(57)【要約】  複数の化合物および複数の蛋白質の相互作用に対して、化学物質および生命工学の各情報を統合したデータベースの構築およびそれらを使用し、計算速度と精度を兼ね備えた網羅的な相互作用の解析方法の確立。  蛋白質のアミノ酸配列情報、化合物の構造情報および蛋白質と化合物の相互作用情報が相互に関連づけられているデータに基づき、任意で該当させた蛋白質およびその類縁情報を持った蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、任意の化合物群に対して識別し得る構造活性相関モデルと、該蛋白質およびその類縁蛋白質群に対して相互作用する化合物群の中から、該蛋白質に相互作用する化合物群を識別し得る構造活性相関モデルとを組み合わせて予測する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
蛋白質のアミノ酸配列情報、機能および／または構造の類似性により体系的に分類された蛋白質のアミノ酸配列情報、化合物の構造情報および蛋白質と化合物の相互作用情報が相互に関連づけられているデータに基づき、任意の蛋白質と化合物間の相互作用を予測する方法。
【請求項２】
任意の蛋白質と任意の化合物間の相互作用を予測する方法において、
（ａ）該蛋白質および、該蛋白質と機能および／または構造的に類似した蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、任意の化合物群に対して識別し得る構造活性相関モデルと、
（ｂ）該蛋白質および、該蛋白質と機能および／または構造的に類似した蛋白質群に対して相互作用する化合物群の中から、該蛋白質に相互作用する化合物群を識別し得る構造活性相関モデルとを組み合わせて予測する方法。
【請求項３】
任意の蛋白質と任意の化合物間の相互作用を予測する方法において、アミノ酸配列情報の機能および／または構造の類似性による体系的な分類に基づき、
（ａ）該蛋白質が属する最上位の分類項目に属する蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、任意の化合物群に対して識別し得る構造活性相関モデルと、
（ｂ）該蛋白質が属する最上位の分類項目より下位の各分類項目において、該蛋白質が属する分類項目に属する蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、該蛋白質と共通の親分類項目を有する子分類項目に属する蛋白質群に対して相互作用する化合物群に対して識別し得る構造活性モデルとを組み合わせて予測する方法。
【請求項４】
請求項１〜３に記載された方法をコンピュータに実行させることを特徴とするコンピュータ読み取り可能なプログラム。
【請求項５】
蛋白質のアミノ酸配列情報、機能および／または構造の類似性により体系的に分類された蛋白質のアミノ酸配列情報、化合物の構造情報および蛋白質と化合物の相互作用情報が相互に関連づけられているデータに基づき、任意の蛋白質と化合物間の相互作用を予測するシステム。
【請求項６】
任意の蛋白質と任意の化合物間の相互作用を予測するシステムにおいて、
（ａ）該蛋白質および、該蛋白質と機能および／または構造的に類似した蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、任意の化合物群に対して識別し得る構造活性相関モデルと、
（ｂ）該蛋白質および、該蛋白質と機能および／または構造的に類似した蛋白質群に対して相互作用する化合物群の中から、該蛋白質に相互作用する化合物群を識別し得る構造活性相関モデルとを組み合わせて予測するシステム。
【請求項７】
任意の蛋白質と任意の化合物間の相互作用を予測するシステムにおいて、アミノ酸配列情報の機能および／または構造の類似性による体系的な分類に基づき、
（ａ）該蛋白質が属する最上位の分類項目に属する蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、任意の化合物群に対して識別し得る構造活性相関モデルと、
（ｂ）該蛋白質が属する最上位の分類項目より下位の各分類項目において、該蛋白質が属する分類項目に属する蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、該蛋白質と共通の親分類項目を有する子分類項目に属する蛋白質群に対して相互作用する化合物群に対して識別し得る構造活性モデルとを組み合わせて予測するシステム。
【請求項８】
機能および／または構造が類似する蛋白質を予測する予測システムであって、
前記予測システムは、
（ａ）蛋白質の機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第１分類に属する第１分類蛋白質の情報と、当該第１分類に属さない非第１分類蛋白質の情報とを記録する第１記録手段、
（ｂ）前記第１記録手段に記録される第１分類蛋白質の中から選択される、前記第１分類よりも小概念である機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第２分類に属する第２分類蛋白質の情報と、前記第１分類に属するが当該第２分類に属さない非第２分類蛋白質とを記録する第２記録手段、
（ｃ）予測対象蛋白質の機能特徴および／または構造特徴を示す予測対象情報を取得する取得手段、
（ｄ）前記取得手段が取得した予測対象情報と前記第１記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第１分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第１分類蛋白質との類似性を解析する第１解析手段、
（ｅ）前記第１解析手段によって前記予測対象蛋白質が前記第１分類蛋白質に類似すると解析された場合には、さらに、前記予測対象情報と前記第２記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第２分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第２分類蛋白質との類似性を解析する第２解析手段、
（ｆ）前記第１解析手段および第２解析手段による解析結果に基づいて、前記予測対象蛋白質と機能特徴および／または構造特徴が類似する蛋白質の情報を出力する出力手段、
を備えた予測システム。
【請求項９】
前記予測システムの前記（ａ）第１記録手段に記録される蛋白質の情報および／または（ｂ）第２記録手段に記録される蛋白質の情報は、当該蛋白質と相互作用する化合物の情報と対応づけられており、
前記予測システムは、さらに、
（ｇ）前記蛋白質と相互作用する化合物の情報と、前記（ｄ）第１解析手段および／または（ｅ）第２解析手段によって解析された前記予測対象蛋白質に類似する蛋白質の情報とに基づいて、当該予測対象蛋白質と相互作用すると予測される化合物の情報を解析する相互作用情報解析手段、
を備えており、
前記（ｆ）出力手段は、
前記予測対象蛋白質と機能特徴および／または構造特徴が類似する蛋白質の情報、および／または前記相互作用情報解析手段によって解析された化合物の情報を出力する、
請求項８の予測システム。
【請求項１０】
前記（ｆ）出力手段は、
前記第２解析手段による解析結果としての前記蛋白質および／または当該蛋白質と相互作用する化合物の情報に加えて、当該第２分類よりも大概念である、前記第１解析手段による解析結果としての前記蛋白質および／または当該蛋白質と相互作用する化合物の情報を併せて出力する、
請求項８または９の予測システム。
【請求項１１】
機能および／または構造が類似する蛋白質を予測する予測システムであって、
前記予測システムは、
（ａ）蛋白質の機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第１分類に属する第１分類蛋白質の情報と、当該第１分類に属さない非第１分類蛋白質の情報とを記録する第１記録装置、
（ｂ）前記第１記憶装置に記録される第１分類蛋白質の中から選択される、前記第１分類よりも小概念である機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第２分類に属する第２分類蛋白質の情報と、前記第１分類に属するが当該第２分類に属さない非第２分類蛋白質とを記録する第２記録装置、
を備え、
前記予測システムのCentral Processing Unit（ＣＰＵ）は、
（ｃ）予測対象蛋白質の機能特徴および／または構造特徴を示す予測対象情報を取得し、
（ｄ）前記取得した予測対象情報と前記第１記録装置に記録された情報とに基づいて、前記非第１分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第１分類蛋白質との類似性を解析し、
（ｅ）前記予測対象蛋白質が前記第１分類蛋白質に類似すると解析された場合には、さらに、前記予測対象情報と前記第２記録装置に記録された情報とに基づいて、前記非第２分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第２分類蛋白質との類似性を解析し、
（ｆ）前記解析結果に基づいて、前記予測対象蛋白質と機能特徴および／または構造特徴が類似する蛋白質の情報を表示装置に出力すること、
を特徴とする予測システム。
【請求項１２】
コンピュータを、機能および／または構造が類似する蛋白質を予測する予測システムとして機能させるための、コンピュータ読取可能なプログラムであって、
前記プログラムは、前記コンピュータを以下の、
（ａ）蛋白質の機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第１分類に属する第１分類蛋白質の情報と、当該第１分類に属さない非第１分類蛋白質の情報とを記録する第１記録手段、
（ｂ）前記第１記録手段に記録される第１分類蛋白質の中から選択される、前記第１分類よりも小概念である機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第２分類に属する第２分類蛋白質の情報と、前記第１分類に属するが当該第２分類に属さない非第２分類蛋白質とを記録する第２記録手段、
（ｃ）予測対象蛋白質の機能特徴および／または構造特徴を示す予測対象情報を取得する取得手段、
（ｄ）前記取得手段が取得した予測対象情報と前記第１記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第１分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第１分類蛋白質との類似性を解析する第１解析手段、
（ｅ）前記第１解析手段によって前記予測対象蛋白質が前記第１分類蛋白質に類似すると解析された場合には、さらに、前記予測対象情報と前記第２記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第２分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第２分類蛋白質との類似性を解析する第２解析手段、
