(57)【要約】本発明は、ある種の生物におけるジアミノピメリン酸生合成経路を介するリジン生合成を阻害する能力を有する、ある種の式（１）の複素環式化合物に関する。この活性の結果として、これらの化合物は、リジン生合成の阻害が有用な用途に使用することができる。この種の用途には、該化合物の除草剤としての使用が含まれる。    【化１】2020516645.tif 000177【選択図】  図１
2020516645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアミノピメリン酸生合成経路がある生物におけるリジン生合成を阻害する方法であって、前記生物を有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2020516645.tif 000159
（式中、
Ｘ、Ｘ１、及びＸ２はそれぞれ、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立に選択され；
Ａｒは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１８アリール又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
それぞれのＲはＨであるか、又は一緒になったとき、２つのＲはそれらが結合している炭素原子間に二重結合を形成し；
Ｌは、結合手、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、テトラゾール、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される）
の化合物、又はそれらの塩若しくはＮ−オキシドに接触させるステップを含む方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物において、２つのＲが一緒になったとき、それらが結合している炭素原子間に二重結合を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物において、ＸがＳである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物において、Ｘ１がＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物において、Ｘ２がＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物において、Ａｒが、
【化２】
2020516645.tif 000160
（それぞれのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から独立に選択され；
それぞれのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、及びＮＨからなる群から選択され；
それぞれのＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、ＳＲ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＲ６Ｒ６、ＳＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、及びアシルからなる群から独立に選択され、
又は、隣接する炭素原子上の任意の２つのＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になったとき、５若しくは６員の環式部分を形成し；
それぞれのＲ６は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物において、Ａｒが、式：
【化３】
2020516645.tif 000161
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、請求項６に定義する通りである）
を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物において、Ａｒが、
【化４】
2020516645.tif 000162
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物において、それぞれのＲ５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、及びＮＲ６ＣＯＲ６からなる群から独立に選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物において、それぞれのＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＨＣＯＣＨからなる群から独立に選択される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物において、ＬがＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｌが、式：
−（ＣＨ２）ａ−；
（式中、ａは、１、２、３、及び４からなる群から選択される）
のＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物において、ａが１である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１がＣＯ２Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記生物が植物である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、前記生物におけるジアミノピメリン酸（ＤＡＰ）経路を阻害することによってリジン生合成を阻害する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、前記生物におけるＤＨＤＰＳ活性を阻害することによってリジン生合成を阻害する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化５】
2020516645.tif 000163
2020516645.tif 000164
2020516645.tif 000165
2020516645.tif 000166
2020516645.tif 000167
からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
望ましくない植物成長を防除するための方法であって、前記植物を除草有効量の式（Ｉ）：
【化６】
2020516645.tif 000168
（式中、
Ｘ、Ｘ１、及びＸ２はそれぞれ、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立に選択され；
Ａｒは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１８アリール又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
それぞれのＲはＨであるか；又は一緒になったとき、２つのＲはそれらが結合している炭素原子間に二重結合を形成し；
Ｌは、結合手、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、テトラゾール、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される）
の化合物、又はそれらの塩若しくはＮ−オキシドに接触させるステップを含む方法。
【請求項２０】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、２つのＲが一緒になったとき、それらが結合している炭素原子間に二重結合を形成する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、ＸがＳである、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、Ｘ１がＯである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、Ｘ２がＯである、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、Ａｒが、
【化７】
2020516645.tif 000169
（それぞれのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から独立に選択され；
それぞれのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、及びＮＨからなる群から選択され；
それぞれのＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、ＳＲ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＲ６Ｒ６、ＳＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、及びアシルからなる群から独立に選択され、
又は、隣接する炭素原子上の任意の２つのＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になったとき、５若しくは６員の環式部分を形成し；
それぞれのＲ６は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択される、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、Ａｒが、式：
【化８】
2020516645.tif 000170
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、請求項２４に定義する通りである）
を有する、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、Ａｒが、
【化９】
2020516645.tif 000171
からなる群から選択される、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、それぞれのＲ５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、及びＮＲ６ＣＯＲ６からなる群から独立に選択される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、それぞれのＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＨＣＯＣＨからなる群から独立に選択される、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、ＬがＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、Ｌが、式：
−（ＣＨ２）ａ−；
（式中、ａは、１、２、３、及び４からなる群から選択される）
のＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、ａが１である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法に使用される式Ｉの化合物において、Ｒ１がＣＯ２Ｈである、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法に使用される化合物が、
【化１０】
2020516645.tif 000172
2020516645.tif 000173
2020516645.tif 000174
2020516645.tif 000175
2020516645.tif 000176
からなる群から選択される、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物を含有する組成物を前記植物に噴霧することによって、前記植物を前記化合物に接触させる、請求項１９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、１重量％〜９０重量％の間の前記式１の化合物を含有する、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、ある種の生物におけるジアミノピメリン酸経路を介するリジン生合成を阻害する能力を有する置換複素環式化合物に関する。この活性の結果として、これらの化合物は、リジン生合成の阻害が有用な用途に使用することができる。この種の用途には、該化合物の除草剤としての使用が含まれる。
【発明の背景】
【０００２】
[0002]２０世紀には、人間によって化学薬剤が医薬品、除草剤、殺有害生物剤などを含めた幾つもの用途に広範に使用されてきた。残念なことに、これらの薬剤の広範な使用によって、標的種が活性薬剤に対して何らかの形の抵抗性を発現してきたために、有用な活性を示していた多くの化合物が効かなくなった。
【０００３】
[0003]除草剤の開発及び使用は、増え続ける世界人口に食料を供給する能力に相当な影響を及ぼしてきた。除草剤は、作物の雑草管理をする上で農業者を助け、不耕起作物生産も促進して土壌及び水分を保存してきた。したがって、それらの使用は、ヘクタール当たりの収穫量及び生産性に相当なプラスの影響を及ぼしてきた。
【０００４】
[0004]残念なことに、同じ作用機序を有する除草剤を作物又は圃場に繰返し施用することによって、除草剤抵抗性の雑草が現れてきた。雑草は、除草剤淘汰圧の結果として除草剤抵抗性を発現し、それによって何らかの形の抵抗性を有するこれらの雑草は除草剤が施用されたときに有利であり、抵抗性雑草の選択的優位性に至ると考えられる。
【０００５】
[0005]除草剤抵抗性の発現から理解されるように、抵抗性の発現によって圃場でもはや効かない薬剤の代わりの活性薬剤として使用することができる新たな薬剤を開発することが絶えず必要とされている。したがって、新たな化合物を開発するか、又は除草剤として使用することができる既存の化合物を特定することが今もなお必要とされている。
【０００６】
[0006]除草剤としての活性薬剤の開発における１つの課題は、ヒト及び好ましくは哺乳動物全体に対して該薬剤が非毒性又は最低限に毒性であるのが理想的であることから、開発される薬剤が、ヒトへの曝露に際して許容可能な安全性プロファイルを確実に有するようにすることである。
【０００７】
[0007]これを念頭に置くと、この種の薬剤の開発の魅力的な１つの標的は、アミノ酸リジン及びその直接前駆体メソ−ジアミノピメリン酸（メソ−ＤＡＰ）の生合成である。リジン生合成経路は植物及び細菌にあるのに対し、哺乳動物にはないので、リジン生合成経路は研究にとって魅力的な経路である。哺乳動物にはリジンを生合成的に産生する能力がなく、したがってリジンは食事源から供給されなければならない９種の必須アミノ酸のうちの１種である。リジン生合成経路が植物にはあるが哺乳動物にはないことから、この生合成経路の特異的阻害剤が新規活性及び哺乳動物に対する低毒性を示すと見込まれることが示唆される。
【０００８】
[0008]したがって、リジン生合成経路の阻害剤を開発することが望ましいと思われる。何故なら、リジン生合成経路の阻害剤は興味深い殺草力を潜在的に有することが予期されるからである。
【発明の概要】
【０００９】
[0009]したがって、本発明の出願人らは、除草性薬剤としての用途を潜在的に見出すことができると思われるリジン生合成の阻害剤を特定するために、ジアミノピメリン酸経路を研究してきた。
【００１０】
[0010]これらの研究の結果として、出願人らは、リジン生合成を阻害する能力を有する化合物を特定した。
【００１１】
[0011]したがって、本発明の一実施形態では、ジアミノピメリン酸生合成経路がある生物におけるリジン生合成を阻害する方法であって、該生物を有効量の式（１）：
【化１】
2020516645.tif 000003
（式中、
Ｘ、Ｘ１、及びＸ２はそれぞれ、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立に選択され；
Ａｒは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１８アリール又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
それぞれのＲはＨであるか、又は一緒になったとき、２つのＲはそれらが結合している炭素原子間に二重結合を形成し；
Ｌは、結合手、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、テトラゾール、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される；）
の化合物、又はそれらの塩若しくはＮ−オキシドに接触させるステップを含む方法を提供する。
【００１２】
[0012]理論に縛られることを望むものではないが、該化合物は、該生物におけるジアミノピメリン酸（ＤＡＰ）経路を阻害することによってリジン生合成を阻害する上で活性であると考えられる。特に、該化合物は、該生物におけるジヒドロジピコリン酸合成酵素（ＤＨＤＰＳ）の活性を阻害することによってこの経路を阻害すると考えられる。
【００１３】
[0013]リジン生合成経路を阻害する該化合物の能力の結果として、出願人らは、リジン生合成経路が植物において不可欠な経路であることから、該化合物を除草剤として使用することができることも見出した。
【００１４】
[0014]したがって、なおさらなる態様では、本発明は、望ましくない植物成長を防除するための方法であって、該植物を除草有効量の式（１）：
【化２】
2020516645.tif 000004
（式中、
Ｘ、Ｘ１、及びＸ２はそれぞれ、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立に選択され；
Ａｒは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１８アリール又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
それぞれのＲはＨであるか、又は一緒になったとき、２つのＲはそれらが結合している炭素原子間に二重結合を形成し；
Ｌは、結合手、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、テトラゾール、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される）
の化合物、又はそれらの塩若しくはＮ−オキシドに接触させることを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】細菌及び植物におけるジアミノピメリン酸生合成経路を示す図である。
【図２】メソ−ＤＡＰ（Ａ）及びリジン（Ｂ）の構造を示す図である。
【図３】ＤＨＤＰＳによって触媒されるジアミノピメリン酸生合成経路の最初のステップを示す図である。
【図４】ほとんどの細菌種に観察される頭−頭結合の二量体の二量体（Ａ）、植物種に観察される背面−背面結合（ｂａｃｋ−ｔｏ−ｂａｃｋ）の二量体の二量体（Ｂ）、及び幾つかの細菌種に観察される二量体型（Ｃ）のＤＨＤＰＳ酵素構造を示す図（図中、ａ、ｂ、ｃ、及びｄは、タンパク質の単量体単位を指す）である。
【図５】（ａ）化合物３及び（ｂ）化合物５で処理した植物の根の長さ対濃度のグラフである。
【詳細な説明】
【００１６】
[0020]本明細書では当業者に周知の幾つもの用語が使用される。そうではあるが、明確にするために幾つかの用語を定義する。
【００１７】
[0021]本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語及びこの単語の変化形、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加剤、構成成分、整数、又はステップを排除することを意図するものではない。
【００１８】
[0022]「有効量」という用語は、所望の有益な結果を実現するのに十分な量を意味する。除草剤に関して、有効量とは、望ましくない植物成長を十分に防除する量である。
【００１９】
[0023]「阻害する（Ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語及びその変化形、例えば「阻害すること（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」は、阻害される物の機能を妨げる、阻止する、又は低減させることを意味する。該用語は、完全な阻害を必要とするものではなく、活性の少なくとも５０％の低減は阻害と判断される。
【００２０】
[0024]植物成長に関する「防除」という用語は、植物の成長を低減させる又は排除することを意味する。これは、植物を死滅させるだけでなく、その範囲内に植物成長を発育阻止する又は低減させることも含まれてもよい。
【００２１】
[0025]「又はそれらの塩」という用語は、上で特定された化合物の所望の生物活性を保持する塩を指し、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。式（１）の化合物の許容可能な適切な酸付加塩は、無機酸から調製されても有機酸から調製されてもよい。かかる無機酸の例は、塩酸、硫酸、及びリン酸である。適正な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の部類の有機酸から選択されてもよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸である。薬学的に許容される塩についての追加的な情報は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ及びＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（再訂版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２０１１年）に見出すことができる。固体の薬剤の場合、化合物、薬剤、及び塩は異なる結晶形態又は多形形態で存在してもよく、それらのうちのすべてが本発明及び指定された式の範囲内であることが意図されることが、当業者には理解される。
【００２２】
[0026]本明細書を通して使用される場合、「任意選択で置換されている」という用語は、基が１つ又は複数の非水素置換基でさらに置換されていてもいなくてもよく、又は１つ又は複数の非水素置換基と（縮合多環系を形成するように）さらに縮合されていてもいなくてもよいことを示す。ある種の実施形態では、置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＲｅ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、及びアシルからなる群から独立に選択される１種又は複数の基である
（式中、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、及びアシルからなる群から独立に選択されるか、又はＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈのうちの任意の２つ以上が、それらが結合している原子と一緒になったとき、３〜１２個の環原子を有する複素環式環系を形成する）。
【００２３】
[0027]特に適切な任意選択の置換基の例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、及びＣＮが挙げられる。
【００２４】
[0028]下記の幾つもの置換基の定義において、「該基は、末端基であっても架橋基であってもよい」と記載される。これは、該用語の使用が、基が分子の２つの他の部分の間のリンカーである状態及び基が末端部分である状態を包含することを意図していることを表すことが意図される。アルキルという用語を一例として使用すると、ある文献では「アルキレン」という用語を架橋基に使用するであろう。故にこれらの他の文献では「アルキル」という用語（末端基）と「アルキレン」という用語（架橋基）は区別されている。本出願では、そのような区別はしておらず、ほとんどの基は架橋基又は末端基のいずれであってもよい。
【００２５】
[0029]基又は基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を直鎖中に有する、線状であっても分枝でもよい脂肪族炭化水素基を示す。該基は、複数の二重結合を直鎖中に含有してもよく、それぞれについての配向は独立にＥ又はＺである。アルケニル基は、好ましくは１−アルケニル基である。代表的なアルケニル基として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、へプテニル、オクテニル、及びノネニルが挙げられるが、これらに限定されない。該基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００２６】
[0030]基又は基の一部としての「アルキル」は、特に断りのない限り、線状又は分枝の脂肪族炭化水素基、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６を指す。適切な線状及び分枝のＣ１〜Ｃ６アルキル置換基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。該基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００２７】
[0031]「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基であって、アルキルが本明細書に定義される通りである基を指す。好ましくは、アルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）はＣ１〜Ｃ６アルキオキシである。例として、メトキシ、及びエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。該基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００２８】
[0032]「アルコキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル基であって、アルコキシ及びアルキル部分が本明細書に定義される通りである基を指す。該基は、末端基であっても架橋基であってもよい。該基が末端基ならば、それは分子の残部にアルキル基を通して結合されている。
【００２９】
[0033]基又は基の一部としての「アリール」は、（ｉ）好ましくは環当たり５〜１２個の原子を有する、任意選択で置換されている単環式又は縮合多環式の芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）を示す。アリール基の例として、フェニル、ナフチルなどが挙げられる；（ｉｉ）フェニル及びＣ５〜７シクロアルキル又はＣ５〜７シクロアルケニル基が一緒に縮合して環式構造を形成する、任意選択で置換されている部分的に飽和した二環式芳香族の炭素環式部分、例えば、テトラヒドロナフチル、インデニル、又はインダニル。該基は、末端基であっても架橋基であってもよい。典型的にはアリール基はＣ６〜Ｃ１８アリール基である。
【００３０】
[0034]「ヘテロアルキル」は、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜６個の炭素を鎖中に有する線状又は分枝鎖のアルキル基であって、炭素原子のうちの１個又は複数（及び結合する任意の水素原子）がそれぞれ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、及びＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される）から独立に選択されるヘテロ原子基によって置きかえられているアルキル基を指す。代表的なヘテロアルキルとして、アルキルエーテル、第二級及び第三級アルキルアミン、アミド、硫化アルキルなどが挙げられる。ヘテロアルキルの例として、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキルも挙げられる。該基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００３１】
