(57)【要約】  グラム陽性菌、グラム陰性菌に抗菌活性が強力で、かつ高い安全性のキノロン系抗菌薬を提供する。下記式（１）：  【化１】2005073238.tif 000031［式中、Ｒ１：水素、アルキル、シクロアルキル、あるいはアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド由来置換カルボニル；Ｒ２：水素、アルキル、シクロアルキル；Ｒ３：水素、アミノ、ハロゲン、アルキル；Ｒ４：水素、フェニル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニル、コリン、ジメチルアミノエチル、５−インダニル、フタリジニル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル、３−アセトキシ−２−オキソブチル、アルキル、アルコキシメチル、フェニルアルキル；Ｘ、Ｘ１、Ｘ２：水素、ハロゲン］で表される化合物、その塩、それらの水和物；これを含有する抗菌薬、感染症治療薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化２４】
2005073238.tif 000027
［式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ３は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数２から６のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ４は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わし、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わし、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。］
【請求項２】
式（１）で表わされる化合物が、下記式で表わされる構造の化合物である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化２５】
2005073238.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、およびＸは先の定義に等しい。］
【請求項３】
式（１）において、Ｘ１およびＸ２が、水素原子である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
式（１）において、Ｘ１およびＸ２のどちらか一方が、フッ素原子であり、他方が、水素原子である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
式（１）において、Ｒ１およびＲ２が、水素原子である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】
式（１）において、Ｒ１がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
式（１）において、Ｒ１およびＲ２のどちらか一方が、水素原子であり、他方が、シクロプロピル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】
式（１）において、Ｘがフッ素原子である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】
式（１）において、Ｒ３が、水素原子である請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１０】
式（１）において、Ｒ４が、水素原子である請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１１】
１０−［３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１２】
１０−［３−アミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】
１０−［シス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１４】
１０−［シス−３−アミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１５】
式（１）の化合物が立体化学的に単一な化合物である請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１６】
１０−［３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１７】
１０−［３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−ジフルオロメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１８】
請求項１から１７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項１９】
請求項１から１７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌薬。
【請求項２０】
請求項１から１７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする感染症の治療薬。
【請求項２１】
請求項１から１７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする疾病の治療方法。
【請求項２２】
請求項１から１７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする感染症の治療方法。
【請求項２３】
請求項１から１７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合させることを特徴とする医薬の生産方法。
【請求項２４】
請求項１から１７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合させることを特徴とする抗菌薬の生産方法。
【請求項２５】
請求項１から１７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合させることを特徴とする感染治療薬の生産方法。
【請求項２６】
下記式（３）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化２６】
2005073238.tif 000029
［式中、Ｒ１１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、あるいはアミノ基の保護基を表わし、さらに、無置換であるかあるいは保護されてもよいアミノ基を有するアミノ酸、ジペプチド、またはペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の１以上の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。
Ｒ２は、式（１）において定義したものと同じである。
Ｑ'は、アミノ基の保護基または水素原子を意味する。］
【請求項２７】
式（３）で表わされる化合物が、下記式（４）で表わされる構造の化合物である請求項２６に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化２７】
2005073238.tif 000030
［式中、Ｒ１１、Ｒ２およびＱ’は先の定義に等しい。］
【請求項２８】
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群の基から選ばれる基である請求項２６または２７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２９】
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−フェニルエチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群から選ばれる保護基である、請求項２６、２７、または２８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３０】
Ｒ１１およびＱ'がアミノ基の保護基であって、同一の保護基ではない、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３１】
Ｒ１１およびＱ'がアミノ基の保護基であって、異なる反応条件で脱保護もしくは切断される保護基である、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３２】
シス−３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチル）−１−（Ｒ）−フェニルメチルピロリジン、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３３】
シス−３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチル）−ピロリジン、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３４】
