(57)【要約】  本願は、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン及びその塩の種々の結晶形並びにそれを使用する組成物及び方法に関する。幾つかの実施形態において、結晶形は水も含む（「水和物」）。これらの材料は、癌腫、具体的には肺がん、より具体的には非小細胞肺がんを含む種々の疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．５４１８Åの波長を有するＣｕＫα線を利用して約２２℃の温度で測定される場合、°２θの単位で９．４±０．２°２θの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの硫酸塩の結晶形。
【請求項２】
１．５４１８Åの波長を有するＣｕＫα線を利用して約２２℃の温度で測定される場合、８．２±０．２°２θのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの遊離形態の結晶形。
【請求項３】
１．５４１８Åの波長を有するＣｕＫα線を利用して約２２℃の温度で測定される場合、前記Ｘ線粉末回折パターンが、２４．９±０．２°２θ、２５．７±０．２°２θ、及び２６．５±０．２°２θから選択される１つ又は複数のピークを含む、請求項２に記載の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの遊離形態の結晶形。
【請求項４】
１．５４１８Åの波長を有するＣｕＫα線を利用して約２２℃の温度で測定される場合、前記Ｘ線粉末回折パターンが、１６．４±０．２°２θ、３０．８±０．２°２θ、及び１１．５±０．２°２θから選択される１つ又は複数のピークを含む、請求項３に記載の結晶形。
【請求項５】
前記結晶形が形態Ｆである、請求項２、３、及び４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項６】
前記形態Ｆが実質的に相純粋である、請求項５に記載の結晶形。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項２〜５のいずれか一項に記載の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの遊離形態の結晶形を含み、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの遊離形態の少なくとも１種の他の固体状態形態を更に含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項２〜５のいずれか一項に記載の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの遊離形態の結晶形を含み、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン又はその薬学的に許容できる塩の非晶形を更に含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形及び１種又は複数種の免疫療法剤を含む組合せ医薬。
【請求項１１】
がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形、又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、単独で又は１種若しくは複数種の免疫療法剤と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１２】
がんの治療のための、単独で又は１種若しくは複数種の免疫療法剤と組み合わせた、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
【請求項１３】
がんの治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
がんの治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形と１種又は複数種の免疫療法剤との組合せ。
【請求項１５】
アデノシンＡ２ａ受容体阻害を必要とする対象のアデノシンＡ２ａ受容体を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形、又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記がんが、肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ増殖性疾患又は血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホグドキンリンパ腫、又は白血病から選択される、請求項１１に記載の方法、請求項１２に記載の使用、請求項１３に記載の使用のための結晶形、又は請求項１４に記載の使用のための組合せ。
【請求項１７】
前記がんが、癌腫、具体的には肺がん、より具体的には非小細胞肺がんである、請求項１６に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項１８】
１種又は複数種の免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される、請求項１１、１６、若しくは１７に記載の方法、請求項１２、１６、若しくは１７に記載の使用、又は請求項１４、１６、若しくは１７に記載の使用のための組合せ。
【請求項１９】
前記免疫療法剤は：イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０−Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、及びＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される、請求項１１、１６、若しくは１７に記載の方法、請求項１２、１６、若しくは１７に記載の使用、又は請求項１４、１６、若しくは１７に記載の使用のための組合せ。
【請求項２０】
前記免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体である、請求項１１、１６、若しくは１７に記載の方法、請求項１２、１６、若しくは１７に記載の使用、又は請求項１４、１６、若しくは１７に記載の使用のための組合せ。
【請求項２１】
前記抗ＰＤ−１抗体は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、請求項２０に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項２２】
前記抗ＰＤ−１は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項２０に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項２３】
前記抗ＰＤ−１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２０に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項２４】
前記抗ＰＤ−１抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項２０に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項２５】
前記抗ＰＤ−１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２０に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項２６】
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週に１回投与される、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項２７】
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週に１回投与される、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項２８】
前記免疫療法剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１１、１６、若しくは１７に記載の方法、請求項１２、１６、若しくは１７に記載の使用、又は請求項１４、１６、若しくは１７に記載の使用のための組合せ。
【請求項２９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は：
（ａ）配列番号４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、請求項２８に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項３０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項２８に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項３１】
免疫療法剤は、単一の組成物中で一緒に、又は２種以上の異なる組成物形態で別々に投与される、請求項１８〜３０のいずれか一項に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【請求項３２】
前記免疫療法剤が、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの遊離形態又は硫酸塩の結晶形と同時に、その前に、又はその後に投与される、請求項１８〜３０のいずれか一項に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全般的に、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン及び新たな塩の結晶形に関する。本開示は、全般的に、結晶形を含む医薬組成物並びに特定のがんの治療に結晶形を使用する方法及びそのような結晶形を得る方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンは、参照により全体として援用される２０１１年３月２９日に出願された国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに最初に開示され、式Ｉの構造を有するアデノシン２ａ受容体阻害剤である：
【化１】
2020521774.tif 000002
【０００３】
式Ｉの化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体の活性の阻害と関連する種々の病態の治療において有用である。そのため、式Ｉの化合物は、したがって、例えば、肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ増殖性疾患又は血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホグドキン（ｎｏｎ−Ｈｏｇｄｋｉｎ）リンパ腫、又は白血病を含む特定のがんの治療において有用である。更に、式Ｉの化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、又はアルツハイマー病などの神経変性疾患、うつ病、日中過眠、レストレスレッグス症候群、注意欠陥多動性障害、及び認知的倦怠感などの神経精神の疾患及び機能不全の治療にも有用である。
【０００４】
特定の薬物の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の固体状態形態が、しばしば、薬物の調製の容易さ、吸湿性、安定性、溶解度、貯蔵安定性、製剤の容易さ、胃腸液中での溶解速度、及びインビボバイオアベイラビリティの重要な決定要素であることが周知である。結晶形は、同じ組成物が異なる格子配列中に結晶化して、特定の結晶形に特有な異なる熱力学的性質及び安定性が生じる場合に起こる。結晶形は、同じ化合物の異なる水和物又は溶媒和物も含み得る。どの形態が好ましいかを決定する際に、形態の多くの性質が比較され、好ましい形態が、多くの物性変数に基づいて選択される。調製の容易さ、安定性などの特定の側面が決定的であると思われる幾つかの状況において、１つの形態が好ましくなり得ることが完全にあり得る。他の状況において、異なる形態が、より高い溶解速度及び／又は優れたバイオアベイラビリティのために好ましくなり得る。特定の化合物若しくは化合物の塩が多形体を形成するかどうか、そのような多形体が治療用組成物における商業的利用に好適であるかどうか、又はどの多形体がそのような望ましい性質を示すかを予測することはまだ可能ではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩の結晶形を提供する。特定の実施形態において、塩酸塩は更に水を含む（本明細書で水和物と称される）。
【０００６】
本開示は、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン硫酸塩及び二メシル酸塩形態の結晶形も提供する。
【０００７】
本開示は、その遊離形態（又は非塩（ｎｏｎ−ｓａｌｔ）形態）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの２つの結晶形を更に提供する。これらの結晶形の実施形態は、本明細書で形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、及び形態Ｇと称される形態を含む。具体的な形態を特定するのに本明細書で使用される名称、例えば、「形態Ａ」などは、類似又は同一の物理的及び化学的特性を有する他の物質に関して限定的であると考えられるべきではなく、むしろ、これらの名称が、やはり本明細書に表されている特性化情報に従って解釈されるべき単なる識別名であると理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本明細書で形態Ａと称される、式Ｉの化合物の一塩酸塩水和物塩の、度２θ（２シータ）をＸ軸に相対強度をＹ軸に示す例証的なＸＲＰＤスペクトルを与える。
【図２】本明細書で形態Ａと称される、式Ｉの化合物の一塩酸塩水和物塩の例証的なＤＳＣ／ＴＧＡを与える。
【図３】本明細書で形態Ｂと称される、式Ｉの化合物の二塩酸塩水和物塩の、度２θ（２シータ）をＸ軸に相対強度をＹ軸に示す例証的なＸＲＰＤスペクトルを与える。
【図４】本明細書で形態Ｂと称される、式Ｉの化合物の二塩酸塩水和物塩の例証的なＤＳＣ／ＴＧＡを与える。
【図５】本明細書で形態Ｃと称される、式Ｉの化合物の硫酸塩の、度２θ（２シータ）をＸ軸に相対強度をＹ軸に示す例証的なＸＲＰＤスペクトルを与える。
【図６】本明細書で形態Ｃと称される、式Ｉの化合物の硫酸塩の例証的なＤＳＣ／ＴＧＡを与える。
【図７】本明細書で形態Ｄと称される、式Ｉの化合物のメシル酸塩（修飾１）の、度２θ（２シータ）をＸ軸に相対強度をＹ軸に示す例証的なＸＲＰＤスペクトルを与える。
【図８】本明細書で形態Ｄと称される、式Ｉの化合物のメシル酸塩（修飾１）の例証的なＤＳＣ／ＴＧＡを与える。
【図９】本明細書で形態Ｅと称される、式Ｉの化合物のメシル酸塩（修飾２）の、度２θ（２シータ）をＸ軸に相対強度をＹ軸に示す例証的なＸＲＰＤスペクトルを与える。
【図１０】本明細書で形態Ｅと称される、式Ｉの化合物のメシル酸塩（修飾２）の例証的なＤＳＣ／ＴＧＡを与える。
【図１１】本明細書で形態Ｆと称される、式Ｉの化合物の遊離形態（修飾１）の、度２θ（２シータ）をＸ軸に相対強度をＹ軸に示す例証的なＸＲＰＤスペクトルを与える。
【図１２】本明細書で形態Ｆと称される、式Ｉの化合物の遊離形態（修飾１）の例証的なＤＳＣ／ＴＧＡを与える。
【図１３】本明細書で形態Ｇと称される、式Ｉの化合物の遊離形態（修飾２）の、度２θ（２シータ）をＸ軸に相対強度をＹ軸に示す例証的なＸＲＰＤスペクトルを与える。
【図１４】本明細書で形態Ｇと称される、式Ｉの化合物の遊離形態（修飾２）の例証的なＤＳＣ／ＴＧＡを与える。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
形態Ａ〜ＧのそれぞれのＸＲＰＤピークのより詳細な一覧表は、それぞれ以下の表１〜７に記載されており、表中では相対強度％（Ｉ／Ｉ０×１００）も与えられている。Ｘ線粉末回折のスペクトル又はパターンにおいて、例えば、装置面の変動（装置間の差異を含む）の結果として、度２θ（°２θ）で測定された値に固有の変動性があることが理解されるべきである。したがって、ＸＲＰＤピーク測定値には最大±０．２°２θの変動性があるが、そのようなピーク値がそれでも本明細書に記載される結晶性材料の特定の固体状態形態を代表すると考えられることが理解されるべきである。相対強度及び含水量など、ＸＲＰＤ実験及びＤＳＣ／ＴＧＡ実験から得られる他の測定値が、例えば、試料調製及び／又は保存及び／又は環境条件の結果として変動し得るが、測定値がそれでも本明細書に記載される結晶性材料の特定の固体状態形態を代表すると考えられることが理解されるべきである。
【００１０】
本開示は、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（式Ｉの化合物）の種々の塩の結晶形に関し、それは本明細書に記載され、特性化されている。本発明は、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの遊離形態の種々の結晶形にも関し、それは本明細書に記載され、特性化されている。
【００１１】
実施形態１において、本開示は、°２θの単位で１０．０±０．２°２θの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの一塩酸塩水和物塩の結晶形（形態Ａ）を提供する。別の実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２９．１±０．２°２θ、２８．５±０．２°２θ、及び２０．８±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含む。したがって、式Ｉの化合物の一塩酸塩水和物塩の結晶形のＸＲＰＤパターンは、１、２、３、又は４つの上記の代表的なピークを含み得る。別の実施形態において、式Ｉの化合物の一塩酸塩水和物塩の結晶形は、２５．３±０．２°２θ及び１５．６±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含み得るＸＲＰＤパターンを有する。そのため、式Ｉの化合物の一塩酸塩水和物塩の結晶形のＸＲＰＤパターンは、上記で開示されたか、又は表１に開示される１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含み得る。
【００１２】
別の実施形態において、一塩酸塩水和物形態は、約２５℃の温度及び１．５４１８４ÅのＸ線波長λで測定される、１０．０±０．２°、１５．６±０．２°、２０．８±０．２°、２２．６±０．２°、２４．５±０．２°、２５．３±０．２°、２８．５±０．２°、２９．１±０．２°、３０．７±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１３】
更に別の実施形態において、式Ｉの化合物の一塩酸塩水和物塩の結晶形は、実質的に図１に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。形態Ａの含水量が、約３．０％〜約５．０％の範囲になり得るが、それでも、上述の１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する一水和物と見なされ得ることが理解されるべきである。形態Ａの含水量は４．８７％である。
【００１４】
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの一塩酸塩水和物塩の結晶形は、熱的に特性化することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物の一塩酸塩水和物塩の結晶形は、約７８．１６℃で始まり３００．８７Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピーク（脱水に対応する）及び約２１２．４８℃で始まり８６．８３Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピーク（融解に対応する）を含む示差的な熱重量分析プロファイルを有する。
【００１５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物の一塩酸塩水和物塩の結晶形は、実質的に図２に示される通りであるＤＳＣサーモグラムを有する。水和された形態が、装置パラメーターによって異なるサーモグラム（ピーク形状及びプロファイルの点で）をもたらすことがあり、そのため、２つの異なる装置でデータが生成される場合、同じ物質が互いに大幅に異なるように見えるサーモグラムを有し得ることが理解されるべきである。
【００１６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物の一塩酸塩水和物塩の結晶形は、図２に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する。ＴＧＡによる重量減少は、８８℃で約１４．９％である。
【００１７】
更に別の実施形態において、結晶形Ａは実質的に相純粋（ｐｈａｓｅ  ｐｕｒｅ）である。
【００１８】