（ｆ）前記第１解析手段および第２解析手段による解析結果に基づいて、前記予測対象蛋白質と機能特徴および／または構造特徴が類似する蛋白質の情報を出力する出力手段、
を備えた予測システムとして機能させるためのプログラム。
【請求項１３】
機能および／または構造が類似する蛋白質（または化合物）を予測する予測システムであって、
前記予測システムは、
（ａ）蛋白質（または化合物）の機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第１分類に属する第１分類蛋白質（または第１分類化合物）の情報と、当該第１分類に属さない非第１分類蛋白質（または非第１分類化合物）の情報とを記録する第１記録手段、
（ｂ）前記第１記録手段に記録される第１分類蛋白質（または第１分類化合物）の中から選択される、前記第１分類よりも小概念である機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第２分類に属する第２分類蛋白質（または第２分類化合物）の情報と、前記第１分類に属するが当該第２分類に属さない非第２分類蛋白質（または非第２分類化合物）とを記録する第２記録手段、
（ｃ）予測対象蛋白質（または予測対象化合物）の機能特徴および／または構造特徴を示す予測対象情報を取得する取得手段、
（ｄ）前記取得手段が取得した予測対象情報と前記第１記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第１分類蛋白質（または非第１分類化合物）との比較における、前記予測対象蛋白質（または予測対象化合物）と前記第１分類蛋白質（または第１分類化合物）との類似性を解析する第１解析手段、
（ｅ）前記第１解析手段によって前記予測対象蛋白質（または予測対象化合物）が前記第１分類蛋白質（または第１分類化合物）に類似すると解析された場合には、さらに、前記予測対象情報と前記第２記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第２分類蛋白質（または非第２分類化合物）との比較における、前記予測対象蛋白質（または予測対象化合物）と前記第２分類蛋白質（または第２分類化合物）との類似性を解析する第２解析手段、
（ｆ）前記第１解析手段および第２解析手段による解析結果に基づいて、前記予測対象蛋白質（または予測対象化合物）と機能特徴および／または構造特徴が類似する蛋白質（または化合物）の情報を出力する出力手段、
を備えた予測システム。
【請求項１４】
機能および／または構造が類似する蛋白質を予測する予測方法であって、
前記予測方法は、
（ａ）蛋白質の機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第１分類に属する第１分類蛋白質の情報と、当該第１分類に属さない非第１分類蛋白質の情報とを第１記録手段に記録し、
（ｂ）前記第１記録手段に記録される第１分類蛋白質の中から選択される、前記第１分類よりも小概念である機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第２分類に属する第２分類蛋白質の情報と、前記第１分類に属するが当該第２分類に属さない非第２分類蛋白質とを第２記録手段に記録し、
（ｃ）予測対象蛋白質の機能特徴および／または構造特徴を示す予測対象情報を取得し、
（ｄ）前記取得手段が取得した予測対象情報と前記第１記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第１分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第１分類蛋白質との類似性を解析し、
（ｅ）前記予測対象蛋白質と前記第１分類蛋白質との類似性の解析によって前記予測対象蛋白質が前記第１分類蛋白質に類似すると解析された場合には、さらに、前記予測対象情報と前記第２記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第２分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第２分類蛋白質との類似性を解析し、
（ｆ）前記解析結果に基づいて、前記予測対象蛋白質と機能特徴および／または構造特徴が類似する蛋白質の情報を出力する、
予測方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
日本国特許出願２００３−４３５６５９号（２００３年１２月２６日出願）の明細書、請求の範囲、図面および要約を含む全開示内容は、これら全開示内容を参照することによって本出願に合体される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、化合物と蛋白質との間の相互作用を解析および／または予測するシステム、類似蛋白質または類似化合物を予測するシステム、およびそれらの方法に関する。詳しくは、蛋白質のアミノ酸配列情報等、化合物の構造情報等、および化合物−蛋白質間の相互作用情報とが相互に関連づけられているデータに基づき、任意の化合物−蛋白質間の相互作用、類似蛋白質または類似化合物の解析および／または予測を行う方法である。
【背景技術】
【０００３】
化学の創薬分野では、ゲノム時代に先んじて、特定の蛋白質を対象とした多数の化合物の相互作用解析をおこなう高処理スクリーニング系（high-throughput screening、以下HTS）、複数の化合物を一度に合成するコンビナトリアル合成技術（combinatorial chemistry）が確立されたことにより、大量の情報を取り扱う化学物質の生物作用に関する情報科学技術（ケモインフォマティクス）が進展し、一定の成功を納めてきた。一方、生物学の創薬分野では、多数の生体内因子を同時に測定するマイクロアレイ解析やプロテオーム技術が発展してきた。また、特定の薬物を対象とした多数の生体内因子の相互作用解析を行うリバースプロテオミクス技術も確立されている。これらの実験手法と共に、塩基配列やアミノ酸配列間の比較や、生体内因子間の相互作用ネットワーク解析等のバイオインフォマティクス技術が進展してきた。【０００４】
しかしながら、ケモインフォマティクスとバイオインフォマティクスは、それぞれ独立に発展してきた経緯があり、両者が十分に統合されているとは言い難い状況にある。【０００５】
一方、創薬プロセスの一つに「ゲノム創薬」と言う新たなパラダイムに基づく研究が、世界中で精力的に進められている。いうまでもなく「ゲノム」とは、「生体内にあるすべての遺伝子」を意味する。一方の「薬物」は複数の生体内因子と直接的・間接的に相互作用することにより、目的とする薬理作用のみならず副作用や毒性を発現する。よって、「ゲノム創薬」のパラダイムとは、「薬物と生体内にあるすべての因子との相互作用を考慮すること」が意味される。【０００６】
創薬研究では多数の化合物の中から最適な化合物を探索する為、多数の化合物とすべての生体内因子との網羅的な相互作用解析（インタラクトーム）が必須である。しかし、化合物の種類は無限に近いためその解析対象は膨大な数にのぼる。よって、多数の化合物とすべての生体内因子との網羅的な相互作用解析および／あるいは予測を高精度かつ迅速に実現する方法が望まれる。【０００７】
現在、生体内因子である蛋白質と化学物質の相互作用を解析および／または予測する方法として知られているものに、化合物−蛋白質間の相補性を解析するドッキングスタディー、化合物−蛋白質の両構造記述子を説明変数とし情報科学に基づいた解析をおこなうインフォマティクス技術等が知られている。現在、最も発展しているものとしてドッキングスタディー技術が挙げられるが、これは、蛋白質の活性部位近傍において、任意の化合物が良好に結合するモデルを探索する手法である。しかしながらこの手法は、蛋白質の立体構造座標が既知であることを前提とすることに加え、最適解を探索する必要がある為に多大な時間を要する。計算速度の観点から網羅的な解析には不適であり、その精度も十分とは言い難い状況である。【０００８】
ドッキングスタディーの問題点に対して、立体構造情報を用いずに任意の化合物と蛋白質間の相互作用を推定する方法が近年報告されている。つまり、化合物の構造式および蛋白質の配列情報をそれぞれ構造記述子に変換し、両者を入力変数としたインフォマティクス解析である。【０００９】
上記解析方法は、立体構造を必要としないことから適用範囲が広がることに加え、多大な計算時間を必要とする最適解探索を回避できるが、計算精度の観点から実用レベルには未だ至っていない。【００１０】
この計算精度を高める方法として、４つの主要クラスのリガンドのためのアノテーション手法と、それをインシリコスクリーニングおよびライブラリーデザインに適用する技術が提案されている（非特許文献１）。同文献のアノテーション手法は、リガンド機能と既存分類による階層化を基礎にしている。そして、そのアノテーションを基礎にしてリガンド・データベースに対する検索を実行する。【００１１】
また、これを発展させた方法として、リファレンスとなるリガンドと同一のターゲットだけではなく、類似のターゲットへのリガンドの結合を検索する手法が提案されている（非特許文献２）。同文献の検索手法は、ターゲットとなる蛋白質に対する分子の相互作用能力、分子構造等を反映させた分子の記述を利用する。【００１２】
【非特許文献１】Ansgar Schuffenhauerら，「薬剤リガンドのためのオントロジーおよびインシリコスクリーニングおよびライブラリーデザインに対するオントロジーの適用（An Ontology for Pharmaceutical Ligands and Its Application for in Silico Screening and Library Design）」Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．  ２００２年第４２巻９４７−９５５頁。
【００１３】
【非特許文献２】Ansgar Schuffenhauerら，「標的蛋白質の類似性を反映させたリガンドの類似性測定（Similarity Metrics for Ligands Reflecting the Similarity of the Target Proteins）」Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．  ２００３年第４３巻３９１−４０５頁。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
