(57)【要約】  ＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび腫瘍抗原に存在する変異に基づく免疫療法で腫瘍抗原を標的化する方法が提供される。患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび癌ドライバー遺伝子の変異に由来する腫瘍抗原を、同じ腫瘍抗原に対して最小限の親和性を有する多数対立遺伝子タイプまたは癌治療の既往がある複数の患者の多数対立遺伝子タイプとマッチングすることができる。マッチング後、腫瘍抗原に対する癌治療を選択して患者に実施し、所望の効果を得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の免疫療法で患者の腫瘍抗原を標的化する方法であって、
腫瘍組織から患者のオミクスデータを入手し、前記オミクスデータを用いて、癌ドライバー遺伝子に前記腫瘍抗原を生じる少なくとも１つの変異が存在することを確認することと、
前記患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプを判定することと、
前記患者の対立遺伝子タイプおよび前記腫瘍抗原を同じ腫瘍抗原に対して最小限の親和性を有する多数対立遺伝子タイプとマッチングすることと、
マッチング後、前記患者の前記腫瘍抗原を標的とする癌ワクチンを投与することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記オミクスデータが、全ゲノムシーケンシングデータ、全エクソームシーケンシングデータ、ＲＮＡｓｅｑデータおよび定量的プロテオミクスデータからなる群より選択される少なくとも１つのオミクスデータを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの変異を一塩基多型、短い欠失多型および挿入多型、マイクロサテライトマーカー、ショートタンデムリピート、ヘテロ接合配列、多塩基多型ならびに命名済みのバリアントからなる群より選択される少なくとも１つの事前にわかっている分子変異によって選別する段階をさらに含む、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記癌ドライバー遺伝子が、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡおよびＵＣＥＣからなる群より選択される癌のものである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記癌ドライバー遺伝子が、表１に記載される遺伝子のうちの１つである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記多数対立遺伝子タイプが、様々な民族、様々な地理的位置、様々な性別または家系の起源の代表的な対立遺伝子タイプである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記多数対立遺伝子タイプが、少なくとも１つの前記民族で少なくとも０．１％の集団内頻度を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記多数対立遺伝子タイプが、少なくとも１つの前記民族で上位４分の１に入る集団内頻度を有する、請求項６〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記腫瘍抗原に対する親和性を複数のＨＬＡ対立遺伝子に関して比較することにより前記最小限の親和性を求める、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記最小限の親和性を１００ｎＭ以下のＫｄにより求める、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記癌ワクチンが、組換えウイルスワクチン、組換え細菌ワクチン、組換え酵母ワクチン、前記腫瘍抗原をコードする核酸、担体分子と結合した腫瘍抗原および遺伝子改変免疫細胞組成物のうちの１つである、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記遺伝子改変免疫細胞組成物が、前記腫瘍抗原に特異的なキメラ抗原受容体を発現する遺伝子改変Ｔ細胞、遺伝子改変ＮＫ細胞、遺伝子改変ＮＫＴ細胞のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組換えウイルスワクチン、前記組換え細菌ワクチンおよび前記組換え酵母ワクチンが、前記腫瘍抗原をコードする組換え核酸を含む、請求項１１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記患者の前記ＨＬＡ対立遺伝子タイプを前記腫瘍抗原に対する結合親和性に基づき、複数のＨＬＡ対立遺伝子タイプのなかで順位付けすることをさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
腫瘍抗原が７〜２０アミノ酸の長さである、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
共刺激分子、免疫刺激性サイトカインおよびチェックポイント阻害に干渉する、もしくはこれをダウンレギュレートするタンパク質のうちの少なくとも１つを共投与することをさらに含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記共刺激分子が、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、ＩＣＯＳ−Ｌ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ７０、ＯＸ４０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ−Ｌ、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＣＤ４８、ＣＤ５８、ＴＬ１Ａ、ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ３からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫刺激性サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５スーパーアゴニスト（ＡＬＴ８０３）、ＩＬ−２１、ＩＰＳ１およびＬＭＰ１からなる群より選択される、請求項１６〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記干渉するタンパク質が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ１受容体、２Ｂ４またはＣＤ１６０の抗体またはアンタゴニストである、請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
癌の免疫療法のために患者の腫瘍抗原を標的化する方法であって、
腫瘍組織から患者のオミクスデータを入手し、前記オミクスデータを用いて、癌ドライバー遺伝子に前記腫瘍抗原を生じる少なくとも１つの変異が存在することを確認することと、
前記患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプを判定することと、
前記患者の前記対立遺伝子および前記腫瘍抗原を、少なくとも１つのタイプの癌を有すると診断され、少なくとも１つの癌治療で治療した複数の患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび変異配列とマッチングすることと、
マッチング後、前記マッチングに基づき前記患者に癌治療を実施することと
を含む、方法。
【請求項２１】
前記オミクスデータが、全ゲノムシーケンシングデータ、全エクソームシーケンシングデータ、ＲＮＡｓｅｑデータおよび定量的プロテオミクスデータからなる群より選択される少なくとも１つのオミクスデータを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの変異を一塩基多型、短い欠失多型および挿入多型、マイクロサテライトマーカー、ショートタンデムリピート、ヘテロ接合配列、多塩基多型ならびに命名済みのバリアントからなる群より選択される少なくとも１つの事前に分かっている分子変異によって選別する段階をさらに含む、請求項２０〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記癌ドライバー遺伝子が、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡおよびＵＣＥＣからなる群より選択される癌のものである、請求項２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記癌ドライバー遺伝子が、表１に記載される遺伝子のうちの１つである、請求項２０〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記マッチングが、前記ＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび前記少なくとも１つの癌治療の治療転帰に基づき前記腫瘍抗原を順位付けすることをさらに含む、請求項２０〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
腫瘍抗原が７〜２０アミノ酸の長さである、請求項２０〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記癌治療が、前記腫瘍抗原を標的とする癌ワクチンである、請求項２０〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記癌ワクチンが、組換えウイルスワクチン、組換え細菌ワクチン、組換え酵母ワクチン、前記腫瘍抗原をコードする核酸、担体分子と結合した腫瘍抗原および遺伝子改変免疫細胞組成物のうちの１つである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記遺伝子改変免疫細胞組成物が、前記腫瘍抗原に特異的なキメラ抗原受容体を発現する遺伝子改変Ｔ細胞、遺伝子改変ＮＫ細胞、遺伝子改変ＮＫ細胞誘導体、遺伝子改変ＮＫＴ細胞のうちの少なくとも１つを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組換えウイルスワクチン、前記組換え細菌ワクチンおよび前記組換え酵母ワクチンが、前記腫瘍抗原をコードする組換え核酸を含む、請求項２８〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
共刺激分子、免疫刺激性サイトカインおよびチェックポイント阻害に干渉する、またはこれをダウンレギュレートするタンパク質のうちの少なくとも１つを共投与することをさらに含む、請求項２０〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記共刺激分子が、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、ＩＣＯＳ−Ｌ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ７０、ＯＸ４０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ−Ｌ、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＣＤ４８、ＣＤ５８、ＴＬ１Ａ、ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ３からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記免疫刺激性サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５スーパーアゴニスト（ＡＬＴ８０３）、ＩＬ−２１、ＩＰＳ１およびＬＭＰ１からなる群より選択される、請求項３１〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記干渉するタンパク質が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ１受容体、２Ｂ４またはＣＤ１６０の抗体またはアンタゴニストである、請求項３１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記複数の患者を、性別、民族および地理的位置のうちの少なくとも１つによって階層化する、請求項２０〜３４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年１２月１日に出願された米国特許仮出願第６２／４２８９４５号の優先権を主張するものであり、上記出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野は、特にネオエピトープベースの免疫療法での標的エピトープの選択に関する、治療選択肢を予測するためのオミクスデータのコンピュータ解析である。
【背景技術】
【０００３】
背景の説明には、本発明の理解に有用であり得る情報が含まれる。それは、本明細書に提供されるいずれかの情報が、本願で特許請求する発明の先行技術である、または本願で特許請求する発明に関連するものであることも、具体的または非明示的に参照される任意の刊行物が先行技術であることも認めるものではない。
【０００４】
本明細書の刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることがそれぞれ具体的かつ個別に示される場合と同様に、参照により組み込まれる。組み込まれる参考文献での用語の定義または使用が本明細書に記載されるその用語の定義と矛盾する、またはこれに反する場合、本明細書に記載されるその用語の定義が適用され、参考文献でのその用語の定義は適用されない。
【０００５】
ある特定の癌によくみられる特定の抗原を標的とする癌免疫療法により、一部の患者に著効が得られている。ただ、多くの患者では、それと同じ抗原が明らかに発現している、または抗原を生じ得る特定の変異が存在するものの、そのような免疫療法が奏効していない。このように奏効しない１つの理由として考えられるのが、患者によって抗原が異なる、換言すれば、異なる点変異が含まれるため、あるタイプの変異を有する抗原を標的とするよう設計された治療方法が、また別のタイプの変異を有する抗原を標的とするのに効果的ではない可能性があるということである。考えられるまた別の理由として、患者間でのヒト白血球抗原（ＨＬＡ）のばらつきによって抗原の処理および／または細胞表面での抗原提示が不十分なものとなり、それにより抗原が治療および／または免疫系に曝露されない可能性があるというのがある。
【０００６】
免疫療法の特定の標的の選択を促進するため、１つまたは複数の特定の癌関連遺伝子にランダム変異を導入して、細胞溶解性Ｔ細胞応答を誘発することができる腫瘍特異的抗原（ネオエピトープ）のライブラリーまたはグループを作製することが試みられてきた。さらに、ランダム変異によって作製したこれらのネオエピトープが様々な対立遺伝子によってコードされるＭＨＣタンパク質とともに提示される可能性があるかどうかを判定することがいくつか試みられてきた。例えば、Ｈａｃｏｈｅｎに対する米国特許出願公開第２０１６／０３３９０９０号には、ランダム変異（ミスセンス変異）によって作製した９量体また１０量体ペプチドの慢性リンパ腫性白血病患者の９種類の異なる既知のＨＬＡアロタイプに対する結合親和性をｎｅｔＭＨＣｐａｎを用いて予測したところ、それらの９量体または１０量体ペプチドの大部分が、異なる既知のＨＬＡアロタイプに対して５００ｎＭ未満の親和性を示すことを明らかになったことが開示されている。
【０００７】
ほかにも、腫瘍タイプおよび変異配列と、民族間で異なる頻度で存在する様々なＨＬＡ対立遺伝子との関連性を明らかにすることが試みられている。例えば、Ｆｒｉｔｓｃｈに対する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３３４５２号には、１群の野生型および変異型の９量体ペプチド抗原が特定のタイプのＨＬＡアロタイプと様々な結合親和性で結合し、そのＨＬＡアロタイプの一部は特定の民族（例えば、白人、アジア人など）に選択的であるか、または他の民族よりも頻度が高いことが開示されている。Ｆｒｉｔｓｃｈは、予測された５００ｎＭ未満の親和性で抗原と結合することにより、抗原を癌関連遺伝子の特定の変異配列とともに提示する１つまたは複数のＨＬＡアロタイプと思われるものも特定している。しかし、これらの試みの大部分は、単一の遺伝子に由来する単一の抗原を複数のＨＬＡアロタイプに関して解析したものに限られている。このため、単一の遺伝子に由来する様々な変異を有する抗原のいずれか１つのものが、患者に対する免疫療法で治療効果を示す標的として適するかどうかを容易に判定することはできない。換言すれば、既知の技術では、効果的な免疫療法のために患者の抗原のなかから優先される標的を容易に得ることはできない。
【０００８】
したがって、特定のＨＬＡアロタイプと優先的に結合するネオエピトープを特定する複数の方法が当該技術分野で知られているものの、そのすべて、またはほぼすべてのものに１つまたは複数の欠点がある。したがって、腫瘍抗原を特定し免疫療法での治療奏効の可能性を増大させる改善されたシステムおよび方法があれば望ましいと考えられる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の主題は、腫瘍抗原を標的化とすることにより癌の免疫療法を効率的に設計し実施することができるように、患者の腫瘍細胞上に提示されると予測される腫瘍抗原を特定する様々なシステムおよび方法に関する。最も通常には、患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび患者の腫瘍の癌ドライバー遺伝子の変異に基づき、それをある集団に高頻度でみられ変異と結合するＨＬＡ対立遺伝子のものと比較またはマッチングすることにより、標的抗原を選択する。したがって、特に好ましい一態様では、本発明者らは、癌の免疫療法で患者の腫瘍抗原を標的化する方法を考慮する。この方法では、患者の腫瘍組織から患者のオミクスデータを入手し、その患者のオミクスデータを用いて、癌ドライバー遺伝子に腫瘍抗原を生じる少なくとも１つの変異が存在することを確認することができる。好ましくは患者の腫瘍組織から、患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプも判定する。次いで、患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび腫瘍抗原を同じ腫瘍抗原に対して最小限の親和性を有する多数対立遺伝子とマッチングすることができる。マッチング後、患者に腫瘍抗原を標的とする癌ワクチンを投与することができる。
【００１０】
最も通常には、多数対立遺伝子タイプは、様々な民族、様々な地理的位置、様々な性別または家系の起源の多数対立遺伝子を代表するものである。好ましい実施形態では、多数対立遺伝子タイプは、複数の民族または少なくとも１つの民族で少なくとも０．１％の集団内頻度を有する。あるいは、多数対立遺伝子タイプは、複数の民族または少なくとも１つの民族で上位４分の１に入る集団内頻度を有する。このような多数対立遺伝子タイプに関しては、腫瘍抗原との親和性を複数のＨＬＡ対立遺伝子に関して比較することにより最小限の親和性を決定するのが好ましい。あるいは、１００ｎＭ以下のＫｄにより最小限の親和性を決定することができる。
【００１１】
本発明の主題の別の態様では、本発明者らは、癌の免疫療法で患者の腫瘍抗原を標的化する方法を考慮する。この方法では、患者の腫瘍組織から患者のオミクスデータを入手し、その患者のオミクスデータを用いて、癌ドライバー遺伝子に腫瘍抗原を生じる少なくとも１つの変異が存在することを確認することができる。好ましくは患者の腫瘍組織から、患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプも判定する。次いで、患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび腫瘍抗原を、少なくとも１つのタイプの癌を有すると診断され、少なくとも１つの癌治療で治療した複数の患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび変異配列とマッチングできる。マッチング後、そのマッチングに基づき、患者に癌治療を実施することができる。
【００１２】
以下の好ましい実施形態の詳細な説明および同じ番号が同じ構成要素を表す添付図面から本発明の主題の様々な目的、特徴、態様および利点がさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】癌ドライビング遺伝子およびパッセンジャー遺伝子内のネオエピトープの割合を示す棒グラフである。
【図２】安定性の異なる２種類の複合体が得られた同じＨＬＡアロタイプを有する異なるネオ抗原の分子モデリングを示す図である。
