(57)【要約】本発明は、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）酵素に対する選択性の高い阻害活性を示す、式（Ｉ）および（ＩＩ）の新規のベンゾヒドロキサム酸化合物ならびにその薬学的に許容される塩、異性体、およびプロドラッグに関する。
2020516671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）
【化１】
2020516671.tif 000136
［式中、
式（Ｉ）においてＡ＝Ｎ、Ｏ、Ｓであり、式（ＩＩ）においてＡ＝Ｎであり、
Ｂ＝Ｃ、Ｎであり、
式（Ｉ）においてＣ＝Ｎ、Ｏであり、式（ＩＩ）においてＣ＝Ｎであり、
Ｘ＝ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＤ2であり、
ｎ＝０、１であり、
ｎ＝１であるとき、炭素原子は、Ｈ、Ｄ、−Ｍｅ、−フェニル、−Ｆ、および−ＯＨを含む群から独立に選択されるＲ12およびＲ13で置換されていてもよく、またはＲ12およびＲ13が一緒になって、飽和環式部分、好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンを形成していてもよく、
ｎ＝１であるとき、Ｒ6は、存在しない場合があり、
Ｒ4＝Ｒ5＝Ｈ、Ｆであり、
Ｒ1は、存在しないか、または−Ｈ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、１つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニル、アリールアルキル、シクロアルキル、メチルフラン、シクロブチルメチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、２−メトキシエチル、ビニル、２−（メチルスルファニル）エチル、１−シクロプロピルエチル、ピリジン−２−イル、（ピリジン−３−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（チオフェン−２−イル）エチル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、メチルフェニル、２−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、４−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル、４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、１−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、ベンズヒドリル、５−インダニル、チオフェン、およびメチルチオフェンを含む群から選択され、
Ｒ2は、存在しないか、またはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール、フェニル、１つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニル、１つまたは複数のアルコキシ基で置換されたフェニル、１つまたは複数のニトロ基で置換されたフェニル、ベンジル、アルキル置換ベンジル、（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メチル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル、４−ヒドロキシフェニル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−メチル−キノリン、３−メチルピリジン−４−イル、４−メタンスルホニル−２−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジニトロフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル、または２−ベンジルオキシフェニルから選択され、
Ｒ3は、存在しないか、またはＨ、アルコキシアリール、フェニル、ＣＦ3で置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール、１つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニル、１つまたは複数のアルコキシ基で置換されたフェニル、１つまたは複数のニトロ基で置換されたフェニル、ベンジル、アルキル置換ベンジル、（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メチル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル、４−ヒドロキシフェニル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、メチル−２−キノリン、３−メチルピリジン−４−イル、４−メタンスルホニル−２−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジニトロフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル、または２−ベンジルオキシフェニルから選択され、
Ｒ6は、炭素原子と、任意選択で、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子とを含む、任意選択で部分的または全体的に不飽和である置換または非置換の単環式または多環式残基であり、
またはＲ6は、
【化２】
2020516671.tif 000137
から選択され、
但し、式（Ｉ）の化合物において、５員ヘテロ環コアが１，３，４−オキサジアゾールであるとき、Ｒ6はナフチルでない］
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、異性体、およびプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）においてＡ＝Ｎ、Ｏ、Ｓであり、式（ＩＩ）においてＡ＝Ｎであり、
Ｂ＝Ｃ、Ｎであり、
式（Ｉ）においてＣ＝Ｎ、Ｏであり、式（ＩＩ）においてＣ＝Ｎであり、
Ｘ＝ＣＨ2、Ｓであり、
ｎ＝０、１であり、
ｎ＝１であるとき、炭素原子が、Ｈ、−Ｍｅ、−フェニル、−Ｆ、および−ＯＨを含む群から独立に選択されるＲ12およびＲ13で置換されていてもよく、またはＲ12およびＲ13が一緒になって、飽和環式部分、好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンを形成していてもよく、
ｎ＝１であるとき、Ｒ6が、存在しない場合があり、
Ｒ4＝Ｒ5＝Ｈ、Ｆであり、
Ｒ1が、存在しないか、または−Ｈ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ベンジル、メチルフラン、シクロプロピル、イソブチル、メチルフェニル、トリフルオロフェニル、チオフェン、および２−（モルホリン−４−イル）エチルを含む群から選択され、
Ｒ2が、存在しないか、またはＨ、フェニル、もしくはｐ−ジクロロフェニルから選択され、
Ｒ3が、存在しないか、またはＨ、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、もしくはピリジルから選択され、
Ｒ6が、以下の構造を含む群から選択され、
【化３】
2020516671.tif 000138
【化４】
2020516671.tif 000139
【化５】
2020516671.tif 000140
式中、
Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＭｅ、−Ｏベンジル、−ＳＦ5、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＭｅ2、−ＮＨ2、−ＮＭｅ2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＨ、−ＮＨＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ2、−ＯｉＰｒ、−ＣＨＦ2、−ＮＥｔ2、
【化６】
2020516671.tif 000141
を含む群から独立に選択され、
またはＲ7およびＲ8は、一緒になって、ヘテロ５員環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を形成していてもよく、
Ｒ9＝Ｒ10＝−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔであり、
Ｒ11は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、および−Ｂｒを含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（チアゾール−４−イル）エチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（化合物１）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物２）、
４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物３）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（２−フェニルプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物４）、
４−（（５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物５）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６）、
ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７）、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（４−メチル−２−モルホリノチアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物９）、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１０）、
４−（（５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１２）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１３）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１４）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１５）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１６）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１７）、
３，５−ジフルオロ−４−（（５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１９）、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２０）、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チアゾール−４−イル−エチル］プロパンアミド（化合物２１）、
４−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２３）、
４−［（４，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２４）、
４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物２５）、
４−［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２６）、
４−［［５−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２７）、
４−［［４−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２８）、
４−［［５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２９）、
４−［［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３０）、
４−［［５−（４−クロロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３１）、
４−［［５−（５−クロロ−２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３２）、
４−［［５−（２−フルオロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３３）、
４−［［５−（４−フルオロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３４）、
４−［［５−（４−メトキシフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３５）、
４−［（５−ベンジルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３６）、
４−［（５−ベンジルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３７）、
４−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３８）、
４−［［５−（３−メチル−２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３９）、
４−［［５−（５−メチル−２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４１）、
４−［［５−（ベンゾチオフェン−３−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４２）、
４−［［５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４３）、
４−［［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４４）、
４−［［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４５）、
４−［［５−（２−フルオロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４６）、
４−［［５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−チアゾール−４−イル−エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物４８）、
４−［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４９）、
４−［［５−（２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５０）、
４−［［２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５１）、
４−［［２−（２−ピリジル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５２）、
４−［［２−（２−メトキシフェニル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５３）、
４−［［５−（６，６−ジメチル−３−メチルスルファニル−４−オキソ−５，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−１−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５４）、
４−［［５−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５５）、
４−［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５７）、
４−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５８）、
４−［［５−［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５９）、
４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６０）、
４−［［４−アミノ−５−［３−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６１）、
４−［［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６２）、
４−［［５−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６３）、
４−［［５−（３−モルホリノスルホニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６５）、
４−［［５−［３−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６６）、
４−［［４−メチル−５−［２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６７）、
４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６８）、
４−［［５−（４−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６９）、
４−［［５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７０）、
４−［［５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７１）、
４−［（５−シクロプロピル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７２）、
４−［［５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７３）、
４−［［５−（４−メチル−２−モルホリノ−チアゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７５）、
４−［［５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７７）、
４−［［５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７８）、
−  ４−［［５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７９）、
４−［［５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８０）、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］スルファニル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物８２）、
４−［［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８３）、
４−［［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８４）、
４−［［５−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８５）、
４−［［５−（２−フリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８６）、
４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８７）、
４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８８）、
４−［［５−（２−ピリジル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８９）、
４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９０）、
４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−フリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９７）、
４−［（５−ベンズヒドリル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９８）、
−  ４−［［５−（３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９９）、
４−［［５−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１００）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（１−フェニルシクロブチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０４）、
４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０６）、
４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０９）、
４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１０）、
４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（４−メチル−４−オキシドピペラジン−４−イウム−１−イル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ピペリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１６）、
４−［（４−ベンジル−５−モルホリノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１７）、
４−［［５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（１−イソキノリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（２−キノリル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２２）、
４−［（５−ピリミジン−２−イルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２３）、
４−［（５−ピリミジン−２−イルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２４）、
３，５−ジフルオロ−４−［（５−ピリミジン−２−イルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２５）、
４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２６）、
４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２９）、
４−［［５−［３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３０）、
４−［［５−［３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３１）、
４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３２）、
４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−フェニル−５−（２−チエニル）ピラゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（６−フルオロ−２−メチル−３−キノリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−モルホリノエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−ピラジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３９）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４０）、
４−［［４−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４１）、
４−［［４−ベンジル−５−（２−フリル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４２）、
４−［［４−ベンジル−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フリルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（３−イソキノリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４８）、
３，５−ジフルオロ−４−［（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４９）、
４−［［５−（１−ベンジル−４−フェニル−４−ピペリジル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５０）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５１）、
４−［［５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５３）、
メチル４−［［２−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１５４）、
メチル４−［［１−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１５５）、
メチル６−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（化合物１５６）、
メチル６−［１−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（化合物１５７）、
４−［［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１５８）、
４−［［１−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１５９）、
４−［［２−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１６０）、
４−［［１−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１６１）、
６−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボン酸（化合物１６２）、
３−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］安息香酸（化合物１６３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（８−キノリルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６４）、
４−［［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６６）、
４−［［５−［３−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６７）、
４−［［５−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６８）、
４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６９）、
４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７０）、
４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７１）、
４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７２）、
４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７３）、
４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７４）、
４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７５）、
４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−（３−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７８）、
３，５−ジフルオロ−４−［（４−メチル−５−ピリダジン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７９）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（３−フルオロ−２−ピリジル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８０）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（モルホリノメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８２）、
４−（（３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１８３）、
４−［［５−［３−［［ベンジル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８４）、
４−［［３−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−メチル−１−（３−ピリジル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８７）、
４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８８）、
４−［（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８９）、
４−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９０）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１９１）、
３，５−ジフルオロ−４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９２）、
４−［［５−（２−モルホリノ−４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９３）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９５）、
４−［［５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（５−モルホリノ−３−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９７）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−フリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９９）、
