(57)【要約】  本発明は、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。本発明は、さらに、アナフィラキシーを処置する方法であって、エピネフリンスプレー製剤を、そのような処置を必要とする対象に投与することによる、方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％  ｗ／ｗ〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約１％  ｗ／ｗ〜約９９％  ｗ／ｗの、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択される溶媒、
約０．１％  ｗ／ｗ〜約６０％  ｗ／ｗの少なくとも１つの酸を含み、
前記製剤が、約２〜約５．５のｐＨを有し、ｗ／ｗが、製剤の重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項２】
エピネフリンが、クエン酸塩、塩酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩及び乳酸塩からなる群から選択される塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
溶媒が、水及びエタノールの組合せである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
溶媒が、水である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
水が、約１５％〜約６５％  ｗ／ｗの濃度である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
溶媒が、約２％  ｗ／ｗ〜約６０％  ｗ／ｗのエタノールを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
少なくとも１つの酸が、希塩酸である、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
透過促進剤を含有しない、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
カプリル酸、メントール、リモネン、カルボン、メチルキトサン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、カプロン酸、エナント酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リノレン酸、アラキドン酸、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、塩化セチルピリジウム、エデト酸二ナトリウム二水和物、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ヒドロキシベンゾイアルアミノカプリル酸ナトリウム、ドデシルジメチルアミノプロピオネート、Ｌ−リシン、オレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、クエン酸、ペパーミント油及びこれらの組合せからなる群から選択される透過促進剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
透過促進剤が、エデト酸二ナトリウム二水和物及び塩化ベンザルコニウムの組合せである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
エデト酸二ナトリウム二水和物が、約０．００５％〜約０．０５％  ｗ／ｗであり、塩化ベンザルコニウムが、約０．００５％〜約０．５％  ｗ／ｗの濃度である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
塩化ナトリウムを含む等張剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、システイン塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、８−ヒドロキシキノリン、ホウ酸、ヒスチジン及びこれらの組合せからなる群から選択される安定剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
安定剤が、重亜硫酸ナトリウム若しくはメタ重亜硫酸ナトリウム又はそれらの組合せを、約０．００５％  ｗ／ｗ〜約５％  ｗ／ｗの濃度で含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約１％〜約６５％  ｗ／ｗの、規定度が約０．１〜１２Ｎの塩酸、
約２％〜約６０％  ｗ／ｗのエタノール、
約２％〜約９８％  ｗ／ｗの水、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．００５％〜約１％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、及び
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムを含み、
ｗ／ｗが、製剤の重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項１６】
エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約１％〜約６５％  ｗ／ｗの、規定度が約０．１〜１２Ｎの塩酸、
約２％〜約９８％  ｗ／ｗの水、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．００５％〜約１％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．１％〜約１％  ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含み、
ｗ／ｗが、製剤の重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項１７】
エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．２％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３５．５％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約４０％  ｗ／ｗのエタノール、
約１６．１％  ｗ／ｗの水、
約０．０５％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムを含み、
％  ｗ／ｗが、製剤の総重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項１８】
エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．０％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３２．９％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約６３．３％  ｗ／ｗの水、
約０．０５％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．６％  ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含み、
％  ｗ／ｗが、製剤の総重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項１９】
アナフィラキシーを処置する方法であって、請求項１に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
投与が、舌下経路を介して行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
投与が、鼻腔内経路を介して行われる、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。本発明は、さらに、アナフィラキシーを処置する方法であって、エピネフリンスプレー製剤を、そのような処置を必要とする対象に投与することによる、方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
