(57)【要約】本明細書では、例えば、短鎖脂肪酸の送達に使用されるポリマー材料が提供される。特に、安定したナノスケール構造を形成し、例えば共有結合の開裂により（例えば、加水分解または酵素的開裂により）それらのペイロードを放出するポリマーが提供される。上記ポリマーは、例えば、健康及び疾患の治療用途向けの腸へのペイロード（例えば短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ））の送達に有用であり、とりわけ、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、代謝疾患、及び中枢神経系疾患を含む、ヒト微生物叢の変化に関連する疾患に幅広い適用性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）親水性モノマーと、
（ｉｉ）式（ＩＩ）
【化１】
2020516675.tif 000025
のモノマーであって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｌは、アルキル鎖、ヘテロアルキル鎖、置換アルキル鎖、または置換ヘテロアルキル鎖から選択されるリンカーであり、
ＳＣＦＡは短鎖脂肪酸である
前記式（ＩＩ）のモノマーと
の共重合体を含む組成物。
【請求項２】
前記親水性モノマーが、ポリ（エチレンオキシド）（「ＰＥＧ」）、ポリ（エチレンオキシド）−共−ポリ（プロピレンオキシド）ランダム、ジ、またはマルチブロック共重合体、ポリ（ビニルアルコール）、ポリエチレン−共−ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メチルオキサゾリン）（「ＰＭＯＸＡ」）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（アクリル酸アルキル）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド）、親水性ポリペプチド、多糖、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド）、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、シクロデキストリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、及びポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）（「ポリＨＰＭＡ」）からなる群より選択されるポリマーを形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記親水性モノマーがメタクリルアミドまたはメタクリ酸エステル末端を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記親水性モノマーがＨＰＭＡを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｌが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１〜１６である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
Ｌが（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＯ）−ベンゼンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記式（ＩＩ）のモノマーが式（ＩＩＩ）
【化２】
2020516675.tif 000026
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＳＣＦＡが、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、それらの分枝鎖型、及びそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＳＣＦＡが酪酸である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
１０〜８０重量％の酪酸である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記共重合体が、親水性ブロックと式（ＩＩ）のブロックとを含むブロック共重合体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記式（ＩＶ）
【化３】
2020516675.tif 000027
を含み、
式中、
Ｍｈは前記親水性モノマーであり、
ＭＦ２は前記式（ＩＩ）のモノマーであり、
ａは１〜１０００であり、
ｂは１〜１０００である、
請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記共重合体がランダム共重合体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記式（Ｖ）
【化４】
2020516675.tif 000028
を含み、
式中、各Ｙは独立に前記式（ＩＩ）
【化５】
2020516675.tif 000029
の側鎖、及び
前記ポリＨＰＭＡ
【化６】
2020516675.tif 000030
の側鎖
から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記式（ＩＩ）のモノマーがＮ−ブタノイルオキシアルキルメタクリルアミドを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記Ｎ−ブタノイルオキシアルキルメタクリルアミドモノマーが２−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミドである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記共重合体がブロック共重合体であり、且つ式（ＶＩ）
【化７】
2020516675.tif 000031
を含み、
式中、ａ及びｂは独立に１〜１０００である、
請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記共重合体がランダム共重合体であり、且つ式（Ｖ）
【化８】
2020516675.tif 000032
を含み、
式中、各Ｙは独立に、
（ｉ）前記ポリＨＰＭＡ
【化９】
2020516675.tif 000033
の側鎖、及び
（ｉｉ）前記ポリ（２−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミド）
【化１０】
2020516675.tif 000034
の側鎖
から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記式（ＩＩ）のモノマーがメタクリル酸Ｎ−ブタノイルオキシアルキルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記メタクリル酸Ｎ−ブタノイルオキシアルキルモノマーがメタクリル酸２−ブタノイルオキシエチルである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記共重合体がブロック共重合体であり、且つ式（ＶＩＩ）
【化１１】
2020516675.tif 000035
を含み、
式中、ａ及びｂは独立に１〜１０００である、
請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記共重合体がランダム共重合体であり、且つ式（Ｖ）
【化１２】
2020516675.tif 000036
を含み、
式中、各Ｙは独立に、
（ｉ）前記ポリＨＰＭＡ
【化１３】
2020516675.tif 000037
の側鎖、及び
（ｉｉ）メタクリル酸２−ブタノイルオキシエチル
から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記式（ＩＩ）のモノマーがメタクリル酸Ｎ−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）アルキルモノマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記メタクリル酸Ｎ−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）アルキルモノマーがメタクリル酸２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記共重合体がブロック共重合体であり、且つ式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2020516675.tif 000038
を含み、
式中、ａ及びｂは独立に１〜１０００である、
請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記共重合体がランダム共重合体であり、且つ式（Ｖ）
【化１５】
2020516675.tif 000039
を含み、
式中、各Ｙは独立に、
（ｉ）前記ポリＨＰＭＡ
【化１６】
2020516675.tif 000040
の側鎖、及び
（ｉｉ）前記ポリ（メタクリル酸２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチル）
【化１７】
2020516675.tif 000041
の側鎖
から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記式（ＩＩ）のモノマーがＮ−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドモノマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記Ｎ−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドモノマーが２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチルメタクリルアミドである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記共重合体がブロック共重合体であり、且つ式（ＩＸ）
【化１８】
2020516675.tif 000042
を含み、
式中、ａ及びｂは独立に１〜１０００である、
請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記共重合体がランダム共重合体であり、且つ式（Ｖ）
【化１９】
2020516675.tif 000043
を含み、
式中、各Ｙは独立に、
（ｉ）前記ポリＨＰＭＡ
【化２０】
2020516675.tif 000044
の側鎖、及び
（ｉｉ）前記ポリ（２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチルメタクリルアミド）
【化２１】
2020516675.tif 000045
の側鎖
から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１〜３０の１項に記載の組成物の超分子集合体を含むシステム。
【請求項３２】
前記超分子集合体がミセルまたはナノ粒子である、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
請求項３１または３２に記載のシステムと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３１または３２に記載のシステムと薬学的に許容される担体とを含む食品または機能性食品組成物。
【請求項３５】
請求項３３に記載の医薬組成物または請求項３４に記載の食品または機能性食品組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項３６】
疾患もしくは疾病を治療または予防するために実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
上記疾患または疾病が、自己免疫疾患、アレルギー、炎症性疾病、感染症、代謝障害、中枢神経系の疾患、大腸癌、糖尿病、自閉症スペクトラム障害からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１〜３０の１項に記載の組成物の合成方法。
【請求項３９】
疾患もしくは疾病の治療または予防のための、請求項１〜３０の１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書においては、例えば、短鎖脂肪酸の送達に使用されるポリマー材料が提供される。特に、安定したナノスケール構造を形成し、例えば、共有結合の開裂により（例えば、加水分解または酵素的開裂により）それらのペイロードを放出するポリマーが提供される。上記ポリマーは、例えば、健康及び疾患の治療用途向けの腸へのペイロード（例えば、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ））の送達に有用であり、とりわけ、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、代謝疾患、及び中枢神経系疾患を含む、ヒト微生物叢の変化に関連する疾患に幅広い適用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
宿主と微生物叢との相互作用は適切な免疫恒常性を確立するために不可欠であり、自然に選択された細菌集団の摂動である、ディスバイオシスと呼ばれる疾病は多くの異なる病理と関連している。ディスバイオシスは、腸の恒常性を維持するために重要な細菌代謝産物、特に腸内の炭水化物の細菌発酵によって生成する短鎖脂肪酸の濃度を低下させる可能性がある。これらの酸の不足は、とりわけ、炎症性疾患、自己免疫疾患、及びアレルギー性疾患（Ｓａｎｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，Ｎｙｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，Ｂｅｒｎｉ−Ｃａｎａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６、参照によりそれらの全体が援用される）、代謝疾患（Ｍｅｉｊｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０、参照によりその全体が援用される）、及び中枢神経系障害（Ｈａｇｈｉｋｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，ＭａｃＦａｂｅ，  ２０１５、参照によりそれらの全体が援用される）などを含む、様々な疾病と関連付けられている。腸内細菌の発酵に由来する短鎖脂肪酸は、腸の制御性Ｔ細胞の割合と機能上の能力の両方を調節する（Ａｒｐａｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３；Ｆｕｒｕｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３、参照によりそれらの全体が援用される）。また、腸上皮細胞の主要な燃料源として、短鎖脂肪酸は、増殖及び粘液産生を増加させることによりバリア機能を促進し、透過性を低下させる（Ｂｅｒｎｉ−Ｃａｎａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１５、参照によりその全体が援用される）。食事に短鎖脂肪酸を添加すると、アレルギー、肥満、及びその他の動物モデルにおいて治療効果が実証されている。
【０００３】
短鎖脂肪酸治療薬は、腸を通過する際に分解が急速に起こり、且つ当該分子自体が、遊離塩基及び酸の塩のいずれだとしても、不快な味であり、悪臭があり、胃を不調にするため、これらを臨床的な使用に置き換えることは困難であった。腸溶性コーティングした短鎖脂肪酸製品が市販されてはいるが、上述の欠点、ならびに治療効果を示すのに十分な量の薬学的に活性な短鎖脂肪酸を密に充填することができないことに一部起因して、広範には使用されていない。特定の疾患の治療または予防に関して具体的に評価された製品はない。
【０００４】
上記の制限を克服する送達システムは、上記に列挙した短鎖脂肪酸の全ての公知の臨床的用途に有用となろう。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書においては、短鎖〜中鎖の疎水性または両親媒性カルボン酸（例えば、前記鎖中に３〜１２の炭素原子、本明細書において短鎖脂肪酸「ＳＣＦＡ」と総称される）及びそれらの酸の機能化誘導体の送達用ビヒクルである共重合体（例えば、ランダムまたはブロック）が提供される。上記ポリマーは、小腸及び大腸、特定の実施形態においては回腸の粘膜内壁を含む腸へ上記ＳＣＦＡを送達する。上記ＳＣＦＡ及び／またはそれらの誘導体は上記共重合体の主鎖に共有結合により結合され、この共有結合は加水分解または酵素により開裂可能であり、それによって上記ＳＣＦＡを放出し、ヒトの疾患に対して所望の治療効果を有する。上記治療効果は、腸及び腸の粘液層のバリア機能を標的とし、粘液層の厚さまたはバリア機能が関係する全ての疾患が治療される可能性がある。例示的な、本明細書に記載のポリマーで治療可能なヒトの疾患としては、とりわけ、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、セリアック病）、アレルギー性及びアトピー性疾患（例えば、あらゆるタイプの食物アレルギー、好酸球性食道炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、ペットアレルギー、薬物アレルギー）、炎症性疾病（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病）、感染症、代謝障害、中枢神経系の疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病）、血液障害（例えばβサラセミア）大腸癌、腸の運動性に影響を及ぼす疾患（例えば、下痢）、Ｉ型糖尿病、及び自閉症スペクトラム障害などが挙げられるが、これらに限定はされない。上記共重合体は、任意且つ適宜の投与経路（例えば、経口投与、経直腸投与など）によって投与され、短鎖脂肪酸の単独投与に伴う公知の制限を克服する。
【０００６】
本明細書の実施形態は、共重合体（例えば、ランダムまたはブロック）であって、（ｉ）親水性モノマーのポリマーと、（ｉｉ）ＳＣＦＡ部分を露出し、メタクリル酸エステル基またはメタクリルアミド基によって上記共重合体に結合するモノマーとの上記共重合体、それらの超分子集合体、かかる共重合体を含むナノ粒子、及びそれらの使用方法に関する。いくつかの実施形態において、上記共重合体は、ランダム分布または擬似ランダム分布の２つのタイプのモノマーを含む。他の実施形態において、上記共重合体は、ブロック共重合体であって、親水性ブロックと、ＳＣＦＡ部分を露出し、メタクリル酸エステル基またはメタクリルアミド基によって上記共重合体に結合するモノマーを含むブロック（例えば、ＳＦＣＡを露出するポリ（Ｎ−メタクリル酸オキシエチル）ブロック、ＳＦＣＡを露出するポリ（Ｎ−オキシエチルメタクリルアミド）ブロック、ＳＦＣＡを露出するポリ（Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミド）ブロック、ＳＦＣＡを露出するポリ（Ｎ−メタクリル酸（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキル）ブロックなど）とを含む上記ブロック共重合体である。
【０００７】
