(57)【要約】２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン誘導体、それらの医学的使用、およびそれらを作製するプロセス。２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンおよび１３−デオキシアントラサイクリンを、単独投与されたときの各薬物の効果の総計と比べて効力および効能が増加する相乗性治療的効果をもたらす量で同時にまたは順次に患者に投与することができる。強力な抗がん治療的効果をもたらすための２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンおよび１３−デオキシアントラサイクリンの組成物または調製物も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１４】
2020507608.tif 000019
により表される化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである、
化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物。
【請求項２】
前記化合物が、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５】
細胞の増殖を抑制する方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に、２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物の治療有効量を投与するステップを含み、前記２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンは、式：
【化１５】
2020507608.tif 000020
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである、
方法。
【請求項６】
前記化合物が、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第１の化合物と第２の化合物とを含む治療有効量の相乗的組合せ調製物であって、前記第１の化合物が、式：
【化１６】
2020507608.tif 000021
を有する２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである、
２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記第２の化合物が、式：
【化１７】
2020507608.tif 000022
を有する１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、
Ｒ６は、糖部分である、
１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記治療有効量が、細胞の増殖を抑制する、相乗的組合せ調製物。
【請求項８】
前記第１の化合物が、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシン、および２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物およびその混合物、ならびにそれらの５−イミノ類似体であり、前記第２の化合物が、１３−デオキシドキソルビシン、１３−デオキシダウノルビシン、１３−デオキシエピルビシン、１３−デオキシカルミノマイシン、１３−デオキシイダルビシン、１３−デオキシアナマイシンおよび１３−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物である、請求項７に記載の相乗的組合せ調製物。
【請求項９】
請求項７に記載の相乗的組合せ調製物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項８に記載の相乗的組合せ調製物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
細胞の増殖を第１の化合物と第２の化合物の相乗的組合せ調製物で抑制する方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の前記相乗的組合せ調製物を投与するステップを含み、前記第１の化合物が、式：
【化１８】
2020507608.tif 000023
を有する２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである、
２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記第２の化合物が、式：
【化１９】
2020507608.tif 000024
を有する１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、
Ｒ６は、糖部分である、
１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記治療有効量が、前記細胞の増殖を抑制する、方法。
【請求項１２】
前記第１の化合物が、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、前記第２の化合物が、１３−デオキシドキソルビシン、１３−デオキシダウノルビシン、１３−デオキシエピルビシン、１３−デオキシカルミノマイシン、１３−デオキシイダルビシン、１３−デオキシアナマイシンおよび１３−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の化合物が、その治療有効量より少ない量で存在する、請求項７に記載の相乗的組合せ調製物。
【請求項１４】
前記第２の化合物対前記第１の成分の重量比が、約０．００５〜約０．１０：１である、請求項１３に記載の相乗的組合せ調製物。
【請求項１５】
前記第１の化合物が、その治療有効量より少ない量で存在する、請求項７に記載の相乗的組合せ調製物。
【請求項１６】
前記第１の化合物対前記第２の成分の重量比が、約０．００５〜約０．１０：１である、請求項１５に記載の相乗的組合せ調製物。
【請求項１７】
前記第２の化合物が、その治療有効量より少ない量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の化合物対前記第１の成分の重量比が、約０．００５〜約０．１０：１である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の化合物が、その治療有効量より少ない量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の化合物対前記第２の成分の重量比が、約０．００５〜約０．１０：１である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１７年２月１６日に出願された米国特許出願第１５／４３４，６１７号の優先権を主張し、これによって、該米国特許出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、１３−デオキシアントラサイクリンに関し、より詳細には３’−デアミノ−３’−（２”−ピロリン−１”−イル）−５−イミノ−１３−デオキシアントラサイクリンおよびそれらを作製および使用するプロセスに関する。本開示はまた、２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンと１３−デオキシアントラサイクリンの相乗的組合せにも関する。
【背景技術】
【０００３】
開示内容の背景
アントラサイクリン抗生物質であるドキソルビシンは、最も広く使用され、非常に強力な抗がん剤の１つである。それは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、軟部組織および骨肉腫、乳癌、卵巣癌、移行細胞膀胱癌、甲状腺癌、胃癌、ホジキン病、悪性リンパ腫、および気管支癌の処置において有用である広域スペクトルの抗がん活性を有する（ドキソルビシン添付文書、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）。アントラサイクリン抗生物質の構造に固有の並外れた殺腫瘍性の潜在能力をさらに開拓するために、何千という合成誘導体が、様々な担持高分子に連結されたそれらの類似体を含めて記述されてきた。
【０００４】
Nagyら（Proc.  Natl.  Acad.  Sci.、９３巻、２４６４〜２４６９頁、１９９６年）は、ドキソルビシン（化合物Ｉ）を３’−デアミノ−３’−（２”−ピロリン−１”−イル）ドキソルビシン（化合物ＩＩ；２−ピロリノドキソルビシン）に改変することによって、ヒトおよびマウスのがん細胞に対する抗がん効力が、ドキソルビシンの抗がん効力よりｉｎ  ｖｉｔｒｏで５００〜１０００倍に増加したと述べている。
