(57)【要約】  治療剤または診断剤のシクロオクテンコンジュゲートは、改善した水溶解度を有し、テトラジン含有生体材料と接触した際に作用剤を放出できる。シクロオクテンコンジュゲートは、対象におけるテトラジン含有生体材料の位置に、作用剤を部位選択的に送達する。組成物および方法は、癌、腫瘍成長および細菌性感染症を含む様々な疾患または状態の処置に適用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）
【化１】
2020516621.tif 000088
（式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｃ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｆ）−Ｃ２〜４アルキレン−（Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ）−Ｃ２〜４アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ）２、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ１ｃ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｒ１ｆ）−Ｃ２〜４アルキレン−（Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル）−Ｃ２〜４アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれの出現において、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＨ２または−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ１ｆは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈであり、
Ｄは、それぞれの出現において、独立して、ペイロードであり、
−Ｌ１−はリンカーであり、
−Ｌ２−は、−Ｃ（Ｏ）−およびＣ１〜３アルキレンからなる群から選択され、
Ｇ１は、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１または２である）の化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１ｂが、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−Ｎ（Ｒ１ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され、
Ｒ１ｅが、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、
Ｒ１ｆが、水素またはＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１ａが、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１ｂが、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−Ｎ（Ｒ１ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され、
Ｒ１ｅが、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ１ｆが、水素またはＣ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈであり、
Ｇ１が、第１の窒素、ならびに任意選択で、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有する４−から８−員環の単環式ヘテロシクリルであり、Ｇ１が、第１の窒素に結合し、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
ｎが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１ａがＣＨ３であり、
Ｒ１ｅが、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ１ｆが、水素またはＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｇ１が、環窒素原子を介して結合しており、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニルまたはピロリジニルである、請求項３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
−Ｌ２−が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１ｂが、ＯＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２および−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され、
Ｒ１ｅが、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項５に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化２】
2020516621.tif 000089
（式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
−Ｌ２−は、−Ｃ（Ｏ）−およびＣ１〜３アルキレンからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１および−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２からなる群から選択され、
Ｇ１は、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれの出現において、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである）の請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
−Ｌ１−が、
【化３】
2020516621.tif 000090
または−Ｏ−であり、
−Ｌ３−は、結合またはＣ１〜６アルキレンであり、
−Ｌ４−は、結合、−ＮＨＮ：、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ２〜３アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）−、
【化４】
2020516621.tif 000091
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ１７は、それぞれの出現において、独立して、水素または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｇｘは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
ｍが１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
【化５】
2020516621.tif 000092
は、
【化６−１】
2020516621.tif 000093
【化６−２】
2020516621.tif 000094
であり、
Ｒ１８は、それぞれの出現において、独立して、水素または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＤ’であり、
ＲＤは、ペイロードの窒素原子上の水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｄ’は、ペイロード部分である、請求項９に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
ｐが０である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
ｍが、２または３である、請求項１１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
【化７】
2020516621.tif 000095
は、
【化８】
2020516621.tif 000096
である、請求項１２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
ペイロードが治療剤である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】
治療剤が、抗生物質製剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、心血管作用剤、ＣＮＳ作用剤、抗炎症／抗関節炎剤、抗ＴＢ／抗ハンセン病剤、抗ヒスタミン／呼吸器障害剤、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤または抗潰瘍剤である、請求項１４に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】
治療剤が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、イリノテカン、ＳＮ−３８、ドセタキセル、ゲムシタビン、ポドフィロトキシン、カルムスチン、イキサベピロン、パツピロン、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、アムホテリシン、バンコマイシン、ダプトマイシン、ドキシサイクリン、セフトリアキソン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、アシクロビル、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、フルシトシン、エムトリシタビン、ゲンタマイシン、コリスチン、Ｌ−ドーパ、オセルタミビル、セファレキシン、５−アミノレブリン酸、システイン、セレコキシブおよびニモジピンの少なくとも１つから選択される、請求項１５に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１７】
ペイロードが診断剤である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１８】
診断剤が、フルオレセインまたはローダミンである、請求項１７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１９】
請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１７もしくは１８に記載の化合物、またはその塩、および医薬として許容されるキャリアを含む、診断組成物。
【請求項２１】
式
【化９】
2020516621.tif 000097
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、Ｒａ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、ｔは、０、１、２、３または４である）のテトラジン含有基を含み、
テトラジン含有基が、ヒアルロン酸に連結している、またはそれに直接的に結合している、治療担体組成物。
【請求項２２】
式（ＩＩ）
【化１０】
2020516621.tif 000098
（式中、Ｇ２は、
【化１１】
2020516621.tif 000099
であり、
Ｒ２２は、１から１００個の連結原子のリンカーである）
の置換ヒアルロン酸単位を含む、請求項２１に記載の治療担体組成物。
【請求項２３】
Ｇ２が、
【化１２】
2020516621.tif 000100
である、請求項２２に記載の治療担体組成物。
【請求項２４】
Ｇ２が、
【化１３】
2020516621.tif 000101
であり、
Ｒ２０が、水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項２３に記載の治療担体組成物。
【請求項２５】
状態または障害を処置または防止する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または請求項１９に記載の医薬組成物、および治療担体組成物を投与するステップを含み、治療担体組成物が、生体適合性担体および式
【化１４】
2020516621.tif 000102
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、
Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択され、
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒａ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、
ｔは、０、１、２、３または４である）のテトラジン含有基を含む、方法。
【請求項２６】
状態または障害が癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
癌が、黒色腫、腎癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、肺癌、軟部組織癌腫、軟部組織肉腫、骨肉腫または膵臓癌である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
癌が固形腫瘍である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
癌が、軟部組織肉腫である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３０】
軟部組織肉腫が、線維肉腫、横紋筋肉腫またはユーイング肉腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
癌が、びまん性内在性橋神経膠腫である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３２】
状態または障害が、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形関節炎、人工関節周囲感染症および色素性絨毛結節性滑膜炎からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
感染症が、細菌性感染症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
感染症が、抗生物質耐性感染症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
生体適合性担体が、ヒアルロン酸、またはその塩である、請求項２５から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
生体適合性担体が、式（ＩＩ）
【化１５】
2020516621.tif 000103
（式中、Ｇ２は、
【化１６】
2020516621.tif 000104
であり、
Ｒ２２は、１から１００個の連結原子のリンカーである）の置換ヒアルロン酸単位を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
免疫応答を向上させる、または導く方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または請求項１９に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、治療有効量が、対象における癌に対する免疫応答を向上させる、または導く、方法。
【請求項３８】
治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
免疫応答が、白血球、リンパ球、単球および好酸球の１つまたは複数における増大である、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、または請求項１９に記載の医薬組成物、およびその使用のための指示書を含む、キット。
【請求項４１】
請求項１７もしくは１８に記載の化合物、もしくはその塩、または請求項２０に記載の組成物、およびその使用のための指示書を含む、キット。
【請求項４２】
治療担体組成物をさらに含み、治療担体組成物が、生体適合性担体、および式
【化１７】
2020516621.tif 000105
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、
Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択され、
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒａ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、
ｔは、０、１、２、３または４である）のテトラジン含有基を含む、請求項４０または４１に記載のキット。
【請求項４３】
生体適合性担体が、ヒアルロン酸である、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
生体適合性担体が、式（ＩＩ）
【化１８】
2020516621.tif 000106
（式中、Ｇ２は、
【化１９】
2020516621.tif 000107
であり、
Ｒ２２は、１から１００個の連結原子のリンカーである）の置換ヒアルロン酸単位を含む、請求項４３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０１７年４月７日に出願された米国仮特許出願第６２／４８３，１６３号、２０１７年４月７日に出願された米国仮特許出願第６２／４８３，０８１号、２０１７年４月７日に出願された米国仮特許出願第６２／４８３，１２１号、２０１７年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５０７，９７３号、２０１７年６月６日に出願された米国仮特許出願第６２／５１５，９４８号、２０１７年１０月５日に出願された米国仮特許出願第６２／５６８，５８６号、２０１７年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／６０９，９４３号、２０１８年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／６２３，２４５号、２０１８年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／６２３，３２９号、および２０１８年２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６２６，９７８号に対する優先権を主張し、そのそれぞれは、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【０００２】
[0002]本開示は、対象において作用剤を送達する生体直交型組成物、および生体直交型組成物を使用する方法を提供する。生体直交型（ｂｉｏｏｒｔｈｇｏｎａｌ）組成物の態様、ならびに、生体直交型組成物を生成する方法も本明細書に記載されている。
【背景技術】
【０００３】
[0003]典型的には、医師は、様々な医学的状態の処置に関して、全身投薬に依存する。身体薬物送達系を使用すると、体の特定部位に対する治療剤の送達が最適化され、ならびに、望ましい時間または間隔で治療剤の送達を促進する際に、医師を補助し得る。しかし、最初のインターベンション後、医師は、頻繁な投与を必要とし、有害な副作用を有することがある全身投薬にやはり依存する。既存の生体材料は、拡散または分解を介して体に放出され得る治療剤のデポーとしての役割を果たすことができる。しかし、大半の生体材料は、インプラント後に調節または修飾できず、通常、インプラント直後に活性の初期バーストを呈する。これらの問題は、特定の投与レジメン、例えば、異なる時点で投与されるべき用量を必要とする医学的状態、または、生体材料のインプラント後、例えば、培養もしくは病変の結果が得られた後、数時間もしくは数日で、最も有効な治療剤が特定される医学的状態に対する生体材料の用途を限定する恐れがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[0004]生体直交型のコンジュゲートまたはクリック反応は、生物系で見出される選択的かつ直交（相互作用しない）機能であり、化学、化学生物学、分子診断および医薬の分野における様々な用途での使用が見出されており、これらは、分子、細胞、粒子および表面の選択的操作、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの生体分子のタグ付けおよびトラッキングを促進するために使用できる。これらの反応は、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒライゲーション、アジド−シクロオクチン環化付加反応および逆電子要請型ディールス−アルダー反応を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0005]本開示は、対象において作用剤を送達する生体直交型組成物を提供する。本開示は、組成物を生成する方法、ならびに同組成物を使用する方法も提供する。本発明は、改善された水溶解度を有する新規な官能基化ペイロード組成物を提供する。
【０００６】
[0006]一態様では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）
【０００７】
【化１】
2020516621.tif 000002
【０００８】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｃ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｆ）−Ｃ２〜４アルキレン−（Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ）−Ｃ２〜４アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ）２、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ１ｃ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｒ１ｆ）−Ｃ２〜４アルキレン−（Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル）−Ｃ２〜４アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれの出現において、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＨ２または−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ１ｆは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈであり、
Ｄは、それぞれの出現において、独立して、ペイロードであり、
−Ｌ１−はリンカーであり、
−Ｌ２−は、−Ｃ（Ｏ）−およびＣ１〜３アルキレンからなる群から選択され、
Ｇ１は、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１または２である）の化合物またはその塩を提供する。
【０００９】
[0007]別の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
2020516621.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
−Ｌ２−は、−Ｃ（Ｏ）−およびＣ１〜３アルキレンからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１および−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２からなる群から選択され、
Ｇ１は、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれの出現において、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである）の化合物、またはその塩を提供する。
【００１２】
[0008]さらに別の態様では、本発明は、式
【００１３】
【化３】
2020516621.tif 000004
【００１４】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
−Ｌ２−は、−Ｃ（Ｏ）−およびＣ１〜３アルキレンからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１および−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２からなる群から選択され、
Ｇ１は、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれの出現において、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである）の化合物またはその塩を提供する。
【００１５】
[0009]別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩を含み、Ｄは治療剤、および医薬として許容されるキャリアである、医薬組成物を提供する。
【００１６】
[0010]別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその塩を含み、Ｄは診断剤、および医薬として許容されるキャリアである、診断組成物を提供する。
【００１７】
[0011]別の態様では、本発明は、式
【００１８】
【化４】
2020516621.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ（ｈａｌａｌｋｏｘｙ）；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、Ｒａ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、ｔは、０、１、２、３または４である）のテトラジン含有基を含み、テトラジン含有基は、ヒアルロン酸に連結している、またはそれに直接的に結合している、治療担体組成物を提供する。
【００２０】
[0012]別の態様では、本発明は、状態または障害を処置または防止する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、または組成物を投与するステップを含み、Ｄは治療剤および治療担体組成物であり、治療担体組成物は、生体適合性担体、および式
【００２１】
【化５】
2020516621.tif 000006
【００２２】
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、
Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択され、
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒａ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、
ｔは、０、１、２、３または４である）のテトラジン含有基を含む方法を提供する。
【００２３】
[0013]別の態様では、本発明は、免疫応答を向上させる、または導く方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、または組成物を投与するステップを含み、Ｄは治療剤であり、治療有効量は、対象における癌に対する免疫応答を向上させる、または導く方法を提供する。
【００２４】
[0014]別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、または組成物を提供し、Ｄは治療剤、および治療担体組成物であり、治療担体組成物は、疾患または障害、例えば癌、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形関節炎、人工関節周囲感染症および色素性絨毛結節性滑膜炎の処置または防止における使用のための、生体適合性担体、および本明細書で定義されている式
【００２５】
【化６】
2020516621.tif 000007
【００２６】
のテトラジン含有基を含む。
[0015]別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、または組成物を提供し、Ｄは、免疫応答を向上または導く際に使用するための治療剤である。
【００２７】
[0016]別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、または組成物の使用を提供し、Ｄは、状態または障害、例えば癌、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形関節炎、人工関節周囲感染症および色素性絨毛結節性滑膜炎を処置または防止するための医薬の製造における治療剤である。
【００２８】
[0017]別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、または組成物の使用を提供し、Ｄは、免疫応答を向上または導くための医薬の製造における治療剤である。
【００２９】
[0018]本開示の態様は、担体を含む担体組成物を含み、担体は、ポリマー、粘性もしくは非粘性液体材料、ゲル、ヒドロゲル担体または担体粒子である。担体組成物は、担体に結合し、第１の相補的結合対のメンバーである第１の生体直交型官能基を含む第１の結合剤も含む。さらに、担体が、担体粒子を含む場合、担体組成物は、担体粒子に結合している標的化剤を含み得る。いくつかの実施形態では、担体は、ヒドロゲル担体である。いくつかの実施形態では、担体は、担体粒子であり、担体組成物は、担体粒子に結合している標的化剤を含む。いくつかの実施形態では、担体組成物は、第１の結合剤を担体に共有結合で連結する第１のリンカーを含む。いくつかの実施形態では、第１の生体直交型官能基は、テトラジンである。いくつかの実施形態では、担体粒子は、ナノ粒子または微小粒子である。
【００３０】
[0019]いくつかの実施形態では、官能基化ペイロードは、第１の結合剤に選択的に結合する第１の相補的結合剤、第１のペイロード、および第１の相補的結合剤を第１のペイロードに共有結合で連結するリンカーを含む。いくつかの実施形態では、第１のペイロードは、治療剤、診断剤または標的化剤を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、放出可能なリンカーを含む。
【００３１】
[0020]本開示の態様は、対象において、有効量のペイロードを標的位置に送達するための方法を含み、この方法は、担体組成物を対象に投与するステップを含む。担体組成物は、担体を含み、担体は、ポリマー、粘性もしくは非粘性液体材料、ゲル、ヒドロゲル担体または担体粒子である。担体組成物は、担体に結合し、第１の相補的結合対のメンバーである第１の生体直交型官能基を含む第１の結合剤も含む。さらに、担体が担体粒子を含む場合、担体組成物は、担体粒子に結合している標的化剤をさらに含むことができる。方法は、第１の結合剤に選択的に結合する第１の相補的結合剤、第１のペイロード、および第１の相補的結合剤を第１のペイロードに共有結合で連結するリンカーを含み、その結果、第１の官能基化ペイロードが、担体組成物に結合する、第１の官能基化ペイロードを対象に投与するステップも含む。
【００３２】
[0021]いくつかの実施形態では、リンカーは、放出可能なリンカーを含み、方法は、第１のペイロードを放出し、それにより、第１のペイロードを対象における標的位置に送達するステップも含む。
【００３３】
[0022]本開示の態様は、キットも含む。キットは、担体を含む担体組成物を含み、担体は、ポリマー、粘性もしくは非粘性液体材料、ゲル、ヒドロゲル担体または担体粒子である。担体組成物は、担体に結合し、第１の相補的結合対のメンバーである第１の生体直交型官能基を含む第１の結合剤も含む。さらに、担体が担体粒子を含む場合、担体組成物は、担体粒子に結合している標的化剤をさらに含む。キットは、担体組成物を含有するパッケージングも含む。
【００３４】
[0023]いくつかの実施形態では、キットは、第１の官能基化ペイロードを含む。いくつかの実施形態では、第１の官能基化ペイロードは、第１の結合剤に選択的に結合する第１の相補的結合剤、第１のペイロード、および第１の相補的結合剤を第１のペイロードに共有結合で連結するリンカーを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】[0024]溶解度データを示す図である。
【図２】[0025]注入後のゲル固定を示す図である。シアニン５．５というフルオロフォアを用いて共有結合で修飾されたＴｚで修飾されたヒドロゲル（ＨＭＴ）をマウスの側腹部に皮下注入した（１００μＬの２．５％  ｗ／ｗ溶液）。動物は、異なる時点（時間０、４ｈｒｓおよび２ｗｋｓ）で撮像し、ヒドロゲルの位置を確認した。
【図３】[0026]インプラントされたＨＮＴおよびＴＣＯ−フルオロフォアを捕獲および放出する概念のｉｎ  ｖｉｖｏでの証明の代表的な画像を示す図である。
【図４】[0027]軟部組織肉腫の異種移植片モデル（ＨＴ１０８０）におけるドキソルビシンプロドラッグの治療効果を示す図である。図４Ａでは、ＮＣＲ／ｎｕ：ｎｕマウスに、ヒトＨＴ−１０８０線維肉腫細胞を０日目に注入した。次いで、腫瘍に、アルギン酸テトラジン−修飾活性化ゲル（ＴＡＧ）を注入し、ドキソルビシンプロドラッグ（ＴＣＯ−Ｄｏｘ）または最大耐量のドキソルビシンまたは陰性対照のいずれかを静脈内投与する際に開始する。腫瘍サイズを１６週間超モニターした（ｎ＝４〜１０）。図４Ｂは、軟部組織肉腫の異種移植片モデルにおける骨髄抑制の代わりとして網状赤血球数の評価を示す図である。アルギネートＴＡＧの注入後に、マウスに、ビヒクル、ドキソルビシンまたはドキソルビシンプロドラッグを与えた。試料は、最後の処理の３ｄ後に収集した。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝２）である。図４Ｃは、治療に応答した体重変化を示す。データは、初期体重±ＳＤ（ｎ＝５〜１０）の割合としての平均体重変化である。Ｐ値は、対応のないｔ−検定により判定された。
【図５】[0028]プロドラッグＣＳＦ１Ｒ阻害剤ＴＣＯ−ＰＬＸ３３９７（３Ａおよび３Ｂ）の合成を示す図である。
【図６】[0029]ＴＣＯ−ｄｏｘの水溶解度を上昇させる構造的修飾を示す図である。モルホリン基（ＭＯ）で修飾されたＴＣＯ−ｄｏｘは、生理食塩水中で、通常のＴＣＯ−ｄｏｘより７０倍超可溶性である。
【図７】[0030]複数のカルボキシル基を保有するＴＣＯ−ダプトマイシン（３）の合成を示す図である。
【図８】[0031]全身性プロドラッグの濃縮および活性化のためのｉｎ  ｖｉｖｏでの生体直交型化学を示す図である。図８Ａは、薬物が必要とされる領域に注入される、インプラントもしくは留置医療用具上のコーティングとして使用される、または、インプラントもしくは留置医療用具と同時インプラントされる、Ｔｚで修飾されたヒアルロン酸（ＨＡＴ）を示す。図８Ｂでは、ＴＣＯカルバメートを用いて共有結合で修飾された薬物（プロドラッグ）が、患者に付与される。図８Ｃでは、プロドラッグと材料が接触した場合、迅速な環化付加反応により、望ましい位置で存在する薬物の量が増加し、同時に窒素が放出される。図８Ｄでは、生じた環状付加物が、ｉｎ  ｖｉｖｏで異性化して、自壊可能なカルバメートリンカーの分解を引き起こし、当量の二酸化炭素が放出され、最も重要なことには、薬物が局所部位で治療機能を果たす。
【図９】[0032]アルギネートのテトラジン修飾の有無を問わず、バンコマイシン（ｖａｃｏｍｙｃｉｎ）およびＴＣＯ−バンコマイシンの抗菌効果を比較する図である。図９Ａは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ発光メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）の、処置３種の最小発育阻止濃度を示す。図９Ｂでは、ＭＳＳＡを殺す際に、２．０ナノモル／ｍＬのＭＩＣでアルギネートＴＡＧ＋ＴＣＯ−バンコマイシンが有効であった一方、陰性対照は、これらの濃度で細菌成長を阻害しなかった。発光は、標準的プロトコールによって、細菌を添加した１６時間後に測定した。図９Ｃでは、結果は、等温マイクロ熱量測定により確認され、ＴＣＯ−バンコマイシンおよびアルギネートＴＡＧは、修飾されていないアルギネートゲルを用いた、または処置なしの対照と比較して有意に増大した抗菌効果を有していた。
【図１０】[0033]全身投与される抗生物質プロドラッグを濃縮および活性化するための、生体直交化学に基づく方略を示す概略図である。図１０Ａでは、テトラジンで修飾されたヒドロゲル（ＨＭＴ）が、感染部位近辺に注入された。図１０Ｂでは、ＴＣＯを用いて共有結合で修飾された抗生物質（プロドラッグ）が、患者に付与される。図１０Ｃでは、プロドラッグと材料が接触する場合、逆電子要請型ディールス−アルダー反応により、感染部位近くに存在する抗生物質の量が増加する。図１０Ｄでは、生じた付加環化生成物は、自発的に異性化し、当量の二酸化炭素、最も重要なことには、活性な抗生物質を放出する。
【図１１】[0034]根拠となる分子機構の「捕獲および放出」方略を示す概略図である。
【図１２】[0035]テトラジン１、２および３が、アルギネートヒドロゲルＨを修飾するために使用され得ることを示す概略図である。テトラジンで修飾された３種の異なるヒドロゲル、ＨＭＴ１、ＨＭＴ２およびＨＭＴ３が合成され得る。
【図１３】[0036]予備研究中に使用され得る化合物、放出可能なＴＣＯで修飾されたバンコマイシン、Ｖａｎｃｏ−Ｒ−ＴＣＯ、４；放出可能なＴＣＯで修飾されたダプトマイシン、Ｄａｐｔｏ−Ｒ−ＴＣＯ、５；放出可能なＴＣＯで修飾されたローダミン、Ｒｈ−Ｒ−ＴＣＯ、６；および放出不可能なＴＣＯで修飾されたフルオレセイン、ＦＬ−ＮＲ−ＴＣＯ、７を示す図である。
【図１４】[0037]図１４Ａは、ＨＭＴ１の１Ｈ  ＮＭＲの特徴である。[0038]図１４Ｂは、Ｖａｎｃｏ−Ｒ−ＴＣＯをバンコマイシンに、また、Ｄａｐｔｏ−Ｒ−ＴＣＯをダプトマイシンに変換する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ「捕獲および放出」プロセスのテストを示す図である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験は３回行われた。
【図１５】[0039]合成、およびＰＢＳにおけるＨＭＴ１の官能安定性を、３７℃にて、１４日間かけて判定するアッセイプロトコールを示す図である。
【図１６】[0040]ＭＲＳＡ細菌性感染症に対する、バンコマイシンの材料誘導送達の結果を示す図である。Ｉｎ  ｖｉｖｏ撮像は、Ｃｙ５−修飾アルギネートＴＡＧ＋ＴＣＯ−ｖａｎｃｏ（Ｓｈａｓｑｉ  Ｔｘ）およびＣｙ５−修飾アルギネートＴＡＧ＋ｖａｎｃｏ（陽性対照）が、２４ｈ以内に発光細菌を排除するが、ビヒクル対照はそうではなく、感染部位でＴＡＧの存在が確認されることを示す。感染組織の培養により、ｖａｎｃｏおよびＴＣＯ−ｖａｎｃｏは、対照よりも細菌量を多く低下させる（＊＊ｐ＜０．００５）ことが確認される。ｖａｎｃｏおよびＴＣＯ−ｖａｎｃｏの間で、効能に関して差は観察されなかった。
【図１７】[0041]ｉｎ  ｖｉｖｏで、膝関節においてＭＲＳＡ感染症を抑制するＴＣＯ−Ｄａｐｔｏ＋ＴＡＧ（Ｓｈａｓｑｉ  Ｔｘ）を示す図である。図１７は、ＭＲＳＡ細菌、およびＴＡＧ（右膝）または非修飾アルギネート対照ゲル（左膝）を注入されたラットから採取した膝関節の細菌量を示す。プロドラッグ、ＴＣＯ−Ｄａｐｔｏは、尾静脈を経由して全身に送達された。平均±ＳＥＭ  ｎ＝３、対応のないＷｅｌｃｈの両側ｔ−検定、＊ｐ＜０．０５。
【図１８】[0042]Ｓｈａｓｑｉ  Ｔｘ（テトラジン−修飾ゲルを局所注入、続いてＴＣＯ−ドキソルビシンプロドラッグを静脈注入）は、細胞毒性化学療法に対する全身曝露を低下させることを示すグラフのセットである。テトラジン−修飾ゲルを注入されたマウスは、ＴＣＯ−Ｄｏｘまたはドキソルビシンが静脈内に付与される。血清および組織は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析されるＣｍａｘを反映させるために、注入の５ｍｉｎ後採取した。図１８Ａは、Ｓｈａｓｑｉ  Ｔｘまたはドキソルビシンで処置した後の血清におけるＴＣＯ−ＤｏｘおよびＤｏｘの濃度を示す。Ｓｈａｓｑｉ  Ｔｘ、ｎ＝１；Ｄｏｘ、エラーバーは、ｎ＝２のＳＤを表す。図１８Ｂは、Ｓｈａｓｑｉ  Ｔｘまたはドキソルビシンで処置されたマウスにおける心臓、肝臓およびゲル中の活性なドキソルビシンの濃度を示す。平均±ＳＥＭ、ｎ＝２。
【図１９】[0043]注入後７日目の値に対する、注入部位の蛍光強度により判定されたゲルが残留するパーセントを示すグラフのセットである、平均±ＳＥＭ、ｎ＝３、対応のある片側ｔ−検定、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００５。
【図２０】[0044]剖検後に収集したゲル注入部位組織および器官の絶対蛍光シグナルを示すグラフのセットである。
【図２１】[0045]ゲル注入部位組織および剖検後の収集した器官の組織１グラム当たり（ｐｅｒ  ｇｒａｍ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｇｅｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ  ｐｏｓｔ−ｎｅｃｒｏｐｓｙ  ｐｅｒ  ｇｒａｍ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ）、蛍光シグナルを示すグラフのセットである。
【図２２】[0046]アルギネートＴＡＧおよびＴＣＯ−Ｄｏｘ−酸で処理した後の体重％の変化を示すグラフである。５０ｍｇ／ｋｇおよび７５ｍｇ／ｋｇが１日１回１〜５日間投与された。１００ｍｇ／ｋｇが１日目に投与された。１２５ｍｇ／ｋｇが１週間後に投与された。
【図２３】[0047]アルギネートＴＡＧを注入されたＮＳＧマウスにおけるＴＣＯ−Ｄｏｘ−酸（ＳＱＰ−１０１）のＭＴＤを示すグラフである。ドキソルビシン（ＤＯＸ）またはＴＣＯ−Ｄｏｘ−酸は、指定のレジメンで付与された。ヌードマウスでの投与量は、Ａｌｂｒｉｇｈｔら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００５年、４（５）７５１〜７６０頁で再現された。
【図２４】[0048]Ｓｈａｓｑｉ  Ｔｘ（局所的に注入されるテトラジン−修飾ゲル、続いて静脈内注入されるＴＣＯ−ドキソルビシンプロドラッグ）が、イヌ科では、ドキソルビシンより安全かつ有効なことを示すグラフのセットである。腫瘍を保有するイヌは、ドキソルビシンおよびＳｈａｓｑｉ  Ｔｘ（ゲルおよびドキソルビシンプロドラッグ）を用いた複数の処置を施された。図２４Ａは、ＤｏｘおよびＳｈａｓｑｉ  Ｔｘのサイクルを用いた処理に対する腫瘍応答を示す。最長の腫瘍直径は、ＣＴスキャンにより判定された。図２４Ｂは、Ｄｏｘ（５２日目）およびＴＣＯ−Ｄｏｘ（１３１日目）を用いた処置サイクルの後の体重変化の割合を示す。図２４Ｃは、Ｓｈａｓｑｉ  Ｔｘが、最大生涯用量の１５倍超のＤｏｘを、重大な副作用なしで付与されることを可能にすることを示す（Ｍａｔｕｓら、Ｊ．Ｖｅｔ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．、１９９２年、６、８２〜８８頁）。
