(57)【要約】プロリン足場をベースとする神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターが提供され、これはナノモル範囲のＮＰＦＦ受容体効力およびＮＰＦＦ１受容体に対する拮抗選択性を提供する。神経ペプチドＦＦ受容体の機能を調節するための方法、化合物および組成物が、神経ペプチドＦＦ受容体の影響を受ける症状または障害に作用することができる薬物療法のために提供される。
2020507560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020507560.tif 000032
（式中、Ｒ２は、−Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５アルキル）２およびＮＨ−Ｒ１から選択され、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される；Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択される）；またはその薬学的に許容される塩
を含む、神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項２】
Ｒ２がＮＨ−Ｒ１であり、ここでＲ１が、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項３】
Ｒ１がＣ３−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項４】
Ｒ１が、低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲンまたはハロゲン化低級アルキルで置換されたフェネチルである、請求項２に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項５】
前記化合物が式ＩＩである、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター：
【化２】
2020507560.tif 000033
（式中、Ｒ２は−Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５アルキル）２から選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である）。
【請求項６】
前記化合物が式ＩＩＡである、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター：
【化３】
2020507560.tif 000034
（式中、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である）。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換のベンジルまたはフェネチルであり；Ｘが酸素である、請求項６に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項８】
Ｒ１がＣ３−Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項９】
Ｒ１が、低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲンまたはハロゲン化低級アルキルで置換されたフェネチルである、請求項７に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項１０】
前記化合物が式ＩＩＩである、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター：
【化４】
2020507560.tif 000035
（式中、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される）。
【請求項１１】
Ｒ３がベンジルまたは置換ベンジル、フェネチルまたは置換フェネチルであり、Ｒ４がＨである、請求項１０に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項１２】
Ｒ３がメトキシで一置換されたベンジルであり；Ｒ４がＨである、請求項１０に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項１３】
Ｒ３がベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ４がメチルである、請求項１０に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項１４】
Ｒ３がＣ３−Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項１５】
前記化合物が式ＩＶである、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター：
【化５】
2020507560.tif 000036
（式中、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である）。
【請求項１６】
Ｒ５がベンジルまたは置換ベンジルである、請求項１５に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項１７】
Ｒ５が一置換ベンジルであり、前記置換基が２位または３位のハロゲンまたはメトキシである、請求項１６に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項１８】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター：
【化６】
2020507560.tif 000037
（式中、Ｒ２は、以下からなる群より選択される：
（１）ＮＨＭｅ；
（２）ＮＨＥｔ；
（３）ＮＨ（ｎ−Ｐｒ）；
（４）ＮＨ（ｎ−Ｂｕ）；
（５）ＮＨ（ｓ−Ｂｕ）；
（６）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）；
（７）ＮＨ（ｎ−ペンチル）；
（８）ＮＨ（ｉ−ペンチル）；
（９）ＮＨ（ｎ−ヘキシル）；
（１０）ＮＨ（ｎ−デシル）
【化７−１】
2020507560.tif 000038
【化７−２】
2020507560.tif 000039
【化７−３】
2020507560.tif 000040
【請求項１９】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター：
【化８】
2020507560.tif 000041
（式中、Ｒ１は、以下からなる群より選択される：
（ｉ）Ｅｔ；
（ｉｉ）ｎ−ペンチル；
【化９】
2020507560.tif 000042
【請求項２０】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター：
【化１０】
2020507560.tif 000043
（式中、Ｒ４はＨであり、Ｒ３は、以下からなる群より選択される：
（ａ）ｎ−Ｐｒ；
（ｂ）ｎ−Ｂｕ；
（ｃ）ｎ−ペンチル；
（ｄ）ｎ−ヘキシル；
【化１１−１】
2020507560.tif 000044
【化１１−２】
2020507560.tif 000045
【請求項２１】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター：
【化１２】
2020507560.tif 000046
（式中、Ｒ４はＭｅであり、Ｒ３は
【化１３】
2020507560.tif 000047
である）。
【請求項２２】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター：
【化１４】
2020507560.tif 000048
（式中、Ｒ５は、以下からなる群より選択される：
（Ｉ）ｎ−ヘキシル；
【化１５】
2020507560.tif 000049
【請求項２３】
前記化合物が
【化１６】
2020507560.tif 000050
である、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項２４】
前記化合物が
【化１７】
2020507560.tif 000051
である、請求項１に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
オピオイド薬をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記オピオイド薬が、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、およびブプレノルフィンからなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
抗精神病薬をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記抗精神病薬が、ハロペリドールおよびアリピペラゾールからなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
モノアミン再取り込み阻害剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記抗精神病薬が、フルオキセチンおよびセルトラリンからなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
神経ペプチドＦＦ受容体活性の調節が治療上の利益である症状または障害を有するかもしくはそれらに罹患しやすい被験体を治療する方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターの治療有効量を、前記症状または障害を有するかもしくはそれらに罹患しやすい前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記症状または障害が、１つもしくは複数のオピオイド薬の使用または乱用を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記１つまたは複数のオピオイド薬が、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、ヘロイン、および前述のオピオイド誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療上の利益が、オピオイド誘発痛覚過敏の少なくとも部分的な軽減を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記オピオイド誘発痛覚過敏が、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、およびブプレノルフィンからなる群より選択される少なくとも１つを含むオピオイド薬によって誘発される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターの投与が、前記神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターが副作用を軽減させる薬物の同時投与を含む治療的介入において行われる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターが副作用を軽減させる前記薬物が、前記副作用として耐性または痛覚過敏を生じる薬物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
第２の治療上有効な薬剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
神経ペプチドＦＦ受容体活性の調節が治療上の利益である前記症状または障害が、オピオイド耐性の軽減および痛覚過敏の軽減からなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
２０１７年２月１４日にＹａｎａｎ  ＺｈａｎｇおよびＴｈｕｙ  Ｎｇｕｙｅｎの名で「プロリン系神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター」として出願された米国仮特許出願第６２／４５８，７３１号の利益が、本明細書により米国特許法第１１９条の規定の下に主張される。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、神経ペプチドＦＦ（ＮＰＦＦ）受容体に特異的なプロリン系化合物に関する。本開示はさらに、神経ペプチドＦＦ受容体の機能を調節し、神経ペプチドＦＦ受容体の影響を受ける症状または障害に作用することができる薬物療法を提供するための方法、化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経ペプチドＦＦ（ＮＰＦＦ）は、ＲＦアミドペプチドと呼ばれる神経ペプチドのファミリーに属し、そのメンバーは全てそれらのＣ末端にＡｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（ＲＦ−アミド）モチーフを含む。神経ペプチドＦＦは、２つのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、ＮＰＦＦ１（ＧＰＲ１４７）およびＮＰＦＦ２（ＧＰＲ７４）に結合してそれらを活性化する内因性ペプチドである。これらの受容体はロドプシンファミリーの一員であり、主にＧαｉ／ｏタンパク質と共役する。もともとウシの脳から単離されたＮＰＦＦおよびその受容体は、様々な動物種の中枢神経系（ＣＮＳ）において同定されている。げっ歯類に対して行われたリガンド結合研究は、両方の受容体サブタイプが脳において広く発現されているのに対して、ＮＰＦＦ２受容体のみが検出可能なレベルで脊椎において発現されていることを確認した。ＮＰＦＦシステムは、インスリン放出、食物摂取、記憶、血圧、電解質バランス、および神経再生などの様々な生理学的プロセスの調節に関与している。ＮＰＦＦシステムは、オピオイドおよび他のいくつかのクラスの乱用薬物の作用を調節することにおいても重要な役割を果たすことが示されている。
【０００４】
ＮＰＦＦは、オピオイド受容体に対して親和性を有さず、オピオイド受容体機能のモジュレーターであり、オピオイドに対する耐性および依存性を軽減させることが十分に実証されている。いくつかの研究は、オピオイド調節に対するＮＰＦＦの効果が投与経路によって決まることを示した。例えば、ラットにおけるＮＰＦＦの脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与は、モルヒネ誘発鎮痛および運動を軽減し、モルヒネ依存性ラットにおいてオピオイド離脱症候群を引き起こしたが、髄腔内（ｉ．ｔ）投与はオピオイド誘発鎮痛および長期モルヒネ誘発鎮痛ももたらした（Ｍａｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  １１，  ２７７−２８０  （１９９０）；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ８２，  ７７５７−６１，  １９８５；  Ｇｏｕａｒｄｅｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２３７，  ７３−８１  （１９９３））。ペプチド性ＮＰＦＦ類似体である１Ｄｍｅの注射（ｉ．ｃ．ｖ．）は、モルヒネ誘発鎮痛ならびにモルヒネによる場所条件付けの獲得を阻害した（Ｍａｒｃｈａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ２７，  ９６４−７２，  ２００６）。ＮＰＦＦ抗血清の心室注射は、モルヒネ耐性ラットにおいてモルヒネに対する鎮痛応答を回復させたが、オピエート未投与ラットには影響を及ぼさなかった（Ｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．，  １３２（１）：２９−３２，  １９９１）。ジペプチドＮＰＦＦ１／２受容体アンタゴニストであるＲＦ９は、急性フェンタニルまたは慢性モルヒネ投与のいずれかによって生じる長期持続性痛覚過敏を用量依存的に遮断した（Ｅｌｈａｂａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １６５，  ４２４−４３５，  ２０１２；  Ｓｉｍｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０３，  ４６６−４７１，  ２００６）。選択的ＮＰＦＦ１アンタゴニストＡＣ−２６２６２０もオピオイド耐性を低下させるため、この効果は主にＮＰＦＦ１受容体によって媒介されるように思われる（Ｌａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ３３４，  ２４４−２５４，  ２０１０）。
【０００５】
オピオイドは今もなお、多くの疼痛症状、特に慢性疼痛に対して最も有効な鎮痛薬である；しかしながら、身体的依存、痛覚過敏および耐性などのオピオイド使用に関連する有害作用は、疼痛患者の大集団における適切な投薬および効果的な疼痛管理を妨げる。オピオイドを、オピオイドの有効性を高め、および／またはその悪影響を減らし得る他の薬物と組み合わせる併用療法は、疼痛管理の有望な代替戦略を提供する。
【０００６】
ＮＰＦＦによって調節されると考えられる生物活性を考慮して、当該技術分野は、ＮＰＦＦの機能的効果の阻害または活性化をもたらす化合物および組成物を探している。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、神経ペプチドＦＦおよびプロリン系神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターの発見に関する。一態様では、本開示は、式（Ｉ）のそのようなプロリン系神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターに関する：
【化１】
2020507560.tif 000003
（式中、Ｒ２は、−Ｎ−（Ｃ２−Ｃ８アルキル）２およびＮＨ−Ｒ１から選択され、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される；Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択される）。式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩおよびＩＶのプロリン系神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターも提供される。
【０００８】
別の態様では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩまたはＩＶで表されるプロリン系神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０００９】
さらなる態様では、本開示は、神経ペプチドＦＦ受容体活性の調節が治療上の利益である症状または障害を有するかもしくはそれらに罹患しやすい被験体を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、前記症状または障害を有するかもしくはそれらに罹患しやすい前記被験体に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本開示の他の態様、特徴、および実施形態は、以下の説明および添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】当該技術分野において記載されている様々なＮＰＦＦリガンドの化学構造を示す図である。
【図２】プロリン系化合物１の化学構造を示す図である。
【図３】カルシウム動員アッセイにおけるＮＰＦＦ ＥＣ５０のグラフ表示であり、安定ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２細胞株をＮＰＦＦで処理した際に得られたデータを示す図である。
【図４】ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２カルシウム動員アッセイにおける化合物１６の濃度応答曲線を示す図であり、グラフＡは、安定ＮＰＦＦ１−ＲＤ−ＨＧＡ１６細胞における化合物１６のアンタゴニスト活性を、ＮＰＦＦ１カルシウム動員機能的Ｋｅアッセイにおいて、ＮＰＦＦ単独（○）およびＮＰＦＦ＋５μＭ最終１６（□）について示し、グラフＢは、安定ＮＰＦＦ２−ＲＤ−ＨＧＡ１６細胞における化合物１６のアンタゴニスト活性を、ＮＰＦＦ２カルシウム動員機能性Ｋｅアッセイにおいて、ＮＰＦＦ単独（○）およびＮＰＦＦ＋１０μＭ最終１６（□）について示す。
【図５】ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２ ｃＡＭＰアッセイにおける化合物１６および３３の濃度応答曲線を示す図であり、グラフＡは、安定ＮＰＦＦ１−ＣＨＯ細胞における化合物１６および３３のアンタゴニスト活性を、ＮＰＦＦ１ｃＡＭＰ機能的Ｋｅアッセイにおいて、ＮＰＦＦ単独（○）、ＮＰＦＦ＋４μＭ最終１６（□）、およびＮＰＦＦ＋２μＭ最終３３（◇）について示し、グラフＢは、安定ＮＰＦＦ２−ＣＨＯ細胞における化合物１６および３３のアンタゴニスト活性を、ＮＰＦＦ２ ｃＡＭＰ機能的Ｋｅアッセイにおいて、ＮＰＦＦ単独（○）、ＮＰＦＦ＋１０μＭ最終１６（□）、およびＮＰＦＦ＋１０μＭ最終３３（◇）について示す。
【図６】ラットのフェンタニル誘発痛覚過敏モデルにおける試験の結果を示す図であり、グラフＡはフェンタニル誘発機械的痛覚過敏についての結果を示し、グラフＢは化合物１６および３３の抗痛覚過敏効果を示す（Ｎ＝６／群）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示は、プロリン系神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターに関する。モジュレーターは、神経ペプチドＦＦ受容体に対して親和性および活性を示す。したがって、分子は、神経ペプチドＦＦ受容体の調節によって媒介される障害、症候群および症状の治療に有用であり得る。
【００１３】
ＮＰＦＦがニコチン離脱症候群を引き起こすことが研究により判明しており、これはまたＮＰＦＦが依存および薬物中毒の過程に関与していることを示唆している。（Ｍａｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．，  ５４，  ５８１−５８５，  １９９６）さらに、側脳室へのＮＰＦＦの長期投与は、アンフェタミンに対する行動感作を増強することが示されている。（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，  ８１６，  ２２０−２２４，  １９９９）最近では、ＮＰＦＦ受容体の刺激はアンフェタミン誘発性条件付け場所嗜好性の発現を減少させ、一方ＮＰＦＦ受容体の阻害はアンフェタミン離脱不安を減少させることが実証された。（Ｋｏｔｌｉｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ３３，  １５６−１６３，  ２０１２）さらに、ＮＰＦＦがコカイン自発運動の亢進に対する感作の発現のメカニズムに関与していることが示唆されているが、この効果は非特異的であり得る。（Ｋｏｔｌｉｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ２９，  ９３３−９３９，  ２００８）これらの所見と一致して、ＮＰＦＦ結合部位は腹側被蓋野（ＶＴＡ）に豊富にあるという証拠があるようだが、一方ＮＰＦＦ様免疫反応性は、薬物中毒に関与することが知られている側坐核（ＮＡｃ）、中脳辺縁系ドーパミン（ＤＡ）投射に属する２つの脳領域で検出された。（Ｗｕら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、３１、１３７４〜１３８２、２０１０）これらの発見は、一緒になって、ＮＰＦＦ系が薬物中毒の治療の実行可能な標的であるように思わせる。
【００１４】
ＮＰＦＦに加えて、ＲＦアミドファミリーからのいくつかの他の神経ペプチドは、ＮＰＳＦ（神経ペプチドＳＦ）、ＮＰＡＦ（神経ペプチドＡＦ）およびＮＰＶＦ（神経ペプチドＶＦ）を含む１つまたは両方のＮＰＦＦ受容体を活性化することがわかった。グアニジン官能基を含む多数のペプチド模倣ＮＰＦＦリガンドが報告されている（図１）。これらのリガンドにおいて、最後の２つのアミノ酸残基（ＲＦ）のアシル化がＮＰＦＦ活性に重要であると報告されている（ＢＩＢＰ３２２６  （Ｂｏｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５（５０）：３９３２４−３９３３１  （２０００）、化学構造１、図１）およびＲＦ９（Ｓｉｍｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ  １０３（２）：  ４６６−４７１  （２００６）、化学構造２、図１）。ＲＦ９の修飾は、ＮＰＦＦ１選択的ジペプチドビフェニル−ＲＦおよびペプチド模倣ＲＦ３１３をもたらした（Ｂｉｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  ６（３）：  ４３８−４４５  （２０１５）、化学構造３、図１；  Ｇｅａｌａｇｅａｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２２，  ７４７１−７４７４  （２０１２）；  Ｅｌｈａｂａｚｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １１８，  １８８−１９８  （２０１７））。これらのペプチドまたはペプチド模倣薬は、皮下または経口投与により、アンタゴニストとして作用し、ラットのフェンタニル誘発痛覚過敏を予防するのに有効であることがわかった。
【００１５】
いくつかのクラスの非ペプチドＮＰＦＦリガンドも開示されている。キナゾリノ−、ピリミジン−、チアゾール−およびキノリノ−グアニジンがＮＰＦＦリガンドとして報告されている（ＷＯ０３／０２６６６７、化学構造５、図１；米国特許第７，５４４，６９１号明細書、化学構造４、図１）。一連のＮ−ベンジルピペリジンは、ＮＰＦＦ１におけるアゴニスト／アンタゴニストとして、およびＮＰＦＦ２におけるアンタゴニストとしての混合活性を有することが見出された（Ｊｏｕｒｎｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，    ５７，  ８９０３−２７，  ２０１４、化学構造６、図１）。これらの系列はグアニジン機能を持つ。グアニジン官能基が高い血漿−タンパク質結合および限られたＢＢＢ浸透と関連している場合もあるが、これらのグアニジン含有リガンドのいくつかは比較的少ない程度ではあるがＣＮＳに入ると報告されている。これまでのところ、グアニジン官能性を持たない２系列の小分子ＮＰＦＦリガンドのみが報告されているが、これらのリガンドのｉｎ  ｖｉｖｏ効果は未だ調査されていない（ＷＯ２００９／０３８０１２、化学構造７、図１；ＷＯ２００４／０８０９６５、化学構造８、図１）。
【００１６】
小型の非ペプチド化合物はペプチド分解を受けないため、ＮＰＦＦ受容体の生物学的役割を探求するためのより好ましいツールである。新規小分子ＮＰＦＦリガンドを開発するための試みにおいて、ＧＰＣＲ指向性化合物ライブラリーのハイスループットスクリーニングが行われた。図２に示す、プロリン足場を有する化合物１が、合理的な生理化学的性質を有する２つのＮＰＦＦサブタイプに対する中程度の活性を有する有望なリードとして浮上した。この足場の３つの領域における構造活性相関（ＳＡＲ）を探究するために、この足場への合成経路が開発され、プロリン類似体に焦点を絞ったライブラリーが調製された（図２）。
【００１７】
最初のＳＡＲ調査は、カルボキサミド、アミノ中心およびプロリンの４位の３つの領域に焦点を合わせ、これらの位置での置換がＮＰＦＦ拮抗作用およびサブタイプ選択性に影響することを明らかにした。マイクロモル以下のＮＰＦＦ１効力を有する多数の化合物が同定されている。例えば、ｎ−ペンチルアミノ官能性を有する化合物１６は、ＮＰＦＦ１において７２０ｎＭのＫｅ値を有し、ＮＰＦＦ２よりも＞４倍優先された。４−ニトロフェネチル置換基を有する化合物３３は、ＮＰＦＦ１（Ｋｅ＝２４５ｎＭ）で最も強力な類似体として出現し、ＮＰＦＦ２よりも〜３倍優先された。一般に、これらの化合物はＮＰＦＦ１受容体に対してより強力であったが、選択性はＮＰＦＦ２に対して中程度でしかなかった。二次ｃＡＭＰアッセイからの結果はさらに、これらの化合物のＮＰＦＦ拮抗活性を確認し、放射性リガンド結合アッセイは、リガンドが中程度の親和性でＮＰＦＦ受容体に結合することを実証した。
【００１８】
代表的な化合物１６および３３は、中程度の溶解度および血液脳関門透過性を有し、これはプロリン足場を潜在的な薬らしい強力なＮＰＦＦ鋳型として示す。
【００１９】
得られた化合物をカルシウム動員アッセイで特性評価し、両方のＮＰＦＦ受容体におけるそれらの活性を評価した。環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞レベルの調節におけるそれらの効果および２つのＮＰＦＦ受容体に対するそれらの結合親和性について、いくつかの化合物をさらに評価した。次いで、溶解度および血液脳関門透過性などの薬物様特性を調べた。最後に、フェンタニル誘発痛覚過敏の改善におけるこれらの化合物の効果を調べた。
【００２０】
従来的に、ＮＰＦＦ活性は、放射性標識（放射性リガンド）結合、ＧＴＰ−γ−ＳまたはｃＡＭＰアッセイなどのアッセイを用いて調べられてきた。低コストのハイスループットスクリーニングを可能にするプラットフォームを確立するために、Ｇα１６タンパク質およびヒトＮＰＦＦ１またはＮＰＦＦ２受容体のいずれかを同時に過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いるカルシウム動員アッセイを開発した。発現プラスミドをＲＤ−ＨＧＡ１６ ＣＨＯ細胞（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）にトランスフェクトし、抗生物質耐性を用いて陽性クローンを選択し、以前に開示された手順に従ってＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２受容体の機能的発現について試験することにより、ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２安定細胞株を作製した（Ｚｈａｎｇ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ５３，  ７０４８−６０，  ２０１０；  Ｇｅｒｍａｎ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ５７，  ７７５８−６９，  ２０１４；  Ｎｇｕｙｅｎ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ２３，  ２１９５−２０３，  ２０１５）。クローンを最初に１０μＭのＮＰＦＦに対してスクリーニングし、機能的ＮＰＦＦ受容体を有するクローンを同定した。最大ＮＰＦＦ応答の最大値を有する８個のクローンをＮＰＦＦ濃度−応答曲線でさらに評価した；最も強力で有効なＮＰＦＦ応答を有するクローンを作業クローンとして選択した。
【００２１】
図３は、安定ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２細胞株をＮＰＦＦで処理したときに得られたデータを示す。ＮＰＦＦ１−ＲＤ−ＨＧＡ１６細胞において、ＮＰＦＦは〜６２ｎＭのＥＣ５０値を有し、シグナルウィンドウは１５，０００相対蛍光単位（ＲＦＵ）である。ＮＰＦＦ２−ＲＤ−ＨＧＡ１６細胞では、ＮＰＦＦは〜２２ｎＭのＥＣ５０値を有し、シグナルウィンドウは８，２００ＲＦＵである。これらのＮＰＦＦのＥＣ５０値は、他のｃＡＭＰおよびＧＴＰ−γ−Ｓアッセイからの結果と一致している（Ｇｏｕａｒｄｅｒｅｓ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ５２，  ３７６−８６，  ２００７；  Ｌａｍｅｈ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ３３４，  ２４４−５４，  ２０１０；  Ｖｙａｓ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，    Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ２７，  ９９０−６０，  ２００６）。
【００２２】
親ＲＤ−ＨＧＡ１６ ＣＨＯ細胞では、ＮＰＦＦに対する応答はなく、ＮＰＦＦ受容体を介したそのシグナル伝達を確認した。ＮＰＦＦ１安定細胞株は、ライブラリースクリーニング用に、９６ウェルから３８４ウェル（Ｚ’ファクター＝０．７５）に正常に小型化された。
【００２３】
ＮＰＦＦ１ ＦＬＩＰＲベースの（蛍光イメージングプレートリーダー）カルシウム動員アッセイを、社内ＧＰＣＲ濃縮ライブラリーからのリガンドについてのハイスループットスクリーニング用に、ならびに得られた合成化合物を特性評価するために使用した。スクリーニングされたライブラリーは２２，０００化合物を含んで多様性に富み、その内容および特性は、最大多様性、最適ＡＤＭＥパラメータ、構造的新規性（既知ＧＰＣＲリガンドおよび薬物に見られる足場との最小限の重なり合い）、ならびにＧＰＣＲリガンドの原型的特性との薬理学的コンプライアンスを含む多くの要因に基づいて、ＧＰＣＲに対するスクリーニングについて批判的に評価された。