エピネフリン（すなわち、アドレナリン）は、以下の化学構造を有するカテコールアミンである。
【０００３】
【化１】
2020516688.tif 000002
【０００４】
エピネフリンは、交感神経系のアルファ及びベータアドレナリン作動性受容体を刺激する。エピネフリンは、これらのアドレナリン作動性受容体に結合し、多数の生命を脅かすアナフィラキシー症状の緩和をもたらすが、この緩和には、肺の気管支の平滑筋を弛緩させ、狭窄した気道を開くこと、血管を収縮させ、舌及び咽喉の腫れの減少並びに血圧の上昇をもたらすこと、並びに最終的に、心拍数を増加させて、心血管虚脱を予防又は回復させることが含まれる。
【０００５】
エピネフリンは、注射（Ａｄｒｅｎａｌｉｎ（登録商標）、Ｐａｒ  Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  ＬＬＣの商標でありそこから入手可能）並びに自動注射装置（ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）Ｍｙｌａｎ，  Ｉｎｃ．の商標であり、そこから入手可能、及びＡｕｖｉ−Ｑ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標であり、そこから入手可能）として、市販されている。エピネフリンは、以前は、鼻腔スプレー（Ａｄｒｅｎａｌｉｎ（登録商標））及びエアロゾルスプレー（Ｐｒｉｍａｔｅｎｅ（登録商標）Ｍｉｓｔ、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．の商標）として、入手可能であった。ラセピネフリンは、ネブライザーで使用するための２．２５％経口吸入溶液として市販されている（Ｓ２（登録商標）が、Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能である）。エピネフリンは、Ｌ−異性体のみからなり、ラセピネフリンは、Ｌ−異性体及びＤ−異性体両方の５０／５０混合物であるという点で、エピネフリンはラセピネフリンとは異なる。
【０００６】
米国特許第８，６２８，８０５号は、アドレナリンの重亜硫酸塩に対するモル比が、１．３１〜２．２０：１である、安定な液体アドレナリン／重亜硫酸塩組成物を対象としている。米国特許出願公開第２０１２／０３２２８８４号Ａ１は、舌下錠剤に組み込むことができる、エピネフリンナノ粒子を対象としている。米国特許出願公開第２００７／０２０２１６３号Ａ１は、１２％〜４８％のエピネフリンを含有する、舌下投与のためのエピネフリン錠剤を対象としている。世界知的所有権機関（「Ｗ．Ｉ．Ｐ．Ｏ．」）公開第２０１４／１２７０１８号Ａ１は、シクロデキストリンを必要とする安定な水溶性エピネフリン製剤を対象としている。Ｗ．Ｉ．Ｐ．Ｏ．公開第２０１４／０５７３６５号Ａ１は、注射可能なエピネフリン製剤を対象としている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第８，６２８，８０５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１２／０３２２８８４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０２０２１６３号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１４／１２７０１８号
【特許文献５】国際公開第２０１４／０５７３６５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在利用可能な様々なエピネフリン製剤が存在するが、当技術分野においては、速やかに作用するスプレー製剤が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％  ｗ／ｗ〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩であって、好ましくは、塩が、クエン酸塩、塩酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩及び乳酸塩からなる群から選択される、エピネフリン又はその塩、
約１％  ｗ／ｗ〜約９９％  ｗ／ｗの、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択される溶媒であって、好ましくは、溶媒が、水及びエタノールの組合せ又は水であり、好ましくは、水が、約１５％〜約６５％  ｗ／ｗの濃度である、溶媒、
約０．１％  ｗ／ｗ〜約６０％  ｗ／ｗの少なくとも１つの酸であって、好ましくは、希塩酸である、少なくとも１つの酸を含み、
約２〜約５．５のｐＨを有する、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００１０】
別の態様において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、噴射剤を含まない、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００１１】
別の態様において、本発明の溶媒は、約１％  ｗ／ｗ〜約３０％  ｗ／ｗのグリセリンを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、カプリル酸、メントール、リモネン、カルボン、メチルキトサン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、カプロン酸、エナント酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リノレン酸、アラキドン酸、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、塩化セチルピリジウム、エデト酸二ナトリウム二水和物、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ヒドロキシベンゾイアルアミノカプリル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙａｌ  ａｍｉｎｏ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、ドデシルジメチルアミノプロピオネート（ｄｏｄｅｃｙｌ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、Ｌ−リシン、オレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、クエン酸、ペパーミント油及びこれらの組合せからなる群から選択される透過促進剤をさらに含み、好ましくは、エデト酸二ナトリウム二水和物及びＢＫＣの組合せを含み、好ましくは、エデト酸二ナトリウム二水和物は、約０．００５％〜約０．０５％  ｗ／ｗであり、塩化ベンザルコニウムは、約０．００５％〜約０．５％  ｗ／ｗの濃度である。
【００１３】
別の態様において、透過促進剤はカプリル酸を含み、カプリル酸の濃度は、好ましくは、約０．１％  ｗ／ｗ〜約１０％  ｗ／ｗ、より好ましくは、約０．１％  ｗ／ｗ〜約５％  ｗ／ｗである。
【００１４】
別の態様において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、透過促進剤を含有しない。
【００１５】
別の態様において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、塩化ナトリウムを含む等張剤をさらに含む。
【００１６】
別の態様において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、システイン塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、８−ヒドロキシキノリン、ホウ酸、ヒスチジン及びこれらの組合せからなる群から選択される安定剤をさらに含み、好ましくは、安定剤は、ＥＤＴＡを約０．００５％  ｗ／ｗ〜約０．５％  ｗ／ｗの濃度で含み、好ましくは、安定剤は、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム又はそれらの組合せを、約０．００５％  ｗ／ｗ〜約５％  ｗ／ｗの濃度で含む。