薬学的に活性なＳＣＦＡが上記ポリマー鎖に共有結合している本明細書に記載のポリマー薬物送達システムの利点としては、ＳＣＦＡの臭気のマスキング、ＳＣＦＡの嗜好性の向上、及び特に他の形態の場合には治療上の使用には不向きな遠位腸におけるＳＣＦＡの生物学的利用能の増加が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＳＣＦＡが担持されたポリマーナノ粒子は更に、より高密度に充填し、治療上妥当な用量の生理活性分子を送達することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の送達システムは、胃の通過に耐え、ｐＨ変化によって、または例えば、細菌のもしくは宿主のエステラーゼによる酵素的開裂によって生じる加水分解が起こると、腸バリアを標的とする治療に必要なペイロードのＳＣＦＡを送達することができ、従って、短鎖脂肪酸送達のための魅力的な選択肢の役割を果たす。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本明細書では、（ｉ）親水性モノマーのポリマー（またはポリ−親水性ブロック）と、（ｉｉ）Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミドモノマー（またはポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）ブロック）であって、共有結合を介してこのブロックに結合したＳＣＦＡ部分または他の薬学的に好適な小分子を有する上記モノマー（または上記ブロック）との共重合体（例えば、ブロックまたはランダム）が提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミドモノマー（またはポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）ブロック）は、オキシメチルメタクリルアミド、２−オキシエチルメタクリルアミド、３−オキシプロピルメタクリルアミド、Ｎ−オキシイソプロピルメタクリルアミド、４−オキシブチルメタクリルアミド、Ｎ−オキシイソブチルメタクリルアミド、またはより長い、もしくは他の形態で分枝した、もしくは置換されたアルキル鎖を有するＮ−オキシアルキルメタクリルアミドからなる群より選択されるモノマーを含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド（またはポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）ブロック）は、１〜２０の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれらの間の範囲（例えば２〜８））の直鎖アルキル鎖を含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド（またはポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）ブロック）は、２−メチルペンチル、３−エチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、４−エチル−２−メチルヘキシル、または他の任意の且つ適宜の分枝鎖アルキル基などの、１〜２０の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれらの間の範囲（例えば２〜８））の分枝鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド（またはポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）ブロック）は、１もしくは複数の二重または三重炭素−炭素結合を含む（例えば、アルカニルの代わりにアルケニルまたはアルキニル）。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド（またはポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）ブロック）は、上述のアルキル基（例えば、直鎖または分枝鎖）の１つであって、当該アルキル基中の炭素の１つを置換した１または複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＨなど）を有する上記アルキル基の１を含むヘテロアルキル基（例えば、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍ、式中、ｍ及びｎは独立に１〜１０であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨである）を含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド（またはポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）ブロック）は、１または複数のペンダント置換基（例えば、ＯＨ、ＮＨ２、＝Ｏ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＦ３など））を有する上述のアルキル基（例えば、直鎖または分枝鎖）の１を含む置換アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、上記ポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）は、ヘテロ原子、ペンダント置換基、二重結合などの任意且つ適宜の組み合わせを含む直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。特定の実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド（またはポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）ブロック）は、２−オキシアルキルメタクリルアミド（またはポリ（２−オキシアルキルメタクリルアミド）ブロック）である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本明細書では、（ｉ）親水性モノマーのポリマー（またはポリ−親水性ブロック）と、（ｉｉ）Ｎ−オキシアルキルフェノールエステルメタクリルアミド（またはポリ（Ｎ−オキシアルキルフェノールエステルメタクリルアミド）ブロック）であって、共有結合を介してこのブロックに結合したＳＣＦＡ部分または他の薬学的に好適な小分子を有する上記Ｎ−オキシアルキルフェノールエステルメタクリルアミド（または上記ブロック）との共重合体（例えば、ブロックまたはランダム）が提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミドモノマー（またはポリ（Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミド）ブロック）は、オキシメチル４−フェノールメタクリルアミド、２−オキシエチル４−フェノールメタクリルアミド、３−オキシプロピル４−フェノールメタクリルアミド、４−オキシブチル４−フェノールメタクリルアミド、またはより長い、もしくは他の形態で分枝した、もしくは置換されたアルキル鎖を有するＮ−オキシアルキル４−フェノールメタクリルアミドからなる群から選択されるモノマーを含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミドモノマー（またはポリ（Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミド）ブロック）は、１〜２０の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれらの間の範囲（例えば２〜８））の直鎖アルキル鎖を含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミドモノマー（またはポリ（Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミド）ブロック）は、２−メチルペンチル、３−エチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、４−エチル−２−メチルヘキシル、または他の任意の且つ適宜の分枝鎖アルキル基などの、１〜２０の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれらの間の範囲（例えば２〜８））の分枝鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミドモノマー（またはポリ（Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミド）ブロック）は、１もしくは複数の二重または三重炭素−炭素結合を含む（例えば、アルカニルの代わりにアルケニルまたはアルキニル）。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミドモノマー（またはポリ（Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミド）ブロック）は、上述のアルキル基（例えば、直鎖または分枝鎖）の１つであって、当該アルキル基中の炭素の１を置換した１または複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＨなど）を有する上記アルキル基の１を含むヘテロアルキル基（例えば、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍ、式中、ｍ及びｎは独立に１〜１０であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨである）を含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミドモノマー（またはポリ（Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルメタクリルアミド）ブロック）は、１または複数のペンダント置換基（例えば、ＯＨ、ＮＨ２、＝Ｏ、ハロゲン、（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＦ３など））を有する上述のアルキル基（例えば、直鎖または分枝鎖）の１を含む置換アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、上記ポリ（Ｎ−オキシアルキルメタクリルアミド）は、ヘテロ原子、ペンダント置換基、二重結合などの任意且つ適宜の組み合わせを含む直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。特定の実施形態において、上記Ｎ−オキシアルキル４−フェノールメタクリルアミドはポリ（２−オキシエチル４−フェノールメタクリルアミド）である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、ポリ（Ｎ−オキシアルキル４−フェノールメタクリルアミド）は、上述のアルキル修飾の有無にかかわらず、フェノール環上の任意の位置で、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミン、Ｎ−アルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、及びそれらの誘導体を含む、但しこれらに限定されない基から選択される部分によって置換される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本明細書では、（ｉ）親水性モノマーのポリマー（またはポリ−親水性ブロック）と、（ｉｉ）メタクリル酸Ｎ−オキシアルキルモノマー（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）ブロック）であって、共有結合を介してこのブロックに結合したＳＣＦＡ部分または他の薬学的に好適な小分子を有する上記モノマー（または上記ブロック）との共重合体（例えば、ブロックまたはランダム）が提供される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキルモノマー（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）ブロック）は、メタクリル酸オキシメチル、メタクリル酸２−オキシエチル、メタクリル酸３−オキシプロピル、メタクリル酸Ｎ−オキシイソプロピル、メタクリル酸４−オキシブチル、メタクリル酸Ｎ−オキシイソブチル、またはより長い、もしくは他の形態で分枝した、もしくは置換されたアルキル鎖を有するメタクリル酸Ｎ−オキシアルキルからなる群より選択されるモノマーを含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）ブロック）は、１〜２０の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれらの間の範囲（例えば２〜８））の直鎖アルキル鎖を含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）ブロック）は、２−メチルペンチル、３−エチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、４−エチル−２−メチルヘキシル、または他の任意の且つ適宜の分枝鎖アルキル基などの、１〜２０の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれらの間の範囲（例えば２〜８））の分枝鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）ブロック）は、１もしくは複数の二重または三重炭素−炭素結合を含む（例えば、アルカニルの代わりにアルケニルまたはアルキニル）。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）ブロック）は、上述のアルキル基（例えば、直鎖または分枝鎖）の１つであって、当該アルキル基中の炭素の１を置換した１また複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＨなど）を有する上記アルキル基の１を含むヘテロアルキル基（例えば、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍ、式中、ｍ及びｎは独立に１〜１０であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨである）を含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）ブロック）は、１または複数のペンダント置換基（例えば、ＯＨ、ＮＨ２、＝Ｏ、ハロゲン、（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＦ３など））を有する上述のアルキル基（例えば、直鎖または分枝鎖）の１を含む置換アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、上記ポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）は、ヘテロ原子、ペンダント置換基、二重結合などの任意且つ適宜の組み合わせを含む直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。特定の実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）ブロック）は、メタクリル酸２−オキシアルキル（またはポリ（メタクリル酸２−オキシアルキル）ブロック）である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本明細書では、（ｉ）親水性モノマーのポリマー（またはポリ−親水性ブロック）と、（ｉｉ）メタクリル酸Ｎ−オキシアルキルフェノールエステル（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキルフェノールエステル）ブロック）であって、共有結合を介してこのブロックに結合したＳＣＦＡ部分または他の薬学的に好適な小分子を有する上記Ｎ−メタクリル酸オキシアルキルフェノールエステル（または上記ブロック）との共重合体（例えば、ブロックまたはランダム）が提供される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルモノマー（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステル）ブロック）は、メタクリル酸オキシメチル４−フェノール、メタクリル酸２−オキシエチル４−フェノール、メタクリル酸３−オキシプロピル４−フェノール、メタクリル酸４−オキシブチル４−フェノール、またはより長い、もしくは他の形態で分枝した、もしくは置換されたアルキル鎖を有するメタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールからなる群から選択されるモノマーを含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルモノマー（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステル）ブロック）は、１〜２０の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれらの間の範囲（例えば２〜８））の直鎖アルキル鎖を含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルモノマー（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステル）ブロック）は、２−メチルペンチル、３−エチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、４−エチル−２−メチルヘキシル、または他の任意の且つ適宜の分枝鎖アルキル基などの、１〜２０の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれらの間の範囲（例えば２〜８））の分枝鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルモノマー（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステル）ブロック）は、１もしくは複数の二重または三重炭素−炭素結合を含む（例えば、アルカニルの代わりにアルケニルまたはアルキニル）。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルモノマー（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステル）ブロック）は、上述のアルキル基（例えば、直鎖または分枝鎖）の１つであって、当該アルキル基中の炭素の１つを置換した１また複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＨなど）を有する上記アルキル基の１を含むヘテロアルキル基（例えば、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍ、式中、ｍ及びｎは独立に１〜１０であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨである）を含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステルモノマー（またはポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールエステル）ブロック）は、１または複数のペンダント置換基（例えば、ＯＨ、ＮＨ２、＝Ｏ、ハロゲン、（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＦ３など））を有する上述のアルキル基（例えば、直鎖または分枝鎖）の１を含む置換アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、上記ポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル）は、ヘテロ原子、ペンダント置換基、二重結合などの任意且つ適宜の組み合わせを含む直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。