(57)【要約】本発明は、塩基の存在下、式（２）：2005058859.tif 000017    式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、反応に関与しない基を表す、なお、Ｒ１及びＲ２は、結合して環を形成してもよく、環内にはヘテロ原子を含んでいてもよい、で示される４−アシルテトラヒドロピランと式（３）：2005058859.tif 000018    式中、Ｒ３は、炭化水素基を表す、なお、二つのＲ３は互いに結合して環を形成していてもよい、で示される炭酸ジエステルとを反応させることを特徴とする、式（１）：2005058859.tif 000019    式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である、で示される３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物の製法及び４−アシルテトラヒドロピランの製法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下、式（２）：
2005058859.tif 000009
式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、反応に関与しない基を表す、なお、Ｒ１及びＲ２は、結合して環を形成してもよく、環内にはヘテロ原子を含んでいてもよい、
で示される４−アシルテトラヒドロピランと式（３）：
2005058859.tif 000010
式中、Ｒ３は、炭化水素基を表す、なお、二つのＲ３は互いに結合して環を形成していてもよい、
で示される炭酸ジエステルとを反応させることを特徴とする、式（１）：
2005058859.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である、
で示される３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物の製法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なっていても良く、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基；ベンジル基、フェネチル基；フェニル基、トリル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基；フェノキシ基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基；ホルミルオキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる群より選択された少なくとも１種であり、Ｒ３が、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニル基、ナフチル基及びアントリル基からなる群より選択された少なくとも１種である請求の範囲第１項記載の製法。
【請求項３】
炭酸ジエステルの使用量が、４−アシルテトラヒドロピラン１モルに対して、１．０〜５０モルである請求の範囲第１項記載の製法。
【請求項４】
塩基が、水素化ナトリウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−プロポキシド、カリウムｉ−プロポキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる群より選択された少なくとも１種である請求の範囲第１項記載の製法。
【請求項５】
塩基の使用量が、４−アシルテトラヒドロピラン１モルに対して、０．１〜１０モルである請求の範囲第１項記載の製法。
【請求項６】
４−アシルテトラヒドロピラン、炭酸ジエステル及び塩基を混合して、攪拌しながら、２０〜１５０℃で反応を行うものである請求の範囲第１項記載の製法。
【請求項７】
式（２）で示される４−アシルテトラヒドロピランが、酸の存在下、式（４）：
2005058859.tif 000012
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、Ｒ４は、アルキル基を表す、
で示される４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを脱炭酸反応させることにより得られるものである請求の範囲第１項記載の３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物の製法。
【請求項８】
酸が塩酸又は硫酸である請求の範囲第７項記載の製法。
【請求項９】
脱炭酸反応が９０〜１４０℃の温度で行われる請求の範囲第７項記載の製法。
【請求項１０】
酸の存在下、式（４）：
2005058859.tif 000013
式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、反応に関与しない基を表し、Ｒ１及びＲ２は、結合して環を形成してもよく、環内にはヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｒ４は、アルキル基を表す、
で示される４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを脱炭酸反応させることを特徴とする、式（２）：
2005058859.tif 000014
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である、
で示される４−アシルテトラヒドロピランの製法。
【請求項１１】
酸が塩酸又は硫酸である請求の範囲第１０項記載の製法。
【請求項１２】
脱炭酸反応が９０〜１４０℃の温度で行われる請求の範囲第１０項記載の製法。
【請求項１３】
式（１）：
2005058859.tif 000015
式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、反応に関与しない基を表し、Ｒ３は、炭化水素基を表す、
で示される３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物。
【請求項１４】
式（５）：
2005058859.tif 000016
Ｒ４は、前記と同義である、
で示される４−プロピオニル−４−アルコキシテトラヒドロピラン。
【請求項１５】
Ｒ４がメチル基である請求の範囲第１４項記載の４−プロピオニル−４−アルコキシテトラヒドロピラン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、４−アシルテトラヒドロピランから３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物を製造する方法及び４−アシルテトラヒドロピランの製法に関する。３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物及び４−アシルテトラヒドロピランは、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】  従来、３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物に関しては、４−テトラヒドロピラノイル酢酸メチルという名称の記載があったが、その製法や物性値等に関する情報の記載は全くなく、その当時に存在を確認出来たかどうか疑わしいものであった（例えば、非特許文献１参照）。【０００３】  また、本発明の原料化合物である４−アシルテトラヒドロピランの製法としては、例えば、２，２’−ジクロロエチルエーテルとシアノ酢酸エチルとを反応させて４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルを合成した後、これを加水分解して４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸とし、次いで、これを高温下で加熱して４−シアノテトラヒドロピランを合成、更に、これにグリニャール試薬を反応させて、４−アセチルテトラヒドロピランを製造する方法が開示されている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながら、この方法では、多段階の反応が必要であり、又、グリニャール試薬を用いなければならず、反応操作や後処理が繁雑となる等、工業的な製法としては不利であった。
【非特許文献１】Ｔｅｚｉｓｙ  Ｄｏｋｉ．−Ｓｏｖ．−Ｉｎｄｉｉｓｋｉｉ  Ｓｉｍｐ．Ｋｈｉｍ．Ｐｒｉｒ．Ｓｏｅｄｉｎ．５ｔｈ，１９７８，１６．
