(57)【要約】本発明はＰＤＥ９阻害剤を含む医薬組成物を提供する。特に、ＰＤＥ９阻害剤は（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン又はその薬剤学的に許容される塩である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態であって、前記治療上有効な量がヒト対象への投薬後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記化合物Ａが式（１）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンである、経口投与形態。
【化１】
2020521726.tif 000025
【請求項２】
前記単一の１日用量が約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲である、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項３】
前記治療上有効な量がヒト対象への投薬後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する単一の１日用量である、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項４】
前記治療上有効な量がヒト対象への投薬後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する単一の１日用量である、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項５】
約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態であって、前記化合物Ａが式（１）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンである、経口投与形態。
【化２】
2020521726.tif 000026
【請求項６】
単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩がヒト対象への投薬後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する、請求項５に記載の経口投与形態。
【請求項７】
単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩がヒト対象への投薬後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、請求項５に記載の経口投与形態。
【請求項８】
単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩がヒト対象への投薬後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、請求項５に記載の経口投与形態。
【請求項９】
アルツハイマー病又はレビー小体型認知症の治療に使用される、請求項１又は５に記載の経口投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明はＰＤＥ９阻害剤を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]細胞内で二次メッセンジャーとして機能する環状グアノシン一リン酸（以下、ｃＧＭＰという）は学習及び記憶行動を初めとして様々な生理学的機能で重要な役割を果たすことが知られている。
【０００３】
[0003]脳神経回路のシナプス後部で、一酸化窒素合成酵素により生合成される一酸化窒素（以下、ＮＯという）は、ｃＧＭＰ合成酵素であるグアニル酸シクラーゼを活性化する。活性化されたグアニル酸シクラーゼはグアノシン三リン酸からｃＧＭＰを生合成する。ｃＧＭＰはｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（以下、ＰＫＧという）を活性化して、シナプス可塑性に関与する様々なタンパク質をリン酸化する。ＮＯ／ｃＧＭＰ／ＰＫＧカスケードの活性化は学習及び記憶行動の神経基質といわれる海馬のシナプス可塑性の誘導（長期増強（Ｌｏｎｇ  Ｔｅｒｍ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）；以下、ＬＴＰという）に関与することが知られている（例えば、Ｄｏｍｅｋ−Ｌｏｐａｃｉｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ”，  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ｖｏｌ．  ５６，  Ｓｕｐｐｌ  ２：  ｐｐ．  １５−３４，  ２００５参照）。このカスケードのシグナル伝達を活性化する薬剤は海馬のＬＴＰ及び動物の学習行動を改善することが知られており、一方このカスケードを阻害する薬剤は逆の作用を示すことが知られている（Ｗａｎｇ  Ｘ．，  ”ＣｙｃｌｉｃＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ”，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，  ｖｏｌ．  ６８，  ｐｐ．  ４４３−４５６，  １９９７）。したがって、これらの知見から、脳内のｃＧＭＰの増大は学習及び記憶行動の改善につながることが期待される。
【０００４】
[0004]ｃＧＭＰは、ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥという）により、ＰＫＧ活性化作用を有しない５’−ＧＭＰに代謝される。ＰＤＥは１１のファミリーを有することが知られており、ＰＤＥ９はｃＧＭＰを特異的に代謝し、脳、脾臓、小腸などで発現されることが知られている（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＥ９Ａ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｕｍａｎ  ｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ｖｏｌ．  ２７３：  ｐｐ．  １５５５９−１５５６４，  １９９８参照）。即ち、ＰＤＥ９の阻害は脳内のｃＧＭＰを増大することが期待される。ＰＤＥ９阻害剤は実際に海馬ＬＴＰを高め、動物での新奇物体認識試験／受動回避学習試験などで学習及び記憶行動を改善することが報告されている（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｔａａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ９  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＢＡＹ  ７３−６６９１  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ”，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ５５：  ｐｐ．  ９０８−９１８，  ２００８）。臨床的に、アルツハイマー病患者の上部側頭皮質では、グアニル酸シクラーゼ活性が低下しており、ｃＧＭＰレベルの減少の可能性が示唆されている（Ｂｏｎｋａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｇｕａｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ”，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．，  ｖｏｌ  １８７，  ｐｐ．  ５−８，  １９９５）。したがって、ＰＤＥ９は、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病又は運動ニューロン疾患といわれる）、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（シュピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病ともいわれる）、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳障害）、双極性障害、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、キャナヴァン病、化学療法誘発認知症、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、ダウン症候群、前頭側頭葉変性症（前頭側頭型認知症、意味認知症及び進行性非流暢性失語症を含む）、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、緑内障、ハンチントン病（舞踏病）、ＨＩＶ関連認知症、多動、ケネディ病、コルサコフ症候群（健忘作話症候群）、クラッベ病、レビー小体型認知症、進行性ｌｏｇｏｐｅｎｉｃ失語症、マチャド−ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多発性硬化症、多発性萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症）、重症筋無力症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハ病、ピック病、初老期認知症（軽度認知障害）、原発性側索硬化症、原発性進行性失語症、放射線誘発認知症、レフサム病（フィタン酸蓄積症）、サンドホフ病、シルダー病、統合失調症、意味認知症、老年性認知症、シャイ−ドレーガー症候群、脊髄小脳失���、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー病（進行性核上麻痺）、並びに血管アミロイドーシス及び血管性認知症（多発梗塞性認知症）のような神経変性病及び精神病病理学、特にアルツハイマー病における認知機能障害などの病理学と多くの密接な関係を有している可能性がある。
【０００５】
[0005]式（１）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン（単に「化合物Ａ」とする）はＰＤＥ９阻害活性を有することが知られている。化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩は神経変性病又は精神病の治療に使用することが期待される（国際公開第２０１３／０５１３６９号、国際公開第２０１４／１６３１４７号）。
【化１】
2020521726.tif 000002
【０００６】
[0006]しかし、ヒト対象における化合物Ａの薬物動態（以下「ＰＫ」という）、予期されるその治療上有効な量及びそのＩｎ  Ｖｉｖｏ試験の結果の間の関連は知られていない。
【発明の概要】
【０００７】
[0007]本発明の目的は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
【０００８】
[0008]本発明は次の＜１＞〜＜１３＞に関する。
＜１＞治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態であって、前記治療上有効な量がヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記化合物Ａが式（１）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンである、経口投与形態。
【化２】
2020521726.tif 000003
＜２＞前記単一の１日用量が約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲である、＜１＞の経口投与形態。
＜３＞前記治療上有効な量がヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する単一の１日用量である、＜１＞の経口投与形態。
＜４＞前記治療上有効な量がヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する単一の１日用量である、＜１＞の経口投与形態。