特定の実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノールはポリ（メタクリル酸２−オキシエチル４−フェノール）である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ポリ（メタクリル酸Ｎ−オキシアルキル４−フェノール）は、上述のアルキル修飾の有無にかかわらず、フェノール環上の任意の位置で、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミン、Ｎ−アルキルアミン、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、及びそれらの誘導体を含む、但しこれらに限定されない基から選択される部分によって置換される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、上記親水性モノマーのポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）（「ＰＥＧ」）、ポリ（エチレンオキシド）−共−ポリ（プロピレンオキシド）ランダム、ジ、またはマルチブロック共重合体、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−共−ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メチルオキサゾリン）（「ＰＭＯＸＡ」）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（アクリル酸アルキル）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド）、親水性ポリペプチド、多糖、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド）、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、シクロデキストリン、またはポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、親水性モノマーのポリマー（ブロックまたはランダム共重合体のいずれかの形態）は、メタクリル酸エステル基またはメタクリルアミド基により上記共重合体に結合している。特定の実施形態において、上記親水性ブロックはポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）（「ｐＨＰＭＡ」または「ポリＨＰＭＡ」）である。特定の実施形態において、上記ポリＨＰＭＡブロックの分子量は７０００〜１５，０００Ｄａ（例えば、７０００Ｄａ、８０００Ｄａ、９０００Ｄａ、１００００Ｄａ、１１０００Ｄａ、１２０００Ｄａ、１３０００Ｄａ、１４０００Ｄａ、１５０００Ｄａ、またはそれらの間の範囲（例えば９０００〜１４０００Ｄａ））である。
【００１９】
特定の実施形態において、上記共重合体は、共有結合したＳＣＦＡ部分または他の薬学的に好適な小分子を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＣＦＡ部分は、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、及びそれらの誘導体からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、１２以下の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれらの中の任意の範囲（例えば３〜１０）の脂肪族尾部を有する任意の脂肪酸を本明細書の実施形態において用いることができる。特定の実施形態において、上記ＳＣＦＡ部分は、酪酸エステル（酪酸）またはイソ酪酸エステル（イソ酪酸）である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、上記親水性ブロックの上記ＳＣＦＡを露出する（または他の薬学的に好適な小分子を露出する）ブロックに対する比率は０．２５〜３．５の間（例えば、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、またはそれらの間の範囲（例えば０．７〜１．８））である。いくつかの実施形態において、上記親水性モノマーの上記ＳＣＦＡを露出する（または他の薬学的に好適な小分子を露出する）モノマーに対する比率は０．５〜２．０の間（例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、またはそれらの間の範囲（例えば０．７〜１．８））である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、ポリマーは、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０（またはその間の任意の範囲）の、疎水性モノマーに対する親水性モノマーの導入比を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ポリマーは、２０〜８０重量パ−セント（例えば、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、またはそれらの間の範囲）の親水性モノマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、２０〜８０重量パ−セント（例えば、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、またはそれらの間の範囲）の疎水性モノマーを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本明細書では、共重合体であって、ＨＰＭＡモノマー（またはポリＨＰＭＡブロック）と、リンカー基を介して、メタクリル酸エステル基またはメタクリルアミド基によって上記共重合体に共有結合した、ＳＣＦＡ部分（例えば、酪酸エステルまたはイソ酪酸エステル）または他の薬学的に好適な小分子とを含む上記共重合体が提供される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本明細書では、（例えば液体中に分散した）複数種の本明細書に記載される共重合体（例えば、ＳＣＦＡまたは他の小分子カーゴを含む）を含む超分子集合体が提供される。いくつかの実施形態において、集合体は、径が１０〜１０００ｎｍ（例えば、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００ｎｍ、またはそれらの間の範囲（例えば５０〜５００ｎｍ））のナノ粒子である。特定の実施形態において、上記複数種のブロック共重合体は、自己集合または共有結合してナノ粒子を形成する直鎖及び分枝鎖の共重合体を含む。他の実施形態において、上記集合体はミセルである。更に他の実施形態において、上記超分子集合体は（例えば粉末として）単離され、（例えば液体中に）再分散される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本明細書では、標的分子（例えばＳＣＦＡ）の対象（例えば、ヒトの対象、男性の対象、女性の対象など）への送達方法であって、上記標的分子（例えばＳＣＦＡ）を含む本明細書に記載の共重合体の超分子集合体を用意することと、上記対象に上記超分子集合体を接触させ、それによって上記標的分子を対象に送達することとを含む、上記方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のブロック共重合体及び／またはそれらの超分子集合体を含む組成物（例えば医薬組成物）は、任意且つ適宜の投与経路によって対象に投与される。いくつかの実施形態において、上記標的分子（例えばＳＣＦＡ）は上記超分子集合体に共有結合している。特定の実施形態において、上記超分子集合体は、対象に与えられる際に、経口的に接触（例えば投与）される。いくつかの実施形態において、上記超分子集合体は、対象と接触する際に液体担体に分散している。他の実施形態において、上記超分子集合体は、対象と接触する際に固体である。いくつかの実施形態において、上記超分子集合体は、薬剤として使用するためのものである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の共重合体の超分子集合体の、医薬品の製造における使用が提供される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の超分子集合体を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、超分子集合体は、薬学的に許容される（例えば安全且つ有効であると考えられる）担体と組み合わされて、（例えば、望ましくない生物学的副作用または望ましくない相互作用を引き起こすことなく）対象に投与される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
（ｉ）親水性モノマーと、
（ｉｉ）式（Ｉ）
【００２９】
【化１】
2020516675.tif 000002
【００３０】
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、Ｌは、アルキル鎖、ヘテロアルキル鎖、置換アルキル鎖、または置換ヘテロアルキル鎖から選択されるリンカーである）のモノマーと
の共重合体であって、１または複数の短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）部分を露出する上記共重合体を含む組成物が提供される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
（ｉ）親水性モノマーと、
（ｉｉ）式（ＩＩ）
【００３２】
【化２】
2020516675.tif 000003
【００３３】
のモノマーであって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｌは、アルキル鎖、ヘテロアルキル鎖、置換アルキル鎖、または置換ヘテロアルキル鎖から選択されるリンカーであり、
ＳＣＦＡは短鎖脂肪酸である
上記式（ＩＩ）のモノマーと
の共重合体を含む組成物が提供される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、上記親水性モノマーは、ポリ（エチレンオキシド）（「ＰＥＧ」）、ポリ（エチレンオキシド）−共−ポリ（プロピレンオキシド）ランダム、ジ、またはマルチブロック共重合体、ポリ（ビニルアルコール）、ポリエチレン−共−ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メチルオキサゾリン）（「ＰＭＯＸＡ」）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（アクリル酸アルキル）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド）、親水性ポリペプチド、多糖、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド）、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、シクロデキストリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、及びポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）（「ポリＨＰＭＡ」）からなる群より選択されるポリマーを形成する。いくつかの実施形態において、上記親水性モノマーは、重合のためにメタクリルアミドまたはメタクリレート末端を含む。いくつかの実施形態において、上記親水性モノマーはＨＰＭＡを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のＬは（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎは１〜１６（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、またはそれらの間の範囲）である。いくつかの実施形態において、Ｌは（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＯ）−ベンゼンである。いくつかの実施形態において、上記ＳＣＦＡは式（Ｉ）のモノマーに共有結合している。いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）のモノマーに結合したＳＣＦＡは式（ＩＩ）
【００３６】
【化３】
2020516675.tif 000004
【００３７】
のモノマーを構成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のモノマーまたは式（ＩＩ）のモノマーに結合したＳＣＦＡは式（ＩＩＩ）
【００３８】
【化４】
2020516675.tif 000005
【００３９】
を構成する。いくつかの実施形態において、上記ＳＣＦＡは、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、それらの分枝鎖型、及びそれらの誘導体からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記ＳＣＦＡは酪酸である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、上記共重合体は親水性ブロックと式（Ｉ）または式（ＩＩ）のブロックとを含むブロック共重合体である。いくつかの実施形態において、上記ブロック共重合体は
式（ＩＶ）
【００４１】
【化５】
2020516675.tif 000006
【００４２】
を含み、
式中、
Ｍｈは上記親水性モノマーの側鎖であり、
ＭＦ２は式（ＩＩ）のモノマー
【００４３】
【化６】
2020516675.tif 000007
【００４４】
の側鎖であり、
ａは１〜１０００（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１３３、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、またはそれらの間の範囲）であり、
ｂは１〜１０００（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１３３、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、またはそれらの間の範囲）である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、上記共重合体はランダム共重合体である。いくつかの実施形態において、上記ランダム共重合体は、式（Ｖ）
【００４６】
【化７】
2020516675.tif 000008
【００４７】
を含み、
式中、各Ｙは独立に、
式（ＩＩ）から形成されるポリマー
【００４８】
【化８】
2020516675.tif 000009
【００４９】
の側鎖、及び
ポリＨＰＭＡ
【００５０】
【化９】
2020516675.tif 000010
【００５１】
の側鎖
から選択される。いくつかの実施形態において、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Ｙが存在する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のモノマーはＮ−ブタノイルオキシアルキルメタクリルアミドを含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−ブタノイルオキシアルキルメタクリルアミドモノマーは２−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミドである。いくつかの実施形態において、上記共重合体はブロック共重合体であり、且つ式（ＶＩ）
【００５３】
【化１０】
2020516675.tif 000011
【００５４】
を含み、式中、ａ及びｂは独立に１〜１０００（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１３３、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、またはそれらの間の範囲）である。いくつかの実施形態において、上記共重合体はランダム共重合体であり、且つ式（Ｖ）
【００５５】
【化１１】
2020516675.tif 000012
【００５６】
を含み、
式中、各Ｙは独立に、
（ｉ）ポリＨＰＭＡ
【００５７】
【化１２】
2020516675.tif 000013
【００５８】
の側鎖、及び
（ｉｉ）ポリ（メタクリル酸２−ブタノイルオキシエチル）の側鎖
から選択される。いくつかの実施形態において、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Ｙが存在する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のモノマーはメタクリル酸Ｎ−ブタノイルオキシアルキルを含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−ブタノイルオキシアルキルモノマーはメタクリル酸２−ブタノイルオキシエチルである。いくつかの実施形態において、上記共重合体はブロック共重合体であり、且つ式（ＶＩＩ）
【００６０】
【化１３】
2020516675.tif 000014
【００６１】
を含み、
式中、ａ及びｂは独立に１〜１０００（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１３３、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、またはそれらの間の範囲）である。いくつかの実施形態において、上記共重合体はランダム共重合体であり、且つ式（Ｖ）
【００６２】
【化１４】
2020516675.tif 000015
【００６３】
を含み、
式中、各Ｙは独立に、
（ｉ）ポリＨＰＭＡ
【００６４】
【化１５】
2020516675.tif 000016
【００６５】
の側鎖、及び
（ｉｉ）メタクリル酸２−ブタノイルオキシエチルの側鎖
から選択される。いくつかの実施形態において、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Ｙが存在する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩ）のモノマーはメタクリル酸Ｎ−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）アルキルを含む。いくつかの実施形態において、上記メタクリル酸Ｎ−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）アルキルモノマーはメタクリル酸２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチルである。いくつかの実施形態において、上記共重合体はブロック共重合体であり、且つ式（ＶＩＩＩ）
