(57)【要約】（Ａ）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤またはその塩等、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはその塩等、および（Ｂ）式（１）：2005058316.tif 000026〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を、Ｙは置換もしくは無置換の芳香族基等を、Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ３は低級アルキル基を、Ｚは水酸基、アミノ基等を表す］で表される化合物またはその塩等を含有する組成物；または（Ａ）および（Ｂ）の併用；による高脂血症または動脈硬化治療は、特に冠動脈心疾患を既に発症した患者における治療等、既存の治療薬では血中コレステロールを低下させる治療目標値の達成が不十分であった患者に対しても有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはまたはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および
（Ｂ）式（１）：
2005058316.tif 000016
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
【請求項２】
式（１）で表される化合物に於いて、環Ａが式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
2005058316.tif 000017
のいずれかで表される基であり、
Ｙが置換もしくは無置換の芳香族基であり、
Ｒ１が置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアルケニル基であり、
Ｚが式：−Ｄ１−Ｑで表される基であり、Ｄ１が結合手であり、Ｑが水酸基または式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基である、請求項１記載の高脂血症または動脈硬化治療剤。
【請求項３】
式（１）で表される化合物が、式（５１）：
2005058316.tif 000018
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは請求項１と同じ意味を表す。Ｙは式：−Ｍ１−Ｅ１−Ｔ（Ｍ１は酸素原子を表し、Ｅ１は炭素原子数２〜４の炭化水素基を表し、Ｔは水酸基もしくは式：−ＮＲ４１Ｒ５１で表される基（Ｒ４１およびＲ５１は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ４１およびＲ５１が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８１−（Ｒ８１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。）で表される基で置換されたフェニル基を表す。）で表される化合物である、請求項１または２記載の高脂血症または動脈硬化治療剤。
【請求項４】
式（１）で表される化合物が、Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアである、請求項１記載の高脂血症または動脈硬化治療剤。
【請求項５】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンから選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の高脂血症または動脈硬化治療剤。
【請求項６】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と併用するための、式（１）：
2005058316.tif 000019
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
【請求項７】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を使用する治療における、血中コレステロール量低下作用増強のための式（１）：
2005058316.tif 000020
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
式（１）：
2005058316.tif 000021
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と併用するための、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
【請求項９】
式（１）：
2005058316.tif 000022
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または丕飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を使用する治療における、血中コレステロール量低下作用増強のための３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
式（１）：
2005058316.tif 000023
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、および当該医薬組成物を３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の血中コレステロール量低下作用増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
【請求項１１】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、および当該医薬組成物を式（１）：
2005058316.tif 000024
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の血中コレステロール量低下作用増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
【請求項１２】
（Ａ）式（１）：
2005058316.tif 000025
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、および
（Ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる併用剤、および当該併用剤を血中コレステロール量低下の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該併用剤に関する記載物を含む、商業パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、高脂血症または動脈硬化治療剤に関する。
【背景技術】  冠動脈心疾患（Ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）は先進国において主要な死亡原因である。この冠動脈心疾患の主要な危険因子が高コレステロール血症であることが多くの疫学的試験を中心に確認され、近年報告されている大規模予防試験結果により、血中の総コレステロール量や低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール量の増加が、冠動脈疾患発症と密接に関連していることが示されてきている（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９９）ｖｏｌ．１９，１８７−１９５）。従って、血中コレステロールを低下させることは、動脈硬化性疾患を減少させ、冠動脈心疾患の発症リスクを低減することにつながり、臨床的に多くの高コレステロール血症治療薬が使われている。こうした中、米国コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）では、各患者の持つ危険因子の数によってＬＤＬコレステロールの治療目標値を定めているが、既存の治療薬では治療目標値の達成は不十分であり、特に冠動脈心疾患を既に発症した患者における治療目標値の達成度は非常に低い（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２０００）ｖｏｌ．１６０，４５９−４６７）。
