(57)【要約】本発明は特に、抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体を含有し、およそ６．０〜７．６の範囲のｐＨを有する安定的製剤を提供するものであり、この場合においておよそ５％未満の抗ＯＳＭＲ抗体が、製剤中、高分子量（ＨＭＷ）種として存在する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体を含有し、およそ６．０〜７．６の範囲のｐＨを有する安定的製剤であって、およそ５％未満の前記抗ＯＳＭＲ抗体が、前記製剤中、高分子量（ＨＭＷ）種として存在する、安定的製剤。
【請求項２】
５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満の前記抗ＯＳＭＲ抗体が、前記製剤中、ＨＭＷ種として存在する、請求項１に記載の安定的製剤。
【請求項３】
２５℃で２週間を越えて保存したときに、前記製剤中のＨＭＷ種の相対量が５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満増加する、請求項１または２に記載の安定的製剤。
【請求項４】
２５℃で４週間保存されたとき、前記製剤中のＨＭＷ種の相対量が、およそ０．３〜０．７％、およそ０．３％〜０．６％、またはおよそ０．３〜０．５％増加する、請求項１または２に記載の安定的製剤。
【請求項５】
２５℃で３カ月間保存されたとき、前記製剤中のＨＭＷ種の相対量が、およそ０．３〜５％、およそ０．３％〜３％、またはおよそ０．３〜２．５％増加する、請求項１または２に記載の安定的製剤。
【請求項６】
少なくとも９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の前記抗ＯＳＭＲ抗体が、前記安定的製剤中、単量体として存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項７】
単量体の相対量が、２５℃で２週間を越えて保存されたとき、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満減少する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項８】
単量体の相対量が、２５℃で４週間を越えて保存されたとき、１０％、８％、７％、６％、５％、または４％未満減少する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９】
単量体の相対量が、２５℃で約３カ月間保存されたとき、１０％、８％、６％、５％、または４％未満減少する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１０】
ＨＭＷ種および／または単量体が、サイズ排除クロマトグラフィー法（ＳＥＣ）、分析的超遠心分離法（ＡＵＣ）、フィールド・フロー・フラクショネーション法（ＦＦＦ）または光散乱法により決定される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１１】
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により決定されるＨＭＷ種の割合が、−７０℃、または５℃±３℃、または２５℃で約３カ月間保存されたとき、５％未満である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１２】
前記製剤の前記ｐＨが、およそ５．０〜７．６、およそ５．５〜７．４、およそ６．０〜７．２、およそ６．０〜７．０、およそ６．０〜６．８、およそ６．０〜６．６、およそ６．０〜６．４、およそ６．４〜７．６、およそ６．６〜７．６、およそ６．８〜７．６、およそ７．０〜７．６、およそ７．２〜７．６の範囲である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１３】
前記製剤の前記ｐＨが、およそ６．２、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．２、７．４または７．６である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１４】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、少なくともおよそ５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１５】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、少なくともおよそ７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１６】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、およそ７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１７】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、６．５〜８．５の範囲のｐＩを有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１８】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、７．０〜８．０の範囲のｐＩを有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１９】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、一つまたは複数の荷電種を含み、前記荷電種のｐＩが７．２〜８．０の範囲である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項２０】
前記ｐＩが、等電点電気泳動法（ＩＥＦ）またはイオン交換クロマトグラフィー法（ＩＥＸ）により決定される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項２１】
前記製剤が、一つまたは複数のアミノ酸を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項２２】
前記一つまたは複数のアミノ酸が、５ｍＭ〜３５ｍＭ、１０ｍＭ〜３５ｍＭ、１５ｍＭ〜３０ｍＭ、１ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭまたは２０ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項２１に記載の安定的製剤。
【請求項２３】
前記一つまたは複数のアミノ酸が、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の安定的製剤。
【請求項２４】
前記一つまたは複数のアミノ酸が、アルギニンを含む、請求項２３に記載の安定的製剤。
【請求項２５】
前記アルギニンが、Ｄ−アルギニンおよびＬ−アルギニン、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の安定的製剤。
【請求項２６】
前記アルギニンが、Ｌ−アルギニンである、請求項２４に記載の安定的製剤。
【請求項２７】
前記一つまたは複数のアミノ酸が、グルタミン酸を含まない、請求項２１に記載の安定的製剤。
【請求項２８】
前記アルギニンは、２０ｍＭ〜３０ｍＭ、１５ｍＭ〜３５ｍＭ、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または２５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項２９】
前記アルギニンが、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で存在する、請求項２８に記載の安定的製剤。
【請求項３０】
前記アルギニンが、２５ｍＭの濃度で存在する、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項３１】
前記一つまたは複数のアミノ酸が、グルタミン酸を含む、請求項２１に記載の安定的製剤。
【請求項３２】
前記一つまたは複数のアミノ酸が、アルギニンおよびグルタミン酸を含む、請求項２１に記載の安定的製剤。
【請求項３３】
アルギニンとグルタミン酸のモル比が、少なくとも１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１である、請求項３２に記載の安定的製剤。
【請求項３４】
グルタミン酸が、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または５０ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項２１、３１、３２または３３のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項３５】
前記一つまたは複数のアミノ酸が、ヒスチジンを含む、請求項２１〜３４のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項３６】
前記一つまたは複数のアミノ酸が、Ｌ−ヒスチジンを含む、請求項３５に記載の安定的製剤。
【請求項３７】
前記ヒスチジンが、１５ｍＭ〜２５ｍＭ、１０ｍＭ〜３０ｍＭ、１０ｍＭ〜２０ｍＭ、５ｍＭ〜２５ｍＭ、５ｍＭ〜５０ｍＭ、５ｍＭ〜７５ｍＭ、５ｍＭ〜１００ｍＭ、５ｍＭ〜１２５ｍＭ、または５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項３５に記載の安定的製剤。
【請求項３８】
前記製剤が、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジンを含む、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項３９】
前記一つまたは複数のアミノ酸が、グリシンを含む、請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項４０】
前記グリシンが、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または１５０ｍＭ〜２００ｍＭの濃度で存在する、請求項３９に記載の安定的製剤。
【請求項４１】
前記製剤が、緩衝剤をさらに含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項４２】
前記緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載の安定的製剤。
【請求項４３】
前記緩衝剤が、リン酸塩である、請求項４２に記載の安定的製剤。
【請求項４４】
前記緩衝剤は、１ｍＭ〜１００ｍＭ、５ｍＭ〜７５ｍＭ、５ｍＭ〜５０ｍＭ、５ｍＭ〜４０ｍＭ、５ｍＭ〜３０ｍＭ、５ｍＭ〜２５ｍＭ、または１０ｍＭ〜２０ｍＭの濃度で存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項４５】
前記製剤が、塩をさらに含む、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項４６】
前記塩が、ハロゲン化物を含む、請求項４５に記載の安定的製剤。
【請求項４７】
前記ハロゲン化物が、アルカリ金属ハロゲン化物である、請求項４６に記載の安定的製剤。
【請求項４８】
前記塩が、ＮａＣｌである、請求項４７に記載の安定的製剤。
【請求項４９】
ＮａＣｌが、１２０ｍＭ〜１３０ｍＭ、１２５ｍＭ〜１３５ｍＭ、２５ｍＭ〜２５０ｍＭ、２５ｍＭ〜２００ｍＭ、２５ｍＭ〜１７５ｍＭ、５０ｍＭ〜２００ｍＭ、５０ｍＭ〜１７５ｍＭ、５０ｍＭ〜１５０ｍＭ、または７５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項４８に記載の安定的製剤。
【請求項５０】
ＮａＣｌが、１２５ｍＭの濃度で存在する、請求項４８または４９に記載の安定的製剤。
【請求項５１】
ＮａＣｌとアルギニンのモル比が、少なくとも１：１、１．５：１、３：１、または５：１である、請求項４８に記載の安定的製剤。
【請求項５２】
ＮａＣｌとアルギニンのモル比が、およそ５：１である、請求項５１に記載の安定的製剤。
【請求項５３】
前記製剤が、等張性である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項５４】
抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体の安定的な注射用製剤であって、
５０〜２５０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＯＳＭＲモノクローナル抗体、
１０〜１５０ｍＭアルギニン、
１０〜１５０ｍＭヒスチジン、
２５〜１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、
０．０５％〜０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、
６．０〜７．６の範囲のｐＨ、を含み、
前記製剤は、等張性溶液であり、および
前記抗体の少なくとも９０％が、約−７０℃または約５℃の温度で、少なくとも１カ月間、安定的な完全単量体ＩｇＧとして存在する、安定的な注射用製剤。
【請求項５５】
およそ６．５〜８．５の範囲のｐＩをさらに有する、請求項５４に記載の安定的な注射用製剤。
【請求項５６】
およそ７．２〜８．０の範囲のｐＩをさらに有する、請求項５４に記載の安定的な注射用製剤。
【請求項５７】
前記製剤の前記ｐＨが、およそ６．０〜７．６、およそ６．０〜７．４、およそ６．０〜７．２、およそ６．０〜７．０、およそ６．５〜７．１、およそ６．０〜６．８、およそ６．０〜６．６、およそ６．０〜６．４、およそ６．４〜７．６、およそ６．６〜７．６、およそ６．８〜７．６、およそ７．０〜７．６、またはおよそ７．２〜７．６の範囲である、請求項５４に記載の安定的製剤。
【請求項５８】
前記製剤の前記ｐＨがおよそ６．６〜６．８の範囲である、請求項１〜５７のいずれかに記載の安定的製剤。
【請求項５９】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、少なくともおよそ７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項５４または５８に記載の安定的製剤。
【請求項６０】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、およそ５０ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌ、およそ７５ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌ、およそ１００ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌ、およそ１２５ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌ、およそ１５０ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌ、およそ１７５ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌ、およそ１７５ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌ、およそ１８０ｍｇ／ｍｌ〜２１０ｍｇ／ｍｌ、およそ５０ｍｇ／ｍｌ〜２２５ｍｇ／ｍｌ、およそ５０ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌ、およそ５０ｍｇ／ｍｌ〜１７５ｍｇ／ｍｌ、およそ５０ｍｇ／ｍｌ〜１５０ｍｇ／ｍｌ、およそ５０ｍｇ／ｍｌ〜１２５ｍｇ／ｍｌ、またはおよそ５０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、またはおよそ１５０ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項５４または５５に記載の安定的製剤。
【請求項６１】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、およそ７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項６２】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、およそ２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項６３】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項６４】
ＮａＣｌが、１２０ｍＭ〜１３０ｍＭ、１２５ｍＭ〜１３５ｍＭ、２５ｍＭ〜２５０ｍＭ、２５ｍＭ〜２００ｍＭ、２５ｍＭ〜１７５ｍＭ、５０ｍＭ〜２００ｍＭ、５０ｍＭ〜１７５ｍＭ、５０ｍＭ〜１５０ｍＭ、または７５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項５４〜６３のいずれかに記載の製剤。
【請求項６５】
ＮａＣｌが、１２５ｍＭの濃度で存在する、請求項５４〜６４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６６】
前記製剤が、Ｌ−アルギニンを含む、請求項５４〜６５のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項６７】
前記アルギニンが、２０ｍＭ〜３０ｍＭ、１５ｍＭ〜３５ｍＭ、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または２５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項６８】
前記アルギニンが、２５ｍＭの濃度で存在する、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項６９】
ＮａＣｌとアルギニンのモル比が、少なくとも１：１、１．５：１、３：１、または５：１である、請求項５４〜６８のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項７０】
ＮａＣｌとアルギニンのモル比が、およそ５：１である、請求項５４〜６９のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項７１】
前記製剤が、グルタミン酸を含まない、請求項５４に記載の安定的製剤。
【請求項７２】
前記製剤が、グルタミン酸を含む、請求項５４に記載の安定的製剤。
【請求項７３】
前記製剤が、アルギニンおよびグルタミン酸を含む、請求項７２に記載の安定的製剤。
【請求項７４】
アルギニンとグルタミン酸のモル比が、少なくとも１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１である、請求項７３に記載の安定的製剤。
【請求項７５】
グルタミン酸が、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または５０ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項７６】
前記製剤が、Ｌ−ヒスチジンを含む、請求項５４〜７５のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項７７】
前記ヒスチジンが、１５ｍＭ〜２５ｍＭ、１０ｍＭ〜３０ｍＭ、１０ｍＭ〜２０ｍＭ、５ｍＭ〜２５ｍＭ、５ｍＭ〜５０ｍＭ、５ｍＭ〜７５ｍＭ、５ｍＭ〜１００ｍＭ、５ｍＭ〜１２５ｍＭ、または５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項５４に記載の安定的製剤。
【請求項７８】
前記ヒスチジンが、２０ｍＭの濃度で存在する、請求項５４〜７６のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項７９】
ＮａＣｌとヒスチジンのモル比が、およそ６：１である、請求項５４〜７８のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項８０】
グリシンをさらに含み、前記グリシンが、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または１５０ｍＭ〜２００ｍＭの濃度で存在する、請求項５４に記載の安定的製剤。
【請求項８１】
前記製剤が、緩衝剤をさらに含む、請求項５４〜７９のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項８２】
前記緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８０に記載の安定的製剤。
【請求項８３】
前記緩衝剤が、リン酸塩である、請求項８１に記載の安定的製剤。
【請求項８４】
前記緩衝剤は、１ｍＭ〜１００ｍＭ、５ｍＭ〜７５ｍＭ、５ｍＭ〜５０ｍＭ、５ｍＭ〜４０ｍＭ、５ｍＭ〜３０ｍＭ、５ｍＭ〜２５ｍＭ、または１０ｍＭ〜２０ｍＭの濃度で存在する、請求項５４〜８２のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項８５】
前記製剤が、等張性である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項８６】
前記製剤が、２５０〜３５０ｍＯｓｍまたは２７０〜３３０ｍＯｓｍの範囲のオスモル濃度を有する、請求項５４〜８５のいずれかに記載の安定的製剤。
【請求項８７】
前記製剤が、３００ｍＯｓｍのオスモル濃度を有する、請求項８６に記載の安定的製剤。
【請求項８８】
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される５０ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項８９】
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される３０ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９０】
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される２０ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９１】
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される１５ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９２】
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、およそ１〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２〜２８ｍＰａ＊ｓ、およそ４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ６〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ８〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１０〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１２〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１６〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１８〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２０〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２２〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２６〜３０ｍＰａ＊ｓ、またはおよそ２８〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９３】
前記製剤が、２５℃で１０００ｓ−１未満のせん断速度を有する、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９４】
前記製剤が、液体製剤である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９５】
