(57)【要約】ホモアルギニン−アンフェタミンプロドラッグおよび／またはコンジュゲート、あるいはそれらの塩を使用して、さまざまな状態および障害、ならびにそれらに関連する症状（例えば、さまざまな状態および障害に関連する疲労および／または不注意を含む）を治療する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における疲労を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記疲労が、慢性疲労症候群と診断された患者におけるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疲労が、筋痛性脳脊髄炎と診断された患者におけるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疲労が、線維筋痛症と診断された患者におけるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疲労が、多発性硬化症と診断された患者におけるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記疲労が、大うつ病性障害と診断された患者におけるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記疲労が、代謝障害と診断された患者におけるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記代謝障害が、肥満、プラダー・ウィリ症候群の食欲関連症状、１型糖尿病、２型糖尿病、またはそれらの組合せである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記疲労が、がん治療によって引き起こされるがん治療後の疲労であり、前記がん治療が、化学療法、放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化学療法が、メトトレキサート、シタラビン、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾンからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化学療法が、急性リンパ芽球性白血病、乳がん、または悪性脳腫瘍に対するものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記悪性脳腫瘍は、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、または脳幹神経膠腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
慢性疲労症候群と診断された患者における疲労を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
筋痛性脳脊髄炎と診断された患者における疲労を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
線維筋痛症を患う患者における疲労を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
多発性硬化症を患う患者における疲労を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
大うつ病性障害を患う患者における疲労を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬、三環系抗うつ薬、および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬による同時治療を受けている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者における疲労が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬、三環系抗うつ薬、および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬で不十分に治療された、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
がん患者における化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せによって引き起こされる疲労を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
認知機能障害を治療することをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
不注意を治療することをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記認知機能障害が、慢性疲労症候群と診断された患者におけるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記認知機能障害が、筋痛性脳脊髄炎と診断された患者におけるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記認知機能障害が、線維筋痛症と診断された患者におけるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記認知機能障害が、多発性硬化症と診断された患者におけるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記認知機能障害が、大うつ病性障害と診断された患者におけるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記認知機能障害が、代謝障害と診断された患者におけるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記代謝障害が、肥満、プラダー・ウィリ症候群の食欲関連症状、１型糖尿病、２型糖尿病、またはそれらの組合せである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記認知機能障害が、がん治療によって引き起こされるがん治療後の認知機能障害であり、前記がん治療が、化学療法、放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記化学療法が、メトトレキサート、シタラビン、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾンからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化学療法が、急性リンパ芽球性白血病、乳がん、または悪性脳腫瘍に対するものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記悪性脳腫瘍が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、または脳幹神経膠腫である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
慢性疲労症候群と診断された患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
筋痛性脳脊髄炎と診断された患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
線維筋痛症を患う患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
多発性硬化症を患う患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項３９】
大うつ病性障害を患う患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬、三環系抗うつ薬、および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬による同時治療を受けている、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者における認知機能障害が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬、三環系抗うつ薬、および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬で不十分に治療された、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
がん患者における化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せによって引き起こされる認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
疲労を治療することをさらに含む、請求項２３〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
不注意を治療することをさらに含む、請求項２３〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記認知機能障害が、短期記憶障害、注意障害、集中力障害、プランニング障害、またはそれらの組合せである、請求項２３〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
前記不注意が、慢性疲労症候群と診断された患者におけるものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記不注意が、筋痛性脳脊髄炎と診断された患者におけるものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記不注意が、線維筋痛症と診断された患者におけるものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記不注意が、多発性硬化症と診断された患者におけるものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記不注意が、大うつ病性障害と診断された患者におけるものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記不注意が、代謝障害と診断された患者におけるものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
前記代謝障害が、肥満、プラダー・ウィリ症候群の食欲関連症状、１型糖尿病、２型糖尿病、またはそれらの組合せである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記不注意が、がん治療によって引き起こされるがん治療後の不注意であり、前記がん治療が、化学療法、放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
前記化学療法が、メトトレキサート、シタラビン、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾンからなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化学療法が、急性リンパ芽球性白血病、乳がん、または悪性脳腫瘍に対するものである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
前記悪性脳腫瘍が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、または脳幹神経膠腫である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
慢性疲労症候群と診断された患者における不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項５９】
筋痛性脳脊髄炎と診断された患者における不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項６０】
線維筋痛症を患う患者における不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項６１】
多発性硬化症を患う患者における不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項６２】
大うつ病性障害を患う患者における不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項６３】
前記患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬、三環系抗うつ薬、および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬による同時治療を受けている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者における不注意が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬、三環系抗うつ薬、および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬で不十分に治療された、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
がん患者における化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せによって引き起こされる不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項６６】
認知機能障害を治療することをさらに含む、請求項４６〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
疲労を治療することをさらに含む、請求項４６〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩が、がん治療前に最初に投与される、請求項９〜１２、２０〜２２、３１〜３４、４２〜４５、５４〜５７、または６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩が、がん治療後でかつ患者が化学療法または放射線療法に起因する疲労と診断される前に、最初に投与される、請求項９〜１２、２０〜２２、３１〜３４、４２〜４５、５４〜５７、または６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩が、がん治療後でかつ患者が化学療法または放射線療法に起因する疲労と診断された後に、最初に投与される、請求項９〜１２、２０〜２２、３１〜３４、４２〜４５、５４〜５７、または６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記患者が中枢神経系に直接送達される化学療法を受けた、請求項９〜１２、２０〜２２、３１〜３４、４２〜４５、５４〜５７、または６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記患者が全身化学療法を受けた、請求項９〜１２、２０〜２２、３１〜３４、４２〜４５、５４〜５７、または６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記がん治療が放射線療法である、請求項９〜１２、２０〜２２、３１〜３４、４２〜４５、５４〜５７、または６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記放射線療法が頭蓋放射線療法である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記がん治療が外科手術である、請求項９〜１２、２０〜２２、３１〜３４、４２〜４５、５４〜５７、または６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記外科手術が頭蓋手術である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記がん治療が、化学療法と放射線療法の組合せである、請求項９〜１２、２０〜２２、３１〜３４、４２〜４５、５４〜５７、または６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記がん治療が、化学療法、放射線療法または外科手術のうちの少なくとも２つの組合せである、請求項９〜１２、２０〜２２、３１〜３４、４２〜４５、５４〜５７、または６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記患者が高齢者である、請求項６、１７〜１９、２１、２２、２８、３９〜４１、４３〜４５、５１、６２〜６４、６６または６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬、三環系抗うつ薬、および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬による同時治療を受けている、請求項６、１７〜１９、２１、２２、２８、３９〜４１、４３〜４５、５１、６２〜６４、６６、６７、または７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記患者における不注意が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬、三環系抗うつ薬、および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬で不十分に治療された、請求項６、１７〜１９、２１、２２、２８、３９〜４１、４３〜４５、５１、６２〜６４、６６、６７、７９、または８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
外傷性脳損傷を患う患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項８３】
閉経期の患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項８４】
統合失調症の陰性症状に苦しむ患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項８５】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病を患う患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項８６】
がんを患う患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含み、
前記認知機能障害は、短期記憶障害、注意障害、集中力障害、プランニング障害、およびそれらの組合せからなる群より選択され、かつ
前記認知機能障害は、患者が化学療法を受ける前に現れる、方法。
【請求項８７】
がんを患う患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含み、
前記認知機能障害は、短期記憶障害、注意障害、集中力障害、プランニング障害、およびそれらの組合せからなる群より選択され、かつ
前記認知機能障害は、化学療法中または患者が化学療法を受けた後に現れる、方法。
【請求項８８】
覚醒障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項８９】
患者におけるナルコレプシーを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項９０】
前記患者が小児患者または成人患者である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
化学療法または放射線療法によって引き起こされる覚醒障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項９２】
患者における多動性および衝動性によって引き起こされる行動を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項９３】
患者におけるアルコール中毒を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項９４】
患者における喫煙中毒を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項９５】
患者における脆弱Ｘ症候群の症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を、投与することを含む、方法。
【請求項９６】
患者における代謝障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項９７】
患者における肥満を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項９８】