【００６７】
【化１６】
2020516675.tif 000017
【００６８】
を含み、
式中、ａ及びｂは独立に１〜１０００（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１３３、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、またはそれらの間の範囲）である。いくつかの実施形態において、上記共重合体はランダム共重合体であり、且つ式（Ｖ）
【００６９】
【化１７】
2020516675.tif 000018
【００７０】
を含み、
式中、各Ｙは独立に、
（ｉ）ポリＨＰＭＡ
【００７１】
【化１８】
2020516675.tif 000019
【００７２】
の側鎖、及び
（ｉｉ）ポリ（メタクリル酸２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチル）
【００７３】
【化１９】
2020516675.tif 000020
【００７４】
の側鎖
から選択される。いくつかの実施形態において、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Ｙが存在する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩ）のモノマーはＮ−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドを含む。いくつかの実施形態において、上記Ｎ−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドモノマーは２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチルメタクリルアミドである。いくつかの実施形態において、上記共重合体はブロック共重合体であり、且つ式（ＩＸ）
【００７６】
【化２０】
2020516675.tif 000021
【００７７】
を含み、
式中、ａ及びｂは独立に１〜１０００（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１３３、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、またはそれらの間の範囲）である。いくつかの実施形態において、上記共重合体はランダム共重合体であり、且つ式（Ｖ）
【００７８】
【化２１】
2020516675.tif 000022
【００７９】
を含み、
式中、各Ｙは独立に、
（ｉ）ポリＨＰＭＡ
【００８０】
【化２２】
2020516675.tif 000023
【００８１】
の側鎖、及び
（ｉｉ）ポリ（２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチルメタクリルアミド）
【００８２】
【化２３】
2020516675.tif 000024
【００８３】
の側鎖
から選択される。いくつかの実施形態において、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Ｙが存在する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の共重合体の超分子集合体が提供される。いくつかの実施形態において、上記超分子集合体はミセルまたはナノ粒子である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の超分子集合体または共重合体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の超分子集合体もしくは共重合体を含む食品または機能性食品組成物が提供される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の医薬組成物、食品、または機能性食品組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記方法は、疾患または状態を治療または予防するために実施される。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、自己免疫疾患、アレルギー、炎症状態、感染、代謝障害、中枢神経系の疾患、結腸癌、糖尿病、自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の共重合体、超分子集合体、医薬組成物、食品、及び／もしくは機能性食品組成物の合成または製造方法が提供される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の共重合体、超分子集合体、医薬組成物、食品、及び／もしくは機能性食品組成物の疾患または疾病の治療あるいは予防のための使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】薬学的に活性な小分子を有するＮ−オキシアルキルメタクリルアミドモノマーの合成の図である。
【図２】Ａ−Ｂ：（Ａ）２−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミド）モノマー、及び（Ｂ）薬学的に活性な小分子を有するメタクリル酸２−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルモノマーの合成の図である。
【図３】対照ビヒクル用のモノマーの合成の図である。
【図４】ブロック共重合体ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡの合成の図である。
【図５】ブロック共重合体ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＢＯＭＡの合成の図である。
【図６】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミド（２）の１Ｈ−ΝΜＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の図である。
【図７】Ｎ−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミド（３）の１Ｈ−ΝΜＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の図である。
【図８】ｐＨＰＭＡ（５）の１Ｈ−ΝΜＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）の図である。
【図９】ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ（６）の１Ｈ−ΝΜＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）の図である。
【図１０】種々の濃度の共重合体ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ（ＨＰＭＡ／ＢＭＡ＝０．７１）の溶液の動的光散乱データの図である。８０ｍｇ／ｍＬでは、上記溶液は６４．６ｎｍの径に鋭いピ−クを示した。
【図１１】時間０におけるブロック共重合体の経口投与の後の１日間の糞便中の酪酸濃度の図である。
【図１２】毎日５日間ブロック共重合体を経口投与した後、２日間ブロック共重合体を離脱させた後の糞便中の酪酸の濃度の図である。
【図１３】ポリマーによる処置を行う場合と行わない場合での、落花生タンパク質の負荷後の経時的な深部体温の図である。「アレルギー性陽性対照」または「アレルギー性」とは、５ｍｇの落花生タンパク質＋アジュバントとしての１０μｇのコレラ毒素を用いた胃管栄養法による感作により、マウスに落花生に対するアレルギーが誘発されたことを意味する。「非アレルギー性陰性対照」とは、１０μｇのコレラ毒素アジュバントのみを用い、アレルギーを誘発しなかったことを意味する。
【図１４】ポリマーによる処置を行う場合と行わない場合での、落花生タンパク質の負荷の２４時間後の血清中の落花生特異的ＩｇＥの濃度の図である。「アレルギー性陽性対照」または「アレルギー性」とは、５ｍｇの落花生タンパク質＋アジュバントとしての１０μｇのコレラ毒素を用いた胃管栄養法による感作により、マウスに落花生に対するアレルギーが誘発されたことを意味する。「非アレルギー性陰性対照」とは、１０μｇのコレラ毒素アジュバントのみを用い、アレルギーを誘発しなかったことを意味する。
【図１５】ポリマーによる処置を行う場合と行わない場合での、落花生タンパク質の負荷の２４時間後の血清中の落花生特異的ＩｇＧ１の濃度の図である。「アレルギー性陽性対照」または「アレルギー性」とは、５ｍｇの落花生タンパク質＋アジュバントとしての１０μｇのコレラ毒素を用いた胃管栄養法による感作により、マウスに落花生に対するアレルギーが誘発されたことを意味する。「非アレルギー性陰性対照」とは、１０μｇのコレラ毒素アジュバントのみを用い、アレルギーを誘発しなかったことを意味する。
【図１６】ポリマーによる処置を行う場合と行わない場合での、落花生タンパク質の負荷の９０分後の血清中のマウスマスト細胞プロテアーゼ−１の濃度の図である。「アレルギー性陽性対照」または「アレルギー性」とは、５ｍｇの落花生タンパク質＋アジュバントとしての１０μｇのコレラ毒素を用いた胃管栄養法による感作により、マウスに落花生に対するアレルギーが誘発されたことを意味する。「非アレルギー性陰性対照」とは、１０μｇのコレラ毒素アジュバントのみを用い、アレルギーを誘発しなかったことを意味する。
【図１７】落花生タンパク質の負荷後に酪酸ナトリウムで処置したマウスまたは処置しなかったマウス（「陽性対照」すなわち「ＰＮ＋ＣＴ」または「ＣＴのみ」と表示）におけるアレルギー感受性のマ−カ−の比較の図である。左側はマウスの深部体温の変化、中央は落花生特異的ＩｇＥの量、右側は落花生特異的ＩｇＧ１の量の図である。
【図１８】１×ＰＢＳ中、５３．３ｍｇ／ｍＬにおける、記載されたＢＭＡに対するＨＰＭＡの比率のポリマー粒子のＤＬＳ（動的光散乱）の図である。
【図１９】ポリマー及び酪酸ナトリウムによる処置を行う場合と行わない場合での、落花生タンパク質の負荷後の経時的な深部体温の図であり、ＨＰＭＡ／ＢＭＡ＝１．０１（「酪酸エステルポリマー」）またはポリマーなしの酪酸ナトリウムでは保護を示さない。
【図２０】ＧＰＣ、ＮＭＲ、及びＤＬＳによって特徴付けられたｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ処方の比較の図である。
【図２１】Ａ−Ｃ：Ａ．ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ処方１のＧＰＣ曲線の図である。Ｂ．ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ処方１のＤＬＳ曲線の図である。Ｃ．処方１のＮＭＲスペクトルならびに分子量及びＨＰＭＡ：ＢＭＡブロック比率を決定するために用いられる積分値の図である。
【図２２】Ａ−Ｃ：Ａ．ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ処方４のＧＰＣ曲線の図である。Ｂ．ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ処方４のＤＬＳ曲線の図である。Ｃ．処方４のＮＭＲスペクトルならびに分子量及びＨＰＭＡ：ＢＭＡブロック比率を決定するために用いられる積分値の図である。
【図２３】Ａ−Ｃ：Ａ．ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ処方３のＧＰＣ曲線の図である。Ｂ．ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ処方３のＤＬＳ曲線の図である。Ｃ．処方３のＮＭＲスペクトルならびに分子量及びＨＰＭＡ：ＢＭＡブロック比率を決定するために用いられる積分値の図である。
【図２４】Ａ−Ｃ：Ａ．異なるバッチのポリマーｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡのＧＰＣ曲線の重ね描きの図である。Ｂ．（Ａ）における、ポリマーｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡに対応する約１６分のピ−クの細部の重ね描きの図であり、分子量及び溶出時間の差異を示す。Ｃ．異なるバッチのポリマーｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡのＤＬＳ曲線の重ね描きの図であり、分子量が異なると粒径が異なることを示す。
【図２５】種々のｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡの溶液の写真であり、粒子径及び分子量に応じた溶液の色ならびに不透明度の差異を示す。
【図２６】マウスへの単回投与後の、処方１または処方３のいずれかのポリマー骨格から放出される酪酸の割合の図である。
【図２７】Ａ−Ｄ：（Ａ）負荷後の経時的な深部体温、（Ｂ）負荷２４時間前の血清中の落花生特異的ＩｇＥ濃度、（Ｃ）負荷２４時間前の血清中の落花生特異的ＩｇＧ１濃度、及び（Ｄ）マウスを処方３もしくは酪酸ナトリウムで毎日処置した、または処置しなかった場合の、落花生タンパク質での負荷の９０分後の血清中のマウスマスト細胞プロテアーゼ−１の濃度の比較の図である。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
［用語の定義］
本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法及び材料を、本明細書に記載の実施形態の実施または試験に用いることができるが、いくつかの好ましい方法、組成物、デバイス、及び材料を本明細書に記載する。但し、本材料及び方法を説明する前に、本明細書に記載の特定の分子、組成物、方法論、またはプロトコルは、慣用的な実験及び最適化に従って変化し得ることから、本発明は本明細書に記載のこれらに限定されないことを理解されたい。また、説明で用いられる用語は、特定の形態または実施形態を説明することのみを目的としており、本明細書で説明する実施形態の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００９２】
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。但し、相反する場合は、定義を含む本明細書が優先されることとなる。従って、本明細書に記載の実施形態の文脈では、以下の定義が適用される。
【００９３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段の明確な指示がない限り、複数の参照を含む。従って、例えば、「ブロック共重合体」への言及は、１種または複数種のブロック共重合体及び当業者に公知のそれらの均等物などへの言及である。
【００９４】
本明細書では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその言語上の変化形は、記載された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）などの存在を、更なる特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）などの存在を排除することなく示す。逆に、用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及びその言語上の変化形は、記載された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）などの存在を示し、且つ通常同伴する不純物を除いて、記載されないいずれの特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）なども排除する。語句「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、記載された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）など、及び当該組成物、システム、または方法の基本的な性質に実質的な影響を与えない任意の更なる特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）などを示す。本明細書の多くの実施形態は、開いた（ｏｐｅｎ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」言語を用いて記載される。かかる実施形態は、複数の閉じた（ｃｌｏｓｅｄ）「〜からなる」及び／または「〜から本質的になる」実施形態を包含し、これらは、代替的に、かかる言語を用いて権利請求または説明されてもよい。
【００９５】
本明細書では、用語「短鎖脂肪酸」（「ＳＣＦＡ」）とは、飽和または不飽和の脂肪族鎖に結合したカルボン酸をいい、当該脂肪族鎖の長さは１２の炭素以下である。
【００９６】
本明細書では、用語「脂肪酸誘導体」（特に「ＳＣＦＡ誘導体」）とは、脂肪酸分子（例えばＳＣＦＡ分子）に簡単な修飾（例えば、アミド化、メチル化、ハロゲン化など）を行うことにより得られる小分子化合物をいう。例えば、ブチルアミド、Ｄ−またはＬ−アミノ−ｎ−酪酸、α−またはβ−アミノ−ｎ−酪酸、酪酸アルギニン、ブチリン、フェニルブチラート（例えば、４−、３−、２−）、ジメチルブチラート、４−ハロブチラート（例えば、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨ−ド−）、３−ハロブチラート（例えば、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨ−ド−）、２−ハロブチラート（例えば、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨ−ド−）、オキシブチラート、及びメチルブチラートは例示的なブチラート誘導体である。他のブチラート誘導体及び他のＳＣＦＡの類似の誘導体は、本明細書に記載のＳＣＦＡ誘導体の範囲内である。
【００９７】
本明細書では用語「共重合体」とは、２種以上の異なるモノマーサブユニットから形成されるポリマーをいう。例示的な共重合体としては、交互共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体などが挙げられる。
【００９８】
本明細書では、用語「ブロック共重合体」とは、繰り返しサブユニットがポリマーブロック、すなわちポリマーのポリマーである共重合体をいう。ブロックＡとブロックＢとの共重合体では、Ａ及びＢはそれぞれ、モノマーの重合によって得られるポリマーの実態自体を表す。かかるブロック共重合体の例示的な構成としては、分岐、星形、ジブロック、トリブロックなどが挙げられる。
【００９９】
本明細書では、用語「超分子」（例えば「超分子集合体」）とは、分子及び／または溶液（例えば、ポリマー、高分子など）と、多成分集合体、複合体、系、及び／または結果として形成される繊維との間の非共有結合性相互作用をいう。
【０１００】