【化１】
2020507608.tif 000002
【０００５】
ドキソルビシンは、細胞の核に急速に侵入し、塩基対間への非共有結合性インターカレーションにより高親和性でＤＮＡに結合し、生体高分子の合成の阻害を引き起こす。ドキソルビシンの生物学的効果は、この酵素（トポイソメラーゼＩＩ）の再ライゲーションステップを撹乱させ、三成分のドキソルビシン−ＤＮＡ−トポイソメラーゼＩＩ（トポＩＩ）切断可能複合体を形成するトポイソメラーゼＩＩ（トポＩＩ）毒として作用するその能力に関連するということが一般には認められている。２−ピロリノ−ドキソルビシンは、同じ様式で作用するように見える（Stepankovaら、Biochemical  Pharmacology、８２巻：２２７〜２３５頁、２０１１年）。これらのアントラサイクリンによるＤＮＡ修飾における差異はわずかしかなく、結果としてＤＮＡの立体配座変化が生じる。同様に、ＤＮＡの２−ピロリノドキソルビシン修飾がトポイソメラーゼＩＩの触媒活性を阻害する能力は、ドキソルビシンの能力と大幅に異ならない（Stepankovaら、上記）。
【０００６】
しかし、ドキソルビシンの効力を２−ピロリノ化合物に変換することによって増加させると、２−ピロリノ化合物は細胞傷害性に非特異的になった。したがって、２−ピロリノドキソルビシンは、抗がん効果のために必要とされる用量でまたはそれ未満の用量で毒性または致死性を示す（Jungwirth,  Aら、International  Journal  of  Oncology、１０巻：８７７〜８８４頁、１９９７年；およびSzepeshazi,  Kら、Clinical  Cancer  Research、７巻：２８５４〜２８６１頁、２００１年）。その結果、２−ピロリノドキソルビシンは、がんを処置する薬物として有用でなかった。Jungwirthら（上記）およびSzepeshaziら（上記）は、２−ピロリノドキソルビシンを、１４位のＯＨにおいてソマトスタチンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体とコンジュゲートすることによって改変することを示唆した。しかし、これらの改変によって、得られた化合物がある特定の腫瘍に特異的になり、それによって親化合物の広域スペクトル活性が低減された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Proc.  Natl.  Acad.  Sci.、９３巻、２４６４〜２４６９頁、１９９６年
【非特許文献２】Stepankovaら、Biochemical  Pharmacology、８２巻：２２７〜２３５頁、２０１１年
【非特許文献３】Jungwirth,  Aら、International  Journal  of  Oncology、１０巻：８７７〜８８４頁、１９９７年
【非特許文献４】Szepeshazi,  Kら、Clinical  Cancer  Research、７巻：２８５４〜２８６１頁、２００１年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
開示内容の概要
本発明によれば、アントラサイクリンの良好な安全性プロファイルおよび広域スペクトルの特徴を保持しながら、広域スペクトルの抗がん効力を増大させる、２−ピロリノ部分を有するアントラサイクリン化合物が提供される。特に、本発明による化合物は、式Ｘ：
【化２】
2020507608.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである］
により表されるもの、それらの薬学的に許容される塩、それらの重水素化形態、それらのプロドラッグ、それらの異性体、それらの溶媒和物、およびそれらの混合物である。
【０００９】
好ましくは、化合物は、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ（Ｒ５＝ＮＨ）類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である。
【００１０】
本発明は、式Ｘの化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、細胞の増殖を抑制する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｘの化合物または式Ｘの化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１２】
本発明は、第１の化合物と第２の化合物とを含む治療有効量の相乗的組合せ調製物であって、
第１の化合物が、式Ｘ：
【化３】
2020507608.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである］
を有する２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
第２の化合物が、式：
【化４】
2020507608.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、
Ｒ６は、糖部分である］
を有する１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
治療有効量の相乗的組合せ調製物が、細胞の増殖を抑制する、相乗的組合せ調製物にさらに関する。
【００１３】
好ましくは、第１の化合物は、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体であり、第２の化合物は、１３−デオキシドキソルビシン、１３−デオキシダウノルビシン、１３−デオキシエピルビシン、１３−デオキシカルミノマイシン、１３−デオキシイダルビシン、１３−デオキシアナマイシンおよび１３−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、上に開示された相乗的組合せ調製物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００１５】
本発明は、細胞の増殖を、上に定義された第１の化合物と上に定義された第２の化合物の相乗的組合せ調製物で抑制する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の相乗的組合せ調製物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、またはその溶媒和物を投与するステップを含む方法にも関する。
【００１６】
第２の化合物がその治療有効量より少ない量で存在する相乗的組合せ調製物を製剤化および投与することができる。第１の化合物がその治療有効量より少ない量で存在する相乗的組合せ調製物を製剤化および投与することもできる。例として、第２の化合物がその治療有効量より少ない量で存在するとき、第２の化合物対第１の成分の重量比は、代表的には約０．００５〜約０．１０：１、より代表的には約０．０１〜約０．１０：１であり得る。また、例として、第１の化合物がその治療有効量より少ない量で存在するとき、第１の化合物対第２の成分の重量比は、代表的には約０．００５〜約０．１０：１、より代表的には約０．０１〜約０．１０：１であり得る。
【００１７】
本開示のさらに他の目的および利点は、好ましい実施形態だけが、単に最良の態様の例示として示され、説明されているにすぎない以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかになる。理解されるように、本開示は、他のおよび異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、本開示から逸脱することなく、様々な明らかな点で改変可能である。したがって、説明は、本質的に例示するものであって、限定するものでないとみなされるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
以下の説明は、本開示のいくつかの実施形態を詳述するが、本開示は、他の実施形態が可能であり、様々な方式で実施可能であるので、その適用において、添付の実施例および実験に記載されている化合物の組成物および組合せの詳述に限定されるものではないことを理解すべきである。
【００１９】
本開示に従って採用される２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン化合物は、次式Ｘ：
【化５】
2020507608.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである］
を有する。より代表的な２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンは、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体（Ｒ５＝ＮＨ）である。
【００２０】
