(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）2005080348.tif 000064［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも１つが該メチン基を意味し；Ｅは次式（Ｅ１）2005080348.tif 000065で表される基を意味し；Ｒ１は低級アルキル基を意味するか、若しくは置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味する］で表される化合物等に関する。  本発明の化合物は、ＮＰＹが関与する各種の疾患の処置剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005080348.tif 000054
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基及び−Ｑ１−Ａｒ１で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも１つが該メチン基を意味し；Ａｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノ基及び−Ｑ２−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｅは次式（Ｅ１）
2005080348.tif 000055
（ここにおいて、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を意味する）で表される基を意味し；Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ５）−で表される基を意味し；Ｒ１は低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物、その塩又はエステル。
【請求項２】
Ａ及びＤが同一又は異なって、無置換のメチン基又は窒素原子であり、かつＢ及びＣのいずれか一方がハロ低級アルキル基若しくは−Ｑ１−Ａｒ１で表される基を有するメチン基であり、他方が無置換のメチン基又は窒素原子である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項３】
Ａ、Ｂ及びＤが無置換のメチン基であり、かつＣがハロ低級アルキル基若しくは−Ｑ１−Ａｒ１で表される基を有するメチン基であるか、又はＡが無置換のメチン基であり、Ｂ及び／又はＤが窒素原子であり、かつＣがハロ低級アルキル基若しくは−Ｑ１−Ａｒ１で表される基を有するメチン基である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項４】
Ｅが次式（Ｅ１０）
2005080348.tif 000056
（ここにおいて、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を意味する）で表される基である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項５】
Ｅが次式（Ｅ１１）
2005080348.tif 000057
（ここにおいて、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を意味する）で表される基である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項６】
Ｒ１が低級アルキル基である請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項７】
２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール、
２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンズイミダゾール、
２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
８−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（２−フルオロフェニル）プリン、
８−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（２−フルオロフェニル）プリン、
８−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）プリン、
８−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）プリン、
８−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−フェニルプリン、
８−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−フェニルプリン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（トランス−４−イソプロピルスルホニルアミノシクロヘキシル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（シス−４−イソプロピルスルホニルアミノシクロヘキシル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（トランス−４−メチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
５−フェニル−２−（トランス−４−ｐ−トリルスルホニルアミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール、
２−（シス−４−メチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
５−フェニル−２−（シス−４−ｐ−トリルスルホニルアミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール、
２−｛トランス−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）シクロヘキシル｝−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル）−５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンズイミタゾール、
２−（３−イソプロピルスルホニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（４−イソプロピルスルホニル−シス−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカ−９−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（１−イソプロピルスルホニルピペラジン−４−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
８−｛１−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）ピペラジン−４−イル｝−２−フェニルプリン、
５−フェニル−２−｛４−（Ｎ−フェニルメチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ベンズイミダゾール又は
２−｛４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル｝−５−フェニルベンズイミダゾールである請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）
2005080348.tif 000058
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基及び−Ｑ１−Ａｒ１で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも１つが該メチン基を意味し；Ａｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノ基及び−Ｑ２−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｅは次式（Ｅ１）
2005080348.tif 000059
（ここにおいて、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を意味する）で表される基を意味し；Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ５）−で表される基を意味し；Ｒ１は低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物、その塩又はエステルを有効成分とする神経ペプチドＹ受容体拮抗剤。
【請求項９】
一般式（Ｉ）
2005080348.tif 000060
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基及び−Ｑ１−Ａｒ１で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも１つが該メチン基を意味し；Ａｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノ基及び−Ｑ２−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｅは次式（Ｅ１）
2005080348.tif 000061
（ここにおいて、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を意味する）で表される基を意味し；Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ５）−で表される基を意味し；Ｒ１は低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物、その塩又はエステルを有効成分とする医薬組成物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）
2005080348.tif 000062
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基及び−Ｑ１−Ａｒ１で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも１つが該メチン基を意味し；Ａｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノ基及び−Ｑ２−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｅは次式（Ｅ１）
2005080348.tif 000063
（ここにおいて、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を意味する）で表される基を意味し；Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ５）−で表される基を意味し；Ｒ１は低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物、その塩又はエステルを有効成分とする過食症、肥満症又は糖尿病の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の新規スルホンアミド誘導体は、神経ペプチドＹ受容体拮抗物質として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。
【背景技術】  神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立元らにより豚脳より初めて単離された［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年）］。ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰＹは中枢において食欲促進物質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３年）］。また、その他、うつ病、不安、統合失調症、痛み、痴呆及び概日リズムの調節などの中枢作用を持つことが知られている［ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６）；ザ・ジャーナル・オブ・ニュウロサイエンス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１８巻、３０１４頁（１９９８年）］。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５巻、４１９頁（１９８８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
その他、性ホルモン及び成長ホルモンの分泌能、性及び生殖機能、消化管運動、気管支収縮、炎症及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されている［ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）］。
ＮＰＹは、その類縁体であるペプタイドＹＹ及びパンクレアティック・ポリペプタイドと一部共通の受容体を介して、多種多様な薬理作用を有する。これらＮＰＹによる薬理作用は少なくとも５種類の受容体の単独あるいは相互作用を介して惹起されることが知られている［トレンヅ・イン・ニューロサイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、２０巻、２９４頁（１９９７年）］。
ＮＰＹ  Ｙ１受容体を介する中枢作用としては、顕著な食欲促進作用が報告されている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、３１７７頁（１９９６年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４１巻、１０１１頁（２０００年）］。更に不安感や痛みへの関与も報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５９巻、５２８頁（１９９３年）；ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、８５９巻、３６１頁（２０００年）］。また、末梢においては強力な血管収縮作用を介した血圧上昇作用が報告されている［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６２巻、１９２頁、（１９９５年）；ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４巻、７２２頁（１９９８年）］。
ＮＰＹ  Ｙ２受容体を介する作用としては、神経終末において各種神経伝達物質の放出を阻害することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０２巻、４１頁（１９９１年）；シナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ）２巻、２９９頁（１９８８年）］。また、末梢においては、これら神経伝達物質の制御あるいは直接の作用として、血管又は輸精管の収縮に関与する［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２６１巻、８６３頁（１９９２年）；ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１００巻、１９０頁（１９９０年）］。また、脂肪組織においては、脂肪分解作用の抑制が知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、１９７０頁（１９９２年）］。更に消化管においては、イオン分泌を阻害することが報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０１巻、２４７頁（１９９０年）］。一方、記憶及び不安感等の中枢作用も知られている［ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５０３巻、７３頁（１９８９年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１９巻、３５９頁（１９９８年）］。
ＮＰＹ  Ｙ３受容体は、主に脳幹及び心臓に発現しており、血圧、心拍数の制御に関与していることが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５８巻、６３３頁（１９９１年）；ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１１巻、５４５頁（１９９０年）］。更に、副腎においてはカテコールアミンの分泌に関与することが知られている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２４４巻、４６８頁（１９８８年）；ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、５０巻、ＰＬ７頁（１９９２年）］。
ＮＰＹ  Ｙ４受容体は特にパンクレアティック・ポリペプタイドとの親和性が高く、薬理作用としては、膵外分泌及び消化管運動の抑制が報告されている［ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、８５巻、１４１１頁（１９８３年）］。更に中枢においては、性ホルモンの分泌を促進することが知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４０巻、５１７１頁（１９９９年）］。
ＮＰＹ  Ｙ５受容体を介する作用としては、食欲促進効果を含む脂肪蓄積作用が顕著である［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８２巻、１６８頁（１９９６年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２７７巻、Ｒ１４２８頁（１９９９年）］。また、痙攣及びてんかんへの関与又は痛み及びモルヒネ投与の中止に伴う禁断症状への関与更に概日リズムの調節等の中枢作用が報告されている［ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、３巻、７６１頁（１９９７年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９６巻、１３５１８頁（１９９９年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）；ザ・ジャーナル・オブ・ニュウロサイエンス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５３６７頁（２００１年）］。更に末梢においては、利尿作用及び血糖降下作用が報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１２０巻、１３３５頁（１９９８年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３９巻、３０１８頁（１９９８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在するＮＰＹ受容体を結合することにより発現される。したがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹが関与する各種疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の中枢神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる［トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１５巻、１５３頁（１９９４年）；ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）；トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、２０巻、１０４頁（１９９９年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９７巻、１５９５頁（２０００）；ザ・ジャーナル・オブ・ニュウロサイエンス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５３６７頁（２００１年）；ファルマコロジー・アンド・セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、６５巻、３９７頁（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１４０巻、４０４６頁（１９９９年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｎａｒｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２８０巻、Ｒ１０６１頁（２００１年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｎａｒｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２７８巻、Ｒ１６２７頁（２０００年）；カレント・オピニオン・イン・クリニカル・ニュウトリション・アンド・メタボリック・ケア（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｃａｒｅ）２巻、４２５頁（１９９９年）；カレント・リュウマトロジー・レポーツ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ）３巻、１０１頁（２００１年）、アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレイトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１６５巻、１２１７頁（２００２年）］。
