(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；（Ｉ）本発明の化合物を製造するための方法、及びその治療的使用を提供する。本発明は、薬理活性物質と医薬組成物との組み合わせをさらに提供する。【化１】2020521775.tif 000189
2020521775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020521775.tif 000183
（式中、
環Ａは、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ１は、以下のものから選択され：
（ａ）非置換であるか、又はハロゲン及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されるＣ１〜６アルキル；前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｂ）非置換であるか、又はＣ１〜４ハロアルキルで置換されるＣ１〜４アルコキシ；
（ｃ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであるか；又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｂを形成し；
ここで、環Ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキル又は環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
（ｄ）単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル又はスピロペンチル；これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換され；
（ｅ）フェニル又は環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
Ｒ２及びＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり、ｎは、０又は１であり；
Ｒ４は、以下のものから選択され、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ１〜６ハロアルキル又は非置換であるか、若しくはＣ３〜６シクロアルキルで置換されるＣ１〜６アルキル；前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｄ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ここで、Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は非置換であるか、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されるＣ１〜４アルキルであり；又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、１，１−ジオキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｃを形成し；
ここで、環Ｃは、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｅ）Ｃ３〜６シクロアルキル；
（ｆ）環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；非置換であるか、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、及び非置換であるか、又は１〜２つのハロ置換基で置換されるアリールＣ１〜４アルキルである）で置換される４員〜６員ヘテロシクロアルキル；及び
（ｇ）環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される５員〜６員ヘテロアリール）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは立体異性体。
【請求項２】
環Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
環Ａがピリジニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３ＣＦ３、−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＤ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、
【化２】
2020521775.tif 000184
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１は、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるアゼチジニルであり；又は前記アゼチジニルの同じ環原子上の２つの置換基は、それらの両方が結合される環原子と一緒に、前記アゼチジニル環に結合されたスピロシクロプロピル又はスピロテトラヒドロフラニルを形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１は、
【化３】
2020521775.tif 000185
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３はハロであり、ｎは１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３はフルオロである、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、イソ−プロピル、−（ＣＨ２）１〜２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜１Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１〜２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロブチル、−（ＣＨ２）０〜１ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０〜１ＣＨ３、−Ｎ−（ＣＤ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化４】
2020521775.tif 000186
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ４は−ＮＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル又は非置換であるか、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されるＣ１〜４アルキルであり；又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４員〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、前記４員〜６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は前記４員〜６員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、前記４員〜６員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｃを形成し；
ここで、環Ｃは、Ｃ３〜６シクロアルキル；及び環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜５員ヘテロシクロアルキルから選択され；環Ｃは、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ４は、
【化５】
2020521775.tif 000187
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ４は、
【化６】
2020521775.tif 000188
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
表１に開示される化合物１〜３５３から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ。
【請求項１６】
リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記疾患は、内臓リーシュマニア症及び皮膚リーシュマニア症から選択されるリーシュマニア症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の薬剤は、スチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテホシン、及びパロモマイシンから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患は、シャーガス病であり；前記第２の薬剤は、ベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアムホテリシンから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患は、ヒトアフリカトリパノソーマ症であり；前記第２の薬剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、及びニフルチモックスである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／５１３，２１１号、及び２０１７年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／５８１，９１９号の利益を主張するものであり；これらの仮特許出願はそれぞれ、全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、キネトプラスト類原虫に対する抗寄生虫活性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
リーシュマニア症は、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）に属する寄生原虫によって引き起こされる疾患であり、ある種のサシチョウバエの刺咬によって伝染する。リーシュマニア症の４つの主な形態がある。皮膚リーシュマニア症は、リーシュマニア症の最も一般的な形態である。寄生虫が重要な臓器に移動する最も深刻な形態である内臓リーシュマニア症は、寄生虫リーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）によって引き起こされ、治療されない場合、死に至る可能性がある。リーシュマニア症は、世界中で１２００万人もの人々が感染しており、毎年１５０〜２００万人の新規症例が発生している。内蔵型のリーシュマニア症は、毎年、新規症例の推定発生数が５００，０００人であり、死亡数が６０，０００人である。
【０００４】
内臓リーシュマニア症の２つの主な治療法は、アンチモン誘導体であるスチボグルコン酸ナトリウム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ（登録商標））及びアンチモン酸メグルミン（Ｇｌｕｃａｎｔｉｍ（登録商標））である。スチボグルコン酸ナトリウムは、約７０年間使用されており、この薬剤に対する耐性が、ますます大きな問題になっている。さらに、この治療は、比較的長く、痛みを伴い、望ましくない副作用を引き起こすことがある。アムホテリシン（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））が、現在、最適な治療である。ミルテホシン（Ｉｍｐａｖｉｄｏ（登録商標））及びパロモマイシンが、他の代替治療である。
【０００５】
アムホテリシン（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）は、高価であり、静脈内に投与される必要がある。パロモマイシンは、３週間の筋肉内注射を必要とし；服薬順守が大きな問題である。ミルテホシンは、経口薬剤であり、他の薬剤より有効であり、耐容性が良好であることが示されている。しかしながら、ミルテホシンの使用に関連する、その催奇形性及び薬物動態に起因する問題がある。ミルテホシンは、身体からかなり遅く排出されることが示されており、治療終了の５か月後に依然として検出可能であった。治療後５か月を超えて血液中に治療量以下のミルテホシン濃度が存在することは、耐性寄生虫の選択の一因となり得；さらに、ミルテホシンの催奇形リスクを防ぐ手段が、見直されなければならない。現在、日常的に使用されるワクチンはない。
【０００６】
アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれるシャーガス病は、鞭毛原虫であるトリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）によって引き起こされる熱帯性寄生虫症である。Ｔ．クルーズ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）は、オオサシガメ亜科（Ｔｒｉａｔｏｍｉｎａｅ）（サシガメ科（Ｒｅｄｕｖｉｉｄａｅ））の吸血性の「サシガメ」によってヒト及び他の哺乳動物に一般的に伝染する。毎年、世界中で推定１０００〜１５００万人の人々が、シャーガス病に感染しており、その大部分が、自分が感染していることに気づいていない。毎年、１４，０００人の人々が、この疾患の結果として死亡している。中央及び南アメリカでは、シャーガス病により、マラリヤを含む他のいかなる寄生虫媒介性疾患より多くの人々が死亡している。トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）感染を有する３００，０００人を超える人々が、米国に居住していると、ＣＤＣは推定している。
【０００７】
シャーガス病の症状は、感染の経過にわたって変化する。早期の急性期では、症状は軽度であり、通常、感染部位に局所的腫脹が生じるに過ぎない。初期急性期は、抗寄生虫治療に応答し、６０〜９０％の治癒率である。４〜８週間後、活動性感染を有する個体は、その生涯を通じて慢性的に感染した個体の６０〜８０％が無症候性である、シャーガス病の慢性期に入る。しかしながら、感染者の残りの２０〜４０％は、生涯の間に、消耗性で生命を脅かすこともある医学的問題を生じることになる。
【０００８】
シャーガス病の治療は、寄生虫を死滅させ、兆候及び症状を管理することに重点が置かれている。シャーガス病の急性期の間、治療のための現在入手可能な薬剤は、ベンズニダゾール及びニフルチモックスである。シャーガス病が慢性期に至ると、投薬は、この疾患を治癒するのに有効でない。代わりに、治療は、具体的な兆候及び症状に依存する。しかしながら、これらの現在の治療法に伴う問題としては、その多様な副作用、治療の長さ、及び治療中の医学的管理の必要性が挙げられる。現場で使用されている２つの薬剤に対する耐性が、既に発生している。抗真菌剤アムホテリシンｂが、第二選択薬として提案されているが、コストが高く、比較的毒性がある。シャーガス病に対するワクチンはない。
【０００９】
アフリカ睡眠病としても知られているヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）は、原虫トリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）によって引き起こされるベクター媒介性寄生虫症である。ヒトに感染する２つの亜種、Ｔ．ｂ．ガンビエンス（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）及びＴ．ｂ．ロデシエンス（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）があり、前者は、報告されている症例の９５％超を占めており、後者は、報告されている症例の残りを占めている。この寄生虫は、ヒト又はヒト病原性寄生虫を保持する動物から感染を獲得したツェツェバエ（グロシナ属（Ｇｌｏｓｓｉｎａ））の刺咬によってヒトに伝染する。約４８，０００人の人々が、２００８年に睡眠病で死亡した。予防における公衆衛生活動及びツェツェバエ個体群の根絶が、この疾患の拡大を制御するのに成功を収めており；ＷＨＯの数値によれば、２００９年に、１０，０００未満の新規症例が報告され、これは、１９９８年の推定された３００，０００の新規症例から激減している。
【００１０】
アフリカトリパノソーマ症の症状は、２つの段階で起こる。血流リンパ期として知られている第１段階では、トリパノソーマは、皮下組織、血液及びリンパ液中で増殖する。血流リンパ期は、発熱、頭痛、関節痛及びかゆみの発作を特徴としている。神経学期である第２段階では、この寄生虫は、血液脳関門を通り、中枢神経系に感染する。この疾患のより明らかな兆候及び症状（例えば、挙動の変化、混乱、知覚障害及び協調運動不全）が見られる時期がこの段階である。この疾患の名称の由来となっている、睡眠周期の障害は、この疾患の第２段階の重要な特徴である。治療されない場合、この疾患は必然的に致死性であり、進行性の精神機能の低下により、昏睡、全身性の臓器不全、及び死亡につながる。
【００１１】
４つの薬剤が、睡眠病の治療のために登録されている。このプロトコルは、この疾患の段階に依存する。第１段階の疾患に対する現在の標準的治療は、静脈内又は筋肉内用ペンタミジン（Ｔ．ｂ．ガンビエンス（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）の場合）、又は静脈内用スラミン（Ｔ．ｂ．ロデシエンス（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）の場合）である。第２段階の疾患に対する現在の標準的治療は、静脈内用メラルソプロール、又は経口用ニフルチモックスと組み合わせた静脈内用メラルソプロール、静脈内用エフロルニチンのみ又はニフルチモックスと組み合わせたエフロルニチンである。これらの薬剤は全て、望ましくない又は潜在的に深刻な副作用を有する。例えば、メラルソプロール（Ａｒｓｏｂａｌ（登録商標））を注射された患者の３〜１０％が、反応性脳症（けいれん、進行性昏睡、又は精神病性反応）を発症し、このような症例の１０〜７０％が死亡する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、リーシュマニア症、シャーガス病及びＨＡＴのための新規なより良好な治療及び療法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
特定の態様において、式（Ｉ）若しくはその部分式：
【化１】
2020521775.tif 000003
（式中、
環Ａは、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ１は、以下のものから選択され：
（ａ）非置換であるか、又はハロゲン及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されるＣ１〜６アルキル；前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｂ）非置換であるか、又はＣ１〜４ハロアルキルで置換されるＣ１〜４アルコキシ；
（ｃ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであるか；又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は４員〜７員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、４員〜７員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｂを形成し；
ここで、環Ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキル又は環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
（ｄ）単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル又はスピロペンチル；これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換され；
（ｅ）フェニル又は環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
Ｒ２及びＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり、ｎは、０又は１であり；
Ｒ４は、以下のものから選択され、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ１〜６ハロアルキル又は非置換であるか、若しくはＣ３〜６シクロアルキルで置換されるＣ１〜６アルキル；前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｄ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ここで、Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は非置換であるか、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されるＣ１〜４アルキルであり；又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、１，１−ジオキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は４員〜７員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、４員〜７員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｃを形成し；
ここで、環Ｃは、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｅ）Ｃ３〜６シクロアルキル；
（ｆ）環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；非置換であるか、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８（ここで、Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、及び非置換であるか、又は１〜２つのハロ置換基で置換されるアリールＣ１〜４アルキルである）で置換される４員〜６員ヘテロシクロアルキル；及び
（ｇ）環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される５員〜６員ヘテロアリール）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは立体異性体が、本明細書において提供される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体と；１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体と；１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む、組み合わせ、特に、薬剤組み合わせを提供する。
【００１６】
遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖の阻害から利益を得られる疾患又は病態の治療として有用であり得る。一態様において、本発明は、キネトプラスト類寄生虫によって引き起こされる疾患の病理及び／又は症状を治療し、予防し、阻害し、改善し、又はなくすのに使用するための、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はその立体異性体を提供する。別の態様において、本発明は、キネトプラスト類寄生虫によって引き起こされる、対象における疾患を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、又はその部分式から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体の使用を提供する。キネトプラスト類寄生虫としては、限定されないが、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）の寄生虫、例えば、リーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、小児リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｉｎｆａｎｔｕｍ）、ブラジルリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・パナメンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、ギアナリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｇｕａｙａｎｅｎｓｉｓ）、アマゾンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、メキシコリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ）、熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ）、大形リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）；又はトリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）の寄生虫、例えば、トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）及びトリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、リーシュマニア症、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれる）、より具体的には、原虫トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）によって引き起こされるシャーガス病；及びヒトアフリカトリパノソーマ症、より具体的には、原虫トリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）によって引き起こされるヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される適応症の治療に有用であり得る。
【００１７】
特に断りのない限り、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉ及びその部分式の化合物、この化合物の塩、この化合物の水和物又は溶媒和物、塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）を指す。本発明の化合物は、式（Ｉ）（又はその部分式）の化合物及びその塩の多形をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書の用法では、本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び類似の用語は、本明細書において特に断りのない限り又は文脈上明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
【００１９】
本明細書の用法では、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、不飽和を含有せず、１〜６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合される、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖基を指す。「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、相応に解釈されるべきである。本明細書の用法では、「ｎ−アルキル」という用語は、本明細書で定義される直鎖状（非分枝鎖状）アルキル基を指す。Ｃ１〜６アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル、イソペンチル（−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ネオペンチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、ｔｅｒｔ−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンタン−イル（−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書の用法では、「Ｃ１〜４アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｒａの基を指し、式中、Ｒａは、上に定義されるＣ１〜４アルキル基である。
【００２１】
本明細書の用法では、「ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｒａ）−Ｒａの基を指し、式中、各Ｒａは、上に定義されるように、同じか又は異なり得るＣ１〜４アルキル基である。
【００２２】
本明細書の用法では、「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、式−ＯＲａの基を指し、式中、Ｒａは、上に一般に定義されるＣ１〜６アルキル基である。Ｃ１〜６アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。