【００１７】
別の態様において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、安息香酸及びこれらの組合せからなる群から選択される保存剤をさらに含み、好ましくは、ＢＫＣを約０．００５％  ｗ／ｗ〜約０．５％  ｗ／ｗの濃度でさらに含む。
【００１８】
別の態様において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約１％〜約６５％  ｗ／ｗの、規定度が約０．１〜１２Ｎの塩酸、
約２％〜約６０％  ｗ／ｗのエタノール、
約２％〜約９８％  ｗ／ｗの水、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．００５％〜約１％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、及び
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムを含む、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００１９】
別の態様において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約１％〜約６５％  ｗ／ｗの、規定度が約０．１〜１２Ｎの塩酸、
約２％〜約９８％  ｗ／ｗの水、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．００５％〜約１％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．１％〜約１％  ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含む、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００２０】
別の態様において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．２％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３５．５％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約４０％  ｗ／ｗのエタノール、
約１６．１％  ｗ／ｗの水、
約０．０５％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムを含み、
％  ｗ／ｗが、製剤の総重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００２１】
別の態様において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．０％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３２．９％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約６３．３％  ｗ／ｗの水、
約０．０５％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．６％  ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含む、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００２２】
別の態様において、本発明は、アナフィラキシーを処置する方法であって、それを必要とする対象に、本発明のエピネフリンスプレー製剤を投与することを含み、好ましくは、投与が、鼻腔内経路又は舌下経路を介して行われる、方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
本出願人らは、改善されたバイオアベイラビリティ、より速やかな作用の発現及び改善された保管安定性を有するエピネフリンスプレー製剤を発見した。
【００２４】
本明細書において使用されるとき、「エピネフリン」は、塩基を指す。
【００２５】
本明細書において使用されるとき、「噴射剤を含まない」とは、圧縮ガスを使用して投与されない製剤を指す。
【００２６】
本明細書において使用されるとき、「約」とは、それぞれの具体的な値として定義される量、重量などに関連するすべての数値のプラス又はマイナス１０％である。たとえば、「約１０％  ｗ／ｗ」という語句は、「９％  ｗ／ｗ〜１１％  ｗ／ｗ」として理解されるものとする。したがって、特許請求される値の１０％以内の量は、特許請求の範囲によって包含される。
【００２７】
本明細書において使用されるとき、「％  ｗ／ｗ」及び「パーセントｗ／ｗ」とは、製剤全体に対する重量パーセントを指す。
【００２８】
本明細書において使用されるとき、「有効量」という用語は、それを必要とする患者を処置するために必要な量を指す。
【００２９】
本明細書において使用されるとき、「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、アナフィラキシーを含むＩ型アレルギーの症状を緩和又は阻害することを指す。
【００３０】
本明細書において使用されるとき、「対象」という用語は、アナフィラキシーを含むＩ型アレルギーを経験している人物を指すが、これに限定されない。
【００３１】
本明細書において使用されるとき、「アナフィラキシー」という用語は、アレルゲンが特定できるかどうかに関係なく、アレルゲンとの接触による、対象における複数の器官系が関与するアレルギー反応を指す。
【００３２】
本明細書において使用されるとき、「アレルゲン」という用語は、薬物、食物、植物、虫咬症及び虫刺症に見出される化学物質を含むがこれらに限定されない、対象における免疫系の応答を引き起こし得る任意の化学物質を指す。
【００３３】
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される」という用語は、生物学的又はそれ以外の点で生物に投与するのに望ましくない点のない、成分を指す。
【００３４】
「舌下」とは、物質が、舌の下にある血管を介して急速に吸収されるような様式で、口を介して物質を投与することを指す。
【００３５】
「鼻腔内」とは、鼻上皮の任意の部分に、組成物を投与することを指す。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、エピネフリン又はその塩を含む、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００３７】
好ましいエピネフリン塩としては、クエン酸塩、塩酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩及び乳酸塩が挙げられる。当業者であれば、本発明の製剤において、他の薬学的に許容されるエピネフリン塩を使用することができる。好ましい実施形態において、本製剤は、約０．１％〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリンに相当する、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩を含有する。より好ましい実施形態において、本製剤は、約０．１％〜約１０％  ｗ／ｗのエピネフリンに相当する、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩を含有する。他の最も好ましい実施形態には、約０．１％  ｗ／ｗ〜約８％  ｗ／ｗ、約０．１％〜約６．５％  ｗ／ｗに相当するエピネフリン又はその薬学的に許容される塩を含有する製剤が含まれる。最も好ましい実施形態において、エピネフリンの濃度は、３％〜６％  ｗ／ｗである。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、エピネフリン又はその塩を含む、エピネフリンスプレー製剤であって、噴射剤を含まない、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、エピネフリン又はその塩、並びに酸、溶媒、安定剤、透過促進剤、粘度調整剤、甘味剤、甘味増強剤、ｐＨ調整剤、等張剤及び香味剤から選択される１つ以上の賦形剤を含む、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００４０】
