(57)【要約】  本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について前記患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が前記試料中に存在する場合に、前記患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法。
【請求項２】
ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項３】
ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤。
【請求項４】
患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について前記患者から得られる生体試料を評価することによって前記ＦＧＦＲ阻害剤を用いた前記治療が奏効する場合に前記患者が特定され、ここで前記少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用。
【請求項５】
前記ＦＧＦＲ阻害剤がエルダフィチニブである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６】
エルダフィチニブが、１０ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の方法又は使用。
【請求項７】
前記１０ｍｇの用量が断続的に投与される、請求項６に記載の方法又は使用。
【請求項８】
エルダフィチニブが、１０ｍｇの用量で断続的に７日間投与／７日間休薬で投与される、請求項７に記載の方法又は使用。
【請求項９】
エルダフィチニブが、１日１回８ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、繊維芽細胞増殖因子受容体阻害剤を用いた１つ以上のＦＧＦＲ変異体を有する患者の胆管癌を治療する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子的異常の同定は、癌患者に対する適切な治療を選択するのに有用であり得る。これは、その癌の種類の主要な治療選択肢（最先端の治療）に失敗した癌患者、特に２番目以降の治療に認められた標準治療がない場合にも有用である。繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、細胞の生存、増殖、マイグレーション、及び分化の調節に関与する受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。ＦＧＦＲ変異及びＦＧＦＲ融合又は転座を含むＦＧＦＲの変化が、一部の癌で観察されている。今日まで、ＦＧＦＲ変化を有する患者において有効な承認された治療法は存在しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。
【０００４】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、；上記のような１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療すること；特に少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。
【０００５】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有するか、又は融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有するか；又は融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有するか；又は融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有するか；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有するか；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する；特にＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。
【０００６】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有するか、又は融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有するか；又は融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有するか；又は融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有するか；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有するか；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する；特にＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。
【０００７】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有するか、又は融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有するか；又は融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有するか；又は融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有するか；又は融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有するか；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有するか；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する；特にＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。
【０００８】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。
【０００９】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特定の数値への言及は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、少なくともその特定の値を含む。値の範囲が示される場合、別の実施形態は、１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。さらに、範囲で記載された値への言及は、その範囲内のあらゆる値を含む。全ての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。
【００１１】
明細書全体を通して、以下の略称を使用する：ＦＧＦＲ（繊維芽細胞増殖因子受容体）；ＦＦＰＥＴ（ホルマリン固定パラフィン包埋組織）；ＳＮＰ（一塩基多型）。
【００１２】
本明細書で使用する場合、「治療する」及び類似の用語は、癌症状の重症度及び／又は頻度を低減すること、癌症状及び／又は前記症状の根底にある原因を排除すること、癌症状及び／又はそれらの根底にある原因の頻度又は可能性を低減すること、並びに癌によって直接的又は間接的に引き起こされる損傷を改善又は修正することを指す。
【００１３】
「生体試料」は、癌細胞を得ることができ、且つＦＧＦＲ変異体の検出が可能である、患者からの任意の試料を指す。好適な生体試料としては、血液、リンパ液、骨髄、固形の腫瘍試料又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＦＦＰＥＴであり得る。
【００１４】
ＦＧＦＲ変異体
本明細書で使用する場合、語句「ＦＧＦＲ変異体」は、ＦＧＦＲ融合遺伝子、ＦＧＦＲ一塩基多型、ＦＧＦＲ変異、又はこれらの全てを指す。一実施形態では、語句「ＦＧＦＲ変異体」は、ＦＧＦＲ融合遺伝子、ＦＧＦＲ一塩基多型、又はその両方を指す。一実施形態では、語句「ＦＧＦＲ変異体」は、ＦＧＦＲ融合遺伝子を指す。一実施形態では、語句「ＦＧＦＲ変異体」は、ＦＧＦＲ変異を指す。