ＬＤＬ受容体はＬＤＬを血中から細胞内に取り込む際に必用な受容体であり、肝臓におけるＬＤＬ受容体活性が、血中コレステロール量の調節において主要な役割を果たしていることが知られている。従って、ＬＤＬ受容体の発現上昇作用を示す薬剤によって血中コレステロールを低下させることが可能であり、こうした薬剤として最もよく知られた薬剤が３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（以下ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と略する場合がある）である。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、細胞内におけるコレステロールの生合成を阻害することで、間接的にＬＤＬ受容体遺伝子の転写を活性化させＬＤＬ受容体発現を上昇させる（Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８６）ｖｏｌ．２３２，３４−４７）。その高コレステロール血症治療薬としての有用性は多くの大規模臨床試験において証明されているが、投与量を増加させても薬効の増加には限度があり、一方投与量の増加により筋障害や横紋筋融解症等の副作用が見られるようになることから、単剤でＬＤＬコレステロールを低下させることには限界があった。従って、より安全に、より強くＬＤＬ受容体発現を上昇させる方法の開発が望まれている。
また、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ、化学名１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）は、コレステロール降下剤であり、米国ではメルク／シェリング・プラウ  ファーマシューティカルズ社より販売されている。エゼチミブは腸管からのコレステロール吸収抑制によって脂質低下作用を示す。また、Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  Ｃ１  Ｌｉｋｅ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，ｖｏｌ．３０３，ｐ．１２０１−１２０４）や、Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｎ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ）がターゲット分子として報告されている。しかし、エゼチミブ単剤によるＬＤＬコレステロール低下は、１５−２０％であり、投与量を増やしてもそれより下がらなかったとの報告が２００２欧州動脈硬化学会でなされている。従って、エゼチミブ単剤では治療目標値に達しないケースが多数あることが推測できる。従って、安全にＬＤＬ受容体発現を上昇させ、ひいてはより強くコレステロールを低下させる方法の開発が望まれている。
一方、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの塩（以下「式（１）で表される化合物等」と省略する場合がある）はアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症および動脈硬化治療薬として有用であることが知られている（例えば国際公開第００／０９５０５号パンフレット参照）。しかしながら、同パンフレットにはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やエゼチミブとの合剤、併用について具体的な記載は見当たらない。
【発明の開示】
本発明の課題は、上記既存の治療薬では不十分であった洽療目標値の達成を可能にする医薬組成物等を提供することにある。
我々は（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの塩（以下「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等」と省略する場合がある）、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグ、またはそれらの塩（以下「エゼチミブ等」と省略する場合がある）、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等を併用することにより、思いがけず各々の単剤では達成し得ない強力なＬＤＬ受容体発現増強作用を達成可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち本発明は、次のものに関する。
〔１〕  （Ａ）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および
（Ｂ）式（１）：
2005058316.tif 000002
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
〔２〕  式（１）で表される化合物に於いて、環Ａが式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
2005058316.tif 000003
のいずれかで表される基であり、
Ｙが置換もしくは無置換の芳香族基であり、
Ｒ１が置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアルケニル基であり、
Ｚが式：−Ｄ１−Ｑで表される基であり、Ｄ１が結合手であり、Ｑが水酸基または
式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基である、〔１〕記載の高脂血症または動脈硬化治療剤。
〔３〕  式（１）で表される化合物が、式（５１）：
2005058316.tif 000004
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは〔１〕と同じ意味を表す。Ｙは式：−Ｍ１−Ｅ１−Ｔ（Ｍ１は酸素原子を表し、Ｅ１は炭素原子数２〜４の炭化水素基を表し、Ｔは水酸基もしくは式：−ＮＲ４１Ｒ５１で表される基（Ｒ４１およびＲ５１は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ４１およびＲ５１が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８１−（Ｒ８１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。）で表される基で置換されたフェニル基を表す。）で表される化合物である、〔１〕または〔２〕記載の高脂血症または動脈硬化治療剤。
〔４〕  式（１）で表される化合物が、Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアである、〔１〕記載の高脂血症または動脈硬化治療剤。
〔５〕  ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンから選ばれる、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の高脂血症または動脈硬化治療剤。
