(57)【要約】本明細書では、癌を有する患者における腫瘍などの腫瘍の成長を阻害するのに有用なチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせが開示されている。特に、組み合わせは、腫瘍の代表的なモデルである癌細胞に対する顕著な相乗効果を示す。また、Ｃｈｋ１および／またはＰＡＲＰ活性により媒介または影響される障害または疾患を治療するための方法も提供される。一態様では、本明細書に記載されるものは、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を阻害する方法であり、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤および第２の有効量のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を対象に投与することを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を阻害する方法であって、第１の有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）が、別々に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＲＡ７３７が、前記ＰＡＲＰｉの前記投与の少なくとも２４時間後に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが投与され、その後、前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉの両方が少なくとも２４時間にわたって断続的に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが、重複しない２日毎のスケジュールで投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが、重複しない３日毎の交互のスケジュールで投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが、重複しない７日毎の交互のスケジュールで投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＡＲＰｉが、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０、ＣＥＰ−９７２２、ＢＳＩ−２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ−０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、ＳＣ１０９１４、および３−アミノベンズアミンからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＡＲＰｉが、オラパリブである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＡＲＰｉが、ニラパリブである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＡＲＰｉが、ルカパリブである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＡＲＰｉが、タラゾパリブである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、ＨＲＲ欠損のないｍＣＲＰＣ、および高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）からなる群から選択される状態または障害を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、化学療法に耐性のある癌を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、プラチナ療法に耐性のある癌を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、ＰＡＲＰｉ療法に耐性のある癌を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）に関与する少なくとも１つの遺伝子に変異を有する癌を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、ＢＲＩＰ１、ＨＤＡＣ２、ＡＴＭ、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＡＬＢ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＭＳ２、ＰＯＬＥ、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＰＡ１、ＳＥＴＤ２  ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＰ５３ＢＰ１、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、ＫＭＴ２Ｄ、およびＡＲＩＤ１Ａからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子に変異を有する癌を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、ＲＥＶ７、ＳＣＨＬＦＮ−１１、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する癌を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、ＢＲＣＡ、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有さない癌を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、相同組換え経路において欠損のない癌を有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、ＢＲＣＡ、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する癌を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に復帰変異を有する癌を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、相同組換え経路に欠損を有する癌を有する、請求項１〜１９、２２、または２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与経路が、静脈内、皮下、皮膚、経口、筋肉内、および腹腔内からなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１の有効量が、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、前記第２の有効量が、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１の有効量が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇであり、前記第２の有効量が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の有効量が、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
腫瘍成長が、前記対象において低減する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
腫瘍成長が、投与後に少なくとも１％低減する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
投与後に測定された場合、投与が元の腫瘍体積の５％以下の腫瘍成長をもたらす、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
細胞の細胞増殖を低減する方法であって、前記細胞を第１の有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のＰＡＲＰｉと接触させることを含む、方法。
【請求項３４】
細胞におけるＣｈｋ１活性を阻害する方法であって、前記方法が、前記細胞を第１の有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のＰＡＲＰｉと接触させることを含む、方法。
【請求項３５】
細胞におけるＰＡＲＰ活性を阻害する方法であって、前記方法が、前記細胞を第１の有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のＰＡＲＰｉと接触させることを含む、方法。
【請求項３６】
前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記方法が、インビトロで実施される、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが、同時に投与される、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが、連続的に投与される、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが投与され、その後、前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉの両方が少なくとも２４時間にわたって断続的に投与される、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが、重複しない２日毎のスケジュールで投与される、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが、重複しない３日毎の交互のスケジュールで投与される、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＳＲＡ７３７および前記ＰＡＲＰｉが、重複しない７日毎の交互のスケジュールで投与される、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉを含む組み合わせ。
【請求項４５】
前記ＰＡＲＰｉが、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０、ＣＥＰ−９７２２、ＢＳＩ−２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ−０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、ＳＣ１０９１４、および３−アミノベンズアミンからなる群から選択される、請求項４４に記載の組み合わせ。
【請求項４６】
請求項４４または請求項４５に記載の組み合わせと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、医薬医薬組成物。
【請求項４７】
ＰＡＲＰｉとの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのＳＲＡ７３７。
【請求項４８】
ＳＲＡ７３７との同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのＰＡＲＰｉ。
【請求項４９】
腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における同時、別個、または連続使用のためのＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉを含む製品。
【請求項５０】
請求項４４もしくは４５に記載の組み合わせ、または請求項４６に記載の医薬組成物および使用説明書を含むキット。
【請求項５１】
ＳＲＡ７３７を含む医薬組成物とＰＡＲＰｉを含む医薬組成物とを含むキット。
【請求項５２】
腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を阻害する方法であって、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤および第２の有効量のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５３】
前記ＰＡＲＰｉが、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０、ＣＥＰ−９７２２、ＢＳＩ−２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ−０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、ＳＣ１０９１４、および３−アミノベンズアミンからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、ＨＲＲ欠損のないｍＣＲＰＣ、および高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）からなる群から選択される状態または障害を有する、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象が、ＢＲＩＰ１、ＨＤＡＣ２、ＡＴＭ、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＡＬＢ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＭＳ２、ＰＯＬＥ、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＰＡ１、ＳＥＴＤ２  ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＰ５３ＢＰ１、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、ＫＭＴ２Ｄ、およびＡＲＩＤ１Ａからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子に変異を有する癌を有する、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ＰＡＲＰｉとの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのＣｈｋ１阻害剤。
【請求項５７】
Ｃｈｋ１阻害剤との同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのＰＡＲＰｉ。
【請求項５８】
腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における同時、別個、または連続使用のためのＣｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰｉを含む製品。
【請求項５９】
ＰＡＲＰｉの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を治療するための薬剤の製造におけるＣｈｋ１阻害剤の使用。
【請求項６０】
Ｃｈｋ１阻害剤の同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を治療するための薬剤の製造におけるＰＡＲＰｉの使用。
【請求項６１】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、プレキサセルチブ（ＬＹ２６０６３６８）、ＰＦ−４７７７３６、ＡＺＤ７７６２、ラブセルチブ（ＬＹ２６０３６１８）、ＭＫ−８７７６（ＳＣＨ  ９００７７６）、ＣＨＩＲ−１２４、ＳＡＲ−０２０１０６、およびＣＣＴ２４５７３７からなる群から選択される、請求項５２〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、プレキサセルチブ（ＬＹ２６０６３６８）である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ＰＦ−４７７７３６である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ＡＺＤ７７６２である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ラブセルチブ（ＬＹ２６０３６１８）である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ＭＫ−８７７６（ＳＣＨ  ９００７７６）である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ＣＨＩＲ−１２４である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ＳＡＲ−０２０１０６である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、ＣＣＴ２４５７３７である、請求項６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／４８３，８８８号、２０１７年８月３０日に出願された６２／５５２，３６４号、２０１８年１月５日に出願された６２／６１４，２６８号、２０１８年２月２６日に出願された６２／６３５，３９４号、および２０１８年３月２９日に出願された６２／６５０，１８５号の利益を主張し、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、腫瘍成長を阻害するのに有用な方法、組成物、およびキットに関する。特に、本明細書に開示されるものは、腫瘍成長、例えば、癌に関連する腫瘍成長を阻害する医薬組成物、キット、および方法に有用なチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤とポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤との組み合わせである。
【背景技術】
【０００３】
ＤＮＡが損傷されると、細胞はシグナル伝達経路を活性化する。シグナルは、細胞周期機構を活性化し、ＤＮＡ修復および／または細胞死を誘発して増殖を軽減する。チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋｌ）は、ＤＮＡ損傷を感知する際の細胞における重要な橋である。参照により本明細書に組み込まれる、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ（２００４）３：３，３０５−３１３を参照されたい。Ｃｈｋ１は、免疫および炎症反応、紡錘体形成、ＤＮＡ損傷シグナル伝達、および一般的には細胞アポトーシスを含む、多数の広範な細胞機能の調節において役割を果たす。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｓおよび／またはＧ２／Ｍ期でのＤＮＡ損傷誘発性細胞周期停止を抑制する。現在、腫瘍成長の阻害の治療のための承認された療法であるＣｈｋ１阻害剤はない。１つのＣｈｋ１阻害剤は、ＳＲＡ７３７である。ＳＲＡ７３７は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１３／０５１２３３および米国特許第９，６６３，５０３号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第９，６６３，５０３号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ（２００４）３：３，３０５−３１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本明細書に記載されるものは、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を阻害する方法であり、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤および第２の有効量のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を対象に投与することを含む。一態様では、本明細書に記載されるものは、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を阻害する方法であり、第１の有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を対象に投与することを含む。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）は、別々に投与される。
一実施形態では、ＳＲＡ７３７は、ＰＡＲＰｉの投与の少なくとも２４時間後に投与される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉが投与され、その後、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉの両方が少なくとも２４時間にわたって断続的に投与される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉは、重複しない２日毎のスケジュールで投与される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉは、重複しない３日間の交互のスケジュールで投与される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉは、重複しない７日毎の交互のスケジュールで投与される。一実施形態では、ＰＡＲＰｉは、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０、ＣＥＰ−９７２２、ＢＳＩ−２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ−０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、ＳＣ１０９１４、および３−アミノベンズアミンからなる群から選択される。一実施形態では、ＰＡＲＰｉは、オラパリブである。一実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ニラパリブである。一実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ルカパリブである。一実施形態では、ＰＡＲＰｉは、タラゾパリブである。
本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、対象は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、ＨＲＲ欠損のないｍＣＲＰＣ、および高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）からなる群から選択される状態または障害を有する。一実施形態では、対象は、化学療法に耐性のある癌を有する。一実施形態では、対象は、プラチナ療法に耐性のある癌を有する。一実施形態では、対象は、ＰＡＲＰｉ療法に耐性のある癌を有する。
【０００７】
本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、対象は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）に関与する少なくとも１つの遺伝子に変異を有する癌を有する。特定の実施形態では、対象は、ＢＲＩＰ１、ＨＤＡＣ２、ＡＴＭ、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＡＬＢ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＭＳ２、ＰＯＬＥ、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＰＡ１、ＳＥＴＤ２  ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＰ５３ＢＰ１、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、ＫＭＴ２Ｄ、およびＡＲＩＤ１Ａからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子に変異を有する癌を有する。特定の実施形態では、対象は、ＲＥＶ７、ＳＣＨＬＦＮ−１１、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する癌を有する。一実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有さない癌を有する。一実施形態では、対象は、相同組換え経路において欠損のない癌を有する。一実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する癌を有する。一実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に復帰変異を有する癌を有する。一実施形態では、対象は、相同組換え経路に欠損を有する癌を有する。
【０００８】