【００１５】
「ＦＧＦＲ融合体」又は「ＦＧＦＲ融合遺伝子」は、２つの遺伝子間の転座によって作成される、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＲＦ２又はＦＧＦＲ３）又はその一部分及び融合パートナー又はその一部分をコードする遺伝子を指す。患者からの生体試料における１つ以上のＦＧＦＲ融合遺伝子の存在は、開示されている方法を使用するか又は文献に記載されている適切な方法を使用して決定することができる。
【００１６】
「ＦＧＦＲ一塩基多型」（ＳＮＰ）は、個体中で一塩基が異なるＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子を指す。本明細書で開示の治療方法又は使用における具体的なＦＧＦＲ  ＳＮＰは、ＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒである。患者からの生体試料における１つ以上のＦＧＦＲ  ＳＮＰの存在は、開示されている方法を使用するか又は文献に記載されている適切な方法を使用して決定することができる。
【００１７】
本明細書で使用される場合は常に、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒ又はＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒは、３８３位のシステインがアルギニンで置換されたＦＧＦＲ２変異を意味する。用語は、同じ意味で用いられてよい。
【００１８】
開示の方法で使用するためのＦＧＦＲ阻害剤又は使用
本明細書では、開示の方法で使用するのに好適なＦＧＦＲ阻害剤が提供される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、米国特許出願公開第２０１３／００７２４５７Ａ１号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）にて開示されたＦＧＦＲ阻害剤（その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む）（好適なＲ基もまた、米国特許出願公開第２０１３／００７２４５７Ａ１号明細書で開示されている）で胆管癌患者を治療することができる。いくつかの実施形態では、例えば、患者は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（本明細書では「ＪＮＪ−４２７５６４９３」又は「ＪＮＪ４９３」又はエルダフィチニブと称される）：
【化１】
2020521794.tif 000002
、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物で治療することができる。いくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。いくつかの態様では、ＪＮＪ４９３塩基で患者を治療することができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、Ｇａｖｉｎｅ，Ｐ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＺＤ４５４７：Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ，Ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ａｐｒｉｌ  １５，２０１２  ７２；２０４５で記載されるとおりのＮ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（ＡＺＤ４５４７）：
【化２】
2020521794.tif 000003
であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、国際公開第２００６／０００４２０号パンフレットで記載されるとおりの３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−ｌ−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イル）−フェニルアミノ］−ピリミド−４−イル｝−ｌ−メチル−ウレア（ＮＶＰ−ＢＧＪ３９８）：
【化３】
2020521794.tif 000004
であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、国際公開第２００６／１２７９２６号パンフレットで記載されるとおりの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ｌＨ−キノリン−２−オン（ドビチニブ）：
【化４】
2020521794.tif 000005
であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、Ｂｅｌｌｏ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅ−３８１０  Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｄｕａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ  ａｎｄ  ＦＧＦＲ  ｔｈａｔ  Ｅｘｅｒｔｓ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２０１１  ７１（Ａ）１３９６−１４０５及び国際公開第２００８／１１２４０８号パンフレットに記載されるとおりの６−（７−（（ｌ−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）（ルシタニブ；Ｅ−３８１０）：
【化５】
2020521794.tif 000006
であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、国際公開第２０１３／０７６１８６号パンフレットに記載されるもののような抗−ＦＧＦＲ２抗体である。
【００２５】
さらなる好適なＦＧＦＲ阻害剤としては、ＢＡＹ１１６３８７７（Ｂａｙｅｒ）、ＢＡＹ１１７９４７０（Ｂａｙｅｒ）、ＴＡＳ−１２０（Ｔａｉｈｏ）、ＡＲＱ０８７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＳＰ５８７８（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＦＦ２８４（Ｃｈｕｇａｉ）、ＦＰ−１０３９（ＧＳＫ／ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ）、Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ、ＬＹ−２８７４４５５（Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ−７４４４（Ｒｏｃｈｅ）、又はその任意の組合せが挙げられ、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、ＢＡＹ１１６３８７７（Ｂａｙｅｒ）であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、ＢＡＹ１１７９４７０（Ｂａｙｅｒ）であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、ＴＡＳ−１２０（Ｔａｉｈｏ）であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＲＱ０８７（ＡｒＱｕｌｅ）であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＳＰ５８７８（Ａｓｔｅｌｌａｓ）であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性体又は立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＦ２８４（Ｃｈｕｇａｉ）であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＰ−１０３９（ＧＳＫ／ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ）であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性又は立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔであり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性体又は立体異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、ＬＹ−２８７４４５５（Ｌｉｌｌｙ）であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性体又は立体異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、ＲＧ−７４４４（Ｒｏｃｈｅ）であり、化学的に可能である場合に、その任意の互変異性体又は立体異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。
