(57)【要約】ＤＣＮ１の小分子共有結合性阻害物質およびそれを含有する組成物が開示される。ＤＣＮ１の阻害が利益を提供する疾患ならびに状態、例えば、酸化ストレス関連疾患および酸化ストレス関連状態、神経変性疾患および神経変性状態、代謝障害、ならびに筋神経変性の治療において、ＤＣＮ１共有結合性阻害物質を使用する方法も開示される。2020516679.tif 000206
2020516679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）
2020516679.tif 000167
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物：
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｔは、ハロゲン、ＳＳ−Ｃ１〜６低級アルキル、ペンタフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシであり、
Ｘは、結合、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯ、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｘＣＯＮＲ１２から選択され、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキリジル、Ｃ３〜６シクロアルキリジル、Ｃ４〜７ヘテロクロアルキリジル、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリール（メ）エチレン、ヘテロアリール（メ）エチレン、縮合Ｃ５〜８ビシクロアルキリジル、またはＣ５〜９スピロシクロアルキリジルから選択されるか、
あるいは、ＹおよびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＲ５、およびＳから選択される１〜３つの基の任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、
2020516679.tif 000168
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニルであってもよいか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、カルボニル基、チオニル基、オキシム、ヒドラゾン、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、もしくはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＣＯＲ１２、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＲ２、ＣＦ２（ＣＨ２）ｘＲ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｒ１２、またはＲ１２であるか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは、両方が結合しているｓｐ２炭素原子と一緒になって、４〜７員の脂環式環を形成してもよく、環原子のうちの１つは、ＮＲ１２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘであってもよく、４〜７員の脂環式環が、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは一緒になって、Ｒ１１ｅＲ１１ｚＣ＝となり、アレニル基を形成してもよいか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつ前記環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、または２である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物
2020516679.tif 000169
、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物：
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｔは、ハロゲンであり、
Ｘは、結合、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯ、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｘＣＯＮＲ１２から選択され、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキリジル、Ｃ３〜６シクロアルキリジル、Ｃ４〜７ヘテロクロアルキリジル、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリール（メ）エチレン、ヘテロアリール（メ）エチレンから選択されるか、
あるいは、ＹおよびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＲ５、およびＳから選択される１〜３つの基の任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、
2020516679.tif 000170
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニルであってもよいか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、カルボニル基、チオニル基、オキシム、ヒドラゾン、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、もしくはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＲ２、ＣＦ２（ＣＨ２）ｘＲ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２であるか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは、両方が結合しているｓｐ２炭素原子と一緒になって、４〜７員の脂環式環を形成してもよく、環原子のうちの１つは、ＮＲ１２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘであってもよく、４〜７員の脂環式環が、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつ前記環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、または２である。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物
2020516679.tif 000171
、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物：
式中、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｔは、ハロゲンであり、
Ｘ−Ｙは、Ａｒ２が単環式アリーレンまたはヘテロアリーレンであるような、
2020516679.tif 000172
からなる群から選択され、
Ｚは、
2020516679.tif 000173
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２であるか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつ前記環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｌは、２〜４であり、
ｍは、２〜６であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは独立して、０、１、または２である。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物
2020516679.tif 000174
、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物：
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｔは、ハロゲンであり、
Ｘ、Ｙ、およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
2020516679.tif 000175
からなる群から選択される環を形成し、
Ｚは、
2020516679.tif 000176
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２であるか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつ前記環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、２〜６であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは独立して、０、１、または２である。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物
2020516679.tif 000177
、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物：
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｘ−Ｙは、Ａｒ２が単環式アリーレンまたはヘテロアリーレンであるような、
2020516679.tif 000178
からなる群から選択され、
Ｚは、
2020516679.tif 000179
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚはＨであるかまたは一方はＲ１２であってもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｌは、２〜４であり、
ｍは、２〜６であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは独立して、０、１、または２である。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物
2020516679.tif 000180
、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物：
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｘ、Ｙ、およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
2020516679.tif 000181
からなる群から選択される環を形成し、
Ｚは、
2020516679.tif 000182
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚはＨであるかまたは一方はＲ１２であってもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、２〜６であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは独立して、０、１、または２である。
【請求項７】
式（ＩＩ）
2020516679.tif 000183
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物：
式中、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＣＯＲ１２、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＲ２、ＣＦ２（ＣＨ２）ｘＲ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｒ１２、またはＲ１２であるか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは、両方が結合しているｓｐ２炭素原子と一緒になって、４〜７員の脂環式環を形成してもよく、環原子のうちの１つは、ＮＲ１２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘであってもよく、４〜７員の脂環式環が、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは一緒になって、Ｒ１１ｅＲ１１ｚＣ＝となり、アレニル基を形成してもよいか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつ前記環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、または２である。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）
2020516679.tif 000184
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物：
式中、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、または２である。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）
2020516679.tif 000185
である、請求項８に記載の化合物：
式中、
Ａｒ１は、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ナフト−２−イル、４−メチル−５−フェニルチアゾール、４−メチル−５−フェニルオキサゾール、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルであり、これにより各６員芳香環は、Ｃ１〜６低級アルキル、ＣＦ３、およびハロゲンから選択される最大２つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、メチル、エチル、メチルアミノ、シクロプロピル、イソプロピル、またはｎ−プロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、オキセタン−３−イル、オキソラン−３−イル、オキサン−４−イル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、またはＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、
Ｒ６は、ベンジル、イソプロピル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−ブチル、３−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、４−テトラヒドロフラニル、またはイソプロピルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、オキセタン−３−イル、オキソラン−３−イル、オキサン−４−イル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、またはＮ−メチルピペリジン−４−イルである。
【請求項１０】
Ａｒ１が、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ナフタ−２−イル、４−メチル−５−フェニルチアゾール、４−メチル−５−フェニルオキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルから選択され、これにより各６員芳香環が、Ｃ１〜６低級アルキル、ＣＦ３、およびハロゲンから選択される最大２つのＲ２置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１が、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ナフタ−２−イル、４−メチル−５−フェニルチアゾール、４−メチル−５−フェニルオキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルから選択され、これにより各６員芳香環が、Ｃ１〜６低級アルキル、ＣＦ３、およびハロゲンから選択される最大２つのＲ２置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ１が、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ナフタ−２−イル、４−メチル−５−フェニルチアゾール、４−メチル−５−フェニルオキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルから選択され、これにより各６員芳香環が、Ｃ１〜６低級アルキル、ＣＦ３、およびハロゲンから選択される最大２つのＲ２置換基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚがアクリロイルであるか、または、Ｚが、アミンがＲ３およびＲ４で置換されておりかつどちらも水素ではないような、２−（アミノメチル）アクリロイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚがアクリロイルであるか、または、Ｚが、アミンがＲ３およびＲ４で置換されておりかつどちらも水素ではないような、２−（アミノメチル）アクリロイルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚがアクリロイルであるか、または、Ｚが、アミンがＲ３およびＲ４で置換されておりかつどちらも水素ではないような、２−（アミノメチル）アクリロイルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の以下の化合物
2020516679.tif 000186
2020516679.tif 000187
2020516679.tif 000188
2020516679.tif 000189
2020516679.tif 000190
2020516679.tif 000191
2020516679.tif 000192
2020516679.tif 000193
2020516679.tif 000194
2020516679.tif 000195
2020516679.tif 000196
2020516679.tif 000197
2020516679.tif 000198
2020516679.tif 000199
2020516679.tif 000200
2020516679.tif 000201
2020516679.tif 000202
2020516679.tif 000203
、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
以下の構造
2020516679.tif 000204
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
以下の構造
2020516679.tif 000205
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
ＤＣＮ１のＣｙｓ１１５と共有結合を形成することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
哺乳動物に全身投与された場合にインビボでＤＣＮ１のＣｙｓ１１５と共有結合を形成することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体ビヒクルとを含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
ＤＣＮ１の阻害が利益を提供する疾患または状態を治療する方法であって、
前記方法が、治療有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含み、前記疾患が、代謝障害、酸化ストレス関連疾患、心血管疾患、神経変性疾患、ウイルス感染症、炎症、急性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患、代謝障害、多発性硬化症、炎症、多発性骨髄腫、および自己免疫疾患である、前記方法。
【請求項２３】
細胞を請求項１に記載の化合物と接触させることによって、前記細胞におけるＤＣＮ１とＤＣＮ１の結合パートナーとの間の相互作用を遮断する方法。
【請求項２４】
前記ＤＣＮ１の結合パートナーがＵＢＣ１２であるか、またはカリン３のＮＥＤＤ化が阻害されるか、またはカリン３活性が選択的に阻害されるか、またはＮＲＦ２が上方調節されるか、またはＮＲＦ２により調節される遺伝子のセットがモジュレートされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
カリン３活性のモジュレーションまたはＮＲＦ２活性のモジュレーションが利益を提供する疾患または状態を治療する方法であって、
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
薬物誘発性組織損傷である、請求項２５に記載の疾患または状態。
【請求項２７】
アセトアミノフェン誘発性肝損傷である、請求項２６に記載の薬物誘発性組織損傷。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１７年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／４８３，６４０号の恩典を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、タンパク質に共有結合する小分子ＤＣＮ１阻害物質、ならびにＤＣＮ１の阻害が利益を提供する状態および疾患を治療する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
細胞内タンパク質の調節された破壊は、タンパク質上のユビキチンのタグ付けを介してユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）によって制御され、細胞タンパク質の恒常性に不可欠である（１、２）。ＵＰＳは、多発性骨髄腫の治療について承認されている２つのプロテアソーム阻害物質であるボルテゾミブおよびカルフィルゾミブによる薬物標的（３、４）として広く追究されてきた（５〜７）。
【０００４】
ＵＰＳの中心成分であるカリン−リングリガーゼ（ＣＲＬ）は、細胞タンパク質の約２０％の代謝回転を調節し、ＣＲＬの調節不全は、がん、心血管疾患、神経変性障害、およびウイルス感染症を含む、様々なヒト疾患において重要な役割を果たす（８〜１１）。ＣＲＬの活性化は、ユビキチン様タンパク質であるＮＥＤＤ８（神経前駆細胞が発現した発達的に下方調節されたタンパク質８）によって制御される（９、１０、１２）。ユビキチン化のプロセスと同様に、ＮＥＤＤ化は、ユビキチン様タンパク質ＮＥＤＤ８がその標的タンパク質に結合するプロセスである。
【０００５】
ＮＥＤＤ化カスケードは、Ｅ１酵素のＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）によるＮＥＤＤ８の活性化で始まり、続いて２つのＮＥＤＤ８特異的Ｅ２酵素のＵＢＣ１２およびＵＢＥ２Ｆのうちの１つへの活性化されたＮＥＤＤ８の移行が行われる。このカスケードの最終ステップでは、Ｅ３酵素がＮＥＤＤ８のＥ２から標的基質への移行を触媒する（１３）。ＮＥＤＤ８経路の酵素は、潜在的な治療標的として追究され（１４〜１７）、Ｅ１酵素ＮＡＥの阻害物質であるＭＬＮ４９２４は、インビトロおよびインビボの両方で腫瘍細胞成長を抑制することが示された（１８）。機構的に、ＭＬＮ４９２４は、共有結合性ＮＥＤＤ８−ＭＬＮ４９２４付加物の形成を通じてＮＡＥ酵素活性を阻害し、これにより、ＣＲＬが不活性化され、ＣＲＬ基質が蓄積される（１８、１９）。ＭＬＮ４９２４は現在、ヒトのがんの治療のための臨床試験において試験されている（２０）。
【０００６】
Ｓｃｈｕｌｍａｎらは、ＮＥＤＤ８経路におけるＥ１−Ｅ２−Ｅ３カスケード反応の基礎となる構造的および生化学的メカニズムの両方を定義した（１３、２１〜２３）。Ｓｃｈｕｌｍａｎらは、足場様Ｅ３リガーゼであるＤＣＮ１がＵＢＣ１２とのその相互作用を通じてＵＢＣ１２からカリンへのＮＥＤＤ８の移行を促進し、カリンの酵素活性を増強することをさらに実証した（１３、２２、２３）。ＤＣＮ１−ＵＢＣ１２複合体２２、２３の共結晶構造は、ＵＢＣ１２が２つの異なる部位を通じてＤＣＮ１と相互作用し、Ｎ末端アセチル化ＵＢＣ１２ペプチドがＤＣＮ１において明確に定義されたポケットに結合することを明らかにする。
【０００７】
現在まで、ＤＣＮ１−ＵＢＣ１２相互作用の小分子阻害物質は、臨床開発まで進められていない。したがって、カリンの活性のモジュレーションが治療上の利点を有し得る一連の治療用途におけるそのような阻害物質の使用を可能にする物理的および薬理学的特性を有する、ＵＢＣ１２−ＤＣＮ１タンパク質間相互作用の小分子阻害物質の必要性が、当該技術分野において依然として存在する。
【０００８】
タンパク質間相互作用の阻害物質は一般に、標的とするタンパク質の１つに明確に定義された結合ポケットがある場合でも、２つの実体間の相互結合表面の全体ではまれにしかないため、開発が困難な薬物であると考えられている。受容体または酵素を阻害する場合、競合し得る小分子リガンドもしくは補因子、または基質結合に関係なく干渉され得る触媒機構が存在することが多く、これは比較的低親和性の阻害物質が潜在的な薬物となることを可能にする。しかしながら、タンパク質間相互作用阻害物質（ＰＰＩ阻害物質）では、２つのタンパク質間の相互作用部位の全体を遮断することは不可能であることが多く、相互作用部位の一部を遮断するのみである場合、阻害物質よりもはるかに大きなタンパク質表面と相互作用するパートナータンパク質と競合するために、非常に高い親和性のリガンドが必要である。非常に良好な結合ポケットがあっても、結合親和性を頻繁に必要な低ピコモル範囲に押し込むことは困難である。
【０００９】
タンパク質間相互作用の非常に強力な阻害を達成するための１つの答えは、その標的タンパク質と共有結合を形成する阻害物質を使用することであり、これは、結合形成により阻害物質と標的タンパク質との間の効果的な結合がより強くなるためである。近年、このアプローチは、特にキナーゼ阻害物質の分野で体系化されており、通常は非常に求核性のシステイン残基に近い、非常に正確に配置された弱い求電子剤と組み合わされた、本質的に高親和性のリガンドの組み合わせが、標的タンパク質に実際に非常に強く結合するが、使用可能な薬物動態および許容可能なオフターゲット毒性プロファイルを有するのに本質的に十分に低い化学反応性のものである、阻害物質を生成することが示されている。例えば、アファチニブ、イブルチニブ、およびオシメルチニブは、全てキナーゼの小サブセットにおけるＡＴＰ結合ドメインの端上にあるシステインに共有結合する成功した抗がん薬である。
【００１０】
ＤＣＮ１は、その深いＵＢＣ１２結合ポケットの端上に、および好適な場所においてシステイン（Ｃｙｓ１１５）を有し、それにより、先の特許出願［米国仮特許出願第６２／４７７，４９８号］に記載され、本明細書内に例示される化学種のＤＣＮ１阻害物質は、システイン硫黄原子と上記求電子剤との間の共有結合の形成を可能にする様式で好適な求電子剤を提示することができるはずである。本発明の化合物は、ＤＣＮ１とＵＢＣ１２との間の相互作用の共有結合性阻害物質としてＤＣＮ１に結合することができ、これにより、それらの非共有結合性阻害物質対応物と比較してこれらの分子に対するそれらの効力の大きく、非常に重要な増加をもたらす。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、ＤＣＮ１におけるＵＢＣ１２結合部位に結合するように設計された小分子阻害物質（以下、ＤＣＮ１阻害物質と呼ばれる）、およびそれら阻害物質の求電子部分とＤＣＮ１のＣｙｓ１１５との間に共有結合を形成するように設計された小分子阻害物質に、阻害物質を含む組成物に、ならびにＤＣＮ１におけるＵＢＣ１２結合部位の阻害が利益を提供する状態および疾患の治療的処置における阻害物質の使用方法に関する。特に、本化合物は、ＤＣＮ１−ＵＢＣ１２タンパク質間相互作用の強力な阻害物質である。阻害物質は、カリン３のＮＥＤＤ化を遮断する。阻害物質は、カリン３のＮＥＤＤ化の阻害に使用される濃度よりも高い濃度であるが、他のカリンのＮＥＤＤ化も遮断する。
【００１２】
より具体的には、本発明は、構造式（Ｉ）
2020516679.tif 000003
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物に関し、