本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、投与経路は、静脈内、皮下、皮膚、経口、筋肉内、および腹腔内からなる群から選択される。一実施形態では、第１の有効量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、第２の有効量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、第１の有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇであり、第２の有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、第１の有効量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである。一実施形態では、腫瘍成長は、対象において低減する。一実施形態では、腫瘍成長は、投与後に少なくとも１％低減する。一実施形態では、投与は、投与後に測定されるように、元の腫瘍体積の５％以下の腫瘍成長をもたらす。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【０００９】
特定の態様では、本明細書に記載されるものは、細胞の細胞増殖を低減する方法であり、細胞を第１の有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のＰＡＲＰｉと接触させることを含む。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、細胞におけるＣｈｋ１活性を阻害する方法であり、方法は、細胞を第１の有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のＰＡＲＰｉと接触させることを含む。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、細胞におけるＰＡＲＰ活性を阻害する方法であり、方法は、細胞を第１の有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のＰＡＲＰｉと接触させることを含む。
特定の実施形態では、細胞は、腫瘍細胞である。特定の実施形態では、方法は、インビトロで実施される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉは、同時に投与される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉは、連続的に投与される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉが投与され、その後、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉの両方が少なくとも２４時間にわたって断続的に投与される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉは、重複しない２日毎のスケジュールで投与される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉは、重複しない３日毎の交互のスケジュールで投与される。一実施形態では、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉは、重複しない７日毎の交互のスケジュールで投与される。
【００１０】
一態様では、本明細書に記載されるものは、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉを含む組み合わせである。一実施形態では、ＰＡＲＰｉは、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０、ＣＥＰ−９７２２、ＢＳＩ−２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ−０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、ＳＣ１０９１４、および３−アミノベンズアミンからなる群から選択される。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、組み合わせと少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物である。
特定の態様では、本明細書に記載されるものは、ＰＡＲＰｉとの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのＳＲＡ７３７である。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、ＳＲＡ７３７との同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのＰＡＲＰｉである。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における同時、別個、または連続使用のためのＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉを含む製品である。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、ＳＲＡ７３７およびＰＡＲＰｉを含む組み合わせ、または医薬組成物と、使用説明書とを含むキットである。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、ＳＲＡ７３７を含む医薬組成物とＰＡＲＰｉを含む医薬組成物とを含むキットである。
【００１１】
特定の態様では、本明細書に記載されるものは、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤および第２の有効量のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を対象に投与することを含む、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を阻害する方法である。特定の実施形態では、ＰＡＲＰｉは、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０、ＣＥＰ−９７２２、ＢＳＩ−２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ−０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、ＳＣ１０９１４、および３−アミノベンズアミンからなる群から選択される。特定の実施形態では、対象は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、ＨＲＲ欠損のないｍＣＲＰＣ、および高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）からなる群から選択される状態または障害を有する。特定の実施形態では、対象は、ＢＲＩＰ１、ＨＤＡＣ２、ＡＴＭ、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＡＬＢ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＭＳ２、ＰＯＬＥ、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＰＡ１、ＳＥＴＤ２  ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＰ５３ＢＰ１、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、ＫＭＴ２Ｄ、およびＡＲＩＤ１Ａからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子に変異を有する癌を有する。特定の態様では、本明細書に開示されるものは、ＰＡＲＰｉとの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのＣｈｋ１阻害剤である。特定の態様では、本明細書に開示されるものは、Ｃｈｋ１阻害剤との同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのＰＡＲＰｉである。特定の態様では、本明細書に開示されるものは、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における同時、別個、または連続使用のためのＣｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰｉを含む製品である。特定の態様では、本明細書に開示されるものは、ＰＡＲＰｉの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を治療するための薬剤の製造におけるＣｈｋ１阻害剤の使用方法である。特定の態様では、本明細書に開示されるものは、Ｃｈｋ１阻害剤の同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を治療するための薬剤の製造におけるＰＡＲＰｉの使用方法である。特定の実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、プレキサセルチブ（ＬＹ２６０６３６８）、ＰＦ−４７７７３６、ＡＺＤ７７６２、ラブセルチブ（ＬＹ２６０３６１８）、ＭＫ−８７７６（ＳＣＨ  ９００７７６）、ＣＨＩＲ−１２４、ＳＡＲ−０２０１０６、およびＣＣＴ２４５７３７からなる群から選択される。一実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、プレキサセルチブ��ＬＹ２６０６３６８）である。一実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ＰＦ−４７７７３６である。一実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ＡＺＤ７７６２である。一実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ラブセルチブ（ＬＹ２６０３６１８）である。一実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ＭＫ−８７７６（ＳＣＨ  ９００７７６）である。一実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ＣＨＩＲ−１２４である。一実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ＳＡＲ−０２０１０６である。一実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ＣＣＴ２４５７３７である。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明および添付の図面に関してよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】Ｃｈｋ１阻害剤、ＳＲＡ７３７（シエラ化合物１またはＰｒｏＮＡｉ化合物１）と相乗作用するＰＡＲＰｉ化合物を特定するために実施される実験に使用される投与スケジュールの図である。
【図２】「ＰｒｏＮＡｉ化合物１」（ＳＲＡ７３７）およびマイトマイシンＣの相乗効果スコアおよびＬｏｅｗｅ体積スコアを決定するための用量マトリックス、Ｌｏｅｗｅモデル、およびＬｏｅｗｅ過剰値を示す。
【図３−１】ＢＭＮ  ６７３、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、およびシエラ化合物１（ＳＲＡ  ７３７）薬剤とのＣＡＬ−２７、ＤＵ−１４５、ＰＣ−３、ＨＴ−２９、およびＡ６７３細胞株の単剤用量応答プロファイルを示す。
【図３−２】同上
【図３−３】同上
【図３−４】同上
【図３−５】同上
【図３−６】同上
【図３−７】同上
【図３−８】同上
【図３−９】同上
【図３−１０】同上
【図４−１】ＢＭＮ  ６７３、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、およびシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）薬剤とのＢＴ−４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫ−ＢＲ−３、ＯＶＣＡＲ−３、およびＯＶＣＡＲ−５細胞株の単剤用量反応プロファイルを示す。
【図４−２】同上
【図４−３】同上
【図４−４】同上
【図４−５】同上
【図４−６】同上
【図４−７】同上
【図４−８】同上
【図４−９】同上
【図４−１０】同上
【図５】試験される１０個の細胞株におけるＳＲＡ７３７の単剤活性（ＥＣ５０）、（ＧＩ５０）、および観察された最大応答の要約を示す。
【図６】シエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）治療に対する細胞株の感受性を示す。
【図７−１】ＣＡＬ−２７、ＨＴ−２９、およびＯＶＣＡＲ−３細胞株における以前の研究と比較したシエラ化合物１（ＳＲＡ  ７３７）単剤活性結果の比較を示す。
【図７−２】ＣＡＬ−２７、ＨＴ−２９、およびＯＶＣＡＲ−３細胞株における以前の研究と比較したシエラ化合物１（ＳＲＡ  ７３７）単剤活性結果の比較を示す。
【図８−１】ＢＭＮ  ６７３、オラパリブ、ニラパリブ、およびルカパリブの各々に対する１０個の細胞株の感受性を示す。
【図８−２】ＢＭＮ  ６７３、オラパリブ、ニラパリブ、およびルカパリブの各々に対する１０個の細胞株の感受性を示す。
【図９】ＢＭＮ  ６７３、オラパリブ、ニラパリブ、およびルカパリブの各々に対する１０個の細胞株の感受性のクラスター分析の結果を示す。ＰＡＲＰ阻害に対する細胞株パネルの全体的な感受性も、独自のヒートマップツールを使用して分析した。応答面積（ＡＵＣ）を、効力および有効性の両方を捕捉する尺度として使用した。細胞株を、４つの阻害剤にわたる平均応答面積に基づいて順位付けした。
【図１０】「化合物１」（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ  ６７３、ニラパリブ、オラパリブ、およびルカパリブのいずれかで治療された１０個の細胞株について得られた相乗効果スコアおよびＬｏｗｅ体積値を示す。
【図１１−１】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１１−２】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１１−３】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１１−４】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１２−１】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１２−２】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１２−３】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１２−４】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１３−１】ＯＶＣＡＲ−３細胞およびＯＶＣＡＲ−５細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１３−２】ＯＶＣＡＲ−３細胞およびＯＶＣＡＲ−５細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびＢＭＮ６７３の組み合わせ活性を示す。
【図１４−１】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１４−２】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１４−３】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１４−４】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１５−１】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１５−２】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１５−３】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１５−４】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１６−１】ＯＶＣＡＲ−３細胞およびＯＶＣＡＲ−５細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１６−２】ＯＶＣＡＲ−３細胞およびＯＶＣＡＲ−５細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびニラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１７−１】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１７−２】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１７−３】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１７−４】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１８−１】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１８−２】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１８−３】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１８−４】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１９−１】ＯＶＣＡＲ−３細胞およびＯＶＣＡＲ−５細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図１９−２】ＯＶＣＡＲ−３細胞およびＯＶＣＡＲ−５細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２０−１】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２０−２】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２０−３】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２０−４】ＰＣ−３細胞、ＨＴ−２９細胞、ＤＵ−１４５細胞、およびＣＡＬ−２７細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２１−１】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２１−２】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２１−３】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２１−４】Ａ６７３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＢＴ４７４細胞、およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２２−１】ＯＶＣＡＲ−３細胞およびＯＶＣＡＲ−５細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２２−２】ＯＶＣＡＲ−３細胞およびＯＶＣＡＲ−５細胞におけるシエラ化合物１（ＳＲＡ７３７）およびルカパリブの組み合わせ活性を示す。
【図２３−１】「シエラ化合物１」／「ＰｒｏＮＡｉ化合物１」（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性結果と、ＣＡＬ−２７およびＯＶＣＡＲ−３細胞株における以前の研究からの結果との比較を示す。
【図２３−２】「シエラ化合物１」／「ＰｒｏＮＡｉ化合物１」（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性結果と、ＣＡＬ−２７およびＯＶＣＡＲ−３細胞株における以前の研究からの結果との比較を示す。
【図２３−３】「シエラ化合物１」／「ＰｒｏＮＡｉ化合物１」（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性結果と、ＣＡＬ−２７およびＯＶＣＡＲ−３細胞株における以前の研究からの結果との比較を示す。
【図２３−４】「シエラ化合物１」／「ＰｒｏＮＡｉ化合物１」（ＳＲＡ７３７）およびオラパリブの組み合わせ活性結果と、ＣＡＬ−２７およびＯＶＣＡＲ−３細胞株における以前の研究からの結果との比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書に開示されるものは、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせを対象に投与することにより、対象、例えば、ヒトの腫瘍成長を阻害する方法である。また本明細書に開示されるものは、腫瘍成長を阻害する方法を実施するのに有用な、例えば、医薬組成物および／またはキットにおける、Ｃｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせである。また本明細書に開示されるものは、細胞におけるマーカー遺伝子の発現を低減する方法、細胞におけるＣｈｋ１活性を阻害する方法、ならびに、インビボまたはインビトロのいずれかでの、細胞へのＣｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせの投与による細胞におけるＰＡＲＰを阻害する方法である。
【００１５】
本明細書に記載されるものは、本発明の方法に従って投与される場合にＰＡＲＰ活性の薬理学的阻害がＣｈｋ１阻害剤の有効性を増強するという驚くべき結果である。Ｃｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせは、腫瘍成長を阻害し、癌などの障害を治療するのに有用な予期しない相乗効果を示す。
【００１６】
以下に詳細に記載されるように、インビトロ細胞生存率スクリーニングアッセイは、ＡＴＰ監視発光検出アッセイを使用するＡＴＰ代謝の検出によって実施され、スクリーニングは、Ｃｈｋ１阻害剤、ＳＲＡ７３７、およびＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせの相乗的な抗腫瘍活性を示した。ＳＲＡ７３７活性は、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＨＴ−２９、ＣＡＬ−２７、Ａ６７３、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫ−ＢＲ−３、ＯＶＣＡＲ−３、およびＯＶＣＡＲ−５癌細胞株においてＰＡＲＰ阻害剤によって有意に向上した。最後に、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＳＲＡ７３７と組み合わせて、これらに特に限定されないが、膀胱、結腸直腸、肺、卵巣、膵臓、および頭頸部癌細胞株を含む腫瘍タイプを代表する広範な細胞株パネルにわたる有意に増加した抗癌有効性を示した。
【００１７】
適切に、Ｃｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせは、Ｃｈｋ１阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤のいずれか単独よりも、腫瘍成長の阻害、癌細胞複製の阻害、例えば、腫瘍細胞の成長の阻害、Ｃｈｋ１およびＰＡＲＰ活性の阻害に対して、有意に強力かつ効果的である。
【００１８】
定義
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、特に明記されない限り、以下に記載されるように定義される。
【００１９】
本発明の実施は、有機化学、分子生物学（組換え技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技法の使用を含み、これらは当該技術分野の技量の範囲内である。
【００２０】
本願では、多くの技術的表示が参照されるであろう。全ての数字表示、例えば、それらの各々の範囲を含む、ｐＨ、温度、時間、濃度、および重量は、適切に、０．１、１．０、または１０．０の増分による典型的には様々な（＋）または（−）であり得る近似値である。本明細書に記載される試薬は例示であり、そのような同等物は当該技術分野で既知であり得る。
【００２１】
本発明で利用される化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えば、限定なしに、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性かどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２２】
