(57)【要約】ＣＤ４０Ｌ関連の疾患または障害を治療するための抗ＣＤ４０Ｌ抗体及びその抗原結合断片、かかる抗体または抗原結合断片を含む組成物、低エフェクター機能の抗ＣＤ４０Ｌ抗体、ならびにその使用方法を提供する。【選択図】図１Ａ
2020521745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１０、１１、１２、１３、または１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）
ｉ）配列番号１６または１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８または１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２】
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１０に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１０に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１０に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１０に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１１に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１１に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１１に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１１に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１２に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１２に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１２に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１２に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１３に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１３に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１３に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１３に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１３に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むか、または
（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインと
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、
ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、
ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項３】
（ａ）配列番号１、２、３、または４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び
（ｂ）配列番号５、６、７、または８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項４】
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｂ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｃ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｄ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｅ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｆ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｇ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｈ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｉ）配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｊ）配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｋ）配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｌ）配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｍ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｎ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｏ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｐ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、請求項３に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項５】
前記抗体または抗原結合断片はＦｃ領域を含み、前記Ｆｃ領域は、１つ以上のＦｃエフェクター機能が抑制または排除されるよう操作されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項６】
前記１つ以上のＦｃエフェクター機能はＦｃＲ結合または補体結合である、請求項５に記載の単離された抗体。
【請求項７】
前記抗体はＩｇＧ１アイソタイプのものであり、前記重鎖定常領域は配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項８】
配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項９】
鎖定常領域は配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１０】
配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１１】
前記抗体は、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２】
前記抗体は、
（ａ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｂ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｃ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｄ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｅ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｆ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｇ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｈ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｉ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｊ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｋ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｌ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｍ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｎ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｏ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｐ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、前記単離された抗体。
【請求項１３】
前記抗体は、
（ａ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｂ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｃ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｄ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｅ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｆ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｇ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｈ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｉ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｊ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｋ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｌ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｍ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｎ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｏ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｐ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、前記単離された抗体。
【請求項１４】
前記抗体は、
（ａ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｂ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｃ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｄ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｅ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｆ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｇ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｈ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｉ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｊ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｋ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｌ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｍ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｎ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｏ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｐ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、前記単離された抗体。
【請求項１５】
前記抗体は、