【図３】特定したネオ抗原を用いたポリトープネオ抗原ワクチンの作製、患者へのワクチン投与および患者の免疫応答のモニタリングを含むワークフローの図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ＨＬＡは、ヒトの主要組織適合複合体（ＭＨＣ）タンパク質をコードする極めて多型性の遺伝子複合体である。ヒト遺伝子では現時点で、個人間にＨＬＡ対立遺伝子の大きな多様性をもたらす４，０００を超えるＨＬＡ対立遺伝子が確認されている。ごく最近では、人口統計学的研究から、様々なＨＬＡ対立遺伝子の頻度を主要な民族、集団の地理的地域または家系の遺伝形質に基づいて層別化することが可能であることが明らかにされており、そのような民族、地理的地域または家系によくみられる癌のタイプまたは免疫関連疾患の罹患率が、それらの集団グループに高頻度で存在するＨＬＡ対立遺伝子タイプと密接な関係があることがわかる。
【００１５】
このようなＨＬＡ対立遺伝子の大きな多様性は、ＭＨＣタンパク質の抗原結合ドメインをコードする核酸セグメントの多型変異に起因する。そこで本発明者らは、異なるＨＬＡ対立遺伝子がコードする様々なＨＬＡアロタイプが原因となって癌細胞上に様々な癌抗原が異なる形で存在し、そのため同じ変異を有する腫瘍細胞に対して異なる免疫応答が誘発され得るかどうかを検討した。本発明者らは、異なるＨＬＡ対立遺伝子がコードするＨＬＡアロタイプが同じ腫瘍抗原に対して異なる結合親和性を示すことを明らかにした。本発明者らは驚くべきことに、異なるＨＬＡ対立遺伝子がコードするＨＬＡアロタイプが、癌ドライバー遺伝子の変異に由来する様々な腫瘍抗原のうち１つの腫瘍抗原との優先的な結合を示し得ることをさらに明らかにした。
【００１６】
それにより本発明者らは、患者に特異的なＨＬＡ対立遺伝子タイプを有する患者の腫瘍細胞上にみられる確率の高い腫瘍抗原を標的とすることにより、癌抗原ベースの免疫療法またはネオエピトープベースの免疫療法をさらに改善することが可能であることを発見した。本発明者らはさらに、患者のＨＬＡ対立遺伝子に関する情報を、ある集団のグループにほかよりも高頻度でみられる１つまたは複数のタイプの癌に関連するそのような集団のグループに高頻度でみられる少なくとも１つまたは複数のＨＬＡ対立遺伝子とマッチングすることにより、高い確率を判定または予測することが可能であることを発見した。
【００１７】
本明細書で使用される「腫瘍」という用語は、ヒト身体の１つまたは複数の解剖学的位置に位置付ける、または見つけることができる１つまたは複数の癌細胞、癌組織、悪性腫瘍細胞または悪性腫瘍組織を指し、これと互換的に使用される。
【００１８】
本明細書で使用される「結合する」という用語は、ＫＤが１０−６Ｍ以下または１０−７Ｍ以下という高い親和性での２分子間の相互作用を「認識する」および／または「検出する」という用語を指し、これと互換的に使用され得る。
【００１９】
本明細書で使用される「提供する」または「提供すること」という用語は、製造すること、作製すること、設置すること、使用可能にすること、または使用可能な状態にすることのうちのいずれかの行為を指し包含する。
【００２０】
癌ドライバー遺伝子および変異
本明細書で使用される腫瘍抗原は、腫瘍細胞に発現し、腫瘍細胞表面に発現すると患者に免疫応答を誘発し得る任意のペプチド抗原または非ペプチド抗原（例えば、脂質抗原など）を包含する。腫瘍抗原は癌ドライバー遺伝子または癌パッセンジャー遺伝子によってコードされるものであり得ることが考慮される。本明細書で使用される癌ドライバー遺伝子は、変異（１つまたは複数）が細胞増殖、好ましくは腫瘍細胞増殖を誘発または促進する遺伝子を指す。したがって、例えば、癌ドライバー遺伝子は、癌抑制遺伝子、発癌遺伝子、受容体遺伝子、１つもしくは複数のシグナル伝達遺伝子、転写調節遺伝子または細胞周期関連遺伝子であり得る。これに対し、癌パッセンジャー遺伝子は、変異（１つまたは複数）が細胞増殖、好ましくは正味の細胞増殖を直接誘発することも促進することもない遺伝子を指す。例えば、パッセンジャー遺伝子は、細胞代謝、輸送に関与するある種の遺伝子、細胞内小器官構造遺伝子などを包含し得る。
【００２１】
図１に示されるように、腫瘍抗原（例えば、ネオ抗原）の大部分はパッセンジャー遺伝子に由来することがわかり、腫瘍抗原のうち１０％を大幅に下回るものが癌ドライバー遺伝子に由来することがわかる。癌ドライバー遺伝子抗原の割合は少ないが、癌ドライバー遺伝子の標的化は、癌ドライバーがコードするタンパク質に対する免疫応答が、腫瘍細胞に対する細胞ベースの細胞毒性効果を促進するのみならず、癌ドライバー遺伝子がコードするタンパク質に対する機能的干渉も促進することから、治療効果の増強をもたらすと考えられることが考慮される。例えば、癌ドライバー遺伝子がＫＩＴ（マスト細胞／幹細胞増殖因子受容体）であり、腫瘍抗原を含む場合、ＫＩＴ腫瘍抗原と結合する抗体は、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞またはＴ細胞による細胞傷害性の破壊のためにタンパク質をタグ付し得るのみならず、受容体経路を介するシグナル伝達も阻害し、ひいては癌ドライバー機能を阻害し得る。したがって、免疫療法で標的とするのに最も好ましい腫瘍抗原は、既知の、または予測される変異を有する、既知の、予測される、または疑わしい癌ドライバー遺伝子がコードするタンパク質またはポリペプチド内に位置する腫瘍抗原であると思われる。
【００２２】
腫瘍ドライバー遺伝子が少なくとも１つまたは複数の癌のタイプと関連し、このため、ある癌ドライブ遺伝子の１つまたは複数の変異が、あるタイプの癌に別のタイプの癌よりもみられることが考慮される。例えば、乳癌患者の乳房腫瘍には、他のタイプの癌よりもＢＲＣＡ１遺伝子の変異が高頻度でみられる。適切な癌のタイプとしては、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＥＳＣ、ＣＯＡＤ、ＤＬＢＣ、ＧＢＭ、ＨＮＳＣ、ＫＩＣＨ、ＫＩＲＣ、ＫＩＲＰ、ＬＡＭＬ、ＬＧＧ、ＬＩＨＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＥＡＤ、ＳＡＲＣ、ＳＫＣＭ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡおよびＵＣＥＣが挙げられる。
【００２３】
ある遺伝子が癌ドライバー遺伝子であると同定すること、または他の方法で判定する（例えば、予測する）ことに関して、様々な方法および予測アルゴリズムが当該技術分野で知られており、本明細書で使用するのに適していると考えられる。例えば、適切なアルゴリズムとしては、ＭｕｔｓｉｇＣＶ（Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４，５０５（７４８４）：４９５−５０１）、ＡｃｔｉｖｅＤｒｉｖｅｒ（Ｍｏｌ  Ｓｙｓｔ  Ｂｉｏｌ  ２０１３，９：６３７）、ＭｕＳｉＣ（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ  ２０１２，２２（８）：１５８９−１５９８）、ＯｎｃｏｄｒｉｖｅＣｌｕｓｔ（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２０１３，２９（１８）：２２３８−２２４４）、ＯｎｃｏｄｒｉｖｅＦＭ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ２０１２，４０（２１）：ｅ１６９）、ＯｎｃｏｄｒｉｖｅＦＭＬ（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２０１６，１７（１）：１２８）、Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ（ＴＵＳＯＮ）（Ｃｅｌｌ  ２０１３，１５５（４）：９４８−９６２）、２０／２０＋（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ＫａｒｃｈｉｎＬａｂ／２０２０ｐｌｕｓ）およびｏｎｃｏｄｒｉｖｅＲＯＬＥ（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（２０１４）３０（１７）：ｉ５４９−ｉ５５５）が挙げられる。
【００２４】
癌ドライバー遺伝子は確率論的経路解析ツールを用いて特定することも可能であり、特に好ましいツールとしては、ＰＡＲＡＤＩＧＭ（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２０１０，ｖｏｌ．２６（ｐｇ．ｉ２３７−ｉ２４５））が挙げられる。ＰＡＲＡＤＩＧＭは、観察結果Ｄのデータセットから推論結果を導くことにより遺伝子経路図φにおける遺伝子の活性を評価するものである。経路図φには隠れた遺伝子発現変数、それに対応する観察データならびに任意の調節入力および出力の間のつながりが記載されている。変数は、相互に関係する変数を拘束する確率論的依存性をコードする諸因子によって互いにつながっている。次いで、ＰＡＲＡＤＩＧＭはφから導き出された因子グラフに確率伝播アルゴリズムを用いて、遺伝子発現、コピー数および遺伝子相互作用を組み合わせることにより、各遺伝子、複合体、タンパク質ファミリーおよび細胞プロセスの推定経路レベル（ＩＰＬ）を計算する。正のＩＰＬは、遺伝子が腫瘍において活性である（したがって、癌ドライバー遺伝子であり得る）可能性の高さを示し、負のＩＰＬは、遺伝子が腫瘍において正常に比して不活性である可能性の高さを示す。このような方法は、他の箇所（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（２０１２）２８（１８）：ｉ６４０−ｉ６４６）に記載されているように、ある遺伝子の活性の下流で観察された結果をその調節入力から予測される結果と比較して得られる洞察に基づくＳｈｉｆｔ（ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＳＨＩＦＴ）スコアを算出することにより、さらに精度を高めることができる。
【００２５】
上記のものに代えて、またはこれに加えて、癌ドライバー遺伝子の特定には、既知の癌ドライバー遺伝子およびそれに関連する特定の癌に関する様々な情報源を用いてもよい。例えば、ドライバー変異のＩｎｔｏｇｅｎ  Ｃａｔａｌｏｇ（２０１６．５；ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｉｎｔｏｇｅｎ．ｏｒｇ）には、２８の腫瘍タイプからなる汎癌コホートの６，７９２のエクソーム全体を対象にＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｅｒにより実施したドライバー解析の結果が含まれている。最新の臨床データおよび実験データから検証済みの発癌性変異が特定されるのに対し、重要性が明らかにされていない変異の作用はＯｎｃｏｄｒｉｖｅＭＵＴ法により予測される。同様に、Ｉｎｔｏｇｅｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｉｖｅｒｓ  Ｄａｔａｂａｓｅ（２０１４．１２；ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｉｎｔｏｇｅｎ．ｏｒｇ）には、Ｒｕｂｉｏ−ＰｅｒｅｚおよびＴａｍｂｏｒｅｒｏら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７（２０１５），ｐｐ．３８２−３９６）でドライバーであると同定された遺伝子に関する情報が含まれている。
【００２６】
癌ドライバー遺伝子の例示的リストを表１に示す。
【表１】
2020507557.tif 000002
2020507557.tif 000003
【００２７】
特定の癌に対するものであり、本明細書に示される教示とともに用いるのに適したさらなる例示的癌ドライバー遺伝子としては、以下のものが挙げられる：
【００２８】
ＡＬＬ（急性リンパ球性白血病）ドライバー遺伝子としては、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ３、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＫＲＡＳ、ＮＦ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＥＮ、ＲＢ１、ＲＰＬ５、ＳＨ２Ｂ３およびＴＰ５３が挙げられる。
【００２９】
ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）ドライバー遺伝子としては、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＣＢＦＢ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＤ４、ＣＵＬ１、ＤＩＳ３、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＺＨ２、ＦＬＴ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＥＤ１２、ＮＦ１、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＨＦ６、ＰＲＰＦ８、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＴＡＧ２、ＳＵＺ１２、ＴＥＴ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１およびＷＴ１が挙げられる。
【００３０】
ＢＬＣＡ（膀胱癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＳＬ６、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＧ１、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＨＮＡＫ、ＡＨＲ、ＡＮＫ３、ＡＰＣ、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＡＰ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＣＬＡＦ１、ＢＣＯＲ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＣＡＤ、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＴ、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ３、ＣＨＤ９、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ１、ＣＯＰＳ２、ＣＳＤＥ１、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＬＧ１、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ１、ＥＬＦ３、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＣＣ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＴ１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＫＢＰ５、ＦＬＴ３、ＦＮ１、ＦＵＳ、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＳ、ＧＯＬＧＡ５、ＧＰＳ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＲＥＢ２、ＩＲＳ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＥＡＰ１、ＫＬＦ６、ＬＩＭＡ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ２４、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＴＯＲ、ＭＹＨ１０、ＭＹＨ１１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＮＣＦ２、ＮＣＯＲ２、ＮＤＲＧ１、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲＡＳ、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＡＳＡ１、ＲＢ１、ＲＢＭ５、ＲＨＯＡ、ＲＰＳＡＰ５８、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ａ３、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦＰＱ、ＳＭＡＤ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ４、ＳＵＺ１２、ＴＡＦ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＧＦＢＲ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＮＰＯ１、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＴＳＣ１、ＴＸＮＩＰ、ＺＦＰ３６Ｌ２、ＺＭＹＭ２およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００３１】
ＢＲＣＡ（乳癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ６、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＦＦ４、ＡＨＮＡＫ、ＡＫＡＰ９、ＡＫＴ１、ＡＮＫ３、ＡＰＣ、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ４Ｂ、ＡＲＮＴＬ、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＳＰＭ、ＡＴＦ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＣＯＲ、ＢＭＰＲ２、ＢＮＣ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＡＤ、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＴ、ＣＢＦＢ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ４、ＣＨＤ９、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ３、ＣＳＤＥ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＣＦ、ＣＵＬ１、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＩＳ３、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ１、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＣＣ２、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、ＦＵＳ、Ｇ３ＢＰ２、ＧＡＴＡ３、ＧＯＬＧＡ５、ＧＰＳ２、ＨＣＦＣ１、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＦ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＴＳＮ１、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＥＡＰ１、ＫＬＦ４、ＫＲＡＳ、ＬＣＰ１、ＬＰＨＮ２、ＬＲＰ６、ＭＡＣＦ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＸ、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ２３、ＭＥＤ２４、ＭＧＡ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＬＬＴ４、ＭＳＲ１、ＭＴＯＲ、ＭＵＣ２０、ＭＹＢ、ＭＹＨ１１、ＭＹＨ１４、ＭＹＨ９、ＮＣＯＲ１、ＮＤＲＧ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＲＡＳ、ＮＳＤ１、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＺ、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＰＲＵ、ＲＢ１、ＲＢＢＰ７、ＲＢＭ５、ＲＦＣ４、ＲＨＥＢ、ＲＰＧＲ、ＲＰＬ５、ＲＵＮＸ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦＰＱ、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＧＡＰ１、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＩＰ１、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ４、ＳＵＺ１２、ＳＶＥＰ１、ＴＡＦ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＦＤＰ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＮＰＯ１、ＴＯＭ１、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＺＦＰ３６Ｌ１およびＺＦＰ３６Ｌ２が挙げられる。
