【手続補正書】
【提出日】平成29年10月25日(2017.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
この好適な指標の一例を挙げれば、ＭＡＦ（マイナーアレル頻度）５％以上のＳＮＰについて、実験によりタイピングされた遺伝子型とインピュテーションにより推定された遺伝子型の相関係数の二乗の平均が０．９４以上、好ましくは０．９５以上、より好ましくは０．９６以上となるような個数以上であることが挙げられる。この個数より少ないと、選択されたTagＳＮＰのタイピング結果に基づいてインピュテーションした結果と、実際の遺伝子型との相関が従来品と比較して優れているとはいえず、本発明において期待される従来品に対する有用性を十分に発揮することが困難になる。さらに、ＭＡＦ３〜５％でのＳＮＰのインピュテーションによる遺伝子型と実際の遺伝子型の相関係数の二乗の平均が０．８２以上、好ましくは０．８４以上、より好ましくは０．８７以上とする指標や、ＭＡＦ１〜３％でのＳＮＰのインピュテーションによる遺伝子型と実際の遺伝子型の相関係数の二乗の平均が０．７３以上、好ましくは０．７５以上、より好ましくは０．７９以上とする指標を用いることも可能である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
上記の「３０万個程度、４０万個程度」等のＳＮＰの個数を示す「程度」とは、「約」と同様であるが、特に、特定の個数、例えば「３０万個」のTagＳＮＰのインピュテーション性能は、ある程度の個数の幅の範囲内であれば実質的に変わらないことを示している。具体的には、特定のTagＳＮＰ数の１％以内、厳密には０．５％以内の違いであれば、実質的なインピュテーション性能に違いは無い。これは、一旦選択されたTagＳＮＰ群から、いくつかのＳＮＰを除く場合の目安となる値である。さらに、一旦選択されたTagＳＮＰ群から除かれるＳＮＰが、実際にはインピュテーションに寄与しないものである場合には、ＳＮＰの抜去を行ってもインピュテーション性能における影響はさらに軽微になる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
（ａ）TagＳＮＰとの間の連鎖不平衡の度合いが弱くインピュテーションで十分な精度で遺伝子型を推定しづらいＳＮＰ：
この分類の他のＳＮＰには、TargetＳＮＰのうち、本発明のTagＳＮＰとの間のｒ2連鎖不平衡値が低い（例えばｒ2＜０．２）ＳＮＰが該当する。それらの中から、タンパク質のアミノ酸配列に影響をあたえるようなＳＮＰを選択することが実用上好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
本発明の選択方法では、
ａ）当該ヒトゲノム情報中のＳＮＰ群を母集団として、その中でTagＳＮＰ候補となる各々のＳＮＰの遺伝子座から一定範囲に定められた近傍に存在するＳＮＰをTargetＳＮＰとして、当該TagＳＮＰ候補とこれらのTargetＳＮＰとの間の相互情報量の和を算出する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
相互情報量とは、２つの確率変数ｘとｙが確率分布ｐ（ｘ）とｐ（ｙ）に従い、かつｘとｙの同時確率がｐ（ｘ，ｙ）に従うときに下記の式で定義される量である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本発明においては、ｘ，ｙはそれぞれ２つの異なるＳＮＰの遺伝子型であり、ｐ（ｘ）とｐ（ｙ）はその頻度に対応する。ｐ（ｘ，ｙ）はそれらの遺伝子型が２つのＳＮＰで同時に観察される頻度である。この定義に従って「TagＳＮＰ候補とTargetＳＮＰの相互情報量」を算出することができる。言い換えれば、相互情報量を算出する前提として、各々のTagＳＮＰ候補の遺伝子型の頻度の他に、各々のTagＳＮＰ候補の遺伝子座から一定範囲に定められた近傍内に存在する各々のTargetＳＮＰの遺伝子型が同時に観察される頻度が算出されていることも必要となる。ただし、ＳＮＰ群のハプロタイプの特定が行われている場合は、遺伝子型の頻度は遺伝子型を構成する対立遺伝子頻度と置き換え、２つのＳＮＰで同時に遺伝子型が観察される頻度はハプロタイプの頻度と置き換えればよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
