(57)【要約】  本発明は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防における使用のための式（Ｉ）［式中：Ｘ１〜Ｘ８とＲ１〜Ｒ８は、本明細書に記載の通りである］の化合物、並びにその医薬的に許容される塩に関する。
2020516580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防における使用のための式（Ｉ）：
【化１】
2020516580.tif 000105
［式中：
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１又はＮであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２又はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の３個以下がＮである）；
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５又はＮであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６又はＮであり；
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７又はＮであり；
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８又はＮであり（但し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の３個以下がＮである）；
Ｒ１は、１個以上のハロ又はＣ１−７−アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ個別に、水素又はＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ３とＲ５は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｏ−アリールより選択され（ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はアリールによって置換されていてもよい）；
Ｒ５’は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ７’、及びＲ８、Ｒ８’は、それぞれ個別に、水素又はＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、アリール−Ｃ１−７−アルキル−Ｏ−Ｃ１−７−アルキニル−、アリール、及びヘテロアリールより選択され（ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２０とＲ２２は、それぞれ個別に、水素、Ｃ１−７−アルキル、及びベンジルより選択され；
Ｒ２１とＲ２３は、それぞれ個別に、水素とＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ２４とＲ２５は、それぞれ個別に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、及びＣ３−７−シクロアルキルより選択され；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、２、３、４、５、又は６であり；
ｏは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１がＣＲ１１又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ１２又はＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ１３又はＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ１４又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２個以下がＮである）；
Ｘ５は、ＣＲ１５又はＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ１６又はＮであり、
Ｘ７は、ＣＲ１７又はＮであり、
Ｘ８は、ＣＲ１８又はＮであり（但し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の２個以下がＮである）；
Ｒ１は、１個以上のハロ又はＣ１−７−アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ個別に、水素又はＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり（ここでヘテロシクロアルキルは、ハロ又はＣ１−７−アルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ７とＲ８は、水素であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、アリール−Ｃ１−７−アルキル−Ｏ−Ｃ１−７−アルキニル−、アリール、及びヘテロアリールより選択され（ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、水素であり；
Ｒ２４とＲ２５は、それぞれ個別に、水素とＣ１−７−アルキルより選択され；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、２、３、４、５、又は６であり；
ｏは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２】
2020516580.tif 000106
［式中：
Ｘ１は、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ１２又はＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ１３又はＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ１４又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２個以下がＮである）；
Ｘ５は、ＣＲ１５又はＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ１６又はＮであり、
Ｘ７は、ＣＲ１７又はＮであり、
Ｘ８は、ＣＲ１８又はＮであり（但し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の２個以下がＮである）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ個別に、水素又はＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり（ここでヘテロシクロアルキルは、ハロ又はＣ１−７−アルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ７とＲ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素、ハロ、又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、アリール−Ｃ１−７−アルキル−Ｏ−Ｃ１−７−アルキニル−、アリール、及びヘテロアリールより選択され（ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１９は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、水素であり；
Ｒ２４とＲ２５は、それぞれ個別に、水素とＣ１−７−アルキルより選択される］の構造を有する、請求項１及び請求項２のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2020516580.tif 000107
［式中：
Ｘ１は、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ１４又はＮであり；
Ｒ２は、水素とＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ９は、水素、ハロ、又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロＣ１−７−アルコキシ、ベンジルオキシ−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル）、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり（ここでアリールは、１個の−ＮＲ２０Ｒ２１、又はＣ１−７−アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）、
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロＣ１−７−アルコキシ、ベンジルオキシ−プロプ−１−イニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり（ここでヘテロシクロアルキルは、１個の−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、アリール、及びヘテロアリールであり（ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１９は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、水素であり；
Ｒ２４とＲ２５は、それぞれ個別に、水素とＣ１−７−アルキルより選択され；
そしてＹは、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−である］の構造を有する、請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−５−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１３−メチル−１２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６，７−ジクロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−７−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４，６−ジクロロ−２３−フルオロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−４−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４，１３−ジメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１３−メチル−１２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４，１３−ジメチル−１２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４，６−ジクロロ−１３−メチル−１２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−エチル−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−イソプロピル−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−フェニル−２５−トリフルオロメチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３，２５−ビス−トリフルオロメチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−トリフルオロメチル−２−チア−７，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２４−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２４−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２４−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５，１８−ビス−（３−アミノ−プロピル）−４，６−ジクロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−トリフルオロメチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−ピリジン−３−イル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
３−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２３−フェニル−２５−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１−イル］−プロピオンアミド；
３−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３−アミノ−プロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２３−フェニル−２５−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１４−イル］−プロピオンアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−２３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−５−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−５−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１１−（４−アミノブチル）−１４−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−９−メチル−５，６，８，９，１１，１２，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−７，１０，１３（１４Ｈ）−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−２３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１６−メチル−１７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２３−（３−ベンジルオキシ−プロプ−１−イニル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１１−（４−アミノブチル）−１４−（３−アミノプロピル）−９−メチル−２−モルホリノ−５，６，８，９，１１，１２，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−７，１０，１３（１４Ｈ）−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２２−ピリジン−４−イル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−２３−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２３−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−２３−（４−アミノメチル−フェニル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−２４−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２４−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−２２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオンからなる群より選択される、請求項１〜請求項４のいずれかに記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜請求項５のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と１以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜請求項５のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物へ投与することを含む、該方法。
【請求項８】
緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造のための、請求項１〜請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防における使用のための式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2020516580.tif 000003
【０００３】
［式中：Ｘ１〜Ｘ８とＲ１〜Ｒ８は、下記に記載の通りである］の化合物、並びにその医薬的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００４】
緑膿菌（P. aeruginosa）は、アメリカ疾病管理予防センター（US Centers for Disease Control and Prevention）によって重大な脅威とみなされていて、現在、大多数の院内感染症を引き起こして、抗微生物剤の活性を巧みに「逃れる（escape）」、いわゆる「ＥＳＫＡＰＥ」病原体（Enterococcus faecium［エンテロコッカス・フェシウム］、Staphylococcus aureus［黄色ブドウ球菌］、Klebsiella pneumoniae［クレブシエラ・ニューモニエ］、Acinetobacter baumannii［アシネトバクター・バウマニ］、Pseudomonas. Aeruginosa［緑膿菌］、及び Enterobacter species［エンテロバクター菌種］と E. coli［大腸菌］）に属する。
【０００５】
緑膿菌（P. aeruginosa）は、健常人にはほとんど疾患を引き起こさないが、重症患者又は免疫不全患者にとっては重大な問題となる、日和見病原体である。嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する個体にあって感染が重大な問題になるのは、緑膿菌がこの細菌での再帰性及び慢性の気道感染症より生じる肺機能の進行性の損失における原因因子となるからである。緑膿菌からのリスク状態にある他の患者には、人工呼吸器の患者、好中球減少性の癌患者、及び熱傷患者が含まれる。緑膿菌は、ほとんどの抗生物質に抵抗することが多いので、新たな治療アプローチが求められている。
【０００６】
緑膿菌は、米国感染症学会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）の「抗微生物薬可用性タスクフォース（Antimicrobial Availability Task Force, AATF）」によれば「未充足な医療ニーズと現行の抗微生物薬研究及び開発パイプラインとの間のミスマッチの典型的な例」と明記されてきて、依然としてそのままである。従って、緑膿菌によって引き起こされる疾患及び感染症の治療に適した化合物を同定することへの高い需要及びニーズが存在するのである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
他に定義しなければ、本明細書に使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施又は試験では、本明細書に記載される方法又は材料に類似又は同等のものを使用し得るが、好適な方法及び材料について下記に記載する。
【０００８】
本明細書に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の文献は、その全体が参照により組み込まれる。
本出願において使用される命名法は、特に断らなければ、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づく。
【０００９】
ISIS/Draw 用の AutoNom 2000（自動命名法）を利用して、ＩＵＰＡＣ化学名を作成した。
本明細書の構造中の炭素、酸素、イオウ、又は窒素原子に出現するどの開いた原子価も、特に断らなければ、水素の存在を示す。
【００１０】
「部分」という用語は、１以上の化学結合によって別の原子又は分子へ付くことによって分子の一部を形成する、原子又は化学的に結合した原子の群を意味する。例えば、式（Ｉ）の変数：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）のコア構造へ共有結合によって付く部分を意味する。
【００１１】
置換基の数を示す場合、「１以上」という用語は、１つの置換基から最大可能数の置換までの範囲、即ち、置換基による、１個の水素の置き換えから全部の水素の置き換えを意味する。
【００１２】
「有っても無くてもよい（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続して記載される事象又は状況が起こり得るが起こらなくてもよいこと、そしてその記載には、その事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合が含まれることを意味する。
【００１３】
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子に置き換わる、原子又は原子群を意味する。
「置換された（substituted）」という用語は、ある特定基が１個以上の置換基を担うことを意味する。どの基も多数の置換基を担うことが可能であって、多様な可能置換基が提供される場合、その置換基は、独立して選択されて、同じである必要はない。「未置換の（unsubstituted）」という用語は、その特定基が置換基を担わないことを意味する。「置換されてもよい（optionally substituted）」という用語は、その特定基が未置換であるか又は可能な置換基の群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されることを意味する。置換基の数を示す場合、「１個以上」という用語は、１個の置換基から最大可能数の置換まで、即ち、置換基による、１個の水素の置き換えから全部の水素の置き換えを意味する。
【００１４】
「この発明の化合物（複数）」及び「本発明の化合物（複数）」という用語は、本明細書に開示されるような化合物と、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例、医薬的に許容される塩）を意味する。
【００１５】
本発明の化合物が固形物である場合、当業者には、これらの化合物とそれらの溶媒和物及び塩が異なる固形、特に異なる結晶形で存在し得て、そのすべてが本発明の範囲内と特定式内にあると企図されると理解されたい。
【００１６】
「構造的に関連した物質」という用語は、共通のファーマコフォア（pharmacophore）又はオルファクトフォア（olfactophore）といった、生理活性を有するその物質の共通又はコア構造を共有する物質を意味する。しかしながら、このような構造的に関連した物質は、それらの置換基において互いに異なる可能性がある。
【００１７】
「医薬的に許容されるエステル」という用語は、その中のカルボキシ基がエステルへ変換された、本発明の化合物の誘導体を意味し、ここでカルボキシ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。メチル−、エチル−、メトキシメチル−、メチルチオメチル−、及びピバロイルオキシメチルエステルがこのような好適なエステルの例である。「医薬的に許容されるエステル」という用語には、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸のような無機酸又は有機酸でヒドロキシ基が対応するエステルへ変換されて、生物体に対して有害でない、本発明の化合物の誘導体がさらに含まれる。
【００１８】
「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望まれなくはない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩がともに含まれる。
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸といった、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の有機酸群より選択される有機酸とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。
【００１９】
「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩類が含まれる。医薬的に許容される無害な有機塩基より誘導される塩類には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂といった、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩類が含まれる。
【００２０】
本明細書に使用される立体化学上の定義及び慣例は、S. P. Parker（監修）「マクグローヒル化学用語辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）」(1984) マックグローヒル・ブック・カンパニー（ニューヨーク）；及び Eliel, E. and Wilen, S.「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」, ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（ニューヨーク）（1994）に概ね従う。光学活性化合物について記載する場合、接頭辞のＤとＬ、又はＲとＳは、そのキラル中心（複数）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。考慮下のキラル中心へ付いた置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）に従って順位付けされる。接頭辞のＤ及びＬ又は（＋）及び（−）は、化合物による偏光面の回転の符号を指定するために利用されて、（−）又はＬは、該化合物が左旋性であることを指定する。（＋）又はＤの接頭辞の付いた化合物は、右旋性である。
【００２１】
「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」という用語は、本明細書において交換可能的に使用されて、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。ハロの特別な例は、フルオロとクロロである。
【００２２】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖で一価の飽和炭化水素基を意味する。特別な態様では、アルキルが１〜７個の炭素原子を有して、より特別な態様では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。アルキルの特別な例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルであり、最も特別には、メチルとエチルである。
【００２３】
「アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（ここでＲ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシの特別な例は、メトキシである。
【００２４】
「ハロアルキル」という用語は、該アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったアルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。「ペルハロアルキル」という用語は、該アルキル基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換わったアルキル基を意味する。ハロアルキルの特別な例は、トリフルオロメチルである。
【００２５】
「ハロアルコキシ」という用語は、該アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ、又は−プロポキシ、例えば３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシが含まれる。「ペルハロアルコキシ」という用語は、該アルコキシ基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換わったアルコキシ基を意味する。
【００２６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、該アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換わったアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００２７】
「二環式環系」という用語は、共通の単結合又は二重結合を介して（縮環二環式環系）、３個以上の共通原子列を介して（架橋二環式環系）、又は共通の単原子を介して（スピロ二環式環系）互いに縮合している２つの環を意味する。二環式環系は、飽和、部分的に不飽和、不飽和、又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択されるヘテロ原子を含み得る。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子からなる、一価で飽和した単環式又は二環式の炭化水素基を意味する。特別な態様では、シクロアルキルが３〜８個の環炭素原子からなる、一価で飽和した単環式の炭化水素基を意味する。二環式とは、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特別なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特別なシクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、３〜９個の環原子からなる、一価で飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。特別な態様では、ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子からなる、一価の飽和単環式環系である。飽和した単環式ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特別な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びジヒドロピラニルである。飽和ヘテロシクロアルキルの特別な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及び２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの特別な例は、ジヒドロピラニルとジヒドロインドリルである。
【００３０】
「芳香族」という用語は、文献において、特に「ＩＵＰＡＣ−化学命名法概論（IUPAC-Compendium of Chemical Terminology）」（第2版）, A. D. McNaught & A. Wilkinson（監修）, ブラックウェル・サイエンティフィック・パブリケーションズ（Blackwell Scientific Publications）、オックスフォード（1997）において定義されるような、芳香族性についての慣用的な概念を意味する。
【００３１】
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含んでなる、一価で芳香族の単環式又は二環式環系を意味する。アリール部分の例には、フェニルとナフチルが含まれ、最も特別には、フェニルが含まれる。ビフェニルは、アリールによって置換された特別なアリールである。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、５〜１２個の環原子からなる、一価の芳香族で複素環式の単環式又は二環式環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノオキサリニルが含まれる。ヘテロアリールの特別な例は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、及びキノリニルである。ヘテロアリールの最も特別な例は、ピリジニルとインドリルである。
【００３３】
「保護基」という用語は、合成化学においてそれと慣用的に関連付けられる意味において、多官能性化合物中の反応部位を、別の非保護化の反応部位で化学反応を選択的に行い得るように選択的に遮断する基を意味する。保護基は、適正な時点で外すことができる。例示の保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。
【００３４】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基を保護するように企図された基を意味して、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルが含まれる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts,「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第2版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1991）、第7章；E. Haslam,「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、J. G. W. McOmie（監修），プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第5章、及び T. W. Greene,「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）に見出せる。「保護化アミノ基」という用語は、アミノ保護基によって置換されたアミノ基を意味する。
【００３５】
「カルボキシ保護基」という用語は、カルボキシ基を保護するように企図された基を意味して、エステル基とヘテロシクロアルキル基が含まれる。このようなエステル基の例には、置換されたアリールアルキルエステル類が含まれ、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリルといった置換ベンジルのあるエステル類、メチル、エチル、ｔ−ブチル、アリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イルといったアルキル又は置換アルキルのあるエステル類、ｔ−ブチルチオエステルのようなチオエステル類、トリメチルシリルのようなシリルエステル類、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル類、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、及び１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルが含まれる。別のカルボキシ保護基の例は、１，３−オキサゾリニルのようなヘテロシクロアルキル基である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts,「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第2版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1991）、第5章；E. Haslam,「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、J. G. W. McOmie（監修），プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第5章、及び T. W. Greene,「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）、第5章に見出せる。「保護化カルボキシ基」という用語は、カルボキシ保護基によって置換されたカルボキシ基を意味する。
【００３６】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基を保護するように企図された基を意味して、エステル形成基とエーテル形成基、特に、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル類（例、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）の基が含まれる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts,「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第2版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1991）、第2-3章；E. Haslam,「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、J. G. W. McOmie（監修），プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第5章、及び T. W. Greene,「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）に見出せる。「保護化ヒドロキシ基」という用語は、ヒドロキシ保護基によって置換されたヒドロキシ基を意味する。
【００３７】
「脱保護化」又は「脱保護化する」という用語は、選択反応が完了した後で保護基を外す方法を意味する。脱保護化試薬には、酸、塩基、又は水素が含まれ、特に、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、又は三臭化ホウ素が含まれる。
【００３８】
「医薬品有効成分」（又は「ＡＰＩ」）という用語は、特別な生理活性を有する、医薬組成物中の化合物又は分子を意味する。
「医薬組成物」及び「医薬製剤」（又は「製剤」）という用語は、交換可能的に使用されて、治療有効量の医薬品有効成分を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなり、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）へ投与される、混合物又は溶液剤を意味する。
【００３９】
「医薬的に許容される」という用語は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望まれなくはなくて、ヒトの医薬使用にだけでなく獣医学的にも許容される医薬組成物を製造するのに有用である、材料の属性を意味する。
【００４０】
「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される担体」、及び「治療上不活性な賦形剤」という用語は、交換可能的に使用し得て、医薬品を製剤化する場合に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒剤、緩衝剤、等張剤、安定化剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は滑沢剤のように、治療活性を有さないで、投与される被験者に対して無害である、医薬組成物中のあらゆる医薬的に許容される成分を意味する。
【００４１】