（ａ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｂ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｃ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｄ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｅ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｆ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｇ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｈ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｉ）配列番号５６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｊ）配列番号５６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｋ）配列番号５６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｌ）配列番号５６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｍ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｎ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｏ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、または
（ｐ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、前記単離された抗体。
【請求項１６】
ＣＤ４０Ｌに関連する疾患または障害を有する対象を治療するための方法であって、
前記対象に、治療的有効量の抗体または抗体断片を投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
神経変性または神経筋の疾患または障害、炎症性または免疫性の疾患または障害、または自己免疫疾患の対象を治療するための方法であって、
前記対象に、治療的有効量の抗体または抗体断片を投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患または障害は、全身性紅斑性狼瘡、１型糖尿病、重症筋無力症、乾癬、アジソン病、クローン病、ブドウ膜炎、多発性硬化症、溶血性貧血、炎症性腸疾患、免疫性血小板減少性紫斑病、グレーヴス病、及び関節リウマチからなる群から選択される自己免疫疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多巣性運動ニューロパチー、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、ケネディ病、または脊髄小脳失調症からなる群から選択される神経変性疾患または神経筋障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または障害は筋萎縮性側索硬化症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
対象における免疫応答を阻害する方法であって、
前記対象に、治療的有効量の抗体または抗体断片を投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫応答は、移植片対宿主病または臓器移植拒絶反応である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体または抗体断片を別の治療剤と組み合わせて投与する、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体を、ＣＤ２８とＣＤ８６の間またはＣＤ２８とＣＤ８０の間の相互作用を遮断する化合物と組み合わせて投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＤ２８とＣＤ８６の間またはＣＤ２８とＣＤ８０の間の相互作用を遮断する前記化合物はＣＴＬＡ４−Ｉｇ融合タンパク質であるか、またはＣＤ２８とＣＤ８６の間またはＣＤ２８とＣＤ８０の間の相互作用を遮断する前記化合物はアバタセプトもしくはベラタセプトもしくはガリキシマブである、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１７年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／５１０，４７１号の利益を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本願に組み込まれるものとする。
【０００２】
配列表
本出願には、出願時に共に電子的に提出された「２２４８２３−４３１２０６＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という題名の、２０１８年５月２３日午後２：４０作成、１００ＫＢの配列表が、参照することによりその全体が組み込まれる。
【０００３】
技術分野
ＣＤ４０Ｌ関連の疾患または障害を治療するための抗ＣＤ４０Ｌ抗体、かかる抗体を含む組成物、及びそれらを使用する方法である。
【背景技術】
【０００４】
ＣＤ４０と、そのリガンドであるＣＤ４０Ｌとの相互作用は、免疫応答の調節において重要な役割を果たす。ＣＤ４０ＬがＣＤ４０に結合することによりＣＤ４０経路の活性化を引き起こし、ＣＤ８０及びＣＤ８６などの共刺激分子を上方制御する。モノクローナル抗体によりＣＤ４０とＣＤ４０Ｌとの相互作用を遮断すると、自己免疫及び移植片拒絶から保護されることがさまざまな前臨床モデルで示されている。近年、筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルにおいて、ＣＤ４０Ｌ指向抗体は疾患の発症を遅らせ、疾患発症後の生存期間を延長することが示された。（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４３５，５１４号）。初期の臨床試験では、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるｈｕ５ｃ８は、狼瘡患者及び免疫性血小板減少性紫斑病患者で有効性を示した。しかしながら、ｈｕ５ｃ８で治療を受けた患者に血栓塞栓症が発生したため、それ以上の治験は中止された。さらに、インビトロ及び動物での前臨床試験から、ＦｃとＦｃ受容体であるＦｃγＲＩＩａとの相互作用により血小板の活性化、その後の凝集が引き起こされ、これが血栓塞栓性イベントをもたらしたことが確定された。さらに、Ｆｃが補体に結合することにより、免疫寛容の導入が抑制または妨害され得ることが報告されている。免疫グロブリンのＦｃ領域とＦｃγＲＩＩａとの相互作用を抑制もしくは排除するため、及び／または補体との相互作用の抑制もしくは排除するためのさまざまな試みがなされてきており、例えば、Ｆｃ領域に点変異（複数可）を導入して、Ｆｃエフェクター機能を欠く抗ＣＤ４０Ｌ抗体が作製されている。他の試みでは、Ｆｃ領域を欠く抗体の断片、またはＦｃ領域に複数のアミノ酸置換を含有する抗体を使用する。抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるｈｕ５ｃ８はヒト患者において有効性を示したが、市場で流通している抗ＣＤ４０Ｌ抗体はない。したがって、有効であるとともに、血小板の活性化または凝集を引き起こさず、補体への結合もないが、なおも安定な、ＣＤ４０Ｌに結合する、ヒトへの投与用の改善された抗ＣＤ４０Ｌ抗体が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の新規抗体ポリペプチド及びその抗原結合断片は、そのような改善された抗ＣＤ４０Ｌ抗体を提供する。以下の項は、本開示の特定の態様を要約しているにすぎず、限定することを何ら意図しない。これらの態様及び他の態様及び実施形態を以下にさらに詳述する。本明細書で引用した参考文献はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の明示的開示と、参照により組み込まれる参考文献との間に矛盾がある場合は、本明細書の明示的開示が優先するものとする。
【０００６】
本発明は、ヒトＣＤ４０Ｌと結合してＣＤ４０ＬへのＣＤ４０の結合を遮断する、単離され、操作された、天然には生じない抗体及びその抗原結合断片を提供する。抗体及びその抗原結合断片を操作して、所望の活性及び結合を有するようにする。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片を操作して、先の抗ＣＤ４０Ｌ抗体のいくつかと比較してＦｃエフェクター機能が減弱するようにする。本出願に開示の抗体及びその抗原結合断片は、ＣＤ４０Ｌの活性化が関与する疾患の治療に有用であり、これには、神経変性または神経筋の疾患または障害、炎症性または免疫性の疾患または障害、及び自己免疫疾患が含まれる。
【０００７】
一態様では、本開示は、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供し、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０、１１、１２、１３、または１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６または１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８または１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと、を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０００８】
本開示の上記態様のいくつかの実施形態では、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供し、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０、１１、１２、１３、または１４に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６または１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８または１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０００９】
本開示は、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片も提供し、これは、（ａ）配列番号１、２、３、または４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）配列番号５、６、７、または８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示による単離された抗体またはその抗原結合断片はＦｃ領域を含み、かかるＦｃ領域は、１つ以上のＦｃエフェクター機能が抑制または排除されるよう操作されている。いくつかの実施形態では、単離された抗体はＩｇＧ１アイソタイプのものであり、重鎖定常領域は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む。また他の実施形態では、抗体は、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。さらに他の実施形態では、抗体は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。
【００１１】
本開示の別の態様は、ＣＤ４０Ｌに関連する疾患または障害を有する対象を治療するための方法を提供し、かかる対象に、本開示に従って治療的有効量の抗体または抗体断片を投与することを含む。別の態様では、本開示は、対象における免疫応答を阻害するための方法を提供し、かかる対象に、本開示に従って治療的有効量の抗体または抗体断片を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１Ａは、抗ＣＤ４０Ｌ抗体５ｃ８に対する１６の抗体クローンの力価順位を示す棒グラフである。力価順位は、クローンのＩＣ５０を５ｃ８のＩＣ５０で割り、１００を掛けたものである。図１Ｂは、抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＡＴ−１５０１に対する１６の抗体クローンの力価順位を示す棒グラフである。力価順位は、クローンのＩＣ５０をＡＴ−１５０１のＩＣ５０で割り、１００を掛けたものである。
