(57)【要約】  本発明は、基体（２０）上に配置された少なくとも１つの活性物質含有層（３１）を有する活性物質積層体、特に口腔用活性物質積層体（１００）を製造する方法に関する。方法は：ａ）上面（２１）と下面（２２）とを有する基体を提供する工程と；ｂ）第１の回転ローラ（２６）と第２の回転ローラ（２７）によって形成された間隙（２５）内に活性物質含有塊（２４）を適用する工程と；ｃ）基体（２０）を、基体（２０）の上面（２１）に第２のローラ（２７）によって活性物質含有塊（２４）が活性物質含有層（３１）の形態で適用されるように、第３の回転ローラ（２８）によって第２のローラ（２７）へと輸送する工程と；ｄ）基体（２０）および活性物質含有層（３１）によって形成された中間積層体（３０）を乾燥装置（４０）へと輸送する工程と；ｅ）中間積層体（３０）、特に活性物質含有層（３１）を乾燥させる工程とを含む。【選択図】  図３
2020516597.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基体（２０）上に配置された少なくとも１つの活性物質含有層（３１）を有する活性物質積層体、特に口腔用活性物質積層体（１００）を製造する方法であって：
ｆ）上面（２１）と下面（２２）とを有する基体（２０）を提供する工程と；
ｇ）第１の回転ローラ（２６）と第２の回転ローラ（２７）によって形成された間隙（２５）内に活性物質含有塊（２４）を適用する工程と；
ｈ）基体（２０）を、該基体（２０）の上面（２１）に第２のローラ（２７）によって活性物質含有塊（２４）が活性物質含有層（３１）の形態で適用されるように、第３の回転ローラ（２８）によって第２のローラ（２７）へと輸送する工程と；
ｉ）基体（２０）および活性物質含有層（３１）によって形成された中間積層体（３０）を乾燥装置（４０）へと輸送する工程と；
ｊ）中間積層体（３０）、特に活性物質含有層（３１）を乾燥させる工程と
を含む、前記方法。
【請求項２】
基体（２０）は、下面（２２）でキャリアフィルム（５０）に、特に解放可能に、連結される
ことを特徴とする、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
中間積層体（３０）、特に活性物質含有層（３１）が乾燥されるとき溶媒が除去されることを特徴とする、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
基体（２０）は、活性物質を含まない、または活性物質を含む
ことを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
基体（２０）は、特に活性物質を含まない、１つの層、好ましくは、特に活性物質を含まない、少なくとも２つの層（６１、６２）によって形成される
ことを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
第１のローラ（２６）、第２のローラ（２７）および第３のローラ（２８）は、同じ回転方向（Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３）に回転する
ことを特徴とする、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
回転速度は、第１の回転ローラ（２６）が０．０ｍ／分〜０．５ｍ／分、特に０．１ｍ／分〜０．３ｍ／分、および／または第２の回転ローラ（２７）が０．８ｍ／分〜２．３ｍ／分、特に１．０ｍ／分〜１．５ｍ／分、および／または第３の回転ローラ（２８）が０．５ｍ／分〜１．５ｍ／分、特に０．７ｍ／分〜１．０ｍ／分である
ことを特徴とする、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
第１の回転ローラ（２６）と第２の回転ローラ（２７）との間の間隙（２５）の幅は、０．２ｍｍ〜０．９ｍｍ、特に０．６ｍｍである
ことを特徴とする、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
中間積層体（３０）は、乾燥装置（４０）内で、特に空気ジェット（４２）によって、３０℃〜１２０℃、特に６０℃〜９０℃、特に７５℃の温度の作用を受ける
ことを特徴とする、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ｋ）乾燥済み中間積層体（３２）を積層ローラ（４５、４５’）に案内し、活性物質積層体（３３）を形成する