アルキル基は、代表的には１〜６個の炭素原子を含有し、直鎖でも、分枝鎖でもよい。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００２１】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩を作製することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。本開示の化合物は、多種多様な有機および無機酸との酸付加塩を形成し、製薬化学で使用されることが多い生理学的に許容される塩を含む。そのような塩も、本開示の一部である。そのような塩を形成するのに使用される代表的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などを含む。脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸（phenyl  substituted  alkonic  acids）、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩も使用することができる。したがって、そのような薬学的に許容される塩は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩（teraphthalate）、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（toleunesulfonate）、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などを含む。
【００２２】
重水素化形態は、ジュウテリウムおよび／またはトリチウムを含めて、重水素を含有する。
【００２３】
本開示の化合物は、別段の指定がない限り、分子の様々な可能な原子における光学異性体および立体異性体すべてに関することが理解される。
【００２４】
「溶媒和物」は、溶媒と溶質の相互作用によって形成された化合物を指し、水和物を含む。溶媒和物は、通常、結晶構造内に溶媒分子を化学量論的または非化学量論的割合で含有する結晶質固体付加物である。
【００２５】
様々な窒素官能基（アミノ）を有する化合物のプロドラッグ形態は、各Ｒ基が個別に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基であり得る、以下のタイプの誘導体を含むことができる。
（ａ）カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
（ｂ）カルバメート、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
（ｃ）（アシルオキシ）アルキルカルバメート、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
（ｄ）エナミン、−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒ）または−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲ２）
（ｅ）シッフ塩基、−Ｎ＝ＣＲ２。
【００２６】
１３−デオキシアントラサイクリンの合成および精製は、米国特許第５，９４２，６０５号；同第５，９４８，８９６号；および同第７，２４４，８２９号で開示され、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。アントラサイクリンを２−ピロリノ−アントラサイクリンに変換するプロセスは、Nagyら（上記）および米国特許第６，１８４，３７４号に開示され、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２７】
ドキソルビシン、ダウノルビシン、または他の同様のアントラサイクリンの１３−デオキシ形態は、代謝によって心毒性の１３−ジヒドロ形態に変換されず、したがって累積的で不可逆的な心毒性がないことが発見された。特に、ＷＯ９９／０８６８７、米国特許第５，９４８，８９６号および同第５，９４２，６０５号ならびにＰＣＴ／ＵＳ９９／０４７０４を参照のこと。これらの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンは、第Ｉ相臨床試験で進行性腫瘍を有する患者において試験された（Holstein,  SA  Investigative  New  Drugs、２０１５年、３３巻：５９４〜６０２頁）。この化合物は、様々な癌腫、肉腫、および膀胱がんにおいて抗がん活性を有した。さらに、この化合物は、アントラサイクリンより比較的軽度の毒性であり、忍容性が良好であった。今まで、そのような１３−デオキシアントラサイクリン（deoxyanthracyline）抗がん剤が、２−ピロリノ類似体に変換された場合に増強された抗がん効果を有し、同時に許容される安全性プロファイルを有するかどうか不明であった。以上で指摘したように、２−ピロリノ−ドキソルビシンは、非常に強力であるが、抗がん効能を有するのに必要とされる用量またはその用量付近で毒性および致死性も示す。
【００２９】
式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンは、抗がん効能、抗腫瘍効能および／または新生物効能を示し、白血病、メラノーマ、肝腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、胃腫瘍、膵腫瘍、肺腫瘍、腎腫瘍、結腸腫瘍、および中枢神経系腫瘍を含めて、がん、新生物、または腫瘍を処置するためのすべてのタイプの治療にとって有用である。本開示の処置は、ヒトを含めて哺乳動物において正常細胞（乾癬皮膚細胞など）、がん、腫瘍、および新生物の増殖を式Ｘの化合物で抑制する方法を提供する。
【００３０】
本開示の医薬組成物は、式Ｘの１種または複数種の化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物を薬学的に許容される担体または賦形剤中に含む。本開示のこれらの医薬組成物は、抗がん治療および細胞増殖性障害の処置において有用である。薬学的に許容される担体または賦形剤は、医薬組成物、組合せ、混合物、および調製物のうちのある形態に化合物を製剤化する技術分野の当業者に周知である。薬学的に許容される担体は、ヒトを含めて哺乳動物への投与に適している１種または複数種の相溶性の固体または液体充填剤、希釈剤、またはカプセル化物質を指す。非経口投与に適している医薬組成物、組合せ、混合物、および調製物は、無菌の形態で製剤化され、許容される希釈剤または溶媒での無菌溶液または懸濁物とすることができる。
【００３１】
医薬組成物に含有されている活性成分の量は、投与経路やビヒクルなどの多くの要因に応じてかなり広範囲に変わり得る。本発明において、医薬組成物は、医薬製剤１ｍｌまたは１グラム当たり約０．１〜１０００ｍｇの式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンを含有することができる。
【００３２】
使用方法では、式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物が、それを必要とする患者に約０．１ｍｇ／ｍ２体表面積〜約１０００ｍｇ／ｍ２体表面積、より代表的には約１０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５００ｍｇ／ｍ２体表面積の用量で投与される。２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンの用量は、必要に応じた頻度で投与され得る。実際の投与方法は、特定の製剤、組成物、組合せ、混合物、または調製物、処置されている特定のがんまたは増殖細胞障害、および処置されている特定の患者によって変わる。
【００３３】
組成物は、経口、非経口、局所的、または埋め込みを含めて医学的に許容される任意の様式で患者に投与することができる。経口投与は、組成物を錠剤、カプセル、ロゼンジ、懸濁物、溶液、乳濁液、粉末、シロップなどの形態で投与することを含む。好ましい投与経路は非経口投与経路である。
【００３４】
投与の実際の方法および順序は、利用されている式Ｘの化合物の特定の医薬製剤、処置されている特定のがん、処置されている病状の重症度、および処置されている特定の患者によって変わり得る。構成物の投与の投与量範囲は、年齢、状態、性別、および患者における疾患の程度によって変わることがあり、当業者によって決定され得る。
【００３５】
本発明に従って処置されるがんの例には、乳がん、膀胱がん、カルピ肉腫（Karpi's  sarcoma）、急性リンパ芽球性白血病や急性骨髄芽球性白血病などの白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、リンパ腫、軟部組織および骨肉腫、卵巣がん、移行細胞膀胱がんを含む膀胱がん、甲状腺がん、胃癌、ホジキン病、および気管支癌が挙げられる。