【００３２】
ＣＬＬ（慢性リンパ球性白血病）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＴＧ１、ＡＮＫ３、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、ＢＣＯＲ、ＣＬＳＰＮ、ＣＮＯＴ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＤＤＸ３Ｘ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＨＮＲＰＤＬ、ＩＤＨ１、ＩＲＦ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＲＡＳ、ＭＥＤ１２、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＴＯＲ、ＭＹＤ８８、ＮＣＯＲ１、ＮＦ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲＡＳ、ＰＢＲＭ１、ＰＬＣＢ１、ＲＢ１、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＴＡＧ２、ＴＰ５３およびＸＰＯ１が挙げられる。
【００３３】
ＣＭ（皮膚黒色腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＴＧ１、ＡＣＴＧ２、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＦＦ４、ＡＨＣＴＦ１、ＡＨＮＡＫ、ＡＨＲ、ＡＫＴ１、ＡＮＫ３、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＡＰ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＡＰ２９、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ２、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＰＭ、ＡＴＦ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＲＸ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＰ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＣＬＡＦ１、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ２、ＢＮＣ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＷＤ１、Ｃ１５ｏｒｆ５５、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＴ、ＣＡＴ、ＣＢＦＢ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ３、ＣＨＤ６、ＣＨＤ９、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＣＣ１、ＣＬＯＣＫ、ＣＬＳＰＮ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＰＳ２、ＣＲＴＣ３、ＣＳＤＡ、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＣＹＬＤ、ＣＹＴＨ４、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＬＧ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＩＦ４Ｇ３、ＥＬＦ１、ＥＬＦ３、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＢＢ３、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＣＲＬ４、ＦＧＦＲ３、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、ＦＸＲ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＡＴＡ３、ＧＮＧ２、ＧＯＬＧＡ５、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ９、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＦ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＲＥＢ２、ＩＲＦ７、ＩＴＧＡ９、ＩＴＳＮ１、ＪＭＹ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＬＦ４、ＫＬＦ６、ＫＲＡＳ、ＬＣＰ１、ＬＤＨＡ、ＬＮＰＥＰ、ＬＲＰ６、ＬＲＰＰＲＣ、ＭＡＧＩ２、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＴ２Ａ、ＭＣＭ３、ＭＣＭ８、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１７、ＭＥＤ２４、ＭＥＮ１、ＭＦＮＧ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ３、ＭＳＲ１、ＮＣＦ２、ＮＣＫＡＰ１、ＮＣＯＲ１、ＮＤＲＧ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＡＴＣ４、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＲＡＳ、ＮＴＮ４、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＣＤＨ１８、ＰＥＲ１、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＯＭ１２１、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＲＸ１、ＰＳＭＡ６、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＲＡＣ１、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ２３Ｂ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＡ２、ＲＢ１、ＲＢＢＰ７、ＲＧＳ３、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＨＯＴ１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ５、ＲＴＮ４、ＲＵＮＸ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ａ３、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦＰＱ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＵＲＦ２、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＯＸ９、ＳＰＯＰ、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ１１、ＳＵＺ１２、ＳＶＥＰ１、ＳＹＫ、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＯＫ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ４、ＴＦＤＰ１、ＴＦＤＰ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＪＰ２、ＴＮＰＯ１、ＴＰ５３、ＴＲＥＲＦ１、ＵＳＰ６、ＶＨＬ、ＶＩＭ、ＷＡＳＦ３、ＷＩＰＦ１、ＷＮＫ１、ＷＴ１、ＸＲＮ１、ＹＢＸ１、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、ＺＦＰ３６Ｌ２、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ６３８およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００３４】
ＣＯＲＥＡＤ（結腸直腸腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ６、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＫＡＰ９、ＡＰＣ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＮＴＬ、ＡＳＰＭ、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＸＩＮ２、ＢＣＯＲ、ＢＭＰＲ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＷＤ１、ＣＡＤ、ＣＡＳＰ８、ＣＤＣ７３、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ４、ＣＨＤ９、ＣＬＳＰＮ、ＣＮＯＴ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ１、ＤＩＳ３、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＬＦ３、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＢＸＷ７、ＦＮ１、ＦＯＸＰ１、ＦＸＲ１、ＧＡＴＡ３、ＧＮＡＳ、ＧＯＬＧＡ５、ＩＤＨ２、ＩＴＳＮ１、ＫＲＡＳ、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ２４、ＭＧＡ、ＭＬＬ２、ＭＳＲ１、ＭＹＨ１０、ＮＦ１、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＲＡＳ、ＮＴＮ４、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＣＢＰ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＢＭ１０、ＲＴＮ４、ＲＵＮＸ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＳ２、ＳＯＸ９、ＳＲＧＡＰ３、ＳＴＡＧ２、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＦ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＷＩＰＦ１、ＷＴ１およびＺＣ３Ｈ１１Ａが挙げられる。
【００３５】
ＤＬＢＣ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＴＢ、ＡＫＡＰ９、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＨＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＢＸＯ１１、ＭＬＬ２、ＭＹＣ、ＳＭＡＲＣＡ４およびＴＰ５３が挙げられる。
【００３６】
ＥＳＣＡ（食道癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ６、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＨＲ、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＮＴＬ、ＡＳＰＭ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＢＡＰ１、ＢＣＬＡＦ１、ＢＬＭ、ＢＰＴＦ、ＣＡＰＮ７、ＣＤＨ１、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ４、ＣＩＣ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＤＤＸ５、ＤＬＧ１、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ３、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＣＣ２、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＬＴ３、ＨＧＦ、ＨＬＡ−Ｂ、ＩＲＥＢ２、ＩＲＳ２、ＩＴＳＮ１、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ６Ａ、ＬＲＰ６、ＭＡＣＦ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＬＬ２、ＭＳＲ１、ＭＴＯＲ、ＮＣＫＡＰ１、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＳＤ１、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＢＭ１０、ＲＨＯＡ、ＲＴＮ４、ＳＥＴＤ２、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨＭＴ１、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ９、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＧＡＰ３、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＦ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＸ３、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＷＴ１、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、ＺＦＰ３６Ｌ２およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００３７】
ＧＢＭ（多形神経膠芽腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＤ８、ＡＤＡＭ１０、ＡＫＡＰ９、ＡＮＫ３、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＴＲＸ、ＢＡＰ１、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＣＡＤ、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ１、ＣＨＤ８、ＣＬＯＣＫ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ１、ＣＳＤＥ１、ＣＵＬ１、ＤＩＳ３、ＥＧＦＲ、ＥＺＨ２、ＦＡＴ１、ＦＮ１、ＨＤＡＣ９、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＩＤＨ１、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＲＡＳ、ＬＲＰ６、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＸ、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＬＬ、ＮＣＦ２、ＮＣＯＲ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ１、ＮＦＡＴＣ４、ＮＲ２Ｆ２、ＮＵＰ１０７、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＲＰＦ８、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＢ１、ＲＰＬ５、ＲＰＳＡＰ５８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＯＳ１、ＳＯＸ９、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴＡＧ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＪＰ１、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＷＴ１およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００３８】
ＨＣ（肝細胞癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＰＣ、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＲＸ、ＢＬＭ、ＢＰＴＦ、ＣＥＰ２９０、ＣＮＯＴ１、ＣＴＮＮＢ１、ＦＬＴ３、ＩＤＨ１、ＩＴＳＮ１、ＭＡＣＦ１、ＭＬＬ３、ＭＹＨ１０、ＮＦ１、ＮＦＡＴＣ４、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＢＲＭ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＲＴＮ４、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ｂ１、ＴＢＬ１ＸＲ１およびＴＰ５３が挙げられる。
【００３９】
ＨＮＳＣ（頭頸部扁平上皮癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＤ８、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＧ１、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭ１０、ＡＨＲ、ＡＫＴ１、ＡＰＡＦ１、ＡＰＣ、ＡＲＦＧＡＰ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＴＩＣ、ＡＴＭ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＰ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＣＬ１１Ａ、ＢＭＰＲ２、ＢＮＣ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＷＤ１、ＣＡＤ、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ９、ＣＩＩＴＡ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＮＯＴ４、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ１、ＣＵＬ３、ＣＹＬＤ、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＩＣＥＲ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＬＦ１、ＥＬＦ４、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ２、ＥＺＨ２、ＦＡＴ１、ＦＡＴ２、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＬＴ３、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＳ、ＧＰＳＭ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰＡ８、ＩＲＥＢ２、ＩＲＦ６、ＩＲＳ２、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＬＦ６、ＬＡＭＡ２、ＬＰＨＮ２、ＭＡＣＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＥＤ１７、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＮ１、ＭＧＡ、ＭＧＭＴ、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＳＲ１、ＭＴＯＲ、ＭＵＣ２０、ＭＹＨ９、ＮＣＦ２、ＮＣＫＡＰ１、ＮＣＯＲ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ１、ＮＦＡＴＣ４、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＳＤ１、ＮＵＰ１０７、ＰＡＢＰＣ３、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＰＲＰＦ８、ＰＲＲＸ１、ＰＳＩＰ１、ＲＡＣ１、ＲＡＤ２１、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＨＯＡ、ＲＰＬ２２、ＲＰＳＡＰ５８、ＲＵＮＸ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＦ３Ｂ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ９、ＳＰＯＰ、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＩＰ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ４、ＴＦＤＰ１、ＴＦＤＰ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＪＰ２、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＴＲＩＰ１０、Ｕ２ＡＦ１、ＷＨＳＣ１、ＺＣ３Ｈ１１ＡおよびＺＮＦ７５０が挙げられる。