【図２５】[0049]実施例１のモルホリン−ＴＣＯ−ドキソルビシンに対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２６】[0050]実施例３の酸−ＴＣＯ−ドキソルビシンに対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２７】[0051]実施例４のＮ−メチルピペラジニルエチル−ＴＣＯ−ドキソルビシンに対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２８】[0052]実施例６のジオール３に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２９】[0053]実施例６のトシルアルコール４に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３０】[0054]実施例６のアルコール２に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３１】[0055]ダプトマイシン上のＴＣＯ基の置換について、様々な位置を示す図である。
【図３２】[0056]図３２Ａは、図３１の可溶性ＴＣＯ−ダプトマイシンプロドラッグを調製するための合成プロトコールを示す図である。図３２Ｂは、図３１の可溶性ＴＣＯ−ダプトマイシンプロドラッグを調製するための合成プロトコールを示す図である。
【図３３】[0057]図３３Ａは、異なるリンカーを有する様々なＴＣＯ−ダプトマイシンプロドラッグを示す図である。[0058]図３３Ｂは、図３３Ａにおけるプロドラッグから放出される（ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ）ダプトマイシンの機構を示す図である。
【図３４】[0059]図３３Ａにおけるダプトマイシンのコンジュゲートの合成を示す概略図（ａ）ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、トリエチルアミン；（ｂ）ダプトマイシン；（ｃ）トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎ）；（ｄ）Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５、続いてｐ−ニトロフェニルクロロホルメート；（ｅ）ダプトマイシン；（ｆ）トリエチルアミン；（ｇ）Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５、続いてｐ−ニトロフェニルクロロホルメート；（ｈ）ダプトマイシンである。
【図３５】[0060]ダプトマイシンプロドラッグの局所活性化の機構を示す。
【図３６】[0061]図３６Ａは、別の可溶性ＴＣＯ−ダプトマイシンプロドラッグを示す図である。[0062]図３６Ｂは、図３６Ａにおけるプロドラッグの合成を示す図である。
【図３７】[0063]イヌにおけるＴＣＯ−ｄｏｘ投与からの、投与間隔パラメータおよび有害事象を示す図である。
【図３８】[0064]ＴＣＯ−ドキソルビシンが、イヌ科モデルにおいて、既存のドキソルビシン製剤よりも有意に毒性が低いことを示す図である。ＴＣＯ−ドキソルビシンを、イヌに、通常のドキソルビシンの単回投与ＭＴＤの１８倍で投与し、観察できる副作用はなかった。これは、イヌにおいてＭＴＤの３倍のドキソルビシンが使用された報告に基づく、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐ．２００２年、４５１〜４５９頁、およびＮａｔ．Ｍｅｄ．、２０００年、１２４８〜１２５２頁でＤｅＦｅｏ−Ｊｏｎｅｓらにより記載されているＭｅｒｃｋ  Ｄｏｘ−ペプチドを上回る有意な向上も表す。提示されたデータは、公表されているＭＴＤから外挿される。
【図３９】[0065]図３８で指示された用量でＴＣＯ−ドキソルビシンまたはドキソルビシンを用いて処置され、ドキソルビシン処置の経過中に体重が３．５％下落したイヌを示す。続いて、同動物は、ＴＣＯ−ドキソルビシン処置後に体重が３．６％増加した。図３９は、処置後の好中球数および血小板レベルも示す。破線は、通常値の上限および下限を表す。処置時間フレームは、図表下部の棒グラフにより指し示される。
【図４０】[0066]ＴＣＯ−ドキソルビシンまたはドキソルビシンの投与後の、イヌにおける白血球、リンパ球、単球および好酸球に対する効果を示す図である。
【図４１】[0067]図４１Ａは、別々の投与３回の後で、ＰＢＳ中でアルギネートＴＡＧと接触した際に、実施例１３Ｂのダプトマイシン−ＴＣＯ−グリシンコンジュゲートからダプトマイシンが放出されることを示す図である。[0068]図４１Ｂは、別々の投与３回の後で、ＰＢＳ中でアルギネートＴＡＧと接触した際に、実施例１３ＣのＶａｎｃｏ−ビス−ＴＣＯ−グリシンコンジュゲートからバンコマイシンが放出されることを示す図である。
【図４２】[0069]ダプトマイシン、または実施例１３Ｂのダプトマイシン−ＴＣＯ−グリシンを用いた、ＭＲＳＡ感染症の単回または複数回投与処置に対する、ｉｎ  ｖｉｖｏでの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
[0070]本開示は、対象において作用剤を送達する生体直交型組成物を提供する。本開示は、組成物を生成する方法、ならびに、同組成物を使用する方法も提供する。それぞれの実施形態は、以下のセクションでより詳細に記載されている。
【００３７】
[0071]本開示の生体直交型組成物は、ペイロードを対象における標的位置に送達する、例えば、ペイロードを対象における特定の標的位置に、選択的に送達するのに使用され得る。ある実施形態では、生体直交型組成物は、対象における望ましい標的位置で対象に投与され得る（例えば、注入またはインプラントされ得る）、または、全身に投与され、標的化剤により、特定の位置に対して標的化され得る、もしくは対象における特定の細胞に対して標的化され得る、様々な生体直交型官能基を有する担体組成物を含む。
【００３８】
[0072]本開示は、担体組成物の生体直交型官能基の１つに相補的である生体直交型官能基に連結したペイロードを含む、官能基化ペイロード組成物も提供する。官能基化ペイロードを対象に投与（例えば全身投与）した際に、選択的結合は、相補的な生体直交型結合パートナーの間（例えば、担体組成物の生体直交型官能基と、官能基化ペイロードのその相補的生体直交型官能基の間）で発生し得るので、ペイロードは、対象における望ましい標的位置または細胞に局在する。
１．定義
[0073]特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。不一致のケースでは、定義を含めて本文書が支配する。好ましい方法および材料は、以下に記載されているが、本明細書に記載されているものに類似した、またはそれに等しい方法および材料が、本発明の実践またはテストで使用され得る。本明細書で言及されるすべての公報、特許出願、特許および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書で開示されている材料、方法および例は、例証に過ぎず、限定することを意図するものではない。
【００３９】
[0074]本明細書で使用されている「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「できる（ｃａｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語およびその変化形は、追加の動作または構造の可能性を除外しないオープンエンドの移行句、用語または単語であることが意図されている。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないと明らかに指し示されない限り複数の言及を含む。本開示は、明白に説明されているか否かを問わず、本明細書で提示される実施形態または要素「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」他の実施形態も想定する。
【００４０】
[0075]量に関連して使用される修飾語「約」は、既定の値を含み、文脈（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を少なくとも含む）によって指示される意味を有する。修飾語「約」は、２つの終点の絶対値により定義される範囲を開示しているとも考えられるべきである。例えば、「約２から約４」という表現は、範囲「２から４」も開示する。「約」という用語は、指定された数のプラスまたはマイナス１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は、９％から１１％の範囲を指し示し得、「約１」は、０．９〜１．１を意味し得る。「約」の他の意味は、文脈、例えば四捨五入から明らかになり得、したがって、例えば「約１」は、０．５から１．４も意味し得る。
【００４１】
[0076]接続詞「または」は、この接続詞に関連している１つまたは複数の列挙されている要素のいずれかおよびすべての組合せを含む。例えば、語句「ＡまたはＢを含む装置」は、Ａを含み、Ｂが存在しない装置、Ｂを含み、Ａが存在しない装置、またはＡおよびＢの両方が存在する装置を指し得る。語句「Ａ、Ｂ．．．およびＮの少なくとも１つ」または「Ａ、Ｂ．．．Ｎまたはそれらの組合せの少なくとも１つ」は、広い意味で、Ａ、Ｂ．．．およびＮを含む群から選択される１つまたは複数の要素を意味するように、つまり、いずれか１つの要素を単体で、または、列挙されていない追加の要素を組み合わせて含むこともできる、１つもしくは複数の他の要素と組み合わせて含む、要素Ａ、Ｂ．．．またはＮの１つまたは複数のいずれかの組合せを意味するように定義される。
【００４２】
[0077]特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載されている。本開示の目的のために、化学的要素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内側カバーに従って同定され、特定の官能基は、一般的に、そこに記載されていると定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年、Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されており、そのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込む。
【００４３】
[0078]本明細書で使用されている「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含むが、それらに限定されない。
【００４４】
[0079]本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、１から３０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを含むが、それらに限定されない。
【００４５】
[0080]本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、２から３０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖を意味する。アルケニル基は、置換または非置換であってよい。例えば、アルケニル基は、アリール基、例えばフェニルで置換され得る。
【００４６】
[0081]本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、２から３０個の炭素原子、例えば２から２０、または２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所の三重結合不飽和を有する直鎖または分岐一価ヒドロカルビル基を指す。「アルキン」という用語は、５から２０個の炭素原子、例えば５から１０個の炭素原子の、単一環または多環を有し、少なくとも１個の三重結合を有する非芳香族シクロアルキル基も含む。そのようなアルキニル基の例は、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）およびシクロアルキニル部分、例えば、以下に限定されないが、置換または非置換シクロオクチン部分を含むが、それらに限定されない。
【００４７】
[0082]本明細書で使用されている「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されているアルコキシ基を指す。
【００４８】
[0083]本明細書で使用されている「アルキレン」という用語は、１から３０個の炭素原子、例えば、２から１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素に由来する二価基を指す。アルキレンの代表的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含むが、それらに限定されない。
【００４９】
[0084]「アミノ酸」という用語は、天然および非天然アミノ酸の両方を指す。これは、保護された天然および非天然アミノ酸も含む。
[0085]本明細書で使用されている「アリール」という用語は、フェニル基、または二環式アリールもしくは三環式アリール縮合環系を指す。二環式縮合環系は、親分子部分に付加され、フェニル基に縮合したフェニル基で例示される。三環式縮合環系は、親分子部分に付加され、２個の他のフェニル基に縮合したフェニル基で例示される。二環式アリールの代表的な例は、ナフチルを含むが、それらに限定されない。三環式アリールの代表的な例は、アントラセニルを含むが、それに限定されない。単環式、二環式および三環式アリールは、環内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に接続し、非置換であっても置換されていてもよい。
【００５０】
[0086]本明細書で使用されている「アジド」という用語は、官能基−Ｎ３を指す。
[0087]本明細書で使用されている「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含有する炭素環式環系を指す。シクロアルキルの代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含むが、それらに限定されない。「シクロアルキル」は、シクロアルキル基が、親分子部分に付加され、本明細書で定義されているアリール基、本明細書で定義されているヘテロアリール基、または本明細書で定義されているヘテロ環に縮合した炭素環式環系も含む。
【００５１】
[0088]本明細書で使用されている「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、好ましくは、環１個当たり５〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルを含む。
【００５２】
[0089]本明細書で使用されている「シクロオクテン」という用語は、８個の炭素原子の、二重結合を有する単環を有する置換または非置換非芳香族環状アルキル基を指す。そのようなシクロオクテン基の例は、置換または非置換ｔｒａｎｓ−シクロオクテン（ＴＣＯ）を含むが、それらに限定されない。
【００５３】
[0090]本明細書で使用されている「フルオロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７または８個の水素原子が、フッ素により置き換えられる本明細書で定義されているアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表的な例は、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびトリフルオロプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピルを含むが、それらに限定されない。
【００５４】
[0091]本明細書で使用されている「アルコキシフルオロアルキル」という用語は、は、本明細書で定義されているフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されているアルコキシ基を指す。
【００５５】
[0092]本明細書で使用されている「フルオロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている少なくとも１個のフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルキルオキシの代表的な例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシを含むが、それらに限定されない。
【００５６】
[0093]本明細書で使用されている「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
[0094]本明細書で使用されている「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７または８個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を意味する。
【００５７】
[0095]本明細書で使用されている「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている少なくとも１個のハロアルキル基を意味する。
【００５８】
[0096]本明細書で使用されている「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の１個または複数が、Ｓ、Ｓｉ、Ｏ、ＰおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、酸化されていてよい。ヘテロアルキルの代表的な例は、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、ならびにアルキルスルフィドを含むが、それらに限定されない。
【００５９】
[0097]本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式環、または芳香族二環式環系、または芳香族三環式環系を指す。芳香族単環式環は、Ｎ、ＯおよびＳ（例えば、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子）からなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員環である。５員環の芳香族単環式環は、２個の二重結合を有し、６員環（ｔｈｅ  ｓｉｘ  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｓｉｘ  ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の芳香族単環式環は、３個の二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、本明細書で定義されている単環式シクロアルキル基、本明細書で定義されている単環式アリール基、本明細書で定義されている単環式ヘテロアリール基、または本明細書で定義されている単環式ヘテロ環に縮合した、単環式ヘテロアリール基で例示される。三環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、本明細書で定義されている単環式シクロアルキル基、本明細書で定義されている単環式アリール基、本明細書で定義されている単環式ヘテロアリール基、または本明細書で定義されている単環式ヘテロ環のうち２つに縮合した単環式ヘテロアリールで例示される。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、ピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよび２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、クロメニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、チエノピロリル、チエノチエニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イミダゾピリジン、ベンゾオキサジアゾリルおよびベンゾピラゾリルを含むが、それらに限定されない。三環式ヘテロアリールの代表的な例は、ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニルを含むが、それらに限定されない。単環式、二環式および三環式ヘテロアリールは、環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続し、非置換であっても置換されていてもよい。
【００６０】
[0098]本明細書で使用されている「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環または三環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員、４員、５員、６員、７員または８員環である。３員または４員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６員環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。７および８員環は、０、１、２または３個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２−チアジナニル、１，３−チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した単環式ヘテロ環、あるいは単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロ環、あるいは単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロ環、あるいは単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロ環、あるいはスピロヘテロ環基、あるいは、環の２個の隣り合っていない原子が、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結している架橋単環式ヘテロ環系である。二環式ヘテロ環の代表的な例は、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロイソキノリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含むが、それらに限定されない。三環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した二環式ヘテロ環、あるいは単環式シクロアルキルに縮合した二環式ヘテロ環、あるいは単環式シクロアルケニルに縮合した二環式ヘテロ環、あるいは単環式ヘテロ環に縮合した二環式ヘテロ環、あるいは二環式環の２個の隣り合っていない原子が、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結している二環式ヘテロ環で例示される。三環式ヘテロ環の例は、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）を含むが、それらに限定されない。単環式、二環式および三環式ヘテロ環は、環内に含有される任意の炭素原子、または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続し、非置換であっても置換されていてもよい。
【００６１】
[0099]本明細書で使用されている「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
[00100]本明細書で使用されている「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７または８個の水素原子が、ヒドロキシル基により置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を意味する。
【００６２】
[00101]いくつかの例では、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキルまたはシクロアルキル）における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」により指し示され、ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」および「Ｃ１〜３アルキル」は、１から３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。２つの慣例「Ｃｘ〜Ｃｙ−」および「Ｃｘ〜ｙ」は、互換的に使用され、同じ意味を有する。
【００６３】
[00102]
[00103]いくつかの例では、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキルまたはシクロアルキル）における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」により指し示され、ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【００６４】
[00104]「置換される」という用語は、１個または複数の非水素置換基でさらに置換され得る基を指す。置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、およびアシルを含むが、それらに限定されない。
【００６５】
[00105]「テトラジン」という用語は、２個の炭素原子および４個の窒素原子の、３個の二重結合を有する単環を有する、置換または非置換芳香族環状基を指す。テトラジン基の例は、１，２，３，４−テトラジンおよび１，２，４，５−テトラジンを含む。本明細書で使用されている１，２，４，５−テトラジンは、「Ｔｚ」基と呼ばれる。
【００６６】
[00106]「選択的に送達すること」という用語は、作用剤（例えばペイロード）を、処置または診断を必要とする器官または組織（またはその一部）に、他の非標的器官または組織（またはその一部）への有意な結合なしで送達することを指す。
【００６７】
[00107]「ペイロード」という用語は、対象における標的部位へと送達するための作用剤を指す。ペイロードは、治療剤、診断剤、標的化剤などを含む。
[00108]「治療剤」という用語は、対象における状態もしくは疾患、または１つもしくは複数のその症状を処置する、および／または好転させることが可能な作用剤を指す。本開示の治療剤は、治療剤のプロドラッグ形態も含む。
【００６８】
[00109]「診断剤」という用語は、状態または疾患の診断を補助する作用剤を指す。代表的な診断剤は、イメージング剤、例えば常磁性剤、光学プローブ、放射性核種を含む。常磁性剤は、外部から印加される磁界の下で磁性のイメージング剤である。常磁性剤の例は、鉄ナノ粒子および鉄微小粒子を含む鉄粒子を含むが、それらに限定されない。光学プローブは、１つの波長の放射での励起、および第２の異なる波長の放射での検出により検出できる蛍光化合物である。本開示の光学プローブは、Ｃｙ５．５、Ａｌｅｘａ  ６８０、Ｃｙ５、ＤｉＤ（１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドジカルボシアニンペルクロレート）およびＤｉＲ（１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドトリカルボシアニンヨージド）を含むが、それらに限定されない。他の光学プローブは、量子ドットを含む。放射性核種は、検出可能な放射性崩壊をきたす元素である。本開示の実施形態に有用な放射性核種は、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１９Ｆ、６０Ｃｏ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、９０Ｓｒ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３７Ｃｓ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、Ｒｎ、Ｒａ、Ｔｈ、Ｕ、Ｐｕおよび２４１Ａｍを含むが、それらに限定されない。
【００６９】
[00110]「標的化剤」という用語は、標的（例えば、標的化された器官または組織）に特異的に結合し、それにより、標的化剤と特異的標的の間に安定な会合を形成する化学的または生物学的作用剤を指す。「安定的に会合した」または「安定な会合」は、ある部分が、標準的な生理学的条件下で、別の部分または構造に結合すること、または他に会合することを意味する。結合は、共有結合および非共有結合相互反応、例えば、以下に限定されないが、イオン結合、疎水性相互反応、水素結合、ファンデルワールス力（例えば、ロンドン分散力）、双極子−双極子相互作用を含み得る。標的化剤は、特異的結合対のメンバー、例えば、以下に限定されないが、受容体／リガンド対のメンバー、受容体のリガンド−結合部分、抗体／抗原対のメンバー、抗体の抗原−結合断片、ハプテン、レクチン／炭水化物対のメンバー、酵素／基質対のメンバー、ビオチン／アビジン、ビオチン／ストレプトアビジン、ジゴキシン／抗ジゴキシン、ＤＮＡまたはＲＮＡアプタマー結合対のメンバー、ペプチドアプタマー結合対のメンバーなどであり得る。
【００７０】
[00111]「標的化器官または組織」という用語は、ペイロードを送達するために標的化されている器官または組織を指す。標的化に代表的な器官および組織は、化学的または生物学的標的化剤により標的化できるもの、ならびに、化学的または生物学的標的化剤で標的化できない器官および組織を含む。
【００７１】
[00112]「インプラントすること」という用語は、対象の体への外科的インプラントを指す。
[00113]「生体適合性担体」という用語は、対象の体へインプラントでき、結合剤を支持できる担体材料、ならびに、結合剤のコンジュゲート後のペイロードを指す。担体は、対象の体と適合する。代表的な生体適合性担体は、ポリマー、粘性または非粘性液体材料、ゲル、ヒドロゲル、例えばポリサッカリドヒドロゲル、アルギネート、セルロース、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンなどを含むが、それらに限定されない。生体適合性担体は、粒子、例えばナノ粒子、微小粒子も含む。
【００７２】
[00114]「接触させること」または「接触させる」という用語は、少なくとも２つの別個の化学種を接触させ、その結果、これらが互いに、例えば非共有結合、もしくは共有結合相互反応、または結合反応で相互作用できるようにするプロセスを指す。しかし、生じた複合体または反応生成物は、添加された試薬の間の相互反応もしくは反応から直接生成でき、または、添加された試薬もしくは部分の１つもしくは複数の中間体から生成でき、接触混合物中で生成できることは、認識されるべきである。
【００７３】
[00115]「リンカー」、「連結した（ｌｉｎｋｅｄ）」または「連結すること（ｌｉｎｋｉｎｇ）」という用語は、２つの部分を一緒に、例えば本開示の化合物を、特定のタイプの細胞、例えば癌細胞、他のタイプの疾患細胞、または正常な細胞タイプを標的とする生物学的材料に結合する化学部分を指す。連結は、共有結合、イオン結合、疎水性相互反応、水素結合、ファンデルワールス力（例えば、ロンドン分散力）、双極子−双極子相互作用などを経由してよい。連結は、連結した２つの部分の間の直接的、または、間接的な、例えばリンカーを経由した連結であってよい。本開示の実施形態に有用なリンカーは、炭素原子３０個以下の長さを有するリンカーを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、炭素原子１〜１５個の長さ、例えば炭素原子１〜１２個、または炭素原子１〜１０個、または炭素原子５〜１０個の長さである。リンカーを、本開示の化合物および生物学的分子に連結するのに使用される結合のタイプは、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネートおよびチオ尿素を含むが、それらに限定されない。結合の他のタイプも、本開示の実施形態に使用され得る。特定のリンカー、例えばＬ１およびＬ２は、本明細書で具体的に定義されている。
【００７４】
[00116]「結合剤」という用語は、生物学的環境において、別の結合剤の相補的な官能基への共有結合を形成することが可能な官能基を有する作用剤を指す。生物学的環境における結合剤の間の結合は、バイオコンジュゲーションとも呼ばれる。代表的な結合剤は、アミンおよび活性化エステル、アミンおよびイソシアネート、アミンおよびイソチオシアネート、ジスルフィドを形成するためのチオール、エナミンを形成するためのアルデヒドおよびアミン、シュタウディンガーライゲーションを経由したアミドを形成するためのアジドを含むが、それらに限定されない。結合剤は、生体直交型官能基を有する結合剤である生体直交型結合剤も含む。生体直交型結合剤の生体直交型官能基は、別の生体直交型結合パートナーの相補的な生体直交型官能基と選択的に反応する。生体直交型結合パートナーの間の選択的反応は、他の結合剤、生物学的化合物、または他の非相補的な生体直交型結合剤もしくは非相補的な生体直交型官能基との副反応を最小化できる。生体直交型結合剤の生体直交型官能基は、クリック化学反応を経由して、トリアゾールを形成するためのアジドおよびアルキン、ｔｒａｎｓ−シクロオクテン（ＴＣＯ）およびテトラジン（Ｔｚ）（例えば、１，２，４，５−テトラジン）、などを含むが、それらに限定されない。本開示に有用な結合剤は、対応する結合剤と高い反応性を有し得、その結果、反応が迅速になる。
【００７５】
[00117]「官能基化されている」という用語は、自らに結合した官能基を有する部分を指し、例えば、自らに結合した結合剤の官能基（例えば、生体直交型官能基）を有する部分を指す。
【００７６】
[00118]「投与すること」という用語は、対象への任意の適切な投与経路、例えば、以下に限定されないが、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、髄腔内投与、または、徐放デバイス、例としてミニ浸透圧ポンプのインプラントを指す。
【００７７】
[00119]本明細書で使用されている「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注入および注射を含む投与様式を指す。
[00120]「脱離基」という用語は、安定な化学種として置き換えることができ、これにより結合電子を取る電子吸引能力を有する原子（または原子基）を指す。適切な脱離基の例は、ハロゲン化物（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、スルホン酸エステル（例えばトリフレート、メシレート、トシレートおよびブロシレート）およびニトロフェノールを含む。
【００７８】
[00121]「医薬有効量」および「治療有効量」という用語は、特定の障害もしくは疾患、またはその症状の１つもしくは複数を処置する、および／または、疾患もしくは障害、もしくはその症状（複数可）の発生または再発する危険性を防止もしくは低下させるのに十分な化合物の量を指す。腫瘍形成性増殖性障害に関して、医薬または治療有効量は、とりわけ、腫瘍を収縮させる、または腫瘍の成長率を低下させるのに十分な量を含む。
【００７９】
[00122]本明細書で使用されている「対象」、「患者」または「生物」という用語は、ヒトおよび哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌおよびウマ）を含む。本開示の作用剤（複数可）が投与され得る典型的な対象は、哺乳動物、特に霊長類、とりわけヒトを含み得る。獣医学的用途では、適切な対象は、例えば家畜、例として畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタ類など、家禽、例としてニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウ、および飼い慣らされた動物、特にペット、例えばイヌおよびネコを含み得る。診断または調査用途では、適切な対象は、哺乳動物、例えばげっ歯類（例えばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類およびブタ類、例えば近交系ブタなどを含み得る。
【００８０】
[00123]本明細書で使用されている「処置すること」または「処置」という用語は、患者、例えば哺乳動物（特にヒト）における疾患または医学的状態、またはその症状（複数可）を処置すること、またはその処置を意味し、（ａ）疾患もしくは医学的状態、もしくはその症状（複数可）を好転させること、例えば、患者における疾患もしくは医学的状態、もしくはその症状（複数可）を排除すること、もしくは退縮を引き起こすこと、（ｂ）例えば、患者における疾患もしくは医学的状態、もしくはその症状（複数可）の発症を遅くする、もしくは停止することにより、疾患もしくは医学的状態、もしくはその症状（複数可）を抑制すること、または（ｃ）患者における疾患または医学的状態の症状、もしくはその症状（複数可）を軽減することを含む。
【００８１】
[00124]「生理学的条件」という用語は、生細胞と適合する条件、例えば、主に、生細胞と適合する温度、ｐＨ、塩分などの水性条件を包含することを意味する。
[00125]本明細書で使用されている「粒子」という用語は、その最も広い意味で使用され、これは、任意の製作された材料、ポリマー、タンパク質、合成ヒドロゲル、生物学的ヒドロゲル、オルガノゲル、セラミック、複合材料、金属、木材またはガラス材料、分子、クリプトファン、ウイルス、ファージなどの形態をとり得る。さらに、粒子は、任意の形状、例えば、半球状、桿状、非対称形状であってよい。いくつかの例では、粒子は、磁性であり得、常磁性、超常磁性または強磁性材料、または磁場に反応する任意の他の材料から形成され得る。粒子、または複合体におけるいくつかの粒子の基は、臨床的に関連性がある基質に結合する、またはそれと相互作用する特異的親和性を有する受容体で官能基化され得る。受容体は、粒子自体に固有なことがある。例えば、粒子自体は、ある基質に固有の親和性を有するウイルスまたはファージであり得る。さらに、またはあるいは、粒子は、特定の臨床的に関連性がある基質に特異的に結合する、または他にそれを認識する受容体に、共有結合で、または他の方法で結合または会合することにより官能基化され得る。官能基化された受容体は、抗体、ペプチド、核酸、ファージ、細菌、ウイルス、または、標的基質に定義された親和性を有する任意の他の分子であり得る。「粒子」および／または「キャリア」に使用され得る材料の例は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ＰＬＧＡポリマー、アルギネートおよびアルギネート誘導体、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然および合成ポリサッカリド、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ無水物、ポリホスファジン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅｓ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アリルアミン）（ＰＡＭ）、ポリ（アクリレート）、修飾スチレンポリマー、プルロニックポリオール、ポリオキサマー、ポリ（ウロン酸）、ポリ（ビニルピロリドン）およびコポリマー、または上のいずれかのグラフトコポリマーを含む。これらの例は、濃度、異なる作用剤との架橋、投与方法、調整された分解プロファイルおよび当業者に公知の他の特性を限定しない。
【００８２】
[00126]本明細書に記載されている化合物では、その基および置換基は、原子および置換基の認められる価数に従って選択され得、その結果、選択および置換により、例えば、再配置、環化、脱離により自発的に変換をきたさない、安定な化合物が生じる。
【００８３】
[00127]値の範囲が示される場合、この範囲の上限と下限の間の、文脈からそうでないと明らかに示されない限り下限の単位の１０分の１までの各介在値、および、この既定の範囲における任意の他の既定値または介在値は、本発明内に包含されることは理解される。これらの小さい範囲の上限および下限は、独立して、小さい範囲に含まれ得、既定の範囲の具体的に除かれた任意の限界に従って、やはり本発明内に包含され得る。既定の範囲が、限界の一方または両方を含む場合、含まれる限度のいずれかまたは両方を除いた範囲も本発明に含まれる。
【００８４】
[00128]本明細書における数字の範囲の記述に関して、その間で同程度の正確さを有する各介在数が明白に想定される。例えば、６〜９の範囲では、６および９に加えて数７および８が想定され、６．０〜７．０の範囲では、数６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０が明白に想定される。
【００８５】
[00129]明確にするために、個別の実施形態の文脈に記載されている本発明のある特徴は、単一の実施形において、組合せとしても示され得ることが認識される。反対に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈に記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切な部分的組合せでも示され得る。本発明に関係する実施形態のすべての組合せは、本発明により具体的に包括され、各組合せおよびすべての組合せが個々に、また、明白に開示されているかのように本明細書で開示され、そのような組合せが、例えば、安定な化合物（すなわち、作る、単離する、特徴付ける、生物学的活性についてテストすることができる化合物）である化合物である主題を包括する程度に開示される。さらに、様々な実施形態およびその要素のすべての部分的組合せ（例えば、そのような可変物を記載する実施形態で列挙された化学基の要素）も、本発明により具体的に包括され、そのような各部分的組合せおよびすべての部分的組合せが、個々に、また、明白に本明細書で開示されているかのように本明細書で開示される。
２．組成物
[00130]本開示は、対象において作用剤を送達する組成物を提供する。組成物は、官能基化ペイロード組成物および担体組成物を含み得る。ある実施形態では、組成物は、１つまたは複数の作用剤を、対象における特定の位置、例えば、対象において標的化された器官または組織（またはその一部）に選択的に送達するために使用される。作用剤の標的化された送達は、有効量の作用剤が、標的化された器官または組織に送達されて、標的化された器官または組織（または標的化されたその一部）に対して望ましい効果を生じるようになり得る。それ自体、本開示の組成物は、選択的標的化、および、対象において標的化された器官または組織（またはその一部）の処置を促進する。
Ａ．官能基化ペイロード
[00131]上に記載した、本開示の官能基化ペイロードは、ペイロード、相補的結合剤、および任意選択でペイロードを相補的結合剤に結合するリンカーを含む。ペイロードは、対象において望ましい効果を生成することが可能な作用剤である。例えば、本開示のペイロードは、治療剤、診断剤、標的化剤などを含む。
【００８６】
[00132]治療剤は、対象における状態または疾患を処置する、および／または好転させることが可能な作用剤である。本開示の治療剤は、任意の望ましい治療剤であり得る。治療剤の選択は、様々な要因、例えば、対象において処置される疾患または状態、リンカーまたは結合剤を結合させるために使用され得る治療剤上の官能基、組成物の他の成分との適合性（例えば、結合剤または相補的結合剤との交差反応性の低さ）によって決まり得る。