生体内因子間の網羅的な相互作用解析（インタラクトーム）は、マイクロアレイやプロテオーム、バイオインフォマティクス等の技術で膨大な対象の中から有用な情報を抽出する目的において、強力なツールとして位置付けられている。しかし、前記のマイクロアレイやプロテオーム解析を含むバイオインフォマティクス等の各技術は、得られた情報の中に数多くの擬陽性が含まれており、その中から真に有益な情報を抽出することが重要な課題となっている。【００１５】
本発明の課題には大別してふたつの課題が挙げられる。ひとつは、データベースの構築であり、他方はインフォマティクス手法の確立である。具体的には、複数の化合物および複数の蛋白質の相互作用に対して化学物質および生命工学の各情報を統合したデータベースの構築、および、それらを使用した計算速度と精度を兼ね備えた網羅的な化合物−蛋白質の相互作用の解析方法の確立である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、上記ケモインフォマティクスおよびバイオインフォマティクスの２つの利点を掛け合わせ発展させたものである。本発明者らは鋭意検討の結果、本発明の装置および方法の一つの特徴として、蛋白質のアミノ酸配列情報と、化合物の構造情報と、蛋白質−化合物の相互作用情報とが相互に関連づけられているデータを利用に基づき、（ｉ）蛋白質とその類縁蛋白質とを含む蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、他の任意の化合物群と識別可能にする構造活性相関モデルと、（ｉｉ）その蛋白質群に対して相互作用する化合物群の中から、特定の蛋白質（または蛋白質群）に相互作用する化合物（または化合物群）を識別可能にする構造活性相関モデルとを組み合わせて予測する方法を確立した。【００１７】
本発明は、以下のような複数の特徴を含んでいる。【００１８】
（１）本発明にかかる方法は、蛋白質のアミノ酸配列情報、機能および／または構造の類似性により体系的に分類された蛋白質のアミノ酸配列情報、化合物の構造情報および蛋白質と化合物の相互作用情報が相互に関連づけられているデータに基づき、任意の蛋白質と化合物間の相互作用を予測する方法である。【００１９】
（２）本発明にかかる任意の蛋白質と任意の化合物間の相互作用を予測する方法は、（ａ）該蛋白質および、該蛋白質と機能および／または構造的に類似した蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、任意の化合物群に対して識別し得る構造活性相関モデルと、（ｂ）該蛋白質および、該蛋白質と機能および／または構造的に類似した蛋白質群に対して相互作用する化合物群の中から、該蛋白質に相互作用する化合物群を識別し得る構造活性相関モデルとを組み合わせて予測する方法である。【００２０】
（３）本発明にかかる任意の蛋白質と任意の化合物間の相互作用を予測する方法は、アミノ酸配列情報の機能および／または構造の類似性による体系的な分類に基づき、（ａ）該蛋白質が属する最上位の分類項目に属する蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、任意の化合物群に対して識別し得る構造活性相関モデルと、（ｂ）該蛋白質が属する最上位の分類項目より下位の各分類項目において、該蛋白質が属する分類項目に属する蛋白質群に対して相互作用する化合物群を、該蛋白質と共通の親分類項目を有する子分類項目に属する蛋白質群に対して相互作用する化合物群に対して識別し得る構造活性モデルとを組み合わせて予測する方法である。【００２１】
（８）本発明にかかるシステムは、機能および／または構造が類似する蛋白質を予測する予測システムであって、（ａ）蛋白質の機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第１分類に属する第１分類蛋白質の情報と、当該第１分類に属さない非第１分類蛋白質の情報とを記録する第１記録手段、（ｂ）前記第１記録手段に記録される第１分類蛋白質の中から選択される、前記第１分類よりも小概念である機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第２分類に属する第２分類蛋白質の情報と、前記第１分類に属するが当該第２分類に属さない非第２分類蛋白質とを記録する第２記録手段、（ｃ）予測対象蛋白質の機能特徴および／または構造特徴を示す予測対象情報を取得する取得手段、（ｄ）前記取得手段が取得した予測対象情報と前記第１記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第１分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第１分類蛋白質との類似性を解析する第１解析手段、（ｅ）前記第１解析手段によって前記予測対象蛋白質が前記第１分類蛋白質に類似すると解析された場合には、さらに、前記予測対象情報と前記第２記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第２分類蛋白質との比較における、前記予測対象蛋白質と前記第２分類蛋白質との類似性を解析する第２解析手段、（ｆ）前記第１解析手段および第２解析手段による解析結果に基づいて、前記予測対象蛋白質と機能特徴および／または構造特徴が類似する蛋白質の情報を出力する出力手段、
を備えた予測システムである。【００２２】
（９）本発明の前記予測システムの前記（ａ）第１記録手段に記録される蛋白質の情報および／または（ｂ）第２記録手段に記録される蛋白質の情報は、当該蛋白質と相互作用する化合物の情報と対応づけられており、
前記予測システムは、さらに、（ｇ）前記蛋白質と相互作用する化合物の情報と、前記（ｄ）第１解析手段および／または（ｅ）第２解析手段によって解析された前記予測対象蛋白質に類似する蛋白質の情報とに基づいて、当該予測対象蛋白質と相互作用すると予測される化合物の情報を解析する相互作用情報解析手段、を備えており、前記（ｆ）出力手段は、前記予測対象蛋白質と機能特徴および／または構造特徴が類似する蛋白質の情報、および／または前記相互作用情報解析手段によって解析された化合物の情報を出力する。【００２３】
（１０）本発明の前記（ｆ）出力手段は、前記第２解析手段による解析結果としての前記蛋白質および／または当該蛋白質と相互作用する化合物の情報に加えて、当該第２分類よりも大概念である、前記第１解析手段による解析結果としての前記蛋白質および／または当該蛋白質と相互作用する化合物の情報を併せて出力する。【００２４】
（１３）本発明にかかるシステムは、機能および／または構造が類似する蛋白質（または化合物）を予測する予測システムであって、（ａ）蛋白質（または化合物）の機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第１分類に属する第１分類蛋白質（または第１分類化合物）の情報と、当該第１分類に属さない非第１分類蛋白質（または非第１分類化合物）の情報とを記録する第１記録手段、（ｂ）前記第１記録手段に記録される第１分類蛋白質（または第１分類化合物）の中から選択される、前記第１分類よりも小概念である機能特徴および／または構造特徴の分類を示す第２分類に属する第２分類蛋白質（または第２分類化合物）の情報と、前記第１分類に属するが当該第２分類に属さない非第２分類蛋白質（または非第２分類化合物）とを記録する第２記録手段、（ｃ）予測対象蛋白質（または予測対象化合物）の機能特徴および／または構造特徴を示す予測対象情報を取得する取得手段、（ｄ）前記取得手段が取得した予測対象情報と前記第１記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第１分類蛋白質（または非第１分類化合物）との比較における、前記予測対象蛋白質（または予測対象化合物）と前記第１分類蛋白質（または第１分類化合物）との類似性を解析する第１解析手段、（ｅ）前記第１解析手段によって前記予測対象蛋白質（または予測対象化合物）が前記第１分類蛋白質（または第１分類化合物）に類似すると解析された場合には、さらに、前記予測対象情報と前記第２記録手段に記録された情報とに基づいて、前記非第２分類蛋白質（または非第２分類化合物）との比較における、前記予測対象蛋白質（または予測対象化合物）と前記第２分類蛋白質（または第２分類化合物）との類似性を解析する第２解析手段、（ｆ）前記第１解析手段および第２解析手段による解析結果に基づいて、前記予測対象蛋白質（または予測対象化合物）と機能特徴および／または構造特徴が類似する蛋白質（または化合物）の情報を出力する出力手段、
を備えた予測システムである。【００２５】
本発明の特徴、他の目的、用途、効果等は、図面を考慮に入れた上で以下の開示によりさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、本発明の実施形態による処理の手順を示したフローチャートである。
【図２】図２は、実施形態における蛋白質を階層的に分類した時のカテゴリー階層の概念を示した図である。
【図３】図３は、実施形態による解析結果を表示した画面の構成の一例である。
【図４】図４は、実施例１で、活性群のデータセットに対して得られたモデルのうち、「ホスホジエステラーゼ（Phosphodiesterase（以下、「PDE」とする。））のグローバルモデル（Global Model）＋各サブタイプのローカルモデル（Local Model）」と「各サブタイプのグローバルモデル」を適用した場合の識別能の違いを示したグラフである。グラフの縦軸は、「活性と認識される率」を示す。
【図５】図５は、実施例１で、グローバルモデルに用いた不活性群のデータセットに対して得られたモデルのうち、「PDEのグローバルモデル＋各サブタイプのローカルモデル」と「各サブタイプのグローバルモデル」を適用した場合の識別能の違いを示したグラフである。グラフの縦軸は、「活性と認識される率」を示す。
【図６】図６は、実施例１でローカルモデルに用いた不活性群のデータセットに対して得られたモデルのうち、「PDEのグローバルモデル＋各サブタイプのローカルモデル」と「各サブタイプのグローバルモデル」を適用した場合の識別能の違いを示したグラフである。グラフの縦軸は、「活性と認識される率」を示す。
【図７】図７は、活性群のデータセットに対してPDEのグローバルモデルと各サブタイプのローカルモデルについてCART法（事前等確率）から得られた識別能とベイジアンネット解析とを比較した結果を示したグラフである。グラフの縦軸は、「活性と認識される率」を示す。
【図８】図８は、不活性群のデータセットに対してPDEのグローバルモデルと各サブタイプのローカルモデルについてCART法（事前等確率）から得られた識別能とベイジアンネット解析とを比較した結果を示したグラフである。グラフの縦軸は、「活性と認識される率」を示す。
【図９】図９は、活性群のデータセットに対してPDEのグローバルモデルと各サブタイプのローカルモデルについてCART法（等確立）とベイジアンネット解析とを比較した結果を示したグラフである。グラフの縦軸は、「活性と認識される率」を示す。
