(57)【要約】本開示は、マリゾミブを使用する、中枢神経系（ＣＮＳ）がん（例えば、悪性神経膠腫、神経膠芽腫、またはＣＮＳ多発性骨髄腫）の処置に関する。本開示はさらに、マリゾミブと、追加の治療剤、例えば、ベバシズマブ、ダラツムマブ、テモゾロミド、ポマリドミド、および放射線治療との相乗的組合せの使用に関する。本発明は、例えば、ＣＮＳがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブ（ＭＲＺ）およびベバシズマブ（ＢＥＶ）を投与するステップを含む方法を提供する。
2020521719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブ（ＭＲＺ）およびベバシズマブ（ＢＥＶ）を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
ＣＮＳがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブ（ＭＲＺ）およびテモゾロミド（ＴＭＺ）を投与するステップを含む方法。
【請求項３】
（ａ）患者に、第１の処置期間中に第１の用量でマリゾミブ（ＭＲＺ）、第１の用量でテモゾロミド（ＴＭＺ）、および第１の用量で放射線治療を投与するステップと；前記患者に、第２の処置期間中に第２の用量でＭＲＺおよび第２の用量でＴＭＺを投与するステップと；任意選択で、前記患者に、第３の処置期間中に第３の用量でＭＲＺを投与するステップとを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＣＮＳ多発性骨髄腫（ＣＮＳ−ＭＭ）を有する患者におけるＣＮＳ−ＭＭを処置する方法であって、前記患者に、治療有効用量のマリゾミブ（ＭＲＺ）を投与するステップを含み、前記患者におけるＣＮＳ−ＭＭ細胞は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、または遊離免疫グロブリン軽鎖を産生する、方法。
【請求項５】
（ａ）患者に、第１の処置期間中に第１の用量でマリゾミブ（ＭＲＺ）および第１の用量でベバシズマブ（ＢＥＶ）を投与するステップと、前記患者に、第２の処置期間中に第２の用量でＭＲＺを投与するステップとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＮＳがんが、神経膠腫である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＮＳがんが、ＣＮＳ血液がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ多発性骨髄腫（ＣＮＳ−ＭＭ）、ＣＮＳ白血病、ＣＮＳ骨髄異形成症候群、またはＣＮＳリンパ腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、抗血管新生剤による前処置を受けていない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗血管新生剤が、ＢＥＶ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、およびシレンギチドからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、プロテアソーム阻害剤による前処置を受けていない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記プロテアソーム阻害剤が、ＭＲＺ、ボルテゾミブ（ＢＴＺ）、およびカルフィルゾミブ（ＣＦＺ）からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、８％もしくはそれ未満、７％もしくはそれ未満、６％もしくはそれ未満、５％もしくはそれ未満、４％もしくはそれ未満、３％もしくはそれ未満、２％もしくはそれ未満、１％もしくはそれ未満のＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを有するか、またはＭＧＭＴプロモーターメチル化を実質的に有しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、前記患者の脳脊髄液中のモノクローナル形質細胞の存在とともに、実質内病変、孤立性脳形質細胞腫、ＣＮＳ骨髄腫症（ＬＭＭ）、孤立性または多発性実質内病変、および軟膜疾患からなる群から選択される病態生理学的マーカーを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者のＥＧＦＲ状態が、正常である（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子が、数値的異常、例えば、欠失または増幅を示さず、ＥＧＦＲ遺伝子が、野生型配列を有する）、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３４４，１９４号、２０１６年６月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／３４９，４９１号、２０１６年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３６２，８４５号、２０１６年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／３７４，１３６号、２０１６年１１月７日に出願された米国仮特許出願第６２／４１８，４６６号、２０１６年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／４２４，１７８号、２０１７年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／４７１，３２１号、２０１７年４月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／４９０，５２８号、２０１７年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／４９１，９４３号の優先権および利益を主張する。その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、マリゾミブを単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて使用する、中枢神経系（ＣＮＳ）がん（例えば、悪性神経膠腫、神経膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、またはＣＮＳ多発性骨髄腫）の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
マリゾミブは、不可逆性プロテアソーム阻害剤である。
【０００４】
神経膠腫は、中枢神経系（ＣＮＳ）における原発性悪性腫瘍の約８０％を占め、ＷＨＯグレードＩＶの悪性神経膠腫（Ｇ４  ＭＧ：神経膠芽腫および膠肉腫を含む）は、大部分の神経膠腫を構成し、本質的に不治である。現在、併用およびアジュバントテモゾロミド（ＴＭＺ）を用いる外科的切除および放射線治療（ＲＴ）のみが、新たに診断されるＧ４  ＭＧに対する標準治療処置戦略である。しかしながら、化学治療および放射線治療に対する耐性は、高い再発率をもたらし、生存期間中央値は、約１５〜１６カ月である。生存利点は、新たに診断されたＧ４  ＭＧにおいてベバシズマブ（ＢＥＶ）をテモゾロミドおよび放射線治療に追加することについて実証されていないので、代替の有望な治験剤が試験される必要がある。
【０００５】
プロテアソームの標的化が、多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置のために使用されており、前臨床証拠は、神経膠腫細胞中のプロテアソームの標的化が、有意な抗腫瘍活性を示すことを示唆する。重要なことに、前臨床証拠は、プロテアソーム阻害が、ＧＢＭ細胞株を照射に対しておよびテモゾロミドに対して感作させることを実証する。さらに、ボルテゾミブ（ＢＴＺ、ＭＭの処置について現在承認されている３種のプロテアソーム阻害剤［ＰＩ］の１つ）とテモゾロミドとの組合せは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで相乗的な神経膠芽腫細胞死をもたらし、ボルテゾミブは、テモゾロミドに対して感受性および耐性の細胞株においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで神経膠腫細胞生存を減少させる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＧＢＭ細胞に対する活性にもかかわらず、ボルテゾミブは、血液脳関門を通過せず、したがって、動物モデルおよび臨床におけるＧＢＭの処置に有効でないことが判明した。
【０００６】
中枢神経系多発性骨髄腫（ＣＮＳ−ＭＭ）は、治療選択肢が少ない髄外疾患の稀な顕現化である。その有病率は、抗骨髄腫治療が全身性疾患の処置により有効になるにつれて増加しており、この患者集団における緊急の満たされていない臨床必要性を強調している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、脳がん（例えば、悪性神経膠腫、神経膠芽腫、またはＣＮＳ多発性骨髄腫）の処置のために血液脳関門を通過することができるプロテアソーム阻害剤に対する満たされていない必要性がある。
【０００８】
本開示は、ＣＮＳがんの処置のための、単独の、または追加の治療剤と組み合わた、マリゾミブを教示する。本明細書で示されるように、マリゾミブは、プロテアソームの３つのドメイン（すなわち、キモトリプシン様（ＣＴ−Ｌ）；トリプシン様（Ｔ−Ｌ）；およびカスパーゼ様（Ｃ−Ｌ）ドメイン）のすべてを阻害することができる。理論により拘束されることを望むものではないが、本開示は、マリゾミブによる繰り返し投薬が、プロテアソームのＣ−ＬおよびＴ−Ｌドメインの代償性過活性化も克服し得ることを教示する。
【０００９】
一態様では、本開示は、ＣＮＳがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびベバシズマブを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
一部の実施形態では、ＣＮＳがんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、神経膠腫は、グレードＩＶの悪性神経膠腫である。一部の実施形態では、神経膠腫は、神経膠芽腫である。一部の実施形態では、神経膠腫は、新たに診断される。一部の実施形態では、神経膠腫は、再発性または難治性である。一部の実施形態では、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼをコードする対象の遺伝子のプロモーターは、メチル化されていない。一部の実施形態では、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼをコードする対象の遺伝子のプロモーターは、８％よりも少なくメチル化されている。一部の実施形態では、対象のＥＧＦＲは、正常である。一部の実施形態では、対象のＥＧＦＲは、変化している。一部の実施形態では、対象のＥＧＦＲ変化は、増幅ＥＧＦＲ、変異ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＶＩＩ陽性、またはそれらの組合せである。
【００１１】
別の態様では、本開示は、ＣＮＳがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびテモゾロミドを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
一部の実施形態では、ＣＮＳがんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、神経膠腫は、グレードＩＶの悪性神経膠腫である。一部の実施形態では、神経膠腫は、神経膠芽腫である。一部の実施形態では、神経膠腫は、新たに診断される。一部の実施形態では、神経膠腫は、再発性または難治性である。一部の実施形態では、方法は、対象に放射線治療を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、マリゾミブおよびテモゾロミドの組合せは、相乗的である。
【００１３】
別の態様では、本開示は、ＣＮＳがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブ、テモゾロミドおよび放射線治療を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における中枢神経系血液がんを処置する方法であって、対象に有効量のマリゾミブを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１５】
一部の実施形態では、中枢神経系がんは、新たに診断される。一部の実施形態では、中枢神経系血液がんは、中枢神経系多発性骨髄腫、中枢神経系白血病、中枢神経系骨髄異形成症候群、または中枢神経系リンパ腫である。一部の実施形態では、中枢神経系血液がんは、中枢神経系から生じる。一部の実施形態では、中枢神経系血液がんは、血液で生じ、中枢神経系に転移する。一部の実施形態では、対象は、再発性または難治性の中枢神経系血液がんを患っている。一部の実施形態では、中枢神経系血液がんは、髄膜に影響を与える。一部の実施形態では、方法は、対象に追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、追加の治療剤は、血液脳関門を通過することができる。一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミド、またはそれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。一部の実施形態では、追加の治療剤との組合せ治療は、相乗的である。
【００１６】
別の態様では、本開示は、中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびダラツムマブを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびポマリドミドを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１９】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における中枢神経系がんを処置する方法であって、対象に有効量のマリゾミブを投与するステップを含む方法を教示する。
【００２０】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における中枢神経系血液がんを処置する方法であって、対象に有効量のマリゾミブを投与するステップを含む方法を教示する。
【００２１】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における神経膠腫を処置する方法であって、対象に有効量のマリゾミブを投与するステップを含む方法を教示する。
【００２２】
一態様では、本開示は、神経膠腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブ、テモゾロミド、および放射線治療を投与するステップを含む方法を教示する。
【００２３】
一態様では、本開示は、神経膠腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよび放射線治療を投与するステップを含む方法を教示する。
【００２４】
一態様では、本開示は、神経膠腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびベバシズマブを投与するステップを含む方法を教示する。
【００２５】
一態様では、本開示は、中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよび抗ＣＤ３８抗体を投与するステップを含む方法を教示する。
【００２６】
一態様では、本開示は、中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびダラツムマブを投与するステップを含む方法を教示する。
【００２７】
一態様では、本開示は、中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびポマリドミドを投与するステップを含む方法を教示する。
【００２８】
一態様では、本開示は、中枢神経系がんの処置のための、マリゾミブを含む医薬組成物を教示する。
【００２９】
一態様では、本開示は、中枢神経系がんの処置のための医薬の製造における、マリゾミブの使用を教示する。
【００３０】
一態様では、本開示は、中枢神経系がんの処置のための、マリゾミブの使用を教示する。
【００３１】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における中枢神経系血液がんを処置する方法であって、対象に有効量のダラツムマブを投与するステップを含む方法を教示する。
【００３２】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、対象に有効量のダラツムマブを投与するステップを含む方法を教示する。
【００３３】
別の態様では、本開示は、中枢神経系がんの処置のための、マリゾミブを含む医薬組成物を提供する。本開示の別の態様は、マリゾミブ、さらなる治療剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含んでもよい。追加の治療剤は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）、ポマリドミド、ベバシズマブ、テモゾロミド、またはそれらの任意の組合せであり得る。
【００３４】
本開示の別の態様は、ＣＮＳがんの処置における使用のための、マリゾミブおよび追加の治療剤の使用を提供する。追加の治療剤は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）、ポマリドミド、ベバシズマブ、テモゾロミド、またはそれらの任意の組合せであり得る。
【００３５】
本開示の別の態様は、ＣＮＳがんの処置における使用のための、医薬の製造におけるマリゾミブおよび追加の治療剤の使用を提供する。追加の治療剤は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）、ポマリドミド、ベバシズマブ、テモゾロミド、またはそれらの任意の組合せであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、マリゾミブでの処置前の実施例１、症例１の対象の頭部のＭＲＩ画像を示す。
【００３７】
【図２】図２は、マリゾミブでの処置開始から２カ月後の実施例１、症例１の対象の頭部のＭＲＩ画像を示す。
【００３８】
【図３】図３は、実施例１、症例１の対象に対する、時間の関数としての、ＣＳＦ形質細胞増加症（三角形）および血清ＬＤＬ（四角）のパーセントのプロットを示す。
【００３９】
【図４】図４は、マリゾミブでの処置前の実施例１、症例２の対象の腰椎のＭＲＩ画像を示す。
【００４０】
【図５】図５は、マリゾミブでの処置の開始から２カ月後の実施例１、症例２の対象の腰椎のＭＲＩ画像を示す。
【００４１】
【図６】図６は、時間の関数としての、実施例１、症例２の対象のＣＳＦ形質細胞増加症のパーセントのプロットを示す。
【００４２】
【図７】図７は、時間の関数としての、実施例１、症例３の対象のＣＳＦ形質細胞増加症のパーセントのプロットを示す。
【００４３】
【図８】図８は、時間の関数としての、実施例１、症例６の対象の末梢性パラプロテインのプロットを示す。
【００４４】
【図９】図９は、実施例１で示された症例のそれぞれに対する全身性疾患のＩＭＷＧ応答評価を示す。
【００４５】
【図１０Ａ】図１０Ａは、実施例２に記載されているような併用療法を施した患者の結果を示す。
【００４６】
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、実施例２に記載されているようなアジュバント療法を施した患者の結果を示す。
【００４７】
【図１１】図１１は、実施例３に記載されているＲＡＮＯ神経膠腫ごとの、患者の応答のプロットを示す。
【００４８】
【図１２】図１２は、実施例３に記載されているような対象に対する無増悪期間のプロットを示す。
【００４９】
【図１３】図１３は、実施例３に記載されている患者Ａの神経膠腫における標的病変の完全応答の例の９枚のＭＲＩ画像を示す。
【００５０】
【図１４】図１４は、実施例３に記載されている患者Ａの神経膠腫における、時間の関数としての腫瘍面積のプロットを示す。
【００５１】
【図１５】図１５は、実施例３に記載されているような患者ＢのＭＲＩ画像を示す。
【００５２】
【図１６】図１６は、実施例３に記載されているような、時間および患者Ｂが受けたサイクル数の関数としての、患者Ｂの腫瘍サイズのプロットを示す。
【００５３】
【図１７】図１７は、実施例３に記載されているような患者ＣのＭＲＩ画像を示す。
【００５４】
【図１８】図１８は、実施例３に記載されているような、時間および患者Ｃが受けたサイクル数の関数としての、患者Ｃの腫瘍サイズのプロットを示す。
【００５５】
【図１９】図１９は、実施例３に記載されているような、時間および患者Ｄが受けたサイクル数の関数としての、患者Ｄの腫瘍サイズのプロットを示す。
【００５６】
【図２０】図２０は、実施例３に記載されているような、時間および患者Ｄが受けたサイクル数の関数としての、患者Ｅの腫瘍サイズのプロットを示す。
【００５７】
【図２１Ａ】図２１Ａは、実施例３に記載されているような、神経膠腫に対してマリゾミブで処置したすべての患者における、時間の関数としてのＰＦＳパーセントのプロットを示す。
【００５８】
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、実施例３に記載されているような、神経膠腫に対してマリゾミブで処置したすべての患者における、時間の関数としてのＯＳパーセントのプロットを示す。
【００５９】
【図２２Ａ】図２２Ａは、ＭＲＺおよびＢＥＶでの処置後の時間の関数としての、ＭＧＭＴプロモーターメチル化状態によるＰＦＳパーセントのプロットを示す。
【００６０】
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、ＭＲＺおよびＢＥＶでの処置後の時間の関数としての、ＭＧＭＴプロモーターメチル化状態によるＯＳパーセントのプロットを示す。
【００６１】
【図２３Ａ】図２３Ａは、ＥＧＦＲ状態ごとの患者に対する、時間の関数としての、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。
【００６２】
【図２３Ｂ】図２３Ｂは、ＥＧＦＲ状態ごとの患者に対する、時間の関数としての、全生存期間（ＯＳ）を示す。
【００６３】
【図２４−１】図２４は、実施例３に記載されているようなマリゾミブでの単剤療法を受けている患者に対する無増悪期間を示す。
【図２４−２】図２４は、実施例３に記載されているようなマリゾミブでの単剤療法を受けている患者に対する無増悪期間を示す。
【００６４】
【図２５Ａ】図２５Ａは、メチル化状態ごとの、マリゾミブ単剤療法で処置した患者に対する無増悪生存期間のプロットを示す。
【００６５】
【図２５Ｂ】図２５Ｂは、メチル化状態ごとの、マリゾミブ単剤療法で処置した患者に対する全生存期間のプロットを示す。
【００６６】
【図２６】図２６は、Ｃ１Ｄ１の注入前および注入後の患者の血液中マリゾミブ濃度を示す。
【００６７】
【図２７】図２７は、Ｃ１Ｄ１の注入前および注入後の患者の血清中ベバシズマブ濃度を示す。
【００６８】
【図２８】図２８は、Ｃ１Ｄ８での、時間の関数としての血液中マリゾミブ濃度を示す。
【００６９】
【図２９】図２９は、Ｃ１Ｄ１５での異なるコホートに対する注入前および注入後の血清中ベバシズマブ濃度を示す。
【００７０】
【図３０】図３０は、実施例３および４に記載されている治験第１相の全体的な試験設計を示す。
【００７１】
【図３１】図３１は、画期的新薬パンプロテアソーム阻害剤としてのマリゾミブの活性を示す。
【００７２】
【図３２】図３２は、トリプシン様（Ｔ−Ｌ）およびカスパーゼ様（Ｃ−Ｌ）プロテアソームサブユニットの代償性過活性化を克服するマリゾミブを示す。
【００７３】
【図３３Ａ】図３３Ａは、注入後の患者１０１−０１０１（部分応答）に対するマリゾミブおよびベバシズマブの濃縮全血プロテアソーム阻害を実証するプロットを示す。
【００７４】
【図３３Ｂ】図３３Ｂは、注入前の患者１０１−０１０１（部分応答）に対するマリゾミブおよびベバシズマブの濃縮全血プロテアソーム阻害を実証するプロットを示す。
【００７５】
【図３４Ａ】図３４Ａは、コホート１（０．５５ｍｇ／ｍ２）における、マリゾミブとベバシズマブの組合せに対する、濃縮全血中用量関連プロテアソームサブユニット阻害を実証するプロットを示す。
【００７６】
【図３４Ｂ】図３４Ｂは、コホート２（０．７ｍｇ／ｍ２）における、マリゾミブとベバシズマブの組合せに対する、濃縮全血中用量関連プロテアソームサブユニット阻害を実証するプロットを示す。
【００７７】
【図３４Ｃ】図３４Ｃは、コホート３（０．８ｍｇ／ｍ２）における、マリゾミブとベバシズマブの組合せに対する、濃縮全血中用量関連プロテアソームサブユニット阻害を実証するプロットを示す。
【００７８】
【図３５】図３５は、マウスおよびサルの脳において、マリゾミブがプロテアソーム活性を阻害するのを示す。
【００７９】
【図３６】図３６は、ボルテゾミブが悪性神経膠腫幹様細胞においてＨＩＦ１−αおよびＶＥＧＦレベルを誘発するのを示す。
【００８０】
【図３７】図３７は、頭蓋内のＧＢＭ異種移植片モデルにおいてＭＲＺで処置した患者に対する生存のプロットを示す。
【００８１】
【図３８】図３８は、Ｄ５４−ＭＧ腫瘍異種移植片モデルにおいて、ボルテゾミブとベバシズマブを組み合わせた試験結果を示す。
【００８２】
【図３９】図３９は、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置した患者に対する、ＲＡＮＯによる腫瘍応答率のプロットを示す。
【００８３】
【図４０】図４０は、ＭＲＺとＢＥＶの組合せに対するＲＡＮＯ応答率のチャートを示す。
【００８４】
【図４１】図４１は、再発性神経膠芽腫において、マリゾミブ単剤療法をベバシズマブと比較したチャートを示す。
【００８５】
【図４２】図４２は、患者（１０１−０５１１）に対するＭＲＺ単剤療法の病歴を表すチャートを示す。
【００８６】
【図４３】図４３は、患者（１０１−０５０３）に対するＭＲＺ単剤療法の病歴を表すチャートを示す。
【００８７】
【図４４】図４４は、患者（１０１−０５１３）に対するＭＲＺ単剤療法の病歴を表すチャートを示す。
【００８８】
【図４５】図４５は、実施例５に記載されているような、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置した患者に対するＲＡＮＯによる最良応答を示す。
【００８９】
【図４６】図４６は、実施例５に記載されているような、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置した患者の無増悪期間を示す。
【００９０】
【図４７Ａ】図４７Ａは、実施例５に記載されているような、完全応答を有する患者に対する標的病変を示すＭＲＩの例を示す。
【００９１】
【図４７Ｂ】図４７Ｂは、実施例５に記載されている患者に対する用量減少のプロットを示す。
【００９２】
【図４８Ａ】図４８Ａは、１日目のＭＲＺおよびＢＥＶのサイクル１の後のＭＲＺの血中濃度を示す。
【００９３】
【図４８Ｂ】図４８Ｂは、１日目のＭＲＺおよびＢＥＶのサイクル１の後のＢＥＶの血清中濃度を示す。
【００９４】
【図４８Ｃ】図４８Ｃは、１５日目のＭＲＺおよびＢＥＶのサイクル１の後のＭＲＺの血中濃度を示す。
【００９５】
【図４８Ｄ】図４８Ｄは、１５日目のＭＲＺおよびＢＥＶのサイクル１の後のＢＥＶの血清中濃度を示す。
【００９６】
【図４９】図４９は、ＢＥＶ薬物動態に対してＭＲＺの作用がないことを示す。
【００９７】
【図５０】図５０は、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置した患者に対する腫瘍面積（％）の減少を示す。
【００９８】
【図５１Ａ】図５１Ａは、ＭＲＺおよびＢＥＶでの処置後の患者１０１−０１０３のＭＲＩ画像を示す。
【００９９】
【図５１Ｂ】図５１Ｂは、ＭＲＺおよびＢＥＶでの処置後の患者１０１−０１０３の腫瘍面積のプロットを示す。
【０１００】
【図５２Ａ】図５２Ａは、ＭＲＺおよびＢＥＶでの処置後の患者１０１−０１０５のＭＲＩ画像を示す。
【０１０１】
【図５２Ｂ】図５２Ｂは、ＭＲＺおよびＢＥＶでの処置後の患者１０１−０１０５の腫瘍面積のプロットを示す。
【０１０２】
【図５３Ａ】図５３Ａは、ＭＲＺおよびＢＥＶでの処置後の患者１０１−０１０６のＭＲＩ画像を示す。
【０１０３】
【図５３Ｂ】図５３Ｂは、ＭＲＺおよびＢＥＶでの処置後の患者１０１−０１０６の腫瘍面積のプロットを示す。
【０１０４】
【図５４】図５４は、患者３０１−０２０１に対する腫瘍面積のプロットを示す。
【０１０５】
【図５５】図５５は、患者３０１−０４１２に対する腫瘍面積のプロットを示す。
【０１０６】
【図５６】図５６は、全無増悪生存期間のプロットを示す。
【０１０７】
【図５７】図５７は、ＭＧＭＴプロモーターメチル化状態ごとの全無増悪生存期間のプロットを示す。
【０１０８】
【図５８】図５８は、新しく診断されたＧＢＭおよび再発性ＧＢＭにおいて、正常な脳と比較して、プロテアソーム活性が上昇し得ることを示す。
【０１０９】
【図５９】図５９は、頭蓋内のＧＢＭ異種移植片においてＭＲＺが活性であることを示す。
【０１１０】
【図６０Ａ】図６０Ａは、時間の関数としての腫瘍体積を示す。
【０１１１】
【図６０Ｂ】図６０Ｂは、時間の関数としての生存パーセントを示す。
【０１１２】
【図６１Ａ】図６１Ａは、ＰＩがＴＭＺと相乗作用がある（Ｐ５３野生型および突然変異型細胞株）ことを示す。
【０１１３】
【図６１Ｂ】図６１Ｂは、時間の関数としての相対的な生体発光を示す。
【０１１４】
【図６１Ｃ】図６１Ｃは、ｉｎ  ｖｉｖｏでＴＭＺに感作したＰＩを示す。
【０１１５】
【図６２】図６２は、悪性神経膠腫に対する、治験第１相に対するＲＡＮＯによる応答のプロットを示す。
【０１１６】
【図６３】図６３は、悪性神経膠腫に対する、治験第１相に対する無増悪期間のプロットを示す。
【０１１７】
【図６４】図６４は、悪性神経膠腫に対する、治験第１相の患者における標的病変の完全応答の例の９枚のＭＲＩ画像を示す。
【０１１８】
【図６５】図６５は、悪性神経膠腫に対する、時間の関数としての、治験第１相の患者における腫瘍面積のプロットを示す。
【０１１９】
【図６６】図６６は、患者ＢのＭＲＩ画像を示す。
【０１２０】
【図６７】図６７は、時間および患者Ｂが受けたサイクル数の関数としての、患者Ｂの腫瘍サイズのプロットを示す。
【０１２１】
【図６８】図６８は、患者ＣのＭＲＩ画像を示す。
【０１２２】
【図６９】図６９は、時間および患者Ｃが受けたサイクル数の関数としての、患者Ｃの腫瘍サイズのプロットを示す。
【０１２３】
【図７０】図７０は、時間および患者Ｄが受けたサイクル数の関数としての、患者Ｄの腫瘍サイズのプロットを示す。
【０１２４】
【図７１】図７１は、時間および患者Ｄが受けたサイクル数の関数としての、患者Ｅの腫瘍サイズのプロットを示す。
【０１２５】
【図７２】図７２は、すべての患者における、時間の関数としてのＰＦＳパーセントのプロットを示す。
【０１２６】
【図７３】図７３は、時間の関数としての、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態によるＰＦＳパーセントのプロットを示す。
【０１２７】
【図７４】図７４は、Ｃ１Ｄ１の注入前および注入後の患者の血液中マリゾミブ濃度を示す。
【０１２８】
【図７５】図７５は、Ｃ１Ｄ１の注入前および注入後の患者の血清中ベバシズマブ濃度を示す。
【０１２９】
【図７６】図７６は、Ｃ１Ｄ８における時間の関数としての血液中マリゾミブ濃度を示す。
【０１３０】
【図７７】図７７は、Ｃ１Ｄ１５における異なるコホートに対する注入前および注入後の血清中ベバシズマブ濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３１】
本開示は、ＣＮＳがんの処置のための、単独の、または追加の治療剤と組み合わせた、マリゾミブの使用を教示する。一部の実施形態では、マリゾミブは、神経膠腫（例えば、グレードＩＶの悪性神経膠腫）の処置のために、例えば、テモゾロミドおよび／または放射線治療および／またはベバシズマブと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、マリゾミブは、ＣＮＳ血液がん、例えば、ＣＮＳ多発性骨髄腫の処置のために、例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）、または追加の治療剤、例えば、ポマリドミドと組み合わせて使用され得る。
【０１３２】
上記態様のいずれかの１つまたは複数の実施形態では、中枢神経系がんは、新たに診断される。
【０１３３】
一部の実施形態では、中枢神経系血液がんは、中枢神経系多発性骨髄腫、中枢神経系白血病、中枢神経系骨髄異形成症候群、または中枢神経系リンパ腫である。一部の実施形態では、中枢神経系血液がんは、中枢神経系から生じる。一部の実施形態では、中枢神経系血液がんは、血液で生じ、中枢神経系に転移する。一部の実施形態では、対象は、再発性または難治性の中枢神経系血液がんを患っている。一部の実施形態では、中枢神経系血液がんは、髄膜に影響を与える。
【０１３４】
一部の実施形態では、中枢神経系がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、神経膠腫は、グレードＩＶの悪性神経膠腫である。一部の実施形態では、中枢神経系がんは、神経膠芽種である。
【０１３５】
上記態様のいずれかの一部の実施形態では、中枢神経系がんを処置する方法は、対象に追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、追加の治療剤は、血液脳関門を通過することができる。一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＣＤ３８抗体、ダラツムマブ、ポマリドミド、ベバシズマブ、テモゾロミド、放射線治療、またはそれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、処置は、有効量の、マリゾミブおよびテモゾロミドの組合せを含む。一部の実施形態では、処置は、放射線治療を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、追加の治療剤との組合せ治療は、相乗的である。
定義
【０１３６】
化合物との関連で使用される場合の「有効量」は、本明細書に記載される対象における疾患を処置するまたは予防するために有効な量である。
【０１３７】
用語「担体」は、本開示で使用される場合、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象の身体の１つの臓器または部分から身体の別の臓器または部分に医薬剤を運ぶまたは輸送することに関与する、材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル封入材料を意味する。
【０１３８】
対象に関しての用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置することには、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に寛解することが含まれる。
【０１３９】
本開示で使用される場合の用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、対象に開示化合物もしくは開示化合物の薬学的に許容される塩または組成物を直接投与すること、あるいは対象に化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体、または化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物を投与することのいずれかを指し、これらは、対象の身体内に等しい量の活性化合物を形成し得る。
【０１４０】
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルである。
【０１４１】
「がん」は、患者内の異常なまたは調節されない細胞成長と理解され得る。
【０１４２】
血液がんは、血液のがんと理解され、急性および慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫ならびに骨髄異形成症候群を含み得る。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「中枢神経系」は、身体の活動を制御する神経組織の複合体を意味すると理解される。中枢神経系は、脳および脊髄を含むと理解される。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「ＭＲＺ」とも略される、「マリゾミブ」は、プロテアソーム阻害剤と理解される。マリゾミブは、構造：
【化１】
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を有する、高度に難治性のＭＭ−患者における有望な抗骨髄腫活性を実証している不可逆的プロテアソーム阻害剤である。マリゾミブの定義は、マリゾミブだけでなく、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体を含むと理解される。具体的な実施形態では、用語マリゾミブは、化合物１またはその薬学的に許容される塩を指す。理論により拘束されることを望むものではないが、マリゾミブは、他のプロテアソーム阻害剤と比較して独特の特色を有するプロテアソーム阻害剤である。例えば、マリゾミブは、プロテアソームの３つの触媒活性のすべてを阻害し、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができる。理論により拘束されることを望むものではないが、いくつかの試験は、マリゾミブがＣＮＳに局在し、脳におけるプロテアソーム活性を大幅に阻害することを実証している。放射性標識マリゾミブは、ラットにおける血液レベルと比較して３０％ＣＮＳ生体内分布を示した。マリゾミブは、悪性神経膠腫の齧歯動物モデルで顕著な抗腫瘍効果を誘発し得る。さらに、マリゾミブを使用してのプロテアソーム活性の薬理学的阻害は、霊長類脳で観察された。理論により拘束されることを望むものではないが、マリゾミブは、毎週投薬を使用して悪性神経膠腫における有望な抗腫瘍活性も示し、かつよく耐容された。理論により拘束されることを望むものではないが、ＭＭにおけるマリゾミブの臨床的活性ならびにＣＮＳで透過し、および保持されるその能力は、それがＣＮＳ−ＭＭのための潜在的治療剤として使用され得ることを示唆する。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「ダラツムマブ」は、抗ＣＤ３８抗体である。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「ＴＭＺ」は、テモゾロミドを意味する。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「ＲＴ」は、放射線治療を意味する。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「ＢＥＶ」は、ベバシズマブを意味する。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「ＲＰ２Ｄ」は、推奨第２相用量を意味する。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「原発性ＣＮＳがん」は、中枢神経系で始まり、中枢神経系に実質的に限局されるＣＮＳがんを指す。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「続発性ＣＮＳがん」は、中枢神経系の外で（例えば、血液または骨髄で）生じ、中枢神経系に進行する（例えば、転移する）ＣＮＳがん（例えば、ＣＮＳ−ＭＭ）を指す。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「ＭＧＭＴ」は、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（Ｏ６メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；ＡＧＴ、およびＡＧＡＴとしても公知）と理解される。一部の実施形態では、ＭＧＭＴをコードする遺伝子のプロモーターは、メチル化され得る。理論により拘束されることを望むものではないが、ＭＧＭＴをコードする遺伝子のプロモーターのメチル化は、一般に、悪性神経膠腫（例えば、グレードＩＶの悪性神経膠種）を有する患者にとってより良好な予後の予測因子である。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「ＯＳ」は、全生存期間を意味すると理解される。ＯＳは、被験薬の第１の用量の日付から任意の原因による死の日付までの月数と理解される。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「ＰＦＳ」は、無増悪生存期間を意味すると理解される。ＰＦＳは、被験薬の第１の用量から疾患進行または死の第１の証拠までの月数と理解される。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「ＣＲ」は、完全応答を意味すると理解される。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「ＰＲ」は、部分応答を意味すると理解される。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「ＳＤ」は、安定疾患を意味すると理解される。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ」は、進行疾患を意味すると理解される。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲ」は、上皮増殖因子受容体を意味すると理解される。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「ＩＶ」は、静脈内を意味する。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「ＩＭＷＧ−ＵＲＣ」は、国際骨髄腫作業部会統一効果判定規準を意味すると理解される。
【０１６２】
一部の実施形態では、応答定義は、がんの種類（例えば、骨髄腫または神経膠腫）に応じて異なる。骨髄腫の場合、完全応答は、検出可能な血清または尿Ｍ−タンパク質（骨髄腫タンパク質）がない；任意の軟組織形質細胞腫および骨髄における＜５％形質細胞の消失と理解される。非常に良好な部分応答（ＶＧＰＲ）は、ベースライン測定値からの腫瘍測定値の≧９０％の減少と理解される。部分応答（ＰＲ）は、ベースライン測定値からの腫瘍測定値の≧５０％の減少と理解される。安定疾患（ＳＤ）は、ＣＲ、ＶＧＰＲ、またはＰＤのための規準を満たさない患者に適用されると理解される。進行疾患（ＰＤ）は、最低応答値からの≧２５％の腫瘍の増加と理解される。神経膠腫の場合、完全応答（ＣＲ）は、以下のすべてを必要とする：少なくとも４週間持続した増強測定可能および測定不能疾患のすべての完全消失；新たな病変がない；安定なまたは改善非増強（Ｔ２／ＦＬＡＩＲ）病変；患者はコルチコステロイドとの関係が切れていなければならない（または生理学的置き換え用量のみに基づかなければならない）；ならびに臨床的に安定であるまたは改善されている。部分応答（ＰＲ）は、少なくとも４週間持続した測定可能な増強病変のすべての垂直直径の積の和におけるベースラインと比較して≧５０％の減少；測定不能疾患の進行がない；新たな病変がない；ベースライン走査と比較してコルチコステロイドの同じまたはより低い用量での安定なまたは改善非増強（Ｔ２／ＦＬＡＩＲ）病変；走査評価の時点でのコルチコステロイド用量は、ベースライン走査の時点での用量以下であるべきである；および臨床的に安定であるまたは改善されている、と理解される。安定疾患（ＳＤ）は、以下のすべてを必要とする：完全応答、部分応答、または進行について資格がない；ベースライン走査と比較してコルチコステロイドの同じまたはより低い用量での安定な非増強（Ｔ２／ＦＬＡＩＲ）病変。進行疾患（ＰＤ）は、以下のいずれかによって定義される：安定なもしくは増加する用量のコルチコステロイドでの、ベースライン（減少がない場合）もしくは最良応答のいずれかで得られた最小腫瘍測定値と比較して増強病変の垂直直径の積の和における≧２５％の増加；併存事象（例えば、放射線治療、脱髄、虚血傷害、感染、発作、術後変化、または他の処置効果）に起因しない治療の開始後の、ベースライン走査もしくは最良応答と比較して安定なもしくは増加する用量のコルチコステロイドでのＴ２／ＦＬＡＩＲ非増強病変の大幅な増加；任意の新たな病変；腫瘍から離れた他の原因（例えば、発作、薬物治療有害効果、治療の合併症、脳血管事象、感染）に帰すことができない明らかな臨床的悪化もしくはコルチコステロイド用量の変化；死もしくは悪化する状態の結果としての評価のための復帰への失敗；または測定不能疾患の明らかな進行。
ＣＮＳがん適応
【０１６３】
本開示は、ＣＮＳがんの処置のための、マリゾミブの使用を提供する。一部の実施形態では、ＣＮＳがんは、ＣＮＳ血液がんである。一部の実施形態では、ＣＮＳがんは、神経膠腫、例えば、グレードＩＶ悪性神経膠腫である。
ＣＮＳ血液がん
【０１６４】
本開示は、中枢神経系関与（例えば、ＣＮＳ−ＭＭまたは原発性ＣＮＳリンパ腫ＰＣＮＳＬ）の血液がん（例えば、ＭＭ）の処置のための、マリゾミブの使用を提供する。一部の実施形態では、本開示は、再発性、難治性ＣＮＳ−ＭＭおよび髄膜脳関与を有する患者の処置を提供する。当業者は、がん、例えば、多発性骨髄腫が、中枢神経系と必ずしも相互作用するわけでない血液がんと見なされることを認識する。しかしながら、理論により拘束されることを望むものではないが、一部の実施形態では、中枢神経系は、疾患のある形質細胞のための「聖域部位」として役立ち（例えば、全身処置後に）、ＣＮＳ血液がん（例えば、ＣＮＳ−ＭＭ）に至り得る。したがって、本開示は、ＣＮＳ血液がんの処置のためのマリゾミブを教示する。一部の実施形態では、これは、血液脳関門を横切るマリゾミブの能力の結果である。
【０１６５】
理論により拘束されることを望むものではないが、多発性骨髄腫（ＭＭ）患者に対する治療の転帰は、免疫調節性薬物（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、およびより最近になって、モノクローナル抗体の導入によって有意に改善した。しかしながら、一部の実施形態では、ＣＮＳ関与を含む髄外再発は、継続して不十分な予後を与えている。
【０１６６】
理論により拘束されることを望むものではないが、最近の骨髄腫治療は、骨髄腫疾患進行の生物学を変え得、中枢神経系は、形質細胞にとって聖域部位であり、ＣＮＳ血液がんに至り得る。理論により拘束されることを望むものではないが、非ＣＮＳ−ＭＭ患者に対する治療の転帰は、改善した。対照的に、ＣＮＳ関与は、不十分な予後を依然として与えている。一部の実施形態では、ＣＮＳ骨髄腫は、多くの患者で終末である（生存期間中央値は、約４カ月である）。一部の場合では、生存期間中央値は、２カ月程度に短くあり得る。理論により拘束されることを望むものではないが、従来治療は、それらが血液脳関門を横切ることができないので、ＣＮＳ骨髄腫を処置するのを失敗し得る。
【０１６７】
理論により拘束されることを望むものではないが、ＣＮＳ−ＭＭは、ＭＭ患者における髄外疾患の稀な顕現化（例えば、ＭＭ症例の約１〜３％）であり、これは、全身性疾患の処置がより有効になるにつれて、有病率で増加している。ＣＮＳ−ＭＭは、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の新生形質細胞および軟膜関与の存在によって特徴付けることができる。理論により拘束されることを望むものではないが、神経症状は、通常はＭＲＩ所見と相関せず、これは正常であり得、形質細胞増加の程度とも相関しない。ＣＮＳ−ＭＭは、大部分の患者において終末事象であり得、生存期間中央値は、４カ月よりも少ない（例えば、生存期間中央値は、約２〜４カ月であり得る）。理論により拘束されることを望むものではないが、これは、血液脳関門を横切る、有効な髄腔内治療（ＩＴ）の欠如および放射線治療（ＲＴ）の限定された活性、ならびに全身性治療の限定された利用可能性に関係し得る。
【０１６８】
一部の実施形態では、本開示は、同種異系造血幹細胞移植後のＭＭのＣＮＳ再発を患っている患者の処置を提供する。一部の実施形態では、再発は、例えば、髄外疾患の設定において、治療の複数系統での進行後に起こり得る。一部の実施形態では、疾患は、ＣＮＳに実質的に限局され得る。言い換えれば、本開示は、原発性と続発性との両方のＣＮＳがん（例えば、ＣＮＳ−ＭＭ）を処置するために使用され得る。
【０１６９】
一部の実施形態では、本開示は、残存する治療選択肢が少ない（例えば、実質的にない）患者の処置を提供する。例えば、患者は、化学治療（例えば、ＩＴ化学治療）、および／または放射線（例えば、全脳全脊髄照射）によって処置されたことがあり得る。一部の実施形態では、従来処置は、最小限または過渡的改善、続いて、悪化および／または持続性症状をもたらした。
【０１７０】
以下の実施例１で示されるとおり、マリゾミブは、ＣＮＳ−ＭＭの処置のために７人の患者に投与された。理論により拘束されることを望むものではないが、ＣＮＳ有害事象はこの患者集団で特定されなかった。理論により拘束されることを望むものではないが、７人のうちの５人の患者は、少なくとも部分的な応答を達成し、２人の患者は、完全応答を達成した。理論により拘束されることを望むものではないが、７人のうちの４人の患者は、４カ月よりも多い生存期間を達成し、これは、ＣＮＳ−ＭＭについての生存期間中央値を超える。理論により拘束されることを望むものではないが、１人の患者は、１３カ月間処置され、疾患の完全解決を達成した。
