(57)【要約】  本発明は、３５μｍ〜約９０μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンの薬学的に許容される塩、粗製ゲムカベンを精製する方法、精製ゲムカベンの薬学的に許容される塩、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の医薬組成物、ならびに脂質代謝異常を含めた様々な状態に有用な治療的および予防的方法を提供する。
2020516622.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザー光回折によって測定すると、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンの薬学的に許容される塩であって、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの用量でヒト対象に投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する、ゲムカベンの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
レーザー光回折によって測定すると、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンの薬学的に許容される塩であって、ヒト対象への約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する、ゲムカベンの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
（１）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（２）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の％溶出値を特徴とする溶出プロファイルを有する、請求項１または２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
カルシウム塩である、請求項１または２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
高速液体クロマトグラフィーによって決定すると、３％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む粗製ゲムカベンを精製する方法であって、
粗製ゲムカベンをヘプタンに溶解して、粗製ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および
該ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、高速液体クロマトグラフィーにより求めると、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を０．５％ｗ／ｗ以下しか含まないゲムカベンを沈殿させるステップ
を含む方法。
【請求項６】
ヘプタン中にゲムカベンを溶解して、ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および
該ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、再結晶化ゲムカベンを沈殿させるステップ
をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
２モル当量以上のイソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートを１モル当量のビス−（４−ハロブチル）エーテルと反応させて、粗製ゲムカベン塩を得るステップ、および
粗製ゲムカベン塩を酸性にして、粗製ゲムカベンを得るステップ
をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法によって作製されるゲムカベン。
【請求項９】
請求項８に記載のゲムカベンの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
カルシウム塩である、請求項９に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
カールフィシャー分析によって求めると、薬学的に許容される塩の３％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの水を含む、請求項９に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
イオンクロマトグラフィーによって求めると、薬学的に許容される塩の０．０７％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸を含む、請求項９に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ガスクロマトグラフィーによって求めると、２．５ｐｐｍ以下のビス−（４−クロロブチル）エーテルを含む、請求項９に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ガスクロマトグラフィーによって求めると、２．５ｐｐｍ以下の６−（４−クロロブトキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸を含む、請求項９に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ガスクロマトグラフィーによって求めると、２．５ｐｐｍ以下の１−クロロ−４−ヒドロキシブタンを含む、請求項９に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む、組成物。
【請求項１７】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、肝疾患もしくは肝臓状態の異常を処置または予防する方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、リポタンパク質代謝の障害を処置または予防する方法。
【請求項１９】
リポタンパク質代謝の障害が、脂質代謝異常、異常リポタンパク血症、混合型脂質代謝異常、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、ＩＩｂ型高脂血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性高カイロミクロン血症症候群、高トリグリセリド血症、異常ベータリポタンパク血症、代謝症候群、リポタンパク質過剰産生、リポタンパク質欠乏、非インスリン依存性糖尿病、胆汁におけるリン脂質の異常排出、代謝障害、胆汁におけるリン脂質の異常排出、胆汁におけるオキシステロールの異常排出、胆汁の異常産生、高コレステロール血症、高脂血症または内蔵型肥満である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象の血漿または血清における、対象の総コレステロール濃度、低密度リポタンパク質コレステロール濃度、低密度リポタンパク質濃度、超低密度リポタンパク質コレステロール濃度、超低密度リポタンパク質濃度、非ＨＤＬコレステロール濃度、非ＨＤＬ濃度、アポリポタンパク質Ｂ濃度、トリグリセリド濃度、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ濃度、Ｃ反応性タンパク質濃度、フィブリノゲン濃度、リポタンパク質（a）濃度、インターロイキン−６濃度、アンジオポエチン様タンパク質３濃度、アンジオポエチン様タンパク質４濃度、ＰＣＳＫ９濃度、または血清アミロイドＡ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、障害または状態を処置または予防する方法であって、障害または状態が、血栓症、血液凝塊、原発性心血管事象、続発性心血管事象、非アルコール性脂肪性肝疾患への進行、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変  肝細胞癌、肝不全、すい臓炎、肺線維症またはＩＩＢ型高リポタンパク血症である、方法。
【請求項２２】
血栓症、血液凝塊、原発性心血管事象、続発性心血管事象、非アルコール性脂肪性肝疾患への進行、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、肝不全、すい臓炎、肺線維症またはＩＩＢ型高リポタンパク血症の対象のリスクを低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象の肝臓における線維症、脂肪症、気球状変性または炎症の進行を低減または阻害する方法。
【請求項２４】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、食後脂質血症を低減するまたは食後脂質血症の長期化を予防する方法。
【請求項２５】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアを低下する方法。
【請求項２６】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアを安定化させる、後退させる、または維持する方法。
【請求項２７】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアの進行を減速させる方法。
【請求項２８】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象の肝臓における脂肪含有量を低下させる方法。
【請求項２９】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、グルコース代謝の障害を処置または予防する方法。
【請求項３０】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、心血管障害または関連血管障害を処置または予防する方法。
【請求項３１】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、炎症を処置または予防する方法。
【請求項３２】
炎症が、患者の血漿または血清中のＣ反応性タンパク質の濃度向上によって示される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、すい臓炎を発症するリスクを予防または低減する方法。
【請求項３４】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、肺障害を処置または予防する方法。
【請求項３５】
肺障害が、慢性閉塞性肺疾患または特発性肺線維症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、筋骨格不快感を処置または予防する方法。
【請求項３７】
それを必要とする対象に、有効量の請求項１、２および９〜１５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象のＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]  本出願は、その各々の開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１７年４月１８日出願の米国仮特許出願第６２／４８６，７２８号、２０１７年４月１８日出願の米国仮特許出願第６２／４８６，８２２号、２０１７年１０月６日出願の米国仮特許出願第６２／５６９，３５８号および２０１７年１１月１０日出願の米国仮特許出願第６２／５８４，５７６号の利益を主張する。
【０００２】
電子出願されたテキストファイルの説明
[0002]  本明細書と同時に電子出願されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている：コンピュータにより読み取り可能な配列表のフォーマットコピー（ファイル名：GMPH_004_04WO_SeqList_ST25.txt；データの報告日：2018年4月18日；ファイルサイズ９，１１０バイト）。
【０００３】
[0003]  本発明は、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸（「ゲムカベン」）の薬学的に許容される塩であって、レーザー光回折によって測定すると、３５μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸の薬学的に許容される塩、ならびに（ｉ）有効量のゲムカベンの薬学的に許容される塩であって、レーザー光回折によって測定すると、３５μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明は、粗製ゲムカベンを精製する方法であって、粗製ゲムカベンをヘプタンに溶解して、粗製ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および該ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、ゲムカベンを沈殿させるステップを含む、方法をさらに提供する。本発明は、本発明の方法によって合成または精製された、ゲムカベンの薬学的に許容される塩をさらに提供する。ゲムカベンの薬学的に許容される塩およびその組成物は、肝疾患もしくは肝状態の異常、リポタンパク質もしくはグルコース代謝の障害、心血管障害もしくは関連血管障害、線維症（肝線維症など）によって引き起こされた疾患、または炎症（肝臓炎症など）に関連する疾患の処置または予防に有用である。
【背景技術】
【０００４】
[0004]  低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）およびトリグリセリドのレベルの向上は、ＩＩｂ型高脂血症を含めた、混合型脂質代謝異常に関連する。ＩＩｂ型は、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドレベルの向上に加え、アポリポタンパク質Ｂ、超低密度リポタンパク質コレステロール（VLDL-C）、中密度リポタンパク質コレステロール（IDL）、およびスモールデンス低密度リポタンパク質（LDL）レベルの向上を特徴とする。
【０００５】
[0005]  ＩＩｂ型高脂血症を有する個体を含めた混合型脂質代謝異常を有する個体は、心血管疾患の発症率が高まっており、家族性複合型高脂血症（FCHL）を有するそのような個体は、早発性冠動脈疾患の出現率が高い。家族性高脂血症は、Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類に準拠して分類することができ、この分類は、電気泳動または超遠心分離における、リポタンパク質の移動のパターンに基づく。さらに、ＩＩｂ型患者は、肝トリグリセリドの過剰生成および蓄積により発生し得る脂肪肝の形態である、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）および非アルコール性脂肪症肝炎（NASH）を発症するリスクが高い。ＮＡＦＬＤは、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病および脂質代謝異常を含めた、代謝症候群の特徴に強く関係している。ＮＡＳＨは、肝臓の腫れをもたらして、損傷状態になる恐れがある。ＮＡＳＨは、過体重または肥満であるヒト、あるいは糖尿病、または混合型脂質代謝異常、または高コレステロールもしくは高トリグリセリド、または炎症状態を有するヒトに発症する傾向がある。ＮＡＳＨは、肝臓損傷、および瘢痕化への進行、および重度アルコール使用により引き起こされる損傷に類似する非可逆性変化をもたらす恐れがある肝細胞の気球状変性（hepatocyte ballooning）および肝臓炎症によって特徴づけられる。
【０００６】
[0006]  ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨまたは脂肪肝は、肝臓酵素の増加、線維症、肝硬変、肝細胞癌および肝不全を含めた、代謝性合併症をもたらし得る。肝不全は、生命を脅かすものであり、したがって、ＩＩｂ型患者および脂肪肝疾患を呈するリスクのあるまたはそれを呈している他の患者などの、脂肪肝の発症を遅延させる、その形成を予防する、またはその状態を反転させる治療法の開発が必要とされている。
【０００７】
[0007]  ＩＩｂ型高脂血症に対する現行の処置選択肢は、限定的である。スタチンは、ＬＤＬ−Ｃを低下させるのに非常に有効であるが、スタチンは、一般に、トリグリセリド濃度も低下させるにはそれほど有効ではない。さらに、高用量のスタチン治療は、筋肉の疼痛（筋肉痛）を引き起こし、患者の横紋筋融解症などの深刻な筋肉毒性リスクを増大する恐れがあるので、十分に耐容されないことが多い。同様に、スタチンと組み合わせて投与される、一般に使用されているトリグリセリド低下剤は、十分に耐容されない。フィブラートは、スタチンと共に投与されると、スタチンの血液中薬物レベルの増大をもたらす薬物−薬物相互作用を有しており、安全性リスクの増大をもたらすことが知られている。実際に、スタチンであるＢａｙｃｈｏｌ（セリバスタチン）とフィブラートであるゲムフィブロジルとの相互作用は、重症な筋肉毒性および死亡をもたらして安全性懸念が増大し、これにより、Ｂａｙｃｈｏｌの市場からの撤退に至った。フィブラートは、筋肉痛および筋肉毒性のリスク増大と関連しており、魚油は、毎日、複数回、服用する必要があり、魚油の後味、げっぷまたは逆流を伴い、ナイアシンは、特に、スタチンと組み合わせて投与されると、顔面紅潮を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
[0008]  したがって、ＬＤＬ−Ｃ濃度およびトリグリセリド濃度の一方または両方を低下することができるＩＩｂ型高脂血症の安全かつ有効な処置、最小限のリスクまたは副作用で、肝疾患もしくは肝状態の異常、リポタンパク質もしくはグルコース代謝の障害、心血管障害もしくは関連血管障害、線維症のレベル向上により引き起こされる疾患、または炎症の向上に関連する疾患の処置または予防が必要とされている。
【０００９】
[0009]  さらに、３０μｍ未満のＰＳＤ９０を有するゲムカベンの薬学的に許容される塩は、その低い密度および／または静電気特性の増大により、取り扱いが困難となり得る。いかなる理論にも拘泥されないが、低密度および／または高い静電気特性を有する粒子は、特に、製造過程において、これらの粒子を錠剤化するのを困難にしている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[0010]  本発明は、レーザー光回折によって測定すると、３５μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０であることを特徴とする粒子サイズ分布を有するゲムカベンの薬学的に許容される塩であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する、ゲムカベンの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
[0011]  本発明は、レーザー光回折によって測定すると、３５μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンの薬学的に許容される塩であって、ヒト対象への約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する、ゲムカベンの薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【００１２】
[0012]  本発明は、高速液体クロマトグラフィーによって決定すると、１％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む粗製ゲムカベンを精製するための方法であって、粗製ゲムカベンをヘプタンに溶解して、粗製ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および該ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、高速液体クロマトグラフィーにより決定した面積が、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を０．５％ｗ／ｗ以下しか含まないゲムカベンを沈殿させるステップを含む方法をさらに提供する。
【００１３】
[0013]  本発明は、本発明の方法によって精製された、ゲムカベンをさらに提供する。
【００１４】
[0014]  本発明は、本発明の方法によって精製されたゲムカベンから調製されたゲムカベンの薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【００１５】
[0015]  本明細書において開示されているゲムカベンの薬学的に許容される塩が、「本発明の化合物」である。
【００１６】
[0016]  本発明は、有効量の本発明の化合物、および薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物（各組成物が、「本発明の組成物」である）をさらに提供する。
【００１７】
[0017]  本発明は、肝疾患または肝状態の異常を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００１８】
[0018]  本発明は、リポタンパク質代謝の障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００１９】
[0019]  本発明は、対象の血漿または血清における、対象の総コレステロール濃度、低密度リポタンパク質コレステロール濃度、低密度リポタンパク質濃度、超低密度リポタンパク質コレステロール濃度、超低密度リポタンパク質濃度、非ＨＤＬコレステロール濃度、非ＨＤＬ濃度、アポリポタンパク質Ｂ濃度、トリグリセリド濃度、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ濃度、Ｃ反応性タンパク質濃度、フィブリノゲン濃度、リポタンパク質（a）濃度、インターロイキン−６濃度、アンジオポエチン様タンパク質３濃度、アンジオポエチン様タンパク質４濃度、ＰＣＳＫ９濃度、または血清アミロイドＡ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２０】
[0020]  本発明は、対象の血漿または血清における、対象の高密度リポタンパク質コレステロール濃度、高密度リポタンパク質濃度、高密度コレステロールトリグリセリド濃度、アジポネクチン濃度またはアポリポプロテインＡ−Ｉ濃度を向上させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２１】
[0021]  本発明は、血栓症、血液凝塊、原発性心血管事象、続発性心血管事象、非アルコール性脂肪性肝疾患への進行、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、肝不全、すい臓炎、肺線維症またはＩＩＢ型高リポタンパク血症を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２２】
[0022]  本発明は、血栓症、血液凝塊、原発性心血管事象、続発性心血管事象、非アルコール性脂肪性肝疾患への進行、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、肝不全、すい臓炎、肺線維症またはＩＩＢ型高リポタンパク血症を発症する対象のリスクを低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２３】
[0023]  本発明は、対象の肝臓における、線維症、脂肪症、気球状変性または炎症の進行を低減または阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２４】
[0024]  本発明は、食後脂質血症を低減する、または食後脂質血症の長期化を予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２５】
[0025]  本発明は、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２６】
[0026]  本発明は、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアを安定化させる、後退させる、または維持する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２７】
[0027]  本発明は、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアの進行を減速させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２８】
[0028]  本発明は、対象の肝臓における脂肪含有量を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２９】
[0029]  本発明は、グルコース代謝の障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００３０】
[0030]  本発明は、心血管障害もしくは関連血管障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００３１】
[0031]  本発明は、炎症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００３２】
[0032]  本発明は、すい臓炎の発症を予防またはそのリスクを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００３３】
[0033]  本発明は、肺障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００３４】
[0034]  本発明は、筋骨格不快感を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００３５】
[0035]  本発明は、対象のＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１Ａ】[0036]フィルムコート錠剤の形態の、本発明の組成物に由来するゲムカベンの溶出プロファイルを示す線グラフである。
【図１Ｂ】[0037]フィルムコート錠剤の形態の、本発明の組成物に由来するゲムカベンの溶出プロファイルを示す線グラフである。
【図２】[0038]レーザー光回折によって測定すると、約５８μｍのＰＳＤ９０であることを特徴とする粒子サイズ分布を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の走査電子顕微鏡写真である。
【図３】[0039]レーザー光回折によって測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０であることを特徴とする粒子サイズ分布を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１、３００ｍｇ強度のフィルムコート錠剤、錠剤Ｄ）を用いてその処置の経過中に測定した、３名の家族性高コレステロール血症患者（1F、2Mおよび3M）のＬＤＬ−Ｃ濃度の線グラフである。
【図４】[0040]レーザー光回折によって測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０であることを特徴とする粒子サイズ分布を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１、３００ｍｇ強度のフィルムコート錠剤、錠剤Ｄ）を用いてその処置の経過中に測定した、図３に示した３名の家族性高コレステロール血症患者（1F、2Mおよび3M）のＬＤＬ−Ｃ濃度のベースラインからの変化率の値を示す線グラフである。
【図５Ａ】[0041]レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ＩＤ：３０６）またはビヒクル（ＩＤ：２０８）により処置したＳＴＡＭ（商標）モデルマウスのヘマトキシリンおよびエオシン染色肝切片の顕微鏡写真、ならびにビヒクル（ＩＤ：１０３）により処置した正常マウスのヘマトキシリンおよびエオシン染色肝切片の顕微鏡写真である。
【図５Ｂ】[0042]レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１により処置したＳＴＡＭ（商標）モデルマウスのヘマトキシリンおよびエオシン染色肝切片の顕微鏡写真（ＩＤ：４０２および５０８）、ならびに参照化合物であるテルミサルタンにより処置したＳＴＡＭ（商標）モデルマウスのヘマトキシリンおよびエオシン染色肝切片の顕微鏡写真である。
【図６】[0043]ビヒクル（ＩＤ：２０８）により処置した、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ＩＤ：３０３、４０３、５０１）により処置した、または参照化合物であるテルミサルタン（ＩＤ：６０６）により処置したＳＴＡＭ（商標）モデルマウスのシリウスレッド染色肝切片の顕微鏡写真、ならびにビヒクル（ＩＤ：１０２）により処置した正常マウスのシリウスレッド染色肝切片の顕微鏡写真である。
【図７】[0044]ビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１により処置した、または参照化合物であるテルミサルタンにより処置したＳＴＡＭ（商標）モデルマウス、およびビヒクルにより処置した正常マウスのＮＡＦＬＤ活性スコア（NAS）の構成要素を含むグラフである。
【図８Ａ】[0045]（a）ビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１、または参照化合物であるテルミサルタンにより処置したＳＴＡＭ（商標）モデルマウスにおける、ＮＡＳのグラフである。
【図８Ｂ】ビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１、または参照化合物であるテルミサルタンにより処置したＳＴＡＭ（商標）モデルマウスにおける、肝臓のシリウスレッド陽性領域（線維症領域）のグラフである。
【図９】[0046]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、非絶食血漿中トリグリセリド濃度を示すグラフである。
【図１０】[0047]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝スルファターゼ２（Sulf-2）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図１１】[0048]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ（ApoC-III）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図１２】[0049]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のステロール調節因子エレメント結合転写因子１（SREBP-1）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図１３】[0050]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド４（MIP-1β）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図１４】[0051]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体５（ＣＣＲ５）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図１５】[0052]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図１６】[0053]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、Ｂ細胞１における、カッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンヘンサー（NF-κB）の肝臓の核内因子の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図１７】[0054]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のペントラキシン関連Ｃ反応性タンパク質（CPR）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図１８】[0055]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓の低密度リポタンパク質受容体（LDL受容体）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図１９】[0056]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のアセチル−補酵素Ａカルボキシラーゼアルファ（ACC1）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図２０】[0057]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のアセチル−補酵素Ａカルボキシラーゼベータ（ＡＣＣ２）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図２１】[0058]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のパタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（PNPLA3）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図２２】[0059]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のマトリックスメタロプロテイナーゼ２（MMP-2）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図２３】[0060]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のアルコールデヒドロゲナーゼ４（クラスII）であるパイポリペプチド（ADH4）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図２４】[0061]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図２５】[0062]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、肝臓のケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＭＣＰ−１）の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図２６】[0063]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、アクチン、アルファ平滑筋アクチン（α-SMA）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図２７】[0064]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、メタロプロテイナーゼ１（TIMP-1）の肝臓の組織阻害物の遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図２８】[0065]レーザー光回折によって測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである（表２における試料４）。
【図２９】[0066]レーザー光回折によって測定すると、６２μｍのＰＳＤ９０を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである（表２における試料７）。
【図３０】[0067]アモルファスゲムカベンカルシウムの粒子サイズ分布の測定値を示すグラフである。
【図３１】[0068]糖尿病マウスモデルにおける、肝ＡｐｏＣ−ＩＩＩまたは肝Ｓｕｌｆ−２と血漿中トリグリセリドとの間の相関関係に及ぼす、レーザー光回折によって測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の影響を示すグラフである。
【図３２】[0069]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、インターロイキン６（IL-6）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図３３】[0070]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図３４】[0071]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、ケモカイン（C-X-Cモチーフ）リガンド１（CXCL1/KC）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図３５】[0072]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、ステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼ（SCD）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図３６】[0073]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、リポタンパク質リパーゼ（LPL）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図３７】[0074]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、アンジオポエチン様タンパク質３（ANGPTL3）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図３８】[0075]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、アンジオポエチン様タンパク質４（ＡＮＧＰＴＬ４）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図３９】[0076]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、アンジオポエチン様タンパク質８（ＡＮＧＰＴＬ８）の肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図４０】[0077]ビヒクルにより処置した正常マウス、およびビヒクル、レーザー光回折により測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇ）、または参照化合物であるテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）により３週間処置したＮＡＳＨ誘発性マウスにおける、フェチュイン−Ａの肝臓での遺伝子発現レベルを示すグラフである。
【図４１Ａ】[0078]線形軸で表示した、投与後０〜２４時間時に採取した時間点に関する用量によって重ね合わせた、ゲムカベンの数平均濃度（±ＳＤ）対時間を示すグラフである。
【図４１Ｂ】[0079]半対数軸で表示した、投与後０〜２４時間時に採取した時間点に関する用量によって重ね合わせた、ゲムカベンの数平均濃度（±ＳＤ）対時間を示すグラフである。
【図４２Ａ】[0080]用量によって重ね合わせた、ゲムカベンの数平均投与前（Ctrough）濃度（±ＳＤ）対時間を示すグラフである。
【図４２Ｂ】[0081]用量によって重ね合わせた、ゲムカベンの数平均投与前（Ctrough）濃度（±ＳＤ）対時間を示すグラフであり、９００ｍｇの場合、患者００６−００３に由来する２８日目のトラフ濃度は除外されている。
【図４３】[0082]レーザー光回折によって測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０であることを特徴とする粒子サイズ分布を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１、３００ｍｇ強度のフィルムコート錠剤、錠剤Ｄ）を用いてその処置の経過中に測定した、実施例１９における、８名の家族性高コレステロール血症患者のＬＤＬ−Ｃ濃度のベースラインからの変化率の値を示す線グラフである。
【図４４】[0083]レーザー光回折によって測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０であることを特徴とする粒子サイズ分布を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１、３００ｍｇ強度のフィルムコート錠剤、錠剤Ｄ）を用いてその処置の経過中に測定した、臨床試験後の遺伝的アセスメントに基づいたホモ接合性家族性高コレステロール血症（HoFH）遺伝子型を有すると判定された、３名の家族性高コレステロール血症患者のＬＤＬ−Ｃ濃度のベースラインからの変化率の値を示す線グラフである。
【図４５】[0084]レーザー光回折によって測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０であることを特徴とする粒子サイズ分布を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１、３００ｍｇ強度のフィルムコート錠剤、錠剤Ｄ）を用いてその処置の経過中に測定した、臨床試験後の遺伝的アセスメントに基づいたヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）遺伝子型を有すると判定された、３名の家族性高コレステロール血症患者のＬＤＬ−Ｃ濃度のベースラインからの変化率の値を示す線グラフである。
【図４６】[0085]ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ＰＳＤ９０＝５２μｍ）の投与を受けた、安定な中強度および高強度スタチンを服用中の高コレステロール血症の対象における、ベースラインからのアテローム形成性バイオマーカーの最小二乗（LS）平均変化％を示すグラフである。
【図４７】[0086]ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ＰＳＤ９０＝５２μｍ）の投与を受けた、安定な中強度および高強度スタチンを服用中の高コレステロール血症の対象における、プラセボからのアテローム形成性バイオマーカーの最小二乗（LS）平均変化％を示すグラフである。
【図４８】[0087]ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ＰＳＤ９０＝５２μｍ）の投与を受けている、安定な中強度および高強度スタチンを服用中の混合型脂質代謝異常の対象（ＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬおよびトリグリセリド≧２００および＜５００ｍｇ／ｄＬ）における、プラセボからのアテローム形成性バイオマーカーの最小二乗（LS）平均変化％を示すグラフである。
【図４９】[0088]ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ＰＳＤ９０＝５２μｍ）の投与を受けた、安定な中強度および高強度スタチンを服用中の高コレステロール血症の対象における、ベースラインからの炎症マーカーの最小二乗（LS）平均変化％を示すグラフである。
【図５０】[0089]ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ＰＳＤ９０＝５２μｍ）の投与を受けた、安定な中強度および高強度スタチンを服用中の高コレステロール血症の対象における、プラセボからの炎症マーカーの最小二乗（LS）平均変化％を示すグラフである。
【図５１】[0090]ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（ＰＳＤ９０＝５２μｍ）の投与を受けている、安定な中強度および高強度スタチンを服用中の混合型脂質代謝異常の対象（ＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬおよびトリグリセリド≧２００および＜５００ｍｇ／ｄＬ）における、プラセボからの炎症マーカーの最小二乗（LS）平均変化％を示すグラフである。
【図５２Ａ】[0091]アモルファスゲムカベンカルシウム塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【図５２Ｂ】[0092]アモルファスゲムカベンカルシウム塩の熱重量分析（TGA）のサーモグラムおよび示差熱分析（DTA）のサーモグラムを合わせた図である。
【図５２Ｃ】[0093]アモルファスゲムカベンカルシウム塩の示差走査熱量測定（DSC）のサーモグラムである。
【図５３Ａ】[0094]ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態２のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【図５３Ｂ】[0095]ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態２の熱重量分析（TGA）のサーモグラムおよび示差熱分析（DTA）のサーモグラムを合わせた図である。
【図５４Ａ】[0096]ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態Ｃ３のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【図５４Ｂ】[0097]ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態Ｃ３の熱重量分析（TGA）のサーモグラムおよび示差熱分析（DTA）のサーモグラムを合わせた図である。
【図５４Ｃ】[0098]ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態Ｃ３の示差走査熱量測定（DSC）のサーモグラムである。
【図５５Ａ】[0099]結晶性ゲムカベンカルシウム塩のエタノール溶媒和物のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【図５５Ｂ】[00100]結晶性ゲムカベンカルシウム塩のエタノール溶媒和物の熱重量分析（TGA）のサーモグラムおよび示差熱分析（DTA）のサーモグラムを合わせた図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
[00101]  本発明は、本発明の化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物である。ある実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンのアモルファスまたは結晶性の薬学的に許容される塩である。ゲムカベンは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，６４８，３８７号に既に記載されている。様々なゲムカベンカルシウム塩水和物が、例えば、その全体が参照により明細書に組み込まれている、米国特許第６，８６１，５５５号に既に記載されている。
【００３８】
[00102]  本発明は、本発明の組成物をさらに提供する。一部の実施形態では、本発明の組成物は、追加の医薬活性剤をさらに含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、２種以上の追加の医薬活性剤をさらに含む。本発明の組成物は、肝疾患もしくは肝状態の異常、リポタンパク質もしくはグルコース代謝の障害、心血管障害もしくは関連血管障害、線維症のレベル向上により引き起こされる疾患、または炎症の向上に関連する疾患を含めた、様々な疾患を処置または予防するのに有用である。本発明は、肝疾患もしくは肝状態の異常、リポタンパク質もしくはグルコース代謝の障害、心血管障害もしくは関連血管障害、線維症のレベル向上により引き起こされる疾患、または炎症の向上に関連する疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００３９】
[00103]  本明細書において開示されている治療的または予防的方法はそれぞれ、「本発明の治療的または予防的方法」である。
【００４０】
[00104]  本発明の化合物は、３５μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３５μｍ〜約８５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３５μｍ〜約８０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４５μｍ〜７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、５０μｍ〜７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。
【００４１】
[00105]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーにより測定すると、３７℃±５℃のｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％の値を有する溶出プロファイルを有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４５分以内に少なくとも８５％の値を有する溶出プロファイルを有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４５分以内に少なくとも９０％の値を有する溶出プロファイルを有する。
【００４２】
[00106]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーにより測定すると、３７℃±５℃のｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有する。
【００４３】
[00107]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、結晶多形である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態２である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ１である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ２である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ３である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、アモルファスゲムカベンカルシウム塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、アモルファスゲムカベンカルシウム塩水和物である。
【００４４】
[00108]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約２％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗとなる水分含量を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、約２％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗとなる水分含量を有する。一部の実施形態では、水分含量は、約３％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗである。他の実施形態では、水分含量は、約３％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗである。
【００４５】
[00109]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩の溶媒和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩のアルコール溶媒和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩のエタノール溶媒和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩のｎ−プロピル溶媒和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩のイソプロピル溶媒和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩のメタノール溶媒和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩のｎ−ブチル溶媒和物である。
【００４６】
[00110]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約０％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗとなるエタノール含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約０．５％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗとなるエタノール含量を有する。
【００４７】
[00111]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、有効量の追加の医薬活性剤をさらに含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、有効量の２種以上の追加の医薬活性剤をさらに含む。
【００４８】
[00112]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、スタチンである。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコムパクチンもしくはセリバスタチン、または薬学的に許容されるそれらの塩である。一部の実施形態では、スタチンの薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンカルシウムである。
【００４９】
[00113]  他の例示的な追加の医薬活性剤には、以下に限定されないが、脂質低下剤、ＰＣＳＫ９（前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＡＣＣ（アセチル-CoAカルボキシラーゼ）阻害剤、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ（アポリポタンパク質C-III）阻害剤、ＡｐｏＢ（アポリポタンパク質B）合成阻害剤、ＡＮＧＰＴＬ３（アンジオポエチン様タンパク質3）阻害剤、ＡＮＧＰＴＬ４（アンジオポエチン様タンパク質4）阻害剤、ＡＮＧＰＴＬ８（アンジオポエチン様タンパク質8）阻害剤、ＡＣＬ（アデノシン三リン酸クエン酸リアーゼ）阻害剤、ミクロソーム輸送タンパク質阻害剤、フェノフィブル酸、魚油、フィブラート、甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（FXR）、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５（C-Cケモカイン受容体タイプ2（CCR2）および5（CCR5））阻害剤またはアンタゴニスト、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、ＡＳＫ−１（アポトーシスシグナル調節性キナーゼ1）阻害剤、ガレクチン−３タンパク質、ＮＯＸ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ）阻害剤、回腸胆汁酸輸送体、ＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体）アゴニスト、ＰＰＡＲデュアルアゴニスト、汎ＰＰＡＲアゴニスト、ナトリウム−グルコース共輸送体１または２（SGLT1またはSGLT2）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（DPP4）阻害剤、脂肪酸シンターゼ（FAS）阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン受容体−ベータ（THR-β）アゴニスト、肝臓指向性選択的ＴＨＲ−βアゴニスト、ＡＣＯ１モジュレーター、１−ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase）阻害剤、１−ケトヘキソキナーゼ（1-KHK）阻害剤、酸化ストレス阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１（FGF21）または１９（FGF19）阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ−１（TGF-β1）アゴニスト、肝デノボ脂質形成（DNL）阻害剤、エノイルＣｏＡヒドラターゼ阻害剤、コレステロール７−アルファヒドロキシラーゼ（Cyp7A1）アゴニスト、コラーゲン３型阻害剤、およびＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、エゼチミブである。
【００５０】
[00114]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、避妊剤である。本明細書で使用する場合、「避妊剤」とは、受精、受胎もしくは着床の予防を促進する、または妊娠の可能性を防止もしくは低減する、任意の医薬活性剤を指す。一部の実施形態では、避妊剤は、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンのうちの１つまたは両方である。一部の実施形態では、避妊剤は、エチニルエストラジオールとノルエチンドロンとの組合せである。一部の実施形態では、避妊剤は、エストロゲン、エストロゲン誘導体、プロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体である。
【００５１】
[00115]  本発明は、肝疾患または肝状態の異常を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。例示的な肝疾患または肝状態の異常には、以下に限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、炎症、線維症、部分線維症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝不全、肝細胞癌、肝臓がん、肝臓脂肪症、肝細胞の気球状変性、肝臓の小葉炎症および肝トリグリセリド蓄積が含まれる。一部の実施形態では、肝疾患または肝臓状態は、非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎である。
【００５２】
[00116]  本発明は、対象の内臓の異常な線維症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、内臓の異常な線維症は、ヒト対象におけるものである。
【００５３】
[00117]  本発明は、対象における、器官の炎症性応答によって発生する疾患または状態の異常を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、炎症応答は、内臓におけるものである。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【００５４】
[00118]  本発明は、リポタンパク質代謝の障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。リポタンパク質代謝の例示的な障害には、以下に限定されないが、脂質代謝異常、異常リポタンパク血症、混合型脂質代謝異常、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、ＩＩｂ型高脂血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性高カイロミクロン血症症候群、高トリグリセリド血症、異常ベータリポタンパク血症、リポタンパク質過剰産生、リポタンパク質欠乏、総コレステロールの増加、低密度リポタンパク質コレステロール濃度の向上、超低密度リポタンパク質コレステロール濃度の向上、非ＨＤＬコレステロール濃度の向上、アポリポタンパク質Ｂ濃度の向上、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ濃度の向上、Ｃ反応性タンパク質濃度の向上、フィブリノゲン濃度の向上、リポタンパク質（a）濃度の向上、インターロイキン−６濃度の向上、アンジオポエチン様タンパク質３濃度の向上、アンジオポエチン様タンパク質４濃度の向上、血清アミロイドＡ濃度の向上、ＰＣＳＫ９の増加、血栓症のリスクの増大、血液凝塊のリスクの増大、低ＨＤＬ−コレステロール濃度、低密度リポタンパク質濃度の向上、超低密度リポタンパク質濃度の向上、トリグリセリド濃度の向上、食後脂質血症の長期化、胆汁における脂質排出、代謝障害、胆汁におけるリン脂質排出、胆汁におけるオキシステロールの排出、胆汁の異常産生、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、高コレステロール血症、高脂血症および内蔵型肥満が含まれる。一部の実施形態では、リポタンパク質代謝の障害は、混合型脂質代謝異常、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、ＩＩｂ型高脂血症または家族性複合型高脂血症である。一部の実施形態では、リポタンパク質代謝の障害は、家族性高コレステロール血症である。
【００５５】
[00119]  本発明は、対象の総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール濃度、超低密度リポタンパク質コレステロール濃度、非ＨＤＬコレステロール濃度、アポリポタンパク質Ｂ濃度、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ濃度、Ｃ反応性タンパク質濃度、フィブリノゲン濃度、リポタンパク質（a）濃度、インターロイキン−６濃度、アンジオポエチン様タンパク質３濃度、アンジオポエチン様タンパク質４濃度、血清アミロイドＡ濃度、ＰＣＳＫ９濃度、低密度リポタンパク質濃度、超低密度リポタンパク質濃度またはトリグリセリド濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、対象のトリグリセリド濃度またはＬＤＬ−コレステロールを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５６】
[00120]  本発明は、対象の血清または血漿中の対象のコレステロールリッチレムナントＡｐｏＢ−リポタンパク質またはトリグリセリドリッチレムナントＡｐｏＢ−リポタンパク質濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、対象の血漿中の対象のコレステロールおよびトリグリセリドリッチレムナントＡｐｏＢ−リポタンパク質（lipoprotein）（C-TRL）を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５７】
[00121]  本発明は、対象における、コレステロール−リッチレムナントＡｐｏＢ−リポタンパク質またはトリグリセリド−リッチレムナントＡｐｏＢ−リポタンパク質の肝クリアランスを向上させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、対象における、Ｃ−ＴＲＬの肝クリアランスを増強または向上する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。いかなる理論にも拘泥されないが、迅速なＣ−ＴＲＬの肝クリアランスにより、動脈におけるコレステロール沈着が少なくなる（プラークの蓄積が少なくなる）。したがって、コレステロールリッチレムナントＡｐｏＢ−リポタンパク質、トリグリセリド−リッチレムナントＡｐｏＢ−リポタンパク質またはＣ−ＴＲＬの肝クリアランスの向上は、アテローム性動脈硬化を含めた、心血管疾患を処置または予防するのに有用となり得る。
【００５８】
[00122]  本発明は、血栓症または血液凝塊という対象のリスクを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５９】
[00123]  本発明は、グルコース代謝の障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。グルコース代謝の例示的な障害には、以下に限定されないが、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖異常（血液中の濃度）、糖尿病、家族性部分型リポジストロフィー、リポジストロフィー、肥満、末梢の脂肪組織萎縮、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、腎疾患および敗血症が含まれる。一部の実施形態では、肥満は、中心性肥満である。
【００６０】
[00124]  本発明は、アテロメタボリックシンドローム（atherometabolic syndrome）を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、アテロメタボリックシンドロームを発症する対象のリスク低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。２型糖尿病のようなアテロメタボリックシンドロームにより、コレステロールおよびトリグリセリドリッチレムナントＡｐｏＢ−リポタンパク質（C-TRL）の血漿中レベルが向上する。一部の実施形態では、アテロメタボリックシンドロームには、異常な肥満、耐糖能異常、脂質代謝異常および血圧上昇を含む症状のクラスターにより定義され得る、代謝症候群が含まれる。一部の実施形態では、アテロメタボリックシンドロームには、心血管疾患のリスクの増大に関連する１つもしくは複数の状態、または血圧上昇に関連する１つもしくは複数の状態、ＬＤＬ−Ｃの増加、ＨＤＬ−Ｃの低下、および／または血中糖レベルの向上が含まれる。
【００６１】