「対象」という用語は、ヒトを含む任意の哺乳動物を指すので、これらに限定されないが、腫瘍または癌を有するサル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、および齧歯類を含む、獣医学および研究上興味深い動物などの哺乳動物を含む。
【００２３】
対象への薬物および／または療法を「投与すること」またはその「投与」という用語（およびこの句の文法的同等物）は、直接または間接投与の両方を指し、これは医療専門家による対象への投与であり得、自己投与、および／または間接投与であり得、これは対象に薬物および／もしくは療法を処方するか、または処方するように説得する行為であり得る。
【００２４】
障害または疾患を「治療すること」またはその「治療」という用語は、障害もしくは疾患の症状を緩和するか、またはそうでなければ臨床結果を含む、対象についての何らかの有益なもしくは望ましい結果を得るための措置を講じることを指す。任意の有益なまたは望ましい臨床結果には、これらに限定されないが、癌の１つ以上の症状の緩和もしくは改善または条件付き生存および腫瘍細胞量もしくは腫瘍体積の低減；疾患の程度の減退；腫瘍進行もしくは疾患進行の遅延もしくは減速；腫瘍および／もしくは疾患状態の改善、緩和、もしくは安定化；または他の有益な結果が含まれ得る。
【００２５】
「インサイチュ」または「インビトロ」という用語は、生存生物とは別に成長する、例えば、組織培養で成長する生存細胞中で起こるプロセスを指す。
【００２６】
「インビボ」という用語は、生存生物中で起こるプロセスを指す。
【００２７】
「Ｃｈｋｌ」または「ＣＨＥＫ１」または「チェックポイントキナーゼ１」という用語は、ＣＨＥＫ１遺伝子によってコードされるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼを指す。ＣＨＥＫ１は、細胞周期チェックポイントキナーゼ、ＣＨＫ１チェックポイントホモログ、ＥＣ２．７．１１．１、およびＥＣ２．７．１１とも呼ぶことができる。Ｃｈｋ１は、全ての選択的スプライシング類似体を指し、国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）アクセッション番号：ＮＰ＿００１１０７５９４．１、ＮＰ＿００１１０７５９３．１、ＮＰ＿００１２６５．２、ＮＰ＿００１２３１７７５．１、ＮＰ＿００１３１７３５６．１、ＮＰ＿００１３１７３５７．１、ＸＰ＿０１６８７２６３５．１、ＸＰ＿０２４３０４１０５．１、およびＸＰ＿０１１５４０８６２．１、ＮＭ＿００１１１４１２２、ＮＭ＿００１１１４１２１．２、ＮＭ＿００１２７４．５、ＮＭ＿００１２４４８４６．１、ＮＭ＿００１３３０４２７．１、ＮＭ＿００１３３０４２８．１、およびＸＭ＿０１７０１７１４６．２に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＣｈｋ１アイソフォームを含む。
【００２８】
「ＰＡＲＰ」という用語は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼを指す。「ＰＡＲＰ」という用語は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＶＰＡＲＰ（ＰａｒＰ４）、タンキラーゼ−１および−２（ＰＡＲＰ−５ａまたはＴＮＫＳ、およびＰＡＲＰａ５ｂまたはＴＮＫＳ２）、ＰＡＲＰ３、ＰＡＲＰ６、ＴＩＰＡＲＰ（またはＰＡＲＰ７）、ＰＡＲＰ８、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＰ１０、ＰＡＲＰ１１、ＰＡＲＰ１２、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ１５、ＰＡＲＰ１６、および任意の選択的スプライシング類似体を含む、ＰＡＲＰファミリーの全てのメンバーを指す。
【００２９】
「ＰＡＲＰ阻害剤」または「ＰＡＲＰｉ」という用語は、ＰＡＲＰの阻害剤を指す。ＰＡＲＰｉは、小分子、抗体、または核酸であり得る。ＰＡＲＰｉは、細胞におけるＰＡＲＰの発現の低減、ＰＡＲＰの活性もしくは機能の阻害、またはそれらの組み合わせをもたらし得る。ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰのＤＮＡへの結合を変更するか、または変更しない阻害剤を含む。ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰファミリーの任意のメンバーを阻害し得る。ＰＡＲＰｉとしては、これらに限定されないが、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）（Ｃｈｅｍｉｅｔｅｋから市販、カタログ番号ＣＴ−Ａ２２８１、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（登録商標）、カタログ番号Ｏ−９２０１、およびＳｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、カタログ番号Ｓ１０６０）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８）（Ｃｈｅｍｉｅｔｅｋから市販、カタログ番号ＣＴ−ＡＧ０１、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（登録商標）、カタログ番号Ｒ−６３９９、およびＳｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、カタログ番号Ｓ１０９８）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）（Ｃｈｅｍｉｅｔｅｋから市販、カタログ番号ＣＴ−Ａ８８８、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（登録商標）、カタログ番号Ｖ−４７０３、およびＳｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、カタログ番号Ｓ１００４）、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７）（Ｃｈｅｍｉｅｔｅｋから市販、カタログ番号ＣＴ−ＭＫ４８２７、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、カタログ番号Ｓ７６２５）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１）（Ｃｈｅｍｉｔｅｋから市販、カタログ番号ＣＴ−ＢＳＩ２０１、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、カタログ番号Ｓ１０８７）、タラゾパリブ（ＢＭＮ６７３）（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ７０４８）、３−アミノベンズアミン（ＩＮＯ−１００１）（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ１１３２）、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０（ＭｅｄＫｏｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から市販、カタログ番号２０６８５２）、ＣＥＰ−９７２２（ＭｅｄＫｏｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から市販、カタログ番号２０４９１０）、およびＳＣ−１０９１４が挙げられる。
【００３０】
「Ｃｈｋ１阻害剤」という用語は、Ｃｈｋ１またはＣＨＥＫ１の阻害剤を指す。Ｃｈｋ１阻害剤は、小分子、抗体、または核酸であり得る。Ｃｈｋ１阻害剤は、細胞におけるＣＨＥＫ１の発現の低減、Ｃｈｋ１の活性もしくは機能の阻害、またはそれらの組み合わせをもたらし得る。Ｃｈｋ１阻害剤としては、これらに限定されないが、ＳＲＡ７３７、プレキサセルチブ（ＬＹ２６０６３６８）（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ７１７８）、ＰＦ−４７７７３６（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ２９０４）、ＡＺＤ７７６２（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ１５３２）、ラブセルチブ（ＬＹ２６０３６１８）（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ２６２６）、ＭＫ−８７７６（ＳＣＨ  ９００７７６）（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ２７３５）、ＣＨＩＲ−１２４（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ２６８３）、ＳＡＲ−０２０１０６（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ７７４０）、およびＣＣＴ２４５７３７（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ８２５３）が挙げられる。
【００３１】
「有効量」という用語は、所望の効果を生み出すのに十分な量、例えば、腫瘍成長を阻害するのに十分な量を意味する。
【００３２】
「同時投与」という用語は、同じ期間中にそれらの薬理学的効果を発揮する方法で投与される２つ以上の化合物を指す。そのような同時投与は、２つ以上の化合物の同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、同時（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）、または連続投与のいずれかにより達成することができる。
【００３３】
「ＱｎＤまたはｑｎｄ」という用語は、「ｎ」日毎に１回の薬物投与を指す。例えば、ＱＤ（またはｑｄ）は、１日毎に１回または１日１回の投与を指し、Ｑ２Ｄ（またはｑ２ｄ）は、２日毎に１回の投与を指し、Ｑ７Ｄは、７日毎に１回または１週間に１回の投与を指し、Ｑ５Ｄは、５日毎に１回の投与などを指す。
【００３４】
１つ以上の症状（およびこの句の文法的同等物）の「低減」という用語は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の除去を指す。
【００３５】
「腫瘍抑制遺伝子」という用語は、細胞において阻害、欠失、発現の低減、またはそうでなければ機能の低減を有する場合に「腫瘍成長または癌のホールマーク」を増加させる任意の遺伝子を指す。「腫瘍成長または癌のホールマーク」には、これらに限定されないが、細胞の持続または増加した増殖、細胞における持続または増加した増殖シグナル伝達、複製不死化、細胞死（例えば、アポトーシス）に対する抵抗性、成長抑制の回避、免疫破壊の回避、血管新生の誘発、浸潤または転移能の活性化、炎症の促進、無秩序な細胞エネルギー論、ゲノム不安定性、およびそれらの組み合わせが含まれる。腫瘍抑制遺伝子としては、これらに限定されないが、以下の遺伝子：ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＲＢ１、ＴＰ５３、および任意の選択的スプライシング類似体が挙げられる。ＣＤＫＮ１Ａは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１Ａ、ＣＤＫ相互作用タンパク質１、ＣＤＫＮ１、ＣＡＰ２０、ＭＤＡ−６、ＣＩＰ１、ＳＤＩ１、ＷＡＦ１、およびＰ２１とも呼ぶことができる。ＣＤＫＮ１Ｂは、サイクリン依存性キナーゼ１Ｂ、Ｐ２７ＫＩＰ１、ＫＩＰ１、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤Ｐ２７、ＣＤＫＮ４、ＭＥＮ１Ｂ、およびＭＥＮ４とも呼ぶことができる。ＣＤＫＮ２Ａは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａ、多発性腫瘍抑制因子１、Ｐ１６−ＩＮＫ４Ａ、Ｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２、ＣＤＫ４Ｉ、ＭＴＳ−１、ＭＴＳ１、およびＭＬＭとも呼ぶことができる。ＣＤＫＮ２Ｂは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ｂ、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ｂ、多発性腫瘍抑制因子２、Ｐ１４−ＩＮＫ４ｂ、Ｐ１５−ＩＮＫ４ｂ、ＭＴＳ−２、ＭＴＳ２、Ｐ１４  ＣＤＫ阻害剤、Ｐ１５  ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ４Ｂ阻害剤、ＩＮＫ４Ｂ、ＴＰ１５、およびＰ１５とも呼ぶことができる。ＣＤＫＮ２Ｃは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ｃ、Ｐ１８−ＩＮＫ４Ｃ、Ｐ１８−ＩＮＫ６、サイクリン依存性キナーゼ６阻害剤Ｐ１８、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ｃ、ＣＤＫ６阻害剤Ｐ１８、ＣＤＫＮ６、ＩＮＫ４Ｃ、およびＰ１８とも呼ぶことができる。ＲＢ１は、ＲＢ、網膜芽細胞腫１、網膜芽細胞腫関連タンパク質、ＲＢ転写コリプレッサー、タンパク質ホスファターゼ１制御サブユニット１３０、Ｐ１０５−Ｒｂ、Ｐｐ１１０、およびＰＲｂとも呼ぶことができる。ＴＰ５３は、Ｐ５３、腫瘍タンパク質５３、リンタンパク質Ｐ５３、Ｐ５３腫瘍抑制因子、腫瘍抑制因子Ｐ５３、ＴＲＰ５３、抗原ＮＹ−ＣＯ−１３、ＢＣＣ７、およびＬＦＳ１とも呼ぶことができる。ＣＤＫＮ１Ａは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００１２０７７０７およびＮＭ＿００１２２０７７８．１に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＣＤＫＮ１Ａを含む。ＣＤＫＮ１Ｂは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００４０５５およびＮＭ＿００４０６４に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＣＤＫＮ１Ｂを含む。ＣＤＫＮ２Ａは、国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）アクセッション番号：ＮＰ＿４７８１０２およびＮＭ＿０５８１９５．３に従��アミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＣＤＫＮ２Ａを含む。ＣＤＫＮ２Ｂは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００４９２７およびＮＭ＿００４９３６．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＣＤＫＮ２Ｂを含む。ＣＤＫＮ２Ｃは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００１２５３およびＮＭ＿００１２６２．２に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＣＤＫＮ２Ｃを含む。ＲＢ１は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０００３１２およびＮＭ＿０００３２１．２に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＢ１を含む。ＴＰ５３は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０００５３７およびＮＭ＿０００５４６．５に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＴＰ５３を含む。
【００３６】
「ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）遺伝子」または「ＤＮＡ損傷修復経路遺伝子」という用語は、ＤＮＡ変異、破壊、または他のＤＮＡ損傷もしくは構造変化の修復を直接的または間接的に促進する任意の遺伝子を指す。ＤＮＡ損傷修復遺伝子には、これらに限定されないが、以下の遺伝子：ＡＴＭ、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＨＥＫ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＰＡＬＢ２、ＰＯＬＤ１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＰＡ１、ＳＥＴＤ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＰ５３ＢＰ１、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、ＰＯＬＥ、ＫＭＴ２Ｄ、ＡＲＩＤ１Ａ、および選択的スプライシングされた類似体が含まれる。ＤＤＲ遺伝子には、ファンコニ貧血（ＦＡ）経路における遺伝子も含まれる。ＦＡ経路における遺伝子には、これらに限定されないが、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、および任意の選択的スプライシング類似体などのファンコニ貧血相補群（ＦＡＮＣ）遺伝子が含まれる。ＡＴＭは、ＡＴＭセリン／トレオニンキナーゼ、血管拡張性失調症変異、Ａ−Ｔ変異、ＴＥＬＯ１、ＴＥＬ１、ＡＴＤＣ、ＡＴ１、ＡＴＥ、ＡＴＡ、ＡＴＣ、およびＡＴＤとも呼ぶことができる。ＢＬＭは、ブルーム症候群ＲｅｃＱ様ヘリカーゼ、ＤＮＡヘリカーゼＲｅｃＱ様２型、ＲｅｃＱタンパク質様３、ＲＥＣＱＬ３、ＲＥＣＱＬ２、ＲＥＣＱ２、およびブルーム症候群タンパク質とも呼ぶことができる。ＢＲＣＡ１は、ＢＲＣＡ／ＢＲＣＡ１含有複合体サブユニット１、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット５３、ファンコニ貧血相補群Ｓ、ＲＩＮＧフィンガータンパク質５３、ＢＲＯＶＣＡ１、ＰＰＰ１Ｒ５３、ＢＲＣＡＩ、およびＢＲＣＣ１とも呼ばれる。ＢＲＣＡ２は、ＢＲＣＡ／ＢＲＣＡ１含有複合体サブユニット２、ファンコニ貧血群Ｄ１タンパク質、ファンコニ貧血相補群Ｄ１、乳癌２腫瘍抑制因子、乳癌および卵巣癌感受性タンパク質２、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＣＤ、ＦＡＮＣＤ、ＦＡＤ１、ＧＬＭ３、およびＦＡＤとも呼ぶことができる。ＣＨＥＫ２は、チェックポイントキナーゼ２、ＣＨＫ２チェックポイントホモログ、ＣＨＫ２、ＣＤＳ１、Ｃｄｓ１ホモログ、ＨＣｄｓ１、ＲＡＤ５３、ＰＰ１４２５、およびＬＦＳ２とも呼ばれる。ＭＬＨ１は、ＭｕｔＬホモログ１、ＤＮＡミスマッチ修復タンパク質Ｍｌｈ１、ＣＯＣＡ２、ＨＮＰＣＣ、ＨＮＰＣＣ、ＨＭＬＨ１、およびＦＣＣ２とも呼ぶことができる。ＭＳＨ２は、ＭｕｔＳホモログ２、ＨＭＳＨ２、ＤＮＡミスマッチ修復タンパク質Ｍｓｈ２、ＭｕｔＳタンパク質ホモログ２、ＨＮＰＣＣ１、ＨＮＰＣＣ、ＬＣＦＳ２、ＣＯＣＡ１、およびＦＣＣ１とも呼ぶことができる。ＰＡＬＢ２は、ＢＲＡＣＡ２のパートナーおよびローカライザー、ＦＡＮＣＮ、ファンコニ貧血相補群Ｎ、およびＰＮＣＡ３とも呼ぶことができる。ＰＯＬＤ１は、ＤＮＡポリメラーゼデルタ１触媒サブユニット、ＤＮＡポリメラーゼサブユニットデルタＰ１２５、ＰＰＯＬＤ、ＣＤＣ２ホモログ、ＣＲＣＳ１０、ＣＤＣ２、およびＭＤＰＬとも呼ぶことができる。ＲＡＤ５０は、ＲＡＤ５０二本鎖切断修復タンパク質、ＨＲａｄ５０、ＤＮＡ修復タンパク質ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５０２、およびＮＢＳＬＤとも呼ぶことができる。ＲＡＤ５１は、ＲＡＤ５１リコンビナーゼ、ＲＡＤ５１ホモログＡ、ＨＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ａ、ＲＥＣＡ、Ｒｅｃ−Ａ様タンパク質、組換えタンパク質Ａ、ＨｓＴ１６９３０、ＢＲＣＣ５、ＦＡＮＣＲ、およびＭＲＭＶ２とも呼ぶことができる。ＲＡＤ５１Ｂは、ＲＡＤ５１パラログＢ、ＲＡＤ５１ホモログＢ、ＲＡＤ５１ホモログ２、ＲＡＤ５１Ｌ１、ＲＥＣ２、ＤＮＡ修復タンパク質ＲＡＤ５１ホモログＢ、ＲＡＤ５１様１、およびＲＡＤ５１様タンパク質１とも呼ぶことができる。ＲＡＤ５１Ｃは、ＲＡＤ５１パラログＣ、ＲＡＤ５１様タンパク質２、ＲＡＤ５１ホモログ３、ＲＡＤ５１Ｌ２、Ｒ５１Ｈ２、ＤＮＡ修復タンパク質ＲＡＤ５１ホモログ３、ＢＲＯＶＣＡ３、およびＦＡＮＣＯと呼ぶことができる。ＲＡＤ５１Ｄは、ＲＡＤ５１パラログＤ、ＲＡＤ５１ホモログ４、ＲＡＤ５１様タンパク質３、ＲＡＤ５１Ｌ３、Ｒ５１Ｈ３、ＤＮＡ修復タンパク質ＲＡＤ５１ホモログ４、ＴＲＡＤ、およびＢＲＯＶＣＡ４とも呼ぶことができる。ＭＳＨ６は、ＭｕｔＳホモログ６、Ｇ／Ｔミスマッチ結合タンパク質、ＭｕｔＳタンパク質ホモログ６、ＤＮＡミスマッチ修復タンパク質Ｍｓｈ６、ＧＴＭＢＰ、ＧＴＢＰ、Ｐ１６０、ＨＮＰＣＣ５、ＨＭＳＨ６、およびＨＳＡＰとも呼ぶことができる。ＰＭＳ２は、ＰＭＳ１ホモログ２ミスマッチ修復タンパク質、ＤＮＡミスマッチ修復タンパク質ＰＭＳ２、ＰＭＳ１タンパク質ホモログ２、ＰＭＳＬ２、ＰＭＳ２有糸分裂後分離増加２、ＨＮＰＣＣ４、ＰＭＳ２ＣＬ、およびＭＬＨ４とも呼ぶことができる。ＲＡＤ５２は、ＲＡＤ５２ホモログＤＮＡ修復タンパク質とも呼ぶことができる。ＲＡＤ５４Ｌは、ＲＡＤ５４ホモログ、ＲＡＤ５４様、ＲＡＤ５４Ａ、ＨＲＡＤ５４、ＨＨＲ５４、ＨＲ５４、ならびにＤＮＡ修復および組換えタンパク質ＲＡＤ５４様とも呼ぶことができる。ＲＰＡ１は、複製タンパク質Ａ１、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質、複製因子Ａタンパク質１、ＲＦ−Ａタンパク質１、ＲＥＰＡ１、ＲＰＡ７０、ＭＳＴＰ０７５、ＭＳＴ０７５、ＨＳＳＢ、ＲＦ−Ａ、およびＲＰ−Ａとも呼ぶことができる。ＳＥＴＤ２は、ＳＥＴドメイン含有２、タンパク質−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ２、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｂ、リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ３Ａ、Ｐ２３１ＨＢＰ、ＨＩＰ−１、ＨＩＦ−１、ＫＭＴ３Ａ、ＨＹＰＢ、ＳＥＴ２、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ２、ハンチントン相互作用タンパク質１、ＳＥＴドメイン含有タンパク質２、ＫＩＡＡ１７３２、ＨＳＰＣ０６９、ＨＢＰ２３１、ＨＳＥＴ２、ＨＩＦ１、およびＬＬＳとも呼ぶことができる。ＳＭＡＲＣＡ４は、クロマチンサブファミリーＡメンバー４のＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス関連アクチン依存性調節因子、有糸分裂成長および転写活性化因子、ＡＴＰ依存性ヘリカーゼＳＭＡＲＣＡ４、ＢＲＧ−１関連因子１９０Ａ、タンパク質ブラフマーホモログ１、ＢＲＭ／ＳＷＩ２関連遺伝子、ホメオティック遺伝子調節因子、ブラフマータンパク質様１、核タンパク質ＧＲＢ１、タンパク質ＢＲＧ−１、ＳＮＦ２様４、ＳＮＦ２−ベータ、ＢＡＦ  １９０Ａ、ＢＲＧ１、ＳＮＦ２ＬＢ、ＢＡＦ１９０、ＨＳＮＦ２ｂ、ＭＲＤ１６、ＲＴＰＳ２、ＳＮＦ２Ｂ、ＳＷＩ２、ＳＮＦ２、およびＣＳＳ４とも呼ぶことができる。ＴＰ５３ＢＰ１は、腫瘍タンパク質Ｐ５３結合タンパク質１、Ｐ５３結合タンパク質１、Ｐ５３ＢＰ１、５３ＢＰ１、腫瘍抑制因子Ｐ５３結合タンパク質１、腫瘍タンパク質Ｐ５３結合タンパク質１、腫瘍タンパク質５３結合タンパク質、ＴＰ５３結合タンパク質１、ＴＤＲＤ３０、およびＰ２０２とも呼ぶことができる。ＸＲＣＣ２は、Ｘ線修復交差相補２、Ｘ線修復相補タンパク質２、ＤＮＡ修復タンパク質ＸＲＣＣ２、およびＦＡＮＣＵとも呼ぶことができる。ＸＲＣＣ３は、Ｘ線修復交差相補３、Ｘ線修復相補タンパク質３、ＤＮＡ修復タンパク質ＸＲＣＣ３、およびＣＭＭ６とも呼ぶことができる。ＰＯＬＥは、ＤＮＡポリメラーゼイプシロン触媒サブユニット、ＤＮＡポリメラーゼイプシロン触媒サブユニットＡ、ＤＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＡ、ＰＯＬＥ１、ＣＲＣＳ１２、およびＦＩＬＳとも呼ぶことができる。ＫＭＴ２Ｄは、ＭＬＬ２、リジンメチルトランスフェラーゼ２Ｄ、骨髄性／リンパ性または混合型白血病２、リジン特異的メチルトランスフェラーゼ２Ｄ、リジン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ２Ｄ、ＡＬＬ関連タンパク質、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ２Ｄ、歌舞伎精神遅滞症候群、ＭＬＬ４、ＡＬＲ、ＣＡＧＬ１１４、ＫＡＢＵＫ１、ＴＮＲＣ２１、ＡＡＤ１０、およびＫＭＳとも呼ぶことができる。ＡＲＩＤ１Ａは、ＡＴリッチ相互作用ドメイン１Ａ、クロマチンサブファミリーＦメンバー１のＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス関連アクチン依存性調節因子、ＡＴリッチ相互作用性ドメイン１Ａ、ＡＲＩＤドメイン含有タンパク質１Ａ、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体タンパク質Ｐ２７０、ＢＲＧ−１関連因子２５０ａ、ＢＲＧ−１関連因子２５０、ＳＷＩ様タンパク質、Ｏｓａホモログ１、ＢＡＦ２５０ａ、ＳＭＡＲＣＦ１、ＢＡＦ２５０、ＨＯＳＡ１、Ｂ１２０、ＯＳＡ１、クロマチンリモデリング因子Ｐ２５０、ＢＭ０２９、ＭＲＤ１４、ＣＳＳ２、Ｐ２７０、およびＥＬＤとも呼ぶことができる。