(57)【要約】  リドカインなどの局所麻酔剤を配合することなく投与時の血管痛を軽減させたプロポフォール含有脂肪乳剤およびその製造法を提供するものであって、該脂肪乳剤は、プロポフォール0.1-5w/v%、油性成分2-20w/v%、乳化剤0.4-10w/v%およびシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物0.02-0.3w/v%を含み、脂肪乳剤形態であることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロポフォール含有脂肪乳剤であって、プロポフォール0.1-5w/v%、油性成分2-20w/v%、乳化剤0.4-10w/v%およびシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物0.02-1w/v%を含む脂肪乳剤。
【請求項２】
油性成分が天然のトリグリセリドおよび合成のトリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも1種であり且つ乳化剤が天然のリン脂質および合成のリン脂質からなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1に記載の脂肪乳剤。
【請求項３】
油性成分が大豆油であり且つ乳化剤が卵黄レシチンである請求項2に記載の脂肪乳剤。
【請求項４】
シクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物が2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンからなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1に記載の脂肪乳剤。
【請求項５】
油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり且つシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物が2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンからなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1に記載の脂肪乳剤。
【請求項６】
プロポフォール0.5-3w/v%、油性成分3-10w/v%、乳化剤0.5-7w/v%およびシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物0.05-0.5w/v%を含む請求項1に記載の脂肪乳剤。
【請求項７】
プロポフォール0.5-3w/v%、油性成分3-10w/v%、乳化剤0.5-7w/v%およびシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物0.05-0.2w/v%を含む請求項1に記載の脂肪乳剤。
【請求項８】
プロポフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を水中に乳化後、得られるエマルジョンにシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物を加えることを含む請求項1に記載の脂肪乳剤の製造方法。
【請求項９】
シクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物を溶解させた水溶液中に、プロポフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を加え、得られる混合物を乳化することを含む請求項1に記載の脂肪乳剤の製造方法。
【請求項１０】
プロポフォール0.1-5w/v%、油性成分2-20w/v%および乳化剤0.4-10w/v%を含む脂肪乳剤の静脈内投与または点滴投与による血管痛を軽減する方法であって、該脂肪乳剤中に更にシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物0.02-1w/v%を配合する工程を含む方法。
【請求項１１】
静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロポフォール含有脂肪乳剤の製造のためのシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物の使用であって、該脂肪乳剤がプロポフォール0.1-5w/v%、油性成分2-20w/v%、乳化剤0.4-10w/v%およびシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物0.02-1w/v%を含むものである上記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、投与時の血管痛を軽減されたプロポフォール含有脂肪乳剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロポフォール(2,6-ジイソプロピルフェノール)は、催眠性を有する脂溶性物質である。プロポフォールは、水に殆ど溶けないため、一般に、油性成分および乳化剤を利用して、静脈内注射乃至点滴により直接血液中に投与することができる水中油滴型脂肪乳剤の形態に調製されている。該脂肪乳剤は、全身麻酔薬、鎮静薬などとして汎用されている(例えば、米国特許第5,714,520号明細書参照)。その市販品としては、例えば1% DiprivanTM injection (AstraZeneca)などが知られている。【０００３】