【００３６】
塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法などの従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合物中（一般にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される）で適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。開示される方法で使用するためのＦＧＦＲ阻害剤は、塩が生成される酸のｐＫａに依存してモノ塩、又はジ塩として存在し得る。
【００３７】
酸付加塩は、無機及び有機の両方の多様な酸で生成し得る。酸付加塩の例としては、限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸及び吉草酸並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂を含む酸で生成される塩が挙げられる。
【００３８】
ある特定の群の塩は、酢酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸から生成された塩からなる。別の群の酸付加塩としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩化水素酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸及び酒石酸から生成された塩が挙げられる。
【００３９】
化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る官能基を有する（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であり得る）場合、次いで塩は、好適なカチオンで生成され得る。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋及びＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋などのアルカリ土類金属カチオン並びにＡｌ３＋などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されたものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００４１】
化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、当業者に周知の方法により、例えばアルキル化剤との反応により四級アンモニウム塩を生成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は、本開示の化合物の範囲内である。アミン官能基を含む化合物は、Ｎ−オキシドも生成し得る。アミン官能基を含む化合物への本明細書での言及は、Ｎ−オキシドも含む。化合物が数個のアミン官能基を含む場合、１つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを生成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による、対応するアミンの処理により生成することができ、例えばＪｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より詳細には、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．（１９７７），７，５０９−５１４）の手順に従って作製することができ、この手順では、アミン化合物は、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応する。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合、溶媒和物を単離することが可能である。用語「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンなどと組み合わせた本開示の化合物が挙げられる。化合物は、溶液中でその生物学的効果を発揮し得る。
【００４３】
溶媒和物は、薬化学においてよく知られている。それらは、物質調製のプロセス（例えば、その精製に関連して）、物質の保存（例えば、その安定性）及び物質の取り扱いの容易さにとって重要であり得、多くの場合、化学合成の単離段階又は精製段階の一部として生成される。当業者は、標準的で長く利用された手法により、水和物又は他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するのに利用された単離条件又は精製条件により生成されたかどうかを決定できる。そのような手法の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学又はＸ線粉末回折）及び固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、別名マジックアングルスピニングＮＭＲ又はＭＡＳ−ＮＭＲ）が挙げられる。そのような手法は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ及びＭＳと同様に、熟練した化学者の標準的な分析道具一式の一部である。或いは、当業者は、特定の溶媒和物に要する溶媒の量を含む結晶化条件を利用して、意図的に溶媒和物を生成することができる。その後、上述の標準的な方法を利用して、溶媒和物が生成したかどうかを確認することができる。ＦＧＦＲ阻害剤の任意の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくはクラスレート又は金属との錯体）も包含される。
【００４４】
さらに、化合物は、１つ以上の多形（結晶質）又は非晶質形態を有し得る。
【００４５】
化合物は、１つ以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素への言及は、その元素の全同位元素をその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、その範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ並びに１６Ｏ及び１８Ｏを含む。同位元素は、放射性又は非放射性であり得る。一実施形態では、化合物は、放射性同位元素を含まない。そのような化合物は、治療用途に好ましい。しかし、別の実施形態では、化合物は、１つ以上の放射性同位元素を含み得る。そのような放射性同位元素を含む化合物は、診断に関連して有用であり得る。
【００４６】
いくつかの実施形態では、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療し、ここでＦＧＦＲ阻害剤は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（本明細書では「ＪＮＪ−４２７５６４９３」と称する）、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はＪＮＪ−４２７５６４９３塩基である。
【００４７】
患者の癌の治療方法