【実施例】
【００３６】
１３−デオキシアントラサイクリンを２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンに変換することができるかどうかを試験するために、Nagyら（上記）の方法を使用して、糖のアミンを３’−デアミノ−３’−（２”−ピロリン−１”−イル）部分に変換した。一例として、５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＩＩを２−ピロリノ−５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＶに変換した。化合物ＩＶを、抗がん活性および効力についてｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。化合物ＩＩＩから化合物ＩＶへの変換を以下に示す。
【化６】
2020507608.tif 000007
【００３７】
例として、１３−デオキシアントラサイクリンから改善された効力および効能を有する式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンへの変換を、本開示を例示するためのものであって、限定するものではない以下の合成および生物学的試験に示す。
【００３８】
（実施例１）
５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＨＣｌ塩（ＩＩＩ、６２．４ｍｇ、０．１１０４ｍｍｏｌ）を、フラスコ中で１０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および９０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。フラスコを窒素でパージし、次いで１０ｍｌのジクロロメタン中の４−ヨードブチルアルデヒド（０．６９７ｇ、３．５３５ｍｍｏｌ、３３当量）を滴下して加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｇ、２０５μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ、１１当量）を注射器によって添加し、反応フラスコを箔で包み、室温で１．２５時間撹拌した。反応が完了した後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定する場合には、メタノール中１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を２０ｍＬ添加した。溶液を、回転蒸発によってその元の体積の１／４に濃縮した。エーテル／ヘキサン溶液（１：５、１００ｍｌ）を添加すると、そのとき、濃紫色の沈澱物が形成された。固体を沈降させ、淡紫色の母液をカニューレによってデカンテーションした。残っている固体を、追加の体積のエーテル／ヘキサン（１：５）で洗浄し、次いでアルミニウム箔で包んだフラスコ中、高真空下にて終夜乾燥した。２−ピロリノ−５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＶは紫色の粉末として、収量６１．０ｍｇ（０．０８７８ｍｍｏｌ、７９．５％）であり、ＨＰＬＣで測定して、純度９２％であった。
【００３９】
（実施例２）
レサズリン蛍光アッセイを使用して、２−ピロリノ−５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＶ、５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＩＩ、およびドキソルビシンＩのいくつかのがん細胞系に対する増殖阻害効力を評価した。増殖阻害効力は、細胞増殖を５０％阻害するのに要した化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）として測定した。がん細胞を、適切な培地の９６ウェルプレートに播種し（０．５〜１×１０４細胞／ウェル）、薬物と共に４８時間インキュベートし、次いで非蛍光青色色素レサズリンで２４時間処理した（最終濃度、０．０１％）。ＢｉｏＴｅｋ  ＳｙｎｅｒｇｙＨＴマルチウェルプレート蛍光計を使用して、蛍光（Ｅｘ５６０ｎｍ／Ｅｍ５９０ｎｍ）を記録した。健全な細胞は、レサズリンを蛍光淡紅色色素レゾルフィンに代謝する。したがって、蛍光は細胞生存率の代わりを務め、細胞傷害性剤の細胞培養に対する効果を決定するのに使用される。５つのヒトがん細胞系および１つのヒト正常細胞系における細胞傷害活性アッセイの結果を表１に要約する。２−ピロリノ−５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＶは、すべてのがん細胞に対して親化合物５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＩＩより有意に強力であり、ＩＣ５０値が、５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＩＩのＩＣ５０値の２７分の１から１３分の１であった。２−ピロリノ−５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＶの活性は、ドキソルビシンＩの活性より高く、ＩＣ５０値が、平均するとドキソルビシンＩのＩＣ５０値より低かった。
【００４０】
化合物を、正常な非がん細胞系である正常なヒト線維芽細胞（ＨＡＤＦ）に対しても試験した。２−ピロリノ−５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシンＩＶは、ＨＡＤＦ（正常）細胞に対する細胞傷害性がドキソルビシンＩの半分であった（３９．７５／１８．９）。これらの研究の結果を表１に示す。
【００４１】
化合物を、ドキソルビシン（化合物Ｉ）に感受性を示す子宮線維肉腫細胞系ＭＥＳ−ＳＡ、およびドキソルビシンに耐性を示す子宮線維肉腫細胞系ＭＥＳ−ＳＡ／ＭＸ２に対してさらに試験した。これらの結果を表２に示す。
【００４２】
表１．レサズリンアッセイを使用した、化合物IV、化合物III、および化合物Ｉのヒトがん細胞系および正常細胞系に対する抗増殖活性(IC50)。IC50値は、それぞれが3連で行われた別々の3つのアッセイの平均値(±SEM)である。
【表１】
2020507608.tif 000008
【００４３】
化合物ＩＶは、がん細胞の細胞増殖を阻害するのに、平均すると化合物ＩＩＩより２０倍強力（１０．０９／０．４９）であり、化合物Ｉより１８倍強力（９．０６／０．４９）であることが示されている。化合物ＩＶは、平均すると、正常な非がん細胞系に対するよりがん細胞に対して８１倍強力（３９．７５／０．４９）である。化合物ＩＩＩは、平均すると、正常型細胞に対するよりがん細胞に対して５．８倍だけ強力（５８．９／１０．０９）であり、化合物Ｉは、２倍だけ強力（１８．９／９．０６）である。したがって、正常細胞に対する、化合物ＩＶのがん細胞への選択性は、化合物ＩＩＩに比べて１４倍高く（８１／５．８）、化合物Ｉと比べて４０倍（８１／２）高いことが示されている。この結果は予期しなかったものであり、正常細胞に対するがん細胞への選択性をほとんどまたは全く示さない化合物ＩＩ（２−ピロリノドキソルビシン）について報告された結果と著しい対比をなしている。はるかに予想外であり、予測できなかったのは、正常細胞に対する、化合物ＩＶのがん細胞への選択性が、化合物Ｉ（ドキソルビシン）と比べて４０倍高いことが示されていることであった。したがって、有用な治療的実用性を示さない極めて強力な毒素ＩＩをもたらすドキソルビシン（Ｉ）の２−ピロリノ類似体の形成と比べて、５−イミノ−１３−デオキシドキソルビシン（ＩＩＩ）の２−ピロリノ類似体の形成は、強力かつ安全なアントラサイクリンをもたらした。
【００４４】
表２．ドキソルビシンに感受性および耐性を示すヒトがん細胞系に対する化合物IV、化合物III、および化合物Iの抗増殖活性(IC50)。IC50値は、それぞれが3連で行われた別々の3つのアッセイの平均値(±SEM)である。
【表２】
2020507608.tif 000009
【００４５】
ドキソルビシン感受性線維肉腫株において、化合物ＩＶは化合物ＩＩＩより強力であり、効力の点で化合物Ｉにほぼ等しい。耐性線維肉腫株において、化合物Ｉは、予想されるように感受性線維肉腫株における効力の１４分の１（７．８／０．５５）の効力を示す。一方、化合物ＩＶは、耐性線維肉腫株における効力が、感受性線維肉腫株と比較してほぼ等しい。したがって、化合物ＩＶは、アントラサイクリン耐性細胞系において化合物Ｉより１２倍強力であり、これによって、がんの処置において、がん組織は、化合物ＩＶに耐性を示すようにならないことが示唆される。この特徴は、化合物ＩＩＩおよびＩに比べて化合物ＩＶにおける有意の改善の結果である。
【００４６】
（実施例３）
