【手続補正書】
【提出日】平成30年7月25日(2018.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非悪性血液障害またはがんの処置のための細胞集団を含む治療用組成物であって、少なくとも百万個のヒト造血幹細胞または前駆細胞を含み、
ａ）前記造血幹細胞または前駆細胞が、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて、３３℃〜４１℃の温度で、ＰＧＥ２またはＰＧＥ２類似体を含む薬剤と接触しており、
ｂ）前記造血幹細胞または前駆細胞におけるＣＸＣＲ４の遺伝子発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞におけるＣＸＣＲ４の発現と比較して少なくとも５倍増大しており、
ｃ）前記治療用組成物が、無菌の、患者への投与の準備ができた造血幹細胞または前駆細胞の治療有効量を含む、
治療用組成物。
【請求項２】
前記造血幹細胞または前駆細胞が、少なくとも１時間にわたり前記薬剤と接触している、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の治療用組成物であって、
ａ）前記造血幹細胞または前駆細胞における１または複数のシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記１または複数のシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも２倍増大しており、前記シグネチャー遺伝子が、ヒアルロナンシンターゼ１（ＨＡＳ１）、ＧＴＰ結合タンパク質ＧＥＭ（ＧＥＭ）、二重特異性プロテインホスファターゼ４（ＤＵＳＰ４）、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、核内受容体関連１タンパク質（ＮＲ４Ａ２）、レニン（ＲＥＮ）、ｃＡＭＰ応答性エレメントモジュレーター（ＣＲＥＭ）、Ｉ型コラーゲンアルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）、およびＦｏｓ関連抗原２（ＦＯＳＬ２）からなる群より選択される；
ｂ）前記造血幹細胞または前駆細胞における、ヒアルロナンシンターゼ１（ＨＡＳ１）、ＧＴＰ結合タンパク質ＧＥＭ（ＧＥＭ）、二重特異性プロテインホスファターゼ４（ＤＵＳＰ４）、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、核内受容体関連１タンパク質（ＮＲ４Ａ２）、レニン（ＲＥＮ）、ｃＡＭＰ応答性エレメントモジュレーター（ＣＲＥＭ）、Ｉ型コラーゲンアルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）、およびＦｏｓ関連抗原２（ＦＯＳＬ２）からなる群より選択される少なくとも２つのシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記２つのシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも５倍増大している；あるいは
ｃ）前記造血幹細胞または前駆細胞における、ヒアルロナンシンターゼ１（ＨＡＳ１）、ＧＴＰ結合タンパク質ＧＥＭ（ＧＥＭ）、二重特異性プロテインホスファターゼ４（ＤＵＳＰ４）、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、核内受容体関連１タンパク質（ＮＲ４Ａ２）、レニン（ＲＥＮ）、ｃＡＭＰ応答性エレメントモジュレーター（ＣＲＥＭ）、Ｉ型コラーゲンアルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）、およびＦｏｓ関連抗原２（ＦＯＳＬ２）からなる群より選択される各シグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記シグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも２倍増大している、
治療用組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の治療用組成物であって、
ａ）前記細胞集団が、３０％未満のＣＤ３４＋細胞を含む；
ｂ）前記細胞集団が、少なくとも０．０１％かつ５０％以下のＣＤ３４＋細胞を含む；
ｃ）前記細胞集団を、増殖させない；
ｄ）前記細胞集団が、３０％未満の間葉系幹細胞を含む；
ｅ）前記細胞集団が、３０％未満の内皮前駆細胞を含む；
ｆ）前記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる；
ｇ）前記細胞集団が、ＨＬＡハプロタイピングされている；
ｈ）前記細胞集団が、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１からなる群に基づきＨＬＡハプロタイピングされている；
ｉ）前記細胞集団が、ＨＬＡハプロタイピングされており、特定のヒト被験体と適合する；または
ｊ）前記細胞集団が、ＨＬＡハプロタイピングされており、６つのＨＬＡのうちの４つで特定のヒト被験体と適合する、
治療用組成物。
【請求項５】
薬剤を含まない、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項６】
前記細胞集団内の細胞のうちの少なくとも１５％が、ＣＸＣＲ４タンパク質を発現する、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項７】
前記細胞集団が、少なくとも百万個のヒト造血幹細胞または前駆細胞を含むハプロタイピングされた細胞の集団であり、
ａ）前記ハプロタイピングされた細胞集団が、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１からなる群に基づきハプロタイピングされている；
ｂ）前記ハプロタイピングされた細胞集団が、ＨＬＡ−ＤＲＢ３／４／５、ＨＬＡ−ＤＱＢ１、およびＤＰＢ１からなる群に基づきハプロタイピングされている；
ｃ）前記ハプロタイピングされた細胞集団が、特定のヒト被験体と適合する；または
ｄ）ＨＬＡハプロタイピングされた細胞集団が、６つのＨＬＡのうちの４つで特定のヒト被験体と適合する、
請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の治療用組成物であって、前記造血幹細胞または前駆細胞が遺伝子発現シグネチャーを含み、
ａ）１または複数のシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記１または複数のシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも２倍増大しており、前記シグネチャー遺伝子が、ヒアルロナンシンターゼ１（ＨＡＳ１）、ＧＴＰ結合タンパク質ＧＥＭ（ＧＥＭ）、二重特異性プロテインホスファターゼ４（ＤＵＳＰ４）、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、核内受容体関連１タンパク質（ＮＲ４Ａ２）、レニン（ＲＥＮ）、ｃＡＭＰ応答性エレメントモジュレーター（ＣＲＥＭ）、Ｉ型コラーゲンアルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）、およびＦｏｓ関連抗原２（ＦＯＳＬ２）からなる群より選択される；
