(57)【要約】  本発明は、医薬品有効成分としての、化学構造（Ｉ）を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬組成物、医薬剤形、それらの調製、それらの使用および治療的処置のための方法に関する。2020521795.tif 000030
2020521795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品有効成分としての、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化１】
2020521795.tif 000026
または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の安定剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
有効成分が、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
安定剤が、ジカルボン有機酸である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
安定剤が、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、フマル酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
安定剤が、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
安定剤が、酒石酸である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効成分が、医薬組成物の質量の２５％以下に相当する、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
安定剤が、前記組成物の０．５質量％〜２０質量％に相当する、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
【表１】
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を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１つまたは複数の滑沢剤をさらに含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、医薬剤形。
【請求項１２】
錠剤である、請求項１１に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
１つまたは複数のフィルムコートをさらに含む、請求項１０、１１または１２に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
活性物質の用量が、錠剤１個当たり（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド１〜１０ｍｇである、請求項１３に記載の医薬剤形。
【請求項１５】
それを必要とする患者における、１つまたは複数の線維性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患またはがんの予防、進行の減速、遅延または治療方法であって、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項１１から１４のいずれか１項に記載の医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法。
【請求項１６】
前記線維性または代謝性疾患が、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非増殖性糖尿病性網膜症および増殖性糖尿病性網膜症からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
医薬品有効成分としての、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化２】
2020521795.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の賦形剤とを含む医薬組成物を作製するための直接圧縮プロセスであって、
（１）前記医薬品有効成分ならびに賦形剤および１つまたは複数の安定剤の多割合を混合器内で予混合して、予混合物を得るステップと、
（２）凝集粒子を隔離し、含量均一性を改善するために、予混合物をスクリーンに通してドライスクリーニングしてもよいステップと、
（３）ステップ（１）または（２）の予混合物を混合器内で混合するステップであって、残りの賦形剤を混合物に添加し、混合を続けることにより混合してもよいステップと、
（４）適切な打錠機上で圧縮することによって、ステップ（３）の最終混合物を錠剤化して、錠剤核を生成するステップと、
（５）ステップ（４）の錠剤核を、フィルムコートによりフィルムコーティングしてもよいステップと
を含む、プロセス。
【請求項１８】
請求項１７に記載のプロセスにより得ることが可能な、医薬組成物。
【請求項１９】
医薬品有効成分としての、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化３】
2020521795.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の賦形剤とを含む医薬組成物を作製するための乾式造粒プロセスであって、
（１）前記医薬品有効成分を、賦形剤および１つまたは複数の安定剤の全部または一部と、混合器内で混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物を、適切なローラー圧搾機上で圧搾するステップと、
（３）ステップ（２）中に得られたリボンを、適切な粉砕または篩分けするステップにより、顆粒に縮小するステップと、
（４）ステップ（３）の顆粒を残りの賦形剤と混合器内で混合して、最終混合物を得てもよいステップと、
（５）適切な打錠機上で圧縮することにより、ステップ（３）の顆粒またはステップ（４）の最終混合物を錠剤化して、錠剤核を生成するステップと、
（６）ステップ（５）の錠剤核を、フィルムコートによりフィルムコーティングしてもよいステップと
を含む、プロセス。
【請求項２０】
請求項１９に記載のプロセスにより得ることが可能な、医薬組成物。
【請求項２１】
それを必要とする患者における、糖尿病性網膜症、特に非増殖性糖尿病性網膜症の治療方法であって、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が、患者に投与されることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品有効成分としての、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化１】
2020521795.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩と、１つまたは複数の安定剤とを含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、そのような医薬組成物を含む医薬剤形に関する。加えて、本発明は、そのような医薬剤形の調製方法に関する。加えて、本発明は、それを必要とする患者における、１つまたは複数の線維性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患またはがんの予防、進行の減速、遅延または治療方法であって、医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。加えて、本発明は、上記または下記に記載されている１つまたは複数の疾患の予防、進行の減速、遅延または治療方法における、医薬組成物または剤形の使用に関する。さらに、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または糖尿病性網膜症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドは、ＷＯ２０１３／１６３６７５（化合物２３）から公知の銅含有アミンオキシダーゼ３（ＡＯＣ３）阻害剤である。その合成およびその使用も、前記国際出願において記載されている。
上記で言及した疾患および状態の治療における（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドおよびその薬学的に許容される塩の広範囲にわたる使用のための前提条件として、通常の基準を満たす前記有効成分を含む医薬組成物および／または医薬剤形が提供される必要がある。医薬組成物についての通常の基準は、とりわけ、有効成分の良好かつ再現可能なバイオアベイラビリティ、許容される形態およびサイズ、許容される保存可能期間ならびに良好な貯蔵安定性、すなわち経時的な有効成分の低速分解を含む。例えば、分解についての合否基準の１つは、３６か月の貯蔵後の３．０％以下の全分解の全分解であり、好ましくは、全分解は、３６か月の貯蔵後、１．５％以下である、またはさらに低い。
現在、線維性疾患、代謝性疾患および眼疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＦＬ）疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または糖尿病性網膜症に関して良好な効能を持ちながら、同時に、医薬組成物および剤形についての標準基準に適合する、方法、医薬および医薬組成物に対するアンメットメディカルニーズがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、許容される貯蔵安定性を持つ、上記に示す化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、上記に示す化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬組成物であって、貯蔵中の、分解生成物の形成の低減および／または経時的な有効成分の分解速度の低減を示す、前記医薬組成物を提供することである。