【図１０】図１０は不活性群のデータセットに対してPDEのグローバルモデルと各サブタイプのローカルモデルについてCART法（等確立）とベイジアンネット解析とを比較した結果を示したグラフである。グラフの縦軸は、「活性と認識される率」を示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、PDEのグローバルモデルとサブタイプ（PDE1）のローカルモデルを組み合わせて、活性群、グローバルモデルに用いた不活性群、ローカルモデルに用いた不活性群の３種類のデータセットに適用した分布グラフである。グラフの縦軸は、「活性と認識される率」を示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、PDEのグローバルモデルとサブタイプ（PDE2）のローカルモデルを組み合わせて、活性群、グローバルモデルに用いた不活性群、ローカルモデルに用いた不活性群の３種類のデータセットに適用した分布グラフである。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、PDEのグローバルモデルとサブタイプ（PDE3）のローカルモデルを組み合わせて、活性群、グローバルモデルに用いた不活性群、ローカルモデルに用いた不活性群の３種類のデータセットに適用した分布グラフである。
【図１１Ｄ】図１１Ｄは、PDEのグローバルモデルとサブタイプ（PDE4）のローカルモデルを組み合わせて、活性群、グローバルモデルに用いた不活性群、ローカルモデルに用いた不活性群の３種類のデータセットに適用した分布グラフである。
【図１１Ｅ】図１１Ｅは、PDEのグローバルモデルとサブタイプ（PDE5）のローカルモデルを組み合わせて、活性群、グローバルモデルに用いた不活性群、ローカルモデルに用いた不活性群の３種類のデータセットに適用した分布グラフである。
【図１２】図１２は、相互作用解析装置の機能ブロック図である。
【図１３】図１３は、解析装置のハードウェア構成例である。
【図１４】図１４は、本発明の実施形態としての相互作用解析処理の概念図である。
【図１５】図１５は、実施形態における蛋白質データベースの構造例を示す図である。
【図１６】図１６は、実施形態における化合物データベースの構造例を示す図である。
【図１７】図１７は、実施形態における相互作用データベースの構造例を示す図である。
【図１８】図１８は、実施形態における体系的分類データベースの構造例を示す図である。
【図１９】図１９は、実施形態における評価関数を説明する模式図である。
【図２０】図２０は、第１実施形態による相互作用解析処理プログラムのフローチャートである。
【図２１】図２１は、第２実施形態による相互作用解析処理プログラムのフローチャートである。
【図２２】図２２Ａおよび図２２Ｂは、第２実施形態によって出力される画面表示例である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明における「蛋白質のアミノ酸情報」は、例えば、配列、機能、または立体構造などが含れる。配列、機能については、既知情報、バイオインフォマティクスから推定された情報、複数種類のアノテーション情報、または体系的な機能分類を指向したオントロジー情報等が挙げられる。立体構造については、既知情報として、公共のデータベースとしてPDB（Protein Data Bank）、ホモロジーモデリングにより構築された商用もしくはインハウスのデータベース等が挙げられる。商用のホモロジーモデリングデータベースには、SGI社から販売されているFAMSBASE等が挙げられる。【００２８】
本発明の「化合物の構造情報」は、例えば構造式を記述化した情報、または薬物情報等があげられ、例えば化合物に対する薬理活性の有無および／または強度、またはBiological TestingからLaunchedに至るまでの開発ステージ情報などが含まれる。例えば、MDL社のMDDR（MDL Drug Data Report）等が挙げられる。【００２９】
本発明で用いる「蛋白質のアミノ酸情報」は、前記の蛋白質のアミノ酸情報の部分を組み合わせて統合させたデータベース、または、前記の蛋白質のアミノ酸情報の全てを包含したデーターベースから取得し分類された情報であればよく、商用またはインハウス等のデータの取得先は限定しない。好ましくは、機能および／または構造の類似性により体系的に分類された情報が挙げられ、例えば、Gene Ontology（ジーンオントロジー）（登録商標）の情報等が挙げられる。「ジーンオントロジー（登録商標）」はジーンオントロジー ConsortiumのWebサイト（http://www.geneontology.org）において公開されている。【００３０】
本発明の「相互作用」とは、蛋白質と、その蛋白質に対して活性を示す化合物との関係、または、化合物と、その化合物に対して相補性を有する蛋白質との関係を示す。「相互作用」は、複数の蛋白質に対する複数の化合物の相互作用、または、複数の化合物に対する複数の蛋白質の相互作用を含む。【００３１】
本発明の「構造活性相関モデル」は、例えば、データセットとして、所定の分類に属する蛋白質（または化合物）および任意の蛋白質（または化合物）の構造特徴情報を用い、それらに説明変数を与え、所定の解析手法によって得られる評価関数（以下グローバルモデル（Global Model））と、データセットとして、所定の分類に属する蛋白質（または化合物）およびその類縁の蛋白質（または化合物）の構造特徴情報を用い、それらに説明変数を与え、所定の解析手法によって得られる評価関数（以下ローカルモデル（ローカルモデル））とを含む。説明変数としては、例えば、定量的構造活性相関解析における説明変数に用いられるファーマコフォア記述子や、類似性検索に用いられるトポロジカルインデックス、またはADMET関連の指標等を用いることができる。解析手法としては例えば、重回帰分析、線型・非線形判別分析、ロジスティック回帰分析、ニューラルネットワーク、決定木解析、ベイジアンネットワーク、またはサポートベクトルマシン等を用いることができる。【００３２】
本発明の実施形態による装置の機能は、「検索」、「閲覧」および「解析」に分けることができ、「検索」と「解析」については既設環境をそのまま用いることができる。既設環境としては、化合物および蛋白質リストの入出力機能をもち、化合物情報およびバイオ情報が関連付けられた形式で閲覧できるシステムがよく、例えば、クライアントサーバ型システム、Webベースのシステムなどが挙げられる。本発明のシステムは、複数のデータベースにアクセスして、入力リストを反映した形での表示や、出力対象を個別に指定することが可能である。プログラムの記述言語は、C、C++、JAVA（登録商標）、HTML、XML等が挙げられる。Webベースにおける構造式の閲覧には、MDL社から無償で提供されている「Chime」等の既存プログラムを用いることも可能である。【００３３】
以下、本発明の実施形態等について説明する。【００３４】
目次
１．実施形態の概要
２．解析処理方法の検証
３．相互作用解析装置および解析方法の概要
４．データベース
５．相互作用解析処理
６．その他の実施形態
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１．実施形態の概要
１−１．データベースおよび相互作用解析処理
図１は、本発明の一つの実施形態の概念を示したフローチャートである。１０１は、蛋白質側の情報のデータベースを示す。統合される蛋白質側の情報には「アミノ酸配列」と「３次元構造（モデリングされたものも含む）」が含まれ、例えば、SwissProt等から得られた情報が挙げられる。１０２は、化合物側の情報のデータベースを表す。統合される化合物側の情報には、「構造式」と「配座」とが含まれ、例えば、CAS等から得られた情報が挙げられる。１０３は、機能および／または構造の類似性により体系的に分類された蛋白質のアミノ酸配列情報等を示す。例えば、ジーンオントロジーのGO番号等を含むオントロジー情報等の、蛋白質を階層的に分類した時のカテゴリーが挙げられる。１０１の蛋白質の情報は１０３の情報により、体系的な分類情報と関連付けられる。１０４は蛋白質と化合物との情報により関連付けられた相互作用データベースを示す。情報は例えば、MDL社のMDDR（MDL Drug Data Report）等の市販データベース、薬理活性性試験データ、リバースプロテオミクス等の情報が挙げられる。１０５は構造活性相関の解析機能を示す。【００３５】
実施形態では、蛋白質のアミノ酸配列情報（図１の１０１および１０３）、化合物の構造情報（図１の１０２）、および、蛋白質と化合物との相互作用情報が相互に関連づけられている統合化データベース（図１の１０４）のデータに基づき、解析対象の機能特徴および／または構造特徴の共通性と差異の両方を考慮した網羅的な相互作用解析を行う。具体的には、１０３の機能および／または構造の類似性により体系的に分類された蛋白質のアミノ酸情報等を利用して、例えば、ジーンオントロジー（登録商標）における共通の親ノードをもつ子ノード間の選択的構造活性相関（SAR）モデルをすべての階層で構築する。そして、それらのモデルに対する解析対象の適合性（例えば相互作用の有無）を評価する。ノードとは、蛋白質を階層的に分類した時のカテゴリーを示し、例えば、ジーンオントロジーのGO番号等が挙げられる。図２にノード階層のイメージを表す。各ノードにおける解析モデルは「１段階上位のノードにおけるグローバルモデル」（２０１）と「同位ノード間におけるローカルモデル」（２０２）とを組み合わせたもの（２０３）であり、ツリー全体では、「最上位ノードのグローバルモデル（２０４）および各ノードのローカルモデル（２０５）」の組み合わせとなる。各ノードにおけるモデル構築は、各種構造記述子を説明変数とするインフォマティクス解析により行う。各種構造記述子としては、定量的構造活性相関解析における説明変数に用いられるファーマコフォア記述子や、類似性検索に用いられるトポロジカルインデックス、またはADMET関連の指標等を用いることができる。図１における「最上位ノードのグローバルモデル」とは、最上位ノードに属する化合物群を、その他の任意の化合物群に対して有意に識別できるモデルを表す。「各ノードのローカルモデル」とは、あるノードに属する化合物群を、共通の親ノードを有するその他のノードに属する化合物群に対して優位に識別できるモデルを表す。【００３６】
１−２．インターフェイス