実施形態２において、本開示は、°２θの単位で２６．４±０．２°２θの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの二塩酸塩水和物塩の結晶形（形態Ｂ）を提供する。別の実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、９．６±０．２°２θ、２２．１±０．２°２θ、２８．４±０．２°２θ及び３０．６±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含む。したがって、式Ｉの化合物の二塩酸塩水和物塩の結晶形のＸＲＰＤパターンは、１、２、３、又は４つの上記の代表的なピークを含み得る。別の実施形態において、式Ｉの化合物の二塩酸塩水和物塩の結晶形は、２２．４±０．２°２θ、２７．４±０．２°２θ及び２７．９±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含み得るＸＲＰＤパターンを有する。そのため、式Ｉの化合物の二塩酸塩一水和物塩の結晶形のＸＲＰＤパターンは、上記に開示されたか、又は表２に開示される１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含み得る。
【００１９】
実施形態２の別の態様において、二塩酸塩水和物形態は、約２５℃の温度及び１．５４１８４ÅのＸ線波長λで測定される、９．６±０．２°、１６．１±０．２°、２１．５±０．２°、２２．１±０．２°、２２．４±０．２°、２３．１±０．２°、２６．４±０．２°、２７．４±０．２°、２７．９±０．２、２８．４±０．２、３０．６±０．２及び３４．８±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００２０】
実施形態２の更に別の態様において、式Ｉの化合物の二塩酸塩一水和物塩の結晶形は、実質的に図３に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。形態Ｂの含水量が約３．０％〜約５．０％の範囲になり得るが、それでも、上述の１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する一水和物であると見なされ得ることが理解されるべきである。形態Ｂの含水量は４．５％である。
【００２１】
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの二塩酸塩水和物塩の結晶形は、熱的に特性化することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物の二塩酸塩水和物塩の結晶形は、約７８．９２℃で始まり３９９．８１Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピーク及び約２１２．１８℃で始まり８１．０６Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピークを含む示差的な熱重量分析プロファイルを有する。
【００２２】
実施形態２の別の態様において、式Ｉの化合物の二塩酸塩水和物塩の結晶形は、実質的に図４に示される通りであるＤＳＣサーモグラムを有する。水和された形態が、装置パラメーターによって異なるサーモグラム（ピーク形状及びプロファイルの点で）をもたらすことがあり、そのため、２つの異なる装置でデータが生成される場合、同じ物質が互いに大幅に異なるように見えるサーモグラムを有し得ることが理解されるべきである。
【００２３】
実施形態２の別の態様において、式Ｉの化合物の二塩酸塩水和物塩の結晶形は、図４に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する。ＴＧＡによる重量減少は９６℃で約２４．４％である。
【００２４】
更に別の実施形態において、結晶形Ｂは実質的に相純粋である。
【００２５】
実施形態３において、本開示は、°２θの単位で９．４±０．２°２θの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの硫酸塩の結晶形（形態Ｃ）を提供する。別の実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２３．２±０．２°２θ、２４．８±０．２°２θ及び２６．８±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含む。したがって、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形のＸＲＰＤパターンは、１、２、３、又は４つの上記の代表的なピークを含み得る。別の実施形態において、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形は、１２．３±０．２°２θ、１７．１±０．２°２θ、２６．５±０．２°２θ及び２６．１±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含み得るＸＲＰＤパターンを有する。そのため、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形のＸＲＰＤパターンは、上記で開示されたか、又は表３に開示される１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含み得る。
【００２６】
実施形態３の別の態様において、硫酸塩形態は、約２５℃の温度及び１．５４１８４ÅのＸ線波長λで測定される、９．４±０．２°、１２．３±０．２°、１２．７±０．２°、１７．１±０．２°、２３．２±０．２°、２４．８±０．２°、２６．１±０．２°、２６．４±０．２°、２６．８±０．２、及び２９．９±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００２７】
実施形態３の更に別の態様において、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形は、実質的に図５に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。
【００２８】
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミンの硫酸塩の結晶形は、熱的に特性化することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形は、約１８８．４４℃で始まり１１７．４２Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピークを含む示差的な熱重量分析プロファイルを有する。
【００２９】
実施形態３の別の態様において、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形は、実質的に図６に示される通りであるＤＳＣサーモグラムを有する。水和された形態が、装置パラメーターによって異なるサーモグラム（ピーク形状及びプロファイルの点で）をもたらすことがあり、そのため、２つの異なる装置でデータが生成される場合、同じ物質が互いに大幅に異なるように見えるサーモグラムを有し得ることが理解されるべきである。
【００３０】
実施形態３の別の態様において、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形は、図６に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する。重量減少は、ＴＧＡにより１６６℃で０．４％である。
【００３１】
更に別の実施形態において、結晶形Ｃは実質的に相純粋である。
【００３２】
実施形態４において、本開示は、°２θの単位で２４．０±０．２°２θの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンのメシル酸塩の結晶形（修飾１＝形態Ｄ）を提供する。実施形態４の別の態様において、ＸＲＰＤパターンは、２０．３±０．２°２θ、及び１０．１±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含む。したがって、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形１（修飾１とも称される）のＸＲＰＤパターンは、１、２、又は３つの上記の代表的なピークを含み得る。別の実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形１は、１７．９±０．２°２θ、２６．４±０．２°２θ及び３３．３±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含み得るＸＲＰＤパターンを有する。そのため、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形１のＸＲＰＤパターンは、上記に開示されたか、又は表４に開示される１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含み得る。
【００３３】
実施形態４の別の態様において、メシル酸塩形態は、約２５℃の温度及び１．５４１８４ÅのＸ線波長λで測定される、９．１±０．２°、１０．１±０．２°、１７．９±０．２°、２０．３±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．４±０．２°、及び３３．３±０．２°からなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００３４】
実施形態４の更に別の態様において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形１は、実質的に図７に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。
【００３５】
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミンのメシル酸塩の結晶形１（修飾１とも称される）は、熱的に特性化することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形は、約１７７．１０℃で始まり１２２．１９Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピークを含む示差的な熱重量分析プロファイルを有する。
【００３６】
実施形態４の別の態様において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形１は、実質的に図８に示される通りであるＤＳＣサーモグラムを有する。水和された形態が、装置パラメーターによって異なるサーモグラム（ピーク形状及びプロファイルの点で）をもたらすことがあり、そのため、２つの異なる装置でデータが生成される場合、同じ物質が互いに大幅に異なるように見えるサーモグラムを有し得ることが理解されるべきである。
【００３７】
実施形態４の別の態様において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形１は、図８に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する。ＴＧＡによる重量減少は、１５７℃で約１．７％である。
【００３８】
更に別の実施形態において、結晶形Ｄは実質的に相純粋である。
【００３９】
実施形態５において、本開示は、°２θの単位で２６．６±０．２°２θの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンのメシル酸塩の結晶形（修飾２＝形態Ｅ）を提供する。実施形態５の別の態様において、ＸＲＰＤパターンは、２２．１±０．２°２θ、２３．４±０．２°２θ及び１６．６±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含む。したがって、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形２のＸＲＰＤパターンは、１、２、３、又は４つの上記の代表的なピークを含み得る。別の実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形２は、９．０±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ及び２９．９±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含み得るＸＲＰＤパターンを有する。そのため、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形２のＸＲＰＤパターンは、上記で開示されたか、又は表５に開示される１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含み得る。
【００４０】
実施形態５の別の態様において、メシル酸塩形態は、約２５℃の温度及び１．５４１８４ÅのＸ線波長λで測定される、９．０±０．２°、１６．６±０．２°、１８．０±０．２°、２１．０±０．２°、２２．１±０．２°、２３．４±０．２°、２４．１±０．２°、２５．０±０．２°２θ、２６．７±０．２°２θ及び２９．９±０．２°からなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００４１】
実施形態５の更に別の態様において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形２は、実質的に図９に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。
【００４２】
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミンのメシル酸塩の結晶形２は、熱的に特性化することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形は、約１６８．８４℃で始まり１１３．２１Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピークを含む示差的な熱重量分析プロファイルを有する。
【００４３】
実施形態５の別の態様において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形２は、実質的に図１０に示される通りであるＤＳＣサーモグラムを有する。水和された形態が、装置パラメーターによって異なるサーモグラム（ピーク形状及びプロファイルの点で）をもたらすことがあり、そのため、２つの異なる装置でデータが生成される場合、同じ物質が互いに大幅に異なるように見えるサーモグラムを有し得ることが理解されるべきである。
【００４４】
実施形態５の別の態様において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形２は、図１０に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する。ＴＧＡによる重量減少は、１５０℃で約０．７％である。
【００４５】
更に別の実施形態において、結晶形Ｅは実質的に相純粋である。
【００４６】
実施形態６において、本開示は、°２θの単位で８．２±０．２°２θの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、その遊離形態の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（修飾１＝形態Ｆ）を提供する。別の実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２４．９±０．２°２θ、２５．７±０．２°２θ及び２６．５±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含む。したがって、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形１（修飾１とも称される）のＸＲＰＤパターンは、１、２、３、又は４つの上記の代表的なピークを含み得る。別の実施形態において、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形１は、１１．５±０．２°２θ、１６．４±０．２°２θ及び３０．８±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含み得るＸＲＰＤパターンを有する。そのため、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形１のＸＲＰＤパターンは、上記で開示されたか、又は表６に開示される１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含み得る。
【００４７】
実施形態６の別の態様において、遊離形態の結晶形１は、約２５℃の温度及び１．５４１８４ÅのＸ線波長λで測定される、８．２±０．２°、１１．５±０．２°、１６．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、２５．６±０．２°、２５．７±０．２°２θ、２６．５±０．２°２θ及び３０．８±０．２°からなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００４８】
実施形態６の更に別の態様において、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形１は、実質的に図１１に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。
【００４９】
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミンの遊離形態の結晶形１は、熱的に特性化することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形１は、約２１２．６２℃で始まり１０４．２２Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピークを含む示差的な熱重量分析プロファイルを有する。
【００５０】
実施形態６の別の態様において、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形１は、実質的に図１２に示される通りであるＤＳＣサーモグラムを有する。水和された形態が、装置パラメーターによって異なるサーモグラム（ピーク形状及びプロファイルの点で）をもたらすことがあり、そのため、２つの異なる装置でデータが生成される場合、同じ物質が互いに大幅に異なるように見えるサーモグラムを有し得ることが理解されるべきである。
【００５１】
実施形態６の別の態様において、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形１は、図１２に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する。ＴＧＡによる重量減少は、１９０℃で約０．６％である。
【００５２】
更に別の実施形態において、結晶形Ｆは実質的に相純粋である。
【００５３】
実施形態７において、本開示は、°２θの単位で２１．８±０．２°２θの代表的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、その遊離形態の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（修飾２＝形態Ｇ）を提供する。別の実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．３±０．２°２θ、２５．２±０．２°２θ及び２６．８±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含む。したがって、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形２（修飾２とも称される）のＸＲＰＤパターンは、１、２、３、又は４つの上記の代表的なピークを含み得る。別の実施形態において、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形２は、１４．０±０．２°２θ、１６．７±０．２°２θ、及び３０．７±０．２°２θから選択される１つ又は複数の追加の代表的なピークを更に含み得るＸＲＰＤパターンを有する。そのため、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形２のＸＲＰＤパターンは、上記で開示されたか、又は表７に開示される１、２、３、４、５、又は６つの代表的なピークを含み得る。
【００５４】
実施形態７の別の態様において、遊離形態の結晶形２は、約２５℃の温度及び１．５４１８４ÅのＸ線波長λで測定される、８．３±０．２°、１０．４±０．２°、１４．０±０．２°、１６．７±０．２°、２１．８±０．２°、２４．６±０．２°、２５．１±０．２°、２６．８±０．２°、３０．７±０．２°、３２．８±０．２°、及び４２．５±０．２°２θからなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８４Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００５５】
実施形態７の更に別のものにおいて、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形２は、実質的に図１３に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。
