【手続補正書】
【提出日】平成30年9月20日(2018.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
IL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/Tならびに（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの一方または両方を、対象における変形性関節症の重症疾患進行および関節空間狭小化のリスクが増加する素因を検出するための指標として使用する方法であって、該対象から得た核酸試料においてIL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/Tならびに（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの一方または両方を検出する工程を含み、IL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/Tならびに（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの一方または両方が存在することは、該対象に前記重症疾患進行および関節空間狭小化の素因があることを示し、この遺伝子型が存在しないことは、該対象にその素因がないことを示す、方法。
【請求項２】
IL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cならびに（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型A/AもしくはG/Aおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/Tの一方または両方を、対象における変形性関節症の重症疾患進行および関節空間狭小化のリスクが減少する素因を検出するための指標として使用する方法であって、該対象から得た核酸試料においてIL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cならびに（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型A/AもしくはG/Aおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/Tの一方または両方を検出する工程を含み、IL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cならびに（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型A/AもしくはG/Aおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/Tの一方または両方が存在することは、該対象が、重症疾患への進行および関節空間狭小化から保護されていることを示し、これらの遺伝子型が存在しないことは、該対象がこれらから保護されていないことを示す、方法。
【請求項３】
IL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/Tならびに（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの一方または両方を、対象における変形性関節症の疾患進行および関節空間狭小化を代償する治療薬が投与される必要があるかどうかの指標として使用する方法であって、該対象から得た核酸試料においてIL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/Tならびに（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの一方または両方を検出する工程を含み、IL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/Tならびに（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの一方または両方が存在することは、該疾患進行および関節空間狭小化を代償する治療薬が該対象に投与される必要があることを示す、方法。
【請求項４】
前記対象から得た核酸試料において（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの両方を検出する工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記対象から得た核酸試料において（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型A/AもしくはG/Aおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/Tの両方を検出する工程を含む、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
前記対象から得た核酸試料において（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの両方を検出する工程を含む、請求項3に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が40歳を超える、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が40歳から60歳である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が60歳を超える、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が65歳から90歳である、請求項1から7および9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記検出工程が、a）対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリッド形成；b）サイズ分析；c）配列決定；d）ハイブリッド形成；e）5'ヌクレアーゼ分解；f）一本鎖の高次構造多型；g）対立遺伝子特異的ハイブリッド形成；h）プライマー特異的伸長；およびi）オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
検出前に、または検出と併せて、前記核酸試料を増幅工程に供する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
変形性関節症の対象の疾患進行、関節空間狭小化、ならびにそれだけには限らないが、サイトカイン、ケモカイン、コラーゲン断片およびプロテイナーゼを含めた、疾患重症度の他の生物マーカーの可能性に基づいて、臨床試験への組入れまたは臨床試験からの除外について変形性関節症の対象を選択するための方法であって、IL1RN rs419598 T>C多型遺伝子座で、ならびに任意で、（a）IL1RN rs9005 G>A多型遺伝子座および（b）IL1RN rs315952 T>C多型遺伝子座の一方または両方で該対象の核酸を分類する工程を含み、
該対象の核酸においてIL1RN rs419598 T>C多型遺伝子座の少なくとも遺伝子型T/Tが存在することは、臨床試験への組入れに適した該対象の選択を可能にし、
該対象の核酸においてIL1RN rs419598 T>C多型遺伝子座の少なくとも遺伝子型T/Tが存在しないことは、臨床試験からの除外に適した該対象の選択を可能にする、方法。
【請求項１４】
それだけには限らないが、変形性関節症に罹患した対象のための疾患修飾性変形性関節症薬（DMOAD）の薬効分類に基づいて、適当な治療レジメンを選択するための方法であって、IL1RN rs419598 T>C多型遺伝子座で、ならびに任意で、（a）IL1RN rs9005 G>A多型遺伝子座および（b）IL1RN rs315952 T>C多型遺伝子座の一方または両方で該対象の核酸を分類する工程を含み、該対象の核酸においてIL1RN rs419598 T>C多型遺伝子座の少なくとも遺伝子型T/Tが存在することは、該対象が変形性関節症の重症疾患進行、関節空間狭小化、ならびにそれだけには限らないが、サイトカイン、ケモカイン、コラーゲン断片およびプロテイナーゼを含めた、疾患重症度の他の生物マーカーのリスクを有することを示し、かつ、それに対する該対象の感受性に適した治療レジメンまたは生活様式に関する推奨事項の選択を可能にする、方法。
