(57)【要約】優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物を得るために有用な中間体化合物の有利な製造方法を提供すること。  下記反応式にしたがって、中間体化合物（１４）を得る。【化１】
2005066124.tif 000133
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ａ）
【化１】
2005066124.tif 000089
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物に、塩基存在下でアルキルハライドを作用させ、得られる式（ｂ）
【化２】
2005066124.tif 000090
（式中、Ｒ１は前の定義と同じであり、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物に、還元剤を反応させ、得られる式（ｃ）
【化３】
2005066124.tif 000091
（式中、Ｒ１およびＲ２は前の定義と同じ。）
で表される化合物に、塩基存在下で置換基を有していてもよいアリールスルホニルハライドまたは置換基を有していてもよいアルキルスルホニルハライドを反応させ、次いで、得られる式（ｄ）
【化４】
2005066124.tif 000092
（式中、Ｒ１およびＲ２は前の定義と同じであり、Ｒ３は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を意味する。）
で表される化合物に、式（ｅ）
【化５】
2005066124.tif 000093
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を意味し、ｎは整数の１または２を意味する。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ｆ）
【化６】
2005066124.tif 000094
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ベンシルオキシカルボニル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル基またはエチル基である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ３が、パラトルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基である請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
アリールスルホニルハライドまたはアルキルスルホニルハライドが、アリールスルホニルクロリドまたはアルキルスルホニルクロリドである請求項１から４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
式（ｇ）
【化７】
2005066124.tif 000095
で表される化合物のシュウ酸塩。
【請求項７】
式（ｈ）
【化８】
2005066124.tif 000096
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｒ５は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を還元し、得られる式（ｉ）
【化９】
2005066124.tif 000097
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中で塩基で処理し、水を作用させて得られる式（ｊ）
【化１０】
2005066124.tif 000098
（式中、Ｒ２およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、アルコール存在下で酸で処理し、次いで、得られる式（ｋ）
【化１１】
2005066124.tif 000099
（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、カンファースルホン酸で処理し、酸付加塩として異性体を分離することを特徴とする式（ｌ）
【化１２】
2005066124.tif 000100
（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
式（ｈ）
【化１３】
2005066124.tif 000101
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｒ５は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を還元し、得られる式（ｉ）
【化１４】
2005066124.tif 000102
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中で塩基で処理し、水を作用させて得られる式（ｊ）
【化１５】
2005066124.tif 000103
（式中、Ｒ２およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、カンファースルホン酸で処理し、酸付加塩として異性体を分離することを特徴とする式（ｌ）
【化１６】
2005066124.tif 000104
（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
式（ｈ）
【化１７】
2005066124.tif 000105
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｒ５は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を還元し、得られる式（ｉ）
【化１８】
2005066124.tif 000106
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中で塩基で処理し、水を作用させて得られる式（ｊ）
【化１９】
2005066124.tif 000107
（式中、Ｒ２およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、塩として単離した後、アルコール存在下で酸で処理し、次いで、得られる式（ｋ）
【化２０】
2005066124.tif 000108
（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、カンファースルホン酸で処理し、酸付加塩として異性体を分離することを特徴とする式（ｌ）
【化２１】
2005066124.tif 000109
（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（ｈ）
【化２２】
2005066124.tif 000110
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｒ５は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を還元し、得られる式（ｉ）
【化２３】
2005066124.tif 000111
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中で塩基で処理し、水を作用させて得られる式（ｊ）
【化２４】
2005066124.tif 000112
（式中、Ｒ２およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、塩として単離した後、カンファースルホン酸で処理し、酸付加塩として異性体を分離することを特徴とする式（ｌ）
【化２５】
2005066124.tif 000113
（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
式（ｈ）で表される化合物が請求項１記載の方法で得られる化合物、請求項１記載の方法により得られた化合物のアミノ基の保護基を脱離させることにより得られる化合物、または請求項１記載の方法により得られた化合物のアミノ基の保護基を脱離させ、さらに該アミノ基を該脱離させた保護基と別の保護基で保護することにより得られる化合物である請求項７から１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ５が、第三級ブトキシカルボニル基である請求項７から１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である請求項７から１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
塩基が、水素化ナトリウム、水素化リチウムまたはカリウム−ｔブトキシドである請求項７から１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項７から１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
式（ｍ）
【化２６】
2005066124.tif 000114
で表される化合物のカンファースルホン酸塩。
【請求項１７】
請求項７から１０のいずれか１項に記載の方法により得られた式（ｌ）
【化２７】
2005066124.tif 000115
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物に、式（ｎ）
【化２８】
2005066124.tif 000116
（式中、Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ｏ）
【化２９】
2005066124.tif 000117
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項７から１０のいずれか１項に記載の方法により得られた式（ｌ）
【化３０】
2005066124.tif 000118
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物に、式（ｎ）
【化３１】
2005066124.tif 000119
（式中、Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物を反応させ、得られる式（ｏ）
【化３２】
2005066124.tif 000120
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物を加水分解することを特徴とする式（ｐ）
【化３３】
2005066124.tif 000121
（式中、Ａは、水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、有機アミンを意味する。Ｒ２、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項１９】
請求項７から１０のいずれか１項に記載の方法により得られた式（ｌ）
【化３４】
2005066124.tif 000122
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物に、式（ｓ）
【化３５】
2005066124.tif 000123
（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物を反応させ、得られる式（ｔ）
【化３６】
2005066124.tif 000124
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物に、式（ｕ）
【化３７】
2005066124.tif 000125
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ｏ）
【化３８】
2005066124.tif 000126
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項７から１０のいずれか１項に記載の方法により得られた式（ｌ）
【化３９】
2005066124.tif 000127
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物に、式（ｓ）
【化４０】
2005066124.tif 000128
（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物を反応させ、得られる式（ｔ）