[0035]単独の基又は基の一部のいずれかである「ヘテロアリール」は、芳香族環中に１個又は複数のヘテロ原子を環原子として有し、環原子の残部が炭素原子である芳香族環（好ましくは、５又は６員の芳香族環）を含有する基を指す。適切なヘテロ原子として、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。ヘテロアリールの例として、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン（ｘａｎｔｈｏｌｅｎｅ）、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏｘａｔｉｎｅ）、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−、又は４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、又は８−キノリル、１−、３−、４−、又は５−イソキノリニル、１−、２−、又は３−インドリル、及び２−、又は３−チエニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、典型的にはＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基である。該基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００３２】
[0036]図１に示すように、細菌におけるジアミノピメリン酸経路を介するリジンの合成は、ピルベート（ＰＹＲ）とＬ−アスパラギン酸セミアルデヒド（ＡＳＡ）とをジヒドロジピコリン酸合成酵素（ＤＨＤＰＳ）の存在下で化合させて、２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｌ，Ｌ−ジピコリン酸（ＨＴＰＡ）を合成することから始まる。ＨＴＰＡは脱水され、ジヒドロジピコリン酸（ＤＨＤＰ）が非酵素的ステップを介して産生される。ＤＨＤＰは、酵素であるジヒドロジピコリン酸還元酵素（ＤＨＤＰＲ）（これはＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性酵素である）によって還元されて、２，３，４，５−テトラヒドロジピコリン酸（ＴＨＤＰ）を形成する。ＴＨＤＰは、次いで、細菌及び植物の種に依存する４つの経路、すなわち、スクシニラーゼ、アセチラーゼ、デヒドロゲナーゼ、又はアミノトランスフェラーゼのうちの１つに供される。すべての経路は、生物学的に重要な共通の化合物、メソ−Ｌ，Ｌ’−２，６−ジアミノピマレート（ｄｉａｍｉｎｏｐｉｍａｌａｔｅ）（メソ−ＤＡＰ）の合成に至る。メソ−ＤＡＰは、次いで、酵素であるジアミノピメリン酸デカルボキシラーゼ（ＤＡＰＤＣ）によって脱炭酸されて、リジンが形成される。産生されたメソ−ＤＡＰは、グラム陰性菌の細胞壁のペプチドグリカン層中の架橋部分として使用され、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ）などのグラム陽性菌においても、リジンはやはりほとんどのグラム陽性菌の細菌細胞壁中のペプチドグリカン架橋結合を形成し、細菌と植物の両方でタンパク質の合成に使用される。したがって、リジンは、細菌と植物の両方の細胞機能及び生存能に不可欠である。
【００３３】
[0037]図１を参照すると、ジアミノピメリン酸生合成経路の最初のステップは、酵素であるジヒドロジピコリン酸合成酵素（ＤＨＤＰＳ）を必要とする。この最初のステップの拡大図を図３に示す。見てわかるように、このステップは、ピルベート（ＰＹＲ）とＬ−アスパラギン酸セミアルデヒド（ＡＳＡ）とをジヒドロジピコリン酸合成酵素（ＤＨＤＰＳ）の存在下で化合させて、２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｌ，Ｌ−ジピコリン酸（ＨＴＰＡ）を形成することを含む。ジアミノピメリン酸生合成経路におけるこのステップはすべての細菌及び植物に共通なので、これによってリジン生合成の阻害剤の開発における魅力的な標的が提示されると思われた。
【００３４】
[0038]酵素であるジヒドロジピコリン酸合成酵素（ＤＨＤＰＳ）は、１９６５年に大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（Ｅ．ｃｏｌｉ）から精製された後に特徴付けられた。酵素の特徴付けに続いて、該酵素は広く研究され、酵素の結晶構造の研究が行われてきた。
【００３５】
[0039]図４からわかるように、グラム陰性菌におけるＤＨＤＰＳの四次構造は、１つの単量体だけが２つの他の単量体と相互作用するように一緒に結合している４つの単量体ユニットからなる（図４Ａ）。「頭−頭結合」の二量体の二量体としても公知の四量体構造は、水で満たされた大きな空隙を有する。図４Ａに示すように、２つの単量体相互作用は他の２つの単量体相互作用より強固であり、したがって、それらはそれぞれ強固な二量体界面及び弱い二量体界面として知られている。酵素の活性部位は、強固な二量体界面に位置している。大腸菌の活性部位には、トレオニン４４及びチロシン１３３が存在し、強固な二量体界面で２つの単量体からチロシン１０７が咬み合わさり、二量体当たり２つの活性部位をもたらす。
【００３６】
[0040]植物におけるＤＨＤＰＳの構造も四量体からなるが、立体配座は「背面−背面結合」の二量体の二量体である（図４Ｂ）。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）などの幾つかの細菌種におけるＤＨＤＰＳは、強固に結合した二量体界面からなる二量体のみとして存在する（図４Ｃ）。
【００３７】
[0041]見てわかるように、ジアミノピメリン酸生合成経路における最初のステップは植物に共通であることから、除草剤分野における化合物開発の魅力的な標的となる。
【００３８】
[0042]上で論じたように、本発明の出願人らは、ジアミノピメリン酸経路を介するリジン生合成を阻害する能力を有する化合物を特定した。したがって、一実施形態では、本発明は、ジアミノピメリン酸生合成経路がある生物におけるリジン生合成を阻害する方法であって、該生物を有効量の式（Ｉ）の化合物に接触させることを含む方法を提供する。当業者であれば、ジアミノピメリン酸生合成経路がある生物を容易に理解するであろう。そうではあるが、誤解を避けるために、古細菌（Ａｒｃｈａｅａ）界、真正細菌（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉａ）界（グラム陰性とグラム陽性種の両方）、及び植物界（コケ種から高等植物まで）におけるすべての種はジアミノピメリン酸経路を利用し、したがってジアミノピメリン酸経路がある生物と考えられることを述べておく。
【００３９】
[0043]本発明の方法に使用される化合物は、式（１）：
【化３】
2020516645.tif 000005
（式中、
Ｘ、Ｘ１、及びＸ２はそれぞれ、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立に選択され；
Ａｒは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１８アリール又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
それぞれのＲはＨであるか、又は一緒になったとき、２つのＲはそれらが結合している炭素原子間に二重結合を形成し；
Ｌは、結合手、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、テトラゾール、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ４及びＲ５は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される）
の化合物、又はそれらの塩若しくはＮ−オキシドである。
【００４０】
[0044]本発明の方法に使用される化合物では、それぞれのＲはＨであるか；又は一緒になったとき、２つのＲはそれらが結合している炭素原子間に二重結合を形成する。一実施形態では、それぞれのＲはＨである。一実施形態では、２つのＲは、一緒になったとき、それらが結合している炭素原子間に二重結合を形成する。これは、式（２）の化合物をもたらす。
【化４】
2020516645.tif 000006
【００４１】
[0045]式中、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである。
【００４２】
[0046]理論上は、式（２）の化合物における二重結合の回りの幾何学的形状は、Ｅ又はＺのいずれかであり得る。一実施形態では、化合物はＥ異性体である。一実施形態では、幾何学的形状はＺ異性体である。一実施形態では、幾何学的形状は、化合物が式（３）の化合物であるようなものである
【化５】
2020516645.tif 000007
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００４３】
[0047]本発明の方法に使用される化合物では、Ｘ、Ｘ１、及びＸ２はそれぞれ、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立に選択される。
【００４４】
[0048]一実施形態では、ＸはＳである。一実施形態では、ＸはＯである。一実施形態では、ＸはＮＨである。一実施形態では、Ｘ１はＳである。一実施形態では、Ｘ１はＯである。一実施形態では、Ｘ１はＮＨである。一実施形態では、Ｘ２はＳである。一実施形態では、Ｘ２はＯである。一実施形態では、Ｘ２はＮＨである。当業者には理解されるように、それぞれの可変部に対して可能性のある値が３つあるので２７の可能な組み合わせがあり、その組み合わせのうちのすべてが本出願の範囲内であることが意図される。
【００４５】
[0049]本発明の方法に使用される式（３）の化合物の一実施形態では、ＸはＳであり、式（３ａ）の化合物をもたらす：
【化６】
2020516645.tif 000008
（式中、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００４６】
[0050]本発明の方法に使用される式（３）の化合物の一実施形態では、ＸはＯであり、式（３ｂ）の化合物をもたらす：
【化７】
2020516645.tif 000009
（式中、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００４７】
[0051]本発明の方法に使用される式（３）の化合物の一実施形態では、ＸはＮＨであり、式（３ｃ）の化合物をもたらす：
【化８】
2020516645.tif 000010
（式中、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００４８】
[0052]本発明の方法に使用される式（３ａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ１はＯであり、式（３ａａ）の化合物をもたらす：
【化９】
2020516645.tif 000011
（式中、Ａｒ、Ｘ２、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００４９】
[0053]本発明の方法に使用される式（３ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ１はＯであり、式（３ｂａ）の化合物をもたらす：
【化１０】
2020516645.tif 000012
（式中、Ａｒ、Ｘ２、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００５０】
[0054]本発明の方法に使用される式（３ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｘ１はＯであり、式（３ｃａ）の化合物をもたらす：
【化１１】
2020516645.tif 000013
（式中、Ａｒ、Ｘ２、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００５１】
[0055]本発明の方法に使用される式（３ａａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＯであり、式（３ａａａ）の化合物をもたらす：
【化１２】
2020516645.tif 000014
（式中、Ａｒ、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００５２】
[0056]本発明の方法に使用される式（３ｂａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＯであり、式（３ｂａａ）の化合物をもたらす：
【化１３】
2020516645.tif 000015
（式中、Ａｒ、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００５３】
[0057]本発明の方法に使用される式（３ｃａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＯであり、式（３ｃａａ）の化合物をもたらす：
【化１４】
2020516645.tif 000016
（式中、Ａｒ、Ｌ、及びＲ１は、上に定義する通りである）。
【００５４】
[0058]本発明の方法に使用される化合物では、Ａｒは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１８アリール又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基である。
【００５５】
[0059]幾つかの実施形態では、Ａｒ基は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１８アリールである。Ａｒ基の例として、任意選択で置換されているフェニル、及び任意選択で置換されているナフチルが挙げられる。
【００５６】
[0060]幾つかの実施形態では、Ａｒ基は、任意選択で置換されている任意のＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基であってもよい。適切なヘテロアリール基として、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピリジル、キノリル、イソキノリニル、インドリル、及びチエニルが挙げられる。ヘテロアリール環に複数の置換部位が存在する可能性がある場合、それぞれの場合においてすべての可能な結合点が企図される。単なる例として、ヘテロアリールがピリジル部分であるならば、それは、２−ピリジリ（ｐｙｒｉｄｙｌｙ）、３−ピリジル、又は４−ピリジルであってもよい。
【００５７】
[0061]幾つかの実施形態では、Ａｒは、
【化１５】
2020516645.tif 000017
（式中、それぞれのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から独立に選択され；
それぞれのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、及びＮＨからなる群から選択され；
それぞれのＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、ＳＲ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＲ６Ｒ６、ＳＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、及びアシルからなる群から独立に選択され、
又は、隣接する炭素原子上の任意の２つのＲ５が、それらが結合している原子と一緒になったとき、５若しくは６員の環式部分を形成し；
それぞれのＲ６は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択される。
【００５８】
[0062]幾つかの実施形態では、Ａｒは、式：
【化１６】
2020516645.tif 000018
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、上に定義する通りである）
の芳香族部分である。
【００５９】
[0063]幾つかの実施形態では、Ａｒは、
【化１７】
2020516645.tif 000019
からなる群から選択される芳香族部分である。
【００６０】
[0064]幾つかの実施形態では、Ａｒは、
【化１８】
2020516645.tif 000020
（式中、それぞれのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、及びＮＨからなる群から選択される）
からなる群から選択される。
【００６１】
[0065]一実施形態では、Ａｒは、
【化１９】
2020516645.tif 000021
（式中、Ｒ５は、上に記載する通りである）
からなる群から選択される。
【００６２】
[0066]一実施形態では、Ａｒは、
【化２０】
2020516645.tif 000022
からなる群から選択される。
【００６３】
[0067]本発明の方法に使用される化合物では、Ｌは、結合手、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００６４】
[0068]一実施形態では、Ｌは、結合手である。一実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００６５】
[0069]一実施形態では、Ｌは、式：
−（ＣＨ２）ａ−；
（式中、ａは、１、２、３、及び４からなる群から選択される）
のＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００６６】
[0070]一実施形態では、ａは１であり、Ｌは−ＣＨ２−である。一実施形態では、ａは２であり、Ｌは−（ＣＨ２）２−である。一実施形態では、ａは３であり、Ｌは−（ＣＨ２）３−である。一実施形態では、ａは４であり、Ｌは−（ＣＨ２）４−である。
【００６７】
[0071]本発明の方法に使用される化合物では、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、テトラゾール、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯＲ２からなる群から選択される。
【００６８】
[0072]一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１はＯＨである。一実施形態では、Ｒ１はＣＮである。一実施形態では、Ｒ１はテトラゾールである。一実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。一実施形態では、Ｒ１はＣＯＲ２である。
【００６９】
[0073]本発明の方法に使用される化合物では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００７０】
[0074]一実施形態では、Ｒ２はＨである。一実施形態では、Ｒ２はＣｌである。一実施形態では、Ｒ２はＮＲ３Ｒ４である。一実施形態では、Ｒ２はＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＯ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００７１】
[0075]本発明の方法に使用される化合物では、それぞれのＲ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ３はＨである。一実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ４はＨである。一実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ４はＣＨ３である。
【００７２】
[0076]本発明の方法に使用される化合物では、それぞれのＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、ＳＲ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＲ６Ｒ６、ＳＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、及びアシルからなる群から独立に選択され、
又は、隣接する炭素原子上の任意の２つのＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になったとき、５若しくは６員の環式部分を形成し；
それぞれのＲ６は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立に選択される。
【００７３】
[0077]一実施形態では、それぞれのＲ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、及びＮＲ６ＣＯＲ６からなる群から独立に選択される。
【００７４】
[0078]一実施形態では、それぞれのＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＨＣＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【００７５】
[0079]本発明のある種の実施形態では、方法に使用される化合物は、ＸがＳであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、２つのＲが一緒になったときに二重結合を形成し、Ｒ１がＣＯ２Ｈであり、Ａｒが、式：
【化２１】
2020516645.tif 000023
の基であるようなものである
【００７６】
[0080]これは、式（４）：
【化２２】
2020516645.tif 000024
（式中、Ｌ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、上に定義する通りである）
の化合物をもたらす。
【００７７】
[0081]本発明の方法で使用される式（４）の化合物では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５はそれぞれ、Ｎ及びＣＲ５からなる群から独立に選択される。
【００７８】
[0082]一実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５のうちのそれぞれはＣＲ５であり、これは式（５）の化合物をもたらす。
【化２３】
2020516645.tif 000025
（式中、Ｌ及びＲ５は、上に定義する通りである）。
【００７９】
[0083]式５の化合物のある種の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。これは、式（６）の化合物をもたらす。
【化２４】
2020516645.tif 000026
（式中、Ｒ５は、上に定義する通りである）。
【００８０】
[0084]本発明の方法に使用するための式（１）の特定の化合物の例として、以下：
【化２５】
2020516645.tif 000027
2020516645.tif 000028
2020516645.tif 000029
2020516645.tif 000030
2020516645.tif 000031
又はそれらの塩若しくはＮ−オキシドが挙げられる。
【００８１】
[0085]上に開示した通りの本発明の化合物は、ジアミノピメリン酸生合成経路がある生物におけるリジン生合成を、該生物を有効量の化合物に接触させることによって阻害する能力を有する。したがって、本発明はまた、ジアミノピメリン酸生合成経路がある生物におけるリジン生合成を阻害する方法であって、該生物を有効量の式（１）の化合物に接触させる方法を提供する。
【００８２】
[0086]該生物は、典型的には、化合物を含有する組成物に該生物を接触させることによって式（１）の化合物に接触させる。化合物に加えて、組成物は、典型的には、後に詳述する通りの除草剤組成物に適した溶媒又は担体を含有する。組成物中の式（１）の化合物の濃度は変動してもよいが、典型的には５０マイクロモル〜４０００マイクロモルの間である。一実施形態では、濃度は５０マイクロモル〜２０００マイクロモルである。一実施形態では、濃度は５０マイクロモル〜１０００マイクロモルである。一実施形態では、濃度は１００マイクロモル〜１０００マイクロモルである。一実施形態では、濃度は２００マイクロモル〜１０００マイクロモルである。当業者には理解されるように、濃度が高くなれば効くと見込まれるが、濃度が高くなれば処理の費用が高くなる。
【００８３】
[0087]生物は、リジン生合成がジアミノピメリン酸経路を介して起きる任意の生物であってもよい。一実施形態では、生物は、植物及び細菌からなる群から選択される。一実施形態では、生物は植物である。別の実施形態では、生物は細菌である。一実施形態では、生物はグラム陽性菌である。一実施形態では、生物はグラム陰性菌である。
【００８４】
[0088]理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、生物におけるジアミノピメリン酸経路を阻害することによってリジン生合成を阻害すると思われる。したがって、幾つかの実施形態では、該化合物は、生物におけるジアミノピメリン酸経路を阻害することによってリジン生合成を阻害する。幾つかの実施形態では、該化合物は、生物におけるＤＨＤＰＳ活性を阻害することによってリジン生合成を阻害する。
【００８５】
[0089]リジン生合成の阻害において、本発明の化合物は、典型的には、組成物の形態で使用される。一実施形態では、組成物は、後で論じる通りの除草剤組成物である。
除草剤組成物
【００８６】
[0090]活性薬剤を含有する除草剤組成物は、液体又は固体組成物の形態であってもよく、したがって、組成物は、濃縮物、水和剤、顆粒剤などの形態であってもよい。典型的には、これらは、除草剤として施用する前に他の材料と混ぜることが意図される。これらの配合物において、活性薬剤は、典型的には組成物の総重量に基づいて１重量％〜９０重量％で存在し、組成物の残部は、後で論じる通りの固体又は液体担体及び他の添加剤で構成される。一実施形態では、活性薬剤は、組成物の総重量に基づいて０．１重量％〜９０重量％で存在する。一実施形態では、活性薬剤は、組成物の総重量に基づいて０．１重量％〜５０重量％で存在する。一実施形態では、活性薬剤は、組成物の総重量に基づいて０．１重量％〜１０重量％で存在する、一実施形態では、活性薬剤は、組成物の総重量に基づいて０．１重量％〜５重量％で存在する。一実施形態では、活性薬剤は、組成物の総重量に基づいて０．１重量％〜１重量％で存在する。一実施形態では、活性薬剤は、組成物の総重量に基づいて０．１重量％〜０．５重量％で存在する。
【００８７】
[0091]当業者には理解されるように、植物に接触させるために使用される組成物中の活性化合物の濃度は、幾つもの要因に応じて大きく変動し得る。一実施形態では、濃度は３１．３マイクロモルより大きい。一実施形態では、濃度は６２．５マイクロモルより大きい。一実施形態では、濃度は１２５マイクロモルより大きい。一実施形態では、濃度は２５０マイクロモルより大きい。一実施形態では、濃度は５００マイクロモルより大きい。一実施形態では、濃度は１０００マイクロモルより大きい。一実施形態では、濃度は１５．６マイクロモル〜５００マイクロモルである。一実施形態では、濃度は３１．３マイクロモル〜２０００マイクロモルである。一実施形態では、濃度は６２．５マイクロモル〜２０００マイクロモルである。一実施形態では、濃度は１２５マイクロモル〜２０００マイクロモルである。一実施形態では、濃度は１２５マイクロモル〜１０００マイクロモルである。一実施形態では、濃度は２５０マイクロモル〜１０００マイクロモルである。
【００８８】