【００５６】
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミンの遊離形態の結晶形２は、熱的に特性化することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物の遊離形態２の結晶形は、約２０２．９５℃で始まり１４．８４Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピーク及び約２１２．９６℃で始まり９１．９９Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨを有する吸熱ピークを含む示差的な熱重量分析プロファイルを有する。
【００５７】
実施形態７の別の態様において、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形２は、実質的に図１４に示される通りであるＤＳＣサーモグラムを有する。水和された形態が、装置パラメーターによって異なるサーモグラム（ピーク形状及びプロファイルの点で）をもたらすことがあり、そのため、２つの異なる装置でデータが生成される場合、同じ物質が互いに大幅に異なるように見えるサーモグラムを有し得ることが理解されるべきである。
【００５８】
実施形態７の別の態様において、式Ｉの化合物の遊離形態の結晶形２は、図１４に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する。ＴＧＡによる重量減少は、１９０℃で約１．０６％である。
【００５９】
実施形態８において、本発明は、治療有効量の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（実施形態１〜７及びその副実施形態（ｓｕｂ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）のいずれか１つによる形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ）及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。特定の実施形態において、本発明は、結晶形Ｆ及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。実施形態８の更に別な態様において、本発明は、実質的に純粋な相の結晶形Ｆを含む医薬組成物に関する。更に別の実施形態において、本発明は、結晶形Ｆを含み、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの少なくとも１種の他の固体状態形態を更に含む医薬製剤に関する。この実施形態の一態様において、他の固体状態形態は結晶形Ｇである。更に別の実施形態において、他の固体状態形態は、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの非晶形である。さらなる実施形態において、非晶形は５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの非塩（遊離塩基）である。
【００６０】
実施形態９において、本発明は、治療有効量の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ、好ましくは形態Ｆ）及び１種又は複数種の免疫療法剤を含む組合せ、特に組合せ医薬に関する。
【００６１】
実施形態１０において、本発明は、がん治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（実施形態１〜７及びその副実施形態のいずれか１つによる形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ、好ましくは形態Ｆ）又は実施形態８による医薬組成物を、単独で又は１種若しくは複数種の免疫療法剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００６２】
実施形態１１において、本発明は、がんの治療のための、単独で又は１種若しくは複数種の免疫療法剤と組み合わせた、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（実施形態１〜７及びその副実施形態のいずれか１つによる形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ、好ましくは形態Ｆ）の使用、又は実施形態８による医薬組成物の使用に関する。
【００６３】
実施形態１２において、本発明は、がんの治療に使用するための、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（実施形態１〜７及びその副実施形態のいずれか１つによる形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ、好ましくは形態Ｆ）、又は実施形態８による医薬組成物に関する。
【００６４】
実施形態１３において、本発明は、がんの治療に使用するための、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（実施形態１〜７及びその副実施形態のいずれか１つによる形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ、好ましくは形態Ｆ）と１種又は複数種の免疫療法剤との組合せに関する。
【００６５】
実施形態１４において、本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体阻害を必要とする対象のアデノシンＡ２ａ受容体を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（実施形態１〜７及びその副実施形態のいずれか１つによる形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ、好ましくは形態Ｆ）、又は実施形態８による医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６６】
実施形態１５において、本発明は、がんが、肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ増殖性疾患又は血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホグドキンリンパ腫、又は白血病から選択される、実施形態１０による方法、実施形態１１による使用、実施形態１２による使用のための化合物、又は実施形態１３による使用のための組合せに関する。
【００６７】
実施形態１６において、本発明は、がんが、癌腫、具体的には肺がん、より具体的には非小細胞肺がんである、実施形態１５の使用のための方法、使用、結晶形、又は組合せに関する。
【００６８】
実施形態１７において、本発明は、１種又は複数種の免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される、実施形態１０、１５、又は１６の方法、実施形態１１、１５、若しくは１６による使用、又は実施形態１３、１５、若しくは１６による使用のための組合せに関する。
【００６９】
実施形態１８において、本発明は、免疫療法剤は：イピリムマブ、トレメリブマブ、ニボルマブ、ペンブロリツマブ、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０−Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、及びＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される、実施形態１０、１５、若しくは１６の方法、実施形態１１、１５、若しくは１６による使用、又は実施形態１３、１５、若しくは１６による使用のための組合せに関する。
【００７０】
実施形態１９において、本発明は、免疫療法剤は抗ＰＤ−１抗体である、実施形態１０、１５、若しくは１６の方法、実施形態１１、１５、若しくは１６による使用、又は実施形態１３、１５、若しくは１６による使用のための組合せに関する。
【００７１】
実施形態１９Ａにおいて、本発明は、免疫療法剤は、ニブロマブ（Ｎｉｖｕｌｏｍａｂ）、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ５１４  Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＡＭＰ２２４（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、及び米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されている抗体）から選択される抗ＰＤ−１抗体である、実施形態１０、１５、若しくは１６の使用、実施形態１１、１５、若しくは１６による使用、又は実施形態１３、１５、若しくは１６による使用のための組合せに関する。
【００７２】
実施形態２０において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、実施形態１９による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００７３】
実施形態２１において、本発明は、抗ＰＤ−１は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２０を含むアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、実施形態１９による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００７４】
実施形態２２において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１９による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００７５】
実施形態２３において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、実施形態１９による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００７６】
実施形態２４において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１９による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００７７】
実施形態２５において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体分子は、３週に１回、約３００ｍｇの用量で投与される、実施形態１９〜２４のいずれか１つによる方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００７８】
実施形態２６において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体分子は、４週に１回、約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態１９〜２４のいずれか１つによる方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００７９】
実施形態２７において、本発明は、免疫療法剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態１０、１５、若しくは１６の使用、実施形態１１、１５、若しくは１６による使用、又は実施形態１３、１５、若しくは１６による使用のための組合せに関する。
【００８０】
実施形態２７Ａにおいて、本発明は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５、及び米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される、実施形態２７による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００８１】
実施形態２８において、本発明は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は：
（ａ）配列番号４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、実施形態２７による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００８２】
実施形態２９において、本発明は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号５８アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、実施形態２７による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００８３】
実施形態３０において、本発明は、免疫療法剤は、単一組成物中で一緒に、又は２種以上の異なる組成物形態で別々に投与される、実施形態１７〜２９のいずれか１つによる方法、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００８４】
実施形態３１において、本発明は、免疫療法剤が、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形と同時に、その前に、又はその後に投与される、実施形態１７〜２９のいずれか１つによる方法方法（ｔｈｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔｈｏｄ）、使用、又は使用のための組合せに関する。
【００８５】
本明細書に記載される結晶形が有利な性質を有することが見いだされた。選択の基準は、毒物学的考察、結晶性、同一構造性（ｍｏｎｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）、融点、吸湿性、バルクの安定性、賦形剤との適合性、水溶液のｐＨ、水及び水性媒体への溶解度、モルフォロジー、取扱い、並びに多形挙動である。遊離形態Ｆは優れた挙動を示した。
【００８６】
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの遊離形態の２つの結晶形が特定され、それは本明細書で議論される通り結晶形Ｆ及び結晶形Ｇを含んでいた。特定された異なる遊離形態の中で、結晶形Ｆは、もう一方の遊離形態Ｇと比べて、熱力学的により安定である。
【００８７】
修飾Ｆと修飾Ｇの１：１混合物を使用する競合スラリー（Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｓｌｕｒｒｙ）実験が室温で実施された。修飾Ｆと修飾Ｇの混合物は、５日間の平衡の後完全に修飾Ｆに変換した。修飾Ｇは融解と同時に再結晶化して修飾Ｆになり、そのため形態Ｆが形態Ｇより安定であることを示す。
【００８８】
更に、結晶形Ｆが、結晶形Ｇよりも良好な化学的安定性の性質を有することが示された。特に、形態Ｆが、周囲相対湿度（ＲＨ）で１週間８０℃に曝された場合、バルクで物理的且つ化学的に安定であることが示された。具体的には、結晶形Ｆ原薬の分析は、これらの条件下で形態Ｆ材料の分解が１％未満であったことを示した。形態Ｆは、周囲相対湿度で５０℃並びに７５％相対湿度で５０℃での１〜２週間でバルクで物理的且つ化学的に安定であることがわかった。具体的には、結晶形Ｆ原薬の分析は、どちらのセットの条件下でも形態Ｆ材料の分解が１％未満であったことを示した。更に、形態Ｆは、光ストレス曝露（ｌｉｇｈｔ  ｓｔｒｅｓｓｅｄ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）下で物理的且つ化学的に安定であった。
【００８９】
ｐＨ安定性試験において、形態Ｆの０．１％懸濁液／溶液は、ｐＨ１．２以外の種々のｐＨの５０℃の緩衝液中１週間で、０．５％未満の分解を示し、ｐＨ１．２では１％の分解が生じた。更に、形態Ｆは、有機溶媒中での安定性の点で、硫酸塩形態Ｃより優れた性質を示した。したがって、結晶形Ｆは、溶液状態と固体状態の両方で化学的安定性を示した。
【００９０】
結晶形Ｆは、開示された他の結晶形Ａ〜Ｅ及びＧよりも良好な熱安定性の性質を有することが示された。２２０℃（融解）に加熱され、次いで３０℃に冷却された後、結晶形Ｆは変化しないままであった。ＸＲＰＤが実施され、加熱及び冷却時の結晶形の安定性が試験されたが、その結果は、一部のピークが高温にシフトした以外、形態変化を示さなかった。
【００９１】
結晶形Ｆが、開示される他の結晶形（Ａ〜Ｅ及びＧ）より良好な物理的安定性の性質を有することが示された。形態Ｆの結晶性は、０．８ｃｍ直径の円板による５分間０．５トンでの圧縮の後に、ＸＲＰＤにより評価された。ＸＲＰＤは、圧縮後の形態変化が全くないことを示した。
【００９２】
結晶形Ｆの物理的安定性は、造粒シミュレーション（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）実験においても評価された。これらの実験において、造粒溶媒は、固体が充分に濡れるまで、結晶形Ｆに滴加された。次いで、混合物は、各添加の間、乳鉢／乳棒中で、室温で（２５℃、２〜３分間）粉砕された。材料の結晶性（粉砕後）は、ＸＲＰＤ及びＤＳＣにより再評価された。水又はエタノールを造粒溶媒として使用する上述の条件下で、ＸＲＰＤ結果は、形態変化を全く示さなかった。
【００９３】
遊離形態Ｆと硫酸塩形態Ｃはどちらも、４種の選択された賦形剤、１．ゼラチン、２  ＨＰＭＣ、３湿式造粒混合物［ＭＣＣ  ＰＨ１０１（４５％）；ラクトース一水和物（４４％）；ＰＶＰ  Ｋ３０（４％）、クロスポビドンＸＬ（５％）、Ａｅｒｏｓｉｌ（０．５％）；ステアリン酸Ｍｇ（１．５％）及び混合物に加えられる２０％  ｗ／ｗ水）］及び４ドライブレンド混合物［ラクトースＵＳＰ（７３％）、Ｓｔａｒｃｈ  １５００（２０％）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（５ｗｔ％）、Ａｅｒｏｓｉｌ（０．５ｗｔ％）；ステアリン酸Ｍｇ（１．５ｗｔ）］と、約１％の分解が観察された５０℃／７５％ＲＨでブレンドされると、良好な安定性を示した。
【００９４】
結晶性の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（形態Ｆ）は、主として結晶性の高い材料として存在する。
【００９５】
結晶形Ｆは、非吸湿性である。１０％ＲＨのステップの２５℃での５０％−９０％−０％（サイクル１）及び０％−９０％−５０％（サイクル２）相対湿度（ＲＨ）、ｄｍ／ｄｔ＝０．００２％／分でＤＶＳ（動的水蒸気収着）装置で記録された水収着−脱着等温線は、結晶形Ｆが相対湿度９０％まで０．２％未満の水分を吸収することを示した。
【００９６】
形態Ｆは、湿度への曝露時に相変化をほとんど又は全く示さなかった。
【００９７】
形態Ｆは、ｐＨ１〜ｐＨ１０にわたる水性緩衝液及び生体関連媒体中で、試験された全媒体中で約０．１ｍｇ／ｍＬの溶解度を示す。
【００９８】
遊離形態Ｆは、０．０１Ｎ  ＨＣｌ  ｐＨ＝２（０．０１１５ｍｇ／ｃｍ２／分）、酢酸緩衝液ｐＨ４．７（０．００８５ｍｇ／ｃｍ２／分）及びリン酸緩衝液ｐＨ６．８（０．００８４ｍｇ／ｃｍ２／分）中で緩徐な固有の溶解を示した。
【００９９】
硫酸塩形態Ｃは、相対湿度が７０％を超える場合、吸湿性が非常に高い。
【０１００】
硫酸塩（形態Ｃ）の固有の溶解速度が、０．０１Ｎ  ＨＣｌ  ｐＨ＝２（０．０５９２ｍｇ／ｃｍ２／分）、酢酸緩衝液ｐＨ４．７（０．０２６４ｍｇ／ｃｍ２／分）及びリン酸緩衝液ｐＨ６．８（０．０２７７ｍｇ／ｃｍ２／分）中で、遊離形態Ｆよりわずかに高いことが更に測定された。
【０１０１】
硫酸塩（形態Ｃ）は、より良好なモルフォロジーを示し、したがって流動性を改善するが、遊離形態Ｆより良好な溶解度は示さず、その理由は、それが水性媒体中で解離するからである。
【０１０２】
定義
本明細書では、用語「約」及び「実質的に」は、吸熱、吸熱ピーク、発熱、ベースラインシフトなどの特徴に関して、それらの値が変動し得ることを示す。Ｘ線回折ピーク位置に関して、「約」又は「実質的に」は、典型的なピーク位置及び強度の変動性が考慮に入れられていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、典型的には０．２°もの何らかの装置間変動性を示すことを認識するだろう。場合によって、変動性は、装置の較正の差により０．２°より高くなり得る。更に、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動性並びに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面、及び当業者に公知である他の因子による変動性を示し、定性的測定のためのみに測定されるべきであることを認識するだろう。ＤＳＣでは、観察される温度の変動は、温度変化の速度並びに試料調製技法及び利用される特定の装置によるだろう。そのため、ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムに関連する本明細書に報告される吸熱／融点値は、±２℃変動し得る（それでも、本明細書に記載される特定の結晶形に特有なものであると考えられる）。例えば重量パーセント（重量％）など、他の特徴の文脈で使用される場合、用語「約」は±３％の変位量を示す。