【０１７１】
以下の実施例１に示されるとおり、マリゾミブによるＣＮＳ−ＭＭ（例えば、難治性ＣＮＳ−ＭＭ）患者の処置は、臨床的改善、例えば、ＣＳＦ形質細胞増加の減少（症例１）または疾患の根絶（症例２）をもたらした。一部の実施形態では、ＣＮＳ−ＭＭ患者の処置は、軟膜疾患における放射線学的改善、および／または生活の質における改善をもたらし得る。
【０１７２】
実施例１に示されるとおり、ＣＮＳ進行とともの多発性骨髄腫を有する患者である、症例１は、ＣＮＳ−ＭＭのための数年の処置にもかかわらず、脳において複数の病変を提示した（図１）。しかしながら、２カ月間のマリゾミブによる処置後、病変は、大きく非存在であり（図２）、患者の疾患は、４カ月間単独でのＭＲＺまたはさらに２カ月間ダラツムマブと組み合わせたＭＲＺのいずれかで検査に保持された。実施例１（例えば、症例１）は、マリゾミブは、以前に治療を受けた再発性または難治性患者を含めて、脳関与とともの多発性骨髄腫に有効な治療である。図３は、実施例１、症例１における対象について時間の関数としてのＣＳＦ形質細胞増加および血清ＬＤＬパーセントのプロットを示す。
【０１７３】
さらに、症例２で示されるとおりに、マリゾミブは、脊髄関与とともの多発性骨髄腫を有する患者のための有効な治療である。例えば、図４は、マリゾミブによる処置前に、ＣＮＳ−ＭＭを確認して、脊椎の周りの異常上皮軟組織を示す患者のＭＲＩを示す。マリゾミブによる処置２カ月後、脊椎の周りの組織は、図５に示されるとおりに正常に戻っていた。この患者の疾患は、７カ月のＭＲＺ療法後、ＣＮＳにおいて継続して検出不能である。図６は、時間の関数としてこの患者のＣＳＦ形質細胞増加のプロットを示す。
神経膠腫
【０１７４】
実施例２は、神経膠芽腫および膠肉腫を含めて新たに診断された神経膠腫グレードＩＶ悪性神経膠腫（Ｇ４  ＭＧ）を有する患者であって、それらのグレードＩＶ悪性神経膠腫のためのいかなる局所または全身性治療を以前に受けていない患者における、第１ｂ相非盲検３＋３用量段階的拡大、続いて用量拡大試験を教示する。試験は、２つの試験アーム、すなわち、マリゾミブがテモゾロミドおよび放射線治療（ＴＭＺ＋ＲＴ）と組み合わされる併用処置およびマリゾミブが、テモゾロミドと組み合わされるアジュバント処置を用いる標準治療に対するマリゾミブの追加の効果を調査する。試験は、２つの段階で行った。ステージ１（用量段階的拡大）では、マリゾミブ用量コホート当たり３〜６人の評価可能な患者を各試験アームに登録した。ステージ２（用量拡大）では、最小限１２人からおよそ１８人までのさらなる評価可能な患者をコホートに登録し、ここでは、併用処置の後にアジュバント処置が続き、用量段階的拡大（ステージ１）で決定して各処置レジメンについての最大耐容用量（ＭＴＤ）を確認し、および推奨第２相用量の前活性を評価した。合計でおよそ４８人の患者をステージ１およびステージ２に合わせて登録した。患者は、アーム当たり１より多いマリゾミブ用量コホートに登録しなかった。
【０１７５】
実施例３は、ＣＮＳがんを処置するための、マリゾミブおよびベバシズマブの安全性、薬物動態学、および効力を評価する第１相非盲検用量段階的拡大臨床治験を示す。患者は、ベバシズマブナイーブであり、前の抗血管新生剤またはプロテアソーム阻害剤治療をまったく有していなかった。実施例３に示されるとおり、マリゾミブおよびベバシズマブの組合せは、再発神経膠腫患者における良好な耐容性、および効力の有望な徴候を実証した。被験薬に関連した最も一般的な有害事象には、疲労、吐き気、頭痛、嘔吐、高血圧、および幻覚が含まれた。グレード３またはそれよりも高い最も一般的なマリゾミブ関連有害事象は、幻覚および頭痛であった。試験処置関連の重度の有害事象は、比較的少なかった。大部分の再発神経膠芽腫患者（すなわち、２５人／３１人）は、マリゾミブおよびベバシズマブの組合せ治療から臨床的利益を引き出した（図５）。５人の患者について、腫瘍面積は、２ＭＲＩ走査よりも多いかまたはそれに等しいＭＲＩにより０ｍｍ２に減少した。登録した３６人のうちの３人の患者は、試験でそのままである。ＲＡＮＯ応答は、効力評価可能患者で４２％およびＩＴＴ患者で３９％であった。理論により拘束されることを望むものではないが、マリゾミブおよびベバシズマブ薬物動態学パラメーターは、以前の治験と一致していることがわかった。実施例３に示されるとおり、マリゾミブおよびベバシズマブの組合せは、患者においてよく耐容され、０．８ｍｇ／ｍ２での用量限定的毒性はまったくなかった。繰り返し投与後、マリゾミブは、プロテアソームサブユニットの代償性過活性化を克服することができ、汎サブユニット阻害をもたらした。
マリゾミブ単一治療および組み合わせ治療
【０１７６】
一部の実施形態では、本開示は、マリゾミブおよび追加の治療剤の組合せを使用しての、ＣＮＳ血液がんの処置を提供する。
【０１７７】
本明細書に記載される組み合わせ治療のいずれも、本明細書に記載されるＣＮＳがん適応のいずれかの処置で使用され得る。例えば、一部の実施形態では、ＣＮＳ血液がん、例えば、ＣＮＳ多発性骨髄腫は、マリゾミブおよび抗ＣＤ３８抗体、例えば、ダラツムマブの組合せで処置され得る。同様に、ＣＮＳ多発性骨髄腫は、マリゾミブおよび／またはテモゾロミドおよび／またはベバシズマブの組合せを使用して処置され得る。同じように、神経膠腫は、マリゾミブ、および抗ＣＤ３８抗体、例えば、ダラツムマブの組合せを使用して処置され得る。同様に、神経膠腫は、マリゾミブおよび／またはテモゾロミドおよび／またはベバシズマブの組合せで処置され得る。
マリゾミブ単独治療
【０１７８】
一部の実施形態では、マリゾミブは、本明細書に記載されるＣＮＳがんのいずれかのための単独治療のための単一治療剤として使用され得る。一部の実施形態では、マリゾミブ単独治療は、本明細書に記載されるＣＮＳがん（例えば、ＣＮＳ血液がん、神経膠腫、または神経膠芽腫）のいずれかを処置するために使用され得る。一部の実施形態では、マリゾミブ単独治療は、ＣＮＳ血液がんを処置するために使用される。一部の実施形態では、マリゾミブ単独治療は、神経膠腫（例えば、グレードＩＶ悪性神経膠腫）を処置するために使用される。一部の実施形態では、マリゾミブ単独治療は、神経膠芽腫を処置するために使用される。
【０１７９】
一部の実施形態では、マリゾミブは、約０．１〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量で単一治療剤として投与され得る。例えば、マリゾミブは、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．０５、約１．１、約１．１５、または約１．２ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。一部の実施形態では、マリゾミブは、毎日、週２回、毎週、または２週ごとに投与され得る。一部の実施形態では、マリゾミブは、ＩＶ注射により投与される（例えば、約１分〜約１時間の過程、例えば、約１０分にわたって）。一部の実施形態では、マリゾミブによる処置は、約１週〜約８週の間投与され得る。例えば、マリゾミブは、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間投与され得る。
【０１８０】
一部の実施形態では、マリゾミブは、ＩＶ注入（例えば、約１０分の注入時間）で週毎に約０．７ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。一部の実施形態では、マリゾミブは、ＩＶ注入（例えば、約１０分の注入時間）で週毎に約０．８ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。一部の実施形態では、マリゾミブは、ＩＶ注入（例えば、約１０分の注入時間）で週毎に約０．７ｍｇ／ｍ２の用量で約４週間投与され得る。一部の実施形態では、マリゾミブは、ＩＶ注入（例えば、約１０分の注入時間）で週毎に約０．８ｍｇ／ｍ２の用量で約４週間投与され得る。
【０１８１】
例えば、一部の実施形態では、患者に、マリゾミブが約０．５５ｍｇ／ｍ２の用量で最初の２サイクルの間投与され、続いてマリゾミブが約０．７ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。マリゾミブは、毎週投与され得る。
マリゾミブおよびデキサメタゾン
【０１８２】
一部の実施形態では、マリゾミブは、デキサメタゾンと組み合わせて投与され得る。例えば、マリゾミブの投薬スケジュールは、マリゾミブ単独治療の投与スケジュールと同じかまたは異なり得る。一部の実施形態では、マリゾミブ単独治療は、本明細書に記載されるＣＮＳがん（例えば、ＣＮＳ血液がん、神経膠腫、または神経膠芽腫）のいずれかを処置するために使用され得る。一部の実施形態では、マリゾミブ単独治療は、ＣＮＳ血液がんを処置するために使用される。
【０１８３】
例えば、一部の実施形態では、患者に、マリゾミブが約０．５５ｍｇ／ｍ２の用量で最初の２サイクルの間投与され、続いてマリゾミブが約０．７ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。マリゾミブは、毎週投与され得る。一部の実施形態では、投薬レジメンは、デキサメタゾンを約１〜５０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇ）の用量で投与することをさらに含み得る。一部の実施形態では、デキサメタゾンは、末梢性がんの処置（例えば、ＣＮＳにおける炎症および／または圧力を減少させるための）のためよりもＣＮＳがんの処置のためにより高く投与され得る。例えば、デキサメタゾンは、毎日、毎週、週２回、または２週ごとに投与され得る。例えば、デキサメタゾンは、１日目、２日目、８日目、９日目、１５日目および１６日目に投与され得る。
マリゾミブおよびポマリドミド
【０１８４】
一部の実施形態では、マリゾミブは、ポマリドミドと共投与され得る。マリゾミブは、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと共投与され得るか、またはマリゾミブは、デキサメタゾンなしでポマリドミドと共投与され得る。例えば、マリゾミブの投薬スケジュールは、マリゾミブ単独治療の投与スケジュールと同じかまたは異なり得る。同様に、デキサメタゾンと投与される場合、デキサメタゾンの投薬スケジュールは、マリゾミブ＋デキサメタゾンの組合せ治療の投与スケジュールと同じかまたは異なり得る。
【０１８５】
例えば、ポマリドミドは、毎日、毎週、週２回、または２週ごとに投与され得る。
【０１８６】
例えば、一部の実施形態では、ポマリドミドは、約１〜５ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、または約５ｍｇ）の用量で投与され得る。例えば、ポマリドミドは、投薬レジメンの１日目および２１日目に投与され得る。例えば、一部の実施形態では、マリゾミブは、約０．８ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得、ポマリドミドは、約４ｍｇの用量で投与され得、およびデキサメタゾンは、約２０ｍｇの用量で投与され得る。
マリゾミブおよびレナリドミド
【０１８７】
一部の実施形態では、マリゾミブは、レナリドミドと共投与され得る。マリゾミブは、レナリドミドおよびデキサメタゾンと共投与され得るか、またはマリゾミブは、デキサメタゾンなしでレナリドミドと共投与され得る。例えば、マリゾミブの投薬スケジュールは、マリゾミブ単独治療の投与スケジュールと同じかまたは異なり得る。同様に、デキサメタゾンと投与される場合、デキサメタゾンの投薬スケジュールは、マリゾミブ＋デキサメタゾン組み合わせ治療の投与スケジュールと同じかまたは異なり得る。
【０１８８】
例えば、レナリドミドは、毎日、毎週、週２回、または２週ごとに投与され得る。
【０１８９】
例えば、一部の実施形態では、約１〜５０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約５０ｍｇ）の用量で投与され得る。例えば、レナリドミドは、投薬レジメンの１日目および２１日目に投与され得る。例えば、一部の実施形態では、マリゾミブは、約０．８ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得、レナリドミドは、約４ｍｇの用量で投与され得、およびデキサメタゾンは、約２０ｍｇの用量で投与され得る。
マリゾミブおよび抗ＣＤ３８抗体
【０１９０】
一部の実施形態では、マリゾミブは、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）と共投与され得る。マリゾミブは、抗ＣＤ３８抗体およびデキサメタゾンと共投与され得るか、またはデキサメタゾンなしで抗ＣＤ３８抗体と共投与され得る。マリゾミブは、抗ＣＤ３８抗体およびポマリドミドと共投与され得るか、またはマリゾミブは、ポマリドミドなしで抗ＣＤ３８抗体と共投与され得る。例えば、マリゾミブの投薬スケジュールは、マリゾミブ単独治療の投与スケジュールと同じかまたは異なり得る。同様に、デキサメタゾンと投与される場合、デキサメタゾンの投薬スケジュールは、マリゾミブ＋デキサメタゾン組み合わせ治療の投与スケジュールと同じかまたは異なり得る。
【０１９１】
例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、毎日、毎週、週２回、または２週ごとに投与され得る。
【０１９２】
例えば、一部の実施形態では、ダラツムマブは、約１６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。例えば、ダラツムマブは、投薬レジメンの週ごとに１回投与され得る。
【０１９３】
理論により拘束されることを望むものではないが、実施例１で示されるとおりに、ダラツムマブの添加後の悪性形質細胞からのＣＤ３８の消失は、ダラツムマブも血液脳関門を横切り得ることを示唆する。したがって、本開示は、ＣＮＳ血液がん（例えば、ＣＮＳ−ＭＭ）の処置のためにマリゾミブおよび抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の両方を使用する組み合わせ治療を提供する。
マリゾミブおよびテモゾロミド
【０１９４】
実施例２に示されるとおり、マリゾミブおよびテモゾロミドの組合せは、神経膠腫（例えば、グレードＩＶ悪性神経膠腫）を処置するのに有効であり得る。さらに、実施例２に示されるとおり、マリゾミブ、放射線治療およびテモゾロミドの組合せは、神経膠腫（例えば、グレードＩＶ悪性神経膠腫）を処置するのに有効であり得る。代替として、一部の実施形態では、実施例２は、マリゾミブおよび放射線治療の組合せが、神経膠腫（例えば、グレードＩＶ悪性神経膠腫）を処置するのに有効であり得る。
【０１９５】
したがって、実施例２に示されるとおり、理論により拘束されることを望むことなしに、プロテアソーム阻害（ＰＩ）は、神経膠腫細胞をＴＭＺおよびＲＴに感作させ、したがって、新たに診断されたグレードＩＶ悪性神経膠腫（ｎｄＧ４ＭＧ）のための新規な治療戦略を与え得る。マリゾミブは、抗神経膠腫活性を前臨床的に実証し、併用テモゾロミド（ＴＭＺ）＋放射線治療（ＲＴ）およびアジュバントＴＭＺと組み合わせてｎｄＧ４ＭＧ患者で評価された、不可逆性の、脳透過性、汎プロテアソーム阻害剤である。第Ｉ相試験は、別個の併用およびアジュバント処置アームでの３＋３ＭＲＺ用量段階的拡大（０．５５、０．７、０．８および１．０ｍｇ／ｍ２）、続いて、併用ＭＲＺ＋ＴＭＺ＋ＲＴにおける推奨第２相用量での用量拡大、続いて、アジュバントＭＲＺ＋ＴＭＺ処置であった。マリゾミブは、４２日の併用処置のＲＴ（合計線量６０Ｇｙ）およびＴＭＺ（７５ｍｇ／ｍ２、ＰＯＱＤ）とともに１日目、８日目、１５日目、２９日目、および３６日目にＩＶ投与され（１０分注入）；ＭＲＺは、ＴＭＺ（１５０ｍｇ／ｍ２、ＰＯ  ＱＤＸ５、サイクル２で＋耐容される場合２００ｍｇ／ｍ２に増加）によるアジュバント処置において各２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与される。腫瘍応答は、ＲＡＮＯ基準により、併用処置の始めおよび最後に、ならびにアジュバント処置の間の１サイクルおきに測定し；ＭＲＺおよびＴＭＺ  ＰＫは、併用処置１〜２日目および８〜９日目に評価した。３人の患者は、用量限定的毒性（ＤＬＴ）なしに第１の３つの併用処置コホート（ＭＲＺ０．５５、０．７、および０．８ｍｇ／ｍ２）のそれぞれを完了した。３人の患者を、第１（０．５５ｍｇ／ｍ２）、１人の患者でＤＬＴ（疲労）による６人を第２（０．７ｍｇ／ｍ２）、および３人を第３（０．８ｍｇ／ｍ２）のアジュバント処置コホートに登録した。中間分析に含まれた２０人の患者（６０％男性）の平均年齢は、５５歳であった。最も一般的な処置関連ＡＥ（≧４患者）は、疲労、吐き気、嘔吐、食欲減退、眩暈（ＴＭＺおよび／またはＭＲＺ関連）、および幻覚（ＭＲＺ関連）；３つのグレード３のＳＡＥ（疲労、幻覚、および嘔吐、すべてＭＲＺ関連）、および２つのグレード２のＳＡＥ（吐き気、錯乱状態、ＭＲＺ関連）であった。１つのアジュバントコホートの２人の患者（０．７ｍｇ／ｍ２）は、ＤＬＴ（疲労）を有し；他のＤＬＴは起こらなかった。中間分析に含まれた２０人の患者のうちの１７人は、試験でそのままであり、９人の併用患者のうち、７人は、最長がアジュバントサイクル７であるアジュバント処置に入っており；１１人のアジュバント患者のうち、処置での最長は、７サイクル目および９サイクル目であった。さらに、投与は、併用およびアジュバント処置の両方に関して第４の用量コホート（１．０ｍｇ／ｍ２）について開始した。理論により拘束されることを望むものではないが、データにより、ｎｄＧ４ＭＧにおけるＭＲＺと標準治療との組合せが、よく耐容され、かつこの満たされない必要性において治療的利益を与え得ることが実証される。
【０１９６】
例えば、マリゾミブの投薬スケジュールは、マリゾミブ単独治療の投与スケジュールと同じかまたは異なり得る。一部の実施形態では、マリゾミブは、約０．１〜１．２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与され得る。例えば、マリゾミブは、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．０５、約１．１、約１．１５、または約１．２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与され得る。
【０１９７】
一部の実施形態では、テモゾロミドは、約０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。例えば、テモゾロミドは、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、または約１ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
【０１９８】
一部の実施形態では、テモゾロミドは、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２で投与され得る。例えば、テモゾロミドは、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、または約１００ｍｇ／ｍ２で投与され得る。例えば、テモゾロミドは、約７５ｍｇ／ｍ２で（例えば、約４０または約４２日間、ＰＯ）投与され得る。
【０１９９】
一部の実施形態では、テモゾロミドは、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、または約２００ｍｇ／ｍ２）の範囲で投与され得る。一部の実施形態では、この投与量は、２８日処置サイクル内で５日間投与され得る（例えば、ＰＯ）。
【０２００】
一部の実施形態では、約４０〜１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約１００ｍｇ／ｍ２）の範囲で毎日投与され得る。一部の実施形態では、この用量は毎日（例えば、約２１日〜３６５日の間の期間）投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、交互のサイクル（例えば、１週投与し、１週休薬する）で投与され得る。
【０２０１】
一部の実施形態では、テモゾロミドは、毎日、毎週、週２回、または２週ごとに投与され得る。一部の実施形態では、テモゾロミドは、２週ごとに投与される。
【０２０２】
一部の実施形態では、マリゾミブおよびテモゾロミドの組合せによる処置は、約１週から約８週続き得る。例えば、マリゾミブおよびテモゾロミドによる処置は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週続き得る。
【０２０３】
本開示の一部の実施形態では、マリゾミブとテモゾロミドとの組合せは、相乗的であり得る。本開示の一部の実施形態では、マリゾミブと放射線治療との組合せは、相乗的であり得る。本開示の一部の実施形態では、マリゾミブとテモゾロミドおよび放射線治療との組合せは、相乗的であり得る。
【０２０４】
したがって、実施例２に示されるとおり、併用処置について、本開示は、マリゾミブ、テモゾロミドおよび放射線治療の実質的に同時の投与を提供する。理論により拘束されることを望むものではないが、一部の実施形態では、すべての３種の治療は、一緒に行うことができる。一部の実施形態では、放射線治療は、マリゾミブおよび／またはテモゾロミドの投与によって見られる効果を増し得る。
【０２０５】
アジュバント処置について、実施例２に示されるとおりに、本開示は、マリゾミブおよびテモゾロミドの実質的に同時の投与を提供する。一部の実施形態では、マリゾミブは、テモゾロミドの効果を増し得る。一部の実施形態では、テモゾロミドは、マリゾミブの効果を増し得る。
【０２０６】
一部の実施形態では、本開示はまた、マリゾミブおよび放射線治療の実質的に同時の投与を提供する。
【０２０７】
一部の実施形態では、放射線治療は、週に５日投与され得る。一部の実施形態では、放射線治療は、６週間投与される。一部の実施形態では、合計線量は、約６０Ｇｙである（例えば、６０Ｇｙは、６週にわたっての３０回処置した後の合計線量である）。
マリゾミブおよびベバシズマブ
【０２０８】
一部の実施形態では、マリゾミブおよびベバシズマブは、ＣＮＳがんを処置するために組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、神経膠芽腫である。がんは、例えば、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、またはグレードＩＶの悪性神経膠芽腫であり得る。一部の実施形態では、患者は、第１または第２の再発にある。
【０２０９】
例えば、マリゾミブの投薬スケジュールは、マリゾミブ単独治療の投与スケジュールと同じかまたは異なり得る。一部の実施形態では、マリゾミブは、約０．１〜１．２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与され得る。例えば、マリゾミブは、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．０５、約１．１、約１．１５、または約１．２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与され得る。
【０２１０】
一部の実施形態では、マリゾミブは、毎日、毎週、週２回、または２週ごとに投与され得る。一部の実施形態では、マリゾミブは、毎週投与される。
【０２１１】
一部の実施形態では、ベバシズマブは、約０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。例えば、ベバシズマブは、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、または約１ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
【０２１２】
一部の実施形態では、ベバシズマブは、毎日、毎週、週２回、または２週ごとに投与され得る。一部の実施形態では、ベバシズマブは、２週ごとに投与される。
【０２１３】
一部の実施形態では、マリゾミブおよびベバシズマブの組合せによる処置は、約１週〜約８週続き得る。例えば、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週続き得る。
【０２１４】
一部の実施形態では、マリゾミブは、ベバシズマブを約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週ごとに同時に投与する一方で、週ごとに約０．５５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。一部の実施形態では、処置は、約４週続く。一部の実施形態では、マリゾミブは、ベバシズマブを約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週ごとに同時に投与する一方で、約０．７ｍｇ／ｍ２の用量で週ごとに投与され得る。一部の実施形態では、処置は、約４週続く。一部の実施形態では、マリゾミブは、ベバシズマブを約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週ごとに同時に投与する一方で、約０．８ｍｇ／ｍ２の用量で週ごとに投与され得る。一部の実施形態では、処置は、約４週続く。
【０２１５】
一部の実施形態では、マリゾミブは、放射線治療およびテモゾロミドと組み合わせて６週にわたって５回の合計線量に対して毎週１回投与され得る。例えば、新たに診断されたＧＢＭにおける併用治療の場合、投薬レジメンは、４２日間の７５ｍｇ／ｍ２のＴＭＺ  ＱＤ  ＰＯ、６週間５日／１週で送達される６０ＧｙＲＴ合計線量を含み得る。
【０２１６】
一部の実施形態では、マリゾミブは、テモゾロミドと組み合わせて２８日サイクルで３週間毎週１回投与され得る。例えば、新たに診断されたＧＢＭにおけるアジュバント治療の場合、投薬レジメンは、２８日サイクルにわたって、５日間ＰＯで１５０〜２００ｍｇ／ｍ２を含み得る。
【０２１７】
一部の実施形態では、マリゾミブは、０．５５、０．７、０．８、１．０ｍｇ／ｍ２のマリゾミブで併用またはアジュバント標準治療と組み合わせることができる。
【０２１８】
実施例３は、マリゾミブおよびベバシズマブを使用しての悪性神経膠腫の処置が、２８日サイクルの、１日目および１５日目でのベバシズマブの標準用量（１０ｍｇ／ｋｇでのＢＥＶ）とともに、１日目、８日目、および１５日目にＭＲＺを受ける合計で３６人の再発神経膠腫患者について、３つの用量段階的拡大コホートに加えて１つの拡大コホートを含んだ。ＭＲＺ＋ＢＥＶ組合せは、良く耐容され、用量限定的毒性は０．８ｍｇ／ｍ２でなく、これは、この試験で評価されたＭＲＺの最大用量であった。
【０２１９】
応答率（神経腫瘍学（ＲＡＮＯ）基準における応答評価による）は、効力評価可能患者で４２％（１４人／３３人）であり、患者の３４％は、６カ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を達成し、５５％は、９カ月の全生存期間（ＯＳ）を達成した。ＭＧＭＴをコードする遺伝子の非メチル化プロモータ−これは、神経膠芽腫における不十分な予後および標準治療に対する耐性のマーカーであり得る−を有する患者の６カ月および９カ月のＰＦＳは、それぞれ、３４％および２３％であった。これらのデータは、すべての患者のＰＦＳに匹敵する（３４％ＰＦＳ  ６カ月、２２％ＰＦＳ  ９カ月）。
【０２２０】
したがって、本開示は、ＭＧＭＴをコードする遺伝子の非メチル化プロモータを有する患者における神経膠腫（例えば、グレードＩＶ悪性神経膠腫または神経膠芽腫）の処置を教示する。本明細書で使用される場合、「非メチル化」ＭＧＭＴプロモータは、ＭＧＭＴをコードする遺伝子のプロモータの約８％よりも少ないメチル化を意味すると理解される。例えば、患者は、約８％のメチル化、約７％のメチル化、約６％のメチル化、約５％のメチル化、約４％のメチル化、約３％のメチル化、約２％のメチル化、約１％のメチル化、または実質的にないメチル化を有し得る。メチル化の程度は、当技術分野で公知の技術（例えば、パイロシーケンス法）により測定され得る。一部の実施形態では、当業者は、ＭＧＭＴプロモータが、約８％よりも多いメチル化を有し、依然として「非メチル化」と見なされ得ることを認識し得る。
【０２２１】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩの構成的に活性な変異体は、不十分な予後の指標であり得る（例えば、神経膠芽腫のための）。したがって、一部の実施形態では、本開示は、ＥＧＦＲｖＩＩＩの構成的に活性な変異体を有する患者（例えば、神経膠芽腫患者）の処置を教示する。
【０２２２】
一部の場合では、これらの神経膠芽腫は、処置するのが困難であり得る。全生存期間は、ＢＥＶ単独治療を受けている再発神経膠腫患者で報告されたＯＳと比較してＭＲＺ＋ＢＥＶで処置された非メチル化ＭＧＭＴプロモータ患者でより高いようにみえる。非メチル化ＭＧＭＴプロモータ患者における９カ月ＯＳは、４４％であり、データ収集は大部分の患者について継続した。理論により拘束されることを望むものではないが、この結果は、この試験集団における結果的応答を示唆する。
【０２２３】
試験の進行中の第２相（ＭＲＺ単独治療）部分において、合計で１５人の再発神経膠腫患者が登録して、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に０．８ｍｇ／ｍ２のＭＲＺを受けた。これらの患者におけるＭＲＺ単独治療は、１人の患者で部分的寛解、２人のさらなる患者で安定疾患をもたらし、単剤としてのＭＲＺの活性を実証した。これらのデータに基づいて、試験は、３０人の合計患者まで登録を継続する。理論により拘束されることを望むものではないが、ＭＲＺは、ＢＥＶと組み合わせておよび単独治療として一般に良く耐容される。試験の両相にわたる最も一般的な試験処置関連有害事象には、疲労、頭痛、吐き気、下痢、発声困難、高血圧、嘔吐、幻覚および虚弱が含まれた。
【０２２４】
図３１は、ファーストインクラスの汎プロテアソーム阻害剤としてのマリゾミブの活性を示す。
【０２２５】
図３２は、マリゾミブがトリプシン様（Ｔ−Ｌ）およびカスパーゼ様（Ｃ−Ｌ）プロテアソームサブユニットの代償性過活性化を克服することを示す。
【０２２６】
図３３Ａおよび図３３Ｂは、患者１０１−０１０１に対するマリゾミブおよびベバシズマブの充填全血プロテアソーム阻害を実証するプロットを示す（部分応答）。各時点について、バーは、（ｉ）キモトリプシン様；（ｉｉ）トリプシン様；および（ｉｉｉ）カスパーゼ様の順である。図３３に示されるとおり、Ｔ−ＬおよびＣ−Ｌプロテアソームドメインの初期過活性化、続いて、汎プロテアソームサブユニット阻害の進行がある。一部の実施形態では、これは、明らかな前および後注入である。図３３Ａに示されるとおりに、ＣＴ−Ｌドメインの完全（１００％）阻害は、充填全血（ＰＷＢ）において１サイクル目の後に見出された。図３３Ｂに示されるとおりに、患者は、マリゾミブ投与２週後まで充填全血（ＰＷＢ）中のＣＴ−Ｌドメインの持続（例えば、６０〜８０％）阻害を示した。
【０２２７】
図３４Ａ〜図３４Ｃは、マリゾミブおよびベバシズマブの組合せについて充填全血中の用量関連プロテアソームサブユニット阻害を実証するプロットを示す。図３４に示されるとおり、コホート２およびコホート３でＣ１Ｄ８に、ならびにコホート１でＣ１Ｄ１５に注入後ＣＴ−Ｌの１００％阻害が観察された。観察されたＴ−Ｌ最大阻害は、すべてのコホートで約６０％であった。最大Ｔ−Ｌ阻害は、コホート１（例えば、約６サイクル目）でよりもコホート２およびコホート３（例えば、約３サイクル目）でより早く達成された。Ｃ−Ｌ最大阻害は、コホート１で約３０％、ならびにコホート２およびコホート３で約４０％であった。Ｔ−ＬおよびＣ−Ｌの過活性化は、コホート１で明らかであり、コホート２およびコホート３であまり顕著でなかった。図３３Ａは、コホート１について阻害パーセントを示し、図３３Ｂは、コホート２について阻害パーセントを示し、図３３Ｃは、コホート３について阻害パーセントを示す。
【０２２８】
図３５は、マリゾミブがマウスおよびサルの脳でプロテアソーム活性を阻害することを示す。
【０２２９】
図３６は、ボルテゾミブが悪性神経膠腫幹様細胞においてＨＩＦ１−αおよびＶＥＧＦレベルを誘導すること示す。
【０２３０】
図３７は、頭蓋内ＧＢＭ異種移植モデルにおいてＭＲＺで処置された患者についての生存期間のプロットを示す。
【０２３１】
図３８は、Ｄ５４−ＭＧ腫瘍異種移植モデルにおいてボルテゾミブおよびベバシズマブを組み合わせる試験の結果を示す。
【０２３２】
図３９は、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置された患者についてのＲＡＮＯによる腫瘍応答率のプロットを示す。
【０２３３】
図４０は、ＭＲＺおよびＢＥＶの組合せについてのＲＡＮＯ応答率のチャートを示す。
【０２３４】
図４１は、再発神経膠芽腫においてマリゾミブ単独治療をベバシズマブと比較するチャートを示す。
【０２３５】
図４２Ａは、患者（１０１−０５１１）についてＭＲＺ単独治療の病歴を描写するチャートを示す。
【０２３６】
図４３は、患者（１０１−０５０３）についてＭＲＺ単独治療の病歴を描写するチャートを示す。
【０２３７】
図４４は、患者（１０１−０５１３）についてＭＲＺ単独治療の病歴を描写するチャートを示す。
投与の経路
【０２３８】
本明細書に開示される化合物（例えば、マリゾミブ、ベバシズマブ、テモゾロミド、ダラツムマブ）のいずれも、当技術分野で公知の多数の従来技術により投与され得る。これらの様式には、全身または局所投与、例えば、経口、静脈内、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬側、直腸または局所投与様式が含まれる。
【０２３９】
投与の意図された様式に応じて、開示組成物は、時に単位投与量で、かつ従来の医薬実務と一致して、固体、半固体または液体剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、時間放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、エマルジョン剤、シロップ剤、粉剤、液剤、懸濁液剤、などであり得る。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下または筋内形態で投与され得、すべては、医薬技術において当業者に周知の形態を使用する。
医薬組成物
【０２４０】
一部の実施形態では、本開示は、マリゾミブおよび少なくとも１種の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。例えば、追加の治療剤は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）、ポマリドミド、ベバシズマブ、テモゾロミド、またはそれらの任意の組合せであり得る。例えば、一部の実施形態では、本開示は、マリゾミブおよびダラツムマブを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、マリゾミブおよびポマリドミドを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、マリゾミブおよびベバシズマブを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、マリゾミブおよびテモゾロミドを含む医薬組成物を提供する。例証的な医薬組成物は、本開示の化合物（すなわち、マリゾミブおよび追加の治療剤）、ならびに薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、水素化もしくは部分水素化植物油、またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリド、あるいはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸、またはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；また錠剤のための、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン、望まれる場合；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または沸騰性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤；ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤；ならびに／あるいはｇ）化合物の吸収を増強する剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
【０２４１】
マリゾミブおよび追加の治療剤を含む、特に注射可能な、液剤組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製され得る。例えば、本開示化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの中に溶解またはそれらと混合されて、それにより、注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。タンパク質、例えば、アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質が使用されて、本開示化合物を溶解させることができる。
【０２４２】
本開示組成物はまた、担体として、ポリアルキレングリコール、例えば、プロピレングリコールを使用して、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製され得る坐剤として製剤化され得る。
【０２４３】
本開示組成物はまた、リポソーム送達系、例えば、小単層膜ビシクル、大単層膜ビシクルおよび多重層膜ビシクルの形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含めて、様々なリン脂質から形成され得る。一部の実施形態では、その全体が参照により本明細書によって組み込まれる米国特許第５，２６２，５６４号に記載されたとおり、脂質成分の膜は、薬物の水溶液で水和されて、薬物を封入する脂質層を形成する。
【０２４４】
非経口注射剤投与は、一般に皮下、筋内または静脈内注射および注入のために使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液、または注射前に液体に溶解されるのに適した固体形態のいずれかとして、従来形態で調製され得る。
【０２４５】
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法によって調製され得、本医薬組成物は、重量または体積により、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％のマリゾミブ、および追加の治療剤（単数または複数）を含有し得る。
【実施例】
【０２４６】
（実施例１）
マリゾミブを使用したＣＮＳ−骨髄腫の処置
本実施例は、マリゾミブを単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用して、ＣＮＳ−ＭＭ（すなわち、ＣＮＳの関与を伴う多発性骨髄腫）を処置した７つのケーススタディについて記載している。
症例１：マリゾミブを使用したＣＮＳの進行を伴うＩｇＡ  ｋａｐｐａ多発性骨髄腫の処置
【０２４７】
３２歳の男性は、２００８年２月のＩｇＡ  ｋａｐｐａ  ＭＭの診断につながる激しい背痛を示した。診察時に、この男性は複雑な核型（１３ｑおよび１７ｐの欠失、および１ｑの増強）を有する骨髄中に７０％形質細胞を有していた。男性は４サイクルのシトキサン、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン（ＣｙＢｏｒＤ）を受け、これに続いてメルファランおよび自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受け、非常に良好な部分応答（ＶＧＰＲ）を達成した。サリドマイドおよびボルテゾミブの維持を１年間継続し、これに続いて毎日のサリドマイド（５０ｍｇ）を行った。２０１０年５月、男性の疾患は進行し、レナリドミドおよびデキサメタゾンを受けたが、応答はなかった。その後のＣｙＢｏｒＤ処置は部分応答をもたらした。２０１１年３月、男性は第２のＡＳＣＴを受け、続いて、２０１１年８月、非骨髄破壊的コンディショニング後（メルファランおよびフルダラビン）、合致させた同胞種からの同種異系ＨＣＴを受けた。グラフト−対−宿主疾患（ＧＶＨＤ）予防法は、ミコフェノール酸モフェチルおよびタクロリムスからなった。男性は皮膚に、限定された慢性強皮症病変を有し、完全な緩解を達成した。２０１４年３月、男性は、ＰＥＴ／ＣＴ上で複数の活性のある溶解骨の病変と共に非分泌性再発を示し（生検上でｋａｐｐａに限定された形質細胞）、カルフィルゾミブ、ポマリドミド、およびデキサメタゾンを受け、陰性ＰＥＴが得られ、その後２０１５年３月、ロッドの配置および照射を必要とする病的骨折（左上腕骨）と共に再発が生じた。３サイクルのパノビノスタットおよびボルテゾミブを受けたが応答がなく、肋骨の複数の骨折を伴うその後の形質細胞腫の発症により、疼痛制御のための放射線治療が必要となった。
【０２４８】
２０１５年６月、男性は、激しい頭痛、顎の無感覚、および目視での変化を示した。ＭＲＩは、軟膜の病変を示唆し、タンパク質の上昇および正常なグルコースと共に、ｋａｐｐａに限定された形質細胞に対するＣＳＦは陽性であった（表１）。男性は、毎週２回、４週間にわたるＩＴ化学療法（メトトレキセート１２ｍｇ、シタラビン５０ｍｇ、およびプレドニゾン１００ｍｇ）を開始し、神経系症状（頭痛、複視、および歩行不能）が悪化し、これに続いて全脳全脊髄照射（５０００ｃＧｙ）を行い、毎週のＩＴ化学療法を継続した。男性は一時的な臨床的改善があったが、急速な悪化および嗄声、嚥下困難、眼帯を必要とする複視を含めた神経系症状の悪化があり、男性はサポートなしでの歩行が不可能であった。男性は脳へのさらなる局所的照射を受け、ＩＴ療法を毎週３回に増加したが、応答はなかった。ＭＲＩは現在追加の病変を示した（図１）。
【０２４９】
２０１５年１０月から始まり、男性は、人道的使用プロトコールによりマリゾミブ、０．５ｍｇ／ｍ２を毎週１０分間×３回にわたり受けた。サイクルは、４週ごとに２サイクル繰り返し、次いで用量を０．７ｍｇ／ｍ２に増加し、この時点で男性は急速なおよび持続した臨床的改善を実証した。ＣＳＦ形質細胞増加症は低レベル（９９％減少）で持続したが、血清ＬＤＨは低減した。２０１６年２月、マリゾミブ療法の開始から５カ月後、男性の腋の下のリンパ節が拡大し、この組織像はＣＤ３８＋形質細胞と共に髄外形質細胞腫を明示した。ダラツムマブ（毎週１６ｍｇ／ｋｇ×２カ月）を継続したマリゾミブに加えた。神経学的観点から、さらなる改善が観察された。男性は複視の解消と共に眼帯を外すことができ、完全に歩行可能となった。有害事象は報告されなかった。マリゾミブでの処置開始から２カ月後の患者頭部のＭＲＩ画像が図２に示されている。患者は部分応答および神経系症状の解消を５カ月間経験した。しかし、２０１６年４月までに、マリゾミブ療法の完了から６カ月後、神経系症状の悪化およびさらなる骨折と共にこの臨床図式は悪化した。興味深いことに、ＣＳＦ形質細胞は、この時点ではＣＤ３８に対して陰性のままであった。患者は療法の停止を選び、鎮痛ケアのためのホスピスに紹介された。図３は、時間の関数としてのＣＳＦ形質細胞増加症（三角形）および血清ＬＤＬ（正方形）のパーセントのプロットを示す。
【０２５０】
患者の疾患および処置の進行が表１に要約されている。
【表１】
2020521719.tif 000004
【表２】
2020521719.tif 000005
症例２：マリゾミブを使用した、ＣＮＳの進行を有するＩｇＧ  Ｌａｍｂｄａ多発性骨髄腫の処置
【０２５１】
２００９年２月、５２歳の男性がＩｇＧ  ｌａｍｂｄａ  ＭＭ（ＩＳＳ  ＩＩＩ）と診断された。この男性は椎骨の圧迫骨折に関連した背痛を示した。骨髄生検は、ｌａｍｂｄａに限定された形質細胞の９０％の関与を示した。この患者は低二倍性、および染色体１３、１４、１７、１８および２２の欠失を含むハイリスクの細胞遺伝を有していた。男性は、３サイクルのレナリドミド、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン（ＲＶＤ）、これに続いて高用量のメルファランおよびＡＳＣＴを受け、ＶＧＰＲを達成した。ハイリスクの疾患と共に、男性は、２００９年１２月、非骨髄破壊的コンディショニング（全身照射２００ｃＧｙ）後に、合致させた同胞種アロ−ＨＣＴを受けた。ＧＶＨＤ予防法は、ミコフェノレートおよびシクロスポリンからなった。２０１０年８月までに免疫抑制を停止し、レナリドミド（１０ｍｇ／日）の維持を開始した（２０１０年３月）。男性は５年間厳格なＣＲを達成し、この時点でレナリドミド維持を中断した（２０１５年３月）。
【０２５２】
２０１５年１１月、生化学的進行を記録した（血清中モノクローナルタンパク質ＩｇＧ  ｌａｍｂｄａ：０．２８ｇ／ｄｌ）。患者は無症候性であったため、処置は提供されなかった。２０１６年１月、男性は衰弱および手の無感覚を示し、書くことおよび細かい運動機能が実施できなかった。男性は、バランスの損失、歩行運動の協調運動失調および背下部における疼痛の増加が急速に発生した。神経系の検査では、会陰／鞍状麻酔を施したが、腸または膀胱の失禁はなかった。その時点で血清モノクローナルタンパク質は０．４１ｇ／ｄｌに増加した。新規の異常増強硬膜外軟組織を示す脊椎のＭＲＩでＣＮＳの関与を確定した（図４）。腰椎穿刺は、形質細胞の検出によりＣＮＳ  ＭＭを確定した（表２）。男性は、ポマリドミドおよびデキサメタゾンでの脳脊髄照射（５０００ｃＧｙ）を受け、これは、背痛の最小の改善につながったが、手の衰弱および鞍状麻酔は持続した。男性は、１用量の髄腔内メトトレキセートを受けたが、ＣＮＳの症状は持続した。
【０２５３】
マリゾミブは、２８日のサイクルでのデキサメタゾンと共に、１日目、８日目および１５日目における１０分間のＩＶ注入として、０．７ｍｇ／ｍ２が人道的使用プロトコールにおいて付与された（上記を参照されたい）。２サイクルのマリゾミブの後、患者の臨床症状は消滅した。ＣＳＦ形質細胞増加症およびＣＳＦモノクローナルスパイクの完全な解消は持続した。脊椎のＭＲＩは硬膜外増強における改善を示した。患者の好調は継続し、現在４サイクル目の処置を受けており、鞍状麻酔は持続して解消し、馬尾症状のさらなる徴候もない。図５は、マリゾミブでの処置の開始から２カ月後の患者の腰椎のＭＲＩ画像を示す。いかなる有害事象または重篤な有害事象も観察されなかった。この患者の疾患は、７カ月のＭＲＺ療法後、ＣＮＳにおいて継続して検出不能であった。図６は、時間の関数としての、実施例１、症例２の対象のＣＳＦ形質細胞増加症のパーセントのプロットを示す。
【０２５４】
患者の疾患および処置の進行が表３に要約されている。
【表３】
2020521719.tif 000006
【表４】
2020521719.tif 000007
症例３：マリゾミブを用いたＩｇＡ  ｋａｐｐａ多発性骨髄腫の処置
【０２５５】
４６歳の女性は２０１０年にＩｇＡ  ｋａｐｐａ多発性骨髄腫と診断された。女性の元の療法はベルケイドであり、これに続いてＡＳＣＴであった。２０１４年、女性は、右脚に右の神経根痛および右腕に神経系症状を示し、これが髄膜の骨髄腫症の診断につながった。髄腔内放射線治療により、女性のＣＳＦはクリアになり、ポマリドミド療法を続けた。２０１４年７月、女性は、同種異系の幹細胞移植を受け、続いてポマリドミド維持に配置された。２０１６年６月、女性は脚に放射状に広がる右の下部脊椎における疼痛を示し、ＭＲＩはＣＮＳの再発を示唆した。患者はステロイドおよび放射線治療のパルス療法を受けた。
【０２５６】
２０１６年７月、人道的使用プロトコールにおいて、１日目、８日目および１５日目において、マリゾミブを０．８ｍｇ／ｍ２の１０分間のＩＶ注入として、デキサメタゾンと共に２８日サイクルで付与した。ポマリドミドもまた１日目から２１日目まで毎日４ｍｇ付与された。２サイクルのマリゾミブの後、患者のＣＳＦ  Ｍ−タンパク質マーカーは減少し、患者は処置に対して十分耐えた。
【０２５７】
患者は、Ｃ３Ｄ１（マリゾミブ療法の第３の２８日サイクルの１日目）から検出不能なＣＳＦ形質細胞増加症を有した。ＰＥＴまたはＣＴスキャン上でいかなる検出可能な血清マーカーも、いかなるＦＤＧ集積亢進（フルオロデオキシグルコースの集積亢進）の病変も特定されなかった。ＭＲＺ処置前に、フローサイトメトリーを介して試験するにはＣＳＦ中の細胞物質が不十分であった。患者はサイクル８の処置を完了し、臨床症状の解消と共に、継続して処置に耐えている。サイクル６の後、グレード１の有害事象が報告された（息切れ）。右胸のメディポートの感染症が観察され、ポートを除去した。患者は継続中の完全応答を有し、活性のある疾患の証拠はなく、継続して処置に十分耐えている。図７は時間の関数としての患者のＣＳＦ形質細胞増加症を示す。
【表５】
2020521719.tif 000008
症例４：マリゾミブを使用した、ＣＮＳの進行を有する多発性骨髄腫の処置
【０２５８】
７１歳の患者は２０１０年に初めて診断した。患者は、ベルケイド導入の後、ＡＳＣＴで処置した。２０１３年に患者は再発を起こし、続いてサリドマイド、レナリドミド、ベルケイドおよびカルフィルゾミブで処置した。患者はこれらの療法のすべてに対して不応性であった。２０１６年、患者は複視を示し、ＭＲＩは頭蓋の斜台および眼窩における病変を実証した。ＣＳＦの分析はこのコンパートメントでの骨髄腫の形質細胞を明示し、ＣＮＳへの骨髄腫の進行をさらに実証した。
【０２５９】
２０１６年８月、人道的使用プロトコールにおいて、１日目、８日目および１５日目に、マリゾミブを０．７ｍｇ／ｍ２の１０分のＩＶ注入として、デキサメタゾンと共に２８日サイクルで付与した。ポマリドミドは、４ｍｇを１日目から２１日目まで毎日投薬した。患者は、現在２サイクルの療法を完了し、結果はこれら疾患状態について保留中である。
【０２６０】
患者は、サイクル２の終わりに部分応答があった。サイクル３の後、患者はその後の疾患進行を経験した。処置は十分耐えられるもので、いかなる有害事象も報告されなかった。
【表６】