【０００４】
本発明の別の目的は、より長い保存可能期間を有する、上記に示す化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、例えば冷却等の特別な貯蔵条件の必要性を回避するまたは低減させる、上記に示す化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、短い崩壊時間を有し、良好な溶解特性を有し、かつ／または患者における有効成分の高いバイオアベイラビリティを可能にする、上記に示す化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬剤形、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬剤形を提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的は、高い含量均一性を有し、かつ／または医薬組成物を含有する医薬剤形の時間およびコストに関して有効な生成を可能にする、上記に示す化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、１つまたは複数の線維性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患またはがんの予防、進行の減速、遅延または治療方法において使用するための、上記に示す化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩をそれぞれ含む医薬組成物および医薬剤形、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬組成物および医薬剤形を提供することである。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者における、１つまたは複数の線維性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患またはがんの予防、進行の減速、遅延または治療方法を提供することである。
本発明の別の目的は、１つまたは複数の線維性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患またはがんの予防、進行の減速、遅延または治療に対して高い効能を持ち、良好〜非常に良好な薬理学的および／または薬物動態および／または物理化学的特性を有する、上記に示す化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩をそれぞれ含む医薬組成物および医薬剤形、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬組成物および医薬剤形を提供することである。
本発明の別の目的は、コストおよび／または時間において有効である、本発明に従う医薬組成物および医薬剤形の調製方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記および下記の記載ならびに例によって、当業者に明白となる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
初めに、有効成分として（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩、ならびに充填剤および滑沢剤としてマンニトールおよびステアリン酸マグネシウムを含む従来の医薬組成物を調製した。しかしながら、これらの医薬組成物は、不満足な安定性プロファイルを有することが判明したため、１２か月を超える満足な保存可能期間を有するためには、８℃未満、すなわち冷蔵庫内で貯蔵する必要があった（例Ａの表参照）。
驚いたことに、医薬品有効成分として下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化２】
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または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含み、１つまたは複数の、好ましくは１つの安定剤を追加で含む医薬組成物は、貯蔵中における有効成分の分解に対して有意に（ｓｉｇｎｉｆｃａｎｔｌｙ）改善された安定性を有することが分かった。故に、室温であっても（すなわち、冷却することなく）、満足な保存可能期間が実現される。
【０００８】
一態様において、本発明は、医薬品有効成分としての、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化３】
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または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の安定剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、本発明に従う医薬組成物を含む、医薬剤形、好ましくは固体医薬剤形、例えば錠剤を提供する。
ある実施形態において、例えば発泡性（ｅｆｆｅｒｖｅｒｓｃｅｎｔ）顆粒または粉末を含む発泡性調製物は、本発明に従う医薬組成物および医薬剤形から除外される。
別の実施形態において、二酸化炭素源、例えば重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを追加で含む医薬組成物および医薬剤形は、本発明から除外される。
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者における、１つまたは複数の線維性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患またはがんの予防、進行の減速、遅延または治療方法であって、上記および下記に記載されている医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または糖尿病性網膜症の治療方法であって、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としての（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物または医薬剤形が、特に、上記および下記に記載されている医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、上記および下記に記載されている方法のための、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としての（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物または医薬剤形、特に、上記および下記に記載されている医薬組成物または医薬剤形の使用を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、上記および下記に記載されている方法において使用するための、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としての（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物または医薬剤形、特に、上記および下記に記載されている医薬組成物または医薬剤形を提供する。
さらなる態様において、本発明は、上記および下記に記載されている方法において使用するための医薬の製造のための、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物または医薬剤形、特に、上記および下記に記載されている医薬組成物または医薬剤形の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、例えば乾式造粒によってまたは直接圧縮によって、上記および下記に記載されている医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。
別の態様において、本発明は、上記および下記に記載されている通りに作製するためのプロセスにより得ることが可能なまたは得られる医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様は、上記および下記の記載ならびに例によって、当業者に明白となる。
【００１２】
定義
本発明に従う医薬組成物の「有効成分」という用語は、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化４】
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または薬学的に許容されるその塩、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を意味する。好ましくは、有効成分の、特に、下記で定義する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の、「形態Ｉ」等の結晶性形態が使用される。「有効成分」は、本明細書において、時に、「活性物質」または「医薬品有効成分」または「ＡＰＩ」とも称される。
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドおよびその塩ならびにそれらの合成の方法は、例えば、下記の特許出願において記載されている：ＷＯ２０１３／１６３６７５（化合物２３）。
【００１３】