また、最近、本発明者らの研究により、ある種のＮＰＹ受容体拮抗物質が、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防又は治療において有用であることが見出された（国際公開第９９／２７９６５号パンフレット）。
国際公開第０１／４６１８９号パンフレット（特許文献１）には、種々のベンゾイミダゾール誘導体が開示されている。しかしながら、該文献には当該誘導体のＮＰＹ受容体拮抗作用及び本発明化合物について何ら開示も示唆もされていない。
【特許文献１】国際公開第０１／４６１８９号パンフレット
【発明の開示】
本発明の目的は、ＮＰＹ拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある。
本発明者らは、一般式（Ｉ）
2005080348.tif 000002
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基及び−Ｑ１−Ａｒ１で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも１つが該メチン基を意味し；Ａｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノ基及び−Ｑ２−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｅは次式（Ｅ１）
2005080348.tif 000003
（ここにおいて、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を意味する）で表される基を意味し；Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ５）−で表される基を意味し；Ｒ１は低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物がＮＰＹ拮抗作用、特にＮＰＹ  Ｙ５受容体における拮抗作用を有し、また、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れること、更には当該化合物が極めて優れた安全性を示すことを見出し、本発明を完成した。
本発明化合物（Ｉ）は、ＮＰＹ拮抗作用、特にＮＰＹ  Ｙ５受容体における拮抗作用を有し、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、また、安全性も高いため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の中枢神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高コレステロール血症、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等、また、例えばアテローム性動脈硬化症；性腺機能低下症；高アンドロゲン症；多嚢胞性卵巣症候群；多毛症；消化管運動障害；肥満に関連した胃食道逆流；肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）；睡眠時無呼吸症候群；炎症；全身性脈管炎；変形性関節症；インスリン抵抗性；気管支収縮；アルコール嗜好性、代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）；アルツハイマー病；心肥大；左心室肥大；高トリグリセリド血症；低ＨＤＬコレステロール血症；例えば冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）；脳血管性疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、突然死等の循環器系疾患；胆嚢疾患；癌（乳癌、子宮内膜癌、結腸癌）；息切れ；高尿酸血症；生殖能障害；腰痛；麻酔薬過敏症；腎臓系に付随する疾患；例えば体液の流動障害、物質輸送の異常、腎不全等の腎異常；ショック；不整脈；例えば冠状動脈若しくは胃腸管の手術中若しくは手術後等の交感神経活性の昂進に関わる症状；例えば脳梗塞、神経変性、若しくは脳卒中、脳血管攣縮若しくは脳出血に関与する症状等の脳若しくは中枢神経系に関わる疾患；痛み若しくは侵害受容に関わる症状；例えば様々な形態の腸閉塞、尿失禁、クローン病等の消化管運動若しくは分泌の異常に関わる疾患；例えば拒食症、過食症等の摂食障害；炎症に関わる症状若しくは疾患；喘息；細気管支収縮、又は例えば黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリン、黄体刺激ホルモン等のホルモン分泌異常に関わる疾患等の処置剤として有用である。
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用である。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステル並びにそれらの製造法及び用途に関する。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニルオキシ基を意味し、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基、ペンチルスルホニルオキシ基、イソペンチルスルホニルオキシ基、ヘキシルスルホニルオキシ基、イソヘキシルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし９のシクロアルキル基を意味し、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の具体例に加え、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基が挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基等が挙げられる。
「低級アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルカノイルアミノ基」とは、前記低級アルカノイル基でモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、炭素数１ないし６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
「酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基」とは、炭素数２ないし５のアルキレン基であって、当該アルキレン鎖の介在可能な任意の位置に、１又は２以上、好ましくは１の酸素原子、硫黄原子又はイミノ基が介在するか、又は介在しない基を意味し、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、２−オキサテトラメチレン基、２−オキサペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基、２−チアテトラメチレン基、２−チアペンタメチレン基、３−チアペンタメチレン基、２−アザテトラメチレン基、２−アザペンタメチレン基、３−アザペンタメチレン基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基若しくは水酸基を有する場合の当該カルボキシル基若しくは水酸基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ低級アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオキシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基及び−Ｑ１−Ａｒ１で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも１つが該メチン基を意味する。
「ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基及び−Ｑ１−Ａｒ１で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基又は置換基を有するメチン基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基及び−Ｑ１−Ａｒ１で表される基からなる群より選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基のＣ３−Ｃ９シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルスルホニルオキシ基としては、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基等が好適である。
該置換基の−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味する。
Ｒ２又はＲ３の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等が好適である。
Ｒ２及びＲ３が一緒になって形成する「酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基」としては、例えばペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基等が好適であり、これらは隣接する窒素原子とともにピペリジノ基、モルホリノ基等を形成する。
Ｒ２及びＲ３の好ましい態様としては、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方が低級アルキル基であるときか、Ｒ２及びＲ３が一緒になって酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を形成するときが挙げられる。
したがって、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−ピペラジニル基等が挙げられ、中でもメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基等が好適である。
該置換基の−Ｑ１−Ａｒ１で表される基において、Ａｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノ基及び−Ｑ２−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑ１は単結合、酸素原子、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ５）−で表される基を意味する。
「ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノ基及び−Ｑ２−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基若しくは前記ヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは前記ヘテロアリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノ基及び−Ｑ２−Ａｒ２で表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が好適である。
該置換基のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基等が好適である。
該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイルアミノ基としては、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基等が好適である。
該置換基の−Ｑ２−Ａｒ２で表される基において、Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑ２は単結合、酸素原子、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ５）−で表される基を意味する。
「ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基若しくは前記ヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは前記ヘテロアリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
該置換基のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
Ａｒ２の置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、ハロ低級アルコキシ基等が好適である。
Ａｒ２のアリール基としては、例えばフェニル基等が、ヘテロアリール基としては、例えばピリジル基、キノリル基等が好適である。
Ｑ１及びＱ２の−Ｎ（Ｒ５）−で表される基において、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
Ｒ５としては、例えば水素原子、メチル基、エチル基等が好適である。
Ｑ２としては、例えば単結合等が好適である。
Ａｒ１の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、−Ｑ２−Ａｒ２で表される基等、より好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基等が好適である。
Ａｒ１のアリール基としては、例えばフェニル基等が、ヘテロアリール基としては、例えばイミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基、１，２，４−オキサジアゾール基、１，３，４−オキサジアゾール基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、キノリル基等、より好ましくはテトラゾリル基、ピリジル基、キノリル基等、更に好ましくはテトラゾリル基等が好適である。
したがって、Ａｒ１で表される基としては、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−ブロモ−４−フルオロフェニル基、２−ブロモ−５−フルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、５−フルオロ−２−メトキシフェニル基、３−フルオロメトキシフェニル基、２−ジフルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル基、２−ヒドロキシメチルフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−イミダゾリル基、２−フリル基、２−チエニル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フルオロ−５−ピリジル基、３−フルオロ−６−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニル基、５−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、８−キノリル基等が挙げられ、中でもフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、２−ピリジル基、２−フルオロ−５−ピリジル基、３−フルオロ−６−ピリジル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基等、更に好ましくはフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−メチル−５−テトラゾリル基等が好適である。
Ｑ１としては、例えば単結合、酸素原子、−Ｎ（Ｒ５）−で表される基等、より好ましくは単結合等が好適である。
Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのメチン基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基、−Ｑ１−Ａｒ１で表される基等、より好ましくはハロ低級アルキル基、−Ｑ１−Ａｒ１で表される基等、更に好ましくは−Ｑ１−Ａｒ１で表される基等が好適である。
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの好ましい態様としては、例えばＡ及びＤが同一又は異なって、無置換のメチン基又は窒素原子であり、かつＢ及びＣのいずれか一方がハロ低級アルキル基若しくは−Ｑ１−Ａｒ１で表される基を有するメチン基であり、他方が無置換のメチン基又は窒素原子であるとき等、より好ましくはＡ、Ｂ及びＤが無置換のメチン基であり、かつＣがハロ低級アルキル基若しくは−Ｑ１−Ａｒ１で表される基を有するメチン基であるとき；Ａが無置換のメチン基であり、Ｂ及び／又はＤが窒素原子であり、かつＣがハロ低級アルキル基若しくは−Ｑ１−Ａｒ１で表される基を有するメチン基であるとき等が挙げられる。
より具体的には、一般式（Ｉ）の式中、式（ａ）
2005080348.tif 000004
で表される基としては、例えば、次の式（ａ１）
2005080348.tif 000005
で表される基であって、基上のメチン基が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３で表される基及び−Ｑ１−Ａｒ１で表される基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい基等が挙げられる。
中でも、次の式（ａ２）
2005080348.tif 000006
［式中、Ｒａはハロ低級アルキル基を意味し、Ａｒ１及びＱ１は前記の意味を有する］で表される基等が好適である。
Ｅは次式（Ｅ１）
2005080348.tif 000007
（ここにおいて、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を意味する）で表される基を意味する。
Ｒ４の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等が好適である。
Ｒ４のアラルキル基としては、例えばベンジル基等が好適である。
Ｒ４のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
Ｒ４としては、例えば水素原子等が好適である。
Ｅとしては、例えば次式（Ｅ１０）
2005080348.tif 000008
（ここにおいて、Ｒ４は前記の意味を有する）で表される基等が好適であり、中でも次式（Ｅ１１）
2005080348.tif 000009
（ここにおいて、Ｒ４は前記の意味を有する）で表される基等がより好ましい。
Ｒ１は低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味する。
Ｒ１の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適であり、特にｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。
「ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基」とは、無置換の前記アリール基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
該置換基のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
該置換基としては、例えば低級アルキル基等が好適である。
Ｒ１の「置換基を有していてもよいアリール基」のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
したがって、Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−ブロモ−４−フルオロフェニル基、２−ブロモ−５−フルオロフェニル基、４−シアノフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、５−フルオロ−２−メトキシフェニル基、３−フルオロメトキシフェニル基、２−ジフルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル基、２−ヒドロキシメチルフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−ビフェニリル基等が挙げられ、中でもフェニル基、４−メチルフェニル基等が好適である。
Ｒ１の低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が好適であり、これらはＥの結合可能な任意の部位と結合してスルタム構造を形成する。
したがって、Ｒ１が「Ｅの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基」を意味する場合、次式（ｂ）
2005080348.tif 000010
で表される基としては、例えば次式（Ｅａ）
2005080348.tif 000011
で表される基等が好適であり、中でも例えば次式（Ｅａ１）
2005080348.tif 000012
で表される基等がより好ましい。
Ｒ１としては、例えば低級アルキル基等が好適である。
次式（ｂ）
2005080348.tif 000013
で表される基の好ましい態様としては、例えばＲ１が低級アルキル基であり、かつＥが次式（Ｅ１２）
2005080348.tif 000014
で表される基であるとき等が挙げられる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
本発明化合物の種々の結晶、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に属する。
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、
２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール、
２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンズイミダゾール、
２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
８−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（２−フルオロフェニル）プリン、
８−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（２−フルオロフェニル）プリン、