【化４１】
2005066124.tif 000129
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物に、式（ｕ）
【化４２】
2005066124.tif 000130
で表される化合物を反応させ、得られる式（ｏ）
【化４３】
2005066124.tif 000131
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物を、加水分解することを特徴とする式（ｐ）
【化４４】
2005066124.tif 000132
（式中、Ａは、水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、有機アミンを意味する。Ｒ２、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ２がメチル基またはエチル基である請求項１７から２０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２２】
Ｘが、塩素またはフッ素原子である請求項１７から２１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２３】
ＸおよびＹが塩素原子である請求項１７から２２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２４】
Ａがナトリウムである請求項１８または請求項２０から２３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として有用な化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  ＶＬＡ−４は、単球、リンパ球、好酸球および好塩基球に発現している細胞接着関連分子であり、血管細胞接着分子−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１；ＶＣＡＭ−１）等に対する受容体として働いていることが知られている。【０００３】  近年、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１によって介在される接着の選択的な阻害が、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが報告されている。【０００４】  特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の化合物、例えば、下記の式（１）で表される化合物又はその塩は、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬化合物として期待されている。（特許文献１参照）。【０００５】
【化１】
2005066124.tif 000002
【０００６】  特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の化合物の製造中間体として、下記の一般式（２）で表される化合物は重要である。【０００７】
【化２】
2005066124.tif 000003
【０００８】（式中、Ｒ２は低級アルキル基を示し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）
この化合物の従来の製造方法は、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの窒素原子を保護した化合物のカルボン酸部位をヒドロキシメチル基とし、スルホニル基に変換後、安息香酸単位を導入し、その後、光延反応により二級水酸基を反転しメチルエーテルとし、窒素原子上の保護基を除去後、安息香酸部位ベンゼン環の還元反応を行い、金属塩基により異性化後、油状生成物またはトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩の結晶として得ていた（特許文献１、２参照）。【０００９】  しかしながら、上記従来製法は、爆発性を有するアゾ試薬を用いる光延反応を必要とする点や、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要である点など、大量合成には不都合な問題点を有していた。【００１０】  また、ベンゼン環の還元で得たシス体を多く含む化合物を異性化する際においても、シス体とトランス体の比を約１対１とする異性化しかできず、カラムクロマトグラフィーによる分離で目的とするトランス体を最大でも半量しか得られないという問題も有していた。
【特許文献１】国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット
【特許文献２】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６４７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】  本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として重要な化合物である、上記式（２）で表される化合物を得るための工業的に有利な製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】  本発明者は鋭意研究を進めた結果、重要な中間体である上記式（２）で表される化合物の製造に関して：
市販のシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発原料とし、塩基存在下、ラセミ化を抑制し、ワンポットでのアルキル化を行い、還元後、塩基存在下、アリールスルホニルクロリドまたはアルキルスルホニルクロリドと反応させ、次の式（３）【００１３】
【化３】
2005066124.tif 000004
【００１４】（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を意味し、Ｒ２は前の定義と同じであり、Ｒ３は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を意味する。）
で示される化合物に変換し、４−ヒドロキシ安息香酸エステルとのＳｎ２反応により、次の式（４）【００１５】
【化４】
2005066124.tif 000005
【００１６】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物を得て、Ｒ１を脱離後、酸塩化物の結晶として得られることを見出した。この結果、光延試薬の使用が回避でき、また、結晶として化合物を得ることによりカラムクロマトグラフィー精製の回避が可能となった。【００１７】  さらに、上記式（４）で表される化合物の還元反応において優位に生成するシス体化合物について、目的物であるトランス体化合物への異性化工程が必要であったが、この点についても、塩基で異性化後、系中に水を加え加水分解をすることによりトランス体とシス体の割合が約４対１となることを見出した。さらに、カンファースルホン酸を添加することにより、上記式（２）で表される化合物が優先的に結晶として得られることを見出した。この結果、カラムクロマトグラフィーによる精製が回避でき、トランス体のみの優先的な取得が可能となった。【００１８】  これらの優れた改良によって、上記式（２）で表される、重要な中間体化合物を、より効率的に製造できる方法を見出して本発明は完成に至ったものである。【００１９】  すなわち本発明は、式（ａ）【００２０】
【化５】
2005066124.tif 000006
【００２１】（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物に、塩基存在下でアルキルハライドを作用させ、次いで、得られる式（ｂ）【００２２】
【化６】
2005066124.tif 000007
【００２３】（式中、Ｒ１は前の定義と同じであり、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物に、還元剤を反応させ、得られる式（ｃ）【００２４】
【化７】
2005066124.tif 000008
【００２５】（式中、Ｒ１およびＲ２は前の定義と同じ。）
で表される化合物に、塩基存在下で置換基を有していてもよいアリールスルホニルハライドまたは置換基を有していてもよいアルキルスルホニルハライドを反応させ、得られる式（ｄ）【００２６】
【化８】
2005066124.tif 000009
【００２７】（式中、Ｒ１およびＲ２は前の定義と同じであり、Ｒ３は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を意味する。）
で表される化合物に、式（ｅ）【００２８】
【化９】
2005066124.tif 000010
【００２９】（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を意味し、ｎは整数の１または２を意味する。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ｆ）【００３０】
【化１０】
2005066124.tif 000011
【００３１】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。【００３２】  また、本発明は、式（ｇ）【００３３】
【化１１】
2005066124.tif 000012
【００３４】で表される化合物のシュウ酸塩に関する。【００３５】  さらに本発明は、式（ｈ）【００３６】
【化１２】
2005066124.tif 000013
【００３７】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じであり、Ｒ５は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を還元し、得られる式（ｉ）【００３８】
【化１３】
2005066124.tif 000014
【００３９】（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中で塩基で処理した後に、水を作用させて得られる式（ｊ）【００４０】
【化１４】
2005066124.tif 000015
【００４１】（式中、Ｒ２およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、アルコール存在下で酸で処理し、得られる式（ｋ）【００４２】
【化１５】
2005066124.tif 000016
【００４３】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、カンファースルホン酸で処理し、酸付加塩として異性体を分離することを特徴とする式（ｌ）【００４４】
【化１６】
2005066124.tif 000017
【００４５】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。【００４６】  また、本発明は、式（ｈ）【００４７】
【化１７】
2005066124.tif 000018
【００４８】（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を還元し、得られる式（ｉ）【００４９】
【化１８】
2005066124.tif 000019
【００５０】（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中で塩基で処理した後に、水を作用させて得られる式（ｊ）【００５１】
【化１９】
2005066124.tif 000020
【００５２】（式中、Ｒ２およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、カンファースルホン酸で処理し、酸付加塩として異性体を分離することを特徴とする式（ｌ）【００５３】
【化２０】
2005066124.tif 000021
【００５４】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。【００５５】  また、本発明は式（ｈ）【００５６】
【化２１】
2005066124.tif 000022
【００５７】（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を還元し、得られる式（ｉ）【００５８】
【化２２】
2005066124.tif 000023