ＡＴＭは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００００４２およびＮＭ＿００００５１．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＡＴＭを含む。ＢＬＭは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００００４８およびＮＭ＿００００５７．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＢＬＭを含む。ＢＲＣＡ１は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００９２２５およびＮＭ＿００７２９４．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＢＲＣＡ１を含む。ＢＲＣＡ２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００００５０およびＮＭ＿００００５９．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＢＲＣＡ２を含む。ＣＨＥＫ２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００９１２５およびＮＭ＿００７１９４．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サ���エンスＣＨＥＫ２を含む。ＭＬＨ１は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０００２４０およびＮＭ＿０００２４９．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＭＬＨ１を含む。ＭＳＨ２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０００２４２およびＮＭ＿０００２５１．２に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＭＳＨ２を含む。ＰＡＬＢ２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０７８９５１およびＮＭ＿０２４６７５．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＰＡＬＢ２を含む。ＰＯＬＤ１は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００２６８２およびＮＭ＿００２６９１．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＰＯＬＤ１を含む。ＲＡＤ５０は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００５７２３およびＮＭ＿００５７３２．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＡＤ５０を含む。ＲＡＤ５１は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００２８６６およびＮＭ＿００２８７５．４に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＡＤ５１を含む。ＲＡＤ５１Ｂは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００２８６８．１およびＮＭ＿＿００２８７７．５に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＡＤ５１Ｂを含む。ＲＡＤ５１Ｃは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿４７８１２３およびＮＭ＿０５８２１６．２に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＡＤ５１Ｃを含む。ＲＡＤ５１Ｄは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００２８６９およびＮＭ＿００２８７８．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＡＤ５１Ｄを含む。ＭＳＨ６は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０００１７０およびＮＭ＿０００１７９．２に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＭＳＨ６を含む。ＰＭＳ２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０００５２６およびＮＭ＿０００５３５．６に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＰＭＳ２を含む。ＲＡＤ５２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：
ＮＰ＿６０２２９６およびＮＭ＿１３４４２４．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＡＤ５２を含む。ＲＡＤ５４Ｌは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００３５７０およびＮＭ＿００３５７９．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＡＤ５４Ｌを含む。ＲＰＡ１は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００２９３６およびＮＭ＿００２９４５．４に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＰＡ１を含む。ＳＥＴＤ２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０５４８７８およびＮＭ＿０１４１５９．６に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＳＥＴＤ２を含む。ＳＭＡＲＣＡ４は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００３０６３、ＮＭ＿００３０７２．３、ＮＰ＿００１１２２３２１、およびＮＭ＿００１１２８８４９．１に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＳＭＡＲＣＡ４を含む。ＴＰ５３ＢＰ１は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００１１３５４５２およびＮＭ＿００１１４１９８０．２に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＴＰ５３ＢＰ１を含む。ＸＲＣＣ２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００５４２２およびＮＭ＿００５４３１．１に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＸＲＣＣ２を含む。ＸＲＣＣ３は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００５４２３およびＮＭ＿００５４３２．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＸＲＣＣ３を含む。ＰＯＬＥは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００６２２２およびＮＭ＿００６２３１．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＰＯＬＥを含む。ＫＭＴ２Ｄは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００３４７３およびＮＭ＿００３４８２．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＫＭＴ２Ｄを含む。ＡＲＩＤ１Ａは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００６００６およびＮＭ＿００６０１５．５に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＡＲＩＤ１Ａを含む。
【００３７】
ＦＡＮＣＡは、ファンコニ貧血相補群Ａ、ＦＡＮＣＨ、ＦＡＣＡ、ＦＡＡ、ファンコニ貧血１型、ＦＡ−Ｈ、ＦＡ１、ＦＡＨ、およびＦＡとも呼ぶことができる。ＦＡＮＣＣは、ファンコニ貧血相補群Ｃ、ＦＡＣＣ、ＦＡＣ、ファンコニ貧血群Ｃタンパク質、およびＦＡ３とも呼ぶことができる。ＦＡＮＣＤ２は、ファンコニ貧血相補群Ｄ２、ファンコニ貧血群Ｄ２タンパク質、ＦＡＮＣＤ、ＦＡ−Ｄ２、ＦＡＤ２、ＦＡ４とも呼ばれる。ＦＡＮＣＥは、ファンコニ貧血相補群Ｅ、ファンコニ貧血群Ｅタンパク質、ＦＡＣＥ、およびＦＡＥとも呼ぶことができる。ＦＡＮＣＦは、ファンコニ貧血相補群Ｆ、ファンコニ貧血群Ｆタンパク質、ＦＡＣＦ、およびＦＡＦとも呼ぶことができる。ＦＡＮＣＧは、ファンコニ貧血相補群Ｇ、ファンコニ貧血群Ｇタンパク質、ＤＮＡ修復タンパク質ＸＲＣＣ９、ＸＲＣＣ９切断ファンコニ貧血群Ｇタンパク質、ＦＡＣＧ、およびＦＡＧとも呼ぶことができる。ＦＡＮＣＩは、ファンコニ貧血相補群Ｉ、ファンコニ貧血群Ｉタンパク質、ＫＩＡＡ１７９４、およびＦＡＣＩとも呼ぶことができる。ＦＡＮＣＬは、ファンコニ貧血相補群Ｌ、ファンコニ貧血群Ｌタンパク質、ＲＩＮＧ−Ｅ３型ユビキチントランスフェラーゼＦＡＮＣＬ、ＰＨＤフィンガータンパク質９、ＦＡＡＰ４３、ＰＨＦ９、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＦＡＮＣＬ、およびＰＯＧとも呼ぶことができる。ＦＡＮＣＭは、ファンコニ貧血相補群Ｍ、ファンコニ貧血群Ｍタンパク質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＦＡＮＣＭ、ＫＩＡＡ１５９６、タンパク質Ｈｅｆオーソログ、ＦＡＡＰ２５０、およびタンパク質ＦＡＣＭとも呼ぶことができる。ＦＡＮＣＡは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０００１２６およびＮＭ＿０００１３５．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＦＡＮＣＡを含む。ＦＡＮＣＣは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０００１２７およびＮＭ＿０００１３６．２に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＦＡＮＣＣを含む。ＦＡＮＣＤ２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿１４９０７５、ＮＭ＿０３３０８４．４、ＮＰ＿００１３０６９１３、およびＮＭ＿００１３１９９８４．１に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＦＡＮＣＤ２を含む。ＦＡＮＣＥは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０６８７４１およびＮＭ＿０２１９２２．２に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＦＡＮＣＥを含む。ＦＡＮＣＦは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０７３５６２およびＮＭ＿０２２７２５．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＦＡＮＣＦを含む。ＦＡＮＣＧは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００４６２０およびＮＭ＿００４６２９．１に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＦＡＮＣＧを含む。ＦＡＮＣＩは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００１１０６８４９およびＮＭ＿００１１１３３７８．１に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＦＡＮＣＩを含む。ＦＡＮＣＬは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００１１０８１０８、ＮＭ＿００１１１４６３６．１、ＮＰ＿０６０５３２、およびＮＭ＿０１８０６２．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＦＡＮＣＬを含む。ＦＡＮＣＭは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０６５９８８およびＮＭ＿０２０９３７．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＦＡＮＣＭを含む。
【００３８】
「複製ストレス遺伝子」という用語は、ＤＮＡ複製の増加、複製の開始（すなわち、細胞周期のＳ期の開始）の増加、有糸分裂の増加、細胞増殖の増加、ＤＮＡ損傷の増加、クロマチンの過剰な圧縮、癌遺伝子の過剰発現、またはそれらの組み合わせへの細胞の曝露時に誘発または活性化され、停止した複製フォークなどのストレスへの応答を媒介する任意の遺伝子を指す。複製ストレス遺伝子には、これらに限定されないが、以下の遺伝子：ＡＴＲ、ＣＨＥＫ１、および任意の選択的スプライシング類似体が含まれる。ＡＴＲは、ＡＴＲセリン／トレオニンキナーゼ、毛細血管拡張性運動失調症およびＲＡＤ３関連タンパク質、ＦＲＰ１、ＭＥＣ１有糸分裂開始チェックポイント１、ＦＲＡＰ関連タンパク質１、ＦＣＴＣＳ、ＳＣＫＬ１、ＭＥＣ１、ならびにＳＣＫＬとも呼ぶことができる。ＡＴＲは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００１１７５およびＮＭ＿００１１８４．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＡＴＲを含む。
【００３９】
「発癌性ドライバー遺伝子」または「癌遺伝子」という用語は、活性化、過剰発現、またはそうでなければ活性もしくは存在量が増加すると、細胞における腫瘍成長または癌の１つ以上のホールマークの増加をもたらす任意の遺伝子を指す。発癌性ドライバー遺伝子には、これらに限定されないが、以下の遺伝子：ＣＣＮＥ１、ＫＲＡＳ、ＭＹＣ、ＭＹＣＮ、ＭＤＭ２、および任意の選択的スプライシング類似体が含まれる。加えて、ＦＢＸＷ７などの発癌性ドライバーの負の調節因子は、変異が機能喪失または機能低減をもたらす場合、発癌性とみなすこともできる。ＣＣＮＥ１は、サイクリンＥ１、ＣＣＮＥ、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＥ１、サイクリンＥｓ、サイクリンＥｔ、およびＰＣＣＮＥ１とも呼ぶことができる。ＫＲＡＳは、ＫＲＡＳ癌原遺伝子ＧＴＰａｓｅ、Ｖ−Ｋｉ−Ｒａｓ２キルステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ、Ｖ−Ｋｉ−Ｒａｓ２キルステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ、キルステンラット肉腫ウイルス癌原遺伝子、細胞Ｃ−Ｋｉ−Ｒａｓ２癌原遺伝子、形質転換タンパク質Ｐ２１、Ｃ−キルステン−Ｒａｓタンパク質、ＫＲＡＳ２Ａ、Ｋ−ＲＡＳ２Ｂ、Ｋ−ＲＡＳ４Ａ、Ｋ−ＲＡｓ４Ｂ、Ｋ−Ｒａｓ、ＫＲＡＳ１、Ｃ−Ｋｉ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ  ２、Ｃ−Ｋ−ＲＡＳ、ＣＦＣ２、ＲＡＬＤ、ＮＳ３、およびＮＳとも呼ぶことができる。Ｍｙｃは、Ｃ−Ｍｙｃ、ＭＹＣ癌原遺伝子ＢＨＬＨ転写因子、Ｖ−Ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス癌遺伝子ホモログ、クラスＥベーシック−ヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質３９、癌原遺伝子Ｃ−Ｍｙｃ、ＢＨＬＨｅ３９、トリ骨髄球腫症ウイルス癌遺伝子ホモログ、Ｍｙｃ癌原遺伝子タンパク質、ＭＲＴＬ、およびＭＹＣＣとも呼ぶことができる。ＭＹＣＮは、Ｎ−ＭＹＣ、ＭＹＣＮ癌原遺伝子ＢＨＬＨ転写因子、Ｖ−Ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ、クラスＥベーシックヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質３７、ＢＨＬＨｅ３７、ＮＭＹＣ、神経芽細胞腫由来Ｖ−Ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス関連癌遺伝子、Ｎ−Ｍｙｃ癌原遺伝子タンパク質、神経芽細胞腫Ｍｙｃ癌遺伝子、癌遺伝子ＮＭＹＣ、およびＯＤＥＤとも呼ぶことができる。ＭＤＭ２は、ＭＤＭ２癌原遺伝子、ＭＤＭ２癌原遺伝子Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ、癌タンパク質Ｍｄｍ２、Ｈｄｍ２、Ｍｄｍ２形質転換３Ｔ３細胞二重微小染色体２  Ｐ５３結合タンパク質、Ｐ５３結合タンパク質の二重微小染色体２ヒトホモログ、ＲＩＮＧ−Ｅ３型ユビキチントランスフェラーゼＭｄｍ２、Ｐ５３結合タンパク質Ｍｄｍ２、二重微小染色体２タンパク質、ＡＣＴＦＳ、およびＨＤＭＸとも呼ぶことができる。ＦＢＸＷ７は、Ｆ−ＢｏｘおよびＷＤ反復ドメイン含有７、Ｆ−ＢｏｘおよびＷＤ反復ドメイン含有７、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ、Ｆ−ＢＯＸタンパク質ＦＢＸ３０、Ｆｂｘ３０、ＳＥＬ−１０、ＳＥＬ１０、ＨＣｄｃ４、ＦＢＷ７、ＨＡｇｏ、アーキペラゴホモログ、Ｆ−Ｂｏｘタンパク質ＳＥＬ−１０、アーキペラゴ、ＦＢＸＯ３０、ＦＢＸＷ６、ＣＤＣ４、ＦＢＷ６、およびＡＧＯとも呼ぶことができる。ＣＣＮＥ１は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００１２２９およびＮＭ＿００１２３８��３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＣＣＮＥ１を含む。ＫＲＡＳは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿２０３５２４およびＮＭ＿０３３３６０．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＫＲＡＳを含む。ＭＹＣは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００２４５８、ＮＭ＿００２４６７．５、およびＡＢＷ６９８４７に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＭＹＣを含む。ＭＹＣＮは、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００５３６９およびＮＭ＿００５３７８．５に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＭＹＣＮを含む。ＭＤＭ２は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００２３８３、ＮＭ＿００２３９２．５、およびＱ００９８７に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＭＤＭ２を含む。
【００４０】
「相同組換え遺伝子」という用語は、細胞内の相同組換えが直接的または間接的のいずれかで促進、活性化されるか、または重要である遺伝子を指す。相同組換え遺伝子には、これらに限定されないが、二本鎖切断修復に関与する遺伝子（例えば、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２）が含まれる。
【００４１】
明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。
【００４２】
本明細書における範囲の列挙には、列挙されるエンドポイントおよびその間の全てのポイントが含まれる。
【００４３】
本発明の方法
本明細書に開示されるものは、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）およびＰＡＲＰ阻害剤の両方の投与により、対象、例えば、ヒトにおいて腫瘍成長を阻害する方法である。２つの化合物、化合物を含むキット、およびそれらの使用方法の詳細な説明は以下に見られる。
【００４４】
腫瘍阻害
本開示は、化合物Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせを使用して、腫瘍の進行を阻害、そのサイズを低減、その凝集を低減、その体積を低減、および／またはそうでなければその成長を阻害する方法を対象とする。また本明細書で提供されるものは、基礎疾患、例えば、癌を治療し、対象の生存を延長する方法である。
【００４５】
一実施形態では、提供されるものは、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍の成長を阻害する方法であり、方法は、対象に第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤および第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害する方法を提供し、腫瘍成長は、腫瘍体積によって測定されるように１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％低減する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害する方法を提供し、腫瘍成長は、腫瘍の絶対サイズによって測定されるように１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％低減する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害する方法を提供し、腫瘍成長は、そのタイプの腫瘍の腫瘍マーカーの発現レベルによって測定されるように１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％低減する。
【００４６】
追加の方法
本開示は、細胞におけるＣｈｋ１活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）および第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤と接触させることを含む。本開示はまた、細胞におけるＣＤＣ２５活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤および第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤と接触させることを含む。本開示はまた、細胞におけるＣＤＫ１／２活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤および第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤と接触させることを含む。いくつかの態様では、本開示は、細胞におけるＣｈｋ１またはＰＡＲＰ活性を阻害する方法を提供し、第１の有効量および第２の有効量は、０．００１μＭ以下、０．０１μＭ以下、０．１μＭ以下、１μＭ以下、２μＭ以下、３μＭ以下、５μＭ以下、６μＭ以下、８μＭ以下、１０μＭ以下、１２μＭ以下、１４μＭ以下、１６μＭ以下、１８μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、３５μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、７５μＭ以下、または１００μＭ以下のＩＣ５０値を生じる量である。
【００４７】
インビトロ方法
一態様では、本開示は、癌性腫瘍細胞の複製および／または生存を遅延または停止させることにより、腫瘍の成長を阻害するための方法を提供する。本明細書に開示されるＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせは、膀胱、結腸直腸、肺、卵巣、膵臓、および頭頸部癌を示す癌細胞株の細胞増殖を停止することが示される。したがって、提供されるものは、腫瘍の成長を阻害するための方法であり、方法は、癌性腫瘍細胞をＣｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせと接触させることを含み、癌性腫瘍細胞には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部癌性細胞の扁平上皮癌が含まれる。
【００４８】