前記製剤が、凍結乾燥粉末から再構成される、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９６】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、
配列番号８に規定される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号９に規定される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号１０に規定される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、ならびに
配列番号５に規定される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６に規定される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、および配列番号７に規定される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、を含有する、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９７】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、
配列番号４に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および
配列番号３に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項９８】
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４に記載される前記アミノ酸配列を有し、および
前記重鎖可変ドメインが、配列番号３に記載される前記アミノ酸配列を有する、請求項９６に記載の安定的製剤。
【請求項９９】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３ドメインに融合された、ＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジおよびＣＨ２ドメインを含有する、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１００】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、
配列番号２に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖、および
配列番号１に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含有する、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１０１】
前記軽鎖が、配列番号２に記載される前記アミノ酸配列を有し、および
前記重鎖が、配列番号１に記載される前記アミノ酸配列を有する、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１０２】
少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体、およびアルギニンを含有する安定的製剤であって、前記アルギニンが、前記製剤中のアルギニンではないアミノ酸のいずれよりも多い量で存在する、安定的製剤。
【請求項１０３】
前記製剤が、グルタミン酸を含まない、請求項１０２に記載の安定的製剤。
【請求項１０４】
前記製剤が、グルタミン酸を含む、請求項１０２に記載の安定的製剤。
【請求項１０５】
アルギニンとグルタミン酸のモル比が、少なくとも１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１である、請求項１０２に記載の安定的製剤。
【請求項１０６】
請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の安定的製剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、ＯＳＭＲと関連する疾患、障害または状態を治療する方法。
【請求項１０７】
前記製剤が、静脈内投与される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記製剤が、皮下投与される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
ＯＳＭＲに関連する疾患、障害または状態が、掻痒症、アトピー性皮膚炎、炎症、疼痛、結節性掻痒、皮膚炎、喘息、自己免疫性疾患、腫瘍随伴性自己免疫性疾患、軟骨の炎症、線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（限定されないが、肺線維症および皮膚線維症を含む）、線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、異常コラーゲン沈着、全身性皮膚アミロイド症、原発性皮膚アミロイド症、ベーチェット病、鼻ポリープ、肝硬変、軟骨退化、骨分解、関節炎、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、小関節型若年性リウマチ性関節炎、多関節性若年性リウマチ性関節炎、全身発症性若年性リウマチ性関節炎、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清反応陰性、筋腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性紅斑性狼瘡、若年性血管炎、小関節性リウマチ性関節炎、多関節性リウマチ性関節炎、全身発症性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清反応陰性、筋腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、強皮症随伴性間質性肺炎、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性硬化性胆管症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、スティル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、鼻副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎・鼻ポリープ、好酸球性食道炎、好酸球性気管支炎、気管支炎、ギランバレー症候群、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（グレーブス病）、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤ、移植片拒絶、腎障害、心血管疾患、感染症、敗血症、ＨＩＶ感染、外傷、腎同種移殖ネフロパシー、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、胆管閉鎖症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、放射線誘発性線維症、化学療法誘発性線維症、火傷、外科手術外傷、および糸球体硬化症から選択される、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度で抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体を含む製剤を、治療の必要がある対象に皮下投与することを含む、掻痒症を治療する方法。
【請求項１１１】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、少なくともおよそ７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１０６または１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ７５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１００ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１２５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１７５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜２２５ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１７５ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１２５ｍｇ／ｍＬ、またはおよそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、またはおよそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１０６または１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１１４】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、およそ２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１１５】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜１１４のいずれか一項に記載の安定的製剤。
【請求項１１６】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、
配列番号８に規定される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号９に規定される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号１０に規定される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、ならびに
配列番号５に規定される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６に規定される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、および配列番号７に規定される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、を含有する、請求項１０６〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、
配列番号４に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および
配列番号３に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する、請求項１〜１１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１８】
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４に記載される前記アミノ酸配列を有し、および
前記重鎖可変ドメインが、配列番号３に記載される前記アミノ酸配列を有する、請求項１〜１１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１１９】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３ドメインに融合された、ＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジおよびＣＨ２ドメインを含有する、請求項１〜１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２０】
前記抗ＯＳＭＲ抗体が、
配列番号２に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖、および
配列番号１に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含有する、請求項１〜１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２１】
前記軽鎖が、配列番号２に記載される前記アミノ酸配列を有し、前記重鎖が、配列番号１に記載される前記アミノ酸配列を有する、請求項１〜１２０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２２】
前記製剤が、５ｍＬ、４ｍＬ、３ｍＬ、または２ｍＬ未満の量で投与される、請求項１０６〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、５０ｍＰａ＊ｓ未満、３０ｍＰａ＊ｓ未満、２０ｍＰａ＊ｓ未満、または１５ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する、請求項１０６〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、およそ１〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２〜２８ｍＰａ＊ｓ、およそ４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ６〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ８〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１０〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１２〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１６〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１８〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２０〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２２〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２６〜３０ｍＰａ＊ｓ、またはおよそ２８〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する、請求項１０６〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記製剤が、２５℃で１０００ｓ−１未満のせん断速度を有する、請求項１０６〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満の前記抗ＯＳＭＲ抗体が、前記製剤中、ＨＭＷ種として存在する、請求項１０６〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
２５℃で２週間を越えて保存したときに、前記製剤中のＨＭＷ種の相対量が５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満増加する、請求項１０６〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
２５℃で４週間保存されたとき、前記製剤中のＨＭＷ種の量が、およそ０．３〜０．７％、およそ０．３％〜０．６％、またはおよそ０．３〜０．５％増加する、請求項１０６〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体の安定的な注射用製剤であって、
１８０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＯＳＭＲモノクローナル抗体、
２５ｍＭアルギニン塩酸塩、
２０ｍＭヒスチジン、
１２５ｍＭ塩化ナトリウム、
０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含有し、
前記組成物がおよそｐＨ６．６であり、前記タンパク質の少なくとも９０％が、約−７０℃または約５℃の温度で、少なくとも１カ月間、安定的な完全単量体ＩｇＧとして存在する、安定的な注射用製剤。
【請求項１３０】
前記抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体が、
配列番号４に記載される前記アミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および
配列番号３に記載される前記アミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する、請求項１２９に記載の製剤。
【請求項１３１】
前記抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体が、
配列番号２に記載される前記アミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および
配列番号１に記載される前記アミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する、請求項１２９に記載の製剤。
【請求項１３２】
前記製剤が、少なくとも３ヵ月間、１、２または３回の凍結／融解サイクルの後、２５℃で安定的である、請求項１〜１３１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３３】
少なくとも約３カ月間の−７０℃での前記製剤の保存が、約５％未満の凝集体、および少なくとも９０％超の完全抗体ＩｇＧ単量体を含有する前記製剤を生じさせる、請求項１〜１３２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３４】
少なくとも約３カ月間の５〜８℃での前記製剤の保存が、約５％未満の凝集体、および約９０％超の完全抗体を含有する前記製剤を生じさせる、請求項１〜１３３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３５】
２５℃での前記製剤の保存が、５％未満の凝集体、９０％超の完全抗体を含有する前記製剤を少なくとも１か月間まで生じさせる、請求項１〜１３４のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３６】
２５℃での前記製剤の保存が、５％未満の凝集体、９０％超の完全抗体を含有する前記製剤を少なくとも３か月間まで生じさせる、請求項１〜１３５のいずれかに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年４月１１日に出願された米国仮出願第６２／４８４，２６０号明細書、および２０１７年６月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／５２４，９２７号明細書の優先権を主張するものであり、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
【０００２】
本明細書は、配列表（２０１８年４月１１日に「ＫＰＬ−００２ＷＯ＿ＳＬ」という名称のテキストファイルとして電子的に提出された）を参照する。このテキストファイルは２０１８年４月１０日に作成され、サイズは１７，５８５バイトである。配列リストの全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
バイオテクノロジーの発展により、医薬品用途の多種多様なモノクローナル抗体の製造が可能となった。抗体は従来的な有機薬剤および無機薬剤よりも大きく、そしてより複雑であるため、こうしたタンパク質の製剤化には特別な課題も生じる。課題の一つは、特に高タンパク質濃度での抗体製剤の粘度の上昇である。もう一つの課題は、抗体製剤の安定性の維持であり、これが規制当局にとって重要な懸念点となっている。高タンパク質濃度の送達は、体積の制限および投与量の要件があるために、しばしば皮下投与用であることが必要とされる。皮下投与は、患者に対する侵襲性が低く、不便さや不快感が低減されるため、魅力的な送達経路ではある。自身の高分子の性質と、分子間相互作用が発生する可能性があるため、高濃度ではタンパク質は粘性の溶液を形成する傾向がある。ゆえに抗体の製造、調製および投与を簡便化する粘度の安定的な抗体製剤ならびに高濃度抗体製剤を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は特に抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体の送達用の安定的な製剤を提供するものである。一つの態様では、本発明は、抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体を含有し、およそ５．０〜７．６の範囲のｐＨを有する安定的製剤を提供するものであり、この場合においておよそ５％未満の抗ＯＳＭＲ抗体が、製剤中、高分子量（ＨＭＷ：ｈｉｇｈ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ）種として存在する。一つの実施形態では、本発明の製剤は、７５〜２５０ｍｇ／ｍＬのＯＳＭＲモノクローナル抗体、１０〜１５０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１０〜１５０ｍＭのＬ−アルギニン塩酸塩、２５〜１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を、６．６〜６．８のｐＨで含有する抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体の安定的な注射用製剤であり、この場合において当該溶液は等張性であり、２５０〜３５０ｍＯｓｍの範囲のオスモル濃度であり、この場合において当該タンパク質の少なくとも９０％が、約−７０℃、または約５℃で少なくとも１か月、安定的な完全単量体ＩｇＧとして存在する。
【０００５】
一つの実施形態では、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満の抗ＯＳＭＲ抗体が、製剤中、ＨＭＷ種として存在する。一つの実施形態では、２５℃で２週間を越えて保存したときに、製剤中のＨＭＷ種の量が５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満増加する。一つの実施形態では、２５℃で４週間保存されたとき、製剤中のＨＭＷ種の量は、およそ０．３％〜０．７％、およそ０．３％〜０．６％、またはおよそ０．３％〜０．５％増加する。一つの実施形態では、少なくとも９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の抗ＯＳＭＲ抗体が、安定的製剤中、単量体として存在する。一つの実施形態では、単量体の量は、−７０℃で３カ月間保存したときに、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満減少する一方で、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超の薬剤製品が、完全なＩｇＧ単量体として存在する。一つの実施形態では、抗体は、−７０℃で約３カ月間保存した後、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の抗原結合活性を呈する。一つの実施形態では、ＨＭＷ種（凝集体の％）は、−７０℃で約３カ月間保存したときに、１％を越えて、または１．５％を越えて、または１．６％を越えて、または１．７％を越えて、または１．８％を越えて、または１．９％を越えて、または２％を越えて、または３％を越えて、または４％を越えて、または５％超を越えて増加しない。一つの実施形態では、単量体の量は、２〜５℃で約３カ月間保存したときに、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満減少する一方で、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超の薬剤製品が、完全なＩｇＧ単量体として存在する。一つの実施形態では、抗体は、２〜５℃で約３カ月間保存した後、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の抗原結合活性を呈する。一つの実施形態では、ＨＭＷ種（凝集体の％）は、２〜５℃で約３カ月間保存したときに、１％を越えて、または１．５％を越えて、または１．６％を越えて、または１．７％を越えて、または１．８％を越えて、または１．９％を越えて、または２％を越えて、または３％を越えて、または４％を越えて、または５％超を越えて増加しない。一つの実施形態では、ＨＭＷ種および／または単量体は、サイズ排除クロマトグラフィー法（ＳＥＣ）、分析的超遠心分離法（ＡＵＣ）、フィールド・フロー・フラクショネーション法（ＦＦＦ）または光散乱法によって決定される。