【００８７】
[00133]代表的な治療剤は、癌を処置する治療剤（例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、イリノテカン、ＳＮ−３８、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ポドフィロトキシン、カルムスチン、イキサベピロン、パツピロン（エポチロン（ｅｐｏｔｈｅｌｏｎｅ）クラス）、白金薬物など）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ、ラパマイシン）、抗真菌剤（例えばアムホテリシン）、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ダプトマイシン、ドキシサイクリン、セフトリアキソン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、アシクロビル、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、フルシトシン、エムトリシタビン、ゲンタマイシン、コリスチン）などを含むが、それらに限定されない。さらに他の治療剤は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、Ｌ−ドーパ、オセルタミビル、セファレキシン、５−アミノレブリン酸、システイン、セレコキシブ、ニモジピンをとりわけ含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、治療剤は、バンコマイシンである。いくつかの実施形態では、治療剤は、ダプトマイシンである。いくつかの実施形態では、治療剤は、ドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、治療剤は、ゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、治療剤は、ドセタキセルである。いくつかの実施形態では、治療剤は、環状アデノシンモノホスファチジル（ｃ−ＡＭＰ）である。
【００８８】
[00134]本開示の治療剤は、治療剤のプロドラッグ形態も含む。いくつかのケースでは、治療剤は、治療剤をリンカーまたは結合剤に結合させるための官能基を含み得る。例えば、治療剤は、共有結合、例えばアミド、アミン、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、チオ尿素などを介してリンカーまたは結合剤に結合し得る。いくつかの例では、治療剤は、アミド結合を介して、リンカーもしくは結合剤に共有結合し、例えば、治療剤は、治療剤を、リンカーもしくは結合剤のカルボキシル基に結合させるためのアミンを含有する治療剤であり得、または、他のケースでは、治療剤は、治療剤を、リンカーまたは結合剤のアミン基に結合させるためのカルボキシルを含有する治療剤であり得る。いくつかの例では、治療剤は、カルバメート基を介してリンカーまたは結合剤に共有結合し、例えば、治療剤は、治療剤を、リンカーまたは結合剤のアシルオキシ基に結合させるためのアミンを含有する治療剤であり得る。
【００８９】
[00135]本開示の実施形態に適している診断剤は、対象における状態または疾患を診断するのを促進する作用剤である。代表的な診断剤は、イメージング剤、例えば常磁性剤、光学プローブ、放射性核種を含む。常磁性剤は、外部から印加される磁界の下で磁性のイメージング剤である。例えば、常磁性剤は、外部から印加される磁界の下で検出可能な磁場を生じ得る。常磁性剤の例は、鉄ナノ粒子および鉄微小粒子を含む鉄粒子を含むが、それらに限定されない。光学プローブは、１つの波長の放射での励起、および第２の異なる波長の放射での検出により検出できる蛍光化合物である。本開示の光学プローブは、フルオレセイン、ローダミン、Ｃｙ５．５、Ａｌｅｘａ  ６８０、Ｃｙ５、ＤｉＤ（１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドジカルボシアニンペルクロレート）およびＤｉＲ（１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドトリカルボシアニンヨージド）を含むが、それらに限定されない。他の光学プローブは、量子ドットを含む。放射性核種は、検出可能な放射性崩壊をきたす元素である。本開示の実施形態に有用な放射性核種は、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１９Ｆ、６０Ｃｏ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、９０Ｓｒ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３７Ｃｓ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、Ｒｎ、Ｒａ、Ｔｈ、Ｕ、Ｐｕおよび２４１Ａｍを含むが、それらに限定されない。使用され得る他の放射性ヌクレオチド剤は、例えば、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）およびＴＥＴＡ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，８，１１−四酢酸）、例としてＤＯＴＡ−６４Ｃｕ、ＴＥＴＡ−６４Ｃｕ、ＤＯＴＡ−１１１Ｉｎを含む。診断剤は、自らが検出可能であり得る、または標的部位における検出可能な化合物の蓄積を導き得る検出可能な標識も含む。例えば、検出可能な標識は、フルオロフォアまたは自家蛍光もしくは発光マーカーを含む。標的部位における検出可能な化合物の蓄積を導く検出可能な標識の例は、５−アミノレブリン酸であり、これは、新生物組織において、蛍光ポルフィリン（例えば、プロトポルフィリンＩＸ）の蓄積を導く。
【００９０】
[00136]標的化剤は、標的（例えば、標的化された器官または組織）に特異的に結合し、それにより、標的化剤と特異的標的の間に安定な会合を形成する化学的または生物学的標的化剤である。標的化剤とその標的の間の安定な会合は、共有結合および非共有結合相互反応、例えば、以下に限定されないが、イオン結合、疎水性相互反応、水素結合、ファンデルワールス力（例えば、ロンドン分散力）、双極子−双極子相互作用を含み得る。標的化剤は、特異的結合対のメンバー、例えば、以下に限定されないが、受容体／リガンド対のメンバー、受容体のリガンド−結合部分、抗体／抗原対のメンバー、抗体の抗原−結合断片、ハプテン、レクチン／炭水化物対のメンバー、酵素／基質対のメンバー、ビオチン／アビジン、ビオチン／ストレプトアビジン、ジゴキシン／抗ジゴキシン、ＤＮＡまたはＲＮＡアプタマー結合対のメンバー、ペプチドアプタマー結合対のメンバーなどを含み得る。
【００９１】
[00137]標的化剤は、特定の臨床的に関連性がある標的受容体または細胞表面標的に、特異的に結合する（または実質的に特異的に結合する）リガンドを含む。リガンドは、抗体、ペプチド、核酸、ファージ、細菌、ウイルス、または、標的受容体もしくは細胞表面標的に特異的親和性を有する他の分子であり得る。受容体および細胞表面標的の例は、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＳＲＣ、ＪＡＫ２、ＭＡＰ２Ｋ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＧＳＫ３ベータ、または他の細胞受容体もしくは細胞表面標的を含むが、それらに限定されない。
【００９２】
[00138]上に記載されているように、ペイロードは、リンカーを介して相補的結合剤に結合し得る。任意の適切なリンカーは、ペイロードを相補的結合剤に連結させるために使用できる。代表的なリンカーは、１から１００個の連結原子を有し得、エチレン−オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバメート、カーボネートおよびケトン官能基を含み得る。例えば、リンカーは、１から５０個の連結原子、または５から５０個の連結原子、または１０から５０個の連結原子を有し得る。
【００９３】
[00139]ある実施形態では、ペイロードと相補的結合剤の間のリンカーは、放出不可能なリンカーである。放出不可能なリンカーは、少なくとも２つの部分の間の結合を形成するリンカーであり、この結合は、放出不可能なリンカーを使用した組成物が使用される条件下で、有意に妨害されない（例えば、リンカーにおける共有結合は、無傷のままであり、開裂されない）。例えば、放出不可能なリンカーは、少なくとも２つの部分の間の１つまたは複数の共有結合を含み得、その結果、この部分は、互いに共有結合し、組成物が使用される条件下で互いに共有結合したままである。例えば、ある実施形態では、放出不可能なリンカーは、ペイロード、例えば治療剤のプロドラッグ形態を有するペイロードと使用され得、プロドラッグからの治療剤の放出は、治療剤を、対象における標的部位へと送達する。
【００９４】
[00140]ある実施形態では、ペイロードと相補的結合剤の間のリンカーは、放出可能なリンカーである。放出可能なリンカーは、少なくとも２つの部分の間の結合を形成するリンカーであり、結合は、放出条件下で妨害され得、その結果、この部分は、もはや互いに結合しない（例えば、リンカーにおける１つまたは複数の共有結合は、開裂され得る）。放出可能なリンカーは、放出条件、例えば、以下に限定されないが、光、熱、音、放出剤（例えば、化学的放出剤（例えば、酸、塩基、酸化剤、還元剤）、溶媒、酵素）、それらの組合せの下で、放出可能なリンカーを曝露することにより妨害される部分の間に結合を有し得る。いくつかの実施形態では、放出可能なリンカーは、部分の間の結合を妨害する外部刺激の適用、または、放出条件との接触を必要としないことがある。例えば、放出可能なリンカーは、リンカーにおいて、外部刺激または放出条件と接触することなく、自発的に開裂され得、それにより担体組成物からペイロードが放出される１つまたは複数の不安定結合または官能基を含み得る。上に記載されているように自発的に開裂され得る結合または官能基の例は、自発的に開裂される際に二酸化炭素を放出するカルバメートを含むが、それらに限定されない。放出可能なリンカーを含む本開示の官能基化ペイロードは、ペイロードを、対象における標的位置に送達を促進し得る。
【００９５】
[00141]いくつかのケースでは、ペイロードは、放出可能なリンカーを放出条件に接触させることにより、上に記載されているように放出され得る。放出条件、例えば、対象における望ましい標的位置（例えば、担体組成物が存在する標的位置）に直接的に適用される放出条件は、標的に特異的であり得る。いくつかの実施形態では、放出条件は、例えば、放出可能なリンカーを細胞外機構（例えば、腫瘍組織における低ｐＨ、低酸素症、酵素など）に曝露することにより、非特異的になり得る。他の例では、ペイロードの放出は、細胞内、例えばリソソームの放出機構（例えば、グルタチオン、プロテアーゼ（例えばカテプシン）、異化など）を介して達成され得る。これらのケースでは、担体組成物は、細胞内で内在化され、続いて、細胞内に存在する放出条件に曝露され得る。細胞内放出条件（例えばグルタチオン、カテプシン）により、担体組成物からペイロードが放出され得、その結果、ペイロードは、細胞から分散し得、隣接細胞に対する治療効果を示す。これらのタイプの放出可能なリンカーの例は、ヒドラゾン（酸に不安定）、ペプチドリンカー（カテプシンＢ開裂可能）、ジスルフィド部分（チオール開裂可能）などを含むが、それらに限定されない。このタイプの放出の作用機序は、疾患または状態の処置、例えば腫瘍（例えば、受容体発現が不均一な、またはｍＡｂ浸透が乏しい腫瘍）を促進し得る。
【００９６】
[00142]ある実施形態では、ペイロードと相補的結合剤の間のリンカーは、犠牲型リンカーである。
[00143]ある実施形態では、ペイロードと相補的結合剤の間のリンカーは、ｐＨ可変リンカーである。
【００９７】
[00144]ある実施形態では、官能基化ペイロード組成物は、式
【００９８】
【化７】
2020516621.tif 000008
【００９９】
（式中、
Ｄは、本明細書で定義されているペイロードであり、
Ｌは、本明細書で定義されているリンカーであり、
ＢＡは、本明細書で定義されている相補的結合剤である）を有する。
【０１００】
[00145]当業者は、リンカーに結合するペイロードＤは、ペイロード分子自体を指さないが、リンカーに結合しているペイロード分子の一部を指すことを把握する。本明細書における化合物からのペイロードＤの放出は、ペイロード自体を放出する。
【０１０１】
[00146]ある実施形態では、官能基化ペイロード組成物は、ｔｒａｎｓ−シクロオクテン（ＴＣＯ）を、相補的結合剤として含む。化合物は、１つまたは複数の治療剤を含み得る。化合物は、１つまたは複数の細胞浸透剤を含み得る。化合物は、１つまたは複数の診断剤を含み得る。化合物は、任意選択で、１つまたは複数の作用剤をｔｒａｎｓ−シクロオクテンに結合させるリンカー基（例えば、自壊性リンカー）を含み得る。
【０１０２】
[00147]一態様では、官能基化ペイロードは、式（Ｉ−Ａ）の化合物であり、Ｄ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ｍおよびｐは、本明細書で定義されている通りである。
[00148]いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−Ｎ（Ｒ１ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され、Ｒ１ｅは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、Ｒ１ｆは、水素またはＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、ｎ、Ｇ１およびＲ１ｃは、本明細書で定義されている。
【０１０３】
[00149]いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ１ｂは、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−Ｎ（Ｒ１ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１ｆは、水素またはＣ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈであり、Ｇ１は、第１の窒素、ならびに任意選択で、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有する４−から８−員環の単環式ヘテロシクリルであり、Ｇ１は、第１の窒素に結合し、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、本明細書で定義されている通りである。
【０１０４】
[00150]いくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＣＨ３であり、Ｒ１ｅは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１ｆは、水素またはＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｇ１は、環窒素原子を介して結合しており、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているピペラジニル（例えばピペラジン−１−イル）、モルホリニル（例えばモルホリン−４−イル）、ピペリジニル（例えばピペリジン−１−イル）、アゼパニル（例えばアセパン−１−イル）またはピロリジニル（例えばピロリジン−１−イル）である。
【０１０５】
[00151]いくつかの実施形態では、−Ｌ２−は−Ｃ（Ｏ）−である。
[00152]いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２および−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され、Ｒ１ｅは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１０６】
[00153]ある実施形態では、官能基化ペイロード組成物は、式（Ｉ）
【０１０７】
【化８】
2020516621.tif 000009
【０１０８】
（式中、
Ｄは、本明細書で定義されているペイロードであり、
Ｌ１は、本明細書で定義されているリンカーであり、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＯＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−およびＣ１〜３アルキレン（例えば−ＣＨ２−）からなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｇ１、ＯＨ、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１および−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｄ）２からなる群から選択され、
Ｇ１は、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれの出現において、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである）を有する。
【０１０９】
[00154]いくつかの実施形態では、Ｇ１は、任意選択で、置換モルホリノまたはピペラジニル（例えばＮ−メチルピペラジン）である。
[00155]いくつかの実施形態では、−Ｌ１−は、
【０１１０】
【化９】
2020516621.tif 000010
【０１１１】
または−Ｏ−であり、−Ｌ３−は、結合またはＣ１〜６アルキレンであり、−Ｌ４−は、結合、−ＮＨＮ：、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ２〜３アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）−、
【０１１２】
【化１０】
2020516621.tif 000011
【０１１３】
であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ１７は、それぞれの出現において、独立して、水素または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｇｘは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルである。
【０１１４】
[00156]いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、
【０１１５】
【化１１】
2020516621.tif 000012
【０１１６】
は、
【０１１７】
【化１２−１】
2020516621.tif 000013
【０１１８】
【化１２−２】
2020516621.tif 000014
【０１１９】
であり、Ｒ１８は、それぞれの出現において、独立して、水素または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＤ’であり、ＲＤは、ペイロードの窒素原子上の水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｄ’は、ペイロード部分である。
【０１２０】
[00157]本明細書で使用されている「ペイロード部分」は、ペイロードＤから、リンカーに結合するその求核基、例えばＮＨ、ＮＣ１〜４アルキル、ＯまたはＳを引いたもの、または、リンカーに結合するその求電子基、例えばＣ（Ｏ）を引いたもの、すなわち、ペイロードの残りを指す。例えば、式
【０１２１】
【化１３】
2020516621.tif 000015
【０１２２】
の化合物は、化合物、例えば
【０１２３】
【化１４】
2020516621.tif 000016
【０１２４】
を含み、化合物
【０１２５】
【化１５】
2020516621.tif 000017
【０１２６】
は、化合物、例えば
【０１２７】
【化１６】
2020516621.tif 000018
【０１２８】
を含み、
【０１２９】
【化１７】
2020516621.tif 000019
【０１３０】
は、化合物、例えば
【０１３１】
【化１８】
2020516621.tif 000020
【０１３２】
を含む。ＤＨ、ＮＨ２−Ｄ’またはＨＯＯＣ−Ｄ’の放出は、ペイロード分子自体を放出する。
[00158]いくつかの実施形態では、ｐは０である。
【０１３３】
[00159]いくつかの実施形態では、ｍは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは２であり、
【０１３４】
【化１９】
2020516621.tif 000021
【０１３５】
は
【０１３６】
【化２０】
2020516621.tif 000022
【０１３７】
である。これらの実施形態では、ペイロードは、バンコマイシンであり得る。
[00160]いくつかの実施形態では、ペイロードは、治療剤、例えば抗生物質製剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、心血管作用剤、ＣＮＳ作用剤、抗炎症／抗関節炎剤、抗ＴＢ／抗ハンセン病剤、抗ヒスタミン／呼吸器障害剤、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤または抗潰瘍剤である。具体的な治療剤は、パクリタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、イリノテカン、ＳＮ−３８、ドセタキセル、ゲムシタビン、ポドフィロトキシン、カルムスチン、イキサベピロン、パツピロン、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、アムホテリシン、バンコマイシン、ダプトマイシン、ドキシサイクリン、セフトリアキソン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、アシクロビル、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、フルシトシン、エムトリシタビン、ゲンタマイシン、コリスチン、Ｌ−ドーパ、オセルタミビル、セファレキシン、５−アミノレブリン酸、システイン、セレコキシブおよびニモジピンを含む。
【０１３８】
[00161]特定の
【０１３９】
【化２１】
2020516621.tif 000023
【０１４０】
は、
【０１４１】
【化２２−１】
2020516621.tif 000024
【０１４２】
【化２２−２】
2020516621.tif 000025
【０１４３】
【化２２−３】
2020516621.tif 000026
【０１４４】
【化２２−４】
2020516621.tif 000027
【０１４５】
【化２２−５】
2020516621.tif 000028
【０１４６】
【化２２−６】
2020516621.tif 000029
【０１４７】
【化２２−７】
2020516621.tif 000030
【０１４８】
【化２２−８】
2020516621.tif 000031
【０１４９】
【化２２−９】
2020516621.tif 000032
【０１５０】
を含む。
[00162]実施形態のいずれかでは、
【０１５１】
【化２３】
2020516621.tif 000033
【０１５２】
が、
【０１５３】
【化２４】
2020516621.tif 000034
【０１５４】
であるさらなる実施形態が、本明細書に記載されている。
[00163]本発明による官能基化ペイロードは、非置換シクロオクテンに連結しているペイロードと比較して、改善された水溶解度を有するので、本明細書で開示されている方法に従って、より容易に製剤され、投与される。官能基化ペイロードの構造は、以下に示されている。溶解度データは、図１で示されている。マウスおよびイヌでの数値は、各種の典型的な注入体積、および、各薬物の熱力学的溶解度に基づく、考えられる計算された用量を示す。
【０１５５】
【化２５】
2020516621.tif 000035
【０１５６】
[00164]本発明は、官能基化ペイロードの調製に使用するための以下の式
【０１５７】
【化２６】
2020516621.tif 000036
【０１５８】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＬ２は、上で定義されている通りである）の置換シクロオクテンをさらに提供する。
[00165]ある実施形態では、Ｄは、抗生物質製剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、心血管作用剤、ＣＮＳ作用剤、抗炎症／抗関節炎剤、抗ＴＢ／抗ハンセン病剤、抗ヒスタミン／抗呼吸器障害剤、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤または抗潰瘍剤である。
【０１５９】
[00166]ある実施形態では、Ｄは、抗生物質である。適切な抗生物質は、ペニシリンおよびセファロスポリン、例えばチエナマイシン、モノバクタム、β−ラクタマーゼ（β−ｌａｃｔａｍａｄｅ）阻害剤およびメトキシペニシリン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｅｎｉｃｉｕｉｎｓ）を含むβ−ラクタム；ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネオマイシン、リボスタマイシン、ミクロノマイシンおよびアストロマイシンを含むアミノグリコシド；テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリンおよびドキシサイクリンを含むテトラサイクリン；クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールを含むクロラムフェニコール類；エリスロマイシン、アルボマイシン、エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、アジスロマイシン、アセチルスピラマイシン、ミデカマイシンおよびジョサマイシンを含むマクロライド；グラム陽性菌に作用する他の抗生物質、例えばリンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシンおよびバシトラシン；グラム菌に作用する他の抗生物質、例えばポリミキシン、ホスホマイシン、シラマイシン（ｃｉｒａｍｙｃｉｎ）、シクロセリンおよびリファンピシン；抗真菌抗生物質、例えばグリセオフルビン；抗癌抗生物質、例えばマイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびアドリアマイシン；ならびに免疫抑制抗生物質、例えばシクロスポリンを含むが、それらに限定されない。
【０１６０】
[00167]ある実施形態では、Ｄは、抗癌薬、抗凝固剤、微生物免疫抑制薬または抗再狭窄薬である。抗癌薬は、メトトレキサート、プリン、ピリミジン、植物アルカロイド、エポチロン、トリプトリド化合物、抗生物質（とりわけアクチノマイシンＤ）、ホルモンおよび抗体から選択される１つまたは複数であり得る。植物アルカロイドのうち、とりわけ、パクリタキセル、ドキソルビシン、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎ）、アウリスタチン、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ）、デュオカルマイシン、チューブリシンおよびカンプトテシンが挙げられ得る。抗凝固剤は、ヘパリン、アスピリン、ヒルジン、コルヒチンおよび血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストから選択される１つまたは複数であり得る。血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストは、チロフィバン、アブシキシマブおよびエプチフィバチドから選択される１つまたは複数であり得る。微生物免疫抑制薬は、シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびその類似体、デスペルグアリン、ミコフェノール酸エステル、ラパマイシンおよびその誘導体、ストレプトマイセス株からのＦＲ−９００５２０物質、ストレプトマイセス株からのＦＲ−９００５２３物質、ダクリズマブ、ペンタンアミド、カングレマイシンＣ、スペルグアリン、プロジギオシン−２５Ｃ、トラニラスト、ミリオシン、シクロスポリンＣ、ブレジニン、ミコフェノール酸、ブレフェルジンＡおよびケトステロイドから選択される１つまたは複数であり得る。抗再狭窄薬は、バチマスタット、メタロプロテアーゼ阻害剤、１７β−エストラジオール、ＮＯ供与体、２−クロロデオキシアデノシン、２−デオキシコホルマイシン、フィンゴリモド、ミコフェノール酸ナトリウム、ＩＳＡＴＸ２４７（シクロスポリンＡ誘導体）、エルシブコール、ダクリズマブ、バシリキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン、エベロリムス、メトトレキサート、ネオーラル、シクロホスファミド、ブレキナルナトリウム、レフルノミドおよびミゾリビンから選択される１つまたは複数であり得る。
【０１６１】
[00168]ある実施形態では、Ｄは、抗癌薬である。例示的な抗癌薬は、酢酸アビラテロン、アビトレキサート（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化小粒子ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ−Ｔ、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、ＡＤＥ、アドトラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン（塩酸ドキソルビシン）、アドルシル（フルオロウラシル）、アファチニブジマレエート、アフィニトール（エベロリムス）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アロキシ（塩酸パロノセトロン）、アンボクロリン（Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ）（クロランブシル）、アンボクロリン（Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ）（クロランブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化ヒ素、アーゼラ（オファツムマブ）、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、塩酸ベンダムスチン、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（トシツモマブおよびＩ  １３１ヨウ素トシツモマブ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、ブスルフェクス（ブスルファン）、カバジタキセル、カボザンチニブ−Ｓ−マレート、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（塩酸イリノテカン）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン−タキソール、カルフィルゾミブ、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セルビジン（塩酸ダウノルビシン）、サーバリックス（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロランブシル、クロランブシル−プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラフェン（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレックス（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コメトリック（カボザンチニブ−Ｓ−マレート）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、サイフォス（イホスファミド）、シタラビン、シタラビンリポソーム、シトサール−Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコジェン（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（リポソーマルシタラビン）、ＤｅｐｏＦｏａｍ（リポソーマルシタラビン）、塩酸デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシル（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、Ｄｏｘ−ＳＬ（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、エフデックス（フルオロウラシル）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンセ（塩酸エピルビシン）、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、イメンド（アプレピタント）、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、ＥＰＯＣＨ、アービタックス（セツキシマブ）、メシル酸エリブリン、エリベッジ（ビスモデギブ）、塩酸エルロチニブ、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー）、エトポホス（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、エバセト（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、エベロリムス、エビスタ（塩酸ラロキシフェン）、エキセメスタン、フェアストン（トレミフェン）、フェソロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、フルオロプレックス（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリ、フォルフィリ−ベバシズマブ、フォルフィリ−セツキシマブ、フォルフィリノクス、フォルフォックス（ロイコボリン、フルオロウラシル、オキサリプラチン）、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ−ＬＶ、フルベストラント、ガーダシル（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、ガザイバ（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムシタビン−オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）、ギロトリフ（二マレイン酸アファチニブ）、グリベック（メシル酸イマチニブ）、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、ハラヴェン（メシル酸エリブリン）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン組換え体、ＨＰＶ四価ワクチン組換え体、ハイカムチン（塩酸トポテカン）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、アイクルシグ（塩酸ポナチニブ）、イフェックス（イホスファミド）、イホスファミド、イホスファミダム（イホスファミド）、メシル酸イマチニブ、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、インライタ（アキシチニブ）、イントロンＡ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、ヨウ素１３１トシツモマブおよびトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、塩酸イリノテカン、イストダックス（ロミデプシン）、イキサベピロン、イグゼンプラ（イキサベピロン）、ジャカフィ（リン酸ルキソリチニブ）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（アドトラスツズマブエムタンシン）、ケオキシフェン（塩酸ラロキシフェン）、ケピバンス（パリフェルミン）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロランブシル）、酢酸ロイプロリド、レブラン（アミノレブリン酸）、リンフォリジン（クロランブシル）、リポドックス（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、リポソーマルシタラビン、ロムスチン、リュープロン（酢酸ロイプロリド）、リュープロンデポー（酢酸ロイプロリド）、リュープロンデポー−Ｐｅｄ（酢酸ロイプロリド）、リュープロンデポー−３カ月（酢酸ロイプロリド）、リュープロンデポー−４カ月（酢酸ロイプロリド）、マルキボ（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、マチュレーン（塩酸プロカルバジン）、塩酸メクロレタミン、メゲース（酢酸メゲストロール）、酢酸メゲストロール、メキニスト（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキサート（メトトレキサート）、メキサート−ＡＱ（メトトレキサート）、マイトマイシンＣ、マイトザイトレックス（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサホル）、ムスタルゲン（塩酸メクロレタミン）、ムタマイシン（マイトマイシンＣ）、マイレラン（ブスルファン）、ミロサール（アザシチジン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン−安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（酒石酸ビノレルビン）、ネララビン、ネオサール（シクロホスファミド）、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネキサバール（トシル酸ソラフェニブ）、ニロチニブ、ノルバデックス（クエン酸タモキシフェン）、Ｎプレート（Ｎｐｌａｔｅ）（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマセタキシンメペスクシナート、オンキャスパー（ペグアスパルガーゼ）、オンタック（デニロイキンジフチトクス）、ＯＥＰＡ、ＯＰＰＡ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン−安定化ナノ粒子製剤、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、塩酸パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、プラチノール（シスプラチン）、プラチノール−ＡＱ（シスプラチン）、プレリキサホル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、塩酸ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグオラミン）、プロベンジ（シプリューセル−Ｔ）、プリントール（メルカプトプリン）、ラジウム２２３ジクロリド、塩酸ラロキシフェン、ラスブリカーゼ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＶＰ、ラスブリカーゼ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、レゴラフェニブ、レブリミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキサン（リツキシマブ）、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（塩酸ダウノルビシン）、リン酸ルキソリチニブ、スクレロゾール胸腔内エアゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ  Ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ  Ａｅｒｏｓｏｌ）（タルク）、シプリューセル−Ｔ、トシル酸ソラフェニブ、スプリセル（ダサチニブ）、スタンフォードＶ、無菌タルクパウダー（タルク）、ステリタルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、リンゴ酸スニチニブ、スーテント（リンゴ酸スニチニブ）、シラトロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、サイノビル（サリドマイド）、シンリボ（オマセタキシンメピスクシネート）��タフィンラー（ダブラフェニブ）、タルク、クエン酸タモキシフェン、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（塩酸エルロチニブ）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、サロミド（サリドマイド）、トポサール（エトポシド）、塩酸トポテカン、トレミフェン、トーリセル（テムシロリムス）、トシツモマブおよび１  １３１ヨウ素トシツモマブ、トテクト（塩酸デクスラゾキサン）、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（塩酸ベンダムスチン）、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイケルブ（二トシル酸ラパチニブ）、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅｌＰ、ベルバン（硫酸ビンブラスチン）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベルサール（硫酸ビンブラスチン）、ベムラフェニブ、ベプシド（エトポシド）、ビアジュール（酢酸ロイプロリド）、ビダーザ（アザシチジン）、硫酸ビンブラスチン、ビンカサーＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチンリポソーム、酒石酸ビノレルビン、ビスモデギブ、ボラキサーゼ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ヴォトリエント（塩酸パゾパニブ）、ウェルコボリン（ロイコボリンカルシウム）、ザーコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ゼロックス、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、ゾーフィゴ（ラジウム２２３ジクロリド）、イクスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ザルトラップ（ジブアフリベルセプト）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）、ザインカード（塩酸デクスラゾキサン）、ジブアフリベルセプト、ゾラデックス（酢酸ゴセレリン）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）およびザイティガ（酢酸アビラテロン）を含むが、それらに限定されない。