[0092]除草剤組成物での使用に適した固体担体として、クレイ、例えば、カオリナイト、珪藻土、合成含水酸化ケイ素及びベントナイト；タルク及び他の無機材料、例えば、炭酸カルシウム、活性炭、粉末硫黄、及び粉末石英；並びに無機肥料、例えば、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
[0093]適した液体担体として、水；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、２−エチルヘキサノール、及びｎ−オクタノール、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロエテアン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｅａｎｅ）、及びトリクロロエタン；芳香族炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、及びエチルベンゼン；非芳香族炭化水素、例えば、ヘキサン、シクロヘキサンなど；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、及びシクロヘキサノン；エステル、例えば、酢酸エチル、及び酢酸ブチル；ニトリル、例えば、アセトニトリル、イソブチロニトリルなど；エーテル、例えば、ジオキサン、及びジイソプロピルエーテル；酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミド；又は有機硫黄化合物、例えばジメチルスルホキシドが挙げられてもよい。幾つかの実施形態では、液体担体は、これらの材料のうちの１種又は複数の混合物である。
【００９０】
[0094]組成物は、１種又は複数の追加の添加剤、例えば、界面活性剤；結晶化阻害剤、粘度調整物質、懸濁化剤、染料、抗酸化剤、発泡剤、吸光剤、混合助剤、消泡剤、錯化剤、中和又はｐＨ調整物質及び緩衝剤、腐食防止剤、香料、湿潤剤、吸収向上剤、可塑剤、滑沢剤、分散剤、増粘剤などを含んでもよい。
【００９１】
[0095]本発明の除草剤組成物に使用されてもよい界面活性剤は、当技術分野で周知であり、アルキル硫酸塩、例えば、ジエタノールアンモニウムラウリルスルフェート；アリールスルホン酸塩、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム；アルキルフェノール−酸化アルキレン付加生成物、例えば、ノニルフェノールエトキシレート；アルコール−酸化アルキレン付加生成物、例えば、トリデシルアルコールエトキシレート；石けん、例えば、ステアリン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸塩、例えば、ジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸塩のジアルキルエステル、例えば、ジ（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム；ソルビトールエステル、例えば、オレイン酸ソルビトール；第四級アミン、例えば、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド；脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えば、ステアリン酸ポリエチレングリコール；エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー；並びにモノ−及びジ−リン酸アルキルエステルの塩が挙げられる。
【００９２】
[0096]除草剤組成物に存在してもよい追加的な添加剤は、当技術分野で周知のものである。除草剤組成物は、典型的には、所望の成分のそれぞれを合わせて配合物混合機に入れ、混合して最終的な配合物を生成することによって調製される。
【００９３】
[0097]除草剤配合物の分野の当業者であれば、式（１）の化合物を含有する適切な除草剤配合物を容易に調製できるであろう。
除草剤としての使用
【００９４】
[0098]前に述べたように、式（１）の化合物は、除草剤として使用することができる。したがって、本発明の一実施形態では、望ましくない植物成長を防除するための方法であって、該植物を除草有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩若しくはＮ−オキシドに接触させることを含む方法を提供する。
【００９５】
[0099]原則として該化合物は任意の植物の成長を防除するために使用されてもよいが、典型的には、特に農業環境において、雑草などの望ましくない植物の成長を防除するために使用される。
【００９６】
[0100]本発明の方法を使用して防除されてもよい植物の例として、ハマビシ、ヒルガオ、アイダクグ、イラクサ、パンパスグラス、ランタナ、ワタゲツルハナグルマ、ノゲシ、アフリカンボックスソーン（Ａｆｒｉｃａｎ  ｂｏｘ  ｔｈｏｒｎ）、シノブボウキ、カベイラクサ、イヌホオズキ、ソライロアサガオ、クサナギカズラ、フランスギク、スイバ、ヒメイワダレソウ、ハマスゲ、アフリカヒメアヤメ、ハタケニラ、スズメノヒエ、トキワツユクサ、タンポポ、キクモドキ、オキザリス、トウネズミモチ、シルバープリペット、ホテイチク、クロイチゴ、ボウムギ、ムギクサ、ソバカズラ、ギンセンカ、ブロムグラス、ダブルギー（ｄｏｕｂｌｅｇｅｅ）、ノミヨケソウ、フンミトリー（Ｆｕｎｍｉｔｏｒｙ）、イヌカキネガラシ、カイソウ、ハエトリナズナ、セトガヤモドキ、ススキ、ヒメスズメノヒエ、ミヤガラシ、野生カラスムギ、ハマダイコン、ヒゲシバ、及びワイヤープランツが挙げられる。
【００９７】
[0101]式（１）の化合物は、当技術分野で公知の任意の方式で植物に投与することができる。そうとはいえ、該化合物は、本方法では典型的には上で論じたような除草剤組成物の形態で使用される。除草剤組成物の形態では、植物への化合物の投与は、典型的には、活性薬剤を含有する組成物をそれ自体で植物に施用すること、又は組成物を水などの溶媒中で希釈し、続いて希釈した組成物を植物に施用することを含む。したがって、植物への化合物の投与は、典型的には、植物をそのままの形態又は除草剤組成物の形態のいずれかの化合物に接触させることを含む。化合物は、植物の任意の部分に接触させることによって投与されてもよいが、投与は典型的には植物の根、葉、又は茎を通して行われる。
【００９８】
[0102]組成物の接触による施用は、当技術分野で公知のいかなる方法であってもよい。よって、小規模の施用の場合、化合物を含有する組成物は、手によって植物に塗布又は施用されてもよい。より大規模に施用する場合、化合物を含有する組成物は、当業者にはよく理解されるように典型的には噴霧により施用される。施用量は、防除しようとする植物、施用量、防除しようとする植物の成熟度、及び処理しようとする土地に植物が蔓延している度合いに依存することとなる。一実施形態では、施用量は、典型的にはヘクタール当たり０．１ｋｇ〜１０００ｋｇである。一実施形態では、施用量は、ヘクタール当たり０．１ｋｇ〜１００ｋｇである。一実施形態では、施用量は、ヘクタール当たり０．１ｋｇ〜５０ｋｇである。一実施形態では、施用量は、ヘクタール当たり１０ｋｇ〜５０ｋｇである。一実施形態では、施用量は、典型的にはヘクタール当たり０．１ｋｇ〜５０ｋｇである。一実施形態では、施用量は、ヘクタール当たり０．１ｋｇ〜１０ｋｇである。一実施形態では、施用量は、ヘクタール当たり１．０ｋｇ〜０ｋｇである。一実施形態では、施用量は、ヘクタール当たり１．０ｋｇ〜５ｋｇである。
【００９９】
[0103]水性濃縮組成物は、適正な容量の水中で希釈され、例えば噴霧によって、防除しようとする望ましくない植物に施用されてもよい。この方法によって調製される組成物は、例えばヘクタール当たり約０．１〜約５キログラム（ｋｇ／ｈａ）の範囲内、場合によってはそれ以上の割合で施用されてもよい。一年草及び多年草並びに広葉類の防除に典型的な割合は、約０．３〜約３ｋｇ／ｈａの範囲内である。本発明の組成物は、任意の都合のよい容量の水中で、最も典型的にはヘクタール当たり約３０〜約２０００リットル（ｌ／ｈａ）の範囲内で施用されてもよい。本発明の方法に有用な組成物は、例えば噴霧によって施用することができる溶液も含む。これらの溶液において、活性薬剤の濃度は、使用しようとする散布液の単位面積当たりの容量、及び所望の単位面積当たりの活性物質の施用量に応じて選択される。例えば、従来の噴霧は、ヘクタール当たり３０〜５０００リットル（特に５０〜６００リットル）の散布液で行われ、活性物質の施用量は、典型的にはヘクタール当たり活性物質０．１２５〜１．５ｋｇである。散布液組成物は、好ましくは界面活性剤助剤を含む水性液体濃縮物を希釈することによって、又は該方法によって形成された水性濃縮物を上に記載する通りの助剤とタンク混合することによって調製することができる。
【０１００】
本発明の化合物の合成
【０１０１】
[0104]本発明の方法に使用するための化合物は、容易に入手できる出発物質を使用する当技術分野で利用可能な技法を用いて、後に記載する通りの反応経路及び合成スキームを使用して調製することができる。実施形態の特定の化合物の調製が以降の実施例に詳述されているが、当業者であれば、記載される化学反応を容易に適合させて、様々な実施形態の幾つもの他の作用剤を調製することができることがわかるであろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、干渉基を適正に保護することによって、当技術分野で公知の他の適切な試薬に変更することによって、又は反応条件に常套的改変を施すことによって成功裡に行うことができる。有機合成に適した保護基の一覧は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１年）に見出すことができる。或いは、本明細書に開示される又は当技術分野で公知の他の反応は、様々な実施形態の他の化合物の調製に適用可能であることがわかるであろう。
【０１０２】
[0105]次に本発明を実施例によって説明するが、実施例はそれに限定されるものと解釈してはならない。後述するもの以外の追加的な化合物を、本明細書に記載する通りの方法及び合成プロトコル又はそれらの適正な変形及び改変を使用して調製することができる。
【０１０３】
[0106]材料の大部分を試薬グレードとしてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。材料がＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手できない場合は、材料を他の市販業者から購入した。Ｒｅｉｃｈｅｒｔ「Ｔｈｅｒｍｏｐａｎ」顕微鏡ホットステージ装置から取った融点は補正せずに記録した。
【０１０４】
[0107]核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００分光計（１Ｈは４００．１３ＭＨｚ、及び１３Ｃは１００．６２ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−５００分光計（１Ｈは５００．０３ＭＨｚ、及び１３Ｃは１２５．７５ＭＨｚ）で得た。プロトンの化学シフトは、残留するクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド（２．５０ｐｐｍ）、又はメタノール（３．３１ｐｐｍ）の内標準からのｐｐｍで報告する。各共鳴は、次の規則に従って帰属させた；化学シフト（δ）（多重度、Ｈｚでの結合定数（複数可）、積算）。炭素の化学シフトは、残留するクロロホルム（７７．１６ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド（３９．５２ｐｐｍ）、又はメタノール（４９．００ｐｐｍ）の内標準を使用して、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）でのδ値として報告した。スペクトルデータを報告する際に以下の略語を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；ｓｅｘｔ、六重線；ｍ、多重線；ａｐｐ、見かけの；及びｂｒ、幅広。
【０１０５】
[0108]エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ（ドイツ）Ｅｓｑｕｉｒｅ６０００イオントラップ質量分析計を、１４０℃、４μＬ／分の流量、５０〜３０００ｍ／ｚの質量範囲、及び５５００ｍ／ｚ／分の走査速度、陽イオンモードで使用して実施した。０．１％のギ酸を有するメタノールを移動相として使用した。
【０１０６】
[0109]Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４アルミニウム裏打ちプレートでの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して、反応及びクロマトグラフィー画分をモニタリングした。Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４を固定相として使用して、フラッシュクロマトグラフィーを行った。特に明記しない限り、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）及びヘキサン（分析グレード）を使用する勾配溶離を使用した。
【０１０７】
[0110]分析用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、フェノメネクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（登録商標）Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ１８  ３００Åカラム（２５０ｍｍ×４．６０ｍｍ、１０μｍ）を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムで、緩衝化二成分系；溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリルを使用して行った。勾配溶離は、２０分間にわたる９０％溶媒Ａ〜９０％溶媒Ｂの勾配を１ｍＬ／分の流量で使用して、２５４ｎｍでモニタリングして行った。セミ分取逆相ＨＰＬＣは、フェノメネクス（登録商標）Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ１８  ３００Ａカラム（２５０ｍｍ×１０．０ｍｍ、１０μｍ）を装着した前述のシステムを使用して、特に明記しない限り、ＲＰ−ＨＰＬＣについて記載したのと同じ二成分緩衝系を６０分間にわたり２ｍＬ／分の流量で使用して行った。
【０１０８】
[0111]無水条件が必要とされる反応に使用されるすべてのガラス器具は、オーブン乾燥し（１２０℃）、次いで窒素下で冷却した後に使用した。
【０１０９】
[0112]本発明の化合物を形成するための一般的なスキームは下のスキーム１に示されており、このスキームは、最終生成物中において、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、及びＲ１に選択される可変部に応じて改変することができる。
【０１１０】
[0113]一般に、適正に官能基化されたＡｒ−アルデヒド（Ａ）は、適正に官能基化された複素環式基（Ｂ）、例えば、２，４−ジオキソチアゾリジン（Ｘ＝Ｓ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｏのとき）、４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン（Ｘ＝Ｓ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｓのとき）、ヒダントイン（Ｘ＝ＮＨ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｏのとき）、及びチオヒダントイン（Ｘ＝ＮＨ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｓのとき）と、還流下で、微量のピペリジン及び酢酸の存在下で反応して、縮合生成物Ｃを形成する。該反応において、（Ｂ）のＲ１基は、典型的には遊離酸のエステルとして保護される。当業者には理解されるように、適正な出発物質を使用して、Ｘ、Ｘ１、及びＸ２の他の組み合わせを作ることも可能である。縮合に続いて、必要に応じて（Ｃ）のエステル基を酸性条件下で除去して遊離種を形成してもよい。
【化２６】
2020516645.tif 000032
【０１１１】
[0114]スキーム１に利用される試薬Ｂは、典型的にはスキーム２に示されるように生成される。したがって、適切な複素環式アミン（Ｂ１）を、適切な脱離基（この場合Ｂｒ）を含有する適正に官能基化された試薬（Ｂ２）と弱塩基性条件下で反応させて、スキーム１で使用されるような試薬Ｂを生成する。
【化２７】
2020516645.tif 000033
【０１１２】
[0115]本発明のうちの化合物のほとんどすべてを、有機合成化学者の技術の範囲内であると思われるわずかな改変を施した、上の反応スキームに記載した手順を使用して生成することができる。
【０１１３】
エチル２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（出発物質Ａ）の合成
【化２８】
2020516645.tif 000034
【０１１４】
[0116]撹拌している２，４−チアゾリジンジオン（０．２００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４７３、３．４２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（０．２０８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加した。室温で１８時間撹拌した後、反応物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；２０：８０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけて、出発物質Ａを淡黄色の油状物として得た（０．２７９ｇ、８０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２３（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７１．１、１７０．７、１６６．２、６２．１、４２．１、３３．９、１４．０。
【０１１５】
２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸（出発物質Ｃ）の合成
【化２９】
2020516645.tif 000035
【０１１６】
[0117]出発物質Ａ（０．２５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）中混合物を１時間還流した。反応物を減圧濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）に分配した。水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して油状物を得、この油状物を減圧下で固化させた（０．１８３ｇ、８５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）４．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０１１７】
実施例１  （Ｚ）−２−（５−（４−フルオロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸
【化３０】
2020516645.tif 000036
【０１１８】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−フルオロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化３１】
2020516645.tif 000037
【０１１９】
[0118]４−フルオロベンズアルデヒド（０．２１１ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）及び（出発物質Ａ）（０．４００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液に、６滴のピペリジン及び４滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、冷却すると黄色の沈殿物が形成された。沈殿物を減圧濾過によって収集し、少量のトルエンで洗浄して、所望の化合物を得た（０．３２３ｇ、５３％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ  ８．０，４．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１９（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４５（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．２、１６６．２、１６５．５、１６５．１、１６２．５、１３３．３、１３２．４、１３２．３、１２９．４２、１２９．３９、１２０．８、１２０．７、１１６．７、１１６．５、６２．２、４２．２、１４．１。
【０１２０】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−フルオロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１２１】
[0119]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−フルオロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．２７０ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１２ｍＬ）、及び濃塩酸（５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．２２４ｇ、９１％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、８．０１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４０（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。δＣ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．４、１６７．３、１６５．５、１６４．８、１６２．４、１３３．３２、１３３．２８、１３３．２、１３０．０、１２９．９、１２０．９０、１２０．８７、１１７．２、１１７．０、４２．８。
【０１２２】
実施例２  （Ｚ）−２−（５−ベンジリデン−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化３２】
2020516645.tif 000038
【０１２３】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−ベンジリデン−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化３３】
2020516645.tif 000039
【０１２４】
[0120]ベンズアルデヒド（０．３０３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）及び（出発物質Ａ）（０．６０５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．５３２ｇ、６１％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５４〜７．４４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ６．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．５、１６６．２、１６５．６、１３４．７、１３３．１、１３０．７、１３０．３、１２９．３、１２１．１、６２．２、４２．１、１４．１。
【０１２５】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−ベンジリデン−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１２６】
[0121]エチル（Ｚ）−２−（５−ベンジリデン−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２０ｍＬ）、及び濃塩酸（１０ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．３８９ｇ、８６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６５（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．５８〜７．５１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．４、１６７．４、１６５．５、１３４．４、１３３．３、１３１．４、１３０．７、１２９．９、１２１．２、４２．８。
【０１２７】
実施例３  （Ｚ）−２−（５−（２−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化３４】
2020516645.tif 000040
【０１２８】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（２−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化３５】
2020516645.tif 000041
【０１２９】
[0122]２−メトキシベンズアルデヒド（０．４０２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び出発物質Ａ（０．６００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、６滴のピペリジン及び４滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．６３９ｇ、６７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４５（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５（ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９６（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．３０（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６８．０、１６６．３、１６５．７、１５８．６、１３２．５、１３０．５、１２９．５、１２２．３、１２１．０、１２０．９、１１１．２、６２．１、５５．５、４２．０、１４．１。
【０１３０】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（２−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１３１】
[0123]エチル（Ｚ）−２−（５−（２−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．６００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１６ｍＬ）、及び濃塩酸（８ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．５４８ｇ、８５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４６〜７．４１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５（ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９６（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７１．５、１６７．９、１６５．６、１５８．６、１３２．６、１３０．９、１２９．５、１２２．２、１２０．９、１２０．７、１１１．２、５５．５、４１．６。