４−［［５−［５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２００）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−ピリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（モルホリノメチル）−３−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（モルホリノメチル）−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０５）、
−  ４−［［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０７）、
４−［［５−［５−エチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０８）、
４−［［４−メチル−５−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０９）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１０）、
−  ４−［［５−［５−（ジエチルアミノメチル）−２−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（１−ピペリジルメチル）−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１２）、
４−［［５−［５−（ジエチルアミノメチル）−２−メチル−３−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１３）、
４−［（５−フェニルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１４）、
４−［（５−フェニルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１５）、
４−［（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１６）、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２１７）
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
以下から選択される請求項３に記載の化合物。
【化７】
2020516671.tif 000142
【化８】
2020516671.tif 000143
【化９】
2020516671.tif 000144
【化１０】
2020516671.tif 000145
【化１１】
2020516671.tif 000146
【請求項５】
プロテアソーム阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ステロイド、ブロモドメイン阻害剤、エピジェネティック薬、伝統的な化学療法薬、キナーゼ阻害剤含む群から選択される薬物、好ましくはＪＡＫファミリーの阻害剤、およびＣＴＬＡ４、ＰＤ１、またはＰＤＬ１チェックポイント阻害剤と組み合わせられた、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
臓器移植拒絶、筋炎、異常なリンパ球機能と関連する疾患、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、末梢神経障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん、および神経変性疾患、眼疾患、およびＧＶＨＤを含む群から選択される、ＨＤＡＣ６が介在する１つまたは複数の疾患の処置における、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
治療上有効な量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、およびプロドラッグの少なくとも１種と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
経腸経路、非経口経路、経口経路、局所経路、または吸入経路によって投与するのに適する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
液体または固体の形態、好ましくは、カプセル剤、錠剤、コーティング錠剤、粉末、顆粒、クリーム、または軟膏の形態の、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）酵素の新規な選択的ベンゾヒドロキサム酸系阻害剤およびその医薬組成物に関する。
【０００２】
したがって、こうした化合物は、移植片拒絶、ＧＶＨＤ、筋炎、異常なリンパ球機能と関連する疾患、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、末梢神経障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん、神経変性病理などの、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００３】
真核細胞の遺伝物質は、ＤＮＡとタンパク質、すなわちクロマチンからなる複雑でダイナミックな構造で編成されている。クロマチンの主なタンパク質成分は、ＤＮＡと相互に作用して、核内における第１レベルの染色体コンパクションである、クロマチンの塩基性構造単位、すなわちヌクレオソームを形成する塩基性タンパク質である、ヒストンである。塩基性ヒストン残基とＤＮＡ酸残基間の相互作用は、ヌクレオソームコンパクション、ならびに、関連した、複製および転写を調節する分子錯体へのＤＮＡ接触性の決定において、非常に重要である。この相互作用は、主として、ヒストンのアセチル化度による影響を受ける。ヒストンＮ末端リシン残基の脱アセチル化によって、アミン基のプロトン化が可能になり、アミン基は、正電荷を帯びて、ＤＮＡに含まれる負電荷と相互作用する。このような相互作用は、よりコンパクトな状態のクロマチンにおいて起こり、遺伝子発現サイレンシングを伴う。逆に、同じ残基のアセチル化は、イオン結合形成を妨げて、より大きいＤＮＡ露出、さらに遺伝子転写を活性化させる高分子錯体との相互作用を可能にする、それほどコンパクトでない形態のクロマチンをもたらす。
【０００４】
ヒストンアセチル化の程度は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ＨＤＡＣ）の２つクラスの酵素の活性バランスによって調節される。この繊細なバランスが変更されると、がん、神経障害、炎症、および自己免疫疾患を始めとする種々のヒト疾患において一般に見出される、細胞恒常性の喪失につながりかねない。
【０００５】
ヒストンデアセチラーゼは、ヒストンＮ末端リシン残基のアミン基の脱アセチル化を可逆的に触媒するため、そのように分類されてきた。その後、その活性は、転写因子、ＤＮＡ修復酵素、他の核および細胞質タンパク質などの、Ｎ−アセチル−リシンを含んだＨＡＴ酵素の基質である、非ヒストンタンパク質にも起因するため、こうした酵素の基質が多数存在することがわかった。
【０００６】
ヒトＨＤＡＣクラスは、２つの群、すなわち、亜鉛依存性ＨＤＡＣと、サーチュイン（クラスＩＩＩ）としても知られるＮＡＤ依存性ＨＤＡＣとに分けられる、１８種の酵素からなる。亜鉛依存性ＨＤＡＣは、４つのクラス：１）主として核に所在が確認される偏在性アイソザイムであるＨＤＡＣ１、２、３、および８を含むクラスＩ、２）核および細胞質の両方に所在が確認されるアイソザイムであるＨＤＡＣ４、５、７、および９を含むクラスＩＩａ、３）主として細胞質に所在が確認されるＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０を含むクラスＩＩｂ、および４）ＨＤＡＣ１１だけを含むクラスＩＶにさらに分配される。クラスＩＩａおよびＩＩｂは、クラスＩ  ＨＤＡＣとは異なり、組織特異的に発現する。
【０００７】
これらの酵素が、遺伝子発現を調節し、ヒストンおよび転写因子に作用することにより、無数の細胞機能に関与することは明らかである。加えて、これらの酵素ならびにホスファターゼは、他の数多くのタンパク質基質に作用することにより、シグナル伝達や細胞骨格再編などの、他の多くの過程に関与する。
【０００８】
ここ数十年で、ＨＤＡＣは、よく研究された治療ターゲットとなった。いくつかのＨＤＡＣ阻害剤が合成されており、その一部は、現在、先進の臨床試験に入っており、それらのうち４種が、異なるタイプのがんについて承認されている。すなわち、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）についてボリノスタットおよびロミデプシン、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＬＣ）についてベリノスタット、および多発性骨髄腫についてパノビノスタット。これら最新の阻害剤は、異なるＨＤＡＣアイソフォームと様々な程度に相互作用しうる。
【０００９】
汎阻害剤の使用、すなわち、特定のアイソフォームに選択的でない使用は、その臨床的有効性にもかかわらず、前臨床モデル、また最も重要なことには臨床試験でも観察されているその毒性および副作用のために、限定される。したがって、より好適な薬理学的プロファイルおよび治療ウィンドウ（有効性／毒性比）を有するＨＤＡＣ阻害剤を開発することが求められている。
【００１０】
それゆえ、科学界の注目は、より良好な薬理学的性能を有する分子の開発を目指す、個々のＨＤＡＣアイソフォームのための選択的阻害剤の合成および研究に集まっている。
【００１１】
したがって、ＨＤＡＣ阻害剤の使用は、炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合性サラセミア、線維症、硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫性病理、原虫感染症、がんなどの、遺伝子発現によって引き起こされる病理のための重要な治療または診断ツールとなりうる。ＨＤＡＣファミリー、または特定のアイソフォーム、特にＨＤＡＣ６のための選択的阻害剤は、増殖性障害およびタンパク質蓄積に関連した病理、免疫系障害、ならびに神経疾患および神経変性疾患、たとえば、卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、アルツハイマー病の治療に特に有用となりうる。
【００１２】
特にＨＤＡＣ６アイソフォームについては、α−チューブリン、Ｈｓｐ９０（熱ショックタンパク質９０）、コルタクチン、β−カテニンなどの、異なる基質が確認されている。これらタンパク質のアセチル化のＨＤＡＣ６による変調は、免疫応答（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）、細胞移動および細胞−細胞相互作用を始めとする微小管動力学の調節（非特許文献４）、変性したタンパク質の分解などの、いくつかの重要な過程との相互関係が示されている。
【００１３】
加えて、ＨＤＡＣ６は、アグリソームとして知られる複合体を介した、分解されたタンパク質の異化の過程にも関与する。ＨＤＡＣ６は、ポリユビキチン化タンパク質およびダイニンを結合し、したがって、変性したタンパク質の、微小管に沿ったアグリソームへの一種の送達を活性化することができる（非特許文献５）。
【００１４】
このＨＤＡＣ６細胞保護活性の変化は、変性したタンパク質の蓄積を一般的な病理学的特色とする、パーキンソン病（非特許文献６）やハンチントン病（非特許文献７）などの種々の神経変性病理との相互関係が示されている。
【００１５】
さらにＨＤＡＣ６は、特に、種々のタイプの白血病（非特許文献８；非特許文献９）や多発性骨髄腫（非特許文献１０）などの血液腫瘍において、多くの腫瘍学的タンパク質の調節に関与する。ＨＤＡＣ６によるα−チューブリンアセチル化の調節は、細胞の運動性が重要な役割を果たす、転移開始に関係している可能性もある（非特許文献１１）。
【００１６】
特許文献１は、ＨＤＡＣ阻害活性を有する１，２，３−トリアゾール化合物を開示している。
【００１７】
特許文献２は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性をもつ、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾトリアゾールなどの置換ヘテロ環を有する化合物を開示している。
【００１８】
特許文献３は、ＨＤＡＣ阻害活性を有する新たなインドール誘導体を開示している。
【００１９】
特許文献４は、ＨＤＡＣ阻害活性を有する新たなアザインドール誘導体を開示している。
【００２０】
特許文献５は、ＨＤＡＣ阻害剤およびそれを含有する組成物を開示している。がん、神経変性障害、末梢神経障害、神経疾患、外傷性脳損傷、卒中、高血圧、マラリア、自己免疫疾患、自閉症、自閉症スペクトラム障害、炎症のような、ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患および状態を治療する方法も開示されている。
【００２１】
非特許文献１２は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として含ヒドロキサム酸１，３，４−オキサジアゾール（２）および２−アミノアニリド（３）を説明している。これらの中でも、化合物２ｔ、２ｘ、および３ｉが、ＨＤＡＣ１に対して最も強力で選択的であると説明されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０２１２０９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１２／１７８２０８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１５／１０２４２６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１５／０８７１５１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１２／１０６３４３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０６２２２５号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第２００７／０２３２８０８号明細書
【特許文献８】国際公開第２０１１１０６６５０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１２／１０６９９５号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／００３０９６号パンフレット
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  （２００９），  ８（１２），  ９６９−９８１
【非特許文献２】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１２），  ５５，  ６３９−６５１
【非特許文献３】Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  （２０１１），  ３１（１０），  ２０６６−２０７８
【非特許文献４】Ａｌｄａｎａ−Ｍａｓａｎｇｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  （２０１１），  ２０１１，  ８７５８２４
【非特許文献５】Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  （２００３）  １１５  （６），  ７２７−７３８
【非特許文献６】Ｏｕｔｅｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００７），  ３１７  （５８３７），  ５１６−５１９
【非特許文献７】Ｄｏｍｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （２００７），  ２７（１３），  ３５７１−３５８３
【非特許文献８】Ｆｉｓｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  （２００８），  １１２（７），  ２８９６−２９０５
【非特許文献９】Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｓ，  Ｂｌｏｏｄ  （２００８），  １１２（１１），  ａｂｓｔｒａｃｔ  １９２３
【非特許文献１０】Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  （２００５），  １０２（２４），  ８５６７−８５７２
【非特許文献１１】Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  （２０１１），  ２０１１，  ８７５８２４
【非特許文献１２】Ｖａｌｅｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１４），  ５７（１４），  ６２５９−６２６５
【非特許文献１３】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００９
【非特許文献１４】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ，  Ｐ．  Ｓｔａｈｌ，  Ｃ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ，  １２７−１３３，  ２００８
【非特許文献１５】Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈ：  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｓｉｄｅ−ｅｆｆｅｃｔｓ，  Ｐａｔｉｌ  Ｓ．Ｊ．，    Ｓｈｉｒｏｔｅ  Ｐ．Ｊ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０１１，１−１３
【非特許文献１６】Ｃａｒｂａｍａｔｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  Ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ  ＨＤＡＣ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｊｕｎｇ，  Ｍａｎｆｒｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，  ２０１１，  １１９３−１１９８
【非特許文献１７】Ｌｉａｎｇ−Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （２０１１），  ６７，  ２８７８−２８８１
【非特許文献１８】Ｄｕｄｕｔｉｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１３），  ２１（７），  ２０９３−２１０６
【非特許文献１９】Ｌｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  （２０１６），  １１，  ８２２−８２６
【非特許文献２０】Ｎａｄｊｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  （２０１５），  ２０，  １６０４８−１６０６７
【非特許文献２１】Ｃａｓｔａｎｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１１），  ７６（４），  １１７７−１１７９
【非特許文献２２】Ｂｅｇｕｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１５，  ６，  ８０−８９
【非特許文献２３】Ａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８，  １８，  ２７９９−２８０４
【非特許文献２４】Ｄｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００６），  ７１（２５），  ９５４８
【非特許文献２５】Ｋａｚｕｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ  （２００２），  ９９  （１３）  ８９２１−８９２６
【非特許文献２６】Ａｋｉｍｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  （２０１６），  １３７１：  ４３−７８
【非特許文献２７】Ｔａｖａｒｅｓ  ＭＴ  ｅｔ  ａｌ．  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．  ２０１７；  ８（１０）：１０３１−１０３６
【非特許文献２８】Ｂｒｏｗｎ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００３；１７０：１２５７−６６
【非特許文献２９】Ｐａｒｄｏｌｌ  Ｄ．Ｍ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１２，  １２：  ２５２−２６４
【非特許文献３０】Ｋｒｅｉｔｅｒ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１５，  ５２０：６９２−６９６
【００２４】
定義
別段定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語、表記、および他の科学用語は、本開示特許が属する分野の技術者に一般に理解されている意味を有するものとする。一部の場合では、一般に理解されている意味を有する用語を、明確さのため、および／または即座に参照されるように、本明細書において定義しており、したがって、そのような定義を本明細書に含めることが、当業界で一般に理解されている定義に対する実質的な違いを表すことであると解釈されるべきでない。
【００２５】
用語「ハロゲン」とは、本明細書では、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。
【００２６】
用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、本明細書では、１から４個の炭素原子を含んでいる分枝状または線状炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２７】
用語「アリール」とは、本明細書では、単環式および炭素環式芳香族環系（ｉ）を指し、炭素環式環系における個々の炭素環は、縮合している、または単結合によって互いに結合している場合がある。適切なアリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。
【００２８】
用語「アリールオキシ」とは、本明細書では、Ｏ−アリール基を指し、「アリール」は、上で定義したとおりである。
【００２９】
用語「アルコキシ」とは、本明細書では、Ｏ−アルキル基を指し、「アルキル」は、上で定義したとおりである。
【００３０】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書では、４から１０個の炭素原子を有することが好ましい、飽和または不飽和炭化水素環を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００３１】
用語「アリールアルキル」とは、本明細書では、本明細書で定義するとおりのアリール基が本明細書で定義するとおりのアルキル基に結合したものを指す。アリールアルキルの一例は、ベンジルである。
【００３２】
用語「ヘテロ環」とは、本明細書では、飽和または不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子とからなり、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されている場合もある、４、５、６、７、または８員の単環式環を指す。ヘテロ環式環は、結合の結果、安定した構造が作られるという条件で、どのヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。この用語は、上記ヘテロ環式環のいずれかがアリールまたは別のヘテロ環に縮合している、いずれかの二環系も包含する。ヘテロ環式環が芳香族のヘテロ環式環であるとき、これを「ヘテロ芳香族環」として定めることができる。
【００３３】
用語「不飽和環」とは、本明細書では、部分的または全体的に不飽和である環を指す。たとえば、不飽和Ｃ６単環式環とは、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、およびベンゼンを指す。
【００３４】
用語「置換」とは、本明細書では、規定された（または規定されていない）置換基による一置換または多置換を指し、但し、単一または複数の置換は、化学的に許容されるものである。
【００３５】
用語「生理的に許容される賦形剤」とは、本明細書では、それ自体のいかなる薬理作用もなく、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されたき、有害な反応を生じない物質を指す。生理的に許容される賦形剤は、当業界で周知であり、たとえば、参照により本明細書に援用される非特許文献１３で開示されている。
【００３６】
用語「その薬学的に許容される塩または誘導体」とは、本明細書では、塩化または誘導体化された化合物の生物学的有効性および特性を保持し、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されたき、有害な反応を生じない塩または誘導体を指す。薬学的に許容される塩は、無機または有機塩である場合があり、薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびパラトルエンスルホン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩に関するこれ以上の情報は、参照により本明細書に援用される非特許文献１４において見ることができる。薬学的に許容される誘導体には、エステル、エーテル、およびＮ−オキシドが含まれる。
【００３７】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、非排他的な用語であると理解され（「限定されないが〜を含む」を意味する）、「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ、ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ、ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」などの用語もサポートするものであると考えられる。
【００３８】
用語「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ、ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、本発明の新奇な特徴に影響を及ぼす他の成分が含まれない（したがって、自由選択の賦形剤は含まれる場合がある）ことを意味する、半閉鎖的な用語であると理解される。
【００３９】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ、ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、限定的な用語であると理解される。
【００４０】
用語「異性体」とは、立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒまたはｓｐａｔｉａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）、すなわち、ジアステレオ異性体および鏡像異性体を指す。
【００４１】
用語「プロドラッグ」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝的変換を経て、本発明の一般式に含まれる活性化合物をもたらしうる、薬理学的に不活性な誘導体を指す。多くの異なるプロドラッグが当業界で公知である（非特許文献１５；非特許文献１６）。
【００４２】
用語「病理」は、次の自己免疫疾患または障害、すなわち、真性糖尿病、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎を含む）、多発性硬化症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎および湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含めたシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物咬傷によるアレルギー反応、クローン病、胃潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、薬物に対する反応、ハンセン病、紅斑狼瘡（ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａ）、自己免疫性ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳症、進行性両側特発性難聴、再生不良性貧血、貧血、特発性血小板減少症、多発軟骨炎（ｐｏｌｉｃｏｎｄｒｉｔｅ）、ウェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、扁平苔癬、グレーブス眼症、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、後部ぶどう膜炎、間質性肺線維症の１つまたは複数を包含する。
【００４３】
用語「病理」は、次の神経疾患および神経変性疾患、すなわち、ウィルソン病、脊髄小脳失調症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アミロイドーシス、アルツハイマー病、アレキサンダー病、アルコール性肝疾患、嚢胞性線維症、ピック病、脊髄筋萎縮症、およびレビー小体型認知症の１つまたは複数を指す。
【００４４】
用語「病理」は、次の疾患、すなわち、リウマチ性脊椎炎、虚血後再潅流傷害、小腸炎症、慢性炎症性肺疾患、湿疹、喘息、急性呼吸窮迫症候群、感染性関節炎、慢性進行性関節炎、変形性関節炎、外傷後関節症、痛風性関節炎、ライター症候群、急性滑膜炎、急性脊椎炎、糸球体腎炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、好中球減少症、移植片対宿主（ＧＶＨＤ）、移植拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、胆汁性原発性硬変、接触性皮膚炎、日焼け、慢性腎不全、ギラン−バレー症候群、ブドウ膜炎、中耳炎、歯周疾患、肺間質性線維症、気管支炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺症、または肺慢性炎症性疾患の１つまたは複数をさらに包含する。
【００４５】