８−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）プリン、
８−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）プリン、
８−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−フェニルプリン、
８−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−フェニルプリン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（トランス−４−イソプロピルスルホニルアミノシクロヘキシル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（シス−４−イソプロピルスルホニルアミノシクロヘキシル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（トランス−４−メチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
５−フェニル−２−（トランス−４−ｐ−トリルスルホニルアミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール、
２−（シス−４−メチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
５−フェニル−２−（シス−４−ｐ−トリルスルホニルアミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール、
２−｛トランス−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）シクロヘキシル｝−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル）−５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンズイミダゾール、
２−（３−イソプロピルスルホニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（４−イソプロピルスルホニル−シス−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカ−９−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
２−（１−イソプロピルスルホニルピペラジン−４−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール、
８−｛１−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）ピペラジン−４−イル｝−２−フェニルプリン、
５−フェニル−２−｛４−（Ｎ−フェニルメチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ベンズイミダゾール又は
２−｛４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル｝−５−フェニルベンズイミダゾール等が好適である。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式（ＩＩ）
2005080348.tif 000015
［式中、Ｒ１０ｐは次式（ｂａ１）若しくは（ｂａ２）
2005080348.tif 000016
（ここにおいて、Ｒ１ａｐは低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基及び水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＲ１０ｐが結合するシクロヘキシル基と一緒になって形成される次式（Ｅ１ａ）
2005080348.tif 000017
で表される基の結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味し；Ｐ１はアミノ基若しくはイミノ基の保護基を意味し；Ｒ４は前記の意味を有する）で表される基又はアジド基を意味する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
2005080348.tif 000018
［式中、ａ、ｂ、ｃ又はｄは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、−Ｎ（Ｒ２ｐ）Ｒ３ｐで表される基及び−Ｑ１ｐ−Ａｒ１ｐで表される基並びに保護されていてもよい水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも１つが該メチン基を意味し；Ａｒ１ｐはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノ基及び−Ｑ２ｐ−Ａｒ２ｐで表される基並びに保護されていてもよい、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２ｐはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基及び水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑ１ｐ及びＱ２ｐは、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、保護されていてもよいカルボニル基又は−Ｎ（Ｒ５）−で表される基を意味し；Ｒ２ｐ及びＲ３ｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水素原子若しくは低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくは保護されていてもよいイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し；Ｒ５は前記の意味を有する］で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式（ＩＶ）
2005080348.tif 000019
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びＲ１０ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物（ＩＶ）を分子内環化縮合反応に付すことにより一般式（Ｖ−ａ）
2005080348.tif 000020
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びＲ１０ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とし、ここで、ｉ）Ｒ１０ｐが式（ｂａ１）で表される基であるとき、所望により該化合物（Ｖ−ａ）の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−ａ）
2005080348.tif 000021
［式中、Ｒ１ａは低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又は式（Ｅ１ａ）で表される基の結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味し；Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＲ４は前記の意味を有する］で表される化合物を製造するか、又は一般式（Ｖ−ａ）で表される化合物において、ｉｉ）Ｒ１０ｐが式（ｂａ２）で表される基であるとき、アミノ基若しくはイミノ基の保護基Ｐ１を除去した後、若しくはｉｉｉ）Ｒ１０ｐがアジド基であるとき、該アジド基を還元した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）
2005080348.tif 000022
［式中、Ｒ１ａ’ｐは低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基及び水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味する］で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｖ−ａ’）
2005080348.tif 000023
［式中、Ｒ１０’ｐは次式（ｂａ１’）
2005080348.tif 000024
（ここにおいて、Ｒ１ａ’ｐ及びＲ４は前記の意味を有する）で表される基を意味し；ａ、ｂ、ｃ及びｄは前記の意味を有する］とし、所望により該化合物（Ｖ−ａ’）の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−ａ’）
2005080348.tif 000025
［式中、Ｒ１ａ’は低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味し；Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＲ４は前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式中のＥが次式（Ｅ１ａ）
2005080348.tif 000026
（ここにおいて、Ｒ４は前記の意味を有する）で表される基である化合物、すなわち、一般式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ａ’）で表される化合物の製造法である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えば２−プロペニル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましく、当該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等を使用することができる。
当該縮合剤は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モルを用いることができる。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造することもできる。
一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
一般式（ＩＩ）のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、一般式（ＩＩ）のカルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。
一般式（ＩＩ）のカルボン酸の混合酸無水物は、一般式（ＩＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
一般式（ＩＩ）のカルボン酸の活性エステルは、一般式（ＩＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式（ＩＩ）のカルボン酸の活性アミドは、一般式（ＩＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体との反応は、通常、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、より円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、次の分子内環化縮合反応に付すことができる。
化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ−ａ）を製造する分子内環化縮合反応は、通常、不活性溶媒中又は無溶媒で行われる。
当該不活性溶媒としては、例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは、８０℃ないし１９０℃である。
反応時間は、通常、５時間ないし７日間、好ましくは１２時間ないし３日間である。
また、上記環化反応は、脱水剤又は触媒量のルイス酸の存在下行うこともできる。当該脱水剤としては、例えばフッ化セシウム、オキシ塩化りん、五塩化りん、ポリりん酸、塩化チオニル等が挙げられ、当該ルイス酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸ランタニド等が挙げられる。このとき、無溶媒で反応を行うか、又は例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合溶媒中反応を行うことが好ましい。
当該脱水剤の使用量は、通常、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは２ないし１０モルである。当該ルイス酸の使用量は、１０モル％ないし５０モル％、好ましくは１０モル％ないし３０モル％である。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点が好適である。
反応時間は、通常、１時間ないし７日間、好ましくは５時間ないし３日間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｖ−ａ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。
ｉ）一般式（Ｖ−ａ）で表される化合物において、Ｒ１０ｐが式（ｂａ１）で表される基であるとき、該化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基、カルボキシル基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（Ｉ−ａ）の化合物を製造することができる。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ−ａ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
ｉｉ）一般式（Ｖ−ａ）で表される化合物において、Ｒ１０ｐが式（ｂａ２）で表される基であるとき、アミノ基若しくはイミノ基の保護基Ｐ１を除去した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物とを、塩基の存在下、反応させ、反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｖ−ａ’）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（Ｖ−ａ’）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基、カルボキシル基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより一般式（Ｉ−ａ’）の化合物を製造することができる。
一般式（Ｖ−ａ）で表される化合物において、ｉｉ）Ｒ１０ｐが式（ｂａ２）で表される基であるとき、アミノ基若しくはイミノ基の保護基Ｐ１を除去した後、若しくはｉｉｉ）Ｒ１０ｐがアジド基であるとき、該アジド基を還元した後、生成するアミン化合物と一般式（ＶＩ）との反応は、通常、該アミン化合物１モルに対して、一般式（ＶＩ）で表される化合物を１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、より円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、該アミン化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし２日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｖ−ａ’）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（Ｖ−ａ’）で表される化合物を、常法に従って精製するか、必要に応じて更に脱保護を行い、その後常法に従って精製するか、又は結晶化操作を行うことで目的化合物（Ｉ−ａ’）を得ることができる。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ−ａ’）の安定性等により異なるが、例えば上記文献記載の方法又はそれに準じる方法に従って、適宜行うことができる。
Ｒ１０ｐがアジド基であるときの当該アジド基の還元工程は、常法に従って、触媒存在下、水素雰囲気下で接触還元を行うか、又はトリフェニルホスフィン−水の条件で行うことができ、当該アジド基をアミノ基へと変換することができる。
製造法２
一般式（ＶＩＩ）
2005080348.tif 000027
［式中、Ｌ１は脱離基を意味し；Ｐ２はイミノ基の保護基を意味し；ａ、ｂ、ｃ及びｄは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）
Ｒ１１ｐ−Ｅｂ−Ｈ                    （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１１ｐは次式（ｂｂ１）
2005080348.tif 000028
（ここにおいて、Ｒ１ｂｐは低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基及び水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥｂの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味する）で表される基を意味するか、アミノ基若しくはイミノ基の保護基を意味するか、又はＥｂが次式（Ｅ１ｂ−１）
2005080348.tif 000029
で表される基のときアジド基を意味し；Ｅｂは次式（Ｅ１ｂ）
2005080348.tif 000030
（ここにおいて、Ｒ４は前記の意味を有する）で表される基を意味する］で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式（Ｖ−ｂ）
2005080348.tif 000031
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｅｂ、Ｐ２及びＲ１１ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とし、ここで、ｉ）Ｒ１１ｐが式（ｂｂ１）で表される基であるとき、所望により該化合物（Ｖ−ｂ）の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−ｂ）
2005080348.tif 000032
［式中、Ｒ１ｂは低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥｂの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味し；Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥｂは前記の意味を有する］で表される化合物を製造するか、
一般式（Ｖ−ｂ）で表される化合物において、ｉｉ）Ｒ１１ｐがアミノ基若しくはイミノ基の保護基であるとき、該アミノ基若しくはイミノ基の保護基を除去した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）
2005080348.tif 000033
［式中、Ｒ１ａ’ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｖ−ｂ’）
2005080348.tif 000034
［式中、Ｒ１１’ｐは次式（ｂｂ１’）
2005080348.tif 000035
（ここにおいて、Ｒ１ａ’ｐは前記の意味を有する）で表される基を意味し；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｅｂ及びＰ２は前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により該化合物（Ｖ−ｂ’）の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−ｂ’）
2005080348.tif 000036
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅｂ及びＲ１ａ’は前記の意味を有する］で表される化合物を製造するか、又は
一般式（Ｖ−ｂ）で表される化合物において、ｉｉｉ）Ｒ１１ｐがアジド基であるとき、該アジド基を還元した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）
2005080348.tif 000037
［式中、Ｒ１ａ’ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｖ−ｂ’’）
2005080348.tif 000038
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びＲ１１’ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により該化合物（Ｖ−ｂ’’）の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−ｂ’’）
2005080348.tif 000039
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＲ１ａ’は前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式中のＥが次式（Ｅ１ｂ）
2005080348.tif 000040
（ここにおいて、Ｒ４は前記の意味を有する）で表される基である化合物、すなわち、一般式（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｂ’）又は（Ｉ−ｂ’’）で表される化合物の製造法である。
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。
Ｐ２で示されるイミノ基の保護基としては、前記製造法１に記載のイミノ基の保護基を挙げることができる。
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＶＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＶＩＩＩ）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｖ−ｂ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。