本明細書では、用語「薬学的に許容される担体」とは、対象に投与するための治療薬と共に用いるための、従来から用いられる、非毒性の固体、半固体、もしくは液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤補助剤、賦形剤、または担体をいう。薬学的に許容される担体は、用いられる用量及び濃度において受容者に対して無毒であり、且つ用いられる製剤の他の成分と適合性がある。上記薬学的に許容される担体は、用いられる製剤に適する。例えば、当該の治療薬が経口投与される場合、当該の担体はゲルカプセルであってもよい。「医薬組成物」は一般的に、少なくとも１種の活性剤（例えば本明細書に記載の共重合体）及び薬学的に許容される担体を含む。
【０１０１】
本明細書では、用語「有効量」とは、有益なまたは所望の結果を実現するのに十分な組成物（例えば医薬組成物）の量をいう。有効量は、１回または複数回の投与、塗布、または投薬で投与してもよく、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図しない。
【０１０２】
本明細書では、用語「投与」とは、薬物、プロドラッグ、もしくは他の薬剤、または治療処置（例えば本発明の医薬組成物）を対象に、またはイン・ビボで、イン・ビトロで、もしくはエクス・ビボで細胞、組織、及び器官に与える行為をいう。例示的な人体への投与経路は、目（例えば、眼内、硝子体内、眼周囲、眼科など）、口（経口）、皮膚（経皮）、鼻（経鼻）、肺（吸入）、口腔粘膜（頬側）、耳、直腸を経るもの、注射（例えば、静脈内、皮下、腫瘍内、腹腔内など）によるものなどであってよい。
【０１０３】
本明細書では、用語「併用」及び「併用する」とは、対象への少なくとも２種の薬剤（複数可）または療法の投与をいう。いくつかの実施形態において、上記２種以上の薬剤または療法の併用は（例えば、同一のまたは別個の製剤で）同時である。他の実施形態において、第１の薬剤／療法は、第２の薬剤／療法の前に投与される。当業者であれば、使用される種々の薬剤または療法の製剤及び／または投与経路が変化し得ることを理解している。併用のための適切な用量は、当業者によって容易に決定することができる。いくつかの実施形態において、薬剤または療法が併用される場合、当該のそれぞれの薬剤または療法は、それらの単独投与（実施）に適したものよりも低い用量で投与される。従って、薬剤または療法の併用が、潜在的に有害な（例えば毒性の）薬剤(複数可)の必要な用量を低下させる実施形態において、併用が特に望ましい。
【０１０４】
本明細書では、用語「ナノ粒子」とは、平均寸法（例えば、径、幅、長さなど）が１μｍ未満である粒子（例えば、＜５００ｎｍ（「サブ５００ｎｍナノ粒子」）、＜１００ｎｍ（「サブ１００ｎｍナノ粒子」）、＜５０ｎｍ（「サブ５０ｎｍ」ナノ粒子」）をいう。
【０１０５】
本明細書では、用語「生体適合性の」とは、対象に投与された際に重大な有害作用を引き起こさないまたは誘発しない材料、化合物、または組成物をいう。生体適合性を制限する可能性のある悪影響の例としては、過度の炎症、過度のまたは有害な免疫応答、及び毒性が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１０６】
本明細書では、用語「生体安定性の」とは、生理学的または類似の水性環境において容易に分解もしくは劣化しない組成物または材料をいう。逆に、本明細書では、用語「生分解性の」とは、生理学的または他の環境において容易に分解する（例えば、解重合する、加水分解する、酵素分解する、解離するなど）組成物または材料をいう。
【０１０７】
本明細書では、用語「置換」とは、１または複数の更なる基で修飾された基（例えばアルキルなど）をいう。置換基の非限定的な例としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）；ならびに、それぞれが、任意選択でハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、ＮＨ２）−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）、炭素環及び複素環によって置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルが挙げられ、ここで、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、及び複素環から選択され、各Ｒａは、原子価が許容する限り、任意選択でハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）で置換されていてもよく、各Ｒｂは、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から独立に選択され、各Ｒｃは、直鎖または分枝鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ならびにアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、及びその保護誘導体から選択することができるが、これらに限定はされない。「置換アルキル」は、置換基部分を示すアルカンに加えて、アルキン及びアルケンを包含する。
【０１０８】
本明細書では、用語「擬似ランダム」とは、モノマーまたは成分の添加の順序を制御するためのステップまたは手段が取られていないプロセスによって生成する配列または構造をいう。
【０１０９】
本明細書では、用語「露出する」とは、分子、モノマー、ポリマー、ナノ構造、または他の化学的実体による溶媒に曝露された官能基の提示をいう。
【０１１０】
［発明の詳細な説明］
本明細書においては、例えば、短鎖脂肪酸の送達に使用されるポリマー材料が提供される。特に、安定したナノスケール構造を形成し、例えば共有結合の開裂により（例えば加水分解または酵素的開裂により）それらのペイロードを放出するポリマーが提供される。上記ポリマーは、例えば、健康及び疾患の治療用途向けの腸へのペイロード（例えばＳＣＦＡ）の送達に有用であり、とりわけ、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、代謝疾患、及び中枢神経系疾患を含む、ヒト微生物叢の変化に関連する疾患に幅広い適用性を有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本明細書では、親水性モノマー（またはそれらのブロック）とペンダント基地を露出するメタクリルアミドモノマーまたはメタクリル酸モノマー（またはそのブロック）との共重合体（例えば、ブロックまたはランダム）が提供される。いくつかの実施形態において、これらの共重合体をナノ粒子、ミセル、または他の送達システムへの集合化方法が提供される。いくつかの実施形態において、様々な疾患及び疾病の治療または予防のための、上記共重合体の投与方法、ならびにかかる共重合体を含む送達システムが提供される。特に、ポリマーは、（例えば、加水分解または酵素活性により）切断されることとなる共有結合で、ヒトの疾患の治療に関連する薬学的に好適な小分子部分（例えばＳＣＦＡ）を送達するために機能化される。いくつかの実施形態において、共重合体は、開始剤による適宜のモノマーの可逆的付加開裂連鎖移動（「ＲＡＦＴ」）重合を用いて得られる。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ポリマーは、Ｎ−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）モノマーを含むランダム共重合体である。他の合成天然分子またはポリマーを親水性モノマーとして用いてもよい。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ＨＰＭＡ−（Ｎ−ヒドロキシエチルメタクリルアミド）共重合体は、ＨＰＭＡモノマーとＮ−ヒドロキシエチルメタクリルアミドモノマーとの共重合体（例えばランダム共重合体）である。遊離ＨＰＭＡ末端（例えば、Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミドブロックに結合していない）は、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、マレイミド、ハロゲン、ポリマー連鎖移動剤、保護基、薬物、生体分子、または組織標的化部分を含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。一部または全てのＮ−ヒドロキシエチルメタクリルアミドモノマーは、上記ヒドロキシエチル官能基に共有結合した薬学的に好適な小分子を露出する。上記薬学的に好適な小分子の好ましい実施形態は、連鎖中に最大１２の炭素原子、例えば連鎖中に３〜１０の間の炭素原子を含有する短鎖及び中鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）ならびにそれらの誘導体である。上記連鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例示的なＳＣＦＡとしては、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、及び本明細書に記載の他のＳＣＦＡ、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。遊離ＳＣＦＡ末端は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、Ｎ−アルキルアミンなどを含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＨＰＭＡ−（メタクリル酸Ｎ−ヒドロキシエチル）共重合体は、ＨＰＭＡモノマーとメタクリル酸Ｎ−ヒドロキシエチルモノマーとの共重合体（例えばランダム共重合体）である。遊離ＨＰＭＡ末端は、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、マレイミド、ハロゲン、ポリマー連鎖移動剤、保護基、薬物、生体分子、または組織標的化部分を含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。一部または全てのメタクリル酸Ｎ−ヒドロキシエチルモノマーは、上記ヒドロキシエチル官能基に共有結合した薬学的に好適な小分子を露出する。上記薬学的に好適な小分子の好ましい実施形態は、例えば連鎖中に３〜１２の間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれらの間の範囲）の炭素原子を含有する短鎖及び中鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）ならびにそれらの誘導体である。上記連鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例示的なＳＣＦＡとしては、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、及び本明細書に記載の他のＳＣＦＡ、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。遊離ＳＣＦＡ末端は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、Ｎ−アルキルアミンなどを含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＨＰＭＡ−（メタクリル酸Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキル）共重合体は、ＨＰＭＡモノマーとメタクリル酸Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルモノマーとの共重合体（例えばランダム共重合体）である。遊離ＨＰＭＡ末端は、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、マレイミド、ハロゲン、ポリマー連鎖移動剤、保護基、薬物、生体分子、または組織標的化部分を含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。一部または全てのメタクリル酸Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルモノマーは、上記ヒドロキシエチル官能基に共有結合した薬学的に好適な小分子を露出する。上記薬学的に好適な小分子の好ましい実施形態は、例えば連鎖中に３〜１２の間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれらの間の範囲）の炭素原子を含有する短鎖及び中鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）ならびにそれらの誘導体である。上記連鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例示的なＳＣＦＡとしては、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、及び本明細書に記載の他のＳＣＦＡ、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。遊離ＳＣＦＡ末端は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、Ｎ−アルキルアミンなどを含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ＨＰＭＡ−（Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミド）共重合体は、ＨＰＭＡモノマーとＮ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドモノマーとの共重合体（例えばランダム共重合体）である。遊離ＨＰＭＡ末端は、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、マレイミド、ハロゲン、ポリマー連鎖移動剤、保護基、薬物、生体分子、または組織標的化部分を含むが、これらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。一部または全てのＮ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドモノマーは、上記ヒドロキシエチル官能基に共有結合した薬学的に好適な小分子を露出する。上記薬学的に好適な小分子の好ましい実施形態は、例えば連鎖中に３〜１２の間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれらの間の範囲）の炭素原子を含有する短鎖及び中鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）ならびにそれらの誘導体である。上記連鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例示的なＳＣＦＡとしては、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、及び本明細書に記載の他のＳＣＦＡ、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。遊離ＳＣＦＡ末端は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、Ｎ−アルキルアミンなどを含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ポリマーは、親水性ブロックとしてポリ（Ｎ−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）を含むブロック共重合体である。他の合成天然分子またはポリマーを親水性モノマーとして用いてもよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＨＰＭＡ−（Ｎ−ヒドロキシエチルメタクリルアミド）共重合体は、上記Ｎ−ヒドロキシエチルメタクリルアミドブロックに共有結合した親水性ポリＨＰＭＡブロックから構成される。上記Ｎ−ヒドロキシエチルメタクリルアミドブロックに結合していない遊離ＨＰＭＡ末端は、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、マレイミド、ハロゲン、ポリマー連鎖移動剤、保護基、薬物、生体分子、または組織標的化部分を含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。上記Ｎ−ヒドロキシエチルメタクリルアミドブロックは、上記ヒドロキシエチル官能基に共有結合した薬学的に好適な小分子を露出する。上記薬学的に好適な小分子の好ましい実施形態は、例えば連鎖中に３〜１２の間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれらの間の範囲）の炭素原子を含有する短鎖及び中鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）ならびにそれらの誘導体である。上記連鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例示的なＳＣＦＡとしては、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、及び本明細書に記載の他のＳＣＦＡ、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。上記Ｎ−ヒドロキシエチルメタクリルアミドブロックに結合していない遊離ＳＣＦＡ末端は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、Ｎ−アルキルアミンなどを含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、ＨＰＭＡ−（メタクリル酸Ｎ−ヒドロキシエチル）共重合体は、上記メタクリル酸Ｎ−ヒドロキシエチルブロックに共有結合した親水性ポリＨＰＭＡブロックから構成される。上記メタクリル酸Ｎ−ヒドロキシエチルブロックに結合していない遊離ＨＰＭＡ末端は、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、マレイミド、ハロゲン、ポリマー連鎖移動剤、保護基、薬物、生体分子、または組織標的化部分を含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。上記メタクリル酸Ｎ−ヒドロキシエチルブロックは、上記ヒドロキシエチル官能基に共有結合した薬学的に好適な小分子を露出する。上記薬学的に好適な小分子の好ましい実施形態は、例えば連鎖中に３〜１２の間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれらの間の範囲）の炭素原子を含有する短鎖及び中鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）ならびにそれらの誘導体である。上記連鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例示的なＳＣＦＡとしては、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、及び本明細書に記載の他のＳＣＦＡ、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。上記メタクリル酸Ｎ−ヒドロキシエチルブロックに結合していない遊離ＳＣＦＡ末端は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、Ｎ−アルキルアミンなどを含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ＨＰＭＡ−（メタクリル酸Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキル）共重合体は、上記メタクリル酸Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルブロックに共有結合した親水性ポリＨＰＭＡブロックから構成される。