(57)【要約】  本発明は、治療される患者に投与されるマイクロバイオーム移植組織の形態で、マイクロバイオームのアンバランスによる病気、特に多発性硬化症（ＭＳ）およびパーキンソン病、の治療に用いるための物質に関し、マイクロバイオーム移植組織は、水性媒体を用いた抽出、抽出物の濃縮および移植可能濃縮物へのパッケージングによって、１つまたは複数の健康な被験者の大便から得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療される患者に投与されるマイクロバイオーム移植組織の形態で、マイクロバイオームのアンバランスによる病気、特に多発性硬化症（ＭＳ）およびパーキンソン病、の治療に用いるための物質であって、
前記マイクロバイオーム移植組織が、水性媒体を用いた抽出、抽出物の濃縮および移植可能濃縮物へのパッケージングによって、１つまたは複数の健康な被験者の大便から得られる、
ことを特徴とする物質。
【請求項２】
前記複数の被験者の大便から得られることを特徴とする、請求項１に記載の物質。
【請求項３】
５０以上の被験者の大便から得られることを特徴とする、請求項１または２に記載の物質。
【請求項４】
前記病気が、多発性硬化症またはパーキンソン病であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の物質。
【請求項５】
腸疾患のない被験者の大便から得られることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の物質。
【請求項６】
少なくとも３ヶ月の期間、抗生物質治療を受けていない被験者の大便から得られることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の物質。
【請求項７】
前記マイクロバイオームの分析が、前記抽出が起こる前に行われることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の物質。
【請求項８】
前記抽出物の遠心分離および／または凍結乾燥により得られることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の物質。
【請求項９】
直腸注入のために液体形態であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の物質。
【請求項１０】
経口投与のためにカプセル化された固体形態であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロバイオーム（microbiome）のアンバランスによる病気、特に多発性硬化症およびパーキンソン病の治療に用いるための物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの病気は、身体の機能の維持のための必須の構成要素の不十分な定着または喪失による、腸の不十分な定着、すなわち、腸のマイクロバイオームが不均衡であることに関する。肥満症、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病およびおそらく精神病のような、すべてのこれらの病気の場合、だがリウマチ性疾患および乾癬においても、腸のマイクロバイオームにおいて著しい変化が検出できる。このことは、共通の原因の結果としてまたは相互に作用する影響要因によって、マイクロバイオームおよびそれぞれの病気が互いにリンクすることを示す。
【０００３】
本発明は、多発性硬化症およびパーキンソン病の両方において、健康な対照の被験者と比較してマイクロバイオームに変化が生じるという発見に基づく。Ｂｒａａｋは、パーキンソン病が腸で始まると仮定した。このことは、パーキンソン病を有するマウスから健康なマウスへのマイクロバイオームの移植によって、パーキンソン病の比較可能像が生じるという観察と合致する。
【０００４】
脳で発生しパーキンソン病においてある役割を果たす輸送タンパク質である、アルファ−シヌクレインが、腸における病気の非常に早い段階で検出でき、指標として作用する。このことはまた相関を示す。
【０００５】
これは同様に多発性硬化症に当てはまる。この場合、マイクロバイオームを用いてもよく、マイクロバイオームは増悪患者と慢性進行性患者とを区別するのに役立つ。この場合はまた、健康な動物へのＭＳマイクロバイオームの投与による動物実験において、多発性硬化症の臨床像が生じうる。
【０００６】
潰瘍性大腸炎を患う患者の場合、大腸炎は、微生物移植によって排除できる。しかしながら、急性大腸炎は、多発性硬化症およびパーキンソン病よりも深刻な臨床像を示すだけでなく、腸の直接の疾患でもある。したがって、特に専門家サークルで広がった意見は腸内細菌叢および神経疾患における変化が共通の原因を有すると考えるので、この手順を多発性硬化症およびパーキンソン病のような神経疾患を患う患者に直接適用するための明らかなまたは望ましいアプローチではなかった。
【０００７】
