(57)【要約】  本発明は、式Ｉのアリールオキサゾリジノン化合物に関する（式中、Ｙは水素又は特定の化学基を表す。）。これらの化合物は、中でもグラム陰性、好気性及び嫌気性菌を含む多様な病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。    【化１】2020507568.tif 000011【選択図】    なし
2020507568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその塩：
【化１】
2020507568.tif 000009
式中、
Ｙは、水素又はＹ１及びＹ２から選択される基を表す：
【化２】
2020507568.tif 000010
。
【請求項２】
（Ｓ）−１−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６-イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、。
【請求項３】
（（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−カルバミン酸  ホスホノオキシメチルエステル又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３−（２−ホスホノオキシ−フェニル）−プロピオン酸（（（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−｛３−［（Ｓ）
−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩を含有する組成物であって、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含有する、組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
細菌感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
グラム陰性細菌によりもたらされる細菌感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Iの化合物又は請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む群より選択される細菌によりもたらされる細菌感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Iの化合物又は請求項５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアリールオキサゾリジノン化合物、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、多様なヒト及び動物の病原体、中でもグラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性細菌、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの耐性株に対して効果的な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、遺伝子ベースの耐性機構を有する微生物の急激な増加をもたらしてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの保有宿主を長期間に渡って支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、感染症の主な原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、ベータ−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、ベータ−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；また、カルバペネムは、その有効性を失いつつある（例えば、カルバペネム耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；
−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、ベータ−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている（Ｓ．Ｌ．Ｓｏｌｏｍｏｎら，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔｈｒｅａｔｓ  Ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：Ｓｔｅｐｐｉｎｇ  Ｂａｃｋ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｎｋ，Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，９４０頁  ８９巻，１２号，６月１５日，２０１４）。したがって、細菌、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅにおけるこれらの多剤耐性に打ち勝つ新規の抗菌剤が医療上大いに必要とされている。
【０００５】
我々は、ＷＯ２０１０／０４１１９４及びＷＯ２０１４／１０８８３２において、特定のアリールオキサゾリジノン化合物及びそれらの抗菌特性を記述した。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、有利な薬理学的特性を有する新規なアリールオキサゾリジノン  Ｓ，Ｓ−立
体異性体を提供するものである。
【０００７】
以下に、本発明の種々の態様を定義する：
１）  第１の態様は、式Ｉの化合物又はその塩に関する。
【０００８】
【化１】
2020507568.tif 000003
【０００９】
式中、Ｙは、水素又はＹ１及びＹ２から選択される基を表す：
【００１０】
【化２】
2020507568.tif 000004
【００１１】
２）  別の態様は、Ｙが水素である、態様１）の化合物に関する。
【００１２】
３）  別の態様は、ＹがＹ１である、態様１）の化合物に関する。
【００１３】
４）  別の態様は、ＹがＹ２である、態様１）の化合物に関する。
【００１４】
態様３）及び４）に従う化合物は、生物学的に関連する環境において（すなわち、ホスファターゼ、エステラーゼ、スルファターゼ又は基Ｙ１又はＹ２を除去することができるその適宜な等価物のいずれかの存在下において）、抗菌活性を示す。当該環境において、通常、当該化合物は態様１）の化合物に変換される。
【００１５】
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物医療における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ群Ｃ及びＧ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えばベータ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（微小コロニー（ｍｉｎｕｔｅ
ｃｏｌｏｎｙ）ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ又はコアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｕｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（食中毒及び毒素ショック症候群）又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した毒素疾患；Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ又はＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した障害の予防及び化学療法に特に適しうる。上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００１６】
態様１）〜４）の１つに従う化合物は、医薬の製造のために使用してもよく、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（併発性であるか、無併発性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症又は眼感染症から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療、特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（併発性であるか、無併発性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【００１７】