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、結合、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯ、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｘＣＯＮＲ１２から選択され、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキリジル、Ｃ３〜６シクロアルキリジル、Ｃ４〜７ヘテロクロアルキリジル、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリール（メ）エチレン、ヘテロアリール（メ）エチレン、縮合Ｃ５〜８ビシクロアルキリジル、またはＣ５〜９スピロシクロアルキリジルから選択されるか、
あるいは、ＹおよびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＲ５、およびＳから選択される１〜３つの基の任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、
2020516679.tif 000004
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニルであってもよいか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、カルボニル基、チオニル基、オキシム、ヒドラゾン、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、もしくはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＣＯＲ１２、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＲ２、ＣＦ２（ＣＨ２）ｘＲ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｒ１２、またはＲ１２であるか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは、両方が結合しているｓｐ２炭素原子と一緒になって、４〜７員の脂環式環を形成してもよく、環原子のうちの１つは、ＮＲ１２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘであってもよく、４〜７員の脂環式環が、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは一緒になって、Ｒ１１ｅＲ１１ｚＣ＝となり、アレニル基を形成してもよいか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個がＯ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつその環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
Ｔは、ハロゲン、ＳＳ−Ｃ１〜６低級アルキル、ペンタフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシであり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、または２である。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、状態または疾患の治療を必要とする個体に投与することによって、状態または疾患を治療する方法を提供する。目的の疾患または状態は、ＤＣＮ１の阻害によって治療可能であり、例えば、酸化ストレス関連疾患または神経変性疾患である。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、（ａ）構造式（Ｉ）のＤＣＮ１阻害物質と（ｂ）ＤＣＮ１の阻害が利益を提供する疾患または状態の治療に有用な賦形剤および／または薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供することである。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、ＤＣＮの阻害が利益を提供する疾患または状態について個体を治療する方法において、構造式（Ｉ）の化合物と任意の第２の治療活性剤とを含む組成物を利用することである。
【００１６】
さらなる実施形態では、本発明は、目的の疾患または状態、例えば、がんを治療するための医薬品の製造のための、構造式（Ｉ）のＤＣＮ１阻害物質と任意の第２の治療剤とを含む組成物の使用を提供する。
【００１７】
本発明のまた別の実施形態は、（ａ）容器と、（ｂ１）構造式（Ｉ）のＤＣＮ阻害物質を含むパッケージ化された組成物、および任意に、（ｂ２）目的の疾患または状態の治療において有用な第２の治療剤を含むパッケージ化された組成物と、（ｃ）疾患または状態の治療において、同時または順次投与される、組成物の使用のための説明を含む添付文書とを含む、ヒトの薬学的使用のためのキットを提供することである。
【００１８】
別の実施形態は、細胞を構造式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、細胞における、ＤＣＮ１と、ＵＢＣ１２およびＵＢＣ２Ｅを含むがこれらに限定されない、その結合パートナーとの間の相互作用を遮断する方法である。
【００１９】
他の実施形態では、細胞を構造式（Ｉ）の化合物と接触させることによって細胞におけるＤＣＮ１とその結合パートナーとの間の相互作用を遮断することは、（ａ）カリン３活性の選択的阻害、（ｂ）カリン３のタンパク質基質の蓄積、（ｃ）既知のカリン３基質であるＮＲＦ２の上方調節、（ｄ）ＮＲＦ２によって調節される遺伝子のセットのモジュレーション、（ｅ）カリン３の活性のモジュレーションによるヒト疾患または状態における治療的利益、および（ｆ）ＮＲＦ２の活性のモジュレーションによるヒト疾患または状態における治療的利益のうちの１つ以上をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】代表的な非共有結合性および共有結合性ＤＣＮ１阻害物質の例の化学構造を示す。
【図２】図２Ａは、ＤＣＮ１アポタンパク質の質量分光分析を示す。図２Ｂは、共有結合性ＤＣＮ１阻害物質例４とインキュベートしたＤＣＮ１アポタンパク質を示す。図２Ｃは、例７である。図２Ｄは、例９である。データは、ＤＣＮ１タンパク質とこれら３つの代表的な共有結合性阻害物質のそれぞれとの間の共有結合の形成を示した。
【図３】カリン１およびカリン３のＮＥＤＤ化ならびにＨｅｐＧ２細胞におけるＮＲＦ２のタンパク質レベルに対する共有結合性阻害物質例９（図１参照）および非共有結合性阻害物質Ｂ（図１参照）の効果を示す。ＨｅｐＧ２細胞を示された濃度で２０時間処理し、ＮＲＦ２、カリン１、およびカリン３タンパク質をウエスタンブロッティングにより調査した。ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。データは、代表的な共有結合性阻害物質例９が、代表的な非共有結合性阻害物質例Ｂよりも、カリン３のＮＥＤＤ化の阻害およびＮＲＦ２タンパク質のレベルの増加においてはるかに強い生物活性を有することを示した。
【図４】カリン１およびカリン３のＮＥＤＤ化ならびに不死化肝臓ＴＨＬＥ２細胞株細胞におけるＮＲＦ２のタンパク質レベルに対する共有結合性阻害物質例２１（図１参照）、共有結合性対照化合物２１ｂ（ＤＩ−１８５９ＤＤ、図１参照）、および非共有結合性阻害物質Ｂ（図１参照）の効果を示す。不死化肝臓ＴＨＬＥ２細胞株を、共有結合性ＤＣＮ１阻害物質例２１（ＤＩ−１８５９）、２１ｂ（ＤＩ−１８５９ＤＤ）、非共有結合性例Ｂ（ＤＩ−５９１）、ＮＥＤＤ化汎阻害物質ＭＬＮ４９２４の用量範囲により２４時間処理した。ＮＥＤＤ化および非ＮＥＤＤ化カリン３、カリン１、およびＮＲＦ２レベルのタンパク質レベルを、ウエスタンブロッティング分析によって調査した。ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。
【図５】マウス肝臓組織におけるＮｒｆ２タンパク質のレベルに対する共有結合性阻害物質例９（ＤＩ−１５４８）（図１参照）の効果を示す。腹腔内（ＩＰ）注射によって２５ｍｇ／ｋｇの例９（ＤＩ−１５４８）で処理したＣ５７ＢＬ／６雄マウスから採取した肝臓組織を、ＲＩＡＰ緩衝液で溶解した。Ｎｒｆ２タンパク質の発現レベルをウエスタンブロッティングにより調査した。ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。例９（ＤＩ−１５４８）の単回用量は、肝臓組織におけるＮｒｆ２タンパク質のレベルを効果的に増加させる。
【図６】マウス肝臓組織におけるＮｒｆ２タンパク質のレベルに対する共有結合性阻害物質例２１（ＤＩ−１８５９）（図１参照）の効果を示す。腹腔内（ＩＰ）注射によって２５ｍｇ／ｋｇの例２１（ＤＩ−１８５９）で処理したＣ５７ＢＬ／６雄マウスから採取した肝臓組織を、ＲＩＡＰ緩衝液で溶解した。Ｎｒｆ２タンパク質の発現レベルをウエスタンブロッティングにより調査した。ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。例２１（ＤＩ−１８５９）の単回用量は、肝臓組織におけるＮｒｆ２タンパク質のレベルを効果的に増加させる。
【図７】マウス肝臓組織におけるＮｒｆ２タンパク質のレベルに対する共有結合性阻害物質例２２（ＤＩ−１８６０）（図１参照）の効果を示す。腹腔内（ＩＰ）注射によって２５ｍｇ／ｋｇの例２２（ＤＩ−１８６０）で処理したＣ５７ＢＬ／６雄マウスから採取した肝臓組織を、ＲＩＡＰ緩衝液で溶解した。Ｎｒｆ２タンパク質の発現レベルをウエスタンブロッティングにより調査した。ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。例２２（ＤＩ−１８６０）の単回用量は、肝臓組織におけるＮｒｆ２タンパク質のレベルを効果的に増加させる。
【図８】マウスにおけるアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）によって誘発される肝臓組織損傷の効果的な低減における共有結合性阻害物質例２１（ＤＩ−１８５９）（図１参照）の効果を示す。マウスをＡＰＡＰ、ＤＩ−１８５９、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で処理し、ＤＩ−１８５９、続いてＡＰＡＰ、またはＡＰＡＰで前処理した後、ＤＩ−１８５９で後処理した。アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の血清レベルを、マウスの各群について決定した。データは、ＤＩ−１８５９がマウスにおけるＡＰＡＰ誘発性アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）増加を効果的に遮断または低減することを示し、ＤＩ−１８５９がＡＰＡＰによって誘発される肝臓組織損傷を効果的に遮断または低減することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、好ましい実施形態に関連して説明されている。しかしながら、本発明は、開示された実施形態に限定されないことが認識されるべきである。本明細書の本発明の実施形態の説明を考慮すると、種々の修正が当業者によってなされ得ることが理解される。このような修正は、添付の特許請求の範囲に包含される。
【００２２】
本明細書で使用される「ＤＣＮ１」という用語は、カリンＮＥＤＤ化のための足場型Ｅ３リガーゼとして機能するタンパク質を意味する。
【００２３】
「ＤＣＮ１の阻害が利益を提供する疾患または状態」という用語は、ＤＣＮ１、および／またはＤＣＮ１の作用が、例えば、その疾患もしくは状態の発症、進行、発現に重要もしくは必要である状態、またはＤＣＮ１阻害によって治療されることが知られている疾患もしくは状態に関する。そのような状態の例には、酸化ストレス関連疾患、神経変性疾患、がん、心血管疾患、または組織再生が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、化合物が任意の特定の細胞型についてＤＣＮ１によって媒介される疾患または状態を治療するかを、例えば、特定の化合物の活性を評価するために好都合に使用することができるアッセイによって容易に決定することができる。
【００２４】
「第２の治療剤」という用語は、構造式（Ｉ）のＤＣＮ１阻害物質とは異なり、目的の疾患または状態を治療することが知られている治療剤を指す。例えば、がんが目的の疾患または状態である場合、第２の治療剤は、例えば、タキソールのような既知の化学療法薬または放射線であり得る。
【００２５】
「疾患」または「状態」という用語は、一般的には病理学的状態または機能であるとみなされ、特定の徴候、症状、および／または機能不全の形態で顕在化し得る、障害および／または異常を意味する。以下に示すように、構造式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＮ１の強力な阻害物質であり、ＤＣＮ１の阻害が利益を提供する疾患および状態の治療に使用することができる。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、疾患もしくは状態、および／またはそれらに関連する症状を排除、低減、または緩和することを指す。除外するものではないが、疾患または状態の治療は、疾患、状態、またはそれらに関連する症状が完全に排除されることを必要としない。本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾患もしくは状態を再発症すること、または疾患もしくは状態の再発を有してはいないが、そのリスクがあるか、またはその影響を受けやすい対象において、疾患もしくは状態を再発症する確率、または以前に制御された疾患もしくは状態の再発の確率を低減することを指す「予防的処置」を含み得る。「治療する」という用語および同義語は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、このような治療を必要とする個体に投与することを企図する。
【００２７】
本発明の意味の範囲内で、「治療」には、急性または慢性徴候、症状、および／または機能不全の治療が含まれる。治療は、例えば、症状を抑制するために、症候的に適応され得る。治療は、短期間にわたってもたらすことができ、中期にわたって方向付けることができ、または、例えば、維持療法の脈絡内での長期治療であり得る。
【００２８】
本明細書で使用される「治療有効量」または「有効用量」という用語は、本発明の方法によって投与された場合に、治療を必要とする個体に、目的の状態または疾患の治療のための活性成分を有効に送達するのに十分である活性成分の量を指す。がんまたは他の酸化ストレス関連障害の場合、作用物質の治療有効量は、望ましくない細胞増殖を低減（すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止）、がん細胞の数を低減、腫瘍サイズを低減、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、標的細胞におけるＤＣＮ１相互作用を低減、および／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。投与される化合物または組成物が成長を妨げるおよび／または存在するがん細胞を死滅させる範囲で、該化合物または組成物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。
【００２９】
「容器」という用語は、薬学的製品の貯蔵、輸送、分配、および／または取り扱いに適した任意の入れ物およびそのための閉鎖物を意味する。
【００３０】
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、および患者が製品の使用に関する十分な情報に基づいた決定を下すために必要な安全性および有効性データと共に、製品の投与方法の説明を提供する薬学的製品に付随する情報を意味する。添付文書は、一般に、薬学的製品の「ラベル」とみなされる。
【００３１】
「並行投与」、「組み合わせて投与される」、「同時投与」、および類似の語句は、２つ以上の作用物質が治療される対象に並行して投与されることを意味する。「並行して」とは、各作用物質が同時に投与されるか、または異なる時点で任意の順序で順次投与されるかのいずれかを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、それらが、所望の治療効果をもたらすように、順番にかつ充分に近い時間で個体に投与され、協調して作用できることを意味する。例えば、構造式（Ｉ）のＤＣＮ１阻害物質は、第２の治療剤と同時に、または異なる時点で任意の順序で順次投与することができる。本ＤＣＮ１阻害物質および第２の治療剤は、任意の適切な形態で任意の好適な経路によって別々に投与することができる。本ＤＣＮ１阻害物質および第２の治療剤が同時に投与されないとき、それらは任意の順序で投与を必要とする対象に投与することができることが理解される。例えば、本ＤＣＮ１阻害物質は、投与を必要とする個体への、第２の治療剤治療モダリティ（例えば、放射線療法）の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、投与と同時、または投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に投与することができる。様々な実施形態において、構造式（Ｉ）のＤＣＮ１阻害物質および第２の治療剤は、１分の間隔、１０分の間隔、３０分の間隔、１時間未満の間隔、１時間の間隔、１時間〜２時間の間隔、２時間〜３時間の間隔、３時間〜４時間の間隔、４時間〜５時間の間隔、５時間〜６時間の間隔、６時間〜７時間の間隔、７時間〜８時間の間隔、８時間〜９時間の間隔、９時間〜１０時間の間隔、１０時間〜１１時間の間隔、１１時間〜１２時間の間隔、２４時間以内の間隔、または４８時間以内の間隔で投与される。一実施形態において、併用療法の成分は、１分〜２４時間の間隔で投与される。
【００３２】
本発明を説明する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語、および類似の指示物の使用は、特に示されない限り、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるものである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において特に示されない限り、単に、範囲内に含まれる各別々の値を個々に指す簡潔な方法として役立つことを意図しており、各別々の値は、本明細書において個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に提供される任意および全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に説明することを意図しており、特に特許請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、いかなる特許請求されていない要素も本発明の実施に対して必須として示すものとして解釈されるべきではない。
【００３３】
これまで、ＵＰＳ成分を標的とするほとんどの小分子モジュレーターは、化学反応性基を含み、共有結合性阻害物質として機能する。これらには、ＦＤＡ承認のボルテゾミブ（５、６）、カルフィルゾミブ（７）、およびフマル酸ジメチル（３８）、ならびに現在臨床開発中のＭＬＮ４９２４（１８）、ＲＴＡ４０２、およびＲＴＡ４０８（３９−４１）が含まれる。よって、疾患修飾に対するこの一般的な機構的アプローチにおける共有結合性阻害物質の使用は、十分な先例があるが、上記共有結合性阻害物質は、Ｓ２６プロテアソームまたはＫＥＡＰ１のいずれかを標的とする一方で、本発明の化合物は、ＵＰＳの既知の不可逆的阻害物質とは非常に異なる生物学的表現型を与えることが期待される。
【００３４】
本発明は、タンパク質代謝回転のモジュレーションのための戦略としてＤＣＮ１−ＵＢＣ１２タンパク質間相互作用を標的とする。ＤＣＮ１は、ＮＥＤＤ化Ｅ３リガーゼの成分であり、カリンの活性のモジュレーションにおいて役割を果たす。ＵＢＣ１２と複合したＤＣＮ１の共結晶構造は、ＤＣＮ１におけるＵＢＣ１２ペプチド結合ポケットが、ＤＣＮ１−ＵＢＣ１２タンパク質間相互作用を遮断するための小分子阻害物質を収容することができることを明らかにした。その共結晶構造はまた、Ｃｙｓ１１９の硫黄原子と共有結合を形成するために、阻害物質のその部分の弱い求電子剤が近接して配置されること、および好適な配向を可能にする様式で、溶媒へと向けられる阻害物質の部分がＤＣＮ１に結合することを示した。したがって、本発明は、ＤＣＮ１のＣｙｓ１１９への共有結合を形成する、ＤＣＮ１−ＵＢＣ１２タンパク質間相互作用の強力な共有結合性阻害物質の新しいクラスに関する。
【００３５】
最近の証拠は、カリン３の機能不全が、代謝障害、神経変性、およびがんを含む、様々なヒト疾患に関連していることを示す（４２〜４４）。したがって、カリン３のモジュレーションは、ヒト疾患の治療について治療的可能性を有し得る。ＭＬＮ４９２４による全てのカリンのＮＥＤＤ化の全体的な阻害と比較して、構造式（Ｉ）の化合物は、細胞ＣＵＬ３のＮＥＤＤ化の選択的阻害物質である。構造式（Ｉ）の化合物は、カリン３の周知の基質であるＮＲＦ２タンパク質のレベルを増加させ、２つの解毒酵素ＮＱＯ１およびＨＯ１の上方調節をもたらす。比較すると、ＮＡＥ阻害物質であるＭＬＮ４９２４は、調査された全てのカリン標的タンパク質の存在量を全体的に増加させる。したがって、構造式（Ｉ）の化合物は、異なる生物学的プロセスおよびヒト疾患におけるカリン３およびその役割の研究のための優れた化学プローブとして役立つ。
【００３６】
抗酸化応答のマスターレギュレーターとして、ＮＲＦ２は、細胞保護、脂質代謝、および遺伝子転写に関与する約２００個の遺伝子を調節する。ＮＲＦ２の活性化は、がん、神経変性疾患、心血管疾患、急性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、および炎症を含む、様々な酸化ストレス関連疾患に対する治療的利益を有し得る（３６、４５、４６、４７）。１つのＮＲＦ２誘導剤、フマル酸ジメチルは、最近、再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の第一選択療法としてＦＤＡによって承認された（３８）。臨床開発中の別の一連のＮＲＦ２誘導剤は、オレイン酸の合成誘導体である（３９、４０）。これらの化合物の一般的なメカニズムは、それらがＫｅａｐ１を標的とする共有結合性モジュレーターであることである。比較すると、構造式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＮ１−ＵＢＣ１２タンパク質間相互作用を遮断し、カリン３の活性を選択的に阻害することにより、ＮＲＦ２を活性化し、よって異なる作用メカニズムに関与する。したがって、本発明のＤＣＮ１阻害物質は、そのような治療を必要とする対象における様々な疾患および状態の治療に有用である。
【００３７】
本発明は、構造式（Ｉ）
2020516679.tif 000005
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物に関し、
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｔは、ハロゲン、ＳＳ−Ｃ１〜６低級アルキル、ペンタフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシであり、
Ｘは、結合、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯ、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｘＣＯＮＲ１２から選択され、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキリジル、Ｃ３〜６シクロアルキリジル、Ｃ４〜７ヘテロクロアルキリジル、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリール（メ）エチレン、ヘテロアリール（メ）エチレン、縮合Ｃ５〜８ビシクロアルキリジル、またはＣ５〜９スピロシクロアルキリジルから選択されるか、
あるいは、ＹおよびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＲ５、およびＳから選択される１〜３つの基の任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、
2020516679.tif 000006
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニルであってもよいか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、カルボニル基、チオニル基、オキシム、ヒドラゾン、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、もしくはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＣＯＲ１２、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＲ２、ＣＦ２（ＣＨ２）ｘＲ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｒ１２、またはＲ１２であるか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは、両方が結合しているｓｐ２炭素原子と一緒になって、４〜７員の脂環式環を形成してもよく、環原子のうちの１つは、ＮＲ１２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘであってもよく、４〜７員の脂環式環が、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは一緒になって、Ｒ１１ｅＲ１１ｚＣ＝となり、アレニル基を形成してもよいか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個がＯ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつその環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、または２である。
【００３８】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
2020516679.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、結合、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯ、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ１２ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｘＣＯＮＲ１２から選択され、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキリジル、Ｃ３〜６シクロアルキリジル、Ｃ４〜７ヘテロクロアルキリジル、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリール（メ）エチレン、ヘテロアリール（メ）エチレンから選択されるか、
あるいは、ＹおよびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＲ５、およびＳから選択される１〜３つの基の任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、
2020516679.tif 000008
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニルであってもよいか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、カルボニル基、チオニル基、オキシム、ヒドラゾン、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、もしくはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＲ２、ＣＦ２（ＣＨ２）ｘＲ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２であるか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは、両方が結合しているｓｐ２炭素原子と一緒になって、４〜７員の脂環式環を形成してもよく、環原子のうちの１つは、ＮＲ１２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘであってもよく、４〜７員の脂環式環が、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個がＯ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつその環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