【００２３】
本明細書の用法では、「Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル」という用語は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａの基を指し、式中、各Ｒａは、独立して、上に定義されるＣ１〜６アルキル基である。酸素原子は、いずれかのアルキル基中の任意の炭素原子に結合され得る。Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルの例としては、限定されないが、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−エチル、１−エトキシ−プロピル及び２−メトキシ−ブチルが挙げられる。
【００２４】
本明細書の用法では、「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａの基を指し、式中、Ｒａは、上に定義されるＣ１〜６アルキル基である。
【００２５】
本明細書の用法では、「アリール」は、全ての環原子が炭素原子である６〜１４員単環式又は多環式芳香環アセンブリを指す。典型的に、アリールは、６員単環式、１０〜１２員二環式又は１４員縮合三環式芳香環系である。本明細書の用法では、ＣＸアリール及びＣＸ〜Ｙアリールは、Ｘ及びＹが環系中の炭素原子の数を示すアリール基を表す。Ｃ６〜１４アリールとしては、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニル、及びアントラセニルが挙げられる。
【００２６】
本明細書の用法では、「架橋環（Ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｒｉｎｇ）」又は「架橋環（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｒｉｎｇ）」は、２つの環に共通の２個の環原子が互いに直接結合されない多環式環系を指す。環系の１つ又は複数の環は、Ｃ３〜６シクロアルキル又は環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む４員〜６員複素環を含み得る。架橋環の非限定的な例としては、アダマンタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル、
【化２】
2020521775.tif 000004
などが挙げられる。
【００２７】
本明細書の用法では、「シアノ」という用語は、基＊−Ｃ≡Ｎを意味する。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式又は多環式、縮合、架橋又はスピロ環系を含む、完全に水素化された環である非芳香族炭素環を指す。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１，１，１］ペンタニル、シクロヘキシル、ノルボルニル、及びクバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）が挙げられる。
【００２９】
本明細書の用法では、「縮合環」は、環アセンブリを含む環が２つの環に共通の環原子が互いに直接結合されないように連結された多環アセンブリを指す。縮合環アセンブリは、飽和、部分的飽和、芳香族、炭素環、複素環などであり得る。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、ベンゾフラン、プリン、キノリンなどが挙げられる。
【００３０】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード；好ましくは、フルオロ、クロロ又はブロモを指す。
【００３１】
本明細書の用法では、「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、上に定義される１つ又は複数のハロ基で置換される、上に定義されるＣ１〜６アルキル基を指す。Ｃ１〜６ハロアルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジブロモプロパン−２−イル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル及び１，４，４−トリフルオロブタン−２−イルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、５員〜１０員芳香環系内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素又はそれらの組み合わせ）を含有する芳香族部分を指す。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルが挙げられる。複素環式芳香族部分は、単環系又は縮合環系からなり得る。典型的な単一のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９員〜１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、一緒に縮合された２つのヘテロアリール環又はアリール（例えば、フェニル）に縮合されたヘテロアリールからなり得る。
【００３３】
本明細書の用法では、「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）原子を指す。特に断りのない限り、満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定され、ヘテロ原子が硫黄である場合、それは、未酸化（Ｓ）であるか又はＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２へと酸化され得る。
【００３４】
本明細書の用法では、「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、基−ＯＨを指す。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」は、示される環炭素の１つ又は複数が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分で置換されることを条件として、本出願において定義されるようなシクロアルキルを意味する。３〜８員ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、チオモルホリニル、スルファノモルホリニル、スルホノモルホリニル及びオクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリルが挙げられる。
【００３６】
本明細書の用法では、「オキソ」という用語は、二価基＝Ｏを指す。
【００３７】
本明細書の用法では、「スピロ」という用語は、Ｃ３〜６シクロアルキル又は環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４員〜６員複素環を含み、ここで、スピロ環は、非芳香環の単一の炭素原子に縮合されて、両方の環によって共有される炭素原子がスピロ環中心になる。スピロ環は、定義されるように、例えば、ハロ、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得る。スピロ基の例示的な例は、
【化３】
2020521775.tif 000005
であり、式中、各構造中の破線の結合は、スピロ環式基が１個の原子を共有する非芳香環の結合を表す。
【００３８】
本明細書において言及される際、「置換される」という用語は、通常の原子価が維持され、置換が、安定した化合物をもたらすことを条件として、少なくとも１個の水素原子が非水素基で置換されることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。本発明の化合物中に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）による処理によってＮ−オキシドに転化されて、本発明の他の化合物が得られる。
【００３９】
当業者が理解することができるように、例えば、分子中のケトン（−ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）基は、そのエノール形態（−Ｃ＝Ｃ（ＯＨ）−）へと互変異性化され得る。したがって、本発明は、構造がそれらの１つのみを示す場合でも、全ての可能な互変異性体を包含することが意図される。
【００４０】
化合物の任意の成分又は式中で、任意の変数が２回以上存在する場合、出現するごとのその定義は、他の全ての出現時のその定義と無関係である。したがって、例えば、１つの基が、０〜３つのＲ基で置換されることが示される場合、前記基は、非置換であっても又は３つまでのＲ基で置換されていてもよく、出現するごとに、Ｒは、独立して、Ｒの定義から選択される。
【００４１】
本明細書の用法では、
【化４】
2020521775.tif 000006
は、分子の他の部分への、Ｘの結合点を示す。
【００４２】
本明細書の用法では、「ＩＣ５０」という用語は、５０％の阻害効果を生じる阻害剤のモル濃度を指す。
【００４３】
本明細書の用法では、「ＥＣ５０」という用語は、５０％の有効性を生じる阻害剤又は調節剤のモル濃度を指す。
【００４４】
本明細書の用法では、「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に好適な形態の、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と合わせた、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を指す。
【００４５】
本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば、当業者に知られているような、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩類、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、着香剤、色素、及びそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。
【００４６】
本明細書の用法では、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」又は「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の病態、症状、又は障害、又は疾患の低減又は抑制、あるいは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
【００４７】
本明細書の用法では、任意の疾患又は障害を「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的治療；又は疾患又は障害の発症又は進行を遅延させることを指す。
【００４８】
本明細書の用法では、「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒトの男性又は女性、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウス）を指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
【００４９】
本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、例えば、酵素又はタンパク質活性の減少又は阻害、又は症状を改善し、病態を軽減し、疾患進行を減速し又は遅らせ、又は疾患を予防するなどの、対象の生物学的又は医学的応答を引き起こす、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療的有効量」という用語は、対象に投与した際に、（１）キネトプラスト類寄生虫の増殖によって引き起こされる病態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防及び／又は改善する；又は（２）キネトプラスト類寄生虫の増殖を減少又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
【００５０】
本明細書の用法では、任意の疾患又は障害を「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療」という用語は、疾患又は障害を軽減又は改善する（すなわち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の発症を減速又は抑止する）こと；又は患者が認識できないこともあるものを含めた、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーを軽減又は改善することを指す。
【００５１】
本発明の実施形態
本発明は、キネトプラスト類原虫に対する抗寄生虫活性を有する化合物に関する。本発明は、特に、寄生虫プロテアソームの阻害によって、キネトプラスト類寄生虫細胞の増殖を阻害し、したがって、リーシュマニア症、シャーガス病及びアフリカ睡眠病のための治療として有用である化合物に関する。
【００５２】
本発明の様々な（列挙される）実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態で指定される特徴を他の特定の特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態が提供されてもよい。
【００５３】
実施形態１．発明の概要に記載される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５４】
実施形態２．環Ａがフェニルである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５５】
実施形態３．環Ａがピリジニルである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５６】
実施形態４．Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３ＣＦ３、−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＤ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、
【化５】
2020521775.tif 000007
から選択される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５７】
実施形態５．Ｒ１は、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるアゼチジニルであり；又はアゼチジニルの同じ環原子上の２つの置換基は、それらの両方が結合される環原子と一緒に、アゼチジニル環に結合されたスピロシクロプロピル又はスピロテトラヒドロフラニルを形成する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５８】
実施形態６．Ｒ１が、
【化６】
2020521775.tif 000008
から選択される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５９】
実施形態７．Ｒ３はハロであり、ｎは１である、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６０】
実施形態８．Ｒ３はフルオロである、実施形態７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６１】
実施形態９．Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、イソ−プロピル、−（ＣＨ２）１〜２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜１Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１〜２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロブチル、−（ＣＨ２）０〜１ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０〜１ＣＨ３、−Ｎ−（ＣＤ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化７】
2020521775.tif 000009
【化８】
2020521775.tif 000010
から選択される、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６２】
実施形態１０．Ｒ４は−ＮＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル又は非置換であるか、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されるＣ１〜４アルキルであり；又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４員〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、４員〜６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は４員〜６員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、４員〜６員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｃを形成し；
ここで、環Ｃは、Ｃ３〜６シクロアルキル；及び環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜５員ヘテロシクロアルキルから選択され；環Ｃは、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６３】
実施形態１１．Ｒ４は、
【化９】
2020521775.tif 000011
から選択される、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６４】
実施形態１２．
Ｒ１は、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるアゼチジニルであり；又はアゼチジニルの同じ環原子上の２つの置換基は、それらの両方が結合される環原子と一緒に、アゼチジニル環に結合されたスピロシクロプロピル又はスピロテトラヒドロフラニルを形成し；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロから選択され、ｎは１であり；
Ｒ４は−ＮＲ６ａＲ６ｂであり、ここで、Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、又は非置換であるか、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されるＣ１〜４アルキルであり；又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４員〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、４員〜６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は４員〜６員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、４員〜６員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｃを形成し；
ここで、環Ｃは、Ｃ３〜６シクロアルキル；環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜５員ヘテロシクロアルキルから選択され；環Ｃは、独立して、非置換であるか、又はハロゲン及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６５】
実施形態１３．Ｒ４は、
【化１０】
2020521775.tif 000012
から選択される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６６】
実施形態１４．Ｒ４は、
【化１１】
2020521775.tif 000013
から選択される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６７】
実施形態１５．式（Ｉ）：
【化１２】
2020521775.tif 000014
（式中、
Ｗ１及びＷ２はそれぞれ、独立して、ＣＨ又はＮであり；
環Ａは、フェニル又はピリジルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、以下のものから選択され、
（ａ）非置換であるか、又はハロゲン及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル置換基は、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｂ）非置換であるか、又はＣ１〜４ハロアルキルで置換されるＣ１〜４アルコキシ；
（ｃ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、ここで、
（１）Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、水素又はＣ１〜４アルキルであり；又は
（２）Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４員〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、
４〜６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は
４員〜６員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、４員〜６員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｂを形成し；ここで、環Ｂは、以下のものから選択され、
（ｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｉ）環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜５員ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｉｉ）環原子としてＮ又はＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜６員ヘテロアリール；
ここで、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の環Ｂはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｄ）単環式Ｃ３〜６シクロアルキル及び多環式Ｃ５〜９シクロアルキル、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換され；
（ｅ）環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、及びＣ１〜４アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される４員〜６員ヘテロシクロアルキル；
（ｆ）非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
（ｇ）単環式５員〜６員ヘテロアリール及び多環式７員〜１０員ヘテロアリール、これはそれぞれ、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４は、以下のものから選択され、
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）非置換であるか、又はハロゲン及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されるＣ１〜６アルキル、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル置換基は、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｃ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ここで、
（１）Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
（２）Ｒ６ｂは、水素又は非置換であるか、若しくはＣ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されるＣ１〜４アルキルであり；
（３）又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４員〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、
４員〜６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は
４員〜６員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、４員〜６員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｃを形成し；ここで、環Ｃは、以下のものから選択され、
（ｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｉ）環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜５員ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｉｉ）環原子としてＮ又はＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜６員ヘテロアリール；
ここで、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の環Ｃはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；
（ｄ）非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜２つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；
（ｅ）環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される４員〜６員ヘテロシクロアルキル；
（ｆ）非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
（ｇ）環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される５員〜６員ヘテロアリール）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは立体異性体。
【００６８】
実施形態１６．化合物は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１３】
2020521775.tif 000015
の化合物である、実施形態１５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６９】
実施形態１７．環Ａがフェニルである、実施形態１５又は１６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７０】
実施形態１８．環Ａがピリジニルである、実施形態１５又は１６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７１】
実施形態１９．Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である、実施形態１５〜１８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７２】
実施形態２０．Ｒ１は、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるアゼチジニルであり；又はアゼチジニルの同じ環原子上の２つの置換基は、それらの両方が結合される環原子と一緒に、アゼチジニル環に結合されたスピロシクロプロピル又はスピロテトラヒドロフラニルを形成する、実施形態１５〜１９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７３】
実施形態２１．Ｒ１は、
【化１４】
2020521775.tif 000016
である、実施形態２０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７４】
実施形態２２．Ｒ１は、
【化１５】
2020521775.tif 000017
である、実施形態２０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７５】
実施形態２３．Ｒ１は、
【化１６】
2020521775.tif 000018
である、実施形態２０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７６】