＜５＞約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態であって、前記化合物Ａが式（１）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンである、経口投与形態。
【化３】
2020521726.tif 000004
＜６＞単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩がヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する、＜５＞の経口投与形態。
＜７＞単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩がヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、＜５＞の経口投与形態。
＜８＞単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩がヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、＜５＞の経口投与形態。
＜９＞前記経口投与形態がアルツハイマー病又はレビー小体型認知症の治療に使用される、＜１＞又は＜５＞の経口投与形態。
＜１０＞アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療する方法であって、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩を有する投与形態をそれを必要とするヒト対象に経口で投与することを含んでおり、前記治療上有効な量がヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記化合物Ａが式（１）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンである、方法。
【化４】
2020521726.tif 000005
＜１１＞前記単一の１日用量が約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲である、＜１０＞の方法。
＜１２＞前記治療上有効な量がヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する単一の１日用量である、＜１０＞の方法。
＜１３＞前記治療上有効な量がヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する単一の１日用量である、＜１０＞の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
[0009]Ｉ．定義
本明細書に記載されている本発明がより十分に理解されるように、本開示の目的のために以下の定義を提供する。
【００１０】
[0010]用語「有効な量」は、それを必要とするヒト対象において治療効果を達成することができる化合物Ａの薬物量を意味する。
【００１１】
[0011]用語「ヒト対象」は、通常の健康な男性又は女性のボランティア及び／又はアルツハイマー病又はレビー小体型認知症の臨床兆候又は症状を呈する個人を意味する。
【００１２】
[0012]「生物学的に同等」又は「生物学的同等性」という表現は専門用語であり、Ｕ．Ｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓにより刊行され、“Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ”として広く知られているＡｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ，  ３４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎに従って定義されることが意図されている。同一の原体の異なる製剤の生物学的同等性は薬物吸収の速度及び程度に関する同等性を含む。試験製剤の吸収の程度及び速度を参照製剤と比較して、２つの製剤が生物学的に同等であるかどうか決定する。標準的な生物学的同等性研究を、単一用量の試験及び参照薬物を多くのボランティア、通常１２〜２４人の健康な通常の成人に投与した後、薬物の血液又は血漿レベルを経時的に測定することを含む広範な試験により交差的に実施する。ある製剤と参照製剤の生物学的同等性を確立するための詳細な指針はＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅにより公表されている。
【００１３】
[0013]Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、又はｔｍａｘのようなＰＫパラメーターが−２０％／＋２５％以下だけ異なる２つの製剤は一般に「生物学的に同等」であると考えられる。平均の生物学的同等性のためのもう１つ別のアプローチは試験及び参照製品に対する測定の平均（集団幾何平均）の比に対する９０％信頼区間の計算を含む。生物学的同等性を確立するために、計算された信頼区間は製品平均の比に対して通常８０〜１２５％以内であるべきである。この一般的なアプローチに加えて、（１）薬物動態データの対数変換、（２）シーケンス効果を評価する方法及び（３）異常データを評価する方法を初めとする他のアプローチが、生物学的同等性の確立に有用であろう。例えば、上記の（１）で信頼区間は対数変換されたＰＫパラメーターの平均値における差に対して通常８０〜１２５％以内であるべきである。
【００１４】
[0014]用語「投与形態（複数可）」は、原体（医薬品有効成分（ＡＰＩ））を投与するか、又は患者及び他の哺乳類への薬剤の投薬、投与、及び送達を容易にする手段を意味する。投与形態は、例えば、経口、局所、直腸、膣内、静脈内、皮下、筋肉内、点眼、鼻腔内、耳内及び吸入投与を初めとして、投与経路及び適用部位の観点から分類される。或いは、投与形態は固体、半固体又は液体のように物理的形態の観点から分類される。また、投与形態は、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  １６  ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＪＰ１６）のモノグラフ又はＵ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ−ＮＦ  （３７）（ＵＳＰ３７）のＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜１１５１＞  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓに記載されているように、限定されないが、錠剤、カプセル又は注射を含めて、その形態、機能及び特性に基づいて細分される。
【００１５】
[0015]用語「賦形剤」は、媒体（例えば、水、カプセル殻等）、希釈剤、又は治療薬のような薬物を含む投与形態又は医薬組成物を構成する構成要素として使用される通例不活性な成分を意味する。この用語はまた、凝集機能（即ち、結合剤）、崩壊機能（即ち、崩壊剤）、潤滑機能（滑剤）、及び／又はその他の機能（即ち、溶剤、界面活性剤等）を組成物に付与する通例不活性な成分も包含する。
【００１６】
[0016]用語「平均」とは幾何平均を指す。「平均Ｃｍａｘ」又は「平均ＡＵＣ」のような薬物動態パラメーターはＣｍａｘ又はＡＵＣの幾何平均値を指す。
【００１７】
[0017]化合物Ａが薬剤学的に許容される塩の形態にあるならば、「各１ｍｇの化合物Ａに対する平均Ｃｍａｘ」又は「各１ｍｇの化合物Ａに対する平均ＡＵＣ」は化合物Ａの遊離形態に関して各１ｍｇに対する平均Ｃｍａｘ又は平均ＡＵＣを意味する。
【００１８】
[0018]化合物Ａが薬剤学的に許容される塩の形態にあるならば、化合物Ａの薬剤学的に許容される塩の単一の１日用量は本出願では化合物Ａの遊離形態に関する値として記載される。加えて、化合物Ａが薬剤学的に許容される塩の形態にあるならば、経口投与形態中に含有される化合物Ａの薬剤学的に許容される塩の量は本出願では化合物Ａの遊離形態に関する値として記載される。
【００１９】
[0019]本出願で使用されている用語の略語及び定義のリストを以下に示す。
Ａｅ（０−９６ｈ）：  投与後９６時間までに尿中に排出された薬物の累積量、
Ａｍａｘ：  投与後３０時間以内の単一時点でベースラインと比較した脳脊髄液（ＣＳＦ）環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の最大の変化（％）、
ＡＵＡＣ（０−３０ｈ）：  ゼロ時から投与後３０時間までの濃度−時間曲線下面積、
ΔＡＵＡＣ（０−３０ｈ）：  ＣＳＦ  ｃＧＭＰに関して、投与後３０時間にわたって平均したＡＵＡＣの、投薬前３時間にわたって平均したベースラインＡＵＡＣに対する変化（％）、即ち、（ＡＵＡＣ（０−３０ｈ）／３０−ＡＵＡＣ（−３−０ｈ）／３）／（ＡＵＡＣ（−３−０ｈ）／３）、
ＡＵＣ：  血漿濃度−時間曲線下面積、
ＡＵＣ（０−２４ｈ）：  ゼロ時から投与後２４時間までの血漿濃度−時間曲線下面積、
ＡＵＣ（０−３０ｈ）：  ゼロ時から投与後３０時間までの血漿濃度−時間曲線下面積、
ＡＵＣ（０−７２ｈ）：  ゼロ時から投与後７２時間までの血漿濃度−時間曲線下面積、
ＡＵＣ（０−ｔ）：  ゼロ時点から最後の定量可能な濃度の時点までの血漿濃度−時間曲線下面積、
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）：  ゼロ時点から無限時点までの血漿濃度−時間曲線下面積、
ｃＧＭＰ：  環状グアノシン一リン酸、
ＣＬ／Ｆ：  血管外（例えば、経口）投与後の見掛けの総クリアランス、
ＣＬＲ：  腎クリアランス、
Ｃｍａｘ：  最大観測濃度、
ＣＳＦ：  脳脊髄液、
％ＣＶ：  平方根（ｅｘｐ［対数変換データのＳＤ＊＊２］−１）＊１００、
Ｆｅ（０−９６ｈ）：  投与後９６時間までに尿中に排出された投薬部分、
ＧＭ：  幾何平均、
ＱＴｃＦ：  Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ’ｓ式を用いて補正されたＱＴ間隔、
ΔＱＴｃＦ：  ベースラインＱＴｃＦからの平均の変化、
ΔΔＱＴｃＦ：  プラシーボ−補正されたΔＱＴｃＦ、
ＳＤ：  標準偏差、
ＴＡｍａｘ：  ＣＳＦ  ｃＧＭＰについてＡｍａｘが起こる時間、
ｔｌ／２：  終末消失半減期、
ｔｌａｇ：  吸収遅延時間、
ｔｍａｘ：  薬物投与後最大（ピーク）濃度に到達するまでの時間、
Ｖｚ／Ｆ：  終末相の見掛けの分布容量。
【００２０】
[0020]ＩＩ．実施形態の説明
１つの実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量である。
【００２１】
[0021]１つの実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記単一の１日用量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲である。
【００２２】
[0022]１つの実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する単一の１日用量である。
【００２３】
[0023]１つの実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する単一の１日用量である。
【００２４】
[0024]更なる実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療するための経口投与形態を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量である。
【００２５】
[0025]更なる実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療するための経口投与形態を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記単一の１日用量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲である。
【００２６】
[0026]更なる実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療するための経口投与形態を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する単一の１日用量である。
【００２７】