しかるに、該製剤の静脈内注射乃至点滴による投与時には、副作用として高頻度で強い疼痛(血管痛)が発現することが報告されている（例えば、W. Klemment, J. O. Arndt: British Journal of Anaesthesia, 1991; 67: 281-284参照）。【０００４】
この問題は、上記脂肪乳剤中に無痛化に有効な量のリドカインなどの局所麻酔剤を配合することによって解決できる。しかしながら、従来のプロポフォール含有脂肪乳剤は、これにリドカインなどの局所麻酔剤を配合すると、乳剤の安定性が急速に失われ、短時間内に、通常30分以内に、エマルジョン粒子が巨大化したり、エマルジョンが破壊されて水相と油相とに分離したりして、注射乃至点滴による投与ができなくなる欠点を有している（E. E. M. Lilley, et al., Anaesthesia, 1996; 51: 815-818参照）。【０００５】
リドカインなどの配合によって乳化安定性が急激に低下するという重大な欠点を緩和する手段として、例えば、プロポフォール含有脂肪乳剤を構成する水相中に更に安定化剤としてHLB10以上の親水性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油などを存在させ且つpHを3.0-6.5に調節する技術が提案されている（特開2002-179562号公報参照）。この提案された技術によれば、得られる脂肪乳剤におけるエマルジョンの破壊はある程度防止できるが、安定化剤として使用する親水性界面活性剤自体が安全性の低いものであるため、得られる脂肪乳剤は、その安全性に問題が生じる不利がある。【０００６】
一方、プロポフォールに特定のシクロデキストリン化合物を配合した水溶液およびその凍結乾燥製剤が、血管痛を軽減したプロポフォール含有製剤として提案されている（欧州特許出願公開第02/074200号明細書（米国特許出願公開第2003-73665号明細書）、欧州特許出願公開第03/063824号明細書など参照）。【０００７】
しかしながら、これらの提案された製剤は、油性成分を含まない水溶液形態（またはその凍結乾燥品形態）である。これらの文献に記載の技術は、脂肪乳剤ではなくて、これに代って水溶液形態に調製することによって、血管痛の発生を防止乃至軽減しようとするものである。従って、上記提案はプロポフォール脂肪乳剤における乳剤の安定性(乳化安定性)は損なうことなく、該脂肪乳剤の投与時における血管痛を防止乃至軽減しようとするものではない。しかも、提案された製剤は、プロポフォール自体が脂溶性物質であって水に殆ど溶けないという特有の性質を有するために、その可溶化には、プロポフォールに対して少なくとも等モル量の、水溶液全体中に約3-80w/v%もの、多量のシクロデキストリン化合物を配合する必要がある。このような多量のシクロデキストリン化合物を利用した製剤を用いると、該化合物自体の毒性、副作用を無視できない。実際にその投与によれば、浸透圧の上昇や溶血性が増大するなどの問題があることが知られている（例えば前記米国特許出願公開第2003-73665号明細書参照）
このように、乳化安定性を損なうことなく、その安全性、投与時における疼痛発生などを防止乃至軽減したプロポフォール脂肪乳剤は、尚、開発されていない現状にある。
【特許文献１】特開2002-179562号公報
【特許文献２】米国特許出願公開第2003-73665号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第03/063824号明細書
【非特許文献１】W. Klemment, J. O. Arndt: British Journal of Anaesthesia, 1991; 67: 281-284
【非特許文献２】E. E. M. Lilley, et al., Anaesthesia, 1996; 51: 815-818
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、安全性が高く且つ乳化安定性に優れており、しかも投与時の血管痛を軽減した改善されたプロポフォール含有脂肪乳剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、プロポフォール、油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン化合物のそれぞれ所定量を組合せて配合したプロポフォール含有脂肪乳剤によれば、上記目的を達成できるという事実を発見した。本発明は、この知見を基礎として更に研究を重ねた結果、完成されたものである。本発明は、下記項1-11に記載の脂肪乳剤、脂肪乳剤の製造方法などを提供するものである。【００１０】
項1. 静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロポフォール含有脂肪乳剤であって、プロポフォール0.1-5w/v%、油性成分2-20w/v%、乳化剤0.4-10w/v%およびシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物（以下、この化合物を「シクロデキストリン化合物」と略称することがある）0.02-1w/v%を含む脂肪乳剤。【００１１】
項2. 油性成分が天然のトリグリセリドおよび合成のトリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも1種であり且つ乳化剤が天然のリン脂質および合成のリン脂質からなる群から選ばれる少なくとも1種である項1に記載の脂肪乳剤。【００１２】