実施形態２４．Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜４アルキルから選択され、ｎは１である、実施形態１５〜２３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７７】
実施形態２５．Ｒ３はハロである、実施形態２４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７８】
実施形態２６．Ｒ３はフルオロである、実施形態２５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７９】
実施形態２７．Ｒ４は−ＮＲ６ａＲ６ｂであり；ここで、Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ｂは、水素又は非置換であるか、若しくはＣ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されるＣ１〜４アルキルであり；又はここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４員〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、４員〜６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；又は４員〜６員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、４員〜６員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Ｃを形成し；
ここで、環Ｃは、Ｃ３〜６シクロアルキル；環原子としてＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３員〜５員ヘテロシクロアルキル；及び環原子としてＮ又はＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールから選択され；環Ｃは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びオキソから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される、実施形態１５〜２６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８０】
実施形態２８．Ｒ４は、
【化１７】
2020521775.tif 000019
から選択される、実施形態１５〜２７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８１】
実施形態２９．式（Ｉ）Ｄ：
【化１８】
2020521775.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、以下のものから選択され、
（ａ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される４員〜５員ヘテロシクロアルキルを形成し；
（ｂ）環原子としてＮ及びＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、それぞれ、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される単環式５員ヘテロアリール；
Ｒ３は、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０又は１であり；
Ｒ４は、以下のものから選択され、
（ａ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される４員又は５員ヘテロシクロアルキルを形成し；又は
４員又は５員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の２つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、４員〜５員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ環Ｃを形成し、ここで、環Ｃは、Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
（ｂ）環原子として１〜２個の窒素原子を含み、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される６員ヘテロアリール）
の化合物である、実施形態１５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８２】
実施形態３０．Ｒ１は、
【化１９】
2020521775.tif 000021
から選択される、実施形態２９に記載の化合物。
【００８３】
実施形態３１．Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり、ｎは１である、実施形態２９又は３０に記載の式（Ｉ）Ｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８４】
実施形態３２．Ｒ４は、
【化２０】
2020521775.tif 000022
から選択される、実施形態２９〜３１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）Ｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８５】
実施形態３３．Ｒ４は、
【化２１】
2020521775.tif 000023
から選択される、実施形態２９〜３１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）Ｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８６】
実施形態３４．表１から選択される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８７】
【表１】
2020521775.tif 000024
【００８８】
【表２】
2020521775.tif 000025
【００８９】
【表３】
2020521775.tif 000026
【００９０】
【表４】
2020521775.tif 000027
【００９１】
【表５】
2020521775.tif 000028
【００９２】
【表６】
2020521775.tif 000029
【００９３】
【表７】
2020521775.tif 000030
【００９４】
【表８】
2020521775.tif 000031
【００９５】
【表９】
2020521775.tif 000032
【００９６】
【表１０】
2020521775.tif 000033
【００９７】
【表１１】
2020521775.tif 000034
【００９８】
【表１２】
2020521775.tif 000035
【００９９】
【表１３】
2020521775.tif 000036
【０１００】
【表１４】
2020521775.tif 000037
【０１０１】
実施形態３５．表１の化合物１〜７６、７８〜７９、８１〜８７、８９〜１１５、１１７〜１１８及び１２１〜３５３から選択される、実施形態３４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１０２】
実施形態３６．実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの賦形剤とを含む医薬組成物。
【０１０３】
実施形態３７．実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は実施形態３６に記載のその医薬組成物と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ。
【０１０４】
実施形態３８．治療に使用するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物、又は実施形態３６に記載の医薬組成物。
【０１０５】
実施形態３９．リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される疾患の治療に使用するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物、又は実施形態３６に記載の医薬組成物。
【０１０６】
実施形態４０．リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物、又は実施形態３６に記載の医薬組成物の使用。
【０１０７】
実施形態４１．対象におけるキネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【０１０８】
実施形態４２．キネトプラスト類寄生虫によって引き起こされる障害又は疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意選択的に第２の薬剤と組み合わせて投与することを含み；疾患は、リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される方法。
【０１０９】
実施形態４３．前記疾患は、内臓リーシュマニア症及び皮膚リーシュマニア症から選択されるリーシュマニア症である、実施形態４２に記載の方法。
【０１１０】
実施形態４４．前記第２の薬剤は、スチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテホシン、及びパロモマイシンから選択される、実施形態４３に記載の方法。
【０１１１】
実施形態４５．前記疾患は、シャーガス病であり；前記第２の薬剤は、ベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアムホテリシンから選択される、実施形態４２に記載の方法。
【０１１２】
実施形態４６．前記疾患は、ヒトアフリカトリパノソーマ症であり；前記第２の薬剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、及びニフルチモックスである、実施形態４２に記載の方法。
【０１１３】
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体の１つの形態でまたはその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じて、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態をはじめとする、全てのこのような可能な立体異性体を含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）立体異性体および（Ｓ）立体異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよく、または従来の技術を用いて分離されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ配置またはＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有してもよい。全ての互変異性体もまた含まれることが、意図される。
【０１１４】
本明細書の用法では、「塩」または「塩類」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」としては、特に「薬学的に許容可能な塩」が挙げられる。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、典型的には生物学的またはその他の点で望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似する基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【０１１５】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成され得る。それから塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。それから塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１１６】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機及び有機塩基によって形成され得る。それから塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、この塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。それから塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。いくつかの有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩形態の式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物を提供する。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン又はトロメタミン塩形態における、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物を提供する。
【０１１９】
本明細書で提供されるあらゆる式は、化合物の未標識形態ならびに同位体標識形態を表す。同位体標識された化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で提供される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
【０１２０】
さらに、特定の同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）の取り込みは、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少または治療指数もしくは忍容性の改善などのより大きな代謝的安定性からもたらされる、特定の治療上の利点をもたらしてもよい。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって画定されてもよい。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書の用法では、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素であるとされる場合、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語が、重水素について記載されるのと同じように任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
【０１２１】
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の他の例としては、それぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。したがって、本発明が、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、上記の同位体のいずれかの１つまたは複数を組み込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識された化合物は、薬物または基質組織分布アッセイをはじめとする、代謝研究（１４Ｃによる）、反応動態研究（例えば２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出または画像化技術において、または患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、以前に使用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例および調製に記載されているものと類似の方法によって、一般に調製され得る。
【０１２２】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置または（Ｒ、Ｓ）立体配置などで存在し得る。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）型またはトランス−（Ｅ）型で存在してもよい。
【０１２３】
したがって、本明細書の用法では、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物としての、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
【０１２４】
生じた立体異性体の混合物はいずれも、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分画結晶化によって、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【０１２５】
任意の得られた最終製品または中間体のラセミ体は、例えば、光学活性酸または塩基によって得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物の遊離などの、公知の方法によって、光学的対掌体に分離され得る。したがって、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはショウノウ−１０−スルホン酸などの、光学活性酸によって形成された塩の分画結晶化によって、塩基性部分を用いて本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分解してもよい。ラセミ生成物はまた、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの、キラルクロマトグラフィーによっても分離され得る。
【０１２６】
薬理学及び有用性
一態様において、本発明は、キネトプラスト類寄生虫のプロテアソームを標的とし、特に、キネトプラスト類寄生虫の感染によって引き起こされる疾患及び病態を予防及び治療するための治療として有用である、式（Ｉ）の化合物の小分子に関する。本発明に係る化合物の活性は、以下の生物学的アッセイの節に記載されるインビトロ及びインビボ方法によって評価され得る。このアッセイが、本発明の範囲を決して限定せずに本発明を説明することが理解される。
【０１２７】
したがって、さらなる態様として、本発明は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖の阻害から利益を得られる疾患又は病態のための治療として；及びキネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖によって引き起こされる疾患の治療などのための、薬剤の製造のための、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその立体異性体の使用を提供する。一実施形態において、治療される疾患は、リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される。別の実施形態において、治療される疾患は、限定されないが、リーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、小児リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｉｎｆａｎｔｕｍ）、ブラジルリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・パナメンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、ギアナリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｇｕａｙａｎｅｎｓｉｓ）、アマゾンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、メキシコリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ）、熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ）、大形リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）を含む寄生虫によって引き起こされるリーシュマニア症である。一実施形態において、治療される疾患は、内臓リーシュマニア症である。別の実施形態において、治療される疾患は、皮膚リーシュマニア症である。別の実施形態において、治療される疾患は、トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）によって引き起こされるシャーガス病である。さらに別の実施形態において、治療される疾患は、トリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）又はトリパノソーマ・ブルーセイ・ロデシエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）によって引き起こされるヒトアフリカトリパノソーマ症である。
【０１２８】
上記に従って、本発明は、このような治療を必要とする対象におけるリーシュマニア症、シャーガス病又はヒトアフリカトリパノソーマ症を予防又は治療するための方法であって、前記対象に、治療的有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を投与することを含む方法をさらに提供する。必要とされる投与量は、投与方法、治療される具体的な病態及び所望される効果に応じて変化する。
【０１２９】
医薬組成物、投与量及び投与
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２種の薬学的に許容可能な担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による）、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与は、吸入又は鼻腔内適用にも関することがある。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬など）で、または液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液またはエマルションなど）に構成され得る。錠剤には、当該技術分野において公知の方法に従ってフィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかが施されてもよい。典型的に、医薬組成物は、以下の１つまたは複数と合わさった活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
ａ）例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどの希釈剤；
ｂ）例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤；
錠剤ではまた、
ｃ）例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤；所望ならば
ｄ）例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物などの崩壊剤；および
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料。
【０１３０】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組み合わせの治療効果のある投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の病態、治療される障害または疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害もしくは疾患を予防し、治療し、または障害もしくは疾患の進行を抑制するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１３１】
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびそれらの標本を用いて、インビトロまたはインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、およびインビボで、例えば、懸濁液としてまたは水溶液中で、経腸的、非経口的、有利には静脈内のいずれかで適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療的有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１３２】
本発明の化合物は、１つ又は複数の治療剤（薬剤組み合わせ）と組み合わせて、治療的有効量で投与され得る。本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくはその後に投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じかまたは異なる投与経路によって、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメントまたは核酸であり、これは、治療活性があるか、または本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療活性を促進する。
【０１３３】
複合製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はその立体異性体、及び他の治療剤を含むか、又は別個の形態、例えばキットの形態で、式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を含む組成物を含む。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はその立体異性体、及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択的に、医薬組成物は、上述される薬学的に許容可能な担体を含み得る。別の実施形態において、本発明は、治療における同時、別個又は逐次の使用のための複合薬剤として、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はその立体異性体を含有する）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割された瓶、または分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるように、ブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指示を含む。
【０１３５】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じかまたは異なる製造業者によって、製造および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、組み合わされて併用療法になり得る：（ｉ）医師への併用製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の際）。
【０１３６】
したがって、本発明は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖によって引き起こされる疾患又は病態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、薬剤は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖によって引き起こされる疾患又は病態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
【０１３７】
本発明は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖によって引き起こされる疾患又は病態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供し、ここで、患者は、別の治療剤で以前に（例えば２４時間以内に）治療されている。本発明は、キネトプラスト類寄生虫の成長及び増殖によって引き起こされる疾患又は病態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、患者は、式（Ｉ）の化合物で以前に（例えば２４時間以内に）治療されている。
【０１３８】
一実施形態において、リーシュマニア症の治療のために、他の治療剤は、スチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテホシン及びパロモマイシンから選択される。一実施形態において、シャーガス病の治療のために、他の治療剤は、ベンズニダゾール、ニフルチモックス及び／又はアムホテリシンから選択される。別の実施形態において、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療のために、他の治療剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、及び／又はニフルチモックスから選択される。本発明の化合物が、他の治療と共に投与される場合、共投与される化合物の投与量は、用いられる複合薬（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、用いられる具体的な薬剤、治療される病態などに応じて当然ながら変化するであろう。
【０１３９】
化合物の調製