ことを特徴とする、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ｌ）活性物質積層体（３３）を巻き上げる工程
を特徴とする、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ｍ）活性物質積層体（３４）を巻き出す工程と；
ｎ）場合により、キャリアフィルム（５０）を除去する工程と；
ｏ）活性物質積層体を多数の活性物質積層体部分に分割する工程と
を特徴とする、
請求項１〜１１、特に請求項２〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
特に請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法によって製造された、基体（２０）上に配置された少なくとも１つの活性物質含有層（３１）を有する活性物質積層体（１００）、特に口腔用活性物質積層体であって、
活性物質含有層（３１）は、基体（２０）の厚さおよび／または面密度に関係なく一定の面密度を有する
ことを特徴とする、
前記活性物質積層体。
【請求項１４】
基体（２０）は、活性物質を含まない、または活性物質を含む
ことを特徴とする、
請求項１３に記載の活性物質積層体（１００）。
【請求項１５】
活性物質含有層（３１）の活性物質は、鎮痛剤、特にフェンタニルおよび／もしくは特に塩基もしくは塩として存在するブプレノルフィン、ならびに／または、オピオイド拮抗薬、特にナロキソンである
ことを特徴とする、
請求項１３または１４に記載の活性物質積層体（１００）。
【請求項１６】
活性物質含有層（３１）の面密度は、４０ｇ／ｍ２〜１００ｇ／ｍ２、特に５０ｇ／ｍ２〜７０ｇ／ｍ２、特に５５ｇ／ｍ２〜６５ｇ／ｍ２、特に６０ｇ／ｍ２である
ことを特徴とする、
請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の活性物質積層体（１００）。
【請求項１７】
基体（２０）は、特に活性物質を含まない、１つの層、好ましくは、特に活性物質を含まない、少なくとも２つの層（６１、６２）によって形成される
ことを特徴とする、
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の活性物質積層体（１００）。
【請求項１８】
基体（２０）および／または少なくとも１つの活性物質非含有層（６１、６２）は、水および／または水溶性材料と接触したときに膨張するポリマーおよび／または材料から形成される
ことを特徴とする、
請求項１３〜１７のいずれか１項、特に請求項１７に記載の活性物質積層体（１００）。
【請求項１９】
特に活性物質を含まない、基体（２０）の面密度は、１００ｇ／ｍ２〜３００ｇ／ｍ２、特に２４０ｇ／ｍ２〜２８０ｇ／ｍ２、特に２５０ｇ／ｍ２〜２７０ｇ／ｍ２、特に２６２ｇ／ｍ２である
ことを特徴とする、
請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の活性物質積層体（１００）。
【請求項２０】
基体（２０）を形成する少なくとも２つの層（６１、６２）の各面密度は、８０ｇ／ｍ２〜１８０ｇ／ｍ２、特に１００ｇ／ｍ２〜１６０ｇ／ｍ２、特に１２０ｇ／ｍ２〜１４０ｇ／ｍ２、特に１３１ｇ／ｍ２である
ことを特徴とする、
請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の活性物質積層体（１００）。
【請求項２１】
キャリアフィルム（５０）は、基体（２０）の、活性物質含有層（３１）の反対の面（２２）上に形成される
ことを特徴とする、
請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の活性物質積層体（１００）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１による、基体上に配置された少なくとも１つの活性物質含有層を有する、特に口腔用である活性物質積層体の製造方法に関する。さらに、本発明は、請求項１３による、基体上に配置された少なくとも１つの活性物質含有層を有する、特に本発明による方法によって製造された特に口腔用活性物質積層体である活性物質積層体に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔用活性物質積層体または口腔用活性物質フィルム（口腔用薄フィルム）は、薄い活性物質含有フィルムであり、口内に直接置かれる、または口腔粘膜に接するように置かれ、そこで短期間で溶解する。溶解時間は、たとえば、１分間から３０分間である。経粘膜フィルムの場合、活性物質は、口腔粘膜を介して血流中に入り込み、胃腸管を通る必要がない。