【０１６２】
[00169]ある実施形態では、Ｄは、ＰＢＤ二量体、カリケアミシン、スペロマイシン、チューブリシンＢ、リゾキシン、ドラスタチン、ジデムニンＢ、カンプトテシン、ＣＢＩ、テムシロリムス、アクチノマイシンＤ、エポチロンＢ、タキソール、クリプトフィシン、ＳＮ３８、ベルケイド、ブルセアンチン、ＤＡＶＬＢＨ、ＤＭ１、フィラントシド、アリムタ、Ｔ２毒素、ＭＭＣ、バタラニブ（ｖａｎｔａｌａｎｉｂ）、ビノレルビン、ブレフェルジン、スニチニブ、ダウノマイシン、セマキサニブ、タルセバ、イレッサ、イリノテカン、ＬＹ−５４１５０３、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎｏｍｙｃｉｎ）、ゲムシタビン、メトトレキサート、グリベック、トポテカン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、Ｎ−マスタード、エトポシドまたは５−ＦＵである。
【０１６３】
[00170]ある実施形態では、Ｄは、アントラサイクリンである。ある実施形態では、Ｄは、タキサンである。ある実施形態では、Ｄは、ゲムシタビンである。ある実施形態では、Ｄは、ドキソルビシンである。ある実施形態では、Ｄは、ドセタキセルである。ある実施形態では、Ｄは、ＳＮ３８である。ある実施形態では、Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥである。ある実施形態では、Ｄは、デキサメタゾンである。ある実施形態では、Ｄは、セレコキシブである。ある実施形態では、Ｄは、ゲンタマイシンである。
【０１６４】
【化２７】
2020516621.tif 000037
【０１６５】
[00171]ある実施形態では、Ｄは、細胞内の浸透向上剤である。例えば、Ｄは、官能基化ケト酸、６−オキソ−６−フェニルヘキサン酸、８−オキソ−８−フェニルオクタン酸、８−（２，５−ジクロロフェニル）−８−オキソオクタン酸、官能基化ケトエステルまたはアルデヒド、修飾アミノ酸、修飾アミノ酸類、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノオクタン酸、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−［４−（４−クロロ−２ヒドロキシベンゾイル）アミノ１ブタン酸、２−エチルヘキシル２−ヒドロキシベンゾエート、５−シクロヘキシル−５−オキソ吉草酸、６−シクロヘキシル−６−オキソヘキサン酸、７−シクロヘキシル−７−オキソヘプタン酸、８−シクロヘキシル−８−オキソオクタン酸、４−シクロペンチル−４−オキソ酪酸、５−シクロペンチル−５−オキソ吉草酸、６−シクロペンチル−６−オキソヘキサン酸、７−シクロペンチル−７−オキソヘプタン酸、８−シクロペンチル−８−オキソオクタン酸、４−シクロブチル−４−オキソ酪酸、５−シクロブチル−５−オキソ吉草酸、６−シクロブチル−６−オキソヘキサン酸、７−シクロブチル−７−オキソヘプタン酸、８−シクロブチル−８−オキソオクタン酸、４−シクロプロピル−４−オキソ酪酸、５−シクロプロピル−５−オキソ吉草酸、６−シクロプロピル−６−オキソヘキサン酸、７−シクロプロピル−７−オキソヘプタン酸、８−シクロプロピル−８−オキソオクタン酸、８−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］オクタン酸、７−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］ヘプタン酸、６−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］ヘキサン酸、５−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］ペンタン酸、４−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］ブタン酸、３−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパン酸、オクチサレート、ジケトピペラジン、サポニン、アシルカルニチン、アルカノイルコリン、タウロジヒドロフシデート、スルホキシド、オキサゾリジノン、ピロリドン、アルコールもしくはアルカノール、安息香酸、グリコール、界面活性剤、テルペン、先述のいずれかの機能的に有効な塩、先述のいずれかの誘導体、またはそれらの組合せであり得る。
【０１６６】
[00172]化合物は、立体異性体として存在し得、不斉またはキラル中心が存在する。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．中のＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７６年、４５：１３〜３０頁で定義されている配置である。本開示は、様々な立体異性体および混合物を想定し、これらは、具体的には、本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物を含む。化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、または、ラセミ混合物の調製、続いて、当業者に周知の分割方法により調製され得る。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているように、鏡像異性体の混合物のキラル助剤への結合、再結晶化またはクロマトグラフィーによりジアステレオ異性体の生じた混合物の分離、および、任意の光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または、（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学鏡像異性体の混合物の直接分離、または（３）分別再結晶法で例示される。
【０１６７】
[00173]化合物は、互変異性型ならびに幾何異性体を所有し得ること、また、これらも、本発明の態様を構成することは理解されるべきである。
[00174]本開示は、１個または複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で挙げられているものと同じである、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に包まれるのに適している同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素、例えば、以下に限定されないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌである。重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈを用いた置換では、代謝安定性の高さから生じるある治療利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投与量の減少が得られるので、したがって、ある状況下で好ましくなり得る。化合物は、受容体の分布を判定する医用撮像および陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究のために、陽電子放出同位体を組み込み得る。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る適切な陽電子放出同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆである。本明細書で開示されている同位体標識した化合物は、一般的に、当業者に公知の従来技術により、または、非同位体標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用した添付の実施例に記載されているものに類似したプロセスにより調製され得る。
Ｂ．担体組成物
[00175]ある実施形態では、組成物は、担体組成物である。担体組成物は、生体適合性担体組成物であり得る。生体適合性担体組成物は、対象の体と適合する。いくつかの例では、生体適合性担体組成物は、対象に非毒性であり、対象において、組織または生物学的化合物と実質的に反応しない。任意の適切な生体適合性担体が、使用され得る。例えば、生体適合性担体は、とりわけ、ヒドロゲル、架橋ポリマーマトリックス、金属、セラミック、プラスチック、骨移植材料であり得る。
【０１６８】
[00176]ヒドロゲルは、ポリサッカリドヒドロゲル、アルギネート、セルロース、ヒアルロン酸、キトサン、キトシン（ｃｈｉｔｏｓｉｎ）、キチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンなどを含むが、それらに限定されない。他の適切な糖ベース生体材料は、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１４年、２５、４４８〜４６０頁に記載されているものを含む。生体適合性担体として使用され得るポリマーは、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファエステル、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリラクチド、ポリカーボネート、ポリアミドおよびポリエーテル、ならびに、それらのブレンド／複合体／コポリマーを含み得るが、それらに限定されない。代表的なポリエーテルは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール）（ＰＰＧ）、トリブロックプルロニック（［ＰＥＧ］ｎ−［ＰＰＧ］ｍ−［ＰＥＧ］ｎ）、ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）およびＰＥＧジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）を含むが、それらに限定されない。生体適合性担体は、タンパク質および他のポリ（アミノ酸）、例えばコラーゲン、ゼラチン、エラスチンおよびエラスチン様ポリペプチド、アルブミン、フィブリン、ポリ（ガンマ−グルタミン酸）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（アスパラギン酸）も含み得る。
【０１６９】
[00177]いくつかの実施形態では、担体は、ヒドロゲルである。いくつかの実施形態では、担体は、アルギネートである。いくつかの実施形態では、担体は、キチンである。いくつかの実施形態では、担体は、ヒアルロン酸である。いくつかの実施形態では、担体は、キトシンである。
【０１７０】
[00178]ある実施形態では、担体は粒子である。本開示の粒子は、２ｃｍ以下、例えば１．５ｃｍ以下、または１ｃｍ以下、または０．５ｃｍ以下の直径を有し得る。例えば、粒子は、ナノ粒子または微小粒子であり得る。ナノ粒子は、ナノメートル規模の平均寸法（例えば１０００ｎｍ以下）を有する粒子を含む。微小粒子は、マイクロメートル規模の平均寸法（例えば１０００μｍ以下）を有する粒子である。「平均」は、算術平均を意味する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、１ｎｍから１μｍ、例えば１０ｎｍから１μｍ、または２５ｎｍから１μｍ、または５０ｎｍから１μｍ、または７５ｎｍから１μｍ、または１００ｎｍから１μｍ、または１５０ｎｍから１μｍ、または２００ｎｍから１μｍ、または２５０ｎｍから１μｍ、または３００ｎｍから１μｍ、または３５０ｎｍから１μｍ、または４００ｎｍから１μｍ、または４５０ｎｍから１μｍ、または５００ｎｍから１μｍに及ぶ直径を有する。他の実施形態では、微小粒子は、１μｍから１ｍｍ、例えば１０μｍから１ｍｍ、または２５μｍから１ｍｍ、または５０μｍから１ｍｍ、または７５μｍから１ｍｍ、または１００μｍから１ｍｍ、または１５０μｍから１ｍｍ、または２００μｍから１ｍｍ、または２５０μｍから１ｍｍ、または３００μｍから１ｍｍ、または３５０μｍから１ｍｍ、または４００μｍから１ｍｍ、または４５０μｍから１ｍｍ、または５００μｍから１ｍｍに及ぶ直径を有する。さらなる実施形態では、直径１０〜１００ｎｍほどの小さい粒子は、集めて、大きい複合体、例えば１〜１０μｍほどのクラスターまたはアセンブリを形成できる。本開示の粒子は、実質的に球形であり得、その結果、粒子は、実質的に円形の断面を有する。他の粒子形状、例えば、以下に限定されないが、楕円形、立方形、円筒形、円錐形、針形または他の不規則な形状も使用され得る。
【０１７１】
[00179]「粒子」は、任意の製作された材料、分子、クリプトファン（ｃｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ウイルス、ファージなどの形態をとり得る。粒子は、材料、例えば、以下に限定されないが、金属、セラミック、プラスチック、ポリマー、ヒドロゲルで構成され得る。例えば、粒子は、不活性材料、例えばアルギネートまたは酸化鉄でできていてよい。いくつかの例では、粒子は、磁性であり得、常磁性、超常磁性もしくは強磁性材料、または磁場に反応する他の材料から形成され得る。
【０１７２】
[00180]粒子、または複合体におけるいくつかの粒子の群は、標的（例えば、標的受容体または細胞表面標的、例として臨床的に関連性がある受容体、または細胞表面標的（例えば抗原））に特異的に結合する（または実質的に特異的に結合する）標的化剤（例えば、リガンドまたは抗体）で官能基化され得る。標的化剤は、粒子自体に直接的に結合し得る。標的化剤は、抗体、ペプチド、核酸、ファージ、細菌、ウイルス、または、標的受容体または細胞表面標的に特異的親和性を有する任意の他の分子であり得る。いくつかの例では、受容体または細胞表面標的は、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＳＲＣ、ＪＡＫ２、ＭＡＰ２Ｋ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＧＳＫ３ベータ、または他の細胞受容体もしくは細胞表面標的である。粒子の検出（例えばｉｎ  ｖｉｖｏ検出）を補助できる、他の化合物または分子、例えばフルオロフォアまたは自家蛍光もしくは発光マーカーも、粒子に結合し得る。リガンドおよび／または検出可能な標識は、粒子に直接的に結合し得る、または、本明細書に記載されている生体直交型官能基を介して粒子に結合し得る。
【０１７３】
[00181]ある実施形態では、担体は、骨移植材料、例えば骨移植代用材料である。骨移植代用材料は、骨に構造的に類似した、生体適合性材料である。いくつかの例では、骨移植代用材料は、生体吸収性であり、その結果、骨移植代用材料は、体内で経時的に溶解または吸収され得る。骨移植代用材料は、骨伝導性であり得、その結果、骨移植代用材料中で血管および新たな骨の形成が促進される。いくつかの例では、骨移植代用材料は、骨誘導性であり得、その結果、周囲組織から間葉幹細胞の能動的な動員を介した新たな骨の形成が促進される。例えば成長因子、例として骨形成タンパク質は、骨移植代用材料に含まれ得る。骨移植代用材料は、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、脱塩骨マトリックス、ウシコラーゲン、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、海綿骨片など、およびそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。
【０１７４】
[00182]上に記載されているように、本開示の担体組成物は、担体、および、担体に共有結合で連結する第１の結合剤を含む。結合剤は、担体の表面上、例えば、担体の溶媒が到達できる表面（例えば、周囲の溶媒と接触する担体の表面）で、担体に結合し得る。いくつかのケースでは、結合剤は、担体に直接的に結合する。例えば、結合剤は、担体の表面に、例えば共有結合、例としてアミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、チオ尿素などを介して共有結合され得る。いくつかの例では、結合剤は、アミド結合を介して、担体に共有結合する。他の例では、結合剤は、リンカーを経由して担体に連結され得る。任意の適切なリンカーを使用して、結合剤を担体に連結できる。代表的なリンカーは、１から１００個の連結原子を有し得、エチレン−オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバメート、カーボネートおよびケトン官能基を含み得る。例えば、リンカーは、１から５０個の連結原子、または５から５０個の連結原子、または１０から５０個の連結原子を有し得る。代表的なリンカーは、以下
【０１７５】
【化２８】
2020516621.tif 000038
【０１７６】
で示されているものを含むが、それらに限定されない。
[00183]ある実施形態では、担体組成物は、式
【０１７７】
【化２９】
2020516621.tif 000039
【０１７８】
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、Ｒａ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、ｔは、０、１、２、３または４である）のテトラジン含有基を含む。
【０１７９】
[00184]ある実施形態では、担体組成物は、式
【０１８０】
【化３０】
2020516621.tif 000040
【０１８１】
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ２２は、１から１００個の連結原子のリンカーであり、エチレン−オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバメート、カーボネートおよびケトン官能基を含み得る。例えば、リンカーは、１から５０個の連結原子、または５から５０個の連結原子、または１０から５０個の連結原子を有し得る）を有する。
【０１８２】
[00185]ある実施形態では、担体組成物は、式
【０１８３】
【化３１】
2020516621.tif 000041
【０１８４】
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、Ｒａ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、ｔは、０、１、２、３または４である）を有する。
【０１８５】
[00186]ある実施形態では、担体組成物は、式
【０１８６】
【化３２】
2020516621.tif 000042
【０１８７】
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択される）の単位を有する置換アルギネート、またはその塩を含む。
【０１８８】
[00187]ある実施形態では、担体組成物は、式
【０１８９】
【化３３】
2020516621.tif 000043
【０１９０】
の単位を含む。
[00188]いくつかの実施形態では、担体組成物は、式
【０１９１】
【化３４】
2020516621.tif 000044
【０１９２】
の単位を含む。
[00189]いくつかの実施形態では、担体組成物は、式
【０１９３】
【化３５】
2020516621.tif 000045
【０１９４】
の単位を含む。
[00190]いくつかの実施形態では、担体組成物は、式（ＩＩ）
【０１９５】
【化３６】
2020516621.tif 000046
【０１９６】
（式中、Ｇ２は、
【０１９７】
【化３７】
2020516621.tif 000047
【０１９８】
であり、Ｒ２２は、１から１００個の連結原子のリンカーであり、Ｒ２０は、本明細書で定義されている通りである）の単位を有する置換ヒアルロン酸を含む。さらなる実施形態では、Ｇ２は、
【０１９９】
【化３８】
2020516621.tif 000048
【０２００】
である。なおさらなる実施形態では、Ｇ２は、
【０２０１】
【化３９】
2020516621.tif 000049
【０２０２】
であり、Ｒ２０は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
[00191]式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【０２０３】
【化４０】
2020516621.tif 000050
【０２０４】
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、アリールおよびアルキルから独立して選択され、Ｒ’’’は、それぞれの出現において、アリールおよびアルキルから独立して選択される）の化合物を含む。式（ＩＩＩ）によるさらなる実施形態では、Ｒ２０は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０２０５】
[00192]いくつかの実施形態では、担体組成物は、式
【０２０６】
【化４１】
2020516621.tif 000051
【０２０７】
の単位を含む。
[00193]追加の担体組成物は、ＷＯ２０１７／０４４９８３、ＷＯ／２０１５／１３９０２５Ａ１およびＷＯ／２０１４／２０５１２６Ａ１で例示され、そのそれぞれの全内容は、参照により全体を本明細書に組み込む。
【０２０８】
[00194]ヒアルロン酸誘導体は、ヒアルロン酸のグルクロン酸単位に連結している、または直接的に結合している複数のグルクロン酸単位、およびテトラジン含有基を有するヒアルロン酸を含む。ヒアルロン酸は、複数のＮ−アセチルグルコサミン単位も有し得る。ある実施形態では、ヒアルロン酸のＮ−アセチルグルコサミン単位は、テトラジン含有基に連結またはそれにコンジュゲートしていない。
【０２０９】
[00195]テトラジン含有基は、グルクロン酸単位のカルボン酸を介して連結し得る、または直接的に結合し得る。テトラジン含有基は、カルボン酸が、テトラジン含有基に連結またはコンジュゲートしている％により測定して、約０．１％から約８０％、例えば約１％から約７５％、約５％から約７５％、約１０％から約５０％、または、カルボン酸が、テトラジン含有基に連結または共役している％により測定して、約４０％から約７５％がヒアルロン酸に組み込まれ得る。
３．合成方法
[00196]本開示の化合物は、化合物が調製できる手段を例証する、以下の合成スキームおよび方法に関連して、より適正に理解できる。
【０２１０】
[00197]別の態様では、開示される組成物を調製する方法が開示される。
[00198]一般的に、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、第一級アミン、第二級アミンまたはヒドロキシル基を有するペイロードと、自らがシクロオクテン部に結合する前後で適切に活性化されるリンカーを反応させることにより調製できる。リンカー（例えば、エステル、カーボネート、塩化アシル、カルボン酸）上の反応性基は、リンカー基の任意の選択された位置に位置し得ることは、理解されるべきである。反対に、リンカーは、ペイロード、例えばアルデヒド、ケトン、エステル、カーボネート、カルボン酸または塩化アシル上の適切な基と反応し得る求核性アミンまたはヒドロキシル基を有し得る。
【０２１１】
[00199]ある実施形態では、以下で示されているように、求核付加のために活性化されたｔｒａｎｓ−シクロオクテンは、塩基の存在下で、適切なペイロード（Ｄ）、またはリンカーＬ４−Ｈに結合したペイロードと反応させて、官能基化ペイロードを得ることができる。ペイロードまたはリンカーは、第一級アミン、第二級アミン、または、活性化ＴＣＯと反応するヒドロキシル基を含み得る。ある実施形態では、脱離基（ＬＧ）は、クロロ脱離基、ｐ−ニトロフェノール脱離基、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド脱離基である。反応に使用するための例示的な塩基は、有機および無機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを含む。
【０２１２】
[00200]スキーム１で示されているように、活性炭酸エステルを有するｔｒａｎｓ−シクロオクテンは、Ｄ−Ｌ４−Ｈとカップリングして、中間体４を得ることができ、これは、酸５にさらに加水分解できる、または、塩基条件下で、Ｒ１ｂ−ＨもしくはＧ１−Ｈとカップリングして、６もしくは７を得ることができる。適切なＲ１ｂ−Ｈ反応物は、スキーム１の方法では、例えば、ＨＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１、ＨＮ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、ＨＮ（Ｒ１ｃ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、ＨＮ（Ｒ１ｆ）−Ｃ２〜４アルキレン−（Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ）−Ｃ２〜４アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ）２、ＨＮ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＨＮ（Ｒ１ｃ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよびＨＮ（Ｒ１ｆ）−Ｃ２〜４アルキレン−（Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル）−Ｃ２〜４アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル）２を含む。適切なＧ１−Ｈ反応物は、スキーム１の方法では、置換され得、利用できるＮＨ基を有するＮ−含有ヘテロ環を含む。
【０２１３】
【化４２】
2020516621.tif 000052
【０２１４】
以下のスキーム２で示されているように、活性炭酸エステルを有するｔｒａｎｓ−シクロオクテンは、アミンを有するペイロード（例えば、ドキソルビシン、略語ｄｏｘｏ）とカップリングされ得る。中間体４は、アミン含有基とさらにカップリングできる、または酸に加水分解して、本発明の官能基化ペイロードを得ることができる。スキーム２の合成方法は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用でき、Ｌ２はＣ（Ｏ）であり、Ｒ１ｂは、任意選択で、置換ヘテロシクリルＧ１（例えばモルホリノ、ピペラジニル）、−ＮＲ１ｃ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｇ１またはＯＨである。スキーム２の一般的手順も、追加のＲ１ｂ基、例えば−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｃ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１ｆ）−Ｃ２〜４アルキレン−（Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ）−Ｃ２〜４アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｈ）２、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ１ｃ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｒ１ｆ）−Ｃ２〜４アルキレン−（Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル）−Ｃ２〜４アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル）２の合成に適用され得る。同じく、スキーム１の方法は、反応性アミン基を保有する他のペイロード基に適用可能である。
【０２１５】
【化４３】
2020516621.tif 000053
【０２１６】
[00201]スキーム３は、中間体炭酸エステルが、ダプトマイシンのオルニチン側鎖と反応でき、塩基条件下で、アミノ含有基Ｒ１ｂ−Ｈとさらにカップリングできる先述の化学物質のさらなる用途を例証する。
【０２１７】
【化４４】
2020516621.tif 000054
【０２１８】
[00202]スキーム４は、中間体１０を中間体１１に変換する合成シーケンスを示す。１０または１１は、ＷＯ２０１７／０４４９８３で開示されている一般的な合成方法を使用して、リンカー、保護されたリンカーまたはペイロード
【０２１９】
【化４５】
2020516621.tif 000055
【０２２０】
に結合したリンカーを生産するのに使用され得る。トリメチルシリルエチル基は、合成シーケンスにおいて、適切な時点で除去して、カルボン酸を得ることができ、これは、任意選択で、他の可溶化Ｒ１ｂ基にさらに変換され得る。当業者は、合成経路および保護基方略を翻案して、本発明の化合物を手に入れることができる。
【０２２１】
【化４６】
2020516621.tif 000056
【０２２２】
[00203]例えば、スキーム５は、１１のカルボン酸中間体への変換を例証し、この中間体は、生成物１３および１４を保有するペイロードにさらに変換できる。
【０２２３】
【化４７】
2020516621.tif 000057
【０２２４】
[00204]１１を使用して調製できる他のカルボン酸は、スキーム６で示されているものを含む。
【０２２５】
【化４８】
2020516621.tif 000058
【０２２６】
[00205]スキーム７は、ＴＣＯ上のアミド置換によるＴＣＯコンジュゲートを調製する一般的方法を例証する。
【０２２７】
【化４９】
2020516621.tif 000059
【０２２８】
[00206]開示されている化合物は、立体特異的合成または分割により、ラセミ体で、または、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として調製され得る。化合物は、標準的技術、例えば、光学活性塩基との塩形成による立体異性体対の形成、続いて分別結晶化および遊離酸の再生により、例えば、その成分の鏡像異性体またはジアステレオ異性体に分割され得る。化合物は、立体異性体エステルまたはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去によっても分割され得る。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割され得る。鏡像異性体は、リパーゼ酵素を使用した対応するエステルのラセミ化合物の速度論的分割からも得られる。
【０２２９】
[00207]本明細書に記載されている化合物は、塩、例えば、医薬として許容される塩の形態であり得る。「医薬として許容される塩」という用語は、本明細書に記載されている化合物で見出される特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。化合物の中性型は、従来の手段で、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を分けることにより再生され得る。化合物の親形態は、ある物理的特性、例えば、極性溶媒中の溶解度に関して様々な塩の形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本開示の目的のための化合物の親形態に等しい。医薬として許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻、１〜１９頁で論じられている。
【０２３０】
[00208]例えば、化合物がアニオン性である、または、アニオン性になり得る官能基（例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンと形成され得る。適切な無機カチオンの例は、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオンを含むが、それらに限定されない。適切な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ３Ｒ１＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）を含むが、それらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンに由来するものである。
【０２３１】
[00209]化合物がカチオン性である、またはカチオン性になり得る（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋になり得る）官能基を有する場合、塩は、適切なアニオンと形成され得る。適切な無機アニオンの例は、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸に由来するものを含むが、それらに限定されない。
【０２３２】
[00210]適切な有機アニオンの例は、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｈｅｐ  ｔｏｎｉｃ）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸に由来するものを含むが、それらに限定されない。適切なポリマー有機アニオンの例は、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものを含むが、それらに限定されない。
【０２３３】
[00211]特記しない限り、具体的な化合物への言及は、その塩の形態も含む。
[00212]活性化合物を、化学的に保護された形態で調製する、精製する、かつ／または取り扱うことは、都合がよい、または望ましいことがある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書では従来の化学的な意味で使用され、１つまたは複数の反応性官能基が、特定の条件（例えばｐＨ、温度、放射線、溶媒）下で、望ましくない化学反応から保護される化合物に関連する。実際には、特定の条件下で、普通なら反応性であり得る官能基を可逆的に非反応性にする、周知の化学的方法が用いられる。化学的に保護された形態では、１つまたは複数の反応性官能基が、保護された基、または保護基（マスクされた基もしくはマスキング基、またはブロックされた基もしくはブロッキング基としても公知である）の形態である。反応性官能基を保護することにより、他の保護されていない反応性官能基を伴う反応は、保護された基に影響を与えずに行われ得、保護基は、通常、後続のステップで、分子に実質的に影響を与えずに除去され得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）。特記しない限り、特定の化合物への言及は、化学的に保護されたそれらの形態も含む。
【０２３４】
[00213]多様なそのような「保護」、「ブロッキング」または「マスキング」方法は、有機合成で広く使用され、周知である。例えば、２つの非等価反応性官能基を有する化合物は、その両方が特定の条件下で反応性であり、誘導体化されて、官能基の１つを「保護された」状態にし、したがって、特定の条件下で非反応性の状態にし得、そのように保護された化合物は、１個のみの反応性官能基を効率的に有する反応物として使用され得る。望ましい反応（他の官能基を伴う）が完了した後で、保護基は「脱保護され」て、元の官能性へ戻すことができる。
【０２３５】
[00214]ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護され得る。
【０２３６】
[00215]アルデヒドまたはケトン基は、アセタール（ＲＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として、それぞれ保護され得、カルボニル基（Ｒ２Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応により、ジエーテル（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用した加水分解により容易に再生される。
【０２３７】
[00216]アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ）として、例として、メチルアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として、ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）、２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、または適切なケース（例えば環状アミン）ではニトロキシドラジカル（＞Ｎ−０≪）として保護され得る。
【０２３８】
[00217]カルボン酸基は、エステルとして、例えば、アルキルエステル（例えばメチルエステル、ｔ−ブチルエステル）、ハロアルキルエステル（例えばハロアルキルエステル）、トリアルキルシリルアルキルエステルもしくはアリールアルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として、またはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護され得る。
【０２３９】
[00218]チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）として保護され得る。
【０２４０】
[00219]本明細書に記載されている化合物は、選択的な生物学的性質を向上させる適切な官能性を付加することによっても修飾できる。そのような修飾は、当業界で公知であり、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口可用性を増大させるもの、溶解度を上昇させて、注入による投与を可能とするもの、代謝を変えるもの、および／または排出速度を変えるものを含む。これらの修飾の例は、ポリエチレングリコールを用いたエステル化、ピバレート（ｐｉｖｏｌａｔｅｓ）または脂肪酸置換基を用いた誘導体化、カルバメートへの変換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環におけるヘテロ原子の置換を含むが、それらに限定されない。
【０２４１】
[00220]ある実施形態では、生成物は、例えば、置換基の操作によりさらに修飾され得る。これらの操作は、当業者に普通に知られている還元、酸化、有機金属クロスカップリング、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含み得るが、それらに限定されない。いくつかのケースでは、先述の反応スキームを実行する順番は変動させて、反応を促進する、または不要な反応生成物を避けることができる。
４．製剤
[00221]本開示の組成物は、幅広い様々なやり方で製剤できる。一般的に、１つもしくは複数の結合剤または相補的結合剤を含む組成物は、結合剤および相補的結合剤、処置される状態、ならびに使用される投与経路と適合する手段で製剤される。さらに、組成物がペイロードを含む場合、組成物は、ペイロード、処置される状態、および使用される投与経路と適合する手段で製剤される。
【０２４２】
[00222]組成物（例えば、担体組成物および／または官能基化ペイロード）は、任意の適切な形態で、例えば、医薬として許容される製剤の形態で得られ、任意の適切な投与経路、例えば、経口、局所または非経口投与のために製剤できる。組成物が、注入可能な液体として得られる場合（例えば、これらが静脈内に、または組織に直接的に投与される実施形態で）、組成物は、即時使用可能な剤形として、または、医薬として許容されるキャリアおよび賦形剤を含み得る再構成可能な保存安定性粉末もしくは液体として得られる。
【０２４３】
[00223]「医薬として許容される賦形剤」、「医薬として許容される希釈剤」、「医薬として許容されるキャリア」または「医薬として許容されるアジュバント」は、全般的に安全、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤、希釈剤、キャリア、および／またはアジュバントを意味し、獣医学的使用および／またはヒトの医薬的使用のために許容できる賦形剤、希釈剤、キャリアおよびアジュバントを含む。本明細書で使用されている「医薬として許容される賦形剤、希釈剤、キャリアおよび／またはアジュバント」は、そのような賦形剤、希釈剤、キャリアおよびアジュバントの１つまたは複数を含む。
【０２４４】
[00224]組成物を製剤する方法は、容易に利用できるものから翻案できる。例えば、組成物は、治療有効量の組成物および医薬として許容されるキャリア（例えば、生理食塩水）を含む医薬製剤として得られる。医薬製剤は、任意選択で、他の添加剤（例えば、緩衝液、安定剤、防腐剤）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、哺乳動物への投与に適している、例えば、ヒトへの投与に適しているものである。
【０２４５】
[00225]本開示の組成物は、広範な経口、非経口および局所剤形として調製できる。経口調製物は、対象による摂取に適している錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む。本開示の組成物は、注入によっても、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内にも投与され得る。いくつかの例では、本明細書に記載されている組成物は、吸入、例えば鼻腔内により投与され得る。いくつかの例では、本開示の組成物は、経皮的に投与され得る。いくつかの例では、組成物は、坐剤、吹送、散剤およびエアゾール製剤（例えばステロイド吸入剤、Ｒｏｈａｔａｇｉ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７〜１１９３頁、１９９５年、Ｔｊｗａ、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７〜１１１頁、１９９５年を参照されたい）を含めて、眼内、膣内および直腸内経路により投与され得る。したがって、本開示は、本明細書に記載されている組成物、および医薬として許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬製剤も提供する。
【０２４６】
[00226]本開示の組成物から医薬製剤を調製するために、医薬として許容されるキャリアは、固体であっても液体であってもよい。固体形態調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体キャリアは、１つまたは複数の物質であり得、これは、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る。製剤および投与技術に関する詳細は、例えば  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）で見出される。
５．処置方法
[00227]本開示の態様は、ペイロードを対象における標的位置に送達する方法を含む。ある実施形態では、方法は、ペイロードを対象における標的位置に、選択的に送達するステップを含む。ペイロードの選択的送達は、ペイロードを投与する必要がない、対象における他の位置（例えば、他の器官もしくは組織、またはそれらの一部）を標的化することなく、ペイロードを標的位置（例えば、器官もしくは組織、またはそれらの一部）に送達することを含む。ペイロードの選択的送達は、本明細書に記載されている担体組成物および官能基化ペイロードの使用を介して達成され得る。
【０２４７】