【００２４】
ライブラリ化合物は、開発された３付加プロトコルの一部としてアゴニストおよびアンタゴニスト活性の両方について１０μＭの最終濃度でスクリーニングされ、単一アッセイプレートで両方の活性モードの評価を可能にし、それによってスクリーニングの全体的な時間および費用を削減した。濃度−応答曲線を３７の選択されたアンタゴニスト（＞６５％の阻害を有する２７個および＞８５％の阻害を有する１０個）で実行し、これらの化合物の活性を確認した。
【００２５】
したがって、合成された化合物を全て、ＮＰＦＦ刺激カルシウム流入を拮抗する能力について、ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２カルシウム動員アッセイで最初に特性評価した。ＮＰＦＦ受容体は本来Ｇαｉ／ｏタンパク質と結合し、アデニル酸シクラーゼを阻害するため、ＮＰＦＦ１またはＮＰＦＦ２カルシウムアッセイで見かけの解離定数Ｋｅ値が≦１μＭの活性化合物を選択し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＬａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイでさらに評価した。
【００２６】
両方の機能アッセイにおいて、アゴニストＮＰＦＦのＥＣ５０曲線を単独でおよび試験化合物と共に得て、アゴニスト曲線の右シフトを測定した。見かけの解離定数Ｋｅを、以前から説明されているように、ＮＰＦＦ活性の化合物媒介阻害から計算した（Ｐｅｒｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５６，  ６９０１−１６，  ２０１３；  Ｐｅｒｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ６，  ５９９−６１４，  ２０１５）。上記のように、カルシウム動員アッセイを用いて全ての化合物をアゴニスト活性について試験した；ＮＰＦＦ１またはＮＰＦＦ２受容体のいずれにおいても有意なアゴニスト活性を示すものはなかった（最終１０μＭで＜２０％のＮＰＦＦ Ｅｍａｘ）。これらの化合物を、放射性リガンド結合アッセイにおいても特性評価し、親和性を測定し、プロリン足場がＮＰＦＦリガンドとして真正の鋳型であることを確認した。化合物の速度論的溶解度および双方向性ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１透過性アッセイは、ＰａｒａｚａＰｈａｒｍａ社（モントリオール、カナダ）により、彼らの標準的なプロトコルに従って行われた。
【００２７】
上記研究の結果として、式Ｉのプロリン系ＮＰＦＦ受容体モジュレーター：
【化２】
2020507560.tif 000004
（式中、Ｒ２は、−Ｎ−（Ｃ２−Ｃ８アルキル）２およびＮＨ−Ｒ１から選択され、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される；Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択される）；またはそれらの薬学的に許容される塩、アミド、エステルもしくはプロドラッグが発見された。
【００２８】
式Ｉは、化合物１のプロリン足場の３つの領域のそれぞれが最適化され得るプロリン系ＮＰＦＦモジュレーターを表す。
【００２９】
式Ｉの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ３は、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；ならびに／またはＲ５は、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択され、アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３である。そのような基の適切な例を、以下の表に示す。
【００３０】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は−Ｎ−（Ｃ５−Ｃ６アルキル）２である。
【００３１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２はＮＨ−Ｒ１である。式Ｉのさらなる実施形態では、Ｒ２がＮＨ−Ｒ１である場合、Ｒ１はＣ３−Ｃ６アルキルである。
【００３２】
式Ｉのいくつかの他の実施形態では、Ｒ２がＮＨ−Ｒ１である場合、Ｒ１は、置換または非置換のベンジルまたはフェネチルである。Ｒ１が置換フェネチルである特定の実施形態では、フェネチルは、メトキシなどの低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３などのハロゲン化低級アルキルで置換されている。フェネチル基は、一置換でも二置換でもよい。
【００３３】
本明細書に記載のＲ２の実施形態は、本明細書に記載のＲ３、Ｒ４およびＲ５の実施形態の任意の組み合わせと組み合わせることができる。
【００３４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３は、多様な置換基を有する置換ベンジルまたは置換フェネチルである。例として、置換基は、とりわけ、ハロゲン、メトキシ、メチル、シアノ、Ｎ−ＣＨ２であり得る。
【００３５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３はベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ４はＨである。Ｒ３が置換ベンジルであるそのような実施態様では、ベンジルはメトキシで一または二置換されている。
【００３６】
式Ｉの特定の他の実施形態では、Ｒ３はベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ４はメチルである。
【００３７】
Ｒ３が一置換ベンジルまたはフェネチルである式Ｉの実施形態では、置換基は４位にある。
【００３８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ５はベンジルまたは置換ベンジルである。Ｒ５が置換ベンジルであるそのような実施形態では、置換基はハロゲンまたはメトキシであり得る。Ｒ５が置換ベンジルであるさらなる実施形態では、ベンジルは一置換であり、置換基はオルト置換ハロゲンまたはメトキシであり得る。
【００３９】
一実施形態では、プロリン系ＮＰＦＦ受容体モジュレーターは、式ＩＩで表すことができる：
【化３】
2020507560.tif 000005
（式中、Ｒ２は、−Ｎ−（Ｃ２−Ｃ８アルキル）２およびＮＨ−Ｒ１から選択され、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である）。式ＩＩで表されるプロリン系ＮＰＦＦモジュレーターは、化合物１の領域１、カルボキサミド領域に修飾を有する。
【００４０】
式ＩＩの特定の実施態様では、Ｒ２は、−Ｎ−（Ｃ５−Ｃ６アルキル）２である。
【００４１】
式ＩＩの特定の実施形態では、ＸはＳまたはＯである。
【００４２】
式ＩＩのいくつかの実施形態によれば、Ｒ２はＮＨ−Ｒ１であり、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である。この実施形態は式ＩＩＡによって表される：
【化４】
2020507560.tif 000006
【００４３】
式ＩＩＡの特定の実施形態では、Ｒ１はＣ３−Ｃ６アルキルであり；Ｘは酸素である。式ＩＩＡの他の実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のベンジルまたはフェネチルであり、Ｘは酸素である。Ｒ１が置換フェネチルである特定の実施形態では、フェネチルは、メトキシなどの低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３などのハロゲン化低級アルキルで置換されている。
【００４４】
表１は、Ｘが酸素である式ＩＩに対応する実施形態の、上で論じたように決定されたＳＡＲを列挙する。
【化５】
2020507560.tif 000007
【００４５】
【表１−１】
2020507560.tif 000008
【表１−２】
2020507560.tif 000009
【表１−３】
2020507560.tif 000010
【表１−４】
2020507560.tif 000011
ａ値は、２連での少なくとも３つの独立した実験の平均±ＳＥＭである。
ｂ値は、２連での２つの独立した実験の平均±ＳＥＭである。
ｃアンタゴニストおよび試験化合物のプレインキュベーションは４５分または１時間であった。
ｄ化合物は、１０μＭ最終（Ｎ＝２）でのアンタゴニストスクリーニングにおいて不活性であった。
ｅ化合物は、アッセイにおいて細胞傷害性であるように見え、効力は決定されなかった。
【００４６】
メトキシ部位がより良い代謝安定性を持つことが知られているため、化合物１中の４−（メチルチオ）ベンジル基の代わりにプロリンコアの４−位に４−メトキシベンジル基を有する類似体を、カルボキサミド領域でのＳＡＲ研究で使用した。さらに、メトキシ類似体の対応する出発物質は、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドと比較してより容易に入手可能である。
【００４７】
表１から分かるように、この系列のＮＰＦＦ１アンタゴニスト活性は、アミド官能基のＲ１置換基の長さに敏感であった。メチルおよびエチル類似体（１０および１１）は両方のＮＰＦＦ受容体において１０μＭで不活性であった。ＮＰＦＦ１受容体におけるアンタゴニスト活性は、ｎ−プロピルからｎ−ペンチルで増加し（１２、１３、１６）、次いでｎ−ヘキシルでわずかに減少し（１８）、ｎ−デシル鎖（１９）で完全に消失した。３つのブチル異性体（１３〜１５）のうち、ＮＰＦＦ１アンタゴニスト活性は、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルの順にわずかに減少した。対照的に、ＮＰＦＦ２アンタゴニスト活性は同じ順序で有意に増加し、これは直鎖がＮＰＦＦ１選択性に好ましいことを示している。同様の傾向が、ｎ−ペンチルおよびイソ−ペンチル異性体についても観察された（１６および１７）。これら２つの異性体の間では、ｎ−ペンチルがより強力で選択的なＮＰＦＦ１アンタゴニストである（ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝７２０ｎＭ、ＮＰＦＦ２ Ｋｅ＝３，０９０ｎＭ）。
【００４８】
シクロヘキシル（２１）をフェニル基（２４）で置き換えた場合、ＮＰＦＦ２受容体に対する選択性を保持しながらＮＰＦＦ１活性はわずかに改善された。フェニル環とプロリンコアとの間の距離を短くする（２３）または長くする（２５）と、効力が弱くなった。化合物２４（ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝８５０ｎＭ）は強力な選択的ＮＰＦＦ１アンタゴニストとして出現した。
【００４９】
フェニル環のパラ位にある電子供与性置換基（２６〜３１）の中で、４−メトキシ（２６、ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝６７０ｎＭ）が最も強力なＮＰＦＦ１アンタゴニストであった。３，４−ジメトキシ（２７）および４−ジメチルアミノ（２８）はわずかに効力が低かった。４−アセトアミド（２９）、４−（メチルアミノ）カルボニル（３０）、およびｔ−ブチル（３１）などのかさ高い基はあまり許容されず、結合ポケットに限られた空間があるという以前の観察と一致した。電子求引性置換基に目を向けると、４−ニトロ（３３、ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝２５０ｎＭ）は、全てのプロリン類似体の中で最良のＮＰＦＦ１アンタゴニスト効力を示した。結果は、３，４−ジフルオロ（３４、ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝６１０ｎＭ）が４−クロロ（３２、ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝９９０ｎＭ）、４−フルオロ（３５、ＮＰＦＦ、Ｋｅ＝１１３０ｎＭ）および４−トリフルオロメチル（３６、ＮＰＦＦ、Ｋｅ＝１６７０ｎＭ）よりも強力であったため、強い電子求引性基が良好なＮＰＦＦ１アンタゴニスト活性に有利であることを示している。４−ニトロフェニルの同位体置換として使用されてきた４−ピリジニル（３７）は、中程度のＮＰＦＦ１活性のみを示した（Ｋｅ＝１，８２０ｎＭ）。
【００５０】
最後に、２つのかさ高い電子求引性基、アセチル（３８）および４−メチルスルホニル（３９）のＮＰＦＦ１アンタゴニスト活性は、４−ニトロ類似体と比較して有意に抑制された。これらのデータは、小さくて強い電子求引性置換基が好ましいのに対し、かさ高い基はＮＰＦＦ１アンタゴニスト活性にとって有害であることが証明されたことを意味する。脂肪族系列と同様に、これらのフェネチル類似体は、４−メトキシ（２６）、ジエチルアミノ（２８）、４−クロロ（３２）、４−ニトロ（３３）、および３，４−ジフルオロ（３４）を除いて、ＮＰＦＦ２受容体において強力ではなかった。
【００５１】
次に、この領域における二置換アミドの効果も調べた。ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ類似体（４０、ＮＰＦＦ１  Ｋｅ＝２，９００ｎＭおよび４１、ＮＰＦＦ１  Ｋｅ＝８８０ｎＭ）は、それらの一置換アミド対応物（１１、ＮＰＦＦ１  Ｋｅ＞１０，０００ｎＭおよび１２、ＮＰＦＦ１  Ｋｅ＝９，０８０ｎＭ）と比較して、ＮＰＦＦ１受容体でより強力であった。フェニル環とアミドとの間に剛直なスペーサーを有する化合物４２（ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝１，３３０ｎＭ）は、柔軟なエチレンリンカーを有する２４（ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝８５０ｎＭ）と比較して、ＮＰＦＦ１受容体において活性が低かった。
【００５２】
４−（４−メチルチオ）ベンジルアミノ系列のカルボキサミド領域におけるＳＡＲ。
【化６】
2020507560.tif 000012
【００５３】
【表２】
2020507560.tif 000013
ａ値は、２連での少なくとも３つの独立した実験の平均±ＳＥＭである。
ｂ値は、２連での２つの独立した実験の平均±ＳＥＭである。
ｃアンタゴニストおよび試験化合物のプレインキュベーションは１時間であった。
【００５４】
初期化合物１はプロリン足場上の４−ベンジル基に４−メチルチオを有するため、プロリン足場の４−（４−メトキシベンジル）置換を有するカルボキサミド領域の様々な置換基を探索した後、表１からより強力な類似体のいくつかを選択し、４−メチルチオ置換の効果を調べた。表２に示すように、再合成された４３（ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝１，０８０ｎＭ、ＮＰＦＦ２Ｋｅ ５，６００ｎＭ）は、両方の受容体でスクリーニングライブラリーからの１（ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝１，６２０ｎＭ、ＮＰＦＦ２ Ｋｅ＝７，２５０ｎＭ）に匹敵する効力を有していた。カルボキサミドにアルキル基を有する２つの（メチルチオ）ベンジル類似体は、それらのメトキシ対応物よりも強力なＮＰＦＦ１アンタゴニストであった（ＮＰＦＦ１：４３Ｋｅ＝１，０８０ｎＭ対１１Ｋｅ＞１０，０００ｎＭ；４４Ｋｅ＝３６０ｎＭ対１６Ｋｅ＝７２０ｎＭ）。同様に、フェネチル（４５）および３，４−ジフルオロフェネチル（４８）類似体は、チオエーテル系においてそれらのメトキシ対応物よりもわずかに良好なＮＰＦＦ１活性を示した（４５Ｋｅ＝５３０ｎＭ対２４Ｋｅ＝８５０ｎＭ；４８Ｋｅ＝４７０ｎＭ対３４Ｋｅ＝６１０ｎＭ）。一方、４−メトキシ（４６）および４−ニトロ（４７）類似体は、それらのメトキシ同等物よりもわずかに効力が弱かった（４６Ｋｅ＝８７０ｎＭ対２６Ｋｅ＝６７０ｎＭ、４７Ｋｅ＝３７０ｎＭ対３３Ｋｅ＝２５０ｎＭ）。ＮＰＦＦ２受容体では、４６および４７を除く４−（４−メトキシベンジル）アミノ類似体と比較して、この系列はより活性が高く、したがってＮＰＦＦ１受容体に対する選択性が低いように思われた。
【００５５】
まとめると、これらの結果は、置換基の大きさの重要性と、親油性およびこの結合ポケットにおけるある程度の柔軟性が優先されることとを強調している。最も強力なＮＰＦＦ１リガンドは、ＮＰＦＦ１Ｋｅ＝２５０ｎＭの４−ニトロ（３３）である。ＮＰＦＦ２活性がない/弱いＮＰＦＦ１に対して中程度の活性を有するいくつかのリガンドも同定された。これらの研究の過程を通して、本発明者らが試験した化合物のほとんどは、曲線シフトアッセイにおいて競合的拮抗作用を示した；しかしながら、いくつかの化合物（２３、３２、３３、４１、４２、４６）は、曲線を右へシフトさせて最大ＮＰＦＦシグナルを低下させることにより克服できない拮抗作用の証拠を示した。アロステリックモジュレーターは一般にそのような応答を生じるが、この種の拮抗作用は遅い解離速度を有する競合的オルソステリックアンタゴニストでも観察され得る。そのようなアンタゴニストは以前に研究されており、より長いアンタゴニスト−受容体インキュベーション期間で曲線シフトアッセイを行うことにより、系が平衡に達し、それ故化合物が典型的な競合的アンタゴニストプロフィールを生じることを示した。実際、より長いインキュベーションをＮＰＦＦアッセイに適用した場合、化合物は典型的な競合的アンタゴニスト活性プロフィールを示した。
【００５６】
別の実施形態では、ＮＰＦＦモジュレーターは、式ＩＩＩで表すことができる：
【化７】
2020507560.tif 000014
（式中、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される）。
【００５７】
式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ３は、多様な置換基を有する置換ベンジルまたは置換フェネチルである。例として、置換基は、とりわけ、ハロゲン、メトキシ、メチル、シアノ、Ｎ−ＣＨ２であり得る。
【００５８】
式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ３はベンジルまたは置換ベンジル、フェネチルまたは置換フェネチルであり、Ｒ４はＨである。Ｒ３が置換ベンジルであるいくつかの実施形態では、ベンジルはメトキシで置換されている。
【００５９】
式ＩＩＩの特定の他の実施形態では、Ｒ３はベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ４はメチルである。
【００６０】
式ＩＩＩの他の実施形態では、Ｒ３はＣ３−Ｃ６アルキルである。
【００６１】
表３は、式ＩＩＩに対応する実施形態を含む、領域２で置換された化合物１の類似体の、上で論じたように決定されたＳＡＲを列挙する。
【００６２】
【化８】
2020507560.tif 000015
【００６３】
【表３】
2020507560.tif 000016

ａ値は、２連で行った少なくとも３回の独立した実験の平均±ＳＥＭである。
ｂアンタゴニストおよび試験化合物のプレインキュベーションは１時間であった。
【００６４】
領域２のＳＡＲを探索するために、４−ニトロフェネチルアミノをＲ１における最適置換基として選択し、様々な置換基をプロリン足場の４位のアミン中心に導入した（表３）。脂肪族系列における置換基の大きさについては、上記と同様の傾向が観察された（５２〜５５）。側鎖の長さがｎ−プロピルからｎ−ヘキシルに増加するにつれて、ＮＰＦＦ１活性は両方の受容体に対してより強力になった。側鎖が５〜６個の炭素に達すると、活性はプラトーになるように見えた。フェニルメチル（５６）とフェネチル（５８）は両方の受容体に対して同様の活性を示した。第三級アミン類似体（５７）をもたらすアミノ基のＮ−メチル化は、両方のＮＰＦＦサブタイプでの活性をわずかに弱めた。この傾向は、この結合ポケットも領域１と同様の限られた空間を有することを意味すると考えられる。
【００６５】
ベンジル環（３３、５９〜６４）上の異なる位置にある置換基の効果をさらに調べた。４−ＯＭｅを３−位に切り替えること、またはフェニルの３−位に別のＯＭｅを付加することは、両方の受容体サブタイプに対する活性を減少させた。電子効果は環置換の決定要因ではないようであった。４−ＯＭｅを別の電子供与基４−ＯＨで置換すると活性が失われた。電子求引性トリフルオロメチル基は活性ではなかったが、他の２つのハロゲン類似体はＮＰＦＦ１に対して良好な活性を示した。化合物６４がＮＰＦＦ１受容体に対して１０倍を超える選択性を有することは、注目に値する。
【００６６】
別の実施形態では、ＮＰＦＦモジュレーターは、式ＩＶで表すことができる：
【化９】
2020507560.tif 000017
（式中、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である。
【００６７】
式ＩＶの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択され、ＸはＯである。
【００６８】
式ＩＶの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択され、ＸはＳである。
【００６９】
式ＩＶの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択され、ＸはＮＨである。
【００７０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ５はベンジルまたは置換ベンジルであり、ＸはＯである。Ｒ５が置換ベンジルであるそのような実施形態では、置換基はハロゲンまたはメトキシであり得る。Ｒ５が置換ベンジルであるさらなる実施形態では、ベンジルは一置換であり、置換基は２位または３位のハロゲンまたはメトキシであり得る。
【００７１】
表４は、式ＩＶに対応する実施形態を含む、化合物１の領域３で置換された、化合物１の類似体の、上で論じたように決定されたＳＡＲを列挙する。
【化１０】
2020507560.tif 000018
【００７２】
【表４−１】
2020507560.tif 000019
【表４−２】
2020507560.tif 000020
ａ値は、２連での少なくとも３つの独立した実験の平均±ＳＥＭである。
【００７３】
合成において、ニトロ基は、プロリン窒素の保護基および４位のアミノ基を除去するために使用される条件下で容易に還元される。領域３での一連の類似体を調製するための合成努力を単純化するために、４−ニトロフェニルエチルの代わりに領域１にフェネチル基を有する類似体を探索し、領域２では４−メトキシベンジル基を使用した。
【００７４】
表４に示すように、Ｒ５は、非環式（すなわち、ｎ−ヘキシル、７４）、環式アルキル（すなわち、シクロヘキシルメチル、７５）、またはベンジル置換基（２４、７６〜８８）であり得る。置換基の位置は、活性に強い影響を与える。置換ベンジル類似体のうち、２位および３位の置換が４位よりも好ましい。３つのクロロ置換異性体のうち、３位での置換は、ＮＰＦＦ２受容体に対して中程度のサブタイプ選択性（＞１０倍）を有する最も強力な類似体（７７、Ｋｅ＝５８０ｎＭ）である。一方、メトキシ（７９）およびメチル（８２）基は２位が好ましいように思われる。同様に、４−ヒドロキシ（８４）、４−ジメチルアミノ（８５）、および４−シアノ（８６）基のような他の置換基はＮＰＦＦ活性を弱めた。２−ナフチルメチル（８７）または３，４−メチレンジオキシベンジル（８８）などのかさ高い置換基も好ましくない。
【００７５】
いくつかの化合物を、放射性リガンド結合およびｃＡＭＰアッセイにおいてさらに特性評価した（表５）。一般に、３つのアッセイ全てから得られたデータは、互いに遜色がない。カルシウム動員アッセイにおいて強力なアンタゴニストであった化合物も、天然のＧタンパク質カップリングを測定する二次ｃＡＭＰアッセイにおいて強力なアンタゴニストでもあった。さらに、結合アッセイは、全ての化合物がＮＰＦＦ受容体に結合すること、およびＮＰＦＦ１機能アッセイにおいて強力な化合物（例えば、化合物３３および３４）が強力な結合親和性を有することを示した。
【００７６】
代表的化合物のｃＡＭＰ、放射性リガンド結合およびカルシウム動員アッセイからの結果。
【表５】
2020507560.tif 000021
ａ値は、２連での少なくとも２つの独立した実験の平均±ＳＥＭである。
ｂ値は、２連での少なくとも３つの独立した実験の平均±ＳＥＭである。
ｃアンタゴニストおよび受容体のプレインキュベーションは１時間であった。
ｄ未定
【００７７】
ＣＮＳ薬の主な課題の１つは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過してＣＮＳに到達するそれらの能力である。大多数の薬物にとって、血液脳関門透過性は、２つの要因、すなわち受動的にＢＢＢを透過する能力と、Ｐ−糖タンパク質などの輸送タンパク質によって流出されることの回避とによって影響を受ける。したがって、代表的化合物３３を評価し、これは、野生型よりも高レベルのＰ糖タンパク質（Ｐｇｐ）を発現するようにヒトＭＤＲ１ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされたＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞を用いる双方向輸送アッセイにおいて良好なアンタゴニスト活性を有する。化合物３３は、２．７ｘ１０−６ｃｍ／ｓの速度で頂端部（Ａ）から側底部（Ｂ）へと細胞障壁を通過し、３．６ｘ１０−６ｃｍ／ｓの速度でＢからＡへの逆方向を通過し、中程度のＢＢＢ透過性（３〜６ｘ１０−６ｃｍ／ｓの範囲内）を示した。３３流出比（ＰＢ→Ａ／ＰＡ→Ｂ）は１．３であり、化合物がＰｇｐ基質ではないことを示した。（Ｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ−Ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｒｏｍ  ＡＤＭＥ  ｔｏ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ｐｐ．  １４１−１５９  （２０１６））。さらに、この化合物は４５．９±７．７μＭ（平均±％Ｃ．Ｖ．）の溶解度も有し、これは、Ｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ−Ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｒｏｍ  ＡＤＭＥ  ｔｏ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ｐｐ．  ５６−８５  （２０１６）によると中程度から良好な溶解度を有する化合物の１０〜６０μｇ／ｍｌの範囲に入る。
【００７８】
示された活性は、プロリン系神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターがＮＰＦＦアンタゴニストとして有用であることを示している。
【００７９】
用語は、それらの認められている意味の範囲内で使用されている。以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図したものであるが、限定するものではない。
【００８０】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルにおける炭素数範囲の同定は、そのような範囲内の成分炭素数部位のそれぞれを含み、それにより各介在炭素数、およびその記載された範囲内の任意の他の記載されたまたは介在炭素数の値が包含されることを意図し、さらに、特定の炭素数範囲内の炭素数の部分的範囲は、本発明の範囲内で、より小さな炭素数範囲に独立して含まれること、および炭素数（単数または複数）を具体的に除外する炭素数の範囲は本発明に含まれること、および指定範囲の炭素数制限のいずれかまたは両方を除外する部分的範囲も開示に含まれることが理解される。
【００８２】
したがって、例として、Ｃ３−Ｃ９アルキルは、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、およびノニルを含み、直鎖ならびにそのような種類の分岐基、例えばイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むと意図される。したがって、置換基部位に広く適用可能であるような炭素数範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ１２またはＣ１−Ｃ６の同定は、本開示の特定の実施形態では、炭素数範囲を、置換基部位のより広い仕様内の炭素数範囲を有する部位の部分的基としてさらに制限することを可能にすることが理解される。例として、炭素数範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、本開示の特定の実施形態では、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５アルキル、または広い炭素数範囲内の任意の他の部分的範囲などの部分的範囲を包含するように、より限定的に特定されてもよい。したがって、例えば、範囲Ｃ１−Ｃ６は、より広い範囲内のＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６などの部分的範囲の指定を含み、それらによりさらに限定することができる。
【００８３】
用語「低級アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３アルキルのいずれかを含む。
【００８４】
「アリールアルキル」、「アミノアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、または「ヘテロ環アルキル」のように、用語「アルキル」が第２の基と共に接尾辞として使用される場合、第２の基はアルキル基を介して分子の残りに結合する。例として、「アリールアルキル」、「アミノアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、または「ヘテロ環アルキル」などが使用される場合、アルキル基はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルのいずれでもよい。
【００８５】
「シクロアルキル」は、任意に置換された非芳香族環式炭化水素環を指す。特に明記しない限り、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子からなる。例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、例えばハロゲン、またはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８６】
「ヘテロ環」は、環構造の一部として１個または複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含み、環内に２〜７個の炭素原子を有する飽和環状基を指す。実施形態では、ヘテロ環は、フェニルなどのアリール基に縮合していてもよい。ヘテロ環は、例えば、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アミド、アセチル、カルボキシメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシで置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８７】
「ヘテロアリール」は、環構造の一部として１個または複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含み、環内に２〜７個の炭素原子を有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどを含み得る。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アミド、アセチル、カルボキシメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシで置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８８】
さらに、用語「ヘテロアリール」は、１個または複数のヘテロ原子を含有する縮合二環式環系を挙げるために使用される。そのようなヘテロアリール基の例には、ベンゾジオキソール、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニルが挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用される「アリール」は、６〜１０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基であるベンゼンまたはベンゼン誘導体から誘導される炭化水素を含む。アリールは単一または複数の環を有し得る。例には、フェニル、ベンジル、またはナフチルが挙げられる。アリール基は、例えば、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アミド、アセチル、カルボキシメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシで置換されていても置換されていなくてもよい。
【００９０】
「アリールアルキル」には、例として、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