ｉ）一般式（Ｖ−ｂ）で表される化合物において、Ｒ１１ｐが式（ｂｂ１）で表される基であるとき、該化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基、カルボキシル基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造することができる。
保護基の除去、後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
ｉｉ）一般式（Ｖ−ｂ）で表される化合物において、Ｒ１１ｐがアミノ基若しくはイミノ基の保護基であるとき、該アミノ基若しくはイミノ基の保護基を除去した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物とを、塩基の存在下、反応させ、反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｖ−ｂ’）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（Ｖ−ｂ’）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基、カルボキシル基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより一般式（Ｉ−ｂ’）の化合物を製造することができる。
一般式（ＶＩ）で表される化合物を反応させる工程、保護基の除去、後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
ｉｉｉ）一般式（Ｖ−ｂ）で表される化合物において、Ｒ１１ｐがアジド基であるとき、該アジド基を還元した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物とを、塩基の存在下、反応させ、反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｖ−ｂ’’）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（Ｖ−ｂ’’）で表される化合物を上記ｉｉ）の場合と同様に処理することにより一般式（Ｉ−ｂ’’）の化合物を製造することができる。
アジド基を還元する工程、一般式（ＶＩ）で表される化合物を反応させる工程、保護基の除去、後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
製造法３
Ｒ１２ｐ−Ｅ−ＣＮ                    （ＩＸ）
［式中、Ｒ１２ｐは次式（ｂｂ２）
2005080348.tif 000041
（ここにおいて、Ｒ１ｐは低級アルキル基を意味するか、若しくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基及び水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味するか、又はＥの結合可能な任意の部位と結合する低級アルキレン基を意味する）で表される基を意味するか、アミノ基若しくはイミノ基の保護基を意味するか、又はＥが次式（Ｅ１ｂ−１）
2005080348.tif 000042
で表される基のときアジド基を意味し；Ｅは前記の意味を有する］で表される化合物又はその塩と、一般式（ＩＩＩ）
2005080348.tif 000043
［式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄは前記の意味を有する］で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式（Ｖ）
2005080348.tif 000044
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｅ及びＲ１２ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とし、ここで、ｉ）Ｒ１２ｐが式（ｂｂ２）で表される基であるとき、所望により該化合物（Ｖ）の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）
2005080348.tif 000045
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＲ１は前記の意味を有する］で表される化合物を製造するか、
一般式（Ｖ）で表される化合物において、ｉｉ）Ｒ１２ｐがアミノ基若しくはイミノ基の保護基であるとき、該アミノ基若しくはイミノ基の保護基を除去した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）
2005080348.tif 000046
［式中、Ｒ１ａ’ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｖ’）
2005080348.tif 000047
［式中、Ｒ１２’ｐは次式（ｂｂ１’）
2005080348.tif 000048
（ここにおいて、Ｒ１ａ’ｐは前記の意味を有する）で表される基を意味し；ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びＥは前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により該化合物（Ｖ’）の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ’）
2005080348.tif 000049
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＲ１ａ’は前記の意味を有する］で表される化合物を製造するか、又は
一般式（Ｖ）で表される化合物において、ｉｉｉ）Ｒ１２ｐがアジド基であるとき、該アジド基を還元した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）
2005080348.tif 000050
［式中、Ｒ１ａ’ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｖ’’）
2005080348.tif 000051
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びＲ１２’ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により該化合物（Ｖ’’）の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−ｂ’’）
2005080348.tif 000052
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＲ１ａ’は前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
一般式（ＩＸ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＸ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を０．５モルないし５モル、好ましくは０．７モルないし３モル用いて行われる。
反応は、通常、無溶媒で行うか、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは２０℃ないし２００℃である。
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは３時間ないし３日間である。
また上記反応は、ルイス酸の存在下行うことが好ましく、当該ルイス酸としては、例えば二塩化亜鉛、四塩化チタン、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン等が挙げられる。
当該ルイス酸の使用量としては、通常、一般式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して、１０モル％ないし２００モル％、好ましくは２０モル％ないし１００モル％である。
ルイス酸の存在下反応を行う場合、無溶媒で行うか、又は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合溶媒で行うことが好ましい。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温ないし１５０℃である。
反応時間は、通常、１時間ないし７日間、好ましくは１２時間ないし３日間である。
ｉ）一般式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ１２ｐが式（ｂｂ２）で表される基であるとき、該化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基、カルボキシル基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
保護基の除去、後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
ｉｉ）一般式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ１２ｐがアミノ基若しくはイミノ基の保護基であるとき、該アミノ基若しくはイミノ基の保護基を除去した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物とを、塩基の存在下、反応させ、反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｖ’）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（Ｖ’）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基、カルボキシル基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより一般式（Ｉ’）の化合物を製造することができる。
一般式（ＶＩ）で表される化合物を反応させる工程、保護基の除去、後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
ｉｉｉ）一般式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ１２ｐがアジド基であるとき、該アジド基を還元した後、当該化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物とを、塩基の存在下、反応させ、反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｖ’’）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（Ｖ’’）で表される化合物を上記ｉｉ）の場合と同様に処理することにより一般式（Ｉ−ｂ’’）の化合物を製造することができる。
アジド基を還元する工程、一般式（ＶＩ）で表される化合物を反応させる工程、保護基の除去、後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ’）、（Ｉ−ａ’’）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｂ’）又は（Ｉ−ｂ’’）で表される化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法若しくはそれに準じる方法、又は実施例・参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
一般式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、又は（ＩＸ）で表される化合物の「塩」とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例において証明される。
薬理試験例１（ＮＰＹ結合阻害試験）
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国際特許出願ＷＯ９６／１６５４２号明細書参照］を、発現ベクターｐｃＤＮＡ３、ｐＲｃ／ＲＳＶ（インビトロジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＯＳ−７、ＣＨＯ及びＬＭ（ｔｋ−）（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体発現細胞を得た。
ＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフルオリド、０．１％バシトラシン及び０．５％ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。０．３％ＢＳＡを含む５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ  ペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、２０９０頁（１９９２年）参照］。その結果を表１に示す。
【表１】
2005080348.tif 000053
上記のとおり、本発明の化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を強力に阻害した。
薬理試験例２（Ｄ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ケタミン・キシラジン麻酔下（７４及び１１ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（７−８週齢、２００−３００ｇ）の第３脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（２６ゲージ、長さ１１ｍｍ）を挿入、歯科用レジンで固定する。ガイドカニューレの先端の位置はｂｒｅｇｍａより後方２．２ｍｍ、正中線上、頭蓋骨表面より深さ８ｍｍとする。約１週間の回復期間の後、Ｄ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ（ＮＰＹと同族物質、１μｇ／０．４μＬ／ｈｅａｄ、０．０５％ウシ血清アルブミンを含む人工脳脊髄液に溶解）を第３脳室内に投与する。被験化合物はＤ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ投与の２時間前に０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、Ｄ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ投与後２時間の摂餌量を測定する。
薬理試験例３（体内動態試験）
一晩絶食したＳＤ系雄性ラット（７−１０週齢、２００−４００ｇ）に被験化合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にヘパリナイズドキャピラリーを用い、尾静脈から約１００μＬを採血する。血液を遠心分離（４℃、６０００回転、１０分間）して血漿を得る。血漿に３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を添加、攪拌し、−２０℃にて２０分間放置した後、遠心分離（４℃、１０，０００回転、１０分間）する。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析し、相対検量線法により血漿中濃度を定量する。
薬理試験例４（脳／脳脊髄液移行性試験）
ＳＤ系雄性ラット（７−１０週齢、２００−４００ｇ）に被験化合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にエーテル麻酔下、腹部大動脈よりヘパリン処理注射筒を用いて全採血する。その後頭部皮膚を切開し、歯科用３０Ｇ針を頸椎間に刺し入れ、更にくも膜下腔まで挿入する。歯科用３０Ｇ針に接続されたチューブを通し１ｍＬ注射筒に５０−１００μＬの脳脊髄液を採取した後、脳を摘出する。血液試料を遠心分離（４℃、６０００回転、１０分間）して得た血漿に３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加えて攪拌する。脳試料は２ｍＬの水を加えホモジナイズし、その一部をとり３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加え攪拌する。脳脊髄液は３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加え攪拌する。以上のサンプルを−２０℃にて２０分間放置した後、遠心分離（４℃、１２，０００ｇ、１０分間）し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析し、相対検量線法により血漿中、脳内、及び脳脊髄液内濃度を定量する。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の中枢神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高コレステロール血症、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等、また、例えばアテローム性動脈硬化症；性腺機能低下症；高アンドロゲン症；多嚢胞性卵巣症候群；多毛症；消化管運動障害；肥満に関連した胃食道逆流；肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）；睡眠時無呼吸症候群；炎症；全身性脈管炎；変形性関節症；インスリン抵抗性；気管支収縮；アルコール嗜好性、代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）；アルツハイマー病；心肥大；左心室肥大；高トリグリセリド血症；低ＨＤＬコレステロール血症；例えば冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）；脳血管性疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、突然死等の循環器系疾患；胆嚢疾患；癌（乳癌、子宮内膜癌、結腸癌）；息切れ；高尿酸血症；生殖能障害；腰痛；麻酔薬過敏症；腎臓系に付随する疾患；例えば体液の流動障害、物質輸送の異常、腎不全等の腎異常；ショック；不整脈；例えば冠状動脈若しくは胃腸管の手術中若しくは手術後等の交感神経活性の昂進に関わる症状；例えば脳梗塞、神経変性、若しくは脳卒中、脳血管攣縮若しくは脳出血に関与する症状等の脳若しくは中枢神経系に関わる疾患；痛み若しくは侵害受容に関わる症状；例えば様々な形態の腸閉塞、尿失禁、クローン病等の消化管運動若しくは分泌の異常に関わる疾患；例えば拒食症、過食症等の摂食障害；炎症に関わる症状若しくは疾患；喘息；細気管支収縮、又は例えば黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリン、黄体刺激ホルモン等のホルモン分泌異常に関わる疾患等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロ��シプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
本発明化合物はヒト又はそれ以外を含む哺乳動物であって、当該化合物による処置を必要とするものに対して有効である。当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、男性であっても女性であってもよい。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。本発明化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は肥満に関係する疾患に対しても有効である。当該化合物による処置を必要とするか否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明化合物は代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
糖尿病は複合因子によって引き起こされ、絶食状態における血漿中のグルコース濃度の上昇（高血糖症）によって特徴付けられる。糖尿病には一般に認知された二つの型がある。１型は、グルコースの活用を制御するホルモンであるインスリンの分泌不全によるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）で、２型は、高血糖症を呈するインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）であり、高インスリン血症（血漿中のインスリン濃度が糖尿病でない患者と比較して同等若しくはむしろ高い）を呈する。１型の糖尿病は、通常注射による外来性インスリンの投与により治療される。しかしながら、２型の糖尿病は、主たるインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるグルコース及び脂肪の代謝を促進するインスリンの作用が低減するインスリン抵抗性が亢進する現象をしばしば示す。すなわち、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者において、血漿中のインスリン濃度は、その濃度が上昇時でさえ、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分で、結果として患者が高血糖症に陥る。そのため、外来性インスリン単独投与による治療は困難を呈する。
インスリン抵抗性は、未だ完全には理解されていないが、筋肉中におけるグルコース取り込み阻害、グルコースの酸化減退、グリコーゲンの蓄積、脂肪組織中における脂肪分解阻害並びに肝臓におけるグルコースの産生及び分泌の異常を来たす。糖尿病における高血糖の放置は高い疾病への羅患率及び死亡率と関係がある。２型の糖尿病では、循環器系の合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、高血圧、腎臓病、神経障害及び網膜症の亢進の危険性が増加する。