〔６〕  ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と併用するための、式（１）：
2005058316.tif 000005
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または丕飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
〔７〕  ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を使用する治療における、血中コレステロール量低下作用増強のための式（１）：
2005058316.tif 000006
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
〔８〕  式（１）：
2005058316.tif 000007
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と併用するための、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
〔９〕  式（１）：
2005058316.tif 000008
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を使用する治療における、血中コレステロール量低下作用増強のための３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
〔１０〕  式（１）：
2005058316.tif 000009
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、および当該医薬組成物を３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の血中コレステロール量低下作用増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
〔１１〕  ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、および当該医薬組成物を式（１）：
2005058316.tif 000010
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の血中コレステロール量低下作用増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
〔１２〕  （Ａ）式（１）：
2005058316.tif 000011
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ３は低級アルキル基を表す。
Ｚは、次の１）または２）で表される基を表す。
１）−Ｄ１−Ｑ
［式中、Ｄ１は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、Ｄ１は結合手とはならない。］
または、
２）−Ｄ２−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、Ｄ２は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基の時はＥは結合手とはならない。］〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、および
（Ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および／またはエゼチミブもしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる併用剤、および当該併用剤を血中コレステロール量低下の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該併用剤に関する記載物を含む、商業パッケージ。
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等、エゼチミブ等、または式（１）で表される化合物等単剤に比べ、より安全に、より強くＬＤＬ受容体発現を上昇させる方法が提供される。同時にそのための治療薬として、（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等を含有する高脂血症または動脈硬化治療剤、（Ａ）または（Ｂ）のいずれか一方を含有する、他方と併用するための高脂血症または動脈硬化治療剤、（Ａ）または（Ｂ）のいずれか一方を含有する医薬組成物を使用する治療における、血中コレステロール量低下作用増強のための他方を含有する医薬組成物が提供される。
上記の通りＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単独では副作用の面から投与量が限られ、実際後述する実施例ではＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等または式（１）で表される化合物等の片方のみでは用量を増加させても効果の増加が大きくは望めない量となっても、他方を併用することでさらに顕著なＬＤＬ結合、取り込み、および分解作用の増加、血漿コレステロールの低下、ならびにＬＤＬ受容体蛋白の発現増加を示した。このような効果は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および式（１）で表される化合物等の組み合わせを本発明者らが着想し、検討して初めて見い出せたものであり、当業者が容易に予想できるものではない。
【図面の簡単な説明】  図１は、実施例３のイムノブロットの結果を示す図であり、ケミルミネッセンス法により可視化したＸ線フィルムをスキャナーで読みとったものである。図中の値は、画像解析により各バンドの濃さを定量化し、その平均値について、コントロールの平均値を１００％として表示した。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明における各種の用語を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の置換基の一部である場合も含む。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンが含まれる。
本発明でいう血中コレステロール量低下作用として具体的には、血中の総コレステロール量低下作用や低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール量低下作用が挙げられる。
本発明でいう高脂血症治療として具体的には、高コレステロール血症治療が挙げられる。
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の低級アルキル基を挙げることができる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
環Ａは置換基を有していてもよいピリジン環を表し、その窒素原子は縮合環の縮合位置を除くいずれの場所にあってもよいが、下記（ａ）（ｂ）（ｃ）で表されるものが好ましい。
2005058316.tif 000012
また、ピリジン環の置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。ピリジン環の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよい。
