５Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，４Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，５３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２３３】
例４ｄ：化合物２６、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス［（ブタ−４−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼン．１４の合成の場合と同じ手順を、化合物２６の合成に適用し（収率９９％）、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２３４】
例５：化合物３３、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス（エタ−２−トリエトキシシリル−１−イル）ベンゼンの合成
2020507559.tif 000027
【０２３５】
例５ａ：化合物２８、３，５−ジブロモ安息香酸エチルエステル．８の合成の場合と同じ手順を、化合物２８の合成に適用した。収率＝９０％。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲは、文献値と一致していた［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７８，２９５３−２９５５］。
【０２３６】
例５ｂ：化合物２９、３，５−ジビニル安息香酸エチルエステル．火炎乾燥したシュレンク管中、トルエン（１５ｍｌ）中の２８（１．５０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１４２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０３当量）の溶液へ、トリブチル−ビニルスズ（３．９０ｇ、３．６０ｍｌ、１１．６９ｍｍｏｌ、２．４当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を、８０℃まで一晩加熱した。次に、反応混合物を、鹹水で洗浄し、続いて、１０％のＮａＦ溶液と共に２時間撹拌した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×２５ｍｌ）で抽出した。得られた黄色オイルを、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、無色オイルとして２９を得た（９８５．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．５０，１０．９６Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６８，０．５３Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３７】
例５ｃ：化合物３０、３，５−ジビニルベンジルアルコール．２３の合成の場合と同じ手順を、化合物３０の合成に適用した。収率＝９３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５１，１０．７９Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）。
【０２３８】
例５ｄ：化合物３１、３，５−ジビニルベンジルブロミド．２４の合成の場合と同じ手順を、化合物３１の合成に適用した。収率＝４２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６８，１０．９６Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）。
【０２３９】
例５ｅ：化合物３２、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ジビニルベンゼン．２５の合成の場合と同じ手順を、化合物３２の合成に適用した。収率＝６８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４８，１１．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１７．５１Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．９１Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，５９Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
例５ｆ：化合物３３、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス（エタ−２−トリエトキシシリル−１−イル）ベンゼン．１４の合成の場合と同じ手順を、化合物３３の合成に適用し（収率９９％）、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２４１】
例６：化合物３８、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）ベンゼンの合成
2020507559.tif 000028
【０２４２】
例６ａ：化合物３４、３，５−ジアリル安息香酸エチルエステル．２９の合成の場合と同じ手順を、化合物３４の合成に適用したが、トリブチル−ビニルスズの代わりにアリルトリブチルスズを用いた。収率＝７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．０２−５．９２（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．４４Ｈｚ，４Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
例６ｂ：化合物３５、３，５−ジアリルベンジルアルコール．２３の合成の場合と同じ手順を、化合物３５の合成に適用し（収率９８％）、これを次の工程で直接用いた。
【０２４４】