【０１０３】
本明細書では、「多形体」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子及び／又はイオンの空間的配置が異なる結晶形を指す。
【０１０４】
本明細書では、「溶媒和物」は、結晶格子構造中に組み込まれている１種以上の溶媒の分子を更に含む、分子、原子、及び／又はイオンの結晶形を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列及び／又は秩序のない配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論的か非化学量論量のいずれかの溶媒分子も含み得る。例えば、非化学量論量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の一部の喪失から生じ得る。或いは、溶媒和物は、２つ以上の分子を含むダイマー又はオリゴマーとして、又は結晶格子構造内で発生することがある。
【０１０５】
本明細書では、「非晶質」は、結晶性でない、分子、原子、及び／又はイオンの固体形態を指す。非晶質固体は、明確なＸ線回折パターンを示さない。
【０１０６】
本明細書では、式Ｉの化合物のいずれかの結晶形に関連して使用される「実質的に相純粋」は、無水基準で化合物の重量に対して、約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び約９９重量％超を含み、約１００重量％に等しい式Ｉの化合物も含む約９０重量％を超える相純度を有する化合物を意味する。本明細書での用語「相純粋」又は「相純度」は、式Ｉの化合物の特定の固体状態形態に関する相の均質性を指し、化学純度に関する明確な言明がなければ高度な化学純度を必ずしも意味しない。相純度は、当技術分野に公知である方法に従って、例えば、ＸＲＰＤを使用して決定され、当技術分野に公知である１つ又は複数の手法を利用して、例えば、外部標準法により、特定のスペクトル内の異なる相に帰属されるライン（ピーク）の特性の直接比較、又は内部標準法により定量的な相分析をすることができる。しかし、相純度のＸＲＰＤ定量化は、非晶質材料の存在により複雑になり得る。したがって、相純度の決定に有用になり得る他の方法には、例えば、固体状態ＮＭＲ分光法、ラマン及び／又は赤外分光法がある。当業者ならば、これらの方法及び相純度を決定するためのこれらの追加の（又は代替の）方法の利用の仕方を容易に理解するだろう。
【０１０７】
本明細書では、式Ｉの化合物のいずれかの結晶形に関連して使用される「実質的に化学的に純粋」は、塩の重量（無水基準で）に対して、約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び約９９重量％超を含み、約１００重量％に等しい式Ｉの化合物も含む約９０重量％を超える化学純度を有する化合物を意味する。残りの物質は、一般的に、例えば、式Ｉの化合物の他の立体異性体、反応不純物、出発物質、試薬、副生成物、並びに／又は特定の結晶形の調製及び／若しくは単離及び／若しくは精製から生じる他の処理不純物など、他の化合物を含む。例えば、式Ｉの化合物の結晶形は、標準的で一般に認められている当技術分野に公知である方法により測定されて、約９０重量％より高い化学純度を有することが決定された場合、実質的に化学的に純粋であると見なされ得るが、その場合、残りの約１０重量％未満は、式Ｉの化合物の他の立体異性体、反応不純物、出発物質、試薬、副生成物、及び／又は処理不純物などの他の材料を構成する。化学純度は、当技術分野に公知である方法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析法）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、又は赤外分光法により決定できる。当業者ならば、これらの方法及び化学純度を決定するためのこれらの追加の（又は代替の）方法の利用の仕方を容易に理解できるだろう。
【０１０８】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的若しくは医学的反応、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害を引き出す、又は症状を改善し、病態を緩和し、若しくは疾患の進行を緩徐化若しくは遅延させるなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されると、（１）（ｉ）アデノシンＡ２ａ受容体により媒介されるか、若しくは（ｉｉ）アデノシン若しくはアデノシンＡ２ａ受容体の活性と関連するか、若しくは（ｉｉｉ）アデノシンＡ２ａ受容体の（正常若しくは異常な）活性を特徴とする病態若しくは疾病若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、且つ／若しくは改善する；又は（２）アデノシンＡ２ａ受容体の活性を減少させるか、若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。非限定的な別の実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞の生物学的材料、又は媒体に投与されると、アデノシンＡ２ａ受容体の活性を少なくとも部分的に減少させるか、若しくは阻害する；又はアデノシンＡ２ａ受容体の発現を少なくとも部分的に減少させるか、若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。
【０１０９】
本明細書では、用語「対象」は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【０１１０】
本明細書では、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」、及び本発明の文脈で（特に請求項の文脈で）使用される類似の用語は、本明細書に特記されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を網羅すると解釈されるものとする。
【０１１１】
本明細書に記載される全方法は、本明細書に特記されない限り、又はその他の点で文脈により明らかに矛盾しない限り、あらゆる好適な順序で実施できる。本明細書に提供されるありとあらゆる例又は例示的な言葉（例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をより良く解明することのみが意図され、別な方法で特許請求される本発明の範囲に制限を加えない。
【０１１２】
本明細書では、用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、又は「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」は、所与の病態、症状、若しくは障害若しくは疾患の減少若しくは抑制、又は生物学的な活性若しくはプロセスのベースライン活性の著しい減少を指す。
【０１１３】
本明細書では、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は疾患若しくは障害の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩徐化するか、又は停止するか、又は減少させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者により認識され得ないものを含む、少なくとも１種の身体的パラメーターを緩和するか、又は改善することを指す。更に別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的（例えば、認識できる症状の安定化）か、生理学的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、又はその両方で疾患又は障害を調節することを指す。一実施形態において、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の進行を遅らせることを指す。
【０１１４】
本明細書では、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、又は疾患若しくは障害の「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患若しくは障害の予防的な治療；又は疾患若しくは障害の発症を遅延させることを指す。
【０１１５】
本文書において使用される「がん」という用語は、身体の他の部位に浸潤又は拡散する可能性のある異常な細胞増殖が関与する疾患の群を指すために使用される。がんは、腫瘍細胞が類似している、つまり、その腫瘍の発生母地と推定される細胞の種類により分類される。これらの種類には、癌腫、肉腫、リンパ腫及び白血病、胚細胞腫瘍、並びに芽細胞腫が含まれる。
【０１１６】
本文書において用いられる癌腫という用語は、上皮細胞に由来するがんを指すために使用される。この群には、特に高齢者において最も一般的ながんの多くが含まれ、乳房、前立腺、肺、膵臓、及び結腸に発生するほぼ全てのがんが含まれる。
【０１１７】
例えば「がん」という用語には、これらに限定されるものではないが、固形腫瘍、血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫）、及び転移巣が含まれる。一実施形態において、がんは固形腫瘍である。固形腫瘍の例としては、悪性腫瘍、例えば、肉腫及び癌腫、例えば、様々な臓器系の腺がん、例えば、肺、乳房、卵巣、リンパ系、胃腸管系（例えば、結腸）、肛門、生殖器及び尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺）、咽頭、ＣＮＳ（例えば、脳、神経又は膠細胞）、頭頸部、皮膚（例えば、黒色腫）、並びに膵臓に影響を及ぼすものに加えて、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、非小細胞肺がん、小腸のがん、及び食道のがん等の悪性腫瘍を含む腺がんが挙げられる。がんは初期、中期、後期、又は転移がんであってもよい。
【０１１８】
一実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮及び／若しくは非扁平上皮組織像を持つＮＳＣＬＣ、又はＮＳＣＬＣ腺がん））、黒色腫（例えば、進行期黒色腫）、腎臓がん（例えば、腎細胞がん）、肝臓がん、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、又はＨｅｒ２／ｎｅｕの１種、２種、若しくは全てを発現しない乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん）、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ））、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ球増殖性疾患（例えば、移植後リンパ球増殖性疾患）又は血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は白血病（例えば、骨髄性白血病又はリンパ性白血病）から選択される。
【０１１９】
他の実施形態において、がんは、例えば、本明細書に記載するがん、例えば、肺がん（扁平上皮）、肺がん（腺がん）、頭頸部がん、子宮頸がん（扁平上皮）、胃がん、甲状腺がん、黒色腫、上咽頭がん（例えば分化型癌、又は非分化型転移癌、又は局所再発上咽頭癌）、又は乳がんとすることができる。
【０１２０】
他の実施形態において、がんは、癌腫（例えば進行期又は転移性癌）、黒色腫、又は肺癌、例えば、非小細胞肺癌から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん又は小細胞肺がんである。
【０１２２】
本文書において使用される肺がん（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）（肺の癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ）又は肺癌（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）としても知られる）という語は、肺組織の制御不能な細胞増殖を特徴とする、悪性肺腫瘍を指す場合に使用される。
【０１２３】
本文書において使用される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）という語は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）以外の任意の種類の肺がんを指すために使用される。
【０１２４】
本文書において使用される、免疫療法的治療（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）という語は、免疫が媒介する腫瘍細胞の破壊を誘導することを指示する幅広い種類の療法を指す。前記療法には免疫療法剤が使用される。
【０１２５】
本発明において使用される免疫療法剤という語は、がんの免疫療法的治療を実施するのに有用な化合物、例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ３４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、又は国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−１抗体分子；及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＤＸ−１１０５、又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される薬剤を指す。
【０１２６】
本明細書において用いられる、「プログラム死１」又は「ＰＤ−１」という語には、アイソフォーム、哺乳動物、例えばヒトＰＤ−１、ヒトＰＤ−１の種ホモログ、及びＰＤ−１と共通する少なくとも１つのエピトープを含むアナログが含まれる。ＰＤ−１、例えばヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、当該技術分野において、例えば、Ｓｈｉｎｏｈａｒａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２３（３）：７０４−６；Ｆｉｎｇｅｒ  ＬＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ（１９９７）１９７（１−２）：１７７−８７から知られている。
【０１２７】
本明細書において用いられる「プログラム死リガンド１」又は「ＰＤ−Ｌ１」という語には、アイソフォーム、哺乳動物、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１、ヒトＰＤ−１の種ホモログ、及びＰＤ−Ｌ１と共通する少なくとも１つのエピトープを含むアナログが含まれる。ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、当該技術分野において、例えば、Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎａｔ  Ｍｅｄ．５（１２）：１３６５−９；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１９２（７）：１０２７−３４）から知られている。
【０１２８】
本明細書において用いられる「組合せ、併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という語は、一つの投与剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）として固定された組合せを指すか、又は式Ｉの化合物の結晶形と併用相手（即ち免疫療法剤）とを独立に、同時に若しくは時間的な間隔を空けて別々に（特に、これらの時間的な間隔は、併用相手が協同的な、例えば相乗効果を示すことができるものである）投与することができる併用投与のいずれかを指す。単一の成分はキットとして又は別々に包装することができる。成分の一方又は両方（例えば、粉末又は液体）を投与前に所望の用量に再構成又は希釈することができる。
【０１２９】
本明細書において利用される「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」又は「併用投与」又はこれに類する語は、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）に、選択された併用相手を投与することを包含することを意味し、その薬剤が、同じ投与経路で又は同時に投与することを必ずしも必要としない治療レジメンを含むことを意図している。
【０１３０】
「組合せ医薬」及び「組合せ製品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）」という語は互換的に使用され、一つの投与剤形中に固定された組合せを指すか、又は２種以上の治療剤を独立に同時に若しくは時間的間隔を空けて別々に（特に、これらの時間的間隔が、併用相手が協同的、例えば相乗効果を示すことが可能なものである）投与することができる、固定されていない組合せ若しくは併用投与のための構成成分（ｐａｒｔ）のキットのいずれかを指す。「固定された組合せ」という語は、式Ｉの化合物の結晶形及び併用相手（即ち、免疫療法剤）が、両方共、患者に同時に、単一の物質（ｅｎｔｉｔｙ）又は投与量で投与されることを意味する。「固定されていない組合せ」という語は、式Ｉの化合物の結晶形及び併用相手（即ち、免疫療法剤）が両方共、患者に別々の物質として、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、並行して（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は具体的な時間制限なしに順次、のいずれかで投与されることを意味し、この種の投与により、患者の体内に２種の化合物が治療有効量で提供されることを意味する。後者はまた、多剤併用療法、例えば、３種以上の治療剤の投与にも適用される。好ましい実施形態において、組合せ医薬は、固定されていない組合せである。
【０１３１】
「併用療法」という語は、本開示に記載するように、がんを治療するために２種以上の治療剤を投与することを指す。この種の投与は、これらの治療剤を実質的に同時に、例えば、有効成分の比率が固定された単一のカプセル剤等で同時投与することを包含する。或いは、この種の投与は、各有効成分を複数の、即ち別々の容器で（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、及び液剤）同時投与することを包含する。散剤及び／又は液剤は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈することができる。加えて、このような投与はまた、各種類の治療剤を、順次（ほぼ同時に又は異なる時点のいずれかで）使用することを包含する。いずれの場合においても、その治療レジメンは、本明細書に記載する状態又は障害の治療において薬物を併用することによる有益な効果をもたらすものとなる。
【０１３２】
医薬組成物、組合せ、用量、及び投与
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形は単独で使用でき、又はそれらは、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤も含み、多くの場合少なくとも２種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に製剤することができる。幾つかの好適な賦形剤は本明細書に開示されている。当技術分野に公知である他の賦形剤を、本願の意図及び範囲から逸脱せずに使用できる。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を利用する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与など、特定の投与経路用に製剤できる。更に、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又は坐剤を含む）にも、液体形態（非限定的に、液剤、懸濁剤、又は乳剤を含む）にも作り上げることができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、担体又は緩衝剤、並びに溶媒、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び増量剤などの補助剤を含んでよい。
【０１３４】
典型的には、医薬組成物は、有効成分を、下記などの少なくとも１種の賦形剤と共に含む錠剤又はカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／若しくはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／若しくはポリエチレングリコール；錠剤では、更に
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／若しくはポリビニルピロリドン；所望の場合；
ｄ）カプチゾール、ＰＥＧ、グリセリン、シクロデキストリンなどの共溶媒和物質（ｃｏ−ｓｏｌｖａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を含む水性ビヒクルなどの担体；