用語「治療」および「治療すること」は、既に前記状態を発病した患者、特に顕在形態で発病した患者の治療的処置を含む。治療的処置は、具体的な適応症の症状を軽減するための対症治療、あるいは適応症の状態を逆転させるもしくは部分的に逆転させるための、または疾患の進行を停止させるもしくは減速させるための原因治療であってよい。故に、本発明の組成物および方法は、例えば治療的処置としてある期間にわたって、および慢性療法のために使用されてよい。
用語「防護的に治療すること」、「予防的に（preventivally）治療すること」および「予防すること」は、交換可能に使用され、上記で言及した状態を発病するリスクがあり、故に前記リスクを低減させる、患者の治療を含む。
用語「錠剤」は、コーティングを加えない錠剤および１つまたは複数のコーティングを加えた錠剤を含む。さらに、「用語」錠剤は、１、２、３つまたはさらに多くの層を有する錠剤およびプレスコーティング錠を含み、ここで、前述した種類の錠剤のそれぞれは、１つまたは複数のコーティングを加えないまたは加えたものであってよい。用語「錠剤」は、ミニ、メルト、チュアブルおよび口腔内崩壊錠も含む。
用語「薬局方（pharmacopoe）」および「薬局方（pharmacopoeias）」は、“USP 31-NF 26 through Second Supplement” (United States Pharmacopeial Convention)または“European Pharmacopoeia 6.3” (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)等の標準薬局方を指す。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の形態ＩのＤＳＣ曲線を示す図である。
【図３】（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（ＡＰＩ）のもしくはデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈｏｓｏｎｅ）の投与ありまたは投与なしの（対照）酸素誘発性網膜症マウスモデルにおける新生血管房形成を示す図である。
【図４】（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（ＡＰＩ）の投与ありおよびなしの対照および高血糖ＳＴＺ誘発性糖尿病ラットにおいて測定された正規化された光感度（Ｓ／Ｓcontrol）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に従う態様、特に、医薬組成物、方法および使用は、医薬品有効成分としての、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化５】
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または薬学的に許容されるその塩、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を指す。
本発明のある実施形態によれば、医薬組成物または医薬剤形は、化合物（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、唯一の医薬品有効成分を含む。
本発明によれば、化合物の定義は、その水和物、溶媒和物およびその多形形態、ならびにそのプロドラッグも含むことを理解されたい。
【００１６】
化合物（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の好ましい固体形態は、多形変換する傾向がない、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の、「形態Ｉ」、結晶性、高融点、安定形態である。形態Ｉは、水を含有することが分かっており、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩のＨ2Ｏに対するモル比は、３：１〜５：１の範囲内であり、より具体的には、４：１であり、したがって、形態Ｉは、四水和物（ｔｅｔａｒｔｏｈｙｄｒａｔｅ）であるとみなされ得る。形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを、例および実験データの項に記載する。それ故、特に、形態Ｉは、３．８２、７．６３、１３．５５および１５．２９度２θにおいてピークを含む、具体的には、３．８２、７．６３、１３．５５、１５．２９、１６．０３および１７．８０度２θにおいてピークを含む、より具体的には、３．８２、７．６３、１１．４６、１３．５５、１５．２９、１６．０３、１７．８０および１９．０２度２θにおいてピークを含む、ＸＲＰＤパターンを特徴とする（上記で言及したすべてのピークについて：ＣｕＫα放射線を使用して、±０．２度２θ）。形態Ｉは、約１８１℃±５℃の融点をさらに特徴とする（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を介して決定され、開始温度として評価される；加熱速度１０℃／分）。形態ＩのＤＳＣ曲線を図２に描写する。（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の形態Ｉは、当該技術分野において公知の方法に従って合成される（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の再結晶によって得ることができる。
【００１７】
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の再結晶は、有利にも、水／エタノール／酢酸エチル、水／イソプロピルアルコール／酢酸エチル、イソプロピルアルコール／酢酸エチル／ＭＴＢＥ、メタノール／酢酸エチル、水／酢酸イソプロピル／アセトンおよび水／イソプロピルアルコール／ヘプタンからなる群から選択される、好ましくは、水／エタノール／酢酸エチル、水／イソプロピルアルコール／酢酸エチルおよびイソプロピルアルコール／酢酸エチル／ＭＴＢＥから選択される溶媒系から実施されてよく、より好ましくは、溶媒系は、イソプロピルアルコール／酢酸エチル／ＭＴＢＥであり、ここで、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの体積比は、約１：１〜約１：０．７５の範囲内であり、イソプロピルアルコールおよびＭＴＢＥの体積比は、約１：０．９〜約１：０．６５の範囲内であり、例えば、３つの構成要素の体積比は、９：８：７である。
【００１８】
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の形態Ｉは、遠心分離および濾過を含むがこれらに限定されない、当業者に公知の手段によって、溶液から単離される。特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩は、濾過、濾過ケーキの洗浄および真空下での乾燥を含む方法によって単離される。得られた結晶は、好ましくは溶媒または溶媒の混合物で洗浄され、ここで、溶媒は、好ましくは、ＭＴＢＥおよびヘプタン／イソプロピルアルコールの３：１（ｖ／ｖ）混合物、続いて、ヘプタンから選択される。最も好ましい溶媒は、ＭＴＢＥである。好ましくは、残りの溶媒は、有利にも、真空下、例えば、約６０℃での約５〜１２時間にわたる乾燥ステップにおいて、結晶から除去される。この乾燥ステップの温度、圧力および持続時間は、１つまたは複数の残留溶媒の含量を、所与の値未満に低下させるために選択されてよい。
【００１９】
本発明に従う医薬組成物または医薬剤形は、好ましくは、上記および下記で定義されているその形態Ｉで存在する、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む。
一実施形態において、有効成分は、医薬組成物の質量の２５％以下に相当する。好ましくは、有効成分は、医薬組成物の質量の０．５％〜２５％に相当する。より好ましくは、有効成分は、医薬組成物の質量の１．０％〜１５％に相当する。さらに一層好ましくは、有効成分は、医薬組成物の質量の３．５％〜１０％に相当する。別の実施形態によれば、有効成分は、医薬組成物の質量の１．５％〜１０％に相当する。
本発明に従う医薬組成物は、１つまたは複数の安定剤を含む。
安定剤は、好ましくは、酸性安定剤、特に酸である。好ましくは、安定剤は、有機酸、より好ましくは二塩基酸、特にジカルボン有機酸であり、例えば、１つまたは複数のヒドロキシ基、例えばアルファ−ヒドロキシ基を含んでよい、３〜１０個、特に４〜８または４〜６個のＣ原子を含むものである。有機酸は、アミノ酸、特にアミノ酸塩酸塩であってよい。より好ましくは、安定剤は、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、フマル酸および酒石酸からなる群から選択される。安定剤の好ましい例は、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩および酒石酸である。一実施形態において、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩が安定剤として使用される。別の実施形態において、酒石酸が安定剤として使用される。さらに別の実施形態において、フマル酸が安定剤として使用される。
【００２０】
一実施形態において、安定剤は、医薬組成物の質量の２０％以下に相当する。一実施形態において、安定剤は、医薬組成物の質量の０．５％以上に相当する。好ましくは、安定剤は、医薬組成物の質量の１％〜１５％に相当する。より好ましくは、安定剤は、医薬組成物の質量の１％〜１０％に相当する。本発明のある実施形態によれば、安定剤は、医薬組成物の質量の１％〜５％に相当する。本発明の別の実施形態によれば、安定剤は、医薬組成物の質量の２％〜５％に相当する。
一実施形態において、安定剤の有効成分に対するモル比は、約３０：１以下、特に約１０：１以下、例えば約５：１以下である。一実施形態において、安定剤の有効成分に対するモル比は、約１：５以上、特に約１：４以上、例えば約１：３以上、または例えば約１：２以上である。この実施形態のある態様によれば、安定剤の有効成分に対するモル比は、約１：３〜約２０：１の範囲内である。この実施形態の別の態様によれば、安定剤の有効成分に対するモル比は、約１：３〜約１０：１または約１：２〜約５：１の範囲内である。