【図２】図２Ａは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｂは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｃは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｄは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｅは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｆは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｇは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｉは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｊは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｋは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｌは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｍは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｎは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｏは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｐは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｑは、各クローンの抗体の結合曲線及び５ｃ８の結合曲線を示す。図２Ｈは、ＡＴ−１５０１及び５ｃ８の結合曲線を示す。
【図３】図３Ａは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｂは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｃは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｄは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｅは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｆは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｇは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｉは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｊは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｋは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｌは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｍは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｎは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｏは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｐは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｑは、各クローンの抗体の結合曲線及びＡＴ−１５０１の結合曲線を示す。図３Ｈは、ＡＴ−１５０１及び５ｃ８の結合曲線を示す。
【図４】図４Ａは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＦｃγＲＩに対する結合をそれぞれ示すグラフである。結合が有意な唯一の抗体は５ｃ８抗体である。図４Ｂは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＦｃγＲＩに対する結合をそれぞれ示すグラフである。結合が有意な唯一の抗体は５ｃ８抗体である。
【図５】図５Ａは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＦｃγＲＩＩａに対する結合をそれぞれ示すグラフである。結合が有意な唯一の抗体は５ｃ８抗体である。図５Ｂは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＦｃγＲＩＩａに対する結合をそれぞれ示すグラフである。結合が有意な唯一の抗体は５ｃ８抗体である。
【図６】図６Ａは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＦｃγＲＩＩＩａに対する結合をそれぞれ示すグラフである。いずれの抗体もＦｃγＲＩＩＩａに対して有意な結合を示さなかった。図６Ｂは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＦｃγＲＩＩＩａに対する結合をそれぞれ示すグラフである。いずれの抗体もＦｃγＲＩＩＩａに対して有意な結合を示さなかった。図６Ｃは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＦｃγＲＩＩＩｂに対する結合をそれぞれ示すグラフである。いずれの抗体もＦｃγＲＩＩＩｂに対して有意な結合を示さなかった。図６Ｄは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＦｃγＲＩＩＩｂに対する結合をそれぞれ示すグラフである。いずれの抗体もＦｃγＲＩＩＩｂに対して有意な結合を示さなかった。
【図７】図７Ａは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＣ１ｑに対する結合をそれぞれ示すグラフである。Ｃ１ｑに対する結合が有意な唯一の抗体は５ｃ８抗体であった。図７Ｂは、抗体クローンのうちの８つ、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトのＣ１ｑに対する結合をそれぞれ示すグラフである。Ｃ１ｑに対する結合が有意な唯一の抗体は５ｃ８抗体であった。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
【００１４】
便宜上、明細書、例、及び添付の請求の範囲で使用する特定の用語及び語句の意味を以下に記載する。
【００１５】
「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ（含まれる）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｓ（含有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」等のような用語は、米国特許法による意味を持ち、これらの用語は包括的または非限定的であり、さらなる記述されていない要素または方法ステップを除外するものではない。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（本質的に〜からなる）」及び「ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（本質的に〜からなる）」のような用語は、米国特許法においてそれらの用語に起因する意味を持ち、これらの用語により、請求発明の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を与えない、さらなる原料またはステップの包含が可能になる。用語「ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ（からなる）」及び「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」は、米国特許法においてそれらの用語に起因する意味を持ち、これらの用語は限定的である。
【００１６】
ＴＭＢは３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジンの略語である。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「ＣＤＲドメイン」とは、隣接配列の有無を問わず抗体相補性決定領域を意味する。
【００１８】
本明細書で例示的に記載されている本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素（複数可）、制限（複数可）がなくても好適に実施され得る。
【００１９】
「エフェクター機能」とは抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。抗体エフェクター機能の例には、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、及びＢ細胞活性化が含まれる。エフェクター機能の一つに、抗体のＦｃ領域または定常領域がタンパク質と結合するという能力があり、そのようなタンパク質には、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）（例えば、高親和性ＩｇＧ  Ｆｃ領域受容体Ｉａ（ＦＣγＲＩａ）（ＣＤ６４）（配列番号３４）、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域アクセプターＩＩａ（ＦＣγＲＩＩａ）（ＣＤ３２）（配列番号３５）、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩＩａ（ＦＣγＲＩＩＩＡ）（ＣＤ１６ａ）（配列番号３６）、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩＩｂ（ＦＣγＲＩＩＩｂ）（ＣＤ１６ｂ）（配列番号３７））が挙げられるが、これに限定されるものではない。抗体及びその抗原結合断片がＦｃドメインを有する本発明の実施形態では、かかるＦｃドメインは、１つ以上のＦｃエフェクター機能が抑制または排除されるよう操作されている。好ましい実施形態では、Ｆｃドメインは、血小板活性化及び／または血小板凝集ならびに血栓塞栓症の併発リスクが抑制または排除されるよう操作されている。
【００２０】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈で特に明確に指示されない限り、複数の指示対象が含まれる。「または」または「及び」の使用は、特に断らない限り「及び／または」を意味する。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」ならびに他の形、例えば、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれた）」などの使用は限定的なものではない。
【００２１】
接続詞「または」の使用では、「少なくとも１つ」と同じ意味で使用される。例えば、ある組成物が、ＡまたはＢを含む場合、その方法は、Ａ及びＢのうち少なくとも１つを含んでいなければならないが、Ａ及びＢの両方を含んでもよい。同様に、ある組成物が、「Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ」を含む場合、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの群のうち少なくとも１つを含んでいなければならないが、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち全部またはいかなる組み合わせも含んでよい。
【００２２】
用語「約」は、記述された数値に、いくらかの極小の精度の低さ（その厳密な値にある程度近似する；その値に大体またはかなり近い；ほぼその値である）が許容されることを示す。この通常の意味に対し、「約」により与えられる精度の低さが当該技術分野で他の意味に理解されない限り、本明細書で使用する「約」は、指定された値から±１０％までの変動を包含する。特に明記しない限り、本明細書で使用される成分の量、分子量のような特性、反応条件等を表す数字はいずれも、「約」という用語により、変更されるものとして理解されるべきである。
【００２３】
ＣＤ４０Ｌは、ＣＤ１５４、ｇｐ３９、Ｔ−ＢＡＭ、５ｃ８抗原、またはＴＮＦ関連活性化タンパク質（ＴＲＡＰ）としても知られる。
【００２４】
用語「治療する」、「治療」等には、治療的処置及び予防的処置が含まれる。治療的処置とは、治療すべき疾患、病態または障害の徴候または症状を有する対象の処置である。予防的処置とは、疾患、病態または障害の顕性の徴候を示さない、そのような疾患、病態または障害にかかりやすい対象の処置を指す。したがって、治療により、疾患の徴候または症状の停止、部分的もしくは全体的な軽減、または抑制がもたらされ得、具体的には生存期間の延長及び治癒が含まれるが、これに限定されない。
【００２５】
「有効量」の薬剤、例えば、医薬製剤とは、所望の治療結果または予防結果を達成するのに有効な、必要用量、必要期間の量を指す。