2020521719.tif 000009
症例５：マリゾミブ初回投薬後の進行
【０２６１】
５７歳の女性は、腫瘤効果により、頸部および脳への複数の髄外形質細胞腫（plasmycytosmas）と共に多発性骨髄腫を示した。処置は、３サイクルの症状緩和の全脳全脊髄照射、幹細胞移植、および、幹細胞強化を含み、ＣＮＳ症状は持続した。
【０２６２】
患者にはマリゾミブを１度投薬し、投薬後、再発性の胸膜滲出があったため入院した。患者は疾患進行により使用を中断した。胸膜滲出は重篤な有害事象として特定された。
【表７】
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症例６：５カ月において継続中の部分応答
【０２６３】
３９歳の女性は、２０１２年１０月に多発性骨髄腫を示した。処置は、ＲＶＤ、ＡＳＣＴ、ＢＴＺ／ＰＯＭ／Ｌｏ−Ｄｅｘを含んだ。患者は２０１６年１月、ＣＮＳへの再発を示した。処置は、高用量のステロイド、ＩＴ化学療法、およびダラツムマブを含んだが、ＣＳＦ形質細胞増加症は継続した。
【０２６４】
患者をマリゾミブ、経口ポマリドミド、および経口デキサメタゾンで処置した。患者は持続性の部分応答を示した。患者は、全身性パラプロテイン（ベースライン：１．８ｇ／ｄＬ〜０．４ｇ／ｄＬ）において７７％減少を示した。脳および脊椎のＭＲＩは、ＣＮＳ疾患の解消を実証した。グレード２の有害事象があった：足底のいぼの再活性化であり、おそらくこれはマリゾミブに関連するものである。患者は、処置の５カ月後、継続中の全身性部分応答およびＭＲＩによる疾患の解消があった。図８は、時間の関数としての、この患者に対する末梢性パラプロテイン（ｇ／ｄＬ）濃度を示す。
【表８】
2020521719.tif 000011
症例７：２カ月後の進行性疾患
【０２６５】
３９歳の男性は、２０１４年３月、形質細胞腫を有する多発性骨髄腫を示した。処置はＶＣＤ、ＡＳＣＴ、ＢＴＺ／ＰＯＭ／Ｌｏ−Ｄｅｘを含んだ。患者は、２０１６年１２月、脊柱管における病変（Ｔ１０Ｔ１１）によりＣＮＳへの再発および左の眼窩／前頭の関与を示した。処置は高用量のステロイドおよびＸＲＴ（放射線治療）を含んだ。
【０２６６】
患者はＭＲＺ／レブリミド／Ｄｅｘ中に多大な進行を経験した。いかなる有害事象または安全性の懸念も指摘されなかった。患者はサイクル２の評価の終わりに進行性疾患を有していた。
【表９】
2020521719.tif 000012
概要：ＣＮＳ−骨髄腫患者における応答率
【０２６７】
図９は、本実施例で示された症例のそれぞれに対する全身性疾患のＩＭＷＧ（国際骨髄腫ワーキンググループ）応答評価を示す。全応答率は５／７であり、３件が部分応答であり、２件が完全応答であった。すべての患者はＣＮＳ関与と共に、全身性疾患を有していた。マリゾミブ処置は、神経系の改善に加えてＩＭＷＧ応答基準による全身性応答をもたらした。
【表１０】
2020521719.tif 000013
【表１１】
2020521719.tif 000014
【０２６８】
本明細書で記載されているように、７人の患者を、ＣＮＳ−骨髄腫に対してＭＲＺで、個人患者人道的使用プロトコール下で処置した。マリゾミブは十分耐えられるものであった。いかなるＣＮＳ有害事象も報告されなかった。７人のうち５人の患者が少なくとも部分応答を示した。１人の患者は１３カ月間試験に参加し、両方の全身性ＣＮＳ疾患の完全な解消に至った。別の患者は、９サイクルの処置を完了し、全身性完全応答およびＣＮＳ疾患の解消に至った。
（実施例２）
神経膠腫の患者における、テモゾロミドおよび放射線治療と組み合わせたマリゾミブの第１Ｂ相多施設非盲検試験
目的
第１の目的
【０２６９】
ＴＭＺ＋ＲＴと組み合わせた、ＭＲＺの最大耐用量（ＭＴＤ）およびＲＰ２Ｄを決定すること（併用処置）。したがって、併用処置に対して、本発明の開示は、ＭＲＺ、ＴＭＺおよびＲＴを実質的に同時に投与することを提供する。理論により拘束されることを望むものではないが、一部の実施形態ではすべての３種の療法は一緒に行うことができる。一部の実施形態では、ＭＲＺおよび／またはＴＭＺの投与に見られる作用に、ＲＴを付け加えることができる。
【０２７０】
ＴＭＺ（アジュバント処置）と組み合わせたＭＲＺのＭＴＤおよびＲＰ２Ｄを決定すること。したがって、アジュバント処置に対して、本発明の開示は、ＭＲＺおよびＴＭＺを実質的に同時に投与することを提供する。一部の実施形態では、ＴＭＺの作用にＭＲＺを付け加えることができる。一部の実施形態では、ＭＲＺの作用にＴＭＺを付け加えることができる。
【０２７１】
一部の実施形態では、本発明の開示はまた、ＭＲＺおよびＲＴを実質的に同時に投与することも提供する。
第２の目的
【０２７２】
ＭＲＺ＋ＴＭＺ＋ＲＴの組合せの（併用処置）安全性を評価すること。
【０２７３】
ＭＲＺ＋ＴＭＺ（アジュバント処置）の組合せの安全性を評価すること。
【０２７４】
ＭＲＺ、ＴＭＺ、およびＲＴを併用処置の一部として受け、ＭＲＺおよびＴＭＺを用いたアジュバント処置を継続する患者の拡大グループにおけるＭＲＺのＲ２ＰＤを確定すること。
【０２７５】
ＭＲＺ＋ＴＭＺ（＋ＲＴ、併用処置において）の組合せの活性を評価すること。例えば、（ｉ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）、（ｉｉ）全生存期間（ＯＳ）。
探索の目的
【０２７６】
アジュバント処置中の応答率（ＲＡＮＯ２０１０基準を使用したＲＲ）を評価すること。
【０２７７】
患者集団において組み合わせて投与された場合のＭＲＺおよびＴＭＺの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
【０２７８】
試験前の、アーカイブ組織試料、方法論的実現可能性評価待ちの試料を使用して、ベースライン腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャーおよび転写プロファイリングを評価すること。
【０２７９】
運動失調の評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）を使用して神経系の協調性評価を行うこと。
試験設計
【０２８０】
これは、Ｇ４  ＭＧと新しく診断された患者であって、自身のＧ４  ＭＧに対する任意の局所的または全身療法を以前に受けたことのない患者における、第１ｂ相、非盲検の、３＋３、用量段階的拡大、これに続く用量拡大試験である。試験は、２つの試験アームを利用した標準ケア処置へＭＲＺを加えることの作用について検査する：ＭＲＺをＴＭＺ＋ＲＴと組み合わせる併用処置、およびＭＲＺをＴＭＺと組み合わせるアジュバント処置。試験は２ステージで行われる。ステージ１（用量段階的拡大）：１つのＭＲＺ用量コホート当たり３〜６人の評価可能な患者が各試験アームに登録する。ステージ２（用量拡大）：最低１２人およびおよそ１８人までの追加の評価可能な患者がコホートに登録し、ここで併用処置、これに続いてアジュバント処置を行うことによって、用量段階的拡大（ステージ１）において決定される各処置レジメンに対するＭＴＤを確定し、ＲＰ２Ｄの初期活性を評価する。ステージ１と２を合わせて、合計およそ４８人の患者が登録することになる。患者は、１アーム当たり１よりも多くのＭＲＺ用量コホートに登録することはできない。
試験処置
【０２８１】
ＴＭＺは、治験責任医師により、この第１相試験のステージ１およびステージ２の部分に登録する患者に処方せんを介して提供される。
ステージ１
併用処置
【０２８２】
併用処置は６週間（４２日）の処置期間、これに続く４（−１）週間の処置からの休憩からなる。すべての患者は１日目、８日目、１５日目、２９日目、および３６日目に１０分間の注入として静脈内（ＩＶ）ＭＲＺ注入を受ける。ＩＶ補水を注入前に付与される。局所ＲＴは、１日目から開始して、１日１回、５日／週、６週間にわたり３０用量を全用量６０Ｇｙまで投与される。ＴＭＺは、１日目から開始して、１日１回、７日／週、６週間の間、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。併用処置を完了した患者は、継続してアジュバント処置に参加することができる。
アジュバント処置
【０２８３】
すべての患者は、１日目、８日目、および１５日目に１０分間の注入として、２８日間サイクルでＩＶ  ＭＲＺ注入を受ける。ＩＶ補水は注入前に付与される。ＴＭＺは、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）から開始して、５日連続して毎日、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。サイクル１で耐えた場合、ＴＭＺ用量は、サイクル２の１日（Ｃ２Ｄ１）に２００ｍｇ／ｍ２の用量に増加される。
ステージ２
【０２８４】
すべての患者は、ステージ１で決定されたＭＲＺ  ＲＰ２Ｄを使用して、ＭＲＺ＋ＴＭＺ＋ＲＴの併用処置で処置し、これに続いてステージ１で決定されたＲＰ２Ｄを使用してＭＲＺ＋ＴＭＺのアジュバント処置を行う。ＭＲＺは、併用処置の１日目、８日目、１５日目、２９日目、および３６日目に、およびアジュバント処置の各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１０分間のＩＶ注入として投与される。ＩＶ補水は各ＭＲＺ注入前に付与される。
【０２８５】
患者は、疾患進行、許容不可能な毒性、同意の撤回、または試験終結による中断がない限り、アジュバント処置の間１２サイクルまでのＭＲＺ＋ＴＭＺを受ける。１２サイクル後のＭＲＺでのアジュバント処置の継続は、治験依頼者と治験責任医師との間の話し合いにより決定することができる。一方の薬物（ＴＭＺまたはＭＲＺ）が疾患進行以外の理由で中断された場合、他方の薬物は単剤として継続する。
用量制限毒性
【０２８６】
この相１ｂ治験のステージ１の目的は、ＭＲＺに対するＭＴＤを決定することである。ＴＭＺ処方情報２０１５によると、ＴＭＺ（±ＲＴ）に関連する唯一のグレード３〜４の有害事象は、発症率＞５％で疲労であった。グレード３〜４の血液系検査所見の異常はリンパ球減少症、血小板減少症、好中球減少症、および白血球減少症であり、これらは発症率≧１０％で生じる。毒性によるＴＭＺの用量減少または一時的中断は、ＴＭＺラベルに定義されているような投薬ガイドラインに従う。
【０２８７】
ＴＭＺ処方情報２０１５により方向付けられているようなＴＭＺ用量の減少または一時的中断は、必ずしもＭＲＺについての用量制限毒性（ＤＬＴ）を構成するわけではない。臨床試験の全域で、ＭＲＺによる好中球減少症および血小板減少症の発症率は低く、グレード３またはそれよりもより高いことはまれにしかない。したがって、有害事象（ＡＥ）、特に骨髄毒性は、作用がＴＭＺ＋ＲＴ（併用処置）またはＴＭＺ（アジュバント処置）に対して予想されたものよりも上であり、これを超える場合、ＭＲＺに対するＤＬＴであると考えられる。
【０２８８】
治験の用量段階的拡大（ステージ１）部分に対して、ＤＬＴは、重症度を決定するための国立がん研究所有害事象共通用語規準バージョン４．０３（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）を使用した、評価期間中（併用処置の投薬期間中の１日目から４２日目（＋１４日ウィンドウ）、またはアジュバント処置に対するサイクル１の間）のＭＲＺに関連した以下のＡＥのうちのいずれかの発生と定義される：
・  十分な補助的療法にもかかわらず、開始から２週間以内に≦グレード３まで減少しない、グレード４の骨髄毒性。
・  十分な補助的療法にもかかわらず、またはスケジュールされた日から４日以内に次にスケジュールされた用量が投与されることを阻止したにもかかわらず、グレード３または４の非血液学的毒性（脱毛症は除外）が４日より長く持続する。グレード３の疲労がＤＬＴと考慮されるには、これが７日より長い間存在しなければならない。
【０２８９】
ＤＬＴ判定に評価可能となるためには、ＤＬＴのない患者が、それぞれ必要とされる処置の少なくとも以下の最小回数を受けなければならない：
・  併用処置：５用量のＭＲＺ、３７用量のＴＭＺ、および２７用量のＲＴを５６日以内。
・  アジュバント処置：３用量のＭＲＺ、５用量のＴＭＺを５（＋１）週間以内。
【０２９０】
用量段階的拡大の間、これらの最小投薬回数を満たさないＤＬＴなしの患者を交代させることにより、ＭＴＤの評価を促進する。
ステージ１の用量段階的拡大
【０２９１】
スクリーニング手順を完了し、すべての適格性基準を満たした患者は試験に登録することができる。
【０２９２】
３＋３設計を使用して、併用処置におけるＴＭＺおよびＲＴと組み合わせたＭＲＺに対するＭＴＤを定義し、アジュバント処置におけるＴＭＺと組み合わせたＭＲＺに対するＭＴＤを定義する。
【０２９３】
ＭＲＺ投薬は毎週１回０．５５ｍｇ／ｍ２から開始する（コホート１）。追加の用量コホートは、以下に示されている通り計画される（表１２）：
【０２９４】
【表１２】
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【０２９５】
上記表１２に示されている用量で、最小３人の患者がコホートに登録する。用量段階的拡大は以下の通り進行する：
・  ６週間の併用処置投薬期間中またはアジュバント処置に対するサイクル１の間、用量コホート中の最初の３人の評価可能な患者の誰もがＤＬＴを経験しなかった場合、次のより高い用量コホートへの登録を開始することができる。
・  ６週間の併用処置投薬期間中またはアジュバント処置に対するサイクル１の間、用量コホート中の最初の３人の評価可能な患者のうちの１人がＤＬＴを経験した場合、追加の３人の患者が同じコホートに登録される。
・  ６週間の併用処置投薬期間中またはアジュバント処置に対するサイクル１の間、拡大した６人の患者のコホートの中の１／６の評価可能な患者がＤＬＴを経験した場合、次のより高い用量コホートを試験することができ、次のより高い用量レベルにおける次の３人の患者の登録を開始することができる。
・  ６週間の併用処置投薬期間中またはアジュバント処置に対するサイクル１の間、拡大した６人の患者コホートの中の２／６以上の評価可能な患者がＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを上回ったことになり、さらなる用量段階的拡大は生じない。
・  初回用量（０．５５ｍｇ／ｍ２）が２人以上の患者においてＤＬＴを伴う場合、０．４ｍｇ／ｍ２に減少したＭＲＺのコホートが開始される。ＭＲＺの０．４ｍｇ／ｍ２用量レベルが耐えられた場合（≦１人の患者でＤＬＴ）、治験責任医師および治験依頼者による安全性情報の見直しに応じて、より高い用量のＭＲＺ（０．４〜０．５５ｍｇ／ｍ２の間）を評価することができ、またはこの用量レベルをＰＲ２Ｄと考慮してもよい。
・  １．２ｍｇ／ｍ２のＭＲＺ用量がＤＬＴをもたらさなかった場合、より高い用量を探索することができるか、または治験責任医師および治験依頼者による安全性情報の見直し後、この用量をＲＰ２Ｄと考慮してもよい。
【０２９６】
ＭＴＤは、６週間の併用処置投薬期間中またはアジュバント処置に対するサイクル１の間、同じコホートにおいて少なくとも２人の患者にＤＬＴが観察されなかった最も高い用量レベルと定義される。指示された場合、中間の投薬レベル、または交互の注入期間を探索することもできる。安全性情報がより低いＲＰ２Ｄを示唆しない限り、ＲＰ２ＤはＭＴＤである。
【０２９７】
治験依頼者と臨床試験実施施設との間で遠隔会議を行い、少なくとも隔週ごとに安全性を話し合う。追加の遠隔会議は、次のコホートのＭＲＺ用量を決定するために、各コホートの終了時にスケジュールされる。ＲＰ２Ｄが特定されると、１２〜１８人の追加の評価可能な患者のコホートを、ＲＰ２Ｄで処置することによって（全試験に対しておよそ４８人の患者）、安全性をさらに確定し、併用処置とアジュバント処置の両投薬プロトコールにおける併用処置に対する初期活性を評価する。
患者数
【０２９８】
ステージ１：３６人までの評価可能な患者、１アーム当たり１８人が複数の実施機関で試験に登録する。
【０２９９】
ステージ２：およそ１２〜１８人の評価可能な患者が複数の実施機関で試験に登録する。
【０３００】
試験の患者総数はおよそ４８人である。
試験パラメーター
【０３０１】
試験集団は、新しく診断されたＧ４  ＭＧ（神経膠芽腫および膠肉腫を含む）を有する患者を含む。適格性基準は、指摘されない限り、治験のステージ１とステージ２の両部分に対して同じである。
試験対象患者基準
併用処置およびアジュバント処置
【０３０２】
患者は、試験参加に適格であるために以下の基準を満たさなければならない：
１．任意の試験に関連した評価／手順前にインフォームドコンセント文書を理解し、自発的に署名し、日付を記入する。
２．インフォームドコンセント文書に署名する時点で年齢≧１８歳の男性および女性。
３．組織学的に確定された、新しく診断されたＧ４  ＭＧである。
４．カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）スコアが≧７０％である。
５．併用処置に対して：腫瘍摘除前であるか、またはＭＲＺの初回投薬の８週間前までの生検。
６．アジュバント処置に対して：患者は、ＲＴおよびＴＭＺ療法を完了していなければならない、よって、試験処置を開始する前にＭＲＩが安定疾患を記録していなければならない。
７．併用処置に対して：手術から生じたすべてのＡＥは、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ（ｖ．４．０３）グレード≦１まで解消されていなければならない。
８．アジュバント処置に対して：手術および以前のＲＴおよびＴＭＺ化学療法から生じたすべてのＡＥは、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ（ｖ．４．０３）グレード≦１（以下に概説されている検査パラメーターを除く）まで解消されていなければならない。
９．ＭＲＺの初回投薬前１４日にわたる、安定したまたはより低い用量のコルチコステロイド。
１０．併用処置に対して：ＭＲＺ、またはＢＴＺ、カルフィルゾミブ（ＣＦＺ）もしくはイキサゾミブ（ＩＸＺ）を含めた任意の他のＰＩを用いた処置を以前に行ったことがない。
１１．アジュバント処置に対して：ＢＴＺ、ＣＦＺ、またはＩＸＺでの処置を以前に行ったことがない。
１２．被験薬の初回投薬の前４週間以内に治験薬を服用していない。
１３．十分な血液、腎臓、および肝臓の機能（試験処置前１４日以内に評価を実施）：
・絶対的好中球カウント数≧１．５×１０９／Ｌ
・血小板≧１００×１０９／Ｌ
・血清クレアチニン、全血清ビリルビン≦１．５×検査正常値の上限（ＵＬＮ）
・アスパルテートセリントランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アスパルテートロイシントランスアミナーゼＡＬＴ、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５×ＵＬＮ
１４．発作の病歴のある患者は、登録前７日間、安定用量の抗てんかん薬物（ＡＥＤ）を投与していなければならない。
１５．既知のＨＩＶ感染症、慢性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎感染症がないこと；薬の経口摂取に支障をきたす可能性のある任意の他の重篤な医学的状態がないこと。
１６．プロテアソーム活性の測定に適切なアーカイブ腫瘍組織（例えば、新鮮凍結組織）およびバイオマーカー状態（例えば、ホルマリン固定された、パラフィン包埋スライド）を有する対象は、組織を入手し、これを試験する許可を付与しなければならない。アーカイブ腫瘍組織を有さない対象は、試験の用量段階的拡大ステージに対して適格であるが、試験の用量拡大ステージには不適格である。
１７．出産の可能性のある女性および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性については、患者は、処置期間中および最後の試験処置後１カ月の間、避妊手段を取ることに同意しなければならない。
１８．試験来院スケジュールおよび他のプロトコール必要条件に進んで従い、従うことが可能である。
除外基準
併用処置およびアジュバント処置
【０３０３】
以下のいずれかを有する患者は、試験の参加から除外される：
１．試験結果に支障をきたす可能性のある併用薬または併用療法、例えば、コルチコステロイド以外の免疫抑制剤。
２．６カ月以内の血栓性または出血性脳卒中または心筋梗塞の病歴。
３．脳腫瘍に対する化学療法または他の抗腫瘍処置（本プロトコールの試験対象患者基準により必要とされる療法以外のもの）。
４．妊娠または授乳中。
５．これらに限定されないが、ＩＶ抗生剤を必要とする継続中または活性のある感染症、および試験必要条件とのコンプライアンスを制限してしまうような精神病／社会的状況、または有意に免疫無防備である状態を伴う障害を含む、無制御な介入疾患。
６．治癒的意図をもって処置された限定された疾患を除いて、≦３年以内の処置を必要とする、既知の他の以前の／現在の悪性腫瘍、例えば、上皮内前立腺がん、嚢内腎臓がん、上皮内子宮頸癌、扁平または基底細胞皮膚癌、および表面の膀胱癌など
７．治験責任医師またはメディカルモニター（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒ）により判断される、試験のデータを解釈する能力を混乱させる任意の併発状態。
試験参加の長さ
【０３０４】
併用処置に登録した患者は、疾患進行、許容不可能な毒性、同意の撤回、または試験終結による中断がない限り、この処置アーム（ＭＲＺ＋ＴＭＺ＋ＲＴ）を完了し、次いで１２サイクルまでの間アジュバント処置（ＭＲＺ＋ＴＭＺ）を継続すべきである。継続するアジュバント処置に登録した患者は、ＭＲＺ＋ＴＭＺ処置を１２サイクルまで継続すべきである。拡大ステージに登録した患者は、併用処置に登録し、ＭＲＺ＋ＴＭＺのアジュバント処置を１２サイクルまで継続すべきである。１２サイクル後のＭＲＺでの継続は、治験依頼者と治験責任医師との間の話し合いにより決定することができる。一方の薬物（ＴＭＺまたはＭＲＺ）が疾患進行以外の理由で中断された場合、他方の薬物は単剤として継続する。疾患進行以外の理由で被験薬を中断した患者については、可能ならいつでも、疾患進行があるまで、プロトコールに従い腫瘍評価を継続する。疾患進行後、患者は、生存に関して、ならびに最初の新規抗ＧＢＭ療法の開始およびその結果について引き続き監視される。
治験製品／バックグランド療法経路／レジメン
ステージ１および２
【０３０５】
ＭＲＺは、治験依頼者により提供され、１０分間にわたりＩＶ投与される。投与の量は、割り当てられた用量（表１３）および患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づき異なる。腎臓機能障害の可能性を緩和するため、患者は、ＭＲＺ注入前の３０分間、２５０ｍＬの生理食塩水の投与を受ける。凍結乾燥された薬物製品バイアルは、２ｍｇのＡＰＩおよび６０ｍｇのスクロース塊状賦形剤を含有する。希釈バイアルは、５５％プロピレングリコール、５％エタノール、および４０％クエン酸塩緩衝液ｐＨ５（２０ｍＬ充填；１０ｍＬの使用を目的とする）を含有する。
【０３０６】
ＴＭＺは、施設により提供または処方され、経口的に投与される。投薬量はＢＳＡに基づき異なり、カプセル剤はＴＭＺ処方情報２０１５に基づき、正確な投薬が提供される。ＲＴもまた施設により提供される。
手順
【０３０７】
試験来院および手順は、表１３および表１４に概説されているように実施される。試験は、スクリーニング、ベースライン、処置、およびフォローアップ期間からなる。
スクリーニング
【０３０８】
スクリーニング期間は、試験処置開始前、２８日の期間を超えることはできない（運搬上の理由のため３日間のウィンドウあり）。インフォームドコンセントを得た後、人口統計データのスクリーニング、医学的（およびがん）病歴、および併用薬（がん処置を含む）を得るべきである。アーカイブ腫瘍組織試料を取得および試験することへの同意と共に、外科的摘除または生検後の造影付きスクリーニングＭＲＩスキャンおよび腫瘍病理評価を、試験処置前１４（＋３）日以内に得るべきである。
ベースライン
【０３０９】
カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）を含む健康診断、神経系の評価、運動失調の評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）を使用した神経系の協調性評価、バイタルサイン測定、心電図（ＥＣＧ）、および検査を含むすべてのベースライン手順および評価が試験処置前の７（＋１）日以内に行われる。
処置
【０３１０】
併用処置中の患者は、疾患進行、許容不可能な毒性、同意の撤回、または試験終結による早期中断がない限り、４２（＋１４）日間処置される。併用処置中、評価は、第１０週（−１週）の終わりのＭＲＩスキャンを含む。
【０３１１】
アジュバント処置中の患者は、疾患進行、許容不可能な毒性、同意の撤回、または試験終結による早期中断がない限り、１２サイクルを介してＴＭＺを継続する。アジュバント処置中、評価は、評価のためのＲＡＮＯ  ２０１０基準を使用した、サイクル２およびすべての偶数サイクル（±７日）の終わりのＭＲＩスキャンを含む。応答（完全応答［ＣＲ］および部分応答［ＰＲ］）は、４週間（±２日）後に実施する反復スキャンにより確定すべきである。ＫＰＳを使用した機能状態およびＳＡＲＡを使用した神経系の協調性評価を定期的に評価する。疾患進行以外の理由で被験薬を中断した患者については、可能ならいつでも、進行またはＧ４  ＭＧに対する新規療法の開始があるまで、腫瘍評価をプロトコールスケジュールの通り継続する。
処置終了来院
【０３１２】
患者は、治験療法の中断後、２８（＋７）日間安全性について監視されることになる。処置終了（ＥＯＴ）来院は、最後の試験処置から７〜２８日（＋７）後に行われるべきである。ＥＯＴ来院が最後の試験処置後２８日未満に行われた場合、継続中または新規ＡＥについて評価するために患者と接触すべきである。
処置後のフォローアップ
【０３１３】
すべての患者は、患者らが生存している限り、または試験が終結するまで長期的生存フォローアップ期間中監視されることによって、生存について、および最初のその後の抗悪性神経膠腫レジメンの開始を決定する（レジメン、開始日および終了日、および処置結果）。長期的フォローアップは処置終了来院後、３カ月ごと（±７日）に行われる。電話による接触または一般的に利用可能なデータであれば、生存状態を記録するのに十分である。試験のＭＲＩスキャンは、処置後のフォローアップ期間に、疾患進行または新規ＧＢＭ療法の開始があるまで継続する。
評価の概説
活性（効力）の評価
【０３１４】
併用処置の完了後、第１０週（−１週）の終わりに、およびアジュバント処置中は２サイクルごとに（療法の各偶数番のサイクルの終わりに）、処置後のフォローアップ中は、ＲＡＮＯ  ２０１０基準に従い、進行性疾患を含む腫瘍応答をＭＲＩで評価する。特定の効力評価は以下の通りである：
・画像評価による応答
・無増悪生存期間（ＰＦＳ）
・全生存期間（ＯＳ）
薬物動態学的評価：併用処置のみ、ステージ１の用量段階的拡大のみ
ＭＲＺ
【０３１５】
血液試料は、１日目に、投薬前、注入終了直前、次いで注入後５および６０分に採取し、８日目に、投薬前、注入終了直前、次いで注入後２、５、１５、３０、４５、および６０分に採取する。ＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＣＬ、Ｖｄ）を非コンパートメント分析により推定する。
ＴＭＺ
【０３１６】
投薬前および投薬後１時間、および投薬後２４時間（次のＴＭＺ投薬前）、血清試料を１日目および８日目に採取してＴＭＺピークおよび最低値レベルを評価する。
腫瘍バイオマーカー評価
【０３１７】
（探索）治験依頼者の裁量で、処置前のプロテアソーム活性の評価、フラッシュ凍結したおよび／またはホルマリン固定された、パラフィン包埋の患者のアーカイブ腫瘍試料の組織におけるゲノム分析および転写プロファイリングを行った。方法論的実現可能性の試験の結果がでるまで、これらの評価は進行する。
統計分析
概説
ステージ１（用量段階的拡大）
【０３１８】
３＋３設計を利用して、併用処置におけるＭＲＺ＋ＴＭＺ＋ＲＴに対するＭＲＺのＭＴＤ、およびアジュバント処置におけるＭＲＺ＋ＴＭＺに対するＭＲＺのＭＴＤを決定する。安全性の見直しによって、ＲＰ２Ｄに対してより低い用量が示唆されない限り、ＭＴＤはＲＰ２Ｄである。
ステージ２（用量拡大）
【０３１９】
試験の用量段階的拡大部分においてＲＰ２Ｄが決定された後、安全性を確定し、ＭＲＺ＋ＴＭＺ（＋ＲＴ、併用処置において）の組合せに対する初期活性を評価するために、１２〜１８人の（全試験に対しておよそ４８人の患者）追加の評価可能な患者をＲＰ２Ｄで処置する。概要は、ステージ１の各用量段階的拡大コホートおよび処置アーム、ステージ２の用量拡大コホート、プールしたＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで処置した患者（ステージ１プラスステージ２）、ならびに全試験集団に対して提供される。ステージ１の併用処置の患者もまたステージ１のアジュバント処置に参加することができる。これらの患者は、プールしたグループで一度、および全グループにおいてカウントされることになる。
活性
【０３２０】
腫瘍応答、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）を評価する。腫瘍応答は、ＲＡＮＯ  ２０１０基準を使用して治験責任医師らにより評価される。最も良い、確定された応答、応答率（部分応答またはそれよりも良い）、ＰＦＳ、およびＯＳは、併用処置相において少なくとも５用量のＭＲＺを受け、少なくとも１用量の投薬後の腫瘍評価をされた患者、またはアジュバント処置相において少なくとも１用量のＭＲＺを受け、少なくとも１用量の投薬後の腫瘍評価をされた患者に対して要約される。
安全性
【０３２１】
すべての患者は、少なくとも１用量のＭＲＺを受けた場合、安全性分析について評価される。安全性データは、ＡＥに対する頻度表ならびに検査変数に対する頻度およびシフト表を含む、個々の一覧表および概要表に示される。
薬物動態（ＰＫ）
【０３２２】
ＭＲＺに対する以下のＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＣＬ、Ｖｄ）を、標準的非コンパートメント分析を使用して計算する。ＭＲＺに対する血中濃度および計算されたＰＫパラメーターは、コホートごとに列挙および要約される（平均、幾何平均、標準偏差、変動係数、観察の最小値、最大値および回数）。ＰＫに対する患者集団は、いずれかの被験薬の少なくとも１用量を受け、少なくとも１つの注入後試料が分析されたすべての患者である。選択ＰＫパラメーターは、ＴＭＺに対して非コンパートメント分析により決定される。
【０３２３】
【表Ａ】
2020521719.tif 000016
運動失調の評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）
歩行運動
【０３２４】
発端者に以下を依頼する（１）半回転を含めて（歩行運動の反対方向に向くように回転する）、壁と並行して安全な距離を歩行するおよび（２）サポートなしで歩行する（踵とつま先をつけるようにまっすぐ繋ぎ足歩行する）。スコアが以下に付与される：
０  正常、歩行、回転および繋ぎ足歩行問題なし（１回までのつまずきは許容される）
１  わずかな問題、連続した１０歩のステップで繋ぎ足歩行した場合のみ目で確認できる
２  明確に異常である、繋ぎ足歩行で＞１０歩のステップが可能ではない
３  かなりのふらつき、半回転に問題あり、ただし、サポートなし
４  顕著なふらつき、壁の断続的サポートが必要とされる
５  激しいふらつき、１本のスティックの永久的サポートまたは１本の腕での軽度のサポートが必要とされる
６  強いサポートがある場合のみ＞１０ｍの歩行（２本の特別なスティックまたはストローラーまたは付随する人間）
７  強いサポートがある場合のみ＜１０ｍの歩行（２本の特別なスティックまたはストローラーまたは付随する人間）
８  サポートがあっても歩行不可能
姿勢
【０３２５】
発端者に立つように依頼する（１）自然の位置で、（２）両足をそろえて（足の親指を互いに付けて）および（３）両足を一直線で（両方の足を１つの線上に、踵とつま先の間には空間なし）。発端者は靴をはかず、眼を開く。各条件に対して、３回のトライアルが許容される。最も良いトライアルを評定する。スコアは以下の通り付与される：
０  正常、一直線で＞１０秒間立っていることができる
１  揺れることなく両足をそろえて立っていることができるが、＞１０秒間一直線で立つことはできない
２  両足をそろえて＞１０秒間立っていることができるが、ただし、揺れはある
３  サポートなしで、自然の位置で＞１０秒間立っていることができるが、ただし、両足をそろえていない
４  断続的サポートがある場合のみ、自然の位置で＞１０秒間立っていることができる
５  １本の腕での持続したサポートがある場合のみ、自然の位置で＞１０秒間立っていることができる
６  １本の腕での持続したサポートがあっても、＞１０秒間立っていることができない
座る
【０３２６】
発端者には、足へのサポートなし、眼を開いて、腕を前方に大きく広げて検査ベッドの上に座るように依頼する。スコアは以下の通り付与される：
０  正常、＞１０秒座っていることに問題なし
１  わずかな問題、断続的に揺れる
２  持続した揺れはあるが、サポートなしで＞１０秒間座っていることができる
３  断続的サポートがある場合のみ＞１０秒間座っていることができる
４  持続的なサポートなしで＞１０秒間座っていることができない
発話能力の障害
【０３２７】
正常な会話の間の発話能力を評価する。スコアは以下の通り付与される：
０  正常
１  発話能力の障害の示唆
２  発話能力の障害はあるが、容易に理解する
３  時々言葉が理解困難である
４  多くの言葉が理解困難である
５  単一の言葉のみが理解可能である
６  話しが理解できない／構語障害
指で追う：各サイドに対して別々に評定する
【０３２８】
発端者は楽に座る。必要に応じて、足および胴部へのサポートは許容されている。検査者は発端者の前方に座り、発端者のリーチの約５０％の位置で、前頭面の予測不可能な方向への突然および急速な指差し運動を５回連続して実施する。運動は振幅３０ｃｍおよび２秒ごとに１回の運動という頻度を有する。発端者には、できるだけ速く、正確に、人差し指で検査者の運動を追いかけるように依頼する。最後の３つの運動の平均成績を評定する。
０  測定障害なし
１  測定障害、＜５ｃｍ標的に達しない／標的を行き過ぎる
２  測定障害、＜１５ｃｍ標的に達しない／標的を行き過ぎる
３  測定障害、＞１５ｃｍ標的に達しない／標的を行き過ぎる
４  ５回の指差し運動を実施できない
鼻指試験：各サイドに対して別々に評定する
【０３２９】
発端者は楽に座る。必要に応じて、足および胴部へのサポートは許容されている。発端者には、発端者の人差し指で、発端者の鼻から検査者の指へ繰り返し指差すように依頼する。検査者の指は、発端者の前方の発端者のリーチの約９０％の位置に置く。運動は中程度のスピードで実施する。運動の平均成績を動力学的振戦の振幅に従い評定する。
０  振戦なし
１  振幅＜２ｃｍの振戦
２  振幅＜５ｃｍの振戦
３  振幅＞５ｃｍの振戦
４  ５回の指差し動作を実施することができない
急速な交互の手運動：各サイドに対して別々に評定する
【０３３０】
発端者は楽に座る。必要に応じて、足および胴部へのサポートは許容されている。発端者には、できるだけ速く、正確に、発端者の大腿部上でベルトの回内運動および回外運動を交互に１０サイクル反復して実施するように依頼する。検査者は７秒以内におよそ１０サイクルのスピードで運動を実演する。運動の実行に対しては、正確な時間を測らなければならない。
０  正常、不規則性なし（＜１０秒実施）
１  わずかに不規則（＜１０秒実施））
２  明確に不規則、単一運動を区別するのが困難、または関連する一時的中断がある、ただし、＜１０秒実施
３  非常に不規則、単一運動を区別するのが困難、または関連する一時的中断がある、＞１０５実施
４  １０サイクルを完了することができない
踵−すねスライド：各サイドに対して別々に評定する
【０３３１】
発端者は自分の脚を見ずに検査ベッド上に横になる。発端者には、１本の脚を持ち上げ、踵で反対の膝を指し示し、すねに沿って足首まで滑らせて、脚を再び検査ベッド上に横たえるよう依頼する。この任務を３回実施する。下方に滑らせる運動は１秒以内に実施するべきである。３回のトライアルすべてにおいて発端者がすねに接触せずに下方に滑らせた場合、４と評定する。
０  正常
１  わずかに異常、すねへの接触は維持している
２  明らかに異常、３サイクル中３回まで、すねからそれている
３  著しく異常、３サイクル中４回またはそれよりも多く、すねからそれている
４  任務を実施することができない
【表Ｂ】
2020521719.tif 000017
【表１３Ａ】
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【表１３Ｂ】
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1.  インフォームドコンセントを得た後、処置開始前の28日以内に人口統計データのスクリーニング、病歴、併用薬、腫瘍病理評価、およびアーカイブ腫瘍組織試料を取得および試験することへの同意を得るべきである;画像評価/腫瘍評価のスクリーニングは、試験処置前の14日以内に得るべきである;ベースライン手順および試験は、試験処置前の7日以内に実施すべきである。
2.  身長はベースラインのみで測定する。健康診断は、ベースラインにおける施設用ガイドラインによる完全な身体検査(尿生殖器の検査は、関連した徴候または症状がない限り必要とされない)であるが、その後は、徴候および症状により方向付けられる(的を絞った健康診断)。
3.  カルノフスキーパフォーマンスステータス(KPS)を使用した機能評価は、ベースライン、1、5、および8週目の開始時、および処置終了時に完了するものとする。
4.  協調性の評価を含む神経系の検査は、ベースライン、1、5、および8週目の開始時、および処置終了時に、運動失調(SARA)の評価および評定用スケールを使用して実施されるものとする。試験は、1週目以前を除いて、スケジュールされた投薬の48時間以内に実施されるものとし、1週目以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。
5.  報告手順について、および幻覚に対する有害事象については標準方法を参照されたい。
6.  バイタルサイン:(血圧、心拍数、および温度)  試験の併用処置部分の間、ベースライン、1、2、3、5、および6週目の1日目のマリゾミブ注入の直前ならびにマリゾミブ注入後のおよそ10(±2)分、30(±5)分および1時間(±5分間)、ならびに8週目の開始時。試験の併用処置部分とアジュバント処置部分の両方に対して、バイタルサインも、健康診断の一部として収集する。
7.  ECG:適格性ECGは、1週目の1日目以前の7日以内に実施しなければならない。臨床的に指示された場合、追加のECGを得るべきである。
8.  ヘモグロビン(Hgb)、ヘマトクリット値(Hct)、赤血球(RBC)カウント数、白血球(WBC)分画カウント数、および血小板。血液試験は、1週目の投薬前の7日以内、2、3、4、5、6、および8週目の1日目、および処置終了来院時に実施するものとする。試験は、1週目以前を除いて、スケジュールされた投薬の48時間以内に実施されるものとし、1週目以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。絶対的好中球カウント数(≧0.5および<1.5×109/L)または血小板が低減(≧10および<100×109/L)している場合、絶対的好中球カウント数が>1.5×109/Lまたは血小板が>100×109/Lになるまでテモゾロミド投薬を一時的中断する。テモゾロミドは、絶対的好中球カウント数が<0.5×109/Lまたは血小板カウント数が<10×109/Lである場合、中断する。
9.  ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、マグネシウム、グルコース、BUN、血清クレアチニン、尿酸、ALT、AST、アルカリホスファターゼ、全タンパク質、アルブミン、および全ビリルビン。化学分析を1週目の投薬前の7日以内、2、3、4、5、6、および8週目の1日目、および処置終了来院時に実施するものとする。試験は、1週目以前を除いて、スケジュールされた投薬の48時間以内に実施されるものとし、1週目以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。各週の1日目に、毎週のマリゾミブ注入を継続するための最小基準:クレアチニン≦1.5×ULN。
10.  [プロトロンビン時間(PT)または国際標準比(International  Normalized  Ratio(INR)]および[部分トロンボプラスチン時間(PTT)または活性化PTT(aPTT)]。臨床的に指示された場合、より頻繁に実施してもよい。
11.  尿検査:タンパク質、血液、グルコース、pH;尿検査に異常があれば、顕微鏡検査(RBC、WBC、円柱)を行う。尿検査は、1週目以前を除いて、スケジュールされた投薬の72時間以内に実施され、1週目以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。
12.  10分間にわたるIVマリゾミブ注入。注入液の量は、用量およびBSAに応じて患者ごとに異なる。患者は、マリゾミブ注入前のおよそ30分間にわたり、250mLの生理食塩水を受ける。治験責任医師の裁量で、プレハイドレーションを増加することもできるし、またはマリゾミブ注入が完了した後で追加の生理食塩水を付与することもできる。患者は、試験中良好な経口補水を維持するよう促される(治験責任医師により適当と考えられる通り、例えば、1日当たり2リットル)。
13.  局所放射線治療(RT)(各2Gyの30画分において60Gyが投与される)は、2〜3cmマージンで腫瘍ベッドまたは摘除部位に5日/週、6週間の間投与することを含む。
14.  以下の条件のすべてが満たされた場合、テモゾロミド(TMZ)は、パッケージの指示書通り、併用処置中、42日間毎日(75mg/m2)、56日まで投与される:絶対的好中球カウント数は>1.5×109/Lであり、血小板カウント数>100×109/L、およびNCI-CTCAE、バージョン4.03非血液毒性は≦グレード1である(脱毛症、悪心、および嘔吐を除く)。併用処置中は用量の減少は推奨されない;しかし、テモゾロミドは、血液学的および非血液学的毒性基準に従い、併用処置中は、一時的に中断されるか、または中断されるべきである(上記脚注9を参照されたい)。
15.  血液PKサンプリング(マリゾミブ)(用量段階的拡大のみ):1週目の1日目に、処置前、マリゾミブ注入終了直前、および注入から5および60分間後にマリゾミブ試料を得る。2週目の1日目(8日目)に、処置前、マリゾミブ注入の終了直前、および注入から2、5、15、30、45、および60分後にマリゾミブ試料を得る。すべての努力を払って、規定の時間に試料を収集すべきであるが、時間点から10%まで逸れることは許容される。患者が潜在的に薬物に関連した重篤な有害事象を経験した場合、追加の試料が収集されてもよい。
16.  血液PKテモゾロミドサンプリング(用量段階的拡大のみ)。1週目の1日目(D1)および2週目の1日目(D8)に、テモゾロミド試料を処置前、および投薬から60分後、および投薬から24時間後(9日目のテモゾロミド投薬の前)に得る。すべての努力を払って、規定の時間に試料を収集すべきであるが、時間点から10%まで逸れることは許容される。
17.  妊娠検査(血清または尿)は、ベースライン、処置終了来院、および臨床的に指示された場合には、より頻繁に実施するものとする。
18.  腫瘍評価:ベースライン腫瘍評価は、1週目の1日目以前の14日以内および10週目(-1週)の間(併用処置とアジュバント処置の間の休息期間中)に行うものとする。10週目のMRIは、患者がアジュバント処置を開始することができる前に解釈されなければならない。応答はRANO基準に従い評価されるべきである。患者がCR、PR、またはSDの全応答を有すると判定された場合、患者はアジュバント処置へと進むことができる。腫瘍評価が処置終了来院前の4週に実施されなかった場合、腫瘍評価は、処置終了来院において(進行がまだ記録されていない場合)、および続いて進行、またはG4  MGに対する新規療法の開始までには行われるものとする。
19.  フラッシュ凍結した、GBM腫瘍組織を有する患者に対しては、処置前のプロテアソーム活性レベルの評価を実施する。
20.  GBM腫瘍のホルマリン固定されたパラフィン包埋アーカイブスライドを有する患者に対しては、ゲノム分析および転写プロファイリングを行う。血液試料もこれらの患者において収集することができ、これによって、生殖細胞系と腫瘍突然変異との間の比較を行うことができる。
21.  EOT来院は、最後の試験処置から7〜28日(+7)後に行われるべきである。EOT来院が最後の試験処置後28日未満に行われる場合、継続中または新規有害事象について評価するために、28(+7)日目に患者と接触すべきである。アジュバント処置アームへと進まない患者、および薬物関連のグレード≧2の有害事象がEOT評価において観察された患者は、有害事象がグレード1に解消されるまで、事象が慢性であると考えられるまで、または患者が他の抗がん療法を受けるまで、少なくとも毎月フォローアップすべきである。
22.  アジュバント処置に進まなかった患者に対する処置後のフォローアップの来院は、本人と直接会って、または他のコミュニケーション手段により行うことができる。3カ月(±14日)ごとに行われるべきフォローアップの目的は、生存ならびに最初の新規抗GBM処置の開始およびその結果を判定するものである。生存状態を確認するために公的に入手可能なデータ源を使用することができる。患者が処置終了来院の時点で進行性疾患を有していなかった場合、標準ケアの一部として行ったMRIスキャンの結果を収集する。MRIスキャンは、疾患増悪または新規GBM療法の開始まで、処置後のフォローアップ期間にも継続する
アジュバント処置
【０３３２】
すべての患者は、１日目、８日目、および１５日目に１０分間注入として、２８日サイクルでＩＶマリゾミブ注入を受ける。ＩＶ補水を注入前に付与する。テモゾロミドは、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）から開始して、５日連続して毎日、１５０ｍｇ／ｍ２の用量を投与する。サイクル１に耐えられた場合、テモゾロミド用量をサイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）に２００ｍｇ／ｍ２の用量に増加する。
ステージ２
【０３３３】
すべての患者は、ステージ１において決定されたマリゾミブの推奨された第２相用量を使用して、マリゾミブ＋テモゾロミド＋放射線治療の併用処置で処置され、これに続いて、ステージ１で決定された、推奨された第２相用量を使用した、マリゾミブ＋テモゾロミドのアジュバント処置で処置される。マリゾミブは１０分間のＩＶ注入として、併用処置の１日目、８日目、１５日目、２９日目、および３６日目に、ならびにアジュバント処置の各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与する。ＩＶ補水は各マリゾミブ注入前に付与される。
【０３３４】
患者は、疾患進行、許容不可能な毒性、同意の撤回、または試験終結による中断がない限り、アジュバント処置中１２サイクルまでのマリゾミブ＋テモゾロミドを受ける。１２サイクル後のアジュバント処置のマリゾミブでの継続は、治験依頼者と治験責任医師との間の話し合いにより決定することができる。一方の薬物（テモゾロミドまたはマリゾミブ）が疾患進行以外の理由で中断された場合、他方の薬物は単剤として継続する。表１４ａおよび１４ｂは、アジュバント処置に対する評価および手順のスケジュールを示す。
【表１４Ａ】
2020521719.tif 000020
【表１４Ｂ】
2020521719.tif 000021
1.  アジュバント処置に対する試験に最初に入る患者に対しては、インフォームドコンセントを得た後、処置開始前の28日以内に、人口統計データのスクリーニング、病歴、併用薬、腫瘍病理評価およびアーカイブ腫瘍組織試料を取得および試験することへの同意を得るべきである;画像評価/腫瘍評価のスクリーニングは、試験処置前の14日以内に得るべきである;ベースライン手順および試験は、試験処置前の7日以内に実施すべきである。試験の併用処置部分を完了した患者に対しては、ベースライン手順を実施すべきである。
2.  身長は、ベースラインのみで測定する。健康診断は、ベースラインにおける施設用ガイドラインによる完全な身体検査(尿生殖器の検査は、関連した徴候または症状がない限り必要とされない)であるが、その後は、徴候および症状により方向付けられる(的を絞った健康診断)。
3.  カルノフスキーパフォーマンスステータス(KPS)を使用した機能評価は、ベースライン、各サイクルの開始時、および処置終了時来院時に完了するものとする。
4.  協調性の評価を含む神経系の検査は、ベースライン、各サイクルの開始時、および処置終了来院時に、運動失調(SARA)の評価および評定用スケールを使用して実施されるものとする。試験は、1週目以前を除いて、スケジュールされた投薬の48時間以内に実施されるものとし、1週目以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。
5.  有害事象および重篤な有害事象の報告手順について、および幻覚について有害事象を報告する場合には、標準方法を参照されたい。
6.  バイタルサイン:(血圧、心拍数、および温度)  試験のアジュバント処置部分の間、各サイクルの1、8、および15日目のマリゾミブ注入の直前ならびにマリゾミブ注入後のおよそ10(±2)分、30(±5)分および1時間(±5分間)。試験の両方の部分に対してもバイタルサインを健康診断の一部として収集する。
7.  ECG:適格性ECGは、サイクル1の1日目以前の7日以内に実施しなければならない。臨床的に指示された場合、追加のECGを得るべきである。併用処置に対してECGをベースラインで得ていれば、繰り返す必要はない。