【００４０】
ＬＧＧ（低悪性度神経膠腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＴＲＸ、ＣＡＤ、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＤＤＸ３Ｘ、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＴ１、ＦＵＢＰ１、ＨＧＦ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＡＸ、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＴ、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＴＯＲ、ＮＣＯＲ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＯＴＣＨ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＳＡ１、ＲＢ１、ＳＥＴＤ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＡＦ１、ＴＣＦ１２、ＴＪＰ１、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ２９２およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００４１】
ＬＵＡＤ（肺腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＤ８、ＡＣＯ１、ＡＣＴＧ１、ＡＣＴＧ２、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＫＴ１、ＡＲＦＧＡＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＢＡＰ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＷＤ１、ＣＡＰＮ７、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＮＯＴ３、ＣＮＯＴ４、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＰＳ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＮＫＬ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＣＹＬＤ、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＦＴＵＤ２、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＣＣ２、ＥＺＨ２、ＦＡＴ１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＵＢＰ１、ＦＸＲ１、Ｇ３ＢＰ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＩ１、ＧＮＧ２、ＧＰＳＭ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＲＥＢ２、ＩＲＳ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＬＦ６、ＫＲＡＳ、ＬＣＰ１、ＬＤＨＡ、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＸ、ＭＥＤ１７、ＭＥＤ２４、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＬＬ３、ＭＭＰ２、ＭＳＲ１、ＭＹＢ、ＭＹＨ１０、ＮＣＫ１、ＮＣＫＡＰ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＮ４、ＮＴＲＫ２、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ａ、ＰＲＰＦ８、ＰＲＲＸ１、ＰＳＭＡ６、ＰＳＭＤ１１、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２３Ｂ、ＲＡＳＡ１、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＢＭ５、ＲＨＥＢ、ＲＴＮ４、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦＰＱ、ＳＨＭＴ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ９、ＳＰＲＲ３、ＳＴＡＧ１、ＳＴＩＰ１、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ４、ＳＶＥＰ１、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ４、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＦＤＰ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＰＯ１、ＴＯＭ１、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＵＰＦ３Ｂ、ＺＭＹＭ２およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００４２】
ＬＵＳＣ（肺小細胞癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＢＬ２、ＡＣＡＤ８、ＡＣＯ１、ＡＣＳＬ６、ＡＣＴＧ２、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＮＴＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＬＭ、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＯＣＫ、ＣＮＯＴ３、ＣＮＯＴ４、ＣＯＰＳ２、ＣＳＤＡ、ＣＳＤＥ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＴＴＮ、ＣＵＬ１、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨＸ１５、ＤＨＸ９、ＤＬＧ１、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＬＦ１、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＺＨ２、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＭＲ１、ＦＮ１、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、ＦＸＲ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＡＴＡ３、ＧＮＡＩ１、ＧＯＬＧＡ５、ＧＰＳＭ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＦ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＲＥＢ２、ＩＲＳ２、ＩＴＳＮ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＥＤ１７、ＭＥＤ２４、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＵＣ２０、ＭＹＢ、ＮＣＦ２、ＮＣＫ１、ＮＤＲＧ１、ＮＦ１、ＮＦＡＴＣ４、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲ４Ａ２、ＮＴＮ４、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＡＸ５、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＰＲＰＦ８、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＡＳＡ１、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＧＳ３、ＲＰＬ５、ＲＴＮ４、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＦ３Ａ３、ＳＦ３Ｂ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＧＡＰ３、ＳＴＡＧ１、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ４、ＳＵＺ１２、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＦＤＰ１、ＴＦＤＰ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＨＲＡＰ３、ＴＪＰ２、ＴＮＰＯ１、ＴＯＭ１、ＴＰ５３、ＵＰＦ３Ｂ、ＷＩＰＦ１、ＷＴ１、ＺＣ３Ｈ１１ＡおよびＺＦＰ３６Ｌ２が挙げられる。
【００４３】
ＭＢ（髄芽腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＢＣＬＡＦ１、ＢＣＯＲ、ＣＣＡＲ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＴＮＮＢ１、ＤＤＸ３Ｘ、ＦＢＸＷ７、ＦＭＲ１、ＫＤＭ６Ａ、ＭＧＡ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＮＦ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＴＣＨ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＯ、ＴＡＦ１、ＴＣＦ４およびＴＰ５３が挙げられる。
【００４４】
ＭＭ（多発性骨髄腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＰＣ、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ２、ＢＲＡＦ、ＣＡＳＰ８、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ９、ＤＤＸ３Ｘ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＸＲ１、ＫＲＡＳ、ＭＥＣＯＭ、ＮＦ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＤ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＳＦ３Ｂ１およびＴＰ５３が挙げられる。
【００４５】
ＮＢ（神経芽腫）ドライバー遺伝子としては、ＡＨＲ、ＡＬＫ、ＡＮＫ３、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＣＥＰ２９０、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＩＦ２Ｃ３、ＫＬＦ４、ＬＲＰ６、ＭＡＣＦ１、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＴ、ＭＬＬ２、ＭＹＣＮ、ＮＦ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲＡＳ、ＰＢＲＭ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＴＰＮ１１、ＳＴＡＧ１、ＴＡＦ１およびＴＲＩＯが挙げられる。
【００４６】
ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＫＡＰ９、ＡＰＣ、ＨＧＦ、ＫＡＬＲＮ、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＭＬＬ３、ＲＢ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＭＡＲＣＡ４およびＴＰ５３が挙げられる。
【００４７】
ＯＶ（卵巣癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＴＧ１、ＡＦＦ４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＳＰＭ、ＡＴＦ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＢＡＰ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＡＳＰ１、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＫ１２、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ４、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＳＤＥ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ２、ＤＤＸ５、ＤＬＧ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＲＢＢ２ＩＰ、Ｆ８、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＦＭＲ１、ＧＮＡＳ、ＧＯＬＧＡ５、ＧＰＳ２、ＨＤＡＣ３、ＨＧＦ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＴＳＮ１、ＫＲＡＳ、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ２、ＭＹＨ１０、ＮＣＫＡＰ１、ＮＤＲＧ１、ＮＦ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲ４Ａ２、ＮＲＡＳ、ＮＳＤ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＴＥＮ、ＲＢ１、ＲＨＯＡ、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤＢ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＯＳ１、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＴＢＸ３、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＦＤＰ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＪＰ１、ＴＯＭ１、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯおよびＹＢＸ１が挙げられる。
【００４８】
ＰＡＡＤ（膵臓腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＨＮＡＫ、ＡＮＫ３、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＴＭ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＰＣ１、ＫＲＡＳ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＬＬ３、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＧＦＢＲ２およびＴＰ５３が挙げられる。
【００４９】
ＰＲＡＤ（前立腺腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＤＣＹ１、ＡＨＮＡＫ、ＡＫＡＰ９、ＡＰＣ、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＡＰ３、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＴＩＣ、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＢＣＬＡＦ１、ＢＣＯＲ、ＢＮＣ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＣＡＳＰ１、ＣＡＴ、ＣＤＣ２７、ＣＤＨ１、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ３、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ２、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ３、ＣＮＴＮＡＰ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＰ３００、ＥＲＣＣ２、ＦＡＴ１、ＦＧＦＲ２、ＦＩＰ１Ｌ１、ＦＮ１、ＦＲＧ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＳ、ＨＧＦ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＨＳＰＡ８、ＩＤＨ１、ＩＲＳ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＥＡＰ１、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＬＬ２、ＭＹＨ１０、ＮＡＰ１Ｌ１、ＮＫＸ３−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＵＰ９８、ＰＣＤＨ１８、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＬＸＮＡ１、ＰＲＰＦ８、ＰＴＥＮ、ＲＰＳＡＰ５８、ＳＣＡＩ、ＳＥＴＤＢ１、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＰＯＰ、ＳＶＥＰ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＨＲＡＰ３、ＴＪＰ１、ＴＪＰ２、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＮＴ５Ａ、ＺＦＨＸ３およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００５０】