本発明の化合物は、本明細書において提供される方法、反応スキーム及び実施例を考慮して、有機合成の当業者に公知のいくつかの方法で調製され得る。例示のために、以下に示される反応スキームが、本発明の化合物並びに主な中間体を合成するための可能な経路を提供する。個別の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例の節を参照されたい。当業者は、他の合成経路が、本発明の化合物を合成するのに使用されてもよいことを理解するであろう。特定の出発材料及び試薬が、スキーム中で示され、後述されているが、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために、他の出発材料及び試薬が、代わりに用いられ得る。さらに、後述される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示を考慮してさらに変性され得る。特に断りのない限り又は文脈上明らかに矛盾していない限り、本明細書に記載される全ての方法は、任意の好適な順序で行われ得る。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜３に一般に示されるように調製され得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、発明の概要に定義される通りである。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜３に一般に示されるように調製され得、式中、Ｘは、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、発明の概要に定義される通りである。
【化２２】
2020521775.tif 000038
【０１４２】
あるいは、式（Ｉ）は、スキーム２中の手順に従って中間体（１ｄ）から調製され得る。
【化２３】
2020521775.tif 000039
【０１４３】
あるいは、式（Ｉ）は、スキーム３中の手順に従って中間体（１ｅ）から調製され得る。
【化２４】
2020521775.tif 000040
【０１４４】
本発明は、任意の段階で得られる中間生成物が出発材料として使用されて残りのステップが実施されるか、又は出発材料が、反応条件下で、原位置で形成されるか、又は反応成分が、それらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形をさらに含む。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法によって、互いに変換され得る。
【実施例】
【０１４５】
本明細書の実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、特に権利請求される本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４６】
温度は、摂氏で与えられる。特に言及されない場合、全ての蒸発は、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ミリバール）である、減圧下で実施される。最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、標準的な分析法、例えば、微量分析及び分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。
【０１４７】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されており、または当業者に公知の有機合成法によって製造され得る（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２１）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成法によって製造され得る。必要に応じて、標準的な慣例（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）に従って、反応性官能基を保護するために、従来の保護基が使用される。
【０１４８】
特に断りのない限り、出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、東京化成工業（ＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（Ｊａｐａｎ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｈｅｒｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ  Ｃｈｅｍ  ＆  Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．（ＵＳＡ）、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ（ＵＳＡ）、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｉｎｃ（Ｃａｎａｄａ）及びＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）などの非限定的な商業的供給源から入手可能であり；又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．）、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ−ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に一般に記載される方法によって調製される。
【０１４９】
略語
本明細書の用法では、略語は、以下のように定義される：「１×」は１回を表し、「２×」は２回を表し、「３×」は３回を表し、「℃」摂氏度を表し、「ａｑ」は水性を表し、「Ｃｏｌ」はカラムを表し、「ｅｑ」は当量を表し、「ｇ」はグラムを表し、「ｍｇ」はミリグラムを表し、「Ｌ」はリットルを表し、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットルを表し、「μＬ」又は「μｌ」はマイクロリットルを表し、「Ｎ」はノルマルを表し、「Ｍ」はモル濃度を表し、「μＭ」はマイクロモル濃度を表し、「ｎＭ」はナノモル濃度を表し、「ｍｏｌ」はモルを表し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを表し、「ｍｉｎ」は分を表し、「ｈ」又は「ｈｒｓ」は時間を表し、「ＲＴ」は室温を表し、「ＯＮ」は一晩を表し、「ａｔｍ」は気圧を表し、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを表し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮物を表し、「ａｑ」は水性を表し、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和を表し、「ＭＷ」は分子量を表し、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波を表し、「ｍｐ」は融点を表し、「Ｗｔ」は重量を表し、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析法を表し、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法を表し、「ＨＲ」は高分解能を表し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析法を表し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを表し、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣを表し、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーを表し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を表し、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「１Ｈ」はプロトンを表し、「δ」はデルタを表し、「ｓ」は一重項を表し、「ｄ」は二重項を表し、「ｔ」は三重項を表し、「ｑ」は四重項を表し、「ｍ」は多重項を表し、「ｂｒ」は幅広を表し、「Ｈｚ」はヘルツを表し、「ｅｅ」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「Ｒ」、「ｒ」、「Ｓ」、「ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者に周知の立体化学的な表記である。
【０１５０】
本明細書において以下に使用される以下の略語は、対応する意味を有する：
ＡＩＢＮ    アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｎ    ベンジル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ    二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｕ    ブチル
Ｃｓ２ＣＯ３    無水炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３    クロロホルム
ＤＡＳＴ    三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＡ    ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ    ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰ    ジフェニルホスフィン
ＤＰＰＡ    ジフェニルホスホリルアジド
Ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ    酢酸エチル
Ｅｑｕｉｖ．    当量
Ｅｔ    エチル
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＦＡ    ギ酸
ＨＡＴＵ    ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ    塩酸
ｉ−Ｂｕ    イソブチル
ｉ−Ｐｒ    イソプロピル
ＫＯＡｃ    酢酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４    水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ    メチル
ｍＣＰＢＡ    ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｎＯ２    二酸化マンガン
Ｎ２    窒素
ＮａＢＨ４    水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｈ    フェニル
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ    トリフェニルホスフィンオキシド
Ｒｆ    保持係数
ＲＴ    室温（℃）
ＳＦＣ    超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ−Ｂｕ又はＢｕｔ    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔ３Ｐ（登録商標）    ホスホン酸無水プロパン
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｔｒｏｃ    ２，２，２−トリクロロエチル
【０１５１】
ＬＣＭＳ
方法１：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム：
−脱ガス装置を備えたＡｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ
−５０℃に設定されたＡｃｑｕｉｔｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ
−Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  Ｐａｌ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｎｔｅｋ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＣＬＮＤ）
Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
ＨＰＬＣカラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｙｎｃｒｏｎｉｓ  Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍ
移動相：（Ａ）９５％のＨ２Ｏ／５％のＭｅＯＨ／ＩＰＡ（７５／２５、ｖ／ｖ）＋０．０５％のギ酸、（Ｂ）ＭｅＯＨ／ＩＰＡ（７５／２５、ｖ／ｖ）＋０．０３５％のギ酸
勾配：０．４ｍＬ／分、最初に２％のＢで１．０分間、２．５分間にわたって、９５％のＢに増加、４．０分まで、４．２５分の時点で２％のＢに戻し、５．０の時点での実行終了まで。
ＭＳスキャン：１秒で１５０〜１０００ａｍｕ
ダイオードアレイ検出器：１９０ｎｍ〜４００ｎｍ
【０１５２】
方法２：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム：
−脱ガス装置を備えたＡｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ
−５０℃に設定されたＡｃｑｕｉｔｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ
−Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＥＬＳＤ
Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  Ｐａｌ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｑｄａ  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍ
移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＴＦＡ及び（Ｂ）アセトニトリル＋０．０５％のＴＦＡ
勾配：１ｍＬ／分、最初に、５％のＢで０．１分間、１．５分間にわたって９５％のＢに増加し、１．６分まで保持し、次に、１．７の時点で１００％のＢ、１．９分の時点で５％のＢに戻し、２．２５の時点での実行終了まで。
ＭＳスキャン：０．４秒で１６０〜１０００ａｍｕ
ダイオードアレイ検出器：２１４ｎｍ〜４００ｎｍ
【０１５３】
ＮＭＲ．特に断りのない限り、プロトンスペクトルを、５ｍｍ  ＱＮＰ  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩ  ４００ＭＨｚ又は５ｍｍ  ＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ５００ＭＨｚに記録する。化学シフトを、ジメチルスルホキシド（δ  ２．５０）、クロロホルム（δ  ７．２６）、メタノール（δ  ３．３４）、又はジクロロメタン（δ  ５．３２）と比べてｐｐｍで記録する。少量の乾燥試料（２〜５ｍｇ）を、適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解させる。
【０１５４】
中間体１：３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロアニリン（Ｉ−１）
【化２５】
2020521775.tif 000041
ステップＡ：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＮａＮ３（８ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２５ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ、１当量）の反応混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。水層を分離し、酢酸エチル（５００ｍＬ＊６）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ＊３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で研和して、化合物Ｉ−１ａを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２６−１０．４６（ｍ，１Ｈ）、１０．１２（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）．低分子量アジドの安全な取り扱いのために、この反応の数回のバッチを行い、ステップＢにおいて使用するために組み合わせた。
【０１５５】
ステップＢ：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の１−１ａ（３０ｇ、１３２．１ｍｍｏｌ、１当量）及び２−フルオロ−５−ニトロ−アニリン（２０．６ｇ、１３２．１ｍｍｏｌ、１当量）の反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で４時間にわたって８５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。トルエン（７００ｍＬ）を粗材料に加え、反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物を濃縮し、この材料を、ＤＣＭ中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた材料をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で研和して、１−１ｂを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．５３、３．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０−８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．０３、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５４、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）．
【０１５６】
ステップＣ：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物１−１ｂ（２５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、１当量）、ジヨード亜鉛（９．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、０．４当量）及びラネー−Ｎｉ（５０ｇ、５８３．６ｍｍｏｌ、７．９当量）の反応混合物を、１５ｐｓｉのＨ２下で、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２００ｍＬ＊３）で洗浄した。ろ液を濃縮し、水（５００ｍＬ）で研和し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．５６−６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１５７】
中間体２：２，２，２−トリクロロエチル（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート（Ｉ−２）
【化２６】
2020521775.tif 000042
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の溶液Ｉ−１（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、クロロ炭酸２，２，２−トリクロロエチル（６．９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して添加した。混合物０℃で２時間撹拌し、次に、２５℃で２０時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｉ−２を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ、１０．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）．
【０１５８】
中間体３：Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３）（化合物１２５とも呼ばれる）
【化２７】
2020521775.tif 000043
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＩ−２（２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１当量）及び３，３−ジフルオロアゼチジンＨＣｌ（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（２５．３ｍｇ、２０７μｍｏｌ、０．０５当量）及びＤＩＥＡ（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で１５時間撹拌した。生成物を、６０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルの添加によって沈殿させ、ろ過によって収集した。ろ過ケーキを４０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、Ｉ−３を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．６７Ｈｚ、４Ｈ）．
【０１５９】
中間体４：Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−４）（化合物１２６とも呼ばれる）
【化２８】
2020521775.tif 000044
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＩ−２（２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１当量）及び３−フルオロアゼチジンＨＣｌ（９２４ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（２５．３ｍｇ、２０７μｍｏｌ、０．０５当量）及びＤＩＥＡ（１．０７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で１５時間撹拌した。生成物を、６０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルの添加によって沈殿させ、ろ過によって収集した。ろ過ケーキを４０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、Ｉ−４を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０１６０】
中間体５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−５）（化合物１２７とも呼ばれる）
【化２９】
2020521775.tif 000045
中間体Ｉ−５は、出発材料として（Ｒ）−３−フルオロピロリジンＨＣｌを用いて、中間体Ｉ−３と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８−５．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．７８（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０１６１】
中間体６：Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミドＩ−６（化合物１２９とも呼ばれる）
【化３０】
2020521775.tif 000046
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＩ−２（１．６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１当量）及びアゼチジン（３７９ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（２０．３ｍｇ、１６６μｍｏｌ、０．０５当量）及びＤＩＥＡ（８５７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で１５時間撹拌した。生成物を、６０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルの添加によって沈殿させ、ろ過によって収集した。ろ過ケーキを４０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥させた。得られた固体を１０ｍＬの酢酸エチルで研和して、Ｉ−６を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ、８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０−８．８０（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９０、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０（五重項，Ｊ＝７．５９Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１６２】
中間体７：Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−７）（化合物１２８とも呼ばれる）
【化３１】
2020521775.tif 000047
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＩ−１（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）及び２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸（５５２．１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（６３２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、８５４ｕＬ、１．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で１３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、固体をろ過によって収集した。ろ過ケーキを水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を水（２０ｍＬ）中で研和して、Ｉ−７を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１５、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０１６３】
中間体８：Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド（Ｉ−８）（化合物１３０とも呼ばれる）
【化３２】
2020521775.tif 000048
中間体Ｉ−８は、出発材料としてフラン−２−カルボン酸を用いて、中間体Ｉ−７と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ、１０．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０４、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２６、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）．
【０１６４】
中間体９：４−フルオロ−３−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン（Ｉ−９）
【化３３】
2020521775.tif 000049
ステップＡ：ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の中間体Ｉ−１（４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５３１．８ｍｇ、６５１．２μｍｏｌ、０．０５当量）及びカリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボレート（２．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−９ａを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．００（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．８８、３．３４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、Ｍ＋Ｈ＝２６９．１．
【０１６５】