インスリン非依存性糖尿病は、また心肥大、特に左心室肥大と関係がある（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｒ．Ｂ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０１：２２７１−２２７６（２０００））。左心室肥大の如き心肥大は慢性的な血圧上昇あるいは循環血液量の増加に起因するものである。左心室肥大（ＬＶＨ）は左心室質量の増加を含む左心室壁の肥厚化を特徴としており、体表面積あたりの左心室質量で表される指数、すなわち男性の場合１３１ｇ／ｍ２を超える数値、女性の場合１００ｇ／ｍ２を超える数値によって左心室肥大が定義づけられている（サヴェイジら、Ｔｈｅ  Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  Ｓｔｕｄｙ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７５（１Ｐｔ２）：２６−３３（１９８７））。
左心室肥大はうっ血性心不全、虚血性心不全、循環器及びその他に起因する死、突然死及び脳卒中の如き循環器系疾患の発生率の増加に関与している。そのため、左心室肥大の退縮は循環器系疾患の低減と関係している。左心室肥大が進行した患者は、左心室肥大が退縮した患者よりも重篤な事態におちいる危険性が高いことが報告されている。
減量、ナトリウム摂取制限及び有酸素運動の如き非薬理的手法を含む現行の心肥大症に対する治療は、左心室の質量を減少させることができる（ガリ、Ｊ．Ｋら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６：３８−４９（１９９７））。
インスリン抵抗性を示すが２型糖尿病にまでは進行していない多くの患者でも症候群Ｘ（ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）、又は多代謝異常症候群とも呼称される代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に進行する危険性にも曝されている。耐糖能異常に到るまでの５〜１０年の期間も多くのホルモン失調症を伴い、内臓脂肪の蓄積、高血圧、インスリン抵抗性及び高脂血症を助長する（Ｂｊｏｒｎｓｔｏｐ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｅｄｓ．Ｂｅｌｆｏｒｅ，Ｆ．，Ｂｅｒｇｍａｎ．Ｒ．Ｎ．，ａｎｄ  Ｍｏｌｉｎａｔｈ．Ｇ．Ｍ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，１２：１８２−１９２（１９９３））。また、代謝異常症候群は内臓脂肪の蓄積、高インスリン血症、高血糖、症候群Ｘ、低ＨＤＬ血症及び高ＶＬＤＬ血症を伴うインスリン抵抗性で特徴付けられる。そのため、代謝異常症候群の種々の構成因子間の因果関係については不明な点もあるが、インスリン抵抗性が重要な役割を演じていると考えられる（Ｒｅｑｕｅｎ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４．３７４：３８１（１９９６）；Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ−Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：９５２−９５７（１９９６）；Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖ．１０：１９−２９（１９９４））。代謝異常症候群患者は、糖尿病に進行するしないに拘わらず上記した循環器系の合併症に進行する危険性に曝されている。左心室肥大と代謝異常症候群との間の関連性についても近年報告されている（Ｍａｒｃｕｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９０：９２８−９３６（１９９４））；Ｌｉｎｄ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：４３３−３８（１９９５）；Ｐａｏｌｉｓｓｏ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１０：１２５０−１２５６（１９９７））。
２型糖尿病は例えばグリタゾン等のＰＰＡＲ作動薬、ビグアナイド剤、タンパク質チロシンリン酸化酵素１Ｂ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、インスリン、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、メグリティナイド、α−グルコシド加水分解酵素阻害剤、及びα−アミラーゼ阻害剤等の多種多様の治療薬を用いて治療される。
膵臓β−細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）又はメグリティナイドの投与及びこれら薬剤の効果がなくなる場合にはインスリンの注射により、血漿中のインスリン濃度レベルをインスリン抵抗性組織をも刺激するに充分な高い濃度に達する。しかしながら、血糖値が危険なほど低濃度に達する低血糖症を引き起こす可能性があるとともに、更にインスリン抵抗性を助長する。ビグアナイド剤はインスリンの感度を上昇させ、高血糖症を幾分改善する方向に働く。α−アミラーゼ阻害剤は澱粉又はグリコーゲンのマルトースへの酵素的分解を阻害し、腸内での糖吸収を遅らせる働きをするとともに利用可能な糖類の量を低下させる。メトフォルミンによる単独療法は肥満体及び／又は脂肪異常症のタイプ２型糖尿病患者の治療にしばしば用いられる。メトフォルミンがしかるべき効能を示さない場合はスルホニル尿素、チアゾリジンジオン、インスリン又はα−グルコシド阻害剤を用いて引き続き治療が続けられる。しかしながら、二つのビグアナイド剤、フェンフォルミン及びメトフォルミンは乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢をもそれぞれ誘発する。アカルボース等のα−グルコシダーゼ阻害剤は、腸管の機能障害をひきおこす。
チアゾリジンジオン（例えば、５−ベンジルチゾリジン−２，４−ジオン）としても知られるグリタゾンは、２型の糖尿病の多くの症状を改善するための新しい作用様式の薬剤としてごく最近報告された化合物類の一つである。これらの薬剤はペルオキシソーム増殖活性化レセプター（ＰＰＡＲ）γ−サブタイプの作動薬であり、２型糖尿病のいくつかの動物モデル中の筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感度を本質的に上昇させ、低血糖を誘発することなく血漿中の上昇した糖濃度を部分的又は完全に改善する。２型糖尿病及び／又は脂質異常症の治療のために開発されつつあるより新しいＰＰＡＲ作動薬はＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプのうちの１又はそれ以上の作動薬である。
しかしながら、ＰＰＡＲγ作動薬による糖尿病の治療は心肥大又は心重量増大をきたすことがある。ＰＰＡＲγ作動薬であるアバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）（ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のマレイン酸塩）の最近のラベル改定は患者が浮腫及びうっ血性心不全の如き体液貯留及び質量増加に関連した症状を呈する可能性を示唆している。ＰＰＡＲγ作動薬による治療に関連した心肥大は薬剤投与を中止することが典型的な治療方法であると言える。
２型糖尿病の治療方法の中には通常、運動及び食餌療法による体重調整が含まれる。運動、及び食事摂取カロリーの低減により糖尿病としての病態は劇的に改善されるが、身に付いたほとんど運動しない生活習慣及び過食、特に飽和脂質を含む食物の過食ゆえに、この治療方法に対する順守性は非常に悪い。更に、運動強化による体重減少は関連の病状のため、多くの糖尿病患者にとって行うことが困難である。
異常なグルコース恒常性（ホメオスタシス）はまた肥満、高血圧及び脂質代謝異常と直接あるいは間接的に関連している。また、肥満はインスリン抵抗性を助長し、及び結果として発症するインスリン抵抗性が体重増加を助長する。それゆえに、グルコース恒常性、脂質代謝異常、肥満及び高血圧の治療管理は糖尿病の臨床管理及び治療にとって極めて重要である。
理想体重の２０％以上高い体重を以って定義される肥満は西洋社会における主要な健康に関する関心事である。米国民の３人に一人の成人が過体重又は肥満であると推定されている。肥満はエネルギー消費量よりも摂取カロリー量が上回ることによりエネルギーバランスがプラス側になった結果起こる。（Ｂ．Ｓｔａｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２７），１５９５８（１９９５）；Ｆ．Ｌｏｎｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１（９），９５０（１９９５））。食物摂取及び体重バランスを規制する分子レベルの要因に関しては未だ完全に理解されていない部分もあるが、いくつかの遺伝子的因子が特定されている。
疫学的研究により過体重及び肥満の進行度が寿命短縮の重要な因子であることとが明らかにされた。肥満は他の疾患とは独立して又は関連して多くの健康問題を惹起又は悪化させる。深刻かつ生命を脅かす肥満と関係する医学上の問題は２型糖尿病、高血圧、高インスリン、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌及び大腸癌、変形性関節症、呼吸器系合併症、具体的には不閉塞型睡眠時無呼吸症候群、胆石、動脈硬化症、心疾患、心拍リズムの異常及び不整脈を含む（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満はまた代謝異常症及び循環器障害、例えば、心肥大、特に左心室肥大、若年死亡及び脳卒中による死亡率、羅患率の深刻な増加、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死と関連性がある。
内蔵型肥満は高い危険率で冠動脈疾患との関連性があり、また、主たる三つの危険因子として高血圧、成人期に発症する糖尿病、高脂血症との関連もある。体重減少は、劇的にこれらのリスクを軽減する。更に、内蔵型肥満は、耐糖能異常、高インスリン血症、高トリグリセリド血症及び高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の低下及び極低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の上昇の如き代謝異常症候群（症候群Ｘ）と関連性のある他の疾患（ＶＬＤＬ）と密接な関連性を有している（Ｍｏｎｔａｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９：８８３−８８８）。
肥満及び肥満に関連する糖尿病の如き疾患に対して、食事摂取量を減らすか又はエネルギー消費量を増加するために運動量を増すことによって減量するよう患者に勧める治療方法が取られる。体重の５〜１０％の減量の維持を行うことにより糖尿病、左心室肥大、変形性関節症及び心肺機能障害の如き肥満関連疾患をも改善することができる。
肥満症の治療に用いられる減量用薬としてオルリスタット（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＪＡＭＡ  ２８１：２３５−４２）、デクスフェンフルラミン（Ｇｕｙ  Ｇｒａｎｄ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ  ２：１１４２−５）、シブトラミン（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：１８９−９８）及びフェンテルミン（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．７：５９１−５）が挙げられる。しかしながら、これらの抗肥満症薬には副作用があり、その使用が制限を受ける。デクスフェンフルラミンは心臓弁膜症という副作用を惹起する疑いのために市場から撤退された。オルリスタットは胃腸への副作用のためにその投与が制限される。シブトラミンは心臓への副作用による死亡報告のためイタリア市場から撤退されており、その投与が制限されるている。
ここで用いられる“糖尿病”の用語はインスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）両者を含む。本発明の組成物はタイプ１及びタイプ２の糖尿病の両者の治療にとって有用である。本組成物は特に２型糖尿病の治療に対して有用である。本発明の組成物はまた妊娠糖尿病の治療及び／又は予防に対して特に有用である。
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病治療に有効である。治療の一成果は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したインスリン濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇した血中トリグリセリド濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したＬＤＬコレステロール濃度をを低減させることにある。治療の別の成果は低濃度のＨＤＬコレステロールをを上昇させうることにある。治療の別の成果はインスリン感度を上げることにある。治療の別の成果は耐糖能異常を改善することにある。治療の別の成果はインスリン抵抗性を低減させうることにある。
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病予防に有効である。
ここで用いられている用語“高血圧”はその原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両方に変化を来たすような、その原因が一つ以上から起こる本態性高血圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因は肥満症を含むがそれに限られておらず、腎疾患、ホルモン失調及び経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。用語“高血圧”は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、及び拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満であるのに、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上である場合を包含する。治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
脂質代謝異常又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質（例えばコレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（例えばアポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（例えば脂質を血中に循環させる脂質及びアポリポタンパク質から形成される、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬの如き高分子複合体）の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。高脂血症は脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセライド異常な上昇を伴う。
症候群Ｘとしても知られている用語“代謝異常症候群”はＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓの中で定義されている（ＡＴＰ−ＩＩＩ）（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９）。例えば、内蔵型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時高血糖のうち、三つ又はそれ以上の症状を有する場合に、その人は代謝異常症候群を有すると定義されている。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
ここで用いられている“左心室肥大”（ＬＶＨ）は左心室質量指数（ＬＶＭＩ＝左心室質量（ｇ）を体表面領域（ｍ２）で除した値）及び相対的壁厚さ（ＲＷＴ＝２×後壁厚さ／心臓拡張終点時の左心室直径）に基づいて定義された左心室肥大症の三つの型を包含する。三つの型は左心室質量指数が１４４及び相対壁厚みが０．５２の場合を典型例として挙げられる求心性ＬＶＨ、左心室質量指数が１３６及び相対壁厚みが０．３８の場合を典型例として挙げられる遠心性ＬＶＨ及びＬＶＭＩが９３、相対的壁厚みが０．３８の場合を典型的な例として挙げられる変形求心性左心室を意味する。正常なＬＶＭＩの典型的な数値は８５及び正常なＲＷＴの典型的な数値は約０．３６である。変形求心性左心室（ＬＶ）を持つ患者の心血管系疾患への進行危険率は正常な左心室構造を有する患者と左心室肥大症患者の中間に位置する。
心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の一成果は心室質量を低減させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は心室質量の増加率を低下させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さを低減させうることである。心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さの増加率を低下させうることである。
ここで用いられる用語“肥満”は体脂肪が過剰にある状態を言う。肥満の定義は体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づいている。欧米においては、肥満症とはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上の健常者又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを言う。肥満症になる危険性のある者とはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満の健常者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満の少なくとも一つの合併症を有する者のことを言う。
アジア人においては、肥満に関連するリスクは、欧米人に比してより低いＢＭＩから発生する。日本を含むアジア諸国においては、肥満症とは、減量を必要とする又は減量によって改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発されたか又は肥満に関連した合併疾患に罹患し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する者の健康状態のことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは２３ｋｇ／ｍ２以上、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する者のことを言う。
ここで用いられているように、用語“肥満”は上記に定義したすべての肥満を包含する。
肥満によって誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、これらに制限されることはないが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常、高血圧、高尿酸血症、通風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、変形性関節症、腰痛症、月経異常及び不妊症を包含する。特に合併疾患として、高血圧、高脂血症、脂質異常、耐糖能異常、循環器系疾患、睡眠時無呼吸症候群、糖尿病及び他の肥満関連病状を包含する。
肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は混合剤組成物を投与することを意味する。治療の一成果は肥満患者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の治療の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。治療の成果は食物摂取量及び／又はカロリー摂取量の低減にある。すなわち、食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪の如き特別な食物成分の摂取量の減少及び／又は栄養素の吸収阻害及び／又は代謝率の低下阻害にある。また治療の成果は代謝率の変化にある。すなわち、代謝率減少の阻止又は代謝率の増大の如き代謝率の変化及び／又は通常、減量から来る代謝抵抗の最小化にある。
肥満及び肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は混合組成物を投与することを意味する。予防の一成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の予防の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満の発症が予防されうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。更に、肥満者に治療が行われれば、それによって肥満関連疾患の発症、進行が予防され又は重症度が低減さることにある。そのような肥満関連疾患として、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、循環器系疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症が挙げられるが、これらに制限されない。