【００９１】
「アルキルシクロアルキル」には、例として、メチルシクロヘキシル基が挙げられる。
【００９２】
本開示の化合物は、様々な明細書および本明細書に記載のそれらの例示に関して、特定の置換基、基、部位または構造を除く条件または限定によって、特定の実施形態においてさらに特定され得る。したがって、本開示は、限定的に定義された組成物、例えば、Ｒ１が特定の分子成分であり、ｉが特定の炭素数である場合、Ｒ≠Ｃｉアルキルであるという条件で、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである組成物を企図する。置換基は任意の方法で選択されて互いに組み合わされ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を生じ得る。
【００９３】
本明細書に開示の化合物のいくつかは、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本開示の範囲は、そのような立体異性体のラセミ混合物ならびに当業者によく知られている方法に従って分離することができる個々のエナンチオマーの両方における全ての立体異性体を含む。キラル中心が存在する場合、別段に指示されない限り、構造の立体化学はＲおよびＳ配置の両方を含む。
【００９４】
本開示は、様々な記載の特徴、態様および実施形態に関して本明細書で様々に述べられているように、特定の実装において、そのような特徴、態様および実施形態の一部または全て、ならびにそれらの要素および構成要素を、集約されて本開示の様々なさらなる実装を構成するように含む、それらからなる、または本質的にそれらからなるように構成され得る。本開示は、本開示の範囲内にあるものとして、そのような特徴、態様、および実施形態を様々な置換および組み合わせで企図する。したがって、本開示は、これらの特定の特徴、態様および実施形態、あるいはそれらの選択された１つまたは複数のそのような組み合わせおよび置換のいずれかを含む、それらからなる、または本質的にそれらからなると特定され得る。
【００９５】
「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医によって追究されている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発するであろう薬物または医薬品の量を意味する。「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する被験体と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の改善や、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量も含む。
【００９６】
ＮＰＦＦ受容体モジュレーターは、例として、オピオイド耐性および痛覚過敏を軽減するための疼痛管理、嗜癖障害、抗炎症、摂食、血圧、インスリン放出、発熱の軽減、不安の軽減、辺縁系発作活動の軽減、オピオイド誘発性低体温の軽減、および心血管の調節に有用であり得る。
【００９７】
一態様では、ＮＰＦＦ受容体モジュレーターは、他の薬物または薬剤と組み合わせて、あるいはＮＰＦＦ受容体によって調節される種類の症状および障害の治療に有用な様々な心理療法と組み合わせて使用することができる。ＮＰＦＦ受容体モジュレーターおよびそれを含有する組成物と共に使用され得る薬物または薬剤は、ハロペリドールおよびアリピペラゾールなどの典型的および／もしくは非定型抗精神病薬、またはフルオキセチンおよびセルトラリンなどのモノアミン再取り込み阻害剤を含み得る。
【００９８】
ＮＰＦＦ系のオピオイド調節特性を考慮すると、本開示のＮＰＦＦ受容体モジュレーターおよび組成物の他の併用療法用途は、オピオイド、例えば、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィンなどとの同時投与を含み、痛覚過敏およびオピオイドの耐性効果と闘う。
【００９９】
本開示の別の態様では、神経ペプチドＦＦ受容体活性の調節が治療上の利益である症状または障害を有するかもしくはそれらに罹患しやすい被験体を治療する方法であって、前記症状または障害を有するかもしくはそれらに罹患しやすい前記被験体に、式Ｉの神経ペプチドＦＦモジュレーター：
【化１１】
2020507560.tif 000022
（式中、Ｒ２は、−Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５アルキル）２およびＮＨ−Ｒ１から選択され、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される；Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択される）；またはその薬学的な塩、アミド、エステルもしくはプロドラッグ
の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１００】
式Ｉの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ３は、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；ならびに／またはＲ５は、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択され、アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３である。そのような基の適切な例は、上記の表に示されている。
【０１０１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２はＮＨ−Ｒ１である。式Ｉのさらなる実施形態では、Ｒ２がＮＨ−Ｒ１である場合、Ｒ１はＣ３−Ｃ６アルキルである。
【０１０２】
式Ｉのいくつかの他の実施形態では、Ｒ２がＮＨ−Ｒ１である場合、Ｒ１は、置換または非置換のベンジルまたはフェネチルである。Ｒ１が置換フェネチルである特定の実施形態では、フェネチルは、メトキシなどの低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３などのハロゲン化低級アルキルで置換されている。特定の実施形態では、フェネチル基は、一置換または二置換である。
【０１０３】
本明細書に記載のＲ２の実施形態は、本明細書に記載のＲ３、Ｒ４およびＲ５の実施形態の任意の組み合わせと組み合わせることができる。
【０１０４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３は、多様な置換基を有する置換ベンジルまたは置換フェネチルである。例として、置換基は、とりわけ、ハロゲン、メトキシ、メチル、シアノ、Ｎ−ＣＨ２であり得る。
【０１０５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３はベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ４はＨである。Ｒ３が置換ベンジルであるそのような実施態様では、ベンジルはメトキシで一または二置換されている。
【０１０６】
式Ｉの特定の他の実施形態では、Ｒ３はベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ４はメチルである。
【０１０７】
Ｒ３が一置換ベンジルまたはフェネチルである式Ｉの実施形態では、置換基は４位にある。
【０１０８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ５はベンジルまたは置換ベンジルである。Ｒ５が置換ベンジルであるそのような実施形態では、置換基はハロゲンまたはメトキシであり得る。Ｒ５が置換ベンジルであるさらなる実施形態では、ベンジルは一置換であり、置換基はオルト置換ハロゲンまたはメトキシであり得る。
【０１０９】
一実施形態では、プロリン系ＮＰＦＦモジュレーターは、式ＩＩで表すことができる：
【化１２】
2020507560.tif 000023
（式中、Ｒ２は、−Ｎ−（Ｃ２−Ｃ８アルキル）２およびＮＨ−Ｒ１から選択され、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である）。
【０１１０】
式ＩＩのいくつかの実施形態によれば、Ｒ２はＮＨ−Ｒ１であり、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である。この実施形態は、式ＩＩＡによって表される：
【化１３】
2020507560.tif 000024
【０１１１】
式ＩＩＡの特定の実施形態では、Ｒ１はＣ３−Ｃ６アルキルであり；Ｘは酸素である。式ＩＩＡの他の実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のベンジルまたはフェネチルであり、Ｘは酸素である。Ｒ１が置換フェネチルである特定の実施形態では、フェネチルは、メトキシなどの低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３などのハロゲン化低級アルキルで置換されている。
【０１１２】
被験体を治療する方法の他の実施形態では、ＮＰＦＦ受容体モジュレーターは、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＡについて本明細書に開示されている実施形態のいずれかによるものであり得る。
【０１１３】
被験体を治療する方法の特定の実施形態では、ＮＰＦＦ受容体モジュレーターは、本明細書に記載の式ＩＩＩまたはＩＶのいずれかによるものであり得る。
【０１１４】
被験体を治療する方法の特定の実施形態では、神経ペプチドＦＦ受容体活性の調節は拮抗作用である。
【０１１５】
特定の実施形態では、神経ペプチドＳ受容体活性の調節が治療上の利益である症状または障害を有する被験体を治療する方法であって、前記症状または障害を有するかもしくはそれらに罹患しやすい被験体に、神経ペプチドＦＦ受容体における選択的結合および機能的アンタゴニスト活性を示す式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩまたはＩＶのうちの１つの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
治療される症状または障害は、疼痛管理、嗜癖障害、抗炎症、摂食、血圧、インスリン放出、発熱の軽減、不安の軽減、辺縁系発作活動の軽減、オピオイド誘発性低体温の軽減、心血管調節、痛覚過敏および／もしくはオピオイド耐性の軽減、またはＮＰＦＦ受容体によって調節される他の症状もしくは障害に関連し得る。
【０１１７】
実施形態では、投与されるＮＰＦＦ受容体モジュレーターまたはアンタゴニストは、前述の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかのモジュレーターの薬学的に許容される塩、アミド、エステルまたはプロドラッグである。この態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のいずれも、薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。
【０１１８】
本開示の化合物の塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。酸は、無機酸または有機酸であり得る。適切な酸としては、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸およびギ酸が挙げられる。
【０１１９】
皮下、静脈内、腹腔内、脳内および脳室内注射、カテーテル挿入などの、経口、経皮または非経口技術などの様々な投与技術を利用することができる。そのような投与方法は当業者によく知られている。薬物送達システムおよび投与様式の一般的な考察については、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ８，  ｐｐ．  ４４５−４７５を参照。
【０１２０】
化合物の平均量は、化合物の結合特性（すなわち、親和性、結合の開始および持続期間）に従って変動する可能性があり、特に、資格のある医師の推奨および処方に基づくべきである。
【０１２１】
本開示の治療方法を実施するのに有用な治療組成物は、活性成分として本明細書に記載されるように、混合物中に、薬学的に許容される賦形剤（担体）および１つまたは複数のＮＰＦＦ受容体モジュレーターを含み得る。
【０１２２】
ＮＰＦＦ受容体リガンドは、様々な方法で投与され得る。したがって、経口経路で活性な本発明の製品は、溶液、懸濁液、乳濁液、舌下錠および口内錠を含む錠剤、軟ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセルに用いられる溶液を含む、水性または油性懸濁液、乳濁液、ピル、ロゼンジ、トローチ、錠剤、シロップまたはエリキシル剤などで投与され得る。非経口投与で活性なＮＰＦＦ受容体モジュレーターは、デポー注射、Ｓｉｌａｓｔｉｃ（商標）および生分解性インプラントを含むインプラント、皮膚パッチ、スキンクリーム、または筋肉内注射および静脈内注射によって投与され得る。
【０１２３】
ＮＰＦＦ受容体モジュレーターを含有する組成物は、医薬組成物の製造で当該技術分野において知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅らせ、それによってより長期間にわたって持続作用をもたらすように既知技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独でまたはワックスと共に用いてもよい。
【０１２４】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくはピーナッツ油、流動パラフィン、オリーブ油などの油性媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。
【０１２５】
本開示の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤には、以下が挙げられる：カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルエチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤、および天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）。水性懸濁液は、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸などの１つまたは複数の防腐剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、ならびにスクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの１つまたは複数の甘味剤も含み得る。当該技術分野で知られているように、眼科用製剤は浸透圧について調整されるであろう。
【０１２６】
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい経口製剤を提供するために甘味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１２７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本開示の分散性粉末および顆粒は、分散剤、懸濁剤および／または湿潤剤、ならびに１つまたは複数の防腐剤と混合した活性成分から処方することができる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。
【０１２８】
医薬組成物は水中油型乳化剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ガム、ダイズレシチンなどの天然ホスファチド、脂肪酸およびソルビタンモノオレエートなどのヘキシトラム無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにこれらの部分エステルのポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドとの縮合物が挙げられる。乳化剤はまた、甘味剤および香味剤を含み得る。
【０１２９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を用いて製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含んでもよい。
【０１３０】
医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液などの無菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。滅菌は、例えば、無菌濾過または照射などの当業者に知られている従来方法によって行われ得る。
【０１３１】
水性製剤（すなわち、水中油型乳化剤、シロップ剤、エリキシル剤および注射用製剤）は、最適安定性のｐＨを達成するように製剤化することができる。最適ｐＨの決定は、当業者に知られている従来の方法によって実施することができる。適切な緩衝剤も製剤のｐＨを維持するために使用され得る。
【０１３２】
ＮＰＦＦ受容体モジュレーターはまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料の非限定的な例は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１３３】
それらはまた、鼻内、眼内、膣内、および直腸内経路によって投与され得、坐剤、吹送、粉末およびエアロゾル製剤が含まれる。
【０１３４】
局所経路により投与されることが好ましい本明細書に開示されるような製品は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして投与され得る。
【０１３５】
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得る人またはディスペンサー装置であり得る。本明細書に記載のＮＰＦＦモジュレーターを含み、相性の良い医薬担体中に製剤化された医薬組成物も、調製され、適切な容器に入れられ、指示された症状の治療用にラベルを貼られてよい。
【０１３６】
本開示の利点および特徴は、以下の実施例を参照してさらに説明され、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、むしろ本開示の実施形態の例示として解釈されるべきである。
【実施例】
【０１３７】
化学。化合物１０〜４８を、スキーム１に示す手順に従って合成した。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２）を、１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムによる還元的アミノ化にかけて中間体３を得て、これをジクロロメタン中のピリジンの存在下でトシル化誘導体４に変換した。アジ化ナトリウムでのＳＮ２置換によりアジド５が得られ、続いてこれをトリフェニルホスフィンでシュタウディンガー還元してアミン６を得た。２回目の還元的アミノ化により、それぞれ７ａおよび７ｂを得た。トシレート４からアミン７ａ〜ｂへのこの３段階変換は、４−メトキシベンジルアミンまたは４−（メチルチオ）ベンジルアミンでの直接置換よりも高い収率を与えた。次いで遊離アミノ基をＢｏｃ基で保護し、得られた中間体８ａ〜ｂを続いて塩基性条件下で加水分解して酸９ａ〜ｂを得た。９ａ〜ｂと対応するアミンとの間のＨＢＴＵ支援アミドカップリング、続くＢｏｃ保護基の開裂により、最終生成物（１０〜４８）が得られた。全ての標的化合物を、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＰＬＣにより特性評価した。
【０１３８】
スキーム１。化合物１０〜４８の合成。
【化１４】
2020507560.tif 000025
【０１３９】
スキーム１の試薬および条件は以下の通りであった：（ａ）２−クロロベンズアルデヒド、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、１，２−ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、室温、２４時間（ｂ）ＴｓＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、室温、２４時間（ｃ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、７０℃、１６時間（ｄ）ＰＰｈ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、還流、１６時間（ｅ）４−ＭｅＯＰｈＣＨＯまたは４−ＭｅＳＰｈＣＨＯ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、１，２−ＤＣＥ、室温、２４時間（ｆ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、１，４−ジオキサン、室温、１６時間（ｇ）ＬｉＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、室温、１６時間（ｈ）対応するアミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、２４時間（ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、１時間。
【０１４０】
わずかに異なる経路で化合物５２〜６５４を得た（スキーム２）。エステル３を加水分解して酸４９を得た。４９と４−ニトロフェニルエチルアミンとのＨＢＴＵ支援アミドカップリングにより、中間体５０を得た。５０を、対応するアミンでＳＮ２置換する前にトシル化誘導体５１に変換し、最終生成物５２〜６４を得た。このＳＮ２置換の低い収率は、より多くのアミン同等物を添加すると改善された。しかしながら、過剰の未反応アミンは最終生成物の精製を複雑にした。
【０１４１】
スキーム２。化合物５２〜６４の合成。
【化１５】
2020507560.tif 000026
【０１４２】
スキーム２の試薬および条件は以下の通りであった：（ａ）ＬｉＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、室温、１６時間（ｂ）４−ＮＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＰｈＮＨ２、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、２４時間（ｃ）ＴｓＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ、室温、２４時間（ｄ）対応するアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、還流、２４時間。
【０１４３】
スキーム３は、化合物７４〜８８の合成を示す。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５）をＮ−Ｂｏｃ保護して中間体６５とし、４−トシル誘導体６６に変換してアジ化ナトリウムでのＳＮ２置換にかけ（６７）、シュタウディンガー還元して中間体６８を得た。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムによる４−メトキシベンズアルデヒドでの還元的アミノ化により第二級アミン６９を得て、続いてＮ−Ｔｒｏｃ保護基で保護して中間体７０とした。メチルエステル（７１）の加水分解、その後のフェネチルアミンとのＨＢＴＵ支援アミドカップリングにより、中間体７２を得た。ＴＦＡによるＮ−Ｂｏｃ基の除去は中間体７３を生じ、それを使用して領域３での一連の類似体を調製した。これらの類似体（７４〜８８）は、対応するアルデヒドでの７３の還元的アミノ化および還流下でのメタノール中の酢酸の存在下でのＺｎによるＮ−Ｔｒｏｃ基の除去によって達成された。
【０１４４】
スキーム３：化合物７４〜８８の合成
【化１６】
2020507560.tif 000027
【０１４５】
スキーム３の試薬および条件は以下の通りであった：（ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＮａＯＨ水溶液、１，４−ジオキサン、０℃〜室温、１６時間（ｂ）ＴｓＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ、０℃〜還流、１６時間（ｃ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、７０℃、１６時間（ｄ）ＰＰｈ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、還流、１６時間（ｅ）４−ＯＭｅＰｈＣＨＯ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、１，２−ＤＣＥ、室温、２４時間（ｆ）ＴｒｏｃＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、室温、１６時間（ｇ）ＬｉＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、室温、３時間（ｈ）ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、室温、２４時間（ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、２時間（ｊ）対応するアルデヒド、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＡｃＯＨ、１，２−ＤＣＥ、室温、４８時間（ｋ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、還流、１時間。
【０１４６】
（実験の項）
化学。全ての溶媒と化学薬品は試薬グレードであった。特記しない限り、全ての試薬および溶媒は商業的供給業者から購入し、受け取ったまま使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、プレパックカラムを用いてＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆシステムで行った。使用する溶媒には、ヘキサン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン、メタノール、およびクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：１８：２）（ＣＭＡ−８０）が含まれる。ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、質量分析、およびＮＭＲ分析の組み合わせによって化合物の純度および特性評価を確立した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−３００（３００ＭＨｚ）分光計で記録し、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）（０．００ｐｐｍ）または溶媒ピークを用い、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、またはＣＤ３ＯＤで測定した。化学シフトは基準シグナルに対するｐｐｍで報告され、カップリング定数（Ｊ）値はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＥＭＤプレコートシリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で行い、スポットをＵＶ光またはヨウ素染色で可視化した。低分解能質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱシステム（ＥＳＩ）を用いて得た。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ、２．１ｍｍｘ１５０ｍｍ、５μｍカラムを、流速１．０ｍＬ／分の移動相（Ａ）０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏおよび（Ｂ）ＭｅＣＮを使用するグラジエント溶出を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムでのＨＰＬＣによる測定で、全ての試験化合物は９５％超の純度であった。
【０１４７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（３）。メチルトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１６．５ｍｍｏｌ、３．００ｇ）および２−クロロベンズアルデヒド（２１．５ｍｍｏｌ、２．１ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（５５ｍｌ）溶液に、酢酸（０．９ｍｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．８ｍｍｏｌ、５．２６ｇ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした後、反応混合液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を黄色液体として得た（４．００  ｇ，  ９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９８，  ７．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  −  ３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  １０．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５８，  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋    ２７０．２．
【０１４８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（４）。０℃の１３８２１〜１２５（１４．８ｍｍｏｌ、４．００ｇ）のピリジン（１１．４ｍｌ）および無水ジクロロメタン（１１．４ｍｌ）溶液に、塩化トシル（１７．８ｍｍｏｌ、３．３９ｇ）を滴下した。反応物を２４時間還流した。溶媒を真空除去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和硫酸銅、水、およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を無色液体として得た（３．７７ｇ、６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０３，  １１．１１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ７．５４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４２４．２．
【０１４９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（５）。４（６．８７ｍｍｏｌ、２．９１ｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１３．７４ｍｍｏｌ、０．８９ｇ）を加えた。６５℃で１６時間撹拌した後、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を黄色液体として得た（１．４７ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７０，  ７．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ７．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０３，  ９．２３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７５，  １０．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７２，  ９．２３，  １４．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  −  ２．２１  （ｍ，  Ｊ  ＝  ０．９０，  ３．２０，  ６．１０，  １４．１０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ２９５．１．
【０１５０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（６）。窒素下のアジド５（４．３ｍｍｏｌ、１．２７ｇ）のＴＨＦ（１９ｍｌ）溶液に、ＰＰｈ３（８．６ｍｍｏｌ、２．２６ｇ）および水（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合液を撹拌しながら６時間還流した。溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、０．１ＮのＨＣｌで５分間処理し、次いでジエチルエーテルで２回抽出した。次いで水層をｐＨ１０になるまで１Ｎ ＮａＯＨで処理し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン画分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して所望の生成物を黄色液体として得た（１ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ７．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｂｒ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ２６９．３．