[00125]  本発明は、心血管障害または関連血管障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。例示的な心血管障害または関連血管障害には、以下に限定されないが、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧症、冠動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁膜症、心不全、心筋症、ミオパチー、心膜炎、勃起不全および血栓疾患が含まれる。
【００６２】
[00126]  本発明は、Ｃ反応性タンパク質関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、Ｃ反応性タンパク質関連障害は、炎症、虚血性壊死または血栓疾患である。
【００６３】
[00127]  本発明は、炎症マーカーまたはＣ反応性タンパク質のモジュレートに関連する障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、炎症マーカーまたはＣ反応性タンパク質のモジュレートに関連する障害は、炎症、虚血性壊死または血栓疾患である。
【００６４】
[00128]  本発明は、アルツハイマー病を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６５】
[00129]  本発明は、パーキンソン病を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６６】
[00130]  本発明は、すい臓炎を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、すい臓炎の発症を予防またはそのリスクを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６７】
[00131]  本発明は、肺障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、肺障害は、慢性閉塞性肺疾患または特発性肺線維症である。
【００６８】
[00132]  本発明は、筋骨格不快感を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、筋骨格不快感は筋肉痛である。別の実施形態では、筋骨格不快感は、筋炎である。
【００６９】
[00133]  本発明は、スルファターゼ−２関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、スルファターゼ−２関連障害は、肝スルファターゼ−２関連障害である。一部の実施形態では、スルファターゼ−２関連障害は、脂質生成または脂質のモジュレートの障害である。
【００７０】
[00134]  脂質生成の障害の例には、以下に限定されないが、糖尿病および関連状態、肥満、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、がん、心血管疾患（高トリグリセリド血症）および皮膚障害が含まれる。
【００７１】
[00135]  脂質のモジュレートの障害の例には、以下に限定されないが、総コレステロールの増加、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の増加、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）の増加、トリグリセリドの増加および非高密度リポタンパク質コレステロールの増加が含まれる。
【００７２】
[00136]  本発明は、対象における、肝スルファターゼ−２発現を下方調節する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００７３】
[00137]  本発明は、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ関連障害は、本明細書に記載されている、脂質生成または脂質のモジュレートの障害である。
【００７４】
[00138]  本発明は、ＡＣＣ１関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＣＣ１関連障害は、本明細書に記載されている、脂質生成または脂質のモジュレートの障害である。
【００７５】
[00139]  本発明は、ＡＤＨ−４関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＤＨ−４関連障害は、本明細書に記載されている、脂質生成または脂質のモジュレートの障害である。
【００７６】
[00140]  本発明は、ＴＮＦ−α関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＴＮＦ−α関連障害は、炎症である。
【００７７】
[00141]  本発明は、ＭＣＰ−１関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＭＣＰ−１関連障害は、炎症である。
【００７８】
[00142]  本発明は、ＭＩＰ−１β関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＭＩＰ−１β関連障害は、炎症である。
【００７９】
[00143]  本発明は、ＣＣＲ５関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＣＣＲ５関連障害は、炎症である。
【００８０】
[00144]  本発明は、ＣＣＲ２関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＣＣＲ２関連障害は、炎症である。
【００８１】
[00145]  本発明は、ＮＦ−κＢ関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＮＦ−κＢ関連障害は、炎症である。
【００８２】
[00146]  本発明は、ＴＩＭＰ−１関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＴＩＭＰ−１関連障害は、線維症である。一部の実施形態では、線維症は、肝線維症である。
【００８３】
[00147]  本発明は、ＭＭＰ−２関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＭＭＰ−２関連障害は、肝臓の発がんまたはがんである。
【００８４】
[00148]  一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、有効量の追加の医薬活性剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、有効量の２種以上の追加の医薬活性剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、スタチンである。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコムパクチンもしくはセリバスタチン、または薬学的に許容されるそれらの塩である。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンカルシウムである。
【００８５】
[00149]  例示的な付加的な医薬活性剤は、本明細書において開示されている通りである。一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ヒトホルモンＦＧＦ１９である。
【００８６】
定義
[00150]  用語「約」は、直後に数値が続く場合、最大でこの数値の±２０％であることを意味する。例えば「約」数値は、最大でこの数値の±２０％であることを意味し、一部の実施形態では、最大で±１９％、最大で±１８％、最大で±１７％、最大で±１６％、最大で±１５％、最大で±１４％、最大で±１３％、最大で±１２％、最大で±１１％、最大で±１０％、最大で±９％、最大で±８％、最大で±７％、最大で±６％、最大で±５％、最大で±４％、最大で±３％、最大で±２％、最大で±１％、最大で±１％未満、またはそれらにおける任意の他の値もしくは範囲を意味する。
【００８７】
[00151]  「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または非ヒト霊長類である。ヒトは、男性または女性、小児、青少年または成人とすることができる。女性は、初潮前または初潮後とすることができる。
【００８８】
[00152]  本明細書で使用する場合、「ゲムカベン」（米国一般名）は、化学名６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸であり、これは、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸または６，６’−オキシビス（２，２−ジメチルヘキサン酸）としても知られており、以下の構造：
【００８９】
【化１】
2020516622.tif 000003
を有する。
【００９０】
[00153]  本明細書で使用する場合、「ゲムカベンカルシウム塩」は、以下の構造：
【００９１】
【化２】
2020516622.tif 000004
を有する。
【００９２】
[00154]  塩基性化合物の例示的な薬学的に許容される塩には、無機酸または有機酸の塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸または炭酸の塩が含まれる。一部の実施形態では、酸付加塩を形成するのに好適な無機酸または有機酸の例には、以下に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などが含まれる。
【００９３】
[00155]  酸性化合物、例えば、ゲムカベンの例示的な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、およびベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルジエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカインなどの有機アミンとの塩が含まれる。一部の実施形態では、無機塩基に由来する薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれる。有機塩基に由来する薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの天然置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含めた、一級、二級および三級アミン、置換アミンが含まれる。
【００９４】
[00156]  「有効量」は、本発明の化合物に関して使用する場合、本発明の化合物の量が、障害もしくは状態の異常を処置または予防するために対象に投与した場合、単独で、または追加的な医薬活性剤と組み合わせて、障害もしくは状態の異常を処置または予防するのに有効であることを意味する。
【００９５】
[00157]  「有効量」は、追加の医薬活性剤に関して使用する場合、追加の医薬活性剤の量が、障害もしくは状態の異常を処置または予防するために対象に投与した場合、単独で、または本発明の化合物と組み合わせて、障害もしくは状態の異常を処置または予防するのに有効であることを意味する。
【００９６】
[00158]  本明細書において参照されている、重量百分率（すなわち、「重量%」および「wt%」およびｗ／ｗ）はすべて、特に示さない限り、場合によって、混合物または組成物の総重量に対するものである。
【００９７】
[00159]  本明細書で使用する場合、「Ｄ９０」または「ＰＳＤ９０」は、本発明の化合物の粒子の９０％が、表示されている直径未満となる直径を有することを意味する。例えば、７５μｍのＤ９０またはＰＳＤ９０は、表示された本発明の化合物の粒子の累積量の９０％が、７５μｍ未満となる直径を有することを意味する。同様に、本明細書で使用する場合、（「Ｄ５０」または「ＰＳＤ５０」）は、本発明の化合物の粒子の累積量の５０％が、表示直径未満となる直径を有することを意味する。同様に、本明細書で使用する場合、「Ｄ１０」または「ＰＳＤ１０」は、本発明の化合物の粒子の累積量の１０％が、表示直径未満となる直径を有することを意味する。
【００９８】
[00160]  本明細書で使用する場合、「即時放出」組成物とは、対象への投与の１時間以内に、本発明の化合物の少なくとも７５％（重量基準）を放出する、本発明の組成物を指す。一部の実施形態では、本発明の即時放出組成物は、対象への投与の４５分以内に、本発明の化合物の少なくとも７５重量%、少なくとも８０重量%、少なくとも８５重量%または少なくとも９０重量%を放出する。
【００９９】
[00161]  本明細書で使用する場合、「ＡＵＣ（０−２４）」は、化合物の投与後、時間０〜２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積を指す。
【０１００】
[00162]  本明細書で使用する場合、「ＡＵＣ（０−ｔｌｄｃ）」、「ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）」、「ＡＵＣ（０−ｔｃ）」および「ＡＵＣ（０−ｔ）」と同義である、「ＡＵＣｌａｓｔ」とは、化合物の投与後、時間０から最後の検出可能な化合物濃度までの血漿中濃度−時間曲線下面積を指す。本明細書で使用する場合、「ベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃ」とは、本発明の化合物の投与前に測定される、対象の血漿中または血清中ＬＤＬ−Ｃを指す。
【０１０１】
[00163]  本明細書で使用する場合、スタチンなどの脂質低下薬、薬物または薬剤の「安定な用量を服用中の」対象とは、対象のＬＤＬ−Ｃの血清中または血漿中濃度が安定化しているある期間、同一用量の脂質低下薬（例えば、スタチン）を服用している対象を指す。本明細書で使用する場合、「安定化した」とは、脂質低下薬を開始した後の時間に、対象の血清中または血漿中濃度におけるＬＤＬ−Ｃの新しい定常状態レベルが達成され、この新しい定常状態レベルの妥当なマージン（±１５％）内で、１日１日ごとに（day today）、比較的一定状態を維持していることを意味する。
【０１０２】
[00164]  本明細書で使用する場合、「スタチン療法」とは、対象がスタチンの投与を受ける処置を指す。ある実施形態では、対象は、「スタチン療法を受けている」、すなわち、スタチンを投与されている。一部の実施形態では、スタチン療法は、最大限に耐容されたスタチン治療である。一部の実施形態では、スタチン療法は、本明細書において開示されている疾患もしくは状態を処置または状態を処置するのに有効ではない。一部の実施形態では、スタチン療法は、正常値または対象の目標値まで、対象のＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させる、対象のトリグリセリド濃度を低下させる、または対象のＨＤＬ−Ｃ濃度を向上させるのに有効ではない。本明細書で使用する場合、「最大限に耐容されたスタチン治療」は、特定の対象に対して最大限に耐容された用量となる、１日あたりの用量のスタチンを投与することを含む治療レジメンを指す。「最大限に耐容された用量」とは、対象において、許容されない有害な副作用を引き起こすことなく、対象に投与することができるスタチンの最高用量を意味する。
【０１０３】
[00165]  本明細書で使用する場合、「ホモ接合性家族性高コレステロール血症（HoFH）を有する対象」または「ＨｏＦＨ対象」は、遺伝的確認または臨床診断によって、ＨｏＦＨを有すると判定された対象である。ＨｏＦＨを有する対象は、（1）ＬＤＬ−受容体、アポリポタンパク質Ｂ、ＰＣＳＫ９またはＬＤＬ−ＲＡＰ１（LDL受容体アダプタータンパク質1）遺伝子座位に２つの変異体アレルからなる遺伝的確認を有する。例えば、対象は、ＬＤＬ受容体、アポリポタンパク質Ｂ、ＰＣＳＫ９またはＬＤＬ−ＲＡＰ１遺伝子座位上のアレルにおいて、対合もしくは同一（ホモ接合）変異、または２つの不対合もしくは異種（複合ホモ接合性または複合ヘテロ接合性）変異を有し得る、あるいは、（2）（a）１０歳未満での皮膚または腱の黄色腫の出現と共に、未処置のＬＤＬ−Ｃが＞５００ｍｇ／ｄＬ（１２．９２ｍｍｏｌ／Ｌ）もしくは処置後のＬＤＬ−Ｃが、≧３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する、または両親におけるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の証拠を有する、または（b）最大限に耐容された脂質低下薬療法においてＬＤＬ−Ｃが＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）であると臨床的に判定される。臨床的診断（表現型）は、ＨｏＦＨを示すに過ぎないが、臨床的ＬＤＬ−Ｃ境界値（例えば、対象は、ＬＤＬ−Ｃ≦５００ｍｇ／ｄＬまたはＬＤＬ−Ｃ＜３００ｍｇ／ｄＬを有する）を満たさないが、遺伝的確認によって、やはりＨｏＦＨを有する一部の対象が存在する。同様に、対象は、ＨｏＦＨを有するが、遺伝的確認によって有していないと臨床的に診断され得る。
【０１０４】
[00166]  本明細書で使用する場合、「ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）を有する対象」または「ＨｅＦＨ対象」は、遺伝的確認または臨床診断によって、ＨｅＦＨを有すると判定された対象である。ＨｅＦＨを有する対象は、ＬＤＬ−Ｃ≧１９０ｍｇ／ｄＬを有すると臨床的に判定される。
【０１０５】
[00167]  ４つの遺伝子の各々に対する遺伝子型の解析は、分析時間が長く、費用がかかり、かつ結果の解釈に議論の余地があるので、一般には行われない。例えば、単一アミノ酸をもたらすＤＮＡの多形変化、または小さな変化は、タンパク質において機能的変化をほとんどまたは全くもたらさないことがあるが、この遺伝的変形体は、集団における主要遺伝子の「変異」または「バリアン」と考えられる。機能活性を自由に解釈すると、遺伝的分類の精度がなくなる。さらに、他の遺伝因子および環境因子は、表現型の変形をもたらす。上記の理由のために、医療では、家族性高コレステロール血症、より詳細にはホモ接合性家族性高コレステロール血症の分類は、一般に、臨床的解釈に基づく。臨床的解釈は、時として、対象、および実現可能な場合、両親、兄弟姉妹および他の親類に対して、ＬＤＬ受容体、アポリポタンパク質Ｂ、ＰＣＳＫ９およびＬＤＬ−ＲＡＰ１のアレルのどれも追跡調査による遺伝子配列分析によって支持される。
【０１０６】
[00168]
【表１】
2020516622.tif 000005
【０１０７】
粒子サイズ分布
[00169]  一部の実施形態では、本発明の化合物のＰＳＤ９０は、例えば、微粉化またはミル粉砕により、粒子のサイズを低下させることにより達成される。一部の実施形態では、微粉化またはミル粉砕は、ピンミルを使用して達成される。一部の実施形態では、微粉化またはミル粉砕は、フィッツミルを使用して達成される。
【０１０８】
[00170]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、３５μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３６μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３７μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３８μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３９μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４０μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。
【０１０９】
[00171]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、３５μｍ〜約８５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３６μｍ〜約８５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３７μｍ〜約８５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３８μｍ〜約８５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３９μｍ〜約８５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４０μｍ〜約８５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。
【０１１０】
[00172]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、３５μｍ〜約８０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３６μｍ〜約８０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３７μｍ〜約８０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３８μｍ〜約８０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３９μｍ〜約８０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４０μｍ〜約８０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。
【０１１１】
[00173]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、３５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３６μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３７μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３８μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、３９μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。
【０１１２】
[00174]  他の実施形態では、本発明の化合物は、４５μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、４５μｍ〜約８５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、４５μｍ〜約８０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。
【０１１３】
[00175]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、５０μｍ〜約９０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、５０μｍ〜約８５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、５０μｍ〜約８０μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する。
【０１１４】
[00176]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、３５μｍ、３６μｍ、３７μｍ、３８μｍ、３９μｍ、４０μｍ、４１μｍ、４２μｍ、４３μｍ、４４μｍ、４５μｍ、４６μｍ、４７μｍ、４８μｍ、４９μｍ、５０μｍ、５１μｍ、５２μｍ、５３μｍ、５４μｍ、５５μｍ、５６μｍ、５７μｍ、５８μｍ、５９μｍ、６０μｍ、６１μｍ、６２μｍ、６３μｍ、６４μｍ、６５μｍ、６６μｍ、６７μｍ、６８μｍ、６９μｍ、７０μｍ、７１μｍ、７２μｍ、７３μｍ、７４μｍ、７５μｍ、７６μｍ、７７μｍ、７８μｍ、７９μｍ、８０μｍ、８１μｍ、８２μｍ、８３μｍ、８４μｍ、８５μｍ、８６μｍ、８７μｍ、８８μｍ、８９μｍ、９０μｍ、またはこれらの直径のいずれかからいずれかまでの範囲の値のＰＳＤ９０を有する。
【０１１５】
[00177]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、約４４μｍ、約４５μｍ、約４６μｍ、約４７μｍ、約４８μｍ、約４９μｍ、約５０μｍ、約５１μｍ、約５２μｍ、約５３μｍ、約５４μｍ、約５５μｍ、約５６μｍ、約５７μｍ、約５８μｍ、約５９μｍ、約６０μｍ、約６１μｍ、約６２μｍ、約６３μｍ、約６４μｍ、約６５μｍ、約６６μｍ、約６７μｍ、約６８μｍ、約６９μｍ、約７０μｍ、約７１μｍ、約７２μｍ、約７３μｍ、約７４μｍ、約７５μｍ、約７６μｍ、約７７μｍ、約７８μｍ、約７９μｍ、約８０μｍ、約８１μｍ、約８２μｍ、約８３μｍ、約８４μｍ、約８５μｍ、約８６μｍ、約８７μｍ、約８８μｍ、約８９μｍ、約９０μｍ、またはこれらの直径のいずれかからいずれかまでの範囲の値のＰＳＤ９０を有する。
【０１１６】
[00178]  理論によって拘泥されないが、約５０μｍ〜約６２μｍのＰＳＤ９０を有する本発明の化合物により、特に、高い薬物搭載量、良好な圧縮性、迅速な溶出プロファイル、および割れが最小限から全くないなどの、所望の特性を有する圧縮錠剤製剤が可能となる。
【０１１７】
[00179]  一部の実施形態では、本発明の化合物の粒子サイズ分布およびＰＳＤ９０は、レーザー光回折による粒子サイズ分布分析によって決定される。粒子サイズ分布は、フラウンホーファー光回折法に準拠して決定される。この方法では、コヒーレントレーザービームが試料を通過し、得られた回折パターンを、多重元素検出器に集点させる。回折パターンは、他のパラメータの中で、粒子サイズに依存するので、粒子サイズ分布は、試料の測定された回折パターンに基づいて算出することができる。この方法は、粒子サイズのＵＳＰ３８−ＮＦ３３、＜４２９＞光回折測定に一層、詳細に記載されている。
【０１１８】
溶出プロファイル
[00180]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、経時的な溶出プロファイル（％溶出）によって特徴づけられる溶出プロファイルを有する。例えば、溶出プロファイルは、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％の（溶出％）値を有することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、カルシウム塩である。一部の実施形態では、カルシウム塩は、カルシウム塩水和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、結晶多形である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態１である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態２である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ３である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ２である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ１である。
【０１１９】
[00181]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、カルシウム塩溶媒和物である。一部の実施形態では、カルシウム塩溶媒和物は、カルシウム塩のエタノール溶媒和物である。
【０１２０】
[00182]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内にゲムカベンの％溶出値が少なくとも８５％となることを特徴とする、溶出プロファイルを有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に、ゲムカベンの％溶出値が少なくとも９０％となることを特徴とする、溶出プロファイルを有する。％溶出値を決定する詳細な方法に関しては、実施例１３を参照されたい。
【０１２１】
[00183]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％もしくは少なくとも９５％、またはこれらの割合からの範囲の任意の値（例えば、８５％〜９０％の溶出）の％溶出値を特徴とする、溶出プロファイルを有する。
【０１２２】
[00184]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に、％溶出値が少なくとも７０％となることを特徴とする、溶出プロファイルを有する。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。一部の実施形態では、カルシウム塩は、カルシウム塩水和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、結晶多形である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態１である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態２である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ３である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ２である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ１である。
【０１２３】
[00185]
【表２】
2020516622.tif 000006
【０１２４】
[00186]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に、％溶出値が少なくとも８５％となることを特徴とする、溶出プロファイルを有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に、ゲムカベンの％溶出値が少なくとも９０％となることを特徴とする、溶出プロファイルを有する。
【０１２５】
[00187]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％もしくは少なくとも７５％、またはこれらの割合のいずれかからいずれかまでの範囲の値の％溶出値を特徴とする、溶出プロファイルを有する。
【０１２６】
[00188]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で４５分以内に少なくとも８０％、および（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を含む溶出プロファイルを有する、ゲムカベンのアモルファス形態もしくは結晶形態、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【０１２７】
[00189]  本発明は、（a）レーザー光回折によって測定すると、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０、および（b）（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の％溶出値となることを特徴とする溶出プロファイルを有する、ゲムカベンの薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【０１２８】
[00190]  一部の実施形態では、溶出プロファイルは、本発明の組成物を使用して測定される。一部の実施形態では、本発明の化合物の溶出プロファイルは、錠剤の形態にある本発明の組成物を使用して測定される。一部の実施形態では、錠剤は圧縮錠剤である。ある実施形態では、圧縮錠剤は、フィルムコート圧縮錠剤である。
【０１２９】
[00191]  一部の実施形態では、本発明の化合物の溶出プロファイルは、カプセル剤の形態にある本発明の組成物を使用して測定される。
【０１３０】
水およびエタノール含量
[00192]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約１％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗとなる水分含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約２％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗとなる水分含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物の水分含量は、本発明の化合物の約２％ｗ／ｗ〜約５％、約２％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗもしくは約３％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、またはこれらの重量%値のいずれかからいずれかまでの範囲の値となる。一部の実施形態では、本発明の化合物の水分含量は、本発明の化合物の、約２．０重量%、約２．１重量%、約２．２重量%、約２．３重量%、約２．４重量%、約２．５重量%、約２．６重量%、約２．７重量%、約２．８重量%、約２．９重量%、約３．０重量%、約３．１重量%、約３．２重量%、約３．３重量%、約３．４重量%、約３．５重量%、約３．６重量%、約３．７重量%、約３．８重量%、約３．９重量%、約４．０重量%、約４．１重量%、約４．２重量%、約４．３重量%、約４．４重量%、約４．５重量%、約４．６重量%、約４．７重量%、約４．８重量%、約４．９重量%または約５．０重量%である。他の実施形態では、本発明の化合物の水分含量は、本発明の化合物の約３．４重量%、約３．５重量%、約３．６重量%または約３．７重量%である。
【０１３１】
[00193]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約０％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗとなるエタノール含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物のエタノール含量は、本発明の化合物の約０．０重量%、約０．１重量%、約０．２重量%、約０．３重量%、約０．４重量%または約０．５重量%である。
【０１３２】
[00194]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約５０００ｐｐｍ未満となるエタノール含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約４０００ｐｐｍ未満となるエタノール含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約３０００ｐｐｍ未満となるエタノール含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約２０００ｐｐｍ未満となるエタノール含量を有する。一部の実施形態では、エタノール含量は、本発明の化合物の約５００ｐｐｍ未満、約６００ｐｐｍ未満、約７００ｐｐｍ未満、約８００ｐｐｍ未満、約９００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約１１００ｐｐｍ未満、約１２００ｐｐｍ未満、約１３００ｐｐｍ未満、約１４００ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１６００ｐｐｍ未満、約１７００ｐｐｍ未満、約１８００ｐｐｍ未満、約１９００ｐｐｍ未満、または約２０００ｐｐｍ未満である。
【０１３３】
[00195]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約０．５％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗとなるエタノール含量を有する。ある実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約０．５％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗとなるエタノール含量を有するエタノール溶媒和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物のエタノール含量は、本発明の化合物の約０．５重量%、約０．６重量%、約０．７重量%、約０．８重量%、約０．９重量%、約１．０重量%、約１．１重量%、約１．２重量%、約１．３重量%、約１．４重量%、約１．５重量%、約１．６重量%、約１．７重量%、約１．８重量%、約１．９重量%、２．０重量%、約２．１重量%、約２．２重量%、約２．３重量%、約２．４重量%、約２．５重量%、約２．６重量%、約２．７重量%、約２．８重量%、約２．９重量%、約３．０重量%、約３．１重量%、約３．２重量%、約３．３重量%、約３．４重量%、約３．５重量%、約３．６重量%、約３．７重量%、約３．８重量%、約３．９重量%、約４．０重量%、約４．１重量%、約４．２重量%、約４．３重量%、約４．４重量%、約４．５重量%、約４．６重量%、約４．７重量%、約４．８重量%、約４．９重量%、約５．０重量%、約５．１重量%、約５．２重量%、約５．３重量%、約５．４重量%、約５．５重量%、約５．６重量%、約５．７重量%、約５．８重量%、約５．９重量%、約６．０重量%、約６．１重量%、約６．２重量%、約６．３重量%、約６．４重量%、約６．５重量%、約６．６重量%、約６．７重量%、約６．８重量%、約６．９重量%、約７．０重量%、約７．１重量%、約７．２重量%、約７．３重量%、約７．４重量%、約７．５重量%、約７．６重量%、約７．７重量%、約７．８重量%、約７．９重量%または約８．０重量%である。
【０１３４】
[00196]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約２０，０００ｐｐｍ〜約４０，０００ｐｐｍのエタノール含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約２０，０００ｐｐｍ〜約４０，０００ｐｐｍのエタノール含量を有するエタノール溶媒和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約２０，０００ｐｐｍ、約２１，０００ｐｐｍ、約２２，０００ｐｐｍ、約２３，０００ｐｐｍ、約２４，０００ｐｐｍ、約２５，０００ｐｐｍ、約２６，０００ｐｐｍ、約２７，０００ｐｐｍ、約２８，０００ｐｐｍ、約２９，０００ｐｐｍ、約３０，０００ｐｐｍ、約３１，０００ｐｐｍ、約３２，０００ｐｐｍ、約３３，０００ｐｐｍ、約３４，０００ｐｐｍ、約３５，０００ｐｐｍ、約３６，０００ｐｐｍ、約３７，０００ｐｐｍ、約３８，０００ｐｐｍ、約３９，０００ｐｐｍ、約４０，０００ｐｐｍとなるエタノール含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約２８，０００ｐｐｍ、約２８，１００ｐｐｍ、約２８，２００ｐｐｍ、約２８，３００ｐｐｍ、約２８，４００ｐｐｍ、約２８，５００ｐｐｍ、約２８，６００ｐｐｍ、約２８，７００ｐｐｍ、約２８，８００ｐｐｍまたは約２８，９００ｐｐｍとなるエタノール含量を有する。
【０１３５】
薬物動態
[00197]  一部の実施形態では、対象におけるゲムカベンの定常状態での血漿中濃度は、本発明の化合物の繰り返し用量投与の開始後、または本発明の化合物の毎日の投与の増加後、約５〜２０日間以内に到達される。一部の実施形態では、対象におけるゲムカベンの定常状態での血漿中濃度は、本発明の化合物の繰り返し用量投与の開始後、または本発明の化合物の毎日の投与の増加後、約１４日間以内に実現する。一部の実施形態では、定常状態は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で本発明の化合物の毎日の投与を開始した後、または約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量まで本発明の１日あたりの用量を増量した後、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５日以内に実現する。
【０１３６】
[00198]  本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有する本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する本発明の化合物を提供する。
【０１３７】
[00199]  本発明は、（a）レーザー光回折によって測定すると、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０となることを特徴とする粒子サイズ分布、（b）（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の％溶出値を特徴とする溶出プロファイルを有するゲムカベンの薬学的に許容される塩であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する、ゲムカベンの薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３８】
[00200]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約５７５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約３００μｇ時／ｍＬから定常状態において約５５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１３９】
[00201]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり約５０ｍｇのゲムカベンから１日あたり約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において２００μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり約５０ｍｇのゲムカベンから１日あたり約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり約５０ｍｇのゲムカベンから１日あたり約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において５７５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり約５０ｍｇのゲムカベンから１日あたり約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において３００μｇ時／ｍＬから定常状態において５５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４０】
[00202]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、または１日あたり約５０ｍｇのゲムカベンから１日あたり約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬ、約２５０μｇ時／ｍＬ、約３００μｇ時／ｍＬ、約３５０μｇ時／ｍＬ、約４００μｇ時／ｍＬ、約４５０μｇ時／ｍＬ、約５００μｇ時／ｍＬ、約５５０μｇ時／ｍＬ、約６００μｇ時／ｍＬ、約６５０μｇ時／ｍＬ、約７００μｇ時／ｍＬ、約７５０μｇ時／ｍＬ、約８００μｇ時／ｍＬ、約８５０μｇ時／ｍＬ、約９００μｇ時／ｍＬ、約９５０μｇ時／ｍＬ、約１０００μｇ時／ｍＬ、約１１００μｇ時／ｍＬ、約１２００μｇ時／ｍＬ、約１３００μｇ時／ｍＬ、約１４００μｇ時／ｍＬ、約１５００μｇ時／ｍＬ、約１６００μｇ時／ｍＬ、約１７００μｇ時／ｍＬ、約１８００μｇ時／ｍＬ、約１９００μｇ時／ｍＬ、約２０００μｇ時／ｍＬ、約２１００μｇ時／ｍＬ、約２２００μｇ時／ｍＬ、約２３００μｇ時／ｍＬ、約２４００μｇ時／ｍＬ、約２５００μｇ時／ｍＬ、約２６００μｇ時／ｍＬ、約２７００μｇ時／ｍＬ、約２８００μｇ時／ｍＬ、約２９００μｇ時／ｍＬ、約３０００μｇ時／ｍＬ、約３１００μｇ時／ｍＬ、約３２００μｇ時／ｍＬ、約３３００μｇ時／ｍＬ、約３４００μｇ時／ｍＬ、約３５００μｇ時／ｍＬ、約３６００μｇ時／ｍＬ、約３７００μｇ時／ｍＬ、約３８００μｇ時／ｍＬ、約３９００μｇ時／ｍＬ、約４０００μｇ時／ｍＬ、約４１００μｇ時／ｍＬ、約４２００μｇ時／ｍＬ、約４３００μｇ時／ｍＬ、約４４００μｇ時／ｍＬ、約４５００μｇ時／ｍＬ、約４６００μｇ時／ｍＬ、約４７００μｇ時／ｍＬ、約４８００μｇ時／ｍＬ、約４９００μｇ時／ｍＬ、約５０００μｇ時／ｍＬ、約５１００μｇ時／ｍＬ、約５２００μｇ時／ｍＬ、約５３００μｇ時／ｍＬ、約５４００μｇ時／ｍＬ、約５５００μｇ時／ｍＬ、約５６００μｇ時／ｍＬ、約５７００μｇ時／ｍＬ、約５８００μｇ時／ｍＬ、約５９００μｇ時／ｍＬ、または約６０００μｇ時／ｍＬの血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４１】
[00203]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２３０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約２９０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、約３１０ｍｇ／日、約３２０ｍｇ／日、約３３０ｍｇ／日、約３４０ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約３７０ｍｇ／日、約３８０ｍｇ／日、約３９０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、約４１０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、約４３０ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４６０ｍｇ／日、約４７０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約４９０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、約５１０ｍｇ／日、約５２０ｍｇ／日、約５３０ｍｇ／日、約５４０ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、約５７０ｍｇ／日、約５８０ｍｇ／日、約５９０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、約６１０ｍｇ／日、約６２０ｍｇ／日、約６３０ｍｇ／日、約６４０ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約６６０ｍｇ／日、約６７０ｍｇ／日、約６８０ｍｇ／日、約６９０ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、約７１０ｍｇ／日、約７２０ｍｇ／日、約７３０ｍｇ／日、約７４０ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約７６０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７８０ｍｇ／日、約７９０ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、約８１０ｍｇ／日、約８２０ｍｇ／日、約８３０ｍｇ／日、約８４０ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約８６０ｍｇ／日、約８７０ｍｇ／日、約８８０ｍｇ／日、約８９０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬ、または定常状態において約２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬとなる範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４２】
[00204]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において２００μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬ、または定常状態において２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４３】
[00205]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約５０ｍｇ／日の用量で、または約５０ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約１０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約５０ｍｇ／日の用量で、または約５０ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４４】
[00206]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約１５０ｍｇ／日の用量で、または約１５０ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約３００μｇ時／ｍＬから定常状態において約１５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約１５０ｍｇ／日の用量で、または約１５０ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約５００μｇ時／ｍＬから定常状態において約１２００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４５】
[00207]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約３００ｍｇ／日の用量で、または約３００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約５００μｇ時／ｍＬから定常状態において約２５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約３００ｍｇ／日の用量で、または約３００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約１０００μｇ時／ｍＬから定常状態において約２０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４６】
[00208]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約４５０ｍｇ／日の用量で、または約４５０ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約７５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約３２５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約４５０ｍｇ／日の用量で、または約４５０ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約１２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約３０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４７】
[00209]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約６００ｍｇ／日の用量で、または約６００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約１５００μｇ時／ｍＬから定常状態において約５０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約６００ｍｇ／日の用量で、または約６００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約１５００μｇ時／ｍＬから定常状態において約４５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約６００ｍｇ／日の用量で、または約６００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において２０００μｇ時／ｍＬから定常状態において４０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４８】
[00210]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約９００ｍｇ／日の用量で、または約９００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約３０００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたりゲムカベンを約９００ｍｇ／日の用量で、または約９００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約３２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約５７５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１４９】
[00211]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約３００ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の範囲の用量で、または１日あたり約３００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲に等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約５００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約４５０ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日の範囲の用量で、または１日あたり約４５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲に等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約１５００μｇ時／ｍＬから定常状態において約５２５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の範囲の用量で、または１日あたり約５００ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲に等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、定常状態において約１５００μｇ時／ｍＬから定常状態において約５２５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１５０】
[00212]  本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有する本発明の化合物であって、ヒト対象への約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する本発明の化合物を提供する。
【０１５１】
[00213]  本発明は、（a）レーザー光回折によって測定すると、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０、および（b）（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有するゲムカベンの薬学的に許容される塩であって、ヒト対象への約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現するゲムカベンの薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５２】
[00214]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約１５０μｇ時／ｍＬ〜約５７５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約４００μｇ時／ｍＬ〜約５５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５００μｇ時／ｍＬ〜約５２５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１５３】
[00215]  別の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇのゲムカベンから約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を単回用量投与した後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。別の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇのゲムカベンから約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を単回用量投与した後に、約１５０μｇ時／ｍＬ〜約５７５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。別の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇのゲムカベンから約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を単回用量投与した後に、約４００μｇ時／ｍＬ〜約５５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。別の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇのゲムカベンから約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を単回用量投与した後に、約５００μｇ時／ｍＬ〜約５２５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。別の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇのゲムカベンから約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を単回用量投与した後に、約５００μｇ時／ｍＬ〜約５５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１５４】
[00216]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後、または約５０ｍｇのゲムカベンから約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を単回投与した後に、約５０μｇ時／ｍＬ、約１００μｇ時／ｍＬ、約１５０μｇ時／ｍＬ、約２００μｇ時／ｍＬ、約２５０μｇ時／ｍＬ、約３００μｇ時／ｍＬ、約３５０μｇ時／ｍＬ、約４００μｇ時／ｍＬ、約４５０μｇ時／ｍＬ、約５００μｇ時／ｍＬ、約５５０μｇ時／ｍＬ、約６００μｇ時／ｍＬ、約６５０μｇ時／ｍＬ、約７００μｇ時／ｍＬ、約７５０μｇ時／ｍＬ、約８００μｇ時／ｍＬ、約８５０μｇ時／ｍＬ、約９００μｇ時／ｍＬ、約９５０μｇ時／ｍＬ、約１０００μｇ時／ｍＬ、約１１００μｇ時／ｍＬ、約１２００μｇ時／ｍＬ、約１３００μｇ時／ｍＬ、約１４００μｇ時／ｍＬ、約１５００μｇ時／ｍＬ、約１６００μｇ時／ｍＬ、約１７００μｇ時／ｍＬ、約１８００μｇ時／ｍＬ、約１９００μｇ時／ｍＬ、約２０００μｇ時／ｍＬ、約２１００μｇ時／ｍＬ、約２２００μｇ時／ｍＬ、約２３００μｇ時／ｍＬ、約２４００μｇ時／ｍＬ、約２５００μｇ時／ｍＬ、約２６００μｇ時／ｍＬ、約２７００μｇ時／ｍＬ、約２８００μｇ時／ｍＬ、約２９００μｇ時／ｍＬ、約３０００μｇ時／ｍＬ、約３１００μｇ時／ｍＬ、約３２００μｇ時／ｍＬ、約３３００μｇ時／ｍＬ、約３４００μｇ時／ｍＬ、約３５００μｇ時／ｍＬ、約３６００μｇ時／ｍＬ、約３７００μｇ時／ｍＬ、約３８００μｇ時／ｍＬ、約３９００μｇ時／ｍＬ、約４０００μｇ時／ｍＬ、約４１００μｇ時／ｍＬ、約４２００μｇ時／ｍＬ、約４３００μｇ時／ｍＬ、約４４００μｇ時／ｍＬ、約４５００μｇ時／ｍＬ、約４６００μｇ時／ｍＬ、約４７００μｇ時／ｍＬ、約４８００μｇ時／ｍＬ、約４９００μｇ時／ｍＬ、約５０００μｇ時／ｍＬ、約５１００μｇ時／ｍＬ、約５２００μｇ時／ｍＬ、約５３００μｇ時／ｍＬ、約５４００μｇ時／ｍＬ、約５５００μｇ時／ｍＬ、約５６００μｇ時／ｍＬ、約５７００μｇ時／ｍＬ、約５８００μｇ時／ｍＬ、約５９００μｇ時／ｍＬ、約６０００μｇ時／ｍＬ、約６１００μｇ時／ｍＬ、約６２００μｇ時／ｍＬ、約６３００μｇ時／ｍＬ、約６４００μｇ時／ｍＬ、約６５００μｇ時／ｍＬ、約６６００μｇ時／ｍＬ、約６７００μｇ時／ｍＬ、約６８００μｇ時／ｍＬ、約８９００μｇ時／ｍＬ、約７０００μｇ時／ｍＬ、約７１００μｇ時／ｍＬ、約７２００μｇ時／ｍＬ、約７３００μｇ時／ｍＬ、約７４００μｇ時／ｍＬ、約７５００μｇ時／ｍＬの血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１５５】
[00217]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇを単回投与した後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１５６】
[00218]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を単回投与した後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１５７】
[00219]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約５０ｍｇとなる用量で、または約５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に単回投与した後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約５０ｍｇとなる用量で、または約５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に単回投与した後に、約１００μｇ時／ｍＬ〜約５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１５８】
[00220]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約１５０ｍｇとなる用量で、または約１５０ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約１００μｇ時／ｍＬ〜約１２５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約１５０ｍｇとなる用量で、または約１５０ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約２００μｇ時／ｍＬ〜約１０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１５９】
[00221]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約３００ｍｇとなる用量で、または約３００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約５００μｇ時／ｍＬ〜約２２５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約３００ｍｇとなる用量で、または約３００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約７５０μｇ時／ｍＬ〜約２０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【０１６０】
[00222]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約６００ｍｇとなる用量で、または約６００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約１０００μｇ時／ｍＬ〜約４０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約６００ｍｇとなる用量で、または約６００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約１５００μｇ時／ｍＬ〜約３５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約６００ｍｇとなる用量で、または約６００ｍｇに等価なモル数となる量で、ヒト対象に単回投与した後に、約１７５０μｇ時／ｍＬ〜約３７５０μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１６１】
[00223]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約９００ｍｇとなる用量で、または約９００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約２５００μｇ時／ｍＬ〜約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約９００ｍｇとなる用量で、または約９００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約２７５０μｇ時／ｍＬ〜約５５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１６２】
[00224]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約３００ｍｇ〜約９００ｍｇとなる用量で、または約３００ｍｇ〜約９００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約５００μｇ時／ｍＬ〜約５５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約４５０ｍｇ〜約７５０ｍｇとなる用量で、または約４５０ｍｇ〜約７５０ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約７５０μｇ時／ｍＬ〜約５０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンを約５００ｍｇ〜約７００ｍｇとなる用量で、または約５００ｍｇ〜約７００ｍｇに等価なモル数となる量でヒト対象に単回用量投与した後に、約１０００μｇ時／ｍＬ〜約４５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する。