【０００６】
一つの実施形態では、製剤のｐＨは、およそ５．０〜７．６、およそ５．５〜７．４、およそ５．８〜７．２、およそ６．０〜７．０、およそ６．１〜７．１、およそ６．０〜６．８、およそ６．０〜６．６、およそ６．０〜６．４、およそ６．４〜７．６、およそ６．６〜７．６、およそ６．８〜７．６、およそ７．０〜７．６、およそ６．６〜６．８、およそ６．５〜６．９、およそ６．４〜６．９またはおよそ７．２〜７．６の範囲である。一つの実施形態では、製剤のｐＨは、およそ６．２、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．２、７．４または７．６である。
【０００７】
一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、少なくともおよそ５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、少なくともおよそ約５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０００８】
一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、６．５〜８．５の範囲のｐＩを有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、７．０〜８．０の範囲のｐＩを有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲは、一つまたは複数の荷電種を含み、当該荷電種のｐＩは６．５〜８．５の範囲である。一つの実施形態では、ｐＩは、等電点電気泳動法（ＩＥＦ）またはイオン交換クロマトグラフィー法（ＩＥＸ）により決定される。
【０００９】
一つの実施形態では、製剤は、一つまたは複数のアミノ酸を含む。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、５ｍＭ〜３５ｍＭ、１０ｍＭ〜３５ｍＭ、１５ｍＭ〜３０ｍＭ、１ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭまたは２０ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、アルギニンを含む。一つの実施形態では、アルギニンは、Ｄ−アルギニンおよびＬ−アルギニン、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸はグルタミン酸を含まない。一つの実施形態では、アミノ酸はＬ−アルギニンである。一つの実施形態では、アルギニンは、２０ｍＭ〜３０ｍＭ、１５ｍＭ〜３５ｍＭ、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または２５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、アルギニンは２５ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸はグルタミン酸を含む。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸はアルギニンおよびグルタミン酸を含む。一つの実施形態では、アルギニンとグルタミン酸とのモル比は、少なくとも１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１である。一つの実施形態では、グルタミン酸は、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または５０ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、ヒスチジンを含む。一つの実施形態では、アミノ酸はＬ−ヒスチジンである。一つの実施形態では、ヒスチジンは、１０ｍＭ〜２０ｍＭ、１５ｍＭ〜２５ｍＭ、１０ｍＭ〜３０ｍＭ、５ｍＭ〜２５ｍＭ、５ｍＭ〜５０ｍＭ、５ｍＭ〜７５ｍＭ、５ｍＭ〜１００ｍＭ、５ｍＭ〜１２５ｍＭ、または５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、ヒスチジンは２０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸はグリシンを含む。一つの実施形態では、グリシンは、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または１５０ｍＭ〜２００ｍＭの濃度で存在する。
【００１０】
一つの実施形態では、製剤は緩衝剤をさらに含む。一つの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一つの実施形態では、緩衝剤はリン酸塩である。一つの実施形態では、緩衝剤は、１ｍＭ〜１００ｍＭ、５ｍＭ〜７５ｍＭ、５ｍＭ〜５０ｍＭ、５ｍＭ〜４０ｍＭ、５ｍＭ〜３０ｍＭ、５ｍＭ〜２５ｍＭ、または１０ｍＭ〜２０ｍＭの濃度で存在する。
【００１１】
一つの実施形態では、製剤は塩をさらに含む。一つの実施形態では、塩は、ハロゲン化物を含む。一つの実施形態では、ハロゲン化物は、アルカリ金属ハロゲン化物である。一つの実施形態では、塩は、ＮａＣｌである。一つの実施形態では、ＮａＣｌは、２５ｍＭ〜２５０ｍＭ、２５ｍＭ〜２００ｍＭ、２５ｍＭ〜１７５ｍＭ、５０ｍＭ〜２００ｍＭ、５０ｍＭ〜１７５ｍＭ、５０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１２０ｍＭ〜１３０ｍＭ、１２５ｍＭ〜１３５ｍＭまたは７５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、ＮａＣｌは、１２５ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、ＮａＣｌとアルギニンのモル比は、少なくとも１：１、１．５：１、３：１、または５：１である。一つの実施形態では、ＮａＣｌとアルギニンのモル比は、およそ５：１である。別の実施形態では、ＮａＣｌとヒスチジンのモル比は、およそ６：１である。
【００１２】
別の態様では、本発明は、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体を含む製剤を提供するものであり、それぞれの場合において、およそ６．０〜７．６の範囲のｐＨを有し、この場合において抗ＯＳＭＲ抗体は、およそ６．５〜８．５の範囲のｐＩを有する。一つの実施形態では、製剤のｐＨは、およそ６．０〜７．６、およそ６．０〜７．４、およそ６．０〜７．２、およそ６．０〜７．０、およそ６．５〜７．１、およそ６．０〜６．８、およそ６．０〜６．６、およそ６．０〜６．４、およそ６．４〜７．６、およそ６．６〜７．６、およそ６．８〜７．６、およそ７．０〜７．６、またはおよそ７．２〜７．６の範囲である。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、ｐＨはおよそ６．６〜６．８の範囲であり、ｐＩはおよそ７．２〜８．０の範囲である。
【００１３】
一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、少なくともおよそ７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ７５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１００ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１２５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１７５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜２２５ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１７５ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１２５ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、およそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜２３０ｍｇ／ｍＬ、またはおよそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００１４】
一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、６．５〜８．５、７．２〜８．０、または７．０〜８．０の範囲のｐＩを有する。
【００１５】
一つの実施形態では、製剤は、塩を含む。一つの実施形態では、塩は、ハロゲン化物を含む。一つの実施形態では、ハロゲン化物は、アルカリ金属ハロゲン化物である。一つの実施形態では、塩は、ＮａＣｌである。一つの実施形態では、ＮａＣｌは、２５ｍＭ〜２５０ｍＭ、２５ｍＭ〜２００ｍＭ、２５ｍＭ〜１７５ｍＭ、５０ｍＭ〜２００ｍＭ、５０ｍＭ〜１７５ｍＭ、５０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１２０ｍＭ〜１３０ｍＭ、１２５ｍＭ〜１３５ｍＭまたは７５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。
【００１６】
一つの実施形態では、製剤は、一つまたは複数のアミノ酸を含む。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、５ｍＭ〜３５ｍＭ、１０ｍＭ〜３５ｍＭ、１５ｍＭ〜３０ｍＭ、１ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭまたは２０ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、アルギニンを含む。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸はグルタミン酸を含まない。一つの実施形態では、アルギニンは、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または２５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸はグルタミン酸を含む。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸はアルギニンおよびグルタミン酸を含む。一つの実施形態では、アルギニンとグルタミン酸とのモル比は、少なくとも１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１である。一つの実施形態では、グルタミン酸は、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または５０ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、ＮａＣｌとアルギニンのモル比は、少なくとも１：１、１．５：１、３：１、または５：１である。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、ヒスチジンを含む。一つの実施形態では、ヒスチジンは、１０ｍＭ〜２０ｍＭ、５ｍＭ〜２５ｍＭ、５ｍＭ〜５０ｍＭ、５ｍＭ〜７５ｍＭ、５ｍＭ〜１００ｍＭ、５ｍＭ〜１２５ｍＭ、または５ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸はグリシンを含む。一つの実施形態では、グリシンは、１０ｍＭ〜２５０ｍＭ、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１２５ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜７５ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、または１５０ｍＭ〜２００ｍＭの濃度で存在する。
【００１７】
一つの実施形態では、製剤は緩衝剤をさらに含む。一つの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一つの実施形態では、緩衝剤はリン酸塩である。一つの実施形態では、緩衝剤は、１ｍＭ〜１００ｍＭ、５ｍＭ〜７５ｍＭ、５ｍＭ〜５０ｍＭ、５ｍＭ〜４０ｍＭ、５ｍＭ〜３０ｍＭ、５ｍＭ〜２５ｍＭ、または１０ｍＭ〜２０ｍＭの濃度で存在する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、５０〜２５０ｍｇ／ｍＬのＯＳＭＲモノクローナル抗体、１０〜１５０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、１０−１５０ｍＭ  Ｌ−アルギニン塩酸塩、２５〜１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．００５％〜０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０（ＰＳ８０）をｐＨ６．６〜６．８で含有する安定的な注射用製剤で存在する。安定的な注射用製剤は、等張溶液を含む。一部の実施形態では、製剤緩衝剤は、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｗ／ｖ）  ＰＳ８０、ｐＨ  ６．６〜６．８を含有する。一つの実施形態では、７５〜２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＯＳＭＲ抗体は、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０、ｐＨ６．６〜６．８を含有する安定的な注射用製剤中に存在する。一つの実施形態では、注射用製剤は、２５０〜３５０ｍＯｓｍの範囲のオスモル濃度を含有する。一つの実施形態では、製剤のオスモル濃度は、２７０〜３００ｍＯｓｍである。抗ＯＳＭＲ抗体を含有する安定的製剤は、６．５〜８．５の範囲のｐＩを有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体を含有する安定的製剤は、７．０〜８．０の範囲のｐＩを有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体を含有する安定的製剤は、７．２〜８．０の範囲のｐＩを有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体を含有する安定的製剤は、一つまたは複数の荷電種を含み、当該荷電種のｐＩは６．５〜８．５の範囲である。
【００１８】
一つの実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定される、５０ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する。一つの実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定される、３０ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する。一つの実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定される、２０ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する。一つの実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定される、１５ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する。一つの実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、およそ１〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２〜２８ｍＰａ＊ｓ、およそ４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ６〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ８〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１０〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１２〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１６〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１８〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２０〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２２〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２６〜３０ｍＰａ＊ｓ、またはおよそ２８〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一つの実施形態では、製剤は、２５℃で１０００ｓ−１未満のせん断速度を有する。
【００１９】
一つの実施形態では、製剤は、液体製剤である。一つの実施形態では、製剤は、凍結乾燥粉末から再構成される。
【００２０】
一つの実施形態では、製剤は、２７Ｇ  １／２インチのニードルを介して、２５℃、０．１ｍＬ／秒の注入速度、６．５重量ポンド以下で放出されることができる。一つの実施形態では、製剤は、容易に注射可能である。
【００２１】
一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号８により規定される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号９により規定される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号１０により規定される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、ならびに配列番号５により規定される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６により規定される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、および配列番号７により規定される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号４に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、配列番号３に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する。一つの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有し、重鎖可変ドメインは、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３ドメインに融合された、ＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジおよびＣＨ２ドメインを含有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号２に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含有する。一つの実施形態では、軽鎖は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を有し、重鎖は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体、およびアルギニンを含有する安定的製剤を提供するものであり、この場合においてアルギニンは、当該製剤中のアルギニンではないアミノ酸のいずれよりも多い量で存在する。一つの実施形態では、製剤は、グルタミン酸を含まない。一つの実施形態では、製剤は、グルタミン酸を含む。一つの実施形態では、アルギニンとグルタミン酸とのモル比は、少なくとも１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１である。一つの実施形態では、アミノ酸はＬ−アルギニンである。
【００２３】
一つの実施形態では、配列番号２に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含有する抗ＯＳＭＲ抗体の製剤は、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０、ｐＨ６．６〜６．８を含有する。一つの実施形態では、配列番号４に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号３に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する抗ＯＳＭＲ抗体の製剤は、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０、ｐＨ６．６〜６．８を含有する。一つの実施形態では、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号３に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する抗ＯＳＭＲ抗体の製剤は、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０、ｐＨ６．６〜６．８を含有する。一つの実施形態では、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖を含有する抗ＯＳＭＲ抗体の製剤は、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０、ｐＨ６．６〜６．８を含有する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、上述のいずれかの安定的製剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、ＯＳＭＲと関連する疾患、障害または状態を治療する方法を提供する。一つの実施形態では、製剤は、静脈内投与される。一つの実施形態では、製剤は、皮下投与される。一つの実施形態では、ＯＳＭＲに関連する疾患、障害または状態は、掻痒症、アトピー性皮膚炎、炎症、疼痛、結節性掻痒、皮膚炎、喘息、自己免疫性疾患、腫瘍随伴性自己免疫性疾患、軟骨の炎症、線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（限定されないが、肺線維症および皮膚線維症を含む）、線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、異常コラーゲン沈着、全身性皮膚アミロイド症、原発性皮膚アミロイド症、ベーチェット病、鼻ポリープ、肝硬変、軟骨退化、骨分解、関節炎、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、小関節型若年性リウマチ性関節炎、多関節性若年性リウマチ性関節炎、全身発症性若年性リウマチ性関節炎、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清反応陰性、筋腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性紅斑性狼瘡、若年性血管炎、小関節性リウマチ性関節炎、多関節性リウマチ性関節炎、全身発症性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清反応陰性、筋腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、強皮症随伴性間質性肺炎、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性硬化性胆管症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、スティル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、鼻副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎・鼻ポリープ、好酸球性食道炎、好酸球性気管支炎、気管支炎、ギランバレー症候群、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（グレーブス病）、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤ、移植片拒絶、腎障害、心血管疾患、感染症、敗血症、ＨＩＶ感染、外傷、腎同種移殖ネフロパシー、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、胆管閉鎖症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、放射線誘発性線維症、化学療法誘発性線維症、火傷、外科手術外傷、および糸球体硬化症から選択される。