項3. 油性成分が大豆油であり且つ乳化剤が卵黄レシチンである項2に記載の脂肪乳剤。【００１３】
項4. シクロデキストリン化合物が2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンからなる群から選ばれる少なくとも1種である項1に記載の脂肪乳剤。【００１４】
項5. 油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり且つシクロデキストリン化合物が2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンからなる群から選ばれる少なくとも1種である項1に記載の脂肪乳剤。【００１５】
項6. プロポフォール0.5-3w/v%、油性成分3-10w/v%、乳化剤0.5-7w/v%およびシクロデキストリン化合物0.05-0.5w/v%を含む項1に記載の脂肪乳剤。【００１６】
項7. プロポフォール0.5-3w/v%、油性成分3-10w/v%、乳化剤0.5-7w/v%およびシクロデキストリン化合物0.05-0.2w/v%を含む項1に記載の脂肪乳剤。【００１７】
項8. プロポフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を水中に乳化後、得られるエマルジョンにシクロデキストリン化合物を加えることを含む項1に記載の脂肪乳剤の製造方法。【００１８】
項9. プロポフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を、シクロデキストリン化合物を溶解させた水溶液中に加え、得られる混合物を乳化することを含む項1に記載の脂肪乳剤の製造方法。【００１９】
項10. プロポフォール0.1-5w/v%、油性成分2-20w/v%および乳化剤0.4-10w/v%を含む脂肪乳剤の静脈内投与または点滴投与による血管痛を軽減する方法であって、該脂肪乳剤中に更にシクロデキストリン化合物0.02-1w/v%を配合する工程を含む方法。【００２０】
項11. 静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロポフォール含有脂肪乳剤の製造のためのシクロデキストリン化合物の使用であって、該脂肪乳剤がプロポフォール0.1-5w/v%、油性成分2-20w/v%、乳化剤0.4-10w/v%およびシクロデキストリン化合物0.02-1w/v%を含むものである上記使用。
本発明は、油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン化合物を所定量併用する時には、これらの各成分が相互に作用しあって、乳化安定性に優れた脂肪乳剤が得られ、しかもこの脂肪乳剤には従来のこの種プロポフォール含有脂肪乳剤が避けられなかった、投与時に副作用として血管痛を伴うという重大な欠点が見られないという事実の発見を基礎として完成されたものである。【００２１】
即ち、本発明脂肪乳剤は、以下の如き利点を有している。
(1)  リドカインなどの局所麻酔剤を配合することなく、投与時における血管痛などの副作用を顕著に軽減できる、
(2)  該リドカインなどの配合に伴われる乳化安定性の低下を回避できる、
(3)  乳化安定性の低下を改善するために、安全性の低いポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油などの界面活性剤を配合する必要はなく、従って安全性が高い。【００２２】
本発明脂肪乳剤に認められるこれらの特有の効果の詳細は、後記実施例に示すとおりである。【００２３】
以下、本発明プロポフォール含有脂肪乳剤につき詳述する。【００２４】
プロポフォール
プロポフォールは、例えば前記特開2002-179562号公報にも記載されているとおり、医薬品分野で全身麻酔薬、鎮静薬などとして利用できることの知られている化合物である。該化合物の水に対する溶解性は、その有効投与量との関連においてかなり低い。本発明脂肪乳剤において、該プロポフォールは、一般には、全脂肪乳剤に対して0.1-5w/v%の量で存在させる。【００２５】
本明細書において、例えば本発明脂肪乳剤を構成する各成分の配合量（濃度）について用いられる「w/v%」は、各成分重量(g)/全脂肪乳剤の容積100mLを意味する。【００２６】
油性成分および乳化剤
本発明脂肪乳剤において、油性成分(脂肪)としては、通常植物油（天然のトリグリセライド）を使用することができる。その具体例としては、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻油、サフラワー油、コーン油、落花生油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油などを挙げることができる。【００２７】
また、該油性成分は、例えば2-リノレオイル-1,3-ジオクタノイルグリセロールなどの化学合成トリグリセリドであってもよく、中鎖トリグリセリド(MCT)、例えば炭素数8-10のトリグリセリドであってもよい。かかる中鎖トリグリセリド(MCT)を主成分とする市販品としては、商品名:「ココナード」(COCONARD TM, 花王社)、「ODO TM」(日清製油社)、「ミグリオール」(Myglyol TM、SASOL社)、「パナセート」(Panasate TM、日本油脂社)などを例示できる。【００２８】