【００５９】（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中で塩基で処理した後に、水を作用させて得られる式（ｊ）【００６０】
【化２３】
2005066124.tif 000024
【００６１】（式中、Ｒ２およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、塩として単離した後、アルコール存在下で酸で処理し、得られる式（ｋ）【００６２】
【化２４】
2005066124.tif 000025
【００６３】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、カンファースルホン酸で処理し、酸付加塩として異性体を分離することを特徴とする式（ｌ）【００６４】
【化２５】
2005066124.tif 000026
【００６５】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。【００６６】  また、本発明は、式（ｈ）【００６７】
【化２６】
2005066124.tif 000027
【００６８】（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を還元し、得られる式（ｉ）【００６９】
【化２７】
2005066124.tif 000028
【００７０】（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中で塩基で処理した後に、水を作用させて得られる式（ｊ）【００７１】
【化２８】
2005066124.tif 000029
【００７２】（式中、Ｒ２およびＲ５は前の定義と同じである。）
で表される化合物を、塩として単離した後、カンファースルホン酸で処理し、酸付加塩として異性体を分離することを特徴とする式（ｌ）【００７３】
【化２９】
2005066124.tif 000030
【００７４】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。【００７５】  また、本発明は前記方法により得られた式（ｆ）の化合物、式（ｆ）の化合物のアミノ基の保護基を脱離させることにより得られた化合物、式（ｆ）の化合物のアミノ基の保護基を脱離させ、さらに該アミノ基を別の保護基で保護することにより得られた化合物を原料化合物（ｈ）として用いて、上記方法により式（ｈ）の化合物から式（ｌ）の化合物を製造する方法に関する。【００７６】  また、本発明は、式（ｍ）【００７７】
【化３０】
2005066124.tif 000031
【００７８】で表される化合物のカンファースルホン酸塩に関する。【００７９】  また、本発明は、前記方法によって得られる式（ｌ）【００８０】
【化３１】
2005066124.tif 000032
【００８１】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物に、式（ｎ）【００８２】
【化３２】
2005066124.tif 000033
【００８３】（式中、Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ｏ）【００８４】
【化３３】
2005066124.tif 000034
【００８５】（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。【００８６】  また、本発明は、前記の方法によって得られる式（ｌ）【００８７】
【化３４】
2005066124.tif 000035
【００８８】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物に、式（ｎ）【００８９】
【化３５】
2005066124.tif 000036
【００９０】（式中、Ｒ６、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物を反応させ、得られる式（ｏ）【００９１】
【化３６】
2005066124.tif 000037
【００９２】（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物を加水分解することを特徴とする式（ｐ）【００９３】
【化３７】
2005066124.tif 000038
【００９４】（式中、Ａは、水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、有機アミンを意味する。Ｒ２、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物またはそれらの水和物の製造方法に関する。【００９５】  また、本発明は、前記方法によって得られる式（ｌ）【００９６】
【化３８】
2005066124.tif 000039
【００９７】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物に、式（ｓ）【００９８】
【化３９】
2005066124.tif 000040
【００９９】（式中、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物を反応させ、得られる式（ｔ）【０１００】
【化４０】
2005066124.tif 000041
【０１０１】（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物に、式（ｕ）【０１０２】
【化４１】
2005066124.tif 000042
【０１０３】で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ｏ）【０１０４】
【化４２】
2005066124.tif 000043
【０１０５】（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。【０１０６】  さらに、本発明は、前記方法によって得られる式（ｌ）【０１０７】
【化４３】
2005066124.tif 000044
【０１０８】（式中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物に、式（ｓ）【０１０９】
【化４４】
2005066124.tif 000045
【０１１０】（式中、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物を反応させ、得られる式（ｔ）【０１１１】
【化４５】
2005066124.tif 000046
【０１１２】（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物に、式（ｕ）【０１１３】
【化４６】
2005066124.tif 000047
【０１１４】で表される化合物を反応させ、得られる式（ｏ）【０１１５】
【化４７】
2005066124.tif 000048
【０１１６】（式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物を、加水分解することを特徴とする式（ｐ）【０１１７】
【化４８】
2005066124.tif 000049
【０１１８】（式中、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＡは前の定義と同じである。）
で表される化合物またはそれらの水和物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０１１９】  本発明の製造方法を用いることにより、特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示しかつ高い安全性を有する医薬化合物を効率的に製造することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２０】  以下に本発明を詳細に説明する。尚、本明細書中、低級アルキルは炭素数１〜６のアルキルを意味する。【０１２１】  本発明の好適な例の一つは、市販のシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発物質とする下記の工程図からなっている。【０１２２】
【化４９】
2005066124.tif 000050
【０１２３】
【化５０】
2005066124.tif 000051
【０１２４】
【化５１】
2005066124.tif 000052
【０１２５】
【化５２】
2005066124.tif 000053
【０１２６】
【化５３】
2005066124.tif 000054
【０１２７】
【化５４】
2005066124.tif 000055
【０１２８】（式中、Ｒ５ａはアミノ基の保護基を意味し、Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｒ６ｂは置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｒ６ｃは水素原子またはＲ６ｂを意味し、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、ＭおよびＡは前の定義と同じである。）
これらの各工程について以下に詳細に説明する。
［工程ａ］【０１２９】
【化５５】
2005066124.tif 000056
【０１３０】  本工程は、式（５）で表される化合物の水酸基をアルコキシ基へ、カルボン酸をエステルに変換する工程である。式（５）で表される化合物に塩基存在下でアルキルハライドを作用させることにより、式（６）で表される化合物が得られる。【０１３１】  式（５）および（６）中、Ｒ１は、窒素原子（アミノ基）の保護基を意味する。保護基としては、例えば、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１』に記載されたものが好ましい。カーボネート系、アシル系、アルキル系、またはアラルキル系等の保護基を挙げることができるが、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、または第三級ブトキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基等、カーボネート系の保護基が好ましい。これらのうちではアラルキルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基が好ましい。Ｒ２は、低級アルキル基を意味し、特に、メチル基およびエチル基が好ましい。【０１３２】  この工程では、式（５）で表される化合物に、溶媒中、塩基を作用させた後、アルキルハライドを添加することにより、式（６）で表される化合物を得ることができる。【０１３３】  塩基としては、水素化ナトリウムを挙げることができる。使用量は２当量〜５当量の範囲でよく、好ましくは２当量〜２．５当量である。【０１３４】  アルキルハライドとしては、低級アルキル基のアルキルハライドが好ましく、特に、メチルハライドが好ましい。メチルハライドの例としては、ヨウ化メチルが挙げられ、使用量は２当量〜５当量の範囲でよく、好ましくは、２当量〜２．５当量である。【０１３５】  用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒が好ましい。特にＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。【０１３６】  反応温度は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲でよいが、０℃〜室温の範囲で実施するのが好ましい。【０１３７】  反応時間は１時間〜２４時間の間でよいが、通常は３時間〜６時間程度で完結する。
［工程ｂ］【０１３８】
【化５６】
2005066124.tif 000057