【００２５】
別の態様では、本発明は、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度で抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体を含む製剤を、治療の必要がある対象に皮下投与することを含む、掻痒症を治療する方法を提供する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、少なくともおよそ約７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ７５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１００ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１２５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ１７５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜２２５ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１７５ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬ、およそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１２５ｍｇ／ｍＬ、またはおよそ５０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、またはおよそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００２６】
一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号８により規定される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号９により規定される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号１０により規定される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、ならびに配列番号５により規定される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６により規定される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、および配列番号７により規定される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号４に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号３に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する。一つの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有し、重鎖可変ドメインは、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３ドメインに融合された、ＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジおよびＣＨ２ドメインを含有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号２に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含有する。一つの実施形態では、軽鎖は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を有し、重鎖は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有する。
【００２７】
一つの実施形態では、製剤は、５ｍＬ、４ｍＬ、３ｍＬ、または２ｍＬ未満の量で投与される。一つの実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、５０ｍＰａ＊ｓ未満、３０ｍＰａ＊ｓ未満、２０ｍＰａ＊ｓ未満、または１５ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する。一つの実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、およそ１〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２〜２８ｍＰａ＊ｓ、およそ４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ６〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ８〜３０ｍＰａ、およそ１０〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１２〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１６〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ１８〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２０〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２２〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２４〜３０ｍＰａ＊ｓ、およそ２６〜３０ｍＰａ＊ｓ、またはおよそ２８〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一つの実施形態では、製剤は、２５℃で１０００ｓ−１未満のせん断速度を有する。
【００２８】
一つの実施形態では、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満の抗ＯＳＭＲ抗体が、製剤中、ＨＭＷ種として存在する。一つの実施形態では、２５℃で２週間以上保存したときに、製剤中のＨＭＷ種の量が５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満増加する。一つの実施形態では、２５℃で４週間以上保存したときに、製剤中のＨＭＷ種の量が５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満増加する。一つの実施形態では、２５℃で３か月以上保存したときに、製剤中のＨＭＷ種の量が５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満増加する。一つの実施形態では、２５℃で４週間保存されたとき、製剤中のＨＭＷ種の量は、およそ０．３〜０．７％、およそ０．３％〜０．６％、またはおよそ０．３〜０．５％増加する。一つの実施形態では、製剤は、約２５℃で３カ月間保存されたときに安定的であり、製剤中のＨＭＷ種の量は、およそ０．３％〜５％、およそ０．３％〜３％、またはおよそ０．３％〜２．５％増加する。一つの実施形態では、製剤は、約２５℃で３カ月間保存されたときに安定的であり、完全なＩｇＧ単量体の割合は、総タンパク質含量の９０％を越える。
【００２９】
一つの実施形態では、製剤は、複数回の凍結融解サイクルを通して安定的である。一つの実施形態では、製剤は、約２５℃の保存で安定的であり、完全ＩｇＧの量は、複数回の凍結融解サイクル、および少なくとも３カ月間、または少なくとも６カ月間、または少なくとも１２カ月間、または少なくとも２４カ月間の保存の後で９０％を超える。一つの実施形態では、製剤は、少なくとも３カ月間、または少なくとも６カ月間、または少なくとも１年間、または少なくとも２年間、または少なくとも３年間、または少なくとも４年間、または少なくとも５年間、または少なくとも１０年間、２〜５℃での保存で安定的である。一つの実施形態では、製剤は、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、または少なくとも１０年間、−７０℃での保存で安定的である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
図面は、例示のためだけであり、限定を目的としていない。
【００３１】
【図１】図１は、抗ＯＳＭＲ抗体の二つの異なる製剤における、粘度に対するタンパク質濃度の影響を図示する例示的グラフを示す。
【００３２】
【図２】図２は、２０９ｍｇ／ｍＬおよび１８０ｍｇ／ｍＬの製剤の温度に対する粘度のプロットを示す。
【００３３】
【図３】図３は、４０℃の保存によりストレスを与えられたサンプル中のＨＭＷ種を示す例示的クロマトグラムを示す。
【００３４】
【図４】図４は、予測単量体含有量と実測単量体含有量を示す例示的なグラフを示す。部分最小二乗回帰を実施して、４０℃、２週間後のサンプル中の単量体含有量をモデル化した。
【００３５】
【図５】図５は、主要ピーク割合における、予測キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）と実測ｃＩＥＦの差異を示す例示的グラフを示す。部分最小二乗回帰を実施して、４０℃、２週間後のサンプル中のラウンド１からの主要ピーク割合のデータにおけるｃＩＥＦ差異をモデル化した。
【００３６】
【図６】図６は、主要ピーク割合における、予測ｃＩＥＦと実測ｃＩＥＦの差異を示す例示的グラフを示す。部分最小二乗回帰を実施して、２５℃、４週間後のサンプル中のラウンド１からの主要ピーク割合のデータにおけるｃＩＥＦ差異をモデル化した。
【００３７】
【図７】図７は、ｔ２（サンプルを４０℃で２週間保存した）およびｔ４（サンプルを２５℃で４週間保存した）での様々なラウンド１製剤の変数に対する例示的相関係数を示す。
【００３８】
【図８】図８は、−７０℃および５℃で３カ月間にわたり保存された場合の例示的製剤サンプルの特性を示す。
【００３９】
【図９】図９は、２５℃±２℃（加速条件）および４０℃±２℃（ストレス下条件）で３カ月間にわたり保存された場合の例示的製剤サンプルの特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
定義
本発明がより理解され易いように、最初に特定の用語について以下の通り定義する。以下の用語およびその他の用語のさらなる定義は、本明細書全体を通して記載される。本発明の背景を説明し、その実施に関する追加的詳細を提供するために、本明細書に参照される公表文献およびその他の参照資料は、参照により本明細書に援用される。
【００４１】
アミノ酸：本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、その最も広い意味で、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物および／または物質を指す。一部の実施形態では、アミノ酸は、一般構造のＨ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＨＯを有する。一部の実施形態では、アミノ酸は、天然アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、合成アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、ｄ−アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、ｌ−アミノ酸である。「標準アミノ酸」とは、天然ペプチドに普遍的に存在する２０個の標準的なｌ−アミノ酸のいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、合成的に調製されたか、または天然源から取得されたかにかかわらず、標準的なアミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。本明細書で使用される場合、「合成アミノ酸」は、塩、アミノ酸誘導体（アミドなど）、および／または置換を含むがこれに限定されない化学的に改変されたアミノ酸を包含する。ペプチド中のカルボキシル末端アミノ酸、および／またはアミノ末端アミノ酸を含むアミノ酸は、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、および／またはその活性に悪影響を与えることなくペプチドの循環半減期を変化させることができる他の化学基との置換により改変されることができる。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与しうる。アミノ酸は、一つまたは複数の化学物質（（例えばメチル基、酢酸基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分など）との結合など、一つまたは翻訳後修飾を含み得る。「アミノ酸」という用語は、「アミノ酸残基」と相互互換可能に使用され、遊離アミノ酸および／またはペプチドのアミノ酸残基を指す場合もある。当該用語が、遊離アミノ酸またはペプチドの残基のいずれを指すかは、当該用語が使用されている文脈から明白であろう。
【００４２】
向上：本明細書において使用される場合、「向上」という用語は、状態の防止、低減、もしくは緩和、または対象の状態の改善を意味する。向上には、疾患状態の完全な回復または完全な防止が含まれるが、必須ではない。一部の実施形態では、向上には、関連疾患組織では欠落している関連タンパク質のレベルの増加、またはその活性の増加が含まれる。
【００４３】
およそ、または約：本明細書で使用される場合、対象の一つまたは複数の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、指定された参照値と類似した値を指す。特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別段の記載がない限り、または別段であることが文脈から明白でない限り、指定される参照値のいずれか方向（大きいか、または小さいか）に、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下の範囲内に収まる値の範囲を指す（当該数値が、可能な値の１００％を超える場合を除く）。
【００４４】
生物活性：本明細書で使用される場合、「生物活性」という語句は、生物学的システムにおいて、特に生物体において活性を有する任意の主体の特徴を指す。例えば、生物体に投与されたとき、その生物体に対して生物活性を有する主体は、生物学的に活性があるとみなされる。特定の実施形態では、タンパク質またはポリペプチドが生物学的に活性である場合、当該タンパク質またはポリペプチドの生物活性を少なくとも一つ共有する当該タンパク質またはポリペプチドの部分は、典型的には「生物活性」部分と呼称される。
【００４５】
希釈剤：本明細書で使用される場合、「希釈剤」という用語は、再構成される製剤の調製に有用な薬学的に許容可能な（例えばヒトへの投与に関して安全であり、非毒性である）希釈物質を指す。例示的希釈剤としては、滅菌水、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル溶液またはブドウ糖溶液が挙げられる。
【００４６】
送達：本明細書で使用される場合、「送達」という用語は、局所送達および全身送達の両方を包含する。
【００４７】
半減期：本明細書で使用される場合、「半減期」という用語は、例えば核酸またはタンパク質などの濃度または活性の量が、期間の最初に測定されたその値の半分にまで落ちるために必要とされる時間である。
【００４８】
改善、増加、または減少：本明細書で使用される場合、「改善」、「増加」もしくは「減少」という用語、またはその文法的等価物は、本明細書に記載される治療の開始前の同一個体における測定値、または本明細書に記載される治療が行われない対照対象（または複数の対照対象）における測定値などの基準測定値に対して相対的な値を示す。「対照対象」は、治療される対象と同じ型の疾患に罹患した対象であり、治療される対象とほぼ同じ年齢である。
【００４９】
安定性：本明細書で使用される場合、「安定的」という用語は、長期間にわたってその治療有効性（例えば、その意図される生物活性および／もしくは生化学的完全性のすべてまたは大部分）を維持する治療剤（例えば、組換え酵素）の能力を指す。治療剤の安定性、および当該治療剤の安定性を維持する医薬組成物の能力は、長期間にわたって評価され得る（例えば、少なくとも１、３、６、１２、１８、２４、３０、３６ヵ月以上）。一般的に、本明細書に記載される医薬組成物は、それら（例えば、組み換えタンパク質）を用いて製剤化された治療剤の一つまたは複数を安定化させることができる、または代替として分解を減速もしくは防止することができるよう製剤化された。製剤化においては、安定的製剤は、その中の治療剤が、保存されたとき、および処理（例えば凍結／融解、機械的な混合および凍結乾燥など）が行われる間に、その物理的および／または化学的な完全性ならびに生物活性を本質的に保持している製剤である。タンパク質の安定性に関しては、高分子量（ＨＭＷ）凝集体の形成、酵素活性の喪失、ペプチド断片の生成、および荷電プロファイルの偏移によって測定することができる。本出願の目的に対し、生成物の高分子量種（ＨＭＷ）および「凝集体」という用語は、相互交換可能に使用される。
【００５０】
実質的な同一性：本明細書において、「実質的な同一性」という語句は、アミノ酸配列または核酸配列の間の比較を指すために使用される。当分野の当業者によって理解されるように、二つの配列が対応する位置に同一の残基を含む場合、それらは一般に「実質的に同一」であるとみなされる。当分野で公知のように、アミノ酸配列または核酸配列は、ヌクレオチド配列に関しては例えばＢＬＡＳＴＮ、アミノ酸配列に関してはＢＬＡＳＴＰ、ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ−ＢＬＡＳＴなどの市販のコンピュータープログラムで利用可能なものをはじめとする様々なアルゴリズムのいずれかを使用して比較され得る。そのようなプログラムの例は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂａｓｉｃ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｓｅａｒｃｈ  ｔｏｏｌ，Ｊ  Ｍａｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４０３−４１０，１９９０；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２，１９９７；Ｂａｘｅｖａｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９８；およびＭｉｓｅｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄｓ．），Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２），Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９に記載されている。同一配列の特定に加えて、上述のプログラムは多くの場合、同一性の程度の数値を提供する。一部の実施形態では、対応する残基の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上が、残基の関連する並びにわたり同一である場合、実質的に同一であるとみなされる。一部の実施形態では、関連する並びは、完全配列である。一部の実施形態では、関連する並びは、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上の残基である。
【００５１】
皮下送達に適した：本明細書で使用される場合、本発明の医薬組成物に関連するときの「皮下送達に適した」または「皮下送達用の製剤」という語句は一般的に、当該組成物の安定性、粘度、および溶解性の特性、ならびに当該組成物が、その中に含有する抗体の有効量を標的の送達部位へと送達する能力を指す。
【００５２】
患者：本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、例えば、実験目的、診断目的、予防目的、美容目的、および／または治療目的のために、提供される組成物が投与されうる任意の生物体を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および／またはヒトなどの哺乳類）が挙げられる。一部の実施形態では、患者は、ヒトである。ヒトは、出生前および出生後を含む。
【００５３】
薬学的に許容可能な：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合った物質を指す。
【００５４】
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたは任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類）を指す。ヒトは、出生前および出生後を含む。多くの実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、患者であってもよく、患者とは、疾患の診断または治療のために、医療提供者に提示するヒトを指す。「対象」という用語は本明細書において「個体」または「患者」と相互互換可能に使用される。対象は、疾患もしくは障害に罹患しているか、または感受性であってもよいが、その疾患または障害の症状を呈している場合も、呈していない場合もある。
【００５５】
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、対象の特徴もしくは特性の全てまたはほぼ全ての範囲または程度を示す定性的な状態を指す。生物学分野の当業者であれば、生物学的および化学的な現象が、完了まで到達すること、および／または完全性にまで進展すること、または完全な結果を実現すること、または完全な結果を回避することは滅多にないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的および化学的な現象に固有な完全性の潜在的な欠落を捉えるために本明細書において使用される。
【００５６】
全身分布または全身送達：本明細書で使用される場合、「全身分布」、「全身送達」という用語、またはその文法的等価物は、全身または生物体全体に影響を及ぼす送達もしくは分布のメカニズムまたは方法を指す。典型的には、全身分布または全身送達は、例えば血流などの身体の循環系を介して実現される。「局所分布または局所送達」の定義と比較される。
【００５７】
標的組織：本明細書で使用される場合、「標的組織」という用語は、治療される疾患または障害に影響を受ける任意の組織を指す。一部の実施形態では、標的組織は、疾患に関連した病態、症状または特性を呈する組織を含む。
【００５８】
治療有効量：本明細書において使用される場合、治療剤の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、および／もしくは状態に罹患しているか、または感受性の対象に投与されたとき、当該疾患、障害、および／または状態の症状を治療、診断、予防、および／または発症遅延させるために充分な量を意味する。当分野の当業者であれば、治療有効量は多くの場合、少なくとも一つの単位用量を含む投与レジメンを介して投与されることを理解するであろう。
【００５９】
治療：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」または「治療すること」という用語は、特定の疾患、障害、および／もしくは状態の一つまたは複数の症状または特性を部分的に、または完全に軽減する、向上させる、緩和する、阻害する、予防する、発生を遅延させる、重篤度を低下させる、ならびに／または発生率を減少させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患に関連した病態の発現リスクを低下させる目的で、疾患の兆候を呈していない対象、および／または疾患の早期兆候のみを呈している対象に施されてもよい。