患者におけるプラダー・ウィリ症候群の食欲関連症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項９９】
患者における１型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項１００】
患者における２型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０１】
前記コンジュゲートの塩が、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物である、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートがｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記コンジュゲートまたはコンジュゲートの塩が約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量である、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記コンジュゲートまたはコンジュゲートの塩が約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量である、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記コンジュゲートまたはコンジュゲートの塩が約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量である、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この国際特許出願は、２０１７年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／４８３，７７９号および第６２／４８３，７９０号、ならびに２０１７年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／５１３，０１６号、第６２／５１３，０３４号、第６２／５１３，１０７号および第６２／５１３，１３１号の利益を主張し、それら出願はいずれも参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、アンフェタミンプロドラッグまたはその塩を用いて、様々な状態および障害ならびにそれらに関連する症状を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
疲労は、エネルギーおよびモチベーション（身体的および認知的の両方）の欠如として説明することができる。疲労は、根底にある状態の症状であり得るため、その治療は、肉体的なものか、心理的なものか、あるいはこの２つの組合せであるかにかかわらず、疲労を引き起こしている状態に依存し得る。
【０００４】
認知機能障害（認知障害としても知られている）は、記憶（視覚記憶、言語記憶、短期および長期記憶）、注意（持続性、選択性、および分散性）、集中力、理解、意思決定（論理および推論）、プランニング（計画立案）、実行機能、情報処理（聴覚、視覚、単純、複雑、および速度／反応時間を含む）、および／または学習などの認知機能の障害に関連していると説明できる。認知機能障害は、いずれか１つの疾患または状態によって引き起こされるのではなく、また特定の年齢層に限定されるもでもなく、その治療は認知機能障害を引き起こす状態に依存し得る。
【０００５】
筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）としても知られる慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、休息で緩和されない極度の肉体的または精神的疲労を特徴とする。ＭＥ／ＣＦＳの患者は、認知機能障害および／または不注意に苦しむこともある。ＣＦＳ、ＭＥ、および全身性労作不耐症（ＳＥＩＤ）という用語は、病因不明の衰弱性の表現型で現れ、利用可能な明確な治療がない病状を表す。ＭＥ／ＣＦＳ／ＳＥＩＤの診断および治療はいずれも対症的なものである。診断に必要な３つの中核症状には、少なくとも６か月間持続しかつ病気の前には容易に達成された活動を実行する能力の大幅な低下をもたらす日常生活に支障を来すほどの疲労、病気の前には問題なかった身体的または精神的活動後の症状の悪化（労作後の倦怠感）、および睡眠により疲労回復しないことが含まれる。
【０００６】
認知機能障害は、ＭＥ／ＣＦＳの重要な症状であり、あらゆる認知能力（例えば、記憶、注意、および情報処理）に影響を与える。ＭＥ／ＣＦＳにおける認知機能障害は患者に重大な影響を与え、仕事や役割機能を妨げる。ＭＥ／ＣＦＳ患者が報告する認知機能障害の有病率、重症度および影響のため、患者が報告する認知機能が評価のために選択された。ＭＥ／ＣＦＳにおける認知障害のレビュー（非特許文献１）は、研究が、記憶（視覚記憶、言語記憶、短期および長期記憶）、集中力、注意、単純および複雑な情報処理に対するＭＥ／ＣＦＳの負の影響を浮き彫りにしたことに言及する。ＭＥ／ＣＦＳ患者の８５％〜９５％が認知機能の問題を報告している（非特許文献２および３）。これら患者の大多数において、認知機能の問題が日々の機能、特に仕事や学校での機能を著しく妨げている（非特許文献１）。
【０００７】
著しい疲労および認知機能障害に加えて、患者は、不注意、自己免疫症状、傷害によって生じたものではない痛み、および労作時に悪化する他の症状を有する。圧痛のあるリンパ節、のどの痛み、消化器系の問題、起立耐性失調、悪寒、寝汗、および食物、色、化学物質または騒音に対するアレルギー／過敏症も発生し得る。
【０００８】
ＭＥ／ＣＦＳに対する治療薬や治療法は承認されておらず、ＦＤＡはその疾患を治療の医療ニーズが満たされていない深刻な問題と認識している（Guidance for Industry,ME/CFS 2014）。米国医学研究所（ＩＯＭ）委員会の報告書によると、約８３６，０００〜２５０万人のアメリカ人がＭＥ／ＣＦＳを患っている。また、報告書は、ＭＥ／ＣＦＳ患者の約９０％がまだ診断されていないため、真の有病率は不明であることに言及している。ＭＥ／ＣＦＳはどちらの性別にも影響するが、女性は男性よりも頻繁に診断される。発症の平均年齢は３３歳である；しかしながら、１０歳未満の若い患者および７０歳を超える高齢の患者でも症例が報告されている（ＩＯＭ）。ＭＥ／ＣＦＳ患者の約２５％が、寝たきりであるかまたは引きこもっており、生産性の損失および高い医療費による年間１７０〜２４０億ドルの経済的負担につながっている。
【０００９】
疲労および認知機能障害は、線維筋痛症の特徴的な症状でもある。線維筋痛症は、慢性的な広範囲の痛みと圧力に対する疼痛反応の高まりを特徴とする病状である。他の症状には、通常の活動が影響を受ける程の疲労、睡眠障害、および記憶障害が含まれる。一部の人々は、レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）、腸または膀胱の問題、しびれおよび刺痛、ならびに騒音、光または温度に対する過敏症も報告している。線維筋痛症は、しばしば、うつ病、不安、および心的外傷後ストレス障害に関連している。他のタイプの慢性疼痛も頻繁に見られる。
【００１０】
疲労および認知機能障害は、多発性硬化症（ＭＳ）の特徴的な症状でもある。ＭＳ患者の約８０％が疲労に苦しんでいると報告している。ＭＳ患者は不注意にも苦しんでいる。
【００１１】
疲労、認知機能障害、および不注意は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）にも関連している。
【００１２】
化学療法および放射線療法は、がん患者に疲労をもたらすことがよくある。がんサバイバーは、化学療法、放射線療法、および／または外科手術を含むがん治療後の不注意に苦しむことも知られている。例えば、小児がん（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、悪性脳腫瘍）およびこれらのがんの治療に最も一般的に使用される治療法（外科的介入、頭蓋放射線療法、および中枢神経系（ＣＮＳ）化学療法）は、しばしば神経認知的影響、特に不注意を生じさせる（非特許文献４）。例えば、外科的介入、頭蓋放射線療法、および／またはＣＮＳ化学療法などのがん治療後の不注意は、がん治療の完了後、数ヶ月または数年まで現れないことがある。放射線および／または化学療法を受けた小児がんサバイバーへの精神刺激薬メチルフェニデート（ＭＰＨ）の投与に関する小規模臨床試験が報告されている。レビューされた既報の臨床試験では、刺激薬としてメチルフェムデートが選択された理由は明らかにされていない。アンフェタミンが、ＭＰＨと比較して体重減少および食欲不振の発生率が高く、がん患者の食欲不振に関する懸念があると報告されていることが理由である可能性がある（非特許文献５）。
【００１３】
成人がんの治療のための化学療法後の注意欠陥も報告されている。例えば、Ｓｔａａｔらは、乳がんの治療のために化学療法を受けた成人女性の注意欠陥を報告する（非特許文献６）。
【００１４】
さまざまなタイプのがんを有する患者のサブセットは、がん治療を受ける前にいろいろな認知機能障害を経験する。これらの認知機能障害は、短期記憶、集中力、注意、およびプランニングの分野で最も一般的に報告されている（非特許文献７）。この一連の問題は、化学療法中または化学療法後に最初に現れる場合、「ケモブレイン」とも呼ばれる。
【００１５】
非特許文献８は、がん治療後の不注意と注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）との違いを開示する。ＡＬＬのサバイバーの症状パターンは、ＡＤＨＤ患者におけるよりも不注意により集中していた。小児ＡＬＬのサバイバーにおけるメチルフェニデートを用いた大規模な無作為化二重盲検クロスオーバー試験では、サンプルの４５％が薬物療法に対する肯定反応を示し、ＡＤＨＤで観察されるよりもかなり低い反応率であった。Ｋｒｕｌｌらは、ＡＬＬのサバイバーにおける注意障害の表現型は、発達性ＡＤＨＤで見られるものとは異なるように見え、小児ＡＬＬのサバイバーはＡＤＨＤで一般的に用いられているものとは異なる治療を必要とする可能性が高いと述べている。
【００１６】
覚醒障害の例はナルコレプシーである。ナルコレプシーは、睡眠覚醒サイクルを調節する能力の低下を伴う長期の神経障害である。ナルコレプシーのファクトシート、ＮＩＮＤＳ、ＮＩＨ出版番号０３−１６３７、２０１６年８月１９日検索。ナルコレプシーは、子供と大人の両方を同様に苦しめる。覚醒障害は、化学療法または放射線療法の結果としても生じ得る。
【００１７】
アルコール中毒、喫煙、及び脆弱Ｘ症候群は、しばしば多動性および衝動性に関連している。
【００１８】
肥満、プラダー・ウィリ症候群、１型および２型糖尿病などの代謝障害を含む他の障害も、疲労、認知機能障害および／または不注意に関連しており、それら障害またはそれら障害の症状も本明細書に開示のアンフェタミンプロドラッグで治療することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Shanks L, Jason LA, Evans M, Brown A. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Front Physiol. 2013 May 16; 4:113
【非特許文献２】Komaroff AL, Buchwald D. Symptoms and signs of chronic fatigue syndrome. Rev Infect Dis. 1991 Jan-Feb;13 Suppl 1:S8-11
【非特許文献３】Grafman J., Schwartz V., Dale J. K., Scheffers M., Houser C., Straus S. E. (1993). Analysis of neuropsychological functioning in patients with chronic fatigue syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 56, 684-689
【非特許文献４】Daly et al., J Pediatric Psychology, 2007;32(9):1111-1126
【非特許文献５】Arnold LE, J Attention Disorders, 2000;3(4):200-211
【非特許文献６】Staat et al., Clin J Oncol Nursing, 2005; 9(6):713-721
【非特許文献７】Davis et al., BMC Neurology, 2013;13:153
【非特許文献８】Krull et al. Pediatr Blood Cancer. 2011 Dec 15; 57(7): 1191-1196
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、上記の症状または徴候のそれぞれの予防および治療に対する満たされていない緊急の治療ニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の様々な非限定的な態様および実施形態を以下に説明する。
【００２２】
本発明は、アンフェタミンのプロドラッグであるアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートが、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）としても知られている慢性疲労症候群（ＣＦＳ）；ＭＥ／ＣＦＳを患っているかまたはＭＥ／ＣＦＳと診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意；線維筋痛症を患っているかまたは線維筋痛症と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意；多発性硬化症（ＭＳ）を患っているかまたは多発性硬化症（ＭＳ）と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意；大うつ病性障害（ＭＤＤ）を患っているかまたは大うつ病性障害（ＭＤＤ）と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意；外傷性脳損傷を患っているかまたは外傷性脳損傷と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意；閉経期（又は更年期）の患者における疲労、認知機能障害および／または不注意；統合失調症の陰性症状に苦しんでいるかまたは統合失調症の陰性症状と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意；がん治療後の疲労、認知機能障害および／または不注意；がん患者における化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せによって引き起こされる疲労；がん患者における化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せによって引き起こされる認知機能障害；がん患者における化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せによって引き起こされる不注意；ナルコレプシーなどの覚醒障害；化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せの結果としての覚醒障害；アルコール中毒、喫煙および脆弱Ｘ症候群の症状に関連する多動性および／または衝動性；ならびに、例えば肥満、プラダー・ウィリ症候群の食欲関連症状、１型および２型糖尿病などの、代謝障害を患っているかまたは代謝障害と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意；などの様々な状態および障害あるいはそれら状態および障害の症状の治療または予防に有効であるという驚くべき発見に基づく。
【００２３】
一態様では、本発明は、疲労を治療または予防する方法であって、疲労の治療のためにそれを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。これらの量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。塩は、例えば、メシル酸塩（またはメタンスルホン酸塩）、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩（またはトリフラート）、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００２４】
一実施形態では、疲労は、ＭＥ／ＣＦＳを患っているかまたはＭＥ／ＣＦＳと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、疲労は、線維筋痛症を患っているかまたは線維筋痛症と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、疲労は、ＭＳを患っているかまたはＭＳと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、疲労は、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、疲労は、閉経期に苦しんでいるかまたは閉経期と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、疲労は、外傷性脳損傷を患っているかまたは外傷性脳損傷と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、疲労は、統合失調症の陰性症状に苦しんでいるかまたは統合失調症の陰性症状と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、疲労は、ナルコレプシーを患っているかまたはナルコレプシーと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、疲労は、がんを患っているかまたはがんと診断された患者におけるものである。一実施形態では、疲労は、がん患者における化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せによって引き起こされるものである。
【００２５】
本発明は、患者において認知機能障害を治療または予防する方法であって、認知機能障害の治療のために治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を患者に投与することを含む方法を提供する。これらの量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００２６】
別の実施形態では、認知機能障害は、ＭＥ／ＣＦＳを患っているかまたはＭＥ／ＣＦＳと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、認知機能障害は、線維筋痛症を患っているかまたは線維筋痛症と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、認知機能障害は、ＭＳを患っているかまたはＭＳと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、認知機能障害は、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、認知機能障害は、閉経期に苦しんでいるかまたは閉経期と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、認知機能障害は、外傷性脳損傷を患っているまたは外傷性脳損傷と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、認知機能障害は、統合失調症の陰性症状に苦しんでいるかまたは統合失調症の陰性症状と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、認知機能障害はナルコレプシーを患っているかまたはナルコレプシーと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、認知機能障害は、がんを患っているかまたはがんと診断された患者におけるものである。一実施形態では、認知機能障害は、がん患者における化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せによって引き起こされるものである。
【００２７】
一態様では、本発明は、不注意を治療または予防する方法であって、不注意の治療のためにそれを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。これらの量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００２８】