【０００３】
口腔用の活性物質積層体または活性物質フィルムは、薄い可撓性の医薬賦形剤である。これらは、たとえば、舌の上または下に置かれ、そこで溶ける。さらに、口腔用薄フィルムを口腔粘膜、特に口腔内面に粘着させることもできる。口腔粘膜は血流が非常に良好なことから、血流中への活性物質の直接の移動が確実になる。
【０００４】
また、口腔用活性物質積層体の形態の、歯科用の予防治療製品および／または口内清涼製品の提供が知られている。
【０００５】
図１は、この種の予防積層体の一例を示している。この場合、製品１０は、約７０μｍの厚さがあり、メントールがマトリックス１２内に油滴１５の形態で組み込まれている。製品１０の表面１３は、図面でよく見えるように、凹凸が激しい。これは、口腔用活性物質積層体の以前から知られる製造方法による結果である。一方、下面１４は、非常に滑らかまたは平坦であり、この下面１４の滑らかさまたは平坦なデザインは、使用のキャリアフィルム１１によるものである。単位面積当たりに含まれる活性物質の量は同じであるが、マトリックス１２の断面は比較的不均一である。図面では、小滴１５がキャリアフィルム１１の方向により多く形成されていることが分かり、これらの小滴は、表面１３の領域内で形成される小滴１５よりも直径が小さい。
【０００６】
口腔用フィルムの製造に使用される２つの最も重要な技法は、溶媒流延および溶融押出である。
【０００７】
さらに、口腔用活性物質積層体の従来の製造方法では、特に多層システム（ｍｕｌｔｉ−ｌａｙｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ）において活性物質含有層の面密度が十分に一定にならないという問題が生じる。例示的な既知の方法は、標準的なロールコーティングである。活性物質含有層の面密度は、一般的に、別に決定することができないが、活性物質非含有層に関連してのみ決定、すなわち合算することができる。口腔用活性物質積層体の合計面密度は、活性物質含有層および活性物質非含有層の両方の面密度の変動を含む。
【０００８】
標準的なロールコーティングによって活性物質含有層を適用する場合、塗布する活性物質含有塊は、活性物質非含有層、またはさらに活性物質含有層である層、というより活性物質非含有基体または活性物質含有基体に適用される。基体の厚さに関連する変動、または、基体もしくは活性物質非含有層もしくは活性物質含有層の面密度に関連する変動は、こうして、口腔用活性物質積層体全体の変動に直接影響を与えることになり得る。
【０００９】
特許文献１には、「リキッド−オン−リキッド（ｌｉｑｕｉｄ−ｏｎ−ｌｉｑｕｉｄ）」コーティングとして既知のものが記載されている。この場合、多層積層体は、非常に経済的な閉シーケンスの製造方法で作成される。まず、処理条件下で流動性の第１の塊が第１の層として適用され、次いで、処理条件下で流動性のさらなる塊がさらなる層として適用される。
【００１０】
図２は、例示的な標準のコーティング方法を示している。巻き上げられた基体材料２０’は、場合によりゴム引きされた、輸送ローラ２８’によって巻き出され、第１のローラ２６’と第２のローラ２７’との間に形成された間隙２５’内へと案内される。間隙２５’の領域内で、基体２０’の上面２１’に活性物質含有塊２４’が適用される。活性物質含有塊２４’は、上面２１’に直接適用される。したがって、活性物質２４’は、第２のローラ２７’の表面には接触しない。第２のローラ２７’によって、コーティングされた基体２０’は、適用された活性物質含有塊２４’とともに、中間積層体３０’として、たとえばさらなる輸送ローラ２９’へと案内される。こうして、基体２０’の面密度に関する変動は、中間積層体３０’または口腔用活性物質積層体全体の変動の形に直接影響を与える。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＥＰ１０８７７５９Ｂ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、活性物質含有層が基体の面密度、基体の層の厚さ、または層の厚さの変動に関係なく製造または適用される、特に口腔用である、活性物質積層体の製造方法を示すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、上述の目的は、請求項１の主題による、特に口腔用である活性物質積層体の製造方法、および、請求項１３の主題による、特に口腔用活性物質積層体である活性物質積層体について達成される。