【０１５１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボン酸メチル（７ａ）。アミン６（３．７２ｍｍｏｌ、１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１２．４ｍｌ）溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（３．７２ｍｍｏｌ、０．４５ｍｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．５８ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）および氷酢酸（３．７２ｍｍｏｌ、０．２１ｍｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール）で精製し、所望の生成物を無色液体として得た（０．６８ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７９，  ７．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  −  ３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２０  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０３，  ９．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５４，  ９．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１２，  ９．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋    ３８９．４．
【０１５２】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−（メチルスルファニル）フェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボン酸メチル（７ｂ）を６および４−（メチルチオ）ベンジルアルデヒドから、７ａについての合成の手順に従い、黄色液体として合成した（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  ０Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ７．１３  −  ７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２２  −  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋    ４０５．３．
【０１５３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（８ａ）。アミン７（１．７５ｍｍｏｌ、０．６８ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、１０％ｗ／ｖのＮａ２ＣＯ３溶液（２ｍｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．９２ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、１，４−ジオキサンを減圧除去した。残った水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、クルードをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４７  −  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４４，  ８．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４８９．６．
【０１５４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（４−（メチルスルファニル）フェニル）メチル］アミノ｝−１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（８ｂ）を７ｂから、８ａについての合成の手順に従い、黄色液体として合成した（定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７９  −  ５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  −  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５０５．６．
【０１５５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸（９ａ）。エステル８（１．７５ｍｍｏｌ、０．８６ｇ）のメタノール（１６ｍｌ）および水（１６ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（８．７５ｍｍｏｌ、０．２１ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、メタノールを減圧除去した。残った溶液を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。次いで混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た（０．８３ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０６  −  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  −  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４７５．７，  ［Ｍ−Ｈ］−  ４７３．８．
【０１５６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（４−（メチルスルファニル）フェニル）メチル］アミノ｝−１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸（９ｂ）を８ｂから、９ａについての合成の手順に従い、白色固体として合成した（定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４７  −  ４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  −  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ８Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ−Ｈ］−  ４８９．５．
【０１５７】
一般手順Ａ：酸９（０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．６ｍｌ、０．３Ｍ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、対応するアミン（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．６６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中の２０％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）で精製し、所望の生成物を得た。
【０１５８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１０）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７９，  ７．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  −  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１４，  ７．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４３  −  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．３，  １６０．５，  １３４．４，  １３３．９，  １３１．４，  １３１．０，  １２９．６，  １２９．０，  １２７．１，  １１４．６，  ６６．２，  ５５．６，  ５５．２，  ５４．９，  ５４．８，  ５３．６，  ４２．０，  ３３．５，  １１．８．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ３８８．３．
【０１５９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（１１）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．８０，  ５．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  １０．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４０，  ９．８４，  １３．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．７０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １５８．９，  １３５．７，  １３４．３，  １３１．１，  １２９．７，  １２９．５，  １２８．９，  １２６．９，  １１３．９，  ６７．１，  ５９．５，  ５７．４，  ５６．２，  ５５．３，  ５１．１，  ３７．０，  ３３．７，  １４．６．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４０２．２．
【０１６０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−プロピルピロリジン−２−カルボキサミド（１２）を、以下の一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  −  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  −  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  −  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．０，  １５８．９，  １３５．７，  １３４．１，  １３１．０，  １２９．７，  １２９．６，  １２８．８，  １２６．９，  １１３．９，  ６７．１，  ５９．２，  ５７．２，  ５６．１，  ５５．３，  ５１．０，  ４０．７，  ３６．８，  ２２．７，  １１．４．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４１６．５．
【０１６１】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（１３）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０７，  ７．１６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  −  ４．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  −  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  −  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７，  １４．８８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．２，  １５９．８，  １３５．１，  １３３．９，  １３０．８，  １３０．６，  １２９．６，  １２８．８，  １２７．０，  １１４．３，  ６６．７，  ５７．２，  ５５．８，  ５５．５，  ５５．２，  ４９．６，  ３９．０，  ３４．８，  ３１．４，  ２０．０，  １３．６．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４３０．１．
【０１６２】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ブタン−２−イル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（１４）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９  −  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  −  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６１  −  ３．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．６２，  １０．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０１，  ５．６０，  １０．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７４  −  ０．８５  （ｍ，  ５Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．４，  １７３．４，  １５８．７，  １５８．７，  １３５．９，  １３４．３，  １３４．２，  １３１．９，  １３１．２，  １３０．９，  １２９．８，  １２９．８，  １２９．４，  １２８．９，  １２８．８，  １２６．９，  １２６．９，  １１３．８，  １１３．８，  ６７．３，  ６７．２，  ５９．７，  ５９．６，  ５７．７，  ５７．５，  ５６．２，  ５６．１，  ５５．３，  ５１．３，  ４６．０，  ４５．８，  ３７．４，  ３７．２，  ２９．６，  ２０．１，  １０．５，  １０．４．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４３０．４．
【０１６３】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（１５）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（８８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８２  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  −  ３．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６０  −  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７，  ９．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４０，  ９．８０，  １３．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．６７，  １３．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．５，  １５８．８，  １３６．０，  １３４．４，  １３１．０，  １２９．７，  １２９．４，  １２８．９，  １２７．０，  １１３．９，  ６７．８，  ５９．９，  ５７．６，  ５６．２，  ５５．３，  ５１．２，  ５０．２，  ３７．２，  ２８．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４３０．０．
【０１６４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−ペンチルピロリジン−２−カルボキサミド（１６）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  −  ７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８１  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ９．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  −  ３．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  １０．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８３，  ６．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  −  １．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １５８．９，  １３５．７，  １３４．１，  １３０．９，  １２９．７，  １２９．６，  １２８．８，  １２６．９，  １１３．９，  ６７．１，  ５９．２，  ５７．２，  ５６．１，  ５５．３，  ５１．０，  ３８．９，  ３６．８，  ２９．１，  ２９．１，  ２２．３，  １３．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４４４．４．
【０１６５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（３−メチルブチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１７）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３  −  ７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  −  ７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  −  ３．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．８７，  ５．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ９．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７２，  １２．９０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５９，  ９．８０，  １３．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．６９，  １３．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１６  −  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３９，  ６．５９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．９，  １５７．９，  １３４．７，  １３３．１，  １３０．０，  １２８．７，  １２８．６，  １２７．８，  １２５．９，  １１２．９，  ６６．１，  ５８．２，  ５６．２，  ５５．１，  ５４．２，  ４９．９，  ３７．３，  ３６．２，  ３５．８，  ２４．８，  ２１．４．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４４４．７．
【０１６６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−ヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド（１８）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８１  −  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．７６，  ５．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  ９．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．０６，  １２．８６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  １０．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５０，  ９．８４，  １３．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．８４，  １３．６１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３１  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  １．２９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．４０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．０，  １５８．８，  １３５．８，  １３４．２，  １３１．８，  １３１．０，  １２９．７，  １２９．４，  １２８．８，  １２６．９，  １１３．９，  ６７．２，  ５９．６，  ５７．４，  ５６．２，  ５５．２，  ５１．２，  ３８．９，  ３７．２，  ３１．５，  ２９．４，  ２６．６，  ２２．５，  １４．０．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４５８．０．
【０１６７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−デシル−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（１９）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  −  ３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３３  −  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ９．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ３．１６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５９，  ９．６１，  １３．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  −  １．４２  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８５  −  ０．９０  （ｍ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １５９．０，  １３５．７，  １３４．１，  １３０．９，  １２９．７，  １２９．７，  １２８．８，  １２７．０，  １１４．０，  ６７．１，  ５９．１，  ５７．１，  ５６．１，  ５５．３，  ５０．９，  ３９．０，  ３６．７，  ３１．９，  ２９．６，  ２９．５，  ２９．５，  ２９．３，  ２７．０，  ２２．７，  １４．１．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５１４．８．
【０１６８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２０）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  −  ３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  −  ３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  −  ２．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１３  −  ２．２１  （ｍ，  Ｊ  ＝  １．００，  １．００  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．５，  １５９．２，  １３５．６，  １３４．２，  １３０．９，  １２９．８，  １２９．７，  １２８．９，  １２６．９，  １１４．０，  ６６．８，  ６６．４，  ５７．４，  ５７．３，  ５５．４，  ５５．２，  ５３．４，  ５１．４，  ３６．７，  ３５．３，  ３０．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４８７．６．
【０１６９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（２１）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  −  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  −  ３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．８０，  ５．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  ９．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５０，  ９．８０，  １３．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０８  −  １．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７６  −  ０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １５８．８，  １３５．８，  １３４．１，  １３０．９，  １２９．７，  １２９．５，  １２８．８，  １２６．９，  １１３．９，  ６７．２，  ５９．４，  ５７．３，  ５６．２，  ５５．２，  ５１．１，  ３７．０，  ３６．８，  ３６．７，  ３５．３，  ３３．１，  ３３．１，  ３０．９，  ２６．５，  ２６．２．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４８４．４．
【０１７０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（２２）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６，  ６．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０  −  ６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１６  −  ３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．６１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７９  −  ２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．２，  １５８．８，  １３５．８，  １３４．０，  １３０．８，  １２９．５，  １２９．４，  １２８．６，  １２６．９，  １１３．９，  ６７．２，  ５６．８，  ５６．１，  ５５．３，  ５１．５，  ５１．２，  ４６．６，  ３７．３，  ３６．２，  １１．１．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４７３．５．
【０１７１】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（２３）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１０  −  ７．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７７  −  ６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９３，  ８．９５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４  −  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  ９．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８，  ９．７０，  １３．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  −  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １５９．１，  １３８．３，  １３５．４，  １３４．１，  １３１．０，  １２９．７，  １２９．７，  １２８．８，  １２８．６，  １２７．８，  １２７．３，  １２６．９，  １１４．０，  ６７．０，  ５８．７，  ５６．９，  ５６．０，  ５５．３，  ５０．７，  ４３．１，  ３６．３．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４６４．４．
【０１７２】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２４）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  −  ７．２４  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３  −  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  −  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８１  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．１，  １５８．７，  １３８．９，  １３５．８，  １３４．１，  １３２．０，  １３０．７，  １２９．６，  １２９．４，  １２８．７，  １２８．６，  １２８．５，  １２６．９，  １２６．４，  １１３．９，  ６７．３，  ５９．５，  ５７．２，  ５６．０，  ５５．３，  ５１．２，  ３９．８，  ３７．３，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４７８．４．
【０１７３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２５）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．３６  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  −  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  −  ３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４  −  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  ９．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １５９．１，  １４１．５，  １３５．６，  １３４．１，  １３０．９，  １２９．８，  １２９．７，  １２８．９，  １２８．４，  １２８．３，  １２７．０，  １２５．９，  １１４．０，  ６７．０，  ５８．９，  ５６．９，  ５６．０，  ５５．２，  ５０．８，  ３８．６，  ３６．５，  ３３．２，  ３１．１．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４９２．７．
