(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】
2005054213.tif 000264
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素または低級アルキル等）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）等であり、Ｘ２は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素または低級アルキル等、Ｒ１４はＲ６と共に隣接する原子と一緒になって環を形成してもよい）または−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１５はＲ６またはＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１６はＲ９と一緒になって結合を形成してもよい）であり、Ｘ３はＣＯＯＲ１７またはＣ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９等である）で示される化合物、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005054213.tif 000258
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｘ２は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ２６＝ＣＲ２７−（ここでＲ２６およびＲ２７は各々独立して水素または低級アルキルである）、−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルである）または−ＣＯＣＲ２４Ｒ２５−（ここでＲ２４およびＲ２５は各々独立して水素または低級アルキルである）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化２】
2005054213.tif 000259
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素または低級アルキルである）であり、
但し、Ｒ６はＲ１４と共に隣接する原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９およびＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ１５およびＲ１６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ２４と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい）
で示される化合物（但し、Ｒ１が非置換低級アルキルかつＲ５およびＲ７が共にブロモかつＸ１が−Ｏ−である化合物、Ｒ１が非置換低級アルキルかつＸ２が−ＣＨ２−である化合物、およびＲ２が水素かつＸ２が−Ｏ−である化合物を除く）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリールチオである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリールチオである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
但し、Ｒ６はＲ１４と共に隣接する原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９およびＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ１５およびＲ１６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ２４と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
但し、Ｒ９およびＲ１０はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ１がＯ、Ｓ、ＮＲ１１（ここでＲ１１は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）またはＣＨ２ＣＯである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１が低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ）またはヘテロ環式基であり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールまたはヘテロ環式基）、置換基を有していてもよい低級アルキニル（置換基としては、アリール）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（置換基としては、ハロゲン）、アルコキシカルボニル、アシル、カルバモイル、置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ）またはアリールチオであり、
Ｒ３およびＲ４が各々独立して、水素、低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン）であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン）または置換基を有していてもよい低級アルコキシ（置換基としては、ハロゲン）であり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２ＣＯであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化３】
2005054213.tif 000260
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素または低級アルキルである）である、
但し、Ｒ６はＲ１４と共に隣接する原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９およびＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ１５およびＲ１６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ２４と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｘ２が単結合、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＲ２６＝ＣＲ２７−（ここでＲ２６およびＲ２７は各々独立して水素または低級アルキルである）、である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｘ２が−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５は水素または低級アルキルであり、Ｒ１６はＲ９と一緒になって結合を形成している、またはＲ１６はＲ９およびＲ１５はＲ１０と各々一緒になって結合を形成している）である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｘ２が−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニルまたはＲ１４はＲ６と共に隣接する原子と一緒になって環を形成している）、−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成している、Ｒ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、または、Ｒ１５はＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成かつＲ１６はＲ９と一緒になって結合を形成している）または−ＣＯＣＲ２４Ｒ２５−（ここでＲ２４はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成かつＲ２５はＲ９と一緒になって結合を形成している）である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｘ２は−Ｏ−であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成しており、
Ｒ１０は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシアノであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり、
Ｘ２は−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５は水素または低級アルキルであり、Ｒ１６はＲ９と一緒になって結合を形成している）であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１がハロゲン、置換基を有している低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｘ２は単結合または−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルである）であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−であり、
Ｘ２が−ＮＲ１４−（ここでＲ１４はＲ６と共に隣接する原子と一緒になって環を形成している）、−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成している）、または−ＣＯＣＲ２４Ｒ２５−（ここでＲ２４はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成かつＲ２５はＲ９と一緒になって結合を形成している）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成しており、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−であり、
Ｘ２が−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５はＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成かつＲ１６はＲ９と一緒になって結合を形成している、またはＲ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成している）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成しており、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−であり、
Ｘ２は単結合または−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルである）であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
式：
【化４】
2005054213.tif 000261
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｒ１７は水素または低級アルキルである）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が各々独立して、水素または置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
はＲ２０およびＲ２１が各々独立して水素、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項２０記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
式：
【化５】
2005054213.tif 000262
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２３は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｒ１７は水素または低級アルキルである）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が水素であり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が水素であり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２３が各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項２２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
式：
【化６】
2005054213.tif 000263
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は水素であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｒ１５が低級アルキルであり、
Ｒ１６が水素であり、
Ｒ１７は水素または低級アルキルである）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項２４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニストとして使用する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はペルオキシソーム増殖活性化受容体（以下、ＰＰＡＲとする）アゴニスト活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】  細胞内顆粒であるペルオキシソームを増殖させるペルオキシソーム増殖薬は、脂質代謝の重要な調節因子であると考えられている。そのペルオキシソーム増殖薬によって活性化される核内受容体ＰＰＡＲは、内分泌、代謝、炎症等に関わる多機能な受容体であることが判明しており、そのリガンドが種々の医薬品として応用可能であるとして近年活発な研究が行われている。【０００３】  ＰＰＡＲは種々の動物臓器からサブタイプ遺伝子が見出されており、ファミリーを形成している。哺乳類においてはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβと呼ばれることもある）およびＰＰＡＲγの３種のサブタイプに分類されている。【０００４】  高脂血症薬として用いられているフィブラート類はＰＰＡＲαの活性化を介した血清脂質改善遺伝子群の転写促進によりその活性を示すと考えられている。また、骨代謝および非ステロイド性抗炎症薬の活性発現にＰＰＡＲαが関与している可能性も示唆されている。【０００５】  インスリン抵抗性改善剤であるチアゾリジンジオン系化合物はＰＰＡＲγのリガンドである。これらの化合物が血糖降下作用、脂質低下作用、脂肪細胞分化誘導作用等を示すことから、ＰＰＡＲγアゴニストは糖尿病、高脂血症、肥満等の治療薬としての開発が期待される。また、ＰＰＡＲγアゴニストは慢性膵炎、炎症性大腸炎、糸球体硬化症、アルツハイマー症、乾癬、パーキンソン症、バセドウ氏病、慢性関節リウマチ、癌（乳癌、結腸癌、前立腺癌等）および不妊等の治療薬となり得るとして期待されている。【０００６】  ＰＰＡＲδを脂肪細胞特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウスが太りにくいこと等が報告されており、ＰＰＡＲδアゴニストは抗肥満薬、糖尿病薬になり得ると考えられている。さらにＰＰＡＲδアゴニストは結腸癌、骨粗しょう症、不妊、乾癬、多発性硬化症等の治療薬としても可能性も示唆されている。【０００７】  これらの知見より、ＰＰＡＲアゴニストは高脂血症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、炎症、アレルギー性疾患（炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膵炎、多発性硬化症、糸球体硬化症、乾癬等）、骨粗しょう症、不妊、癌、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病等の治療または予防に有用であるとして期待されている（非特許文献１参照）。【０００８】  特許文献１および特許文献２にはＰＰＡＲアゴニスト活性を有する種々の化合物が開示されており、イソキサゾール化合物も記載されている。しかし、本発明化合物のようにイソキサゾール骨格およびフェノキシ酢酸、フェニルチオ酢酸またはフェニルアミノ酢酸骨格を併せ持つ化合物は記載されていない。さらに、特許文献２のイソキサゾール化合物は本発明化合物と比較すると、イソキサゾール上の置換基の位置関係が異なる。また、ＰＰＡＲαおよび（または）ＰＰＡＲγアゴニスト活性は確認されているがＰＰＡＲδアゴニスト活性についてはデータが記載されていない。さらに、イソキサゾール化合物についてはαまたはγアゴニスト活性すらデータが記載されておらず、ＰＰＡＲアゴニスト活性が確認されていない。【０００９】  特許文献３にはイソキサゾール化合物が記載されてい���が、本発明化合物と比較すると、イソキサゾール上の置換基の位置関係が異なる。また、ＦＸＲ  ＮＲ１Ｈ４受容体のリガンドであり高コレステロール血症や高脂血症に有用であると記載されているが、ＰＰＡＲアゴニスト活性については記載されていない。【００１０】  特許文献４にはイソキサゾール化合物が記載されているが、本発明化合物と比較すると、イソキサゾール上の置換基の位置関係が異なる。また、動脈硬化や高血圧に有用である旨開示されているが、ＰＰＡＲアゴニスト活性については記載されていない。【００１１】  特許文献５および６には、チアゾール化合物、オキサゾール化合物およびイミダゾール化合物がＰＰＡＲδアゴニスト活性を有することが記載されているが、イソキサゾール化合物については示唆されていない。【００１２】  特許文献７には、末端が桂皮酢酸であるイソキサゾール化合物が記載されている。甲状腺受容体アンタゴニスト活性を有することが記載されているが、ＰＰＡＲアゴニスト活性については記載されていない。【００１３】  特許文献８には、イソキサゾール化合物が記載されている。本発明化合物と異なり、末端がフェノキシ酢酸である場合に、イソキサゾール上の置換基に水素が存在する。ＰＰＡＲαおよびδアゴニスト活性のデータが開示されている。【００１４】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９９／１１２５５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９９／５８５１０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ０３／１５７７１号パンフレット
【特許文献４】欧州特許出願公開第０５５８０６２号明細書
【特許文献５】国際公開第ＷＯ０１／００６０３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ０２／１４２９１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ０１／３６３６５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第ＷＯ０３／０８４９１６号パンフレット
【非特許文献１】カレント  メディシナル  ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２００３年、第１０巻、第２６７−２８０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】  本発明の目的は、優れたＰＰＡＲアゴニストを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】  本発明者らは、鋭意研究の結果、以下の優れたＰＰＡＲアゴニストの合成に成功した。イソキサゾールの４位が水素でありかつ末端がフェノキシ酢酸である化合物が特許文献８で公知となっている。しかし、本発明者らは、４位の水素をメチルなど他の置換基に置換した化合物が、置換前の化合物と比較して、ＰＰＡＲ転写活性が大きく改善されることを見出した。また、末端の側鎖をフェノキシ酢酸から桂皮酸に置換した化合物が、置換前の化合物と比較して、薬物代謝酵素に対する阻害が少ないことを見出した。【００１７】  本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2005054213.tif 000002
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｘ２は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ２６＝ＣＲ２７−（ここでＲ２６およびＲ２７は各々独立して水素または低級アルキルである）、−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルである）または−ＣＯＣＲ２４Ｒ２５−（ここでＲ２４およびＲ２５は各々独立して水素または低級アルキルである）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化２】
2005054213.tif 000003
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素または低級アルキルである）であり、
但し、Ｒ６はＲ１４と共に隣接する原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９およびＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ１５およびＲ１６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ２４と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい）
で示される化合物（但し、Ｒ１が非置換低級アルキルかつＲ５およびＲ７が共にブロモかつＸ１が−Ｏ−である化合物、Ｒ１が非置換低級アルキルかつＸ２が−ＣＨ２−である化合物、およびＲ２が水素かつＸ２が−Ｏ−である化合物を除く）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）Ｒ１がハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）Ｒ２が、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリールチオである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４）Ｒ２が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリールチオである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５）Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
但し、Ｒ６はＲ１４と共に隣接する原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９およびＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ１５およびＲ１６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ２４と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７）Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
但し、Ｒ９およびＲ１０はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（８）Ｘ１がＯ、Ｓ、ＮＲ１１（ここでＲ１１は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）またはＣＨ２ＣＯである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（９）Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１０）Ｒ１が低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ）またはヘテロ環式基であり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールまたはヘテロ環式基）、置換基を有していてもよい低級アルキニル（置換基としては、アリール）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（置換基としては、ハロゲン）、アルコキシカルボニル、アシル、カルバモイル、置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ）またはアリールチオであり、
Ｒ３およびＲ４が各々独立して、水素、低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン）であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン）または置換基を有していてもよい低級アルコキシ（置換基としては、ハロゲン）であり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２ＣＯであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化３】
2005054213.tif 000004
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素または低級アルキルである）である、