Ｔは、ハロゲンであり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、または２である。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式（１）
2020516679.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｔは、ハロゲンであり、
Ｘ−Ｙは、Ａｒ２が単環式アリーレンまたはヘテロアリーレンであるような、
2020516679.tif 000010
からなる群から選択され、
Ｚは、
2020516679.tif 000011
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２であるか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個がＯ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつその環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｌは、２〜４であり、
ｍは、２〜６であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは独立して、０、１、または２である。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式（１）
2020516679.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｘ、Ｙ、およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
2020516679.tif 000013
からなる群から選択される環を形成し、
Ｚは、
2020516679.tif 000014
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、または（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２であるか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個がＯ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつその環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
Ｔは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは独立して、０、１、または２である。
【００４１】
本発明の特定の好ましい実施形態では、化合物は、式（１）
2020516679.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｘ−Ｙは、Ａｒ２が単環式アリーレンまたはヘテロアリーレンであるような、
2020516679.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｚは、
2020516679.tif 000017
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚはＨであるかまたは一方はＲ１２であってもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｌは、２〜４であり、
ｍは、２〜６であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは独立して、０、１、または２である。
【００４２】
本発明の特定の好ましい実施形態では、化合物は、式（１）
2020516679.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｘ、Ｙ、およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
2020516679.tif 000019
からなる群から選択される環を形成し、
Ｚは、
2020516679.tif 000020
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む、４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚはＨであるかまたは一方はＲ１２であってもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、２〜６であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは独立して、０、１、または２である。
【００４３】
特定のより好ましい実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）
2020516679.tif 000021
のもの、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＣＯＲ１２、ＣＮ、またはＲ１２であり、
Ｒ１１ｅは、Ｈ、Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＲ２、ＣＦ２（ＣＨ２）ｘＲ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１１ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｒ１２、またはＲ１２であるか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは、両方が結合しているｓｐ２炭素原子と一緒になって、４〜７員の脂環式環を形成してもよく、環原子のうちの１つは、ＮＲ１２、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘであってもよく、４〜７員の脂環式環が、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１１ｅおよびＲ１１ｚは一緒になって、Ｒ１１ｅＲ１１ｚＣ＝となり、アレニル基を形成してもよいか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１ｅは、それらが結合しているｓｐ２Ｃ原子と一緒になって、５〜７個の原子の部分的に飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、環原子のうちの最大２個が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＲ１２であり、かつその環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１１ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、または２である。
【００４４】
いくつかの非常に好ましい実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）
2020516679.tif 000022
のもの、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ａｒ１は、８〜１２個の原子を有する５もしくは６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環または二環式芳香族環もしくはヘテロ芳香族環であり、前記芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を化学的に安定な配置で含み、最大４つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルメチレン、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、チオノ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される最大３つの置換基で各々が置換されていてもよい、水素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ４〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ビシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、置換Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、置換Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル  置換Ｃ４〜６シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、または２である。
【００４５】
いくつかのより非常に好ましい実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）
2020516679.tif 000023
のものであり、
式中、
Ａｒ１は、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ナフト−２−イル、４−メチル−５−フェニルチアゾール、４−メチル−５−フェニルオキサゾール、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルであり、これにより各６員芳香環は、Ｃ１〜６低級アルキル、ＣＦ３、およびハロゲンから選択される最大２つのＲ２置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、メチル、エチル、メチルアミノ、シクロプロピル、イソプロピル、またはｎ−プロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３つのＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、およびＳの任意の化学的に安定な組み合わせを任意に含む４〜７員の環を形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、オキセタン−３−イル、オキソラン−３−イル、オキサン−４−イル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、またはＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、
Ｒ６は、ベンジル、イソプロピル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−ブチル、３−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、４−テトラヒドロフラニル、またはイソプロピルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、オキセタン−３−イル、オキソラン−３−イル、オキサン−４−イル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、またはＮ−メチルピペリジン−４−イルである。
【００４６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａｒ１は、
2020516679.tif 000024
であり得るが、これらに限定されない。
【００４７】
上記の例は、単一のＲ２置換基を有する実施形態を示しており、Ａｒ１基は、Ｒ２置換基を含まない場合または１〜４つのＲ２置換基を含む場合があることが理解される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
2020516679.tif 000025
であり得るが、これらに限定されない。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
2020516679.tif 000026
であり得るが、これらに限定されない。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈであり得る。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｘは、結合またはＣＨ２またはＣＯまたはＣＯＮＲ１２であり得る。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、メチリジル、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリールメチレン、ヘテロアリールメチレンであり得る。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈであり得る。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、
2020516679.tif 000027
であり得る。
【００５５】
式（１）の化合物における特定の好ましい実施形態では、Ａｒ１は、２−ベンゾチエニル、２−ナフチル、２−ベンゾオキサゾリル、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、または４−メチル−５−（３−ハロフェニル）チアゾール−２−イルから選択され、クロロ、ブロモ、メチル、ＣＦ３、メチルエチルイソプロピル、およびシクロプロピルの群から選択される１つまたはＲ２置換基が、二環のＢ環上に存在する。
【００５６】
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルアミノ、およびメトキシから選択される。
【００５７】
Ｒ６は、［Ｓ］−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−テトラヒドロピラニル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、２−、３−、および４−ピリジルメチレン、ならびにトランス−４−アミノメチルシクロヘキシルメチレニルから選択される。
【００５８】
Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２Ｏである。
【００５９】
Ｙは、ＣＨ２、アリーレン、ヘトロアリーレンである。
【００６０】
あるいは、Ｒ９およびＹは一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピピジン−３−イル、ピピジン−４−イルである。
【００６１】
Ｚは、
2020516679.tif 000028
である。
【００６２】
化合物が式（Ｉ）のものであるより好ましい実施形態では、Ａｒ１は、ベンゾチアゾール−２−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、または５−フェニルチアゾール−２−イル、または２−ナフチルである。
【００６３】
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはメチルアミノである。
【００６４】
ここで、クロロ、ブロモ、メチル、ＣＦ３、メチルエチルイソプロピル、およびシクロプロピルの群から選択される１つまたはＲ２置換基が、二環のＢ環上に存在する。
【００６５】
Ｒ６は、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−テトラヒドロピラニル、［Ｓ］−２−ブチル、ベンジル、３−テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルメチルである。
【００６６】
Ｘは、結合であり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、
2020516679.tif 000029
である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＮ１を阻害し、様々な疾患および状態の治療に有用である。特に、構造式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＮ１の阻害が利益を提供する疾患または状態、例えば、がん、神経変性疾患、心血管疾患、急性肺損傷、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症、および多発性硬化症を含む、酸化ストレス関連疾患を治療する方法において使用される。方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む。本方法はまた、構造式（Ｉ）の化合物に加えて、第２の治療剤を個体に投与することを包含する。第２の治療剤は、それを必要とする個体を苦しめる疾患もしくは状態の治療に有用であることが既知である薬物、例えば化学療法剤、および／または特定のがんの治療に有用であることが既知である放射線から選択される。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含するものとして定義される。
【００６９】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨとして定義される。
【００７０】
「アルコキシ」という用語は、−ＯＲとして定義され、ここで、Ｒはアルキルである。
【００７１】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２として定義され、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２として定義され、少なくとも１つのＲはアルキルであり、第２のＲはアルキルまたは水素である。
【００７２】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２として定義される。
【００７３】
「シアノ」という用語は、−ＣＮとして定義される。
【００７４】
「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３として定義される。
【００７５】
「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３として定義される。
【００７６】
「アジド」という用語は、−Ｎ３として定義される。
【００７７】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｒとして定義され、ここで、ＲはＨまたはアルキルである。
【００７８】
「カルバモイル」という用語は、−ＣＯＮ（Ｒ）２として定義され、ここで、Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキルである。
【００７９】
「アルキルチオ」という用語は、−ＳＲとして定義され、ここで、Ｒはアルキルである。
【００８０】
「アルキルスルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ｒとして定義され、ここで、Ｒはアルキルである。
【００８１】
「アルキルスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ２）Ｒとして定義され、ここで、Ｒはアルキルである。
【００８２】
「アルキルスルホンアミド」という用語は、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲとして定義され、ここで、Ｒはアルキルである。
【００８３】
「アルキルスルファモイル」という用語は、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒとして定義され、ここで、Ｒはアルキルである。
【００８４】
「アリル」という用語は、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−として定義される。
【００８５】
「プロパリル」という用語は、ＣＨ＝ＣＣＨ２−として定義される。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、
2020516679.tif 000030
などの基は
2020516679.tif 000031
の省略形であり、かつ
2020516679.tif 000032
は
2020516679.tif 000033
の省略形である。
【００８７】
低級アルキルは、直鎖または分岐鎖のいずれかのＣ１〜６アルキルである。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−ペンチル、３ペンチル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−３−メチルブタ−２−イル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−ヘキシル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−３−ヘキシル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−メチルペンタ−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−メチルペンタ−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、［ＲＲ］−、［ＲＳ］−、［ＳＲ］−、もしくは［ＳＳ］−３−メチルペンタ−２−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−３−メチルペンタ−１−イル、４−メチルペンタ−１−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３−メチルペンタ−３−イル、２，２−ジメチルブタ−１−イル、３，３−ジメチルブタ−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−３，３−ジメチルブタ−２−イル、または［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２，３−ジメチルブタ−１−イル、２，３−ジメチルブタ−２−イルが含まれる。
【００８８】
低級アルケニルは、直鎖または分岐鎖のいずれかのＣ２〜６アルケニルである。例には、エテニル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、Ｅ−およびＺ−ブタ−１−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ブタ−３−エン−２−イル、Ｅ−もしくはＺ−ブタ−２−エン−２−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−ペンタ−１−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−ペンタ−２−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−ペンタ−２−エン−２−イル、Ｅ−もしくはＺ−ペンタ−２−エン−３−イル、Ｅ−もしくはＺ−ペンタ−３−エン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｅ−または［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｚ−ペンタ−３−エン−２−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ］−ペンタ−１−エン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ペンタ−４−エン−２−イル、Ｅ−もしくはＺ−２−メチルブタ−１−エン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ｝−２−メチルブタ−３−エン−１−イル、２−メチルブタ−３−エン−２−イル、３−メチルブタ−１−エン−２−イル、［Ｒ］−または［Ｓ｝−３−メチルブタ−１−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ｝−２−メチルブタ−２−エン−１−イル、３−メチルブタ−２−エン−１−イル、３−メチルブタ−２−エン−２−イル、［Ｒ］−または［Ｓ｝−３−メチルブタ−３−エン−２−イル、３−メチルブタ−３−エン−１−イル、２−エチルプロパ−２−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−ヘキサ−１−エン−１−イル、ヘキサ−１−エン−２−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ヘキサ−１−エン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ヘキサ−５−エン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ヘキサ−５−エン−２−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−ヘキサ−２−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−ヘキサ−２−エン−２−イル、Ｅ−もしくはＺ−ヘキサ−２−エン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｅ−または［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｚ−ヘキサ−４−エン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｅ−または［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｚ−ヘキサ−４−エン−２−イル、Ｅ−もしくはＺ−ヘキサ−４−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−ヘキサ−３−エン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｅ−または［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｚ−ヘキサ−３−エン−２−イル、Ｅ−もしくはＺ−ヘキサ−３−エン−３−イル、Ｅ−もしくはＺ−２−メチルペンタ−１−エン−１−イル、２−プロピルプロパ−２−エン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ｝−２−メチルペンタ−１−エン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ｝−４−メチルペンタ−４−エン−２−イル、４−メチルペンタ−４−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−２−メチルペンタ−２−エン−１−イル、２−メチルペンタ−２−エン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｅ−または［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−Ｚ−２−メチルペント−２−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−２−メチルペンタ−３−エン−２−イル、Ｅ−もしくはＺ−２−メチルペンタ−３−エン−３−イル、Ｅ−もしくはＺ−４−メチルペンタ−２−エン−２−イル、Ｅ−もしくはＺ−４−メチルペンタ−２−エン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−メチルペンタ−４−エン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−４−メチルペンタ−１−エン−３−イル、Ｅ−もしくはＺ−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル、２−メチルペンタ−４−エン−２−イル、４−メチルペンタ−１−エン−２−イル、Ｅ−もしくはＺ−３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル、３，３−ジメチルブタ−１−エン−２−イル、２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル、Ｅ−もしくはＺ−２，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル、２，３−ジメチルブタ−３−エン−２−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２，３−ジメチルブタ−３−エン−１−イル、２−（１メチルエチル）プロパ−２−エン−１−イル、または２，３−ジメチルブタ−２−エン−１−イルが含まれる。