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約１％〜約６５％  ｗ／ｗの酸を含有し、より好ましくは、約１％〜約４５％  ｗ／ｗの酸を含有する。本発明において使用するのに好適な酸としては、塩酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、酸は、塩酸又はリンゴ酸であり、さらにより好ましくは、０．１Ｎ〜１２Ｎの塩酸であり、最も好ましくは、０．５Ｎ〜３Ｎの塩酸であり、なお最も好ましくは、０．５Ｎ又は１Ｎである。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約１％〜９９％  ｗ／ｗの溶媒を含有し、好ましくは、約３０％〜約９９％  ｗ／ｗの溶媒を含有する。
【００４２】
本発明において使用するのに好適な溶媒としては、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されず、より好ましくは、水である。
【００４３】
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約０．００１％〜約１０％  ｗ／ｗの安定剤を含有し、好ましくは、約０．００５％〜約７．５％  ｗ／ｗの安定剤を含有し、さらにより好ましくは、約０．０１％〜約５％  ｗ／ｗの安定剤を含有する。本発明において使用するのに好適な安定剤としては、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、システイン塩酸塩、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、クエン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、８−ヒドロキシキノリン、ホウ酸、ヒスチジン及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、安定剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、８−ヒドロキシキノリン及びこれらの組合せから選択される。さらにより好ましい実施形態において、安定剤は、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、８−ヒドロキシキノリン及びＥＤＴＡの組合せである。さらに好ましい実施形態において、本発明の製剤は、安定剤として、約０．００５％〜０．５％  ｗ／ｗのＥＤＴＡを含有する。より好ましい実施形態において、本発明の製剤は、安定剤として、約０．０１％〜０．１％のＥＤＴＡを含有する。最も好ましい実施形態において、本発明の製剤は、安定剤として、約０．０５％のＥＤＴＡを含有する。さらに好ましい実施形態において、本発明の製剤は、抗酸化剤として、重亜硫酸ナトリウム及びメタ重亜硫酸ナトリウムを、約０．００５％〜５％  ｗ／ｗの濃度で含有する。より好ましい実施形態において、本発明の製剤は、抗酸化剤として、重亜硫酸ナトリウム若しくはメタ重亜硫酸ナトリウム又はそれらの組合せを、約０．０５％〜１％  ｗ／ｗの濃度で含有する。より好ましい実施形態において、本発明の製剤は、抗酸化剤として、重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸ナトリウム、それらの組合せを、約０．１％〜０．５％  ｗ／ｗの濃度で含有する。最も好ましい実施形態において、本発明の製剤は、抗酸化剤として、重亜硫酸ナトリウムを、約０．１５％又は約０．３％又は０．５％  ｗ／ｗの濃度で含有する。
【００４４】
一部の実施形態において、本発明の製剤は、約０．００１％  ｗ／ｗ〜約１５％  ｗ／ｗの、好ましくは、約０．０３％  ｗ／ｗ〜約１２％  ｗ／ｗの、さらにより好ましくは、約０．０５％〜１０％  ｗ／ｗの透過促進剤を含有する。
【００４５】
本発明において使用するのに好適な透過促進剤としては、カプリル酸、オレイン酸、ポリソルベート８０、メントール、エデト酸二ナトリウム二水和物、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、エデト酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、Ｌ−リシン及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい透過促進剤は、カプリル酸、メントール又はこれらの組合せである。
【００４６】
本発明に好適な粘度調整剤としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（「ＨＰＭＣ」）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、ポリビニルアルコール及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、粘度調整剤は、ＨＰＭＣである。
【００４７】
本発明に好適な甘味剤としては、スクラロース、スクロース、アスパルテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、キシリトール及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、甘味剤は、スクラロースである。
【００４８】
一部の実施形態において、本発明の製剤は、約０．００１％〜約１％の甘味増強剤を含有する。本発明に好適な甘味増強剤としては、粗製及び精製グリチルリチン酸のアンモニウム塩形態が挙げられるが、これらに限定されない。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能であり、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔは、Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）は、粗製及び精製グリチルリチン酸のアンモニウム塩形態を使用している。グリチルリチン酸はまた、ナトリウム塩及びカリウム塩の形態の純粋な誘導体として入手可能である。
【００４９】
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、ｐＨが約２．０〜約５．０である。より好ましい実施形態において、本発明の製剤は、ｐＨが約３．０〜約５．０である。さらに好ましい実施形態において、本発明の製剤は、ｐＨが約４．０〜約５．０である。最も好ましい実施形態において、本発明の製剤は、ｐＨが４．５である。本発明に好適なｐＨ調整剤としては、塩酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明に好適な保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、保存剤は、塩化ベンザルコニウムである。より好ましい実施形態において、塩化ベンザルコニウムは、約０．０１％〜約０．０２％  ｗ／ｗの濃度であり、より好ましくは、０．０１％又は０．０２％  ｗ／ｗの濃度である。
【００５１】
本発明に好適な香味剤としては、ペパーミント油、メントール、スペアミント油、柑橘油、桂皮油、イチゴ香料、サクランボ香料、ラズベリー香料、オレンジ油及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
別の態様において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約１％〜約６５％  ｗ／ｗの、規定度が約０．１〜１２Ｎの塩酸、
約２％〜約６０％  ｗ／ｗのエタノール、
約２％〜約９８％  ｗ／ｗの水、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．００５％〜約１％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、及び