図３は、実施形態による相互作用解析システムの画面表示イメージを示す。相互作用解析処理の内容は後述する。図３の３０１は、機能および／または構造の類似性により体系的に分類された蛋白質のアミノ酸配列情報（例えば、ジーンオントロジー）の機能分類の樹形図を示す。３０１に、対応する化合物番号が関連付けられる。デフォルト表示は、指定されたアミノ酸配列情報番号（例えば、ジーンオントロジーのGO番号）または化合物番号を含むノードだけツリーが展開され、それ以外は折り畳まれた状態で表示される。図３の右側のツリーは展開された状態を示す。例えば、解析結果に相当するGO番号は他と違う文字色で表される。各ノードには、下位のアミノ酸配列情報の番号（例えば「GO番号」。以下同様。）、アミノ酸数、および化合物数の集計結果が表示され、表示形式の変更に伴い随時変更される。いずれかの化合物番号をクリックすることにより、対応する構造式およびそれに付随するデータが表示される。リストの入出力機能を有したボタンを４つ配置する（図３の３０２から３０５）。入力はアミノ酸配列情報の番号と化合物番号を、出力は蛋白質の配列情報、蛋白質の座標データ（PDB形式）および化合物番号を想定している。ターミナルノードにあたるアミノ酸配列情報の番号および化合物番号には、それぞれチェックボックスを設定し、チェックされたものについてそれぞれリストが出力される。【００３７】
次に各表示ボタンの機能を図３の符号を用いて説明する。３０１のアミノ酸配列情報の番号は、ノードのクリック、またはアミノ酸配列情報の番号リストの入力により、複数指定することができる。３０３の構造式クエリー（Query）は、複数指定することができ、エディタで入力するかSDファイルを指定する３０４のRunボタンを押すことにより、指定したアミノ酸配列情報の番号×構造式のスコアが計算される。３０１の特定のアミノ酸配列情報の番号、または３０６に表示される化合物の一方を指定すると、他方にスコアが表示される。閾値を指定した上でFilterボタン（３０５）を押すと、閾値以上のレコード（ノード）が抽出される。３０５のフィルター操作はand/or/notの指定と共に複数回実行でき、結果はCSV（Comma Separated Values）形式等の区切りつきテキストファイルに出力することが可能である。【００３８】
２．解析処理方法の検証
実施形態としての相互作用解析システムが利用する解析処理方法の検証について説明する。以下、所定の化合物および蛋白質の相互解析情報の例を用いた複数の解析処理方法の検証結果を示す。【００３９】
２−１．ホスホジエステラーゼ（Phosphodiesterase）に関するCART法による解析
実施形態としての相互作用解析システムによる相互作用解析処理は、化合物の構造式情報から薬理活性の有無を識別するファーマコフォア記述子等を説明変数としたCART法を利用する。実施形態では、例示として、対象蛋白質と相互作用しない（または「相互作用が小さい」。以下同じ。）化合物群としての「不活性群」を含む多様な化合物セットを用いる「グローバルモデル（グローバルモデル）」と、活性群近傍の化合物セットを用いる「ローカルモデル（ローカルモデル）」との組み合わせによって相互作用解析処理を実現する。グローバルモデルおよびローカルモデルの内容は後述する。【００４０】
表１は、ジーンオントロジーの基本単位である１段階のツリー構造について、「各ノードのグローバルモデル」と「上位ノードのグローバルモデルと各ノードのローカルモデル」との間における各下位ノードの識別能の比較を示す。実験例は、例示としてホスホジエステラーゼ（Phosphodiesterase（以下、「PDE」とする。））を上位ノードとする5つのサブタイプ（PDE1〜PDE5）を用いた。PDE は、リン酸ジエステルを加水分解して、リン酸モノエステルにする酵素の総称である。【００４１】
上位ノードであるPDEには2871化合物が帰属されている。各下位ノードに属する化合物数のばらつきは大きく、最少が29化合物（PDE2）、最大が1699化合物（PDE4）になる。「グローバルモデル」に含まれる不活性群の中に分子サイズ等による分布差がでないように、分子量200以上800未満の化合物だけを採用した。「グローバルモデル」の不活性群には、数多くのベンダーから収集した約50万件の市販HTS化合物の中からランダムに抽出した3000化合物を用いた。「ローカルモデル」の作成において、上位ノードに属する2871化合物の中で薬理活性が既知のもの以外は不活性と見なした。表１に例示する比較結果においては、いずれの解析も共通のパラメーター（最大階層＝10／親ノード＝5／子ノード＝1）を用い、事前確率のみ「データセット依存」（「cart_data」）と「等確率」（「cart_even」）の双方について検討した。PDE（上位ノード）およびPDEの各サブタイプ（下位ノード）のCART法による解析結果を表１、図４〜６に示す。【００４２】
【表１】
2005069188.tif 000002
【００４３】
表１の上段にはグローバルモデルの識別能を、下段にはローカルモデルの識別能を示している。各カラムには２つの数値が併記されているが、左側がモデル（例えば化合物を識別するための評価関数等）を構築するために用いたデータセット（学習データ）に対する識別能、右側が構築したモデルの検証用に用いたデータセット（検証データ）に対する識別能を示している。結果を概観すると、事前確率を等確率にした場合に総じて好ましいモデルが得られていることから、以下の検討には、事前確率を等角率にしたモデルを用いた。【００４４】
図４〜図６は、（１）PDEと相互作用する化合物群（活性群）、（２）グローバルモデルに用いた不活性群（PDEと相互作用しない化合物群）、（３）ローカルモデルに用いた不活性群、の３種類のデータセットに対して、上記で得られたモデルのうち「（ａ）PDEのグローバルモデル＋各サブタイプのローカルモデル（図中、"Global_PDE & Local _PDEx"として表示）」と「（ｂ）各サブタイプのグローバルモデル（図中、"Global_PDEx"として表示）」を適用した場合の識別能の違いをグラフである。図４および図５に示すように、（１）活性群、および（２）グローバルモデルに用いた不活性群のデータセットに対しては、（ａ）および（ｂ）両者において識別能にほとんど差がみられなかった。しかしながら、図６に示すように、（３）ローカルモデルに用いた不活性群のデータセットに対しては、「（ｂ）各サブタイプのグローバルモデル」を用いた場合に極めて乏しい識別能しか示さなかった。つまり、グローバルモデルでは類縁蛋白質間の違いを解析できないことを意味する。これらの考察から、任意の化合物が各ノードに属する蛋白質に対して相互作用するか否かを判定するには、「１段階上位のノードにおけるグローバルモデル」と「下位ノード間におけるローカルモデル」とを組み合わせる必要性が示唆された。【００４５】
２−２．ベイジアンネットワークによる解析
任意の化合物についての評価する際には、上位ノードから下位ノードへ向けて段階的に評価する。しかしながら、上記CART法のように分類をバイナリで判定する手法では、一旦上位ノードで偽判定された化合物はそれ以下のノードで評価されない。この点に対処するために、例えば、バイナリで分類を判定する手法ではなく、スコア値として判定する手法を採用することもできる。【００４６】
上記「２−１」と同様の解析を、特定の目的変数を設定するベイジアンネット解析（Belief Network）により実行した。まず、PDEのグローバルモデルと各サブタイプのローカルモデルについて、CART法（事前等確率）から得られた識別能と比較した。一般的な解析ソフトウェアBayesiaLab2.0では５種類の解析方法を利用できる為、これらの比較検討も合わせて行った（表２参照）。【００４７】
表に示すように、短時間で計算が完了するNaive Bayes法、Markov Blanket法およびAugmented Markov Blanket法の３つは類似の傾向を示したが、その識別能は十分とは言い難いものであった。一方、Sons&Spouses法は先の３つに較べると比較的長い計算時間を必要とされるが、CART法に近い識別能を示す。しかしながら、活性群の数が極端に少ない場合に、識別能が大きく低下してしまう。それに対しAugmented Naive Bayes法は、ほぼ同等の計算時間を要するものの、活性群の数が少ない場合にも高い識別能を示した。しかしながら逆に、サンプル数が多いグローバルモデルについては、Sons&Spouses法がCART法と同等の識別能を示したのに対し、明らかに過学習に陥っている。よって、Augmented Naive Bayes法とSons&Spouses法は一長一短であると言える。【００４８】
【表２】
2005069188.tif 000003
【００４９】
ここで、「２−１．」の項で説明したCART法では、事前確率を等確率に設定することで識別能の改善が見られた。これは、不活性群に較べて活性群のデータ量が極めて少ない場合に顕著であった。そこで、事前確率を等確率にしたベイジアンネット解析を検討した。BayesiaLabには事前確率を設定する機能はない為、確率として出力される結果に対して外部的に考慮した。具体的には、通常は目的変数が２クラスならば確率が０．５を境として、いずれのクラスに属するかが決められる。仮に、２クラスの事前確率が１／１０と９／１０とすれば、属するクラスの境界値を０．１にすることで、CART法における事前等確率と同等の効果が期待できることになる。ベイジアンネット解析による結果を表３に示す。【００５０】
【表３】
2005069188.tif 000004
【００５１】
当然ながら、活性群に対する識別率は向上し、不活性群に対する誤認識率は高くなった。特にデータ数の少ないPDE-1およびPDE-2において、大幅な識別率の向上が見られた。Augmented Naive Bayes法は過学習になっていた為、事前確率を考慮しても結果に差が見られなかった。これらの結果は、各モデルごとに分類の閾値を決めることにより、良好な分類結果が得られることを示唆する。例えば、データセットを学習用とテスト用に分け、学習用データからモデル（例えば化合物を識別するための評価関数等）を構築し、そのモデルによりテスト用データを評価して得られたスコア値の分布から分類閾値を決めるようにしてもよい。解析手法の例示として、識別能と過学習のバランスを考慮してSons&Spouses法を採用することができる。結果を図７〜図１０に示す。【００５２】
次に、上記検討で得られたPDEのグローバルモデルと各サブタイプのローカルモデルとを組み合わせて、（１）活性群、（２）グローバルモデルに用いた不活性群、（３）ローカルモデルに用いた不活性群の３種類のデータセットに適用した。CART法は、バイナリーで分類が決まるが、ここでは各ノードにおいて適合する確率として表した。確率は、例示として上位ノードとの条件付確率として表し、確率値の分布から分類閾値を決めることとした。図１１Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅのそれぞれは、各サブタイプ（PDE-１〜５）における３種類のデータセットの確率分布を示す。図中の「１」は活性群、「０」はローカルモデルに用いた不活性群、「−１」はグローバルモデルに用いた不活性群を表す。横軸は、PDEのグローバルモデルと各サブタイプのローカルモデルとを適用したときの条件付確率を表す。グラフの縦軸は、「活性と認識される率」を示す。図１１に示すように、CART法の結果と同様、グローバルモデルおよびローカルモデルの不活性群共に、活性群と良好に分離される。また、条件付確率で表されるため、０〜１の中間値を取るものがみられる。【００５３】