提供されるものは、細胞の細胞増殖を低減するための方法であり、方法は、癌性腫瘍細胞をＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせと接触させることを含み、癌性腫瘍細胞には、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部癌性細胞の扁平上皮癌が含まれる。
【００４９】
提供されるものは、ＤＮＡ損傷および／もしくは複製ストレスのマーカーを誘発するための方法ならびに／またはアポトーシスを誘発するための方法であり、方法は、癌性腫瘍細胞をＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせと接触させることを含み、癌性腫瘍細胞には、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部癌性細胞の扁平上皮癌が含まれる。
【００５０】
さらに、本開示は、細胞においてＣｈｋ１活性を阻害する方法、ＰＡＲＰ活性を阻害する方法、および／またはマーカー遺伝子の発現を低減する方法も提供し、方法は、細胞を第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）および第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤と接触させることを含む。これらの態様の各々では、すなわち、本明細書に記載されるそのような方法のいずれかおよび全てについて、細胞において腫瘍成長を阻害する方法、Ｃｈｋ１活性を阻害する方法、ＰＡＲＰ活性を阻害する方法、および／または細胞周期進行を活性化する方法について、細胞は対象中にあり得るが、細胞は生物学的コンテキストの外にもあり得る。続いて細胞が生存生物とは別に成長する、例えば、組織培養で成長するインビトロでの方法が提供される。腫瘍細胞の成長を阻害するためにその方法を使用する経過では、腫瘍のいくつかの細胞、または腫瘍の微小環境中もしくはその近くにある細胞でさえ、まだ癌性細胞ではないが、前癌性である場合がある。したがって、本開示は、細胞が癌性である方法および細胞が癌性ではない方法を提供する。細胞が癌細胞であるインビトロでの方法に関して、本開示は、癌が膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部の扁平上皮癌である方法を提供する。
【００５１】
一態様では、本開示は、細胞がＰＣ−３癌細胞である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、細胞がＤＵ−１４５癌細胞である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、細胞がＨＴ−２９癌細胞である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、細胞がＣａｌ−２７癌細胞である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、細胞がＡ６７３癌細胞である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、細胞がＯＶ−９０癌細胞である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、細胞がＭＤＡ−ＭＢ−２３１癌細胞である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、細胞がＯＶＣＡＲ−３癌細胞である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、細胞がＯＶＣＡＲ−５癌細胞である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、細胞がＳＫ−ＢＲ−３癌細胞である方法を提供する。
【００５２】
一態様では、本開示は、細胞が本明細書に記載される組み合わせの投与後の対象からのものである方法を提供する。一態様では、本開示は、細胞が少なくとも１日、１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１年間にわたっていずれの抗癌治療も受けていない対象からのものである方法を提供する。一態様では、本開示は、細胞が少なくとも１日、１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１年間にわたっていずれの抗癌治療も受けていないヒト対象からのものである方法を提供する。
【００５３】
いくつかの態様では、本開示は、インビボで行われる方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ヒト対象でインビボで行われる方法を提供する。
【００５４】
腫瘍のタイプ
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害する方法を提供し、腫瘍は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部の扁平上皮癌である癌からのものである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、腫瘍は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、ＨＲＲ欠損のないｍＣＲＰＣ、または高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である癌からのものである。
【００５６】
したがって、本開示は、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法も提供し、方法は、対象に第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）および第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む。いくつかの態様では、癌の治療のための方法が開示され、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部の扁平上皮癌である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、ＨＲＲ欠損のないｍＣＲＰＣ、または高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である。
【００５８】
さらなる態様では、細胞においてマーカー遺伝子の発現を低減する方法、Ｃｈｋ１を阻害する方法、および／またはＰＡＲＰを阻害する方法が提供され、Ｃｈｋ１の阻害、ＰＡＲＰの阻害、および／またはマーカー遺伝子の発現は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部の扁平上皮癌である癌細胞において起こる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、癌細胞は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、ＨＲＲ欠損のないｍＣＲＰＣ、または高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である癌からのものである。
【００６０】
細胞アッセイ
いくつかの態様では、本開示は、単独で、および次いで組み合わせて、化合物の抗腫瘍および抗癌活性を測定するためにアッセイを使用することを含む。いくつかの態様では、アッセイは、培養で成長させた癌細胞株を本発明の化合物と接触させ、次いで細胞数、細胞増殖、細胞生存、および細胞アポトーシスについて細胞をアッセイすることを含む。いくつかの態様では、細胞は、ＤＮＡ損傷またはアポトーシスのマーカーの発現についてアッセイされる。特定の実施形態では、アッセイは、治療された細胞のＡＴＰレベルを測定することを含む。特定の実施形態では、アッセイは、ＭＴＴアッセイである。特定の実施形態では、細胞株を化合物の組み合わせと接触させて、腫瘍細胞の選択的、相乗的な殺滅を示す強力な組み合わせを特定する。
【００６１】
いくつかの態様では、本開示は、臨床エンドポイントが相乗効果スコア、成長阻害スコア、またはＬｏｅｗｅ体積スコア採点によって特定される方法を提供する。
【００６２】
一態様では、エンドポイントは、本明細書に記載されるアッセイおよび式により測定される相乗効果スコアにより特定される。
【００６３】
一態様では、本開示は、組み合わせが−４０、−３０、−２０、−１０、−５、または−１以下のＬｏｅｗｅ体積スコアを有する方法を提供する。
【００６４】
一態様では、本開示は、組み合わせが少なくとも２．８、３．１、３．５、３．８、４．２、４．５、５、７、１０、１２、または１５の相乗効果スコアを有する方法を提供する。
【００６５】
臨床エンドポイント
本明細書で提供されるものは、対象および／または細胞において腫瘍の成長を阻害するための方法であり、その方法の条件は、方法が臨床的に関連するエンドポイントをもたらすようなものである。
【００６６】
腫瘍成長は、１つ以上の生体細胞がはるかに急速に成長および分裂する場合に起こり、細胞分裂の正常かつ健康なプロセスと比較して細胞数の増加をもたらす。この現象は、細胞が癌または前癌などの疾患状態にあるという徴候である。また、腫瘍成長はしばしば、凝集した細胞が腫瘍を形成する前の別個の段階で起こる。
【００６７】
当業者が細胞複製速度を測定するために使用することができるいくつかの方法がある。細胞内の全体的な代謝活性は、標識された生物学的製品を介して測定することができる。例えば、細胞に浸透し、特定の酵素および他の因子と相互作用して、検出可能な生成物を生成することができるいくつかの市販の色素（例えば、ＭＴＴ）がある。また、細胞バイオマーカーは、細胞において測定することができる。例えば、ＢｒｄＵアッセイは、チミジン誘導体を細胞ＤＮＡに組み込み、抗体で検出することができる。増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）は、別のそのような検出のためのバイオマーカーである。タグ付け技法の他に、当業者は、細胞計数を可能にするために、例えば、顕微鏡検査またはフローサイトメトリーを使用することもできる。
【００６８】
一態様では、細胞複製は、生活の質（ＱＯＬ）スコア、奏効期間（ＤＯＲ、臨床的有効率（ＣＢＲ）、患者報告転帰（ＰＲＯ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）スコア、無病生存率（ＤＦＳ）もしくは無増悪生存率（ＰＦＳ）、無増悪期間（ＴＴＰ）、全生存率、治療成功時間（ＴＴＦ）、ＲＥＣＩＳＴ基準、および／または完全奏効を増加させる臨床エンドポイントによって測定される。臨床エンドポイントは、当業者に周知の方法を使用して決定することができる。
【００６９】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長が、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤の投与後、ただし第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の投与前に、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％以下で低減する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長が、第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の投与後、ただし第１の有効量のＳＲＡ７３７の投与前に、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％以下で低減する方法を提供する。
【００７０】
いくつかの態様では、本開示は、低減％が１つ以上の臨床エンドポイントの測定（複数可）に基づいて計算される方法を提供する。
【００７１】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長が、ＭＴＴアッセイにおける総細胞数の増加もしくは減少によって、またはｃｔＤＮＡアッセイにより測定される遺伝子プロファイルの変化によって測定されるように、第１の有効量のＳＲＡ７３７の投与後、ただし第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の投与前に少なくとも５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％以下で低減する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長が、ＭＴＴアッセイにおける総細胞数の増加もしくは減少によって、またはｃｔＤＮＡアッセイにより測定される遺伝子プロファイルの変化によって測定されるように、第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の投与後、ただし第１の有効量のＳＲＡ７３７の投与前に少なくとも５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％以下で低減する方法を提供する。
【００７２】
いくつかの一般的な態様では、本開示は、腫瘍の成長が組み合わせの投与後に少なくとも５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％低減する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長が、ＭＴＴアッセイにおける総細胞数の増加もしくは減少によって、またはｃｔＤＮＡアッセイにより測定される遺伝子プロファイルの変化によって測定されるように、組み合わせの投与後に少なくとも５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％低減する方法を提供する。
【００７３】
いくつかの態様では、本開示は、投与が１０μＭ未満のＩＣ５０値および／または１μＭ未満のＧＩ５０値をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が投与後２４時間で１０μＭ未満のＩＣ５０値および／または１μＭ未満のＧＩ５０値をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が投与後４８時間で１０μＭ未満のＩＣ５０値および／または１μＭ未満のＧＩ５０値をもたらす方法を提供する。
【００７４】
いくつかの態様では、本開示は、投与が少なくとも１、１０、２５、５０、１００、２００、４００、６００、８００、または１０００のＡＵＣをもたらす方法を提供する。
【００７５】
いくつかの態様では、本開示は、投与が０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、１、３、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、１００、２００、２５０、３００、３５０、または４００μＭ以下のＩＣ５０値をもたらす方法を提供する。
【００７６】
いくつかの態様では、本開示は、投与が少なくとも０．０１、０．１、１、３、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、１００、２００、２５０、３００、３５０、または４００μＭのＥＣ５０値をもたらす方法を提供する。
【００７７】
いくつかの態様では、本開示は、投与が約１．００１：１〜約５０：１、約１．１：１〜約１５：１、約１．２：１〜約１２：１、約１．２：１〜約１０：１、約１．２：１〜約５：１、または約１．２：１〜約３：１の範囲の治療指数（ＴＩ）値をもたらす方法を提供する。
【００７８】
いくつかの態様では、本開示は、投与が少なくとも０．１μＭ、０．３μＭ、０．５μＭ、０．７μＭ、１μＭ、１．５μＭ、２μＭ、２．５μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、または１０μＭのＧＩ５０値をもたらす方法を提供する。
【００７９】
いくつかの態様では、本開示は、投与が０．１、０．５、１、２μＭ、２．５μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、または１０μＭ以下の最大応答観察（最大応答）値をもたらす方法を提供する。
【００８０】
腫瘍成長は、総腫瘍体積を単位として表すことができる。当業者が、固形腫瘍がだいたい球形であるという仮定に基づいて腫瘍体積を計算するために使用することができる、一般的および特定の腫瘍モデルに特異的な両方の式が存在する。これに関して、当業者は、腫瘍体積を測定するために、超音波イメージング、手動もしくはデジタルキャリパー、超音波検査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、ｍｉｃｒｏＣＴ、１８Ｆ−ＦＤＧ−ｍｉｃｒｏＰＥＴ、または磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）などの実験ツールを使用することができる。例えば、各々がそれらの全体で本明細書に参照により組み込まれ、Ｍｏｎｇａ  ＳＰ，Ｗａｄｌｅｉｇｈ  Ｒ，Ｓｈａｒｍａ  Ａ，らＩｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ／ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｇｅｌ  ｆｏｒ  ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０００；２３（４）：３８６−３９２、Ｍａｒｙ  Ｍ．Ｔｏｍａｙｋｏ  Ｃ．，Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，  １９８９．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｕｍｏｒ  ｓｉｚｅ  ｉｎ  ａｔｈｙｍｉｃ（ｎｕｄｅ）ｍｉｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２４，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｐｐ  １４８−１５４、Ｅ  Ｒｉｃｈｔｉｇ，Ｇ  Ｌａｎｇｍａｎｎ，Ｋ  Ｍｕｌｌｎｅｒ，Ｇ  Ｒｉｃｈｔｉｇ  ａｎｄ  Ｊ  Ｓｍｏｌｌｅ，２００４．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｖｏｌｕｍｅ  ａｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａｓ．Ｅｙｅ（２００４）１８，６１９−６２３、ＪｅｎｓｅｎらＢＭＣ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２００８．８：１６、ＴｏｍａｙｋｏらＣａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９８９，Ｖｏｌｕｍｅ  ２４，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｐｐ  １４８−１５４、およびＦａｕｓｔｉｎｏ−ＲｏｃｈａらＬａｂ  Ａｎｉｍ（ＮＹ）．２０１３  Ｊｕｎ；４２（６）：２１７−２４を参照されたい。
【００８１】
いくつかの態様では、本開示は、投与が組み合わせの投与後に少なくとも５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％の腫瘍体積の低減をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が組み合わせの投与後に少なくとも５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％の、医療画像技法によって測定される、腫瘍サイズの低減をもたらす方法を提供する。
【００８２】
いくつかの態様では、本開示は、投与が、投与が１、２、３、４、６、８、１２、１６、２０、２４、３６、または５２週間後に少なくとも５％の腫瘍体積の低減をもたらす、方法をもたらす方法を提供する。
【００８３】
兆候および遺伝子マーカー
効果的な腫瘍抑制または癌治療の最も高い可能性を有する対象は、変異を有する癌細胞を有する対象を含む。多くの場合、ＴＰ５３欠損である腫瘍細胞またはそうでなければ癌細胞は、この種の感受性を示す。治療成功の確率を増加させるために、科学者らは、腫瘍細胞遺伝子が変異する程度、前者の場合はＴＰ５３が変異する程度、あるいは遺伝子（ＴＰ５３前者）、またはその最後から２番目の遺伝子産物が癌細胞において過剰発現（増幅）もしくは過小発現するか、またはＭＤＭ２において増幅を介して不活性化される程度を決定し得る。これらの科学的測定は、免疫組織化学および逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴＰＣＲ）などの、当業者に周知の方法を介して決定される。例えば、ｐ５３状態を評価するための適切な方法は、Ｃｈｉａｒｅｔｔｉら，２０１１，Ｇｅｎｅｓ，Ｃｈｒｏｍ．＆Ｃａｎｃｅｒ  ５０：２６３−２７４、およびＢｅｒｇｌｉｎｄら，２００８，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．＆Ｔｈｅｒ．７：５，６９９−７０８に記載されており、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。また、市販の試験キットは、ＡｍｐｌｉＣｈｉｐ  Ｔｅｓｔのように、そのような目的のために当業者に利用可能であり、利用するのに過度の時間または訓練を必要としない。
【００８４】
本発明者らは、予め特定された遺伝子変異を有する特定の癌細胞株は、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との強力な組み合わせ活性の「影響をより受けやすい」ことを観察し、化合物ライブラリーにわたって比較的高い相乗効果スコアを示した。
【００８５】
いくつかの態様では、本開示は、遺伝子マーカーがそのマーカーの変異遺伝子を有する癌細胞を使用して特定される方法を提供する。いくつかの態様では、遺伝子マーカーは、非癌性細胞、すなわち、健康な細胞の遺伝子プロファイルとの比較により特定される。適切に、いくつかの態様では、本開示は、遺伝子マーカーが１つ以上の変異遺伝子を決定するために癌細胞および非癌細胞の両方を使用して特定され、任意に癌細胞および非癌細胞の両方が単一のヒト対象からのものである方法を提供する。
【００８６】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害する方法を提供し、腫瘍細胞は、一致した対照真核細胞の遺伝子配列と比較される場合に特定される遺伝子変異を有する。
【００８７】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍が腫瘍抑制遺伝子、ＤＮＡ損傷修復遺伝子、複製ストレス遺伝子、または発癌性ドライバー遺伝子である遺伝子に遺伝子変異を有する癌からの腫瘍であり、癌が膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部の扁平上皮癌である方法を提供する。
【００８８】
いくつかの態様では、本明細書に記載される方法は、ＢＲＩＰ１、ＨＤＡＣ２、ＡＴＭ、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＡＬＢ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＭＳ２、ＰＯＬＥ、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＰＡ１、ＳＥＴＤ２  ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＰ５３ＢＰ１、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、ＫＭＴ２Ｄ、およびＡＲＩＤ１Ａからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子に変異を有する対象を治療するために使用される。
【００８９】
いくつかの態様では、本開示は、癌がＴＰ５３欠損癌である方法を提供する。
【００９０】
特定の態様では、癌は、ＲＥＶ７、ＳＣＨＬＦＮ−１１、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する。
【００９１】
特定の態様では、癌は、ＢＲＣＡ、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する。
【００９２】
特定の態様では、癌は、相同組換え経路に欠損を有する。
【００９３】
特定の態様では、癌は、ＢＲＣＡ、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有さない。
【００９４】
特定の態様では、癌は、相同組換え経路において欠損がない。
【００９５】
特定の態様では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に復帰変異を有し、相同組換え経路およびＰＡＲＰｉ耐性の部分的回復をもたらす。
【００９６】
特定の態様では、癌は、ＰＡＲＰｉ療法に耐性がある。
【００９７】
特定の態様では、本開示は、対象がバイオマーカーＯＲＣ１、ＣＬＳＰＮ、またはＵＳＰ１を過剰発現する細胞を有する腫瘍および／または癌に罹患している方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がマーカー遺伝子ＲＡＤ５０を過小発現する細胞を有する腫瘍および／または癌に罹患している方法を提供する。
【００９８】