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜１５個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル、４−ヘプチル、オクチル、４−オクチル、デシル、ウンデシルまたはペンタデシル等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数２〜１５個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニルまたは４−エチル−３−ヘキセニル等が挙げられる。
アルキニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数３〜１５個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えば２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニルまたは６−メチル−４−ヘプチニル等が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が挙げられる。
Ｙにおける芳香族基としてはアリール基またはヘテロアリール基が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基またはナフチル基等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、３−オキサジアゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニルまたは８−プリニル等が挙げられる。
置換芳香族基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、または式：−Ｍ１−Ｅ１−Ｔ｛Ｍ１は結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式：−ＮＲ６１−（Ｒ６１は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅ１は不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｔは水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４１Ｒ５１（Ｒ４１およびＲ５１は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ４１およびＲ５１が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−ＮＲ８１−（Ｒ８１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）もしくは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４１Ｒ５１（Ｒ４１およびＲ５１は前記の意味を表す。）で表される基を表す。｝が挙げられる。
Ｒ８またはＲ８１に於ける置換低級アルキル基、置換フェニル基および置換ベンジル基の置換基は、１つまたは複数、同一または異なって置換していてよく、例えば水酸基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基が挙げられる。
不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンもしくはヘキサメチレン等のアルキレン鎖、プロペニレンもしくはブテニレン等のアルケニレン鎖、またはエチニレン、プロピニレンもしくはブチニレン等のアルキニレン鎖が挙げられる。
炭素原子数２〜４の２価の炭化水素基としては、例えばエチレン、トリメチレン、テトラメチレン等のアルキレン鎖、プロペニレンもしくはブテニレン等のアルケニレン鎖、またはエチニレン、プロピニレンもしくはブチニレン等のアルキニレン鎖が挙げられる。
Ｑ、ＷおよびＴにおけるヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員環の基、窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば１−ピロリル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリルまたは２−キノリル等が挙げられる。Ｑ、ＷおよびＴにおける置換ヘテロアリール基の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子が挙げられ、一個または同一もしくは異なって複数個置換されていてもよい。
式：−ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＮＲ４１Ｒ５１で表される基が形成する環状アミノ基としては、例えば環を構成する原子数が６個、即ち６員環である基、例えば１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジニルもしくは４−ベンジル−１−ピペラジニル等、５員環である基、例えば１−ピロリジニル等、または７員環である基、例えば１−ホモピペリジニル等が挙げられる。
置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基または式：−ＮＲ４１Ｒ５１（Ｒ４１、Ｒ５１は前記の意味を表す。）で表される基が挙げられる。
また置換アルキル基として、置換もしくは無置換のシクロアルキル基が置換した炭素原子１〜６個のアルキル基、またはアラルキル基もしくは置換アラルキル基も挙げられる。
アラルキル基としては前記アリール基が置換した炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げられ、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル等が挙げられる。
Ｙにおける好ましい基としては、例えば置換もしくは無置換のフェニル基または置換もしくは無置換のピリジル基が挙げられる。置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、好ましい置換基としては、例えば、フッ素もしくは塩素等のハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、または式：−Ｍ１−Ｅ１−Ｔ（Ｍ１、Ｅ１およびＴは前記の意味を表す。）で表される基が挙げられる。
Ｍ１における好ましい基としては、結合手もしくは酸素原子が挙げられる。
Ｅ１における好ましい基としては、炭素原子数１〜６個の直鎖のアルキレン鎖、アルケニレン鎖もしくはアルキニレン鎖が挙げられ、更に好ましくは、炭素原子数１〜３個の直鎖のアルキレン鎖もしくはアルキニレン鎖が挙げられる。
Ｔにおける好ましい基としては、水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ヘテロアリール基または式：−ＮＲ４１Ｒ５１（Ｒ４１およびＲ５１は前記の意味を表す）で表される基が挙げられる。更に好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル等のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４１Ｒ５１で表される基が挙げられる。
式：−ＮＲ４１Ｒ５１で表される好ましい基としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、モルホリノまたは４−メチルピペリジニル等が挙げられる。
Ｙにおけるさらに好ましい基としては、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたピリジル基が挙げられる。