更に、油性成分は上記植物油および中鎖トリグリセリドに限ることなく、例えば動物油、鉱油、合成油、精油などであってもよい。【００２９】
これらはその1種を単独で利用することもでき、2種以上を併用することもできる。2種以上を併用する場合は、併用される各成分は、植物油、中鎖トリグリセリド、動物油、鉱油などの同一群から選択される必要はなく、異なる群から選択することが可能である。【００３０】
乳化剤としては、代表的には、天然のリン脂質である卵黄レシチン、卵黄ホスファチジルコリン、大豆レシチン、大豆ホスファチジルコリン、それらを水素添加した水添卵黄レシチン、水添卵黄ホスファチジルコリン、水添大豆レシチン、水添大豆ホスファチジルコリンなどを挙げることができる。また、乳化剤は化学合成したリン脂質でもよい。該化学合成したリン脂質には、ホスファチジルコリン(ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリンなど)、ホスファチジルグリセロール（ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロールなど）、ホスファチジルエタノールアミン（ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンなど）などが含まれる。【００３１】
これら乳化剤は1種を単独でまたは2種以上を混合して利用することができる。これらのうちで、好ましい乳化剤は卵黄レシチン、卵黄ホスファチジルコリン、大豆レシチンおよび大豆ホスファチジルコリンである。【００３２】
上記油性成分および乳化剤は予めこれらを混合し、混合物を水中に乳化したエマルジョンの形態であってもよい。該エマルジョンの調製方法(乳化分散方法)は当業界でよく知られている。例えば両者の混合物に注射用水を加えて粗乳化後、得られる粗乳化液を適当な高圧乳化機などを利用して乳化（精乳化）する方法によることができる。粗乳化は、より詳しくは、例えば特殊機化工業社製T.K.ホモミキサーなどのホモミキサーを用いて、通常5000回転／分以上で5分間以上を要して実施できる。精乳化は、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどを用いて実施できる。高圧ホモジナイザーを用いる場合、一般には約200kg/cm2以上の圧力条件下に、2-50回程度、好ましくは5-20回程度通過させることにより実施することができる。これらの混合乳化操作は、常温下に実施してもよく、若干の加温操作(通常40-80℃程度)を採用して実施してもよい。【００３３】
油性成分および乳化剤の配合割合は、乳化液が得られる限り特に限定されるものではない。通常、油性成分は本発明脂肪乳剤中に2-20w/v%の範囲、好ましくは3-10w/v%の範囲、乳化剤は本発明脂肪乳剤中に0.4-10w/v%の範囲、好ましくは0.5-7w/v%の範囲で存在させる。この範囲内での利用によって、本発明所期の血管痛を防止乃至軽減された安定なプロポフォール脂肪乳剤を得ることができる。【００３４】
シクロデキストリン化合物
本発明脂肪乳剤には、シクロデキストリン、その誘導体およびそれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物を配合することが重要である。ここでシクロデキストリンとは、6-12個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖をいう。該シクロデキストリンの誘導体とは、シクロデキストリンを構成するグルコースの2,3,6位の水酸基の一部または全てが他の官能基で置換された化合物をいう。上記シクロデキストリンおよびその誘導体の具体例としては、下記一般式(1)で表される化合物を挙げることができる。【００３５】
【化１】
2005067905.tif 000002
【００３６】
(式中、nは6-12の整数、R11、R12およびR13は同一または異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、スルホアルキル基、カルボキシアルキル基または糖残基を示す。n個のR11は同一であっても異なっていてもよい。n個のR12も同一であっても異なっていてもよい。また、n個のR13も同一であっても異なっていてもよい。)
上記においてアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのC1-4アルキル基を例示することができる。モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピルなどのモノヒドロキシ-C1-4アルキル基を例示することができる。ジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシメチル、2,2-ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピルなどのジヒドロキシ-C1-4アルキル基を例示することができる。スルホアルキル基としては、例えばスルホメチル、2-スルホエチル、スルホブチルなどのスルホ-C1-4-アルキル基を例示することができる。カルボキシアルキル基としては、例えばカルボキシメチル、2-カルボキシエチルなどのカルボキシ-C1-4アルキル基を例示することができる。また、糖残基としては、例えばグルコシル基、マルトシル(maltosyl)基、パノシル(panosyl)基などを例示することができる。【００３７】