例６ｃ：化合物３６、３，５−ジアリルベンジルブロミド．２４の合成の場合と同じ手順を、化合物３６の合成に適用した。収率＝５８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．０２−５．９２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２４５】
例６ｄ：化合物３７、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ジアリルベンゼン．２５の合成の場合と同じ手順を、化合物３７の合成に適用した。収率＝６８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．００（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，５０Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０２４６】
例６ｅ：化合物３８、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）ベンゼン．１４の合成の場合と同じ手順を、化合物３８の合成に適用し（収率９９％）、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２４７】
例７：化合物４１、１，７−ビス（トリエトキシシリル）−４−（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）−４−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０］ヘプタンの合成
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【０２４８】
例７ａ：化合物４０、４−アリル−４−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０］ヘプタ−１，６−ジエン．１３の合成の場合と同じ手順を、化合物４０の合成に適用し、１．９当量の代わりに０．６当量の５６、及び溶媒としてＤＭＦを用いた。収率＝３０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．８１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．５２（ｍ，６６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４９】
例７ｂ：化合物４１、１，７−ビス（トリエトキシシリル）−４−（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）−４−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０］ヘプタン．１４の合成の場合と同じ手順を、化合物４１の合成に適用し（収率９９％）、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２５０】
例８：化合物４４、１，７−ビス（トリエトキシシリル）−４−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０］ヘプタンの合成
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【０２５１】
例８ａ：化合物４３、４−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０］ヘプタ−１，６−ジエン．４０の合成の場合と同じ手順を、化合物４３の合成に適用した。収率＝４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．８２（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，６４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２５２】
例８ｂ：化合物４４、１，７−ビス（トリエトキシシリル）−４−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０］ヘプタン．１４の合成の場合と同じ手順を、化合物４４の合成に適用し（収率９９％）、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２５３】
例９、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−２，４−ビス（エタ−２−トリエトキシシリル−１−イル）シクロペンタンの合成
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【０２５４】
例９ａ：化合物４６、２，４−ジビニルシクロペンタンカルボン酸メチルエステル．火炎乾燥したシュレンク管中、脱気したＤＣＭ（１５０ｍｌ）中のメチル５−ノルボルネン−２−カルボキシレート（４５）（１．０６ｇ、１．００ｍｌ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、脱気したＤＣＭ（３ｍｌ）中のベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（１７０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０３当量）の溶液を添加した。次に、管を脱気し、エチレンを充填し（３回）、得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗暗色オイルを、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、ジアステレオ異性体の混合物として、暗色オイルとして４６を得た（８４０．２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ジアステレオ異性体の混合物）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．７９（ｍ，３．５Ｈ），５．１２−４．８８（ｍ，６．５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．１８−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０２５５】