式（３）の化合物が立体化学的に単一な化合物である請求項２６から３３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３５】
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−ジフルオロメチル−１−（Ｒ）−フェニルメチルピロリジン、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３６】
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−ジフルオロメチル−ピロリジン、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３７】
請求項２６から３６のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、式（１）で表わされる化合物の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用なキノロン系合成抗菌薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノロン系合成抗菌薬（ピリドベンズオキサジン骨格の化合物を含む）は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法薬に発展し、多くの化合物が臨床の場に供されている。
近年、キノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。例えば、グラム陽性菌において、β−ラクタム系抗生物質に非感受性菌の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌（ＶＲＥ）などのグラム陽性球菌の如く、キノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、さらにキノロン系合成抗菌薬にも低感受性となった菌も増加している。したがって、臨床の場で、特に、グラム陽性球菌に対する有効性がさらに高い薬剤が望まれている。
また、キノロン系合成抗菌薬のいくつかは、非ステロイド性の抗炎症薬との併用によって痙攣が誘発される副作用、あるいは、光毒性、肝毒性、心毒性（致死的不整脈を誘発する心電図異常として観察される異常）、血糖値異常等の副作用が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系合成抗菌薬の開発も求められている。
一方、ピリドベンズオキサジン誘導体の代表薬としてレボフロキサシン（ＬＶＦＸ）が知られており、安全性に優れた抗菌化学療法薬として臨床の場で広く使用されている。このレボフロキサシンは、ピリドベンズオキサジン母核の１０位に４−メチルピペラジン−１−イル基を有することを構造上の特徴としている。【０００３】
キノロン系合成抗菌薬の抗菌活性、体内動態、安全性には、キノロン骨格の７位（あるいは、ピリドベンズオキサジン母核の場合は１０位）に存在する置換基の構造が大きく影響することが知られている。そのなかで、ピリドベンズオキサジン母核の１０位の置換基として３−アミノピロリジニル基を有するキノロン誘導体は、例えば、ピペラジニル基を置換基として有するキノロン誘導体よりも、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を有することが知られている（非特許文献１・２参照）。
しかしながら、上記の３−アミノメチルピロリジン−１−イル基等を置換基として有するキノロン誘導体は強い抗菌活性を示すものの、これらの化合物の多くは、選択毒性が低い（非特許文献２参照）ために、細菌だけではなく、真核生物の細胞に対しても作用し、医薬または動物薬として使用するためには、選択毒性を高めたドラッグデザインが必要である。そのような強い抗菌活性と高い選択毒性を兼ね備えた化合物の登場が臨床の場では求められている。【０００４】
一方、３−アミノ−４−アルキル置換ピロリジン−１−イル基を７位の置換基として有するピリドベンズオキサジン誘導体は、例えば、ピリドベンズオキサジン母核の１０位の置換基として、シス−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル基を有するキノロンカルボン酸誘導体（Ａ）が特許文献１に記載されている。しかしながら、その１０位の置換基がシス−３−アミノ−４−フッ素置換メチルピロリジン−１−イル基の化合物であるピリドベンズオキサジン誘導体類の具体的な記載はない。【０００５】
【化１】
2005073238.tif 000002
【０００６】
さらに、シス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル基を７位の置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体（Ｂ）が特許文献２・非特許文献３に開示されている。（尚、この式（B）における置換基の定義は、特許文献２において定義されたものであって、同じ記号であっても本願明細書における置換基の定義とは無関係である。）【０００７】
【化２】
2005073238.tif 000003
このキノロン骨格８位の置換基は、メトキシ基に代表される炭素数１から６のアルコキシ基、またはハロゲノメトキシ基に限定されている。
さらに、キノロン骨格１位および８位のそれぞれの置換基を結合させた型の誘導体は全く記載されておらず、特許文献２には、ピリドベンズオキサジン類において、母核の１０位の置換基がシス−３−アミノ−４−フッ素置換メチルピロリジン−１−イル基である化合物の具体的な記載はない。【０００８】
また、シス−３−アミノ−４−フルオロ置換メチルピロリジン−１−イル基を７位の置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体が非特許文献４に開示され、その具体的な例として、シス−３−アミノ−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル基を置換基として有する８−メトキシキノロン誘導体（Ｃ）が記載されている。しかしながら、非特許文献４に記載された化合物はキノロンカルボン酸誘導体のみであり、ピリドベンズオキサジン類において、母核の１０位の置換基がシス−３−アミノ−４−フッ素置換メチルピロリジン−１−イル基である化合物の具体的な記載はない。【０００９】
【化３】
2005073238.tif 000004
一方、シス−３−アミノ−４−フッ素置換ピロリジン誘導体が特許文献２および非特許文献３・４に例示されたが、本発明に包含されるシス−３−アミノ−４−ジフルオロピロリジン置換基を有するキノロン誘導体に関する記載は全くない。さらに本発明に関わるシス−３−アミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン誘導体の製造方法および製造中間体に関する具体的な記述や実施例の記載は全くない。
【特許文献１】欧州特許２０８２９１号明細書（特開昭６２−４２８４号公報）
【特許文献２】国際公開第９８／５８９２３パンフレット
【非特許文献１】インターナショナル  ジャーナル  オブ  アンチミクロビアル  エージェンツ，第１６巻，５頁（２０００年）
【非特許文献２】ジャーナル  オブ  アンチミクロビアル  ケモセラピー，第３３巻，６８５頁（１９９４年）
【非特許文献３】ケミカル  ファーマシューティカル  ブレタン，第４８巻（第１１号），１６６７頁（２０００年）
【非特許文献４】バイオオーガニック  メディシナル  ケミストリー  レターズ，第８巻，２８３３頁（１９９８年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を示し、しかも高い安全性を有するキノロン系抗菌薬および感染症治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、本発明の式（１）で表わされる化合物が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、且つ、強力な抗菌活性を示すこと、とりわけＭＲＳＡおよびＰＲＳＰを含む耐性グラム陽性球菌に代表される耐性菌に対して強い抗菌活性を示し、さらにヒト用抗菌医薬として安全に使用可能な安全性を見出し、本願発明を完成させた。
すなわち本願発明は、次の式（１）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物に関するものである。【００１２】
【化４】
2005073238.tif 000005
［式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ３は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数２から６のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ４は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わし、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わし、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。］