【０１３２】
実施例４  （Ｚ）−２−（５−（３−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化３６】
2020516645.tif 000042
【０１３３】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（３−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化３７】
2020516645.tif 000043
【０１３４】
[0124]３−メトキシベンズアルデヒド（０．０６０ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）及び出発物質Ａ（０．１００ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、２滴のピペリジン及び１滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．０５１ｇ、３２％）。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４０（ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０４〜６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．３０（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．４、１６６．２、１６５．５、１６０．１、１３４．６、１３４．４、１３０．３、１２２．８、１２１．４、１１６．７、１１５．１、６２．２、５５．４、４２．１、１４．１。
【０１３５】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（３−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１３６】
[0125]エチル（Ｚ）−２−（５−（３−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．０３５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２ｍＬ）、及び濃塩酸（１ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０３０ｇ、９４％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４０（ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０３〜６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７１．０、１６７．４、１６５．４、１６０．１、１３５．０、１３４．３、１３０．３、１２２．８、１２１．１、１１６．９、１１５．２、５５．４、４１．６。
【０１３７】
実施例５  （Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化３８】
2020516645.tif 000044
【０１３８】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化３９】
2020516645.tif 000045
【０１３９】
[0126]４−メトキシベンズアルデヒド（０．１８０ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び出発物質Ａ（０．３００ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．３８４ｇ、８１％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ  ８．０，４．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．００（ｄｄ，Ｊ  ８．０，４．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．８、１６６．５、１６５．９、１６１．８、１３４．７、１３２．５、１２５．９、１１８．１、１１５．０、６２．２、５５．７、４２．２、１４．２。
【０１４０】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１４１】
[0127]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．３５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１２ｍＬ）、及び濃塩酸（６ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．３０９ｇ、９７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．９４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６２（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．５、１６７．５、１６５．６、１６１．８、１３４．４、１３２．９、１２５．７、１１７．８、１１５．５、５６．０、４２．７．Ａ
【０１４２】
実施例６  （Ｚ）−２−（５−（２−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化４０】
2020516645.tif 000046
【０１４３】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（２−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化４１】
2020516645.tif 000047
【０１４４】
[0128]２−クロロベンズアルデヒド（０．１１１ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び出発物質Ａ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；１５：８５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけて、所望の化合物を得た（０．１６０ｇ、５０％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５３（ｄ，Ｊ  ５．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４９（ｄ，Ｊ  ５．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４０〜７．３５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３５（ｑ，Ｊ  １５．０，５．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ５．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．２、１６６．２、１６５．０、１３６．１、１３１．６、１３１．５、１３０．９、１３０．５、１２８．９、１２７．３、１２４．１、６２．２、４２．２、１４．１。
【０１４５】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（２−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１４６】
[0129]エチル（Ｚ）−２−（５−（２−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５ｍＬ）、及び濃塩酸（２．５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０８７ｇ、９６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、８．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６７〜７．６２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．５５〜７．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．３、１６７．１、１６５．１、１３５．０、１３２．８、１３１．３、１３０．９、１２９．６、１２９．５、１２８．７、１２５．０、４２．９。
【０１４７】
実施例７  （Ｚ）−２−（５−（３−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化４２】
2020516645.tif 000048
【０１４８】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（３−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化４３】
2020516645.tif 000049
【０１４９】
[0130]３−クロロベンズアルデヒド（０．１１１ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び出発物質Ａ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１７１ｇ、５３％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４３〜７．３８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １５．０  ５．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  １０．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６６．９、１６６．１、１６５．３、１３５．４、１３４．８、１３２．９、１３０．６、１３０．５、１３０．０、１２８．０、１２２．８、６２．２、４２．２、１４．１。
【０１５０】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（３−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１５１】
[0131]エチル（Ｚ）−２−（５−（３−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１２１ｇ、８８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６８．４、１６７．０、１６５．３、１３５．４、１３４．５、１３２．８、１３１．７、１３０．９、１３０．７、１２８．３、１２３．０、４２．９。
【０１５２】
実施例８  （Ｚ）−２−（５−（４−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化４４】
2020516645.tif 000050
【０１５３】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化４５】
2020516645.tif 000051
【０１５４】
[0132]４−クロロベンズアルデヒド（０．１３８ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び１（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１６８ｇ、５１％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４５（ｓ，４Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １５．０  ５．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ５．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．０、１６６．２、１６５．４、１３６．９、１３３．１、１３１．６、１３１．４、１２９．６、１２１．７、６２．２、４２．２、１４．１。
【０１５５】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１５６】
[0133]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１１９ｇ、８７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、８．００（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６２（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．４、１６７．１、１６５．４、１３６．０、１３３．１、１３２．３、１３２．２、１３０．０、１２１．９、４２．８。
【０１５７】
実施例９  （Ｚ）−２−（５−（４−ブロモベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化４６】
2020516645.tif 000052
【０１５８】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−ブロモベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化４７】
2020516645.tif 000053
【０１５９】
[0134]４−ブロモベンズアルデヒド（０．１８２ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び出発物質Ａ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２０１ｇ、５９％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６１（ｄ，Ｊ  ５．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３７（ｄ，Ｊ  ５．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １５．０  ５．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２９（ｔ，Ｊ  １０．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．０、１６６．１、１６５．４、１３３．２、１３２．６、１３２．０、１３１．５、１２５．３、１２１．８、６２．２、４２．２、１４．１。
【０１６０】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−ブロモベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１６１】
[0135]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−ブロモベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１１８ｇ、８５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．９７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７５（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．５９（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．４、１６７．１、１６５．４、１３３．２、１３２．９、１３２．５、１２４．９、１２２．０、４２．８。
【０１６２】
実施例１０  （Ｚ）−２−（５−（４−メチルベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化４８】
2020516645.tif 000054
【０１６３】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−メチルベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化４９】
2020516645.tif 000055
【０１６４】
[0136]４−トルアルデヒド（０．１１６ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び１（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２０８ｇ、７６％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４１（ｄ，Ｊ  ５．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．２８（ｄ，Ｊ  ５．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １５．０，５．０，２Ｈ，ＣＨ２）、２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ  １０．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．６、１６６．３、１６５．７、１４１．６、１３４．８、１３０．４、１３０．４、１３０．０、１１９．８、６２．１、４２．１、２１．６、１４．１。
【０１６５】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−メチルベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１６６】
[0137]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−メチルベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１２１ｇ、８９％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５４（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３７（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．５、１６７．４、１６５．５、１４１．８、１３４．４、１３０．８、１３０．５、１１９．９、４２．７、２１．６。
【０１６７】
実施例１１  （Ｚ）−２−（５−（４−アミノベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化５０】
2020516645.tif 000056
【０１６８】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−アセトアミドベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化５１】
2020516645.tif 000057
【０１６９】
[0138]４−アセトアミドベンズアルデヒド（０．１６１ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び出発物質Ａ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２６４ｇ、７７％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６２（ｄ，Ｊ  １０．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３５（ｄ，Ｊ  １０．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １５．０，１０．０，２Ｈ，ＣＨ２）、２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．３１（ｔ，Ｊ  １０．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６８．８、１６７．６、１６６．８、１６５．６、１４０．６、１３４．２、１３１．５、１２８．３、１１９．７、１１９．０、６２．３、４２．１、２４．７、１４．１。
【０１７０】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−アミノベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１７１】
[0139]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−アセトアミドベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１０１ｇ、７３％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．３５（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．６５（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．６、１６７．８、１６５．８、１５２．８、１３５．６、１３３．５、１２０．０、１１４．４、１１２．２、４２．６。
【０１７２】
実施例１２  （Ｚ）−２−（５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化５２】
2020516645.tif 000058
【０１７３】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化５３】
2020516645.tif 000059
【０１７４】
[0140]４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１２０ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び出発物質Ａ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１９０ｇ、６３％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．３４（ｄ，Ｊ  １０．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０（ｄ，Ｊ  １０．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、４．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２７（ｑ，Ｊ  １５．０，１０．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３１（ｔ，Ｊ  １０．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．７、１６７．１、１６５．８、１５８．４、１３４．８、１３２．８、１３２．６、１２５．６、１１７．６、１１６．４、６２．４、４２．１、１４．１
【０１７５】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１７６】
[0141]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１０９ｇ、８０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５１（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９２（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．５、１６７．６、１６５．７、１６０．８、１３４．８、１３３．２、１２４．２、１１６．９、１１６．５、４２．７。
【０１７７】
実施例１３  （Ｚ）−２−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化５４】
2020516645.tif 000060
【０１７８】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化５５】
2020516645.tif 000061
【０１７９】
[0142]３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１５４ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び（出発物質Ａ）（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２３１ｇ、６９％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３８（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１３（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２６（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３１（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６７．１、１６６．３、１６５．５、１５３．５、１３２．９、１３１．２、１３０．７、１２６．８、１２１．１、１１９．８、１１７．２、６２．２、４２．２、１４．１
【０１８０】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０１８１】
[0143]エチル（Ｚ）−２−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１１３ｇ、８２％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、１１．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４５（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６８．５、１６７．３、１６５．５、１５６．１、１３３．５、１３３．３、１３０．５、１２５．４、１２１．２、１１８．４、１１７．８、４２．７。
【０１８２】
実施例１４〜２０の一般的手順
【０１８３】
[0144]アルデヒド（０．４７ｍｍｏｌ）及び出発物質Ａ（０．１００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、５〜６滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を７０〜８０℃で１時間加熱し、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（５０：５０の酢酸／石油エーテル又は４０：６０の酢酸エチル／ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、溶媒を減圧蒸発させ、氷上に注いだ。混合物を酢酸でｐＨ３〜４に酸性化し、次いで３０分間撹拌した。固体を減圧濾過によって収集し、必要に応じて生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１８４】