肉腫の原発腫瘍増殖モデルに対するｉｎ  ｖｉｖｏ薬物活性を評定するために、ルシフェラーゼを発現するように設計された市販のヒトＨＴ１０８０線維肉腫細胞（ＨＴ１０８０−ｌｕｃ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、実験を実施した。化合物ＩＩＩおよび化合物ＩＶのＨＴ１０８０−ｌｕｃに対する阻害効力を、実施例２に記載されている方法によってｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した。ＩＣ５０±ＳＥＭ（μＭ）は、化合物ＩＶの場合、３．５１±１．７９であり、化合物ＩＩＩの場合、１０．０±６．１であった。ＨＴ１０８０−ｌｕｃ腫瘍は、６週齢の雌性ＳＣＩＤマウス（Ｈａｒｌａｎ）において、各側腹部への１×１０６個の細胞の同所性皮下注射によって開始された。腫瘍を６日間樹立させた後、マウスを３つの処置群のうちの１つにランダム化し、１週間当たり３回、緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２．４ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶまたは化合物ＩＩＩ、またはビヒクル（ＰＢＳ）を腹腔内注射することによって処置した。結果を表３に示す。ｉｎ  ｖｉｖｏ生物発光画像処理の結果に基づいて、化合物ＩＶで処置されたマウスにおける腫瘍進行は、２０日目に、ＰＢＳのみの処置を受けたマウスにおける腫瘍進行に対して、統計的に有意に低減した。化合物ＩＩＩでは、腫瘍進行は有意に低減しなかった。２０日目に、腫瘍重量は、化合物ＩＶの場合、５３％低減したが、同じ所与の用量の化合物ＩＩＩの場合には３６％低減したのみであった。これらの結果は、化合物ＩＩＩと比べて、所与の用量における化合物ＩＶの効能の増加を示し、上に示されたｉｎ  ｖｉｔｒｏの結果と一致している。化合物ＩＶは、マウスによって良好な忍容性が認められ、死亡、ならびに下垂、脊椎前彎、嗜眠、および体重減少などの毒性の明瞭な徴候がなかった。これは、その有効用量範囲において致死性を示すことがある２−ピロリノドキソルビシンとは対照的である。
【００４７】
表３．２０日目における平均腫瘍重量。アスタリスク（＊）は、ＰＢＳ処置対照からの有意の減少を示す（ｐ＜０．０５）。値は、平均値±平均値の標準誤差である。
【表３】
2020507608.tif 000010
【００４８】
式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンの抗細胞増殖性治療的効果は、式Ｙの１３−デオキシアントラサイクリンと式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンを組み合わせることによって有意に増加する。この増加した治療的効果は、２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンと１３−デオキシアントラサイクリンとの予想外の相乗作用の結果である。本開示に従って採用される１３−デオキシアントラサイクリン化合物は、次式Ｙ：
【化７】
2020507608.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ６は、第一級アミン基を有するまたはアミン基を有しない糖である］を有するものであり、それらの薬学的に許容される塩、それらの重水素化形態、それらのプロドラッグ、それらの異性体、および／またはそれらの溶媒和物を有する。より代表的な１３−デオキシアントラサイクリンは、１３−デオキシドキソルビシン、１３−デオキシダウノルビシン、１３−デオキシエピルビシン、１３−デオキシカルミノマイシン、１３−デオキシイダルビシン、１３−デオキシアナマイシンおよび１３−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体（Ｒ５＝ＮＨ）である。
【００４９】
上記の式Ｙのアルキル基は、上に開示されたものと同じである。
【００５０】
さらに、２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンと１３−デオキシアントラサイクリンの組合せを採用する本開示の処置は、抗がん、抗腫瘍および／または新生物効能を示し、白血病、メラノーマ、肝腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、胃腫瘍、膵腫瘍、肺腫瘍、腎腫瘍、結腸腫瘍、および中枢神経系腫瘍を含めて、炎症、乾癬、がん、新生物、または腫瘍などの細胞増殖障害を処置するためのすべてのタイプの治療にとって有用である。本開示の処置は、ヒトを含めて哺乳動物においてがん、腫瘍、新生物、および正常細胞の増殖を抑制する方法を提供する。
【００５１】
本開示による構成要素の代表的な組成物、組合せ、混合物、または調製物は、式Ｘの化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物を、式Ｙの化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物と組み合わせたものである。より代表的な組成物、組合せ、混合物、または調製物は、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択される２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物と、１３−デオキシドキソルビシン、１３−デオキシダウノルビシン、１３−デオキシエピルビシン、１３−デオキシイダルビシン、１３−デオキシアナマイシン、１３−デオキシカルミノマイシン、１３−デオキシアムルビシンおよびそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択される１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物とである。
【００５２】
組成物、組合せ、混合物、または調製物の構成要素は、同時に、別々に、順次に、または連続的に患者に投与することができる。上記構成要素は、経口、非経口、局所的、または埋め込みを含めて、医学的に許容される任意の許容される様式で患者に投与することができる。経口投与は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、懸濁物、溶液、乳濁液、粉末、シロップなどの形態の組成物、組合せ、混合物、または調製物の構成要素を投与することを含む。好ましい投与経路は非経口投与経路である。
【００５３】
上記構成要素の投与の実際の方法および順序は、利用されている式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンの特定の医薬製剤および式Ｙの１３−デオキシアントラサイクリンの特定の医薬製剤、処置されている特定のがんまたは細胞増殖障害、処置されている病状の重症度、および処置されている特定の患者によって変わり得る。構成要素の投与の投与量範囲は、年齢、状態、性別、および患者における疾患の程度によって変わることがあり、当業者によって決定され得る。
【００５４】
本開示の医薬組成物は、式Ｙの１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物と混合した式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物を、薬学的に許容される担体または賦形剤中に含む。本開示のこれらの医薬組成物は、抗がん治療および細胞増殖障害の処置において有用である。
【００５５】
薬学的に許容される担体または賦形剤は、医薬組成物、組合せ、混合物、および調製物の形態の化合物を製剤化する技術分野の当業者に周知である。薬学的に許容される担体は、ヒトを含めて哺乳動物への投与に適している１種または複数種の相溶性の固体または液体充填剤、希釈剤、またはカプセル化物質を指す。非経口投与に適している医薬組成物、組合せ、混合物、および調製物は、無菌の形態で製剤化され、許容される希釈剤または溶媒中の無菌溶液または懸濁物であってよい。
【００５６】
医薬組成物に含有されている活性成分の量は、投与経路やビヒクルなどの多くの要因に応じてかなり広範囲に変わり得る。本発明において、医薬組成物は、約０．１〜１０００ｍｇの式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物と、約０．１〜１０００ｍｇの式Ｙの１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物とを含有することができる。
【００５７】