さらに、本願発明は、式（１）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（１）で表わされる化合物が、下記式で表わされる構造である化合物、その塩、またはそれらの水和物；【００１３】
【化５】
2005073238.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、およびＸは先の定義に等しい。］
式（１）において、Ｘ１およびＸ２が、水素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（１）において、Ｘ１およびＸ２のどちらか一方が、フッ素原子であり、他方が、水素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（１）において、Ｒ１およびＲ２が、水素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（１）において、Ｒ１がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（１）において、Ｒ１およびＲ２のどちらか一方が、水素原子であり、他方が、シクロプロピル基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（１）において、Ｘがフッ素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（１）において、Ｒ３が、水素である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；式（１）において、Ｒ４が、水素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
１０−［３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
１０−［３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−ジフルオロメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬；
上記の化合物、その塩、または水和物を有効成分として含有する抗菌薬、抗菌性製剤；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する感染症の治療薬、感染症治療製剤；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与する疾病の治療方法；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与する感染症の治療方法；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合させる医薬の生産方法；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合させる抗菌薬の生産方法；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合させる感染治療薬の生産方法；
等に関するものである。【００１４】
また本願発明は、下記式（３）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物に関するものである。【００１５】
【化６】
2005073238.tif 000007
［式中、Ｒ１１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、あるいはアミノ基の保護基を表わし、さらに、無置換であるかあるいは保護されてもよいアミノ基を有するアミノ酸、ジペプチド、またはペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｒ２は、式（１）において定義したものと同じである。
Ｑ'は、アミノ基の保護基または水素原子を意味する。］；
式（３）で表わされる化合物が、下記の式で表わされる構造である化合物、その塩、またはそれらの水和物；【００１６】
【化７】
2005073238.tif 000008
［式中、Ｒ１１、Ｒ２およびＱ'は先の定義に等しい。］
そして本願発明はさらに、
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群の基から選ばれる基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−フェニルエチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群から選ばれる保護基である、上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
Ｒ１１およびＱ'がアミノ基の保護基であって、同一の保護基ではない、上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
Ｒ１１およびＱ'がアミノ基の保護基であって、異なる反応条件で脱保護もしくは切断される保護基である、上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（３）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−ジフルオロメチル−１−（Ｒ）−フェニルメチルピロリジン、その塩、またはそれらの水和物；
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−ジフルオロメチル−ピロリジン、その塩、またはそれらの水和物；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、式（１）で表わされる化合物の製造のための使用；
等にも関するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のピリドベンズオキサジン誘導体は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗菌活性を有する。従って、本発明のピリドベンズオキサジン誘導体は抗菌薬および感染症治療薬として有用である。また、本発明のピリドベンズオキサジン誘導体は、急性毒性が弱く、安全性が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本願発明の式（１）【００１９】
【化８】
2005073238.tif 000009
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２およびＸの定義は前の通りである。］
で表わされる化合物の各置換基について述べる。【００２０】
置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わす。また、置換基Ｒ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わす。
ここでＲ１またはＲ２がアルキル基であるときこれらは、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。【００２１】
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であるときには、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
このアルキル基が水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基等が好ましい。
アルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。【００２２】
アルキル基がアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。【００２３】
Ｒ１またはＲ２がシクロアルキル基であるときは、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせとしては、Ｒ１が水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子である場合が好ましい。これらのうちより好ましい組み合わせとしては、Ｒ１が水素原子、アルキル基、またはシクロアルキル基であって、Ｒ２が水素原子である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基またはシクロブチル基が好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。さらに、Ｒ１およびＲ２のより好ましい組み合わせとしては、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子であるか、Ｒ１がメチル基であって、Ｒ２が水素原子である組み合わせである。
置換基Ｒ１がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子であるキノロン誘導体はプロドラッグとして特に有用である。これに関する具体的な例は後述する。【００２４】
置換基Ｒ３は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から６のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２の基を置換基として有していてもよい。