[00228]いくつかの例では、本開示の担体組成物は、対象における望ましい標的位置に局在し得る。例えば、本開示の方法は、本明細書に記載されている担体組成物を対象に投与するステップを含み得る。担体組成物は、対象における望ましい標的位置において、対象に投与され得る。いくつかの例では、担体組成物は、対象における望ましい標的位置において、対象にインプラントされ得る。いくつかの実施形態では、担体組成物は、本明細書に記載されている標的化剤に結合し得、方法は、担体組成物を対象に投与する（例えば全身投与される）ステップを含み得る。これらの実施形態では、標的化剤に結合する担体組成物は、対象における望ましい標的位置で、標的化剤の標的への特異的結合（例えば抗体−抗原相互反応）を介して局在し得る、または、望ましい標的の表面（例えば細胞表面）で、標的化剤の標的への特異的結合（例えば抗体−抗原相互反応）を介して局在し得る。
【０２４８】
[00229]生体直交型結合パートナー間（例えば、担体組成物の結合剤と、官能基化ペイロードのその相補的結合剤の間）では、本明細書に記載されている選択的結合が発生し得る。上に記載されているように、対象における望ましい位置に担体組成物を限局投与することで、担体組成物の結合剤と官能基化ペイロードのその相補的結合剤の間の選択的結合は、ペイロードを望ましい標的位置に局在する。したがって、ある実施形態では、方法は、官能基化ペイロードを対象に投与し、その結果、官能基化ペイロードが、担体組成物に結合して、担体複合体を形成するステップを含む。例えば、官能基化ペイロードは、対象に全身投与され得る。官能基化ペイロードを対象に投与した際に、担体組成物の結合剤と官能基化ペイロードの相補的結合剤の間で接触が発生し得、その結果、結合剤およびその相補的結合剤が互いに結合して、担体複合体を形成し、それにより、ペイロードが、対象における標的位置に選択的に送達される。いくつかの実施形態では、官能基化ペイロードの選択的送達により、対象における他の場所（例えば、対象における非標的化領域で）のペイロードの濃度を超えて、標的位置でペイロードが濃縮される。
【０２４９】
[00230]このアプローチに対する指示は、癌、血液癌および固形癌の両方、感染症、創傷治癒、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞（抗凝固剤による血栓）、抗増殖薬による炎症、副腎皮質ステロイドおよび誘導体、ならびに／またはＮＳＡＩＤＳ、自己免疫障害、移植、黄斑変性、関節リウマチ、変形関節炎、インプラントのコーティング、ペースト、ワックス、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）構築物などによる人工関節周囲感染症を含む。ある実施形態では、アプローチは、軟部組織肉腫：横紋筋肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および軟部組織肉腫の様々な亜型すべて、ならびに骨肉腫の処置および／または診断に使用され得る。組成物は、色素性絨毛結節性滑膜炎（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｖｉｌｏｎｏｄｕｌａｒ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ）の処置および／または診断のためのものであり得る。
【０２５０】
[00231]本開示の組成物は、ペイロード（例えば、親薬物（すなわち、組成物にコンジュゲートする前の薬物））の投与による処置または診断の影響を受けやすい対象における状態または疾患の処置および／または診断での使用を見出す。「処置」は、対象を苦しめる状態に関連する症状の、少なくとも好転が達成されることを意味し、好転は、処置される状態に関連するパラメータ、例えば症状の規模の少なくとも縮小を指すように広い意味で使用される。したがって、処置は、対象が、状態、または少なくとも状態を特徴付ける症状にもはや罹患しないように、病理学的状態、または少なくともそれに関連した症状が完全に阻害される、例えば、発生から防止される、または停止される、例えば、終了している状況も含む。処置は、阻害、すなわち、臨床症状の発症またはさらなる発症を停止すること、例えば、活動性疾患を和らげること、または完全に阻害することを含み得る。処置は、軽減、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすことを含み得る。例えば、癌に関して、「処置すること」という用語は、固形腫瘍の成長を低下させること、癌細胞の複製を阻害すること、全体的な腫瘍負荷を減少させること、生存期間を延長すること、および癌に関連する１つまたは複数の症状を好転させることのいずれか、またはすべてを含む。
【０２５１】
[00232]処置される対象は、治療を必要とする者であり得、処置される対象は、親薬物を使用した処置の影響を受けやすい者である。したがって、幅広い対象が、本明細書で開示されている組成物を使用した処置の影響を受けやすいことがある。一般的に、そのような対象は、「哺乳動物」であり、ヒトを対象とする。他の対象は、家庭のペット（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、乳牛、ブタ、ヤギ、ウマ）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモットおよびラット、例として疾患の動物モデルのような）、ならびにヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジーおよびサル類）を含み得る。
【０２５２】
[00233]対象に投与される組成物の量は、最初に、親薬物の用量および／または投与レジメンの指針に基づいて判定され得る。一般的に、組成物は、結合した薬物の標的化された送達、および／または血清半減期の向上を行い、したがって、投与レジメンにおける用量の減少、または投与の減少の少なくとも１つを行う。したがって、組成物は、本開示の組成物においてコンジュゲートする前に、親薬物と比較して、投与レジメンにおける用量を減少させ、かつ／または投与を減少させることができる。
【０２５３】
[00234]本開示の組成物は、経口、非経口および局所方法を含む、任意の適切な手段により送達され得る。例えば、局所経路による経皮投与方法は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末およびエアゾールとして処方され得る。
【０２５４】
[00235]医薬製剤は、単位剤形として得られる。そのような形態では、医薬製剤は、適切な量の本開示の組成物を含有する単位用量に細分され得る。単位剤形は、パッケージされた調製物、個別の量の調製物を含有するパッケージ、例えば、小袋、バイアルまたはアンプル中のパケット化された錠剤、カプセル剤および散剤であってよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤であってよく、または、パッケージされた形態での、適切な数のこれらのいずれかであってよい。
【０２５５】
[00236]本開示の組成物は、任意の適切な量で存在し得、対象の体重および年齢、疾患の状態などを含むが、それらに限定されない様々な要因で左右され得る。本開示の組成物に適切な投与量の範囲は、０．１ｍｇから１０，０００ｍｇ、または１ｍｇから１０００ｍｇ、または１０ｍｇから７５０ｍｇ、または２５ｍｇから５００ｍｇ、または５０ｍｇから２５０ｍｇを含む。例えば、本開示の組成物に適切な投与量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。
【０２５６】
[00237]いくつかの実施形態では、組成物の複数回用量が投与される。組成物の投与の頻度は、幅広い要因、例えば、症状の重症度、対象の状態のいずれかに応じて変化させてよい。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、１カ月に１回、１カ月に２回、１カ月に３回、隔週（ｑｏｗ）、１週間に１回（ｑｗ）、１週間に２回（ｂｉｗ）、１週間に３回（ｔｉｗ）、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、隔日（ｑｏｄ）、１日に１回（ｑｄ）、１日に２回（ｑｉｄ）、または１日に３回（ｔｉｄ）投与される。
【０２５７】
[00238]本開示の組成物は、任意の適切な頻度、間隔および持続時間で投与され得る。例えば、本開示の組成物は、１時間に１回、または１時間に２回、３回以上、１日に１回、または１日に２回、３回以上、または２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１回投与して、望ましい投与量レベルを対象に与えることができる。本開示の組成物が１日に１回超投与される場合、代表的な間隔は、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎおよび６０分、ならびに１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、６ｈｒ、８ｈｒ、１０ｈｒ、１２ｈｒ、１６ｈｒ、２０ｈｒおよび２４時間を含む。本開示の組成物は、１時間、１から６時間、１から１２時間、１から２４時間、６から１２時間、１２から２４時間にわたり、１日、１から７日間にわたり、１週間、１から４週間にわたり、１カ月、１から１２カ月間にわたり、１年以上にわたり、またはさらに無期限に、１回、２回または３回以上投与され得る。
【０２５８】
[00239]本開示の組成物は、別の活性剤と共投与され得る。共投与は、本開示の組成物および活性剤を、互いに０．５ｈｒ、１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、６ｈｒ、８ｈｒ、１０ｈｒ、１２ｈｒ、１６ｈｒ、２０ｈｒまたは２４時間以内に投与することを含む。共投与は、本開示の組成物および活性剤を、同時に、もしくはほぼ同時に（例えば、互いに約１ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、２０ｍｉｎまたは３０分以内）、またはあらゆる順番で連続して投与することも含む。さらに、本開示の組成物および活性剤は、それぞれ、１日に１回、または２、３回以上投与されて、１日当たりの望ましい投与量レベルとなる。
【０２５９】
[00240]いくつかの実施形態では、共投与は、共製剤、例えば、本開示の組成物および活性剤の両方を含む単一の医薬製剤を調製することにより達成され得る。他の実施形態では、本開示の組成物および活性剤は、別々に製剤され得、対象に同時投与される。
【０２６０】
[00241]本開示の組成物および活性剤は、任意の適切な重量比、例えば１：１００から１００：１（ｗ／ｗ）、または１：５０から５０：１、または１：２５から２５：１、または１：１０から１０：１、または１：５から５：１（ｗ／ｗ）で製剤に存在し得る。本開示の組成物および他の活性剤は、任意の適切な重量比、例えば１：１００（ｗ／ｗ）、１：７５、１：５０、１：２５、１：１０、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、２５：１、５０：１、７５：１または１００：１（ｗ／ｗ）で存在し得る。他の投与量、ならびに本開示の組成物および活性剤の投与量比は、本明細書に記載されている製剤および方法において適切である。
【０２６１】
[00242]官能基化ペイロード、治療担体組成物および方法は、標的化されたいずれかの疾患の処置、防止、および／または診断に使用され得る。このアプローチに対する指示は、癌、血液癌および固形癌の両方、感染症、創傷治癒、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞（抗凝固剤による血栓）、抗増殖薬による炎症、副腎皮質ステロイドおよび誘導体、ならびに／またはＮＳＡＩＤＳ、自己免疫障害、移植、黄斑変性、関節リウマチ、変形関節炎、インプラントのコーティング、ペースト、ワックス、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）構築などによる人工関節周囲感染症を含む。ある実施形態では、官能基化ペイロード、治療担体組成物および方法は、軟部組織肉腫：横紋筋肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および軟部組織肉腫の様々な亜型すべて、ならびに骨肉腫の処置、防止、および／または診断に使用され得る。組成物は、色素性絨毛結節性滑膜炎の処置および／または診断のためのものであり得る。
【０２６２】
[00243]ある実施形態では、官能基化ペイロード、治療担体組成物および方法は、とりわけ、黒色腫（例えば、切除不能な転移性黒色腫）、腎癌（例えば、腎細胞癌腫）、前立腺癌（例えば、転移性の去勢抵抗性前立腺癌）、卵巣癌（例えば卵巣上皮癌、例として転移性卵巣上皮癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、膠芽腫および肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、軟部組織肉腫、線維肉腫、骨肉腫、膵臓癌を含むが、それらに限定されない固形腫瘍の処置、防止、および／または診断に使用され得る。開示されているアプローチは、アジュバント／ネオアジュバント系として十分役立つ。例えば、本明細書で開示されている粒子は、生検中に置くことができ、研究の結果が返ると、医師は適切なカクテルを体内の望ましい部位に送達できる。これは、特に、手術で切除可能な腫瘍に関して、腫瘍サイズを最小化し得る。次いで、手術の終わりに、執刀医は、外科用空洞の周囲により多くの粒子を置き、さらなる用量の処置（例えば、開示されているアプローチによる化学療法）で患者を処置して、切除縁で見逃された可能性がある何らかの癌細胞の危険性を最小限に留めることができる。
【０２６３】
[00244]ある実施形態では、開示されている方法は、本明細書で開示されている粒子を、生検のときに置く能力を示す。結果が戻ると、医師は、生検部位を介してケモカイン（癌細胞および／または免疫細胞を引き付ける作用剤）およびアジュバントを送達して、免疫療法剤と組み合わせた化学療法剤と同じように、副作用をほとんど伴わずに免疫系を向上できる。この組合せアプローチは、患者に有益になり得る。化学療法剤は、固形腫瘍または特定の位置を処置し得る一方、免疫療法の反応の向上は、遠隔転移部位を救う。例えば、ある実施形態では、開示されている組成物および方法は、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビンおよび他の作用剤を用いて、または使用して、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｎａｂ）、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ（ＳＢ００１０７１８Ｃ、Ｐｆｉｚｅｒとしても公知）および他のチェックポイント阻害剤の効能を向上させることができる。
【０２６４】
[00245]開示されている化合物および組成物は、処置する方法で使用され得る。本明細書で開示されている処置する方法は、細菌性感染症を処置するために使用され得る。本明細書で開示されている処置する方法は、ＭＲＳＡ感染症を処置または防止するために使用され得る。本明細書で開示されている処置する方法は、癌を処置するために使用され得る。本明細書で開示されている処置する方法は、色素性絨毛結節性滑膜炎を処置するために使用され得る。本明細書で開示されている処置する方法は、炎症に関連した疾患または障害を処置するために使用され得る。本明細書で開示されている処置する方法は、関節炎を処置するために使用され得る。
ａ．細菌性感染症
[00246]開示されている方法は、細菌性感染症を処置または防止するために使用され得る。細菌は有害ではないことがあり、いくつかのケースでは有益になり得るが、細菌は、感染症を引き起こすこともある。細菌性感染症は、皮膚、粘膜、血液、肺、腎臓、尿路、眼、心臓、腸、髄膜、気道、生殖器、胃、骨、結合組織および器官を取り巻く組織を含むが、それらに限定されない複数の器官および体組織に影響を与え得る。細菌性感染症は、１つ超の器官または体組織に影響を与え得る。細菌性感染症は、全身性であり得る。細菌性感染症は、無症状であり得る。細菌性感染症は、発熱、炎症、治癒しない創傷、浸出創傷、皮疹、皮膚の赤い隆起、膿瘍、リンパ節の腫大、悪心、下痢、頭痛、耳痛、咽頭痛、疲労、低血圧、過呼吸、弱脈および頻脈、局所または全身疼痛および筋肉痛を含むが、それらに限定されない幅広い症状を引き起こし得る。細菌性感染症は、死亡を招くことがある。同時罹患または免疫系の減弱が認められる対象は、細菌性感染症に感受性があり得る。細菌性感染症は、手術部位発生し得る。細菌性感染症は、カテーテル配置に関連し得る。
【０２６５】
[00247]細菌性感染症の診断は、症状診断、微生物培養、顕微鏡法、生化学的テスト、ＰＣＲに基づく診断およびメタゲノミクスシーケンスを含み得るが、それらに限定されない。微生物検査は、試料収集、微生物培養、同定および抗生物質感受性のテストを含み得る。診断は、細菌培養物のグラム染色を含み得る。診断は、細菌培養物の凝固酵素テストを含み得る。診断は、細菌培養物のカタラーゼテストを含み得る。診断は、血液テストを含み得る。血液テストは、全血球計算、Ｃ−反応性タンパク質測定、プロカルシトニン測定および急速血漿レアギン測定を含み得るが、それらに限定されない。診断は、ＥＬＩＳＡを含み得る。診断は、ＰＣＲを含み得る。ＰＢＰ２ａタンパク質を検出する迅速ラテックス凝集テストは、ＭＲＳＡを同定するために実施され得る。試料は、寒天プレート上で成長させてよい。試料は、栄養ブロス中で成長させてよい。成長条件は、成長する細菌のタイプを判定するために、変動要因（例えば、成長培地のタイプ、栄養素、選択的化合物、抗生物質、温度、ｐＨレベル、酸素レベル）を含み得る。寒天プレート上または栄養ブロス中で成長する細菌の判定は、対象の感染症に関与する細菌を判定できる。抗生物質化合物を含有するディスクに、寒天プレートを置くことができる。抗生物質化合物は、プレート上で成長する細菌を殺すことができる。ディスクの周囲で死んでいる細菌の域が大きいほど（阻害域）、より有効な抗生物質を指し示すことができる。
【０２６６】
[00248]細菌性感染症を診断するための試料は、処置を必要とする対象から得られる。テストのための試料は、感染部位からであり得る。テストのための試料は、皮膚、咽喉または鼻のスワブにより、対象から得ることができる。テストのための試料は、創傷、膿瘍、または他の皮膚感染症からの膿または流体を収集することにより対象から得られる。テストのための試料は、体液を収集することにより、対象から得られる。体液は、血液、唾液、尿および／または他の体液を含み得る。複数の試料を対象から得てよい。複数の試料を、人工装具または医療用具の部位の周囲から得てよい。
【０２６７】
[00249]細菌性感染症は、本明細書で開示されている化合物および組成物で処置され得る。本明細書で開示されている化合物および組成物により処置され得る細菌性感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  （ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｎｏｃａｒｄｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）およびバンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＶＲＳＡ）を含むが、それらに限定されない。処置される細菌性感染症は、１種または多数の抗生物質に耐性であり得る。本明細書で処置される細菌性感染症は、グラム陽性菌によって引き起こされ得る。本明細書で処置される細菌性感染症は、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｏｃｉｎ）に耐性であるグラム陽性菌株によって引き起こされ得る。本明細書で処置される細菌性感染症は、多剤耐性グラム陽性菌によって引き起こされ得る。
ｉ．ＭＲＳＡ感染症
[00250]開示されている方法は、ＭＲＳＡを処置するために使用され得る。ＭＲＳＡは、ペニシリン（メチシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリンなど）およびセファロスポリンを含むベータラクタム抗生物質に対して多剤耐性を発現したＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの任意の株である。ＭＲＳＡは、ｍｅｃＡ遺伝子の、別個のＳ．ａｕｒｅｕｓ株少なくとも５種への遺伝子の水平伝播から発展した。ＭＲＳＡ感染症は、敗血症、心内膜炎、ＭＲＳＡ肺炎、骨感染症およびインプラントの感染症を含むが、それらに限定されない重篤かつ命に関わる内部感染を迅速に引き起こし得る。ＭＲＳＡは、皮膚の感染症を引き起こし得る。ＭＲＳＡの皮膚感染症は、せつまたは膿瘍を引き起こし得る。ＭＲＳＡは、全身または内部感染を引き起こし得る。いくつかのＭＲＳＡ感染症は、現在利用できる抗生物質では処置できず、通常、重度の消耗性感染症をきたし、または死亡に至る。ＭＲＳＡ感染症は、入院している対象で発生し得、これは、ヘルスケア関連ＭＲＳＡ（ＨＡ−ＭＲＳＡ）として公知である。ＭＲＳＡ感染症は、皮膚と皮膚の接触により拡散し得、これは、コミュニティ関連ＭＲＳＡ（ＣＡ−ＭＲＳＡ）として公知である。ＲＳＡのケースは、家畜動物で増加している。ＣＣ３９８というＭＲＳＡの変異体は、動物で現れ、密集させて育てた生産動物（例えばブタ、畜牛およびニワトリ）で見出され、ヒトに、ＬＡ−ＭＲＳＡ（家畜関連ＭＲＳＡ）として伝播され得る。
【０２６８】
[00251]本明細書で開示されている化合物および組成物により処置されるＭＲＳＡの株は、ＣＢＤ−６３５、ＳＴ２５０  ＭＲＳＡ−１、ＳＴ２４７０−ＭＲＳＡ−Ｉ、ＳＴ２３９−ＭＲＳＡ−ＩＩＩ、ＳＴ５−ＭＲＳＡ−ＩＩ、ＳＴ５−ＭＲＳＡ−ＩＶ、ＳＴ２３９−ＭＲＳＡ−ＩＩＩ、ＥＭＲＳＡ１５、ＥＭＲＳＡ１６、ＭＲＳＡ２５２、ＳＴ５：ＵＳＡ１００、ＥＭＲＳＡ  １、ＳＴ８：ＵＳＡ３００、ＳＴ１：ＵＳＡ４００、ＳＴ８：ＵＳＡ５００、ＳＴ５９：ＵＳＡ１０００、ＵＳＡ１１００、ＵＳＡ６００、ＵＳＡ８００、ＵＳＡ３００、ＳＴ３０、ＳＴ９３、ＳＴ８０、ＳＴ５９、ＣＣ２２、ＣＣ８、ＣＣ４２５およびＣＣ３９８を含み得るが、それらに限定されない。
ｉｉ．カテーテル関連血流感染症
[00252]開示されている方法は、カテーテル関連血流感染を処置するために使用され得る。カテーテル関連血流感染（ＣＲＢＳＩ）は、静脈内カテーテルに起因する菌血症が存在することと定義される。ＣＲＢＳＩは、頻繁に発生することがあり、死を招くおそれがあり、院内菌血症の一般的原因であることがある。血管内カテーテルは、現代の実務に不可欠であり、流体、血液製剤、薬物、栄養溶液の投与のために、また、血行動態モニタリングのために重篤患者に挿入される。中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）は、デバイス関連感染の危険性を、他のタイプのある医療用具よりもさらに高めるおそれがあり、罹患および死亡の主な原因になり得る。これらは、入院患者における菌血症および敗血症の原因となり得る。ＣＲＢＳＩは、ＣＶＣを伴い得る。
【０２６９】
[00253]開示されている方法は、インプラントされた生体材料（例えば、生体直交基で置換されているポリマーまたはヒドロゲル）に分子ペイロードを送達するために使用され得る。材料は、特定の病原体または問題がまだ判定されなくても、任意の局所操作中に、例えば手術インプラントまたは留置デバイス挿入（「局所注入」）中に、体の望ましい位置でインプラントされ得る。例えば、適切に修飾されたポリマーまたはヒドロゲル、例えばテトラジンで修飾されたヒアルロン酸（ＨＡＴ）は、プラスチック材料をヒアルロン酸でコーティングする公知の手順を使用して、カテーテル材料または他のインプラントされる医療用具をコーティングするために使用され得る。コーティング手順は、ポリウレタン（ＰＵ）またはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）チューブの小セクションで最適化できる。ＰＵまたはＰＶＣチューブは、蒸留水中の３−アミノプロピルトリエトキシシランで処理して、ヒアルロン酸（ＨＡ）を用いて共有結合で官能基化するために、アミン基を組み込むことができる。ＨＡＴまたは未修飾ＨＡのベース層は、次いで、文献で詳述されているカルボジイミド化学条件を使用して表面に結合し得る。ＨＡＴまたはＨＡの追加の層は、同様のカルボジイミド化学条件を使用した手作業での浸漬コーティング手順の反復により、合計で追加の１０層が適用されるまで堆積できる。最終的にコーティングしたチューブは、表面形態を検査する走査電子顕微鏡法、コーティングの厚さを判定する共焦点顕微鏡法、および表面親水性を評価する接触角測定により特徴付けられる。
【０２７０】
[00254]生体材料でコーティングしたデバイスのインプラントに続いて、薬物を反応パートナーで修飾することにより作り出された不活性プロドラッグが、必要なときはいつでも血流中に注入される（「全身曝露」）。不活性プロドラッグは、体中に拡散するが、生体材料に接近すると、コーティング形態かゲル形態かを問わず、生体材料に素早く結合する（「捕獲」）ので、望ましい位置でプロドラッグが濃縮される。最終的に、実薬は、生体材料から自発的に放出されて、その機能を果たす（「放出」）。これにより、全身の薬物送達を時間制御し、全身の薬物を効率的に限局した薬にするシステムが提供される（図８）。
【０２７１】
[00255]プロドラッグの全身活性が限定されるため、体の天然微生物叢の妨害に関連した問題、例えば薬物耐性細菌または感染症の発症が防止される。治療量超過用量を与えてよく、したがって、薬物の治療指数が増大し、感染部位での耐性を発現した細菌の尤度が低下する。ＣＶＣまたは他のインプラントされたデバイスの表面にゲルコーティングを有すると、薬物は、通常用量では全身の薬物が到達できない組織中の深くに蓄積できる。
【０２７２】
[00256]開示されている方法は、プロドラッグによる「リロード」を引き起こし得、局所放出および効能の改善を確保する。これにより、抗菌剤がより適正に利用され、耐性細菌の出現が減少する。細菌または真菌感染症が、第１のプロドラッグに耐性であることが分かれば、第２のプロドラッグが、既にインプラントされたゲルまたはコーティングされたデバイスにより「捕獲および放出」され得る。標準的な技術は、同様の結果を達成するためには、インプラントの除去および配置を必要とする。開示されている生分解性コーティングは、これをインプラントまたは除去する追加の侵襲的手順を必要としないことがある。
ｂ．癌
[00257]開示されている方法は、癌を処置または防止するために使用され得る。癌は、増殖性シグナル伝達の持続、成長抑制因子の回避、細胞死に対する耐性、複製による不死化の実現、血管形成の誘導、ならびに浸潤および転移の活性化を含み得る、関連疾患の群である。開示されている方法は、対象における癌に対する免疫応答を向上させる、または導くことができる。免疫応答は、白血球、リンパ球、単球および好酸球の１つまたは複数の増加を引き起こし得る。
【０２７３】
[00258]開示されている方法により処置され得る癌は、星細胞腫、副腎皮質癌腫、虫垂癌、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、脳幹癌、脳幹神経膠腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、びまん性内在性橋神経膠腫、腺管癌、子宮内膜癌、上衣腫、ユーイング肉腫、食道癌、眼癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃の癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管癌、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、黒色腫、中皮腫、口腔癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、上皮小体癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織癌腫、軟部組織肉腫、固形腫瘍、扁平上皮癌腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、甲状腺癌、絨毛腫瘍、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌およびウィルムス腫瘍を含むが、それらに限定されない。
【０２７４】
[00259]いくつかの実施形態では、開示されている方法により処置され得る癌は、黒色腫、腎癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、肺癌、軟部組織癌腫、軟部組織肉腫、骨肉腫または膵臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、軟部組織癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、線維肉腫である。いくつかの実施形態では、癌は、びまん性内在性橋神経膠腫である。
【０２７５】
[00260]特定の理論に束縛されないが、本発明の化合物および方法を使用したある抗癌剤の局所放出は、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を生じ得る、またはそれに寄与し得る。例えば、ある抗癌剤（例えば、アントラサイクリン、シクロホスファミド、オキサリプラチン）は、ＩＣＤを誘導すると報告されている。Ｋｒｏｅｍｅｒら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３年（３１）、５１〜７２頁。癌細胞の免疫原性アポトーシスは、樹状細胞（ＤＣ）の活性化、およびその後の特異的Ｔ細胞応答の活性化を介して、有効な抗腫瘍免疫応答を誘導し得る。ＩＣＤは、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の分泌により特徴付けられる。３つの重要なＤＡＭＰが、ＩＣＤ中に細胞表面に曝露する。ＤＡＭＰ分子の１つであり、小胞体（ＥＲ）の内腔に通常存在するカルレティキュリン（ＣＲＴ）は、免疫原性アポトーシスの誘導後に、死亡する細胞の表面に移行し、そこで、専門食細胞に対する「イートミー」シグナルの役割を果たす。他の重要な表面曝露するＤＡＭＰは、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）、すなわちＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０であり、これらも、ストレス条件下で原形質膜に移行する。細胞表面では、これらは、Ｄ９１およびＣＤ４０のような、いくつかの抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面受容体との相互反応に基づいて、免疫刺激効果を有し、ＭＨＣクラスＩ分子上で、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を引き起こすよりも、腫瘍細胞に由来する抗原の交差提示も促進する。ＩＣＤに特徴的な他の重要なＤＡＭＰは、分泌されるアンフォテリン（ＨＭＧＢ１）およびＡＴＰである。ＨＭＧＢ１は、後期のアポトーシスマーカーと考えられ、細胞外空間への放出は、理想的な放出、および、腫瘍抗原の樹状細胞への提示に必要とみられている。これは、ＡＰＣで発現するいくつかのパターン認識受容体（ＰＲＲ）、例えばＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２および４に結合する。免疫原性細胞死の間に放出される最近見出されたＤＡＭＰは、ＡＴＰであり、これは、分泌された際に、単球に対する「ファインドミー」シグナルとしての役割を果たし、アポトーシス部位への誘引を誘導する。Ｋｒｏｅｍｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８年（２０）、５０４〜５１１頁。
【０２７６】
[00261]したがって、本発明の化合物および方法を使用したＩＣＤ誘発物質の局所放出は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１阻害剤）を含めた、他の免疫腫瘍学的な薬物クラスと有益に組み合わせることができる。
ｉ．びまん性内在性橋神経膠腫
[00262]開示されている方法は、びまん性内在性橋神経膠腫を処置するために使用され得る。びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）は、高度に悪性になり得、処置するのが困難なことがある小児脳幹腫瘍である。ＤＩＰＧには公知の治療的処置はなく、生存の見込みは、４０年間にわたって悲観的なままである。ＤＩＰＧ患者は、わずか１１カ月の全生存期間の中央値しか有さず、２年生存率は１０％未満である。ＤＩＰＧは、小児における脳幹腫瘍の７５〜８０％を占め、米国では毎年推定２００〜３００名の小児が罹患している。この深刻な疾患は珍しいこと、および、実験モデル系がかつて不足していたことから、調査は遅れており、生存の見込みは、４０年間にわたって同じままであった。ＤＩＰＧの診断は、臨床症状で始めることでき、ＭＲＩにより確認できる。疾患は、行動的変化および学校での困難、複視、眼球運動の異常または限定、非対称な笑顔、平衡感覚障害および脱力を含む、数カ月の全身症状で始まり得る。続いて、重度の神経学的退行がより迅速に生じ得、症状は診断前１カ月未満に現れる。臨床検査により、３種の多発性脳神経障害、索路徴候、例えば反射亢進およびクローヌス、ならびに運動失調が明らかになり得る。脳幹の橋部の膨張は、閉塞性水頭を引き起こし得、頭蓋内圧力を増加させる．２
[00263]生命を持続させる機能、例えば呼吸および心拍に重要である神経核は、橋に位置し、処置は行われず、呼吸および心拍は、ＤＩＰＧによりダメージを受け得る。
【０２７７】
[00264]開示されている方法は、ＤＩＰＧ部位に分子ペイロード（例えばＨＤＡＣ阻害剤、例としてパノビノスタット）を送達するために使用され得る。開示されている方法は、腫瘍部位でのみ活性化される薬物を全身に送達するステップを含み得る。開示されている方法は、ネオアジュバントまたはアジュバント治療として使用され得る。生体材料は、生検中に置かれ得る。生検の結果は、腫瘍部位に送達する量および処置のタイプを指し示し得る。開示されている化合物および組成物は、手術切除前に投与され得る。開示されている方法は、手術切除前に腫瘍サイズを最小化し得る。開示されている化合物および組成物は、手術切除中に投与され得る。開示されている化合物および組成物は、手術切除後に投与され得る。生体材料は、手術切除の終わりに、外科用空洞の周囲に置かれ得、次いで、対象は、さらなる用量の処置（例えば、プロドキソルビシン）で処置され得る。開示されている生分解性ゲルは、生検または手術と同時にインプラントされ得る。開示されている方法は、追加用量の開示されている化合物および組成物を送達する、追加の侵襲的手順を必要とし得ない。
【０２７８】
[00265]開示されている方法は、１箇所の位置に集中させた、プロドラッグの複数回全身投与を含み得る。開示されている方法は、第２のプロドラッグを送達するために使用され得る。開示されている方法は、腫瘍が第１のプロドラッグに耐性である場合に、第２のプロドラッグを投与するために使用され得る。第２のプロドラッグは、ゲムシタビンまたはドセタキセルのＴＣＯ−標識プロドラッグであり得る。ゲムシタビンまたはドセタキセルのＴＣＯ−標識プロドラッグは、ドキソルビシンと組み合わせて投与され得る。第２のプロドラッグは、第１のプロドラッグに使用されるインプラントされたゲルにより活性化され得る。
【０２７９】
[00266]ＴＡＧおよびＴＣＯ−ドキソルビシンのｉｎ  ｖｉｖｏ効能は、ＤＩＰＧのマウス異種移植片モデルで判定され得る。ＤＩＰＧ異種移植片を処置する、Ｓｈａｓｑｉの局所活性化プラットフォームの効能は、マウスで評価され得る。ヌードマウスは、ルシフェラーゼ発現ＤＩＰＧ細胞（ＳＵ−ＤＩＰＧ−Ｖ１−ｌｕｃおよびＳＦ７７６１患者由来細胞株）およびＴＡＧの懸濁液を、大脳中に定位的に注入できる。これらの予備実験に対して一貫した異種移植片を改善するために、橋ではなく大脳が使用され得る。選択された異種移植片モデルは、最初の原発腫瘍の病理組織学的特徴、侵襲的表現型および主な遺伝子異常を複製したことが示されている。ＴＡＧおよび細胞は、概念実証研究では、この感受性領域への注入の回数を限定するために、注入前に予混してよい。この研究は、表１で概説されているように、マウス５匹の６群をそれぞれ用い、静脈内（ＩＶ）および頭蓋内（ＩＣ）注入を介して投与される、ＴＣＯ−ドキソルビシン、ドキソルビシンまたは生理食塩水対照をテストする。
ＤＩＰＧ動物研究のマトリックス（細胞株ごと）
【０２８０】
【表１】
2020516621.tif 000060
【０２８１】
[00267]細胞インプラントの７日後に、マウスは、ＭＴＤレベルで、ＴＣＯ−ドキソルビシンまたはドキソルビシン１クールを投与され得る。移植後６０日を通して、処置に対する応答は、生物発光シグナルおよびマウス生存期間により判定できる。処置の毒性は、神経病理学的臨床スコア、身体状態スコアおよび体重減少を含む、臨床的観察により測定され得る。臨床スコアが満たされない場合、異種移植後６０日で、マウスは屠殺されなければならない。任意の研究エンドポイントに達した際に、マウスは屠殺されなければならず、脳薄片の組織学的検査を施して、疾患の進展、ならびに、ＴＡＧまたは薬物から生じた炎症または組織損傷の度合いを判定する。ＴＡＧおよびプロドキソルビシンで処置した後の脳腫瘍に存在するドキソルビシンの量も、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により分析して、薬物が腫瘍に浸透し、腫瘍内で保たれる能力を測定できる。
ｃ．炎症関連疾患または障害
[00268]開示されている方法は、炎症に関連した疾患および障害を処置または防止するために使用され得る。開示されている方法により処置および／または防止され得る疾患および／または障害は、喘息、関節炎（ａｒｔｈｉｒｔｉｓ）、関節リウマチ、変形関節炎、自己免疫性疾患、自己炎症性（ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍｔｏｒｙ）疾患、セリアック病、慢性前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｔｉｓ）、憩室炎、糸球体腎炎、耳炎、壊死性小腸結腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、結腸炎、ベーチェット病、血管炎、移植拒絶および自己免疫性甲状腺疾患を含むが、それらに限定されない。
ｉ．色素性絨毛結節性滑膜炎
[00269]開示されている方法は、色素性絨毛結節性滑膜炎を処置するために使用され得る。色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）は、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）としても公知であり、関節、滑液嚢または腱鞘の滑膜ライニングを厚くし、転移の危険性はきわめて低いが侵攻性に過剰成長させる慢性の進行性新生物プロセスである。この状態は、米国では１年におよそ１００万人に１．８人、すなわち約６００人が罹患し、２０から４５歳の者にごく普通に現れる。ＰＶＮＳは、限局性のこともあればびまん性のこともある。びまん性形態では、疾患プロセスは、腱および関節の摩耗を速めるおそれがあり、昔からの処置方略では局所再発率は４０〜５０％になり得る。ＰＶＮＳの良性ではあるが侵攻性の挙動により、臨床家は処置の死亡率と疾患プロセスの自然歴を比較しなければならないので、処置の難易度が高くなる。治療剤を局所的に送達し、活性化する方法は、状態、例えばびまん性ＰＶＮＳの解決策となり得る。これは、薬物の全身の副作用を限定する。びまん性色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）は、疾患の関節外の現れとして、同義的に、腱滑巨細胞腫（ＴＧＣＴ）と称され、主に限局し、関節、滑液嚢または腱鞘の滑膜ライニングに影響を与え、これを厚くし、過剰成長させ、破壊的炎症プロセスを誘導する侵攻性プロセスである。
【０２８２】
[00270]限局およびびまんタイプのＰＶＮＳのいずれにおいても、大多数のケースは、マクロファージコロニー刺激因子（ＣＳＦ−１）の部位である第１染色体のｐ１１〜１３の遺伝子再構成を示す。転座により、ＣＳＦ−１が過剰発現し、炎症性細胞を発現するＣＳＦ−１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を引き付け、ＰＶＮＳの形成を推進する。１３のＣＳＦ−１は、サイトカインおよび造血成長因子を分泌し、単球、マクロファージおよび関連した細胞の増殖、分化および生存に欠かせない役割を果たす。
【０２８３】
[00271]ＰＶＮＳにより影響を受けた組織内では、単核間質細胞の小集団のみ（２〜１６％）がＣＳＦ−１を過剰発現することが実証されており、これらの新生物細胞は、腫瘍内のわずかな成分を構成する。しかし、細胞の大半は、非新生物であり、受容体（ＣＳＦＲ１）を高レベルで発現し、新生物細胞で生成されたＣＳＦ１を補充し、それにより活性化される。ＣＳＦＲ１は、グループＩＩＩ受容体チロシンキナーゼであるため、ＣＳＦ１Ｒ（例えば、イマチニブ、ニロチニブ、エマクツズマブおよびＰＬＸ３３９７）を標的化するチロシンキナーゼ受容体阻害剤（ＴＫＩ）は、ＰＶＮＳの進展を阻害し、手術による罹患率を低下させ、患者のクオリティオブライフを守ることができると理論化されている。
【０２８４】
[00272]疾患は、少なくとも２つの形態があり、組織学的には同一なことがある。第１に、限局性ＰＶＮＳ／ＧＣＴＴＳは、関節または関節を支える腱鞘周囲に現れ得る。これは、通常、手または手首（６５％〜８９％）、ならびに、足およびくるぶし（５％〜１５％）の小さい関節に影響を与える限局した関節外プロセスとして、または、通常、膝、臀部またはくるぶしに影響を与える限局した関節内疾患として現れ得る。開示されている方法は、第１の形態のＰＶＮＳ／ＧＣＴＴＳを処置するために使用され得る。第２のタイプのＰＶＮＳは、全体の滑膜ライニングに影響を与えるびまん性形態である。これは、大きい関節、通常は臀部（４〜１６％）および膝（６６〜８０％）ではごく普通であるが、他の関節（くるぶし、肩、肘、脊椎など）でも同様に発生することがある。この形態の疾患は、より侵襲的であり、外科的切除で正しく処置するのがより困難である。開示されている方法は、第２の形態のＰＶＮＳを処置するために使用され得る。
【０２８５】
[00273]侵攻性ＰＶＮＳ、とりわけびまん性形態の症状を有する患者は、現在処置を施され、結果は長期的である。手術および放射線の同時アプローチは、結局は良性という状態には行き過ぎである。ＣＳＦ−１Ｒ経路に対する効果を示す全身性薬物の最近の開発は、このもどかしい状態に対して、興味を引く新たなアプローチを作り出した。アジュバントとしての手術に対する使用は、早い段階で有望な結果を実証したが、副作用は限定され続ける。治療剤を局所的に送達し、活性化する開示されている方法は、ＰＶＮＳを処置するのに直ちに有益になるが、処置自体の長期間にわたる後遺症は回避する。開示されている方法は、ＰＶＮＳ患者における手術の必要性を排除することができる。開示されている方法は、限局性形態のＰＶＮＳにおいて手術の必要性を排除することができる。開示されている方法は、ＰＶＮＳの再発を減少させ得る。開示されている方法は、びまん性形態のＰＶＮＳにおける局所的再発を減少させ得る。
ｉｉ．関節炎
[00274]開示されている処置の方法は、関節炎を処置するために使用され得る。関節炎（Ａｒｔｈｉｒｉｔｉｓ）は、関節に影響を与える何らかの障害を意味し得る用語である。症状は、関節痛および凝りを含み得る。他の症状は、赤み、熱、腫れおよび影響を受けた関節の可動範囲の減少を含み得る。いくつかのタイプの関節炎では、他の器官も影響を受け得る。発症は、段階的なこともあれば突然なこともある。１００種を超える関節炎が存在し得る。最も普通の形態は、変形関節炎および関節リウマチである。変形関節炎は、加齢に応じて発生し得、指、膝および臀部に影響を与え得る。関節リウマチは、手の関節、足の関節、皮膚、肺、心臓および血管、血液、腎臓、眼、肝臓、骨ならびに神経系に影響を与え得る自己免疫障害である。