【０１３９】  本工程は式（６）で表される化合物のエステルを還元し、一級水酸基に変換する工程である。反応は溶媒中、還元剤存在下で処理すればよい。【０１４０】  式（６）および（７）中、Ｒ１およびＲ２は前の定義と同じである。【０１４１】  還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素系還元剤；リチウムアルミニウムハライド等の水素化アルミニウム系還元剤が挙げられる。この中で、水素化ホウ素系還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。【０１４２】  還元剤の使用量は、式（６）で表される化合物に対して１．１当量〜５当量でよく、好ましくは２当量〜３当量の範囲である。【０１４３】  使用できる溶媒としては、反応に影響がなければ特に限定されないが、トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等を挙げることができる。この中で炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。トルエンを使用する場合、メタノールを１倍〜５倍量、好ましくは２倍〜３倍量添加すると、反応が促進される。【０１４４】  反応温度は、反応に悪影響を与えない温度であればよく、好ましくは０℃〜６０℃、特に好ましいのは室温〜５０℃の範囲である。【０１４５】  反応時間は１時間〜２４時間の範囲でよい。
［工程ｃ］【０１４６】
【化５７】
2005066124.tif 000058
【０１４７】  本工程は、ヒドロキシメチル基を置換スルホニルオキシ基に変換する工程であり、置換反応のために水酸基を脱離基に変換する工程である。脱離基は置換スルホニルオキシ基に限定されず、ハロゲン原子等脱離基としての機能を果たすのであれば特に制限はないが、置換スルホニル基を使用するのが好ましい。式（７）で表される化合物に、塩基存在下で置換基を有していてもよいアリールスルホニルハライドまたは置換基を有していてもよいアルキルスルホニルハライドを反応させることにより、式（８）で表される化合物が得られる。【０１４８】  式（７）および（８）中、Ｒ１およびＲ２は前の定義と同じである。Ｒ３は置換基を有していてもよいスルホニル基であり、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を意味する。ここで、アリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルフェニルスルホニル基等が挙げられる。アルキルスルホニル基としてはＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。置換スルホニル基としてはｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基が特に好ましい。【０１４９】  反応は、置換または無置換のアリールスルホニルハライドまたはアルキルスルホニルハライド、さらに好ましくは置換スルホニルクロリドを塩基存在下で反応させればよい。【０１５０】  スルホニルハライドは、採用するスルホニルに対応するものを使用するが、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドを挙げることができる。これらを、式（７）で表される化合物に対して１当量〜２．５当量の範囲、特に、１当量〜１．５当量で使用するのが好ましい。【０１５１】  用いる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアルキルアミン類、芳香族アミン類、または含窒素複素環化合物類等の有機塩基、あるいは、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等であって、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用すればよい。好ましくは、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基である。特に好ましいものとしてはトリエチルアミンが挙げられる。これらの使用量は、化合物（７）に対して１当量〜１０当量の範囲でよく、好ましくは１当量〜２．５当量で、使用するスルホニルハライドと当モル量を使用すればよい。トリエチルアミンを用いる場合、トリメチルアミン塩酸塩を０．０１当量〜１当量、好ましくは０．０５当量〜０．１当量添加すると反応が促進される。【０１５２】  反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。好ましい溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒およびアセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができ、特に好ましい溶媒としては、トルエンが挙げられる。【０１５３】  反応温度は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲でよいが、０℃〜室温の範囲で実施するのが好まし���。【０１５４】  反応時間は、５分〜２４時間の間でよいが、通常は３０分〜６時間程度で完結する。
［工程ｄ］【０１５５】
【化５８】
2005066124.tif 000059
【０１５６】  本工程は、式（８）で表される化合物に安息香酸ユニット（８ａ）を導入する工程である。式（８）で表される化合物に式（８ａ）で表される化合物を反応させることにより、式（９）で表される化合物が得られる。【０１５７】  式（８）、（８ａ）および（９）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前の定義と同じである。Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。アラルキル基としては、フェニル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルフェニル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。このうち、無置換の低級アルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基が特に好ましい。Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を意味し、ｎは整数１または２を意味する（Ｍがアルカリ金属原子の場合はｎ＝１、Ｍがアルカリ土類金属原子の場合はｎ＝２）。【０１５８】  この安息香酸ユニットの導入には４−ヒドロキシ安息香酸エステルを使用すればよい。例えば、メチルエステルおよびエチルエステルを市販品として入手することができる。この安息香酸化合物をナトリウム、カリウム、あるいはリチウムフェノラート誘導体、さらにはカルシウムフェノラート誘導体に変換し、これと先の式（８）で表される化合物とのカップリング反応を実施すればよい。この反応は一般的なフェノラートアニオンの反応であり、アリールエーテル結合を形成する反応として公知である。したがって、式（８ａ）の化合物において、Ｍで表される金属原子（陽イオン）はアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子から選ばれる金属原子であればよい。また、これらの中ではアルカリ金属原子が好ましく、リチウム、ナトリウム、あるいはカリウムが好ましく、より好ましくはナトリウムまたはカリウムである。【０１５９】  反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン製極性溶媒を挙げることができる。これらの中ではテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、また、一般的に用いられる範囲で無水であるものが好ましい。【０１６０】  これらの溶媒中、市販の４−ヒドロキシ安息香酸エステルにアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等の、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、そして式（８）で表される化合物を添加して反応を実施すればよい。この他、水素化金属類によって４−ヒドロキシ安息香酸エステルを処理して予めフェノラート（８ａ）を調製し、次いで式（８）で表される化合物を添加する方法でもよい。【０１６１】  反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲である。【０１６２】  反応時間は、３０分〜７２時間の間でよいが、通常は２０時間〜４８時間程度で完結する。【０１６３】  また、本反応はエステル基の加水分解、スルホニルオキシ体（８）の分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
［工程ｅ］【０１６４】
【化５９】
2005066124.tif 000060
【０１６５】  本工程は、窒素原子の保護基Ｒ１を脱離し、酸との塩として式（１０）で表される化合物の結晶を得る工程である。反応は、加水分解反応および接触水素化反応等により行うことができる。【０１６６】  式（９）および（１０）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。【０１６７】  本工程では、窒素原子上の保護基を脱離する。この保護基の脱離は、式（９）で表される化合物において存在する保護基が芳香環を含む保護基であるときには特に脱離することが好ましい。これは、引き続く工程において実施される安息香酸部分の芳香環の還元反応によって、保護基に含まれる芳香環が還元されるとそれ以降の反応が煩雑になるからである。【０１６８】  本工程は、選択した保護基に応じて、窒素原子上の保護基を除去する公知の方法（例えば、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１』参照。
）にしたがって実施すればよい。【０１６９】  保護基を除去後、溶媒中に酸を添加し、析出した結晶をろ過し、式（１０）で表される化合物が得られる。ここで、式（１０）で表される化合物を塩の結晶として得ることで、式（１０）で表される化合物の安定性が向上するとともに、カラム操作を回避することができる。【０１７０】  例えば、Ｒ１がベンシルオキシカルボニル基である場合、中性条件下で接触水素化により脱保護すればよいが、使用する触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒、あるいは二酸化白金等の白金触媒等を挙げることができる。この中で、パラジウム−炭素が好ましい。【０１７１】  また、使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、この中でメタノールまたはエタノールが好ましい。【０１７２】  水素圧は、常圧〜１０Ｍｐａの範囲で実施でき、常圧〜１Ｍｐａの範囲が好ましい。
結晶化のために添加する酸としては、シュウ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸が挙げられ、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。上記式（１０）で表される化合物のＲ２がメチル基であり、Ｒ４がエチル基である場合、シュウ酸塩として得ることが好ましい。【０１７３】  晶析溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ヘキサン等の炭化水素系溶媒とジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒または酢酸エチル等のエステル系溶媒との混合溶媒を用いればよく、メタノールまたはエタノールが好ましい。【０１７４】  晶析温度は０℃〜５０℃の範囲で実施可能であるが、０℃〜室温の範囲が好ましい。【０１７５】  晶析時間は１時間〜２４時間の間でよい。
［工程ｆ］【０１７６】
【化６０】
2005066124.tif 000061
【０１７７】  本工程は、窒素原子に保護基を導入する工程である。【０１７８】  式（１０）および（１１）中、Ｒ２およびＲ４は前の定義と同じである。Ｒ５ａはアミノ基の保護基を意味する。【０１７９】  反応終了後、溶媒中で析出した結晶をろ過し、化合物（１１）が得られる。【０１８０】  本工程は、窒素原子上に保護基を導入する公知の方法（例えば、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１』参照。）にしたがって実施すればよい。保護基としては第三級ブトキシカルボニル基およびベンジルオキシカルボニル基が好ましい。【０１８１】  結晶化の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましく、特にメタノール、エタノールが好ましい。【０１８２】  晶析温度は０℃〜５０℃の範囲で実施すればよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。【０１８３】  反応時間は、１時間〜２４時間の間でよい。【０１８４】  前記工程ｅおよびｆは任意の工程である。