【００８９】
低級アルキニルは、直鎖または分岐鎖のいずれかのＣ２〜６アルキニルである。例には、エチルニル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１−イル、ブタ−３−イン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ブタ−３−イン−２−イル、３−メチルブタ−１−イン−１−イル、２−メチルブタ−３−イン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−メチルブタ−３−イン−１−イル、ヘキサ−１−イン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ヘキサ−１−イン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ヘキサ−５−イン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ヘキサ−５−イン−２−イル、ヘキサ−５−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ヘキサ−４−イン−３−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ヘキサ−４−イン−２−イル、ヘキサ−４−イン−１−イル、ヘキサ−３−イン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−ヘキサ−３−イン−２−イル、４−メチルペンタ−１−イン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−４−メチルペンタ−１−イン−３−イル、２−メチルペンタ−４−イン−２−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−メチルペンタ−４−イン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−３−メチルペンタ−１−イン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−３−メチルペンタ−１−イン−３−イル、［ＲＲ］−、［ＲＳ］−、［ＳＲ］−、もしくは［ＳＳ］−３−メチルペンタ−４−イン−２−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−３−メチルペンタ−４−イン−１−イル、［Ｒ］−もしくは［Ｓ］−２−エチルブタ−３−イン−１−イル、３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル、または３，３−ジメチルブタ−３−イン−１−イルが含まれる。
【００９０】
低級シクロアルキルは、Ｃ３〜８シクロアルキルである。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
【００９１】
低級シクロアルケニルは、Ｃ４〜８シクロアルケニルである。例には、シクロブタ−１−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ］−シクロブタ−２−エン−１−イル、シクロペンタ−１−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ］−シクロペンタ−２−エン−１−イル、シクロペンタ−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ］−シクロヘキサ−２−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ］−シクロヘキサ−３−エン−１−イル、シクロヘプタ−１−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ］−シクロヘプタ−２−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ］−シクロヘプタ−３−エン−１−イル、シクロヘプタ−４−エン−１−イル、シクロオクタ−１−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ］−シクロオクタ−２−エン−１−イル、［Ｒ］−または［Ｓ］−シクロオクタ−３−エン−１−イル、および［Ｒ］−または［Ｓ］−シクロオクタ−４−エン−１−イルが含まれる。
【００９２】
ヘテロシクロは、Ｏ、ＮＲ５、およびＳ（Ｏ）ｘから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜８つの原子の環を定義するが、ただし、それらの種は原子価の法則に従い、化学的に安定である。環は、Ｎ、Ｎ＋、およびＳＩＶまたはＳＶＩヘテロ原子を含む、原子価の法則によって許可される任意の位置で連結され得る。代表例としては、アゼチジン、オキセタン、チエタン、オキソラン、ピロリジン、チオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、アゼパン、オキサパン、アゾカン、オキサカン、チアカン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，２−ジチオラン、１，３−ジチオラン、１，２−ジアジナン、１，３−ジアジナン、ピペラジン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジチアン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、１，２−ジアゼパン、１，３−ジアゼパン、１，４−ジアゼパン、１，３−ジオキセパン、１，４−ジオキセパン、１，２−ジチエパン、１，３−ジチエパン、１，４−ジチエパン、１，２−ジアゾカン、１，３−ジアゾカン、１，４−ジアゾカン、１，５−ジアゾカン、１，３−ジオキソカン、１，４−ジオキソカン、１，５−ジオキソカン、１，２−ジチオカン、１，３−ジチオカン、１，４−ジチオカン、１，５−ジチオカン、１，２−オキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジン、１，３−オキサチアラン、１，２−オキサザン、１，３−オキサザン、モルホリン、１，３−チアザン、チオモルホリン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチアン、１，２−オキサゼパン、１，３−オキサゼパン、１，４−オキサゼパン、１，３−オキサチエパン、１，４−オキサチエパン、１，３−チアゼパン、１，４−チアゼパン、１，２−オキサゾカン、１，３−オキサゾカン、１，４−オキサゾカン、１，５−オキサゾカン、１，３−オキサチオカン、１，４−オキサチオカン、１，５−オキサチオカン、１，３−チアゾカン、１，４−チアゾカン、１，５−チアゾカン、１，２，５−トリアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，２，５−オキサジアゼパン、１，４，５−ジオキサゼパン、１，４，５−チアジアゼパン、１，２，５−トリアゾカン、１，４，５−オキサジアゾカン、１，２，５−オキサジアゾカン、１，２，６−オキサジアゾカン、１，４，８−ジオキサゾカン、１，５，８−ジオキサゾカン、１，３，６−ジオキサゾカン、１，３，６−オキサチアゾカン、１，４，５−オキサチアゾカン、１，５，６−オキサチアゾカン、１，４，５−オキサジアゾカン、１，３，６−ジオキサチオカン、１，３，７−ジオキサチオカン、１，３，６−オキサジチオカン、１，４，７−オキサジチオカン、１，３，６−オキサジチオカン、１，３，６−トリチオカン、１，２−チアゾラン−１，１，ジオキシド、１，２，５−チアジアゾラン−１，１，ジオキシド、１，２−チアジナン−１，１，ジオキシド、１，２，６−チアジアジナン−１，１，ジオキシド、１，４−ジチアン−１，１−ジオキシド、１，４−ジチアン−１，１，４，４−テトラオキシド、１，４−オキサチアン−１，１−ジオキシド、１，４−チアジナン−１，１−ジオキシド、１，４−オキサチエパン−１，１−ジオキシド、１，２−チアゼパン−１，１−ジオキシド、１，４−チアゼパン１，１−ジオキシド、１，４−ジチエパン−１，１−ジオキシド、１，４−ジチエパン−１，１，４，４−テトラオキシド、１，２，５−チアジアゼパン−１，１−ジオキシド、１，２，７−チアジアゼパン−１，１−ジオキシド、１，４，７−オキサチアゼパン−１，１−ジオキシド、１，４，７−ジチアゼパン−１，１−ジオキシド、１，４，７−ジチアゼパン−１，１，４，４−テトラオキシド、１，４−ジチオカン−１，１−ジオキシド、１，５−ジチオカン−１，１−ジオキシド、１，４−ジチオカン−１，１，４，４−テトラオキシド、１，５−ジチオカン−１，１，５，５−テトラオキシド、１，４，８−オキサチアゾカン−１，１−ジオキシド、１，５，８−オキサチアゾカン−１，１−ジオキシド、１，４，５−オキサチアゾカン−１，１−ジオキシド、１，５，６−オキサチアゾカン−１，１−ジオキシド、１，４，８−チアジアゾカン−１，１−ジオキシド、１，５，８−チアジアゾカン−１，１−ジオキシド、１，４，５−チアジアゾカン−１，１−ジオキシド、１，２，８−チアジアゾカン−１，１−ジオキシド、１，３，６−オキサジチオカン−１，１−ジオキシド、１，３，６−オキサジチオカン−１，１，３，３−テトラオキシド、１，３，６−ジチアゾカン−１，１−ジオキシド、１，３，６−ジチアゾカン−１，１，３，３−テトラオキシド、１，３，８−ジチアゾカン−１，１−ジオキシド、１，３，８−ジチアゾカン−１，１，３，３−テトラオキシド、１，４，８−ジチアゾカン−１，１−ジオキシド、１，４，８−ジチアゾカン−１，１，４，４−テトラオキシド、１，５，２−ジチアゾカン−１，１−ジオキシド、１，５，２−ジチアゾカン−１，１，５，５−テトラオキシド、１，３，６−トリチオカン−６，６−ジオキシド、１，３，６−トリチオカン−１，１−ジオキシド、１，３，６−トリチオカン−１，１，３，３−テトラオキシド、１，３，６−トリチオカン−１，１，６，６−テトラオキシド、および１，３，６−トリチオカン−１，１，３，３，６，６−ヘキソキシドが挙げられる。
【００９３】
ビシクロアルキルは、５〜１２個の炭素原子の二環式構造であり、その２つの環は、縮合、架橋、またはスピロ接合を有し得る。全ての化学的に実現可能なジアステレオ異性体および鏡像異性体は、以下にビシクロ［２．１．０］ペンチルについて例示されるように、定義に含まれており、結合点は、１によって表される。
2020516679.tif 000034
【００９４】
ヘテロビシクロには、ビシクロアルキルについて定義される構造が含まれ、１〜４つの炭素原子がＯ、ＮＲ５、およびＳ（Ｏ）ｘから選択されるヘテロ原子で置き換えられているが、ただし、それらの種は原子価の法則に従い、化学的に安定であり、さらに、特に明記されない限り、３員環にヘテロ原子が配置されていないか、または４員環に複数のヘテロ原子が配置されていることを条件とする。環は、Ｎ、Ｎ＋、およびＳＩＶまたはＳＶＩヘテロ原子を含む、原子価の法則によって許可される任意の位置で連結され得る。
【００９５】
アリールは、フェニル、インデニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニルであり、これらは全て、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アシルアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級Ｓ（Ｏ）ｘアルキル、トリフルオロメチル、カルバルデヒド、カルボキシ、低級カルボキシアルキル、カルボキサミド、低級カルボキサミドアルキル、および低級カルボキサミドジアルキルから独立して選択される最大４つの置換基で任意に置換されていてもよい。
【００９６】
ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、または１，２，４，５−テトラジンである。
【００９７】
ポリシクロヘテロアリールは、８〜１２個の原子の縮合二環式または三環式芳香族環系であり、そのうちの少なくとも１個であるが５個（二環）または７個（三環）以下は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ、またはＳでなければならない。そのような多環式環は、ピロロ［２，３−ｂ］ピロール、ピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ピロロ［２，３−ｃ］ピロール、ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ピロロ［２，３−ｂ］フラン、ピロロ［３，２−ｂ］フラン、ピロロ［３，４−ｂ］フラン、ピロロ［２，３−ｃ］フラン、ピロロ［３，４−ｃ］フラン、ピロロ［２，３−ｂ］チオフェン、ピロロ［３，４−ｂ］チオフェン、ピロロ［３，２−ｂ］チオフェン、ピロロ［２，３−ｃ］チオフェン、ピロロ［３，４−ｃ］チオフェン、フラノ［２，３−ｂ］フラン、フラノ［３，２−ｂ］フラン、フラノ［２，３−ｃ］フラン、フラノ［３，４−ｃ］フラン、フラノ［２，３−ｂ］チオフェン、フラノ［３，４−ｂ］チオフェン、フラノ［３，２−ｂ］チオフェン、フラノ［２，３−ｃ］チオフェン、フラノ［３，４−ｃ］チオフェン、チエノ［２，３−ｂ］チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、チエノ［２，３−ｃ］チオフェン、チエノ［３，４−ｃ］チオフェン、ピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール、ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、フラノ［２，３−ｃ］ピラゾール、フラノ［３，２−ｃ］ピラゾール、フラノ［３，４−ｃ］ピラゾール、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール、チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール、ピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール、ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール、フラノ［２，３−ｄ］イミダゾール、フラノ［３，４−ｄ］イミダゾール、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール、ピロロ［２，３−ｄ］−１，２，３−トリアゾール、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾール、フラノ［２，３−ｄ］−１，２，３−トリアゾール、フラノ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾール、チエノ［２，３−ｄ］−１，２，３−トリアゾール、チエノ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾール、ピロロ［３，２−ｄ］イソオキサゾール、ピロロ［２，３−ｃ］イソオキサゾール、ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール、ピロロ［２，３−ｄ］イソオキサゾール、ピロロ［３，２−ｃ］イソオキサゾール、フラノ［３，２−ｄ］イソオキサゾール、フラノ［２，３−ｃ］イソオキサゾール、フラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、フラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール、フラノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール、フラノ［３，２−ｃ］イソオキサゾール、チエノ［３，２−ｄ］イソオキサゾール、チエノ［２，３−ｃ］イソオキサゾール、チエノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、チエノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール、チエノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール、チエノ［３，２−ｃ］イソオキサゾール、ピロロ［３，２−ｄ］オキサゾール、ピロロ［２，３−ｄ］オキサゾール、ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール、フラノ［３，２−ｄ］オキサゾール、フラノ［２，３−ｄ］オキサゾール、フラノ［３，４−ｄ］オキサゾール、チエノ［３，２−ｄ］オキサゾール、チエノ［２，３−ｄ］オキサゾール、チエノ［３，４−ｄ］オキサゾール、ピロロ［３，２−ｄ］イソチアゾール、ピロロ［２，３−ｃ］イソチアゾール、ピロロ［３，４−ｄ］イソチアゾール、ピロロ［３，４−ｃ］イソチアゾール、ピロロ［２，３−ｄ］イソチアゾール、ピロロ［３，２−ｃ］イソチアゾール、フラノ［３，２−ｄ］イソチアゾール、フラノ［２，３−ｃ］イソチアゾール、フラノ［３，４−ｄ］イソチアゾール、フラノ［３，４−ｃ］イソチアゾール、フラノ［２，３−ｄ］イソチアゾール、フラノ［３，２−ｃ］イソチアゾール、チエノ［３，２−ｄ］イソチアゾール、チエノ［２，３−ｃ］イソチアゾール、チエノ［３，４−ｄ］イソチアゾール、チエノ［３，４−ｃ］イソチアゾール、チエノ［２，３−ｄ］イソチアゾール、チエノ［３，２−ｃ］イソチアゾール、ピロロ［３，２−ｄ］チアゾール、ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール、ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、フラノ［３，２−ｄ］チアゾール、フラノ［２，３−ｄ］チアゾール、フラノ［３，４−ｄ］チアゾール、チエノ［３，２−ｄ］チアゾール、チエノ［２，３−ｄ］チアゾール、チエノ［３，４−ｄ］チアゾール、ピロロ［３，２−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、ピロロ［２，３−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、フラノ［３，２−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、フラノ［２，３−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、フラノ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、チエノ［３，２−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、チエノ［２，３−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、チエノ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、ピロロ［２，３−ｃ］−１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ［３，４−ｃ］−１，２，５−オキサジアゾール、フラノ［２，３−ｃ］−１，２，５−オキサジアゾール、フラノ［３，４−ｃ］−１，２，５−オキサジアゾール、チエノ［２，３−ｃ］−１，２，５−オキサジアゾール、チエノ［３，４−ｃ］−１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ［２，３−ｃ］−１，２，５−チアジアゾール、ピロロ［３，４−ｃ］−１，２，５−チアジアゾール、フラノ［２，３−ｃ］−１，２，５−チアジアゾール、フラノ［３，４−ｃ］−１，２，５−チアジアゾール、チエノ［２，３−ｃ］−１，２，５−チアジアゾール、チエノ［３，４−ｃ］−１，２，５−チアジアゾール、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピラゾール、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピラゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピラゾール、イピラゾロ［４，３−ｄ］トリアゾール、イミダゾ［４，５−ｄ］トリアゾール、ピラゾロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール、ピラゾロ［４，３−ｄ］イソオキサゾール、ピラゾロ［４，３−ｃ］イソオキサゾール、ピラゾロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、ピラゾロ［４，３−ｄ］オキサゾール、ピラゾロ［３，４−ｄ］オキサゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］イソオキサゾール、イミダゾ［５，４−ｄ］イソオキサゾール、イソオキサゾロ［３，４−ｄ］トリアゾール、オキサゾロ［４，５−ｄ］トリアゾール、ピラゾロ［３，４−ｃ］イソチアゾール、ピラゾロ［４，３−ｄ］イソチアゾール、ピラゾロ［４，３−ｃ］イソチアゾール、ピラゾロ［３，４−ｄ］イソチアゾール、ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール、ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］イソチアゾール、イミダゾ［５，４−ｄ］イソチアゾール、イソチアゾロ［３，４−ｄ］トリアゾール、チアゾロ［４，５−ｄ］トリアゾール、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］イソオキサゾール、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソオキサゾール、イソオキサゾロ［４，３−ｃ］イソオキサゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］イソオキサゾール、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］イソオキサゾール、イソオキサゾロ［３，４−ｄ］オキサゾール、イソオキサゾロ［４，３−ｄ］オキサゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］オキサゾール、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］オキサゾール、オキサゾロ［４，５−ｄ］オキサゾール、オキサゾロ［５，４−ｄ］オキサゾール、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［３，４−ｄ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［４，３−ｃ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［３，４−ｄ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、オキサゾロ［５，４−ｄ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［４，３−ｄ］チアゾール、オキサゾロ［４，５−ｄ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］チアゾール、オキサゾロ［５，４−ｃ］イソチアゾール、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］チアゾール、オキサゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾール、オキサゾロ［４，５−ｄ］チアゾール、オキサゾロ［５，４−ｄ］チアゾール、イソチアゾロ［３，４−ｃ］イソチアゾール、イソチアゾロ［４，５−ｄ］イソチアゾール、イソチアゾロ［５，４−ｃ］イソチアゾール、イソチアゾロ［４，３−ｃ］イソチアゾール、イソチアゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾール、イソチアゾロ［５，４−ｄ］イソチアゾール、イソチアゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、イソチアゾロ［４，３−ｄ］チアゾール、イソチアゾロ［４，５−ｄ］チアゾール、イソチアゾロ［５，４−ｄ］チアゾール、チアゾロ［４，５−ｄ］チアゾール、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾール、ピラゾロ［５，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、ピラゾロ［３，４−ｄ］−１  ２，３−チアジアゾール、イミダゾ［４，５−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、イソオキサゾロ［４，３−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、イソチアゾロ［４，３−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、イソオキサゾロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、イソチアゾロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、イソチアゾロ［５，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、オキサゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、チアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−チア���アゾール、オキサゾロ［５，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、チアゾロ［５，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾール、ピラゾロ［４，３−ｄ］−１，２，５−チアジアゾール、ピラゾロ［４，３−ｄ］−１，２，５−オキサジアゾール、イソオキサゾロ［４，３−ｄ］−１，２，５−チアジアゾール、イソチアゾロ［４，３−ｄ］−１，２，５−チアジアゾール、イソオキサゾロ［４，３−ｄ］−１，２，５−オキサジアゾール、イソチアゾロ［４，３−ｄ］−１，２，５−オキサジアゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］−１，２，５−チアジアゾール、イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，５−チアジアゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］−１，２，５−オキサジアゾール、イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，５−オキサジアゾール、イミダゾ［４，５−ｄ］−１，２，５−チアジアゾール、イミダゾ［４，５−ｄ］−１，２，５−オキサジアゾール、オキサゾロ［４，５−ｄ］−１，２，５−チアジアゾール、チアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，５−チアジアゾール、オキサゾロ［４，５−ｄ］−１，２，５−オキサジアゾール、チアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ［１，２−ｂ］チアゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾール、チアゾロ［２，３−ｃ］−１，２，４−トリアゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］−１，２，４−トリアゾール、チアゾロ［３，２−ｂ］−１，２，４−トリアゾール、オキサゾロ［３，２−ｂ］−１，２，４−トリアゾール、チアゾロ［３，２−ｂ］−１，２，４−トリアゾール、トリアゾロ［１，５−ｂ］１，３，４−オキサジアゾール、トリアゾロ［１，５−ｂ］１，３，４−チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾールベンゾ−１，２，３−チアジアゾール、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［