用語「病理」は、次の疾患、すなわち、がん、腫瘍成長、結腸、乳房、骨、脳、および他のがん（たとえば、骨肉腫、神経芽細胞腫、結腸腺癌）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、噴門がん（肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、肺がん（たとえば、気管支原性癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫）、胃腸がん（たとえば、食道、胃、膵臓、小腸、大腸がん）、泌尿生殖路がん（たとえば、腎臓、膀胱および尿道、前立腺、精巣がん）、肝臓がん（たとえば、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫）、骨がん（たとえば、骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、コンドロミキソフィブローマ（ｃｏｎｄｒｏｍｉｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨腫）、神経系腫瘍（たとえば、頭蓋、髄膜炎、脳、脊髄）、婦人科腫瘍（たとえば、子宮、頚部、卵巣、外陰、および膣）、血液がん（たとえば、血液腫瘍、ホジキン病、非ホジキン病）、皮膚がん（たとえば、悪性黒色腫、基底細胞癌、悪性扁平上皮腫瘍（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｕｒ）、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬）、および副腎腫瘍（たとえば、神経芽細胞腫）の１つまたは複数をさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ｉＤＣ（ＧＭＣＳＦ−ＩＬ−４で刺激した単球）におけるＰＤ−Ｌ１発現の阻害を示すグラフである。ヒト単球をＨＤＡＣ６阻害剤で処理し、ＧＭＣＳＦ−ＩＬ−４で５日間刺激した。インキュベートした後、細胞を収集し、抗ＰＤ−Ｌ１抗体で標識した。次いで、細胞を洗浄し、フローサイトメーター（ＢＤ  ＦＡＣＳＶｅｒｓｅ）を使用して蛍光データを取得した。グラフにおける値は、３人の異なるドナー（ｎ＝３）で実施した３回の実験の平均を表す。ＰＤ−Ｌ１の発現は、蛍光の幾何平均によって表される。*＝スチューデントｔ検定によって求めたＰ＜０．０５。
【図２】化合物８および１０が、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍成長を低減し、抗ＰＤ−１抗体と同等の有効性を有することを示すグラフである。矢印は、処置開始日を示す。
【図３】ＨＤＡＣ６阻害剤が、ｉｎ  ｖｉｖｏでＣＴ−２６腫瘍成長を低減し、その活性が、抗ＰＤ−１抗体との組合せ処置によって向上しうることを示すグラフである。統計は、３０日目にスチューデントｔ検定によって評価した。*、Ｐ＜０．０５；**、Ｐ＜０．０１；***、Ｐ＜０．００１。これ以上の細目については本文を参照されたい。
【図４】選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でのｉｎ  ｖｉｖｏ処置によって、特異的Ｔ細胞応答が誘発されたことを示すグラフである。化合物８および１０ならびに抗ＰＤ−１Ａｂとの組合せで処置した動物の脾細胞を、ＣＴ−２６由来腫瘍ペプチドで刺激し、ＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの産生をＥＬＩＳＰＯＴによって定量化した。
【図５】選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でのｉｎ  ｖｉｖｏ処置によって、特異的Ｔ細胞応答が誘発されたことを示すグラフである。化合物８および１０ならびに抗ＰＤ−１Ａｂとの組合せで処置した動物の脾細胞を、ＣＴ−２６由来腫瘍ペプチドで刺激し、ＣＤ８  Ｔ細胞によるＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの産生をＥＬＩＳＰＯＴによって定量化した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４７】
本発明者らは、５員ヘテロ環中心コアを特徴とするベンゾヒドロキサム酸化合物が、ＨＤＡＣ６酵素に対して高度で選択的な阻害活性を示すことを実験によって見出した。
【００４８】
こうした化合物ではまた、低い細胞毒性が示され、したがって、その長期の使用が可能になる。
【課題を解決するための手段】
【００４９】
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、異性体、およびプロドラッグに関する。
【００５０】
【化１】
2020516671.tif 000003
【００５１】
式中、
式（Ｉ）ではＡ＝Ｎ、Ｏ、Ｓであり、式（ＩＩ）ではＡ＝Ｎであり、
Ｂ＝Ｃ、Ｎであり、
式（Ｉ）ではＣ＝Ｎ、Ｏであり、式（ＩＩ）ではＣ＝Ｎであり、
Ｘ＝ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＤ2であり、
ｎ＝０、１であり、
ｎ＝１であるとき、炭素原子は、Ｈ、Ｄ、−Ｍｅ、−フェニル、−Ｆ、および−ＯＨを含む群から独立に選択されるＲ12およびＲ13で置換されていてもよく、またはＲ12およびＲ13が一緒になって、飽和環式部分、好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンを形成していてもよく、
ｎ＝１であるとき、Ｒ6は、存在しない場合があり、
Ｒ4＝Ｒ5＝Ｈ、Ｆであり、
Ｒ1は、存在しないか、または−Ｈ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、１つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニル、アリールアルキル、シクロアルキル、メチルフラン、シクロブチルメチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、２−メトキシエチル、ビニル、２−（メチルスルファニル）エチル、１−シクロプロピルエチル、ピリジン−２−イル、（ピリジン−３−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（チオフェン−２−イル）エチル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、メチルフェニル、２−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、４−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル、４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、１−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、ベンズヒドリル、５−インダニル、チオフェン、およびメチルチオフェンを含む群から選択され、
Ｒ2は、存在しないか、またはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール、フェニル、１つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニル、１つまたは複数のアルコキシ基で置換されたフェニル、１つまたは複数のニトロ基で置換されたフェニル、ベンジル、アルキル置換ベンジル、（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メチル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル、４−ヒドロキシフェニル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−メチル−キノリン、３−メチルピリジン−４−イル、４−メタンスルホニル−２−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジニトロフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル、または２−ベンジルオキシフェニルから選択され、
Ｒ3は、存在しないか、またはＨ、アルコキシアリール、フェニル、ＣＦ3で置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール、１つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニル、１つまたは複数のアルコキシ基で置換されたフェニル、１つまたは複数のニトロ基で置換されたフェニル、ベンジル、アルキル置換ベンジル、（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メチル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル、４−ヒドロキシフェニル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、メチル−２−キノリン、３−メチルピリジン−４−イル、４−メタンスルホニル−２−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジニトロフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル、または２−ベンジルオキシフェニルから選択され、
Ｒ6は、炭素原子と、任意選択で、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子とを含む、任意選択で部分的または完全不飽和である置換または非置換の単環式または多環式残基であり、
またはＲ6は、以下の構造から選択されてもよく、
但し、式（Ｉ）の化合物において、５員ヘテロ環コアが１，３，４−オキサジアゾールであるとき、Ｒ6はナフチルでない。
【００５２】
【化２】
2020516671.tif 000004
【００５３】
別の好ましい化合物クラスは、５員ヘテロ環コアが、テトラゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾールからなる群から選択される、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、異性体、および薬理学的に許容されるエステルを含む。
【００５４】
別の好ましい化合物クラスは、
式（Ｉ）においてＡ＝Ｎ、Ｏ、Ｓであり、式（ＩＩ）においてＡ＝Ｎであり、
Ｂ＝Ｃ、Ｎであり、
式（Ｉ）においてＣ＝Ｎ、Ｏであり、式（ＩＩ）においてＣ＝Ｎであり、
Ｘ＝ＣＨ2、Ｓであり、
ｎ＝０、１であり、
ｎ＝１であるとき、炭素原子は、Ｈ、−Ｍｅ、−フェニル、−Ｆ、および−ＯＨを含む群から独立に選択されるＲ12およびＲ13で置換されていてもよく、またはＲ12およびＲ13が一緒になって、飽和環式部分、好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンを形成していてもよく、
ｎ＝１であるとき、Ｒ6は、存在しない場合があり、
Ｒ4＝Ｒ5＝Ｈ、Ｆであり、
Ｒ1が、存在しないか、または−Ｈ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ベンジル、メチルフラン、シクロプロピル、イソブチル、メチルフェニル、トリフルオロフェニル、チオフェン、および２−（モルホリン−４−イル）エチルを含む群から選択され、
Ｒ2が、存在しないか、またはＨ、フェニル、もしくはｐ−ジクロロフェニルから選択され、
Ｒ3が、存在しないか、またはＨ、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、もしくはピリジルから選択され、
Ｒ6が、以下の構造を含む群から選択される。
【００５５】
【化３】
2020516671.tif 000005
【００５６】
【化４】
2020516671.tif 000006
【００５７】
【化５】
2020516671.tif 000007
【００５８】
式中、
Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−Ｏベンジル、−ＳＦ5、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＭｅ2、−ＮＭｅ2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＨ、−ＮＨＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ2、−ＯｉＰｒ、−ＣＨＦ2、−ＮＥｔ2、以下の構造を含む群から独立に選択される。
【００５９】
【化６】
2020516671.tif 000008
【００６０】
またはＲ7およびＲ8は、一緒になって、ヘテロ５員環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を形成していてもよく、
Ｒ9＝Ｒ10＝−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔであり、
Ｒ11は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、および−Ｂｒを含む群から選択される、
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００６１】
以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、特に好ましい。
−  （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（チアゾール−４−イル）エチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（化合物１）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物２）、
−  ４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物３）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（２−フェニルプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物４）、
−  ４−（（５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物５）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６）、
−  ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７）、
−  Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（４−メチル−２−モルホリノチアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物９）、
−  Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１０）、
−  ４−（（５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１２）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１３）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１４）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１５）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１６）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１７）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−（（５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１９）、
−  Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２０）、
−  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チアゾール−４−イル−エチル］プロパンアミド（化合物２１）、
−  ４−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２３）、
−  ４−［（４，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２４）、
−  ４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物２５）、
−  ４−［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２６）、
−  ４−［［５−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物２７）、
−  ４−［［４−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２８）、
−  ４−［［５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２９）、
−  ４−［［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３０）、
−  ４−［［５−（４−クロロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３１）、
−  ４−［［５−（５−クロロ−２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３２）、
−  ４−［［５−（２−フルオロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３３）、
−  ４−［［５−（４−フルオロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３４）、
−  ４−［［５−（４−メトキシフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３５）、
−  ４−［（５−ベンジルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３６）、
−  ４−［（５−ベンジルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３７）、
−  ４−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３８）、
−  ４−［［５−（３−メチル−２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３９）、
−  ４−［［５−（５−メチル−２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４１）、
−  ４−［［５−（ベンゾチオフェン−３−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４２）、
−  ４−［［５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４３）、
−  ４−［［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４４）、
−  ４−［［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４５）、
−  ４−［［５−（２−フルオロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４６）、
−  ４−［［５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−チアゾール−４−イル−エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物４８）、
−  ４−［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４９）、
−  ４−［［５−（２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５０）、
−  ４−［［２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５１）、
−  ４−［［２−（２−ピリジル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５２）、
−  ４−［［２−（２−メトキシフェニル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５３）、
−  ４−［［５−（６，６−ジメチル−３−メチルスルファニル−４−オキソ−５，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−１−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５４）、
−  ４−［［５−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５５）、
−  ４−［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５７）、
−  ４−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５８）、
−  ４−［［５−［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５９）、
−  ４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６０）、
−  ４−［［４−アミノ−５−［３−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６１）、
−  ４−［［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６２）、
−  ４−［［５−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６３）、
−  ４−［［５−（３−モルホリノスルホニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６４）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６５）、
−  ４−［［５−［３−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６６）、
−  ４−［［４−メチル−５−［２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６７）、
−  ４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６８）、
−  ４−［［５−（４−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６９）、
−  ４−［［５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７０）、
−  ４−［［５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７１）、
−  ４−［（５−シクロプロピル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７２）、
−  ４−［［５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７３）、
−  ４−［［５−（４−メチル−２−モルホリノ−チアゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７５）、
−  ４−［［５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７７）、
−  ４−［［５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７８）、
−  ４−［［５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７９）、
−  ４−［［５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８０）、
−  ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］スルファニル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物８２）、
−  ４−［［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８３）、
−  ４−［［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８４）、
−  ４−［［５−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８５）、
−  ４−［［５−（２−フリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８６）、
−  ４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８７）、
−  ４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８８）、
−  ４−［［５−（２−ピリジル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８９）、
−  ４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９０）、
−  ４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９１）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−フリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９２）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９３）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９４）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９５）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９６）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９７）、
−  ４−［（５−ベンズヒドリル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９８）、
−  ４−［［５−（３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９９）、
−  ４−［［５−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１００）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（１−フェニルシクロブチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０１）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０２）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０３）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０４）、
−  ４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０６）、
−  ４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０７）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０８）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０９）、
−  ４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１０）、
−  ４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１１）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１２）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１３）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（４−メチル−４−オキシド−ピペラジン−４−イウム−１−イル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１４）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ピペリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１５）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１６）、
−  ４−［（４−ベンジル−５−モルホリノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１７）、
−  ４−［［５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１８）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（１−イソキノリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２１）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（２−キノリル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２２）、
−  ４−［（５−ピリミジン−２−イルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２３）、
−  ４−［（５−ピリミジン−２−イルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２４）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［（５−ピリミジン−２−イルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２５）、
−  ４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２６）、
−  ４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２７）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２８）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２９）、
−  ４−［［５−［３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３０）、
−  ４−［［５−［３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３１）、
−  ４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３２）、
−  ４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３３）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３４）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３５）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−フェニル−５−（２−チエニル）ピラゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３６）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（６−フルオロ−２−メチル−３−キノリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３７）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−モルホリノエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３８）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−ピラジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３９）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４０）、