［工程ｇ］【０１８５】
【化６１】
2005066124.tif 000062
【０１８６】  本工程は、ベンゼン環部分を還元して、シクロヘキサン環に変換する工程である。【０１８７】  式（１１）および（１２）中、Ｒ５は水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５ａは、前の定義と同じである。【０１８８】  本工程は、ベンゼン環に水素を添加してシクロヘキサン環に変換する方法として一般的に知られている方法のうちで、緩和な条件として知られている方法を適用すればよい。例えば、Ｗ．Ｍ．Ｐｅａｒｌｍａｎ等の方法（『Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｃｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ５，ｐ６７０−６７２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．』参照。）を挙げることができる。この還元反応はシス選択性が高く、１，４−シス体が優位に得られる。【０１８９】  ベンゼン環を水素添加する工程で使用する触媒は、商業的に入手可能なパラジウム−炭素触媒、酸化白金触媒、炭酸ストロンチウム触媒、ロジウム−アルミナ触媒、ロジウム−炭素触媒等を使用すればよいが、これらのうちではロジウム−アルミナ触媒が最も好ましい。【０１９０】  使用する触媒の量は、還元される基質の重量に対して１％〜５０％で実施できるが、３％〜２０％の範囲が好ましい。【０１９１】  溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を使用することができ、好ましくはアルコール系溶媒であり、メタノールあるいはエタノールを挙げることができる。この溶媒中に、容積割合で５％〜２０％の範囲で酢酸またはトリフルオロ酢酸を共存溶媒として添加するのが好ましい。【０１９２】  反応の水素圧は常圧〜１０ＭＰａの範囲で実施できるが、好ましくは常圧〜１．５ＭＰａの範囲である。【０１９３】  反応温度は０℃〜１００℃の範囲でよく、好ましくは室温〜６０℃の範囲である。【０１９４】  反応時間は、１時間〜７２時間の間でよいが、通常は１時間〜４８時間程度で完結する。
［工程ｈ］【０１９５】
【化６２】
2005066124.tif 000063
【０１９６】  本工程は、式（１２）で表される化合物の塩基によるエノレート経由の異性化と引きつづく加水分解反応によって、所望の相対配位のトランス体割合を向上させる工程である。反応は、非プロトン性極性溶媒中で塩基で処理し、水を作用させることにより行われる。【０１９７】  式（１２）および（１３）中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。【０１９８】  用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒；ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができるが、非プロトン性溶媒が好ましい。この中で、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。この時、式（１２）で表される化合物の１．５当量〜５当量、好ましくは２当量〜４当量の、Ｒ４に対応するアルコールを添加すると、反応が促進される。【０１９９】  使用する塩基としては、金属水素化物または金属アルコキサイドを挙げることができ、金属アルコキサイドが好ましい。金属水素化物としては、例えば水素化ナトリウムを挙げることができ、金属アルコキサイドとしては、例えばナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等を挙げることができる。使用量は１当量〜４当量でよく、好ましくは２当量〜２．５当量である。【０２００】  反応温度は０℃〜６０℃の範囲で実施すればよく、好ましくは０℃〜室温である。【０２０１】  この温度で、１時間〜１０時間攪拌した後、水を１当量〜５当量、好ましくは２当量〜３当量加え、０℃〜６０℃の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲で、５時間〜２４時間攪拌することにより、反応が終了する。
［工程ｉ］【０２０２】
【化６３】
2005066124.tif 000064
【０２０３】  本工程は、酸により窒素原子上の保護基を脱離すると同時に、カルボン酸をエステル基に変換し、また酸によりトランス体を優先的に結晶として得る工程である。反応は、アルコール存在下で酸で処理することにより行われる。【０２０４】  式（１３）および（１４）中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前の定義と同じである。【０２０５】  前記工程ｈで得られた式（１３）で表される化合物は、単離せずに本工程ｉの反応に用いることができるが、塩として単離した後、反応に用いてもよい。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩またはトリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、Ｎ−ベンジルエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、シクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、特にシクロヘキシルアミン塩が好ましい。【０２０６】  用いる酸としては、窒素原子上の保護基を除去する公知の方法に従えばよく、塩酸、硫酸または市販の１Ｎ塩酸−エタノール溶液、４Ｎ塩酸−ジオキサン、（−）カンファースルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸が好ましい。無機酸を用いる場合は溶媒としてトルエン、メチルエチルケトン等の炭素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。この中で、（−）カンファースルホン酸または１Ｎ塩酸−エタノールが好ましい。【０２０７】  トランス体の塩を得る際に用いる酸は、（−）カンファースルホン酸、（±）カンファースルホン酸、（−）酒石酸が好ましく、特に（−）カンファースルホン酸が好ましく、０．５当量〜２当量、好ましくは０．７当量〜１当量添加するのが好ましい。【０２０８】  ここで、窒素原子上の保護基を除去する酸とトランス体の塩を得る際に添加する酸は同じ酸を用いることが好ましく、特に（−）カンファースルホン酸を用いることが好ましい。この場合、一度の酸の添加で保護基の脱離、エステル基への変換及びトランス体の取得が可能である。【０２０９】  反応温度は室温〜溶媒の沸点までの範囲で実施すればよく、５０℃〜沸点の範囲が好ましい。【０２１０】  反応時間は、１時間〜２４時間である。【０２１１】  窒素原子上の保護基を除去する酸とトランス体の塩を得る際に添加する酸が異なる場合、窒素原子上の保護基を除去する酸との反応終了後、無機塩基により中和し、溶媒中、トランス体の塩を得るための酸を加え、析出した結晶をろ過し、式（１４）で表される化合物が得られる。【０２１２】  中和に用いる無機塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩が好ましい。【０２１３】  用いる溶媒は、トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒；イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒が挙げられる。この中で、メチルエチルケトンまたは酢酸エチルが好ましい。【０２１４】  晶析温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、０℃〜５０℃���好ましい。【０２１５】  晶析時間は１時間〜２４時間でよい。【０２１６】  上記式（１４）で表される化合物のＲ２がメチル基でありＲ４がエチル基である場合、（−）カンファースルホン酸塩として得ることにより、目的物であるトランス体を優先的に得ることができ、異性体分離が可能となった。
［工程ｊおよびｋ］【０２１７】
【化６４】
2005066124.tif 000065
【０２１８】  このようにして製造された式（１４）で表される化合物は、公知の方法にしたがって、カルボン酸との縮合反応に使用する。上記のように、式（１４）で表される化合物のＲ２がメチル基であり、Ｒ４がエチル基である場合（式（１４ａ））、式（１５）で表される化合物との縮合反応により式（１６）で表される化合物（ここで、Ｒ２はメチル基であり、Ｒ４はエチル基である）に変換することができる（工程ｊ）。式（１５）で表される化合物は国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットに記載の方法により製造することができる。【０２１９】  また、式（１６）で表される化合物から式（１）で表される化合物への工程は、エステル体を切断する公知の方法（『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉ１ｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１』参照。）で、遊離カルボン酸に変換可能である（工程ｋ）。
［工程ｌ］【０２２０】
【化６５】
2005066124.tif 000066
【０２２１】  本工程は、式（１７）で表されるエステル化合物を加水分解して式（１８）の化合物を製造する工程である。式中、Ｒ６ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。ここで、低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としてはフェニルＣ１−６アルキル基が挙げられる。また、これらのアルキル基またはアラルキル基に置換し得る基としては、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基等が挙げられる。Ｒ６ｂとしては、好ましくはメチル基、エチル基、第三級ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基を挙げることができ、メチル基、エチル基がさらに好ましい。Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。ＸおよびＹはそれぞれ独立して塩素原子またはフッ素原子である場合が好ましく、ＸおよびＹが共に塩素原子である場合がさらに好ましい。【０２２２】  本工程は、エステルを加水分解して遊離のカルボン酸にする一般的な方法であり、アルコキシカルボニル基をカルボン酸に変換する一般的な方法（『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１』参照）で実施できる。【０２２３】  使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。この中で、メタノールが好ましい。【０２２４】  加水分解試薬としては、酸、アルカリ共に使用できるが、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属水酸化物またはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類水酸化物が挙げられる。この中で、水酸化ナトリウムが好ましい。【０２２５】  反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲が望ましい。【０２２６】  反応時間は、３０分〜５時間で良く、通常は１時間〜２時間で完結する。
［工程ｍ］【０２２７】
【化６６】
2005066124.tif 000067