ステップＢ：ＥｔＯＨ（２１６ｍＬ）中の中間体Ｉ−９ａ（３．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．３ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、０．６当量）を加え、混合物を、１５ｐｓｉのＨ２雰囲気下で、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ過ケーキをエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加えた。固体をろ過によって収集し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−９のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．４６、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．８５、９．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．５０、３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ、６Ｈ）、Ｍ＋Ｈ  ＝２７１．１．
【０１６６】
中間体１０：（２−（２−フルオロ−５−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸（Ｉ−１０）
【化３４】
2020521775.tif 000050
ジオキサン（１８ｍＬ）中の中間体Ｉ−４（３００ｍｇ、７３４．９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２３．９ｍｇ、８８１．９μｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．８ｍｇ、７３．５μｍｏｌ、０．１当量）及びＫＯＡｃ（１４４．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物Ｉ−１０を黒色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２５−５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９０−４．１３（ｍ，２Ｈ）、Ｍ＋Ｈ  ＝３７４．２．
【０１６７】
中間体１１：４−フルオロ−３−（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンＩ−１１
【化３５】
2020521775.tif 000051
Ｉ−１（９４７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をフラスコ中で組み合わせて、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２４．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）中のピリジン−２−イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド０．５Ｍを加え、反応物を、４時間にわたって６５℃に加熱した。反応物を、水でクエンチし、濃縮した。粗材料を、水中１０〜８０％のアセトニトリルで溶出するＣ１８フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ−１１を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．４、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８、１．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、３．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）．
【０１６８】
中間体１２：２−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（Ｉ−１２）
【化３６】
2020521775.tif 000052
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＮ−メチルメタンアミン（４．４ｇ、９８．７ｍｍｏｌ、５ｍＬ、５０．５当量）、Ｉ−１（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｌ−プロリン（２２．５ｍｇ、１９５．４μｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（３７．２ｍｇ、１９５．４μｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、２当量）の反応混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応物を１０％のＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％の酢酸エチル及び２０％のＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ−１２を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３９１．１．
【０１６９】
中間体１３：２，２，２−トリクロロエチル（３−（５−（ジメチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）カルバメート（Ｉ−１３）
【化３７】
2020521775.tif 000053
Ｉ−１３の合成は、実施例９に記載される。
【０１７０】
中間体１４：（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−１４）
【化３８】
2020521775.tif 000054
Ｉ−１４の合成は、実施例１８に記載される。
【０１７１】
中間体１５：Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミドＩ−１５（化合物２５４とも呼ばれる）
【化３９】
2020521775.tif 000055
中間体Ｉ−１５（化合物２５４）は、出発材料として５−アザスピロ［２．３］ヘキサンヘミオキサラートを用いて、中間体Ｉ−３と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−  ｄ６）、δ  ｐｐｍ、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．７４−８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．６１−８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．０９、２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ，４Ｈ）、０．６６（ｓ，４Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．９５  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４１６．０、４１８．０．
【０１７２】
中間体１６：３−（５−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロアニリン（Ｉ−１６）
【化４０】
2020521775.tif 000056
中間体Ｉ−１６は、出発材料として５−クロロ−２−フルオロニコチンアルデヒドを用いて、中間体Ｉ−１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．６１−６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１７３】
中間体１７：２−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−４−アミン（Ｉ−１７）
【化４１】
2020521775.tif 000057
中間体Ｉ−１７は、ステップＢにおいて出発材料として４−ニトロピリジン−２−アミンを用いて、中間体Ｉ−１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５４−６．７４（ｍ，３Ｈ）．
【０１７４】
中間体１８：３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−クロロアニリン（Ｉ−１８）
【化４２】
2020521775.tif 000058
中間体Ｉ−１８は、ステップＢにおいて出発材料として２−クロロ−５−ニトロ−アニリンを用いて、中間体Ｉ−１と類似様式で調製した。Ｍ＋Ｈ＝３２５．０。
【０１７５】
中間体１９：３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン（Ｉ−１９）
【化４３】
2020521775.tif 000059
中間体Ｉ−１９は、ステップＢにおいて出発材料として３−ニトロアニリンを用いて、中間体Ｉ−１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．６１−６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１７６】
中間体２０：２，２，２−トリクロロエチル（２−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ−２０）
【化４４】
2020521775.tif 000060
Ｉ−２０の合成は、実施例２１に記載される。
【０１７７】
中間体２１：３−（２−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−４−イル）−１，１−ジメチル尿素（Ｉ−２１）
【化４５】
2020521775.tif 000061
Ｉ−２１の合成は、実施例２１に記載される。
【０１７８】
中間体２２：Ｎ−（２−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−４−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２２）
【化４６】
2020521775.tif 000062
Ｉ−２２の合成は、実施例２２に記載される。
【０１７９】
中間体２３：４−フルオロ−３−（５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン（Ｉ−２３）
【化４７】
2020521775.tif 000063
中間体Ｉ−２３は、出発材料として２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用いて、中間体Ｉ−１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ  ｐｐｍ、９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．９１、３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）．
【０１８０】
中間体２４：Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−２４）
【化４８】
2020521775.tif 000064
中間体Ｉ−２４は、出発材料としてシクロプロパンカルボン酸を用いて、中間体Ｉ−７と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ、４Ｈ）．
【０１８１】
中間体２５：３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロアニリン（Ｉ−２５）
【化４９】
2020521775.tif 000065
ステップＡ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ−１（１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＢｏｃ２Ｏ（２１．３ｇ、９７．７ｍｍｏｌ、２２．４ｍＬ、３当量）の反応混合物を、７６℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を石油エーテル（１００ｍＬ）で研和して、Ｉ−２５ａを褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４０８．９。
【０１８２】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＩ−２５ａ（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−ピラゾール（１２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（３５ｍｇ、１８４．５μｍｏｌ、０．１５当量）、キノリン−８−ｏｌ（２７ｍｇ、１８４．５μｍｏｌ、３１．９ｕＬ、０．１５当量）及びＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の反応混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬに注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、Ｉ−２５ｂを黒色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３９５．３。
【０１８３】
ステップＣ：ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のＩ−２５ｂ（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：１８％〜４８％、１２分）によって精製して、Ｉ−２５を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６４、２．５７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．６６−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５７−６．６５（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）．
【０１８４】
中間体２６：４−フルオロ−３−（５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン（Ｉ−２６）
【化５０】
2020521775.tif 000066
中間体Ｉ−２６は、ステップＢにおいて出発材料として４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて、中間体Ｉ−２５と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．００（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．６１−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）．
【０１８５】
中間体２７：Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−２７）
【化５１】
2020521775.tif 000067
中間体Ｉ−２７は、出発材料としてピロリジンを用いて、中間体Ｉ−３と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．１０、３．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．８７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ、４Ｈ）．
【０１８６】
中間体２８：４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンＩ−２８
【化５２】
2020521775.tif 000068
中間体Ｉ−２８は、出発材料として（３−メチルピリジン−２−イル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを用いて、中間体Ｉ−１１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７、１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０、３．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０１８７】
中間体２９：４−フルオロ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンＩ−２９
【化５３】
2020521775.tif 000069
ステップＡ：ジオキサン（２ｍＬ）中のＩ−２５ａ（１００ｍｇ、２４５．６μｍｏｌ、１当量）、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン（４８ｍｇ、２９４．７μｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、ＮａＯＢｕ−ｔ（２Ｍ、３６８．３ｕＬ、３当量）、キサントホス（２８ｍｇ、４９．１１μｍｏｌ、０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、２４．６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、次に、Ｎ２下で、８０℃で１時間撹拌した。混合物をクエンチし、１ＭのＨＯＡｃを用いて、ｐＨ＝７に調整した。混合物を、シリカクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、Ｉ−２９ａを黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４５２．３。
【０１８８】
ステップＢ：このステップを、Ｉ−２５ステップＣと類似様式で行って、Ｉ−２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．７４、３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．０７−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９５、５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．８３（ｍ，１Ｈ）．
【０１８９】
中間体３０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−フルオロ−５−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３０）
【化５４】
2020521775.tif 000070
Ｉ−３０の合成は、実施例２４に記載される。
【０１９０】
中間体３１：トランス−Ｎ−（３−（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｉ−３１）
【化５５】
2020521775.tif 000071
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＩ−１（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）及びトランス−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ、１．５当量）を加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び塩水１００ｍＬ（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）中で研和し、ろ過によって収集して、Ｉ−３１を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−５．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．２３−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０１９１】
中間体３２：４−（メトキシメチル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸（Ｉ−３２）
【化５６】
2020521775.tif 000072
ステップＡ：アセトアミド（１．７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、４当量）及び２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムクロリド（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１当量）を組み合わせて、３０分間にわたって６０℃に加熱した。ＮＢＳ（２．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２当量）及びメチル４−メトキシ−３−オキソ−ブタノエート（２．１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２当量）を反応に加え、１時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、Ｉ−３２ａを淡黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０１９２】
ステップＢ：ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＩ−３２ａ（６０ｍｇ、３２４．０１μｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７．２ｍｇ、６４８．０μｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６０ｍｇのＩ−３２のリチウム塩を黄色の固体として得た。
【０１９３】
中間体３３：Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メトキシメチル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３３）
【化５７】
2020521775.tif 000073
Ｉ−３３の合成は、実施例２８に記載される。
【０１９４】
中間体３４：４−メチル−２−（メチル−ｄ３）オキサゾール−５−カルボン酸（Ｉ−３４）
【化５８】
2020521775.tif 000074
ステップＡ：トルエン（１５ｍＬ）中のメチル３−オキソブタノエート（９００ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ、８３３ｕＬ、１当量）の溶液に、２，２，２−トリジューテロアセトアミド（９６２ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２当量）及びＴｓＯＨ（１３．３ｍｇ、７７．５μｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、３０：１〜１０：１の勾配の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ−３４ａを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０１９５】
ステップＢ：ＤＣＥ（８ｍＬ）中のＩ−３４ａ（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４４３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、３８５ｕＬ、２当量）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、３０：１〜１０：１の勾配の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ−３４ｂを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【０１９６】
ステップＣ：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＩ−３４ｂ（１００ｍｇ、６３２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１５％のＮａＯＨ（１ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）の添加によって、ｐＨを５に調整し、白色の固体が形成された。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、Ｉ−３４を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０１９７】
中間体３５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３５）
【化５９】
2020521775.tif 000075
Ｉ−３５の合成は、実施例２９に記載される。
【０１９８】
中間体３６：４−フルオロ−３−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン（Ｉ−３６）
【化６０】
2020521775.tif 000076
ステップＡ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（８：２）（１５ｍＬ）中のＩ−１ｂ（５００ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１８１ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）を含む１００ｍｌの密閉管を、１５分間にわたってアルゴンガスでパージした。ＮａＨＣＯ３（２４９ｍｇ、２．９６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５０ｍＬ）で１回及び塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ−３６ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３２−９．２９（ｍ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．４１（ｍ，４Ｈ）．；Ｍ＋Ｈ＝３３５．２
【０１９９】
ステップＢ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：２）（２０ｍＬ）中のＩ−３６ａ（１５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、鉄粉末（３７０ｍｇ、６．７３０ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（９９５ｍｇ、８．９７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）で１回及び塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ペンタン洗浄液によって精製して、Ｉ−３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．２０−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．６０（ｍ，１Ｈ）；Ｍ＋Ｈ＝３０５．３０．
【０２００】
実施例１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１）
【化６１】
2020521775.tif 000077
Ｉ−７（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＳｉｌｉａｃａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ  ０．２５ｍｍｏｌ／ｇ（０．０１４ｇ、３．５２μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、０．５ｍＬの無水ＴＨＦを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、（３−メチルピリジン−２−イル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．５６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応物を６５℃で一晩撹拌した。反応物を０．２ｍＬの水でクエンチし、水（０．０５％のＴＦＡ）中２０〜８０％のアセトニトリル（０．０３５％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  Ｃ１８  １９＊５０ｍｍ＊１０ｕｍカラム）によって精製して、化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５９−８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．９７−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，６Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．６９  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４４３．１．
【０２０１】