Ｒ３がアルキル基であるときには、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
置換基Ｒ３は、水素原子、アルキル基、またはアミノ基が好ましく、これらのうちでは、特に、水素原子、メチル基、または無置換のアミノ基（−ＮＨ２）が好ましく、さらに水素原子がより好ましい。【００２５】
置換基Ｒ４は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わす。【００２６】
本願発明の化合物を抗菌目的で使用する場合、置換基Ｒ４が水素原子であるカルボン酸化合物を使用するのが好ましい。一方、カルボン酸部分がエステルとなったキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。これらについては後に詳しく述べる。【００２７】
置換基Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、特にフッ素原子が好ましい。
Ｘ１およびＸ２の組み合わせとしては、Ｘ１およびＸ２がいずれも水素原子であるか、または一方が水素原子であって、もう一方がフッ素原子である場合が好ましい。【００２８】
置換基Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、特にフッ素原子が好ましい。Ｘとしては、フッ素原子がより好ましい。【００２９】
本願発明化合物は、次の式（５）に示す構造の基を、【００３０】
【化９】
2005073238.tif 000010
９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸骨格の１０位に有し、さらに、９位にフッ素原子が置換することによって優れた特徴を示す。
式（５）で示される置換基において、ピロリジン環上の３位のアミノ置換基と４位のフルオロメチル基とがシス配置であることが特徴であり、さらにシス体のうちでは、（３Ｓ，４Ｓ）−体の絶対配置であるものがより好ましい。【００３１】
すなわち、９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸骨格の１０位の置換基が、３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン−１−イル基または３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−ジフルオロメチルピロリジン−１−イル基であること、且つ、９位にフッ素原子を置換させることにより、本願発明化合物は優れた抗菌活性や体内動態、安全性を兼ね備えた特性を示すことが明らかになった。【００３２】
本願発明化合物である式（１）の化合物がジアステレオマーの存在する構造である場合、本願発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程度の場合を含むと解される。
つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれていてもよいと解釈されるのである。【００３３】
また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。【００３４】
本願発明の９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシ基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルオン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。【００３５】
またカルボキシ基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩類；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩類；アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシメチルヒドロキシメチルアミノメタン塩；等を例示することができるがこれらのうちの無機塩類、有機塩類の何れでもよい。【００３６】
またこれらの９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシ基の塩は水和物として存在することもある。【００３７】
本願発明の化合物を抗菌目的で使用する場合、置換基Ｒ４が水素原子であるカルボン酸化合物を使用するのが好ましいが、一方、カルボン酸部分がエステルとなったピリドベンズオキサジン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。【００３８】
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されて遊離のカルボン酸化合物を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル、３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。【００３９】
さらに、置換基Ｒ１がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子であるピリドベンズオキサジン誘導体もプロドラッグとして有用である。【００４０】
この様なプロドラッグを得るために用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これらのカルボキシル基とピリドベンズオキサジン誘導体の１０位の置換基に存在するアミノ基から形成されるペプチド結合が生体内で切断されて遊離のアミン化合物を生成するものである。このようなプロドラッグを得るための置換基としては、例えば、グリシン、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等のジペプチド類、およびグリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等のトリペプチド類から導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。【００４１】
式（１）で表わされる本願発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（６）【００４２】
【化１０】
2005073238.tif 000011
で表わされる化合物を、式（７）【００４３】
【化１１】
2005073238.tif 000012
［式中、Ｒ１１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、あるいはアミノ基の保護基を表わし、さらに、無置換であるかあるいはアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有するアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来のカルボニル基を表わすが、
このアルキル基は、保護されていてもよい水酸基およびアミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。
Ｒ２は、式（１）において定義したものと同じである。
また、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わす。］
で表わされる化合物あるいはその付加塩と反応させる（付加塩の場合には塩を遊離体にする試剤の存在下において反応を実施する。）ことによって製造することができる。
酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。【００４４】
反応は、溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応に対して悪影響を与えないものであればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノール、またはこれらの混合物を挙げることができる。【００４５】
反応は、無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩素塩等の無機塩基性化合物、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。【００４６】
反応温度は、通常、室温ないし２００℃の温度範囲であればよく、好ましくは、２５から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間の範囲でよく、通常は３０分から８時間程度で完結する。【００４７】
式（７）で表わされる化合物は、式（６）で表わされる化合物に対して、塩基性化合物の存在下で、０．５から３．０当量の範囲で使用することが好ましく、このうち１．０から２．０当量の範囲が好ましく、さらに、１．０から１．２当量の範囲で使用することが好ましい。【００４８】
置換基Ｒ１１がアミノ基の保護基でない場合およびＲ２は、式（１）で示したものと同じであるが、Ｒ１１がアルキル基で、さらにこのアルキル基が水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合、これらは無置換であるかあるいは保護されていてもよい水酸基またはアミノ基を表わす。また、Ｒ１１がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基のときは、ここに存在するアミノ基は保護基によって保護されていることが好ましく、この目的で保護される保護基としては、Ｒ１１で示すものと同じでよい。