ここで用いられる”アテローム性動脈硬化症”は医師が当該分野の薬剤の投薬を通じて得た経験によって確認され、理解される血管疾患及び病態を包含する。アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心不全としても知られている）、脳血管疾患及び末梢血管拡張性疾患はすべてアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、それ故に用語“アテローム性動脈硬化症”及び“アテローム性動脈硬化性疾患”に包含される。治療的に効果のある量の抗糖尿病薬剤と治療的に効果のある量の抗肥満症薬剤との組合せ組成物を潜在的に存在する冠動脈性心疾患、脳血管疾患又は間欠性跛行の発症又は再発の危険性を防止、低減するために投与することができる。冠動脈性心疾患事象はＣＨＤ死、心筋梗塞（例えば心臓発作）及び血管再開通術処置を包含する。脳血管疾患事象は虚血性又は出血性脳卒中（脳血管偶発事故としても知られている）及び一過性虚血性発作を包含することを意味する。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。ここで用いられる用語“アテローム性動脈硬化性疾患事象”は冠動脈性心疾患事象、脳血管疾患事象及び間欠性跛行を包含することを意味する。以前に１度又はそれ以上の非致命的アテローム性動脈硬化症事象に罹患した者はその事象の再発の潜在性を有している者であることを意味する。
概日リズムが生理学的パラメーターに影響を与える。生理学的パラメーターとして休息と活動、睡眠と覚醒のサイクル、体温、ホルモン濃度のリズム、一般生理機能の変動等を挙げることができる。これらのパラメーターが日常の時間推移との共時性にずれを生じると、生理機能、多種の仕事の遂行能力及び情緒面の健康に影響を及ぼす概日リズムが変調をきたす。本発明は、概日リズムに関連した症状のみならず例えば時間帯を横切る旅行及び交代勤務制に関連した精神的、肉体的障害の予防又は治療に有益である。
他の実施態様において、本発明は、哺乳動物候群、交替勤務制による障害、睡眠相後退症候群、睡眠相進行症候群及び非２４時間睡眠−覚醒障害を含む哺乳動物の概日リズム障害の予防又は治療方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、睡眠−覚醒サイクルに異常をきたした患者の再同調（正常な概日リズムへの回復であり、環境的明−暗サイクルへの同調を意味する）時間を短縮する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、旅行者のジェット−ラグを緩和する方法を提供する。この態様の目的は時間帯を何度も横切る場合の睡眠及び摂食のパターンの変化に対して生理機能的に身体を順応させるよう支援することである。
好ましい実施の態様は、患者の体内時計を患者の現時点の活動／睡眠サイクルにリセットする方法を提供することである。例えば、交代勤務者が夜から昼又は昼から夜へ勤務時間交代するときに有効である。
本発明は、睡眠効率を上げ、睡眠持続性を増大することによる睡眠の質を高め又は改善するための方法を提供する。更に、本発明は睡眠障害及び睡眠妨害の予防及び治療のための方法を提供する。本発明は、更に睡眠の質を高め又は改善するための、及び睡眠効率や睡眠持続性を増大するための医薬組成物を提供する。本発明は、精神病理学的障害（特に不安に関連した）の結果として心理生理的原因から生じたり、薬物使用及びアルコール過剰摂取（特に断薬及び禁酒の段階における）、幼児期開始ＤＩＭＳ、夜間ミオクロヌス、老齢者に見られる脚不穏症及び非特異性ＲＥＭ（眼球運動）障害から発生する睡眠開始障害及び持続性睡眠障害（“ＤＩＭＳ”）を含む睡眠障害の治療に有益である。
本発明によってもたらされる患者の身の上に起こる次のような成果は睡眠の質向上に関係しうる。患者の睡眠時間を睡眠を試みようとする時間で除することにより得られる値の増加、唾眠潜時（眠りに落ちるまでの時間）、睡眠中における目覚める回数の減少、最初の睡眠開始後に完全に目覚めるまでにかかる時間の減少、全唾眠時間の増大、ＲＥＭ睡眠の量と割合の増大、ＲＥＭ睡眠の継続時間及び発生増大、ＲＥＭ睡眠寸断化の減少、徐波睡眠（例えばステージ３又は４）の量及び割合の増大、ステージ２睡眠の量及び割合の増大、特に早朝時の覚醒回数の減少、白昼時の意識・覚醒の向上及び睡眠持続性の増大を挙げることができる。本発明によってもたらされる二次的成果として認知機能の強化及び記憶保持力増大が含まれる。“睡眠の質を強化する方法”は、上記したように睡眠の質強化に関係する成果を含む、しかしこれに限定されないが、睡眠の質強化に関係する患者の身の上に起こる成果をもたらす方法を意味する。
本発明は、更に不眠症、睡眠過剰、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、夜間ミオクロヌス、ＲＥＭ睡眠妨害、ジェット−ラグ、交替勤務者の睡眠妨害、ダイソムニア（ｄｙｓｏｍｎｉａｓ）、夜間恐怖症、夜間飲食症候群、睡眠（睡眠時異常行動）と関連性のあるうつ病、情緒的／気分的障害、機能障害に関連した不眠症夢遊、遺尿症、老齢化に伴って起こる睡眠障害に関連性のある睡眠問題を含む睡眠障害及び睡眠妨害の予防及び治療に有益である。睡眠障害及び睡眠妨害は一般に睡眠の開始又は持続に困難があり、又は安らかな又は充分な睡眠を得るのが困難である。
更に、ある薬物は副作用としてもＲＥＭ睡眠の減少が発症し、そして本発明がこれらのタイプの睡眠障害を是正するのにも使用されうる。本発明は、非回復性睡眠及び筋肉痛を示す線維筋痛症又は睡眠中の呼吸障害と関連性のある無呼吸睡眠の治療にも有効であろう。本発明は睡眠障害及び睡眠妨害に限定されることなく、睡眠の質が減退することにより生来する広範な病態に適用可能であることが明らかである。
本発明の化合物及びその組成物又はこれらを用いた他剤との併用は、これらの病態の治療及び予防に有益である。
本発明において、対象の哺乳動物が人間であることが好ましい。本発明は老若男女に適用可能であるが、年配の男女に対してより大きな適用性がありうる。更に、本発明は健康な人々の睡眠の質を向上するのに適用されるが、睡眠障害又は睡眠妨害に罹っている人々の睡眠の質を向上する方に特に効果がありうる。
本発明に係る組成物は、高血圧、肥満と関連性のある高血圧、高血圧関連障害、心肥大、左心室肥大、及び代謝異常症候群、肥満及び肥満関連障害の如き障害の治療、予防又は管理にも有益な他の薬物と組み合わせて使用されることが出来る。そのような他の薬物は常法に従い、通常一般に用いられる量とルートで、本発明に係る組成物と同時に又は順次投与出来る。本発明の組成物が１又はそれ以上の他の薬物と同時に投与される場合、そのような他の薬物及び本発明の組成物を含む服用単位形態の薬剤組成物であることが好ましい。しかしながら、併用療法は本発明に係る薬物と１又はそれ以上の他の薬物との組み合わせ薬物が種々の重複服用計画に基づいて投与される療法をも包含する。また、１又はそれ以上の他の活性成分と組み合わされる場合、本発明に係る組成物と他の活性成分はそれらが各単独で服用される場合に比較してより少ない服用量でよいことが予期される。したがって、本発明の薬物組成物は本発明の組成物に加えて、１又はそれ以上の他の活性成分を含む組成物を包含する。
本発明に係る組成物と組み合わせて、及び別々又は同一の薬物組成物として服用される他の活性成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに制約されない。
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、及びＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２等の如きＰＰＡＲγ作動薬、（ｉｉ）ブフォルミン、メトフォルミン、フェンフォルミン等の如きビグアナイド類、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（ｉｖ）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド等の如きスルホニル尿素類、（ｖ）レパグリニド及びナテグリニド等の如きメグリチニド類、（ｖｉ）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミギリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、及びＭＯＲ１４等の如きα−グルコシド加水分解酵素阻害剤、（ｖｉｉ）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等の如きα−アミラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）リノグリリド、及びＡ−４１６６等の如きインスリン分泌促進物質、（ｉｘ）クロモキシル及びエトモキシルの如き脂肪酸酸化阻害剤、（ｘ）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン等の如きＡ２拮抗薬、（ｘｉ）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリン  デテミール、インスリン  リスプロ、インスリン  グラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）等の如きインスリン又はインスリン類似薬、（ｘｉｉ）ＪＴ−５０１、及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）等の如き非チアゾリジンジオン類、（ｘｉｉｉ）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等の如きＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｘｉｖ）他のインスリン感作薬物及び、（ｘｖ）ＶＰＡＣ２レセプター作動薬、のような抗糖尿病薬
（ｂ）（ｉ）コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等の如き胆汁酸吸収抑制薬、（ｉｉ）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びＺＤ−４５２２等の如きＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、（ｉｖ）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドの如きステロールグリコシド類及びエゼチミベ等の如きアゼチジノン類等の如きコレステロール吸収阻害剤、（ｖ）アバシミベ、エフルシミベ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７等の如きアシル補酵素Ａ−コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉ）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等の如きＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉ）スクアレン合成酵素阻害剤、（ｖｉｉｉ）プロブコール等の如き抗酸化剤、（ｉｘ）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ジェムカベン、及びジェムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、及びＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等の他のフィブル酸誘導体、の如きＰＰＡＲα作動薬、（ｘ）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等の如きＦＸＲレセプターモデュレータ、（ｘｉ）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８等の如きＬＸＲレセプター、（ｘｉｉ）ナイアシンの如きリポタンパク質合成阻害剤、（ｘｉｉｉ）レニン・アンジオテンシン系阻害剤、（ｘｉｖ）ＰＰＡＲδ部分作動薬、（ｘｖ）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、（ｘｖｉ）ＧＷ５０１５１６、及びＧＷ５９０７３５等の如きＰＰＡＲδ作動薬、（ｘｖｉｉ）トリグルセリド合成阻害剤、（ｘｖｉｉｉ）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及びＣＰ３４６０８６等の如きミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、（ｘｉｖ）転写モデュレータ、（ｘｘ）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、（ｘｘｉ）低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター誘発剤、（ｘｘｉｉ）血小板凝集阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、及び（ｘｘｉｖ）ナイアシンレセプター作動薬、のような脂質低減薬、及び
（ｃ）（ｉ）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ハイドロフルメチアジド、インダパミド、及びハイドロクロロチアジドを含むチアジド類の如き利尿薬、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドの如きループ利尿薬、アミロリド、及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、及びスピロノラクトン、エピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、（ｉｉ）アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロール等の如きβ−アドレナリン遮断薬、（ｉｉｉ）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、（ｉｖ）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル等の如きアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（ｖ）オマパトリラット、カドクサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の如き中性エンドペプチダーゼ阻害剤、（ｖｉ）テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及びＹＭ６２８９９等の如きエンドセリン拮抗薬、（ｖｉｉ）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬（ｖｉｉｉ）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及びＲＮＨ６２７０等の如きアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗薬、（ｉｘ）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等の如き、α／βアドレナリン遮断薬、（ｘ）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、及びＸＥＮ０１０等の如きα１遮断薬、（ｘｉ）ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、及びグアノベンツ等の如きα２作動薬、（ｘｉｉ）アルドステロン阻害剤等、のような抗高血圧薬、及び
（ｄ）（ｉ）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンの如き５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、（ｉｉ）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンの如きＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、（ｉｉｉ）リモナバント（サノフィシンセラボ社）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシンセラボ社）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル社）、及びＳＬＶ３１９（ソルベー社）、及び米国特許Ｎｏ．５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１及び６，０２８，０８４、及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０３／００６００７、及びＷＯ０３／００７８８７、及びＥＰＯ出願Ｎｏ．ＥＰ−６５８５４６に開示された化合物の如きＣＢ−１（カンナビノインド−１レセプター）拮抗薬／反作動薬、（ｉｖ）ＷＯ０１／８７３３５、及びＷＯ０２／０８２５０において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、（ｖ）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クローベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５において開示された薬物、及びＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕カルバメート類（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−レセプター拮抗剤（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））の如きＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／反作動薬、（ｖｉ）Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１（シナプチック社）、及びＷＯ０１／８２９２４、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９に開示された薬物の如きメラニン−濃縮ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、（ｖｉｉ）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作動薬／拮抗薬、（ｖｉｉｉ）ＢＩＢＰ３２２６、２−〔１−（５−クロロ−３−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル）エチルアミノ〕−６−〔２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル〕−４−モルホリノピリジン、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、及びＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許Ｎｏ．６，００１，８３６、及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８で開示された薬物の如きＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬、（ｉｘ）Ｌ−１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ−２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、及びＨ４０９／２２、及び米国特許Ｎｏ．６，１４０，３５４、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５、及び６，３４０，６８３、米国特許Ｎｏ．６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３７，３３２、６，３３５，３４５、欧州特許Ｎｏ．ＥＰ−０１０１０６９１、及びＥＰ−０１０４４９７０、及びＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８及びＷＯ０２／０９４７８９、及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に記載された化合物の如きＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬、（ｘ）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン社）の如きレプチン類、（ｘｉ）米国特許Ｎｏ．５，５５２，５２４、５，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際特許Ｎｏ．ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０の如きレプチン誘導体、（ｘｉｉ）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン、及びＷＯ���０／２１５０９に開示された化合物の如きオピオイド拮抗薬、（ｘｉｉｉ）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、及びＷＯ０３／０２３５６１に開示された化合物の如きオレキシン拮抗薬、（ｘｉｖ）ＢＲＳ３（ボムベシンレセプターサブタイプ３）作動薬、（ｘｖ）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許５，７３９，１０６に開示された化合物の如きＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）拮抗薬、（ｘｖｉ）ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン社）、ＳＲ１４６１３１（サノフィシンセラボ社）、ブタビンジド、及びＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー社）の如きＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、（ｘｖｉｉ）アクソカイン（レジェネロン）、及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３で開示された化合物の如きＣＮＴＦ誘導体、（ｘｖｉｉｉ）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び米国特許Ｎｏ．６，３５８，９５１、米国特許出願Ｎｏ．２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示されたそれらの化合物の如きＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進レセプター）作動薬、（ｘｉｘ）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及びＹＭ３４８、及びで米国特許Ｎｏ．