【００２１】
一態様において、本発明は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、特に、医薬品有効成分としての（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩、ならびに１つまたは複数の、好ましくは１つの上記で定義した安定剤および１つまたは複数の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
下記では、本発明に従う医薬組成物中の適切な賦形剤について、さらに詳細に記載する。
好ましくは、本発明に従う医薬組成物は、１つまたは複数の希釈剤を追加で含む。本発明に従う適切な希釈剤（充填剤とも称される）は、例えば、ラクトース、特に、ラクトース一水和物、セルロースおよび誘導体、例えば、粉末セルロース、微結晶性またはケイ化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、デンプンおよび誘導体、例えば、アルファ化デンプン、コーンスターチ、小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、滅菌可能なトウモロコシ、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、特に第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウムまたは三カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、砂糖および誘導体、例えば、粉砂糖、フルクトース、スクロース、デキストレート、デキストリン、Ｄ−ソルビトールスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、デキストロース、ポリデキストロース、トレハロース、マルトース、マルチトール、マンニトール、マルトデキストリン、ソルビトール、イヌリン、キシリトール、エリスリトール、イソマルト、カオリンおよびラクチトールである。本発明の一実施形態によれば、希釈剤は、マンニトールである。
【００２２】
本発明に従う医薬組成物は、１つまたは複数の滑沢剤も含んでよい。本発明に従う適切な滑沢剤は、ステアリン酸ならびにその塩、特に、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびモノステアリン酸グリセリルを含む、それらのアルカリおよびアルカリ土類塩である。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。そのような滑沢剤は、前記医薬組成物または医薬剤形中に、０．２５〜５％、好ましくは０．５〜２％の濃度で存在してよい。
【００２３】
本発明に従う医薬組成物は、１つまたは複数の結合剤をさらに含んでもよい。医薬組成物に通常用いられるいかなる結合剤も、本発明の文脈で使用されてよい。結合剤は、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カルボマー、カルメロースナトリウム、カラギーナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉砂糖（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎａｒ’ｓ  ｓｕｇａｒ）、コポビドン、ポビドン、綿実油、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ポリデキストロース、マルトデキストリン、マルトース、セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース（セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル）、デンプンおよびその誘導体、例えば、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、コーンスターチ、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、トラガント、グアーガム、水素化植物油、イヌリン、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、ポリメタクリレート、ポリエチレングリコール、アルギネート、例えばアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、スクロース、ヒマワリ油、ゼイン、ならびにそれらの誘導体および混合物から選択される、自然発生または部分もしくは完全合成ポリマーである。
【００２４】
本発明に従う医薬組成物は、１つまたは複数の崩壊剤をさらに含んでもよい。本発明に従う適切な崩壊剤は、例えば、粉末セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ドキュセートナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、特にアルファ化デンプンおよびコーンスターチである。
最後に、着色剤または香味剤等の追加の添加物を使用してもよい。
一実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表１】
2020521795.tif 000008
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００２５】
別の実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表２】
2020521795.tif 000009
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００２６】
別の実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表３】
2020521795.tif 000010
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００２７】
別の実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表４】
2020521795.tif 000011
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００２８】
別の実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表５】
2020521795.tif 000012
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００２９】
一実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表６】
2020521795.tif 000013
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００３０】
別の実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表７】
2020521795.tif 000014
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００３１】
別の実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表８】
2020521795.tif 000015
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００３２】
別の実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表９】
2020521795.tif 000016
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００３３】
別の実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表１０】
2020521795.tif 000017
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００３４】
別の実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表１１】
2020521795.tif 000018
を含む。
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
【００３５】
一実施形態において、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤は、
【表１２】
2020521795.tif 000019
を含む。
【００３６】
一態様において、有効成分は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である。
医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細顆粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤、丸剤、チュアブル錠、トローチ剤、速溶性錠剤、経口高速分散錠剤等の形態で製剤化されてよい。
好ましくは、本発明に従う医薬組成物は、即時放出製剤である。
一態様において、本発明に従う医薬組成物は、固体医薬組成物、例えば、経口投与用の固体医薬組成物である。
【００３７】