化合物１６、１７、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７及び１０８は、対応する臭化亜鉛（ＩＩ）を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２０２】
実施例２：Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（化合物２）
【化６２】
2020521775.tif 000078
化合物２は、出発材料としてＩ−８を用いて、化合物１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５−８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）．方法２：ＲＴ＝０．８９  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４１４．３．
【０２０３】
化合物５４、５５、５６、５７、５９、６０、６１、６２、６３及び６４は、対応する臭化亜鉛（ＩＩ）を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２０４】
実施例３：Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物３）
【化６３】
2020521775.tif 000079
化合物３は、出発材料としてＩ−６を用いて、化合物１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．８９−８．８４（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．０６（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．４１  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４０３．３．
【０２０５】
化合物９９は、対応する臭化亜鉛（ＩＩ）を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２０６】
実施例４：（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物４）
【化６４】
2020521775.tif 000080
化合物４は、出発材料としてＩ−５を用いて、化合物１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．７、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，２Ｈ）、５．４２−５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．１９（ｍ，２Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．４１  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４３５．３．
【０２０７】
化合物４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２及び５３は、対応する臭化亜鉛（ＩＩ）を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２０８】
実施例５：３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物５）
【化６５】
2020521775.tif 000081
化合物５は、出発材料としてＩ−３を用いて、化合物１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）．方法２：ＲＴ＝０．７６  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４３９．１．
【０２０９】
実施例６：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物６）
【化６６】
2020521775.tif 000082
化合物６は、出発材料としてＩ−４を用いて、化合物１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８、１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７、１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、４．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄｔｔ，Ｊ＝５７．５、６．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２１．７、１０．４、６．０、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２４．９、１０．４、３．１、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．３９  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４２１．１．
【０２１０】
化合物１４、１５、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７及び２８は、対応する臭化亜鉛（ＩＩ）を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２１１】
化合物３１８は、ジメチル亜鉛を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２１２】
実施例７：Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−イソブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物７）
【化６７】
2020521775.tif 000083
化合物７は、出発材料としてＩ−６及び臭化イソブチル亜鉛（ＩＩ）を用いて、化合物１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，６Ｈ）．方法１：ＲＴ＝３．１１  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３６８．３．
【０２１３】
化合物９１、９３、９４、９５、９６、９７及び９８は、対応する臭化亜鉛（ＩＩ）を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２１４】
実施例８：３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−イソブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物８）
【化６８】
2020521775.tif 000084
化合物８は、出発材料としてＩ−３及び臭化イソブチル亜鉛（ＩＩ）を用いて、化合物１と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｍ，６Ｈ）．方法２：ＲＴ＝１．０９  ｍｉｎ。Ｍ＋Ｈ＝４０４．１．
【０２１５】
化合物２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７及び３８は、対応する臭化亜鉛（ＩＩ）を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２１６】
実施例９：Ｎ−（３−（５−（ジメチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド（化合物９）
【化６９】
2020521775.tif 000085
ステップＡ：酢酸エチル（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）中のＩ−１２（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でクロロ炭酸２，２，２−トリクロロエチル（５８５．７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、３７０．７ｕＬ、１．５当量）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ及び２０％のＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ−１３を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）．
【０２１７】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＩ−１３（６０ｍｇ、１３４．３μｍｏｌ、１当量）、３，３−ジフルオロアゼチジンＨＣｌ（２５ｍｇ、２６８．６μｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（３４．６ｍｇ、２６８．６μｍｏｌ、４６．７μＬ、２当量）、ＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、０．１当量）の反応混合物を６０℃で１２時間及び７０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：２５％〜５５％、１２分によって精製して、９を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．９０、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝１２．６７Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．８４  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３９１．１．
【０２１８】
化合物１００、１２４、１３３、１４２、１４３、１５６、１６７、１７０  １９５、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２６０、２７６、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、及び３２８は、中間体Ｉ−９、Ｉ−１２、Ｉ−１６、Ｉ−２３、Ｉ−２５又はＩ−２６及び対応するアミンを用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２１９】
実施例１０：Ｎ−（３−（５−（アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物１０）
【化７０】
2020521775.tif 000086
ジオキサン（３ｍＬ）中のＩ−６（８０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１当量）、アゼチジン（１７．６ｍｇ、３０７．５μｍｏｌ、２０．７μＬ、１．５当量）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中２Ｍ、３０７．５μＬ、３当量）、キサントホス（２３．７ｍｇ、４１μｍｏｌ、０．２０当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８．８ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、アルゴンで脱気し、４時間にわたって９０℃に加熱した。反応物を１ＭのＨＯＡｃでクエンチし、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：２８％〜５８％、１２分）によって精製して、１０を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）、δ  ｐｐｍ、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．７８、２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０４、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ、４Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．３５（ｍ，２Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．８０  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３６７．１．
【０２２０】
化合物４０、５８、９２、１２２、１３１、１３２、１３４、１３５、１３７、１４１、１４４、１４５、１４７、１４９、１５１、１５５、１５７、１５８、１６１、１６３、１７１、１７２、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２３０、２３１、２３２、２３４、２３５、２３６  ２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２６３、２６６、２７２  ２９０、２９１、２９２、２９８、２９９、３００、３０２、３０３、３０６、３０７、３０８、３１４、３２６、３２７、３３８及び３３９は、対応する中間体Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−２４、Ｉ−２７又はＩ−３１及び対応するアミンを用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２２１】
化合物２４２を、上記の反応条件を用いて、化合物２４１に加えて単離した。同様に、化合物２４６を、上記の反応条件を用いて、化合物２０２に加えて単離した。
【０２２２】
化合物２７０は、Ｂｏｃ−ピペリジンを用いて、上述されるプロトコルを用いて合成し、その後、Ｂｏｃ基を、０．３６：１の比率のＤＣＭ中のＴＦＡを用いて除去した後、Ｅｔ３Ｎを用いてｐＨ＝７に中和し、次に、分取ＨＰＬＣ精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３％〜３０％、１０分）により、化合物２７０を得た。
【０２２３】
実施例１１：４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタンアミド（化合物１７３）
【化７１】
2020521775.tif 000087
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）及びＤＩＥＡ（０．０４０ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）中のＩ−９（２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリド（１４．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を、水中２０〜９０％のアセトニトリルで溶出する１５ｇ  Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーカラム上で直接精製して、化合物１７３を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、４．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｐｄ、Ｊ＝６．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．方法１：ＲＴ＝３．１９  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３９５．２．
【０２２４】
化合物１７４は、酸塩化物の代わりに対応するクロロホルメートを用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２２５】
実施例１２：Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８７）
【化７２】
2020521775.tif 000088
ピラジン−２−カルボン酸（１６．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、フラスコに加えた後、０．２５ｍＬのＤＭＦに溶解されたＩ−９（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。０．２５ｍＬのＤＭＦ中のＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を反応に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を０．２ミクロンのシリンジフィルタに通してろ過し、この材料を、水（０．０５％のＴＦＡ）中２０〜８０％のアセトニトリル（０．０３５％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  Ｃ１８  １９＊５０ｍｍ＊１０ｕｍカラム）によって精製して、化合物８７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．３６（ｍ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３８（２ｓ、６Ｈ）．方法１：ＲＴ＝３．０５  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３７７．３．
【０２２６】
化合物６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１９６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２６１、２６２及び３５１は、対応するカルボン酸を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２２７】
化合物１３９、１４０、１５３、１５４、２７９、３３０及び３５２は、Ｉ−１２、Ｉ−２９又はＩ−３６及び対応するカルボン酸を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２２８】
化合物２７８は、出発材料としてＩ−２８及びＩ−３４を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２２９】
実施例１３：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物１５２）
【化７３】
2020521775.tif 000089
ジオキサン（１ｍＬ）中のＩ−１０（１０６ｍｇ、２８５．６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（１１９．９ｍｇ、５７１．１０μｍｏｌ、５６．０３ｕＬ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．１ｍｇ、１４．３μｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（２８．１ｍｇ、４８．５μｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３７２．１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、４当量）をＮ２雰囲気下で加えた。１分後、水（９２．６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、９２．６ｕＬ、１８当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：２８％〜５８％、１２分）によってさらに精製して、化合物１５２を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．９０、２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝１１．７１Ｈｚ、２Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．７６  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４１２．２．
【０２３０】
化合物１６２、１６４、１６６、１７５及び１７６は、Ｉ−１０と類似様式で調製される中間体Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７又はＩ−８から調製される対応するボロン酸を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２３１】
実施例１４：イソプロピル（２−（２−フルオロ−５−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバメート（化合物１６８）
【化７４】
2020521775.tif 000090
ジオキサン（３ｍＬ）中のＩ−４（１２０ｍｇ、２９４μｍｏｌ、１当量）、イソプロピルカルバメート（４５．５ｍｇ、４４１μｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２８７．３ｍｇ、８８１．９μｍｏｌ、３当量）の混合物に、キサントホス（３４．０ｍｇ、５８．８μｍｏｌ、０．２０当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２６．９ｍｇ、２９．４μｍｏｌ、０．１０当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を９０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を、１ＭのＨＯＡｃの添加によってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０＊２５  １０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；Ｂ％：３３％〜６３％、１０分によって精製した後、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：２８％〜５８％、１２分）においてさらに精製した。化合物１６８を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）、δ  ｐｐｍ、８．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．７１、２．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９２、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５−５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５２、６．２３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０７−４．１９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ、６Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．８８  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４３１．１．
【０２３２】
化合物１２３、１３６、１３８、１４６及び１５９は、対応する中間体Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７又はＩ−８を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２３３】
実施例１５：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物１８７）
【化７５】
2020521775.tif 000091
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｉ−１０（９５ｍｇ、２５４．６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．６ｍｇ、２５．５μｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（８１ｍｇ、７６３．８μｍｏｌ、３当量）及び２−ブロモ−３−フルオロピリジン（８９．５ｍｇ、５０９．２μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）によって精製して、化合物１８７を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２７（ｓ，１Ｈ）、９．００−９．０９（ｍ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．９０、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７３、８．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．６０、３．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ）、５．２８−５．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．９３−４．１４（ｍ，２Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．７４  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４２５．１．
【０２３４】
化合物１８８、２９４、２９５、２９７、３０１、３０４、３１２、３２５、３２９、３３０、及び３３５は、対応する臭化物を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２３５】
実施例１６：５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（化合物１１）
【化７６】
2020521775.tif 000092
Ｉ−１１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。５−フルオロフラン−２−カルボン酸（２５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で１回及び水で１回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ヘプタン中０〜１００％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、化合物１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８、１．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）．方法２：ＲＴ＝０．９１  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ  ＝４１８．１．
【０２３６】
化合物１２、１３、２０６、２１８、３４５、３４６、３４７、３４８、及び３４９は、対応するカルボン酸を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２３７】
化合物３５０は、対応するカルボン酸及びＩ−２８を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２３８】
実施例１７：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物１８２）
【化７７】
2020521775.tif 000093
ＤＭＥ（３ｍＬ）中のＩ−４（８０ｍｇ、１９６μｍｏｌ、１当量）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６０．３ｍｇ、２９４μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．３４ｍｇ、１９．６μｍｏｌ、０．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２９４ｕＬ、３当量）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：１８％〜４８％、１２分）によって精製して、化合物１８２を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ、９．１７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７−８．７３（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．９０、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９、９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ）．方法２：ＲＴ＝０．５８  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４０７．１．
【０２３９】
化合物１８９は、対応するボロン酸エステルを用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２４０】
実施例１８：（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１５０）
【化７８】
2020521775.tif 000094