ｅ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物；並びに／又は
ｆ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味剤。
【０１３５】
錠剤は、当技術分野に公知である方法により、フィルムコート又は腸溶コートのいずれかを施されていてよい。
【０１３６】
好ましくは、化合物又は組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤など、経口投与用に調製され、任意選択で医薬製品の投薬単位を保存及び／又は分注するのに好適な多用量フォーマットに包装される。好適な包装の例には、密封されたフォイル、投薬単位容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
【０１３７】
錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した無毒の医薬的に許容される賦形剤との混合物して含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒／崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシアガム；並びに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管系での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間に亘る持続作用を提供するために、公知の技法によりコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の遅延剤（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を使用することができる。経口用製剤は、有効成分と不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンとが混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分と水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油とが混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１３８】
更に本発明は、水が特定の化合物の分解を促進し得ることに基づき、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。
【０１３９】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低含水量成分を使用し、低水分量又は低湿度条件下に調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保管することができる。したがって無水組成物は、適切な処方キットに収容できるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装するのが好ましい。好適な包装の例としては、これらに限定されるものではないが、気密封止された金属箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
【０１４０】
更に本発明は、有効成分である本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種又は複数種の薬剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書において「安定剤」と称される。この種の薬剤としては、これらに限定されるものではないが、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤等が挙げられる。
【０１４１】
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対し、有効成分が約１〜１０００ｍｇ、又は有効成分が約１〜５００ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約１〜５０ｍｇの単位用量とすることができる。化合物、医薬組成物、又はこれらの組合せの治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢、及び個体の状態、治療される障害若しくは疾患又はそれらの重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床家、又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、治療、又は阻害するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１４２】
上述の投与量の特徴は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は単離された臓器、組織、及びそれらの調製物を使用する生体外及び生体内試験で実証可能である。本発明の化合物は、生体外に溶液形態で、例えば、好ましくは水溶液で、及び生体内に経腸的、非経口的のいずれかで、有利には静脈内に、例えば懸濁液として又は水溶液中で適用することができる。生体内への投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の間の範囲とすることができる。生体内での治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０１４３】
他の実施形態において、上記実施形態による少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１４４】
本明細書に記載される５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、並びに１種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤を組み込み、ヒト対象への投与に好適である製剤を調製するための材料としても有用である。幾つかの実施形態において、これらの製剤は、例えば、錠剤及び／又はカプセル剤などの固体経口剤形などの医薬製品だろう。これらの製剤の調製時に、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形が充分な量で検出可能でない可能性がある。そのようなことは、ＡＰＩの結晶性の特性が失われ、したがって最終的な医薬製品中に存在しないように、結晶性のＡＰＩが、ＡＰＩの溶解を促進するのに充分な量の、例えば水などの溶媒の存在下で、１種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤と接触させられる場合にも当てはまる。
【０１４５】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる賦形剤」は、当業者に公知である通り（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい）、ありとあらゆる溶媒、担体、希釈剤、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤、酸化防止剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、添加剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料など、及びこれらの組合せを含む。従来の賦形剤が有効成分と非適合性でない限り、治療剤又は医薬組成物におけるあらゆる従来の賦形剤の使用が本願により企図されることが理解されるべきである。
【０１４６】
したがって、本開示の一実施形態において、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形（形態Ａ〜Ｇのいずれか）は、実質的に相純粋な形態で提供される。実質的に相純粋な形態の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンのこの結晶形（形態Ａ〜Ｇのいずれか）を使用して、１種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤を更に含み得る医薬組成物を調製できる。幾つかの実施形態において、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの結晶形は、その結晶性を医薬組成物中で保持しないことがある。例えば、幾つかの実施形態において、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、又はＧは、例えば噴霧乾燥又は湿式造粒を含む、医薬組成物を調製するプロセスに使用され得る；そのため、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、又はＧが、生じた医薬組成物中でほとんど又は全く検出されないことが予測される。本明細書での用語「接触させること（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」が、ＡＰＩの結晶性が維持されるか、又はＡＰＩの結晶性が医薬組成物若しくは医薬製品を調製するプロセスの結果として失われる、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶形を組み合わせる方法を明らかに含むことが理解されるべきである。
【０１４７】
治療キット
一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物の結晶形（形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ）を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の小包等、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。この種のキットの例は、錠剤やカプセル剤等の包装に通常使用されるブリスターパックである。
【０１４８】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、又は別々の組成物を互いに滴定するために使用することができる。本発明のキットは、通常、服薬遵守を支援するために、投与指示書を含む。
【０１４９】
本発明の併用療法において、式（Ｉ）の化合物の結晶形（すなわち、形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ）及び他の免疫療法剤は、同じ製造業者によっても、異なる製造業者によっても、製造及び／又は製剤されてよい。更に、式（Ｉ）の化合物の結晶形及び他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身により（又は医師の指導の下で）投与の直前に；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形と他の治療剤との連続的な投与の間に、合わせて併用療法にすることができる。
【０１５０】
したがって、本発明は、がんを治療するための、実施形態１〜７のいずれか１つによる結晶形（形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ）の使用であって、その医薬品が別の免疫療法剤との投与用に調製されている、使用を提供する。本発明は、がんを治療するための免疫療法剤の使用であって、その医薬品が式（Ｉ）の化合物の結晶形と共に投与される、使用も提供する。
【０１５１】
本発明は、がんを治療する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物の結晶形（すなわち形態Ａ〜Ｇのいずれか１つ）であって、別の免疫療法剤との投与用に調製されている式（Ｉ）の化合物の結晶形も提供する。本発明は、がんを治療する方法に使用するための別の免疫療法剤であって、式（Ｉ）の化合物の結晶形との投与用に調製されている免疫療法剤も提供する。本発明は、がんを治療する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物の結晶形であって、別の免疫療法剤と共に投与される式（Ｉ）の化合物の結晶形も提供する。本発明は、がんを治療する方法に使用するための別の免疫療法剤であって、式（Ｉ）の化合物の結晶形と共に投与される免疫療法剤も提供する。
【０１５２】
本発明は、がんを治療するための式（Ｉ）の化合物の結晶形の使用であって、患者が以前に（例えば、２４時間以内）別の免疫療法剤により治療された、式（Ｉ）の化合物の結晶形の使用も提供する。本発明は、がんを治療するための別の免疫療法剤であって、患者が以前に（例えば、２４時間以内）式（Ｉ）の化合物の結晶形により治療された、免疫療法剤の使用も提供する。
【０１５３】
併用療法：
一実施形態において、組合せ医薬（又は組合せ製品）は、実施形態１〜７のいずれか１つによる結晶形並びに抗ＣＴＬＡ４抗体、例えばイピリムマブ及びトレメリムマブなど、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０  Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、又は国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレット（米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）に記載の抗ＰＤ−１抗体分子；及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｈ  Ｓｏｒｏｎｏ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、又は２０１５年１０月１３日に出願された「ＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子及びその使用（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」という名称の米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子からなる群から選択される１種又は複数種の免疫療法剤を含む。
【０１５４】
組合せ製品の成分は、同じ製剤中にあっても、別な製剤中にあってもよい。
【０１５５】
好ましい実施形態において、組合せ製品は、実施形態１〜７のいずれか１つによる結晶形及びがんの治療に、具体的にはがんの免疫治療的治療に有用な１種又は複数種の免疫療法剤を含み、そのような薬剤は、抗ＰＤ−１ＰＤ−１抗体、例えば、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ３４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、又は国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレット（米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）に記載されている抗ＰＤ−１抗体分子；及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＤＸ−１１０５、又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子からなる群から選択される。
【０１５６】
抗ＰＤ−１抗体分子の例
好ましい実施形態において、組合せ製品は、実施形態１〜７のいずれか１つによる結晶形及び本明細書に記載されるものなどの抗ＰＤ−１抗体分子を含む。
【０１５７】
ＰＤ−１は、例えば、活性化されたＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇｓ、並びにＢ細胞上に発現するＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーメンバーである。ＰＤ−１は、エフェクターＴ細胞のシグナル伝達及び機能を抑制的に調節する。ＰＤ−１は、腫瘍浸潤Ｔ細胞上に発現が誘導され、その結果として、機能の疲弊又は機能不全に陥る可能性がある（Ｋｅｉｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７−７０４；Ｐａｒｄｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（４）：２５２−６４）。ＰＤ−１はその２種のリガンドであるプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）又はプログラム死−リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）のいずれかと結合すると、共抑制シグナルを伝達させる。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、Ｂ細胞、上皮細胞、血管内皮細胞を含む多くの種類の細胞に加えて、多くの種類の腫瘍上に発現する。マウス及びヒト腫瘍上にＰＤ−Ｌ１が高発現していることと、様々ながんの臨床成績の悪さとが関連付けられている（Ｋｅｉｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７−７０４；Ｐａｒｄｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（４）：２５２−６４）。ＰＤ−Ｌ２は、樹状細胞、マクロファージ、及び一部の腫瘍上に発現する。ＰＤ−１経路の遮断は、がん免疫療法に関し前臨床的及び臨床的に実証されている。前臨床試験及び臨床試験の両方において、抗ＰＤ−１による遮断によって、エフェクターＴ細胞の活性を回復させることができ、強力な抗腫瘍反応がもたらされることが実証されている。例えば、ＰＤ−１経路を遮断することにより、疲弊／機能不全に陥ったエフェクターＴ細胞の機能を回復（例えば、増殖、ＩＦＮ−ｇ分泌、又は細胞溶解機能）及び／又はＴｒｅｇｓ細胞の機能を阻害することができる（Ｋｅｉｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７−７０４；Ｐａｒｄｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（４）：２５２−６４）。ＰＤ−１経路の遮断は、抗体、その抗原結合性フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／若しくはＰＤ−Ｌ２のオリゴへプチドを用いて行うことができる。
【０１５８】
一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、２０１５年７月３０日に公開された「ＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子及びその使用（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」と題した米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されている抗ＰＤ−１抗体分子であり、その全内容を参照によりここに援用する。
【０１５９】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ａに示すアミノ酸配列又は表Ａに示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域から（例えば、表Ａに開示するＢＡＰ０４９−Ｃｌｏｎｅ−Ｅ又はＢＡＰ０４９−Ｃｌｏｎｅ−Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）の、少なくとも１、２、３、４、５、又は６の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全部のＣＤＲ）を含む。幾つかの実施形態において、ＣＤＲはＫａｂａｔの定義（例えば、表Ａに表示する通り）に従う。幾つかの実施形態において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの定義（例えば、表Ａに表示する通り）に従う。幾つかの実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義の組合せ（例えば、表Ａに表示する通り）に従う。一実施形態において、ＶＨＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号４１）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ又は複数（又はまとめて全部のＣＤＲ）は、表Ａに示すアミノ酸配列又は表Ａに示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対し、１、２、３、４、５、６、又はそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０１６０】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、それぞれ表Ａに開示されている、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０１６１】