「治療有効量」という用語は、被験者へ投与されるときに、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状を弱める、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を防ぐか又は遅らせる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、該化合物、治療される疾患状態、治療される疾患の重症度、被験者の年齢と相対的な健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の裁量、及び他の要因に依拠して変動するものである。
【００４２】
疾患状態を「治療すること」又はその「治療」という用語には、疾患状態を阻止すること（即ち、疾患状態又はその臨床症状の発現を止めること）、又は疾患状態を緩和すること（即ち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的な退縮を引き起こすこと）が含まれる。
【００４３】
疾患状態を「予防すること」又はその「予防」という用語は、疾患状態に曝露され得るか又はその素因があり得る被験者において、その疾患状態の臨床症状が発現しないようにすることを意味する。
【００４４】
本明細書に使用される「アミノ酸」という用語は、カルボン酸基に対してα位に位置するアミノ部分を保有する有機分子を意味する。アミノ酸の例には、アルギニン、グリシン、オルニチン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリンが含まれる。利用されるアミノ酸は、いずれの場合にも、Ｌ型であってもよい。
【００４５】
詳細には、本発明は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防における使用のための式（Ｉ）：
【００４６】
【化２】
2020516580.tif 000004
【００４７】
［式中：
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１又はＮであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２又はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の３個以下がＮである）；
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５又はＮであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６又はＮであり；
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７又はＮであり；
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８又はＮであり（但し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の３個以下がＮである）；
Ｒ１は、１個以上のハロ又はＣ１−７−アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ個別に、水素又はＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ３とＲ５は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｏ−アリールより選択され（ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はアリールによって置換されていてもよい）；
Ｒ５’は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ７’、及びＲ８、Ｒ８’は、それぞれ個別に、水素又はＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、アリール−Ｃ１−７−アルキル−Ｏ−Ｃ１−７−アルキニル−、アリール、及びヘテロアリールより選択され（ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２０とＲ２２は、それぞれ個別に、水素、Ｃ１−７−アルキル、及びベンジルより選択され；
Ｒ２１とＲ２３は、それぞれ個別に、水素とＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ２４とＲ２５は、それぞれ個別に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、及びＣ３−７−シクロアルキルより選択され；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、２、３、４、５、又は６であり；
ｏは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【００４８】
特別な態様において、本発明は、緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防における使用のための以下のパラグラフ：
Ｘ１は、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ１２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１３又はＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ１４又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２個以下がＮである）；
Ｘ５は、ＣＲ１５又はＮであり；
Ｘ６は、ＣＲ１６又はＮであり；
Ｘ７は、ＣＲ１７又はＮであり；
Ｘ８は、ＣＲ１８又はＮであり（但し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の２個以下がＮである）；
Ｒ１は、１個以上のハロ又はＣ１−７−アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ個別に、水素又はＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり（ここでヘテロシクロアルキルは、ハロ又はＣ１−７−アルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ７、Ｒ７’、及びＲ８、Ｒ８’は、水素であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、アリール−Ｃ１−７−アルキル−Ｏ−Ｃ１−７−アルキニル−、アリール、及びヘテロアリールより選択され（ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、水素であり；
Ｒ２４とＲ２５は、それぞれ個別に、水素とＣ１−７−アルキルより選択され；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、それぞれ個別に、１、２、３、及び４より選択される；に記載される、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【００４９】
別の特別な態様において、本発明は、緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防における使用のための式（Ｉａ）：
【００５０】
【化３】
2020516580.tif 000005
【００５１】
［式中：
Ｘ１は、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ１２又はＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ１３又はＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ１４又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２個以下がＮである）；
Ｘ５は、ＣＲ１５又はＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ１６又はＮであり、
Ｘ７は、ＣＲ１７又はＮであり、
Ｘ８は、ＣＲ１８又はＮであり（但し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の２個以下がＮである）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ個別に、水素又はＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２２Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり（ここでヘテロシクロアルキルは、ハロ又はＣ１−７−アルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ７、Ｒ７’、及びＲ８、Ｒ８’は、水素であり；
Ｒ９は、水素、ハロ、又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、アリール−Ｃ１−７−アルキル−Ｏ−Ｃ１−７−アルキニル−、アリール、及びヘテロアリールより選択され（ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１９は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、水素であり；
Ｒ２４とＲ２５は、それぞれ個別に、水素とＣ１−７−アルキルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【００５２】
なお別の特別な態様において、本発明は、緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防における使用のための式（Ｉｂ）：
【００５３】
【化４】
2020516580.tif 000006
【００５４】
［式中：
Ｘ１は、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ１４又はＮであり；
Ｒ２は、水素とＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｒ９は、水素、ハロ、又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロＣ１−７−アルコキシ、ベンジルオキシ−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル）、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり（ここでアリールは、１個の−ＮＲ２０Ｒ２１、又はＣ１−７−アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）、
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロＣ１−７−アルコキシ、ベンジルオキシ−プロプ−１−イニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり（ここでヘテロシクロアルキルは、１個の−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、アリール、及びヘテロアリールであり（ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−７−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−７−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−７−アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１９は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、水素であり；
Ｒ２４とＲ２５は、それぞれ個別に、水素とＣ１−７−アルキルより選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−である］のの化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）の特別な化合物は、以下からなる群より選択されるもの：
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−５−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１３−メチル−１２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６，７−ジクロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−７−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４，６−ジクロロ−２３−フルオロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−４−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４，１３−ジメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１３−メチル−１２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４，１３−ジメチル−１２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４，６−ジクロロ−１３−メチル−１２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−エチル−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−イソプロピル−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−フェニル−２５−トリフルオロメチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３，２５−ビス−トリフルオロメチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−トリフルオロメチル−２−チア−７，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２４−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２４−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２４−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５，１８−ビス−（３−アミノ−プロピル）−４，６−ジクロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−トリフルオロメチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−ピリジン−３−イル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
３−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２３−フェニル−２５−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１−イル］−プロピオンアミド；
３−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３−アミノ−プロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２３−フェニル−２５−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１４−イル］−プロピオンアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−２３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−５−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−５−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１１−（４−アミノブチル）−１４−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−９−メチル−５，６，８，９，１１，１２，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−７，１０，１３（１４Ｈ）−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−２３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１６−メチル−１７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２３−（３−ベンジルオキシ−プロプ−１−イニル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１１−（４−アミノブチル）−１４−（３−アミノプロピル）−９−メチル−２−モルホリノ−５，６，８，９，１１，１２，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−７，１０，１３（１４Ｈ）−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２２−ピリジン−４−イル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−２３−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２３−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−２３−（４−アミノメチル−フェニル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−２４−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２４−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−２２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン；及びその医薬的に許容される塩である。
【００５６】
製造法
上記に定義したような式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、当該技術分野で知られた標準法に従って製造することができる。
【００５７】
１．テザー（tether；連結鎖）の一般的な合成法
式（ＩＩＩ）のテザー中間体（例、ＰＧ＝Ｆｍｏｃ）は、当該技術分野で知られた標準法に従って、特に実施例に記載されるような方法に従って合成することができる。
【００５８】
【化５】
2020516580.tif 000007
【００５９】
２．トリペプチドの一般的な合成法
式（ＩＶ）のトリペプチドは、当該技術分野で知られた標準法に従って製造することができる。
【００６０】
【化６】
2020516580.tif 000008
【００６１】
このトリペプチド配列は、例えば、以下のような最先端の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）プロトコール（例、Ｆｍｏｃ−ケミストリー）により合成することができる：
ａ）固体支持体としての樹脂（例、２−Ｃｌ−トリチル樹脂）に第一のＮ保護化アミノ酸とヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＤＩＰＥＡ）をロードして、保護基の切断を続ける。
【００６２】
ｂ）第二のＮ保護化アミノ酸をカップリング試薬とヒューニッヒ塩基とカップリングさせて、保護基（例、Ｆｍｏｃ）の切断を続ける。
ｃ）第三のＮ保護化アミノ酸をカップリング試薬とヒューニッヒ塩基とカップリングさせて、保護基の切断を続ける。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物中にＮ−メチル化アミノ酸が存在する場合、このアルキル化は、固相上で実施してよい。ＳＰＰＳの適正な工程の後で、末端アミンは、第一工程において、例えば、その樹脂をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に膨潤させてヒューニッヒ塩基と２−ニトロベンゼン−１−１スルホニルクロリド（Ｎｂｓ）を付加することによって保護化される。第二工程では、メチル−４−ニトロベンゼンスルホネートを７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エンと一緒にジメチルフラン（ＤＭＦ）中の樹脂へ付加することができる。この２−ニトロベンゼン−１−１スルホンアミド保護基の除去には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）をＤＭＦ中の樹脂へ加えて、メルカプトエタノールの添加を続けることができる。
【００６４】
特別な態様において、固体支持体は、２−Ｃｈｌｏｒ−トリチルクロリド樹脂である。
特別な態様において、Ｎ保護化アミノ酸は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）で保護化される。
【００６５】
特別な態様において、樹脂には、工程ａ）において、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中０．１〜１．０当量の第一アミノ酸と過剰のヒューニッヒ塩基をロードする。
特別な態様において、樹脂は、工程ａ）のカップリング反応の後で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）で徹底的に洗浄される。
【００６６】
特別な態様において、Ｆｍｏｃ保護基は、工程ａ）において、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）中５０％ピペリジンの混合物で切り離される。
特別な態様において、樹脂は、工程ａ）における脱保護化の後に、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びメタノール（ＭｅＯＨ）で徹底的に洗浄された後で、真空下に乾燥させて秤量する。
【００６７】
特別な態様において、工程ｂ）におけるカップリング試薬は、Mukaiyama（向山）試薬（ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム）である。
特別な態様において、工程ｂ）における第二アミノ酸は、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１）においてカップリング試薬としての４当量の Mukaiyama 試薬と６当量のヒューニッヒ塩基とともにカップリングされる。
【００６８】
特別な態様において、樹脂は、工程ｂ）におけるカップリング反応の後で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）で徹底的に洗浄される。
特別な態様において、Ｆｍｏｃ保護基は、工程ｂ）において、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）中５０％ピペリジンの混合物で切り離される。
【００６９】
特別な態様において、樹脂は、工程ｂ）における脱保護化の後に、ＤＭＦとＤＣＭで徹底的に洗浄された後で、真空下に乾燥させて秤量する。
特別な態様において、工程ｃ）におけるカップリング試薬は、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドフルオロホスフェート）である。
【００７０】
特別な態様において、工程ｃ）における第三アミノ酸は、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１）においてカップリング試薬としての４当量のＨＡＴＵと６当量のヒューニッヒ塩基とともにカップリングされる。
【００７１】
特別な態様において、樹脂は、工程ｃ）におけるカップリング反応の後で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）で徹底的に洗浄される。
特別な態様において、Ｆｍｏｃ保護基は、工程ｃ）において、ＤＭＦ中２０％ピペリジンの混合物で切り離される。
【００７２】
特別な態様において、樹脂は、工程ｃ）における脱保護化の後に、ＤＭＦとＤＣＭで徹底的に洗浄された後で、真空下に乾燥させて秤量する。
３．トリペプチドのテザーへのカップリングについての一般的な合成法
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物より出発して入手することができる。
【００７３】
【化７】
2020516580.tif 000009
【００７４】
式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒド又はケトンをＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）、及び酢酸（ＡｃＯＨ）の混合物に溶かして、この溶液へ式（ＩＶ）のトリペプチドを含んでなる樹脂を加える。この混合物の撹拌後、シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）を加えて、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００７５】
ボーチ（Borch）反応の後で、テザー上の保護基（ＰＧ）を、例えばＤＭＦ中２０％ピペリジンの混合物で切り離す。トリペプチド上の樹脂は、例えばＤＣＭ中２０％ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の添加によって切断して、濾過して除くことができる。最終的に、式（Ｉ）の化合物は、ＨＡＴＵとヒューニッヒ塩基を使用する、切り離された式（ＩＩ）の化合物の環化に続く、残存する保護化アミン基の全体的な脱保護化によって入手される。
【００７６】
本発明の特別な態様は、以下の工程を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造法に関する：
ａ）シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）を使用して式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程；
【００７７】
【化８】
2020516580.tif 000010
【００７８】
ｂ）式（ＩＩ）の化合物から保護基（ＰＧ）と樹脂を切り離す工程；
【００７９】
【化９】
2020516580.tif 000011
【００８０】
ｃ）続いて、ＨＡＴＵとヒューニッヒ塩基を使用して、切り離された式（ＩＩ）の化合物を環化する工程。
特別な態様において、式（ＩＶ）のトリペプチドは、式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒド又はケトンへそれを付加する前に、ＤＣＭで洗浄される。
【００８１】
特別な態様において、式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒドの溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）、及び酢酸（ＡｃＯＨ）の混合物からなる。
【００８２】
特別な態様において、反応混合物は、ボーチ反応の後に、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、及び／又はＤＭＦで洗浄される。
特別な態様において、脱保護化されて切り離された式（ＩＩ）の化合物の環化は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを使用して生じる。
【００８３】
特別な態様において、全体的なＢＯＣ−脱保護化は、溶媒、特にＤＣＭ中のＴＦＡでの室温での処理によって達成される。
医薬組成物
別の態様は、本発明の化合物と治療上無効な担体、希釈剤、又は医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。
【００８４】
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、用量決定、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局部治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬調製品に慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤、及びさらなる有効成分を含んでよい。
【００８７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, H. C., et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」（2004）リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、フィラデルフィア；Gennaro, A. R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（2000）リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、フィラデルフィア；及び、Rowe, R. C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」（2005）ファーマシューティカル・プレス、シカゴに詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤が含まれる場合もある。
【００８８】
本発明の化合物を投与し得る投与量は、広い限度内で変動し得て、当然ながら、それぞれの特別な場合に個別の要件に適合されるものである。一般に、経口投与の場合、一人につき約０．０１〜１０００ｍｇの一般式（Ｉ）の化合物の１日投与量が適正であるべきであるが、必要とあれば、上記の上限を超える場合もあり得る。
【００８９】
好適な経口剤形の例は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物を約３０ｍｇ〜９０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含んでなる錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒して、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤形態へ圧縮することができる。
【００９０】
本発明の化合物（例えば、１０〜１００ｍｇ）を好適な緩衝剤溶液（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。
【００９１】
使用
上記に記載したように、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物とそれらの医薬的に許容される塩は、病原体によって、特に細菌によって、より特別にはシュードモナス（Pseudomonas）菌種によって、最も特別には緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染症の治療又は予防に有用な薬理特性を保有する。
【００９２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物とそれらの医薬的に許容される塩は、抗生物質として、特にシュードモナス菌種に対する抗生物質として、より特別には緑膿菌に対する抗生物質として、最も特別には、緑膿菌に対する病原体特異的な抗生物質としての活性を明示する。
【００９３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物とそれらの医薬的に許容される塩は、抗生物質として、即ち、細菌感染症の治療及び予防に、特にシュードモナス菌種によって引き起こされる細菌感染症の治療及び予防に、より特別には緑膿菌によって引き起こされる細菌感染症の治療及び予防に適した抗菌医薬成分として使用することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、病原体によって、特に細菌によって、より特別にはシュードモナス菌種によって、最も特別には緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染症の治療又は予防のために、単独でも他の薬物との併用でも使用することができる。
【００９５】
本発明の特別な態様は、上記に定義したような式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又は上記に定義したようなそれらの医薬的に許容される塩と１以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９６】
本発明の特別な態様は、病原体によって、特に細菌によって、より特別にはシュードモナス菌種によって、最も特別には緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染症の治療又は予防のための、上記に定義したような式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩と１以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明の特別な態様は、治療活性物質としての使用のための、特に病原体によって、特に細菌によって、より特別にはシュードモナス菌種によって、最も特別には緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染症の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための、上記に定義したような式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００９８】
本発明の特別な態様は、病原体によって、特に細菌によって、より特別にはシュードモナス菌種によって、最も特別には緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染症の治療又は予防における使用のための、上記に定義したような式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００９９】
本発明の特別な態様は、病原体によって、特に細菌によって、より特別にはシュードモナス菌種によって、最も特別には緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染症の治療又は予防のための方法に関し、該方法は、上記に定義したような式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を被験者へ投与することを含む。
【０１００】
本発明の特別な態様は、病原体によって、特に細菌によって、より特別にはシュードモナス菌種によって、最も特別には緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染症の治療又は予防のための、上記に定義したような式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１０１】
本発明の特別な態様は、病原体によって、特に細菌によって、より特別にはシュードモナス菌種によって、最も特別には緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染症の治療又は予防用医薬品の製造のための、上記に定義したような式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用に関する。このような医薬品は、上記に定義したような式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を含む。
【実施例】
【０１０２】
本発明は、以下の実施例への言及によって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
使用される略語：
Ａｇｐ：            ２−アミノ−３−グアニジノ−プロピオン酸
Ｂｏｃ：            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ：            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ：              酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ：        酢酸エチル
ＥｔＯＨ：          エタノール
Ｆｍｏｃ：          ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ：  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
ＨＡＴＵ：          Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＦＩＰ：          ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨｏＢｔ：          ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＬＡＨ：            水素化アルミニウムリチウム
Ｌｙｓ：            リジン
ＭｅＣＮ：          アセトニトリル
Mukaiyama（向山）試薬：    ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ＭＴＢＤ：          ７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン
ＮＭＰ：            Ｎ−メチルピロリドン
Ｏｒｎ：            オルニチン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＨＦ：            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＯＦ：          オルトギ酸トリメチル
Ｔｒｐ：            トリプトファン
ｐ−ＴＳＡ：        ｐ−トルエンスルホン酸又はトシル酸
ＨＭＰＡ：          ヘキサメチルホスホロアミド
中間体１
Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１０３】
【化１０】
2020516580.tif 000012
【０１０４】
３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．８ｇ，１６．６４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４．５ｇ，３３．２９ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液へ２−メルカプト−安息香酸メチルエステル（７．９ｇ，４９．９３ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルとヘキサン）によって精製して、２−（２−クロロ−６−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（４．４ｇ，８６．１７％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 307.2 [M+H]+.