別の実施形態では、不注意は、ＭＥ／ＣＦＳを患っているかまたはＭＥ／ＣＦＳと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、不注意は、線維筋痛症を患っているかまたは線維筋痛症と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、不注意は、ＭＳを患っているかまたはＭＳと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、不注意は、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、不注意は、閉経期に苦しんでいるかまたは閉経期と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、不注意は、外傷性脳損傷を患っているかまたは外傷性脳損傷と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、不注意は、統合失調症の陰性症状に苦しんでいるかまたは統合失調症の陰性症状と診断された患者におけるものである。別の実施形態では、不注意はナルコレプシーを患っているかまたはナルコレプシーと診断された患者におけるものである。別の実施形態では、不注意は、がんを患っているかまたはがんと診断された患者におけるものである。一実施形態では、不注意は、がん患者における化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せによって引き起こされるものである。
【００２９】
一態様では、本発明は、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ／ＣＳＦ）としても知られる慢性疲労症候群の患者における疲労および認知障害に関連する症状の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ／ＣＳＦ）としても知られる慢性疲労症候群の疲労および認知機能障害に関連する少なくとも１つの症状の治療方法であって、少なくとも１つの症状の治療のためにそれを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ／ＣＳＦ）としても知られる慢性疲労症候群の疲労および認知機能障害に関連する少なくとも１つの症状の治療方法であって、少なくとも１つの症状の治療のためにそれを必要とする成人患者に治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
一態様では、本発明は、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）の患者における疲労の症状（身体症状および認知症状）を改善する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）の成人患者における疲労の症状（身体的症状および認知症状）を改善する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）としても知られる慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に関連する疲労の少なくとも１つの症状（身体症状および／または認知症状）を改善する方法であって、少なくとも１つの症状の改善のためにそれを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）としても知られる慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に関連する疲労の少なくとも１つの症状（身体症状および／または認知症状）を改善する方法であって、少なくとも１つの症状の改善のためにそれを必要とする成人患者に治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）としても知られる慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に関連する症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＭＥ／ＣＦＳの患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、適切な適応症（１又は複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＭＥ／ＣＦＳの患者において疲労を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、疲労の治療のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＭＥ／ＣＦＳの患者の不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、不注意の治療のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＭＥ／ＣＦＳの患者における認知機能障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、認知機能障害の治療のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。これらの量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００３２】
別の態様では、本発明は、線維筋痛症を患っているかまたは線維筋痛症と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に適切な適応症（１または複数）のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、線維筋痛症に関連する疲労を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に疲労の治療のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、線維筋痛症に関連する不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に不注意の治療のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、線維筋痛症に関連する認知機能障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に認知機能障害の治療のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。これらの量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００３３】
別の態様では、本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）を患っているかまたは多発性硬化症（ＭＳ）と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に適切な適応症（１又は複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＭＳを患っているかまたはＭＳと診断された患者における疲労を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に疲労を治療するための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＭＳを患っているかまたはＭＳと診断された患者における認知機能障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に認知機能障害を治療するための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＭＳを患っているかまたはＭＳと診断された患者における不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に不注意を治療するための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。これらの量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００３４】
別の態様では、本発明は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を患っているかまたは大うつ病性障害（ＭＤＤ）と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、適切な適応症（１または複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者における疲労を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に疲労を治療するための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者における認知機能障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に認知機能障害を治療するための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者における不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に不注意を治療するための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。これらの量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。本発明の一実施形態では、患者は高齢者である。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００３５】
一態様では、本発明は、がん治療後の疲労を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に疲労の治療のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。その量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。本発明の様々な実施形態において、がん治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せである。一実施形態では、がん治療は、化学療法、放射線療法、および外科手術のうちの少なくとも２つの組合せである。様々な実施形態において、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩は、がん治療前、がん治療後でかつ患者ががん治療後の疲労と診断される前、またはがん治療後でかつ患者ががん治療後の疲労と診断された後に、最初に投与される。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートはｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００３６】
一態様では、本発明は、がん治療後の認知機能障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に認知機能障害の治療のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。その量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。本発明の様々な実施形態において、がん治療は、化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せである。一実施形態では、がん治療は、化学療法、放射線療法、および外科手術のうちの少なくとも２つの組合せである。様々な実施形態において、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩は、がん治療前、がん治療後でかつ患者ががん治療後の認知機能障害と診断される前、またはがん治療後でかつ患者ががん治療後の認知機能障害と診断された後に、最初に投与される。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００３７】
別の態様では、本発明は、がん治療後の不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に不注意の治療のための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。その量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。本発明の様々な実施形態において、がん治療は、化学療法、放射線療法、外科手術またはそれらの組合せである。一実施形態では、がん治療は、化学療法、放射線療法、および外科手術のうちの少なくとも２つの組合せである。様々な実施形態において、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩は、がん治療前、がん治療後でかつ患者ががん治療後の不注意と診断される前、またはがん治療後でかつ患者ががん治療後の不注意と診断された後に、最初に投与される。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００３８】
一態様において、本発明は、覚醒障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に覚醒障害を治療するための治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。その量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。本発明の一実施形態では、覚醒障害はナルコレプシーである。別の実施形態では、覚醒障害は、化学療法、外科手術および／または放射線療法の結果として生じるものである。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００３９】
一態様では、本発明は、多動性および／または衝動性を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に適切な適応症（１または複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。その量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。本発明の様々な実施形態において、多動性および／または衝動性は、アルコール中毒、喫煙、および／または脆弱Ｘ症候群の症状のうちの１つ又は複数に関連するものであってよい。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００４０】
一態様では、本発明は、代謝障害に関連する疲労、不注意および／または認知機能障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に適切な適応症（１または複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。その量は、異なる適応症、適応症の組合せ、または患者集団に対して同じであっても異なっていてもよい。本発明の様々な実施形態において、代謝障害は、肥満、プラダー・ウィリ症候群の食欲関連症状、ならびに１型および２型糖尿病のうちの１つまたは複数であってよい。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である。
【００４１】
本発明の一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩は、化学療法または放射線療法の前に最初に投与される。
【００４２】
別の実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩は、化学療法、放射線療法または外科手術の後で、かつ化学療法、放射線療法または外科手術に起因する疲労と診断される前に、最初に投与される。
【００４３】
別の実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩は、化学療法、放射線療法または外科手術の後で、かつ患者が化学療法、放射線療法または外科手術に起因する睡眠障害および／または覚醒障害と診断される前に、最初に投与される。
【００４４】
さらなる実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩は、化学療法、放射線療法または外科手術の後で、かつ患者が化学療法、放射線療法または外科手術に起因する疲労と診断された後に、最初に投与される。
【００４５】
別の実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩は、化学療法、放射線療法または外科手術の後で、かつ患者が化学療法、放射線療法または外科手術に起因する覚醒障害と診断された後に、最初に投与される。
【００４６】
別の実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩は、がん治療後で、かつ患者ががん治療後の不注意と診断される前に、最初に投与される。
【００４７】
さらなる実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩は、がん治療後で、かつ患者ががん治療後の不注意と診断された後に、最初に投与される。
【００４８】
一態様では、本発明は、がんを患っているかまたはがんと診断された患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、認知機能障害に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含み、
認知機能障害は、短期記憶障害（short-term memory problem）、注意障害（attention problem）、集中力障害（concentration problem）、プランニング障害（planning problem）、およびそれらの組合せからなる群より選択され、
認知機能障害は、患者が化学療法を受ける前に現れる、方法を提供する。
【００４９】
一態様では、本発明は、がんを患っているかまたはがんと診断された患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、認知機能障害に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含み、
認知機能障害は、短期記憶障害、注意障害、集中力障害、プランニング障害、およびそれらの組合せからなる群より選択され、
認知機能障害は、化学療法中または患者が化学療法を受けた後に生じる、方法を提供する。
【００５０】
一態様では、本発明はさらに、がんを患っているかまたはがんと診断された患者における認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、認知機能障害に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含み、
認知機能障害は、短期記憶障害、注意障害、集中力障害、プランニング障害、およびそれらの組合せからなる群より選択され、
認知機能障害は、化学療法中または患者が化学療法を受けた後に現れる。
【００５１】
一態様では、本発明はさらに、外傷性脳損傷を患うかまたは外傷性脳損傷と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、適切な適応症（１または複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
一態様では、本発明は、大うつ病性障害を患っているかまたは大うつ病性障害と診断された高齢患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、適切な適応症（１又は複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
一態様では、本発明は、閉経期の患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療する方法であって、それを必要とする患者に、適切な適応症（１又は複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む方法を包含する。
【００５４】
本発明による一態様では、統合失調症の陰性症状に苦しんでいるかまたは統合失調症の陰性症状と診断された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、適切な適応症（１又は複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの塩を投与することを含む方法が提供される。
【００５５】