ＲＣＣＣ（腎明細胞癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＯ１、ＡＣＴＧ１、ＡＨＲ、ＡＫＴ１、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＦ１、ＡＴＭ、ＢＡＰ１、ＢＣＬＡＦ１、ＢＣＯＲ、ＢＭＰＲ２、ＣＡＤ、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＨＥＫ２、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ３、ＣＮＯＴ４、ＣＯＰＳ２、ＣＳＤＡ、ＣＴＣＦ、ＣＵＬ１、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ１、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＺＨ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＬＴ３、ＦＭＲ１、ＦＵＳ、Ｇ３ＢＰ２、ＨＤＡＣ９、ＨＬＦ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＩＤＨ１、ＩＴＳＮ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＥＡＰ１、ＬＣＰ１、ＬＰＨＮ２、ＬＲＰ６、ＭＡＸ、ＭＥＤ１７、ＭＥＤ２４、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＫＬ１、ＭＬＬ３、ＭＴＯＲ、ＮＣＯＲ１、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＴＮ４、ＮＵＰ９８、ＰＡＢＰＣ１、ＰＢＲＭ１、ＰＣＤＨ１８、ＰＣＳＫ６、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＳＭＡ６、ＰＳＭＥ３、ＰＴＥＮ、ＲＡＳＡ１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ５、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＴＤ２、ＳＨＭＴ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ９、ＳＲＧＡＰ３、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＣＦ１２、ＴＪＰ１、ＴＪＰ２、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＲＩＯ、ＶＨＬ、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＴ１、ＺＦＰ３６Ｌ２およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００５１】
ＳＣＬＣ（小細胞肺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＨＮＡＫ、ＡＨＲ、ＡＫＡＰ９、ＡＮＫ３、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＳＰＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＣＬＡＦ１、ＢＭＰＲ２、ＢＮＣ２、ＢＲＷＤ１、ＣＣＴ５、ＣＤＫ１２、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＥＫ２、ＣＬＳＰＮ、ＣＲＥＢＢＰ、ＤＩＣＥＲ１、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＰ３００、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＴ１、ＦＮ１、ＧＮＡＳ、ＨＧＦ、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＩＴＳＮ１、ＫＡＬＲＮ、ＫＤＭ６Ａ、ＭＥＤ１２、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＮＤＡ、ＭＳＲ１、ＭＴＯＲ、ＭＹＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＮＦ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲ４Ａ２、ＮＵＰ１０７、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＢ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＰＴＡＮ１、ＴＡＦ１、ＴＢＸ３、ＴＪＰ１、ＴＰ５３およびＺＣ３Ｈ１１Ａが挙げられる。
【００５２】
ＳＴＡＤ（胃腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＤ８、ＡＣＳＬ６、ＡＣＴＧ２、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭ１０、ＡＦＦ４、ＡＫＡＰ９、ＡＮＫ３、ＡＰＣ、ＡＱＲ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ４Ａ、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＢＡＰ１、ＢＣＯＲ、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＣＡＤ、ＣＡＰＮ７、ＣＡＳＰ８、ＣＡＴ、ＣＣＡＲ１、ＣＣＴ５、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＰ２９０、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ３、ＣＨＥＫ２、ＣＬＡＳＰ２、ＣＬＯＣＫ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ４、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＰＳ２、ＣＳＤＡ、ＣＳＤＥ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＣＹＬＤ、ＤＤＸ５、ＤＨＸ１５、ＤＩＳ３、ＤＬＧ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＬＦ３、ＥＰＨＡ１、ＥＲＢＢ２ＩＰ、ＥＲＣＣ２、ＥＺＨ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＳ、ＦＧＦＲ２、ＦＬＴ３、ＦＯＸＰ１、ＦＵＢＰ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＡＴＡ３、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＩ１、ＧＯＬＧＡ５、ＨＤＡＣ３、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＩＲＥＢ２、ＩＲＦ２、ＩＲＳ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＬＦ４、ＫＬＦ６、ＫＲＡＳ、ＬＣＰ１、ＬＰＨＮ２、ＭＡＣＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ１７、ＭＥＴ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＳＲ１、ＭＹＨ１１、ＭＹＨ９、ＮＡＰ１Ｌ１、ＮＣＫ１、ＮＣＫＡＰ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ４Ａ２、ＮＳＤ１、ＮＵＰ１０７、ＮＵＰ９８、ＰＣＳＫ５、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＯＬＲ２Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＲＲＸ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＦ、ＰＴＰＲＵ、ＲＡＤ２１、ＲＡＳＡ１、ＲＢＢＰ７、ＲＢＭ５、ＲＨＯＡ、ＲＰＬ２２、ＲＴＮ４、ＲＵＮＸ１、ＳＥＴＤ２、ＳＦ３Ｂ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、ＳＯＸ９、ＳＰＯＰ、ＳＲＧＡＰ３、ＳＴＡＲＤ１３、ＳＴＩＰ１、ＳＴＫ４、ＳＵＺ１２、ＴＡＦ１、ＴＡＯＫ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＦ４、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＦＤＰ１、ＴＨＲＡＰ３、ＴＪＰ１、ＴＪＰ２、ＴＮＰＯ１、ＴＮＰＯ２、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＷＩＰＦ１、ＷＴ１、ＺＣ３Ｈ１１ＡおよびＺＭＹＭ２が挙げられる。
【００５３】
ＴＨＣＡ（甲状腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＨＮＡＫ、ＡＫＡＰ９、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＩＤ２、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ１２、ＣＨＤ３、ＣＴＮＮＢ１、ＤＩＣＥＲ１、ＥＩＦ１ＡＸ、ＧＮＡＳ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＬＤＨＡ、ＭＬＬ、ＭＬＬ３、ＮＣＫ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＤ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＲＰＦ８、ＰＴＥＮ、ＲＰＳＡＰ５８、ＴＪＰ１、ＴＰ５３、ＴＲＩＯ、ＷＩＰＦ１およびＺＣ３Ｈ１１Ａが挙げられる。
【００５４】
ＵＣＥＣ（子宮体類内膜腺癌）ドライバー遺伝子としては、ＡＣＡＣＡ、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＧ１、ＡＨＲ、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＮＫ３、ＡＲＡＰ３、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＲＨＧＥＦ６、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲＮＴＬ、ＡＴＦ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＸＩＮ１、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＣＬＡＦ１、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＣＡＰＮ７、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＴ、ＣＡＴ、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＨＤ３、ＣＨＤ４、ＣＨＤ９、ＣＨＥＫ２、ＣＬＯＣＫ、ＣＬＴＣ、ＣＮＯＴ４、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＴＮＮＤ１、ＣＵＬ１、ＣＵＸ１、ＤＥＰＤＣ１Ｂ、ＤＨＸ１５、ＤＨＸ３５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ３、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ２、ＦＬＴ３、ＦＯＸＡ２、ＦＵＢＰ１、ＦＸＲ１、Ｇ３ＢＰ２、ＧＮＡＩ１、ＧＰＳ２、ＧＰＳＭ２、ＨＤＡＣ３、ＨＧＦ、ＩＤＨ１、ＩＮＧ１、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰＬ１、ＩＲＥＢ２、ＫＤＭ６Ａ、ＫＬＦ４、ＫＲＡＳ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＸ、ＭＥＤ１７、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＫＬ１、ＭＬＨ１、ＭＬＨ３、ＭＵＣ２０、ＭＹＢ、ＭＹＨ１０、ＮＣＦ２、ＮＣＫＡＰ１、ＮＣＯＲ１、ＮＤＲＧ１、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲＡＳ、ＮＵＰ９３、ＰＣＤＨ１８、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＬＣＧ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ａ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＰＲＰＦ８、ＰＲＲＸ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ２３Ｂ、ＲＢＢＰ７、ＲＢＭ５、ＲＨＥＢ、ＲＯＢＯ２、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ５、ＲＴＮ４、ＲＵＮＸ１、ＳＥＣ３１Ａ、ＳＨＭＴ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＯＸ１７、ＳＰＯＰ、ＳＲＧＡＰ３、ＳＴＩＰ１、ＳＵＺ１２、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＦＤＰ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＶＨＬ、ＷＩＰＦ１、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、ＺＦＨＸ３、ＺＦＰ３６Ｌ２、ＺＭＹＭ２およびＺＮＦ８１４が挙げられる。
【００５５】
癌ドライバー抗原の特定には任意の適切な方法および情報源が考慮される。１つの考慮される方法では、好ましくは患者の腫瘍材料（例えば、新鮮な生検試料、凍結またはその他の方法で保存した組織または細胞試料、循環血中腫瘍細胞、エキソソーム、様々な体液（特に血液）など）を用いる工程で、癌ドライバー抗原またはネオエピトープを特定することができる。次いで、患者の試料にオミクス解析を実施して、オミクスデータ、最も通常にはゲノミクスデータ（例えば全ゲノム配列データ、全エクソームデータなど）、トランスクリプトミクスデータ（特にＲＮＡｓｅｑデータ）および／またはプロテオミクスデータ（定性データであっても定量データであってもよい）を入手することができる。したがって、適切なオミクス解析の方法には、核酸シーケンシング、具体的には、ＤＮＡで実施するＮＧＳ法（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａシーケンシング、ｉｏｎ  ｔｏｒｒｅｎｔシーケンシング、４５４パイロシーケンシング、ナノポアシーケンシングなど）、ＲＮＡシーケンシング（例えば、ＲＮＡｓｅｑ、逆転写に基づくシーケンシングなど）およびタンパク質シーケンシングまたは質量分光測定法に基づくシークエンシング（例えば、ＳＲＭ、ＭＲＭ、ＣＲＭなど）が含まれる。
【００５６】
本発明の主題の１つの特に好ましい態様では、腫瘍およびマッチした正常試料の両方について全ゲノムシーケンシングおよび／またはエクソームシーケンシング（通常、少なくとも１０×、より通常には少なくとも２０×のカバレッジ深度）によりＤＮＡ解析を実施する。あるいは、事前の配列決定から既に確立された配列記録（例えば、ＳＡＭファイル、ＢＡＭファイル、ＦＡＳＴＡファイル、ＦＡＳＴＱファイルまたはＶＣＦファイル）からＤＮＡデータを得てもよい。したがって、データセットには未処理または処理済みのデータセットが含まれてよく、例示的なデータセットとしては、ＢＡＭＢＡＭフォーマット、ＳＡＭＢＡＭフォーマット、ＦＡＳＴＱフォーマットまたはＦＡＳＴＡフォーマットを有するデータセットが挙げられる。ただし、データセットはＢＡＭＢＡＭフォーマットで、またはＢＡＭＢＡＭ  ｄｉｆｆオブジェクトとして得るのが特に好ましい（例えば、米国特許出願公開第２０１２／００５９６７０（Ａ１）号および米国特許出願公開第２０１２／００６６００１（Ａ１）号を参照されたい）。さらに、患者および腫瘍に特異的な情報を得るため、データセットは同じ患者の腫瘍およびマッチした正常試料を反映したものであることに留意するべきである。したがって、腫瘍を生じない遺伝的生殖系列の変化（例えば、サイレント変異、ＳＮＰなど）は除外してよい。当然のことながら、腫瘍試料は初発腫瘍、治療開始時の腫瘍、再発腫瘍または転移部位などに由来するものであり得ることを認識するべきである。ほとんどの場合、患者のマッチした正常試料は、血液または腫瘍と同じ組織タイプ由来の非患部組織であり得る。
【００５７】
当該技術分野で公知のトランスクリプトーム解析の方法が多数存在し、いずれの公知の方法も本明細書で用いるのに適していると考えられる。例えば、好ましい材料としては、ｍＲＮＡおよび一次転写産物（ｈｎＲＮＡ）が挙げられ、逆転写したポリＡ＋−ＲＮＡからＲＮＡ配列に関する情報を入手し、次にはそれを同じ患者の腫瘍試料およびマッチした正常（健常）試料から入手し得る。同様に、ポリＡ＋−ＲＮＡはトランスクリプトームの代表的なものとして通常好ましいものであり、これ以外の形態のＲＮＡ（ｈｎ−ＲＮＡ、非ポリアデニル化ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡなど）も本明細書で使用するのに適すると考えられることに留意するべきである。好ましい方法としては、特にＲＮＡｓｅｑを含めた定量的ＲＮＡ（ｈｎＲＮＡまたはｍＲＮＡ）解析および／または定量的プロテオミクス解析が挙げられる。他の態様では、ＲＮＡ−ｓｅｑベース、ｑＰＣＲベースおよび／またはｒｔＰＣＲベースの方法を用いてＲＮＡの定量化およびシーケンシングを実施するが、様々な代替法（例えば、固相ハイブリダイゼーションをベースとする方法）も適していると考えられる。また別の観点からみれば、トランスクリプトーム解析は、（単独で、またはゲノム解析と組み合わせて）癌および患者に特異的な変異を有する遺伝子を特定し定量するのに適していると思われる。
【００５８】
同様に、プロテオミクス解析を多数の方法で実施して、ネオエピトープのＲＮＡの実際の翻訳を確認することができ、プロテオミクス解析のいずれの公知の方法も本明細書で考慮される。ただし、特に好ましいプロテオミクス法には、抗体ベースの方法および質量分光法が含まれる。さらに、プロテオミクス解析は、タンパク質そのものに関する定性的または定量的情報が得られるのみならず、タンパク質が触媒活性またはその他の機能的活性を有する場合、タンパク質活性に関するデータも含み得ることに留意するべきである。プロテオミクスアッセイを実施するための例示的技術の１つが、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７４７３５３２号に記載されている。タンパク質発現の特定、さらにはその定量化に適したさらなる方法としては、様々な質量分光分析（例えば、選択的反応モニタリング（ＳＲＭ）、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）および連続反応モニタリング（ＣＲＭ））が挙げられる。したがって、上記の方法により患者および腫瘍に特異的なネオエピトープが得られ、それをさらに、ネオエピトープを含むタンパク質の細胞内での位置（例えば、膜での位置）、発現強度（例えば、同じ患者のマッチした正常試料と比較して過剰発現している）などにより選別し得ることを理解するべきである。
【００５９】
同様に、配列データのコンピュータ解析を多数の方法で実施し得る。ただし、最も好ましい方法では、ＢＡＭファイルおよびＢＡＭサーバを用いて、例えば米国特許出願公開第２０１２／００５９６７０（Ａ１）号および米国特許出願公開第２０１２／００６６００１（Ａ１）号に開示されているように、コンピュータで腫瘍試料および正常試料の位置を指針とする同時アライメント（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｇｕｉｄｅｄ  ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）により解析を実施する。このような解析は、偽陽性ネオエピトープを減じ、メモリおよび計算資源の必要量を大幅に削減するのに有利である。
【００６０】
コンピュータに関する用語はいずれも、サーバ、インターフェース、システム、データベース、エージェント、ピア、エンジン、コントローラまたは個々にもしくは共同で稼働するその他のタイプの計算装置を含めた計算装置の任意の適切な組合せを含むものと解釈されるべきであることに留意するべきである。計算装置は、有形の一時的でないコンピュータ読取り可能な記憶媒体（例えば、ハードドライブ、半導体ドライブ、ＲＡＭ、フラッシュ、ＲＯＭなど）に保存されているソフトウェア命令を実行するよう構成されたプロセッサを含むことが理解されるべきである。ソフトウェア命令は、のちに本開示の装置に関して記載するように、計算装置が役割、責任またはその他の機能を与えるようこれを構成するのが好ましい。さらに、本開示の技術は、ソフトウェア命令を保存しプロセッサにコンピュータベースのアルゴリズム、処理、方法またはその他の命令の遂行に関連する本開示の段階を実行させる一時的でないコンピュータ読取り可能媒体を含む、コンピュータプログラム製品として具現化することができる。特に好ましい実施形態では、様々なサーバ、システム、データベースまたはインターフェースが、可能性としてはＨＴＴＰ、ＨＴＴＰＳ、ＡＥＳ、公開キー・秘密キー交換、ウェブサービスＡＰＩ、既知の金融取引プロトコルまたはその他の電子情報交換法に基づき、標準化されたプロトコルまたはアルゴリズムを用いてデータを交換する。装置間のデータ交換は、パケット交換ネットワーク、インターネット、ＬＡＮ、ＷＡＮ、ＶＰＮもしくはその他のタイプのパケット交換ネットワーク；回路交換ネットワーク；セル交換ネットワーク；またはその他のタイプのネットワーク上で実施することができる。
【００６１】
上記のものに加え任意選択で、マッチする非腫瘍材料（例えば、患者の血液などの非腫瘍組織、健常者のマッチする非腫瘍組織など）を入手して、患者の腫瘍材料で特定されたいかなる変異も腫瘍細胞に特異的であるように腫瘍組織のオミクスデータとマッチする組織のオミクスデータとを比較することができる。