【０１６３】
[00225]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、約１％〜約８０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量でヒト対象に投与すると、約５％〜約７５％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量でヒト対象に投与すると、約１０％〜約７５％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量でヒト対象に投与すると、約１５％〜約７０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量でヒト対象に投与すると、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。
【０１６４】
[00226]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、または少なくとも約８０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。
【０１６５】
[00227]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、すべてのその部分範囲を含め、約１％〜約８０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中総コレステロールの低下を実現する。
【０１６６】
[00228]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、約１％〜約８０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、約５％〜約７５％、約１０％〜約７５％または約１５％〜約７０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。
【０１６７】
[00229]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、または少なくとも約８０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。
【０１６８】
[00230]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、約１％〜約８０％、すべてのそれらの部分範囲のヒト対象のベースライン血漿または血清中総コレステロールの低下を実現する。
【０１６９】
[00231]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、または約１０００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、約１％〜約８０％、または約１％〜約７５％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの低下を実現する。
【０１７０】
[00232]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、約１％〜約５０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）の低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量でヒト対象に投与すると、約１％〜約４０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量でヒト対象に投与すると、約１％〜約３０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量でヒト対象に投与すると、約５％〜約３０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量でヒト対象に投与すると、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量でヒト対象に投与すると、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少��くとも約５８％、少なくとも約５９％、または少なくとも約６０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。
【０１７１】
[00233]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、約１％〜約５０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、約１％〜約４０％、約１％〜約３０％または約５％〜約３０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、または少なくとも約６０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。
【０１７２】
[00234]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量でヒト対象に投与すると、約１％〜約５０％のヒト対象のベースライン血漿または血清中ＡｐｏＢの低下を実現する。
【０１７３】
[00235]  一部の実施形態では、本発明は、（a）アモルファス形態または結晶形態、および（b）（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイル有する本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する本発明の化合物を提供する。
【０１７４】
[00236]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の溶出プロファイル値を有するアモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する、医薬組成物を提供する。
【０１７５】
[00237]  一部の実施形態では、本発明は、（a）アモルファス形態または結晶形態、および（b）（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有する本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する本発明の化合物を提供する。
【０１７６】
[00238]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の溶出プロファイル値を有するアモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する、医薬組成物を提供する。
【０１７７】
[00239]  一部の実施形態では、本発明は、アモルファス形態または結晶形態を有する本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する、本発明の化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、アモルファス形態または結晶形態を有する本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２００μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する、本発明の化合物を提供する。
【０１７８】
[00240]  一部の実施形態では、本発明は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する、アモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２００μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する、アモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
[00241]  一部の実施形態では、本発明は、アモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する本発明の化合物を提供する。
【０１８０】
[00242]  一部の実施形態では、本発明は、アモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する医薬組成物を提供する。
【０１８１】
[00243]  一部の実施形態では、本発明は、アモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する本発明の化合物を提供する。
【０１８２】
[00244]  一部の実施形態では、本発明は、アモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する医薬組成物を提供する。
【０１８３】
[00245]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有するアモルファス性または結晶性の本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する本発明の化合物を提供する。
【０１８４】
[00246]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有するアモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２００μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する医薬組成物を提供する。
【０１８５】
[00247]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有するアモルファス性または結晶性の本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２００μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する本発明の化合物を提供する。
【０１８６】
[00248]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有するアモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２００μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する医薬組成物を提供する。
【０１８７】
[00249]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有するアモルファス性または結晶性の本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する本発明の化合物を提供する。
【０１８８】
[00250]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有するアモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する医薬組成物を提供する。
【０１８９】
[00251]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有するアモルファス性または結晶性の本発明の化合物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する本発明の化合物を提供する。
【０１９０】
[00252]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有するアモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象に約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日の用量で投与すると、定常状態において約２５０μｇ時／ｍＬから定常状態において約６０００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣ（０−２４）を実現する医薬組成物を提供する。
【０１９１】
[00253]  一部の実施形態では、本発明は、（a）アモルファス形態または結晶形態、および（b）（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有する本発明の化合物であって、ヒト対象への約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する本発明の化合物を提供する。
【０１９２】
[00254]  一部の実施形態では、本発明は、（1）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、４５分以内に少なくとも８０％、または（2）２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、３７℃±５℃、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中で、３０分以内に少なくとも７０％の値を有する溶出プロファイルを有する、アモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象への約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する医薬組成物を提供する。
【０１９３】
[00255]  一部の実施形態では、本発明は、アモルファス形態または結晶形態を有する本発明の化合物であって、ヒト対象への約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する、本発明の化合物を提供する。
【０１９４】
[00256]  本発明は、アモルファス形態または結晶形態の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ヒト対象への約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの単回用量投与後に、約５０μｇ時／ｍＬ〜約７５００μｇ時／ｍＬの範囲の血漿中ゲムカベンＡＵＣｌａｓｔを実現する医薬組成物を提供する。
【０１９５】
[00257]  一部の実施形態では、有効用量の本発明の化合物は、４週間の処置後に、平均で≧１０％の低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の低下を実現する用量とすることができる。一部の実施形態では、有効用量の本発明の化合物は、４週間の処置後に、平均で≧１５％のＬＤＬ−Ｃの低下を実現する用量とすることができる。一部の実施形態では、有効用量の本発明の化合物は、４週間の処置後に、平均で、≧５％、≧６％、≧７％、≧８％、≧９％、≧１０％、≧１１％、≧１２％、≧１３％、≧１４％または１５％のＬＤＬ−Ｃの低下を実現する用量とすることができる。一部の実施形態では、有効用量の本発明の化合物は、１日あたり約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を、４週間、毎日投与した後に、平均で≧５％、≧６％、≧７％、≧８％、≧９％、≧１０％、≧１１％、≧１２％、≧１３％、≧１４％または１５％のＬＤＬ−Ｃの低下を実現する用量とすることができる。
【０１９６】
[00258]  一部の実施形態では、本発明の化合物の薬物動態値および特性は、錠剤の形態にある本発明の組成物を使用して測定される。一部の実施形態では、錠剤は圧縮錠剤である。一部の実施形態では、圧縮錠剤は、フィルムコート圧縮錠剤である。
【０１９７】
[00259]  一部の実施形態では、本発明の化合物の薬物動態値および特性は、カプセル剤の形態にある本発明の組成物を使用して測定される。
【０１９８】
[00260]  一部の実施形態では、本発明の化合物のＡＵＣ（０−２４）またはＡＵＣｌａｓｔは、錠剤の形態にある本発明の組成物を使用して測定される。一部の実施形態では、錠剤は圧縮錠剤である。ある実施形態では、圧縮錠剤は、フィルムコート圧縮錠剤である。
【０１９９】
[00261]  一部の実施形態では、本発明の化合物のＡＵＣ（０−２４）またはＡＵＣｌａｓｔは、カプセル剤の形態にある本発明の組成物を使用して測定される。
【０２００】
[00262]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている薬物動態値および特性は、ヒト対象に関連する。
【０２０１】
ゲムカベンの作製方法
[00263]  本発明は、ゲムカベンを作製する方法をさらに提供する。ゲムカベンは、本発明の化合物の作製に有用である。ゲムカベンまたはゲムカベンカルシウムは、スキーム１に示されている合成法によって調製することができる。
【０２０２】
[00264]  スキーム１．ゲムカベンまたはゲムカベンカルシウムの合成
【０２０３】
【化３】
2020516622.tif 000007
【０２０４】
[00265]  イソ酪酸をアルカリ金属塩に変換する。一部の実施形態では、イソ酪酸は、アルカリ金属水酸化物を使用して、アルカリ金属塩に変換する。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムである。
【０２０５】
[00266]  一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウムであり、これはイソ酪酸をイソ酪酸リチウムに変換する。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムであり、これはイソ酪酸をイソ酪酸ナトリウムに変換する。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムであり、これはイソ酪酸をイソ酪酸カリウムに変換する。
【０２０６】
[00267]  一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水溶液または懸濁液中に存在する。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は水溶液中に、約３０％（ｗ／ｗ）で存在する。
【０２０７】
[00268]  一部の実施形態では、アルカリ金属塩は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、水酸化ナトリウムは、水溶液中に存在する。一部の実施形態では、水酸化ナトリウムの水溶液は、３０％（ｗ／ｗ）である。
【０２０８】
[00269]  一部の実施形態では、イソ酪酸は、有機溶媒の存在下で、アルカリ金属塩に変換される。一部の実施形態では、有機溶媒は、炭化水素溶媒である。一部の実施形態では、炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはアルカンである。一部の実施形態では、アルカンは、Ｃ５〜Ｃ１２アルカンである。一部の実施形態では、アルカンは、ペンタン、ヘキサンまたはヘプタンである。一部の実施形態では、アルカンは、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘプタンである。一部の実施形態では、アルカンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２０９】
[00270]  エノレートを形成する塩基は、残留水と反応することができるので、エノレートを形成する塩基の添加へと進める前に、イソ酪酸アルカリ金属塩を含む反応混合物から水を実質的にすべて除去することが重要である。一部の実施形態では、水は、エノレートを形成する塩基を添加する前に、不均質共沸蒸留（共沸混合物中の組成：水１２．９％およびヘプタン８７．１％；ｂ．ｐ．７９．２℃）によって除去される。一部の実施形態では、水の不均質共沸蒸留は、約１００〜約１１０℃で行われる。一部の実施形態では、水の不均質共沸蒸留は、約１０５℃で行われる。一部の実施形態では、水の不均質共沸蒸留は、約９００ｍｂａｒ〜約１１００ｍｂａｒで行われる。一部の実施形態では、水の不均質共沸蒸留は、約１０００ｍｂａｒで行われる。
【０２１０】
[00271]  エノレートを形成する塩基を添加する前に、反応混合物から実質的にすべての水を効果的に除去するため、例えば不均質共沸蒸留による水の除去は、体積によって測定することができる。他の実施形態では、カールフィシャー分析を行うことができる。一部の実施形態では、存在する場合、エノレートを形成する塩基の添加前の反応混合物中に存在する水は、カールフィッシャー分析によって求めると、反応混合物の≦０．０５％ｗ／ｗとなる。一部の実施形態では、存在する場合、エノレートを形成する塩基の添加前の、反応混合物中に存在する水は、カールフィッシャー分析によって求めると、反応混合物の０．０５％ｗ／ｗ以下、０．０４％ｗ／ｗ以下、０．０３％ｗ／ｗ以下、０．０２％ｗ／ｗ以下、０．０１５％ｗ／ｗ以下、０．０１２５％ｗ／ｗ以下、または０．０１％ｗ／ｗ以下である。一部の実施形態では、存在する場合、エノレートを形成する塩基の添加前の反応混合物中に存在する水は、カールフィッシャー分析によって求めると、反応混合物の０．０５％ｗ／ｗ未満、０．０４％ｗ／ｗ未満、０．０３％ｗ／ｗ未満、０．０２％ｗ／ｗ未満、０．０１５％ｗ／ｗ未満、０．０１２５％ｗ／ｗ未満または０．０１％ｗ／ｗ未満である。
【０２１１】
[00272]  一部の実施形態では、イソ酪酸のアルカリ金属塩は、エノレートを形成する塩基を使用して、エノレートに変換される。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムテトラメチルピペリジド（LiTMP）またはリチウムジエチルアミド（LiNEt2）である。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基はＬＤＡであり、ジイソプロピルアミンと、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムまたはｎ−ヘプチルリチウムなどの有機リチウム試薬とを使用して、インシチュで調製する。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基は、非プロトン性溶媒中で生成させる。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基は、商業的に得られ、非プロトン性溶媒中に存在する。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基は、ＴＨＦ、またはＴＨＦを含む溶媒混合物中で生成させる。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基は、ＴＨＦ、またはＴＨＦを含む溶媒混合物中で生成させる。
【０２１２】
[00273]  一部の実施形態では、ＬＤＡは、特に、有機リチウム試薬の高い発熱特性を考慮して、事前に作製されて、商業的に得られる。一部の実施形態では、ＬＤＡは事前作製されている。一部の実施形態では、事前作製ＬＤＡは、溶液中に存在する。一部の実施形態では、事前作製ＬＤＡ溶液は、約２５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのＬＤＡである。一部の実施形態では、ＬＤＡは、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中で２８％ｗ／ｗである。一部の実施形態では、事前作製ＬＤＡは、溶液中に存在する。一部の実施形態では、事前作製ＬＤＡ溶液は、約１．５Ｍ〜約２．５Ｍである。一部の実施形態では、ＬＤＡは、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０Ｍ〜２．２Ｍである。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基の添加は、無水条件下で行われる。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基の添加は、実質的に無水条件下で行われる。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基の添加は、水分含量が、カールフィッシャー分析により求めると、反応混合物の≦０．０５％ｗ／ｗとなる条件下で行われる。
【０２１３】
[00274]  一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基は、イソ酪酸のアルカリ金属塩と混合して、イソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートが得られる。エノレートを形成する塩基は、イソ酪酸のアルカリ金属塩に添加することができるか、またはその逆とすることができる。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基はＬＤＡであり、イソ酪酸のアルカリ金属塩はイソ酪酸ナトリウムであり、ＬＤＡが、イソ酪酸ナトリウムに添加される。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基およびイソ酪酸のアルカリ金属塩は、約１０℃〜約１５℃の範囲の温度で混合される。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基およびイソ酪酸のアルカリ金属塩を混合した後、この反応混合物を約４２℃±２℃に加熱する。一部の実施形態では、反応混合物を、約３０分間〜２時間、４２℃±２℃に加熱する。一部の実施形態では、反応混合物を、約１時間、４２℃±２℃に加熱する。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基およびイソ酪酸のアルカリ金属塩を、ヘプタン、テトラヒドロフラン（THF）またはそれらの組合せ物の存在下で混合する。一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基およびイソ酪酸のアルカリ金属塩を、ｎ−ヘプタン、テトラヒドロフラン（THF）またはそれらの組合せ物の存在下で混合する。
【０２１４】
[00275]  イソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートは、ビス−（４−ハロブチル）エーテルと混合する。このエノレートは、ビス−（４−ハロブチル）エーテルに添加され得るか、またはその逆とすることができる。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルは、ビス−（４−クロロブチル）エーテルである。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルは、ビス−（４−ブロモブチル）エーテルである。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルは、ビス−（４−ヨードブチル）エーテルである。
【０２１５】
[00276]  一部の実施形態では、約２当量のイソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートを、ビス−（４−ハロブチル）エーテルと混合する。一部の実施形態では、約２〜約３当量のイソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートを、ビス−（４−ハロブチル）エーテルと混合する。一部の実施形態では、２．２〜２．５当量のイソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートを、ビス−（４−ハロブチル）エーテルと混合する。
【０２１６】
[00277]  一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルを、エノレートに滴下して添加する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルを、約１時間〜約５時間かけて、エノレートに滴下して添加する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルを、約１時間〜約４時間かけて、エノレートに滴下して添加する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルを、約４０℃〜約４５℃の範囲の温度で、エノレートに添加する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルを、４０℃〜４４℃の範囲の温度で、エノレートに添加する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルを、ＴＨＦ中の溶液としてエノレートに添加する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルは、ビス−（４−クロロブチル）エーテルであり、エノレートは、イソ酪酸ナトリウムのリチウムエノレートであり、ビス−（４−クロロブチル）エーテルは、ＴＨＦ中の溶液として、４０℃〜４４℃の範囲の温度で、イソ酪酸ナトリウムのリチウムエノレートに添加する。
【０２１７】
[00278]  一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの添加後、反応混合物を約４０℃〜約４５℃の範囲の温度で撹拌する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの添加後、反応混合物を４０℃〜４４℃の範囲の温度で撹拌する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの添加後、反応混合物を約８時間〜約３０時間、撹拌する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの添加後、反応混合物を少なくとも１０時間、撹拌する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの添加後、反応混合物を約１０時間〜約２４時間、撹拌する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの添加後、反応混合物を約１４時間〜約２４時間、撹拌する。
【０２１８】
[00279]  一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの添加後、定量的１Ｈ  ＮＭＲ分析が、反応混合物中に≦５％のビス−（４−ハロブチル）エーテル（例えば、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの転化率は≧９５％である）となることを示すまで、反応混合物を４０℃〜４４℃の範囲の温度で撹拌する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの添加後、１Ｈ  ＮＭＲ分析が、反応混合物中に５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１．５％以下のビス−（４−ハロブチル）エーテルとなることを示すまで、反応混合物を４０℃〜４４℃の範囲の温度で撹拌する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの添加後、１Ｈ  ＮＭＲ分析が、反応混合物中に５％未満、４％未満、３％未満、２％未満または１．５％未満のビス−（４−ハロブチル）エーテルとなることを示すまで、反応混合物を４０℃〜４４℃の範囲の温度で撹拌する。
【０２１９】
[00280]  ビス−（４−ハロブチル）エーテルの反応が、一旦、実質的に完了（例えば、定量的１Ｈ  ＮＭＲ分析により、≦５％のビス−（４−ハロブチル）エーテルを示す）すると、水による後処理を行い、ゲムカベン塩生成物を水相に抽出する。ゲムカベン塩が、一旦、水相に含まれると、この水相は、例えば、塩酸などの無機酸により酸性にすることができる。一旦、水相を酸性化して、ゲムカベン塩をゲムカベンに変換すると、ゲムカベンを有機溶媒で抽出することができる。有用な有機溶媒には、ヘプタン、ヘキサン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、シクロヘキサン、２−ブタノンおよびジイソプロピルエーテルが含まれる。一部の実施形態では、有機溶媒は、ヘプタンである。一部の実施形態では、有機溶媒は、ｎ−ヘプタンである。一部の実施形態では、水相を有機溶媒で複数回、抽出する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの反応の完了後、または実質的な完了後に抽出に使用される有機溶媒は、約４０℃〜約６０℃の範囲の温度を有する。一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルの反応の完了後、または実質的な完了後に抽出に使用される有機溶媒は、約４８℃〜約５４℃の範囲の温度を有する。一部の実施形態では、抽出は、約４０℃〜約６０℃（温度は、抽出に使用される溶媒の温度を示す）の範囲の温度で行われる。
【０２２０】
[00281]  ゲムカベンを含む有機層は、溶媒蒸発させて、実質的に乾固することができる。得られた粗製ゲムカベンを水と混合して、次いで、この水を蒸発させることができる。一部の実施形態では、水は≦６０℃で蒸発させる。さらに得られた粗製ゲムカベンをヘプタンなどの有機溶媒に溶解し、この有機溶液を水により洗浄して、蒸発させ、実質的に乾固することができる。この過程は、１回または複数回、繰り返すことができる。一部の実施形態では、この過程を２回、行う。一部の実施形態では、この過程を少なくとも２回、行う。
【０２２１】
[00282]  一部の実施形態では、例えば、ビス−（４−ハロブチル）エーテル１当量あたりイソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートを２当量より多く使用することに起因するイソ酪酸不純物は、水との共蒸留により除去することができる。理論によって拘泥されないが、イソ酪酸は、水との共沸混合物として除去されると考えられる。粗製ゲムカベン中のイソ酪酸不純物の存在は、その結晶化および結晶化したゲムカベンの純度に悪影響を及ぼす恐れがある。
【０２２２】
[00283]  一部の実施形態では、水の共蒸留は、約１００℃〜約１１０℃の範囲の温度で行われる。一部の実施形態では、水の共蒸留は、約１００℃〜約１０５℃の範囲の温度で行われる。一部の実施形態では、水の共蒸留は、周囲圧で行われる。一部の実施形態では、水の共蒸留は、減圧で行われる。一部の実施形態では、水の共蒸留は、減圧で行われ、こうして、水の共蒸留は、約３５℃〜約７０℃の範囲の温度で行われる。一部の実施形態では、水の共蒸留は、減圧で行われ、こうして、水の共蒸留は、約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で行われる。一部の実施形態では、水の共蒸留は、約１０ｍｂａｒ〜約１００ｍｂａｒで行われる。
【０２２３】
[00284]  一部の実施形態では、水との最初の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの５％ｗ／ｗ以下でイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、水との最初の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの５％ｗ／ｗ以下、４％ｗ／ｗ以下、３％ｗ／ｗ以下、２％ｗ／ｗ以下、または１％ｗ／ｗ以下でイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、水との最初の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの５％ｗ／ｗ未満、４％ｗ／ｗ未満、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満または１％ｗ／ｗ未満のイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、水との最初の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの０．９％ｗ／ｗ以下、０．８％ｗ／ｗ以下、０．７％ｗ／ｗ以下、０．６％ｗ／ｗ以下、または０．５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、水との最初の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの０．９％ｗ／ｗ未満、０．８％ｗ／ｗ未満、０．７％ｗ／ｗ未満、０．６％ｗ／ｗ未満または０．５％ｗ／ｗ未満のイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、水との最初の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの０．８％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。
【０２２４】
[00285]  一部の実施形態では、水との２回目の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの１％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、水との２回目の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの１．０％ｗ／ｗ以下、０．９％ｗ／ｗ以下、０．８％ｗ／ｗ以下、０．７％ｗ／ｗ以下、０．６％ｗ／ｗ以下、０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、または０．２％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、水との２回目の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの１．０％ｗ／ｗ未満、０．９％ｗ／ｗ未満、０．８％ｗ／ｗ未満、０．７％ｗ／ｗ未満、０．６％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗまたは０．２％ｗ／ｗ未満のイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、水との２回目の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、または０．２％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、水との２回目の共蒸留により、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの０．３％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む粗製ゲムカベンが得られる。
【０２２５】
[00286]  水の蒸留および／または蒸発、ならびにイソ酪酸不純物の除去後に、カールフィッシャー分析により求めると、実質的にすべての水含有物を除去するため、水／ヘプタン不均質共沸蒸留を行うことができる。一部の実施形態では、水分含量は、存在する場合、カールフィシャー分析によって求めると、反応混合物の≦０．０５％ｗ／ｗとなる。一部の実施形態では、水分含量は、存在する場合、カールフィシャー分析によって求めると、反応混合物の０．０５％ｗ／ｗ以下または０．０４％ｗ／ｗ以下となる。一部の実施形態では、水分含量は、存在する場合、カールフィシャー分析によって求めると、反応混合物の０．０５％ｗ／ｗ未満または０．０４％ｗ／ｗ未満となる。
【０２２６】
[00287]  一部の実施形態では、ゲムカベンの結晶化前に、粗製ゲムカベンをシリカゲルに通して、いかなる着色不純物または極性不純物などの不純物を除去する。一部の実施形態では、シリカゲルによるろ過は、溶離液としてヘプタン中５％（ｖ／ｖ）ＴＨＦを使用して行う。一部の実施形態では、シリカゲルろ過に続いて、シリカゲルをヘプタンだけで洗浄する。一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２２７】
[00288]  シリカゲルろ過からのゲムカベン含有フラクションは、溶媒蒸発させて、実質的に乾固することができ、得られた残留物は、有機溶媒または有機溶媒の混合物から結晶化することができる。一部の実施形態では、有機溶媒はヘプタン、またはヘプタンとＴＨＦとの混合物である。一部の実施形態では、有機溶媒は、ＴＨＦの非存在下でのヘプタンである。一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２２８】
[00289]  一部の実施形態では、粗製ゲムカベンは、約２０℃〜約５０℃の範囲の温度で有機溶媒に溶解する。一部の実施形態では、粗製ゲムカベンは、３５℃〜５０℃の範囲の温度で有機溶媒に溶解する。
【０２２９】
[00290]  一部の実施形態では、粗製ゲムカベンを一旦、有機溶媒に溶解すると、有機溶液を１５℃±２℃まで冷却する。一部の実施形態では、有機溶液は、１５℃±２℃に冷却されて、１つまたは複数のゲムカベン結晶が種晶として加えられる。一部の実施形態では、有機溶媒はヘプタンである。一部の実施形態では、有機溶媒は、ｎ−ヘプタンである。
【０２３０】
[00291]  一部の実施形態では、ゲムカベンは、９℃〜１６℃の範囲の温度で結晶化させる。一部の実施形態では、ゲムカベンは、１０℃〜１５℃の範囲の温度で結晶化させる。一部の実施形態では、ゲムカベンは、１０℃〜１４℃の範囲の温度で結晶化させる。一部の実施形態では、ゲムカベンは、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃または１５℃の温度で結晶化させる。一部の実施形態では、ゲムカベンは、１２℃の温度で結晶化させる。
【０２３１】
[00292]  一部の実施形態では、再結晶後の粗製ゲムカベンは、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含む。ゲムカベンを１０℃〜１５℃の範囲の温度でヘプタンから結晶化させると、１０℃未満の温度でヘプタンから結晶化したゲムカベンよりも、実質的に少ない２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含有するゲムカベンが得られる。さらに、表Ｃに示されている通り、さらに冷却することなく１２〜１４℃で維持したヘプタンから結晶化させたエントリー４のゲムカベンは、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を、他のエントリーのゲムカベン中に含まれているよりもかなり少なく含有した。一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２３２】
[00293]
【表３】
2020516622.tif 000008
【０２３３】
[00294]  一部の実施形態では、９℃〜１６℃の範囲の温度のヘプタンからの最初のゲムカベン結晶化により、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、結晶化ゲムカベンの≦０．５％ｗ／ｗの２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含むゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、１０℃〜１５℃の範囲の温度のヘプタンからの２回目のゲムカベン結晶化により、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、結晶化ゲムカベンの≦０．５％ｗ／ｗの２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含むゲムカベンが一旦、得られる。一部の実施形態では、１０℃〜１５℃の範囲の温度でのｎ−ヘプタンからの最初のゲムカベン結晶化により、存在する場合、ＨＰＬＣによって求めると、結晶化ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下、または０．０５％ｗ／ｗ以下の、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含むゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、１０℃〜１５℃の範囲の温度でのヘプタンからの最初のゲムカベン結晶化により、ＨＰＬＣによって求めると、結晶化ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗまたは０．０５％ｗ／ｗ未満の、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含むゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、１２℃の温度でのヘプタンからの最初のゲムカベン結晶化により、ＨＰＬＣによって求めると、結晶化ゲムカベンの０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満または０．０５％ｗ／ｗ未満の、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含むゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）を装備している。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、紫外線検出器（UV）を装備している。一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２３４】
[00295]  一部の実施形態では、１０℃〜１４℃の間の範囲の温度でのヘプタンからの最初のゲムカベン結晶化により、ＨＰＬＣによって求めると、結晶化ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ〜０．１％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ〜０．１％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ〜０．１％ｗ／ｗまたは０．２％ｗ／ｗ〜０．１％ｗ／ｗの範囲の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含むゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、１０℃〜１４℃の間の範囲の温度でのヘプタンからの最初のゲムカベン結晶化により、ＨＰＬＣによって求めると、結晶化ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ〜０．０１％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ〜０．０１％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ〜０．０１％ｗ／ｗまたは０．２％ｗ／ｗ〜０．０１％ｗ／ｗの範囲の、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含むゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、１０℃〜１４℃の間の範囲の温度でのヘプタンからの最初のゲムカベン結晶化により、ＨＰＬＣによって求めると、結晶化ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ〜０．００１％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ〜０．００１％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ〜０．００１％ｗ／ｗまたは０．２％ｗ／ｗ〜０．００１％ｗ／ｗの範囲の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含むゲムカベンが得られる。一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２３５】
[00296]  一部の実施形態では、結晶化溶液の濃度は、ゲムカベンの回収量に影響を及ぼす。一部の実施形態では、結晶化溶液は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中に、０．３ｇ／ｍＬを超える濃度の粗製ゲムカベンを有する。一部の実施形態では、結晶化溶液は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中に、≧０．４ｇ／ｍＬ、≧０．５ｇ／ｍＬまたは≧０．６ｇ／ｍＬの濃度の粗製ゲムカベンを有する。一部の実施形態では、結晶化溶液は、０．３ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンから０．９ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンまでとなる範囲の濃度を有する。一部の実施形態では、結晶化溶液は、０．５ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンから０．８ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンまでの範囲の濃度を有する。一部の実施形態では、結晶化溶液は、０．５ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンから０．７ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンまでの範囲の濃度を有する。一部の実施形態では、結晶化溶液は、０．６ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンの濃度を有する。一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２３６】
[00297]  ゲムカベンの収率は、ビス−（４−ハロブチル）エーテルに関連して、イソ酪酸、アルカリ金属水酸化物またはエノレートを形成する塩基の当量数によって影響を受け得る。一部の実施形態では、１．００モル当量のビス−（４−ハロブチル）エーテルと比べて、イソ酪酸、アルカリ金属水酸化物およびエノレートを形成する塩基のそれぞれが２．０５〜３．００の範囲のモル当量が使用される。一部の実施形態では、１．０モル当量のビス−（４−ハロブチル）エーテルと比べて、イソ酪酸、アルカリ金属水酸化物およびエノレートを形成する塩基のそれぞれが２．１５〜２．５０の範囲のモル当量が使用される。一部の実施形態では、１．０モル当量のビス−（４−ハロブチル）エーテルと比べて、イソ酪酸、アルカリ金属水酸化物およびエノレートを形成する塩基のそれぞれが２．２０〜２．４０の範囲のモル当量が使用される。一部の実施形態では、１．０モル当量のビス−（４−クロロブチル）エーテルと比べて、イソ酪酸、アルカリ金属水酸化物およびエノレートを形成するもののそれぞれが２．２０モル当量、使用される。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムであり、エノレートを形成する塩基はＬＤＡである。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムであり、エノレートを形成する塩基はＬＤＡであり、ビス−（４−ハロブチル）エーテルは、ビス−（４−ヨードブチル）エーテルである。
【０２３７】
[00298]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって作製されたゲムカベンは、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、約８５％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、約９０％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、約９５％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、約９８％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、約９９％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、９９．０％〜１００％の範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、約９９．５％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２３８】
[00299]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって作製されたゲムカベンは、イオンクロマトグラフィー（IC）によって求めると、ゲムカベンの≦０．５％ｗ／ｗのイソ酪酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＩＣによって求めると、ゲムカベンは、存在する場合、ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下、または０．０５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＩＣによって求めると、ゲムカベンは、ゲムカベンの０．５％未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗまたは０．０５％ｗ／ｗ未満のイソ酪酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＩＣによって求めると、ゲムカベンは、ゲムカベンの０．０５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンは、イソ酪酸不純物を実質的に含まない。一部の実施形態では、ゲムカベン中のイソ酪酸不純物は、ＩＣの定量限界値未満である。一部の実施形態では、ＩＣを使用するイソ酪酸の定量限界値は、０．０５％ｗ／ｗである。
【０２３９】
[00300]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって作製されたゲムカベンは、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンの≦０．５％ｗ／ｗの６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下、または０．０５％ｗ／ｗ以下の６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、存在する場合、ゲムカベンの０．５％未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗまたは０．０５％ｗ／ｗ未満の６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２４０】
[00301]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって作製されたゲムカベンは、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンの≦０．５％ｗ／ｗの（Ｚ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンの０．５％未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗまたは０．０５％ｗ／ｗ未満の（Ｚ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、存在する場合、ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下、または０．０５％ｗ／ｗ以下の（Ｚ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２４１】
[00302]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって作製されたゲムカベンは、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンの≦１．０％ｗ／ｗの（Ｅ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンの≦０．５％の（Ｅ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンは、ゲムカベンの１．０％ｗ／ｗ未満、０．９％ｗ／ｗ未満、０．８％ｗ／ｗ未満、０．７％ｗ／ｗ未満、０．６％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗまたは０．０５％ｗ／ｗ未満の（Ｅ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンは、ＨＰＬＣによって求めると、存在する場合、１．０％ｗ／ｗ以下、０．９％ｗ／ｗ以下、０．８％ｗ／ｗ以下、０．７％ｗ／ｗ以下、０．６％ｗ／ｗ以下、０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下、または０．０５％ｗ／ｗ以下の（Ｅ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２４２】
[00303]  本発明は、本明細書において開示されている方法のいずれか１つにより作製されるゲムカベンをさらに提供する。本発明は、本明細書において開示されている方法のいずれか１つにより精製されるゲムカベンをさらに提供する。本発明は、ヘプタン中に粗製ゲムカベンを溶解して、ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、ゲムカベンを沈殿させることにより精製されるゲムカベンをさらに提供する。一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２４３】
[00304]  本発明は、ゲムカベンが本明細書において開示されている方法のいずれか１つにより合成される、ゲムカベンの薬学的に許容される塩をさらに提供する。本発明は、ゲムカベンが本明細書において開示されている方法のいずれか１つにより精製される、ゲムカベンの薬学的に許容される塩をさらに提供する。本発明は、ゲムカベンが、ヘプタン中に粗製ゲムカベンを溶解して、ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、ゲムカベンを沈殿させることにより精製される、ゲムカベンの薬学的に許容される塩をさらに提供する。一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２４４】
[00305]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンは、ゲムカベンカルシウムに変換することができる。一部の実施形態では、ゲムカベンは、酸化カルシウムと反応させる。一部の実施形態では、ゲムカベンは、エタノール中で酸化カルシウムと反応させる。一部の実施形態では、ゲムカベンは、還流条件下、エタノール中で酸化カルシウムと反応させる。ゲムカベンを酸化カルシウムと反応させた後に、この反応混合物を、約１時間、２２℃±２℃で撹拌することができ、次に、ろ過することができる。ろ過した生成物は、次に、真空下で乾燥することができる。一部の実施形態では、乾燥は、真空下、窒素流下で行われる。
【０２４５】
[00306]  一部の実施形態では、精製水を乾燥ゲムカベンカルシウムに加えて加熱する。一部の実施形態では、精製水を大気圧で乾燥ゲムカベンカルシウムに加え、約８０℃〜約１１０℃の温度範囲に加熱する。一部の実施形態では、精製水を大気圧で乾燥ゲムカベンカルシウムに加え、約５時間〜約１０時間、約８５℃〜約９５℃の温度範囲に加熱する。一部の実施形態では、精製水を大気圧で乾燥ゲムカベンカルシウムに加え、約６時間、９０℃に加熱する。精製水と共にゲムカベンカルシウムを加熱すると、ゲムカベンカルシウム塩水和物が得られる。
【０２４６】
[00307]  一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物は、真空下で乾燥する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物は、真空下、約８０℃〜約１１０℃の温度範囲で乾燥する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物は、真空下、少なくとも５時間、少なくとも１０時間または少なくとも１５時間、約８５℃〜約９５℃の温度範囲で乾燥する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物は、真空下、少なくとも１６時間、９０℃の温度で乾燥すると、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１が得られる。同様に、ゲムカベンカルシウム塩溶媒和物は、エタノールなどのアルコール溶媒を用いて得ることができる。
【０２４７】
[00308]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、約８５％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、約９０％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、約９５％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、約９８％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、約９９％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、約９９．５％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、９９．５％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、９９．７％ｗ／ｗ〜１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２４８】
[00309]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の≦０．５％ｗ／ｗの６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、存在する場合、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗまたは０．０５％ｗ／ｗ未満の６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下または０．０５％ｗ／ｗ以下の６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２４９】
[00310]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つにより合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の≦０．５％ｗ／ｗの２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗまたは０．０５％ｗ／ｗ未満の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、存在する場合、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下または０．０５％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗまたは０．０５％ｗ／ｗ未満の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２５０】
[00311]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、イオンクロマトグラフィー（IC）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の≦０．５％ｗ／ｗのイソ酪酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＩＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗまたは０．０５％ｗ／ｗ未満のイソ酪酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、存在する場合、ＩＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下または０．０５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＩＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．０７％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＩＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．０５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、イソ酪酸不純物を実質的に含まない。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物中のイソ酪酸不純物は、ＩＣの定量限界値未満である。一実施形態では、ＩＣを使用するイソ酪酸の定量限界値は、０．０５％ｗ／ｗである。
【０２５１】
[00312]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の≦０．５％ｗ／ｗの（Ｚ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満または０．０５％ｗ／ｗ未満の（Ｚ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、存在する場合、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下または０．０５％ｗ／ｗ以下の（Ｚ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２５２】
[00313]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の≦０．５％ｗ／ｗの（Ｅ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満または０．０５％ｗ／ｗ未満の（Ｅ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、存在する場合、ＨＰＬＣによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１５％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下または０．０５％ｗ／ｗ以下の（Ｅ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２５３】