【０１７４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（２６）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ９．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．３０，  ７．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．８，  １５８．８，  １５８．２，  １３５．７，  １３４．２，  １３２．１，  １３１．０，  １３０．９，  １２９．６，  １２９．６，  １２９．２，  １２８．８，  １２６．９，  １１４．０，  １１３．９，  ６６．７，  ６０．１，  ５７．８，  ５６．１，  ５５．３，  ５５．２，  ５２．１，  ４０．０，  ３７．９，  ３４．８，  ３０．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５０８．６．
【０１７５】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（２７）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．００  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．８０  （ｍ，  ０Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  −  ３．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８，  ９．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．２０，  ７．０６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．１，  １５９．８，  １３７．２，  １３４．９，  １３３．７，  １３２．１，  １３０．６，  １３０．２，  １３０．０，  １２９．６，  １２８．７，  １２８．５，  １２６．９，  １１４．３，  ６７．１，  ５７．３，  ５５．８，  ５５．２，  ５５．２，  ４９．７，  ３９．７，  ３４．９，  ３４．７．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５１２．４．
【０１７６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（２８）を、一般手順Ａに従い、白色固体として調製した（６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  −  ３．８８  （ｍ，  １３Ｈ），  ３．４５  −  ３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２８  −  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．２１，  １４．９３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４９，  ６．２６，  １３．９９  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．６，  １６０．３，  １４８．９，  １４７．６，  １３４．６，  １３３．６，  １３１．２，  １３１．１，  １３０．４，  １２９．５，  １２８．７，  １２６．９，  １２０．６，  １１４．５，  １１１．８，  １１１．１，  ６６．８，  ５６．０，  ５５．８，  ５５．２，  ５５．０，  ５４．９，  ４８．９，  ４０．１，  ３４．８，  ３３．８．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５３８．４．
【０１７７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（２９）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（２５％）１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．８１  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．３３  −  ３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ９．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５３  −  ２．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．７，  １５９．３，  １４９．４，  １３５．４，  １３３．９，  １３０．８，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．２，  １２８．６，  １２６．９，  １２６．５，  １１４．１，  １１２．９，  ６６．８，  ５８．２，  ５６．１，  ５５．８，  ５５．３，  ５０．３，  ４０．７，  ４０．３，  ３５．８，  ３４．４．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５２１．８．
【０１７８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３０）を、一般手順Ａに従い、無色液体として調製した（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６０，  ７．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１１  −  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  −  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．３１，  １２．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  −  ３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  −  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  １１．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．１，  １６８．９，  １６０．１，  １３６．１，  １３４．５，  １３４．５，  １３３．５，  １３０．９，  １３０．５，  １２９．２，  １２９．０，  １２８．５，  １２６．８，  １２０．６，  １１４．３，  ６５．６，  ５５．０，  ５４．８，  ５４．４，  ５３．５，  ４８．７，  ３９．８，  ３４．４，  ３３．７，  ２３．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５３５．６．
【０１７９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３１）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１７，  ６．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  −  ７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  −  ３．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１２  −  ３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７４  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５８，  １４．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３４  −  １．４５  （ｍ，  ５Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７３．０，  １６８．３，  １６０．４，  １４２．５，  １３４．７，  １３３．６，  １３２．７，  １３１．３，  １３０．５，  １２９．５，  １２８．８，  １２８．７，  １２７．１，  １１４．５，  ６６．５，  ５５．２，  ５４．９，  ５４．７，  ５３．７，  ４８．９，  ４２．０，  ３９．８，  ３５．０，  ３３．８，  ２６．７，  １１．８．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５３５．５．
【０１８０】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３２）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５７  −  ３．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  −  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  −  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．１，  １５８．７，  １４９．２，  １３５．８，  １３５．８，  １３４．１，  １３２．１，  １３０．９，  １２９．６，  １２９．３，  １２８．７，  １２８．３，  １２６．９，  １２５．４，  １１３．８，  ６７．２，  ５９．６，  ５７．２，  ５６．１，  ５５．２，  ５１．２，  ３９．９，  ３７．３，  ３５．１，  ３４．３，  ３１．３．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５３４．３．
【０１８１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３３）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８２  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  −  ３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４  −  ３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１１  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．９２，  ６．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．１，  １５８．９，  １４６．７，  １４６．７，  １３５．５，  １３４．１，  １３０．９，  １２９．７，  １２９．５，  １２９．２，  １２９．０，  １２８．８，  １２７．０，  １２３．７，  １１３．９，  ６６．６，  ６０．１，  ５８．１，  ５５．９，  ５５．３，  ５２．０，  ３９．２，  ３７．８，  ３５．６．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５２３．７．
【０１８２】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３４）を、一般手順Ａに従い、白色固体として調製した（６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８８  −  ６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  −  ６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７２  −  ３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０  −  ３．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６９，  ９．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１１，  ６．５０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．２，  １５９．７，  １３５．８，  １３５．０，  １３３．７，  １３０．５，  １３０．２，  １２９．６，  １２８．７，  １２６．９，  １２４．５，  １２４．５，  １２４．４，  １２４．４，  １１７．５，  １１７．２，  １１７．１，  １１６．９，  １１４．２，  ６７．２，  ５７．６，  ５６．０，  ５５．３，  ５５．２，  ４９．８，  ３９．６，  ３８．６，  ３５．１，  ３４．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５１４．５．
【０１８３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３５）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  −  ７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７７  −  ６．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  −  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２４  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．３，  １６０．５，  １３４．４，  １３４．３，  １３４．３，  １３３．５，  １３１．４，  １３０．０，  １２９．９，  １２９．５，  １２８．６，  １２６．９，  １２１．８，  １１５．３，  １１５．０，  １１４．５，  ６７．１，  ５５．８，  ５５．２，  ５４．９，  ５４．６，  ４８．７，  ４０．１，  ３４．４，  ３３．４．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４９６．７．
【０１８４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３６）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８８，  ７．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８１  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７  −  ３．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８  −  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  −  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４，  ９．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．０，  １５９．０，  １４３．０，  １３５．５，  １３４．０，  １３０．６，  １２９．６，  １２９．０，  １２８．８，  １２６．９，  １２５．４，  １２５．３，  １１４．０，  ６７．１，  ５９．０，  ５７．０，  ５６．０，  ５５．２，  ５０．９，  ３９．５，  ３６．７，  ３５．４．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５４６．７．
【０１８５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３７）を、一般手順Ａに従い、白色固体として調製した（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  ３．５０  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．８３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５  −  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．８３，  ７．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７３，  ７．１６，  １４．２２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．７，  １６０．３，  １４９．４，  １４８．３，  １３４．５，  １３３．６，  １３１．２，  １３０．２，  １２９．６，  １２８．７，  １２６．９，  １２４．２，  １１４．５，  ６７．１，  ５６．２，  ５５．２，  ５４．８，  ４９．１，  ３８．９，  ３４．６，  ３４．０．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４７９．３．
【０１８６】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［２−（４−アセチルフェニル）エチル］−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３８）を、一般手順Ａに従い、無色液体として調製した（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  −  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５  −  ７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  −  ３．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４  −  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９３  −  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．４，  １６０．５，  １５７．６，  １４０．４，  １３６．６，  １３４．４，  １３３．７，  １３１．５，  １３０．５，  １２９．５，  １２８．７，  １２８．６，  １２７．０，  １２６．７，  １２１．７，  １１４．６，  ６６．９，  ５５．５，  ５５．２，  ５４．７，  ５４．２，  ４８．６，  ４０．０，  ３５．１，  ３３．４，  １４．８．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５１９．５．
【０１８７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３９）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１６  −  ７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８１  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  −  ３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４，  ９．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．９９，  １４．４６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  １０．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．９１  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．０，  １５９．２，  １４５．６，  １３８．７，  １３５．４，  １３３．９，  １３０．７，  １２９．９，  １２９．７，  １２９．６，  １２８．９，  １２７．５，  １２７．０，  １１４．１，  ６７．０，  ５８．６，  ５６．７，  ５５．９，  ５５．３，  ５０．７，  ４４．５，  ３９．５，  ３６．３，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５５７．１．
【０１８８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（４０）を、一般手順Ａに従い、黄色油状物として調製した（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  −  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  −  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ４．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ３．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．０，  １６０．３，  １３５．１，  １３３．６，  １３１．３，  １３０．７，  １２９．５，  １２８．８，  １２７．１，  １２３．１，  １１４．６，  ５９．０，  ５６．７，  ５６．４，  ５５．３，  ５４．３，  ４８．５，  ４２．４，  ４１．６，  ３３．７，  １５．０，  １２．８．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４３０．４．
【０１８９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピロリジン−２−カルボキサミド（４１）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７０，  ７．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．９２  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５２，  ８．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  −  ３．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０３，  ９．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １３．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．５２，  ７．４４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．４，  １５８．９，  １３６．４，  １３３．６，  １３０．８，  １２９．７，  １２９．２，  １２８．１，  １２６．８，  １１３．９，  ６０．９，  ５８．３，  ５６．３，  ５５．３，  ５３．９，  ５０．７，  ４９．４，  ４８．３，  ３６．３，  ２２．８，  ２０．９，  １１．４，  １１．２．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４５８．２．
【０１９０】
（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−アミン（４２）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７９，  ７．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１４  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  −  ６．９５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９０  −  ３．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４９，  ９．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ３．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３７  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１３  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．６，  １５９．７，  １５０．７，  １３５．４，  １３３．７，  １３０．９，  １３０．６，  １２９．６，  １２９．３，  １２８．８，  １２７．０，  １２０．７，  １１６．６，  １１４．３，  ５７．５，  ５６．４，  ５５．３，  ５４．６，  ４９．７，  ４９．６，  ４９．３，  ４５．６，  ４２．２，  ３４．７．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５１９．８．
【０１９１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−４−｛［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（４３）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６７，  ５．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５８，  ５．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３  −  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  −  ３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  １０．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７３，  ８．７６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７３．５，  １３６．６，  １３６．３，  １３５．３，  １３３．８，  １３０．７，  １２９．３，  １２８．５，  １２８．３，  １２６．５，  １２６．５，  ６６．６，  ５９．２，  ５７．１，  ５５．８，  ５０．８，  ３６．７，  ３３．２，  １５．６，  １４．１．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４１８．３．
【０１９２】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−ペンチルピロリジン−２−カルボキサミド（４４）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８４  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ９．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．９７，  １２．７２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７４．０，  １３７．１，  １３６．７，  １３５．８，  １３４．２，  １３１．０，  １２９．７，  １２８．９，  １２８．７，  １２６．９，  ６７．１，  ５９．６，  ５７．５，  ５６．３，  ５１．３，  ３８．９，  ３７．１，  ２９．２，  ２９．１，  ２２．３，  １６．１，  １３．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４６０．３．
【０１９３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４５）を、一般方法Ａに従い、無色油状物として調製した（４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９２，  ４．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  −  ７．２４  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．６０  −  ３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７５，  ９．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７３．８，  １３８．８，  １３７．８，  １３５．５，  １３４．７，  １３４．０，  １３０．７，  １２９．６，  １２９．１，  １２８．７，  １２８．６，  １２８．５，  １２６．９，  １２６．８，  １２６．４，  ６７．０，  ５８．６，  ５６．６，  ５５．９，  ５０．７，  ３９．９，  ３６．４，  ３５．４，  １５．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４９４．７．
【０１９４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（４６）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９  −  ３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６９，  １３．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３７，  １０．０８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７４．０，  １５８．２，  １３７．２，  １３６．５，  １３５．７，  １３４．０，  １３０．８，  １３０．７，  １２９．６，  １２９．５，  １２８．８，  １２８．７，  １２６．９，  １１３．９，  ６７．２，  ５９．３，  ５７．１，  ５６．１，  ５５．２，  ５１．２，  ４０．０，  ３７．１，  ３４．６，  １６．０．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５２４．５．
【０１９５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル］−４−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（４７）を、一般手順Ａに従い、無色油状物として調製した（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ７．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５１  −  ３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ９．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．１０，  １４．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  −  ２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．７０  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７３．３，  １４５．７，  １４５．６，  １３６．４，  １３５．４，  １３４．６，  １３２．９，  １２９．４，  １２８．７，  １２８．４，  １２７．８，  １２７．７，  １２５．９，  １２５．８，  １２２．６，  ６６．１，  ５８．４，  ５６．３，  ５５．３，  ５０．３，  ３８．２，  ３６．１，  ３４．５，  １４．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５３９．２．