[0145]前に生成した生成物（０．２００ｇ）を酢酸（２０ｍＬ）及び塩酸（１０ｍＬ）に添加し、次いで１〜２時間還流した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングし、完了したら減圧濃縮した。残留物を水で洗浄して、最終生成物を得た。
【０１８５】
実施例１４  （Ｚ）−２−（５−（２−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化５６】
2020516645.tif 000062
【０１８６】
[0146]δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１０．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、８．１５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．３８〜７．３１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９８〜６．９４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０１８７】
実施例１５  （Ｚ）−２−（５−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化５７】
2020516645.tif 000063
【０１８８】
[0147]δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２６〜８．２１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．１２（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０１８９】
実施例１６  （Ｚ）−２−（５−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化５８】
2020516645.tif 000064
【０１９０】
[0148]δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、９．８４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、８．１８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．１１（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９９〜６．９１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１９１】
実施例１７  （Ｚ）−２−（５−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化５９】
2020516645.tif 000065
【０１９２】
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．３９（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５９（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１９３】
実施例１８  （Ｚ）−５−（２，４−ジクロロベンジリデン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オンの合成
【化６０】
2020516645.tif 000066
【０１９４】
[0149]δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４４（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３６（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０１９５】
実施例１９  （Ｚ）−５−（２−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化６１】
2020516645.tif 000067
【０１９６】
[0150]δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、８．００（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９６〜６．９３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
【０１９７】
実施例２０  （Ｚ）−２−（５−（４−アセトアミドベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化６２】
2020516645.tif 000068
【０１９８】
[0151]４−アセトアミドベンズアルデヒド（０．０９３ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、出発物質Ｃ（０．１００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．０４５ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中混合物を一晩加熱還流した。反応物を水の上に注ぎ、酢酸で酸性化して所望の化合物を得、減圧濾過によって収集した（０．０５０ｇ、２７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１０．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１９９】
実施例２１  ２−（５−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化６３】
2020516645.tif 000069
【０２００】
ステップ１  エチル２−（５−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化６４】
2020516645.tif 000070
【０２０１】
[0152]エチル２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．２６４ｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（６．２５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジンを添加した。反応物を一晩加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗残留物を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．４０４ｇ、２２％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１０．６１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、８．１３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．２５（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４３（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１７（ｑ，Ｊ  １２．０，６．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２１（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２０２】
ステップ２  ２−（５−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２０３】
[0153]エチル２−（５−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．９９７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０５１ｇ、５６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１０．５９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１０．２８，ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、８．１１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．２３（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４２（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２０４】
実施例２２  ２−（５−（２，３−ジメトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化６５】
2020516645.tif 000071
【０２０５】
ステップ１  エチル２−（５−（２，３−ジメトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化６６】
2020516645.tif 000072
【０２０６】
[0154]エチル２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．２４９ｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（０．２０２ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を一晩加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗残留物を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２４８ｇ、５８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．１５（ｄｄ  見かけ上ｔ，Ｊ  １０．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０７（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０１（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２０７】
ステップ２  ２−（５−（２，３−ジメトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸（ａｃｅｔａｔｉｃ  ａｃｉｄ）の合成
【０２０８】
[0155]エチル２−（５−（２，３−ジメトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１０２ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０２６７ｇ、２８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．２７〜７．２５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１０（ｔ，Ｊ  ４．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２０９】
実施例２３  ２−（５−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化６７】
2020516645.tif 000073
【０２１０】
ステップ１  エチル２−（５−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化６８】
2020516645.tif 000074
【０２１１】
[0156]エチル２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．２４７ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．２０４ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）のトルエン（６．２５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を一晩加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗残留物を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２７１ｇ、６３％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．１４（ｄ  見かけ上ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２３（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２１２】
ステップ２  ２−（５−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２１３】
[0157]エチル２−（５−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１０２ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０７３２ｇ、７８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２５（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１５（ｄ，Ｊ  １２．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２１４】
実施例２４  （Ｚ）−２−（５−（４−シアノベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化６９】
2020516645.tif 000075
【０２１５】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−シアノベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化７０】
2020516645.tif 000076
【０２１６】
[0158]４−シアンベンズアルデヒド（０．２５８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＡ（０．４００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．３１４ｇ、５０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７７（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２１７】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−シアノベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２１８】
[0159]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−シアノベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．０８０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２０分間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄して、粗生成物を得、この粗生成物をセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た（０．０１１ｇ、１５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．９７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．８６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．７６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２１９】
実施例２５  （Ｚ）−４−（（３−（カルボキシメチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）安息香酸の合成
【化７１】
2020516645.tif 000077
【０２２０】
ステップ１  （Ｚ）−４−（（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）安息香酸の合成
【化７２】
2020516645.tif 000078
【０２２１】
[0160]４−ホルミル安息香酸（０．１０３ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１２５ｇ、３８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．０８（ｄ，Ｊ  １２．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．５４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１９（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２１（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２２２】
ステップ２  （Ｚ）−４−（（３−（カルボキシメチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）安息香酸の合成
【０２２３】
[0161]（Ｚ）−４−（（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）安息香酸（０．１００ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０７８ｇ、９０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．０９〜８．０５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ，ＣＨ）、７．７８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２２４】
実施例２６  （Ｚ）−２−（５−（４−エトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化７３】
2020516645.tif 000079
【０２２５】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−エトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化７４】
2020516645.tif 000080
【０２２６】
[0162]４−エトキシベンズアルデヒド（０．１３７ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２３０ｇ、７０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ  ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１０（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４５（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２２７】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−エトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２２８】
[0163]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−エトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１２０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）中混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０９９ｇ、９０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６１（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１１（ｑ，Ｊ  １２．０，４．０，２Ｈ，ＣＨ２）。１．３５（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２２９】
実施例２７  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化７５】
2020516645.tif 000081
【０２３０】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）チアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化７６】
2020516645.tif 000082
【０２３１】
[0164]４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．１８７ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１６８ｇ、４６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５５（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３３（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２３２】
ステップ２  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２３３】
[0165]エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）チアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０８０ｇ、８６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．０５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．８１（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．５６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２３４】
実施例２８  （Ｚ）−２−（５−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化７７】
2020516645.tif 000083
【０２３５】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化７８】
2020516645.tif 000084
【０２３６】
[0166]４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（０．１５０ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１６０ｇ、４８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４１（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２３７】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２３８】
[0167]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１２０ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０９４ｇ、８６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５７（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２３９】
実施例２９  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化７９】
2020516645.tif 000085
【０２４０】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）チアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化８０】
2020516645.tif 000086
【０２４１】
[0168]４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１７１ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１５９ｇ、４５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７４（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６２（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２４２】
ステップ２  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２４３】
[0169]エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）チアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１２０ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０９４ｇ、８５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．９０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．８６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２４４】
実施例３０  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（チオフェン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化８１】
2020516645.tif 000087
【０２４５】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（チオフェン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化８２】
2020516645.tif 000088