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００４８】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００４９】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００５０】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００５１】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００５２】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００５３】
一実施形態では、エルダフィチニブは１０ｍｇの用量で投与される。
【００５４】
一実施形態では、エルダフィチニブは１０ｍｇの用量で断続的に投与される。
【００５５】
一実施形態では、エルダフィチニブは１０ｍｇの用量で断続的に７日間投与／７日間休薬で投与される。
【００５６】
一実施形態では、エルダフィチニブは８ｍｇ、特に１日１回８ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、エルダフィチニブは８ｍｇ、特に１日１回８ｍｇの用量で投与され、血清リン酸塩レベル（例：血清リン酸塩レベルは、５．５ｍｇ／ｄＬ未満であるか、又は７ｍｇ／ｄＬ未満であるか、又は７ｍｇ／ｄＬ〜９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるか、又は９ｍｇ／ｄＬ以下である）に応じて、及び観察された治療関連の有害事象に応じて９ｍｇに増量する選択肢を有する。一実施形態では、増加するかどうかを決定するための血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、特にエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より特定すると１４日目に測定される。
【００５７】
本発明の一実施形態では、本明細書で記載されたような治療方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１に置き換えてもよい。
【００５８】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００５９】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００６０】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００６１】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００６２】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００６３】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００６４】
本発明の一実施形態では、本明細書で記載されたような治療方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１に置き換えてもよい。
【００６５】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００６６】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００６７】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００６８】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００６９】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００７０】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００７１】
本発明の一実施形態では、本明細書で記載されたような治療方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８に置き換えてもよい。
【００７２】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００７３】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００７４】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００７５】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００７６】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００７７】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００７８】
本発明の一実施形態では、本明細書で記載されたような治療方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２に置き換えてもよい。
【００７９】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００８０】
本明細書では、ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００８１】
本明細書では、ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００８２】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００８３】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００８４】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００８５】
本発明の一実施形態では、本明細書で記載されたような治療方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２に置き換えてもよい。
【００８６】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００８７】
本明細書では、ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００８８】
本明細書では、ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００８９】
本明細書では、ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００９０】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００９１】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００９２】
本発明の一実施形態では、本明細書で記載されたような治療方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５に置き換えてもよい。
【００９３】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００９４】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００９５】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００９６】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００９７】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００９８】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【００９９】
本発明の一実施形態では、本明細書で記載されたような治療方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２に置き換えてもよい。