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６４，１６７２（１９４２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  本発明の課題は、即ち、温和な条件下、簡便な方法によって、４−アシルテトラヒドロピランから３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物を製造出来る、工業的に好適な３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物の製法を提供するものである。【０００５】  本発明の別の課題は、上記問題点を解決し、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、４−アシルテトラヒドロピランを高収率で製造することが出来る、工業的に好適な４−アシルテトラヒドロピランの製法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明の第１の発明は、塩基の存在下、式（２）：【０００７】
2005058859.tif 000002
【０００８】    式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、反応に関与しない基を表す、なお、Ｒ１及びＲ２は、結合して環を形成してもよく、環内にはヘテロ原子を含んでいてもよい、
で示される４−アシルテトラヒドロピランと式（３）：【０００９】
2005058859.tif 000003
【００１０】    式中、Ｒ３は、炭化水素基を表す、なお、二つのＲ３は互いに結合して環を形成していてもよい、
で示される炭酸ジエステルとを反応させることを特徴とする、式（１）：【００１１】
2005058859.tif 000004
【００１２】    式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である、
で示される３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物の製法に関する。【００１３】  本発明は、又、式（１）：【００１４】
2005058859.tif 000005
【００１５】    式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である、
で示される３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物に関する。【００１６】  本発明の第２の発明は、酸の存在下、式（４）：【００１７】
2005058859.tif 000006
【００１８】    式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、Ｒ４は、アルキル基を表す、
で示される４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを脱炭酸反応させることを特徴とする、前記式（２）で示される４−アシルテトラヒドロピランの製法に関する。【００１９】  本発明の第３の発明は、前記式（１）で示される３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物に関する。【００２０】  本発明の第４の発明は、前記式（４）において、ＣＨＲ１Ｒ２がエチル基である式（５）：
2005058859.tif 000007
Ｒ４は、前記と同義である、
で示される４−プロピオニル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランに関する。
【発明の効果】
【００２１】  本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、テトラヒドロピラン環を開環させることなく、４−アシルテトラヒドロピランから３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物を製造出来る、工業的に好適な３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物の製法を提供することが出来る。【００２２】  また、本発明により、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、４−アシルテトラヒドロピランを高収率で製造することが出来る、工業的に好適な４−アシルテトラヒドロピランの製法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】  第１の発明の反応において使用する４−アシルテトラヒドロピランは、前記の式（２）で示される。その式（２）において、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、反応に関与しない基を示すが、具体的には、例えば、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基等の炭素原子数１〜２０の直鎖又は分岐アルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基が０〜６個のフェニル基、ナフチル基、アントリル基等に置換したアリール基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルコキシ基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキルオキシ基にフェニル基、ナフチル基、アントリル基等が結合したアラルキルオキシ基；フェノキシ基等の炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等の炭素原子数１〜１２のアシル基；ホルミルオキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等の炭素原子数１〜６のアシルオキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。また、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して環を形成していてもよく、環内にはヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が挙げられ、これらから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むものが挙げられる。このようにして形成される環としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。【００２４】  第１の発明の反応において使用する炭酸ジエステルは、前記の式（３）で示される。その式（３）において、Ｒ３は、炭化水素基であるが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数１〜１２の直鎖又は分岐アルキル基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。また、二つのＲ３は、互いに結合していて環を形成していてもよい。このような環としては、例えば、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキセタン等が挙げられる。【００２５】  第１の発明の反応において使用する炭酸ジエステルの量は、４−アシルテトラヒドロピラン１モルに対して、好ましくは１．０〜５０モル、更に好ましくは２．０〜２０モルである。【００２６】  第１の発明の反応で使用する塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナト���ウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−プロポキシド、カリウムｉ−プロポキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド（なお、これらは相当するアルコール溶液として使用しても良い）；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシドが挙げられ、更に好ましくは水素化ナトリウム及び／又はナトリウムメトキシドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００２７】  前記塩基の使用量は、４−アシルテトラヒドロピラン１モルに対して、好ましくは０．１〜１０モル、更に好ましくは１〜５モルである。