【００２６】
「親和性」とは、ある分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との非共有結合による相互作用の総体的強度を指す。特に指定しない限り、本明細書で使用する場合、「結合親和性」とは、固有の結合親和性を指し、結合対のメンバー間（例えば、抗体と抗原）の１：１の相互作用を反映するものである。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、抗体とその抗原間のｋｏｆｆ／ｋｏｎ比である平衡解離定数（ＫＤ）によって表されてよい。ＫＤ及び親和性は逆相関している。ＫＤ値は、抗体の濃度（特定の実験に必要とされる抗体の量）に関連するので、ＫＤ値が低いほど（低濃度）抗体の親和性は高い。親和性は、本明細書に記載の方法を含め、当該技術分野で公知の一般的方法により測定してよい。結合親和性を測定する特定の具体的かつ例示的実施形態では、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、プロテインＡ結合ＣＭ５研究グレードセンサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨ，Ｇｌａｔｔｂｒｕｇｇ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；ＢＲ−１０００−１４）上の抗体を、アナライトとして使用するヒトＣＤ４０リガンドポリペプチドを用いて捕捉することによる、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）装置（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨ，Ｇｌａｔｔｂｒｕｇｇ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定してよい。他の方法には、ラジオイムノアッセイ、及び結合平衡除外法が含まれ得る。結合平衡除外法は、平衡解離定数、ならびに抗原／抗体相互作用の会合速度定数及び解離速度定数を測定することができる汎用免疫測定法プラットフォームである。
【００２７】
本明細書では、ポリペプチドまたはアミノ酸の配列間の同一性パーセントに言及する。２配列間の同一性パーセントは、２配列で共有される同一位置の数の関数であり、ギャップの数及び各ギャップの長さを考慮に入れるが、これは２配列の最適アラインメントのために導入する必要がある。同一性は、「局所的同一性」または「全体的同一性」のいずれとしても測定することができる。局所的同一性は、ポリペプチド間の配列関連性の程度を指し、そのような配列の文字列同士の一致により決定される。全体的同一性とは、参照ポリペプチドの全長と比較した、あるポリペプチドの配列関連性の程度を指す。特に指定のない限り、本明細書で使用する場合、同一性とは全体的同一性を意味する。本開示及び請求項の目的では、全体的同一性の割合は、ギャップペナルティを１２、ギャップ伸長ペナルティを４、及びフレームシフトギャップペナルティを５としたＢｌｏｓｓｕｍ６２スコア行列を使用するＮｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４〜４５３）アルゴリズムを使用して計算される。例えば、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムなど、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズムを組み込んでいる公的に利用可能なソフトウェアプログラムが多数ある。
【００２８】
具体的に例示されているもの以外の出発物質、生物学的及び化学的材料、生物学的及び化学的試薬、合成方法、精製方法、分析方法、アッセイ方法、ならびに生物学的方法を、過度の実験を行うことなく本発明の実施において採り入れることができることを当業者は理解するであろう。任意のそのような材料及び方法のうち、技術分野で公知の機能同等物は、本開示に含まれることが意図される。
【００２９】
アミノ酸置換は、慣例により、本来のアミノ酸、かかるアミノ酸の指定配列内の位置、及び置換アミノ酸を識別して示され、例えば、Ｃ１１Ｓであれば、そのポリペプチド配列の１１位のシステインがセリンで置き換えられることを示す。
【００３０】
ヒト化抗体は、タンパク質配列が、ヒトで天然に産生される抗体変異体に類似するよう改変された、非ヒト種により産生された抗体である。「ヒト化」処理は通常、ヒトに投与するために作製されるモノクローナル抗体（例えば、抗がん剤として作成される抗体）に適用される。
【００３１】
現在、非ヒト動物で創製した抗体から得た関連ＣＤＲをヒト抗体「足場」に挿入することによって非ヒト抗体をヒト化することが一般的である。ヒト化抗体の「直接」創製は、適切なＣＤＲコードセグメント（所望の結合特性を担う）をヒト抗体「足場」に挿入することによって達成可能である。これは、適切なベクターを使用して哺乳類細胞で発現させる組換えＤＮＡ法により達成してよい。すなわち、所望の特性を有するようにマウス（または他の非ヒト）で抗体を作製した後に、その抗体をコードするＤＮＡを単離してベクターにクローニングし、配列決定を行うことができる。その後、抗体のＣＤＲに対応するＤＮＡ配列を決定することができる。所望のＣＤＲの正確な配列が分かった時点で、これらの配列を、ヒト抗体変異体用ＤＮＡを含有する構成体に適切に挿入するための戦略を考案することができる。足場への挿入に先立ちＣＤＲを変更して、例えば、特異性が増すようにしてもよい。
【００３２】
用語「ヒト」抗体とは、ヒトで産生される抗体に対応するアミノ酸配列を持つ抗体、及び／またはヒト抗体を作製する任意の手法を使用して作製された抗体を指す。ヒト抗体のこの定義により、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体は明確に除外される。
【００３３】
「抗原結合抗体断片」とは、無傷抗体以外の分子を指し、その抗原を結合対象とする無傷抗体の一部分を含み、かかる一部分はその抗原と結合する。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｄの各断片、ｄＡｂ断片、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；トリアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片と、抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）など）とから形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これに限定されるものではない。本出願に開示される抗原結合断片は抗原ＣＤ４０Ｌに結合する。
【００３４】
抗体の抗原結合性断片は典型的に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、どのようなサイズでも、またどのようなアミノ酸組成であってもよく、一般に、１つ以上のフレームワーク配列を有するフレームに隣接するかまたはフレーム内にある少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと会合したＶＨドメインを有する抗原結合性断片では、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを互いに関連させて適切な配置で位置させてよい。例えば、可変領域は二量体であってよく、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬという二量体を含有してよい。別法として、抗体の抗原結合性断片は、単量体のＶＨドメインまたはＶＬドメインを含有してよい。
【００３５】
単離された抗体には、抗体の各々の腕または抗原結合断片が異なる標的またはエピトープに結合する二重特異性抗体が含まれる。
【００３６】
用語「完全長抗体」、「無傷抗体」、及び「全抗体」は本明細書では同じ意味で使用され、天然の抗体構造に実質的に類似する構造を有するかまたはＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【００３７】
「５ｃ８」とは、マウス抗ヒト抗体を指し、これは、ＣＤ４０Ｌと結合し、受託番号がＨＢ１０９１６でＡＴＣＣから入手可能な米国特許第５，４７４，７７１号に記載のハイブリドーマにより産生される。「ｈｕ５ｃ８」とは５ｃ８のヒト化型を指し、その配列はＫａｒｐｕｓａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｖｏｌ．９，ｐｐ３２１−３２９，（２００１）に開示されている。
【００３８】
用語「対象」及び「個体」及び「患者」は本明細書では同じ意味で使用され、ヒトである対象、個人または患者を指す。
【００３９】
本明細書におけるすべての組成割合は、特に明記しない限り、総組成に占める重量基準の割合である。本明細書で使用する場合、「含まれる」という語及びその変形は非限定的であることを意図しており、一覧にある項目の引用は、他の同様の項目を排除するものではなく、また本技術の材料、組成物、デバイス、及び方法で有用であり得る。同様に、用語「ｍａｙ（よい）」及び「ｍａｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含んでよい）」及びその変形は非限定的であることを意図しており、引用において、実施形態は特定の要素または特徴であってよい（ｍａｙ）かまたは含んでよい（ｍａｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅ）という場合、それらの要素または特徴を含有しない本願技術の他の実施形態が除外されるものではない。
【００４０】
用語「単離されたタンパク質」または「単離されたポリペプチド」（例えば、単離された抗体または単離された抗原結合断片）は、その起源または誘導体源に基づいて、その天然の状態では付随して見られる天然の会合成分と会合していないタンパク質またはポリペプチド；同一種由来の他のタンパク質を実質的に含まないタンパク質またはポリペプチド；異なる種から得た細胞が発現するタンパク質またはポリペプチド；または自然界では生じないタンパク質またはポリペプチドである。したがって、化学的に合成されるポリペプチド、または天然で起源とする細胞とは異なる細胞系で合成されるポリペプチドは、その天然での会合成分から「単離されている」。タンパク質は、当該技術分野で周知のタンパク質精製技術を使用して単離することにより、天然での会合成分を実質的に含まないようにしてもよい。
【００４１】
本明細書で使用する用語「変異体」は、野生型配列の修飾形態または改変形態として定義され、例えば、その場合、１つ以上のアミノ酸を、実質的に機能に影響を与えない他のアミノ酸（複数可）または非アミノ酸（複数可）で置換してよい。いくつかの実施形態では、変異体は、少なくとも１つのアミノ酸残基について改変側鎖を含有してよい。
【００４２】
本明細書で使用する用語「抗原」は、抗体の産生を刺激することができ、それら抗体と特異的に結合することができる実体、及び／または免疫系応答を誘発する実体として定義される。例えば、細胞表面タンパク質またはその特定の線状もしくは非線状部分である。ここでの用語は「Ａｇ」と略され得る。
【００４３】
「特異的に結合する」などの用語は、抗体またはその抗原結合性断片が、生理的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。特異的結合は、平衡解離定数（ＫＤ）が約３０００ｎＭ以下（すなわち、ＫＤが小さいほど結合が密接であることを意味する）、約２０００ｎＭ以下、約１０００ｎＭ以下、約５００ｎＭ以下、約３００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、または約０．５ｎＭであることを特徴としてよい。
【００４４】
特定の抗原またはエピトープに対する特異的結合は、例えば、抗原またはエピトープに対するＫＤが少なくとも約１×１０−４Ｍ、少なくとも約１×１０−５Ｍ、少なくとも約１×１０−６Ｍ、少なくとも約１×１０−７Ｍ、少なくとも約１×１０−８Ｍ、少なくとも約１×１０−９Ｍであり、別の場合には少なくとも約１×１０−１０Ｍ、少なくとも約１×１０−１１Ｍ、少なくとも約１×１０−１２Ｍ、またはそれ以上である抗体により示され得、その場合、ＫＤとは、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。典型的に、ある抗原と特異的に結合する抗体は、その抗原またはエピトープに対する場合と比べて、対照分子に対するＫＤが２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、またはそれ以上大きくなる。また、特定の抗原またはエピトープに対する特異的結合は、例えば、その抗原またはエピトープに対するＫａが、対照のエピトープに対する場合よりも少なくとも２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、またはそれ以上大きい抗体により示され得、その場合、Ｋａとは特定の抗体−抗原相互作用の会合速度を指す。