[0027]更なる実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療するための経口投与形態を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する単一の１日用量である。
【００２８】
[0028]別の実施形態において、本発明は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態を提供する。
【００２９】
[0029]もう１つ別の実施形態において、本発明は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態を提供し、ここで単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する。
【００３０】
[0030]別の実施形態において、本発明は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態を提供し、ここで単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００３１】
[0031]もう１つ別の実施形態において、本発明は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む経口投与形態を提供し、ここで単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００３２】
[0032]更なる実施形態において、本発明は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療するための経口投与形態を提供する。
【００３３】
[0033]更なる実施形態において、本発明は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療するための経口投与形態を提供し、ここで単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する。
【００３４】
[0034]更なる実施形態において、本発明は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療するための経口投与形態を提供し、ここで単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００３５】
[0035]更なる実施形態において、本発明は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療するための経口投与形態を提供し、ここで単一の１日用量の前記化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００３６】
[0036]更に別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩を有する投与形態をそれを必要とするヒト対象に経口で投与することを含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療する方法を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量である。
【００３７】
[0037]更にもう１つ別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩を有する投与形態をそれを必要とするヒト対象に経口で投与することを含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療する方法を提供し、ここで前記単一の１日用量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲である。
【００３８】
[0038]更にもう１つ別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩を有する投与形態をそれを必要とするヒト対象に経口で投与することを含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療する方法を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７２．６〜約２１７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する単一の１日用量である。
【００３９】
[0039]更に別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩を有する投与形態をそれを必要とするヒト対象に経口で投与することを含む、アルツハイマー病又はレビー小体型認知症を治療する方法を提供し、ここで前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約１．８ｎｇ／ｍＬ〜約７．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量であり、前記治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約７１．０〜約２１０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する単一の１日用量である。
【００４０】
[0040]本発明において、化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩の好ましい単一の１日用量は約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。
【００４１】
[0041]本発明において、好ましい治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約２．２ｎｇ／ｍＬ〜約４．７ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成する単一の１日用量である。
【００４２】
[0042]本発明において、好ましい治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約８９．６〜約１８７．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する単一の１日用量である。
【００４３】
[0043]本発明において、好ましい治療上有効な量はヒト対象への投与後各１ｍｇの化合物Ａに対して約８８．０〜約１８５．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する単一の１日用量である。
【００４４】
[0044]本発明において、化合物Ａは遊離形態、薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形又は以上のものの任意の組合せの形態でよい。
【００４５】
[0045]薬剤学的に許容される塩として、限定されることはないが、無機酸塩、有機カルボン酸塩、有機スルホン酸塩、アミノ酸塩、第四級アミン塩、アルカリ金属塩、及びアルカリ土類金属塩を包含し得る。好ましい薬剤学的に許容される塩としてはマレイン酸塩がある。
【００４６】
[0046]本発明の経口投与形態としては、カプセル、顆粒、トローチ剤、ペレット、丸薬、粉末、懸濁液、錠剤、好ましくはカプセル、顆粒、ペレット、丸薬、錠剤がある。
【００４７】
[0047]本発明の経口投与形態は、当技術分野で広く知られている標準的な技術及び製造工程を使用して製造できる。例えば、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  １６  ｅｄｉｔｉｏｎのモノグラフ又はＵ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ−ＮＦ  （３７）のＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜１１５１＞  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ参照。
【実施例】
【００４８】
[0048]以下の実施例は本発明の様々な態様を例示するものであり、いかなる意味でも特許請求の範囲を限定すると解釈されてはならない。
【００４９】
[0049]化合物Ａモノマレイン酸塩は、国際公開第２０１４／１６３１４７号に記載されている方法に従って合成した。
【００５０】
[0050]ＩＮ  ＶＩＶＯ試験
（ラット新奇物体認識試験におけるスコポラミン誘発記憶障害に対する化合物Ａモノマレイン酸塩の影響）
ラットにおける新奇物体認識試験において経口で投与された化合物Ａモノマレイン酸塩のスコポラミン誘発記憶障害に対する効果を試験した。
スコポラミンモデルはアルツハイマー病、レビー小体型認知症及び認知症を伴うパーキンソン病の動物モデルとして利用できる。アルツハイマー病、レビー小体型認知症、及び認知症を伴うパーキンソン病においては、アセチルコリン神経系の機能障害が観察された（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｅｎｉｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ：  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂａｓａｌ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ．”，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ｖｏｌ．  ２１５  （１９８２），  ｐｐ．  １２３７−９；  Ｓｈｉｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ＰＥＴ”，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ７３  （２００９），  ｐｐ．  ２７３−８；  Ｔｉｒａｂｏｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ”，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ５４，  （２０００）  ｐｐ．  ４０７−４１１；  Ｐｅｒｒｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  “Ｎｅｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｅｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｆｒｏｍ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅｓａｓｅ”，  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，，  ｖｏｌ．  ５  （１９９４），  ｐｐ．  ７４７−９）。スコポラミンはムスカリン受容体アンタゴニストであり、アセチルコリン神経系の伝達を遮断する。アセチルコリン神経系は記憶及び注意等に関わっている。スコポラミンを投与された健康な対象及び動物は認知症様健忘症を示し、スコポラミン誘発健忘症状はアルツハイマー病及びレビー小体病の認識機能障害を治療するのに使用される化合物で改善された（Ｓｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ  ｏｆ  ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，  ａｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １  （２００５）  ｐｐ．  １２６−１３５；  Ｓａｍｂｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｆｆｅｃｔ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ＥＥＧ？”，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ５７２  （２００７）  ｐｐ．  １５１  −  １５９）。新奇物体認識試験は、齧歯動物で観察される、精通している物体と比較して新奇な物体のより多くの自発的な探索に基づいている（Ｅｎｎａｃｅｕｒ  ａｎｄ  Ｄｅｌａｃｏｕｒ，  “Ａ  ｎｅｗ  ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  １：  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄａｔａ”，  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３１  （１９８８）  ｐｐ．  ４７−５９）。この試験は認識記憶のモデルと考えられ、食欲又は嫌悪の強化を含まない。したがって、ヒトの臨床試験で使用される認識記憶試験に類似していると考えられる。