２−３．サポートベクトルマシンによる解析
次に、ローカルモデルを構築する際における不活性情報の取り扱いを検討した。通常、薬理活性が既知のもののみデータベースに格納される。したがって、薬理活性の情報がないものについては、実際に不活性なのか、それとも調べられていないのかを知りえない。グローバルモデルの構築については、実施形態では、データセットとして不活性情報としての多様な化合物セットを与える為、確率的に問題とならない。一方、ローカルモデルの構築については、実施形態では、データセットとして類縁化合物を与える。したがって、薬理活性を有するにも関わらず試験されていない為にデータとして抜け落ちているものが無視できない割合で存在する。この問題を回避するために、例えば、不活性情報を欠損値として扱い、薬理活性既知のデータのみをデータセットとして利用する解析モデルを構築してもよい。そこで、PDE及びPDEのサブタイプに対する阻害剤の活性モデルをサポートベクトルマシン（Support Vector Machine）。以下、「SVM」とする。）により予測モデルを構築し、交差検証（4-fold cross validation）を実施した。SVMにおけるパラメータは固定し、説明変数の標準化とガウシアン・カーネルを用いた。使用したソフトウェアはLIBSVMである。SVMの概念は、例えば「Vapnik, Statistical Learning Theory , Wiley, 1998」に記載されている。交差検証の結果を表４、表５示す。【００５４】
【表４】
2005069188.tif 000005
【００５５】
【表５】
2005069188.tif 000006
【００５６】
OCSVM(One-Class SVM) は、活性群の特徴量（記述子）のみで、薬物の活性・不活性を識別する学習アルゴリズムである。PDE1-5の阻害剤に対してOCSVMのモデルを構築し、活性群内での交差検証、及び、ランダムにサンプリングした３０００個の化合物に対する識別能力を検証した。SVMにおけるパラメータは固定し、説明変数の標準化とRBFカーネル（ガウシアン・カーネル）により実施した。使用したソフトウェアはLIBSVMである。OCSVMの概念は、例えば「B. Scholkopf,et.al. Estimating the support of a high-dimensional distribution. Neural Computation, 13, 2001, 1443-1471」に記載されている。【００５７】
計算機実験は、以下の手順で実施した。【００５８】
（１）OCSVMによる各PDEサブタイプの交差検証法による識別能力の検証
（２）訓練データと同一データによる各PDEサブタイプの識別能力の検証
（３）ランダムにサンプリングした化合物に対する識別能力の検証
計算機実験の結果を、表６に示す。【００５９】
【表６】
2005069188.tif 000007
【００６０】
以上、複数の一般的な統計処理を例示として、解析処理方法の検証の結果について説明した。本発明に係る解析処理は、上記の各手法のいずれか、各手法の変形、各手法の組合せ、または、いわゆる当業者に周知の手法によって実現可能である。以下の説明では、本発明の実施形態として上述の解析処理方法を実現する装置、および、解析処理方法の詳細を中心に説明する。【００６１】
３．相互作用解析装置および解析方法の概要
３−１．機能ブロック
図１２は、本発明のシステムまたは方法の実施形態としての相互作用解析装置５００の機能ブロック図を示す。相互作用解析装置５００は、（ａ）第１記録手段７２、（ｂ）第２記録手段７４、（ｃ）取得手段７０、（ｄ）第１解析手段７６、（ｅ）第２解析手段７８、（ｆ）出力手段８２、（ｇ）相互作用情報解析手段８０を備える。【００６２】
３−２．ハードウェア構成
図１３は、図１２に示す相互作用解析装置５００をＣＰＵを用いて実現したハードウェア構成の例を示す。相互作用解析装置５００は、ＣＰＵ１０、メモリ１２、スピーカ１４、通信回路１６、キーボード／マウス１８、ディスプレイ（表示装置）２０、ハードディスク２２を備えている。【００６３】
ＣＰＵ１０は、後述する相互作用解析処理を実行するほか、相互作用解析装置５００全体を制御する。ハードディスク２２は、蛋白質データベース６００、化合物データベース７００、相互作用データベース８００、体系的分類データベース９００、相互作用解析装置５００を制御するプログラム（例えば、相互作用解析処理プログラム）を記録する。メモリ１２は、ＣＰＵ１０のワーク領域、取得したデータの保存領域として利用される。キーボード／マウス１８の操作によって入力された情報は、ＣＰＵ１０によって処理される。【００６４】
実施形態では、相互作用解析装置５００のオペレーティングシステム（ＯＳ）の例として、マイクロソフト社のＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＸＰ、ＮＴ、２０００等を用いることとする。実施形態のコンピュータプログラムは、ＯＳと共働して図１２に示す各機能を実現しているが、これに限らず、コンピュータプログラム単独で各機能を実現するようにしてもよい。【００６５】
３−３．解析方法
図１４は、本発明の実施形態としての相互作用解析処理の概念図である。実施形態としての相互作用解析装置５００は、蛋白質データベース６００、化合物データベース７００、相互作用データベース８００、体系的分類データベース９００を備えている。装置５００は、例示として、解析対象となる化合物と相互作用する蛋白質を予測する機能、および、解析対象となる蛋白質と相互作用する化合物を予測する機能を備える。【００６６】
蛋白質データベース６００には、複数の蛋白質に関する情報が記録される。化合物データベース７００には、複数の化合物に関する情報が記録されている。相互作用データベースには、蛋白質と化合物との間の相互作用に関する情報が記録される（記号１０００）。したがって、蛋白質データベース６００に記録される蛋白質と、化合物データベース７００に記録される化合物とは、相互作用する対象同士が互いに関連付けられる。【００６７】
実施形態では、蛋白質データベース６００に記録される蛋白質情報は、体系的分類データベース９００の情報によって体系的に分類される。その他の実施形態として体系的分類データベース９００は、化合物データベース７００に記録される化合物情報を体系的に分類してもよい。あるいは、体系的分類データベース９００は、蛋白質（データベース６００に含まれる）と、その蛋白質と相互作用する化合物（データベース７００に含まれる）とを組み合わせた情報を体系的に分類してもよい。実施形態としての体系的分類データベース９００は、例示として、蛋白質に関連する情報を、蛋白質の機能および／または構造の類似性により体系的に分類した情報、より具体的には、ジーンオントロジーのGO番号等を含むオントロジー情報によって蛋白質を階層的に分類した情報を含む。上述のように、相互作用データベース８００によって相互作用する蛋白質と化合物とが関連づけられているのであるから、データベース９００の情報によって蛋白質と化合物との相互作用情報が体系的に分類されることになる（記号１００２）。蛋白質および／または化合物の体系的分類は、実施形態で説明するものに限らず、例えば、物性、分子構造、構造式、アミノ酸配列、構造アノテーション情報、リガンド機能、または機能アノテーション情報を含む、機能および／または構造に関する情報の類似性を利用することができる。【００６８】
図１４に示すツリー構造１００４は、体系的分類データベース９００によって体系的に分類される蛋白質および／または化合物の関係を示す。上位分類ノード１００８は、複数の蛋白質および／または化合物を含む。一方、下位分類ノード１００６、１０１０のそれぞれは、上位分類ノード１００８に帰属する蛋白質および／または化合物の中から選択された、所定の機能特徴および／または構造特徴を有するものを含む。図１４には、説明の便宜上、２階層に分けられた合計３つの分類ノードを示した。体系的分類における階層の数、各階層に含まれる分類ノードの数は、利用する体系的分類の内容にしたがって任意の数を採用することができる。【００６９】
解析対象の蛋白質および／または化合物と相互作用する化合物および／または蛋白質を解析する際、相互作用解析装置５００は、ツリー構造１００４によって体系的に分類された蛋白質および／または化合物の各ノードの情報を利用する。具体的には、装置５００は、解析対象が上位分類ノードに帰属するか否かを解析する（ステップＳ１０１）。次に装置５００は、解析対象が下位分類ノードに帰属するか否かを解析する（Ｓ１０３）。以上のように、装置５００は、解析対象についての各分類ノードへの帰属の有無を解析、すなわち、機能および／または構造が類似する蛋白質および／または化合物（データベースに含まれる相互作用情報が既知のもの）を特定し、その解析対象と相互作用する蛋白質および／または化合物に関する情報を出力する。【００７０】
３−４．装置機能の説明
図１２に示す相互作用解析装置５００の各構成が有する機能の一部と、実施形態における各機能との対応として、例えば以下の内容を挙げることができる。【００７１】
第１記録手段７２は、体系的分類データベース９００（図１８参照）に記録されるノードＡに関する情報に対応する（図１９のテーブル６６参照）。第２記録手段７４は、体系的分類データベース９００に記録されるノードＡ−１（またはＡ−２）に関する情報に対応する（図１９のテーブル６２または６８参照）。取得手段７０は、図２０のステップＳ２０１の処理を実行する装置５００のＣＰＵ１０に対応する。第１解析手段７６は、図２０のステップＳ２０３の処理を実行するＣＰＵ１０に対応する。第２解析手段７８は、図２０のステップＳ２０５の処理を実行するＣＰＵ１０に対応する。出力手段８２は、図２０のステップＳ２１１または図２１のステップＳ３０７の処理を実行するＣＰＵ１０に対応する。相互作用情報解析手段８０は、図２１のステップＳ３０５の処理を実行するＣＰＵ１０に対応する。【００７２】
４．データベース
４−１．蛋白質データベース
相互作用解析装置５００のハードディスク２２に記録される各データベースの記録内容について説明する。図１５は、実施形態としての蛋白質データベース６００の記録内容である。蛋白質データベース６００には、複数の蛋白質の情報が記録される。具体的には、蛋白質データベース６００には、蛋白質を特定する「蛋白質ＩＤ（Protein ID）」、蛋白質の構造特徴および／または機能特徴の例示としての「構造指標（Structure Index）」の各情報を示すカラムが含まれる。蛋白質データベース６００に含まれる各蛋白質の情報は、一般的な公開データベースの情報等に基づく。「構造指標」は、例えばアミノ酸配列および／または蛋白質の三次元構造情報を、当業者に周知の手段によって数値化したものである。【００７３】