２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、フラノ［２，３−ｂ］ピリジン、フラノ［２，３−ｃ］ピリジン、フラノ［３，２−ｃ］ピリジン、フラノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１，２，３−チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１，２，３−チアジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、１，２，３−チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１，２，３−チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１，２，５−チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１，２，５−チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１，２，５−オキサジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１，２，５−オキサジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、ピラゾロ［２，３−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［３，４−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［３，２−ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［２，３−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［３，４−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピラゾロ［５，１−ｃ］ピラジン、イミダゾ［５，１−ｃ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピラジン、ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン、イミダゾ［３，４−ａ］ピリミジン、イミダゾ［３，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン、フラノ［２，３−ｃ］ピリダジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン、フラノ［３，２−ｃ］ピリダジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、フラノ［２，３−ｄ］ピリダジン、チエノ［２，３−ジピリダジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、フラノ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、フラノ［３，２−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、フラノ［２，３−ｂ］ピラジン、チエノ［２，３−ｂ］ピラジン、１，２，３−トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、１，２，３−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリダジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジン、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリダジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、１，２，３−トリアゾロ［１，５−ｂ］−１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアゾロ［５，１−ｆ］−１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアゾロ［１，５−ｄ］−１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾロ［５，１−ｆ］−１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］−１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｄ］−１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］−１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン、１，２，３−チアジアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン、１，２，３−チアジアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、１，２，３−チアジアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、１，２，５−チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，２，５−チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｄ］ピラジン、１，２，５−チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピラジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアジン、ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン、ピラゾロ［３，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン、ピラゾロ［４，３−ｄ］−１，２，３−トリアジン、イミダゾ［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン、イミダゾ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン、オキサゾロ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン、オキサゾロ［５，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン、オキサゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン、チアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン、チアゾロ［５，４−ｄ］−１，２，３−トリアジン、チアゾロ［５，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン、チアゾロ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン、イソチアゾロ［４．５−ｄ］−１，２，３−トリアジン、イソオキサゾロ［４．５−ｄ］−１，２，３−トリアジン、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］−１，２，３−トリアジン、イソオキサゾロ［４．５−ｅ］−１，２，４−トリアジン、イソオキサゾロ［４．３，ｄ］−１，２，３−トリアジン、イソチアゾロ［４．３，ｄ］−１，２，３−トリアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、１，５−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、２，５−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン、ピリド［３，４−ｃ］ピリダジン、ピリド［４，３−ｃ］ピリダジン、ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、ピリダゾ［３，４−ｃ］ピリダジン、ピリダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン、ピリダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン、ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン、ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン、ピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン、ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン、ピリミド［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン、ピリミド［５，４−ｄ］−１，２，３−トリアジン、ピリミド［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン、ピリミド［５，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン、およびピラジノ［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジンを含み得る。三環は、フェニル、または前述のヘテロアリール環のいずれかの、上記二環のいずれかの２つの隣接する非架橋原子への１，２−縮合により作製することができるが、ただし、原子価の法則に従い、得られる三環は芳香族実体であり、縮合三環は合計で７個以下のヘテロ原子を含む。
【００９８】
全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよく、ただし、炭素結合置換基は合計で３回以上繰り返されることはなく、置換基は化学的に安定な分子を生成する。
【００９９】
特定の立体化学がキラル中心で描写される場合を除き、化合物の全ての立体異性体が特許請求される。
【０１００】
水素が重水素に置き換えられている全ての類似体も特許請求される。
【０１０１】
加えて、構造式（Ｉ）の化合物の塩も本発明に含まれ、本明細書に開示される方法において使用することができる。本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の全ての可能な立体異性体および幾何異性体をさらに含む。本発明は、ラセミ化合物および光学活性異性体の両方を含む。構造式（Ｉ）の化合物が単一の鏡像異性体として望ましい場合、それは最終生成物の分割によって、または異性体として純粋な出発材料もしくはキラル補助試薬の使用のいずれかからの立体特異的合成によってのいずれかで得ることができ、例えば、Ｚ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８（６），ｐａｇｅｓ  ８８３−８８８（１９９７）を参照されたい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野で既知の何らかの好適な方法によって達成することができる。加えて、構造式（Ｉ）の化合物の互変異性体が可能な状況において、本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含むことが意図される。
【０１０２】
本発明の様々な化合物は、塩として存在することができる。構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の方法においてしばしば好ましい。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、構造式（Ｉ）の化合物の塩または双性イオン形態を指す。式（Ｉ）の化合物の塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、または化合物を好適な対イオンを有する酸または塩基と反応させることによって別々に調製することができる。構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸で形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩の形成に使用することができる酸の例には、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が含まれる。本発明の化合物の塩の非限定例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミスルファート、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物中に存在する利用可能なアミノ基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化することができる。上述に鑑みて、本明細書に現れる本発明の化合物へのいかなる参照も、構造式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩を含むことが意図される。
【０１０３】
本発明の特定の化合物、およびＤＣＮ１タンパク質に対する代表的な結合親和性には、以下の表１に記載される構造を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
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【０１０５】
本発明の代表的な化合物には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
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【０１０６】
本発明は、ＤＣＮ１の阻害が有益な効果を提供する様々な疾患および状態の治療のための構造式（Ｉ）のＤＣＮ１阻害物質を提供する。一実施形態では、本発明は、ＤＣＮ１の阻害が利益を提供する疾患または状態に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
【０１０７】
本発明の方法は、構造式（Ｉ）の化合物を未希釈の化合物としてまたは薬学的組成物として投与することによって達成することができる。薬学的組成物、または構造式（Ｉ）の未希釈の化合物の投与は、目的の疾患または状態の発症中または発症後に行うことができる。典型的には、薬学的組成物は滅菌され、投与されたときに有害反応を引き起こすであろう毒性、発がん性、または変異原性化合物を含まない。さらに提供されるものは、構造式（Ｉ）の化合物と、任意に、別々にパッケージ化されたまたは一緒にパッケージ化されたＤＣＮ１の阻害が利益を提供する疾患および状態の治療に有用な第２の治療剤と、これらの活性剤を使用するための説明を有する添付文書とを含む、キットである。
【０１０８】
多くの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＮ１の阻害が利益を提供する疾患または状態の治療に有用な第２の治療剤と共に投与される。第２の治療剤は、構造式（Ｉ）の化合物とは異なる。構造式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤は、所望の効果を達成するために同時または順次投与することができる。加えて、構造式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤は、単一の組成物または２つの別々の組成物から投与することができる。
【０１０９】
第２の治療薬は、その所望の治療効果を与える量で投与される。各第２の治療薬の有効な投与量範囲は当該技術分野で既知であり、第２の治療薬はそれを必要とする個体にそのような確立された範囲内で投与される。
【０１１０】
構造式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤は、単一単位用量として一緒にまたは複数単位用量として別々に投与することができ、構造式（Ｉ）の化合物は第２の治療剤の前に投与されるか、またはその逆である。構造式（Ｉ）の化合物の１回以上の用量および／または第２の治療剤の１回以上の用量を投与することができる。したがって、構造式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の第２の治療剤、例えば、限定するものではないが、抗がん剤と共に使用することができる。構造式（Ｉ）のＤＣＮ１阻害物質の１回以上の用量および／または第２の治療剤の１回以上の用量を投与することができることが想定される。
【０１１１】
本ＤＣＮ１阻害物質は、例えば、代謝障害、酸化ストレス関連疾患、心血管疾患、神経変性疾患、ウイルス感染症、炎症、急性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患、代謝障害、多発性硬化症、炎症、多発性骨髄腫、および自己免疫疾患を含む、様々な疾患および状態の治療において使用することができる。
【０１１２】
本発明に従って治療することができる疾患および状態には、例えば、がんが含まれる。膀胱（亢進性および転移性膀胱がんを含む）、乳房、結腸（結腸直腸がんを含む）、腎臓、肝臓、肺（小および非小細胞肺がんおよび肺腺がんを含む）、卵巣、前立腺、精巣、尿生殖路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（外分泌膵臓がんを含む）、食道、胃、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、腎臓、および皮膚（扁平上皮がんを含む）を含む、がん腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ球系の造血器腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄球系の造血器腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む、間葉由来の腫瘍；ならびに黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮種、甲状腺濾胞がん、奇形腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、膵臓がん、骨髄腫、骨髄性およびリンパ芽球性白血病、神経芽細胞腫、ならびに膠芽腫を含む、他の腫瘍を含むがこれらに限定されない、様々ながんを治療することができる。
【０１１３】
本発明のＤＣＮ１阻害物質によって治療可能ながんの追加の形態には、例えば、成人および小児腫瘍学、固形腫瘍／悪性腫瘍の成長、粘液性および円形細胞がん、局所進行腫瘍、転移がん、ユーイング肉腫を含むヒト軟部組織肉腫、リンパ行性転移を含むがん転移、特に頭頸部の扁平上皮がん、食道扁平上皮がん、口腔がん、多発性骨髄腫を含む血液細胞悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出性リンパ腫（体腔ベースのリンパ腫）、胸腺リンパ腫肺がん（小細胞がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質がん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞がん、小細胞がんおよび乳管がんを含む乳がんを含む）、胃腸がん（胃がん、結腸がん、結腸直腸がん、および結腸直腸腫瘍に関連するポリープを含む）、膵臓がん、肝臓がん、泌尿器がん（原発性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行上皮がん、および筋肉浸潤膀胱がんなどの膀胱がんを含む）、前立腺がん、女性生殖管の悪性腫瘍（卵巣がん、原発性腹膜上皮腫瘍、子宮頸がん、子宮内膜がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、および卵巣濾胞における固形腫瘍を含む）、男性生殖管の悪性腫瘍（精巣がんおよび陰茎がんを含む）、腎臓がん（腎細胞がんを含む）、脳がん（内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、および中枢神経系における転移性腫瘍細胞浸潤を含む）、骨がん（骨腫および骨肉腫を含む）、皮膚がん（悪性黒色腫、ヒト皮膚角化細胞の腫瘍進行、および扁平上皮がんを含む）、甲状腺がん、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢がん、絨毛腫瘍、血管周囲細胞腫、ならびにカポジ肉腫が含まれる。
【０１１４】
本方法では、典型的には薬務に従って製剤化される、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物は、それを必要とするヒトに投与される。このような治療が示されているかどうかは個々の症例に依存しており、特定の徴候、症状、および／もしくは機能不全、ならびに他の因子が存在する徴候、症状、ならびに／または機能不全、これらを発症する危険を考慮に入れた医学的評価（診断）に供される。
【０１１５】
構造式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な経路、例えば、経口、口腔内、吸入、舌下、直腸、膣内、腰椎穿刺による槽内もしくは髄腔内、経尿道、経鼻、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、球後、肺内注入、および／または特定部位での外科的移植を含む）投与よって投与することができる。非経口投与は、針および注射器を使用して、または高圧技術を使用して達成することができる。
【０１１６】
薬学的組成物は、構造式（Ｉ）の化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与されるものを含む。正確な製剤、投与経路および投与量は、診断された状態または疾患の点で個々の医師によって判断される。投与量および投与間隔は、治療効果を維持するのに十分である構造式（Ｉ）の化合物のレベルを提供するために、個々に調整することができる。
【０１１７】
構造式（Ｉ）の化合物の毒性および治療有効性は、例えば、動物において毒性を生じない最も高い用量として定義される化合物の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定することができる。最大耐用量と治療効果（例えば、腫瘍成長の阻害）との間の用量比が治療指数である。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わり得る。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１８】
療法における使用に必要な構造式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される状態の性質、活性が所望される時間の長さ、ならびに患者の年齢および状態と共に変動し、最終的には担当医によって決定される。投与量および投与間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分なＤＣＮ１阻害物質の血漿レベルを提供するために、個々に調整することができる。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば１日あたり１、２、３、もしくは４回またはそれより多い回数の部分用量投与される複数回用量として簡便に投与することができる。複数回用量がしばしば所望され、または必要とされる。例えば、本ＤＣＮ１阻害物質は、２日間１日１回用量、５日間休薬で２週間、３日間１日１回用量、４日間休薬で３週間、週１回投与で２週間、週１回投与で４週間、または状況に適していると判断される任意の投与レジメンの頻度で投与することができる。
【０１１９】
本発明の方法において使用される構造式（Ｉ）の化合物は、用量あたり約０．００５〜約５００ミリグラム、用量あたり約０．０５〜約２５０ミリグラム、または用量あたり約０．５〜約１００ミリグラムの量で投与することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、用量あたり、０．００５〜５００ミリグラムの全ての用量を含む、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ミリグラムの量で投与することができる。
【０１２０】
構造式（Ｉ）のＤＣＮ１阻害物質を含む組成物またはそれを含む組成物の投与量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物の投与量は、任意の投与量であり得、限定するものではないが、約１μｇ／ｋｇを含む。組成物の投与量は、約１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、任意の投与量であり得る。先の投与量は平均的な場合に関して例示的であるが、より高用量またはより低用量の投与量に値する個々の場合があり得、このようなものは本発明の範囲内である。実際には、医師が、特定の患者の年齢、体重、および反応によって変わり得る、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定する。
【０１２１】
がんの治療において、構造式（Ｉ）の化合物は、化学療法剤および／または放射線と共に投与することができる。
【０１２２】
本発明の実施形態は、ガンマ放射（１０−２０〜１０−１３ｍ）、Ｘ線放射（１０−１２〜１０−９ｍ）、紫外線（１０ｎｍ〜４００ｎｍ）、可視光（４００ｎｍ〜７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍ〜１ｍｍ）、およびマイクロ波放射（１ｍｍ〜３０ｃｍ）の電磁放射を使用する。
【０１２３】
多くのがん治療プロトコールは、電磁放射線、例えば、Ｘ線によって活性化される放射線増感剤を現に採用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにこれらの治療有効量の類似体および誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２４】
がんの光力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射活性化因子として可視光を採用する。光力学的放射線増感剤の例としては、ヘマトポルフィリン誘導体、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオボルバイド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにこれらの治療的に有効な類似体および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
放射線増感剤は、本ＤＣＮ１阻害物質に加えて、治療有効量の１つ以上の化合物と共に投与することができ、このような化合物には、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物、標的細胞への治療薬、栄養素、および／もしくは酸素の流れを制御する化合物、追加の放射線の有無にかかわらず腫瘍に作用する化学療法剤、またはがんもしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物が含まれるが、これらに限定されない。放射線増感剤と共に使用することができる追加の治療剤の例としては、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、パーフルオロカーボン（例えば、ＦＬＵＯＳＯＬＷ（登録商標）−ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネル遮断薬、ペントキシフィリン、血管新生抑制化合物、ヒドララジン、およびＬ−ＢＳＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
化学療法剤は、アポトーシスを誘発する任意の薬理学的作用物質または化合物であり得る。薬理学的作用物質または化合物は、例えば、小有機分子、ペプチド、ポリペプチド、核酸、または抗体であり得る。使用することができる化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモンおよびそのアンタゴニスト、天然物およびその誘導体、放射性同位体、抗体、ならびに天然物、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本発明のＤＣＮ１阻害物質は、ドキソルビシンおよび他のアントラサイクリン類似体などの抗生物質、シクロホスファミドなどの窒素マスタード、５−フルオロウラシルなどのピリミジン類似体、シスプラチン、ヒドロキシ尿素、タキソールならびにその天然および合成誘導体などと共に投与することができる。別の例として、腫瘍がゴナドトロピン依存性およびゴナドトロピン非依存性細胞を含む、乳房の腺がんなどの混合腫瘍の場合、化合物は、ロイプロリドまたはゴセレリン（ＬＨ−ＲＨの合成ペプチド類似体）と組み合わせて投与することができる。他の抗腫瘍プロトコールには、本明細書で「補助抗腫瘍モダリティ」とも呼ばれる、別の治療モダリティ、例えば、外科手術または放射線照射を伴う阻害物質化合物の使用が含まれる。本発明において有用な追加の化学療法剤には、ホルモンおよびそのアンタゴニスト、放射性同位体、抗体、天然物、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０１２７】