−  ４−［［４−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル−メチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４１）、
−  ４−［［４−ベンジル−５−（２−フリル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４２）、
−  ４−［［４−ベンジル−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４３）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４４）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フリルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４５）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４６）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４７）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（３−イソキノリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４８）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４９）、
−  ４−［［５−（１−ベンジル−４−フェニル−４−ピペリジル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５０）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５１）、
−  ４−［［５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５２）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５３）、
−  メチル４−［［２−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１５４）、
−  メチル４−［［１−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１５５）、
−  メチル６−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（化合物１５６）、
−  メチル６−［１−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（化合物１５７）、
−  ４−［［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１５８）、
−  ４−［［１−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１５９）、
−  ４−［［２−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１６０）、
−  ４−［［１−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１６１）、
−  ６−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボン酸（化合物１６２）、
−  ３−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］安息香酸（化合物１６３）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（８−キノリルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６４）、
−  ４−［［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６５）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６６）、
−  ４−［［５−［３−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６７）、
−  ４−［［５−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６８）、
−  ４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６９）、
−  ４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７０）、
−  ４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７１）、
−  ４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７２）、
−  ４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７３）、
−  ４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７４）、
−  ４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７５）、
−  ４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７６）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７７）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−（３−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７８）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［（４−メチル−５−ピリダジン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７９）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（３−フルオロ−２−ピリジル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８０）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８１）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（モルホリノメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８２）、
−  ４−（（３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１８３）、
−  ４−［［５−［３−［［ベンジル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８４）、
−  ４−［［３−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８５）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−メチル−１−（３−ピリジル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８６）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８７）、
−  ４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８８）、
−  ４−［（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８９）、
−  ４−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９０）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１９１）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９２）、
−  ４−［［５−（２−モルホリノ−４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９３）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９４）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９５）、
−  ４−［［５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９６）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（５−モルホリノ−３−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９７）、
−  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９８）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−フリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９９）、
−  ４−［［５−［５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２００）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−ピリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０１）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０２）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（モルホリノメチル）−３−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０３）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（モルホリノメチル）−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０４）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０５）、
−  ４−［［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０６）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０７）、
−  ４−［［５−［５−エチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０８）、
−  ４−［［４−メチル−５−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０９）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１０）、
−  ４−［［５−［５−（ジエチルアミノメチル）−２−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１１）、
−  ３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（１−ピペリジルメチル）−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１２）、
−  ４−［［５−［５−（ジエチルアミノメチル）−２−メチル−３−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１３）、
−  ４−［（５−フェニルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１４）、
−  ４−［（５−フェニルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１５）、
−  ４−［（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１６）、
−  Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２１７）。
【００６２】
以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が特に好ましい。
【００６３】
【表１】
2020516671.tif 000009
【００６４】
【表２】
2020516671.tif 000010
【００６５】
【表３】
2020516671.tif 000011
【００６６】
【表４】
2020516671.tif 000012
【００６７】
【表５】
2020516671.tif 000013
【００６８】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心（不斉炭素原子）を含んでいる場合があり、したがって、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体型として存在する場合がある。
【００６９】
単独または互いとの混合物としての、考えられるすべての光学異性体が、本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
本発明による化合物は、単独で、またはプロテアソーム阻害剤、免疫化学的阻害剤、ステロイド、ブロモドメイン阻害剤および他のエピジェネティック薬、伝統的な化学療法薬、たとえば、限定されないがＪＡＫファミリーなどのキナーゼ阻害剤、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１もしくはＰＤＬ１チェックポイント阻害剤、たとえば、ニボルマブ、ペンプロリズマブ（ｐｅｍｐｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピディリズマブ、もしくはＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤ１）、アテゾリズマブもしくはアベルマブ（抗ＰＤＬ１）、イピリムマブもしくはトレメリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）などの、他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【００７１】
単独または組合せとしての本発明の化合物は、ＨＤＡＣ６が介在する疾患の治療に有用であることが好ましい。
【００７２】
単独または組合せとしての本発明の化合物は、移植片拒絶、ＧＶＨＤ、筋炎、異常なリンパ球機能と関連する疾患、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、末梢神経障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん、および神経変性疾患、眼疾患（たとえば、ブドウ膜炎）の治療に有用であることが好ましい。
【００７３】
したがって、本発明はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、および薬理学的に許容されるプロドラッグを、少なくとも１種の薬理学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
そのような組成物は、経腸もしくは非経口投与に適する液体である場合があり、または、たとえば、経口投与用のカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、もしくは顆粒の形態、またはクリームや軟膏などの皮膚投与、もしくは吸入送達に適する形態の固体である場合がある。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、公知の方法を使用して調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
（一般合成経路）
本発明において記載される化合物は、当業者公知の方法を使用して調製することができる。
【００７７】
記載する化合物の合成において使用されるすべての出発材料、試薬、酸、塩基、溶媒、および触媒は、市販品として入手可能である。
【００７８】
反応の進行は、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、またはＨＰＬＣ−ＭＳ分析によってモニターした。
【００７９】
トリアゾール−チオールコア化合物は、ＤＭＦ中にて、炭酸カリウムの存在下、任意選択で置換された１，２，４−トリアゾール−チオールを、加熱しながら、メチル−４−ヨード−ベンゾエートまたはメチル−３，４，５−トリフルオロ−ベンゾエートと終夜反応させることにより取得した。メチル−４−ヨード−ベンゾエートとの反応は、ヨウ化銅およびＬ−プロリンを触媒とし（スキーム１）、１２０℃で加熱した（非特許文献１７）。一方、メチル−３，４，５−トリフルオロ−ベンゾエートとの反応は、穏やかな条件下（５５℃）で、触媒作用なしでも進行する（スキーム２）（非特許文献１８；特許文献６）。
【００８０】
同じ条件を使用して、１，３，４−チアジアゾール−２−チオールおよび１，３，４−オキサジアゾール−２−チオールコア化合物を合成した。
【００８１】
エステル誘導体の、対応するヒドロキサム酸への変換は、メタノール中にて、大いに過剰の塩基性媒質（ＮａＯＨ）中水性ヒドロキシルアミンで処理することにより実現した。ヒドロキサム酸は、ＮａＯＨを用いてメチルエステルを加水分解し、引き続いて、ＨＡＴＵまたは他のカップリング試薬で活性化させた後、ヒドロキシルアミンと縮合させることにより合成することもできる。
【００８２】
【化７】
2020516671.tif 000014
【００８３】
【化８】
2020516671.tif 000015
【００８４】
出発１，２，４−トリアゾール−チオールの多くは、市販品として入手可能である。一部の事例では、これらを、スキーム３に示す２つの経路に従って合成した。カルボン酸から、ＤＭＦ中にて、ＤＩＰＥＡの存在下、Ｔ３Ｐで活性化し、Ｎ−置換ヒドラジンカルボチオアミドと縮合させることにより、開いた中間体を調製した（特許文献７）。還流エタノール中にてＮ−置換イソチオシアネートで処理したヒドラジドから出発して、同じ中間体を取得した（非特許文献１９；非特許文献２０）。反応混合物にＮａＯＨ水溶液を加えることにより、開いた中間体の環化を実現した。
【００８５】
【化９】
2020516671.tif 000016
【００８６】
市販品として入手可能でない１，３，４−チアジアゾール−２−チオールは、スキーム４に記載するとおり、対応するヒドラジドを、低温（０〜５℃）においてＫＯＨおよびＣＳ2で１時間、次のステップにおいてＨ2ＳＯ4で処理することにより合成した。
【００８７】
【化１０】
2020516671.tif 000017
【００８８】
スキーム５ａに記載するとおり、トリアゾールコアを有する化合物は、２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸から出発して、ＤＭＦ中にてＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下、カルボキシイミドアミドと反応させることにより調製した。出発生成物が完全に中間体に変換されたら、反応混合物に、置換ヒドラジンおよび過剰の酢酸を加えた。混合物を終夜加熱することにより、トリアゾール環の生成を実現した（非特許文献２１）。
【００８９】
１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾール骨格を有する化合物も、２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸または２−（２，６−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸を、通常のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ活性化によって適切なヒドラジドと縮合させることにより調製された、開いた中間体の環化によって取得した。ヒドラジドは、市販品として入手可能でもあり、または対応するカルボン酸から容易に調製することもできた（スキーム５ｃ）。１，３，４−チアジアゾール誘導体については、ローソン試薬を環化剤として使用したが、同じ中間体を、還流トルエンまたはＴＨＦ中にて過剰のバージェス試薬で処理して環化すると、１，３，４−オキサジアゾールが得られた（スキーム５ｂ）。２−（２，６−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸は、市販品として入手可能でないため、メチル３，４，５−トリフルオロベンゾエートとジ−ｔｅｒ−ブチルマロネートを、無水ＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて合成した。得られるジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）マロネートを、次いで、還流下でＴＦＡ処理することにより脱炭酸した（スキーム５ｃ）。
【００９０】
２−（２，６−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸は、反応性が低めであるため、塩化チオニルで活性化させて縮合を実現する必要があった（スキーム５ｃ）。エステル誘導体の、対応するヒドロキサム酸への変換は、上の事例においてすでに記載したとおり、ヒドロキシルアミノリシスによって実現した。
【００９１】
【化１１】
2020516671.tif 000018
【００９２】
１，３，４−オキサジアゾール誘導体を出発材料として使用して、トリアゾールコアを有する化合物を合成した。スキーム６に記載するとおり、オキサジアゾールをＴＨＦ中にてＭｅＮＨ2の存在下で加熱することにより、変換を実現した。
【００９３】
【化１２】
2020516671.tif 000019
【００９４】
３，４，５−三置換１，２，４−トリアゾールを骨格として有する化合物を、トリメチルアミンの存在下、メチルｐ−アミノメチルベンゾエート塩酸塩および対応する塩化アシルから出発して調製した。そうして得られたアミドを塩化チオニル中で還流させて、中間体塩化イミドイルを生成し、これを、対応するヒドラジドと反応させ、引き続いて還流トルエン中で環化すると、所望の生成物が得られた（スキーム７）（特許文献８（２０１１年９月１日）；非特許文献２２；非特許文献２３）。
【００９５】
【化１３】
2020516671.tif 000020
【００９６】
アセトニトリル中にて炭酸カリウムの存在下、加熱しながら、Ｎ−Ｈ−テトラゾールをメチル４−（クロロメチル）安息香酸またはメチル４−（クロロメチル）−３，５−ジフルオロベンゾエートと反応させることにより、テトラゾール部分を含んでいる化合物を取得した（スキーム８）（特許文献９）。
【００９７】
【化１４】
2020516671.tif 000021
【００９８】
位置選択性は、テトラゾール基質によって決まり、通常は、２，５−二置換生成物の方が、１，５−二置換生成物より２〜１０倍優勢である。シリカでのクロマトグラフィーによって分離した位置異性体を、過剰のヒドロキシルアミンおよび水酸化ナトリウム水溶液で別々に処理して、それぞれのヒドロキサム酸生成物を得た。
【００９９】
出発Ｎ−Ｈ−テトラゾールのいくつかは、市販品として入手可能であるが、他のものは、それぞれのニトリルを、ＤＭＦ中にて加熱しながらアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理することにより合成した（スキーム９）。
【０１００】
【化１５】
2020516671.tif 000022
【０１０１】
２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール部分を含んでいる化合物を、ＴＨＦ中にて室温（ｒｔ）でアシルヒドラジドをメチル４−イソシアナトベンゾエートと合わせ、生成したばかりの中間体を、過剰のバージェス試薬の存在下で還流させることにより取得した（スキーム１０）（非特許文献２４）。
【０１０２】
【化１６】
2020516671.tif 000023
【０１０３】
エステル化合物のヒドロキサム酸への変換は、上の事例において記載したとおり、ヒドロキシルアミノリシスによって実現した。
【０１０４】
１，２，４−オキサジアゾールコア化合物は、４−（シアノメチル）安息香酸、または対応するメチルエステルから、還流エタノール中にて、過剰の水酸化カリウムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより合成した（スキーム１１）。そうして得られた（Ｚ）−４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）安息香酸を、次いで、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡまたは他の活性化剤で予め活性化させた適切なカルボン酸と反応させて、開いた中間体を得、これを、１００℃にて、分子ふるいまたは環化剤、たとえば、カルボニルジイミダゾールの存在下で加熱することにより環化にかけた。
【０１０５】
【化１７】
2020516671.tif 000024
【０１０６】
カルボン酸のヒドロキサム酸への変換は、当業界で公知のいかなる方法で実現してもよい。一般に、これは、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、または塩化アシルで活性化させ、活性化した化合物をヒドロキシルアミン水溶液と反応させることにより得られる。一部の事例では、カルボン酸をＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンと縮合させて、ＴＦＡ処理によって解放することのできるヒドロキサム酸保護形態を得ることが必要となった（スキーム１２）。
【０１０７】
【化１８】
2020516671.tif 000025
【０１０８】
１，３，４−オキサジアゾールコアを有する化合物の合成（スキーム１３）については、対応する酸を塩化アシルで活性化させたものを、Ｂｏｃ−ヒドラジンと反応させ、引き続いて、ＴＦＡ処理によって脱保護することにより、適切なヒドラジドを調製した。次いで、ヒドラジドを、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡで予め活性化させた２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸と縮合させた。開いた中間体の環化は、トルエンまたはＴＨＦ中にて、還流させながら、過剰のバージェス試薬で処理することにより実現した。
【０１０９】
【化１９】
2020516671.tif 000026
【０１１０】
以前に示したとおり、大いに過剰の水酸化ナトリウムの存在下でヒドロキシルアミンと反応させる、メチルエステルヒドロキシルアミノリシスによって、最終ヒドロキサム酸誘導体を得ることが可能である。
【０１１１】
以下の実施例は、本発明をさらに例証するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１１２】
（実施例１）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（チアゾール−４イル）エチル−３，４−ジメトキシベンズアミド（化合物１）の合成
【０１１３】
【化２０】
2020516671.tif 000027
【０１１４】
４−（シアノメチル）安息香酸（３．０４ｇ、１当量）のＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）溶液に、ＫＯＨ（３．１７ｇ、３当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６２ｇ、２当量）を加えた。反応混合物を２０時間還流させた。次いで、溶液を冷却し、水（３００ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過し、５０℃で終夜真空乾燥した。２．６ｇの生成物が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０１１５】
【化２１】
2020516671.tif 000028
【０１１６】
（Ｓ）−２−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ）−３−（チアゾール−４−イル）プロパン酸（２ｇ、１当量）を、ＤＭＡ中にて室温で１時間ＨＡＴＵ（２．５ｇ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ）で処理することにより活性化させた。次いで、反応混合物に、追加のＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ）および（Ｚ）−４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）安息香酸（９８５ｍｇ、１当量）を加えた。出発生成物が完全に溶解した後、生成する水を除去し、開いた中間体の環化を助けるために、分子ふるいを加えた。２時間後、分子ふるいを濾過によって除去し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールに溶かした。分離した白色の固体を濾過によって除去した。溶媒を一部蒸発させた。白色の固体がさらに沈殿したことが観察され、これを濾過した。溶液を蒸発乾燥させ、残留物を、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ勾配をかけた逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ18）によって精製した。
【０１１７】
【化２２】
2020516671.tif 000029
【０１１８】
ステップＢにおいて取得した酸（８２ｍｇ、１当量）を、ＤＭＦ中にて室温でＨＡＴＵ（７３ｍｇ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（４１μ１．３当量）によって処理することにより活性化させた。次いで、反応混合物にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１７ｍｇ、１当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、真空遠心機において溶媒を蒸発させた。残留物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０１１９】
【化２３】
2020516671.tif 000030
【０１２０】
ステップＣにおいて取得した生成物を１ｍｌのＴＨＦに希釈し、ＤＥＡ（７０μｌ、４．５当量）で処理した。４０℃で４時間撹拌した後、溶媒および余分なＤＥＡを、減圧下で蒸発させて除去した。残留物を１ｍｌのＤＭＦに溶かし、溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にてＨＡＴＵ（７４ｍｇ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（４１μ１．３当量）で予め活性化させた３，４−ジメトキシ安息香酸（２７ｍｇ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。最後に、０．４ｍｌのＴＦＡを加えて、ヒドロキサム酸官能基を脱保護した。４時間後、溶媒および余分なＴＦＡを蒸発させて除去し、残留物を半分取ＬＣ−ＭＳによって精製した（ｍ／ｚ５０９．８４［ＭＨ＋］）。
