(57)【要約】本開示は、ミベフラジルのカルバメートアナログ、ならびにそれらの組成物および使用の方法を記載する。本化合物は、電位開口型カルシウムチャネルの１つまたは複数のアイソフォームの活性を遮断し、例えば、がんを含む疾患の処置において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020507606.tif 000104
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＲ１Ｒ２、ＮＲ３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨまたはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ＲＮは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、組み合わされて、置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するＣ２〜４アルキレン基を形成し；
Ｒ３は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ１は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ２は、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ３は、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであるか；または
ＲＺ２およびＲＺ３は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、それぞれの置換されたＣ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、オキソ、置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって置換され；
それぞれの置換されたシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノおよびオキソからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって置換され；
それぞれの置換されたアリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって置換される］。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙが、ＣＲ１Ｒ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲＮが、無置換のＣ１〜４アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＲＮが、メチルまたはエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ無置換のＣ１〜４アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、組み合わされて、置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するＣ２〜４アルキレン基を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、組み合わされて、無置換のシクロプロピル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するエチレン基を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｎが、１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキルである、請求項１〜３および５〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜３および５〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＲＺ１が、無置換のＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ＲＺ１が、メチルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
ＲＺ２が、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１８および２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ＲＺ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１〜１８および２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ＲＺ３が、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１８および２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ＲＺ３が、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルコキシおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１８および２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ＲＺ３が、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、メトキシエチルまたはピロリジニルエチルである、請求項１〜１８および２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
ＲＺ３が、メチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−メトキシエチルまたは２−（ピロリジン−１−イル）エチルである、請求項１〜１８および２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ＲＺ２およびＲＺ３が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１〜１８および２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
ＲＺ２およびＲＺ３が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、無置換の４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１〜１８および２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ＲＺ２およびＲＺ３が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、モルホリニル環を形成する、請求項１〜１８および２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチルまたは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ａｒが、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ａｒが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される、１、２、３または４個の基によって置換されていてもよい、５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ａｒが、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、１、２、３または４個の基によって置換されていてもよい、５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ａｒが、
【化２】
2020507606.tif 000105
である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｘが、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｙが、ＣＲ１Ｒ２であり；
Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３であり；
ＲＮが、無置換のＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、組み合わされて、置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するＣ２〜４アルキレン基を形成し；
ｎが、０、１、２または３であり；
ＲＺ１が、無置換のＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ２が、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ３が、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであるか；または
ＲＺ２およびＲＺ３が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチルまたは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｘが、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｙが、ＣＲ１Ｒ２であり；
Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３であり；
ＲＮが、無置換のＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、組み合わされて、置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するＣ２〜４アルキレン基を形成し；
ｎが、１であり；
ＲＺ１が、無置換のＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ２が、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ３が、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルコキシおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２もしくは３個の基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、  ＲＺ２およびＲＺ３が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａｒが、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｘが、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｙが、ＣＲ１Ｒ２であり；
Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３であり；
ＲＮが、無置換のＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈもしくはメチルであり；
Ｒ２が、Ｈもしくはメチルであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、組み合わされて、シクロプロピル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するエチレン基を形成し；
ｎが、１であり；
ＲＺ１が、無置換のＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ２が、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ３が、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルコキシおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２もしくは３個の基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、  ＲＺ２およびＲＺ３が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａｒが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される、１、２、３または４個の基によって置換されていてもよい、５〜１０員のヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩの化合物：
【化３】
2020507606.tif 000106
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2020507606.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＶの化合物：
【化５】
2020507606.tif 000108
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、それぞれのＲＡｒは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］。
【請求項４３】
前記式Ｉの化合物が、式Ｖの化合物：
【化６】
2020507606.tif 000109
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、それぞれのＲＡｒは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］。
【請求項４４】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：
【化７】
2020507606.tif 000110
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、それぞれのＲＡｒは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］。
【請求項４５】
前記化合物が、
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルボネート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;および
3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
前記化合物が、
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルボネート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
(1R,2R)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3R,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;および
(3R,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４８】
対象における電位開口型カルシウムチャネルの１つもしくは複数のアイソフォームの活性と関連するか、または電位開口型カルシウムチャネルの１つもしくは複数のアイソフォームの活性を阻害することが有益である、疾患を処置する方法であって、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
Ｔ型カルシウムチャネルの１つもしくは複数のアイソフォームの活性と関連するか、またはＴ型カルシウムチャネルの１つもしくは複数のアイソフォームの活性を阻害することが有益である、疾患を処置する方法であって、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５０】
前記疾患が、前記対象におけるＴ型の電位開口型カルシウムチャネルのＣａＶ３．２アイソフォームの活性と関連するか、またはＴ型の電位開口型カルシウムチャネルのＣａＶ３．２アイソフォームの活性を阻害することが有益である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
対象における細胞増殖性障害を処置する方法であって、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５２】
がんが、脳がん、乳がん、結腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、卵巣がんおよび膵臓がんからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
がんが、神経膠腫または神経膠芽腫である、請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４５９，３５５号の利益を主張し、その全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本出願は薬学的に有用な化合物に関する。本開示は、新規化合物、ならびにそれらの組成物および使用の方法を提供する。本発明の化合物は、電位開口型（voltage-gated）カルシウムチャネルの１つもしくは複数のアイソフォームの活性を遮断し、したがって、例えば、がんを含む、電位開口型カルシウムチャネルの異常な活性に関する疾患の処置において有用である。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｔ型カルシウムチャネルは、膜脱分極の間に開口する低電位活性化カルシウムチャネルであり、活動電位または脱分極シグナルの後に、細胞へのカルシウム流入を媒介する。Ｔ型カルシウムチャネルは、心筋および平滑筋内に存在することが知られており、中枢神経系内の多くの神経細胞にも存在している。Ｔ型カルシウムチャネル（一過性開口型カルシウムチャネル）は、より負の膜電位によって活性化されるその能力、その小さな単一チャネルコンダクタンス、およびＬ型カルシウムチャネルを標的とする従来のカルシウムチャネルアンタゴニスト薬に対するその非反応性に起因して、Ｌ型カルシウムチャネル（長時間作用性カルシウムチャネル）とは区別される。
【０００４】
Ｔ型カルシウムチャネルは、小さな膜脱分極に続いて開口する。Ｔ型カルシウムチャネルは、主に、ニューロンおよび心筋細胞の機能との関連で研究されており、てんかんおよび心機能不全などの過剰興奮性障害に関わっている。電位開口型カルシウムチャネルは、一般に、非興奮性細胞において発現しないが、Ｔ型カルシウムチャネルが非興奮性の系統のがん細胞において発現する証拠がある。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャネルは、小さな膜脱分極により活性化および不活性化され、遅い不活性化速度を示す。そのため、これらのチャネルは、低膜電位で脱分極電流を伝えることができ、細胞の「ウインドウ」電流を媒介することができ、これは、低膜電位または静止膜電位での活性化および定常状態の不活性化の間の電圧の重なり内で生じる。Ｔ型カルシウムチャネルは、ウインドウ電流を非刺激または静止膜電位で維持することができ、それによって、不活性化されない一部のチャネルによって伝えられる持続的なカルシウムの内向き電流を可能にする。ウインドウ電流の媒介は、非刺激または静止細胞条件下で、ニューロンなどの電気的な発火細胞および非興奮性組織の両方において、Ｔ型カルシウムチャネルが細胞内カルシウムレベルを制御することを可能にする。
【０００６】
電位開口型カルシウムチャネルは、いくつかのサブユニットから構成される。α１サブユニットは、チャネルの膜貫通孔を形成する主たるサブユニットである。α１サブユニットもカルシウムチャネルの種類を決定する。いくつかの種類のカルシウムチャネルにのみ存在するβ、α２δおよびγサブユニットは、チャネルにおける第２の役割を果たす補助サブユニットである。α１サブユニットは４つのドメイン（Ｉ〜ＩＶ）で構成され、それぞれのドメインが６つの膜貫通セグメント（Ｓ１〜Ｓ６）を含み、それぞれのドメインのＳ５およびＳ６セグメント間の疎水性ループがチャネルの孔を形成する。Ｔ型カルシウムチャネルのサブタイプは、表１に示す特定のα１サブユニットによって定義される。
【０００７】
【表１】
2020507606.tif 000002
【０００８】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経障害性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、うつ、不安、睡眠障害、睡眠妨害、精神病、統合失調症（schizophreniac）、心不整脈、高血圧、疼痛、がん、糖尿病、不妊症および性機能障害を含む、各種の疾患および障害と関連する病状に関与している。J. Neuroscience, 1994, 14, 5485；Drugs Future, 2005, 30(6), 573-580；EMBO J., 2005, 24, 315-324；Drug Discovery Today, 2006, 11(5-6), 245-253。
【０００９】
Ｔ型カルシウムチャネルを阻害する化合物およびこのような化合物の使用は、Giordanetto et al, "T-type calcium channels inhibitors: a patent review," Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21, 85-101、国際公開第２００４／０３５０００号パンフレット、国際公開第９３／０４０４７号パンフレット、国際公開第２００６／０９８９６９号パンフレット、国際公開第２００９／００９０１５号パンフレット、国際公開第２００７／００２３６１号パンフレット、国際公開第２００７／００２８８４号パンフレット、国際公開第２００７／１２０７２９号パンフレット、国際公開第２００９／０５４９８２号パンフレット、国際公開第２００９／０５４９８３号パンフレット、国際公開第２００９／０５４９８４号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０２７０４１３号明細書、国際公開第２００８／１１０００８号パンフレット、国際公開第２００９／１４６５３９号パンフレット、国際公開第２００９／１４６５４０号パンフレット、米国特許第８，１３３，９９８号明細書、国際公開第２０１０／０８３２６４号パンフレット、国際公開第２００６／０２３８８１号パンフレット、国際公開第２００６／０２３８８３号パンフレット、国際公開第２００５／００７１２４号パンフレット、国際公開第２００５／００９３９２号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／２４５５３５号明細書、国際公開第２００７／０７３４９７号パンフレット、国際公開第２００７／０７８５２号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４４７号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４５６号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４６０号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４６４号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４６５号パンフレット、国際公開第２００８／０５０２００号パンフレット、国際公開第２００８／１１７１４８号パンフレット、国際公開第２００９／０５６９３４号パンフレット、欧州特許出願公開第１５６８６９５号明細書、国際公開第２００８／００７８３５号パンフレット、韓国特許第７５４３２５号明細書、米国特許第７３１９０９８号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０００４２８６号明細書、欧州特許出願公開第１７５７５９０号明細書、韓国公開特許第２００９−０４４９２４号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０９４００６号明細書、国際公開第２００９／０３５３０７号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０３２５９７９号明細書、韓国特許第７５７５８３１７号明細書、国際公開第２００８／０１８６５５号パンフレット、米国特許出願公開第２００８／０２９３７８６号および米国特許出願公開第２０１０／００５６５４５号明細書に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照によって、本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
要旨
本開示は、とりわけ、式Ｉの化合物：
【００１１】
【化１】
2020507606.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩［式中、可変基（variables）は下記に定義される通りである］を提供する。
【００１２】
本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物も提供する。
【００１３】
本開示は、がんを処置する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む方法も提供する。
【００１４】
１つまたは複数の実施形態の詳細を以下の説明において説明する。他の特徴、目的および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
明確にするために、別々の実施形態の文脈において記載される、本明細書に記載されるある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせても提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載される本開示のさまざまな特徴は、別々に、または任意の適切な下位の組み合わせでも提供され得る。
【００１６】
Ｉ．定義
他に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示によって提供される文脈を考慮して、本開示が属する分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。