例９ｂ：化合物４７、１−ヒドロキシメチル−２，４−ジビニルシクロペンタン．２３の合成の場合と同じ手順を、化合物４７の合成に適用した。反応を、４６（Ｒｆ＝０．８８、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）から４７（Ｒｆ＝０．４９、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）への変換が完了するまでＴＬＣによってモニタリングした。収率＝８９％。
【０２５６】
例９ｃ：化合物４８、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−２，４−ジビニルシクロペンタン．４０の合成の場合と同じ手順を、化合物４８の合成に適用した。反応を、４７から４８（Ｒｆ＝０．２９〜０．５９、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）への変換が完了するまでＴＬＣによってモニタリングした。収率＝８８％。
【０２５７】
例９ｄ：化合物４９、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−２，４−ビス（エタ−２−トリエトキシシリル−１−イル）シクロペンタン．１４の合成の場合と同じ手順を、化合物４９の合成に適用し（収率９９％）、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２５８】
例１０：化合物５１、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）９−１２メチル］−３，５−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼンの合成
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【０２５９】
例１０ａ：化合物５０、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）９−１２メチル］−３，５−ビス［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゼン．２９の合成の場合と同じ手順を、化合物５０の合成に適用した。収率＝８８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１７．１７Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，４０Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
例１０ｂ：化合物５１、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）９−１２メチル］−３，５−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼン．１４の合成の場合と同じ手順を、化合物５１の合成に適用し（収率９９％）、これをコーティング実験に直接用いた。
【０２６１】
例１１：化合物５４、Ｎ，Ｎ−ビス（プロパ−３−トリメトキシシリル−１−イル）−２−［ω−メチル−（エチレンオキシ）８−１１］アセタミドの合成
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【０２６２】
例１１ａ：化合物５３、２−［ω−メチル−（エチレンオキシ）８−１１］酢酸．  化合物５２（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に溶解した。過マンガン酸カリウムの溶液（１１０ｍｌのＨ２Ｏ中に３．４８ｇ）を滴下した。添加完了後、反応混合物を、一晩撹拌した。酸化マンガンをろ取し、透明溶液のｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって４に調節した。水を蒸発させ、少量のトルエンを２回添加し、蒸発させて水分を排出した。生成物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解／懸濁し、ろ過し、蒸発乾固した。収率３．８ｇ、７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，３３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
例１１ｂ：化合物５４、Ｎ，Ｎ−ビス（プロパ−３−トリメトキシシリル−１−イル）−２−［ω−メチル−（エチレンオキシ）８−１１］アセタミド．ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物５３（３．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流した。この反応混合物を冷却し、次に、ビス（３−トリメトキシシリルプロパ−１−イル）アミン（２．２７ｍｌ、２．３６ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、次にそれを一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＮＭＲは、所望される生成物５４及び予測された遊離イミダゾールを示した。この混合物を、例１２ｂと同様に、ナノ構造体のコーティングに直接用いた。
【０２６４】
例１２：ａ）１，１−ビス（プロパ−３−トリメトキシシリル−１−イル）−１，１−ビス（ジメチルホスホナート）メタンの重合による未コーティングのナノ構造体の合成．  ＰＴＦＥコーティングした撹拌器を備えた５ｌの反応器に、真空／窒素の３サイクルによって窒素を充填し、ジャケット温度を１３０℃に設定することによって２時間滅菌した。ジャケット温度を２５度に設定し、エチレングリコール（４ｌ）及び１，１−ビス（３−トリエトキシシリルプロパ−１−イル）−１，１−ビス（ジメチルホスホナート）メタン（１６５ｇ、２５７ｍｍｏｌ、Ｍｗ＝６４０．８ｇ／ｍｏｌ）を添加した。次に、撹拌しながら水（１．０ｌ）を添加した。この反応混合物を、真空／窒素の３サイクルによって脱気した。温度を２時間かけて１３７℃まで昇温し、１３７℃で６時間維持し、次に、再度２時間かけて２５℃まで降温した。この反応混合物を、１２３℃の内部温度で還流した。ペリスタルティックポンプを用いて、反応溶液をインラインフィルター（０．２μｍ分画）を通して３時間循環させ、反応混合物を透明とした。未コーティングのナノ構造体を同定するために、サンプルを取り出し、１０ｋＤａのスピンフィルター上での希釈−ろ過サイクルを繰り返すことによって洗浄し、残留溶媒を除去した。