但し、Ｒ６はＲ１４と共に隣接する原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９およびＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ９と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ１５およびＲ１６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ６はＲ２４と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１１）Ｘ２が単結合、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＲ２６＝ＣＲ２７−（ここでＲ２６およびＲ２７は各々独立して水素または低級アルキルである）、である、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１２）Ｘ２が−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５は水素または低級アルキルであり、Ｒ１６はＲ９と一緒になって結合を形成している、またはＲ１６はＲ９およびＲ１５はＲ１０と各々一緒になって結合を形成している）である、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１３）Ｘ２が−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニルまたはＲ１４はＲ６と共に隣接する原子と一緒になって環を形成している）、−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成している、Ｒ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、または、Ｒ１５はＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成かつＲ１６はＲ９と一緒になって結合を形成している）または−ＣＯＣＲ２４Ｒ２５−（ここでＲ２４はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成かつＲ２５はＲ９と一緒になって結合を形成している）である、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１４）Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｘ２は−Ｏ−であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１５）Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成しており、
Ｒ１０は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシアノであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり、
Ｘ２は−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５は水素または低級アルキルであり、Ｒ１６はＲ９と一緒になって結合を形成している）であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１６）Ｒ１がハロゲン、置換基を有している低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｘ２は単結合または−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルである）であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１７）Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−であり、
Ｘ２が−ＮＲ１４−（ここでＲ１４はＲ６と共に隣接する原子と一緒になって環を形成している）、−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成している）、または−ＣＯＣＲ２４Ｒ２５−（ここでＲ２４はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成かつＲ２５はＲ９と一緒になって結合を形成している）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１８）Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成しており、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−であり、
Ｘ２が−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５はＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成かつＲ１６はＲ９と一緒になって結合を形成している、またはＲ９およびＲ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成している）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１９）Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成しており、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−であり、
Ｘ２は単結合または−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルである）であり、
Ｘ３がＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２０）式：
【化８６】
2005054213.tif 000005
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｒ１７は水素または低級アルキルである）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２１）Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が各々独立して、水素または置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１が各々独立して水素、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−である、（２０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２２）式：
【化８７】
2005054213.tif 000006
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２３は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｒ１７は水素または低級アルキルである）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２３）Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４水素であり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が水素であり、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２３が各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−である、（２２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２４）式：
【化８８】
2005054213.tif 000007
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は水素であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、
Ｒ１５が低級アルキルであり、
Ｒ１６が水素であり、
Ｒ１７は水素または低級アルキルである）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２５）Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である、（２４）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２６）請求項（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物、
（２７）（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニストとして使用する医薬組成物、を提供する。
さらには、以下の発明も提供する。
（Ｘ１）式（Ｉ）：
【化４】
2005054213.tif 000008
（式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成してもよく、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり、
Ｘ２は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）または−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１６はＲ９と一緒になって結合を形成してもよい）であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７、Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８ＯＲ１９、
【化５】
2005054213.tif 000009
（ここでＲ１７〜Ｒ１９は各々独立して水素または低級アルキル）である）
で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ２）Ｒ１がハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基である、（Ｘ１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ３）Ｒ２が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリールチオである、（Ｘ１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ４）Ｒ３およびＲ４が共に水素である、（Ｘ１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ５）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、Ｒ７およびＲ８は共に水素である、（Ｘ１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ６）Ｒ９およびＲ１０が共に水素である、（Ｘ１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ７）Ｘ１がＯ、Ｓ、ＮＲ１１（ここでＲ１１は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル）またはＣＨ２ＣＯである、（Ｘ１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ８）Ｘ２が単結合またはＯである、（Ｘ１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ９）Ｘ３がカルボキシである、（Ｘ１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ１０）（Ｘ１）〜（Ｘ９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（Ｘ１１）（Ｘ１）〜（Ｘ９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニストとして使用する医薬組成物。
（好ましくは上記化合物のうち、Ｘ３がＣＯＯＲ１７であり、Ｘ２が−ＣＲ１５Ｒ１６−であり、かつＲ１６が水素または低級アルキルである化合物を除いた化合物である）
を提供する。【００１８】  さらに、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＰＰＡＲ活性化方法、詳しくは高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療方法および／または予防方法を提供する。【００１９】  別の態様として、ＰＰＡＲ活性化のための医薬、詳しくは高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【発明の効果】
【００２０】  後述の試験結果から明らかなとおり、本発明化合物はＰＰＡＲアゴニスト作用を示し、本発明化合物は医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】  本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。【００２２】  「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。【００２３】  「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。【００２４】  「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。【００２５】  「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロ環アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換基を有していてもよいイミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、低級アルキルチオカルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、アシ��オキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ヘテロ環式基等）が挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。【００２６】  「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」等の置換基としての「ヘテロ環式基」として好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、フリル、チエニルまたはピリジルである。【００２７】  「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「アリール低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルカルバモイルオキシ」、「低級アルキルチオカルバモイルオキシ」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルコキシカルボニル」および「低級アルコキシカルボニルアミノ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。【００２８】  「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」および「置換されていてもよいイミノ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。【００２９】  「アシル」とは（ａ）炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、（ｂ）炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル、（ｃ）炭素数７〜１１のアリールカルボニルおよび（ｄ）ホルミルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。【００３０】  「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。【００３１】  「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられる。さらに、シクロアルキルカルボニルおよびアリールカルボニルは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニルおよび／またはヒドロキシ低級アルケニル等で置換されていてもよい。【００３２】  「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。さらに低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニルおよび／またはヒドロキシ低級アルケニル等で置換されていてもよい。【００３３】  「置換基を有していてもよいカルバモイル」、「置換基を有していてもよいチオカル���モイル」、「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ」、「置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。【００３４】  「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。【００３５】  「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニルイル、アセナフテニルおよびフルオレニル等が挙げられる。他の非芳香族炭化水素環と縮合している場合、結合手はいずれの環に有していてもよい。アリールの好ましい例としてはフェニルが挙げられる。【００３６】  「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、特に記載のない限り、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられる。さらに、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、アルキレンジオキシおよび／またはオキソ等で置換されていてもよい。【００３７】  「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリールアミノ」および「アリールスルホニルオキシ」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。【００３８】  「置換基を有していてもよいアリールオキシ」、「置換基を有していてもよいアリールチオ」および「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ」の置換基は特に記載のない限り、上記「置換基を有していてもよいアリール」の置換基と同様である。【００３９】  「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベ���ゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；インドリニル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。ヘテロ環式基が縮合環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。【００４０】  Ｒ１およびＲ２としての「ヘテロ環式基」の好ましい例はピリジル、モルホリノ、ピペラジノまたはピペリジノである。【００４１】  「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様である。【００４２】  「ヘテロ環アミノ」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。【００４３】  「Ｒ６はＲ１４と共に隣接する原子と一緒になって環を形成」する、または「Ｒ１４はＲ６と共に隣接する原子と一緒になって環を形成」するとは、Ｒ１４とＲ６が、式（Ｉ）のベンゼン環に縮合する１〜３のヘテロ原子を持つ４〜７員環を形成することを意味する。ベンゼン環との縮合複素環の好ましい例は、置換基を有していてもよい２環のヘテロ環であり、例えば、インドール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキザジン、２，３−ジヒドロベンズチアゾール、２，３−ジヒドロベンズオキサゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，４−ジヒドロキノリン等が挙げられる。「置換基を有していてもよい２環のヘテロ環」の置換基は、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基と同様の置換基及びオキソ基である。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、オキソである。特に、ベンゼン環に縮合している複素環上の置換基としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。
なお、「置換基を有していてもよいヘテロ環」の好ましい例は、
【化６】
2005054213.tif 000010
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２０〜Ｒ２２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である）である。【００４４】  「Ｒ６とＲ９およびＲ１０は隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」する、または「Ｒ９およびＲ１０とＲ６は隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」するとは、Ｒ６とＲ９およびＲ１０が、式（Ｉ）のベンゼン環に縮合する０〜３のヘテロ原子を持つ４〜７員環を形成することを意味する。ベンゼン環との縮合環の好ましい例は、置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環（特に、置換基を有していてもよいナフタレン）または置換基を有していてもよい２環のヘテロ環である。例えば、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソキサゾール、１Ｈ−インダゾール、ナフタレン、キナゾリン、イソキノリン、２Ｈ−クロメン、１，４−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環（特に、置換基を有していてもよいナフタレン）」および「置換基を有していてもよい２環のヘテロ環」の置換基は、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基と同様の置換基及びオキソ基である。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、オキソである。特に、ベンゼン環に縮合している複素環上の置換基としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。
なお、「置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環（特に、置換基を有していてもよいナフタレン）」および「置換基を有していてもよい２環のヘテロ環」の好ましい例は、
【化７】
2005054213.tif 000011
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０〜Ｒ２２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｒ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２６およびＲ２７は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である）である。【００４５】  「Ｒ６はＲ９と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」する、または「Ｒ９はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」するとは、Ｒ６とＲ９が、式（Ｉ）のベンゼン環に縮合する０〜３のヘテロ原子を持つ４〜７員環を形成することを意味する。ベンゼン環との縮合環の好ましい例は、置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環（特に、置換基を有していてもよいナフタレン）または置換基を有していてもよい２環のヘテロ環である。「置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環（特に、置換基を有していてもよいナフタレン）」および「置換基を有していてもよい２環のヘテロ環」の置換基は、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基と同様の置換基及びオキソ基である。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、オキソである。特に、ベンゼン環に縮合している複素環上の置換基としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。
なお、「置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環（特に、置換基を有していてもよいナフタレン）」および「置換基を有していてもよい２環のヘテロ環」の好ましい例は、
【化８】
2005054213.tif 000012