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムを含む、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００５３】
別の態様において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約１％〜約６５％  ｗ／ｗの、規定度が約０．１〜１２Ｎの塩酸、
約２％〜約９８％  ｗ／ｗの水、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．００５％〜約１％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．１％〜約１％  ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含む、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００５４】
好ましい実施形態において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約２．８％〜約４％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３２％〜約３８％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約１０％〜約６５％  ｗ／ｗのエタノール、
約２％〜約３８％  ｗ／ｗの水、
約５％  ｗ／ｗのプロピレングリコール、
約０．１％〜約０．３％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．０５％  ｗ／ｗのＥＤＴＡ、
任意選択的に、約２％〜約１０％  ｗ／ｗのカプリル酸、約０．５％〜約１．０％  ｗ／ｗのメントール及びこれらの組合せからなる群から選択される、透過促進剤、並びに
任意選択的に、約０．０１％〜約０．０２％  ｗ／ｗの濃度の塩化ベンザルコニウムを含み、任意選択的に、約４．５のｐＨを有する、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００５５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．２４％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３６．２％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約４０％  ｗ／ｗのエタノール、
約１４．８４％  ｗ／ｗの水、
約５％  ｗ／ｗのプロピレングリコール、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．１５％〜約０．３％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウムを含み、
約４．５のｐＨを有する、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００５６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、鼻腔内エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．１１７％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３４．８％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約２０％  ｗ／ｗのエタノール、
約３６．８７  ％  ｗ／ｗの水、
約５％  ｗ／ｗのプロピレングリコール、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム〜約０．３％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウムを含み、
約４．５のｐＨを有する、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００５７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、鼻腔内エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．０４％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３３．８％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約６２．３５％  ｗ／ｗの水、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム〜約０．３％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウムを含み、
約４．５のｐＨを有する、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００５８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約２．９６２％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３２．９３％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約６３．２９８％  ｗ／ｗの水、
約０．０５％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．６％の塩化ナトリウムを含む、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．１７８％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３５．４７１％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約１６．１４１％  ｗ／ｗの水、
約４０％のエタノール、
約０．０５％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、及び
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムを含む、エピネフリンスプレー製剤を対象とする。
【００６０】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、投与の際の平均ＤＶ（１０）が約１５〜約１８ミクロンである、液滴サイズ分布をもたらすことができる。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、投与の際の平均ＤＶ（５０）が約３０〜約３４ミクロンである、液滴サイズ分布をもたらすことができる。
【００６２】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、投与の際の平均ＤＶ（９０）が約１２０〜約２３０ミクロンである、液滴サイズ分布をもたらすことができる。
【００６３】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、約３〜約７のスプレースパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）をもたらすことができる。
【００６４】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにおいて、投与の際の平均ＤＶ（１０）が約２２〜約２５ミクロンである、液滴サイズ分布をもたらすことができる。
【００６５】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにおいて、投与の際の平均ＤＶ（５０）が約３６〜約４１ミクロンである、液滴サイズ分布をもたらすことができる。
【００６６】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにおいて、投与の際の平均ＤＶ（９０）が約５９〜約２３１ミクロンである、液滴サイズ分布をもたらすことができる。