【００１７】
「例えば」および「など（such as）」という用語ならびにその文法的に同等の用語について、他に明確に言及されない限り、「限定されるものではないが」という語句が後に続くものとして理解される。
【００１８】
単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。
【００１９】
「約」という用語は、「およそ」（例えば、示される値のプラスまたはマイナスおよそ１０％）を意味する。
【００２０】
「ｎ員の」（ｎは整数である）という用語は、典型的には、環を形成する原子の数がｎ個である部分における環を形成する原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは１０員のシクロアルキル基の例である。この用語が炭素環（例えば、アリールまたはシクロアルキル）を指すために使用される場合、すべての環原子は炭素原子である。この用語がヘテロ環（例えば、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）を指すために使用される場合、１個または複数の環原子（例えば、１、２、３または４個）はヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）であり、残り（例えば、ｎ−１、ｎ−２、ｎ−３またはｎ−４個）は炭素原子である。
【００２１】
本明細書におけるさまざまな場所で、二価の連結置換基が記載される。具体的には、それぞれの二価の連結置換基は、連結置換基の前方および後方の形態の両方を含むことを意図する。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。構造が明確に連結基を必要としている場合、その基について列挙されたマーカッシュ可変基は連結基であると理解される。
【００２２】
「置換されていてもよい（optionally substituted）」という語句は、無置換または置換されたことを意味する。置換基は独立して選択され、置換基は、任意の化学的に利用可能な位置に存在し得る。「置換された」という用語は、水素原子が除去されて、置換基によって置き換えられていることを意味する。単一の二価の置換基、例えば、オキソは、２個の水素原子と置き換わることができる。所与の原子での置換が価数によって制限されることが理解されるべきである。置換基の例としては、限定されるものではないが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールが挙げられる。いくつかの実施形態において、置換基を形成する、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、例えば、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノおよびオキソからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって、置換されていてもよい場合がある。
【００２３】
「Ｃｎ〜ｍ」という用語は、端点を含む範囲を表し、ここで、ｎおよびｍは整数であり、化学基中に存在する炭素原子の数を表す。例としては、Ｃ１〜２、Ｃ１〜４などが挙げられる。この用語が基中に含まれるそれぞれのメンバーを記載することを意図として使用される場合、ＣｎからＣｍは、それぞれが明示的に説明されているように、常に使用される。例えば、Ｃ１〜６という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のそれぞれのメンバーを記載することを意図としている。
【００２４】
「Ｃｎ〜ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、直鎖または分枝状であってもよい、飽和炭化水素基を指す。「アルキル」という用語は、直鎖または分枝状であってもよい、飽和炭化水素基を指し、Ｃｎ〜ｍアルキルを含み得る。アルキル部分の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどのような化学基が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。
【００２５】
「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキル（式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する）の基を指す。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルを指し、Ｃｎ〜ｍアルコキシを含み得る。アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００２６】
「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００２７】
「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）（式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する）の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としては、限定されるものではないが、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ（例えば、Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノおよびＮ−イソプロピルアミノ）、Ｎ−ブチルアミノ（例えば、Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ）などが挙げられる。
【００２８】
「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２（式中、２個のアルキル基は、それぞれ、独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する）の基を指す。いくつかの実施形態において、それぞれのアルキル基は、独立して、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する。ジアルキルアミノ基の例としては、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ブチルプロピルアミノなどが挙げられる。
【００２９】
単独または他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、芳香族炭化水素基を指し、これは、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）であってもよい。「Ｃｎ〜ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子、６〜約１５個の炭素原子、または６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、無置換フェニルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、置換されていてもよいナフチルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、無置換ナフチルである。
【００３０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。いくつかの実施形態において、ハロは、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態において、ハロは、Ｃｌである。
【００３１】
「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指し、「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」を含み得る。「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」という用語は、同一または異なっていてもよい、１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、ここで、「ｓ」はアルキル基中の炭素原子の数であり、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフッ素化されるのみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する。ハロゲン原子の数は、例えば、１、２または３個であり得る。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はトリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。
【００３２】
「シクロアルキル」は、環化されたアルキル基および／またはアルケニル基を含む、非芳香族の環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）の基およびスピロ環を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５または６個の環を形成する炭素（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル基）を有し得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキルはＣ３〜６の単環式シクロアルキルである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子の環員子を有する、単環式または多環式の、芳香族ヘテロ環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子の環員子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子の環員子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子の環員子を有する、５〜１０員の、単環式または二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、４、５、６、７、８または９個の炭素原子の環員子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子の環員子を有する、８〜１０員の、二環式の縮合ヘテロアリールである。５員環のヘテロアリールの例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルである。６員環のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。９員環のヘテロアリールの例は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジンなどである。
【００３４】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の環を形成するヘテロ原子を有する、非芳香族の、単環式または多環式のヘテロ環を指す。単環式の、４、５、６、７、８、９または１０員の、ヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキルに含まれる。ヘテロシクロアルキル基はスピロ環も含み得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン−２−オン、１，３−イソキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン（tetrahydropuran）、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンズアゼペン（benzazapene）などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環を形成する炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２など）によって置換されていてもよい場合がある。ヘテロシクロアルキル基は、環を形成する炭素原子または環を形成するヘテロ原子（例えば、環を形成する窒素原子）を通して結合することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４または５個の炭素原子の環員子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１または２個のヘテロ原子を有する、４〜６員の単環式のヘテロシクロアルキルである。
【００３５】
ある特定の場所で、定義または実施形態は特定の環を指す（例えば、ピロリジン環など）。他の指示がない限り、これらの環は、原子の価数を超えない限り、あらゆる環員子と結合することができる。例えば、ピロリジニル環は、環の任意の位置で結合していてもよい一方で、ピロリジン−１−イル環は、１位で結合する。
【００３６】
本明細書において記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。他の指示がない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図される。非対照的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性ではない出発物質から光学活性体を調製するための方法は、ラセミ混合物の分割によって、または立体選択的な合成によってなど、本技術分野において公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載される化合物中に存在することができ、すべてのこのような安定な異性体は、本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として、単離され得る。いくつかの実施形態において、化合物は（Ｒ）−配置を有する。いくつかの実施形態において、化合物は（Ｓ）−配置を有する。いくつかの実施形態において、化合物は（Ｒ，Ｒ）−配置を有する。いくつかの実施形態において、化合物は（Ｒ，Ｓ）−配置を有する。いくつかの実施形態において、化合物は（Ｓ，Ｓ）−配置を有する。いくつかの実施形態において、化合物は（Ｓ，Ｒ）−配置を有する。
【００３７】
ラセミ混合物の化合物の分割は、本技術分野において公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。方法の例としては、光学活性であって、塩を形成する有機酸である、キラル分割する酸を使用する分別再結晶（recrystallizaion）が挙げられる。分別再結晶法のための適切な分割剤は、例えば、ＤおよびＬ体の、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などのさまざまな光学活性なカンファースルホン酸などの光学活性な酸である。分別結晶法のために適切な他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ体、またはジアステレオ異性体的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【００３８】
ラセミ混合物の分割は、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填されたカラムにおける溶出によって行うこともできる。適切な溶出溶媒の組成は、当業者によって決定することができる。
【００３９】
本明細書において提供される化合物は、互変異性体も含む。互変異性体は、単結合の隣接する二重結合との交換と一緒に、プロトンの同時移動から生じる。互変異性体としては、同じ実験に基づく式および合計の電荷を有する異性体のプロトン化状態である、プロトトロピー互変異性体が挙げられる。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン−エノールの対、アミド−イミド酸の対、ラクタム−ラクチムの対、エナミン−イミンの対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めることができる環状の形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、平衡にあり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
【００４０】
すべての化合物およびその薬学的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質と一緒に見出され得るか（例えば、水和物および溶媒和物）、または単離され得る。
【００４１】
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、作用する酸または塩基、例えば、所望の反応の触媒の添加、または酸付加塩などの塩の形態の形成を含むことができる。
【００４２】
酸の例は、無機酸または有機酸であり得、限定されるものではないが、強酸および弱酸が挙げられる。酸の例としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。
【００４３】
塩基の例としては、限定されるものではないが、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンが挙げられ、ここで、水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられ；アルコキシドとしては、メチルオキシド、エチルオキシドおよびｔ−ブチルオキシドの、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ；金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられ；金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられ；ならびに金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドの、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、形成または検出された環境から、化合物が、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本明細書において提供される化合物中で富化された組成物を含むことができる。顕著な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも約９９重量％の、本明細書において提供される化合物またはその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、本技術分野において日常的なものである。
【００４５】
「化合物」という用語は、文脈が他を指示していない限り、表された構造の、すべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む。１つの特定の互変異性体としての名称または構造によって特定された本明細書における化合物は、他に規定されない限り、他の互変異性体を含むことを意図する。
【００４６】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／危険性の比にふさわしい、人間および動物の組織との接触における使用のために適切な、それらの化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００４７】
本出願は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本発明は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が、存在する酸または塩基部分がその塩の形態に変換されることによって修飾された、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性の塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、または２つの混合物中で、反応させることによって調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見出され、これらのそれぞれは、その全体が参照によって、本明細書に組み込まれる。
【００４８】
「周囲温度」（略して「ｒｔ」）および「室温」という表現は、一般に、温度、例えば、反応温度を指し、これは、反応が行われる部屋の温度についてであり、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度、典型的には、約２５℃である。
【００４９】
「細胞増殖性障害」は、細胞が非定型的に加速された速度で身体によって作られる障害を意味する。
【００５０】
「接触すること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系のいずれかで、少なくとも２つの部分を一緒にすることを意味する。
【００５１】
互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、（例えば、処置の対象としての）任意の動物を指し、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくは、ヒトを含む。
【００５２】
「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって検討される、組織、系、動物、個体またはヒトにおける、生物学的または医薬的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【００５３】
「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理もしくは症候を、経験しているか、または示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または症候のさらなる進行を抑止すること）；ならびに（２）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病理または症候を、経験しているか、または示している個体において、疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病理および／または症候を反転させること）、例えば、疾患の重症度を低下させることの、１つまたは複数を指す。１つの実施形態において、処置することまたは処置には、疾患を進行させる危険性を、予防すること、または低下させること；例えば、疾患、状態または障害に対する素因を有していてもよいが、その疾患の病理もしくは症候を、まだ、経験していないか、または示していない個体において、疾患、状態または障害が進行する危険性を、予防すること、または低下させることを含む。
【００５４】
以下の略語を本明細書において使用し得る：ＡｃＯＨ（酢酸）；ａｑ．（水性）；ｂｒ（ブロード）；ｄ（ダブレット）；ｄｄ（ダブルダブレット）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ｅｑ．（当量）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（カップリング定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ｍ（マルチプレット）；Ｍ（モル濃度）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ．（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（ノルマル）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ｎｍ（ナノメートル）；ｎＭ（ナノモル濃度）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｒｔ（室温）；ｓ（シングレット）；ｔ（トリプレットまたはターシャリー）；ｔｅｒｔ（ターシャリー）；ｔｔ（トリプルトリプレット）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μＭ（マイクロモル濃度）；ｗｔ％（重量パーセント）。
【００５５】
ＩＩ．化合物
本出願は、とりわけ、式Ｉの化合物：
【００５６】
【化２】
2020507606.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＲ１Ｒ２、ＮＲ３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨまたはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ＲＮは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、組み合わされて、置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するＣ２〜４アルキレン基を形成し；
Ｒ３は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ１は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ２は、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ３は、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであるか；または
ＲＺ２およびＲＺ３は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである］
を提供する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、それぞれの置換されたＣ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、オキソ、置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって置換され；
それぞれの置換されたシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノおよびオキソからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって置換され；