【００１４】
本発明は、基体上に配置された少なくとも１つの活性物質含有層を有する、特に口腔用である活性物質積層体を製造する方法を示す概念に基づいている。本発明による方法は：
ａ）上面と下面とを有する基体を提供する工程と；
ｂ）第１の回転ローラと第２の回転ローラによって形成された間隙内に活性物質含有塊を適用する工程と；
ｃ）基体を、基体の上面に第２のローラによって活性物質含有塊が活性物質含有層の形態で適用されるように、第３の回転ローラによって第２のローラへと輸送する工程と；
ｄ）基体および活性物質含有層によって形成された中間積層体を乾燥装置へと輸送する工程と；
ｅ）中間積層体、特に活性物質含有層を乾燥させる工程と
を含む。
【００１５】
本発明による活性物質含有塊は、活性物質含有層を形成するように、基体とは無関係に、第２のローラによって一定の厚さまたは一定の面密度で基体の上面に適用される。
【００１６】
第１および第２のローラは、２つのローラ同士の間に垂直方向に間隙が形成されその間隙に活性物質含有塊が適用されるように、互いに隣り合って配置されることが好ましい。換言すると、活性物質含有塊は、たとえばそれが充填された容器から始まって、間隙内へと充填される。活性物質含有塊は、第２のローラに沿って垂直方向に下方に輸送される。このような輸送を確実にするために、たとえば、活性物質含有塊が第２のローラに沿って下方だけに輸送されるように第１のローラ上にスクレーパまたはドクターブレードをもたらすことができる。
【００１７】
第３のローラは、第２のローラの上方または下方に配置される。基体は、前記第３の回転ローラによって第２のローラへと輸送される。基体は、ウェブの形態とすることができる。さらに、基体は、巻き上げられた状態におかれ、巻き出されて、第３の回転ローラによって第２のローラの方へと輸送されることが考えられる。第３の回転ローラは第２の回転ローラの上方または下方に配置されているので、活性物質または活性物質含有塊は、第２のローラによって基体の上面に適用される。活性物質または活性物質含有塊は、まず、一定の厚さで、第２の回転ローラの表面に適用され、ローラ表面によって輸送される。したがって、活性物質または活性物質含有塊は、容器から基体に直接的には適用されないが、ローラ表面上にある活性物質を基体の上面上に押し付けることによって間接的に適用される。
【００１８】
活性物質は、活性物質含有塊中に溶解した形態で存在することが好ましい。活性物質含有塊は、エマルジョン形態で存在することができる。活性物質は、活性物質含有塊中に分散した形態で存在することもできる。
【００１９】
活性物質含有塊は、溶媒を含むことが好ましい。溶媒は、活性物質含有塊の流動性を確実にする。溶媒は、工程ｅ）、特に乾燥工程で除去されることが好ましい。換言すると、中間積層体、特に活性物質含有層は、溶媒の除去によって乾燥される。水以外に、他の溶媒、たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール、またはたとえば水−アルコール混合物である溶媒混合物も使用することができる。
【００２０】
基体は、本発明による方法によって十分な医薬活性物質でコーティングされる基体を意味するものと理解されよう。基体がある割合の任意の種類の活性物質を含んでもよいことを除外すべきではない。基体は、活性物質を含まなくても、活性物質を含んでもよい。最も単純な場合、基体は、活性物質を含まないセルロースからなってよい。
【００２１】
本発明の好ましい一実施形態では、基体は、表１に示される組成を有する。表中の含量は、製造予定の液体質量１５０ｇの基体の製造に基づくものである。
【００２２】
【表１】
2020516597.tif 000003
【００２３】
基体は、適用された活性物質、すなわち形成された活性物質含有層とともに中間積層体を形成する。
【００２４】
基体は、その下面でキャリアフィルムに、特に解放可能に連結される。キャリアフィルムは、たとえば、プロセスフィルム（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｉｌｍ）として使用され、それによって本発明による方法は簡素化されたやり方で実施することが可能になる。特に、コーティングされた基体または中間積層体の輸送がキャリアフィルムによって容易になる。