態様１）〜４）の１つに従う化合物は、さらに、（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．及びＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ａｃｎｅｓ等の）グラム陽性細菌により、特にＢａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ及びＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓからなる群より選択されるグラム陽性細菌によりもたらされる感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。とりわけ、態様１）〜４）の１つに従う
化合物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（特に、キノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌）によりもたらされる細菌感染症の治療のための医薬の製造に使用することができ、その治療に好適である。
【００１８】
態様１）〜４）の１つに従う化合物は、さらに、（Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｉｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ等の）グラム陰性細菌により、特にＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ及びＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓからなる群より選択されるグラム陰性細菌によりもたらされる感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。とりわけ、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌（特に、多剤耐性又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌）及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌によりもたらされる細菌感染症の治療のための医薬の製造に使用することができ、その治療に好適である。
【００１９】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性細菌によりもたらされる前記の感染症の１つ又はグラム陽性細菌によりもたらされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜４）の１つに従う化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明の別の側面は、医薬としての、態様１）〜４）に従う化合物の少なくとも１種の使用に関する。
【００２１】
本発明のなおさらなる側面は、態様１）〜４）に従う化合物の少なくとも１種と、さらに少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む組成物に関する。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての態様１）〜４）に従う化合物の少なくとも１種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００２３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００２４】
態様１）〜４）の１つに従う化合物により、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような種を治療することができる。
【００２５】
本明細書における態様１）〜４）の１つに従う化合物に対するいかなる言及も、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。
【００２６】
態様１）〜４）に従う化合物は、医薬として、例えば経腸又は特に非経口投与（とりわけ、静脈内適用）のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００２７】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者における細菌感染症の予防又は治療方法、好ましくは治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性細菌によりもたらされる細菌感染症（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌、とりわけ多剤耐性又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細菌及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌によりもたらされる細菌感染症）の予防又は治療方法、好ましくは治療方法を提供する。本発明はさらに、薬学的に活性な量の、態様１）〜４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陽性細菌によりもたらされる細菌感染症（特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌、とりわけキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌によりもたらされる細菌感染症）の予防又は治療方法、好ましくは治療方法を提供する。
【００２８】
本発明に従う式Iの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去し；表面、部屋又は領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。そのような目的のために、式Ｉの化合物を、溶液、懸濁液／乳濁液、スプレー、ゲル及び／又はドライパウダー製剤中に含有させることができる。
【００２９】
態様１）〜４）に従う化合物は、獣医学用途、例えば家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。さらに、本化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質を構成するものであってもよい。
【００３０】
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物は、ヒト及び動物医療における化学療法に有効な化合物として、並びに無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適する。
【００３１】
本発明は、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも包含し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の態様の１つにおいては、式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様において、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、以下に記載した方法と同様に製造してもよい。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が
挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００３３】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、「予防（ｐｒｏｆｉｌａｘｉｓ）」という用語と等価であるものとする。
【００３４】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００３５】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【実施例】
【００３６】
式Ｉの化合物の製造
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ａｑ．            水溶液
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＨＯ            チャイニーズハムスター卵巣
ＣＣ              カラムクロマトグラフィー
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＰＫ          薬物代謝薬物動態
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
Ｅｔ              エチル
ｅｘ．            実施例
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＨＶ              高真空条件
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ            分
ｓｅｃ            秒
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｏｒｇ．          有機