それぞれの置換されたアリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって置換される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ２である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＲ１Ｒ２である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮＲ３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨまたはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ＲＮは、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキルである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ＲＮは、無置換のＣ１〜４アルキルである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ＲＮは、メチルまたはエチルである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、メチルである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、組み合わされて、置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するＣ２〜４アルキレン基（例えば、−（ＣＨ２）２〜４基）を形成する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、組み合わされて、無置換の３〜６員のシクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルをそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するＣ２〜４アルキレン基を形成する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル環は無置換であり得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル環は置換され得る。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、組み合わされて、無置換のシクロプロピル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するエチレン基を形成する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ｎは、２である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、ｎは、３である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＲＺ１は、無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＲＺ１は、メチルである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ＲＺ２は、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＲＺ２は、Ｈまたはメチルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＲＺ３は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＲＺ３は、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルコキシおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ＲＺ３は、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、メトキシエチルまたはピロリジニルエチルである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＲＺ３は、メチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−メトキシエチルまたは２−（ピロリジン−１−イル）エチルである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＲＺ２は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、ＲＺ３は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＲＺ２は、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり、ＲＺ３は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ＲＺ２およびＲＺ３は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ＲＺ２およびＲＺ３は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、無置換の４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、ＲＺ２およびＲＺ３は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、モルホリニル環を形成する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチルまたは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、アリール（例えば、フェニル）、ナフチルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲＡｒ基によって置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲＡｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、無置換のフェニル、無置換のナフチルまたは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、置換されていてもよい８〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、置換されていてもよい８〜１０員のヘテロアリールは、８〜１０員の縮合二環式ヘテロアリールである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される、１、２、３または４個の基によって置換されていてもよい、５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される、１、２、３または４個の基によって置換されていてもよい、８〜１０員のヘテロアリールである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、１、２、３または４個の基によって置換されていてもよい、５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、１、２、３または４個の基によって置換されていてもよい、８〜１０員のヘテロアリールである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、式Ａｒ−１の基：
【０１０７】
【化３】
2020507606.tif 000005
［式中、それぞれのＲＡｒは、ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される］
である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＡｒは、ｈ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、式Ａｒ−２およびＡｒ−３から選択される基：
【０１１０】
【化４】
2020507606.tif 000006
［式中、それぞれのＲＡｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される］
である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＡｒは、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、
【０１１３】
【化５】
2020507606.tif 000007
である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＲ１Ｒ２であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３であり；
ＲＮは、無置換のＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、組み合わされて、置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するＣ２〜４アルキレン基を形成し；
ｎは、０、１、２または３であり；
ＲＺ１は、無置換のＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ２は、Ｈもしくは無置換のＣ１〜４アルキルであり；
ＲＺ３は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであるか；または
ＲＺ２およびＲＺ３は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチルまたは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＲ１Ｒ２であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３であり；
ＲＮは、無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、組み合わされて、置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するＣ２〜４アルキレン基を形成し；
ｎは、１であり；
ＲＺ１は、無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり；
ＲＺ２は、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり；
ＲＺ３は、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルコキシおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、  ＲＺ２およびＲＺ３は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａｒは、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＲ１Ｒ２であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＺ２ＲＺ３であり；
ＲＮは、無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１は、Ｈもしくはメチルであり；
Ｒ２は、Ｈもしくはメチルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、組み合わされて、シクロプロピル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するエチレン基を形成し；
ｎは、１であり；
ＲＺ１は、無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり；
ＲＺ２は、Ｈまたは無置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり；
ＲＺ３は、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルコキシおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、  ＲＺ２およびＲＺ３は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される、１、２、３または４個の基によって置換されていてもよい、５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物：
【０１１８】
【化６】
2020507606.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＹ、Ｚ、ＲＮおよびＡｒは、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義される］
である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【０１２０】
【化７】
2020507606.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＺ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義される］
である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物：
【０１２２】
【化８】
2020507606.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＺ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのＲＡｒは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］
である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物：
【０１２４】
【化９】
2020507606.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＲＺ２、ＲＺ３、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのＲＡｒは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］
である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物：
【０１２６】
【化１０】
2020507606.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＲＺ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのＲＡｒは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］
である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物：
【０１２８】
【化１１】
2020507606.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＺ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのＲＡｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］
である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
【０１３０】
【化１２】
2020507606.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＺ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのＲＡｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］
である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物：
【０１３２】
【化１３】
2020507606.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＺ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのＲＡｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］
である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物：
【０１３４】
【化１４】
2020507606.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＺ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのＲＡｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］
である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩの化合物：
【０１３６】
【化１５】
2020507606.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＺ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのＲＡｒは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］
である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＩＸ−ｃ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂもしくはＸＩ−ｃの化合物：
【０１３８】
【化１６−１】
2020507606.tif 000018
【０１３９】
【化１６−２】
2020507606.tif 000019
【０１４０】
【化１６−３】
2020507606.tif 000020
【０１４１】
【化１６−４】
2020507606.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩
［式中、可変基のＸ、Ｙ、Ｚ、ＲＮ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲＡｒは、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義される］
である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルボネート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;および
3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルボネート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
(1R,2R)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3R,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;および
(3R,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１４４】
本技術分野において開示され得る他の化合物に関して、本化合物は、予想外の性質、例えば、作用および／または代謝の持続時間に関して、例えば、代謝安定性の増加、経口の生物学的利用率または吸収の増強、ならびに／あるいは、薬物−薬物相互作用の減少を示す。本化合物は、副作用の傾向の減少を示し得る（例えば、ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害と関連する副作用などの心臓血管の副作用に関して）。
【０１４５】
ＩＩＩ．合成
その塩を含む、本明細書において提供される化合物は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１４６】
本明細書において提供される化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物）またはその薬学的に許容される塩は、例えば、スキーム１に示される手順に従って調製することができ、ここで、Ａｇ１は、ヒドロキシ活性化基（例えば、トシル、メシルなど）であり、Ｒ’は、アルキル基（例えば、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル基）であり、可変基のＸ、Ｙ、Ｚ、ＲＮ、Ａｒおよびｎは、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義される。
【０１４７】
【化１７】
2020507606.tif 000022
【０１４８】
本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、スキーム２に示される手順に従って調製することもでき、ここで、Ｒ’は、アルキル基（例えば、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル基）であり、可変基のＸ、Ｙ、Ｚ、ＲＮ、Ａｒおよびｎは、式Ｉの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義される。
【０１４９】
【化１８】
2020507606.tif 000023
【０１５０】
本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、下記のスキーム３に示されるように、ミベフラジルなどの市販の出発原料から調製することもできる。
【０１５１】
【化１９】
2020507606.tif 000024
【０１５２】
本明細書に記載される化合物の調製は、さまざまな化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護のための必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Protecting Group Chemistry, 1st Ed., Oxford University Press, 2000；March’s Advanced Organic chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2001；およびPeturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297において見出すことができる。
【０１５３】
本明細書に記載される化合物を調整するための反応は、有機合成の分野における当業者によって容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、出発原料（反応物）、中間体または生成物と、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのために適切な溶媒が当業者によって選択され得る。
【０１５４】
反応は、本技術分野において公知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測定法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析法などの分光学的な手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって、監視することができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（"Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Blom, et al., J. Combi. Chem. 2004, 6(6) 874-883）および順相シリカクロマトグラフィー（Still et al., J. Org. Chem., 1978, 43(14), 2923-25）を含む各種の方法によって、当業者によって精製され得る。
【０１５５】
当業者には、本明細書において記載されるプロセスが、本明細書によって提供される化合物を合成することができる排他的な手段ではないこと、および合成の有機反応の幅広いレパートリーが、本明細書において提供される化合物の合成において潜在的に用いることが可能であることが理解されるだろう。当業者には、適切な合成経路を選択および実行する方法は公知である。出発原料、中間体および生成物の適切な合成方法は、例えば、以下のような参照源を含む文献を参照することによって特定され得る：Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012)；Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012)；Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996)；Katritzky et al. (Ed.)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004)；Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984)；Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996)；Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry；Reactions, Mechanisms, and Structure, 6thEd. (Wiley, 2007)；Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)。
【０１５６】
ＩＶ．使用の方法
Ａ．カルシウムチャネルの阻害