Ｒ１における好ましい基としては、例えば水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアルケニル基が挙げられる。置換アルキル基および置換アルケニル基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、好ましくは、フッ素もしくは塩素等のハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリール基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基またはヘテロアリール基が挙げられる。更に好ましい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、２−ピリジル基、３−ピリジルまたは４−ピリジル基等が挙げられる。Ｒ１におけるさらに好ましい基としては無置換のアルキル基もしくはアルケニル基が挙げられる。
Ｒ２における好ましい基としては水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。Ｒ３における好ましい基としてはイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｄ１における好ましい基としては、メチレンまたはエチレンが挙げられる。Ｑにおける好ましい基としては、水酸基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記の意味を表す。）で表される基が挙げられる。さらに好ましい基としては、水酸基、１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、モルホリノ、ジエチルアミノまたはジプロピルアミノ等が挙げられる。
Ｄ２における好ましい基としては、結合手、メチレンもしくはエチレンが挙げられる。
Ｍにおける好ましい基としては、酸素原子または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６−で表される基が挙げられる。
Ｅにおける好ましい基としては、メチレン、エチレンもしくはトリメチレンが挙げられる。
Ｗにおける好ましい基としては、水酸基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−ＮＲ４Ｒ５で表される基が挙げられる。さらに好ましい基としては、水酸基、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、モルホリノ、ジエチルアミノまたはジプロピルアミノ等が挙げられる。
下記一般式（２）で表される部分の好ましい基として、
2005058316.tif 000013
２，６−ジイソプロピル−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル基、２，６−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル基、２，６−ジイソプロピル−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル基、２，６−ジイソプロピル−４−｛２−（１−ピペリジニル）エトキシ｝フェニル基、２，６−ジイソプロピル−４−｛３−（１−ピペリジニル）プロポキシ｝フェニル基、２，６−ジイソプロピル−４−｛２−（１−ピロリジニル）エトキシ｝フェニル基、２，６−ジイソプロピル−４−｛２−（モルホリノ）エトキシ｝フェニル基、２，６−ジイソプロピル−４−｛２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ｝フェニル基、２，６−ジイソプロピル−４−｛２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ｝フェニル基、２，６−ジイソプロピル−４−｛３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ｝フェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ピラゾリル）メチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛２−（１−ピラゾリル）エチル｝フェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）メチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−イミダゾリル）メチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛２−（１−イミダゾリル）エチル｝フェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−１−イミダゾリル）メチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル｝フェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ピペリジニル）メチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ピロリジニル）メチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−モルホリノメチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ジエチルアミノメチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ジプロピルアミノメチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−ピリジル）メチルアミノメチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−ピリジル）メチルアミノメチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−ピリジル）メチルアミノメチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノメチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛Ｎ−（３−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノメチルフェニル基または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛Ｎ−（４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノメチルフェニル基が挙げられる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）または式（５１）の化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸もしくは硝酸などの無機酸、または例えば酢酸、シュウ酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等または式（１）で表される化合物等がカルボキシル基等を有する場合、例えばジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩もしくはＮ−メチルグルカミン塩等の有機塩基との塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、またはリチウム塩、カリウム塩もしくはナトリウム塩等のアルカリ金属との塩であってもよい。