【０２２８】  本工程は、式（１４）で表される化合物と式（１８ａ）の化合物を縮合させて式（１９）の化合物を製造する工程である。式（１８ａ）の化合物は式（１７）の化合物または式（１８）の化合物のいずれかである。式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。Ｒ６ｃは水素原子またはＲ６ｂを示す。式（１８ａ）の化合物の−ＯＲ６ｃがエステルの場合、活性エステルが好ましい。【０２２９】  本工程は、公知のアミド化反応を採用できる。【０２３０】  用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。特にアセトニトリルが好ましい。【０２３１】  これらの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して反応を実施するのが好ましく、１当量〜３当量、好ましくは１当量〜１．５当量添加するのが好ましい。【０２３２】  また、この反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン系塩基、または有機アミン系塩基の存在下に実施してもよく、１当量〜４当量、好ましくは２当量〜２．５当量添加するのが好ましい。【０２３３】  さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の共存下に実施してもよく、０．５当量〜３当量、好ましくは１当量〜１．５当量添加するのが好ましい。【０２３４】  反応温度は、室温〜５０℃で、好ましくは室温である。反応時間は、２〜２４時間で、通常４〜６時間程度で完結する。
［工程ｎ］【０２３５】
【化６７】
2005066124.tif 000068
【０２３６】  本工程は、式（２０）のエステル化合物を加水分解して、カルボン酸に変換する工程である。式中、Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。Ｘ、Ｙは前の定義と同じである。【０２３７】  本工程は、工程１と同様にして通常の加水分解手段により行われる。
［工程ｏ］【０２３８】
【化６８】
2005066124.tif 000069
【０２３９】  本工程は、式（２１）のカルボン酸と式（１４）の化合物を縮合する工程である。式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。【０２４０】  本工程は、通常の縮合反応を採用できる。【０２４１】  用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。好ましくはアセトニトリルである。【０２４２】  これらの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して反応を実施するのが好ましく、１当量〜３当量、好ましくは１当量〜１．５当量添加するのが好ましい。【０２４３】  また、この反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン系塩基、または有機アミン系塩基の存在下に実施してもよく、１当量〜４当量、好ましくは２当量〜２．５当量添加するのが好ましい。【０２４４】  さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の共存下に実施してもよく、０．５当量〜３当量、好ましくは１当量〜１．５当量添加するのが好ましい。【０２４５】  反応温度は、室温〜５０℃で、好ましくは室温である。反応時間は、２〜２４時間で、通常４〜６時間程度で完結する。
［工程ｐ］【０２４６】
【化６９】
2005066124.tif 000070
【０２４７】  本工程は、式（２２）の化合物にアミド結合を形成させ、式（１９）の化合物を製造する工程である。式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。【０２４８】  反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリルを用いることができるが、好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒またはアセトニトリルである。特に、１，２−ジクロロエタン、トルエンおよびアセトニトリルが好ましい。【０２４９】  反応温度は、室温〜溶媒の沸点の範囲が望ましい。反応時間は、５〜２０時間でよく、通常１０時間程度で完結する。【０２５０】
【化７０】
2005066124.tif 000071
【０２５１】  本工程は、式（１９）の化合物を、塩の形態として製造する工程である。式中、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。【０２５２】  ここで、Ａとしては、水素原子、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ベンジルエタノールアミン、エタノールアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、シクロヘキシルアミン等の有機アミン等が挙げられる。さらに水和物として単離してもよい。【０２５３】  用いる溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、またはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。好ましくは、イソプロピルアルコールである。【０２５４】  加水分解試薬は、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属水酸化物またはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類水酸化物が挙げられる。この中で、水酸化ナトリウムが好ましい。【０２５５】  反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲が望ましい。【０２５６】  反応時間は、３０分〜５時間で良く、通常は２時間程度で完結する。【０２５７】  式（２４）で表される化合物の精製手段は、洗浄、抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合せて行なうことができる。【０２５８】  再結晶法を行う場合、用いる溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、またはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、メチルブチルケトン、アセトン等の水溶性炭化水素溶媒等を挙げることができる。好ましくは、アセトンである。溶媒の結晶中への含水率は１〜２０％で、好ましくは１０％含水である。【０２５９】  これらの溶媒に粗結晶を溶解後、活性炭素を加え炭処理を実施してもよく、粗晶重量に対し、０．０１〜０．５倍量、好ましくは０．０５倍量添加するのが好ましい。【０２６０】  攪拌温度は、１０〜４０℃の範囲でよく、好ましくは室温１５〜２５℃である。攪拌時間は、３〜４０時間で良く、好ましくは２０〜３０時間である。
【実施例】
【０２６１】  次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリンメチルエステル−１−カルボン酸ベンジルエステル（下記式中Ｚはベンジルオキシカルボニル基を意味する。）【０２６２】
【化７１】
2005066124.tif 000072
【０２６３】（１）１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリン１５０ｇ（０．５７ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０００ｍｌに溶解し、内温３０℃〜５０℃でＮａＨ  ４７．５ｇ（２．１ｅｑ．）を添加した。同温で約３０分攪拌後、ＭｅＩ  ７７．０ｍｌ（２．２ｅｑ．）を滴下し４時間攪拌した。反応液に水を加え、トルエンで２回抽出し有機層を水で２回洗浄後、約半量のトルエンを濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．７６（ｍ、５Ｈ）、３．９３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、５Ｈ）
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリン（１００．０ｇ，３７７．０ｍＭ，１．０Ｍｅｑ．）をＤＭＡｃ（１０００ｍｌ，１０ｖ／ｗ）に溶解し、内温５℃に冷却した。そのものへＭｅＩ（９３．４ｍｌ，１５０８．３ｍＭ，４．０Ｍｅｑ．，０．９３ｖ／ｗ）を滴下し、次いで２８％ＮａＯＨａｑ．（１１０ｍｌ，９７９．２ｍＭ，２．６Ｍｅｑ．，１．１ｖ／ｗ）を滴下した。内温５℃で８時間攪拌した後に、トルエン（１０００ｍｌ，１０ｖ／ｗ）で希釈し、１ＮＨＣｌａｑ．を滴下し、ＰＨ７に調整した。このものを有機層と水層とに分液し、得られた水層をトルエン（１０００ｍｌ，１０ｖ／ｗ）にて抽出した。得られた有機層を合わせ、水（６００ｍｌ，６ｖ／ｗ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、ろ過した後に、減圧にて溶媒を留去し、無色オイル（１３４．４ｇ）（（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリンメチルエステル−１−カルボン酸ベンジルエステル６９．６％含有，収率８５．０％）（（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３．１％含有，収率４．０％）を得た。
［実施例２］
（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（下記式中Ｚはベンジルオキシカルボニル基を意味する。）【０２６４】
【化７２】
2005066124.tif 000073
【０２６５】  （４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリンメチルエステル−１−カルボン酸ベンジルエステルのトルエン溶液に室温下４２．８ｇ（２ｅｑ．）のＮａＢＨ４を加え、内温２５〜４５℃でＭｅＯＨ２７４ｍｌ（１２ｅｑ．）を滴下後、３時間攪拌した。反応液に水を加え分液後、水層をトルエンで抽出し、有機層を合わせ水で２回洗浄し、約半量のトルエンを濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２５（ｍ、１Ｈ）３．２７−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．９４（ｍ、３Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．４０（ｍ、５Ｈ）
［実施例３］
（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（下記式中Ｚはベンジルオキシカルボニル基を意味し、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を意味する。）【０２６６】
【化７３】
2005066124.tif 000074
【０２６７】（１）（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルのトルエン溶液にトリエチルアミン１１７．４ｍｌ（１．５ｅｑ．）およびトリメチルアミン塩酸塩５．４ｇ（０．１ｅｑ．）を加え、氷冷下、トシルクロライド１０７．７ｇ（１ｅｑ．）を添加後、５時間攪拌した。反応液を水および重曹水で洗浄し濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．３７（ｍ、１Ｈ）２．４１ａｎｄ２．４４（Ｓｘ２、３Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．２８（ｍ、３Ｈ）、５．０５−５．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．６８−７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．７９−７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）