【００４５】
用語「中和抗体」にはＣＤ４０Ｌの生物学的活性を阻害及び／または中和することができる抗体、例えば、ＣＤ４０へのＣＤ４０Ｌの結合を阻害するかまたは予防するかまたは低下させ、それによりＣＤ４０Ｌにより喚起されるシグナル伝達経路を阻害するかもしくは低下させる、及び／またはＣＤ４０へのＣＤ４０Ｌの結合を阻害するかもしくは低下させる、抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原断片などが含まれる。
【００４６】
用語「拮抗的抗体」または「拮抗抗体」は本明細書では同等に使用され、上掲の中和抗体で記載されるように、ＣＤ４０Ｌの生物学的シグナル伝達活性を阻害及び／または中和することができる抗体が含まれる。
【００４７】
本明細書で用いられてきた用語及び表現は、限定的用語ではなく説明的用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用に際し、示され、また記載される特徴のいかなる同等物またはそれらの部分も除外することを意図しないが、請求の本発明の範囲内でさまざまな変更が可能であると認識される。したがって、本発明の態様が、好ましい実施形態、例示的実施形態、及び任意選択の特徴が含まれてよいさまざまな実施形態により具体的に開示されているが、本明細書に開示の概念の変更及び変形が当業者により行われてよいことを理解されるべきである。そのような変更及び変形は、添付の請求の範囲に記載され、また定義され得る、本発明の実施形態の範囲内であるとみなされる。
【００４８】
医薬組成物及び投与方法
【００４９】
本開示の方法に従って使用する医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化してよい。薬理学的に許容される担体は、一部は、投与される特定の組成物により決定され、また組成物投与に用いられる特定の方法により決定される。したがって、本開示の方法に有用な化合物の製剤は多岐にわたる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照のこと）。
【００５０】
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び意図される被投与者の血液と等張性である製剤にする溶質を含有することができる、水性及び非水性の等張性無菌注射液、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、濃稠化剤、安定化剤、及び防腐剤が含まれ得る、水性及び非水性無菌懸濁剤が含まれる。例示的な注射用または注入用添加剤には、マンニトール、クエン酸一水和物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及び水が含まれ得る。
【００５１】
本開示に従って、化合物は、いかなる適切な手段によっても投与することができ、治療される障害の種類及び化合物それ自体の性質に応じて異なり得る。例えば、本発明の抗体及びその抗原結合断片の場合、投与経路には、非経口投与経路、例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳脊髄内、脊髄内、硬膜外、皮下の各経路または徐放性システムまたは植込錠による投与が含まれることが好ましい。好ましくは、注射により、最も好ましくは静脈内注射、筋肉内注射または皮下注射により非経口投与を行う。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合性断片を製剤化するが、使用前に、当該技術分野で公知の凍結乾燥及び再構成方法に従って、保存のための凍結乾燥及び適切な添加剤中での再構成を行ってよい。
【００５３】
抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合性断片を含有している一つの例示的医薬組成物では、組成物を、抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合性断片の防腐剤不含滅菌溶液として静脈内投与または皮下投与用に製剤化する。製剤は、単回使用プレフィルドペンとして、単回使用、例えば、約１ｍＬ含有プレフィルド・ガラス製シリンジとして、または医療機関用単回使用バイアルとして、いずれで供給されてもよい。好ましくは、抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合性断片を含有する医薬組成物は澄明、無色であり、ｐＨが約５．０〜約６．９、好ましくはｐＨ約５．０〜約６．５、よりさらに好ましくはｐＨ約５．０〜約６．０の範囲である。さまざまな実施形態では、医薬組成物を含む製剤は、再構成して対象に投与する場合に、溶液１ｍＬあたり約５００ｍｇ〜約１ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約３０ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約５０ｍｇの抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合性断片を含有してよい。
【００５４】
ある治療薬についての投与レジメンの選択はいくつかの因子に依存し、これには、血清または組織での実体の代謝率、症状のレベル、実体の免疫原性、及び生物学的マトリックス内の標的細胞の到達性、患者の全体的健康状態、患者の既往歴等が含まれる。好ましくは、ある投与レジメンでは、副作用の許容レベルに従って、患者に送達される治療薬の量を最高用量にする。したがって、生物学的に送達される量は、一部は、個々の実体及び治療される病態の重症度に依存する。投与の適切な剤形、用量、及び経路の決定は、製薬及び医療の技術分野の当業者の水準範囲内であることを理解されるべきである。
【００５５】
用量
【００５６】
本開示の医薬製剤は、抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合断片を約０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ含有してよく、例えば、抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合性断片を静脈内注射で約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇボーラス投与し、残りの抗体用量を静脈内注射で投与してよい。抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合性断片の所定用量を、例えば、１時間〜２時間から５時間という期間にわたり投与してよい。
【００５７】
さらなる実施形態では、抗体製剤の用量の一部を皮下注射及び／またはボーラス注入の形で投与し、残りを注入形態で投与する。いくつかの例示的用量では、抗体製剤を約０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で皮下投与してよく、例えば、抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合性断片を約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射してよい。いくつかの実施形態では、用量をボーラスで与え、残りの抗体用量を皮下注射または静脈内注射で投与してよい。抗ＣＤ４０Ｌ抗体またはその抗原結合性断片の所定用量を、例えば、１時間、または２時間、または３時間、または４時間、または５時間、またはそれ以上という期間にわたり投与してよい。
【００５８】
併用療法
【００５９】
本明細書に記載する抗体またはその抗体断片は、単独（単剤療法）でも、または組み合わせ、すなわち、他剤との併用でも投与することができる。例えば、一実施形態では、併用療法に１つ以上のさらなる治療剤を含めてよい。別の実施形態では、併用療法には、さらなる治療剤を含んでも含まなくてもよい標準治療処置が含まれる（本質的に抗体またはその抗体断片からなる）。
【００６０】
補助的または併用投与（同時投与）には、本明細書に記載する抗体もしくはその抗原結合断片のいずれかと、同一もしくは異なる剤形の１つ以上の薬剤との同時の投与、またはポリペプチド及び１つ以上の薬剤の個別投与（例えば、逐次投与）が含まれる。好ましくは、そのような併用投与または逐次投与により、治療された患者の体内にポリペプチド及び１つ以上の薬剤の両方が同時に存在する。
【００６１】
キット及び製造品
【００６２】
さらに、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片及び使用説明書を含有するキットを提供する。キットには典型的に、所定量の試薬の組み合わせが使用説明書と共に入ったパッケージ、及びキット内容物の意図される使用を示すラベルが含まれる。ラベルまたは使用説明書という用語には、キット上またはキットと共に供給される任意の書字または記録材料が含まれ、そうでない場合は、ラベルまたは使用説明書は、キットの製造、輸送、販売または使用の際の任意の時機にキットに添付される。これは、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関が定める形態であり得、その通知は、ヒトへの投与または動物用途のための製造、使用または販売についてのかかる機関による承認を反映する。ラベルまたは使用説明書は、広告小冊子及びパンフレット、包装材料、ならびに音声またはビデオによる使用説明を包含することもできる。
【００６３】
実施形態
【００６４】
単離された抗体またはその抗原結合断片のすべての実施形態は、ＣＤ４０Ｌに結合してＣＤ４０ＬのＣＤ４０への結合を阻害または遮断する。本明細書で使用する場合、「ＣＤ４０ＬとＣＤ４０の結合を遮断する」及び「ＣＤ４０ＬとＣＤ４０の相互作用を遮断する」は同じ意味で使用される。結合の阻害または遮断は、直接的または間接的のいずれでもあり得る。一般に、抗体またはその抗原結合断片は、ＣＤ４０Ｌ上の同じ結合部位をＣＤ４０と直接、特異的に競合することにより、または抗体もしくはその抗原結合断片がＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合部位に近接して結合することによって生じる立体的障害により、ＣＤ４０へのＣＤ４０Ｌの結合を物理的に妨げる。他の場合には、効果は間接的であり、例えば、抗体またはその抗原結合断片がＣＤ４０Ｌのコンホメーションにアロステリック変化を生じさせ、これにより、ＣＤ４０に対するＣＤ４０Ｌの結合を阻害または排除する。
【００６５】
一実施形態は、ＣＤ４０Ｌに結合し、かつ、軽鎖及び重鎖を含む、単離された抗体であり、ここで、軽鎖は、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８との配列同一性が少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％または少なくとも９７％、または少なくとも９８％または少なくとも９９％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、重鎖は重鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４との配列同一性が少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％であるアミノ酸配列を含む。
【００６６】
一実施形態では、本開示は、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供し、これは、ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０、１１、１２、１３、または１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６または１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８または１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインと、を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００６７】
態様Ａでは、本開示は、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供し、これは、ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０、１１、１２、１３、または１４に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６または１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８または１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインと、を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００６８】