【００５１】
[0051]材料及び方法
６週齢の雄のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（一般財団法人動物繁殖研究所）をこの研究に使用した。試験日前、ラットを二日連続して１日１回各々の実験装置に入れてラットを試験チャンバーに馴化させた。各々の馴化期間は空の試験アリーナ（４０ｃｍ×３０ｃｍ×４５ｃｍ高）への３分の曝露からなり、続いておよそ１分付属の別室（１３ｃｍ×３０ｃｍ×４５ｃｍ高）に入れ、更に５分試験アリーナに入れた。動物には、各日最初の３分の曝露の前に媒体を経口投与、生理食塩水を腹腔内投与した。
試験日、化合物Ａモノマレイン酸塩又は媒体（０．５％メチルセルロース中０．０１ｍｏｌ／Ｌ−ＨＣｌ、１０ｍＬ／ｋｇ）を無作為化後（１群当たりｎ＝８）ラットに経口で投与した。１．５時間後、スコポラミン（０．７ｍｇ／ｋｇ、和光純薬工業）又は生理食塩水（１ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内に投与した。スコポラミンの投与の３０分後獲得試験（Ｔ１）を行った。Ｔ１では、ラットを空の試験アリーナに３分馴化させた後、ラットを付属の別室に入れ、２つの同じ物体を試験アリーナに入れた。次いでラットを各々のアリーナに戻し、２つの同じ物体を５分間自由に探索させた。この探索後、ラットを一旦ホームケージに戻した。
２時間の試験間間隔後、保持試験（Ｔ２）を行った。空の試験アリーナで３分の馴化後、ラットを付属の別室に入れ、Ｔ１試験で使用した１つの物体（「精通している」物体）及びＴ１試験では未使用の１つの物体（「新奇な」物体）を試験アリーナに入れた。これらの物体が入れられた各々の試験アリーナにラットを再び戻し、３分間物体を自由に探索させた。試験の間に水及びエタノールを含有するウエットティッシュで全ての物体をきれいにして臭いの痕跡を除いた。Ｔ１及びＴ２での動物の動作をデジタルビデオカメラで記録し、各々の物体を探索するのに使った時間の量を手動のストップウォッチで測定した。探索は、ラットがその鼻を物体から２ｃｍ以内に近付け、鼻を物体に向ける行動と定義した。実験は二回繰り返した。
新奇物体認識試験では、Ｔ２における次の新奇物体探索率が、精通している物体と新奇な物体との識別を反映する健忘指数と考えられる。これらの指数は次式に従って計算される。
【数１】
2020521726.tif 000006
Ｔ１若しくはＴ２で合計して１０秒未満の物体探索、又はＴ１で２つの同じ物体の一方の７０％超若しくは３０％未満の探索のラットはデータ解析から除いた。
データは平均±ＳＥＭとして表す。独立ｔ検定を使用して非スコポラミン処理対照及びスコポラミン処理対照群間の差を解析した。Ｔ２における新奇物体探索率に対する化合物Ａモノマレイン酸塩の効果を一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）及びその後のＤｕｎｎｅｔｔ多重比較試験により解析した。Ｐ＜０．０５（両側）の値を統計的に有意と考えた。統計解析はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０４  （ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して行った。結果は表１に示す。
各々の試料中の脳脊髄液内ｃＧＭＰ（以下「ＣＳＦ  ｃＧＭＰ」という）の上昇を国際公開第２０１３／０５１６３９号に記載されている方法に従って測定した。結果を表２に示す。
【００５２】
[0052]結果
Ｔ２で、媒体及び生理食塩水で処理したラットは新奇な物体を探索するのに相対的により多くの時間を費やした。ラット新奇物体認識試験において、精通している物体と比較して新奇な物体を探索するのに費やす時間の量の相対的な増加は精通している物体に対する記憶の保持力を反映すると考えた。
スコポラミンで処理したラットは生理食塩水で処理したラットより新奇物体探索率を有意に低下させた。これらの知見は、ラットにおけるスコポラミン誘発記憶障害を示していた。
経口投与した化合物Ａモノマレイン酸塩のスコポラミン誘発記憶障害に対する有意な記憶改善効果はラットにおいて３．３及び１０ｍｇ／ｋｇの両方で観察された。この結果は、化合物Ａモノマレイン酸塩が認識機能を高めることが期待されることを示唆している。
【００５３】
[0053]
【表１】
2020521726.tif 000007
【００５４】
[0054]表１で、データはＴ２における新奇物体探索率（Ｔ２における合計物体探索で除算したＴ２において新奇な物体を探索するのに費やした時間）に対する平均±ＳＥＭ値（Ｎ＝１５又は１６）を表す。各々の研究で比較のために非スコポラミン処理対照群（生理食塩水／媒体）及びスコポラミン処理対照群（スコポラミン／媒体）を使用した。＊Ｐ＜０．０５：対生理食塩水／媒体（独立ｔ検定）。＃Ｐ＜０．０５：対スコポラミン／媒体（一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くＤｕｎｎｅｔｔ多重比較試験）。
【００５５】
[0055]
【表２】
2020521726.tif 000008
【００５６】
[0056]試験結果に従って、約２００％のＣＳＦ  ｃＧＭＰの上昇は認識作用を改善したと考えられる。したがって、ヒト対象において約２００％のＣＳＦ  ｃＧＭＰ上昇はヒト対象で治療効果を達成すると期待された。
【００５７】
[0057]臨床試験
化合物Ａモノマレイン酸塩を含有するカプセルの調製
３８７ｇの化合物Ａモノマレイン酸塩、３７８ｇの無水ラクトース（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．）、１５０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｔｙｐｅ  ＬＨ２１、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、５０．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｔｙｐｅ  Ｌ、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）及び３０．０ｇのクロスポビドン（ＸＬ−１０、ＤＳＰ  Ｇｏｋｙｏ  Ｆｏｏｄ  ＆  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）を高剪断ミキサーで混合した。５．０ｇのステアリン酸マグネシウムをミキサーに加えて混合した。得られた物理的混合物を、ローラーコンパクターを使用することによってリボンに圧縮した。１ｍｍの開口を有する篩を備えたスクリーンミルを使用してリボンを大きさに従って分けた。得られた顆粒の１６．６６６ｍｇ又は１６６．６６ｍｇを、カプセル封入機を使用してカプセル殻に充填した。
【００５８】
[0058]以下の実施例及び表で、化合物Ａの用量は化合物Ａの遊離形態の値として記載する。
【００５９】
[0059]目的
主目的
１．健康な成人対象における化合物Ａの単一の上昇する経口用量の安全性、認容性、及び薬物動態（ＰＫ）の評価
２．健康な年配の対象における化合物Ａの単一の経口用量の安全性、認容性、及びＰＫの評価
３．健康な成人対象における、化合物Ａの単一の経口用量の脳脊髄液（ＣＳＦ）内環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）に対する薬力学（ＰＤ）効果、及びＰＫ／ＰＤ関係の評価
４．日本人の対象における、化合物Ａの３つの投薬レベルの単一の経口用量の投与後の安全性、認容性、及びＰＫの評価
副目的
１．健康な成人対象における化合物Ａの単一の経口用量のＰＫに対する高脂肪食の影響の評価
２．日本人対象と非日本人対象との化合物ＡのＰＫの比較
【００６０】
[0060]方法
これは健康な対象における単一施設、単一用量、無作為化、二重盲検、プラシーボ対照研究であった。この研究は４つの部分、即ちパートＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤからなっていた。４つの研究部分の各々は２つの相、即ち前無作為化相及び無作為化相を有していた。この前無作為化相は３０日以下続き、スクリーニング期及びベースライン期からなり、この間に各々の対象の研究適格性を決定し、ベースライン評価を行った。
【００６１】
[0061]食効の評価に参加しなかった対象では（パートＡ、Ｃ、及びＤ）、無作為化相は処理期及び追跡期からなっていた。処理期の間、対象は無作為に化合物Ａ又は適合するプラシーボの単一の経口用量を受けた。対象は２日目にベースライン評価のためクリニックに入院させ、５日目に退院させた。対象は研究評価のため６日目及び７日目に外来患者としてクリニックに戻った。１０日目に追跡通院をした。
【００６２】
[0062]食効の評価に参加した対象では（パートＢ）、無作為化相は処理期１、ベースライン期２、及び処理期２からなっていた。処理期１の間、対象は一晩の絶食後無作為に化合物Ａ又は適合するプラシーボの単一の経口用量を受けた。対象を２日目（ベースライン期１）にベースライン評価のためクリニックに入院させ、５日目（処理期１）に退院させた。対象は６日目、７日目、及び１０日目（処理期１）に研究評価のため外来患者としてクリニックに戻った。少なくとも１３日（又は化合物Ａの５半減期、いずれか長い方）の洗浄期後、対象をベースライン期２の間のベースライン評価のため再びクリニックに入院させた（２期の１日目）。処理期２の１日目の間、少なくとも１０時間の一晩の絶食後、対象は研究薬物の投与３０分前に高脂肪（食事の総カロリー含量のおよそ５０％）及び高カロリー（およそ８００〜１０００カロリー）の食事を摂取し始めた。食事の開始後３０分で、その時点でどれだけの食事を摂取していたかどうかに関係なく、対象に研究薬物を２４０ｍＬの水と共に投与した。水は、投薬前後の１時間を除いて要望通りに与えた。対象は処理期２の５日目に退院させ、６日目（処理期２）及び７日目（処理期２）に研究評価のため外来患者としてクリニックに戻らせた。追跡通院を１０日目（処理期２）に行った。研究の終了は最後の対象に対する最後の研究通院の日であった。
【００６３】
[0063]パートＡ
パートＡでは、健康な成人対象（年齢１８〜５０歳）の８つの一連のコホートがあった。対象には、無作為に化合物Ａ又はプラシーボをそれぞれ６：２の比で与えた。化合物Ａコホートの対象は１０、２５、５０、１００、２００、４００、８００、又は１２００ｍｇの単一の上昇する用量で処理した。
スクリーニング期の後、対象を２日目にベースライン処置のためクリニックに戻した。対象は１日目の朝一晩の絶食後研究薬物で処理した。事前に規定された時点で血液及び尿ＰＫ試料を集めた。安全性評価も実施した。
パートＡの用量増大はスポンサーへの公式伝達の後にのみ行った。次の用量へ増大するかどうか決定する前に、コホート全体の対象に対するデータが必要であった。次のより高い投薬レベルへの増大は、利用可能なデータが次の用量への増大を支持した場合にのみ行った。各々の完了したコホートのデータは各々のコホートに対する用量の前進を決定する際スポンサーによる再検討の間見えないままであった。パートＡの対象はＰＤ又は食効の評価に参加せず、１つの処理期を有しており、１０日目に追跡通院をした。
【００６４】
[0064]パートＢ
パートＢでは、健康な成人対象（年齢１８〜５０歳）の４つのコホートがあった。コホート１には８人の対象がおり、６人の対象が無作為に単一用量の化合物Ａ（４００ｍｇ）を受け、２人の対象が無作為にプラシーボを受けた。コホート２及びコホート３には７人の対象がおり、各々６人の対象が無作為に単一用量化合物Ａ（それぞれ１００及び２００ｍｇ）を受け、１人の対象が無作為にプラシーボを受けた。コホート２で選択された１００ｍｇの用量はコホート１のデータの予備的な分析に基づいており、この用量は定常状態に投与されたときベースラインからのおよそ２００％の持続したＣＳＦ  ｃＧＭＰの増大を達成することがＰＫ／ＰＤモデリングから予測され、これにより将来の研究における更なる評価のための可能な治療用量を提供した。コホート４には７人の対象がおり、６人の対象が無作為に単一用量の化合物Ａ（５０ｍｇ［ｎ＝３］又は７５ｍｇ［ｎ＝３］）を受け、１人の対象が無作為にプラシーボを受けた。コホート３及び４に対する用量はコホート１及び２のデータのＰＫ／ＰＤモデリングに基づいて選択した。