8.  ヘモグロビン(Hgb)、ヘマトクリット値(Hct)、赤血球(RBC)カウント数、白血球(WBC)分画カウント数、および血小板。血液試験は、1週目の投薬前の7日以内、22日目(またはその日の48時間以内)、および処理終了来院時に実施するものとする。絶対的好中球カウント数(<1.0×109/L)または血小板カウント数(<50×109/L)が低減している場合、テモゾロミド用量を1レベル減少させる。テモゾロミド用量を減少させる場合、絶対的好中球カウント数が>1.5×109/Lになるまで、および血小板カウント数が>100×109/Lになるまで全血算を毎週得る。用量を<100mg/m2まで減少する必要がある場合、テモゾロミドを中断する。絶対的好中球カウント数が1.5×109/Lを超えるまで、または血小板カウント数が<100×109/Lを超えるまで次のサイクルのテモゾロミドを開始すべきではない。
9.  ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、マグネシウム、グルコース、BUN、血清クレアチニン、尿酸、ALT、AST、アルカリホスファターゼ、全タンパク質、アルブミン、および全ビリルビン。化学分析を1週目の投薬前の7日以内、各サイクルの1日目、および処置終了来院時に実施する。各週の1日目に、毎週のマリゾミブ注入を継続するための最小基準:クレアチニン≦1.5×ULN。
10.  [プロトロンビン時間(PT)または国際標準比(INR)]および[部分トロンボプラスチン時間(PTT)または活性化PTT]を1週目の投薬前の7日以内に実施し、臨床的に指示された場合、より頻繁に実施してもよい。
11.  尿検査:タンパク質、血液、グルコース、pH;尿検査に異常があれば、顕微鏡検査(RBC、WBC、円柱)を行う。尿検査は、サイクル1以前を除いて、スケジュールされた投薬の72時間以内に実施され、サイクル1以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。
12.  10分間にわたるIVマリゾミブ注入。注入液の量は用量およびBSAに応じて患者ごとに異なる。患者は、マリゾミブ注入前のおよそ30分間にわたり、250mLの生理食塩水を受ける。治験責任医師の裁量で、プレハイドレーション速度を増加することもできるし、またはマリゾミブ注入が完了した後で追加の生理食塩水を付与することもできる。患者は、試験中良好な経口補水を維持するよう促される(治験責任医師により適当と考えられる通り、例えば、1日当たり2リットル)。
13.  以下の条件のすべてが満たされた場合、テモゾロミド(TMZ)は、アジュバント処置中、各サイクルの最初の5日間、毎日投与される(150mg/m2):絶対的好中球カウント数は>1.5×109/Lであり、血小板カウント数>100×109/L、およびNCI-CTCAE、バージョン4.03非血液学毒性は≦グレード1である(脱毛症、悪心、および嘔吐を除く)。サイクル1に対するCTC非血液系毒性がグレード≦2(脱毛症、悪心、および嘔吐を除く)であり、絶対的好中球カウント数が≧1.5×109/Lであり、血小板カウント数が≧100×109/Lである場合、サイクル2の開始時には、テモゾロミド用量を200mg/m2まで段階的に増大させることができる。用量は、毒性が生じた場合を除いて、その後の各サイクルの最初の5日間は、1日当たり200mg/m2のままである。用量をサイクル2で段階的に増大しなかった場合、段階的増大はその後のサイクルで行うべきではない。テモゾロミドは、アジュバント処置中、血液学および非血液学の毒性基準に従い、用量を減少させるかまたは中断すべきである(上記注釈9を参照されたい)。
14.  妊娠検査(血清または尿)は、ベースライン、処置終了来院、および臨床的に指示された場合には、より頻繁に実施するものとする。
15.  併用処置中事前のマリゾミブなしでアジュバント処置に入った患者に対しては、ベースライン腫瘍評価をサイクル1の1日目以前の14日以内に行うものとする。マリゾミブ+テモゾロミド+放射線治療を用いた併用処置を完了した後でアジュバント処置に入った患者に対しては、ベースライン腫瘍評価を併用処置の10週目(-1週)に行うものとする。応答は、RANO基準に従い、サイクル2の休息期間中およびその後の2サイクル(±7日)ごとの休息期間中に評価されるべきである。患者がCRまたはPRの全応答を有すると判定された場合、応答を確定するために、疾患評価は、少なくとも4週間(±7日まで)後に繰り返されるべきである。腫瘍評価が処置終了来院の前から4週間のうちに実施されなかった場合、進行がまだ記録されていないのであれば、腫瘍評価を処置終了来院において行うものとする。MRI評価試験は、疾患増悪があるまで、またはG4  MGに対する新規療法が開始するまで処置を継続するものとする。
16.  フラッシュ凍結した、GBM腫瘍組織を有する患者に対しては、併用処置の一部として行われていない場合、処置前のプロテアソーム活性レベルの評価を実施する。
17.  GBM腫瘍のホルマリン固定されたパラフィン包埋アーカイブスライドを有する患者に対しては、併用処置の一部として行われていない場合、ゲノム分析および転写プロファイリングを行う。血液試料もこれらの患者において収集することができ、これによって、生殖細胞系と腫瘍突然変異との間の比較を行うことができる。
18.  EOT来院は、最後の試験処置から7〜28日(+7)後に行われるべきである。EOT来院が最後の試験処置後28日未満に行われる場合、継続中または新規有害事象について評価するために、28日目に患者と接触すべきである。薬物関連のグレード≧2の有害事象がEOT評価において観察された患者は、有害事象がグレード1に解消されるまで、事象が慢性であると考えられるまで、または患者が他の抗がん療法を受けるまで、少なくとも毎月フォローアップすべきである。
19.  処置後フォローアップ来院は、本人と直接会って、または他のコミュニケーション手段により行うことができる。3カ月(±14日)ごとに行われるべきフォローアップの目的は、生存ならびに最初の新規抗GBM処置の開始およびその結果を判定するものである。生存状態を確認するために公的に入手可能なデータ源を使用することができる。患者が処置終了来院の時点で進行性疾患を有していなかった場合、標準ケアの一部として行ったMRIスキャンの結果を収集する。研究用MRIスキャンは、疾患増悪または新規GBM療法の開始まで、処置後のフォローアップ期間にも継続する。
【０３３５】
結果
患者人口統計データおよびベースライン特徴
【表１５】
2020521719.tif 000022
【表１６】
2020521719.tif 000023
安全性
【表１７】
2020521719.tif 000024
要約(基本語)の各レベルにおいて、1つより多くのTEAEを報告している患者は1回しかカウントされない
【表１８】
2020521719.tif 000025
【表１９】
2020521719.tif 000026
【表２０】
2020521719.tif 000027
【０３３６】
マリゾミブ、テモゾロミドおよびＲＴ（ＭＲＺ＋ＴＭＺ＋ＲＴ）の組合せは一般的に、新しく神経膠腫と診断された患者が十分耐えられる。最も一般的なＭＲＺに関連した有害事象には、疲労、悪心、嘔吐、食欲減退、めまい、および幻覚が含まれた。グレード３を超えるまたはこれと等しい、最も一般的なＭＲＺに関連した有害事象は疲労である。３人の患者は、３を超えるまたはこれと等しいレベルで疲労を示した。１人の患者は以下のＭＲＺに関連する重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験した：混乱、疲労、幻覚、悪心、および嘔吐。これらの有害事象は、用量制限毒性基準を満たさなかった。１人の対象が用量制限疲労を経験し、用量制限毒性を経験した。
効力
【０３３７】
図１０Ａは、マリゾミブの初回投薬から進行性疾患まで、またはマリゾミブの最終投薬までの併用療法を施した患者の結果を示す。図１０Ｂは、マリゾミブの初回投薬から進行性疾患まで、またはマリゾミブの最終投薬までのアジュバント療法を施した患者の結果を示す。
（実施例３）
ＷＨＯ  グレードＩＶ悪性神経膠腫における、マリゾミブおよびベバシズマブの第１相、非盲検、用量段階的拡大試験
【０３３８】
本実施例は、第１相、用量段階的拡大の併用試験、これに続いて第２相マリゾミブ単剤療法試験を示している。
試験目的および設計
【０３３９】
第１の目的は、最大耐用量および推奨される第ＩＩ相のマリゾミブ＋ベバシズマブの用量を決定することであった。第２の目的は、マリゾミブ＋ベバシズマブの安全性および活性を評価することであった。
【０３４０】
探索の目的は、ベースラインプロテアソーム活性、マリゾミブおよびベバシズマブＰＫ、マリゾミブ神経系の協調性（ＳＡＲＡ）、および生活の質の評価（ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ／ＦＡＣＴ−Ｂｒ）を評価することであった。
方法
【０３４１】
治験は第１相、用量段階的拡大（３＋３設計）であり、これに続く推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）での用量拡大であった。３つの用量段階的拡大コホートを使用した−マリゾミブ０．５５（６ｐｔｓ）、０．７（３ｐｔｓ）、および０．８ｍｇ／ｍ２（３ｐｔｓ）；用量拡大０．８ｍｇ／ｍ２（２４ｐｔｓ）。
【０３４２】
マリゾミブを１日目、８日目、および１５日目に静脈内に注入した（ＩＶ；１０分間）；ベバシズマブは１日目および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇをＩＶ注入した。薬物を２８日サイクルで注入した。腫瘍応答は、ＲＡＮＯ基準により１サイクルおきに評価した。血液マリゾミブ薬物動態学的パラメーターを８日目に評価し、血清ベバシズマブ薬物動態学的パラメーターを１日目および１５日目に評価した；血液プロテアソーム阻害を各サイクルの１日目および１５日目に評価した。表２１は、本発明の試験の処置パラメーターを示す。
【表２１】
2020521719.tif 000028
【０３４３】
主要な適格性基準は、明白な進行性疾患と共に、第１または第２の再発においてグレードＩＶの悪性神経膠腫の組織学的な証拠を有する、１８歳より上の年齢の患者を含んだ。参加者は、標準的な放射線治療およびテモゾロミドを完了していなければならない。追加の基準は、以前にプロテアソーム阻害剤（マリゾミブを含む）または抗血管新生療法を受けたことがないこと、およびカルノフスキーパフォーマンススコアが７０を超えるまたはこれと等しいことを含んだ。基準はまた、患者が外科的摘除から少なくとも４週間および放射線治療の終了から１２週間経っていることも含んだ。表２２は、試験参加者の人口統計データを示す。
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
2020521719.tif 000032
結果
安全性
【０３４４】
３６人の患者が登録し、平均年齢は５５歳（２７〜７６歳）、６４％が男性であり、カルノフスキースコア＞７０であった。投薬期間は今日まで０．２５〜１５カ月であった。処置は３ｐｔｓで継続中である。マリゾミブおよびベバシズマブは十分耐えられた。
【０３４５】
試験処置に関連したグレード≧３有害事象：疲労、頭痛、高血圧、幻覚、混乱状態、運動失調、視神経障害、不眠症、妄想、低ナトリウム血症；１件のグレード４の重篤な有害事象（穿孔性虫垂炎、試験処置とは無関連）、１件のグレード５の重篤な有害事象（塞栓症、頭蓋内出血、ベバシズマブに関連）。１人の患者（コホート１）は用量制限毒性（疲労）を有した；投薬範囲の全域で他の用量制限毒性は生じなかった。
【０３４６】
効力評価可能集団（Ｎ＝３３）は、ＲＡＮＯ基準により効力評価可能な３１人の患者、および１人のグレード５の重篤な有害事象（処置後の腫瘍評価なし）の患者を含んだ。ＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ）集団は３６人であった。
【０３４７】
１人の患者は完全応答（ＣＲ）を経験し、１３人の患者は部分応答（ＰＲ）を経験した（標的病変に対するＣＲを有する３人を含む）。１３人の患者は安定疾患（ＳＤ）を経験した（未確定のＰＲを有する２人の患者を含む）、６人の患者は進行性疾患（ＰＤ）を経験し、３人の患者は評価不可能であった（ＮＥ、処置後の腫瘍評価なし）。マリゾミブおよびベバシズマブ薬物動態学的パラメーターは、公開されたパラメーターと一致し、同時投与により影響を受けなかった。プロテアソーム阻害は、コホート１および２において、キモトリプシン様（ＣＴ−Ｌ）ドメイン上で最大であった。コホート１対２のトリプシン様（Ｔ−Ｌ）活性およびカスパーゼ様（Ｃ−Ｌ）活性の用量依存性阻害は用量依存性薬力学を示唆した。
【表２６】
2020521719.tif 000033
【表２７】
2020521719.tif 000034
【表２８】
2020521719.tif 000035
【０３４８】
表２９は、２０１６年９月１２日時点での、試験処置関連有害事象およびグレード３を超えるまたはこれと等しいすべての有害事象を示す。
【表２９−１】
2020521719.tif 000036
【表２９−２】
2020521719.tif 000037
【０３４９】
上記に示されている通り、マリゾミブとベバシズマブの組合せは一般的に、再発性神経膠腫を有する患者に十分耐えられる。最も一般的なマリゾミブに関連した有害事象として、疲労、頭痛、悪心、嘔吐、および幻覚が挙げられる。最も一般的なマリゾミブに関連した有害事象≧３は頭痛（３）および混乱状態（３）であった。４人の患者がマリゾミブに関連した重篤な有害事象（幻覚／混乱；混乱／疲労／筋力低下；混乱；および咳／呼吸困難）を経験した。３件のグレード４有害事象が観察された：失明（ベバシズマブに関連）；穿孔性虫垂炎（無関連）；意識レベルの低下（無関連）。３件のグレード５有害事象が観察された：頭蓋内出血（ＢＥＶに関連）；および疾患進行（２人の患者において；無関連）。１人の患者は用量制限毒性を経験した：コホート１において、疲労による（ＭＲＺに関連；重篤な有害事象ではない）。
効力
【０３５０】
図１１は、３３人の患者に対して、ＲＡＮＯ基準による最良応答のプロットを示す。図１１は、３３人のうち２５人の効力評価可能な患者がマリゾミブおよびベバシズマブ処置から臨床的メリット（ＲＡＮＯ≧安定疾患）を達成したことを実証している。図１２は、本発明の治験の患者における無増悪期間を示す。表３０も同様にＲＡＮＯによる応答率を示す。表３１は、ＭＧＭＴプロモーターメチル化状態による応答率を示す。
【表３０】
2020521719.tif 000038
【表３１】
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【０３５１】
全応答率は効力評価可能な（ＥＥ）集団に対して４２％（ＲＡＮＯ≧部分応答）であり、ＩＴＴ集団において３９％であった。１４件の部分応答のうちの５件は２つを超えるまたはこれと等しい連続したＭＲＩ上の標的腫瘍面積（０ｍｍ２）に対する完全応答であった。
標的病変の完全応答の例
【０３５２】
５９歳女性の患者（患者Ａ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処理の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア９０を有していた。患者Ａは２０１４年１０月に脳腫瘍の摘除を受けた。２０１４年１２月〜２０１５年１月の間、患者Ａは放射線治療およびテモゾロミドで処置した。２０１５年２月〜２０１５年４月の間に、患者Ａは３サイクルのテモゾロミドを受けた。２０１５年４月上旬、進行性疾患（ＰＤ）が確定された。
【０３５３】
患者Ａは、２０１５年５月下旬、マリゾミブ（０．５５ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。２サイクル後、患者の用量は０．４ｍｇ／ｍ２Ｃ３Ｄ１に減少された。
【０３５４】
図１３は、マリゾミブおよびベバシズマブでの処置後、完全応答を達成した患者Ａの９枚のＭＲＩ画像を示す。第１列はベースラインＭＲＩ画像を示し、中央列はサイクル２の後の画像を示し、第３列はサイクル６終了後の画像を示す。上の列は、Ｔ１コロナル造影後画像を示し、中央列はＴ１軸方向造影後画像を示し、下の列は、Ｔ２／ＦＬＡＩＲ軸方向画像を示す。
【０３５５】
図１４は、時間および患者Ａが受けたサイクルの数の関数としての患者Ａの腫瘍サイズのプロットを示す。図１４に示されている通り、腫瘍面積は、処置の第６サイクルまでに０ｍｍ２に減少した。
【０３５６】
５４歳の男性患者（患者Ｂ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア９０を有していた。患者Ｂは、２０１４年１０月、脳腫瘍の摘除を受けた。２０１４年１１月〜２０１５年１月の間に、患者Ｂは放射線治療およびテモゾロミドで処置した。２０１５年２月〜２０１５年６月の間、患者Ｂは５サイクルのテモゾロミドを受けた。２０１５年６月下旬、進行性疾患（ＰＤ）が確定された。
【０３５７】
患者Ｂは、２０１５年７月下旬、マリゾミブ（０．５５ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。患者Ｂは、２０１６年３月、ＰＤにより試験から外れた。
【０３５８】
図１５は患者ＢのＭＲＩ画像を示す。第１列は、ベースラインＭＲＩ画像を示し、中央列はサイクル２の後の画像を示し、第３列はサイクル４の終了後の画像を示す。上の列は、Ｔ１コロナル造影後画像を示し、中央列はＴ１軸方向造影後画像を示し、下の列はＴ２／ＦＬＡＩＲ軸方向画像を示す。
【０３５９】
図１６は、時間および患者Ｂが受けたサイクルの数の関数としての患者Ｂの腫瘍サイズのプロットを示す。図１６に示されている通り、腫瘍面積は、処置の第４のサイクルまでに０ｍｍ２まで減少した。
【０３６０】
６１歳の男性患者（患者Ｃ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア８０を有していた。２０１５年３月、患者Ｃは脳腫瘍の摘除を受けた。２０１５年４月〜２０１５年５月の間、患者Ｃは、放射線治療およびテモゾロミドで処置した。２０１５年６月〜２０１５年７月の間、患者Ｃは２サイクルのテモゾロミドを受けた。２０１５年８月、進行性疾患（ＰＤ）が確定された。
【０３６１】
患者Ｃは、２０１５年８月、マリゾミブ（０．５５ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。
【０３６２】
図１７は患者ＣのＭＲＩ画像を示す。第１列は、ベースラインのＭＲＩ画像を示し、中央列はサイクル２の後の画像を示し、第３列はサイクル４の終了後の画像を示す。上の列は、Ｔ１コロナル造影後画像を示し、中央列はＴ１軸方向造影後画像を示し、下の列はＴ２／ＦＬＡＩＲ軸方向画像を示す。
【０３６３】
図１８は、時間および患者Ｃが受けたサイクルの数の関数としての患者Ｃの腫瘍サイズのプロットを示す。図１８に示されている通り、腫瘍面積は４サイクルの処置後、そのピーク量の約３分の１まで減少した。
【０３６４】
５３歳の男性患者（患者Ｄ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア９０を有していた。患者Ｄは、２０１５年４月脳腫瘍の摘除を受けた。２０１５年４月〜２０１５年６月の間、患者Ｄは、放射線治療およびテモゾロミドで処置した。２０１５年７月〜２０１５年８月の間、患者Ｄは、３サイクルのテモゾロミドを受けた。２０１５年９月、進行性疾患（ＰＤ）が確定された。
【０３６５】
患者Ｄは、２０１５年９月下旬、マリゾミブ（０．７ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。
【０３６６】
図１９は、時間および患者Ｄが受けたサイクルの数の関数としての患者Ｄの腫瘍サイズのプロットを示す。図１９に示されている通り、腫瘍面積は、２サイクルの処置後、そのピーク量の約３分の１まで減少した。
【０３６７】
５６４歳の男性患者（患者Ｅ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア９０を有していた。患者Ｅは、２０１４年１０月、脳腫瘍の摘除を受けた。２０１４年１１月〜２０１４年１２月の間、患者Ｅは、放射線治療およびテモゾロミドで処置した。２０１５年２月〜２０１５年９月の間、患者Ｅはテモゾロミドを受け、２０１５年２月〜２０１５年１０月患者ＥはまたＮｏｖｏｃｕｒｅ  ＴＴＦ処置を受けた。２０１５年１０月、ＰＤが確定された。
【０３６８】
患者Ｅは、２０１６年２月上旬、マリゾミブ（０．８ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。
【０３６９】
図２０は、時間および患者Ｅが受けたサイクルの数の関数としての患者Ｅの腫瘍サイズのプロットを示す。図２０に示されている通り、腫瘍面積は、３サイクルの処置後、約０ｍｍ２に減少した。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）：全体的状態およびＭＧＭＴプロモーターメチル化ごとの状態
【０３７０】
図２１Ａは、すべての患者に対する時間の関数としての、無増悪生存期間（ＰＦＳ）パーセントのプロットを示す。図２１Ｂは、すべての患者に対する時間の関数としての、全生存期間（ＯＳ）パーセントのプロットを示す。
【０３７１】
図２２Ａは、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）プロモーターのメチル化状態（メチル化または非メチル化）ごとの、患者に対する時間の関数としての、ＰＦＳパーセントのプロットを示す。図２２Ｂは、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）プロモーターのメチル化状態（メチル化または非メチル化）ごとの、患者に対する時間の関数としての、全生存期間（ＯＳ）パーセントのプロットを示す。
【０３７２】
図２３Ａは、ＥＧＦＲ状態ごとの、患者に対する時間の関数としての無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。図２３Ｂは、ＥＧＦＲ状態ごとの、患者に対する時間の関数としての全生存期間（ＯＳ）を示す。
【０３７３】
理論により拘束されることを望むものではないが、マリゾミブおよびベバシズマブで処置した患者で、６カ月の時点で進行していない患者のパーセンテージは、ベバシズマブのみで処置した患者より高かった。マリゾミブおよびベバシズマブで処置した患者で、６カ月のＰＦＳを有する患者のパーセンテージは、ベバシズマブのみで処置した患者と比較して、すべての患者の間では約２倍多く、非メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者の中では約４倍多かった。理論により拘束されることを望むものではないが、非メチル化ＭＧＭＴプロモーターは、悪性神経膠腫において悪い予後のバイオマーカーである。非メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者は、メチル化ＭＧＭＴプロモーターを患者よりも、再発性疾患を患う可能性、および再発がより早急に生じる可能性が高くなり得る。例えば、標準ケア（テモゾロミドおよび放射線治療）で処置した、非メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者は、再発する可能性がより高くなり得る。
【表３２】
2020521719.tif 000040
【表３３】
2020521719.tif 000041
【表３４】
2020521719.tif 000042
【０３７４】
上記表に示されている通り、非メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者は、メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者と同様の率の全生存期間および無増悪生存期間を有した。
マリゾミブ単剤療法
【０３７５】
図２４は、マリゾミブの単剤療法を受けている患者に対する無増悪期間を示す。
【表３５】
2020521719.tif 000043
【０３７６】
図２５Ａは、メチル化状態ごとの、マリゾミブ単剤療法で処置した患者に対する無増悪生存期間のプロットを示す。図２５Ｂは、メチル化状態ごとの、マリゾミブ単剤療法で処置した患者に対する全生存期間のプロットを示す。
【表３６】
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【表３７】
2020521719.tif 000045
【０３７７】
上に記載されたように、３０人の患者中２７人が、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化と判定された。２７人中１８人は非メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有した（６７％）。さらに、９／２５の患者が変性ＥＧＦＲを有した（３６％）。これらのうち、８人は、増幅したＥＧＦＲを有し、７人は突然変異したＥＧＦＲを有し（７人中６人は増幅もあった）、２人はＥＧＦＲＶＩＩＩ陽性であった（両方ともＥＧＦＲもまた増幅していた）。２５人中４人の患者は、ＩＤＨ１突然変異Ｒ１３２Ｈを有し（１６％）、７／２５の患者が病原体ＴＰ５３突然変異を有した（２８％）。理論により拘束されることを望むものではないが、ＩＤＨ１突然変異は一般的に低グレードの腫瘍を伴い、これは、続いてグレードＩＶ悪性神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、ＧＢＭ）へと進行する可能性がある。理論により拘束されることを望むものではないが、ＴＰ５３は腫瘍サプレッサーである。ＴＰ５３における病原体の突然変異はその活性を抑制することができ、一部の実施形態ではより攻撃的な腫瘍型をもたらす。
【表３８】
2020521719.tif 000046
【０３７８】
表３８に記載されているように、４人の患者がマリゾミブ単剤療法に応答することが見出された。
【０３７９】
要約すれば、大部分の患者は、マリゾミブ単独で処置した場合、急速な進行を実証した。６人の患者が≧４サイクルの試験に参加した（表３７）。すべての患者は正常なＥＧＦＲ状態にあった。６人中３人の患者は病原体ＴＰ５３突然変異を有した。メチル化ＭＧＭＴプロモーター状態と比較して、同等の腫瘍応答およびＰＦＳ／ＯＳの結果が非メチル化において生じたことが観察された。
ベバシズマブ単剤療法
【０３８０】
表３９は、比較のための再発性神経膠腫における、本発明の試験と、単剤ベバシズマブを評価している治験との比較を示す。
【表３９】
2020521719.tif 000047
マリゾミブ単剤療法とマリゾミブ−ベバシズマブの組合せの比較
【表４０】
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【表４１】
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【０３８１】
上記に示されている通り、マリゾミブおよびベバシズマブを用いた処置の組合せは、ベバシズマブまたはマリゾミブ単独での処置よりも長い全生存期間および無増悪生存期間をもたらした。
ＰＦＳにより分類された全患者の概要
【０３８２】
以下の表において、太字の番号の患者は、メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する。イタリック体の番号の患者は不明であるか、または明白である。
【表４２−１】
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【表４２−２】
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薬物動態学的および薬力学的パラメーター。
【０３８３】
表４３は、マリゾミブおよびベバシズマブに対する薬物動態学的および薬力学的パラメーターの概要を示す。
【表４３】
2020521719.tif 000052
【０３８４】
図２６は、Ｃ１Ｄ１の注入前および注入後の患者の血液中のマリゾミブ濃度を示す。図２７は、Ｃ１Ｄ１の注入前および注入後の患者の血清中のベバシズマブ濃度を示す。図２８は、Ｃ１Ｄ８に対する時間の関数としての、血液中のマリゾミブ濃度を示す。図２９は、Ｃ１Ｄ１５に対する異なるコホートに対する注入前および注入後の血清中のベバシズマブ濃度を示す。
【０３８５】
図２６〜２９に記載されている通り、全用量コホートの全域でのベバシズマブの１日目の平均Ｃｍａｘは２７５μｇ／ｍＬであり、１５日目のベバシズマブの平均Ｃｍｉｎは９５μｇ／ｍＬであり、１日目のベバシズマブの平均Ｃｍａｘは３７９μｇ／ｍＬであった。結果は、公開された文献の前例、用量１０ｍｇ／ｋｇに対する０日目におけるベバシズマブのＣｍａｘ２８４μｇ／ｍＬと一致する（Gordonら、２００１年）。
（実施例４）
ＷＨＯグレードＩＶ悪性神経膠腫を有する、ベバシズマブでの治療経験がない対象における、第１相多施設非盲検用量段階的拡大のマリゾミブとベバシズマブの併用試験、これに続く、単剤マリゾミブおよびマリゾミブとベバシズマブの組合せの治験第２相
【０３８６】
実施例４は、実施例３に記載されている手順およびプロトコールに対するアップデートに相当する。
プロトコール概要
表題
【０３８７】
ＷＨＯグレードＩＶ悪性神経膠腫を有する、ベバシズマブの治療経験がない対象における、第１相多施設非盲検用量段階的拡大のマリゾミブとベバシズマブの併用試験、これに続く、単剤マリゾミブおよびマリゾミブとベバシズマブの組合せの治験第２相
適応症
【０３８８】
ベバシズマブの治療経験がない対象におけるＷＨＯグレードＩＶ悪性神経膠腫（Ｇ４  ＭＧ）
バックグランドおよび試験の論理的根拠
【０３８９】
試験集団は、Ｇ４  ＭＧ（神経膠芽腫および膠肉腫を含む）を有する対象で、第１または第２の再発があり、任意のベバシズマブ（ＢＥＶ）または、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、もしくはシレンジタイドを含む他の抗血管新生剤、あるいはマリゾミブ（ＭＲＺ）またはボルテゾミブ（ＢＴＺ）、カルフィルゾミブ（ＣＦＺ）、もしくはイキサゾミブ（ＩＸＺ）を含む任意の他のプロテアソーム阻害剤を以前に受けたことのない対象を含む。
【０３９０】
再発性Ｇ４  ＭＧに対して現在承認されている少ない処置オプションのうちの１つが、約４３％の６カ月無増悪生存期間（ＰＦＳ）率および約９カ月の平均全生存期間（ＯＳ）を有するＢＥＶである（）。追加の処置オプションがこれらの対象に対して必要とされる。本試験の第１相（パート１）部分は、ＢＥＶとＭＲＺの組合せの活性を示唆した。試験の第２相（パート２）部分は、ＭＲＺの単剤活性を探策した。試験のパート３部分は、第２相の設定における患者内用量段階的拡大投薬レジメンを使用して、ＭＲＺとＢＥＶの組合せの活性を探策する。
【０３９１】
公開された文献は、神経膠腫細胞内のプロテアソームを標的とすることは有意な抗腫瘍活性を示したことを示唆している（）。複数の神経膠腫細胞株のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験はＭＲＺに対して高感受性であった。ＭＲＺは神経茎／前駆細胞に比較的わずかな作用しか有さず、これは、悪性神経膠腫幹細胞と神経膠腫細胞株の両方に激しく影響を与えながら、神経毒性が最小であることを示唆している。ＭＲＺは、２つの異なるアッセイにおいてヒト神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞株の移動および侵入を強力におよび確実に阻害した。ＭＲＺを用いた処置は、２つのＧＢＭ株のいずれかによるマトリックス侵入を、およそ９０％低減させ、高度に有意な作用であった。臨床前データは、ＭＲＺが血液脳関門を横断することを実証している（）。加えて、臨床前試験は、ＢＴＺを用いたプロテアソーム阻害が、ＶＥＧＦレベルを刺激することを実証しており、これは、プロテアソーム阻害剤をＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせる相乗効果が存在し得ることを示唆する（）。
【０３９２】
デキサメタゾン有りまたは無しでの、ＭＲＺの忍容性および有望な活性の早期証拠に関する初期臨床データは、進行した固形腫瘍、不応性非ホジキンリンパ腫、および再発性／不応性多発性骨髄腫を有する対象における継続中の第１相臨床試験から得た結果に示されている。
【０３９３】
これらの臨床前および臨床データに基づき、ＭＲＺのＢＥＶへの付加は、再発性ＧＢＭにおいて有望な組合せレジメンとなり得る。
【０３９４】
パート１（第１相）は、０．８ｍｇ／ｍ２ＭＲＺプラスＢＥＶ（一定用量、１０ｍｇ／ｋｇ）を推奨される第２相の用量（ＲＰ２Ｄ）として確立した、しかしプロトコール定義によるＭＴＤには到達しなかった。第２相の設定におけるＭＲＺの単剤活性を決定することによって、組合せに対するＭＲＺ効力への寄与率を決定するためにパート２を行った。
【０３９５】
試験のパート１（第１相）部分における患者の継続中の安全性および効力データの分析は、中枢神経系（ＣＮＳ）の有害事象（ＡＥ）を引き起こす用量は、引き起こさない用量より活性があるようにみえることを示唆している。試験のパート３（第２相）部分（補正書３を加えたもの）は、ＭＲＺとＢＥＶの組合せを受けた患者に対する客観的応答率（ＯＲＲ）、ＰＦＳ、およびＯＳのポイント推定値を決定するためのものであり、ＭＲＺは個々の患者ベースで毒性まで滴定した（患者内の用量段階的拡大）。
目的
【０３９６】
パート１第１相
【０３９７】
第１の目的
【０３９８】
これらに限定されないが、ＢＥＶを含む抗血管新生剤でも、これらに限定されないが、ＭＲＺを含むプロテアソーム阻害剤でも以前に処置したことのない、進行性または再発性Ｇ４  ＭＧを有する対象において、マリゾミブ（ＭＲＺ）を２８日サイクルで毎週１回３週間にわたり投薬し、ならびにベバシズマブ（ＢＥＶ）を一定用量およびスケジュール（１日目および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇを投与）で投薬して、ＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せの最大耐用量（ＭＴＤ）または最大投与用量（ＭＡＤ）および推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
【０３９９】
第２の目的
【０４００】
対象集団においてＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せの安全性を評価すること。
【０４０１】
対象集団において、ＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せの以下を含めた活性を評価すること：
画像評価による全応答率（ＯＲＲ）（ＲＡＮＯ  ２０１０基準）
無増悪生存期間（ＰＦＳ）
全生存期間（ＯＳ）
【０４０２】
対象集団において組み合わせて投与された場合のＭＲＺおよびＢＥＶの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
【０４０３】
対象集団におけるＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せの血液プロテアソーム阻害薬力学的（ＰＤ）活性を評価すること。
【０４０４】
探索の目的
【０４０５】
試験前の、アーカイブ組織試料を使用して、ベースライン腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャーおよび転写プロファイリングを評価すること。
【０４０６】
運動失調に対する評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）を使用して神経系の協調性評価を評価すること。
【０４０７】
がん療法アンケートの機能評価（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＴ））を使用して、生活の質評価を評価すること：
ＦＡＣＴ−認知機能（ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ）
ＦＡＣＴ−脳（ＦＡＣＴ−Ｂｒ）
【０４０８】
パート２第２相
【０４０９】
第１の目的
【０４１０】
抗血管新生剤でもプロテアソーム阻害剤でも以前に処置したことのない、進行性または再発性Ｇ４  ＭＧを有する対象において、ＭＲＺの２８日サイクルの毎週１回の３週間にわたる投薬の活性を評価すること。
【０４１１】
第２の目的
【０４１２】
対象集団において単剤ＭＲＺの安全性を評価すること。
【０４１３】
探索の目的
【０４１４】
試験前の、アーカイブ組織試料を使用して、ベースライン腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャーおよび転写プロファイリングを評価すること。
【０４１５】
運動失調に対する評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）を使用して神経系の協調性評価を評価すること。
【０４１６】
がん療法の機能評価（ＦＡＣＴ）アンケートを使用して生活の質の評価を評価すること：
【０４１７】
ＦＡＣＴ−認知機能（ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ）
【０４１８】
ＦＡＣＴ−脳（ＦＡＣＴ−Ｂｒ）
【０４１９】
パート３第２相
【０４２０】
第１の目的
【０４２１】
抗血管新生剤でもプロテアソーム阻害剤でも以前に処置したことのない進行性または再発性Ｇ４  ＭＧを有する対象において、毎週１回の３週間にわたるＭＲＺ投薬（患者内の用量段階的拡大を許容する）と、２８日サイクルでの１０ｍｇ／ｋｇのＢＥＶの隔週投薬の組合せの活性を評価すること。
【０４２２】
第２の目的
【０４２３】
対象集団において、患者内用量段階的拡大を有するＭＲＺと、一定用量でのＢＥＶとの組合せの安全性を評価すること。
【０４２４】
探索の目的
【０４２５】
試験前の、アーカイブ組織試料を使用して、ベースライン腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャーおよび転写プロファイリングを評価すること。
【０４２６】
運動失調に対する評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）を使用して神経系の協調性評価を評価すること。
【０４２７】
がん療法の機能評価（ＦＡＣＴ）アンケートを使用して、生活の質評価を評価すること：
【０４２８】
ＦＡＣＴ−認知機能（ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ）
【０４２９】
ＦＡＣＴ−脳（ＦＡＣＴ−Ｂｒ）
【０４３０】
試験設計
【０４３１】
本プロトコールのパート１は、ＷＨＯグレードＩＶ悪性神経膠腫（Ｇ４  ＭＧ）を有する対象で、第１または第２の再発があり、任意のＢＥＶまたは、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、もしくはシレンジタイドを含む他の抗血管新生剤、あるいはＭＲＺまたはＢＴＺ、ＣＦＺ、もしくはＩＸＺを含む任意の他のプロテアソーム阻害剤を以前に受けたことのない対象における、第１相、非盲検、３＋３、用量段階的拡大試験である。コホート当たり３〜６人の評価可能な対象が登録する：ＭＴＤまたはＭＡＤ（パート１の用量段階的拡大）を決定するためのおよそ２４人の対象、およびＭＴＤ／ＭＡＤを確定し、ＲＰ２Ｄ（パート２の拡大コホート）を決定し、初期活性を評価するための追加の少なくとも１２人のさらなる対象、合計３６人までの対象。対象は、１つより多くのコホートに登録することはできない。
【０４３２】
第１相部分の後には、パート２、単剤ＭＲＺの治験の第２相部分が続き、２８日サイクルにおいて、０．８ｍｇ／ｍ２の用量（第１相からのＲＰ２Ｄ）の１０分間注入として毎週３週間にわたり投与される。治験のこの部分は、３０人までの応答評価可能な患者の２ステージの連続的設計として行われる。
【０４３３】
治験のパート２第２相部分の後には、患者内用量段階的拡大およびＢＥＶを一定用量で使用する組合せＭＲＺのパート３、第２相試験が続く。ＭＲＺは、２８日サイクルにおいて開始用量０．８ｍｇ／ｍ２（パート１第１相からのＲＰ２Ｄ）の１０分間注入として毎週３週間にわたり投与される。用量制限有害事象（ＤＬＡＥ）が生じなかった第１のサイクルの後、ＭＲＺ用量は、１．０ｍｇ／ｍ２に増加され、ＤＬＡＥなしでさらに１サイクルを経た後は、ＭＲＺ用量は１．２ｍｇ／ｍ２に増加される。ＢＥＶは２週ごとに（各２８日サイクルの１日目および１５日目）一定用量１０ｍｇ／ｋｇが投与される。
【０４３４】
ＤＬＡＥは、ＭＲＺに関連したＡＥである：１）小脳の障害に関連する（すなわち、運動失調、めまい、構語障害、転倒、歩行運動障害）プラス任意のグレードの幻覚、または２）グレード≧２の他のＡＥ。治験のこの部分はおよそ４０人の適格な患者で行われるが、試験のパート１において見られたＡＥに基づくと、約２４人の患者が患者内用量段階的拡大に対して適格と予想される。
【０４３５】
試験処置
【０４３６】
ＭＲＺは治験依頼者により提供される治験製品である。ＢＥＶは市販されており、本試験の第１相部分に登録した対象に、処方せんを介して治験責任医師により提供される。
【０４３７】
試験処置
【０４３８】
パート１第１相
【０４３９】
全対象は、静脈内（ＩＶ）ＭＲＺ注入これに続いてＩＶ  ＢＥＶ注入を以下の通り受ける：
【０４４０】
ＩＶ  ＭＲＺは、各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１０分間（またはそれよりも長い）ＩＶ注入として投与される。ＩＶ補水は、注入前と注入後の両方に付与される。
【０４４１】
ＩＶ  ＢＥＶは、１０ｍｇ／ｋｇの用量をＩＶ注入（第１の投薬９０分間、第２の投薬６０分間およびその後３０分間、忍容性があると仮定して）として、各２８日サイクルの１日目および１５日目に投与する。ＢＥＶは、同じ日に同時投与される場合、ＭＲＺ注入の終了からおよそ１０分後に投与する。
【０４４２】
パート２第２相
【０４４３】
すべての対象はＩＶ  ＭＲＺ注入を受ける。
【０４４４】
ＭＲＺは、各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１０分間のＩＶ注入として投与される。ＩＶ補水は注入前に付与される。
【０４４５】
パート３第２相
【０４４６】
すべての対象はＩＶ  ＭＲＺ注入およびＩＶ  ＢＥＶ注入を受ける。
【０４４７】
ＭＲＺは、患者内用量段階的拡大を使用して、各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１０分間のＩＶ注入として投与される。開始用量は、０．８ｍｇ／ｍ２（ＲＰ２Ｄ用量）である。開始用量は耐えられるものであり、いかなるＤＬＡＥも観察されないものと仮定して、用量は１サイクル後１．０ｍｇ／ｍ２に増加される。増加された用量が再度耐えられるものであり、いかなるＤＬＡＥも観察されないものと仮定して、ＭＲＺ用量は１サイクル後１．２ｍｇ／ｍ２に増加される。用量減少は必要に応じておよび指摘された毒性に従い、適用される。
【０４４８】
開始する用量が耐えられないものである場合、有害事象の適当な医学的処置後、適用可能であれば、用量を０．７ｍｇ／ｍ２に低減する。０．５５ｍｇ／ｍ２へのさらなる減少も必要に応じて許容される。
【０４４９】
ＢＥＶは、一定用量の１０ｍｇ／ｋｇをＩＶ注入（第１の投薬９０分間、第２の投薬６０分間およびその後３０分間、忍容性があると仮定して）として、各２８日サイクルの１日目および１５日目に投与する。ＢＥＶは、同じ日に同時投与される場合、ＭＲＺ注入の終了からおよそ１０分後に投与する。ＢＥＶ用量減少は行わないが、観察された有害事象に応じて、投薬の遅延または中断は行う。
【０４５０】
用量制限毒性パート１第１相（のみ）
【０４５１】
治験の第１相部分に対して、用量制限毒性（ＤＬＴ）は、重症度を決定するために国立がん研究所有害事象共通用語規準バージョン４．０３（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）を使用して、サイクル１の間に観察された試験処置に関連した以下の有害事象（ＡＥ）のいずれかの発生として定義される：
【０４５２】
グレード３の血小板減少症または出血を伴うグレード２の血小板減少症。
【０４５３】
グレード４の好中球減少症または４日より長く持続する貧血。
【０４５４】
発熱性好中球減少症。
【０４５５】
４日より長く持続する任意の≧グレード２の神経系事象。
【０４５６】
十分な補助的療法にもかかわらず、またはスケジュールされた日から４日以内に次にスケジュールされた用量が投与されることを阻止したにもかかわらず、グレード３または４の非血液学的毒性（脱毛症は除く）が４日より長く持続する；≧グレード３の疲労がＤＬＴと考慮されるには、これが７日より長い間存在しなければならない。
【０４５７】
初回投薬から５週間以内に３回のＭＲＺの投薬または２回のＢＥＶの投薬を受けなかった、サイクル１においてＤＬＴのなかった対象は、ＤＬＴに対して評価不可能であり、交代させる。
【０４５８】
パート１第１相の用量段階的拡大  スクリーニング手順を完了し、すべての適格性基準を満たした対象は、試験に登録することができる。
【０４５９】
３＋３設計を使用して、ＭＲＺが１日目、８日目、および１５日目に投与され、ＢＥＶが１日目および１５日目に投与される、２８日サイクルのＭＲＺ＋ＢＥＶ併用処置に対してＭＴＤ／ＭＡＤを定義する。
【０４６０】
ＭＲＺ投薬は、毎週１回の０．５５ｍｇ／ｍ２から開始する（コホート１）。追加の用量コホートが以下に示されている通り計画される（表４４）：
【表４４】
2020521719.tif 000053
【０４６１】
最初に３人の対象がコホートに登録し、コホート１および上記表４４に示されている用量から開始する。用量段階的拡大は以下の通り進行する：
【０４６２】
用量コホートの中の最初の３人の評価可能な対象のうちの誰もがサイクル１の間にＤＬＴを経験しなかった場合、次の用量コホートへの登録を開始することができる。
【０４６３】
用量コホートの中の最初の３人の評価可能な対象のうちの≧２人がサイクル１の間にＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを超えたので、用量段階的拡大は進行しない。
【０４６４】
用量コホート中の最初の３人の評価可能な対象のうちの１人がサイクル１の間にＤＬＴを経験した場合、追加の３人の対象が同じコホートに登録する。
【０４６５】
拡大した６人の対象コホートの中の１／６人の評価可能な対象がサイクル１の間にＤＬＴを経験した場合、次のより高い用量コホートを試験することができ、次のより高い用量レベルでの次の３人の対象の登録を開始することができる。
【０４６６】
拡大した６人の対象コホートの中で≧２／６人の評価可能な対象がサイクル１の間にＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを超えたので、さらなる用量段階的拡大は生じない。
【０４６７】
ＭＴＤは、ＤＬＴがサイクル１の間に同じコホート中で少なくとも２人の対象に観察された場合、コホートより下の用量レベルと定義される。指示された場合、中間の投薬レベルを探索してもよい。１０分間注入に対してＭＴＤより下から開始する追加のコホートを登録して、延長した注入の長さを探索してもよい。用量０．８ｍｇ／ｍ２は超えないものとし、これがＭＡＤとなる。さらなる安全性情報が将来の治験に対してより低い用量を示唆しない限り、ＲＰ２ＤはＭＴＤ／ＭＡＤである。
【０４６８】
ＭＴＤまたは最大投与用量（ＭＡＤ）が特定されれば、少なくとも１２人の追加の、評価可能な対象のコホートは、併用処置に対する安全性をさらに確定し、初期活性を評価するためにＭＴＤ／ＭＡＤで処置される。このコホートを使用して、ＲＰ２Ｄを決定することができる。
【０４６９】
パート２第２相の用量段階的拡大  ＭＲＺの用量段階的拡大は、試験のこの部分では許容されない。
【０４７０】
パート３第２相の患者内用量段階的拡大  ＭＲＺ投薬は、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１０分間ＩＶ注入として付与される０．８ｍｇ／ｍ２から開始される。患者が最初のサイクルの間ＤＬＡＥなしでＭＲＺ用量に耐えられた場合、ＭＲＺ用量を１．０ｍｇ／ｍ２に増加させ、さらに１サイクルでＤＬＡＥがなかった後は、ＭＲＺ用量は１．２ｍｇ／ｍ２に増加させる。
【０４７１】
ＤＬＡＥはＭＲＺに関連したＡＥである：１）小脳の障害に関連する（すなわち、運動失調、めまい、構語障害、転倒、歩行運動障害）プラス任意のグレードの幻覚、または２）グレード≧２の他のＡＥ。
【０４７２】
最初のサイクルにおけるＡＥの適当な医学的処置の後、開始用量が耐えられない場合、用量は、０．７ｍｇ／ｍ２に低減させ、さらなる用量増加は許容されない。
【０４７３】
ＢＥＶは、１０ｍｇ／ｋｇの用量をＩＶ注入（第１の投薬９０分間、第２の投薬６０分間およびその後３０分間、忍容性があると仮定して）として、各２８日サイクルの１日目および１５日目に投与する。ＢＥＶは、同じ日に同時投与される場合、ＭＲＺ注入の終了からおよそ１０分後に投与する。ＢＥＶ用量は増加させない。ＢＥＶ投薬に対して用量調整は行わないが、投薬は遅延または中断してもよい。
【０４７４】
対象の数  パート１第１相：３６人の対象が複数の実施機関で試験に登録した。
【０４７５】
パート２第２相：３０人までの応答評価可能な対象が複数の実施機関において試験に登録することになる。
【０４７６】
パート３第２相：４０人までの適格な対象が複数の実施機関において試験に登録することになる。
【０４７７】
試験集団
【０４７８】
試験集団は、Ｇ４  ＭＧ（神経膠芽腫および膠肉腫を含む）を有する対象で、第１または第２の再発があり、任意のＢＥＶまたはソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、もしくはシレンジタイドを含む他の抗血管新生剤、あるいはＭＲＺまたはＢＴＺ、ＣＦＺ、もしくはＩＸＺを含む任意の他のプロテアソーム阻害剤を以前に受けたことのない対象を含む。適格性基準は、指摘された場合を除いて、治験の第１相と第２相部分の両方に対して同じである。
【０４７９】
試験対象患者基準
【０４８０】
対象は、試験参加に対して適格であるために以下の基準を満たさなくてはならない：
【０４８１】
評価／手順に関連した任意の試験を行う前にインフォームドコンセント文書を理解し、自発的に署名し、日付の記入を行う。
【０４８２】
インフォームドコンセント文書に署名する時点で年齢≧１８歳の男性および女性。
【０４８３】
すべての対象は、Ｇ４  ＭＧ（神経膠芽腫および膠肉腫を含む）の組織学的証拠および再発または疾患進行の画像評価による証拠（増強した最も大きな２次元生成物における２５％よりも大きい増加、新規増強病変、またはＴ２  ＦＬＡＩＲにおける有意な増加として定義される）を有していなければならない。対象は、ＲＡＮＯ基準（２つの垂直直径において≧１０ｍｍ）による、少なくとも１つの測定可能な病変を有していなければならない。