医療または食餌対策を取ることにより腸内定着の不足を補うための実験が行われてきたが、限られた程度にしか成功していない。
【０００８】
多発性硬化症およびパーキンソン病を患う患者への腸内細菌叢の移植によって、病気の進行にプラスの効果が達成できることが見出された。
【０００９】
健康な人から患者へマイクロバイオームを移植する際に、関連する臨床像に関してだけではなくリスクを注意深く検討しなければならない。これに関連して、マイクロバイオームと共に、例えばドナーの遺伝的性質から生じるもののような他の病気のリスクを含む病原性微生物が移植されることは阻止しなければならない。これとは別に、移植されたマイクロバイオームは腸内細菌叢の全範囲を含み、重要な態様において不足がないあるいは間引き／希薄化がされることが確実にされなければならない。
【００１０】
検査に基づいて、マイクロバイオームの質を、限られた程度でのみ特定できる。健康なマイクロバイオームにおいて２０，０００種を超える微生物が存在することを考えると、関連する検査を完全に行うことは不可能である。これに関して、重要な生物を標的とする検査のみによって、より決定的な情報が提供されうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、一方では、受容者の病気、特にパーキンソン病および多発性硬化症を有効に治療でき、他方では、感染しうる他の病気または異常にさらされる患者のリスクを最小化できる、微生物移植組織を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的は、上記で最初に述べた種類の物質を用いて達成され、水性媒体を用いた抽出、抽出物の濃縮および移植可能濃縮物を得るためのパッケージングによって、１つまたは複数の健康な被験者の大便から微生物移植組織が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
マイクロバイオームにより誘発される病気が感染するリスクは、移植組織を生成するために多くの「健康な」被験者のマイクロバイオームを用いることによって低減できる。リスク軽減のこの原理は、免疫グロブリンの生成から知られる。したがって、複数、特に５０以上、好ましくは５０〜１００の被験者のマイクロバイオームを用いることが概して重要である。
【００１４】
さらに、少なくとも３ヶ月の期間、好ましくはより長く、被験者が抗生物質を用いて治療されないことが必要である、なぜならば、これらはマイクロバイオームの組成に影響を有するからである。また、被験者は、変化した腸内細菌叢と関連すると考えられる病気を有しないという意味で、健康な個体であることが重要である。これは特に、胃腸の病気、胃腸疾患、並びに、典型的な腸疾患に当てはまる。
【００１５】
さらに、被験者のマイクロバイオームは、例えば、サルモネラおよびカンピロバクターなどにより起こる典型的な腸疾患で見られるような、病原性微生物を含まないことが確保されなければならない。被験者に通常の遺伝子検査を行うこともまた有用であり便宜である。
【００１６】
本発明により提案される物質は、多発性硬化症およびパーキンソン病の治療において特に効を奏する。
【００１７】
この物質の生産／製造に関して、いくつかの工程で進行することが便宜である。まず、滅菌最終トレイを用いて被験者から大便を取り除き、試験サンプルを採取した後、−８０℃で２０分間冷凍する。
【００１８】
大便サンプルが承認され放出されると、適切な大便が篩に配置され、洗浄溶液を用いて抽出される。洗浄溶液として水が特に適切である。残留物を廃棄し、さらなる使用まで液体を回収し−８０℃で再び凍結する。個々の溶液を分けて、例えば１００ｍｌの量で凍結することが有用かもしれない。
【００１９】
抽出物を搬送しなければならない場合、搬送は連続したコールド・チェーンで行わなければならない。
【００２０】
搬送のために、抽出物は好ましくは、例えば穏やかな分画遠心法または凍結乾燥法により濃縮される。
【００２１】
抽出物を含有するマイクロバイオームは、直腸に直接投与されてもよいが、乾燥状態に必要な場合には、好ましくはパッケージング前に濃縮される。濃縮物は、液体形態で直腸にまたはカプセル形態で経口的に投与されてもよい。経口的に投与される場合、カプセルが胃酸によって攻撃されずに、内容物が変化せずに腸に入りそこでのみ溶解することを確保するように注意しなければならない。
【００２２】
患者の治療に関して、腸内細菌叢を「正常化する（noramalizing）」目的で複数の移植が通常必要とされる。この期間、絶対的に必要とされる場合にのみ、抗生作用物質で患者を治療することが最も重要である。
【００２３】
抽出物を処理し保存する場合、温度を−８０℃に維持し、パッケージされた濃縮物を治療または試験の直前にのみ解凍することが重要である。
【００２４】
被験者が関係する限り、健康に関する制限はわずかしかない。特に肉のない、健康でかつ多様な食餌を消費する被験者が好ましい。
【国際調査報告】
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