そして、ｂ）全TagＳＮＰ候補の中から、前記相互情報量の総和の値が大きいTagＳＮＰ候補を、上記のインピュテーションするための手段として用いる核酸プローブ中に存在させるTagＳＮＰとして、当該総和の大きい順に選択することで、本発明の選択方法を行うことができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
ステップＳ２では、前記第一の機能により読み出された（ａ）〜（ｄ）の情報に基づき、個々のTagＳＮＰ候補毎に対応するTargetＳＮＰとの間の相互情報量の和を計算し、これらの中で当該和をスコアとする機能が記述されている。相互情報量とは、前述した内容の数値計算により算出される情報概念であり、算出の前提として、各々のTagＳＮＰ候補の遺伝子型の頻度の他に、各々のTagＳＮＰ候補の遺伝子座から一定範囲に定められた近傍内に存在するTargetＳＮＰ各々における、当該TagＳＮＰ候補とTargetＳＮＰ候補の遺伝子型の組み合わせの頻度が算出されていることも必要であり、これらの頻度計算はこのステップＳ２において行われることが好適である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
ステップＳ２−４は、スコアの計算を行うか否かの判断を行うステップであることを示している。TagＳＮＰ候補「ｉ」と、それと組で精査されるTargetＳＮＰ「ｊ」の組み合わせにおいて、「Ｌ［ｉ，ｊ］＜＝Ｌ０」とは、TagＳＮＰ候補「ｉ」とTargetＳＮＰ「ｊ」とのゲノム上の距離(bp)である「Ｌ［ｉ，ｊ］」が特定値以下であることを示している。すなわち「Ｌ０」とは、TagＳＮＰ候補の遺伝子座から一定範囲に定められた近傍内の距離を示している。当該距離については上述した通りである。また、「Ｒ［ｉ，ｊ］＞＝Ｒ０」とは、TagＳＮＰ候補「ｉ」とTargetＳＮＰ「ｊ」との間のｒ2連鎖不平衡値が閾値「Ｒ０以上」であることを示している。当該閾値についても上述した通りである。Ｔ［ｊ］は、精査済みのTargetＳＮＰ「ｊ」が１つ以上のTagＳＮＰ候補で既にカバーされている場合は１、カバーされていない場合には０を示すものである。すなわちＴ［ｊ］＝０であれば、選択されたTargetＳＮＰ「ｊ」は、組となるTagＳＮＰ候補「ｉ」によってカバーされていないことを示している。このステップ２−４は、その判断ボックス内の条件について「Yes」であれば、次のステップＳ２−５に進み、「No」であれば、再びステップＳ２−３（１）に戻る判断がなされるステップとして記述されている。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
図１に示すステップＳ３は、「ステップＳ２において算出されたスコアが最大のTagＳＮＰ候補を１つ選び出す」ステップである。このステップＳ３には、本発明のプログラムの第二の機能の後半が記述されており、図２に示すステップＳ３−１、Ｓ３−２（１）、Ｓ３−３、及び、Ｓ３−２（２）に該当する。ステップＳ３−２（１）／（２）は、一組のループ端である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
相互情報量以外の指標が、前記TagＳＮＰ候補の遺伝子座から一定範囲に定められた近傍に存在するTargetＳＮＰ群との連鎖不平衡値であることを特徴とする、請求項３に記載のTagＳＮＰの選択方法。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載のTagＳＮＰの選択方法に従い選択されたTagＳＮＰに対応する核酸プローブが搭載されていることを特徴とする、ＤＮＡマイクロアレイ。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】
下記の工程（１）及び（２）を含むことを特徴とする、ＤＮＡマイクロアレイの生産方法。
（１）請求項１〜１２のいずれかに記載の選択方法に従い、TagＳＮＰを選択する第１工程；
（２）第１工程により選択されたTagＳＮＰに基づいて、検体中のヒトゲノム中の当該TagＳＮＰの遺伝子型を検出するための核酸プローブを、ＤＮＡマイクロアレイに搭載する第２工程。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１５】
複数個人の遺伝子型が特定されたＳＮＰ群の情報が含まれるヒトゲノム情報を用いて、ヒトゲノムのＳＮＰ情報をインピュテーションするための手段として用いるTagＳＮＰに対応する核酸プローブ群を構成するために当該TagＳＮＰを選択するコンピュータシステムであって、記録部と演算処理部とを備え；