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である）である。【００４６】  「Ｒ６とＲ１５およびＲ１６は隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」する、または「Ｒ１５およびＲ１６とＲ６は隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」するとは、Ｒ６とＲ１５およびＲ１６が、式（Ｉ）のベンゼン環に縮合する０〜３のヘテロ原子を持つ４〜７員環を形成することを意味する。ベンゼン環との縮合環の好ましい例は、置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環（特に、置換基を有していてもよいナフタレン）または置換基を有していてもよい２環のヘテロ環である。例えば、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソキサゾール、１Ｈ−インダゾール、ナフタレン、キナゾリン、イソキノリン、２Ｈ−クロメン、１，４−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環（特に、置換基を有していてもよいナフタレン）」および「置換基を有していてもよい２環のヘテロ環」の置換基は、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基と同様の置換基及びオキソ基である。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、オキソである。特に、ベンゼン環に縮合している複素環上の置換基としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。
なお、「置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環（特に、置換基を有していてもよいナフタレン）」および「置換基を有していてもよい２環のヘテロ環」の好ましい例は、
【化９】
2005054213.tif 000013
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０〜Ｒ２２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ２３は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である）である。【００４７】  「Ｒ６はＲ２４と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」する、または「Ｒ２４はＲ６と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」するとは、Ｒ６とＲ２４が、式（Ｉ）のベンゼン環に縮合する０〜３のヘテロ原子を持つ４〜７員環を形成することを意味する。ベンゼン環との縮合環の好ましい例は、置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環または置換基を有していてもよい２環のヘテロ環である。「置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環」および「置換基を有していてもよい２環のヘテロ環」の置換基は、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基と同様の置換基及びオキソ基である。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、オキソである。特に、ベンゼン環に縮合している複素環上の置換基としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。
なお、「置換基を有していてもよい炭素数８〜１１の環の炭素環」および「置換基を有していてもよい２環のヘテロ環」の好ましい例は、
【化１０】
2005054213.tif 000014
（式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０〜Ｒ２３は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ２５は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である）である。【００４８】  「Ｒ９はＲ２５と一緒になって結合を形成」する、または「Ｒ２５はＲ９と一緒になって結合を形成」するとは、
【化１１】
2005054213.tif 000015
（式中、
Ｒ１０およびＲ２４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である）
であることを意味する。【００４９】  「Ｒ９はＲ１０と一緒になって環を形成」するとは、Ｒ９とＲ１０が、０〜３のヘテロ原子を持つ３〜７員環を形成することを意味する。該環の好ましい例は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環または置換基を有していてもよいヘテロ単環である。例えば、シクロアルカン（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン）およびオキサン等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環（特に、置換基を有していてもよい３員環）」および「置換基を有していてもよいヘテロ単環」の置換基は、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基と同様の置換基である。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、オキソである。特に、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。
なお、「置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環（特に、置換基を有していてもよい３員環）」および「置換基を有していてもよいヘテロ単環」の好ましい例は、
【化１２】
2005054213.tif 000016
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ２は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＮＲ１４−（ここでＲ１４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである。）−ＣＲ１５Ｒ１６−（ここでＲ１５およびＲ１６は各々独立して水素または低級アルキルである。）または−ＣＯＣＲ２３Ｒ２４−（ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立して水素または低級アルキルである。）
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である。【００５０】  「Ｒ１０はＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」する、または「Ｒ１５はＲ１０と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成」するとは、Ｒ１５とＲ１０が、０〜３のヘテロ原子を持つ４〜７員環を形成することを意味する。該環の好ましい例は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環または置換基を有していてもよいヘテロ単環である。例えば、チオフェン、ピリミジン、フラン、ピリジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリダジン、ピラジン、チアゾール、オキサゾール等が挙げられる。
特に、Ｒ１６がＲ９と一緒になって結合を形成している場合、Ｒ９およびＲ１０がＲ１５と共に隣接する炭素原子と一緒になって環を形成している場合が好ましい。「置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環」および「置換基を有していてもよいヘテロ単環」の置換基は、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基と同様の置換基である。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、オキソである。特に、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。
なお、「置換基を有していてもよい炭素数３〜７の炭素単環（特に、置換基を有していてもよいフェニル）」および「置換基を有していてもよいヘテロ単環」の好ましい例は、
【化１３】
2005054213.tif 000017
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０〜Ｒ２２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ１１−（ここでＲ１１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）、−ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ−（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数）であり（特に好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、特に−Ｓ−である）、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である）である。【００５１】  「Ｒ９はＲ１６と一緒になって結合を形成」する、または「Ｒ１６はＲ９と一緒になって結合を形成」するとは、
【化１４】
2005054213.tif 000018
（式中、
Ｒ１０およびＲ１５は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である）
であることを意味する。【００５２】  「Ｒ１６はＲ９およびＲ１５はＲ１０と各々一緒になって結合を形成」するとは、
【化１５】
2005054213.tif 000019
（式中、
Ｘ３はＣＯＯＲ１７（ここでＲ１７は水素または低級アルキル）である）
であることを意味する。【００５３】  本発明化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。【００５４】  本発明化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。【００５５】  本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体および全ての立体異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれをも含む。【００５６】  本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の方法で合成する事が出来る。
（第１法）化合物（Ｉａ）（Ｘ１＝Ｏ、（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯ、Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ）の合成
【化１６】
2005054213.tif 000020
（式中、ＡおよびＤは一方がＯＨで他方が（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＨであるか、共にＯＨであり、その他の記号は前記と同義）
式（ＩＩ−１）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物を光延反応に付し化合物（Ｉａ）を得ることができる。光延反応は常法に従って行えばよいが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒等の溶媒中、アゾジカルボン酸エステルやアミド（ジエチルアゾジカルボキシレートなど）とトリフェニルホスフィン等のホスフィン類存在下、−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で、０．５〜９０時間反応させればよい。
式（ＩＩ−１）および式（ＩＩＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００５７】（第２法）化合物（Ｉｂ）（Ｘ１＝Ｏ、ＳまたはＮＲ１１）の合成
【化１７】
2005054213.tif 000021
（式中、ＬＧはハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ等の脱離基であり、その他の記号は前記と同義）
式（ＩＩ−２）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を合成することもできる。反応は適当な溶媒中、塩基存在下、−１０〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃で、０．５〜９０時間行えばよい。溶媒は上記第１法に記載と同様の溶媒を用いることができる。塩基としては例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（トリエチルアミン、ＤＢＵなど）等が挙げられる。
式（ＩＩ−２）および式（ＩＩＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００５８】（第３法）化合物（Ｉｃ）（Ｘ１＝ＣＲ１２Ｒ１３ＣＯ）の合成
式（Ｉｃ）で示される化合物で表される化合物は以下のルートで合成できる。
【化１８】
2005054213.tif 000022
（式中、Ｘ２はＯ、ＳまたはＮＲ１４であり、Ｒは低級アルキル、ＬＧはハロゲン、低級アルキルスルホニル等の脱離基、Ｈａｌはハロゲン、Ｐｒｏは保護基であり、その他の記号は前記と同義）
式（ＩＩ−３）で示される化合物と式（ＩＶ）で示される化合物を付加反応に付し、式（Ｖ）で示される化合物を得る。反応は、好ましくは適当な溶媒中、塩基存在下で−５０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃で、０．５〜６０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができ、塩基としては上記第２法に記載のものを用いることができる。
次に化合物（Ｖ）を酸で処理して式（ＶＩ）で示される化合物を得る。反応は酢酸、水等の溶媒中または無溶媒下、塩酸、硫酸等の酸を用いて０℃〜１８０℃、好ましくは２０℃〜１５０℃で、０．５〜９０時間反応させればよい。目的化合物がＲ１３が水素である場合は本工程で目的化合物が得られるが、目的化合物がＲ１３が置換基を有していてもよい低級アルキルである場合には、本工程の後または次工程の後等、適当な段階で常法によりアルキル化すればよい。
最後に化合物（ＶＩ）を脱保護し、得られたフェノール体とハロゲン化合物を反応させて目的化合物（Ｉｃ）を得る。脱保護は常法により行うことができる。反応は塩基存在下、適当な溶媒中で目的とするＣＲ９Ｒ１０Ｘ３基を有する対応するハロゲン化物と−１０〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃で０．５〜９０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができる。塩基としては、上記第２法に記載のものを用いることができる。式（ＩＩ−３）および式（ＶＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００５９】（第４法）化合物（Ｉｄ）（Ｘ３＝Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ）の合成
式（Ｉｄ）で表される化合物は以下の方法で合成できる。
【化１９】
2005054213.tif 000023
（式中、各記号は前記と同義）
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、目的化合物（Ｉｄ）を得ることができる。反応は適当な溶媒中で０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜９０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができる。塩基としては、上記第２法に記載のものを用いることができる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００６０】（第５法）化合物（Ｉｅ）（Ｘ３＝オキサジアゾロン）の合成
【化２０】
2005054213.tif 000024
（式中、各記号は前記と同義）
上記第４法で得られた式（Ｉｄ）で示される化合物とＣＤＩ、ホスゲン、トリホスゲン等を反応させ、目的化合物（Ｉｅ）を得ることができる。反応は適当な溶媒中で−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．５時間〜９０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができる。塩基としては、上記第２法に記載のものを用いることができる。
目的化合物（Ｉｅ）のオキサジアゾロンがＲ１７で置換されている化合物である場合、上記方法によりＲ１７がＨである化合物を得た後、常法により置換基を導入する反応に付せばよい。【００６１】（第６法）化合物（Ｉｆ）（Ｘ３＝オキサジアジノン）の合成
【化２１】
2005054213.tif 000025
（式中、各記号は前記と同義）
上記第４法で得られた式（Ｉｄ）で示される化合物とハロゲン化合物を反させ、目的化合物（Ｉｅ）を得ることができる。反応は適当な溶媒中で−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．５時間〜９０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができる。塩基としては、上記第２法に記載のものを用いることができる。【００６２】（第７法）化合物（Ｉｇ）（Ｘ１＝Ｏ，ＳまたはＮＲ１１）の合成
式（Ｉｇ）で示される化合物で表される化合物は以下のルートで合成できる。
【化２２】
2005054213.tif 000026
（式中、各記号は前記と同義）
式（ＩＩ−２）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物を付加反応に付し、式（Ｘ）で示される化合物を得る。反応は好ましくは適当な溶媒中、塩基存在下で−５０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃で、０．５〜６０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができ、塩基としては上記第２法に記載のものを用いることができる。
次に化合物（Ｘ）を化合物（ＸＩ）とカップリング反応に付し、式（Ｉｇ）で示される化合物を得る。反応は、好ましくは適当な溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下で−５０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃で、０．５〜６０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができ、塩基としては上記第２法に記載のものを用いることができる。パラジウム触媒としては種々パラジウム触媒を用いることができるが、好ましくはトリス（ビスベンジリデンアセトン）ジパラジウムをトリ−ｏ−トリルホスフィンと組み合わせたもの、または酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンと組み合わせたものなどが用いられる。
式（ＩＩ−２）、式（ＩＸ）および式（ＸＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００６３】  上記のいずれかの方法により得られた化合物がＸ３＝ＣＯＯＲ１７のエステル体である場合、この化合物を常法により加水分解してＸ３＝ＣＯＯＨのカルボン酸体を得ることができる。
必要に応じ、上記製造法の適当な段階においていずれかの置換基を公知の有機合成反応を利用し、異なる置換基に変換してもよい。
例えば、いずれかの化合物がハロゲンを有している場合、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基および水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、有機塩基等の脱酸剤存在下、−２０℃〜１００℃でアルコールと反応させれば置換基が低級アルコキシに変換された化合物が得られる。
また、いずれかの化合物がヒドロキシを有している場合、二クロム酸ピリジニウム、ジョーンズ試薬、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム等の酸化剤とジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、アセトン等の溶媒中で反応させることにより、置換基がカルボキシに変換された化合物が得られる。【００６４】  また、必要であれば、適当な段階で化合物のアミノまたはヒドロキシを常法により保護した後に反応に付し、適当な段階で酸または塩基で処理して脱保護してもよい
アミノ保護基としてはフタルイミド、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホニル、ハロゲノ低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
ヒドロキシ保護基としてはアルキル（ｔ−ブチル等）、アラルキル（トリフェニルメチル、ベンジル）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等）、アルキルジアリールシリル（ｔ−ブチルジフェニルシリル等）、トリアラルキルシリル（トリベンジルシリル等）、アルコキシアルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、アルコキシアルコキシアルキル（メトキシエトキシメチル等）、アルキルチオアルキル（メチルチオメチル等）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル等）、テトラヒドロチオピラニル（テトラヒドロチオピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル等）、テトラヒドロチオフラニル（テトラヒドロチオフラン−２−イル等）、アラルキルオキシアルキル（ベンジルオキシメチル等）アルキルスルホニル、アシル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
脱保護反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、ヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基または塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等の酸を用いて行えばよい。【００６５】  本発明化合物のうち、好ましい化合物は以下の通りである。
１）式：
【化２３】
2005054213.tif 000027
で示される部分（Ａ部分）が下記のいずれかである化合物、【００６６】
【表１】
2005054213.tif 000028
【００６７】
【表２】
2005054213.tif 000029
【００６８】
【表３】
2005054213.tif 000030
【００６９】
【表４】
2005054213.tif 000031
【００７０】
【表５】
2005054213.tif 000032
【００７１】
【表６】
2005054213.tif 000033
【００７２】
【表７】
2005054213.tif 000034
【００７３】
【表８】
2005054213.tif 000035
【００７４】
【表９】
2005054213.tif 000036
【００７５】
【表１０】
2005054213.tif 000037
【００７６】
【表１１】
2005054213.tif 000038
【００７７】
【表１２】
2005054213.tif 000039
【００７８】
【表１３】
2005054213.tif 000040
【００７９】
【表１４】
2005054213.tif 000041
【００８０】
【表１５】
2005054213.tif 000042
【００８１】
【表１６】
2005054213.tif 000043
【００８２】
【表１７】
2005054213.tif 000044
【００８３】
【表１８】
2005054213.tif 000045
【００８４】
【表１９】
2005054213.tif 000046
【００８５】
【表２０】
2005054213.tif 000047
【００８６】
【表２１】
2005054213.tif 000048
【００８７】
【表２２】
2005054213.tif 000049
【００８８】
【表２３】
2005054213.tif 000050
【００８９】
【表２４】
2005054213.tif 000051
【００９０】
【表２５】
2005054213.tif 000052
【００９１】
【表２６】
2005054213.tif 000053
【００９２】
【表２７】
2005054213.tif 000054
【００９３】
【表２８】
2005054213.tif 000055
【００９４】
【表２９】
2005054213.tif 000056
【００９５】
【表３０】
2005054213.tif 000057
【００９６】
【表３１】
2005054213.tif 000058
【００９７】
【表３２】
2005054213.tif 000059
【００９８】
【表３３】
2005054213.tif 000060
【００９９】２）式：
【化２４】
2005054213.tif 000061
で示される部分（Ｂ部分）が下記のいずれかである化合物、【０１００】
【表３４】
2005054213.tif 000062
【０１０１】
【表３５】
2005054213.tif 000063
【０１０２】
【表３６】
2005054213.tif 000064
【０１０３】３）式：
【化２５】
2005054213.tif 000065
で示される部分（Ｃ部分）が下記のいずれかである化合物。【０１０４】