【０４８４】
対象は、標準的な放射線治療を以前に完了し、テモゾロミドに曝露されたことがある。患者は第１または第２の再発状態になければならない。
【０４８５】
プロテアソーム活性および遺伝子試験に対する適切なアーカイブ腫瘍組織を有する対象は、組織を入手および試験するための許可を付与しなければならない；アーカイブ腫瘍組織なしの対象は適格である。
【０４８６】
ＭＲＺまたはＢＴＺ、ＣＦＺ、もしくはＩＸＺを含む任意の他のプロテアソーム阻害剤、あるいはＢＥＶまたはソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、もしくはシレンジタイドを含む任意の他の抗血管新生剤で以前に処置したことがない。
【０４８７】
被験薬の初回投薬の前４週間以内に治験薬を服用していない。
【０４８８】
本試験の登録前、外科的摘除から少なくとも４週間経っている、および放射線治療の終了から少なくとも１２週間経っている、ただし、再発が腫瘍生検により、もしくは照射分野の外側の新規病変により確定している場合を除く、または進行性疾患を確定する、約８週間をあけて撮影した２枚のＭＲＩが存在する場合。
【０４８９】
発作の病歴を有する対象は、抗てんかん薬（ＡＥＤ）の安定した投薬がなされ、補正書２以前に登録した患者においては、登録前の１４日間発作がない状態でなければならない。補正書２が発作の病歴を承認した後に登録した対象は、登録前の７日間は、抗てんかん薬（ＡＥＤ）の安定した投薬がなされていなければならない。
【０４９０】
以前の化学療法、手術、または放射線治療が原因のすべてのＡＥは、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ（ｖ．４．０３）グレード  １（以下に概説されている検査パラメーターを除く）まで解消されていなければならない。
【０４９１】
ＭＲＺ投与前の７日間以内の検査結果（輸血および／または成長因子サポートを使用してこの基準を満たすことはできない）：
【０４９２】
血小板カウント数≧１００×１０９／Ｌ。
【０４９３】
ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ。
【０４９４】
絶対的好中球カウント数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ／
【０４９５】
血清ビリルビン≦１．５×正常値の上限（ＵＬＮ）またはジルベール病が記録された場合、≦３×ＵＬＮ。
【０４９６】
アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）≦２．５ＵＬＮ。
【０４９７】
アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦２．５ＵＬＮ。
【０４９８】
血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ。
【０４９９】
尿タンパク質：クレアチニン比率≦１．０（スクリーニングにおいて）。
【０５００】
カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）スコア≧７０％。
【０５０１】
出産の可能性のある女性および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性については、対象は、処置期間中およびＭＲＺの最終投薬後３カ月の間およびＢＥＶの最終投薬後６カ月の間（どちらか長い方）避妊手段を取ることに同意しなければならない。
【０５０２】
試験来院スケジュールおよび他のプロトコール必要条件に進んで従い、従うことが可能である。
【０５０３】
除外基準：
【０５０４】
以下のいずれかを有する対象は、試験の参加から除外される：
【０５０５】
試験結果に支障をきたす可能性のある併用薬、例えば、コルチコステロイド以外の免疫抑制剤。（脳浮腫の制御のためのステロイド療法は、治験責任医師の裁量で許容される。対象には、ＭＲＺの初回投薬前の少なくとも１週間は安定したステロイド投薬がなされるべきである。）
【０５０６】
ベースラインＭＲＩまたはＣＴスキャンでのＣＮＳ出血の証拠（補正書２以前に登録した対象については少なくとも３カ月間、および補正書２が承認された後に登録した対象においては少なくとも４週間安定している、術後の無症候性グレード１の出血を除く）。
【０５０７】
６カ月以内の血栓性または出血性の脳卒中または心筋梗塞の病歴。
【０５０８】
対象が化学療法によるすべての予想される毒性から回復していない限り、化学療法（ニトロソ尿素に対する６週間、移植されたニトロソ尿素ウエハーに対する１２週間、および毎日のテモゾロミドおよびエトポシドのようなメトロノミック化学療法の１週間を除く）が試験処置の１日目以前の４週間以内に投与された。
【０５０９】
妊娠または授乳中。
【０５１０】
これらに限定されないが、ＩＶ抗生剤を必要とする継続中のまたは活性のある感染症、および試験必要条件とのコンプライアンスを制限してしまうような精神病／社会的状況または有意に免疫無防備である状態を伴う障害を含む、無制御な介入疾患。
【０５１１】
上皮内子宮頸癌、扁平または基底細胞皮膚癌、および表面の膀胱癌を除く、≦３年以内の処置を必要とする、既知の以前の／現在の悪性腫瘍。
【０５１２】
治験責任医師またはメディカルモニターにより判断された場合、試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の併発状態。
【０５１３】
ＢＥＶに特定の懸念（注：ＢＥＶが投与されなかったとしても、これらの除外基準はまた、パート１、パート２、およびパート３の患者集団が同様となるように試験のパート２第２相部分に適用される）：
【０５１４】
高血圧性クリーゼまたは高血圧脳症の任意の以前の病歴。
【０５１５】
収縮期血圧（ＢＰ）＞１５０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ。
【０５１６】
不安定狭心症。
【０５１７】
ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）グレード≧ＩＩうっ血性心不全。
【０５１８】
６カ月以内の心筋梗塞の病歴。
【０５１９】
平均ＱＴｃＦ間隔＞５００ミリ秒を有する対象。
【０５２０】
臨床的に有意な末梢血管性疾患
【０５２１】
上昇した（≧１．５×ＵＬＮ）プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、または出血時間により記録されるような出血性素因、凝血異常の証拠。ＰＴまたはＰＴＴが療法の制限内にあり（登録施設の医学的標準に従い）、最初の試験処置以前の少なくとも２週間の間抗凝血剤が対象に安定して投薬されている限り、全経口または非経口用量の抗凝血剤の使用は許容される。
【０５２２】
１日目以前の２８日以内に主要な外科手術、直視下生検、もしくは有意な外傷性損傷、または試験の過程中、主要な外科手術に対する必要性が生じるという予想。
【０５２３】
１日目以前の７日間以内のマイナーな外科手術、微細な針の吸引またはコア生検。
【０５２４】
１日目以前の６カ月以内の腹部瘻孔、ＧＩ穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴。
【０５２５】
外科的介入を必要とする、重篤な、非治癒性創傷、潰瘍、または骨折
【０５２６】
試験参加の長さ
【０５２７】
対象は、疾患進行、許容不可能な毒性、同意の撤回、または試験終結まで試験処置を継続することができる。疾患進行以外の理由のために被験薬を中断する対象については、可能ならいつでも、疾患進行までプロトコールの通り腫瘍評価を継続する。疾患進行後、対象は、生存、ならびに最初の新規抗ＧＢＭ療法の開始およびその結果に対して監視される。
【０５２８】
治験製品／バックグランド療法／経路／レジメン
【０５２９】
パート１第１相
【０５３０】
ＭＲＺは、１０分間にわたりＩＶ投与される。他の注入の長さも探索することができる。投与の量は、割り当てられた用量（表４４）および対象体表面積（ＢＳＡ）に基づき異なる。腎臓の機能障害の可能性を緩和するために、対象は、ＭＲＺ注入前の１時間およびＭＲＺ注入後２時間、３５０ｍＬ／時間の生理食塩水の投与を受ける。ＭＲＺ注入は、およそ３５０ｍＬの生理食塩水が１時間にわたり付与された後で開始される。ＭＲＺ注入が完了した後、およそ７００ｍＬの生理食塩水が２時間にわたり付与され、生理食塩水注入の総量はおよそ１Ｌと等しくなる。注入後の補水は、治験責任医師の裁量で減少させることができる。凍結乾燥された薬物製品は２ｍｇのＡＰＩおよび６０ｍｇのスクロース塊状賦形剤を含有する。カートンは、５５％プロピレングリコール、５％エタノール、および４０％クエン酸塩緩衝液ｐＨ５を含有する希釈液バイアル（２０ｍＬ充填；１０ｍＬの使用を目的とする）と一緒に、１つの凍結乾燥バイアルを含有する。
【０５３１】
ＢＥＶは、現在のパッケージ添付文書に記載されているように、ＩＶ注入（第１の投薬９０分間、第２の投薬６０分間およびその後３０分間、忍容性があると仮定して）として投与する。ＢＥＶは、同じ日に同時投与される場合、ＭＲＺ注入の終了からおよそ１０分後に投与する。
【０５３２】
パート２第２相
【０５３３】
ＭＲＺは０．８ｍｇ／ｍ２の用量で１０分間にわたりＩＶ投与される。腎臓の機能障害の可能性を緩和するために、対象は、ＭＲＺ注入前の３０分間２５０ｍＬの生理食塩水の投与を受ける。凍結乾燥された薬物製品は、第１相部分で使用されたものと同じである。
【０５３４】
パート３第２相
【０５３５】
ＭＲＺは、開始用量０．８ｍｇ／ｍ２で１０分間にわたりＩＶ投与される。患者の忍容性に基づき、ＭＲＺ用量はサイクル１および２の後に増加することができる。凍結乾燥された薬物製品は試験の他の部分で使用されたものと同じである。このパートのプロトコールに対しては、ＭＲＺ投薬前の補水は必要とされない。
【０５３６】
ＢＥＶは、現在のパッケージ添付文書に記載されているように、ＩＶ注入（第１の投薬９０分間、第２の投薬６０分間およびその後３０分間、忍容性があると仮定して）として投与する。ＢＥＶは、同じ日に同時投与される場合、ＭＲＺ注入の終了からおよそ１０分後に投与される。
【０５３７】
手順
【０５３８】
試験来院および手順は、表４５に概説されているように実施される。試験は、スクリーニング、ベースライン、処置、およびフォローアップ期間からなる。
【０５３９】
スクリーニング
【０５４０】
スクリーニング期間は、試験処置の開始（サイクル１の１日目）前の２８日ウィンドウ（不可避な遅延を考慮して、追加の３日間ウィンドウを加えた）を超えることはできない。評価は、以前の処置を含む病歴、がん病歴、および腫瘍評価を含む。腫瘍評価は、治験製品を用いた最初の処置前の１４（＋３）日以内の造影付きベースラインＭＲＩスキャンを有さなければならない。
【０５４１】
ベースライン
【０５４２】
カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）、神経系の評価、運動失調の評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）を使用した神経系の協調性評価、ＦＡＣＴ−ＣｏｇおよびＦＡＣＴ−Ｂｒを使用した生活の質評価、バイタルサイン測定、心電図（ＥＣＧ）、および検査を含む健康診断を、サイクル１の１日目以前の７日間以内に行うものとする。
【０５４３】
処置
【０５４４】
対象は、疾患進行、許容不可能な毒性、同意の撤回、または試験終結まで試験処置を継続することができる。評価は、評価用のＲＡＮＯ  ２０１０基準を使用した、各偶数サイクルの終わりの（±７日）ＭＲＩスキャンを含む。（完全応答［ＣＲ］および部分応答［ＰＲ］）は、４週（±２日）後に実施される反復スキャンで確定されるべきである。
【０５４５】
ＫＰＳを使用した機能状態、ＳＡＲＡを使用した神経系の協調性評価、ならびにＦＡＣＴ−ＣｏｇおよびＦＡＣＴ−Ｂｒを使用した生活の質評価が定期的に評価される。
【０５４６】
疾患進行以外の理由のために被験薬を中断する対象は、可能ならいつでも、進行するまで、プロトコールスケジュールの通り腫瘍評価を継続する。
【０５４７】
処置終了来院
【０５４８】
対象は、治験療法中断後の２８（＋７）日間、安全性について監視される（パート１第１相およびパート３第２相：ＭＲＺとＢＥＶの両方；パート２第２相：ＭＲＺ）。
【０５４９】
試験後のフォローアップ
【０５５０】
すべての対象は、生存している限り、長期的生存フォローアップ期間に監視される。長期的フォローアップは、処置終了来院後３カ月（±７日）ごとに行う。生存状態を記録するには電話接触で十分である。フォローアップ期間中、以下の情報を収集する：生存、および最初のその後の抗悪性神経膠腫レジメン（レジメン、開始日および終了日、および処置結果）。
【０５５１】
評価の概説  活性（効力）評価
【０５５２】
進行性疾患を含む腫瘍応答は、ＲＡＮＯ  ２０１０基準に従い２サイクルごとに（療法の各偶数サイクルの終わりに）ＭＲＩで評価することになり、以下を含む：
【０５５３】
画像評価による応答率
【０５５４】
無増悪生存期間（ＰＦＳ）
【０５５５】
全生存期間（ＯＳ）
【０５５６】
薬物動態学的評価：ＭＲＺ（パート１第１相のみ）
【０５５７】
血液試料は、サイクル１の１日目に、投薬前およびＥＯＩ直前（注入の終了）に、ピークおよび最低値測定のために採取される。サイクル１の１５日目には、全ＰＫサンプリングを行う：投薬前、ＥＯＩの直前および次いで注入から２、５、１５、３０、４５、６０、９０および１２０分後。以下のＰＫパラメーターが非コンパートメント分析により推定される：
【０５５８】
観察された最大血液薬物濃度（Ｃｍａｘ）
【０５５９】
最大血中濃度時間（ｔｍａｘ）
【０５６０】
脱離半減期（ｔ１／２）
【０５６１】
血中濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ）
【０５６２】
クリアランス（ＣＬ）
【０５６３】
分布量（Ｖｄ）
【０５６４】
薬物動態学的評価：ＢＥＶ（パート１第１相のみ）
【０５６５】
サイクル１の１日目および１５日目に、投薬前およびＥＯＩ直前に血清試料を採取して、血漿中ＢＥＶピークおよび最低値レベルを評価する。
【０５６６】
血液薬力学的評価（パート１第１相のみ）
【０５６７】
サイクル１の１日目、８日目、および１５日目；その後の各サイクルの１日目および１５日目；ならびに処置終了来院における、薬物前および薬物後レベルを比較した、濃縮全血（ＰＷＢ）溶解物および末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）溶解物中のプロテアソーム活性の変化。
【０５６８】
腫瘍バイオマーカー評価
【０５６９】
（探索）アーカイブ腫瘍組織が利用可能な場合、フラッシュ凍結したおよび／またはホルマリン固定されたパラフィン包埋の対象のアーカイブ腫瘍試料組織（治験依頼者の裁量で）における、処置前のプロテアソーム活性、ゲノム分析および転写プロファイリングの評価。
【０５７０】
統計的分析  概説
【０５７１】
パート１第１相
【０５７２】
３＋３設計を利用して、２８日サイクルのＭＲＺ＋ＢＥＶ併用処置に対してＭＴＤ／ＭＡＤを決定する。（他の任意の理由のためにサイクル１においてＭＲＺまたはＢＥＶでの処置を中断した場合、ＤＬＴを有さない対象は交代させる。）試験の投薬−段階的増大パートにおいてＭＴＤ／ＭＡＤが決定された後、ＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せに対して、安全性を確定し、初期活性を評価するために、少なくとも１２人の追加の対象がＭＴＤ／ＭＡＤで処置される。
【０５７３】
用量コホートによるすべての分析に対して、ＭＴＤ／ＭＡＤ判定相において、ＭＴＤ／ＭＡＤ確定コホート対象を、対応する用量コホートと１つの単一用量コホートとして合わせる。
【０５７４】
パート２第２相
【０５７５】
２ステージの連続的な設計を第２相で利用する。１５人の応答評価可能な患者が第１ステージに参加する。少なくとも１つの応答が観察された場合、治験を拡大し、追加の１５人の応答評価可能な患者が処置される。３０人の応答評価可能な患者の中で少なくとも５人の応答が観察された場合、ＭＲＺは単剤として活性があると考慮される。
【０５７６】
パート３第２相
【０５７７】
４０人の適格な患者が処置される。３０人の死亡が観察されたと仮定して（すなわち、対象の２５％が審査される）、結果として生じる９５％信頼区間（ＣＩ）は７．２〜１４．８カ月であり、推定される生存期間中央値１０カ月に対して７．６カ月に等しい幅が存在する。
【０５７８】
活性（すべてのパート）
【０５７９】
ＰＤ活性、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）を含む腫瘍応答を評価する。ＲＡＮＯ  ２０１０基準を使用して、腫瘍応答が治験責任医師により評価される。確定した全応答率が示される。応答率、ＰＦＳ、およびＯＳもまたパート１第１相の用量コホートごとに、ならびにパート２第２相およびパート３第２相のすべての応答評価可能な患者に対して一覧にされる。腫瘍評価に基づく応答の評価項目が、少なくとも３回のＭＲＺを受け、少なくとも１回の投薬後腫瘍評価が行われた対象に対して計算される。
【０５８０】
安全性（すべてのパート）
【０５８１】
すべての対象は、第１相において少なくとも１回のＭＲＺもしくはＢＥＶまたは第２相においてＭＲＺを受けた場合、安全性分析について評価される。有害事象に対する頻度表および検査変数に対する頻度およびシフト表を含む安全性データは、個々の一覧および概要表に示される。安全母集団は、第１相では、少なくとも１回のいずれかの被験薬の投薬または第２相ではＭＲＺの投薬を受けたすべての対象である。
【０５８２】
薬物動態（ＰＫ）（パート１第１相のみ）
【０５８３】
非コンパートメント分析を実施する。標準的な非コンパートメント分析を使用して、以下のＰＫパラメーターを計算する：観察された最大血液薬物濃度（Ｃｍａｘ）、最大血中濃度時間（Ｔｍａｘ）、脱離半減期（Ｔ１／２）、血中濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、クリアランス（ＣＬ）、および分布量。ＭＲＺに対する血中濃度および計算されたＰＫパラメーターが列挙され、コホートごとに要約される（平均、幾何平均、標準偏差、変動係数、観察の最小値、最大値および数）。ＰＫに対する対象集団は、いずれかの被験薬の少なくとも１用量を受け、少なくとも１つの注入後試料が分析されたすべての対象である。
【０５８４】
薬力学（パート１第１相のみ）
【０５８５】
薬物前および薬物後レベルを比較した、ＷＰＢ溶解物およびＰＢＭＣ溶解物中のプロテアソーム活性の変化。
【表４５−１】
2020521719.tif 000054
【表４５−２】
2020521719.tif 000055
1.  処置開始から7日以内、ただし、同意、人口統計データ、病歴、併用薬、完全な健康診断、画像評価/腫瘍評価、ならびにアーカイブ腫瘍組織試料を取得および試験することへの同意を除くものとし、これらは処置開始以前の28日以内に得ることができる。
2.  身長はベースラインのみ測定する。健康診断は、ベースラインにおける施設用ガイドラインによる完全な身体検査で(尿生殖器の検査は、関連した徴候または症状がない限り必要とされない)であるが、その後は、徴候および症状により方向付けられる(的を絞った健康診断)。
3.  カルノフスキーパフォーマンスステータス(KPS)を使用した機能評価は、ベースライン、各サイクルの開始時、および処置終了時に完了するものとする。参照されたい。
4.  協調性の評価を含む神経系の検査は、ベースライン、各サイクルの開始時、および処置終了時に、運動失調(SARA)の評価および評定用スケールを使用して実施されるものとする。参照されたい。
5.  FACT-CogおよびFACT-Brを使用した生活の質評価は、ベースライン、各偶数サイクルの開始時(すなわち、C2D1、C4D1など)、および処置終了時に完了するものとする。FACT様式はすべての言語で検証されていない。患者がFACT様式により網羅されている言語に堪能でない場合、これらの評価は行わない。
6.  毒性評価は、試験の第1相部分において、MRZおよびBEVの投与後に報告および観察された有害事象の、投薬前知見と比較した評価である。毒性評価は、試験の第2相部分(パート2および3)において、MRZの投与後に報告および観察された有害事象の、投薬前知見と比較した評価である。
7.  バイタルサイン:(血圧、心拍数、および温度)  サイクル1、1および15日目の試験の第1相部分の間:MRZ注入の直前およびBEV注入の直前、ならびにBEV注入後のおよそ10(±2)分、30(±5)分および1時間(±5分間)、サイクル2+の1および15日目:MRZ注入前およびBEV注入前、ならびに各BEV注入後の30(±5)分。サイクル2+の1、および15日目:MRZ注入前およびBEV注入前、ならびに各BEV注入後の30(±5)分。すべてのサイクルにおいて、8日目、MRZ注入の直前および各MRZ注入後の30(±5)分。試験第2相部分の間(パート2および3)、サイクル1の1、8、および15日目:MRZ注入の直前、ならびにMRZ注入後のおよそ10(±2)分、30(±5)分および1時間(±5分間)。サイクル2+の1、8、および15日目:MRZ注入前および各MRZ注入後の30(±5)分。試験のすべての部分に対して、バイタルサインはまた健康診断の一部として収集する。
8.  ECG:適格性ECGは、1日目以前の7日以内に実施しなければならない。ECGは、サイクル1のみ(1および15日目)、MRZ注入前の60分以内およびMRZ注入後の5(±1)分以内に収集する。処置終了時にECGを収集する。臨床的に指示された場合、追加のECGを得るべきである。
9.  ヘモグロビン(Hgb)、ヘマトクリット値(Hct)、赤血球(RBC)カウント数、白血球(WBC)分画カウント数、および血小板。血液試験は、サイクル1以前を除いて、スケジュールされた投薬の72時間以内に実施することができ、サイクル1以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。万が一対象がグレード4血液系毒性を経験した場合、グレード≦2になるまで、施設用ガイドラインによる適当な試験をモニターする(最小で毎週)。以下の試験は、サイクル2+へのエントリー以前に最小規定:Hgb≧8g/dL;血小板≧75×109/Lを満たすべきである。
10.  ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、マグネシウム、グルコース、BUN、血清クレアチニン、尿酸、ALT、AST、アルカリホスファターゼ、全タンパク質、アルブミン、および全ビリルビン。化学分析を、サイクル1以前を除いて、スケジュールされた投薬の72時間以内に実施し、サイクル1以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。各新規サイクルの開始前の最小再処置基準:クレアチニン≦1.5×ULN。
11.  プロトロンビン時間(PT)または国際標準比(INR)および部分トロンボプラスチン時間(PTT)は、臨床的に指示された場合、より頻繁に実施してもよい。凝固試験は、サイクル1以前を除いて、スケジュールされた投薬の72時間以内に実施し、サイクル1以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。
12.  尿検査:タンパク質、血液、グルコース、pH;尿検査に異常があれば、顕微鏡検査(RBC、WBC、円柱)を行う。尿検査は、サイクル1以前を除いて、スケジュールされた投薬の72時間以内に実施され、サイクル1以前は、投薬前の7日以内に行うことができる。
13.  対象は、試験中良好な経口補水を維持するよう促される(治験責任医師により適当と考えられる通り、例えば、1日当たり2リットル)。パート1のMRZ注入:10分間にわたり注入される(またはコホートによってはこれよりも長い)。注入液の量は用量およびBSAに応じて対象ごとに異なる。パート1第1相において、対象は、注入前および注入後に開始される約350mL/時間の生理食塩水の投与を受けることになり、約350mLが付与された後に注入が行われ、総注入量は1リットルに等しくなる。パート2第2相において、対象は250mLの生理食塩水をMRZ注入前の30分間にわたり受ける。治験責任医師の裁量で、追加の生理食塩水をMRZ注入が完了した後に付与することもできる。パート3第2相:メディカルモニター、スポンサー代表、および参加している治験責任医師による安全性見直し後に再開した場合を除いて、投薬前の水和は必要とされない。各患者において、用量が耐えられる場合、サイクル1の後は1.0mg/m2まで、サイクル2の後は1.2mg/m2まで増加させる。用量減少後の用量段階的拡大は推奨されないが、スポンサーのメディカルモニターの承認があった場合のみ許容される。
14.  BEVはIV注入として投与される。初回投薬は、90分間にわたり注入されるべきであり、耐えられた場合、第2の注入は60分間にわたり付与することができ、耐えられた場合、その後の注入は30分間にわたり付与することができる。注入は、注入に関連した反応を処理または阻止するために、一時的に中断したり、または延長したりすることもできる。BEVはMRZ注入の終了後およそ10分間投与される。BEVはパート2第2相の間は付与されない。
15.  血液PKサンプリング(MRZ)(パート1第1相用量段階的拡大の間のみ):サイクル1の1日目に、MRZ試料を処置前および注入終了直前に得る。サイクル1の15日目、MRZ試料を処置前、注入終了直前、および注入後2、5、15、30、45、60、90、および120分に得る。すべての努力を払って、規定の時間に試料を収集すべきであるが、時間点から10%まで逸れることは許容される。対象が潜在的に薬物に関連したSAEを経験した場合、追加の試料を収集してもよい。スポンサー提供のPKキットを使用する。方法、保管および試料の送付については、Study  Reference  Manual(試験参照マニュアル)の指示に従う。
16.  血液PKサンプリング(BEV)(パート1第1相の用量段階的拡大の間のみ):BEVサイクル1の1および15日目に対して、BEV血漿試料を処置前および注入終了直前に得る。スポンサー提供のPKキットを使用する。すべての努力を払って、規定の時間に試料を収集すべきであるが、時間点から10%まで逸れることは許容される。スポンサー提供のPKキットを使用する。方法、保管および試料の送付についてはStudy  Reference  Manualの指示に従う。
17.  妊娠検査(血清または尿)を、ベースライン、処置終了来院、および臨床的に指示された場合には、より頻繁に実施するものとする。
18.  血液プロテアソームアッセイ(パート1第1相用量段階的拡大の間のみ):サイクル1の1日目(処置前およびMRZ注入から1時間後)、8日目(処置前およびMRZ注入から1時間後)、および15日目(処置前およMRZ注入から1時間後)。サイクル2およびその後、1日目から開始して(処置前およびMRZ注入から1時間後)および15日目(処置前およびMRZ注入から1時間後)。試料は処置終了時来院で採取される。サイクル2の1日目(MRZ注入前)または対象がサイクル2に進まなかった場合、もしくはサイクル2が遅延した場合、サイクル1の29日目。完全応答または部分応答または疾患増悪が決定した時点で試料を採取する。
19.  腫瘍評価:サイクル1の1日目以前の14日間以内(3日の時間ウィンドウ)にベースライン腫瘍評価を行うものとする。応答は、サイクル2の休息期間中およびその後は2サイクルごとの休息期間中(±7日)に評価されるべきである(RANO  2010)。対象がCRまたはPRの全応答を有すると決定された場合、およそ4(±2日)週後に疾患評価を繰り返して応答を確定すべきである。腫瘍評価が処置終了来院前の4週間に実施されなかった場合、処置終了来院で腫瘍評価を行うものとする。患者がインフォームドコンセントを付与する前に標準ケアの腫瘍評価を行っていた場合でも、その14日以内(3日ウィンドウ)に治験責任医師がインフォームドコンセントを入手できればその腫瘍評価はベースラインとしての役目を果たすことができ、別のスクリーニングMRIは必要とされない。
20.  フラッシュ凍結した、GBM腫瘍組織を有する対象に対して、処置前プロテアソーム活性レベル評価を実施する。
21.  アーカイブブロックのGBM腫瘍を有する対象に対しては、ゲノム分析および転写プロファイリングを行う。これらの対象においては、C1D1投薬前に血液試料もまた収集される。これによって、生殖細胞系と腫瘍突然変異との間の比較ができる。
22.  処置終了評価において観察されたグレード≧2の薬物関連AEを有する対象は、AEがグレード1に解消されるまで、事象が慢性であると考えられるまで、または対象が他の抗がん療法を受けるまで、少なくとも少なくとも毎月フォローアップすべきである。
23.  試験後フォローアップ来院は、本人と直接会って、または他のコミュニケーション手段により行うことができる。3カ月(±7日)ごとに行われるべきフォローアップの目的は、生存ならびに最初の新規抗GBM全身処置の開始およびその結果を判定するものである。
Ｉ．試験の目的
１．１．第１の目的
パート１第１相
【０５８６】
本試験の第１の目的は、これらに限定されないが、ＢＥＶを含む抗血管新生剤でも、これらに限定されないが、ＭＲＺを含むプロテアソーム阻害剤でも以前に処置したことのない、ＷＨＯグレード４悪性神経膠腫（Ｇ４  ＭＧ）を有する対象において、ＭＲＺを２８日サイクルで毎週１回３週間にわたり投薬し、ならびにＢＥＶを一定用量およびスケジュール（１日目および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇを投与）で投薬して、マリゾミブ（ＭＲＺ）＋ベバシズマブ（ＢＥＶ）の組合せの最大耐用量（ＭＴＤ）または最大投与用量（ＭＡＤ）および推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することである。
パート２第２相
【０５８７】
抗血管新生剤でもプロテアソーム阻害剤でも以前に処置したことのない、進行性または再発性Ｇ４  ＭＧを有する対象において、ＭＲＺの２８日サイクルの毎週１回３週間にわたる投薬の活性を評価すること。
パート３第２相
【０５８８】
抗血管新生剤でもプロテアソーム阻害剤でも以前に処置したことのない、進行性または再発性Ｇ４  ＭＧを有する対象において、ＭＲＺの毎週１回３週間にわたる投薬（患者内用量段階的拡大は許容する）と、ＢＥＶの２８日サイクルの１０ｍｇ／ｋｇの隔週の投薬との組合せの活性を評価すること。
１．２．第２の目的
パート１第１相
試験の第２の目的は以下の通りである：
・対象集団におけるＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せの安全性を評価すること。
・対象集団におけるＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せの活性を評価すること：
○画像評価による応答率
○無増悪生存期間（ＰＦＳ）
○全生存期間（ＯＳ）
・対象集団において組み合わせて投与された場合のＭＲＺおよびＢＥＶの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
・対象集団におけるＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せの全血プロテアソーム薬力学的（ＰＤ）活性を評価すること。
パート２第２相
・対象集団における単剤ＭＲＺの安全性を評価すること。
パート３第２相
・対象集団における、患者内用量段階的拡大を有するＭＲＺおよびＢＥＶの組合せ、ならびに一定用量のＢＥＶの安全性を評価すること。
１．３．探索の目的
パート１第１相、パート２第２相、およびパート３第２相
試験の探索の目的は以下の通りである
・試験前の、アーカイブ組織試料を使用して、ベースライン腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャーおよび転写プロファイリングおよび活性との相関関係を評価すること。
・運動失調に対する評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）を使用して、神経系の協調性評価を評価すること。
・がん療法の機能評価（ＦＡＣＴ）アンケートを使用して、生活の質評価を評価すること：
○ＦＡＣＴ−認知機能（ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ）
○ＦＡＣＴ−脳（ＦＡＣＴ−Ｂｒ）
２．試験評価項目
２．１．主要評価項目
パート１第１相
・最大耐用量（ＭＴＤ）または最大投与用量（ＭＡＤ）
・推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）
パート２第２相
・最良応答
パート３第２相
・全生存期間（ＯＳ）
２．２．副次評価項目
パート１第１相およびパート２第２相
安全性
・有害事象（ＡＥ）の種類、発症率および重症度
・重篤な有害事象（ＳＡＥ）の種類、発症率および重症度
・用量制限毒性（ＤＬＴ）の種類、発症率および重症度
活性
・画像評価による全応答率（ＯＲＲ）
・無増悪生存期間（ＰＦＳ）
・全生存期間（ＯＳ）
パート３第２相
安全性
・有害事象（ＡＥ）の種類、発症率および重症度
・重篤な有害事象（ＳＡＥ）の種類、発症率および重症度
・用量制限有害事象（ＤＬＡＥ）の種類、発症率および重症度
活性
・画像評価による全応答率（ＯＲＲ）
・無増悪生存期間（ＰＦＳ）
ＭＲＺに対する薬物動態（パート１第１相のみ）
・観察された最大血液薬物濃度（Ｃｍａｘ）
・最大血中濃度時間（ｔｍａｘ）
・脱離半減期（ｔ１／２）
・血中濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ）
・クリアランス（ＣＬ）
・分布量（Ｖｄ）
ＢＥＶに対する薬物動態（パート１第１相のみ）
・血漿中ピークおよび最低値レベル
薬力学的評価（パート１第１相のみ）
・濃縮全血（ＰＷＢ）中でのプロテアソーム活性の変化
２．３．探索的評価項目
パート１第１相、パート２第２相およびパート３第２相
・試験前の、アーカイブ組織試料を使用して、ベースライン腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャーおよび転写プロファイリングを評価すること。
・運動失調に対する評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）を使用して、神経系の協調性評価を評価すること。
・がん療法の機能評価（ＦＡＣＴ）アンケートを使用して、生活の質評価を評価すること：
○ＦＡＣＴ−認知機能（ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ）
○ＦＡＣＴ−脳（ＦＡＣＴ−Ｂｒ）
３．全体的な試験設計
３．１．試験設計
【０５８９】
これは、Ｇ４  ＭＧを有する対象で、第１または第２の再発を有し、任意のＢＥＶまたは、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、もしくはシレンジタイドを含む他の抗血管新生剤、あるいはＭＲＺまたはボルテゾミブ（ＢＴＺ）、カルフィルゾミブ（ＣＦＺ）、もしくはイキサゾミブ（ＩＸＺ）を含む任意の他のプロテアソーム阻害剤を以前に受けたことのない対象における、第１相多施設非盲検３＋３用量段階的拡大試験である。１コホート当たり３〜６人の評価可能な対象が登録する：ＭＴＤ／ＭＡＤ（パート１用量段階的拡大）を決定するための２４人までの対象、およびＭＴＤ／ＭＡＤ（パート２ＭＴＤ／ＭＡＤ拡大）を確定するための、および初期活性を評価するための、合計３６人までの追加の１２人またはそれより多くの対象。対象は１コホートより多くのコホートに登録することはできず、対象内用量段階的拡大は行わない。
【０５９０】
第１相部分の後には、単剤ＭＲＺの治験の第２相部分が続き、第２相部分では、２８日サイクルにおいて、０．８ｍｇ／ｍ２（ＭＡＤ）の用量が１０分間注入として毎週３週間にわたり投与される。治験のこの部分は、３０人までの応答評価可能な患者の２ステージの連続的設計として行われる。
【０５９１】
治験のパート２第２相部分の後には、組合せＭＲＺおよびＢＥＶのパート３第２相が続く。ＭＲＺは、２８日サイクルにおいて、開始用量０．８ｍｇ／ｍ２（第１相からのＲＰ２Ｄ）の１０分間の注入として毎週３週間にわたり投与される。ＤＬＡＥなしで１サイクル経過後、用量は１．０ｍｇ／ｍ２に増加され、次いで、用量が耐えられる場合、サイクル２において、およびその後１．２ｍｇ／ｍ２に増加される。ＢＥＶは２週ごとに（各２８日サイクルの１日目および１５日目）一定用量１０ｍｇ／ｋｇが投与される。この治験の部分は、４０人の適格な患者により行われる。
３．２．試験設計の論理的根拠
パート１第１相
【０５９２】
試験は、多くの場合がん試験の第１相で使用される古典的な３＋３設計である。安全性および活性に対する標準的評価が利用される。スキーマが図３０に提供されている。
パート２第２相
【０５９３】
試験は修正された２ステージ設計である（GreenおよびDahlberg、１９９２年）。安全性および活性に対する標準的評価が利用される。１５人の応答評価可能な患者が第１ステージに入る。客観的な応答が観察されなかった場合治験は終結する。１件またはそれよりも多くの応答が観察された場合、第２ステージが実施され、追加の１５人の応答評価可能な患者が処置される。少なくとも５件の応答が観察された場合、ＭＲＺは単剤として活性があると考慮される。
パート３第２相
【０５９４】
試験は、一定の用量のＢＥＶと共に、患者内用量段階的拡大のＭＲＺで処置した患者において、ＯＳを決定するように設計されている。
３．３．試験期間
【０５９５】
対象は、疾患進行、許容不可能な毒性、同意の撤回、または試験終結があるまで試験処置を継続することができる。試験処置を１度中断すると、対象は生存ならびに最初の新規抗ＧＢＭ療法の開始およびその結果の記録のため長期的フォローアップ期間（試験後フォローアップ）に入る。試験後フォローアップは、２８日の処置中断後来院（処置終了来院）後、３カ月（±７日）ごとに行う。
３．４．治験の終了
【０５９６】
治験の終了とは、第１、第２の分析および／または探索分析に対して必要とされる、最後の残留対象からの最終データ点の受信日として定義される。
手順
【０５９７】
試験来院および手順は、表４５に概説されているように実施される。
【０５９８】
試験は、スクリーニング、ベースライン、処置、およびフォローアップ期間からなる。特に述べられていない限り、手順は試験の第１相と第２相の両部分に適用される。
スクリーニング
【０５９９】
スクリーニング手順は、インフォームドコンセント様式（ＩＣＦ）の署名および日付記入以前に行うことはできない。しかし、１４日（３日のウィンドウ）スクリーニング期間内の標準ケアの一部として行われる腫瘍評価結果は、これらが参加施設で行われた場合繰り返す必要はない。しかし、結果が入手可能でない場合、腫瘍評価はサイクル１の１日目以前の１４日以内に行われるものとする。病歴（人口統計データおよびがん病歴を含む）、以前の薬物適用、および手順を含む評価のためのスクリーニング期間は、人口統計データおよびがん病歴、以前の薬物適用、ならびに手順を含む病歴を含む評価に対して、試験処置の開始（サイクル１の１日目）の２８日前（スケジューリングの調整がつかない場合のために３日間のウィンドウを設ける）のウィンドウを超えることはできない。
ベースライン
【０６００】
身長、体重、およびバイタルサインを含む健康診断、カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）スケール、ＥＣＧ、検査（血液学、凝固、化学検査、尿検査を含む）、ならびに必要に応じて、妊娠検査は、サイクル１の１日目以前の７日以内（スケジューリングの調整がつかない場合のために２日間のウィンドウを設ける）に行うものとする。運動失調の評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）を使用して神経系の協調性評価およびＦＡＣＴ−ＣｏｇおよびＦＡＣＴ−Ｂｒを使用して生活の質評価を行う。
処置
【０６０１】
安全性試験および手順は、評価および手順のスケジュールに従い実施する（表４５）。ＰＫおよびＰＤ試料は、処置開始以前に入手し、次いでパート１第１相に対して選択された時間点において投薬後に入手する。評価は、評価用のＲＡＮＯ  ２０１０基準を使用した、各偶数サイクル（±７日）の終わりのＭＲＩスキャンを含む。試験のパート１第２相およびパート３第２相部分の患者は、ＭＲＩが進行を示唆した後、治験責任医師の判断によると、これがこの患者の最も高い関心事である場合、および／またはＭＲＩは偽性進行の可能性を示唆し、患者に有意な臨床的悪化が存在しないと治験責任医師が解釈した場合は、ＭＲＺでの処置を１または２サイクルにわたり継続することができる。
【０６０２】
ＫＰＳを使用した機能状態は両方の相において行われる。ＳＡＲＡを使用した神経系の協調性評価ならびにＦＡＣＴ−ＣｏｇおよびＦＡＣＴ−Ｂｒを使用した生活の質評価は定期的に評価される。
【０６０３】
対象は、疾患進行、許容不可能な毒性、同意の撤回、または試験終結があるまで、試験処置を継続することができる。
処置終了来院
【０６０４】
処置終了来院は、対象が、パート１第１相およびパート３第２相部分において、ＭＲＺまたはＢＥＶの最終投薬（どちらか遅い方）から２８（＋７）日後、および試験のパート２第２相部分におけるＭＲＺの最後の投薬後、試験処置を中断した際に行うべきである。試験は主に遅発のＡＥの発生がないこと、ＡＥが解消されたことまたは安定化したことを確実にするためのものである。解消している継続中のＡＥを監視するために、追加のフォローアップのための来院を行うことができる。対象がこの来院を行うことができない、または行う意志がない場合、ＡＥの状態についての情報を収集するための試みが電話または他の手段によりなされるべきである。
試験後フォローアップ
【０６０５】
すべての対象は、生存している限り、フォローアップ期間中生存について監視されることになる。試験後、フォローアップは処置終了来院後、３カ月（±７日）ごとに行う。長期的フォローアップ中、以下の情報が収集される：生存、それに続く最初の抗ＧＢＭ全身性レジメン、および処置結果。
活性評価
進行性疾患を含む腫瘍応答は、以下を含むＲＡＮＯ基準に従い、療法の各２サイクルの終わりにＭＲＩで評価する：
・画像評価による全応答率
・無増悪生存期間（ＰＦＳ）
・全生存期間（ＯＳ）
応答から４週（±２日）後に応答の確定を実施する。
【０６０６】
治験責任医師がＲＡＮＯ基準により腫瘍進行を示唆しているＭＲＩが偽性進行を反映し得、患者の有意な臨床的悪化は存在しないと考える場合、別のＭＲＩ評価が行われる前に、患者は１または２つの追加のサイクルを継続してもよい（患者の病態に基づく治験責任医師の裁量による）。患者が疾患の証拠を示していない画像およびそれに続く生検または外科的摘除により進行性疾患のために試験から外れた場合、患者は応答者としてカウントされる。この場合、患者は、手順後のＭＲＩを新規ベースラインとして使用して、ＭＲＺによる追加の処置のために治験に戻ることができる。
薬物動態学的（ＰＫ）評価：ＭＲＺ（パート１第１相のみ）
【０６０７】
血液は、注入部位とは反対側の腕から採取すべきであり、複数の針を刺すことを避けるために留置カテーテルの使用が推奨される。試料収集時間を、日：時間：分として、チューブラベル上におよび症例報告様式（ＣＲＦ）に記録すべきである。血液収集の公称時間は、「時間点」として付与される。試料の正確に収集された実際の時間が、ＣＲＦおよび血液チューブ上に記されることが重大である（日付は、ｄｄ：ｍｍ：ｙｙｙｙとして入力；時間は２４時間時計を使用して、ｈｈ：ｍｍとして入力）。ＭＲＺに対して、試料は、サイクル１の１日目の、処置前および注入終了直前に得る。サイクル１の１５日目に、ＭＲＺ血液試料を、処置前、注入終了直前、および注入から２、５、１５、３０、４５、６０、９０、および１２０分間後に得る。すべての努力を払って、規定の時間に試料を収集すべきであるが、時間点から１０％まで逸れることは許容される。対象が潜在的に薬物に関連したＳＡＥを経験した場合、追加の試料を収集してもよい。血液収集後、中和溶液が加えられなければならない。治験依頼者提供のＰＫキットを使用する。方法、保管および試料送付については、Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌの指示に従う。
決定されるＰＫパラメーターは以下を含む：
・観察された最大血液薬物濃度（Ｃｍａｘ）
・最大血中濃度時間（ｔｍａｘ）
・脱離半減期（ｔ１／２）
・血中濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ）
・クリアランス（ＣＬ）
・分布量（Ｖｄ）
ＰＫ評価：ＢＥＶ（パート１第１相のみ）
【０６０８】
ＢＥＶ投薬前およびＥＯＩ直前には、血漿試料は、ＢＥＶピークおよび最低値レベルを評価するため、１日目および１５日日目に採取する。方法、保管および試料送付については、Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌの指示に従う。ＢＥＶのＰＫ評価は第２相では行わない。
薬力学的（ＰＤ）評価（パート１第１相のみ）
・薬物前および薬物後レベルを比較した、プロテアソーム活性（全血溶解物およびＰＢＭＣ溶解物）の変化
【０６０９】
検査関連要因は、プロテアソーム機能のパーセンテージ阻害の評価を含む（血中の分離物、例えば、全血およびＰＢＭＣ溶解物などのＣＴ−Ｌ、Ｔ−ＬおよびＣ−Ｌ活性の測定により評価する）。
方法、保管および試料送付については、Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌの指示に従う。
腫瘍プロテアソーム活性
【０６１０】
フラッシュ凍結したＧＢＭ腫瘍組織を有する対象に対して、認定されたアッセイによりプロテアソーム活性を決定する。これらの試料の送付についての指示は、Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌに提供されている。
遺伝子プロファイリング
【０６１１】
補正書２以前は、Ｃａｓｔｌｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製のＤｅｃｉｓｉｏｎ  Ｄｘ−ＧＢＭテストを使用して、遺伝子シグネチャープロファイリングを実施することによって、ＧＢＭ腫瘍に対して分子シグネチャーを決定した。このアッセイは、あらゆる患者試料には行われず、将来本方法による試験も計画されていない。補正書２が承認された後は、ＧＢＭ腫瘍のアーカイブブロックを有する対象に対して、プロテアソームベースの遺伝子発現分析を実施する。この分析は、プロテアソームのβ１、β２、およびβ５触媒サブユニットの定量化に焦点を当てて、凍結した腫瘍組織において測定された酵素活性と遺伝子発現が相関するかどうかを決定する。酵素活性と遺伝子発現の間で関係が観察された場合、これはＭＲＺ臨床応答と、アーカイブ組織中のプロテアソームサブユニット発現との間の相関関係を可能にし得る。これらの試験は、ＭＲＺ応答性患者に対して予測的バイオマーカーが特定できるかどうかを決定することを目標とする。発明者らが酵素活性と触媒サブユニット遺伝子発現レベルとの間で相関関係を観察することができない場合、より幅広い遺伝的プロファイリング試験を行うことによって、ＭＲＺ応答を予測する遺伝子シグネチャーを特定できるかどうか決定することができる。これらの試料の送付についての指示は、Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌに提供されている。
カルノフスキーパフォーマンスステータス
【０６１２】
カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）は、患者らの機能的障害についての分類を可能にする。これを使用して、患者の機能能力の変化を測定することができる。カルノフスキーパフォーマンスステータススコアは、０〜１００の範囲である。より高いスコアは、患者が日常活動をより良く行うことができることを意味する。
運動失調の評価および評定用スケール
【０６１３】
運動失調の評価および評定用スケール（ＳＡＲＡ）は、障害レベルに対する小脳運動失調の半定量的評価に基づく臨床的スケールである。スケールは８つの項目があり、合計スコアは、０（運動失調なし）〜４０（最も激しい運動失調）の範囲である。８つの項目範囲に対するスコアは以下の通りである：運動失調なし、１：歩行運動（０〜８ポイント）、２：姿勢（０〜６ポイント）、３：座る（０〜４ポイント）、４：発話能力障害（０〜６ポイント）、５：指で追う（０〜４ポイント）、６：鼻指試験（０〜４ポイント）、７：高速の交互の手運動（０〜４ポイント）、８：踵−すねスライド（０〜４ポイント）、および４０：激しい運動失調。４つの四肢運動活動（項目５〜８）に対して、評価は両足で実施し、平均値を使用して、合計スコアを得る。
生活の質評価
・ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ
【０６１４】
がん治療−認知機能の機能的評価法（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ））は、患者の生活の質に対して、がん対象の感知された認知力低下を評価するように設計された３７項目の検証された主観的神経心理学的手段である。ＦＡＣＴ−Ｃｏｇスコアの６．９〜１０．６ポイントの減少は、最も小さな臨床的に関連する感知された認知力低下に対応する。これらの推定値は、これらが対象の報告された認知力変化の解釈および試料サイズの推定を促進できることから重要である。
・ＦＡＣＴ−Ｂｒ
【０６１５】
がん治療−脳の機能的評価（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｂｒａｉｎ（ＦＡＣＴ−Ｂｒ））は、５スケールにわたり脳悪性腫瘍に伴う症状または問題を反映する一般的生活の質（ＱＯＬ）を測定する、一般的に使用される手段である。この尺度は、全ＱＯＬについての情報、ならびに身体的満足感、社会的／家族関連の満足感、情緒的満足感、機能的満足感、および疾患特異的な懸念という局面についての情報をもたらす。ＦＡＣＴ−Ｂｒは、小学４年生の読解レベルで記されており、対象は、５〜１０分間で記入できる。自己報告は、神経学的観点から不能状態の対象において、わずかな援助があれば、または援助なしで対象が完了できる。対象は、０（全く同意できない）〜４（非常に同意できる）の範囲の５ポイントリッカート尺度を使用してすべての５項目を評定する。全体的には、より高い評定は、より高いＱＯＬを示唆する。項目を合計することによって、全体的なＱＯＬスコアと共に以下のサブスケールが得られる：身体的満足感（７項目）；社会的／家族関連の満足感（７項目）；情緒的満足感（６項目）；機能的満足感（７項目）；および脳腫瘍を有する対象に関連する懸念（２３項目）。