【０１９６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−｛［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキサミド（４８）を、一般手順Ａに従い、無色液体として調製した（５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８８  −  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  −  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３５  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ９．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６，  １０．４６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．００  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７４．１，  １３７．５，  １３５．９，  １３５．６，  １３４．０，  １３０．６，  １２９．７，  １２８．８，  １２８．８，  １２６．９，  １２６．９，  １２４．５，  １２４．５，  １２４．４，  １２４．４，  １１７．５，  １１７．３，  １１７．２，  １１７．０，  ６７．１，  ５９．２，  ５７．１，  ５６．１，  ５１．２，  ３９．６，  ３６．９，  ３４．７，  １５．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５３０．９．
【０１９７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４９）。３（０．８７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム（０．３８６ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合液を真空濃縮した。残渣を水に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを５に調整した。反応混合液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、生成物を白色固体として得た（０．６３ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．７４  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０３，  １１．１１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ７．５４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ２５６．４，  ［Ｍ−Ｈ］−  ２５４．３．
【０１９８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５０）。４９（０．８２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェネチルアミン（０．９８１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３４６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水（各１００ｍｌ、３回）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）で精製し、生成物を白色固体として得た（０．５５ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２８  −  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９０，  １０．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１４，  １０．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２４，  ８．６２，  １２．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．９８  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４０４．３．
【０１９９】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（５１）。５０（０．５５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化トルエンスルホニル（０．５１９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和硫酸銅水溶液で２回洗浄した。合わせた有機画分をプールし、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として得た（０．４４ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８６  −  ４．９４  （ｍ，  Ｊ  ＝  ５．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  −  ３．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９０，  １１．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  −  ２．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  −  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  −  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２００】
一般手順Ｂ：４５（０．１２ｍｍｏｌ、０．０６８ｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、対応するアミン（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍｍｏｌ、０．０５ｍｌ）を加えた。反応液を７２時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の生成物を得た。
【０２０１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−プロピルアミノ）ピロリジン−２−カルボキサミド（５２）を、一般手順Ｂに従い、黄色油状物として調製した（１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  −  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０  −  ３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ３．７７，  ６．７２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  −  ２．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８  −  ２．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．２９，  １４．６７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．４，  １４６．８，  １４６．７，  １３５．７，  １３３．９，  １３０．４，  １２９．７，  １２９．４，  １２８．８，  １２６．９，  １２３．７，  ６７．４，  ５９．８，  ５７．４，  ５６．９，  ４９．９，  ３９．３，  ３７．６，  ３５．６，  ２３．３，  １１．７．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４４５．６．
【０２０２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ブチルアミノ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５３）を、一般手順Ｂに従い、黄色油状物として調製した（３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  −  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６１  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６９，  １４．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  −  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８，  ８．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．０８，  １３．９９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  −  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．４９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．４２，  １５．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．６，  １４６．８，  １４６．５，  １４２．０，  １４０．７，  １３５．１，  １３３．７，  １３０．３，  １２９．６，  １２９．４，  １２９．０，  １２８．７，  １２６．９，  １２５．７，  １２３．５，  ６６．９，  ５６．７，  ５５．８，  ４６．９，  ３９．３，  ３５．８，  ３５．２，  ３０．０，  ２１．３，  ２０．１，  １３．６．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４５９．３．
【０２０３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−（ペンチルアミノ）ピロリジン−２−カルボキサミド（５４）を、一般手順Ｂに従い、無色油状物として調製した（５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  −  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７，  １２．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  −  ２．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２  −  ２．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７７，  ５．７５，  １３．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１９  −  １．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．４，  １４６．８，  １４６．７，  １３５．７，  １３３．９，  １３０．４，  １２９．７，  １２９．４，  １２８．８，  １２６．９，  １２３．７，  ６７．４，  ５９．７，  ５７．３，  ５６．９，  ４８．０，  ３９．３，  ３７．６，  ３５．６，  ２９．９，  ２９．５，  ２２．５，  １４．０．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４７３．８．
【０２０４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（ヘキシルアミノ）−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５５）を、一般手順Ｂに従い、無色油状物としてを調製した（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  −  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１  −  ３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．７３，  １３．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  −  ２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３  −  ２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４  −  １．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６  −  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  −  １．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８４  −  ０．９１  （ｍ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．４，  １４６．７，  １３５．６，  １３３．９，  １３０．４，  １２９．７，  １２９．４，  １２８．８，  １２６．９，  １２３．７，  ６７．２，  ５９．５，  ５７．２，  ５７．０，  ４８．０，  ３９．３，  ３７．４，  ３５．５，  ３１．６，  ３０．０，  ２７．０，  ２２．６，  １４．０．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４８７．４．
【０２０５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５６）を、一般手順Ｂに従い、無色油状物として調製した（８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  −  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．３７  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．５９  −  ３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  −  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７，  １４．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．７２，  １３．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．４，  １４６．７，  １４６．６，  １４０．０，  １３５．７，  １３４．０，  １３０．５，  １２９．７，  １２９．４，  １２８．８，  １２８．５，  １２８．１，  １２７．２，  １２６．９，  １２３．６，  ６７．２，  ５９．６，  ５７．４，  ５６．４，  ５２．０，  ３９．２，  ３７．４，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４９３．８．
【０２０６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５７）を、一般手順Ｂに従い、無色油状物として調製した（１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．４２  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．６２  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２４，  １０．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．４３，  ６．８３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４  −  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０３，  １３．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７３．７，  １４６．７，  １４６．６，  １３５．５，  １３３．８，  １３０．２，  １２９．７，  １２９．４，  １２９．３，  １２８．８，  １２８．５，  １２７．７，  １２７．０，  １２５．５，  １２３．７，  ６７．８，  ６２．７，  ５９．５，  ５７．６，  ５６．９，  ３９．３，  ３８．６，  ３５．４，  ３４．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５０７．２．
【０２０７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−［（２−（フェニルエチル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキサミド（５８）を、一般手順Ｂに従い、黄色油状物として調製した（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  −  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  −  ７．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．６０  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．９０，  １３．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  −  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  −  ２．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４  −  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．２，  １４６．７，  １３９．７，  １３５．６，  １３３．９，  １３０．３，  １２９．７，  １２９．４，  １２８．８，  １２８．８，  １２８．６，  １２８．６，  １２８．５，  １２８．５，  １２６．９，  １２６．３，  １２３．６，  ６７．３，  ５９．２，  ５７．２，  ５６．７，  ４８．９，  ３９．２，  ３７．６，  ３６．２，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５０７．２．
【０２０８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５９）を、一般手順Ｂに従い、黄色油状物として調製した（２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７４  −  ６．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．９９，  ５．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３７，  ９．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  −  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．５８，  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．８１  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．５，  １５９．８，  １４６．７，  １４６．７，  １４１．１，  １３５．６，  １３４．０，  １３０．５，  １２９．７，  １２９．５，  １２９．４，  １２８．８，  １２６．９，  １２３．６，  １２０．４，  １１４．１，  １１２．４，  ６７．１，  ５９．４，  ５７．２，  ５６．５，  ５５．２，  ５１．８，  ３９．３，  ３７．２，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５２３．５．
【０２０９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６０）を、一般手順Ｂに従い、無色油状物として調製した（４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７６  −  ６．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２  −  ３．９１  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．６４  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  −  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  −  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．３，  １４９．１，  １４８．３，  １４６．７，  １３５．７，  １３４．０，  １３２．５，  １３０．５，  １２９．７，  １２９．４，  １２８．９，  １２６．９，  １２３．６，  １２０．２，  １１１．６，  １１１．３，  １１１．１，  ６７．２，  ５９．６，  ５７．５，  ５６．２，  ５５．９，  ５１．８，  ３９．２，  ３７．４，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５５３．７．
【０２１０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６１）を、一般手順Ｂに従い、無色油状物として調製した（２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６１  −  ６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  −  ３．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．６９，  １３．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１２，  ９．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．３，  １５５．７，  １４６．７，  １３５．４，  １３３．８，  １３０．４，  １２９．８，  １２９．６，  １２９．４，  １２９．０，  １２８．８，  １２６．９，  １２５．８，  １２３．６，  １１５．６，  ６７．２，  ５８．８，  ５６．９，  ５６．３，  ５１．３，  ３９．３，  ３６．８，  ３５．４．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５０９．４．
【０２１１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピロリジン−２−カルボキサミド（６２）を、一般手順Ｂに従い、無色油状物として調製した（９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３２  −  ７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６１  −  ３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５４，  ６．５０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３７，  ９．８９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１４，  １３．３８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．２，  １４６．６，  １４４．１，  １３５．５，  １３４．０，  １３０．５，  １２９．８，  １２９．４，  １２９．０，  １２８．２，  １２６．９，  １２５．３，  １２３．６，  ６７．１，  ５９．６，  ５７．６，  ５６．５，  ５１．４，  ３９．２，  ３７．３，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５６１．３．
【０２１２】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６３）を、一般手順Ｂに従い、無色油状物として調製した（１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．３６  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  −  ３．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３７，  ９．８９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．９１，  １３．５６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．３，  １４６．６，  １３８．５，  １３５．６，  １３４．０，  １３２．９，  １３０．５，  １２９．７，  １２９．６，  １２９．４，  １２８．９，  １２８．６，  １２８．５，  １２６．９，  １２３．７，  ６７．１，  ５９．６，  ５７．５，  ５６．４，  ５１．３，  ３９．２，  ３７．３，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５２７．５．
【０２１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６４）を、一般手順Ｂに従い、無色油状物として調製した（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．２８  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．９５  −  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  −  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．９２，  １３．５４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．３，  １４６．７，  １３５．６，  １３４．０，  １３０．５，  １２９．７，  １２９．７，  １２９．６，  １２９．４，  １２８．９，  １２６．９，  １２３．６，  １１５．４，  １１５．１，  ６７．１，  ５９．６，  ５７．５，  ５６．４，  ５１．２，  ３９．２，  ３７．３，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５１１．３．
【０２１４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸（６５）。メチルトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン５（２７．６ｍｍｏｌ、５．０ｇ）の１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２８．５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２８．５ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３０．３ｍｍｏｌ、６．６ｇ）０℃でを滴下した。室温で８時間撹拌した後、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水とブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、所望の生成物を無色液体として得た（６．１ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５２，  ８．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４６．３，  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２６８．１．
【０２１５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸（６６）。０℃の５（１１ｇ、４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液に、塩化トルエンスルホニル（１０．２７ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５ｍｌ）を加えた。２４時間還流下で撹拌した後、反応混合液を真空濃縮し、ジクロロメタン中に再溶解した。それを次いで飽和硫酸銅水溶液およびブラインで洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を薄黄色液体として得た（１２．６ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９９  −  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０９  −  ２．２２  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  −  １．４４  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．３，  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２２．３．
【０２１６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸（６７）。６６（４．２８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．３９３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１６時間加熱した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、所望の生成物を黄色液体として得た（２．８７ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３０  −  ４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  −  ３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．０３，  ８．３８，  １３．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  −  １．５１  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７１．１，  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２９３．１．
【０２１７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸（６８）。窒素下でアジド６７（２．８７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６ｍｌ）溶液に、ＰＰｈ３（５．５７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合液を撹拌しながら６時間還流した。溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、０．１ＮのＨＣｌで５分間処理し、次いでジエチルエーテルで２回抽出した。次いで水層をｐＨ１０になるまで１Ｎ ＮａＯＨで処理し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、所望の生成物を黄色液体として得た（２．０８ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２０  −  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９９，  １０．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  −  １．４８  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４５．３．