３，９１４，２５０、及びＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７で開示された化合物の如き５ＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）作動薬、（ｘｘ）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）作動薬、（ｘｘｉ）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ社）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（メラキュア）、及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、及びＷＯ０３／００９８４７に開示された化合物の如きＭｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）作動薬、（ｘｘｉｉ）シブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩，及び米国特許Ｎｏ．４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、及び５，４３６，２７２、及び米国特許公開Ｎｏ．２００２／０００６９６４、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物の如きモノアミン再摂取阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）デキスフェンフル���ミン、フルオキセチン、及び米国特許Ｎｏ．６，３６５，６３３、及びＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物の如きセロトニン再摂取阻害剤、（ｘｘｉｖ）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作動薬、（ｘｘｖ）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））、（ｘｘｖｉ）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、（ｘｘｖｉｉ）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、（ｘｘｖｉｉｉ）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、及びＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願Ｎｏ．５，７０５，５１５、米国特許５，４５１，６７７、及びＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７に開示された化合物の如きβ３（βアドレナリン受容体３）作動薬、（ｘｘｉｘ）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（ｘｘｘ）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（ｘｘｘｉ）セルレニン及びＣ７５の如きＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、（ｘｘｘｉｉ）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シリデナフィル、アムリノン、ミルリノオン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストの如きＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（ｘｘｘｉｉｉ）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ社）、及びＷＯ０２／１５８４５及び日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示された化合物の如き甲状腺ホルモンβ作動薬、（ｘｘｘｉｖ）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸、及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物の如きＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性物質、（ｘｘｘｖ）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロンの如きアシル−エストロゲン、（ｘｘｘｖｉ）グルココルチコイド拮抗薬、（ｘｘｘｖｉｉ）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及びＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示された化合物の如き１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤、（ｘｘｘｉｘ）イソロイシン  チアゾリジド、バリン  ピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、及びＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、Ｗ��０３／０００１８０、及びＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物の如きジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、（ｘｘｘｘ）テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウムベリフェリルリン酸塩、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、及び米国特許Ｎｏ．４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８、及び４，２４２，４５３に開示された化合物の如きリパーゼ阻害剤、（ｘｘｘｘｉ）脂肪酸輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｉ）ジカルボキシレート輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｉｉ）グルコース輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｉｖ）リン酸塩輸送阻害剤、（ｘｘｘｘｖ）メラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に記載されたそれらの化合物の如きメラノコルチン作動薬、（ｘｘｘｘｖｉ）メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、（ｘｘｘｘｖｉｉ）ガラニン拮抗薬、（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）ＣＣＫ作動薬、（ｘｘｘｘｉｘ）コルチコトロピン−放出ホルモン作動薬、及び（ｘｘｘｘｘ）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤等、のような抗肥満薬。
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、脂質低減薬剤及び抗高血圧薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。本発明の組成物と脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせは代謝異常症候群の治療、管理又は予防に有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物は代謝異常症候群の治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】  実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。
なお、実施例中、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味する。
【実施例１】 ２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾールの製造
１）エチル  ４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノシクロヘキサンカルボキシラートの製造
エチル  ４−ケトシクロヘキサンカルボキシラート（１．０ｇ）のトルエン溶液（５．０ｍＬ）に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（８５４ｍｇ）及びチタニウム（ＩＶ）エトキシド（３．０ｍＬ）を室温で加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（８５４ｍｇ）、次いでメタノール（５．０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、不溶物をろ過後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で分離精製することにより、トランス体を主成分として含む表題化合物（１．４２ｇ）を得た。
２）４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキサンカルボン酸の製造
上記製造方法で得たエチル  ４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノシクロヘキサンカルボキシラート（１．０ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下メタクロロ過安息香酸（１．２５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（Ｃ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製することにより、トランス体を主成分として含むエチル  ４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキサンカルボキシラート（６７３ｍｇ）を得た。
この化合物（４５５ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、１Ｎ塩酸（３．５ｍＬ）で中和し減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、トランス体を主成分として含む表題化合物（４１３ｍｇ）を得た。
３）２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾールの製造
上記製造方法で得た４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキサンカルボン酸（９９ｍｇ）及び４−トリフルオロメチルー１，２−フェニレンジアミン（６６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（４．０ｍＬ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（８７ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮することでトランスーＮ−（２−アミノー５−トリフルオロメチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキサンカルボキサミドを含む粗アミドを得た。この粗アミドにオキシ塩化リン（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で２時間加熱攪拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化することで表題化合物（４８．２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．４０（６Ｈ，ｍ），３．２０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）
【実施例２】 ２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンズイミダゾールの製造
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１，２−フェニレンジアミンを用い、他は実施例１と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３８（３Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）
【実施例３】 ２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて４−フェニル−１，２−フェニレンジアミンを用い、他は実施例１と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．９８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．７０（６Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
【実施例４】 ２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて２，３−ジアミノ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジンを用い、他は実施例１と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．００−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）
【実施例５】 ８−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（２−フルオロフェニル）プリンの製造
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて４，５−ジアミノ−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンを用い、他は実施例１と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８２−１．６０（１３Ｈ，ｍ），１．９２−２．４０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４４（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
【実施例６】 ８−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（２−フルオロフェニル）プリンの製造
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて４，５−ジアミノ−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンと、また、シスー４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用いてＷＯ０１３７８２６記載に記載された実施例４の第１、第２、第４工程に従って製造したシスー４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキサンカルボン酸とを用い、他は実施例１と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２−２．１４（８Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８２−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．４２（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
【実施例７】 ８−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）プリンの製造
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて４，５−ジアミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジンを用い、他は実施例１と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．４０（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．４９（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
【実施例８】 ８−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）プリンの製造
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて４，５−ジアミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジンと、また、シスー４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキサンカルボン酸とを用い、他は実施例１と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６２−２．２２（８Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），３．００−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９８（１Ｈ，ｍ），５．８８−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．３４−８．６４（２Ｈ，ｍ），８．８８−９．１０（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
【実施例９】 ８−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−フェニルプリンの製造
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて４，５−ジアミノ−２−フェニルピリミジンを用い、他は実施例１と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１４−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．００−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．３０−８．４８（２Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１０】 ８−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−２−フェニルプリンの製造
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて４，５−ジアミノ−２−フェニルピリミジンと、また、シスー４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキサンカルボン酸とを用い、他は実施例１と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２０−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．９６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．９０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．３８−８．６０（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１１】 ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（トランス−４−イソプロピルスルホニルアミノシクロヘキシル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びそのシス−異性体の製造
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルと塩化２−プロパンスルホニルから容易に合成できる４−イソプロピルスルホニルアミノシクロヘキサンカルボン酸及び２，３−ジアミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジンを実施例１−３）と同様の条件で縮合閉環させ、分取薄層クロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で分離精製することにより表題化合物を得た。
トランス−体（高極性物質）：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８２−２．２２（１４Ｈ，ｍ），２．８２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８０−８．１０（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）
シス−体（低極性物質）：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０−２．３８（１４Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），６．０８−６．３６（１Ｈ，ｍ），６．８４−７．０８２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．８Ｈｚ）８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１２】 ２−（トランス−４−メチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