【請求項１５】
対象において変形性関節症の疾患進行および関節空間狭小化を治療または遅延させるための方法であって、
（1）該対象において、IL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/T、ならびに任意で、（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの一方または両方を検出する工程と、
（2）変形性関節症の疾患進行、関節空間狭小化、ならびにそれだけには限らないが、サイトカイン、ケモカイン、コラーゲン断片およびプロテイナーゼを含めた、疾患重症度の他の生物マーカーを代償する治療薬を該対象に投与する工程と
を含む、方法。
【請求項１６】
前記対象が約60歳を超える、請求項13から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が約40歳を超える、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が約40歳から約60歳である、請求項13から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が約65歳から約90歳である、請求項13から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記検出工程が、a）対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリッド形成；b）サイズ分析；c）配列決定；d）ハイブリッド形成；e）5’ヌクレアーゼ分解；f）一本鎖の高次構造多型；g）対立遺伝子特異的ハイブリッド形成；h）プライマー特異的伸長；およびi）オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイからなる群から選択される、請求項13から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
検出前に、または検出と併せて、前記核酸試料を増幅工程に供する、請求項13から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
対象において、IL1RN rs419598 T>C多型遺伝子座の遺伝子型T/Tが存在することまたは存在しないことにそれぞれ関連した、変形性関節症の重症疾患進行および関節空間狭小化のリスクが増加または減少する素因を検出するために使用される場合のキットであって、IL1RN rs419598 T>C多形遺伝子座の対立遺伝子の5’または3’とハイブリッド形成するプライマーオリゴヌクレオチド、ならびに任意で、IL1RN rs9005 G>A多形遺伝子座の対立遺伝子の5’もしくは3’とハイブリッド形成するプライマーオリゴヌクレオチド、および/または、IL1RN rs315952 T>C多形遺伝子座の対立遺伝子の5’もしくは3’とハイブリッド形成するプライマーオリゴヌクレオチドを含む、キット。
【請求項２３】
IL1RN rs419598 T>C多形遺伝子座の対立遺伝子が増幅できるように該対立遺伝子の3’または5’のいずれかとそれぞれハイブリッド形成する第2のプライマーオリゴヌクレオチド、ならびに任意で、IL1RN rs9005 G>A多形遺伝子座の対立遺伝子が増幅できるように該対立遺伝子の3’もしくは5’のいずれかとそれぞれハイブリッド形成するプライマーオリゴヌクレオチド、および/または、IL1RN rs315952 T>C多形遺伝子座の対立遺伝子が増幅できるように該対立遺伝子の3’もしくは5’のいずれかとハイブリッド形成するプライマーオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項13に記載のキット。
【請求項２４】
対照をさらに含む、請求項14に記載のキット。
【請求項２５】
年齢の考慮および層別化によって、変形性関節症の医学的管理を行い、疾患進行の速度を予測するための方法であって、
（1）対象において、IL1RN rs419598 T>Cの遺伝子型T/T、ならびに任意で、（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CもしくはC/Cの一方または両方を検出する工程であって、IL1RN rs419598 T>Cの少なくとも遺伝子型T/Tが存在することは、該対象に変形性関節症の重症疾患進行、関節空間狭小化、ならびにそれだけには限らないが、サイトカイン、ケモカイン、コラーゲン断片およびプロテイナーゼを含めた、疾患重症度の他の生物マーカーの素因があることを示し、IL1RN rs419598 T>Cの少なくとも遺伝子型T/Tが存在しないことは、該対象にその素因がないことを示す、工程と、
（2）ある年齢において該対象の予測される必要性に基づいた変形性関節症の医学的管理に関する推奨事項を提供する工程と
を含む、方法。
【請求項２６】
年齢の考慮および層別化によって、変形性関節症の医学的管理を行い、疾患進行の速度を予測するための方法であって、
（1）対象における変形性関節症の重症疾患進行、関節空間狭小化、ならびにそれだけには限らないが、サイトカイン、ケモカイン、コラーゲン断片およびプロテイナーゼを含めた、疾患重症度の他の生物マーカーのリスクが減少する素因を検出する工程であって、該対象において、IL1RN rs419598 T>CのC対立遺伝子、ならびに任意で、（a）IL1RN rs9005 G>AのA対立遺伝子および（b）IL1RN rs315952 T>CのT対立遺伝子の一方または両方を検出することを含み、IL1RN rs419598 T>Cの少なくともC対立遺伝子が存在しないことは、該対象にその素因がないことを示す、工程と、
（2）ある年齢において該対象の予測される必要性に基づいた変形性関節症の医学的管理に関する推奨事項を提供する工程と
を含む、方法。
【請求項２７】
年齢の考慮によって変形性関節症の医学的管理を行うための方法であって、
（1）対象における変形性関節症の重症疾患進行、関節空間狭小化、ならびにそれだけには限らないが、サイトカイン、ケモカイン、コラーゲン断片およびプロテイナーゼを含めた、疾患重症度の他の生物マーカーから保護する素因を検出する工程であって、該対象において、IL1RN rs419598 T>CのC対立遺伝子、ならびに任意で、（a）IL1RN rs9005 G>AのA対立遺伝子および（b）IL1RN rs315952 T>CのT対立遺伝子の一方または両方を検出することを含み、IL1RN rs419598 T>Cの少なくともC対立遺伝子が存在しないことは、該対象にその素因がないことを示す、工程と、
（2）ある年齢において該対象の予測される必要性に基づいた変形性関節症の医学的管理に関する推奨事項を提供する工程と
を含む、方法。
【請求項２８】
（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型G/Gおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/CまたはC/Cの両方が存在することを検出する、請求項13から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
（a）IL1RN rs9005 G>Aの遺伝子型A/AまたはG/Aおよび（b）IL1RN rs315952 T>Cの遺伝子型T/Tの両方が存在することを検出する、請求項13から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
IL1RN rs9005 G>A多形遺伝子座およびIL1RN rs315952 T>C多形遺伝子座の対立遺伝子が存在することまたは存在しないことを検出する、請求項13から27のいずれか一項に記載の方法。