主題の開示の方法では、式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物が、それを必要とする患者に約０．１ｍｇ／ｍ２体表面積〜約１０００ｍｇ／ｍ２体表面積、より代表的には約１０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５００ｍｇ／ｍ２体表面積の用量で、より代表的には非経口投与経路によって投与される。本開示の式Ｙの１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、および／またはその溶媒和物は、それを必要とする患者に約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、より代表的には約１０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の用量で、より代表的には非経口投与経路によって投与される。２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンおよび１３−デオキシアントラサイクリンは、単一の組成物、組合せ、混合物、もしくは調製物として一緒に投与することができ、またはどちらの順序でも別々に、どちらの順序でも順次に、もしくはどちらの順序でも連続して投与することができる。一緒に投与されないとき、第２の化合物は、代表的には第１の化合物の投与から７２時間以内に投与される。
【００５８】
２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンの抗がん／抗増殖性治療的効果は、１３−デオキシアントラサイクリンによって、毒性の増加なしに有意に増加する。同様に、１３−デオキシアントラサイクリンの抗がん／抗増殖性治療的効果は、２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンによって、毒性の増加なしに有意に増加する。この毒性の増加がないことは、２つのタイプの化合物間の相乗作用も一因である。２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンおよび１３−デオキシアントラサイクリンの用量は、必要に応じた頻度で投与することができる。投与の実際の方法および順序は、特定の製剤、組成物、組合せ、混合物、または調製物、処置されている特定のがん、および処置されている特定の患者によって変わる。
【００５９】
本開示の式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンと式Ｙの１３−デオキシアントラサイクリンの組合せの増強された抗細胞増殖作用は、例として、本発明を例示するものであるが限定するものではない以下の生物学的試験で示される。
【００６０】
（実施例４）
線維肉腫細胞系ＨＴ１０８０を使用して、実施例２に記載されているように化合物ＩＶおよび化合物ＩＩＩのＩＣ５０およびＩＣ１０（細胞増殖を１０％阻害するのに要する化合物の阻害濃度）を測定した。ＩＣ５０濃度は、化合物の治療量を表す。ＩＣ１０は、化合物の非治療的無効量を表す。細胞を継代培養し、９６ウェルプレートに５，０００細胞／ウェルで播種し、プレートを２４時間インキュベートした。インキュベートした後、培地を変え、４８時間インキュベートした後、化合物ＩＶおよび化合物ＩＩＩのＩＣ５０およびＩＣ１０を測定した。次いで、ＩＣ１０濃度の化合物ＩＩＩの存在下での化合物ＩＶのＩＣ５０およびＩＣ１０濃度の化合物ＩＶの存在下での化合物ＩＩＩのＩＣ５０を、４８時間インキュベートした後に測定した。インキュベートした後、２０μＭの１×ＰＢＳ中０．１％ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを各ウェルに添加した。次いで、プレートを最終の２４時間インキュベートした。プレートを、マイクロプレートリーダーにて４８５／５２８のｅｘ／ｅｍで読み取った。
【００６１】
表４．ＨＴ１０８０細胞における化合物ＩＶおよび化合物ＩＩＩのＩＣ５０およびＩＣ１０（マイクロモル濃度）、ＩＣ１０の化合物ＩＩＩの存在下での化合物ＩＶのＩＣ５０、およびＩＣ１０の化合物ＩＶの存在下での化合物ＩＩＩのＩＣ５０
【表４】
2020507608.tif 000012
【００６２】
化合物ＩＶは、非治療量の化合物ＩＩＩの存在下で１２倍強力（１２．５／１．０１）であり、化合物ＩＩＩは、非治療量の化合物ＩＶの存在下で３５倍強力（６３．７／１．７８）である。これらの結果は、化合物ＩＶおよびＩＩＩが互いと相乗作用を示すというはっきりした証拠を与える。この結果は、両化合物ともアントラサイクリンであり、同じ機序で働き、したがって組み合わされた場合、相加的にすぎないと予想されるので、予想外である。すなわち、当業者であれば、一方の化合物のＩＣ１０濃度が他方の化合物の効力に影響をほとんどまたは全く及ぼさないと予想する。したがって、式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンと式Ｙの１３−デオキシアントラサイクリンの組合せは、単独で使用される化合物に比べて増加した効力および効能を有する改善された組成物を提供する。
【００６３】
相乗的相互作用は、２つの薬物の組合せの投与の薬理効果が別々に投与された２つの薬物の相加効果より大きいとき生ずる。例えば、３０％応答を引き起こす第１の薬物の用量が１００単位であり、３０％応答を引き起こす第２の薬物の用量が１０単位であると仮定する。１００単位の第１の薬物に１０単位の第２の薬物を加えたものが６０％応答を引き起こす場合、２つの薬物間に相加効果がある。しかし、１００単位の第１の薬物に１０単位の第２の薬物を加えたものが９０％応答を引き起こす場合、２つの薬物間に相乗効果または超相加効果がある。化合物が相加的方法で相互作用する場合、当業者は、ＩＣ１０濃度の化合物ＩＩＩの存在下で、化合物ＩＶのＩＣ５０が１２．５３マイクロモル濃度から１０マイクロモル濃度に減少すると予想する。しかし、化合物ＩＶのＩＣ５０は１マイクロモル濃度に減少した。同様に、当業者は、ＩＣ１０濃度の化合物ＩＶの存在下で、化合物ＩＩＩのＩＣ５０が６３．３７マイクロモル濃度から５０マイクロモル濃度に減少すると予想する。しかし、化合物ＩＩＩのＩＣ５０は１．７８マイクロモル濃度に減少した。したがって、本開示の式Ｘの２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンおよび式Ｙの１３−デオキシアントラサイクリンは、増強した様式でまたは互いと相乗的に作用して、がん細胞の増殖を抑制するための極めて強力かつ有効な組成物、組合せ、混合物または調製物をもたらす。
【００６４】
本開示に沿う場合において、本開示の化合物は、単独でまたは適切な関係で使用することができ、薬学的に許容される担体および他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。活性剤は、医薬組成物中に任意の適当な量で存在することができる。
【００６５】
本明細書に記載される薬学的に許容される担体、例えばビヒクル、補助剤、賦形剤、または希釈剤は、当業者にとって周知である。代表的には、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用も毒性も示さない。薬学的に許容される担体は、ポリマーおよびポリマーマトリックスを含むことができる。
【００６６】
担体の選択は、組成物を投与するのに使用される特定の方法によって、ある程度決定される。それに応じて、本発明の医薬組成物の好適な製剤が多種多様に存在する。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、直腸、および腟内投与のための以下の製剤は、例示にすぎず、決して限定するものではない。
【００６７】
経口投与に適している製剤は、（ａ）水、食塩水、またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液；（ｂ）それぞれが所定量の活性成分を固形物または顆粒として含有する、カプセル、サシェ、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁物；ならびに（ｅ）好適な乳濁液からなることができる。液体製剤は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤を添加してまたは添加することなく、水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ならびにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、およびポリエチレンアルコール（ポリエチレングリコールを含む）などの希釈剤を含むことができる。カプセル形態には、例えば界面活性剤、滑沢剤、ならびにラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびトウモロコシデンプンなどの不活性な充填剤を含有する、通常の硬質または軟質シェルゼラチンタイプのものがあり得る。錠剤形態は、以下のラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーゴム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、矯味剤（flavoring  agent）、および薬理学的に適合性の担体のうちの１つまたは複数を含むことができる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含んでいてもよく、同様に、香錠は、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア（acadia）などの不活性基剤中に活性成分を含んでいてもよく、乳濁液およびゲルは、不活性基剤中の活性成分に加えて、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどを含んでいてもよく、乳濁液およびゲルは、活性成分に加えて、当技術分野において公知であるような担体を含有していてもよい。