【表３７】
2005054213.tif 000066
【０１０５】
【表３８】
2005054213.tif 000067
【０１０６】  具体的には、化合物（Ｉ）のＡ部分、Ｂ部分およびＣ部分の組み合わせが下記の通りである化合物が好ましい。【０１０７】
【表３９】
2005054213.tif 000068
【０１０８】
【表４０】
2005054213.tif 000069
【０１０９】
【表４１】
2005054213.tif 000070
【０１１０】
【表４２】
2005054213.tif 000071
【０１１１】
【表４３】
2005054213.tif 000072
【０１１２】
【表４４】
2005054213.tif 000073
【０１１３】
【表４５】
2005054213.tif 000074
【０１１４】
【表４６】
2005054213.tif 000075
【０１１５】
【表４７】
2005054213.tif 000076
【０１１６】
【表４８】
2005054213.tif 000077
【０１１７】
【表４９】
2005054213.tif 000078
【０１１８】
【表５０】
2005054213.tif 000079
【０１１９】
【表５１】
2005054213.tif 000080
【０１２０】
【表５２】
2005054213.tif 000081
【０１２１】
【表５３】
2005054213.tif 000082
【０１２２】
【表５４】
2005054213.tif 000083
【０１２３】
【表５５】
2005054213.tif 000084
【０１２４】
【表５６】
2005054213.tif 000085
【０１２５】
【表５７】
2005054213.tif 000086
【０１２６】
【表５８】
2005054213.tif 000087
【０１２７】
【表５９】
2005054213.tif 000088
【０１２８】
【表６０】
2005054213.tif 000089
【０１２９】
【表６１】
2005054213.tif 000090
【０１３０】
【表６２】
2005054213.tif 000091
【０１３１】
【表６３】
2005054213.tif 000092
【０１３２】  本発明のＰＰＡＲアゴニスト用医薬組成物はＰＰＡＲの関与する疾患全般に有効に作用するが、特に高脂血症、異脂肪症、脂質代謝異常、低ＨＤＬ症、高ＬＤＬ症、高ＶＬＤＬ症、高ＴＧ症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、神経性多食症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、虚血性疾患、炎症、アレルギー性疾患（炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膵炎、多発性硬化症、糸球体硬化症、乾癬、湿疹等）、骨粗しょう症、不妊、癌（乳癌、結腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌等）、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病の予防および／または治療に対して有効である。特に、ＰＰＡＲアゴニスト活性を有する本発明化合物のうち、ＰＰＡＲδ選択的アゴニスト活性を有する化合物は、高いＨＤＬ上昇作用が期待できること、副作用が軽減され得ること等の理由から優れた医薬品となり得る。【０１３３】  本発明化合物をＰＰＡＲアゴニスト用医薬組成物として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。【０１３４】  本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。【０１３５】  本発明化合物のＰＰＡＲアゴニスト用医薬組成物としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。【０１３６】  以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１３７】  実施例中、各略語の意味は以下の通りである。
Ｍｅ      メチル
Ｅｔ      エチル
ｎＢｕ    ｎ−ブチル
ｔＢｕ    ｔｅｒｔ−ブチル
ｎＰｒ    ｎ−プロピル
Ｐｈ      フェニル
Ｂｎ      ベンジル
Ａｃ      アセチル
Ｍｓ      メタンスルホニル
ＴＭＳ    トリメチルシリル
ＰＣＣ    ピリジニウムクロロクロメート
ＣＤＩ    １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＰＭ    ジフェニルメチル
ＴＢＳ    ３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＭＰ  ４−トリフルオロメチルフェニル【０１３８】
【化２６】
2005054213.tif 000093
参考例１
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝Ｈ、１−１−１）
乾燥エーテル６０ｍｌにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液１５ｍｌを加え、内温−７０℃以下に冷却し、４−トリフルオロメチルアセトフェノン２．８２ｇのエーテル１５ｍｌ溶液を内温−６５℃以下に保ち６分間で滴下した。その後バスを除き室温で１７時間攪拌し反応液にエーテル１００ｍｌを加え氷冷、析出した結晶を濾過しピルベートのリチウム塩を第１晶として２．９ｇ得、さらに濾液を濃縮しエーテルで希釈し氷冷することで第２晶を６１０ｍｇ得た。このリチウム塩３．５ｇにエタノール３５ｍｌ、塩酸ヒドロキシルアミン１．２２ｇを加え２０時間還流した。溶媒留去後、水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物を無色結晶として２．５５ｇ得た。収率６０％【０１３９】  （１−１−２）〜（１−１−４）も同様に合成した。【０１４０】
【表６４】
2005054213.tif 000094
【０１４１】参考例２
５−ブロモ−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１−２−１）
【化２７】
2005054213.tif 000095
４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロイソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル６．４５ｇとオキシ臭化リン５４．０ｇの混合物にトリエチルアミン５．３ｍｌを加え、８０℃で２時間攪拌した。その後反応液を氷中に注ぎ、エーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：８）で溶出し、標記化合物を薄黄色の油状物として７．３６ｇ得た。収率８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．【０１４２】
【化２８】
2005054213.tif 000096
参考例３
４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ、１−１−２）
化合物（１−２−１）２４３ｍｇをＤＭＥ６ｍｌに溶解し、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸２８５ｍｇ、炭酸カリウム４２０ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）８１ｍｇを加え、１００℃で７時間攪拌した。その後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：８）で溶出し、標記化合物を無色の結晶として２３９ｍｇ得た。収率８０％【０１４３】
【化２９】
2005054213.tif 000097
参考例４
［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イル］メタノール（Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝Ｈ、２−１−１）
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１−１−１）１．０ｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、氷冷水下、水素化ホウ素ナトリウム３５８ｍｇを加え、５分後室温に戻し更に２時間攪拌した。反応液に１０℃以下で１Ｍ塩酸を加え弱酸性とした後、減圧下溶媒を留去、残留液に水を加えクロロホルムで抽出。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：８）で溶出し、標記化合物を結晶として８２０ｍｇ（収率９６％）得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、融点１１１−１１３℃の結晶を得た。【０１４４】  （２−１−２）〜（２−１−９）も同様に合成した。【０１４５】
【表６５】
2005054213.tif 000098
【０１４６】
【化３０】
2005054213.tif 000099
参考例５
第１工程  保護（ＴＢＳ化）
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝Ｈ、２−２−１−１）
［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール（２−１−１）８．３１ｇ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド５．６７ｇ、イミダゾール３．４９ｇ、塩化メチレン１６０ｍｌの混合物を２時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶出し、標記化合物を無色結晶として１１．５ｇ得た。収率９４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１４（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（メトキシメチル化）
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール
［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール２１．９ｇ、テトラヒドロフラン３００ｍｌの混合物に水素化ナトリウム（６０％）４．１４ｇを氷冷下加え、室温で１時間攪拌した。反応液にクロロメチルメチルエーテル９．４２ｇを加えた後、さらに室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出し、標記化合物２０．８ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４４（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）【０１４７】第２工程  ４位修飾
（リチオ化法）
ＴＢＳ体→Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝Ｂｒ
４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（２−２−２−１）
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（２−２−１−１）９．５０ｇをテトラヒドロフラン１９０ｍｌに溶解した。この溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５７Ｍ）を−７８℃で１５分かけて滴下した。−７８℃で７０分間攪拌後、臭素９．３６ｇを１０分かけて滴下した。−７８℃で２時間攪拌後、室温まで昇温し１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止した。酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を黄色の油状物として１１．６ｇ得た。収率１００％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１６（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
（クロスカップリング法）
ＴＢＳ体、Ｒ２＝Ｂｒ→Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ベンジル
４−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（２−２−２−２）
亜鉛１９６ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁し、１，２−ジブロモエタン２８ｍｇを加えて５分間、クロロトリメチルシラン１６ｍｇを加えて５分間攪拌した。ベンジルブロマイド３７６ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、これを反応液に滴下した。３０分間還流後、反応液を４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（２−２−２−１）３７６ｍｇ、酢酸パラジウム１１ｍｇ、トリシクロヘキシルホスフィン（１４ｍｇ、テトラヒドロフラン４ｍｌの混合液に滴下し３０分間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：５０）で溶出し、標記化合物を黄色結晶として３５８ｍｇ得た。収率８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（ホルミル化）
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール２８６ｍｇ、テトラヒドロフラン６ｍｌの混合物中に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１．５６ｍｌを加えた。−７８℃で０．５時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５７ｍｇを一気に加えた。反応液を室温まで昇温後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）で溶出し、標記化合物１７９ｍｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４５（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
（イミノアルキル化）
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒドエチルオキシム
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド１２．４ｇ、エトキシアミン塩酸塩４．７９ｇ、テトラヒドロフラン３００ｍｌの混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：９５）で溶出し、標記化合物１０．６ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．【０１４８】第３工程  脱保護（脱ＴＢＳ化）
４−ベンジル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール（Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝Ｂｎ、２−２−３−１）
４−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（２−２−２−２）３５８ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、ｔｅｔｒａ−ブチルアンモニウムフルオライド０．８８ｍｌ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。室温で１時間攪拌後、水を加え反応を停止した。酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出し、標記化合物を無色結晶として２０７ｍｇ得た。収率７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１０（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（脱メトキシメチル化）
［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオチメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール
４−エトキシメチル−３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール１８．７ｇ、６規定塩酸３６．１ｍｌ、メタノール３１１ｍｌの混合物を４．５時間還流した。溶媒を減圧化留去後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を１５．７ｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．７８−７．８０（４Ｈ，ｍ）．【０１４９】  （２−２−３−２）〜（２−２−３−６）も同様に合成した。【０１５０】
【表６６】
2005054213.tif 000100
【０１５１】
【化３１】
2005054213.tif 000101
参考例６
［４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール（Ｒ１＝４−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４−、Ｒ２＝Ｂｒ、２−３−１）
［５−（４−クロロフェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール（２−１−３）２．５１ｇと塩化メチレン２５ｍｌの溶液に、氷冷下Ｎ−ブロムこはく酸イミド２．１６ｇを加え、３０分攪拌後、更に常温で１６時間反応した。反応液をクロロホルムで希釈した後、氷水下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物を結晶として１．４１ｇ得た。収率４９％【０１５２】  （２−３−２）および（２−３−３）はハロゲン化剤として一塩化ヨウ素を用い、同様に合成した。【０１５３】
【表６７】
2005054213.tif 000102
【０１５４】
【化３２】
2005054213.tif 000103
参考例７
２−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロパン−２−オール（２−４−１）
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１−１−２）１．０３ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷−メタノール冷却下、１Ｍメチルマグネシウムブロミド７．３ｍｌを加え、反応液を室温に戻して２４時間攪拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出し、無色の結晶を得た。これをエーテル−ヘキサンより再結晶し標記化合物を７３８ｍｇ得た。収率７５％融点１２６−１２７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０１５５】
【化３３】
2005054213.tif 000104
参考例８
第１工程  酸化
４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−カルバルデヒド（２−５−１−１）
化合物（２−１−２）４．８８ｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート８．３０ｇを加え、室温下２２時間攪拌した。その後反応液をシリカゲル濾過し、クロロホルムで洗浄後、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出し、無色の結晶を得た。これをヘキサンより再結晶し標記化合物を４．１４ｇ得た。収率８６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４９（３Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）．
第２工程  アルキル化
１−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロパン−１−オール（Ｒ４＝Ｅｔ、２−５−２−１）
第１工程で得られた化合物（２−５−１−１）７６５ｍｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、−７０℃で１Ｍエチルマグネシウムブロマイド３．２ｍｌを加え、さらに１．５時間攪拌した。その後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出し、標記化合物を無色の結晶として３４５ｍｇ得た。収率４０％【０１５６】  同様に（２−５−２−２）を合成した。【０１５７】
【表６８】
2005054213.tif 000105
【０１５８】参考例９
（４−メチル−５−モルホリン−４−イル−イソキサゾール−３−イル）−メタノール（２−６−１）
【化３４】
2005054213.tif 000106
化合物（２−１−７）１．６６ｇをモルホリン５ｍｌに溶解し、１４０℃で２時間攪拌した。その後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶出し、標記化合物を薄黄色の結晶として１．１４ｇ得た。収率６６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ）．【０１５９】
【化３５】
2005054213.tif 000107
参考例１０  Ａ法（ＬＧ＝ＯＭｓ）
メタンスルホン酸４−ホルミル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝ＣＨＯ，Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ、３−１−１−１）
化合物（２−２−４−２）１．７９ｇを塩化メチレン３０ｍｌに懸濁し、氷冷下メタンスルホニルクロライド０．６１ｍｌ、トリエチルアミン１．３８ｍｌを加え、１時間攪拌した。その後反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホルムで溶出し、無色の結晶を得た。これにヘキサンを加えて粉砕後濾取し、標記化合物を無色の結晶として２．２１ｇ得た。融点１２９−１３０℃  収率９６％【０１６０】  同様に（３−１−１−２）〜（３−１−１−６）を合成した。【０１６１】
【表６９】
2005054213.tif 000108
【０１６２】参考例１１  Ｂ法（ＬＧ＝Ｃｌ）
３−クロロメチル−５−（４−クロロフェニル）−イソキサゾール（Ｒ１＝４−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、３−１−２−１）
［５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−メタノール（２−１−３）１．７３ｇ、クロロホルム３０ｍｌの溶液に塩化チオニル２．１ｇを加え、氷冷下ピリジン６３０ｍｇとクロロホルム２ｍｌの溶液を３分で滴下。室温で５時間攪拌した。反応後減圧下溶媒を留去。残渣にクロロホルムと水を加えで抽出。有機層は水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物を結晶として１．７２ｇ得た。収率９２％【０１６３】  同様に（３−１−２−２）〜（３−１−２−１７）の化合物を合成した。【０１６４】
【表７０】
2005054213.tif 000109
【０１６５】参考例１２
［３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−４−イル］−メタノール（３−２−１）
【化３６】
2005054213.tif 000110
３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルバルデヒド（３−１−２−４）２０３ｍｇとメタノール５ｍｌの溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２１ｍｇを加え室温にて２時間攪拌した。反応後減圧下溶媒を留去。残渣に水を加えクロロホルムで抽出。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出し、標記化合物を結晶として２１０ｍｇ得た。収率８７％【０１６６】
【化３７】
2005054213.tif 000111
参考例１３
第一工程  チオカルバモイル化
ジメチルチオカルバミン酸２−フルオロ−４−ホルミルフェニルエステル（Ｒ＝３−Ｆ、Ｒ１７＝Ｍｅ、４−１−１）
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５．００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド５．２９ｇ、トリエチルアミン４．３３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４３６ｍｇ、ジオキサン５０ｍｌの混合物を３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物を褐色結晶として７．０５ｇ得た。収率７１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），７．２７７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６７７．７４（２Ｈ，ｍ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
第２工程  Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−フルオロフェニル）アクリル酸  メチルエステル（Ｒ＝３−Ｆ、Ｒ１７＝Ｍｅ、５−１−１）