【０１００】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１０１】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１０２】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１０３】
本明細書では、ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１０４】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１０５】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、本明細書で記載されたような治療方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳに置き換えてもよい。
【０１０７】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１０８】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１０９】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１１０】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１１１】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１１２】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、本明細書で記載されたような治療方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋに置き換えてもよい。
【０１１４】
本明細書では、患者の胆管癌を治療する方法であって：少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者からの生体試料を評価することと、少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が試料中に存在する場合に、患者をＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む方法が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１１５】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する患者の胆管癌を治療する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１１６】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１１７】
本明細書では、ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用が開示される。患者は、１つ以上のさらなるＦＧＦＲ変異体を含み得る。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１１８】
本明細書では、患者の胆管癌の治療にて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される阻害剤が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１１９】
本明細書では、患者の胆管癌の治療のための薬剤の製造に対してのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られる生体試料を評価することによってＦＧＦＲ阻害剤を用いた治療が奏効するか、又は奏効する可能性が高い場合に患者が特定され、ここで少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出される使用が開示される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブである。
【０１２０】
一実施形態では、客観的奏効率を示す本明細書に記載のＦＧＦＲ変異体のうちの少なくとも１つを有する、胆管癌患者、特に進行した胆管癌患者の比率は、少なくとも１５％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、又は４０％、又は４５％、又は４５％を上回る。
【０１２１】
例えばＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３ＲなどのＦＧＦＲ変異体の同定及び分析方法は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）又は蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）のようなｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの当業者に公知の、及び本明細書に記載の技術を使用して実施することができる。診断テスト及びスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検材料試料、血液試料（脱落した腫瘍細胞の単離及び濃縮）、又は上に記載されたものから選択される生体試料で実施される。スクリーニングプロセスは、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、又は変異体特異的抗体を含むであろう。
【０１２２】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作成と、それに続くＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅により評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、及び増幅の条件は当業者に公知である。核酸操作及びＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，又はＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載されている標準的な方法により実施される。核酸技術を含む反応及び操作も、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），３ｒｄ  Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。或いは、ＲＴ−ＰＣＲの市販キット（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、又は米国特許第４，６６６，８２８号明細書；同第４，６８３，２０２号明細書；同第４，８０１，５３１号明細書；同第５，１９２，６５９号明細書、同第５，２７２，０５７号明細書、同第５，８８２，８６４号明細書、及び同第６，２１８，５２９号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に述べられた方法を利用できる。ｍＲＮＡ発現を評価するｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技法の例は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）であろう（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９参照）。
【０１２３】