【０２４６】
[0170]２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．０９２ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１１９ｇ、４１％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６８（ｄ，Ｊ  ５．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４２（ｄ，Ｊ  ３．７５，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ  ５．０，３．７５，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２４７】
ステップ２  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（チオフェン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２４８】
[0171]エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（チオフェン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテート（０．０８０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（６４．６ｍｇ、８９％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、８．０８（ｄ，Ｊ  ５．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７７（ｄ，Ｊ  ３．７５，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ  ５．０，３．７５，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２４９】
実施例３１  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（チオフェン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化８３】
2020516645.tif 000089
【０２５０】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（チオフェン−３−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化８４】
2020516645.tif 000090
【０２５１】
[0172]３−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．１１０ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び１（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１８２ｇ、６２％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３１（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２５２】
ステップ２  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（チオフェン−３−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２５３】
[0173]エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（チオフェン−３−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１１７ｇ、８６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７９（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４５（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２５４】
実施例３２  （Ｚ）−２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化８５】
2020516645.tif 000091
【０２５５】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化８６】
2020516645.tif 000092
【０２５６】
[0174]４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．０９５ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１０８ｇ、３９％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２７（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３２（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２５７】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２５８】
[0175]エチル（Ｚ）−２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．０８０ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０３７ｇ、５１％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、４．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２５９】
実施例３３  （Ｚ）−２−（５−（４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化８７】
2020516645.tif 000093
【０２６０】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化８８】
2020516645.tif 000094
【０２６１】
[0176]４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（０．１４７ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２６７ｇ、８１％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７２（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２３（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３  ｘ２）、１．２８（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２６２】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２６３】
[0177]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１１０ｇ、７４％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ  １０．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８２（ｄ，Ｊ  １０．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３  ｘ２）。
【０２６４】
実施例３４  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化８９】
2020516645.tif 000095
【０２６５】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化９０】
2020516645.tif 000096
【０２６６】
[0178]２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０９４ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２７４ｇ、７１％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７６（ｄ，Ｊ  ４．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７７（ｄｄ  見かけ上ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５１（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２８（ｄｄ  見かけ上ｔ，Ｊ  ６．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２３（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２８（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２６７】
ステップ２  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２６８】
[0179]エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１０６ｇ、７８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．７８（ｄ，Ｊ  ４．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．９７（ｄｄ  見かけ上ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９２（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４６（ｄｄ  見かけ上ｔ，Ｊ  ６．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２６９】
実施例３５  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−３−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化９１】
2020516645.tif 000097
【０２７０】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−３−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化９２】
2020516645.tif 000098
【０２７１】
[0180]３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０９３ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１９５ｇ、６８％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．６８（ｄ，Ｊ  １０．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．８５（ｄ，Ｊ  １０．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ  １０．０，５．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２８（ｑ，Ｊ  １５．０，１０．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３３（ｔ，Ｊ  １０．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２７２】
ステップ２  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−３−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２７３】
[0181]エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−３−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテート（０．２００ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１０ｍＬ）、及び濃塩酸（５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１０３ｇ、５４％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．８９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．６７（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、８．０３（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ  ８．０，４．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２７４】
実施例３６  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−４−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化９３】
2020516645.tif 000099
【０２７５】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−４−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化９４】
2020516645.tif 000100
【０２７６】
[0182]４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０９３ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ；３０：７０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、所望の化合物を得た（０．１５５ｇ、５４％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７６（ｄ，Ｊ  ４．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．３６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２７７】
ステップ２  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−４−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２７８】
[0183]エチル（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（ピリジン−４−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテート（０．０５０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０２５ｇ、５６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．７６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６０（ｄ，Ｊ  ６．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２７９】
実施例３７  （Ｚ）−２−（５−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化９５】
2020516645.tif 000101
【０２８０】
[0184]６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．１５７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｃ（０．２００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．０９０ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８ｍＬ）中混合物を窒素下で一晩加熱還流した。３日後に、反応物を水の上に注ぎ、酢酸で酸性化して所望の化合物を得、減圧濾過によって収集した（０．１７５ｇ、６５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．５７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．９５（ｄ  見かけ上ｄｄ，Ｊ  ８．０，４．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０２（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２８１】
実施例３８  （Ｚ）−２−（５−（ナフタレン−１−イルメチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化９６】
2020516645.tif 000102
【０２８２】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（ナフタレン−１−イルメチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化９７】
2020516645.tif 000103
【０２８３】
[0185]α−ナフトアルデヒド（０．１３４ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＡ（０．２００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ；２０：８０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、所望の化合物を得た（０．２１０ｇ、４８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．６７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１０（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９５〜７．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６８（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６４〜７．５４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２７（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３２（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２８４】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（ナフタレン−１−イルメチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２８５】
[0186]エチル（Ｚ）−２−（５−（ナフタレン−１−イルメチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０８５ｇ、９３％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．６３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、８．１４（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１１（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０６（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７５（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７１〜７．６３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２８６】
実施例３９  （Ｚ）−２−（５−（ナフタレン−２−イルメチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化９８】
2020516645.tif 000104
【０２８７】
ステップ１  エチル（Ｚ）−２−（５−（ナフタレン−２−イルメチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化９９】
2020516645.tif 000105
【０２８８】
[0187]β−ナフトアルデヒド（０．３０８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び１（０．４００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．３１４ｇ、５０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、８．００（ｓ，１Ｈ  ＡｒＨ）、７．９２〜７．８５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、７．５９〜７．５５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２６（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３１（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２８９】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（ナフタレン−２−イルメチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２９０】
[0188]エチル（Ｚ）−２−（５−（ナフタレン−２−イルメチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）中混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１２５ｇ、９０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、８．３１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０８〜８．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．９８（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ  ８．０，４．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６７〜７．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２９１】
実施例４０  ２−（２，４−ジオキソ−５−（キノリン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化１００】
2020516645.tif 000106
【０２９２】
ステップ１  エチル２−（２，４−ジオキソ−５−（キノリン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化１０１】
2020516645.tif 000107
【０２９３】
[0189]エチル２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．２５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２−キノリンカルボキシアルデヒド（０．１９３ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を一晩加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗残留物を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（９４．２ｍｇ、２２％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２２（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．８４（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７９（ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６２〜７．５８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２９４】
ステップ２  ２−（２，４−ジオキソ−５−（キノリン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０２９５】
[0190]エチル２−（２，４−ジオキソ−５−（キノリン−２−イルメチレン）チアゾリジン−３−イル）アセテート（０．０４９７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０３６１ｇ、７９％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．５２（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、８．１５（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０４（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．００（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８６（ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７０（ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２９６】
実施例４１  （Ｚ）−２−（５−（４−（ベンジルオキシ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化１０２】
2020516645.tif 000108
【０２９７】