【０２６５】
ｂ）１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０メチル］−３，５−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼンを用いたコーティング．例１２ａの反応混合物へ、尿素（１５５ｇ）を添加し、ジャケット温度を９２℃に設定した。例１の化合物６（９８ｇ、７６ｍｍｏｌ、Ｍｗ＝１２８３ｇ／ｍｏｌ）を、シリンジポンプによって１０時間にわたって滴下した。５０ｍｌのフラスコ中、ＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏ（７．８４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、Ｆｗ＝１９７．８４）を水（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液を、反応器へ一度に添加した。ジャケット温度を１０５℃に上昇させ、その温度で９６時間維持した。
【０２６６】
ｃ）ろ過．  例１２ｂのコーティングされたナノ構造体を、まず、インラインフィルター（０．２μｍ分画）に通して、透明な溶液を調製した。次に、この予備ろ過溶液を、０．９％  ＮａＣｌ（水溶液）又はＭｉｌｌｉ−Ｑ水のいずれかを用いて２０×に希釈した。続いて、５０ｋＤａ又は１００ｋＤａの分画のタンジェンシャルフローフィルター（Ｐａｌｌ  Ｃｅｎｔｒａｍａｔｅ  Ｔ−Ｓｅｒｉｅｓカセット又はＳａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｖｉｖａｆｌｏｗ  ２００）を用いた限外ろ過を行い、１０ｋＤａカセット（Ｐａｌｌ  Ｃｅｎｔｒａｍａｔｅ  Ｔ−ｓｅｒｉｅｓカセット又はＳａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｖｉｖａｆｌｏｗ  ２００）に回収した。１０ｋＤａフィルターを用いたダイアフィルトレーションは、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水（コーティングされたナノ構造体の溶液の体積の１０×）を添加してナノ構造体溶液の溶媒を水と交換することを含んでいた。
【０２６７】
ｄ）特性決定．精製したナノ構造体溶液の以下の物理的及び化学的特性を分析した：（ｉ）ＩＣＰ−ＯＥＳを用いた化学組成；典型的な組成は、Ｐ／Ｍｎ＝７．６及びＳｉ／Ｐ＝１．４である。（ｉｉ）ＧＰＣ及びＤＬＳを用いたサイズ分布；典型的な値は、５ｎｍである。（ｉｉｉ）ＥＤＴＡに対する安定性−ナノ構造体中に存在するＭｎの量に対して当量のＥＤＴＡを添加し、続いて１０ｋＤａろ過に掛け、回収し、ろ液の組成をＩＣＰ−ＯＥＳによって分析することによる。典型的な安定性値は、ＥＤＴＡの２０％である。（ｉｖ）１．５Ｔ及び３７℃でのＢｒｕｋｅｒ  ｍｉｎｉｓｐｅｃを用いた水中のナノ構造体の緩和度（ｒ１）。典型的な値は、１３．５／秒／ｍＭ  Ｍｎである。
【０２６８】
Ｎｃｏａｔがナノ構造体に結合されたコーティング分子のモル数であり、Ａｃｏｒｅが未コーティングナノ構造体の面積であるコーティング密度Ｎｃｏａｔ／Ａｃｏｒｅは、以下の式に従って算出され：
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式中、ｄｃｏｒｅは、ＤＬＳによって測定した場合の例１２ａの未コーティングナノ構造体の流体力学径であり、ρｃｏｒｅは、コアの測定された密度（１．７ｇ／ｍｌ＝１．７×１０６ｇ／ｍ３）であり、Ａは、コアナノ構造体の測定された（ＩＣＰ−ＯＥＳによる）Ｓｉ／Ｐ比であり、Ｂは、コーティングされたナノ構造体の測定された（ＩＣＰ−ＯＥＳによる）Ｓｉ／Ｐ比であり、Ｍｍｏｎｏｍｅｒは、重合及び部分加水分解後のモノマーの分子量である。コアの乾燥サンプルの元素分析から、モノマー残基の分子量が３７８ｇ／ｍｏｌであるＣ８Ｈ２０Ｏ９Ｐ２Ｓｉ２の組成が示唆される。本発明の例において、Ａは１．０として、Ｂは１．６７として測定されたため、コーティング密度は、（１．６７−１．０）×５×１０−９ｍ×１．７×１０６ｇ／ｍ３／（６×３７８ｇ／ｍｏｌ）＝２．５×１０−６ｍｏｌ／ｍ２又は１．６コーティング分子／ｎｍ２として算出される。
【０２６９】
例１３：ａ）１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）９−１２メチル］−３，５−ビス（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼン、ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス（プロパ−３−トリメトキシシリル−１−イル）−２−［ω−メチル−（エチレンオキシ）８−１１］アセタミドでコーティングされたナノ構造体の合成
ａ）例１１と同様の方法であるが、化合物６を化合物５１に変更して、１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）９−１２メチル］−３，５−ビス［（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）オキシ］ベンゼンでコーティングされたナノ構造体を合成した。
ｂ）例１１と同様の方法であるが、化合物６を化合物５４に変更して、Ｎ，Ｎ−ビス（プロパ−３−トリメトキシシリル−１−イル）−２−［ω−メチル−（エチレンオキシ）８−１１］アセタミドでコーティングされたナノ構造体を合成した。
【０２７０】