【００６２】
あるいは、事前の配列決定から既に確立された配列記録（例えば、ＳＡＭファイル、ＢＡＭファイル、ＦＡＳＴＡファイル、ＦＡＳＴＱファイルまたはＶＣＦファイル）から患者のオミクスデータを得てもよい。例えば、癌ドライバー遺伝子変異を特定するＤＮＡ配列もしくはＲＮＡ配列のデータまたはその他のオミクスデータのコンピュータ解析を多数の方法で実施し得る。ただし、最も好ましい方法では、ＢＡＭファイル（データまたは配列記録がＢＡＭフォーマットで含まれているコンピュータファイル）およびＢＡＭサーバ（例えば、ＢＡＭファイルを処理するよう構成されたプロセッサを備えたサーバ）を用いて、例えば米国特許出願公開第２０１２／００５９６７０（Ａ１）号および米国特許出願公開第２０１２／００６６００１（Ａ１）号に開示されているように、コンピュータで腫瘍試料および正常試料の位置を指針とする同時アライメント（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｇｕｉｄｅｄ  ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）により解析を実施する。このような解析は、偽陽性変異（例えば、ランダムな多型などによる変異）を減じ、メモリおよび計算資源の必要量を大幅に削減するのに有利である。したがって、オミクスデータセットには未処理または処理済みのデータセットが含まれてよく、例示的なデータセットとしては、ＢＡＭフォーマット、ＳＡＭフォーマット、ＦＡＳＴＱフォーマットまたはＦＡＳＴＡフォーマットを有するデータセットが挙げられる。
【００６３】
任意選択で、患者試料からの癌ドライバー遺伝子変異の特定は、少なくとも１つの癌タイプに最もよくみられる、またはこれと最も強い相関のある所定の数の遺伝子に限定することができる。例えば、患者が非小細胞肺癌であると診断される場合、患者の腫瘍細胞のゲノム全体またはコード遺伝子全体のオミクスデータを入手して、可能なあらゆる癌ドライバー遺伝子変異を特定する代わりに、非小細胞肺癌患者で最も高頻度で変異していることが明らかにされている、または相関することがわかっている（臨床的に、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によるなど）５未満、１０未満、１５未満、２０未満、３０未満、５０未満の遺伝子に関するオミクスデータを入手することができる。
【００６４】
あるいは、いくつかの実施形態では、最も高頻度で変異している遺伝子が複数ある癌パネルで患者腫瘍試料をプレスクリーニングして、患者腫瘍試料のいずれの遺伝子が変異しているか、または変異している可能性が高いかを明らかにすることにより、遺伝子の数および遺伝子のタイプを明らかにすることができる。任意の適切な市販または特注の癌パネルを用いることができる。例示的な多癌パネルとしては、特に限定されないが、Ｉｎｖｉｔａｅ  Ｍｕｌｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｎｅｌ（商標）、Ｆｏｃｕｓ：：ＮＧＳ（登録商標）Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ＮＧＳ  Ｐａｎｅｌ、ＮｏｖｏＰＭ（商標）Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｎｅｌなどが挙げられる。このような任意選択のプレスクリーニング工程により、ゲノム、ＲＮＡ配列またはプロテオーム内にあり実質的に腫瘍発達にも癌の予後にも影響を及ぼさない他の変異または変化が含まれ得るオミクスデータ解析にかかる時間および解析量を削減することができる。
【００６５】
本発明者らは、腫瘍に特異的でないと思われるいかなる偽陽性腫瘍抗原も判定することができるように、このように入手した癌ドライバー遺伝子変異に関するオミクスデータを事前にわかっている分子変異に照らして選別することが可能であることを考慮する。例えば、ヒトと同一の配列を使用しないように、癌ドライバー遺伝子変異を既知のヒト配列（例えば、患者または患者集団の配列）が含まれるデータベースと比較する。さらに、選別は、ＳＮＰが腫瘍およびマッチする正常配列（１つまたは複数）の両方に存在する患者のＳＮＰに起因する癌ドライバー遺伝子変異配列の除去も含み得る。例えば、ｄｂＳＮＰ（Ｔｈｅ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｄａｔａｂａｓｅ）は、米国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）と米国立ヒトゲノム研究所（ＮＨＧＲＩ）が共同で開発し主催する様々な種内および種間の遺伝的変異に関する無料公開アーカイブである。このデータベースの名称は１つのクラスの多型（一塩基多型（ＳＮＰ））のみの収集物を意味するものであるが、実際は、比較的広範囲にわたる分子変異、すなわち、（１）ＳＮＰ、（２）短い欠失多型および挿入多型（インデル／ＤＩＰ）、（３）マイクロサテライトマーカーまたはショートタンデムリピート（ＳＴＲ）、（４）多塩基多型（ＭＮＰ）、（５）ヘテロ接合配列ならびに（６）命名済みのバリアントが含まれている。ｄｂＳＮＰは見かけ上中立の多型、既知の表現型に対応する多型および変異のない領域を受け入れている。このようなデータベースおよび上記のような他の選別オプションを用いて、特定された癌ドライバー遺伝子の可変配列を選別して上記の既知の配列を除去し、偽陽性が大幅に減少した複数のネオエピトープ配列を有する配列セットを得ることができる。
【００６６】
癌ドライバー遺伝子変異に由来する可変性腫瘍抗原
腫瘍抗原、特に腫瘍ネオエピトープは、固有の腫瘍特異的抗原を生じた腫瘍細胞に発現するランダム変異として特徴付けることが可能であることが考慮される。したがって、別の観点からみれば、腫瘍抗原（または腫瘍ネオエピトープ）は、様々なタイプの変異（例えば、欠失、挿入、転換、転移、転位）を含んでよく、その変異に基づき、コード抗原に様々な影響を及ぼし得る（例えば、ナンセンス、ミスセンス、フレームシフトなど）。腫瘍細胞表面に提示される一般に好ましい腫瘍抗原（または腫瘍ネオエピトープ）は、長さが５〜３０量体、１２〜２５量体、またはより通常には７〜１１量体であり、その中にアミノ酸配列の変化（１つまたは複数）が存在する比較的短いポリペプチドである。例えば、腫瘍抗原をＭＨＣ−Ｉ複合体によって提示させる場合、典型的なネオエピトープの長さは約８〜１１アミノ酸となり、ＭＨＣ−ＩＩ複合体を介して提示させる腫瘍抗原の典型的な長さは約１３〜１７アミノ酸となる。
【００６７】
腫瘍抗原をコードするＤＮＡ配列内の１つまたは複数の変異は通常、その腫瘍抗原のタンパク質配列にみられる１つまたは複数の変化したアミノ酸として現れる。例えば、癌ドライバー遺伝子内の変異が、その癌ドライバー遺伝子がコードするタンパク質の少なくとも一部分に単一のアミノ酸変化の変化を生じ得る場合。しかし、タンパク質内の単一のアミノ酸変化から、その変化したアミノ酸を有する単一のタイプの抗原が必ずしも生じるわけではないことを理解するべきである。最も通常には、変化したアミノ酸は中央部のアミノ酸位置またはその付近に存在することが考慮される。しかし、腫瘍抗原（または腫瘍ネオエピトープ）内にある変化したアミノ酸の位置は中央部以外であり得る。例えば、典型的なネオエピトープは、Ａをタンパク質構成アミノ酸とし、Ｎを（野生型と比較して、またはマッチする正常なアミノ酸と比較して）変化したアミノ酸とするＡ４−Ｎ−Ａ４、Ａ３−Ｎ−Ａ５、Ａ２−Ｎ−Ａ７、Ａ５−Ｎ−Ａ３またはＡ７−Ｎ−Ａ２といった構造を有し得る。したがって、単一のアミノ酸変化が、その位置に応じて、変化したアミノ酸を含む多数の腫瘍抗原配列中に存在し得ることを理解するべきである。換言すれば、変異したタンパク質のいずれのセグメントがプロセシングを受けて腫瘍抗原を生じるかによって、単一の変異からでも様々な腫瘍抗原が生じ得る。
【００６８】
本発明者らは、様々な腫瘍抗原が、同じ単一の点変異に由来するものであっても、腫瘍抗原に対する免疫系の誘発に異なる効果を及ぼし得ることを明らかにした。このように効果が異なる理由の１つとして、このような効果の差は、特定のＨＬＡ対立遺伝子がコードするＭＨＣ分子に対する抗原の結合親和性の差に起因するのではないかということが考えられる。また別の可能性として、異なる抗原（すなわち、同じ変異を異なる位置で共有する抗原）は抗原・ＭＨＣ分子複合体に異なる立体構造の変化を引き起こす可能性があるというものがある。本発明者らは、抗原・ＭＨＣ分子複合体の立体構造の変化のいくつかは、細胞表面に複合体を提示できないようにし得る、または複合体と免疫細胞（例えば、Ｔ細胞受容体など）との間の相互作用を抑制し得ることを考慮する。例えば、ＫＲＡＳのＧ１２Ｖ変異に由来し、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１対立遺伝子がコードするＭＨＣタンパク質の複合体を形成する２種類の異なる９量体ネオ抗原、すなわち、ＶＶＧＡＶＧＶＧＫおよびＹＫＬＶＶＶＧＡＶ（Ｇ１２Ｖ変異には下線が施されている）を図２に示す。図２のＡ〜Ｂに示されるように、腫瘍抗原ＶＶＧＡＶＧＶＧＫは、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１対立遺伝子がコードするＭＨＣタンパク質と安定に結合し複合体を形成する。これとは対照的に、図２のＣ〜Ｄに示されるように、腫瘍抗原ＹＫＬＶＶＶＧＡＶとＨＬＡ−Ａ＊１１：０１対立遺伝子がコードするＭＨＣタンパク質との複合体は不安定であることが明らかになり、同じ遺伝子の同じ変異に由来する異なる腫瘍抗原が腫瘍細胞に対する免疫応答の誘発に異なる効果を示し得ることがわかった。したがって、癌のタイプおよび段階によっては、特定されたすべての腫瘍抗原が、腫瘍抗原を標的とする際に、必ずしも患者に治療上同程度の効果的反応を引き起こすわけではないことに留意するべきである。
【００６９】
ＨＬＡアロタイプ
腫瘍細胞表面での効率的な腫瘍抗原の提示は、癌細胞のＭＨＣ分子が腫瘍抗原とマッチする場合に達成することができる。また別の観点からみれば、患者Ａと患者ＢとでＭＨＣ分子をコードするＨＬＡ対立遺伝子が異なる場合、患者Ａの腫瘍細胞上に効率的に提示させることができる腫瘍抗原を患者Ｂの腫瘍細胞上に提示させることができないことがある。したがって、本発明者らは、患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプを免疫療法の可変因子として判定することが可能であることを考慮する。様々なＭＨＣのタイプまたはＨＬＡ対立遺伝子タイプを判定する任意の適切な方法が、特に限定されないが、任意の化学的方法（例えば、ペプチドシーケンシング、結合アッセイなど）または任意のコンピュータを用いる方法を含め考慮される。好ましい実施形態では、オミクスデータ（全ゲノミクスデータ、全エクソームデータ、ＲＮＡ配列データ、プロテオミクスデータ）に基づき、患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプを判定することができる。例えば、本発明の主題による１つの好ましい方法では、データベースまたはシーケンシング機器によって、比較的多数の患者配列リードの染色体６ｐ２１．３（またはＨＬＡ対立遺伝子がみられる任意の他の位置／その付近）へのマッピングを得る。最も通常には、配列リードは、長さが約１００〜３００塩基であり、リードの精度、アライメントに関する情報、配向、位置などを含めたメタデータを含む。例えば、適切なフォーマットとしては、ＳＡＭ、ＢＡＭ、ＦＡＳＴＡ、ＧＡＲなどが挙げられる。本発明の主題に限定されるわけではないが、一般に、患者配列リードでは、少なくとも５×、より通常には少なくとも１０×、さらにより通常には少なくとも２０×、最も通常には少なくとも３０×のカバレッジ深度を得るのが好ましい。
【００７０】
考慮される方法では、患者配列リードに加えて、既知の異なるＨＬＡ対立遺伝子の複数の配列を含む１つまたは複数の参照配列をさらに用いる。例えば、典型的な参照配列は、自身の複数のＨＬＡ対立遺伝子を有する少なくとも１つのＨＬＡタイプの配列セグメントを含む合成（対応するヒトまたはその他の哺乳動物の対応物がない）配列であり得る。例えば、適切な参照配列は、ＨＬＡ−Ａの少なくとも５０の異なる対立遺伝子の既知のゲノム配列の集まりを含む。上記のものに代えて、またはこれに加えて、参照配列は、ＨＬＡ−Ａの少なくとも５０の異なる対立遺伝子の既知のＲＮＡ配列の集まりも含み得る。当然のことながら、のちにさらに詳細に記載するように、参照配列はＨＬＡ−Ａの５０の対立遺伝子に限定されるわけではなく、ＨＬＡタイプおよび対立遺伝子の数／組成がこれと異なる組成を有し得る。最も通常には、参照配列はコンピュータ読取り可能なフォーマットであり、データベースまたはその他のデータ保存装置から得られるものである。例えば、適切な参照配列フォーマットとしては、ＦＡＳＴＡフォーマット、ＦＡＳＴＱフォーマット、ＥＭＢＬフォーマット、ＧＣＧフォーマットまたはＧｅｎＢａｎｋフォーマットが挙げられ、公開されているデータ保管所（例えば、ＩＭＧＴ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ情報システムまたはＴｈｅ  Ａｌｌｅｌｅ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｎｅｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ、ＥＵＲＯＳＴＡＭ、ＵＲＬ：ｗｗｗ．ａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ．ｎｅｔ）のデータから直接入手しても、そのデータから構築してもよい。あるいは、１つまたは複数の所定の基準、例えば対立遺伝子頻度、民族間の対立遺伝子分布、よくみられる、またはまれな対立遺伝子タイプなどに基づき、個々の既知のＨＬＡ対立遺伝子から参照配列を構築してもよい。
【００７１】
次いで、参照配列を用いて、患者配列リードをｄｅ  Ｂｒｕｉｊｎグラフに通し、最もフィットする対立遺伝子を特定することができる。これに関連して、各個人は各ＨＬＡタイプに対して２つの対立遺伝子を保有し、これらの対立遺伝子は極めて類似しているか、場合によっては同一であることさえあることに留意するべきである。このような高度な類似性は従来のアライメントスキームの大きな課題となっている。本発明者は、配列リードを比較的小さいｋ量体（通常、長さ１０〜２０塩基である）に分解し、各患者配列リードが、対立遺伝子の配列とマッチするそのｋ量体に基づき、それぞれの対立遺伝子に対して票を与える（「定量的リード支援」）重み付け投票過程を遂行することによりｄｅ  Ｂｒｕｉｊｎグラフを構築するという方法を用いて、ＨＬＡ対立遺伝子、場合によっては極めて近縁な対立遺伝子を分解することが可能であることを発見した。次いで、累積的に最も多く票を獲得した対立遺伝子が最も可能性の高い予測ＨＬＡ対立遺伝子であることがわかる。さらに、対立遺伝子とマッチする各フラグメントを用いて、その対立遺伝子の全カバレッジおよびカバレッジ深度も算出するのが一般に好ましい。
【００７２】
特に最上位のヒットの多くが同じである場合（例えば、それらのスコアの相当部分が共通性の高いｋ量体のセットに由来する場合）、必要に応じてスコアリングをさらに改善または微調整し得る。例えば、スコアの微調整は、その時点での最上位のヒットと実質的に同じ（例えば、９９％超またはその他の所定の値）である対立遺伝子をのちの考慮から外す重み付けスキームを含み得る。次いで、その時点での最上位のヒットに用いられているｋ量体のカウント数を係数（例えば、０．５）で重み付けし、その重み付けしたカウント数を合計することにより各ＨＬＡ対立遺伝子のスコアを算出し直す。この選択過程を反復して新たに最上位のヒットを見つける。ＲＮＡ配列データを用いてこの方法の精度をなおも改善し、腫瘍が発現する対立遺伝子を特定することが可能であり、その対立遺伝子が、ＤＮＡ中に存在する２つの対立遺伝子のうちの一方のみとなる場合もある。考慮されるシステムおよび方法のさらなる有利な態様では、ＤＮＡもしくはＲＮＡまたはＤＮＡとＲＮＡの両方の組合せを処理して、極めて高精度であり、腫瘍または血液のＤＮＡまたはＲＮＡから導き出すことが可能なＨＬＡ予測を実施することができる。さらなる態様、適切な方法および高精度のコンピュータによるＨＬＡタイピングについては、参照により本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７６８号に記載されている。
【００７３】
最も通常には、上記の方法を用いるＨＬＡタイプの判定は、少なくとも３つのＭＨＣ−Ｉサブタイプ（例えば、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ）および少なくとも３つのＭＨＣ−ＩＩサブタイプ（例えば、ＨＬＡ−ＤＰ、ＨＬＡ−ＤＱ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＭ、ＨＬＡ−ＤＯＡ、ＨＬＡ−ＤＯＢ）を含む。いくつかの実施形態では、ある人のＨＬＡタイプを少なくとも２桁の深度または少なくとも４桁の深度により各サブタイプに分類することができる。この実施形態では、２桁または４桁の深度ののちにも配列の差がみられるＨＬＡ対立遺伝子は、このようなＨＬＡ対立遺伝子がコードするＭＨＣペプチドの結合親和性または特異性が実質的に同じであることが予想されることから、同じサブタイプに分類することができる。ただし、いくつかの他の実施形態では、これより大きい深度（例えば、６桁、８桁）も本明細書で考慮される。
【００７４】
癌免疫療法を設計するためのマッチする腫瘍抗原の特定
患者のオミクスデータから患者のＨＬＡタイプおよび患者の１つまたは複数の癌ドライバー遺伝子の変異（１つまたは複数）を特定する場合、本発明者らは、さらなるコンピュータ解析を実施して、効果的な免疫療法の設計に最も適切した腫瘍抗原エピトープ配列を特定することが可能であることを考慮する。一実施形態では、本発明者らは、例えばＮｅｔＭＨＣ（例えば、ＮｅｔＭＨＣ３．４）を用いて、点変異（例えば、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒなどの単一のアミノ酸置換）を含む腫瘍抗原エピトープの９量体または１０量体の可能なあらゆる組合せを解析し、ネオエピトープと患者のＨＬＡアロタイプをドッキングさせ、最も強く結合するもの（例えば、ＫＤが最も小さい、例えば、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のもの）を判定することが可能であることを考慮する。当然のことながら、ＮｅｔＭＨＣ以外のシステムを用いて患者のＨＬＡタイプと腫瘍抗原エピトープのマッチングを実施することが可能であることを理解するべきであり、適切なシステムとしては、ＮｅｔＭＨＣ  ＩＩ、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ、ＩＥＤＢ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ（ＵＲＬ  ｉｍｍｕｎｅｅｐｉｔｏｐｅ．ｏｒｇ）、ＲａｎｋＰｅｐ、ＰＲＥＤＥＰ、ＳＶＭＨＣ、Ｅｐｉｐｒｅｄｉｃｔ、ＨＬＡＢｉｎｄｉｎｇおよびその他のものが挙げられる（例えば、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１１；３７４：１−４を参照されたい）。いくつかの実施形態では、結合親和性に基づいて腫瘍抗原エピトープ（９量体または１０量体）を順位付けすることができる。本発明者らはさらに、順位の高い（例えば、患者のＭＨＣタイプに対する親和性が高い）腫瘍抗原エピトープほど患者のＭＨＣ分子と安定な複合体を形成する可能性が高くなり、したがって、細胞表面に存在する可能性が高く、したがって、ほぼ確実に治療効果のある免疫応答を誘発することを考慮する。
【００７５】
また別の好ましい実施形態では、患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび腫瘍抗原と、同じ腫瘍抗原に対して最小限の親和性を有する多数対立遺伝子タイプとをマッチングすることにより、好ましい腫瘍抗原を予測することができる。本明細書で使用される最小限の親和性は、３００ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは５０ｎＭ以下のＫｄにより決定される親和性であるＨＬＡ対立遺伝子に対する腫瘍抗原の親和性を指す。
【００７６】
好ましくは、多数対立遺伝子タイプは、様々な民族（白人、アジア人、黒人、ヒスパニック、アメリカ先住民など）、様々な地理的位置（例えば、北米、南米、東南アジア、北欧、極東アジアなど）、様々な性別または家系の起源（血液遺伝形質、家族関係など）の１つまたは複数の代表的なＨＬＡ対立遺伝子タイプである。いくつか実施形態では、集団の対立遺伝子の頻度に基づき多数対立遺伝子タイプを判定することができる。例えば、アジア人の多数対立遺伝子タイプは、ＨＬＡ対立遺伝子タイプが既知である、または解析済みであるアジア人集団の少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．３％、少なくとも０．５％または少なくとも１％にみられるＨＬＡ対立遺伝子タイプであり得る。他の実施形態では、集団の他のあらゆる対立遺伝子のうちの四分位の対立遺伝子によって多数対立遺伝子タイプを判定することができる。例えば、ヒスパニック集団に１，０００のＨＬＡ対立遺伝子タイプが存在する場合、この集団グループの多数対立遺伝子タイプは、集団内でのＨＬＡ対立遺伝子の頻度に基づき上位０．５％、上位１％、上位２％または上位５％に順位付けされるものと定めることができる。