（２）（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１４．８ｇ，５５．６ｍＭ，１．０Ｍｅｑ．）をアセトニトリル（１２０ｍｌ，８ｖ／ｗ）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８１５．０ｍｇ，６．７ｍＭ，０．１２Ｍｅｑ．，０．０５５ｗ／ｗ）とＥｔ３Ｎ（１５．４ｍｌ，１１１．１ｍＭ，２．０Ｍｅｑ．，１．０５ｖ／ｗ）とＴｓＣｌ（１５．９ｇ，８３．４ｍＭ，１．５Ｍｅｑ．，１．０８ｗ／ｗ）を添加し、外温５０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ，１．３ｖ／ｗ）を加え、１５分攪拌した。そのものをトルエン（１２０ｍｌ，８ｖ／ｗ）で分液し、得られた水層をトルエン（１２０ｍｌ，８ｖ／ｗ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍｌ，８ｖ／ｗ）にて洗浄し、そのものをＭｇＳＯ４にて乾燥し、ろ過した後に減圧にて溶媒を留去し、茶色オイル（２１．７４ｇ）（（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８５．０％含有，７９．３％）を得た。
［実施例４］
４−（（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル−１−カルボン酸ベンジルエステル（下記式中Ｚはベンジルオキシカルボニル基を意味する。）【０２６８】
【化７４】
2005066124.tif 000075
【０２６９】  （４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの濃縮残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１１７．２ｇ（１．５ｅｑ．）および４−ヒドロキシ安息香酸エチル９４．０ｇ（１ｅｑ．）を加え内温６０〜８０℃で終夜攪拌した後、水を加えトルエンで２回抽出した。有機層を合わせ１０％炭酸カリウム水溶液および１Ｎ塩酸で洗浄後、濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．４７（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｑ  ａｔ  δ  ４．３４，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ４Ｈ），５．１６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋＋１）．
［実施例５］
４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル・シュウ酸塩【０２７０】
【化７５】
2005066124.tif 000076
【０２７１】  ４−（（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル−１−カルボン酸ベンジルエステルの濃縮残渣をエタノールで溶解し一部溶媒を共沸した。エタノール溶液にパラジウム炭素１５ｇ（０．１ｗ／ｗ％）を加え水素ガスを挿入し５時間攪拌後、パラジウム炭素をろ過し、ろ液を約半量まで濃縮した。エタノール溶液にシュウ酸を加え氷冷下、３時間攪拌後、結晶をろ過し、４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル・シュウ酸塩として１２５．７ｇ（（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリンメチルエステル−１−カルボン酸ベンジルエステルより（６０．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．８、３Ｈ）、４．１９−４．４７（ｍ、６Ｈ）、７．０７−７．０９（ｄ、Ｊ＝９．２、２Ｈ）、８．０１−８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）
［実施例６］
４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル（下式中、Ｂｏｃは第三級ブトキシカルボニル基を意味する。）【０２７２】
【化７６】
2005066124.tif 000077
【０２７３】  ４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル・シュウ酸塩１００ｇ（０．３８ｍｏｌ）をメタノール４００ｍｌおよび水４００ｍｌに溶解し、重曹５６．８ｇ（２．５ｅｑ．）を加え３０分攪拌後、結晶をろ過し、ろ液に第三級ブチルジカーボネート６８．４ｍｌ（１．１ｅｑ．）を滴下し終夜攪拌後、氷冷下さらに４時間攪拌し析出した結晶をろ過し、４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステルを９４．４ｇ（９１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１４．０１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３７（ｍ、４Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）
［実施例７］
４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（下式中、Ｂｏｃは第三級ブトキシカルボニル基を意味する。）【０２７４】
【化７７】
2005066124.tif 000078
【０２７５】（１）４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル９ｇ（０．０２４ｍｏｌ）をエタノール４５ｍｌおよび酢酸１．４ｍｌに溶解し、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３触媒１．８ｇを添加後、Ｈ２ガスを挿入し圧力２ＭＰａで１時間攪拌し、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３触媒をろ過後、濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４ａｎｄ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ  ３Ｈ），１．２８−２．３８（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓ  ａｔ  δ  １．４６，ｔｏｔａｌ  ２０Ｈ），３．１４−４．１６（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓ  ａｔ  δ  ３．３０，ｔｏｔａｌ  １２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋−Ｂｏｃ＋１），４０８（Ｍ＋＋Ｎａ）．
（２）４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル３０ｇ（７９．１ｍｏｌ）をエタノール１２０ｍｌおよび酢酸６ｍｌに溶解し、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３触媒３ｇを添加後、Ｈ２ガスを挿入し圧力２ＭＰａで３時間攪拌した。反応終了確認後、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３触媒をろ過し、ろ液を濃縮後、重曹水を加えトルエンで抽出し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。濃縮残渣のまま、次工程に使用した。
［実施例８］
４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（下式中、Ｂｏｃは第三級ブトキシカルボニル基を意味する。）【０２７６】
【化７８】
2005066124.tif 000079
【０２７７】  ４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで溶解した。内温１０℃以下に冷却し、ＮａＨ  ２．１ｇ（５２．５ｍｍｏｌ）およびエタノール２．８ｍｌ（４７．５ｍｍｏｌ）を添加後、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷し水０．５ｍｌを加え室温下終夜攪拌後、２Ｎ  ＨＣｌを加えトルエンで２回抽出後、水で洗浄し溶媒を留去した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．４９−１．６５（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．２９（７Ｈ，ｍ），３．２４−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．３４−３．９６（６Ｈ，ｍ）
［実施例９］
トランス−４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・（−）カンファースルホン酸塩【０２７８】
【化７９】
2005066124.tif 000080
【０２７９】  ４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸の残渣を１Ｎ  ＨＣｌ−ＥｔＯＨで溶解し５０℃で終夜攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルで溶解し、重曹を加え室温で１時間攪拌後、無機塩をろ過しろ液を濃縮した。濃縮残渣をメチルイソブチルケトンで溶解し、（−）カンファースルホン酸により塩化し、析出した結晶をろ過乾燥することにより、トランス−４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・（−）カンファースルホン酸塩を９．３ｇ（６８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２７（５Ｈ，ｍ），１．４１−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．１２（５Ｈ，ｍ），２．２３−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．２８（５Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（２Ｈ，ｍ）
［実施例１０］
４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸  シクロヘキシルアミン塩【０２８０】
【化８０】
2005066124.tif 000081
【０２８１】  上記実施例７（２）で得た４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの濃縮残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２１０ｍｌに溶解し、エタノール（１８１．８ｍｍｏｌ）を加え１０℃以下に冷却した。カリウム−ｔブトキシド（１６６．０ｍｍｏｌ）を加え１５分攪拌後、反応終了を確認し、水（９４．８ｍｍｏｌ）を加え同温で終夜攪拌した。反応終了確認後、２Ｎ塩酸を１０℃以下で添加し、トルエンを加えて２回抽出し、有機層を合わせ水で洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸エチル３６０ｍｌで溶解後、シクロヘキシルアミン（７９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより、白色結晶の４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸  シクロヘキシルアミン塩３２．０ｇ（８８．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０６−１．４５（１０Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）、１．５５−１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．７０−１．８８（３Ｈ，ｍ）、１．９０−２．１２（８Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．７６−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．１２−３．２６（１Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．３１−４．２０（６Ｈ，ｍ）
［実施例１１］
トランス−４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・（−）カンファースルホン酸塩【０２８２】