４−２．化合物データベース
図１６は、実施形態としての化合物データベース７００の記録内容である。化合物データベース７００には、複数の化合物の情報が記録される。具体的には、化合物データベース７００には、化合物を特定する「化合物ＩＤ（Compound ID）」、化合物の構造特徴および／または機能特徴を示す情報を記録するカラムが含まれる。化合物の構造特徴および／または機能特徴を示す情報は、例えば化合物の機能（物性を含む）および／または化合物の構造式に基づく構造特徴を数値化した構造特徴情報が含まれる。図１６には、構造特徴情報の例示としてLogP（油水分配係数、ｎ−オクタノール／水分配係数））、水素結合受容体（Hydrogen bond acceptor（HBA））、水素結合供与体（Hydrogen bond donor（HBD））、分子量（Molecular weight （MW））が含まれる。化合物データベース７００に含まれる各化合物の情報は、一般的な公開データベースの情報等にもとづく。【００７４】
４−３．相互作用データベース
図１７は、実施形態としての相互作用データベース８００の記録内容である。相互作用データベース８００には、蛋白質データベース６００に含まれる蛋白質（「蛋白質ＩＤ（Protein ID）」で特定される）と、化合物データベース７００に含まれる化合物（「化合物ＩＤ（Compound ID）」で特定される）との相互作用（例えば、蛋白質に対して薬理活性を示す化合物に関する情報）に関する情報である「活性（Activity）」が記録される。この活性情報として、例えばＭＤＬ社のＭＤＤＲ（MDL Drug Data Report）の情報のほか、一般的な公開データベースの情報および／または実験的に確証された情報を利用することができる。その他、この相互作用の情報は、蛋白質および薬理活性を示す化合物の各名称（同義語を含む）の対応関係に基づいて作成することも可能である。図では、例えばＩＤ「Ｐ００１」と「Ｃ００５」は相互作用し（「Activity=1」）、「Ｐ００２」と「Ｃ１２３」は相互作用しない（「Activity=2」）。「活性」のカラムに記録する情報のその他の実施形態として、相互作用の指標となる数値（確率を示すスコア値を含む）を記録することができる。【００７５】
実施形態では、蛋白質と化合物との間の相互作用に関する情報を相互作用データベース８００に記録している。その他の実施形態では、相互作用に関する情報を、蛋白質データベース６００および／または化合物データベース７００に記録することによって、相互作用する蛋白質と化合物との組み合わせを対応づけることができる。その他の実施形態として、装置５００は、蛋白質同士の相互作用を解析することもできる。この場合、蛋白質データベース６００および／または相互作用データベース８００は、相互作用する蛋白質同士の組み合わせを記録する。【００７６】
４−４．体系的分類データベース９００
図１８は、実施形態としての体系的分類データベース９００の記録内容である。体系的分類データベース９００は、蛋白質データベース６００に記録された複数の蛋白質を機能および／または構造の類似性によって体系的分類するための情報を含む。実施形態では、機能および／または構造の類似性による体系的分類の例示として、アミノ酸配列情報の機能分類情報（例えばジーンオントロジーのGO番号）にしたがって蛋白質を階層的に分類している。体系的分類データベース９００は、機能および／または構造の類似性による蛋白質の体系的分類情報を、例えばＸＭＬ（Extensible Markup Language）ツリー構造５０で記録する。【００７７】
ＸＭＬツリー構造５０の各ノードには、ジーンオントロジーのGO番号に基づくノード番号と評価関数とが関連づけられる。体系的分類データベース９００に記録されるテーブルデータ５２は、ＸＭＬノードに含まれる蛋白質ＩＤとノード番号との対応を記録する。体系的分類データベース９００に記録されるテーブルデータ５４は、ノード番号と、そのノードへの帰属を判定するための評価関数との対応を記録する。図１８に示す例では、蛋白質ＩＤ「Ｐ００１」「Ｐ００２」「Ｐ００３」はノード番号「Ａ−１」に含まれる。そして、任意の蛋白質のノード「Ａ−１」への帰属の有無は、評価関数ｙ＝ｆA-1（ｘ）で判定される。【００７８】
図１９は、実施形態における評価関数を説明する模式図である。本発明の「構造活性相関モデル」の実施形態としての評価関数（グローバルモデルおよびローカルモデル）を利用することにより、解析対象としての蛋白質（または化合物）の機能および／または構造の特徴情報に基づき、蛋白質データベース６００および／または化合物データベース７００の中からその蛋白質（または化合物）と類似の機能および／または構造の特徴を有するものを識別すること、および、その蛋白質（または化合物）と相互作用する化合物（または蛋白質）を解析することができる。解析対象が蛋白質である場合には、蛋白質の機能および／または構造の特徴情報を説明変数とする評価関数を利用する。一方、解析対象が化合物である場合には、化合物の機能および／または構造の特徴情報を説明変数とする評価関数を利用する。【００７９】
図１９は、例示として蛋白質の構造特徴情報を説明変数とする評価関数について説明するものである。ツリー構造６０は、図１８に示す体系的分類データベース９００に記録される蛋白質の体系的分類情報である。テーブル６６には、上位ノードであるノードＡに属する蛋白質（記号６７に示す「Ｐ００１」〜「Ｐ００６」）および任意の蛋白質（「Ｐ００７」〜）が含まれる。一方、テーブル６２および６８には、ノードＡに属する蛋白質（「Ｐ００１」〜「Ｐ００６」）が含まれる。【００８０】
評価関数は、蛋白質データベース６００（または化合物データベース７００）に含まれる、構造特徴の情報が既知である蛋白質（または化合物）の情報に基づいて、所定の解析手法を用いることによって得ることができる。実施形態では、装置５００が評価関数を作成する機能を「学習機能」と表現する。記号６９に示すように、分類ノードＡの評価関数は、蛋白質の構造特徴情報を説明変数Ｘとして与えた場合に、分類ノードＡに属する蛋白質と、分類Ａに属さない任意の蛋白質とを識別可能にする関数である。ノードへの帰属の有無をＹとした場合には、評価関数：Ｙ＝ｆA（Ｘ）で表される。記号６４は、分類ノードＡに属する蛋白質の中で、下位ノードであるノードＡ−１に属する蛋白質（「Ｐ００１」「Ｐ００２」「Ｐ００５」）とノードＡ−１に属さない蛋白質（「Ｐ００３」「Ｐ００４」「Ｐ００６」）とを有意に識別可能にする評価関数を示す（評価関数：Ｙ＝ｆA-1（Ｘ））。記号６５は、分類ノードＡに属する蛋白質の中で、下位ノードであるノードＡ−２に属する蛋白質とノードＡ−２に属さない蛋白質とを有意に識別可能にする評価関数を示す（評価関数：Ｙ＝ｆA-2（Ｘ））。分類の性格上、ノードＡ−１およびＡ−２の両方に帰属する蛋白質が存在する場合もある。【００８１】
以上のように、記号６９に示す評価関数と、記号６４および６５に示す評価関数とは、評価関数を得るために利用するデータセットが相違する。上位ノード（ノードＡ）では、データセットとして、所定の上位分類（ノードＡ）に属する蛋白質の情報と、任意の蛋白質の情報とを用いて評価関数を得る。一方、下位ノード（ノードＡ−１）においては、下位分類（ノードＡ−１）に属する蛋白質の情報と、その類縁の蛋白質（ノードＡに属するが、ノードＡ−１に属さない）の情報とを用いて評価関数を得る。実施形態では、記号６９に含まれる評価関数をグローバルモデル、記号６４および６５に含まれる評価関数をローカルモデルと表現する。【００８２】
以下に説明する相互作用解析処理は、上位ノードにおけるグローバルモデルと下位ノードにおけるローカルモデルとを組み合わせて実行する点を一つの特徴としている。より具体的には、グローバルモデルとローカルモデルとは、利用するデータセットが異なる。したがって、グローバルモデルによって広い比較対象範囲における解析対象の分類ノードを絞り込むことができ、かつ、ローカルモデルによって近傍の比較対象との差異を有意に識別可能にしたうえで解析対象の分類ノードを特定することができる。言い換えると本実施形態は、解析対象の機能特徴および／または構造特徴の「共通性」を考慮した解析（グローバルモデル）、および、解析対象の機能特徴および／または構造特徴の「差異」を考慮した解析（ローカルモデル）の両方による網羅的な相互作用解析を行う点を一つの特徴としている。上位ノードにおけるグローバルモデルと下位ノードにおけるローカルモデルとの組み合わせによる解析処理の有効性の検証結果は、例えば上記「２．解析処理方法の検証」の項目において説明したとおりである。【００８３】
５．相互作用解析処理
５−１．第１実施形態
図２０は、相互作用解析装置５００のＣＰＵ１０が実行する、第１実施形態としての相互作用解析処理プログラムのフローチャートである。装置５００は、（１）化合物に相互作用する蛋白質の予測、（２）蛋白質に相互作用する化合物の予測、（３）化合物と蛋白質との間の相互作用に関する予測、のそれぞれの処理を実行可能である。以下、例示として（２）蛋白質に相互作用する化合物の予測、を説明する。その他の（１）化合物に相互作用する蛋白質の予測、および（３）化合物と蛋白質との間の相互作用に関する予測も同様の処理によって実行可能である。【００８４】
装置５００のＣＰＵ１０は、装置のユーザによるキーボード／マウス１８の操作を介して、解析対象である蛋白質の機能特徴および／または構造特徴に関するデータの入力を受け付ける（図２０のステップＳ２０１）。実施形態では入力データの例示として、アミノ酸配列を数値化した構造特徴データが入力される。ＣＰＵ１０は、階層Ｎ（初期値＝１）の分類ノードにおける評価関数によって分類ノードに対する解析対象の帰属の有無を解析する（Ｓ２０３）。具体的にはＣＰＵ１０は、上位分類ノードの評価関数に対して、入力された構造特徴データを説明変数（Ｘ）としてノードへの帰属の有無（Ｙ）を演算する。評価関数は、例えば図１８、１９に示すノードＡの評価関数（グローバルモデル）である（図１９の記号６９参照）。解析対象が上位分類ノードに帰属しなければ、ＣＰＵ１０は処理を終了する。【００８５】
解析対象が上位分類ノードに帰属すると解析された場合には、ＣＰＵ１０は、階層Ｎ＋１の各分類ノードに対する解析対象の帰属の有無を解析する（Ｓ２０５）。具体的にはＣＰＵ１０は、下位分類ノードの評価関数に対して、入力された構造特徴データを説明変数（Ｘ）としてノードへの帰属の有無（Ｙ）を演算する。評価関数は、例えば図１８、１９に示すノードＡ−１、Ａ−２、・・・Ａ−Ｎの評価関数（ローカルモデル）である（図１９の記号６４、６５参照）。【００８６】