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等または式（１）で表される化合物等に不斉炭素原子が存在し、立体異性体が存在することがある。そのような場合、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等または式（１）で表される化合物等は各異性体の混合物や単離されたものを含む。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等、エゼチミブ等、または式（１）で表される化合物等は、それらの無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよい。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等及びその製造方法は当業者によく知られている。例えば、プラバスタチンは米国特許第４，３４６，２２７号明細書に、シンバスタチンは米国特許第４，４５０，１７１号明細書に、ロバスタチンは米国特許第４，２３１，９３８号明細書に、フルバスタチンは米国特許第４，７３９，０７３号明細書に、アトルバスタチンは米国特許第５，２７３，９９５号明細書に、ロスバスタチンは特開平５−１７８８４１号に、およびピタバスタチンは特開平１−２７９８６６号に、それぞれ開示されている。
エゼチミブ等等及びその製造方法は、例えば米国特許第５，８４６，９６６号に開示されている。
式（１）で表される化合物等及びその製造法も当業者によく知られている。例えば上記特許文献１（国際公開第００／０９５０５号パンフレット）に開示されている。
本発明の医薬組成物は、（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等を組み合わせてなるものであり、投与時に（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを組み合わせることができるものであればよい。従って、本発明の医薬組成物は、投与時に（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを組み合わせることができるものであれば、（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを同時に製剤化して得られる単一の製剤であっても、（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを別々に製剤化して得られる少なくとも二種の製剤を組み合わせたものであってもよい。
投与形態は、特に限定されず、例えば、（ａ）（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを含有する組成物、即ち、単一の製剤としての投与、（ｂ）（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、と（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（ｃ）（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、と（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与（例えば（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、（Ｂ）式（１）で表される化合物等の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、（ｄ）（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等と（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（ｅ）（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等と（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、（Ｂ）式（１）で表される化合物等の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
なお、時間差をおいての投与の場合、（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等が、血中コレステロール量低下作用を増強するに足る時間、両者が体内で共存していることが必要である。
本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および式（１）で表される化合物等との組合せの割合は、両者が単一製剤とされる場合、別個の製剤とされる場合のいずれにおいても、重量比率として、通常１：１００〜１００：１の範囲であり、１：１０〜１０：１の範囲が好ましく、１：５〜５：１の範囲がさらに好ましい。
また、エゼチミブ等および式（１）で表される化合物等との組合せの割合は、両者が単一製剤とされる場合、別個の製剤とされる場合のいずれにおいても、重量比率として、通常１：１００〜１００：１の範囲であり、１：１０〜１０：１の範囲が好ましく、１：５〜５：１の範囲がさらに好ましい。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等、エゼチミブ等、および／または式（１）で表される化合物等は、これを上記［１］〜［１２］の医薬組成物等として用いるにあたり、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。坐剤の形で直腸投与することもできる。また、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の形で経口的に投与することができる。このような投与剤形は通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等、エゼチミブ等、および／または式（１）で表される化合物等の投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等、エゼチミブ等、または式（１）で表される化合物等のそれぞれについて、通常経口投与の場合成人１人１日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与することができる。
本発明には、（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等とを組み合わせてなる併用剤、および当該併用剤を血中コレステロール量低下の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該併用剤に関する記載物を含む、商業パッケージ；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等を含有する医薬組成物、および当該医薬組成物を式（１）で表される化合物等の血中コレステロール量低下作用増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ；および、（Ａ）式（１）で表される化合物等を含有する医薬組成物、および（Ｂ）当該医薬組成物をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等の血中コレステロール量低下作用増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージが含まれる。
本発明の製剤の効果は以下の実施例により具体的に示されるが、この実施形態に限定されるものではない。
【実施例１】  培養ヒト肝細胞株における式（１）で表される化合物およびアトルバスタチン併用時のＬＤＬ結合、取込みおよび分解活性に対する作用
（方法）