いくつかの態様では、本開示は、高スループット遺伝子シーケンシングを使用して、２．５を超える相乗効果スコアを提供する細胞を有する癌に罹患している対象を選択することを提供する。いくつかの態様では、本開示は、高スループット遺伝子シーケンシングを使用して、８．０を超えるＬｏｅｗｅ体積スコアを提供する細胞を有する癌に罹患している対象を選択することを提供する。
【００９９】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍細胞株および／または同質遺伝子細胞株の２Ｄ遺伝子スクリーニングを提供する。
【０１００】
いくつかの態様では、本開示は、遺伝子マーカーが次世代シーケンシングにより特定される方法を提供する。
【０１０１】
いくつかの態様では、本開示は、対象がスクリーニングされて、ＳＲＡ７３７とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせの投与前にそれらの腫瘍および／または癌が３．０を超える相乗効果スコアを提供するかを決定する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象が、ＳＲＡ７３７とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせの投与の前および後の両方にスクリーニングされて、１つ以上の臨床的に関連するエンドポイントを決定し、相乗効果スコアおよび／またはＬｏｅｗｅ体積スコアを決定する方法を提供する。
【０１０２】
対象
「対象」という用語は、「患者」という用語と互換性がある。本開示は、ＳＲＡ７３７とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせを、それを必要とする対象または患者に投与することを提供する。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、投与前に遺伝子検査および／シーケンシングでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、投与後に遺伝子検査および／シーケンシングでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、投与後および前の両方にスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの健康な細胞は、投与前、投与後、または両方に遺伝子検査および／シーケンシングでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、特定のバイオマーカーの発現のレベルを決定するために他の生物学的試験またはアッセイでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、遺伝子検査および／シーケンシングならびに他のバイオマーカー試験またはアッセイの両方でスクリーニングされる。
【０１０３】
いくつかの態様では、本開示は、対象が哺乳動物である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象が霊長類である方法を提供する。
【０１０４】
いくつかの態様では、本開示は、対象がマウスである方法を提供する。
【０１０５】
いくつかの態様では、本開示は、対象がヒトである方法を提供する。
【０１０６】
いくつかの態様では、本開示は、対象が以下の遺伝子：腫瘍抑制遺伝子、ＤＮＡ損傷修復遺伝子、複製ストレス遺伝子、または発癌性ドライバー遺伝子のうちの１つ以上に遺伝子変異を有する腫瘍を有するヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がＴＰ５３欠損である腫瘍を有するヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がＣＣＮＥ１遺伝子に変異を有する腫瘍を有するヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象が、ＭＹＣ遺伝子に変異を有する腫瘍を有するヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がＭＹＣＮ遺伝子に変異を有する腫瘍を有するヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がＣＨＥＫ１遺伝子に変異を有する腫瘍を有するヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がＣＨＥＫ２遺伝子に変異を有する腫瘍を有するヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がＫＲＡＳ遺伝子に変異を有する腫瘍を有するヒトである方法を提供する。
【０１０７】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍が膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部の扁平上皮癌からなる群から選択される癌に罹患しているヒトにある方法を提供する。
【０１０８】
いくつかの態様では、本開示は、対象が癌に罹患しており、癌細胞が以下の遺伝子：腫瘍抑制遺伝子、ＤＮＡ損傷修復遺伝子、複製ストレス遺伝子、または発癌性ドライバー遺伝子のうちの１つ以上に遺伝子変異を有する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がＴＰ５３欠損癌である癌に罹患しているヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がＮＲＡＳ遺伝子に変異を有する癌である癌に罹患しているヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象がＢＲＣＡ１遺伝子に変異を有する癌である癌に罹患しているヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、対象は、ＲＥＶ７、ＳＣＨＬＦＮ−１１、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する癌に罹患しているヒトである。Ｒｅｖ７は、ＭＡＤ２Ｂ、有糸分裂停止欠損２様２、ＭＡＤ２、ポリメラーゼゼータ２アクセサリーサブユニット、ＭＡＤ２様タンパク質２、ＨＲＥＶ７、有糸分裂紡錘体形成チェックポイントタンパク質ＭＡＤ２Ｂ、ＦＡＮＣＶ、およびＰＯＬＺ２とも呼ぶことができる。ＲＥＶ７は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿００６３３２およびＮＭ＿００６３４１．３によるアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＲＥＶ７を含む。ＳＣＨＬＦＮ−１１は、ＳＬＦＮ１１、Ｓｃｈｌａｆｅｎファミリーメンバー１１、およびＳＬＦＮ８／９とも呼ぶことができる。ＳＣＨＬＦＮ−１１（ＳＬＦＮ１１）は、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿６８９４８３およびＮＭ＿１５２２７０．３に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスＳＬＦＮ１１を含む。いくつかの態様では、対象は、ＢＲＣＡ、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する癌を有する。いくつかの態様では、対象は、相同組換え経路に欠損を有する癌を有する。特定の態様では、癌は、ＢＲＣＡ遺伝子、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有さない。特定の態様では、癌は、相同組換え経路において欠損がない。
【０１０９】
特定の態様では、癌は、ＢＲＣＡまたは他のＨＲ遺伝子に復帰変異を有し、相同組換え経路の部分的回復をもたらし、それにより腫瘍細胞をＰＡＲＰｉを耐性にする。
【０１１０】
特定の態様では、癌は、ＰＡＲＰｉ療法に耐性がある。
【０１１１】
いくつかの態様では、本開示は、対象が、癌細胞がＭｙｃ、Ｎ−Ｍｙｃ、ＣＣＮＥ１、ＦＢＷ７、ＴＰ５３、ＢＲＡＣ１、およびＲｂ１を含む１つ以上のバイオマーカーを過剰発現／または過小発現する癌に罹患しているヒトである方法を提供する。
【０１１２】
投与
本明細書に開示されるように、本発明の方法は、Ｃｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせの同時投与を含む。本明細書に開示されるように、本発明の方法は、ＳＲＡ７３７とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせの同時投与を含む。同時投与は、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）およびＰＡＲＰ阻害剤が同時に与えられる方法、Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤が連続的に与えられる方法、ならびにＣｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤のいずれか一方もしくは両方が断続的もしくは連続的に、または同時、連続的、断続的、および／もしくは継続的の任意の組み合わせで与えられる方法を包含する。当業者は、断続的投与が、薬剤の第１の投与および次いでその同じ薬剤の後の時間での別の投与も含むため、断続的投与が、必ずしも連続的投与と同じではないことを認識するであろう。また、当業者は、断続的投与が、第１の薬剤が再び投与される前に異なる薬剤の投与での薬剤の第１の投与の中断を含むため、断続的投与が、いくつかの態様では連続的投与も包含することを理解する。さらに、当業者は、点滴静脈注射または栄養チューブなどを含む多くの経路によって連続投与を達成することができることも知っているであろう。
【０１１３】
その上、より一般的な方法では、「同時投与される」という用語は、対象へのＣｈｋ１阻害剤の個々の投与およびＰＡＲＰ阻害剤の個々の投与が任意の時間枠の間で重複するあらゆる全ての方法を包含する。
【０１１４】
対象へのＣｈｋ１阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤の投与頻度は、当該技術分野ではＱｎｄまたはｑｎｄとして知られており、ｎは、その薬剤の継続的な投与の日単位の頻度である。例えば、Ｑ３ｄは、３日毎に１回の薬剤の投与である。本明細書では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤および／またはＰＡＲＰ阻害剤のいずれか一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせを対象にＱ１ｄ、Ｑ２ｄ、Ｑ３ｄ、Ｑ４ｄ、Ｑ５ｄ、Ｑ６ｄ、Ｑ７ｄ、Ｑ８ｄ、Ｑ９ｄ、Ｑ１０ｄ、Ｑ１４ｄ、Ｑ２１ｄ、Ｑ２８ｄ、Ｑ３０ｄ、Ｑ９０ｄ、Ｑ１２０ｄ、Ｑ２４０ｄ、またはＱ３６５ｄで投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
一態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤および／またはＰＡＲＰ阻害剤のいずれか一方または両方またはそれらの任意の組み合わせが断続的に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤のいずれか一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせを対象に少なくとも１０分、１５分、２０分、３０分、４０分、６０分、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、または４週間の投与間の遅延で投与することを含む方法を提供する。そのような態様では、遅延を伴う投与は、Ｃｈｋ１阻害剤および／またはＰＡＲＰ阻害剤の一方または両方またはそれらの任意の組み合わせが、約１０分〜約３６５日の所与の期間にわたって連続的に投与され、次いで約１０分〜約３０日の所与の期間にわたって投与されないパターンに従う。一態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤および／またはＰＡＲＰ阻害剤のいずれか一方または任意の組み合わせが、他方が連続的に与えられる間に、断続的に投与される方法を提供する。
【０１１６】
一態様では、本開示は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤の組み合わせが第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤と連続的に投与される方法を提供する。
【０１１７】
一態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤が同時に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤の組み合わせが第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤と連続的に投与される方法を提供する。そのような態様では、用語が、対象が組み合わせにおける両方の成分に曝露されるあらゆる全ての方法を含むため、組み合わせは、「同時投与される」とも言われる。しかしながら、そのような態様は、１つの配合物または組成物のみで与えられる組み合わせに限定されない。Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤の特定の濃度は、特定の間隔で送達するのにより有利である場合があり、そのようなものとして、第１の有効量および第２の有効量は、投与される配合物に応じて変化し得る。
【０１１８】
いくつかの態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤が同時にまたは連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤が、第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の後に連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤が、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤の後に連続的に投与される方法を提供する。
【０１１９】
いくつかの態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせが１つの配合物で投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、組み合わせが２つの組成物で投与され、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）が第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の配合物とは別の配合物で投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、組み合わせが２つの組成物で投与され、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤が第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の配合物とは別の配合物で投与される方法を提供する。
【０１２０】
いくつかの態様では、本開示は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤が、第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の後に連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤が、第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の後に連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤が、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤の後に連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰｉが投与され、その後、Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰｉの両方が少なくとも２４時間にわたって断続的に投与される。いくつかの態様では、Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰｉが重複しない２日毎のスケジュールで投与される。
【０１２１】
いくつかの態様では、本開示は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤が第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の４時間以上後に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤が第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の１０分以上、１５分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、６０分以上、１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日以上、４日以上、６日以上、８日以上、１０日以上、１２日以上、１４日以上、２１日以上、または３０日以上後に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤が第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤の１０分以上、１５分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、６０分以上、１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日以上、４日以上、６日以上、８日以上、１０日以上、１２日以上、１４日以上、２１日以上、または３０日以上後に投与される方法を提供する。
【０１２２】
いくつかの態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）および／またはＰＡＲＰ阻害剤のいずれか一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせが、静脈内、皮下、皮膚、経口、筋肉内、および腹腔内からなる群から選択される経路により投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤および／またはＰＡＲＰ阻害剤のいずれか一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせが静脈内投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤および／またはＰＡＲＰ阻害剤のいずれか一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせが経口投与される方法を提供する。
【０１２３】
本開示の単位用量形態は、同じまたは異なる物理的形態で、すなわち、カプセルもしくは錠剤を介して経口で、および／または静脈内注入を介して液体などによって投与され得ることが、当業者によって理解される。また、各投与の単位用量形態は、特定の投与経路によって異なり得る。Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせのいずれか一方、または両方について、いくつかの様々な剤形が存在し得る。異なる医学的状態は、異なる投与経路の根拠となり得るため、本明細書に記載される組み合わせの同じ成分は、組成および物理的形態が全く同じであり得るが、状態を緩和するために異なる方法で、おそらく異なる時間に与えられる必要がある場合がある。例えば、特に嘔吐を伴う、持続性悪心などの状態は、経口剤形の使用を困難にする可能性があり、そのような場合、別の単位剤形、おそらく以前またはその後に使用される他の剤形と同一のものを、代わりにまたは加えて吸入、口腔内、舌下、または坐剤経路で投与することが必要であり得る。化学的安定性または薬物動態のような様々な因子に問題があり得るため、特定の剤形は、Ｃｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との特定の組み合わせの要件であり得る。
【０１２４】
治療有効量および単位用量形態
本発明の方法は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）および第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤の投与を含む。「治療有効量」という用語は、疾患の症状を改善するのに有効な量、例えば、腫瘍の成長を阻害するのに有効な量を指す。
【０１２５】
治療有効量は、第１の有効量および第２の有効量のいずれか一方または両方と同じであるか、または異なり得る。これは、本開示が、本明細書に記載される方法が、第１または第２の有効量のいずれも単独で疾患の症状を改善するであろう量である必要がない場合でも、有効であることを提供するためである。しかしながら、本開示は、治療有効量の組み合わせが提供されなければならないことを提供し、すなわち、組み合わせは、少なくとも疾患の症状の治療に影響を与える。
【０１２６】
単位用量形態は、当業者によって一般的に理解される用語である。単位用量形態は、特定の使用のために販売される医薬製品である。薬物製品は、ほとんどの場合、薬学的に許容される担体または賦形剤の形態である、活性成分（複数可）および不活性成分を含む。複数の単位用量形態は異なる薬物製品であることが理解される。したがって、１つの単位用量形態は、例えば、各成分の特定の比での２５０ｍｇのＳＲＡ７３７とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせであり得、別の完全に異なる単位用量形態は、例えば、上記の各成分の同じ特定の比での７５０ｍｇのＳＲＡ７３７とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせである。よって、単位用量形態によって、第１の有効量および第２の有効量は両方とも同じままであり得る。もちろん、第１の有効量または第２の有効量のいずれか一方が変化する場合、単位用量形態は異なる。
【０１２７】
いくつかの態様では、第１の有効量は、Ｃｈｋ１阻害剤化合物に特有であり、すなわち、第２の有効量とは異なる。いくつかの態様では、第１の有効量は、「治療的有効量」に等しい量、または治療および／もしくは有益な効果をもたらす量である。いくつかの態様では、第１の有効量は、「治療有効量」である。いくつかの態様では、第２の有効量は、「治療有効量」である。いくつかの態様では、第１の有効量および第２の有効量の両方は、「治療有効量」ではない。いくつかの態様では、第２の有効量は、ＰＡＲＰ阻害剤化合物に特有であり、すなわち、第２の有効量は、異なるＰＡＲＰ阻害剤化合物の異なる量である。いくつかの態様では、第２の有効量は、ＰＡＲＰ阻害剤の同一性に対して敏感ではなく、ＰＡＲＰ阻害剤がどの組み合わせに含まれるかとは関係ない所与の量である。
【０１２８】
いくつかの態様では、Ｃｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせは、１つの単位用量形態で配合される。いくつかの態様では、同じ単位用量形態は、少なくとも４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、１日、２日、３日、７日、１０日、１４日、２１日、または３０日間にわたって投与される。
【０１２９】
いくつかの態様では、Ｃｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせは、少なくとも２つの別々に異なる単位用量形態で配合される。いくつかの態様では、第１の有効量は、第１の単位用量形態では第２の単位用量形態とは異なる。いくつかの態様では、第１の有効量は、第１の単位用量形態では第２の単位用量形態と同じである。
【０１３０】
いくつかの態様では、第１の単位用量形態は、第２の単位用量形態と同じである。いくつかの態様では、第１の単位用量形態は、第２および第３の単位用量形態と同じである。いくつかの態様では、第１の単位用量形態は、第２、第３、および第４の単位用量形態と同じである。
【０１３１】
本発明の化合物
一態様では、本開示は、化合物Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤化合物（複数可）との組み合わせ、および使用方法を提供する。
【０１３２】
Ｃｈｋ１阻害剤