[0191]４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１２１ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、３（０．１００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．０４５ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中混合物を一晩加熱還流した。反応物を水の上に注ぎ、酢酸で酸性化して黄色の沈殿物を得、この沈殿物を減圧濾過によって収集した。この固体をメタノールから再結晶させて、所望の化合物を得た（０．０５６ｇ、２７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６３（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ  ８．０，４．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３５（ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２１（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２９８】
実施例４２  （Ｚ）−２−（４−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の合成
【化１０３】
2020516645.tif 000109
【０２９９】
ステップ１  エチル２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテートの合成
【化１０４】
2020516645.tif 000110
【０３００】
[0192]撹拌しているヒダントイン（１．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（１．２２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加した。室温で２日間撹拌した後、反応物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；３０：５０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけて、所望の化合物を得た（０．５５６ｇ、３０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２２（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２８（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３０１】
ステップ２  エチル（Ｚ）−２−（４−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテートの合成
【化１０５】
2020516645.tif 000111
【０３０２】
[0193]エチル２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（０．１５０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンズアルデヒド（０．０９８ｍＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（０．１９９ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４日間加熱還流した。冷却すると黄色の固体が結晶化し、この固体を減圧濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄して、所望の化合物を得た（０．０６５ｍｇ、２７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、４．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３０３】
ステップ３  （Ｚ）−２−（４−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の合成
【０３０４】
[0194]エチル（Ｚ）−２−（４−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（０．０７０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（４ｍＬ）、及び濃塩酸（２ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０５１ｇ、７９％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１０．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６４（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．００（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．５８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３０５】
実施例４３  （Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化１０６】
2020516645.tif 000112
【０３０６】
ステップ１  エチル２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化１０７】
2020516645.tif 000113
【０３０７】
[0195]イソプロパノール（８ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ）の混合溶媒中のグリシンエチルエステル塩酸塩（０．２５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びビス（カルボキシメチル）トリチオカーボネート（０．４０５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。反応物は深紅色に変わり、それを減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；３０：７０の酢酸エチル／ヘキサンを５０：５０に増加させて溶離）によって精製して、所望の化合物を得た（０．２６２ｇ、６７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２１（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２７（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３０８】
ステップ２  エチル（Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセテートの合成
【化１０８】
2020516645.tif 000114
【０３０９】
[0196]４−メトキシベンズアルデヒド（０．１２４ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）及びエチル２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．２００ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２１３ｇ、６９％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ５．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．００（ｓ，Ｊ  ５．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２３（ｑ，Ｊ  １０．０，５．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２８（ｔ，Ｊ  ７．５，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３１０】
ステップ３  （Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０３１１】
[0197]エチル（Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１３７ｇ、９９％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６４（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１３（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３１２】
実施例４４  （Ｚ）−２−（４−（４−メトキシベンジリデン）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の合成
【化１０９】
2020516645.tif 000115
【０３１３】
ステップ１  エチル２−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテートの合成
【化１１０】
2020516645.tif 000116
【０３１４】
[0198]イソシアノ酢酸エチル（０．２０１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を、撹拌しているグリシンエチルエステル塩酸塩（０．２５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中混合物に添加した。反応物をそのまま１５分間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；５０：５０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけて、所望の化合物を得た（０．２７５ｇ、７６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２６〜４．２１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２  ｘ２）、１．３０（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３１５】
ステップ２  エチル（Ｚ）−２−（４−（４−メトキシベンジリデン）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテートの合成
【化１１１】
2020516645.tif 000117
【０３１６】
[0199]４−メトキシベンズアルデヒド（０．０６６ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）及びエチル２−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（０．１１０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．０７９ｇ、４８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、４．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２９（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３１７】
ステップ３  （Ｚ）−２−（４−（４−メトキシベンジリデン）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の合成
【０３１８】
[0200]エチル（Ｚ）−２−（４−（４−メトキシベンジリデン）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（０．０６０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５ｍＬ）、及び濃塩酸（２．５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０４９ｇ、８５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１２．４７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０２（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、４．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３１９】
実施例４５  （Ｚ）−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１１２】
2020516645.tif 000118
【０３２０】
[0201]２，４−チアゾリジジオン（２，４−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｉｏｎｅ）（０．５００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．５１９ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（１．４０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中混合物を、一晩加熱還流するように設定した。１６時間後に、反応物を室温に冷却して氷上に注いだ。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、所望の化合物を得た（０．５０２ｇ、３０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５５（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０９（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３２１】
実施例４６  （Ｚ）−５−（４−メトキシベンジリデン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オンの合成
【化１１３】
2020516645.tif 000119
【０３２２】
[0202]ローダニン（０．５００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．４５７ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（１．２３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中混合物を、一晩加熱還流するように設定した。１６時間後に、反応物を室温に冷却して氷上に注いだ。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄した。粗生成物をエタノールから再結晶させて、所望の化合物を得た（０．７４５ｇ、７９％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３２３】
実施例４７  （Ｚ）−５−（４−メトキシベンジリデン）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンの合成
【化１１４】
2020516645.tif 000120
【０３２４】
[0203]チオヒダントイン（０．５００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．５２４ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（１．４１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中混合物を、一晩加熱還流するように設定した。１６時間後に、反応物を室温に冷却して氷上に注いだ。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、所望の化合物を得た（０．６０２ｇ、６０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７４（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９９（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．４７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３２５】
実施例４８  （Ｚ）−２−イミノ−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オンの合成
【化１１５】
2020516645.tif 000121
【０３２６】
[0204]プソイドチオヒダントイン（０．５００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．５２４ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（１．４１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中混合物を、一晩加熱還流するように設定した。１６時間後に、反応物を室温に冷却して氷上に注いだ。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄した。粗生成物をエタノールから再結晶させて、所望の化合物を得た（０．８４３ｇ、８４％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５４（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０９（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３２７】
実施例４９  （Ｚ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１１６】
2020516645.tif 000122
【０３２８】
ステップ１  （Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセトアミドの合成
【化１１７】
2020516645.tif 000123
【０３２９】
[0205]（Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸（０．２００ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、及び五塩化リン（０．１４４ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物を３０分間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、アンモニアガス（水酸化アンモニウム溶液を５０℃に加熱することによって生成した）をバブリングした。数分後に、白色の固体が溶液から析出し、アンモニアガスをそのままさらに５分間バブリングした。ジクロロメタンを減圧下で除去し、固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１７７ｇ、８８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６３（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１３（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３３０】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセトニトリルの合成
【化１１８】
2020516645.tif 000124
【０３３１】
[0206]（Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（０．１００ｇ、ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン中混合物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。２相を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）でさらに抽出した。次いで合わせた有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で逆洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して淡いクリーム色の固体を得、この固体をエタノールから再結晶させて、所望の化合物を得た（０．０５７ｇ、６１％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０１（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３３２】
ステップ３  （Ｚ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【０３３３】
[0207]（Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセトニトリル（０．０５０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、及び塩化トリエチルアンモニウム（０．０７５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で乾燥トルエン（４ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液をＨＰＬＣによってモニタリングしながら還流下で２日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加した。沈殿物を減圧濾過によって収集し、濾液を濃塩酸でさらに酸性化し、沈殿物を減圧濾過によって収集して、所望の化合物を白色の固体として得た（０．０３３ｇ、５７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．９３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０８（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．２４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３３４】
実施例５０  （Ｚ）−３−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロピオン酸の合成
【化１１９】
2020516645.tif 000125
【０３３５】
ステップ１  エチル３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロパノエートの合成
【化１２０】
2020516645.tif 000126
【０３３６】
[0208]３−クロロプロピオン酸エチル（０．２５０ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）及び２，４−チアゾリジドン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｏｎｅ）（０．４３０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、９０℃、窒素下で２時間加熱した。一当量の第二リン酸カリウム（０．３２０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃でさらに２時間継続して加熱した。一当量の炭酸水素カリウム（０．１８４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で３０分間加熱し、次いでそのまま室温で一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；３０：７０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、所望の化合物を得た（０．１２５ｇ、３７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．１２（ｑ，Ｊ  １４．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９２（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６３（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２５（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３３７】
ステップ２  エチル（Ｚ）−３−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロパノエートの合成
【化１２１】
2020516645.tif 000127
【０３３８】
[0209]４−メトキシベンズアルデヒド（０．０７６ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）及びエチル３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロパノエート（０．１２５ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．１２２ｇ、６３％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９９（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．１４（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０４（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２５（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３３９】
ステップ３  （Ｚ）−３−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロピオン酸の合成
【０３４０】
[0210]エチル（Ｚ）−３−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロパノエート（０．０８５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）中混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．０６０ｇ、７７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１３（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．８６（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．５９（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０３４１】
実施例５１  （Ｚ）−４−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）ブタン酸の合成
【化１２２】
2020516645.tif 000128
【０３４２】
ステップ１  エチル４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）ブタノエートの合成