【０２８６】
[00275]いくつかの実施形態では、開示されている化合物および組成物は、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形関節炎、人工関節周囲感染症および色素性絨毛結節性滑膜炎を処置するために使用され得る。
ｂ．投与様式
[00276]処置する方法は、開示されている化合物または組成物の投与様式を任意の数含み得る。投与様式は、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、ハードおよびソフトゲルカプセル剤、粒剤、ペレット剤、皮膚パッチ剤、皮膚クリーム剤、皮膚ゲル剤、水性、脂肪性、油性または他の液剤、エマルション剤、例えば水中油エマルション剤、リポソーム剤、水性または油性懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、固体エマルション剤、固体分散剤または分散性散剤を含み得る。経口投与のための医薬組成物を調製するためには、本明細書で開示されている化合物または組成物は、アジュバントおよび賦形剤、例えばアラビアガム、タルク、デンプン、糖（例えば、マンニトース（ｍａｎｎｉｔｏｓｅ）、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、表面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性もしくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保存剤、香味剤（例えばエーテル油）、溶解度向上剤（例えば、安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコール）またはバイオアベイラビリティ向上剤（例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））と混和され得る。医薬組成物では、本明細書で開示されている化合物または組成物は、微小粒子、例えばナノ粒子組成物中にも分散し得る。
【０２８７】
[00277]非経口投与では、本明細書で開示されている化合物または組成物は、可溶化剤、表面活性剤、分散剤または乳化剤の有無を問わず、生理学的に許容できる希釈剤、例えば水、緩衝液、油中に溶解させても懸濁させてもよい。適切な油は、例えば、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油およびゴマ油を含み得る。非経口投与では、本明細書で開示されている化合物または組成物は、水性、脂質、油性もしくは他の種類の液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与され得、またはさらに、リポソーム剤もしくはナノ懸濁液剤の形態で投与され得る。
【０２８８】
[00278]本明細書で使用されている「非経口で」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注入および注射を含む投与様式を指す。
[00279]本明細書で開示されている化合物および組成物は、局所的に投与され得る。本明細書で開示されている局所組成物は、それを必要とする対象の皮膚に適用され得る。処置のために選択される皮膚の面積は、細菌性感染部位であり得る。処置のために選択される皮膚の面積は、感染部位を取り巻く皮膚であり得る。処置のために選択される皮膚の面積は、細菌性感染部位および感染部位を取り巻く皮膚であり得る。皮膚の感染症は、ＭＲＳＡによって引き起こされ得る。本明細書で開示されている局所組成物は、それを必要とする対象粘膜に適用され得る。処置のために選択される粘膜は、細菌感染部位であり得る。処置のために選択される粘膜の面積は、細菌感染症を取り巻く粘膜であり得る。処置のために選択される粘膜は、細菌感染部位、および感染部位を取り巻く粘膜であり得る。粘膜の感染症は、ＭＲＳＡによって引き起こされ得る。
【０２８９】
[00280]局所投与は、本明細書で開示されている化合物および組成物を含有するパッチを用いてもよい。局所投与は、本明細書で開示されている化合物および組成物を含有する溶けるパッチを用いてもよい。局所投与は、本明細書で開示されている化合物および組成物を含有するクリームを用いてもよい。局所投与は、本明細書で開示されている化合物および組成物を含有する泡状物を用いてもよい。局所投与は、本明細書で開示されている化合物および組成物を含有するローション剤を用いてもよい。局所投与は、本明細書で開示されている化合物および組成物を含有する軟膏剤を用いてもよい。局所投与は、本明細書で開示されている化合物および組成物を含有するゲルを用いてもよい。局所投与の副作用は、抗生物質の全身投与よりも少なくすることできる。
【０２９０】
[00281]いくつかの実施形態では、治療有効量の、本明細書で開示されている化合物および組成物を含む局所組成物は、対象の感染した皮膚および／もしくは粘膜に適用して、感染症を抑制する、もしくは排除することができる、ならびに／または創傷した皮膚および／もしくは粘膜の治癒を改善することができる。特定の実施形態では、治療有効量の、本明細書で開示されている化合物および組成物を含む局所組成物は、ＭＲＳＡバイオフィルムによって引き起こされる感染症を含む、ＭＲＳＡに感染した皮膚および／または粘膜の面積に適用され得る。これらの実施形態では、本明細書で開示されている化合物および組成物は、単体で、または、１つもしくは複数の他の活性剤と組み合わせて投与されて、感染症を抑制する、ならびに／または、皮膚および／もしくは粘膜の治癒を促すことができる。
ｃ．組合せ療法
[00282]追加の治療剤（複数可）は、開示されている化合物および組成物と同時に、または連続して投与され得る。連続投与は、開示されている化合物および組成物の前後の投与を含む。追加の治療剤は、開示されている化合物および組成物の前に投与され得る。追加の治療剤は、開示されている化合物および組成物の後投与され得る。追加の治療剤は、開示されている化合物および組成物と同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の治療剤または作用剤は、開示されている化合物と同一の組成物として投与され得る。他の実施形態では、追加の治療剤と、開示されている化合物または組成物の投与の間に、時間間隔が存在し得る。いくつかの実施形態では、追加の治療剤と、開示されている化合物または組成物の投与は、他の治療剤の用量を低下させることができ、かつ／または投与の頻度をより減少させることができる。本発明の化合物または組成物および他の活性成分は、１つまたは複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、それぞれが単独で使用される場合より低い用量で使用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、本開示の化合物に加えて、１つまたは複数の他の活性成分を含有するものを含む。
【０２９１】
[00283]細菌性感染症を処置するために、化合物および組成物は、幅広い抗生物質と組み合わせられる。抗生物質は、バンコマイシン、リネゾリド、テイコプラニン、ｃｅｆｔａｏｒｌｉｎｅ、クリンダマイシン、ムピロシン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、テトラサイクリン、ダプトマイシン、サルファ薬、セフトビプロール、セフタロリン、ダルババンシン、テラバンシン、トレゾリド、イクラプリム、ネモノキサシン、プラテンシマイシンおよびオキサジアゾールを含むが、それらに限定されない。
【０２９２】
[00284]化合物および組成物は、細菌バイオフィルムの形成を阻害する作用剤と組み合わせられ得る。細菌バイオフィルムの形成を阻害する作用剤は、イミダゾール誘導体、インドール誘導体、エモジン、フラボノイド、ショウガ抽出物、セイヨウオトギリ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、７−エピクルシアノン、イソリモン酸、タンニン酸、チェレリスリン、カルバクロール、ブグガイン（ｂｇｕｇａｉｎｅ）、レスベラトロール、ニンニク抽出物、天然ハロゲン化フラノン、臭素化アルキリデンラクタムおよびＡＨＬベース阻害剤を含むが、それらに限定されない。
【０２９３】
[00285]化合物および組成物は、リジンコンジュゲート脂肪族ノルスペルミジン類似体と組み合わせられ得る。化合物および組成物は、ファージ治療と組み合わせられ得る。医療用具または人工装具に関連した感染症のケースでは、化合物および組成物は、医療用具または人工装具の除去と組み合わせて投与される。新たな無菌の医療用具または人工装具を対象にインプラントしてもよい。
【０２９４】
[00286]化合物および組成物は、抗菌剤の潜在的な副作用を改変する作用剤と組み合わせられ得る。副作用を媒介または処置し得る作用剤は、プロバイオティクス、抗下痢剤、抗嘔吐剤および鎮痛剤を含むが、それらに限定されない。
【０２９５】
[00287]対象は、併存症のための幅広い処置を受けることもある。
【実施例】
【０２９６】
５．実施例
[00288]本開示は、以下の非限定的な実施例により例証される複数の態様を有する。以下の実施例は、当業者が、本発明を作り、使用する方法の完全な開示、および説明を得られるように提示され、本発明者らが発明とみなす範囲を限定することは意図されておらず、以下の実験が、行われたすべての、または唯一の実験を表すことも意図されていない。使用される数に関する精度（例えば量、温度）を確保する努力が払われたが、一定の実験誤差および偏差は、考慮されるべきである。特に指し示されない限り、成分は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧に近い。「平均」は、算術平均を意味する。標準略語、例えば、ｂｐ、塩基対（複数可）；ｋｂ、キロ塩基（複数可）；ｐｌ、ピコリットル（複数可）；ｓまたはｓｅｃ、秒（複数可）；ｍｉｎ、分（複数可）；ｈまたはｈｒ、時間（複数可）；ａａ、アミノ酸（複数可）；ｋｂ、キロ塩基（複数可）；ｂｐ、塩基対（複数可）；ｎｔ、ヌクレオチド（複数可）；ｉ．ｍ．、筋肉内（に）；ｉ．ｐ．、腹腔内（に）；ｓ．ｃ．、皮下（に）などが使用され得る。
【０２９７】
[00289]普通に知られている化学的合成スキームを得るための一般的基準、および開示されている化合物を合成するための有用な条件は、多くが利用できる（例えば、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、または、Ｖｏｇｅｌ、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ、１９７８年を参照されたい）。
【０２９８】
[00290]本明細書に記載されている化合物は、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを含む、当業界で公知の任意の精製プロトコールにより精製できる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む、任意の適切な固定相が使用できる。ある実施形態では、開示されている化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを経由して精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、第２版、Ｌ．Ｒ．ＳｎｙｄｅｒおよびＪ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９７９年、ならびにＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｅ．Ｓｔａｈｌ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６９年を参照されたい。
【０２９９】
[00291]対象化合物を調製するプロセスのいずれかの間、任意の当該分子上の感受性または反応性の基を保護することが必須かつ／または望ましくなり得る。これは、標準的な著作物、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３年、Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９年、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」；第３巻（編：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１年、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版、第１５巻／ｌ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４年、Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２年、および／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４年に記載されているように、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、都合のよい後続の段階で除去してよい。
【０３００】
[00292]対象化合物は、市販の出発材料、および／または、従来の合成方法により調製される出発材料を使用した、幅広く様々な合成経路を経由して合成できる。本明細書で開示されている化合物を合成するのに使用できる、合成経路の幅広い例は、以下のスキームに記載されている。
【０３０１】
[00293]以下の略語が、本明細書で使用される。
[00294]ＡＣＮ  アセトニトリル
[00295]Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
[00296]Ｃｙ５  シアニン５
[00297]Ｃｙ５．５  シアニン５．５
[00298]ｄａｐｔｏ  ダプトマイシン
[00299]ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
[00300]ＤＣＭ  ジクロロメタン
[00301]ｄｄ  ２回蒸留した
[00302]ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
[00303]ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
[00304]ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
[00305]ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
[00306]ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
[00307]ｄｏｘｏ  ドキソルビシン
[00308]ＥＤＣＩ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
[00309]Ｅｔ  エチル
[00310]ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
[00311]ＦＣＣ  フラッシュカラムクロマトグラフィー
[00312]Ｆｍｏｃ  フルオレニルメチルオキシカルボニル
[00313]ｈまたはｈｒ  時間
[00314]ＨＡ  ヒアルロン酸
[00315]ＨＡＴ  テトラジンで修飾されたヒアルロン酸
[00316]ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３オキシドヘキサフルオロホスフェート
[00317]ＨＢＴＵ  ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
[00318]ＨＭＴ  テトラジン修飾ヒドロゲル
[00319]ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
[00320]ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
[00321]ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフ
[00322]ｉＰｒＯＨ  イソプロピルアルコール
[00323]ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
[00324]Ｍｅ  メチル
[00325]ＭｅＣＮ  アセトニトリル
[00326]ＭｅＯＨ  メタノール
[00327]ＭＥＳ  ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
[00328]ＭｅＴｚ  メチルテトラジン
[00329]ｍｉｎ  分
[00330]ＭＴＤ  最大耐量
[00331]ＮＨＳ  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
[00332]ＮＭＰ  Ｎ−メチルピペラジン
[00333]ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
[00334]Ｐｈ  フェニル
[00335]ｐｐｍ  １００万分の１
[00336]ｐｙｒ  ピリジン
[00337]ｒｔ／ＲＴ  室温
[00338]ＳＥＭ  平均標準誤差
[00339]スルホ−ＮＨＳ  Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド
[00340]ＴＡＧ  テトラジン−修飾活性化ゲル
[00341]ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
[00342]ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
[00343]ＴＣＯ  ｔｒａｎｓ−シクロオクテン
[00344]ＴＥＡ  トリエチルアミン
[00345]ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
[00346]ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
[00347]ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
[00348]ＴｓＣｌ  塩化トシルまたは塩化トルエンスルホニル
[00349]ＵＶ  ＬＶＧ  超純粋低粘度グルロン酸
[00350]Ｖａｎｃｏ  バンコマイシン
実施例１
モルホリン−ＴＣＯ−ドキソルビシン。
ｒｅｌ−（１Ｒ，４Ｅ，６Ｒ，ｐＳ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸（アキシャル異性体２）
[00351]１６．７ｍＬ水中の５．３４ｇ（９５．２ｍｍｏｌ）水酸化カリウムの溶液を、水で冷却した、３７ｍＬメタノール中のｔｒａｎｓ−シクロオクテンエステル１異性体混合物（Ｒｏｓｓｉｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２０１６年、２７、１６９７〜１７０６頁）（１．６４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、この特定のバッチでは、およそ１．２：１のアキシャル／エカトリアル異性体比）の溶液に５ｍｉｎかけて添加した。溶液を室温にて１８ｈ撹拌した。水（５１ｍＬ）を添加し、混合物を、３×１５０ｍＬ  ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬ水で洗浄し、次いで、真空で乾燥させて、非加水分解エカトリアルエステル１ｂを得た。合わせた水性層を、３００ｍＬ  ＴＢＭＥ、次いで１５ｇクエン酸で処理した。層を分離し、水性層を、ＴＢＭＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、２５℃にて回転蒸発させて、８７３ｍｇ（５７％）のｔｒａｎｓ−シクロオクテン酸の純粋アキシャル異性体２を無色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ=6.15-5.95 (m, 1H), 5.6 (d, 1H), 4.45 (bs, 1H), 2.4-1.7 (m, 7H), 1.6 (dd, 1H), 1.18 (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3): δ=185.4 (C=O), 134.8 (=CH), 130.7 (=CH), 69.8 (CH), 44.8, 38.2, 31.0, 29.8 (CH2), 18.1 (CH3).
[00352]ｒｅｌ−（１Ｒ，４Ｅ，６Ｒ，ｐＳ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−６−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボキシレート（アキシャル異性体３）。２４．０ｍＬ  ＭｅＣＮ中の化合物２（８７３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（５．２２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて３日間撹拌し、続いて、真空で２５℃にて蒸発させた。残渣を４０ｇシリカ上でクロマトグラフィーにかけた際、ジクロロメタンを溶離液として用い、続いて、増加量のＴＢＭＥ（０〜２０％）を含有するジクロロメタンで溶出した。生成物分画を合わせ、真空で乾燥させた。生じた残渣を、均一な懸濁液が得られるまでＴＢＭＥと撹拌した。濾過および洗浄により、７６１ｍｇの生成物３が白色固体として得られた（３８％）。1H-NMR (CDCl3): δ=6.07 (ddd, J = 16.8, 10.7, 3.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 2.83 (2s, 8H), 2.5-2.25 (m, 4H), 2.2-1.9 (m, 4H), 1.28 (s, 3H).
[00353]ＮＨＳ−ＴＣＯ−ドキソルビシン（アキシャル異性体４）。塩酸ドキソルビシン（５３．７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および３（３９．１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６０．１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、アルゴン雰囲気下で、室温にて２２ｈ撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、望ましい生成物の約６０％が二重ピークを有することを指し示した。粗生成物を、２つの部に分けた。
・一方の部は、モルホリン（４．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で、室温にて２４ｈ処理した。出発材料は、依然として存在し、反応を室温にてさらに２０ｈ撹拌した。変換率は、約７１％であった。生成物は、二重ピークも示した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、かなり純粋な生成物を得た。生成物は、ＬＣＭＳにより確認し、ｍ／ｚ  ９３５．９（Ｍ＋１１４−１）であった
・もう一方の部は、１−メチルピペラジン（４．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で、室温にて２４ｈ処理した。出発材料は、依然として存在し、反応を室温にてさらに２０ｈ撹拌した。変換率は、約６４％であった。生成物は、二重ピークも示した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、かなり純粋な生成物を得た。生成物は、ＬＣＭＳにより確認し、ｍ／ｚ  ９４８．９（Ｍ＋１１４−１）であった
[00354]ＮＨＳ−ＴＣＯ−ドキソルビシン（アキシャル異性体４）。塩酸ドキソルビシン（１．０５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および３（７６１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ；９．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素雰囲気下で、室温にて２２ｈ撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が良好に進んだこと、および生成物が単一のピークを有することを指し示した。粗生成物の残部を、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮乾固して、ＤＭＦを除去した。残渣を、ＦＣＣ（ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ：０％〜２３％）により精製して、純粋生成物４（１．０１５ｇ、６６％）を赤色固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ=13.97 (s, 1H), 13.22 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.29 (s, 1H). 5.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.75 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J=3.6 Hz, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.26 (d, J=18.8 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.4 - 1.7 (br. m, 13H), 1.62 (s, 2H), 1.30 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H) ppm.
【０３０２】
【化５０】
2020516621.tif 000061
【０３０３】
[00355]モルホリン−ＴＣＯ−ドキソルビシン（アキシャル異性体ＡＢ１２５４７）。モルホリン（２１５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を、ＤＭＦ（４．１ｍＬ）中のＮＨＳ−ＴＣＯ−ドキソルビシン４（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた混合物を、室温にて１５ｈ撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料４がなくなったことを指し示し、１つの主要なスポットが観察された（ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）。ＨＰＬＣ分析は、１つの主要なピークも指し示した。ＬＣＭＳ分析は、望ましいｍ／ｚ  ９３５．８（Ｍ＋１１４−Ｈ）も示した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を、ＦＣＣ（ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ：０〜４０％）により精製して、かなり純粋な生成物（約１２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、図２５で示されている。
【０３０４】
実施例２
【０３０５】
【化５１】
2020516621.tif 000062
【０３０６】
ＮＭＰ−ＴＣＯ−ドキソルビシン（アキシャル異性体ＡＢ１２５４８）
[00356]Ｎ−メチルピペラジン（２４７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を、ＤＭＦ（４．１ｍＬ）中のＮＨＳ−ＴＣＯ−ドキソルビシン４（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた混合物を、室温にて１５ｈ撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料４がなくなったことを指し示し、多くのスポットが観察された（ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）。ＨＰＬＣ分析は、複数のピークも指し示した。ＬＣＭＳ分析は、望ましいｍ／ｚ  ９５１．８（Ｍ＋１１４−Ｈ）も示した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を−２０℃で保存した。粗生成物を、ＦＣＣ（ｉＰｒＯＨ中５％ＮＥｔ３／ＤＣＭ：０％から３０％）により精製しようと試みた。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮乾固した。分画は不純である。
【０３０７】
[00357]別のテスト反応を実行した：ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の約２．４ｍｇの中間体４は、ＤＭＦ中のＮ−メチルピペラジン溶液で処理した。これは、徐々に増加させた当量のアミンであった。３日間で４当量を添加した後で、出発材料をほぼ消費した。反応は、主なピークが、二重ピークを有する望ましい生成物に起因していても依然として複雑であった。
【０３０８】
実施例３
【０３０９】
【化５２】
2020516621.tif 000063
【０３１０】
酸−ＴＣＯ−ドキソルビシン（アキシャル異性体ＡＢ１２５４９）
[00358]ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の中間体４（約２．４ｍｇ）は、室温にて飽和重炭酸ナトリウム（０．１０ｍＬ）で処理できた。１８ｈ後、出発材料をほぼ消費し、反応は依然複雑であった。粗生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製して、かなり純粋な生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、図２６で示されている。
【０３１１】
[00359]ＤＭＦ中の中間体４（１０ｍｇ）を水酸化ナトリウム（０．２５Ｎ）で処理した場合、副反応が支配的になって、副生成物５を生成した。
【０３１２】
【化５３】
2020516621.tif 000064
【０３１３】
[00360]実施例３（ＡＢ１２５４９）の水溶解度は、様々なｐＨ条件下で、以下の表で示されている。
【０３１４】
【表２】
2020516621.tif 000065
【０３１５】
実施例４
【０３１６】
【化５４】
2020516621.tif 000066
【０３１７】
Ｎ−メチルピペラジニルエチル−ＴＣＯ−ドキソルビシン
[00361]Ｎ−メチルピペラジニルエチル−ＴＣＯ−ドキソルビシンは、先述の方法を使用して調製され得る。実施例４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、図２７で示されている。
【０３１８】
[00362]置換シクロオクテンは、以下のスキームおよび手順に従ってさらに調製され得る。Ｃｉｓ−シクロオクテンは、当業者に公知の方法（例えば、ＵＶ、加熱）を使用して、ｔｒａｎｓ−シクロオクテンに異性化され得る。
【０３１９】
実施例５
【０３２０】
【化５５】
2020516621.tif 000067
【０３２１】
[00363]トルエン（１０ｍｌ）中の出発材料ラクトン（１．５ｇ）および１−メチルピペラジン（３ｍｌ）の溶液に、０℃にてＡｌＣｌ３（２ｅｑ、２．５ｇ）を激しく撹拌しながら３回に分けて添加した。混合物を、アルゴン下で、１１０℃にて６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を指し示した。反応溶液をｒｔに冷却した。水（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を添加して、黒色タール状固体を溶解した。生じた溶液を、シリカゲルと混合し、濃縮乾固した。シリカゲル粉末をシリカゲルカラムに充填し、カラムをＭｅＣＮ中の水１０％から２０％で溶出した。収集物をプールし、濃縮した。残渣をＤＣＭ中のＭｅＯＨ１０％中に溶解し、シリカゲルを濾別した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ１０％に再度溶解して、ＡｌＣｌ３を除去した。生成物１を、褐色固体として得た（１ｇ）。ＮＭＲは、生成物が純粋ではなかったことを示す。
【０３２２】
実施例６
【０３２３】
【化５６】
2020516621.tif 000068
【０３２４】
[00364]ＣＤＭ（３０ｍｌ）中のラクトン１（１．３ｇ）の撹拌した溶液に、窒素下で、−７８℃にてＤＩＢＡＬ（３ｅｑ、２３．５ｍｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下添加した。１時間後、別の２３．５ｍｌのＤＩＢＡＬを添加した。反応を４時間行い、−７８℃にて水でクエンチし、５０ｍｌのＤＣＭで希釈した。生じた溶液を、１０％  ＨＣｌおよびブライン（１：１）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させ、次の反応に持ち越した。
【０３２５】
[00365]ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の、上記から得られた粗セミアセタールの溶液に、モルホリン（３ｅｑ、２ｍｌ）を添加した。生じた溶液を、ｒｔにて１時間撹拌し、６０℃にて３時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。反応溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（４ｅｑ、約２ｇ）の溶液を、窒素下でゆっくりｒｔにて添加した。反応溶液を、ｒｔにて終夜撹拌した。ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１から２：１、＋１％ＴＥＡ）後、ジオール３を、主要な生成物（１ｇ）として得、望ましい生成物（２２０ｍｇ）を単離した。ジオール３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、図２８で示されている。
【０３２６】
[00366]ジオール３（５００ｍｇ）を、ＤＣＭ／Ｐｙｒ中のＴｓＣｌ（１．２ｅｑ）で、ｒｔにて終夜、また、５０℃にて５ｈ処理した。溶媒を除去し、残渣をＦＣＣで精製した。トシル化第一級アルコール生成物４（５１０ｍｇ）を得た。図２９で示されているように、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲを記録した。
【０３２７】
[00367]化合物４を、１３０℃にて、モルホリンと１日加熱し、アルコール２に変換した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、乱雑な反応を示したが、望ましい生成物のアルコール２が主要な生成物であった。アルコール２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、図３０で示されている。
【０３２８】
実施例７
【０３２９】
【化５７】
2020516621.tif 000069
【０３３０】
[00368]（Ｚ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルバルデヒド。１３ｍＬのＴＨＦ中の出発材料１．３ｇ（７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７．４３ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）の１Ｍ  溶液を添加した。反応混合物を−７８℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、これを、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することによりクエンチしてから、室温に温めた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３＊２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（０．８９ｇ、６７．６％収率）。
【０３３１】
【化５８】
2020516621.tif 000070
【０３３２】
[00369]Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（（（６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−イル）メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート。５．５ｍＬのＤＣＭ中の出発材料１．１ｇ（６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸０．３９３ｇ（６．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン１．１４ｇ（６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０ｍｉｎ撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム２．７７ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、室温にて４時間撹拌した。反応をクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、水性相のｐＨを８〜９に調整してから、クロロホルム（３＊２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下で除去し、さらなる精製なしで、次のステップの反応に向けて持ち越した。（２．０９ｇ、９７．９％収率）ＬＣＭＳ（＋ｅｓｉ）：計算値Ｍ＋Ｈ＋＝３２７．３；実測値３２７．４。
【０３３３】
【化５９】
2020516621.tif 000071
【０３３４】
[00370]（Ｚ）−６−メチル−６−（（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）シクロオクタ−２−エン−１−オール。出発材料を４０ｍＬのギ酸／水（８０／２０）混合物に溶解し、反応が完了するまで、室温にて終夜撹拌した。次いで、ギ酸を減圧下で除去した。水性相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液により塩基性化し、クロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下で除去し、さらなる精製なしで、次のステップの反応に向けて持ち越した。（１．４７ｇ、９６．４％収率）ＬＣＭＳ（＋ｅｓｉ）：計算値Ｍ＋Ｈ＋＝２２７．２；実測値２２７．２。
【０３３５】
【化６０】
2020516621.tif 000072
【０３３６】
[00371]（Ｚ）−６−メチル−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）シクロオクタ−２−エン−１−オール。５０ｍＬ  ＤＣＭ中の出発材料１．６６ｇ（７．３３ｍｍｏｌ）および酢酸０．４４ｇ（７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０６ｇの４０％グリオキサル水溶液（７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２０ｍｉｎ撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム４．６６ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応をクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、水性相のｐＨを８〜９に調整してから、クロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）（３＊４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０：８０）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（０．３８５ｇ、２０．８％収率）ＬＣＭＳ（＋ｅｓｉ）：計算値Ｍ＋Ｈ＋＝２５３．２；実測値２５３．３。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 5.51 - 5.39 (m, 1H), 5.23 (m, J=5.7, 11.9 Hz, 1H), 4.78 (m, J=5.4, 10.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.41 (br, 1H), 2.44 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (br d, J=13.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.57 - 1.07 (m, 6H), 0.86 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ = 134.08, 128.61, 68.95, 66.54, 55.85, 55.51, 46.04, 39.45, 35.18, 34.50, 31.31, 25.87, 23.45.副生成物（Ｚ）−４−（（６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−イル）メチル）−１−メチルピペラジン−２−オンを得た。（０．８５ｇ）ＬＣＭＳ（＋ｅｓｉ）：計算値Ｍ＋Ｈ＋＝２６６．２；実測値２６７．１。
【０３３７】
実施例８
【０３３８】
【化６１】
2020516621.tif 000073
【０３３９】
[00372]ＴＣＯ−ペキシダルチニブを調製する一般的手順、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）（３７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（約６０％、３９ｍｇ、約０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素下で１ｈ撹拌してから、ＴＣＯ−ＰＮＢエステル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、ｒｔにて終夜撹拌し、真空で蒸発させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン、続いてＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％）で溶出するシリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＴＣＯ−ペキシダルチニブ（１４５ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.88 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.87 (s, 1 H), 2.50 (m 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.10 -0.80 (m, 8 H).