一態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患、障害および／または症状のいずれかを治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、適切な適応症（１又は複数）に対する治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。塩は、例えば、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、またはそれらの混合物を含む、任意の薬学的に許容される塩であってよい。
【００５６】
一態様では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、下記の式Iで表されるｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である：
【化１】
2020516694.tif 000002
【００５７】
一態様では、コンジュゲートまたはコンジュゲートの塩の用量は、例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ；約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ；約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ；または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇであってよい。
【００５８】
本発明のこれらおよび他の態様は、添付の特許請求の範囲を含めて、以下の本発明の詳細な説明を読んだ後、当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明の詳細な実施形態を本明細書に開示する。しかしながら、開示の実施形態は、様々な形態で具現化され得る本発明の単なる例示であることを理解されたい。加えて、本発明の様々な実施形態に関連して与えられた各例は、例示であり、制限するものではないことが意図されている。したがって、本明細書に開示の特定の構造および機能の詳細は、限定するものとして解釈されるべきではなく、単に本発明を様々に使用することを当業者に教示するための代表的な基礎として解釈されるべきである。
【００６０】
別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００６１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈上特に明記されていない限り、複数形への言及が含まれる。したがって、例えば、「方法」への言及は、本明細書に記載されるおよび／または本開示を読むと当業者に明らかになるタイプの１つまたは複数の方法および／またはステップを含む。
【００６２】
状況、障害または状態を「治療する」または「治療」という用語には：（１）状況、障害または状態の抑制、すなわち、疾患の発症もしくはその再発または少なくとも１つのその臨床症状もしくは亜臨床症状を停止、低減または遅延させること；あるいは（２）疾患の緩和、すなわち、状況、障害もしくは状態、または少なくとも１つのその臨床症状もしくは亜臨床症状の退縮を引き起こすこと；が含まれる。治療される対象に対する利益は、統計的に有意であるか、あるいは少なくとも患者または医師に知覚可能であるかのいずれかである。
【００６３】
状況、障害または状態を「予防する」または「予防」という用語には、状況、障害または状態を患っているかまたはその素因を有する可能性があるが、その状況、障害または状態の臨床的または亜臨床的症状をまだ経験または表していない対象において発生する状況、障害または状態の少なくとも１つの臨床的または亜臨床的症状の出現を予防し、遅延し、またはその頻度および／または可能性を低減することが含まれる。
【００６４】
本明細書で使用される「改善する」または「改善」という用語は、例えば、疾患、障害、または状態に関連する症状の改善を指し、症状を測定または定量化する少なくとも１つのパラメータの改善を指すことができる。したがって、この用語は、そのようなパラメータの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の改善を包含する。
【００６５】
本明細書で使用される「対象」または「患者」または「個体」または「動物」は、ヒト、獣医動物（例えば、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタなど）および疾患の実験動物モデル（例えば、マウス、ラット）を指す。本発明の一態様では、本発明による対象は成人患者である。本明細書で使用される「成人」は、１８歳以上の患者を指す。本発明のさらなる態様では、患者は小児患者である。ある実施形態では、小児対象は、約６〜約１２歳のヒト対象であってよい。本発明のさらなる態様では、患者は青年である。ある実施形態では、青年期の対象は、約１３歳〜約１７歳のヒト対象であってよい。本発明のさらなる態様では、患者は高齢患者である。本明細書で使用される「高齢者」は、６５歳以上の患者を指す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用量または量に適用される用語「有効」は、それを必要とする対象に投与したときに所望の活性をもたらすのに十分な化合物または医薬組成物の量を指す。限定ではなく例として、所望の活性は、少なくとも１つの疾患、障害および／または状態、および／またはそれらの少なくとも１つの症状の、治療、予防および／または改善であってよい。有効成分の組合せが投与される場合、その組合せの有効量は、個別に投与された場合に有効である各成分の量を含んでも含まなくてもよいことに留意されたい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、治療される状態の重症度、用いられる特定の薬剤（１または複数）、または投与形態などに応じて、対象ごとに異なる。
【００６７】
本発明の組成物に関連して使用される「薬学的に許容される」という文言は、生理学的に許容され、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与されたときに通常は有害反応を生じない組成物の分子実体および他の成分を指す。好ましくは、本明細書で使用される「薬学的に許容される」の用語は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されているか、あるいは米国薬局方、または他の哺乳動物、特にヒトでの使用に関して一般的に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「アンフェタミン」は、限定はされないが、アンフェタミン（α−メチル−フェネチルアミン）、メタンフェタミン、ｐ−メトキシアンフェタミン、メチレンジオキシアンフェタミン、２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン、２，４，５−トリメトキシアンフェタミン、および３，４−メチレンジオキシメタンフェタミンなど、中枢神経系刺激活性を有する交感神経刺激性フェネチルアミン誘導体のいずれかを意味する。アンフェタミンは、アンフェタミンの代謝産物、その塩、その誘導体、またはそれらの混合物であってもよい。アンフェタミンは、右旋性（ｄ−）、左旋性（ｌ−）、またはラセミ体の形をとることができる。一実施形態では、アンフェタミンはｄ−アンフェタミンである。本発明のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートの薬学的に許容される塩を含む。
【００６９】
本明細書で使用される「プロドラッグ」は、体内で代謝されて活性化されるまで、それ自体では治療的に活性ではない薬物の形態を意味する。
【００７０】
形成および利用できるホモアルギニンアンフェタミンプロドラッグの塩には、限定はされないが、アスパラギン酸塩、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、炭酸塩、水酸化物、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、サッカラート、硫酸塩、およびアンモニウム塩が含まれる。さらに、一部の実施形態によれば、塩は、複数の形態（例えば、ジ−、トリ−、またはテトラ−）であってもよい。遊離塩基、遊離酸、または中性形などの他の誘導体の形態も調製できる。
【００７１】
適応症
本明細書に記載されている技術のホモアルギニンアンフェタミンプロドラッグは、中枢神経系（ＣＮＳ）の刺激を必要とするあらゆる状態に使用できる。これら状態には、例えば、肥満、ナルコレプシー、食欲抑制（appetite suppressant）、うつ病、不安、離脱症状（例えば、アルコール離脱症状または薬物離脱症状）、および覚醒が含まれる。アンフェタミンなどの一部の刺激薬は、物質（例えば、アルコール、喫煙、薬物など）の乱用や依存症の治療にも有用であることが実証されている。アンフェタミン刺激薬は、戦場での敏捷性を改善し、疲労と戦うためにも広く使用されている。
【００７２】
筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）としても知られている慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、ウイルス感染後疲労症候群（ＰＶＦＳ）、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、および全身性労作不耐症（ＳＥＩＤ）は、根本となる病状では説明できない極度の疲労を特徴とする複雑な障害である。疲労は、身体的または精神的な活動で悪化する場合があるが、休息では改善しない。ＭＥ／ＣＦＳにおける認知症状（認知機能障害）は、記憶（視覚記憶および言語記憶を含む）、注意、情報処理、反応時間、および集中力に関する困難を含む場合があるが、それは安静によって緩和されない極端な肉体的または精神的疲労によって特徴付けられる。ＭＥ／ＣＦＳの患者も不注意に苦しむことがある。
【００７３】
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）、および全身性労作不耐症（ＳＥＩＤ）という用語は、病因不明の衰弱性の表現型で現れ、利用可能な明確な治療がない病状を表す。ＭＥ／ＣＦＳの診断および治療はどちらも対症的なものである。診断に必要な３つの主要な症状には、少なくとも６か月間持続しかつ病気の前には簡単に達成できた活動を実行する能力の大幅な低下をもたらす身体に障害を引き起こす疲労、病気の前には問題なかった身体的または精神的活動後の症状の悪化（労作後の倦怠感）、および睡眠により疲労回復しないことが含まれる。重度の疲労に加えて、患者は、認知機能障害、自己免疫症状、傷害によって生じたものではない痛み、および労作時に悪化する他の症状を有する。圧痛のあるリンパ節、のどの痛み、消化器系の問題、起立耐性失調、悪寒、寝汗、および食物、色、化学物質、騒音に対するアレルギー／過敏症も生じ得る。
【００７４】
疲労はしばしば線維筋痛症の症状である。線維筋痛症の患者は、長時間寝ていると報告しているにもかかわらず、しばしば目覚めたとき疲れが抜けていない。睡眠は痛みによって頻繁に中断され、線維筋痛症の患者の多くは、レストレスレッグス症候群や睡眠時無呼吸などの他の睡眠障害を抱えている。線維筋痛症の患者は、認知機能障害および／または不注意を経験することもある。
【００７５】
ナルコレプシーは、慢性的な日中の過度の眠気を特徴とし、多くの場合、突然の筋緊張の喪失（カタプレキシー）を伴う。その他の症状には、睡眠麻痺や、入眠時（hypnogogic）幻覚および出眠時（hypnopompic）幻覚が含まれる。診断は、例えば睡眠ポリグラフ検査と睡眠潜時反復検査によって実施される。ナルコレプシーの患者は、認知機能障害および／または不注意を経験することもある。
【００７６】
本発明による多発性硬化症（ＭＳ）には、再発寛解型、一次性進行型、進行性再発型、および二次性進行型ＭＳが含まれる。疲労は、ＭＳの一般的でかつしばしば身体に障害を引き起こす症状である。認知機能障害および／または不注意もＭＳ患者において生じ得る。
【００７７】
本発明による大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、例えば、精神疾患の診断および統計マニュアル（ＤＳＭ−５）に開示されている基準に従って、医師が患者を診断することができる。ＭＤＤの患者は、認知機能障害および／または不注意を経験することもある。
【００７８】
ＭＤＤの医薬品には、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムおよびエスシタロプラム（レクサプロ（Ｌｅｘａｐｒｏ））などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびレボミルナシプランなどのセロトニン・ノルアドレナリン（またはノルエピネフリン）再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）；ブプロピオンなどのノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）；トラゾドン、ミルタザピン、ボルチオキセチンおよびビラゾドンなどの非定型抗うつ薬；イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、デシプラミンおよびプロトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ならびにトラニルシプロミン、フェネルジン、イソカルボキサジドおよびセレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）が含まれる。
【００７９】
本発明のホモアルギニン−アンフェタミンコンジュゲートは、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者における疲労および／または不注意のための単独療法として、またはＭＤＤ用の上記薬剤の１つ以上と組み合せて投与してよい。一実施形態では、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者は、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムおよびエスシタロプラム（レクサプロ）などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびレボミルナシプランなどのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）；ブプロピオンなどのノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）；トラゾドン、ミルタザピン、ボルチオキセチン、およびビラゾドンなどの非定型抗うつ薬；イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、デシプラミンおよびプロトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；トラニルシプロミン、フェネルジン、イソカルボキサジドおよびセレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）による治療を同時に受けていてよい。
【００８０】
本発明の一態様において、ホモアルギニン−アンフェタミンコンジュゲートは、ＭＤＤ用の上記薬剤の１つ以上によって大うつ病性障害が不十分に治療された患者における疲労、認知機能障害および／または不注意を治療するために投与される。一実施形態では、患者のＭＤＤは、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムおよびエスシタロプラム（レクサプロ）などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびレボミルナシプランなどのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）；ブプロピオンなどのノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）；トラゾドン、ミルタザピン、ボルチオキセチンおよびビラゾドンなどの非定型抗うつ薬；イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、デシプラミンおよびプロトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；トラニルシプロミン、フェネルジン、イソカルボキサジドおよびセレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）で不十分に治療されていてよい。
【００８１】
本発明のさらなる態様において、本発明のホモアルギニン−アンフェタミンコンジュゲートは、認知力（例えば、注意、疲労）がＭＤＤ薬で改善されないＭＤＤ患者に投与される。一実施形態では、患者のＭＤＤ症状は、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムおよびエスシタロプラム（レクサプロ）などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびレボミルナシプランなどのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）；ブプロピオンなどのノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）；トラゾドン、ミルタザピン、ボルチオキセチンおよびビラゾドンなどの非定型抗うつ薬；イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、デシプラミンおよびプロトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；トラニルシプロミン、フェネルジン、イソカルボキサジドおよびセレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）による治療では改善されなかった可能性がある。
【００８２】
一態様では、本発明は、がん関連の疲労、認知機能障害および／または不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
「がん」および「がん性」という用語は、典型的には、無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指すかまたは説明する。がんの例には、癌腫（carcinoma）、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例には、扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん（epithelial squamous cell cancer）など）；小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がんおよび肺扁平上皮がんなどの肺がん；腹膜がん；肝細胞がん；胃腸がんを含む胃がん；膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、尿路がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部がん、ならびに関連する転移が含まれる。がんのさらなる例は、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 19th Edition, § on Hematology and Oncology, published by Merck Sharp & Dohme Corp., 2011 (ISBN 978-0-911910-19-3); The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 20th Edition, § on Hematology and Oncology, published by Merck Sharp & Dohme Corp., 2018 (ISBN 978-0-911-91042-1)(Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌｓのインターネットウェブサイトでの２０１８年デジタルオンライン版)、およびSEER Program Coding and Staging Manual 2016に見ることができ、これらはすべて、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。
【００８４】
一態様では、本発明は、がん治療後の疲労、認知機能障害および／または不注意を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の様々な実施形態において、がん治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、またはそれらの組合せである。一実施形態では、がん治療は、化学療法、放射線療法および外科手術のうちの少なくとも２つの組合せである。様々な実施形態において、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩は、がん治療前、がん治療後でかつ患者ががん治療後の疲労、認知機能障害および／または不注意と診断される前、あるいはがん治療後でかつ患者ががん治療後の疲労、認知機能障害および／または不注意と診断された後に、最初に投与される。