上記メタクリル酸Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルブロックに結合していない遊離ＨＰＭＡ末端は、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、マレイミド、ハロゲン、ポリマー連鎖移動剤、保護基、薬物、生体分子、または組織標的化部分を含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。上記メタクリル酸Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルブロックは、上記ヒドロキシエチル官能基に共有結合した薬学的に好適な小分子を露出する。上記薬学的に好適な小分子の好ましい実施形態は、例えば連鎖中に３〜１２の間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれらの間の範囲）の炭素原子を含有する短鎖及び中鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）ならびにそれらの誘導体である。上記連鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例示的なＳＣＦＡとしては、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、及び本明細書に記載の他のＳＣＦＡ、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。上記メタクリル酸Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルブロックに結合していない遊離ＳＣＦＡ末端は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、Ｎ−アルキルアミンなどを含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ＨＰＭＡ−（Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミド）共重合体は、上記Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドブロックに共有結合した親水性ポリＨＰＭＡブロックから構成される。上記Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドブロックに結合していない遊離ＨＰＭＡ末端は、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、マレイミド、ハロゲン、ポリマー連鎖移動剤、保護基、薬物、生体分子、または組織標的化部分を含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。上記Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドブロックは、上記ヒドロキシエチル官能基に共有結合した薬学的に好適な小分子を露出する。上記薬学的に好適な小分子の好ましい実施形態は、例えば連鎖中に３〜１２の間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれらの間の範囲）の炭素原子を含有する短鎖及び中鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）ならびにそれらの誘導体である。上記連鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例示的なＳＣＦＡとしては、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、及び本明細書に記載の他のＳＣＦＡ、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。上記Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）アルキルメタクリルアミドブロックに結合していない遊離ＳＣＦＡ末端は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、チオール、アミン、Ｎ−アルキルアミンなどを含む、但しこれらに限定されない多くの化学基の１つであってよい。
【０１２２】
ブロックは分子量、従って大きさが変化してもよく、それらの調整により、不活性で、機能化されていない、薬学的に不活性な材料と、活性で、機能化され、薬学的に活性な材料の比率が変化する。いくつかの実施形態は、相対的なブロックの大きさが、０．２５〜３．５の間（例えば、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、及びその間の範囲（例えば０．７〜１．８））である直鎖ＨＰＭＡ−（Ｎ−オキシエチルメタクリルアミド）ブロック共重合体である。他の実施形態は、相対的なブロックの大きさが、０．２５〜３．５の間（例えば、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、及びそれらの間の範囲（例えば０．７〜１．８））である直鎖ＨＰＭＡ−（メタクリル酸２−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）エチル）ブロック共重合体である。０．２５〜３．５の「相対的なブロックの大きさ」とは、１モルのＨＰＭＡ重量毎に対して、Ｎ−オキシエチルメタクリルアミドブロック（またはＳＣＦＡ官能化誘導体）が０．２５モル〜３．５モルであることを意味する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のブロック共重合体は、（例えば液体中に）分散する際に、１０〜１０００ｎｍ（例えば、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００ｎｍ、またはそれらの間の範囲（例えば５０〜５００ｎｍ）のナノ粒子またはミセルを形成する。かくして形成されたナノ粒子またはミセルは、次いで、安定剤（例えば界面活性剤）を含んでまたは含まずに、固体として（例えば、凍結乾燥などによる粉末）単離することができる。
【０１２３】
本明細書の特定の実施形態は親水性ブロックとしてポリＨＰＭＡに言及するが、ポリＨＰＭＡに代えて、ポリ（エチレンオキシド）−共−ポリ（プロピレンオキシド）ランダム、ジ、またはマルチブロック共重合体、ポリ（ビニルアルコール）、ポリエチレン−共−ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メチルオキサゾリン）（「ＰＭＯＸＡ」）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（アクリル酸アルキル）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド）、親水性ポリペプチド、多糖、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド）、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、シクロデキストリン、またはポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）を含む他の親水性ポリマーを用いてもよい。上記親水性ブロックは、３０００〜５０，０００Ｄａの間（例えば、３０００、４０００、５０００Ｄａ、６０００Ｄａ、７０００Ｄａ、８０００Ｄａ、９０００Ｄａ、１００００Ｄａ、１１０００Ｄａ、１２０００Ｄａ、１３０００Ｄａ、１４０００Ｄａ、１５０００Ｄａ、２００００Ｄａ、２５０００Ｄａ、３００００Ｄａ、３５０００Ｄａ、４００００Ｄａ、４５０００Ｄａ、５００００Ｄａ、またはそれらの間の範囲（例えば、９０００〜１４０００Ｄａ、１４０００〜３００００））の分子量で存在してもよい。
【０１２４】
特定の実施形態において、本明細書の共重合体組成物は、医薬組成物、栄養補助食品、または食物もしくは飲料の形態で投与される。本明細書の組成物が食品または飲料として使用される場合、当該食品または飲料は、例えば、健康食品、機能性食品、特定の健康用途の食品、栄養補助食品、または患者向け食品であってよい。上記組成物は１回または２回以上投与されてもよい。複数回投与する場合、定期的に（例えば、１日２回、１日１回、２日毎に１回、週１回、月１回、年１回）もしくは必要に応じて、または不定期に投与でされてもよい。上記組成物の投与頻度は、当業者によって経験的に決定することができる。
【０１２５】
上記薬学的に活性な小分子（例えばＳＣＦＡ）の放出は、材料加工または下流の生物学的用途に対する当該共重合体の性能の必然的に重要な側面である。いくつかの実施形態において、上記薬学的に活性な小分子は、加水分解（例えば特定のｐＨにおける）及び酵素活性（例えばエステラーゼ）を含む適宜の生物学的条件下で当該ポリマーの骨格から開裂させることができる。これに関して、上記共重合体はプロドラッグと呼んでもよい。種々の実施形態において、上記医薬組成物は、約１０〜８０重量％（例えば、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、またはそれらの間の範囲）の薬学的に活性な小分子、例えばＳＣＦＡまたはその誘導体を含む。臨床薬理学の当業者であれば、慣用的な実験を用いて投与量に容易に見出すことができる。
【０１２６】
上記薬学的に活性な小分子の放出は、腸及び腸の粘液層のバリア機能を標的とすることを始めとする、ＳＣＦＡの治療効果を再現する治療効果を必然的に有し、ＳＣＦＡが、粘液層の厚さまたはバリア機能の増加を始めとする治療上の利点を有することに関係しているとされている全ての疾患を治療することができる。いくつかの実施形態において、治療可能なヒトの疾患としては、とりわけ、関節リウマチ、セリアック病及び他の自己免疫疾患、全てのタイプの食物アレルギー、好酸球性食道炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、ペットアレルギー、薬物アレルギー、及びその他のアレルギー性及びアトピー性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び付加的な炎症性疾患、感染症、代謝障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、及び中枢神経系の他の疾患、サラセミア及び他の血液障害、大腸癌、下痢及び腸の運動性に影響する関連疾患、Ｉ型糖尿病、ならびに自閉症スペクトラム障害などが挙げられるが、これらに限定はされない。この一覧は網羅的ではなく、当業者であればＳＣＦＡの治療効果があることが明らかになっている更なる適応症を容易に治療することができる。
【０１２７】
医薬製剤は、当業者に公知の薬物製剤方法により、本発明の組成物から製剤化することができる。製剤は、望ましくない生物学的副作用及び望ましくない相互作用を引き起こすことなく、安全且つ有効であると考えられる材料で構成される、薬学的に許容される「担体」を用いて調製される。好適な担体としては、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセリン、エタノール、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。上記組成物は、投与様式に適合させることができ、例えば、丸剤、錠剤、カプセル剤、スプレー剤、散剤、または液剤の形態であってよい。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、コーティング剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤、または界面活性剤などの、選択された投与経路及び投与様式に適した１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む。これらの組成物は、限定はされないが、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、くも膜下を含む任意の非経口経路によって、ならびに局所、経口によって、及び鼻腔内、吸入、直腸、膣、頬側、及び舌下などの粘膜送達経路によって投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、注射用の無菌、非発熱性の液剤を含む液剤、乳液剤、散剤、エアロゾル剤、錠剤、カプセル剤、腸溶性錠剤、または坐剤の形態で、脊椎動物（例えば哺乳動物）の対象への投与用に調製される。
［実施例］
例１：薬学的に活性な小分子を有するＮ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミドモノマーの調製
エタノールアミン（３．７０ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリエチルアミン（４．７２ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、及び５０ｍＬのＤＣＭを２５０ｍＬフラスコに加えた。この系を氷浴で冷却した後、（１）塩化メタクリロイル（３．００ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素保護下で滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、終夜反応させた。次いで、この反応混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたシリカカラムで精製した。生成物であるＮ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミド（２）を無色油状物として得て（３．４２ｇ、８６．３％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨｐｐｍ  １．９３（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ２）−ＣＨ３），３．４３（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２），３．７１（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），５．３２（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２），５．７０（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２），６．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）によって分析した。
【０１２８】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミド（３．３０ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（７．１５ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び５０ｍＬのＤＣＭを２５０ｍＬフラスコに加えた。この反応系を氷浴で冷却した後、窒素保護下で無水酪酸（５．００ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。この系を終夜反応させた。この反応混合物をろ過し、ＮＨ４Ｃｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、及び水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で脱水した後、有機層をロータリーエバポレータにより濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたシリカカラムで精製した。生成物であるＮ−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミド（３）を淡黄色油状物として得て（４．５６ｇ、８９．６％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨｐｐｍ  ０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ３），１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２），１．９７（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ２）−ＣＨ３），２．３２（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），３．５９（ｄｔ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），５．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２），５．７１（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）によって分析した。この例は、薬学的に活性な小分子を上記ブロック共重合体のモノマー単位に結合するこのとの実施可能性を示している。同様の方法で、更にＳＣＦＡを上記モノマー単位に結合することができる。
【０１２９】
例２Ａ：親水性ポリマーとＮ−（２−ヒドロキシエチルメチルアクリルアミドとのブロック共重合体の調製
ＲＡＦＴ連鎖移動剤としてのジチオ安息香酸２−シアノ−２−プロピル及び開始剤としての２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）を用いて、ｐＨＰＭＡを調製した。簡単に説明すると、シュレンク管中で、ＨＰＭＡ（４）（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジチオ安息香酸２−シアノ−２−プロピル（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１／１００当量）、及びＡＩＢＮ（２．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１／４００当量）を２．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この反応混合物を４回の凍結−排気−融解サイクルに供した。７０℃で１５時間重合を行った。ポリマーを石油エーテルで５回沈殿させ、真空乾燥器中で終夜乾燥した。生成物であるポリ（ＨＰＭＡ）（５）を淡桃色固体として得て（０．７９ｇ、７９％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨｐｐｍ  ０．８−１．２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３，及び骨格のＣＨ３），１．５−１．８（ｍ，２Ｈ，骨格のＣＨ２），２．９１（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２），３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ（ＯＨ）−Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ），７．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）によって分析した。