[00314]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ガスクロマトグラフィー（GC）によって求めると、≦２．５ｐｐｍの（ビス−（４−クロロブチル）エーテル不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＧＣによって求めると、２．５ｐｐｍ未満、２．０ｐｐｍ未満、１．５ｐｐｍまたは１．０ｐｐｍ未満の（ビス−（４−クロロブチル）エーテル不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＧＣによって求めると、２．５ｐｐｍ以下、２．０ｐｐｍ以下、１．５ｐｐｍ以下、または１．０ｐｐｍ以下の（ビス−（４−クロロブチル）エーテル不純物を含む。
【０２５４】
[00315]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ガスクロマトグラフィー（GC）によって求めると、≦２．５ｐｐｍの６−（４−クロロブトキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＧＣによって求めると、２．５ｐｐｍ未満、２．０ｐｐｍ未満、１．５ｐｐｍまたは１．０ｐｐｍ未満の６−（４−クロロブトキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＧＣによって求めると、２．５ｐｐｍ以下、２．０ｐｐｍ以下、１．５ｐｐｍ以下、または１．０ｐｐｍ以下の６−（４−クロロブトキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸不純物を含む。
【０２５５】
[00316]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ガスクロマトグラフィー（GC）によって求めると、≦２．５ｐｐｍの１−クロロ−４−ヒドロキシブタン不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＧＣによって求めると、２．５ｐｐｍ未満、２．０ｐｐｍ未満、１．５ｐｐｍまたは１．０ｐｐｍ未満の１−クロロ−４−ヒドロキシブタン不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＧＣによって求めると、２．５ｐｐｍ以下、２．０ｐｐｍ以下、１．５ｐｐｍ以下、または１．０ｐｐｍ以下の１−クロロ−４−ヒドロキシブタン不純物を含む。
【０２５６】
[00317]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ガスクロマトグラフィー（GC）によって求めると、まとめて、合計が≦８ｐｐｍの１−クロロ−４−ヒドロキシブタン、６−（４−クロロブトキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸および（ビス−（４−クロロブチル）エーテル不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＧＣによって求めると、まとめて、合計が８ｐｐｍ未満、７．０ｐｐｍ未満、６ｐｐｍまたは５．０ｐｐｍ未満の１−クロロ−４−ヒドロキシブタン、６−（４−クロロブトキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸および（ビス−（４−クロロブチル）エーテル不純物を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＧＣによって求めると、８ｐｐｍ以下、７．５ｐｐｍ以下、７．０ｐｐｍ以下、または６．５ｐｐｍ以下の１−クロロ−４−ヒドロキシブタン不純物を含む。
【０２５７】
[00318]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物は、カールフィシャー分析によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物の約２．０％ｗ／ｗ〜約５．０％ｗ／ｗの範囲の水を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物は、カールフィシャー分析によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物の２．０％ｗ／ｗ〜５．０％ｗ／ｗの範囲の水を含む。
【０２５８】
[00319]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、誘導結合プラズマ光学発光分光法（ICP-OES）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の約１０％ｍ／ｍ〜約１５％ｍ／ｍの範囲でカルシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＩＣＰ−ＯＥＳによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の約１０％ｍ／ｍ〜約１４％ｍ／ｍの範囲でカルシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＩＣＰ−ＯＥＳによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の９．８％ｍ／ｍ〜１３．８％ｍ／ｍの範囲でカルシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＩＣＰ−ＯＥＳによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の１１．５％ｍ／ｍ〜１２．５％ｍ／ｍの範囲でカルシウムを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、ＩＣＰ−ＯＥＳによって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の約１１．７７％ｍ／ｍでカルシウムを含む。
【０２５９】
[00320]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の約８２％ｗ／ｗ〜約９２％ｗ／ｗの範囲のゲムカベン共役塩基構成成分を含み、ゲムカベン共役塩基は、以下の構造：
【０２６０】
【化４】
2020516622.tif 000009
を有する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって作製されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の８２％ｗ／ｗ〜９２％ｗ／ｗの範囲のゲムカベン共役塩基構成成分を含む。ゲムカベン共役塩基構成成分は、水、溶媒およびカルシウム含有量を計算に入れないで、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の百分率となる。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、紫外線検出器（UV）を装備している。
【０２６１】
[00321]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって作製されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の約９８％ｗ／ｗ〜約１０５％ｗ／ｗの無水ゲムカベンカルシウムとなる含有量を有する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって作製されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の９８％ｗ／ｗ〜１０５％ｗ／ｗの無水ゲムカベンカルシウムとなる含有量を有する。
・  無水ゲムカベンカルシウム含有量＝（得られたままの％ゲムカベンカルシウム）／（１００％−カールフィシャー分析による％水）
・  得られたままのゲムカベンカルシウム＝（％ゲムカベン）＊［（ゲムカベンカルシウムの分子量）／（ゲムカベンの分子量）］
【０２６２】
[00322]  一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって作製されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィーによって求めると、合計で２．０％以下の不純物を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか１つによって合成されたゲムカベンから調製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の２．０％ｗ／ｗ未満の不純物を合計で含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣは、荷電化粒子検出器（CAD）または紫外線検出器（UV）を装備している。異なるＨＰＬＣ機器の不純物分析を追加して、不純物の合計を得ることができる。本明細書で使用する場合、「不純物」とは、ＨＰＬＣにより検出可能なゲムカベンまたはゲムカベンの薬学的に許容される塩ではない、任意の有機化合物を指す。例えば、イソ酪酸およびビス−（４−ハロブチル）エーテルが不純物の例である。関連物質の他の例が、表Ｄに提示されている。
【０２６３】
[00323]
【表４】
2020516622.tif 000010
【０２６４】
[00324]  本発明は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって決定すると、粗製ゲムカベンの５％ｗ／ｗ以下で２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む粗製ゲムカベンを精製する方法であって、粗製ゲムカベンをヘプタンに溶解して、粗製ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および該ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、高速液体クロマトグラフィーにより決定すると、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸をゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下しか含まないゲムカベンを沈殿させるステップを含む方法をさらに提供する。
【０２６５】
[00325]  本発明は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって決定すると、粗製ゲムカベンの３％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む粗製ゲムカベンを精製する方法であって、粗製ゲムカベンをヘプタンに溶解して、粗製ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および該ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、高速液体クロマトグラフィーにより決定すると、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸をゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下しか含まないゲムカベンを沈殿させるステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、粗製ゲムカベンは、ＨＰＬＣにより求めると、粗製ゲムカベンの２．５％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む。一部の実施形態では、粗製ゲムカベンは、ＨＰＬＣにより求めると、粗製ゲムカベンの２％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む。一部の実施形態では、粗製ゲムカベンは、ＨＰＬＣにより求めると、粗製ゲムカベンの１．５％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む。一部の実施形態では、粗製ゲムカベンは、ＨＰＬＣにより求めると、粗製ゲムカベンの１％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む。
【０２６６】
[00326]  本発明は、高速液体クロマトグラフィーによって決定すると、粗製ゲムカベンの１％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む粗製ゲムカベンを精製する方法であって、粗製ゲムカベンをヘプタンに溶解して、粗製ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および該ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、高速液体クロマトグラフィーにより決定すると、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸がゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下しか含まないゲムカベンを沈殿させるステップを含む方法をさらに提供する。
【０２６７】
[00327]  一部の実施形態では、精製前の粗製ゲムカベンは、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により求めると、粗製ゲムカベンの０．７％ｗ／ｗ超および１％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含む。一部の実施形態では、精製前の粗製ゲムカベンは、ＨＰＬＣにより求めると、粗製ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ超および１％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含む。一部の実施形態では、精製前の粗製ゲムカベンは、ＨＰＬＣにより求めると、粗製ゲムカベンの１．０％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗの範囲の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸不純物を含む。
【０２６８】
[00328]  一部の実施形態では、精製後のゲムカベンは、高速液体クロマトグラフィーにより求めると、ゲムカベンの０．０１％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗの２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む。
【０２６９】
[00329]  一部の実施形態では、精製のためのヘプタン溶液の温度は、１０℃〜１４℃の範囲である。一部の実施形態では、精製のためのヘプタン溶液の温度は、１２℃である。一部の実施形態では、結晶化中のヘプタン溶液の温度は、１０℃〜１４℃の範囲である。一部の実施形態では、結晶化中のヘプタン溶液の温度は、１２℃である。
【０２７０】
[00330]  一部の実施形態では、粗製ゲムカベンは、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸をさらに含む。一部の実施形態では、粗製ゲムカベンは、イオンクロマトグラフィーによって求めると、粗製ゲムカベンの０．３％以下のイソ酪酸を含む。
【０２７１】
[00331]  一部の実施形態では、ヘプタン溶液中の粗製ゲムカベンの濃度は、０．３ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンから０．８ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンまでの範囲である。一部の実施形態では、ヘプタン溶液中の粗製ゲムカベンの濃度は、０．５ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンから０．７ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンまでの範囲である。一部の実施形態では、ヘプタン溶液中の粗製ゲムカベンの濃度は、０．６ｇの粗製ゲムカベン／１ｍＬのヘプタンである。
【０２７２】
[00332]  一部の実施形態では、粗製ゲムカベンを精製する方法は、ヘプタン中にゲムカベンを溶解して、ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および該ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、再結晶化ゲムカベンを沈殿させるステップをさらに含む。
【０２７３】
[00333]  粗製ゲムカベンの精製方法の一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２７４】
[00334]  一部の実施形態では、粗製ゲムカベンを精製する方法は、イソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートをビス−（４−ハロブチル）エーテルと反応させて、粗製ゲムカベン塩を得て、粗製ゲムカベン塩を酸性にして、粗製ゲムカベンを得るステップをさらに含む。一部の実施形態では、反応させるイソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートを、水を実質的に含まない条件下で、ビス−（４−ハロブチル）エーテルと反応させる。一部の実施形態では、本方法は、イソ酪酸ナトリウムを、エノレートを形成する塩基と反応させて、イソ酪酸ナトリウムのエノレートを得るステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、イソ酪酸を水酸化ナトリウムと反応させて、イソ酪酸ナトリウムを得るステップをさらに含む。
【０２７５】
[00335]  一部の実施形態では、ビス−（４−ハロブチル）エーテルは、ビス−（４−クロロブチル）エーテルである。
【０２７６】
[00336]  一部の実施形態では、イソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートは、イソ酪酸ナトリウムのエノレートである。
【０２７７】
[00337]  一部の実施形態では、エノレートを形成する塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジドまたはリチウムジエチルアミドである。
【０２７８】
[00338]  一部の実施形態では、水酸化ナトリウムは、水溶液中に存在し、イソ酪酸を水酸化ナトリウムと反応させた後、およびイソ酪酸ナトリウムを、エノレートを形成する塩基と反応させる前に、溶媒蒸発によって、水を除去するステップをさらに含む。一部の実施形態では、イソ酪酸ナトリウムは、カールフィシャー分析によって求めると、イソ酪酸ナトリウムを含む反応混合物の０．０５％ｗ／ｗ以下となる水分含量を有する。一部の実施形態では、イソ酪酸ナトリウムは、カールフィシャー分析によって求めると、イソ酪酸ナトリウムを含む反応混合物の約０．０５％ｗ／ｗ以下となる水分含量を有する。
【０２７９】
[00339]  一部の実施形態では、イソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートは、２モル当量以上の量で存在し、ビス−（４−ハロブチル）エーテルは、１モル当量の量で存在する。一部の実施形態では、イソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートは、２．１〜２．４モル当量の量で存在し、ビス−（４−ハロブチル）エーテルは、１モル当量の量で存在する。
【０２８０】
[00340]  一部の実施形態では、粗製ゲムカベンは、イソ酪酸をさらに含む。
【０２８１】
[00341]  一部の実施形態では、イソ酪酸の少なくとも一部は、粗製ゲムカベン塩を酸性にした後、および１０℃〜１５℃の範囲の温度でヘプタン溶液からゲムカベンを沈殿させる前に、蒸留により粗製ゲムカベンから除去される。一部の実施形態では、イソ酪酸の除去は、イソ酪酸の少なくとも一部を除去する前に、粗製ゲムカベンおよび水を混合するステップをさらに含む。一部の実施形態では、蒸留により、水およびイソ酪酸が除去される。一部の実施形態では、粗製ゲムカベンおよび水の混合、ならびに水およびイソ酪酸の少なくとも一部の除去は、少なくとも２回、行われる。
【０２８２】
[00342]  一部の実施形態では、蒸留後の粗製ゲムカベンは、イオンクロマトグラフィーによって求めると、蒸留した粗製ゲムカベンの０．５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸を含む。一部の実施形態では、蒸留後の粗製ゲムカベンは、イオンクロマトグラフィーによって求めると、蒸留した粗製ゲムカベンの０．３％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸を含む。
【０２８３】
[00343]  本発明は、本明細書において開示されている方法のいずれか１つにより作製または精製されるゲムカベンをさらに提供する。一部の実施形態では、ゲムカベンは、イオンクロマトグラフィーによって求めると、ゲムカベンの０．１０％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンは、イオンクロマトグラフィーによって求めると、ゲムカベンの０．０５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸を含む。
【０２８４】
[00344]  本発明は、本明細書において開示されている方法のいずれか１つにより作製または精製されるゲムカベンの薬学的に許容される塩をさらに提供する。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。一部の実施形態では、カルシウム塩は、水和物である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、結晶形態１である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、結晶形態２である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、結晶形態Ｃ３である。一部の実施形態では、カルシウム塩は、エタノール溶媒和物である。
【０２８５】
[00345]  一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、高速液体クロマトグラフィーにより求めると、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の０．５％ｗ／ｗ以下の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、カールフィシャー分析によって求めると、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの水を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、イオンクロマトグラフィーによって求めると、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の０．５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、イオンクロマトグラフィーによって求めると、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の０．１０％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、イオンクロマトグラフィーによって求めると、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の０．０５％ｗ／ｗ以下のイソ酪酸を含む。
【０２８６】
[00346]  一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、ガスクロマトグラフィーによって求めると、２．５ｐｐｍ以下のビス−（４−クロロブチル）エーテルを含む。一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、ガスクロマトグラフィーによって求めると、２．５ｐｐｍ以下の６−（４−クロロブトキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸を含む。一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、ガスクロマトグラフィーによって求めると、２．５ｐｐｍ以下の１−クロロ−４−ヒドロキシブタンを含む。一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、ガスクロマトグラフィーによって求めると、以下に限定されないが、ビス−（４−クロロブチル）エーテル、１−クロロ−４−ヒドロキシブタンおよび６−（４−クロロブトキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸を含めた、すべての遺伝毒性不純物を合計で８ｐｐｍ以下で含む。
【０２８７】
[00347]  一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、高速液体クロマトグラフィーによって求めると、全不純物をゲムカベンの薬学的に許容される塩の２．０％ｗ／ｗ以下で含む。
【０２８８】
[00348]  一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、高速液体クロマトグラフィーによって求めると、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の８２％ｗ／ｗ〜９２％ｗ／ｗの範囲でゲムカベン共役塩基構成成分を含み、ゲムカベン共役塩基構成成分は、以下の構造：
【０２８９】
【化５】
2020516622.tif 000011
を有する。
【０２９０】
[00349]  一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、誘導結合プラズマ光学発光分光法によって求めると、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の約１０％ｍ／ｍ〜約１４％ｍ／ｍでカルシウムを含む。一部の実施形態では、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、誘導結合プラズマ光学発光分光法によって求めると、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の約９．８％ｍ／ｍ〜１３．８％ｍ／ｍでカルシウムを含む。
【０２９１】
[00350]  本発明は、ゲムカベンが本明細書において開示されている方法のいずれか１つにより合成される、ゲムカベンの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、ゲムカベンが本明細書において開示されている方法のいずれか１つにより精製される、ゲムカベンの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、ゲムカベンが、ヘプタン中に粗製ゲムカベンを溶解して、該ヘプタン溶液を１０℃〜１５℃の範囲の温度まで冷却して、ゲムカベンを沈殿させることによる開示されている方法のいずれか１つにより精製される、ゲムカベンの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物をさらに提供する。一部の実施形態では、ヘプタンは、ｎ−ヘプタンである。
【０２９２】
処置または予防の方法
[00351]  本発明は、本明細書において開示されている様々な疾患および状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【０２９３】
[00352]  本発明は、肝疾患または肝状態の異常を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２９４】
[00353]  肝疾患または肝状態の例には、以下に限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NAFLD）、アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、炎症、肝線維症、部分線維症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝不全、肝細胞癌（HCC）、肝臓がん、肝臓脂肪症、肝細胞の気球状変性（hepatocyte ballooning）（肝臓細胞の気球状変性（hepatocellular ballooning）としても知られている）、肝臓の小葉炎症および肝トリグリセリド蓄積が含まれる。一部の実施形態では、肝疾患または肝臓状態は、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨである。一部の実施形態では、肝疾患または肝臓状態は、ＮＡＦＬＤである。他の実施形態では、肝疾患または肝臓状態は、ＮＡＳＨである。一部の実施形態では、肝疾患または肝臓状態は、肝臓脂肪症である。一部の実施形態では、肝疾患または肝臓状態は、肝線維症である。
【０２９５】
[00354]  一部の実施形態では、肝線維症、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを処置または予防することには、肝線維症、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの進行を逆行させること、安定化させること、または阻害することを含む。
【０２９６】
[00355]  本発明は、肝臓脂肪（肝臓の脂肪含有量）を低減する、肝臓脂肪の量を安定化する、または肝臓脂肪の蓄積を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明は、肝臓脂肪症（肝臓の脂肪含有量）を低減する、肝臓のトリグリセリドの量を安定化する、または肝臓のトリグリセリドの蓄積を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０２９７】
[00356]  本発明は、小葉炎症または肝細胞の気球状変性を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、小葉炎症または肝細胞の気球状変性を処置または予防することとは、小葉炎症または肝細胞の気球状変性の進行を減速させる、これらを安定化するまたはこれらを低減することである。
【０２９８】
[00357]  本発明は、リポタンパク質代謝の障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０２９９】
[00358]  リポタンパク質代謝の障害の例には、以下に限定されないが、脂質代謝異常、異常リポタンパク血症、混合型脂質代謝異常、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、ＩＩｂ型高脂血症または家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性高カイロミクロン血症症候群、高トリグリセリド血症、異常ベータリポタンパク血症、リポタンパク質過剰産生または欠乏、総コレステロールの増加、低密度リポタンパク質コレステロール濃度の向上、超低密度リポタンパク質コレステロール濃度の向上、非高密度リポタンパク質（非ＨＤＬ）コレステロール濃度の向上、アポリポタンパク質Ｂ濃度の向上、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ濃度の向上、Ｃ反応性タンパク質濃度の向上、フィブリノゲン濃度の向上、リポタンパク質（a）濃度の向上、インターロイキン−６濃度の向上、アンジオポエチン様タンパク質３濃度の向上、アンジオポエチン様タンパク質４濃度の向上、血清アミロイドＡ濃度の向上、ＰＣＳＫ９の増加、血栓症のリスクの増大、血液凝塊のリスクの増大、低い高密度リポタンパク質（HDL）−コレステロール濃度、低密度リポタンパク質濃度の向上、超低密度リポタンパク質濃度の向上、トリグリセリド濃度の向上、食後脂質血症の長期化、胆汁における脂質排出、代謝障害、胆汁におけるリン脂質排出、胆汁におけるオキシステロールの排出、胆汁の異常産生、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、高コレステロール血症、高脂血症および内蔵型肥満が含まれる。
【０３００】
[00359]  一部の実施形態では、リポタンパク質代謝の障害は、脂質代謝異常、異常リポタンパク血症、混合型脂質代謝異常、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、ＩＩｂ型高脂血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性高カイロミクロン血症症候群、高トリグリセリド血症、異常ベータリポタンパク血症、代謝症候群、リポタンパク質過剰産生、リポタンパク質欠乏、非インスリン依存性糖尿病、胆汁におけるリン脂質の異常排出、代謝障害、胆汁におけるリン脂質の異常排出、胆汁におけるオキシステロールの異常排出、胆汁の異常産生、高コレステロール血症、高脂血症または内蔵型肥満である。他の実施形態では、リポタンパク質代謝の障害は、混合型脂質代謝異常、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、ＩＩｂ型高脂血症、家族性複合型高脂血症または家族性高コレステロール血症である。一部の実施形態では、リポタンパク質代謝の障害は、高トリグリセリド血症である。一部の実施形態では、リポタンパク質代謝の障害は、高コレステロール血症である。他の実施形態では、高トリグリセリド血症は、重症な高トリグリセリド血症である。「重症な高トリグリセリド血症」は、対象が、５００ｍｇ／ｄｌ以上のベースライン血漿中トリグリセリド濃度を有する場合である。一部の実施形態では、家族性高コレステロール血症（FH）は、ホモ接合性ＦＨ（HoFH）またはヘテロ接合性ＦＨ（HeFH）である。
【０３０１】
[00360]  本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害を処置または予防する方法をさらに提供する。
【０３０２】
[00361]  本発明は、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３０３】
[00362]  本発明は、対象の血漿または血清における、対象の総コレステロール濃度、低密度リポタンパク質コレステロール濃度、低密度リポタンパク質濃度、超低密度リポタンパク質コレステロール濃度、超低密度リポタンパク質濃度、非ＨＤＬコレステロール濃度、非ＨＤＬ濃度、アポリポタンパク質Ｂ濃度、トリグリセリド濃度、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ濃度、Ｃ反応性タンパク質濃度、フィブリノゲン濃度、リポタンパク質（a）濃度、インターロイキン−６濃度、アンジオポエチン様タンパク質３濃度、アンジオポエチン様タンパク質４濃度、ＰＣＳＫ９濃度、または血清アミロイドＡ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象の血漿または血清の総コレステロール濃度を低下させる方法、および対象の血漿または血清中の低密度リポタンパク質コレステロール濃度、低密度リポタンパク質濃度、超低密度リポタンパク質コレステロール濃度、超低密度リポタンパク質濃度、非ＨＤＬコレステロール濃度、非ＨＤＬ濃度、アポリポタンパク質Ｂ濃度、トリグリセリド濃度、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ濃度、Ｃ反応性タンパク質濃度、フィブリノゲン濃度、リポタンパク質（a）濃度、インターロイキン−６濃度、アンジオポエチン様タンパク質３濃度、アンジオポエチン様タンパク質４濃度、ＰＣＳＫ９濃度、または血清アミロイドＡ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、対象の血漿または血清における、対象のトリグリセリド濃度または低密度リポタンパク質コレステロール濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３０４】
[00363]  本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、対象の血漿または血清における、対象の低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）濃度を低下させる方法であって、対象が安定用量のスタチンを服用中である、方法をさらに提供する。
【０３０５】
[00364]  本発明は、対象の血漿または血清における、対象の高密度リポタンパク質コレステロール濃度、高密度リポタンパク質濃度、高密度コレステロールトリグリセリド濃度、アジポネクチン濃度またはアポリポプロテインＡ−Ｉ濃度を向上させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３０６】
[00365]  本発明は、対象の内皮細胞および上皮細胞から対象の血漿または血清までコレステロールまたはトリグリセリドを移動させて、クリアランスおよび排出のために輸送する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３０７】
[00366]  本発明は、血栓症、血液凝塊、原発性心血管事象、続発性心血管事象、非アルコール性脂肪性肝疾患への進行、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、肝不全、すい臓炎、肺線維症またはＩＩＢ型高リポタンパク血症を発症する対象のリスクを低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、すい臓炎を発症する対象のリスクを低減する方法を提供する。
【０３０８】
[00367]  本発明は、ＡｐｏＣ−ＩＩ欠乏を発症する対象のリスクを低減する方法を提供する。
【０３０９】
[00368]  本発明は、対象の肝臓における、線維症、脂肪症、気球状変性または炎症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、対象の肝臓における、気球状変性または炎症を処置または予防することとは、対象の肝臓における気球状変性または炎症を低減することである。本発明は、対象の肝臓における、線維症、脂肪症、気球状変性または炎症の進行を低減または阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップをさらに提供する。
【０３１０】
[00369]  本発明は、食後脂質血症を低減する、または食後脂質血症の長期化を予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、食後脂質血症の程度および期間を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、食後脂質血症の程度および期間を低下させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３１１】
[00370]  本発明は、低アルファリポタンパク血症を処置または予防する方法を提供する。
【０３１２】
[00371]  本発明は、食後脂質血症の大きさまたは期間を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３１３】
[00372]  本発明は、対象の肝臓の脂肪含有量を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、対象の肝臓の脂肪症を軽減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３１４】
[00373]  本発明は、血栓症または血液凝塊という対象のリスクを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３１５】
[00374]  一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を約２００ｍｇ／ｄｌ未満までまたは約１５０ｍｇ／ｄｌ未満まで低下させるのに有効である。一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を、本発明の化合物を投与して約８〜約１２週間以内に、約２００ｍｇ／ｄｌ未満までまたは約１５０ｍｇ／ｄｌ未満まで低下させるのに有効である。
【０３１６】
[00375]  一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、本発明の治療的または予防的方法は、ベースライン血漿または血清中トリグリセリド濃度が５００ｍｇ／ｄｌ以上である対象において、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を少なくとも１０％低下させるのに有効である。一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を、ベースライン血漿または血清中トリグリセリド濃度の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、またはこれらの値のいずれかの間の任意に範囲で、低下させるのに有効であり、この場合、対象は、５００ｍｇ／ｄｌ以上のベースライン血漿または血清中トリグリセリド濃度を有する。一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、本発明の治療的または予防的方法は、ベースライン血漿または血清中トリグリセリド濃度が５００ｍｇ／ｄｌ以上である対象において、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を、ベースライン血漿または血清中トリグリセリド濃度の最大約６０％低下させるのに有効である。
【０３１７】
[00376]  一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、本発明の治療的または予防的方法は、ベースライン血漿または血清中トリグリセリド濃度が２００ｍｇ／ｄｌ以上である対象において、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を少なくとも１０％低下させるのに有効である。一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を、ベースライン血漿または血清中のトリグリセリド濃度の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、またはこれらの値のいずれかの間の任意に範囲で、低下させるのに有効であり、この場合、対象は、２００ｍｇ／ｄｌ以上のベースライン血漿または血清中トリグリセリド濃度を有する。一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、本発明の治療的または予防的方法は、ベースライン血漿または血清中トリグリセリド濃度が２００ｍｇ／ｄｌ以上である対象において、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を、ベースライン血漿または血清中トリグリセリド濃度の最大約３５％、最大約３６％、最大約３７％、最大約３８％、最大約３９％または最大約４０％低下させるのに有効である。
【０３１８】
[00377]  本発明は、対象の血漿または血清中ＬＤＬコレステロール濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３１９】
[00378]  一部の実施形態では、本方法は、対象の血漿または血清中ＬＤＬコレステロール濃度を約１３０ｍｇ／ｄｌ未満に低下させるのに有効である。一部の実施形態では、本方法は、対象の血漿または血清中ＬＤＬコレステロール濃度を、本発明の化合物を投与して約８〜約１２週間以内に、約１３０ｍｇ／ｄｌ未満に低下させるのに有効である。
【０３２０】
[00379]  本発明は、対象のＡｐｏＢ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本方法は、対象のＡｐｏＢ濃度を約１２０ｍｇ／ｄｌ未満に低下させるのに有効である。一部の実施形態では、本方法は、対象のＡｐｏＢ濃度を、本発明の化合物の投与後、約８〜約１２週間以内に、約１２０ｍｇ／ｄｌ未満に低下させるのに有効である。
【０３２１】
[00380]  一部の実施形態では、対象は、アテロメタボリックシンドローム、代謝症候群、２型糖尿病、耐糖能異常、肥満、脂質代謝異常、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、またはウイルソン病、グリコーゲン貯蔵障害、ガラクトース血症などの代謝障害、炎症状態、または対象の性別、年齢もしくは身長の場合に正常であることを超える高い肥満度指数を有する。理論によって拘泥されないが、代謝症候群、２型糖尿病、耐糖能異常、肥満、脂質代謝異常、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染、またはウイルソン病、グリコーゲン貯蔵障害もしくはガラクトース血症などの代謝障害は、脂肪肝（脂肪症）を発症するリスク因子があると考えられる。
【０３２２】
[00381]  一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ感染を有する。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ感染を有しており、この対象は、抗レトロウイルス阻害剤などの高活性抗レトロウイルス治療（HAART）剤の投与を受けている。理論によって拘泥されないが、本発明の化合物は、抗レトロウイルス阻害剤の処置を受けているＨＩＶ対象を処置すると、抗レトロウイルス阻害剤を代謝する同一のＰ４５０酵素によって、かなり少ない程度に異化されると考えられる。
【０３２３】
[00382]  一部の実施形態では、本発明は、ＨＩＶ関連肝疾患または肝臓状態を処置または予防する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＨＩＶ関連ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＨＩＶ関連リポジストロフィーを処置または予防する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本発明は、肝疾患または肝臓状態を処置または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を、ＨＩＶ感染を有する対象に投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を、ＨＩＶ感染を有する対象に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３２４】
[00383]  本発明は、グルコース代謝の障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３２５】
[00384]  グルコース代謝の障害の例には、以下に限定されないが、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖異常（血液中の濃度）、糖尿病、リポジストロフィー、家族性部分型リポジストロフィー、肥満、末梢の脂肪組織萎縮、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、腎疾患および敗血症が含まれる。一部の実施形態では、肥満は、中心性肥満である。
【０３２６】
[00385]  一部の実施形態では、本発明は、グルコース代謝の障害を処置または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を、ＨＩＶ感染を有する対象に投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本発明は、リポジストロフィーを処置または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を、ＨＩＶ感染を有する対象に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３２７】
[00386]  本発明は、心血管障害もしくは関連血管障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３２８】
[00387]  心血管障害および関連血管障害の例には、以下に限定されないが、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧症、冠動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁膜症、心不全、心筋症、ミオパチー、心膜炎、勃起不全および血栓疾患が含まれる。
【０３２９】
[00388]  本発明は、心血管または血管事象を有する対象のリスクを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３３０】
[00389]  一部の実施形態では、心血管または血管事象は、原発性心血管事象である。他の実施形態では、心血管事象は、続発性心血管事象である。心血管事象の例には、以下に限定されないが、心筋梗塞、脳卒中、狭心症、急性冠症候群、冠状動脈バイパス移植手術および心筋死が含まれる。原発性心血管事象は、対象が経験する第１の心血管事象である。同一対象が、続発性心血管事象を経験する場合、第２の心血管事象が、続発性心血管事象である。
【０３３１】
[00390]  本発明は、線維症のレベルの向上により引き起こされる疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、線維症のレベルの向上により引き起こされる疾患は、肺疾患である。一部の実施形態では、線維症のレベルの向上により引き起こされる疾患は、心臓疾患である。一部の実施形態では、線維症のレベルの向上により引き起こされる疾患は、皮膚疾患である。線維症のレベルの向上により引き起こされる疾患の例には、以下に限定されないが、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気腫、腎原性線維症（nephrogenic fibrosis）、子宮内膜線維症、神経周囲線維症、肝線維症、心筋線維症、急性肺損傷、がんの処置後の放射線誘発性肺損傷、進行性塊状線維症、炭鉱労働者の塵肺病の合併症（肺）、肝硬変（肝臓）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、動脈硬化（心臓）、グリア性瘢痕（脳）、関節線維症（膝、肩、他の関節）、クローン病（腸）、デュピュイトラン拘縮（手、指）、ケロイド（皮膚）、縦隔線維症（縦隔の軟部組織）、骨髄線維症（骨髄）、ペーロニー病（陰茎）、腎性全身性線維症（皮膚）、後腹膜線維症（腹膜後腔の軟部組織）、強皮症／全身性硬化症（皮膚、肺）および癒着性関節包炎のいくつかの形態（肩）が含まれる。一部の実施形態では、線維症のレベルの向上により引き起こされる疾患は、慢性閉塞性肺疾患または特発性肺線維症である。
【０３３２】
[00391]  本発明は、炎症の向上に伴う疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、炎症の向上に伴う疾患は、自己免疫疾患である。
【０３３３】
[00392]  炎症の向上に関連する疾患の例には、以下に限定されないが、多発性硬化症、炎症性腸疾患、セリアック病、クローン病、抗リン脂質症候群、アテローム性動脈硬化、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、グレーブス病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、多発筋炎、レイノー現象、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性ループス、１型糖尿病およびブドウ膜炎が含まれる。一部の実施形態では、炎症の向上に伴う疾患は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、セリアック病またはクローン病である。
【０３３４】
[00393]  本発明は、炎症の向上に伴う疾患に起因する死亡を予防する方法またはこれに起因する生存率を向上する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、炎症の向上に伴う疾患は、インフルエンザ、敗血症またはウイルス性疾患である。
【０３３５】
[00394]  ウイルス性疾患の例には、以下に限定されないが、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス感染、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎が含まれる。
【０３３６】
[00395]  本発明は、炎症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、炎症は、患者の血漿または血清中のＣ反応性タンパク質の濃度向上によって示される。
【０３３７】
[00396]  Ｃ反応性タンパク質関連障害の例には、以下に限定されないが、炎症、虚血性壊死および血栓疾患が含まれる。
【０３３８】
[00397]  本発明は、スルファターゼ−２関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。スルファターゼ−２関連障害の例には、以下に限定されないが、脂質生成または脂質モジュレートの障害、血漿もしくは血清中トリグリセリドの向上または高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および／または心血管疾患が含まれる。
【０３３９】
[00398]  本発明は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ関連障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ関連障害の例には、以下に限定されないが、脂質生成または脂質モジュレートの障害、血漿もしくは血清中トリグリセリドの向上または高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および／または心血管疾患が含まれる。
【０３４０】
[00399]  本発明は、アルツハイマー病を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３４１】
[00400]  本発明は、パーキンソン病を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３４２】
[00401]  本発明は、すい臓炎を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３４３】
[00402]  本発明は、すい臓炎を処置またはその発症リスクを予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３４４】
[00403]  本発明は、肺障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、肺障害は、慢性閉塞性肺疾患または特発性肺線維症である。
【０３４５】
[00404]  本発明は、筋骨格不快感を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３４６】
[00405]  本発明は、対象の血漿または血清中フィブリノゲン濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０３４７】
[00406]  一部の実施形態では、対象の血漿または血清中フィブリノゲン濃度は、３００ｍｇ／ｄｌより高い。一部の実施形態では、対象の血漿または血清中フィブリノゲン濃度は、４００ｍｇ／ｄｌより高い。
【０３４８】
[00407]  本発明は、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコア（NASまたはNAFLDスコア）は、治療的臨床試験の間に、ＮＡＦＬＤの変化を測定する集成スコアである。ＮＡＳは、脂肪症、小葉炎症および肝細胞の気球状変性に関するスコアを含む３つの構成要素からなる集成スコアである（表１５）。ＮＡＳは、脂肪症、小葉炎症および肝細胞の気球状変性に関するスコアの非加重合計である。脂肪症グレードは、脂肪液滴を含有する肝細胞の百分率として定量される。肝臓の線維症のステージは、肝小葉の中心領域におけるコラーゲンのシリウスレッド染色の強度の組織学的評価によって、ＮＡＳから個別に評価する。
【０３４９】
[00408]  本発明は、ＮＡＳの構成要素の進行を減速させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、ＮＡＳの構成要素の進行を減速させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３５０】
[00409]  本発明は、脂肪症、小葉炎症または肝細胞の気球状変性の進行を減速させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、脂肪症、小葉炎症または肝細胞の気球状変性の進行を減速させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３５１】
[00410]  本発明は、脂肪症の進行を減速させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の化合物または本発明の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、小葉炎症の進行を減速させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の化合物または本発明の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、肝細胞の気球状変性の進行を減速させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の化合物または本発明の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３５２】
[00411]  本発明は、対象における、高い総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トリグリセリドまたは非高密度リポタンパク質コレステロールを低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明は、対象における、高密度リポタンパク質コレステロールを増加させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、原発性高脂血症を有する。一部の実施形態では、原発性高脂血症は、ヘテロ接合性家族性である。一部の実施形態では、原発性高脂血症は、ホモ接合性家族性である。一部の実施形態では、原発性高脂血症は、非家族性である。一部の実施形態では、対象は、混合型高脂血症を有する。
【０３５３】
[00412]  本発明は、スルファターゼ−２（Sulf-2）ｍＲＮＡの肝臓での過剰発現に関連する状態もしくは疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。いかなる理論にも拘泥されないが、Ｓｕｌｆ−２は、Ｃ−ＴＲＬの肝臓での排出を阻害し、これにより、対象における、血漿または血清中トリグリセリド濃度が向上すると考えられる。Ｓｕｌｆ−２の肝臓での過剰発現に関連する状態または疾患には、以下に限定されないが、血漿もしくは血清中トリグリセリドの向上または高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および／または心血管疾患が含まれる。
【０３５４】
[00413]  本発明は、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ  ｍＲＮＡの肝臓での過剰発現に関連する状態もしくは疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。いかなる理論にも拘泥されないが、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ  ｍＲＮＡの過剰発現により、対象における、血漿または血清中トリグリセリド濃度の向上がもたらされると考えられる。ＡｐｏＣ−ＩＩＩの肝臓での過剰発現に関連する状態または疾患には、以下に限定されないが、血清トリグリセリドの増加もしくは高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および／または心血管疾患が含まれる。
【０３５５】
[00414]  本発明は、ＡＮＧＰＴＬ３  ｍＲＮＡの肝臓での過剰発現に関連する状態もしくは疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。いかなる理論にも拘泥されないが、ＡＮＧＰＴＬ３  ｍＲＮＡの過剰発現により、対象において、リポタンパク質リパーゼ活性の妨害、および血漿または血清中トリグリセリド濃度の向上がもたらされると考えられる。ＡＮＧＰＴＬ３の肝臓での過剰発現に関連する状態または疾患には、以下に限定されないが、血清トリグリセリドの増加もしくは高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および／または心血管疾患が含まれる。
【０３５６】
[00415]  本発明は、ＡＮＧＰＴＬ４  ｍＲＮＡの肝臓での過剰発現に関連する状態もしくは疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。いかなる理論にも拘泥されないが、ＡＮＧＰＴＬ４  ｍＲＮＡの過剰発現により、対象において、リポタンパク質リパーゼ活性の妨害、および血漿または血清中トリグリセリド濃度の向上がもたらされると考えられる。ＡＮＧＰＴＬ４の肝臓での過剰発現に関連する状態または疾患には、以下に限定されないが、血清トリグリセリドの増加もしくは高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および／または心血管疾患が含まれる。
【０３５７】
[00416]  本発明は、ＡＮＧＰＴＬ８  ｍＲＮＡの肝臓での過剰発現に関連する状態もしくは疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。いかなる理論にも拘泥されないが、ＡＮＧＰＴＬ８  ｍＲＮＡの過剰発現により、対象において、リポタンパク質リパーゼ活性の妨害、および血漿または血清中トリグリセリド濃度の向上がもたらされると考えられる。ＡＮＧＰＴＬ８の肝臓での過剰発現に関連する状態または疾患には、以下に限定されないが、血清トリグリセリドの増加もしくは高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および／または心血管疾患が含まれる。
【０３５８】
[00417]  本発明は、対象の血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または本発明の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、増加した対象の血漿もしくは血清中の総コレステロール、または高いＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（HoFH）を有する。ある実施形態では、対象は、ＨｏＦＨを有することが知られている。一部の実施形態では、対象は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）を有する。一部の実施形態では、対象は、ＨｅＦＨを有することが知られている。本発明の治療的または予防的方法は、対象への追加の医薬活性剤の投与をさらに含むことができる。本発明の治療的または予防的方法は、対象への２種以上の追加の医薬活性剤の投与をさらに含むことができる。一部の実施形態では、対象は、安定な用量のスタチンを服用中である。
【０３５９】
[00418]  本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、対象のＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させる方法であって、対象が安定用量のスタチンを服用中である、方法を提供する。
【０３６０】
[00419]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、スタチン、脂質低下剤、ＰＣＳＫ９阻害剤、ビタミンＥ、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤、ＡＮＧＰＴＬ４阻害剤、ＡＮＧＰＴＬ８阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ阻害剤、ＡＣＬ阻害剤、魚油、フィブラート、甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（FXR）、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５（C-Cケモカイン受容体タイプ２（CCR2）および５（CCR5））阻害剤またはアンタゴニスト、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、ＡＳＫ−１（アポトーシスシグナル調節性キナーゼ１）阻害剤、ガレクチン−３タンパク質、ＮＯＸ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ）阻害剤、回腸胆汁酸輸送体、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体）アゴニスト、ＰＰＡＲデュアルアゴニスト、汎ＰＰＡＲアゴニスト、ナトリウム−グルコース共輸送体１または２（SGLT1またはSGLT2）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（DPP4）阻害剤、脂肪酸シンターゼ（FAS）阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン受容体−ベータ（THR-β）アゴニスト、肝臓指向性選択的ＴＨＲ−βアゴニスト、ＡＣＯ１モジュレーター、１−ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase）阻害剤、１−ケトヘキソキナーゼ（1-KHK）阻害剤、酸化ストレス阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１（FGF21）または１９（FGF19）阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ−１（TGF-β1）アゴニスト、肝デノボ脂質形成（DNL）阻害剤、エノイルＣｏＡヒドラターゼ阻害剤、コレステロール７−アルファヒドロキシラーゼ（Cyp7A1）アゴニスト、コラーゲン３型阻害剤、またはＣＥＴＰ阻害剤である。追加の治療剤は、脂質低下処置剤または薬剤とすることができる。脂質低下処置剤または薬剤は、エゼチミブとすることができる。