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  分取用高圧液体クロマトグラフィー
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                保持時間（液体クロマトグラフィー）
ＵＶ              紫外光
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。
【００３７】
使用した分析方法
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ
６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行った。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ４（１０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【００３８】
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）は、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又は、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済ＳｉＯ２カートリッジを用いて行い、溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物を用いて、適宜な勾配で行った。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００又は５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）を化合物を定性分析するために使用した。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。
【００４０】
あるいは、ＬＣ−ＭＳを化合物を定性分析するために使用した（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＰｌｕｓ）。分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである：
【００４１】
ＭＳ１データ：
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＲＳ；
−  メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００ＳＤ；
−  ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３００００ＲＳ；
−  ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ；
−  ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂ（０．００ｍｉｎ〜０．０１ｍｉｎ）、５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０１ｍｉｎ〜１．００ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．００ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。
【００４２】
ＭＳ２データ：
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＤ  ＳＢ−Ａｑ、３．０ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ；
−  注入量：０．３０μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  ポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ；
−  メイクアップポンプ：なし；
−  ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２１２Ａ；
−  ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ；
−  ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ９０；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  溶出液の流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．２０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．２０ｍｉｎ〜１．９０ｍｉｎ）。
【００４３】
ＭＳ３データ：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ／ＮＨ３（ｃ（ＮＨ３）＝１３ｍｍｏｌ／Ｌ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  その他は、ＭＳ１データを取得するためのパラメータに同じである。
【００４４】
各試験化合物の対応する［Ｍ＋Ｈ＋］ピーク並びに保持時間（ｔＲ）について記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【００４５】
使用した生物学的方法
細菌増殖の最小阻害濃度：最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ
Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【００４６】
ＤＮＡ損傷を引き起こす能力を評価するために、化合物の遺伝毒性試験を、哺乳動物細胞試験（ＣＨＯ細胞）においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った。小核、すなわち核の外側にある小さなＤＮＡ染色粒子の形成を、漸増濃度の試験化合物で２４時間処理した単核細胞及び二核細胞において調べた。ＤＮＡをＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ。６３０：１−１３、２００７）で染色し、ハイコンテントスクリーニング顕微鏡（Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、Ｈａｒｍｏｎｙを使用して最適化されたアルゴリズムでスコア付けした。有効な細胞（ｖａｌｉｄ  ｃｅｌｌｓ）に関連する小核を数え、有効な細胞の比率が０．２以上である場合、小核形成の誘導を未処理細胞に対する比率として表にした。
【００４７】
チトクロームＰ４５０阻害：このインビトロアッセイの目的は、ヒト肝臓ミクロソーム及びアイソフォーム特異的マーカー反応を用いて、ヒトチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）アイソフォーム３Ａ４、２Ｃ９及び２Ｄ６の潜在的な阻害を評価することであった。これらのデータ（すなわち、ＩＣ５０；最大阻害濃度の半分）により、同じチトクロームＰ４５０アイソフォームを介して代謝される併用薬物との薬物−薬物相互作用に関し、化合物の潜在性の推定が可能になるはずである。これはインビボでの血漿レベルに影響を与え、潜在的に有害な薬物反応又は毒性を引き起こすかもしれない。技術的には、Ｐ４５０酵素の特異的マーカー−基質を試験化合物の存在下／非存在下にて、ヒト肝臓ミクロソームとインキュベートした。マーカー反応に対する試験化合物の阻害効果は、０〜１００μＭの試験化合物を含有するインキュベーションにおいて決定した。阻害効果は、マーカー反応の代謝産物形成に対する異なる化合物濃度の影響によって決定した。代謝産物の形成はＬＣ-ＭＳ分析により決定した。
【００４８】
代謝安定性：異なる種に由来する細胞内肝臓画分及び初代肝細胞を用いて、様々な種における化合物のインビトロ固有クリアランスを決定した。肝臓ミクロソーム及び肝細胞のインビトロ半減期アプローチは、インビトロでの固有クリアランスを測定するための適切なアプローチであり得、これはインビボにおける状態までスケールアップすることができ、ヒトクリアランスの予測に使用することができる（Ｏｂａｃｈら、１９９７）。このアプローチのために、肝臓画分を、細胞内肝臓画分中で最大４５分間、または初代肝細胞中で２時間、最終化合物濃度１μＭでインキュベートした。親化合物の消失はＬＣ-ＭＳ分析により決定し、固有クリアランスは化合物消失の傾きから計算した。
【００４９】
合成による製造