［発明を実施するための形態］
【００６０】
本発明は特に、抗オンコスタチンＭ受容体β（ＯＳＭＲ）抗体を含有し、およそ６．０〜７．６の範囲のｐＨを有する安定的製剤を提供するものであり、この場合において５％未満の抗ＯＳＭＲ抗体が、製剤中、高分子量（ＨＭＷ：ｈｉｇｈ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ）種として存在する。また、およそ６．０〜７．６の範囲のｐＨを有する抗ＯＳＭＲ抗体を含有する安定的製剤も提供され、この場合において抗ＯＳＭＲ抗体は、約６．５〜８．５の範囲のｐＩを有する。一部の実施形態では、製剤は、アルギニンと、任意でＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、皮下送達に適している。一部の実施形態では、本発明の安定的製剤は、掻痒症、またはＯＳＭＲと関連した他の疾患および障害の治療に適している。
【００６１】
本発明の様々な態様を、以下のセクションにおいて詳細に記載する。セクションの使用は、本発明の限定を意図していない。各セクションは、本発明の任意の態様に適用できる。本出願では、「または」の使用は、別段の記載がない限り「および／または」を意味する。
抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体
【００６２】
一部の実施形態では、本発明により提供される発明組成物および方法は、その必要のある対象に抗ＯＳＭＲ抗体を送達するために使用される。本発明の特定の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、完全なヒトモノクローナル抗体であり、当該抗体は、ＩＬ−３１受容体とＩＩ型ＯＳＭ受容体の、両受容体に共通するサブユニットであるＯＳＭＲへの結合を介したそれぞれＩＬ−３１およびオンコスタチンＭ（ＯＳＭ）誘導型活性化を特異的に阻害する。抗体は二つの軽鎖および二つの重鎖から構成される。一部の実施形態では、軽鎖は、ラムダ定常領域を含有する。重鎖の定常領域は、ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ３ドメインに融合されたヒト免疫グロブリンＩｇＧ４抗体のＣＨ１、ヒンジ、およびＣＨ２ドメインを含有する。他の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体の重鎖は、安定性を改善するＳ２２８Ｐ改変と、Ｎ結合型グリコシル化部位を除去するためのＮ２９７Ｑ改変を含有する。
抗ＯＳＭＲ重鎖アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＥＩＮＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＷＭＮＰＮＳＧＹＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＩＶＡＡＮＴＤＹＹＦＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１）
抗ＯＳＭＲ軽鎖アミノ酸配列
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＮＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＨＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＮＩＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＳＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＤＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号２）
抗ＯＳＭＲ重鎖可変ドメインアミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＥＩＮＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＷＭＮＰＮＳＧＹＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＩＶＡＡＮＴＤＹＹＦＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３）
抗ＯＳＭＲ軽鎖可変ドメインアミノ酸配列
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＮＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＨＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＮＩＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＳＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＤＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ（配列番号４）
抗ＯＳＭＲ重鎖可変ドメインＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）アミノ酸配列
ＳＹＥＩＮ（配列番号５）
抗ＯＳＭＲ重鎖可変ドメインＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）アミノ酸配列
ＷＭＧＷＭＮＰＮＳＧＹＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲ（配列番号６）
抗ＯＳＭＲ重鎖可変ドメインＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列
ＤＩＶＡＡＮＴＤＹＹＦＹＹＧＭＤＶ（配列番号７）
抗ＯＳＭＲ軽鎖可変ドメインＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）アミノ酸配列
ＳＧＳＮＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号８）
抗ＯＳＭＲ軽鎖可変ドメインＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）アミノ酸配列
ＮＩＮＫＲＰＳ（配列番号９）
抗ＯＳＭＲ軽鎖可変ドメインＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列
ＳＴＷＤＤＳＬＤＧＶＶ（配列番号１０）
抗ＯＳＭＲ重鎖シグナルペプチドアミノ酸配列
ＭＤＦＧＬＳＬＶＦＬＶＬＩＬＫＧＶＱＣ（配列番号１１）
抗ＯＳＭＲ軽鎖シグナルペプチドアミノ酸配列
ＭＡＴＧＳＲＴＳＬＬＬＡＦＧＬＬＣＬＳＷＬＱＥＧＳＡ（配列番号１２）
抗ＯＳＭＲ重鎖アミノ酸配列−ＩｇＧ４  ＣＨ１、ヒンジ、およびＣＨ２ドメイン
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ（配列番号１３）
抗ＯＳＭＲ重鎖アミノ酸配列−ＩｇＧ１  ＣＨ３ドメイン
ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１４）
抗ＯＳＭＲ重鎖アミノ酸配列−定常ドメイン
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１５）
抗ＯＳＭＲ軽鎖アミノ酸配列−ＩｇＧラムダ定常ドメイン
ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１６）
【００６３】
本発明の一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号８により規定される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号９により規定される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号１０により規定される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、ならびに配列番号５により規定される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６により規定される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、および配列番号７により規定される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含有する。
【００６４】
本発明の一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちの一つまたは複数と、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有するＣＤＲアミノ酸配列を含有する。
【００６５】
本発明の一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号４に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号３に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する。本発明の一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号４に対し、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有する軽鎖可変ドメインアミノ酸配列と、配列番号３に対し、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有する重鎖可変ドメインアミノ酸配列を有する。本発明の一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインと、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する。
【００６６】
本発明の一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号２に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１に対し少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含有する。本発明の一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号２に対し、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有する軽鎖アミノ酸配列と、配列番号１に対し、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有する重鎖アミノ酸配列を有する。本発明の一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖を含有する。
【００６７】
本発明の一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体の重鎖定常領域は、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３ドメインに融合された、ＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジおよびＣＨ２ドメインを含有する。一部の実施形態では、ＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジおよびＣＨ２ドメインは、配列番号１３を含有する。一部の実施形態では、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３ドメインは、配列番号１４を含有する。一部の実施形態では、本発明に従う抗ＯＳＭＲ抗体の重鎖定常領域は、配列番号１３に対し、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有するアミノ酸配列を含有する。一部の実施形態では、本発明に従う抗ＯＳＭＲ抗体の重鎖定常領域は、配列番号１４に対し、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有するアミノ酸配列を含有する。一部の実施形態では、本発明に従う抗ＯＳＭＲ抗体の重鎖定常領域は、配列番号１５に対し、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有するアミノ酸配列を含有する。一部の実施形態では、本発明に従う抗ＯＳＭＲ抗体は、ＩｇＧ抗体に由来するラムダ定常ドメインを含有する。一部の実施形態では、ＩｇＧに由来するラムダ定常ドメインは、配列番号１６を含有する。一部の実施形態では、本発明に従う抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号１６に対し、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有するアミノ酸配列を含有する。
製剤
【００６８】
本発明の例示的な製剤を、本明細書に記載する。本発明の製剤は、上述の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、皮下送達用の安定的製剤である。特に、本明細書に記載の製剤は、高濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を溶解することができ、皮下、皮内、筋肉内、および／または関節内の送達に適している。
【００６９】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ７０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ８０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ９０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１１０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１３０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１７０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１８０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１９０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ２１０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ２２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ２３０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ２４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。本発明の一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。
【００７０】
一部の実施形態では、包装前、または充填前の製剤は、最終製品の製剤において意図された濃度（標的濃度）よりも約５％多い製剤原料を含有する。薬剤製品の包装時、または充填時に、約５％多い製剤原料を含有する製剤は、プラセボを用いて標的濃度に希釈される。すなわちプラセボとは同じ製剤緩衝剤ではあるが、製剤原料が含まれてないものである（例えば、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン  ＨＣｌ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０、ｐＨ６．６〜６．８など）。
アミノ酸
【００７１】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、一つまたは複数のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜２２５ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜２００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜１７５ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜１５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜１２５ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜１００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜７５ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１０ｍＭ〜２５ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、２０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、２５ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、５０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、７５ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１００ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１２５ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１５０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、１７５ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、２００ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数のアミノ酸は、５ｍＭ〜３５ｍＭ、１０ｍＭ〜３５ｍＭ、または１５ｍＭ〜３０ｍＭの濃度で存在する。
【００７２】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、およびそれらの組み合わせから選択される一つまたは複数のアミノ酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、アルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、グルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、アルギニンとグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、ヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、グリシンを含有する。
【００７３】
一部の実施形態では、アルギニンを含有する製剤は、Ｌ−アルギニンまたはＤ−アルギニンを含有する。一部の実施形態では、アルギニンを含有する製剤は、Ｌ−アルギニン塩酸塩またはＤ−アルギニン塩酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、Ｌ−アルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、Ｌ−アルギニン塩酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２２５ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２００ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜１７５ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜１５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜１２５ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜７５ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２５ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２５ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、７５ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１００ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１２５ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１７５ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２００ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２２５ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭ〜３０ｍＭまたは１５ｍＭ〜３５ｍＭの範囲の濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２５ｍＭの濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭの濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、７５ｍＭの濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１００ｍＭの濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１２５ｍＭの濃度のアルギニンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭの濃度のアルギニンを含有する。
【００７４】
一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２００ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜１５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜７５ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２５ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２５ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、７５ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１００ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１２５ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２００ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭの濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、７５ｍＭの濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１００ｍＭの濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１２５ｍＭの濃度のグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭの濃度のグルタミン酸を含有する。
【００７５】