ジメチルチオカルバミン酸２−フルオロ−４−ホルミルフェニルエステル（４−１−１）７．０５ｇ、ジメチルホスホノ酢酸メチル５．８９ｇ、塩化リチウム１．５７ｇ、ジメチルホルムアミド７０ｍｌの混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン５．１６ｇを加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物を褐色結晶として７．５０ｇ得た。収率８６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３０７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．
第３工程  転位反応
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−フルオロフェニル）アクリル酸  メチルエステル（Ｒ＝３−Ｆ、Ｒ１７＝Ｍｅ、６−１−１）
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−フルオロフェニル）アクリル酸  メチルエステル（５−１−１）７．００ｇとジフェニルエーテルの混合物を２６５℃で３０分間攪拌した。反応液を室温に冷却後、シリカゲルクロマトに付し、クロロホルムで溶出し、標記化合物を無色結晶として７．００ｇ得た。収率１００％【０１６７】  同様に（６−１−２）〜（６−１−１７）を合成した。【０１６８】
【表７１】
2005054213.tif 000112
【０１６９】参考例１４（５−ヒドロキシインドール−１−イル）酢酸メチルエステル
【化３８】
2005054213.tif 000113
第１工程
（５−ベンジルオキシインドール−１−イル）酢酸メチルエステル
５−ベンジルオキシインドール４４６ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に氷冷下水素化ナトリウム８８ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、ブロモ酢酸メチル２２８ｍｌを加え１時間３０分間撹拌した。反応液に２規定塩酸、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出）精製し、標記化合物を４００ｍｇ得た。収率６８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，３．３Ｈｚ），６．９４−７．５０（１０Ｈ，ｍ）．【０１７０】第２工程
（５−ヒドロキシインドール−１−イル）酢酸メチルエステル
（５−ベンジルオキシインドール−１−イル）酢酸メチルエステル４００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ−メタノール５ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素１２０ｍｇを加え水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル：ヘキサン（２：３）で溶出）精製し、標記化合物を２５６ｍｇ得た。収率９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．【０１７１】参考例１５
（５−ジメチルカルバモイルスルファニルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル
【化３９】
2005054213.tif 000114
第１工程
（５−ジメチルチオカルバモイルオキシインドール−１−イル）酢酸メチルエステル
（５−ヒドロキシインドール−１−イル）酢酸メチルエステル７２４ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド５２３ｍｇ、トリエチルアミン０．５９ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４３ｍｇ、ジオキサン７ｍｌの混合物を３時間３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテル−メタノールで洗浄し、標記化合物を褐色結晶として４４３ｍｇ得た。収率４３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
第２工程
（５−ジメチルカルバモイルスルファニルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル
（５−ジメチルチオカルバモイルオキシインドール−１−イル）酢酸メチルエステル２１４ｍｇとジフェニルエーテル３ｍｌの混合物を２７０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、シリカゲルクロマト（酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出）に付し標記化合物を１３９ｍｇ得た。収率６５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０７（６Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．【０１７２】参考例１６
２−（４−ジメチルカルバモイルスルファニルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
【化４０】
2005054213.tif 000115
第１工程
２−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモニトロベンゼン３．４９ｇ、チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル３．４４ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．０、酢酸カリウム２．５４ｇ、トルエン３５ｍｌの混合物を６０時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト後（酢酸エチル：ヘキサン（１：６）で溶出）標記化合物を２．７８ｇ得た。収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
第２工程
２−（４−アミノフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
鉄３１８ｍｇ、２規定塩酸９５ｍｌ、２−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル２５０ｍｇ、エタノール４．８ｍｌ−水１．２ｍｌの混合物を１５分間加熱還流した。反応液を冷却後濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマト後（酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出）標記化合物を２１３ｍｇ得た。収率９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
第３工程
２−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル７９０ｍｇの水９０ｍｌ−濃硫酸５．３ｍｌ懸濁液を−４℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム２３７ｍｇの水溶液２．５ｍｌを５分間で滴下した。−４℃で４０分間撹拌後、硝酸銅（ＩＩ）３．７７ｇの水溶液１５ｍｌ、酸化銅（Ｉ）８２２ｍｇを加え同温度で２０分、室温で４５分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト後（酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出）標記化合物を３６３ｍｇ得た。収率４６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７６（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
第４工程
２−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル５３０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド３３６ｍｇ、トリエチルアミン０．３８ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２８ｍｇ、ジオキサン６ｍｌの混合物を５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテル−メタノールで洗浄し、標記化合物を褐色結晶として６３２ｍｇ得た。収率８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
第５工程
２−（４−ジメチルカルバモイルスルファニルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル６６０ｍｇとジフェニルエーテル６ｍｌの混合物を２７０℃で１時間３０分間攪拌した。反応液を室温に冷却後、シリカゲルクロマト（酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出）に付し標記化合物を６０１ｍｇ得た。収率９１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０６（６Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．５５（６Ｈ，ｍ）．【０１７３】参考例１７
【化４１】
2005054213.tif 000116
第１工程
３−メトキシ−２−メチルフェニルアミン（Ｒ５＝Ｍｅ）
２−メチル−３−ニトロアニソール１６．７ｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ１．６ｇ、エタノール３３０ｍｌの混合物を水素雰囲気下６時間攪拌した。不溶物をろ過した後、母液を減圧下濃縮し、標記化合物を１２．５ｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０４（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．３３−６．３６（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（１Ｈ，ｍ）．
第２工程
３−メトキシ−２−メチルベンゼンチオール（Ｒ５＝Ｍｅ）
３−メトキシ−２−メチルフェニルアミン１０．７ｇ，水３０ｍｌ、３５％塩酸１５ｍｌの混合物に亜硝酸ナトリウム５．９２ｇを水１２ｍｌに溶かした溶液を氷冷下加えた。この混合物を、キサントゲン酸カリウム１２．５ｇ、水１３ｍｌの混合物に４０℃で加えた。５０℃で２時間攪拌した後、氷水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を６．１２ｇ得た。収率６１％。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１７（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ）．
第３工程
４−（３−メトキシ−２−メチルフェニルスルファニル）−３−オキソブタン酸  エチルエステル（Ｒ５＝Ｍｅ）
３−メトキシ−２−メチルベンゼンチオール６．１ｇ、エチルマロニルクロリド６．２５ｇ、炭酸セシウ２７．９ｇ、アセトニトリル１６０ｍｌの混合物を室温下２３時間攪拌した。不要物をろ過した後、母液を減圧下留去した。残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物４．０５ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈｚ），７．０８７．１４（１Ｈ，ｍ）．
第４工程
（６−メトキシ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸  エチルエステル（Ｒ５＝Ｍｅ）
メタンスルホン酸２７ｍｌに、４−（３−メトキシ−２−メチルフェニルスルファニル）−３−オキソブタン酸  エチルエステル４．５０ｇを氷冷下加えた後、室温で１．５時間攪拌した。反応液に氷水１００ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出し、標記化合物１．５ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
第５工程
（６−ヒドロキシ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸  エチルエステル（Ｒ５＝Ｍｅ）
（６−メトキシ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸  エチルエステル４．６ｇ、塩化メチレン１２０ｍｌの混合物に、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１Ｍ溶液）を−４０℃で加えた。反応液を室温に昇温後、さらに０．５時間攪拌した。反応液を氷水２００ｍｌに注いだ後、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）で溶出し、標記化合物２．１ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｂｒ）．【０１７４】参考例１８
【化４２】
2005054213.tif 000117
第１工程
（６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル（Ｒ５＝Ｍｅ）
（６−ヒドロキシ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸  エチルエステル２．７０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド１．６５ｇ、トリエチルアミン１．３２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２６４ｍｇ、アセトニトリル４０ｍｌの混合物を４時間還流した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物２．９５ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
第２工程
（６−ジメチルカルバモイルスルファニル−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸  エチルエステル（Ｒ５＝Ｍｅ）
（６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル２．９０ｇ、フェニルキシリルエタン２９ｍｌを２６５℃で８時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン、次いで酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物２．３４ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１４（６Ｈ，ｂｒ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
第３工程
（６−メルカプト−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｍｅ）
（６−ジメチルカルバモイルスルファニル−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸  エチルエステル２．３４ｇ、１Ｍナトリウムメトキシド溶液（メタノール溶液）１４．９ｍｌの混合物を２．５時間還流した。反応液を２規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物１．６５ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５７（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０１７５】参考例１９
【化４３】
2005054213.tif 000118
第１工程
４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−フルオロベンズアルデヒド（Ｒ５＝Ｆ，Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
３−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン７．５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド７．８４ｇ、トリエチルアミン６．５０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．６５ｇ、１，４−ジオキサン８０ｍｌの混合物を１１０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、標記化合物１１．６ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロアクリル酸  エチルエステル（Ｒ５＝Ｆ，Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
４−ジメチルカルバモイルオキシ−３−フルオロベンズアルデヒド１．５ｇ、２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチル１．６８ｇ、塩化リチウム０．３４ｍｇ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン１．１１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を室温で氷冷下１９時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）で溶出し、標記化合物１．８４ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）．
第３工程
（Ｚ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−フルオロアクリル酸  エチルエステル（Ｒ５＝Ｆ，Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−フルオロフェニル）アクリル酸  エチルエステル１．０ｇ、１Ｍナトリウムメトキシド溶液（メタノール溶液）６．５ｍｌの混合物を１００℃で４．５時間攪拌した。反応液に２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物１．１８ｇを得た。【０１７６】参考例２０
【化４４】
2005054213.tif 000119
第１工程
４−ジメチルチオカルバモイルオキシベンズアルデヒド（Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
４−ヒドロキシベンズアルデヒド２５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド３０ｇ、トリエチルアミン２４．９ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４．５ｇ、１，４−ジオキサン３００ｍｌの混合物を１１０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、２規定塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、標記化合物３５．２ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
４−ジメチルカルバモイルスルファニルベンズアルデヒド（Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
４−ジメチルチオカルバモイルオキシベンズアルデヒド３５．２ｇ、ビフェニルエーテル３５０ｍｌの混合物を２７０℃で４５分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン、次いで酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物３２．９ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０７（６Ｈ，ｂｒ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
第３工程
（Ｅ）−３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニルフェニル）−２−フルオロアクリル酸  エチルエステル（Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
４−ジメチルカルバモイルスルファニルベンズアルデヒド２０９ｍｇ、２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチル２５４ｍｇ、塩化リチウム５１ｍｇ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン１６７ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌの混合物を氷冷下１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物２９７ｍｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０４（６Ｈ，ｂｒ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），７．４７（４Ｈ，ｓ）．
第４工程
（Ｚ）−２−フルオロ−３−（４−メルカプトフェニル）アクリル酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
（Ｅ）−３−（４−ジメトキシカルバモイルスルファニルフェニル）−２−フルオロアクリル酸エチルエステル２９７ｍｇ、１Ｍナトリウムメトキシド溶液（メタノール溶液）２．１ｍｌの混合物を５．５時間攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物２１２ｍｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３４．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０１７７】参考例２１
【化４５】
2005054213.tif 000120
第１工程
４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
バニリン５０．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド４８．７ｇ、トリエチルアミン３９．９ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４．０ｇ、１，４−ジオキサン２５０ｍｌの混合物を３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物６８．０ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシベンズアルデヒド（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド６１．６ｇ、ビフェニルエーテル３００ｍｌの混合物を２７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、標記化合物４６．２ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０９（６Ｈ，ｂｒ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
第３工程
（Ｚ）−２−クロロ−３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）アクリル酸  メチルエステル（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
二塩化クロム５．００ｇ、テトラヒドロフラン７０ｍｌの混合物に、４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシベンズアルデヒド２．１６ｇ、トリクロロ酢酸メチル１．６１ｇ、テトラヒドロフラン３５ｍｌの混合液を室温下加えた。室温で２５分間攪拌後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、トルエン：酢酸エチル（４：１）で溶出した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記化合物２．３６ｇを得た
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０８（６Ｈ，ｂｒ），３．９１（６Ｈ，ｓ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．
第４工程
（Ｚ）−２−クロロ−３−（４−メルカプト−３−メトキシフェニル）アクリル酸  メチルエステル（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ）
（Ｚ）−２−クロロ−３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）アクリル酸  メチルエステル２．２１ｇ、１Ｍナトリウムメトキシド１３．４ｍｌの混合物を６時間還流した。氷冷後、反応液に２規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物１．０９ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９０（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．【０１７８】参考例２２
【化４６】
2005054213.tif 000121
第１工程