例１４：一連のシランでコーティングされたナノ構造体の合成及び特性決定．例１２ａに類似する少量の未コーティングナノ構造体を、１．１５ｇの１，１−ビス（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）−１，１−ビス（ジメチルホスホナート）メタン、エチレングリコール（２５．５ｍｌ）、水（８ｍｌ）、及びＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏの溶液（２．９ｍｌのエチレングリコール中の８９０ｍｇのＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏの溶液２．７７ｍｌ）をバイアル中で混合することによって調製した。バイアルをシールし、９２℃に２４時間加熱した。
【０２７１】
一連の４ｍｌバイアルに、表１のコーティング前駆体を０．１ｍｍｏｌずつ添加し、エチレングリコールの０．８ｍｌ及び未コーティングナノ構造体の上記溶液の２ｍｌに溶解した。バイアルを窒素でフラッシングし、シールし、ヒーター／シェイカーで２０時間加熱した。
【０２７２】
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表１．一連のコーティングされたナノ材料の結果のまとめ。Ａ＝１−［ω−メチル−（エチレンオキシ）１２−２０］−３−（プロパ−３−トリエトキシシリル−１−イル）−。「コーティング喪失」は例１７の方法による。「Ｃａ耐性」は例１５の方法による。ｎｔ＝試験せず。
【０２７３】
例１５：コーティングされたナノ構造体のカルシウム誘導凝集．マイクロ遠心チューブ中の０、０．５、１、２、４、及び８ｍＭのＣａＣｌ２を含有する１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４のアリコート１ｍｌに、リンの最終濃度が０．５ｍＭとなるような量のナノ構造体を添加した。サンプルをボルテックス撹拌し、室温で１時間インキュベートし、１２０００×ｇで１０分間遠心分離した。上澄（７００μｌ）を取り出し、リン濃度についてＩＣＰによって分析した。リン濃度を、ＣａＣｌ２を含まない対応するサンプルの濃度に対して標準化し、反応混合物中のＣａＣｌ２の濃度に対して「溶液中残留％」としてプロットした。９０％以上が溶液中に残留する場合、その材料は、カルシウム誘導凝集に対して強固であると見なされる。
【０２７４】
例１６：化合物５６、ｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＭｓの合成
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【０２７５】
三口フラスコ中、ＤＣＭ（６５ｍＬ）中のｍ−ＰＥＧ１２−２０−ＯＨ（５５）（５．０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｍＬ、１．２７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液へ、塩化メシル（０．６１ｍＬ、０．９１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。この混合物を、室温まで戻し、一晩撹拌した。次に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、沈澱をろ取した。ろ液を蒸発させて、黄色オイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、無色オイルとして５６を得た（４．５１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率８４％）。
【０２７６】
例１７：熱処理．サンプルを２０ｍＬのフラスコに移し、３回のＮ２−真空サイクルによって脱気し、次にＮ２下に維持した。サンプルを、シリコンオイル浴中、８０℃で３０分間加熱し、次に周囲室温まで冷却した。参照アリコートを取り出した（Ａ）。残りのサンプルを、１０ｋＤａ  Ｖｉｖａｓｐｉｎ６遠心フィルター（Ｓａｒｔｏｒｉｏｕｓ）上で、ｍｉｌｌｉＱ水を用いて４回洗浄した。参照アリコート（Ｂ）を、濃縮液から取り出した。参照アリコートＡ及びＢを、ＩＣＰ−ＯＥＳを用いて分析した。安定なサンプルは、アリコートＢにおいて、アリコートＡと比較して変化しないＳｉ／Ｐ比を示し、コーティングを喪失したサンプルは、より低いＳｉ／Ｐ比を示すことになる。
【０２７７】
例１８：Ｎ，Ｎ−ビス（３−トリメトキシシリルプロパ−１−イル）−２−［ω−メチル−（エチレンオキシ）８−１１］アセタミドでコーティングされたナノ構造体のマンガン充填．例１３ｂのコーティングされたナノ構造体の粗溶液の２００ｍｌを、２．５６ｍｌのエチレングリコールに溶解した０．２５６ｇのＭｎＣｌ２．４Ｈ２Ｏの溶液に添加した。ｐＨを、１Ｍ  ＮａＯＨを用いて４．０７に調節した。マンガン溶液を、反応に添加した。アリコートＡを取り出した。反応を、２５時間３０分にわたって１００℃で加熱し、その後、温度を周囲室温まで低下させた。アリコートＢを取り出した。アリコートＡ及びＢをＧＦＣを用いて分析したところ（図３参照）、コーティングされたナノ構造体をマンガンで充填した結果（アリコートＢ）、凝集に起因するナノ材料のサイズ増加に対応して保持時間が劇的に減少する結果となったことが示された。
【０２７８】
例１９  コーティングプロセスにおける一連の添加剤の試験．ナノ構造体コアを、例１４の最初の部分に記載の通りに合成した。この溶液の４ｍｌのアリコートを、一連の６つのバイアルに添加した。これらを窒素でフラッシングし、９０℃のヒーターシェイカーに置いた。各バイアルに、表２に記載の添加剤を添加し、次に２６ｍｇの化合物６を、２時間ごとに３回、合計７８ｍｇずつ添加した。１２時間後、エチレングリコール：水  ８０：２０中のＭｎＣｌ２の２６．７ｍＭ溶液の１ｍＬ。バイアルを、１００℃に５日間加熱した。サンプルを、５０ｋＤａのスピンフィルターを通してろ過し、次に１０ｋＤａのスピンフィルターに回収し、５回分の水で洗浄し、収率を、ＩＣＰ分析によって、及びＭｎ安定性を、増加する量のＥＤＴＡの存在下で緩和度を測定することによって特定した。
【０２７９】
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表２．ナノ構造体のコーティングに対する異なる添加剤の影響のまとめ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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