本発明においてシクロデキストリン化合物として利用される好ましい化合物には、一般式(1)において、n=6であるα-シクロデキストリンもしくはその誘導体；n=7であるβ-シクロデキストリンもしくはその誘導体；n=8であるγ-シクロデキストリンもしくはその誘導体；およびn=9であるδ-シクロデキストリンもしくはその誘導体が包含される。これらの好ましいシクロデキストリン誘導体の具体例としては、シクロデキストリンのアルキル誘導体、ヒドロキシアルキル誘導体、スルホアルキルエーテル誘導体または糖結合誘導体を挙げることができる。このシクロデキストリンのアルキル誘導体には、ジメチル-α-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン、ジメチル-γ-シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体には、2-ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル誘導体には、スルホブチルエーテル-α-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-γ-シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンの糖結合誘導体には、グルコシル-α-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、グルコシル-γ-シクロデキストリン、マルトシル-α-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-γ-シクロデキストリンなどが含まれる。これらの内では、特に2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンが好ましい。【００３８】
またシクロデキストリンおよびその誘導体の薬理的に許容される塩類としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などを例示することができる。【００３９】
本発明脂肪乳剤中へのシクロデキストリン化合物の配合量は、一般に0.02-1w/v%程度の範囲、好ましくは0.05-0.5w/v%程度の範囲、更に好ましくは0.05-0.2w/v%程度の範囲から適宜選択することができる。この範囲内でのシクロデキストリン化合物の配合によって、得られる脂肪乳剤の安全性を低下させることなく、本発明所期の効果を奏するプロポフォール脂肪乳剤を得ることができる。【００４０】
その他の添加剤
本発明プロポフォール含有脂肪乳剤またはその調製に利用される前記エマルジョンには、特に必要ではないが、所望により、この種脂肪乳剤中に添加配合できることの知られている各種の添加剤の適当量を更に添加配合することもできる。該添加剤としては、例えば酸化防止剤、抗菌剤、pH調整剤、等張化剤などを挙げることができる。酸化防止剤の具体例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム（抗菌剤としても作用する）、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウムなどを例示することができる。抗菌剤としては、例えばカプリル酸ナトリウム、安息香酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム（酸化防止剤としても作用する）、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。pH調整剤としては、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなどを使用できる。等張化剤としてはグリセリン；ブドウ糖、果糖、マルトースなどの糖類；ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類などを使用できる。これらの内、油溶性材料は、乳化液を構成する油性成分などに予め混合して利用することができる。水溶性材料は、注射用水に混合するか、または得られる乳化液の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、当業者にとり自明であり、従来知られているそれらの添加配合量と特に異ならない。【００４１】
更に、本発明プロポフォール含有脂肪乳剤およびその調製のためのエマルジョンには、所望により、乳化安定性を改善するための安定化剤を添加することができる。該安定化剤には、通常の界面活性剤などが含まれる。この界面活性剤の中には、本発明者らがこの種の脂肪乳剤について安定化効果を新たに見出した以下の(a)〜(c)に記載の物質が含まれる(国際公開第2004/052354号パンフレット参照）。この文献の記載を引用して本明細書に組み込む。【００４２】
(a) グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が12-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも1種、
(b) ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールアミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が14-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも1種、
(c) 炭素数10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸からなる群から選ばれる少なくとも1種、