【００６７】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにおいて、約１〜約６のスプレースパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）をもたらすことができる。
【００６８】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、投与の際のＤｍｉｎが約１８〜約２３ミリメートルである、スプレーパターンをもたらすことができる。
【００６９】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、投与の際のＤｍａｘが約２９〜約３３ミリメートルである、スプレーパターンをもたらすことができる。
【００７０】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、投与の際の楕円比が約１．４〜約１．７である、スプレーパターンをもたらすことができる。
【００７１】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにおいて、投与の際のＤｍｉｎが約２６〜約３３ミリメートルである、スプレーパターンをもたらすことができる。
【００７２】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにおいて、投与の際のＤｍａｘが約４７〜約５２ミリメートルである、スプレーパターンをもたらすことができる。
【００７３】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにおいて、投与の際の楕円比が約１．６〜約１．９である、スプレーパターンをもたらすことができる。
【００７４】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、角度が約４９°〜約６４°である、噴霧形状をもたらすことができる。
【００７５】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、幅が約２７〜約３８ミリメートルである、噴霧形状をもたらすことができる。
【００７６】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、角度が約３７°〜約４４°である、噴霧形状をもたらすことができる。
【００７７】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにおいて、幅が約３７〜約４４ミリメートルである、噴霧形状をもたらすことができる。
【００７８】
開示される実施形態は、単純に、本明細書に開示される本発明の概念の例示的な実施形態であり、別途特許請求の範囲により明示的な記載がない限り、制限として解釈されるものではない。
【００７９】
以下の実施例は、本発明を例証すること及び本発明の製剤を使用する方法を当業者に教示することを意図する。それらは、決して制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００８０】
［実施例１］
エピネフリンスプレーを、以下の表１に列挙されている構成成分及び量を使用して、以下のように調製した。溶媒はすべて、使用前に窒素でパージした。０．５Ｎの塩酸（「ＨＣｌ」）、リンゴ酸、エタノール及びプロピレングリコール、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム並びに８−ヒドロキシキノリンを含む賦形剤を、室温で撹拌しながら水中に溶解した。次いで、エピネフリン塩基を、賦形剤溶液に添加した。最後に、水酸化ナトリウム（「ＮａＯＨ」）／塩酸（ＨＣｌ））を使用して、最終的なｐＨを調節した。
【００８１】
【表１】
2020516688.tif 000003
【００８２】
［実施例２］  表１に列挙されている製剤を、４０℃±２℃／相対湿度７５％±５％及び２５℃±２℃／相対湿度６０％±５％で、安定性試験に供した。製剤の安定性は、指定されている時点で、それらの強度（アッセイ値）及び不純物のレベルを評価することによって、分析した。アッセイ及び不純物は、紫外線検出装置を用いて、高速液体クロマトグラフィーを使用して検出した。アッセイは、２８０ｎｍで行い、初期濃度に対する％として示した。すべての不純物について、分析は、２１０ｎｍ及び２８０ｎｍで行い、面積％として表した。特定の不純物の量を、それぞれの製剤の面積に対する割合として、総不純物量とともに、表２〜２０に列挙する。相対保持時間（「ＲＲＴ」）を、それぞれの不純物について示す。「ＮＤ」は、不純物が検出されなかったことを示す。「ＢＱＬ」は、純度が定量限界を下回っていることを示す。
【００８３】
【表２】
2020516688.tif 000004
【００８４】
【表３】
2020516688.tif 000005
【００８５】
【表４】
2020516688.tif 000006
【００８６】
【表５】
2020516688.tif 000007
【００８７】
【表６】
2020516688.tif 000008
【００８８】
【表７】
2020516688.tif 000009
【００８９】
【表８】
2020516688.tif 000010
【００９０】
【表９】
2020516688.tif 000011
【００９１】
【表１０】
2020516688.tif 000012
【００９２】
【表１１】
2020516688.tif 000013
【００９３】
【表１２】
2020516688.tif 000014
【００９４】
【表１３】
2020516688.tif 000015
【００９５】
【表１４】
2020516688.tif 000016
【００９６】
【表１５】
2020516688.tif 000017
【００９７】
【表１６】
2020516688.tif 000018
【００９８】
【表１７】
2020516688.tif 000019
【００９９】
【表１８】
2020516688.tif 000020
【０１００】
【表１９】
2020516688.tif 000021
【０１０１】
【表２０】
2020516688.tif 000022
【０１０２】
製剤番号１〜番号５は、４０℃±２℃／相対湿度７５％±５％で４週間（１ヶ月間）の後に、３％未満の総不純物を有し、２５℃±２℃／相対湿度６０％±５％で４週間（１ヶ月間）の後に、１％未満の総不純物を有した。製剤番号６〜番号８のうち、製剤番号８のみを、４０℃において４週間以上の時点で分析したところ、４．６８％の総不純物が見出された。製剤番号９は、４０℃において４週間で、２．１７％の総不純物を示した。製剤番号１１は、４０℃において１週間で、１％の総不純物を示した。本発明の製剤の優れた驚くべき安定性特徴により、製剤は、患者によって使用される時点で有効であることが可能になる。
【０１０３】
製剤４と比較すると、製剤７は、より急速な不純物の発生を示し、４０℃において１ヶ月を上回って安定ではなかった。製剤４は、４０℃において保管した場合に、４ヶ月間安定であったが、これは、ＥＤＴＡがエピネフリン製剤の安定性を増加させることを示す。
【０１０４】
［実施例３］
製剤番号４を、凍結−解凍サイクルの間の安定性について、さらに試験した。具体的には、製剤番号４に、−２０℃において４８時間、次いで２５℃において４８時間のサイクルを３回行い、製剤の物理的な外観を記録した。製剤は、全凍結−解凍サイクルの間中、透明かつ無色のままであり、終始安定な製剤を示した。
【０１０５】
［実施例４］
製剤番号４のスプレープロファイルを判定するために、これを、標準化された液滴試験に供した。エピネフリンスプレー製剤を作製することに関する課題は、直径が１０ミクロンを上回るスプレー液滴を生成することが可能でなければならないことである。１０ミクロン以下のスプレー液滴は、肺に吸入され得る。
【０１０６】
液滴分析は、当業者に公知の標準的なレーザー分析手順を使用して行った。液滴サイズ分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、及びスパン）を、３ｃｍ及び６ｃｍの２つの距離で試験した。Ｄｖ１０は、１０％の量が、それよりも小さい液滴サイズであることを指し、Ｄｖ５０は、中央値の液滴サイズを指し、Ｄｖ９０は、全体量のうちの９０％がそれよりも小さい液滴サイズであることを指し、スパンは、分布スパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を指す。１０μｍ未満％は、全体量に対する、直径が１０μｍ未満の液滴で占められている割合を指す。