本発明に従う剤形は、錠剤であってよい。前記錠剤は、フィルムコーティングされていてもよい。典型的には、フィルムコートは、全組成の２〜５質量％に相当し、好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤、固化防止剤を含み、１つまたは複数の顔料を含んでもよい。例示的なコート組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタンを含んでよく、酸化鉄赤および／または黄色を含む酸化鉄を含んでもよい。
【００３８】
例えば、本発明に従うフィルムコートは、４８％のヒプロメロース、１４％のマクロゴール、１８％の酸化チタン、１８％のタルクおよび２％の酸化鉄赤（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）赤０２Ｆ２５０００６ＩＮＴ）を含む。
一態様において、本発明に従うフィルムコートは、
【表１３】
2020521795.tif 000020
を含む。
本発明に従う医薬組成物および医薬剤形の安定性および製造可能性の両方の均衡を保つために、成分の正確な範囲、特に安定剤および滑沢剤の正確な範囲を、当業者に周知の方法によって最適化され得る。
【００３９】
別の態様において、本発明は、医薬組成物を作製するための直接圧縮プロセスであって、
（１）有効成分ならびに賦形剤および安定剤の主要部を混合器内で予混合して、予混合物を得るステップと、
（２）凝集粒子を隔離し、含量均一性を改善するために、予混合物をスクリーンに通してドライスクリーニングしてもよいステップと、
（３）残りの賦形剤を混合物に添加し、混合を続けることによるものであってもよい、ステップ（１）または（２）の予混合物を混合器内で混合するステップと、
（４）適切な打錠機上で圧縮することによって、ステップ（３）の最終混合物を錠剤化して、錠剤核を生成するステップと、
（５）ステップ（４）の錠剤核を、フィルムコートによりフィルムコーティングしてもよいステップと
を含む、プロセスを提供する。
別の態様において、本発明は、上記のプロセスにより得ることが可能な、医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬組成物を作製するための乾式造粒プロセスであって、
（１）有効成分を、賦形剤および安定剤のすべてまたは一部のいずれかと、混合器内で混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物の、適切なローラー圧搾（compaction）機上での圧搾ステップと、
（３）ステップ（２）中に得られたリボンを、適切な粉砕または篩分けステップによって、顆粒、好ましくは小顆粒に縮小するステップと、
（４）ステップ（３）の顆粒を残りの賦形剤と混合器内で混合して、最終混合物を得てもよいステップと、
（５）適切な打錠機上で圧縮することによって、ステップ（３）の顆粒またはステップ（４）の最終混合物を錠剤化して、錠剤核を生成するステップと、
（６）ステップ（５）の錠剤核を、フィルムコートによりフィルムコーティングしてもよいステップと
を含む、プロセスを提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、上記のプロセスにより得ることが可能な、医薬組成物を提供する。
上記で言及したプロセスに加えて、本発明に従う医薬組成物および医薬剤形は、湿式造粒プロセス等、当業者に公知である他の方法によって調製することもできる。
本発明に従う医薬組成物は、室温で、例えば２０℃で、１２か月超の、好ましくは最大３６か月の貯蔵を可能にする。これらの貯蔵条件下で、有効成分の有害な分解は観察されない。したがって、本発明に従う医薬組成物を８℃未満の温度で貯蔵する必要はない。
本発明に従う医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤等の医薬剤形の高い含量均一性ならびに時間およびコストに関して有効な生成を可能にする。さらに、一実施形態において、これらの医薬剤形は、特に錠剤である。
したがって、別の態様において、本発明は、本発明に従う医薬組成物を含む、医薬剤形を提供する。一態様において、本発明に従う医薬剤形は、固体医薬剤形、例えば経口投与用の固体医薬剤形である。
【００４１】
別の態様において、本発明は、１つまたは複数の造粒プロセスを含む、本発明に従う医薬剤形の調製方法であって、医薬品有効成分が、１つまたは複数の賦形剤と一緒に造粒される、プロセスを提供する。
別の態様において、本発明は、１つまたは複数の直接圧縮プロセスを含む、本発明に従う医薬剤形の調製方法を提供する。
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物または医薬剤形、特に、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を含む医薬組成物または医薬剤形は、有利にも、患者における、上記および下記に記載されている１つまたは複数の疾患を、予防する、その進行を減速させる、遅延させるまたは治療するために使用され得ることが分かる。
【００４２】
一態様によれば、本発明は、それを必要とする患者における、１つまたは複数の線維性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患またはがんの予防、進行の減速、遅延または治療方法であって、上記および下記で定義されている医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
この態様の一実施形態によれば、本発明は、それを必要とする患者における、嚢胞性線維症、特発性肺線維症を含む間質性肺疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性脂肪肝、アルコール誘発性肝線維症、毒性脂肪肝および肝硬変を含む肝線維症、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症からなる群から選択される、線維性疾患、および過度の線維症が疾患病理に寄与する他の疾患の予防、進行の減速、遅延または治療方法であって、上記および下記で定義されている医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
この態様の一実施形態によれば、本発明は、それを必要とする患者における、糖尿病前症、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病に関連する合併症、過体重、肥満、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖値の異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、インスリン抵抗性、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む脂肪肝、過体重、肥満、メタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝性疾患の予防、進行の減速、遅延または治療方法であって、上記および下記で定義されている医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
【００４３】
糖尿病に関連する合併症は、白内障ならびに微小および巨大血管性疾患、例えば、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性網膜症、脈絡膜新生血管形成、非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＦＬ）疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、糖尿病性神経障害、糖尿病性疼痛、組織虚血、糖尿病性足病変（diabetic foot）、糖尿病性潰瘍、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心血管死、心調律障害および血管再狭窄を含む。
この態様の別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする患者における、関節炎（若年性関節リウマチを含む）、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（例えば、過敏性腸疾患）、乾癬、喘息（例えば、好酸球性喘息、重症喘息、ウイルス性増悪喘息）、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、皮膚炎症、眼疾患、接触性皮膚炎、肝炎症、自己免疫性肝疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、全身性炎症敗血症、糖尿病による炎症、嚢胞性線維症に関連する肺炎症、他の細菌誘発性肺疾患、例えば、敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、輸血誘発性肺傷害（ＴＲＡＬＩ）からなる群から選択される炎症性疾患の予防、進行の減速、遅延または治療方法であって、上記および下記で定義されている医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
【００４４】
この態様の別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする患者における、糖尿病性黄斑浮腫を含む黄斑変性、ぶどう膜炎および糖尿病性網膜症を含む網膜症を含む、眼疾患を、予防する、その進行を減速させる、遅延させるまたは治療するための方法であって、上記および下記で定義されている医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
この態様の別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする患者における、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症、慢性多発性硬化症からなる群から選択される神経炎症性障害の予防、進行の減速、遅延または治療方法であって、上記および下記で定義されている医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