【００２８】  第１の発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｉ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｉ−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロピラン、ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００２９】  前記溶媒の使用量は、反応溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、４−アシルテトラヒドロピラン１ｇに対して、好ましくは０〜１００ｍｌ、更に好ましくは０〜５０ｍｌである。【００３０】  第１の発明の反応は、例えば、４−アシルテトラヒドロピラン、炭酸ジエステル及び塩基を混合して（必要ならば溶媒も混合する）、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０〜１５０℃、更に好ましくは３５〜１３０℃であり、反応圧力は、常圧又は減圧である。なお、反応系内に存在するアルコール類を留去させながら反応を行うのが望ましい。【００３１】  反応終了後、最終生成物である３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物は、例えば、中和、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。【００３２】  本発明において使用される原料化合物の式（２）で示される４−アシルテトラヒドロピランは、例えば、酸の存在下、式（４）：【００３３】
2005058859.tif 000008
【００３４】    式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、Ｒ４は、アルキル基を表す、
で示される４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを脱炭酸反応させることを特徴とする第２の発明により製造することができる。【００３５】  第２の発明である脱炭酸反応において使用する４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランは、前記の式（４）で示される。その式（４）において、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。又、Ｒ４は、アルキル基であるが、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００３６】  第２の発明である脱炭酸反応において使用する酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、更に好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、特に好ましくは塩酸、硫酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３７】  前記酸の使用量は、４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン１モルに対して、好ましくは０．１〜２０モル、より好ましくは１〜１０モルである。【００３８】  第２の発明である脱炭酸反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３９】  前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍｌ、より好ましくは１〜１０ｍｌ、更に好ましくは３〜１０ｍｌである。【００４０】  第２の発明である脱炭酸反応は、例えば、４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン、酸及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは５０〜１５０℃、より好ましくは７０〜１５０℃、更に好ましくは９０〜１４０℃であり、反応圧力は特に制限されない。【００４１】  第２の発明である脱炭酸反応によって４−アシルテトラヒドロピランが得られるが、これは、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な製法によって単離・精製される。【００４２】  第３の発明である式（１）で示される３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物は、新規化合物であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記したとおりである。このような３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキ��プロパン酸アルキル化合物の具体例としては、例えば、３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸メチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−プロピル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸ｎ−プロピル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸イソプロピル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸イソプロピル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−ブチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸ｎ−ブチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸イソブチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸イソブチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２，２’−ジメチル−３−オキソプロパン酸メチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−エチル−３−オキソプロパン酸メチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−エチル−３−オキソプロパン酸エチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−エチル−３−オキソプロパン酸ｎ−プロピル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−エチル−３−オキソプロパン酸イソプロピル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−エチル−３−オキソプロパン酸ｎ−ブチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−エチル−３−オキソプロパン酸イソブチル、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−エチル−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。【００４３】  本発明の第４の発明は、前記式（４）において、ＣＨＲ１Ｒ２がエチル基である式（５）で示される４−プロピオニル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランは新規化合物であり、式（５）において、Ｒ４は前記したとおりである。このような４−プロピオニル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランの具体例としては、例えば、４−プロピオニル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン、４−プロピオニル−４−エトキシカルボニルテトラヒドロピラン、４−プロピオニル−４−ｎ−プロポキシカルボニルテトラヒドロピラン、４−プロピオニル−４−イソプロポキシカルボニルテトラヒドロピラン、４−プロピオニル−４−ｎ−ブトキシカルボニルテトラヒドロピラン、４−プロピオニル−４−イソブトキシカルボニルテトラヒドロピラン、４−プロピオニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルテトラヒドロピラン等が挙げられる。
【実施例】