スクリーニング期の後、対象を２日目にベースライン処置のためクリニックに戻した。対象は１日目に挿入された腰部カテーテルを有していた。腰部カテーテルを介した連続ＣＳＦサンプリングは１日目、一晩の絶食後に開始した。１日目投薬前３時間の期間にわたってＣＳＦ試料を集めた。次いで対象に研究薬物を投与し、投与後３０時間連続ＣＳＦサンプリングを行ってＣＳＦ  ｃＧＭＰ及びＣＳＦ化合物Ａ濃度を決定した。血漿化合物ＡのＰＫのための血液試料をＣＳＦサンプリングと同一の時点で集めた。安全性評価も行った。
コホート２で１００ｍｇの化合物Ａ又はプラシーボを絶食条件下（第１処理期）で受けた対象はまた化合物ＡのＰＫに対する食効の評価（第２処理期）にも参加した。少なくとも１３日（又は化合物Ａの５半減期、いずれか長い方）の洗浄期の後、対象をベースライン評価のためにクリニックに入院させ（第２ベースライン期）、次いで高脂肪及び高カロリー食を３０分にわたって摂取した後単一用量の同一の処理（１００ｍｇの化合物Ａ又はプラシーボ）を受けた。事前に規定された時点で血液ＰＫ試料を集めた。安全性評価も行った。ＣＳＦは第２処理期中ＰＤ評価のためには集めなかった。処理期２の１０日目に追跡通院を行った。
【００６５】
[0065]パートＣ
パートＣでは、８人の健康な年配の対象（年齢６５〜８５歳）の１つのコホートが無作為にそれぞれ６：２の比で単一用量の１００ｍｇの化合物Ａ又はプラシーボを受けた。スクリーニング期の後、対象を２日目にベースライン処置のためにクリニックに戻した。１日目の朝一晩の絶食後対象に研究薬物を投与した。血液及び尿ＰＫ試料を事前に規定された時点で集めた。安全性評価も実施した。パートＣの対象はＰＤ又は食効の評価に参加しておらず、１つの処理期を有しており、その追跡通院を１０日目に行った。
【００６６】
[0066]パートＤ
パートＤでは、健康な日本人成人の対象の３つのコホートを同時に無作為化した。７人の対象が各々のコホートにおり、対象は無作為にそれぞれ６：１の比で単一用量の化合物Ａ（２５、１００、又は４００ｍｇ）又はプラシーボを受けた。
各々のコホートの対象を、年齢により（プラス又はマイナス１０年）パートＡの対応する用量コホートの対象に適合させた。各々の日本人コホートの性の分布も、パートＡの対応する用量コホートにほぼ適合させた。スクリーニング期の後、対象を２日目にベースライン処置のためクリニックに戻した。対象に、１日目の朝一晩の絶食後研究薬物を投与した。血液ＰＫ試料を事前に規定された時点で集めた。安全性評価も行った。パートＤの対象はＰＤ又は食効の評価に参加せず、１つの処理期を有しており、その追跡通院は１０日目に行った。
【００６７】
[0067]対象の数（計画及び登録）
パートＡ：６４人までの健康な成人対象を計画し、６４人の対象を登録した
パートＢ：２９人までの健康な成人対象を計画し、２９人の対象を登録した
パートＣ：８人の健康な年配の対象を計画し、登録した
パートＤ：２１人の健康な日本人の成人対象を計画し、登録した
【００６８】
[0068]参入のための診断及び主要な基準
パートＡ及びＢのみ
１．非喫煙、男性又は女性対象、インフォームドコンセントの時点で年齢１８歳以上５０歳以下
パートＣのみ
１．非喫煙、男性又は女性対象、インフォームドコンセントの時点で年齢６５歳以上８５歳以下
パートＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ
１．スクリーニング時肥満度指数（ＢＭＩ）１８以上３０ｋｇ／ｍ２以下
パートＤのみ
１．非喫煙、男性又は女性対象、インフォームドコンセントの時点で年齢２０歳以上５０歳以下
２．日本生まれ、日本人の両親、祖父母は日本人の祖先
３．５年未満日本の外に住んでいる
４．食事を含めて生活様式は日本を離れて以来大きく変わっていない
【００６９】
[0069]除外のための診断及び主要な基準
１．８週以内の医学的処置を要する臨床的に有意な病気又は４週以内の投薬の医学的処置を要する臨床的に有意な感染症
２．投薬前４週以内の、研究の結果に影響を及ぼしかねない病気の兆候；例えば、精神障害及び胃腸管、肝臓、腎臓、呼吸器系、内分泌系、血液系、神経系、若しくは心臓血管系の疾患、又は代謝に先天性異常を有する対象
３．スクリーニング又はベースライン時の、化合物ＡのＰＫプロフィールに影響を及ぼしかねないあらゆる開腹手術の病歴（例えば、肝切除、腎摘出術、消化管切除）
４．スクリーニング又はベースライン時ＥＣＧで示される延長されたＱＴ／ＱＴｃ間隔（４５０ｍｓを超えるＱＴｃ）；心室性不整脈に対する危険因子の病歴（例えば、心臓麻痺、低カリウム血症、又はＱＴ延長症候群の家系）又はＱＴ／ＱＴｃ間隔を延長する併用薬の使用
５．左脚ブロック
６．心筋梗塞又はアクティブ虚血性心疾患の病歴
７．臨床的に有意な不整脈又は制御されない不整脈の病歴
８．スクリーニング又はベースライン時の、１３０ｍｍＨｇを超える持続性収縮期血圧（ＢＰ）又は８５ｍｍＨｇを超える拡張期ＢＰ（パートＡ、Ｂ、及びＤ）
９．スクリーニング又はベースライン時の、１４０ｍｍＨｇを超える持続性収縮期ＢＰ又は９０ｍｍＨｇを超える拡張期ＢＰ（パートＣ）
１０．スクリーニング又はベースライン時の、５０未満又は１００回／分を超える心拍数
１１．スクリーニング又はベースライン時の、臨床的に有意な薬剤アレルギーの既知の病歴
１２．スクリーニング又はベースライン時の、食物アレルギーの既知の病歴又は有意な季節性若しくは通年性アレルギーの経験
１３．投薬前７２時間以内の、カフェイン入り飲料又は食料の摂取
１４．投薬前１週以内の、様々な薬物代謝酵素及び輸送体に影響を及ぼし得る栄養補助食品、ジュース、及び薬用植物又はその他の食料若しくは飲料（例えば、アルコール、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツを含有する飲料、リンゴ又はオレンジジュース、マスタードグリーン類の野菜［例えば、緑葉カンラン、ブロッコリ、クレソン、コラードグリーン、コールラビ、芽キャベツ、又はカラシ］、及び炭火焼きの肉）の摂取
１５．投薬前４週以内の、セイヨウオトギリソウを含有する薬用植物の摂取
１６．投薬前４週以内の処方薬の使用
１７．投薬前２週以内の店頭販売（ＯＴＣ）医薬の摂取
１８．検査前２週以内の激しい運動への関与（例えば、マラソンランナー、重量挙げ選手）
１９．内在の腰部カテーテルを介する連続のＣＳＦサンプリングに対するあらゆる禁忌（パートＢのみ）
【００７０】
[0070]試験処理、用量、投与方法、及びバッチ数（複数可）
試験処理：化合物Ａは、５ｍｇ又は５０ｍｇの化合物Ａを含有するサイズＮｏ．２のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに入れて１０、２５、５０、１００、２００、４００、８００、及び１２００ｍｇで経口投与した。
【００７１】
[0071]参照治療、用量、投与方法、及びバッチ数（複数可）
比較薬剤：適合するプラシーボカプセル（製造ロット：Ｐ４９００１ＺＺ、ラベルロット：Ｐ４Ａ０５）は、マンニトールを含有するサイズＮｏ．２のＨＰＭＣカプセルに入れて経口投与した。
【００７２】
[0072]処理時間
パートＡ、Ｃ、及びＤ：１日目に単一用量
パートＢ（全てのコホート）：１日目に単一用量
パートＢ（１００ｍｇ  コホート）：処理期１の１日目及び処理期２の１日目に単一用量
【００７３】
[0073]薬物動態学
パートＡ、Ｃ、及びＤの薬物動態評価  −  血漿
血漿化合物Ａの濃度の決定のための血液試料を投薬前から投薬後２１６時間まで集めた。１日目、血液ＰＫ試料を投薬前並びに投薬後０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、及び１８時間に集めた。その後、試料を２日目（投薬後２４及び３６時間）、３日目（投薬後４８時間）、４日目（投薬後７２時間）、５日目（投薬後９６時間）、６日目（投薬後１２０時間）、７日目（投薬後１４４時間）、及び１０日目（投薬後２１６時間）に集めた。
【００７４】
[0074]パートＢの薬物動態評価  −  血漿
血漿化合物Ａの濃度の決定のための血液試料を投薬前から投薬後２１６時間まで集めた。全てのコホートで、血液ＰＫ試料を１日目投薬前並びに投薬後０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、及び１８時間に集めた。その後、試料を２日目（投薬後２４、３０、及び３６時間）、３日目（投薬後４８時間）、４日目（投薬後７２時間）、５日目（投薬後９６時間）、６日目（投薬後１２０時間）、７日目（投薬後１４４時間）、及び１０日目（投薬後２１６時間）に集めた。パートＢのみのコホート２の対象では、処理期１の１日目から１０日目までに加えて、血液ＰＫ試料を、処理期２の次に挙げる日：１日目投薬前並びに投薬後０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、及び１８時間にも集めた。その後、試料を２日目（投薬後２４、３０、及び３６時間）、３日目（投薬後４８時間）、４日目（投薬後７２時間）、５日目（投薬後９６時間）、６日目（投薬後１２０時間）、７日目（投薬後１４４時間）、及び１０日目（投薬後２１６時間）に集めた。
【００７５】
[0075]パートＢの薬物動態評価  −  脳脊髄液
ＣＳＦ中の化合物Ａの濃度を、投薬前並びに投薬後１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２４、及び３０時間に集めた一連のＣＳＦ試料で分析した。
【００７６】
[0076]パートＡ及びＣの薬物動態評価  −  尿
尿の化合物Ａ濃度を投薬前及び投薬後９６時間まで分析した。
【００７７】
[0077]パートＢの薬力学評価  −  脳脊髄液
一連のＣＳＦ試料を、環状グアニジン一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度の分析のために、−３、−２、−１時間、投薬前（０時間）、並びに投薬後１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２４、及び３０時間に腰部カテーテルから集めた。
【００７８】
[0078]安全性評価
安全性評価は、全ての有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の追跡及び記録；血液学、血液化学、及び尿値の実験室評価；バイタルサイン（血圧［ＢＰ］及び心拍数［ＨＲ］の起立性変化を含む）及び心電図（ＥＣＧ）の定期的測定；並びに身体検査の実績からなっていた。
加えて、Ｈｏｌｔｅｒ  ＥＣＧ記録を使用する高精度ＱＴｃＦ分析をパートＡ、Ｃ、及びＤで−１日目及び１日目の間行って、ＱＴｃＦ間隔の可能な変化をより正確に評価した。中央のＥＣＧ実験室を使用してＨｏｌｔｅｒ装置からＥＣＧの記録を引き出した。
【００７９】
[0079]生物学的分析方法
化合物Ａの血漿、尿及びＣＳＦ濃度は、有効な液体クロマトグラフィー質量分析／質量分析（ＬＣＭＳ／ＭＳ）アッセイ法を使用して測定した。ｃＧＭＰのＣＳＦ濃度は有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイ法を使用して測定した。
【００８０】
[0080]統計的方法
分析セット
安全性分析セットは、少なくとも１用量の研究薬物を受け、少なくとも１の投薬後の安全性評価をした対象の群であった。
ＰＫ分析セットは、少なくとも１のＰＫパラメーターを導き出すのに充分なＰＫデータを有する対象の群であった。
ＰＤ分析セットは、少なくとも１のＰＤパラメーターを導き出すのに充分なＰＤデータを有する対象の群であった。
登録した対象の総数を表にした。加えて、対象の数及び百分率を安全性分析セット、ＰＫ分析セット及びＰＤ分析セットに対する処理群によって表にした。
【００８１】
[0081]薬物動態分析  −  血漿
血漿化合物Ａ濃度を使用したノンコンパートメント分析により以下のＰＫパラメーターを導き出した：
Ｃｍａｘ：最大観測濃度
ｔｍａｘ：最も高い薬物濃度が起こる時間
ＡＵＣ（０−２４ｈ）：ゼロ時から投薬後２４時間までの濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ（０−３０ｈ）：ゼロ時から投薬後３０時間までの濃度−時間曲線下面積（パートＢのみ）