【００８５】
がん治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、またはこれら治療の任意の組合せであってよい。一部の実施形態では、化学療法は、メトトレキサート、シタラビン、ビンクリスチン、ステロイド（例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン）、またはそれらの組合せである。本発明によれば、化学療法は、中枢神経系に直接送達されるおよび／または全身化学療法であってもよい。本発明の一態様では、放射線療法は頭蓋放射線療法である。さらなる側面において、外科手術は頭蓋手術である。
【００８６】
非限定的な例では、患者はＡＬＬ、乳がん、または悪性脳腫瘍に対して化学療法または放射線療法を受けた。悪性脳腫瘍は、例えば、神経膠腫（glioma）、星状細胞腫（astrocytoma）、髄芽腫（medulloblastoma）、上衣腫、または脳幹神経膠腫（brain stem glioma）であってよい。
【００８７】
本明細書で使用される「がん治療後の状態」（例えば、がん治療後の疲労またはがん治療後の不注意）は、患者ががんの治療を受けた後に生じる状態を意味する。がん治療には、化学療法、放射線療法（例えば、頭蓋放射線療法）、外科手術（例えば、頭蓋手術）、およびそれらの組合せが含まれる。
【００８８】
本明細書で使用される「がん治療後」および「がん処置後」とは、患者ががん治療を受けたことを意味し、がん治療には、化学療法、放射線療法（例えば、頭蓋放射線療法）、外科手術（例えば、頭蓋手術）、およびそれらの組合せが含まれ得る。化学療法の非限定的な例には、グルココルチコイド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル）、シスプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、およびそれらの組合せが含まれる。
【００８９】
化学療法または放射線療法によって引き起こされる疲労は、治療が完了しても終了しない場合がある。化学療法薬は疲労をもたらす可能性がある。一部の人々にとって、疲労は数日しか続かない。他の人にとっては、疲労は治療を通しておよびそれ以降も持続する。ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチンなどの薬物はしばしば疲労を引き起こす。放射線療法は累積疲労（時間とともに増加する疲労）を引き起こし得る。これは、治療部位に関係なく生じ得る。疲労は通常、治療を停止した後３〜４週間続くが、２〜３か月間続くこともある。
【００９０】
本発明の一態様では、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者は、初期の不注意症状を有する。さらなる態様では、ＭＤＤを患っているかまたはＭＤＤと診断された患者は高齢者である。
【００９１】
上記の障害および状態に加えて、本発明に従いアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートを投与することを含む疲労、認知機能障害および／または不注意を治療する方法は、外傷性脳損傷、閉経、統合失調症の陰性症状および糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）に関連する疲労、認知機能障害および／または不注意を治療するのに適している。
【００９２】
認知障害と交換可能に使用できる認知機能障害の症状には、限定ではなく例として、記憶（視覚記憶、言語記憶、短期および長期記憶）、注意（持続性、選択性、および分散性）、集中、理解、意思決定（論理および推論）、プランニング、実行機能、情報処理（聴覚、視覚、単純、複雑、および速度／反応時間を含む）、および／または学習などの認知機能の障害が含まれる。
【００９３】
行動試験の非限定的な例
疲労は休息によって軽減されない場合がある。それは、徐々に現れて、人のエネルギー、モチベーション、集中力を低下させるほぼ一定の疲労感の状態である。疲労は、通常の活動を行うための身体的または精神的なエネルギーの主観的な不足である。本発明による疲労は、精神的であっても肉体的であってもよい。疲労は、例えば、疲労重症度スケール（Fatigue Severity Scale）（ＦＳＳ）、修正疲労衝撃スケール（Modified Fatigue Impact Scale）（ＭＦＩＳ）、および数値評価スケール（Numerical rating Scale）（ＮＲＳ）を使用して測定できる。
【００９４】
認知機能障害は、認知能力検査によって評価することができる。本明細書で使用する場合、用語「認知能力検査（cognitive performance instrument）」は、対象の１つまたは複数の認知機能、適応運動機能および／または実行機能を評価、分類および／または定量化するために使用できる認知能力テストを含む。当業者によって理解されるように、そのようなテストは、患者、介護者、親、教師、療法士または心理学者によって記入されるアンケートまたは調査であってよい。認知機能、適応運動機能および／または実行機能を評価するのに適した例示的な認知能力検査を以下に説明する。
【００９５】
一部の特定の実施形態では、認知能力検査は、個別式知能検査（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）である。Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅは、その名前が示すように、さまざまなタイプの障害のある患者に適したものとして開発された。ＤＡＳ−ＩＩは、主にサブテストまたはコンポジットのいずれかで測定される幅広い能力のスコアを生成するプロファイルテストとして設計された認知テストである。ただし、重症の集団における場合を含めて、認知能力の一般的なテストとして使用されている。ＤＡＳ−ＩＩは、米国の人口と英国の人口（ＢＡＳ、または英国能力スケール（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ａｂｉｌｉｔｉｅｓ  Ｓｃａｌｅｓ））で検証および標準化されている。スペイン語およびスペイン語圏のラテンアメリカでの使用を目的としたスペイン語版は、２０１２年秋に利用可能になる予定である。ＤＡＳ−ＩＩには、試験官がその子供に最適な項目を選択できるように「調整されたテスト（tailored testing）」が組み込まれている。これには２つの大きな利点がある。第一に、測定を正確かつ非常に時間効率の良いものにすることができ、これは審査官にとって大きな利点である。第二に、テストが短くなり、子供にとって疲れが少なく、しばしば、重ね重ねの失敗を経験する前に子供がサブテストを中止できるようにする−これは、テストがより楽しく、やる気になるので、子供にとって有利である。限定的な例ではないが、表１は、酵素補充療法を受けている対象について、異なる認知能力を測定できる複数のサブテストを開示する。
【００９６】
【表１】
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【００９７】
一部の特定の実施形態では、認知能力検査は、自立行動評価のスケール−修正版（ｓｃａｌｅｓ  ｏｆ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ−ｒｅｖｉｓｅｄ）である。Ｓｃａｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ−Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＳＩＢ−Ｒ）は、４つの適応行動クラスター：（１）運動スキル、（２）社会的相互作用／コミュニケーション、（３）個人的生活スキル、および（４）地域社会生活スキルに編成された１４のサブスケールで構成される適応行動の尺度である。評価者には、各項目について、評価の対象となる個人が支援または監督なしに特定のタスク全体を実行できる能力または実行する頻度を評価するように求める説明書が提示される。個人のパフォーマンスは、（０）：依頼されても決してまたはまれにしか行わない；（１）行うが、うまくいかない−または約４分の１の確率−依頼される必要があるかもしれない（２）かなりうまくいく−または約４分の３の確率−依頼される必要があるかもしれない；（３）非常にうまくいく−依頼されなくても常にまたはほぼ常に；を含む応答を用いる４点のリッカート尺度で評価される。
【００９８】
また、問題行動の８つの領域を測定する。ＳＩＢ−Ｒは、幼児期から８０歳以上までの規範を提供する。それは自閉症や知的障害のある子供に使用されてきた。一部の専門家は、ＳＩＢ−Ｒの強みの１つは、重大な認知障害または自閉症スペクトラム障害を持つ子供の基本的な適応スキルおよび問題行動に適用でき、米国精神遅滞協会のサポートレベルにマッピングできることであると考えている。ＳＩＢ−Ｒは、適応行動の他の尺度よりも誇張をかなり受けにくいと考えられている。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｖｉｎｅｌａｎｄ（ヴァインランド）適応行動尺度が実施される。典型的には、Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度は、個人の適応機能水準を測定する。典型的には、Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度の内容および尺度は、コミュニケーション、日常生活、社会性という３つのドメイン構造内に編成される。この構造は、米国精神遅滞協会（ＡＡＭＲ、２００２）によって認められている適応機能の３つの広範なドメイン：概念的、実用的、および社会的：に対応している。さらに、Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度は、運動スキルドメインおよび任意選択的な不適切行動指標を提供して、より詳細な情報を提供する。
【０１００】
本明細書で使用される不注意は、当技術分野で知られている任意の方法に従って測定することができる。例えば、１６歳までの子供に以下の症状のうちの６つ以上が少なくとも６か月間存在する場合、または１７歳以上の大人に以下の症状のうちの５つ以上が少なくとも６か月間存在する場合、不注意が見つかることがある。
・細部に対して十分な注意を払わない、あるいは学業において、職場で、または他の活動で不注意なミスをすることがよくある。
・タスクや遊び活動に注意を向けるのが困難であることがよくある。
・直接話しかけたときに、傾聴していないように見えることがよくある。
・指示を遂行せず、学業、職場での雑用または職務を終えられない（例えば、集中力を失う、脱線する）ことがよくある。
・タスクおよび活動の整理に苦労することがよくある。
・長期間にわたる精神的努力を必要とするタスク（学業や宿題など）を避けたり、嫌ったり、嫌がることが多い。
・タスクや活動に必要な物（例えば、学校の教材、鉛筆、本、道具、財布、鍵、書類、眼鏡、携帯電話など）を紛失することがよくある。
・気が散りやすいことがよくある。
・日常活動で忘れがちである。
【０１０１】
不注意テストのその他の非限定的な例には、符号・数字モダリティー検査（Symbol Digit Modalities）（ＳＤＭＴ）およびコナーズ持続遂行検査（Connor’s Continuous Performance Test）（ＣＰＴ）が含まれる。
【０１０２】
ＣＦＳの明確な臨床的特徴は、中枢神経系（ＣＮＳ）病変であり、その病変は認知機能障害を引き起こす可能性がある。加えて、罹患した対象のＭＲＩスキャンを使用して、そのような病変を視覚化することができる。
【０１０３】
ＰＲＯＭＩＳ疲労ＳＦ７（PROMIS Fatigue SF7）およびＰＲＯＭＩＳ認知機能の能力および懸念（PROMIS Cognitive Function Abilities and Concerns）の項目バンクと８項目短縮版（8-item short forms）を使用して、患者が報告するＭＥ／ＣＦＳの主要な症状を評価し、患者がどのように感じ、機能するかについての洞察を得ることができる。ＭＥ／ＣＦＳ特異的な患者報告アウトカム尺度（PRO measures）がない場合、これらのＰＲＯＭＩＳ尺度は、関連性の高い概念を評価し、ＰＲＯＭＩＳ尺度の厳密な開発および検証プロセスを提供し、それらはターゲット集団の患者における追加試験で補足することができる。この方法論は、実施例５および６で具体的に説明する。
【０１０４】
ホモアルギニン−アンフェタミンコンジュゲート
本発明によれば、ホモアルギニンをアンフェタミン（ｄ−、ｌ−、またはラセミ体またはそれらの混合物）に化学的に結合させて、アンフェタミンのホモアルギニンプロドラッグを生成することができる。アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートおよびコンジュゲートの塩、ならびにコンジュゲートの合成方法は、米国特許第７，７７６，９１７号、第７，７７２，２２２号、および第８，１０１，６６１号、ならびに米国特許出願公開第２０１４／０１７１５１０号に開示されており、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。アンフェタミンの代謝物および誘導体もそのように修飾することができる。アンフェタミンの代謝産物の例には、Ｎ−ヒドロキシアンフェタミン、４−ヒドロキシアンフェタミン、α−ヒドロキシアンフェタミン、ノルエフェドリン、４−ヒドロキシノルエフェドリン、フェニルアセトンオキシム、フェニルアセトンおよび１−フェニル−２−プロパノールが含まれる。
【０１０５】
一態様では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートは、以下の式Ｉで表されるｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩である：
【化２】
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【０１０６】
化学的に、式Ｉの化合物は、ｌ−ホモアルギニンのＣ末端がアミド結合を介してｄ−アンフェタミンの第一級アミンに共有結合したｄ−アンフェタミンとｌ−ホモアルギニンとのプロドラッグである。その合成は、デキストロアンフェタミンとホモアルギニン類似体とをカップリングしてアミド結合を形成することにより行われる。ホモアルギニン断片は、さまざまなアプローチで合成できる。１つの方法では、Ｌ−ホモアルギニンまたはアミン官能基が保護されたそのニトロホモアルギニンを、デキストロアンフェタミンとカップリングさせる。中間体を脱保護して、所望の目的化合物を提供する。別のアプローチでは、グアニジン官能基をＬ−リジンに導入し、中間体をデキストロアンフェタミンと反応させ、最終的に脱保護して所望の化合物を提供する。したがって、本発明は、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩プロドラッグ(amphetamine-homoarginine conjugate salt prodrug)を提供する、投与する、処方する、または消費することを含む方法も提供する。本発明はまた、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩プロドラッグを含む医薬組成物を提供する。そのような医薬組成物の製剤は、任意選択的に、所望の放出プロファイルを高めるまたは達成することができる。
【０１０７】
本発明の一態様では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩の用量は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのアンフェタミン遊離塩基に相当する量を提供する。あるいは、用量は、約９ｍｇ〜約３０ｍｇのアンフェタミン遊離塩基に相当する量で提供されてもよい。さらなる態様では、コンジュゲートまたはその塩は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲のアンフェタミン遊離塩基に相当する量で組成物中に存在する。
【０１０８】
本発明の態様では、医師は、許容可能な副作用または副作用なしで所望の効果（不注意の改善）を達成するために、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩の投与量を滴定する（すなわち、量および／または投与頻度を調整する）。例えば、開始用量は１日１回３０ｍｇであってよい。医師の判断で増量が必要な場合は、およそ１週間間隔で、約１０ｍｇまたは２０ｍｇの増量で１日あたりの用量を調整することができる。
【０１０９】
成人または小児のヒト患者の用量範囲は、患者の年齢、体重および状態などの多くの要因に依存しうる。本発明のプロドラッグの適切な経口投与量は、その薬物を使用する治療で典型的に見られる用量に相当する量であってよい。例えば、アンフェタミン塩の典型的な投与量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。そのプロドラッグの好ましい用量は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲のアンフェタミン遊離塩基と等モルの用量である。プロドラッグの好ましい用量は、約９ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲のアンフェタミン遊離塩基と等モルの用量である。例えば、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の好ましいホモアルギニンアンフェタミン二塩酸塩プロドラッグの用量は、約９ｍｇ〜約３０ｍｇの好ましい範囲のアンフェタミン遊離塩基含量を提供するであろう。本技術のプロドラッグの分子量、プロドラッグからのアンフェタミンの放出率（％放出）、および必要なアンフェタミンの望ましい剤形を使用して、以下の式を作成できる：
必要なプロドラッグのグラム＝(投与量／アンフェタミンの分子量)(％放出)(プロドラッグの分子量）
【０１１０】
以下の表２は、本発明の実施形態による、５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、および１００．０ｍｇの投与量に関する有効成分含量の換算の非限定的な実例を提供する。
【表２】
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【０１１１】
錠剤、カプセル剤、および他の単位投与剤形は、本発明のプロドラッグ化合物の１つまたは複数の１日用量またはその適切な画分を都合よく含むことができる。例えば、単位は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、あるいは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本明細書に記載の技術のプロドラッグ化合物の１つまたは複数を含むことができる。プロドラッグの好ましい単位は、約９ｍｇ〜約２７ｍｇの範囲のアンフェタミン遊離塩基と等モルの用量単位である。
【０１１２】
一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩プロドラッグはそれ自体が持続放出プロファイルを示す。したがって、本発明は、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩プロドラッグによる持続放出プロファイルを示す医薬組成物を提供する。例えば、剤形は、即時放出（ＩＲ）形、ＩＲ遅延形、ＩＲ遅延拍動（ＤＰＲ）形、ＩＲ持続放出（ＩＲ−ＳＲ）形、ＩＲ−ＤＰＲ−ＳＲ形、ＩＲ−ＳＲ−ＳＲ形であってよいが、これらに限定されない。剤形の追加の非限定的な例は、米国特許第６３２２８１９号；６６０５３００号；ＲＥ４１１４８号；ＲＥ４２０９６号；６９１３７６８号；７１０５４８６号；７２２７３５号；７，６６２７８７号；７６５５６３０号；７６５９２５３号；７６５９２５４号；７６６２７８７号；７６６２７８８号；７６７１０３０号；７６７１０３１号；７６７４７７４号；７６７８７７０号；７６７８７７１号；７６８７４６６号；７６８７４６７号；７７００５６１号；７７１３９３６号；７７１８６１９号；８８４６１００号；および９１７３８５７号に見ることができるが、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
本発明による剤形の非限定的な例には、チュアブル錠、速溶錠、発泡錠、再構成可能粉末、エリキシル剤、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、多層錠剤、二層錠剤、カプセル、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ（lozenges）、チュアブルロゼンジ、ビーズ、粉末、顆粒、粒子、微粒子、分散性顆粒、カシェ、薄いストリップ、経口フィルム、経皮パッチ、およびそれらの組合せが含まれる。
【０１１４】