態様Ａの一実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインと、を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００６９】
態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７０】
態様Ａのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７１】
態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１０に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７２】
態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１１に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１１に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７３】
態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１１に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１１に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７４】
態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１１に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１１に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７５】
態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１１に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１１に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインと、を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７６】
態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１２に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１２に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７７】
態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１２に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１２に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７８】
態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１２に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１２に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインと、を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００７９】
態様Ａのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１２に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１２に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８０】
態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１３に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１３に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８１】
態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１３に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１３に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８２】
態様Ａのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１３に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１３に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８３】
態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１４に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１６に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８４】
態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１４に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１８に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインと、を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８５】
態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１４に記載の配列を含むＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列を含むＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列を含むＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列を含むＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列を含むＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。態様Ａのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、これは、（ａ）ｉ）配列番号９に記載の配列からなるＣＤＲＨ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１４に記載の配列からなるＣＤＲＨ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号１５に記載の配列からなるＣＤＲＨ３ドメインとを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）ｉ）配列番号１７に記載の配列からなるＣＤＲＬ１ドメインと、ｉｉ）配列番号１９に記載の配列からなるＣＤＲＬ２ドメインと、ｉｉｉ）配列番号２０に記載の配列からなるＣＤＲＬ３ドメインとを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８６】
態様Ｂでは、本開示は、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供し、（ａ）配列番号１、２、３、または４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び（ｂ）配列番号５、６、７、または８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８７】
態様Ｂの実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８８】
態様Ｂの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００８９】
態様Ｂのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９０】
態様Ｂの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９１】
態様Ｂのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９２】
態様Ｂのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９３】
態様Ｂの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９４】
態様Ｂのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９５】
態様Ｂの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９６】
態様Ｂのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９７】
態様Ｂの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９８】
態様Ｂのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００９９】
態様Ｂのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０１００】
態様Ｂのさらに別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０１０１】
態様Ｂの別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０１０２】
態様Ｂのまた別の実施形態は、単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０１０３】
態様Ｃは、本出願に記載のいずれかの実施形態の単離された抗体を提供し、ここで、かかる抗体はＦｃ領域を含み、かかるＦｃ領域は、１つ以上のＦｃエフェクター機能が抑制または排除されるよう操作されている。
【０１０４】
態様Ｃの一実施形態は、Ｆｃ領域が操作されて、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）に対する結合が抑制または排除されているか、またはＣ１ｑに対する結合が抑制または排除されている場合である。態様Ｃの特定の実施形態では、ＦｃＲは、ＦＣγＲＩａ（ＣＤ６４）、ＦＣγＲＩＩａ（ＣＤ３２）、ＦＣγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６ａ）、またはＦＣγＲＩＩＩｂ（ＣＤ１６ｂ）である。態様Ｃの別の実施形態では、ＦｃＲはＦｃγＲＩＩａである。
【０１０５】
態様Ｃの実施形態は、本発明の実施形態のいずれか１つによる単離された抗体であり、ここで、かかる抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４のアイソタイプのものであるか、またはその任意の組み合わせもしくはハイブリッド型である。態様Ｃの別の実施形態は、本発明の実施形態のいずれか１つによる単離された抗体であり、ここで、かかる抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプのものであり、かつ、重鎖定常領域は配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む（Ｐ２３８Ｓ及びＮ２９７Ｇ）。実験３に示すように、配列番号２１のＦｃを用いて操作された、本開示で提供する抗体クローンのいずれもＦＣγＲＩａ、ＦＣγＲＩＩａ、ＦＣγＲＩＩＩａ、またはＦＣγＲＩＩＩｂに結合しなかった。実験４に示すように、配列番号２１のＦｃを用いて操作された、本開示で提供する抗体クローンのいずれもＣ１ｑに結合しなかった。
【０１０６】
ＩｇＧ骨格Ｆｃの位置２９７での変異（Ｎ２９７Ａ）は、ＩｇＧのグリコシル化及びＦｃガンマ受容体の結合を抑止することが示されている。ＩｇＧ骨格Ｆｃの位置２６５での変異（Ｄ２６５Ａ）は、Ｆｃガンマ受容体の結合を抑止することが示されている。したがって、これらの変異をＦｃ領域に含む本発明の実施形態を調製した。態様Ｃの一実施形態は、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、本開示の実施形態のいずれか１つによる単離された抗体である（Ｄ２６５Ａ及びＮ２９７Ａ）。