【０２１８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸（６９）。６８（２．０８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２６ｍｌ）溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（０．９４ｍｌ、７．７４ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．４６１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４４ｍｌ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を無色液体として得た（２．１９３ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２０  −  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２５  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  −  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  −  １．４８  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６５．９．
【０２１９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸（７０）。０℃の６９（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に、ＴｒｏｃＣｌ（０．１１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温にし、１６時間撹拌した。次に反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して生成物を無色液体として得た（０．２３ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０  −  ４．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５  −  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  −  ３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７  −  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  −  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  −  １．４７  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３９．３，  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５６３．３．
【０２２０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボン酸（７１）。７０（０．２７４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム（０．０４８ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で撹拌した後、メタノールを減圧除去した。残渣を水に懸濁し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを５に調整した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、生成物を白色固体として得た（０．２２５ｇ、８４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７２  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  −  ４．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６  −  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  −  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５２  Ｈｚ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ−Ｈ］−  ５２３．１．
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸（７２）。７１（２．６２９ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１７ｍｌ）溶液に、フェネチルアミン塩酸塩（０．７ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．０８６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して生成物を黄色固体として得た（２ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  −  ７．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．３３  −  ４．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４  −  ３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  −  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  −  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  −  １．４６  （ｍ，  １１Ｈ）．
【０２２２】
２，２，２−トリクロロエチル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］カルバミン酸（７３）。２０％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（４．４ｍｌ）溶液に、７２（２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合液を真空濃縮し、生成物を黄色液体として得た（１．６０ｇ、定量的収率）。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５２８．７．
【０２２３】
一般手順Ｃ。７３（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液に、対応するアルデヒド（０．０４２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をメタノール（８ｍｌ）に溶解した。亜鉛（０．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を反応混合液に加えた。１時間還流下で撹拌した後、反応混合液を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の生成物を得た。
【０２２４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヘキシル−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７４）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８３  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  −  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．０１，  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７  −  １．３８  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．８，  １５８．７，  １３９．０，  １３２．３，  １２９．３，  １２８．７，  １２８．５，  １２６．４，  １１３．８，  ６７．６，  ５９．３，  ５６．２，  ５６．０，  ５５．３，  ５１．３，  ３９．８，  ３７．１，  ３５．６，  ３１．７，  ２８．８，  ２７．０，  ２２．６，  １４．０．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４３８．５．
【０２２５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７５）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８３  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  −  ３．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．７６，  ５．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  −  ３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．９８，  １９．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  −  ２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．８１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２３  −  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  −  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６７  −  ０．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２０，  １１．６８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．６，  １５７．６，  １３７．７，  １３１．１，  １２８．２，  １２７．６，  １２７．５，  １２７．４，  １２５．３，  １１２．７，  ６６．９，  ６１．９，  ５８．１，  ５５．２，  ５４．１，  ５０．２，  ３８．５，  ３５．８，  ３５．６，  ３４．４，  ３０．６，  ２９．６，  ２５．５，  ２４．９，  ２４．８．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４５０．６．
【０２２６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７６）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．２６  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．０３  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６  −  ３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  −  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．３，  １５８．７，  １３８．９，  １３８．３，  １３２．２，  １２９．３，  １２８．７，  １２８．６，  １２８．５，  １２８．４，  １２７．２，  １２６．４，  １１３．８，  ６７．１，  ５９．６，  ５９．２，  ５６．０，  ５５．３，  ５１．３，  ３９．７，  ３７．４，  ３５．６．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４４４．５．
【０２２７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７７）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．２５  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１２，  ９．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．３５，  ６．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６  −  ２．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １５８．９，  １４０．３，  １３８．８，  １３４．３，  １３１．３，  １２９．７，  １２９．５，  １２８．６，  １２８．６，  １２８．５，  １２７．４，  １２６．６，  １２６．５，  １１３．９，  ６７．３，  ５８．９，  ５５．８，  ５５．３，  ５１．１，  ３９．７，  ３７．２，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４７８．３．
【０２２８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７８）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．２６  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６０  −  ３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４８  −  ３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  −  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４９，  ５．１３，  １３．４２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．１，  １５８．８，  １３８．８，  １３６．７，  １３２．９，  １３２．１，  １３０．１，  １２９．８，  １２９．３，  １２９．２，  １２９．１，  １２８．９，  １２８．８，  １２８．７，  １２８．６，  １２８．６，  １２８．５，  １２６．５，  １１３．９，  １１３．８，  ６７．２，  ５９．１，  ５８．８，  ５６．０，  ５５．３，  ５１．３，  ３９．６，  ３７．４，  ３５．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４７８．５．
【０２２９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７９）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ７．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  −  ６．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  −  ３．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．９８，  ７．２１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３０，  ５．７５，  １３．５６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．４，  １５７．７，  １５６．６，  １３８．１，  １３１．２，  １２９．６，  １２８．３，  １２７．７，  １２７．６，  １２７．５，  １２５．４，  １２５．３，  １１９．５，  １１２．８，  １０９．５，  ６５．８，  ５８．２，  ５４．８，  ５４．３，  ５４．２，  ５３．６，  ５０．２，  ３９．２，  ３６．４，  ３４．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４７４．６．
【０２３０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８０）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  −  ７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．６９  −  ６．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８０  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８２  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ３．０１  −  ３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７４  −  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  −  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７１．３，  １５７．７，  １５７．５，  １３６．５，  １２８．８，  １２７．３，  １２６．６，  １２６．３，  １２４．２，  １２２．９，  １２２．６，  １１８．９，  １１２．２，  １１０．９，  １０７．３，  ６４．１，  ５６．０，  ５４．２，  ５３．１，  ５３．１，  ５２．７，  ４７．２，  ３８．１，  ３３．１，  ３２．５．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４７４．９．
【０２３１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８１）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０２  −  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０  −  ６．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．４６  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  −  ３．９１  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．７５  −  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７２．１，  １４６．８，  １４６．２，  １３１．４，  １２７．０，  １２６．８，  １２６．４，  １２６．３，  １２６．２，  １２６．１，  １２４．０，  １１８．４，  １１７．０，  １１１．５，  １１１．５，  １０８．８，  １０８．２，  ６２．７，  ５６．６，  ５３．６，  ５３．５，  ５２．９，  ４９．６，  ４８．９，  ３７．６，  ３５．０，  ３３．２，  ３０．７．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ５０４．７．
【０２３２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８２）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０７  −  ７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１  −  ３．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４５  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．７３，  ７．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  −  ２．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．２，  １５６．５，  １３６．６，  １３４．３，  １３４．０，  １２９．９，  １２８．０，  １２７．１，  １２６．９，  １２６．５，  １２６．４，  １２６．３，  １２４．９，  １２４．１，  １２３．８，  １１１．６，  １１１．６，  ６５．６，  ５７．４，  ５５．４，  ５３．９，  ５３．０，  ４９．１，  ３７．５，  ３５．２，  ３３．３，  １６．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４５８．４．
【０２３３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８３）、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  −  ６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０３，  ９．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．４３，  ６．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７３．１，  １５７．５，  １３７．７，  １３５．６，  １３３．９，  １３０．８，  １２８．１，  １２７．８，  １２７．４，  １２７．３，  １２７．２，  １２５．２，  １１２．６，  ６５．８，  ５８．０，  ５７．８，  ５４．８，  ５４．０，  ５０．０，  ３８．５，  ３６．１，  ３４．４，  １９．８．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４５８．４．
【０２３４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８４）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．２３  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８０  −  ６．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  −  ３．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．１８，  １４．４６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４０，  ９．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  −  ２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  −  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２４，  １３．４７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．１，  １５９．５，  １５５．７，  １３８．７，  １３０．２，  １２９．９，  １２９．０，  １２８．７，  １２８．６，  １２８．６，  １２６．５，  １１５．４，  １１４．２，  ６６．５，  ５８．２，  ５７．８，  ５５．４，  ５５．２，  ５０．３，  ４０．０，  ３５．６，  ３５．４．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４６０．５．
【０２３５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８５）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８８  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ７．１５  −  ７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  −  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４，  ９．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ２．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．４９，  ６．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．６，  １４８．１，  １３７．１，  １２７．８，  １２７．７，  １２６．９，  １２６．７，  １２４．６，  １２４．０，  １１２．１，  １１０．７，  ６４．７，  ５６．９，  ５４．１，  ５３．４，  ４９．１，  ３８．８，  ３８．１，  ３５．０，  ３３．８，  ２９．０．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４８７．６．
【０２３６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８６）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．２５  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０  −  ３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９３，  ９．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  −  ２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ２２８．８，  １７３．８，  １５８．８，  １４３．８，  １３８．８，  １３２．２，  １２９．３，  １２８．９，  １２８．７，  １２８．６，  １２６．５，  １１３．９，  ６７．５，  ５９．２，  ５９．１，  ５６．１，  ５５．３，  ５１．４，  ３９．５，  ３７．４，  ３５．４．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４６９．４．
【０２３７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８７）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  −  ７．２４  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  −  ３．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２１  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．２０，  ６．８８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４９，  ５．６５，  １３．４７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．５，  １５７．１，  １３７．２，  １３４．１，  １３１．７，  １３１．１，  １３０．１，  １２７．７，  １２７．０，  １２６．９，  １２６．５，  １２６．１，  １２６．０，  １２５．４，  １２５．０，  １２４．８，  １２４．５，  １２４．１，  １１２．２，  ６５．６，  ５８．１，  ５７．４，  ５４．２，  ５３．６，  ４９．５，  ３８．１，  ３５．７，  ３３．９．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４９４．４．
【０２３８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８８）を、一般手順Ｃに従い、無色油状物として調製した（１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  −  ３．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．６４，  １３．０９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４，  ９．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．７７，  ６．９７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．７，  １４６．３，  １４５．４，  １３７．４，  １３０．５，  １２８．３，  １２７．３，  １２７．２，  １２５．１，  １２０．３，  １１２．６，  １０７．６，  １０６．７，  ９９．５，  ９７．０，  ６５．４，  ５７．６，  ５７．１，  ５４．４，  ５３．９，  ４９．４，  ３８．４，  ３５．２，  ３４．１．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］＋  ４８８．６．
【０２３９】
カルシウム動員アッセイ。ＣＨＯ−ＲＤ−ＨＧＡ１６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）細胞においてヒトＮＰＦＦＲ１およびＮＰＦＦＲ２受容体を過剰発現させることによって、２つの個々の安定な細胞株を作製した。アッセイの前日に、細胞を、９６ウェル黒色壁アッセイプレートに３０，０００細胞／ウェル（１００μＬ容量）で、１０％ウシ胎児血清、１００ユニットのペニシリン／ストレプトマイシン、および１００μｇ／ｍＬのｎｏｒｍｏｃｉｎ（商標）を補充したハムＦ１２中に播いた。
【０２４０】
細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。アッセイの前に、カルシウム５染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、製造業者の説明書に従って再構成した。再構成した色素を温かいアッセイ緩衝液（１ｘＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、３７℃でｐＨ７．４）中で、１：４０に希釈した。増殖培地を除去し、細胞を１００μＬの温かいアッセイ緩衝液で穏やかに洗浄した。細胞を、２００μＬの希釈カルシウム５染料中、３７℃、５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした。各試験化合物の単一濃度を、２．２５％ＢＳＡ／８％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中、所望の最終濃度の１０倍で調製した。ＮＰＦＦの連続希釈物を０．２５％ＢＳＡ／１％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中、所望の最終濃度の１０倍で調製し、９６ウェルポリプロピレンプレートに等分し、３７℃に温めた。染料入りインキュベーション期間の後、細胞を２５μＬの試験化合物で前処理し、１５分間３７℃でインキュベートした。処理前のインキュベーション期間の後、プレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。カルシウムの介在する蛍光の変化を、６０秒の期間にわたって１．５２秒毎にモニターし、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩは、１９秒の時点で２５μＬのＮＰＦＦ系列希釈物を添加した（４８５ｎｍでの励起、５２５ｎｍでの検出）。ピーク動的還元（ＳｏｆｔＭａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）相対蛍光単位（ＲＦＵ）を、化合物濃度の対数に対してプロットした。
【０２４１】
データを３パラメータロジスティック曲線に当てはめてＥＣ５０値を生成した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）。見かけのＫｅ値を、式Ｋｅ＝［Ｌ］／（（ＥＣ５０＋／ＥＣ５０−）−１）を用いて計算し、式中、［Ｌ］は試験化合物の濃度、ＥＣ５０＋は試験化合物を含むＮＰＦＦのＥＣ５０、ＥＣ５０−はＮＰＦＦ単独のＥＣ５０である。Ｋｅ値は、ＥＣ５０＋／ＥＣ５０−比が少なくとも４である場合に有効であると見なした。