ＡＵＣ（０−７２ｈ）：ゼロ時から投薬後７２時間までの濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ（０−ｔ）：ゼロ時から最後の定量可能な濃度の時点までの濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）：ゼロ時から無限時点まで外挿された濃度−時間曲線下面積
ｔ１／２：終末消失相半減期
ＣＬ／Ｆ：血管外（例えば、経口）投与後の見掛けの総クリアランス
Ｖｚ／Ｆ：終末相の見掛けの分布容量
【００８２】
[0082]薬物動態分析  −  ＣＳＦ（パートＢのみ）
ＣＳＦ化合物Ａ濃度を使用したノンコンパートメント分析により以下のＰＫパラメーターを導き出した：
Ｃｍａｘ：最大薬物濃度
ｔｍａｘ：薬物投与後最大（ピーク）濃度に到達する時間
ＡＵＣ（０−２４ｈ）：ゼロ時から投薬後２４時間までの濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ（０−３０ｈ）：ゼロ時から投薬後３０時間までの濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ（０−ｔ）：ゼロ時から最後の定量可能な濃度の時点までの濃度−時間曲線下面積
ｔ１／２：最後の投薬後の終末消失半減期
ＣＳＦ：血漿ＡＵＣ比：ＣＳＦ対血漿のＡＵＣ（０−ｔ）（又はＣＳＦ収集の最後の時点であるＡＵＣ（０−３０ｈ））の比
ＣＳＦ：血漿Ｃｍａｘ比：ＣＳＦ対血漿のＣｍａｘの比（百分率として記載）
薬物動態分析  −  尿（パートＡ及びＣ）
以下のＰＫパラメーターを化合物Ａに対して計算した：
Ａｅ（０−９６ｈ）：投薬後９６時間までに尿中に排出された薬物の累積量
Ｆｅ（０−９６ｈ）：投薬後９６時間までに尿中に排出された投薬の部分
ＣＬＲ：腎クリアランス
【００８３】
[0083]薬力学分析（パートＢのみ）
安全性分析セットをＰＤ濃度リストに使用した。ＰＤ分析セットをＰＤ濃度の要約並びにＰＤパラメーターの導出及び要約に使用した。
主要なＰＤ測定はＣＳＦ  ｃＧＭＰであった。以下のＰＤパラメーターがＣＳＦ  ｃＧＭＰに対して報告された：
Ａｍａｘ：投薬後３０時間以内の単一時点でのベースラインと比較したＣＳＦ  ｃＧＭＰ濃度の最大変化（％）
ＴＡｍａｘ：ＣＳＦ  ｃＧＭＰに対してＡｍａｘが起こる時間
ＡＵＡＣ（−３−０ｈ）：−３時間から０時間までのＣＳＦ  ｃＧＭＰ濃度×時間曲線下面積
ＡＵＡＣ（０−２４ｈ）：０時間から２４時間までのＣＳＦ  ｃＧＭＰ濃度×時間曲線下面積
ＡＵＡＣ（０−３０ｈ）：０時間から３０時間までのＣＳＦ  ｃＧＭＰ濃度×時間曲線下面積
ΔＡＵＡＣ（０−２４ｈ）：ＣＳＦ  ｃＧＭＰについて、投薬前３時間にわたって平均したベースラインＡＵＡＣに対する投薬後２４時間にわたって平均したＡＵＡＣの変化（％）：
（ＡＵＡＣ（０−２４ｈ）／２４  −  ＡＵＡＣ（−３−０ｈ）／３）／（ＡＵＡＣ（−３−０ｈ）／３）
ΔＡＵＡＣ（０−３０ｈ）：ＣＳＦ  ｃＧＭＰについて、投薬前３時間にわたって平均したベースラインＡＵＡＣに対する投薬後３０時間にわたって平均したＡＵＡＣの変化（％）：
（ＡＵＡＣ（０−３０ｈ）／３０  −  ＡＵＡＣ（−３−０ｈ）／３）／（ＡＵＡＣ（−３−０ｈ）／３）
【００８４】
[0084]集団薬物動態学／薬力学
研究の全てのコホートからプールした血漿化合物Ａ濃度を、非線形混合効果モデルを使用した集団ＰＫ分析にかけた。ベースライン人口統計／特性（例えば、体重、年齢、性、民族性、等）のような共変量の化合物ＡのＰＫに対する効果を研究した。次いで、ＰＫパラメーターの個々の事後評価を使用して化合物Ａの個々のＰＫプロフィールを生成し、これをＣＳＦ  ｃＧＭＰ濃度のベースラインからの変化率の後のＰＫ／ＰＤ解析に使用した。
【００８５】
[0085]安全性分析
全ての安全性分析は安全性分析セットに対して行った。
評価した安全性データはＡＥ、臨床検査結果、バイタルサイン、及びＥＣＧを含んでいた。治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は各々のコホート及び投薬群に対するＡＥの発生を呈することによって要約した。いずれかの処理期における全てのコホートでの実験室、バイタルサイン、及びＥＣＧデータに対して、ベースラインはその処理期において研究薬物の投薬直前に記録された値であった。
【００８６】
[0086]中間解析
この研究中非盲検中間解析は行わなかったし、パートＡ、Ｂ、又はＣの完了後、安全性、ＰＫ、及びＰＤデータの正式な中間解析は行わなかった。しかし、各々のコホートの完了と共に盲検対象ＩＤを使用してＰＫ及びＰＤ解析を行った。
加えて、パートＢにおいてコホート１及び２からのＰＫ及びＰＤデータの盲検解析を行って、ＰＫ／ＰＤ関係を評価すると共にコホート３及び４で投与するべき最適用量を決定した。パートＢにおいてコホート３からの盲検データの解析も行って、ＰＫ／ＰＤ関係を評価してコホート４における用量を決定した。
【００８７】
[0087]試料のサイズの理論的根拠
パートＡ及びＣにおいて、コホート当たり８人の対象（６人の対象は無作為に化合物Ａ、２人の対象はプラシーボ）が、健康な対象において初期の安全性及びＰＫを評価し、用量増大決定を支持するのに適切であると考えられた。ＰＦ  ０４４４７９４３（４０ｍｇ）のＰｆｉｚｅｒ研究において、ＣＳＦ  ｃＧＭＰの上昇が健康な対象で立証され、この研究は類似の試料サイズ（５人の対象に４０ｍｇのＰＦ  ０４４４７９４３、２人にプラシーボ）を使用した。このように、パートＢにおいて、コホート当たり７又は８人の対象（全てのパートＢコホートで６人の対象が無作為に化合物Ａ）が化合物ＡのＣＳＦ  ｃＧＭＰに対するＰＤ効果を評価するのに適切であると考えられた。
パートＤにおいて、３つのコホートの各々で７人の対象（６人の対象が無作為に化合物Ａ、１人の対象がプラシーボ）が健康な日本人の対象に安全性及びＰＫデータをもたらすのに適切であると考えられた。
【００８８】
[0088]結果
対象配置／分析セット
全体で、３５２人の対象を研究への参加に関してスクリーニングした。これら３５２人の対象のうち、２３０人がスクリーニングで漏れ、１２２人を無作為に研究に参加させた。スクリーニングに漏れた２３０人のうち、１５１人（４２．９％）の対象が参入又は除外基準を満たさず、１人（０．３％）の対象が有害事象を経験し（処理前）、１９人（５．４％）の対象が同意を取り消し、５９人（１６．８％）の対象はその他の理由で排除された。
パートＡでは、６４人（１００％）の健康な成人対象を無作為に化合物Ａ又はプラシーボ処理に割り当て；４８人の対象が化合物Ａを受け、１６人の対象がプラシーボを受けた。化合物Ａ群の４７人（９７．９％）の対象及びプラシーボ群の１６人の対象が研究を完了した。化合物Ａの８００ｍｇ群の１人の対象は「他の」カテゴリーのため研究から外した；この対象は規則を遵守せず、追跡通院中アルコールの匂いがした。
パートＢでは、２９人（１００％）の健康な成人対象を無作為に化合物Ａ又はプラシーボ処理に割り当て；２４人の対象が化合物Ａを受け、５人の対象がプラシーボを受けた。２９人全ての対象が研究を完了した。１００ｍｇコホートの６人の対象及びプラシーボコホートの１人の対象が絶食及び摂食状態で２つの単一用量の研究薬物を受けた。
パートＣでは、８人（１００％）の健康な年配の対象を無作為に化合物Ａ又はプラシーボ処理に割り当て；６人の対象が化合物Ａ  １００ｍｇを受け、２人の対象がプラシーボを受けた。８人全ての対象が研究を完了した。健康な年配の対象群の２人のプラシーボ対象が１６人の健康なより若い成人対象と共に要約表に含まれており、パートＡ及びＣでプラシーボ対象を合計１８人としている。
パートＤでは、合計２１人（１００％）の健康な日本人の成人対象を無作為に化合物Ａ又はプラシーボ処理に割り当て；１８人の対象が化合物Ａを受け、３人の対象がプラシーボを受けた。化合物Ａ群の１８人全ての対象が研究を完了した。プラシーボ群の１人（３３．３％）の対象が「他の」カテゴリーのため研究から外された；この対象は１０日目に追跡通院のために戻らなかった。
【００８９】
[0089]薬物動態学、薬力学、薬理ゲノミクス
血漿化合物Ａ薬物動態学
パートＡ及びＢにおいて絶食状態で同一投薬レベル（即ち、化合物Ａ  ５０、１００、２００、又は４００ｍｇ）において処理した健康な成人対象のデータを合わせて血漿化合物Ａの要約統計及びＰＫ解析のためにプールした。
【００９０】
[0090]健康な成人対象：
単一の経口用量（１０、２５、５０、７５、１００、２００、４００、８００、又は１２００ｍｇ）の研究薬物を投与した健康な成人対象に対する極めて重要な血漿化合物ＡのＰＫ結果（パートＡ及びＢを合わせて）を表３に要約する。１０〜１２００ｍｇの単一用量の後、化合物Ａは迅速に吸収され、殆どの対象は投薬後０．５時間以内に定量可能な血漿化合物Ａ濃度を有していた。全ての用量にわたって、メジアンｔｍａｘは投薬後２〜４時間の範囲であり、化合物Ａはｔｍａｘ後吸収プロフィールに二相配置を示した。初期相中、血漿化合物Ａ濃度は投薬後およそ１２時間まで減少し、その後は投薬後２４時間比較的安定なままであった。全ての投薬レベルで、対象は投薬後最初の２４時間の間多数の二次ピークを示した。投薬後２４時間及びその後、化合物Ａは終末消失相の間一次速度論を示した。平均のｔ１／２値は全ての用量（１０〜１２００ｍｇ）で２６．８〜３３．６時間の範囲であり、増大する用量と共にｔ１／２値が増大する傾向はなかった。全体的に幾何平均（ＧＭ）Ｃｍａｘ値は１０〜１２００ｍｇの増大する用量とほぼ比例して増大したが、８００ｍｇのＧＭ  Ｃｍａｘは一般的な傾向から予期されたよりいくらか高く、これはコホート間の変動性に起因する可能性がある。幾何平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値は１０〜１２００ｍｇの各々の増大する用量とほぼ比例して増大した。幾何平均ＣＬ／Ｆ値は増大する用量と共に増大した。
【００９１】
[0091]
【表３】
2020521726.tif 000009
【００９２】
[0092]絶食及び摂食状態で単一の１００ｍｇ経口用量の研究薬物を投与した健康な成人対象に対する極めて重要な血漿化合物ＡのＰＫ結果（パートＢ）を表４に要約して示す。絶食及び摂食状態で投与した化合物Ａ  １００ｍｇの血漿化合物Ａの濃度プロフィールはいずれも迅速な吸収を示し、ピークの血漿化合物Ａ濃度は同様な時間に起こった（メジアンｔｍａｘ：絶食＝２．９９時間；摂食＝３．４９時間）。その後、化合物Ａは絶食コホートについて上に記載したように絶食及び摂食状態で同様な二相の吸収プロフィールを示した。絶食状態と比較して摂食状態のより高い血漿化合物Ａ濃度はｔｍａｘから投薬後１２時間までの期間中最も明白であった。
【００９３】
[0093]
【表４】
2020521726.tif 000010
【００９４】
[0094]
絶食及び摂食状態で化合物Ａ  １００ｍｇを投与した健康な成人対象における対数変換した血漿化合物ＡのＰＫパラメーターの解析を表５に要約して示す。処理の３０分以上前に標準の高脂肪及び高カロリー食を摂取した後化合物Ａ  １００ｍｇの単一用量を投与すると幾何ＬＳ平均Ｃｍａｘが４４．４％増大し（９０％ＣＩ：１．２１０、１．７２３）、幾何ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）が１９．２％増大した（９０％ＣＩ：１．００３、１．４１８）。
【００９５】
[0095]
【表５】
2020521726.tif 000011
【００９６】
[0096]固定効果としての処理及びランダム効果としての対象による混合効果モデルを使用して対数変換した薬物動態パラメーターを適合させた。幾何ＬＳ平均及び幾何ＬＳ平均比は逆変換した最小二乗平均及び処理平均差であった。
【００９７】
[0097]健康な年配の対象：
単一の１００ｍｇ経口用量の研究薬物を投与した健康な年配の対象に対する極めて重要な血漿化合物ＡのＰＫ結果（パートＣ）を表６に要約して示す。参考のため同一の用量を投与した健康なより若い成人対象に対する結果（パートＡ及びＢ合わせて）も示す。単一用量の化合物Ａ  １００ｍｇの後、年配の対象は健康なより若い成人の２．９９時間と同様に投薬後２．６０時間にメジアンｔｍａｘを有していた。一般に、曝露及び半減期はより若い成人と比較して年配の対象でより高かった。化合物Ａを１００ｍｇ投与した健康な年配の対象及び健康なより若い成人対象における対数変換した血漿化合物ＡのＰＫパラメーターの解析を表７に要約して示す。
【００９８】
[0098]
【表６】
2020521726.tif 000012
【００９９】
[0099]
【表７】