２−（２−クロロ−６−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（４．４ｇ，１４．３７ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（２．６１ｇ，２１．５６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へチタンテトラエトキシド（４．９２ｇ，２１．５６ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルとヘキサン）によって精製して、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−クロロ−フェニル］スルファニル安息香酸メチル（４．２ｇ，７１．２５％）を茶褐色の固形物として得た。LC-MS: = 409.8 [M+H]+.
２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−クロロ−フェニル］スルファニル安息香酸メチル（４．２ｇ，１０．２６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液へＬＡＨ（１．１ｇ，３７．９５ミリモル）を少量ずつ加えて、この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをヘキサンに続いてペンタンで摩砕することによって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．７ｇ，９４．０６％）を茶褐色の固形物として得た。LC-MS: 383.8 [M+H].
Ｎ−［［３−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．７ｇ，９．６４ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へデス・マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）（１２．２６ｇ，２８．９０ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．７ｇ，１９．０２％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 381.8 [M+H]+.
Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．８００ｇ，２．０９ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．９ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。揮発物質を減圧下に除去して、２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（０．６６０ｇ，定量的）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 278.0 [M+H]+.
２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（０．６６０ｇ，２．０９ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）中の溶液へＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳｕ（０．７５４ｇ，２．２４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水に続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．４６０ｇ，４４％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 500.3 [M+H].
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22-4.19 (1H, m), 4.33-4.29 (4H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.00 Hz), 7.37-7.28 (4H, m), 7.47-7.40 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.90-7.81 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.20 (1H, s).
中間体２
Ｎ−［［４−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１０５】
【化１１】
2020516580.tif 000013
【０１０６】
中間体２は、相応に置換されたベンズアルデヒドより出発して、中間体１と同様に生成した。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20-4.22 (m; 3H); 4.32 (2H; d; J = 6.8 Hz); 7.6 (1H; d; J = 7.6 Hz); 7.31-7.36 (m; 4H); 7.40 (3H; t; J = 7.4 Hz); 7.46 (1H; br s); 7.54 (2H; t; J = 8.4 Hz); 7.69 (2H; d; J = 7.6 Hz); 7.82-7.84 (m; 1H); 7.90 (2H; d; J = 7.2 Hz); 7.99 (1H; d; J = 7.2 Hz); 10.21 (1H; s).
中間体３
Ｎ−［［５−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１０７】
【化１２】
2020516580.tif 000014
【０１０８】
中間体３は、相応に置換されたベンズアルデヒドより出発して、中間体１と同様に生成した。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.23-4.25 (m; 3H); 4.32 (2H; d; J = 6.8 Hz); 6.7 (1H; d; J = 8.0 Hz); 7.31 (2H; t; J = 7.4 Hz); 7.39-7.43 (4H; m); 7.44-7.54 (2H; m); 7.70 (2H; d; J = 7.6 Hz); 7.82-7.84 (m; 2H); 7.98 (2H; d; J = 7.2 Hz); 10.20 (1H; s).
中間体４
Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニルフェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１０９】
【化１３】
2020516580.tif 000015
【０１１０】
中間体４は、市販の［２−［２−（アミノメチル）フェニル］スルファニルフェニル］メタノールより、それ相応に生成した。
1H NMR (600 MHz, CHCl3-d6) δ ppm 4.15-4.22 (m, 1H) 4.38 (d, J=6.9 Hz, 2H) 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H) 5.12-5.20 (m, 1H) 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.17-7.25 (m, 1H) 7.27-7.58 (m, 12H) 7.76 (d, J=7.6 Hz, 2H) 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H) 10.13-10.40 (m, 1H).
中間体５
Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１１１】
【化１４】
2020516580.tif 000016
【０１１２】
Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（４．７９ｇ，６１．４１ミリモル）及びＭｇＳＯ４（１０．８７ｇ，９０．３１ミリモル）のＮＭＰ（１００ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下に８０℃で３０分の間撹拌した。生じる反応混合物へ２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（５ｇ，３６．１２ミリモル）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を８０℃で滴下して、撹拌を８０℃で３０分間続けた。次いでこの反応混合物を氷浴に冷やした。生じる反応混合物へ無水酢酸（６ｍＬ）を滴下して、この反応混合物を３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。次いで反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し；有機層を分離して取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製して、Ｓ−（２−ホルミル−６−メチル−フェニル）エタンチオエート（３．２ｇ，４５．６４％）を茶褐色の固形物として得た。LC-MS: 194.25 (M+H).
Ｓ−（２−ホルミル−６−メチル−フェニル）エタンチオエート（３．２ｇ，１６．４７ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．９９ｇ，１６．４７ミリモル）とチタンテトラエトキシド（３．７６ｇ，１６．４７４ミリモル）を連続的に加えた。生じる反応混合物をアルゴン雰囲気下に６０℃で２時間の間撹拌した。次いでこの反応混合物を周囲温度へ冷やし、氷水上へ注いで、短いセライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出して、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、Ｓ−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−メチル−フェニル］エタンチオエート（２．９ｇ，５９．３０％）を粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 297.44 (M+H)．
Ｓ−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−メチル−フェニル］エタンチオエート（２．７ｇ，９．０９１ミリモル）のＴＨＦ−エタノール（４：１；７５ｍＬ）溶液をアルゴンで１５分間脱気してから、ホウ水素化ナトリウム（２．７５ｇ，７２．７２７ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。生じる反応混合物を０℃で３０分間、そして室温で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物をアセトン／エタノール（１：１；３０ｍＬ）（アルゴンで脱気済み）でクエンチして、０℃で１時間撹拌した。揮発物質を減圧下に蒸発させてアルゴン下に放出して、２−メチル−Ｎ−［（３−メチル−２−スルファニル−フェニル）メチル］プロパン−２−スルフィンアミド（粗製）を黄色の固形物として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LC-MS: 257.41(M+H).
２−メチル−Ｎ−［（３−メチル−２−スルファニル−フェニル）メチル］プロパン−２−スルフィンアミド（２．３１ｇ，８．９８ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）（添加に先立ってアルゴンで１０分間脱気した）溶液へ炭酸カリウム（２．４８ｇ，１７．９４７ミリモル）と２−フルオロベンズアルデヒド（３．３４ｇ，２６．９２ミリモル）を加えて、この反応混合物を７０℃まで５時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）に続いて塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％メタノール）によって精製して、Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ，２工程で２５％）を茶褐色の粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 361.53 (M+H).
Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．９５０ｇ，２．６３ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．９５ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。揮発物質を減圧下に蒸発させて粗製化合物を入手して、これをジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、２−［２−（アミノメチル）−６−メチル−フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（０．６７０ｇ，８７．１０％）を白色の固形物として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LC-MS: 257.36 (M+H).
２−［２−（アミノメチル）−６−メチル−フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（０．６７０ｇ，２．６０７ミリモル）の５％重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＦｍｏｃ−ＯＳＵ（０．８７９ｇ，２．６０７ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．４８ｇ，４４．１２％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 479.60 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.29 (3H, s), 4.20 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.26 (2H, d, J = 6.00 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.00 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.56 Hz), 7.35-7.29 (4H, m), 7.48-7.38 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 7.52 Hz), 7.78 (1H, t, J = 6.00 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.2 Hz), 10.22 (1H, s).
中間体６
Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１１３】
【化１５】
2020516580.tif 000017
【０１１４】
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２．０ｇ，１０．４１ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（２．８ｇ，２０．８２ミリモル）に続いて２−メルカプト−安息香酸メチルエステル（２．６２ｇ，１５．６１ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、２−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（３．０ｇ，８４．６７％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 341.1 (M+H).
２−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（３ｇ，８．８１ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．６ｇ，１３．２２ミリモル）に続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（２．７７ｇ，１３．２２ミリモル）を加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に８０℃まで１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（３．８ｇ，９７．１９％）を薄黄色の粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 443.9 (M+H).
ＬＡＨ（０．９７７ｇ，２５．７３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の氷冷懸濁液へＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（３．８ｇ，８．５７ミリモル）を加えて、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）でクエンチして、セライトに通して濾過した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄して、濾液を濃縮して、Ｎ−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．５ｇ，９９％）を黄色のオイルとして得た。LC-MS: 418.1 (M+H).
Ｎ−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．５ｇ，８．３９ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液へデス・マーチンペルヨージナン（１０．６７ｇ，２５．１８ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上へ注いで、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、コンビフラッシュ（combiflash）（酢酸エチル）を使用することによって精製して、Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．７ｇ，４８．７５％）を黄色の粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 415.9 (M+H).
Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．７ｇ，４．０９１ミリモル）のジオキサン（１７ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．７ｍＬ）を加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、揮発物質を減圧下に蒸発させて、２−［２−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（１．１ｇ，８６％）を灰白色の固形物として入手した。LC-MS: 311.9 (M+H).
２−［２−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（１．１ｇ，３．５３ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）及び５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）中の氷冷懸濁液へＦｍｏｃ−ＯＳｕ（１．１９ｇ，３．５３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、有機層を分離して取った。有機層を水に続いて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、粗製化合物を得た。この粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−４−メチル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．５３０ｇ，３１％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 534.2 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.31 (2H, m), 7.46-7.40 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.91-7.85 (3H, m), 7.73 (1H, s)., 7.94 (1H, t, J = 8.00 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 10.22 (1H, s).
中間体７
Ｎ−［［２，３−ジクロロ−６−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１１５】
【化１６】
2020516580.tif 000018
【０１１６】
２，３−ジクロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（３ｇ，１５．５４ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４．２９ｇ，３１．０８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の氷冷懸濁液へ２−メルカプト−安息香酸メチルエステル（２．１２ｍＬ，１５．５４ミリモル）を加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水上へ注いで、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（３，４−ジクロロ−２−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（３ｇ，５７％）を灰白色の固形物として得た。
【０１１７】
２−（３，４−ジクロロ−２−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（３ｇ，８．７９ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．６０ｇ，１３．１９ミリモル）とチタン（ＩＶ）エトキシド（３ｍＬ，１３．１９ミリモル）を連続的に加えて、生じる反応混合物をアルゴン雰囲気下に６０℃まで１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）上へ注ぎ、セライトに通して濾過して、セライトベッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離して取って、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをヘキサンで摩砕して、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−３，４−ジクロロフェニル］スルファニル安息香酸メチル（３．８ｇ，９２％）を灰白色の固形物として得た。
【０１１８】
ＬＡＨ（０．９７ｇ，２５．６７ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の氷冷懸濁液へＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−３，４−ジクロロフェニル］スルファニル安息香酸メチル（３．８ｇ，８．５６ミリモル）を加えて、この反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過して、セライトベッドを酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、このように入手した粗製化合物をヘキサンで摩砕して、Ｎ−［［２，３−ジクロロ−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ，７０％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 417.8 (M+H).
Ｎ−［［２，３−ジクロロ−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ，５．９８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液へデス・マーチンペルヨージナン（３．８０ｇ，８．９７ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上へ注いで、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮して、このように入手した粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−［［２，３−ジクロロ−６−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．７ｇ，６９％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 416.0 (M+H)．
Ｎ−［［２，３−ジクロロ−６−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．７ｇ，４．０８ミリモル）のジオキサン（２５ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物をそのまま周囲温度で６時間撹拌した。揮発物質を減圧下に蒸発させて粗製化合物を入手して、これをジエチルエーテルで摩砕して、２−［２−（アミノメチル）−３，４−ジクロロフェニル］スルファニルベンズアルデヒド（１．２７ｇ，９９％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 311.9 (M+H).
２−［２−（アミノメチル）−３，４−ジクロロフェニル］スルファニルベンズアルデヒド（１．３ｇ，４．１６ミリモル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の氷冷懸濁液へ５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に続いてＦｍｏｃ−ＯＳｕ（１．４０ｇ，４．１６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して取って、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−［［２，３−ジクロロ−６−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．６１０ｇ，２８％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 534.1 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.17-4.15 (1H, m), 4.22-4.21 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.42-7.38 (4H, m), 7.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.70-7.64 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.19 (1H, s).
中間体８
Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−６−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１１９】
【化１７】
2020516580.tif 000019
【０１２０】
２−メルカプト−安息香酸メチルエステル（２ｇ，１１．８９ミリモル）と２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．８９ｇ，１１．８８９ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＫ２ＣＯ３（１．６４ｇ，１１．８９ミリモル）を加えて、この反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中０〜５％酢酸エチルを使用する順相（normal）シリカカラムによって精製して、２−［６−クロロ−２−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（２．３ｇ，５１％）を白色の固形物として得た。MS 実測値: 375 (M+H).
２−［６−クロロ−２−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル−安息香酸メチル（４．５ｇ，１２．００７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４５ｇ，１２．０ミリモル）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１２．６８ｍＬ，６０．０４ミリモル）を加えて、反応物を７０℃まで１６時間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、入手した固形物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸エチル（５．８ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 491.8 (M+H).
２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸エチル（５．８ｇ，１５．１８５ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液へＬｉＢＨ４（３．２ｇ，１５１．８５ミリモル）を加えて、反応物を５０℃まで４時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．７ｇ，６９％，２工程）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 452.2 (M+H).
Ｎ−［［３−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．７ｇ，８．１８ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下に濃縮して、［２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルフェニル］メタノール（３．６ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 347.8 (M+H).
［２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルフェニル］メタノール（３．６ｇ，９．３６８ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（３．１ｇ，９．３６８ミリモル）を２５℃で加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中５〜３０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．９６ｇ，６３％，２工程）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 569.9 (M+H).
Ｎ−［［３−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．９ｇ，５．０８７ミリモル）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，６０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（８．８４ｇ，１０１．７４９ミリモル）を加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２ｇ，６９％）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 567.9 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01-4.03 (1H; m); 4.22-4.28 (2H; m); 4.41 (2H; d; J = 5.6 Hz); 6.53 (1H; d; J = 7.76 Hz); 7.30 (2H; t; J = 7.4 Hz); 7.42 (3H; t; J = 7.4 Hz); 7.49-7.51 (1H; m); 7.67 (2H; d; J = 7.36 Hz); 7.74 (1H; br s); 7.89 (2H; d; J = 7.8 Hz); 7.99-8.03 (2H; m); 8.07 (1H; s); 10.20 (1H; s).
中間体９
Ｎ−［［５−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１２１】
【化１８】
2020516580.tif 000020
【０１２２】
５−クロロ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．５ｇ，６．６２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．８ｇ，１３．２４ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液へ２−メルカプト−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ，６．６２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルとヘキサン）によって精製して、２−［４−クロロ−２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（２．３ｇ，９３％）を茶褐色の固形物として得た。
【０１２３】
２−［４−クロロ−２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（２．６ｇ，６．９５ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．８ｇ，１５．２９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へチタンテトラエトキシド（３．４８ｇ，１５．２９ミリモル）を加えて、この反応混合物を６０℃まで３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して粗製化合物を得て、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルとヘキサン）によって精製して、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（１．９ｇ，５７％）を茶褐色の固形物として得た。LC-MS: 477.9 (M+H).
ＬＡＨ（０．４５ｇ，１１．９５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の氷冷懸濁液へ２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（１．９ｇ，３．９８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをヘキサンに続いてペンタンで洗浄して、Ｎ−［［５−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．６ｇ，８９％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 452.0(M+H).