培養ヒト肝細胞株ＨｅｐＧ２細胞は大日本製薬（大阪、日本）から購入した。ＬＤＬ結合、取込みおよび分解活性の測定は、既報（Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，９８，２４１−２５５，１９８３）に準じて行った。細胞を２４穴プレートにまき、１０％ウシ胎児血清および抗生物質を含むダルベッコ改変イーグル／Ｆ−１２培地（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２）培地中で２日間３７℃の条件で培養した。細胞を洗浄後、被験物質を含む１０％リポタンパク質除去血清・抗生物質含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を添加し、３７℃で１９時間培養した。［１２５Ｉ］ＬＤＬを添加して、さらに５時間３７℃で培養した。培養上清を採取し、これにトリクロロ酢酸を添加して４℃で３０分以上静置した。遠心（７００×ｇ、４℃、１５分）後、上清を分取し、ヨウ化ナトリウムを添加し、さらに過酸化水素を添加した。室温で５分処理後、クロロホルムを加えて攪拌した。遠心（７００  ｘ  ｇ，５分，４℃）後、上清中の放射活性をガンマカウンターにて測定し、これをＬＤＬ分解量として評価した。一方、細胞は十分に洗浄した後、ディソシエーションバッファー（５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４），１０ｍｇ／ｍｌヘパリン）を添加し、４℃で６０分以上静置した。ディソシエーションバッファーを回収し、その放射活性をガンマカウンターにて測定し、これをＬＤＬ結合量として評価した。さらに、残った細胞に１規定水酸化ナトリウム溶液を添加し、１０分以上反応させて細胞を溶解させた。この細胞溶解液を回収し、その放射活性をガンマカウンターにて測定し、これをＬＤＬ取込み量として評価した。なお、非特異的分解、結合、取込み量については、［１２５Ｉ］ＬＤＬ添加時に過剰量の非標識ＬＤＬを共存させることによって評価し、特異的分解、結合および取込み量は、全分解、結合および取込み量から非特異的分解、結合および取込み量を除外し、さらに蛋白量で補正することによって求めた。被験物質としてはＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア（以下化合物Ａと略）およびアトルバスタチンを用いた。
（結果）
表１に示すように、化合物Ａ（０．０１〜１μＭ）およびアトルバスタチン（０．１〜１０μＭ）は、ＨｅｐＧ２細胞におけるＬＤＬ結合量、取込み量および分解量を増加させ、ＬＤＬ受容体機能を亢進させることが示された。さらに、アトルバスタチン（１μＭ）と化合物Ａ（０．０１〜１μＭ）を併用することにより、アトルバスタチン（１０μＭ）単独、あるいは化合物Ａ（１μＭ）単独処置と比較して、より強いＬＤＬ結合量、取込み量および分解量の増加作用が認められた。
化合物Ａの濃度が０．０１、０．１、１μＭと１０倍ずつ増加しても結合量、取込み量および分解量の増加が小さくなっており、一方アトルバスタチンの濃度が０．１、１、１０μＭと１０倍ずつ増加しても同様の傾向が見られるのに、これらを併用することで著しい結合量、取込み量および分解量の増加が見られたことは注目に値する。単剤の用量を増加させて作用の増加が小さくなった場合に、他の薬剤を加えるとさらに著しい作用があるということは一般的なことではないから、このような作用を有することは従来の技術常識からは予測困難なものであった。従って本発明の製剤（併用療法用製剤を含む）は新しい治療の可能性を拓くものである。
2005058316.tif 000014
【実施例２】  内因性高脂血症ウサギにおける化合物Ａおよびアトルバスタチン併用時の血中コレステロール低下作用
（方法）
８週齢、雄ニュージーランド白色ウサギを１２日間、自由飲水、自由摂食（ウサギ・モルモット飼育用飼料  ＲＣ４、オリエンタル酵母株式会社、東京、日本）条件にて飼育した。その後、餌を２７％のカゼインを含有するカゼイン食（オリエンタル酵母株式会社、東京、日本）に切り替え、体重３ｋｇあたり１００ｇの制限給餌を１週間行った。この時点で耳介静脈より採血して血漿総コレステロール量を測定し、体重および血漿総コレステロール値の平均値がほぼ同じになるように群分けを行った。その後カゼイン食の制限給餌を継続しながら、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）、アトルバスタチン（１および３ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）およびアトルバスタチン（１ｍｇ／ｋｇ）併用、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）およびアトルバスタチン（３ｍｇ／ｋｇ）併用の各条件で、３週間にわたり薬剤を投与した。各薬剤は０．５％ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を含むプロピレングリコールに溶解し、強制経口投与を行った。また、コントロール群には溶媒（０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含むプロピレングリコール）のみの強制経口投与を行った。最終投与の１日後に採血を行い、血漿総コレステロールを測定するとともに、分画超遠心法（山田信博，佐藤靖史監修：動脈硬化＋高脂血症研究ストラテジー，６３−６９，１９９６，秀潤社）にてリポタンパク質を分画した後に、ＬＤＬ分画中のコレステロール量を測定した。血漿中総コレステロール量およびＬＤＬ分画中コレステロール量は生化学自動分析装置（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＣＨＥＭ  １，Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒｔｉｏｎ，ＮＹ，ＵＳＡ）を用いて測定した。
（結果）
表２に示すように、カゼイン食負荷により内因性高脂血症を発症したウサギにおいて、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）は有意な血漿総コレステロールおよび血漿ＬＤＬコレステロール低下作用を示し、アトルバスタチン（１および３ｍｇ／ｋｇ）も血漿総コレステロールおよび血漿ＬＤＬコレステロールを低下させる傾向を示した。化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）とアトルバスタチン（１および３ｍｇ／ｋｇ）を併用することによって単剤と比較してより強い血漿脂質低下作用が認められ、これらの併用群ではアトルバスタチン３ｍｇ／ｋｇ投与群と比較して有意に血漿総コレステロールが低下した。
アトルバスタチン１ｍｇ／ｋｇ投与群がコントロールに比べ有意な血漿総コレステロール低下作用及び血漿ＬＤＬコレステロール低下作用を示さなかったのに、化合物Ａ１ｍｇ／ｋｇ＋アトルバスタチン１ｍｇ／ｋｇ投与群では化合物Ａ１ｍｇ／ｋｇ投与群に比べてさえ有意な血漿総コレステロール低下作用を示したことは、両化合物を併用することで著しい作用の増加を示す一例と考えられる。
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【実施例３】  内因性高脂血症ウサギにおける化合物Ａおよびアトルバスタチン併用時の肝臓ＬＤＬ受容体蛋白発現に対する作用
（方法）
実施例２で使用したウサギについて、薬物最終投与の１日後に肝臓を摘出した。