【化１２３】
2020516645.tif 000129
【０３４３】
[0211]２，４−チアゾリジジオン（０．２５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（０．６２３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．５９０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中懸濁液を、窒素下、室温で一晩撹拌するように設定した。次の日に、さらなる０．２当量の２，４−チアゾリジジオン（５０ｍｇ）を添加し、反応物をそのまま室温で一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；３０：７０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、所望の化合物を得た（０．３８５ｇ、７８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．１３（ｑ，Ｊ  １６．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６９（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、２．３３（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９４（五重線，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）１．２６（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３４４】
ステップ２  エチル（Ｚ）−４−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）ブタノエートの合成
【化１２４】
2020516645.tif 000130
【０３４５】
[0212]４−メトキシベンズアルデヒド（０．１１５ｍＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）及びエチル４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）ブタノエート（０．２００ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、３滴のピペリジン及び２滴の酢酸を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗固体を少量のメタノールで洗浄し、減圧濾過によって収集して、所望の化合物を得た（０．２２７ｇ、７５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９９（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．１３（ｑ，Ｊ  １２．０，８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．８１（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、２．３６（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０１（五重線，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２５（ｔ，Ｊ  ８．０，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３４６】
ステップ３  （Ｚ）−４−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）ブタン酸の合成
【０３４７】
[0213]エチル（Ｚ）−４−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）ブタノエート（０．１５０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）中混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１２２ｇ、８８％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．８７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５９（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１１（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．３９（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、２．２７（ｔ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）、１．８１（五重線，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０３４８】
実施例５２  （Ｚ）−２−（４−（４−メトキシベンジリデン）−５−オキソ−２チオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の合成
【化１２５】
2020516645.tif 000131
【０３４９】
[0214]（Ｚ）−２−（５−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の、７５：２５のメタノール：ジクロロメタン中１２．５ｍＭ溶液を、ターレスナノＨ−キューブプロ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−Ｃｕｂｅ  Ｐｒｏ）（商標）水素化反応装置を使用して、１６バール、４０℃、０．３ｍＬ／分の流量で１０％Ｐｄ／Ｃの触媒層を通して還元した。得られた溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、この粗生成物をエタノールから再結晶させて、所望の化合物を得た（０．０２１ｇ、７０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．２０（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８９（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．７４（ｄｄ，Ｊ  １２．０，４．０，１Ｈ，ＣＨ）、４．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．５０（ｄｄ，Ｊ  １６．０，４．０，１Ｈ，ＣＨ２）、３．０８（ｄｄ，Ｊ  １２．０，８．０，１Ｈ，ＣＨ２）。
【０３５０】
実施例５３  （Ｚ）−２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化１２６】
2020516645.tif 000132
【０３５１】
ステップ１  ４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンズアルデヒドの合成
【化１２７】
2020516645.tif 000133
【０３５２】
[0215]３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７３ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（１．８１１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル中、窒素雰囲気下で一晩還流した。溶液を放冷し、酢酸エチルとブラインに分離し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。生成物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；１０：９０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製し、エタノール中で再結晶させて白色の固体を得た（１４５ｍｇ、３５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ  ２．０４，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、７．０（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０３５３】
ステップ２  Ｚ）−２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０３５４】
[0216]４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンズアルデヒド（０．１２１ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、３（０．１００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．０４５ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中混合物を３日間加熱還流した。反応物を水の上に注ぎ、酢酸で酸性化して黄色の沈殿物を得、この沈殿物を減圧濾過によって収集した。この固体をメタノールから再結晶させて、所望の化合物を得た（２２ｍｇ、２０％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．９４（ｓ，１Ｈ  ＣＨ）、７．８１（ｄ，Ｊ  ２．１６，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ  １１．０４，１Ｈ  ＡｒＨ）、７．４３（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）、５．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０３５５】
実施例５４  （Ｚ）−２−（５−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化１２８】
2020516645.tif 000134
【０３５６】
ステップ１  ４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成
【化１２９】
2020516645.tif 000135
【０３５７】
４−メトキシベンジルブロミド（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を８０℃で３時間撹拌した。溶液を放冷し、酢酸エチル（４０ｍＬ）に注入し、有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１０〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の化合物を得た（１０４ｍｇ、３５％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３５（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６．９２（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３５８】
ステップ２  （Ｚ）−２−（５−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【０３５９】
[0217]４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンズアルデヒド（０．１２１ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、３（０．１００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．０４５ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中混合物を３日間加熱還流した。反応物を水の上に注ぎ、酢酸で酸性化して黄色の沈殿物を得、この沈殿物を減圧濾過によって収集した。粗固体をメタノールから再結晶させて、所望の化合物を得た（１５ｍｇ、１３％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．８８（ｓ，１Ｈ  ＣＨ）、７．５４（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３６（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１４（ｄ，Ｊ  ８．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９３（ｄ，Ｊ  １２．０，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３６０】
実施例５５  （Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−３−イル）酢酸の合成
【化１３０】
2020516645.tif 000136
【０３６１】
[0218]エチル（Ｚ）−２−（５−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得た（０．１００ｇ、７７％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６６（ｄ  見かけ上ｄｄ，Ｊ  １２．０，４．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５０（ｄ，Ｊ  １２．０，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０３６２】
実施例５６  ＤＨＤＰＳの阻害
【０３６３】
[0219]上で論じたような本発明の化合物を試験して、ＤＨＤＰＳを阻害するそれらの能力を判定した。
【０３６４】
ＤＨＤＰＳ−ＤＨＤＰＲ共役アッセイ
【０３６５】
[0220]ＤＨＤＰＳ酵素活性は、Ｃａｒｙ  ４０００  ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計における、３４０ｎｍ、１ｃｍのアクリル製キュベット内での共役アッセイを使用して判定した。マスターミックスは、各反応物について表１の通りに調製した。酵素、ピルベート、緩衝剤、及びＮＡＤＰＨを含有する反応混合物を３０℃で１２分間インキュベートした後、ＡＳＡを添加して反応を開始した。次いでＮＡＤＰＨからＮＡＤＰ＋への酸化を、時間の関数として、３４０ｎｍ、３０℃でモニタリングした。初速度（ΔＡ３４０・分−１）は、Ａ３４０対時間のグラフの線形部分の傾きから算出した。すべての実験は三連で実施した。ＫＭ値を含めた酵素の速度論的パラメータは、ミカエリスメンテン式（等式１）を使用して求めた。特に明記しない限り、すべての速度論的データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍに組み込まれた等式を使用してフィットさせた。
【０３６６】
【表１】
2020516645.tif 000137
【０３６７】
[0221]等式１
[0222]Ｖ＝Ｖｍａｘ×［Ｓ］／（ＫＭ＋［Ｓ］）
[0223]式中：
[0224]Ｖ＝初速度
[0225]Ｖｍａｘ＝最大酵素速度／活性
[0226]ＫＭ＝ミカエリスメンテン定数
[0227]［Ｓ］＝滴定される基質の濃度
【０３６８】
用量反応阻害剤アッセイ
【０３６９】
[0228]阻害剤のＩＣ５０値を求めるために、増加する濃度の阻害剤の存在下で共役アッセイ（上に詳述される）を使用してシロイヌナズナのＤＨＤＰＳ酵素活性を測定した。次いで初速度を阻害剤濃度のｌｏｇ１０の関数としてプロットし、ＩＣ５０を等式２に従って求めた。
【０３７０】
[0229]等式２
[0230]Ａ＝１００／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−［Ｉ］）×Ｓ））
[0231]式中：Ａ＝活性（％）
[0232]ＩＣ５０＝５０％阻害をもたらす濃度
[0233]［Ｉ］＝阻害剤濃度  Ｓ＝傾き
[0234]ＩＣ５０値を表２に示す。
【０３７１】
【表２】
2020516645.tif 000138
2020516645.tif 000139
【０３７２】
実施例５７  化合物１、３、及び５の抗菌活性
【０３７３】
[0235]ＤＨＤＰＳ阻害剤が植物特異的であるのかどうかを判定するために、化合物１、３、及び５を選択し、グラム陽性及びグラム陰性菌のパネルに対して試験した。
【０３７４】
[0236]アッセイは、本明細書に説明するように、欧州抗微生物薬感受性試験委員会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ）によって規定されたガイドラインに従って、９６ウェルプレートを使用する微量液体希釈法によって実施した。菌株の一晩培養物をトリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ）中３７℃で増殖させた。一晩培養物をＴＳＢ培地中で１×１０６細菌／ｍｌの濃度（ＯＤ６００＝０．０１）に希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに、１×１０６／ｍｌの濃度の細菌感染培地１００μｌ及び様々な濃度の化合物を添加した。非感染対照（すなわち、細菌が存在しない）も含めた。プレートをパラフィルムで包んで３７℃で２０時間インキュベートした。増殖は、６００ｎｍでの吸光度で測定することによって評価した。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、目に見える細菌の増殖を阻害する化合物の最低濃度として求めた。
【０３７５】
[0237]化合物１についての結果は以下の通りである：
【０３７６】
【表３】
2020516645.tif 000140
2020516645.tif 000141
【０３７７】
[0238]見てわかるように、化合物１は、ＭＩＣ値が６４μｇ／ｍｌより大きく、グラム陽性及びグラム陰性菌種のいずれに対しても抗菌活性がない。
【０３７８】
[0239]化合物３についての結果は以下の通りである：
【０３７９】
【表４】
2020516645.tif 000142
【０３８０】
[0240]見てわかるように、化合物３は、ＭＩＣ値が６４μｇ／ｍｌより大きく、グラム陽性及びグラム陰性菌種のいずれに対しても抗菌活性がない。
【０３８１】
[0241]化合物５についての結果は以下の通りである：
【０３８２】
【表５】
2020516645.tif 000143
【０３８３】
[0242]見てわかるように、化合物５は、ＭＩＣ値が６４μｇ／ｍｌより大きく、グラム陽性及びグラム陰性菌種のいずれに対しても抗菌活性がない。
【０３８４】
実施例５８  化合物３及び５の植物体への効果
【０３８５】
[0243]ガンボーグ改変／ムラシゲスクーグ（ＧＭ／ＭＳ）培地及び土壌を表６に従って調製した。
【０３８６】
【表６】
2020516645.tif 000144
【０３８７】
[0244]シロイヌナズナの種子に、洗剤が添加されていない１０％（ｖ／ｖ）の市販漂白剤での１５分間の洗浄ステップを含む滅菌を行った。すべての植物を、環境制御室（ＣＥＲ）内で、２２±５℃、１６時間：８時間の明：暗、５０〜６０％の湿度、白色蛍光灯の下で成長させた。土壌で成長させた植物には定期的に散水し、ＣＥＲ内で移し替えた。
【０３８８】
[0245]シロイヌナズナの苗の発育に及ぼす化合物３及び５の影響を判定するために、化合物をＧＭ／ＭＳ培地中に希釈して、最終濃度を１５．６μＭ、３１．３μＭ、６２．５μＭ、１２５μＭ、２５０μＭ、及び５００μＭとした（１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下）。バスタを１０μｇ／ｍＬ（５０μＭ）の最終推奨濃度で陽性対照として用いた。陰性対照は、０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ（Ｈ２Ｏ）及び１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ（ビヒクル）を含むものであった。培地を１００ｍＬのプレート内に注入し、そのまま固化させた後に、プレート当たり２０個の滅菌した種子を添加した。次いで種子を、暗室内、４℃で７２時間冷湿処理した（ｓｔａｔｉｆｉｅｄ）後に、ＣＥＲ内に移し替えた。
【０３８９】
[0246]得られた成長プレートを毎日モニタリングし、冷湿処理の後最大１４日間、直立する姿でそのまま成長させて、ＩｍａｇｅＪ分析を使用して平均の根の長さを求めた。実験は、三連で実施した。結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、ｔ−検定を使用して統計的に検証した。結果は以下の通りである：
【０３９０】
[0247]ビヒクル（ＤＭＳＯ）及び陰性（Ｈ２Ｏ）対照の両方と比較して、シロイヌナズナの発育及び成長に及ぼす化合物３及び５の影響は顕著であった。これは、試験した最高濃度で、葉緑素を含有する葉が全くない（緑がない）ことによって実証された。興味深いことに、化合物３と５の両方で、１２５μＭ以上の濃度において、苗は胚軸を形成する点（細根）を超えて発育せず、子葉（小さい葉）又はロゼット葉を生じなかった。これは、化合物３及び５が、同じ濃度のバスタ（グルホシネート）（市販の除草剤）に観察されるものと同種の定性的及び定量的効果を苗発育にもたらしたことを示している。よって、化合物３及び５は、シロイヌナズナの苗に幾つかの除草剤様効果を呈する。
【０３９１】
[0248]根の長さを下の表７及び８に要約する。
【０３９２】
【表７】
2020516645.tif 000145
2020516645.tif 000146
2020516645.tif 000147
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【０３９３】
【表８】
2020516645.tif 000149
2020516645.tif 000150
2020516645.tif 000151
2020516645.tif 000152
【０３９４】
実施例５９  ヒト細胞への毒性
【０３９５】
[0249]化合物３、５、及び４２を代表的な化合物として選択し、ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ２）及びヒト腎細胞（ＨＥＫ２９３）への化合物３、５、及び４２の毒性を以下のプロトコルを使用して試験した。
【０３９６】
ＭＴＴ生存率アッセイプロトコル
【０３９７】
１日目：細胞を９６ウェルプレート内に播種する
【０３９８】
[0250]細胞を採取し、増殖培地（５〜１０ｍｌ）中に再懸濁させ、計数した。細胞を適正な濃度（５×１０３）に希釈し、９６ウェルプレート内に以下の通りに播種した：（ａ）ウェル当たり５０μｌの細胞、（ｂ）ブランクウェル内に１００μｌの増殖培地、（ｃ）外側のウェル内に１００μｌのＰＢＳ（培地の細胞からの脱水を防ぐため）。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で一晩インキュベートする。
【０３９９】
２日目：細胞を処理する
【０４００】
[0251]化合物を増殖培地中での段階希釈物として調製した。各処理濃度は三連で行った。５０μｌ／ウェルの調製化合物を細胞に添加した。５０μｌの増殖培地を細胞に添加することによって非処理物（１００％生存率）も三連で含めた。プレートをインキュベーターに４８時間戻した。
【０４０１】
４日目：ＭＴＴアッセイ
【０４０２】
[0252]１×ＰＢＳ中のＭＴＴ粉末を５ｍｇ／ｍｌで調製し、濾過滅菌した。ＭＴＴを無血清培地に添加して、最終濃度を１ｍｇ／ｍｌとした。１００μｌのＭＴＴ溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を、０μＭ及びブランクウェルも含めた各ウェルに添加した。プレートをインキュベーター内、３７℃で３時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、形成された紫色の結晶を破壊せずに培地をウェルから除去した。１００μｌのＤＭＳＯを、マルチチャンネルピペットを使用して各ウェルに添加した。プレートを、すべての結晶が溶解するまでプレート振盪機上で振盪した。プレートリーダーを使用して吸光度を５７０ｎｍで測定した。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して分析した。各処理濃度について平均を算出し、ブランクを差し引き、細胞生存率を非処理対照（ＤＭＳＯビヒクル対照）の百分率として求めた。
【０４０３】
[0253]化合物３のＨｅｐＧ２に対する結果を表９に、ＨＥＫ２９３に対する結果を表１０に示す。
【０４０４】
【表９】
2020516645.tif 000153
【０４０５】
[0254]見てわかるように、デフェンシン陽性対照がＨｅｐＧ２細胞に細胞障害性であるのに対して、化合物３は事実上非毒性であった。
【０４０６】
【表１０】
2020516645.tif 000154
【０４０７】
[0255]見てわかるように、デフェンシン陽性対照がＨＥＫ２９３細胞に細胞障害性であるのに対して、化合物３は事実上非毒性であった。
【０４０８】
[0256]化合物５のＨｅｐＧ２に対する結果を表１１に、ＨＥＫ２９３に対する結果を表１２に示す。
【０４０９】
【表１１】
2020516645.tif 000155
【０４１０】
[0257]見てわかるように、デフェンシン陽性対照がＨｅｐＧ２細胞に細胞障害性であるのに対して、化合物５は事実上非毒性であった。
【０４１１】
【表１２】
2020516645.tif 000156
【０４１２】
[0258]見てわかるように、対照のデフェンシンがＨＥＫ２９３細胞に細胞障害性であるのに対して、化合物５は事実上非毒性であった。
【０４１３】
[0259]化合物４２のＨｅｐＧ２に対する結果を表１３に、ＨＥＫ２９３に対する結果を表１４に示す。
【０４１４】
【表１３】
2020516645.tif 000157
【０４１５】
[0260]見てわかるように、デフェンシン陽性対照がＨｅｐＧ２細胞に細胞障害性であるのに対して、化合物４２は事実上非毒性であった。
【０４１６】
【表１４】
2020516645.tif 000158
【０４１７】
[0261]見てわかるように、デフェンシン陽性対照がＨＥＫ２９３細胞に細胞障害性であるのに対して、化合物４２は有効に非毒性であった。
【０４１８】
[0262]最後に、本明細書に記載する本発明の方法及び組成物の様々な改変及び変更が当業者には明らかであり、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく為されることが理解されよう。本発明を特定の好ましい実施形態に関して説明してきたが、特許請求する本発明はそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、当業者には明らかである、本発明を実施するための記載した態様の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図される。
【図１】
2020516645.tif 000178
【図２】
2020516645.tif 000179
【図３】
2020516645.tif 000180
【図４】
2020516645.tif 000181
【図５】
2020516645.tif 000182
【国際調査報告】
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2020516645.tif 000184
2020516645.tif 000185
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