一部の実施形態では、製剤は、少なくとも１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１の比率でアルギニンとグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１：１以上の比率でアルギニンとグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１：１の比率でアルギニンとグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２：１の比率でアルギニンとグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、３：１の比率でアルギニンとグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、４：１の比率でアルギニンとグルタミン酸を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１の比率でグルタミン酸とアルギニンを含有する。
【００７６】
一部の実施形態では、製剤は、Ｌ−ヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜２５ｍＭの範囲の濃度のヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜２０ｍＭの範囲の濃度のヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜１５ｍＭの範囲の濃度のヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜１０ｍＭの範囲の濃度のヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜２５ｍＭの範囲の濃度のヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５ｍＭ〜２５ｍＭの範囲の濃度のヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭ〜２５ｍＭの範囲の濃度のヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５ｍＭ〜２５ｍＭまたは１０ｍＭ〜３０ｍＭの範囲の濃度のヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭの濃度のヒスチジンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含有する。
【００７７】
一部の実施形態では、製剤は、１００ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグリシンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１００ｍＭ〜２００ｍＭの範囲の濃度のグリシンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１００ｍＭ〜１５０ｍＭの範囲の濃度のグリシンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグリシンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２００ｍＭ〜２５０ｍＭの範囲の濃度のグリシンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭの濃度のグリシンを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２００ｍＭの濃度のグリシンを含有する。
緩衝剤
【００７８】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、ｐＨを制御するための緩衝剤を含有する。適切な緩衝剤としては例えば、酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、コハク酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）およびその他の有機酸が挙げられる。一部の実施形態では、製剤は、クエン酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、およびコハク酸塩から選択される緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜７５ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜４０ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜３０ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜２０ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜１０ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、３０ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、４０ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、７５ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭの濃度の緩衝剤を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭの濃度の緩衝剤を含有する。
【００７９】
一部の実施形態では、製剤は、リン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜４０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜３０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜２０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜１０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、３０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、４０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭの濃度のリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭの濃度のリン酸塩を含有する。
【００８０】
一部の実施形態では、製剤は、クエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜４０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜３０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜２０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜１０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、３０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、４０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭの濃度のクエン酸塩を含有する。
【００８１】
一部の実施形態では、製剤は、コハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のコハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜４０ｍＭの範囲の濃度のコハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜３０ｍＭの範囲の濃度のコハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜２０ｍＭの範囲の濃度のコハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、５ｍＭ〜１０ｍＭの範囲の濃度のコハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のコハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のコハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、３０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のコハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、４０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度のコハク酸塩を含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍＭの濃度のコハク酸塩を含有する。
塩
【００８２】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、塩をさらに含有する。適切な塩としては例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化マグネシウムが挙げられる。一部の実施形態では、製剤は、ハロゲン化物を含有する。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、アルカリ金属ハロゲン化物を含有する。一部の実施形態では、塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭ〜１７５ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭ〜１５０ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭ〜１２５ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭ〜７５ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、７５ｍＭ〜１７５ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１００ｍＭ〜１７５ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ〜１７５ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１２０ｍＭ〜１３０ｍＭまたは１２５ｍＭ〜１３５ｍＭの範囲の濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、７５ｍＭの濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１２５ｍＭの濃度のＮａＣｌを含有する。一部の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含有する。一つの実施形態では、ＮａＣｌとアルギニンのモル比は、およそ５：１である。別の実施形態では、ＮａＣｌとヒスチジンのモル比は、およそ６：１である。
界面活性剤
【００８３】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、界面活性剤をさらに含有する。界面活性剤の例としては、ポリソルベート類（例えばポリソルベート２０、ポリソルベート４０、またはポリソルベート８０）などの非イオン性界面活性剤；ポロキサマー類（例えばポロキサマー１８８）；トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；ナトリウムオクチルグリコシド；ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、またはステアリルスルホベタイン；ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、またはステアリルサルコシン；リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、またはセチルベタイン；ラウロアミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノレアミドプロピルベタイン、ミリストアミドプロピルベタイン、パルミドプロピルベタイン、またはイソステアロアミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリストアミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、またはイソステアロアミドプロピルジメチルアミン；ナトリウムメチルココイルタウレート、または二ナトリウムメチルオフェイルタウレート；ならびにＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ニュージャージー州パターソン）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、およびエチレンとプロピレングリコールのコポリマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８など）が挙げられる。典型的には、添加される界面活性剤の量は、抗体の凝集を減少させ、粒子の形成を最小化させる量である。例えば、界面活性剤は、約０．００１〜０．５％（例えば約０．０７５％）の濃度で製剤中に存在しうる。特に、界面活性剤は、およそ０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％などの濃度で製剤中に存在し得る。一部の実施形態では、界面活性剤は、およそ０．０３％の濃度で製剤中に存在し得る。一部の実施形態では、界面活性剤は、およそ０．０７％の濃度で製剤中に存在し得る。一部の実施形態では、界面活性剤は、およそ０．１％の濃度で製剤中に存在し得る。一部の実施形態では、製剤は、およそ０．０３％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含有する。一部の実施形態では、製剤は、およそ０．０７％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含有する。一部の実施形態では、製剤は、およそ０．０５％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含有する。一部の実施形態では、製剤は、およそ０．１％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含有する。あるいは、またはさらに、界面活性剤は、凍結乾燥製剤、凍結乾燥前製剤、および／または再構成された製剤に添加されてもよい。
【００８４】
例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載されるものなどのその他の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定剤が、製剤（および／または凍結乾燥製剤および／または再構成された製剤）中に含有されてもよいが、ただし、それらは製剤の所望される特徴に有害な影響をあたえないものとする。許容可能な担体、賦形剤または安定剤は、採用される用量および濃度でレシピエントに対し非毒性であり、限定されないが、追加的な緩衝剤；保存剤；共溶媒；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；例えばＥＤＴＡなどのキレート剤；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；例えばポリエステルなどの生分解性ポリマー；ならびに／または例えばナトリウムなどの塩形成対イオンが挙げられる。本発明の一部の実施形態では、製剤は賦形剤を含有し、この場合において当該賦形剤は、ポリオールである。適切なポリオール賦形剤としては例えば、マンニトールおよびソルビトールが挙げられる。一部の実施形態では、製剤は、５０ｍＭ〜２００ｍＭの範囲の濃度のマンニトールを含有する。一部の実施形態では、製剤は、６０ｍＭ〜１７０ｍＭの範囲の濃度のマンニトールを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２〜８重量％の範囲の濃度のソルビトールを含有する。一部の実施形態では、製剤は、２．５〜５重量％の範囲の濃度のソルビトールを含有する。
ｐＨおよび等電点（ｐＩ）
【００８５】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、例えば粘度および安定性などの製剤の特性（例えば、単量体純度、高分子量（ＨＭＷ）種の増加、主要荷電多様性（ｍａｉｎ  ｃｈａｒｇｅ  ｖａｒｉａｎｔ）の消失、および荷電分布）に対するｐＨの影響を決定するために、異なるｐＨレベルで作製された。典型的には、製剤の作製時、等電点（ｐＩ）（タンパク質上の有効荷電がゼロであるｐＨ）に近いｐＨ値は回避された。その理由は、そのｐＩ値では、またはそのｐＩ値近傍では通常、可溶性が最低となるためである。事実上すべてのタンパク質は、ｐＨに対する可溶性のプロットでＶ型またはＵ型を呈し、底はｐＩ値であった。この挙動はそのｐＩでは最小の静電反発力が存在するためであり、そのためにタンパク質のコロイド安定性が減少し、可溶性の低下が生じ、粘度が上昇し、そして凝集の可能性が高まる。一般的に、製剤のｐＨが上昇または低下すると、タンパク質の全体的な荷電が増加し、静電反発力が上昇して、コロイド安定性が改善される。注目すべきは、抗ＯＳＭＲ抗体を含有する異なる製剤を試験したとき、ｐＩ値に近いだけではなく、実際には重複しているｐＨ値（例えばｐＨが６．０〜７．５、ｐＩが７．０〜８．０）でも、安定性の維持に有効であり、さらには２００ｍｇ／ｍＬ以上の抗体濃度の実現も可能であったことが測定された。さらに、こうしたｐＨ条件下にある製剤は、高濃度モノクローナル抗体製剤であるにもかかわらず驚くほど低い粘度を呈した。これは予想外のことであり、当分野の当業者であれば、こうした条件下では溶解性が低く、および／または粘度が高くなると予測するであろう。
【００８６】
一部の実施形態では、６．０〜７．６の範囲のｐＨ値は、抗体濃度が例えばおよそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜およそ２５０ｍｇ／ｍＬの範囲にあるときに皮下投与が可能となるレベルの製剤粘度（例えば３０ｍＰａ＊ｓ未満）を維持する。一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体のＨＭＷ種の増加は、６．０以下のｐＨの製剤中で発生する。一部の実施形態では、製剤中の抗ＯＳＭＲ抗体の主要荷電多様性ピークの消失は、製剤のｐＨと相関している。一部の実施形態では、ｐＨが高い製剤は、数週間の保存の後、主要荷電多様性ピークの消失が大きくなる。この消失は主に酸性種の形成によるものである。特定の実施形態では、保存中のＯＳＭＲ抗体のＨＭＷ種の増加および荷電多様性ピークの消失は、保存の２、４、６または８週目で、およそ５℃、２５℃、または４０℃で決定される。一部の実施形態では、本発明の製剤は、およそ６．０〜７．６の範囲のｐＨを有する。一部の実施形態では、本発明の製剤は、およそ６．６〜７．２の範囲のｐＨを有する。一部の実施形態では、本発明の製剤は、６．６、６．８、７．０、７．２および７．６から選択されるｐＨを有する。
【００８７】
一部の実施形態では、本発明の製剤は、およそ６．５〜８．５の範囲のｐＩを有する抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、本発明の製剤は、およそ７．２〜８．０の範囲のｐＩを有する抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、本発明の製剤は、およそ６．５〜８．５の範囲のｐＩを有し、抗ＯＳＭＲ抗体のｐＩと重複するｐＨを有する抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬ（例えば約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜２２５ｍｇ／ｍＬ、および約２２５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ）の抗ＯＳＭＲ抗体濃度、６．０〜７．６の範囲のｐＨ、そして７〜８の範囲のｐＩを有する。一つの実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体は、約１５０ｍｇ／ｍＬ〜２１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およそ６．６〜６．８の範囲のｐＨ、およそ７．２〜８．０の範囲のｐＩを有して存在する。
【００８８】
一部の実施形態では、製剤は、等張溶液である。一部の実施形態では、等張製剤は、２５０〜３５０ｍＯｓｍの範囲のオスモル濃度を含有する。一部の実施形態では、製剤のオスモル濃度は、２６０〜３３０ｍＯｓｍの範囲である。一部の実施形態では、製剤のオスモル濃度は、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０または３５０ｍＯｓｍの間のいずれかの範囲である。一部の実施形態では、製剤のオスモル濃度は、２７０〜３００ｍＯｓｍの範囲である。
粘度
【００８９】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、液体である。本発明の一部の実施形態では、製剤は、粘度を減少させ、一方で高濃度の抗体を維持するように最適化された。０．１ｍＬ／分の定速を使用して、シリンジへの物質の吸引（注射針通過性）またはシリンジからの物質の排出（注射可能性）のいずれかに必要とされる力を記録することができる。一部の実施形態では、粘度を低下させることにより、製剤の注射可能性が上昇し、または製造中の効率的なサンプル移送と調製が可能となる。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合に１ｍＰａ＊ｓ〜３０ｍＰａ＊ｓの範囲の粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、２５ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、２０ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、１５ｍＰａ＊ｓ未満の粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ１〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ２〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ４〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ６〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ８〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ１０〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ１２〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ１４〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ１６〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ１８〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ２０〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ２２〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ２４〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ２６〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、マイクロ流体レオメーターにより計測された場合におよそ２８〜３０ｍＰａ＊ｓの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、２５℃で１０００ｓ−１未満のせん断速度を有する。