Ｃｈｋ１阻害剤としては、これらに限定されないが、ＳＲＡ７３７、プレキサセルチブ（ＬＹ２６０６３６８）（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ７１７８）、ＰＦ−４７７７３６（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ２９０４）、ＡＺＤ７７６２（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ１５３２）、ラブセルチブ（ＬＹ２６０３６１８）（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ２６２６）、ＭＫ−８７７６（ＳＣＨ  ９００７７６）（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ２７３５）、ＣＨＩＲ−１２４（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ２６８３）、ＳＡＲ−０２０１０６（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ７７４０）、およびＣＣＴ２４５７３７（Ｓｅｌｌｅｃｈｃｈｅｍから市販、カタログ番号Ｓ８２５３）が挙げられる。
【０１３３】
ＳＲＡ７３７
ＳＲＡ７３７は、本明細書で使用される「シエラ化合物１」および「ＰｒｏＮＡｉ化合物１」という用語と互換性がある。化合物ＳＲＡ７３７は、化学名：５−［［４−［［モルホリン−２−イル］メチルアミノ］  −５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリルによっても特定される。ＳＲＡ７３７のエナンチオマーの各々は、本明細書に開示される組成物、方法、およびキットに有用である。
【０１３４】
ＳＲＡ７３７は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１３／０５１２３３号および米国特許第９，６６３，５０３号において開示される化合物である。当業者は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１３／０５１２３３号および米国特許第９，６６３，５０３号においてＳＲＡ７３７を合成するのを可能にする方法を見出すであろう。ＳＲＡ７３７のエナンチオマーの合成は、ＰＣＴ／ＧＢ２０１３／０５１２３３の４０〜４２ページの実施例セクション（合成１Ａ〜１Ｃ）において見出される。
【０１３５】
一態様では、ＳＲＡ７３７構造は、下の表に示される通りである。
【表１】
2020516693.tif 000003
【０１３６】
ＰＡＲＰ阻害剤
ＰＡＲＰファミリーは、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＶＰＡＲＰ（ＰａｒＰ４）、タンキラーゼ−１および−２（ＰＡＲＰ−５ａまたはＴＮＫＳ、およびＰＡＲＰａ５ｂまたはＴＮＫＳ２）、ＰＡＲＰ３、ＰＡＲＰ６、ＴＩＰＡＲＰ（またはＰＡＲＰ７）、ＰＡＲＰ８、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＰ１０、ＪＰＡＲＰ１１、ＰＡＲＰ１２、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ１５、およびＰＡＲＰ１６を含む、少なくとも１７のメンバーを含む。特定の態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰファミリーメンバーのうちの１つ以上の活性を阻害する。特定の態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０、ＣＥＰ−９７２２、ＢＳＩ−２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ−０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、ＳＣ１０９１４、および３−アミノベンズアミンからなる群から選択される。一態様では、ＰＡＲＰｉは、オラパリブである。一態様では、ＰＡＲＰｉは、ニラパリブである。一態様では、ＰＡＲＰｉは、ルカパリブである。一態様では、ＰＡＲＰｉは、タラゾパリブである。一態様では、ＰＡＲＰｉは、ＢＧＢ−２９０である。
【０１３７】
有効量
本開示はまた、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせを提供する。本開示は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤と第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせをさらに提供する。本開示は、第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤と第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤と少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの態様では、本開示は、第１の有効量および第２の有効量がそれぞれ約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量である組み合わせをさらに提供する。いくつかの実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤の第１の有効量および／またはＰＡＲＰ阻害剤の第２の有効量は、０．００１、０．００５、０．０１０、０．０２０、０．０５０、０．１、０．２、０．５、１．０、２．０、５．０、１０．０、または１５．０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３８】
本発明の医薬組成物
腫瘍の成長を阻害するための方法、癌の進行を阻害するための方法、または癌を治療するための方法が本明細書に記載される。本発明のその方法は、治療有効量または第１の有効量のＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）および治療有効量または第２の有効量のＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む。Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤は、それぞれ医薬組成物に配合することができる。これらの医薬組成物は、活性化合物（複数可）に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の材料を含み得る。そのような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性に干渉するべきではない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば、経口、静脈内、皮膚または皮下、鼻腔内、筋肉内、腹腔内経路に依存し得る。
【０１３９】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、または液体形態であり得る。錠剤は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体担体を含むことができる。液体医薬組成物は一般に、水、石油、動物もしくは植物油、鉱油、または合成油などの液体担体を含む。生理食塩溶液、デキストロースもしくは他の糖溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含めることができる。
【０１４０】
静脈内、皮膚、もしくは皮下注射、または罹患部位での注射について、活性成分は、パイロジェンフリーであり、適切なｐＨ、等張性、および安定性を有する非経口的に許容される水性溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸リンゲル注射などの等張性ビヒクルを使用して適切な溶液を調製することが十分にできる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤、および／または他の添加物を含めることができる。
【０１４１】
組成物は、単独または他の治療と組み合わせて、治療される状態に応じて同時または連続的のいずれかで投与することができる。
【０１４２】
一般に、本技術の化合物は、同様の有用性を提供する薬剤の許容される投与様式のいずれかにより治療有効量で投与されるであろう。本技術の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに当業者に周知の他の因子などの多数の因子に依存するであろう。薬物は、少なくとも１日１回、好ましくは１日１回または２回投与することができる。
【０１４３】
そのような薬剤の有効量は、最も効果的で便利な投与経路および最も適切な配合と同様に、日常的な実験により容易に決定することができる。様々な配合物および薬物送達システムが当該技術分野で利用可能である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．を参照されたい。
【０１４４】
治療有効用量は、当該技術分野で周知の様々な技法を使用して最初に推定することができる。動物実験で使用される初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づく場合がある。ヒト対象に適した投与量範囲は、例えば、動物実験および細胞培養アッセイから得られたデータを使用して決定することができる。
【０１４５】
薬剤、例えば、本技術の化合物の有効量または治療有効量または用量は、対象において症状の改善または生存の延長をもたらす薬剤または化合物の量を指す。そのような分子の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順により、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定することにより、決定することができる。毒性対治療効果の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
【０１４６】
有効量または治療有効量は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すであろう化合物または医薬組成物の量である。投与量は、毒性をほとんどまたは全く有さないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に特に含まれる。投与量は、使用される剤形および／または利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な配合、投与経路、投与量、および投与間隔は、対象の状態の詳細を考慮して、当該技術分野で知られている方法に従って選択されるべきである。
【０１４７】
投与量および間隔は、所望の効果を達成するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するために、個別に調整され得る。ＭＥＣは、各化合物について変動するが、例えば、インビトロデータおよび動物実験から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存するであろう。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連しないことがある。
【０１４８】
投与される薬剤または組成物の量は、治療される対象の性別、年齢、および体重、罹患の重症度、投与方法、ならびに処方医の判断を含む、様々な因子に依存し得る。
【０１４９】
本技術は、様々であり得るので、任意の特定の組成物または薬学的担体に限定されない。一般に、本技術の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、または坐剤）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与のうちのいずれか１つにより医薬組成物として投与されるであろう。好ましい投与方法は、罹患の程度に応じて調整することができる便利な１日投与レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放性配合物、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、または他の適切な組成物の形態をとることができる。本技術の化合物を投与するための別の好ましい方法は、吸入である。
【０１５０】
配合物の選択は、薬物投与の様式および原薬の生物学的利用能などの様々な因子に依存する。吸入による送達のために、化合物は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤、または乾燥粉末として配合し、投与に適したディスペンサーに装填することができる。いくつかのタイプの薬剤吸入装置、ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブライザー装置は、治療剤（液体形態で配合される）を対象の気道に運搬されるミストとして噴霧させる高速気流を生成する。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスとパッケージされた配合物である。作動時、装置は、測定された量の治療剤を圧縮ガスによって放出し、よって設定された量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。ＤＰＩは、装置によって呼吸中に対象の吸気流に分散させることができる流動性粉末の形態で治療剤を分配する。流動性粉末を達成するために、治療剤は、ラクトースなどの賦形剤と配合される。測定された量の治療剤は、カプセル形態で貯蔵され、各作動で分配される。
【０１５１】
本技術の化合物の薬学的剤形は、例えば、従来の混合、ふるい分け、溶解、融解、造粒、糖衣錠作製、打錠、懸濁、押出、噴霧乾燥、水簸、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスなど、当該技術分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。上記のように、本技術の組成物は、活性分子の薬学的使用のための調製物への加工を促進する１つ以上の生理学的に許容される不活性成分を含むことができる。
【０１５２】
最近、表面積を増加させる、すなわち、粒子サイズを減少させることにより生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、特に低い生物学的利用能を示す薬物のための薬学的配合物が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性材料が高分子の架橋マトリックス上に支持される１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する薬学的配合物について記載する。米国特許第５，１４５，６８４号は、原薬が表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕され、次いで液体媒体に分散されて著しく高い生物学的利用能を示す薬学的配合物をもたらす、薬学的配合物の製造について記載する。
【０１５３】
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた本技術の化合物で構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、特許請求される化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、一般に当業者に利用可能なガス状賦形剤であり得る。
【０１５４】
固体薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物、または合成由来のものを含む、様々な油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。特に注射可能な溶液について、好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０１５５】
本技術の化合物をエアロゾル形態で分散させるために、圧縮ガスが使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの配合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９０）に記載されている。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、例としてのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムを含む、当該技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンに由来する塩、ならびに分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を指す。適切な塩は、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；２００２に記載されるものを含む。
【０１５７】
本組成物は、所望に応じて、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置で提供され得る。そのようなパックまたは装置は、例えば、ブリスターパックなどの金属もしくはプラスチック箔、またはガラス、およびバイアルなどのゴム栓を含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与の説明書が添付され得る。適合性の薬学的担体中で配合された本技術の化合物を含む組成物はまた、調製され、適切な容器に入れられ、指示された状態の治療についてラベル表示され得る。
【０１５８】
配合物中の化合物の量は、当業者によって使用される全範囲内で変動し得る。典型的には、配合物は、重量パーセント（重量％）ベースで、配合物全体に基づいて約０．０１〜９９．９９重量％の本技術の化合物を含有し、残部は、１つ以上の適切な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。代表的な薬学的配合物を以下に記載する。
【０１５９】
配合物例
以下は、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）およびＰＡＲＰ阻害剤を単独または組み合わせのいずれかで含有する代表的な薬学的配合物である。
【０１６０】
配合物例１−錠剤配合物
以下の成分を密接に混合し、単一分割錠にプレスする。
【表２】
2020516693.tif 000004
【０１６１】
配合物例２−カプセル配合物
以下の成分を密接に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに装填する。
【表３】
2020516693.tif 000005
【０１６２】
配合物例３−懸濁液配合物
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【表４−１】
2020516693.tif 000006
【表４−２】
2020516693.tif 000007
【０１６３】
配合物例４−注射可能な配合物
以下の成分を混合して、注射可能な配合物を形成する。
【表５】
2020516693.tif 000008
【０１６４】
配合物例５−坐剤配合物
総重量２．５ｇの坐剤は、本技術の化合物をＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）と混合することにより調製され、以下の組成を有する。
【表６】
2020516693.tif 000009
【０１６５】
組成物は、単独または他の治療と組み合わせて、治療される状態に応じて同時または連続的のいずれかで投与することができる。
【０１６６】
キット
本開示はまた、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせおよび使用説明書を含むキットを提供する。本開示は、医薬組成物（複数可）がＣｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤を含む１つ以上の医薬組成物、ならびに使用説明書を含むキットをさらに提供し、任意に、組み合わせは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
【０１６７】
キットの個々の成分は、別々の容器にパッケージし、そのような容器と関連付けることができ、薬剤または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であり得、この通知は、製造、使用、または販売の機関による承認を反映する。キットは、抗原結合構築物の使用方法または投与レジメンを概説する説明書または指示書を任意に含有し得る。
【０１６８】
いくつかの態様では、本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤（例えば、ＳＲＡ７３７）とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含むキットを提供する。
【０１６９】
キットの１つ以上の成分が溶液、例えば、水性溶液、または無菌水性溶液として提供される場合、容器手段はそれ自体が、溶液がそれから対象に投与されるか、またはキットの他の成分に適用および混合され得る、吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器、または他のそのような同様の装置であり得る。
【０１７０】
キットの成分はまた、乾燥または凍結乾燥形態で提供され得、キットは、凍結乾燥成分の再構成に適した溶媒をさらに含有することができる。容器の数またはタイプに関係なく、本明細書に記載されるキットは、患者への組成物の投与を補助するための器具も含み得る。そのような器具は、吸入器、鼻内噴霧装置、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、または同様の医学的に承認された送達ビヒクルであり得る。
【０１７１】
本明細書に記載される別の態様では、本明細書に記載される障害の治療、予防、および／または診断、例えば、腫瘍成長の阻害に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器および容器上のまたはそれと関連したラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈内溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器（複数可）は、単独であるか、または障害の治療、予防、および／もしくは診断に有効な別の組成物と組み合わされた組成物を保持し、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。
本明細書に記載されるこの実施形態における製造物品は、特定の状態を治療するために組成物を使用することができることを示すラベルまたは添付文書をさらに含み得る。あるいは、または加えて、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝剤を含む第２（または第３）の容器をさらに含み得る。他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザー観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１７２】
ポリペプチドおよび核酸配列
本明細書に記載されるものは、本発明に有用な遺伝子、例えば、ＣＨＫ１の遺伝子のポリペプチドおよび核酸配列である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチドおよび核酸配列は、本明細書において記載されるか、または本明細書においてデータベースアクセッション番号により言及される配列と少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９％同一である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチドおよび核酸配列は、本明細書において記載されるか、または本明細書においてデータベースアクセッション番号により言及される任意の選択的スプライシング類似体配列と少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９％同一である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチドおよび核酸配列は、本明細書において記載されるか、または本明細書においてデータベースアクセッション番号により言及される配列と１００％同一である。
【０１７３】