【０１２１】
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
【０１２２】
【表６】
2020516671.tif 000031
【０１２３】
（実施例２）
（Ｓ）−４−（（５−（１−アミノ−２−（チアゾール−４−イル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物４８）の合成
【０１２４】
【化２４】
2020516671.tif 000032
【０１２５】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（１Ｓ）−１−（３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）カルバモイル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（チアゾール−４−イル）エチル）カルバメート（化合物１の合成のステップＣにおいて得たもの）（２２２ｍｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて室温で終夜ＤＥＡ（１５９μｌ、４．５当量）によって処理した。次いで、反応混合物に０．５２０ｍｌのＴＦＡ（２０当量）を加えた。溶媒を蒸発させて除去し、残留物を半分取ＬＣ−ＭＳで精製した（ｍ／ｚ３４６．０４［ＭＨ＋］）。
【０１２６】
（実施例３）
４−［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４９）の合成
【０１２７】
【化２５】
2020516671.tif 000033
【０１２８】
４−（シアノメチル）安息香酸（３ｇ、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６ｇ、２当量）、および水酸化カリウム（３．２ｇ、３当量）のエタノール（２５０ｍｌ）中の混合物を、還流下で終夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に、３００ｍｌの水および１５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ≒５）を加えた。沈殿として得られた所望の生成物を、焼結されたセプタム上で濾別し、終夜真空乾燥した。３２０ｍｇの清浄な生成物が回収された。
【０１２９】
【化２６】
2020516671.tif 000034
【０１３０】
ステップＡにおいて取得した（Ｚ）−４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）安息香酸（３１９ｍｇ、１．１当量）をトルエン（６ｍｌ）に溶解させ、ピリジン（３ｍｌ）を加えた。反応混合物に、３，４−ジメトキシ安息香酸を過剰の塩化チオニルと反応させることにより予め調製した３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（３００ｍｇ、１当量）を加えた。反応混合物を４時間還流させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、生成物を半分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１３１】
【化２７】
2020516671.tif 000035
【０１３２】
ステップＢにおいて取得した４−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）安息香酸（７１ｍｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中にて室温で３０分間ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（４７μｌ、１．３当量）で処理することにより活性化させた。次いで、反応混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、１当量）および追加のＤＩＰＥＡ（４７μｌ、１．３当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物を半分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。３３Ｍｇの清浄な生成物が回収された（ｍ／ｚ３５６．０８［ＭＨ＋］）。
【０１３３】
（実施例４）
４−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物５８）の合成
【０１３４】
【化２８】
2020516671.tif 000036
【０１３５】
２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（２００ｍｇ、１当量）のＡＣＮ（３ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ−ヒドラジン（１５０ｍｇ、１当量）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液および９５ｍｇのＮａＨＣＯ3（１当量）を加えた。室温で３時間経過後、空気流で溶媒を蒸発させた。残留物をＴＦＡで３時間処理した。空気流中で酸を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで溶かし、２．５％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。１５９ｍｇの生成物が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０１３６】
【化２９】
2020516671.tif 000037
【０１３７】
２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（２２４ｍｇ、１．３当量）の５ｍｌのＴＨＦ）溶液に、ＨＡＴＵ（４３９ｍｇ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．６当量）を加えた。反応混合物を、試薬が完全に溶解するまで室温で１時間撹拌した。次いで、混合物に、２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（１５３ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。室温で４時間経過後、出発試薬が所望の生成物に完全に変換されたことを観察した。溶媒を空気流中で蒸発させて除去した。残留物をＨ2Ｏに溶かし、生成した沈殿を、焼結されたセプタム上で濾過した。生成物（１４９ｍｇ）を、それ以上精製せずに後続のステップで使用した。
【０１３８】
【化３０】
2020516671.tif 000038
【０１３９】
ステップＢにおいて取得した化合物（１４９ｍｇ、１当量）の５ｍｌの無水トルエン懸濁液を還流下で加熱したものに、１７５ｍｇのバージェス試薬（１．７２当量）を加えた。１時間後、出発化合物が環式生成物に完全に変換されたことを観察した。溶媒を真空蒸発させて除去した。残留物をＤＣＭで溶かし、１Ｎ  ＨＣｌおよびＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。１３２．３ｍｇの生成物が回収され、これをそれ以上精製せずに後のステップで使用した。
【０１４０】
【化３１】
2020516671.tif 000039
【０１４１】
ステップＣにおいて取得した化合物（１３２ｍｇ、１当量）の４ｍｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液に、０．７０７ｍｌのヒドロキシルアミン水溶液（６０当量）を加えた。１，９９８ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ（５当量）をゆっくりと滴下した。およそ１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を加えて系を中和した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を２．５％ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固体をＥｔ2Ｏに懸濁させ、濾過した。５３ｍｇの純粋な生成物が得られた（ｍ／ｚ３３２．０１［ＭＨ＋］）。
【０１４２】
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
【０１４３】
【表７】
2020516671.tif 000040
【０１４４】
（実施例５）
４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６０）の合成
【０１４５】
【化３２】
2020516671.tif 000041
【０１４６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中で、６８ｍｇのベンゾヒドラジド（１当量）とメチル４−イソシアノベンゾエート（８８．５ｍｇ、１当量）を室温において混合した。得られる溶液を３時間撹拌した。中間体生成をＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって検証した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物をトルエンで溶かした。混合物を還流させ、中間体が環式生成物に完全に変換されるまで、バージェス試薬（２９８ｍｇ、２．５当量）を少量ずつ加えた。室温に冷却した後、水での洗浄を行った。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。生成物をＤＣＭからの結晶化によって精製した。１７２ｍｇの清浄な生成物が得られた（非特許文献２４）。
【０１４７】
【化３３】
2020516671.tif 000042
【０１４８】
ステップＡにおいて取得したエステル（１７２ｍｇ、１当量）を４ｍｌのメタノールに懸濁させ、反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、磁気撹拌した。ヒドロキシルアミン（５０％、水溶液、１．３６５ｍｌ、４０当量）を加えた後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ、１０当量）をゆっくりと滴下した。氷浴を取り外し、溶液が室温に達するようにした。１時間後、出発生成物がヒドロキサム酸に変換されたことをＨＰＬＣによって確認した。メタノール性部分を減圧下で蒸発させて除去し、引き続いて、６ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および６ｍｌの酢酸エチルを加えて反応を失活させた。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。２６ｍｇの純粋な生成物が回収された（ｍ／ｚ２９７．０９［ＭＨ＋］）。
【０１４９】
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
【０１５０】
【表８】
2020516671.tif 000043
【０１５１】
（実施例６）
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１４）の合成
【０１５２】
【化３４】
2020516671.tif 000044
【０１５３】
２−ピリジルカルボン酸（１２３ｍｇ、１当量）および４−メチル−３−チオセミカルバジド（１１６ｍｇ、１．１当量）を２ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、混合物を氷浴で０℃に冷却した。反応混合物に、Ｔ３Ｐ（５０％ＤＭＦ溶液、８９３μＬ、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３１０μＬ、１．７８当量）を、撹拌しながらゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で１６時間反応させた。出発材料が完全に変換されたことをＨＰＬＣによって確認した。反応混合物に、２ｍｌの酢酸エチル、２ｍｌの水、および２ｍｌの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。層を分離し、有機層を４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で抽出し直した。合わせた水相を７０℃で１６時間撹拌した。開いた中間体が所望の生成物に変換されたことをＬＣ−ＭＳによって確認した。撹拌しながら濃塩酸を滴下することにより、反応混合物ｐＨを５に調整した。沈殿を濾過によって収集した。
【０１５４】
１５７ｍｇの生成物が得られ、これをそれ以上精製せずに後のステップで使用した。
【０１５５】
【化３５】
2020516671.tif 000045
【０１５６】
４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１５７ｍｇ、１当量）、メチル３，４，５−トリフルオロベンゾエート（１５６ｍｇ、当量）、および炭酸カリウム（２６１ｍｇ、２．３当量）を、アルゴン雰囲気中にて２ｍｌのＤＭＦに懸濁させた。得られる混合物を４０℃に温め、終夜撹拌した。
【０１５７】
反応混合物を１０ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌの水で希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１５８】
粗反応液をフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。１４９ｍｇの清浄な生成物が得られた（非特許文献１８；特許文献６）。
【０１５９】
【化３６】
2020516671.tif 000046
【０１６０】
ステップＢにおいて取得したエステル（１４９ｍｇ、１当量）を５ｍｌのメタノールに懸濁させ、反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、磁気撹拌した。ヒドロキシルアミン（５０％、水溶液、０．９７ｍｌ、４０当量）を加えた後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４．１ｍｌ、１０当量）を滴下した。氷浴を取り外し、溶液が室温に達するようにした。１時間後、出発生成物がヒドロキサム酸に変換されたことをＨＰＬＣによって確認した。減圧下での蒸発によってメタノール性部分を除去し、引き続いて、４．１ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液および６ｍｌの酢酸エチルを加えて反応を失活させた。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。１１３ｍｇの純粋な生成物が回収された（ｍ／ｚ３６３．９４［ＭＨ＋］）。
【０１６１】
以下の化合物は、この手順を使用して合成した。
【０１６２】
【表９】
2020516671.tif 000047
【０１６３】
【表１０】
2020516671.tif 000048
【０１６４】
【表１１】
2020516671.tif 000049
【０１６５】
【表１２】
2020516671.tif 000050
【０１６６】
【表１３】
2020516671.tif 000051
【０１６７】
【表１４】
2020516671.tif 000052
【０１６８】
【表１５】
2020516671.tif 000053
【０１６９】
【表１６】
2020516671.tif 000054
【０１７０】
【表１７】
2020516671.tif 000055
【０１７１】
【表１８】
2020516671.tif 000056
【０１７２】
以下の化合物は、この手順を使用し、２−メルカプト−１，３，４−トリアゾールに代えて、２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾールから出発して合成した。
【０１７３】
【表１９】
2020516671.tif 000057
【０１７４】
（実施例７）
４−［［５−［３−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６６）の合成
【０１７５】
【化３７】
2020516671.tif 000058
【０１７６】
アルゴン雰囲気下の、１ｍＬのＤＭＦ中のヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５当量）、Ｌ−プロリン（１１ｍｇ、０．１当量）、および炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１当量）の溶液に、メチル４−ヨードベンゾエート（２８８ｍｇ、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジエチル−３−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，３，４−トリアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（３２６ｍｇ、１当量）を順次加えた。反応混合物を１２０℃で加熱し、終夜撹拌した。ＨＰＬＣによってヘテロ芳香族チオールの消費を観察した。
【０１７７】
反応混合物を１０ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌの水で希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１７８】
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。２３６ｍｇの生成物が得られた。
【０１７９】
【化３８】
2020516671.tif 000059
【０１８０】
ステップＡにおいて取得したエステル（２３６ｍｇ、１当量）を１５ｍｌのメタノールに懸濁させ、反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、磁気撹拌した。ヒドロキシルアミン（５０％、水溶液、１．２ｍｌ、４０当量）を加えた後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４．１ｍｌ、１０当量）を滴下した。氷浴を取り外し、溶液が室温に達するようにした。１時間後、出発生成物がヒドロキサム酸に変換されたことをＨＰＬＣによって確認した。減圧下での蒸発によってメタノール性部分を除去し、引き続いて、４．１ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液および６ｍｌの酢酸エチルを加えて反応を失活させた。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。２０７ｍｇの純粋な生成物が回収された（ｍ／ｚ４３２．００［ＭＨ＋］）。
【０１８１】
以下の化合物は、この手順を使用して合成した。
【０１８２】
【表２０】
2020516671.tif 000060
【０１８３】
【表２１】
2020516671.tif 000061
【０１８４】
【表２２】
2020516671.tif 000062
【０１８５】
以下の化合物は、この手順を使用し、２−メルカプト−１，３，４−トリアゾールに代えて２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾールから出発して合成した。
【０１８６】
【表２３】
2020516671.tif 000063
【０１８７】
（実施例８）
４−［［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６２）の合成
【０１８８】
【化３９】
2020516671.tif 000064
【０１８９】
チオシアン酸カリウム（１９４ｍｇ、１当量）の無水アセトニトリル（６ｍｌ）溶液に、塩化アセチル（１４３μＬ、１当量）をゆっくりと加えた。混合物を１時間還流させ、次いで、生成した塩化カリウムを濾過によって除去した。溶液に（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン（４２７ｍｇ、１当量）を加え、反応混合物を還流下で加熱した。１．５時間後、ＬＣ−ＭＳ分析によって、完全なヒドラジン消費が示された。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で十二分に希釈し、沈殿した固体を濾過によって回収した。生成物を、ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７５：２５からの結晶化によって精製した。６０ｍｇの生成物が回収された。
【０１９０】
【化４０】
2020516671.tif 000065
【０１９１】
アルゴン雰囲気下の、２ｍＬのＤＭＦ中のヨウ化銅（２ｍｇ、０．０５当量）、Ｌ−プロリン（３ｍｇ、０．１当量）、および炭酸カリウム（３５ｍｇ、１．１当量）の溶液に、メチル４−ヨードベンゾエート（６６．５ｍｇ、１．１当量）および１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（６０ｍｇ、当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で加熱し、終夜撹拌した。ＨＰＬＣによってヘテロ芳香族チオールの消費を観察した。
【０１９２】
反応混合物を６ｍｌの酢酸エチルおよび６ｍｌの水で希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、それ以上精製せずに後のステップで使用した。
【０１９３】
【化４１】
2020516671.tif 000066
【０１９４】
ステップＢにおいて取得したエステル（４０ｍｇ、１当量）を６ｍｌのメタノールに懸濁させ、反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、磁気撹拌した。ヒドロキシルアミン（５０％、水溶液、２３６μｌ、４０当量）を加えた後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、１０当量）を滴下した。氷浴を取り外し、溶液が室温に達するようにした。１時間後、出発生成物がヒドロキサム酸に変換されたことをＨＰＬＣによって確認した。減圧下での蒸発によってメタノール性部分を除去し、引き続いて、１ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液および１ｍｌの酢酸エチルを加えて反応を失活させた。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。３０ｍｇの純粋な生成物が回収された（ｍ／ｚ３９６．８９［ＭＨ＋］）。
【０１９５】
（実施例９）
４−［［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４４）の合成
【０１９６】
【化４２】
2020516671.tif 000067
【０１９７】
ねじ蓋付きのバイアルに、２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタン−１−イミノ塩酸塩２００ｍｇ、１．７３当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、１．１当量）を装入した。アルゴン雰囲気中で２ｍｌのＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（２４８μＬ、３当量）を順次加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣによってカルボン酸消費およびアシルアミジン中間体生成を確認した。２〜３時間以内に中間体への完全な変換が観察された。
【０１９８】
次いで、反応混合物に、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（１８７ｍｇ、１．７６当量）および酢酸（２８６μＬ、１０当量）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。
【０１９９】
ＨＰＬＣによってアシルアミジン中間体の消費を観察した。
【０２００】
混合物を室温に到達させた後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。
【０２０１】
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した（非特許文献２１）。
【０２０２】
【化４３】
2020516671.tif 000068
【０２０３】
ステップＡにおいて取得したエステル（８２ｍｇ、１当量）を５ｍｌのメタノールに懸濁させ、得られる反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、磁気撹拌した。ヒドロキシルアミン（５０％、水溶液、１８９μｌ、２０当量）を加えた後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ、１０当量）を滴下した。氷浴を取り外し、溶液が室温に達するようにした。１時間後、出発生成物がヒドロキサム酸に変換されたことをＨＰＬＣによって確認した。減圧下での蒸発によってメタノール性部分を除去し、引き続いて、１．６ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液および３ｍｌの酢酸エチルを加えて反応を失活させた。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。２７ｍｇの純粋な生成物が回収された（ｍ／ｚ５１３．１８［ＭＨ＋］）。
【０２０４】
以下の化合物は、この手順を使用して合成した。
【０２０５】
【表２４】
2020516671.tif 000069
【０２０６】
（実施例１０）
４−（（５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１２）の合成
【０２０７】
【化４４】
2020516671.tif 000070
【０２０８】
フラン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、１当量）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。反応混合物に、室温で磁気撹拌しながらアジ化ナトリウム（７７０ｍｇ、２．２当量）および塩化アンモニウム（６３１ｍｇ、２．２当量）を加えた。懸濁液を１２０℃で加熱し、終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発材料が完全に変換されたことを観察した。
【０２０９】
混合物を氷浴で０℃に冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、１Ｍの塩酸水溶液で酸性化した。生成した沈殿を濾過によって収集し、水で２回洗浄した後、真空乾燥した。７２０ｍｇの生成物が得られた（特許文献１０）。
【０２１０】
【化４５】
2020516671.tif 000071
【０２１１】
反応容器に炭酸カリウム（７４２ｍｇ、１当量）および５ｍｌのアセトニトリルを装入した。ステップＡにおいて取得したテトラゾール（３６４ｍｇ、１当量）を、室温で磁気撹拌しながら、固体として加え、その間、メチル４−クロロメチルベンゾエート（１．１当量）を、５ｍｌのアセトニトリル溶液として加えた。混合物を１００℃で加熱し、終夜撹拌した。出発材料が２種の位置異性体生成物に完全に変換されたことをＬＣ−ＭＳによって確認した。不溶性材料を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発にかけた。２種の位置異性体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル）によって単離した。３８４ｍｇの２，５−置換異性体および２３４ｍｇの１，５−置換異性体が回収された（特許文献９）。
【０２１２】
【化４６】
2020516671.tif 000072
【０２１３】
ステップＢにおいて取得したエステル（１００ｍｇ、１当量）を１０ｍｌのメタノールに懸濁させ、得られる反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、磁気撹拌した。ヒドロキシルアミン（５０％、水溶液、７００μｌ、３０当量）を加えた後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３．５２ｍｌ、１０当量）を滴下した。氷浴を取り外し、溶液が室温に達するようにした。１時間後、出発生成物がヒドロキサム酸に変換されたことをＨＰＬＣによって確認した。減圧下での蒸発によってメタノール性部分を除去し、引き続いて、３．５２ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液および６ｍｌの酢酸エチルを加えて反応を失活させた。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。９３．５ｍｇの清浄な生成物が回収された（ｍ／ｚ２８６．０２［ＭＨ＋］）。
【０２１４】
以下の化合物は、この手順を使用して合成した。
【０２１５】
【表２５】
2020516671.tif 000073
【０２１６】
【表２６】
2020516671.tif 000074
【０２１７】
【表２７】
2020516671.tif 000075
【０２１８】
【表２８】
2020516671.tif 000076
【０２１９】
【表２９】
2020516671.tif 000077
【０２２０】
【表３０】
2020516671.tif 000078
【０２２１】
【表３１】
2020516671.tif 000079
【０２２２】
【表３２】
2020516671.tif 000080
【０２２３】
（実施例１１）
４−（（５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物５）の合成
【０２２４】
【化４７】
2020516671.tif 000081
【０２２５】
反応容器に炭酸カリウム（８５ｍｇ、１当量）および２ｍｌのアセトニトリルを装入した。テトラゾール（１０５ｍｇ、１当量）を、室温で磁気撹拌しながら、固体として加え、その間、メチル３，５−ジフルオロ−４−クロロメチルベンゾエート（１２２．３ｍｇ、１．１当量）を、２ｍｌのアセトニトリル溶液として加えた。混合物を１００℃で加熱し、終夜撹拌した。出発材料が２種の位置異性体生成物に完全に変換されたことをＬＣ−ＭＳによって確認した。不溶性材料を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発にかけた。２種の位置異性体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル）によって単離した。２３ｍｇの２，５−置換異性体および５２ｍｇの１，５−置換異性体が回収された（特許文献９）。
【０２２６】
【化４８】
2020516671.tif 000082
【０２２７】
ステップＡにおいて取得したエステル（５２ｍｇ、１当量）を２ｍｌのメタノールに懸濁させ、得られる反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、磁気撹拌した。ヒドロキシルアミン（５０％、水溶液、３１１μｌ、４０当量）を加えた後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ、１０当量）を滴下した。氷浴を取り外し、溶液が室温に達するようにした。１時間後、出発生成物がヒドロキサム酸に変換されたことをＨＰＬＣによって確認した。減圧下での蒸発によってメタノール性部分を除去し、引き続いて、１．３ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液および２ｍｌの酢酸エチルを加えて反応を失活させた。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３回）で抽出し直した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。３２ｍｇの清浄な生成物が回収された（ｍ／ｚ３９５．９１［ＭＨ＋］）。
【０２２８】
以下の化合物は、この手順を使用して合成した。
【０２２９】
【表３３】
2020516671.tif 000083
【０２３０】
【表３４】
2020516671.tif 000084
【０２３１】
【表３５】
2020516671.tif 000085