【０３６１】
[00420]  本発明の治療的または予防的方法は、スタチンおよびエゼチミブの投与をさらに含むことができる。
【０３６２】
[00421]  一部の実施形態では、対象は、胃のバイパス手術を受けている。
【０３６３】
[00422]  本発明は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明は、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。さらなる実施形態では、アテローム動脈硬化性心血管疾患は、臨床的なアテローム動脈硬化性心血管疾患である。一部の実施形態では、対象は成人である。一部の実施形態では、対象はスタチン治療中である。一部の実施形態では、スタチン治療は、最大限に耐容されたスタチン治療である。一部の実施形態では、本方法は、対象へのスタチンの投与をさらに含む。一部の実施形態では、対象は、異常なほどに高い血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃを有する。一部の実施形態では、最大限に耐容されたスタチン治療は、対象の血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃを低下させるのに不十分である。一部の実施形態では、最大限に耐容されたスタチン治療は、対象の血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃを対象の目標とする血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃ濃度まで低下させるのに不十分である。
【０３６４】
[00423]  対象の血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃの目標濃度は、対象のリスク因子（単数または複数）、既存状態および／または健康状態に応じてさまざまである。例えば、ＣＨＤ（冠状動脈性心疾患）、およびアテローム性動脈硬化疾患の他の臨床状態を有するヒト対象を含めた、すべてのヒト対象の場合のＬＤＬ−Ｃ目標濃度は、１００ｍｇ／ｄＬ未満とすべきである。さらに、ＣＨＤ、およびアテローム性動脈硬化疾患の他の臨床状態を有するヒト対象を有するすべてのヒト対象の場合の合理的かつ望ましいＬＤＬ−Ｃ目標濃度は、７０ｍｇ／ｄＬ未満とすることができる（Smith et al. Circulation. 2006;113:2363-2372）。
【０３６５】
[00424]  本発明は、ＨｏＦＨを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、１つまたは複数の他の低密度リポタンパク質（LDL）低下療法中にある。一部の実施形態では、本方法は、対象へのＬＤＬ低下療法の実施をさらに含む。ＬＤＬ低下療法の非限定例には、スタチン、エゼチミブおよびＬＤＬアフェレーシスが含まれる。一部の実施形態では、対象は、異常なほどに高いＬＤＬ−Ｃを有する。一部の実施形態では、他のＬＤＬ低下療法は、対象のＬＤＬ−Ｃを低下させるのに不十分である。一部の実施形態では、他のＬＤＬ低下療法は、対象のＬＤＬ−Ｃを対象の目標濃度まで低下させるのに不十分である。一部の実施形態では、本方法は、本明細書において開示されている１つまたは複数の付加的な医薬活性剤を投与するステップをさらに含む。
【０３６６】
[00425]  本発明は、心血管事象のリスクを低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、冠状動脈性心疾患（CHD）を有する。一部の実施形態では、対象は、急性冠症候群（ACS）の病歴を有する。一部の実施形態では、対象は、スタチンで以前に処置されている。他の実施形態では、対象は、スタチンで以前に処置されていない。
【０３６７】
[00426]  本発明は、原発性高コレステロール血症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。原発性高コレステロール血症は、ＨｅＦＨまたは非家族性高コレステロール血症とすることができる。一部の実施形態では、本発明は、対象における混合型高脂血症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象または対象の症状は、スタチン療法単独では効果的に処置されない。本明細書で使用する場合、「スタチン療法単独では効果的に処置されない」は、対象の血漿または血清中ＬＤＬ−Ｃが、所与の処置によって対象の目標濃度まで低下しないことを意味する。一部の実施形態では、対象は、本発明の化合物の投与前に、スタチンおよび／またはエゼチミブの投与を受けたことがあった。一部の実施形態では、対象は、本発明の化合物の投与前に、以前にスタチンおよび／またはエゼチミブの投与を受けた。一部の実施形態では、本方法は、対象へのスタチンおよびエゼチミブの一方または両方を投与することをさらに含む。
【０３６８】
[00427]  本発明は、ＨｏＦＨを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本方法は、補助処置の実施をさらに含む。補助処置は、スタチン、エゼチミブおよびＬＤＬアフェレーシスの１つまたは複数とすることができる。一部の実施形態では、補助処置は、ＬＤＬ低下療法である。一部の実施形態では、補助処置は、スタチン、エゼチミブ、ＬＤＬアフェレーシス、ＰＣＳＫ９阻害剤および胆汁酸隔離剤のうちの１つまたは複数とすることができる。一部の実施形態では、補助処置は、スタチン、エゼチミブ、ＬＤＬアフェレーシス、ＰＣＳＫ９阻害剤、胆汁酸隔離剤、ロミタピド（Juxtapid（登録商標））およびミポメルセン（Kynamro（登録商標））のうちの１つまたは複数とすることができる。一部の実施形態では、補助処置は、本明細書において開示されている１つまたは複数の追加的な医薬活性剤とすることができる。
【０３６９】
[00428]  本発明は、心筋梗塞を有すること、脳卒中を有すること、血行再建手順を必要とすること、または狭心症を有することのリスクを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、冠状動脈性心疾患（CHD）を有していない。一部の実施形態では、対象は、ＣＨＤに対する１つまたは複数のリスク因子を有する。ＣＨＤに関するリスク因子の例には、以下に限定されないが、高い血漿または血清中コレステロール、高い血漿または血清中トリグリセリド、高血圧、糖尿病、前糖尿病、過体重または肥満、喫煙、身体運動の不足、不健康な食事、ストレスが含まれる。さらに、年齢、性別、および早期ＣＨＤの家族歴は、ＣＨＤに対するリスク因子とすることができる。
【０３７０】
[00429]  本発明は、心筋梗塞または脳卒中の対象のリスクを低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、２型糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は、２型糖尿病を有しているが、ＣＨＤを有していない。一部の実施形態では、対象は、ＣＨＤに対する１つまたは複数のリスク因子を有する。
【０３７１】
[00430]  本発明は、非致死性心筋梗塞の対象のリスク、致死性脳卒中または非致死性脳卒中のリスク、血行再建手順の必要性、うっ血性心不全（CHF）のリスク、または狭心症のリスクを低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象はＣＨＤを有する。
【０３７２】
[00431]  本発明は、対象の血漿または血清中の高い総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢまたはトリグリセリド濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明は、対象における、高密度リポタンパク質コレステロールを増加させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は成人である。一部の実施形態では、対象は、原発性高脂血症を有する。原発性高脂血症は、ヘテロ接合性家族性または非家族性とすることができる。一部の実施形態では、対象は、混合型脂質代謝異常を有する。
【０３７３】
[00432]  本発明は、対象の血漿または血清中の高いトリグリセリド濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、高トリグリセリド血症を有する。一部の実施形態では、対象は、原発性異常ベータリポタンパク血症を有する。さらに一部の他の実施形態では、対象は、低アルファリポタンパク血症を有する。
【０３７４】
[00433]  本発明は、対象の血漿または血清中の総コレステロールまたはＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象はＨｏＦＨを有する。
【０３７５】
[00434]  本発明は、対象の血漿または血清中の高い総コレステロール、ＬＤＬ−ＣまたはＡｐｏＢ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、１０〜１７歳のヒト男性またはヒト女性（例えば、初潮後の女性）である。一部の実施形態では、対象は、ＨｅＦＨを有する。一部の実施形態では、対象の食事は、対象の高い総コレステロール、ＬＤＬ−ＣまたはＡｐｏＢを低下させるには不十分である。一部の実施形態では、対象の生活スタイルまたは食事、および生活スタイルは、対象の高い総コレステロール、ＬＤＬ−ＣまたはＡｐｏＢを低下させるには不十分である。
【０３７６】
[00435]  本発明は、致死、ＣＨＤによる死亡、非致死性心筋梗塞、脳卒中の対象のリスク、または血行再建手順の必要性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、冠動脈事象の高いリスクにある。
【０３７７】
[00436]  本発明は、対象の血漿または血清中の高い総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢまたはトリグリセリド濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明は、対象の血漿または血清中高密度リポタンパク質コレステロールを増加させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、原発性高脂血症を有する。一部の実施形態では、原発性高脂血症は、ＨｅＦＨである。一部の実施形態では、原発性高脂血症は、非家族性高脂血症である。一部の実施形態では、対象は、混合型脂質代謝異常を有する。
【０３７８】
[00437]  本発明は、対象の血漿または血清中の高いトリグリセリド濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、高トリグリセリド血症を有する。本発明は、対象の血漿もしくは血清中トリグリセリドまたは超低密度リポタンパク質コレステロール（VLDL-C）を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、原発性異常ベータリポタンパク血症を有する。
【０３７９】
[00438]  本発明は、対象の血漿または血清中の高い総コレステロールまたはＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は成人である。一部の実施形態では、対象は、ＨｏＦＨを有する。
【０３８０】
[00439]  本発明は、高トリグリセリド血症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本方法は、対象の食事を調節するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、対象の食事を低脂肪にするステップをさらに含む。
【０３８１】
[00440]  本発明は、原発性異常ベータリポタンパク血症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、原発性異常ベータリポタンパク血症は、ＩＩＩ型高リポタンパク血症である。一部の実施形態では、本方法は、対象の食事を調節するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、対象の食事を低脂肪にするステップをさらに含む。
【０３８２】
[00441]  本発明は、対象の血漿または血清中の総コレステロール、ＬＤＬ−ＣまたはＡｐｏＢ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、ＨｏＦＨを有する。
【０３８３】
[00442]  本発明は、対象の血漿または血清中の高いＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ＡｐｏＢまたはトリグリセリド濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明は、対象の血漿または血清中高密度リポタンパク質コレステロール濃度を向上させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は成人である。一部の実施形態では、対象は、原発性高コレステロール血症を有する。一部の実施形態では、対象は、混合型脂質代謝異常を有する。
【０３８４】
[00443]  本発明は、重症な高トリグリセリド血症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は成人である。
【０３８５】
[00444]  本発明は、心筋梗塞または脳卒中の割合または出現率を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、急性冠症候群（ACS）を有する。一部の実施形態では、対象は、非ＳＴ部分上昇型ＡＣＳ（不安定狭心症（UA）／非ＳＴ上昇型心筋梗塞（NSTEMI））を有する。一部の実施形態では、対象は、ＳＴ上昇型心筋梗塞（STEMI）を有する。心電図検査では、ＳＴ部分は、ＱＲＳ複合およびＴ波に関係付ける。一部の実施形態では、対象は、以前に心筋梗塞、以前に脳卒中または確定された末梢動脈疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、最近の心筋梗塞または最近の脳卒中を有する。一部の実施形態では、最近の心筋梗塞または最近の脳卒中は、１年内に発生したものである。一部の実施形態では、最近（ecent）の心筋梗塞または最近の脳卒中は、３か月内に発生したものである。
【０３８６】
[00445]  本発明は、対象の血漿または血清中の総コレステロール、ＬＤＬ−ＣまたはＡｐｏＢ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、原発性高コレステロール血症を有する。原発性高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性または非家族性とすることができる。一部の実施形態では、本方法は、対象にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【０３８７】
[00446]  本発明は、対象の血漿または血清中の総コレステロールまたはＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、ＨｏＦＨを有する。一部の実施形態では、本方法は、対象に追加の脂質低下処置剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、追加的な脂質低下処置剤は、スタチン（例えば、アトルバスタチンまたはシンバスタチン）またはＬＤＬアフェレーシスとすることができる。
【０３８８】
[00447]  本発明は、対象の血漿または血清中の高いシトステロールまたはカンペステロール濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、ホモ接合性家族性シトステロール血症を有する。
【０３８９】
[00448]  本発明は、ＩＶ型もしくはＶ型高脂血症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、すい臓炎のリスクを有する。一部の実施形態では、対象の食事の変更は、対象の血漿または血清中トリグリセリド濃度を適切に低下させない。一部の実施形態では、正常な血清中トリグリセリド濃度は、血清中トリグリセリドのＡＴＰ  ＩＩＩ分類によれば、１５０ｍｇ／ｄＬ未満である（National Institute of Health Publication No. 01-3305; May 2001; Cholesterol Guidelines）。一部の実施形態では、対象は、異常なほどに高い血清中トリグリセリド濃度を有する。一部の実施形態では、対象は、２０００ｍｇ／ｄＬを超える血清中トリグリセリド濃度を有しており、任意選択により、高いＶＬＤＬ−コレステロールを有しているか、または空腹時高カイロミクロン血症を有する。一部の実施形態では、対象は、１０００〜２０００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドを有しており、任意選択により、すい臓炎、またはすい臓炎に典型的な再発性腹痛の病歴を有する。
【０３９０】
[00449]  本発明は、冠状動脈性心疾患を発症するリスクを低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、対象は、ＩＩｂ型高脂血症を有する。一部の実施形態では、対象は、既存の冠状動脈性心疾患の病歴または症状を有していない。一部の実施形態では、対象は、体重減少、食事療法、運動を有しているか、または対象の高脂血症を処置するのに不十分な別の薬理学的薬剤（例えば、胆汁酸隔離剤またはニコチン酸）の投与を受けた。一部の実施形態では、対象は、対象の血漿または血清において、異常なほどに低いＨＤＬ−コレステロール濃度、異常なほどに高いＬＤＬ−コレステロール濃度および異常なほどに高いトリグリセリド濃度のうちの１つまたは複数を有する。
【０３９１】
[00450]  一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、有効量の追加の医薬活性剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、有効量の２種以上の追加の医薬活性剤を投与するステップをさらに含む。
【０３９２】
[00451]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、スタチンである。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコムパクチンもしくはセリバスタチン、または薬学的に許容されるそれらの塩である。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンカルシウムである。
【０３９３】
[00452]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、スタチンである。一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Ａ）レダクターゼ阻害剤である。
【０３９４】
[00453]  一部の実施形態では、付加的な医薬活性剤は、脂質調節剤、脂質低下剤、抗線溶解剤または抗炎症剤である。一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、コレステロール低下剤である。他の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、コレステロール吸収阻害剤である。他の実施形態では、コレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。
【０３９５】
[00454]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ＰＣＳＫ９（前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ9）阻害剤、ビタミンＥ、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤、ＡＮＧＰＴＬ４阻害剤、ＡＮＧＰＴＬ８阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＡＣＣ（アセチル-CoAカルボキシラーゼ）阻害剤、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ（アポリポタンパク質C-III）阻害剤、ＡｐｏＢ（アポリポタンパク質B）合成阻害剤、ＡＣＬ（アデノシン三リン酸クエン酸リアーゼ）阻害剤、ミクロソーム輸送タンパク質阻害剤、フェノフィブル酸、魚油、フィブラート、甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（FXR）、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５（C-Cケモカイン受容体タイプ２（CCR2）および５（CCR5））阻害剤またはアンタゴニスト、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、ＡＳＫ−１（アポトーシスシグナル調節性キナーゼ1）阻害剤、ガレクチン−３タンパク質、ＮＯＸ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ）阻害剤、回腸胆汁酸輸送体、ＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体）アゴニスト、ＰＰＡＲデュアルアゴニスト、汎ＰＰＡＲアゴニスト、ナトリウム−グルコース共輸送体１または２（SGLT1またはSGLT2）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（DPP4）阻害剤、脂肪酸シンターゼ（FAS）阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン受容体−ベータ（THR-β）アゴニスト、肝臓指向性選択的ＴＨＲ−βアゴニスト、ＡＣＯ１モジュレーター、１−ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、１−ケトヘキソキナーゼ（1-KHK）阻害剤、酸化ストレス阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１（FGF21）または１９（FGF19）阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ−１（TGF-β1）アゴニスト、肝デノボ脂質形成（DNL）阻害剤、エノイルＣｏＡヒドラターゼ阻害剤、コレステロール７−アルファヒドロキシラーゼ（Cyp7A1）アゴニスト、コラーゲン３型阻害剤、またはＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤である。他の実施形態では、追加的な脂質低下剤は、ＰＣＳＫ９阻害剤である。一部の実施形態では、追加的な脂質低下剤は、ベンペド酸、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、ナイアシン、胆汁酸樹脂、フィブリン酸誘導体またはコレステロール吸収阻害剤である。一部の実施形態では、追加的な脂質低下剤は、ベンペド酸、ニコチン酸またはゲムフィブロジルである。一部の実施形態では、脂質低下剤はゲムフィブロジルである。一部の実施形態では、１つまたは複数の医薬活性剤は、ベンペド酸である。
【０３９６】
[00455]  魚油の例には、以下に限定されないが、サーモン油、イワシ油、タラ肝油、マグロ油、ニシン油、メンハーデン油、サバ油、精製済み魚油およびそれらの混合物が挙げられる。魚油は、オメガ−３脂肪酸：エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸を含む。一部の実施形態では、魚油は処方箋が必要な魚油である。一部の実施形態では、エイコサペンタエン酸は、富化されているか、または以下に限定されないが、エチルエステルなど、エステル化されている。一部の実施形態では、エイコサペンタエン酸は、富化されているか、またはエステル化されている。
【０３９７】
[00456]  一部の実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は、ダルセトラピブ（ＣＡＳ２１１５１３−３７−０）、トルセトラビブ（ＣＡＳ２６２３５２−１７−０）、アナセトラピブ（ＣＡＳ８７５４４６−３７−０）、エバセトラピブ（ＣＡＳ１１８６４８６−６２−３）、ＢＡＹ６０−５５２１（ＣＡＳ  ８９３４０９−４９−９）、オビセトラピブ（８６６３９９−８７−３）、ＡＴＨ−０３（Affris）、ＤＲＬ−１７８２２（Dr. Reddy’s）、ＤＬＢＳ−１４４９（Dexa Medica）、Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］フェニル］−２−メチルチオプロピオネート、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２−メルカプト−フェニル）−アミドまたはビス［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］フェニル］ジスルフィドまたは薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０３９８】
[00457]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ＣＥＴＰに対する抗体である。一部の実施形態では、ＣＥＴＰに対する抗体は、モノクローナル抗体である。他の実施形態では、ＣＥＴＰに対する抗体は、ＣＥＴＰに対するモノクローナル抗体（Mab、TP1）である。
【０３９９】
[00458]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ＣＥＴＰに対する抗体である。一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ＣＥＴＰに対する抗体を誘発し、ワクチンである。一部の実施形態では、ワクチンは、ＴＴ／ＣＥＴＰである（Rittershaus、C. Wら、Arteriosclerosis、Thrombosis、and Vascular Biology. 2000;20:2106-2112）。他の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ＣＥＴＰに対する抗体を誘発し、ＣＥＴｉ−１（Celldex Therapeutics）である。
【０４００】
[00459]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ＣＥＴＰまたはＣＥＴＰタンパク質断片で対象に免疫付与する。
【０４０１】
[00460]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ＣＥＴＰ  ｍＲＮＡに対するＳｉＲＮＡによる阻害によって、ＣＥＴＰを低下させる。
【０４０２】
[00461]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、ＣＥＴＰ遺伝子へのＤＮＡｉの投与によって、ＣＥＴＰ転写を標的とする。他の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、Ｓｍａｒｔｉｃｌｅ（商標）などの適切な送達用ビヒクルで、ＤＮＡｉを投与することによりＣＥＴＰ転写を標的とする。
【０４０３】
[00462]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、抗凝固剤または脂質調節剤である。一部の実施形態では、抗凝固剤は、アスピリン、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン  クロピドグレル、ｃｌｏｐＮＰＴ（クロピドグレルと３−ニトロピリジン−２−チオールとのコンジュゲート）、プラスグレル、チカグレロル、カングレロール、血小板Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤、チエノピリジン、ワルファリン（コウマジン）アセノクマロール、フェンプロコウモン、アトロメンチン、フェニンジオン、エドキサバン  ベトリキサバン、レタキサバンエリバキサバン  ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン  キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン（hementin）、ヘパリンまたはビタミンＥである。
【０４０４】
[00463]  一部の実施形態では、追加の医薬活性剤は、シムツズマブ（ＣＡＳ１３１８０７５−１３−６）、セロンセルチブ（ＣＡＳ１４４８４２８−０４−３）、ＧＳ−９６７４（Gilead Sciences）、ＧＳ−０９７６（Gliead Sciences）、オベチコール酸（ＣＡＳ４５９７８９−９９−２；Intercept）またはセニクリビロック（ＣＡＳ４９７２２３−２５−３；Allergan-Takeda）または薬学的に許容されるそれらの塩である。一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、以下に限定されないが、エラフィブラノル（Genfit）、セラデルパル（Cymabay）、またはＥＤＰ−３０５（Enanta Pharmaceuticals）である。
【０４０５】
[00464]  一部の実施形態では、追加の医薬活性剤は、抗炎症剤、血圧降下剤、抗糖尿病剤、抗肥満、抗線溶解剤または抗凝固剤である。一部の実施形態では、本明細書において開示されている追加的な医薬活性剤は、薬学的に許容されるその塩とすることができる。薬学的に許容される塩は、医薬活性剤が塩基性の場合、例えば、塩基性窒素原子を含む場合、酸付加塩とすることができ、陽イオン性塩とすることができる。薬学的に許容される塩は、医薬活性剤が酸性の場合、塩基付加塩とすることができる。
【０４０６】
[00465]  一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、肝毒性または筋骨格の障害を誘発しない。
【０４０７】
[00466]  一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物が投与される対象は、スタチン治療中である。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコムパクチンもしくはセリバスタチン、または薬学的に許容されるそれらの塩である。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンカルシウムである。
【０４０８】
[00467]  一部の実施形態では、本発明の治療的または予防的方法は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている治療的または予防的方法のいずれか１つは、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物の代わりに、有効量の本発明の組成物を投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書において開示されている治療的または予防的方法のいずれか１つは、それを必要とする対象に、有効量の本発明の組成物を投与するステップを含むことができる。
【０４０９】
本発明の組成物
[00468]  本発明の組成物は、（ｉ）有効量の本発明の化合物および（ｉｉ）薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む。
【０４１０】
[00469]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書において開示されているような、有効量の追加の医薬活性剤をさらに含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、有効量の２種以上の、本明細書において開示されている追加の医薬活性剤をさらに含む。
【０４１１】
[00470]  一部の実施形態では、薬学的に許容される担体またはビヒクルには、以下に限定されないが、結合剤、充填剤、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤または着香剤が含まれる。
【０４１２】
[00471]  結合剤または造粒剤は、圧縮後に、錠剤が無傷の状態にあることを確実にするよう、錠剤に凝集性を付与する。好適な結合剤または造粒剤には、以下に限定されないが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファ化デンプン（例えば、デンプン1500）などのデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトースなどの糖；アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム（Panwar gum）、ガッチガム（ghatti gum）、イサブゴール（isabgol）ハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、ビーガム（Veegum）、カラマツアラボガラクタン、粉末トラガカントおよびグアーガムなどの天然および合成ガム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corp.、Marcus Hook、PA）などのマイクロクリスタリンセルロース；およびそれらの混合物が含まれる。
【０４１３】
[00472]  好適な充填剤には、以下に限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrate）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。
【０４１４】
[00473]  結合剤または充填剤は、本明細書に提示されている本発明の組成物の約２％〜約４９重量%、またはこれらの値内の任意の範囲で存在することができる。一部の実施形態では、結合剤または充填剤は、本発明の組成物中に、約５％〜約１５重量%存在する。一部の実施形態では、結合剤または充填剤は、本発明の組成物中に、約５重量%、６重量%、７重量%、８重量%、９重量%、８重量%、１０重量%、１１重量%、１２重量%、１３重量%、１４重量%もしくは１５重量%、またはこれらの値内の任意の範囲で存在する。
【０４１５】
[00474]  好適な賦形剤には、以下に限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉末糖が含まれる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロースおよびイノシトールなどのある種の賦形剤は、十分な量で存在すると、いくつかの圧縮錠剤に、咀嚼によって口内での崩壊を可能にする特性を付与することができる。このような圧縮錠剤は、チュアブル錠剤として使用することができる。一部の実施形態では、賦形剤はラクトース一水和物である。別の実施形態では、賦形剤は、ラクトース一水和物のＦａｓｔ−Ｆｌｏ３１６ＮＦである。
【０４１６】
[00475]  本発明の組成物は、組成物の重量基準で賦形剤を約５％〜約４９％、またはこれらの値の任意の間の任意の範囲で含むことができる。一部の実施形態では、賦形剤は、本発明の組成物中に、約１５重量%〜約３０重量%存在する。一部の実施形態では、賦形剤は、本発明の組成物中に、約１５重量%、１６重量%、１７重量%、１８重量%、１９重量%、１８重量%、２０重量%、２１重量%、２２重量%、２３重量%、２４重量%、２５重量%、２６重量%、２７重量%、２８重量%、２９重量%もしくは３０重量%、またはこれらの値内のいずれかの範囲で存在する。
【０４１７】
[00476]  好適な崩壊剤には、以下に限定されないが、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木材生成物；海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびビーガムＨＶなどのガム；柑橘搾りかす（citrus pulp）；クロスカロメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどのマイクロクリスタリンセルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプンおよびアルファ化デンプンなどのデンプン；クレイ；アライン（aligns）；およびそれらの混合物が含まれる。本発明の組成物中の崩壊剤の量は、変わり得る。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムＮＦ（Ac-Di-Sol）である。
【０４１８】
[00477]  本発明の組成物は、崩壊剤を約０．５重量%〜約１５重量%または約１重量%〜約１０重量%含むことができる。一部の実施形態では、本発明の組成物は、該組成物の約５重量%、６重量%、７重量%、８重量%、９重量%、８重量%、１０重量%、１１重量%、１２重量%、１３重量%、１４重量%もしくは１５重量%、またはこれらの値内の任意の範囲の量で崩壊剤を含む。
【０４１９】
[00478]  好適な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱物油；軽質鉱物油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（PEG）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油を含めた水素化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；ヒカゲノカズラ；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（W.R. Grace Co., Baltimore, MD）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Cabot Co. of Boston, MA）などのシリカまたはシリカゲル；およびそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０４２０】
[00479]  本発明の組成物は、約０．１〜約５重量%の滑沢剤を含むことができる。一部の実施形態では、本発明の組成物は、該組成物の重量基準で、約０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、０．８％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％もしくは３．０％、またはこれらのいずれかの値内の任意の範囲の量で滑沢剤を含む。
【０４２１】
[00480]  好適な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Cabot Co. of Boston、MA）、およびアスベスト不含タルクを含めたタルクが含まれる。
【０４２２】
[00481]  着色剤には、アルミナ水和物上に懸濁させた承認されている保証付きの水溶性ＦＤ＆Ｃ色素および水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、ならびに着色レーキ、ならびにこれらの混合物のいずれかを含む。
【０４２３】
[00482]  着香剤は、果実などの植物から抽出した天然風味剤、ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの、心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含む。
【０４２４】
[00483]  甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、スクラロース、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどの人工甘味剤を含む。
【０４２５】
[00484]  好適な乳化剤には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイトおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（TWEEN（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（TWEEN（登録商標）80）およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの界面活性剤が含まれる。懸濁化剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。保存剤には、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸付加物（benzoic add）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。
【０４２６】
[00485]  溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。
【０４２７】
[00486]  エマルション中で利用される非水性液体の例には、鉱物油および綿実油が含まれる。有機酸には、クエン酸および酒石酸が含まれる。二酸化炭素源としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。
【０４２８】
[00487]  多くの担体および添加剤が、同一製剤内に存在している場合でさえも、いくつかの機能を働くことができることを理解すべきである。
【０４２９】
[00488]  本発明の化合物および本発明の組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する製剤中で、経口、非経口、吸入スプレーによる、局所的または直腸内を含めた、様々な手段によって投与するために製剤化され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、様々な注入技法による、皮下、静脈内、筋肉内、および動脈注射を含む。動脈内および静脈内注射は、本明細書で使用する場合、カテーテルによる投与を含む。
【０４３０】
[00489]  本発明の化合物および本発明の組成物は、所望の投与経路に適した常套的手順に従い製剤化され得る。したがって、本発明の組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤またはエマルション剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用作用剤を含有することができる。本発明の化合物および本発明の組成物は、埋め込みまたは注射に好適な調製物として製剤化され得る。したがって、例えば、ゲムカベンの薬学的に許容される塩および本発明の組成物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや溶解性に乏しい誘導体として（例えば、やや溶解性に乏しい塩として）、製剤化され得る。本発明の化合物および本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる再構成用粉末形態とすることができる。投与のこれらの方法の各々に対する好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡに見出すことができる。
【０４３１】
[00490]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、経口投与に好適である。これらの組成物は、経口投与に好適な、固体剤形、半固体剤形、ゲルマトリックス剤形または液状剤形を含むことができる。本明細書で使用する場合、経口投与には、口内、舌および舌下投与を含む。好適な経口剤形には、非限定的に、錠剤、カプセル剤、ピル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用咀嚼ガム剤、顆粒剤、バルク粉末剤、発泡性または非発泡性散剤または顆粒剤、溶液剤、エマルション剤、懸濁液、溶液剤、ウエハース剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、シロップ剤またはそれらの任意の組合せが含まれる。一部の実施形態では、経口投与に好適な本発明の組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、錠剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、カプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の化合物は、カプセル剤に含まれている。
【０４３２】
[00491]  一部の実施形態では、カプセル剤は、即時放出カプセル剤である。カプセル剤の非限定例は、ｃｏｎｉ−ｓｎａｐ（登録商標）硬質ゼラチンカプセルである。
【０４３３】
[00492]  本発明の組成物は、圧縮錠剤、錠剤、粉薬剤（triturate）、チュアブルロゼンジ剤、迅速溶解錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶コート錠剤、糖コート錠剤またはフィルムコート錠剤の形態とすることができる。腸溶コート錠剤は、胃酸の作用に耐性を示すが、腸で溶解または崩壊する物質と共にコーティングされた圧縮錠剤であり、したがって、胃の酸性環境から活性成分を保護する。腸溶コーティング剤には、以下に限定されないが、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチレート、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック（ammoniated shellac）および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。糖衣錠は、不快な味または臭いを隠すのに、および錠剤を酸化から保護するのに有益となり得る、糖衣によって囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコート錠剤は、水溶性材料の薄層またはフィルムによりコーティングされた圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤には、以下に限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般特性を付与することができる。多重圧縮錠剤は、層状錠剤および圧縮コーティング錠剤または乾燥コーティング錠剤を含めた、１回超の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤である。
【０４３４】
[00493]  一部の実施形態では、コーティング剤は、フィルムコーティング剤である。一部の実施形態では、フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅおよびシメチコンエマルション３０％ＵＳＰを含む。
【０４３５】
[00494]  一部の実施形態では、本発明の化合物は、錠剤に含まれている。一部の実施形態では、本発明の化合物は、圧縮錠剤に含まれている。一部の実施形態では、本発明の化合物は、フィルムコート圧縮錠剤に含まれている。一部の実施形態では、本発明の組成物は、フィルムコート圧縮錠剤の形態にある。
【０４３６】
[00495]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは添加剤と共に、本発明の化合物の流動層造粒によって調製される。一部の実施形態では、流動層造粒法により調製された本発明の組成物は、良好な流動性、良好な圧縮性、迅速な溶出、良好な安定性、および／または割れが最小限から全くない錠剤製剤を得ることができる。一部の実施形態では、流動層造粒法は、本発明の化合物の７０％を超える、または７５％を超えるなどの、高い薬物搭載量を有する製剤の調製が可能となる。
【０４３７】
[00496]  本発明の組成物は、軟質または硬質カプセル剤の形態とすることができ、これらのカプセル剤は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプンまたはアルギン酸カルシウムから作製することができる。乾燥充填カプセル剤（DFC）としても知られている、硬質カゼラチンプセル剤は、２つの区域からなることができ、１つは、もう一方の上で滑り、こうして、活性成分を完全に取り囲む。軟質な弾力性カプセル剤（SEC）は、グリセリン、ソルビトールまたは類似のポリオールの添加によって可塑化されたゼラチンシェルなどの軟質球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の成長を予防するための保存剤を含有することができる。好適な保存剤は、メチルおよびプロピルパラベンおよびソルビン酸を含めた、本明細書に記載されているものである。本明細書において提供される液体剤形、半固体剤形および固体剤形は、カプセルに封入することができる。好適な液体および半固体剤形には、プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液を含む。このような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号および同第４，４１０，５４５号に記載されている通りに調製することができる。これらのカプセル剤は、活性成分の溶出を改変するまたは持続させるために、当業者に公知の通りにコーティングすることもできる。
【０４３８】
[00497]  本発明の組成物は、エマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤およびシロップ剤を含めた、液体または半固形剤形にあることができる。エマルション剤は、二相系とすることができ、一方の液体が、もう一方の液体の全体にわたって小球の形態で分散されており、これは、水中油型または油中水型とすることができる。エマルション剤は、薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤および保存剤を含むことができる。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤および保存剤を含むことができる。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールなどの薬学的に許容されるアセタール（用語「低級」は、1〜6個の間の炭素原子を有するアルキルを意味する）、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール、ならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどの１つまたは複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含むことができる。エリキシル剤は、透明の、甘味のある、含水アルコール溶液とすることができる。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液とすることができ、保存剤を含むことができる。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液を、投与のために都合よく測定される十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈することができる。
【０４３９】
[00498]  経口投与向けの本発明の組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェアまたはナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されている通りに調製することができる。
【０４４０】
[00499]  本発明の組成物は、液体剤形に再構成されることになる、非発泡性または発泡性顆粒剤および散剤として提供することができる。非発泡性顆粒剤または散剤に使用される薬学的に許容される担体および添加剤は、賦形剤、甘味剤および湿潤剤を含むことができる。発泡性顆粒剤または散剤に使用される薬学的に許容される担体および添加剤は、有機酸または二酸化炭素源を含むことができる。
【０４４１】
[00500]  上記の剤形のすべてにおいて、着色剤および着香剤を使用することができる。さらに、着香剤および甘味剤は、チュアブル錠剤およびロゼンジ剤の形成にとりわけ有用である。
【０４４２】
[00501]  本発明の組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出形態を含めた、即効性または改変放出剤形として製剤化することができる。
【０４４３】
[00502]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、フィルムコーティング剤を含む。
【０４４４】
[00503]  本発明の組成物は、組成物の治療的または予防的有効性を付与しない別の活性成分を含むことができるか、または組成物の有効性を強化または補足する物質を含むことができる。
【０４４５】
[00504]  錠剤剤形は、粉末の結晶形態または粒状形態のゲムカベンの薬学的に許容される塩を含むことができ、結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、賦形剤または着色剤を含めた、本明細書に記載されている担体またはビヒクルをさらに含むことができる。
【０４４６】
[00505]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇまたは約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、またはこれらの値のいずれかからいずれかまでの範囲の量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約５０ｍｇの本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約１５０ｍｇの本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約３００ｍｇの本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約６００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０４４７】
[00506]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇまたは約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、もしくは約９００ｍｇ、またはこれらの値のいずれかからいずれかまでの範囲の量のゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ゲムカベンの薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、約３００ｍｇに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、約６００ｍｇに等価なモル数となる量で含む。
【０４４８】
[00507]  他の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、またはこれらの値からこれらの値までの範囲の任意の量で含む。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態２である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ１である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ２である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ３である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、アモルファスゲムカベンカルシウム塩の水和物である。
【０４４９】
[00508]  他の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、もしくは約９００ｍｇ、またはこれらの値からこれらの値までの範囲の任意の量のゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態２である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ１である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ２である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ３である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、アモルファスゲムカベンカルシウム塩水和物である。
【０４５０】
[00509]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。
【０４５１】
[00510]  一態様では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約５０ｍｇの本発明の化合物を含む。一態様では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約５０ｍｇの本発明の化合物を含む。一態様では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約５０ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０４５２】
[00511]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４５３】
[00512]  一態様では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇの本発明の化合物を含む。一態様では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇの本発明の化合物を含む。一態様では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０４５４】
[00513]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４５５】
[00514]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇの本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇの本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０４５６】
[00515]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４５７】
[00516]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇの本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇの本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０４５８】
[00517]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約６００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約６００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する本発明の化合物を、約６００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４５９】
[00518]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。
【０４６０】
[00519]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４６１】
[00520]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を、約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４６２】
[00521]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を、約６００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４６３】
[00522]  他の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約９００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。他の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約９００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。他の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約９００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を、約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４６４】
[00523]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。
【０４６５】
[00524]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４６６】
[00525]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を、約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４６７】
[00526]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を、約６００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４６８】
[00527]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約９００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含む。
【０４６９】
[00528]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約９００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を、約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４７０】
[00529]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、４５μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、本発明の組成物は、５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含み、錠剤またカプセル剤の形態にある。
【０４７１】
[00530]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約１５０ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４７２】
[00531]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約３００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を、約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４７３】
[00532]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を、約６００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４７４】
[00533]  一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約９００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有する、約９００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含む。一部の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、４０μｍ〜約７５μｍ、４５μｍ〜約７５μｍまたは５０μｍ〜約７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を、約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で含む。
【０４７５】
[00534]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、本医薬組成物の総重量の約３８．５重量%〜約９９．９重量%、約７９重量%〜約９８重量%、約６５％〜約９８重量%または約５０重量%〜約７０重量%の量で本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、該組成物重量基準で、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、もしくは約９９．９％、またはこれらの値のいずれかからいずれかまでの範囲の量で本発明の化合物を含む。
【０４７６】