【００６８】
化合物単独または他の好適な成分と組み合わせた化合物を、吸入投与するためのエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤を、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素などの許容される加圧噴射剤中に入れることができる。それらは、非加圧調製物用の医薬品（ネブライザーまたはアトマイザーにおける医薬品など）として製剤化されてもよい。
【００６９】
非経口投与に適している製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されているレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の等張無菌注射液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、および保存剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁物が含まれる。化合物は、無菌の液体または液体混合物など（薬学的に許容される界面活性剤（石けんもしくは洗浄剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤、および他の医薬補助剤を添加したまたは添加していない、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖液、エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコールなどのグリコールまたはポリ（エチレングリコール）４００などのポリエチレングリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールなどのグリセロールケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドが挙げられる）の医薬担体中の生理学的に許容される希釈剤中のものとして投与することができる。
【００７０】
非経口製剤で使用することができる油には、石油系油、動物性油、植物性油、または合成油が含まれる。油の具体例としては、ピーナッツ、ダイズ、ゴマ、綿実、トウモロコシ、オリーブ、ワセリン、および鉱物が挙げられる。非経口製剤における使用に適した脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が含まれる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤における使用に適した石けんには、脂肪アルカリ金属塩、アンモニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が含まれ、好適な洗浄剤には、（ａ）例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライドやアルキルピリジニウムハライドなどの陽イオン洗浄剤、（ｂ）例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキルスルフェート、オレフィンスルフェート、エーテルスルフェートおよびモノグリセリドスルフェート、ならびにスルホスクシネートなどの陰イオン洗浄剤、（ｃ）例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーなどの非イオン性洗浄剤、（ｄ）例えば、アルキルβ−アミノプロピオネートや２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩などの両性洗浄剤、および（ｅ）それらの混合物が含まれる。
【００７１】
非経口製剤は、代表的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含有する。好適な保存剤および緩衝剤をそのような製剤で使用することができる。注射部位における刺激を最小限に抑制するまたはなくすために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種または複数種の非イオン界面活性剤を含有することができる。そのような製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％に及ぶ。好適な界面活性剤には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレエート、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、疎水性基剤とエチレンオキシドの高分子量付加物など）が含まれる。
【００７２】
薬学的に許容される賦形剤も、当業者に周知である。賦形剤の選択は、特定の化合物、および組成物を投与するのに使用される特定の方法によって、ある程度決定される。それに応じて、本開示の医薬組成物の好適な製剤が多種多様に存在する。以下の方法および賦形剤は、例示にすぎず、決して限定するものではない。薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは活性成分の作用に干渉せず、有害な副作用を引き起こさない。好適な担体および賦形剤には、水、アルコール、およびプロピレングリコールなどの溶媒、固体吸収剤および希釈剤、表面活性剤、懸濁化剤、打錠結合剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、および着色剤が含まれる。
【００７３】
製剤は、アンプルやバイアルなどの単位用量（unit-does）または複数用量密封容器で呈示することができ、注射剤用の無菌液体賦形剤、例えば水を使用直前に添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射液および懸濁物は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。注射可能な組成物のための有効な医薬担体の要件は、当業者に周知である。Pharmaceutics  and  Pharmacy  Practice、J.B.  Lippincott  Co.,  Philadelphia,  PA、BankerおよびChalmers編、２３８〜２５０頁（１９８２年）、ならびにASHP  Handbook  on  Injectable  Drugs、Toissel、第４版、６２２〜６３０頁（１９８６年）を参照のこと。
【００７４】
局所投与に適している製剤には、矯味矯臭剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；および好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤；ならびに活性成分に加えて、当技術分野において公知である担体などを含有するクリーム、乳濁液、およびゲルが含まれる。
【００７５】
さらに、直腸投与に適している製剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐剤として呈示することができる。腟内投与に適している製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として呈示することができる。
【００７６】
当業者は、本開示の化合物を動物へ体外から投与する好適な方法が利用可能であり、特定の化合物を投与するのに１つより多い経路を使用することができるが、特定の経路が別の経路より即時および有効な反応を提供することができるということを認識する。
【００７７】
本開示の例示的実施形態には、以下が含まれる。
実施形態Ａ．  式：
【化８】
2020507608.tif 000013
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである］
により表される化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物。