2020521726.tif 000013
【０１００】
[0100]参照はパートＡ及びＢにおける健康な成人対象である。年齢カテゴリーをファクターとした一般線形モデルを使用して対数変換した薬物動態パラメーターを適合させた。幾何ＬＳ平均及び幾何ＬＳ平均比は逆変換した最小二乗平均及び年齢カテゴリー平均差であった。
【０１０１】
[0101]健康な日本人の成人対象：
単一の経口用量（２５、１００、又は４００ｍｇ）の研究薬物を投与した健康な日本人の成人対象（パートＤ）に対する極めて重要な血漿化合物ＡのＰＫパラメーターを表８に要約して示す；参考のため同一の用量を投与した非日本人の対象（パートＡ及びＢ合わせて、しかしアジア人と自己認識している対象は除く）に対する結果も示す。化合物Ａを２５、１００、及び４００ｍｇ投与した健康な日本人の対象における血漿化合物Ａの曝露は健康な非日本人の成人対象と同様であった。健康な日本人の対象において、ＧＭ  Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値は用量の増大とほぼ比例して増大した。
【０１０２】
[0102]
【表８】
2020521726.tif 000014
【０１０３】
[0103]単一の経口用量（２５、１００、又は４００ｍｇ）の研究薬物を投与した健康な日本人の成人対象（パートＤ）及び非日本人の対象（パートＡ及びＢ合わせて、しかしアジア人と自己認識している対象は除く）に対する血漿化合物ＡのＰＫ結果の比較を表９に要約して示す。重量を共変量として、単一用量の化合物Ａを２５、１００、及び４００ｍｇ投与した健康な日本人の対象は、それぞれ、同一の用量を投与した非日本人の参照対象より３５．６％、３０．０％、及び４０．４％高い幾何ＬＳ平均Ｃｍａｘ値を有していた。効果は用量依存性であるようではなかった。同様な結果は重量を共変量としないで行ったＣｍａｘの解析で観察された。
【０１０４】
[0104]幾何ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値は２５及び１００ｍｇの同一の用量を、重量を共変量として、及びしないで投与した健康な日本人の対象と非日本人の参照対象とで同等であった。しかし、重量を共変量とした解析に基づいて、４００ｍｇの化合物Ａを投与した日本人の対象で、同一の用量を投与した非日本人の参照対象より２７．９％高い幾何ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）が観察された。同様な結果が、重量を共変量としないで行った４００ｍｇコホートにおけるＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の解析で観察された。
【０１０５】
[0105]日本人及び非日本人の参照対象におけるＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の散乱図の再検討により、日本人の対象の大多数におけるＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の分布が非日本人の参照対象と同様であることが示された。したがって、日本人の対象で観察されたより高いＣｍａｘ（２５、１００、及び４００ｍｇコホート）及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）（４００ｍｇコホート）値は殆どの対象に対して臨床的に意義がないと考えられる。
【０１０６】
[0106]
【表９】
2020521726.tif 000015
【０１０７】
[0107]日本人であるかないかをファクターとすると共にベースライン重量を共変量とした一般線形モデルを使用して、対数変換した薬物動態パラメーターを適合させた。幾何ＬＳ平均及び幾何ＬＳ平均比は逆変換した最小二乗平均及び平均差であった。パートＤで投与したのと同一の用量で処理したパートＡ及びＢの非日本人の対象が参照群であり、日本人の対象が試験群である。パートＡ及びＢでアジア人と自己認識している非日本人の対象は参照群に含めなかった。
【０１０８】
[0108]ＣＳＦ化合物Ａ薬物動態
単一の経口用量（５０、７５、１００、２００、又は４００ｍｇ）の研究薬物を投与した健康な成人対象（パートＢ）に対するＣＳＦ化合物ＡのＰＫ結果を表１０に要約して示す。５０〜４００ｍｇの用量で、メジアンＣＳＦ  ｔｍａｘ値は投薬後４．３７〜６．８７時間であり（メジアンＣＳＦ  ｔｍａｘが１１．９０時間であった５０ｍｇ用量を除く）、投薬後２〜４時間のメジアン血漿ｔｍａｘ値より遅く起こった（表３）。その後、ＣＳＦ化合物Ａ濃度は投薬後１８時間まで比較的安定なままであり、その後低下した。
【０１０９】
[0109]対象は投薬後３０時間まで連続してＣＳＦサンプリングを受けた；したがって、ＣＳＦ内の化合物Ａの終末消失相を特徴付けることは可能でなく、ＣＳＦ化合物Ａの半減期は導き出せなかった。同様に、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に対する値を決定することはできなく、ＡＵＣ（０−ｔ）に対する値は投薬後３０時間に限定された。ＣＳＦ化合物Ａ  Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−３０ｈ）値はいずれも増大する用量とほぼ比例して増大した。これは、血漿化合物ＡのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）で観察されたほぼ比例した増大とつじつまが合っていた。５０〜４００ｍｇの様々な化合物Ａの用量で、ＣＳＦ  Ｃｍａｘ対血漿ＣｍａｘのＧＭ比は２％〜２．７７％の範囲の用量で同様であった。同様に、ＣＳＦのＡＵＣ（０−ｔ）対血漿ＡＵＣ（０−ｔ）のＧＭ比は２．４１％〜２．８０％の範囲の用量で同様であった。
【０１１０】
[0110]
【表１０】
2020521726.tif 000016
【０１１１】
[0111]尿化合物Ａの薬物動態
単一の経口用量（１０、２５、５０、７５、１００、２００、４００、８００、又は１２００ｍｇ）の研究薬物を投与した健康な成人対象（パートＡ）及び単一の経口１００ｍｇ用量の研究薬物を投与した健康な年配の対象に対する尿化合物ＡのＰＫ結果を表１１に要約して示す。１０〜１２００ｍｇの化合物Ａの用量範囲にわたって、１％未満の不変の化合物Ａが尿中に排泄され、腎排泄がヒトにおいて化合物Ａの重要な排泄経路ではないことを示唆している。ＧＭ  ＣＬＲ値は単一の経口用量の化合物Ａを１００ｍｇ投与した健康な年配及びより若い成人対象で同様であった。
【０１１２】
[0112]
【表１１】
2020521726.tif 000017
【０１１３】
[0113]薬力学
単一の経口用量のプラシーボ又は化合物Ａ（５０、７５、１００、２００、又は４００ｍｇ）を投与した健康な成人対象に対する極めて重要なＣＳＦ  ｃＧＭＰの結果（パートＢ）を表１２に要約して示す。５０〜４００ｍｇの化合物Ａの用量で、ベースラインからの平均の最大％ＣＳＦ  ｃＧＭＰ（Ａｍａｘ）の増大は２９３％〜４６１％の範囲であり、プラシーボで処理した対象（７６％）より高かった。しかし、これらの結果の散乱図の目視検査に基づいて、増大する化合物Ａ用量と共に増大するＡｍａｘ値の用量依存性の傾向はなく、ＡｍａｘとＣｍａｘとの間に見掛けの相関関係はなかった。Ａｍａｘは５０〜４００ｍｇの化合物Ａ用量範囲内で飽和に近付くようである。
【０１１４】
[0114]Ａｍａｘ（ｔＡｍａｘ）を達成するメジアン時間は試験した化合物Ａ用量での５．３７〜１２．９時間の範囲であり、用量関連傾向はなかった。投薬後３０時間までのベースラインからの平均のＣＳＦ  ｃＧＭＰ増大を表す平均のΔＡＵＡＣ（０−３０ｈ）は全ての化合物Ａ処理群でプラシーボ群より高かった。化合物Ａ  ４００ｍｇを投与した対象に対するΔＡＵＡＣ（０−３０ｈ）はより低い用量を投与した対象より高かった。この観察は、化合物Ａ  ４００ｍｇのＰＤ効果が減少し始める前投薬後２４時間まで持続したが、５０〜２００ｍｇのより低い用量ではＣＳＦ  ｃＧＭＰが投薬後８〜２４時間のいくらかの時間減少するようであったというＣＳＦ  ｃＧＭＰの濃度−時間プロフィールの視覚印象と一致している。
【０１１５】
[0115]
【表１２】
2020521726.tif 000018
【０１１６】
[0116]安全性
パートＡ及びＣ：
パートＡ（健康な成人対象）で、１０〜１２００ｍｇの単一の経口用量の化合物Ａは充分容認された。パートＣ（健康な年配の対象）で、１００ｍｇの単一用量の化合物Ａも充分容認された。パートＡ及びＣでは死亡もＳＡＥもなく、ＴＥＡＥのために研究から外された対象はいなかった。パートＡ及びＣの全ての用量の化合物Ａで、プラシーボで処理した３人（１６．７％）の対象と比較して２３人（４２．６％）の対象が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。パートＣ（１００ｍｇの化合物Ａで処理した健康な年配の対象）では、１人（１６．７％）の対象が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験し、これはプラシーボで処理したパートＡ及びＣの対象における発生と同様であった。パートＡ及びＣにおいて化合物Ａで処理した対象で起こった（１人より多くの対象で報告された）最も一般的なＴＥＡＥは頭痛（１１．６％）、体位性起立性頻脈（５．６％）、目眩（５．６％）、不眠症（５．６％）、起立性心拍反応の増大（３．７％）、及び錯間隔（３．７％）であった。頭痛はプラシーボでの対象より高い発生率を有するようであった。化合物Ａで処理した対象で、３人（５．６％）の対象が体位性起立性頻脈症候群のＴＥＡＥを、プラシーボでの対象（１人［５．６％］の対象が罹った）と同様な発生率で有していた。これらの対象は仰向けから立位で３０回／分を超える心拍数の増大があり、立位での心拍数は１００回／分を超えていた。このＴＥＡＥは健康な成人対象において２５及び５０ｍｇの化合物Ａで起こったが、他の用量では起こらず、用量関連傾向はなかった。５０ｍｇの化合物Ａで処理した対象では、２人（３．７％）の対象が増大した起立性の心拍反応のＴＥＡＥを有していた。増大した起立性の心拍反応は５０ｍｇを超える用量の化合物Ａの対象又は１００ｍｇの化合物Ａを投与した健康な年配の対象では起こらなかった。平均の臨床検査室値、バイタルサイン、又はＥＣＧの結果において経時的に臨床的意義の変化はなかった。
【０１１７】
[0117]パートＢ
パートＢで、５０〜４００ｍｇの単一の経口用量の化合物Ａは、最初の処理期中絶食状態において内在の腰部カテーテルを介して連続したＣＳＦサンプリングを受けた健康な成人対象、及び第２の処理期中摂食状態における１００ｍｇのコホート（連続したＣＳＦサンプリングなし）で充分容認された。死亡はなく、ＴＥＡＥのために研究から外された対象はなかった。１人のプラシーボで処理した対象が研究者により研究薬物に関連しないと評価された硬膜穿刺後頭痛のＳＡＥを体験した。両方の処理期及び全ての化合物Ａ用量で２０人（８３．３％）の対象が少なくとも１つのＴＥＡＥを体験したが、これはプラシーボで処理した対象における発生率（４人［８０％］の対象）と同様であった。１００ｍｇのコホートで、絶食状態（４人［６６．７％］の対象）及び摂食状態（３人［５０％］の対象）におけるあらゆるＴＥＡＥの発生率は同等であった。化合物Ａで処理した対象で報告された最も一般的なＴＥＡＥ（１人より多くの対象で報告された）は腰椎穿刺後症候群（３７．５％）、頭痛（２９．２％）、嘔吐（２０．８％）、筋骨格硬直（２０．８％）、背痛（２０．８％）、目眩（１６．７％）、吐き気（１２．５％）、四肢痛（８．３％）、処置嘔吐（８．３％）、及び処置吐き気（８．３％）であった。これらのＴＥＡＥは連続したＣＳＦサンプリング処置と関係しているようであり、化合物Ａで処理した対象及びプラシーボで処理した対象で同様な発生率であった。化合物Ａで処理した対象における他のＴＥＡＥの発生率はプラシーボで処理した対象における発生率と同様であるか、又はそれより低かった。様々なＴＥＡＥにおいて増大する化合物Ａ用量と共に増大する発生率を示唆する用量関連傾向はなかった。１００ｍｇの化合物Ａで処理した対象で研究者によりＣＳＦサンプリング処置と関連すると評価されなかったＴＥＡＥの発生率は低く、絶食及び摂食処理条件間で同様であった。平均の臨床検査室値、バイタルサイン、又はＥＣＧ結果における臨床的意義の経時的変化はなかった。
【０１１８】
[0118]パートＤ