ステップＡ：アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６５．７ｍｇ、３１２．６μｍｏｌ、１．１当量）、Ｉ−５（１２０ｍｇ、２８４．２μｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、４２６．３ｕＬ、３当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．８ｍｇ、２８．４μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を、４時間にわたって９０℃に加熱した。混合物を、石油エーテル中９０％のＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、Ｉ−１４を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４２６．２。
【０２４１】
ステップＢ：メタノール（１０ｍＬ）中のＩ−１４（８５ｍｇ、１９９．８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％の純度）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、１０℃で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：２７％〜５１％、１０分）によって精製して、化合物１５０を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）、δ  ｐｐｍ、９．１５（（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ））、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．７８、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０４、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８−５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．１４−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９７（ｍ，４Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．６０  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４２８．２．
【０２４２】
化合物１４８、１６０、１６５、１６９、２９６、及び３０５は、中間体Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−６又はＩ−７及び対応するボロン酸又はボロン酸エステルを用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２４３】
化合物２９３は、Ｉ−４及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、上述されるプロトコルを用いて合成し、その後、Ｂｏｃ基を、１：５の比率のＤＣＭ中のＴＦＡを用いて除去した後、濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣ精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：２％〜２２％、１０分）により、化合物２９３を得た。
【０２４４】
実施例１９：Ｎ−（３−（５−（５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物２５７）
【化７９】
2020521775.tif 000095
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＩ−６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、５−アザスピロ［２．３］ヘキサンヘミオキサラート（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＢｕ−ｔ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５ｍＬ、３当量）及びＸｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（８７ｍｇ、１０２．５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、１時間にわたって９０℃に加熱した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ×６）によって抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中５０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）によって精製して、化合物２５７を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ，４Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ、４Ｈ）、２．１９（五重項，Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）、０．６８（ｓ，４Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．９０  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３９３．２．
【０２４５】
化合物２３３、２５８、２５９、及び３３７は、対応する中間体Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５又はＩ−２７を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２４６】
実施例２０：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物２６５）
【化８０】
2020521775.tif 000096
ジオキサン（６０ｍＬ）中のＩ−４（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１当量）、３−（トリフルオロメチル）アゼチジンＨＣｌ塩（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８５ｍｇ、８５７．４μｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（９９２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（８．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、次に、Ｎ２雰囲気下で１．２時間にわたって８５℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／酢酸エチル／ＤＣＭ＝０：１：１〜１：５：１で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得て、それを、分取ＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、３５分によってさらに精製した。Ｈ２Ｏ中２０％のＮＨ３によって、溶液のｐＨをｐＨ＝７に調整し、アセトニトリルを、３０℃で、減圧下で除去した。得られた黄色の固体をろ過によって収集し、水１００ｍＬ×４で洗浄し、凍結乾燥させて、化合物２６５を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．３４、４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．６５−３．８５（ｍ，１Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．８６  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ  ＝４５３．１．
【０２４７】
化合物２７４及び２７５は、対応する中間体Ｉ−５又は１−６を用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２４８】
実施例２１：Ｎ−（２−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物２８０）
【化８１】
2020521775.tif 000097
ステップＡ：ピリジン（３０ｍＬ）中の溶液Ｉ−１７（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１当量）に、クロロ炭酸２，２，２−トリクロロエチル（３．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を３０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を、水１００ｍＬの添加によって沈殿させ、次に、ろ過した。ろ過ケーキを水５０ｍＬで洗浄し、減圧下で乾燥させた。次に、沈殿物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）中で研和し、ろ過によって収集して、Ｉ−２０を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １１．０８（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．３８、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）．
【０２４９】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のＩ−２０（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）及びアゼチジン塩酸塩（４８２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ、２５７．８μｍｏｌ、０．１０当量）及びＤＩＥＡ（６６６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、８９８．０ｕＬ、２当量）を加えた。混合物を、６０℃で１４４時間撹拌した。反応混合物を、水１００ｍＬの添加によって沈殿させ、次に、ろ過した。ろ過ケーキを水５０ｍＬで洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−２１を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．２４（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２  ．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．７５、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３（五重項，Ｊ＝７．６４Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２５０】
ステップＣ：ジオキサン（３ｍＬ）中のＩ−２１（１８０ｍｇ、４８２．３μｍｏｌ、１当量）、３，３−ジフルオロアゼチジン（１２５ｍｇ、９６４．６μｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）、キサントホス（５６ｍｇ、９６．５μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、４８．２μｍｏｌ、０．１０当量）及びＮａＯＢｕ−ｔ（２Ｍ、９６４．６ｕＬ、４当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル中１０〜１００％の石油エーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、６５ｍｇの残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で研和し、固体をろ過によって収集して、化合物２８０を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．５２、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝１２．１７Ｈｚ、４Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ、４Ｈ）、２．１６−２．２９（ｍ，２Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．７６  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３８６．０．
【０２５１】
化合物２８２、２８４、２８６、２８７、及び３４３は、中間体Ｉ−１７、Ｉ−１８、又はＩ−１９及び対応するアミンを用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２５２】
化合物３４０は、（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いて、ステップＡ及びステップＢに記載されるプロトコルに従って合成した。
【０２５３】
実施例２２：３，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物２８１）
【化８２】
2020521775.tif 000098
ステップＡ：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＩ−２０（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）及び３，３−ジフルオロアゼチジンＨＣｌ塩（４４５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、１７１．８μｍｏｌ、０．１当量）及びＤＩＥＡ（４４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、５９８．７ｕＬ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で３２０時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）の添加によって沈殿させ、次に、ろ過した。ろ過ケーキを水５０ｍＬで洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−２２を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６９（ｓ，１Ｈ）、９．２３−９．２７（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６２、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、４Ｈ）．
【０２５４】
ステップＢ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ−２２（４６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びトリブチル（２−ピリジル）スタンナン（４９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、１１２．４μｍｏｌ、０．１当量）及びＣｕＩ（２１ｍｇ、１１２．４μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル中１０〜１００％の石油エーテルで溶出するシリカによって精製して、固体を得て、それをＤＣＭ（３ｍＬ）中で研和した。得られた固体をろ過によって収集して、化合物２８１をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７０（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１−８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．７６、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６２、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、４Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．８１  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４０８．０．
【０２５５】
化合物２８３、２８５、３０９、３１０、３１３、３１５、３１７、３４１、３４２、及び３４４は、中間体Ｉ−１、Ｉ−１７、Ｉ−１８又はＩ−１９及び対応するアミン及び対応する有機スズを用いて、上述されるプロトコルに従って合成した。
【０２５６】
化合物２５６、３３２、３３３、及び３３６は、Ｉ−２４、Ｉ−２７又はＩ−３１及び対応する有機スズを用いて、ステップＢ中のプロトコルに従って合成した。
【０２５７】
実施例２３：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物３１１）
【化８３】
2020521775.tif 000099
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＩ−４（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２５ｍｇ、２４５μｍｏｌ、３４．１ｕＬ、１当量）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３４ｍｇ、２４．５μｍｏｌ、１０％の純度、０．１当量）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０＊２５＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−アセトニトリル］；Ｂ％：１７％〜４４％、１０分）によって精製し、凍結乾燥させて、化合物３１１を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、ｐｐｍ、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１、４．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．４１  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３３０．１．
【０２５８】
実施例２４：Ｎ−（３−（５−（１−アセチルアゼチジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキサミド（化合物２６７）
【化８４】
2020521775.tif 000100
ステップＡ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（３９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｉ−４（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２２６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ｄｍｅ）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（２６ｍｇ、０．１ｍｏｌ）及び２，４，５，６−テトラ（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）イソフタロニトリル（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、加熱及び超音波処理下でＤＭＳＯ（９．８ｍＬ）に溶解させた。光反応器（反応器体積約０．９ｍＬ；ＰＦＡチューブ０．０４インチの内径、０．０６２５インチの内径；照射領域２０ｃｍ２；ＬＥＤボードまで１ｃｍの距離；４００〜７５０ｎｍのＬＥＤ；８８００ｌｍの輝度）を介して溶液を注入し（０．１０ｍＬ／分）、バイアル中に収集した。反応物を、水中１５〜８５％のアセトニトリルで溶出するＣ１８フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、濃縮した。この材料を、ヘプタン中４０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーによってさらに精製して、Ｉ−３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、４．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８−５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２１．７、１０．４、６．０、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−３．９４（ｍ，６Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０２５９】
ステップＢ：Ｉ−３０（８３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、水中５〜４０％のアセトニトリルで溶出するＣ１８フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥により、化合物２６４を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０７−８．９６（ｍ，２Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｄｔｔ，Ｊ＝５７．４、６．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｔｄ、Ｊ＝１１．７、８．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）．方法１：ＲＴ＝１．６９  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３８５．２．
【０２６０】
ステップＣ：化合物２６４（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（体積：１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）に溶解させ、塩化アセチル（５．５５μｌ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、６０時間撹拌した。反応物を、液体ＣＯ２中２０〜６０％のＭｅＯＨで溶出するＰｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＰＰＵ  ２５０×２１．２ｍｍカラムにおけるＳＦＣによって精製して、化合物２６７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．６６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８、４．３、２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９、９．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．４、０．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．５、０．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２、５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．３、６．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３７（ｄｔｔ，Ｊ＝５７．１、６．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３、３．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，１．５Ｈ）、１．７１（ｓ，１．５Ｈ）．方法２：ＲＴ＝０．６６  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４２７．２．
【０２６１】
化合物２４７は、出発材料として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて、ステップＡ中の上記のプロトコルに従って合成した。
【０２６２】
実施例２５：Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物２８８）
【化８５】
2020521775.tif 000101
Ｉ−６（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル複合体（１．７ｍｇ、７．８μｍｏｌ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３’−ビピリジン（２．１ｍｇ、７．７μｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び［４，４’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，２’−ビピリジン］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−メチル−２−ピリジニル］フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（３．９０ｍｇ、３．８４μｍｏｌ）を、加熱及び超音波処理下で、ＤＭＳＯ（７６９μＬ）に溶解させた。溶液を９６Ｔｅｆｌｏｎウェルプレートの０．３ｍＬのウェルに加え、３時間照射した（照射領域２０ｃｍ２；ＬＥＤボードまで１０ｃｍの距離；４００〜７５０ｎｍのＬＥＤ；７６００ｌｍの輝度）。得られた溶液を、水（０．０５％のＴＦＡ）中のアセトニトリル（０．０３５％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  Ｃ１８  １９＊５０ｍｍ＊１０ｕｍカラム）によって精製して、化合物２８８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、４．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄｔ、Ｊ＝２．７、１．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１１．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．５７（ｍ，４Ｈ）．方法２：ＲＴ＝０．８９  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３９６．０．
【０２６３】
化合物２８９は、出発材料として１，４−ジオキサン−２−カルボン酸を用いて、上記のプロトコルに従って合成した。
【０２６４】
実施例２６Ａ及びＢ：（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２６９及び２７３）
【化８６】
2020521775.tif 000102
化合物２５６（１７０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２−ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ］；Ｂ％：５０％）によって分離して、化合物２６９（ピーク１、ＲＴ＝５．４２分）を黄色の固体として及び化合物２７３（ピーク２、ＲＴ＝６．７５分）をオフホワイトの固体として得た。
【０２６５】
２６９（ピーク１）：ＳＦＣ  ＲＴ：５．４２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７５（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．９６、２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．７５、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１１、９．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２２、５．２１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−５．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３３（ｍ，１Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．８０  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３９２．２．
【０２６６】