【０１０７】
米国特許出願公開第２０１４／０２９４８３４号には重鎖定常領域の変異が開示されている。したがって、別の実施形態は、本出願で開示されているＦｃ領域を有する実施形態のいずれか１つによる単離された抗体であり、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む（Ｔ２９９Ｋ−ＭＭ１３１）。
【０１０８】
別の実施形態は、本出願で開示されているＦｃ領域を有する実施形態のいずれか１つによる単離された抗体であり、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む（Ｎ２９９Ｋ）。
【０１０９】
特定の実施形態では、単離された抗体は、重鎖定常領域に接続された重鎖可変領域である。一実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ１は、Ｐ２３８Ｓ及びＮ２９７Ｇを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列からなる。別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ２は、Ｐ２３８Ｓ及びＮ２９７Ｇを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号４３に記載のアミノ酸配列からなる。また別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ３は、Ｐ２３８Ｓ及びＮ２９７Ｇを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号４４に記載のアミノ酸配列からなる。さらに別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ４は、Ｐ２３８Ｓ及びＮ２９７Ｇを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列からなる。
【０１１０】
一実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ１は、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列からなる。また別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ２は、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号４７に記載のアミノ酸配列からなる。さらに別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ３は、２６５Ａ／Ｎ２９７Ａを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列からなる。また別の実施形態では、重鎖可変領域Ｖ４は、２６５Ａ／Ｎ２９７Ａを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号４９に記載のアミノ酸配列からなる。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ１は、ＩｇＧ１／ＩｇＧ４ハイブリッドを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列からなる。また別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ２は、ＩｇＧ１／ＩｇＧ４ハイブリッドを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号５１に記載のアミノ酸配列からなる。また別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ３は、ＩｇＧ１／ＩｇＧ４ハイブリッドを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号５１に記載のアミノ酸配列からなる。別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ４は、ＩｇＧ１／ＩｇＧ４ハイブリッドを有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号５３に記載のアミノ酸配列からなる。
【０１１２】
別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ１は、ＩｇＧ４を有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列からなる。さらに別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ２は、ＩｇＧ４を有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号５５に記載のアミノ酸配列からなる。また別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ３は、ＩｇＧ４を有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列からなる。別の実施形態では、重鎖可変領域ＶＨ４は、ＩｇＧ４を有する重鎖定常領域に直接接続されており、単離された抗体重鎖は、配列番号５７に記載のアミノ酸配列からなる。
【０１１３】
また別の実施形態は、可変軽鎖と、配列番号２５に記載の配列を含む軽鎖定常領域とを有する実施形態のいずれか１つによる単離された抗体である。別の実施形態は、軽鎖定常領域を有する可変軽鎖１であり、アミノ酸配列は配列番号３８に記載されている。また別の実施形態は、軽鎖定常領域を有する可変軽鎖２であり、アミノ酸配列は配列番号３９に記載されている。さらに別の実施形態では、軽鎖定常領域を有する可変軽鎖３であり、アミノ酸配列は配列番号４０に記載されている。また別の実施形態では、軽鎖定常領域を有する可変軽鎖４であり、アミノ酸配列は配列番号４１に記載されている。
【０１１４】
別の実施形態は、ＣＤ４０Ｌに関連する疾患または障害を有する対象を治療するための方法であり、かかる対象に、治療的有効量の、本出願に開示の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。
【０１１５】
別の実施形態は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４３に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４４に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４３に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４４に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４３に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４４に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４３に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４４に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖配列を有する、単離された抗体である。
【０１１６】
別の実施形態は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列の重鎖及び、配列番号３８に記載のアミノ酸配列の軽鎖を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４７に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４９に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４７に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４９に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４７に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４９に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４７に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号４９に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。
【０１１７】
別の実施形態は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５１に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５２に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５３に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５１に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５２に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５３に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５１に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５２に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５３に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５１に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５２に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５３に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。
【０１１８】
別の実施形態は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５５に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５７に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３８に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５５に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５７に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号３９に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５５に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５７に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５５に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。別の実施形態は、配列番号５７に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号４１に記載の軽鎖アミノ酸配列を有する、単離された抗体である。
【０１１９】
また別の実施形態は、神経変性または神経筋の疾患または障害、炎症性または免疫性の疾患または障害、または自己免疫疾患を有する対象を治療するための方法であり、かかる対象に、治療的有効量の、本出願に開示の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。
【０１２０】
別の実施形態は、全身性紅斑性狼瘡、１型糖尿病、重症筋無力症、乾癬、アジソン病、クローン病、ブドウ膜炎、多発性硬化症、溶血性貧血、炎症性腸疾患、免疫性血小板減少性紫斑病、グレーヴス病、及び関節リウマチからなる群から選択される自己免疫疾患を有する対象を治療するための方法であり、かかる対象に、治療的有効量の、本出願に開示の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。
【０１２１】