ｂ）ヒアルロナンシンターゼ１（ＨＡＳ１）、ＧＴＰ結合タンパク質ＧＥＭ（ＧＥＭ）、二重特異性プロテインホスファターゼ４（ＤＵＳＰ４）、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、核内受容体関連１タンパク質（ＮＲ４Ａ２）、レニン（ＲＥＮ）、ｃＡＭＰ応答性エレメントモジュレーター（ＣＲＥＭ）、Ｉ型コラーゲンアルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）、およびＦｏｓ関連抗原２（ＦＯＳＬ２）からなる群より選択される少なくとも２つのシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記２つのシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも５倍増大している；あるいは
ｃ）ヒアルロナンシンターゼ１（ＨＡＳ１）、ＧＴＰ結合タンパク質ＧＥＭ（ＧＥＭ）、二重特異性プロテインホスファターゼ４（ＤＵＳＰ４）、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、核内受容体関連１タンパク質（ＮＲ４Ａ２）、レニン（ＲＥＮ）、ｃＡＭＰ応答性エレメントモジュレーター（ＣＲＥＭ）、Ｉ型コラーゲンアルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）、およびＦｏｓ関連抗原２（ＦＯＳＬ２）からなる群より選択される各シグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記シグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも２倍増大している、
治療用組成物。
【請求項９】
前記薬剤が、プロスタグランジンＥ２、１６，１６−ジメチルＰＧＥ２（ｄｍＰＧＥ２）、１６，１６−ジメチルＰＧＥ２  ｐ−（ｐ−アセトアミドベンザミド）フェニルエステル、１１−デオキシ−１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、９−デオキシ−９−メチレンＰＧＥ２、９−ケトフルプロステノール、５−ｔｒａｎｓ  ＰＧＥ２、１７−フェニル−オメガ−トリノル（ｔｒｉｎｏｒ）ＰＧＥ２、ＰＧＥ２セリノール（ｓｅｒｉｎｏｌ）アミド、ＰＧＥ２メチルエステル、１６−フェニルテトラノル（ｔｅｔｒａｎｏｒ）ＰＧＥ２、１５（Ｓ）−１５−メチルＰＧＥ２、１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＥ２、８−イソ−１５−ケトＰＧＥ２、８−イソＰＧＥ２イソプロピルエステル、２０−ヒドロキシＰＧＥ２、１１−デオキシＰＧＥ１、ノクロプロスト（ｎｏｃｌｏｐｒｏｓｔ）、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ブタプロスト（ｂｕｔａｐｒｏｓｔ）、１５−ケトＰＧＥ２、または１９（Ｒ）ヒドロキシＰＧＥ２を含む、請求項１または７に記載の治療用組成物。
【請求項１０】
請求項７に記載の治療用組成物であって、
ａ）前記細胞集団が、３０％未満のＣＤ３４＋細胞を含む；
ｂ）前記細胞集団が、少なくとも０．０１％かつ５０％以下のＣＤ３４＋細胞を含む；
ｃ）前記細胞集団を、増殖させない；または
ｄ）前記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、
治療用組成物。
【請求項１１】
治療用組成物を調製する方法であって、
造血幹細胞または前駆細胞を含む細胞集団を、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて、前記造血幹細胞または前駆細胞の遺伝子発現を改変するのに十分な条件下で、少なくとも１時間にわたり、３３℃〜４１℃の温度で、１または複数の薬剤と接触させ、接触していない造血幹細胞または前駆細胞と比較してＣＸＣＲ４の発現が増大した造血幹細胞または前駆細胞を結果としてもたらすステップ、および
前記１または複数の薬剤を実質的に除去するステップ
を包含し、前記１または複数の薬剤のうちの少なくとも１つが、ＰＧＥ２またはＰＧＥ２類似体からなる群より選択される、
方法。
【請求項１２】
前記造血幹細胞または前駆細胞におけるＣＸＣＲ４の遺伝子発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞におけるＣＸＣＲ４の発現と比較して少なくとも５倍増大した、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬剤がプロスタグランジンＥ２または１６，１６−ジメチルＰＧＥ２を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の治療用組成物であって、
ａ）前記被験体が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、赤芽球ろう、無巨核球症／先天性血小板減少症、重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット−アルドリッチ症候群、ベータサラセミアメジャー、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質萎縮症、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または充実性腫瘍を有するか、または
ｂ）前記被験体が、乳がん、卵巣がん、脳のがん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、皮膚がん、肝臓がん、膵臓がん、または肉腫を有するか、または
ｃ）前記被験体が、骨髄除去的化学療法もしくは骨髄除去的放射線療法、または非骨髄破壊的化学療法もしくは非骨髄破壊的放射線療法を受けたか、あるいは
ｄ）前記被験体が骨髄ドナーである、
治療用組成物。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法であって、
ａ）前記細胞集団が、３０％未満のＣＤ３４＋細胞を含む；
ｂ）前記細胞集団が、少なくとも０．０１％かつ５０％以下のＣＤ３４＋細胞を含む；
ｃ）前記細胞集団を、増殖させない；または
ｄ）前記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、
方法。
【請求項１６】
前記造血幹細胞または前駆細胞が薬剤を含まない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
得られた前記造血幹細胞または前駆細胞内の細胞のうちの少なくとも１５％が、ＣＸＣＲ４タンパク質を発現する、請求項１１に記載の方法。