試験集団
【０６１６】
試験集団は、Ｇ４  ＭＧ（神経膠芽腫および膠肉腫を含む）を有する対象で、第１または第２の再発があり、任意のＢＥＶまたはソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、もしくはシレンジタイドを含む他の抗血管新生剤、あるいはＭＲＺまたはＢＴＺ、ＣＦＺ、もしくはＩＸＺを含む任意の他のプロテアソーム阻害剤を以前に受けたことのない対象を含む。
３．５．対象および施設の数
【０６１７】
パート１第１相では、複数の施設において、３６人の対象が試験に登録し、３０人の応答評価可能な患者がパート２第２相に登録する。パート３第２相では４０人の応答評価可能な患者が本補正書３の通り登録する。
３．６．試験対象患者基準
対象は、試験に登録するために以下の基準を満たさなければならない。これらの基準は、拡大コホートを含む第１相部分およびパート２とパート３の両方の第２相部分に適用される。
１．  評価／手順に関連した任意の試験を行う前にインフォームドコンセント文書を理解し、自発的に署名し、日付の記入を行う。
２．  インフォームドコンセント文書に署名する時点で≧１８歳の年齢の男性および女性。
３．  すべての対象は、Ｇ４  ＭＧ（神経膠芽腫および膠肉腫を含む）の組織学的証拠および再発または疾患進行の画像評価による証拠（増強した最も大きな２次元生成物における２５％よりも大きい増加、新規増強病変、またはＴ２  ＦＬＡＩＲにおける有意な増加として定義される）を有していなければならない。対象は、ＲＡＮＯ基準（２つの垂直直径において≧１０ｍｍ）による、少なくとも１つの測定可能な病変を有していなければならない。
４．  対象は、標準的な放射線治療を以前に完了し、テモゾロミドに曝露されたことがなければならない。患者は第１または第２の再発状態になければならない。
５．  プロテアソーム活性および遺伝子試験に対する適切なアーカイブ腫瘍組織を有する対象は、組織を入手および試験するための許可を付与しなければならない；アーカイブ腫瘍組織なしの対象は適格である。
６．  ＭＲＺまたはＢＴＺ、ＣＦＺ、およびＩＸＺを含む任意の他のプロテアソーム阻害剤、あるいはＢＥＶまたはソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、もしくはシレンジタイドを含む任意の他の抗血管新生剤で以前に処置したことがない。
７．  被験薬の初回投薬の前４週間以内に治験薬を服用していない。
８．  本試験の登録前、外科的摘除から少なくとも４週間経っている、および放射線治療の終了から１２週間経っている、ただし、再発が腫瘍生検により、もしくは照射分野の外側の新規病変により確定している場合を除く、または進行性疾患を確定する、８週間をあけて撮影した２枚のＭＲＩが存在する場合。
９．  発作の病歴を有する対象は、抗てんかん薬（ＡＥＤ）の安定した投薬がなされ、補正書２以前に登録した患者においては、登録前の１４日間発作がない状態でなければならない。補正書２が発作の病歴を承認した後に登録した対象は、登録前の７日間は、抗てんかん薬（ＡＥＤ）の安定した投薬がなされていなければならない。
１０．  以前の化学療法、手術、または放射線治療から生じたすべてのＡＥは、米国国立がん研究所有害事象共通用語規準バージョン４．０３（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ．４．０３）（ＵＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０３）グレード≦１（以下に概説されている検査パラメーターを除く）まで解消されていなければならない。
１１．  ＭＲＺ投与前の７日間以内の検査結果（輸血および／または成長因子サポートを使用してこの基準を満たすことはできない）：
・  血小板カウント数≧１００×１０９／Ｌ。
・  ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ。
・  絶対的好中球カウント数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ。
・  血清ビリルビン≦１．５×正常値の上限（ＵＬＮ）またはジルベール病が記録された場合、≦３×ＵＬＮ。
・  アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）≦２．５ＵＬＮ。
・  アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦２．５ＵＬＮ。
・  血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ。
・  尿タンパク質：クレアチニン比率≦１．０
１２．  カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）スコア≧７０％。
１３．  出産の可能性のある女性および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性については、対象は、処置期間中およびＭＲＺの最終投薬後３カ月の間またはＢＥＶの最終投薬後６カ月の間（どちらか長い方）避妊手段を取ることに同意しなければならない。
１４．  試験来院スケジュールおよび他のプロトコール必要条件に進んで従い、従うことが可能である。
３．７  除外基準
【０６１８】
以下のいずれかの存在により、対象は登録から除外される。試験結果に支障をきたす可能性のある併用薬、例えば、コルチコステロイド以外の免疫抑制剤。（脳浮腫の制御のためのステロイド療法は、治験責任医師の裁量で許容される。対象には、ＭＲＺの初回投薬前の少なくとも１週間は安定したステロイド投薬がなされるべきである。）
１．  ベースラインＭＲＩまたはＣＴスキャンでのＣＮＳ出血の証拠（補正書２以前に登録した対象については少なくとも３カ月間、および補正書２が承認された後に登録した対象においては少なくとも４週間安定している、術後の無症候性グレード１の出血を除く）。
２．  ６カ月以内の血栓性または出血性の脳卒中または心筋梗塞の病歴。
３．  対象が化学療法によるすべての予想される毒性から回復していない限り、化学療法（ニトロソ尿素に対する６週間、ニトロソ尿素ウエハーに対する１２週間、および毎日のテモゾロミドおよびエトポシドのようなメトロノミック化学療法の１週間を除く）が試験処置の１日目以前の４週間以内に投与された。
４．  妊娠または授乳中。
５．  これらに限定されないが、ＩＶ抗生剤を必要とする継続中のまたは活性のある感染症、および試験必要条件とのコンプライアンスを制限してしまうような精神病／社会的状況または有意に免疫無防備である状態を伴う障害を含む、無制御な介入疾患。
６．  ≦３年以内の処置を必要とする既知の以前の／現在の悪性腫瘍、ただし、上皮内子宮頸癌、基底細胞癌、および表面の膀胱癌は除く。
７．  治験責任医師またはメディカルモニターにより判定された場合、試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の併発状態。
ＢＥＶに特定の懸念（すべてのパート）（注：ＢＥＶが投与されなかったとしても、これらの除外基準はまた、パート１、パート２、およびパート３の間で患者集団が同様となるように試験のパート２第２相部分に適用される）：
８．  高血圧性クリーゼまたは高血圧脳症の任意の以前の病歴。
９．  収縮期血圧（ＢＰ）＞１５０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ。
１０．  不安定狭心症。
１１．  ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）グレード≧ＩＩうっ血性心不全。
１２．  ６カ月以内の心筋梗塞の病歴。
１３．  平均ＱＴｃＦ間隔＞５００ミリ秒を有する対象。
１４．  臨床的に有意な末梢血管性疾患。
１５．  上昇した（≧１．５×ＵＬＮ）プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、または出血時間により記録されるような出血性素因、または凝血異常の証拠。ＰＴまたはＰＴＴが療法の制限内にあり（登録施設の医学的標準に従い）、最初の試験処置以前の少なくとも２週間の間抗凝血剤が対象に安定して投薬されている限り、全経口または非経口用量の抗凝血剤の使用は許容される。
１６．  １日目以前の２８日以内に主要な外科手術、直視下生検、もしくは有意な外傷性損傷、または試験の過程中、主要な外科手術に対する必要性が生じるという予想。
１７．  １日目以前の７日間以内のマイナーな外科手術、微細な針の吸引またはコア生検。
１８．  １日目以前の６カ月以内の腹部瘻孔、ＧＩ穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴。
１９．  外科的介入を必要とする、重篤な、非治癒性創傷、潰瘍、または骨折。
試験治療の説明
３．８．処置投与およびスケジュール
７．２．１．マリゾミブ薬物製品
【０６１９】
凍結乾燥された薬物製品は、２ｍｇのＡＰＩおよび６０ｍｇのスクロース塊状賦形剤を含有する。カートンは、５５％プロピレングリコール、５％エタノール、および４０％クエン酸塩緩衝液ｐＨ５を含有する希釈液バイアル（２０ｍＬ充填；１０ｍＬの使用を目的とする）と一緒に凍結乾燥の１つのバイアルを含有する。１０ｍＬ希釈液で再構成される凍結乾燥された薬物製品は、医薬賦形剤としての６ｍｇ／ｍＬスクロースと共に、５５％プロピレングリコール、４０％クエン酸塩緩衝液および５％エタノールで構成される投薬溶液をもたらす。薬物は、ｐＨ約６の最終投薬溶液で０．２ｍｇ／ｍＬで送達する。０．７ｍｇ／ｍ２の用量は、およそ７ｍＬの注入液をもたらす。
３．８．１．パート１第１相におけるＭＲＺの投与
【０６２０】
ＭＲＺは、コホートに応じて、１０分間またはそれよりも長い間にわたりＩＶ投与される（投与時間の指示については、使用指示書を参照されたい）。投与量は割り当てられた用量（表４６を参照されたい）および対象体表面積（ＢＳＡ）に基づき異なる。腎臓の機能障害の可能性を緩和するため、対象は、生理食塩水の３５０ｍＬ／時間の投与をＭＲＺ注入前の１時間およびＭＲＺ注入後の２時間受ける。ＭＲＺ注入は、およそ３５０ｍＬの生理食塩水が１時間にわたり付与された後に開始される。ＭＲＺ注入が完了した後、およそ７００ｍＬの生理食塩水が２時間にわたり、およそ１Ｌに等しい生理食塩水注入の総量が付与される。
【０６２１】
対象は、試験中良好な経口補水を維持すべきである（例えば、２Ｌ／日）。補水の量および期間は、特に体重の軽い対象または流体過負荷に対して感受性のある状態を有する対象に対しては、治験責任医師の裁量で減少させることもできる。
【０６２２】
本試験に参加中対象は、車を運転したり、または重機を操作したりしてはならない。
【０６２３】
凍結乾燥された薬物製品は、２ｍｇのＡＰＩおよび６０ｍｇスクロース塊状賦形剤を含有する。カートンは、５５％プロピレングリコール、５％エタノール、および４０％クエン酸塩緩衝液ｐＨ５を含有する希釈液バイアル（２０ｍＬ充填；１０ｍＬの使用を目的とする）と一緒に凍結乾燥の１つのバイアルを含有する。凍結乾燥された薬物製品を１０ｍＬの希釈液で再構成すると、医薬賦形剤としての６ｍｇ／ｍＬスクロースを有する、５５％プロピレングリコール、４０％クエン酸塩緩衝液および５％エタノールで構成される投薬溶液をもたらす。薬物は、ｐＨ約６で最終投薬溶液０．２ｍｇ／ｍＬが送達される。０．７ｍｇ／ｍ２の用量はおよそ７ｍＬ注入液をもたらす。
３．８．２．パート１第１相およびパート３第２相におけるＢＥＶの投与
【０６２４】
ＢＥＶは、現在のパッケージ添付文書に記載されているように、ＩＶ注入として投与される（第１の投薬９０分間、および耐えられた場合、第２の投薬６０分間、および耐えられた場合、その後の投薬３０分間）。ＭＲＺは、同じ日に同時投与される場合、ＢＥＶの前に投与する。
３．８．３．パート２第２相におけるＭＲＺの投与
【０６２５】
ＭＲＺ（０．８ｍｇ／ｍ２）は、１０分間にわたりＩＶ投与される（使用指示書を参照されたい）。腎臓の機能障害の可能性を緩和するために、対象は、ＭＲＺ注入前約３０分間にわたり生理食塩水２５０ｍＬの投与を受ける。凍結乾燥された薬物製品は、第１相で使用されたものと同じである。
【０６２６】
対象は、試験中良好な経口補水を維持すべきである（例えば、２Ｌ／日）。補水の量および期間は、特に体重の軽い対象または流体過負荷に対して感受性のある状態を有する対象に対しては、治験責任医師の裁量で減少させることもできる。
【０６２７】
対象は、本試験に参加中対象は、車を運転したり、または重機を操作したりしてはならない。
３．８．４．パート３第２相におけるＭＲＺの投与
【０６２８】
ＭＲＺは、１０分間にわたりＩＶ投与される（使用指示書を参照されたい）。凍結乾燥された薬物製品は、パート１第１相およびパート２第２相で使用されたものと同じである。
【０６２９】
各患者の開始用量は０．８ｍｇ／ｍ２である。患者内投薬段階的増大を使用する。サイクル１において用量に耐えられる患者は、サイクル２に対して用量を０．２ｍｇ／ｍ２〜１．０ｍｇ／ｍ２増加させ（２５％増加）、サイクル２の用量に耐えられた場合、サイクル３およびそれに続くサイクルに対して、１．２ｍｇ／ｍ２増加させる（２０％増加）。
【０６３０】
腎臓損傷がパート２第２相で使用した短縮した補水スケジュールに伴う安全性問題ではなかったので、ＭＲＺ投薬前の静脈内補水は使用しない。対象は、試験中良好な経口補水を維持するように促される（例えば、２Ｌ／日）。万が一腎機能が安全性問題となれば、メディカルモニターおよび試験チームおよび参加している治験責任医師が必要と考えた場合、投薬前補水を復活させる。
【０６３１】
本試験に参加中対象は、車を運転したり、または重機を操作したりしてはならない。
３．８．５．用量スケジュール
パート１第１相
すべての対象は、ＭＲＺ＋ＢＥＶを以下の通り受ける：
ＩＶマリゾミブ（ＭＲＺ）
・ＭＲＺは、各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１０分間のＩＶ注入として投与される。治験責任医師と治験依頼者との間の同意により、毒性を改善するために、個々の対象に対してまたはコホートに対して注入期間を延長することができる。投薬詳細については、表４６を参照されたい。
・各新規サイクル開始前の最小再処置基準：クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、Ｈｇｂ≧８ｇ／ｄＬ、血小板≧７５×１０９／Ｌ。
ＩＶ  ＢＥＶ
・ＢＥＶは、１０ｍｇ／ｋｇの用量をＩＶ注入（第１の投薬９０分間、第２の投薬６０分間およびその後３０分間）として、１日目および１５日目に投与される。ＢＥＶは、同じ日に同時投与される場合、ＭＲＺ注入の終了からおよそ１０分後に投与する。
【０６３２】
投薬遅延の場合、ＢＥＶはＭＲＺが投与される日に常に付与されるべきである。ＢＥＶがＡＥにより中断した場合、対象は、ＭＲＺ単独で継続することができる。ＭＲＺが中断した場合、対象は治験を中断される。ＭＲＺが遅延した場合、ＢＥＶもまた遅延すべきである。疾患進行が一度記録されると、両薬物とも中断される。
【０６３３】
ＭＲＺ投薬は、毎週１回０．５５ｍｇ／ｍ２から開始する（コホート１）。表４６に示されている通り、追加の用量コホートが計画されている。
【表４６】
2020521719.tif 000056
パート１第１相の拡大コホートおよびパート２第２相
ＩＶマリゾミブ（ＭＲＺ）
【０６３４】
ＭＲＺ（０．８ｍｇ／ｍ２）は、１０分間のＩＶ注入として、各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。注入期間は、治験責任医師と治験依頼者との間の同意で、個々の対象に対して、毒性を改善するために延長することができる。
ＭＲＺ投薬の修正および対処のための詳細な指示は表４７に提供されている。
【表４７】
2020521719.tif 000057
この表は、補正書２で加えられるものであり、試験の第１相の用量拡大または第２相の部分であるかどうかに関わらず、補正書２の下で入った患者に適用される。
【０６３５】
表４７のガイドラインに加えて、対象が療法における１４日の遅延を必要とする薬物関連事象を有する場合、ＭＲＺ用量の減少が適当である。毒性からの回復が１４日を超えて長引く場合、ＭＲＺ用量は、投薬を再開する際に０．１ｍｇ／ｍ２低減する。ＭＲＺ用量の一時的中断後、ＭＲＺ処置の再開前に安全性検査の再評価が必要となる。それに続くサイクルを開始する前に、以下の試験に対する結果が試験エントリー基準を満たさなければならない：肝機能試験（ＬＦＴ）、血清クレアチニン、および全血算。
【０６３６】
ＭＲＺに対する最小許容用量レベルは０．５ｍｇ／ｍ２である。毒性がＭＲＺの最小許容用量において再発した場合、すべての試験処置を中断すべきである。用量再段階的増大はＭＲＺに対して許容されない。
パート３第２相
ＩＶマリゾミブ
・ＭＲＺは、各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１０分間ＩＶ注入として投与される。
・各患者に対する開始用量は０．８ｍｇ／ｍ２である。
・用量は、最も近い１ｍｇの１０分の１で四捨五入する。
・患者がサイクル１において用量に耐えられたと仮定して、用量は、サイクル２に対して、１．０ｍｇ／ｍ２に増加され、その用量に耐えられた場合、サイクル３およびその後は１．２ｍｇ／ｍ２に増加される。
・ＤＬＡＥはＭＲＺに関連したＡＥである：１）小脳の障害に関連する（すなわち、運動失調、めまい、構語障害、転倒、歩行運動障害）プラス任意のグレードの幻覚、または２）グレード≧２の他のＡＥ。
・用量は、ＭＲＺに関連したＤＬＡＥに対して、表４８に記載されているように、投薬を遅延する、および／または用量を減少する、または中断する。
【表４８】
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・表４８のガイドラインに加えて、対象が療法における１４日の遅延（次の投薬のスケジュールされた日付から計算）を必要とするＭＲＺに関連した事象を有する場合、ＭＲＺ投薬の減少は適当である。ＭＲＺに関連したＡＥからの回復が１４日を超えて長引く場合、ＭＲＺ用量は、代替のプランがスポンサーのメディカルモニターにより承認されない限り、投薬を再開する際に０．１ｍｇ／ｍ２低減する。
・スポンサーのメディカルモニターによる承認なしでは、ＭＲＺに対して用量再段階的増大は許容されない。
・すべての用量の増加は、スポンサーのメディカルモニターの承認を必要とする。
・表４８のガイドラインに加えて、対象が療法における１４日の遅延（次の投薬のスケジュールされた日付から計算）を必要とするＭＲＺに関連した事象を有する場合、ＭＲＺ投薬の減少は適当である。ＭＲＺに関連したＡＥからの回復が１４日を超えて長引く場合、ＭＲＺ用量は、代替の計画が治験依頼者のメディカルモニターにより承認されない限り、投薬を再開する際に０．１ｍｇ／ｍ２低減する。
・治験依頼者のメディカルモニターによる承認なしでは、ＭＲＺに対して用量再段階的増大は許容されない。
・すべての用量の増加は、治験依頼者のメディカルモニターの承認を必要とする。
ＩＶ  ＢＥＶ
・ＢＥＶは、１０ｍｇ／ｋｇの用量をＩＶ注入（第１の投薬９０分間、第２の投薬６０分間およびその後３０分間）として、１日目および１５日目に投与する。ＢＥＶは、同じ日に同時投与される場合、ＭＲＺ注入の終了からおよそ１０分後に投与する。
【０６３７】
投薬遅延の場合、ＢＥＶはＭＲＺが投与される日に常に付与されるべきである。ＢＥＶがＡＥのために中断した場合、対象は、ＭＲＺ単独で継続することができる。ＭＲＺが中断した場合、対象は治験を中断される。ＭＲＺが遅延した場合、ＢＥＶもまた遅延すべきである。疾患進行が一度記録されると、両薬物とも中断される。
【０６３８】
推奨される用量減少はない。アバスチン（登録商標）米国処方情報（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の注意事項および予防策および投薬修正セクションに従い、以下の対処を推奨する：
・穿孔または瘻孔：穿孔または瘻孔が生じた場合ＢＥＶを中断する。
・創傷治癒：医学的介入を必要とする創傷離開および創傷治癒の合併症に対しては、ＢＥＶを中断する
・出血：重篤な出血を有する患者においてはＢＥＶを中断する
・動脈の血栓塞栓事象（ＡＴＥ）（例えば、心筋梗塞、脳梗塞）：激しいＡＴＥに対してはＢＥＶを中断する。
・静脈の血栓塞栓事象（ＶＴＥ）：肺塞栓症を含む命にかかわる（グレード４）ＶＴＥに対しては、ＢＥＶを中断する。
・高血圧：血圧をモニターし、高血圧を処置する。医学的に制御されない場合、ＢＥＶを一時的に中断する。高血圧性クリーゼまたは高血圧脳症に対しては、ＢＥＶを中断する。
・後方可逆性脳症症候群（ＰＲＥＳ）：ＢＥＶを中断する。
・タンパク質尿：ＢＥＶ療法中は、タンパク質尿の発症または悪化に対してディップスティック尿検査によりタンパク質尿をモニターし、連続的に尿検査を行う。２＋またはこれより高い尿ディップスティック読取り値を有する患者は、２４時間尿収集を用いたさらなる評価を受けるべきである。≧２グラムのタンパク質尿／２４時間に対してはＢＥＶ投与を中断し、タンパク質尿が＜２ｇｍ／２４時間になった時点で再開する。ネフローゼ症候群を有する患者はＢＥＶを中断する。
・注入反応：激しい注入反応に対しては、ＢＥＶを停止し、適当な薬物療法を施す。
３．８．６．用量制限毒性
パート１第１相
【０６３９】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、サイクル１の間に観察された、薬物または組合せのうちの１つに関連した以下のＡＥのいずれかの発生として、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ（ｖ４．０３）を使用して定義される：
・≧グレード３の血小板減少症または出血を伴うグレード２の血小板減少症。
・４日より長く持続する、グレード４の好中球減少症または貧血。
・発熱性好中球減少症。
・４日より長く持続する、任意の≧グレード２の神経系の事象。
・十分な補助的療法にもかかわらず、またはスケジュールされた日から４日以内に次にスケジュールされた用量が投与されることが阻止されたにもかかわらず、グレード３または４の非血液系毒性（脱毛症は除く）が４日より長く持続する。≧グレード３の疲労をＤＬＴと考慮するには、これが７日より長く存在していなければならない。
【０６４０】
サイクル１においてＤＬＴのなかった対象で、初回投薬から５週間以内に３用量のＭＲＺまたは２用量のＢＥＶを受けていない対象はＤＬＴに対して評価不可能であるので、交代させる。
パート２第２相
【０６４１】
３人の対象が登録した後の任意の時間において、第１相からのＤＬＴの定義に適合するＡＥの発症が、対象の＞３３％において生じた場合、登録は休止する。入手可能なデータは見直され、第２相における１０分間にわたる０．８ｍｇ／ｍ２の用量での対象の登録の継続に関する決定については、治験依頼者と治験責任医師との間で同意がなされる。用量の下方調整または注入期間の延長が考慮され、第２相部分は、選択された用量および注入時間で再スタートする。
パート３第２相
【０６４２】
ＤＬＴという用語は、試験のこの部分には適用不可能である。ＭＲＺに関連するＡＥと定義されるＤＬＡＥ、１）小脳における障害に関連する（すなわち、運動失調、めまい、構語障害、転倒、歩行運動障害）プラス任意のグレードの幻覚、または２）グレード≧２の他のＡＥであり、これを使用して、ＭＲＺ用量を遅延、減少、または中断すべきであるかどうか決定する。
３．８．７．用量段階的拡大方法およびＭＴＤ／ＭＡＤ判定
パート１第１相（のみ）
【０６４３】
最初に３人の対象がコホートに登録し、コホート１および表４６に示されている用量から開始する。用量段階的拡大は以下の通り進行する：
・  用量コホートの中の最初の３人の評価可能な対象のうちの誰もがサイクル１の間にＤＬＴを経験しなかった場合、次の用量コホートへの登録を開始することができる。
・  用量コホートの中の最初の３人の評価可能な対象のうちの≧２人がサイクル１の間にＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを超えたので、用量段階的拡大は進行しない。
・  用量コホート中の最初の３人の評価可能な対象のうちの１人がサイクル１の間にＤＬＴを経験した場合、追加の３人の対象が同じコホートに登録する。
・  拡大した６人の対象コホートの中の１／６人の評価可能な対象がサイクル１の間にＤＬＴを経験した場合、次のより高い用量コホートを試験することができ、次のより高い用量レベルでの次の３人の対象の登録を開始することができる。
・  拡大した６人の対象コホートの中の≧２／６人の評価可能な対象がサイクル１の間にＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを超えたので、さらなる用量段階的拡大は生じない。
【０６４４】
ＭＴＤは、ＤＬＴがサイクル１の間に同じコホート中で少なくとも２人の対象に観察された場合、コホートより下の用量レベルと定義される。指示された場合、中間の投薬レベルを探索してもよい。用量０．８ｍｇ／ｍ２は超えないものとし、これがＭＡＤとなる。
【０６４５】
プロトコールの用量段階的拡大相の間、３番目の対象が登録する前に、コホートの最初の２人の対象において２件のＤＬＴが指摘された場合、３番目の対象はコホートに登録されない。最初の３人の対象において１件のＤＬＴが存在し、コホートが拡大され、コホートの６人全員の対象が登録する前に別のＤＬＴが指摘された場合、そのコホートへのさらなる登録は停止される。用量拡大相の間に、最初の６人またはそれ未満の対象の中で≧３件のＤＬＴが存在する場合、ＭＴＤは治験責任医師および治験依頼者により再評価される。
【０６４６】
ＭＴＤ／ＭＡＤが一度特定されると、合計３６人の対象に対して、少なくとも１２人の追加の評価可能な対象の１コホートが、そのＭＴＤ／ＭＡＤで処置されて、安全性がさらに確定され、併用処置に対する初期活性が評価される。このコホートを使用して、ＲＰ２Ｄを決定することができる。
３．９．処置割当の方法
パート１第１相
【０６４７】
処置は、ＭＲＺおよびＢＥＶのＩＶ投薬からなる。対象は、逐次的に試験に入り、用量段階的拡大スキームに従い以前に処置された対象の評価に基づき、コホート（用量レベル）に割り当てられる。ＲＰ２Ｄが一度決定すると、治験責任医師および治験依頼者が安全上の理由でより低用量に同意しない限り、対象は拡大コホートにおいてＲＰ２Ｄで処置される。
パート２第２相
【０６４８】
処置は、ＭＲＺのＩＶ投薬からなる。対象は逐次的に試験に入る。
パート３第２相
処置は、ＭＲＺおよびＢＥＶのＩＶ投薬からなる。対象は逐次的に試験に入る。
併用薬および手順
３．１０．許容される併用薬および手順
【０６４９】
併発状態および有害事象を処置するための併用薬は許容される。酵素誘発性抗てんかん薬（ＥＩＡＥＤ）は許容されている。ステロイドは許容され、投薬は治験責任医師の裁量で行う。オランザピンまたはクエチアピンなどの抗精神病薬物で幻覚を処置すること、およびメチルフェニデートなどの刺激剤で疲労を処置することについて考慮がなされるべきである。
【０６５０】
今日までに試験において、ＭＲＺは、療法として、また予防法としても抗嘔吐剤の使用を必要とするような臨床的に有意な悪心および嘔吐を引き起こしている。したがって、治験責任医師の裁量で、抗嘔吐剤の治療的および予防的使用がこの試験において許容されている。
３．１１．禁止されている併用薬および手順
【０６５１】
根底にある悪性腫瘍を処置するための薬物適用は許容されておらず、これらの使用は、進行性疾患を構成し、対象は試験処置を中断しなければならない。いかなる種類の治験薬も許容されない。
３．１２．必要とされる併用薬および手順
【０６５２】
必要とされる併用薬または手順はない。
統計的分析
３．１３．概説
パート１第１相
【０６５３】
３＋３設計を利用して、各２８日サイクルにおけるＭＲＺ＋ＢＥＶの併用処置に対するＭＴＤ／ＭＡＤを決定する。用量コホートの最初のサイクルにおいてＤＬＴを有さない対象らは、これらの対象がサイクル１において他のいずれかの理由でＭＲＺまたはＢＥＶでの処置を中断する場合は交代させる。ＭＲＺまたはＢＥＶ用量を摂取し損なう、またはサイクル１の間に初回投薬から５週間以内にすべての投薬を受けることができない、およびＤＬＴを有さない対象は、ＤＬＴに対する評価不可能であるので交代させる。試験の用量段階的拡大パートにおいてＭＴＤ／ＭＡＤが決定した後、合計３６人までの対象に投与されるＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せに対して安全性を確定し、初期活性を評価するため、少なくとも１２人の追加の対象が、拡大コホートにおいてＭＴＤ／ＭＡＤで処置される。
【０６５４】
用量コホートごとのすべての分析に対して、ＭＴＤ／ＭＡＤ確定コホート対象は、ＭＴＤ／ＭＡＤ判定相において１つの単一用量コホートとして、対応する用量コホートと組み合わせられることになる。
パート２第２相
【０６５５】
プロトコールの第２相部分に登録した患者は、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目において、０．８ｍｇ／ｍ２ＭＲＺ  ＩＶを受ける。最小１５人の応答評価可能な患者がステージ１に登録し、最大３０人の応答評価可能な患者に対して、１５人までの追加の応答評価可能な患者がステージ２に登録する。第１ステージにおいて最初の１５人の応答評価可能な患者が２つまたはそれよりも多くのサイクルの療法を受けた後、安全性および効力の両評価に基づき第２ステージに登録するかどうかの推奨がある。安全性の懸念がなく、ＲＡＮＯ基準により決定されるように、１５人の応答評価可能な患者において、少なくとも１つの応答で定義される（部分応答（ＰＲ）またはそれよりも良い応答）疾患応答の証拠により臨床的メリットが実証された場合、１５人の追加の応答評価可能な患者が第２相に登録される。さもなければ、試験へのさらなる登録はない。
【０６５６】
正しい数の患者が蓄積されたことを確実にするよう努力がなされ、登録は慎重にモニターされ、施設との連絡が取られる。同時スクリーニング活動の結果、患者は試験に対して同時に認定され得るので、わずかな過剰登録が生じるという事例も存在し得る。
パート３第２相
【０６５７】
４０人の適格な患者の試料サイズは、平均ＯＳの合理的に正確な推定値を所望することに基づく。
【０６５８】
正しい数の患者が蓄積されたことを確実にするよう努力がなされ、登録は慎重にモニターされ、施設との連絡が取られる。同時スクリーニング活動の結果、患者は試験に対して同時に認定され得るので、わずかな過剰登録が生じるという事例も存在し得る。
３．１４．試験集団の定義
【０６５９】
被験薬物（ＭＲＺまたはＢＥＶ）の少なくとも１用量を受けたすべての対象は試験に登録したと考慮され、安全母集団に属する。被験薬物の少なくとも１用量を受け、少なくとも１回の投薬後ＰＫ試料を有するすべての対象はＰＫ集団に属する。少なくとも１サイクルの療法を受け、少なくとも１回の処置後腫瘍評価を有するすべての対象は、活性（効力）集団（応答評価可能な集団）に属する。
３．１５．試料サイズ
パート１第１相
【０６６０】
３６人までの対象が試験のＭＴＤ／ＭＡＤ判定および確定（拡大コホート）パートに登録する。
パート２第２相
【０６６１】
１５人の応答評価可能な患者が２ステージ設計の第１ステージに登録する。最初の１５人の応答評価可能な患者において、少なくとも１件がＰＲまたはそれよりも良好であり、安全性の懸念がない場合、１５人の応答評価可能な患者の第２ステージが開始される。第２の自然増加ステージ（ｎ＝３０）の終わりまでに≧５人の患者が応答した場合、他の検討材料が他を示唆しない限り、ＭＲＺが有望であるという結論を引き出すことができる。
【０６６２】
試料サイズ（３０人の患者に対して）に対する第２相に対する仮定は、真の応答率が≦５％であるという無効な仮説（Ｈｏ）と、真の応答率が少なくとも２０％であるという代替の仮説（Ｈａ）との対比である。有意性レベル（すなわち、Ｈｏが真である場合、Ｈｏを拒絶する確率）は０．０５である。指数（すなわち、代替が真である場合、Ｈｏを拒絶する確率）は８０％である。
パート３第２相
【０６６３】
４０人の患者の試料サイズは、ＯＳの合理的に正確な推定値を所望することに基づく。１０人の患者が統計分析の時点で生存していると仮定すると、３０人の死亡が観察されることになる（すなわち、対象の２５％が審査される）。結果として生じる９５％信頼区間（ＣＩ）は、７．２〜１４．８カ月であり、７．６カ月に等しい幅が存在し、推定される生存期間中央値１０カ月の周辺にある。
３．１６．活性（効力）分析
【０６６４】
ＰＤ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）を含む腫瘍応答は、ＲＡＮＯ２０１０基準を使用して治験責任医師により評価される。確定した全応答率が検査される。全応答率、ＰＦＳ、およびＯＳもまた用量コホートごとに一覧にされる。試験の第１相および２つの第２相部分の結果は合わせない。
３．１７．薬物動態学的な分析（パート１第１相のみ）
【０６６５】
非コンパートメント分析が実施される。以下のＰＫパラメーターが計算される：観察された最大血液薬物濃度（Ｃｍａｘ）、最大血中濃度時間（Ｔｍａｘ）、脱離半減期（Ｔ１／２）、血中濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、クリアランス（ＣＬ）、および分布量（Ｖｄ）。
【０６６６】
血中濃度およびＭＲＺに対して計算されたＰＫパラメーターが列挙され、コホートごとに要約される（手段、幾何平均、標準偏差、変動係数、観察の最小、最大および数）。
３．１８．薬力学的分析（パート１第１相のみ）
【０６６７】
ＰＤ分析は、サイクル１の１日目、８日目、および１５日目（すなわち、各用量に対して）ならびにその後の各サイクルの１日目および１５日目（すなわち、初回および最終用量に対して）における薬物前および薬物後レベルを比較することによる、プロテアソーム活性における変化（全血溶解物およびＰＢＭＣ溶解物）を含む。
有害事象
３．１９．有害事象のモニタリング、記録および報告
【０６６８】
有害事象（ＡＥ）とは、試験の過程において対象において出現または悪化し得る任意の侵害性の、意図されない、または有害な医学的発生である。有害事象は、原因に関わらず、新規介入疾患、同時に起こる疾患の悪化、損傷、または検査値を含む（セクション１０．３の基準において特定されたもの）対象の健康の任意の同時に起こる障害であってよい。任意の悪化（すなわち、予め存在する状態の頻度または強度における任意の臨床的に有意な有害変化）はＡＥと考慮すべきである。
【０６６９】
試験処置に対する過量（偶発的または意図的）、乱用、撤回、感受性または毒性はＡＥとして報告されるべきである。過量がＡＥを伴う場合、この過量およびＡＥは別個の用語として報告されるべきでる。治験製品の偶発的または意図的な過量の任意の後遺症は、ＡＥ  ＣＲＦ上にＡＥとして報告されるべきである。過量の後遺症はＳＡＥであり、よって、後遺症はＳＡＥ報告様式およびＡＥ  ＣＲＦに報告されなければならない。ＳＡＥをもたらす過量は事象の原因としてＳＡＥ報告様式およびＣＲＦ上で特定されるべきであるが、ＳＡＥそれ自体として報告されるべきではない。投与される薬物の＞１０５％による過量、または投与される用量の＜９５％と定義される不十分な投与量と定義される薬物適用ミスは、ＡＥとして報告される。ＡＥに対する規定用量の減少は薬物適用ミスとは考慮されない。
【０６７０】
すべての対象は、試験中ＡＥに対してモニターされる。評価は、以下のパラメーターのうちのいずれかまたはすべてのモニタリングを含み得る：対象の臨床症状、検査、病理学的、放射線学的または外科的知見、健康診断の知見、または他の試験および／もしくは手順からの知見。
【０６７１】
すべてのＳＡＥは、対象がインフォームドコンセントに署名した時点から、試験処置の最終投薬から２８日後までの間治験責任医師により記録されることになり、これらのＳＡＥは、その後試験処置に関連するという疑いがある場合はいつでも治験責任医師に既知となる。ＡＥは、試験処置の最初の注入の開始時から記録される。ＩＰの最初の注入の前に生じるＡＥは、病歴と考慮され、病歴ＣＲＦ上に記録されるべきである。ＡＥおよび重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、ＣＲＦのＡＥのページおよび対象のソースドキュメントに記録される。
有害事象の評価
【０６７２】
認定された治験責任医師が以下についてすべての有害事象を評価する：
３．１９．１．重篤度
【０６７３】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量において生じる任意のＡＥである：
・死亡をもたらす；
・命にかかわる（すなわち、治験責任医師の意見では、対象は、ＡＥに由来する差し迫った死亡のリスクがある）；
・入院または現在の入院の延長を必要とする（入院とは、滞在の長さに関わらず施設への入院と定義される）；
・持続性または有意な能力障害／不能状態をもたらす（正常な生活機能を行うための対象の能力の実質的な破壊）；
・先天性異常／誕生欠陥；
・重要な医学的事象を構成する。
【０６７４】
重要な医学的事象とは、直ちに生命にかかわり得ない、または死亡、入院、もしくは能力障害をもたらし得ないが、対象を危険にさらし得る、または上記に列挙された他の結果のうちの１つを阻止するために医学的または外科的介入を必要とするような発生と定義される。このようなＡＥを重篤と考慮するべきかどうか決定する上で医学的および科学的判断が下されるべきである。
【０６７５】
以下による入院はＳＡＥと考慮されない事象である：
・プロトコール療法を施すための標準的手順。ただし、療法の施行の合併症に対する入院または長期入院はＳＡＥとして報告される。
・状態における任意の悪化を伴わない、試験している適応症の規定通りの処置またはモニタリング。
・試験している適応症の規定通りの処置としての、血液もしくは血小板輸血の投与。ただし、このような輸血の合併症に対する入院または長期入院は報告可能なＳＡＥのままである。
・プロトコールのための手順／疾患に関連した調査（例えば、手術、スキャン、内視鏡検査、検査のためのサンプリング、骨髄サンプリング）。ただし、このような手順の合併症に対する入院または長期入院は報告可能なＳＡＥのままである。
・ＡＥの不在下での、技術的、実用的、または社会的理由による入院または長期入院。
・計画されている手順（すなわち、試験の処置開始前に計画されているもの）；これはソースドキュメントおよびＣＲＦに記録されなければならない。合併症に対する入院または長期入院は報告可能なＳＡＥのままである。
・試験している適応症に関連のない、予め存在する状態に対する選択的処置または選択的手順。
・上記の他の重篤度基準を満たしていない場合、施設への入院に至らない救急外来患者の処置または観察。
【０６７６】
重症度／強度
【０６７７】
ＡＥとＳＡＥの両方に対して、治験責任医師は、事象の重症度／強度を評価しなければならない。
【０６７８】
ＡＥの重症度／強度は、現在アクティブなマイナーバージョンの有害事象共通用語規準（）に従い対象の症状に基づきグレード分けされる。
【０６７９】
「激しい」という用語は、多くの場合特定の事象の強度を説明するために使用される（例えば、軽度、中程度または激しい心筋梗塞など）；しかし、事象それ自体は医学的有意性が比較的にマイナーであってもよい（例えば、激しい頭痛など）。この基準は、対象の生活もしくは機能への脅威を提示する事象を伴う対象／事象結果、または対処基準に基づく「重篤」と同じではない。
【０６８０】
重症度ではなく、重篤度が、調節義務を定義するためのガイドとしての機能を果たす。
３．１９．２．因果関係
【０６８１】
治験責任医師は、試験処置の施行とＡＥ／ＳＡＥの発生との間の関係を、以下に定義されているような「疑いなし」または「疑いあり」として決定しなければならない：
【表Ｃ】
2020521719.tif 000059
【０６８２】
因果関係は、現在利用可能な情報に基づきすべてのＡＥ／ＳＡＥに対して評価および提供されるべきである。因果関係は、追加情報が入手可能となると、再評価および提供される。調節目的のため、最終的な因果関係評価を行う責任があるのは治験依頼者である。
３．１９．３．期間
【０６８３】
ＡＥとＳＡＥの両方に対して、治験責任医師は、事象の開始日および停止日の記録を提供する。ＳＡＥになったＡＥに対しては、ＳＡＥの開始日は、重篤度基準が満たされた日である。元のＡＥは、ＳＡＥの開始日と同じ停止日を有する。ＳＡＥは、重篤度基準がもはや満たされない時点での停止日を有する。重篤度基準がもはや満たされなくなった後でもＡＥが継続する場合、新規ＡＥは、ＳＡＥの停止日と同じ開始日、およびＡＥが完全に解消されるときの停止日と共に記録される。全ての場合において、ＡＥは、全体にわたり同じ逐語的な用語を有さなければならない。ＳＡＥまたはＡＥの期間中は、重症度を分類するために最大グレードが使用されるべきである。
３．１９．４．取られた対処
【０６８４】
治験責任医師は、適用可能な場合、ＡＥまたはＳＡＥの結果として、各被験薬に取った対処を報告し（例えば、必要に応じて、試験処置の中断、一時的中断、または減少）、併用および／または追加の処置が事象に対して付与された場合これを報告する。
３．１９．５．結果
【０６８５】
治験責任医師は、ＡＥとＳＡＥの両方に対して事象の結果を報告する。対象の試験への参加の中断により解消されなかったすべてのＳＡＥは、回復するまで、後遺症を伴い回復するまで、ベースラインに戻るまで、安定化するまで、または死亡するまで（ＳＡＥによりまたは別の原因により）監視しなければならない。
３．２０．異常検査値
異常が以下である場合、異常検査値はＡＥであると考慮される：
・試験の中断をもたらす；
・処置、修正／ＩＰ用量の一時的中断、もしくは任意の他の治療的介入を必要とする；または
・有意な臨床的重要性があると判断される。
【０６８６】
重症度グレードに関わらず、重篤度基準を満たす検査所見の異常だけは、重篤な有害事象として記録する必要がある。
【０６８７】
検査所見の異常が診断または症候群の１つの構成成分である場合、診断または症候群のみがＣＲＦのＡＥページ上に記録されるべきである。異常が診断または症候群の一部ではなかった場合、検査所見の異常は、ＡＥとして記録されるべきである。可能であれば、検査所見の異常は医学用語として、単に異常な検査結果としてではなく記録されるべきである（例えば、血小板の低減よりむしろ血小板減少症と記録する）。
中断
【０６８８】
以下の事象は、対象が治験製品および／または試験を中断する十分な理由と考慮される：
・プロトコール違反
・非コンプライアンス
・有害事象
・対象がＤＬＴを発症
・対象の決定
・同意撤回
・治験責任医師の決定
・疾患進行
・妊娠
・死亡
・その他
（実施例５）
ＷＨＯグレードＩＶ悪性神経膠腫（Ｇ４  ＭＧ）における、マリゾミブ（ＭＲＺ）およびベバシズマブ（ＢＥＶ）の第１相多施設非盲検用量段階的拡大試験
要約
【０６８９】
バックグランド：ＭＲＺは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで神経膠腫細胞増殖および侵入を阻害し、ｉｎ  ｖｉｖｏのＭＧ腫瘍モデルにおいて生存を長引かせる不可逆的、脳透過性、パンプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）である（Diら、Neuro-Oncol、２０１６年；１８巻：８４０頁）。静脈内（ＩＶ）ＭＲＺが固形腫瘍および血液系がんを有する約３００人の患者（ｐｔｓ）に投与される。この継続中の治験において、ＢＥＶでの治療経験がない、以前に抗血管新生またはＰＩ療法を受けたことのないＧ４  ＭＧのｐｔｓにおいて、第１または第２の再発におけるＭＲＺおよびＢＥＶの安全性、薬力学、および効力を評価する。
【０６９０】
方法：第１相、用量段階的拡大（３＋３設計）、これに続いて推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）における用量拡大；３つの用量段階的拡大コホート−ＭＲＺ０．５５（６ｐｔｓ）、０．７（３ｐｔｓ）、および０．８ｍｇ／ｍ２（３ｐｔｓ）；用量拡大０．８ｍｇ／ｍ２（２４ｐｔｓ）。ＭＲＺを、１日目、８日目、および１５日目にＩＶ注入する（１０分）；１日目および１５日目にＢＥＶ  ＩＶを１０ｍｇ／ｋｇ、２８日サイクル行う。腫瘍応答をＲＡＮＯ基準により１サイクルおきに評価する。各サイクルにおいて、血液ＭＲＺ  ＰＫは８日目に評価し、血清ＢＥＶ  ＰＫは１日目および１５日目に評価し、血液プロテアソーム阻害は１日目および１５日目に評価した。
【０６９１】
結果：２０１６年５月１７日時点で報告されたすべてのデータ。平均年齢５５歳（２７〜７６歳）、６４％男性、カルノフスキースコア＞７０の３６ｐｔｓが登録した。今日までの投薬期間０．５〜１１．６カ月；処置継続中が１６ｐｔｓ。ＭＲＺ＋ＢＥＶは十分耐えられた。試験処置に関連したグレード≧３ＡＥ：疲労、頭痛、高血圧、幻覚、混乱状態、運動失調；１件のグレード４のＳＡＥ（穿孔性虫垂炎、試験処置に関連するものではない）、１件のグレード５のＳＡＥ（頭蓋内出血、ＢＥＶに関連）。１人のｐｔ（コホート１）はＤＬＴ（疲労）を有した。用量範囲の全域で他にＤＬＴは生じなかった。効力評価可能な集団（Ｎ＝３１）は、ＲＡＮＯ基準で効力評価可能な３０ｐｔｓ、および１人のグレード５のＳＡＥ（処置後腫瘍評価なし）のｐｔを含む。ＩＴＴ集団に対してＮ＝３６。１４人の部分応答（ＰＲ）（標的病変に対して５人の完全応答（ＣＲ）および２人の未確定ＰＲを含む）、１１人の安定疾患（ＳＤ）、５人の進行性疾患（ＰＤ）、５人の評価不可能（ＮＥ、処置後腫瘍評価なし）。ＭＲＺおよびＢＥＶ  ＰＫは、公開されたパラメーターと一致し、同時投与の影響を受けなかった。コホート１および２におけるＣＴ−Ｌに対するプロテアソーム阻害最大値；コホート１対２におけるＴ−ＬおよびＣ−Ｌ活性の用量依存性阻害は用量依存性薬力学を示唆している。
【０６９２】
結論：ＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せは十分耐えられ、再発性のＧ４  ＭＧ患者において有望な早期の効力の徴候を実証している。
試験の目的および設計
目的
【０６９３】
第１の目的：ＭＲＺ＋ＢＥＶのＭＴＤおよびＲＰ２Ｄを決定する
【０６９４】
第２の目的：ＭＲＺ＋ＢＥＶの安全性および活性を評価する
【０６９５】
探索：ベースラインプロテアソーム活性、ＭＲＺおよびＢＥＶ  ＰＫ、ＭＲＺ神経系の協調性（ＳＡＲＡ）、および生活の質評価（ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ／ＦＡＣＴ−Ｂｒ）を評価する
【表Ｄ】
2020521719.tif 000060
【０６９６】
主要適格性基準
【０６９７】
≧１８歳；第１のまたは第２の再発におけるＧ４悪性神経膠腫の組織学的証拠；以前にプロテアソーム阻害剤または抗血管新生療法の経験なし；ＫＰＳ≧７０
結果
人口統計データ（Ｎ＝３６）
【表Ｅ】
2020521719.tif 000061
安全性
【表Ｆ−１】
2020521719.tif 000062
【表Ｆ−２】
2020521719.tif 000063
結果−臨床活性
ＲＡＮＯによる最良応答
【０６９８】
図４６は、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置した患者の無増悪期間を示す。３１人の効力評価可能な（ＥＥ）患者のうち２５人はＭＲＺ＋ＢＥＶ処置から臨床的メリット（ＲＡＮＯ≧ＳＤ）を達成した。
【表Ｇ】
2020521719.tif 000064
【０６９９】
全応答率＝４５％（ＲＡＮＯ≧ＰＲ）（効力評価可能な集団に対して）および３９％（ＩＴＴ集団中）。１４人のＰＲのうちの５人は、≧２つの連続したＭＲＩ上の標的腫瘍面積（０ｍｍ２）に対するＣＲであった。
無増悪期間
【０７００】
図４６は、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置した患者の無増悪期間を示す。
標的病変ＣＲの例（ＰＴ１０１−０１０３）
【０７０１】
患者：５９Ｆ、ＫＰＳ  ９０；２０１４年１０月１６日：脳腫瘍摘除；２０１４年１２月〜２０１５年１月：ＸＲＴ＋ＴＭＺ；２０１５年２月〜２０１５年４月：ＴＭＺ（３サイクル）；２０１５年４月３日：ＰＤが確定。
【０７０２】
２０１５年５月２２日、ＭＲＺ（０．５５ｍｇ／ｍ２）＋ＢＥＶを開始、現在サイクル１４；用量は０．４ｍｇ／ｍ２Ｃ３Ｄ１に減少
【０７０３】
図４７Ａは、完全応答の患者に対する標的病変を示すＭＲＩの例を示す。図４７Ｂは、患者に対する用量減少のプロットを示す。
【表Ｈ】
2020521719.tif 000065
概要
【０７０４】
ＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せは、再発性の神経膠腫患者における良好な忍容性および効力の有望な徴候を実証している。
【０７０５】
被験薬に関連した最も一般的なＡＥとして、疲労、頭痛、悪心、高血圧、嘔吐、下痢、発声困難、幻覚、および衰弱が挙げられる。
【０７０６】
最も一般的なＭＲＺに関連した＞グレード３のＡＥは幻覚および頭痛であった。試験処置に関連するＳＡＥは比較的に少ない。
【０７０７】
大部分の患者（２４／３１）は、臨床的メリットを導き出している。
【０７０８】
５人の患者は、≧２回のＭＲＩスキャン上でＭＲＩによる腫瘍面積が０ｍｍ２に低減した。
【０７０９】
登録した３６人のうちの１６人の患者が試験に残っている。
【０７１０】
ＲＡＮＯ応答は効力評価可能において４５％であり、ＩＴＴにおいて３６％である。
【０７１１】
ＭＲＺ＆ＢＥＶ  ＰＫは以前の治験と一致する。
【０７１２】
再発性の神経膠腫のＭＲＺ単剤療法試験が開始された。新しく診断された神経膠腫患者において試験が直ちに開始される。
（実施例６）
ＷＨＯグレードＩＶ悪性神経膠腫（Ｇ４  ＭＧ）におけるマリゾミブ（ＭＲＺ）とベバシズマブ（ＢＥＶ）：第１相多施設非盲検試験からの全登録結果
【０７１３】