[00535]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、本医薬組成物の総重量の約３８．５重量%〜約９９．９重量%、約７９重量%〜約９８重量%、約６５％〜約９８重量%または約５０重量%〜約７０重量%の量でゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態１を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本医薬組成物の総重量の約３８．５重量%〜約９９．９重量%、約７９重量%〜約９８重量%、約６５％〜約９８重量%または約５０重量%〜約７０重量%の量でゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態２を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本医薬組成物の総重量の約３８．５重量%〜約９９．９重量%、約７９重量%〜約９８重量%、約６５％〜約９８重量%または約５０重量%〜約７０重量%の量でゲムカベンカルシウム塩の水和物結晶形態Ｃ３を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本医薬組成物の総重量の約３８．５重量%〜約９９．９重量%、約７９重量%〜約９８重量%、約６５％〜約９８重量%または約５０重量%〜約７０重量%で、アモルファスゲムカベンカルシウム塩水和物を含む。
【０４７７】
[00536]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、別の医薬活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、スタチンまたは薬学的に許容されるその塩を、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、またはこれらの値からこれらの値までの範囲の量で含む。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンカルシウムである。
【０４７８】
[00537]  一部の実施形態では、本発明の化合物を含む本発明の組成物は、スタチンまたは薬学的に許容されるその塩を、該組成物の約０．００１重量%〜約７５重量%、約０．００５重量%〜約６１．５重量%、約２重量%〜約３５重量%または約２重量%〜約２１重量%の量で含む。本開示の一部の実施形態では、本発明の組成物は、スタチンまたは薬学的に許容されるその塩を、該組成物の重量基準で約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、もしくは約７５％、またはこれらの値からこれらの値までの範囲の量で含む。本開示の一部の実施形態では、本発明の組成物は、該組成物の重量基準で、約６１％、約６１．１％、約６１．２％、約６１．３％、約６１．４％、約６１．５％、約６１．６％、約６１．７％、約６１．８％、約６１．９％または約６２．０％の量で、またはこれらの値からこれらの値までの範囲の量でスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
【０４７９】
[00538]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇまたは約１０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩をさらに含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、エゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、もしくは約５０ｍｇの量、またはこれらの値からこれらの値までの範囲の量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、２種の医薬活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ａ）約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇまたは約１０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩、およびｂ）約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンまたは薬学的に許容されるその塩をさらに含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、ａ）エゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、もしくは約５０ｍｇの量またはこれらの値からこれらの値までの範囲の量で、およびｂ）スタチンまたは薬学的に許容されるその塩を約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇの量またはこれらの値からこれらの値までの範囲の量で含む。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンカルシウムである。
【０４８０】
[00539]  一部の実施形態では、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態２またはゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ３を含む本発明の組成物は、スタチンまたは薬学的に許容されるその塩を、該組成物の約０．００１重量%〜約７５重量%、約０．００５重量%〜約６１．５重量%、約２重量%〜約３５重量%または約２重量%〜約２１重量%の量で含む。
【０４８１】
[00540]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を約１ｍｇ〜約８０ｍｇの量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇの量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で含む。
【０４８２】
[00541]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を約１ｍｇ〜約８０ｍｇの量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇの量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で含む。
【０４８３】
[00542]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、該組成物の約３８．５重量%〜約９９．９重量%の量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を、約０．１重量%〜約６１．５重量%の量で含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、該組成物の約６５重量%〜約９８重量%の量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を、約２重量%〜約３５重量%の量で含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を、該組成物の約７９重量%〜約９８重量%の量で、およびスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を、約２重量%〜約２１重量%の量で含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。一部の実施形態では、カルシウム塩は、カルシウム塩水和物である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態１である。
【０４８４】
[00543]  一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、本発明の組成物中に、約１０ｍｇ〜１００ｍｇまたは約５ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、追加的な医薬活性剤は、本発明の組成物中に約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、またはこれらの値の任意の間の任意の範囲で存在する。
【０４８５】
[00544]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはそれらの任意の組合せなどの添加剤をさらに含むことができる。一部の実施形態では、錠剤は結合剤を含む。および、一部の実施形態では、結合剤は、マイクロクリスタリンセルロース、リン酸水素カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはそれらの任意の組合せを含む。他の実施形態では、錠剤は、崩壊剤を含む。他の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムまたはそれらの任意の組合せを含む。他の実施形態では、錠剤は、滑沢剤を含む。さらに、一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム  ステアリン酸、水素添加油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの任意の組合せを含む。
【０４８６】
[00545]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されている結合剤のいずれかなどの結合剤を含む錠剤の形態にある。
【０４８７】
[00546]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されている崩壊剤のいずれかなどの崩壊剤を含む錠剤の形態にある。
【０４８８】
[00547]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されている滑沢剤のいずれかなどの滑沢剤を含む錠剤の形態にある。
【０４８９】
[00548]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、改変放出剤形または制御放出剤形にあることができる。一部の実施形態では、本発明の組成物は、特定の放出プロファイルを示す粒子を含むことができる。例えば、本発明の組成物は、即時放出形態の本発明の化合物を含むと同時に、改変放出形態のスタチンまたは薬学的に許容されるその塩をやはり含むことができ、どちらも、単一錠剤に圧縮されている。放出プロファイルの他の組合せおよび改変は、当業者によって理解されている通りに実現することができる。本発明の医薬組成物に適した改変放出剤形の例は、非限定的に、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、および同第６，６９９，５００号に記載されている。
【０４９０】
[00549]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、マトリックス制御放出剤形である。例えば、本発明の組成物は、マトリックス制御放出形態として供給される、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの本発明の化合物を含むことができる。一部の実施形態では、マトリックス制御放出形態は、追加的な医薬活性剤をさらに含むことができる。一部の実施形態では、本発明の化合物および追加的な医薬活性剤の放出プロファイルは、同一であるか、または異なる。好適なマトリックス制御放出剤形は、例えば、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」第２巻、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ（編）、Ｗｉｌｅｙ、１９９９年において、Ｔａｋａｄａらに記載されている。
【０４９１】
[00550]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンおよび約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの本発明の化合物を含み、該組成物は、マトリックス制御改変放出剤形にある。
【０４９２】
[00551]  一部の実施形態では、マトリックス制御放出形態は、多糖およびタンパク質などの、合成ポリマーおよび天然ポリマー、ならびに誘導体を含めた水膨潤性、浸食性または可溶性ポリマーを含む浸食性マトリックスを含む。
【０４９３】
[00552]  一部の実施形態では、マトリックス制御放出形態の浸食性マトリックスは、キチン、キトサン、デキストランまたはプルラン；ガム寒天、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、ガムトラガカント、カラゲナン、ガッチガム、グアーガム、キサンタンガムまたはスクレオグルカン；デキストリンまたはマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水性コロイド；レシチンなどのリン脂質；アルギネート；プロピレングリコールアルギネート；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（EC）、メチルエチルセルロース（MEC）、カルボキシメチルセルロース（CMC）、カルボキシメチルエチルセルロース（carboxymethyl ethyl cellulose）（CMEC）  ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、酢酸セルロース（CA）、プロピオン酸セルロース（CP）、酪酸セルロース（CB）、酢酸酪酸セルロース（CAB）、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、トリメリト酸酢酸セルロース（CAT）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（HPMCAT）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC）などのセルロース系；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（EUDRAGIT（登録商標）、America, Inc., Piscataway, NJ）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー；分解性乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（-）−３−ヒドロキシ酪酸；またはブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートまたは塩化（トリメチルアミノエチル）メタクリレートのホモポリマーおよびコポリマーなどの他のアクリル酸誘導体；またはそれらの任意の組合せを含む。
【０４９４】
[00553]  他の実施形態では、本発明の組成物は、非浸食性マトリックスを含むマトリックス制御改変放出形態にある。一部の実施形態では、スタチン、本発明の化合物は、不活性マトリックスに溶解または分散しており、一旦、投与されると、不活性マトリックスからの拡散によって、主に放出される。一部の実施形態では、マトリックス制御放出形態の非浸食性マトリックスは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、クロロ化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンもしくはプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム  エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマーなどの不溶性ポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドンもしくは架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマー；カルナウバワックス、マイクロクリスタリンワックスもしくはトリグリセリドなどの脂肪化合物；またはそれらの任意の組合せを含む。
【０４９５】
[00554]  改変放出剤形にある本発明の組成物は、直接打錠、乾式または湿式造粒とその後の打錠、溶融造粒とその後の打錠を含めた、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０４９６】
[00555]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、タブレットインカプセルシステムを含み、これは、硬質ゼラチンカプセル中に多用途のミニ錠剤を含む、多機能かつ複数単位システムとすることができる。ミニ錠剤は、迅速放出、持続放出、パルス、遅延開始延長放出ミニ錠剤、またはそれらの任意の組合せとすることができる。一部の実施形態では、ミニ錠剤同志の組合せ、またはミニ錠剤と複数の活性医薬剤を含むミニビーズとの組合せは、各々が、放出が複数のパルス薬物送達系（DDS）、部位特異的ＤＤＳ、ストークイックＤＤＳ、クイック／スローＤＤＳおよびゼロ次ＤＤＳという特定のずれ時間を有することができる。
【０４９７】
[00556]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、浸透圧制御放出剤形にある。
【０４９８】
[00557]  一部の実施形態では、浸透圧制御放出デバイスは、一チャンバシステム、二チャンバシステム、非対称膜技術（asymmetric membrane technology）（AMT）、押出しコアシステム（ECS）またはそれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、このようなデバイスは、少なくとも２つの構成成分：（a）活性医薬剤を含有するコア、および（b）コアをカプセル封入する少なくとも１つの送達導入口を備える半透性膜を備える。半透性膜は、送達導入口から押出しによって薬物放出を引き起こすよう、使用される水性環境からコアに向かう流れを制御する。
【０４９９】
[00558]  一部の実施形態では、浸透圧デバイスのコアは、使用環境からデバイスのコアに水を輸送する推進力を生みだす浸透圧作用剤を任意選択により含む。本発明に有用な浸透圧作用剤のクラスの１つは、以下に限定されないが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリプロピレングリコール（PPG）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（PVP）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（PVA）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどの疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロース（CMC）およびカルボキシエチル、セルロース（CEC）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガムおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含めた、「オスモポリマー（osmopolymer）」または「ヒドロゲル」とも称される、水膨潤性親水性ポリマーを含む。
【０５００】
[00559]  別のクラスの浸透圧作用剤は、オスモゲン（osmogen）を含み、これは、水を吸収して、コーティング剤の周辺の障壁にわたる浸透圧グラジエントに影響を及ぼす。好適なオスモゲンには、以下に限定されないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウムなどの無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノーゼ、ソルビトール、スクロース、トレハロースおよびキシリトールなどの糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸および酒石酸などの有機酸；ウレア；およびそれらの混合物が含まれる。
【０５０１】
[00560]  様々な溶出速度の浸透圧作用剤を使用して、投与後に本発明の化合物が迅速に溶解する方法に影響を及ぼすことができる。例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（SPI Pharma, Lewes, DE）などのアモルファス糖を含ませて、最初の数時間（例えば、約1〜約5時間）の間に一層速い送達を実現し、予防または治療効果を速やかに生じさせ、徐々にかつ持続的に残量を放出し、長い時間をかけて治療効果または予防効果を維持することができる。一部の実施形態では、ゲムカベンまたは薬学的に許容されるその塩は、対象によって代謝または排出される本発明の化合物の量を置き換えるような速度で、本発明の組成物から放出される。
【０５０２】
[00561]  コアは、本明細書に記載されている幅広い他の添加剤および担体をやはり含んで、剤形の性能を増強する、または安定性もしくは加工を容易にすることができる。
【０５０３】
[00562]  半透膜の形成に有用な材料には、生理学的に適切なｐＨにおいて水浸透性および水不溶性であるか、または架橋などの化学変性によって水不溶性になりやすい、様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステルおよびセルロース誘導体が含まれる。コーティング剤の形成に有用な好適なポリマーの例には、可塑化、非可塑化および強化酢酸セルロース（CA）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（CAB）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、ＣＡスクシネート、トリメリト酸酢酸セルロース（CAT）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡ  ｐ−トルエンスルホネート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムの三酢酸エステル、水酸化（hydroxlated）エチレン−ビニルアセテート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステル、ならびにポリ−（メタクリル）酸およびエステル、ならびにそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックスが含まれる。
【０５０４】
[00563]  半透性膜はまた、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されている通り、疎水性の微多孔質膜とすることもでき、この場合、孔は、ガスで実質的に満たされており、水性媒体によって湿潤しないが、水蒸気を透過することができる。このような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、通常、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックスなどの疎水性ポリマーからなる。
【０５０５】
[00564]  半透性膜上の送達導入口は、機械的またはレーザーによるドリルによって、コーティング後に形成され得る。送達導入口はまた、水溶性材料のプラグの浸食により、またはコア中の刻み目の上の膜の一層薄い部分の破裂によって、インシチュで形成され得る。米国特許第５，６１２，０５９号および同第５，６９８，２２０号に開示されているタイプの非対称膜コーティングの場合と同様に、コーティング過程の間に送達導入口を形成することができる。
【０５０６】
[00565]  本発明の化合物の放出される総量および放出速度は、半透性膜の厚さおよび多孔度、コアの組成、および送達導入口の数、サイズおよび位置により実質的にモジュレートすることができる。
【０５０７】
[00566]  一部の実施形態では、浸透圧制御放出剤形中の医薬組成物は、製剤の性能または加工を促進する、本明細書に記載されている追加の慣用的な添加剤をさらに含むことができる。
【０５０８】
[00567]  浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知の従来の方法および技法に準拠して調製することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照されたい）。
【０５０９】
[00568]  一部の実施形態では、本明細書において提供されている医薬組成物は、活性成分および他の薬学的に許容される添加剤を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を備える非対称膜技術（AMT）制御放出剤形として製剤化される。米国特許第５，６１２，０５９号およびＷＯ２００２／１７９１８を参照されたい。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒およびディップコーティング法を含めた、当業者に公知の従来の方法および技法に準拠して調製することができる。
【０５１０】
[00569]  一部の実施形態では、本明細書において提供されている医薬組成物は、本発明の化合物、ヒドロキシルエチルセルロースおよび他の薬学的に許容される添加剤を含むコアをコーティングする浸透圧膜を備えるＥＳＣ制御放出剤形として製剤化される。
【０５１１】
[00570]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍまたは約１００μｍ〜１ｍｍの範囲の、複数の粒子、顆粒剤またはペレット、微粒子、ビーズ、マイクロカプセルおよびマイクロ錠剤を含む、多微粒子制御放出剤形として製造される改変放出剤形である。
【０５１２】
[00571]  多微粒子制御放出剤形は、生体利用率の改善された放出延長剤形をもたらすことができる。本発明の化合物の放出速度を持続するのに好適な担体には、非限定的に、エチルセルロース、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ−フタレート、コロイド状二酸化ケイ素およびオイドラギット−ＲＳＰＭが含まれる。
【０５１３】
[00572]  本発明の組成物、および治療的または予防的方法に使用するのに好適なペレットは、５０〜８０％（ｗ／ｗ）の薬物および２０〜５０％（ｗ／ｗ）のマイクロクリスタリンセルロースまたは他のポリマーを含む。好適なポリマーには、以下に限定されないが、マイクロクリスタリンワックス、アルファ化デンプンおよびマルトースデキストリンが含まれる。
【０５１４】
[00573]  ビーズは、カプセル剤および錠剤の剤形中で調製することができる。錠剤の剤形中のビーズは、カプセル剤の形態中のマイクロ粒子よりも遅い溶出プロファイルを実証することができる。本発明の組成物、および治療的または予防的方法に好適なマイクロ粒子充填剤は、非限定的に、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ80）、ＨＰＭＣまたはそれらの任意の組合せを含む。制御放出ラテックスに好適な分散液には、例えば、エチル−アクリレートおよびメチル−アクリレートが含まれる。
【０５１５】
[00574]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、形態にあるか、またはマイクロカプセルおよび／またはマイクロ錠剤である。一部の実施形態では、マイクロカプセルは、スタチンおよび様々な溶解度特徴を有する本発明の化合物を含有する徐放ポリマーマイクロカプセルを含む。徐放ポリマーマイクロカプセルは、水性環境中で、コロイド状ポリマー分散液を用いて調製することができる。他の実施形態では、本明細書において提供される組成物および方法に好適なマイクロカプセルは、慣用的なマイクロカプセル封入技法を使用して調製することができる（Bodmeier & Wang, 1993）。
【０５１６】
[00575]  このような多微粒子は、湿式および乾式造粒、押出成形／球状化、ローラ圧縮、溶融凝固法、およびシードコアのスプレー−コーティングによるものを含めた、当業者に公知の方法により作製することができる。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４年；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９年を参照されたい。このような技術のための添加剤は、市販されており、米国薬局方に記載されており、ゲムカベン塩は、例えば、ゲムカベンカルシウム塩の単一多形として、米国特許第６，８６１，５５５号または国際出願公開ＷＯ２０１６／０７７８３２に記載されている通り調製される。
【０５１７】
[00576]  本明細書に記載されている他の添加剤は、多微粒子を加工および形成する一助とするために、本発明の組成物とブレンドすることができる。得られた粒子は、これ自体が、多微粒子剤形を構成することができるか、または腸溶性ポリマー、水膨潤性ポリマーまたは水溶性ポリマーなどの様々なフィルム形成材料によりコーティングされ得る。多微粒子は、カプセル剤または錠剤としてさらに加工され得る。
【０５１８】
[00577]  他の実施形態では、本発明の組成物は、即時放出構成成分、および少なくとも１種の遅延放出構成成分を有する剤形中に存在し、０．１時間〜２４時間の時間で間隔を設けられた少なくとも２つの連続パルスの形態で、化合物の非連続的な放出をもたらすことが可能である。
【０５１９】
[00578]  本発明は、本発明の組成物、およびその使用のための指示書を含むキットをさらに提供する。本キットは、追加的な医薬活性剤を含む組成物をさらに含むことができる。一部の実施形態では、本キットは、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、および約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンを含む別の組成物、ならびにそれらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、および約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンを含む別の組成物、ならびにそれらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの本発明の化合物および約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンを含む本発明の組成物、ならびにそれを使用するための指示書を含む。
【０５２０】
[00579]  一部の実施形態では、本キットは、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、および約５ｍｇ〜約８０ｍｇのアトルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む別の組成物、ならびにそれらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、および約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのアトルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む別の組成物、ならびにそれらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの本発明の化合物、および約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのアトルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む本発明の組成物、ならびにそれを使用するための指示書を含む。
【０５２１】
[00580]  一部の実施形態では、本キットは、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、および約５ｍｇ〜約２０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を含む別の組成物、ならびにそれらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、および約１０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を含む別の組成物、ならびにそれらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、および約１０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を含む別の組成物、ならびにそれらを使用するための指示書を含む。
【０５２２】
[00581]  一部の実施形態では、本キットは、ａ）約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、ｂ）約５ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ｃ）約５ｍｇ〜約２０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ならびにｄ）それらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、ａ）約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、ｂ）約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ｃ）約１０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ならびにｄ）それらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、ａ）約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、ｂ）約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ｃ）約１０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ならびにｄ）それらを使用するための指示書を含む。
【０５２３】
[00582]  一部の実施形態では、本キットは、ａ）約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、ｂ）約５ｍｇ〜約８０ｍｇのアトルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ｃ）約５ｍｇ〜約２０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ならびにｄ）それらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、ａ）約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、ｂ）約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのアトルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ｃ）約１０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ならびにｄ）それらを使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、本キットは、ａ）約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの本発明の化合物を含む本発明の組成物、ｂ）約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのアトルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ｃ）約１０ｍｇのエゼチミブまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ならびにｄ）それを使用するための指示書を含む。
【０５２４】
[00583]  一部の実施形態では、本発明の組成物および他の組成物は、個別の容器に入れられている。一部の実施形態では、本発明の組成物および他の組成物は、同一容器に入れられている。
【０５２５】
[00584]  一部の実施形態では、容器はボトル、バイアル、ブリスター包装またはそれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、容器は、蓋付きのボトル、バイアル、ブリスター包装またはそれらの任意の組合せ（例えば、本発明の組成物を密閉系で供給するためのキャップ、トップまたは密封パッケージ）である。
【０５２６】
[00585]  一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコムパクチンもしくはセリバスタチン、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩である。一部の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩である。
【０５２７】
[00586]  一部の実施形態では、本発明の組成物または他の組成物は、錠剤の形態にある。
【０５２８】
[00587]  一部の実施形態では、錠剤は、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはそれらの任意の組合せから選択される、１種または複数の添加剤を含む。
【０５２９】
[00588]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、単位用量形態にある。一部の実施形態では、本明細書で使用する場合、「単位用量（unit dose）」または「単位用量（unit dose）」は、特定量の本発明の化合物を含有する特定の製剤を指す。非限定例では、単位用量は、約３００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤とすることができる。一部の実施形態では、単位用量は、約５０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇの本発明の化合物を含む。別の実施形態では、単位用量は、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を含む。
【０５３０】
[00589]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、それを必要とする対象に、１日１回、２回、３回または４回、投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、１日あたりの用量が約６００ｍｇ〜約９００ｍｇの本発明の化合物を可能にするよう、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、１日あたり約６００ｍｇ〜約９００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の用量を可能にするよう、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、１日あたりの用量は、約６００ｍｇの本発明の化合物を含む。別の実施形態では、１日あたりの用量は、６００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量である。
【０５３１】
[00590]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、約３００ｍｇの本発明の化合物を含み、１日１回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約３００ｍｇの本発明の化合物を含み、１日２回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約３００ｍｇの本発明の化合物を含み、１日３回、それを必要とする対象に投与される。
【０５３２】
[00591]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含み、１日１回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含み、１日２回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含み、１日３回、それを必要とする対象に投与される。
【０５３３】
[00592]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、約６００ｍｇの本発明の化合物を含み、１日１回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約６００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量で本発明の化合物を含み、１日１回、それを必要とする対象に投与される。
【０５３４】
[00593]  一部の実施形態では、本発明の組成物は、約１５０ｍｇの本発明の化合物を含み、１日１回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約１５０ｍｇの本発明の化合物を含み、１日２回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約１５０ｍｇの本発明の化合物を含み、１日３回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、約１５０ｍｇの本発明の化合物を含み、１日４回、それを必要とする対象に投与される。
【０５３５】
[00594]  一部の実施形態では、それぞれが約１５０ｍｇの本発明の化合物を含む、２種の個別の単位用量は、１日１回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、それぞれが約１５０ｍｇの本発明の化合物を含む、２種の個別の単位用量は、１日２回、それを必要とする対象に投与される（合計６００ｍｇ／日）。一部の実施形態では、それぞれが約１５０ｍｇの本発明の化合物を含む、２種の個別の単位用量は、１日３回、それを必要とする対象に投与される（合計９００ｍｇ／日）。
【０５３６】
[00595]  一部の実施形態では、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含む本発明の組成物は、１日１回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含む本発明の組成物は、１日２回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含む本発明の組成物は、１日３回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含む本発明の組成物は、１日４回、それを必要とする対象に投与される。
【０５３７】
[00596]  一部の実施形態では、それぞれが約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含む２種の個別の単位用量は、１日１回、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、それぞれが約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含む２種の個別の単位用量は、１日２回、それを必要とする対象に投与される（合計６００ｍｇ／日＝2種の個別の単位用量（１５０ｍｇ×2）×2（1日2回））。一部の実施形態では、それぞれが約１５０ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量の本発明の化合物を含む２種の個別の単位用量は、１日３回、それを必要とする対象に投与される（合計９００ｍｇ／日）。
【実施例】
【０５３８】
[00597]  実施例１：ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の化学合成
【０５３９】
[00598]  スキーム２：６−（５−カルボキシ−５−メチル−へキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（ゲムカベン）の合成
【０５４０】
【化６】
2020516622.tif 000012
【０５４１】
[00599]  工程１．  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−へキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（ゲムカベン）：反応器（ST-1005、ガラスライニング、１６００ｌ）中で、イソ酪酸（４１．０ｋｇ、４６６ｍｏｌ、２．２当量）およびヘプタン（２７６ｋｇ）を一緒にして、撹拌下で、等モル数の３０％水酸化ナトリウム（６２．１ｋｇ）、次いで水（１．１ｋｇ）およびヘプタン（１２６ｋｇ）を投入した。この混合物を、水を除去する速度が効果的に停止するまで、水を除去しながら還流した。次に、水分含有量のカールフィシャー分析を行い、水が除去されたことを確認した（水分含有量は０．０１２％と測定された）。テトラヒドロフラン（THF）（２７９ｋｇ）、次いで、１０℃〜１５℃でリチウムジイソプロピルアミド溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド２８％ｗ／ｗ、１７４．６ｋｇ、2.2当量）を加えた。ＴＨＦ（３３．８ｋｇ）を勢いよく流した後、この混合物を４２℃±２℃で約１時間、加熱した。ＴＨＦ（１１．６ｋｇ）で希釈したビス−（４−クロロブチル）エーテル（４２．０ｋｇ、２１１ｍｏｌ、1.0当量、BCBE）を、４０℃〜４５℃において４時間で加えた。ＴＨＦ（１１．４ｋｇ）を勢いよく流した後、この混合物を４２℃±２℃で、１４〜２４時間、加熱した。水（１５９ｋｇ）を加え、得られた沈殿物を５２℃±２℃で溶解した。次に、水層を分離した。追加の水（１５９ｋｇ）を５０℃±２℃で上側の有機層に加え、層を分離した。水層を第１の水層と一緒にして、有機層を廃棄した。水層をヘプタン（１７７ｋｇ）と一緒にして、過剰の濃塩酸（２９９ｋｇ）を２５℃〜５０℃で加えた。生成物を含有する有機層を分離し、水層を５０℃±２℃でヘプタン（１０６ｋｇ）により抽出した。次に、水層を廃棄した。生成物を含有する合わせたヘプタン層を、５０℃±２℃で２回、水（６４ｋｇ）により２回、抽出し、水層を廃棄した。ヘプタン層を≦６０℃で蒸発乾固させた。得られた残留物を水（３２０ｋｇ、各洗浄）と２回、混合し、≦６０℃で蒸発乾固した。残留物質を２２℃±２℃でヘプタン（２８６ｋｇ）に溶解し、水（１９３ｋｇ）により洗浄して水層を廃棄した。ヘプタン層を≦６０℃で蒸発乾固し、ヘプタンで、３回（各１０９ｋｇ）、共蒸発させた。カールフィシャー分析により、水分含有量は０．０４％であることが示された。得られた残留物を２２℃±２℃でヘプタン（１３０ｋｇ）およびＴＨＦ（１．４ｋｇ）に溶解し、シリカゲル（６４．０ｋｇ）によりろ過して、シリカゲルを最初にヘプタン（２４６ｋｇ）／ＴＨＦ（１６．０ｋｇ）混合物、次にヘプタン（４９２ｋｇ）単独で洗浄した。採集したろ液を≦６０℃で約１５０Ｌの体積になるまで濃縮した。この溶液をより小さな容器（ST-164、ガラスライニング、１６０ｌ）にヘプタン（４４ｋｇ）と共に移送し、次いで、≦６０℃で蒸発乾固した。粗製物の１Ｈ  ＮＭＲ分析により９６．７％純度であることが示された。粗製ゲムカベンを４０℃±５℃でヘプタン（５５．０ｋｇ）に溶解し、このヘプタン溶液を１５℃±２℃まで冷却した。ゲムカベン結晶（３０ｇ）で種結晶を加えた後、この溶液を１２℃まで冷却した。１８時間の結晶化後、生成物をフィルター乾燥器（FT-1001、ステンレス鋼製、１０００ｌ）で単離し、冷ヘプタン（３×９．６ｋｇ）により３回で洗浄し、真空中、３５℃±２℃で１５時間、乾燥すると、５０．７ｋｇ（１６７ｍｏｌ）が得られた。得られた収率は、約７９％であった。精製後のゲムカベンは、０．４％の２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸を含有した。
【０５４２】
[00600]  スキーム３．  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−へキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸カルシウム（ゲムカベンカルシウム塩）水和物の結晶形態１の合成
【０５４３】
【化７】
2020516622.tif 000013
【０５４４】
[00601]  工程２．  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−へキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸カルシウム（ゲムカベンカルシウム塩）水和物の結晶形態１：ゲムカベン（５０．５ｋｇ；１６７ｍｏｌ、1.00当量、工程1に由来）をエタノール（３４７ｋｇ、１％シクロヘキサンで変性されたもの）に溶解し、反応容器（ST-1005、ガラスライニング、１６００ｌ）中で、１．２μｍのフィルターに通してろ過した。この装置に追加のエタノール（３８ｋｇ）を勢いよく流した。酸化カルシウム（９．３５ｋｇ、１６７ｍｏｌ、1.00当量）を２２℃で、撹拌下で加え、この混合物を２０〜２５時間、加熱して還流する。得られた混合物を５２℃±２℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２５ｋｇ、１．２μｍのフィルターに通してろ過）を投入した。２２℃±２℃まで冷却した後、この混合物をさらに１時間、撹拌した。結晶性のエチルアルコールの溶媒和物を、撹拌したフィルター乾燥器（FT-1001、ステンレス鋼製、１０００ｌ）でろ過により単離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回（３×３７ｋｇ、１．２μｍのフィルターに通してろ過）、洗浄した。結晶性のエチルアルコール溶媒和物を、真空で、２０Ｌ／時の窒素流により、ジャケット温度が３０℃で、６６分間、５０℃で３０分間、７０℃で３０分間、および９０℃で少なくとも１２時間、断続的に撹拌（３分間の撹拌、１５分間、撹拌しない）しながら乾燥した。真空を窒素で解除し、撹拌しながら精製水（６．２９ｋｇ、３４９ｍｏｌ、2.09当量）を加え、撹拌を大気圧、９０℃で６時間、継続した。再度、真空にして、結晶性水和物を９０℃で少なくとも１６時間、乾燥すると、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（５３．２ｋｇ、１５７モル）が得られた。得られた量は約９４％の収率であり、この試料は、「ニート」または「ニートとして得られた」試料と称する（ミル粉砕前）。
【０５４５】
[00602]  工程３．  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−へキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸カルシウム（ゲムカベンカルシウム塩）水和物の結晶形態１のミル粉砕：工程２で得たゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（５３．２ｋｇ、１５７ｍｏｌ）を専用ローターおよび４つのピン配列（n. 699）を装備したステーターを備えるピンミル（MP160）を使用して窒素流下でミル粉砕した。４０μｍ〜７５μｍの範囲のＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウムの結晶形態１  ４９．３ｋｇとなる量を、９３％収率で得た。
【０５４６】
[00603]  方法
[00604]  特に明記されていない限り、以下の方法を使用して、ゲムカベンおよびゲムカベンの薬学的に許容される塩の純度ならびに不純物を求めた。
【０５４７】
[00605]  高速液体クロマトグラフィー（HPLC）−不純物
[00606]  操作パラメータ：
【０５４８】
【表５】
2020516622.tif 000014
【０５４９】
[00607]  グラジエント：
【０５５０】
【表６】
2020516622.tif 000015
【０５５１】
[00608]  試料溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）：１００ｍｇ（±５ｍｇ）の試料を、１０ｍＬのフラスコに加え、試料用溶媒を印の位置まで加えた。
【０５５２】
[00609]  参照ミックス保存溶液（ゲムカベンの場合０．５ｍｇ／ｍＬ、他の物質の場合０．２５ｍｇ／Ｌ）：ゲムカベン１０ｍｇ（±１ｍｇ）＋２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸５ｍｇ（±１ｍｇ）＋６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸５ｍｇ（±１ｍｇ）＋２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸（Ｅ／Ｚ比は約５：１）５ｍｇ（±１ｍｇ）を２０ｍＬのフラスコで加え、試料用溶媒を印の位置まで加えた（基準ミックス保存液）。２．０ｍＬの基準ミックス保存液を２０ｍＬのフラスコに加え、試料用溶媒を印の位置まで加えた（希釈参照保存液）。
【０５５３】
[00610]  注入順序の例
【０５５４】
【表７】
2020516622.tif 000016
【０５５５】
[00611]  システム安定性試験基準：
・  ブランク中に妨害ピークはない
・  較正基準：Ｒ２≧０．９８
【０５５６】
[00612]  評価：
[00613]  ＵＶ：報告閾値：０．０５％ｗ／ｗ
・  （Ｅ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸の不純物含有量は、基準物質の較正値に対して見積もった。
・  （Ｚ）−２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸の不純物含有量は、基準物質の較正値に対して見積もった。
・  ＣＡＤで検出されない既知の不純物はすべて、標準品の２，２−ジメチル−ヘキサ−４−エン酸（Ｅ／Ｚ混合物）で較正した。
【０５５７】
[00614]  ＣＡＤ：報告閾値：０．０５％ｗ／ｗ
・  ６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸の不純物含有量は、基準物質の較正値に対して見積もった。
・  ２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸の不純物含有量は、基準物質の較正値に対して見積もった。
・  任意の未知の不純物は、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸の較正値に対して見積もった。
【０５５８】
[00615]  全ＨＰＬＣ不純物（％ｗ／ｗ）＝ＵＶによる不純物の合計とＣＡＤによる不純物の合計
【０５５９】
[00616]  高速液体クロマトグラフィー（HPLC）−ゲムカベンカルシウムの純度およびゲムカベン構成成分の共役塩基の分析
【０５６０】
[00617]  操作パラメータ：
【０５６１】
【表８】
2020516622.tif 000017
【０５６２】
[00618]  グラジエント：
【０５６３】
【表９】
2020516622.tif 000018
【０５６４】
[00619]  試料溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）：試料１００ｍｇ（±５ｍｇ）を、１０ｍＬのフラスコに加え、試料用溶媒を印の位置まで加えた。
【０５６５】
[00620]  参照ゲムカベン溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）：ゲムカベン１００ｍｇ（±５ｍｇ）を、１０ｍＬのフラスコに加え、試料用溶媒を印の位置まで加えた（参照品）。
【０５６６】
[00621]  注入順序の例
【０５６７】
【表１０】
2020516622.tif 000019
【０５６８】
[00622]  システム適合性試験基準：
・  ブランク中に妨害ピークはない
・  相対標準偏差（６回の参照品の注入）≦２．０％
・  回収（各参照品の注入から）９８．０〜１０２．０％ｗ／ｗ
【０５６９】
[00623]  評価：
[00624]  ＵＶ：ゲムカベン純度は、基準物質の較正値に対して見積もった。
【０５７０】
[00625]  イオンクロマトグラフィー（IC）
[00626]  操作パラメータ：
【０５７１】
【表１１】
2020516622.tif 000020
【０５７２】
[00627]  グラジエント：
【０５７３】
【表１２】
2020516622.tif 000021
【０５７４】
[00628]  試料溶液（５ｍｇ／ｍＬ）：試料２５ｍｇ（±１．０ｍｇ）を、５ｍＬのフラスコに加え、水／アセトニトリル１：１＋０．０５％トリフルオロ酢酸に溶解して、印の位置まで充填した。このフラスコを１０分間、超音波浴に入れて、次に、約１時間、冷却した。次に、この溶液を観察し、濁りがないこと、および粒子を有さないこと（析出物がない）を確認した。粒子が存在する場合、シリンジフィルター（例えば、０．４５ｕｍ、有機PTFE溶液用）によりろ過してバイアルに入れた（前もって、フィルターを飽和するために、２〜３ｍｌのろ液を廃棄した）。粒子が存在しなかった場合、試料は、ろ過することなく分析することができる。
【０５７５】
[00629]  標準保存溶液（１０００μｇ／ｍＬ）：５０ｍＬのフラスコにイソ酪酸５０μＬを加え、水を印の位置まで加えた（参照保存液）。
【０５７６】
[00630]  標準保存溶液（１００μｇ／ｍＬ）：１．０ｍＬの参照保存液を水で１０ｍＬに希釈した。他の標準溶液は、以下に示されている通りに調製した。
【０５７７】
【表１３】
2020516622.tif 000022
【０５７８】
[00631]  注入順序の例
【０５７９】
【表１４】
2020516622.tif 000023
【０５８０】
[00632]  システム適合性試験基準：
・  Ｒ２≧０．９９
・  ％ドリフト一致：９７％〜１０３％
・  最低カウント数標準品２５．０μｇ／ｍＬ≧２５００
・  非対称（目標）標準品２５．０μｇ／ｍＬ≦２．０
・  Ｓ／Ｎ（シグナル対ノイズ比）標準品２５．０μｇ／ｍＬ≧１０
【０５８１】
[00633]  評価：定量限界値は、０．０５％ｗ／ｗに相当する２．５０μｇ／ｍＬとした。
【０５８２】
[00634]  ガスクロマトグラフィー（GC）  −  ビス−（４−クロロブチル）エーテルおよび残留溶媒
【０５８３】
[00635]  操作パラメータ：
【０５８４】
【表１５】
2020516622.tif 000024
【０５８５】
[00636]  温度プログラム：
【０５８６】
【表１６】
2020516622.tif 000025
【０５８７】
[00637]  ビス−（４−クロロブチル）エーテルの保存液：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）１０ｍＬを含有する２０ｍＬのメスフラスコに、ビス−（４−クロロブチル）エーテルを正確に１２５ｍｇ（５ｐｐｍ＊）加えた。このメスフラスコをＮＭＰで印の位置まで充填した。＊ｐｐｍでの値は、１００μＩの保存液のアップリフト（uplift）および１２５ｍｇの名目重量を指す。
【０５８８】
[00638]  保存溶液：ｎ−ヘキサン１２５ｍｇ（１０００ｐｐｍ＊）、ＴＨＦ２５０ｍｇ（２０００ｐｐｍ＊）、ジイソプロピルアミン１２５ｍｇ（１０００ｐｐｍ＊）、エチルベンゼン２５０ｍｇ（２０００ｐｐｍ＊）およびシクロヘキサン１２５ｍｇ（１０００ｐｐｍ＊）を約１０ｍＬのＮＭＰを含有する２０ｍＬのメスフラスコに正確に測定して入れた。このメスフラスコをＮＭＰで印の位置まで充填し、溶液が均一になるまで混合した。＊ｐｐｍでの値は、１００μＩの保存液のアップリフトおよび１２５ｍｇの名目重量を指す。
【０５８９】
[00639]  スパイク用溶液：約１０ｍＬのＮＭＰを含有する２０ｍＬのメスフラスコに、ｎ−ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびエタノールをそれぞれ、正確に２５０ｍｇ（１００００ｐｐｍ＊）秤量した。２０μＬの保存溶液のビス−（４−クロロブチル）エーテルおよび４ｍＬの保存溶液をメスフラスコに加えた。次に、メスフラスコをＮＭＰで印の位置まで充填し、溶液が均一になるまで混合した。＊ｐｐｍでの値は、１００μＩの保存溶液のアップリフトおよび１２５ｍｇの名目重量を指す。
【０５９０】
[00640]  試料調製：微粉ゲムカベンカルシウム約１１０〜１４０ｍｇをＧＣＨＳバイアルに秤量し、正確な質量を記録した。３ｍＬの水をピペットで加え、マイクロリットルシリンジを用いて１００μＬのＮＭＰを添加し、このバイアルを直ちに閉じた。この試料溶液を、約５分間、超音波照射により混合した。
【０５９１】
[00641]  スパイクした試料調製：微粉ゲムカベンカルシウム約１１０〜１４０ｍｇをＧＣＨＳバイアルに秤量し、正確な質量を記録した。３ｍＬの水をピペットで加えた。次に、適量のスパイク用溶液（１０μＬ、２０μＬ、３０μＬ、４０μＬ、５０μＬなど）およびＮＭＰ（スパイク用溶液と合わせて１００μＬとすべきである）を加えた。バイアルを直ちに閉じた。この試料溶液を、約５分間、超音波照射により混合した。
【０５９２】
[00642]  誘導結合プラズマ光学発光分光法（ICP-OES）
[00643]  方法は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ｃｈａｐｔｅｒ  ２．２．５７「Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｐｌａｓｍａ−Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」およびＵＳＰ−ＮＦ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７３０＞「Ｐｌａｓｍａ  Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に基づく。
【０５９３】
[00644]  操作パラメータおよび試薬：
【０５９４】
【表１７】
2020516622.tif 000026
【０５９５】
[00645]  システム適合性試験：
【０５９６】
【表１８】
2020516622.tif 000027
【０５９７】
[00646]  溶液：
【０５９８】
【表１９】
2020516622.tif 000028
【０５９９】
[00647]  測定：ゼロ溶液および較正用溶液の発光は、好適な機器パラメータ（上記を参照されたい）を使用して測定した。ブランク溶液、品質管理用溶液および試験溶液の発光を測定した。必要な場合、試験溶液をゼロ溶液で希釈し（希釈ファクターｆ）、較正範囲内の読取り値を得た。代わりに、較正範囲に適合するよう、新しい較正用溶液を調製した。
【０６００】
[00648]  算出：較正関数は、対応する読取り値を使用して求めた。試験溶液中の分析対象物の元素濃度は、測定した発光量から算出し、この軟性関数は、ゼロ溶液の読取り値を減算した。試験物質中の分析対象物の元素濃度は、以下の式を使用して算出した。これらの算出は、機器ソフトウェアによって行った。
【０６０１】
[00649]
【数１】
2020516622.tif 000029
・  ｃ＝試験（Lest）物質中の分析対象物の元素の濃度（％ｍ／ｍ）
・  ａ＝試験溶液中の分析対象物の濃度（ｍｇ／Ｌ）
・  Ｖ＝試験溶液の体積（ｍＬ）
・  ｆ＝希釈ファクターであり、例えば、試験溶液が希釈されていない場合、ｆ＝１．０である。
・  ｍ＝試験物質の質量（ｇ）
・  １００００は、換算係数（ｍｇ／ｋｇから％ｍ／ｍ）である。
【０６０２】
[00650]  二連での決定（小数点２桁）の値および平均値（小数点１桁）のどちらも報告した。
【０６０３】
[00651]  カールフィシャー分析
[00652]  カールフィシャー分析は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．５．３２に準拠して行った。カールフィシャー分析に関すると、定量限界値は、０．０５％ｗ／ｗであった。
【０６０４】
[00653]  実施例２：ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態１の溶解度検討
[00654]  ゲムカベンカルシウムの結晶形態１  約２０ｍｇを、５×２ｍＬのバイアルに加えた。５種の溶媒への溶解度は、溶媒追加法を使用して試験した。溶媒には、アセトン、エタノール、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル（t-BME）および水を含ませた。溶解するまで溶媒を５体積分（１００μＬ）となる一定分量で加えるか、または合計で２ｍＬを加えた。各添加の間に、試料を６０℃（アセトンおよびt-BMEの場合、４０℃）まで加熱した。周囲温度で２４時間後に残存した固体をいずれも、Ｘ線粉末回折（XRPD）によって分析した。溶解した水試料は、＜５℃で４８時間後でさえも、沈殿しなかった。表１は、溶解度検討の結果を示す。
【０６０５】
[00655]
【表２０】
2020516622.tif 000030
【０６０６】
[00656]  実施例３：アモルファスゲムカベンカルシウム塩
[00657]  ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態１は、実施例１に記載されている通りに調製した。ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態１  約４０ｇを秤量した。ここに、約８００ｍＬの水を加え、溶解するため周囲温度で混合した。約４時間後、固体が溶解したのが観察され、この溶液を２Ｌの丸底フラスコに移送した。次に、この溶液を凍結した後、約７２時間、凍結乾燥器に入れた。組み合わせた多数の物質のＸ線粉末回折（XRPD）分析は、ディフラクトグラムが、参照アモルファスデータと一致していることを示した（図５２Ａ）。偏光光学顕微鏡（PLM）画像は、複屈折の限られたガラス様粒子であることを示した。熱重量分析（TGA）により、１５０℃まで３．１％の重量減少があることを示した（図５２Ｂ）。示差熱分析（DTA）または示差走査熱量測定（DSC）では、熱的事象は認められなかった（図５２Ｂおよび５２Ｃ）。物質の水分含有量は、カールフィッシャー滴定によって、２．６２％と求まった。アモルファスゲムカベンカルシウム塩は、荷電化粒子検出器（HPLC-CAD）を装備した高速液体クロマトグラフィーによって、％ｗ／ｗ基準で、８８．８５％のゲムカベン含有量（％ゲムカベン）を有すると求まった。粒子サイズ分布（PSD）分析は、Ｄ１０値が５．２μｍ、Ｄ５０値が２６．４μｍおよびＤ９０値が６０．３μｍとなる値を返した。
【０６０７】
[00658]  大規模スケール（１ｋｇを超える規模）時に、ゲムカベンカルシウムエタノール溶媒和物を乾燥することによって、アモルファス形態が得られた。アモルファス固体は、静電気特性のために取り扱いが困難であり、＜０．３ｇ／ｍＬという比較的低いバルク密度であった（タップ処理後）。
【０６０８】
[00659]  実施例４：ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態２