本発明の方法において有用な化学療法剤の例を以下の表に列挙する。
【０１２８】
【表１】
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【０１２９】
微小管作用剤は、細胞有糸分裂に干渉し、それらの細胞毒性活性について当該技術分野で周知である。本発明において有用な微小管作用剤には、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（ＮＳＣ１２５９７３）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）誘導体（例えば、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチンＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンＢ、およびディスコデルモリドを含むがこれらに限定されない天然および合成エポチロン（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが含まれるが、これらに限定されない。そのような作用物質の例は、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５  ３０６４、Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４、Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６、Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３９７：２６８−２７２、Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５、およびＰａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２にも記載されている。
【０１３０】
使用され得る細胞増殖抑制剤には、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）：１７−α−エチニルエスタジオール、ジエチルスチルベステロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、フロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、およびゾラデックスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
他の細胞増殖抑制剤は、血管新生抑制剤、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害物質、ならびに他のＶＥＧＦ阻害物質、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体ならびにＺＤ６４７４およびＳＵ６６８などの小分子である。抗Ｈｅｒ２抗体も利用され得る。ＥＧＦＲ阻害物質は、ＥＫＢ−５６９（不可逆的阻害物質）である。同様に含まれるものは、ＥＧＦＲおよびＳｒｃ阻害物質に免疫特異的な抗体Ｃ２２５である。
【０１３２】
また細胞増殖抑制剤としての使用に適しているものは、アンドロゲン依存性がん腫を非増殖性にするＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）である。細胞増殖抑制剤のさらに別の例は、エストロゲン依存性乳がんの増殖または成長を阻害する抗エストロゲンＴＡＭＯＸＩＦＥＮ（登録商標）である。細胞増殖性シグナルの伝達の阻害物質は、細胞増殖抑制剤である。代表的な例には、上皮成長因子阻害物質、Ｈｅｒ−２阻害物質、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害物質、ＭＡＰＫキナーゼ阻害物質、ＰＩ３阻害物質、Ｓｒｃキナーゼ阻害物質、およびＰＤＧＦ阻害物質が含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物は、典型的には、意図した投与経路および標準的な薬務に関して選択された薬学的担体と混合して投与される。本発明に従った使用のための薬学的組成物は、構造式（Ｉ）の化合物の加工を促進する賦形剤と補助剤とを含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の様式で製剤化される。
【０１３４】
これらの薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、またはエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与するとき、組成物はさらにゼラチンまたはアジュバントのような固体担体を含有することができる。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約０．０１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約５０％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。液体形態で投与する場合、水、石油、または動物油もしくは植物油などの液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理的塩類溶液、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールをさらに含むことができる。液体形態で投与する場合、組成物は、約０．１重量％〜約９０重量％、好ましくは約１重量％〜約５０重量％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１３５】
治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物が静脈内、皮膚、または皮下注入により投与される場合、組成物は、発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを考慮して、そのような非経口的に許容される溶液を調製することは、当該技術分野の技術範囲内である。静脈内、皮膚、または皮下注入のための好ましい組成物は、典型的には、等張性ビヒクルを含有する。
【０１３６】
構造式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。治療される患者による経口摂取のために、そのような担体により、活性剤を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための薬学的調製物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望に応じて、好適な補助剤を添加した後、構造式（Ｉ）の化合物を固体賦形剤に添加し、得られた混合物を任意に粉砕し、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース製剤が含まれる。所望する場合、崩壊剤を添加することができる。
【０１３７】
構造式（Ｉ）の化合物は、注入、例えば、ボーラス注入または持続注入による、非経口投与のために製剤化することができる。注入用の製剤は、例えばアンプルまたは複数回用量用容器中において防腐剤が添加された単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、またはエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有することができる。
【０１３８】
非経口投与用の薬学的組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。加えて、構造式（Ｉ）の化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を高める物質を含むことができる。任意に、懸濁剤はまた、好適な安定剤または化合物の溶解度を高め、高濃度溶液の調製を可能にする作用物質を含むことができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であることができる。
【０１３９】
構造式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、従来の坐剤ベースを含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化することができる。以前に記載された製剤に加えて、構造式（Ｉ）の化合物はまた、デポ調製物として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注入により投与することができる。よって、例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で製剤化することができる。
【０１４０】
特に、構造式（Ｉ）の化合物は、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかでの、カプセルもしくはオビュール（ｏｖｕｌｅ）で、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で、経口、口腔内、または舌下投与することができる。そのような液体製剤は懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。構造式（Ｉ）の化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または冠動脈内に注入することができる。非経口投与について、ＤＣＮ１阻害物質は、溶液を血液と等張性にするために、他の物質、例えば、塩またはマンニトールもしくはグルコースなどの単糖を含むことができる滅菌水溶液の形態で最良に使用される。
【０１４１】
追加の実施形態として、本発明は、本発明の方法を実施するための１つ以上の化合物または組成物の使用を促進する様式でパッケージ化された１つ以上の化合物または組成物を含むキットを含む。１つの単純な実施形態において、キットは、方法の実施に有用であるとして本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、構造式（Ｉ）の化合物と任意に第２の治療剤とを含む組成物）を含み、密封ボトルまたは密封容器などの容器にパッケージ化され、本発明の方法を実施するための化合物または組成物の使用について記載するラベルが容器に貼付されるか、またはキットに含まれる。好ましくは、化合物または組成物は、単位剤形でパッケージ化されている。キットはさらに、意図する投与経路に従って組成物を投与するのに好適なデバイスを含むことができる。
【０１４２】
治療薬におけるその使用に加えて、構造式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、新しい治療剤の探求の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウスなどの実験動物におけるＤＣＮ１の阻害物質の効果の評価のためのインビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１４３】
本発明の重要な特徴に従って、構造式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＮ１のための阻害物質として合成および評価された。例えば、本発明の化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満のＤＣＮ１に対する結合親和性（ＩＣ５０）を有する。
【０１４４】
構造式（Ｉ）の化合物は、以下の合成法を使用して調製された。
【０１４５】
Ａ．中間体アミノ酸の合成：
スキーム１．中間体アミノ酸３の合成
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スキーム１に示すように、化合物３は、化合物１のカルボン酸をベンゾチアゾールに変換することによって得られた。報告される方法１は、ベンゾチアゾール環の形成に使用された。
【０１４６】
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アリル（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパノエート（２ａ）：ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（アリルオキシ）−４−オキソブタン酸（１、５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３．３ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを０℃で添加した。反応混合物を、０．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をトルエン（２５０ｍＬ）に懸濁し、２−アミノ−５−イソプロピルベンゼンチオール（２．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、１．０ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体２ａ（３．５ｇ、５３％）を得た。
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【０１４７】
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アリル（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパノエート（２ｂ）：中間体２ｂは、２ａの手法と同様の手法により、４６％の収率で調製された。
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【０１４８】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ａ）：フェニルシラン（１．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の２ａ（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３ａ（２．２４ｇ、８１％）を得た。
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【０１４９】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｂ）：中間体３ｂは、３ａの手法と同様の手法により、７９％の収率で２ｂから調製された。
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【０１５０】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｃ）：中間体３ｃは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで４１％の収率で１から調製された。
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【０１５１】
2020516679.tif 000071
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｄ）：中間体３ｄは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで３６％の収率で１から調製された。
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【０１５２】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｅ）：中間体３ｅは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで３９％の収率で１から調製された。
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【０１５３】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｆ）：中間体３ｆは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで３２％の収率で１から調製された。
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【０１５４】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｇ）：中間体３ｇは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで３５％の収率で１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋  ４７９．１，ｆｏｕｎｄ  ４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
2020516679.tif 000078
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｈ）：中間体３ｈは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋  ４５９．１，ｆｏｕｎｄ  ４５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
2020516679.tif 000079
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｉ）：中間体３ｉは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ＋  ４７３．２，ｆｏｕｎｄ  ４７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｊ）：中間体３ｊは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ２Ｏ４Ｓ＋  ５０１．２，ｆｏｕｎｄ  ５０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｋ）：中間体３ｋは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ＋  ５２３．０，ｆｏｕｎｄ  ５２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｓ）：中間体３ｓは、３ａの手法と同様の手法を使用して、２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋  ５１２．０，ｆｏｕｎｄ  ５１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロパン酸（３ｌ）：３ｌ：ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（アリルオキシ）−４−オキソブタン酸（１、５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３．３ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを０℃で添加した。反応混合物を、０．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に懸濁し、２−アミノ−５−イソプロピルベンゼンチオール（２．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を３時間撹拌し、水で処理した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３ｌ−１を得た。無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．２ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のトリフェニルホスファンオキシド（１０．５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、次いで３ｌ−１を同じ温度で添加した。反応物を室温まで加温し、５時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３ｌを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ５＋  ４２９．１，ｆｏｕｎｄ  ４２９．６。
【０１６１】
2020516679.tif 000084
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロパン酸（３ｍ）：中間体３ｍは、３ｌの手法と同様の手法を使用して２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ５＋  ４６３．１，ｆｏｕｎｄ  ４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
2020516679.tif 000085
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロパン酸（３ｎ）：中間体３ｎは、３ｌの手法と同様の手法を使用して、２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ５＋  ４６３．１，ｆｏｕｎｄ  ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロパン酸（３ｏ）：中間体３ｏは、３ｌの手法と同様の手法を使用して２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５＋  ４４３．１，ｆｏｕｎｄ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
2020516679.tif 000087
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロパン酸（３ｐ）：中間体３ｐは、３ｌの手法と同様の手法を使用して２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ５＋  ４５７．２，ｆｏｕｎｄ  ４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロパン酸（３ｑ）：中間体３ｑは、３ｌの手法と同様の手法を使用して２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ６＋  ４５９．２，ｆｏｕｎｄ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
2020516679.tif 000089
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロパン酸（３ｒ）：中間体３ｒは、３ｌの手法と同様の手法を使用して２ステップで１から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ５＋  ４９７．２，ｆｏｕｎｄ  ４９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
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（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｓ）
【０１６８】
（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（アリルオキシ）−４−オキソブタン酸（１０．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、溶液に炭酸アンモニウム（４．３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１６．６ｇ、４３．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．７ｇ、４３．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１４ｍｌ、８１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。反応を完了した後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで次の反応のために蒸発させた。
【０１６９】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のアリル（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギネート（１０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（１１．５６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．７。
【０１７０】
アリル（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−アミノ−４−チオキソブタノエート（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、氷浴およびＮ２雰囲気下でＤＭＥに溶解した。１−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）プロパン−２−オン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと混合物に添加し、氷浴中で１０分間撹拌した後、３０分間ゆっくりと室温まで加温した。次いで、ＴＦＡＡ（０．７ｍｌ、５．１１ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（１．０２ｍｌ、８．１６ｍｍｏｌ）を白色懸濁剤混合物に添加し、氷浴中でさらに１時間撹拌した。溶液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９．４。
【０１７１】
アリル（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気でジクロロメタンに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびフェニルサレン（０．０９ｍｌ、０．７１５ｍｍｏｌ）を続いて溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、濃縮して、粗製（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）プロパン酸（３ｓ）を得、これを精製せずに次の反応に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．３。
【０１７２】
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対応するメチルケトンの熱力学的臭素化によって容易に得られる、適切なブロモケトンを使用して、上記の５−置換チアゾールアミノ酸（３ｔ−３ｚ）も上記の手法を使用して調製された。
【０１７３】
Ａ２．アジドアミン１０の合成
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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−アジド−１−シクロヘキシルエチル）カルバメート、１０ＣＨ：１０ＣＨは、報告される方法を参照することにより作製された。３ＭｓＣｌ（７１０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルグリシノール（１．００ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、３等量）の溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＭＦに溶解し、ＮａＮ３（８０２ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を一晩６０℃で撹拌し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏをこの混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これにより１０ＣＨ（６１７ｍｇ、２ステップで５６％）を得た。