Ｎ−［［５−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．６ｇ，３．５４ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液へデス・マーチンペルヨージナン（３．７ｇ，８．８６ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して減圧下に濃縮して、Ｎ−［［５−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．９００ｇ，５６％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 449.7(M+H).
Ｎ−［［５−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．９ｇ，０．００２０モル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、２−［２−（アミノメチル）−４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（０．６５ｇ，９４％）を灰白色の固形物として入手した。LC-MS: 346.0(M+H).
Ｎ−［［５−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．９ｇ，０．００２０モル）の５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）中の溶液へＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳｕ（０．５５８ｇ，０．００２０モル）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水に続いて塩水で洗浄した。有機層を分離して取り、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［［５−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．４３５ｇ，３２％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 568.0 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.23-4.20 (3H, m), 4.32-4.30 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.30 (2H, m), 7.44-7.37 (4H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.70 (1H, br s), 7.89 (3H, d, J = 7.5 Hz), 8.03-8.00 (2H, m), 10.15 (1H, s).
中間体１０
Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１２４】
【化１９】
2020516580.tif 000021
【０１２５】
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２．５ｇ，１１．０６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ，２２．１２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に２−メルカプト−安息香酸メチルエステル（１．８ｇ，１１．０６ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物を、２０％酢酸エチルとヘキサンを溶出液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［２−クロロ−６−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（３．５ｇ，８５％）を茶褐色の固形物として得た。
【０１２６】
２−［２−クロロ−６−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（３．５ｇ，９．３６ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．６ｇ，１４．０３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液へチタンテトラエトキシド（３．２ｇ，１４．０３ミリモル）を加えて、この反応混合物を６０℃まで３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルとヘキサン）によって精製して、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル安息香酸メチル（４ｇ，８９％）を茶褐色の固形物として得た。LC-MS: 477.9 (M+H).
ＬＡＨ（０．９５５ｇ，２５．１５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の氷冷懸濁液へ２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルベンゾエート（４ｇ，８．３８ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをヘキサンに続いてペンタンで洗浄することによって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．９ｇ，９５％）を茶褐色の固形物として得た。LC-MS: 452.1(M+H).
Ｎ−［［３−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．９ｇ，８．６４ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へデス・マーチンペルヨージナン（９．１７ｇ，２１．６２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ，５１％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 449.7(M+H).
Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ，４．４５ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発物質を減圧下に蒸発させて、２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（１．５ｇ，９８％）を灰白色の固形物として入手した。LC-MS: 346.1(M+H).
２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（２ｇ，５．２４ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）中の溶液へＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳｕ（１．４２ｇ，４．１９ミリモル）を加えて、この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水に続いて塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．７００ｇ，３４％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 568.1(M+H).
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.15 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.29-5.26 (1H, br), 6.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.29-7.27 (2H, m), 7.34-7.30 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.76-7.73 (4H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 10.25 (1H, s).
中間体１１
Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−ホルミル−フェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１２７】
【化２０】
2020516580.tif 000022
【０１２８】
５−フルオロ−２−メルカプト−安息香酸（１ｇ，５．８０８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６ｍＬ，２０．３２８ミリモル）を加えて、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．６１５ｍＬ，５．８０８ミリモル）の０℃でのゆっくりした添加を続けて、２５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製物を得て、ヘキサン中２％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこれを精製して、５−フルオロ−２−スルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ，４７％）を無色の液体として得た。
【０１２９】
５−フルオロ−２−スルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，２．６２８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２，３，５−トリクロロ−ベンズアルデヒド（６６０ｍｇ，３．１５４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１３ｇ，６．５７１ミリモル）を加えて、反応混合物を６０℃まで３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製物を得て、ヘキサン中２％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこれを精製して、２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェニル）スルファニル−５−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ，６２％）を無色の液体として得た。
【０１３０】
２−（２，４−ジクロロ６−ホルミル−フェニル）スルファニル−５−フルオロ−ベンゾエート（９００ｍｇ，２．２４３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（２７１ｍｇ，２．２４３ミリモル）とＴｉ（ＯＥｔ）４（２．３ｍＬ，１１．２１４ミリモル）を加えて、７０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を塩水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４，６−ジクロロフェニル］スルファニル−５−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，粗製）を黄色の液体として得た。MS 実測値: 504.1 (M+H).
２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４，６−ジクロロフェニル］スルファニル−５−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，１．９８２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＬｉＢＨ４（２１５ｍｇ，９．９１１ミリモル）を加えて、反応物を５０℃まで４時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ，粗製）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 435.7 (M+H).
Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ，２．７５ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下に濃縮して、［２−［２−（アミノメチル）−４，６−ジクロロフェニル］スルファニル−５−フルオロ−フェニル］メタノール（１ｇ，粗製）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 332 (M+H).
［２−［２−（アミノメチル）−４，６−ジクロロフェニル］スルファニル−５−フルオロ−フェニル］メタノール（１ｇ，２．７１２ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（９１４ｍｇ，２．７１２ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中５〜３０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（８００ｍｇ，６４％，４工程）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 554 (M+H).
Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（８００ｍｇ，１．６６１ミリモル）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（２．８８ｇ，３３．２２１ミリモル）を加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−ホルミル−フェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（７００ｍｇ，７６％）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 552.3 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.17-4.12 (3H, m), 4.35 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.45-7.28 (6H, m), 7.67-7.60 (4H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 10.19 (1H, s).
中間体１２
Ｎ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１３１】
【化２１】
2020516580.tif 000023
【０１３２】
ＮａＨ（１．１３ｇ，２７．８０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液へＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−チオニコチン酸（２．１５ｇ，１３．９０ミリモル）を加えて、この反応混合物を１５分間撹拌した。生じる反応混合物へ３−クロロ−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒド（２．１ｇ，９．２６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を室温で９時間撹拌した。次いでこの反応混合物を０℃へ冷やして、Ｋ２ＣＯ３（３．８４ｇ，２７．８０ミリモル）に続いてヨウ化メチル（３．１０ｍＬ，２７．８０ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）によってクエンチして、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して取り、水（２ｘ３０ｍＬ）に続いて塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮して、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−［６−クロロ−２−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルピリジン−３−カルボン酸メチル（１．３ｇ，３７％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 375.7(M+H).
２−［６−クロロ−２−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルピリジン−３−カルボン酸メチル（１．４ｇ，３．７２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の脱気溶液へチタン（ＩＶ）エトキシド（８．４９ｇ，３７．２５ミリモル）に続いてｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（４．５０ｇ，３７．２５ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。次いで、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルピリジン−３−カルボン酸メチル（１．２５ｇ，７０％）を灰白色の固形物として得た。これは、エチルエステルとメチルエステルの混合物である。MS 実測値: 478.7 (M+H).
ＬＡＨ（０．２９７ｇ，７．８３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液へＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルピリジン−３−カルボン酸メチル（１．２５ｇ，２．６１ミリモル）を加えて、この反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）によってクエンチした。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、Ｎ−［［３−クロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ，９３％）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 452.8 (M+H).
Ｎ−［［３−クロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ，２．４２ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の氷冷溶液へデス・マーチンペルヨージナン（２．０６ｇ，４．８５ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま周囲温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上へ注いで、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、Ｎ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ，９１％）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 450.8 (M+H).
Ｎ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ，２．６６ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて、この反応混合物をそのまま周囲温度で１時間撹拌した。ＴＬＣが出発材料の消費を示した。揮発物質を減圧下に蒸発させて、２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルピリジン−３−カルバルデヒド（０．９１ｇ，９９％）を灰白色の固形物として入手した。
【０１３３】
２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルピリジン−３−カルバルデヒド（０．９１ｇ，２．６２ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の氷冷懸濁液へ５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳｕ（０．７０８ｇ，２．０９ミリモル）を加えて、この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次いで、これを酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して取り、水、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．５９０ｇ，４０％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 569.0 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.21-4.16 (3H, m), 4.43 (2H, br s), 7.33-7.29 (2H, m), 7.43-7.36 (3H, m), 7.56 (1H, br s), 7.66 (2H, m), 7.94-7.84 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 3.8 Hz), 10.19 (1H, s).
中間体１３
Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１３４】
【化２２】
2020516580.tif 000024
【０１３５】
３，５−ジクロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．７８ｇ，１６．５７ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ，アルゴンで１０分間パージした）中の氷冷溶液へアルゴン雰囲気下に２−メルカプト−安息香酸メチルエステル（４．０ｇ，２０．７２ミリモル）と炭酸カリウム（８．５９ｇ，６２．１７ミリモル）をゆっくり加えて、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、水相を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）によって精製して、２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．６ｇ，２３％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 339.8 (M+H).
２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．６ｇ，４．６９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へアルゴン雰囲気下にチタン（ＩＶ）エトキシド（２．１４ｇ，９．３８ミリモル）に続いてｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．１３７ｇ，９．３８ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で１時間撹拌して、６０℃まで４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、水（１００ｍＬ）上へ注いで、セライトベッドに通して濾過した。セライトベッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離して取って、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をコンビフラッシュ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製して、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４，６−ジクロロフェニル］スルファニル安息香酸メチル（２．０ｇ，９５％）を粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 443.9(M+H).
２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４，６−ジクロロフェニル］スルファニル安息香酸メチル（２．０ｇ，４．５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液へアルゴン雰囲気下にＬＡＨ（０．５１２ｇ，１３．５０ミリモル）を少量ずつ加えて、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を酢酸エチルと飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．８ｇ，９５％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 417.7 (M+H).
Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．８ｇ，４．３０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液へデス・マーチンペルヨージナン（２．２４ｇ，６．４５ミリモル）を少量ずつ加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して取って、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液に続いて塩水で洗浄した。揮発物質を減圧下に除去して、Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ，粗製）を粘稠なオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LC-MS: 416.0 (M+H).
Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ，粗製）のジオキサン（２０ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをジエチルエーテル（３０ｍＬｘ２）で洗浄して十分乾燥させて、２−［２−（アミノメチル）−４，６−ジクロロフェニル］スルファニルベンズアルデヒド（１．２ｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。LC-MS: 312.1(M+H).
２−［２−（アミノメチル）−４，６−ジクロロフェニル］スルファニルベンズアルデヒド（１．２ｇ，粗製）の５％重炭酸ナトリウム溶液とアセトニトリル（３０ｍＬ，１：１）中の撹拌懸濁液へＦｍｏｃ−ＯＳｕ（１．０４７ｇ，３．１０ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、揮発物質を減圧下に除去して、粗製の反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して所望の化合物を得て、これをｎ−ペンタン（５ｍＬ）でさらに洗浄して乾燥させて、Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．７５ｇ，３工程で３３％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 533.7 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22-4.19 (2H, m), 4.31-4.29 (3H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 7.47-7.38 (4H, m), 7.68 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.94 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.4 Hz), 10.18 (1H, s).
中間体１４
Ｎ−［［５−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１３６】
【化２３】
2020516580.tif 000025
【０１３７】
５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸（２．０ｇ，１０．６０５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＬｉＡｌＨ４（２１．０ｍｌ，２１．０ミリモル）を氷冷状態で滴下して、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、これを飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチして酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下に濃縮して、（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）メタノール（１．８ｇ，粗製）を淡黄色の液体として得た。（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）メタノール（１．８ｇ，１０．３４５ミリモル）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，４０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（８．９９３ｇ，１０３．４４８ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中２％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド（１．２ｇ，６４．８６％，２工程）を黄色の液体として得た。
【０１３８】
５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド（１．０ｇ，５．８１４ミリモル）のＤＭＦ（１５．０ｍｌ）溶液へＣｓ２ＣＯ３（４．７２７ｇ，１４．５３５ミリモル）と２−スルファニル安息香酸メチル（０．９７８ｇ，５．８１４ミリモル）を加えて、６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して化合物を得て、ヘキサン中０〜２％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこれを精製して、２−（４−クロロ−２−ホルミル−６−メチル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．５ｇ，８０．４３％）を黄色の固形物として得た。MS 実測値: 321.2 (M+H).
２−（４−クロロ−２−ホルミル−６−メチル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．５ｇ，４．６８８ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５６８ｍｇ，４．６８８ミリモル）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４．９１４ｍｌ，２３．４３８ミリモル）を加えて、反応物を７０℃まで１６時間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、入手した固形物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、２−［２−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−クロロ−６−メチル−フェニル］スルファニル安息香酸エチル（２．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 438.2 (M+H).
２−［２−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−クロロ−６−メチル−フェニル］スルファニル安息香酸エチル（２．０ｇ，４．５７７ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液へＬｉＢＨ４（０．９９７ｇ，４５．７６７ミリモル）を０℃で加えて、反応物を５０℃まで４時間加熱した。溶媒を蒸発させて、この反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［［５−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．８ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 398.1 (M+H).
Ｎ−［［５−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．８ｇ，４．５３４ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下に濃縮して、［２−［２−（アミノメチル）−４−クロロ−６−メチル−フェニル］スルファニルフェニル］メタノール（１．６ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 293.8 (M+H).
［２−［２−（アミノメチル）−４−クロロ−６−メチル−フェニル］スルファニルフェニル］メタノール（１．６ｇ，５．４６１ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（１．８４１ｇ，５．４６１ミリモル）を２５℃で加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中５〜３０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［［５−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．４ｇ，７２％，４工程）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 516.2 (M+H).
Ｎ−［［５−クロロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．６ｇ，３．１０７ミリモル）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，５０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（５．４０１ｇ，６２．１３６ミリモル）を加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［［５−クロロ−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−３−メチル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．１ｇ，６８％）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 514.4 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H; s); 4.19-4.29 (5H; m); 6.47 (1H; d; J = 7.8 Hz); 6.29-6.37 (4H; m); 7.37-7.44 (3H; m); 7.51 (1H; br s);  7.69 (2H; d; J = 7.36 Hz); 7.87 (1H; m); 7.96 (2H; d; J =7.4 Hz); 7.99 (1H; d; J = 7.6 Hz); 10.20 (1H; s).
中間体１５
Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１３９】
【化２４】
2020516580.tif 000026
【０１４０】
２−メルカプト−ニコチン酸（２．４４ｇ，１５．７５５ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へＫＯｔＢｕ（３．２ｇ，２８．６４５ミリモル）を加えて、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応物へ２，３，５−トリクロロ−ベンズアルデヒド（３ｇ，１４．３２３ミリモル）を加えて、これを８０℃まで４時間加熱した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（５．９３ｇ，４２．９６８ミリモル）を加えて、ＭｅＩ（２．６７ｍＬ，４２．９６８ｍミリモル）の添加を続けて、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中５〜１５％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェニル）スルファニルピリジン−３−カルボン酸メチル（２．３ｇ，４６％）を黄色の固形物として得た。MS 実測値: 341.8 (M+H).
２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェニル）スルファニルピリジン−３−カルボン酸メチル（２．３ｇ，６．７２１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８１５ｍｇ，６．７２１ミリモル）とＴｉ（ＯＥｔ）４（７．０９ｍＬ，３３．６０６ミリモル）を加えて、反応物を７０℃まで１時間加熱した。反応混合物を塩水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、２−［２−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４，６−ジクロロフェニル］スルファニルピリジン−３−カルボン酸エチル（２．６ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 458.7 (M+H).
２−［２−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４，６−ジクロロフェニル］スルファニルピリジン−３−カルボン酸メチル（２．６ｇ，５．６５９ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液へＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，１１．３１ｍＬ，１１．３１ミリモル）を０℃で加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ，５３％，２工程）を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 418.8 (M+H).
Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．９ｇ，１１．４２９ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を減圧下に濃縮して、［２−［２−（アミノメチル）−４，６−ジクロロフェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノール（１．９ｇ，粗製）を灰白色の固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS 実測値: 315.1 (M+H).
［２−［２−（アミノメチル）−４，６−ジクロロフェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノール（１．９ｇ，６．０５１ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（２．０４ｇ，６．０５１ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．５ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。MS 実測値: 537.0 (M+H).
Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．５ｇ，４．６６４ミリモル）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，７０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（４．０５５ｇ，４６．６４２ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で３時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて粗製物を得て、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｎ−［［３，５−ジクロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．７ｇ，６９％，３工程）を灰白色の固形物として得た。
【０１４１】
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21-4.30 (5H; m); 7.25-7.43 (6H; m); 7.67 (2H; d; J = 7.26 Hz); 7.79 (1H; s); 7.90 (2H; br d; J = 7.16 Hz); 8.36 (1; br d; J = 7.36 Hz); 8.40 (1H; br s); 10.18 (1H; s).
中間体１６
Ｎ−［［５−エチル−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１４２】
【化２５】
2020516580.tif 000027
【０１４３】
２−フルオロ−５−ヨード−ベンズアルデヒド（２．０ｇ，８ミリモル）のジオキサン：水（３０ｍＬ）溶液へビニルボロン酸ピナコールエステル（１．６ｍＬ，９．６ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ，１２ミリモル）を連続的に加えた。次いで、この反応混合物をアルゴンで脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８４ｇ，０．１６ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を７０℃まで２時加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水に続いて塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン）によってさらに精製して、２−フルオロ−５−ビニル−ベンズアルデヒド（０．８３ｇ，６９％）を無色のオイルとして得た。
【０１４４】
２−フルオロ−５−ビニル−ベンズアルデヒド（０．８３ｇ，５．５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の脱気溶液へＫ２ＣＯ３（１．２ｇ，１３．８ミリモル）とチオサリチル酸メチル（０．９１ｍＬ，０．６６ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水に続いて塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをコンビフラッシュ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、２−（２−ホルミル−４−ビニル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．４ｇ，８５％）を黄色のオイルとして得た。MS 実測値: 299.2(M+H).