ＭＲＺは、不可逆的、脳透過性の、臨床前のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで抗ＭＧ効力を有するパンプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）である。ＢＥＶでの治療経験がないＧ４  ＭＧのｐｔｓにおいて、第１のまたは第２の再発（以前に抗血管新生またはＰＩ療法を受けたことのない）における、ＭＲＺ＋ＢＥＶの安全性、ＰＫ、および活性を３＋３用量段階的拡大（ＭＲＺ０．５５（６ｐｔｓ）、０．７（３ｐｔｓ）、および０．８ｍｇ／ｍ２（３ｐｔｓ））これに続いて用量拡大（０．８ｍｇ／ｍ２、２４ｐｔｓ）で評価する。処置は、ＩＶで、２８日サイクル：ＭＲＺ（１０分）は１日目、８日目、および１５日目；ＢＥＶ（１０ｍｇ／ｋｇ）は１日目および１５日目に投与される。腫瘍応答はＲＡＮＯ基準により１つおきのサイクルで評価する；循環血液細胞中のＭＲＺおよびＢＥＶ  ＰＫ、およびプロテアソーム阻害もまた評価する。
【０７１４】
２０１６年５月１７日の時点で報告されているデータ；平均年齢５５歳（２７〜７６歳の範囲）、６４％男性、カルノフスキースコア≧７０。今日までの投薬期間０．５〜１１．６カ月；１６ｐｔｓにおいて処置は継続中。試験処置に関連したグレード≧３のＡＥ：疲労、頭痛、高血圧、幻覚、混乱状態、運動失調；１件のグレード４ＳＡＥ（穿孔性虫垂炎、試験処置に関連するものではない）、１件のグレード５ＳＡＥ（頭蓋内出血、ＢＥＶに関連する）。１人のｐｔ（コホート１）はＤＬＴ（疲労）を有した；他のＤＬＴは生じなかった。ＩＴＴ集団に対してＮ＝３６；３０ｐｔｓはＲＡＮＯ基準で効力評価可能であり、６ｐｔｓは処置後腫瘍評価なし。全応答（≧部分応答、ＰＲ）３９％（１４／３６、標的病変の完全応答を有する５人および２人の未確定ＰＲを含む）；安定疾患１１人、進行性疾患５人。ＰＦＳ６カ月は３９％；平均ＯＳはまだ計算可能ではない。３６ｐｔｓのうち１５人に対してＭＧＭＴプロモーター状態が既知である；非メチル化１４人（ｕＭＧＭＴプロモーター）、メチル化１人。１４人のｕＭＧＭＴプロモーターｐｔｓのうちの７人が≧ＰＲを達成；ｕＭＧＭＴプロモーターサブグループ内で４９％がＰＦＳ６カ月。ｕＭＧＭＴプロモーターサブグループにおける実質的な活性は、ＢＥＶ単剤についての公開と比較して、脳透過性ＰＩにより提供される治療上の利点を示唆している。ＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せは十分耐えられ、再発性のＧ４  ＭＧのｐｔｓにおいて効力の有望な早期徴候がある。
【０７１５】
第１相ＭＲＺ＋ＢＥＶ用量段階的拡大併用試験、これに続く第２相ＭＲＺ単剤療法試験
（ａ）第１または第２の再発でＷＨＯグレードＩＶ悪性神経膠腫があり、明白な進行性疾患を有する
（ｂ）標準的な放射線治療およびテモゾロミドを完了していなければならない
（ｃ）以前に任意の抗血管新生剤またはＭＲＺを用いた処置を受けたことがない
（ｄ）外科的摘除から少なくとも４週間および放射線治療の終了から１２週間経っている。
【表Ｉ】
2020521719.tif 000066
【表Ｊ】
2020521719.tif 000067
【０７１６】
再発性神経膠腫を有する患者において、ＭＲＺ＆ＢＥＶの組合せは十分耐えられる。被験薬に関連した最も一般的なＡＥとして、疲労、頭痛、悪心、高血圧、嘔吐、下痢、発声困難、幻覚、および衰弱が挙げられる。最も一般的な、ＭＲＺに関連した＞グレード３のＡＥは幻覚および頭痛であった。
【０７１７】
図４８Ａは１日目のＭＲＺおよびＢＥＶのサイクル１の後のＭＲＺ血中濃度を示す。図４８Ｂは、１日目のＭＲＺおよびＢＥＶのサイクル１の後のＢＥＶ血清中濃度を示す。図４８Ｃは、１５日目のＭＲＺおよびＢＥＶのサイクルの１後のＭＲＺ血中濃度を示す。図４８Ｄは、１５日目のＭＲＺおよびＢＥＶのサイクル１の後のＢＥＶの血清中濃度を示す。
【０７１８】
図４９は、ＢＥＶ薬物動態に対してＭＲＺの作用は存在しないことを示す。試験１０８におけるＢＥＶ  ＰＫ：１日目の平均Ｃｍａｘ２７５μｇ／ｍＬ；１５日目の平均Ｃｍｉｎ９５μｇ／ｍＬ；１５日目の平均Ｃｍａｘ３７９μｇ／ｍＬ（Gordonら、JCO  ２００１年；１９巻：８４３頁）。
【表Ｋ】
2020521719.tif 000068
【０７１９】
以前のＩＶ注入試験のように、ＭＲＺは、短いＴ１／２、大きなＶｄ、および高いＣＬを実証した。すべてのＭＲＺ用量は同様の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）をもたらした。ＢＥＶ  ＰＫは、公開されたパラメーターと一致し、ＭＲＺの同時投与により影響を受けていない。コホート１および２におけるＰＷＢ中のＣＴ−Ｌ活性の最大阻害。用量依存性プロテアソーム阻害は、ＰＢＭＣ中に、ならびにＴ−ＬおよびＣ−Ｌ活性に観察され、これは用量依存性薬力学的応答を示唆している（データは示されていない）。
【０７２０】
図５０は、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置した患者に対する腫瘍面積（％）の減少を示す。
【０７２１】
図５１Ａは、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置後の患者１０１−０１０３のＭＲＩ画像を示す。図５１Ｂは、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置後の患者の腫瘍面積のプロットを示す。患者１０１−０１０３：５９Ｆ、ＫＰＳ９０；２０１４年１０月１６日：脳腫瘍摘除；２０１４年１２月〜２０１５年１月：ＲＴ＋ＴＭＺ；２０１５年２月〜２０１５年４月：ＴＭＺ（３サイクル）；２０１５年４月３日：ＰＤが確定。
【０７２２】
２０１５年５月２２日、ＭＲＺ（０．５５ｍｇ／ｍ２）＋ＢＥＶで開始した；用量を０．４ｍｇ／ｍ２  Ｃ３Ｄ１に減少；現在サイクル１４にある。
【０７２３】
図５２Ａは、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置後の患者１０１−０１０５のＭＲＩ画像を示す。図５２Ｂは、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置後の患者１０１−０１０５の腫瘍面積のプロットを示す。患者１０１−０１０５：５４／Ｍ、ＫＰＳ  ９０；２０１４年１０月２５日：脳腫瘍摘除；２０１４年１１月〜２０１５年１月：ＲＴ＋ＴＭＺ；２０１５年２月〜２０１５年６月：ＴＭＺ（５サイクル）；２０１５年６月２９日：ＰＤが確定。
【０７２４】
２０１５年７月３１日、ＭＲＺ（０．５５ｍｇ／ｍ２）＋ＢＥＶを開始した；２０１６年３月９日、ＰＤにより試験を外れた。
【０７２５】
図５３Ａは、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置後の患者１０１−０１０６のＭＲＩ画像を示す。図５３Ｂは、ＭＲＺおよびＢＥＶで処置後の患者１０１−０１０６の腫瘍面積のプロットを示す。患者１０２−０１０６：６１歳男性、ＫＰＳ  ８０；２０１５年３月：脳腫瘍摘除；２０１５年４月〜２０１５年５月：ＲＴ＋ＴＭＺ；２０１５年６月〜２０１５年７月：ＴＭＺ（２サイクル）；２０１５年８月１０日：ＰＤが確定
【０７２６】
２０１５年８月１２日、ＭＲＺ（０．５５ｍｇ／ｍ２）＋ＢＥＶを開始し、現在サイクル１０にある。
【０７２７】
図５４は、患者３０１−０２０１に対する腫瘍面積のプロットを示す。患者３０１−０２０１：５３歳男性、ＫＰＳ  ９０；２０１５年４月：脳腫瘍摘除；２０１５年４月〜２０１５年６月：ＲＴ＋ＴＭＺ；２０１５年７月〜２０１５年８月：ＴＭＺ（３サイクル）；２０１５年９月１０日：ＰＤが確定
【０７２８】
２０１５年９月２３日、ＭＲＺ（０．７ｍｇ／ｍ２）＋ＢＥＶを開始し、現在サイクル９にある
【０７２９】
図５５は患者３０１−０４１２に対する腫瘍面積のプロットを示す。患者３０１−０４１２：６４歳男性、ＫＰＳ  ９０；２０１４年１０月：脳腫瘍摘除；２０１４年１１月〜２０１４年１２月：ＲＴ＋ＴＭＺ；２０１５年２月〜２０１５年９月：ＴＭＺ；２０１５年２月〜２０１５年１０月：ＴＭＺ＋Ｎｏｖｏｃｕｒｅ；２０１５年１０月１５日：ＰＤが確定
【０７３０】
２０１６年２月２日、ＭＲＺ（０．８ｍｇ／ｍ２）＋ＢＥＶを開始した、現在サイクル５にある
効力評価可能およびＩＴＴによるＲＡＮＯ応答率
【表Ｌ】
2020521719.tif 000069
【表Ｍ】
2020521719.tif 000070
【０７３１】
図５６は、全無増悪生存期間のプロットを示す。ＩＴＴ（Ｎ＝３６）６カ月ＰＦＳ：３９％。１５件の事象（１４ＰＤ、１死亡）；２１人を審査した、これは早期フォローアップに属さなかった５件が含まれる。
【０７３２】
図５７は、全無増悪生存期間およびＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態ごとのプロットを示す。ＩＴＴ（Ｎ＝３６）。６カ月ＰＦＳ、非メチル化：４９％；６０カ月ＰＦＳ不明：３６％。
再発性神経膠腫における単剤ＢＥＶ比較対照物データ
【表Ｎ】
2020521719.tif 000071
効力
【０７３３】
大部分の再発性ＧＢＭ患者（２５／３１）は、ＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せから臨床的メリットを導き出す。ＭＲＩによる５人の患者の腫瘍面積は、≧２つの連続したＭＲＩスキャン上で０ｍｍ２に低減した。
【０７３４】
５月１７日でデータは切れている。３６人のうち１６人の患者が試験に残ったままである。ＲＡＮＯ応答率（未確定の応答を含む）は効力評価可能集団において４５％であり、ＩＴＴ集団において３９％である。ＰＦＳ６カ月：ＩＴＴ集団において３９％。
安全性
【０７３５】
３６人の患者が安全性に対して評価可能である。ＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せは十分耐えられ、０．８ｍｇ／ｍ２においてＤＬＴはない。最も一般的な試験処置に関連したＡＥ：疲労、頭痛、悪心、高血圧、嘔吐、下痢、発声困難、幻覚、および衰弱。ＭＲＺは、パンサブユニット阻害をもたらすプロテアソームサブユニットの代償性過活性化を克服する。
効力
【０７３６】
大部分の再発性ＧＢＭ患者（２５／３１が効力評価可能）は、ＭＲＺ＋ＢＥＶの組合せから臨床的メリットを導き出す。３１人のうちの１６人の効力評価可能なｐｔｓが試験に残っている。ＲＡＮＯ応答は４５％（効力評価可能）および３９％（ＩＴＴ）。５人の患者はＭＲＩによる腫瘍面積が０ｍｍ２に低減した。ＰＦＳ６カ月はＩＴＴ集団において３９％である。試験のＭＲＺ単剤療法ステージは、０．８ｍｇ／ｍ２で投薬される１人の患者で開始される。
新しく診断されたＧ４  ＭＧにおける第１ｂ相試験：マリゾミブ（ＭＲＺ）＋テモゾロミド（ＴＭＺ）＋放射線治療（ＲＴ）
【０７３７】
図５８は、プロテアソーム活性が、正常な脳と比較して、新しく診断され、再発性のＧＢＭにおいて上昇し得ることを示す。図５８に示されたデータは同じ４人の患者から得たものである。
ＭＲＺはげっ歯類脳においてＢＢＢに浸透し、プロテアソーム活性を阻害する
【表Ｏ】
2020521719.tif 000072
【０７３８】
ＢＴＺではなくＭＲＺが、腫瘍を有するマウスの脳においてＣＴ−Ｌ活性を阻害している。ラットにおける定量的全身オートラジオグラフィー試験では、ＭＲＺの脳への有意な分布が観察された。血漿Ｃｍａｘの約３０％。
【０７３９】
図５９は、ＭＲＺが頭蓋内のＧＢＭ異種移植片において活性があることを示す。１×１０５Ｄ５４ＭＧ細胞を無胸腺ＢＡＬＢ／ｃｎ  ｕ／ｎｕマウスの右の前頭葉に移植した。ＭＲＺを毎週２回ＩＶ投与した。
【０７４０】
図６０Ａおよび６０Ｂは、プロテアソーム阻害（ＰＩ）がｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍成長を放射線増感することを示す。図６０Ａは、時間の関数としての腫瘍体積を示す。図６０Ｂは、時間の関数としてのパーセント生存を示す。ＰＩは、ＲＮＡｉにより、ＮＳＣＬＣを放射線増感する。ＰＩは、照射誘発性ＤＮＡ二重鎖切断修復を８０〜９０％障害する。
【０７４１】
図６１Ａ〜６１Ｃは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのＧＢＭ  Ｕ８７神経膠腫細胞中のＢＴＺ＋ＴＭＺの相乗的活性を示す。図６１Ａは、ＰＩがＴＭＺと相乗作用があることを示す（Ｐ５３野生型および突然変異型細胞株）。図６１Ｂは、時間の関数としての、相対的生体発光を示す。図６１Ｃは、ＰＩがｉｎ  ｖｉｖｏでＴＭＺに感作したことを示す。
（実施例７）
ＷＨＯ  グレードＩＶ悪性神経膠腫における、マリゾミブおよびベバシズマブの第１相、非盲検、用量段階的拡大試験
【０７４２】
本実施例は、第１相、用量段階的拡大の併用試験、これに続いて第２相マリゾミブ単剤療法試験を示している。
試験目的および設計
【０７４３】
第１の目的は、最大耐用量および推奨される第ＩＩ相のマリゾミブ＋ベバシズマブの用量を決定することであった。第２の目的は、マリゾミブ＋ベバシズマブの安全性および活性を評価することであった。
【０７４４】
探索の目的は、ベースラインプロテアソーム活性、マリゾミブおよびベバシズマブＰＫ、マリゾミブ神経系の協調性（ＳＡＲＡ）、および生活の質の評価（ＦＡＣＴ−Ｃｏｇ／ＦＡＣＴ−Ｂｒ）を評価することであった
方法
【０７４５】
治験は第１相、用量段階的拡大（３＋３設計）であり、これに続く推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）での用量拡大であった。３つの用量段階的拡大コホートを使用した−マリゾミブ０．５５（６ｐｔｓ）、０．７（３ｐｔｓ）、および０．８ｍｇ／ｍ２（３ｐｔｓ）；用量拡大０．８ｍｇ／ｍ２（２４ｐｔｓ）。
【０７４６】
マリゾミブを１日目、８日目、および１５日目に静脈内に注入した（ＩＶ；１０分間）；ベバシズマブは１日目および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇをＩＶ注入した。薬物を２８日サイクルで注入した。腫瘍応答は、ＲＡＮＯ基準により１サイクルおきに評価した。血液マリゾミブ薬物動態学的パラメーターを８日目に評価し、血清ベバシズマブ薬物動態学的パラメーターを１日目および１５日目に評価した；血液プロテアソーム阻害を各サイクルの１日目および１５日目に評価した。表４９は、本発明の試験の処置パラメーターを示す。
【表４９】
2020521719.tif 000073
【０７４７】
主要な適格性基準は、明白な進行性疾患と共に、第１または第２の再発においてグレードＩＶの悪性神経膠腫の組織学的な証拠を有する、１８歳より上の年齢の患者を含んだ。参加者は、標準的な放射線治療およびテモゾロミドを完了していなければならない。追加の基準は、以前にプロテアソーム阻害剤（マリゾミブを含む）または抗血管新生療法を受けたことがないこと、およびカルノフスキーパフォーマンススコアが７０を超えるまたはこれと等しいことを含んだ。基準はまた、患者が外科的摘除から少なくとも４週間および放射線治療の終了から１２週間経っていることも含んだ。表５０は、試験参加者の人口統計データを示す。
【表５０】
2020521719.tif 000074
結果
【０７４８】
２０１６年１０月２６日の時点で報告された効力データ。３６人の患者が登録し、平均年齢は５５歳（２７〜７６歳）、６４％が男性であり、カルノフスキースコア＞７０であった。投薬期間は今日まで０．２５〜１５カ月であった。処置は３ｐｔｓで継続中である。マリゾミブおよびベバシズマブは十分耐えられた。
【０７４９】
試験処置に関連したグレード≧３有害事象：疲労、頭痛、高血圧、幻覚、混乱状態、運動失調、視神経障害、不眠症、妄想、低ナトリウム血症；１件のグレード４の重篤な有害事象（穿孔性虫垂炎、試験処置とは無関連）、１件のグレード５の重篤な有害事象（塞栓症、脳内出血、ベバシズマブに関連）。１人の患者（コホート１）は用量制限毒性（疲労）を有した；投薬範囲の全域で他の用量制限毒性は生じなかった。
【０７５０】
効力評価可能集団（Ｎ＝３３）は、ＲＡＮＯ基準により効力評価可能な３１人の患者、および１人のグレード５の重篤な有害事象（処置後の腫瘍評価なし）の患者を含んだ。ＩＴＴ集団は３６人であった。
【０７５１】
１人の患者は完全応答（ＣＲ）を経験し、１３人の患者は部分応答（ＰＲ）を経験した（標的病変に対するＣＲを有する３人を含む）。１３人の患者は安定疾患（ＳＤ）を経験した（未確定のＰＲを有する２人の患者を含む）、６人の患者は進行性疾患（ＰＤ）を経験し、３人の患者は評価不可能であった（ＮＥ、処置後の腫瘍評価なし）。マリゾミブおよびベバシズマブ薬物動態学的パラメーターは、公開されたパラメーターと一致し、同時投与により影響を受けなかった。プロテアソーム阻害は、コホート１および２において、キモトリプシン様（ＣＴ−Ｌ）ドメイン上で最大であった。コホート１対２のトリプシン様（Ｔ−Ｌ）活性およびカスパーゼ様（Ｃ−Ｌ）活性の用量依存性阻害は用量依存性薬力学を示唆した。
【０７５２】
表51は、2016年9月12日の時点で、試験処置関連有害事象およびグレード3よりも大きいまたはこれと等しいすべての有害事象を付与している。
【表５１−１】
2020521719.tif 000075
【表５１−２】
2020521719.tif 000076
【０７５３】
図６２は、３３人の患者に対して、ＲＡＮＯ基準による最良応答のプロットを示す。図６２は、３３人のうち２５人の効力評価可能な患者がマリゾミブおよびベバシズマブ処置から臨床的メリット（ＲＡＮＯ≧安定疾患）を達成したことを実証している。図６３は、本発明の治験の患者における無増悪期間を示す。表５２も同様にＲＡＮＯによる応答率を示す。表５３は、ＭＧＭＴプロモーターメチル化状態による応答率を示す。
【表５２】
2020521719.tif 000077
【表５３】
2020521719.tif 000078
【０７５４】
全応答率は効力評価可能な（ＥＥ）集団に対して４２％（ＲＡＮＯ≧部分応答）であり、ＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ）集団において３９％であった。１４件の部分応答のうちの５件は２つを超えるまたはこれと等しい連続したＭＲＩ上の標的腫瘍面積（０ｍｍ２）に対する完全応答であった。
標的病変の完全応答の例
【０７５５】
５９歳女性の患者（患者Ａ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア９０を有していた。患者Ａは２０１４年１０月に脳腫瘍の摘除を受けた。２０１４年１２月〜２０１５年１月の間、患者Ａは放射線治療およびテモゾロミドで処置された。２０１５年２月〜２０１５年４月の間に、患者Ａは３サイクルのテモゾロミドを受けた。２０１５年４月上旬、進行性疾患（ＰＤ）が確定された。
【０７５６】
患者Ａは、２０１５年５月下旬、マリゾミブ（０．５５ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。２サイクル後、患者の用量は０．４ｍｇ／ｍ２Ｃ３Ｄ１に減少された。
【０７５７】
図６４は、マリゾミブおよびベバシズマブでの処置後、完全応答を達成した患者ＡのＭＲＩ画像を示す。第１列はベースラインＭＲＩ画像を示し、中央列はサイクル２の後の画像を示し、第３列はサイクル６終了後の画像を示す。上の列は、Ｔ１コロナル造影後画像を示し、中央列はＴ１軸方向造影後画像を示し、下の列は、Ｔ２／ＦＬＡＩＲ軸方向画像を示す。
【０７５８】
図６５は、時間および患者Ａが受けたサイクルの数の関数としての患者Ａの腫瘍サイズのプロットを示す。図６５に示されている通り、腫瘍面積は、処置の第６のサイクルまでに０ｍｍ２に減少した。
【０７５９】
５４歳の男性患者（患者Ｂ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア９０を有していた。患者Ｂは、２０１４年１０月、脳腫瘍の摘除を受けた。２０１４年１１月〜２０１５年１月の間に、患者Ｂは放射線治療およびテモゾロミドで処置された。２０１５年２月〜２０１５年６月の間、患者Ｂは５サイクルのテモゾロミドを受けた。２０１５年６月下旬、進行性疾患（ＰＤ）が確定された。
【０７６０】
患者Ｂは、２０１５年７月下旬、マリゾミブ（０．５５ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。患者Ｂは、２０１６年３月、ＰＤにより試験から外れた。
【０７６１】
図６６は患者ＢのＭＲＩ画像を示す。第１列は、ベースラインＭＲＩ画像を示し、中央列はサイクル２の後の画像を示し、第３列はサイクル４の終了後の画像を示す。上の列は、Ｔ１コロナル造影後画像を示し、中央列はＴ１軸方向造影後画像を示し、下の列はＴ２／ＦＬＡＩＲ軸方向画像を示す。
【０７６２】
図６７は、時間および患者Ｂが受けたサイクルの数の関数としての患者Ｂの腫瘍サイズのプロットを示す。図６７に示されている通り、腫瘍面積は、処置の第４のサイクルまでに０ｍｍ２まで減少した。
【０７６３】
６１歳の男性患者（患者Ｃ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア８０を有していた。２０１５年３月、患者Ｃは脳腫瘍摘除を受けた。２０１５年４月〜２０１５年５月の間、患者Ｃは、放射線治療およびテモゾロミドで処置された。２０１５年６月〜２０１５年７月の間、患者Ｃは２サイクルのテモゾロミドを受けた。２０１５年８月、進行性疾患（ＰＤ）が確定された。
【０７６４】
患者Ｃは、２０１５年８月、マリゾミブ（０．５５ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。
【０７６５】
図６８は患者ＣのＭＲＩ画像を示す。第１列は、ベースラインのＭＲＩ画像を示し、中央列はサイクル２の後の画像を示し、第３列はサイクル４の終了後の画像を示す。上の列は、Ｔ１コロナル造影後画像を示し、中央列はＴ１軸方向造影後画像を示し、下の列はＴ２／ＦＬＡＩＲ軸方向画像を示す。
【０７６６】
図６９は、時間および患者Ｃが受けたサイクルの数の関数としての患者Ｃの腫瘍サイズのプロットを示す。図６９に示されている通り、腫瘍面積は４サイクルの処置後、そのピーク量の約３分の１まで減少した。
【０７６７】
５３歳の男性患者（患者Ｄ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア９０を有していた。患者Ｄは、２０１５年４月脳腫瘍の摘除を受けた。２０１５年４月〜２０１５年６月の間、患者Ｄは、放射線治療およびテモゾロミドで処置された。２０１５年７月〜２０１５年８月の間、患者Ｄは、３サイクルのテモゾロミドを受けた。２０１５年９月、進行性疾患（ＰＤ）が確定された。
【０７６８】
患者Ｄは、２０１５年９月下旬、マリゾミブ（０．７ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。
【０７６９】
図７０は、時間および患者Ｄが受けたサイクルの数の関数としての患者Ｄの腫瘍サイズのプロットを示す。図７０に示されている通り、腫瘍面積は、２サイクルの処置後、そのピーク量の約３分の１まで減少した。
【０７７０】
５４歳の男性患者（患者Ｅ）は、マリゾミブおよびベバシズマブによる処置の前に、カルノフスキーパフォーマンススコア９０を有していた。患者Ｅは、２０１４年１０月、脳腫瘍の摘除を受けた。２０１４年１１月〜２０１４年１２月の間、患者Ｅは、放射線治療およびテモゾロミドで処置された。２０１５年２月〜２０１５年９月の間、患者Ｅはテモゾロミドを受け、２０１５年２月〜２０１５年１０月患者ＥはまたＮｏｖｏｃｕｒｅ  ＴＴＦ処置を受けた。２０１５年１０月、ＰＤが確定された。
【０７７１】
患者Ｅは、２０１６年２月上旬、マリゾミブ（０．８ｍｇ／ｍ２）プラスベバシズマブによる処置を開始した。
【０７７２】
図７１は、時間および患者Ｅが受けたサイクルの数の関数としての患者Ｅの腫瘍サイズのプロットを示す。図７１に示されている通り、腫瘍面積は、３サイクルの処置後、約０ｍｍ２に減少した。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）：全体的状態およびＭＧＭＴプロモーターメチル化ごとの状態
【０７７３】
図７２は、すべての患者に対する時間の関数としての、無増悪生存期間（ＰＦＳ）パーセントのプロットを示す。図７３は、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）プロモーターのメチル化状態（メチル化または非メチル化）ごとの、患者に対する時間の関数としての、ＰＦＳパーセントのプロットを示す。理論により拘束されることを望むものではないが、マリゾミブおよびベバシズマブで処置した患者で、６カ月の時点で進行していない患者のパーセンテージは、ベバシズマブのみで処置した患者より高かった。マリゾミブおよびベバシズマブで処置した患者で、６カ月のＰＦＳを有する患者のパーセンテージは、ベバシズマブのみで処置した患者と比較して、すべての患者の間では約２倍多く、非メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者の中では約４倍多かった。理論により拘束されることを望むものではないが、非メチル化ＭＧＭＴプロモーターは、悪性神経膠腫において悪い予後のバイオマーカーである。非メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者は、メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者よりも、再発性疾患を患う可能性、および再発がより早急に生じる可能性が高くなり得る。例えば、標準ケア（テモゾロミドおよび放射線治療）で処置した、非メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者は、再発する可能性がより高くなり得る。
【０７７４】
表５４は、比較のための再発性神経膠腫における、本発明の試験と、単剤ベバシズマブを評価する治験との比較を示す。
【表５４】
2020521719.tif 000079
薬物動態学的および薬力学的パラメーター。
【０７７５】
表５５は、マリゾミブおよびベバシズマブに対する薬物動態学的および薬力学的パラメーターの概要を示す。
【表５５】
2020521719.tif 000080
【０７７６】
図７４は、Ｃ１Ｄ１の注入前および注入後の患者の血液中のマリゾミブ濃度を示す。図７５は、Ｃ１Ｄ１の注入前および注入後の患者の血清中のベバシズマブ濃度を示す。図７６は、Ｃ１Ｄ８に対する時間の関数としての、血液中のマリゾミブ濃度を示す。図７７は、Ｃ１Ｄ１５に対する異なるコホートに対する注入前および注入後の血清中のベバシズマブ濃度を示す。
【０７７７】
図７４〜７７に記載されている通り、全用量コホートの全域でのベバシズマブの１日目の平均Ｃｍａｘは２７５μｇ／ｍＬであり、１５日目のベバシズマブの平均Ｃｍｉｎは９５μｇ／ｍＬであり、１日目のベバシズマブの平均Ｃｍａｘは３７９μｇ／ｍＬであった。結果は、公開された文献の前例、用量１０ｍｇ／ｋｇに対する第０日におけるベバシズマブのＣｍａｘ２８４μｇ／ｍＬと一致する（Gordonら、２００１年）。
ＭＲＺ−１０８：人口統計データ
【表Ｐ】
2020521719.tif 000081
患者ごとの処置に関連したグレード≧３のＡＥ
【表Ｑ】
2020521719.tif 000082
ＭＧＭＴプロモーターメチル化状態によるＭＲＺ＋ＢＥＶ  ＰＦＳおよびＯＳ
【表Ｒ】
2020521719.tif 000083
過去のＢＥＶ単剤療法試験と比較した、非メチル化ＭＧＭＴプロモーターにおけるＭＲＺ＋ＢＥＶ  ＰＦＳおよびＯＳ
【表Ｓ】
2020521719.tif 000084
過去のＢＥＶ単剤療法試験と比較して、６および９カ月においてＭＲＺ＋ＢＥＶがＰＦＳおよびＯＳを改善
【表Ｔ】
2020521719.tif 000085
均等物
【０７７８】
本発明は、上に記載された特定の実施形態と併せて記載されているが、多くのその代替形態、修正および他の変化形が当業者には明らかである。すべてのこのような代替形態、修正および変化形は、本発明の趣旨および範囲内には入ることが意図されている。
実施形態の列挙
Ａ１．  ＣＮＳがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびベバシズマブを投与するステップを含む方法。
Ａ２．  ＣＮＳがんが、神経膠腫である、請求項Ａ１に記載の方法。
Ａ３．  神経膠腫が、グレードＩＶの悪性神経膠腫である、請求項Ａ２に記載の方法。
Ａ４．  神経膠腫が、神経膠芽腫である、請求項Ａ２に記載の方法。
Ａ５．  神経膠腫が、新たに診断される、請求項Ａ１に記載の方法。
Ａ６．  神経膠腫が、再発性または難治性である、請求項Ａ１に記載の方法。
Ａ７．  対象のＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼが、メチル化されていない、請求項Ａ１に記載の方法。
Ａ８．  対象のＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼが、８％よりも少なくメチル化されている、請求項Ａ７に記載の方法。
Ａ９．  対象のＥＧＦＲが、正常である、請求項Ａ１に記載の方法。
Ａ１０．  対象のＥＧＦＲが、変化している、請求項Ａ１に記載の方法。
Ａ１１．  対象のＥＧＦＲ変化が、増幅ＥＧＦＲ、変異ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＶＩＩ陽性、またはそれらの組合せである、請求項Ａ１０に記載の方法。
Ｂ１．  ＣＮＳがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびテモゾロミドを投与するステップを含む方法。
Ｂ２．  ＣＮＳがんが、神経膠腫である、請求項Ｂ１に記載の方法。
Ｂ３．  神経膠腫が、グレードＩＶの悪性神経膠腫である、請求項Ｂ２に記載の方法。
Ｂ４．  神経膠腫が、神経膠芽腫である、請求項Ｂ２に記載の方法。
Ｂ５．  神経膠腫が、新たに診断される、請求項Ｂ１に記載の方法。
Ｂ６．  神経膠腫が、再発性または難治性である、請求項Ｂ１に記載の方法。
Ｂ７．  対象に放射線治療を投与するステップをさらに含む、請求項Ｂ１に記載の方法。
Ｂ８．  マリゾミブおよびテモゾロミドの組合せが、相乗的である、請求項Ｂ１に記載の方法。
Ｂ’１．  ＣＮＳがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブ、テモゾロミドおよび放射線治療を投与するステップを含む方法。
Ｃ１．  それを必要とする対象における中枢神経系血液がんを処置する方法であって、対象に有効量のマリゾミブを投与するステップを含む方法。
Ｃ２．  中枢神経系がんが、新たに診断される、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ３．  中枢神経系血液がんが、中枢神経系多発性骨髄腫、中枢神経系白血病、中枢神経系骨髄異形成症候群、または中枢神経系リンパ腫である、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ４．  中枢神経系血液がんが、中枢神経系から生じる、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ５．  中枢神経系血液がんが、血液で生じ、中枢神経系に転移する、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ６，  対象が、再発性または難治性の中枢神経系血液がんを患っている、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ７．  中枢神経系血液がんが、髄膜に影響を与える、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ８．  対象に追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ９．  追加の治療剤が、血液脳関門を通過することができる、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ１０．  追加の治療剤が、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミド、またはそれらの任意の組合せである、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ１１．  抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ１２．  追加の治療剤との組合せ治療が、相乗的である、請求項Ｃ１に記載の方法。
Ｃ’１．  中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブを投与するステップを含む方法。
Ｃ’２．  中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびダラツムマブを投与するステップを含む方法。
Ｃ’３．  中枢神経系多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のマリゾミブおよびポマリドミドを投与するステップを含む方法。
Ｄ１．  中枢神経系がんの処置のためのマリゾミブを含む、医薬組成物。
Ｄ２．  中枢神経系がんの処置のための医薬の製造におけるマリゾミブの使用。
Ｄ３．  中枢神経系がんの処置のためのマリゾミブの使用。
１．  ＣＮＳがんを有する患者における中枢神経系（ＣＮＳ）がんを処置する方法であって、（ａ）患者におけるＯ６−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）プロモーターメチル化のレベルを分析するステップと、（ｂ）ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが、８％もしくはそれよりも低い、７％もしくはそれよりも低い、６％もしくはそれよりも低い、５％もしくはそれよりも低い、４％もしくはそれよりも低い、３％もしくはそれよりも低い、２％もしくはそれよりも低い、１％もしくはそれよりも低い、または実質的に検出可能でない場合、患者に治療有効用量のマリゾミブ（ＭＲＺ）を投与するステップとを含む方法。
２．  ＣＮＳがんを有する患者における中枢神経系（ＣＮＳ）がんを処置する方法であって、患者に治療有効用量のマリゾミブ（ＭＲＺ）を投与するステップを含み、患者におけるＯ６−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）プロモーターメチル化のレベルが、８％もしくはそれよりも低い、７％もしくはそれよりも低い、６％もしくはそれよりも低い、５％もしくはそれよりも低い、４％もしくはそれよりも低い、３％もしくはそれよりも低い、２％もしくはそれよりも低い、１％もしくはそれよりも低い、またはＭＧＭＴプロモーターメチル化が実質的にない、方法。
３．  ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが、８％またはそれよりも低い、請求項１または請求項２に記載の方法。
４．  ＣＮＳがんを有する患者における中枢神経系（ＣＮＳ）がんを処置する方法であって、（ａ）患者の脳脊髄液中のモノクローナル形質細胞の存在とともに、実質内病変、孤立性脳形質細胞腫、ＣＮＳ骨髄腫症（ＬＭＭ）、孤立性または多発性実質内病変、および軟膜疾患からなる群から選択される病態生理学的マーカーの存在または非存在を決定するステップと、（ｂ）病態生理学的マーカーのうちの１つまたは複数が患者に存在する場合、患者に治療有効用量のマリゾミブ（ＭＲＺ）を投与するステップとを含む方法。
５．  ＣＮＳがんを有する患者における中枢神経系（ＣＮＳ）がんを処置する方法であって、（ａ）患者におけるＥＧＦＲ状態を分析するステップと、（ｂ）ＥＧＦＲをコードする遺伝子が遺伝子異常を有しない場合、患者に治療有効用量のマリゾミブ（ＭＲＺ）を投与するステップとを含む方法。
６．  ＣＮＳがんを有する患者におけるＣＮＳがんを処置する方法であって、（ａ）患者に初回用量のＭＲＺを投与するステップと、（ｂ）患者におけるＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを分析するステップと、（ｃ）ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを参照レベルと比較するステップと、（ｄ）ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが参照レベルよりも低い場合は、患者にＭＲＺの初回用量に等しいもしくはそれよりも低い、後続用量のＭＲＺを投与するか、またはＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが参照レベルに等しいもしくはそれよりも高い場合は、患者にＭＲＺの初回用量に等しいもしくはそれよりも高い、ＭＲＺの後続用量でＭＧＭＴを投与するステップを含む方法。
７．  参照レベルが、患者にマリゾミブを投与する前の患者におけるＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルである、請求項６に記載の方法。
８．  参照レベルが、８％もしくはそれよりも低い、７％もしくはそれよりも低い、６％もしくはそれよりも低い、５％もしくはそれよりも低い、４％もしくはそれよりも低い、３％もしくはそれよりも低い、２％もしくはそれよりも低い、１％もしくはそれよりも低いＭＧＭＴプロモーターメチル化である、または実質的にＭＧＭＴプロモーターメチル化がない、請求項６または請求項７に記載の方法。
９．  参照レベルが、８％ＭＧＭＴプロモーターメチル化である、請求項２に記載の方法。
１０．  ＣＮＳがんが、神経膠腫である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１１．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩ、ＩＩ、またはＩＩＩの神経膠腫である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩＶの神経膠腫である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
１３．  ＣＮＳがんが、ＣＮＳ血液がんである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１４．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ多発性骨髄腫（ＣＮＳ−ＭＭ）、ＣＮＳ白血病、ＣＮＳ骨髄異形成症候群、またはＣＮＳリンパ腫である、請求項１３に記載の方法。
１５．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ−ＭＭである、請求項１４に記載の方法。
１６．  ＣＮＳ−ＭＭが、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩのＣＮＳ−ＭＭである、請求項１５に記載の方法。
１７．  ＣＮＳ−ＭＭが、ＩｇＡ産生性ＭＭ、ＩｇＧ産生性ＭＭ、ＩｇＭ産生性ＭＭ、ＩｇＥ産生性ＭＭ、ＩｇＤ産生性ＭＭ、または遊離免疫グロブリン軽鎖産生性ＭＭである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．  ＣＮＳ−ＭＭを有する患者におけるＣＮＳ多発性骨髄腫（ＣＮＳ−ＭＭ）を処置する方法であって、患者に治療有効用量のマリゾミブ（ＭＲＺ）を投与するステップを含み、患者におけるＣＮＳ−ＭＭ細胞が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、または遊離免疫グロブリン軽鎖を産生する、方法。
１９．  ＣＮＳ−ＭＭが、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩのＣＮＳ−ＭＭである、請求項１８に記載の方法。
２０．  ＭＲＺの用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２（重量／患者の体表面積）〜約１．２ｍｇ／ｍ２の間である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
２１．  ＭＲＺの用量が、０．５５ｍｇ／ｍ２、０．７ｍｇ／ｍ２、または０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
２２．  ＭＲＺが、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目、または４２日サイクルの１日目、８日目、１５日目、２９日目および３６日目に投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
２３．  ＭＲＺが、１０分の期間にわたって静脈内投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
２４．  ＭＲＺが、２ｍｇのＭＲＺおよび６０ｍｇのスクロースバルク賦形剤と、５５％のプロピレングリコール、５％のエタノール、および４０％のクエン酸緩衝液ｐＨ５を含む希釈溶液（２０ｍｌ満杯；１０ｍｌが使用に意図される）とを含む凍結乾燥薬物生成物として提供される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．  ＭＲＺが、医薬賦形剤として６ｍｇ／ｍｌのスクロース、および約ｐＨ６で０．２ｍｇ／ｍｌでのＭＲＺとともに、５５％のプロピレングリコール、４０％のクエン酸緩衝液および５％のエタノールを含む投薬溶液で投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．  患者が、抗血管新生剤による前処置を受けていない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
２７．  抗血管新生剤が、ＢＥＶ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、およびシレンギチドからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
２８．  患者が、プロテアソーム阻害剤による前処置を受けていない、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．  プロテアソーム阻害剤が、ＭＲＺ、ボルテゾミブ（ＢＴＺ）、およびカルフィルゾミブ（ＣＦＺ）からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
３０．  患者が、ＭＲＺの第１の投与前にテモゾロミド（ＴＭＺ）治療を受けている、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
３１．  患者が、少なくとも１回のＭＲＺ処置サイクル中にＭＲＺと組み合わせてＴＭＺを受ける、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．  患者が、ＭＲＺの第１の投与前に放射線治療を受けている、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．  患者が、少なくとも１回のＭＲＺ処置サイクル中にＭＲＺと組み合わせて放射線治療を受ける、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．  患者が、少なくとも１回のＭＲＺ処置サイクル中にＭＲＺと組み合わせてＴＭＺおよび放射線治療を受ける、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
３５．  患者が、第１または第２の再発にある、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．  ＣＮＳがんが、新たに診断される（患者は処置経験がない）、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
３７．  患者が、カルノフスキーパフォーマンススコア≧７０を有する、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．  患者に第１の処置期間中に第１の用量でＭＲＺおよび第１の用量でベバシズマブ（ＢＥＶ）を投与するステップと、患者に第２の処置期間中に第２の用量でＭＲＺを投与するステップとを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．  第１の処置期間中に、ＭＲＺおよびＢＥＶが、１回または複数の２８日サイクルで投与される、請求項３８に記載の方法。
４０．  ＭＲＺが、各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項３９に記載の方法。
４１．  ＭＲＺの第１の用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の間である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
４２．  ＭＲＺの第１の用量が、０．５５ｍｇ／ｍ２、０．７ｍｇ／ｍ２、または０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．  ０．７ｍｇ／ｍ２の用量のＭＲＺが、およそ７ｍｌの注入液として投与される、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．  ＢＥＶが、各２８日サイクルの１５日目および２８日目に投与される、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
４５．  ＢＥＶ用量が、１０ｍｇ／ｋｇである、請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の方法。
４６．  第２の処置期間中に、ＭＲＺが、１回または複数の２８日サイクルで投与される、請求項３８〜４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．  ＭＲＺが、第２の処置期間の各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項４６に記載の方法。
４８．  ＭＲＺの第２の用量が、０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項３８〜４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．  患者が、第１の処置期間におけるＭＲＺおよびＢＥＶ処置の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５回の２８日サイクルの完了後に第１から第２の処置期間に移行する、請求項３８〜４７のいずれか一項に記載の方法。
５０．  患者が、第１の処置期間中にＭＲＺおよびＢＥＶ処置に対して少なくとも部分応答を経験後に、第１から第２の処置期間に移行する、請求項３８〜４７のいずれか一項に記載の方法。
５１．  患者が、患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが第１の処置期間の前または初めの患者のＣＦＳ形質細胞増加レベルと比べて第１の処置期間中に５０％またはそれよりも低く低下する場合、少なくとも部分応答を経験する、請求項５０に記載の方法。
５２．  患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが、フローサイトメトリーにより分析される、請求項５１に記載の方法。
５３．  患者が、腫瘍面積が第１の処置期間の前または初めの腫瘍面積と比べて第１の処置期間中に５０％またはそれよりも少ない領域に減少する場合、少なくとも部分応答を経験する、請求項５０に記載の方法。
５４．  患者が、ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが第１の処置期間の前または初めのＭＧＭＴプロモーターメチル化レベルと比べて第１の処置期間中に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低下する場合、少なくとも部分応答を経験する、請求項５０に記載の方法。
５５．  （ａ）患者に第１の処置期間中に第１の用量でマリゾミブ（ＭＲＺ）、第１の用量でテモゾロミド（ＴＭＺ）、および第１の用量で放射線治療を投与するステップと、患者に第２の処置期間中に第２の用量でＭＲＺおよび第２の用量でＴＭＺを投与するステップと、任意選択で、患者に第３の処置期間中に第３の用量でＭＲＺを投与するステップとを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
５６．  ＭＲＺおよびＴＭＺが、第１の処置期間中に１回または複数の４２日（６週）サイクルで投与され、各４２日（６週）サイクルに２８日（４週）休止が続く、請求項５５に記載の方法。
５７．  ＭＲＺが、４２日サイクルのそれぞれの１日目、８日目、１５日目、および３６日目に投与される、請求項４２に記載の方法。
５８．  ＭＲＺの第１の用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の間である、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
５９．  ＭＲＺの第１の用量が、０．５５ｍｇ／ｍ２、０．７ｍｇ／ｍ２、または０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の方法。
６０．  ＴＭＺが、第１の処置期間の４２日サイクルのそれぞれの間に１日１回投与される、請求項５５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
６１．  ＴＭＺの第１の用量が、７５ｍｇ／ｍ２である、請求項５５〜６０のいずれか一項に記載の方法。
６２．  放射線治療が、局所放射線治療である、請求項５５〜６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．  放射線治療が、第１の処置期間中に５日／週で６週間投与される、請求項５５〜６２のいずれか一項に記載の方法。
６４．  放射線治療が、６０Ｇｙの第１の線量で投与される、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の方法。
６５．  放射線治療の第１の線量が、それぞれ２Ｇｙの３０分割で投与される、請求項５５〜６４のいずれか一項に記載の方法。
６６．  ＭＲＺおよびＴＭＺが、第２の処置期間中に１回または複数の２８日サイクルの間投与される、請求項５５〜６５のいずれか一項に記載の方法。
