【手続補正書】
【提出日】平成30年6月18日(2018.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む組成物であって、該被験体が心筋梗塞または貧血に罹患しており、
該骨格筋トロポニン活性化剤が、式Ｉの化合物：
【化１０２】
2018048209.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよびＮＲｂＲｃから選択され、該Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＳＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
または代わりに、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−から選択され；
または代わりに、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている、５〜６員環を形成し；
Ｒａは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊおよびＳＯ２Ｒｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒｅは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒｆは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｓ）Ｒｈ、Ｃ（Ｓ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、ＳＯ２Ｒｈ、ＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｆ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し；
Ｒｇは、出現ごとに、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびＣ７〜１１アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｈは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｉおよびＲｊは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｋは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ７〜１１アラルキル置換基は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキルから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｋ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、出現ごとに、独立して、０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２である）である
組成物。
【請求項２】
前記骨格筋トロポニン活性化剤が前記骨格筋において最大下の張力を増加させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、力を生成するために前記骨格筋により必要とされる細胞内カルシウムを減少させる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記骨格筋トロポニン活性化剤が速骨格筋トロポニン活性化剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が、式ＸＩＩ（ｏ）の化合物：
【化１０３】
2018048209.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは、必要に応じて、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素であり；
ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はフッ素であり；
ｎは、出現ごとに、独立して、０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である）である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はフッ素であり、該フッ素およびピリジル環が、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、１−（２−（（３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドが、以下の構造：
【化１０４】
2018048209.tif 000003
によって規定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、３−（２−（（−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、３−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。