（Ａ）  当該記録部には、当該ヒトゲノム情報から読み出されたTagＳＮＰ候補の情報、及び、それらのTagＳＮＰ候補の遺伝子座から一定範囲に定められた近傍に存在するＳＮＰの情報をTargetＳＮＰ情報として、
（１）各々のTagＳＮＰ候補のヒトゲノム上の遺伝子座、
（２）個々のヒトゲノム情報におけるTagＳＮＰ候補の遺伝子型、
（３）TargetＳＮＰのヒトゲノム上の遺伝子座、
（４）個々のヒトゲノム情報におけるTargetＳＮＰの遺伝子型、
が少なくとも記録されており；
（Ｂ）  当該演算処理部は、前記記録部から（Ａ）の（１）〜（４）の情報に基づいて個々のTagＳＮＰ候補毎に対応するTargetＳＮＰとの間の相互情報量の和を計算し、これらの中で当該和が最大のTagＳＮＰ候補を選択して、第一のTagＳＮＰとして選択を行い；
（Ｃ）  これまでに選択されたTagＳＮＰと対応するTargetＳＮＰ群の情報が抜去された、前記TagＳＮＰ情報及びTargetＳＮＰ情報を基にして、再度前記（Ｂ）工程により最大の相互情報量の和を伴うTagＳＮＰ候補を選択して、第二のTagＳＮＰとして選択を行い；
（Ｄ）  前記工程（Ｂ）、（Ｃ）を繰り返して、この繰り返し工程を第Ｍ（Ｍは自然数）のTagＳＮＰの選択のために行い、この自然数Ｍの値が、定められたインピュテーションするための手段として用いるTagＳＮＰの予定数に達するまで、残りＭ−２回の当該繰り返し工程を行う；
ことを特徴とする、TagＳＮＰを選択するコンピュータシステム。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
相互情報量以外の指標が、前記TagＳＮＰ候補の遺伝子座から一定範囲に定められた近傍に存在するTargetＳＮＰ群との連鎖不平衡値であることを特徴とする、請求項１８に記載のTagＳＮＰを選択するコンピュータシステム。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
複数個人の遺伝子型が特定されたＳＮＰ群の情報が含まれるヒトゲノム情報を用いて、ヒトゲノムのＳＮＰ情報をインピュテーションするための手段として用いるTagＳＮＰに対応する核酸プローブ群を構成するために当該TagＳＮＰを選択するコンピュータプログラムであって、コンピュータに、
（Ａ）  ヒトゲノム情報から読み出された当該TagＳＮＰ候補の情報、及び、それらのTagＳＮＰ候補の遺伝子座から一定範囲に定められた近傍に存在するＳＮＰの情報をTargetＳＮＰ情報として、
（１）各々のTagＳＮＰ候補のヒトゲノム上の遺伝子座、
（２）個々のヒトゲノム情報におけるTagＳＮＰ候補の遺伝子型、
（３）TargetＳＮＰのヒトゲノム上の遺伝子座、
（４）個々のヒトゲノム情報におけるTargetＳＮＰの遺伝子型、
が記録されている記録部から、これら（１）〜（４）の情報を演算処理部における処理のために読み出す、第一の機能；
（Ｂ）  前記第一の機能により読み出された（１）〜（４）の情報に基づき、個々のTagＳＮＰ候補毎に対応するTargetＳＮＰとの間の相互情報量の和を計算し、これらの中で当該和が最大のTagＳＮＰ候補を選択して第一のTagＳＮＰとして選択を行う、第二の機能；
（Ｃ）  これまでに選択されたTagＳＮＰと対応するTargetＳＮＰ群の情報が抜去された、前記TagＳＮＰ情報及びTargetＳＮＰ情報を基にして、再度前記第二の機能により、最大の相互情報量の和を伴うTagＳＮＰ候補を選択して、第二のTagＳＮＰとして選択を行い、以降工程（Ｂ）、（Ｃ）を繰り返して、この繰り返し工程を第Ｍ（Ｍは自然数）のTagＳＮＰの選択のため残りＭ−２回行い、この自然数Ｍの値が、定められたインピュテーションするための手段として用いるTagＳＮＰの予定数に達するまで行う、第三の機能；
を実現させるアルゴリズムが含まれることを特徴とする、コンピュータプログラム。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２９】
前記第二の機能を実現させるアルゴリズムの前段階において、相互情報量以外の指標によりTargetＳＮＰ候補を選択して、前記第二の機能を行う対象となるTargetＳＮＰ候補群の予備的な絞り込みを実現させるアルゴリズムが設けられていることを特徴とする、請求項２６〜２８のいずれかに記載のコンピュータプログラム。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３０】
相互情報量以外の指標が、前記TagＳＮＰ候補の遺伝子座から一定範囲に定められた近傍に存在するTargetＳＮＰ群との連鎖不平衡値であることを特徴とする、請求項２９に記載のコンピュータプログラム。