置換基Ｘ１およびＸ２は、式（１）で示したものと同じである。【００４９】
アミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の置換基を有していてもよいアシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の置換基を有していてもよいアルキル基類、または置換基を有していてもよいアラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等の置換基を有していてもよいエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基類；を挙げることができる。【００５０】
また、脱保護が必要な場合は、保護基に対応した適切な反応条件を選択して保護基を除去することで式（１）で示される目的化合物を得ることができる。
式（７）に示す化合物は、次の式（８）【００５１】
【化１２】
2005073238.tif 000013
［式中、Ｒ１１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は、式（７）において定義したものと同じである。
Ｑ'は、アミノ基の保護基を表わす。
このアミノ基の保護基は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基からなる群の基から選ばれるものでよい。］
で表わされる化合物からＱ'を除去して生成させることができる。【００５２】
この上記の化合物は、塩、水和物、または塩の水和物としても存在し得る。酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。【００５３】
Ｒ１１がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基である場合、これらは式（７）または（８）の段階で導入されていてもよいが、式（１）でＲ１およびＲ２が水素原子である化合物を得たのちに導入してもよい。【００５４】
Ｒ１１とＱ'がいずれもアミノ基の保護基である場合、これらは同一でも異なっていてもよいが、それぞれが異なる反応条件によって除去される、すなわち一方は選択的に除去されるが、もう一方は除去されずに残るような保護基であることが化合物（１）を製造するためには好都合である。
アミノ基の保護基である、Ｒ１１とＱ'としては、以下のものを挙げることができる。すなわち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基である。【００５５】
具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の置換基を有していてもよいアシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の置換基を有していてもよいアルキル基類または置換基を有していてもよいアラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基類である。【００５６】
式（１）の化合物の製造のためには、式（６）で表わすＢＦ２キレート化合物の代わりにＢ（ＯＡｃ）２キレート化合物も使用することができ、また、このようなホウ素キレート化合物の代わりにＣＯＯＨ化合物も使用することができる。【００５７】
本願発明化合物は、強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬としてあるいは農薬、食品の保存剤として使用することができる。【００５８】
本願発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、投与対象の年齢、体重、感染した病原菌の種類、感染の程度によって異なるが、成人一日あたり５０ｍｇから１ｇの範囲でよく、好ましくは１００ｍｇから５００ｍｇの範囲である。
また、動物用としての投与量は、投与の目的（治療あるいは予防であるか等）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、感染の程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２００ｍｇの範囲でよく、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。なお、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。【００５９】
本願発明化合物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。【００６０】
本願発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類として、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。【００６１】
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛のう炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疸、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙のう炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。【００６２】
さらに、本願発明化合物が有効な抗酸菌類として、結核菌群［マイコバクテリウム（以下Ｍ．と略す）チュバクロシス、Ｍ．ボビウス、Ｍ．アフリカナム］や非定型抗酸菌群［Ｍ．カンサシイ、Ｍ．マライナム、Ｍ．スクロファセウム、Ｍ．アビウム、Ｍ．イントラセルラーレ、Ｍ．キセノビ、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．チュロネー］等を例示することができる。【００６３】
また、これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの３つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器（腸・肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等にみられる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌性）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を例示することができる。
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。【００６４】
具体的な疾病名を例示すると、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。【００６５】
本願発明化合物を含む抗菌製剤は、投与法に応じて適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本願発明化合物を含む抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。抗菌製剤は、製剤学上許容される担体、又は、希釈剤を含んでよい。
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤学上許容される添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を挙げることができる。【００６６】
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニールポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。  これら製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いても良い。【００６７】
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。【００６８】
また外用製剤として、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。【００６９】
固形製剤としては、活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。【００７０】
液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。【００７１】
本願発明化合物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また一旦溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。【００７２】
本願発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野において通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。【００７３】
次に製剤処方例を示す。【００７４】
製剤例１．    [カプセル剤]  ：  
実施例１の化合物                  １００．０mg