【００４５】
この態様の別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする患者における、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、肛門がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣癌、肝臓および胆管癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、子宮癌、グリオーマ、膠芽腫、髄芽腫、および脳腎がんの他の腫瘍、頭頸部がん、胃がん、多発性骨髄腫、精巣がん、胚細胞腫瘍、神経内分泌腫瘍、子宮頸がん、胃腸管、乳房および他の臓器のカルチノイド；印環細胞癌、肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周皮細胞腫、偽血管腫様過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｓａｒｃｏｍａ）を含む間葉系腫瘍からなる群から選択されるがんを、予防する、その進行を減速させる、遅延させるまたは治療するための方法であって、上記および下記で定義されている医薬組成物または医薬剤形が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
【００４６】
別の態様によれば、本発明は、それを必要とする患者における、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、特に、肝線維症を伴うＮＡＳＨの治療、例えば肝線維症ステージ２および３を伴うＮＡＳＨの治療方法であって、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としての（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、好ましくは本発明に従う医薬組成物が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。例えば、患者は、４以上のＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ活性スコア）を持つ患者である。１日１回経口投与のためのＡＰＩの好ましい用量は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドに関して、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇ、特に３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇまたは１０ｍｇである。本発明のこの態様の一実施形態によれば、医薬組成物は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を、唯一の医薬品有効成分として含む。
【００４７】
ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨおよび／または肝線維症を持つ患者への前記医薬組成物の投与の効果は、肝炎症および／または肝機能の関連バイオマーカー、例えば、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ＡＰ（アルカリフォスファターゼ）、ガンマ−ＧＴ（ガンマ−グルタミル（ｇｌｕｔａｍｉｌ）トランスフェラーゼ）、ＣＫ−１８（サイトケラチン１８）フラグメントまたはＨＶＰＧ（肝静脈圧較差）等の変化、特に低減によって観察され得る。
さらに、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨおよび／または肝線維症を持つ患者への前記医薬組成物の投与の効果は、例えば、脂肪変性、線維症、肝硬直の程度もしくはステージまたは健康に関連した生活の質の改善によって観察され得る。
眼疾患のインビボモデルにおいて観察された（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの効果は、神経機能の改善および病的血管新生の予防を示し、故に、視力喪失および新生血管形成の予防の根拠を示している。実験の項において記載されるデータは、非増殖性および増殖性糖尿病性網膜症を含む糖尿病性網膜症を持つ患者の治療ならびに増殖性糖尿病性網膜症への進行を予防するための方法における、該有効成分の使用を支持する。
【００４８】
さらなる態様によれば、本発明は、それを必要とする患者における、糖尿病性網膜症の治療方法であって、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としての（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、好ましくは本発明に従う医薬組成物が、患者に、特に糖尿病性黄斑浮腫を持たない患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。経口投与１日１回または１日当たりのためのＡＰＩの好ましい用量は、１〜２５ｍｇ、より好ましくは２．５〜１５ｍｇまたは５〜１２．５ｍｇ、最も好ましくは２．５〜１０ｍｇまたは５〜１０ｍｇ、特に２．５ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇまたは１２．５ｍｇ、例えば５ｍｇ、７．５ｍｇまたは１０ｍｇであり、いずれの量も、遊離塩基としての（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドに関する。１日１回経口投与のためのＡＰＩの好ましい用量は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドに関して、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇ、特に３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇまたは１０ｍｇ、例えば１０ｍｇである。本発明のこの態様の一実施形態によれば、医薬組成物は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を、唯一の医薬品有効成分として含む。
この態様の一実施形態によれば、患者は、糖尿病、例えば１型または２型糖尿病を有する。
この態様の一実施形態によれば、糖尿病性網膜症は、患者が糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有さない、特に患者が中心窩を含む糖尿病性黄斑浮腫（ＣＩ−ＤＭＥ）を有さない、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）である。例えば、患者は、ＣＩ−ＤＭＥのない中等度または重度ＮＰＲＤを有するか、または患者は、ＣＩ−ＤＭＥのないＮＰＤＲ、および糖尿病性網膜症重症度スケール（ＤＲＳＳ）を使用することによって決定される、ＮＰＲＤレベル４７または５３を有する。好ましいおよび例示される用量は、糖尿病性網膜症の治療方法に関して上記に記載されている。
【００４９】
この態様の別の実施形態によれば、本発明は、糖尿病性網膜症を持つ患者における、特に非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）を持つ患者における、網膜病変を改善させるための方法であって、患者は糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有さず、特に、患者は中心窩を含む糖尿病性黄斑浮腫（ＣＩ−ＤＭＥ）を有さず、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としての（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、好ましくは本発明に従う医薬組成物が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。例えば、患者は、ＣＩ−ＤＭＥのない中等度または重度ＮＰＲＤを有するか、または患者は、ＣＩ−ＤＭＥのないＮＰＤＲ、および糖尿病性網膜症重症度スケール（ＤＲＳＳ）を使用することによって決定される、ＮＰＲＤレベル４７または５３を有する。糖尿病性網膜症の改善、特に網膜病変の改善は、例えば、糖尿病性網膜症重症度スケール（ＤＲＳＳ）を使用することによって決定され得る。代替として、目の改善は、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）に従って決定され得る。好ましいおよび例示される用量は、糖尿病性網膜症の治療方法に関して上記に記載されている。この実施形態によれば、医薬組成物は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を、唯一の医薬品有効成分として含んでよい。
【００５０】
この態様の別の実施形態によれば、糖尿病性網膜症は、患者が糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有する、非増殖性糖尿病性網膜症である。
この態様の一実施形態によれば、糖尿病性網膜症は、患者が糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有さない、増殖性糖尿病性網膜症である。この態様の別の実施形態によれば、糖尿病性網膜症は、患者が糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有する、増殖性糖尿病性網膜症である。