２−（２−ホルミル−４−ビニル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．４ｇ，４．６ミリモル）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中の脱気溶液へＰｔＯ２（０．０５ｇ）を加えて、この反応混合物を水素雰囲気下に３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、２−（４−エチル−２−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．４ｇ，９９％）を白色の固形物として得た。MS 実測値: 301.0(M+H).
２−（４−エチル−２−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．４ｇ，４．６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４ｇ，１１．６６ミリモル）に続いてチタンエトキシド（２．４ｍＬ，１１．６６ミリモル）を加えて、この反応混合物を５５℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、セライトに通して濾過した。有機層を分離して取り、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、２−［２−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−エチル−フェニル］スルファニル安息香酸メチル（１．６ｇ，８５％）を無色のオイルとして得た。MS 実測値: 404.3 (M+H).
ＬＡＨ（０．４７１ｇ，１２．４０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液へ２−［２−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−エチル−フェニル］スルファニル安息香酸メチル（２．５ｇ，６．２０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えて、生じる反応混合物を０．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）と酢酸エチルでクエンチした。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下に濃縮して、Ｎ−［［５−エチル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ，９３％）を得て、これを次の工程にそのまま使用した。MS 実測値: 378.1 (M+H).
Ｎ−［［５−エチル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ，４．２３ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の氷冷溶液へ５％重炭酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）に続いてＦｍｏｃ−Ｏｓｕ（１．４ｇ，４．２９ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、それから揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、次いでこれをフラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［［５−エチル−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．６７０ｇ，３５％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 494.0 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.30-4.23 (5H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.23 (5H, m), 7.48-7.38 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.21 (1H, s).
中間体１７
Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−フェニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１４５】
【化２６】
2020516580.tif 000028
【０１４６】
４−フルオロ−ビフェニル（２ｇ，１１．６１ミリモル）及びＰＭＤＴＡ（３ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃へ冷やして、１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（１０．８８ｍＬ，１７．４２ミリモル）を滴下した。生じる反応混合物を−６０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を再び−７８℃へ冷やして、ＤＭＦ（２．１２ｍＬ，２９．０３ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後で、この混合物をそのまま室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、混合物全体をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製して、２−フルオロ−５−フェニル−ベンズアルデヒド（１．８ｇ，７７％）を粘稠なオイルとして得た。
【０１４７】
２−フルオロ−５−フェニル−ベンズアルデヒド（２．５ｇ，１０ミリモル）のジオキサン−水（１：１）（３０ｍＬ）溶液へフェニルボロン酸エステル（１．４５ｇ，１２ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（４．８７ｇ，１５ミリモル）を連続的に加えた。次いで、この溶液をアルゴンで３０分間脱気した。この溶液へＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ，０．２ミリモル）を加えて、７０℃まで２時間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して水（５０ｍＬ）で希釈した。この水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製して、２−フルオロ−５−フェニル−ベンズアルデヒド（１．７ｇ，８５％）を粘稠なオイルとして得た。
【０１４８】
２−フルオロ−５−フェニル−ベンズアルデヒド（１．７ｇ，８．５ミリモル）及びチオサリチル酸メチル（１．４３ｇ，８．５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（２．３５ｇ，１７ミリモル）を加えて、この反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を水で希釈して酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して粗製化合物を得て、これをコンビフラッシュ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によってさらに精製して、２−（２−ホルミル−４−フェニル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．８ｇ，６０％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: 349.1(M+H).
２−（２−ホルミル−４−フェニル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．７ｇ，４．８８ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１８ｇ，９．７７ミリモル）とチタンテトラエトキシド（２．２３ｇ，９．７７ミリモル）を連続的に加えて、生じる反応混合物を６０℃で５時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水上へ注いで、短いセライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出し、塩水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム（ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、２−［２−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−フェニル−フェニル］スルファニル安息香酸メチル（１．８ｇ，粗製）を粘稠な塊として得た。MS 実測値: 452.1(M+H).
ＬＡＨ（０．２７９ｇ，７．５４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の氷冷懸濁液へ２−［２−［（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−フェニル−フェニル］スルファニル安息香酸メチル（１．７ｇ，粗製）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を濃縮して、Ｎ−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−５−フェニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．４ｇ，粗製）を白色の固形物として得た。MS 実測値: 426.1(M+H).
Ｎ−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−５−フェニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ，粗製）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液へデス・マーチンペルヨージナン（２．５９ｇ，６．１２ミリモル）を少量ずつ加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して取って、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液に続いて塩水で洗浄した。揮発物質を減圧下に除去して、Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−フェニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．８ｇ，４工程で４０％）を粘稠なオイルとして得た。MS 実測値: 423.9 (M+H).
Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−フェニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ，３．５ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加えて、この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、２−［２−（アミノメチル）−４−フェニル−フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（０．９ｇ，７９％）を白色の固形物として得た。MS 実測値: 320.0 (M+H).
２−［２−（アミノメチル）−４−フェニル−フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（０．７ｇ，１．８８ミリモル）の５％重炭酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＦｍｏｃ−ＯＳｕ（０．４４３ｇ，１．３１４ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、粗製の反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水相を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出して塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−フェニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．４５ｇ，４４％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 542.2 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22-4.19 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.44-7.36 (4H, m), 7.55-7.47 (4H, m), 7.69-7.67 (5H, m), 7.76(1H, s)., 7.87 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.99-7.96 (2H, m), 10.24 (1H, s).
中間体１８
Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１４９】
【化２７】
2020516580.tif 000029
【０１５０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロベンゼン（２．０ｇ，１３．１５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＰＭＤＴＡ（３．４ｍＬ，１９．７３ミリモル）とｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ，１２．３ｍＬ，２６．３１ミリモル）を−７８℃で加えて、生じる反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物へＤＭＦ（２．６ｍＬ，３２．８９ミリモル）を−７８℃で加えて、同じ温度でさらに１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチして、ジエチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。このように入手した粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１％酢酸エチル）によって精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．１ｇ，８８％）を薄黄色のオイルとして得た。
【０１５１】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．３ｇ，７．２２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へチオサリチル酸メチル（２．０ｍＬ，１４．４４ミリモル）とＫＯｔＢｕ（１．６ｇ，１４．４４ミリモル）を連続的に加えて、生じる反応混合物を５０℃まで１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、水（３０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。このように入手した粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１．８％酢酸エチル）によって精製して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（０．７ｇ，３０％）を薄黄色のオイルとして得た。MS 実測値: 329.3(M+H).
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ホルミル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（０．７ｇ，２．１３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６ｇ，５．３３ミリモル）に続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（１．１ｍＬ，５．３３ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、水で希釈し、セライトに通して濾過した。この濾液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）に続いて塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％酢酸エチル）によって精製して、２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］フェニル］スルファニル安息香酸メチル（０．９ｇ，９７％）を薄黄色のオイルとして得た。
【０１５２】
ＬＡＨ（０．２ｇ，６．２６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液へ２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］フェニル］スルファニル安息香酸メチル（０．９ｇ，２．０８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えて、生じる反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過して減圧下に濃縮して、Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．７ｇ，８２％）を白色の固形物として得た。
【０１５３】
Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．７ｇ，１．７２ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液へデス・マーチンペルヨージナン（０．８ｇ，１．９０ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。このように入手した粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．５５ｇ，７８％）を灰白色の固形物として得た。
【０１５４】
Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．５５ｇ，１．３６ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物質を減圧下に減少させて、２−［２−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（０．４５ｇ，１００％）を黄色の固形物として得た。この粗製物を次の工程にそのまま使用した。
【０１５５】
２−［２−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］スルファニルベンズアルデヒド（０．４５ｇ，１．３４ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の氷冷溶液へ５％  ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）に続いてＦｍｏｃ−ＯＳｕ（０．３ｇ，０．９４ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）に続いて塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。このように入手した粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．４５ｇ，６４％）を黄色の固形物として得た。LC-MS: 522.4 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (9H, s), 4.17 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.14 (1H, br), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.27 (3H, m), 7.42-7.32 (5H, m), 7.55-7.51 (3H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.30 (1H, s).
中間体１９
Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−イソプロピル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１５６】
【化２８】
2020516580.tif 000030
【０１５７】
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２ｇ，９．８５ミリモル）のジオキサン：水（１：１）（４０ｍＬ，１：１）溶液へイソプレニルボロン酸エステル（１．９８ｇ，１１．８２ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（８ｇ，２４．６３ミリモル）を連続的に加えた。次いで、この反応混合物をアルゴンで０．５時間脱気して、それへＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ，０．１９ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を濾過した。この濾液を濃縮して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水に続いて塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、２−フルオロ−５−イソプロペニル−ベンズアルデヒド（１．２ｇ，７４％）を粘稠なオイルとして得た。
【０１５８】
２−フルオロ−５−イソプロペニル−ベンズアルデヒド（１．３ｇ，７．９２ミリモル）及びチオサリチル酸メチル（１．５９ｇ，９．５１ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の氷冷溶液へアルゴン雰囲気下に炭酸カリウム（２．７３ｇ，１９．８１ミリモル）を加えて、この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（４０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を塩水（４０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して、２−（２−ホルミル−４−イソプロペニル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（２．２ｇ，８９％）を薄黄色の固形物として得た。MS 実測値: 313.1(M+H).
２−（２−ホルミル−４−イソプロペニル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．６ｇ，５．１２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の脱気溶液へラネー・ニッケル（Raney Ni）（０．２ｇ）を加えてから、この反応混合物を水素雰囲気下に１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦで洗浄して減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）によって精製して、２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−フェニル］スルファニル安息香酸メチル（１．４ｇ，８７％）を粘稠なオイルとして得た。MS 実測値: 317.1(M+H).
２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−フェニル］スルファニル安息香酸メチル（１．４ｇ，４．４３ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液へデス・マーチンペルヨージナン（２．２５ｇ，５．３１ミリモル）を少量ずつ加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬｘ２）で希釈した。有機層を分離して取って、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液に続いて塩水で洗浄した。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して、２−（２−ホルミル−４−イソプロピル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．２ｇ，８６％）を粘稠なオイルとして得た。MS 実測値: 314.9(M+H).
２−（２−ホルミル−４−イソプロピル−フェニル）スルファニル安息香酸メチル（１．２ｇ，３．８２ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１５ｇ，９．５５ミリモル）とチタンテトラエトキシド（２．１７ｇ，９．７７ミリモル）を連続的に加えた。生じる反応混合物をアルゴン雰囲気下に６０℃まで５時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水上へ注いで、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出し、塩水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュカラム（ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−イソプロピル-フェニル］スルファニル安息香酸メチル（１．４５ｇ，９１％）を茶褐色の固形物として得た。MS 実測値: 418.2 (M+H).
ＬＡＨ（０．２５ｇ，６．９５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の氷冷懸濁液へ２−［２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−イソプロピル−フェニル］スルファニル安息香酸メチル（１．４５ｇ，３．４７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物をセライトに通して濾過した。この濾液を濃縮して、Ｎ−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−５−イソプロピル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ，８１％）を白色の固形物として得た。MS 実測値: 392.0(M+H).
Ｎ−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−５−イソプロピル−フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ，２．５５ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の氷冷溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加えて、生じる反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して乾燥させて、［２−［２−（アミノメチル）−４−イソプロピル−フェニル］スルファニルフェニル］メタノール（０．７３５ｇ，８７％）を白色の固形物として得た。MS 実測値: 287.9(M+H).
［２−［２−（アミノメチル）−４−イソプロピル−フェニル］スルファニルフェニル］メタノール（０．７ｇ，２．１６ミリモル）の５％重炭酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）中の撹拌懸濁液へアセトニトリル（３０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳｕ（０．５１ｇ，１．５１ミリモル）を加えて、この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発物質を減圧下に濃縮してから水（５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出して、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、粗製化合物を得た。この粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、［２−（２−エチル−４−イソプロピル−フェニル）スルファニルフェニル］メタノール（０．７ｇ，６３％）を白色の固形物として得た。MS 実測値: 510.2(M+H).
［２−（２−エチル−４−イソプロピル−フェニル）スルファニルフェニル］メタノール（０．７ｇ，１．３８ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の氷冷溶液へデス・マーチンペルヨージナン（０．７５ｇ，１．７８ミリモル）を少量ずつ加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬｘ２）で希釈した。有機層を分離して取って、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液に続いて塩水で洗浄した。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−イソプロピル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．５３０ｇ，７６％）を白色の固形物として得た。LC-MS: 508.1(M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.92 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 4.28-4.19 (5H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49-7.25 (9H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.21 (1H, s).
中間体２０
Ｎ−（｛２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１５９】
【化２９】
2020516580.tif 000031
【０１６０】
２−メルカプトニコチン酸（３．２ｇ，２０．３ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（６０％，１．４７ｇ，３６．９ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（５．０ｇｍ，１８．５ミリモル）を加えて、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（７．６ｇ，５５．３ミリモル）を加えて、ＭｅＩ（３．４ｍＬ，５５．３ｍミリモル）の添加を続けて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、２−｛［４−ブロモ−２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（５ｇ，６４％）を黄色の固形物として得た。
【０１６１】
２−｛［４−ブロモ−２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（４．５ｇ，１０．７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６ｇ，２１．４ミリモル）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（６．７ｍＬ，３２．１ミリモル）を加えて、反応物を７０℃まで１時間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、入手した固形物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、２−（｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）イミノ］メチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝スルファニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（５．５ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS: 523.0 [M+H]+.
２−（｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）イミノ］メチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝スルファニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（５．５ｇ，１０．５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液へＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ，１０．５ｍＬ，２１ミリモル）を０℃で加えて、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS: 496.7 [M+H]+.
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．６ｇ，７．２ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へイミダゾール（１．５ｇ，２１．７ミリモル）とＴＢＤＭＳＣｌ（１．６ｇｍ，１０．９ミリモル）を０℃で加えて、２５℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．１ｇ，７０％，３工程）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 611.1 [M+H]+.
化合物：Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５０ｍｇ，０．４ミリモル）のトルエン（８ｍＬ）中の撹拌溶液へフェニルボロン酸（１４０．５ｍｇ，０．７ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１２９．９ｍｇ，１．２ミリモル）、水（２．０ｍｌ）を加えて、アルゴン雰囲気において１０分間脱気した。次いで、これへＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７．２３ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えて、５分間再び脱気した。この反応物を１００℃まで１２時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃へ冷やし、セライトパッドに通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して粗製材料を得て、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２００ｍｇ，８０％）を無色の粘着性の液体として得た。LC-MS: 609.0 [M+H]+
Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ，３．６ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、（２−｛［２−（アミノメチル）−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（１．２ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 390.7 [M+H]+
（２−｛［２−（アミノメチル）−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（１．２ｇ，３．１ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へジオキサン（３０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（１．１３ｇ，３．３５ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を同じ温度で３時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．５ｇ，７９％，２工程）を白色の固形物として得た。
【０１６２】
Ｎ−［（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．５ｇ，２．４５ミリモル）のＤＣＭ：ＴＨＦ（１：１，５０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（３．１５ｇ，３６．７ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で４時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（｛２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．０ｇ，６６％）を純度９５．５６％の白色の固形物として得た。LC-MS: 611.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.98-4.08 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 7.24 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.36-7.40 (3H, m), 7.51 (4H, dq, J = 13.3, 6.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.78 (3H, d, J = 7.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.89-7.97 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 17.9 Hz), 8.37-8.47 (2H, m), 10.20 (1H, s).