【０１０７】
スプレーパターン、具体的には、Ｄｍｉｎ、Ｄｍａｘ及び楕円比を、３ｃｍ及び６ｃｍの２つの距離で試験した。Ｄｍｉｎは、スプレーパターンのｍｍ単位での最も短い直径を指し、Ｄｍａｘは、スプレーパターンのｍｍ単位での最も広い直径を指し、楕円比は、ＤｍａｘのＤｍｉｎに対する比を指す。スプレーパターンは、レーザーシートを、開口部から特定の距離で、スプレーに対して垂直に当てることによって、測定する。楕円比は、スプレーポンプのプルームの形状及び密度に関する情報を提供するため、有用である。
【０１０８】
これらの試験の結果は、以下の表１７〜２２において確認することができる。
【０１０９】
【表２１】
2020516688.tif 000023
【０１１０】
【表２２】
2020516688.tif 000024
【０１１１】
【表２３】
2020516688.tif 000025
【０１１２】
【表２４】
2020516688.tif 000026
【０１１３】
【表２５】
2020516688.tif 000027
【０１１４】
【表２６】
2020516688.tif 000028
【０１１５】
本出願人らは、試験中に、本発明の製剤が、スプレー投与に望ましい液滴サイズをもたらしたことを見出した。試験により、製剤が、スプレーポンプを用いて投与した場合に、一定なままとなることも明らかとなった。
【０１１６】
［実施例５］
＜追加の水アルコールエピネフリンスプレー製剤の調製＞
追加のエピネフリンスプレー製剤を、以下の表２７に列挙されている構成成分及び量を使用して、調製した。すべての溶媒は、使用前に窒素でパージした。０．５Ｎの塩酸（「ＨＣｌ」）、エタノール、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ、重亜硫酸ナトリウム、カプリル酸を含む賦形剤を、室温で撹拌しながら水中に溶解した。次いで、エピネフリン塩基を、賦形剤溶液に添加した。最後に、水酸化ナトリウム（「ＮａＯＨ」）／塩酸（「ＨＣｌ」）を使用して、最終的なｐＨを調節した。
【０１１７】
【表２７】
2020516688.tif 000029
【０１１８】
【表２８】
2020516688.tif 000030
【０１１９】
表２７及び表２８に列挙されている製剤を、単位用量デバイスに充填し、脱酸素剤とともに酸素不透過性パウチに入れ、次いで、４０℃±２℃／相対湿度７５％±５％及び２５℃±２℃／相対湿度６０％±５％において、安定性試験に供した。製剤の安定性は、指定されている時点で、それらの強度（アッセイ値）及び不純物のレベルを評価することによって、分析した。アッセイ及び不純物は、紫外線検出装置を用いて、高速液体クロマトグラフィーを使用して検出した。アッセイは、２８０ｎｍで行い、初期濃度に対する％として示した。すべての不純物について、分析は、２１０ｎｍ及び２８０ｎｍで行い、面積％として表した。特定の不純物の量を、それぞれの製剤の面積に対する割合として、総不純物量とともに、表２９〜４０に列挙する。相対保持時間（「ＲＲＴ」）を、それぞれの不純物について示す。「ＮＤ」は、不純物が検出されなかったことを示す。
【０１２０】
【表２９】
2020516688.tif 000031
【０１２１】
【表３０】
2020516688.tif 000032
【０１２２】
【表３１】
2020516688.tif 000033
【０１２３】
【表３２】
2020516688.tif 000034
【０１２４】
【表３３】
2020516688.tif 000035
【０１２５】
【表３４】
2020516688.tif 000036
【０１２６】
【表３５】
2020516688.tif 000037
【０１２７】
【表３６】
2020516688.tif 000038
【０１２８】
【表３７】
2020516688.tif 000039
【０１２９】
【表３８】
2020516688.tif 000040
【０１３０】
【表３９】
2020516688.tif 000041
【０１３１】
【表４０】
2020516688.tif 000042
【０１３２】
上記の表２７及び２８に例証されているすべての製剤は、安定性試験の間中、透明なままであった。製剤は、窒素ブランケット下において、単位用量スプレーデバイスに充填し、次いで、２５℃±２℃／６０％±５％及び４０℃±２℃／７５％±５％において、パウチに入れずに、加速安定性試験に供し（製剤１２〜１８）、一方で、製剤（製剤番号１９〜２６）は、同様の条件下において、脱酸素剤を含有するパウチに入れて、加速安定性試験に供した。パウチに入れていない製剤１３は、２ヶ月間／４０℃で、５．６４％の不純物Ｆレベルを示した。しかしながら、パウチに入れた同様の製剤１９は、２ヶ月間／４０℃で、４．２５％の不純物Ｆレベルを示した。安定性データは、脱酸素剤とともにパウチに入れたエピネフリンスプレー製剤が、パウチに入れていない製剤と比較して、より安定であることを示唆している。本発明の水アルコール製剤及び水性製剤のいずれも、室温、並びに４０℃±２℃／７５％±５において、安定である。
【０１３３】
［実施例６］
＜エピネフリン製剤のミニブタ薬物動態データ＞
プロトコールの設計は、単回投薬クロスオーバー試験であった。およそ８０〜９５キログラムの体重の健康な雄性ユカタンミニブタ５匹にそれぞれ、エピネフリン製剤を投与した。ミニブタは、投与４時間後まで終夜絶食させた。それぞれの投薬の後に、少なくとも１週間の休薬期間があった。血液サンプルを、投与前並びに、投与後２分、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間及び２４時間の時点で、採取した。ミニブタの血漿サンプルは、液体クロマトグラフィータンデム質量分析によって、エピネフリン濃度の測定を行った。
【０１３４】
以下の薬物動態パラメーターを計算した：ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、及び投与時から投与後２４時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈ）。
【０１３５】
エピネフリン製剤の薬物動態挙動を評価した。ミニブタにおけるエピネフリンの単回筋肉内（ＩＭ）投与後５分の時点で、エピネフリンの幾何平均血漿濃度は、０．０４６ｎｇ／ｍＬであった。エピネフリンを、番号Ｍ１において製剤化し、鼻腔内経路した場合、エピネフリンのより急速な吸収が観察された。具体的には、番号Ｍ１は、投与後５分の時点で、０．２６ｎｇ／ｍＬの幾何平均エピネフリン血漿濃度を示した。０．４１ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が、番号Ｍ１の鼻腔内経路後２分ほどの早期に達成されたことにも留意されたい。加えて、番号Ｍ１は、１．０１ｎｇ／ｍＬの幾何平均Ｃｍａｘ及び１６１．０ｎｇ×分／Ｌの幾何平均ＡＵＣ０−２４ｈを示した。
【０１３６】
【表４１】
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【０１３７】
【表４２】
2020516688.tif 000044
【０１３８】
［実施例７］
＜エピネフリン製剤のウサギ薬物動態データ＞
プロトコールの設計は、単回投薬非クロスオーバー試験であった。いくつかのエピネフリン製剤の薬物動態を、およそ２〜３キログラムの体重の健康な雄性ニュージーランド白ウサギにおいて、評価した。それぞれの製剤の投薬に関して、５又は６匹のウサギを使用した。ウサギは、投与４時間後まで終夜絶食させた。血液サンプルを、投与前並びに、投与後５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、４時間及び５時間の時点で、採取した。ウサギの血漿サンプルは、液体クロマトグラフィータンデム質量分析によって、エピネフリン濃度の測定を行った。
【０１３９】
製剤番号Ｒ１〜番号Ｒ８を、表４３及び４４に提供する。製剤番号Ｒ９は、エピネフリン重酒石酸塩のスプレー乾燥粉末として、存在していた。番号Ｒ９の評価について、１２ｍｇエピネフリンに相当する用量として、およそ２１．８３ｍｇの粉末を、それぞれの動物に投薬した。
【０１４０】