実施形態Ｂ．  前記化合物が、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、実施形態Ａの化合物。
実施形態Ｃ．  実施形態ＡまたはＢの化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態Ｄ．  細胞の増殖を抑制する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式：
【化９】
2020507608.tif 000014
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである］
を有する２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリンを含む化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
実施形態Ｅ．  前記化合物が、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、実施形態Ｄの方法。
実施形態Ｆ．  第１の化合物と第２の化合物とを含む治療有効量の相乗的組合せ調製物であって、第１の化合物が、式：
【化１０】
2020507608.tif 000015
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである］
を有する２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
第２の化合物が、式：
【化１１】
2020507608.tif 000016
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、
Ｒ６は、糖部分である］
を有する１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記治療有効量が、細胞の増殖を抑制する、相乗的組合せ調製物。
実施形態Ｇ．  前記第１の化合物が、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体であり、前記第２の化合物が、１３−デオキシドキソルビシン、１３−デオキシダウノルビシン、１３−デオキシエピルビシン、１３−デオキシカルミノマイシン、１３−デオキシイダルビシン、１３−デオキシアナマイシンおよび１３−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、実施形態Ｆの相乗的組合せ調製物。
実施形態Ｈ．  実施形態ＦまたはＧの相乗的組合せ調製物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態Ｉ．  細胞の増殖を第１の化合物と第２の化合物の相乗的組合せ調製物で抑制する方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の前記相乗的組合せ調製物を投与するステップを含み、前記第１の化合物が、式：
【化１２】
2020507608.tif 000017
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ個別に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ６は、２−ピロリノ−ダウノサミンまたは２−ピロリノ−エピダウノサミンである］
を有する２−ピロリノ−１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記第２の化合物が、式：
【化１３】
2020507608.tif 000018
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、およびＯ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、
Ｒ６は、糖部分である］
を有する１３−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記治療有効量が、細胞の増殖を抑制する、方法。
実施形態Ｊ．  前記第１の化合物が、２−ピロリノ−１３−デオキシドキソルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシダウノルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシエピルビシン、２−ピロリノ−１３−デオキシカルミノマイシンおよび２−ピロリノ−１３−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体であり、第２の化合物が、１３−デオキシドキソルビシン、１３−デオキシダウノルビシン、１３−デオキシエピルビシン、１３−デオキシカルミノマイシン、１３−デオキシイダルビシン、１３−デオキシアナマイシンおよび１３−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの５−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、実施形態Ｉの方法。
実施形態Ｋ．  前記第２の化合物が、その治療有効量より少ない量で存在する、実施形態ＦまたはＧの相乗的組合せ調製物。
実施形態Ｌ．  第２の化合物対第１の成分の重量比が、約０．００５〜約０．１０：１である、実施形態Ｋの相乗的組合せ調製物。
実施形態Ｍ．  第２の化合物対第１の成分の重量比が、約０．０１〜約０．１０：１である、実施形態Ｋの相乗的組合せ調製物。
実施形態Ｎ．  前記第１の化合物が、その治療有効量より少ない量で存在する、実施形態ＦまたはＧの相乗的組合せ調製物。
実施形態Ｏ．  第１の化合物対第２の成分の重量比が、約０．００５〜約０．１０：１である、実施形態Ｎの相乗的組合せ調製物。
実施形態Ｐ．  第１の化合物対第２の成分の重量比が、約０．０１〜約０．１０：１である、実施形態Ｎの相乗的組合せ調製物。
実施形態Ｑ．  前記第２の化合物が、その治療有効量より少ない量で投与される、実施形態ＩまたはＪの方法。
実施形態Ｒ．  第２の化合物対第１の成分の重量比が、約０．００５〜約０．１０：１である、実施形態Ｑの方法。
実施形態Ｓ．  第２の化合物対第１の成分の重量比が、約０．０１〜約０．１０：１である、実施形態Ｑの方法。
実施形態Ｔ．  前記第２の化合物が、その治療有効量より少ない量で投与される、実施形態ＩまたはＪの方法。
実施形態Ｕ．  第１の化合物対第２の成分の重量比が、約０．００５〜約０．１０：１である、実施形態Ｔの方法。
実施形態Ｖ．  第１の化合物対第２の成分の重量比が、約０．０１〜約０．１０：１である、実施形態Ｑの方法。
【００７８】
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（およびその文法的変化形）という用語は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の包括的意味で使用され、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｎｌｙ  ｏｆ）」の排他的意味では使用されない。本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語は、別段の指示がない限り、単数形と同様に複数形を包含すると理解される。
【００７９】
前述の記載は、本開示を例示および説明するものである。さらに、本開示は、好ましい実施形態を示し、説明するものにすぎないが、前述のように、好ましい実施形態が、様々な他の組合せ、改変、および環境で形成されることが可能であり、上記の教示および／または関連する技術の技能もしくは知識に相応した変更または改変が、本明細書に表現される本発明の概念の範囲内において可能であることを理解すべきである。本明細書中、上に記載された実施形態はさらに、出願人が知っている最良の態様を説明することが意図され、ならびに、他の当業者が本開示をそのような実施形態または他の実施形態において、特定の用途または使用に必要とされる様々な改変を行いながら利用することを可能にすることが意図される。したがって、記載は、本発明を本明細書に開示される形態に限定することは意図されていない。また、添付の特許請求の範囲は、代替実施形態を含むように解釈されることが意図されている。
【００８０】
本明細書に引用されたすべての刊行物および特許出願は、参照により、またあらゆる目的で、それぞれ個別の刊行物または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように本明細書に組み込まれる。本開示と参照により本明細書に組み込まれる任意の刊行物または特許出願の間における矛盾がある場合、本開示が優先する。
【国際調査報告】
2020507608.tif 000025
2020507608.tif 000026
2020507608.tif 000027