【０２３２】
【表３６】
2020516671.tif 000086
【０２３３】
【表３７】
2020516671.tif 000087
【０２３４】
（実施例１２）
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１９１）の合成
【０２３５】
【化４９】
2020516671.tif 000088
【０２３６】
ＫＯＨ（１．４８ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を４５ｍＬの無水エタノールに溶解させた。ヒドラジド（３．３０ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を０〜５℃に冷却した。ＣＳ2（１．６６ｍＬ、２７．６７ｍｍｏｌ、１．１５当量）を滴下し、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。結果として生じた沈殿を収集し、冷アセトンですすぎ、乾燥させると、５．５０ｇの黄色の固体が得られた。得られた中間体を、０〜５℃に冷却した２５ｍＬの硫酸に少量ずつ加えた。０〜５℃で１時間経過後、反応混合物を氷水中に注ぎ、結果として生じた沈殿を収集し、水ですすぎ、乾燥させた。
【０２３７】
【化５０】
2020516671.tif 000089
【０２３８】
ステップＡにおいて取得した５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）、４−ヨード安息香酸（１．２２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｌ−プロリン（０．０４７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ2ＣＯ3（２．２６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、４当量）の２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の混合物を脱気し、ＣｕＩ（０．０３９ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応容器を密閉し、反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発チオールの完全な変換をモニターした。反応混合物を１５０ｍＬの水中に注ぎ、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液をＨＣｌで酸性化した。生成した沈殿を濾過し、水、アセトニトリル、およびジエチルエーテルで連続してすすいだ。
【０２３９】
【化５１】
2020516671.tif 000090
【０２４０】
ステップＢで取得したカルボン酸（０．１ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３３３ｍＬ、１．９０２ｍｍｏｌ、６当量）の２ｍＬの無水ＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（０．１８１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって、酸のＨＡＴＵ−中間体への完全な変換をモニターし、１時間後、変換が完了した。ＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（０．０６６ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニターした。反応混合物を水で希釈して合計体積を５０ｍＬとし、ＥｔＯＡｃ（２２５ｍＬ）で抽出した。蒸発にかけた後、１０１ｍｇの非常に粘稠な橙色の油状物が得られた。アセトニトリルで摩砕（約１５分の音波処理）すると、沈殿が生成し、これを濾過によって収集し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルですすぎ、乾燥させた。４０ｍｇの純粋な生成物が得られた（ｍ／ｚ３６６．９９［ＭＨ＋］）。ＬＣＭＳ：９４．５％。ＮＭＲ：ＯＫ。
【０２４１】
以下の化合物は、この手順を使用して合成した。
【０２４２】
【表３８】
2020516671.tif 000091
【０２４３】
（実施例１３）
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９８）の合成
【０２４４】
【化５２】
2020516671.tif 000092
【０２４５】
ＮａＨ（１．５当量）の７０ｍＬの無水ＤＭＦ懸濁液に、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｇ、５２．７３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。室温で５分間撹拌した後、メチル３，４，５−トリフルオロベンゾエート（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し（白色沈殿の生成が観察された）、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物とマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルの１：３の比（ＮＭＲによる）の分離できない混合物１１．０ｇが得られた。この混合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２４６】
【化５３】
2020516671.tif 000093
【０２４７】
ステップＡにおいて取得した混合物（８．６ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（１７ｍＬ、１０当量）を１０ｍＬの無水ＤＣＥに溶解させ、終夜還流させた。冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンで処理し、生成した沈殿を収集した。沈殿および濾液のＮＭＲ分析によって、（ほぼ同じ２：１の比で生成物に有利に）生成物とマロン酸の混合物が得られたことが明らかになった。収穫物を合わせ、次のステップで使用した。
【０２４８】
【化５４】
2020516671.tif 000094
【０２４９】
ステップＢにおいて取得した混合物（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのＳＯＣｌ2に溶解させ、１時間還流させ、濃縮した。得られた粗クロロ無水物を、１０ｍＬの無水ＤＭＦ中のベンゾイルヒドラジン（０．６４３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、２当量）と混合した後、ＤＩＰＥＡ（１．９９ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。残留物をＤＣＭで処理し、濾過した。
【０２５０】
【化５５】
2020516671.tif 000095
【０２５１】
ステップＣにおいて取得した化合物（０．２７７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）およびローソン試薬（０．３５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．９８当量）の５ｍＬのトルエン中の混合物を、密閉容器中にて１２０℃で１５分間撹拌した。ＵＰＬＣによって、出発材料の完全な変換をモニターした。溶媒を蒸発させ、残留物を、最初にヘキサン中ＥｔＯＡｃ（勾配２０％から１００％）、次いで５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用する、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５２】
【化５６】
2020516671.tif 000096
【０２５３】
１４ｍＬのＴＨＦ／水＝４／１混合物中のステップＤにおいて取得した環式化合物（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＨ（０．０２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を収集し、真空乾燥した。この固体を、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３３３ｍＬ、１．９０２ｍｍｏｌ、６当量）と共にＴＨＦに溶解させた。ＨＡＴＵ（０．１８１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で撹拌し、酸のＨＡＴＵ−中間体への完全な変換をＬＣ−ＭＳによってモニターした。ＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（０．０６６ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して合計体積を５０ｍＬとし、ＥｔＯＡｃ（２２５ｍＬ）で抽出した。蒸発にかけた後、１０１ｍｇの非常に粘稠な油状物が得られた。アセトニトリルで摩砕（約１５分の音波処理）すると、沈殿が生成し、これを濾過によって収集し、アセトニトリルおよびエーテルですすぎ、乾燥させた。３３ｍｇの純粋な生成物が得られた（ｍ／ｚ３４８．０９［ＭＨ＋］）。
【０２５４】
以下の化合物は、この手順を使用して合成した。
【０２５５】
【表３９】
2020516671.tif 000097
【０２５６】
（実施例１４）
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９４）の合成
【０２５７】
【化５７】
2020516671.tif 000098
【０２５８】
ＮａＨ（１．５当量）の７０ｍＬの無水ＤＭＦ懸濁液に、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｇ、５２．７３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。室温で５分間撹拌した後、メチル３，４，５−トリフルオロベンゾエート（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、２０ｍＬの無水ＤＣＥで希釈し、終夜還流させながらＴＦＡ（８．６ｍＬ、１０当量）で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５９】
【化５８】
2020516671.tif 000099
【０２６０】
ステップＡにおいて取得したニトリル誘導体（２ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ2ＯＨ塩酸塩（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ、２当量）、およびＮａＨＣＯ3（１．８１、２２ｍｍｏｌ、２当量）の４０ｍＬのメタノール中の混合物を、終夜還流させた。濾過し、濃縮した後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％のＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０２６１】
【化５９】
2020516671.tif 000100
【０２６２】
ステップＢにおいて取得したメチル（Ｚ）−４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−３，５−ジフルオロベンゾエート（０．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ、３当量）の２ｍＬの無水ＤＭＦ溶液に、塩化ベンゾイル（０．２４３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。カラムクロマトグラフィー精製（無希釈ＤＣＭ）によって、４１ｍｇの生成物が得られた。
【０２６３】
【化６０】
2020516671.tif 000101
【０２６４】
１４ｍＬのＴＨＦ／水＝４／１混合物中のステップＣにおいて取得したメチルエステル（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＨ（０．０１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を収集し、真空乾燥した。得られたカルボン酸を２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ、６当量）およびＨＡＴＵ（０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって、酸のＨＡＴＵ−中間体への完全な変換をモニターした。ＮＨ2ＯＨ塩酸塩（０．０２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌し、水で希釈して合計体積を５０ｍＬとし、ＥｔＯＡｃ（２２５ｍＬ）で抽出した。蒸発にかけた後、１０１ｍｇの非常に粘稠な油状物が得られた。アセトニトリルで摩砕（約１５分の音波処理）すると、沈殿が生成し、これを濾過によって収集し、アセトニトリルおよびエーテルですすぎ、乾燥させた。２０ｍｇの純粋な生成物が得られた（ｍ／ｚ３３２．１３［ＭＨ＋］）。
【０２６５】
以下の化合物は、この手順を使用して合成した。
【０２６６】
【表４０】
2020516671.tif 000102
【０２６７】
（実施例１５）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２１７）の合成
【０２６８】
【化６１】
2020516671.tif 000103
【０２６９】
ＴＨＦ中の２Ｍ  ＭｅＮＨ2溶液（１５ｍＬ）中の粗メチル４−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ベンゾエート（０．３８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）を滴下した。反応容器を密閉し、反応混合物を１５０℃で終夜撹拌した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発にかけて、２５８ｍｇの橙色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２７０】
【化６２】
2020516671.tif 000104
【０２７１】
ステップＡにおいて取得したメチルエステル（０．０４１ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１当量）を８ｍＬのメタノールに懸濁させ、得られた溶液を氷浴で冷却した。５０％のＮＨ2ＯＨ水溶液（０．３４ｍＬ、４０当量）を加えた後、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．４ｍＬ、１０当量）をゆっくりと加えた。反応混合物が室温に達するように撹拌し（約１時間）、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。白色の沈殿を濾過によって収集した。分取ＨＰＬＣ精製によって、２４ｍｇの純粋な生成物が得られた（ｍ／ｚ３０９．１２［ＭＨ＋］）。
【０２７２】
（実施例１６）
４−（（３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１８３）の合成
【０２７３】
【化６３】
2020516671.tif 000105
【０２７４】
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（４０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を、トリメチルアミン（６１６ｕＬ、４．４ｍｍｏｌ、２．２当量）の存在下でジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解させた。次いで、２−チオフェンカルボニルクロリド（２３６ｕＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。
【０２７５】
終了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに後続のステップに使用した。
【０２７６】
【化６４】
2020516671.tif 000106
【０２７７】
アルゴン中にて、メチル４−（（チオフェン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１ｍｍｏｌ、１当量）を塩化チオニル（４ｍｌ、５．５当量）に懸濁させ、還流温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、余分なＳＯＣｌ2を除去した。そうして得られた粗塩化イミドイルを無水トルエンに懸濁させ、インドール−３−酢酸ヒドラジド（１８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を固体として加えた。得られる混合物を１２０℃に加熱し、週末にかけてかき混ぜた。混合物を回転蒸発によって濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１％から沈殿させ、濾過によって収集した。１１３ｍｇの生成物が得られた。
【０２７８】
【化６５】
2020516671.tif 000107
【０２７９】
ステップＢにおいて取得したメチルエステル（０．０４１ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１当量）を８ｍＬのメタノールに懸濁させ、得られた溶液を氷浴で冷却した。５０％のＮＨ2ＯＨ水溶液（０．３４ｍＬ、４０当量）を加えた後、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．４ｍＬ、１０当量）をゆっくりと加えた。反応混合物が室温に達するようにし（約１時間）、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。白色の沈殿を濾過によって収集した。分取ＨＰＬＣ精製によって、純粋な生成物が得られた（ｍ／ｚ４３０．３［ＭＨ＋］）。
【０２８０】
以下の化合物は、この手順を使用して合成した。
【０２８１】
【表４１】
2020516671.tif 000108
【０２８２】
（実施例１７）
酵素的スクリーニング
組換え型ヒトＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ３の酵素活性を、合成した各化合物について評価した（第２表）。ＨＤＡＣ６と別のアイソフォーム間のＩＣ50比の対数が−２未満であると定義した、良好なＨＤＡＣ６選択性を示した化合物は、十分なプロファイルを得るために、他のすべてのアイソフォームについてもスクリーニングした（第３表）。
【０２８３】
各試験化合物について、より濃縮された緩衝剤溶液中に存在する量に対して標準化された、反応緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、１３０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、１０％のグリセロール）プラスＤＭＳＯ中に５倍濃縮された、通常は、プレートにおける最終の０．１５％に相当する０．７５％の、５つの異なる濃度（通常は３〜３００００ｎＭの範囲にある）の溶液を調製した。各試験化合物濃度についての三通りの溶液１０μＬを９６ウェルプレートに配置し、反応緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、１３０ｍＭのＮａＣｌ  ０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０  １０％のグリセロール、１ｍｇ／ｍｌまたはＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、およびＨＤＡＣ９については２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ−  注：ＨＤＡＣ７については、５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ８、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、および１ｍＭのＭｇＣｌ2を使用した）中の３．３３倍濃縮された酵素溶液１５μＬを各ウェルに加えた。３０℃でのインキュベート期間の後（インキュベート時間は、種々のアイソフォームにより異なる場合があり、第１表に示す）、基質を含有する溶液２５μＬを加えた。基質として、ＦＬＵＯＲ  ＤＥ  ＬＹＳ（登録商標）デアセチラーゼ基質（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＢＭＬ−ＫＩ１０４，ＦｄＬ）、ＦＬＵＯＲ  ＤＥ  ＬＹＳ（登録商標）−Ｇｒｅｅｎ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＢＭＬ−ＫＩ５７２  ＦｄＬ＿Ｇ）、およびトリフルオロアセチル−Ｌ−リシン（Ｔｆａｌ）−２倍濃縮溶液、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、１３０ｍＭのＮａＣｌ  ０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０  １０％のグリセロール中）を使用した。３０℃での反応期間の後（反応期間は、種々のアイソフォームにより異なり、第１表で報告する）、ＨＡＢに２００倍希釈したＦＬＵＯＲ  ＤＥ  ＬＹＳ（登録商標）濃縮液展開剤Ｉ（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＢＭＬ−ＫＩ１０５）プラス２μＭのＴＳＡからなる展開溶液５０μＬを加え、暗所にて室温で２５分経過後、Ｖｉｃｔｏｒ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ機器を使用して、蛍光を読み取った。
【０２８４】
【表４２】
2020516671.tif 000109
【０２８５】
合成された化合物のＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ３酵素阻害についてのデータを第２表に示す。選択された化合物についての全アイソフォームに対する完全な阻害プロファイルを第３表に示す。分子は、良好なＨＤＡＣ６活性および他のアイソフォームに対する顕著な選択性を示した。
【０２８６】
【表４３】
2020516671.tif 000110
【０２８７】
【表４４】
2020516671.tif 000111
【０２８８】
【表４５】
2020516671.tif 000112
【０２８９】
【表４６】
2020516671.tif 000113
【０２９０】
【表４７】
2020516671.tif 000114
【０２９１】
【表４８】
2020516671.tif 000115
【０２９２】
好ましい本発明の化合物は、２０ｎＭ未満のＨＤＡＣ６  ＩＣ50値および−１．６未満の対ＨＤＡＣ３選択性指数を示す。
【０２９３】
【表４９】
2020516671.tif 000116
【０２９４】
（実施例１８）
細胞毒性
細胞毒性活性を、合成した全化合物についてＢ６９７前骨髄球細胞株で、良好な効力／選択性プロファイルを示す化合物について末梢血単核球（ＰＢＭＣ）で評価した。
【０２９５】
細胞をプレートに播いた（６９７についてはウェルあたり２×１０4細胞、ＰＢＭＣについてはウェルあたり５×１０5細胞）。２４時間後に試験化合物（ＰＢＭＣについては１．５ｎＭから１００００ｎＭの濃度、６９７については１ｎＭから１００００ｎＭの濃度）を加え、７２時間インキュベートした。ミトコンドリア機能を測定するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造の指示に従って使用して、分子の細胞毒性活性を評価した。
【０２９６】
ＩＣ50値を第４表に示す。分子のほとんどが低い毒性を示している。ｎ．ａ＝利用不可（ｎｏｔ  ａｖａｉｌａｂｌｅ）。
【０２９７】
【表５０】
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【０２９８】
【表５１】
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【０２９９】
【表５２】
2020516671.tif 000119
【０３００】
好ましい本発明の化合物は、６９７細胞株については１０００ｎＭを超える、ＰＢＭＣについては５０００ｎＭを超えるＩＣ50値を示す。
【０３０１】
（実施例１９）
ラットおよびヒトＳ９肝分画における第Ｉ相代謝に対する安定性
肝臓酵素による第Ｉ相代謝に対するその安定性を評価するために、試験化合物を、ラットおよびヒト肝Ｓ９分画において３７℃で９０分までインキュベートした。
【０３０２】
サーモスタットで調温された振動浴において、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３．３ｍＭのＭｇＣｌ2、および１．３ｍＭのＮＡＤＰＨ中で、各試験化合物を、μＭ濃度（サンプルをＵＶ／ＨＰＬＣによって分析した際は５０μＭ、サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した際は１または２μＭ）で、Ｓ９分画（タンパク質含有量２ｍｇ／ｍＬ）と共に、３７℃で０、１０、３０、６０、および９０分間インキュベートした。サンプルを氷浴に載せ、酸性化アセトニトリルを加えて反応を停止させた。遠心分離（１４０００ｒｐｍで１０分）後、一定分量の上清を水で希釈し、０．４５μｍ再生セルロースシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣ−ＵＶまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。種々のインキュベート時間において残存する量の、初期量に対する百分率を算出した。固有クリアランスも算出した。
【０３０３】
（実施例２０）
ラットおよびヒト血漿における安定性
循環する酵素に対する安定性を評価するために、サーモスタットで調温された振動浴において、試験化合物を、ヒトおよびラット血漿中で３７℃でインキュベートした。各試験化合物を、μＭ濃度（サンプルをＵＶ／ＨＰＬＣによって分析した際は５０μＭ、サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した際は１または２μＭ）で０、１５、３０分、１、２、および４時間インキュベートした。管を氷浴に載せ、酸性化アセトニトリルを加えて反応を停止させた。１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、一定分量の上清を水で希釈し、０．４５μｍシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣ−ＵＶまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。インキュベートの種々の時点で残存する量の、初期量に対する百分率を算出した。血漿中での半減期も算出した。
【０３０４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝安定性データを第５表および第５’表に要約する。分子のほとんどが良好な安定性を示した。ｎ．ａ＝利用不可（ｎｏｔ  ａｖａｉｌａｂｌｅ）。
【０３０５】
【表５３】
2020516671.tif 000120
【０３０６】
【表５４】
2020516671.tif 000121
【０３０７】
【表５５】
2020516671.tif 000122
【０３０８】
好ましい本発明の化合物は、ラットＳ９分画では２５％を超える、ヒトＳ９分画では８５％を超える、ラット血漿では７５％を超える、ヒト血漿では９０％を超える残留百分率を示す。
【０３０９】
【表５６】
2020516671.tif 000123
【０３１０】
【表５７】
2020516671.tif 000124
【０３１１】
好ましい本発明の化合物は、ラットＳ９分画では２５％を超える、ラット血漿では７５％を超える残留百分率を示す。
【０３１２】
（実施例２１）
６９７細胞株におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ  α−チューブリンおよびＨ３ヒストンアセチル化
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  α−チューブリンおよびＨ３ヒストンアセチル化測定を、Ｂ６９７前骨髄球細胞株において評価した。
【０３１３】
試験分子を、２０ｍＭの保存ＤＭＳＯ溶液から、ＲＰＭＩ  １０％ＦＣＳ＋０．０１％ＤＭＳＯ培地で、最終濃度に比べて２０倍の濃度に希釈し、細胞（合計体積３０ｍｌでＲＰＭＩ培地１０％ＦＣＳ＋０．０１％ＤＭＳＯ中に１５×１０6細胞）に加えて、最終濃度を１０００、３３３、１１１、および３７ｎＭとし、３７℃、５％ＣＯ2で１６時間インキュベートした。
【０３１４】
インキュベート期間の終了時に、各サンプルから５×１０6細胞を取り、１１００ｒｐｍで５分間遠心分離し、４℃の０．９％ＮａＣｌ中で洗浄した。得られるペレットを、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｅａｓｙ  Ｐａｃｋプロテイナーゼ阻害剤カクテル錠  カタログ：０４６９３１１６００１；Ｐｈｏｓｔｏｐ  ｅａｓｙｐａｃｋホスファターゼ阻害剤カクテル、カタログ：０１９０６８３７００１−Ｒｏｃｈｅ）を含有する１５０μｌのＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｌｙｓｉｓ−Ｍ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ−０４７１９９５６０５１）によって４℃で３０分間処理することにより溶解させ、次いで、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した（２０８１７×ｇ）。０．１５０μｇの上清（全タンパク質抽出物）を１００μｌの１×ＰＢＳに希釈し、Ｍａｘｉｓｏｒｐ  Ｆ９６  ＮＵＮ−ＩＭＭＵＮＯプレート（Ｎｕｎｃカタログ番号５４４２４０４）に室温で終夜固定した。プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ１Ｘ＋０．００５％ｔｗｅｅｎ２０）で２回すすぎ、室温で１時間、１０ＦＣＳを含有する３００μＬの１×ＰＢＳで飽和させた。緩衝液（０．００５％ｔｗｅｅｎを含有する１×ＰＢＳ）で洗浄した後、プレートを、抗アセチル化α−チューブリン抗体（モノクローナル抗アセチル化チューブリンクローン６−１１Ｂ−１、マウス腹水、カタログ番号Ｔ６７９３  Ｓｉｇｍａ、１０％ＦＣＳ含有１×ＰＢＳに１：１０００希釈された１００μｌ）の存在下、または総抗α−チューブリン抗体（マウスにおいて産生されたモノクローナル抗アルファチューブリン、カタログ番号Ｔ６０７４  Ｓｉｇｍａ）と共に、室温で２時間インキュベートした。洗浄した後、ウェルあたり１００μｌのＴＭＢ基質キットを、暗所において室温で１０分間加えた。５０μｌの２Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を加えて反応を停止させた。Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ分光光度計において４５０ｎｍの波長でプレートを読み取った。
【０３１５】
アセチル化α−チューブリンについて得られた吸光度を総α−チューブリンの吸光度で割ることにより、アセチル化の程度を算出した。
【０３１６】
残りの細胞（１０×１０6）は、ヒストンの酸抽出によって処理した（非特許文献２５）。細胞を４℃で５分間、１１００ｒｐｍで遠心分離し、０．９％ＮａＣｌで１回洗浄した。得られるペレットを、リシン緩衝液（プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）を含有する、１０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ６．５／５０ｍＭの亜硫酸水素ナトリウム、１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００／１０ｍＭのＭｇＣｌ2／８．６％のサッカロース）によって４℃で２０分間溶解させた。得られる核ペレットを、上清が清澄になるまで緩衝液中で繰り返し洗浄し（各洗浄の後、７，５００×ｇで５分遠心分離した）、最後に核緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ／１３ｍｍのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で洗浄し、２５０μｌの０．２Ｍ  ＨＣｌ／Ｈ2ＳＯ4に再懸濁した。酸性環境において、穏やかに振盪しながら４℃で終夜インキュベートすることにより、ヒストンタンパク質を抽出した。４℃で１０分間１４，０００ｒｐｍで遠心分離した後、上清に１２５０μｌの冷アセトンを加え、−２０℃で終夜インキュベートすると、ヒストンタンパク質が沈殿した。４℃で１０分間、１４０００ｒｐｍで遠心分離した後に得られたペレットを、冷アセトンで洗浄し、蒸発乾燥させ、５０μｌの蒸留水に再懸濁した。総体およびヒストン抽出物のタンパク質含有量測定は、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ：２３２２７）を使用する比色アッセイによって実施した。