この肝臓の一部にホモジナイズバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０），１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，蛋白分解酵素阻害剤混合物）を加えてホモジナイズし、そのホモジネートを８０００×ｇ，１０分、４℃で遠心した後、その上清について１０，０００×ｇ、６０分、４℃で超遠心を行った。沈殿にホモジナイズバッファーを添加し、１０，０００×ｇ、３０分、４℃で超遠心を行って洗浄した後、懸濁用バッファー（１２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ｍａｌｅａｔｅ（ｐＨ６．８），１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１６０ｍＭ  ＮａＣｌ，１％（ｗ／ｖ）トリトンＸ−１００，蛋白分解酵素阻害剤（ＣｏｍｐｌｅｔｅＴＭ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈａｉｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を添加して懸濁し、これを肝臓膜画分とした。バッファー（１２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８），２０％（ｖ／ｖ）グリセロール，４％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（以下ＳＤＳと略）および０．００１％（ｗ／ｖ）ブロモフェノールブルー）と混合した後、ＳＤＳポリアクリルアミド電気泳動（７．５％ポリアクリルアミドゲル使用）を行った後、ポリビニリデンジフルオロライド膜（ＰＶＤＦ）膜に転写し、抗ＬＤＬ受容体抗体を用いたイムノブロット法にてＬＤＬ受容体蛋白量を評価した。抗体結合量はＸ線フィルムを用いてケミルミネッセンス法により可視化し、ＬＤＬ受容体のバンドの濃さをスキャナーおよび画像解析ソフトを用いて数値化した。
（結果）
図１に示すように、カゼイン食負荷により内因性高脂血症を発症したウサギにおいて、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）およびアトルバスタチン（１および３ｍｇ／ｋｇ）は肝臓におけるＬＤＬ受容体蛋白の発現量を増加させた。化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）とアトルバスタチン（１および３ｍｇ／ｋｇ）を併用することによって、単剤と比較してより強いＬＤＬ受容体蛋白発現の増加作用が認められた。このようにｉｎ  ｖｉｖｏにおいても両化合物を併用することで著しい作用の増加を示すことが確認された。
【実施例４】  下記の成分１−５を混合し、成分６の水溶液を用いて湿式造粒し、成分７と混合する。得られる混合物を打錠し、１２０ｍｇの錠剤を得る。
１．化合物Ａ                                        ５ｍｇ／１錠あたり
２．プラバスタチン                                  ５ｍｇ／１錠あたり
３．乳糖                                          ７２．５ｍｇ／１錠あたり
４．トウモロコシデンプン                          ３０ｍｇ／１錠あたり
５．カルボキシメチルセルロースカルシウム            ５ｍｇ／１錠あたり
６．ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）      ２ｍｇ／１錠あたり
７．ステアリン酸マグネシウ厶                        ０．５ｍｇ／１錠あたり
【実施例５】  下記の成分１−５を混合し、成分６の水溶液を用いて湿式造粒し、成分７と混合する。得られる混合物を打錠し、１２０ｍｇの錠剤を得る。
１．化合物Ａ                                        ５ｍｇ／１錠あたり
２．エゼチミブ                                      ５ｍｇ／１錠あたり
３．乳糖                                          ７２．５ｍｇ／１錠あたり
４．トウモロコシデンプン                          ３０ｍｇ／１錠あたり
５．カルボキシメチルセルロースカルシウム            ５ｍｇ／１錠あたり
６．ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）      ２ｍｇ／１錠あたり
７．ステアリン酸マグネシウム                        ０．５ｍｇ／１錠あたり
【実施例６】（１）下記の成分１−４を混合し、成分５の水溶液を用いて湿式造粒し、成分６と混合する。得られる混合物を打錠し、１２０ｍｇの錠剤を得る。
１．化合物Ａ                                      １０ｍｇ／１錠あたり
２．乳糖                                          ７２．５ｍｇ／１錠あたり
３．トウモロコシデンプン                          ３０ｍｇ／１錠あたり
４．カルボキシメチルセルロースカルシウム            ５ｍｇ／１錠あたり
５．ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）      ２ｍｇ／１錠あたり
６．ステアリン酸マグネシウム                        ０．５ｍｇ／１錠あたり
（２）上記（１）の錠剤、およびエゼチミブ１０ｍｇとシンバスタチン１０，２０，４０，８０ｍｇの合剤（商品名ＶＹＴＯＲＩＮ、メルク／シェリング・プラウファーマシューティカルズ社）とを高脂血症または動脈硬化症の患者に同時に投与する。
現在米国で市販されているエゼチミブの用法（１０ｍｇの１用量）で期待される脂質低下作用では、治療目標値には達しないケースが多数あることは、前記の通りエゼチミブ単剤によるＬＤＬコレステロール低下は、１５−２０％であり、投与量を増やしてもそれより下がらなかったとの報告が２００２欧州動脈硬化学会でなされていることから容易に推測できる。
一方、ＡＣＡＴ阻害剤である化合物Ａは、腸管からのコレステロール吸収抑制作用と肝臓でのＶＬＤＬ分泌抑制によって血中の脂質を下げると考えられ、さらに、上記実施例１−３に示したように、ＬＤＬ受容体発現・活性においても単剤で上昇させる。従って、腸管でのコレステロール吸収抑制作用によって脂質を下げるエゼチミブと化合物Ａ（および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）の合剤および併用剤は、単剤での使用時よりも、はるかに効果的なＬＤＬコレステロール低下療法を提供することが出来る。
【産業上の利用可能性】  本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等、エゼチミブ等、または式（１）で表される化合物等単剤に比べ、より安全に、より強くＬＤＬ受容体発現を上昇させる方法が提供される。同時にそのための治療薬として、（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等および／またはエゼチミブ等、および（Ｂ）式（１）で表される化合物等を含有する高脂血症または動脈硬化治療剤、（Ａ）または（Ｂ）のいずれか一方を含有する、他方と併用するための高脂血症または動脈硬化治療剤、（Ａ）または（Ｂ）のいずれか一方を含有する医薬組成物を使用する治療における、血中コレステロール量低下作用増強のための他方を含有する医薬組成物が提供される。
【図１】
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【国際調査報告】
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