コーンスターチ                      ２３．０mg
ＣＭＣカルシウム                    ２２．５mg
ヒドロキシメチルセルロース            ３．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg    
計                        １５０．０mg
製剤例２．    [溶液製剤]  ：  
実施例１の化合物                      １〜１０g
酢酸又は水酸化ナトリウム            ０．５〜２g
パラオキシ安息香酸エチル                ０．１g
精製水                      ８８．９〜９８．４g    
計                              １００g
製剤例３．    [飼料混合用散剤]  ：  
実施例１の化合物                      １〜１０g
コーンスターチ              ９８．５〜８９．５g
軽質無水ケイ酸                          ０．５g    
計                              １００g
【実施例】
【００７５】
次に本願発明を実施例と参考例により説明するが、本願発明はこれに限定されるものではない。【００７６】
参考例１：３−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（光学異性体Ａ,  光学異性体Ｂ）【００７７】
【化１３】
2005073238.tif 000014
【００７８】
塩化オキサリル（９５８μｌ，１０．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に−７８℃にてジメチルスルホキシド（１．５６ｍｌ，２１．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。ついで４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（２．１９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液をここに滴下し、同温で２時間攪拌した。その後、トリエチルアミン（６．９６ｍｌ，４９．９３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．３０ｍｌ，２４．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、ゆっくり昇温しながら室温で３日間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の溶出部より標記化合物の低極性化合物（光学異性体Ａ）８１８ｍｇ（３４％）、次いで高極性化合物（光学異性体Ｂ）７９５ｍｇ（３３％）を得た。
光学異性体Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（３Ｈ,２ｓ），２．４６−２．７２（３Ｈ,ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１０．３０Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，１０．２６Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．９０，５４．１５，１１２．３０Ｈｚ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
光学異性体Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，２ｓ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝６．３５，１７．０９Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６３，１７．０９Ｈｚ），２．７２−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，１０．７４Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１０．７４Ｈｚ），５．４８−５．７７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．【００７９】
参考例２：トランス−４−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリジン−２−オン（光学異性体Ａ,  光学異性体Ｂ）【００８０】
【化１４】
2005073238.tif 000015
ジイソプロピルアミン（４２３μｌ，３．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下−７８℃にて、１．６６ｍｏｌ／ｌ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．８２ｍｌ）を滴下し、０℃にて１５分間攪拌した。その後、−７８℃に冷却し、この溶液を３−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（光学異性体Ａ；５５５ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下−７８℃にて滴下した。この反応液を同温で１時間攪拌した後、酸素雰囲気下、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。残留物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３％メタノール−クロロホルムの溶出部より標記化合物（光学異性体Ａ）３５７ｍｇ（６０％）を得た。【００８１】
尚、同様の反応、操作により、３−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（光学異性体Ｂ；５５５ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（光学異性体Ｂ）４１１ｍｇ（６９％）を得た。
光学異性体Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（３Ｈ，２ｓ），２．５６−２．６６（１Ｈ,ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１０．２５Ｈｚ），３．３０−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．９０，５２．２４，１０８．３９Ｈｚ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
光学異性体Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（３Ｈ，２ｓ），２．７１−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８１，１０．２６Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝８．７９Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），６．００（１Ｈ，Ｊ＝ｄｄｄ，３．４１，５６．１５，１１１．３２Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【００８２】
参考例３：シス−３−アジド−４−フルオロメチル−Ｎ−［１―（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリジン−２−オン（光学異性体Ａ,  光学異性体Ｂ）【００８３】
【化１５】
2005073238.tif 000016
トランス−４−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリジン−２−オン（光学異性体Ａ；１．３０ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．４２ｍｌ，１０．１９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル（５９１μｌ，７．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．３２ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の溶出部より標記化合物（光学異性体Ａ）５６３ｍｇ（３９％）を得た。【００８４】
尚、同様の反応、操作により、トランス−４−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリジン−２−オン（光学異性体Ｂ；１．００ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（光学異性体Ｂ）４３３ｍｇ（３９％）を得た。
光学異性体Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（３Ｈ，２ｓ），２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１０．７４Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，１０．２５Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．８９，５５．６７，１１０．８４Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