【００４４】  次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００４５】参考例１（４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１０００ｍｌのガラス製フラスコに、２，２’−ジクロロエチルエーテル１４３ｇ（１．０ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム２７６ｇ（２．０ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１０ｇ（０．０６ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍｌを加え、攪拌させながら８０℃まで昇温させた。次いで、３−オキソブタン酸メチル１３９ｇ（１．２ｍｏｌ）をゆるやかに滴下し、同温度で８時間反応させた。反応終了後、反応液に水１０００ｍｌを加え、酢酸エチル６００ｍｌで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で蒸留（１２５〜１２７℃、１．３ｋＰａ）して、薄黄色液体として、純度９８％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン９５ｇを得た（単離収率：５０％）。
４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。【００４６】ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１８７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．９５〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．１８（５Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．６１（２Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．７９（５Ｈ，ｍ）【００４７】実施例１（４−アセチルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０ｍｌのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９９％の４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）及び９ｍｏｌ／ｌ硫酸１．０８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１２０℃で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、４−アセチルテトラヒドロピランが０．２５ｇ生成していた（反応収率：９６％）。【００４８】実施例２（４−アセチルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０ｍｌのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９９％の４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ塩酸２．５２ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１２０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、４−アセチルテトラヒドロピランが０．２３ｇ生成していた（反応収率：９０％）。【００４９】実施例３（４−アセチルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０ｍｌのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９９％の４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）及び４７％臭化水素酸１．７０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、４−アセチルテトラヒドロピランが０．１７ｇ生成していた（反応収率：６５％）。【００５０】実施例４（４−アセチルテトラヒドロピランの製法）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１０ｍｌのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９５％の４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン２０２ｇ（１．０ｍｏｌ）及びメタノール７２０ｍｌを加え、攪拌させながら３５℃まで昇温させた。次いで、３５重量％過酸化水素水２０１ｇ（２．０ｍｏｌ）と８ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液９１ｍｌ（０．７３ｍｏｌ）との混合液をゆるやかに滴下し、攪拌させながら４０℃で５時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて残存する過酸化水素を分解させた後、減圧下で濃縮し、濃縮液を酢酸エチル５００ｍｌで３回抽出した。有機層を減圧下で蒸留（９０〜９２℃、２．０ｋＰａ）して、無色液体として、純度９９％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の４−アセチルテトラヒドロピラン１１３ｇを得た（単離収率：８５％）。
４−アセチルテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。【００５１】ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１２９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．６０〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜４．０２（２Ｈ，ｍ）【００５２】実施例５（３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、実施例４と同様な方法で合成した４−アセチルテトラヒドロピラン３５．０ｇ（２７３ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２８０．０ｇ（３．１ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド１６．３ｇ（３０２ｍｍｏｌ）を加え、副生するメタノールを留出させながら、８０〜８５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を５〜１０℃まで冷却した後、反応液にトルエン１７５ｍｌ、６ｍｏｌ／ｌ塩酸５５ｍｌ（３３０ｍｍｏｌ）、水３５ｍｌの順で加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン７０ｍｌで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））で精製して、無色液体として、純度９３．９％（示差屈折率による分析値）の３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル４０．９ｇを得た（単離収率：７６％）。
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物であった。【００５３】ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１８７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．６８〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．９７〜４．０４（２Ｈ，ｍ）【００５４】参考例２（４−プロピオニル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、２，２’−ジクロロエチルエーテル１３．０ｇ（０．０９ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム３５．９ｇ（０．２６ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１．３ｇ（７．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌを加え、攪拌させながら８０℃まで昇温させた。次いで、３−オキソペンタン酸メチル２０．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）をゆるやかに滴下し、同温度で７時間反応させた。反応終了後、反応液に水２００ｍｌ及び濃塩酸３２．３ｇ（０．３１ｍｏｌ）を加えてｐＨを４．５に調整した。該反応液を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（容量比））で精製し、薄黄色液体として、４−プロピオニル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン１０．１ｇを得た（単離収率：５５％）。