本発明のこの態様の一実施形態によれば、方法は、患者における、特に糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）のない患者における、特に患者が中心窩を含む糖尿病性黄斑浮腫（ＣＩ−ＤＭＥ）を有さない場合の、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）から増殖性糖尿病性網膜症への進行を、予防すること、逆転させること、遅延させること、低減させることまたは停止させることを含む。例えば、患者は、ＣＩ−ＤＭＥのない中等度または重度ＮＰＲＤを有するか、または患者は、ＣＩ−ＤＭＥのないＮＰＤＲ、および糖尿病性網膜症重症度スケール（ＤＲＳＳ）を使用することによって決定される、ＮＰＲＤレベル４７または５３を有する。好ましいおよび例示される用量は、糖尿病性網膜症の治療方法に関して上記に記載されている。
【００５１】
本発明のこの態様のある実施形態によれば、方法は、患者における、特に糖尿病性黄斑浮腫のない患者における、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）または増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）から糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、特に中心窩を含む糖尿病性黄斑浮腫への進行を、予防すること、逆転させること、遅延させること、低減させることまたは停止させることを含む。好ましいおよび例示される用量は、糖尿病性網膜症の治療方法に関して上記に記載されている。
本発明のこの態様のある実施形態によれば、方法は、患者における、特に糖尿病性黄斑浮腫のない患者における、新生血管形成を予防すること、逆転させること、遅延させること、低減させることまたは停止させることを含む。この実施形態のある例によれば、患者は、糖尿病性網膜症、特に非増殖性糖尿病性網膜症を有する。好ましいおよび例示される用量は、糖尿病性網膜症の治療方法に関して上記に記載されている。
【００５２】
患者へのＡＰＩの投与を介して、網膜酸化ストレス、低酸素症、炎症、血管新生、終末糖化産物の低減が観察され得、糖尿病性網膜症の安定化および／または治癒につながる。
糖尿病性網膜症、例えば非増殖性または増殖性糖尿病性網膜症を持つ患者への前記医薬組成物の投与の効果は、糖尿病性網膜症重症度スケール（ＤＲＳＳ）におけるＢＣＶＡ（最高矯正視力）の改善、健康に関連した生活の質、あるいはＰＲＰ（汎網膜光凝固）、抗ＶＥＧＦのような救命治療ならびに／または緑内障、硝子体出血および網膜剥離のような糖尿病性網膜症の合併症のための治療の必要性の改善によって観察され得る。
本発明に従う医薬組成物および方法は、上記に記載されている疾患および状態の治療および予防において有利な効果を示す。有利な効果は、例えば、効能、投薬強度、投薬頻度、薬力学的特性、薬物動態特性、より少ない有害作用、利便性、コンプライアンス等に関して見られ得る。
【００５３】
本発明が、治療または予防を必要とする患者に言及する場合、それは主としてヒトにおける治療および予防に関するが、医薬組成物は、哺乳動物における獣医学で適宜使用されてもよい。本発明の範囲内では、成人患者は、好ましくは、１８歳以上のヒトである。
下記において、本発明に従う医薬組成物、医薬剤形または方法において用いられる、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩の量の好ましい範囲を記載する。これらの範囲は、成人患者に、特に、例えばおよそ７０ｋｇの体重のヒトに関して、１日当たりに投与される量を指し、１日２、３、４回またはそれ以上の投与に関しておよび他の投与ルートに関しておよび患者の年齢に関して、適宜適応され得る。投薬量および量の範囲は、有効成分（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドについて算出される。
【００５４】
薬学的に許容されるその塩として、特に（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩として用いられ得る（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの好ましい量は、０．５〜２５ｍｇ（塩基性化合物、すなわち（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドに関して）、好ましくは１〜２０ｍｇ、さらに一層好ましくは１〜１０ｍｇ、例えば３〜１０ｍｇの範囲内である。（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの好ましい用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇ、特に２．５ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇまたは１０ｍｇである。ｍｇ単位のすべての量は、好ましくは、塩基性化合物、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、すなわち、遊離塩基としてのＡＰＩに関する。
【００５５】
ある実施形態によれば、本発明に従う医薬組成物は、医薬品有効成分としての（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、特に（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩ならびに１つまたは複数の安定剤、特にＬ−グルタミン酸塩酸塩および酒石酸から選択される１つの安定剤、特に酒石酸、ならびに、１つまたは複数の賦形剤、例えば１つまたは複数の希釈剤を含み、ここで、有効成分の量は、医薬組成物の０．５〜２５質量％の範囲内であり、安定剤の有効成分に対するモル比は、約１：３〜約２０：１、特に約１：２〜約１０：１の範囲内である。１つまたは複数の希釈剤の好ましい量は、医薬組成物の７０〜９８質量％である。加えて、医薬組成物は、追加の添加物、例えば１つまたは複数の滑沢剤を含んでよい。
【００５６】
ある実施形態によれば、本発明に従う医薬剤形は、上記に記載されている実施形態に従う医薬組成物を含む固体医薬剤形であり、ここで、医薬品有効成分の量は、塩基性化合物、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、すなわち、遊離塩基としての有効成分に関して、１〜１０ｍｇの範囲内、例えば１、２．５、３、５、６または１０ｍｇである。この実施形態のある態様によれば、固体医薬剤形は、錠剤、例えばフィルムコーティングされている錠剤である。
医薬組成物または剤形の適用は、１日当たり最大３回、好ましくは１日当たり１または２回、最も好ましくは１日当たり１回、発生し得る。
本発明の範囲内では、医薬組成物は、好ましくは経口的に投与される。
本発明に従う医薬組成物は、錠剤、カプセル剤またはフィルムコーティングされている錠剤に含まれてよい。
【００５７】
一実施形態において、本発明に従う医薬剤形は、４５分後に医薬有効成分の少なくとも７５質量％、好ましくは少なくとも８０質量％、好ましくは少なくとも９０質量％が溶解するような、溶解特性を有する。別の実施形態において、３０分後に医薬有効成分の少なくとも７５質量％、好ましくは少なくとも８０質量％、好ましくは少なくとも９０質量％が溶解する。別の実施形態において、１５分後に医薬有効成分の少なくとも６５質量％、好ましくは少なくとも７５質量％、好ましくは少なくとも８０質量％、好ましくは少なくとも９０質量％が溶解する。溶解特性は、例えば、USP31-NF26 S2, chapter 711 (dissolution)等、薬局方において記載されている標準溶解試験において決定することができる。
一実施形態において、本発明に従う医薬剤形は、３０分以内、代替として２０分以内、好ましくは１５分以内、より好ましくは１０分以内、さらに一層好ましくは５分以内に医薬剤形が崩壊するような、崩壊特性を有する。崩壊特性は、例えば、USP31-NF26 S2, chapter 701 (disintegration)等、薬局方において記載されている標準崩壊試験において決定することができる。
【００５８】
一実施形態において、本発明に従う医薬剤形は、医薬品成分に関して、好ましくは８５〜１１５質量％、より好ましくは９０〜１１０質量％、さらに一層好ましくは９５〜１０５質量％の範囲内の高い含量均一性を有する。含量均一性は、例えば薬局方において記載されている、例えば無作為に選択された１０の医薬剤形を使用する標準試験において決定することができる。
錠剤、カプセル剤またはフィルムコーティングされている錠剤等の本発明に従う剤形は、当業者に周知の方法によって調製され得る。
錠剤を製造する適切な方法は、散剤の形態の医薬組成物の圧縮、すなわち直接圧縮、または顆粒剤の形態の医薬組成物の、必要ならば、追加の賦形剤を加えた圧縮を含む。
本発明に従う医薬組成物の顆粒剤は、当業者に周知の方法によって調製され得る。賦形剤と一緒にした有効成分の造粒のための好ましい方法は、ローラー圧搾とも呼ばれる乾式造粒を含む。
一実施形態において、本発明に従う顆粒剤のサイズは、２５〜８００μｍ、例えば４０μｍ〜５００μｍの範囲内である。顆粒剤のサイズは、篩分け分析を介して、例えばソニックシフターを用いて測定され得る。一実施形態において、顆粒剤の少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％または少なくとも９５質量％が、与えられた範囲内である。
本発明に従う医薬組成物および剤形は、ＰＶＣブリスター、ＰＶＤＣブリスター、ＰＶＣ／ＰＶＤＣブリスターまたは防湿包装材料、例えば、アルミニウム箔のブリスターパック、ａｌｕ／ａｌｕブリスター、ポーチ付きの透明または不透明ポリマーブリスター、ポリプロピレンチューブ、ガラスボトル、ＰＰボトルおよびチャイルドレジスタンス機能を含有していてもよいＨＤＰＥボトルを使用して包装されてよく、あるいは不正開封防止機能付きであってよい。一次包装材料は、医薬品有効成分の化学的安定性を改善させるために、分子篩またはシリカゲル等の乾燥剤を含んでよい。着色されたブリスター材料、チューブ、褐色ガラスボトル等の不透明な包装を使用して、光分解の低減により、医薬品有効成分Ｉの保存可能期間を延長することができる。