６７．  ＭＲＺが、第２の処置期間の２８日サイクルのそれぞれの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項５２に記載の方法。
６８．  ＭＲＺの第２の用量が、０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項５５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
６９．  ＴＭＺが、２８日サイクルのそれぞれの初めに５日間連続で１日１回投与される、請求項５５〜６８のいずれか一項に記載の方法。
７０．  ＴＭＺの第２の用量が、７５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、または２００ｍｇ／ｍ２である、請求項５５〜６９のいずれか一項に記載の方法。
７１．  ＭＲＺが、第３の処置期間中に１回または複数の２８日サイクルの間投与される、請求項５５〜７０のいずれか一項に記載の方法。
７２．  ＭＲＺが、第３の処置期間の２８日サイクルのそれぞれの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項７１に記載の方法。
７３．  ＭＲＺの第３の用量が、０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項５５〜７２のいずれか一項に記載の方法。
７４．  患者が、第１の処置期間中のＭＲＺ、ＴＭＺおよび放射線処置に対して少なくとも部分応答を経験した後に、第１から第２の処置期間に移行する、請求項５５〜７３のいずれか一項に記載の方法。
７５．  患者が、患者が第２の処置期間の最後まで少なくとも部分応答を維持する場合、第２から第３の処置期間に移行する、請求項５５〜７４のいずれか一項に記載の方法。
７６．  患者が、患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが第１の処置期間の前または初めの患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルと比べて第１の処置期間中に５０％もしくはそれよりも低く低下する、または第２の処置期間の最後まで５０％もしくはそれより低いＣＳＦ形質細胞増加レベルを維持する場合、少なくとも部分的応答を経験するまたは維持する、請求項７４または請求項７５に記載の方法。
７７．  患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが、フローサイトメトリーにより決定される、請求項７６に記載の方法。
７８．  患者が、腫瘍面積が第１の処置期間の前または初めの腫瘍面積と比べて第１の処置期間中に５０％もしくはそれより少ない領域に減少する、または５０％もしくはそれより少ない領域に第２の処置期間の最後まで維持される場合、少なくとも部分応答を経験する、請求項７４または請求項７５に記載の方法。
７９．  患者が、ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが第１の処置期間の前または初めのＭＧＭＴプロモーターメチル化レベルと比べて第１の処置期間中に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、もしくは少なくとも５０％低下する、または少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、もしくは少なくとも５０％低いレベルに維持される場合、少なくとも部分応答を経験する、請求項７４または請求項７５に記載の方法。
８０．  患者に第１の処置期間中に第１の用量のマリゾミブ（ＭＲＺ）を投与するステップと、第１の処置期間中に第１の用量のＭＲＺに対する患者の応答を分析するステップと、患者が第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験する場合は、第１の処置期間中に初回用量でＭＲＺの投与を継続するステップ、または患者が初回用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験しない場合もしくは患者が再発する場合は、患者を第２の処置期間に移行させるステップとを含み、ＭＲＺが、第２の処置期間中に第２の用量で投与され、抗ＣＤ３８抗体が、第２の処置期間中に第１の用量で投与される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
８１．  患者の応答を分析するステップが、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）形質細胞増加レベルを決定するステップを含む、請求項８０に記載の方法。
８２．  患者が、患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが第１の処置期間の前または初めの患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルと比べて第１の処置期間中に５０％またはそれよりも低く低下している場合、第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験する、請求項８１に記載の方法。
８３．  患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが、フローサイトメトリーにより決定される、請求項８１または請求項８２に記載の方法。
８４．  患者の応答を分析するステップが、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）により患者における腫瘍面積を決定するステップを含む、請求項８０〜８３のいずれか一項に記載の方法。
８５．  患者が、腫瘍面積が第１の処置期間の前または初めの腫瘍面積と比べて第１の処置期間中に５０％またはそれよりも少ない領域に減少している場合、第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験する、請求項８０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
８６．  患者の応答を分析するステップが、ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを決定するステップを含む、請求項８０〜８５のいずれか一項に記載の方法。
８７．  患者が、ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが第１の処置期間の前または初めのＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルと比べて第１の処置期間中に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少している場合、第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験する、請求項８６に記載の方法。
８８．  第１の処置期間中、ＭＲＺが、各４週サイクルの最初の３週中に４週サイクルで毎週投与される、請求項８０〜８７のいずれか一項に記載の方法。
８９．  ＭＲＺの第１の用量が、０．５ｍｇ／ｍ２または０．７ｍｇ／ｍ２である、請求項８０〜８７のいずれか一項に記載の方法。
９０．  ＭＲＺの第１の用量が、ＭＲＺの第２の用量と同じである、請求項８０〜８９のいずれか一項に記載の方法。
９１．  ＭＲＺの第１の用量が、ＭＲＺの第２の用量よりも高い、請求項８０〜９０のいずれか一項に記載の方法。
９２．  ＭＲＺの第２の用量が、ＭＲＺの第１の用量よりも高い、請求項８０〜９０のいずれか一項に記載の方法。
９３．  第２の処置期間中、ＭＲＺが、０．５ｍｇ／ｍ２または０．７ｍｇ／ｍ２の第２の用量で各４週サイクルの最初の３週中に４週サイクルで毎週投与される、請求項８０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
９４．  抗ＣＤ３８抗体の第１の用量が、１６ｍｇ／ｋｇである、請求項８０〜９３のいずれか一項に記載の方法。
９５．  抗ＣＤ３８抗体が、毎週投与される、請求項８０〜９４のいずれか一項に記載の方法。
９６．  第２の処置期間が、２カ月の期間である、請求項８０〜９５のいずれか一項に記載の方法。
９７．  抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項８０〜９６のいずれか一項に記載の方法。
９８．  ＣＮＳがんを有する患者におけるＣＮＳがんを処置する方法であって、（ａ）患者に第１の処置期間中に第１の用量でマリゾミブ（ＭＲＺ）および第１の用量でベバシズマブ（ＢＥＶ）を投与するステップと、患者に第２の処置期間中に第２の用量でＭＲＺを投与するステップとを含む方法。
９９．  ＣＮＳがんが、神経膠腫である、請求項９８に記載の方法。
１００．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩ、ＩＩ、またはＩＩＩの神経膠腫である、請求項９８または請求項９９に記載の方法。
１０１．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩＶの神経膠腫である、請求項９８または請求項９９に記載の方法。
１０２．  ＣＮＳがんが、ＣＮＳ血液がんである、請求項９８に記載の方法。
１０３．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ多発性骨髄腫（ＣＮＳ−ＭＭ）、ＣＮＳ白血病、ＣＮＳ骨髄異形成症候群、またはＣＮＳリンパ腫である、請求項１０２に記載の方法。
１０４．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ−ＭＭである、請求項１０２または請求項１０３に記載の方法。
１０５．  ＣＮＳ−ＭＭが、ＩｇＡ産生性ＭＭ、ＩｇＧ産生性ＭＭ、ＩｇＭ産生性ＭＭ、ＩｇＥ産生性ＭＭ、ＩｇＤ産生性ＭＭ、または遊離免疫グロブリン軽鎖産生性ＭＭである、請求項１０３または請求項１０４に記載の方法。
１０６．  ＣＮＳ−ＭＭが、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩのＣＮＳ−ＭＭである、請求項１０３〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
１０７．  ＭＲＺの第２の用量が、ＭＲＺの第１の用量と同じである、請求項９８〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０８．  ＭＲＺの第２の用量が、ＭＲＺの第１の用量よりも高い、請求項９８〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０９．  ＭＲＺの第１の用量が、ＭＲＺの第２の用量よりも高い、請求項９８〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
１１０．  ＭＲＺが、１０分の期間にわたって静脈内投与される、請求項９８〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１１．  患者が、抗血管新生剤による前処置を受けていない、請求項９８〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１２．  抗血管新生剤が、ＢＥＶ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、およびシレンギチドからなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法。
１１３．  患者が、プロテアソーム阻害剤による前処置を受けていない、請求項９８〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
１１４．  プロテアソーム阻害剤が、ＭＲＺ、ボルテゾミブ（ＢＴＺ）、およびカルフィルゾミブ（ＣＦＺ）からなる群から選択される、請求項１１３に記載の方法。
１１５．  患者が、第１のＭＲＺ投与前にテモゾロミド（ＴＭＺ）に曝露されている、請求項９８〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
１１６．  患者が、第１のＭＲＺ投与前に放射線治療を受けている、請求項９８〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
１１７．  患者が、第１または第２の再発にある、請求項９８〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
１１８．  ＣＮＳがんが、新たに診断される（患者は処置経験がない）、請求項９８〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
１１９．  患者が、カルノフスキーパフォーマンススコア≧７０を有する、請求項９８〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
１２０．  患者が、８％もしくはそれよりも低い、７％もしくはそれよりも低い、６％もしくはそれよりも低い、５％もしくはそれよりも低い、４％もしくはそれよりも低い、３％もしくはそれよりも低い、２％もしくはそれよりも低い、１％もしくはそれよりも低いＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを有する、または実質的にＭＧＭＴプロモーターメチル化を有しない、請求項９８〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
１２１．  患者が、８％またはそれよりも低いＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを有する、請求項９８〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
１２２．  患者が、患者の脳脊髄液中のモノクローナル形質細胞の存在とともに、実質内病変、孤立性脳形質細胞腫、ＣＮＳ骨髄腫症（ＬＭＭ）、孤立性または多発性実質内病変、および軟膜疾患からなる群から選択される病態生理学的マーカーを有する、請求項９８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
１２３．  患者におけるＥＧＦＲ状態が、正常である（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子は、数値的異常、例えば、欠失または増幅を示さず、ＥＧＦＲ遺伝子は、野生型配列を有する）、請求項９８〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
１２４．  ＭＲＺおよびＢＥＶが、第１の処置期間中に１回または複数の２８日サイクルの間投与される、請求項９８〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
１２５．  ＭＲＺが、第１の処置期間中に２８日サイクルのそれぞれの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項１２４に記載の方法。
１２６．  ＭＲＺの第１の用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の間である、請求項９８〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
１２７．  ＭＲＺの第１の用量が、０．５５ｍｇ／ｍ２、０．７ｍｇ／ｍ２、または０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項９８〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
１２８．  ＭＲＺが、２ｍｇのＭＲＺおよび６０ｍｇのスクロースバルク賦形剤と、５５％のプロピレングリコール、５％のエタノール、および４０％のクエン酸緩衝液ｐＨ５を含む希釈溶液（２０ｍｌ満杯；１０ｍｌが使用に意図される）とを含む凍結乾燥薬物生成物として提供される、請求項９８〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
１２９．  ＭＲＺが、医薬賦形剤として６ｍｇ／ｍｌのスクロース、および約ｐＨ６で０．２ｍｇ／ｍｌでのＭＲＺとともに、５５％のプロピレングリコール、４０％のクエン酸緩衝液および５％のエタノールを含む投薬溶液で投与される、請求項９８〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
１３０．  ０．７ｍｇ／ｍ２の用量のＭＲＺが、約７ｍｌの注入液として投与される、請求項９８〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
１３１．  ＢＥＶが、各２８日サイクルの１５日目および２８日目に投与される、請求項１２４〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
１３２．  ＢＥＶの用量が、１０ｍｇ／ｋｇである、請求項９８〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
１３３．  ＭＲＺが、第２の処置期間中に１回または複数の２８日サイクルの間投与される、請求項９８〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
１３４．  ＭＲＺが、第２の処置期間の２８日サイクルのそれぞれの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項１３３に記載の方法。
１３５．  ＭＲＺの第２の用量が、０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項９８〜１３４のいずれか一項に記載の方法。
１３６．  患者が、第１の処置期間におけるＭＲＺおよびＢＥＶ処置の１〜１５サイクルの完了後に、第１から第２の処置期間に移行する、請求項９８〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
１３７．  患者が、第１の処置期間中にＭＲＺおよびＢＥＶ処置に対して少なくとも部分応答を経験した後に、第１から第２の処置期間に移行する、請求項９８〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
１３８．  患者が、患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが第１の処置期間の前または初めの患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルと比べて第１の処置期間中に５０％またはそれよりも低く低下する場合、少なくとも部分応答を経験する、請求項１３７に記載の方法。
１３９．  患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが、フローサイトメトリーにより分析される、請求項１３８に記載の方法。
１４０．  患者が、腫瘍面積が第１の処置期間の前または初めの腫瘍面積と比べて第１の処置期間中に５０％またはそれよりも少ない領域に減少する場合、少なくとも部分応答を経験する、請求項１３７〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
１４１．  患者が、ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが第１の処置期間の前または初めのＭＧＭＴプロモーターメチル化レベルと比べて第１の処置期間中に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低下する場合、少なくとも部分応答を経験する、請求項１３７〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
１４２．  ＣＮＳがんを有する患者におけるＣＮＳがんを処置する方法であって、（ａ）患者に第１の処置期間中に第１の用量でマリゾミブ（ＭＲＺ）、第１の用量でテモゾロミド（ＴＭＺ）、および放射線治療を投与するステップと、（ｂ）患者に第２の処置期間中に第２の用量でＭＲＺおよび第２の用量でＴＭＺを投与するステップと、（ｃ）任意選択で、患者に第３の処置期間中に第３の用量でＭＲＺを投与するステップとを含む方法。
１４３．  ＣＮＳがんが、神経膠腫である、請求項１４２に記載の方法。
１４４．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩ、ＩＩ、またはＩＩＩの神経膠腫である、請求項１４２または請求項１４３に記載の方法。
１４５．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩＶの神経膠腫である、請求項１４２または請求項１４３に記載の方法。
１４６．  ＣＮＳがんが、ＣＮＳ血液がんである、請求項１４２に記載の方法。
１４７．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ多発性骨髄腫（ＣＮＳ−ＭＭ）、ＣＮＳ白血病、ＣＮＳ骨髄異形成症候群、またはＣＮＳリンパ腫である、請求項１４６に記載の方法。
１４８．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ−ＭＭである、請求項１４７に記載の方法。
１４９．  ＣＮＳ−ＭＭが、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、または遊離免疫グロブリン軽鎖を産生するＣＮＳ−ＭＭである、請求項１４７または１４８に記載の方法。
１５０．  ＣＮＳ−ＭＭが、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩのＣＮＳ−ＭＭである、請求項１４７〜１４９のいずれか一項に記載の方法。
１５１．  ＭＲＺの第１の用量が、ＭＲＺの第２の用量およびＭＲＺの第３の用量と同じである、請求項１４２〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
１５２．  ＭＲＺの第１の用量が、ＭＲＺの第２の用量およびＭＲＺの第３の用量とは異なる、請求項１４２〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
１５３．  ＭＲＺが、１０分の期間にわたって静脈内投与される、請求項１４２〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
１５４．  患者が、第１の処置期間の前にプロテアソーム阻害剤による処置を受けていない、請求項１４２〜１５３のいずれか一項に記載の方法。
１５５．  プロテアソーム阻害剤が、ＭＲＺ、ボルテゾミブ（ＢＴＺ）、およびカルフィルゾミブ（ＣＦＺ）からなる群から選択される、請求項１５４に記載の方法。
１５６．  患者が、第１の処置期間の前に放射線治療を受けている、請求項１４２〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
１５７．  患者が、第１の処置期間の前にテモゾロミド（ＴＭＺ）を受けている、請求項１４２〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
１５８．  患者が、第１または第２の再発にある、請求項１４２〜１５７のいずれか一項に記載の方法。
１５９．  ＣＮＳがんが、新たに診断される、請求項１４２〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
１６０．  患者が、処置経験がない、請求項１４２〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
１６１．  患者が、カルノフスキーパフォーマンススコア≧７０を有する、請求項１４２〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
１６２．  患者が、８％もしくはそれよりも低い、７％もしくはそれよりも低い、６％もしくはそれよりも低い、５％もしくはそれよりも低い、４％もしくはそれよりも低い、３％もしくはそれよりも低い、２％もしくはそれよりも低い、１％もしくはそれよりも低いＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを有する、または実質的にＭＧＭＴプロモーターメチル化を有しない、請求項１４２〜１６１のいずれか一項に記載の方法。
１６３．  患者が、８％またはそれよりも低いＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを有する、請求項１４２〜１６１のいずれか一項に記載の方法。
１６４．  患者が、患者の脳脊髄液中のモノクローナル形質細胞の存在とともに、実質内病変、孤立性脳形質細胞腫、ＣＮＳ骨髄腫症（ＬＭＭ）、孤立性または多発性実質内病変、および軟膜疾患からなる群から選択される病態生理学的マーカーを有する、請求項１４２〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
１６５．  患者におけるＥＧＦＲ状態が、正常である（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子は、数値的異常、例えば、欠失または増幅を示さず、ＥＧＦＲ遺伝子は、野生型配列を有する）、請求項１４２〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
１６６．  ＭＲＺおよびＴＭＺが、第１の処置期間中に１回または複数の４２日（６週）サイクルの間投与され、４２日（６週）サイクルに、２８日（４週）休止が続く、請求項１４２〜１６５のいずれか一項に記載の方法。
１６７．  ＭＲＺが、各４２日サイクルの１日目、８日目、１５日目、および３６日目に投与される、請求項１６６に記載の方法。
１６８．  ＭＲＺの第１の用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２〜１．２ｍｇ／ｍ２の間である、請求項１４２〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
１６９．  ＭＲＺの第１の用量が、０．５５ｍｇ／ｍ２、０．７ｍｇ／ｍ２、または０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項１４２〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
１７０．  ＭＲＺが、２ｍｇのＭＲＺおよび６０ｍｇのスクロースバルク賦形剤と、５５％のプロピレングリコール、５％のエタノール、および４０％のクエン酸緩衝液ｐＨ５を含む希釈溶液（２０ｍｌ満杯；１０ｍｌが使用に意図される）とを含む凍結乾燥薬物生成物として提供される、請求項１４２〜１６９のいずれか一項に記載の方法。
１７１．  ＭＲＺが、医薬賦形剤として６ｍｇ／ｍｌのスクロース、および約ｐＨ６で０．２ｍｇ／ｍｌでのＭＲＺとともに、５５％のプロピレングリコール、４０％のクエン酸緩衝液および５％のエタノールを含む投薬溶液で投与される、請求項１４２〜１７０のいずれか一項に記載の方法。
１７２．  ０．７ｍｇ／ｍ２の用量のＭＲＺが、約７ｍｌの注入液として投与される、請求項１４２〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
１７３．  ＴＭＺが、第１の処置期間の各４２日サイクル中に１日１回投与される、請求項１４２〜１７２のいずれか一項に記載の方法。
１７４．  ＴＭＺの第１の用量が、７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１４２〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
１７５．  放射線治療が、局所放射線治療である、請求項１４２〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
１７６．  放射線治療が、第１の処置期間中に５日／週で６週間投与される、請求項１４２〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
１７７．  放射線治療の第１の線量が、６０Ｇｙである、請求項１４２〜１７６のいずれか一項に記載の方法。
１７８．  放射線治療の第１の線量が、それぞれ２Ｇｙの３０分割で投与される、請求項１４２〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
１７９．  ＭＲＺが、第２の処置期間中に１回または複数の２８日サイクルの間投与される、請求項１４２〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
１８０．  ＭＲＺが、第２の処置期間中の各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項１７９に記載の方法。
１８１．  ＭＲＺの第２の用量が、０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項１４２〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
１８２．  ＴＭＺが、第２の処置期間の各２８日サイクルの初めに５日間連続で１日１回投与される、請求項１４２〜１８１のいずれか一項に記載の方法。
１８３．  ＴＭＺの第２の用量が、７５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、または２００ｍｇ／ｍ２である、請求項１４２〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
１８４．  ＭＲＺが、第３の処置期間中に１回または複数の２８日サイクルの間投与される、請求項１４２〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
１８５．  ＭＲＺが、第３の処置期間の各２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項１４２〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
１８６．  ＭＲＺの第３の用量が、０．８ｍｇ／ｍ２である、請求項１４２〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
１８７．  患者が、第１の処置期間中のＭＲＺ、ＴＭＺおよび放射線処置に対して少なくとも部分応答を経験した後に、第１から第２の処置期間に移行する、請求項１４２〜１８６のいずれか一項に記載の方法。
１８８．  患者が、患者が第２の処置期間の最後まで少なくとも部分応答を維持する場合、第２から第３の処置期間に移行する、請求項１４２〜１８７のいずれか一項に記載の方法。
１８９．  患者が、患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが第１の処置期間の前または初めの患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルと比べて第１の処置期間中に５０％もしくはそれよりも低く低下する、または第２の処置期間の最後まで５０％もしくはそれより低いＣＳＦ形質細胞増加レベルを維持する場合、少なくとも部分応答を経験するまたは維持する、請求項１８７または１８８に記載の方法。
１９０．  患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが、フローサイトメトリーにより分析される、請求項１８９に記載の方法。
１９１．  患者が、腫瘍面積が第１の処置期間の前または初めの腫瘍面積と比べて第１の処置期間中に５０％もしくはそれよりも少ない領域に減少する、または５０％もしくはそれよりも少ない領域に第２の処置期間の最後まで維持される場合、少なくとも部分応答を経験するまたは維持する、請求項１８８〜１９０のいずれか一項に記載の方法。
１９２．  患者が、ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが第１の処置期間の前または初めのＭＧＭＴプロモーターメチル化レベルと比べて第１の処置期間中に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、もしくは少なくとも５０％低下する、または少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、もしくは少なくとも５０％低いレベルに維持される場合、少なくとも部分応答を経験するまたは維持する、請求項１８８〜１９１のいずれか一項に記載の方法。
１９３．  ＣＮＳがんを有する患者におけるＣＮＳがんを処置する方法であって、（ａ）患者に第１の処置期間中に第１の用量のマリゾミブ（ＭＲＺ）を投与するステップと、（ｂ）第１の処置期間中に第１の用量のＭＲＺに対する患者の応答を分析するステップと、（ｃ）患者が第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験する場合は、第１の処置期間中に第１の用量でＭＲＺの投与を継続するステップ、または患者が第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験しない場合もしくは患者が再発する場合は、患者を第２の処置期間に移行させるステップとを含み、ＭＲＺが、第２の処置期間中に第２の用量で投与され、抗ＣＤ３８抗体が、第２の処置期間中に第１の用量で投与される、方法。
１９４．  ＣＮＳがんが、神経膠腫である、請求項１９３に記載の方法。
１９５．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩ、ＩＩ、またはＩＩＩの神経膠腫である、請求項１９３または１１９４に記載の方法。
１９６．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩＶの神経膠腫である、請求項１９３または１９４に記載の方法。
１９７．  ＣＮＳがんが、ＣＮＳ血液がんである、請求項１９３に記載の方法。
１９８．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ多発性骨髄腫（ＣＮＳ−ＭＭ）、ＣＮＳ白血病、ＣＮＳ骨髄異形成症候群、またはＣＮＳリンパ腫である、請求項１９７に記載の方法。
１９９．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ−ＭＭである、請求項１９７または請求項１９８に記載の方法。
２００．  ＣＮＳ−ＭＭが、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、または遊離免疫グロブリン軽鎖を産生するＣＮＳ−ＭＭである、請求項１９８または１９９に記載の方法。
２０１．  ＭＲＺの第１の用量が、ＭＲＺの第２の用量およびＭＲＺの第３の用量と同じである、請求項１９７〜２００のいずれか一項に記載の方法。
２０２．  ＭＲＺの第１の用量が、ＭＲＺの第２の用量およびＭＲＺの第３の用量とは異なる、請求項１９７〜２００のいずれか一項に記載の方法。
２０３．  ＭＲＺが、１０分の期間にわたって静脈内投与される、請求項１９７〜２０２のいずれか一項に記載の方法。
２０４．  ＭＲＺが、２ｍｇのＭＲＺおよび６０ｍｇのスクロースバルク賦形剤と、５５％のプロピレングリコール、５％のエタノール、および４０％のクエン酸緩衝液ｐＨ５を含む希釈溶液（２０ｍｌ満杯；１０ｍｌが使用に意図される）とを含む凍結乾燥薬物生成物として提供される、請求項１９７〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
２０５．  ＭＲＺが、医薬賦形剤として６ｍｇ／ｍｌのスクロース、および約ｐＨ６で０．２ｍｇ／ｍｌでのＭＲＺとともに、５５％のプロピレングリコール、４０％のクエン酸緩衝液および５％のエタノールを含む投薬溶液で投与される、請求項１９７〜２０４のいずれか一項に記載の方法。
２０６．  ０．７ｍｇ／ｍ２の用量のＭＲＺが、約７ｍｌの注入液として投与される、請求項１９７〜２０５のいずれか一項に記載の方法。
２０７．  患者が、第１の処置期間前にプロテアソーム阻害剤による処置を受けていない、請求項１９７〜２０６のいずれか一項に記載の方法。
２０８．  プロテアソーム阻害剤が、ＭＲＺ、ボルテゾミブ（ＢＴＺ）、およびカルフィルゾミブ（ＣＦＺ）からなる群から選択される、請求項２０７に記載の方法。
２０９．  患者が、第１の処置期間前に放射線治療を受けている、請求項１９７〜２０８のいずれか一項に記載の方法。
２１０．  患者が、第１の処置期間前にテモゾロミド（ＴＭＺ）を受けている、請求項１９７〜２０９のいずれか一項に記載の方法。
２１１．  患者が、第１または第２の再発にある、請求項１９７〜２１０のいずれか一項に記載の方法。
２１２．  ＣＮＳがんが、新たに診断される、請求項１９７〜２１０のいずれか一項に記載の方法。
２１３．  患者が、処置経験がない、請求項１９７〜２１０のいずれか一項に記載の方法。
２１４．  患者が、カルノフスキーパフォーマンススコア≧７０を有する、請求項１９７〜２１０のいずれか一項に記載の方法。
２１５．  患者が、８％もしくはそれよりも低い、７％もしくはそれよりも低い、６％もしくはそれよりも低い、５％もしくはそれよりも低い、４％もしくはそれよりも低い、３％もしくはそれよりも低い、２％もしくはそれよりも低い、１％もしくはそれよりも低いＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを有する、または実質的にＭＧＭＴプロモーターメチル化を有しない、請求項１９７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
２１６．  患者が、８％またはそれよりも低いＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを有する、請求項１９７〜２１５のいずれか一項に記載の方法。
２１７．  患者が、患者の脳脊髄液中のモノクローナル形質細胞の存在とともに、実質内病変、孤立性脳形質細胞腫、ＣＮＳ骨髄腫症（ＬＭＭ）、孤立性または多発性実質内病変、および軟膜疾患からなる群から選択される病態生理学的マーカーを有する、請求項１９７〜２０６のいずれか一項に記載の方法。
２１８．  患者におけるＥＧＦＲ状態が、正常である（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子は、数値的異常、例えば、欠失または増幅を示さず、ＥＧＦＲ遺伝子は、野生型配列を有する）、請求項１９７〜２１７のいずれか一項に記載の方法。
２１９．  ＣＮＳがんを有する患者におけるＣＮＳがんを処置する方法であって、（ａ）患者に第１の処置期間中に第１の用量のマリゾミブ（ＭＲＺ）を投与するステップと、（ｂ）第１の処置期間中に第１の用量のＭＲＺに対する患者の応答を分析するステップと、（ｃ）患者が第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験する場合は、第１の処置期間中に初回用量でＭＲＺの投与を継続するステップ、または患者が初回用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験しない場合もしくは患者が再発する場合は、患者を第２の処置期間に移行させるステップとを含み、ＭＲＺが、第２の処置期間中に第２の用量で投与され、抗ＣＤ３８抗体が、第２の処置期間中に第１の用量で投与される、方法。
２２０．  患者の応答を分析するステップが、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）形質細胞増加レベルを決定するステップを含む、請求項２１９に記載の方法。
２２１．  患者が、患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが第１の処置期間の前または初めの患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルと比べて第１の処置期間中に５０％またはそれよりも低く低下している場合、第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験する、請求項２１９または請求項２２０に記載の方法。
２２２．  患者のＣＳＦ形質細胞増加レベルが、フローサイトメトリーにより決定される、請求項２２０または請求項２２１に記載の方法。
２２３．  患者の応答を分析するステップが、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）により患者における腫瘍面積を決定するステップを含む、請求項２１９〜２２２のいずれか一項に記載の方法。
２２４．  患者が、腫瘍面積が第１の処置期間の前または初めの腫瘍面積と比べて第１の処置期間中に５０％またはそれよりも少ない領域に減少している場合、第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験する、請求項２２３に記載の方法。
２２５．  患者の応答を分析するステップが、ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを決定するステップを含む、請求項２１９〜２２４のいずれか一項に記載の方法。
２２６．  患者が、ＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルが第１の処置期間の前または初めのＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルと比べて第１の処置期間中に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少している場合、第１の用量のＭＲＺに対して少なくとも部分応答を経験する、請求項２２５に記載の方法。
２２７．  第１の処置期間中、ＭＲＺが、各４週サイクルの最初の３週中に４週サイクルで毎週投与される、請求項２１９〜２２６のいずれか一項に記載の方法。
２２８．  ＭＲＺの第１の用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の間である、請求項２１９〜２２７のいずれか一項に記載の方法。
２２９．  ＭＲＺの第１の用量が、０．５ｍｇ／ｍ２または０．７ｍｇ／ｍ２である、請求項２１９〜２２８のいずれか一項に記載の方法。
２３０．  ＭＲＺが、２ｍｇのＭＲＺおよび６０ｍｇのスクロースバルク賦形剤と、５５％のプロピレングリコール、５％のエタノール、および４０％のクエン酸緩衝液ｐＨ５を含む希釈溶液（２０ｍｌ満杯；１０ｍｌが使用に意図される）とを含む凍結乾燥薬物生成物として提供される、請求項２１９〜２２９のいずれか一項に記載の方法。
２３１．  ＭＲＺが、医薬賦形剤として６ｍｇ／ｍｌのスクロース、および約ｐＨ６で０．２ｍｇ／ｍｌでのＭＲＺとともに、５５％のプロピレングリコール、４０％のクエン酸緩衝液および５％のエタノールを含む投薬溶液で投与される、請求項２１９〜２３０のいずれか一項に記載の方法。
２３２．  ０．７ｍｇ／ｍ２の用量のＭＲＺが、約７ｍｌの注入液として投与される、請求項２１９〜２３１のいずれか一項に記載の方法。
２３３．  ＭＲＺの第１の用量が、ＭＲＺの第２の用量と同じである、請求項２１９〜２３２のいずれか一項に記載の方法。
２３４．  ＭＲＺの第１の用量が、ＭＲＺの第２の用量よりも高い、請求項２１９〜２３２のいずれか一項に記載の方法。
２３５．  ＭＲＺの第２の用量が、ＭＲＺの第１の用量よりも高い、請求項２１９〜２３４のいずれか一項に記載の方法。
２３６．  第２の処置期間中、ＭＲＺが、０．５ｍｇ／ｍ２または０．７ｍｇ／ｍ２の第２の用量で各４週サイクルの最初の３週中に４週サイクルで毎週投与される、請求項２１９〜２３５のいずれか一項に記載の方法。
２３７．  抗ＣＤ３８抗体の第１の用量が、１６ｍｇ／ｋｇである、請求項２１９〜２３６のいずれか一項に記載の方法。
２３８．  抗ＣＤ３８抗体が、毎週投与される、請求項２１９〜２３７のいずれか一項に記載の方法。
２３９．  第２の処置期間が、２カ月の期間である、請求項２１９〜２３７のいずれか一項に記載の方法。
２４０．  抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項２１９〜２３９のいずれか一項に記載の方法。
２４１．  患者が、８％もしくはそれよりも低い、７％もしくはそれよりも低い、６％もしくはそれよりも低い、５％もしくはそれよりも低い、４％もしくはそれよりも低い、３％もしくはそれよりも低い、２％もしくはそれよりも低い、１％もしくはそれよりも低いＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを有する、または実質的にＭＧＭＴプロモーターメチル化を有しない、請求項２１９〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
２４２．  患者が、８％またはそれよりも低いＭＧＭＴプロモーターメチル化のレベルを有する、請求項２１９〜２４１のいずれか一項に記載の方法。
２４３．  患者が、患者の脳脊髄液中のモノクローナル形質細胞の存在とともに、実質内病変、孤立性脳形質細胞腫、ＣＮＳ骨髄腫症（ＬＭＭ）、孤立性または多発性実質内病変、および軟膜疾患からなる群から選択される病態生理学的マーカーを有する、請求項２１９〜２４２のいずれか一項に記載の方法。
２４４．  患者におけるＥＧＦＲ状態が、正常である（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子は、数値的異常、例えば、欠失または増幅を示さず、ＥＧＦＲ遺伝子は、野生型配列を有する）、請求項２１９〜２４３のいずれか一項に記載の方法。
２４５．  ＣＮＳがんが、神経膠腫である、請求項２１９〜２４４のいずれか一項に記載の方法。
２４６．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩ、グレードＩＩ、またはグレードＩＩＩの神経膠腫である、請求項２１９〜２４５のいずれか一項に記載の方法。
２４７．  ＣＮＳがんが、ＷＨＯグレードＩＶの神経膠腫である、請求項２１９〜２４５のいずれか一項に記載の方法。
２４８．  ＣＮＳがんが、ＣＮＳ血液がんである、請求項２１９〜２４５のいずれか一項に記載の方法。
２４９．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ多発性骨髄腫（ＣＮＳ−ＭＭ）、ＣＮＳ白血病、ＣＮＳ骨髄異形成症候群、またはＣＮＳリンパ腫である、請求項２４８に記載の方法。
２５０．  ＣＮＳ血液がんが、ＣＮＳ−ＭＭである、請求項２４８または請求項２４９に記載の方法。
２５１．  ＣＮＳ−ＭＭが、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、または遊離免疫グロブリン軽鎖を産生するＣＮＳ−ＭＭである、請求項２４９または２５０に記載の方法。
２５２．  ＣＮＳ−ＭＭが、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩのＣＮＳ−ＭＭである、請求項２４９〜２５１のいずれか一項に記載の方法。
２５３．  患者が、プロテアソーム阻害剤に対して処置経験がない、請求項２１９〜２５２のいずれか一項に記載の方法。
２５４．  プロテアソーム阻害剤が、ＭＲＺ、ボルテゾミブ（ＢＴＺ）、およびカルフィルゾミブ（ＣＦＺ）からなる群から選択される、請求項２５３に記載の方法。
ＳＤ
２５５．  患者が、放射線治療を以前に受けている、請求項２１９〜２５４のいずれか一項に記載の方法。
２５６．  患者が、テモゾロミド（ＴＭＺ）を以前に受けている、請求項２１９〜２５５のいずれか一項に記載の方法。
２５７．  患者が、第１または第２の再発にある、請求項２１９〜２５６のいずれか一項に記載の方法。
２５８．  ＣＮＳがんが、新たに診断される、請求項２１９〜２５６のいずれか一項に記載の方法。
２５９．  患者が、処置経験がない、請求項２１９〜２５６のいずれか一項に記載の方法。
２６０．  患者が、カルノフスキーパフォーマンススコア≧７０を有する、請求項２１９〜２５９のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４−１】
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【図２４−２】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３４Ｃ】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４８Ｃ】
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【図４８Ｄ】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｂ】
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【図５２Ａ】
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【図５２Ｂ】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０Ａ】
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【図６０Ｂ】
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【図６１Ａ】
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【図６１Ｂ】
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【図６１Ｃ】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【国際調査報告】
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