実施例９
【０３４０】
【化６２】
2020516621.tif 000074
【０３４１】
[00373]ＴＣＯ−バルデコキシブを調製する一般的手順。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のバルデコキシブ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＯ−ＰＮＢ  エステル（１２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ｒｔにて４０ｈ撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。生成物を、ＤＣＭ、続いてＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５％）で溶出するシリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＣＯ−バルデコキシブ（２０１ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.43-7.32 (m, 7 H), 5.73 (m, 1 H), 5.64 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 2.09-0.77 (m, 9 H).
実施例１０
【０３４２】
【化６３】
2020516621.tif 000075
【０３４３】
[00374]ＴＣＯ−セレコキシブを調製する一般的手順。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のセレコキシブ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＯ−ＰＮＢエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０ｈ撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ中メタノール（５％）で溶出するシリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物ＴＣＯ−セレコキシブ（１６２ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
[00375]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.60 (br, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 5.69 (m, 1 H), 5.45 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.38 (s 3H), 2.03-0.76 (m, 9 H).
実施例１１
ＴＣＯ−モノメチルアウリスタチンＥ（ＴＣＯ−ＭＭＡＥ）コンジュゲートの合成
【０３４４】
【化６４】
2020516621.tif 000076
【０３４５】
[00376]ＴＣＯ−ＭＭＡＥコンジュゲートの調製。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のモノメチルアウリスタチンＥ（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ｒｔにて、ＴＣＯ−ビス−ＮＨＳ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔにて２０ｈ撹拌し、アセトニトリル（ＡＣＮ、８ｍＬ）を添加し、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０から１００％、ギ酸０．１％）により精製して、ＴＣＯ−ＮＨＳ−ＭＭＡＥ（８８ｍｇ、３６％）を得た。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＴＣＯ−ＮＨＳ−ＭＭＡＥ（７８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、ｒｔにてＬｉＯＨ（９．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、ｒｔにて２０ｈ撹拌した。溶媒を除去した後で、ＨＣｌ（ａｑ、０．５Ｎ）をｐＨ約３まで添加した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０から１００％、ギ酸０．１％）により精製して、ＴＣＯ−酸−ＭＭＡＥ（５４ｍｇ、７６％、２つの異性体）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ＋）９２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４６】
実施例１２
ｔｒａｎｓ−シクロオクテン（ＴＣＯ）−グリシン−ドキソルビシンコンジュゲートの合成
【０３４７】
【化６５】
2020516621.tif 000077
【０３４８】
[00377]ＴＣＯ−グリシン−ドキソルビシンコンジュゲートの調製。１ｍＬ  ＤＭＳＯ中の塩酸ドキソルビシン（１００ｍｇ）の溶液に、ＴＣＯ−ビス−ＮＨＳ（７５ｍｇ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（１４８μＬ）を注入により添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでグリシン（５１ｍｇ）を反応に一度に添加し、反応を２４ｈ撹拌した。混合物を２ｍＬ  Ｈ２Ｏで希釈し、ＨＰＬＣにより精製して、ＴＣＯ−Ｇｌｙ−Ｄｏｘを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）８３３［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３４９】
実施例１３
抗生物質−ＴＣＯコンジュゲート
実施例１３Ａ
Ｄａｐｔｏ−ＴＣＯ−アミノ酸合成
【０３５０】
【化６６】
2020516621.tif 000078
【０３５１】
[00378]実施例プロトコール：ダプトマイシン（１００ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＴＣＯ−ビス−ＮＨＳ（６２．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２．５μＬ、４５．３ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯに添加し、ＲＴにて終夜撹拌して、Ｄａｐｔｏ−ＴＣＯ−ＮＨＳを生成する。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ−）１９２６．８［Ｍ−Ｈ］。Ｄａｐｔｏ−ＴＣＯ−ＮＨＳ（１２６．１ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）に、アスパラギン酸（１０４．５ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５０．９ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、３７℃にて１８ｈ撹拌する。ＨＰＬＣにより精製して、Ｄａｐｔｏ−ＴＣＯ−アスパラギン酸を得る。収率：１００ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ−）１９４４．８［Ｍ−Ｈ］。
【０３５２】
[00379]このアプローチは、グリシンおよびアスパラギン酸−修飾ＴＣＯ−プロドラッグを生成するために使用されており、一般的に、他のアミノ酸カーゴの組込みにも適用できる。
【０３５３】
実施例１３Ｂ
ダプトマイシン−ＴＣＯ−グリシンコンジュゲート
【０３５４】
【化６７】
2020516621.tif 000079
【０３５５】
[00380]ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中のダプトマイシン（５３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＣＯ−ビス−ＮＨＳ（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）。ＲＴにて終夜撹拌する。次いで、３７℃に加熱する。グリシン（３００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、１８ｈ撹拌する。８ｍＬ水を添加し、ＨＰＬＣにより精製する。収率：Ｄａｐｔｏ−ＴＣＯ−グリシン  −  ３７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５９．６％。
【０３５６】
[00381]様々な緩衝液条件下の実施例１３Ｂの水溶解度は、以下の表で示されている。
【０３５７】
【表３】
2020516621.tif 000080
【０３５８】
実施例１３Ｃ
Ｖａｎｃｏ−ビス−ＴＣＯ−グリシンコンジュゲート
【０３５９】
【化６８】
2020516621.tif 000081
【０３６０】
[00382]実施例１３Ｃは、実施例１３Ｂに類似したプロトコールを使用して合成できる。６４μｇ／ｍｌ（３２μＭ）までテストされたＶａｎｃｏ−ビス−ＴＣＯ−グリシンは、マイクロ熱量測定により測定されるように、細菌に対して活性を示さず、修飾後の薬物の不活化を指し示した。
【０３６１】
[00383]ＴＣＯアミノ酸コンジュゲートの一般的なＨＰＬＣ精製条件は、以下の通りである：
カラム：Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃａｔ＃ＰＳ−２５３Ｃ−Ｃ１８５、２５０×３０ｍｍ、Ｐｈａｌａｎｘ  Ｃ１８  ５μｍ
溶媒Ａ：水（０．１％ギ酸）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
【０３６２】
【表４】
2020516621.tif 000082
【０３６３】
実施例１４（理論実験例）
[00384]他の可溶化基で修飾されたＴＣＯを使用したプロドラッグ合成。先述の化学を使用して入手できるカルボキシル可溶化基を伴う他のプロドラッグは、図７で示されている。複数の親水性カルボン酸部分の存在は、水溶解度を向上させるはずであり、大規模な構造的摂動が組み込まれると、活性が弱まると予想される。ＴＡＧを使用したプロドラッグの活性化の際は、カルボキシレート基は、分離させるべきであり、したがって、ダプトマイシンの抗生物質活性は回復する。
【０３６４】
実施例１５
テトラジンで修飾されたヒアルロン酸
【０３６５】
【化６９】
2020516621.tif 000083
【０３６６】
[00385]５ｍＬのＭＥＳ緩衝液（０．１Ｍ  ＭＥＳ、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、０．０５００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（２００ｋＤａ）を添加し、これが溶解するまで撹拌した（４時間）。これに、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（２３．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４２．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および（４−（６−メチル−１，２，４，５−テトラジン−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１５．９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、遮光して２０時間撹拌し、この時間の後で、これをヒドロキシルアミン（６６．２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）でクエンチした。濃度が低下した塩（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ〜０．０Ｍ）を含有する脱イオン水に対して、５日間かけて、ヒアルロン酸生成物を遮光して精製した。ヒアルロン酸生成物を濾過し（０．２２μｍ）、５日間凍結乾燥した。
【０３６７】
[00386]５ｍＬのＭＥＳ緩衝液（０．１Ｍ  ＭＥＳ、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、０．０５００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（１００ｋＤａ）を添加し、これが溶解するまで撹拌した（４時間）。これに、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（４０．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７２．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（４−（６−メチル−１，２，４，５−テトラジン−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（２８．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、遮光して２０時間撹拌し、この時間の後で、これをヒドロキシルアミン（１１７．１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）でクエンチした。濃度が低下した塩（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ〜０．０Ｍ）を含有する脱イオン水に対して、５日間かけてヒアルロン酸生成物を遮光して精製した。ヒアルロン酸生成物を濾過し（０．２２μｍ）、５日間凍結乾燥した。
【０３６８】
[00387]５ｍＬのＭＥＳ緩衝液（０．１Ｍ  ＭＥＳ、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、０．０５００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（６０ｋＤａ）を添加し、これが溶解するまで撹拌した（４時間）。これに、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（５８．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０３．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および（４−（６−メチル−１，２，４，５−テトラジン−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（４０．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、遮光して２０時間撹拌し、この時間の後で、これをヒドロキシルアミン（１６５．７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）でクエンチした。濃度が低下した塩（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ〜０．０Ｍ）を含有する脱イオン水に対して、５日間かけてヒアルロン酸生成物を遮光して精製した。ヒアルロン酸生成物を濾過し（０．２２μｍ）、５日間凍結乾燥した。
【０３６９】
[00388]５ｍＬのＭＥＳ緩衝液（０．１Ｍ  ＭＥＳ、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、０．０５００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（５ｋＤａ）を添加し、これが溶解するまで撹拌した（４時間）。これに、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（１４５．９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５７．３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および（４−（６−メチル−１，２，４，５−テトラジン−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１００．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、遮光して２０時間撹拌し、この時間の後で、これをヒドロキシルアミン（４１３．４ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）でクエンチした。濃度が低下した塩（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ〜０．０Ｍ）を含有する脱イオン水に対して、５日間かけてヒアルロン酸生成物を遮光して精製した。ヒアルロン酸生成物を濾過し（０．２２μｍ）、５日間凍結乾燥した。
【０３７０】
実施例１６
テトラジンで修飾されたヒアルロン酸
【０３７１】
【化７０】
2020516621.tif 000084
【０３７２】
[00389]５ｍＬのＭＥＳ緩衝液（０．１Ｍ  ＭＥＳ、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ＝４．５）に、０．５０００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（１４．８ｋＤａ）を添加し、これが溶解するまで撹拌した。これに、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（１４．２ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２５．７ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）および（４−（６−メチル−１，２，４，５−テトラジン−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１５１．２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を遮光して４時間撹拌し、この時間の後で、これを１％（ｗ／ｗ）に希釈し、０．４５μｍフィルターを介して濾過する。ヒアルロン酸生成物は、次いで、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）、その後最終無菌濾過（０．２２μｍ）により精製し、３日間凍結乾燥させた。元素分析による、テトラジンのヒアルロン酸ナトリウム出発材料への組込みは、４０％である。
【０３７３】
実施例１７
テトラジンおよびシアニン５で修飾されたヒアルロン酸
[00390]５ｍＬのＭＥＳ緩衝液（０．１Ｍ  ＭＥＳ、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、０．０５００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（５ｋＤａ）を添加し、これが溶解するまで撹拌した（４時間）。これに、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（１４５．９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５７．３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（４−（６−メチル−１，２，４，５−テトラジン−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１００．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびシアニン５（６．２５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、遮光して２０時間撹拌し、この時間の後で、これをヒドロキシルアミン（４１３．４ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）でクエンチした。濃度が低下した塩（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ〜０．０Ｍ）を含有する脱イオン水に対して、５日間かけてヒアルロン酸生成物を遮光して精製した。ヒアルロン酸生成物を濾過し（０．２２μｍ）、５日間凍結乾燥した。
【０３７４】
実施例１８
テトラジンで修飾されたアルギネートゲル
【０３７５】
【化７１】
2020516621.tif 000085
【０３７６】
[00391]５ｍＬのＭＥＳ緩衝液（０．１Ｍ  ＭＥＳ、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、５０ｍｇのＵＰ  ＬＶＧアルギネート（７５−２００ｋＤａ）を添加し、これが溶解するまで撹拌した（４時間）。これに、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（３４．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６１．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（４−（６−メチル−１，２，４，５−テトラジン−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（２４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、遮光して２０時間撹拌し、この時間の後で、これをヒドロキシルアミンでクエンチした（９９．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）。濃度が低下した塩（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ〜０．０Ｍ）を含有する脱イオン水に対して、４日間かけてアルギネート生成物を遮光して精製した。アルギネートを濾過し（０．２２μｍ）、５日間凍結乾燥させた。
【０３７７】
実施例１９
テトラジンで修飾されたゲルと（Ｅ）−シクロオクタ−２−エノールの反応
[00392]ヒドロゲル中の利用できるテトラジンの濃度を判定するために、（Ｅ）−シクロオクタ−２−エノール（ＴＣＯ＊Ａ−ＯＨ）で滴定を行い、ＵＶ／ＶＩＳ分光法により測定した。テトラジンで修飾されたヒドロゲルは、５２０ｎｍの特徴的な吸光度を有するが、ＴＣＯ＊Ａ−ＯＨ（１．２〜３．６ｍＭ）、およびテトラジン／ＴＣＯ＊Ａ−ＯＨ反応の生成物は、可視スペクトル内に検出可能な吸光度を有さない。滴定を行うために、ヒドロゲルをｄｄＨ２０（０．６２５％〜２．５ｗ／ｗ）に溶解した。ゲルの試料を、同体積の濃度を上昇させたＴＣＯ＊Ａ−ＯＨ（０．６〜３．６ｍＭ）と反応させ、３０分間反応させた。最良適合線のｘ切片から、ゲルにおけるテトラジンの濃度が判定される。
【０３７８】
【表５】
2020516621.tif 000086
【０３７９】
実施例２０
ＴＣＯ−プロドラッグの物理的特性の改善
[00393]薬物のＴＣＯ修飾は、親化合物と比較して、溶解度の低下を引き起こす傾向があることが注目された。これは、ダプトマイシンおよびドキソルビシンにとりわけ明らかであった。水溶解度が低いと、都合よく投与できる投与量レベルが制限される。最大投与量を送達する能力は、治療指数を著しく高めて、副作用を低下させるため、治療量超過投与を可能にすることから、局所活性化系に重要である。この問題に取り組むために、可溶化化学基をＴＣＯ部分に結合させた。ＴＣＯ−ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｃｉｎ）のケースでは、極性モルホリン基の組込みにより、水溶解度が７０倍超に上昇した（図６）。
【０３８０】
実施例２１
ペイロードを捕獲する技術能力の定量化
[00394]「捕獲および放出」プラットフォーム技術の効能は、カルバメートを経由してＴＣＯ部分にカップリングしたローダミンというフルオロフォアを使用して、マウスで実証された。ＨＭＴは、図３で示されているように、数日かけて複数回投与された後に、ローダミン色素の局所送達を向上させる。マウス３匹は、２ｈｒの時間で１００μＬの局所注入（Ａ＝生理食塩水、Ｂ＝２．５％ＨＭＴ、Ｃ＝２．５％アルギネート）を背に受けた。次いで、時間０から開始して、マウスは、０、２ｈ、５ｈおよび３日目の時間で、同一用量のＴＣＯ−フルオロフォア（尾静脈注入による１００ナノモルのＴＣＯ−ローダミン修飾）を受けた。各投与後、５〜１０分および１１０〜１５０分後にマウスを撮像した。これらの試料画像から、最大量の蛍光は、マウスＢの背で観察されること、ならびに、フルオロフォアの捕獲、放出および拡散が示唆され、効果は一時的であることが確認される。５〜１０分後、ＨＭＴインプラント部位の周囲で、蛍光の大幅な増加が生じた（マウスＢ）一方で、生理食塩水（Ａ）または未修飾アルギネートゲル（Ｃ）を注入されたマウスは、同等のシグナル増加を示さなかった。データから、生体直交型反応は、フルオロフォアの局所濃度を上昇できることが裏付けられる。さらに、蛍光シグナルは、すべてのケースにおいて、２時間以内にバックグラウンドレベルに低下し、放出するステップが裏付けられる。示されているデータは、４回の投与後、およびインプラント数日後の選択された画像であり、これらにより、注入された生体材料が、ＴＣＯで修飾された小分子を捕獲し、選択位置でそのカーゴを放出する効率、ならびに小分子がゲル部位に素早く達する薬物動態が確認される。
【０３８１】
実施例２２
ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植腫瘍に対するドキソルビシンプロドラッグの治療効能
[00395]ドキソルビシンの放出可能な形態を合成し、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌細胞株）の異種移植片、またはＨＴ１０８０（ヒト軟部組織肉腫）の異種移植片を成長させたマウスでテストした。乳癌モデルでは、マウス（ｎ＝４）は、異種移植片部位に予め注入されたゲルの存在下で、ドキソルビシンまたはＴＣＯ−ドキソルビシンの投与２回を、３日ごとに５ｍｇ／ｋｇで受けた。ＴＣＯ−ドキソルビシンにより、ビヒクル対照と比較して、有意な腫瘍の収縮（ｐ＜０．０５）が生じ、悪液質が抑制された。ＴＣＯ−ドキソルビシンにより、投与２回の後で、通常のドキソルビシンと比較して、腫瘍の縮小が４０％上昇した。
【０３８２】
[00396]ＨＴ１０８０異種移植片に対するＴＣＯ−ドキソルビシンの治療効能は、図４Ａで要約される。ドキソルビシンプロドラッグの抗腫瘍活性を評価するために、効能の研究は、新たな治療法を評価するために使用されることが多い、ヒト軟部組織肉腫（ＳＴＳ）の１タイプである線維肉腫（ＨＴ−１０８０）の異種移植片を保有する無胸腺ヌードマウスで行った。アルギネートＴＡＧを、最初のインプラントから１８日後に、サイズが平均１９５ｍｍ３（範囲、９０〜５００ｍｍ３）に達したら、触診により腫瘍のすぐ隣に注入した。２つの処置コホート：（ｉ）４日ごとに１４μモル／ｋｇの標準ドキソルビシンの静脈内投与３回（最大耐量）、または（ｉｉ）ドキソルビシンプロドラッグの１０日分の一日用量１４μモル／ｋｇを設けた。腫瘍体積を、治療の開始後１週間に２回、１３週間測定した（図４Ａ）。さらなる治療法は、腫瘍のインプラント後２８日間（ｄｐｉ）対象に行わなかった。
【０３８３】
[00397]両方の治療群で、腫瘍サイズの中央値は、最後の処置投与から２週間は検出できなかった（４０ｄｐｉ）。最後の処置投与から３０日（６０ｄｐｉ）に、全身ドキソルビシンコホートの腫瘍サイズの中央値は２０００ｍｍ３を超え、その後すぐにマウスを安楽死させた。これは、ＨＴ１０８０で全身ドキソルビシンを評価した先の研究と一致する。対照的に、プロドラッグコホートの腫瘍サイズの中央値は、検出できないままであった（Ｐ＝０．０２１）。８８ｄｐｉで、プロドラッグコホートマウスの半分を、エンドポイントに達したため安楽死させた。コホートにおけるマウスのもう半分は、検出可能な腫瘍の徴候を一切示さず、研究の終わりまでそのままであった（１１８ｄｐｉ）。
【０３８４】
[00398]問題、例えば、プロドラッグの非特異的なｉｎ  ｖｉｖｏ活性化、または、アルギネートポリマーの位置による微小環境の変化を排除するために、複数の追加の対照をテストした。未処置マウスと、（ｉ）ＴＡＧの局所注入、および生理食塩水のｉ．ｖ．投与、または、（ｉｉ）未修飾アルギネートの局所注入およびドキソルビシンプロドラッグの投与で処置されたマウスの間で、腫瘍体積における差は観察されなかった（図４Ａ）。これにより、プロドラッグは、臨床的に有意な量のゲルが存在しなければ、自発的に通常のドキソルビシンにならないこと、または、生体直交型反応に左右されないプロドラッグ固有の特性は、効能の増大に関与することが確認される。
【０３８５】
[00399]対照実験では、生理食塩水およびＴＡＧゲルまたはプロドラッグと、未修飾アルギネートの存在下で、腫瘍の成長は同一であった。これにより、ＴＣＯで修飾したプロドラッグは、固有の毒性を有さず、このことが観察された効能の主因となり得ると示唆される（図４Ａ）。データから、ＴＡＧは有意な効能に必要であることがさらに裏付けられる。
【０３８６】
実施例２３
ｉｎ  ｖｉｖｏでのドキソルビシンプロドラッグの副作用プロファイル
[00400]筆者らのプロドラッグ系を介して、通常のドキソルビシン最大耐量の３倍超でマウスを処置したにもかかわらず、生体直交型アプローチは、ドキソルビシン処置と比較して、実質的にほとんど副作用はなかった。骨髄抑制は、ドキソルビシンの主な急性用量制限毒性である。この副作用の標準的な測定は、容易に定量される短寿命の赤血球前駆体に基づく、網状赤血球の計数である。治療の終わりから３日後、全身ドキソルビシン後に網状赤血球の最下点が発生する。全身ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｏｂｕｃｉｎ）で処置されたコホートは、網状赤血球の劇的な減少を示した（Ｐ＝０．００７）（図４Ｂ）。対照的に、ドキソルビシンプロドラッグで処置されたコホートは、ビヒクルで処置されたマウスと同様の網状赤血球計数を示した（図４Ｂ）。さらに、ドキソルビシンプロドラッグで処置されたマウスは、体重減少、または、コーティングのきめにおける変化を含む顕著な毒性徴候を一切示さなかったが、通常のドキソルビシンコホートは、体重が約２０％減少した（図４Ｃ）。
【０３８７】
[00401]ＴＣＯ−プロドラッグバージョンの安全性は、単一動物パイロット研究（ｎ＝１）からのデータにより立証され、この研究は、ドキソルビシンプロドラッグは、イヌ科モデルにおいて、単一サイクルの急性毒性の外挿法から、毒性がドキソルビシンの少なくとも１８分の１であること、また、毒性がドキソルビシンペプチド−コンジュゲートのほぼ６分の１であることを示した（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、２０００年、１２４８〜１２５２頁）。（図３７および３８）。この研究では、６０日かけてドキソルビシンの投与４回で処置されたイヌ（１．７４μモル／ｋｇの単回投与）は、３．５％の体重減少をきたした。最終ドキソルビシンサイクルの２カ月後、同一の動物に、大幅に短縮された６日間の処置経過で３回のＴＣＯ−ドキソルビシン（１０．１μモル／ｋｇの単回投与）を投与し、３．６％までの体重増加が生じた（図３９）。さらに、処置経過中にドキソルビシンが好中球レベルの有意な下落を誘導した一方で、ＴＣＯ−ドキソルビシンでは好中球減少の徴候は観察されなかった（図３９）。これらの研究により、通常の化学療法を上回るＴＣＯプロドラッグバージョンの安全性が強調される。
【０３８８】
[00402]イヌでの研究では、ＴＣＯ−ドキソルビシン処置により、白血球、リンパ球、単球および好酸球の増加が引き起こされ、急性免疫活性化が示された（図４０）。
実施例２４
初期薬物動態およびゲル生分解