本発明脂肪乳剤
本発明脂肪乳剤は、前記プロポフォール、油性成分、乳化剤、シクロデキストリン化合物および必要に応じて添加される添加剤の所定量を混合・乳化することにより調製される。【００４３】
各成分の特に好適な組合せとしては、油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり且つシクロデキストリン化合物が2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンからなる群から選ばれる少なくとも1種である組合せを挙げることができる。【００４４】
各成分の好適な配合割合および特に好適な配合割合(最終濃度)をまとめると、下記表1に示す通りである。【００４５】
【表１】
2005067905.tif 000003
【００４６】
各成分の混合・乳化方法は、乳化液が得られる限り特に制限されず、一般的方法に従って実施することができる。例えば、プロポフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を水中に乳化後、得られるエマルジョンにシクロデキストリン化合物を添加する方法によって、本発明の所望の脂肪乳剤を得ることができる。【００４７】
また、例えば、シクロデキストリン化合物を水に溶解させた水溶液中に、プロポフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を加え、得られる混合物を乳化する方法によっても、本発明の所望の脂肪乳剤を得ることができる。【００４８】
更に、予め油性成分と乳化剤とを含む脂肪乳剤を調製した後、この脂肪乳剤にプロポフォールとシクロデキストリン化合物とを添加し、得られる混合物を乳化することによっても本発明の所望の脂肪乳剤を得ることができる。【００４９】
以上の各方法(乳化分散方法)において採用できる乳化液を得る手段は、当業界でよく知られている。例えば特殊機化工業社製T.K.ホモミキサーなどのホモミキサーを用いて、通常5000回転／分以上で5分間以上を要する粗乳化手段および高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどを用いた精乳化手段を採用することができる。高圧ホモジナイザーを用いる精乳化は、一般には約200kg/cm2以上の圧力条件下に、2-50回程度、好ましくは5-20回程度通過させることにより実施できる。また、各乳化操作は、常温下に実施してもよく、若干の加温操作(通常55-80℃程度)を採用して実施してもよい。【００５０】
かくして得られる本発明脂肪乳剤は、必要に応じてそのpHを所望の値に調整した後、常法に従って、濾過、滅菌して製品とすることができる。【００５１】
本発明プロポフォール含有脂肪乳剤のpHは、通常5.0-9.0程度、好ましくは6.0-8.0程度に調整することができる。【００５２】
濾過は通常のメンブランフィルターを使用して実施することができる。滅菌は、例えば高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、シャワー滅菌などにより行い得る。より好ましい滅菌操作としては、例えばオートクレーブを利用した高圧蒸気滅菌(例えば121℃、12分)操作を挙げることかできる。【００５３】
本発明は、またプロポフォール含有脂肪乳剤の注射投与または点滴投与による血管痛を軽減する方法であって、該脂肪乳剤中にシクロデキストリン化合物0.02-1w/v%を配合する工程を含む方法を提供するものである。【００５４】
この方法は、前記した本発明脂肪乳剤の調製方法、即ち各成分の混合・乳化方法と同様にして実施することができる。【００５５】
更に、本発明は、本発明プロポフォール含有脂肪乳剤の製造のためのシクロデキストリン化合物の使用をも提供する。
【発明の効果】
【００５６】
本発明脂肪乳剤(脂肪乳剤)は、プロポフォール、油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン化合物のそれぞれ所定量を組合せ利用したこと、特に所定量のシクロデキストリン化合物を配合したことに基づいて、その投与時における血管痛の発生を顕著に軽減できる効果を奏し得る。【００５７】
シクロデキストリン化合物の配合量自体は、毒性や副作用（溶血性）などが問題とならない少量であるため、本発明脂肪乳剤は安全性が高い特徴を有している。【００５８】
また、本発明脂肪乳剤は、乳化安定性、特に温度変化に対する乳化安定性に優れている。即ち、本発明脂肪乳剤は、これに高圧蒸気滅菌などの加熱滅菌操作を施す場合にも、該操作によってその乳化安定性が損なわれることなく維持される。本発明脂肪乳剤を構成する脂肪粒子の平均粒径は、約0.3μm以下と微細であり、滅菌前後でこの粒子径が実質的に変化しない特徴を有している。しかも、上記優れた乳化安定性は、長時間(例えば40℃下で6ヶ月)の保存によっても維持される。加えて、本発明脂肪乳剤は、単に優れた乳化安定性を長期間維持するのみならず、上記加熱滅菌操作やその後の長期保存などによっても、有効成分とするプロポフォールの活性が、殆ど低下しないという優れた特徴をも有している。本発明者らはこのプロポフォールの活性が、例えば本発明脂肪乳剤を40℃下に6ヶ月保存しても実質的に低下しないことを確認している。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本発明プロポフォール含有脂肪乳剤の投与時に認められる血管痛軽減の程度を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。