【０３１７】
Ｈ３ヒストンアセチル化および総Ｈ３量を、市販のＥＬＩＳＡアッセイであるＰａｔｈＳｃａｎアセチル化ヒストンＨ３サンドイッチＥｌｉｓａキット、カタログ番号７２３２Ｃ、およびＰａｔｈＳｃａｎ総ヒストンＨ３サンドイッチＥｌｉｓａキット、カタログ番号７２５３Ｃ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）によって、供給業者が報告する方法に従いながら、またＭｕｌｔｉｓｋａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍを使用する４５０ｎｍ波長での吸光度の検出によって定量化した。ＥＬＩＳＡ試験は、各サンプルの０．２５０μｇおよび０．５００μｇのヒストン抽出物を分析することにより行った。アセチル化の程度は、Ｈ３ヒストン吸光度をヒストン総吸光度で割ることにより算出した。
【０３１８】
アセチル化α−チューブリン／総α−チューブリンおよびＨ３Ａｃ／Ｈ３Ｔｏｔの比の対照サンプル（未処理）に対する増加倍数として示した、各サンプルのチューブリンおよびＨ３ヒストンアセチル化の試験結果を、それぞれ、第６表および第６’表に要約する。分子は、良好なチューブリンアセチル化および不十分なＨ３ヒストンアセチル化を示した。
【０３１９】
ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤であるジビノスタットを、参考化合物として使用した。予想されたとおり、参考化合物は、チューブリンおよびＨ３ヒストン両方の良好なアセチル化を示した。本発明の化合物の先行技術の化合物に優る意外な効果を示すために、ＨＤＡＣ阻害剤である、次式を有する特許文献５の実施例４３を、比較用化合物として使用した。
【０３２０】
【化６６】
2020516671.tif 000125
【０３２１】
【表５８】
2020516671.tif 000126
【０３２２】
実施例４３に比べて、本発明の分子では、チューブリンのより高度なアセチル化が示された。
【０３２３】
【表５９】
2020516671.tif 000127
【０３２４】
ジビノスタットを例外として、すべての分子で、Ｈ３ヒストンの不十分なアセチル化が示された。ｎ．ａ．＝利用不可（ｎｏｔ  ａｖａｉｌａｂｌｅ）。
【０３２５】
（実施例２２）
薬物動態
マウスへの１回の静脈内および経口投与後の試験化合物の血漿レベルおよび主な薬物動態パラメーターを評価した。
【０３２６】
投与する用量は、静脈内経路で１．３〜２．６ｍｇ／ｋｇ、経口経管栄養によって２．６〜５．２ｍｇ／ｋｇとした。製剤は、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／Ｈ2Ｏの混合物中に調製した。投与から５、１０、１５、３０分、１、２、４、および６時間後のサンプル採取時点で血液を採取した。血漿サンプル（１００μＬ）にＡＣＮ中１％ギ酸を加えて除タンパクし、次いでボルテックス混合し、遠心分離した。各サンプルについて、一定分量の上清を集め、水で希釈し、０．４５μｍ再生セルロースフィルターで濾過し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。０．５〜２００ｎｇ／ｍＬの範囲で準備した検量線において、試験化合物の血漿レベルを算出した。
【０３２７】
ソフトウェアＫｉｎｅｔｉｃａ（商標）ｖ．５．１を使用して、非コンパートメント法を用い、平均血漿濃度曲線において薬物動態パラメーターを算出した。
【０３２８】
主なパラメーターを第７表に要約する。試験した３つの分子は、良好な経口生物学的利用能を示した。
【０３２９】
【表６０】
2020516671.tif 000128
【０３３０】
（実施例２３）
最大耐量（ＭＴＤ）の評価
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける長期の腹腔内投与後、臨床（体重および行動）および血液（白血球および血小板）パラメーター評価によって、化合物ＭＴＤを推定した。化合物は、５％のＤＭＳＯ（化合物１７については２０％のＤＭＳＯを使用した）を含有する１：１ｗ／ｗの比のＨ2Ｏ／ＰＥＧ４００混合物に溶解させた後に投与した。
【０３３１】
すべての動物を処置前日（０日目）に秤量し、平均体重を求めた。
【０３３２】
動物（群あたり８匹の動物）を、１日目から出発して、１週間あたり連続して５日間、
ａ）１０、３０、５０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物、
ｂ）１００ｍｇ／ｋｇのジビノスタット（内部対照）、および
ｃ）物質の可溶化に使用したビヒクル溶液
で、１日１回処置した。
【０３３３】
投与した溶液の体積は、１０ｍＬ／Ｋｇであった。処置は、２週間、すなわち合計１０処置／群まで繰り返した。
【０３３４】
毎日、化合物の毒性の可能性を示唆する臨床徴候（皮膚外観、運動性および動物反応性、呼吸など）が報告された。動物体重は、２、４、９、および１１日目に評価した。
【０３３５】
１、３、５、８、１０、および１２日目に、血液サンプル（約５０μＬ）を動物の尾部から採取して、血液パラメーターに対する物質の効果を評価した。１日置きに群あたり４匹の動物で休薬を行った。
【０３３６】
サンプルを、ＥＤＴＡを含有する管に収穫し、生理溶液に適切に希釈し、細胞カウンターで分析した。
【０３３７】
研究終了時（１２日目）、最後の処置から６０分後に、動物を屠殺した。肉眼的剖検評価を行って、内蔵異常を検出した。第８表に、本発明による化合物のいくつかについて、ＭＴＤ決定実験で得られたデータを要約する。ジビノスタットは、ＨＤＡＣ汎阻害剤であり、参考として使用した。試験した分子は、十分に忍容された。
【０３３８】
【表６１】
2020516671.tif 000129
【０３３９】
（実施例２４）
マウス調節性Ｔ細胞抑制アッセイを媒介とするＴ  ＣＤ４リンパ球増殖
本出願による分子が、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、ＣＤ４+ＣＤ２５+）抑制活性を増大させる能力を評価するために、Ｔ細胞（レスポンダーＴ細胞、Ｔｅｆｆ）増殖抑制アッセイを使用した。異なる濃度のＴｒｅｇ細胞を、Ｔｅｆｆ細胞（ＣＤ４+ＣＤ２５-）と共に、増殖刺激の存在下で培養した。Ｔ細胞は、増殖するのに、２種の刺激、すなわち、ＭＨＣを伴う抗原のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）による認識によって得られる第１の刺激、およびＣＤ２８などの共刺激分子から派生する第２の刺激を必要とする。特異抗原が存在しないとき、構成サブユニットの１つであるＣＤ３εを認識する抗体によってＴＣＲ活性化が起こる場合もある。このアッセイでは、抗ＣＤ３εモノクローナル抗体およびＣＤ４Ｔ細胞を枯渇させた脾細胞を活性化因子刺激として使用した。したがって、ＨＤＡＣ６阻害剤の存在下または非存在下で、ＴｒｅｇによるＴｅｆｆ細胞増殖を低減する能力を評価した。
【０３４０】
ＴｒｅｇおよびＴｅｆｆ細胞は、磁気ビーズ分離技術を主体とするＴｒｅｇ単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を使用し、最初の負の選択および最後の正の選択過程によって分離した。
【０３４１】
７０μｍストレーナーを使用して、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脾臓から単核細胞懸濁液を取得した。
【０３４２】
細胞懸濁液をＡＣＫ緩衝液で処理して、赤血球を溶解させ、次いで、５分間３００×ｇで遠心分離した。遠心分離後、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝溶液、Ｇｉｂｃｏ）に再懸濁し、カウントした。引き続いて、脾細胞を、ＰＢＳ、０．５％のＢＳＡ、および２ｍＭのＥＤＴＡからなる緩衝液に再懸濁した。
【０３４３】
Ｔｒｅｇ分離の第１のステップを進めるために、ＣＤ８ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ４５Ｒ、ＣＤ４９ｂ、Ｔｅｒ−１１９に対するビオチン結合抗体のカクテルによって、ＣＤ４陰性細胞を間接的に磁気標識し、そうして、抗ビオチンマイクロビーズＣＤ４＋細胞を、負の選択によって、磁気ＭＡＣＳカラムの通過画分として取得した。
【０３４４】
マイクロビーズに結合された細胞を溶離し、増殖アッセイにおいて抗原提示細胞（ＡＰＣ）として使用するために保存した。
【０３４５】
Ｔｒｅｇ精製の第２のステップにおいて、予め濃縮されたＣＤ４＋細胞を、Ｔｒｅｇ細胞に優先的に結合するＲ−フィコエリスリン（ＰＥ）結合抗ＣＤ２５抗体および抗ＰＥ抗体と結合させた磁気ビーズで標識した。次いで、細胞懸濁液をカラムにかけた。Ｔｅｆｆ細胞は、結合せずにカラムを通過し（負の選択）、ビーズに結合されたＴｒｅｇ細胞は、磁気ビーズを介して付着する（正の選択）。次いで、プランジャーを使用して、緩衝液流によってＴｒｅｇ細胞をカラムから溶離した。ＴｒｅｇおよびＴｅｆｆ細胞精製を、次のスキームに要約する。
【０３４６】
【化６７】
2020516671.tif 000130
【０３４７】
得られた細胞は、次のとおりにＴｒｅｇ抑制アッセイに使用した。
・最初のポジティブ選択からのＡＰＣとしてのＣＤ４細胞
・抑制因子細胞としてのＴｒｅｇ  ＣＤ４＋ＣＤ２５＋
・レスポンダー／増殖性細胞としてのＴｅｆｆ  ＣＤ４＋ＣＤ２５−
【０３４８】
ＣＤ４-細胞をマイトマイシンＣ（５０μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ）によって３７℃で３０分間処理して、その増殖を妨げた。次いで、これらを、完全培地（ＲＰＭＩ、ＦＢＳ１０％、ペニシリン／ストレプトマイシン１Ｘ、５０μＭのベータメルカプトエタノール）に４．０×１０5／５０μｌの濃度で再懸濁した。ＴｅｆｆをＰＢＳ中２μＭの濃度のカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）によって３７℃で標識し、１０分間インキュベートした後、１０％のＦＢＳ  ＰＢＳ溶液で反応をブロックした。ＣＦＳＥ標識化では、Ｔｅｆｆ細胞の共有結合修飾によって、その増殖の蛍光希薄化（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）による分析が可能になる。次いで、標識されたＴｅｆｆを遠心分離し、完全培地に５．０×１０4／５０μｌの最終濃度で再懸濁した。最後に、精製によって得られたＴｒｅｇを、完全培地に５．０×１０4／５０μｌの最終濃度で希釈した。
【０３４９】
次いで、Ｔｅｆｆ（５．０×１０4）、Ｔ  ＣＤ４-（４．０×１０5）の共培養物を調製し、異なる比（１：１、１：２、１：４、１：８の比のＴｅｆｆ対Ｔｒｅｇ細胞）のＴｒｅｇ細胞をそれに加えた。細胞懸濁液に、異なる濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクルを加えた。最後に、抗ＣＤ３εモノクローナル抗体（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を１μｇ／ｍｌの濃度で加えた。細胞を平底９６ウェルプレートに播き、各条件を、技術的に二通りに設定した。種々の物質が細胞増殖にどのように直接の影響を及ぼすのかを明らかにするため、抗ＣＤ３εモノクローナル抗体によって提供される刺激の存在下、Ｔｒｅｇ細胞の存在なしで、標識されたＴｅｆｆおよびＣＤ４-細胞共培養物に対する化合物の効果を評価した。細胞増殖陰性対照は、Ｔ  ＣＤ４-および抗ＣＤ３εモノクローナル抗体なしでは増殖しないはずである標識されたＴｅｆｆに対してのみで明らかにした。
【０３５０】
７２時間インキュベートした後、共培養された細胞を、ＰＥ／Ｃｙ５標識抗ＣＤ４抗体（１：２００希釈、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）によって室温（ＲＴ）で１５分間標識した。標識した後、細胞を洗浄し、２００μｌのＰＢＳに再懸濁した。
【０３５１】
増殖したＴｅｆｆの百分率を、フローサイトメトリーによって、Ｔ  ＣＤ４＋細胞集団内におけるＣＦＳＥからのシグナルの希薄化を観察することにより検出した。ＣＦＳＥ標識化は、細胞活性化によって誘発された有糸分裂後に、娘細胞に継承される。ＣＳＦＥ蛍光シグナル分析では、増殖していない集団と比較して蛍光が弱い集団に相当する増殖細胞の百分率を得ることが可能になる。
【０３５２】
このアッセイでは、試験した物質の直接の抗増殖活性を除外しなければならない。したがって、ＴｒｅｇなしでのＴｅｆｆ細胞の１０％を超える増殖減少が観察された場合、増殖阻害を、完全には、Ｔｒｅｇの抑制因子活性のみの誘発によるものとすることのできない、閾値を設けた。
【０３５３】
Ｔｒｅｇの抑制能力に対する化合物の効果を比較するため、対照と比較した各サンプルについての増殖速度に最小最大標準化（ｍｉｎ−ｍａｘ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ）を適用することにより、標準化された増殖速度を算出した。得られた値を、標準化された抑制百分率に変換した。
標準化された抑制＝１００−（標準化された増殖％）
【０３５４】
次いで、標準抑制百分率値のプロットの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。式：（ＡＵＣ薬物／ＡＵＣ対照）によって得られる相対的抑制は、化合物の活性の比較を可能にする値である。上記手順は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７ソフトウェアを使用するデータ処理によって行った。
【０３５５】
全手順のこれ以上の細目は、非特許文献２６において見ることができる。
【０３５６】
Ｔｒｅｇ細胞抑制アッセイの結果を、第９表および第１０表において報告する。１．５より大きいＲＳを有する化合物は、Ｔｒｅｇ細胞の良好な抑制活性を誘発する。２．５を上回るＲＳ値は、このアッセイにおける高い活性を示す。試験した分子の多くが高い活性を示す。
【０３５７】
【表６２】
2020516671.tif 000131
【０３５８】
【表６３】
2020516671.tif 000132
【０３５９】
（実施例２５）
ヒトＰＢＭＣとの混合リンパ球反応（ＭＬＲ）
ＨＤＡＣ６阻害剤の同種異系Ｔ  ＣＤ４＋細胞活性化阻害能を研究するために、混合リンパ球反応（ＭＬＲ、または混合リンパ球培養、すなわちＣＬＭ）アッセイを実施した。これは、同種異系リンパ球存在下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養リンパ球の芽球変換を含む反応である。２種のリンパ球集団が互いに刺激し合って増殖する、いわゆる「二方向」の反応と、２種のうち一方の集団の増殖をマイトマイシンＣまたは照射によって阻害し、こうした細胞が、いわゆる「レスポンダー」細胞に対する増殖刺激（刺激因子）となる、いわゆる「一方向」の反応が存在する。
【０３６０】
ＭＬＲにおいて使用したヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、健康ドナーのバフィーコートからのフィコール勾配分離によって取得した。
【０３６１】
本発明者らは、二方向のＭＬＲを使用した。Ｕ底９６ウェルプレートにおいて、１０％のＦＢＳおよび抗生物質を含有するＲＰＭＩ１６４０培地に、２人のドナーからの細胞を１：１の比で播いて（同種異系刺激）、最終濃度をウェルあたり２×１０5とした。対照として、本発明者らは、各ドナーからの細胞を個々に播いた（同系刺激）。各阻害剤についての実験を、同種異系刺激については十通り（ｄｅｃｕｐｌｉｃａｔｅ）に、同系刺激については五通りに用意した。細胞を３７℃のインキュベーターにおいて６日間培養した。
【０３６２】
６日後、このアッセイの特性を示していることが認められた炎症促進性サイトカインの産生を測定することにより、試験化合物の効果を評価した。この目的のために、培養上清を収穫し、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−６炎症性サイトカインアッセイに使用した。
【０３６３】
ＭＬＲ試験の結果を、第１１表および第１２表に要約する。ＪＡＫ阻害剤であるルキソリチニブを、この試験における活性参考化合物として使用した。
【０３６４】
【表６４】
2020516671.tif 000133
【０３６５】
表中の値は、阻害百分率を示す。負の値は、誘発を示す。
【０３６６】
【表６５】
2020516671.tif 000134
【０３６７】
（実施例２６）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ誘導樹状細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現の阻害
現在の文献には、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、がん免疫療法において使用するための免疫モジュレーターとして大きな可能性を秘めていることが記載されている（非特許文献２７）。
【０３６８】
固形腫瘍は、腫瘍発育、増悪、および内転移（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ）の一因となる強力な骨髄性成分を有することが公知である。
【０３６９】
樹状細胞（ＤＣ）は、適応免疫応答の調節において中心的な役割を果たす専門の抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。樹状細胞は、ＭＨＣクラスＩおよびＩＩの状況で新腫瘍抗原を効率よく提示して、腫瘍に対するＴ細胞応答を刺激することができる。しかし、腫瘍微小環境では、がん細胞によって、ＤＣを介したＴ細胞の活性化が様々な手段で抑制される場合がある。この活性のよい例が、ＤＣ表面における免疫チェックポイント阻害因子ＰＤ−Ｌ１の発現の誘発である。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞上に発現されたＰＤ−１と相互作用し、その活性化を抑えることができる。したがって、ＤＣ上でのＰＤ−Ｌ１発現の低減は、この過程を無効にする手段となりうる。
【０３７０】
本発明者らは、選択的ＨＤＡＣ６阻害によって、ＤＣ上でのＰＤ−Ｌ１の発現を低減し、したがって、そのＴ細胞刺激活性を増大させることができるという仮説を立てた。
【０３７１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ誘導ＤＣを得るために、ＰＢＭＣから精製したヒト単球を、本発明において記載している２種の選択的ＨＤＡＣ６阻害剤（化合物１０および１９）、およびＨＤＡＣ阻害剤である特許文献５の実施例４３の存在下、ＧＭＣＳＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ−４（１０ｎｇ／ｍｌ）で５日間処理した。対照細胞は、阻害剤のビヒクルで処理した。この手順によって、ＰＤ−Ｌ１を発現する未熟樹状細胞（ｉＤＣ）の生成が引き起こされる（非特許文献２８）。５日後、阻害マーカーであるＰＤ−Ｌ１の発現があるかｉＤＣを分析した。
【０３７２】
図１に示されるとおり、本発明の化合物１０および１９によって、ＰＤ−Ｌ１発現が統計的に有意に低減された。逆に、特許文献５の実施例４３は、ＰＤ−Ｌ１発現を低減することができず、この分子の生物活性が、化合物１０および１９について観察されたものとは異なることが示唆された。
【０３７３】
（実施例２７）
ｉｎ  ｖｉｖｏマウス腫瘍モデル
がんの４種の異なる免疫腫瘍学マウスモデルを使用して、本発明の化合物８および１０のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を評価した。この実験において、本発明者らは、抗ＰＤ−１抗体の有効性を、ＨＤＡＣ６阻害剤によって示される有効性と比較した。抗ＰＤ−１は、免疫チェックポイントＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸をターゲットとするものであり、ますます多くの悪性腫瘍において確立された免疫療法となっている（非特許文献２９）。
【０３７４】
免疫適格マウスにおいて、次の細胞株を使用して腫瘍を誘発した。
・ＥＭＴ６（マウス乳がん）
・ＣＴ２６（マウス結腸がん
・４Ｔ１（三種陰性マウス乳がん）
【０３７５】
文献に従って、抗ＰＤ−１処置に対するこれらマウス腫瘍の感受性を以下の表に要約する。
【０３７６】
【表６６】
2020516671.tif 000135
【０３７７】
・腫瘍結節が直径およそ３ｍｍに達したときに治療処置を開始した。
・化合物８および１０を、経口経管栄養によって１週間に５日間１日１回５０ｍｇ／ｋｇで投与した。
・抗ＰＤ−１抗体を、腹腔内注射によって１週間に３回１０ｍｇ／ｋｇで投与した。
【０３７８】
実験の結果は、図２に示す。化合物８、１０、および抗ＰＤ１抗体は、腫瘍成長の縮小において同等の有効性を有していた。結果は、抗ＰＤ−１抗体の予想された有効性とも一致している。本発明の選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞毒性活性がないことによって例証されるとおり、直接の抗腫瘍活性が低減されている。したがって、こうした免疫腫瘍学モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ結果は、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤での処置が、抗腫瘍免疫応答の活性化の可能性につながることを示唆している。
【０３７９】
化合物８および１０のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性に免疫系の活性化が介在することを証明するために、本発明者らは、ＣＴ−２６マウスモデルを使用してさらなる実験を行った。
【０３８０】
成体ＢＡＬＢ／ｃマウスに、１×１０6個のＣＴ２６腫瘍細胞（リン酸緩衝溶液で１００ｕｌに希釈したもの）を皮下注射した。１週間後、マウスに、化合物８および１０を、５０ｍｇ／Ｋｇで毎日経口的に与え、および／または抗ＰＤ１抗体を１０ｍｇ／Ｋｇで注射した。屠殺時に、脾臓を取り出して、腫瘍免疫応答をｅｘ  ｖｉｖｏで分析した。脾臓細胞を、ＭＨＣＩおよびＭＨＣＩＩの状況で認識されるＣＴ−２６腫瘍特異的ペプチドの混合物で刺激した。すなわち、このｅｘ  ｖｉｖｏ刺激を使用して、ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞が介在する特異的腫瘍応答を検出することができる。
【０３８１】
図３に示される結果から、腫瘍成長の低減における本発明者らの分子の単一薬剤としての有効性の先行データが確認された。この低減はここでも、抗ＰＤ−１抗体で得られたものと同等であった。加えて、抗ＰＤ−１抗体とＨＤＡＣ６阻害剤を組み合わせて処置すると、特に化合物１０とでは、さらなる向上につながった。
【０３８２】
腫瘍に対する免疫系の特異的な活性化を証明するために、動物の腫瘍を単離し、脾細胞を、ＣＤ４とＣＤ８両方のＴ細胞によって認識される特異的ＣＴ−２６ペプチドの存在下で培養した（非特許文献３０）。
【０３８３】
結果は、図４および５に示しており、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αを産生するＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の百分率を、各処置群について示す。
【０３８４】
要約すると、図３〜５に示される結果から、以下のことが示唆される。
・選択的ＨＤＡＣ６阻害剤８および１０は、ＣＴ−２６腫瘍の進行を有意に低減しうる。
・２種の化合物の有効性は、抗ＰＤ−１抗体の有効性と同等である。
・化合物１０の抗ＰＤ−１抗体との組合せによって、腫瘍成長阻害はさらに向上する。
・ＣＴ−２６特異的ペプチドによるｅｘ  ｖｉｖｏ刺激は、単独および抗ＰＤ−１抗体との組合せとしてのＨＤＡＣ６阻害剤による処置によって、特異的抗腫瘍Ｔ細胞が介在する免疫応答が惹起されたことを示唆している。
・ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイの結果から、化合物８および１０では、抗ＰＤ−１抗体に比べてより大きい新抗原免疫応答が実現されたことが示唆される。
【図１】
2020516671.tif 000147
【図２】
2020516671.tif 000148
【図３】
2020516671.tif 000149
【図４】
2020516671.tif 000150
【図５】
2020516671.tif 000151
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月22日(2018.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）
【化１】
2020516671.tif 000152
［式中、
式（Ｉ）においてＡ＝Ｎ、Ｏ、Ｓであり、式（ＩＩ）においてＡ＝Ｎであり、
Ｂ＝Ｃ、Ｎであり、
式（Ｉ）においてＣ＝Ｎ、Ｏであり、式（ＩＩ）においてＣ＝Ｎであり、
Ｘ＝ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＤ2であり、
ｎ＝０、１であり、
ｎ＝１であるとき、炭素原子は、Ｈ、Ｄ、−Ｍｅ、−フェニル、−Ｆ、および−ＯＨを含む群から独立に選択されるＲ12およびＲ13で置換されていてもよく、またはＲ12およびＲ13が一緒になって、飽和環式部分、好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンを形成していてもよく、
ｎ＝１であるとき、Ｒ6は、存在しない場合はなく、
Ｒ4＝Ｒ5＝Ｈ、Ｆであり、
Ｒ1は、存在しないか、または−Ｈ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、１つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニル、アリールアルキル、シクロアルキル、メチルフラン、シクロブチルメチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、２−メトキシエチル、ビニル、２−（メチルスルファニル）エチル、１−シクロプロピルエチル、ピリジン−２−イル、（ピリジン−３−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（チオフェン−２−イル）エチル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、メチルフェニル、２−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、４−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル、４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル、５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、１−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、ベンズヒドリル、５−インダニル、チオフェン、およびメチルチオフェンを含む群から選択され、
Ｒ2は、存在しないか、またはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール、フェニル、１つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニル、１つまたは複数のアルコキシ基で置換されたフェニル、１つまたは複数のニトロ基で置換されたフェニル、ベンジル、アルキル置換ベンジル、（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メチル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル、４−ヒドロキシフェニル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−メチル−キノリン、３−メチルピリジン−４−イル、４−メタンスルホニル−２−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジニトロフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル、または２−ベンジルオキシフェニルから選択され、
Ｒ3は、存在しないか、またはＨ、アルコキシアリール、フェニル、ＣＦ3で置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール、１つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニル、１つまたは複数のアルコキシ基で置換されたフェニル、１つまたは複数のニトロ基で置換されたフェニル、アルキル置換ベンジル、（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メチル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル、４−ヒドロキシフェニル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、メチル−２−キノリン、３−メチルピリジン−４−イル、４−メタンスルホニル−２−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジニトロフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル、または２−ベンジルオキシフェニルから選択され、
Ｒ6は、炭素原子と、任意選択で、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子とを含む、任意選択で部分的または全体的に不飽和である置換または非置換の単環式または多環式残基であり、
またはＲ6は、
【化２】
2020516671.tif 000153
から選択され、
但し、式（Ｉ）の化合物において、５員ヘテロ環コアが１，３，４−オキサジアゾールであるとき、Ｒ6はナフチルでない］
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、およびプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）においてＡ＝Ｎ、Ｏ、Ｓであり、式（ＩＩ）においてＡ＝Ｎであり、
Ｂ＝Ｃ、Ｎであり、
式（Ｉ）においてＣ＝Ｎ、Ｏであり、式（ＩＩ）においてＣ＝Ｎであり、
Ｘ＝ＣＨ2、Ｓであり、
ｎ＝０、１であり、
ｎ＝１であるとき、炭素原子が、Ｈ、−Ｍｅ、−フェニル、−Ｆ、および−ＯＨを含む群から独立に選択されるＲ12およびＲ13で置換されていてもよく、またはＲ12およびＲ13が一緒になって、飽和環式部分、好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンを形成していてもよく、
ｎ＝１であるとき、Ｒ6が、存在しない場合はなく、
Ｒ4＝Ｒ5＝Ｈ、Ｆであり、
Ｒ1が、存在しないか、または−Ｈ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ベンジル、メチルフラン、シクロプロピル、イソブチル、メチルフェニル、トリフルオロフェニル、チオフェン、および２−（モルホリン−４−イル）エチルを含む群から選択され、
Ｒ2が、存在しないか、またはＨ、フェニル、もしくはｐ−ジクロロフェニルから選択され、
Ｒ3が、存在しないか、またはＨ、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、もしくはピリジルから選択され、
Ｒ6が、以下の構造を含む群から選択され、
【化３】
2020516671.tif 000154
【化４】
2020516671.tif 000155