ＣＰＵ１０は、階層Ｎ＋１が最下位階層（最下位分類ノード）であるか否かを判断する（Ｓ２０７）。最下位階層でないと判断した場合には、ＣＰＵ１０は、ＮをＮ＋１として（Ｓ２０９）、解析対象が帰属すると解析された分類ノードよりもさらに下位の分類ノードに対してステップＳ２０５からの処理を繰り返す。ステップＳ２０７の処理において最下位階層であると判断した場合には、ＣＰＵ１０は、分類ノードの解析結果をディスプレイ２０に出力して処理を終了する（Ｓ２１１）。【００８７】
以上のように、ＣＰＵ１０は、解析対象の構造特徴データを上位ノードのグローバルモデルに適用し、さらに下位ノードのローカルモデルに順番に適用していく。この結果、ＣＰＵ１０は、解析対象が帰属する分類ノード、すなわち、解析対象としての蛋白質と構造特徴および／または機能特徴が類似する蛋白質（または蛋白質群）を出力する。【００８８】
実施形態では、分類ノードへの帰属の解析結果を０または１のバイナリ値で表現する例を示した（図１９参照）。その他の実施形態では、分類ノードへの帰属の解析結果をスコア値で表現してもよい。スコア値で表現する場合、例えば解析対象が帰属する最下位の分類ノードのスコア値だけではなく、解析対象が帰属する上位分類ノードから下位分類ノードまでの全て（または一部）の分類ノードでのスコア値を反映させた情報を出力してもよい。例えば、解析結果として、帰属する全ての分類ノードでのスコア値の平均値を表示したり、全ての分類ノードでのスコア値を乗じた値を表示することもできる。全ての分類ノードでのスコア値を乗じた値とは、例えば上位分類ノードでのスコア値「０．８」、下位分類ノードでのスコア値「０．７」の場合には、解析対象がその下位分類ノードに帰属するスコア値として「０．５６」（＝０．８×０．７）を表示する。スコア値で表現する場合、ＣＰＵ１０は、所定の閾値（例えば０．５）以上のレコード（分類ノード、または該当ツリー）を抽出して出力することもできる。【００８９】
図３は、ステップ２１１の処理によって出力される解析結果の画面構成の一例を示す。図３の内容は、上記「１−２．インターフェイス」の項目で説明した。図３に例示するように、分類ノードの解析結果は、解析対象が帰属すると予測された最下層の分類ノードだけでなく、その分類ノードを含む上位の分類ノードも併せたうえでツリー構造として表示する。したがって、装置のユーザは、解析対象がどの分類ノードに帰属するかという解析結果を、ツリー構造全体（または一部）の中での位置づけとして把握することができる。例えば、ある枝では帰属する最下位の分類ノードが体系的分類データベース９００の最下層から３番目であり、別の枝では帰属する最下位の分類ノードが最下層から２番目という相違がある場合等には、ツリー構造の表示によってそれら複数の分類ノードの階層の違い等を容易に把握することできる。その他の実施形態として、ＣＰＵ１０は、上述のスコア値をそれら複数の分類ノードに割り当てて表示することができる（図示せず）。【００９０】
５−２．第２実施形態
第１実施形態では、解析対象としての蛋白質と構造特徴および／または機能特徴が類似する蛋白質（または蛋白質群）を出力する例、およびその出力方法を説明した。ＣＰＵ１０は、構造特徴および／または機能特徴が類似する蛋白質（または蛋白質群）の情報に基づいて、その蛋白質（または蛋白質群）と相互作用する化合物の情報を出力することができる。以下の説明では、そのような相互作用情報を出力する例を第２実施形態として説明する。【００９１】
図２１は、相互作用解析装置５００のＣＰＵ１０が実行する、第２実施形態としての相互作用解析処理プログラムのフローチャートである。第２実施形態と第１実施形態とは、図２０のステップＳ２１１の処理までが共通する。【００９２】
ＣＰＵ１０は、図２０のステップＳ２１１の処理の後、解析対象が帰属する各階層の分類ノードの情報を解析し、「分類ノード解析結果」としてメモリ１２等に記録する（ステップＳ３０１）。分類ノードの情報の解析には、例えば上述したスコア値の割り当て、または閾値による分類ノードの抽出等も含まれる。ＣＰＵ１０は、分類ノード解析結果に基づいて、解析対象が帰属すると判定された枝の最下層に相当する分類ノードに帰属する蛋白質のＩＤを「候補ＩＤ」としてメモリ１２等に記録する（Ｓ３０３）。具体的には、ＣＰＵ１０は、図１８に例示する体系的分類データベース９００を参照し、分類ノード解析結果に含まれる「ノード番号」に対応する「蛋白質ＩＤ」を「候補ＩＤ」として取得する。ＣＰＵ１０は、蛋白質データベース６００、相互作用データベース８００、化合物データベース７００のそれぞれを参照することにより、「候補ＩＤ」によって特定される蛋白質と相互作用する化合物の情報を「相互作用候補情報」としてメモリ１２等に記録する（Ｓ３０５）。例えば候補ＩＤが「Ｐ００１」であった場合、ＣＰＵ１０は、相互作用データベース８００（図１７参照）に基づいて「Ｐ００１」と相互作用する化合物「Ｃ００５」を取得し、化合物データベース７００（図１６参照）に基づいてその「Ｃ００５」に関する情報を「相互作用候補情報」として取得する。ＣＰＵ１０は、相互作用候補情報をディスプレイ２０に出力して処理を終了する（Ｓ３０７）。【００９３】
図２２Ａおよび図２２Ｂは、第２実施形態によって出力される画面表示例である。図２２Ａは、解析対象として化合物の情報が入力された場合に、その化合物と相互作用すると予測される蛋白質の情報が表示された画面例である。図２２Ｂは、解析対象として蛋白質の情報が入力された場合に、その化合物と相互作用すると予測される化合物の情報が表示された画面例である。【００９４】
第２実施形態では、ＣＰＵ１０は、図２０のステップＳ２１１の出力処理（出力例として図３参照）に加えて、図２１のステップＳ３０７の出力処理（出力例として２２参照）を実行する。その他の実施形態として、図２０のステップＳ２１１の出力処理を省略することができる。また、第２実施形態による解析結果の出力として、上述した図３に例示するツリー構造と対応づけた相互作用候補情報の表示を採用することができる。具体的には、図３に例示するツリー構造の分類ノード付近に、その分類ノードに帰属する蛋白質（または化合物）に相互作用する化合物（または蛋白質）を併せて表示する。【００９５】
６．その他の実施形態
６−１．システム構成
実施形態では、本発明のシステムまたは方法の実施形態として、相互作用解析装置５００を例示した。本発明の方法は、スタンドアローン型の通常のアプリケーションソフトウェアとして使用することもできる。その他の実施形態として、以下の例が挙げられる。【００９６】
（１）クライアント・サーバ型
本発明のシステムまたは方法の実施形態として、相互作用解析装置５００と同様の処理を実行するサーバ装置と、解析対象に関するデータを送信する処理および解析結果を受信する処理（図２０のステップＳ２０１、Ｓ２１１参照）を実行するクライアントコンピュータとの組み合わせ（クライアント・サーバ型）を採用してもよい。クライアント・サーバ型として、例えばローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）によって接続したシステム、ＡＳＰ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｐｒｏｖｉｄｅｒ）サービスによるシステムが含まれる。【００９７】
（２）モジュール型
本発明のシステムまたは方法を、アミノ酸配列解析ソフトウェア、化学構造解析ソフトウェアに機能をアドオンするモジュールとして採用することもできる。その他、本発明のシステムまたは方法を、蛋白質データベース（例えば、ＰＤＢ、ＦＡＭＳＢＡＳＥ）、化学構造式データベース（例えば、ＩＳＩＳＢａｓｅ（商標）やＡｃｃｏｒｄ  ｆｏｒ  Ｅｘｃｅｌ（商標））に機能をアドオンするモジュールとして適用することもできる。【００９８】
実施形態では、本発明のシステムまたは方法の実施形態として、相互作用解析装置５００を例示した。その他の実施形態として、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ａｓｓｉｓｔａｎｔ（ＰＤＡ）等のその他の機器を利用してもよい。【００９９】
６−２．プログラム実行方法
本実施形態では、ＣＰＵ１０の動作のためのプログラムをハードディスク２２に記憶させているが、このプログラムは、プログラムが記憶されたＣＤ−ＲＯＭから読み出してハードディスク等にインストールすればよい。また、ＣＤ−ＲＯＭ以外に、ＤＶＤ−ＲＯＭ、フレキシブルディスク（ＦＤ）、ＩＣカード等のプログラムをコンピュータ可読の記録媒体からインストールするようにしてもよい。さらに、通信回線を用いてプログラムをダウンロードさせることもできる。また、ＣＤ−ＲＯＭからプログラムをインストールすることにより、ＣＤ−ＲＯＭに記憶させたプログラムを間接的にコンピュータに実行させるようにするのではなく、ＣＤ−ＲＯＭに記憶させたプログラムを直接的に実行するようにしてもよい。【０１００】
なお、コンピュータによって、実行可能なプログラムとしては、そのままインストールするだけで直接実行可能なものはもちろん、一旦他の形態等に変換が必要なもの（例えば、データ圧縮されているものを解凍する等）、さらには、他のモジュール部分と組合して実行可能なものも含む。【０１０１】
上記各実施形態では、図１２の各機能をＣＰＵおよびプログラムによって実現することとしているが、各機能の一部または全部をハードウェアロジック（論理回路）によって構成してもよい。【０１０２】
以上、本発明の概要および本発明の好適な実施形態を説明したが、各用語は、限定のために用いたのではなく説明のために用いたのであって、本発明に関連する技術分野の当業者は、本発明の説明の範囲内でのシステム、装置、及び方法のその他の変形を認め実行することができる。したがって、そのような変形は、本発明の範囲内に入るものとみなされる。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
任意の蛋白質（群）に対するTarget Libraryデザイン、任意の蛋白質群に対するマルチまたは選択的ドラッグデザイン、任意の化合物（群）に対するリバースプロテオミクス支援、任意の化合物（群）に対する毒性および／または副作用予測、任意の蛋白質および化合物間の相互作用予測、各種ネットワークモデル（疾患、副作用、毒性等）に対する入力情報の提供に有用である。一連の操作は自動化させることができ、データベースの拡充に伴い（市販DB、自社薬理評価結果、リバースプロテオミクス情報等）、随時モデルは更新され精本データベースの質および予測の精度の向上が測られる。一方、DNAチップ解析やプロテオーム研究およびそれらの情報を統合したネットワークモデル等による疾患と生体内因子との関係情報と組み合わせることにより、化合物と疾患との関係付けにまで発展させることを指向する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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