【０１３０】
マクロＲＡＦＴ連鎖移動剤としてのｐＨＰＭＡ及び２回目のＲＡＦＴ重合のモノマーとしてのＮ−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミド（３）を用いて、ブロック共重合体を調製した。簡単に説明すると、シュレンク管中で、ｐＨＰＭＡ（０．７１ｇ、１．０当量）、Ｎ−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミド（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１００当量）、及びＡＩＢＮ（４．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を４．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この反応混合物を４回の凍結−排気−融解サイクルに供した。７０℃で１５時間重合を行った。ポリマーを石油エーテルで５回沈殿させ、真空乾燥器中で終夜乾燥した。生成物を淡桃色固体として得て（１．５４ｇ、７５％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨｐｐｍ  ０．８０−１．１（ｍ，９Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３（ＨＰＭＡ），ＣＨ２−ＣＨ３（ＢＭＡ），及び骨格のＣＨ３），１．５５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２（ＢＭＡ），及び骨格のＣＨ２），２．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２（ＢＭＡ）），２．９１（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２（ＨＰＭＡ）），３．１６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２（ＢＭＡ）），３．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２（ＢＭＡ）），４．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ（ＨＰＭＡ）），７．１９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．４４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）によって分析した。この例から拡張して、各ブロックに対してそれぞれ５ｋＤ〜１４ｋＤで変化する分子量を容易に得ることができ、当該ポリマー中に種々の比率の不活性ブロックと活性ブロックが得られる。このようにして、それによって導入される薬学的に活性な成分の範囲を、総ポリマー重量の約１０〜８０％とすることができる。
【０１３１】
例２Ｂ：薬学的に活性な小分子を有するメタクリル酸２−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）エチルモノマーの調製
２−ブロモエタノール（４．３６ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（９．１５ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ、１．６当量）、及び６０ｍＬのＤＣＭを２５０ｍＬフラスコに加えた。この系を氷浴で冷却した後、（１）塩化メタクリロイル（４．００ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素保護下で滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、終夜反応させた。次いで、この反応混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたシリカカラムで精製した。生成物であるメタクリル酸２−ブロモエチル（７）を無色油状物として得て（６．６２ｇ、８４．１％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨｐｐｍ  １．９５（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ２）−ＣＨ３），３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｂｒ−ＣＨ２），４．４５（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），５．６２（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２），６．１８（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２）によって分析した。
【０１３２】
４−ヒドロキシ安息香酸（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、重炭酸ナトリウム（２．９４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、２．９当量）、及び２０ｍＬのＤＭＦを２口フラスコに加えた。この混合物を７０℃で１時間保持した。次いで、メタクリル酸２−ブロモエチル（２．３２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、上記フラスコに滴加した。７０℃で終夜反応を行った。この反応混合物を冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ込み、１００ｍＬの５０：５０ヘキサン／酢酸エチル混合物で３回抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたシリカカラムで精製した。生成物であるメタクリル酸２−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）エチル（８）を粘ちょうな油状物として得て（０．８７ｇ、５８％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨｐｐｍ  １．９５（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ２）−ＣＨ３），４．４８（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），４．５４（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），５．６２（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２），６．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２），６．８６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）によって分析した。
【０１３３】
メタクリル酸２−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）エチル（０．８７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（１．４６ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び３０ｍＬのＤＣＭを１００ｍＬフラスコに加えた。この反応系を氷浴で冷却した後、無水酪酸（１．１４ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素保護下で滴加した。このシステムを終夜反応させた。この反応混合物をろ過し、ＮＨ４Ｃｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、及び水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で脱水した後、有機層をロータリーエバポレータにより濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたシリカカラムで精製した。生成物であるメタクリル酸２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチル（９）を淡色油状物として得て（１．０２ｇ、９２％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨｐｐｍ  １．０６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ３），１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２），１．９４（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ２）−ＣＨ３），２．５４（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），４．４８（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），４．５６（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），５．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２），６．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ２），７．１６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）によって分析した。
【０１３４】
例３：親水性ポリマーとＮ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアクリルアミドとのブロック共重合体の調製
ＲＡＦＴ連鎖移動剤としてのジチオ安息香酸２−シアノ−２−プロピル及び開始剤としての２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）を用いて、ｐＨＰＭＡを調製した。簡単に説明すると、シュレンク管中で、ＨＰＭＡ（４）（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジチオ安息香酸２−シアノ−２−プロピル（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１／１００当量）、及びＡＩＢＮ（２．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１／４００当量）を２．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この反応混合物を４回の凍結−排気−融解サイクルに供した。７０℃で１５時間重合を行った。ポリマーを石油エーテルで５回沈殿させ、真空乾燥器中で終夜乾燥した。生成物であるポリ（ＨＰＭＡ）（５）を淡桃色固体として得て（０．７９ｇ、７９％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨｐｐｍ  ０．８−１．２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３，及び骨格のＣＨ３），１．５−１．８（ｍ，２Ｈ，骨格のＣＨ２），２．９１（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２），３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ（ＯＨ）−Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ），７．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）によって分析した。
【０１３５】
マクロＲＡＦＴ連鎖移動剤としてのｐＨＰＭＡ及び２回目のＲＡＦＴ重合のモノマーとしてのＮ−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミド（３）を用いて、ブロック共重合体（ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡ）を調製した。簡単に説明すると、シュレンク管中で、ｐＨＰＭＡ（０．７１ｇ、１．０当量）、Ｎ−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミド（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１００当量）、及びＡＩＢＮ（４．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を４．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この反応混合物を４回の凍結−排気−融解サイクルに供した。７０℃で１５時間重合を行った。ポリマーを石油エーテルで５回沈殿させ、真空乾燥器中で終夜乾燥した。生成物を淡桃色固体として得て（１．５４ｇ、７５％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨｐｐｍ  ０．８０−１．１（ｍ，９Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３（ＨＰＭＡ），ＣＨ２−ＣＨ３（ＢＭＡ），及び骨格のＣＨ３），１．５５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２（ＢＭＡ），及び骨格のＣＨ２），２．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２（ＢＭＡ）），２．９１（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２（ＨＰＭＡ）），３．１６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２（ＢＭＡ）），３．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２（ＢＭＡ）），４．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ（ＨＰＭＡ）），７．１９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．４４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）によって分析した。この例から拡張して、各ブロックに対してそれぞれ５ｋＤ〜１４ｋＤで変化する分子量を容易に得ることができ、当該ポリマー中に種々の比率の不活性ブロックと活性ブロックが得られる。このようにして、それによって導入される薬学的に活性な成分の範囲を、総ポリマー重量の約１０〜８０％とすることができる。
【０１３６】
例４：親水性ポリマーとメタクリル酸２−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）エチルとのブロック共重合体の調製
マクロＲＡＦＴ連鎖移動剤としてのｐＨＰＭＡ及び２回目のＲＡＦＴ重合のモノマーとしてのメタクリル酸２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチル（１０）を用いて、ブロック共重合体（ｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＢＯＭＡ）を調製した。簡単に説明すると、シュレンク管中で、ｐＨＰＭＡ（０．５０ｇ、１．０当量）、メタクリル酸２−（４−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ）エチル（１．１２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、５０当量）、及びＡＩＢＮ（３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．００５当量）を４．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この反応混合物を４回の凍結−排気−融解サイクルに供した。７０℃で１５時間重合を行った。ポリマーを石油エーテルで５回沈殿させ、真空乾燥器中で終夜乾燥した。生成物を淡桃色固体として得て（１．３４ｇ、８３％）、これを１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨｐｐｍ  ０．８０−１．１（ｍ，９Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３（ＨＰＭＡ），ＣＨ２−ＣＨ３（ＢＢＯＭＡ），及び骨格のＣＨ３），１．５７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２（ＢＢＯＭＡ），及び骨格のＣＨ２），２．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２（ＢＢＯＭＡ）），２．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２（ＨＰＭＡ）），３．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，４Ｈ，Ｏ−ＣＨ２（ＢＢＯＭＡ）），４．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ（ＨＰＭＡ）），７．１７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ（ＢＢＯＭＡ）），７．９２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ（ＢＢＯＭＡ））によって分析した。
【０１３７】
例５：ポリマー溶液の調製
共溶媒蒸発法を使用してポリマー溶液を調製した。ビーカー中で、８０ｍｇのｐＨＰＭＡ−ｂ−ｐＢＭＡを１．０ｍＬのエタノールに溶解した。次いで、１．０ｍＬの１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を上記ビーカーに添加した。この溶液を６時間激しく撹拌してエタノールを蒸発させた。ポリマー溶液を８０ｍｇ／ｍＬの１×ＰＢＳ溶液として得て、これを４℃で保存した。ポリマー製剤の径を動的光散乱によって測定した。この例は溶液中での粒子への集合を示している。この例で実現したように、他の溶液及び溶液中の添加剤を用いて粒子を調製することができる。この例で実現したように、１０〜１０００ｎｍの粒子径を達成することができる。
【０１３８】
例６：経口胃管栄養法によるポリマー溶液の投与及び糞便中のＳＣＦＡの増加
上記の調製したポリマー溶液を用いてマウスに経口胃管栄養した。針を用い、経口胃管栄養法によって１２５μＬの８０ｍｇ／ｍＬの溶液をマウスの胃に投与した。マウスの糞便試料を４時間毎に採取し、これらの糞便試料をガスクロマトグラフィー用に処理した。ガスクロマトグラフィー用試料は、０．１ｇの糞便に０．４ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水を添加し、ボルテックスで均質化することにより、Ｋａｕｒ，  ２０１２に記載の方法を適合化して調製した。０．５ｍＭの４−メチル吉草酸、５％のメタリン酸、及び１．５６ｍｇ／ｍＬの硫酸銅を含む０．１ｍＬの内部標準混合物を添加し、この試料をボルテックスし、１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１０μＬの上清をガスクロマトグラフに注入して分析し、検量線を用いて糞便中のＳＣＦＡの濃度を測定した。この例は、上記ブロック共重合体の経口投与により、当該ブロックポリマーに結合したＳＣＦＡの糞便中の濃度が増加することを示す。