実施例1-4
(1)  下記表2に示す各成分からなる本発明脂肪乳剤(全量100mL)を、以下の通り調製した。【００６１】
【表２】
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【００６２】
尚、表中の各成分としては次のものを使用した。【００６３】
プロポフォール（ALBEMARLE社）
大豆油（精製大豆油；日清製油社）
卵黄レシチン（精製卵黄レシチン；キューピー社）
HP-β-CyD（2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、「Cavitron TM 82003」、Cargill社）
即ち、表2に記載の各成分中、プロポフォールおよび大豆油を混合し、混合物に次いで卵黄レシチンを添加した後、更にこのものに最終濃度が2.21w/v%となる量のグリセリンを注射用水に溶解した液を加え、ポリトロン(POLYTRON TM)ホモジナイザー(KINEMATICA社)を用いて窒素気流下、加温下に、25000回転／分で10分間を要して粗乳化した。その後、得られる粗乳化液にHP-β-CyDを添加した。【００６４】
次いで、高圧ホモジナイザー(APV社)を用いて、粗乳化液を平均粒子径が0.3μm以下となるまで、窒素気流下、乳化温度40-80℃、乳化圧550kg/cm2で精乳化した。【００６５】
得られた乳化液に塩酸または水酸化ナトリウムを加えて、そのpHを所定の値(pH5〜8の)に調整後、10mL容のガラスバイアルに10mLずつ充填し、密封した後、高圧蒸気滅菌を施し、脂肪乳剤試料を得た。【００６６】
得られた脂肪乳剤は、pH5〜8の範囲において、高圧蒸気滅菌後にも結晶析出の見られない乳化安定性の優れたものであり、乳化粒子の粒子径は約200nmであり、微細均整であった。【００６７】
得られた脂肪乳剤試料について、下記の通り血管痛の評価試験を実施した。尚、この試験には、市販の1% DiprivanTM injection (AstraZeneca, その組成は前記表2に併記する通りである)を利用した。
試験例1（血管痛評価試験）
ラット大腿動脈に脂肪乳剤試料を投与し、投与血管近傍の筋電図を測定することにより、血管痛の程度を評価した。この方法に従う筋電図の測定によって血管痛が評価できることは、例えば以下の文献に記載される通りである。
文献名：R. Ando, A. Yonezawa, C. Watanabe and S. Kawamura. "An assessment of vascular pain using the flexor reflex in anesthetized rats." Methods Find Exp Clin Pharmacol., 2004 Mar; 26(2): 109-15
試験は次の通り実施した。即ち、7-9週齢SD系雄性ラットを4群に分け、各群（1群3匹）のラットをウレタン麻酔し、右後肢術野ならびに電極刺入部を剃毛した後、背位に固定した。脂肪乳剤試料投与用として右浅後腹壁動脈内にポリエチレンカテーテルを留置した後、ボールマンケージに伏臥位に保定した。筋電図測定用の同心型針電極および不関電極を右後肢に設置し、生体アンプ（AB-621G、日本光電社）に誘導した。【００６８】
筋電図測定は脂肪乳剤試料投与前より実施した。手術後1時間以上経過して筋電図波形が安定した後に、留置したポリエチレンカテーテルより、1% Diprivan TM injectionの0.05mLを投与し、投与後に筋電図測定を行って筋電図のピーク下面積を算出した（この値を基準値とする）。【００６９】
次いで、1% Diprivan TMinjectionの投与1時間後に、各群ラットのそれぞれに実施例1-4で得た脂肪乳剤試料(pH8に調整したもの)のそれぞれ0.05mLを投与し、投与後に、同様にして筋電図波のピーク下面積を算出した。【００７０】
各群ラットのそれぞれについて得られた値を、同じラットについて得られた前記基準値と対比して、その百分率(「筋電図面積比率」という、%)を求め、これを血管痛の指標とした。この試験により得られる上記指標は、痛みの感受性の個体差を除くことができるものである。この指標が100%以下の場合、1% Diprivan TMinjectionに比べて血管痛が軽減されていることを意味する。また、その値（筋電図面積比率）が小さいほど、血管痛軽減効果が大きいことを意味する。【００７１】
各脂肪乳剤試料投与群(1-4群)について求められた筋電図面積比率(%)の結果を、各群ラットのMEAN±SDにて、図1に示す。【００７２】
図1に示される結果より、本発明脂肪乳剤試料（実施例1-4で調製したもの）の投与によれば、その投与前（1% Diprivan TMinjection投与後）に比して、筋電図ピーク下面積が顕著に低下し、このことから、本発明脂肪乳剤は、その投与時における血管痛が非常に軽減されることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明プロポフォール脂肪乳剤は、乳化安定性を損なうことなく、その安全性に優れており、しかも投与時における疼痛発生を防止乃至軽減したものであり、全身麻酔薬、鎮静薬などの医薬品として有用である。
【図１】
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【国際調査報告】
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