光学異性体Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（３Ｈ，２ｓ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８６，１０．２５Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１０．２５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，Ｊ＝ｄｄｄ，５．３７，５６．６６，１１０．８４Ｈｚ），７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ）．【００８５】
参考例４：シス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（光学異性体Ａ）【００８６】
【化１６】
2005073238.tif 000017
【００８７】
シス−３−アジド−４−フルオロメチル−Ｎ−［１―（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリジン−２−オン（光学異性体Ａ；５６３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下にてリチウムアルミニウムヒドリド（７６２ｍｇ，２０．０８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、１．５時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水（７６２μｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（７６２μｌ）、水（７６２μｌ）の順に滴下、室温で１晩攪拌した。不溶物をセライトでろ別して溶媒を減圧留去した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ第三級ブチル（８７３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の溶出部より標記化合物（光学異性体Ａ）４３９ｍｇ（６４％）を得た。
光学異性体Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｓ），１．５６（９Ｈ，ｓ），２．６３−２．７８（５Ｈ，ｍ），３．２４−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），５．７０−５．９８（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．【００８８】
参考例５：シス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（光学異性体Ｂ）【００８９】
【化１７】
2005073238.tif 000018
【００９０】
シス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（光学異性体Ｂ；８３５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（１．３０ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（８００ｍｇ）を加え、室温で一晩接触水素添加を行った。触媒をろ別後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２の溶出部より標記化合物（光学異性体Ｂ）７６４ｍｇ（７２％）を得た。
光学異性体Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，２ｓ），２．９７−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７５Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１０．７４Ｈｚ），４．４３−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），５．６１−５．８９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．【００９１】
参考例６：シス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（光学異性体Ｂ）【００９２】
【化１８】
2005073238.tif 000019
【００９３】
シス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（光学異性体Ｂ；７６４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下にてボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌテトラヒドロフラン（６．４７ｍｌ）溶液を滴下後、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物にエタノール−水（４：１）の混合溶媒（４０ｍｌ）を加え、トリエチルアミン（８ｍｌ）存在下、２時間加熱還流した。冷後、溶媒を減圧留去後、得られた残留物にクロロホルムを加えて飽和食塩水で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の溶出部より標記化合物（光学異性体Ｂ）５１９ｍｇ（７１％）を得た。
光学異性体Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，２ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．２９−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），４．３２−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），５．７４−６．０２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）．【００９４】
参考例７：シス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン（光学異性体Ａ,  光学異性体Ｂ）【００９５】
【化１９】
2005073238.tif 000020
シス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（光学異性体Ａ；４３９ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（４４０ｍｇ）を加え、５０℃にて一晩接触水素添加を行った。触媒をろ別後、溶媒を減圧留去して粗標記化合物を定量的に得た。精製することなく次反応に用いた。
尚、同様の反応、操作により、シス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（光学異性体Ｂ；４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）から、粗標記化合物（光学異性体Ｂ）も同様にして得た（定量的）。【００９６】
実施例１：１０−［３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸【００９７】
【化２０】
2005073238.tif 000021
９，１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸ＢＦ２キレート（３２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液に３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン（３１６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００μｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。
トリエチルアミンを減圧留去後、１０％クエン酸水溶液を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した後、８０％含水エタノール（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、一晩加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に濃塩酸を加え、室温で１５分間攪拌した。クロロホルムで洗い、ついで氷冷下にて５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。さらに濃塩酸でｐＨ７．４としてこの水層をクロロホルム（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を２８％アンモニア水／エタノールから再結晶精製して、標記化合物１８９ｍｇ（５０％）を得た。
ｍｐ：２４３−２４５℃.
１Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ,Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．６８−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５７−５．５９（１Ｈ．ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．：  Ｃａｌｃｄ.  Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして
Ｃ，５６．３２；  Ｈ，５．１２；  Ｎ，１０．９５．
Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５６．６５；  Ｈ，４．９３；  Ｎ，１０．８７．【００９８】
実施例２：１０−（シス−３−アミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸（光学異性体Ａ）【００９９】
【化２１】
2005073238.tif 000022
【０１００】
９，１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸ＢＦ２キレート（２２１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液にシス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン（光学異性体Ａ；１５９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００μｌ）を加え、室温で一晩、４０℃で１日間攪拌した。トリエチルアミンを減圧留去後、１０％クエン酸水溶液を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した後、８０％含水エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。クロロホルムで洗い、ついで氷冷下にて５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。さらに濃塩酸でｐＨ７．４としてこの水層をクロロホルム（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を２８％アンモニア水／エタノールから再結晶精製して、標記化合物（光学活性体Ａ）１２７ｍｇ（４８％）を得た。
ｍｐ：２４７−２５２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ,Ｊ＝５．８６Ｈｚ），２．７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５９（１Ｈ,ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．８６，５５．６６，１１６．１８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．：  Ｃａｌｃｄ.  Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして
Ｃ，５３．８０；  Ｈ，４．６４；  Ｎ，１０．４６．
Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５４．８０；  Ｈ，４．５６；  Ｎ，１０．４１．【０１０１】
実施例３：１０−（シス−３−アミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸（光学異性体Ｂ）【０１０２】
【化２２】
2005073238.tif 000023
【０１０３】
９，１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸ＢＦ２キレート（２９２ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液にシス−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン（光学異性体Ｂ；２１０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４００μｌ）を加え、室温で一晩、４０℃で１日間攪拌した。トリエチルアミンを減圧留去後、１０％クエン酸水溶液を加え、析出物を濾取、水で洗浄した後、８０％含水エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。クロロホルムで洗い、ついで氷冷下にて５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。さらに濃塩酸でｐＨ７．４としてこの水層をクロロホルム（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を２８％アンモニア水／エタノールから再結晶精製して、標記化合物（光学異性体Ｂ）２２６ｍｇ（６４％）を得た。
ｍｐ：２６４−２６８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．７３−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．５８（１Ｈ．ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３５，５５．６７，１１１．８２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４，１４．１６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．：  Ｃａｌｃｄ．  Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４として
Ｃ，５４．４１；  Ｈ，４．５７；  Ｎ，１０．５８．
Ｆｏｕｎｄ    Ｃ，５４．１８；  Ｈ，４．４９；  Ｎ，１０．５７．【０１０４】
試験例１：
本願発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（マイクログラム／ｍｌ）で次の表１に示す。尚、本発明化合物のＭＩＣ値の比較として、レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）、シプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）、比較化合物（特許文献２の実施例２の下記化合物）のＭＩＣ値を併せて示す。【０１０５】
【化２３】
2005073238.tif 000024
比較化合物
この結果から、実施例化合物は比較化合物と比べて、耐性菌を含めたグラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広く強い抗菌活性を有することが判明した。とりわけ、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や肺炎球菌（ＰＲＳＰ）のグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を有することが分かった。【０１０６】
【表１】
2005073238.tif 000025
【０１０７】
試験例２：
本願発明化合物のマウス静脈内単回投与毒性試験は、以下のように行った。化合物を０．１ｍｏｌ／１  ＮａＯＨ／生理食塩水で溶解、希釈した。希釈液を、マイレックスＧＳ０．２２μｍフィルターでろ過滅菌し、１０ｍｌ／ｋｇ、０．２ｍｌ／ｍｉｎの投与速度で六週齢Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウスに単回静脈投与した。結果を表２に示す。尚、試験例１と同様に特許文献２の実施例２の化合物を比較化合物とした。
この結果から、１５０ｍｇ／ｋｇの投与において、比較化合物は５匹中３匹が死亡しているのに対し、本願実施例化合物は５匹中１匹も死亡していないことから、本願発明化合物は急性毒性が弱いことが分かった。【０１０８】
【表２】
2005073238.tif 000026
【０１０９】
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
本出願は、2004年2月2日出願の日本特許出願（特願2004−25982）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１１０】
本願化合物はグラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を有し、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）等の耐性のグラム陽性菌、並びにキノロン耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示すことから、細菌感染症に対する化学療法に用いる抗菌化合物として有用である。
【国際調査報告】
2005073238.tif 000032
2005073238.tif 000033
2005073238.tif 000034
2005073238.tif 000035
2005073238.tif 000036
2005073238.tif 000037