４−プロピオニル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。【００５５】ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２０１（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．０３〜１．０７（３Ｈ，ｔ）、１．９５〜２．１９（４Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．５１（２Ｈ，ｑ）、３．４８〜３．８０（４Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）【００５６】実施例６（４−プロピオニルテトラヒドロピランの製法）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１０ｍｌのガラス製フラスコに、実施例２で合成した４−プロピオニル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン４．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）、水３０ｍｌ及び濃硫酸９．０ｇを加え、攪拌させながら１００℃で１０時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に５０質量％水酸化ナトリウム水溶液１６．５ｇを加えてｐＨを４．０に調整した。該反応液を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した後、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（容量比））で精製し、薄黄色液体として、４−プロピオニルテトラヒドロピラン２．５８ｇを得た（単離収率：７６％）。
４−プロピオニルテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。【００５７】ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１４３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．０３〜１．０８（３Ｈ，ｔ）、１．６８〜１．７６（４Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．５２（２Ｈ，ｑ）、２．５３〜２．６２（１Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜４．０２（２Ｈ，ｍ）【００５８】実施例７（３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、実施例６と同様な方法で合成した４−プロピオニルテトラヒドロピラン１．２８ｇ（９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル１６．０ｇ（１８０ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド１．２ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、副生するメタノールを留出させながら、８０〜８５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を５〜１０℃まで冷却した後、反応液に酢酸エチル５０ｍｌ、６ｍｏｌ／ｌ塩酸３．４ｇ（２４ｍｍｏｌ）、水１５ｍｌの順で加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（容量比））で精製して、無色液体として、３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸メチル０．６０ｇを得た（単離収率：３３％）。
３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の物性値で示される新規な化合物であった。【００５９】ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２０１（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．３２〜１．３６（３Ｈ，ｄ）、１．６８〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．８４（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．７２（１Ｈ，ｑ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．９７〜４．０３（２Ｈ，ｍ）【００６０】実施例８（３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容量１００ｍｌのガラス製容器に、炭酸ジエチル４．５６ｇ（３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド３．９８ｇ（５８ｍｍｏｌ）を加え、液温を８５℃まで加熱した。次いで、４−アセチルテトラヒドロピラン５．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下した。更に、炭酸ジエチルを４．５６ｇ（３１ｍｍｏｌ）を加えた後、８０〜９０℃で１時間反応させた。反応終了後、同温度で２−ブタノールを５ｍｌ加え、室温まで冷却した後、エタノール５ｍｌを加えた（これを反応液Ａと称する）。
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容量１００ｍｌのガラス製容器に、酢酸４．２２ｇ（７０ｍｍｏｌ）及び飽和食塩水１０ｍｌを混合した液を０〜１０℃に保ちながら、反応液Ａをゆるやかに滴下した。次いで、室温まで昇温した後、酢酸エチル１０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えて分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１０：２）で精製して、無色液体として３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル１．０ｇを得た（単離収率：１３％）。
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２０１（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６８〜１．８３（４Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．９７〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【産業上の利用可能性】
【００６１】  本発明は、４−アシルテトラヒドロピランから３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物を製造する方法に関する。３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物は、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。【００６２】  本発明は、また、４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランから４−アシルテトラヒドロピランを製造する方法に関する。４−アシルテトラヒドロピランは、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【国際調査報告】
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