実施例１：  （Ｓ）−１−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（（Ｓ）−１−｛３−［（Ｓ）−２−ｏｘｏ−３−（３−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｂ］［１，４］ｏｘａｚｉｎ−６−ｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−５−ｙｌ］−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ｝−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２，１−ｉｊ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ｏｎｅ）：（Ｓ）−１−アミノ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３．００ｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造。）と３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピオンアルデヒド（５．０５ｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造。）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５−１、５０ｍＬ）中に懸濁したものを、ｒｔにて１ｈ撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．０５ｇ；市販）で処理し、０℃にて１ｈ撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応混合物をクエンチした。２相を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９−１）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１から９：１へ）で精製して、表題化合物を得た（４．６８ｇ；収率６３％）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【００５０】
実施例２：  （（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−カルバミン酸  ホスホノオキシメチルエステル（（（Ｓ）−４−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏ−４Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２，１−ｉｊ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−１−ｙｌ）−｛３−［（Ｓ）−２−ｏｘｏ−３−（３−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｂ］［１，４］ｏｘａｚｉｎ−６−ｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−５−ｙｌ］−ｐｒｏｐｙｌ｝−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：
【００５１】
２．ｉ．    （（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリ
ジン−５−イル］−プロピル｝−カルバミン酸  クロロメチルエステル：
実施例１の化合物（９ｇ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に懸濁したものに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（８．４４ｇ；市販）及びクロロギ酸クロロメチル（１．９１ｍＬ、ＵＳ２００４／０１５２９１１に従って製造。）を添加し、混合物をｒｔにて９０ｍｉｎ撹拌した。１０％クエン酸を添加し、相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１）で精製して、表題化合物を無色の固体として得た（１０．０９ｇ；収率９３％）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
【００５２】
２．ｉｉ．    ６−（（Ｓ）−５−｛３−［クロロメトキシカルボニル−（（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−アミノ］−プロピル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２．ｉ（４．５５ｇ）をＤＣＭ（３２ｍＬ）中に溶解したものを、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８８ｇ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ）で処理し、混合物をｒｔにて９０ｍｉｎ撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、水を添加し、相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：０から９：１へ）で精製して、表題化合物を無色の固体として得た（４．１ｇ；収率７６％）。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６５３．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ。
【００５３】
２．ｉｉｉ．    ６−（（Ｓ）−５−｛３−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメトキシカルボニル）−（（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−アミノ］−プロピル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２．ｉｉ（５．０ｇ）を、ＤＭＥ（７６ｍＬ）とテトラブチルアンモニウム  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（４．１ｇ；市販）中に溶解したものを、５５℃にて２ｈ加熱した。Ｒｔに冷却後、ＥＡ及び水を添加し、相を分離した。水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを、水、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ  １：０から９：１へ）で精製して、表題化合物を無色の固体として得た（４．７ｇ；収率７４％）。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：８２８．４２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ。
【００５４】
２．ｉｖ．    （（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−カルバミン酸  ホスホノオキシメチルエステル：
中間体２．ｉｉｉ（４１４ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．７７ｍＬ）で処理した。混合物を０℃にて２ｈ撹拌した。ＴＢＭＥ（５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ＨＶ下で乾燥した。得られた固形物をＭｅＣＮ／水（１：１、１２ｍＬ）中に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を無色の凍結乾燥物として得た（２７６ｍｇ；収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５−５．３７（ｍ、２Ｈ）、４．６７−４．４５（ｍ、４Ｈ）、４．２５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７４−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．４１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１５．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４２ｍｉ
ｎ。
【００５５】
実施例３：    ３−（２−ホスホノオキシ−フェニル）−プロピオン酸  （（（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（３−（２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  （（（Ｓ）−４−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏ−４Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２，１−ｉｊ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−１−ｙｌ）−｛３−［（Ｓ）−２−ｏｘｏ−３−（３−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｂ］［１，４］ｏｘａｚｉｎ−６−ｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−５−ｙｌ］−ｐｒｏｐｙｌ｝−ｃａｒｂａｍｏｙｌｏｘｙ）−ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：