[00660]  ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態１は、実施例１に記載されている通りに調製した。７０℃に保持した５Ｌのガラス製反応器に、ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態１  約１６０ｇを、約２．４Ｌのエタノール：水（９０：１０ｖ／ｖ％）溶液と共に加えた。次に、このスラリーは、４ピッチのブレード型ＰＴＦＥ製インペラを使用して、１２０ＲＰＭで約２時間、混合した。２時間後、このスラリーにさらに８２４ｍＬの水を加え（エタノール：水（６７：３３ｖ／ｖ％）の新しい溶媒比）、次に、この物質を約１８時間スラリーにして放置した。次に、結晶化物を４０℃まで冷却し、撹拌速度を１００ＲＰＭまで低下させた。結晶化を２時間、保持し、次に、ろ過により分離した。次に、この固体を８０℃で４８時間、乾燥した。約６９％の単離収率が回収された。湿潤および乾燥物質の試料は、Ｘ線粉末回折（XRPD）分光法によって分析し（図５３Ａ）、ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態２であることを確認した。乾燥固体の偏光光学顕微鏡（PLM）画像は、複屈折の限られた凝集粒子であることを示した。熱重量分析により、２００℃まで、溶媒喪失を伴って、４．１％の重量減少があることを示した（図５３Ｂ）。単一吸熱事象は、示差熱分析（DTA）において、可能性として、溶媒喪失に伴って開始が１４１℃に、およびピークが１５４℃に認められる（９図５３Ｂ）。母液は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって、１８．４７ｍｇ／ｍＬの濃度を有すると求まった。ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態２は、８６．９１％ｗ／ｗのゲムカベン含有量（％ゲムカベン）を有すると求まった。この物質のガスクロマトグラフィー分析により、残留エタノール含有量は６１ｐｐｍであることが示された。粒子サイズ分布（PSD）分析を行い、この分析は、５．０μｍのＤ１０値、１４．４μｍのＤ５０値、および３８．２μｍのＤ９０値を与える。
【０６０９】
[00661]  実施例５：ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態Ｃ３
[00662]  ゲムカベンカルシウム塩のアモルファス形態は、実施例３に記載されている通りに調製した。大型の結晶化皿に、アモルファスゲムカベンカルシウム塩  約５０ｇを加えた。この結晶化皿に、５０ｍＬの一定分量中に２５０ｍＬのエタノールを加え、この物質を添加の間、混合し、均一な溶媒分布になることを確実にした。大型凝集物の形成を最小化するため、乾燥中にこの混合物を数回、混合した。次に、この物質を周囲で、真空下、約７２時間、乾燥した。Ｘ線粉末回折（XRPD）分光法分析により、乾燥物質は、ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態Ｃ３と一致することが示された。偏光光学顕微鏡（PLM）画像は、複屈折の限られた凝集粒子であることを示した。熱重量分析により、１６０℃まで５．５％の重量減少があることを示した（図５４Ｂ）。単一吸熱事象は、示差熱分析（DTA）において、開始が１２１℃に、およびピークが１２９℃に認められた（図５４Ｂ）。示差走査熱量測定（DSC）分析により、開始が３１℃、ピークが３５℃で発熱事象を示し、次いで、開始が１５０℃で、ピークが１６７℃に単一吸熱事象が示された（図５３Ｃ）。物質の水分含有量は、カールフィッシャー滴定によって、２．１％と求まった。ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態Ｃ３は、荷電化粒子検出器（HPLC-CAD）を装備した高速液体クロマトグラフィーによって求めた％ｗ／ｗ基準で、８３．９８％のゲムカベン含有量（％ゲムカベン）を有すると求まった。ガスクロマトグラフィー分析により、残留エタノール含有量は７６０７０ｐｐｍであることが示された。粒子サイズ分布（PSD）分析は、Ｄ１０値が８．８μｍ、Ｄ５０値が２０．４μｍおよびＤ９０値が４４．３μｍを返した。
【０６１０】
[00663]  実施例６：ゲムカベンカルシウム塩のエタノール溶媒和物
[00664]  ７０℃の５Ｌガラス製反応器に、ゲムカベン約２６６ｇを１Ｌのエタノールに溶解した。この溶液に、約１当量の酸化カルシウム（約４９．３ｇ）およびさらに１．５Ｌのエタノールを加えた。次に、このスラリーを、４ピッチのブレード型ＰＴＦＥ製インペラを使用して、１５０ＲＰＭで約１８時間、混合した。次に、この溶液を２５℃まで冷却し、１時間、保持した。次に、合計で８４０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル（t-BME）を抗溶媒として加えた。添加後、この混合速度を１２０ＲＰＭまで低下させて、この容器をこれらの条件で２時間、保持し、次に、沈殿物をろ過した。この固体を洗浄する前に、ｔ−ＢＭＥを使用して容器を洗った。次に、この固体を、フィルター上で約１０分間、乾燥させた。次に、湿潤固体を結晶化皿に置き、周囲温度で９０時間、乾燥した。スケールアップしたものから約６３％の単離収率が回収された。湿潤および乾燥物質の試料を、Ｘ線粉末回折（XRPD）分光法（図５５Ａ）によって分析し、結晶性ゲムカベンカルシウム塩のエタノール溶媒和物であることを確認した。乾燥固体の偏光光学顕微鏡（PLM）画像は、複屈折の限られた凝集粒子であることを示す。熱重量分析により、２００℃まで、溶媒喪失を伴って、４．９％の重量減少があることを示した（図５５Ｂ）。単一吸熱事象は、示差熱分析（DTA）において、可能性として溶媒喪失に伴う、開始が１１０℃に、およびピークが１３７℃に認められた（図５５Ｂ）。母液は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって、２１．５９ｍｇ／ｍＬの濃度を有すると求まった。結晶性ゲムカベンカルシウム塩のエタノール溶媒和物は、９０．５１％ｗ／ｗのゲムカベン含有量（％ゲムカベン）を有すると求まった。この物質のガスクロマトグラフィー分析により、残留エタノール含有量は２８６２８ｐｐｍ、および残留ｔ−ＢＭＥ含有量は５１１ｐｐｍであることが示された。粒子サイズ分布（PSD）分析を行い、この分析は、３．３μｍのＤ１０値、３１．８μｍのＤ５０値および８５μｍのＤ９０値を与えた。
【０６１１】
[00665]  実施例７：ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ１、Ｃ２およびＣ３（まとめて、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態C）
[00666]  ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態Ｃ１〜Ｃ３は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の生成物の湿潤アモルファス形態を、少なくとも２４時間、８０℃の温度で、次に最大で１００℃のより高い温度で、２４時間以上、平鍋型撹絆乾燥器に投入することによる乾燥の延長によって得た。乾燥温度および乾燥期間に応じて、結晶形態Ｃ１、結晶形態Ｃ２および結晶形態Ｃ３を含めた様々な形態の結晶形態Ｃが得られた。
【０６１２】
[00667]  実施例８：レーザー光回折による粒子サイズ分布の決定
[00668]  物質および方法
[00669]  レーザー光回折による粒子サイズ分布：粒子サイズ分布は、フラウンホーファー光回折方法に準拠して決定した。コヒーレントレーザービームを試料に通過させて、得られた回折パターンを多重元素検出器に集点させた。回折パターンは、他のパラメータの中で、粒子サイズに依存するので、粒子サイズ分布（PSD）は、試料の測定された回折パターンに基づいて算出した。
【０６１３】
[00670]  適量の物質に数滴の分散助剤（例えば、Ｓｐａｎ８０、Ｆｌｕｋａ（８５５４８−２５０ｍｌ）などの揮発油中、１％ｗ／ｗの界面活性剤溶液）を添加することにより調製し、注意深く混合した。次に、ボルテックスしながら、この分散液を約１０ｍｌの最終体積になるまでゆっくりと希釈した。機器の懸濁セル（Hydro2000S試料分散ユニットを装備したMalvern Mastersizer 2000）に分散媒体を充填し、バックグラウンド測定を行った。５％〜１５％の光学濃度に到達するまで、保存分散液を懸濁セルに加えた。測定が一旦、開始されると、内部超音波照射工程後に最終的な光学濃度が向上し、２５％を超えなかった。累積量の分布は、機器の取扱説明書に従って求めた。
【０６１４】
[00671]  ＰＳＤ１０、ＰＳＤ５０およびＰＳＤ９０の値は、各測定の累積量分布から求めた。１０μｍ未満の値は、小数点１桁まで報告した。１０μｍより大きな結果は、１桁の値として報告した。分析に使用される試料パラメータは、以下に示されている：
【０６１５】
【表２１】
2020516622.tif 000031
【０６１６】
[00672]  走査型電子顕微鏡：走査型電子顕微鏡写真は、加速電圧５ｋＶを使用する、ＦＥＩ  Ｐｈｅｎｏｍ  ＳＥＭを使用して得た。両面炭素テープの小片を使用して、少量（約１ｍｇ〜１０ｍｇ）の試料をアルミニウム製スタブ（stub）に装着することにより画像用試料を調製した。帯電作用が画像化過程を妨害するのを防止するため、導電性金／パラジウムコーティングを試料に適用した。次に、電子顕微鏡写真を収集した。各顕微鏡鎖写真の下に、拡大率、画像高さ、および目盛り付きのミクロン線を見ることができる。
【０６１７】
[00673]  様々な粒子サイズを有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１は、異なるミル粉砕技法の使用によって調製した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の９つの試料（試料1〜9、表２）のすべてを、レーザー光回折粒子サイズ分析に施した。レーザー光回折によって求まった各試料のＰＳＤ９０を表２に示す。
【０６１８】
[00674]  試料１〜３（表２）：これらの試料は、様々な条件下で、ミル粉砕試料５（表２）によって調製した。試料１は、高速（８９４６ＲＰＭ）で、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｎｇ  ＭａｃｈｉｎｅモデルＬ１Ａを使用して、試料５をミル粉砕して、８０メッシュのふるいに通すことにより調製した。ミル粉砕後に得られた粒子サイズは、約１５０μｍのＰＳＤ９０を有した。試料２は、ピンミルを使用して試料１をさらにミル粉砕することにより調製した。試料２のＰＳＤ９０は、約７５μｍであった。試料３は、高速で、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｎｇ  ＭａｃｈｉｎｅモデルＬ１Ａを使用して、試料１をさらにミル粉砕することにより調製した。試料３のＰＳＤ９０は、約１１０μｍであった。
【０６１９】
[00675]  試料４、５、６および９（表２）：これらの試料は、直接的な再結晶（ニート）によって調製した。試料４および６はそれぞれ、５２μｍのＰＳＤ９０を有した。試料５および９は、直接的な再結晶によってやはり調製したが、これらの試料は、それぞれ、４３１μｍおよび９９６μｍのＰＳＤ９０を有した。他の２種のシート試料に比べて、ＰＳＤ９０が異常なほどに高いことは、特定の不純物（例えば、２，２，７，７−テトラメチル−オクタン−１，８−二酸）の含有量が一層高いこと、および残留溶媒（例えば、エタノール）の量が一層多いことにより説明することができる。
【０６２０】
[00676]  試料７および８：これらの試料は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１をニートで沈殿させて、次にピンミルによりミル粉砕することによって、様々な回分のゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１から調製した。
[00677]
【０６２１】
【表２２】
2020516622.tif 000032
【０６２２】
[00678]  試料４（表２）の走査型試料電子顕微鏡写真は、図２に示されている通りである。
[00679]  以下の実施例６および７に記載されている通り、試料１〜４および６〜８（表２）のゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を使用して、流動床で湿式造粒することにより、薬物製品の錠剤を生成した。粒子サイズ分布が大きすぎて、粒子が、流動床での造粒において流動しなかったので、試料５および９（表２）から錠剤を製造することはできなかった。さらに、約３０μｍ未満のＰＳＤ９０を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１は、静電気特性および緩い密度が低いために、製剤過程が困難となることが示された。
【０６２３】
[00680]  実施例９：ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の粉末回折検討、ならびに水およびエタノール含有量
[00681]  粉末Ｘ線回折（PXRD）は、ＣｕＫα照射（λ＝１．５４０５６Å）を使用して、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｏｗｄｅｒ回折計を使用して行った。試料は、水平な試料支持体上にマウントした。データは、周囲条件下、２θが５〜４５°の範囲において、０．００４１７８°のスキャンステップサイズ、および５．０８ｓのステップあたりの時間で採集した。バックグラウンドは、同一条件下で採集して減算し、主に、試料の回折が残った。
【０６２４】
[00682]  ＰＸＲＤパターンはそれぞれ、ピーク適合関数を利用する、ＧＳＡＳ  ＩＩ結晶学データ分析ソフトウェアプログラムを使用して解析した。ピークを選択し、ピーク位置、強度、半値全幅（「FWHM」）は、自由に精密化した。少数の残留バックグラウンドは、５項の多項次関数を使用して適合させて、これにより自由に精密化が可能となった。
【０６２５】
[00683]  試料４および７（表２）のＰＸＲＤ結果により、どちらの試料も、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（図２８および２９）であることが実証された。したがって、粒子サイズは、回折パターンに最小限に影響し、結晶形態１は、ミル粉砕過程の間、保存される。水分含有量は、試料４および６〜８（表２）が一水和物であることを示しており、約３．５％ｗ／ｗの水分含有量が、ゲムカベンカルシウム塩１モルあたり約０．７８当量に相当する（表３）。水分含有量の規格は、一水和物に相当する２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間である。５５μｍ（試料１０）のＰＳＤ９０および４７μｍのＰＳＤ９０（試料１１）を有する、２つの他のゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の試料の水分含有量は、各試料において、約３．７％ｗ／ｗと求まり、これは、ゲムカベンカルシウム塩１モルあたり、約０．８２当量の水に相当する。したがって、４７μｍ〜６２μｍの範囲のＰＤＳ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の水分含有量は、ゲムカベンカルシウム塩１モルあたり約０．７８〜約０．８２当量の水に対応する、約３．５％ｗ／ｗ〜約３．７％ｗ／ｗの水分含有量を有した。
【０６２６】
[00684]  エタノール含有量の規格は、５０００ｐｐｍ未満である。例えば、試料４および６〜１０におけるエタノール含有量は、７１０ｐｐｍ〜１８４０ｐｐｍの範囲と求まった。
【０６２７】
[00685]  試料４および６〜１０の緩いバルク密度は、０．２５ｇ／ｍＬ〜０．３０ｇ／ｍＬの範囲であり、試料４および６〜１０のタップ後バルク密度は、０．３３ｇ／ｍＬ〜０．４９ｇ／ｍＬ（表３）であった。
【０６２８】
[00686]
【表２３】
2020516622.tif 000033
【０６２９】
[00687]  実施例１０：ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の造粒
[00688]  表２の試料１〜４および６〜８の各々に由来するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１は、流動層造粒法を使用して、添加剤と共に造粒した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の造粒に関する試料の回分配合が、表４に示されている。
【０６３０】
[00689]  ブレンド製剤−粒内
[00690]  結合溶液は、精製水４１．０６ｋｇを秤量して、ステンレス鋼製ミキサに加えることにより調製し、混合した。この混合は、約１．５〜２．５時間かかった。混合しながら、ヒドロキシルプロピルセルロースを水にゆっくりと加えた。ミキサの速度は、泡を発生させることなく、ヒドロキシプロピルセルロースを十分に混合するよう維持した。ヒドロキシプロピルセルロースが完全に溶解して、濁りのない均一溶液が得られるまで、この混合を継続した。
【０６３１】
[00691]  スプレーポンプは、ヒドロキシプロピルセルロース溶液を１００〜３５０ｇ／分の速度で送り込むことを確認した。
【０６３２】
[00692]  Ｇｌａｔｔ３０流動層造粒器を１時間あたり５００ｍ３の処理空気量、入り口空気温度７０℃および排気温度４５℃±１０℃に設定した。
【０６３３】
[00693]  ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１およびラクトース一水和物は、例えば、丸形インペラを装備したＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７  Ｕｌｔｒａを備える４５Ｒメッシュのふるいを用いてミル粉砕して砕塊（de-lump）（４５Ｒふるい、０．０４５インチの開口サイズ；円形）し、この物質をポリエチレン製バッグで二重内張りした容器に集めた。
【０６３４】
[00694]  事前加熱後、砕塊したゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１およびラクトース一水和物を、流動層造粒器に投入した。一旦、粉末流動化が始まると、結合溶液をこの粉末の上からスプレーした。粉末を湿らせた後、スプレー速度を低下させて、結合剤溶液のすべてがスプレーされるまで、空気量を調節した。入り口空気の量を調節して、顆粒剤の流動化を確実にし、目標温度を約２８℃に維持した。結合剤溶液をすべて適用した後、造粒を水と共に継続して、許容可能な目視での造粒エンドポイントを達成した。この造粒物は、２．０％以下の乾燥減量（LOD）値までしか乾燥されなかった。
【０６３５】
[00695]  結合溶液をスプレーする速度は、造粒スケールなどに応じて変わり得る。例えば、２２Ｌの造粒器／乾燥ボウルのサイズのスケールの場合、結合剤のスプレー速度は、最初の３０〜４５分間に、７５〜９０ｇ／分で、次に、理論量がスプレーされるまで、残りの時間の間、５０〜６５ｇ／分とすることができる。さらに、必要な場合、精製水を加えて、目視で許容可能な造粒が乾燥前に達成されるまで造粒を継続することができる。
【０６３６】
[00696]  表２の実施例８からの試料１〜４および６〜８に由来するバルク乾燥造粒試料は、それぞれ、試料１Ｇ、２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ、６Ｇ、７Ｇおよび８Ｇと称する。
【０６３７】
[00697]  バルク乾燥造粒試料１Ｇ、２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ、６Ｇ、７Ｇおよび８Ｇを、３９Ｒメッシュのふるいによりそれぞれ、ミル粉砕し、ポリエチレン製バッグ（例えば、丸棒型インペラを装備したＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７  Ｕｌｔｒａ）で二重内張りした容器に採集し、それぞれ、試料１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、６Ｍ、７Ｍおよび８Ｍを得た。
【０６３８】
[00698]
【表２４】
2020516622.tif 000034
【０６３９】
[00699]  ブレンド製剤−粒外
[00700]  Ｖ型ブレンダーに、ミル粉砕した試料１Ｍ〜４Ｍおよび６Ｍ〜８Ｍを投入した。クロスカルメロースナトリウムを２０メッシュの硬質ふるいに通し、造粒物と一緒にＶ型ブレンダーに投入し、１０分間、ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム構成成分を含有するバッグを、造粒ブレンドを用いて洗浄した。この混合物を２０メッシュのふるいに通してろ過し、Ｖ型ブレンダーに加えて、約３分間、ブレンドした。最終的な造粒ブレンドを、ポリエチレン製バッグで二重内張りしたドラムに取り出し、密封した。
【０６４０】
[00701]  完成した最終ブレンドを取り出し、圧縮過程に進める前に、秤量した。試料１Ｍ〜４Ｍおよび６Ｍ〜８Ｍに基づく取り出した最終ブレンドは、それぞれ、試料１ＦＢ、２ＦＢ、３ＦＢ、４ＦＢ、６ＦＢ、７ＦＢおよび８ＦＢと称する。
【０６４１】
[00702]  実施例１１：ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１のフィルムコート錠剤製剤
[00703]  試料１ＦＢ〜４ＦＢおよび６ＦＢ〜８ＦＢは、圧縮した３００ｍｇのフィルムコート錠剤とした。試料錠剤製剤を表５に示す。
【０６４２】
[00704]
【表２５】
2020516622.tif 000035
【０６４３】
[00705]  試料１ＦＢ〜４ＦＢをそれぞれ、個別に、押し込みフィーダーを装備した錠剤プレス器に加えた。試料１ＦＢ〜４ＦＢは、それぞれ、表６中の指定パラメータに従い、個々に圧縮した。錠剤重量および硬度を、目標錠剤重量および硬度に調節し、金属探知器に通し、錠剤を除塵して、二重内張りしたポリエチレン製バッグに収集した。
【０６４４】
[00706]  試料１ＦＢ、２ＦＢ、３ＦＢ、４ＦＢ、６ＦＢ、７ＦＢおよび８ＦＢを、０．２７５９インチＸ０．６２８５インチの楕円形機器を使用する回転式錠剤プレス器で圧縮し、４７０ｍｇの理論充填重量にした。圧縮パラメータ、回分重量変動および錠剤特性に関しては、以下の表６を参照されたい。錠剤はすべて、良好に圧縮され、錠剤の重量変動に対して相対標準偏差（RSD）は低かった。試料１ＦＢ、２ＦＢ、３ＦＢ、４ＦＢ、６ＦＢ、７ＦＢおよび８ＦＢから調製した錠剤は、それぞれ、錠剤Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨと称する。
【０６４５】
[00707]
【表２６】
2020516622.tif 000036
【０６４６】
[00708]  各回分は、実験用Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＤＣＳ機器（錠剤A〜C、表６）、またはＧＭＰ  Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂ２４（錠剤D、表６）のどちらかでフィルムコーティングした。フィルム−コーティング用懸濁液は、Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  ＹＳ  １−７０４０およびシメチコンエマルション３０％米国薬局方からなった。
【０６４７】
[00709]  精製水をステンレス鋼容器に秤量して、混合し、渦を発生させた。シメチコンエマルションおよびＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  ＹＳ  １−７０４０を精製水に加え、最低限５０分間、または懸濁液が目視で均一になるまで混合した。錠剤Ａ〜Ｄを個別に、２つの回分に分割し、コーティングするために秤量する。出口温度を４２℃（±２℃）に加熱したコーティング用パンに錠剤を投入した。錠剤を３．０％の重量増加（±１．０％）になるまでフィルムコーティングした。各回分に対して、フィルムコーティング用懸濁液の理論量の９０％をスプレーした後、平均重量を確認して、スプレーを継続し、２．０％〜４．０％の重量増加を達成した。錠剤を乾燥して、冷却した。風袋を測定済みの、ポリエチレン製バッグを二重内張りした容器に錠剤を包装した。
【０６４８】
[00710]  フィルムコート錠剤Ｆ〜Ｈは、錠剤Ｄを作製するために使用した同じ方法により調製した。
【０６４９】
[00711]  実施例１２：ゲムカベンカルシウム塩のアモルファス形態の造粒
[00712]  ゲムカベンカルシウム塩のアモルファス形態は、実験室スケールでの造粒回分の調製に利用した。実験室スケールでの流動層造粒装置は、臨床回分の造粒のために使用したスケールダウンしたＧｌａｔｔ装置である、トップスプレー法向けに構成されているＦｒｅｕｎｄ−Ｖｅｃｔｏｒ  ＭＦＬ−０１実験室用流動層プロセッサとした。表７Ａは、錠剤製剤および実験室スケールでの回分サイズの定量的理論組成を示している。
【０６５０】
[00713]
【表２７】
2020516622.tif 000037
【０６５１】
[00714]  高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により、アモルファスゲムカベンカルシウムは、ゲムカベンを８０．９％（w/w）モル当量含有することが示された。したがって、回分に投入したアモルファスゲムカベンカルシウムの量は、このファクターによって調節し、アモルファスゲムカベンカルシウム９２．７１ｇを、ラクトース一水和物の量を９．７５ｇまで同等に低下させて分注した。アモルファスゲムカベンカルシウムをスクリーニングして、＃４０メッシュ（４２５μｍ）のシーブを使用する造粒過程に使用するための均質粉末を形成させて、ふるいにかけた物質９２．７２ｇを造粒器に分注した。バルク密度およびタップ密度の試験、およびレーザー回折による粒子サイズ分析は、ふるいがけした過剰量の物質を使用して行った。バルク密度およびタップ密度の試験は、１００ｍＬメスシリンダーを使用する米国薬局方＜６１６＞に従い行った。レーザー回折による粒子サイズ分析は、ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態１について、実施例８に記載されている乾燥粉末分散法により、Ｃｉｌａｓ１１８０ＬＤ  レーザー回折粒子サイズ分析器を使用して行った（レーザー回折粒子サイズ分析条件に関しては、表７Bも参照されたい）。表７Ｃは、物理的試験結果を報告する。粒子サイズの結果は、体積分布に関して三連の測定の平均値として報告し、図３０は、これらの３回の測定から得られた粒子サイズ分布を重ね合わせたものを示している。
【０６５２】
[00715]
【表２８】
2020516622.tif 000038
【０６５３】
[00716]
【表２９】
2020516622.tif 000039
【０６５４】
[00717]  アモルファスゲムカベンカルシウムおよびラクトース一水和物を、流動層の拡張チャンバに投入し、１分間あたり（LPM）５０Ｌの処理空気流量を使用し、２分間、ミックスした。次に、水およびヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標）EF）からなる造粒溶液を添加することにより、この流動層の投入物を造粒した。この溶液は、流動層の空気噴霧スプレーノズルから噴霧スプレーとして造粒器に分注した。目標造粒加工パラメータは、大スケール造粒過程からのＭＦＬ−０１流動層向けにスケールを拡大した。表７Ｄは、目標加工パラメータを報告する。
【０６５５】
[00718]
【表３０】
2020516622.tif 000040
【０６５６】
[00719]  アモルファスゲムカベンカルシウムに造粒流体を添加すると、アモルファスゲムカベンカルシウム粒子の重い凝集物が生じた。凝集を防止する試みとして、元が５ｇ／分の目標速度の５０％、３７％および２４％の造粒流体添加速度を評価した。しかし、凝集は続き、いかなる量の造粒流体を添加しても悪化した。凝集量が増加するにつれて、処理空気の量を連続的に増加させて、粉末層の流動化を維持した。造粒流体の添加速度を一層低下させた一層高い処理空気量でも、この凝集問題が軽減するように思われなかった。より高い空気流量およびより低いスプレー速度で凝集が続くのは、粉末層に既に存在している多量の大型凝集物に起因し得るか、または完全に乾燥した場合でさえも、いずれの量の水性造粒流体も、粉末層の過度の凝集を速やかに引き起こすということを示し得る。通常、低いスプレー速度と高い空気流量との組合せにより、造粒流体の迅速な乾燥がもたらされ、粉末表面が溶媒に曝露する時間が低下して、ポリマー結合剤の迅速な堆積に影響を及ぼす。これらの条件は、凝集する可能性を低下させるが、アモルファスゲムカベンカルシウムの密度が非常に低いために、薬物物質粒子のすべてをスプレー区域からフィルターに強制的に押し出すことなく、高い処理空気量で流動層造粒過程を開始することができないと思われる。この検討において評価したアモルファスゲムカベンカルシウムの溶解度および密度特徴は、本製剤および方法を使用する造粒をもたらさないと結論付けた。
【０６５７】
[00720]  実施例１３：様々なＰＳＤ９０値を有するゲムカベンカルシウム塩の結晶形態１から調製したゲムカベンフィルムコート錠剤（３００ｍｇ）の溶出プロファイル
[00721]  溶出：ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の３００ｍｇのフィルムコート錠剤Ａ〜ＤおよびＦ〜Ｈの溶出プロファイルは、５０ｒｐｍに設定した米国薬局方装置２（パドル）を使用して、９００ｍＬのｐＨ５．０酢酸カリウム（５０ｍＭ）緩衝液中で測定した。各％溶出時間点を、２１０ｎｍの検出波長を使用するＨＰＬＣにより定量した（図１Ａ、図１Ｂおよび表８）。平均溶出を示す、図１Ａおよび１Ｂは、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の粒子サイズ分布は、即時放出錠剤の溶出プロファイルに影響を及ぼすことを実証している。それぞれ、１５１μｍおよび１１０μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１から作製した錠剤である、錠剤ＡおよびＣは、それぞれ、７６μｍおよび５２μｍのＰＳＤ９０を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を用いて調製した錠剤ＢおよびＤよりもかなり遅い放出プロファイルを示した。具体的には、２０、３０および４５分時における平均％放出値は、錠剤ＡおよびＣの場合、錠剤ＢおよびＤの％溶出と比較すると低い。例えば、４５分時に検出されたゲムカベンの量は、錠剤ＡおよびＣの場合の方が、より小さな粒子サイズ（錠剤ＢおよびD）を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１から作製した錠剤の量よりも約８％〜１５％少なかった。それぞれ、６２μｍおよび４８μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１から作製した錠剤ＧおよびＨは、１０分時にほとんど４０％の平均放出、および３０分時に実質的に１００％の平均放出で、一層好都合な溶出プロファイルを示す。一方で、薬物物質ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１をニート（再結晶のみ）で使用すると、溶出プロファイルは、一層低い放出プロファイルを示す。
【０６５８】
[00722]
【表３１】
2020516622.tif 000041
【０６５９】
[00723]  溶出媒体（５０ｍＭ酢酸カリウム）：一定分量の脱イオン水に酢酸カリウム２４５ｇを溶解することにより調製した。一定分量を５０Ｌのカーボイに移送して、定分量まで希釈した。ｐＨは、氷酢酸を使用して、５．０±０．０５に調節した。溶出媒体は、ヘリウムの吹き込み、または他の適切な手段を使用して脱気した。
【０６６０】
[00724]  標準品：二連で、ゲムカベン３９ｍｇを正確に秤量し、１００ｍＬメスフラスコに移送し、次に、約１０ｍＬのアセトニトリル（ACN）に溶解した。必要な場合、超音波処理を使用すると、ゲムカベンを溶解することができる。ゲムカベン溶液を溶出媒体で定分量まで希釈した。
【０６６１】
[00725]  溶出パラメータ：
【０６６２】
【表３２】
2020516622.tif 000042
【０６６３】
[00726]  操作パラメータ：
ａ）  ダイパドルを５０ｒｐｍの回転速度に設定した。
ｂ）  各容器を９００ｍＬの溶出媒体により充填した。
ｃ）  任意に６錠の錠剤を選択し、各重量を記録した。
ｄ）  各錠剤は、日本製バスケットシンカーに入れた。
ｅ）  パドルが、パドルの上部と流体の上部との間の中間部、シャフトと容器の側面との間の中間部で回転しているので、温度は、較正済み温度計を使用して、容器中央の１か所で測定した。温度は、３７℃±５℃とすべきである。
ｆ）  １錠の錠剤を、適切なサンプリング時間となるよう、正確な時間間隔で、シンカーに入れた。
ｇ）  適切なシリンジと、４５μｍのフィルター先端を装備したステンレス鋼製カニューレとを使用して、２ｍＬとなる一定分量の試料をＨＰＬＣバイアルに引き抜いた。試料は、ある時点に、容器の側面とパドルの間の中間部、およびパドルの上部と流体の表面との間の中間部で試料を抜き取った。サンプリング時間は、１０、２０、３０、４５、６０および／または７５分とした。
【０６６４】
[00727]  クロマトグラフィー手順：
ａ）  定常ベースラインに到達するまで、ＨＰＬＣシステムを平衡にする。
ｂ）  溶出媒体を一度、注入する。
ｃ）  作業標準品を少なくとも５回、繰り返して注入する。
ｄ）  確認用標準品を少なくとも１回、注入する。
ｅ）  試料溶液を注入する。
ｆ）  実施している間、作業標準品の注入を定期的に行う（intersperse）。すなわち、１２の試料ごとに、試料群へとひとまとめにする。
ｇ）  最後の作業標準品を注入する。
【０６６５】
[00728]  溶出に関するＨＰＬＣパラメータ：
[00729]  カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃｌ８；４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．５ミクロンの粒子サイズ
【０６６６】
【表３３】
2020516622.tif 000043
【０６６７】
[00730]  算出：
[00731]  試料溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）を各時間点に対して、以下の通り、またはＯｐｅｎＬＡＢもしくは等価品などの有効なソフトウェアを使用することにより算出した。
【０６６８】
【数２】
2020516622.tif 000044
【０６６９】
[00732]  以下の通り、またはＤａｔａＣａｌ、ＯｐｅｎＬＡＢもしくは等価品などの検証済みソフトウェアを使用して、各容器に対して算出した、「放出ゲムカベン」として溶出媒体（pH5.0の酢酸カリウム）中で検出されたゲムカベン（mg）
放出ｍｇ＝Ｕｎ×［Ｖｄｆ−（ｎ−１）Ｖａ］＋Ｖａ×（前の時間点からの濃度合計）
（式中、
ｎ＝サンプリング時間点（抜き取り数）
Ｕｎ＝時間点ｎにおける試料溶液の濃度
Ｖａ＝各時間点における溶出試験から採取した一定分量（mL）  Ｖｄｆ＝溶出開始時の流体量
【０６７０】
[00733]  放出率の算出は、以下の通り求める：
【０６７１】
【数３】
2020516622.tif 000045
【０６７２】
[00734]  錠剤Ａ〜ＤおよびＦ〜Ｈの溶出データは、それぞれ、以下の表：表８ａおよび８ｂ、表９、表１０、表１１、表１２、表１３および表１４に示されており、ここで、ゲムカベンの放出量は、上記のＨＰＬＣ法によって測定したゲムカベンの量によって求める。錠剤Ａ〜ＤおよびＦ〜Ｈの溶出プロファイルは、図１Ａに示されており、錠剤Ｂ〜Ｄの溶出プロファイルは、図１Ｂに個別に示されている。
【０６７３】
[00735]  錠剤Ｂ、ＤおよびＦ〜Ｈの溶出プロファイルは、それぞれ、１５１μｍおよび１１０μｍとなるより大きなＰＳＤ９０を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を含む、錠剤ＡおよびＣの溶出プロファイルよりも好都合である。いかなる理論によっても拘泥されないが、より好都合の（迅速な）溶出プロファイルは、良好な生体利用率を有する錠剤の有用な指標になると考えられる。さらに、１１０μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を含む錠剤Ｃは、かなり低い溶出プロファイルを有することは予想外であった。
【０６７４】
[00736]
【表３４】
2020516622.tif 000046
【０６７５】
[00737]
【表３５】
2020516622.tif 000047
【０６７６】
[00738]
【表３６】
2020516622.tif 000048
【０６７７】
[00739]
【表３７】
2020516622.tif 000049
【０６７８】
[00740]
【表３８】
2020516622.tif 000050
【０６７９】
[00741]
【表３９】
2020516622.tif 000051
【０６８０】
[00742]
【表４０】
2020516622.tif 000052
【０６８１】
[00743]
【表４１】
2020516622.tif 000053
【０６８２】
[00744]  実施例１４：ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１錠剤の含有物の均質性
[00745]  含有物の均質性アッセイ：錠剤は、米国薬局方＜９０５＞に準拠してＨＰＬＣを使用する含有物の均質性に関して試験した。
【０６８３】
[00746]  ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の３００ｍｇのフィルムコート錠剤（実施例13を参照されたい）の含有物の均質性を求めた。１０錠の錠剤を個々（例えば、錠剤Ａの群から）に秤量し、重量を記録した。各試験について、１錠の錠剤を２００ｍＬのメスフラスコに入れた。フラスコに水：アセトニトリル：ギ酸（60:40:0.1;移動相A）溶液でほぼ半分まで満たして、超音波処理して溶解し、断続的に撹拌した。溶液を回転して振り交ぜ、室温に平衡にした。この溶液を移動相Ａにより定分量まで希釈し、十分に混合した。約５ｍＬの溶液を０．４５μｍのＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）製の２５ｍｍフィルターに通してろ過し、最初の５ｍＬを廃棄し、残りをＨＰＬＣバイアルに集めた。
【０６８４】
[00747]  試料溶液を、ＨＰＬＣによって、感度用溶液、作業標準品、確認用標準品、マーカー用溶液および移動相Ａのブランクに対して評価した。検証済みＨＰＬＣシステムソフトウェアを使用して、データを収集した。含有物の均質性結果は、すべての回分間で一致し、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の粒子サイズ分布によって影響を受けなかったように思われた。
【０６８５】
操作パラメータ：
【０６８６】
【表４２】
2020516622.tif 000054
【０６８７】
溶出検討用のＨＰＬＣシステム：
[00748]  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、パーツ番号ＷＡＴ２００６３２または等価品
【０６８８】
[00749]  グラジエント：
【０６８９】
【表４３】
2020516622.tif 000055
【０６９０】
[00750]  ゲムカベン作業／確認用標準品：二連で、ゲムカベン約６０．０ｍｇの参照標準品を２５ｍＬのメスフラスコに秤量し、移動相Ａにより定分量まで希釈して、２．４ｍｇ／ｍＬの濃度のものを得た（遊離二酸として表す）。
【０６９１】
[00751]  感度用溶液：ゲムカベンの作業標準品または確認用標準品１．０ｍＬを１００ｍＬのメスフラスコに移送し、移動相Ａにより定分量まで希釈し、十分に混合する。この溶液１．０ｍＬを２０ｍＬメスフラスコに移送する。移動相Ａを定分量まで希釈して、ゲムカベンが１．２μｇ／ｍＬの名目濃度となるよう十分に混合する。
【０６９２】
[00752]  算出：含有物の均質性は、以下の式に基づいて算出した：
【０６９３】
【数４】
2020516622.tif 000056
（式中、ＰＡｓｍｐ＝ゲムカベンのピーク面積
ＤＦ＝試料の希釈ファクター
Ｃ＝作業標準品濃度  ｍｇ／ｍＬ（ゲムカベンとして表す）
Ｐ＝参照標準品の純度ファクター
ＰＡｓｔｄ＝すべての作業標準品の注入物中のゲムカベンの平均ピーク面積
Ｎ＝フラスコに添加した錠剤数
＊ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の３００ｍｇフィルムコート錠剤はそれぞれ、３００ｍｇの各試験錠剤中のゲムカベンカルシウム塩に等価な理論ゲムカベンモル数である、３００ｍｇのゲムカベンに等価なモル数となる量のゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を含む。
【０６９４】
[00753]
【表４４】
2020516622.tif 000057
【０６９５】
[00754]  実施例１０の各造粒物は、過度に湿潤しておらず、完了するには追加の水を必要とした。造粒物はそれぞれ、非常に優れた流動特性を有するブレンド、および摩損度の低い適切な硬度の錠剤をもたらした。したがって、さらなる最適化は、より大きな回分サイズで行うことが必要となり得る。
【０６９６】
[00755]  含有物の均質性試験により、すべての造粒に由来する錠剤に関して、低いＲＳＤおよび許容可能な合格判定値（AV）を示した（表１５）。粒子サイズの影響は、錠剤の溶出プロファイルに反映された。例えば、１１０μｍのＰＳＤ９０（錠剤C）および１５１μｍのＰＳＤ９０（錠剤A）を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１から調製した錠剤は、４０μｍ〜約７５μｍのＰＳＤ９０値を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１から調製した錠剤よりも、４５分間の時間点において、８〜１５％低い放出を示した。これは、有意な低下であり、他の錠剤のプロファイルとは異なるプロファイルをもたらす。
【０６９７】
[00756]  表１６に示される通り、５０〜６５μｍのＰＳＤ９０を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を用いて調製した３００ｍｇ錠剤の３つの異なるロットの含有物の均質性および溶出特性を測定した。
【０６９８】
[00757]
【表４５】
2020516622.tif 000058
【０６９９】
[00758]  実施例１５：非アルコール性脂肪症肝炎（NASH）のマウスモデルであるＳＴＡＭ（登録商標）マウスにおけるゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の影響−肝細胞癌（HCC）（ＮＡＳＨ−ＨＣＣのマウスＳＴＡＭ（商標）モデル）。
[00759]  ＮＡＳＨ−ＨＣＣのネズミＳＴＡＭ（商標）モデルにおける、非アルコール性脂肪症肝炎（NASH）の処置において、レーザー光回折によって測定すると、５２μｍのＰＳＤ９０を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の有効性を評価するための検討を行った。ＮＡＳＨ−ＨＣＣのマウスＳＴＡＭ（商標）モデルは、高脂肪カロリー（HFC）給餌マウスモデルであり、この場合、このマウスは、肝臓脂肪症、炎症および部分線維症を発症するので、病理学的進行がヒトのそれと非常に類似している（Kohli and Feldstein, J Hepatol, 155, 941-943, doi:10.1016/j.jhep.2011.04.010 （2011））。
【０７００】
[00760]  手短に言えば、２日齢の新生Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスに、低用量のストレプトゾトシン（STZ）を投与し、続いて、４週齢からＨＦＣ食を与えた。このモデルでは、マウスは、通常、肝臓脂肪症および糖尿病を発症し、３週間以内に脂肪性肝炎、次いで、８週間以内に肝硬変、および１６週以内に癌腫に至る。本検討では、マウスに、６週齢で開始する、経口ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を毎日、投与し、９週目に犠牲にした。テルミサルタン（（ＳＴＡＭ（商標）マウスにおいて、抗脂肪性作用、抗炎症作用および抗線維化作用）を有する）を陽性比較物として使用した。ベースラインの参照群に、２日齢時にビヒクルを投与し、６週齢から、ビヒクル処置し、餌を与えた。５匹のＳＴＡＭ（商標）群を、２日齢時にストレプトゾトシン処置し、４週齢時にＨＦＣ餌を開始した。これらのＳＴＡＭ（商標）群に、６週目から、以下：水−ビヒクル、１日あたり３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１、または１日あたり１０ｍｇ／ｋｇのテルミサルタン（MICARDIS（登録商標））のうちの１つを経口投与した。テルミサルタン（MICARDIS（登録商標））は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ（ドイツ）から購入し、純水に溶解した。群はすべて、９週齢で犠牲にした。処置スケジュールは、表１７にまとめられている。ビヒクル、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１またはテルミサルタンは、１日１回、強制経口投与により投与した。
【０７０１】
[00761]
【表４６】
2020516622.tif 000059
【０７０２】
[00762]  この検討において試験したマウスの肝臓、全血液および生化学パラメータを解析した。生物学パネル（肝臓の脂質、空腹時グルコース、トランスアミナーゼおよび他のパラメータ）の結果を表１８に示す。
【０７０３】
[00763]
【表４７−１】
2020516622.tif 000060
【表４７−２】
2020516622.tif 000061
【０７０４】
[00764]  肝臓生化学の測定
[00765]  肝臓トリグリセリドおよび遊離脂肪酸含有量の測定
[00766]  肝臓の全脂質抽出物は、Ｆｏｌｃｈ  Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５７；２２６：４９７の方法に準拠して得た。肝臓試料を２０体積分のクロロホルム−メタノール（2:1、v/v）中でホモジナイズし、室温で一晩、インキュベートした。クロロホルム−メタノール−水（8:4:3、v/v/v）により洗浄した後、下側のクロロホルム相中の抽出物を蒸発乾固し、イソプロパノールに溶解した。肝臓トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の含有量は、それぞれ、トリグリセリドＥ検査およびＮＥＦＡ  Ｃ検査により測定した（和光純薬株式会社）。
【０７０５】
[00767]  肝臓ヒドロキシプロリン含有量の測定
[00768]  肝臓ヒドロキシプロリン含有量を定量するため、凍結肝臓試料を以下の通り、アルカリ−酸加水分解法により処理した。肝臓試料を１００％アセトンで脱脂し、空気中で乾燥して、６５℃で２Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、１２１℃で２０分間、オートクレーブにかけた。溶解した試料（４００μＬ）を１２１℃で２０分間、６Ｎ  ＨＣｌ４００μＬにより酸加水分解し、活性炭１０ｍｇ／ｍＬを含有する４Ｎ  ＮａＯＨ４００μＬにより中和した。ＡＣ緩衝液（２．２Ｍ酢酸／０．４８Ｍクエン酸（４００μＬ）を試料に加え、次いで、遠心分離により上澄み液を採集した。ヒドロキシプロリンの標準曲線は、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Sigma-Aldrich）の、１６μｇ／ｍＬで開始する段階希釈で構築した。調製した試料および標準品（各４００μＬ）を４００μＬのクロラミンＴ溶液（和光純薬工業株式会社、大阪、日本）と混合し、室温で２５分間、インキュベートした。次に、この試料をエールリヒ溶液（４００μＬ）と混合し、６５℃で２０分間、加熱して、発色させた。試料を氷上で冷却し、遠心分離して沈殿物を除去した後、各上澄み液の光学密度を５６０ｎｍで測定した。ヒドロキシプロリンの濃度は、ヒドロキシプロリン標準曲線から算出した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Thermo Fisher Scientific、米国）を使用して肝臓試料のタンパク質濃度を求め、算出したヒドロキシプロリン値を正規化した。肝臓ヒドロキシプロリンレベルは、タンパク質１ｍｇあたりのμｇとして表した。
【０７０６】
[00769]  生化学
[00770]  生化学結果が、図１８にまとめられている。
【０７０７】
[00771]  絶食して８時間後に終了する３日前の血液分析
[00772]  空腹時全血グルコース
[00773]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常群と比べて、空腹時の全血グルコース濃度の有意な上昇を示した。テルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、空腹時の全血グルコース濃度の有意な上昇を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスとゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置マウスとの間の空腹時の全血グルコース濃度に有意な差異はなかった。
【０７０８】
[00774]  空腹時血漿インスリン
[00775]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、空腹時の血漿中インスリン濃度の有意な低下を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと他の処置群のいずれの間にも、空腹時血漿中インスリン濃度に有意な差異はなかった。
【０７０９】
[00776]  終了時の血液分析（表１８）
[00777]  全血グルコース
[00778]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、全血中グルコースレベルの有意な上昇を示した。テルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、全血中グルコースレベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスとゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置マウスとの間の空腹時の全血中グルコースレベルに有意な差異はなかった。
【０７１０】
[00779]  血漿中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）
[00780]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中ＡＬＴレベルの有意な上昇を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）を１００ｍｇ／ｋｇで処置したマウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、血漿中ＡＬＴレベルの有意な低下を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中ＡＬＴ濃度に有意な差異はなかった。
【０７１１】
[00781]  血漿中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）
[00782]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと処置群のいずれの間にも、血漿中ＡＳＴレベルに有意な差異はなかった。
【０７１２】
[00783]  血漿中アルカリホスファターゼ（ALP）
[00784]  １００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１処置マウスおよびテルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置ＮＡＳＨ群と比べて、血漿中ＡＬＰレベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中ＡＬＰレベルに有意な差異はなかった。
【０７１３】
[00785]  血漿中ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）
[00786]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと処置群のいずれの間にも、血漿中ＧＧＴレベルに有意な差異はなかった。
【０７１４】
[00787]  血漿中血液尿素窒素（BUN）
[00788]  テルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、血漿ＢＵＮレベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中ＢＵＮレベルに有意な差異はなかった。
【０７１５】
[00789]  血漿中クレアチニン
[00790]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中クレアチニンレベルの有意な低下を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）を３００ｍｇ／ｋｇで処置したマウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）群と比べて、血漿中クレアチニンレベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中クレアチニンレベルに有意な差異はなかった。
【０７１６】
[00791]  血漿中総ビリルビン
[00792]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと処置群のいずれの間にも、血漿中総ビリルビンレベルに有意な差異はなかった。
【０７１７】
[00793]  血漿中ケトン体
[00794]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中ケトン体レベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中ケトン体レベルに有意な差異はなかった。
【０７１８】
[00795]  肝臓トリグリセリド
[00796]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、肝臓トリグリセリド含有量の有意な上昇を示した。テルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、肝臓トリグリセリド含有量の有意な低下を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスとゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１処置群との間に、肝臓トリグリセリド含有量に有意な差異はなかった。
【０７１９】
[00797]  肝臓ヒドロキシプロリン
[00798]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと処置群のいずれの間にも、肝臓ヒドロキシプロリン含有量に有意な差異はなかった。
【０７２０】
[00799]  血漿中トリグリセリド
[00800]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中トリグリセリド濃度の有意な上昇を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、用量依存的に、血漿中トリグリセリド濃度の有意な低下を示した（図９を参照されたい）。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスとテルミサルタン処置マウスとの間に、血漿中トリグリセリド濃度に有意な差異はなかった。
【０７２１】
[00801]  血漿中総コレステロール
[00802]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中総コレステロール濃度の有意な上昇を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）を１００および３００ｍｇ／ｋｇで処置したマウスおよびテルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、血漿中総コレステロール濃度の有意な上昇を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと３０ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置マウスとの間に、血漿中総コレステロール濃度に有意な差異はなかった。
【０７２２】
[00803]  組織学的分析
[00804]  ヘマトキシリンおよびエオシン（H&E）染色に関すると、ブアン溶液に予め固定した肝組織のパラフィンブロックから切片を切り出し、リリー−マイヤーヘマトキシリン（武藤化学株式会社、日本）およびエオシン溶液（和光純薬工業株式会社）で染色した。ＮＡＦＬＤ活性スコア（NAS）は、Ｋｌｅｉｎｅｒ，ＤＥ．Ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５；４１：１３１３−１３２１の基準に準拠して算出した。コラーゲンの沈着を可視化するため、ブアン固定肝切片を、ピクロシリウスレッド溶液（Waldeck、ドイツ）を使用して染色した。マッソントリクローム染色の場合、製造業者の指示書に準拠して、マッソントリクローム染色キット（Sigma、米国）により染色した。
【０７２３】
[00805]  線維症領域の定量的分析の場合、シリウスレッド染色領域の明視野画像を、２００倍の倍率でデジタルカメラ（DFC295; Leica、ドイツ）を使用して中心静脈周辺をキャプチャし、５視野／切片でのポジティブ領域を、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（国立衛生研究所、米国）を使用して測定した。盲検で試料を分析した。
【０７２４】
[00806]  結果
[00807]  様々なＮＡＳＨパラメータに及ぼすゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）の影響を解析して、以下に要約する。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）の有効性に関する関連パラメータは、肝疾患に関連するものであり、以下：肝臓の病理（図５および６）、ＮＡＦＬＤスコア（NAS、脂肪症、小葉炎症および肝細胞の気球状変性の複合（表１９、図７および８Ａ）および線維症（図８Ｂ）の通り示される。図７では、スコアは、肝臓脂肪症、小葉炎症および気球状変性に関するスコアの非加重合計である。
【０７２５】
[00808]  ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）により、ミクロ小胞およびマクロ小胞の肝脂肪の蓄積、肝細胞の気球状変性および炎症細胞の浸潤が低減した。ヘマトキシリンおよびエオシン（H&E）染色した肝切片の代表的な顕微鏡写真が、図５Ａおよび図５Ｂに示されている。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスに由来するＨ＆Ｅ染色肝切片は、ビヒクル処置正常マウスに比べて、ミクロ小胞およびマクロ小胞の肝脂肪の蓄積、肝細胞の気球状変性（肝細胞および核の変性）および炎症細胞浸潤があることを示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置（３０および３００ｍｇ／ｋｇ）およびテルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウス（図５Ａおよび５Ｂを参照されたい）ほど脂肪症を示さなかった。
【０７２６】
[00809]  ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群（３０および３００ｍｇ／ｋｇ）およびテルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウス（図５Ａ、図５Ｂ、図７、表１９の上側）よりも概して小葉炎症および気球状変性（肝臓細胞および核の変性）スコアは低いことを示し、かつビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、ＮＡＳ（図８Ａ）の有意な低下を示した。３００ｍｇ／ｋｇでの脂肪症スコアおよび気球状変性スコアは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比較して、有意な低下を示した（図８Ａ、表１９の下側）。より低い傾向ではあるが、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置（１００ｍｇ／ｋｇ）マウスとビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスとの間にＮＡＳの有意な差異はなかった。
【０７２７】
[00810]  ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）は、線維症領域を顕著に縮小した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスに由来するシリウスレッド染色肝切片（図６）は、ビヒクル処置正常マウスと比べて、肝臓の中心傍小葉領域におけるコラーゲン沈着の増加を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１およびテルミサルタン処置群はすべて、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウス（図６）と比べて、線維症領域の有意な低下を示した。
【０７２８】
[00811]
【表４８−１】
2020516622.tif 000062
【０７２９】
【表４８−２】
2020516622.tif 000063
【０７３０】
[00812]  定量的ＲＴ−ＰＣＲ
[00813]  すべてのマウス群において、リアルタイムＰＣＲ（RT-PCR）によって肝臓代謝の様々な遺伝子発現マーカーを評価した。製造業者の指示書に準拠して、ＲＮＡｉｓｏ（タカラバイオ、日本）を使用して、全ＲＮＡを肝臓試料から抽出した。２０μＬの最終体積中に、４．４ｍＭ  ＭｇＣｌ２（F. Hoffmann-La Roche、スイス）、４０Ｕ  ＲＮアーゼ阻害剤（東洋紡、日本）、０．５ｍＭ  ｄＮＴＰ（Promega、米国）、６．２８μｍランダムヘキサマー（Promega）、５×first  ｓｔｒａｎｄ  ｂｕｆｆｅｒ（Promega）、１０ｍＭジチオトレイトール（Invitrogen、米国）および２００Ｕ  ＭＭＬＶ−ＲＴ（Invitrogen）を含有する反応混合物を使用して、ＲＮＡ  １μｇを逆転写させた。この反応を３７℃で１時間、次いで９９℃で５分間、行った。リアルタイムＰＣＲは、リアルタイムＰＣＲ  ＤＩＣＥおよびＳＹＢＲ  ｐｒｅｍｉｘ  Ｔａｑ（タカラバイオ）を使用して行った。相対ｍＲＮＡ発現レベルを算出するため、各遺伝子の発現を、参照遺伝子３６Ｂ４（遺伝子記号：Rplp0）の発現に正規化した。ＰＣＲ−プライマーの組の情報を、表２０Ａ〜２０Ｃに記載する。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６（GraphPad Software Inc.、米国）上でボンフェローニ多重比較検定を使用して行った。Ｐ値＜０．０５を統計学的に有意であると見なした。結果は、平均値±ＳＤとして表す。
【０７３１】
[00814]
【表４９】
2020516622.tif 000064
【０７３２】
[00815]
【表５０】
2020516622.tif 000065
【０７３３】
[00816]
【表５１】
2020516622.tif 000066
【０７３４】
[00817]  相対ｍＲＮＡ発現レベルを算出するため、各遺伝子の発現を、参照遺伝子３６Ｂ４（遺伝子記号：Rplp0）の発現に正規化した。遺伝子発現レベルは、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって測定した。結果をビヒクル処置正常群に対する値で正規化した。遺伝子発現解析は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置によって、多数の炎症、線維症、細胞シグナル伝達およびがん遺伝子の下方調節を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）は、肝臓ホメオスタシスおよび損傷において、重要な役割を果たす多数の肝遺伝子のｍＲＮＡ発現をモジュレートした。
【０７３５】
[00818]  表２１は、非処置群に正規化した遺伝子発現ＲＴ−ＰＣＲ測定の結果、および遺伝子機能の要約を示している。表２２は、遺伝子発現の結果を要約したものである。図１０および１１〜２７は、関連遺伝子発現データのプロットを表示している。
【０７３６】
[00819]  炎症、線維症、細胞シグナル伝達およびがん遺伝子の遺伝子発現。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）は、肝臓ホメオスタシスおよび損傷において、重要な役割を果たす多数の肝遺伝子のｍＲＮＡ発現をモジュレートした（Bertola, A. et al., PLOS One 5, e13577, doi:10.1371/journal.pone.0013577 （2010））。表２１は、非処置群に正規化した遺伝子発現ＲＴ−ＰＣＲ測定の結果、および遺伝子機能の要約を示している。
【０７３７】
[00820]  １００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１処置群は、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡ発現をかなり抑制した一方（それぞれ、2.0±0.8および1.9±0.7）、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡレベルの有意な上方調節（3.6±1.0）を示した。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと他の処置群のいずれの間にも、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡレベルに有意な差異はなかった。
【０７３８】
[00821]  同様に、ＮＦ−κＢ  ｍＲＮＡレベルは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウス（1.1±0.1）において、わずかに上方調節された。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１は、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、ＮＦ−κＢ  ｍＲＮＡ発現レベルを下方調節した（それぞれ、0.9±0.1および0.8±0.1）。
【０７３９】