４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシアセトフェノン（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
アセトバニロン１５．１１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド１２．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．１ｇ、トリエチルアミン１３ｍｌ、１，４−ジオキサン１００ｍｌの混合物を１．５時間還流した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記化合物２０．２ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６１（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ）．
第２工程
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）クロトン酸  メチルエステル（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
ジメチルホスホノ酢酸メチル１７．４ｇ、テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に、−７８℃下、カリウムｔ−ブトキシド１１．３ｇを加えた。室温で４０分間攪拌後、４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシアセトフェノン２０．２ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５００ｍｌを加えた後、１規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去したのち、得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、表記化合物１６．６ｇを得た。
第３工程
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）酪酸メチル  エステル（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）クロトン酸  メチルエステル１６．６ｇ、メタノール１００ｍｌの混合物に、マグネシウム５．２３ｇを加えた。室温下１．５時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル４００ｍｌ、１規定塩酸４００ｍｌの混合物に注ぎ、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物１１．６ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
第４工程
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酪酸  メチルエステル（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）酪酸  メチルエステル３．１ｇ、１Ｍナトリウムメトキシド溶液（メタノール溶液）２３ｍｌの混合物を２．５時間還流した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌ、２規定塩酸の混合物中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を２．１０ｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４７−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．６９−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．【０１７９】参考例２３
【化４７】
2005054213.tif 000122
第１工程
４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシアセトフェノン（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシアセトフェノン２１．７ｇ、ビフェニルエーテル１００ｍｌの混合物を２７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、反応液にｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、標記化合物１８．９ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６１（３Ｈ，ｓ），３．０８（６Ｈ，ｂｒ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．５１−７．６１（３Ｈ，ｍ）．
第２工程
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）クロトン酸  メチルエステル（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
ジメチルホスホノ酢酸メチル１６．３ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物に、カリウムｔ−ブトキシド１０．６ｇを−７８℃で加えた。室温で３０分間攪拌後、４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシアセトフェノン１８．９ｇ、を加え、さらに室温下２時間攪拌した。反応液に飽和酢酸アンモニウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記化合物１５．６ｇを得た。
第３工程
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）酪酸  メチルエステル（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）クロトン酸  メチルエステル２２．３ｇ、メタノール２００ｍｌの混合物にマグネシウム４．５６ｇを加え室温で２時間攪拌した。反応液を水２００ｍｌ、２規定塩酸２５０ｍｌの混合液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、標記化合物を１５．０ｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５０−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６（６Ｈ，ｂｒ），３．２４−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８１−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
第４工程
３−（４−メルカプト−３−メトキシフェニル）酪酸  メチルエステル（Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）酪酸  メチルエステル５．０ｇ、１Ｍナトリウムメトキシド３４ｍｌの混合物を２時間還流した。反応液を２規定塩酸１００ｍｌ、水１００ｍｌの混合液に注いだ後、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物３．６５ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．７１−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０１８０】  同様にして、３−（２−フルオロ−４−メルカプトフェニル）酪酸  メチルエステル（Ｒ６＝Ｆ、Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）、３−（２−メチル−４−メルカプトフェニル）酪酸  メチルエステル（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）を得た．
３−（２−フルオロ−４−メルカプトフェニル）酪酸  メチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５２−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），６．９４−７．１０（３Ｈ，ｍ）．
３−（２−メチル−４−メルカプトフェニル）酪酸  メチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｓ），３．４１−３．５３（１Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），７．０２−７．１１（３Ｈ，ｍ）【０１８１】参考例２４
【化４８】
2005054213.tif 000123
第１工程
［６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］酢酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
［６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インド−ル−３−イル］酢酸４．００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物に、水素化ナトリウム（６０％）１．７１ｇを０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル６．０５ｇを加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液に氷水、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：６）で溶出し、標記化合物１．６５ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６８（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４９（６Ｈ，ｍ）．
第２工程
［６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］酢酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］酢酸  メチルエステル１．６５ｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ３３０ｍｇ、テトラヒドロフラン４１ｍｌを水素雰囲気下１時間攪拌した。不要物をろ過した後、母液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物６１５ｍｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６１（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０１８２】参考例２５
【化４９】
2005054213.tif 000124
第１工程
（６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸  メチルエステル６００ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド３７２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３３ｍｇ、トリエチルアミン７６３ｍｇ、ジオキサン６ｍｌの混合物を６時間還流した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物７２４ｍｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
第２工程
（６−ジメチルカルバモイルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
（６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸  メチルエステル７２４ｍｇ、ビフェニルエーテル３．６ｍｌの混合物を２７０℃で７時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出し標記化合物４９３ｍｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０７（６Ｈ，ｂｒ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．４７−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
第３工程
（６−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
（６−ジメチルカルバモイルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸  メチルエステル４９３ｍｇ、１Ｍナトリウメトキシド３．４ｍｌ、メタノール５ｍｌの混合物を４時間還流した。反応液に水、２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物３８３ｍｇを得た。【０１８３】参考例２６
【化５０】
2005054213.tif 000125
第１工程
１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸８．５５ｇ、メタノール１６０ｍｌ、濃硫酸４ｍｌの混合物を２時間還流した。反応液を減圧下濃縮した後、水１００ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を９．１６ｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６１（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
第２工程
１−（４−クロロスルホニルフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸  メチルエステル２．００ｇをクロロ硫酸３．０ｍｌに氷冷下加えた。室温で３時間攪拌後、反応液を氷水に注いだ。析出した結晶を濾取し、標記化合物を６３１ｍｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５０（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ）．
第３工程
１−（４−メルカプトフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸  メチルエステル（Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
１−（４−クロロスルホニルフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸  メチルエステル３００ｍｇ、スズ（粉末状）６８３ｍｇ、４規定塩酸（１，４−ジオキサン溶液）１．４３ｍｌ、メタノール１．５ｍｌの混合物を１．５時間還流した。不溶物をろ過した後、母液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を２１９ｍｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６０（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ）．
実施例１【０１８４】（α−１法）
【化５１】
2005054213.tif 000126
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ＝２−Ｍｅ、Ｒ１７＝Ｍｅ、α−１−１）
［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イル］メタノール（２−１−１）２４３ｍｇ、トリフェニルホスフィン２６６ｍｇ、４−（クロロスルホニル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１７６ｍｇとテトラヒドロフラン８ｍｌに氷冷下１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン２５２ｍｇを加え、ついで室温で２０時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加え有機層を分離。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物を無色結晶として２７０ｍｇ（収率６４％）得た。収率６４
これを酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で再結晶すると融点１０７−１０９℃の結晶が得られた。
実施例２【０１８５】（α−２法）
【化５２】
2005054213.tif 000127
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ＝２−Ｍｅ、Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１７＝Ｅｔ、α−２−１）
３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール（３−１−２−１）２７７ｍｇ、（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル２５５ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸セシウム７４０ｍｇを加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。アセトニトリルを留去後、水を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：６）で溶出し、無色の結晶を得た。これをエーテル−石油エーテルから再結晶し、標記化合物を無色の結晶として３５８ｍｇ得た。融点６３−６４℃  収率７５％
実施例３【０１８６】（α−３法）
【化５３】
2005054213.tif 000128
［２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェノキシ］酢酸エチルエステル（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝４−トリフルオロメチルベンジル、α−３−８）
亜鉛１１１ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁し、１，２−ジブロモエタン１６ｍｇを加えて５分間、クロロトリメチルシラン９ｍｇを加えて５分間攪拌した。反応液にｐ−トリフルオロメチルベンジルブロミド２９７ｍｇを加え、３０分間還流した。室温に冷却後、［４−［４−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルエステル（α−２−２２）３００ｍｇ、酢酸パラジウム６ｍｇ、トリシクロヘキシルホスフィン１６ｍｇを加え４５分間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶出し、標記化合物を無色結晶として２３９ｍｇ得た。収率６８％
実施例４【０１８７】（α−４法）
【化５４】
2005054213.tif 000129
｛４−［４−ブチルアミノメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝ＣＨ２ＮＨｎＢｕ、Ｒ１７＝ｔＢｕ、α−４−１）
化合物（α−２−１６）２３８ｍｇ、ｎ−ブチルアミン４３ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解し、室温下２６時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム３６ｍｇを加え１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：６）で溶出し、標記化合物を無色の油状物として２２５ｍｇ得た。収率８５％【０１８８】  同様に｛２−メチル−４−［４−モルホリン−４−イルメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（α−４−２）を得た。
実施例５【０１８９】（α−５法）
【化５５】
2005054213.tif 000130
｛４−［４−メトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（α−５−１）
｛４−［４−ヒドロキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（α−２−１１）２１０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に水素化ナトリウム１９ｍｇを加え室温で３０分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル９０ｍｇのテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を加え、更に１６時間攪拌した。その後、氷冷水下、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を１．５ｍｌ加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液に氷、希塩酸を加え中和し酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶出し、標記化合物を無色結晶として１７５ｍｇ得た。収率８６％。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、結晶を得た。
実施例６【０１９０】（α−６法）
【化５６】
2005054213.tif 000131
第１工程  アルキル化
（３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−２−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（α−６−１−１）
氷冷下テトラヒドロフラン７ｍｌに水素化ナトリウム４８ｍｇを加え、次いで３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル３７５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液６ｍｌを１５分間で滴下した。室温に戻し３−クロロメチル−３−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール（３−１−２−２）２７６ｍｇ、ヨウ化カリウム１８７ｍｇを加え、１７時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで抽出。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物を無色油状物として５３０ｍｇ得た。収率９６％
第２工程  脱炭酸
１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロパン−１−オン（α−６−２−１）
上記で得られたエステル（α−６−１−１）５３０ｍｇに酢酸４ｍｌ、濃塩酸１．２ｍｌを加え６時間加熱還流した。冷却後氷冷水に注ぎアンモニア水で中和、酢酸エチルを加え抽出した。有機層は食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物を無色結晶として２１０ｍｇ得た。収率５８％。これを酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、結晶を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４−７．８５（６Ｈ，ｍ）．
第３工程  アルキル化
（２−メチル−４−｛３−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロピオニル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（α−６−３−１）
上記で得られたフェノール化合物（α−６−２−１）１３０ｍｇとジメチルホルムアミド３ｍｌの溶液にブロモ酢酸メチルエステル５５ｍｇ、炭酸カリウム５０ｍｇ、ヨウ化カリウム９ｍｇを加えた後、室温で７時間攪拌した。その後氷冷水に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層は食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出し、標記化合物を結晶として１４０ｍｇ得た。収率９３％。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、結晶を得た。
第４工程  加水分解
（２−メチル−４−｛３−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イル］−プロピオニル｝−フェノキシ）−酢酸（α−６−４−１）
上記エステル（α−６−３−１）１３０ｍｇをテトラヒドロフラン４．５ｍｌに溶解させた後、１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．５７ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。次いで氷冷水下、１Ｍ塩酸にて中和した。減圧下溶媒を濃縮し、残留液を水で希釈し、氷冷下析出した結晶を濾取して標記化合物を１１０ｍｇ得た。収率８７％。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、結晶を得た。
実施例７【０１９１】（α−７法）
【化５７】
2005054213.tif 000132
第１工程
［２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］アセトニトリル（Ｒ＝ＣＦ３、Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝ＣＨ２、α−７−１−１）