【００７７】
民族、地理的位置またはその他の条件に基づく集団のグループ分けは、そのような集団グループが癌のタイプによって異なる癌発症率を示すという知見に基づくものであり、このような知見は、癌のタイプによって罹患率に差があることを示しているとも考えられる。また、そのような集団グループは、同じタイプの癌の患者でさえ遺伝子の変異のタイプおよび頻度に差がみられることが多い。地理的位置による肺腺癌患者の癌ドライバー遺伝子変異の発生率を示す例示的統計データを表２に示す。アジアの肺腺癌患者には、ＥＧＦＲの変異が米国の肺腺癌患者の３．５倍認められた。代わりに、米国では、ＫＲＡＳ遺伝子の変異がアジアの患者の２〜３倍検出された。したがって、同じタイプの癌であっても、地理的地域（または民族、性別、家系の遺伝形質など）が異なる患者は、腫瘍の進行を引き起こす、または進行の原因となる遺伝的素因、恐らくは優先的でさえある遺伝的素因を示す可能性があり、このことは、免疫療法の標的が異なり得ると同時に、そのような集団グループに基づいて推測することが可能であることを示している。
【００７８】
【表２】
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【００７９】
また、民族、地理的位置、性別または家系の起源によってグループ分けした集団によってＨＬＡ対立遺伝子タイプが大きく異なることも留意するべきである。本発明者らは、異なる集団グループのＨＬＡ対立遺伝子タイプのこのような差は、標的化可能な腫瘍抗原配列が、同じ遺伝子に同じタイプの変異を有する同じタイプの癌を有する患者間でさえ異なる可能性があることを示唆していることを考慮する。したがって、本発明者らは、ＨＬＡ対立遺伝子のタイプおよびその集団グループ内での頻度に基づき、候補となる腫瘍抗原配列を特定することが可能であることを明らかにした。また別の観点からみれば、判定したＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび任意選択で患者の民族、地理的位置、性別または家系の起源から、ある患者に対して免疫療法を設計するのに好ましい腫瘍抗原配列を推測または予測することが可能である。
【００８０】
様々なＨＬＡ対立遺伝子を有する患者に対する免疫療法の標的となり得る好ましい腫瘍抗原配列を特定するため、本発明者らは、様々な民族のグループに高頻度でみられるＨＬＡ対立遺伝子に対する親和性について、既知の癌ドライビング変異（単一の点変異）のあらゆる順列を検討した。様々な癌ドライビング変異に由来する腫瘍抗原およびその１つまたは複数の民族的出身から特定された様々なＨＬＡ対立遺伝子タイプとの関係の一部を表３〜６に示す。これらの例には、いずれかのＨＬＡ対立遺伝子に対してＫｄが５００ｎＭ以下の親和性を示す抗原が示されている。例えば、表３には、ＥＧＦＲ  Ｌ５８５Ｒ（アミノ酸位置５８５でのロイシンからアルギニンへの点変異）変異に由来する腫瘍抗原ならびにその様々なＨＬＡ対立遺伝子および民族との関係の例が記載されている。表からわかるように、様々なＨＬＡ対立遺伝子が出身民族によって異なる集団内頻度でみられる。例えば、ＨＬＡ対立遺伝子Ａ＊３１：０１は、アメリカ先住民、白人、混血およびアジア人を含めた３つの異なる民族にみられる。この４つの民族のなかでは、表のこのＨＬＡ対立遺伝子の最大頻度は０．１９％である。一実施形態では、多数対立遺伝子が集団の少なくとも０．１％以上にみられるＨＬＡ対立遺伝子であると定め、最小限の親和性を１００ｎＭ以下とする場合、ＨＬＡ対立遺伝子Ａ＊３１：０１は多数対立遺伝子であり、腫瘍抗原配列ＨＶＫＩＴＤＦＧＲに対してＫｄ値１２ｎＭという十分な最小限の親和性を有する。したがって、ある患者が腫瘍細胞にＥＧＦＲ  Ｌ５８５Ｒ変異を有するアジア人であり、ＨＬＡ対立遺伝子Ａ＊３１：０１を有する場合、腫瘍抗原配列ＨＶＫＩＴＤＦＧＲが、患者の腫瘍細胞表面に患者のＭＨＣ分子とともに存在する確率の高い腫瘍抗原配列となり得、免疫療法に望ましい標的となり得る。
【００８１】
【表３】
2020507557.tif 000005
【００８２】
また別の例として、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄ変異に由来する腫瘍抗原およびその様々なＨＬＡ対立遺伝子および民族との関係の例を表４に示す。この例では、同じタイプの癌および同じ遺伝子変異を有するが、ＨＬＡ対立遺伝子が異なる患者では、同じ腫瘍抗原を標的とする免疫療法でも転帰が大きく異なり得ることがわかる。例えば、２例の患者が、癌のタイプ、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄ変異が同じであり、民族が同じヒスパニックであっても、腫瘍抗原配列ＬＶＶＶＧＡＤＧＶを標的とする免疫療法がＨＬＡ対立遺伝子Ａ＊０２：０６（結合親和性が２２ｎＭである）を有する一方の患者には効果を示し得るが、ＨＬＡ−対立遺伝子Ａ＊６８：０２（結合親和性が２７７ｎＭである）を有する他方の患者には効果を示さないことがある。したがって、換言すれば、患者のＨＬＡ対立遺伝子がＡ＊６８：０２である場合、配列ＬＶＶＶＧＡＤＧＶを有する腫瘍抗原は免疫療法の効果的な標的であると予測されないことがある。
【００８３】
【表４】
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【００８４】
また別の例では、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ変異に由来する腫瘍抗原およびその様々なＨＬＡ対立遺伝子および民族性との関係の例を表５に示す。この例では、患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプに基づき、ある腫瘍抗原が（同じ変異を有する）別の腫瘍抗原よりも免疫療法に好ましいものであり得ることがわかる。例えば、ある癌患者がＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ変異を有することが確認され、ＨＬＡ対立遺伝子タイプＡ＊０２：５０を有する場合、配列ＡＶＧＶＧＫＳＡＬまたはＬＶＶＶＧＡＶＧＶを有する２種類の腫瘍抗原が免疫療法の標的となると考えられ、配列ＬＶＶＶＧＡＶＧＶを有する方の腫瘍抗原は、最大集団内頻度が同じであるとしても、その配列の親和性が１８ｎＭであり、他方の腫瘍抗原（ＡＶＧＶＧＫＳＡＬ）の３４４ｎＭに比して強いことから、好ましいものであり推奨されることになる。
【００８５】
【表５】
2020507557.tif 000007
【００８６】
さらにまた別の例では、ＴＰ５３  Ｅ２７１Ｋ変異に由来する腫瘍抗原ならびにその様々なＨＬＡ対立遺伝子および民族性との関係の例を表６に示す。
【００８７】
【表６】
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【００８８】
異なる観点からみれば、本発明者らは、複数のタイプの癌に最も高頻度でみられる複数の変異について、高頻度のＨＬＡ対立遺伝子およびその高頻度のＨＬＡ対立遺伝子に対する親和性の高い腫瘍抗原配列に基づき、癌ワクチンのセットを調製することが可能であることを考慮する。例えば、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ変異は、米国の患者で腺癌に最も高頻度でみられる変異の１つである。理論的には、腫瘍抗原が９量体である場合、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ変異を含む腫瘍抗原には９種類の異なる配列が存在し得る。したがって、それらの異なる抗原配列に基づき、可能性として９種類の異なる癌ワクチンを作製することができる。しかし、表５に基づけば、任意のＨＬＡ対立遺伝子または高頻度でみられるＨＬＡ対立遺伝子と５００ｎＭ以下のＫｄで結合し得る腫瘍抗原配列は５種類に限られる。換言すれば、ＨＬＡ対立遺伝子の頻度およびそれらの対立遺伝子に対する抗原の親和性の観点からみて、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ変異に由来する５種類の腫瘍抗原配列に対する癌ワクチンが、可能性のある残りの４種類の腫瘍抗原よりも必要とされる可能性が高いものと思われる。
【００８９】
したがって、そのような実施形態では、最も高頻度でみられる変異のうちの１つを有する腫瘍のある癌患者については、その患者の対立遺伝子タイプおよび腫瘍抗原と、同じ腫瘍抗原に対して最小限の親和性を有する多数対立遺伝子タイプとをマッチングすることにより、使用可能な癌ワクチンが容易に特定され得る。例えば、患者がＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ変異を有し、ＨＬＡ対立遺伝子タイプがＡ＊０２：１１である場合、配列ＹＫＬＶＶＶＧＡＶを有する腫瘍抗原に対する癌ワクチンを患者の遺伝子プロファイル（癌ドライバー変異およびＨＬＡ対立遺伝子タイプ）とマッチングすることができる。このようなマッチングを実施すれば、余分な時間およびコストがかかると思われる特注の癌ワクチンの調製を必要とせずに患者に癌ワクチンを投与することができる。本明細書で使用される癌ワクチンの「投与」という用語は、癌ワクチンの直接投与および間接投与の両方を指す。癌ワクチンの直接投与は通常、医療専門家（例えば、医師、看護師など）が実施するものであり、間接投与は通常、医療専門家が直接投与するのに使用可能な化合物および組成物を提供または作製する段階を含むものである。
【００９０】
したがって、（例えば、集団内頻度が少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．３または少なくとも０．５である）多数アロタイプに対するネオ抗原が３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下または１００ｎＭ以下という所定の親和性を有することがわかっている既製の癌免疫療法剤を予め調製しておくことができる。次いで、ネオ抗原と同じＨＬＡアロタイプを有する患者にこの治療剤（通常、例えばウイルスワクチン、酵母ワクチン、細菌ワクチンまたはペプチドワクチンなど）を提供し得る。例えば、患者のＨＬＡタイプがＡ＊０２：０６である場合、上の表４のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄ変異に関するデータを用いて、ネオ抗原ＬＶＶＶＧＡＤＧＶを標的とするべく既製の癌免疫療法剤を患者に投与することができる。
【００９１】
上記のものに代えて、またはこれに加えて、本発明者らは、患者の遺伝子プロファイル（癌ドライバー変異およびＨＬＡ対立遺伝子タイプ）を他の患者の遺伝子プロファイルに関連する治療情報とマッチングすることが可能であることも考慮する。例えば、データベースは、少なくとも１つまたは複数のタイプの癌を有すると診断されており、少なくとも１つまたは複数のタイプの癌治療法による治療を受けた複数の患者の治療情報に関するデータを含み得る。いくつかの実施形態では、複数の患者を民族、地理的位置、性別または家系の起源により複数のグループに階層化またはグループ分けする。
【００９２】
治療情報に関するデータには通常、複数の患者の癌ドライバー変異のタイプ（例えば、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ変異など）およびＨＬＡ対立遺伝子タイプが含まれる。好ましくは、治療情報に関するデータには、各患者の癌治療後の癌治療の転帰および／または腫瘍の予後がさらに含まれる。実質的に同じ遺伝子プロファイルを共有する患者は、癌治療、特に遺伝子特異的マーカー（例えば、ある変異に特異的な腫瘍抗原など）を標的とする癌治療が同程度に奏効する可能性が高いことが考慮される。したがって、患者の遺伝子プロファイルを他の患者のデータとマッチングすれば、他の同じような患者（遺伝子プロファイルを共有する患者）に最も良好な転帰をもたらした任意の癌治療（例えば、癌ワクチンなど）を選択またはマッチングして、腫瘍の治療に成功をもたらす可能性の高い癌治療を提供することが可能になる。
【００９３】
本発明者らはさらに、患者の腫瘍細胞が２種類以上の癌ドライビング遺伝子の変異を発現する場合にも、遺伝子プロファイルおよび治療転帰をマッチングすれば、成功する可能性の高い治療選択肢を患者に提供できる可能性があることを考慮する。例えば、患者Ａおよび患者Ｂの腫瘍細胞が、癌ドライビング遺伝子Ｃに共通の変異を有し、かつ癌ドライビング遺伝子Ｄに別の共通の変異を有する場合、患者Ａと患者ＢのＨＬＡ対立遺伝子タイプが異なっていれば、上記の癌ドライビング遺伝子のうちの一方を標的として腫瘍を治療しても同じ効果がみられない可能性がある。代わりに、患者Ａおよび患者Ｂの変異を同じＨＬＡ対立遺伝子タイプを有する他の複数の患者の変異および治療転帰とマッチングさせ、さらに治療候補として順位付けすることができる。例えば、患者Ａと同じＨＬＡ対立遺伝子を有する複数の患者において（例えば、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％など）、遺伝子Ａを標的とする癌治療の方が転帰が優れていれば（例えば、平均余命が長い、転移が少ない、腫瘍サイズが縮小した、症状が少ないなど）、癌治療を設計し得る候補として遺伝子Ｄよりも遺伝子Ｃに高い順位を付けることができる。
【００９４】
癌ワクチン
高頻度でみられるＨＬＡ対立遺伝子によってコードされるＭＨＣ分子と特異的に結合する癌ドライバー抗原を特定した後、癌ドライバー腫瘍抗原の配列情報を用いて１つまたは複数の免疫治療剤を調製し得る。任意の適切な形態の免疫治療剤が考慮されるが、好ましい一実施形態では、特定された癌ドライバー抗原を癌ワクチンとして製剤化することができる。癌ワクチンは、癌ドライバー抗原をコードする組換え核酸を含むよう作製した遺伝子操作細菌（細菌ワクチン）、遺伝子操作酵母（酵母ワクチン）および遺伝子操作ウイルス（ウイルスワクチン）を含み得る。このような実施形態では、癌ドライバー抗原をコードする組換え核酸を適切な発現細菌ベクター、酵母ベクターまたはウイルスベクター内にカセットとして配置することができる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、癌ドライバー抗原をコードする組換え核酸は、その組換え核酸がポリトープ抗原をコードし得るように、１つまたは複数の個別化ネオ抗原をコードする１つまたは複数の核酸セグメントを含み得る。例えば、図３に示されるように、ポリトープ抗原は、癌ドライビング遺伝子の変異（例えば、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ）に由来する抗原と複数の個別化ネオ抗原とを含み得る。本発明者らは、個別化ネオ抗原が抗原ペプチドであり得るか、あるいはペプチドフラグメントが１つまたは複数の炎症関連ペプチド抗原、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、セリアック病、１型糖尿病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチなど）関連ペプチド抗原、臓器移植拒絶反応に関連するペプチド抗原、腫瘍関連ペプチド抗原および癌ネオエピトープであり得ることを考慮する。好ましくは、抗原ペプチドまたはペプチドフラグメントは、患者に特異的であり、かつ／または組織に特異的なものである。
【００９６】
細菌ワクチンに関しては、本発明者らは、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒト疾患関連抗原を発現させて局所または全身に免疫応答を誘発するのに迅速で簡便な運搬体として細菌を使用し得ることを考慮する。好ましい細菌の１つとして、増殖が速く（例えば、１つの完全な細胞周期が２０分である）、誘導（例えば、ＩＰＴＧによるｌａｃプロモーター誘導など）によるタンパク質の過剰発現に最適化された多数の菌株を用いることができることから、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（Ｅ．ｃｏｌｉ）が挙げられる。しかし、細菌は一般に、患者に免疫応答を誘発しエンドトキシン応答を引き起こすリポ多糖を発現し、それにより致命的な敗血症（例えば、ＣＤ１４媒介性の敗血症）を引き起こす可能性があることから、ほとんどの細菌株が血流中への導入にも臓器または組織内への移植にも適さないと考えられている。したがって、１つの特に好ましい細菌株は、ヒトの体内に導入してもヒト細胞にエンドトキシン応答を引き起こさない程度のレベルおよび／またはＣＤ１４媒介性の敗血症を誘導するには不十分なレベルでエンドトキシンを発現する遺伝子改変細菌をベースとするものである。
【００９７】
修飾リポ多糖を有する１つの例示的な細菌株としては、ＣｌｅａｒＣｏｌｉ（登録商標）ＢＬ２１（ＤＥ３）エレクトロコンピテント細胞が挙げられる。この細菌株は、遺伝子型Ｆ−ｏｍｐＴ  ｈｓｄＳＢ（ｒＢ−ｍＢ−）ｇａｌ  ｄｃｍ  ｌｏｎ  λ（ＤＥ３［ｌａｃＩ  ｌａｃＵＶ５−Ｔ７遺伝子１  ｉｎｄ１  ｓａｍ７  ｎｉｎ５］）ｍｓｂＡ１４８ΔｇｕｔＱΔｋｄｓＤΔｌｐｘＬΔｌｐｘＭΔｐａｇＰΔｌｐｘＰΔｅｐｔＡを有するＢＬ２１である。これに関連して、いくつかの特定の欠失変異（ΔｇｕｔＱΔｋｄｓＤΔｌｐｘＬΔｌｐｘＭΔｐａｇＰΔｌｐｘＰΔｅｐｔＡ）がＬＰＳのリピドＩＶＡへの修飾をコードし、１つの追加の補償変異（ｍｓｂＡ１４８）がＬＰＳ前駆体リピドＩＶＡの存在下での細胞の生存能の維持を可能にすることを理解するべきである。これらの変異がＬＰＳからのオリゴ糖鎖の欠失を生じさせる。より具体的には、６本のアシル鎖のうち２本が欠失する。ＬＰＳの６本のアシル鎖は、ミエロイド系分化因子２（ＭＤ−２）と複合体を形成したＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）によって認識され、ＮＦ−κＢの活性化および炎症誘発性サイトカインの産生を引き起こすトリガーとなる。アシル鎖が４本しか含まれていないリピドＩＶＡは、ＴＬＲ４によって認識されることはなく、このため、エンドトキシン応答を誘発することはない。１つの例としてエレクトロコンピテントＢＬ２１細菌を記載したが、本発明者らは、遺伝子改変細菌をケミカルコンピテント細菌とすることも可能性があることを考慮する。
【００９８】
酵母ワクチンに関しては、本発明者らは、上記の腫瘍抗原ポリペプチドを産生させるのに使用することができる任意の酵母株を考慮する。非病原性酵母株であれば酵母運搬体を投与する個人に対する有害作用が最小限に抑えられることから、酵母はサッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）などの非病原性株であるのが好ましい。ただし、薬剤介入を用いて酵母の病原性を打ち消すことができる場合、病原性酵母を用いてもよい。例えば、適切な酵母株の属としては、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ハンセヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）、クリベロミセス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）、ロドトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）、シゾサッカロミセス（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）およびヤロウイア（Ｙａｒｒｏｗｉａ）が挙げられる。
【００９９】
ウイルスワクチンに関しては、本発明者らは、上記の腫瘍抗原ポリペプチドを発現することができる任意の適切なウイルスベクターを考慮する。特に好ましい発現ベクターとしては、少なくとも１ｋ塩基対、好ましくは２ｋ塩基対、より好ましくは５ｋ塩基対のカセットサイズを運ぶことができるベクターを挙げ得る。したがって、一実施形態では、好ましい発現ベクターとして、ウイルスベクター（例えば、任意選択でＥ１遺伝子および／またはＥ２ｂ遺伝子が欠失しているか機能しない、非複製組換えアデノウイルスゲノム）が挙げられる。
【０１００】
本発明者らはさらに、上記の組換え核酸を有する組換えウイルス、組換え細菌または組換え酵母をさらに任意の薬学的に許容される担体を用いて製剤化して（例えば、好ましくは無菌注射用組成物として製剤化して）、医薬組成物を形成することが可能であることを考慮する。医薬組成物が組換えウイルスを含む場合、組成物のウイルス力価は投与単位当たり１０４〜１０１２ウイルス粒子であるのが好ましい。しかし、これに代わる製剤も本明細書で使用するのに適していると考えられ、あらゆる既知の投与経路および投与様式が本明細書で考慮される。医薬組成物が組換え細菌を含む場合、組成物の細菌力価は投与単位当たり１０２〜１０３、１０３〜１０４、１０４〜１０５細菌細胞であるのが好ましい。医薬組成物が組換え酵母を含む場合、組成物の細菌力価は投与単位当たり１０２〜１０３、１０３〜１０４、１０４〜１０５酵母細胞であるのが好ましい。いくつかの実施形態では、ウイルス製剤、細菌製剤または酵母製剤を皮下注射、真皮下注射または静脈内注射を含めた全身注射により投与する。他の実施形態では、全身注射が（例えば、脳腫瘍などに対して）効率的ではないと思われる場合、製剤を腫瘍内注射により投与することが考慮される。