一実施形態において、抗体分子は、それぞれ表Ａに開示されている、配列番号２４のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号２５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号２６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号２９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号３０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号３１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０１６２】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号６のアミノ酸配列、又は配列番号６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２０のアミノ酸配列、又は配列番号２０に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号１６のアミノ酸配列、又は配列番号１６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０１６３】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列、又は配列番号７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号２１若しくは１７のヌクレオチド配列、又は配列番号２１若しくは１７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨ及び配列番号２１又は１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０１６４】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号８のアミノ酸配列、又は配列番号８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２のアミノ酸配列、又は配列番号２２に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号１８のアミノ酸配列、又は配列番号１８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０１６５】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号９のヌクレオチド配列、又は配列番号９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号２３若しくは１９のヌクレオチド配列、又は配列番号２３若しくは１９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖及び配列番号２３又は１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０１６６】
本明細書に記載する抗体分子は、ベクター、宿主細胞、及び米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書（その全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）に記載されている方法により作製することができる。
【０１６７】
定義
ＶＨ領域及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ又はＦＷ）と称される、より高度に保存された領域の間に散在している「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変領域に細分することができる。
【０１６８】
フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は様々な方法により正確に定義されてきた（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；及びＯｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ  ＡｂＭ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅに用いられているＡｂＭの定義参照）。概要は、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂ  Ｍａｎｕａｌに収録されているＰｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ  Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照されたい。
【０１６９】
本明細書において用いられる「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」という語は、抗原に特異性及び結合親和性を与える抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）があり、各軽鎖可変領域には３つのＣＤＲがある（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）。
【０１７０】
所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列の境界は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」付番方式）、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ  ２７３，９２７−９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」付番方式）に記載されているものを含むよく知られている幾つかの任意の方式を用いることにより決定することができる。本明細書において用いられる、「Ｃｈｏｔｈｉａ」付番方式に従い定義されるＣＤＲは「超可変ループ」と称される場合もある。
【０１７１】
例えば、Ｋａｂａｔによれば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は３１〜３５番（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５番（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２番（ＨＣＤＲ３）であり；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は２４〜３４番（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６番（ＬＣＤＲ２）、及び８９〜９７番（ＬＣＤＲ３）である。Ｃｈｏｔｈｉａによれば、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は２６〜３２番（ＨＣＤＲ１）、５２〜５６番（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２番（ＨＣＤＲ３）であり；ＶＬ中のアミノ酸残基は２６〜３２番（ＬＣＤＲ１）、５０〜５２番（ＬＣＤＲ２）、及び９１〜９６番（ＬＣＤＲ３）である。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせると、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおいては２６〜３５番（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５番（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２番（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸残基並びにヒトＶＬにおいては２４〜３４番（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６番（ＬＣＤＲ２）、及び８９〜９７番（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸残基から構成される。
【０１７２】
一般に、特段の指定がない限り、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＫａｂａｔのＣＤＲ及び／又はＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ、例えば、表Ａに記載されているものの１つ又は複数の任意の組合せを含むことができる。一実施形態において、表Ａに記載する抗ＰＤ−１抗体分子に関しては以下に示す定義が用いられる：Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義の組合せに従うＨＣＤＲ１、並びにＫａｂａｔのＣＤＲ定義に従うＨＣＣＤＲ２〜３及びＬＣＣＤＲ１〜３。どの定義においても、ＶＨ及びＶＬは、それぞれ、通常、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に配置されている。
【０１７３】
配列間の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）又は配列同一性（ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｉｄｅｎｔｉｔｙ）（この語は本明細書においては互換的に使用される）の算出は次に示すように行われる。
【０１７４】
２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列の同一性（％）を求めるために、配列を最適な比較ができるように整列させる（例えば、最適なアラインメントを求めるために第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の一方又は両方にギャップを挿入することができ、非相同性配列を比較目的で無視することができる）。好ましい実施形態において、比較目的で整列させる参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、更に好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで対応するアミノ酸の位置又はヌクレオチドの位置においてアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較する。第１配列のある位置が第２配列の対応する位置と同一のアミノ酸残基又はヌクレオチドで占められている場合、分子はその位置において同一である（本明細書において用いられるアミノ酸又は核酸「同一性」はアミノ酸又は核酸「相同性」と同義である）。
【０１７５】
２つの配列間の同一性（％）は、２つの配列の最適アラインメントを求めるために挿入する必要があるギャップの数、各ギャップの長さを考慮した上での、これらの配列間で共通している同一である位置の数の関数である。
【０１７６】
配列の比較及び２つの配列間の同一性（％）の決定は数学アルゴリズムを使って行うことができる。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間の同一性（％）は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能）のＧＡＰプログラムに実装されているＮｅｅｄｌｅｍａｎ−Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）アルゴリズムを用いて、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかを使用し、ギャップの重みを１６、１４、１２、１０、８、６、又は４とし、ギャップ長の重みを１、２、３、４、５、又は６として求められる。他の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一性（％）は、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能）を用いて、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを使用し、ギャップの重みを４０、５０、６０、７０、又は８０、ギャップ長の重みを１、２、３、４、５、又は６として求められる。特に好ましいパラメータセット（且つ、特に規定されていない限り使用すべきパラメータセット）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、及びフレームシフトギャップペナルティを５としたＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリングマトリックスである。
【０１７７】
２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間の同一性（％）は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に実装されているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）を用いて、ＰＡＭ１２０重み付き残基表を使用し、ギャップ長ペナルティを１２、ギャップペナルティを４として求めることができる。
【０１７８】
本明細書に記載する核酸及びタンパク質配列は、例えば、同ファミリーの他のメンバーの配列又は類縁配列を同定するために公的データベースに対し検索を行う「クエリー配列」として用いることができる。この種の検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて行うことができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子の相同ヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラムを用いて、スコア＝１００、ワード長＝１２として実施することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質分子の相同アミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラムを用いて、スコア＝５０、ワード長＝３として実施することができる。比較目的でギャップが挿入されたアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２に記載されているＧａｐｐｅｄＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各プログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
【０１７９】
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換わっているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基の群は、当該技術分野において定義されている。このような群には、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、極性無電荷側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、無極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。
【０１８０】
【表１】
2020521774.tif 000003
【０１８１】
【表２】
2020521774.tif 000004
【０１８２】
【表３】
2020521774.tif 000005
【０１８３】
【表４】
2020521774.tif 000006
【０１８４】
【表５】
2020521774.tif 000007
【０１８５】
【表６】
2020521774.tif 000008
【０１８６】
【表７】
2020521774.tif 000009
【０１８７】
【表８】
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【０１８８】
【表９】
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【０１８９】
【表１０】
2020521774.tif 000012
【０１９０】
他の例示的なＰＤ−１阻害剤
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られるニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（ｃｌｏｎｅ５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている（その全内容を参照によりここに援用する）。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表Ｂに開示される、ニボルマブのＣＤＲ配列の１つ若しくは複数（又はまとめて全部のＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０１９１】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られるペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ）である。ペンブロリズマブ及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体として参照により援用されている、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９（２）：１３４−４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表Ｂに開示する、ペンブロリズマブの１つ若しくは複数のＣＤＲ配列（又はまとめて全部のＣＤＲ配列）、又は重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０１９２】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＣＴ−０１１としても知られるピジリズマブ（Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）を含む。ピジリズマブ及び他の抗ＰＤ−１抗体は、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ３４（５）：４０９−１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書、及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示されている（その全内容を参照によりここに援用する）。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表Ｂに開示するピジリズマブの１つ若しくは複数のＣＤＲ配列（又はまとめて全部のＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０１９３】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＭＰ−５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている（その全内容を参照によりここに援用する）。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０の１つ若しくは複数のＣＤＲ配列（又はまとめて全部のＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０１９４】
更なる公知の抗ＰＤ−１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されているものが挙げられる（その全内容を参照によりここに援用する）。
【０１９５】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載する抗ＰＤ−１抗体のうちの１種と同一のＰＤ−１上のエピトープに競合的に結合する、及び／又は結合する抗体である。
【０１９６】
一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害するペプチド、例えば、米国特許第８，９０７，０５３号明細書（その全内容を参照によりここに援用する）に記載されているものである。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合させたＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外部位又はＰＤ−１結合部位を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレット（その全内容を参照によりここに援用する）に開示されているＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
【０１９７】
【表１１】
2020521774.tif 000013