【化８１】
2005066124.tif 000082
【０２８３】  ４−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸  シクロヘキシルアミン塩１５．９ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）にトルエンおよび２Ｎ塩酸を加え攪拌後、分液した。さらに２Ｎ塩酸および水で各々洗浄後、有機層を濃縮しエタノールを加え共沸した。エタノール４８ｍｌを加え、（−）カンファースルホン酸（４１．９ｍｍｏｌ）を添加後、７０℃で５時間攪拌後、反応終了確認し反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル４８ｍｌを加え、室温で終夜攪拌後、１０℃以下に冷却しさらに３時間攪拌後、析出した結晶をろ過し冷却した酢酸エチルで洗浄した。結晶を４０℃で減圧乾燥し、白色結晶の粗晶を（１１．３ｇ  ６２．３％）得た。【０２８４】  粗晶５．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）にエタノール１５ｍｌを加え４５℃で過熱溶解した後放冷し、結晶が析出したのを確認後、イソプロピルエーテル２５ｍｌを加え２時間攪拌し、さらに１０℃以下に冷却し１．５時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄した。結晶を４０℃減圧にて乾燥し、白色結晶のトランス−４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・（−）カンファースルホン酸塩（４．６ｇ  ９１．０％）を得た。
［実施例１２］
２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル酢酸【０２８５】
【化８２】
2005066124.tif 000083
【０２８６】  フラスコに２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル酢酸  エチルエステル２０ｇ、メタノール１００ｍＬ、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム１００ｍＬを加え、１．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、内温７０℃にて酢酸１４．１ｍＬを添加し、室温になるまでしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過し、水にて洗浄後、乾燥を行い、２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル酢酸１６．７５ｇ（９０．０％）を得た。
［実施例１３］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸  エチルエステル【０２８７】
【化８３】
2005066124.tif 000084
【０２８８】  フラスコに実施例１２で得た化合物２５．００ｇ、実施例９で得た化合物３５．００ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０．７５ｇ、アセトニトリル２５０ｍＬを加え、攪拌下トリエチルアミン２０．３ｍＬを室温にて添加した。溶解を確認後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１７．７９ｇを加え、室温下メカニカルスターラーにて５時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、水２００ｍＬを添加した。しばらく攪拌した後、析出している結晶を濾過、水１００ｍＬ、水：アセトニトリル（１：１）混液１００ｍＬ、水：イソプロピルアルコール（１：１）混液１００ｍＬにて順次洗浄し５０℃にて減圧乾燥を行い、トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸  エチルエステル４０．２７ｇ（９４．３％）［異性体０．８８％］を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ２ｓ，ａｔ  δ  ３．３０，３．３３，ｔｏｔａｌ  ８Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２−４．０３（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓ  ａｔ  δ  ３．８６，ｔｏｔａｌ  ８Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４５（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，ｔｏｔａｌ  ４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１４］
４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル酢酸【０２８９】
【化８４】
2005066124.tif 000085
【０２９０】  フラスコに、４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル酢酸  エチルエステル  塩酸塩１０ｇ、メタノール３０ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を入れ、７０℃で１時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、放置した。冷却後濃塩酸１０ｍＬを加え、１時間氷冷した後、析出している結晶を濾過し、水３０ｍＬで洗浄後、４０℃で減圧乾燥して４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル酢酸７．３ｇ（９５％）を得た。
［実施例１５］
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸  エチルエステル【０２９１】
【化８５】
2005066124.tif 000086
【０２９２】  実施例１４で得た４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル酢酸（６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、トランス−４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・（−）カンファースルホン酸塩１４．４ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４．４３ｇ、アセトニトリル１２０ｍＬを加え、室温攪拌下トリエチルアミン５．３ｍＬ添加した。溶解確認後、ＷＳＣＩ７．３３ｇを加えて攪拌した。ＨＰＬＣにて反応確認終了後、水８０ｍＬを加え攪拌した。種晶を加え結晶を析出させ、氷冷しながら攪拌した。析出した結晶を濾過し、水：アセトニトリル混液（１：１）１０ｍＬ、水２０ｍＬで順次洗浄し、４０℃にて減圧乾燥を行い、結晶を１０５ｇ（７９％）得た。【０２９３】  さらに、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮乾固し、アセトニトリル２５ｍＬを加えて攪拌し、水２０ｍＬを添加し種晶を加え結晶を析出させ、氷冷しながら攪拌した。析出した結晶を濾過し、結晶を水：アセトニトリル混液（１：１）２ｍＬ、水４ｍＬで順次洗浄し４０℃にて減圧乾燥を行い、２結晶１．８ｇ（収率１４％、品質９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．４，１１．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４４−４．３０（ｍ，９Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２，２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例１６］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸  エチルエステル【０２９４】
【化８６】
2005066124.tif 000087
【０２９５】  １−メチルインドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）を氷水浴で冷却攪拌下に塩化オキザリル（０．０９５ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固した。得られた結晶を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、これをトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸  エチルエステル（３４８ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に冷却攪拌下で加えた。添加終了後、反応混合液を１０時間攪拌下に加熱還流した。反応液を冷却後、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜３：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸  エチルエステル（３５０ｍｇ，７６％）を結晶性粉末として得た。本方法で得られた化合物の各種スペクトラルデータは先に示した方法で得たものと一致した。
［実施例１７］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸  ナトリウム塩  ５水和物【０２９６】
【化８７】
2005066124.tif 000088
【０２９７】（１）粗晶工程
５００ｍＬ３頚フラスコにメカニカルスターラーをつけトランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸  エチルエステル（２０．００ｇ），イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（３４．１ｍｌ）を加え、２．５時間過熱還流した（内温６２〜７２℃）。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、６０℃まで放冷し、イソプロピルアルコール１００ｍｌを添加後、室温になるまでしばらく攪拌した後、析出している結晶を濾過、イソプロピルアルコールにて洗浄、そのまま風乾し、粗晶１９．３１ｇを得た。
（２）精晶工程
フラスコに上記で得た粗晶（１５．００ｇ），５０％含水アセトン（９０ｍｌ）を加え、３０−４０℃にて加温溶解後、活性炭素（０．７５ｇ）を加え、３０分攪拌した。濾過を行い、１０％含水アセトン（１０ｍｌ）にて洗浄し、濾液にアセトン（３６０ｍｌ）を加え、メカニカルスターラーを用いて、ゆっくり室温２０時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、１０％含水アセトンにて洗浄後、５０℃にて２０時間乾燥し（１２．７１ｇ）、室内にて、２日間調湿おこない、トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸  ナトリウム塩  ５水和物１４．１８ｇ（８０．８％）を得た。粉末Ｘ線にてＩＩ型を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．２２（ｍ，７Ｈ），３．１０−４．３０（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓ  ａｔ  δ  ３．８９，ｔｏｔａｌ  １２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ａｎｄ７．５２（２Ｓ，ｔｏｔａｌ  １Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ａｎｄ７．９０（２Ｓ，ｔｏｔａｌ  １Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）
【国際調査報告】
2005066124.tif 000134
2005066124.tif 000135