【０１０１】
あるいは、免疫療法はウイルスに依存する必要はなく、所望の細胞、特に免疫能細胞内での癌抗原（例えば、単一のペプチド、タンデムミニ遺伝子などとして）の発現を引き起こす核酸ワクチン接種またはその他の組換えベクターを用いて実施してもよい。
【０１０２】
本発明者らは、癌ワクチンが遺伝子改変免疫能細胞を含み得ることも考慮する。免疫能細胞としては、特に限定されないが、腫瘍抗原に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＮＫ細胞、改変ＮＫ細胞（例えば、ＮａｎｔＫｗｅｓｔ社（９９２０  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｂｌｖｄ．  Ｃｕｌｖｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ  ９０２３２）が市販しているａＮＫ細胞、ｈａＮＫ細胞またはｔａＮＫ細胞）、ＮＫＴ細胞（例えば、ＣＤ１ｄ制限ｉＮＫＴ細胞など）、Ｔ細胞など）が挙げられる。いくつかの実施形態では、遺伝子改変免疫能細胞は、腫瘍抗原と特異的に結合する細胞外一本鎖バリアントフラグメント、細胞内活性化ドメインおよび細胞外一本鎖バリアントフラグメントと細胞内活性化ドメインとを連結する膜貫通リンカーを有する、キメラタンパク質を含み得る。好ましくは、細胞外一本鎖バリアントフラグメントは、短いスペーサーペプチドフラグメント（例えば、少なくとも１０アミノ酸、少なくとも２０アミノ酸、少なくとも３０アミノ酸など）をコードするリンカー配列によって隔てられた重鎖（ＶＨ）の可変領域と軽鎖（ＶＬ）の可変領域とを含む。
【０１０３】
腫瘍ネオエピトープ、腫瘍関連抗原または自己脂質に特異的なＶＨおよびＶＬの核酸配列を特定する任意の適切な方法が考慮される。例えば、腫瘍エピトープに対する特異性および結合親和性が明らかにされているモノクローナル抗体配列データベースからＶＨおよびＶＬの核酸配列を特定することができる。あるいは、候補配列のコンピュータ解析により（例えば、ＩｇＢＬＡＳＴ配列解析ツールなどにより）ＶＨおよびＶＬの核酸配列を特定することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍ネオエピトープ、腫瘍関連抗原または自己脂質に対して様々な親和性を有するペプチドの任意の適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ（例えば、フローサイトメトリー、ＳＰＲアッセイ、動的排除アッセイなど）によるマススクリーニングによりＶＨおよびＶＬの核酸配列を特定することができる。腫瘍エピトープの特徴に応じて異なり得るが、ＶＨおよびＶＬの最適な核酸配列は、腫瘍エピトープに対して少なくとも１０−６Ｍ以下、好ましくは少なくとも１０−７Ｍ以下、より好ましくは少なくとも１０−８Ｍ以下のＫＤの親和性を有する細胞外一本鎖バリアントフラグメントをコードするのが好ましい。あるいは、ファージパニングまたはＲＮＡディスプレイにより腫瘍エピトープに対する合成結合物質を入手してもよい。
【０１０４】
他の実施形態では、遺伝子改変免疫能細胞は、α鎖Ｔ細胞受容体、β鎖Ｔ細胞受容体、ＣＤ３δの少なくとも一部分およびＣＤ３γの少なくとも一部分を有する、遺伝子改変組換えＴ細胞受容体複合体を含み得る。好ましくは、α鎖Ｔ細胞受容体またはβ鎖Ｔ細胞受容体の少なくとも一部分は、腫瘍抗原に特異的なものである。遺伝子改変Ｔ細胞受容体複合体の細胞外ドメインの腫瘍抗原に対する親和性は少なくとも、ＫＤが少なくとも１０−６Ｍ以下、好ましくは少なくとも１０−７Ｍ以下、より好ましくは少なくとも１０−８Ｍ以下であるのが特に好ましい。これらの実施形態では、細胞内活性化ドメインは１つまたは複数のＩＴＡＭ活性化モチーフ（免疫受容体チロシン活性化モチーフ、ＹｘｘＬ／Ｉ−Ｘ６−８−ＹＸＸＬ／Ｉ）を含み、同モチーフが、これらのモチーフを発現する細胞内でのシグナル伝達カスケードを誘発するのが好ましい。したがって、遺伝子改変Ｔ細胞受容体複合体が腫瘍抗原と結合すると、免疫能細胞の細胞傷害を誘発する下流シグナル伝達カスケードの活性化を誘発する。
【０１０５】
本発明者らは、癌ワクチンがペプチド形態の腫瘍抗原または腫瘍抗原の一部分を含み得ることも考慮する。任意選択で、腫瘍抗原ペプチドを担体タンパク質と結合させてもよい。本明細書で使用される担体タンパク質は、積載物（１つまたは複数の腫瘍抗原ペプチド）を安定に輸送し、好ましくは、担体タンパク質を（例えば、ｇｐ６０媒介性トランスサイトーシスを介してアルブミンを）患者に投与したとき、腫瘍微小環境にアクセスすることができる、任意の適切なポリペプチドであり得る。したがって、好ましい担体タンパク質としては、アルブミン、リフォールディングしたアルブミンおよび抗体部分に対して親和性を示すその他のタンパク質（例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＺ）が挙げられる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原を、腫瘍抗原と担体タンパク質とを結合させることができるアンカー分子と結合させる。例えば、担体タンパク質がアルブミンである場合、アンカー分子は、アルブミンのＳｕｄｌｏｗ部位ＩおよびＩＩのうちの１つまたはアルブミンの任意のその他の疎水性領域に適合する任意の適切な大きさの疎水性ペプチドまたは糖脂質であり得る。例えば、アンカー分子は（長さが少なくとも１０アミノ酸、１５アミノ酸、２０アミノ酸、３０アミノ酸などの）疎水性ペプチドを含み得る。これらの実施形態では、腫瘍抗原および疎水性ペプチドの様々な立体配置が考慮され得る。例えば、１つの腫瘍抗原を疎水性ペプチドと直接結合させても、複数の腫瘍抗原を疎水性ペプチドと直接結合させてもよい。あるいは、１つの腫瘍抗原を複数の疎水性ペプチドと直接結合させても、複数の腫瘍抗原を複数の疎水性ペプチドと直接結合させてもよい。
【０１０７】
上記のものに代えて、またはこれに加えて、１つまたは複数の腫瘍抗原と、担体タンパク質と結合するアンカー部分を有する中間分子とを結合させることができる。好ましい実施形態では、本発明者らは、中間分子によって腫瘍抗原に対する結合部位が複数生じ、このため、担体タンパク質上の単一の結合部位を介して複数の腫瘍抗原を保持させることが可能であることを考慮する。適切な中間分子としては、未処置組織に対して重大な毒性を一切もたすことのない任意のタンパク質、糖脂質、有機分子または無機分子を挙げ得る。例えば、適切な中間分子として、ナノ粒子（例えば、量子ドット、金ナノ粒子、磁性ナノ粒子、ナノチューブ、ポリマーナノ粒子、デンドリマーなど）またはビーズ（例えば、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、ｄｙｎａｂｅａｄなど）を挙げ得る。好ましくは、ナノ粒子および／またはビーズは寸法が１μｍ未満、好ましくは１００ｎｍ未満である。ナノ粒子を、担体タンパク質（例えば、アルブミン）にアンカーをもたらす疎水性尾部と架橋しても、あるいはこれで部分的にコーティングしてもよい。１つまたは複数の腫瘍抗原を（例えば、架橋するために腫瘍抗原と結合させた外部尾部ドメインなどを介して）ナノ粒子と架橋しても、あるいはナノ粒子上に部分的にコーティングしてもよい．
【０１０８】
さらに、ネオエピトープを癌ドライバーネオエピトープとして特定した後、癌ドライバーネオエピトープを保有する癌ドライバー遺伝子によってコードされるタンパク質を標的とする薬物を選択し得ることも認識するべきである。例えば、癌ドライバー遺伝子が受容体をコードする場合、その受容体に特異的な受容体アンタゴニストもしくは阻害剤または受容体（もしくはリガンド）に対する抗体を投与し得る。同様に、癌ドライバー遺伝子がキナーゼをコードする場合、患者にキナーゼ阻害剤を投与し得る。したがって、癌ドライバーネオエピトープを特定すれば、免疫系および変異タンパク質の機能を利用して変異タンパク質を標的とする併用治療の選択肢が得られ得ることを理解するべきである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明者らは、癌ワクチンを１つまたは複数の共刺激分子、免疫刺激性サイトカインおよび／またはチェックポイント阻害に干渉する、もしくはこれをダウンレギュレートするタンパク質と共投与することが可能であることを考慮する。適切な共刺激分子としては、特に限定されないが、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、ＩＣＯＳ−Ｌ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ７０、ＯＸ４０Ｌ、４−１ＢＢＬが挙げられ、作用機序があまり明らかにされていない（または理解されていない）他の刺激性分子としては、ＧＩＴＲ−Ｌ、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＣＤ４８、ＣＤ５８、ＴＬ１Ａ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ３およびＳＬＡＭファミリーのメンバーが挙げられる。さらに、免疫応答をブーストする任意の適切なタイプのサイトカインが考慮される。特に好ましいサイトカインおよびサイトカイン類似体としては、ＩＬ−２、ＩＬ−１５およびＩＬ−ａ５スーパーアゴニスト（ＡＬＴ−８０３）、ＩＬ−２１、ＩＰＳ１およびＬＭＰ１が挙げられる。
【０１１０】
チェックポイント阻害に干渉する、もしくはこれをダウンレギュレートするタンパク質に関しては、チェックポイント受容体と結合する任意の適切なペプチドリガンドが考慮されることが考慮される。最も通常には、結合が受容体を介してシグナル伝達を阻害するか、少なくとも減少させ、特に考慮される受容体としては、ＣＴＬＡ−４（特にＣＤ８＋細胞に対する）、ＰＤ−１（特にＣＤ４＋細胞に対する）、ＴＩＭ１受容体、２Ｂ４およびＣＤ１６０が挙げられる。例えば、適切なペプチド結合物質としては、抗体フラグメント、特にｓｃＦｖのほかにも、受容体と特異的に結合する小分子ペプチドリガンド（例えば、ＲＮＡディスプレイまたはファージパニングにより単離したもの）が挙げられる。繰り返すが、ネオエピトープまたはポリトープが１つまたは複数のペプチドリガンドと同時に発現するようペプチド分子発現を同調させるのが好ましいことを理解するべきである。したがって、通常、例えば配列内リボソーム進入部位もしくは２Ａ配列を用いて単一の転写物（ポリトープをコードする配列部分を含むかどうかを問わない）から、または複数の転写物からペプチドリガンドを産生させることが考慮される。
【０１１１】
任意選択で上記のものに加えて、本発明者らはさらに、癌ワクチンを投与した後、患者の治療転帰をモニターし記録できることを考慮する。モニタリングは、腫瘍抗原を発現する細胞に対して免疫応答を誘発し得る様々な免疫能細胞の質および／または量を評価することを含み得る。したがって、一実施形態では、モニタリングは、患者を癌ワクチンで治療した後、例えば、ワクチン治療から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも７日後、少なくとも１４日後、少なくとも２８日後に患者から様々な免疫能細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞など）を単離することを含む。この実施形態では、腫瘍抗原と特異的に結合するＴ細胞受容体またはＮＫ細胞受容体を発現する免疫能細胞を定性的に（例えば、Ｔ細胞受容体またはＮＫ細胞受容体のペプチドシーケンシングなどにより）かつ定量的に評価する（例えば、腫瘍抗原に特異的な免疫能細胞の比または数を結合アッセイによりカウントするなど）ことができる。
【０１１２】
本明細書に数値の範囲を記載する場合、それは単に、その範囲内に含まれる別個の各数値に個別に言及するのを省略する方法としての役割を果たすことを意図するものである。本明細書に別途明示されない限り、個々の各数値は、それが本明細書に個別に記載された場合と同様に本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される方法はいずれも、本明細書に別途明示されるか、明確に文脈と相反する場合を除いて、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で特定の実施形態に関して記載されるあらゆる例または例示語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明の理解を容易にすることを意図するものであって、別途特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書の専門用語はいずれも、本発明の実施に不可欠な何らかの特許請求されない要素を示すものとして理解されるべきではない。
【０１１３】
当業者は、既に記載されているもの以外にも、本明細書の本発明の概念を逸脱せずに多数の修正がさらに可能であることを理解するべきである。したがって、本発明の主題は、添付の請求項の範囲内にある場合を除き、限定されるべきではない。さらに、明細書および請求項の両者を解釈するにあたっては、いずれの用語も文脈に反しない可能な最も広い意味で解釈されるべきである。特に、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（ともに「含む」という意味）という用語は、要素、成分または段階に包括的に言及し、言及される要素、成分または段階は、明示的に言及される他の要素、成分または段階とともに存在し得る、使用し得る、または組み合わせ得ることを表すものと解釈されるべきである。本明細書の請求項で、Ａ、Ｂ、Ｃ、．．．．およびＮからなる群より選択されるもののうち少なくとも１つと言う場合、その文は、グループのうち、ＡとＮまたはＢとＮなどではなく、１つの要素のみを必要としているものと解釈されるべきである。
【図１】
2020507557.tif 000009
【図２Ａ】
2020507557.tif 000010
【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月27日(2019.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の癌の免疫療法において使用するための癌ワクチン組成物であって、前記癌ワクチンは、前記患者の対立遺伝子タイプおよび腫瘍抗原が同じ腫瘍抗原に対して最小限の親和性を有する多数対立遺伝子タイプとマッチングされた患者に投与するためのものであり、前記方法は、
腫瘍組織から患者のオミクスデータを入手し、前記オミクスデータを用いて、癌ドライバー遺伝子に前記腫瘍抗原を生じる少なくとも１つの変異が存在することを確認すること、
前記患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプを判定すること、および、
前記患者の対立遺伝子タイプおよび前記腫瘍抗原を同じ腫瘍抗原に対して最小限の親和性を有する多数対立遺伝子タイプとマッチングすること、
を含む、癌ワクチン組成物。
【請求項２】
前記オミクスデータが、全ゲノムシーケンシングデータ、全エクソームシーケンシングデータ、ＲＮＡｓｅｑデータ、および定量的プロテオミクスデータからなる群より選択される少なくとも１つのオミクスデータを含む、請求項１に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの変異を、一塩基多型、短い欠失多型および挿入多型、マイクロサテライトマーカー、ショートタンデムリピート、ヘテロ接合配列、多塩基多型、ならびに命名済みのバリアントからなる群より選択される少なくとも１つの事前にわかっている分子変異によって選別する段階をさらに含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項４】
前記癌ドライバー遺伝子が、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣからなる群より選択される癌のものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項５】
前記癌ドライバー遺伝子が、表１に記載される遺伝子のうちの１つである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項６】
前記多数対立遺伝子タイプが、様々な民族、様々な地理的位置、様々な性別、または家系の起源の代表的な対立遺伝子タイプである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項７】
前記多数対立遺伝子タイプが、少なくとも１つの前記民族で少なくとも０．１％の集団内頻度を有する、請求項６に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項８】
前記多数対立遺伝子タイプが、少なくとも１つの前記民族で上位４分の１に入る集団内頻度を有する、請求項６〜７のいずれか１項に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項９】
前記腫瘍抗原に対する親和性を複数のＨＬＡ対立遺伝子に関して比較することにより前記最小限の親和性を求める、請求項１〜８のいずれか１項に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項１０】
前記最小限の親和性を１００ｎＭ以下のＫｄにより求める、請求項１〜９のいずれか１項に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項１１】
共刺激分子、免疫刺激性サイトカイン、およびチェックポイント阻害に干渉する、もしくはこれをダウンレギュレートするタンパク質のうちの少なくとも１つを共投与することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の癌ワクチン組成物。
【請求項１２】
癌の免疫療法のために患者の腫瘍抗原を標的化する方法であって、
腫瘍組織から患者のオミクスデータを入手し、前記オミクスデータを用いて、癌ドライバー遺伝子に前記腫瘍抗原を生じる少なくとも１つの変異が存在することを確認することと、
前記患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプを判定することと、
前記患者の前記対立遺伝子タイプおよび前記腫瘍抗原を、少なくとも１つのタイプの癌を有すると診断され、少なくとも１つの癌治療で治療した複数の患者のＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび変異配列とマッチングすることにより前記腫瘍抗原を標的化することと、
を含む、方法。
【請求項１３】
前記オミクスデータが、全ゲノムシーケンシングデータ、全エクソームシーケンシングデータ、ＲＮＡｓｅｑデータ、および定量的プロテオミクスデータからなる群より選択される少なくとも１つのオミクスデータを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの変異を、一塩基多型、短い欠失多型および挿入多型、マイクロサテライトマーカー、ショートタンデムリピート、ヘテロ接合配列、多塩基多型、ならびに命名済みのバリアントからなる群より選択される少なくとも１つの事前に分かっている分子変異によって選別する段階をさらに含む、請求項１２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌ドライバー遺伝子が、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＢＬＣＡ、ＢＲＣＡ、ＣＬＬ、ＣＭ、ＣＯＲＥＡＤ、ＥＳＣＡ、ＧＢＭ、ＨＣ、ＨＮＳＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＭＢ、ＮＢ、ＮＳＣＬＣ、ＯＶ、ＰＲＡＤ、ＲＣＣＣ、ＳＣＬＣ、ＳＴＡＤ、ＴＨＣＡ、およびＵＣＥＣからなる群より選択される癌のものである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌ドライバー遺伝子が、表１に記載される遺伝子のうちの１つである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記マッチングが、前記ＨＬＡ対立遺伝子タイプおよび前記少なくとも１つの癌治療の治療転帰に基づき前記腫瘍抗原を順位付けすることをさらに含む、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌治療が、前記腫瘍抗原を標的とする癌ワクチンである、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
共刺激分子、免疫刺激性サイトカイン、およびチェックポイント阻害に干渉する、またはこれをダウンレギュレートするタンパク質のうちの少なくとも１つを共投与することをさらに含む、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記複数の患者を、性別、民族、および地理的位置のうちの少なくとも１つによって階層化する、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の方法。