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【０１７４】
他の２−アジドエチルアミン、１０Ｉｌ、１０ＣＰ、１０ＣＨＭ  １０Ｂｎ、および１０Ｎｏは、類似の方法により作製された。
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【０１７５】
Ｂ．ジペプチド中間体の合成
スキーム２．中間体ジアミドアミン６の合成
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（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−アジド−３−メチルペンタン−２−イル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパンアミド、（４ａＩｌ）ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３ａ（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＢＴＵ（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−１−アジド−３−メチルペンタン−２−アミン塩酸塩１０Ｉｌ（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和重炭酸ナトリウム、１．０ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、残渣をアセトニトリル（２７ｍＬ）中の３ｍＬジエチルアミンで１時間処理した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４ａＩｌ（１．２ｇ  ７７％）を得た。
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【０１７６】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−アジド−３−メチルペンタン−２−イル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパンアミド、（５ａＩｌＡｃ）：無水酢酸（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏＬ、２当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４ａＩｌ（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏＬ、１当量）およびＤＩＥＡ（１５６μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に添加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物（５ａＩｌＡｃ）：（８９ｍｇ、９２％収率）を得た。
2020516679.tif 000097
【０１７７】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−メチルペンタン−２−イル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパンアミド（６ａＩｌＡｃ）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５ａＩｌＡｃ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮する前に、室温で３時間１ａｔｍのＨ２下で撹拌した。得られたアミンをＨＰＬＣにより精製して、６ａＩｌＡｃ（３８ｍｇ、９１％）を得た。
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【０１７８】
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−アジド−３−メチルペンタン−２−イル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド、５ａＩｌＰｒ：プロピオン酸無水物（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏＬ、２当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４ａＩｌ（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏＬ、１当量）およびＤＩＥＡ（１５６μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に添加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物５ａＩｌＰｒ（８６ｍｇ、収率８９％）を得た。
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【０１７９】
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−メチルペンタン−２−イル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド（６ａＩｌＰｒ）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５ａＩｌＰｒ（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮する前に、室温で３時間１ａｔｍのＨ２下で撹拌した。得られたアミンをＨＰＬＣにより精製して、６ａＩｌＰｒ（３６ｍｇ、８６％）を得た。
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【０１８０】
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−メチルペンタン−２−イル）−２−ホルムアミド−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパンアミド（５ａＩｌＦｏ）：４ａＩｌ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（１ｍＬ）およびギ酸エチル（５ｍＬ）の混合物に溶解し、得られた反応混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。次いで１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で室温において３時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、濃縮した。得られたアミンをＨＰＬＣにより精製して、５ａＩｌＦｏ（５８ｍｇ、５８％）を得た。
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【０１８１】
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−メチルペンタン−２−イル）−２−イソブチラミド−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパンアミド  ６ａＩｌＩＢ：６ａＩＢは、化合物６ａＩｌＡｃの手法と同様の手法により、２ステップで７２％の収率で４ａＩｌから調製された。
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【０１８２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ブチルアミド  ６ａＩｌＢｕ：６ａＩｌＢｕは、化合物６ａＩｌＡｃの手法と同様の手法により、２ステップで７０％の収率で４ａＩｌから調製された。
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【０１８３】
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−メチルペンタン−２−イル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（３−メチルウレイド）プロパンアミド  ６ａＩｌＩＣ：メチルイソシアネート（１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４ａＩｌ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。次いで１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で室温において３時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、濃縮した。得られたアミンをＨＰＬＣにより精製して、６ａＩｌＩＣ（５８ｍｇ、７４％）を得た。
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【０１８４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アジド−１−シクロヘキシルエチル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド、５ａＣＨＰｒ：化合物５ａＣＨＰｒは、化合物５ａＩｌＰｒの手法と同様の手法により、３ステップで６５％の収率で３ａおよび１０ＣＨから調製された。
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【０１８５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド：化合物６ａＣＨＰｒは、６ａＩｌＰｒの手法と同様の手法により、８８％の収率で６ａＣＨＰｒから調製された。
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【０１８６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロペンチルエチル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ｂＣＰＰｒ：化合物６ｂＣＰＰｒは、６ａＩｌＰｒの手法と同様の手法により、３ｂおよび１０ＣＰから調製された。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ：４２３．３
【０１８７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ｂＣＨＰｒ：化合物６ｂＣＨＰｒは、６ａＩｌＰｒの手法と同様の手法により、３ｂおよび１０ＣＨから調製された。
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【０１８８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルプロパ−２−イル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ｂＣＨＭＰｒ：化合物６ｂＣＨＭＰｒは、６ａＩｌＰｒの手法と同様の手法により、３ｂおよび１０ＣＨＭから調製された。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ：４５１．５
【０１８９】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロパ−２−イル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ｂＢｎＰｒ：化合物６ｂＢｎＰｒは、６ａＩｌＰｒと手法と同様の手法により、３ｂおよび１０Ｂｎから調製された。
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【０１９０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノエタ−２−イル）−２−イソブチラミド−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパンアミド  ６ａＮｏＩＢ：化合物６ａＮｏＩＢは、６ａＩｌＰｒの手法と同様の手法により、３ａおよび１０Ｎｏから調製された。
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【０１９１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド、６ａＢｎＰｒ。化合物６ａＢｎＰｒは、化合物６ａＩｌＡｃの手法と同様の手法により、４ステップで５３％の収率で３ａおよび１０Ｂｎから調製された。
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【０１９２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノエタ−２−イル）−２−イソブチラミド−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパンアミド  ６ａＮｏＣＰＲ：化合物６ａＮｏＣＰＲは、６ａＩｌＰｒの手法と同様の手法により、３ａおよび１０Ｎｏから調製された。
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【０１９３】
スキーム３．中間体ジアミドアミン６の代替合成１
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（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド（６ａＮｏＰｒ）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＢＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（１２９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和重炭酸ナトリウム、１．０ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、残渣をアセトニトリル（９ｍＬ）中の１ｍＬジエチルアミンで１時間処理した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を無水プロピオン酸（６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏＬ、２当量）およびＤＩＥＡ（１７１μＬ、０．９９ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、６ａＮｏＰｒ（５４ｍｇ、６１％）を得た。
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【０１９４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ａＭｅＰｒ：６ａＭｅＰｒは、化合物６ａＮｏＰｒの手法と同様の手法により、４ステップで５７％の収率で３ａから調製された。
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【０１９５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ａＢｎＰｒ：６ａＢｎＰｒは、６ａＮｏＰｒの手法と同様の手法により、４ステップで５３％の収率で３ａから調製された。
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【０１９６】
上記の方法、ならびに上記の中間体Ｆｍｏｃ保護アミノ酸および２−アジドエチルアミンを使用して、以下の化合物も合成した。
【０１９７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２−シクロペンチルエチル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ｂＣＰＰｒ：ＭＳ  ｆｏｕｎｄ：４２３．３
【０１９８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ｂＣＨＰｒ：
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【０１９９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−１−イル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ｂＣＨＭＰｒ：ＭＳ  ｆｏｕｎｄ：４５１．５
【０２００】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−１−イル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド  ６ｂＢｎＰｒ：
2020516679.tif 000119
【０２０１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−イソブタンアミドプロパンアミド  ６ｂＮｏＩＢ：
2020516679.tif 000120
【０２０２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−シクロプロピルカルボキサミドプロパンアミド  ６ｂＮｏＣＰｒ：
2020516679.tif 000121
【０２０３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−イソプロピル−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。６ｔＢｎＰｒ：
2020516679.tif 000122
【０２０４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。６ｘＢｎＰｒ：
2020516679.tif 000123
【０２０５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−フェニル−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。６ｕＢｎＰｒ：
2020516679.tif 000124
【０２０６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。６ｗＢｎＰｒ：
2020516679.tif 000125
【０２０７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。６ｓＢｎＰｒ：
2020516679.tif 000126
【０２０８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−（２−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。６ｖＢｎＰｒ：
2020516679.tif 000127
【０２０９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−（４−シアノフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。６ｙＢｎＰｒ：
2020516679.tif 000128
【０２１０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−（４−ニトロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。６ｚＢｎＰｒ：
2020516679.tif 000129
【０２１１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）−３−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。６ｓＣＨＰｒ：
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【０２１２】
イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル誘導体の合成
2020516679.tif 000131
これらの化合物は上記に示される合成経路を使用して合成され、代表的な例を以下に示す。
【０２１３】
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（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロイミダゾロ［１，２−ａ］ピリダ−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド：
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【０２１４】
スキーム４．環状リンカートリペプチドアミンの合成スキーム
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Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ９ａＣＨＰｒ４６：化合物６ａＣＨＰｒ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＢＴＵ（１９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（１７６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和重炭酸ナトリウム、１．０ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍｌ）で処理し、５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、９ａＣＨＰｒ４６（１３９ｍｇ、７４％）を得た。
2020516679.tif 000135
【０２１５】
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）アゼチジン−３−カルボキサミド  ９ａＣＨＰｒ３４：化合物９ａＣＨＰｒ３４は、化合物９ａＣＨＰｒ４６について上記されるように化合物６ａＣＨＰｒおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−４−カルボン酸から作製された。
2020516679.tif 000136
【０２１６】
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）ピペリジン−４−スルホンアミド  ９ａＣＨＰｒＳ４６：化合物９ａＣＨＰｒＳ４６は、ＤＩＰＥＡの存在下で化合物６ａＣＨＰｒおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−スルホニルクロリドから作製され、続いてＴＦＡ／ＤＣＭ脱保護およびＨＰＬＣ精製が行われた。
2020516679.tif 000137
ＤＢ中ではないが、Ｉを最後に追加した。
【０２１７】
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−Ｎ’−ピペリジン−４−イル尿素  ９ａＣＨＰｒＵ４６。化合物９ａＣＨＰｒＵ４６は、化合物６ａＣＨＰｒおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルイソシアネートから作製され、続いてＴＦＡ／ＤＣＭ脱保護およびＨＰＬＣ精製が行われた。
2020516679.tif 000138
【０２１８】
Ｎ１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチルアミン  ９ａＣＨＰｒＴＺ。化合物９ａＣＨＰｒＴＺは、ＣｕＩ触媒の存在下で化合物５ａＣＨＰｒおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパルギルアミンから作製され、続いてＴＦＡ／ＤＣＭ脱保護およびＨＰＬＣ精製が行われた。
2020516679.tif 000139
【０２１９】
Ｃ．最終化合物の合成
例１．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）アクリルアミド：化合物６ｂＢｎＰｒ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアクリル酸（８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＢＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、例１（３７ｍｇ、８１％）を得た。
2020516679.tif 000140
【０２２０】
例２．（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド。例２は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ｂＢｎＰｒから調製された。
2020516679.tif 000141
【０２２１】
例３．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド：例３は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ｂＢｎＰｒから調製された。
2020516679.tif 000142
【０２２２】
例４．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−２−シクロヘキシルエチル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド：例４は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ｂＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000143
【０２２３】
例５．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−シクロヘキシルプロピル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド：例５は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ｂＣＨＭＰｒから調製された。
2020516679.tif 000144
【０２２４】
例６．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−２−シクロペンチルエチル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド：例６は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ｂＣＰＰｒから調製された。
2020516679.tif 000145
【０２２５】
例７．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−プロプ−２−イルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド：例７は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＢｎＰｒから調製された。
2020516679.tif 000146
【０２２６】
例８．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド：例８は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ｉＢｎＰｒから調製された。
2020516679.tif 000147
【０２２７】
例９．（ＤＩ−１５４８）．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−プロパ−２−イプベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−２−シクロヘキシルエチル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド：例９は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000148
【０２２８】
例１０．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−プロプ−２−イプベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−モルホリノエチル）アクリルアミド：例１０は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000149