【００２５】
活性物質非含有基体は、２つの、活性物質非含有層および／または活性物質含有層によって形成される。この場合、たとえば、第１の活性物質非含有層は、基体の上面を形成し、第２の層は、基体の下面を形成する。少なくとも１つのさらなる活性物質非含有層または活性物質含有層を第１の層と第２の層との間に形成することも可能である。
【００２６】
たとえば、活性物質含有層の活性物質は、ナロキソンおよび／またはフェンタニルであってよい。
【００２７】
活性物質含有層は、粘膜粘着層とすることができる。本発明の好ましい一実施形態では、活性物質含有層または粘膜粘着層は、表２に示される組成を有する。表中の含量は、製造予定の液体質量６５ｋｇの活性物質含有層または粘膜粘着層の製造に基づくものである。
【００２８】
【表２】
2020516597.tif 000004
【００２９】
記載のマトリックス材料は、水と接触したときに膨張する水溶性ポリマーまたはポリマー、たとえばセルロースおよび／またはその誘導体とすることができる。
【００３０】
第１のローラ、第２のローラおよび第３のローラは、同じ回転方向に回転する。換言すると、第１、第２および第３のローラは、同時に時計回り方向に、または同時に反時計回り方向に回転する。
【００３１】
第１の回転ローラの回転速度は、０．０ｍ／分〜０．５ｍ／分、特に０．１ｍ／分〜０．３ｍ／分とすることができる。第１の回転ローラの回転速度は、記載の値範囲内の値を有し、本発明による方法の間、一定のままにあることが好ましい。第２の回転ローラの回転速度は、０．８ｍ／分〜２．３ｍ／分、特に１．０ｍ／分〜１．５ｍ／分とすることができる。第２の回転ローラの回転速度は、記載の値範囲内の値を有し、本発明による方法の間、一定のままにあることが好ましい。第３の回転ローラの回転速度は、０．５ｍ／分〜１．５ｍ／分、特に０．７ｍ／分〜１．０ｍ／分とすることができる。第３の回転ローラの回転速度は、記載の値範囲内の値を有し、本発明による方法の間、一定のままにあることが好ましい。
【００３２】
上記の回転速度で、活性物質含有層に関して特に一様な面密度が、基体、特に第１の活性物質非含有層に適用されることが分かった。
【００３３】
第１の回転ローラと第２の回転ローラとの間の間隙の幅は、０．２ｍｍ〜０．９ｍｍ、特に０．６ｍｍとすることができる。間隙の幅は、本発明による方法の間、一定であり、記載の値範囲内の値を有することが好ましい。
【００３４】
このような間隙サイズを用いれば、活性物質含有層での基体の特に一様なコーティングが可能になることが分かった。
【００３５】
中間積層体は、乾燥装置へと輸送され、その乾燥装置内で、３０℃〜１２０℃、特に６０℃〜９０℃、特に７５℃の温度の作用を受ける。
【００３６】
中間積層体は、「ウェブ速度」として知られる速度、０．７ｍ／分〜０．９ｍ／分、特に０．８ｍ／分で輸送されることが好ましい。ウェブ速度は、プロセス速度である。ウェブ速度は、製造される活性物質積層体の輸送速度と呼ぶこともできる。この速度は、方法全体の間中、同じであり、記載の値範囲内の値を有する。
【００３７】
中間積層体がこのような温度の作用を受けると、活性物質含有層上に形成される表面に関して特に平坦または滑らかな結果をもたらす中間積層体が製造される。
【００３８】
乾燥装置は、たとえば、乾燥チャネルとすることができる。乾燥チャネルは、複数のゾーン、特に複数の温度ゾーンを有することができる。乾燥チャネルは、少なくとも２つの、特に少なくとも３つ、特に少なくとも４つ、特に少なくとも５つ、特に少なくとも１０個、特に少なくとも１３個の乾燥ゾーンを有することが好ましい。乾燥ゾーンの数を多くするほど、中間積層体をより速く乾燥させることができるようになる。したがって、乾燥ゾーンの数を多くするほど、方法をより速く実行することができるようになる。
【００３９】
乾燥装置は、中間積層体が、加熱空気によって３０℃〜１２０℃、特に６０℃〜９０℃、特に７５℃の温度の作用を受けるように、少なくとも１つの空気ジェットを有することができる。
【００４０】
乾燥装置が複数の乾燥ゾーンのある乾燥チャネルである場合、乾燥装置は、複数の空気ジェットを有することができ、その場合、空気ジェットの加熱空気が異なる温度を生成する。中間積層体は、はじめに乾燥チャネルの低い温度の乾燥ゾーン内で乾燥され、乾燥チャネルを通してより高い温度の乾燥ゾーン内へとさらに進められることが好ましいこともある。