さらに別の実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多巣性運動ニューロパチー、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、ケネディ病、及び脊髄小脳失調症からなる群から選択される神経変性疾患または神経筋障害を有する対象治療するための方法であり、かかる対象に、治療的有効量の、本出願に開示の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。
【０１２２】
また別の実施形態は、筋萎縮性側索硬化症を有する対象を治療するための方法であり、かかる対象に、治療的有効量の、本出願に開示の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。
【０１２３】
別の実施形態は、対象における免疫応答を阻害するための方法であり、かかる対象に、治療的有効量の、本出願に開示の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。
【０１２４】
別の実施形態は、対象における免疫応答を阻害する方法であり、かかる対象に、治療的有効量の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、ここで、免疫応答は、移植片対宿主病、または臓器移植拒絶反応である。
【０１２５】
また別の実施形態は、本開示の方法のいずれかによる方法であり、ここで、抗体または抗体断片は、別の治療剤と組み合わせて投与される。一実施形態は、本開示の方法のいずれかによる方法であり、ここで、抗体または抗体断片は、ＣＤ２８とＣＤ８６の間またはＣＤ２８とＣＤ８０の間の相互作用を遮断する化合物と組み合わせて投与される。
【０１２６】
さらに別の実施形態は、本開示の方法のいずれかによる方法であり、ここで、抗体または抗体断片は、ＣＤ２８とＣＤ８６の間またはＣＤ２８とＣＤ８０の間の相互作用を遮断する化合物であるＣＴＬＡ４−Ｉｇ融合タンパク質と組み合わせて投与される。
【０１２７】
また別の実施形態は、本開示の方法のいずれかによる方法であり、ここで、抗体または抗体断片は、ＣＤ２８とＣＤ８６の間またはＣＤ２８とＣＤ８０の間の相互作用を遮断する化合物である、アバタセプトまたはベラタセプトまたはガリキシマブと組み合わせて投与される。
【表１−１】
2020521745.tif 000003
【表１−２】
2020521745.tif 000004
【表１−３】
2020521745.tif 000005
【表１−４】
2020521745.tif 000006
【表１−５】
2020521745.tif 000007
【表１−６】
2020521745.tif 000008
【表１−７】
2020521745.tif 000009
【表１−８】
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【表１−９】
2020521745.tif 000011
【実施例】
【０１２８】
実施例１  ＣＤ４０Ｌ結合アッセイ
【０１２９】
全１６クローンの抗体のＣＤ４０Ｌ結合と、５ｃ８またはＡＴ−１５０１のＣＤ４０Ｌ結合との対比を行うため、同一９６ウェルアッセイプレート上で２クローンを５ｃ８及びＡＴ−１５０１と共に使用して結合アッセイを実施した。３部構成のサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを使用して、参照抗体５ｃ８−１９及びＡＴ１５０１と比較した本開示の抗体の結合レベルを決定した。９６ウェルのポリスチレンプレートを、ＰＢＳに含有させた組換え型ヒトＣＤ４０Ｌ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄカタログ番号５９１７０６）２ｕｇ／ｍｌを使用してコートし、Ｃｏｓｔａｒ高結合１／２面積９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６９０）に５０ｕｌ／ウェルを加え、４℃で一晩インキュベートした。バックグラウンドの結合を防ぐため、プレートを、（１×）ＰＢＳ／１．０％ＢＳＡ（１４０ｕｌ／ウェル）を用いて室温で１時間ブロッキングした。結合曲線の５Ｃ８またはＡＴ１５０１（２ｕｇ／ｍｌから段階的に２倍希釈）を加え（５０ｕｌ／ウェル）、室温で１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、希釈度１：１０，０００のＨＲＰ−（Ｆａｂ２）ロバ抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ．７０９−０３６−０９８）（５０ｕｌ／ウェル）と共に室温で１時間インキュベートする。プレートを洗浄し、ＴＭＢ基質（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ  ＢｉｏＦＸ  ＴＭＢＷ−１０００−０１）を加えた（５０ｕｌ／ウェル）。室温で５分後、２５ｕｌの２ＮＨ２ＳＯ４で発色を停止させる。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５マイクロプレートリーダーでＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ  ６．２．２プログラムを使用して読み取り、４５０ｎｍの吸光度を測定する。
【０１３０】
相対的ＣＤ４０Ｌ結合能を以下のとおり計算した：［ＩＣ５０（クローン）／ＩＣ５０（５ｃ８またはＡＴ−１５０１）×１００％］。５ｃ８に対する１６クローンの力価順位は図１Ａに示され、ＡＴ−１５０１に対する力価順位は図１Ｂに示されている。得られた結合曲線は、図２Ａ〜２Ｑ（１６クローンと５ｃ８との比較であり、図２Ｈは、ＡＴ−１５０１と５ｃ８の比較を示す）、及び図３Ａ〜３Ｑ（１６クローンとＡＴ−１５０１との比較であり、図３Ｈは、ＡＴ−１５０１と５ｃ８の比較を示す）に示されている。各クローンのＩＣ５０、ＬＣＬ、ＵＣＬ及び相対力価を表２（５ｃ８との比較）及び表３（ＡＴ−１５０１との比較）に示す。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【０１３１】
実施例２  ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂに対する結合活性
【０１３２】
Ｐ２３８Ｓ及びＮ２９７Ｇの２つの変異を有するＩｇＧ１  Ｆｃ（配列番号２１）を用いて１６のＶＨ／ＶＬ抗体クローンを構築した。これらの抗体クローンを、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩａに結合するＦｃエフェクター機能についてアッセイした。
【０１３３】
抗ＣＤ４０Ｌ抗体（陰性対照としてアバタセプトを含む）を（１×）ＰＢＳ中２ｕｇ／ｍｌまで希釈し、Ｃｏｓｔａｒ高結合１／２面積９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６９０）に５０ｕｌ／ウェルを加え、４℃で一晩インキュベーションを行った。バックグラウンドの結合を防ぐため、プレートを、（１×）ＰＢＳ／１．０％ＢＳＡ（１４０ｕｌ／ウェル）で室温にて１時間ブロッキングした。結合曲線の組換え型ヒトＦｃγＲＩ、ＩＩａ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ（５ｕｇ／ｍｌから段階的に２倍希釈）を加え（５０ｕｌ／ウェル）、室温で１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、マウス抗ヒトＣＤ１６（抗ＦｃＲＩＩＩ）、ＣＤ３２（抗ＦｃＲＩＩａ）またはＣＤ６４（抗ＦｃＲＩ）（ｅＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １４−０１６８−８２、１６−０３２９−８１、１４−０６４９−８２）２ｕｇ／ｍｌと共に（５０ｕｌ／ウェル）室温で１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、希釈度１：１０，０００のＨＲＰ−（Ｆａｂ２）ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｆｃ特異的）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ．１１６−０３６−０７１）と共に（５０ｕｌ／ウェル）室温で１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ＴＭＢ基質（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ  ＢｉｏＦＸ  ＴＭＢＷ−１０００−０１）を加えた（５０ｕｌ／ウェル）。室温で５分後、（２５ｕｌ／ウェル）２ＮＨ２ＳＯ４で発色を停止させた。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５マイクロプレートリーダーでＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ  ６．２．２プログラムを使用して読み取り、４５０ｎｍの吸光度を測定した。
【０１３４】
図からわかるように、本出願に開示されるクローンは、３つのＦｃ受容体への結合では陰性であり、５ｃ８はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａに結合したが、ＦｃγＲＩＩＩａまたはＦｃγＲＩＩＩｂには結合しなかった。図４Ａ及び図４Ｂの各々は、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトの結合曲線と比較した８つの抗体クローンのＦｃγＲＩａに対する結合を示す。図５Ａ及び図５Ｂの各々は、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトの結合曲線と比較した８つの抗体クローンのＦｃγＲＩＩａに対する結合を示す。図６Ａ及び図６Ｂの各々は、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトの結合曲線と比較した８つの抗体クローンのＦｃγＲＩＩＩａに対する結合を示す。図６Ｃ及び図６Ｄの各々は、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトの結合曲線と比較した８つの抗体クローンのＦｃγＲＩＩＩｂに対する結合を示す。（図４Ａ、図５Ａ、図６Ａ及び図６Ｃは、抗体クローン４−４、５−３、６−６、７−５、８−３、８−４、１０−１及び１０−４による結果を示し、図４Ｂ、図５Ｂ、図６Ｂ及び図６Ｄは、抗体クローン１１−５、１２−４、１３−２、１５−１、１５−４、１６−３、１７−１及び１８−２による結果を示す）。
【０１３５】
実施例４  Ｃ１ｑに対する結合活性
【０１３６】
抗ＣＤ４０Ｌ抗体（陰性対照としてアバタセプトを含む）を（１×）ＰＢＳ中で２ｕｇ／ｍｌまで希釈し、Ｃｏｓｔａｒ高結合１／２面積９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６９０）に５０ｕｌ／ウェルを加え、４℃で一晩インキュベーションを行った。バックグラウンドの結合を防ぐため、プレートを、（１×）ＰＢＳ／１．０％ＢＳＡ（１４０ｕｌ／ウェル）で室温にて１時間ブロッキングした。結合曲線の天然ヒトＣ１ｑタンパク質（Ａｂｃａｍ  ａｂ９６３６３）を１０ｕｇ／ｍｌから段階的に２倍希釈したものを加え（５０ｕｌ／ウェル）室温で１時間置いた。プレートを洗浄した後、希釈度１：４００のＨＲＰ−ヒツジ抗ヒトＣ１ｑ（Ａｂｃａｍ  ａｂ４６１９１）を加え（５０ｕｌ／ウェル）、室温で１時間インキュベートする。プレートを洗浄した後、ＴＭＢ基質（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ  ＢｉｏＦＸ  ＴＭＢＷ−１０００−０１）を加える（５０ｕｌ／ウェル）。室温で５分後、（２５ｕｌ／ウェル）２ＮＨ２ＳＯ４で発色を停止させた。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５マイクロプレートリーダーでＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ  ６．２．２プログラムを使用して読み取り、４５０ｎｍの吸光度を測定した。
【０１３７】
図からわかるように、本出願に開示される１６の抗体クローンから得たすべての抗体はＣ１ｑへの結合について陰性であったが、５ｃ８は有意な結合を示した。図７Ａ及び図７Ｂの各々は、５ｃ８、ＡＴ−１５０１及びアバタセプトの結合曲線と比較した８つの抗体クローンのＣ１ｑに対する結合を示す。図７Ａは、抗体クローン４−４、５−３、６−６、７−５、８−３、８−４、１０−１及び１０−４による結果を示し、図７Ｂは、抗体クローン１１−５、１２−４、１３−２、１５−１、１５−４、１６−３、１７−１及び１８−２による結果を示す。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
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【図２−９】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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