以下の薬物動態パラメーターを計算した：ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、及びゼロ時点から投与後２４時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈ）。
【０１４１】
エピネフリン製剤の薬物動態挙動を評価した。ウサギにおけるエピネフリンの単回筋肉内投与後５分の時点で、エピネフリンの平均血漿濃度は、０．９８８ｎｇ／ｍＬであった。比較として、番号Ｒ９の舌下投与では、早期段階において、エピネフリンの同様の吸収が可能であった。具体的には、番号Ｒ９は、投与後５分の時点で、０．０．８１４ｎｇ／ｍＬの平均エピネフリン血漿濃度を示した。０．７１３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が、番号Ｒ６の舌下投与後５分の時点で達成されたことにも留意されたい。加えて、番号Ｒ９は、７．０ｎｇ／ｍＬの幾何平均Ｃｍａｘ及び１０５０．１ｎｇ×分／Ｌの幾何平均ＡＵＣ０−２４ｈを示した。
【０１４２】
【表４３】
2020516688.tif 000045
【０１４３】
【表４４】
2020516688.tif 000046
【０１４４】
【表４５】
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【０１４５】
【表４６】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月17日(2019.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％  ｗ／ｗ〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約１％  ｗ／ｗ〜約９９％  ｗ／ｗの、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択される溶媒、
約０．１％  ｗ／ｗ〜約６０％  ｗ／ｗの少なくとも１つの酸を含み、
ｗ／ｗが、製剤の重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項２】
エピネフリンが、クエン酸塩、塩酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩及び乳酸塩からなる群から選択される塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
溶媒が、水及びエタノールの組合せである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
溶媒が、水である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
少なくとも１つの酸が、希塩酸である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
透過促進剤を含有しない、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
カプリル酸、メントール、リモネン、カルボン、メチルキトサン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、カプロン酸、エナント酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リノレン酸、アラキドン酸、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、塩化セチルピリジウム、エデト酸二ナトリウム二水和物、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ヒドロキシベンゾイアルアミノカプリル酸ナトリウム、ドデシルジメチルアミノプロピオネート、Ｌ−リシン、オレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、クエン酸、ペパーミント油及びこれらの組合せからなる群から選択される透過促進剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
透過促進剤が、エデト酸二ナトリウム二水和物及び塩化ベンザルコニウムの組合せである、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
塩化ナトリウムを含む等張剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、システイン塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、８−ヒドロキシキノリン、ホウ酸、ヒスチジン及びこれらの組合せからなる群から選択される安定剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
エピネフリンスプレー製剤であって、
約０．１％〜約１５％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約１％〜約６５％  ｗ／ｗの、規定度が約０．１〜１２Ｎの塩酸、
任意選択的に、約２％〜約６０％  ｗ／ｗのエタノール、
約２％〜約９８％  ｗ／ｗの水、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．００５％〜約１％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．００１％〜約０．５％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、及び
任意選択的に、約０．１％〜約１％  ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含み、
ｗ／ｗが、製剤の重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項１２】
エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．２％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３５．５％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約４０％  ｗ／ｗのエタノール、
約１６．１％  ｗ／ｗの水、
約０．０５％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムを含み、
％  ｗ／ｗが、製剤の総重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項１３】
エピネフリンスプレー製剤であって、
約３．０％  ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩、
約３２．９％  ｗ／ｗの、規定度が０．５の塩酸、
約６３．３％  ｗ／ｗの水、
約０．０５％  ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物、
約０．１５％  ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム、
約０．０１％  ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、及び
約０．６％  ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含み、
％  ｗ／ｗが、製剤の総重量を基準とした重量を表す、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項１４】
アナフィラキシーを処置する方法であって、請求項１に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
投与が、舌下経路を介して行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
投与が、鼻腔内経路を介して行われる、請求項１４に記載の方法。
【国際調査報告】
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