【００４１】
本発明による方法のさらなる好ましい一実施形態では、中間積層体は、活性物質含有層が少なくとも１つの空気ジェットの方向に向くようにして乾燥チャネル内へと導入される。
【００４２】
たとえば、少なくとも１つの空気ジェットは、活性物質含有層の上方に配置される。したがって、活性物質含有層は、上から温風の作用を受ける。したがって、活性物質含有層は、直接、基体の下面よりも高い温度の作用を受ける。
【００４３】
一代替実施形態では、乾燥装置、特に空気ジェットを、基体の下方に配置することも可能である。
【００４４】
本発明のさらなる一実施形態では、方法は、さらに、
ｆ）乾燥済み中間積層体を積層ローラ（ｌａｍｉｎａｔｉｎｇ  ｒｏｌｌｅｒ）に案内し、活性物質積層体を形成する工程
を特徴とする。
【００４５】
２本の積層ローラは、反対方向または２つの異なる回転方向に回転することが好ましい。その結果、中間積層体は強化される。２本の積層ローラを加熱してもよい。
【００４６】
さらなる工程は、
ｇ）乾燥済み中間積層体を巻き上げる、すなわち活性物質積層体を巻き上げる
工程に関する。
【００４７】
巻き上げられた形態で、活性物質積層体は、さらなる装置へと輸送される。さらに、巻き上げられた乾燥済みの活性物質積層体は、別の運転施設で使用することも可能である。
【００４８】
本発明の一実施形態では、さらなる方法工程、特に、
ｈ）活性物質積層体を巻き出す工程と；
ｉ）場合により、キャリアフィルムを除去する工程と；
ｊ）活性物質積層体を多数の活性物質積層体部分に分割する工程と
が実行される。
【００４９】
あるいは、キャリアフィルムは、工程ｇ）の前、すなわち活性物質積層体を巻き上げる前にすでに活性物質積層体から除去しておくことも可能である。活性物質積層体は、たとえば切断および／またはパンチングおよび／または穿孔、およびその後の引き裂きによって、多数の活性物質積層体部分に分割することができる。個々の活性物質積層体部分は、包装することができる即時利用可能な口腔用活性物質積層体または口腔用活性物質フィルムを形成する。
【００５０】
口腔用活性物質積層体における一定かつ正確な活性物質の含有量は、本発明による方法を用いてもたらされる。特に、活性物質含有層を、一定かつ正確な厚さまたは一定かつ正確な面密度で、活性物質非含有基体または活性物質含有基体に適用することが可能である。
【００５１】
原理上は、活性物質含有層をキャリアに直接コーティングし、次いで、その活性物質含有層上に活性物質非含有層をコーティングすることが可能であるはずである。しかし、コーティングの順序を変更すると、活性物質含有層が、乾燥チャネル内に何度も案内されなければならないことになる。状況によっては、活性物質は、高温に耐えられないこともあり、したがって、上述した方法工程の順序は最適であると考えられる。
【００５２】
本発明の第２の態様は、特に説明の本発明による方法を用いて製造された、基体上に配置された少なくとも１つの活性物質含有層を有する活性物質積層体、特に口腔用活性物質積層体に関する。
【００５３】
本発明の特に好ましい実施形態では、活性物質積層体は、口腔用活性物質積層体である。
【００５４】
口腔用活性物質積層体を表す類語またはさらなる用語は、たとえば、薄フィルム、口腔用フィルム、ウエハ、口腔用ストリップ、口腔内分散性フィルム、口腔用薄フィルム、口腔用可溶性フィルム、溶解性フィルム（ｄｉｓｓｏｆｉｌｍｓ）、頬側可溶性フィルム、粘膜粘着フィルム、頬側フィルムおよび経粘膜フィルムである。本発明による口腔用活性物質積層体は、記載のフィルム／積層体のうちの１つとして形成される。
【００５５】
活性物質含有層は、口腔用活性物質積層体の２つの外面のうちの少なくとも一方を形成する。基体は、活性物質を含まない、または活性物質を含んでもよい。
【００５６】
活性物質非含有基体は、単に本発明による方法によって十分な医薬活性物質でコーティングされる基体を意味すると理解されよう。基体がある割合の任意の種類の活性物質を含んでもよいことを除外すべきではない。
【００５７】
本発明によれば、活性物質含有層は、基体の厚さおよび／または面密度に関係なく、一定の面密度を有する。
【００５８】
活性物質は、医薬活性物質、特に鎮痛剤、特にフェンタニルおよび／もしくはブプレノルフィン、ならびに／またはオピオイド拮抗薬とすることができる。オピオイド拮抗薬は、好ましくは、ナロキソンとすることができる。ブプレノルフィンは、塩または塩基の形態で存在することが好ましい。
【００５９】