[00403]ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの血漿安定性の予備研究をプロドキソルビシンで行って、マウスおよびヒト血漿中の初期薬物動態学的安定性を整える一助とした。プロドラッグは、ヒトでは６．８時間、マウスでは１９．３時間の血漿中半減期を有する。これらのデータから、プロドラッグの安定性およびさらなる研究への適性が判定される。テトラジンおよびフルオロフォアシアニン５で修飾されたヒドロゲルを合成した。シアニン５に対する検量線から（λ＝６４６ｎｍでの吸光度）、シアニン５の濃度を、０．７３２ｎｍｏｌ／ｍｇ（ｎ＝１）と判定した。この濃度は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注入後２週間超にわたり蛍光撮像によりゲルを検出できるのに十分であり（図２）、ゲルは、全身に移動して全身性副作用を引き起こさないことを確保する。
【０３８９】
実施例２５
ＴＡＧおよびＴＣＯ−プロドラッグの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を判定する
[00404]Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＩＣ評価は、標準的な方法を使用して、各ＴＣＯプロドラッグ化合物で、ならびに、バンコマイシンおよびダプトマイシンで確立できる。簡潔には、段階希釈物は、ｄｄＨ２Ｏ中において、抗生物質製剤と、ＴＡＧまたは対照ゲルのいずれかで作り出され、これらを４時間混合させ得る。次いで、ブロス中の発光ＭＳＳＡまたはＭＲＳＡ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが、混合物に添加され得る。プレートは、終夜インキュベーターに入れ、成長させることができる（各プロドラッグ／細菌の組合せに対して、ｎ＝４）。発光は、ＩＶＩＳ撮像装置で測定でき、輝度で報告される。このデータを使用して、阻害曲線を判定できる。
【０３９０】
実施例２６
細菌に対する治療ペイロードの放出
[00405]細菌性感染症の処置への適用性を実証するために、抗生物質バンコマイシンの放出可能な形態を合成し、発光メチシリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）を根絶する能力をテストした。アルギネートＴＡＧおよび放出可能なＴＣＯ−バンコマイシンは、ＴＡＧ＋通常のバンコマイシン（２．０対０．５ナノモル／ｍＬ）と同様の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有する一方、通常のアルギネートゲルと組み合わせた２．０ナノモルのＴＣＯ−バンコマイシンは、細菌成長を阻害しなかった（図９Ａ〜９Ｂ）。機構は、ＴＣＯ−バンコマイシンがＴＡＧと反応すると、バンコマイシンが放出されるようになるものであり得る。放出された抗生物質は、バンコマイシンと同じく細菌成長を阻害し、抗生物質の作用機序に影響を及ぼさない。これらのＭＩＣの傾向は、等温マイクロ熱量測定により確証が得られ、ＴＡＧおよびＴＣＯ−バンコマイシンの組合せが、観察できる細菌活性を排除する一方、対照アルギネートは、ごくわずかにしか影響を与えられないことを示した（図９Ｃ）。これらの結果から、ＴＡＧおよび抗生物質プロドラッグ系は、細菌を殺す有効な手段であるという概念の証拠が確立される。
【０３９１】
実施例２７
テトラジン類似体を用いたアルギネートヒドロゲルの修飾
[00406]アルギネートヒドロゲルは、図１２で示されているように、様々なテトラジンで修飾された。超純粋中粘度（＞２００ｍＰａ  ｓ）で、グルロネートモノマー単位が最小６０％のＭＶＧアルギン酸ナトリウムであるＨは、ＰｒｏＮｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａから購入した。３つのテトラジンを、図１２で示されているようにＨと共役させて、テトラジンで修飾された一連のヒドロゲルＨＭＴ１、２および３を形成した。テトラジン２および３は、効率的に反応したが、最適ではない生理学的安定性を示した。したがって、理想的な安定性と反応性の組合せのために、予備研究の残りには、テトラジン１および生じたＨＭＴ１を選択した。図１６Ａで示されている１Ｈ  ＮＭＲ分析に基づいて、ＨＭＴ１は、１を、材料１ミリグラム当たり約４００ナノモルを含有すると判定した。図１２で示されている反応は、図１６に記載されているｉｎ  ｖｉｖｏ研究用の蛍光標識したＨＭＴ１を調製するために、ＨＭＴ１およびＣｙ５．５−モノアミン色素の９５：５の混合物も使用して実行した。ヒドロゲルの安定性および機能を特徴付けるために、図１３で示されている一連のＴＣＯ−修飾化合物を調製した。２つの臨床的に証明された抗生物質、バンコマイシンおよびダプトマイシンを、放出可能なＴＣＯで修飾した（Ｖａｎｃｏ−Ｒ−ＴＣＯ、４およびＤａｐｔｏ−Ｒ−ＴＣＯ、５）。修飾蛍光色素のローダミンと放出可能なＴＣＯ（Ｒｈ−Ｒ−ＴＣＯ、６）およびフルオレセインと放出不可能なＴＣＯ（ＦＬ−ＮＲ−ＴＣＯ、７）も合成した。
【０３９２】
実施例２８
抗生物質放出のＩｎ  ｖｉｔｒｏ評価
[00407]ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗生物質の放出をテストするために、ＨＭＴ１を、スピンカラム内部に入れ、４または５のいずれかのＰＢＳ溶液で処理した。３７℃にて２ｈのインキュベーション後、上澄みを遠心分離により収集した。ヒドロゲルは、新しいＰＢＳを用いて、通常の時間間隔で処理した。収集した上澄みを、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）により分析した。ＬＣ−ＭＳスペクトル（図１４Ｂ）は、ＨＭＴ１が、インキュベーションの２時間後、４および５を効率的に固定化したことを示す。活性化されたバンコマイシンおよびダプトマイシンは、２日間かけて放出され、合計で、前者では６５％超、後者では４３％が放出された。別の実験では、ＨＭＴ１が、プロドラッグ４および５を捕捉する能力は、ＦＢＳまたは細胞溶解物中におけるインキュベーションの７日後に低下しなかったことが確認された。
【０３９３】
実施例２９
ＰＢＳ中のＨＭＴ１の機能安定性
[00408]放出不可能なＦＬ−ＮＲ−ＴＣＯ（図１３）を使用して、図１５で概略的に例証されているように、ＰＢＳ中のＨＭＴ１の機能安定性をテストした。ＨＭＴ１および未修飾対照アルギネートゲルＨを、ＦＬ−ＮＲ−ＴＣＯ７で確認して、３７℃にてＰＢＳ中のインキュベーション後に活性なままでいる機能量のテトラジンを、異なる時間（０、２、３、１４日）で判定した。ヒドロゲル（５０ｍｇ）のディスクを、１ｍＬのＰＢＳを有するウェルプレートに入れ、実験の持続時間にわたって３７℃のインキュベーターにて維持した。ヒドロゲルを、５０ナノモルの７の溶液で、振とう機中において９０ｍｉｎ確認した。生じた上澄み（１ｍＬ）を、別のウェルプレートに移し、隠れているヒドロゲルを放出させた。各ウェルプレート中の上澄みの輝度を、ＩＶＩＳスペクトルにより測定した。データは、平均化±ＥＭ、ｎ＝３であった。Ｐ値は、対応のないｔ−検定により判定された。図１５で示されているデータから、テトラジン部分の７０％超は、３７℃にて、ＰＢＳ中で１４日間インキュベーションした後で安定かつ反応性のままであることが示唆される。
【０３９４】
実施例３０
ＭＲＳＡ細菌感染症に対する抗生物質の材料誘導送達
[00409]ｉｎ  ｖｉｔｒｏで確認された抗菌効果により、マウスでの大腿深部創傷感染モデルにおいて、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染症を処置する技術が評価された。Ｃｙ５で修飾されたアルギネートＴＡＧは、感染部位における抗生物質の局所濃度を上昇させる。好中球減少（シクロホスファミドで誘導された）ＣＤ−１マウス（ｎ＝３）に、発光メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）と混合したＴＡＧまたは対照Ｃｙ５−修飾対照アルギネートを筋肉内（大腿部）に接種した。４時間後、マウスに、生理食塩水、Ｖａｎｃｏ−Ｒ−ＴＣＯ（図１３）またはバンコマイシンを静脈内投与した。Ｖａｎｃｏ−Ｒ−ＴＣＯおよびバンコマイシンを、６９μモル／ｋｇの用量でそれぞれ投与した。植菌後６および２４時間における、ゲルおよび発光Ｓ．ａｕｒｅｕｓのＩｎ  ｖｉｖｏ画像は、図１６で示されている。組織１グラム当たりの細菌量は、植菌後２４時間で摘出された大腿筋の定量的な培養により判定される。Ｗｅｌｃｈの補正による対応のない両側ｔ−検定（図１６）。ＩＶＩＳ  ｉｎ  ｖｉｖｏ撮像により、Ｖａｎｃｏ−Ｒ−ＴＣＯまたはバンコマイシンでの処置後、２４時間以内に細菌は検出できなかったことが明らかになる。一方、発光細菌は、ゲルおよび生理食塩水、またはゲルおよびＶａｎｃｏ−Ｒ−ＴＣＯの注入を伴う対照実験で観察した。２４時間後、均一化したマウス大腿部を培養して、細菌量を測定することにより効能を定量した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性が４倍低いにもかかわらず、Ｖａｎｃｏ−Ｒ−ＴＣＯは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染症の標準的な処置である通常のバンコマイシンに等しい効能を呈した。ゲルを伴う対照実験は、著しく弱毒化された殺菌活性を呈した。これらの結果から、「捕獲および放出」技術は、抗生物質プロドラッグをｉｎ  ｖｉｖｏ局所活性化することが可能であり、抗生物質を局所細菌性感染に送達するのに有効なアプローチであることが実証される。最後に、Ｃｙ５色素を用いて共有結合で修飾されたゲルにより、皮下ＴＡＧ注入は、注入部位に数週間留まることが確認された。これらの結果から、この技術は、抗生物質を局所細菌性感染に送達するのに有効なアプローチであることが実証される。
【０３９５】
実施例３１
生体内分布  −  ラット関節研究  −  ＴＣＯ−ｄａｐｔｏ−グリシンとＴＡＧ
[00410]６〜８週齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によりこの研究に承認されている。好中球減少は、ゲル注入前に、腹腔内、４日間（１５０ｍｇ／ｋｇ）および１日（１００ｍｇ／ｋｇ）のシクロホスファミドを用いて誘導された。動物は、５０μＬの１０８  ＣＦＵ／ｍＬのメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  Ａｕｒｅｕｓ  ＳＰ２３１細菌と混合された、２００μＬ  ２．５％ｗ／ｖのＣｙ５−修飾アルギネートＴＡＧ（右膝）または未修飾アルギネート−Ｃｙ５ゲル対照（左膝）の関節内注入を受けた。２ｈ後、動物は、尾静脈ＩＶを経由して、標準投与間隔体積で、６１μＭのｔｒａｎｓシクロオクテンで修飾されたダプトマイシン−グリシン（ＴＣＯ−Ｄａｐｔｏ）を受けた。ゲル注入の２４ｈ後、膝関節を採取し、均一化し、ダルベッコ（Ｄｕｂｅｌｃｏ’ｓ）リン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）中で希釈した。均一化した混合物を、２組で、５％ヒツジ血液を含有するトリプチケースソイ寒天培地に播種した。細菌コロニーは、インキュベーションの２０ｈ後に列挙し、細菌量を、膝関節のＬＯＧ  ＣＦＵ／ｇとして判定した。統計解析は、Ｗｅｌｃｈの両側ｔ−検定で行い、＊は、ｐ＜０．０５を表す。エラーバーは、ｎ＝３の平均を超える標準誤差を指し示す。図１７は、ＴＣＯ−ｄａｐｔｏおよび対照の抗菌結果を示す。
【０３９６】
実施例３２
ＴＣＯ−ドキソルビシンおよびドキソルビシン後の血清および組織レベル
[00411]血清および組織の生物分析により、Ｓｈａｓｑｉ  Ｔｘ（局所的に注入されるテトラジン−修飾ゲル、続いて静脈内注入されるＴＣＯ−ドキソルビシンプロドラッグ）は、活性Ｄｏｘに対する予想通り全身曝露を低下させることが示唆される。テトラジン−修飾ゲルを注入されたＢａｌｂ／Ｃマウスには、ＴＣＯ−ＤｏｘまたはＤｏｘ  ＩＶを付与し、注射後５分で血清および器官を採取し、分析した。血清では、ＴＣＯ−Ｄｏｘ−酸の大多数は、そのままであり、活性Ｄｏｘの全身曝露は、標準的な処置のものより低い（図１８Ａ）。同じく、局所的に注入されたテトラジン−修飾ゲル、続いてＴＣＯ−ドキソルビシンプロドラッグは、対照処置と比較して、心臓および肝臓における活性化Ｄｏｘの量を低下させ、さらにゲルの量を増加させた（図１８Ｂ）。要するに、これらの結果により、局所的に注入されたテトラジン−修飾ゲル、続いてＴＣＯ−ドキソルビシンプロドラッグは、薬物の標的部位への送達を向上させる一方、オフターゲット組織における曝露を限定するという仮説が裏付けられる。
【０３９７】
実施例３３
ゲルの滞留  −  修飾ヒアルロン酸およびアルギネート
[00412]テトラジンおよびシアニン５で修飾されたアルギネート（Ａｌｇ、ＭＷ＝＜７５ｋＤａ、７５〜２００ｋＤａまたは＞２００ｋＤａ）およびヒアルロン酸（ＨＡ、ＭＷ＝５ｋＤａ、６０ｋＤａまたは１００ｋＤａ）ゲルを、６〜８週齢の雌ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の側腹部に、１０％溶液として皮下注入した、ｎ＝３／群。Ｉｎ  ｖｉｖｏ蛍光撮像を１、２、４および７日、その後は毎週１回２８日まで行い、その後隔週で９０日まで行った。蛍光は、脇腹の注入部位の目的領域定量化により測定した。動物は、７３日目（Ａｌｇ  ７５〜２００ｋＤａ、ＨＡ  １００ｋＤａおよびＨＡ  ６０ｋＤａ）または９９日目（Ａｌｇ＞２００ｋＤａ、Ａｌｇ＜７５ｋＤａおよびＨＡ  ５ｋＤａ）に安楽死させた。蛍光撮像を、採取した肝臓、腎臓、リンパ節、脾臓およびゲル注入部位組織で行った。蛍光撮像を、６４０ｎｍ励起および６９４ｎｍ（Ｃｙ５．５）発光フィルターで行い、シグナルを、ゲル注入部位の目的の領域、または採取した器官全体の放射効率として定量した［（ｐ／ｓｅｃ／ｃｍ２／ｓｒ）／（μＷ／ｃｍ２）］。結果は、図１９、２０および２１で示されている。
【０３９８】
実施例３４
ＮＳＧマウスでの耐用性研究
[00413]腫瘍を保有しない動物５匹を使用して、ＮＳＧ−Ｈマウス（ＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｈｐｒｔｅｍ１Ｍｖｗ  Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＭｖｗＪ、系統０２６２２２、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）における、Ｓｈａｓｑｉゲル（テトラジン−修飾アルギネート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ））およびプロドラッグ（ＴＣＯ−ドキソルビシン−酸）の組合せに対するＭＴＤを判定した。各動物に対し、処置前の体重、および身体状態スコア（ＢＣＳ）を記録した。動物は、処置１、２および３の前に、Ｓｈａｓｑｉゲル（１００μＬ）の皮下投与を受けた。各用量は、体の様々な部分に与えられる。プロドラッグ（プロドキソルビシン）の用量増加は、以下に記載するように行われる。
処置１：５０ｍｇ／ｋｇ／日、毎日×５
処置２：７５ｍｇ／ｋｇ／日、毎日×５
処置３：１００ｍｇ／ｋｇ×１、１２５ｍｇ／ｋｇ×１
[00414]ＢＣＳは、毎日記録し、体重は隔日で記録した。５日間毎日の処置後に、毒性の徴候が観察されなければ、用量を次の用量レベルに増加させる。処置前および処置後の体重およびＢＣＳを文書化およびモニタリングに加え、筆者らは、処置前に、プロドキソルビシンの１５回の投与後に、および耐用性研究の終わりに、全血球計算（ＣＢＣ）分析を行う。
【０３９９】
[00415]処置した動物の毒性のモニタリングは、神経学的症状、活性低下、毛の逆立ち、体重減少、下痢および脱水を含む何らかの苦痛の徴候に対する詳細なモニタリングを含む。そのような症状が観察される場合、処置は、停止され、全症状の消散後にのみ再開される。症状が消散する場合、動物は、同一の用量レベルで再度確認される。しかし、同一の症状が再度観察される場合、および／またはベースラインから≧１０％の体重減少が生じる場合、さらなる用量は与えられず、その時点の用量レベルがＭＴＤとみなされる。動物が体重の２０％を失う場合、または、上に列挙された徴候が２４時間以内に弱まらない場合、動物は直ちに安楽死させ、その時点の用量レベルがＭＴＤとみなされる。処置群ごとに、いずれかのマウスに死亡を引き起こす毒性が発生した場合、薬の毒性研究を新たに行い、元の用量の２５％で薬物の耐用性を評価した。動物が、さほどの体重減少またはＢＣＳの低下を示さなかった場合、用量は、最大耐用量が判定されるまで毎週、２５％まで再度増加させた用量とする。
【０４００】
[00416]体重に対するＴＣＯ−Ｄｏｘ−酸の効果は、図２２で示される。図２３では、ＴＣＯ−Ｄｏｘ−酸対ドキソルビシンの耐用性に関する用量の等価比較が示される。ＴＣＯ−Ｄｏｘ−酸は、標準的なドキソルビシン単体よりも優れた耐用性を示した。
【０４０１】
実施例３５
イヌ科モデルにおける安全性および効能
[00417]局所的に注入されたテトラジン−修飾ゲル、続いて静脈内注入されたＴＣＯ−ドキソルビシンプロドラッグの安全性プロファイルは、大型の動物を含めて、生物種間で置き換える。局所自然発生腺癌腫を有するイヌ科における獣医学的パイロット研究では、標準的なドキソルビシンレジメンでは、疾患の進展（腫瘍成長）、ならびに体重の下落が引き起こされた（図２４Ａ〜Ｂ）。その後、より低い毒性の局所的に注入されたテトラジン−修飾ゲル、続いて静脈内のＴＣＯ−ドキソルビシンプロドラッグによって、より大きい投与規模での、複数サイクルのＴＣＯ−Ｄｏｘプロドラッグが可能となり、腫瘍サイズは縮小し、続いて疾患は安定し、また、体重が増加し、主な副作用は示されなかった（図２４Ａ〜Ｂ）。心エコー図による連続的な評価では、ほぼ１２倍の生涯ＭＴＤが与えられたにもかかわらず、心毒性の徴候は一切明らかにならなかった（図２４Ｃ）。これにより、局所的に注入されたテトラジン−修飾ゲル、続いて静脈内のＴＣＯ−ドキソルビシンプロドラッグは、大型の動物でさえも、全身薬物の安全性を大幅に改善できることが示唆される。
【０４０２】
実施例３６
ラットでのコラーゲン誘導関節炎モデルにおけるＴＡＧおよびＴＣＯ−プロドラッグの最大耐量（ＭＴＤ）およびｉｎ  ｖｉｖｏ効能（理論実験例）
[00418]７日間にわたり最大耐量（ＭＴＤ）を急激に上下させる研究（単回投与）は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで３ラウンドにて、静脈内投与されたＴＣＯ−ＰＬＸ３３９７およびＰＬＸ３３９７に対して行われ得る。この研究の結果は、耐用性に基づく今後の単回投与および繰返し投与の研究について、投与量レベルの情報を得る一助となる。初期投与量は、以前に検査した１ｍｇ／ｋｇのＰＬＸ３３９７の静脈内濃度に基づく。この研究は、各化合物に対して、雄ラット３匹および雌ラット３匹の３群を用いる（動物合計３６匹）と考えられる。投与後の７日間で、毒性は、体重減少および身体状態スコアにより測定でき、ＭＴＤ閾値は、研究中のどの時点であっても、１０％の体重下落と定義される。ＰＬＸ３３９７の報告されている副作用に基づき、ラットを、疲労および下痢についてもモニターしてよく、採血（２００μＬ）を毎日行って、貧血、低ナトリウム血症および好中球減少についてスクリーニングした。７日後、動物を屠殺し、肉眼的組織学的検査を行って、組織損傷および炎症についてアッセイできる。３ラウンドの終わりに、顕著な毒性を示さない最高用量をＭＴＤとみなした。各群における、使用される動物の数は、ラットにおける毒物動態プロファイリングに対する標準プロトコールと一致する。
【０４０３】
[00419]基礎的な毒性プロファイルが確立されると、ＴＡＧおよびＣＳＦ１Ｒ阻害剤プロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏ効能が評価できる。現在、ＴＧＣＴの信頼性が高い異種移植片モデルはないので、げっ歯類でのコラーゲン誘導関節炎モデルが使用されると考えられ、この前臨床モデルを使用して、ＴＧＣＴ８を処置するＣＳＦ１Ｒ阻害剤の臨床トライアルを可能にする前例の文献に基づく。疾患モデルは、確立されたプロトコールに基づいて誘導できる。簡潔には、雌Ｌｅｗｉｓラットは、完全フロイントアジュバント中のコラーゲンを、１日および７日に注入できる（皮下で尾の中に）。処置は、第２のコラーゲン注入後７日で、動物が、観察できる関節炎症状を発症したら始める。両後肢に関節炎の徴候を確認した後で、ＴＡＧを後肢膝関節の片方に注入し、対照ゲルを反対側の膝関節（ｊｏｉｎ）に注入する。ＴＣＯ−ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ３３９７または生理食塩水ビヒクルを、判定されたＭＴＤレベルで、単回投与として静脈内投与する。動物は、処置後２４日間モニターでき、反応を、疾患スコアにより、１週間に２回定量した。研究のエンドポイントで、動物を屠殺し、摘出した後肢は、炎症、軟骨および骨損傷、ならびにマクロファージ浸潤について、組織学的検査によりアッセイできる。動物７匹を各処置アームに使用できる（動物合計２１匹）。この研究により、関節障害を処置するＣＳＦ１Ｒ阻害剤の局所活性化のためにＴＡＧプラットフォームを使用することの概念実証が実証され得る。
【０４０４】
[00420]分子上のＴＣＯ−修飾の位置は、ＣＳＦ１Ｒ結合相互反応に著しく影響を及ぼすと予想され、副作用は低下し、ＭＴＤははるかに高くなる。ＭＴＤ値が同程度である場合、修飾部位を再調査してよい。ＴＡＧおよびＴＣＯ−ＰＬＸ３３９７の組合せは、疾患スコアおよび組織学的検査により定量されるように、関節炎症状の劇的な減少を引き起こすと予想され、副作用は親薬物より少ない。未修飾ゲルは、薬物活性の局所化を確認するために内部対照としての役割を果たし得る。ゲルの配置についての問題はないと予想される。ＴＣＯ−ＰＬＸ３３９７が生理食塩水対照と同等の事象では、薬物放出の程度、ならびに標的および非標的組織内の蓄積を判定するために、ＬＣ−ＭＳを使用して、生体内分布テストを行うことができる。
【０４０５】
実施例３７
ＴＣＯコンジュゲートからのペイロードの複数用量放出
[00421]飽和硫酸カルシウム水溶液を、管中のアルギネートＴＡＧに添加し、スピンカラムに移した。Ｄａｐｔｏ−ＴＣＯ−グリシン（実施例１３Ｂ）またはＶａｎｃｏ−ビス−ＴＣＯ−グリシンのＤＭＳＯ中の１ｍＭストック溶液（実施例１３Ｃ）を調製した。コンジュゲートをＰＢＳ中のＴＡＧ溶液に、６．２５μＭの最終濃度で添加した。ダプトマイシンまたはバンコマイシンの放出をＬＣ−ＭＳにより測定する。ＴＣＯ−コンジュゲートの繰返し投与間隔は、２４時間ごとである。放出の結果は、図４１Ａおよび４１Ｂで示されている。複数用量放出は、テトラジンで修飾されたヒアルロン酸および他の材料に対しても考えられる。
【０４０６】
[00422]ビス−ＴＣＯ  Ｖａｎｃｏ−グリシン（実施例１３Ｃ）は、ＭＲＳＡ細菌に対する活性について、ＴＡＧの有無いずれにもかかわらず、熱量測定を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏでテストした。以下の表で提示されている結果は、ＭＨＩＣは、ＴＡＧなしより８×高いことを示し、ＴＡＧと接触した際の実薬の放出が指し示される。
【０４０７】
【表６】
2020516621.tif 000087
【０４０８】
実施例３８
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＴＣＯコンジュゲートからのペイロードの複数用量放出
[00423]好中球減少雌ＣＤ−１マウスは、大腿筋でＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ  ４３３００）に感染させた。マウスは、細菌と混合したテトラジン−修飾ヒアルロン酸ゲルを受けた。２時間後、２つの群のマウスは、ＴＣＯ−Ｄａｐｔｏ−グリシン（実施例１３Ｂ）または未コンジュゲートダプトマイシンの投与を、６１．７４μｍｏｌ／ｋｇ（１００ｍｇ／ｋｇダプトマイシン当量）で受けた。第３および第４群のマウスは、ＴＣＯ−Ｄａｐｔｏ−グリシン（実施例１３Ｂ）または未コンジュゲートダプトマイシンを、３０．８７μｍｏｌ／ｋｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇダプトマイシン当量）で、３日間受けた。各処置の２４時間後、マウスは屠殺し、大腿組織を採取し、細菌ＣＦＵを計数した。結果は、図４２で示されている。統計解析を一元ＡＮＯＶＡにより行い、複数の比較についてはＳｉｄａｋ事後テストにより行った。エラーバーは、ｎ＝３の平均に対する標準誤差を表す、＊ｐ＜０．０１、＃ｐ＜０．０５。
【０４０９】
実施例３９
生体適合性およびインプラントされたデバイスに関連した感染症の処置（理論実験例）
[00424]ＨＡＴのＴＣＯ−プロドラッグを活性化する能力は、カテーテル材料にコーティングされた際に、以下のように判定され得る。ＨＡＴでコーティングしたＰＵまたはＰＶＣチューブセクションに、以前に合成され、ＴＣＯ−バンコマイシンを特徴とする溶液が添加され得る。ＨＡＴコーティング材料とインキュベーションした際に、プロドラッグが反応し、遊離バンコマイシンを溶液中に放出する。放出の動態は、ＬＣ−ＭＳ分析により判定され得る。未修飾ＨＡ−コーティング材料を使用した対照により、放出はテトラジン依存性であることが確認される。これらの研究により、ＨＡＴは、表面に結合している場合、プロドラッグの活性化性質を保つことが確立される。
【０４１０】
[00425]ＨＡＴでコーティングしたＰＵおよびＰＶＣの抗菌効果は、培養中に、ＣＶＣ関連感染症に反応する２つの普通の病原体である、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓおよびメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）を殺す、プロドラッグの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を判定することにより測定できる。選択された抗生物質プロドラッグは、ＴＣＯ−バンコマイシンまたはＴＣＯ−ダプトマイシンであり得る。抗生物質プロドラッグまたは対応する標準的な抗生物質（バンコマイシンおよびダプトマイシン）の段階希釈物は、陽性対照として使用され得、ＨＡＴでコーティングしたＰＵまたはＰＶＣチューブの存在下で、４時間混合する。次いで、ブロス中のＭＲＳＡまたはＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは、混合物に添加され得る。プレートを終夜インキュベーターに入れ、成長させることができる（各テスト条件に対してｎ＝４）。細菌懸濁液は、次いで、staphylococcus選択的マンニトール塩寒天プレートに播種でき、コロニー形成単位（ＣＦＵ）の計数により、成長阻害が判定される。未修飾ＨＡまたは抗生物質を利用する対照は、ゲルによるプロドラッグの活性化による抗菌効果を確保するために含まれ得る。
【０４１１】
[00426]ラットにおけるＨＡＴでコーティングしたＰＵおよびＰＶＣチューブの効能は、特定の病原体を含まないＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに中心静脈カテーテルモデルを使用して、以下のように判定され得る。ラットは、確立されている手術プロトコールを使用して、ＨＡＴでコーティングしたカテーテルの頸静脈へのインプラントを施した。未修飾ＨＡでコーティングしたカテーテルは、対照としての役割を果たす。カテーテル挿入後、ラットは、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓまたはＳ．ａｕｒｅｕｓ  １０４〜１０６  ＣＦＵをカテーテル内腔中に注入することにより接種できる。パイロット研究を行って、選択された感染性因子の感染量を判定できる。プロドラッグまたは従来の抗生物質は、感染後、確立された最大耐量レベルで２４時間静脈内（尾静脈）投与され得、生理食塩水が陰性対照として注入される。ラットは、体重、身体状態スコアおよび挙動について毎日モニターされ得る。７日後、動物は屠殺してよい。移植されたカテーテルは、切断し、超音波処理して、結合した細菌を剥離しなければならず、これを、staphylococcus選択的寒天プレート上で、定量的培養により測定する。インプラント周辺の組織は、均一化してよく、細菌負荷を同一の方法により評価する。
【０４１２】
[00427]ＨＡＴでコーティングした材料およびＴＣＯプロドラッグの生体適合性は、ＨＡＴでコーティングしたカテーテルをインプラントしたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでの罹患率を測定することにより判定できる。ＨＡＴでコーティングしたカテーテルは、上に記載したようにインプラントできる。未修飾ＨＡでコーティングしたカテーテルは、対照インプラントとして使用され得る。プロドラッグ、標準的な抗生物質または生理食塩水は、次いで、感染症研究に使用される濃度で静脈内投与され得る。ラットは、体重、身体状態スコアおよび挙動について、再度毎日モニターしてよい。１０％の体重減少は、どの時点であっても、研究のエンドポイントに相当する。７日後、動物は屠殺すべきであり、特にインプラントを取り巻く領域の肉眼的組織学的検査を行って、刺激、組織損傷または炎症の存在を判定する。
７．キット
[00428]本開示の態様は、本明細書に記載されている組成物を有するキットを含む。例えば、キットは、本明細書に記載されている担体組成物を含み得る。キットの実施形態は、本明細書に記載されている官能基化ペイロードも含み得る。ある実施形態では、キットは、組成物（例えば、担体組成物および／または官能基化ペイロード）、および、組成物（例えば、担体組成物および／または官能基化ペイロード）を含有するように設定されたパッケージングを含み得る。担体組成物および官能基化ペイロードは、パッケージング内の別の容器中であり得る。１つまたは複数の担体組成物は、キット中に用意できる。同様に、１つまたは複数の官能基化ペイロードは、キット中に用意できる。パッケージングは、シールしたパッケージング、例えば無菌シールパッケージングであり得る。「無菌」は、実質的に病原菌（例えば真菌、細菌、ウイルス、胞子形成）がないことを意味する。いくつかの例では、パッケージングは、任意選択で気密および／または真空シール下で、シールするように、例えば、水蒸気耐性パッケージングに設定され得る。
【０４１３】
[00429]ある実施形態では、キットは、本明細書に記載されている放出可能なリンカーの放出剤として使用され得る試薬を含む。放出する試薬は、本明細書に記載されている放出剤、例えば、以下に限定されないが、化学放出剤（例えば、酸、塩基、酸化剤、還元剤）、溶媒のいずれか１つになり得る。キット内の試薬の放出は、例えば、以下に限定されないが、気体、液体、固体、顆粒、粉末、懸濁液の、任意の都合のよい形態で用意され得る。放出する試薬は、キット中の組成物（複数可）とは別の容器でパッケージされ得る。
【０４１４】
[00430]上の成分に加えて、対象のキットは、対象の方法を実践するための指示書をさらに含み得る。これらの指示書は、幅広い形態で対象のキットに存在し得、その１つまたは複数は、キットに存在し得る。これらの指示書が存在し得る一形態は、適切な媒体または基体に印刷された情報、例えば、添付文書として、キットのパッケージング内の、情報が印刷されている紙１枚または複数枚などとして存在する。指示書の別の形態は、コンピュータで読み取り可能な媒体、例えば、情報が記録または保存されているＣＤ、ＤＶＤ、Ｂｌｕ−Ｒａｙ、コンピュータで読み取り可能なメモリ（例えばフラッシュメモリ）であり得る。さらに、存在し得る指示書のための別の形態は、遠隔地から情報にアクセスするようにインターネットを経由して使用され得るウェブサイトアドレスである。任意の都合のよい手段は、キットに存在し得る。
【０４１５】
[00431]先述の発明を実施するための形態および添付の実施例は、例証に過ぎず、本発明の範囲に対する限定とはとられず、これは、添付の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ定義されることは理解される。
【０４１６】
[00432]開示されている実施形態に対する様々な変化および改変は、当業者に明らかである。そのような変化および改変は、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤または本発明を使用する方法に関連するものを含むが、限定されず、その精神および範囲から逸脱することなく行われ得る。
【図１】
2020516621.tif 000108
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【国際調査報告】
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