本発明による剤形は、当業者に知られている放出の形態を合わせ持つことができる。これらの従来の放出形態には、即時放出、持続放出、パルス放出、可変放出、制御放出、時限放出、持続放出、遅延放出、長時間作用、およびそれらの組合せが含まれる。即時放出、持続放出、パルス放出、制御放出、時限放出、持続放出、遅延放出、およびそれらの組合せを合わせ持つ能力は、当技術分野で知られている。
【０１１５】
別の実施形態では、医薬組成物に親水性ポリマーを含めることにより、持続放出プロファイルを強化または達成する。適切な親水性ポリマーには、アカシア、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガムおよびカラヤガムなどの天然または部分合成もしくは全合成の親水性ガム；メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；寒天、ペクチン、カラギーンおよびアルギン酸塩などのタンパク質性物質；カルボキシポリメチレンなどの親水性ポリマー；ゼラチン；カゼイン；ゼイン；ベントナイト；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖類；加工デンプン誘導体；ならびに当該分野で公知の他の親水性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、親水性ポリマーは、水性酸性媒体にゆっくり溶解するゲルを形成し、それによりアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩が胃内でゲルから拡散することを可能にする。その後、ゲルが腸のより高いｐＨ媒体に到達すると、親水性ポリマーが制御された量で溶解してさらなる持続放出を可能にする。好ましい親水性ポリマーは、メトセル（Methocel）エーテルなどのヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、例えば、メトセルＥ１０Ｍ（登録商標）（ダウケミカルカンパニー、ミッドランド、ミシガン州）である。当業者は、特定の放出プロファイルを達成するのに有用である、ビーズ構造およびコーティングなどのさまざまな構造を認識するであろう。例えば、米国特許第６，９１３，７６８号を参照のこと。
【０１１６】
アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩に加えて、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の医薬品添加剤をさらに含む。医薬品添加物には、限定はされないが、希釈剤および増量物質、結合剤および接着剤、滑沢剤、流動化剤、可塑剤、崩壊剤、担体溶媒、緩衝剤、着色剤、香料、甘味剤、防腐剤および安定剤、ならびに当技術分野で知られているその他の医薬品添加物を含む、広範囲の物質が含まれる。例えば、好ましい実施形態では、医薬組成物はステアリン酸マグネシウムを含む。別の好ましい実施形態では、医薬組成物は、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０２）、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１７】
希釈剤は、製剤の体積を増加させ、製剤の取り扱いを容易にすることができる。例示的な希釈剤には、例えば、錠剤およびカプセル剤などの固体剤形用の乳糖、デキストロース、ショ糖、セルロース、デンプンおよびリン酸カルシウム；ソフトカプセル用のオリーブオイルおよびオレイン酸エチル；例えば懸濁液およびエマルジョンなどの液体剤形用の水および植物油；が含まれるが、これらに限定されない。追加の適切な希釈剤には、ショ糖、デキストレート類（dextrates）、デキストリン、マルトデキストリン、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微細セルロース、粉末セルロース、アルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００（登録商標））、リン酸カルシウム二水和物、大豆多糖類（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））、ゼラチン、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ソルビトール、マンニトール、カオリン、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、塩化ナトリウム、およびタルクが含まれるが、これらに限定されない。好ましい希釈剤は、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０２）である。質量パーセントによる希釈剤の量の好ましい範囲として、約４０％〜約９０％、約５０％〜約８５％、約５５％〜約８０％、約５０％〜約６０％、およびそれらの中の増分（increments）が挙げられる。
【０１１８】
医薬組成物が固形剤形、例えば錠剤に圧縮される実施形態では、成分を一緒に保持するのを結合剤が助けることができる。結合剤には、ショ糖、乳糖およびブドウ糖などの糖；コーンシロップ；大豆多糖類、ゼラチン；ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））；プルラン；微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；アクリル酸およびメタクリル酸共重合体；カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；ポリビニルポリピロリジン、ポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標））；医薬用グレーズ（glaze）；アルギン酸やアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩；アカシア、グアーガム、アラビアガムなどのガム；トラガカント；デキストリンおよびマルトデキストリン；ホエイなどの乳派生物；アルファ化デンプンおよびデンプンペーストなどのデンプン；硬化植物油；およびケイ酸アルミニウムマグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
錠剤剤形の場合、医薬組成物はパンチおよびダイからの圧力を受ける。他にも目的はあるが、滑沢剤は、組成物がパンチおよびダイの表面に付着するのを防ぐのを助けることができる。滑沢剤は、コーティング製剤のコーティングにも使用できる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、粉末ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、シリカ、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化チタン、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油、タルク、ポリエチレングリコールおよび鉱油が含まれるが、これらに限定されない。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。質量パーセントによる滑沢剤の量は、好ましくは約５％未満であり、より好ましくは４％、３％、２％、１．５％、１％、または０．５％、あるいはそれらの中の増分である。
【０１２０】
流動化剤は、非圧縮固形製剤の流動性を改善し、投与の精度を改善することができる。流動化剤には、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームド二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、粉末セルロース、デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
可塑剤には、フタル酸ジエチル、フタル酸ブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クロトン酸（cronotic acid）、プロピレングリコール、ヒマシ油、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンおよびソルビトールなどの疎水性および親水性可塑剤が含まれるが、これらに限定されない。可塑剤は、ポリマーを含む医薬組成物、およびソフトカプセルおよびフィルムコーティング錠において特に有用である。一実施形態では、可塑剤は、製剤からのアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩の放出を促進させる。
【０１２２】
崩壊剤は、医薬組成物の溶解速度を高めることができる。崩壊剤には、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｅｏｓｅ（登録商標）など）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、ポリビニルポリピロリジン（Ｐｌａｓｏｎｅ−ＸＬ（登録商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。好ましい崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０２）が含まれる。崩壊剤の量の質量パーセントによる好ましい範囲として、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約２％〜約３％、およびそれらの中の増分が挙げられる。
【０１２３】
医薬組成物が液体剤形用に製剤化される実施形態では、医薬組成物は１つまたは複数の溶媒を含んでいてよい。適切な溶媒には、水；エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール；塩化メチレン；植物油；ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；およびグリセリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
医薬組成物は緩衝剤を含むことができる。緩衝剤には、乳酸、クエン酸、酢酸、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および酢酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
外観を改善するため、または医薬組成物の識別を助けるために、任意の医薬的に許容される着色剤を使用することができる。２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．，Ｐａｒｔ  ７４を参照のこと。例示的な着色剤には、Ｄ＆ＣＲｅｄ  Ｎｏ．２８、Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．１０、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  ＃３、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、および食用インクが含まれる。ゼラチンカプセルの好ましい色には、ホワイト、ミディアムオレンジ、ライトブルーが含まれる。
【０１２６】
香料は嗜好性を改善し、チュアブル錠または液体剤形に特に有用となりうる。香料には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸が含まれるが、これらに限定されない。甘味剤には、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ショ糖、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、および転化糖が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、保存性を改善するために、１つ以上の防腐剤および／または安定剤も含んでいてよい。これらには、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
その他の医薬品添加物には、コロイド粘土などのゲル化剤；トラガカントガムやアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤；レシチン、ポリソルベート、およびラウリル硫酸塩などの湿潤剤；保湿剤；ビタミンＥ、カロネン、ＢＨＴなどの酸化防止剤；吸着剤；発泡剤；乳化剤、粘稠剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロオキサルコール、および第四級アンモニウム塩などの界面活性剤；ならびにラクトース（乳糖）、マンニトール、グルコース（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）、キシロース、ガラクトース、スクロース（ショ糖）、マルトース（麦芽糖）、キシリトール、ソルビトールや、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムの塩化物塩、硫酸塩およびリン酸塩などのその他の様々な賦形剤が含まれる。
【０１２９】
医薬組成物は、例えば、湿式造粒、乾式造粒、カプセル化、直接圧縮、スラッギングなど、医薬品製造の当業者に知られている任意の方法に従って製造することができる。例えば、医薬組成物は、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩を１つ以上の医薬品添加物と、一定分量の液体、好ましくは水と共に混合して、湿式造粒物を形成することにより調製することができる。湿式造粒物を乾燥させて顆粒を得ることができる。得られた顆粒を、粉砕し、篩分けし、また水不溶性ポリマーおよび追加の親水性ポリマーなどのさまざまな医薬品添加剤とブレンドすることができる。一実施形態では、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩を親水性ポリマーおよび一定分量の水と混合し、次いで乾燥させて、親水性ポリマーでカプセル化されたアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩の顆粒を得る。
【０１３０】
造粒後、医薬組成物は、好ましくは、例えばゼラチンカプセル中にカプセル化される。ゼラチンカプセルは、例えば、コーシャゼラチン、二酸化チタン、および任意選択的な着色剤を含むことができる。あるいは、医薬組成物を錠剤化してよく、例えば、医薬組成物を圧縮し、さらに任意選択的に胃液に溶解または分散する保護コーティングでコーティングする。
【０１３１】
医薬組成物は、好ましくは経口投与される。経口投与は、アンフェタミンの最大放出を可能にし、アンフェタミンの持続放出をもたらし、また乱用抵抗性を維持する。好ましくは、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩は、非結合アンフェタミンの投与と比較して、より長期間にわたりアンフェタミンを放出する。
【０１３２】
ソフトゲルカプセルまたはソフトゼラチンカプセルは、例えば、適切なビヒクル（例えば植物油）中に製剤を分散させて高粘度混合物を形成することにより調製することができる。その後、この混合物をゼラチンベースのフィルムでカプセル封入する。そのように形成された産業用単位を恒量まで乾燥させる。
【０１３３】
チュアブル錠は、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩を、噛まれることが意図された比較的柔らかく風味のある錠剤剤形を形成するように設計された賦形剤と混合することにより調製できる。従来の錠剤用の機械および手順（例えば、直接圧縮、造粒、およびスラッギング）を利用することができる。
【０１３４】
フィルムコーティング錠とスプリンクリング（例えば、ビーズを含むカプセルまたはパッカー）は、回転パンコーティング法や空気懸濁法などの技術を使用して錠剤をコーティングして、連続フィルム層を錠剤に堆積させることで調製できる。フィルムコーティングの例は、Felton et al., Expert Opinion on Drug Delivery. 10 (4): 421-35に見ることができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
圧縮錠剤は、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩を、結合性を高める賦形剤と混合することにより調製できる。その混合物を直接圧縮することができ、あるいは粒状化してから圧縮してもよい。
【０１３６】
あるいは、本発明の医薬組成物は、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液などの液体剤形に製剤化してもよい。液体剤形は、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどのエマルジョンであってよい。油は、精製および滅菌された液体を調製経腸製剤に添加することにより投与することができ、飲み込むことができない患者の栄養チューブにそれを入れる。
【０１３７】
経口投与の場合、希釈剤、分散剤、および／または界面活性剤を含む微粉末または顆粒は、１回の水薬中（in a draft）、水またはシロップ中、乾燥状態でカプセルまたはサシェ剤中、懸濁剤が含まれていてよい非水性懸濁液中、あるいは水またはシロップの懸濁液中に含まれていてよい。経口投与用の液体分散液は、シロップ、エマルジョン、または懸濁液であってよい。シロップ、エマルジョン、または懸濁液は、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、サッカロース、グリセロールを含むサッカロース、マンニトール、ソルビトール、およびポリビニルアルコールなどの担体を含むことができる。
【０１３８】
一態様では、本発明による組成物または単位剤形は、舌下投与用に製剤化され、その単位剤形は、１つまたは複数の崩壊剤（例えば、それの水への溶解性により崩壊または迅速な溶解に有利な材料、例えば、加水分解デンプン、糖、およびグリセリンなどであり、それらは可塑剤および崩壊剤として二重の役割を果たすことができる）および可塑剤を含むフィルムであり、そのフィルムは、アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩を含む第１の部分と、ｐＨ中和剤を含む第２の部分とを有し、単位剤形は、０．５〜５ｍｇ、４〜１０ｍｇ、または８〜２０ｍｇのアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩を含み、ｐＨ中和剤は、その単位剤形をｐＨ７の非緩衝水に入れたときに（例えば、１、５、または１０ｍＬの非緩衝水に単位剤形を入れてから５分以内に観察されるｐＨが）、３．０と６．０の間、好ましくは４．５と６．５の間のｐＨ（例えば、２．５と４．５の間、３．０と６．０の間、３．５と６．５の間、４．５と６．５の間、または５．０と６．０の間のｐＨ）を有する溶液を生成するのに十分な量で存在する。フィルムは、１〜５０％（ｗ／ｗ）（例えば、１±０．７５％、２±１．５％、３±０．５％、５±２％、７．５±２．５％、１０±２％、１４±３％、１８±４％、２２±５％、２５±５％、３０±５％、３５±５％、４０±５％、４５±５％、または５０±５％（ｗ／ｗ））の１つまたは複数の崩壊剤を含んでいてよい。ある実施形態では、単位剤形は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される６０ＫＤａ超の重量平均分子量を有する高分子量ポリマーをさらに含む。他の実施形態では、単位剤形は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される５ＫＤａ〜５０ＫＤａの重量平均分子量を有する低分子量ポリマーをさらに含む。ｐＨ中和剤は、有機塩基（例えば、ピリドキシン、メグルミン、または本明細書に記載の任意の有機塩基）または無機塩基（例えば、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、または本明細書に記載の無機塩基）であってよい。本発明の組成物の経口投与に適したフィルムは、例えば、米国特許第８，８４６，０７４号に開示されている。
【０１３９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は鼻腔内に投与される。本明細書で使用される「経鼻送達促進剤（nasal delivery-enhancing agent）」には、本発明の化合物または組成物の放出または溶解性（例えば、製剤送達ビヒクルから）、拡散速度、浸透能力およびタイミング、取り込み、滞留時間、安定性、有効半減期、ピークまたは持続濃度レベル、クリアランスおよび他の所望の経鼻送達特性（例えば、送達部位で、または脳などの選択された活性標的部位で測定される）を高める物質が含まれる。したがって、粘膜送達の増強は、さまざまなメカニズムのいずれかによって生じることができ、例えば、本発明の化合物または組成物の拡散、輸送、持続性または安定性の増大、酵素阻害、膜流動性の増大、カルシウムならびに細胞内または細胞間透過を調節する他のイオンの利用可能性または作用の調節、粘膜成分（例えば、脂質）の可溶化、粘膜組織中の非タンパク質およびタンパク質のスルフヒドリルレベルの変化、粘膜表面を通過する水分流動の増大、上皮接合部の生理機能の調節、粘膜上皮を覆う粘液の粘性の低下、粘液線毛クリアランス率の低下、鼻血流量の増大、および他のメカニズムによって生じることができる。適切な粘膜送達促進剤は、薬理学の当業者に明らかであり、以下でさらに説明される。