活性物質含有層の面密度は、４０ｇ／ｍ２〜１００ｇ／ｍ２、特に５０ｇ／ｍ２〜７０ｇ／ｍ２、特に５５ｇ／ｍ２〜６５ｇ／ｍ２、特に６０ｇ／ｍ２とすることができる。
【００６０】
基体は、たとえば１つの層から形成される。基体は、好ましくは、少なくとも２つの層から形成される。この少なくとも２つの層は、活性物質非含有層および／または活性物質含有層とすることができる。
【００６１】
基体、および／または基体の特に活性物質を含まない少なくとも１つの層は、水および／または水溶性材料と接触したときに膨張するポリマーおよび／または材料からなってよい。基体の好ましい組成に関しては表１を参照されよう。
【００６２】
特に活性物質を含まない基体の面密度は、１００ｇ／ｍ２〜３００ｇ／ｍ２、特に２４０ｇ／ｍ２〜２８０ｇ／ｍ２、特に２５０ｇ／ｍ２〜２７０ｇ／ｍ２、特に２６２ｇ／ｍ２とすることができる。
【００６３】
特に活性物質を含まない、各層の面密度は、８０ｇ／ｍ２〜１８０ｇ／ｍ２、特に１００ｇ／ｍ２〜１６０ｇ／ｍ２、特に１２０ｇ／ｍ２〜１４０ｇ／ｍ２、特に１３１ｇ／ｍ２とすることができる。
【００６４】
キャリアフィルムは、特に活性物質を含まない、基体の、活性物質含有層の反対の面上に形成される。
【００６５】
使用のとき、活性物質積層体または形成済み口腔用薄フィルムの活性物質含有層を、使用者の口腔粘膜に粘着させる。換言すると、口腔用薄フィルムを、口腔粘着に基づいて粘着させる。活性物質含有層の活性物質は、口腔粘膜を介して使用者に吸収される。活性物質含有層または粘膜粘着層の好ましい組成に関しては、表２を参照されよう。
【００６６】
活性物質含有塊の粘度は、３０ｄＰａｓ〜６０ｄＰａｓ、特に４０ｄＰａｓ〜５０ｄＰａｓ、特に４５ｄＰａｓとすることができる。
【００６７】
活性物質非含有塊の粘度は、１５０ｄＰａｓ〜２５０ｄＰａｓ、特に１８０ｄＰａｓ〜２３０ｄＰａｓ、特に２００ｄＰａｓとすることができる。活性物質非含有塊は、基体の活性物質非含有層を製造するのに使用することができる。
【００６８】
本明細書の以下において、添付の概略図を参照して、本発明を例示的な実施形態に基づいてより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】従来技術による口腔用薄フィルムの断面図である。
【図２】従来技術から既知のコーティング方法についての概略図である。
【図３】本発明による方法についての概略図である。
【図４】本発明による口腔用活性物質積層体の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
以下の説明では、同様および均等の部材に対して同様の参照符号を使用している。
【００７１】
図３は、本発明による、口腔用活性物質積層体の製造方法のプロセスを概略的に示している。特に、図面には、本発明による方法の個々のステーション（ｓｔａｔｉｏｎｓ）が示されている。
【００７２】
上面２１および下面２２を含む、特に活性物質を含まない、基体２０は、巻き上げられた形態で提供される。さらに、図面では、活性物質含有塊２４が入った容器２３を見ることができる。活性物質含有塊２４は、間隙２５へと輸送される。間隙２５は、第１の回転ローラ２６と第２の回転ローラ２７によって形成される。第１の回転ローラ２６と第２の回転ローラ２７との間の間隙２５の幅は、たとえば、０．６ｍｍである。
【００７３】
第１の回転ローラ２６および第２の回転ローラ２７は、互いにほぼ隣り合って特に平行に水平方向に配置され、したがって実質的に垂直方向に延びる間隙２５が形成される。第３の回転ローラ２８は、第２の回転ローラ２７の垂直方向の上方に配置される。方法の一代替実施形態では、第３の回転ローラ２８は、第２の回転ローラ２７の下方に位置することもできる。
【００７４】
活性物質含有塊２４が第２のローラ２７に沿って第３のローラ２８の方向に輸送されることを確実にするために、第１の回転ローラ２６上にはドクターブレードまたはスクレーパ（図示せず）が形成される。基体２０は、活性物質が第２のローラ２７の表面から基体２０の上面２１に適用されるように、第３の回転ローラ２８によって第２の回転ローラ２７へと輸送される。
【００７５】