【０２２９】
例１１．（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−プロプ−２−イルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド。例１１は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000150
【０２３０】
例１２．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド：例１２は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ｂＢｎＰｒから調製された。
2020516679.tif 000151
【０２３１】
例１３．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−プロプ−２−イルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド：例１３は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000152
【０２３２】
例１４．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−プロプ−２−イプベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−２−シクロヘキシルエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）アクリルアミド：例１４は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000153
【０２３３】
例１５．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−プロプ−２−イプベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリルアミド：例１５は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000154
【０２３４】
例１６．（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−２−メチル−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ブタ−２−エナミド：例１６は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒからを調製された。
2020516679.tif 000155
【０２３５】
例１７．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−プロパ−２−イルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−インアミド：例１７は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ４４Ｎ５Ｏ３Ｓ＋  ５５４．３，ｆｏｕｎｄ  ５５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
例１８．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（ビニルスルホンアミド）エチル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６ａＣＨＰｒ（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４７μＬ）の混合物に、塩化エテンスルホニル（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、例１８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３９Ｎ４Ｏ４Ｓ２＋  ５３５．２，ｆｏｕｎｄ  ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
例１９．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（エチニルスルホンアミド）エチル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド：例１９は、例１８について記載された手法と同様の手法により、６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３７Ｎ４Ｏ４Ｓ２＋  ５３３．２，ｆｏｕｎｄ  ５３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
例２０．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロアセトアミド）−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド：例２０は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ｂＢｎＰｒから調製された。
2020516679.tif 000156
【０２３９】
例２１．（ＤＩ−１８５９）：Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド。例２１は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000157
【０２４０】
例２２．（ＤＩ−１８６０）：Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）アクリルアミド。例２２は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ５０Ｎ５Ｏ３Ｓ＋  ５８４．４，ｆｏｕｎｄ  ５８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
例２３．Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）アクリルアミド。例２３は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ５０Ｎ５Ｏ３Ｓ＋  ５９６．４，ｆｏｕｎｄ  ５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
例２４．２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）アクリルアミド。例２４は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000158
【０２４３】
例２５．２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）アクリルアミド。例２５は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４６Ｎ５Ｏ３Ｓ＋  ５６８．３，ｆｏｕｎｄ  ５６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
例２６．Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−２−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）アクリルアミド。例２６は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ＋  ６０４．３，ｆｏｕｎｄ  ６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
例２７．Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アクリルアミド。例２７は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ５１Ｎ６Ｏ３Ｓ＋  ６１１．４，ｆｏｕｎｄ  ６１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
例２８．Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）アクリルアミド。例２８は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４８Ｎ５Ｏ５Ｓ２＋  ６４６．３，ｆｏｕｎｄ  ６４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
例２９．Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−２−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）アクリルアミド。例２９は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ５３Ｎ６Ｏ４Ｓ＋  ６４１．４，ｆｏｕｎｄ  ６４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
例３０．Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−２−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）アクリルアミド。例３０は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ４８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ＋  ６３２．３，ｆｏｕｎｄ  ６３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
例３１．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−（ピリジン−４−イル）プロピル）アクリルアミド。例３１は、例１について記載された手法と同様の手法により調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ３Ｓ＋  ５０８．２，ｆｏｕｎｄ  ５０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
例３２．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アクリルアミド。例３２は、例１について記載された手法と同様の手法により調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ３Ｓ＋  ５０８．２，ｆｏｕｎｄ  ５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
例３３．（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミド−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（ビニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）プロパンアミド。例３３は、例１について記載された手法と同様の手法により調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ４Ｓ２＋  ５４４．２，ｆｏｕｎｄ  ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
例３４．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド。例３４は、例１について記載された手法と同様の手法により調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４３Ｎ６Ｏ４Ｓ＋  ６０７．３，ｆｏｕｎｄ  ６０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
例３５．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド。例３５は、例１について記載された手法と同様の手法により調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ４＋  ５８１．３，ｆｏｕｎｄ  ５８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
例３６．Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）プロピル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド。例３６は、例１について記載された手法と同様の手法により調製された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ４３ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋  ６２４．３．３，ｆｏｕｎｄ  ６２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
例３７．Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）アクリルアミド。例３７は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000159
【０２５６】
例３８．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−クロロアセトアミド）−１−シクロヘキシルエチル）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド。例３８は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000160
【０２５７】
例３９．（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−（６−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−プロピオンアミドプロパンアミド）エチル）−４−モルホリノブタ−２−エナミド。例３９は、例１について記載された手法と同様の手法により、化合物６ａＣＨＰｒから調製された。
2020516679.tif 000161
【０２５８】
実験方法
競合ＦＰ結合アッセイ
蛍光偏光（ＦＰ）競合結合アッセイを実施して、本発明者らのＤＣＮ１阻害物質の結合親和性を正確に決定した。新規のＦＡＭ標識蛍光プローブ化合物（４６）を、本発明者らの強力な小分子ＤＣＮ１阻害物質の１つに基づいて設計および合成した。ＤＣＮ１およびＤＣＮ２タンパク質の両方に対する４６の平衡解離定数（Ｋｄ）値は、固定濃度の蛍光プローブと完全飽和まで増加する濃度のタンパク質とで構成される混合物の総ＦＰ値をモニターすることにより、タンパク質飽和実験から決定した。タンパク質の段階希釈液を、アッセイ緩衝液（１００ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ＝６．５、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０および２％ＤＭＳＯを含む）中の２００μｌの最終体積まで４６と混合した。最終プローブ濃度は、両方のアッセイについて５ｎＭであった。プレートを穏やかに振盪しながら室温で３０分間インキュベートして、平衡を確保した。ミリ偏光単位（ｍＰ）のＦＰ値を、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ  １  ９６ウェル、黒色、丸底プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）において４８５ｎｍの励起波長および５３０ｎｍの発光波長でＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ−１０００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｕ．Ｓ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）を使用して測定した。４６のＫｄ値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、タンパク質濃度の関数としてシグモイド用量依存ＦＰ増加をフィッティングさせることにより計算した。
【０２５９】
ＤＣＮタンパク質のクローニングおよび精製
ヒトＤＣＮ１（残基５８〜２５９）を、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグを含むｐＤＥＳＴ１７プラスミドにクローニングした。ＤＣＮ２（残基６２〜２５９）、ＤＣＮ３（残基８６〜３０４）、ＤＣＮ４（残基１０２〜２９２）、およびＤＣＮ５（残基４７〜２３７）を、Ｎ末端Ｈｉｓ６−ＴＥＶ発現ベクターにクローニングした。純粋なタンパク質は、同じ発現および精製プロトコールから誘導した。プラスミドをＲｏｓｅｔｔａ２細胞に形質転換し、細胞を３７℃のＴｅｒｒｉｆｉｃ  ＢｒｏｔｈでＯ．Ｄ．６００＞１．０まで増殖させ、０．４ｍＭのイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを用いて２０℃で一晩誘導した。ペレット化した細胞を、２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５と２００ｍＭのＮａＣｌとプロテアーゼ阻害物質とを含む溶解緩衝液に再懸濁し、超音波処理し、３４，０００×ｇで４５分間遠心分離して細片を除去した。清澄化した溶解物を、溶解緩衝液で事前に洗浄したＮｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）と４℃で１時間インキュベートした。マトリックスをカラムに装填し、２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのイミダゾールで洗浄した。タンパク質を２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、および３００ｍＭのイミダゾールで溶出し、濃縮し、２５ｍＭのトリスｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、および１ｍＭのＤＴＴで事前に平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムにアプライした。ＤＣＮ２−５について、ゲル濾過の前にＮ末端Ｈｉｓ６タグを除去した。タグ除去は、２５ｍＭのトリスｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、および１ｍＭのＤＴＴならびに第２のＮｉ−ＮＴＡカラムに対する一晩の透析中にＴＥＶプロテアーゼとインキュベーションすることによって達成した。ＤＣＮ２−５タンパク質は、５％グリセロールを含む１ｍｇ／ｍＬ画分で−８０℃において貯蔵した。切断されていないＤＣＮ１タンパク質は、グリセロールなしで−８０℃において貯蔵した。
【０２６０】
細胞株および培養条件
不死化肝臓ＴＨＬＥ２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−２７０６（商標））細胞株は、ＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から購入した。細胞株は、５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーターにおいて３７℃で１０％ＦＢＳおよびｐｅｎ−ｓｔｒｅｐを補充されたＬｏｎｚａ／Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＣＣ３１７０、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）からのＢＥＧＭ気管支上皮細胞成長培地に維持した。食道がんＫＹＳＥ１４０細胞株（ＡＣＣ３４８）は、ＤＳＭＺ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）から購入した。細胞株は、５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーターにおいて３７℃で１０％ＦＢＳおよびｐｅｎ−ｓｔｒｅｐを補充されたＲＰＭＩ１６４０に維持した。
【０２６１】
ウエスタンブロッティング分析および抗体
プロテアーゼ阻害物質を補充されたＲＩＰＡ緩衝液によって、処理された細胞を溶解した。示されたタンパク質の発現レベルを、ウエスタンブロッティング分析によって調査した。ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。抗体は、購入した：Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）からのカリン１（ｓｃ−１１３８４）、カリン２（ｓｃ−１０７８１）、カリン５（ｓｃ−１３０１４）、およびカリン７（ｓｃ−１３４５６５）；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｙｎｅ、ＭＩ）からのカリン４Ａ（ＰＡ５−１４５４２）、カリン４Ｂ（ＰＡ５−３５２３９）、カリン９（ＰＡ５−２０２７７）、ＤＣＮ２（ＤＣＵＮ１Ｄ２、ＰＡ５−３１６０７）、およびＤＣＮ３（ＤＣＵＮ１Ｄ３、ＰＡ５−４４０００）；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）からのカリン３（２７５９）、ＮＲＦ２（１２７２１）、ＨＯ−１（７００８１）、ＮＱＯ１（３１８７）、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｅ（４１２９）、Ｂｉｍ（２８１９）、Ｋｅａｐ１（８０４７）およびＵＢＣ１２（４９１３）；ＧｅｎＷａｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）からのＤＣＮ１（ＧＷＢ−Ｅ３Ｄ７００）。結果は、３つの独立した実験の代表である。
【０２６２】
ＤＣＮ１タンパク質インキュベーションの質量分光法
２５ｍＭのＴｒｉｓ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ緩衝液中の組み換えＤＣＮ１タンパク質（３８０μＭ）を、１．２倍過剰の選択されたＤＣＮ１阻害物質と４℃で一晩インキュベートした。反応混合物を水で１０倍に希釈し、タンパク質をＱ−ＴＯＦ質量分光法により分析した。未処理のＤＣＮ１、または以前に記載された非共有結合性阻害物質で処理されたＤＣＮ１は、２６．０８５．７５ａｍｕで同位体デコンボリューションピークを生成した。例４、７、および９で記載された条件下でのインキュベーションは、質量スペクトルにおける親ピークの９５〜９９％のアブレーションを引き起こし、例４では２６５８８．９６ａｍｕ（ダルトン）、例７では２６６０４．３４ａｍｕ、例９では２６５９６．１８ａｍｕにおいて大きな（＞９０％）新しいピークが現れた。それぞれの場合において、これは、タンパク質と小分子との間の初期マイケル付加物からのモルホリニル基の喪失と相まって、タンパク質への阻害物質の添加に対応する。データを図２にさらに示す。
【０２６３】
図２Ａは、ＤＣＮ１アポタンパク質質量が２６０８５．７５Ｄａであることを示す。タンパク質配列から計算された質量は、２６．２ｋＤａである。
【０２６４】
図２Ｂは、アポＤＣＮ１、および例４の質量が２６５８８．９６Ｄａであることを示す。ＤＣＮ１アポタンパク質との差は、５０３．２１Ｄａである。例４の計算された分子質量は、５８９．２５Ｄａである。化合物質量の差は、８６．０４Ｄａである。モルホリノ基の計算された分子質量は、８７．０７Ｄａである。
【０２６５】
図２Ｃは、ＤＣＮ１、および例７の質量が２６６０４．３４Ｄａであることを示す。ＤＣＮ１アポタンパク質との差は、５１８．５９Ｄａである。例の計算された分子質量は、７６０５．３Ｄａである。化合物質量の差は、８６．７１Ｄａである。モルホリノ基の計算された分子質量は、８７．０７Ｄａである。
【０２６６】
図２Ｄは、ＤＣＮ１、および例９の質量が２６５９６．５６Ｄａであることを示す。ＤＣＮ１アポタンパク質との差は、５１０．８１Ｄａである。例９の計算された分子質量は、５９７．３３Ｄａである。化合物質量の差は、８６．５２Ｄａである。モルホリノ基の計算された分子質量は、８７．０７Ｄａである。
【０２６７】
マウスにおける共有結合性ＤＣＮ１阻害物質の効果の分析
マウス肝臓におけるＮｒｆ２タンパク質のレベルに対するいくつかの代表的な共有結合性ＤＣＮ１阻害物質（例９、２１、および２２）の効果を調査した。マウスに、２５ｍｇ／ｋｇの例９（ＤＩ−１５４８）、例２１（ＤＩ−１８５９）、もしくは例２２（ＤＩ−１８６０）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の単回用量を、全て腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した。マウスを異なる時点で屠殺し、肝臓組織をＮｒｆ２タンパク質レベルのウエスタンブロッティング分析のために採取した。データをそれぞれ図５、６、および７に示す。データは、例９（ＤＩ−１５４８）、例２１（ＤＩ−１８５９）、または例２２（ＤＩ−１８６０）の単回用量が、マウス肝臓組織におけるＮｒｆ２タンパク質のレベルを効果的に増加させることを示す。
【０２６８】
アセトアミノフェン誘発性肝臓損傷からのマウスの保護における共有結合性ＤＣＮ１阻害物質例２１（ＤＩ−１８５９）の効果の分析
薬物誘発性肝臓損傷は、世界的に重要な臨床問題のままである。米国では、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ、またはタイレノール）過剰摂取は、過剰摂取に関連した急性肝不全の５０％超、および肝移植症例の約２０％の原因である（Ｙｏｏｎ，ｅｔ  ａｌ．２０１６）。例２１（ＤＩ−１８５９）は、マウス肝臓におけるＮＲＦ２タンパク質の上方調節を効果的に誘発する。ＮＲＦ２の上方調節を通じた潜在的な治療用途のうちの１つは、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）によって誘発される組織損傷の保護である。したがって、例２１（ＤＩ−１８５９）を、マウスにおけるＡＰＡＰ誘発性肝臓損傷を保護または低減するその能力について評価し、データを図８にまとめる。
【０２６９】
急性肝臓損傷を誘発するために、マウスに腹腔内（Ｉ．Ｐ．）注射によって大用量（４００ｍｇ／ｋｇ）のＡＰＡＰを投与し、４８時間後に屠殺した。ＤＩ−１８５９（前処理）の保護効果を調査するために、動物に連続する３日間（ＡＰＡＰ注射の１日前、ＡＰＡＰ注射の３時間前、およびＡＰＡＰ注射の翌日における第３の投与）、ＤＩ−１８５９をＩ．Ｐ．注射した。ＤＩ−１８５９（後処理）の回復効果を調査するために、マウスをＡＰＡＰ投与の３時間後にＤＩ−１８５９で処理し、続いて翌２日間に２回の追加投与を行った。マウスの２つの対照群は、それぞれリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはＤＩ−１８５９で処理された。血液試料収集は、毎日行われた。
【０２７０】
血液中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の活性は、肝臓の健康状態を判定するために、肝臓損傷の診断評価の一部として臨床的に一般的に使用される測定である。したがって、血中ＡＬＴ活性を、ＡＬＴ試薬セット（Ｐｏｉｎｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｃａｎｔｏｎ、ＭＩ）を使用して測定した。データは、ＤＩ−１８５９での前処理が、ＡＰＡＰによって誘発されるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性のレベルの劇的な上昇を用量依存的様式で効果的に低減することを示した（図８）。５０ｍｇ／ｋｇのＤＩ−１８５９は、ＡＰＡＰによるＡＬＴ活性の上昇を完全に防止する。さらに、５０ｍｇ／ｋｇのＤＩ−１８５９でのＡＰＡＰの後処理は、ＡＰＡＰ誘発性ＡＬＴレベル上昇を約５０％低減する。これらのデータ（図８）は、予防または治療環境のいずれかにおいて、ＤＩ−１８５９がＡＰＡＰ誘発性肝臓組織損傷の低減に非常に効果的であることを示す。
【０２７１】
参考文献
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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