２７３（ピーク２）：ＳＦＣ  ＲＴ：６．７５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７５（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．７９、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ，Ｊ＝８．４７、３．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．００、９．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．０９、５．１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−５．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄｑ，Ｊ＝１３．１３、６．６７Ｈｚ、１Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．８２  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝３９２．２．
【０２６７】
実施例２７Ａ及びＢ：（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２６８及び２７１）
【化８７】
2020521775.tif 000103
化合物３３９（１３０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２−ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ］；Ｂ％：５０％）によって分離して、化合物２７１（ピーク１、ＲＴ＝４．５８分）を黄色の固体として及び化合物２６８（ピーク２、ＲＴ＝８．０１分）を黄色の固体として得た。
【０２６８】
２６８（ピーク２）：ＳＦＣ  ＲＴ：８．０１分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１９、９．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２７、６．５４Ｈｚ、１Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．８９  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４０６．０．
【０２６９】
２７１（ピーク１）：ＳＦＣ  ＲＴ：４．５８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．９７、２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ、４Ｈ）、２．２７−２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄｑ，Ｊ＝１３．１１、６．４３Ｈｚ、１Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．８９  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４０６．０．
【０２７０】
実施例２８：Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物２７７）
【化８８】
2020521775.tif 000104
ステップＡ：中間体Ｉ−３３は、出発材料としてＩ−２８及びＩ−３２を用いて、実施例１２と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０−８．６６（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．００、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４７３．０．
【０２７１】
ステップＢ：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＩ−３３（１５ｍｇ、２８．９μｍｏｌ、１当量、ＦＡ）の溶液に、−７８℃でＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＢＢｒ３（１４．５ｍｇ、５７．９μｍｏｌ、５．６ｕＬ、２当量）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２０℃で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）によって精製し、凍結乾燥させて、化合物２７７を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．００（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３−８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．４６、４．７７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．５０  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４５９．０．
【０２７２】
実施例２９：Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物３３４）
【化８９】
2020521775.tif 000105
ステップＡ：中間体Ｉ−３５は、出発材料としてＩ−２８及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１２と類似様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５５−１０．６７（ｍ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）８．９１−８．９７（ｍ，１Ｈ）８．５４−８．６５（ｍ，２Ｈ）８．４７−８．５３（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７０、０．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７０、４．７７Ｈｚ、１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｓ，９Ｈ）．
【０２７３】
ステップＢ：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ−３５（７０ｍｇ、１３６．０４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、４９．６当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ＴＥＡを用いて、ｐＨを７に調整した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製し、凍結乾燥させて、化合物３３４を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ、１０．６３（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０９、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．００、９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７０、４．７７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）．方法１：ＲＴ＝２．５７  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４５９．０．
【０２７４】
実施例３０：３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物３９）
【化９０】
2020521775.tif 000106
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＩ−３（３．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリブチル（２−ピリジル）スタンナン（３．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１３ｍｇ、７０３．９μｍｏｌ、０．１当量）及びＣｕＩ（１３４ｍｇ、７０３．９μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１〜０：１で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、化合物３９を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．００−８．９３（ｍ，２Ｈ）、８．７９−８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．３、３．０Ｈｚ、４Ｈ）．方法２：ＲＴ＝０．９９  ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＝４２５．０．
【０２７５】
実施例３１：３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物３５３）
【化９１】
2020521775.tif 000107
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（２３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−５℃〜０℃で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＩ−３６（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３５３をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０６−９．０５（ｄ，Ｊ＝２．８、１Ｈ）、８．９６−８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．５２−８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４、１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．３８（ｔ，Ｊ＝１６．４、４Ｈ）．
【０２７６】
表２は、上の実施例に従って調製される化合物を列挙している。
【０２７７】
【表１５】
2020521775.tif 000108
【０２７８】
【表１６】
2020521775.tif 000109
【０２７９】
【表１７】
2020521775.tif 000110
【０２８０】
【表１８】
2020521775.tif 000111
【０２８１】
【表１９】
2020521775.tif 000112
【０２８２】
【表２０】
2020521775.tif 000113
【０２８３】
【表２１】
2020521775.tif 000114
【０２８４】
【表２２】
2020521775.tif 000115
【０２８５】
【表２３】
2020521775.tif 000116
【０２８６】
【表２４】
2020521775.tif 000117
【０２８７】
【表２５】
2020521775.tif 000118
【０２８８】
【表２６】
2020521775.tif 000119
【０２８９】
【表２７】
2020521775.tif 000120
【０２９０】
【表２８】
2020521775.tif 000121
【０２９１】
【表２９】
2020521775.tif 000122
【０２９２】
【表３０】
2020521775.tif 000123
【０２９３】
【表３１】
2020521775.tif 000124
【０２９４】
【表３２】
2020521775.tif 000125
【０２９５】
【表３３】
2020521775.tif 000126
【０２９６】
【表３４】
2020521775.tif 000127
【０２９７】
【表３５】
2020521775.tif 000128
【０２９８】
【表３６】
2020521775.tif 000129
【０２９９】
【表３７】
2020521775.tif 000130
【０３００】
【表３８】
2020521775.tif 000131
【０３０１】
【表３９】
2020521775.tif 000132
【０３０２】
【表４０】
2020521775.tif 000133
【０３０３】
【表４１】
2020521775.tif 000134
【０３０４】
【表４２】
2020521775.tif 000135
【０３０５】
【表４３】
2020521775.tif 000136
【０３０６】
【表４４】
2020521775.tif 000137
【０３０７】
【表４５】
2020521775.tif 000138
【０３０８】
【表４６】
2020521775.tif 000139
【０３０９】
【表４７】
2020521775.tif 000140
【０３１０】
【表４８】
2020521775.tif 000141
【０３１１】
【表４９】
2020521775.tif 000142
【０３１２】
【表５０】
2020521775.tif 000143
【０３１３】
【表５１】
2020521775.tif 000144
【０３１４】
【表５２】
2020521775.tif 000145
【０３１５】
【表５３】
2020521775.tif 000146
【０３１６】
【表５４】
2020521775.tif 000147
【０３１７】
【表５５】
2020521775.tif 000148
【０３１８】
【表５６】
2020521775.tif 000149
【０３１９】
【表５７】
2020521775.tif 000150
【０３２０】
【表５８】
2020521775.tif 000151
【０３２１】
【表５９】
2020521775.tif 000152
【０３２２】
【表６０】
2020521775.tif 000153
【０３２３】
【表６１】
2020521775.tif 000154
【０３２４】
【表６２】
2020521775.tif 000155
【０３２５】
【表６３】
2020521775.tif 000156
【０３２６】
【表６４】
2020521775.tif 000157
【０３２７】
【表６５】
2020521775.tif 000158
【０３２８】
【表６６】
2020521775.tif 000159
【０３２９】
【表６７】
2020521775.tif 000160
【０３３０】
【表６８】
2020521775.tif 000161
【０３３１】
【表６９】
2020521775.tif 000162
【０３３２】
【表７０】
2020521775.tif 000163
【０３３３】
【表７１】
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【０３３４】
【表７２】
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【０３３５】
【表７３】
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【０３３６】
【表７４】
2020521775.tif 000167
【０３３７】
【表７５】
2020521775.tif 000168
【０３３８】
【表７６】
2020521775.tif 000169
【０３３９】
【表７７】
2020521775.tif 000170
【０３４０】
【表７８】
2020521775.tif 000171
【０３４１】
【表７９】
2020521775.tif 000172
【０３４２】
【表８０】
2020521775.tif 000173
【０３４３】
生物学的アッセイ
本明細書に記載されるアッセイは、本発明の範囲を例示するものであり、それを限定するものではない。
【０３４４】
略語
本明細書において以下に使用される略語は、対応する意味を有する。
ＣＰＲＧ    クロロフェノールレッド−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
ＡＴＰ    アデノシン三リン酸
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＦＢＳ    ウシ胎児血清
ＰＢＳ    リン酸緩衝生理食塩水
ＲＰＭＩ１６４０    ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）１６４０培地
【０３４５】
リーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）無菌無鞭毛型の増殖阻害についてのインビトロアッセイ
リーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）無菌無鞭毛型寄生虫を、ＲＰＭＩ  １６４０、４ｍＭのＬ−グルタミン、２０％の熱不活性化ＦＢＳ、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２３μＭの葉酸、１００μＭのアデノシン、２２ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＭＥＳで構成された培地中で、３７℃、５％のＣＯ２で増殖させる。培地のｐＨを、ＨＣｌを用いて３７℃で５．５に調整する。２０μＬの培地を、まず、３８４ウェルプレートに分配し、ＤＭＳＯ中の１００ｎＬの本発明の化合物を、プレートウェルに加える。同時に、対照化合物及びＤＭＳＯを、プレートに加えて、それぞれ陽性及び陰性対照として用いる。次に、４０μＬの寄生虫培養物（９６００匹の寄生虫）を、プレートウェルに加える。次に、プレートを培養器に入れる。２日間のインキュベーションの後、２０μＬのＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、プレートウェルに加える。各ウェルの発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定する。
【０３４６】
マウスマクロファージにおけるリーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）の寄生虫血症の阻害についてのアッセイ
このアッセイは、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）細胞核を染色するためにＤＮＡインターカレート色素、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ（登録商標）色素（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）を用いて、アッセイされるプレートウェルにおける寄生虫数の増加を測定する。Ｌ．ドノバニ（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）ＨＵ３株は、１０７匹のリーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）寄生虫を含む尾静脈注射によってＢＡＬＢ／ｃマウスを感染させることによって伝染される。感染したマウスは、感染後９〜１１週間の間に感染症を発症させられる。この間に、寄生虫は、感染したマウスの脾臓中で多数になるまで蓄積し、感染したマウスは、化合物有効性のインビトロ測定のための寄生虫の供給源として用いられる。抗リーシュマニア属活性について化合物をアッセイするために、非感染ＢＡＬＢ／ｃマウスから単離された腹腔マクロファージを、２５ｍＬの培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％の胎児血清アルブミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中でウェル当たり２×１０４個のマクロファージの密度で、３８４ウェルプレートに播種する。その後、播種されたプレートを、３７℃の温度及び５％のＣＯ２を含む雰囲気を維持するように設定された培養器に入れる。
【０３４７】
翌日、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）寄生虫を、９〜１１週間にわたって感染されたマウスの脾臓から単離し、１０ｍＬの上記の培地中の４×１０５匹の単離された寄生虫を、各プレートウェルに加える。次に、プレートを培養器に戻し、感染を２４時間にわたって続けさせる。マクロファージの感染が完了した後、５％のＤＭＳＯも含有する上記の培地中の５ｍＬの本発明の化合物を、感染したマクロファージを含有するプレートウェルに加える。同時に、対照化合物（ミルテホシン及びアムホテリシンＢ）及びＤＭＳＯを、プレートに加えて、それぞれ陽性及び陰性対照として用いる。化合物の添加の後、プレートを培養器に戻し、寄生虫に感染した細胞を、５日間培養する。培養の最後に、４０ｍＬの８％のパラホルムアルデヒドを、プレートウェルに加え、室温で１５分間インキュベートする。インキュベーションの後、プレートウェルからパラホルムアルデヒドを吸引し、０．２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する４０ｍＬのＰＢＳを、ウェルに加える。１５分間のインキュベーションの後、溶液を、再度ウェルから吸引し、ＰＢＳ（１：１２５，０００の希釈）中のＳｙｂｒ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ  Ｄｙｅ溶液に取り換える。感染した細胞を、Ｅｖｏｔｅｃ  Ｏｐｅｒａハイコンテント顕微鏡を用いて画像化し、ウェル中の寄生虫の数を、Ｓｙｂｒ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ色素で染色することによって視覚化された寄生虫の核を計数することによって決定する。
【０３４８】
キネトプラスト類寄生虫トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）の増殖阻害についてのアッセイ
本発明の化合物は、３Ｔ３線維芽細胞内で培養されたトリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）無鞭毛型に対する阻害剤活性についてアッセイされ得る。アッセイは、宿主細胞の細胞内腔で複製するＴ．クルーズ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）の哺乳類段階（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｓｔａｇｅ）（無鞭毛型）を用いて行われる。宿主細胞を、最初に、培養由来錐鞭毛型に感染させ、これは、急速に侵入し、その後、無鞭毛型に分化する。このプロトコルは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）β−ガラクトシダーゼ遺伝子（Ｌａｃ−Ｚ）（Ａｎｔｉｍｉｃｒ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．４０：２５９２，１９９６）を発現するように操作されたＴ．クルーズ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）のＴｕｌａｈｕｅｎ株を使用する。これは、基質ＣＰＲＧ及び吸光度プレートリーダーを用いることによって、比色分析読み取りを可能にする。
【０３４９】
３Ｔ３線維芽細胞は、１０％のＦＢＳ（熱不活性化された）、１００μｇ／ｍｌのペニシリン、及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補充されたフェノールレッド培地を用いないＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁される。４０μＬの懸濁液（１，０００個の細胞）を、３８４ウェルプレートに分配し、３７℃の温度で、５％のＣＯ２を含有する雰囲気中で一晩インキュベートする。翌日、ＤＭＳＯ中の１００ｎＬの本発明の化合物を、３Ｔ３細胞を含有するプレートウェルに加える。同時に、対照化合物（ベンズニダゾール及びニフルチモックス）及びＤＭＳＯをプレートに加えて、それぞれ陽性及び陰性対照として用いる。その後、１０，０００匹のＴ．クルーズ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）錐鞭毛型を含有する１０μＬの培地を、各プレートウェルに加え、プレートを培養器に戻す。６日間のインキュベーションの後、１０μＬの試薬溶液（０．６ｍＭのＣＰＲＧ、ＰＢＳ中０．６％のＮＰ−４０）を、プレートに加え、室温で２時間インキュベートする。次に、吸光度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ＧＥＭＩＮＩ蛍光光度計で測定して、各プレートウェル中に存在するＴ．クルーズ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）細胞の相対数を決定する。
【０３５０】
トリパノソーマ・ブルーセイ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ）に対する増殖阻害についてのアッセイ
増殖を、代謝活性細胞の指標である細胞ＡＴＰ量の定量に基づいて、培養物中の生存細胞の数を測定するＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標））発光細胞生存アッセイの追加によって定量する。
【０３５１】
トリパノソーマ・ブルーセイ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ）（Ｌｉｓｔｅｒ  ４２７）株を、１０％のｖ／ｖのウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１０％のｖ／ｖのｓｅｒｕｍ  ｐｌｕｓが補充されたＨｉｒｕｍｉ  ９（ＨＭＩ−９）培地中で増殖させた。細胞増殖阻害の測定のために、試験化合物を、３８４ウェル白色プレートに二連で３倍に連続希釈して、各化合物について１０の希釈物を得た。４０μＬの体積のＴ．ｂ．ブルーセイ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）培養物（１０，０００匹の寄生虫／ｍＬ）を、各ウェルに加え、アッセイプレートを、ＣＯ２培養器中で２日間にわたって３７℃でインキュベートした。増殖の代理マーカーとして使用されるＡＴＰレベルを測定することによって、増殖阻害をモニターした。４０μｌのＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）を３０分間加えた後、ＴＥＣＡＮ（登録商標）Ｍ１０００を用いて、相対発光単位を測定した。ＨＥＬＩＯＳソフトウェアを用いてデータを分析することによって、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０は、未処理の対照と比較して、Ｔ．ｂ．ブルーセイ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）野生型株の５０％の増殖を阻害した化合物の最低濃度として定義される。
【０３５２】
表３は、インビトロのＬ．ドノバニ（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）無菌無鞭毛型（カラム２）；マウス腹腔マクロファージ中のＬ．ドノバニ（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）（カラム３）；（Ｔ  ｃｒｕｚｉ）（カラム４）；及びＴ．ブルーセイ・ブルーセイ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ）（カラム５）に対する化合物の阻害有効性（ＥＣ５０）を示す。本発明の化合物は、＞１０μＭ〜＜０．０１μＭの範囲のＥＣ５０を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、＜１μＭ、＜５００ｎＭ、＜１００ｎＭ又は＜５０ｎＭのＥＣ５０を有する。
【０３５３】
【表８１】
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【０３５４】
【表８２】
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【０３５５】
【表８３】
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【０３５６】
【表８４】
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【０３５７】
【表８５】
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【０３５８】
【表８６】
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【０３５９】
【表８７】
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【０３６０】
【表８８】
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【０３６１】
表４は、式（Ｉ）の化合物の活性を、異なるコアを有する化合物と比較する。特に断りのない限り、ＥＣ５０値は、上述されるアッセイから取得される。
【０３６２】
【表８９】
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【０３６３】
本明細書に記載される実施例及び実施形態が、例示のためのものに過ぎず、それを考慮して、様々な変更又は変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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