本出願は、電位開口型カルシウムチャネルの１つまたは複数のアイソフォームを遮断する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、インビトロの方法である。いくつかの実施形態において、本方法は、インビボの方法である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本方法は、細胞試料または組織試料における電位開口型カルシウムチャネルの１つもしくは複数のアイソフォームを遮断することを含み、細胞試料または組織試料を本明細書において提供される化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物）またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本方法は、細胞試料または組織試料におけるＴ型電位開口型カルシウムチャネルの１つもしくは複数のアイソフォームを遮断することを含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、アイソフォームは、ＣａＶ３．１、ＣａＶ３．２、ＣａＶ３．３またはこれらのいずれかの組み合わせである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本方法は、細胞試料または組織試料におけるＴ型電位開口型カルシウムチャネルのＣａＶ３．２アイソフォームを遮断することを含む。
【０１６１】
本出願は、対象における電位開口型カルシウムチャネルの１つまたは複数のアイソフォームを遮断する方法をさらに提供する。「対象」という用語は、哺乳動物を含む、任意の動物を指す。対象の例としては、限定されるものではないが、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトが挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書において提供される化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるＴ型電位開口型カルシウムチャネルの１つもしくは複数のアイソフォームを遮断することを含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、アイソフォームは、ＣａＶ３．１、ＣａＶ３．２、ＣａＶ３．３またはこれらのいずれかの組み合わせである。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるＴ型電位開口型カルシウムチャネルのＣａＶ３．２アイソフォームを遮断することを含む。
【０１６５】
本出願は、対象における電位開口型カルシウムチャネルの１つもしくは複数のアイソフォームの異常な活性と関連する疾患を処置する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書において提供される化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、疾患は、対象におけるＴ型電位開口型カルシウムチャネルの１つまたは複数のアイソフォームの異常な活性と関連する。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、疾患は、対象におけるＣａＶ３．１、ＣａＶ３．２、ＣａＶ３．３またはこれらのいずれかの組み合わせの異常な活性と関連する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、疾患は、対象におけるＴ型電位開口型カルシウムチャネルのＣａＶ３．２アイソフォームの異常な活性と関連する。
【０１６９】
Ｂ．がん
本明細書において、患者における細胞増殖性障害を処置する方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらのいずれかの実施形態の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１７０】
細胞増殖性障害はがんを含み得る。がんの非限定的な例としては、膀胱がん、脳がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、消化器がん、泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、腎臓がん、皮膚がんおよび精巣がんが挙げられる。
【０１７１】
より具体的には、本明細書において記載される、化合物、組成物および方法によって処置され得るがんとしては、限定されるものではないが、以下が挙げられる。
【０１７２】
１）例えば、頭蓋のがん、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫および変形性骨炎；髄膜のがん、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫および神経膠腫症；脳のがん、例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠腫、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫および先天性腫瘍；ならびに脊髄のがん、例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫および肉腫を含む、神経系のがん。
【０１７３】
２）例えば、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ−乳がん、ｈｅｒ２−乳がん、ｈｅｒ２＋乳がん、線維腺腫、葉状腫瘍および肉腫などの間質性腫瘍、ならびに大管乳頭腫などの上皮性腫瘍を含む、乳がん；非浸潤性乳管癌（パジェット病を含む）および上皮内小葉癌を含む上皮内（非侵襲性）癌、ならびに限定されるものではないが、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、髄様癌、膠様（粘液性）癌、管状腺癌および侵襲性乳頭癌を含む、侵襲性（浸潤性）癌；ならびに種々の悪性新生物を含む乳房の癌。乳がんのさらなる例としては、ルミナルＡ、ルミナルＢ、ベーサルＡ、ベーサルＢ、ならびにエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）、プロゲステロン受容体陰性およびｈｅｒ２陰性（ｈｅｒ２−）であるトリプルネガティブ乳がんを挙げることができる。いくつかの実施形態において、乳がんは、高リスクのオンコタイプスコアを有していてもよい。
【０１７４】
３）例えば、肉腫、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫および脂肪肉腫を含む、噴門がん；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫ならびに奇形腫。
【０１７５】
４）例えば、気管支癌、例えば、扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞および腺癌；肺胞および細気管支癌；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨性過誤腫；ならびに中皮腫を含む、肺がん。
【０１７６】
５）例えば、食道のがん、例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫およびリンパ腫；胃のがん、例えば、癌腫、リンパ腫および平滑筋肉腫；膵臓のがん、例えば、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍およびビポーマ；小腸のがん、例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫および線維腫；大腸のがん、例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫および平滑筋腫を含む、消化器がん。
【０１７７】
６）例えば、腎臓のがん、例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫および白血病；膀胱および尿道のがん、例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌および腺癌；前立腺のがん、例えば、腺癌および肉腫；精巣のがん、例えば、精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍および脂肪腫を含む、尿生殖路がん。
【０１７８】
７）例えば、肝細胞腫、例えば、肝細胞癌；胆管細胞癌；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；および血管腫を含む、肝臓がん。
【０１７９】
８）例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫  脊索腫、骨軟骨腫（軟骨性外骨腫）（osteochrondroma）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫を含む、骨がん。
【０１８０】
９）例えば、子宮のがん、例えば、子宮内膜癌；子宮頸部のがん、例えば、子宮頸癌および前腫瘍子宮頸部異形成；卵巣のがん、例えば、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫および悪性奇形腫を含む、卵巣癌；外陰部のがん、例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫およびメラノーマ；腟のがん、例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫および胎児性横紋筋肉腫；ならびに卵管のがん、例えば、癌腫を含む、婦人科がん。
【０１８１】
１０）例えば、血液のがん、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）ならびにワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、血液がん。
【０１８２】
１１）例えば、悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドおよび乾癬を含む、皮膚がん。
【０１８３】
１２）例えば、神経芽細胞腫を含む、副腎がん。
【０１８４】
１３）例えば、腺癌（Ｍ８１４０／３）、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌および破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌などの外分泌膵臓がん；ならびに外分泌膵臓腫瘍を含む、膵臓がん。
【０１８５】
がんは、転移性であってもよく、または転移性でなくてもよい、固形腫瘍であり得る。がんはまた、白血病におけるように、散在性組織としても起こり得る。したがって、本明細書において提供される「腫瘍細胞」という用語は、上記の特定された障害のいずれか１つによって苦しめられている細胞を含む。
【０１８６】
本明細書において記載される化合物は、新生児における血管腫症、続発性進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性疾患、神経線維腫症、節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、乳房の線維嚢胞性疾患、子宮筋腫、ペイロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄（restenoisis）および肝硬変などの非がん細胞増殖性障害の処置のために使用することもできる。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、がんは、脳がん、乳がん、結腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、卵巣がんおよび膵臓がんからなる群から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、がんは、神経膠腫または神経膠芽腫である。
【０１８９】
本発明は、本明細書に記載されるいずれかの方法における使用のための、本明細書において記載される化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物）またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【０１９０】
本発明は、本明細書に記載されるいずれかの方法における使用のための医薬の調製のための、本明細書において記載される化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物）またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
【０１９１】
Ｃ．他の疾患
がんに加えて、Ｔ型カルシウムチャネルは、広範な生物学的機能に関与している。これは、ヒトまたは他の種における各種の疾患のプロセスにおけるこれらの受容体に対する潜在的な役割を示唆している。本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１つもしくは複数を含む、カルシウムチャネルと関連する、各種の神経障害および精神障害の危険性の、処置、予防、改善、制御または低下における有用性を有する：無動症および運動不能症候群（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化を含む）、慢性疲労症候群、パーキンソン病疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム障害によって引き起こされる疲労を含む、疲労、薬剤誘発性パーキンソニズム（神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦など）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、発作性障害、てんかんおよびジスキネジア［振戦（静止時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図振戦など）］、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズムなど）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む）、下肢静止不能症候群およびジストニア（特発性（iodiopathic）ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性（paroxymal）ジストニアなどの全身性ジストニア、ならびに眼瞼けいれん、顎口腔ジストニア、けいれん性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア書痙および片麻痺性ジストニアなどの限局性ジストニアを含む）を含む運動障害；アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、心臓疾患、心拍リズムの異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、生殖障害、不妊などの性器および生殖機能障害、うつ、片頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む、脳において異常な振動活動が生じる疾患または障害、ならびに特に、視床による活動の異常な連関がある疾患または障害；認知機能の増強；記憶力の増強；記憶維持の増加；訓練された能力の増加；免疫応答の増加；免疫機能の増加；のぼせ；寝汗；生存期間の延長；統合失調症；心調律および心臓血管系の他の障害などの神経系によって課せられる興奮／弛緩のリズムによって制御される筋肉関連障害；血管拡張または血管拘束（ｖａｓｏｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）および血圧などの細胞の増殖と関連する状態；心不整脈；高血圧；うっ血性心不全；生殖器／泌尿系の状態；性機能および妊孕性の障害；腎機能の妥当性；麻酔薬に対する応答度；睡眠の質の増強、睡眠の質の改善、睡眠効率の増加、睡眠維持の増大を含む、睡眠障害、睡眠妨害；対象が眠る時間を対象が眠ろうとする時間で割って計算される値の増加；睡眠の開始の改善；睡眠潜時または開始（眠りに落ちるまでにかかる時間）の���少；寝付きの困難さの減少；睡眠の連続性の増加；睡眠中の目覚めの回数の減少；睡眠中の断続的な覚醒の減少；夜行性の覚醒状態の減少；最初の睡眠開始後の覚醒に費やす時間の減少；総睡眠量の増加；睡眠の断片化の低下；レム睡眠発作のタイミング、頻度または持続時間の変化；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠発作のタイミング、頻度または持続時間の変化；ステージ２の睡眠の量および割合の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の増強；睡眠周期における早期のデルタ睡眠の量の増加；睡眠周期における後期のレム睡眠の増加；夜行性覚醒、特に、早朝の目覚めの減少；日中の覚醒の増加；日中の眠気の低下；過度の日中の眠気の処置または低下；睡眠の強度による充足感の増加；睡眠維持の増加；特発性不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、再現性過眠症、内因性過眠症、ナルコレプシー、睡眠の中断、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠の中断、時差ぼけ、交替勤務者の睡眠妨害、睡眠異常、夜鷹症、うつ、情緒障害／気分障害、アルツハイマー病または認知機能障害ならびに夢遊病および夜尿症と関連する不眠症、ならびに老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日暮れ時兆候；概日リズムと関連する状態、ならびにタイムゾーンを通過する旅行および輪番の交替勤務スケジュールと関連する精神障害および身体障害、副作用としてレム睡眠の減少を引き起こす薬物に帰因する状態；線維筋痛；体力の回復がみられない睡眠および筋肉痛によって呈する症候群または睡眠中の呼吸の妨害と関連する睡眠時無呼吸；睡眠の質の減少により生じる状態；うつ、あるいはより具体的には、抑うつ障害、例えば、単一の突発性もしくは再発性の大うつ病性障害および気分変調性障害、または双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害、全身病状に起因する気分障害、ならびに物質誘発性気分障害などの気分障害；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、限局性恐怖症、物質誘発性不安障害、および全身病状に起因する不安症を含む、不安障害；心臓バイパス手術および移植後の大脳の欠損、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷などの急性神経障害および精神障害；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬物誘発性パーキンソン病；振戦、てんかん、けいれんを含む、筋痙直と関連する筋肉のけいれんおよび障害；（アルツハイマー病、虚血、心的外傷、血管の問題または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の全身病状または物質乱用と関連する）認知症を含む認知障害；せん妄、健忘障害または加齢関連の認知機能低下；統合失調症（偏執性、解体型、緊張型または未分化型）を含む、統合失調症または精神病、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、全身病状および物質誘発性精神障害に起因する精神障害；物質関連障害および���癖行動（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害を含む）；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬を含む、物質の、耐性、依存または離脱；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；片頭痛（片頭痛の頭痛を含む）；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；切迫性尿失禁（ＵＵＩ）；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；物質耐性、物質離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、睡眠薬などの物質を含む）；精神病；統合失調症；不安（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）；気分障害（うつ、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；難聴；耳鳴；眼損傷を含む神経損傷；網膜症；眼の黄斑変性症；嘔吐；脳浮腫；急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性神経障害性疼痛、外傷後疼痛、骨および関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、がん性疼痛、筋筋膜痛（筋損傷、線維筋痛）、手術前後の痛み（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片頭痛の頭痛を含む、疼痛。このように、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはそれらの実施形態もしくは実施例のいずれかは、このような処置を必要とする個体に本化合物の治療有効量を投与することによって、上記に列挙した疾患のいずれかの危険性を、処置するか、制御するか、改善するか、または低下させる方法において使用することができる。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはそれらの実施形態もしくは実施例のいずれかは、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする哺乳類の患者において、欠神てんかんを含むてんかんの危険性を処置するか、制御するか、改善するか、または低下させる方法；パーキンソン病を処置するか、または制御する方法；本態性振戦を処置する方法；神経障害性疼痛を含む、疼痛を処置するか、または制御する方法；睡眠の質を増強する方法；睡眠維持を増大させる方法；レム睡眠を増加させる方法；徐波睡眠を増加させる方法；睡眠パターンの断片化を減少させる方法；不眠症を処置する方法；認知を増強する方法；記憶維持を増加させる方法；うつを処置するか、または制御する方法；精神病を処置するか、または制御する方法；あるいは、統合失調症の危険性を処置するか、制御するか、改善するか、または低下させる方法において、使用することができる。対象の化合物は、さらに、本明細書において言及された、疾患、障害および状態の危険性の、予防、処置、制御、改善または低下のための方法において、有用である。本方法は、このような処置を必要とする個体に本化合物の治療有効量を投与することによって行われる。
【０１９３】
Ｄ．画像化の方法
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはそれらの実施例もしくは実施形態のいずれかは、例えば、国際公開第２０１１／１０９２６２号パンフレットに記載される方法に従って、がんもしくは前がん疾患、または細胞増殖性障害などの疾患を画像化するための造影剤の有効性を増強するために有用であり得る。本方法は、不安定狭心症、高血圧、てんかん、神経障害性疼痛、小発作性のてんかん発作、欠神発作、加齢性黄斑変性症、がん、および前がん状態を含む、さまざまな疾患または状態を画像化するために使用することができる。他の実施形態において、本方法は、腫瘍および前がん腫瘍を画像化するために使用することができる。
【０１９４】
それらについて、疾患または状態を画像化するための方法によって限定されないが、本明細書に記載の化合物のいずれか、またはそれらの実施形態もしくは実施例のいずれかであり得る、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、Ｇ１期およびＳ期の間（Ｇ１／Ｓ）の細胞周期のチェックポイントで、真核細胞の増殖を停止させる有効量で、最初に投与される。細胞周期の長さはさまざまであるが、これは、Ｇ１期で費やされる時間によって主に決定される。Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期の長さは、比較的不変である。このため、集団中の任意の特定の細胞は、細胞が細胞周期のＳ期に入る前の期間の間、Ｇ１期に存在する。継続して細胞周期のチェックポイントを通過しないように細胞周期を停止させるために、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を投与することができる。細胞周期阻害剤の投与は、それらのＳ期に進行する能力が細胞周期阻害剤によって阻止されるので、それらが細胞周期に沿って進行するにつれて、集団中の非同期的に増殖しているがん細胞のＧ１／Ｓでの蓄積を引き起こす。細胞が細胞周期のチェックポイントを通ってＧ１期からＳ期に移るためには、細胞は、進行に必要な生化学的カスケードのトリガーとなる細胞外カルシウムの流入を必要とする。細胞外媒体からのカルシウムの除去は、それぞれの細胞について細胞周期の移行を遮断する。このようにして、それぞれの細胞は、細胞外カルシウムの存在下では、Ｇ１期が持続するはずの間Ｇ１期で持続するが、カルシウムがない場合、Ｇ１／Ｓに達すると、そこで固定されるようになり、それによって、Ｇ１／Ｓで細胞が同期化される。細胞へのカルシウムの流入は、細胞周期に沿った増殖および移行のために必要である。
【０１９５】
Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤の投与は、Ｇ１／Ｓでの細胞の割合を増加させる。Ｇ１／Ｓでの細胞の増加を利用するために、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、画像化する前のある期間、画像化する対象に投与することができる。この期間は、約１日〜約１０日の間（例えば、包括的に、約５日および約７日）であり得る。Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤の投与に引き続いて、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤が投与されていない期間が存在し得る（例えば、約３０分〜約７２時間の期間）。この期間は、Ｇ１／Ｓで蓄積した細胞が、細胞周期のＳ期に入るのを可能にすることができる（例えば、約５％〜約２５％が、Ｇ１／Ｓで蓄積され得る）。Ｓ期における細胞の数の増加は、多くの割合の細胞がそれぞれの用量で画像化マーカーを取り込むので、その後に投与される用量の画像化マーカーをより有効にする。
【０１９６】
Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤の投与に引き続いて、細胞周期のＳ期で取り込まれるように標的化された、画像化マーカーが投与される。細胞周期阻害剤および画像化マーカーの最初の投与の間の期間は、細胞周期のＧ１／Ｓでの細胞の蓄積を可能にする。この方法は、Ｓ期にある細胞の割合を増加させ、それによって、それらの細胞への画像化マーカーの取り込みを増加させ、それによって、画像化の感度を増加させる。
【０１９７】
可能な画像化マーカーのいくつかの例としては、１１Ｃメチオニン、２−デオキシ−２−（１８Ｆ）フルオロ−Ｄ−グルコース、トリチウム化２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコース、および［１８Ｆ］−３−フルオロ−３’−デオキシ−Ｌ−チミジンなどのフルオロデオキシチミジンが挙げられる。
【０１９８】
画像化マーカーが哺乳動物に投与された後、哺乳動物は、その後、画像化される。画像化マーカーは、任意の適切な用量、例えば、約１００ｍＢｑ〜約６００ｍＢｑで投与することができる。哺乳動物は、任意の適切な画像化装置、例えば、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴスキャン）またはコンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）を寄せ集める能力がある装置を使用して、画像化され得る。適切な画像化装置によって収集された画像は、細胞周期阻害剤の前処理なしの哺乳動物で得られた画像よりも感度が高い。細胞周期阻害剤の投与後に行われるスキャンは、細胞周期阻害剤の投与がなかった細胞の画像化マーカーの取り込みと比較して、病的な細胞がより多くの画像化マーカーを取り込むので、より感度が高い。
【０１９９】
Ｖ．併用療法
本発明の化合物は、薬物の併用が、いずれかの薬物単独よりも、より安全またはより有効である場合に、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有し得る、疾患または状態の危険性の処置、予防、制御、改善または低下において、１つもしくは複数の他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、本発明の化合物と、同時期にまたは連続して、それらのために通常使用される経路および量で、投与され得る。本発明の化合物が、１つまたは複数の他の薬物と同時期に使用される場合、このような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が想定される。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および１つまたは複数の他の薬物が重複した異なるスケジュールで投与される治療を含んでいてもよい。１つまたは複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりもより低い用量で使用され得ることも期待される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つまたは複数の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせは、本発明の化合物と、他の１つの活性化合物だけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせを含む。
【０２００】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である、疾患または状態の危険性の予防、処置、制御、改善または低下において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、本発明の化合物と、同時期にまたは連続して、それらのために通常使用される経路および量で、投与され得る。本発明の化合物が、１つまたは複数の他の薬物と同時期に使用される場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が想定される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つまたは複数の他の活性成分も含有するものを含む。
【０２０１】
本発明の化合物と第２の活性成分の化合物の重量比は、変化させることができ、それぞれの成分の有効な用量に依存する。一般に、それぞれの有効な用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、例えば、約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせはまた、一般に、上述する範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効な用量を使用すべきである。このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別々にまたは併せて、投与されてもよい。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の、前、同時または後であり得る。
【０２０２】
例えば、ステロイド、免疫抑制薬、化学療法剤、放射線治療および麻酔薬（例えば、外科手術で組み合わせて使用するため）などの１つまたは複数の追加の治療剤を、本明細書において提供される化合物および塩と組み合わせて使用することができる。
【０２０３】
ステロイドの例としては、限定されるものではないが、、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイドが挙げられる。
【０２０４】
免疫抑制薬の例としては、限定されるものではないが、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、インフリキシマブ、メトトレキサートおよびタクロリムスが挙げられる。
【０２０５】
化学療法剤の例としては、限定されるものではないが、テモゾロマイド、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、トポテカン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシンおよびマイトマイシンＣが挙げられる。
【０２０６】
麻酔薬の例としては、限定されるものではないが、局所麻酔薬（例えば、リドカイン、プロカイン、ロピバカイン）および全身麻酔薬（例えば、デスフルラン、エンフルラン、ハロタン、イソフルレン、メトキシフルラン、亜酸化窒素、セボフルラン、アモバルビタール（mmobarbital）、メトヘキシタール、チアミラール、チオペンタール、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ヒドロモルフォン  レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシモルフォン、ペンタゾシン）が挙げられる。
【０２０７】
例えば、１つまたは複数の以下の薬剤を、本明細書において提供される化合物と組み合わせて使用してもよく、非限定的なリストとして提示する：アルキル化剤、細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ティピファニブ、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、メシル酸イマチニブ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、フォリン酸、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ビノレルビン、アナストロゾール（anastrazole）、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン（reloxafine）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ポルフィマー、エルビタックス、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコリン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、ベンダムスチン、オファツムマブおよびイデラリシブ。
【０２０８】
本明細書に記載される化合物は、さらに、例えば、化学療法、放射線治療または外科手術によってがんを処置する他の方法と組み合わせて使用することができる。本化合物は、化学療法薬の、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（bortezombi）、ボルテゾミブ、ブスルファン静脈内、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン（meclorethamine）、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートなどの１つまたは複数の抗がん薬と組み合わせて投与することができる。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、本明細書において提供される化合物または塩と同時に投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、本明細書において提供される化合物または塩の投与の後に投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、本明細書において提供される化合物または塩の投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物または塩は、外科手術の間に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物または塩は、外科手術の間に、追加の治療剤と組み合わせて投与される。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはそれらの実施例もしくは実施形態のいずれかは、例えば、国際公開第２０１０／１４１８４２号パンフレットに記載される方法に従って、がんなどの細胞増殖性障害、例えば、上記に記載される任意の種類の細胞増殖性障害もしくはがんの処置において、増殖性細胞を死滅させる化学療法剤または放射線の有効性を増強するために有用であり得る。
【０２１１】
いかなる理論によっても限定されないが、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤の投与は、それらのＳ期に進行する能力が細胞周期阻害剤によって阻止されるので、それらが細胞周期に沿って進行するにつれて、集団中の非同期的に進行または増殖しているがん細胞のＧ１／Ｓチェックポイントでの蓄積を引き起こすことができると考えられる。細胞が細胞周期のチェックポイントを通ってＧ１期からＳ期に移るためには、細胞は、進行に必要な生化学的カスケードのトリガーとなる細胞外カルシウムの流入を必要とする。細胞外媒体からのカルシウムの除去は、それぞれの細胞について細胞周期の移行を遮断する。この遮断は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤の投与によって達成され得る。このようにして、それぞれの細胞は、細胞外カルシウムの存在下では、Ｇ１期が持続するはずの間Ｇ１期で持続するが、カルシウムがない場合、Ｇ１／Ｓに達すると、そこで固定されるようになり、それによって、Ｇ１／Ｓで細胞が同期化される。
【０２１２】
細胞周期阻害剤の投与は、Ｇ１／Ｓでの細胞の割合を増加させる。この投与に引き続いて、少なくとも１つの化学療法剤の投薬、放射線の投薬、または両方の投薬を投与することができ、この投薬は、細胞周期のＳ期にある細胞を死滅させることを標的とする。少なくとも１つの化学療法剤の投薬は、放射線の投薬の、前、後またはその間に投与することができる。放射線の投薬は、少なくとも１つの化学療法剤の投薬の、前、後またはその間に投与することができる。この方法は、Ｓ期またはＭ期にある細胞の割合を増加させ、それによって、少なくとも１つの化学療法剤の投与量、放射線の投与量、または両方の投与量の有効性を増加させ、その後、所定量の真核細胞を死滅させるために必要な毒性負荷を低下させる。化学療法剤は、上記に記載されるがんの化学療法剤のいずれか、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０２１３】
本明細書に記載される化合物は、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロエクス、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン（fosphenyloin）、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン（phenyloin）、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロエート、ビガバトリンまたはゾニサミドなどの抗けいれん剤と組み合わせて用いられてもよい。別の実施形態において、対象の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン（molindolone）、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはバルプロ酸と組み合わせて用いられてもよい。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤あり、またはなしで）、ビペリデン（任意選択で、その塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩などの抗コリン薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化薬、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作用性アゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、ならびにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて用いられてもよい。ドーパミンアゴニストは、薬学的に許容される塩の形態、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドであってもよいことが理解されるだろう。リスリドおよびプラミペキソールは、通常、非塩形態で使用される。
【０２１５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環のジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよび神経遮断剤のインドロンクラスからの化合物と組み合わせて用いられてもよい。フェノチアジンの適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。適切なチオキサンテンの例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドンである。他の神経遮断剤としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。対象の化合物と組み合わせて使用される場合、神経遮断剤は、薬学的に許容される塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン（flurphenazine enathate）、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンであってもよいことが理解されるだろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常、非塩形態で使用される。
【０２１６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、オピエートアゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン（asprin）、コデイン（codiene）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、スリンダク（sunlindac）、テニダップなどと組み合わせて用いられてもよい。同様に、対象の化合物は、鎮静薬；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどのポテンシエーター；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン（ephinephrine）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬（antiitussive）；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬とともに投与されてもよい。別の実施形態において、対象の化合物は、アムロジピンなどのＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストと組み合わせて用いられてもよい。別の実施形態において、対象の化合物は、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−３アゴニスト、５−アルファレダクターゼ阻害剤（フィナステライドまたはデュタステリドなど）、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト（ダリフェナシン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはトロスピウム（trosipium）など）またはデュロキセチンと組み合わせて用いられてもよい。
【０２１７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン様物質、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、他のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロレタート、クロザピン、コナゼパム（conazepam）、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロルビノール（ethchlorynol）、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、およびその塩、ならびにこれらの組み合わせなどを含む、睡眠の質を増強するため、ならびに睡眠障害および睡眠妨害を予防するためおよび処置するために有用な、本技術分野において公知である化合物と組み合わせて投与されてもよく、あるいは本発明の化合物は、光線療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて��与されてもよい。
【０２１８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第３級アミン三環系および第２級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ半アゴニストおよびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む、抗うつ薬または抗不安剤と組み合わせて用いられてもよい。具体的な薬剤としては、以下が挙げられる：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
【０２１９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー剤；ベータ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進薬；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含む、ＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンピンなどの抗生物質；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進薬；ヒスタミンＨサブ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡサブＡ逆アゴニスト；またはニューロンニコチンアゴニストと組み合わせて用いられてもよい。
【０２２０】
ＶＩ．製剤、剤形および投与
医薬として用いられる場合、本明細書において提供される化合物および塩は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、本明細書または他に記載されるようにして調製することができ、局所または全身処置が望ましいか否か、および処置される領域に応じて、各種の経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼内、ならびに経鼻、経膣および経直腸送達を含む経粘膜を含む）、肺内（例えば、ネブライザーによるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入またはガス注入によって；気管内または経鼻）、経口または非経口であり得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは注入；あるいは頭蓋内（例えば、髄腔内または脳室内投与）が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であることができ、または例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される、化合物、塩および医薬組成物は、非経口投与のために適切である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される、化合物、塩および医薬組成物は、静脈内投与のために適切である。
【０２２１】
局所投与のための医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション剤、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性、粉末もしくは油性の基剤、増粘剤などが必要であり得るか、または望ましくあり得る。
【０２２２】
活性成分として、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（例えば、賦形剤）と組み合わせて含有する、医薬組成物も提供する。本明細書において提供される組成物の作製において、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態で、そのような担体中に含められる。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、賦形剤は、固体、半固体または液体の物質であることができ、これは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌の注射液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。
【０２２３】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、限定されるものではないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、限定されるものではないが、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；香味剤、またはこれらの組み合わせを追加で含むことができる。
【０２２４】
活性化合物は、幅広い投与量の範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される本化合物の量は、通常、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および反応、対象の症状の重症度などを含む、関連する状況に従って、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【実施例】
【０２２５】
以下の実施例は、説明の目的のために示され、本発明を限定することを意図するものではない。
【０２２６】
中間体１  ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０２２７】
【化２０】
2020507606.tif 000025
（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１６０ｇ、６２７．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（１６００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１３２．５ｍＬ、９４１．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（７．６６ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）および塩化トシル（１５５．５ｇ、８１５．６８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０００ｍＬ）に取り、ＤＣＭ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。ひとまとめにした有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、中間体１を、終夜放置すると固化する透明な半固体（１８０ｇ、７０％）として得た。ＭＳ：４２４．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２８】
中間体２  （１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０２２９】
【化２１】
2020507606.tif 000026
中間体１（１８０ｇ、４４３．３４ｍｍｏｌ）および２ＭのＭｅＯＨ中のメチルアミン（９００ｍＬ）の混合物を、オートクレーブ下、４０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水（４０００ｍＬ）に取って、固体沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、中間体２（１１５ｇ、９７％）を得た。ＭＳ：２６６．３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
中間体３  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブタナール
【０２３１】
【化２２】
2020507606.tif 000027
ステップ１