2020516671.tif 000156
式中、
Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＭｅ、−Ｏベンジル、−ＳＦ5、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＭｅ2、−ＮＨ2、−ＮＭｅ2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＨ、−ＮＨＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ2、−ＯｉＰｒ、−ＣＨＦ2、−ＮＥｔ2、
【化５】
2020516671.tif 000157
を含む群から独立に選択され、
またはＲ7およびＲ8は、一緒になって、ヘテロ５員環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を形成していてもよく、
Ｒ9＝Ｒ10＝−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔであり、
Ｒ11は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、および−Ｂｒを含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（チアゾール−４−イル）エチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（化合物１）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物２）、
４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物３）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（２−フェニルプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物４）、
４−（（５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物５）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６）、
ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７）、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（４−メチル−２−モルホリノチアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物９）、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１０）、
４−（（５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１２）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１３）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１４）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１５）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１６）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１７）、
３，５−ジフルオロ−４−（（５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１９）、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２０）、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チアゾール−４−イル−エチル］プロパンアミド（化合物２１）、
４−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２３）、
４−［（４，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２４）、
４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物２５）、
４−［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２６）、
４−［［５−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２７）、
４−［［４−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２８）、
４−［［５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２９）、
４−［［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３０）、
４−［［５−（４−クロロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３１）、
４−［［５−（５−クロロ−２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３２）、
４−［［５−（２−フルオロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３３）、
４−［［５−（４−フルオロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３４）、
４−［［５−（４−メトキシフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３５）、
４−［（５−ベンジルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３６）、
４−［（５−ベンジルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３７）、
４−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３８）、
４−［［５−（３−メチル−２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物３９）、
４−［［５−（５−メチル−２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４１）、
４−［［５−（ベンゾチオフェン−３−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４２）、
４−［［５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４３）、
４−［［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４４）、
４−［［５−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４５）、
４−［［５−（２−フルオロフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４６）、
４−［［５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−チアゾール−４−イル−エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物４８）、
４−［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物４９）、
４−［［５−（２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５０）、
４−［［２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５１）、
４−［［２−（２−ピリジル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５２）、
４−［［２−（２−メトキシフェニル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５３）、
４−［［５−（６，６−ジメチル−３−メチルスルファニル−４−オキソ−５，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−１−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５４）、
４−［［５−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５５）、
４−［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５７）、
４−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５８）、
４−［［５−［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物５９）、
４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６０）、
４−［［４−アミノ−５−［３−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６１）、
４−［［５−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６３）、
４−［［５−（３−モルホリノスルホニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−チエニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６５）、
４−［［５−［３−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６６）、
４−［［４−メチル−５−［２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６７）、
４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６８）、
４−［［５−（４−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物６９）、
４−［［５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７０）、
４−［［５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７１）、
４−［（５−シクロプロピル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７２）、
４−［［５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７３）、
４−［［５−（４−メチル−２−モルホリノ−チアゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７５）、
４−［［５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７７）、
４−［［５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７８）、
−  ４−［［５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）テトラゾール−２−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物７９）、
４−［［５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８０）、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］スルファニル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物８２）、
４−［［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８３）、
４−［［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８４）、
４−［［５−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８５）、
４−［［５−（２−フリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８６）、
４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８７）、
４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８８）、
４−［［５−（２−ピリジル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物８９）、
４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９０）、
４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−フリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（１−イソキノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−キノリル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９７）、
４−［（５−ベンズヒドリル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９８）、
−  ４−［［５−（３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物９９）、
４−［［５−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１００）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（１−フェニルシクロブチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０４）、
４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０６）、
４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［３−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１０９）、
４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１０）、
４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（４−メチル−４−オキシドピペラジン−４−イウム−１−イル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ピペリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１６）、
４−［（４−ベンジル−５−モルホリノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１７）、
４−［［５−（２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１１８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（１−イソキノリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（２−キノリル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２２）、
４−［（５−ピリミジン−２−イルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２３）、
４−［（５−ピリミジン−２−イルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２４）、
３，５−ジフルオロ−４−［（５−ピリミジン−２−イルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２５）、
４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２６）、
４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１２９）、
４−［［５−［３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３０）、
４−［［５−［３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３１）、
４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３２）、
４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１３５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−フェニル−５−（２−チエニル）ピラゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（６−フルオロ−２−メチル−３−キノリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−モルホリノエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−ピラジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１３９）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４０）、
４−［［４−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４１）、
４−［［４−ベンジル−５−（２−フリル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４２）、
４−［［４−ベンジル−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フリルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−（２−フリルメチル）−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（３−イソキノリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４８）、
３，５−ジフルオロ−４−［（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１４９）、
４−［［５−（１−ベンジル−４−フェニル−４−ピペリジル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５０）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５１）、
４−［［５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１５３）、
メチル４−［［２−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１５４）、
メチル４−［［１−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１５５）、
メチル６−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（化合物１５６）、
メチル６−［１−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（化合物１５７）、
４−［［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１５８）、
４−［［１−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１５９）、
４−［［２−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１６０）、
４−［［１−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］メチル］安息香酸（化合物１６１）、
６−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボン酸（化合物１６２）、
３−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル］テトラゾール−５−イル］安息香酸（化合物１６３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−（８−キノリルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６４）、
４−［［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６６）、
４−［［５−［３−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６７）、
４−［［５−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６８）、
４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１６９）、
４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７０）、
４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−２−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７１）、
４−［［５−（４−アミノフェニル）テトラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７２）、
４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７３）、
４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７４）、
４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７５）、
４−［［５−［４−（アミノメチル）フェニル］テトラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７７）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−（３−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７８）、
３，５−ジフルオロ−４−［（４−メチル−５−ピリダジン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１７９）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（３−フルオロ−２−ピリジル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８０）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［３−（モルホリノメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８２）、
４−（（３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１８３）、
４−［［５−［３−［［ベンジル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８４）、
４−［［３−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８５）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［１−メチル−１−（３−ピリジル）エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８７）、
４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８８）、
４−［（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１８９）、
４−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９０）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１９１）、
３，５−ジフルオロ−４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９２）、
４−［［５−（２−モルホリノ−４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９３）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９５）、
４−［［５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（５−モルホリノ−３−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９７）、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１９８）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−（２−フリル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物１９９）、
４−［［５−［５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２００）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−ピリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０２）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（モルホリノメチル）−３−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０３）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（モルホリノメチル）−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０４）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０５）、
−  ４−［［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０６）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０７）、
４−［［５−［５−エチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０８）、
４−［［４−メチル−５−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２０９）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３−ピリジル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１０）、
−  ４−［［５−［５−（ジエチルアミノメチル）−２−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１１）、
３，５−ジフルオロ−４−［［４−メチル−５−［５−（１−ピペリジルメチル）−２−フリル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１２）、
４−［［５−［５−（ジエチルアミノメチル）−２−メチル−３−フリル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−３，５−ジフルオロベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１３）、
４−［（５−フェニルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１４）、
４−［（５−フェニルテトラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１５）、
４−［（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ベンゼンカルボヒドロキサム酸（化合物２１６）、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２１７）
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
以下から選択される請求項３に記載の化合物。
【化６】
2020516671.tif 000158
【化７】
2020516671.tif 000159
【化８】
2020516671.tif 000160
【化９】
2020516671.tif 000161
【化１０】
2020516671.tif 000162
【請求項５】
プロテアソーム阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ステロイド、ブロモドメイン阻害剤、エピジェネティック薬、伝統的な化学療法薬、キナーゼ阻害剤含む群から選択される薬物、好ましくはＪＡＫファミリーの阻害剤、およびＣＴＬＡ４、ＰＤ１、またはＰＤＬ１チェックポイント阻害剤と組み合わせられた、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
臓器移植拒絶、筋炎、異常なリンパ球機能と関連する疾患、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、末梢神経障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん、および神経変性疾患、眼疾患、およびＧＶＨＤを含む群から選択される、ＨＤＡＣ６が介在する１つまたは複数の疾患の処置における、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
治療上有効な量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、およびプロドラッグの少なくとも１種と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
経腸経路、非経口経路、経口経路、局所経路、または吸入経路によって投与するのに適する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
液体または固体の形態、好ましくは、カプセル剤、錠剤、コーティング錠剤、粉末、顆粒、クリーム、または軟膏の形態の、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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