【０１４０】
本発明の組成物は、単純な水溶液（例えば、生理食塩水溶液）であってよい。あるいは、組成物は、本発明の化合物の安定性および／または経鼻送達を増大させる様々な追加成分を含むことができる。そのような追加成分は、当技術分野で周知である。経鼻送達を増強するための有用な追加成分の非限定的な例には、例えば、（ａ）凝集阻害剤（例えば、ポリエチレングリコール、デキストラン、ジエチルアミノエチルデキストラン、およびカルボキシメチルセルロース）、（ｂ）電荷調節剤、（ｃ）ｐＨ調整剤、（ｄ）分解酵素阻害剤（例えば、アマスタチンおよびベスタチン［例えば、O'Hagan et al., Pharm. Res. 1990, 7: 772-776、および国際公開第０５／１２０５５１号を参照］；（ｅ）粘液溶解剤または粘液除去剤（例えば、ｎ−アセチル−システイン、没食子酸プロピルおよびシステインメチオニン二量体、カオトロープ［例えば、国際公開第０４／０９３９１７号を参照］）、（ｆ）線毛抑制剤（ciliostatic agent）；（ｇ）膜浸透促進剤、（ｈ）一酸化窒素（ＮＯ）刺激剤、キトサン、キトサン誘導体などの上皮接合部生理機能の調節剤、（ｉ）血管拡張剤、（ｊ）選択的輸送促進剤、および（ｋ）安定化送達ビヒクル、担体、支持体または複合体形成剤が含まれる。例えば、欧州特許出願公開第０３７９４３号、欧州特許出願公開第０９４１５７号、欧州特許出願公開第１７３９９０号、欧州特許出願公開第２１４８９８号、欧州特許出願公開第２１５６９７号、欧州特許出願公開第３２７７５６号、欧州特許出願公開第４９０８０６号、米国特許第４，４７６，１１６号、米国特許第５，７５９，５６５号、国際公開第０４／０９３９１７号、および国際公開第０５／１２０５５１号を参照のこと。
【０１４１】
本発明の組成物に有用な膜浸透促進剤の非限定的な例には、例えば、（ｉ）界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ポロキサマー１８８、ポリソルベート；欧州特許出願公開第４９０８０６号、米国特許第５，７５９，５６５号、および国際公開第０４／０９３９１７号も参照）、（ｉｉ）胆汁酸塩または胆汁酸塩誘導体（例えば、不飽和環状尿素およびトランスクトール）、（ｉｉｉ）リン脂質または脂肪酸添加物、混合ミセル、リポソーム、または担体、（ｉｖ）アルコール、（ｖ）エナミン、（ｖｉ）一酸化窒素ドナー化合物（例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ＤＬ−ペニシラミン、ＮＯＲ１、ＮＯＲ４、これらは好ましくはカルボキシ−ＰＩＴＯまたはドクロフェナクナトリウムなどのＮＯスカベンジャーと同時投与される）、（ｖｉｉ）長鎖両親媒性分子（例えば、デアシルメチルスルホキシド、アゾン、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸）（ｖｉｉｉ）小さな疎水性浸透促進剤、（ｉｘ）サリチル酸ナトリウムまたはサリチル酸誘導体（例えば、アセチルサリチル酸、サリチル酸コリン、サリチルアミドなど）、（ｘ）アセト酢酸のグリセロールエステル、（ｘｉ）シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体、（ｘｉｉ）モノおよびジグリセリドを含む中鎖脂肪酸（例えば、カプリン酸ナトリウム−ココナッツ油の抽出物、Ｃａｐｍｕｌ）、（ｘｉｉｉ）キレート剤（例えば、クエン酸、サリチル酸塩）、（ｘｉｖ）アミノ酸またはその塩（例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリンなどのモノアミノカルボン酸；セリンなどのヒドロキシアミノ酸；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸；リジンなどの塩基性アミノ酸、それらのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を含む）、（ｘｖ）Ｎ−アセチルアミノ酸またはその塩、（ｘｖｉ）選択した膜成分を分解する酵素、（ｘｖｉｉ）脂肪酸合成の阻害剤、（ｘｖｉｉｉ）コレステロール合成の阻害剤、（ｘｉｘ）カチオン性ポリマー、あるいはそれらの任意の組合せが含まれる。膜浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、エタノール、プロピレングリコール、および２−ピロリドンを含むがこれらに限定されない小さな親水性分子から選択してもよい。追加の膜浸透促進剤には、乳化剤（例えば、オレイルリン酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステルなど）、カプロン酸、乳酸、リンゴ酸およびクエン酸、ならびにそれらのアルカリ金属塩、ピロリドンカルボン酸、アルキルピロリドンカルボン酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン、プロリンアシルエステルなど；混合ミセル；アセト酢酸のグリセロールエステル（例えば、グリセリル−１，３−ジアセトアセタートまたは１，２−イソプロピリデングリセリン−３−アセトアセタート）、およびトリグリセリド（例えば、アミロデキストリン、Ｅｓｔａｒａｍ  ２９９、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０）；シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリン誘導体（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン）、それらは任意選択でペプチドと結合してよく、さらに任意選択で油性基剤中に製剤化してよい；アセチルアミノ酸（Ｎ−アセチルアラニン、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチルリジン、Ｎ−アセチルグルタミン酸、Ｎ−アセチルプロリン、Ｎアセチルヒドロキシプロリンなど）およびそれらの塩（アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩）、ならびに経鼻送達に生理学的に適合する他の浸透促進剤が含まれる。例えば、国際公開第０４／０９３９１７号、国際公開第０５／１２０５５１号、およびDavis and Ilium (Clin. Pharmacokinet 2003, 42: 1107-1128)を参照のこと。
【０１４２】
有用な吸収促進剤の非限定的な例には、例えば、界面活性剤、グリコシド、シクロデキストリンおよびグリコールが含まれる。有用な生体接着剤（bioadhesive agent）の非限定的な例には、例えば、カルボポール、セルロース剤、デンプン、デキストラン、およびキトサンが含まれる。
【０１４３】
本発明の様々な実施形態において、本発明の化合物を、上記の経鼻送達促進剤の１つまたは複数と組み合わせる。これらの経鼻送達促進剤を、単独でまたは一緒に、経鼻担体および本発明の化合物と混合してよく、あるいは薬学的に許容される製剤または送達ビヒクル中においてそれらと組み合わせてもよい。経鼻送達促進剤が本発明内で価値があるものとなるには、粘膜の透過性の有意な変化が、薬物送達の所望の持続時間にとって適切な時間枠内で可逆的であることが一般に望ましい。
【０１４４】
さらに、実質的な累積毒性がなく、また長期間の使用で鼻粘膜のバリア特性に誘発される永続的な有害な変化もないようにすべきである。
【０１４５】
本発明の化合物、経鼻担体、および任意選択で、１つ以上のさらなる添加剤および／または薬剤に加えて、本発明の組成物は、１つ以上の追加の治療成分（または活性物質）をさらに含んでいてよい。これら治療成分は、対象において所望の活性あるいは治療的または生物学的応答を誘発する任意の化合物であってよい。有用な追加の治療成分の非限定的な例は、以下の併用療法のセクションで提供される。
【０１４６】
本発明の経鼻組成物（nasal composition）中のさらなる各成分の割合は、使用される成分によって変動してよい。例えば、限定するものではないが、経鼻担体の量は、組成物の総質量または総体積の０．１〜９９．９質量％の範囲であってよい。存在する場合、界面活性剤の量は、組成物の総体積または総質量の約０．０１〜約１０％またはそれ以上、好ましくは約０．０５〜約１．０質量％の範囲であり、その量は使用される特定の界面活性剤に依存する。特定の濃度を超えると吸収のさらなる向上は得られず、また界面活性剤の濃度が高すぎると鼻粘膜の刺激を引き起こす可能性があるため、その量は一般に可能な限り低く保たれる。送達促進剤の量は、組成物の総質量の少なくとも０．１％、適切には約０．５〜１０％の範囲であってよい。組成物が液体である場合、促進剤は、適切には、全組成物の０．１〜５％ｗ／ｖの量で存在してよい。保存剤は、組成物の総質量または総体積の約０．００２〜０．０２質量％の量で存在してよい。
【０１４７】
本発明の医薬組成物の有用な送達体積は、鼻腔のサイズによって制限される。適切な送達体積は、薬理学の当業者には明らかであろう。好ましくは、各点鼻で投与される組成物の総量は、約０．０２〜０．５ｍｌ、好ましくは約０．０７〜０．３ｍｌ、典型的には約０．０９〜０．１ｍｌを含む。
【０１４８】
本発明の液体組成物は、液体担体中の本発明の化合物を、任意選択でさらなる成分、添加剤および／または薬剤と一緒に緊密な混合物にすることにより調製することができる。本発明の固体経鼻組成物は、従来の方法で調製することができる。本発明の化合物を、従来のやり方で担体粒子（例えば、ポリマー基剤またはセルロース製品）と、任意選択で上記のようなさらなる成分、添加剤および／または薬剤（例えば、粘膜送達促進剤または界面活性剤）と共に、混合することができる。本発明の化合物は、担体粒子と混合されるときに、溶液（例えば水溶液またはアルコール溶液）中に存在していてよく、例えば凍結乾燥または噴霧乾燥で溶媒を蒸発させる。そのような乾燥は、従来の条件下で実施することができる。あるいは、混合物を圧縮または顆粒化した後、粉砕および／またはふるい分けしてもよい。必要に応じて、粒子をコーティングしてもよい。本発明の一実施形態では、経鼻組成物は凍結乾燥により調製される。本発明の化合物を含有し、任意選択で上記のさらなる成分、添加剤および／または薬剤を含有する均質な溶液、好ましくは水性溶液を調製し、次いで既知の凍結乾燥手順と同様に凍結乾燥に供し、続いて乾燥させる。次に、得られた粉末を、投与前に液体賦形剤または経鼻担体に溶解させて、例えば点鼻薬、ゲルまたはスプレーを再構成することができる。あるいは、凍結乾燥粉末の形態でそれ自体を投与してもよく、または上記のさらなる成分、添加物および／または薬剤と混合してもよい。例えば、本発明の化合物を含むが経鼻担体を含まない凍結乾燥粉末を調製し、その後で所望の経鼻担体または経鼻担体の混合物と混合してもよい。
【０１４９】
本発明は、本発明の組成物の経鼻投与に適したあらゆる送達デバイスを包含する。好ましくは、そのような手段は、定量の組成物を投与する。本発明の組成物は、組成物を鼻粘膜に送達する手段が提供される限り、任意の適切な形態でまたは容器に詰めることができる。有用な鼻腔内送達デバイスの非限定的な例には、例えば、点滴カテーテル、ドロッパー（点滴器）、単位用量容器、スクイズボトル、ポンプスプレー、エアレススプレーおよび防腐剤フリースプレー、圧縮空気ネブライザ、定量吸入器、吹入器（insufflator）および加圧定量吸入器が含まれる。
【０１５０】
液滴形態での液体の投与のために、本発明の組成物を、従来のドロッパー／クロージャーデバイスを備える容器に入れることができ、例えばそのようなデバイスはピペットなどを備え、好ましくは実質的に一定量の組成物／滴を送達する。
【０１５１】
経鼻スプレー（nasal spray）として水溶液を投与するために、水溶液を、当業者に知られている様々な方法によりスプレー形態で分配させることができる。例えば、そのような組成物は、例えばポンプアトマイザーなどの適切な噴霧デバイス中に格納される。噴霧デバイスは、水性スプレーを鼻孔に送達するためのスプレーアダプターなどの適切な手段を備える。好ましくは、実質的に固定体積の組成物／作動（すなわち、スプレー単位当たり）を確実に送達する手段を備える。経鼻スプレーの例として、Ｉｎｇ．Ｅｒｉｃｈ  Ｐｆｅｉｆｆｅｒ社（ラドルフツェル、ドイツ）製の経鼻アクチュエータが挙げられる（米国特許第４，５１１，０６９号、米国特許第４，７７８，８１０号、米国特許第５，２０３，８４０号、米国特許第５，８６０，５６７号、米国特許第５，８９３，４８４号、米国特許第６，２２７，４１５号、および米国特許第６，３６４，１６６号を参照）。追加のエアロゾル送達形態には、例えば、圧縮空気ネブライザ、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、および圧電ネブライザが含まれる。
【０１５２】
あるいは、スプレーをエアロゾルデバイス内に加圧下で瓶詰めしてもよい。噴射剤は、気体または液体（例えば、フッ素化炭化水素および／または塩素化炭化水素）であってよい。スプレー組成物を、液体噴射剤に懸濁または溶解させてもよい。安定剤および／または懸濁剤および／または共溶媒が存在してもよい。
【０１５３】
乾燥粉末は、米国特許第６，５１４，４９６号およびGarcia-Arieta et al., Biol. Pharm. Bull. 2001; 24: 1411-1416に記載されているように、吸入デバイス内に容易に分散させることができる。
【０１５４】
必要に応じて、粉末または液体をソフトまたはハードカプセルに充填するか、あるいは経鼻投与に適した単回投与デバイスに充填することができる。粉末は、ゼラチンカプセルなどのカプセルに充填する前にふるい分けしてもよい。送達デバイスは、カプセルを破って開く手段を有してもよい。粉末経鼻組成物は、単位剤形用の粉末として直接使用できる。カプセルまたは単回投与デバイスの内容物は、例えば吹入器を用いて投与することができる。好ましくは、吹入器は、実質的に固定量の組成物を確実に投与する手段を備える。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物がその中に分散された鼻挿入物として提供してもよい。挿入物は鼻孔内に保持されるが、鼻粘液によって流されてよく、あるいは鼻孔内の同じ場所で本発明の化合物を放出するように設計してもよい。適切な鼻インサートのタイプとして、鼻栓、タンポンなどが挙げられる。鼻挿入物、それらの特性および調製のさらなる例は、欧州特許出願公開第第４９０８０６号に記載されている。
【０１５６】
ヒトのためのアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩の用量範囲は、患者の年齢、体重、状態などの多くの要因に依存する。別個の単位で提供される錠剤および他の剤形の製剤は、１つまたは複数のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩の１日用量またはその適切な画分を含むことができる。製剤は、約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、またはそれらの中の増分の用量の１つまたは複数のアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩含むことができる。好ましい実施形態では、製剤は、３０ｍｇ、５０ｍｇ、または７０ｍｇのアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲート塩を含む。
【０１５７】
剤形は、即時放出、持続放出、パルス放出、可変放出、制御放出、時限放出、持続放出、遅延放出、および長時間作用性を含むがこれらに限定されない既知の放出プロファイルの任意の１つまたは任意の組合せを利用できる。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、２４時間の間に１回または複数回、部分用量、すなわち分割用量で投与することができる。分割投与、単回投与、２回投与、またはその他の複数回投与を、２４時間の間に同時にまたは異なる時間に行うことができる。用量は、互いに関して、または異なる投与時間での個々の成分に関して、不均一な用量であってよい。好ましくは、単回用量が１日１回投与される。用量は、摂食状態または絶食状態で投与することができる。
【０１５９】
医薬組成物の投与単位は、例えば、単位用量、ロール、バルクボトル、ブリスターパックなどとして、市場のニーズに応じて包装することができる。医薬パッケージ（例えばブリスターパック）は、投与のために個人が医薬組成物の同一性、指定された適応症（例えば、ＡＤＨＤ）および／または期間（例えば、時刻、曜日など）を確認することを可能にする指示をさらに含むかまたは指示が添付されていてよい。ブリスターパックまたは他の医薬品パッケージは、併用療法のための第２の医薬品も含んでいてよい。
【０１６０】
本発明の組成物の薬理学的活性は、当技術分野で知られている標準的な薬理学的モデルを使用して実証できることが理解されるであろう。さらには、本発明の組成物は、部位特異的送達に適したポリマーマトリックスまたは膜に組み込むかまたはカプセル封入することができ、あるいは部位特異的送達を行うことができる特異的ターゲティング剤で官能化できることが理解されるであろう。これらの技術および他の薬物送達技術は、当技術分野で周知である。
【０１６１】
一実施形態では、本発明のプロドラッグ（またはその薬学的に許容される塩）は、補助抗うつ薬療法のための別の抗うつ薬と組み合わせて使用される。
【０１６２】
有効成分（または活性成分）は、単一剤形に製剤化してよく、あるいは複数の剤形に一緒にまたは別々に製剤化してもよい。有効成分は、同時に投与しても、あるいは任意の順序で連続的に投与してもよい。
【０１６３】
プロドラッグ（またはその医薬塩）は、うつ病、または大うつ病性障害などのうつ病性障害を治療するために抗うつ薬と組合せて投与することができる。プロドラッグと抗うつ薬は、連続的に（任意の順序で）または一緒に（同時に）投与することができる。有効成分は、単一剤形に製剤化してよく、あるいは複数の剤形に一緒にまたは別々に製剤化してもよい。
【０１６４】
補助抗うつ薬療法の実施形態では、本発明のプロドラッグ、特に好ましいプロドラッグ塩（ｌ）−ホモアルギニン−（ｄ）−アンフェタミンは、併用療法のために様々な抗うつ薬と組合せることができ、そのような抗うつ薬には、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、および第三級アミン三環系ノルアドレナリン再取り込み阻害薬が含まれるが、それらに限定はされない。さらに別の補助抗うつ薬療法の実施形態では、本発明のプロドラッグは、非定型抗うつ薬とともに投与される。モノアミンオキシダーゼ阻害薬も、補助抗うつ薬療法のために本発明のプロドラッグと組合せて使用することができる。
【０１６５】
上記の実施形態の任意の特徴を、上記の実施形態の任意の他の特徴と組合せて使用することができる。
【実施例】
【０１６６】
以下の例は、本説明の特定の態様を例証する。実施例は単に実施形態およびそれらの様々な態様の具体的な理解および実施を提供するものであり、限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１６７】
実施例１：効力を裏付けるＩｎ  Ｖｉｔｒｏ試験
脳内のドーパミン作動性またはノルアドレナリン作動性神経伝達に直接的または間接的に影響を与えることができる広範囲の受容体、トランスポータ（または輸送体）、イオンチャネル、酵素、およびその他の生物学的標的を用いる一般的副作用プロファイルパネルにおいて、初期結果は、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩のα２−アドレナリン受容体での多少の活性を示した。しかしながら、確証的な５０％最大阻害濃度（ＩＣ５０）アッセイの完了後、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩が、一般的な酵素／受容体のいずれかに関連する何等かの副作用を引き起こす可能性は低いと判断された。
【０１６８】
さらなるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放射性リガンド結合試験は、無傷のｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩（最高１０μΜまで）が、ヒト組換えノルアドレナリンまたはドーパミントランスポータ部位（アンフェタミンに関連する間接的な交感神経刺激作用に関与する部位）で有意な活性を示さないことを実証した。したがって、ｄ−アンフェタミンの薬理作用に重要な主要標的とのｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の直接的な相互作用はない。
【０１６９】
実施例２：効力を裏付けるＩｎ  Ｖｉｖｏ試験
ラットにおける１−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の薬力学的特性を評価し、経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）および鼻腔内（ＩＮ）投与後のリスデキサンフェタミンメシル酸塩およびビヒクル対照と比較した。