３，３−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０２３２】
【化２３】
2020507606.tif 000028
ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦの溶液に、水素化ナトリウム（３．３４ｇ、０．０６９ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を０℃で少量ずつ添加し、３０分間還流した。反応混合物に、還流下、ＭｅＩ（１１．５ｇ、０．０８１ｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を１ｈかけてゆっくりと添加した。２ｈ後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、終夜撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製物（３５０ｍｇ）を、任意の精製をせずに、次ステップで使用した。
【０２３３】
ステップ２
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール
【０２３４】
【化２４】
2020507606.tif 000029
ステップ１からの粗混合物（５．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびｏ−フェニレンジアミン（１０．５ｇ、０．９２ｍｏｌ、２ｅｑ．）をフラスコに取り、２５ｍＬの５．５ＭのＨＣｌを室温で添加し、次いで、９０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、２３０〜４００メッシュのシリカゲルでのフラッシュカラムによって精製して、３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（１．５ｇ、１７％）を灰色固体として得た。ＭＳ：２０５．０  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
ステップ３
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブタナール
【０２３６】
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（１ｇ、０．００５ｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にデスマーチンペルヨージナン（３．１ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を０℃で添加した。反応物を室温に温め、室温で３ｈ撹拌した。次いで、反応物の大半を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。ひとまとめにした有機物を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体３（０．８４ｇ、８４．８４％）を灰色固体として得た。ＭＳ：２０３．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例１  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルカルバメート
【０２３８】
【化２５】
2020507606.tif 000030
ステップ１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０２３９】
【化２６】
2020507606.tif 000031
ミベフラジル（２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ、１０容量）および２０ｍＬ（１０容量）の１ＮのＮａＯＨの混合物を密封管に取った。反応混合物を６０℃で３．４ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に取り、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．６〜３％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）カラムで精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１．２ｇ、６０％）を得た。ＭＳ：４２４．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
ステップ２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルカルバメート
【０２４１】
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０．２５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１８０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、メチルアミン（ＭｅＯＨ中３３％）（０．１１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．４〜２．８％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例１（０．０６０ｇ、２２％）を得た。
【数１】
2020507606.tif 000032
【０２４２】
実施例２  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルカーボネート
【０２４３】
【化２７】
2020507606.tif 000033
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例１、ステップ１、０．２５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のトルエン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３１ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、続いて、メチルクロロホルメート（０．０８４ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗化合物を、溶離液として３〜３．８％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例２（０．０６０ｇ、２１％）を得た。
【数２】
2020507606.tif 000034
【０２４４】
実施例３  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルカルバメート
【０２４５】
【化２８】
2020507606.tif 000035
ステップ１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０２４６】
【化２９】
2020507606.tif 000036
中間体１（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．３２０ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のトリエチルアミン（２５ｍＬ）溶液を８０℃で２４ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。ひとまとめにした有機物を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗化合物を、溶離液として３〜４％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）カラムで精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０．３００ｇ、５４％）を得た。ＭＳ：４５２．５  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
ステップ２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルカルバメート
【０２４８】
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１３３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、メチルアミン（ＭｅＯＨ中３３％）（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗化合物を、溶離液として２．６〜３％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）カラムで精製して、実施例３（０．０６０ｇ、５４％）を得た。
【数３】
2020507606.tif 000037
【０２４９】
実施例４  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート
【０２５０】
【化３０】
2020507606.tif 000038
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例３、ステップ１、０．１００ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１０８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１１１ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（０．０２４ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機物を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗化合物を、溶離液として２０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例４（０．０１２ｇ、１０％）を得た。
【数４】
2020507606.tif 000039
【０２５１】
実施例５  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルカルバメート
【０２５２】
【化３１】
2020507606.tif 000040
ステップ１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０２５３】
【化３２】
2020507606.tif 000041
表題化合物を実施例３と同様の手順を使用して調製した。中間体１（０．６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液に、化合物３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で１２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題のアルコール（０．６ｇ、８４．０５％）を無色液体として得た。ＭＳ：４８４．５  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ステップ２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルカルバメート
【０２５５】
ステップ１からのアルコール（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．５ｅｑ．）を０℃で添加し、得られた混合物を２ｈ撹拌した。次に、ＭｅＯＨ中のメチルアミン（２ｍＬ、２．０ｅｑ．）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を水によってクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。ひとまとめにした有機物を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な実施例５（０．０５２ｇ、１５％）を白色固体として与えた。
【数５】
2020507606.tif 000042
【０２５６】
実施例６  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２−メトキシエチル）カルバメート
【０２５７】
【化３３】
2020507606.tif 000043
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例５、ステップ１、０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、２．０ｅｑ．）を０℃で添加し、２ｈ撹拌した。次に、ＤＣＭ中のメトキシエチルアミン（２ｍＬ、２．０ｅｑ．）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機物を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な実施例６（０．０７ｇ、２０．８７％）を白色固体として与えた。
【数６】
2020507606.tif 000044
【０２５８】
実施例７  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（７−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルジメチルカルバメート
【０２５９】
【化３４】
2020507606.tif 000045
ステップ１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（７−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０２６０】
【化３５】
2020507606.tif 000046
表題化合物を実施例３と同様の手順を使用して調製した。中間体１（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および３−（７−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．３７４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のトリエチルアミン（２．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）溶液を６０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。ひとまとめにした有機物を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗化合物を、溶離液として４〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用することによるＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）カラムで精製して、アルコール（０．２５ｇ、４２％）を得た。ＭＳ：４８８．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
ステップ２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（７−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルジメチルカルバメート
【０２６２】
０℃のステップ１からのアルコール生成物（０．２５０ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３３０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン（２．５ｍＬ、１０容量）を添加し、反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として３〜４％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例７（０．０５０ｇ、１８％）を得た。
【数７】
2020507606.tif 000047
【０２６３】
実施例８  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０２６４】
【化３６】
2020507606.tif 000048
ステップ１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０２６５】
【化３７】
2020507606.tif 000049
表題化合物を実施例３と同様の手順を使用して調製した。中間体１（０．２ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および３−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．１４７ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のトリエチルアミン（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を６０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。ひとまとめにした有機物を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗化合物を、溶離液として４〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）カラムで精製して、表題のアルコール（０．１ｇ、３６％）を得た。ＭＳ：５６０．３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
ステップ２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０２６７】
０℃のステップ１からのアルコール生成物（０．０７５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．０６７ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、モルホリン（０．０６ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加し、室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗化合物を、移動相として１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣによって精製して、実施例８（０．０２５ｇ、２５％）を得た。
【数８】
2020507606.tif 000050
【０２６８】
実施例９  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０２６９】
【化３８】
2020507606.tif 000051
ステップ１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０２７０】
【化３９】
2020507606.tif 000052
表題化合物を実施例３と同様の手順を使用して調製した。中間体２（０．３６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）および中間体３（０．４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ、１．０１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を２ｈ撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。反応混合物を室温に温め、２ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水を添加した（４０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルコール（０．４２ｇ、４７％）を白色固体として製造した。ＭＳ：４５２．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ステップ２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０２７２】
０℃のステップ１からのアルコール生成物（０．２８ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．１７２ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３１０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加した。得られた溶液を室温で３ｈ撹拌し、次いで、モルホリン（０．００２ｍＬ、２．１７２ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を０℃で添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として７〜８％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、純粋な実施例９（１０ｍｇ、３％）を得た。
【数９】
2020507606.tif 000053
【０２７３】
実施例１０  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルカルバメート
【０２７４】
【化４０】
2020507606.tif 000054
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例９、ステップ１、０．３ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３２８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３３４ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０容量）中のメチルアミンを添加した。反応混合物を室温にし、６ｈ撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として７〜８％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、実施例１０を得た。
【数１０】
2020507606.tif 000055
【０２７５】
実施例１１  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート
【０２７６】
【化４１】
2020507606.tif 000056
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例９、ステップ１、０．１２０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１６０ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．９３ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を添加し、室温で９ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗化合物を、溶離液として３〜３．４％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）によって精製して、実施例１１（０．０５０ｇ、３４％）を得た。
【数１１】
2020507606.tif 000057
【０２７７】
実施例１２  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２−メトキシエチル）カルバメート
【０２７８】
【化４２】
2020507606.tif 000058
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例９、ステップ１、０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０４４５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加した。溶液を３ｈ撹拌し、次いで、２−メチルオキシエチルアミンを０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．６〜３％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、実施例１２（５０ｍｇ、１０％）を得た。
【数１２】
2020507606.tif 000059
【０２７９】
実施例１３  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート
【０２８０】
【化４３】
2020507606.tif 000060
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例９、ステップ１、０．０８０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン（０．０４０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗化合物を、移動相として１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣによって精製して、実施例１３（０．０２０ｇ、１９％）を得た。
【数１３】
2020507606.tif 000061
【０２８１】
実施例１４  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバメート
【０２８２】
【化４４】
2020507606.tif 000062
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例９、ステップ１、０．０６０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４０ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加し、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗化合物を、移動相として１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣによって精製して、実施例１４（０．０２５ｇ、３２％）を得た。