【０１３９】
例７：経口胃管栄養法によるポリマー溶液の投与ならびにアレルギー反応及びアナフィラキシーの生理学的マーカーの低下
既報であり、当業者に公知の手順に従って、離乳時及び週に１回、合計５週間、５ｍｇの落花生タンパク質＋アジュバントとしての１０μｇのコレラ毒素（この例ならびに図１３、１４、１５、及び１６において「アレルギー性陽性対照」もしくは「アレルギー性」と表記）、または１０μｇのコレラ毒素アジュバントのみ（この例及び図１３、１４、１５、及び１６において「非アレルギー性陰性対照」と表記）を用いた胃管栄養法による感作によって、マウスに落花生に対するアレルギーを誘導した。被験体の体重及び投薬を管理するために、雄のマウスのデータのみを報告する。８０ｍｇ／ｍＬのポリマーの原液を調製し、次いでリン酸緩衝生理食塩水を用いて１３．３ｍｇ／ｍＬ（２ｍｇのポリマーの日用量用）及び５３．３ｍｇ／ｍＬ（８ｍｇのポリマーの日用量用）に希釈した。１５０μＬの上記ポリマー溶液を、針を用いて胃管栄養法により「アレルギー性」マウスの胃に毎日投与した。１日２ｍｇを投与した「アレルギー性」マウス（Ｎ＝６）には上記１３．３ｍｇ／ｍＬの溶液を用い、１日８ｍｇを投与した「アレルギー性」マウス（Ｎ＝５）には上記５３．３ｍｇ／ｍＬの溶液を用い、ポリマーを投与しない「アレルギー性」マウス（Ｎ＝６）には１５０μＬの１×ＰＢＳを対照として用いた。「非アレルギー性陰性対照」マウス（Ｎ＝４）には１５０μＬの１×ＰＢＳを対照として毎日投与した。５回目の感作の１週間後（実験の３５日目）に、上記マウスに５ｍｇの落花生タンパク質を腹腔内注射により投与した。注射後９０分間、直腸で深部体温を監視し、注射の９０分後及び２４時間後にマウスの血清を採取した。血清をＥＬＩＳＡ用に処理し、落花生特異的免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、落花生特異的免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）、及びマウスマスト細胞プロテアーゼ−１（ｍＭＣＰ−１）を測定した。この例は、上記ブロック共重合体の経口投与により、毎日投与した場合、アレルギー反応の生理学的マーカーが低下し、且つ症状が軽減されることを示す。
【０１４０】
例８：経口胃管栄養法による酪酸ナトリウム溶液の投与ならびにアレルギー反応及びアナフィラキシーの生理学的マーカーの低下における、ポリマーと比較した酪酸ナトリウムの劣位
既報であり、当業者に公知の手順に従って、離乳時及び週に１回、合計５週間、６ｍｇの落花生タンパク質＋１０μｇのコレラ毒素（「アレルギー性陽性対照」または「アレルギー性」と表記、Ｎ＝１９）を用いた経口胃管栄養法による感作によって、マウスに落花生に対するアレルギーを誘導した。針を用いた、「アレルギー性」マウスの胃への、リン酸緩衝生理食塩水に溶解した酪酸ナトリウムの経口胃管栄養法により、マウスにマウスの体重ｇ当り２．８３ｍｇの用量の酪酸ナトリウムを毎日投与した。この用量は、マウスの体重ｇ当り０．８ｍｇのポリマーでのポリマーにより投与される用量に相当する。マウスの体重を週に１回測定し、最新の体重に基づいて溶液の量を調整した。５回目の感作の１週間後（実験の３５日目）に、上記マウスに５ｍｇの落花生タンパク質を腹腔内注射により投与した。注射後９０分間、直腸で深部体温を監視し、注射の９０分後及び２４時間後にマウスの血清を採取した。血清をＥＬＩＳＡ用に処理し、落花生特異的免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、落花生特異的免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）、及びマウスマスト細胞プロテアーゼ−１（ｍＭＣＰ−１）を測定した。これらの結果は、同等のブロック共重合体と同一用量の酪酸ナトリウムの経口投与は、毎日投与した場合、アレルギー反応の生理学的マーカーの低下及び症状の軽減に有効ではないことを示す（図１７）。
【０１４１】
例９：経口胃管栄養法による異なる処方のポリマーの投与は、アレルギー反応及びアナフィラキシーの生理学的マーカーの低下において有効性が同等ではない
例３及び５に記載の方法を用いて２種の処方のポリマーを調製した。１種のポリマーは、当該共重合体中のＨＰＭＡブロック：ＢＭＡブロックの比が１．０１であり、且つ動的光散乱による粒子径が３２９ｎｍであることが特徴付けられ及び実証された（「処方２」）。もう一方のポリマーは、当該共重合体中のＨＰＭＡブロック：ＢＭＡブロックの比が０．７５であり、且つ動的光散乱による粒子径が６４．６ｎｍであることが特徴付けられ及び実証された（「処方１」）。（図１８）。
【０１４２】
既報であり、当業者に公知の手順に従って、離乳時及び週に１回、合計５週間、６ｍｇの落花生タンパク質＋１０μｇのコレラ毒素（「アレルギー性陽性対照」もしくは「アレルギー性」と表記）、または１０μｇのコレラ毒素のみ（「非アレルギー性陰性対照」と表記、Ｎ＝４）を用いた経口胃管栄養法による感作によって、マウスに落花生に対するアレルギーを誘導した。例３と同様にして８０ｍｇ／ｍＬの処方２のポリマーの原液を調製し、次いで５３．３ｍｇ／ｍＬに希釈した。針を用いて経口胃管栄養法により「アレルギー性」マウスの胃に、マウスの体重ｇ当り０．８ｍｇのポリマーを毎日投与した。別の群の「アレルギー性」マウスに、例７と同一の方法で２．８３ｍｇの酪酸ナトリウムを投与した。別の群の「アレルギー性」マウスに、マウスの体重ｇ当り０．８ｍｇの日用量の酪酸を放出することができない対照ポリマーを投与した。ポリマーを投与しない「アレルギー性」マウスには、等容量の１×ＰＢＳの溶液を対照として用いた。「非アレルギー性陰性対照」マウスには、マウスの体重ｇ当り０．８ｍｇの対照ポリマーを対照として毎日投与した。５回目の感作の１週間後（実験の３５日目）に、上記マウスに５ｍｇの落花生タンパク質を腹腔内注射により投与した。注射後９０分間、直腸で深部体温を監視し、注射の９０分後及び２４時間後にマウスの血清を採取した（図１９）。血清をＥＬＩＳＡ用に処理し、落花生特異的免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、落花生特異的免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）、及びマウスマスト細胞プロテアーゼ−１（ｍＭＣＰ−１）を測定した。これらの結果は、糞便中の酪酸の増加は有効性を予測するのに十分ではないこと、ならびに当該ポリマーの分子としての及びモルフォロジーとしての特性によって、治療効果の違いが明確になることはないことを示している。詳細には、分子量及びブロック比のみが処方１と異なる処方２を毎日投与した場合、アレルギー反応の生理学的マーカーが低下せず、且つ症状が軽減されない。
【０１４３】
例１０：経口胃管栄養法による複数の処方のポリマーの投与によって、酪酸濃度は同等に変化するが、アレルギー反応及びアナフィラキシーの生理学的マーカーの低下については同等に有効ではない。同等に有効であるためには、特定のポリマーの分子特性の厳密な制御が必要。
【０１４４】
例３及び５に記載の方法を用いて３種の処方のポリマーを調製した（図２０）。１種のポリマーは、当該共重合体中のＨＰＭＡブロック：ＢＭＡブロックの比が０．７５であり、分子量が約４０，０００ｇ／ｍｏｌであり、動的光散乱による粒子径が６０〜７０ｎｍであることが特徴付けられ及び実証された（「処方１」）。第２のポリマーは、当該共重合体中のＨＰＭＡブロック：ＢＭＡブロックの比が０．７１であり、分子量が約５２，０００ｇ／ｍｏｌであり、動的光散乱による粒子径が１２０〜１３０ｎｍであることが特徴付けられ及び実証された（「処方３」）。第３のポリマーは、当該共重合体中のＨＰＭＡブロック：ＢＭＡブロックの比が０．７７であり、分子量が約３９，０００ｇ／ｍｏｌであり、動的光散乱による粒子径が７５〜８２ｎｍであることが特徴付けられ及び実証された（「処方４」）。
【０１４５】
ＧＰＣ、ＤＬＳ、及びＮＭＲによる上記３種の処方の分析を図２１〜２４に示す。
【０１４６】
８ｍｇの処方１及び処方３を、胃管栄養法による単回経口投与で複数の群のマウス（群当りＮ＝８）に投与し、各マウスの糞便物質を２４時間にわたって採取し、１つにまとめた。これらの試料をガスクロマトグラフィー用に処理し、例６に記載の方法を用いて遊離酪酸の濃度を測定した。理論的に放出される酪酸に対する遊離酪酸の比率を測定し、放出率に変換した（図２６）。
【０１４７】
例５及び７にした誘導アレルギーモデル手順を用いて、これら３種の処方を比較した（図２７）。マウスに５ｍｇの落花生タンパク質を腹腔内注射で投与した後、注射後９０分間、深部体温を直腸で監視し、注射の９０分後及び２４時間後にマウスの血清を採取した。血清をＥＬＩＳＡ用に処理し、落花生特異的免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、落花生特異的免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）、及びマウスマスト細胞プロテアーゼ−１（ｍＭＣＰ−１）を測定した。これらの結果は、ブロック比の差異ではなく分子量の差異によって治療効果の差異が生じることを示す。詳細には、処方２はブロック比では処方１及び３と有意に異なることはないが、分子量及びモルフォロジーで異なり、これを毎日投与した場合、アレルギー反応の生理学的マーカーは低下せず、且つ症状は軽減されない。分子としての及びモルフォロジーとしての特性がわずかに異なる処方１及び３を毎日投与した場合、アレルギー反応の生理学的マーカーが低下し、且つ症状が軽減される。
【０１４８】
［参考文献］
以下の参考文献（一部は上記に引用）は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０１４９】
Ａｒｐａｉａ，  Ｎ．，  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，  Ｃ．，  Ｆａｎ，  Ｘ．，  Ｄｉｋｉｙ，  Ｓ．，  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｅｋｅｎ，  Ｊ．，  ｄｅＲｏｏｓ，  Ｐ．，  Ｌｉｕ，  Ｈ．，  Ｃｒｏｓｓ，  Ｊ．Ｒ．，  Ｐｆｅｆｆｅｒ，  Ｋ．，  Ｃｏｆｆｅｒ，  Ｐ．Ｊ．，  ａｎｄ  Ｒｕｄｅｎｓｋｙ，  Ａ．Ｙ．  （２０１３）．  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５０４，  ４５１−４５５．
Ｂｅｒｎｉ  Ｃａｎａｎｉ，  Ｒ．，  Ｇｉｌｂｅｒｔ，  Ｊ．Ａ．，  ａｎｄ  Ｎａｇｌｅｒ，  Ｃ．Ｒ．  （２０１５）．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｏ  ｄｉｅｔａｒｙ  ａｌｌｅｒｇｅｎｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  １５，  ２４３−２４９．
Ｂｅｒｎｉ  Ｃａｎａｎｉ，  Ｒ．，  Ｓａｎｇｗａｎ，  Ｎ．，  Ｓｔｅｆｋａ，  Ａ．Ｔ．，  Ｎｏｃｅｒｉｎｏ，  Ｒ．，  Ｐａｐｒｏ，  Ｌ．，  Ａｉｔｏｒｏ，  Ｒ．，  Ｃａｌｉｇｎａｎｏ，  Ａ．，  Ｋａｈｎ，  Ａ．Ａ．，  Ｇｉｌｂｅｒｔ，  Ｊ．Ａ．，  ａｎｄ  Ｎａｇｌｅｒ，  Ｃ．Ｒ．  （２０１６）．  Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ  ＧＧ−ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａ  ｅｘｐａｎｄｓ  ｂｕｔｙｒａｔｅ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｉｎ  ｆｏｏｄ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｉｎｆａｎｔｓ．  ＩＳＭＥ  Ｊ，  １０，  ７４２−７５０．
Ｆｕｒｕｓａｗａ，  Ｙ．，  Ｏｂａｔａ，  Ｙ．，  Ｆｕｋｕｄａ，  Ｓ．，  Ｅｎｄｏ，  Ｔ．Ａ．，  Ｎａｋａｔｏ，  Ｇ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｄ．，  Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，  Ｙ．，  Ｕｅｔａｋｅ，  Ｃ．，  Ｋａｔｏ，  Ｋ．，  Ｋａｔｏ，  Ｔ．，  Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｍ．，  Ｆｕｋｕｄａ，  Ｎ．Ｎ．，  Ｍｕｒａｋａｍｉ，  Ｓ．，  Ｍｉｙａｕｃｈｉ，  Ｅ．，  Ｈｉｎｏ，  Ｓ．，  Ａｔａｒａｓｈｉ，  Ｋ．，  Ｏｎａｗａ，  Ｓ．，  Ｆｕｊｉｍｕｒａ，  Ｙ．，  Ｌｏｃｋｅｔｔ，  Ｔ．，  Ｃｌａｒｋｅ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｔｏｐｐｉｎｇ，  Ｄ．Ｌ．，  Ｔｏｍｉｔａ，  Ｍ．，  Ｈｏｒｉ，  Ｓ．，  Ｏｈａｒａ，  Ｏ．，  Ｍｏｒｉｔａ，  Ｔ．，  Ｋｏｓｅｋｉ，  Ｈ．，  Ｋｉｋｕｃｈｉ，  Ｊ．，  Ｈｏｎｄａ，  Ｋ．，  Ｈａｓｅ，  Ｋ．，  ａｎｄ  Ｏｈｎｏ，  Ｈ．，  （２０１３）．  Ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  ｍｉｃｒｏｂｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｂｕｔｙｒａｔｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５０４，  ４４６−４５０．
Ｈａｇｈｉｋｉａ，  Ａ．，  Ｊｏｒｇ，  Ｓ．，  Ｄｕｓｃｈａ，  Ａ．，  Ｂｅｒｇ，  Ｊ．，  Ａｒｎｄｔ，  Ｍ．，    Ｗａｓｃｈｂｉｓｃｈ，  Ａ．，  Ｈａｍｍｅｒ，  Ａ．，  Ｌｅｅ，  Ｄ．−Ｈ．，  Ｍａｙ，  Ｃ．，  Ｗｉｌｃｋ，  Ｎ．，  Ｂａｌｏｇｈ，  Ａ．，  Ｏｓｔｅｒｍａｎｎ，  Ａ．Ｉ．，  Ｓｃｈｅｂｂ，  Ｎ．Ｈ．，  Ａｋｋａｄ，  Ｄ．Ａ．，  Ｇｒｏｈｍｅ，  Ｄ．Ａ．，  Ｋｌｅｉｎｅｗｉｅｔｆｅｌｄ，  Ｍ．，  Ｋｅｍｐａ，  Ｓ．，  Ｔｈｏｎｅ，  Ｊ．，  Ｄｅｍｉｒ，  Ｓ．，  Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｄ．Ｎ．，  Ｇｏｌｄ，  Ｒ．，  ａｎｄ  Ｌｉｎｋｅｒ，  Ｒ．Ａ．  （２０１５）．  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｖｉａ  ｔｈｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ４３，  ８１７−８２９．
Ｋａｕｒ，  Ａ．，  （２０１２）  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｕｔ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ｓｔａｒｃｈ−ｅｎｔｒａｐｐｅｄ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  ｃｅｒｅａｌ  ａｒａｂｉｎｏｘｙｌａｎｓ．  Ｐｕｒｄｕｅ．
ＭａｃＦａｂｅ，  Ｄ．Ｆ．  （２０１５）  Ｅｎｔｅｒｉｃ  ｓｈｏｒｔ−ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ：  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，  ａｎｄ  ｍｉｎｄ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｕｔｉｓｍ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｍｉｃｒｏｂ  Ｅｃｏｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｄｉｓ，  ２６，  ２８１７７．
Ｍｅｉｊｅｒ，  Ｋ．  ｄｅ  Ｖｏｓ，  Ｐ．，  ａｎｄ  Ｐｒｉｅｂｅ，  Ｍ．Ｇ．  （２０１０）．  Ｂｕｔｙｒａｔｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓｈｏｒｔ−ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｓ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ：  ｗｈａｔ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｈｅａｌｔｈ？  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  Ｍｅｔａｂ  Ｃａｒｅ．  １３，  ７１５−７２１．
Ｎｙｌｕｎｄ，  Ｌ．，  Ｎｅｒｍｅｓ，  Ｍ．，  Ｉｓｏｌａｕｒｉ，  Ｅ．，  Ｓａｌｍｉｎｅｎ，  Ｓ．，  ｄｅ  Ｖｏｓ，  Ｗ．Ｍ．，  ａｎｄ  Ｓａｔｏｋａｒｉ，  Ｒ．  （２０１５）．  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｕｔｙｒａｔｅ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｂａｃｔｅｒｉａ．  Ａｌｌｅｒｇｙ，  ７０，  ２４１−２４４．
Ｓａｎｄｉｎ，  Ａ．，  Ｂｒａｂａｃｋ，  Ｌ．，  Ｎｏｒｉｎ，  Ｅ．，  ａｎｄ  Ｂｅｎｇｔ  Ｂｊｏｒｋｓｔｅｎ，  Ｂ．  （２００９）．  Ｆａｅｃａｌ  ｓｈｏｒｔ  ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｐａｔｔｅｒｎ  ａｎｄ  ａｌｌｅｒｇｙ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ．  Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ，  ９８，  ８２３−８２７．
Ｓｍｉｔｈ，  Ｐ．Ｍ．，  Ｈｏｗｉｔｔ，  Ｍ．Ｒ．，  Ｐａｎｉｋｏｖ，  Ｎ．，  Ｍｉｃｈａｕｄ，  Ｍ．，  Ｇａｌｌｉｎｉ，  Ｃ．Ａ．，  Ｂｏｈｌｏｏｌｙ−Ｙ，  Ｍ．，  Ｇｌｉｃｋｍａｎ，  Ｊ．Ｎ．，  ａｎｄ  Ｇａｒｒｅｔｔ，  Ｗ．Ｓ．  （２０１３）．  Ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，  ｓｈｏｒｔ  ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ，  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｔｒｅｇ  ｃｅｌｌ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４１，  ５６９−５７３．
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２７Ｄ】
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【国際調査報告】
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