第１のローラ２６の回転方向Ｒ１、第２のローラ２７の回転方向Ｒ２および第３のローラ２８の回転方向Ｒ３は、一致する。したがって、回転方向Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じである。記載例における回転速度は、第１のローラ（２６）が０．０ｍ／分〜０．５ｍ／分、第２のローラ（２７）が０．８ｍ／分〜２．３ｍ／分、第３のローラ（２８）が０．５ｍ／分〜１．５ｍ／分である。第１のローラ２６、第２のローラ２７および第３のローラ２８の回転速度は、記載の値範囲内の値を有し、本発明による方法の実施の間、すべての回転速度は一定である。
【００７６】
基体２０および活性物質含有層３１によって形成される中間積層体３０は、輸送ローラ２９によって乾燥装置４０へと輸送される。乾燥装置４０は、たとえば、５つの乾燥ゾーン４１がある乾燥チャネルである。各乾燥ゾーンは、空気ジェット４２を有する。空気ジェット４２によって、５つの乾燥ゾーン４１で異なる温度が利用可能となり、したがって、中間積層体３０は、異なる乾燥ゾーン４１内で３０℃〜１２０℃の範囲内にある異なる温度の作用を受ける。
【００７７】
中間積層体３０は、活性物質含有層３１が空気ジェット４２の方に向くようにして、乾燥装置４０内で輸送される。基体２０は、空気ジェット４２から離れた方に向くように配置される。
【００７８】
乾燥装置４０を通過後、乾燥済み中間積層体３２がもたらされる。この乾燥済み中間積層体３２は、輸送ローラ２９によって、積層ローラ４５、４５’へと輸送される。積層ローラ４５は、回転方向Ｒ４を有し、ここでは時計回り方向に回転する。積層ローラ４５’は、図示の例では反時計回りである回転方向Ｒ５を有する。したがって、Ｒ４およびＲ５の回転方向は同じではない。
【００７９】
積層ローラ４５、４５’を通過後、乾燥され強化された中間積層体、すなわち活性物質積層体３３がこうしてもたらされる。この乾燥済み活性物質積層体３３は、巻き上げられ、したがって、巻き上げられた活性物質積層体３４が提供される。
【００８０】
図４には、本発明による口腔用活性物質積層体１００の断面が示されている。
【００８１】
図面にはキャリアフィルム５０が見えるが、これは、単に本発明による方法の中間工程での口腔用活性物質積層体１００の一部にすぎない。最終製品は、キャリアフィルム５０を有さない。
【００８２】
基体２０は、特に第１の活性物質非含有層６１および第２の活性物質非含有層６２である、２つの活性物質非含有層によって形成される。第１の活性物質非含有層６１の下面は、基体２０の下面２２を形成する。第２の活性物質非含有層６２の上面は、基体２０の上面２１を形成する。あるいは、基体２０は、活性物質含有層によって形成してもよい。さらに、基体２０は、少なくとも１つの活性物質含有層および少なくとも１つの活性物質非含有層によって形成してもよい。
【００８３】
活性物質含有層３１は、基体２０の上面２１に適用される。
【００８４】
活性物質含有層３１の活性物質は、鎮痛剤、特にフェンタニルおよび／もしくは特に塩基もしくは塩として存在するブプレノルフィン、ならびに／または、オピオイド拮抗薬、特にナロキソンとすることができる。一方、活性物質非含有層６１、６２は、水および／または水溶性材料と接触したときに膨張するポリマーおよび／または材料から形成される。
【００８５】
活性物質含有層３１の面密度は、たとえば６０ｇ／ｍ２である。一方、各活性物質非含有基体層６１、６２の面密度は、１２０ｇ／ｍ２〜１４０ｇ／ｍ２である。
【符号の説明】
【００８６】
１０  製品
１１  キャリアフィルム
１２  マトリックス
１３  表面
１４  下面
１５  小滴
２０、２０’  基体
２１、２１’  上面
２２、２２’  下面
２３、２３’  容器
２４、２４’  活性物質含有塊
２５、２５’  間隙
２６、２６’  第１の回転ローラ
２７、２７’  第２の回転ローラ
２８  第３の回転ローラ
２８’  輸送ローラ
２９、２９’  輸送ローラ
３０、３０’  中間積層体
３１  活性物質含有層
３２  乾燥済み中間積層体
３３  活性物質積層体
３４  巻き出される活性物質積層体
４０  乾燥装置
４１  乾燥ゾーン
４２  空気ジェット
４５、４５’  積層ローラ
５０  キャリアフィルム
６１  基体の第１の層
６２  基体の第２の層
１００  口腔用活性物質積層体
Ｒ１  第１のローラの回転方向
Ｒ２  第２のローラの回転方向
Ｒ３  第３のローラの回転方向
Ｒ４  積層ローラ４５の回転方向
Ｒ５  積層ローラ４５’の回転方向
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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