【数１４】
2020507606.tif 000063
【０２８３】
実施例１５  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０２８４】
【化４５】
2020507606.tif 000064
ステップ１
メチル４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート
【０２８５】
【化４６】
2020507606.tif 000065
ＭｅＣＮ（２３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２６．３ｍＬ、２１６．９８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）の混合物中の（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１１．５ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、メチル−４−ブチレート（９．２０ｇ、５２．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＫＩ（３．６ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．１〜２．５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（１２．０ｇ、７５％）を得た。ＭＳ：３６６．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
ステップ２
（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０２８７】
【化４７】
2020507606.tif 000066
０℃のメチル４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（１１．５ｇ、３１．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（１１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６．９１ｍＬ、１５７．５３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（１５．８３ｇ、７８．７６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、モルホリン（２７．５２ｍＬ、３１５．０６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加し、室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．６〜３％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）カラムで精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート（１１．０ｇ、７０％）を得た。ＭＳ：４７９．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
ステップ３
４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタン酸
【０２８９】
【化４８】
2020507606.tif 000067
（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート（１１．０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（５５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５５．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．６５ｇ、６９．０３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を、酸性ｐＨまで、クエン酸の飽和溶液で希釈し、次いで、１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタン酸（９５ｇ、８９％）を得た。ＭＳ：４６５．７  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
ステップ４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０２９１】
０℃の４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタン酸（９．５ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＦ（９５．０ｍＬ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（９．３３ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加し、Ｎ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。１，２−ベンゼンジアミン，３，６−ジメチル（３．８９ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（８．７ｍＬ、５１．１８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を室温にし、１２ｈ撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層を冷水（１０００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗アミド（９０ｇ、７５％）を得た。ＭＳ：５８３．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
トルエン（２７０ｍＬ）中の上記粗アミド（９．０ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＰＰＴＳ（０．７７８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）の混合物を、ディーンスターク装置を通じて、４ｈ加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、溶離液として２．９〜３．２％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例１５（６．２ｇ、７１％）を得た。ＭＳ：５６５．４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
０℃のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）中の実施例１５（６．０ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物に、５モル濃度のジオキサン中のＨＣｌ（２．５４ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、を添加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残渣を得て、これを、ジエチルエーテルを用いて粉砕して、実施例１５のＨＣｌ塩（６．０ｇ）を無色粉末として得た。
【数１５】
2020507606.tif 000068
【０２９４】
実施例１６  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルジメチルカルバメート
【０２９５】
【化４９】
2020507606.tif 000069
ステップ１
メチル４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート
【０２９６】
【化５０】
2020507606.tif 000070
０℃のメチル４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（実施例１５、ステップ１、０．３ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．４１６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中のジメチルアミン（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として４〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（０．１９０ｇ、５３％）を得た。ＭＳ：４３７．７  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
ステップ２
４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタン酸
【０２９８】
【化５１】
2020507606.tif 000071
メチル４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（０．１８０ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０５２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を、酸性ｐＨまで、クエン酸の飽和溶液で希釈し、１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタン酸（０．１４０ｇ、８０％）を得た。ＭＳ：４２１．６  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９９】
ステップ３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルジメチルカルバメート
【０３００】
０℃の４−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタン酸（０．１３０ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．１４０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。１，２−ベンゼンジアミン，３，６−ジメチル（０．０６２ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を室温にし、１２ｈ撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗アミド（０．０７０ｇ、４２％）を得た。ＭＳ：５４１．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
トルエン（３０ｍＬ）中の上記粗アミド（０．０７０、０．１２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、０．０１６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）の混合物を、ディーンスターク装置を通じて、４ｈ加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、溶離液として４〜６％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、実施例１６（０．０１５ｍｇ、２２％）を得た。
【数１６】
2020507606.tif 000072
【０３０２】
実施例１７  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０３０３】
【化５２】
2020507606.tif 000073
ステップ１
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０３０４】
【化５３】
2020507606.tif 000074
（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化トシル（２．０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を添加した。反応混合物を室温で２４ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。ひとまとめにした有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として５０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを透明な半固体（１．４ｇ、４４％）として得た。
【０３０５】
ステップ２
（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０３０６】
【化５４】
2020507606.tif 000075
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および２ＭのＭｅＯＨ中メチルアミン（１０ｍＬ）の混合物を、密封管中で４０℃で１２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に添加し、固体の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧真空下で乾燥して、（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（６３０ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ：２６６．５  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
ステップ３
メチル４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート
【０３０８】
【化５５】
2020507606.tif 000076
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）の混合物中の（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、４−ブロモブタン酸メチルエステル（０．６１５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＫＩ（０．３１３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．２〜２．６％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（０．８００ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：３６６．４
【０３０９】
ステップ４
（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０３１０】
【化５６】
2020507606.tif 000077
０℃のメチル４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（０．４５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．６１９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、モルホリン（１．１ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加し、室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．６〜３％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート（０．４５１ｇ、７０％）を得た。ＭＳ：４７９．４
【０３１１】
ステップ５
４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタン酸
【０３１２】
【化５７】
2020507606.tif 000078
（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート（０．４１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１５９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を、酸性ｐＨまで、クエン酸の飽和溶液で希釈し、次いで、１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨで抽出した。ひとまとめにした有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタン酸（０．３６０ｇ、８９％）を得た。ＭＳ：４６５．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
ステップ６
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０３１４】
０℃の４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）ブタン酸（０．３６０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．４４２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加し、Ｎ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。１，２−ベンゼンジアミン，３，６−ジメチル（０．１４７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を室温にし、１２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗アミド（０．３３０ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：５８３．４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
トルエン（１６ｍＬ）中の上記粗アミド（０．３３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、０．０７１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）の混合物を、ディーンスターク装置を通じて、４ｈ加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、溶離液として２．９〜３．２％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムで精製して、実施例１７（０．１００ｇ、３２％）を得た。
【数１７】
2020507606.tif 000079
【０３１６】
実施例１８  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（４−（（２−アミノ−３，６−ジメチルフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）（エチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０３１７】
【化５８】
2020507606.tif 000080
ステップ１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（エチルアミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０３１８】
【化５９】
2020507606.tif 000081
中間体１（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のエチルアミン（２Ｍ）（１０ｍＬ）の混合物を、密封管中、４０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に添加し、固体の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（エチルアミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（６１８ｍｇ、９０％）を得た。
【数１８】
2020507606.tif 000082
【０３１９】
ステップ２
メチル４−（エチル（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ブタノエート
【０３２０】
【化６０】
2020507606.tif 000083
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、２５．０８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）の混合物中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（エチルアミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１．４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、４−ブロモメチルブチレート（１．０９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＫＩ（０．４１６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．２〜２．６％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（エチル（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ブタノエート（１．２ｇ、６３％）を得た。ＭＳ：３８０．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
ステップ３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（エチル（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０３２２】
【化６１】
2020507606.tif 000084
０℃のメチル４−（エチル（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ブタノエート（０．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、モルホリン（０．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗化合物を、溶離液として２．６〜３％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（エチル（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート（０．３５ｇ、５４％）を得た。ＭＳ：４９３．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
ステップ４
４−（エチル（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸
【０３２４】
【化６２】
2020507606.tif 000085
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（エチル（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート（０．５９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１５１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を、酸性ｐＨまで、クエン酸の飽和溶液で希釈し、次いで、１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（エチル（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸（０．５７ｇ、９９％）を得た。ＭＳ：４７９．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
ステップ５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（４−（（２−アミノ−３，６−ジメチルフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）（エチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０３２６】
０℃の４−（エチル（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸（０．５７０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＦ（５．７ｍＬ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．５４３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加し、Ｎ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。１，２−ベンゼンジアミン，３，６−ジメチル（０．２４３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を室温にし、１２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗アミド（０．５７ｇ、８０％）を得た。ＭＳ：５９８．０７  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
トルエン（３０ｍＬ）中の上記粗アミド（０．５７０、０．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＰＴＳＡ（０．０２４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）の混合物を、ディーンスターク装置を通じて、４ｈ加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、溶離液として２．９〜３．２％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、実施例１８の化合物（６５ｍｇ、１２％）を得た。