トランス−４−アジドシクロヘキサンカルボン酸と４−フェニル−１，２−フェニレンジアミンを用いて実施例１−３）と同様な反応を行うことにより得られる２−（トランス−４−アジドシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾール（７３．１ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合溶液に、トリフェニルホスフィン（７２．０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応溶液の一部に室温で塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンを加え、同温度で１時間撹拌した。反応溶液に濃アンモニア水を加えた後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で分離精製することにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．９８−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．８０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．８２（８Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１３】 ５−フェニル−２−（トランス−４−ｐ−トリルスルホニルアミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾールの製造
塩化メタンスルホニルに替えて塩化ｐ−トルエンスルホニルを用い、他は実施例１２と同様の反応を行うことにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．８０（１２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１４】 ２−（シス−４−メチルスルホニルアミノシクロヘキシル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
トランス−４−アジドシクロヘキサンカルボン酸に替えてシス−４−アジドシクロヘキサンカルボン酸を用い、他は実施例１２と同様の反応を行うことにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０−２．５６（８Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．８０（８Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１５】 ５−フェニル−２−（シス−４−ｐ−トリルスルホニルアミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾールの製造
塩化メタンスルホニルに替えて塩化ｐ−トルエンスルホニルを用い、他は実施例１４と同様の反応を行うことにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５０−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．９８（７Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１６】 ２−｛トランス−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）シクロヘキシル｝−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
１）トランス−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の製造
エチル  トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノシクロヘキサンカルボキシラート（８２ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（１４ｍｇ）及びヨウ化メチル（０．０２５ｍＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮することで表題化合物を得た。
２）２−｛トランス−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）シクロヘキシル｝−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
トランスー４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸及び４−フェニル−１，２−フェニレンジアミンを用い、実施例１−３）と同様に縮合環化させ、分取薄層クロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離精製することにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．８６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．８０（６Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１７】 ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
１）４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ−１−エトキシカルボニルピペリジンの製造
エチル  ４−ケトシクロヘキサンカルボキシラートに替えて１−エトキシカルボニルピペリジン−４−オンを用い、実施例１−１）と同様の反応を行うことにより表題化合物を得た。
２）１−シアノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ピペリジンの製造
４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ−１−エトキシカルボニルピペリジン（２．５ｇ）の２−プロパノール溶液（３５ｍＬ）に室温で水（３５ｍＬ）及び水酸化バリウム・水和物（１１．７ｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、不溶物をろ去し、母液を減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で臭化シアン（４００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ）を加え１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、水層を更にクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（Ｃ−３００，クロロホルム：メタノール＝５０：１）で分離精製することにより表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
３）１−シアノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）ピペリジンの製造
１−シアノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ピペリジン（６０ｍｇ）のクロロホルム溶液（０．５ｍＬ）に室温でメタクロロ過安息香酸（６０ｍｇ）を加え、同温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物（５８ｍｇ）を得た。
４）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
１−シアノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）ピペリジン（２２ｍｇ）のトルエン溶液（１ｍＬ）に４−フェニル−１，２−フェニレンジアミン（２０ｍｇ）及びイットリビウムトリフラート（２０ｍｇ）を加え、封管中１３０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で分離精製することにより表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．６２（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１８】 ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル）−５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンズイミダゾールの製造
４−フェニル−１，２−フェニレンジアミンに替えて４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１，２−フェニレンジアミンを用い、他は実施例１７と同様の反応を行うことにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５２−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．３５（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１９】 ２−（３−イソプロピルスルホニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
１）２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（６２ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（０．２ｍＬ）に２−クロロ−５−フェニルベンズイミダゾール（３４ｍｇ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（Ｃ−３００，クロロホルム：ＴＨＦ＝４：１）で分離精製することにより表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
２）２−（シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール・塩酸塩の製造
２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール（２６ｍｇ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
３）２−（３−イソプロピルスルホニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
２−（シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イル）−５−フェニルベンズイミダゾール・塩酸塩（２６ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（５ｍＬ）に、室温で塩化２−プロパンスルホニル及びトリエチルアミンを加え、１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離精製することにより表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０２−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８８（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．６５（８Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
【実施例２０】 ２−（４−イソプロピルスルホニル−シス−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカ−９−イル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに替えて４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカンを用い、他は実施例１９と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．６０（３Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
【実施例２１】 ２−（１−イソプロピルスルホニルピペラジン−４−イル）−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに替えて１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを用い、他は実施例１９と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３３−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．６５（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
【実施例２２】 ８−｛１−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）ピペラジン−４−イル｝−２−フェニルプリンの製造
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに替えて１−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）ピペラジンを、２−クロロ−５−フェニルベンズイミダゾールに替えて８−クロロ−２−フェニルプリンを用い、他は実施例１９と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：３．０６−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９７（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．３２−８．３５（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）
【実施例２３】 ５−フェニル−２−｛４−（Ｎ−フェニルメチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ベンズイミダゾールの製造
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに替えて４−（Ｎ−フェニルメチルスルホニルアミノ）ピペリジンを用い、他は実施例１９と同様の方法により表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）
【実施例２４】 ２−｛４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル｝−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
１）４−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）−１−ベンジルピペリジンの製造
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４００ｍｇ）のエーテル溶液（１０ｍＬ）に０℃で塩化３−クロロプロパンスルホニル（０．２６ｍＬ）を加え３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することで表題化合物（６７８ｍｇ）を得た。
２）４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１−ベンジルピペリジンの製造
４−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）−１−ベンジルピペリジン（３３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に室温で６０％水素化ナトリウム（１０６ｍｇ）を加え１０時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することで表題化合物（２５２ｍｇ）を得た。
３）４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピペリジンの製造
４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１−ベンジルピペリジン（２５２ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、０℃で２０％水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物をろ過することでパラジウム触媒を除去後、減圧下濃縮することで表題化合物を得た。
４）２−｛４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル｝−５−フェニル−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ベンズイミダゾールの製造
４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン（１３６ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に、１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロ−５−フェニルベンズイミダゾール（３４０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフ（酢酸エチル）で分離精製することにより表題化合物（１５７ｍｇ）を得た。
５）２−｛４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル｝−５−フェニルベンズイミダゾールの製造
２−｛４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル｝−５−フェニル−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ベンズイミダゾール（７６ｍｇ）を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１．３ｍＬ）に溶解し、水（０．１３ｍＬ）を加えた後、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で分離精製することにより表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２２（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合する。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得る。
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００  ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製する。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得る。
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００  ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
【産業上の利用可能性】  本発明の化合物は、ＮＰＹ拮抗作用、特にＮＰＹ  Ｙ５受容体における拮抗作用を有し、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、また、安全性も高いため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の中枢神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高コレステロール血症、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等、また、例えばアテローム性動脈硬化症；性腺機能低下症；高アンドロゲン症；多嚢胞性卵巣症候群；多毛症；消化管運動障害；肥満に関連した胃食道逆流；肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）；睡眠時無呼吸症候群；炎症；全身性脈管炎；変形性関節症；インスリン抵抗性；気管支収縮；アルコール嗜好性、代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）；アルツハイマー病；心肥大；左心室肥大；高トリグリセリド血症；低ＨＤＬコレステロール血症；例えば冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）；脳血管性疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、突然死等の循環器系疾患；胆嚢疾患；癌（乳癌、子宮内膜癌、結腸癌）；息切れ；高尿酸血症；生殖能障害；腰痛；麻酔薬過敏症；腎臓系に付随する疾患；例えば体液の流動障害、物質輸送の異常、腎不全等の腎異常；ショック；不整脈；例えば冠状動脈若しくは胃腸管の手術中若しくは手術後等の交感神経活性の昂進に関わる症状；例えば脳梗塞、神経変性、若しくは脳卒中、脳血管攣縮若しくは脳出血に関与する症状等の脳若しくは中枢神経系に関わる疾患；痛み若しくは侵害受容に関わる症状；例えば様々な形態の腸閉塞、尿失禁、クローン病等の消化管運動若しくは分泌の異常に関わる疾患；例えば拒食症、過食症等の摂食障害；炎症に関わる症状若しくは疾患；喘息；細気管支収縮、又は例えば黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリン、黄体刺激ホルモン等のホルモン分泌異常に関わる疾患等の処置剤として有用である。
【国際調査報告】
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