中間体２１
Ｎ−（｛２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１６３】
【化３０】
2020516580.tif 000032
【０１６４】
１−フルオロ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ，１２．９ミリモル）、ＴＭＥＤＡ（２．３ｍＬ，１５．５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へｎＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．２Ｍ，６．４ｍＬ，１４．２ミリモル）を−７８℃で加えて、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、この反応物へ１−ホルミルピペリジン（２．２ｍＬ，１９．４ミリモル）を−７８℃で加えて、これを−７８℃で１時間、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、ペンタンで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、２−フルオロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．２ｇ）を得た。
【０１６５】
２−メルカプトニコチン酸（３．９ｇ，２５．４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（６０％，１．８ｇ，４６．１ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、２−フルオロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６ｇ，２３．１ミリモル）を加えて、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（９．６ｇ，６９．２ミリモル）を加えて、ＭｅＩ（４．３ｍＬ，６９．２ｍミリモル）の添加を続けて、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中０〜８％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、２−｛［２−ホルミル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（１．４ｇ，１１％，２工程）を黄色の固形物として得た。LC-MS: 409.5
２−｛［２−ホルミル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（１．４ｇ，３．４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１５ｍｇ，３．４モル）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３．６ｍＬ，１７．１ミリモル）を加えて、反応物を７０℃まで１時間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチした。入手した固形物をセライトパッドに通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、２−（｛２−［（１Ｅ）−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）イミノ］メチル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝スルファニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．６ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS: 527.1 [M+H]+
２−（｛２−［（１Ｅ）−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）イミノ］メチル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝スルファニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ，２．８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液へＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ，２．１３ｍＬ，４．３ミリモル）を０℃で加えて、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中５〜６０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８００ｍｇ，４８％，２工程）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 486.7 [M+H]+
Ｎ−［（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８００ｍｇ，１．６ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、（２−｛［２−（アミノメチル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（６５０ｍｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 382.8 [M+H]+
（２−｛［２−（アミノメチル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（６５０ｍｇ，１．６ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中の撹拌懸濁液へアセトニトリル（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（５２３ｍｇ，１．６ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（９５０ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 605.2 [M+H]+
Ｎ−［（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（９５０ｍｇ，１．６ミリモル）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（２．７ｇ，３１．４６ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過した。この濾液を減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料を、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−（｛２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（６００ｍｇ）をＬＣＭＳ純度９５％の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 602.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.29 (4H, d, J = 6.8 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.41 (3H, t, J = 6.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.94 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10.18 (1H, s).
中間体２２
３−クロロ−２−（（２−ホルミルピリジン−３−イル）チオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【０１６６】
【化３１】
2020516580.tif 000033
【０１６７】
この材料は、３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと３−メルカプトピコリン酸より出発して、中間体６３と同様に製造した。この表題化合物は、茶褐色の固形物として入手した（１８３ｍｇ）。MS ESI (m/z): 569.1 [(M+H)+]
中間体２３
Ｎ−［［３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−４−フェニル−フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１６８】
【化３２】
2020516580.tif 000034
【０１６９】
１−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンゼン（１．０ｇ，４．７９ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へフェニルボロン酸（８７５ｍｇ，７．１８ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５２ｇ，１４．３５ミリモル）、水（５ｍＬ）を加えて、アルゴン雰囲気において１０分間脱気した。次いで、これへＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５３ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えて、再び５分間脱気した。この反応物を１００℃まで１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を２５℃へ冷やし、セライトに通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗生成物を得て、ヘキサンを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、２−クロロ−１−フルオロ−３−フェニルベンゼン（９２０ｍｇ，９３％）を黄色の粘着性の液体として得た。
【０１７０】
２−クロロ−１−フルオロ−３−フェニルベンゼン（４．０ｇ，１９．４２ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中の撹拌溶液へＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ，１４．４ｍＬ）を−７８℃で加えて、反応物を同じ状態で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＤＭＦ（５ｍＬ）を−７８℃で加えて、室温で２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗生成物を得て、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、３−クロロ−２−フルオロ−４−フェニルベンズアルデヒド（２．５ｇ，５４％）を淡黄色の固形物として得た。
【０１７１】
２−メルカプトニコチン酸（３．６ｇ，２３．２ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（６０％，１．１１ｇ，４６．４ミリモル）を加えて、この反応物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、３−クロロ−２−フルオロ−４−フェニルベンズアルデヒド（５．９７１ｇ，２５．５１９ミリモル）を加えて、この反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（９．６２ｇ，６９．６ミリモル）を加えて、ヨウ化メチル（４．３３ｍｌ，６９．５９７ミリモル）の添加を続けて、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこの粗生成物を精製して、２−［（２−クロロ−６−ホルミル−３−フェニルフェニル）スルファニル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（４．５ｇ，５０％）を粘着性の固形物として得た。
【０１７２】
LC-MS: m/z = 383.9 (M + H)+ モノアイソトピック質量：383.04
２−［（２−クロロ−６−ホルミル−３−フェニルフェニル）スルファニル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（４．５ｇ，１１．７５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４２ｇ，１１．７５ミリモル）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１２．３１７ｍｌ，５８．７４７ミリモル）を加えて、この反応物を７０℃まで４５分間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、入手した固形物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、２−（｛２−クロロ−６−［（１Ｚ）−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）イミノ］メチル］−３−フェニルフェニル｝スルファニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（４．８ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１７３】
LC-MS: m/z = 486.8 (M + H)+ モノアイソトピック質量：486.08
２−（｛２−クロロ−６−［（１Ｚ）−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）イミノ］メチル］−３−フェニルフェニル｝スルファニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（４．８ｇ，９．８８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ，７．４ｍＬ，１４．８１ミリモル）を０℃で加えて、この反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。入手した粗生成物を、ヘキサン中５０〜９０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−４−フェニルフェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．０ｇ，７４％，２工程）を灰白色の固形物として得た。
【０１７４】
LC-MS: m/z = 460.8 (M + H)+ モノアイソトピック質量：460.10
Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−４−フェニルフェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．０ｇ，８．７ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加えて、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、（２−｛［６−（アミノメチル）−２−クロロ−３−フェニルフェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（３．５ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１７５】
LC-MS: m/z = 356.9 (M + H)+ モノアイソトピック質量：356.08
（２−｛［６−（アミノメチル）−２−クロロ−３−フェニルフェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（３．５ｇ，９．８３１ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（３．３２ｇ，９．８３ミリモル）を２５℃で加えて、この反応物を同じ温度で１６時間撹拌した。次いで、この反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−４−フェニルフェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３．７ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１７６】
LC-MS: m/z = 579.1 (M + H)+ モノアイソトピック質量：578.14
Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−４−フェニルフェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３．７ｇ，６．４０ミリモル）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，６０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（５．５７ｇ，６４．０１ミリモル）を加えて、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。この反応物をセライトのパッドに通して濾過し、この濾液を減圧下に蒸発させた。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこの粗生成物を精製して、Ｎ−（｛３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−４−フェニルフェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３．５ｇ，７０％）を灰白色の固形物として得た。
【０１７７】
LC-MS: m/z = 577.0 (M + H)+ モノアイソトピック質量：576.13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.51-7.31 (m, 12H), 4.33-4.29 (m, 4H), 4.22 (m, 1H)
中間体２４
Ｎ−［［２−（２−ホルミルフェニル）スルファニル−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１７８】
【化３３】
2020516580.tif 000035
【０１７９】
５−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．６３ｇ，２１．４ミリモル）及び２−スルファニル安息香酸メチル（３．０ｇ，１７．９ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へＫ２ＣＯ３（４．９３ｇ，３５．７ミリモル）を加えて、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。分離した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。入手した粗生成物を、１０％  ＥＡ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−｛［４−ブロモ−２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝安息香酸メチル（６ｇ，８０％）を灰白色の固形物として得た。
【０１８０】
２−｛［４−ブロモ−２−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝安息香酸メチル（０．５ｇ，１．１９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８８．６ｍｇ，２．３８モル）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．７５ｍＬ，３．５７ミリモル）を加えて、反応物を７０℃まで２時間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、入手した固形物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、２−（｛４−ブロモ−２−［（１Ｚ）−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）イミノ］メチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝スルファニル）安息香酸エチル（０．６ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１８１】
LC-MS：メチルエステルとエチルエステルの混合物、比：約３：１；メチルエステル（モノアイソトピック質量：MW 520.99）の m/z = 522.2 (M + H)+、及びエチルエステル（モノアイソトピック質量：MW 535.01）の m/z =  536.2 (M + H)+
２−（｛４−ブロモ−２−［（１Ｚ）−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）イミノ］メチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝スルファニル）安息香酸エチル（０．９ｇ，１．７２４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，１．７ｍＬ，３．４４ミリモル）を０℃で加えて、この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［［５−ブロモ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．８ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１８２】
LC-MS: m/z = 495.9 (M + H)+ モノアイソトピック質量：495.01
Ｎ−［［５−ブロモ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ，２ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へイミダゾール（０．４１ｇ，６ミリモル）とＴＢＤＭＳＣｌ（０．４５５ｇ，３．ミリモル）を０℃で加えて、２５℃で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこの粗生成物を精製して、Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）スルファニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９５ｇ，７７％）を無色の粘着性の液体として得た。
【０１８３】
LC-MS: m/z = 611.8 (M + H)+ モノアイソトピック質量： 609.10
Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）スルファニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．５ｇ，９．５５ミリモル）のトルエン（８８ｍＬ）中の撹拌溶液へフェニルボロン酸（１．７５ｇ，１４．３ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０３ｇ，２８．６ミリモル）、水（２２ｍＬ）を加えて、この混合物をアルゴン雰囲気下に１０分間脱気した。次いで、これへＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ，０．９５５ミリモル）を加えて、再び５分間脱気した。この反応物を１１０℃まで１６時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃へ冷やし、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させる順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、Ｎ−（｛２−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）スルファニル］−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．７ｇ，８１％）を黄色の固形物として得た。
【０１８４】
Ｎ−（｛２−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）スルファニル］−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ，２．４７ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、（２−｛［２−（アミノメチル）−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝フェニル）メタノール塩酸塩（１．１ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１８５】
LC-MS: m/z = 390.2 (M + H)+ モノアイソトピック質量： 389.11
（２−｛［２−（アミノメチル）−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝フェニル）メタノール塩酸塩（３．５ｇ，９ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（３．０３ｇ，９ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を同じ温度で１６時間撹拌した。次いで、この反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させて、Ｎ−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３．７ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１８６】
LC-MS: m/z = 594.3 (M + H - H2O)+ モノアイソトピック質量： 611.17
Ｎ−［（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル｝−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３．５ｇ，５．７ミリモル）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，１６０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（７．４７ｇ，８５．９ミリモル）を加えて、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこの粗生成物を精製して、Ｎ−（｛２−［（２−ホルミルフェニル）スルファニル］−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３．２ｇ，９１％）を灰白色の固形物として得た。
【０１８７】
LC-MS: m/z = 592.4 (M + H - H2O)+ モノアイソトピック質量：609.16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03-7.93 (m, 3 H), 7.86 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.56-7.43 (m, 4H), 7.38 (t, 3H), 7.23 (t, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.33-4.26 (m, 4H), 4.20 (m, 1H)
中間体２５
Ｎ−（｛３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−６−フェニルフェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１８８】
【化３４】
2020516580.tif 000036
【０１８９】
Ｎ−［（６−ブロモ−３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝フェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．９ｇ，１９．２ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へイミダゾール（３．９ｇ，５７．６ミリモル）とＴＢＤＭＳＣｌ（４．３３ｇ，２８．８ミリモル）を０℃で加えて、２５℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（｛６−ブロモ−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９ｇ）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 578.6 [M+H]+
化合物：Ｎ−（｛６−ブロモ−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ，２．６ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へフェニルボロン酸（４１１ｍｇ，３．４ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（８２５ｍｇ，７．８ミリモル）、水（５ｍＬ）を加えて、アルゴン雰囲気において１０分間脱気した。次いで、これへＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えて、再び５分間脱気した。この反応物を１２０℃まで１６時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃へ冷やし、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−６−フェニルフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３ｇ）を黄色の固形物として得た。LC-MS: 575.0 [M+H] +
Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−６−フェニルフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３ｇ，２．２６ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、（２−｛［２−（アミノメチル）−６−クロロ−３−フェニルフェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（８９０ｍｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１９０】
（２−｛［２−（アミノメチル）−６−クロロ−３−フェニルフェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（８９０ｍｇ，２．３ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へアセトニトリル（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（７６２ｍｇ，２．３ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−６−フェニルフェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．２ｇ）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 578.8 [M+H] +
Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−６−フェニルフェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．２ｇ，２．１ミリモル）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，４０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（３．６ｇ，４１．４ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて粗製物を得て、ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこれを精製して、Ｎ−（｛３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−６−フェニルフェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（７１０ｍｇ）を純度９８％の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 576.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.08-4.15 (5H, m), 7.34 (4H, q, J = 7.3, 6.2 Hz), 7.42 (7H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, s), 7.64-7.71 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 10.21 (1H, s).
中間体２６
Ｎ−（｛３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−５−フェニルフェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１９１】
【化３５】
2020516580.tif 000037
【０１９２】
化合物：Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ，１．９ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へフェニルボロン酸（３１１ｍｇ，２．５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（６２５ｍｇ，５．９ミリモル）、水（５ｍＬ）を加えて、アルゴン雰囲気において１５分間脱気した。次いで、これへＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１４ｍｇ，０．１ミリモル）を加えて、再び５分間脱気した。この反応物を１１０℃まで１６時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃へ冷やし、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−５−フェニルフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ）を無色の粘着性の液体として得た。LC-MS: 575.3 [M+H] +
Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−５−フェニルフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ，２．１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、（２−｛［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−フェニルフェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（８００ｍｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 356.9 [M+H] +
（２−｛［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−フェニルフェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（８００ｍｇ，２．０ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へアセトニトリル（４０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（６８５ｍｇ，２．０ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−５−フェニルフェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．１ｇ）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 579.3 [M+H] +
Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−５−フェニルフェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．１ｇ，１．９ミリモル）のＤＣＭ：ＴＨＦ（１：１，４０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（３．３ｇ，３８ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過して、この濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−（｛３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−５−フェニルフェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（８００ｍｇ）をＬＣＭＳ純度９６％の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 577.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.16-4.24 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.36-7.42 (3H, m), 7.49 (3H, dt, J = 15.5, 7.1 Hz), 7.70 (5H, dd, J = 23.8, 7.0 Hz), 7.83-7.89 (3H, m), 7.92 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.6 Hz), 10.22 (1H, s).
中間体２７
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］フェニル］メチル｝カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１９３】
【化３６】
2020516580.tif 000038
【０１９４】
Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ，４．３ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸（８１８ｍｇ，５．２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ，１３ミリモル）、水（１０ｍＬ）を加えて、アルゴン雰囲気において１０分間脱気した。これへＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０１ｍｇ，０．４３ミリモル）を加えて、再び５分間脱気した。この反応物を１２０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を２５℃へ冷やし、セライトパッドに通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。このように入手した粗製物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００〜２００メッシュ；５０〜９０％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−５−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．８ｇ）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 609.8 [M+H] +
Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−５−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．８ｇ，４．６ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、（２−｛［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（１．５ｇ）を灰白色の粘着性の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS: 392.2 [M+H] +
（２−｛［２−（アミノメチル）−６−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（１．５ｇ，３．８ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へジオキサン（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（１．３ｇ，３．８ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を同じ温度で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−｛［３−クロロ−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝フェニル］メチル｝カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．７ｇ）を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS: 614.3 [M+H] +
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝フェニル］メチル｝カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルのＤＣＭ：ＴＨＦ（１：１，４０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（７．６６ｇ，８８．１ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過して、この濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００〜２００メッシュ；４０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−｛［３−クロロ−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］フェニル］メチル｝カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．５ｇ）を純度９６．４６％の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 612.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.19-4.37 (5H, m), 7.27 (2H, t, J = 7.36 Hz), 7.36-7.39 (3H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.81 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.21 Hz), 7.94 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.31 Hz), 8.34 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 5.12 Hz), 10.21 (1H, s)
中間体２８
Ｎ−（｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１９５】
【化３７】
2020516580.tif 000039
【０１９６】
Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ，３．４６ミリモル）、［（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（１ｍＬ，６．９ミリモル）のトリエチルアミン（８ｍＬ）中の撹拌して脱気した懸濁液へＣｕＩ（１３ｍｇ，０．０７ミリモル）、酢酸パラジウム（８ｍｇ，０．０４ミリモル）、ＰＰｈ３（１８ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えて、反応物を８０℃まで６時間加熱した。反応物を減圧下に蒸発させて、入手した粗製材料を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−（｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ，４５％）を無色の粘着性の液体として得た。LC-MS: 643.2 [M+H] +
Ｎ−（｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ，１．５ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、（２−｛［２−（アミノメチル）−４−［３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−６−クロロフェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（７００ｍｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 425.1 [M+H] +
（２−｛［２−（アミノメチル）−４−［３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−６−クロロフェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（７００ｍｇ，１．５ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へジオキサン（４０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（５１１ｍｇ，１．５ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、この反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−（｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（８５０ｍｇ）を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS: 647.0 [M+H] +
Ｎ−（｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（８５０ｍｇ，１．３１ミリモル）のＤＣＭ：ＴＨＦ（１：１，４０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（２．２８ｇ，２６．３ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過して、この濾液を減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料を、ヘキサン中１０％〜５０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−（｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（５００ｍｇ）を純度９１％の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 645.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.26-4.30 (5H, m), 4.49 (2H, s), 4.62 (2H, s), 7.30-7.42 (11H, m), 7.68 (3H, d, J = 7.0 Hz), 7.88 (3H, d, J = 7.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 4.6 Hz), 10.19 (1H, s).