【数１９】
2020507606.tif 000086
【０３２８】
実施例１９  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（２−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０３２９】
【化６３】
2020507606.tif 000087
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル１−アリルシクロプロパン−１−カルボキシレート
【０３３０】
【化６４】
2020507606.tif 000088
ＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２９．５７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）のＴＨＦ（２５ｍＬ）の冷却溶液（−４０℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．２ｍＬ、２８．３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を滴下添加し、次いで、混合物を０．５時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシレート（２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で４ｈ撹拌した。１−プロペン，３−ブロモ−（３．６ｍＬ、４２．２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、反応混合物を−７８℃で２ｈ撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−アリルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５８％）を得た。
【数２０】
2020507606.tif 000089
【０３３１】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０３３２】
【化６５】
2020507606.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル１−アリルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、Ｏ３ガスを、青色が現れて一定になるまで−７８℃で添加した。次に、Ｎ２ガスを、青色が消失して溶液が無色になるまで反応混合物に添加し、次いで、ジメチルスルフィド（ＤＭＳ、１．１４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、３．６８ｅｑ．）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ひとまとめにした有機層を半分の容積まで濃縮し、任意のさらなる精製なしに次ステップで使用した。
【０３３３】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０３３４】
【化６６】
2020507606.tif 000091
中間体２（０．７００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＭｅＯＨおよび触媒のＡｃＯＨの溶液に、ステップ２からのｔｅｒｔ−ブチル１−（２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボキシレートのＤＣＭ溶液を添加し、室温で１ｈ撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５０８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を０℃で３０分にわたって一部ずつ添加し、得られた混合物をさらに２ｈ撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．４〜２．８％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．６５０ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：４３４．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
ステップ４
１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０３３６】
【化６７】
2020507606.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．６３０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の４Ｍのジオキサン中のＨＣｌ（７ｍＬ）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで洗浄し、水層をクエン酸を用いてｐＨ６に酸性化し、１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．４５０ｇ、７２％）を得た。ＭＳ：３７８．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
ステップ５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（２−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０３３８】
【化６８】
2020507606.tif 000093
室温の１−（２−（（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．４５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２９０．０５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加し、混合物を４５℃で２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ｏ−フェニルジアミン（０．１３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、反応混合物を１２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗アミド（０．３５０ｇ、６６％）を得た。ＭＳ：４６８．３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
上記粗アミド（０．３５０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＰＰＴＳ（０．０９４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）のトルエン（１７．５ｍＬ）溶液を、ディーンスターク装置を通じて、４ｈ還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、溶離液として２．９〜３．２％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（２−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０．２５０ｇ、７４％）を得た。ＭＳ：４５０．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
ステップ６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（２−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルモルホリン−４−カルボキシレート
【０３４１】
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（２−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０．２５０ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２７９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、モルホリン（０．５ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として２．６〜３％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、実施例１９（０．０１５ｇ、０５％）を得た。
【数２１】
2020507606.tif 000094
【０３４２】
実施例２０Ａおよび２０Ｂ  （４Ｓ）−３−（２−（（３−ｓ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−イルメチルカルバメート（２つのジアステレオ異性体）
【０３４３】
【化６９】
2020507606.tif 000095
ステップ１
（４Ｓ）−３−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オール（ジアステレオ異性体の混合物）
【０３４４】
【化７０】
2020507606.tif 000096
２−（（４Ｓ）−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−イソプロピルクロマン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１５０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．０６９ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液を６０℃で２４ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として３〜４％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ）−３−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オールをジアステレオ異性体の混合物（０．０５０ｇ）として得た。ＭＳ：４２６．５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。２つのジアステレオ異性体は、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オールおよび（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オールとして指定することができる。
【０３４５】
ステップ２
（４Ｓ）−３−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−イルメチルカルバメート（２つのジアステレオ異性体）
【０３４６】
０℃のステップ１からの（４Ｓ）−３−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オール（０．０５０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５８７ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．０７１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、３３％のＭｅＯＨ中のＭｅＮＨ２（１．１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、移動相として１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣによって精製して、実施例２０Ａおよび２０Ｂを個々のジアステレオ異性体（０．０１５ｇ、２６％）として得た。
【数２２】
2020507606.tif 000097
ジアステレオ異性体は、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−イルメチルカルバメートおよび（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−イルメチルカルバメートとして指定することができる。
【０３４７】
実施例２１Ａおよび２１Ｂ  （４Ｓ）−３−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−イルメチルカルバメート（２つのジアステレオ異性体）
【０３４８】
【化７１】
2020507606.tif 000098
ステップ１
（４Ｓ）−３−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オール（ジアステレオ異性体の混合物）
【０３４９】
【化７２】
2020507606.tif 000099
表題化合物を実施例２０と同様の手順を使用して調製した。２−（（４Ｓ）−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−イソプロピルクロマン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１７０ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および３，６−ジメチル−ジアニリン（０．１４５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液を６０℃で２４ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として３〜４％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ）−３−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オールをジアステレオ異性体の混合物（０．０６０ｇ、３２％）として得た。ＭＳ：４５４．６５  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。ジアステレオ異性体は、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オールおよび（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オールとして指定することができる。
【０３５０】
ステップ２
（４Ｓ）−３−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−イルメチルカルバメート（２つのジアステレオ異性体）
【０３５１】
０℃のステップ１からの（４Ｓ）−３−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−オール（０．０６０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６６２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．０７５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を連続して添加した。溶液を室温にし、３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、３３％のＭｅＯＨ中のＭｅＮＨ２（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質を、移動相として１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣによって精製して、実施例２１Ａおよび２１Ｂを個々のジアステレオ異性体（０．０１０ｇ、１３％）として得た。
【数２３】
2020507606.tif 000100
ジアステレオ異性体は、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−イルメチルカルバメートおよび（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−（（３−（４，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−７−フルオロ−４−イソプロピルクロマン−３−イルメチルカルバメートとして指定することができる。
【０３５２】
実施例Ａ  ＣＣＫ−８試薬による細胞増殖アッセイ
ヒト神経膠腫がん細胞株Ｕ２５１を、３７℃で、１０％の５６℃で不活化されたウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００８２−１４７）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）で補充されたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０５６９−１０）、および１％のＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ７１４５）中、５％のＣＯ２を含有する湿潤雰囲気中で維持した。細胞を、２００μＬ容積／ウェルを有する９６ウェルプレート（ＢＤ  ｆａｌｃｏｎ、カタログ番号３５３０７２）に２．５×１０３細胞／ウェルで播種し、Ｏ／Ｎインキュベーションのために、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター中で保った。播種密度は、増殖曲線に基づいて、あらかじめ最適化した。翌日、蒔かれた細胞を、８つの異なる濃度（１００、５０、２５、１２．５、６．２５、３．１２５、１．５および０．７８）で、それぞれの試験化合物とともに、三反復でインキュベートした。それぞれのプレートのアッセイのために、ＤＭＳＯをビヒクル対照として使用し、培地をブランク対照として使用した。ＤＭＳＯの割合を、プレートに全域で＜１％で均一に保った。化合物で処理された細胞を、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター中で７２時間インキュベートした。インキュベーション時間後、１０μＬ／ウェルのＣＣＫ−８試薬（Ｄｏｊｉｎｄｏ、カタログ番号ＣＫ０４）をすべてのウェルに添加し、プレートを、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター中で３時間保った。ＣＣＫ−８のインキュベーション後、吸光度を、分光光度計（ＢＭＧ、Ｏｍｅｇａ  Ｐｏｌａｒ  Ｓｔａｒ）を使用して４５０ｎｍで測定した。それぞれの濃度での生存率％の値をビヒクル対照に対して計算し、ＥＣ５０値をｇｒａｐｈ  ｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算し、表Ａに示す。
【０３５３】
【表２】
2020507606.tif 000101
【０３５４】
実施例Ｂ  ヒト肝臓ミクロソームを使用するチトクロムＰ４５０−３Ａ４
ＣＹＰ３Ａ４阻害アッセイを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入したヒト肝臓ミクロソームを使用して実施し、生理学的条件におけるチトクロムＰ４５０の可能性がある阻害剤をスクリーニングするために設計した。最初に、以下の試薬／混合物を調製した。（ｉ）アッセイ緩衝液：０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ−７．４。（ｉｉ）補助因子：１５ｍＭストックをアッセイ緩衝液中で調製した。アッセイでの最終濃度−１．５ｍＭ。（ｉｉｉ）基質：−５０ｍＭのＤＭＳＯストックをテストステロンのために調製した。ここから、１０ｍＭのサブストックをＭｅＣＮ中で調製した。さらに、７００μＭの作業ストック溶液をアッセイ緩衝液中で調製した。アッセイでの最終濃度−７０μＭ。（ｉｖ）酵素：２０ｍｇ／ｍＬのストックが製造者によって供給された。アッセイでの最終濃度は０．５ｍｇ／ｍＬであった。実験の開始時に、さまざまな濃度の化合物（７つの異なる濃度）または陽性対照（単一の濃度でのケトコナゾール）をアッセイ緩衝液中で調製した。１００μＬの最終反応系のために、２．５μＭのＨＬＭ（２０ｍｇ／ｍｌ）、それぞれの濃度から５０μＬの試験化合物／参照化合物を添加した。その後、１０μＬの基質（テストステロン−７００μＭ）および１０μＬの補助因子（ＮＡＤＰＨ；１５ｍＭ）を添加した。容積を、アッセイ緩衝液を添加することによって、１００μＬに増加させた。ＤＭＳＯ濃度は、すべての反応にわたって、０．５％で均一に保った。次いで、反応物を３７℃で４５分間インキュベートした。インキュベーション時間の終了後、反応を、内部標準（デキサメタゾン）を含有する２００μＬの冷却されたＭｅＣＮの添加によって停止した。次いで、試料を遠心分離し、上清をＬＣＭＳ／ＭＳを使用して分析した。データの正規化を内部標準に対して行い、阻害％をＤＭＳＯ対照に対して計算した。ＩＣ５０値をＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算し、表Ｂに示す。
【０３５５】
実施例Ｃ  ヒト肝臓ミクロソームを使用するチトクロムＰ４５０−２Ｄ６
ＣＹＰ２Ｄ６阻害アッセイを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入したヒト肝臓ミクロソームを使用して実施し、生理学的条件におけるチトクロムＰ４５０の可能性がある阻害剤をスクリーニングするために設計した。最初に、以下の試薬／混合物を調製した。（ｉ）アッセイ緩衝液：０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ−７．４。（ｉｉ）補助因子：１５ｍＭストックをアッセイ緩衝液中で調製した。アッセイでの最終濃度−１．５ｍＭ。（ｉｉｉ）基質：−５０ｍＭのＤＭＳＯストックをブフラロールのために調製した。ここから、１０ｍＭのサブストックをＭｅＣＮ中で調製した。さらに、５０μＭの作業ストック溶液をアッセイ緩衝液中で調製した。アッセイでの最終濃度−５μＭ。（ｉｖ）酵素：２０ｍｇ／ｍＬのストックが製造者によって供給された。アッセイでの最終濃度は０．２５ｍｇ／ｍＬである。実験の開始時に、さまざまな濃度の化合物（７つの異なる濃度）または陽性対照（単一の濃度でのキニジン）をアッセイ緩衝液中で調製した。１００μＬの最終反応系のために、１．２５μＭのＨＬＭ（２０ｍｇ／ｍｌ）、（それぞれの濃度から）５０μＬの試験化合物／参照化合物×２のストックを添加した。その後、１０μＬの基質（ブフラロール−５０μＭ）および１０μＬの補助因子（ＮＡＤＰＨ；１５ｍＭ）を添加した。容積を、アッセイ緩衝液を添加することによって、１００μＬに増加させた。次いで、反応を３７℃で１０分間インキュベートした。インキュベーション時間の終了後、反応を、内部標準（プロプラノロール）を含有する２００μＬの冷却されたＭｅＯＨの添加によって停止した。次いで、試料を遠心分離し、上清をＬＣＭＳ／ＭＳを使用して分析した。データの正規化を内部標準に対して行い、阻害％をＤＭＳＯ対照に対して計算した。ＩＣ５０値をＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算し、表Ｂに示す。
【０３５６】
【表３】
2020507606.tif 000102
【０３５７】
実施例Ｄ  ＣａＶ３パッチクランプ記録
全細胞電圧クランプ記録を、Ｔ型チャネル（ＣａＶ３．１、ＣａＶ３．２またはＣａＶ３．３チャネルによってコードされる）を発現する培養ＨＥＫ２９３細胞で行った。すべての実験は室温で行った。全細胞電流を、ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ  ７００Ｂ増幅器を使用して記録し、ｐＣＬＡＭＰ１０．４ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてオフラインで解析した。ＨＥＫ２９３細胞におけるカルシウム電流を記録するために、外部溶液は、１１５ｍＭのコリン−ＣＬ、２０ｍＭのＴＥＡ−Ｃｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＴＥＡ−ＯＨでｐＨ７．３〜７．４に調整）で構成された。カルシウム電流を、−１００ｍＶの保持電位で記録し、次いで、−３０ｍＶで１００ミリ秒間消極して、ＨＥＫ細胞において発現したＣａＶ３．１、ＣａＶ３．２またはＣａＶ３．３のいずれかを活性化した。１０秒のインターパルス間隔は、チャネルを不活性化から回復させ、安定な電流記録を達成した。先端の抵抗はバッチで３〜４ＭΩであり、直列抵抗は、全細胞配置後に１０ＭΩ未満であった。試験化合物は、通常、ホルダーに平行に接着され、記録される細胞の近くに配置された８個のファインポリプラスチックチューブを有する迅速な溶液交換システムを介して適用した。電流応答を対照に対して正規化し、阻害パーセントを計算し、本発明者らが生成したシグモイドの用量応答キュレットを、ＩＣ５０値を計算するためにＸＬＦＩＴ（ＩＤＢＳ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）またはＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＬＡ  Ｊｏｌａ、ＣＡ、ＵＳ）、および以下の式：Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）−ＨｉｌｌｓＳｌｏｐｅ）を使用するＨｉｌｌ  ｓｌｏｐｅを使用した。Ｔ型ＣａＶ３チャネル阻害についての代表的な結果を表Ｃに示す。ＩＣ５０値をマイクロモル濃度単位で表す。
【０３５８】
【表４】
2020507606.tif 000103
【０３５９】
他の実施形態
本明細書に記載したものに加えて、さまざまな本発明の変形は、先述の記載から当業者には明らかであろう。本発明をその詳細な説明と関連して記載したが、先述の記載は、例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図とするものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および変形形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【０３６０】
限定されるものではないが、本出願において引用された、すべての特許、特許出願および刊行物を含む、本明細書に引用されたそれぞれの参考文献は、その全体が、参照によって、本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2020507606.tif 000111
2020507606.tif 000112