【０１９８】
【表１２】
2020521774.tif 000014
【０１９９】
【表１３】
2020521774.tif 000015
【０２００】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の例
一実施形態において、組合せ製品は、実施形態１〜７のいずれか１つによる結晶形及び本明細書に記載されるものなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を含む。
【０２０１】
プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、免疫抑制性受容体であるプログラム死１（ＰＤ−１）のリガンドであると説明されている。ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に結合すると、Ｔ細胞受容体により媒介されるリンパ球の増殖及びサイトカインの分泌が阻害される（Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２：１０２７−３４）。したがって、ＰＤ−Ｌ１を遮断することにより抗腫瘍免疫を増強させることができる。
【０２０２】
数種類の細胞がＰＤ−Ｌ１を発現する。例えば、ＰＤ−Ｌ１は、活性化されたＴ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、単球、及び血管内皮細胞上に発現する。ＰＤ−Ｌ１は、ヒト肺、卵巣、及び結腸癌、及び様々な骨髄腫を含む多くのがんにおいて発現している（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）ＰＮＡＳ  ９９：１２２９３−７；Ｏｈｉｇａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２９４７−５３；Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｍｍｕｎ．１９：８１３−２４；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：３３８１−５）。ＰＤ−Ｌ１の発現は、腎臓、卵巣、膀胱、乳房、胃、及び膵臓がんを含む様々な種類のがんの予後不良と強い相関がある。
【０２０３】
多くの腫瘍内浸潤Ｔリンパ球には、正常組織中のＴリンパ球や末梢血Ｔリンパ球と比較して圧倒的に多くのＰＤ−１が発現している。これは、腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ−１の上方制御が抗腫瘍免疫反応の減弱に寄与している可能性を示唆している（Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｂｌｏｏｄ  １１４：１５３７−４４）。したがって、ＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞がＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用することにより媒介されるＰＤ−Ｌ１シグナル伝達により、Ｔ細胞の活性化が減弱化され、免疫監視をくぐり抜けることが可能になる（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：１１６−２６；Ｋｅｉｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７−７０４）。ＰＤ−１を遮断することにより、エフェクターＴ細胞の動員が増強され、免疫原性の低い腫瘍細胞の血行性転移を阻害することができる（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：１３３−１４４）。
【０２０４】
抗ＰＤ−Ｌ１は、例えば、ＰＤ−１及びＢ７−１との阻害的相互作用を両方共遮断することにより、Ｔ細胞の免疫性を増強する。抗ＰＤ−１は、ＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１を介した免疫調節も可能にする。ＰＤ−１及びＢ７−１はいずれもＴ細胞、Ｂ細胞、ＤＣ、及びマクロファージ上に発現し、これらの種類の細胞上でＢ７−１及びＰＤ−Ｌ１の双方向性相互作用を可能にする。非造血細胞上のＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞上のＢ７−１に加えてＰＤ−１とも相互作用する可能性がある。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、又はＭＤＸ−１１０５から選択される。
【０２０６】
幾つかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも称される；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ及び他のヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体が国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されており、本明細書に開示する配列を有する（又はそれと実質的に同一若しくは類似の配列を有する、例えば、配列の同一性は特定の配列に対し少なくとも８５％、９０％、９５％、又はそれを超える）。ＭＳＢ００１０７１８Ｃの重鎖及び軽鎖アミノ酸配列は少なくとも以下を含む：
重鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている配列番号２４）
【化２】
2020521774.tif 000016
【化３】
2020521774.tif 000017
【０２０７】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１であり（それぞれ配列番号２０及び２１に示されている重鎖及び軽鎖可変領域配列）、当該明細書に開示されている配列（又は実質的に同一若しくは類似の、例えば、特定の配列に対し配列同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、又はそれを超える配列）を有する。
【０２０８】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＭＤＸ−１１０５である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、当該明細書に開示されている配列（又は実質的に同一若しくは類似の、例えば、特定の配列に対し配列同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、又はそれを超える配列）を有する。
【０２０９】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ−Ｌ１に結合する他のヒトモノクローナル抗体は米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。
【０２１０】
他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、２０１５年１０月１３日に出願された、「ＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子及びその使用（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」と題した米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書（その全内容を参照によりここに援用する）に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０２１１】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｋ、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｌ、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｍ、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｎ、若しくはＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｏのいずれかのアミノ酸配列；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載されているアミノ酸配列、若しくは表１のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、同一性が少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれを超える）配列を含む、少なくとも１つ若しくは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、少なくとも１つ若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、又は両方を含む。
【０２１２】
更なる他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載する抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｋ、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｌ、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｍ、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｎ、若しくはＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｏのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載されている重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域、若しくは米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域；又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、同一性が少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれを超える）配列を有する重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域からの、少なくとも１、２、又は３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０２１３】
更なる他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）を含む。一実施形態において、１つ又は複数のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対し、１、２、３、４、５、６、又はそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換又は欠失を含む。
【０２１４】
更なる他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）を含む。一実施形態において、１つ又は複数のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対し、１、２、３、４、５、６、又はそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換又は欠失を含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲの置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３における１つ又は複数の置換を含む。
【０２１５】
他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されているアミノ酸配列又は表１に示されているヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、又は６のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）を含む。一実施形態において、１つ又は複数のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対し、１、２、３、４、５、６、又はそれを超える変化、例えば、アミノ酸の置換又は欠失を含む。
【０２１６】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載する抗体、例えば、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義に従うＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｋ、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｌ、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｍ、ＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｎ、若しくはＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ−Ｏのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、若しくは３のＣＤＲ若しくは超可変ループ（例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載されている少なくとも１、２、又は３のＣＤＲ又は超可変ループ）；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１のヌクレオチド配列によりコードされる少なくとも１、２、若しくは３のＣＤＲ又は超可変ループ；又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、同一性が少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれを超える）配列を有する少なくとも１、２、若しくは３のＣＤＲ若しくは超可変ループ；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すＫａｂａｔ及び／若しくはＣｈｏｔｈｉａに従う１、２、若しくは３のＣＤＲ若しくは超可変ループに対し、少なくとも１個のアミノ酸が変化（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）しているが、変化が２、３、若しくは４以下である、少なくとも１、２、若しくは３のＣＤＲ若しくは超可変ループを含む。
【０２１７】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）に従うＶＨＣＤＲ１、又はＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７９９−８１７に従うＶＨ超可変ループ１、又はこれらの組合せ、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すものを含むことができる。一実施形態において、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せのＶＨＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号６３）、又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、少なくとも１つのアミノ酸の変化（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）を有するが、２、３、又は４以下である）を含む。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は更に、例えば、ＫａｂａｔらによるＶＨＣＤＲ２〜３及びＫａｂａｔらによるＶＬＣＤＲ１〜３、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すものを含む。
【０２１８】
好ましい実施形態において、本発明に使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は：
（ａ）配列番号４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む。
【０２１９】
上述の実施形態の一態様において、本発明に使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０２２０】
上述の実施形態の一態様において、本発明に使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０２２１】
表Ｃ．ヒト化抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ  ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１３のアミノ酸及びヌクレオチド配列。重鎖及び軽鎖ＣＤＲ、重鎖及び軽鎖可変領域、並びに重鎖及び軽鎖のアミノ酸及びヌクレオチド配列を示す。
【０２２２】
【表１４】
2020521774.tif 000018
【０２２３】
【表１５】
2020521774.tif 000019
【０２２４】
【表１６】
2020521774.tif 000020
【０２２５】
【表１７】
2020521774.tif 000021
【０２２６】
【表１８】
2020521774.tif 000022
【０２２７】
【表１９】
2020521774.tif 000023
【０２２８】
免疫療法剤の投与量及び投与
免疫療法剤（抗ＰＤ−１抗体分子又は抗ＰＤ−Ｌ１分子抗体等）は、対象の全身に（例えば、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮的、又は吸入若しくは腔内設置（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ  ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎ）による）、局所的に、又は鼻、喉、及び気管支等の粘膜への適用により投与することができる。
【０２２９】
免疫療法剤の投与量及び治療レジメン（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子）は当業者が決定することができる。特定の実施形態において、免疫療法剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子）は、注射（例えば、皮下又は静脈内）により、約１〜３０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇで投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回〜２、３、又は４週に１回まで変化させることができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、隔週で約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、４週に１回、約１〜１０ｍｇ／Ｋｇ、又は約１〜５ｍｇ／Ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２３０】
例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、一律の用量（ｆｌａｔ  ｄｏｓｅ）又は固定用量（ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ）で投与又は使用される。幾つかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、注射により（例えば、皮下又は静脈内）、約２００ｍｇ〜５００ｍｇの用量（例えば、一律の用量）、例えば、約２５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇで投与される。投与スケジュール（例えば、一律用量の投与スケジュール）は、例えば、週１回〜２、３、４、５、又は６週に１回まで変化させることができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇ〜４００ｍｇの用量を３週に１回又は４週に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇからの用量で３週に１回投与する。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇからの用量で４週に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇからの用量で４週に１回投与される、一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は約４００ｍｇからの用量で３週に１回投与される。