一般に、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主な工程を含む：（１）分析すべき組織の固定化；（２）標的核酸のアクセシビリティを増加させ、非特異的結合を減少させるための試料のハイブリダイゼーション前の処理；（３）生物学的構造又は組織中の核酸の混合物の核酸へのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除くためのハイブリダイゼーション後の洗浄、及び（５）ハイブリダイズされた核酸断片の検出。そのような用途に使用されるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位元素又は蛍光レポーターにより標識されている。好ましいプローブは、厳しい条件下での標的核酸との特異的なハイブリダイゼーションを可能にするほど、例えば、約５０、１００、又は２００ヌクレオチドから約１０００以上のヌクレオチドなど充分に長い。ＦＩＳＨを実施する標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ及びＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；Ｍａｒｃｈ  ２００４，ｐｐｓ．０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。
【０１２４】
変異及び融合は、参照配列ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００１４１．４及びその対応するアミノ酸配列を参照して本明細書に記載されている。
ＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒは、３８３位のシステインがアルギニンで置換されたＦＧＦＲ２変異を意味する。
ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳは、３９０位のシステインがチロシン及びセリンで置換されたＦＧＦＲ２変異を意味する。
ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋは、５４９位のアスパラギンがリジンで置換されたＦＧＦＲ２変異を意味する。
ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４２２７０−１２３２４２５６２及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１０：１１８７０９０３１−１１８７０９２６２、又はＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４２８０９−１２３２４３０８０及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１０：１１８７１０２４７−１１８７１０５９９を有する５’−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１−１７）−ＫＩＡＡ１５９８（ｅｘ７−１５）−３’融合体である。
ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４２４５０−１２３２４２７２３及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ５：１１８３２２１５１−１１８３２２５５０を有する５’−ＤＴＷＤ２（ｅｘ１）−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１８）−３’融合体である。
ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２３９８９３−１２３２４００４２及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１４：６４７４０２１０−６４７４０３１５を有する５’−ＥＳＲ２（ｅｘ１−３）−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１８）−３’融合体である。
ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４１０３２−１２３２４１３５８及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１０：１０３５５７１２９−１０３５５７４３９を有する５’−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１−１７）−ＭＧＥＡ５（ｅｘ１１−１６）−３’融合体である。
ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４２２１８−１２３２４２７７１及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１０：６０４４５４１６−６０４４５５６０を有する５’−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１−１７）−ＢＩＣＣ１（ｅｘ３−２１）−３’融合体である。
ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４０７２５−１２３２４０９２１及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１９：１１１３５７３−１１１３７１０を有する５’−ＦＧＦＲ２（ｘ１８）−ＳＢＮＯ２（ｘ１９−３２）−３’融合体である。
【実施例】
【０１２５】
１）胆管癌を有する患者の治療
標準的な治癒的治療がもはや有効ではなくなった進行性固形腫瘍に登録された１８歳以上の患者において臨床試験を実施した（ＮＣＴ０１７０３４８１；４パート研究）。
・用量漸増試験（パート１、全ての来訪者）は３＋３の設計に従い、患者は０．５、２、４、６、９、及び１２ｍｇＱＤ（２１日サイクル）で上昇するエルダフィチニブの投与を受けた。
・一日用量漸増試験（パート１）の後、２つの断続的用量も、１０及び１２ｍｇ  ７日間投与／７日間休薬（２８日サイクル）で評価した。
・後続のパート（パート２〜４）には、記録化されたＦＧＦＲバイオマーカー陽性疾患が必要であった。
ｏパート２（薬力学コホート、全ての来訪者）及びパート３（９ｍｇＱＤの推奨第２相用量についての用量拡大コホート、他の癌に加えて胆管癌）：
−腫瘍はＫＲＡＳ野生型で、以下のいずれかを有する必要があった：ＦＧＦＲ増幅、ＦＧＦＲ活性化変異、ＦＧＦＲ転座、又はＦＧＦＲ活性化のその他の異常。
ｏパート４（断続的な１０ｍｇについての用量拡大コホート、他の癌に加えて胆管癌）：
−腫瘍はＦＧＦＲ活性化変異又はＦＧＦＲ転座を有する必要があった。
・パート１及びパート２の血漿中のエルダフィニチブ濃度を測定するために、一連の血液試料を収集した。パート３及びパート４でまばらな試料を収集した。
【０１２６】
結果
ＦＧＦＲ−異常胆管癌を有する１１人の患者を９ｍｇＱＤ（ｎ＝１、パート３）又は断続的な１０ｍｇ（ｎ＝１０、パート４）で治療した。
１１人の患者のうち：３人（２７．３％）はＦＧＦＲ変異を有し、８人（７２．７％）は転座を有した。
治療期間の中央値は、５．３カ月（範囲、１〜１６カ月）であった。
患者は中央値６サイクル（範囲、２〜１７）を受けた。
ほとんどの患者が６サイクル以上を受け（８／１１；７２．７％）、うち４人（３６．４％）は９サイクル以上で治療された。
胆管癌患者の全身エルダフィチニブ暴露は、この研究の他の全ての癌指標の患者と同様であった。
３人の部分奏効のうち、１人の患者にＦＧＦＲ変異（ＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒ）があり、２人にＦＧＦＲ転座（ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１［ｎ＝１］及びＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１［ｎ＝１］の融合）があった。
安定した疾患を含む全体的な疾患制御率は５４．５％（６／１１）であった。
追跡期間の中央値が５．５カ月の場合：
ｏ奏効期間の中央値は、１１．４カ月（９５％ＣＩ、９．９〜１２．９カ月）であった。
ｏ無進行生存（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）の中央値は、５．１カ月（９５％ＣＩ、１．６〜１１．８カ月）であった。
−６及び９カ月の無進行生存率は、それぞれ、３６％及び２４％であった。
ｏ期間区切り日現在、１人の患者が研究治療を継続中である。
この厳しく前治療された集団で、客観的奏効率は２７．３％であり、エルダフィチニブ９ｍｇＱＤ又は断続的な１０ｍｇ間欠投与の奏効期間の中央値は１１．４カ月であり、全ての奏効は後者の投与スケジュールで見られた。
疾患制御率は、５４．５％であった。