３−クロロメチル−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（３−１−２−３）２２５ｍｇ、（４−メルカプト−２−メチルフェニル）アセトニトリル１４０ｍｇ、炭酸セシウム５８５ｍｇ、アセトニトリル５ｍｌの混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、トルエン：酢酸エチル（９５：５）で溶出し、標記化合物を黄色結晶として３００ｍｇ得た。収率９２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）【０１９２】  同様の方法で、［２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル］アセトニトリル（α−７−１−２、Ｘ１＝Ｏ）を得た。収率８８％、Ｒｆ＝０．２５（メルク社シリカゲルプレート、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３で展開）。【０１９３】第２工程
Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］アセトアミジン（α−７−２−１）
［２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］アセトニトリル（α−７−１−１）３００ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２５９ｍｇ、２８％ナトリウムメトキシド０．７６ｍｌ、メタノール１０ｍｌの混合物を２０時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。標記化合物を無色結晶として２９９ｍｇ得た。収率９２％【０１９４】  同様の方法で、Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル］アセトアミジン（α−７−２−２、Ｘ１＝Ｏ）を得た。収率５７％【０１９５】第３工程
３−［２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］ベンジル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（α−７−３−１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］アセトアミジン（α−７−２−１）２９９ｍｇ、１，１’−カルボニルジイミダゾール１２３ｍｇ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン４１９ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、１Ｍ）塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、トルエン：酢酸エチル（９５：５）で溶出した。得られた粗物をアセトンより再結晶し標記化合物を無色結晶として１３３ｍｇ得た。収率４２％
実施例８【０１９６】（α−７法）
３−｛２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアジン−５−オン（α−７−４−１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメタノール］フェニル］アセトアミジン（α−７−２−２）１００ｍｇ、メチルブロモアセテート５５ｍｇ、炭酸セシウム１５５ｍｇ、ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を室温で２０時間、１００℃で１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、エーテルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホルム：アセトニトリル（９５：５）で溶出し標記化合物を黄色結晶として４０ｍｇ得た。収率３７％
実施例９【０１９７】（α−８法）
【化５８】
2005054213.tif 000133
３−｛２−メチル−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝アクリル酸  メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ＝２−Ｍｅ，Ｒ１７＝Ｍｅ、α−８−１０）
３−クロロメチル−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール（３−１−２−３）２２３ｍｇおよび３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アクリル酸  メチルエステル２００ｍｇのアセトニトリル８ｍｌ溶液に炭酸セシウム３１６ｍｇを加え、室温で２４時間、６０℃で３時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト後（酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出）、酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、標記化合物を無色結晶として２６８ｍｇ得た。収率７４％
実施例１０【０１９８】（α−９法）
【化５９】
2005054213.tif 000134
３−｛３−メトキシ−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル｝アクリル酸メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ＝３−ＯＭｅ，Ｒ１７＝Ｍｅ、α−９−８）
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）アクリル酸  メチルエステル（６−１−２）２２４ｍｇ、１ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシドメタノール溶液１．３ｍＬの混合物を２時間還流後、氷冷下に１Ｍ塩酸にて中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層は食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残査をアセトニトリル４ｍＬに溶解し、３−クロロメチル−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（３−１−２−３）２０９ｍｇ、炭酸セシウム２９６ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホルムで溶出し、標記化合物を無色結晶として２２７ｍｇ得た。収率６５％
実施例１１【０１９９】（α−１０法）
【化６０】
2005054213.tif 000135
第１工程  アルキル化
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ＝２−Ｆ，Ｘ＝Ｏ、α−１０−１−１）
３−クロロメチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（３−１−２−３）１．５ｇ、４−ブロモ−２−フルオロフェノール１．２５ｇ、炭酸セシウム２．１３ｇ、アセトニトリル２０ｍｌの混合物を７５度で１１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物を結晶として１．８２ｇ得た。収率７８％【０２００】  同様に（α−１０−１−２）〜（α−１０−１−５）を合成した。【０２０１】
【表７２】
2005054213.tif 000136
第２工程  Ｈｅｃｋ反応
３−｛３−フルオロ−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝アクリル酸メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ＝３−Ｆ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ１７＝Ｍｅ、α−１０−２−１）
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール（α−１０−１−１）０．３５ｇ、アクリル酸メチル１．０６ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）３７ｍｇ、トリエチルアミン０．１６ｇ、トリフェニルホスフィン８６ｍｇ、ジメチルホルムアミド２ｍｌの混合物をアルゴン気流中１００度で１１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を結晶として０．３３ｇ得た。収率９２％
実施例１２【０２０２】（α−１１法）
【化６１】
2005054213.tif 000137
｛５−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ，Ｘ１＝Ｏ，ａ−１１−１）
（５−ヒドロキシインドール−１−イル）酢酸メチルエステル２００ｍｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液に３−クロロメチル−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール２２４ｍｇおよび炭酸セシウム３１８ｍｇを加え、室温で１５時間、６０℃で１時間３０分間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト後（酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出）標記化合物を２４３ｍｇ得た。収率６７％。
実施例１３【０２０３】（α−１２法）
【化６２】
2005054213.tif 000138
２−｛４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル｝チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ，ａ−１２−１）
２−（４−ジメチルカルバモイルスルファニルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル３２１ｍｇのメタノール７ｍｌ溶液に１規定ナトリウムメトキシド溶液（メタノール溶液）１．５ｍｌを加え３時間加熱還流した。反応液を冷却後２規定塩酸と氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣２４９ｍｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液に３−クロロメチル−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール２２８ｍｇおよび炭酸セシウム３２３ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、標記化合物を３４９ｍｇ得た。収率７２％。
実施例１４【０２０４】（α−１３法）
【化６３】
2005054213.tif 000139
［６−［４−（エトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］酢酸  エチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ＝ＮＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ２０＝Ｈ、Ｒ５＝Ｍｅ，Ｒ１７＝Ｅｔ）
（６−ヒドロキシ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル２０１ｍｇ、メタンスルホン酸  ４−（エトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルエステル３１４ｍｇ、炭酸セシウム５７３ｍｇ、アセトニトリル９ｍｌの混合物を室温下１０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）で溶出し、標記化合物３９７ｍｇを得た。収率９１％。
実施例１５【０２０５】（α−１４法）
【化６４】
2005054213.tif 000140
［６−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファモイル］−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］酢酸  メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ２０＝Ｈ、Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ１７＝Ｍｅ）
６−メルカプト−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸  メチルエステル２４２ｍｇ、３−クロロメチル−４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール２５６ｍｇ、炭酸セシウム５７３ｍｇ、アセトニトリル８ｍｌの混合物を室温下１８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）で溶出し、標記化合物３５２ｍｇを得た。
実施例１６【０２０６】（α−１５法）
【化６５】
2005054213.tif 000141
（Ｚ）−３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］−３−フルオロフェニル］−２−フルオロアクリル酸  メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ５＝Ｒ１０＝Ｆ、Ｒ１７＝Ｍｅ）
（Ｚ）−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸  メチルエステル３００ｍｇ、３−クロロメチル−４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール４５０ｍｇ、炭酸セシウム９１０ｍｇ、アセトニトリル２０ｍｌの混合物を６０℃で１７時間攪拌した。室温に冷却後、２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）で溶出し、標記化合物２４０ｍｇを得た。
実施例１７【０２０７】（α−１６）
【化６６】
2005054213.tif 000142
（Ｚ）−３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］−２−フルオロアクリル酸  メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｆ、Ｒ１７＝Ｍｅ）
３−クロロメチル−４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール３２０ｍｇ、（Ｚ）−２−フルオロ−３−（４−メルカプトフェニル）アクリル酸  メチルエステル２１２ｍｇ、炭酸セシウム３９１ｍｇ、アセトニトリル６ｍｌの混合物を室温下２時間攪拌した。不要物をろ過後、母液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：６）で溶出し、標記化合物２１６ｍｇを得た。収率４４％。
実施例１８【０２０８】（α−１７）
【化６７】
2005054213.tif 000143
３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル］酪酸  メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ１５＝Ｍｅ，Ｒ１７＝Ｍｅ）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酪酸  メチルエステル４２０ｍｇ、３−クロロメチル−４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール４５０ｍｇ、炭酸セシウム１．５ｇ、アセトニトリル７ｍｌの混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌ、２規定塩酸１０ｍｌ、水５０ｍｌの混合物に加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）で溶出し、標記化合物７３９ｍｇを得た。
実施例１９【０２０９】（α−１８）
【化６８】
2005054213.tif 000144
３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルスルファニル］−３−メトキシフェニル］酪酸  メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ１５＝Ｍｅ、Ｒ１７＝Ｍｅ）
３−（４−メルカプト−３−メトキシフェニル）酪酸  メチルエステル３００ｍｇ、３−クロロメチル−４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール３８２ｍｇ、炭酸セシウム９３０ｍｇ、アセトニトリル６ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を０．５規定塩酸６０ｍｌ、水５０ｍｌに注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出し、標記化合物５５０ｍｇを得た。
実施例２０【０２１０】（α−１９）
【化６９】
2005054213.tif 000145
［６−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸  メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ２１＝Ｈ，Ｒ２０＝Ｍｅ、Ｒ１７＝Ｍｅ）
［６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］酢酸  メチルエステル２５０ｍｇ、３−クロロメチル−４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール４０１ｍｇ、炭酸セシウム７４２ｍｇ、アセトニトリル５ｍｌの混合物を６０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出し、標記化合物３０６ｍｇを得た。
実施例２１【０２１１】（α−２０）
【化７０】
2005054213.tif 000146
［６−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸  メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ２１＝Ｈ，Ｒ２０＝Ｍｅ、Ｒ１７＝Ｍｅ）
６−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸  メチルエステル１９０ｍｇ、３−クロロメチル−４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール２８４ｍｇ、炭酸セシウム５２６ｍｇ、アセトニトリル５ｍｌの混合物を室温で２６時間攪拌した。反応液に２規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を４１８ｍｇ得た。
実施例２２【０２１２】（α−２１）
【化７１】
2005054213.tif 000147
１−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸  メチルエステル（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ１７＝Ｍｅ）
１−（４−メルカプトフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸  メチルエステル２１９ｍｇ、３−クロロメチル−４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール３００ｍｇ、炭酸セシウム７１６ｍｇ、アセトニトリル５ｍｌの混合物を室温で１６時間攪拌した。不溶物をろ過した後、母液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０）で溶出し、標記化合物３６３ｍｇを得た。
実施例２３【０２１３】（β−１法）
【化７２】
2005054213.tif 000148
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ＝２−Ｍｅ、Ｘ１＝Ｓ、β−１−２）
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（α−２−１）２２６ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム１ｍｌを加え、室温下１７時間攪拌した。その後氷冷下反応液に１Ｍ塩酸１ｍｌを加え中和した後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し無色の固体を得た。これをメタノール−水より再結晶し標記化合物を２０６ｍｇ得た。収率９７％
実施例２４【０２１４】（β−２法）
【化７３】
2005054213.tif 000149
３−｛３−フルオロ−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝アクリル酸（１０）（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ＝３−Ｆ，Ｘ１＝Ｏ，Ｒ１７＝Ｍｅ、β−２−１５）
３−｛３−フルオロ−４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝アクリル酸メチルエステル（α−１０−２−１）０．７９ｇ、４Ｎ−ＬｉＯＨ１．５ｍｌ、水３ｍｌ、ＴＨＦ２０ｍｌの混合物を５５度で４．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、２Ｎ−ＨＣｌにて酸性にした。析出した結晶を水洗した後アセトンより再結晶して標記化合物０．７ｇを得た。収率９１％【０２１５】（β−３法）
【化７４】
2005054213.tif 000150
｛５−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］インドール−１−イル｝酢酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ，ｂ−３−１）
｛５−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル２４２ｍｇのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ−メタノール２．５ｍｌ溶液に２規定水酸化ナトリウム溶液０．４１ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。反応液に２規定塩酸０．５ｍｌと水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトン−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、標記化合物を２０３ｍｇ得た。収率８７％。【０２１６】（β−４法）
【化７５】
2005054213.tif 000151
｛５−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］インドール−１−イル｝酢酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ，ｂ−４−１）
（５−ジメチルカルバモイルスルファニルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル２２０ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に２規定水酸化ナトリウム溶液３ｍｌを加え８時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸と水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣１７７ｍｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液に３−クロロメチル−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール２０７ｍｇおよび炭酸セシウム２９０ｍｇを加え、６０℃で１時間３０分間撹拌した。反応液に２規定塩酸と水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト後（クロロホルム：メタノール（２０：１）で溶出）アセトン−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、標記化合物を５０ｍｇ得た。収率１５％。【０２１７】（β−５法）
【化７６】
2005054213.tif 000152
２−｛４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル｝チオフェン−３−カルボン酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ，ｂ−５−１）
２−｛４−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル｝チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル３４７ｍｇのテトラヒドロフラン７ｍｌ−メタノール３．５ｍｌ溶液に２規定水酸化ナトリウム溶液０．４３ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。反応液に２規定水酸化ナトリウム溶液０．１ｍｌを追加し６０℃で１時間３０分間攪拌した。冷却後、反応液に２規定塩酸１．５ｍｌと水２０ｍｌを加え析出した結晶を濾取、水洗後乾燥した。得られた粗結晶をアセトン−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、標記化合物を２８９ｍｇ得た。収率８６％。
実施例２５【０２１８】（β−６法）
【化７７】
2005054213.tif 000153