【０２４２】
（３８４ウェルハイスループットスクリーニング）
安定なヒトＮＰＦＦＲ１ ＣＨＯ−ＲＤ−ＨＧＡ１６細胞を、５μＬカセット（ＢｉｏＴｅｋ）を装備したＭｉｃｒｏＦｌｏ（商標）Ｓｅｌｅｃｔディスペンサーを用いて、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ μＣｌｅａｒ（登録商標）黒色壁マイクロプレート中の、１％ＦＢＳおよび１００ユニットのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したハムＦ１２培地に、５，０００細胞／ウェルで３０μＬ／ウェル体積で播種した。播種した細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％相対湿度で一晩インキュベートした。翌日、化合物試験プレートを、以前に複製したライブラリー娘プレートをアッセイ緩衝液で希釈して１００μＭ（所望の最終濃度の１０倍）の作業溶液を得て、カラム１、２、２３、および２４に陽性および陰性対照を充填することによって調製した。ＮＰＦＦ ＥＣ６０濃度（１％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中所望の最終濃度の１０倍で調製した２５０ｎＭ）を含有する追加の化合物試験プレートを、スクリーニングのアンタゴニスト部分用に調製した。製造元の説明書に従って再構成したカルシウム５染料（Ｂｕｌｋ  Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、事前に温めた（３７℃）アッセイ緩衝液（１ｘＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ  ７．４、３７℃）で１：２０に希釈し、Ｂｉｏｍｅｋ ＮＸでプレートに３０μＬを加え、次いでこれを３７℃、５％ＣＯ２、９５％相対湿度で４５分間インキュベートした。Ｂｉｏｍｅｋ ＮＸを使用して、染料入りプレートを８．５μＬの８％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液で前処理し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％相対湿度で１５分間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、プレートをＴｅｔｒａで読み、アゴニスト活性を評価した。カルシウムが介在する蛍光の変化を６０秒間にわたって１秒ごとにモニターし、Ｔｅｔｒａは１０秒の時点で化合物プレートから８．５μＬを添加した（４７０〜４９５ｎｍでの励起、５１５〜５７５ｎｍでの検出）。次いで細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２、９５％相対湿度でさらに１５分間インキュベートした後、それをＴｅｔｒａで読み、アンタゴニスト活性を評価した。カルシウムが介在する蛍光の変化を６０秒間にわたって１秒ごとにモニターし、Ｔｅｔｒａは１０秒の時点でＮＰＦＦ  ＥＣ６０プレートから８．５μＬを添加した（４７０〜４９５ｎｍでの励起、５１５〜５７５ｎｍでの検出）。データは、ベースラインサンプルと比較した倍数応答としてデータを提示するベースラインに対する応答（ＲＯＢ）統計を用いてＳｃｒｅｅｎＷｏｒｋｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）からエクスポートされた。阻害率は、式（１−（ｃｍｄｄ ＲＯＢ／ＮＰＦＦ ＥＣ６０ ＲＯＢ））ｘ１００を用いて計算した。
【０２４３】
ｃＡＭＰアッセイ。安定なヒトＮＰＦＦＲ１−ＣＨＯ（ＥＳ−４９１−Ｃ）およびＮＰＦＦＲ２−ＣＨＯ（ＥＳ−４９０−Ｃ）細胞株をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、Ｌａｎｃｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａキット（ＴＲＦ０２６２）と共に使用して、低容量９６ウェルプレート中のｃＡＭＰ蓄積を検出した。１ｘＨＢＳＳ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ安定剤、および０．５ｍＭ ＩＢＭＸを含有する刺激緩衝液を調製し、室温で７．４に滴定した。アゴニスト対照ＮＰＦＦの連続希釈物を２％ＤＭＳＯ／刺激緩衝液中で所望の最終濃度の８倍に調製し、２．５μＬをアッセイプレートに添加した。
【０２４４】
単一濃度の各試験化合物を、２％ＤＭＳＯ／刺激緩衝液中の所望の最終濃度の４倍で調製し、５μＬをアッセイプレートに添加した。ＥＣ８０濃度のフォルスコリン（１μＭ）を２％ＤＭＳＯ／刺激緩衝液中で８倍に調製し、２．５μＬをアッセイプレートに添加した。
【０２４５】
細胞をｖｅｒｓｅｎｅで離し、２７０ｇで１０分間回転させた。細胞ペレットを刺激緩衝液中に再懸濁し、４，０００細胞（１０μＬ）を各ウェルに添加した。室温で３０分間インキュベートした後、Ｅｕ−ｃＡＭＰトレーサーおよびｕＬＩＧＨＴ−ａｎｔｉ−ｃＡＭＰ作業溶液を製造元の指示に従って添加した。室温で１時間インキュベートした後、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナル（励起３３７ｎｍ）をＣＬＡＲＩＯｓｔａｒマルチモードプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｒｙ  ＮＣ）で読み取った。
【０２４６】
６６５ｎｍでの蛍光値を、非線形回帰分析を使用して化合物濃度の対数に対してプロットし、ＥＣ５０値を生成した（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）。カルシウム動員法に記載したのと同じ式を用いてＫｅ値を計算した。
【０２４７】
放射性リガンド結合アッセイ。結合アッセイを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのプロトコルに従い、最終容量５００μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ＢＳＡ、ｐＨ  ７．４）中で実施した。ＮＰＦＦ１については、アッセイ混合液は、２５μＬの０．０６５ｎＭ ［１２５Ｉ］ＮＰＦＦ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＫＤ＝０．１１ｎＭ、ＮＥＸ３８１）、２５μＬの試験化合物（８％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中で最終所望濃度の８倍に調製）、および１５０μＬのＣＨＯ−ｈＮＰＦＦＲ１メンブレン（１μｇタンパク質／ウェル、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＲＢＨＮＦ１Ｍ４００ＵＡ）を含有していた。特異的結合は、１００ｎＭの最終非放射性標識ＮＰＦＦの非存在下および存在下での［１２５Ｉ］ＮＰＦＦ結合間の差として定義した。２７℃で１２０分間インキュベートした後、Ｂｒａｎｄｅｌ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州、アメリカ）９６ウェルハーベスターを用いるＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．１％ＰＥＩに予め浸した）上での真空濾過により結合アッセイを終了させ、その後、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルタープレートを５５℃で１時間乾燥した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（５０μＬ）を各ウェルに加え、フィルター結合放射能をＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンターで計数した。特異的［１２５Ｉ］ＮＰＦＦ結合の割合を、化合物濃度の対数に対してプロットした。
【０２４８】
データを、１部位（Ｋｉに適合）競合結合モデル、ｌｏｇＥＣ５０＝ｌｏｇ（１０＾ｌｏｇＫｉ＊（１＋放射性リガンドＮＭ／放射性ＫｄＮＭ））に適合させ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ。、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ。サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して試験化合物のＫｉ値を生成した。０．１ｎＭの［１２５Ｉ］ＮＰＦＦ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＫＤ＝０．１５ｎＭ、ＮＥＸ３８１）およびＣＨＯ−ｈＮＰＦＦＲ２膜（１μｇタンパク質／ウェル、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＲＢＨＮＦ２Ｍ４００ＵＡ）を使用したことを除いて、ＮＰＦＦ２結合アッセイを同じプロトコルで実施した。
【０２４９】
速度論的溶解度アッセイ。１０μＬの試験化合物ストック溶液（１０ｍＭ ＤＭＳＯ）を４９０μＬのＰＢＳ（リン酸一カリウム一塩基１ｍＭ、二塩基リン酸ナトリウム３ｍＭおよび塩化ナトリウム１５５ｍＭ緩衝液）と混合した。溶液を室温で２時間ＶＸ−２５００マルチチューブボルテックスミキサー（ＶＷＲ）でアジテートした。撹拌後、サンプルをガラス繊維フィルター（１μｍ）で濾過し、溶出液をアセトニトリル：水（１：１）の混合液で２００倍に希釈した。各実験機会に、ニカルジピンおよびイミプラミンを、それぞれ低および高溶解度についての参照化合物として評価した。全てのサンプルを三連で評価し、同じマトリックス中で調製した標準に対してエレクトロスプレーイオン化を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０２５０】
双方向性ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１透過性アッセイ。継代５のＭＤＣＫ−ｍｄｒ１細胞を、１２ウェルＣｏｓｔａｒ（登録商標）Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）プレート中の透過性ポリカーボネート支持体上に播種し、３日間増殖および分化させた。３日目に、培地（１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ）をトランスウェルインサートの両側から除去し、細胞を温ＨＢＳＳですすいだ。すすぎ工程の後、チャンバーを温輸送緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．２５％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）で満たし、プレートをＴＥＥＲ（トランス上皮電気抵抗）測定の前に３７℃で３０分間インキュベートした。
【０２５１】
ドナーチャンバー中の緩衝液（Ａ−ｔｏ−Ｂアッセイ用に頂端部、Ｂ−ｔｏ−Ａアッセイ用に側底部）を除去し、作業溶液（輸送緩衝液中の１０μＭ試験品）と交換した。次にプレートを軽く撹拌しながら３７℃に置いた。指定された時点（３０、６０および９０分）で、レシーバーチャンバーから一定分量の輸送用緩衝液を取り出し、新鮮な輸送用緩衝液を補充した。サンプルを、内部標準を含有する氷冷ＡＣＮでクエンチし、次いで遠心分離してタンパク質をペレットにした。得られた上清をさらに５０／５０のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（アテノロールについてのみＨ２Ｏ）で希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析にかける。報告された見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）値を、一回の測定から計算した。アテノロールおよびプロプラノロールを、低および中程度の透過係数基準として試験した。ジゴキシンの双方向輸送を評価し、Ｐｇｐ活性／発現を実証した。
【０２５２】
化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ、ｃｍ／ｓで測定）は、以下の式に従って決定する：
【数１】
2020507560.tif 000028
ｄＱ／ｄｔは、レシーバーコンパートメント内の正味の見かけである
Ａは、ｃｍ２で測定したトランスウェルの面積である（１．１２ｃｍ２）
Ｃｉは、ドナーチャンバーに添加される化合物の初期濃度である
６０は分から秒への変換係数である。
【０２５３】
（Ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学）
動物。体重２２５〜３００ｇの成体雄（ｎ＝１８）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、インディアナ州インディアナポリス）を、１２／１２時間の明／暗サイクルで、明期の間に実施した行動実験と共に個々に飼育した。ラットに試験期間中を除いて食物と水を自由に摂取させ続け、実験は、国際疼痛研究協会のガイドライン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，  Ｍ．，  Ｅｔｈｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ａｎｉｍａｌｓ，  Ｐａｉｎ，  １６，  １０９−１１０，  １９８３）および実験動物の世話および使用のための２０１１年ガイド（ライフサイエンスに関する実験動物資源研究所、国立研究評議会、国立科学アカデミー、ワシントンＤＣ）に従って行われ、ニューヨーク州立大学バッファロー校（ニューヨーク州バッファロー）の施設内動物管理使用委員会によって承認された。
【０２５４】
薬物。フェンタニルをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から購入し、０．９％食塩水に溶解し、１ｍｌ／ｋｇの容量で皮下注射した。化合物１６および３３を食塩水中の２０％ジメチルスルホキシドの媒体に溶解し、１ｍｌ／ｋｇの容量で腹腔内注射した。
【０２５５】
フェンタニル誘発痛覚過敏。侵害受容閾値は、較正済みのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（１．４〜２６ｇ；ノースコーストメディカル、モーガンヒル、カリフォルニア州）を用いて測定した。ラット（１群あたりｎ＝６）を、金網の床（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を有する高架プラスチックチャンバーに入れ、試験前に慣れさせた。フィラメントは、最も低いフィラメントから始めて、フィラメントの力の昇順で、網の床の下から後足の内側足底表面に垂直に適用された。座屈が起こるまで約２秒間フィラメントを適用した。機械的足逃避閾値（ＰＷＴ）は、３回の適用のうちの少なくとも２回の適用で後肢の足逃避を誘発した最も低い力に対応する。２６ｇを超える力はＣＦＡ未処理の足を物理的に上昇させ、疼痛様行動を反映しなかった。
【０２５６】
侵害受容ベースラインが、フェンタニル治療の前日およびその日（Ｄ−１およびＤ０）に各ラットについて確立された後、それぞれ０．０６ｍｇ／ｋｇのフェンタニルの４回の皮下注射を１５分間隔で、０．２４ｍｇ／ｋｇの総用量で注射した。ある群のラットでは、１〜５日目にＰＷＴ測定を行い、フェンタニル誘発痛覚過敏の発症および回復をモニターした。他の２つの群のラットでは、化合物１６および３３の抗侵害受容性用量効果曲線を、１日目に多サイクル累積投与手順を用いて確立し、測定は、薬物投与の直前、その後、次の注射の前の薬物投与の３０分後に行い、３．２〜３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で継続した。
【０２５７】
データ分析。ＰＷＴを各群内で平均し、用量の関数としてプロットした。被験体内因子として入力される時間または治療による反復測定一元配置ＡＮＯＶＡと、それに続くボンフェローニの事後検定を使用して、統計的有意性を判定した。Ｐ＜０．０５を、全ての試験で統計的に有意と見なした。
【０２５８】
（化合物１６および３３の薬理学的評価）
化合物１６および３３は強力なＮＰＦＦ１アンタゴニストとして同定し、さらなる特性評価および評価のために選択した。
【０２５９】
ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２カルシウム動員アッセイにおける化合物１６の濃度−反応曲線を図４に示し、ここで、グラフＡは、ＮＰＦＦ１カルシウム動員機能性Ｋｅアッセイにおける化合物１６のアンタゴニスト活性を示し、グラフＢは、ＮＰＦＦ２カルシウム動員機能性Ｋｅアッセイにおける化合物１６のアンタゴニスト活性を示す。グラフＡは、安定ＮＰＦＦ１−ＲＤ−ＨＧＡ１６細胞におけるＮＰＦＦ単独（○）およびＮＰＦＦ＋５μＭ最終１６（□）の濃度応答曲線を示す。グラフＢは、安定ＮＰＦＦ２−ＲＤ−ＨＧＡ１６細胞におけるＮＰＦＦ単独（○）およびＮＰＦＦ＋１０μＭ最終１６（□）の濃度応答曲線を示す。試験化合物の存在下でのＮＰＦＦ曲線の右シフトを用いてＫｅ値を計算した。１回の実験からの代表的なデータが示されており、各データポイントは、二連の測定の平均±ＳＤである。
【０２６０】
ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２のｃＡＭＰアッセイにおける化合物１６および３３の濃度反応曲線を図５に示し、グラフＡは、ＮＰＦＦ１のｃＡＭＰ機能性Ｋｅアッセイにおける化合物１６および３３のアンタゴニスト活性を示し、グラフＢは、ＮＰＦＦ２のｃＡＭＰ機能性Ｋｅアッセイにおける化合物１６および３３のアンタゴニスト活性を示す。グラフＡは、安定ＮＰＦＦ１−ＣＨＯ細胞におけるＮＰＦＦ単独（○）、ＮＰＦＦ＋４μＭ最終１６（□）、およびＮＰＦＦ＋２μＭ最終３３（◇）の濃度応答曲線を示す。グラフＢは、安定ＮＰＦＦ２−ＣＨＯ細胞におけるＮＰＦＦ単独（○）、ＮＰＦＦ＋１０μＭ最終１６（□）、およびＮＰＦＦ＋１０μＭ最終３３（◇）の濃度応答曲線を示す。試験化合物の存在下でのＮＰＦＦ曲線の右シフトを用いてＫｅ値を計算した。各データポイントは、二連で行われた少なくともＮ＝３の平均±ＳＥＭである。
【０２６１】
ｃＡＭＰアッセイにおいて、ＮＰＦＦ＋１６曲線は、ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２細胞の両方において１．３のヒル勾配を有し、一方ＮＰＦＦ＋３３曲線は、ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２細胞においてそれぞれ１．４および１のヒル勾配を有し、したがって、これらの化合物の活性は凝集体の形成によるものではないことを示した。これらの結果は、ＮＰＦＦ＋１６曲線がＮＰＦＦ１細胞およびＦＦ２細胞においてそれぞれ１．７および１．１のヒル勾配を有し、ＮＰＦＦ＋３３曲線が両方の細胞株において１．４のヒル勾配を有するカルシウム動員アッセイからの結果と相関する。
【０２６２】
以下の表６は、化合物１、１６、および３３について測定した、選択的物理化学的および予備的ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排泄）特性を示す。
【０２６３】
【表６】
2020507560.tif 000029
【０２６４】
速度論的溶解度アッセイおよび双方向性ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１透過性アッセイにおいて、化合物１６および３３を遊離塩基形態として試験した。表６に見られるように、化合物１６は水溶液に可溶であり、１４６．８±６．９μＭ（平均±％ＣＶ）の速度論的溶解度を示し、これは良好な溶解度を有する化合物の範囲内にあり、一方、化合物３３の溶解度は４５．９±７．７μＭと低く、これは高分子量の大きな分子の場合に予想される。さらに、これらの化合物は、溶解性および生物学的利用能を高めるために塩の形に変換することができる複数のプロトン化可能な窒素原子を含有する。
【０２６５】
中枢神経系（ＣＮＳ）薬の主な課題の１つは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過してＣＮＳに到達するそれらの能力である。大部分の薬物にとって、ＢＢＢ透過性は２つの要因、すなわち受動的にＢＢＢを透過する能力と、Ｐ−糖タンパク質などの輸送タンパク質によって流出されることの回避とによって影響を受ける。化合物１６および３３を、ヒトＭＤＲ１ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされ、野生型と比較してより高レベルのＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）を発現するＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞を使用する双方向輸送アッセイにおいて評価した。表６は、化合物１６が７．６ｘ１０−６ｃｍ／ｓの速度で頂端部（Ａ）から側底部（Ｂ）へと細胞障壁を通過し、６．７ｘ１０−６ｃｍ／ｓの速度でＢからＡへの逆方向を通過したことを示し、中程度のＢＢＢ透過性（３〜６ｘ１０−６ｃｍ／ｓの範囲内）を実証する。化合物３３も、化合物１６と比較してより低い透過性ではあるがＢＢＢを透過することができる。両方の化合物は、流出比（ＰＢ→Ａ／ＰＡ→Ｂ）によって示されるようにＰｇｐ基質ではなかった。まとめると、データはこれらの化合物がＣＮＳ陽性リガンドとしての性質を証明している。
【０２６６】
（ラットにおける化合物１６および３３の抗痛覚過敏効果）
化合物１６および３３をラットのフェンタニル誘発痛覚過敏モデルで試験し、結果を図６に示し、グラフＡは、フェンタニル誘発機械的痛覚過敏についての結果を示し、グラフＢは、化合物１６および３３の抗痛覚過敏効果を示す（１群あたりＮ＝６）。グラフの縦軸は足逃避閾値（グラム）であり、横軸は時間である。フェンタニル治療前（０日目）と比較して、または「Ｖ」（媒体）治療と比較してＰ＜０．０５。
【０２６７】
腹腔内投与されるフェンタニル処理の前に、試験ラットは２４．２±１．８ｇの平均足逃避閾値（ＰＷＴ）を示し、これはフェンタニル投与後１日目に５．７±０．８ｇに減少した。反復測定因子として入力した時間を用いた一元配置反復測定ＡＮＯＶＡは、足逃避閾値に対するフェンタニル処理の有意な主効果を明らかにした（Ｆ（６、３５）＝２３．４２、ｐ＜０．０００１）。ボンフェローニの事後検定では、０日目と比較して１〜３日目で有意差が明らかになった。
【０２６８】
図６に示すように、化合物１６および３３の両方は、１日目に試験した場合、３．２〜３２ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたってＰＷＴを用量依存的に増加させた。化合物１６での処理は、一元配置反復測定ＡＮＯＶＡによって決定されるように、被験体内因子として入力した処理で有意な主効果を生じた：Ｆ（３、２０）＝１５．１０、ｐ＜０．０００１。さらに、ボンフェローニの事後試験では、媒体と比較して１０および３２ｍｇ／ｋｇの１６で有意差があることが明らかになった。同様に、化合物３３での処理は有意な主効果をもたらし（Ｆ（３、２０）＝１２．４５、ｐ＜０．００１）、ボンフェローニの事後検定では、媒体と比較して３２ｍｇ／ｋｇの３３で有意差があることが明らかになった。
【０２６９】
前述の結果は、化合物１６および３３が、そのような化合物に対するヒトの反応のモデル系として、ラットにおけるオピオイド誘発痛覚過敏を逆転させることの有効性を証明している。
【０２７０】
したがって、本開示は、本明細書中の式（Ｉ）の化合物を含む、神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター（式中、Ｒ２は、−Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５アルキル）２およびＮＨ−Ｒ１から選択され、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される；Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択される）；またはその薬学的に許容される塩を企図する。そのような神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、ＮＨ−Ｒ１であるＲ２で構成され得、ここでＲ１は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；例えば、Ｒ１はＣ３−Ｃ６アルキルであり得、あるいはＲ１は、低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲンまたはハロゲン化低級アルキルで置換されたフェネチルであり得る。
【０２７１】
神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、式ＩＩの化合物を含むように構成され得、ここでＲ２は、−Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５アルキル）２から選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である。
【０２７２】
あるいは、神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、式ＩＩＡの化合物を含むように構成され得、ここでＲ１は、Ｃ２−Ｃ９アルキル、ヘテロ環アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である；例えば、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換のベンジルまたはフェネチルであり得、Ｘは酸素であり得る。より具体的には、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６アルキルであり得るか、またはＲ１は、低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲンまたはハロゲン化低級アルキルで置換されたフェネチルであり得る。
【０２７３】
神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、式ＩＩＩの化合物を含むように構成され得、ここでＲ３は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される。Ｒ３がベンジルまたは置換ベンジル、フェネチルまたは置換フェネチルであり、Ｒ４がＨであるそのようなモジュレーターが構成され得る。あるいは、Ｒ３がメトキシにより一置換されたベンジルであり；Ｒ４がＨであるそのようなモジュレーターが構成され得る。別の代替として、Ｒ３がベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ４がメチルであるそのようなモジュレーターが構成され得る。さらに別の代替として、Ｒ３がＣ３−Ｃ６アルキルであるそのようなモジュレーターが構成され得る。
【０２７４】
神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、式ＩＶの化合物を含むように構成され得、ここでＲ５は、Ｃ３−Ｃ９アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、およびアリールアルキルから選択される；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である。Ｒ５がベンジルまたは置換ベンジル、例えば、Ｒ５が一置換ベンジルであり、その置換基が２位もしくは３位のハロゲンまたはメトキシであるそのようなモジュレーターが構成され得る。
【０２７５】
別の態様における神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、本明細書の表１に記載の構造を有する化合物で構成され得、ここでＲ２は、かかる表に記載のＲ２種からなる群より選択される。
【０２７６】
さらなる態様における神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、本明細書の表２に記載の構造を有する化合物で構成され得、ここでＲ１は、かかる表に記載のＲ１種からなる群より選択される。
【０２７７】
さらなる態様における神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、本明細書の表３に記載の構造を有する化合物で構成され得、ここでＲ３およびＲ４は、かかる表に記載のＲ３およびＲ４種からなる群より選択される。
【０２７８】
さらに別の態様における神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、本明細書の表４に記載の構造を有する化合物で構成され得、ここでＲ５は、かかる表に記載のＲ５種からなる群より選択される。
【０２７９】
さらなる態様における神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、以下の化合物で構成され得る：
【化１７】
2020507560.tif 000030
【０２８０】
さらなる態様における神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターは、以下の化合物で構成され得る：
【化１８】
2020507560.tif 000031
【０２８１】
本開示はさらに、本明細書において様々に記載されているような神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を企図する。医薬組成物は、オピオイド薬、例えば、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、およびブプレノルフィンからなる群より選択される少なくとも１つをさらに含み得る。あるいは、医薬組成物は、抗精神病薬、例えば、ハロペリドールおよびアリピペラゾールからなる群より選択される少なくとも１つをさらに含み得る。またさらなる代替として、医薬組成物は、モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチンおよびセルトラリンからなる群より選択される少なくとも１つをさらに含み得る。
【０２８２】
本開示はまた、神経ペプチドＦＦ受容体活性の調節が治療上の利益である症状または障害を有するかもしくはそれらに罹患しやすい被験体を治療する方法であって、本明細書に様々に記載されている神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターの治療有効量を、そのような症状または障害を有するかもしくはそれらに罹患しやすい被験体に投与することを含む方法を企図する。そのような方法では、症状または障害は、１つまたは複数のオピオイド薬、例えば、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、ヘロイン、および前述のオピオイド誘導体の使用または乱用を含み得る。上記で概説した方法において、治療上の利益は、例えば、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、およびブプレノルフィンからなる群より選択される少なくとも１つを含むオピオイド薬によって誘発されるオピオイド誘発痛覚過敏の少なくとも部分的な軽減を含み得る。
【０２８３】
本明細書に様々に記載されるように構成された神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターの投与が、神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターが副作用を軽減させる薬物の同時投与を含む治療的介入において行われ、例えば、ここで神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーターが副作用を軽減させる薬物が、副作用として耐性または痛覚過敏を生じる薬物である、上記で概説した方法が実行され得る。
【０２８４】
上記で概説した方法は、第２の治療上有効な薬剤の有効量を投与することをさらに含むため、特定の実施において実行され得る。あるいは、神経ペプチドＦＦ受容体活性の調節が治療上の利益である症状または障害が、オピオイド耐性の軽減および痛覚過敏の軽減からなる群より選択される他の特定の実施において、上記で概説した方法が実行され得る。
【０２８５】
したがって、本開示は、多種多様な化合物、神経ペプチドＦＦ受容体モジュレーター剤、医薬組成物および治療用組成物および製剤、ならびに前述のものを製造および使用する方法を企図することが理解されよう。
【０２８６】
したがって、本発明は、本発明の特定の態様、特徴、および例示的な実施形態を参照して本明細書に記載されているが、したがって、本発明の有用性は限定されず、本明細書の説明に基づいて本開示の分野の当業者に示唆されるように、他の多数の変形形態、修正形態、および代替実施形態に拡張ならびに包含されることが理解されよう。それに対応して、以下の特許請求の範囲に記載の主題は、その主旨および範囲内で、そのような変形形態、修正形態および代替形態を全て含むと広く理解および解釈されることを意図している。
【図１】
2020507560.tif 000052
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2020507560.tif 000058
2020507560.tif 000059
2020507560.tif 000060