安全性及びＰＫデータは、この研究のパート１で以前に公開された結果のデータと一致した（Ｔａｂｅｒｎｅｒｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ：Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３：３４０１−３４０８，２０１５）。
【０１２７】
２）胆管癌を有する患者の治療
進行性非小細胞肺癌、尿路上皮癌、食道癌又は胆管癌を有するアジア人参加者における、ＪＮＪ−４２７５６４９３（エルダフィチニブ）の臨床効果を評価する研究。（ＮＣＴ０２６９９６０６；ＬＵＣ２００１）。
ＬＵＣ２００１は、少なくとも１回の先行する全身治療に失敗したＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅの試験に基づいたＦＧＦＲの変化を伴う進行性胆管癌患者を含む非盲検多施設第２ａ相試験である。主要評価項目は、客観的奏効率（ＯＲＲ；固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１による）である。副次的評価項目は、疾患制御率（ＤＣＲ）、安全性、及び薬物動態学である。疾患は疾患の進行（ＰＤ）まで８週間ごとに評価される。参加者は、２８日サイクルで９ｍｇに増量する選択肢とともに、エルダフィチニブの開始用量８ｍｇを１日１回受ける。薬物の用量は、プロトコルのガイドラインに基づいて、修正、遅延、又は中止することができる。
【０１２８】
含有基準：
・病理学的又は細胞学的に確認された、進行性又は難治性の腫瘍（以前の治療の総ライン数に制限はないが、参加者は少なくとも１ラインの抗がん療法を受けている必要がある［局所標準治療による］）：扁平及び非扁平進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、食道癌、尿路上皮癌、及び胆管癌
・参加者は、次の分子適格性基準を満たさなければならない（腫瘍組織ベースのアッセイのいずれかを使用して中央又は現地の実験室で診断され、以下のうちの少なくとも１つを示さなければならない）：ａ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）遺伝子転座、ｂ）活性化すると考えられるＦＧＦＲ遺伝子変異、ｃ）ＦＧＦＲ経路の活性化又はエルダフィチニブによって阻害される他の潜在的な標的／経路の証拠を有する参加者もまた、新たなバイオマーカーデータに裏付けられている場合、考慮され、登録が可能となり得る。
・固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ、バージョン１．１）の判定基準、及びベースラインでのＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）により定義される記録化された疾患の進行による測定可能な疾患の存在
・米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコア０又は１
女性の参加者（子供を産む可能性があり、性的に活発）及び男性の参加者（子供を産む可能性のあるパートナーを有する）は、医学的に許容される避妊方法を使用しなければならない。男性の参加者は、性的に活発な場合に非常に効果的な避妊測定を使用しなければならず、精子を提供してはならない。
サイクル１の１日目より前の１４日以内からサイクル１の投与前までの適切な骨髄、肝臓、腎機能
【０１２９】
除外基準：
・研究薬の最初の投与の最大４週間前までの２週間以内又は薬物の少なくとも５半減期のいずれか長い方の治験抗がん剤を用いた化学療法、標的療法、免疫療法、又は治療。局所緩和放射線治療（しかしながら標的病変への放射線を含むべきではない）及び進行中の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ビスホスホネート、及びデノスマブが許可される。
・スクリーニング中（サイクル１の１日目からサイクル１の投与前までの１４日以内）及びホスフェートレベルの医学的管理にもかかわらず、通常の上限（ＵＬＮ）を超える（＞）持続性ホスフェートを有する参加者
参加者は、ＱＴｃ延長及びトルサード・ド・ポワント（Ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  Ｐｏｉｎｔｅｓ）を引き起こす重大なリスクがあることが知られている薬剤を服用している。これらの薬剤のいずれかを中止した参加者は、試験薬の最初の投与の前に、少なくとも５日間又は少なくとも５半減期（どちらか長い方）のウォッシュアウト期間を有していなければならない。
スクリーニングで行われた心エコー検査（又はマルチゲート収集［ＭＵＧＡ］）によって評価した場合に５０％未満（＜５０％）の左心室駆出分画率（ＬＶＥＦ）
・制御不良の高血圧若しくは糖尿病、抗生物質を必要とする進行中の活動性感染症、精神疾患、制御不能な心血管疾患、又は研究者の評価による胃腸穿孔のリスクが挙げられるがこれらに限定されない制御不能な併発疾患
・バイオマーカーの事前スクリーニング結果に応じて、又は参加者がエルダフィチニブ若しくはその添加剤に対する既知のアレルギー、過敏症、若しくは不耐性を持っている場合、それぞれ事前に選択的ＦＧＦＲ阻害剤治療又はＲＥＴ阻害剤治療を受けた
眼毒性のリスクを高める可能性のある任意の角膜又は網膜の異常
すべての性別が研究対象である。参加者は１８歳以上である。
ファーストライン化学療法後に進行した進行性胆管癌患者は、治療選択肢が限られ、予後が悪い。
【０１３０】
予備的結果（スナップショット）：２０１８年３月２０日の時点で、進行性胆管癌患者１５０人が分子スクリーニングされ、２５人がＦＧＦＲの変化があり、そのうち１１人に８ｍｇのｑｄエルダフィチニブが投与され、全ての奏効が評価可能であった。年齢中央値は５３．０歳であり、ＥＣＯＧスコアはそれぞれ６人及び５人の被験者で０／１であった。治療サイクル数の中央値は４．０であり、治療期間の中央値は３．５カ月であった。３人が部分奏効（ＰＲ）、２人が未確認ＰＲ（ｕＰＲ）、４人が安定した疾患（ＳＤ）、及び２人がＰＤであった。ＯＲＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ｕＣＲ＋ｕＰＲ）は、４５．５％である。ＤＣＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ｕＣＲ＋ｕＰＲ＋ＳＤ）は、８１．８％である。６人の被験者は、まだ治療中である。すべての被験者がＡＥを経験し、７人がグレード３以上のＡＥを経験し、３人が薬物関連ＳＡＥのない重篤なＡＥ（ＳＡＥ）を経験し、全員がＡＥによる薬物中断を引き起こし、３人がＡＥによる用量減少を引き起こしたが、ＡＥは治療中止又は死を引き起こさなかった。最も一般的なＡＥ（＞３０％）は、高リン酸塩血（８／１１）、ドライマウス（７／１１）、口内炎（７／１１）、下痢（４／１１）、爪障害（４／１１）、及び手掌足底感覚異常症（４／１１）であった。
部分奏効が確認済み又は未確認の参加者には、ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８及びＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２融合、ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２融合、ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳ変異、及びＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５融合を有する参加者が含まれる。
安定した疾患を有する参加者には、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１融合、ＳＢＮＯ２パートナーを有するＦＧＦＲ２融合、ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋ変異、及びＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８融合を有する参加者が含まれる。
【０１３１】
結論：ＰＫの特性は、他のエルダフィチニブ研究のデータと一致している。エルダフィチニブは、ＦＧＦＲ異常進行性胆管癌を有する患者において、有望な臨床活動及び許容できる安全性プロファイルを示した。
【国際調査報告】
2020521794.tif 000007
2020521794.tif 000008