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈における「同一性パーセント」という用語は、以下に記載される配列比較アルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴＰおよびＢＬＡＳＴＮまたは当業者に利用可能な他のアルゴリズム）のうちの１つを使用して、または目視検査によって測定されるように、最大対応について比較および整列される場合、同じであるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定のパーセンテージを有する２つ以上の配列または部分配列を指す。用途に応じて、「同一性」パーセントは、比較される配列の領域にわたって、例えば、機能的ドメインにわたって存在するか、またはあるいは、比較される２つの配列の全長にわたって存在することができる。配列比較について、典型的には、１つの配列が、試験配列が比較される参照配列として機能する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列がコンピュータに入力され、必要に応じて、部分配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。次に、配列比較アルゴリズムは、指定されるプログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する試験配列（複数可）の配列同一性パーセントを計算する。比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所的相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アラインメントアルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４（１９８８）の類似性検索方法により、これらのアルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ中のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）のコンピュータ化実装により、または目視検査（一般的には、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、下記を参照）により行うことができる。配列同一性および配列類似性パーセントを決定するのに適したアルゴリズムの一例は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）に記載される、ＢＬＡＳＴアルゴリズムである。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、国立生物工学情報センター（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）によって公開されている。
【実施例】
【０１７４】
以下は、本発明を実施するための特定の実施形態の例である。例は、例示目的のみのために提供されており、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされたが、もちろん、いくらかの実験誤差および偏差は許容されるべきである。
【０１７５】
本発明の実施は、特に指示されない限り、当該技術分野の範囲内のタンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、および薬理学の従来の方法を使用するであろう。そのような技法は、文献において完全に説明されている。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｎ．Ｋａｐｌａｎ  ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）Ｖｏｌｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ（１９９２）を参照されたい。
【０１７６】
スクリーニング方法
簡潔に、細胞株を液体窒素で保存し、全血清を含有する成長培地で融解および増殖した。細胞が予想される倍加時間に達したとき、スクリーニングアッセイを開始した。細胞を成長培地に播種し、遠心分離によって平衡化した。細胞培養物をインキュベータに入れ、次いで治療を行った。アッセイプレートを収集し、ＡＴＰレベルを測定した。アッセイプレートを組み合わせと同時および連続投与スケジュールで７２時間または９６時間インキュベートした。
【０１７７】
対照として、ＳＲＡ７３７（「シエラ化合物１」または「ＰｒｏＮＡｉ化合物１」）を単独で試験して、同じ癌株に対するその単剤活性を定量化し、次いで２つの相乗的活性を比較するためにＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて同様に試験した。それらのそれぞれの活性のクラスター分析を、標的または作用機序の分析のために相関させた。この分析は、細胞株パネルにわたる活性の向上したＳＲＡ７３７活性の観察されたパターンをもたらす有用な方法であることが証明された。
【０１７８】
アッセイは、多数の方法で、例えば、ＡＴＰ生成またはＭＴＴアッセイによって測定することができる、細胞成長の阻害に基づいて比較スコアを決定する。
【０１７９】
効力シフトは、その効果に到達するために必要な単剤用量と比較した場合、組み合わせにおいて所望の効果レベルを達成するためにどれだけ少ない薬物が必要かを示す、アイソボログラムを使用して評価した。アイソボログラムは、指示される阻害レベルとの交差に対応する濃度の位置を特定することにより描画した。これは、他の単剤の濃度にわたる用量マトリックスにおける各単剤濃度の交差点を見つけることによって行う。実際には、各垂直濃度ＣＹを固定し、二分法アルゴリズムを使用して、応答面Ｚ（ＣＸ、ＣＹ）において選択された効果レベルを与えるその垂直用量と組み合わされた水平濃度ＣＸを特定する。次いで、これらの濃度を線形補間によって接続して、アイソボログラム表示を生成する。相乗的相互作用について、アイソボログラム曲線は、相加性閾値を下回り、原点に近似し、拮抗的相互作用は、相加性閾値を上回るであろう。エラーバーは、アイソボログラムを生成するために使用される個々のデータ点から生じる不確実性を表す。各交差点の不確実性は、σＺが効果スケールでの残余誤差の標準偏差である、Ｚ−σＺ（ＣＸ，ＣＹ）およびＺ＋σＺ（ＣＸ，ＣＹ）がＩｃｕｔと交差する濃度を見出すために二分法を使用して応答誤差から推定する。
【０１８０】
これらのアッセイは、ＳＲＡ７３７と相乗効果のためのエンハンサーとの組み合わせを評価するために使用し、１５個のヒト癌細胞株のパネルで行った。スクリーニングの目標は、腫瘍細胞の選択的、相乗的な殺滅を示す強力な組み合わせを特定することであった。ＳＲＡ７３７は、ＰＡＲＰ阻害剤化合物と組み合わせ、膀胱、結腸直腸、肺、卵巣、膵臓、および頭頸部癌細胞株を含む細胞株パネルにわたって試験した。ＳＲＡ７３７との組み合わせに含めるために選択されるエンハンサー化合物は、腫瘍学治療薬の中から広く選択した。スクリーニングは、化合物の投与スケジュールの効果についての情報も提供する。同時投与および連続投与を、細胞株パネルにわたって各組み合わせについて実施した。スクリーニングは、ＡＴＰｌｉｔｅ（商標）エンドポイントを使用し、４８個の固有の組み合わせを作成した。
【０１８１】
採点
抗腫瘍／抗癌アッセイスクリーニングの結果を分析し、スコアを開発して異なる組み合わせを比較し、各組み合わせが単剤活性を超える能力を評価した。
【０１８２】
細胞成長の尺度としての成長阻害（ＧＩ）。ＧＩパーセンテージは、以下の試験および式を適用することにより計算する。
【数１】
2020516693.tif 000010
式中、Ｔは、７２または９６時間での試験物品のシグナル測定値であり、Ｖは、未治療／ビヒクル治療対照測定値であり、Ｖｏは、ゼロ時間での未治療／ビヒクル対照測定値である（通称Ｔ０プレートとも呼ばれる）。この式は、国立癌研究所のＮＣＩ−６０高スループットスクリーニングで使用される成長阻害計算から導出される。
【０１８３】
また、阻害は細胞生存率の尺度である。０％の阻害レベルは、癌細胞成長の阻害がないことを表し、１００％は、治療中の細胞数の倍加がないことを表す。阻害パーセンテージは、以下のように計算する。
【数２】
2020516693.tif 000011
式中、Ｔは治療、Ｕは未治療である。
【０１８４】
相乗効果スコア
スカラー相乗効果スコアは、組み合わせの相乗的相互作用を定量化するために考案した。相乗効果スコアは、次のように計算する。
【数３】
2020516693.tif 000012
【０１８５】
Ｌｏｅｗｅ体積スコア
Ｌｏｅｗｅ体積スコアは、単剤によって観察された相加性を超える組み合わせ活性の大きさを定量化するために計算する。相加性を計算する。
（Ｘ／ＸＩ）＋（Ｙ／ＹＩ）＝１を満たすＩＬｏｅｗｅ
式中、ＸＩおよびＹＩは、観察された組み合わせ効果Ｉの単剤有効濃度である。
【０１８６】
単剤評価
液体窒素で保存された細胞株を、全血清を含有する成長培地で融解および増殖した。細胞が予想される倍加時間に達すると、スクリーニングを開始した。細胞を、本明細書に組み込まれ、その一部である付録１に記載される細胞密度で、黒色３８４ウェル組織培養処理プレートにおける成長培地に播種した。細胞を、遠心分離によってアッセイプレートにおいて平衡化し、治療前の２４時間３７℃で（投与モジュールに取り付けられた）インキュベータに入れた。治療時、（治療を受けない）アッセイプレートのセットを収集し、ＡＴＰレベルを、ＡＴＰ監視発光検出アッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから市販されるＡＴＰＬｉｔｅ（商標））を使用するＡＴＰ代謝の検出により測定した。これらのＴゼロ（Ｔ０）プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで超高感度発光を使用して読み取った。アッセイプレートを化合物と７２インキュベートした後、ＡＴＰＬｉｔｅ（商標）を使用して分析した。
【０１８７】
Ｃｈａｌｉｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒは、単剤用量応答曲線を視覚化する２つの方法を可能にする。Ａｎａｌｙｚｅｒでのロジスティック曲線あてはめモデリングは、データ点のシグモイドモデリングを使用する。ほとんどの文脈において、ロジスティック曲線あてはめは、用量応答曲線を正確にモデリングするであろう。実施例に含まれるＳＲＡ７３７の単剤および組み合わせ活性についての全てのその後の分析は、線形補間曲線あてはめを使用する。
【０１８８】
組み合わせ評価
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わされたＳＲＡ７３７でのＣｈｋ１の阻害についての高スループットスクリーニングを実施した。ＳＲＡ７３７は、本明細書で使用される「シエラ化合物１」および「ＰｒｏＮＡｉ化合物１」という用語と互換性がある。ＰＡＲＰ阻害剤は、本明細書では「パートナー化合物」および／または「エンハンサー」と呼ばれる。
【０１８９】
この組み合わせスクリーニングを、ＳＲＡ７３７およびパートナー化合物の同時治療投与スケジュールを使用して実施した（図１）。エンハンシー（ＳＲＡ７３７）およびエンハンサー（パートナー化合物）の両方をゼロ時間（０ｈ）で添加した。細胞を、７２時間の治療時間全体にわたってＳＲＡ７３７およびエンハンサーに曝露した。全てのデータ点を、自動化プロセスによって収集し、品質管理に供し、専用ソフトウェアを使用して分析した。アッセイプレートを、以下の品質管理基準に合格した場合に受け入れた。相対的な生の値が実験全体を通して一貫しており、Ｚ因子スコアが０．６を上回り、未治療／ビヒクル対照のプレート上での挙動が一貫していた。
【０１９０】
成長阻害（ＧＩ）は、細胞成長の尺度として利用した。ＧＩパーセンテージは、以下の試験および式を適用することにより計算する。
【数４】
2020516693.tif 000013
【０１９１】
式中、Ｔは、７２または９６時間での試験物品のシグナル測定値であり、Ｖは、未治療／ビヒクル治療対照測定値であり、Ｖ０は、ゼロ時間での未治療／ビヒクル対照測定値である（通称Ｔ０プレートとも呼ばれる）。この式は、国立癌研究所のＮＣＩ−６０高スループットスクリーニングで使用される成長阻害計算から導出される。
【０１９２】
０％のＧＩ読み取り値は、成長阻害がないことを表し、７２または９６時間でのＴ読み取り値がそれぞれの期間でのＶ読み取り値に相当する場合に発生するであろう。ＧＩ１００％は、完全な成長阻害（細胞増殖抑制）を表し、この場合、化合物で７２または９６時間治療された細胞は、Ｔ０対照細胞と同じエンドポイント読み取り値を有するであろう。２００％のＧＩは、培養ウェルにおける全ての細胞の完全な死（細胞毒性）を表し、この場合、７２または９６時間でのＴ読み取り値は、Ｔ０対照よりも低い（ゼロに近い値またはゼロ）であろう。これらのＧＩ計算は、組み合わせスクリーニングの全ての単剤および組み合わせデータ分析で使用した。
【０１９３】
細胞生存率の尺度としての阻害：０％の阻害レベルは、治療による細胞成長の阻害がないことを表す。１００％の阻害は、治療濃度域中に細胞数の倍加がないことを表す。細胞増殖抑制および細胞毒性治療の両方は、１００％の阻害パーセンテージをもたらすことができる。阻害パーセンテージは、以下：Ｉ＝１−Ｔ／Ｕのように計算し、式中、Ｔは治療、Ｕは未治療である。
【０１９４】
相乗効果スコア分析
Ｌｏｅｗｅ相加性を超過する組み合わせ効果を測定するために、スカラー測定値を使用して、相乗効果スコアと呼ばれる相乗的相互作用の強度を特徴付けた。相乗効果スコアは、次のように計算する。
【数５】
2020516693.tif 000014
【０１９５】
マトリックスにおける各成分薬剤および組み合わせ点の阻害割合は、全てのビヒクル治療対照ウェルの中央値に対して計算する。相乗効果スコア式は、相加性についてのＬｏｅｗｅモデルを使用して成分薬剤の活性から数値的に導出されたモデル表面を超過したマトリックスにおける各点で実験的に観察された活性体積を統合する。相乗効果スコア式（上記）における追加の用語は、個々の薬剤に使用される様々な希釈因子について正規化し、実験全体にわたる相乗効果スコアの比較を可能にするために使用される。正の阻害ゲーティングまたはＩｄａｔａ増倍器を含めることは、ゼロ効果レベル付近のノイズを除去し、高い活性レベルで発生する相乗的相互作用の結果にバイアスをかける。より高い最大成長阻害（ＧＩ）効果を有する組み合わせまたは低濃度で相乗的であるものは、より高い相乗効果スコアを有するであろう。ベースライン自己交差値に統計的に優先する相乗効果スコアとのそれらの組み合わせは、相乗的であるとみなすことができる。ＧＩ効果の大きさは、調査される各細胞株で変動する細胞の成長速度に関連し得る。
【０１９６】
効力シフトは、その効果に到達するために必要な単剤用量と比較した場合、組み合わせにおいて所望の効果レベルを達成するためにどれだけ少ない薬物が必要かを示す、アイソボログラムを使用して評価した。アイソボログラムは、指示される阻害レベルとの交差に対応する濃度の位置を特定することにより描画した。これは、他の単剤の濃度にわたる用量マトリックスにおける各単剤濃度の交差点を見つけることによって行う。実際には、各垂直濃度ＣＹを固定し、二分法アルゴリズムを使用して、応答面Ｚ（ＣＸ、ＣＹ）において選択された効果レベルを与えるその垂直用量と組み合わされた水平濃度ＣＸを特定する。次いで、これらの濃度を線形補間によって接続して、アイソボログラム表示を生成する。相乗的相互作用について、アイソボログラム曲線は、相加性閾値を下回り、原点に近似し、拮抗的相互作用は、相加性閾値を上回るであろう。エラーバーは、アイソボログラムを生成するために使用される個々のデータ点から生じる不確実性を表す。各交差点の不確実性は、σＺが効果スケールでの残余誤差の標準偏差である、Ｚ−σＺ（ＣＸ，ＣＹ）およびＺ＋σＺ（ＣＸ，ＣＹ）がＩｃｕｔと交差する濃度を見出すために二分法を使用して応答誤差から推定する。
【０１９７】
Ｌｏｅｗｅ体積スコア分析
Ｌｏｅｗｅ体積スコアは、Ｌｏｅｗｅ相加性モデルを超過する組み合わせ相互作用の全体的な大きさを評価するために使用する。Ｌｏｅｗｅ体積は、表現型活性の相乗的増加（正のＬｏｅｗｅ体積）と相乗的拮抗作用（負のＬｏｅｗｅ体積）を区別する際に有用である。現在のデータセットのように、拮抗作用が観察される場合、Ｌｏｅｗｅ体積は、拮抗作用と特定の薬物標的活性または細胞遺伝子型との間に任意の相関があるかを調査するために評価する。このモデルは、相加性を、組み合わせ用量マトリックス表面がそれ自体と交差するいずれかの薬物と区別できない、非相乗的組み合わせ相互作用として定義する。
【０１９８】
相加性の計算は、（Ｘ／ＸＩ）＋（Ｙ／ＹＩ）＝１を満たすＩＬｏｅｗｅであり、式中、ＸＩおよびＹＩは、観察された組み合わせ効果Ｉの単剤有効濃度である。例えば、５０％阻害が１μＭの薬物Ａまたは１μＭの薬物Ｂによって別々に達成される場合、０．５μＭのＡと０．５μＭのＢとの組み合わせも５０％阻害するはずである。
【０１９９】
Ｌｏｅｗｅ相加性を超過して観察される活性は、相乗的相互作用を特定する。本分析について、経験的に導出された組み合わせマトリックスを、実験的に収集された単剤用量応答曲線から構築されたそれらのそれぞれのＬｏｅｗｅ相加性モデルと比較した。用量応答マトリックスにわたるこの過剰な相加性の合計は、Ｌｏｅｗｅ体積と呼ばれる。正のＬｏｅｗｅ体積は、相乗効果を示し、負のＬｏｅｗｅ体積は、拮抗作用を示す（図２）。上記のように、相乗効果スコアは、正のゲート値であり、潜在的な拮抗作用を測定するために使用することはできない。
【０２００】
実施例１：単剤評価
乳、卵巣、前立腺肉腫、および頭頸部癌細胞を含む１０個の癌細胞株の各々におけるＳＲＡ７３７および４つのＰＡＲＰ阻害剤の単剤活性を評価した（図３〜９）。調査された１０個の癌細胞株は、Ａ６７３、Ｂ−４７４、ＣＡＬ−２７、ＤＵ−１４５、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−５、ＰＣ−３、ＨＴ−２９、およびＳＫ−ＢＲ−３であった。細胞株を、７２時間の治療スケジュールでスクリーニングした。細胞生存率を、ＡＴＰ監視発光検出アッセイ（ＡＴＰＬｉｔｅ（商標））を使用するＡＴＰ代謝の検出によって測定した。ＧＩ５０、ＩＣ５０、観察された最大応答（最大応答）を計算した（図５）。
【０２０１】
単剤として、ＳＲＡ７３７は、１０個の癌細胞株のうちの８つにおいて活性を示した。ＳＲＡ７３７は、２つの最も反応性である細胞株においてわずかに細胞毒性であり、残りの６つにおいて細胞増殖抑制性であった。ＯＶＣＡＲ−５およびＳＫ−ＢＲ−３細胞は、ＳＲＡ７３７に対して最も高い感受性を示した。ＨＴ−２９、ＤＵ１４５、Ａ６７３、およびＯＶＣＡＲ−３細胞は、ＳＲＡ７３７に対して中程度の感受性を示したが、ＰＣ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＢＴ−４７４、およびＣＡＬ−２７細胞は、最も低い感受性を示した（図６）。所見は、細胞株ＣＡＬ−２７、ＨＴ−２９、およびＯＶＣＡＲ−３についての以前の研究と一貫していた（図７）。
【０２０２】
試験された４つのＰＡＲＰ阻害剤、ＢＭＮ  ６７３（タラゾパリブ）、ニラパリブ、オラパリブ、およびルカパリブも、試験された癌細胞株のほとんどにおいて活性を示した。特に、細胞株Ａ６７３およびＳＫ−ＢＲ−３は、ＰＡＲＰ阻害に対して一貫して感受性であった（図８および９）。
【０２０３】
実施例２：組み合わせ評価
細胞株を、１０ｘ１０組み合わせマトリックスを使用し、７２時間の治療時間の同時治療で、エンドポイントとしてＡＴＰｌｉｔｅ（商標）を使用してスクリーニングした。相乗効果スコアおよびＬｏｅｗｅ体積を、上記のように計算した（図１０〜２３）。
【０２０４】
ＳＲＡ７３７は、ＰＡＲＰ阻害剤との相乗的相互作用を示した。最も強力な相乗効果および最も大きな活性の幅は、単剤ＰＡＲＰ阻害に非感受性であった細胞株を含む、１０個の細胞株のうちの８つにおいて、ＢＭＮ  ６７３（タラゾパリブ）で観察された（図１０〜１３）。より低い相乗効果スコアは、ＢＭＮ  ７６３と比較して低かったが、相乗効果は、ニラパリブ、オラパリブ、およびルカパリブとの組み合わせでも観察された。ＣＡＬ−２７およびＯＶＣＡＲ−３細胞株におけるオラパリブとの相乗的相互作用結果は、以前の研究と一貫していた（図２３）。
【０２０５】
実施例３：Ｃｈｋ１阻害剤の組み合わせ評価
構造的に異なるＣｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との相乗的活性は、上記のような１０個の癌細胞株（Ａ６７３、Ｂ−４７４、ＣＡＬ−２７、ＤＵ−１４５、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−５、ＰＣ−３、およびＳＫ−ＢＲ−３）における個々のＣｈｋ１阻害剤の単剤活性を評価し、続いて各Ｃｈｋ１阻害剤と４つのＰＡＲＰ阻害剤：ＢＭＮ  ６７３（タラゾパリブ）、ニラパリブ、オラパリブ、およびルカパリブの各々との組み合わせ活性を評価することによって確認する。相乗効果スコア分析およびＬｏｅｗｅ体積スコア分析は、上記のように行う。構造的に異なるＣｈｋ１阻害剤には、これらに限定されないが、ＳＲＡ７３７、プレキサセルチブ（ＬＹ２６０６３６８）、ＰＦ−４７７７３６、ＡＺＤ７７６２、ラブセルチブ（ＬＹ２６０３６１８）、ＭＫ−８７７６（ＳＣＨ  ９００７７６）、ＣＨＩＲ−１２４、ＳＡＲ−０２０１０６、またはＣＣＴ２４５７３７が含まれる。
【０２０６】
実施例４：ヒトにおける腫瘍成長を治療する組み合わせ方法
腫瘍を有するヒト対象は、腫瘍成長の低減をもたらすＣｈｋ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせで治療される。
【０２０７】
治療が必要な対象は、選択または特定される。対象の特定は、臨床環境で行うことができる。対象は、癌に起因する腫瘍を有し、例えば、対象は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、または頭頸部の扁平上皮癌を有する。
【０２０８】
ゼロ時間で、Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤の各々の適切な第１の用量は、別々または組み合わせのいずれかで、対象に投与される。ＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０、ＣＥＰ−９７２２、ＢＳＩ−２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ−０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、ＳＣ１０９１４、または３−アミノベンズアミンである。Ｃｈｋ１阻害剤は、例えば、ＳＲＡ７３７、プレキサセルチブ（ＬＹ２６０６３６８）、ＰＦ−４７７７３６、ＡＺＤ７７６２、ラブセルチブ（ＬＹ２６０３６１８）、ＭＫ−８７７６（ＳＣＨ  ９００７７６）、ＣＨＩＲ−１２４、ＳＡＲ−０２０１０６、またはＣＣＴ２４５７３７である。Ｃｈｋ１阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤は、本明細書に記載されるように配合される。
【０２０９】
第１の用量後の一定期間後、対象の状態を、例えば、腫瘍成長を測定することにより評価する。この測定は、細胞におけるマーカー遺伝子の発現、細胞におけるＣｈｋ１活性の阻害、および細胞におけるＰＡＲＰ活性の阻害の測定を伴う場合がある。他の関連臨床エンドポイントも、本明細書に記載されるように測定する。
【０２１０】
用量の回数および強度は、対象の必要性に応じて調整する。
【０２１１】
治療後、対象の腫瘍成長速度は、治療前の既存の速度と比較して、または同様に罹患しているが治療されていない対象において測定された速度と比較して低下する。
【０２１２】
本発明は、好ましい実施形態および様々な代替実施形態を参照して具体的に示され、説明されたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を行うことができることが当業者によって理解される。
【０２１３】
本明細書の本文内で引用される全ての参考文献、発行された特許、および特許出願は、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
引用文献
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【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図４−６】
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【図４−７】
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【図４−８】
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【図４−９】
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【図４−１０】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１１−４】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１４−１】
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【図１５−１】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７−１】
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【図１７−４】
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【図１８−１】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２０−４】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２１−４】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２３−１】
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【図２３−２】
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【図２３−４】
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【国際調査報告】
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