中間体２９
Ｎ−（｛３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−６−（ピリジン−４−イル）フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１９７】
【化３８】
2020516580.tif 000040
【０１９８】
化合物：Ｎ−（｛６−ブロモ−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｇ，６．９３ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へピリジン−４−ボロン酸（１．１ｇ，９．０１ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２ｇ，２０．７９ミリモル）、水（１５ｍＬ）を加えて、アルゴン雰囲気において１０分間脱気した。次いで、これへＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８ｇ，０．６９ミリモル）を加えて、再び５分間脱気した。この反応物を１２０℃まで１６時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃へ冷やし、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して粗製物を得て、ヘキサン中５〜８０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこれを精製して、Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ，５５％）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 575.8 [M+H] +
Ｎ−（｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）フェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ，３．８２ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、（２−｛［２−（アミノメチル）−６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（１．３ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 358.2 [M+H] +
（２−｛［２−（アミノメチル）−６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−３−イル）メタノール・ＨＣｌ塩（１．３ｇ，３．６４ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へジオキサン（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（１．２２ｇ，３．６４ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を同じ温度で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 580.2 [M+H]+
Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．０ｇ，３．４５ミリモル）のＤＣＭ：ＴＨＦ（１：１，４０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（６．０ｇ，６９ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中４０〜８０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、Ｎ−（｛３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−６−（ピリジン−４−イル）フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（６５０ｍｇ）をＬＣＭＳ純度９０％の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 577.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.10-4.14 (5H, m), 7.33-7.46 (8H, m), 7.58 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.59 (2H, d, J = 5.5 Hz), 10.21 (1H, s).
中間体３０
Ｎ−（｛３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−５−（４−スルファモイルフェニル）フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０１９９】
【化３９】
2020516580.tif 000041
【０２００】
化合物：Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロフェニル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３ｇ，５．１９ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へ（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（１．３５ｇ，６．７ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．５ミリモル）、水（１５ｍＬ）を加えて、アルゴン雰囲気において１０分間脱気した。次いで、これへＰｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ，０．２６ミリモル）を加えて、再び５分間脱気した。この反応物を１２０℃まで１６時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃へ冷やし、セライトパッドに通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、４−｛４−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−５−｛［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］メチル｝フェニル｝ベンゼン−１−スルホンアミド（３ｇ）を無色の粘着性の液体として得た。LC-MS: 654.0 [M+H] +
４−｛４−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］−３−クロロ−５−｛［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］メチル｝フェニル｝ベンゼン−１−スルホンアミド（３ｇ，４．５８ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、４−［３−（アミノメチル）−５−クロロ−４−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝フェニル］ベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩（２．２ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 435.7 [M+H] +
４−［３−（アミノメチル）−５−クロロ−４−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝フェニル］ベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩（２ｇ，４．２３ミリモル）の５％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へジオキサン（４０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳＵ（１．４３ｇ，４．２３ミリモル）を２５℃で加えて、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−５−（４−スルファモイルフェニル）フェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．５ｇ）を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 657.9 [M+H] +
Ｎ−［（３−クロロ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝−５−（４−スルファモイルフェニル）フェニル）メチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．５ｇ，３．８ミリモル）のＤＣＭ：ＴＨＦ（１：１，６０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｎＯ２（６．６ｇ，７５．９ミリモル）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料をシリカカラム（ＳｉＯ２；１００〜２００メッシュ；ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（｛３−クロロ−２−［（３−ホルミルピリジン−２−イル）スルファニル］−５−（４−スルファモイルフェニル）フェニル｝メチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（５２０ｍｇ）をＬＣＭＳ純度９５％の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 654.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.21 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.28 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.39 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, s), 7.67 (2H, d, J  =7.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.89 (4H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 7.93-8.02 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 3.4 Hz), 10.22 (1H, s).
中間体３１
３−［（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−１８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−ブロモ−４−クロロ−１３−メチル−１１，１４，１７−トリオキソ−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０１】
【化４０】
2020516580.tif 000042
【０２０２】
中間体１３５は、以下の出発材料を使用して、ＢＯＣ保護基をインタクトに保つこと（ＴＦＡ脱保護化無し）以外は「ペプチドマクロ環合成の一般手順（General Procedure for Peptide Macrocycle Synthesis）」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体８９
MS (M+H)+: 予測値 1082.37; 実測値 1082.5
中間体３２
３−［（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−１８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−ブロモ−４−クロロ−１３−メチル−１１，１４，１７−トリオキソ−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０３】
【化４１】
2020516580.tif 000043
【０２０４】
中間体１３６は、以下の出発材料を使用して、ＢＯＣ保護基をインタクトに保つこと（ＴＦＡ脱保護化無し）以外は「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１００
MS (M+H)+: 予測値 1082.37; 実測値 1082.5
中間体３３
３−［（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−１８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２３−ブロモ−４−クロロ−１３−メチル−１１，１４，１７−トリオキソ−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０５】
【化４２】
2020516580.tif 000044
【０２０６】
中間体１３７は、以下の出発材料を使用して、ＢＯＣ保護基をインタクトに保つこと（ＴＦＡ脱保護化無し）以外は「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１１５
MS (M+H)+: 予測値 1082.37; 実測値 1082.5
中間体３４
３−［（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−１８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２４−ブロモ−４−クロロ−１３−メチル−１１，１４，１７−トリオキソ−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０７】
【化４３】
2020516580.tif 000045
【０２０８】
中間体１３８は、以下の出発材料を使用して、ＢＯＣ保護基をインタクトに保つこと（ＴＦＡ脱保護化無し）以外は「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１２０
MS (M+H)+: 予測値 1082.37; 実測値 1082.6
中間体３５
１Ｈ−インドール−１−カルボン酸，３−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−２０−クロロ−１０−［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］−７−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソピリド［２，３−ｂ］［１，５，８，１１，１４］ベンゾチアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル］メチル］−１，１−ジメチルエチルエステル
【０２０９】
【化４４】
2020516580.tif 000046
【０２１０】
中間体１４０は、以下の出発材料を使用して、ＢＯＣ保護基をインタクトに保つこと（ＴＦＡ脱保護化無し）以外は「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体５９
MS (M+H)+: 予測値 1083.3; 実測値 1084.5
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
【０２１１】
【化４５】
2020516580.tif 000047
【０２１２】
工程１：（２Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジル（化合物ｉ１４１ｂ）の製造
（４Ｓ）−５−ベンジルオキシ−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（ｉ１４１ａ，１．８４ｇ，４ミリモル）及び４−メチルモルホリン（６０７ｍｇ，０．６６ｍＬ，６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の混合物へカルボノクロリド酸イソブチル（６６０ｍｇ，４．８ミリモル）を−１０℃で滴下した。生じる反応混合物を−１０℃で２時間撹拌してから、ＮａＢＨ４（４６０ｍｇ，１２ミリモル）と氷（１０ｇ）の混合物中へ注いで、さらに３０分間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で希釈して、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させて濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物ｉ１４１ｂ（１．３４ｇ）を得た。MS (M+H+): 446.
工程２：（２Ｓ）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸ベンジル（化合物ｉ１４１ｃ）の製造
（２Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジル（化合物ｉ１４１ｂ，１．３４ｇ，３ミリモル）及びイミダゾール（６１０ｍｇ，９ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の混合物へｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５４０ｍｇ，３．６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をＰＥ／ＥＡ（５／１）に溶かして、水で洗浄した。有機相を分離して、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物ｉ１４１ｃ（１．３ｇ）を得た。MS (M+H+): 560.
工程３：（２Ｓ）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（中間体ｉ１４１）の製造
（２Ｓ）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸ベンジル（化合物ｉ１４１ｃ，１．３ｇ，２．３ミリモル）のＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ＝８９／５／６（１５ｍｌ）溶液へリンドラー（Lindlar）触媒（アルドリッチ、３９０ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２バルーン下に４０℃で５時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を濾過した。この濾液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝６へ処理して、濃縮した。この残渣をＥＡに取り、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製化合物ｉ１４１（１．０ｇ）を得た。MS (M+H+): 470.
ペプチドマクロ環合成の一般手順
１．固相ペプチド合成
トリペプチド配列は、例えば、Kates and Albericio（監修）「固相合成：実践ガイド（Solid Phase Synthesis: A practical guide）」，マーセル・デッカー、ニューヨーク、バーゼル（2000）を参照とする、最先端の固相合成プロトコール（Ｆｍｏｃ−ケミストリー）より手動で合成した：
固体支持体として、２−Ｃｈｌｏｒ−トリチルクロリド樹脂（１．６ミリ当量／ｇ，１００〜２００メッシュ）を使用した。この樹脂に乾燥ＤＣＭ中０．６当量のアミノ酸と８当量のＤＩＰＥＡを室温で一晩ロードした。ＤＭＦとＤＣＭでの大量洗浄の後で、Ｆｍｏｃ基をＤＣＭ中／ＤＭＦ（１：１）中５０％ピペリジンのＤＭＦ（用時調製）中の混合物で、室温で３０分間切り離した。ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びＭｅＯＨでの洗浄後、この樹脂を真空下に室温で一晩乾燥させた。樹脂ローディングは、重量増加により定量した。
【０２１３】
第二のアミノ酸は、カップリング試薬としての４当量の Mukaiyama（向山）試薬、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１）中６当量のＤＩＰＥＡを室温で一晩用いてカップリングした。この樹脂をＤＭＦとＤＣＭで大量洗浄して、カップリング速度は、テスト切断（test-cleavage）によって制御した。
【０２１４】
５０％のピペリジン（２５％）／ＤＣＭ（２５％）のＤＭＦ中の混合物を最大５分間用いてジペプチドからＦｍｏｃ基を切断して、ＤＭＦとＤＣＭでの洗浄を続けた。切断速度は、テスト切断によって再び制御した。
【０２１５】
カップリング試薬としての過剰な４当量のＨＡＴＵと６当量のＤＩＰＥＡを使用して、第三のアミノ酸をカップリングした。カップリング速度をテスト切断によって再び制御して、完全なカップリングを室温で２〜４時間で達成した。
【０２１６】
２０％ピペリジンのＤＭＦ中の混合物を室温で２ｘ１５〜２０分間用いてトリペプチドからＦｍｏｃ基を切断して、ＤＭＦとＤＣＭでの洗浄を続けた（テスト切断）。
オンビード（On-bead）Ｎ−メチル化：
Ｎ−メチル化アミノ酸が市販されていない場合、それらを固相上で以下のようにアルキル化した：
・樹脂をＴＨＦ（１ｇの樹脂につき約１０ｍｌ）に膨潤させた。１２当量のＤＩＰＥＡを加えて、この反応混合物を室温で１５分間振り混ぜた。３当量の２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドを加えて、この樹脂を室温で一晩振り混ぜた。次いで、樹脂の水気を切り、ＤＣＭとＤＭＦで洗浄した。カップリング速度は、テスト切断により制御した。
【０２１７】
・第二工程では、先の樹脂をＤＭＦに懸濁させ、１２当量のＭＴＢＤ（７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン）を加えて、この反応混合物を室温で１０分間振り混ぜた。次いで、３当量のメチル−４−ニトロベンゼンスルホネートを加えて、このスラリーを室温で振り混ぜた。３０分後、樹脂の水気を切って、ＤＣＭとＤＭＦで洗浄した。カップリング速度は、テスト切断により制御した。
【０２１８】
２−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド保護基の除去には、樹脂をＤＭＦに懸濁しさせ、１２当量のＤＢＵを加え、このスラリーを５分間振り混ぜてから、１２当量のメルカプトエタノールを加えて、この反応混合物を室温で１時間振り混ぜた。樹脂の水気を切って、ＤＣＭとＤＭＦで洗浄した。脱保護化速度は、テスト切断により制御した。
【０２１９】
２．還元的アミノ化：
トリペプチド付きの樹脂をＤＣＭで洗浄し、対応する中間体をＮＭＰ／ＴＭＯＦ／ＡｃＯＨ（４９．７／４９．７／０．６）の混合物に溶かして、この溶液をその樹脂へ加えた。この混合物を室温で３０分間〜３時間まで振り混ぜてから、１０当量のＮａＣＮＢＨ３を加えて、この反応混合物を室温で一晩振り混ぜた。最後に、この樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）、及びＤＭＦで洗浄した。
【０２２０】
テザー上のＦｍｏｃ基は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンの混合物を室温で２ｘ１５〜２０分間用いて切断して、ＤＭＦとＤＣＭでの洗浄を続けた（テスト切断）。
３．切断：
ＤＣＭ中２０％  ＨＦＩＰの切断カクテルを先の樹脂へ加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過して除いて、溶液を蒸発乾固させた。この残渣を水／アセトニトリルに溶かして、凍結乾燥させた。
【０２２１】
４．環化：
入手した粗製の線状化合物は、その粉末をＤＭＦに溶かすことによって環化した。１．２当量のＨＡＴＵと５当量のＤＩＰＥＡを加えて、この反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。完了後、溶媒を蒸発させ、生じる残渣を水／アセトニトリル（１：１）に取って、凍結乾燥させた。
【０２２２】
５．精製：
Reprospher 100 C18-TDE カラム（２５０ｘ２０ｍｍ，粒径５μｍ）を固定相として、そして水／アセトニトリルを溶出液（勾配：６０分にわたって４０〜１００％  ＭｅＣＮ）として使用する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、ペプチドマクロ環を精製した。画分を採取して、ＬＣ／ＭＳによって分析した。純粋な生成物試料を合わせて、凍結乾燥させた。生成物の同定を質量分析法により入手した。
【０２２３】
６．全体の脱保護化：
室温で２時間の５０％  ＴＦＡ（ＤＣＭ）処理によって、最終のＢＯＣ−脱保護化を達成した。この反応溶液を濃縮して、その残渣を凍結乾燥させて、脱保護化生成物をＴＦＡ塩として得た。すべてのペプチドを純度が９０％より高い白色粉末として入手した。
【０２２４】
ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki（鈴木）カップリングの一般手順」：
反応管において、保護化臭化物マクロ環中間体（４６．１マイクロモル、１当量）のジオキサン（１．２ｍｌ）溶液へ２２℃で水（４００μｌ）に続いて炭酸ナトリウム（１１５マイクロモル、２．５当量）とボロン酸誘導体（９２．３マイクロモル、２当量）を加えた。この反応混合物中へアルゴンを５分間泡立てることによって、この混合物を脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３１マイクロモル、０．０５当量）を加え、この管を不活性化し、密封して、この反応混合物を８０℃で２時間又は完全な変換まで撹拌した。
【０２２５】
この混合物を蒸発させ、水（２ｍｌ）で処理して、ＤＣＭ（２ｘ２ｍｌ）で抽出した。この有機層を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取用ＨＰＬＣによって精製して凍結乾燥させて、純粋な生成物を凍結乾燥固形物として得た。
【０２２６】
Ｂｏｃ−脱保護化
凍結乾燥固形物（１５マイクロモル）のＤＣＭ（１．６ｍｌ）溶液へＴＦＡ（０．４ｍｌ）（５．２２ミリモル＝約３５０当量）を２２℃で加えて２時間撹拌して、完全な変換を得た。
【０２２７】
全２時間後にこの混合物を蒸発させ、残渣をＡＣＮとＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡを含有する）に溶かし、そのまま２２℃で４時間静置させて乾燥凍結／凍結乾燥させて、ペプチドマクロ環を白色の凍結乾燥固形物として得た。
【０２２８】
実施例１
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２２９】
【化４６】
2020516580.tif 000048
【０２３０】
実施例１は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体３
MS (M+H)+: 予測値 703.3; 実測値 704.3
実施例２
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２３１】
【化４７】
2020516580.tif 000049
【０２３２】
実施例２は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２
MS (M+H)+: 予測値 703.3; 実測値 704.3
実施例３
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２３３】
【化４８】
2020516580.tif 000050
【０２３４】
実施例３は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１
MS (M+H)+: 予測値 703.3; 実測値 705.2
実施例４
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−５−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２３５】
【化４９】
2020516580.tif 000051
【０２３６】
実施例４は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体６
MS (M+H)+: 予測値 737.3; 実測値 738.4
実施例５
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２３７】
【化５０】
2020516580.tif 000052
【０２３８】
実施例５は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−６−Ｃｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ（Ｔｒｐ  α−ＮのオンビードＮ−メチル化を続ける），
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体４
MS (M+H)+: 予測値 703.3; 実測値 704.3
実施例６
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１３−メチル−１２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２３９】
【化５１】
2020516580.tif 000053
【０２４０】
実施例６は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＮＭｅ）−ＯＨ（Ｔｒｐ  α−ＮのオンビードＮ−メチル化を続ける），
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体３
MS (M+H)+: 予測値 717.3; 実測値 718.3
実施例７
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２４１】
【化５２】
2020516580.tif 000054
【０２４２】
実施例７は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−６−Ｃｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ（Ｔｒｐ  α−ＮのオンビードＮ−メチル化を続ける），
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体３
MS (M+H)+: 予測値 737.3; 実測値 738.3
実施例８
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２４３】
【化５３】
2020516580.tif 000055
【０２４４】
活性化Ｔｒｐ  α−ＮをＮ−アルキル化すると、インドール窒素でのＮ−メチル化が生じた。実施例８は、実施例１８の粗製混合物より、標準的なＨＰＬＣ精製条件を使用して単離した。
【０２４５】
MS (M+H)+: 予測値 751.3; 実測値 752.3
実施例９
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６，７−ジクロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２４６】
【化５４】
2020516580.tif 000056
【０２４７】
実施例９は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体７
MS (M+H)+: 予測値 737.3; 実測値 738.3
実施例１０
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−７−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２４８】
【化５５】
2020516580.tif 000057
【０２４９】
実施例１０は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体８
MS (M+H)+: 予測値 771.3; 実測値 772.2
実施例１１
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２５０】
【化５６】
2020516580.tif 000058
【０２５１】
実施例１１は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１０
MS (M+H)+: 予測値 771.2; 実測値 772.3
実施例１２
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４，６−ジクロロ−２３−フルオロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２５２】
【化５７】
2020516580.tif 000059
【０２５３】
実施例１２は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１１
MS (M+H)+: 予測値 755.3; 実測値 756.3
実施例１３
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−４−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２５４】
【化５８】
2020516580.tif 000060
【０２５５】
実施例１３は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体９