[00822]  １００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群は、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）群（１．０±０．２）と比べて、ＣＲＰ  ｍＲＮＡレベル（それぞれ、0.6±0.1および0.5±0.1）の有意な低下を示し、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の錠剤を用いた場合の血漿の観察される臨床的低下と一致した（Stein, E. et al., J Clin Lipidol 10, 1212-1222, doi:10.1016/j.jacl.2016.08.002 （2016））。他の処置群、特にテルミサルタンの場合、ＣＲＰ  ｍＲＮＡレベルの中の有意な差異は観察されなかった。
【０７４０】
[00823]  ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスにおける、単球走化性タンパク質−１（MCP-1/CCL2）ｍＲＮＡは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、有意に上方調節された。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウス（それぞれ、1.7±0.7および1.6±0.7対3.6±1.7）と比べて、ＭＣＰ−１  ｍＲＮＡ発現レベルを有意に下方調節し、テルミサルタン（2.1±1.0）よりもＭＣＰ−１  ｍＲＮＡ発現レベルが高かった。
【０７４１】
[00824]  線維症遺伝子の発現も、同様のパターンを示した。肝星細胞におけるＴＮＦ−α誘発により、平滑筋α−アクチン（α-SMA）が発現および蓄積する。α−ＳＭＡ  ｍＲＮＡ発現の有意な上昇が、ビヒクル処置正常マウス（1.0±0.3）と比べて、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウス（3.1±0.9）において観察された。すべての他の処置群のα−ＳＭＡ  ｍＲＮＡ発現レベルが下方調節された。
【０７４２】
[00825]  ＳＲＥＢＰ−１遺伝子は、脂質生成に関連しており、そのレベルは、コレステロール、インスリンおよび他の内因性分子によって間接的に調節される。この実験では、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと他の処置群のいずれの間にも、ＳＲＥＢＰ−１  ｍＲＮＡレベルに有意な差異はなかった。
【０７４３】
[00826]  マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（MMP-2）ｍＲＮＡレベルは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウス（1.9±0.7）では、上方調節されたが、１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの用量のゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置マウスは、ＭＭＰ−２  ｍＲＮＡ発現レベル（それぞれ、0.5±0.2および0.9±0.2）を有意に下方調節した。
【０７４４】
[00827]  メタロプロテイナーゼ１（TIMP-1）ｍＲＮＡレベルの組織阻害剤は、ビヒクル処置正常マウスと比べて、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウス（12.9±9.0）において、有意に上方調節された。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群は、ＴＩＭＰ−１  ｍＲＮＡ発現（それぞれ、3.8±1.6および4.4±2.1）を有意に下方調節した。
【０７４５】
[00828]  マクロファージ炎症性タンパク質−１β（MIP-1β）としても知られているケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド４であるＣＣＬ４は、ＮＡＦＬＤにおいて向上することが知られている。肝臓のＭＩＰ−１β  ｍＲＮＡレベルは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウス（5.6±2.0）において、有意に高かった。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置マウスおよびテルミサルタンは、ＭＩＰ−１β  ｍＲＮＡレベル（それぞれ、2.3±0.9、2.8±1.4および3.9±1.5）を有意に下方調節することを示した。
【０７４６】
[00829]  Ｓｕｌｆ−２は、細胞外肝臓マトリックスにおいて、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）、特にシンデカン−１の硫酸化状態をモジュレートするスルファターゼの１つであり、いくつかの重要なシグナル伝達経路を調節する。その上方調節は、肝臓発がん性と関連する。Ｒｏｓｅｎ，Ｓ．Ｄ．＆Ｌｅｍｊａｂｂａｒ−Ａｌａｏｕｉ，Ｈ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ１４，９３５−９４９，ｄｏｉ：１０．１５１７／１４７２８２２２．２０１０．５０４７１８（２０１０）。本検討では、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常群と比べて、Ｓｕｌｆ−２  ｍＲＮＡレベルの有意な上方調節（5.2±1.2）を示した。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置マウスは、Ｓｕｌｆ−２  ｍＲＮＡ発現レベル（それぞれ、3.8±0.7および3.3±0.9）を有意に下方調節した。
【０７４７】
[00830]  ＣＣＲ２およびＣＣＲ５  ｍＲＮＡの発現。Ｃ−Ｃケモカイン受容体タイプ２（CCR2）とそのリガンドＣＣＬ２との間の相互作用は、単球／マクロファージの動員および組織浸潤、ならびに肝星細胞活性化を促進することによって線維成長を媒介する（Lefebvre,E.et al.,PLOS One 11,e0158156,doi:10.1371/journal.pone.0158156(2016)）。ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、ＣＣＲ２  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な上方調節（3.5±1.7）を示した。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群は、テルミサルタン（2.4±0.8）と比べて、ＣＣＲ２  ｍＲＮＡ発現レベル（それぞれ、1.6±0.4および1.7±0.7）を一層大きな程度にまでの有意な下方調節を示した。
【０７４８】
[00831]  ケモカインＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳおよびその受容体であるＣＣＲ５は、肝臓の炎症および線維症の進行に重要な役割を果たす（Lefebvre, E. et al. PLOS One 11, e0158156, doi:10.1371/journal.pone.0158156 （2016））。ビヒクル処置ＮＡＳＨ群は、ＣＣＲ５  ｍＲＮＡレベルの有意な上昇（2.3±0）を示した。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１およびテルミサルタン処置群は、ＣＣＲ５  ｍＲＮＡ発現レベル（それぞれ、１．４±０．３、１．３±０．３および１．５±０．３）を有意に下方調節した。
【０７４９】
[00832]  脂質生成および脂質代謝の遺伝子：ＡＣＣ−１、ＡｐｏＣ−ＩＩＩおよびＰＮＰＬＡ３。アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ１および２（ACC-1およびACC-2）のどちらも、脂肪酸合成の基質であるマロニル−ＣｏＡの合成、およびＮＡＦＬＤ病因における主要な役割体である脂肪酸酸化の制御因子を触媒する（Savage, D. B. et al., J Clin Invest 116, 817-824, doi:10.1172/JCI27300 （2006））。１００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）およびテルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと比べて、ＡＣＣ−１  ｍＲＮＡ発現レベルを下方調節した（0.9±0.2に比べて0.7±0.1）。
【０７５０】
[00833]  パラチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質３（PNPLA3）ｍＲＮＡ発現（Hazlehurst, J. M. et al., Metabolism 65, 1096-1108, doi:10.1016/j.metabol.2016.01.001 （2016））（Speliotes, E. K. et al. Hepatology 52, 904-912, doi:10.1002/hep.23768 （2010））は、ビヒクル処置正常マウスと比べて、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスでは、有意に下方調節された。しかし、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）マウスと処置群のいずれの間にも、ＰＮＰＬＡ３  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。
【０７５１】
[00834]  このモデルでは、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）およびテルミサルタンは、ＬＤＬ受容体遺伝子発現に対して影響を示さなかった。
【０７５２】
[00835]  ヒトアルコールデヒドロゲナーゼ４（ADH-4）遺伝子の調節。ＮＡＦＬＤに関連するＡＤＨ−４は、中程度のおよび高い濃度でエタノール代謝に寄与している（Baker, S. S. et al., PLOS One 5, e9570, doi:10.1371/journal.pone.0009570 （2010））。ＳＴＡＭＴ（商標）マウスにおけるＮＡＳＨの誘導は、ＡＤＨ−４  ｍＲＮＡレベルに対して有意な作用を有しなかった（ビヒクル処置NASHおよびビヒクル処置正常群は類似した値を有する）。しかし、１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）およびテルミサルタン処置群は、ビヒクル処置ＳＴＡＭ（商標）群と比べて、ＡＤＨ−４  ｍＲＮＡ発現レベルを下方調節した（0.9±0.3と比較して、それぞれ、0.6±0.1、0.5±0.1および0.6±0.2）。
【０７５３】
[00836]
【表５２−１】
2020516622.tif 000067
【表５２−２】
2020516622.tif 000068
【表５２−３】
2020516622.tif 000069
【表５２−４】
2020516622.tif 000070
【０７５４】
[00837]
【表５３−１】
2020516622.tif 000071
【０７５５】
【表５３−２】
2020516622.tif 000072
【０７５６】
[00838]  肝ＡｐｏＣ−ＩＩＩまたは肝Ｓｕｌｆ−２と血漿中トリグリセリド濃度との間の相関関係に及ぼす、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）の効果を図３１に示す。糖尿病のマウスモデルでは、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１は、ｓｕｌｆ−２  ｍＲＮＡレベルが減少することを示した。いかなる理論にも拘泥されないが、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１によるＳｕｌｆ−２酵素の低下は、重要ないくつかのシグナル伝達経路を調節する、シンデカン−１活性の動員または回復の指標となる。健常な対象の肝臓では、シンデカン−１受容体は、約６０分間の推定される内在化半減期で、高い能力を有するコレステロールリッチトリグリセリド含有レムナントに結合する一方、ＬＤＬ受容体は、低い能力を有するこれらの粒子と、約１０分間の推定される半減期で結合する。しかし、糖尿病対象では、シンデカン−１受容体は、Ｓｕｌｆ−２の高い肝臓での発現によって妨害される。
【０７５７】
[00839]  レムナント受容体のレスキューに及ぼすゲムカベンカルシウム塩（slat）水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）の影響は、ＬＤＬ受容体のＰＣＳＫ９阻害剤のレスキューと類似している。したがって、いかなる理論にも拘泥されないが、Ｃ−ＴＲＬの低下に及ぼす、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の作用により、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）事象に対する残留リスクを低下させることができる。
【０７５８】
[00840]  ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１は、炎症（TNF-α、MCP-1、MIP-1β、CCR5、CCR2、NF-κB）、脂質生成および脂質のモジュレート（ApoC-III、ACC1、ADH-4、Sulf-2）、線維症（TIMP-1）および肝臓発がん（MMP-2）の肝臓のｍＲＮＡマーカーを有意に下方調節した。これらの作用は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の投与は、本発明の組成物および方法において、特に、脂肪症、炎症および肝細胞の気球状変性（すなわち、NASスコアの低下）の処置および予防、ならびに線維症の進行の阻害にとって有用である。線維症の進行の阻害は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置の場合に観察された。
【０７５９】
[00841]  ＮＡＳＨ群におけるビヒクルは、正常群におけるビヒクルと比較して、ＩＬ−６  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な上方調節を示した。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群およびテルミサルタン群は、ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと比べて、ＩＬ−６  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な下方調節を示した。ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと３０ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群との間のＩＬ−６  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。
【０７６０】
[00842]  正常群におけるビヒクルとＮＡＳＨ群におけるビヒクルとの間のＩＬ−１β  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと処置群におけるビヒクルとの間に、ＩＬ−１β  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。
【０７６１】
[00843]  ＮＡＳＨ群におけるビヒクルは、正常群におけるビヒクルと比較して、ＣＸＣＬ１／ＫＣ  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な下方調節を示した。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群は、ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと比べて、ＣＸＣＬ１／ＫＣ  ｍＲＮＡ発現レベルの顕著な下方調節を示した。ＣＸＣＬ２／ＭＩＰ−２  ｍＲＮＡの増幅は、ＳＴＡＭマウスまたは正常マウスに由来する肝臓試料では検出されなかった。予期される通り、参照遺伝子３６Ｂ４が両方の試料で増幅された。ＣＸＣＬ２／ＭＩＰ−２増幅は、ＤＳＳ誘発性大腸炎モデルに由来する結腸試料において検出され、このことは、ＣＸＣＬ２／ＭＩＰ−２に対するＲＴ−ＰＣＲシステムおよびプライマーの組が働いたことを示唆している。
【０７６２】
[00844]  ＮＡＳＨ群におけるビヒクルは、正常群におけるビヒクルと比較して、ＳＣＤ  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な下方調節を示した。３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群は、ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと比べて、ＳＣＤ  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な上方調節を示した。ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと他の処置群におけるビヒクルとの間のＳＣＤ  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。
【０７６３】
[00845]  ＮＡＳＨ群におけるビヒクルは、正常群におけるビヒクルと比較して、肝臓のＬＰＬ  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な上方調節を示した。３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群は、ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと比べて、肝臓のＬＰＬ  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な上方調節を示した。ＮＡＳＨ群におけるビヒクルとテルミサルタン群におけるビヒクルとの間の肝臓のＬＰＬ  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。
【０７６４】
[00846]  ＮＡＳＨ群におけるビヒクルは、正常群におけるビヒクルと比較して、ＡＮＧＰＴＬ３  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な下方調節を示した。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群は、ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと比べて、ＡＮＧＰＴＬ３  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な下方調節を示した。ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと他の処置群におけるビヒクルとの間のＡＮＧＰＴＬ３  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。
【０７６５】
[00847]  ＮＡＳＨ群におけるビヒクルは、正常群におけるビヒクルと比較して、ＡＮＧＰＴＬ４  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な上方調節を示した。１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群およびテルミサルタン群は、ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと比べて、ＡＮＧＰＴＬ４  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な下方調節を示した。ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと３０ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群との間で、ＡＮＧＰＴＬ４  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。
【０７６６】
[00848]  ＮＡＳＨ群におけるビヒクルは、正常群におけるビヒクルと比較して、ＡＮＧＰＴＬ８  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な下方調節を示した。ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと処置群におけるビヒクルとの間でＡＮＧＰＴＬ８  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。
【０７６７】
[00849]  正常群におけるビヒクルとＮＡＳＨ群におけるビヒクルとの間のフェチュイン−Ａ  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。１００ｍｇ／ｋｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置群は、ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと比べて、フェチュイン−Ａ  ｍＲＮＡ発現レベルの有意な下方調節を示した。ＮＡＳＨ群におけるビヒクルと他の処置群におけるビヒクルとの間でフェチュイン−Ａ  ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差異はなかった。フェチュイン−Ａ  ｍＲＮＡ発現の向上は、インスリン抵抗性の向上およびＮＡＳＨの発症と関連している。
【０７６８】
[00850]  肝臓の病歴および炎症に関連する遺伝子発現レベルに及ぼすゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）の作用により、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨに対する処置として、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の臨床評価が支持される。本検討において、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）処置ＳＴＡＭ（商標）マウスにより、ＮＡＳと線維症の進行の両方に有意な組織学的低下が実証された。さらに、炎症関連遺伝子ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＣＣＲ５、ＣＣＲ２およびＮＦ−κＢの肝臓での発現の解析により、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、多重標的を攻撃し、肝臓病理に対する肝臓保護作用を有することが示唆された。同様に、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１により、代謝関連遺伝子ＡＣＣ１、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ、Ｓｕｌｆ−２およびＡＤＨ４のｍＲＮＡ発現レベルが低下した。血漿中ＣＲＰレベルは、ＣＲＰ遺伝子発現の下方調節を伴って、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１による処置によってやはり低下し、これは、ヒトデータと一致する。以前の非臨床検討および臨床検討からのデータは、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１により、血漿中ＴＧ、ａｐｏＣ−ＩＩＩ  ｍＲＮＡおよび血漿中レベルが低下し、ＶＬＤＬクリアランスが向上することを示す。
【０７６９】
[00851]  ＳＴＡＭ（商標）モデルでは、ＳＴＺが膵臓インスリン産生のほぼ完全な喪失を伴って低下し、したがって、インスリン感受性に及ぼす薬物の翻訳作用は予期されなかった。しかし、このモデルは、ゲムカベンの薬学的に許容される塩および／または多重モーダル併用治療手法などの多面的薬剤が、ＮＡＳＨに対する処置を効果的に案内することができることを実証した。早期の臨床的な所見により裏付けられた本非臨床データは、ヒトにおいて、ＮＡＳＨの解消におけるゲムカベンの薬学的に許容される塩の評価を支持するものである。
【０７７０】
[00852]  実施例１６：ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１による高コレステロール血症の処置
[00853]  検討は、家族性高コレステロール血症（FH）を有しており、安定な脂質低下療法を受けている患者の処置に、錠剤Ｄの有効性を評価するために行った。遺伝的確認によって、あるいは（1）１０歳未満での黄色腫の出現に伴う未処置のＬＤＬ−Ｃ濃度＞５００ｍｇ／ｄｌ（１２．９２ｍｍｏｌ／Ｌ）、もしくは両親における家族性高コレステロール血症の証拠、または（2）最大限に耐容された脂質低下薬療法においてＬＤＬ-Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）であることのいずれかに基づいた臨床診断によって、ＦＨと診断された≧１７歳の男性および女性患者をこの検討に登録した。患者は、空腹時ＬＤＬ−Ｃ値が＞１３０ｍｇ／ｄｌ（３．３６ｍｍｏｌ／Ｌ）およびトリグリセリド（TG）値が≦４００ｍｇ／ｄｌ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）を有しているが、既に行っている脂質低下療法（すなわち、スタチン、PCSK9へのモノクローナル抗体、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸隔離剤またはニコチン酸またはそれらの任意の組合せ）と組み合わせて、安定した低脂肪食、低コレステロール食を摂取した。
【０７７１】
[00854]  この検討は、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび９００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）の連続漸増用量を使用して、３つの期間の３つの処置検討とした。患者はすべて、一度に、４週間、連続用量の各々を服用した。患者は、本検討全体を通じて、その安定な脂質低下療法を受け続けた。
【０７７２】
[00855]  各患者は、４週間、ＱＤで、３００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の錠剤（錠剤D）１錠の経口投与を受けた（代替として、q.d.として記載；「1日1回」を意味する）。次に、同一患者は、４週間、ＱＤで、６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の経口投与を受けた。６００ｍｇの用量は、２錠の３００ｍｇ錠剤（錠剤D×2）からなった。最後に、同一患者は、ＱＤで、４週間、９００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の経口投与を受けた。９００ｍｇの用量は、３錠の３００ｍｇ錠剤（錠剤D×3）からなった。ゲムカベンの一次的または恒久的な中止をもたらす臨床的に重要な安全性問題が存在しない限り、用量を３００ｍｇから６００ｍｇに変更した場合、または用量を６００ｍｇから９００ｍｇに変更した場合、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を中断することはなかった。
【０７７３】
[00856]  患者が、各投与レベルに関して、および各用量の最後の日に、２週間、錠剤Ｄの投与を受けた後に、ＬＤＬ−Ｃ値を測定した。各漸増した用量に関して、各用量に対して測定したベースラインＬＤＬ−Ｃ値および最終ＬＤＬ−Ｃ値を使用し、ＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの変化率を算出した。ベースラインは、１日目の前の最大で１４日間に行ったスクリーニング訪問時、および１日目（用量前）に採った測定値の平均値として定義した。ＬＤＬ−Ｃレベルに関する中間臨床試験データを、図３および図４に示す。図３は、本検討の過程の間に測定した、３名の患者（1F、2Mおよび3M）のＬＤＬ−Ｃ濃度を示している。図４は、同一の３名の患者の場合の、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃ濃度変化率に関する値を示している。
【０７７４】
[00857]  患者はすべて、錠剤Ｄによる処置用量を増加する前に、最大限に耐容されるコレステロール低下療法を受けていた。患者１Ｆは、スタチンに不耐容性であり、そのコレステロール低下治療法には、Ｚｅｔｉａ１０ｍｇ、コレスチラミン４ｇおよびキリルオイル３５０ｍｇを含んだ。患者２Ｍのコレステロール低下療法には、クレストール４０ｍｇが含まれた。患者３Ｍのコレステロール低下療法には、アトルバスタチン８０ｍｇおよびＺｅｔｉａ１０ｍｇが含まれた。３名の患者はそれぞれ、ＱＤでの錠剤Ｄによる経口処置からなる各４週間の用量間隔後の上記患者の個々のベースラインと比べて、有意なＬＤＬ−Ｃの低下を示した。患者１Ｆは、それぞれ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび９００ｍｇの経口でのＱＤゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１による処置後に、５５．２％（４週間）、４９．８％（８週間）および５４．５％（１２週間）のＬＤＬ−Ｃの低下を示した。患者２Ｍは、それぞれ、ＱＤで、錠剤Ｄを３００ｍｇ、６００ｍｇおよび９００ｍｇで経口処置した後に、２８．７％（４週間）、３２．４％（８週間）および２８．７％（１２週間）のＬＤＬ−Ｃの低下を示した。患者３Ｍは、それぞれ、ＱＤで、錠剤Ｄを３００ｍｇ、６００ｍｇおよび９００ｍｇで経口処置した後に、１８．３％（４週間）、２２．９％（８週間）および３２．７％（１２週間）のＬＤＬ−Ｃの低下を示した。ＬＤＬ−Ｃの低下は、１２週間の介入期間の間、維持された（図３および４）。
【０７７５】
[00858]  実施例１７：ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１  ３００ｍｇの錠剤に関する薬物動態および安全性検討
[00859]  様々な程度の腎臓障害を有する患者、および正常な腎機能を有する健常性に合致する対照となる対象における、経口ゲムカベンの薬物動態、安全性および耐容性を評価する非盲検の非無作為化検討を、５２μｍのＰＳＤ９０を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１により調製した３００ｍｇの圧縮フィルムコート錠剤（錠剤F）を用いて行った。この検討の妥当性は、正常な腎機能を有する健常な男性および女性の対象、ならびに様々な程度の腎臓障害（RI）を有する対象における、６００ｍｇの単回経口用量（錠剤F×2）の薬物動態（PK）および安全性および耐容性を評価することによる、ゲムカベンの潜在的な使用を探索することであった。６００ｍｇの単回用量レベルは、ヒト対象において試験すると、ゲムカベンへの曝露が低いことを示し、すべての利用可能なデータに基づくと、安全かつ十分に耐容されることを示した。
【０７７６】
[00860]  ＰＫアセスメントを使用して、ＲＩを有する患者のための適切な奨励投与を提示することができる。この検討の一次目的は、正常な腎機能を有する健常に合致する対照となる対象と比べて、様々な程度のＲＩを有する患者において、経口投与後に、ゲムカベンのＰＫプロファイルを評価することであった。この検討の二次目的は、様々な程度の腎機能を有する患者における、経口ゲムカベンの安全性および耐容性を評価することであった。
【０７７７】
[00861]  本検討における対象はすべて、境界値を含めた１８〜３５ｋｇ／ｍ２の間の肥満度指数を有する、境界値を含めた１８〜７５歳の間の男性または女性であった。コホート１の８名の対象は、医療的および手術歴の調査、規定の完全な身体検査、ならびにバイタルサインの測定、ＥＣＧおよび検査室の検査結果に基づくと健常であり、スクリーニング時に予測されるクレアチンクリアランス（CLcr）が≧９０ｍＬ／分を有しており、非喫煙者であり、かつコホート２（重症なＲＩ）の対象と人口動態的に一致（性別、ＢＭＩ±２０％、年齢±１０歳）した。コホート２〜４の患者は軽度、中度または重度なＲＩを有しており、非喫煙者であるか、または軽度の喫煙者（１日あたり１０本未満の喫煙）であった。コホート１の対象は、１日目に単回経口用量となる６００ｍｇのゲムカベンの投与を受け、その後に、ＰＫおよび安全性アセスメントのために、１１日間（２４０時間）、続けた。１２時間を含めてこの時間まで（すなわち、０［用量前］、１、２、３、６、１２時間）のＰＫの収集時間点に関すると、この時間枠は、表示されている名目時間±５分間とした。２４、４８、７２および９６時間でのＰＫの収集時間点の場合、この時間枠は、表示されている名目時間±１０分間とした。その後の時間点（すなわち、投与後、１２０、１４４、１９２、２４０および３３６時間）に関すると、この時間枠は、表示されている名目時間±６０分間とした。
【０７７８】
[00862]  コホート２は、重症な腎臓障害（RI）を有する８名の患者（同位体希釈質量分析法（IDMS）で追跡可能な腎疾患における食事の改変（Modification of Diet in Renal Disease; MDRD）の式に基づいて推定される糸球体ろ過率（eGFR）は＜３０ｍＬ/分/１．７３ｍ２）である）からなった。コホート２の患者は、ＰＫおよび安全性アセスメントのために、１日目に５２μｍのＰＳＤ９０を有する単回用量の６００ｍｇゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（錠剤F×2）の投与を受け、その後に１５日間（３３６時間）、続いた。
【０７７９】
[00863]  コホート３は、軽度ＲＩ（IDSMで追跡可能なMDRD式に基づくと、eGFR≧６０〜＜９０ｍＬ/分/１．７３ｍ２）を有する６名の患者からなった。これらの患者は、ＰＫおよび安全性アセスメントのために、１日目に５２μｍのＰＳＤ９０を有する単回経口用量の６００ｍｇゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の投与を受け、その後に、１５日間（３３６時間）、続いた。
【０７８０】
[00864]  コホート４は、中度腎臓障害を有する６名の患者（IDSMで追跡可能なＭＤＲＤ式に基づくと、eGFR≧３０〜<６０ｍＬ/分/１．７３ｍ２）からなった。これらの患者は、ＰＫおよび安全性アセスメントのために、１日目に５２μｍのＰＳＤ９０を有する単回経口用量の６００ｍｇゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の投与を受け、その後に１５日間（３３６時間）、続いた。
【０７８１】
[00865]  ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）を、２錠の３００ｍｇ錠剤（錠剤F）として与えられる、６００ｍｇの単回用量として経口投与（水２４０ｍＬと一緒）し、次いで、一晩、すなわち≧８時間、絶食させた。対象は、投与後４時間、絶食（投与前後の１時間、水も飲まない）したままであった。検討薬物の各用量の投与は、管理、確認および文書化を行った。
【０７８２】
[00866]  本検討に使用した３００ｍｇのフィルムコーティングしたゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）の錠剤は、２１０ｎｍの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、ｐＨ５．０の酢酸カリウム緩衝液中、３７℃±５℃で、表２３に示されている溶出値を有した（実施例13を参照されたい）。
【０７８３】
[00867]
【表５４】
2020516622.tif 000073
【０７８４】
[00868]  可能な場合は常に、血漿中ゲムカベン濃度：最大濃度（Cmax）、最大濃度までの時間（tmax）、投与後の時間０〜４８時間からの濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ（０−４８）、時間０から最後に定量可能な濃度までの濃度−時間曲線下面積ＡＵＣｌａｓｔ、無限外挿した濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ（０−∞）、見かけの終末速度定数（λz）、終末期半減期（t1/2）、見かけの全身クリアランス（CL/F）、見かけ分布量（Vz/F）、非結合型血漿中濃度（Cu）、血漿中の未結合型の割合（Fu）および血漿中の結合型の割合（Fb）に基づいた、非コンパートメント法を使用して以下の薬物動態パラメータを算出した。
【０７８５】
[00869]  表２４は、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を含有する２×３００ｍｇの圧縮フィルムコート錠剤（６００ｍｇ）（錠剤F）の薬物動態変数を示している。
【０７８６】
[00870]
【表５５】
2020516622.tif 000074
【０７８７】
[00871]  実施例１８：単回用量に及ぼすゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の定常状態の影響
[00872]  健常な女性対象における、経口避妊錠剤の単回用量薬物動態（PK）に及ぼすゲムカベンの定常状態の影響を評価するための、非盲検の２シークエンスのクロスオーバー検討は、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を含有する３００ｍｇの錠剤（錠剤F）を用いて行った。１６名の適格女性対象を、表２５に示されている通り、２つの処置シークエンスのうちの１つの１：１の比に無作為化した。
【０７８８】
[00873]
【表５６】
2020516622.tif 000075
【０７８９】
[00874]  この検討の集団は、一般に、健常な出産可能な成人女性対象（１８≧〜≦３５歳）とした。この集団は、単回用量のＯＮ  １／３５（Ortho Novum 1/35；エチニルエストラジオール／ノルエチンドロン経口避妊薬の組合せ）のＰＫに及ぼす定常状態での５２μｍのＰＳＤ９０を有する６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の影響を評価する検討の総合的目的を支持するものである。この検討の一次目的は、ＯＮ  １／３５の薬物動態（PK）に及ぼす、定常状態での５２μｍのＰＳＤ９０を有する１日あたり６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の影響を評価することであった。この検討の二次目的は、単回用量のＯＮ１／３５と組み合わせた１日あたり６００ｍｇのゲムカベンの安全性および耐容性を評価すること、および５２μｍのＰＳＤ９０を有する６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（錠剤F×2）の定常状態でのＰＫを評価することであった。
【０７９０】
[00875]  ５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を、２錠の３００ｍｇ錠剤（３００ｍｇ錠剤、Ｆ×２）として与えられる、６００ｍｇの単回用量として経口投与（水２４０ｍＬと一緒）した。５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（６００ｍｇ）を、毎日、同じ時間に投与した。
【０７９１】
[00876]  エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンに関する、Ｃｍａｘ、観察される極大血漿中濃度までの時間（Tmax）、時間０から最後の検出可能な濃度までのＡＵＣ（AUClast）、および可能な場合、無限時間まで外挿したＡＵＣ（ＡＵＣ∞）、前方外挿から得られたＡＵＣ∞の割合（AUCextrap%）、見かけ終末速度定数（λz）、見かけ終末半減期（to）、見かけ全身クリアランス（CL/F）および終末期の見かけ分布量（Vz/F）を含めた、非コンパートメントＰＫ単回用量パラメータを得た。表２６は、毎日の影響に関するＡＮＯＶＡ解析結果を示している。
[00877]
【０７９２】
【表５７】
2020516622.tif 000076
【０７９３】
[00878]  幾何学的な最小二乗（LS）の平均値の比は、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンへの曝露に対する温和な薬物−薬物相互作用は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の存在下でわずかに低下することを示した。６つのパラメータのうちの５つに対する９０％信頼区間（CI）の値の下限値は、８０％〜１２５％の予め規定されている範囲未満に収まり、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の存在下で、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンへの曝露が低下したことを示唆する。平均血漿中ゲムカベンのトラフ濃度は、処置Ｂの間、６、７および８日目に、９８．７７μｇ／ｍＬ、１０６．３７μｇ／ｍＬおよび１０４．２７μｇ／ｍＬであった。ＰＫパラメータ解析セットに関する定常状態での血漿中ゲムカベンのＰＫパラメータは、平均Ｃｍａｘ，ｓｓが１７７．７３μｇ／ｍＬおよびＣｍｉｎが１０２．６８μｇ／ｍＬとなることを示した。
【０７９４】
[00879]  この検討を通して、処置Ａでは２名（１２．５％）の対象、処置Ｂのゲムカベン単独処置の間に４名（２６．７％）の対象、および処置ＢのＯＮ  １／３５と一緒にしたゲムカベン処置の間の３名（２０％）の対象が、処置中に発生した有害事象（TEAE）を有した。処置Ｂのゲムカベン単独の処置におけるたった１名の対象が、便秘の胃腸障害という薬物関連ＴＥＡＥを有した。ＴＥＡＥはすべて、重症度が軽度または中度と考えられた。検討中に重症な有害事象（SAE）はなかった。全体として、ＯＮ  １／３５の単回用量を伴うゲムカベンによる処置は、十分に耐容された。
【０７９５】
[00880]  実施例１９：安定な脂質低下療法に及ぼす、家族性高コレステロール血症（FH）を有する患者における５２μｍのＰＤＳ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１による処置検討
[00881]  これは、家族性高コレステロール血症（FH）と臨床的に診断された患者における、５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の３００ｍｇ、６００ｍｇおよび９００ｍｇの連続的な漸増用量を使用して、３期間、３処置の非盲検用量設定検討とした。この処置計画は、８名の患者の各々が、用量レベル間でゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の投与を中断しない時間に、連続した用量分の各々を毎日、４週間の投与を受けることであった。すなわち、８名のＦＨ患者が、１〜２８日目に３００ｍｇ／日、２９〜５６日目に６００ｍｇ／日および５７〜８４日目に９００ｍｇ／日で、５２μｍのＰＳＤ９０を有する経口用量のゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の投与を毎日、受けた。薬物動態のための血漿試料を、２８日目、５６日目および８４日目の用量前、ならびに投与後、０．５、１、２、３、５および１２時間に採取した。追加の（トラフ）試料を、１４日目、４２日目、７０日目の用量前、および早期終了訪問（適用可能な場合）時に採取した。これらの試料に由来する血漿は、ゲムカベン濃度およびＰＫ解析に使用するデータについて解析した。血漿中試料濃度は、１名の患者を除く全員の薬物動態解析に利用可能であり、この１名の患者は、８４日目に９００ｍｇの用量後に結果が報告されなかった。用量レベル間に休止を設けなかったので、６００ｍｇおよび９００ｍｇの処置期間の場合の開始血漿中濃度は、それぞれ、３００ｍｇおよび６００ｍｇの定常状態濃度となった。
【０７９６】
[00882]  １日あたり、１〜２８日の間、患者は、１錠の５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を含有する３００ｍｇ強度の錠剤（錠剤D）の投与を受け、２９〜５６日目の間に、患者は、２錠の３００ｍｇ強度の錠剤（2×錠剤D）の投与を受け、５７〜８４日目の間に、患者は、３錠の３００ｍｇ強度の錠剤を（3×錠剤D）の投与を受けた。
【０７９７】
[00883]  この検討の目的の１つは、有効性、薬物動態（PK）および安全性データにより評価される、臨床検討に使用するための適切な用量を決定すること、ならびに５２μｍのＰＳＤ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の３００ｍｇ、６００ｍｇおよび９００ｍｇの用量のゲムカベンのトラフ血漿中濃度を見積もることであった。一部の実施形態では、有効用量は、４週間の処置後に、低密度リポタンパク質コレステロールＬＤＬ−Ｃを平均で≧１５％の低下を実現する用量と定義する。
【０７９８】
[00884]  表２７は、本検討における８名の患者の人口動態を示している。同時に投与される各患者の安定な脂質低下療法は、表２７に表示されている通りである。
【０７９９】
[00885]
【表５８】
2020516622.tif 000077
【０８００】
[00886]  薬物動態（PK）
[00887]  ＰＫパラメータ推定値は、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン６．４の検証済みインストールを使用して、標準非コンパートメント解析法によって誘導した。ＰＫパラメータ算出に、実際のサンプリング時間を使用した。
【０８０１】
[00888]  不明として報告された血漿中濃度はすべて、不明として取り扱った。定常状態は、２８日間のＱＤ投与後と仮定し、したがって、２４時間の投与後の血漿中ゲムカベン濃度を、用量前濃度として使用した。
【０８０２】
[00889]  血漿中濃度−時間データから各患者に対して、以下のゲムカベンＰＫパラメータを算出した：
【０８０３】
【表５９】
2020516622.tif 000078
【０８０４】
[00890]  ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣ（０−２４）を、線形アップおよびｌｏｇダウン補間による台形公式を使用する数値積分法により算出した。ゲムカベンの半減期および見かけ分布量は、終末期をこれらのデータから正確に推定することができないので、推定しなかった。
【０８０５】
[00891]  統計学的方法
[00892]  要約統計は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して生成した。不明の血漿中濃度は、不明として取り扱った。
【０８０６】
[00893]  用量比例性は、ｌｏｇ（用量）上のｌｏｇ（Cmax）、ｌｏｇ（AUClast）およびｌｏｇ（ＡＵＣ０−２４）の線形回帰からの傾きおよび９５％信頼区間（CI）を推定することにより、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ｖ６．０７（LaJolla、CA）を使用して評価した。用量比例性の判断基準は、値「１」を含む傾き周辺の９５％ＣＩである。
【０８０７】
[00894]  データ表示
[00895]  個々の患者およびゲムカベンの濃度−時間データは、生物解析検査室および見かけのサンプリング回数により提供される、有効桁数または小数位を使用して列挙し、用量レベルおよび訪問（トラフ試料のため）によって、表形式で記述的に要約する。ＰＫ解析結果は、Ｔｍａｘを除いて３桁の有効数字に四捨五入し、Ｔｍａｘは、２桁の有効数字に四捨五入し、用量比例性の解析からの結果は、４桁の有効数字で表示する。要約統計はすべて、Ｔｍａｘ（2桁の有効数字）を除いて、３桁の有効数字に四捨五入する。
【０８０８】
[00896]  ゲムカベン血漿中濃度対時間のプロットは、名目サンプリング時間を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して生成し、トラフ濃度のプロットを除いて、線軸および半対数軸の両方に表示し、トラフ濃度のプロットは線軸のみに示す。
【０８０９】
[00897]  結果
[00898]  患者の記録によると、本検討における８名の患者は、服薬遵守の平均が９８％となり、８４日目の訪問前に９００ｍｇ（錠剤D×3）の服用を止めた患者００６−００１を除き、各用量レベルにおいて、全患者は少なくとも９３％の服薬遵守であった。服用を止めた患者は、９００ｍｇの用量検討解析から除いた。用量後の０〜２４時間の収集時間点に関する用量によって重ねた、数平均ゲムカベン濃度（±SD）対時間のプロットが、図４１Ａおよび４１Ｂに、図４２にトラフ試料について表示されている。
【０８１０】
[00899]  １名の患者（006-001）に関して、報告された８４日目の血漿試料濃度がなかった。トラフ試料の１つが不明であった：患者００４−００４、訪問３（１４日目）、３００ｍｇ／日の処置期間。これらの結果の除外は、この検討のＰＫ結果に影響を及ぼさないことが予期される。８４日目に、１名の患者（００６−００３）に関して、ゲムカベン血漿中濃度が予想外に低いことが報告されたが、記録により、この患者のプロトコルあたりの投与量を確認し、したがって、このデータをすべての解析に留めた。
【０８１１】
[00900]  ゲムカベンに関する重要なＰＫパラメータは、表２８中の各用量レベルに関して要約されている。２８日間の毎日の経口用量後、ゲムカベンは迅速に吸収され、第１の試料時間点（０．５時間）に血漿中に現れ、用量の１〜２時間後に、大部分の患者において最大血漿中濃度に到達した。メジアンＴｍａｘ（min-max）は、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび９００ｍｇの用量レベルの場合、それぞれ、１．６時間（１．０〜２．０時間）、１．５時間（０．９３〜３．０時間）および１．９時間（０．９８〜３．０時間）であった。メジアン値は、９００ｍｇ／日の用量でわずかに向上したが、個々の患者において、用量に伴ってＴｍａｘが一貫して増加することはなかった。定量可能なゲムカベン血漿中濃度は、各レベルで投与を受けたすべての患者に対して、用量後２４時間の名目上のサンプリング期間にわたり報告した。ＡＵＣ０−２４およびＡＵＣｌａｓｔの算出は、ＡＵＣ０−２４が、時間点間で外挿または内挿して、用量後の２４時間時の濃度を推定することができる点で異なり、したがって、パラメータ値の間にわずかな差異が生じた。
【０８１２】
[00901]
【表６０】
2020516622.tif 000079
【０８１３】
[00902]  １日あたりの錠剤Ｄ用量が３００ｍｇ／日と６００ｍｇ／日の処置期間内、ならびに３００ｍｇ／日と６００ｍｇ／日との用量レベル間で、１４日後および２８日後の両方で、平均のゲムカベントラフ血漿中濃度が向上した。平均トラフ濃度もまた、より少ない用量レベルの場合と比べて、９００ｍｇ／日の場合に向上したが、９００ｍｇ／日の処置期間の１４日目と２８日目の間では低下した（図４２Ａ）。これは、１４日目の１２２μｇ／ｍＬから２８日目の４３．５μｇ／ｍＬにまで低下した、１名の患者（００６−００３）の場合の２８日目のトラフ値によるものであることが大きかった（図４２Ｂ）。
【０８１４】
[00903]  個々の患者のトラフゲムカベン血漿中濃度を調査すると、定常状態は、一般に、毎日、ゲムカベンを投与して１４日以内に得られるが、すべての患者が、１４〜２８日間に濃度のプラトーを示すわけではないことが明らかになった。
【０８１５】
[00904]  一般に、ゲムカベンのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４値は、錠剤Ｄの１日あたりの用量の増加に伴って向上した（表２９）。ｌｏｇＡＵＣ０−２４対ｌｏｇ用量の傾き周辺の９５％ＣＩには、統計学的判断基準に従う「１」を含む。Ｃｍａｘの向上は、わずかに、用量比例未満であった。ｌｏｇＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔに対する９５％ＣＩの上限値は、それぞれ、０．９７６７および０．９９９３であった。
【０８１６】
[00905]
【表６１】
2020516622.tif 000080
【０８１７】
[00906]  本検討は、１．５〜１．９時間の範囲のメジアンＴｍａｘ値を伴って、ゲムカベンが急速に吸収されることを実証するものであり、これは、用量レベルに無関係であった。
【０８１８】
[00907]  この検討はまた、ゲムカベンＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２４）が、錠剤Ｄの１日あたりの用量の増加に伴って、向上することも実証した。ＡＵＣ（０−２４）は、３００ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日の用量範囲にわたり、用量に比例して増加した。Ｃｍａｘの向上は、わずかに、用量比例未満であった。
【０８１９】
[00908]  検討後、８名の患者を、遺伝的確認によって評価し、この場合、３名の患者が、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（HoFH）遺伝子型を有しており、５名の患者が、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）遺伝子型を有すると判定された（表２７）。それらの処置の経過中に測定した、ＨｏＦＨおよびＨｅＦＨ遺伝子型群に分けた８名の患者（図４３）のＬＤＬ−Ｃ濃度のベースラインからの変化率が、図４４および４５に示されている。
【０８２０】
[00909]  実施例２０．高コレステロール血症を有する患者における、安定な強度が中度または高強度のスタチンに及ぼす５２μｍのＰＤＳ９０を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１による処置検討
【０８２１】
[00910]  少なくとも１２週間、適切な食事および安定なスタチン療法を受けている、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）またはアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有する患者、ならびにＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）およびトリグリセリド＜５００ｍｇ／ｄＬ（５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する患者のすべてではないが一部を含む高リスク患者を、１２週間のプラセボ制御した並行群の二重盲検検討に無作為化し、ＬＤＬ−Ｃおよび他のリポタンパク質およびｈｓＣＲＰ（高感度Ｃ反応性タンパク質）に対する、ＱＤでのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（PSD90=５２μｍ）６００ｍｇ（３００ｍｇの錠剤D×2）の有効性を評価した。安全性および耐容性も評価した。各階層において、５２名の患者を対象（２６名の患者が、２×錠剤Ｄにより投与を受けた６００ｍｇのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１を服用し、２６名の患者がプラセボを服用した（「プラセボ」）にして、エゼチミブを含むまたは含まないで、高強度または中強度のスタチンによって患者を階層化した。検討に１０５名の患者（女性５３％、白色人種７７％、平均年齢６１歳）が登録された。すべての患者に対する平均ベースラインＬＤＬ−Ｃは、約１３４ｍｇ／ｄＬ（３．４８ｍｍｏｌ／Ｌ）であり、高強度スタチン階層の患者の大部分は、アトルバスタチンを服用し、中強度の階層の患者の大部分は、シンバスタチンまたはアトルバスタチンを服用していた。
【０８２２】
[00911]  この検討の目的は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の安全性および耐容性を特徴づけること、およびアテローム形成性バイオマーカー（LDL-C、非HDL-C、ApoB、ApoEおよびトリグリセリド（TG））および炎症バイオマーカー（hsCRP、血清アミロイドA（SAA））を含めた、血清バイオマーカーに及ぼすスタチンへのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の添加影響を決定することであった。
【０８２３】
[00912]  ベースラインで高強度（HI）スタチンを服用する５０名の患者（２４名の患者が６００ｍｇ（錠剤D×2）を服用し、２６名がプラセボを服用）は、アトルバスタチン４０ｍｇもしくは８０ｍｇをＱＤで、またはロスバスタチン２０ｍｇもしくは４０ｍｇをＱＤで、投与を受けた。ベースラインで中強度（MI）スタチンを服用する５５名の患者（29名の患者は６００ｍｇのGEMを服用し、26名はプラセボを服用した）は、アトルバスタチン１０ｍｇもしくは２０ｍｇをＱＤで、ロスバスタチン５ｍｇもしくは１０ｍｇをＱＤで、またはシンバスタチンを２０ｍｇもしくは４０ｍｇをＱＤで投与を受けた。ベースラインでのＬＤＬ−Ｃは、ＭＩスタチンおよびＨＩスタチンの階層において、それぞれ、１２７ｍｇ／ｄＬおよび１３４ｍｇ／ｄＬであった。
【０８２４】
[00913]  全体として、ゲムカベンカルシウム塩水和物の形態１は、十分に耐容された。この検討において報告された、重症な有害事象（AE）はなく、死亡もなかった。錠剤Ｄ群中の５４名の患者の３３名（６１．１％）、およびプラセボ群中の５１名の患者の２４名（４７．１％）が、検討中、少なくとも１つのＡＥを報告した。最も頻出度の高いＡＥは、感染に関連するものであった。報告されたＡＥは、ＭＩおよびＨＩスタチン階層と類似した。プラセボ群と錠剤Ｄの患者群との間に筋肉痛の差異はなかった。＞３ｘＵＬＮのトランスアミナーゼの向上はなく、臨床的に有意なＣＫの向上はなかった。
【０８２５】
[00914]  ゲムカベンの投与を受けているＨＩスタチン患者の３８％は、最高用量のアトルバスタチンまたはロスバスタチンを服用し、ゲムカベンの投与を受けたＭＩスタチン患者の６２％が、この階層の場合、最高用量のアトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンを服用した。患者人口動態統計は、表３０に示されている通りであり、患者のベースラインでの血漿中脂質値は、表３１に示されている通りである。患者のベースライン脂質値は、血漿または血清中で得ることができる。
【０８２６】
[00915]
【表６２】
2020516622.tif 000081
【０８２７】
[00916]
【表６３】
2020516622.tif 000082
【０８２８】
[00917]  ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１（錠剤D×2）の投与は、複数のアテローム形成性バイオマーカー（図４６および４７）および炎症マーカー（図４９および５０）に影響を及ぼすことを実証した。
【０８２９】
[00918]  本検討集団内で、混合型脂質代謝異常（ＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬおよびトリグリセリド≧２００ｍｇ／ｄＬおよび＜５００ｍｇ／ｄＬ）を有する患者の部分集団において解析を行った。ベースラインの平均ＬＤＬ−Ｃレベルが１４２ｍｇ／ｄＬ、ベースラインの平均トリグリセリドレベルが２４７ｍｇ／ｄＬ、およびＢＭＩが３４ｋｇ／ｍ２を有する、１８名の患者（10名（錠剤D×2）の患者および８名のプラセボ患者）を解析した（図４８）。この実施例の部分集団では測定しなかったが、何人かの心血管代謝患者は、高いスルファターゼ−２（Sulf-2）レベルを有する恐れがあり、これは、アテローム形成性レムナントリポタンパク質のシンデカン−１（「レムナント受容体」としても知られている）媒介性クリアランスを引き起こすと考えられる。理論によって拘泥されないが、図４８に示されているデータは、本発明の化合物を含む錠剤Ｄの投与が、レムナント受容体活性をレスキューするという本発明者の考えを支持する。
【０８３０】
[00919]  この検討は、最高用量のスタチンを服用中の患者における、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の安全性に主に対処するよう設計された。高コレステロール血症を有する患者では、ＭＩおよびＨＩスタチンを服用中にもかかわらず、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１によって、筋肉または肝臓の毒性の向上という証拠はなしに、アテローム形成性マーカーおよび炎症マーカー（図４６、４７、４９および５０）の両方の有意な低下が生じた。
【０８３１】
[00920]  完了した臨床検討からの、すべての背景療法を含む、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１の有効性の統合解析は、ＬＤＬ−Ｃが平均で約２１％低下することを示した。定常状態のスタチンに加えて投与されるゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１は、スタチンの強度依存的作用があることを示した。いかなる理論にも拘泥されないが、スタチン強度依存性作用は、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の作用機序に関連する３つの因子に関連している：１）ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、ＶＬＤＬレムナントのクリアランスを増強し、血管内ＬＤＬ−Ｃ形成の低減をもたらす、２）血管内ＬＤＬ−Ｃ生成の低下により、基底ＬＤＬ受容体レベルは、既存の一層少ないＬＤＬ−Ｃプールを一層効果的に除去することが可能になると思われる、および３）ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、肝臓のコレステロールおよびトリグリセリド合成を遮断し、恐らくは、肝臓のＶＬＤＬ生成を低下させる。スタチンは、コレステロール合成を阻害し、ＬＤＬ受容体発現を上方調節して、ＬＤＬ−Ｃを低下させる。スタチンが強力なほど、これらの過程に一層強く影響を及ぼす。
【０８３２】
[00921]  いかなる理論にも拘泥されないが、スタチン強度が向上すると、ＬＤＬ−Ｃ低下の低下率がより小さくなることは、肝臓のコレステロール生成の低下に及ぼす、ゲムカベンの薬学的に許容される塩が有し得る作用がより小さいことによる可能性がある。低強度のスタチンは、肝臓のコレステロール合成およびＬＤＬ受容体発現に及ぼす作用を最適化せず、したがって、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、レムナント受容体によるアテローム形成性前駆体のクリアランスを増大することにより、および肝臓でのコレステロール合成のさらなる阻害を追加することにより、一層大きなＬＤＬ−Ｃの低下を示す。この実施例と同様に、最高のスタチンレベルでは、コレステロール合成は、既に顕著に阻害されており、したがって、いかなる理論によっても拘泥されないが、ＬＤＬ受容体は、高度に発現され、ゲムカベンの薬学的に許容される塩は、肝臓のさらなるコレステロール合成作用を制限すると思われるが、依然として、血管内ＬＤＬ−Ｃ合成を低下させる能力を維持していると思われる。
【０８３３】
[00922]  この検討は、ＬＤＬ−Ｃより多い他のアテローム形成性リポタンパク質が、患者の残る心血管（CV）リスクに影響を及ぼし得ること、ならびにＡｐｏＢおよび非ＨＤＬ−Ｃの低下は、ＣＶ転帰の改善とよりよく関連し得ることを支持する。最近のメンデル無作為化解析により、ＬＤＬ−Ｃを低下させる臨床的利益は、ＡｐｏＢ含有リポタンパク質粒子の低下に関連し得ることが示唆された（Ference et al. JAMA 2017;318（10）947-956）。混合型脂質代謝異常を有する患者は、ゲムカベンの薬学的に許容される塩の作用機序と一致して、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＥおよびＴＧをそれぞれ、２３％、１９％、２６％、３４％および３３％の一層大きな低下を示した（図４８）。
【０８３４】
[00923]  ＣＡＮＴＯＳ検討（Novartis）により、カナキヌバムは、スタチンに添加されると、ＬＤＬ−Ｃまたは他の脂質をモジュレートすることなく、ｈｓＣＲＰをさらに低下させ、これにより、炎症の軽減による、ＣＶリスク低下の概念実証をもたらすことを報告した。したがって、アテローム性リポタンパク質とｈｓＣＲＰの両方を低下させる、ゲムカベンの薬学的に許容される塩などの薬剤は、いかなる理論によっても拘泥されないが、脂質低下単独によって観察されるよりも高いＣＶリスク利益を有し得る。
【０８３５】
[00924]  要約すると、最高用量の背景スタチンへのアドオン療法としてのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１は、良好に耐容されて、ＬＤＬ−Ｃが低下することを示した。筋肉または肝臓に関連する毒性の証拠は、観察されなかった。非ＨＤＬ−Ｃ、ａｐｏＢおよびａｐｏＥの低下の反映によるアテローム形成性負荷の低下が観察された。炎症の低下が、血清中ｈｓＣＲＰの低下と共に観察された。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態１のより大きな作用が、特に高いアテローム形成性粒子負荷を有する、混合型脂質代謝異常を有する心血管代謝集団である患者において観察された。さらに、アテローム形成性リポタンパク質とｈｓＣＲＰの両方に及ぼす安全性、耐容性および有効性は、継続的な臨床開発を支持するものであった。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
2020516622.tif 000085
【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２Ａ】
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【図５２Ｂ】
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【図５２Ｃ】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ】
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【図５４Ａ】
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【図５４Ｂ】
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【図５４Ｃ】
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【図５５Ａ】
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【図５５Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2020516622.tif 000150
2020516622.tif 000151