【０２３１】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇ〜４００ｍｇの一律の用量で３週に１回又は４週に１回投与される。この実施形態の一部において、抗ＰＤ−１抗体分子は一律の用量である約４００ｍｇで４週に１回投与される。この実施形態の更なる別の一部において、抗ＰＤ−１抗体分子は、一律の用量である約３００ｍｇで３週に１回投与される。
【０２３２】
結晶形の調製
結晶形は、例えば、好適な溶媒からの結晶化又は再結晶化、昇華、融解物からの成長、別の相からの固体状態変換、超臨界流体からの結晶化、及びジェット噴霧を含む種々の方法により調製できる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化又は再結晶化の技法には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度を低下させること、分子及び／又は塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング（ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｅｅｄｉｎｇ）、溶媒混合物の凍結乾燥、並びに貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）（逆溶媒（ｃｏｕｎｔｅｒｓｏｌｖｅｎｔ）の溶媒混合物への添加がある。本明細書に記載される結晶形を調製する例示的な方法は以下に詳細に述べられる。
【０２３３】
多形体を含む薬物の結晶、調製の方法、及び薬物結晶の特性化は、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ，Ｒ．Ｒ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，ａｎｄ  Ｊ．Ｇ．Ｓｔｏｗｅｌｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ（１９９９）に議論されている。
【０２３４】
溶媒を利用する結晶化技法では、１種又は複数種の溶媒の選択は、典型的には、化合物の溶解度、結晶化技法、及び溶媒の蒸気圧などの１つ又は複数の因子に依存する。例えば、化合物が第１の溶媒に可溶化されて溶液を与え、それに続いて貧溶媒が加えられて溶液中の化合物の溶解度が減少して、結晶の形成をもたらすなど、溶媒の組合せが利用され得る。貧溶媒は、化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
【０２３５】
結晶を調製する一方法において、化合物は好適な溶媒に懸濁及び／又は撹拌されてスラリーが与えられ、それは加熱されて溶解が促進され得る。本明細書での用語「スラリー」は、追加の量の化合物も含んで、所与の温度で化合物と溶媒の不均一な混合物を与え得る、化合物の飽和溶液を意味する。これは、懸濁液とも称されることがある。
【０２３６】
種結晶を結晶化混合物に加えて、結晶化を促進することができる。シーディングを利用して、特定の多形体の成長を制御することも、結晶性生成物の粒径分布を制御することもできる。したがって、必要とされる種晶の量の計算は、例えば、“Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｂａｔｃｈ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ，”Ｊ．Ｗ．Ｍｕｌｌｉｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｎｙｖｌｔ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１，２６，３６９−３７７に記載の通り、利用可能な種晶の大きさ及び平均的な生成物粒子の所望の大きさによる。一般に、サイズが小さい種晶が、バッチ中の結晶の成長を効果的に制御するために必要とされる。サイズが小さい種晶は、大きい結晶のふるい分け、粉砕、若しくは微粉化により、又は溶液の微細結晶化（ｍｉｃｒｏ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）により生成させることができる。結晶の粉砕又は微粉化が所望の結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍ）からの結晶性形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ  ｆｏｒｍ）の変化（すなわち非晶質への、又は別の多形体への変化）を全く起こさないことに注意を払うべきである。
【０２３７】
冷却された結晶化混合物は真空下でろ過することができ、単離された固体を、冷再結晶化溶媒などの好適な溶媒で洗浄して、窒素パージ下で乾燥させると、所望の結晶形を与えることができる。単離された固体を、固体状態核磁気共鳴、示差走査熱量測定、Ｘ線粉末回折などの好適な分光学的又は分析技法により分析して、好ましい結晶形の生成物の形成を確認することができる。生じた結晶形は、典型的には、結晶化手順に元々利用された化合物の重量に基づいて、約７０重量％を超える単離収率、好ましくは９０重量％を超える単離収率の量で製造される。生成物は、必要な場合、共粉砕（ｃｏ−ｍｉｌｌｅｄ）されるか、又はメッシュスクリーンに通されて、生成物を砕塊（ｄｅｌｕｍｐ）できる。
【０２３８】
或いは、結晶形は、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンを調製する最終段階の反応媒体から直接調製できる。これは、例えば、最終工程段階において、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン又はその塩を結晶化することができる溶媒又は溶媒の混合物を利用することにより達成できる。更に、結晶形は、蒸留又は溶媒添加技法によって得ることができる。
【０２３９】
以下に簡単に議論される方法の他に、種々の分析方法を、本明細書に記載される材料の特性化に利用できることが理解されるべきである。
【０２４０】
以下の非限定的な例は本開示を説明するものである。
【実施例】
【０２４１】
本明細書に記載される５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの種々の結晶形を下記の通り調製した。これらの実施例が例証的なものであり、これらの材料が、本明細書に記載される他の方法によっても、当技術分野に公知である方法によっても調製できることが理解されるべきである。
【０２４２】
（形態Ｆ）遊離形態５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（修飾１）
単離後に固体をＸＲＰＤにより分析した。
【化４】
2020521774.tif 000024
【０２４３】
工程１の手順
反応器に、ピラゾール（２５２ｇ、９．０当量）、アセトニトリル（５Ｌ）、及び炭酸カリウム（８６０ｇ、３．０２当量）を入れた。混合物を６５〜７５℃で３０分間加熱した。反応混合物を３５〜４５℃に冷却し、その時点で５−ブロモ−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（５００ｇ、１．０当量）をＮ２保護の下で加えた。生じた混合物を７２〜７８℃で２４時間加熱した。反応混合物を４０〜５０℃に冷却し、ＨＰＬＣ分析により完了とみなした。水（２０．２ｋｇ）を２時間かけて加えた。温度を２０℃で２時間制御した。粗生成物をろ過により回収し、水（５．０ｋｇ）で洗浄した。粗製物質を、５０〜６０℃のアセトニトリル（０．８ｋｇ）及び水（４ｋｇ）により１時間スラリー化した。ウェットケーキを、ろ過及び水（２．０ｋｇ）による洗浄により得た。ウェットケーキを４７℃のアセトニトリル（１５３．０ｋｇ）及び水（２．３ｋｇ）に溶解させ、活性炭（０．０７５ｋｇ）を加えた。混合物を４２〜５２℃で１．５時間撹拌した。固体を微結晶性セルロースによりろ去した。ろ液を、残される全体積がおよそ２．７Ｌになるまで、５５℃で、真空下で濃縮した。水（４．０ｋｇ）を溶液に加えた。混合物を、残される全体積がおよそ６．０Ｌになるまで、５５℃で、真空下で濃縮した。混合物に、アセトニトリル（０．４ｋｇ）及びプロセス用水（４．０ｋｇ）を加えた。そして、温度を、４７℃で３時間、２０℃で２時間、連続的に制御した。生成物をろ過により回収し、プロセス用水（１．５ｋｇ）で洗浄した。ウェットケーキを、２０時間５０℃で、真空下で乾燥させると、４５０ｇの５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（収率７１．２％）を灰白色固体として与えた。
【０２４４】
工程１の代替手順：
反応器に、５−ブロモ−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（５０ｇ、１．０当量）、ピラゾール（１２６．１ｇ、９当量）、及びＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）を入れた。内部温度を３５℃未満に保ちながら、混合物にＫＯＨ（２６ｇ、２．２５当量）を入れた。ジャケット温度の調整により内部温度を３５℃未満に保ちながら、反応物を更に３０分間撹拌した。次いで、反応物を３５℃で２時間撹拌し、それに続いて５０℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析により完了とみなした。混合物に、０．５％ＫＯＨ溶液（６０ｍＬ）を５０℃で滴加した。溶液を４５℃に冷却し、５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン種晶（０．０２ｇ）を加え、３０分間エージングした。内部温度を４５℃に保ちながら、懸濁液に、５４０ｍＬの０．５％ＫＯＨを２時間かけて加えた。添加の完了と同時に、懸濁液を９０分かけて２３℃に冷却した。固体をろ過により回収し、２００ｍＬのＨ２Ｏですすぎ、完全真空オーブン（ｆｕｌｌ  ｖａｃｕｕｍ  ｏｖｅｎ）中で、６０℃で１６時間乾燥させると、５６．６ｇの５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（収率８９．８％）を白色の固体として与えた。
【０２４５】
工程２：再結晶化手順：
反応器に、上記工程から得た粗製の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（５ｇ）、メタノール（１４０ｇ、２８×）、及び水（２０ｇ、４×）を加えた。混合物を５０℃で加熱すると、透明な溶液を得て、ろ過した。ろ液を、およそ１１０ｇ（２２×）の総重量まで真空下で濃縮した。全固体が溶解するまで、懸濁液を還流に加熱した。溶液を、１時間かけてゆっくりと４２℃まで冷却した。固体が沈殿した。水（１６０ｇ、３２×）を、４２℃でゆっくりと加えた。それを、２時間撹拌し、２０℃に冷却した。撹拌しながら２０℃で２時間保った後に、生成物をろ過により回収し、水（６ｇ）で洗浄した。ウェットケーキを、２０時間５５℃で、真空下で乾燥させると、４．５５ｇの結晶性の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（収率９１％）を与えた。固体の多形体を、ＸＲＰＤにより特性化した、図１１、表６（形態Ｆ）。
【０２４６】
（形態Ａ）５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの一塩酸塩水和物塩
１ｍＬのアセトニトリル中の５０ｍｇ（０．１６３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミン（形態Ｆ）の懸濁液に、２７．２ｕＬのＨＣｌ水溶液（６Ｍ、０．１６３３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５０℃で２０時間撹拌した。混合物を２時間以内に室温に冷却し、更に１時間撹拌を保った。固体を真空ろ過により回収し、室温で一晩乾燥させた。５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−ａ一塩酸塩水和物を、結晶形Ａとして得た。単離後に固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０２４７】
（形態Ｂ）５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの二塩酸塩水和物塩
１ｍＬの酢酸エチル中の５０ｍｇ（０．１６３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミン（形態Ｆ）の懸濁液に、５４．５ｕＬのＨＣｌ水溶液（６Ｍ、０．３２６６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５０℃で２０時間撹拌した。混合物を２時間以内に室温に冷却し、更に１時間撹拌を保った。固体を真空ろ過により回収し、室温で一晩乾燥させた。５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミン二塩酸塩水和物を結晶形Ｂとして得た。単離後に固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０２４８】
（形態Ｃ）５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの硫酸塩
５０℃の６０ｍＬのアセトン中の３．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミン（形態Ｆ）の懸濁液に、１．８３ｍＬ（６ｍｏｌ／Ｌ、１１ｍｍｏｌ）の硫酸水溶液を少しずつ加えた。生じた混合物を５０℃で１０時間撹拌し、次いで５時間以内に２５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。固体を吸引ろ過により分離し、４０℃で４時間、真空下で乾燥させた。５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミン硫酸塩（２．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、黄色の結晶性固体（形態Ｃ）（収率６２％）として得た。単離後に固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０２４９】
（形態Ｄ）５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンのメシル酸塩
１ｍＬの酢酸イソプロピル中の５０ｍｇ（０．１６３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミン（形態Ｆ）の懸濁液に、メタンスルホン酸（０．１６３３ｍｍｏｌ）ＩＰＡｃ溶液を滴加した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を２時間以内に室温に冷却し、更に１時間撹拌を保った。固体を真空ろ過により回収し、室温で一晩乾燥させた。５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミンメシル酸塩を、結晶性の白色固体（形態Ｄ）として得た。単離後に固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０２５０】
（形態Ｅ）５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンのメシル酸塩
１ｍＬのアセトン中の５０ｍｇ（０．１６３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミン（形態Ｆ）の懸濁液に、メタンスルホン酸（０．１６３３ｍｍｏｌ）アセトン溶液を滴加した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を２時間以内に室温に冷却し、更に１時間撹拌を保った。固体を真空ろ過により回収し、室温で一晩乾燥させた。５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミンメシル酸塩を、結晶性の白色固体（形態Ｅ）として得た。単離後に固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０２５１】
（形態Ｇ）５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの遊離形態（修飾２）
５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミン（形態Ｆ）（３００ｍｇ）の飽和エタノール溶液を６０℃で調製し、次いで、ｅａｓｙ−ｍａｘ中で４００ｒ／ｓの撹拌速度で数時間急速に４℃に冷却した。生じた固体を真空ろ過により回収し、室温で一晩乾燥させた。５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−アミンの遊離形態（修飾２）を、結晶性の白色固体（形態Ｇ）として収率４２％で得た。単離後に固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０２５２】
粉末Ｘ線回折
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、Ｂｒｕｃｋｅｒ（商標）Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計を利用して得た。方法を以下にまとめる：
【０２５３】
【表２０】
2020521774.tif 000025
【０２５４】
【表２１】
2020521774.tif 000026
【０２５５】
【表２２】
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【０２５６】
【表２３】
2020521774.tif 000028
【０２５７】
【表２４】
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【０２５８】
【表２５】
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【０２５９】
【表２６】
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【０２６０】
【表２７】
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【０２６１】
熱分析（ＴＡ）：
結晶形を、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して分析した：アルミニウムパン（Ｔ１５０６０３）を備えたＤｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＤＳＣ）及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＴＧＡ）；加熱速度１０℃／分、温度範囲：３０〜３００℃。
【０２６２】
ＤＳＣ：
正確に１０ｍｇの試験物質を、ピンホールのある密閉されたサンプルパンに量りとる。空のサンプルパンを基準として使用する。ＤＳＣサーモグラムを下記の通り記録する：装置の温度を約３０℃に調整し、１０℃／分の加熱速度で、２０ｍＬ／分の窒素流の下で３００℃に加熱する。純度が少なくとも９９．９９９９％であるインジウムにより、温度及びエンタルピーに関して装置を較正する。この方法による測定された試料温度の正確度は約±１℃であり、融解熱は約±５％の相対誤差内で測定できる。
【０２６３】
ＴＧＡ：
正確に１０ｍｇの試験物質を、開放されたサンプルパンに量りとる。ＴＧＡサーモグラムを下記の通り記録する：試料をファーネスに入れ、１０℃／分の加熱速度で、２０ｍＬ／分の窒素流の下で、３００℃に加熱する。装置を温度に関してニッケルにより較正し、重量に関して１００ｍｇの標準により較正する。
【０２６４】
結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧを使用して生成された例証的なＤＳＣ／ＴＧＡトレースを、それぞれ、図２、４、６、８、１０、１２、及び１４に示す。
【０２６５】
形態Ａ：融解吸熱：Ｔオンセット＝７８．１６℃、ΔＨ＝３００．８７Ｊ／ｇ；融解の始まり前に１４．９１％の小さい初期重量減少；及びＴオンセット＝２１２．４８℃、ΔＨ＝８６．８３Ｊ／ｇ。
【０２６６】
形態Ｂ：融解吸熱：Ｔオンセット＝７８．９２℃、ΔＨ＝３９９．８１Ｊ／ｇ；融解の始まり前に２４．４７％の小さい初期重量減少；及びＴオンセット＝２１２．１８℃、ΔＨ＝８１．０２Ｊ／ｇ。
【０２６７】
形態Ｃ：融解吸熱：Ｔオンセット＝１８８．４４℃、ΔＨ＝１１７．４２Ｊ／ｇ；融解の始まり前に０．３８％の小さい初期重量減少。
【０２６８】
形態Ｄ：融解吸熱：Ｔオンセット＝１７７．１１℃、ΔＨ＝１２２．１９Ｊ／ｇ；融解の始まり前に１．７２％の小さい初期重量減少。
【０２６９】
形態Ｅ：融解吸熱：Ｔオンセット＝１８８．４４℃、ΔＨ＝１１７．４Ｊ／ｇ；融解の始まり前に０．６９％の小さい初期重量減少。
【０２７０】
形態Ｆ：融解吸熱：Ｔオンセット＝２１２．６３℃、ΔＨ＝１０４．２２Ｊ／ｇ；融解の始まり前に０．５９％の小さい初期重量減少。
【０２７１】
形態Ｇ：融解吸熱：Ｔオンセット＝２０２．９５℃、ΔＨ＝１４．８４Ｊ／ｇ；融解の始まり前に１．０６％の小さい初期重量減少；及びＴオンセット＝２１２．９６℃、ΔＨ＝９１．９９Ｊ／ｇ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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