MS (M+H)+: 予測値 771.3; 実測値 772.3
実施例１４
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４，１３−ジメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２５６】
【化５９】
2020516580.tif 000061
【０２５７】
実施例１４は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１４
MS (M+H)+: 予測値 717.3; 実測値 718.3
実施例１５
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１３−メチル−１２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２５８】
【化６０】
2020516580.tif 000062
【０２５９】
実施例１５は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−２−メチル−Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ（Ｔｒｐ  α−ＮのオンビードＮ−メチル化を続ける），
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体３
MS (M+H)+: 予測値 717.3; 実測値 718.3
実施例１６
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４，１３−ジメチル−１２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２６０】
【化６１】
2020516580.tif 000063
【０２６１】
実施例１６は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−２−メチル−Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ（Ｔｒｐ  α−ＮのオンビードＮ−メチル化を続ける），
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体５
MS (M+H)+: 予測値 697.7; 実測値 698.4
実施例１７
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４，６−ジクロロ−１３−メチル−１２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２６２】
【化６２】
2020516580.tif 000064
【０２６３】
実施例１７は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−２−メチル−Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ（Ｔｒｐ  α−ＮのオンビードＮ−メチル化を続ける），
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１３
MS (M+H)+: 予測値 751.3; 実測値 752.3
実施例１８
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−エチル−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２６４】
【化６３】
2020516580.tif 000065
【０２６５】
実施例１８は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１６
MS (M+H)+: 予測値 997.4; 実測値 998.4
実施例１９
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２６６】
【化６４】
2020516580.tif 000066
【０２６７】
実施例１９は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１７
MS (M+H)+: 予測値 745.4; 実測値 746.4
実施例２０
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２６８】
【化６５】
2020516580.tif 000067
【０２６９】
実施例２０は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１８
MS (M+H)+: 予測値 725.4; 実測値 726.4
実施例２１
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−イソプロピル−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２７０】
【化６６】
2020516580.tif 000068
【０２７１】
実施例２１は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１９
MS (M+H)+: 予測値 711.4; 実測値 712.4
実施例２２
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−フェニル−２５−トリフルオロメチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２７２】
【化６７】
2020516580.tif 000069
【０２７３】
実施例２２は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２０
MS (M+H+): 予測値 806.3; 実測値 807.3
実施例２３
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３，２５−ビス−トリフルオロメチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２７４】
【化６８】
2020516580.tif 000070
【０２７５】
実施例２３は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２１
MS (M+H+): 予測値 805.9; 実測値 807.3
実施例２４
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−トリフルオロメチル−２−チア−７，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２７６】
【化６９】
2020516580.tif 000071
【０２７７】
実施例２４は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２２
MS (M+H+): 予測値 772.3; 実測値 773.3 [(M+H)+]
実施例２５
（１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２４−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２７８】
【化７０】
2020516580.tif 000072
【０２７９】
実施例２５は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２３
MS (M+H)+: 予測値 767.32; 実測値 767.33
実施例２６
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２４−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２８０】
【化７１】
2020516580.tif 000073
【０２８１】
実施例２６は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２３
MS (M+H)+: 予測値 767.32; 実測値 767.32
実施例２７
（１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２４−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２８２】
【化７２】
2020516580.tif 000074
【０２８３】
実施例２７は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２３
MS (M+H)+: 予測値 781.33; 実測値 781.34
実施例２８
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２８４】
【化７３】
2020516580.tif 000075
【０２８５】
実施例２８は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２４
MS (M+H)+: 予測値 814.36; 実測値 814.37
実施例２９
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２８６】
【化７４】
2020516580.tif 000076
【０２８７】
実施例２９は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２５
MS (M+H+): 予測値 780.4; 実測値 781.3
実施例３０
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５，１８−ビス−（３−アミノ−プロピル）−４，６−ジクロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２８８】
【化７５】
2020516580.tif 000077
【０２８９】
実施例３０は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１５
MS (M+H)+: 予測値 724.25; 実測値 724.20
実施例３１
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−トリフルオロメチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２９０】
【化７６】
2020516580.tif 000078
【０２９１】
実施例３１は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−５−Ｃｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体１２
MS (M+H)+: 予測値 807.25; 実測値 807.39
実施例３２
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２９２】
【化７７】
2020516580.tif 000079
【０２９３】
実施例３２は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３１
・ボロン酸誘導体：フェニルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 780.34; 実測値 780.5
実施例３３
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニル）−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２９４】
【化７８】
2020516580.tif 000080
【０２９５】
実施例３３は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３１
・ボロン酸誘導体：（２−クロロフェニル）ボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 814.30; 実測値 814.5
実施例３４
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−ピリジン−３−イル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０２９６】
【化７９】
2020516580.tif 000081
【０２９７】
実施例３４は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３１
・ボロン酸誘導体：ピリジン−３−イルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 781.33; 実測値 781.6
実施例３５
１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２３−フェニル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０２９８】
【化８０】
2020516580.tif 000082
【０２９９】
実施例３５は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２６
MS (M+H+): 予測値 780.4; 実測値 781.5
実施例３６
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−６−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０３００】
【化８１】
2020516580.tif 000083
【０３０１】
実施例３６は、中間体３１のＢＯＣ−脱保護化によって製造した。
MS (M+H)+: 予測値 782.22; 実測値 782.3
実施例３７
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０３０２】
【化８２】
2020516580.tif 000084
【０３０３】
実施例３７は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３１
・ボロン酸誘導体：１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
MS (M+H)+: 予測値 784.34; 実測値 784.4
実施例３８
３−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２３−フェニル−２５−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１−イル］−プロピオンアミド
【０３０４】
【化８３】
2020516580.tif 000085
【０３０５】
実施例３８は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（ＴＲＴ）−ＯＨ．
テザー：中間体２４
MS (M+H)+: 予測値 828.34; 実測値 828.6
実施例３９
３−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３−アミノ−プロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２３−フェニル−２５−トリフルオロメチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１４−イル］−プロピオンアミド
【０３０６】
【化８４】
2020516580.tif 000086
【０３０７】
実施例３９は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（ＴＲＴ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２４
MS (M+H)+: 予測値 814.33; 実測値 814.4
実施例４０
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−２３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０３０８】
【化８５】
2020516580.tif 000087
【０３０９】
実施例４０は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２７
MS (M+H+): 予測値 815.8; 実測値 816.6
実施例４１
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−５−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０３１０】
【化８６】
2020516580.tif 000088
【０３１１】
実施例４１は、中間体３２のＢＯＣ−脱保護化によって製造した。
MS (M+H)+: 予測値 782.22; 実測値 782.5
実施例４２
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−５−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０３１２】
【化８７】
2020516580.tif 000089
【０３１３】
実施例４２は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３２
・ボロン酸誘導体：フェニルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 780.34; 実測値 780.5
実施例４３
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１１−（４−アミノブチル）−１４−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−９−メチル−５，６，８，９，１１，１２，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−７，１０，１３（１４Ｈ）−トリオン
【０３１４】
【化８８】
2020516580.tif 000090
【０３１５】
この材料は、以下の試薬／条件を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」と同様に製造した：アミノ酸：Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ。還元的アミノ化：溶媒混合物としてＮＭＰ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１：０．０１２）中１．２当量の中間体１０６。マクロ環化：ＤＣＭ中１．２当量のＨＡＴＵ、４当量のＤＩＰＥＡ、室温で１時間。脱保護化：ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）、次いで、真空中で濃縮して、アセトニトリル／水（１：１）とともに撹拌する。この表題化合物は、淡黄色のフォームとして入手した（４６ｍｇ）。MS ESI (m/z): 705.5 [(M+H)+]
実施例４４
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−２３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１６−メチル−１７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０３１６】
【化８９】
2020516580.tif 000091
【０３１７】
実施例４４は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
１．（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２７
MS (M+H+): 予測値 829.9; 実測値 830.3
実施例４５
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２３−（３−ベンジルオキシ−プロプ−１−イニル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０３１８】
【化９０】
2020516580.tif 000092
【０３１９】
実施例４５は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
１．Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２８
MS (M+H+): 予測値 848.5; 実測値 849.4
実施例４６
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１１−（４−アミノブチル）−１４−（３−アミノプロピル）−９−メチル−２−モルホリノ−５，６，８，９，１１，１２，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−７，１０，１３（１４Ｈ）−トリオン
【０３２０】
【化９１】
2020516580.tif 000093
【０３２１】
この材料は、以下の試薬／条件を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」と同様に製造した：アミノ酸：Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ。還元的アミノ化：溶媒混合物としてＮＭＰ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１：０．０１２）中０．９当量の中間体１１２。マクロ環化：ＤＣＭ中１．２当量のＨＡＴＵ、４当量のＤＩＰＥＡ、室温で１時間。脱保護化：ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）。この表題化合物は、白色の粉末として入手した（１６ｍｇ）。MS ESI (m/z): 756.6 [(M+H)+]
実施例４７
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２２−ピリジン−４−イル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０３２２】
【化９２】
2020516580.tif 000094
【０３２３】
実施例４７は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
１．（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体２９
MS (M+H+): 予測値 795.4; 実測値 796.4
実施例４８
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−２３−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０３２４】
【化９３】
2020516580.tif 000095
【０３２５】
実施例４８は、中間体３３のＢＯＣ−脱保護化によって製造した。
MS (M+H)+: 予測値 782.22; 実測値 782.2
実施例４９
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２３−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０３２６】
【化９４】
2020516580.tif 000096
【０３２７】
実施例４９は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３３
・ボロン酸誘導体：フェニルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 780.34; 実測値 780.5
実施例５０
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−２３−（４−アミノメチル−フェニル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０３２８】
【化９５】
2020516580.tif 000097
【０３２９】
実施例５０は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３３
・ボロン酸誘導体：（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 809.36; 実測値 809.7
実施例５１
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−２４−ブロモ−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０３３０】
【化９６】
2020516580.tif 000098
【０３３１】
実施例５１は、中間体３４のＢＯＣ−脱保護化によって製造した。
MS (M+H)+: 予測値 782.22; 実測値 782.3
実施例５２
（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（４−アミノ−ブチル）−１８−（３−アミノ−プロピル）−４−クロロ−１２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１３−メチル−２４−フェニル−２−チア−１０，１３，１６，１９−テトラアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−１１，１４，１７−トリオン
【０３３２】
【化９７】
2020516580.tif 000099
【０３３３】
実施例５２は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３４
・ボロン酸誘導体：フェニルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 780.34; 実測値 780.5
実施例５３
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０３３４】
【化９８】
2020516580.tif 000100
【０３３５】
実施例５３は、以下の出発材料を使用して、「ペプチドマクロ環合成の一般手順」に従って製造した：
１．（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ，
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−ＯＨ．
テザー：中間体３０
MS (M+H+): 予測値 873.5; 実測値 874.3
実施例５４
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−２２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０３３６】
【化９９】
2020516580.tif 000101
【０３３７】
実施例５４は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３５
・ボロン酸誘導体：（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）ボロン酸
MS (M+H+): 予測値 823.4; 実測値 824.3
実施例５５
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン
【０３３８】
【化１００】
2020516580.tif 000102
【０３３９】
実施例５５は、以下の出発材料を使用して、ボロン酸誘導体のペプチドマクロ環中間体への「Suzuki カップリングの一般手順」に従って製造した：
・マクロ環中間体：中間体３５
・ボロン酸誘導体：［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］ボロン酸
MS (M+H+): 予測値 864.4; 実測値 865.4
実施例５６
抗微生物感受性試験：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）決定
当該化合物の試験管内（in vitro）抗微生物活性は、米国臨床検査標準協会（Clinical and Laboratory Standard Institute）のガイドライン（CLSI-M07-A9 Jan 2012．好気的に増殖する細菌についての希釈抗微生物感受性試験法；承認基準−第９回改定版［Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Ninth Edition］、米国臨床検査標準協会、ペンシルヴェニア州ウェイン、アメリカと、CLSI-M100-S24 Jan 2014．抗微生物感受性試験の実践基準；承認基準−第４回情報補遺［Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Approved Standard - Fourth Informational Supplement］、米国臨床検査標準協会、ペンシルヴェニア州ウェイン、アメリカ）に従って実施されるマイクロブロス最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）法によって決定した。
【０３４０】
化合物ストック溶液は、乾燥化合物の（５０：５０）水：ＤＭＳＯでの復元によって、ＭＩＣ決定に必要とされる最高濃度の１０倍で（即ち、１２８０ｍｇ／Ｌで）用時調製した。
【０３４１】
陽イオン調整ミュラー・ヒントン（Mueller Hinton）ブロス培地（ＣＡＭＨＢ）において最終試験濃度（例、６４〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲）まで連続的に倍々希釈した化合物を含有するパネルを調製するのに、ポリスチレン非処理９６ウェルマイクロタイタープレートを使用した。
【０３４２】
「直接コロニー懸濁法」によって接種原を調製した。緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３又は臨床単離株のコロニーを生理食塩水溶液に懸濁して、０．５マクファーランド（McFarland）へ調整し、ＣＡＭＨＢブロスにおいて１００倍希釈して、５０μｌを各ウェルへ加えた（細胞の最終濃度は約５ｘ１０（５）ＣＦＵ／ｍｌであって、ウェルあたりの最終容量は１００μｌ）。マイクロタイタープレートを密封して、３５±２℃でインキュベートした。
【０３４３】
肉眼とマイクロタイタープレート吸光度リーダー（ＯＤ  ６００ｎｍ）の使用により検出されるように、２０時間のインキュベーション後にＭＩＣを読み取って、当該微生物の増殖を８０％以上阻止する抗微生物剤の最低濃度として記録した。
【０３４４】
表１は、緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３に対して得られる、本発明の化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をマイクログラム／ミリリットルで提供する（表１）。
【０３４５】
実施例５７
抗微生物感受性試験：半数増殖阻害濃度（ＩＣ５０）決定
当該化合物の試験管内（in vitro）抗微生物活性は、以下の手順に従って、別のやり方でも決定した。
【０３４６】
このアッセイでは、１０点 Iso-Sensitest ブロス培地を使用して、緑膿菌（P. aeruginosa）ＮＣＴＣ１１４５４に対する当該化合物の試験管内（in vitro）活性について定量的に測定した。
【０３４７】
ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて連続的に倍々希釈して（例、５０〜０．０９７μＭの最終濃度までの範囲）、Iso-Sensitest 培地中４９μｌの細菌懸濁液を接種して、５０μｌ／ウェルの最終容量／ウェルにおいて、約５ｘ１０（５）ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度を得た。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
【０３４８】
１６時間の時間経過にわたって２０分ごとにλ＝６００ｎｍでの吸光度を測定して、微生物細胞の増殖について決定した。
微生物細胞の対数増殖期にその増殖を５０％（ＩＣ５０）及び９０％（ＩＣ９０）阻害する濃度を決定して、増殖阻害について計算した。
【０３４９】
表２は、緑膿菌（P. aeruginosa）ＮＣＴＣ１１４５４に対して得られる、本発明の化合物の半数増殖阻害濃度（ＩＣ５０）をマイクロモル／リットルで提供する。
本発明の特別な化合物は、２５マイクロモル／ｌ以下のＩＣ５０（P.aeruginosa ＮＣＴＣ１１４５４）を明示する。
【０３５０】
本発明のより特別な化合物は、１０マイクロモル／ｌ以下のＩＣ５０（P.aeruginosa ＮＣＴＣ１１４５４）を明示する。
本発明の最も特別な化合物は、５マイクロモル／ｌ以下のＩＣ５０（P.aeruginosa ＮＣＴＣ１１４５４）を明示する。
【０３５１】
【表１】
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【０３５２】
表１．緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３に対して得られる、本発明の化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（マイクログラム／ミリリットル）
【０３５３】
【表２】
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【０３５４】
表２．緑膿菌（P. aeruginosa）ＮＣＴＣ１１４５４に対して得られる、本発明の化合物の半数増殖阻害濃度（ＩＣ５０）（マイクロモル／リットル）
【国際調査報告】
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