［６−［４−（エトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］酢酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ＝ＮＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ２０＝Ｈ、Ｒ５＝Ｍｅ）
［６−［４−（エトキシイミノメチル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］酢酸  エチルエステル（Ｒ１７＝Ｅｔ）３９３ｍｇ、４規定水酸化リチウム０．４ｍｌ、水１．２ｍｌ、メタノール４ｍｌ、テトラヒドロフラン４ｍｌの混合物を室温下８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に１規定塩酸を加えた。析出した結晶を濾取後、シリカゲルカラムロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：１）で溶出し、標記化合物３５５ｍｇを得た。収率９５％。
実施例２６【０２１９】（β−７）
【化７８】
2005054213.tif 000154
［６−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファモイル］−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］酢酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ２０＝Ｈ、Ｒ５＝Ｍｅ）
［６−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファモイル］−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］酢酸  メチルエステル（Ｒ１７＝Ｍｅ）３５０ｍｇ、４規定水酸化リチウム０．３３ｍｌ、水１ｍｌ、メタノール４ｍｌ、テトラヒドロフラン４ｍｌの混合物を室温下１．５時間攪拌した。氷冷下、１規定塩酸を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記化合物を３１０ｍｇ得た。
実施例２７【０２２０】（β−８法）
【化７９】
2005054213.tif 000155
（Ｚ）−３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］−３−フルオロフェニル］−２−フルオロアクリル酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ５＝Ｒ１０＝Ｆ）
（Ｚ）−３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］−３−フルオロフェニル］−２−フルオロアクリル酸  メチルエステル（Ｒ１７＝Ｍｅ）２４０ｍｇ、４規定水酸化リチウム１．４ｍｌ、メタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌの混合物を室温下１．５時間攪拌した。２規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、標記化合物２１０ｍｇを得た。
実施例２８【０２２１】（β−９）
【化８０】
2005054213.tif 000156
（Ｚ）−３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］−２−フルオロアクリル酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｆ）
（Ｚ）−３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］−２−フルオロアクリル酸  メチルエステル（Ｒ１７＝Ｍｅ）２００ｍｇ、４規定水酸化リチウム０．１１ｍｌ、水０．３３ｍｌ、メタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン３ｍｌの混合物を室温下３０分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣に水、１規定塩酸を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトン−イソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、標記化合物１５０ｍｇを得た。収率７７％。
実施例２９【０２２２】（β−１０）
【化８１】
2005054213.tif 000157
３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル］酪酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ１５＝Ｍｅ）
３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル］酪酸  メチルエステル（Ｒ１７＝Ｍｅ）７３９ｍｇ、４規定水酸化リチウム１ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、水５ｍｌの混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌ、２規定塩酸２０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム：メタノール（３０：１）で溶出し、標記化合物を３６３ｍｇ得た。
実施例３０【０２２３】（β−１１）
【化８２】
2005054213.tif 000158
３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルスルファニル］−３−メトキシフェニル］酪酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ１５＝Ｍｅ）
３−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルスルファニル］−３−メトキシフェニル］酪酸  メチルエステル（Ｒ１７＝Ｍｅ）５５０ｍｇ、４規定水酸化リチウム２．３ｍｌ、テトラヒドロフラン４ｍｌ、メタノール６ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に水３０ｍｌ、２規定塩酸６ｍｌを加えた後、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出し、得られた粗生成物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、標記化合物１３０ｍｇを得た。
実施例３１【０２２４】（β−１２）
【化８３】
2005054213.tif 000159
［６−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ２１＝Ｈ，Ｒ２０＝Ｍｅ）
［６−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸  メチルエステル（Ｒ１７＝Ｍｅ）３００ｍｇ、４規定水酸化リチウム０．３ｍｌ、テトラヒドロフラン６ｍｌ、メタノール３ｍｌの混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液に２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム：メタノール（２５：１）で溶出した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、標記化合物１６９ｍｇを得た。
実施例３２【０２２５】（β−１３）
【化８４】
2005054213.tif 000160
［６−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ２１＝Ｈ，Ｒ２０＝Ｍｅ）
［６−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸  メチルエステル（Ｒ１７＝Ｍｅ）４３７ｍｇ、４規定水酸化リチウム、テトラヒドロフラン９．６ｍｌ、メタノール４．８ｍｌの混合物を４．５時間攪拌した。反応液に２規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１）で溶出した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記化合物を２１７ｍｇ得た。
実施例３３【０２２６】（β−１４）
【化８５】
2005054213.tif 000161
１−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸（Ｒ１＝ＴＦＭＰ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＥｔ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ）
１−［４−［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸  メチルエステル（Ｒ１７＝Ｍｅ）３６３ｍｇ、４規定水酸化リチウム水溶液０．４２ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ、メタノール１０ｍｌの混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液に２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を２００ｍｇ得た。【０２２７】  以下、同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。なお、表７５は表７４の続きである。表８０〜８１は、表７９の続きである。表８４〜８７は、表８３の続きである。表８９〜９３は、表８８の続きである。表９５〜９８は、表９４の続きである。表１００および１０１は、表９９の続きである。表１０３〜１０５は、表１０２の続きである。表１０７および１０８は、表１０６の続きである。表１１０は、表１０９の続きである。表１１２〜１１４は、表１１１の続きである。表１１６は、表１１５の続きである。表１１８〜１２０は、表１１７の続きである。表１２３は、表１２２の続きである。表１２６は、表１２５の続きである。表１２８〜１３１は、表１２７の続きである。表１３３〜１３６は、表１３２の続きである。表１３８〜１４４は、表１３７の続きである。表１４６〜１５２は、表１４５の続きである。表１５４は、表１５３の続きである。表１５６は、表１５５の続きである。表１６１は、表１６０の続きである。表１６３は、表１６２の続きである。【０２２８】
【表７３】
2005054213.tif 000162
【０２２９】
【表７４】
2005054213.tif 000163
【０２３０】
【表７５】
2005054213.tif 000164
【０２３１】
【表７６】
2005054213.tif 000165
【０２３２】
【表７７】
2005054213.tif 000166
【０２３３】
【表７８】
2005054213.tif 000167
【０２３４】
【表７９】
2005054213.tif 000168
【０２３５】
【表８０】
2005054213.tif 000169
【０２３６】
【表８１】
2005054213.tif 000170
【０２３７】
【表８２】
2005054213.tif 000171
【０２３８】
【表８３】
2005054213.tif 000172
【０２３９】
【表８４】
2005054213.tif 000173
【０２４０】
【表８５】
2005054213.tif 000174
【０２４１】
【表８６】
2005054213.tif 000175
【０２４２】
【表８７】
2005054213.tif 000176
【０２４３】
【表８８】
2005054213.tif 000177
【０２４４】
【表８９】
2005054213.tif 000178
【０２４５】
【表９０】
2005054213.tif 000179
【０２４６】
【表９１】
2005054213.tif 000180
【０２４７】
【表９２】
2005054213.tif 000181
【０２４８】
【表９３】
2005054213.tif 000182
【０２４９】
【表９４】
2005054213.tif 000183
【０２５０】
【表９５】
2005054213.tif 000184
【０２５１】
【表９６】
2005054213.tif 000185
【０２５２】
【表９７】
2005054213.tif 000186
【０２５３】
【表９８】
2005054213.tif 000187
【０２５４】
【表９９】
2005054213.tif 000188
【０２５５】
【表１００】
2005054213.tif 000189
【０２５６】
【表１０１】
2005054213.tif 000190
【０２５７】
【表１０２】
2005054213.tif 000191
【０２５８】
【表１０３】
2005054213.tif 000192
【０２５９】
【表１０４】
2005054213.tif 000193
【０２６０】
【表１０５】
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【０２６１】
【表１０６】
2005054213.tif 000195
【０２６２】
【表１０７】
2005054213.tif 000196
【０２６３】
【表１０８】
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【０２６４】
【表１０９】
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【０２６５】
【表１１０】
2005054213.tif 000199
【０２６６】
【表１１１】
2005054213.tif 000200
【０２６７】
【表１１２】
2005054213.tif 000201
【０２６８】
【表１１３】
2005054213.tif 000202
【０２６９】
【表１１４】
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【０２７０】
【表１１５】
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【０２７１】
【表１１６】
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【０２７２】
【表１１７】
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【０２７３】
【表１１８】
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【０２７４】
【表１１９】
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【０２７５】
【表１２０】
2005054213.tif 000209
【０２７６】
【表１２１】
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【０２７７】
【表１２２】
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【０２７８】
【表１２３】
2005054213.tif 000212
【０２７９】
【表１２４】
2005054213.tif 000213
【０２８０】
【表１２５】
2005054213.tif 000214
【０２８１】
【表１２６】
2005054213.tif 000215
【０２８２】
【表１２７】
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【０２８３】
【表１２８】
2005054213.tif 000217
【０２８４】
【表１２９】
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【０２８５】
【表１３０】
2005054213.tif 000219
【０２８６】
【表１３１】
2005054213.tif 000220
【０２８７】
【表１３２】
2005054213.tif 000221
【０２８８】
【表１３３】
2005054213.tif 000222
【０２８９】
【表１３４】
2005054213.tif 000223
【０２９０】
【表１３５】
2005054213.tif 000224
【０２９１】
【表１３６】
2005054213.tif 000225
【０２９２】
【表１３７】
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【０２９３】
【表１３８】
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【０２９４】
【表１３９】
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【０２９５】
【表１４０】
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【０２９６】
【表１４１】
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【０２９７】
【表１４２】
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【０２９８】
【表１４３】
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【０２９９】
【表１４４】
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【０３００】
【表１４５】
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【０３０１】
【表１４６】
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【０３０２】
【表１４７】
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【０３０３】
【表１４８】
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【０３０４】
【表１４９】
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【０３０５】
【表１５０】
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【０３０６】
【表１５１】
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【０３０７】
【表１５２】
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【０３０８】
【表１５３】
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【０３０９】
【表１５４】
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【０３１０】
【表１５５】
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【０３１１】
【表１５６】
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【０３１２】
【表１５７】
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【０３１３】
【表１５８】
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【０３１４】
【表１５９】
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【０３１５】
【表１６０】
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【０３１６】
【表１６１】
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【０３１７】
【表１６２】
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【０３１８】
【表１６３】
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【０３１９】
【表１６４】
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【０３２０】
【表１６５】
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【０３２１】試験例１  ＰＰＡＲδおよびαに対する転写活性化試験
ＰＰＡＲ遺伝子転写活性化アッセイはキメラ転写因子による核内レセプターの活性検出系を用いた。すなわち酵母の転写因子であるＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとレセプターのリガンド結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドおよびレポータープラスミドの２つのプラスミドをＣＨＯ細胞へ一過性にトランスフェクションし、レポータープラスミドにコードされているＧＡＬ４の認識配列を含むプロモーターの活性を指標にすることによりレセプターの活性化度を検出するものである。【０３２２】プラスミド：ヒトＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）およびα（ｈＰＰＡＲα）のリガンド結合領域（δ：ａａ１３９〜Ｃ末端；α：ａａ１６７〜Ｃ末端）はＨｕｍａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｑｕｉｃｋ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）を用いてＰＣＲ増幅により得た。増幅されたｃＤＮＡはそれぞれｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にサブクローニングした後、シークエンスを行い塩基配列を確認した。得られた各々のｃＤＮＡフラグメントをさらにｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ社）にサブクローニングすることにより、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドを構築した。レポータープラスミドはｐＧ５１ｕｃベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用した。【０３２３】細胞培養およびトランスフェクション：ＣＨＯ細胞を１０％ＦＢＳ−αＭＥＭ中で培養した。９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社）を用いて、トリプシン処理にて剥離したＣＨＯ細胞を１ウェル当たり２００００個、および上記の手順にて得られた２つのプラスミドを１ウェル当たりそれぞれ２５ｎｇを製造者のインストラクションに従いＦｕＧｅｎｅ試薬（Ｒｏｃｈｅ社）を用いてトランスフェクションた。【０３２４】転写活性化能の測定：上記手順にてトランスフェクションしたＣＨＯ細胞をＤＭＳＯに溶解した試験化合物があらかじめ０．５μｌスポットされた各ウェルに１００μｌずつ分注した。細胞と試験化合物は共に２４時間ＣＯ２インキュベーター内にて培養した後、ルシフェラーゼ発光基質ピッカジーンＬＴ２．０（東洋インキ社）を１ウェル当たり１００μｌ添加することによってルシフェラーゼ活性を測定した。測定はＬＵＭＩＮＯＵＳ  ＣＴ−９０００Ｄ（ＤＩＡ−ＩＡＴＲＯＮ社）を用いた。【０３２５】  ＰＰＡＲδについては、得られた発光量から飽和発光量の１／２量を示す試験化合物の濃度をエクセルにて計算し、試験化合物のＰＰＡＲδ活性化作用におけるＥＣ５０値を算出した。結果を表１６６に示す。【０３２６】  ＰＰＡＲαについては試験化合物の濃度１μＭおよび１０μＭにおいて、ＤＭＳＯを対照として発光量が何倍になったかを算出し、上昇率とした。結果を表１６７に示す。【０３２７】
【表１６６】
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【０３２８】
【表１６７】
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【０３２９】試験例２  ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験
ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用いて、ＣＹＰ２Ｃ９の典型的な反応であるトルブタミド４位水酸化活性を指標にして行う。
反応条件は以下のとおり：基質、５μＭ  トルブタミド（１４Ｃ標識化合物）；反応時間、３０分；反応温度、３７℃；蛋白濃度、０．２５ｍｇ／ｍＬ（ヒト肝ミクロソーム、１５ｐｏｌ、Ｌｏｔ．２１０２９６、米国ＸｅｎｏＴｅｃｈ社）。
ＨＥＰＥＳ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）中に蛋白（ヒト肝ミクロソーム）、薬物溶液、基質を上記の組成で加え、反応の補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して反応を開始する。所定の時間反応後、２Ｎ  塩酸溶液を加え除蛋白することによって反応を停止する。クロロホルムで残存する基質薬物および生成する代謝物を抽出し、溶媒を留去したものをメタノールで再溶解する。これをＴＬＣにスポットして、クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１で展開し、イメージングプレートに約１４〜２０時間コンタクトさせた後、ＢＡＳ２０００で解析する。代謝物であるトルブタミド４位水酸化体の生成活性について、薬物を溶解した溶媒を反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたものの残存活性（％）を算出する。【０３３０】
【表１６８】
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【国際調査報告】
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