【００５６】
３．ｉ．    ３−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸  メチルエステル：
メチル  ３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（７．５ｇ；市販）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、１３８ｍＬ；市販）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（１７．３ｍＬ、市販）を添加し、溶液をｒｔにて２ｈ撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（６．６３ｍＬ、市販）及びテトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、１８．５ｍＬ；市販）をさらに添加し、得られた混合物をｒｔにて３．５ｈ撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３０％  ａｑ．Ｈ２Ｏ２（４１ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃にて０．７５ｈ撹拌した。混合物に水を添加し、水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  ９９：１から０：１へ）で精製して、表題化合物を黄色の液体として得た（９．０５ｇ；収率５８％）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７２．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１．５３（ｓ、１８Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【００５７】
３．ｉｉ．    ３−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸：
中間体３．ｉ（９ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物中に溶解したものに、水酸化リチウム一水和物（４．１ｇ；市販）を添加し、混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した。溶媒の大部分を蒸発させ、残った水層をＴＢＭＥで抽出した。水層を１０％クエン酸で酸性化してｐＨ３とし、次いでＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を不安定な黄色の固体として得（７．９５ｇ；収率９２％）、それを次の工程で直接使用した。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５９．２２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１．５３（ｓ、１８Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【００５８】
３．ｉｉｉ．    ３−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸  （（（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル：
中間体２．ｉ（２．４９ｇ）をＤＭＦ（２７ｍＬ）中に溶解したものに、中間体３．ｉｉ
（１．７７ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．３７ｇ）を添加し、得られた懸濁液を４０℃にて２ｈ撹拌した。Ｒｔに冷却後、ＥＡとｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を添加し、相を分離した。水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：０から１９：１へ）で精製して、表題化合物を無色の固体として得た（２．１７ｇ；収率５５％）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：８７６．５４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【００５９】
３．ｉｖ．    ３−（２−ホスホノオキシ−フェニル）−プロピオン酸  （（（Ｓ）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル：
中間体３．ｉｉｉ（２．１６ｇ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＦＡ（２．８３ｍＬ）を０℃にて添加し、溶液を０℃にて３ｈ撹拌した。ＴＢＭＥ（２５ｍＬ）を０℃にて添加し、得られた懸濁液をこの温度にて１０ｍｉｎ撹拌し、次いでろ過した。次いで、得られた無色の固形物を水（１００ｍＬ）中に懸濁した。激しく撹拌しながら、固形物が溶解するまで（ｐＨ８）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加した。水溶液をＥＡで抽出して、有機性副生成物を除いた。水層を０℃に冷却し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ１とした。得られた懸濁液をろ過し、固形物をＨＶ下で乾燥した。得られた固形物をＭｅＣＮ／水（１：１、６０ｍＬ）中に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を無色の凍結乾燥物として得た（１．５８ｇ；収率８４％）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７６４．１８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−６．２０（ｍ、３Ｈ）、５．７９−５．５０（ｍ、３Ｈ）、４．５５−４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【００６０】
薬理学的特性
本発明に従う実施例１の化合物（ｉｎｖ．）及び参照化合物４（ｒｅｆ．）〜９（ｒｅｆ．）を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ａ７９８は多剤耐性株（特にキノロン耐性）であり、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ａ−６５１は多剤耐性株（特にキノロン耐性）であり、一方、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２及びＰ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３は、キノロン感受性株である。対応する抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【００６１】
【表１】
2020507568.tif 000005
【００６２】
本発明の実施例２及び３の化合物（ｉｎｖ．）を、アルカリホスファターゼ（ウシ腸粘膜由来：Ｓｉｇｍａ  Ｐ６７７４−２ＫＵ；ロット：ＳＬＢＢ１１６８）又はエステラーゼ（ブタ肝臓由来：Ｓｉｇｍａ  Ｅ２８８４−５ＫＵ；ロット：１２９Ｋ７０１０Ｖ）の存在下、並びにアルカリホスファターゼ及びエステラーゼの非存在下において、野生株Ｅ．ｃｏｌｉ  Ａ−１２６１に対して試験した。対応する抗菌試験の結果を下記の表２に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【００６３】
【表２】
2020507568.tif 000006
【００６４】
本発明に従う実施例１の化合物（ｉｎｖ．）及び参照化合物（ｒｅｆ．）の潜在的遺伝毒性を評価し、対応する試験結果を下記の表３に示す。
【００６５】
【表３】
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【００６６】
本発明に従う化合物（ｉｎｖ．）及び参照化合物（ｒｅｆ．）のヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性並びにヒトチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）アイソフォーム３Ａ４、２Ｃ９及び２Ｄ６の阻害を、下記の表４に示す。
【００６７】
【表４】
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【００６８】
驚くべきことに、本発明に従う実施例１の化合物は、数種の細菌株に対して優れた抗菌活性を示すのみならず（表１）、優位な薬理学的特性をも示す（表３及び４）。実施例２及び３に従う化合物は、実施例１の化合物の形成を介して、生物学的に関連する環境（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）において抗菌活性を示す（表２）。
【国際調査報告】
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