【００９０】
一部の実施形態では、製剤は、通常のシリンジと針の組み合わせを介して注射可能となるような粘度を有しており、当該針は、約０．１〜約０．６ｍｍの公称内径を有する。一部の実施形態では、製剤は、約０．１、または約０．２、または約０．３、または約０．４、または約０．５、または約０．６ｍｍの内径を有する針により注射可能である。一部の実施形態では、製剤は、通常のシリンジと針の組み合わせを介して注射可能となるような粘度を有しており、当該針は、約０．１８〜約０．３ｍｍの公称内径を有する。一部の実施形態では、製剤は、約０．１８４ｍｍ〜約０．２６０ｍｍ直径の内径を有する針を使用して注射可能であるような粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、通常のシリンジと針の組み合わせを介して注射可能であるような粘度を有しており、当該針は、約０．１８４〜０．２１０ｍｍの公称内径を有する。一部の実施形態では、製剤は、２７Ｇ  １／２インチの標準規格注射針と２ｍｌのシリンジを使用して注射可能であるような粘度を有する。一部の実施形態では、０．１ｍＬ／秒の定速で製剤を注射するために必要とされる重量ポンドは、約８．０重量ポンド未満である。一部の実施形態では、０．１ｍＬ／秒の定速で製剤を注射するために必要とされる重量ポンドは、約８重量ポンド未満、約７．５重量ポンド未満、または約６．９重量ポンド未満、約６．８重量ポンド未満、約６．７重量ポンド未満、約６．７重量ポンド未満、約６．６重量ポンド未満、または約６．５重量ポンド未満である。
安定性：
【００９１】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、安定性を上昇させるために最適化された。抗体製剤の安定性は、いくつかの方法で定量化することができる。一部の実施形態では、抗体製剤の安定性は、抗ＯＳＭＲ抗体のＨＭＷ種の量、または抗ＯＳＭＲ抗体のＨＭＷ種の量の増加速度により特徴解析される。特定の実施形態では、ＨＭＷ種の増加速度は、２、４、６または８週間、およそ５℃、２５℃、または４０℃で保存したときに決定される。一部の実施形態では、抗体製剤の安定性は、例えば抗体の荷電多様性ピークの量における変化などの荷電分布により特徴解析される。一部の実施形態では、抗体製剤の安定性は、動的光散乱法、分析的超遠心分離法（ＡＵＣ）、フィールド・フロー・フラクショネーション法（ＦＦＦ）、等電点電気泳動法、およびイオン交換クロマトグラフィー法（ＩＥＸ）により特徴解析される。一部の実施形態では、抗体製剤の安定性は、ドデシル硫酸ナトリウムキャピラリー電気泳動法（ＣＥ−ＳＤＳ）および／またはドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により測定されたときの部分解離により特徴解析される。
【００９２】
抗ＯＳＭＲ抗体の安定性、および抗ＯＳＭＲ抗体の安定性を維持する製剤の能力は、長期間にわたって評価されてもよい（例えば、週または数ヵ月で）。製剤化においては、安定的製剤は、その中の抗体が、保存されたとき、ならびに例えば凍結／融解、機械的な混合および凍結乾燥などの処理が行われる間に、その物理的および／または化学的な完全性ならびに生物活性を本質的に保持している製剤である。抗体の安定性は、高分子量（ＨＭＷ）の凝集体の形成、荷電プロファイルの偏移、および粒子サイズの変化によって測定することができる。
【００９３】
抗体の安定性は、長期間にわたる抗体の生物活性または生化学的完全性に対して評価されてもよい。例えば、所与の時点での安定性は、早い時点（例えば、製剤時、０日目）の安定性と比較されてもよく、未製剤化抗体と比較されてもよく、または異なる製剤化がなされた抗体と比較されてもよく、そして比較結果は割合として表される。好ましくは、本発明の抗体製剤は、抗体の生物活性、生化学的完全性、および／または粒子サイズを少なくとも１００％、少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６５％、少なくとも６０％、少なくとも５５％、または少なくとも５０％、長期間にわたり維持する（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、または３６カ月間にわたり、室温または加速保存条件下で測定される）。一部の実施形態では、本明細書全体を通じて開示されるタンパク質のレベルを示す割合の値は、製剤中の総タンパク質と比較して表される。一部の実施形態では、本明細書全体を通じて開示される生成物の任意の特定の種の相対値、例えば単量体のＩｇＧの型もしくは種、または高分子量（ＨＭＷ）型、または凝集体型の相対値は、総生成物の各値と比較して表される。一部の実施形態では、抗体の任意の特定種の割合の値は、製剤中のすべての抗体関連種の総量と比較して表される。一部の実施形態では、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満の抗ＯＳＭＲ抗体が、製剤中、ＨＭＷ種として存在する。一部の実施形態では、２５℃で２週間を越えて保存したときに、製剤中のＨＭＷ種の量が５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満増加する。一部の実施形態では、２５℃で４週間保存されたとき、製剤中のＨＭＷ種の量は、およそ０．３％〜０．７％、およそ０．３％〜０．６％、またはおよそ０．３％〜０．５％増加する。一部の実施形態では、少なくとも９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の抗ＯＳＭＲ抗体が、安定的製剤中、単量体として存在する。一部の実施形態では、単量体の量は、２５℃で２週間を越えて、例えば４週間保存されたとき、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満減少する。
送達
【００９４】
本発明の一部の実施形態では、製剤は、皮下送達、皮内送達、筋肉内送達、および／または関節内送達に適した高濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ７５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１２５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ１７５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ２２５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。一部の実施形態では、製剤は、少なくともおよそ２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＯＳＭＲ抗体を含有する。
【００９５】
一部の実施形態では、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、および／または関節内注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、１０ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、および／または関節内注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、５ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、および／または関節内注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、４ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、および／または関節内注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、３ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、および／または関節内注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、２ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、および／または関節内注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、１ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、および／または関節内注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、０．５ｍＬ以下である。
【００９６】
一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、１０ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、５ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、４ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、３ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、２ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、１ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、０．５ｍＬ以下である。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、３ｍＬである。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、２ｍＬである。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、１ｍＬである。一部の実施形態では、皮下注射により送達される抗ＯＳＭＲ抗体製剤の量は、０．５ｍＬである。
【００９７】
一部の実施形態では、抗ＯＳＭＲ抗体製剤の皮下注射は、上腕、大腿部の前面、腹部の下部分、上背部または臀部の上部域で実施されることができる。一部の実施形態では、注射部位は交代される。
【００９８】
一部の実施形態では、本発明製剤は、限定されないが、皮下、皮内、関節内、口腔、直腸および膣を含む任意の適切な経路による送達用、ならびに静脈内注射および動脈内注射および筋肉内注射を含む非経口経路による送達用に設計されてもよい。
キット
【００９９】
本発明はさらに、本発明の製剤を含むキットまたはその他の製品を提供するものであり、（もし凍結乾燥されている場合には）その再構成および／または用途に関する説明書を提供する。キットまたはその他の製品は、容器、針、および皮下投与に有用なその他の任意の物品、デバイスまたは機器を含んでもよい。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ（例えば、前充填シリンジ）、皮下ポンプ、アンプル、カートリッジ、貯蔵容器、またはｌｙｏ−ｊｅｃｔが挙げられる。容器は、例えばガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。一部の実施形態では、容器は、前充填シリンジである。適切な前充填シリンジとしては、焼成シリコンコーティングされたホウケイ酸ガラスシリンジ、シリコン噴霧されたホウケイ酸ガラスシリンジ、またはシリコンを含まないプラスチック樹脂シリンジが挙げられるが、これに限定されない。
【０１００】
典型的には、容器は、製剤を保有し、そして再構成および／または用途に関する指示を示し得るラベルを容器の上、または容器と関連づけて保有し得る。例えば、ラベルは、製剤が、上述の抗体濃度に再構成されることを示してもよい。ラベルは、製剤が例えば皮下投与に有用であるか、または皮下投与が意図されていることをさらに示してもよい。一部の実施形態では、容器は、治療用抗体（例えば抗ＯＳＭＲ抗体）を含有する安定的製剤の単回投与量を含有してもよい。様々な実施形態では、安定的製剤の単回投与量は、約１０ｍＬ、５．０ｍＬ、４．０ｍＬ、３．５ｍＬ、３．０ｍＬ、２．５ｍＬ、２．０ｍＬ、１．５ｍＬ、１．０ｍＬ、または０．５ｍＬ未満の量で存在する。
【０１０１】
あるいは、製剤を保有する容器は、複数回使用のバイアルであってもよく、これにより、製剤の反復投与（例えば２〜６回の投与）が可能となる。キットまたはその他の製品は、適切な希釈剤（例えば、ＢＷＦＩ、生理食塩水、緩衝生理食塩水）を含有する第二の容器をさらに含んでもよい。希釈剤と製剤を混合したとき、再構成された製剤中の最終抗体濃度は概して、少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ）であろう。キットまたはその他の製品は、他の緩衝剤、希釈剤、保存剤、フィルター、針、シリンジ、および使用説明書を備えた添付文書をはじめとする、商業的な、およびユーザーの観点から望ましい他の物品をさらに含んでもよい。
ＯＳＭＲに関連する疾患および障害の治療
【０１０２】
本発明の抗ＯＳＭＲ抗体製剤および組成物は、自己免疫障害、炎症性障害、または細胞外マトリクスの沈着もしくはリモデリングに関連した障害を治療するために使用される。これら障害の治療において、抗ＯＳＭＲ抗体は、免疫系のＯＳＭＲ発現細胞を破壊の標的としてもよく、および／またはＯＳＭＲと、ＯＳＭおよび／またはＩＬ−３１の相互作用を阻害してもよい。ＯＳＭＲ介在性のシグナル伝達と関連した疾患または障害は特に本発明の抗ＯＳＭＲ抗体を用いた治療に適している。そのような障害の一つは掻痒症である。ＯＳＭＲ介在性シグナル伝達と関連し、そして本発明の抗ＯＳＭＲ抗体を用いた治療に特に適した他の疾患および障害としては、炎症、疼痛、結節性掻痒、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、喘息、自己免疫性疾患、腫瘍随伴性自己免疫性疾患、軟骨の炎症、線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（限定されないが、肺線維症および皮膚線維症を含む）、線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、異常コラーゲン沈着、全身性皮膚アミロイド症、原発性皮膚アミロイド症、ベーチェット病、鼻ポリープ、肝硬変、軟骨退化、骨分解、関節炎、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、小関節型若年性リウマチ性関節炎、多関節性若年性リウマチ性関節炎、全身発症性若年性リウマチ性関節炎、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清反応陰性、筋腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性紅斑性狼瘡、若年性血管炎、小関節性リウマチ性関節炎、多関節性リウマチ性関節炎、全身発症性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清反応陰性、筋腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、強皮症随伴性間質性肺炎、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性硬化性胆管症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、スティル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、鼻副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎・鼻ポリープ、好酸球性食道炎、好酸球性気管支炎、気管支炎、ギランバレー症候群、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（グレーブス病）、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤ、移植片拒絶、腎障害、心血管疾患、感染症、敗血症、ＨＩＶ感染、外傷、腎同種移殖ネフロパシー、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、胆管閉鎖症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、放射線誘発性線維症、化学療法誘発性線維症、火傷、外科手術外傷、糸球体硬化症などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明の製剤、組成物、および方法を使用して、掻痒症に罹患する、または掻痒症に感受性の個体を効果的に治療してもよい。本明細書において使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、掻痒症と関連する一つもしくは複数の症状の向上、掻痒症の一つもしくは複数の症状の発現の予防または遅延、および／または掻痒症の一つもしくは複数の症状の重篤度または頻度の低減を指す。
【実施例】
【０１０４】
本発明の特定の製剤、組成物および方法が特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は本発明化合物の解説のためにのみ提供されるものであり、本発明化合物を限定する意図はない。
実施例１：抗ＯＳＭＲ抗体の特徴解析
【０１０５】
本明細書に記載される例示的な抗ＯＳＭＲ抗体は、完全なヒトモノクローナル抗体であり、当該抗体は、ＩＬ−３１受容体とＩＩ型ＯＳＭ受容体の、両受容体に共通するサブユニットであるＯＳＭＲβへの結合を介したそれぞれＩＬ−３１およびオンコスタチンＭ（ＯＳＭ）誘導型の活性化を特異的に阻害する。抗体は二つの軽鎖および二つの重鎖を含有する。軽鎖は、ラムダ定常領域を含有する。重鎖の定常領域は、ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ３ドメインに融合されたヒト免疫グロブリンＩｇＧ４抗体のＣＨ１、ヒンジ、およびＣＨ２ドメインを含有する。さらに抗ＯＳＭＲ抗体の重鎖は、安定性を改善するＳ２２８Ｐ改変と、Ｎ結合型グリコシル化部位を除去するためのＮ２９７Ｑ改変を含有する。
【０１０６】
例示的な抗ＯＳＭＲ抗体は、配列番号１の重鎖アミノ酸配列と配列番号２の軽鎖アミノ酸配列を含有する。例示的な抗ＯＳＭＲ抗体はまた、配列番号３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と配列番号４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含有する。例示的な抗ＯＳＭＲ抗体はまた、配列番号５の重鎖可変ドメインＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６の重鎖可変ドメインＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、配列番号７の重鎖可変ドメインＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、配列番号８の軽鎖可変ドメインＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号９の軽鎖可変ドメインＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号１０の軽鎖可変ドメインＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含有する。例示的な抗ＯＳＭＲ抗体はまた、配列番号１１の重鎖シグナルペプチドアミノ酸配列、配列番号１２のＩｇＧ４  ＣＨ１、ヒンジおよびＣＨ２ドメイン、配列番号１３の重鎖ＩｇＧ１  ＣＨ３ドメインアミノ酸配列、および配列番号１４の軽鎖ＩｇＧラムダ定常ドメインアミノ酸配列を含有する。
【０１０７】
荷電の不均一性は、画像化されたキャピラリー等電点電気泳動法（ｉｃＩＥＦ）により評価された。タンパク質のアイソフォームは、ｐＩに基づき分離された。溶出プロファイルは、２８０ｎｍのＵＶ吸光度によりモニタリングされた。
実施例２：製剤設計および調製
【０１０８】
タンパク質濃度、緩衝剤の種類、ｐＨおよび賦形剤の含有の、例えば粘度および安定性などの変数に対する影響を検証するために、４ラウンドの製剤が作製された。以下の表１、表２、表３および表４は、４ラウンドの製剤に対する製剤設計を詳述する。
表１−ラウンド１の製剤設計
【表１】
2020516651.tif 000002
表２−ラウンド２の製剤設計
【表２】
2020516651.tif 000003
表３−ラウンド３の製剤設計
【表３】
2020516651.tif 000004
表４−ラウンド４の製剤設計
【表４】
2020516651.tif 000005
【０１０９】
ラウンド１、２および３の製剤は、バルクの製剤原料（ＢＤＳ）を、Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  Ｍｉｎｉ  Ｄｉａｌｙｓｉｓデバイス（２０ｋＤ  ＭＷＣＯ、２ｍＬキャパシティ）を用いて製剤プラセボ（緩衝剤および張性改変剤）に対して透析することにより調製された。以下の透析手順を利用した：ｍｉｌｌｉＱ水に対して４時間、３００ｒｐｍの軌道振とう器（３ｍｍ−軌道半径振とう器）を用いてプラセボに対して室温で２時間、次いで室温でさらに４時間でプラセボに対してさらに２回の交換（１交換当たり２時間、３００ｒｐｍの軌道振とう器）、そして最後にさらに１７〜２４時間、２〜８℃（軌道振とう器、３００ｒｐｍ）でもう一回緩衝剤交換および透析を行った。必要に応じて、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を、ｍｉｌｌｉＱ水で調製された１０％（ｗ／ｖ）ストック溶液から所与の製剤に混ぜた。ラウンド４の製剤も同様に調製されたが、Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｃａｓｓｅｔｔｅを用いて透析が行われ、透析が行われる間にＰＳ８０フリーのタンパク質により被るせん断を減少させた点を除く。すべてのサンプルは、遠心スピン濃縮器を使用して標的濃度まで濃縮された。
【０１１０】
２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン塩酸塩、１２５ｍＭ  塩化ナトリウム、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．６〜６．８を含む製剤緩衝剤中、２０９ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ濃度を含有する製剤原料を、ストレス、安定性、凍結融解および薬剤製造ストレス試験に供した。使用時の互換性試験については、製剤緩衝剤により製剤原料を１８０ｍｇ／ｍＬに希釈した。プラセボ対照は、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０、ｐＨ６．６である。
【０１１１】
準大気圧示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析により、２０８．８ｍｇ／ｍＬおよび１８０ｍｇ／ｍＬの両方での製剤のガラス転移温度（ＴＧ’）が−３４．３℃であることが決定された。１８０ｍｇ／ｍＬの製剤ならびにプラセボに対する、２５℃で密度計により行われた密度測定はそれぞれ１．０５８８ｇ／ｃｍ３および１．００５０ｇ／ｃｍ３であった。全サンプルに、目に見える粒子は無かった。２４時間の経過中、時間ゼロと比較して外観に変化は検出されなかった。
【０１１２】
個々の安定性サンプルの調製に関し、各製剤（バルク材料）は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶシリンジフィルター（０．２２μｍ）を使用して滅菌濾過された。濾過後、０．５ｍＬを１ｍＬのガラスバイアルに分注し、栓をして（１３ｍｍゴムストッパー）、捲縮アルミニウムキャップで密封した。滅菌濾過および分注は、従前に滅菌された物質（すなわち、バイアル、ストッパーなど）を使用して生物安全キャビネット中で行われた。
【０１１３】
Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｅｒにより注射可能性を評価された。異なる針ゲージと針長、ならびに１８℃と２５℃のサンプル温度を使用して、０．１ｍＬ／分の定速で薬剤製品を排出するために必要とされる重量ポンドが検証された。結果から、１８０ｍｇ／ｍＬの薬剤製品を２５℃、２７Ｇ  １／２インチ針を介して排出する場合、６．５重量ポンドが必要となることが示される。
実施例３：粘度
【０１１４】