【０１７０】
ＰＯ投与後、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩（４．３７ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクル対照群と比較して、刺激薬への暴露後の特徴である、ラットにおける運動活性の増加を誘発した。ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩群の動物の活動レベルは、試験の最初の３時間の間、リスデキサフェタミン（４．２１ｍｇ／ｋｇ）比較群の活動レベルよりも全般的に低かったが、経時的に行動反応はｄ−アンフェタミンの対応する血漿濃度と一致していた。
【０１７１】
ＩＶ投与後、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩（５．２５ｍｇ／ｋｇ）は、約１５％の活動の増加から明らかなように、ラットにおいて刺激作用を示した；しかしながら、この作用は、リスデキサフェタミンの用量よりも２５％多いｄ−アンフェタミンを含む用量で、リスデキサフェタミン（５．０５ｍｇ／ｋｇ；活動の６０％の増加）によって引き起こされる作用よりも低かった。
【０１７２】
ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩（５．２５ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＮ投与後のラットの活動レベルは、対照と比較して増加しなかった。同様の結果が、リスデキサフェタミン（５．０５ｍｇ／ｋｇ）比較群で観察された。これは、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩が、所定の用量濃度で鼻腔内投与したときに刺激作用を誘発しなかったことを示唆する。
【０１７３】
実施例３：動物における薬物動態および薬物代謝
薬物動態および薬物代謝試験の概要を以下の表４に示す。
2020516694.tif 000006
【０１７４】
実施例４：健康成人対象におけるＬ−ホモアルギニン−Ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の第１相（フェーズ１）、非盲検、単一施設、単回投与、５期間、用量漸増試験
この試験は、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩に言及しているが、あらゆるアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩を用いて同じことを実施できる。
【０１７５】
ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の第１相試験案は、健康な成人対象において、薬物動態を特徴づけ、さらにｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の単回投与試験の安全性と忍容性を評価するように設計される。４回の単回投与用量漸増期間を利用して、２０〜１５０ｍｇの用量のｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の薬物動態パラメータを評価する。期間５では、既に完了した用量レベルの１つで、予備的な食事の影響の評価が行われる。第一の目的は、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の用量範囲２０〜１５０ｍｇでのｄ−アンフェタミンの単回投与薬物動態パラメータを特徴づけることである。第二の目的は、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩とホモアルギニンの単回投与薬物動態パラメータを特徴付けし、安全性および忍容性を評価し、用量範囲２０〜１５０ｍｇにわたるｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の用量比例性を決定し、ならびに既に良好な忍容性を示した用量レベルでのｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の予備的な食事の影響を評価することである。加えて、ｌ−ホモアルギニン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩、ｌ−ホモアルギニン、およびｄ−アンフェタミンの血漿濃度を、有効なバイオ分析アッセイを使用して測定する。
【０１７６】
実施例５：疲労および認知機能の評価
筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）の症状および影響に関する文献レビュー、およびＭＥ／ＣＦＳの症状を測定するために使用される臨床アウトカム評価に基づいて、ＰＲＯＭＩＳ疲労ＳＦ７（PROMIS Fatigue SF7）およびＰＲＯＭＩＳ認知機能の能力および懸念（PROMIS Cognitive Function Abilities and Concerns）を患者報告症状の尺度として同定して、ＭＥ／ＣＦＳの患者がどのように感じ、機能するかについての洞察を与える。これらのＰＲＯＭＩＳ尺度は、関連性の高い概念を評価し、厳密な開発および検証プロセスを提供し、それらはＭＥ／ＣＦＳ患者の追加試験と組み合せて使用される。
【０１７７】
ＰＲＯＭＩＳ疲労ＳＦ７
計画されている主要評価項目（プライマリーエンドポイント）は、疲労関連症状（疲れ、消耗、精神的疲労およびエネルギー不足）、ならびに日常活動に対する疲労の影響（仕事、セルフケアおよび運動に関連する活動制限）を評価する７項目のＰＲＯＭＩＳ（患者報告アウトカム尺度情報システム（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System））の疲労に関する短縮形（PROMIS Fatigue SF7）である。ＭＥ／ＣＦＳにおける疲労は、ＭＥ／ＣＦＳの顕著な症状であり、休息または睡眠に関係なく非常に重度で持続する場合がある（Bested and Marshall, 2015）。したがって、患者報告による疲労の評価が、ＭＥ／ＣＦＳにおけるアンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩の臨床試験の主要評価項目として選択された。
【０１７８】
ＰＲＯＭＩＳ疲労検査は、「軽度の主観的な疲労感から、家族の役割や社会的役割において日常活動や機能を普通に実行する能力を低下させそうな圧倒的で、衰弱性でかつ持続的な疲労感まで、自己申告によるさまざまな症状を評価する」（NIH PROMIS,2014）。ＰＲＯＭＩＳの疲労項目は既存の疲労尺度からまとめられ、分野の専門家および慢性症状を有する患者は、尺度の開発中に情報を提供した（Christodoulou et al., 2008）。
【０１７９】
計画された主要評価項目は、ＰＲＯＭＩＳ疲労ＳＦ７により評価される疲労関連の症状および影響の改善である。ＰＲＯＭＩＳ疲労ＳＦ７スコアの最小重要差は、アンカー（外部基準）に基づく方法（anchor-based method）および分布に基づく方法（distribution-based method）を使用したがん関連疲労の患者における３〜５ポイントの変化として以前に概算されている（Yost et al., 2011）。
【０１８０】
ＭＥ／ＣＦＳ患者の試験におけるＰＲＯＭＩＳ疲労ＳＦ７の追加の定性的および定量的分析を実施して、レスポンダーの定義を開発することを含めて、対象患者集団におけるこのＰＲＯ尺度の内容の妥当性およびその他の心理測定学的特性を評価する。
【０１８１】
ＰＲＯＭＩＳ認知機能の能力および懸念
アンフェタミン−ホモアルギニンコンジュゲートまたはその塩の試験で計画された副次的評価項目（セカンダリーエンドポイント）は、２つの既存のＳＦ８尺度または開発すべき２つのＭＥ／ＣＦＳ特異的な認知機能スケールのいずれかであるＰＲＯＭＩＳ認知機能の能力および懸念尺度によって評価される、患者報告の認知関連症状および影響の改善である。ＰＲＯＭＩＳ認知機能の能力項目は、「私の記憶はいつものように良好であった」や「集中できた」などの認知機能に関連する肯定的な発言である。認知機能の懸念項目は、同じ概念の多くに対処するが、否定的な言葉で表現される（例えば、「私の思考は遅い」や「思考を必要とする異なる活動間を行き来するのに苦労した。」など）。ＰＲＯＭＩＳの開発者は、懸念および能力の項目バンクの確証的因子分析を実施し、懸念と能力を個別に測定および報告することを推奨した（Lai et al., 2014）。
【０１８２】
ＭＥ／ＣＦＳ患者が報告する認知機能障害の有病率、重症度および影響のため、患者が報告する認知機能が評価のために選択された。ＭＥ／ＣＦＳにおける認知障害のレビュー（Shanks et al., 2013）は、研究が、記憶（視覚記憶、言語記憶、短期および長期記憶）、集中力、注意、および単純および複雑な情報処理に対するＭＥ／ＣＦＳの負の影響を浮き彫りにしたことに言及する。ＭＥ／ＣＦＳ患者の８５％〜９５％が認知機能の問題を報告している（Komaroff and Buchwald, 1991; Grafman, 1993）。これら患者の大多数において、認知機能の問題が日々の機能、特に仕事や学校での機能を著しく妨げている（Shanks et al., 2013）。
【０１８３】
ＭＥ／ＣＦＳの患者を治療した豊富な経験を持つ専門の臨床医／キーオピニオンリーダーからの情報を収集して、臨床医の観点から、ＭＥ／ＣＦＳの主要な症状および影響の発現、ならびにこれら患者のＰＲＯＭＩＳ疲労および認知機能の項目の潜在的な関連性および重要性を確認する。ＭＥ／ＣＦＳ患者のケアを専門とする医師との５回のインタビューが計画されている。
【０１８４】
それぞれ１０名のＭＥ／ＣＦＳ患者を対象に、合計３０人の患者に対して３回の定性的インタビューを実施する。これらのインタビューの目的には、疲労尺度と認知機能評価オプションのコンセプト（概念）の抽出および認知デブリーフィングが含まれる。
【０１８５】
実施例６：疲労および認知機能のＰＲＯＭＩＳ尺度の予備的心理測定評価の方法
選択したＰＲＯＭＩＳ疲労および認知機能尺度の尺度特性を評価する。具体的には、心理測定評価を実施して、その尺度の構造、内的整合性（または内部一貫性）の信頼性、および構成概念妥当性を確認し、さらに長期的な尺度特性（つまり、テストと再テストの信頼性および応答性）を評価する。加えて、アンカーに基づく方法および分布に基づく方法、ならびに累積分布関数プロットを使用して、意味のある変化を評価するためのレスポンダー定義を開発する。
【０１８６】
試験の終わりに実施される計画された心理測定分析には、表５に示すような分析が含まれる。分析には、ベースライン前（２週間前）、ベースライン、１２週目、および２４週目（治療終了）のデータが含まれる。心理測定分析計画は、仮説および着目するサブグループを明示的に述べる。
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【０１８７】
本発明の範囲および精神から逸脱することなく上記の主題に様々な変更を加えることができ、上記の説明に含まれるかまたは添付の特許請求の範囲に記載されるすべての主題は、本発明を記述および例証するものと解釈されることが意図されている。上記の教示に照らして、本発明の多くの修正および変更が可能である。したがって、本説明は、添付の特許請求の範囲内に含まれるすべてのそのような代替、修正、および変更を包含することが意図されている。
【０１８８】
本明細書で引用されるすべての特許、出願、刊行物、試験方法、文献、および他の資料は、本明細書に物理的に存在するかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８９】
参考文献
1. Bested AC, Marshall LM. Review of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: an evidence-based approach to diagnosis and management by clinicians. Rev Environ Health. 2015;30(4):223-49.
2. Christodoulou C, Junghaenel DU, DeWalt DA, Rothrock N, Stone AA. Cognitive interviewing in the evaluation of fatigue items: results from the patient-reported outcomes measurement information system (PROMIS). Qual Life Res. 2008 Dec;17(10):1239-46.
3. Food and Drug Administration (FDA). Guidance for industry: patient-reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claims. October 2009. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM193282.pdf.
4. Grafman J., Schwartz V., Dale J. K., Scheffers M., Houser C., Straus S. E. (1993). Analysis of neuropsychological functioning in patients with chronic fatigue syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 56, 684-689.
5. Komaroff AL, Buchwald D. Symptoms and signs of chronic fatigue syndrome. Rev Infect Dis. 1991 Jan-Feb;13 Suppl 1:S8-11.
6. Lai JS, Wagner LI, Jacobsen PB, Cella D. Self-reported cognitive concerns and abilities: two sides of one coin? Psychooncology. 2014 Oct;23(10):1133-41.
7. National Institutes of Health (NIH) Patient-Reported Outcome Measurement Information System (PROMIS). Fatigue: a brief guide to the PROMIS Fatigue instruments. September 2015. Available at: https://www.assessmentcenter.net/documents/PROMIS%20Fatigue%20Scoring%20Manual.pdf.
8. Shanks L, Jason LA, Evans M, Brown A. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Front Physiol. 2013 May 16;4:113. 
9. Yost KJ, Eton DT, Garcia SF, Cella D. Minimally important differences were estimated for six Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Cancer scales in advanced-stage cancer patients. J Clin Epidemiol 2011 May;64(5):507-16.
10. Atzler D, Schonhoff M, Cordts K, Ortland I, Hoppe J, Hummel F et al.  Oral Supplementation with L-Homoarginine in Young Volunteers.  British Journal of Pharmacology 2016, 82; 1455-1485.
11. Cox, R.H., et al. Interactions of Caffeine with Various Amphetamines on Rat Food Consumption and Avoidance Responding. Neuropharmacology 1976, 15,767-771.
12. Davis WM, Braude, M.C., et al. Acute Toxicity and Gross Behavioral Effects of Amphetamine, Four Methoxyamphetamines, and Mescaline in Rodents, Dogs and Monkeys. Toxicology and App Pharmacology 1978, 45, 49-62.
13. Everds NE, Snyder PW, Bailey KL, Bolon B, Creasy DM, Foley GL et al.  Interpreting Stress Responses During Routine Toxicity Studies: A Reviewof the Biology, Impact and Assessment. Toxicologic Pathology 2014; 41: 560-614
14. Dantzig AH, Hoskins JA, Tabas LB, Bright S, Shepard RL, Jenkins IL, et al. Association of intestinal peptide transport with a protein related to the cadherin superfamily. Science. 1994;264(5157):430-433.
15. Heal DJ (Inventor). Methods, compositions and uses thereof. International Application Published Under the Patent Cooperation Treaty (PCT), International Publication Number: WO20081119978 A1. 9 October, 2008
16. Heal DJ, Smith SL, Kulkarni RS, Rowley HL. New perspectives from microdialysis studies in freely moving, spontaneuously hypertensive rats on the pharmacology of drugs for the treatment of ADHD.  Pharmacology Biochemistry Behavior. 2008;90:184 197.
17. Heal D, Gosden J, Smith S. The 5-HT6 receptor as a target for developing novel antiobesity drugs.  International Review Neurobiology. 2011;96:73-109.
18. Moncrief, S., Toxicity Profile of Lisdexamfetamine Dimesylate in Three Independent Rat Toxicology Studies. Basic and Clin Pharm and Tox 2007, 101, 231-240.
19. National Toxicology Program. Toxicology and carcinogenesis studies of dl-amphetamine sulfate (CAS 60-13-9) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Feed Studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 1991,387, 1-189. 
20. Samanin, R. et al., Role of Brain Monoamines in the Anorectic Activity of Mazindol and d amphetamine in the Rat. Eur Journ of Pharm 1977, 43, 117-124. 
21. Valtonen, P., et al. Serum L-Homoarginine Concentration is Elevated During Normal Pregnancy and is Related to Flow-Mediated Vasodilatation. Circ J 2008; 72, 1879-1884.
【国際調査報告】
2020516694.tif 000008
2020516694.tif 000009
2020516694.tif 000010