パートＤ（健康な日本人の成人対象）で、２５〜４００ｍｇの単一の経口用量の化合物Ａは充分容認された。全ての用量の化合物Ａで、７人（３８．９％）の対象が少なくとも１つのＴＥＡＥを体験したが、プラシーボで処理した対象ではＴＥＡＥは報告されなかった。化合物Ａで処理した対象で起こった最も一般的なＴＥＡＥ（１人より多くの対象で報告された）は頭痛（３人［１６．７％］の対象）であった。化合物Ａで処理した対象における様々なＴＥＡＥの発生率は低く（一般に１人の対象だけで報告された）、一般にプラシーボで処理した対象と同様であった。様々なＴＥＡＥにおいて増大する化合物Ａの用量と共に増大する発生率を示唆する用量関連傾向はなかった。同一の用量の化合物Ａで処理した日本人の対象（パートＤ）及び非日本人の対象（パートＡ）における様々なＴＥＡＥの発生率は同様であった。平均の臨床検査室値、バイタルサイン、又はＥＣＧ結果に臨床的意義の経時的変化はなかった。
【０１１９】
[0119]結論
薬物動態学
健康な成人対象
１）１０〜１２００ｍｇの単一用量の経口投与後、化合物Ａは投薬後０．５時間以内に定量可能な血漿濃度を有する殆どの対象で迅速に吸収され、メジアンのｔｍａｘは投薬後２〜４時間で起こった。その後、化合物ＡはそのＰＫプロフィールに二相の配置を示した。初期の配置相中、血漿化合物Ａの濃度は投薬後およそ１２時間まで減少し、その後投薬後２４時間まで比較的安定なままであった。投薬後２４時間から、化合物Ａは終末消失相中一次速度論を示し、平均の半減期値は２６．８〜３３．６時間の範囲であり、これは用量間で同等であった。
２）全体にＧＭ  Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値は１０〜１２００ｍｇの増大する化合物Ａ用量とほぼ比例して増大した。臨床開発のための潜在的な標的用量範囲を表す５０〜４００ｍｇの用量範囲で、用量標準化したＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値は増大する用量と共に減少した。
３）高脂肪及び高カロリー食の後摂食状態で１００ｍｇの化合物Ａを投与したとき、幾何ＬＳ平均Ｃｍａｘは４４．４％増大し、幾何ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は１９．２％増大したが、メジアンのｔｍａｘ及び平均の半減期は摂食及び絶食状態で同様であった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）における小さい増加は臨床的に有意とは考えられず、化合物Ａは食料と共に投与しても食料なしで投与してもよい。
４）１００〜４００ｍｇの単一用量の化合物Ａの後、化合物ＡのＣＳＦ中への分布は少し遅く、メジアンのＣＳＦ  ｔｍａｘは投薬後４．３７〜６．８７時間範囲であり、これはメジアンの血漿ｔｍａｘより遅れて起こった。その後、ＣＳＦ濃度は投薬後１８時間まで比較的安定なままであり、その後低下した。５０〜４００ｍｇの様々な用量で、化合物ＡのＣｍａｘ又はＡＵＣ（０−ｔ）の平均のＣＳＦ：血漿比（百分率として表す）は同様であり、２％〜３％の範囲であった。ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質結合に基づき、血漿中の遊離の化合物Ａ（非タンパク質結合）濃度は合計血漿化合物Ａ濃度の２．７％〜３．４％であろう。このように、ＣＳＦ化合物Ａ濃度は血漿中の遊離の化合物Ａ濃度と同様であった。
５）化合物Ａの用量の１％未満が変化しないで尿中に排出され、腎排泄がヒトにおいて化合物Ａに対する重要な排泄経路でないことを示唆していた。
【０１２０】
[0120]健康な年配の対象
１）１００ｍｇの化合物Ａを投与した健康な年配の対象で、幾何ＬＳ平均Ｃｍａｘはより若い健康な成人対象よりおよそ４５．５％高く、幾何ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）はおよそ４１．５％高かった。健康な年配の対象における平均の終末半減期はより若い健康な成人対象よりおよそ１０時間長かった。
【０１２１】
[0121]健康な日本人の成人対象
１）健康な日本人の対象において幾何ＬＳ平均Ｃｍａｘは３つの化合物Ａ用量で非日本人の対象より３５．２％高く、この効果は用量依存性のようではなかった。健康な日本人の対象において幾何ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は２５及び１００ｍｇの用量で非日本人の対象と同等であったが、４００ｍｇでは非日本人の対象より２７．９％高かった。平均の半減期は全ての投薬レベルにおいて日本人及び非日本人の対象で同様なようであったが、ＧＭ  ＣＬ／Ｆは４００ｍｇの化合物Ａを投与した日本人の対象では非日本人の対象より高いようだった。
２）健康な日本人の対象において、ＧＭ  Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値は非日本人の対象と全く同様に増大する化合物Ａ用量とほぼ比例して増大した。
３）日本人の対象と非日本人の対象とでＣｍａｘ又はＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に臨床的に有意な差はないと考えられる。化合物Ａを日本人の対象に投与するときに化合物Ａの用量調節は必要ない。
【０１２２】
[0122]薬力学
１）５０〜４００ｍｇの単一用量の化合物Ａの結果は投薬後最初の４時間の間ＣＳＦ  ｃＧＭＰがベースラインから上昇した。その後ＣＳＦ  ｃＧＭＰ濃度は更に少なくとも４時間比較的安定なままであり、次いで減少し始めたが、それでも投薬後３０時間においてベースラインを超えたままであった。
２）５０〜４００ｍｇの化合物Ａの用量で、平均の最大％ＣＳＦ  ｃＧＭＰ（Ａｍａｘ）は２９３％〜４６１％の範囲でベースラインから増大し、プラシーボで処理した対象（７６％）より高かった。しかし、増大する化合物Ａの用量と共にＡｍａｘが増大する用量依存性の傾向はなく、Ａｍａｘは研究した用量範囲（５０〜４００ｍｇの化合物Ａ）内で飽和に近付くようだった。ＣＳＦ  ｃＧＭＰのＰＤ効果は４００ｍｇの化合物Ａを投与した対象において、より低い用量と比較してより長い期間持続するようだった。血漿化合物ＡのＰＫパラメーター（例えばＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ））とＣＳＦ  ｃＧＭＰのＰＤパラメーター（例えばＡｍａｘ及びΔＡＵＡＣ（０−３０ｈ））との間に相関関係はなかった。
【０１２３】
[0123]安全性
１）化合物Ａは１０〜１２００ｍｇの用量範囲にわたり単一の経口用量の化合物Ａを投与した健康な成人対象で充分容認され、１２０倍の範囲内の増大する化合物Ａ用量では最大の容認用量に到達しなかった。
２）様々なＴＥＡＥの発生率に化合物Ａの用量関連傾向はなかった。殆どのＴＥＡＥは軽度の重症度であった。
３）血液学、生化学及び尿検査値に１０〜１２００ｍｇの化合物Ａに関連する臨床的に有意な変化はなかった。
４）血圧、心拍数、呼吸数及び体温に１０〜１２００ｍｇの化合物Ａに関連する臨床的に有意な変化はなかった。
５）ＥＣＧ形態学、心拍数、ＰＲ間隔及びＱＲＳ間隔に対する化合物Ａの影響はなかった。ΔΔＱＴｃＦの曝露−反応関係は、８００〜１２００ｍｇの最も高い用量のＣｍａｘでもΔΔＱＴｃＦの上側９０％ＣＩは健康な対象で１０ｍｓ未満であった。
６）１００ｍｇの単一の経口用量の化合物Ａは健康な年配の対象で充分容認された。健康な年配の対象における化合物Ａの安全性プロフィールは健康なより若い成人対象と同様であった。
７）２５、１００、及び４００ｍｇの単一の経口用量の化合物Ａは健康な日本人の成人対象で充分容認された。健康な日本人の成人対象における化合物Ａの安全性プロフィールは曝露−ＱＴｃＦ関係を含めて非日本人の対象と同様であった。
【０１２４】
[0124]健康な対象における化合物Ａの薬物動態及び薬力学を評価するための研究
アーム
実験：化合物Ａ
健康な参加者（年齢≧５０歳、≦８５歳）の４つの一連のコホートを最大容認用量（ＭＴＤ）までの多数の上昇する用量の化合物Ａで処置した。コホート当たり合計６人の参加者に無作為に化合物Ａを投与した。
化合物Ａの提案した用量は次の通り：
パートＡ
コホート１：５０ｍｇ（１×５０ｍｇのカプセル）
コホート２：１００ｍｇ（２×５０ｍｇのカプセル）
コホート３：２００ｍｇ（４×５０ｍｇのカプセル）
コホート４：４００ｍｇ（８×５０ｍｇのカプセル）
コホート６：２５ｍｇ（５×５ｍｇのカプセル）
パートＢ
コホート５：４００ｍｇ（８×５０ｍｇのカプセル）
パートＣ
コホート７：５０ｍｇ（１×５０ｍｇのカプセル）
パートＤ
コホート８：５ｍｇ（１×５ｍｇのカプセル）
コホート９：１０ｍｇ（２×５ｍｇのカプセル）
プラシーボ比較：プラシーボ
健康な参加者（年齢≧５０歳、≦８５歳）の４つの一連のコホートをＭＴＤまでの多数の上昇する用量の化合物Ａに適合させたプラシーボで処置した。コホート当たり合計２人の参加者を無作為に化合物Ａに適合させたプラシーボに割り当てた。
【０１２５】
[0125]介入／処置
薬物：化合物Ａ
参加者には、１〜１４日目に１日１回（ＱＤ）少なくとも１０時間の一晩の絶食後化合物Ａのカプセルを経口で投与した。化合物Ａは２４０ミリリットル（ｍＬ）（８液量オンス）の水と共に経口で投与した。
薬物：化合物Ａに適合させたプラシーボ
参加者には、１〜１４日目に１日１回（ＱＤ）少なくとも１０時間の一晩の絶食後化合物Ａに適合させたプラシーボのカプセルを経口で投与した。化合物Ａに適合させたプラシーボは２４０ｍＬ（８液量オンス）の水と共に経口で投与した。
【０１２６】
[0126]結果測定
１）最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）［タイムフレーム：１日目及び１４日目］
血液試料は１日目投薬前並びに投薬後０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、及び１８時間；１４日目（投薬前並びに投薬後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、及び１８時間）；そして１５日目（１４日目投薬後２４時間）に収集した。
２）最大（ピーク）薬物濃度（ｔｍａｘ）に到達する平均の時間［タイムフレーム：１日目及び１４日目］
血液試料は１日目投薬前並びに投薬後０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、１８及び２４時間；１４日目（投薬前並びに投薬後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、及び１８時間）；そして１５日目（１４日目投薬後２４時間）に収集した。
３）ゼロ時から投薬後２４時間までの平均の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−２４ｈ））［タイムフレーム：１日目及び１４日目］
血液試料は１日目投薬前並びに投薬後０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、１８及び２４時間；１４日目（投薬前並びに投薬後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、及び１８時間）；そして１５日目（１４日目投薬後の２４時間）に収集した。
４）ゼロ時から無限に外挿された平均の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））［タイムフレーム：１４日目］
血液試料は１４日目（投薬前並びに投薬後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、及び１８時間）そして１５日目（１４日目投薬後２４時間）に収集した。
５）脳脊髄液（ＣＳＦ）：血漿濃度の平均の比［タイムフレーム：−２日目（１３日目腰椎穿刺［ＬＰ］）及び１３日目（投薬前）に時間−適合させた］
６）薬力学測定におけるベースラインからの百分率変化［タイムフレーム：−２日目（薬物なしのベースライン）対１３日目（薬物）］
【０１２７】
[0127]結果は以下の表１３〜１８に要約して示す。
【０１２８】
[0128]
【表１３】
2020521726.tif 000019
【０１２９】
[0129]
【表１４】
2020521726.tif 000020
【０１３０】
[0130]
【表１５】
2020521726.tif 000021
【０１３１】
[0131]
【表１６】
2020521726.tif 000022
【０１３２】
[0132]
【表１７】
2020521726.tif 000023
【０１３３】
[0133]
【表１８】
2020521726.tif 000024
【国際調査報告】
2020521726.tif 000027