ラウンド１およびラウンド２からのサンプルの粘度を、ストレスを与えられていない材料（名目上、ｔ０）に対して測定した。粘度は、Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ  ｍ−ＶＲＯＣレオメーターを使用して１０００ｓ−１のせん断速度と２５℃の温度で測定された。１００μＬ（名目上）の所与の製剤を充填した１００μＬのＨａｍｉｌｔｏｎ  ｇａｓ−ｔｉｇｈｔシリンジを使用して、測定を実施した。概して、一製剤当たり４回の測定を行い、最後の２回の平均を取って製剤粘度として報告した。ラウンド１からの粘度の結果は、以下の表５に示す。ラウンド２からの粘度の結果は以下の表６に示す。ラウンド３からの粘度の結果は、以下の表７に示す。二つのラウンド３製剤からの粘度に対するタンパク質濃度の作用を示すグラフを図１に示す。
【０１１５】
抗ＯＳＭＲ抗体の濃度は、ＵＶ吸光分光法を使用して決定された。簡潔に述べると、希釈された抗ＯＳＭＲ抗体の吸光度は、１ｃｍの経路長のＵＶ透明キュベット中、２８０ｎｍで決定し、３２０ｎｍでのサンプルの吸光度を差し引くことで散乱に対して補正した。吸光度は、タンパク質が入っていないブランクに対して決定され、Ｂｅｅｒの法則（ε２８０，１ｃｍ＝１．６２ｍｌ／ｍｇ＊ｃｍ）を利用してタンパク質含有量に転換された。測定を行うためにサンプルは希釈されていたため、この濃度を希釈計数（重量）で乗じて、実際の濃度を得る必要があった。
表５−ラウンド１粘度
【表５】
2020516651.tif 000006
表６−ラウンド２粘度
【表６】
2020516651.tif 000007
表７−ラウンド３粘度
【表７】
2020516651.tif 000008
【０１１６】
粘度は、ラウンド１のすべての製剤、たとえ１５０ｍｇ／ｍＬタンパク質を越えるものに対しても比較的低かった（例えば、Ｆ０９の粘度は、１６６ｍｇ／ｍｌでわずか８．３ｍＰａ＊ｓであった）。賦形剤の粘度調節効果に関して、Ａｒｇ＊ＨＣｌは、等濃度のタンパク質の粘度減少に対し、最も大きな影響を与えると思われた。ＮａＣｌもまた、粘度を減少させると思われたが、Ａｒｇ＊ＨＣｌほどの効果は無かった。張性改変剤としてソルビトールを含有する製剤は多くの場合、高い粘度を呈した。粘度に対するｐＨと緩衝剤の影響はあまり明白ではなかった。概して、粘度はタンパク質濃度依存性に増加し、多くはｐＨ非依存性であることが明白であった。
【０１１７】
ラウンド２では、タンパク質濃度がおよそ２００ｍｇ／ｍＬであるときに、ｐＨ値が低い（６．６〜７．２の範囲内）と粘度が減少することが判明した。また、アルギニンとＮａＣｌが、粘度の低下に特に有効であることも判明した。すべてのラウンド２製剤は、２３ｃＰ未満の粘度を呈した。これは２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体に関し、優れているとみなされる。図１は、これら二つの製剤の粘度が、特定の濃度では３０ｃｐより高い場合があることを示している。
【０１１８】
２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン塩酸塩、１２５ｍＭ  塩化ナトリウム、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．６における製剤原料の粘度が、様々な制御された温度（４℃、１５℃、１８℃、２５℃、および３５℃）で測定された。三（３）つのデータセットを各温度に対して測定した。２０８ｍｇ／ｍＬおよび１８０ｍｇ／ｍＬで分析されたサンプルの表形式の結果をそれぞれ表８および表９に示す。図２は、示される温度範囲にわたる二つの製剤サンプルの粘度における変化を示す。図２に示されるように、１８０ｍｇ／ｍＬおよび２０９ｍｇ／ｍＬの両方で、様々な制御温度（４℃、１５℃、１８℃、２５℃、および３５℃）でレオメトリーにより検証された粘度結果は、温度上昇および／または活性医薬成分（ＡＰＩ）濃度の低下とともに粘度の有意な低下を呈した。
表８．様々な温度での２０８．８ｍｇ／ｍＬ標的タンパク質濃度の粘度
【表８】
2020516651.tif 000009
表９．様々な温度での１８０ｍｇ／ｍＬ標的タンパク質濃度の粘度
【表９】
2020516651.tif 000010
実施例４：４週間の経過中の異なる製剤の安定性
【０１１９】
ラウンド１からのサンプルを検証して、抗ＯＳＭＲ抗体の保存安定性に対するタンパク質濃度、緩衝剤の種類、ｐＨ、および他の賦形剤（アルギニン、ＮａＣｌ、ソルビトール）の含有の影響を決定した。サンプルは、２週間、４０℃で保存された後（ｔ２）、または４週間、２５℃で保存された後（ｔ４）に分析された。ラウンド１からのサンプルの初期オスモル濃度を以下の表１０に示す。ラウンド２からのサンプルの初期オスモル濃度を以下の表１１に示す。ラウンド１およびラウンド２からのサンプルの実際のｐＨ値とタンパク質濃度は、それぞれ上記の表５および表６に含まれている。２週間、４０℃で保存されたラウンド１のＦ１５およびＦ１６サンプルでタンパク質沈殿物が確認された。
表１０−ラウンド１のオスモル濃度
【表１０】
2020516651.tif 000011
表１１−ラウンド２のオスモル濃度
【表１１】
2020516651.tif 000012
単量体の純度
【０１２０】
ラウンド１とラウンド２のサンプルに対してサイズ排除クロマトグラフィーも実施し、ｔ０、２週間後（ｔ２）、および４週間後（ｔ４）での単量体純度を決定した。一方でラウンド４のサンプルは、凍結融解および攪拌を行った後の単量体純度に関して検証した。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、ゲルを通して濾過することにより、そのサイズに基づいて分子を分離させる。ゲルは、特定のサイズ分布の細孔を含む球状ビーズからなる。異なるサイズの分子がマトリクス内の細孔に含まれているとき、または排除されるとき、分離が発生する。小さい分子は細孔内に拡散し、カラムを通るその流れはサイズに従い遅くなる。一方で大きい分子は細孔には入らず、カラムの空隙に溶出される。その結果、分子はカラムを通過する際にそのサイズに基づいて分離され、分子量（ＭＷ）が小さい順に溶出される。操作条件およびゲル選択は、アプリケーションおよび所望される分解度に応じる。ＳＥＣにより実施される分離には二つの共通型があり、分画化と脱塩（または緩衝剤交換）である。
【０１２１】
表１２には、ラウンド１からの４０℃でのｔ０およびｔ２、ならびに２５℃でのｔ０およびｔ４、ならびに５℃でのｔ０およびｔ４を比較する例示的な単量体純度のデータが提示される。表１３には、ラウンド２からの４０℃でのｔ０およびｔ４、ならびに２５℃でのｔ０およびｔ４、ならびに５℃でのｔ０およびｔ４を比較する例示的な単量体純度のデータが提示される。攪拌および凍結／融解（Ｆ／Ｔ）されたサンプルと対照を比較する例示的単量体純度のデータは、表１４に提示する。ラウンド１サンプルおよびラウンド２サンプルの低分子量（ＬＭＷ）種および高分子量（ＨＭＷ）種の割合も、ＳＥＣにより決定された。ラウンド１からのｔ０とｔ２を比較する例示的ＬＭＷデータを表１５に提示する。ラウンド２からの２５℃でのｔ０とｔ４を比較する例示的ＬＭＷデータを表１６に提示する。ラウンド２からの５℃でのｔ０とｔ４を比較する例示的ＬＭＷデータを表１７に提示する。ラウンド１からのｔ０とｔ２を比較する例示的ＨＭＷデータを表１８に提示する。ラウンド１からの２５℃でのｔ０とｔ４を比較する例示的ＨＭＷデータを表１９に提示する。ラウンド１からの５℃でのｔ０とｔ４を比較する例示的ＨＭＷデータを表２０に提示する。ラウンド２からの４０℃でのｔ０とｔ２を比較する例示的ＨＭＷデータを表２１に提示する。ラウンド２からの２５℃でのｔ０とｔ４を比較する例示的ＨＭＷデータを表２２に提示する。ラウンド２からの５℃でのｔ０とｔ４を比較する例示的ＨＭＷデータを表２３に提示する。攪拌およびＦ／Ｔされたサンプルと対照を比較する例示的ＨＭＷのデータは、表２４および表２５に提示する。ストレスを与えられたサンプル（４０℃でのＦ０２）中のＨＭＷ種を示す例示的クロマトグラムは、図３に提示する。
【０１２２】
ラウンド１のｔ２からのＳＥＣデータは、抗ＯＳＭＲ抗体は、ストレス条件下で高分子量種を形成する傾向があったこと、および低分子量種の形成はほとんどのサンプルで最小限であったことを示す。ラウンド１のｔ２からのＳＥＣデータは、コハク酸塩をｐＨ６．０で使用した場合のサンプルＦ０４で最も高い単量体の消失が観察されたことを示す。ラウンド１において、最も小さな単量体の消失は、Ｆ０５、Ｆ０６およびＦ１０のサンプルで観察されており、これらにはそれぞれ、５０、１００および１２５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度とともにヒスチジン緩衝剤が含有された。１５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度では、アルギニン（Ｆ０３）を有するサンプルよりもソルビトール（Ｆ０８およびＦ１４）を含有するサンプルにおいて、単量体の消失が少なかった。
【０１２３】
ラウンド１の２５℃でのｔ４からのＳＥＣデータは、そのｔ２データからのＳＥＣデータと類似した傾向を示し、６．０以下のｐＨで製剤中の単量体の消失が高かった。さらに、ｐＨ７．２およびｐＨ７．６（それぞれＦ０７およびＦ１３）のリン酸塩製剤において、高い単量体消失が認められた。ヒスチジンおよびクエン酸塩の製剤を、単量体消失に関し、同じように比較した。単量体消失は、ほぼＨＭＷの形成によるものであった（主にＨＭＷ２）。２〜８℃で保存されたほぼすべての製剤に関しては、観察された単量体の消失は無視できる量であった。
【０１２４】
攪拌およびＦ／Ｔサンプル（ラウンド４）からのＳＥＣデータは、ＰＳ８０を含有しなかった攪拌サンプルを除くすべてのサンプルに対し、純度は実質的に変化しなかった（ｔ０との比較）ことを示す。これらのサンプルに関し、ＨＭＷ１（凝集体）およびＨＭＷ２（おそらく二量体）の両方に増加があった。Ｆ０１よりもＦ０２でこれらの変化がより大きかった。
表１２−ｔ０、ｔ２（４０℃）、ｔ４（２５℃）、およびｔ４（５℃）でのラウンド１の単量体純度（％）
【表１２】
2020516651.tif 000013
表１３−ｔ０、ｔ２（４０℃）、ｔ４（２５℃）、およびｔ４（５℃）でのラウンド２の単量体純度（％）
【表１３】
2020516651.tif 000014
表１４−対照、撹拌およびＦ／Ｔサンプルに対するラウンド４の単量体純度（％）
【表１４】
2020516651.tif 000015
表１５−ｔ０およびｔ２（４０℃）でのラウンド１のＬＭＷ  ％
【表１５】
2020516651.tif 000016
表１６−ｔ０およびｔ４（２５℃）でのラウンド２のＬＭＷ  ％
【表１６】
2020516651.tif 000017
表１７−ｔ０およびｔ４（５℃）でのラウンド２のＬＭＷ  ％
【表１７】
2020516651.tif 000018
表１８−ｔ０およびｔ２（４０℃）でのラウンド１のＨＭＷ  ％
【表１８】
2020516651.tif 000019
表１９−ｔ０およびｔ４（２５℃）でのラウンド１のＨＭＷ  ％
【表１９】
2020516651.tif 000020
表２０−ｔ０およびｔ４（５℃）でのラウンド１のＨＭＷ  ％
【表２０】
2020516651.tif 000021
表２１−ｔ０およびｔ２（４０℃）でのラウンド２のＨＭＷ  ％
【表２１】
2020516651.tif 000022
表２２−ｔ０およびｔ４（２５℃）でのラウンド２のＨＭＷ  ％
【表２２】
2020516651.tif 000023
表２３−ｔ０およびｔ４（５℃）でのラウンド２のＨＭＷ  ％
【表２３】
2020516651.tif 000024
表２４−対照、撹拌およびＦ／Ｔサンプルに対するラウンド４のＨＭＷ１  ％
【表２４】
2020516651.tif 000025
表２５−対照、撹拌およびＦ／Ｔサンプルに対するラウンド４のＨＭＷ２  ％
【表２５】
2020516651.tif 000026
【０１２５】
部分最小二乗回帰を実施して、ｔ２（４０℃、２週間後のサンプル）での単量体含有量をモデル化した。図４は、予測された単量体含有量と測定された単量体含有量を示す例示的なグラフを示す。
【０１２６】
ラウンド１の実験において、データは、製剤４が代表的なものではない可能性を示唆した。データから、このモデルにおいてヒスチジンが安定化させると思われた。一方で、クエン酸塩およびリン酸塩は、単量体含有量を維持する能力はほとんど示さないことが示唆された。さらにアルギニンは、高い保存温度（４０℃）ではタンパク質を非安定化させると思われたが、低い保存温度（２５℃以下）では保護的または安定化させた。ソルビトールは、抗体の安定性にほとんど影響を及ぼさなかったことが確認された。検証されたもののなかで、ＮａＣｌが最も良い安定化剤であると思われた。保存安定性は、最大でおよそ１００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで一定であると思われたが、その濃度を越えると低下した。実際、ラウンド１と同様、ラウンド２のＳＥＣデータは、抗体濃度が上昇すると抗体が凝集する傾向が大きくなる事を示唆している。これらラウンド２製剤（２００ｍｇ／ｍＬ）で形成されたＨＭＷ成分の量は、ラウンド１と同等、または低いタンパク質濃度製剤で測定された量よりも高かった。
荷電分布
【０１２７】
ラウンド１およびラウンド２のサンプルの主要荷電多様性（主要ピーク）の純度は、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）により決定された。ｃＩＥＦは、ＰＡ  ８００  Ｐｌｕｓ装置で、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒキットの方法を使用して実施された。ｔ０、４０℃で２週間後（ｔ２）、そして２５℃で４週間後（ｔ４）の主要ピーク割合のラウンド１からのｃＩＥＦデータは、以下の表２６に示す。ｔ０、４０℃で２週間後（ｔ２）、そして２５℃で４週間後（ｔ４）の主要ピーク割合のラウンド２からのｃＩＥＦデータは、以下の表２７に示す。
【０１２８】
概して、主要アイソフォームの消失は、製剤のｐＨと相関していた。高いｐＨの製剤は、ｔ２／４０℃およびｔ４／２５℃の両方で主要アイソフォームの消失が高く、その消失は主に自身の酸性荷電型の増加として現れていた。ラウンド１の例外はｔ２のＦ０４（ｐＨ６．０）であり、主要ピークの酸性側および塩基性側の両方に対し、主要ピークの消失を示した。
表２６−ラウンド１主要ピーク％、ｔ０、ｔ２およびｔ４
【表２６】
2020516651.tif 000027
表２７  −ラウンド２主要ピーク％、ｔ０、ｔ２およびｔ４
【表２７】
2020516651.tif 000028
【０１２９】
部分最小二乗回帰を実施して、ｔ２（４０℃で２週間後のサンプル）およびｔ４（２５℃で４週間後のサンプル）の両方でのラウンド１からの主要ピーク割合データにおけるｃＩＥＦ差異をモデル化した。ｔ２のモデルは、製剤１〜１３からのデータのみを使用した。部分最小二乗（ＰＬＳ）モデルは、ｔ２／４０℃のデータから作製され、ＮａＣｌによりもたらされる安定化と、賦形剤様マンニトールによる安定化の比較を示した。図５はｔ２での主要ピーク割合における、予測ｃＩＥＦと実測ｃＩＥＦの差異を示す例示的グラフを示す。図６はｔ４での主要ピーク割合における、予測ｃＩＥＦと実測ｃＩＥＦの差異を示す例示的グラフを示す。ｔ２とｔ４でのさまざまな製剤変数に対する相関係数を図７に示す。
界面損傷に対する感受性
【０１３０】
ラウンド４からのサンプルを検証して、凍結融解（Ｆ／Ｔ）および攪拌ストレスに曝されたときの界面損傷に対する抗ＯＳＭＲ抗体（ＰＳ８０のレベルを変えて製剤化した）の感受性を決定した。−８０℃で１７時間以上サンプルを凍結させ、その後室温でおよそ４時間融解させることによりＦ／Ｔ試験を実施した。凍結融解サイクルを行う間にサンプルを（回転させることにより）混合した。合計で５回のＦ／Ｔサイクルを実施した。攪拌は、２５℃で２４時間、５９０ｒｐｍ（軌道振とう器上、３ｍｍの軌道）で振盪することによって行われた。Ｆ／Ｔおよび攪拌試験の両方に対し、容器／閉鎖物は、１ｍＬの１型ガラスバイアルとＦｌｕｏｒｏｔｅｃストッパーから構成された。充填体積は４００μＬであり、バイアルの方向は、Ｆ／Ｔ試験および攪拌試験のそれぞれに対し、垂直と水平であった。
【０１３１】
この試験を実施するために二つの製剤が選択され（その粘度および安定性のプロファイルに基づく）、その組成は上記の表４に列記される。各サンプルに対し測定されたＰＳ８０の含有量は、以下の表２８に示す。これらの解析の結果を以下に要約する。各製剤に対するＰＳ８０の含有量は、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用した遊離オレイン酸の測定値からなるＰＳ８０アッセイを使用して、間接的にＰＳ８０の含有量を決定することで決定された。遊離オレイン酸は、所与の製剤中に含有されるＰＳ８０を加水分解することにより得られた。その後、この遊離オレイン酸は逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により分析され、濃度は、所与の製剤を調製するために使用された同じＰＳ８０（ここでは、ＪＴ  Ｂａｋｅｒ）から調製されたＰＳ８０標準物（遊離オレイン酸を取得するために加水分解された）を用いて作成された標準曲線に対して決定された。標準曲線は、０．０００５〜０．００５％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０の範囲の５点のＰＳ８０濃度で構成された。
表２８−ラウンド４  測定されたＰＳ８０含有量
【表２８】
2020516651.tif 000029
【０１３２】
攪拌およびＦ／Ｔサンプルに対し、２８０ｎｍ（Ａ２８０）でのＵＶ吸光度から得られたタンパク質含有量を、以下の表２９に示す。全てのサンプルのタンパク質含有量は、開始物質（前−ＰＳ８０物質）と比較して変化していなかった（測定誤差の範囲内）。このことから、タンパク質濃度を変え得るような多量の沈殿はこれらのサンプルでは発生していなかったことが示唆される。
表２９−ラウンド４  タンパク質含有量（ｍｇ／ｍＬ）
【表２９】
2020516651.tif 000030
【０１３３】
ラウンド４試験には追加のサブビジブル（ｓｕｂ−ｖｉｓｉｂｌｅ）粒子（ＳＶＰ）分析および動的光散乱（ＤＬＳ）分析（データは示さず）が含まれ、ある条件下で抗ＯＳＭＲ抗体は、ＰＳ８０の非存在下で粒子を形成する傾向があることが示唆された。特に、分子は、撹拌処理の間に粒子を形成する傾向が最も高いと思われた。ＰＳ８０を含まないサンプルでは、ＳＥＣの結果から、ＮａＣｌを含有するＦ０１が、ＮａＣｌを含有しないＦ０２よりも、不純物の形成をより大きく抑制できたことが示される。たった０．０３％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０を含有することで、凝集体形成の防止には充分であることが示された。０．０３％、０．０７％、および０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０を有するＦ０１製剤とＦ０２製剤は、同程度に凝集体の形成を防いだことがＳＥＣおよびＳＶＰにより示された。さらに攪拌時、Ｆ０１製剤は、Ｆ０２製剤と比較して、ＳＶＰを形成する傾向が低い（総粒子数）と思われた。
実施例５：異なるインキュベーション温度での長期間にわたる薬剤物質の安定性
【０１３４】
本実施例は、製剤緩衝剤（２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン塩酸塩、１２５ｍＭ  塩化ナトリウム、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．６）中の抗ＯＳＲＭβ抗体が、−７０℃、または５℃の温度で少なくとも３カ月まで、安定的であることを示す。サンプルは異なる温度で保存されているものから採取され、様々な特性が検証された。図８は、−７０℃および５℃の保存温度から指定期間で実験のために採取された二つの例示的サンプルの観察された特性を、基準（時間＝０）と比較して示す。図９は、２５℃（加速条件）および４０℃（ストレス条件）の保存温度から指定期間で採取された二つの例示的サンプルの観察された特性を、基準と比較して示す。−７０℃および５℃の異なる保存温度（図８）、ならびに２５℃の保存の加速条件下（図９）での３カ月間に対するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）の結果から、凝集体の相対量は、３カ月間もの長期間にわたり、繰り返し５％未満であったことが示される。さらに３カ月間の指定時の製剤サンプルを、製剤の安定性の尺度としての完全ＩｇＧ単量体とＩｇＧの断片を検出する非還元キャピラリーゲル電気泳動法（ＣＥ−ＳＤＳ（ＮＲ））により分析した。図の非還元ＳＤＳデータは、抗体（製剤原料）の９０％超が、−７０℃と５℃の保存温度（図８）ならびに２５℃の加速保存条件下で３カ月間、完全単量体として存在していることを示す。しかし４０℃の保存（図９）ではサンプルは高割合の凝集体を示し、完全ＩｇＧ単量体の割合は低かった。
実施例６：製剤原料の製造ストレス−ロバスト性解析
【０１３５】
本実施例の試験において、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｃｅｌｓｉｕｓ  Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｆｒｅｅｚｅ  ａｎｄ  Ｔｈａｗ（ＦＦＴ）容器内でプラセボ（２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  ＰＳ８０、ｐＨ６．６）を使用して凍結／融解プロファイルを作成した。凍結／融解プロファイルに基づいて、製剤緩衝剤（２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、２５ｍＭ  Ｌ−アルギニン塩酸塩、１２５ｍＭ  塩化ナトリウム、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．６〜６．８）中の製剤原料に凍結／融解の反復サイクルを行い、２５℃に置いて、製剤原料の製造に関連したストレス条件後の製剤のロバスト性を評価した。
【０１３６】
この製剤原料の製造ストレス実験の間、製剤原料に３回の連続的な凍結／融解サイクルを行った後、２５℃で３カ月間のインキュベーションを行ってストレスを与えた。追加の製剤サンプル（対照）は、非ストレス対照として２〜８℃に維持された。
【０１３７】
制御された凍結および融解の３サイクルのストレスを与えられた後の製剤中のＡＰＩは、非ストレス対照と外観、ｐＨ、ＡＰＩ濃度、ＳＥ−ＵＰＬＣ、ＩＥ−ＨＰＬＣまたはＭＦＩにおいて有意な差を示さなかった。
【０１３８】
２５℃で３カ月間のインキュベーションの後、外観、ｐＨ、またはＡＰＩ濃度において、ストレスを受けたサンプルと対照サンプルの間に差異は記録されなかった。ＳＥ−ＵＰＬＣではわずかな物理的分解が観察された。これはＣＥ−ＳＤＳにより直交的に支持された。ストレスを受けたサンプルは、対照と比較してサブビジブル粒子数においてＭＦＩにより増加を示した。ＩＥ−ＨＰＬＣではわずかな化学的改変が観察された。これらの分解は、熱ストレスが原因であり、凍結融解サイクルの結果ではない可能性がある。主要分解物は、ＳＥ−ＵＰＬＣにより凝集体種として、そしてＩＥ−ＨＰＬＣにより酸性種として特定された。
実施例７：薬剤製品の使用時の適合性
【０１３９】
本実施例試験では、１ｍＬの薬剤製品を、２１Ｇの１  １／２インチの針を通して３ｃｃおよび１ｃｃのディスポーザブル滅菌シリンジに引き込んだ。次いで、２５℃±２℃および５±３℃の安定性チャンバーで取り付けられた針と共に充填シリンジをインキュベートし、６個の時点：０、１、４、８、１６、および２４時間で分析した。各時点で、薬剤を２７Ｇ  １／２インチ針を通してシリンジから滅菌２ｃｃバイアルへと排出させた。排出されたサンプルを外観、濃度、ＳＥＣおよびＭＦＩにより直ちに分析した。全てのサンプルに目に見える粒子は無かった。視覚的観察は、温度保存条件または保存期間によって変化しないままであった。シリンジのサイズまたはインキュベーション温度に関わらず、すべてのサンプルのＡＰＩ濃度は、標的濃度、または標的濃度近傍のままであった（Δ≦２．３％）。
【０１４０】
またシリンジのサイズに関わらず、クロマトグラフのプロファイルまたはピーク割合において、５℃または２５℃のいずれかの２４時間のインキュベーションの後で、ゼロ時間の値と比較して有意差は検出されなかった。結果は、ゼロ時の値ならびに非ストレス対照サンプルと同等であった。
均等
【０１４１】
当分野の当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を、通常の実験の範囲内で認識することができ、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることは意図されず、以下の請求の範囲に記載される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020516651.tif 000038
【図９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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