【００５９】
医薬組成物および剤形は、好ましくは、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなくてはならない、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤の例は、当業者に公知である。
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドおよびその塩の製造のための方法は、当業者に公知である。有利にも、本発明に従う化合物は、上記で引用した特許出願を含む、文献において記載されている合成方法を使用して、調製することができる。
有効成分は、薬学的に許容される塩の形態で存在してよい。語句「薬学的に許容される塩」は、薬学的用途における使用に適切である任意の塩調製物を指す。薬学的に許容される塩は、妥当な医学的判断の範囲内で、必要以上の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、塩を意味している。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知であり、酸付加および塩基塩を含む。酸および塩基のヘミ塩が形成されてもよい。薬学的に許容される塩は、鉱酸のアミン塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等）、および有機酸のアミン塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩等）を含む。
【００６０】
塩基性部位を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドについて、適切な薬学的に許容される塩は、酸付加塩であってよい。例えば、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの適切な薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸またはクエン酸等の薬学的に許容される酸を、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドと混合することによって、調製され得る。
【００６１】
S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。塩は、有効成分の最終単離および精製中に、または別個に、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって、インサイチュで調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。
【実施例】
【００６２】
例および実験データ
下記の略語が上記および下記で使用される：
Ａｃ  アセチル
Ｅｔ  エチル
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｒ．ｈ．  相対湿度
ｓｓＮＭＲ  固体核磁気共鳴
ＸＲＰＤ  Ｘ線粉末回折
別段の指示がなければ、パーセント（％）値は、質量／質量パーセント（％）値である。
【００６３】
再結晶による（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の形態Ｉの調製
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩（２０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（９０ｍｌ）に懸濁し、８２℃に加熱する。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（８０ｍｌ）を、還流条件下で溶液に添加する。７５〜８０℃の温度で種晶の添加後、混合物を５分間にわたって撹拌する。得られた懸濁液を、１時間かけて５６℃に冷却する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（７０ｍＬ）を５分以内に５０℃より大きい温度で添加する。生成物懸濁液を０〜５℃に冷却し、３０分間にわたって撹拌し、濾過する。濾過ケーキをＭＴＢＥ（４０ｍｌ）で洗浄し、生成物を、真空下、７５℃で約１２時間にわたって乾燥させる。（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の形態Ｉが、オフホワイトの結晶性固体（１８．８ｇ、有機純度ＨＰＬＣ：９９．７面積％、収率：９３．９％）として得られる。
【００６４】
ＸＲＰＤ実験
ＸＲＰＤデータの収集
Ｘ線粉末回折プロファイルは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０６０Å）を使用する位置検知形検出器を備えた反射モードのＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８アドバンス回折計を使用して獲得する。その目的のために、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の試料は、ＨＰＬＣによって測定される９９％超の純度を特徴とすべきであり、好ましくは、純度は、９９．５％超、さらに一層好ましくは９９．７％超、最も好ましくは９９．８％超である。実験誤差を考慮に入れるために、本明細書において記載されている２θ値は、±０．２度２θ、特に±０．１度２θ、より一層具体的には±０．０５度２θまで、正確であるとみなすべきである。換言すると、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の結晶の所与の試料が結晶性形態Ｉであるか否かを評価する場合、該試料について実験的に観察される２θ値は、それが特徴値の±０．２度２θ、特に±０．１度２θ、より一層具体的には±０．０５度２θ以内に収まる場合、本明細書において記載されている特徴値と同一であるとみなされるべきである。（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の形態ＩのＸＲＰＤピークを下記の表にまとめる。対応するＸＲＰＤパターンを図１に描写する。
【００６５】
【表１４】
2020521795.tif 000021
【００６６】
ＤＳＣ実験
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩の形態Ｉの融点は、開始温度としてＤＳＣにより１８１℃±５℃であることが決定される。ＤＳＣデータはＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣを使用し、１０℃／分の加熱速度にて２５℃〜２２５℃で獲得される。対応するＤＳＣ曲線を図２に描写する。
保存可能期間安定性試験の例
下記の例は、本発明に従う医薬組成物の保存可能期間の増大を示す。
【００６７】
（例Ａ）
貯蔵ストレス試験
有効成分の、すなわち（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの含量を、異なる医薬組成物を調製した直後（「初期」値）、ならびに閉じたツイストオフガラスボトル内に６０℃の温度で医薬組成物を１および２か月貯蔵した後に、試験した。安定剤を加えたおよび加えない（参考例）異なる医薬組成物の成分の厳密なリストを以下に記載する。
有効成分の含量は、以下に記載する条件下、逆相高速液体クロマトグラフィーによって決定した。
【００６８】
有効成分含量（公称含量の％、すなわち、遊離塩基として１ｍｇ／錠剤）
【表１５】
2020521795.tif 000022
【００６９】
（例Ｂ）
安定性に対する酒石酸の効果
有効成分の、すなわち（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの含量を、異なる医薬組成物を調製した直後（「初期」値）、ならびに閉じたツイストオフガラスボトル内に異なる条件で医薬組成物を１および３か月貯蔵した後に、試験した。異なる量の安定剤酒石酸を加えた異なる医薬組成物の成分の厳密なリストを以下に記載する。
有効成分の含量は、以下に記載する条件下、逆相高速液体クロマトグラフィーによって決定した。
【００７０】
有効成分含量（公称含量の％、すなわち、遊離塩基として１ｍｇ／錠剤）
【表１６】
2020521795.tif 000023
さらに、酒石酸の効果を、２％酒石酸を加えた医薬組成物を使用することによって示した。有効成分の、すなわち（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの含量およびその分解生成物の量を、異なる医薬組成物を調製した直後（「初期」値）、ならびに閉じたツイストオフガラスボトルまたはアルミニウムブリスター内に異なる条件で医薬組成物を３および６か月貯蔵した後に、試験した。２％酒石酸を加えた異なる医薬組成物の成分の厳密なリストを以下に記載する。
【００７１】
有効成分および分解生成物の含量は、以下に記載する条件下、逆相高速液体クロマトグラフィーによって決定した。有効成分含量（公称含量の％、上部）および分解生成物の総量（％、下部）
【表１７】
2020521795.tif 000024
【００７２】
（例Ｃ）
安定性に対するＬ−グルタミン酸塩酸塩の効果
有効成分の、すなわち（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの含量を、異なる医薬組成物を調製した直後（「初期」値）、ならびに閉じたツイストオフガラスボトル内に異なる条件で医薬組成物を１および３か月貯蔵した後に、試験した。異なる量の安定剤Ｌ−グルタミン酸塩酸塩を加えた異なる医薬組成物の成分の厳密なリストを以下に記載する。有効成分の含量は、以下に記載する条件下、逆相高速液体クロマトグラフィーによって決定した。
【００７３】
有効成分含量（公称含量の％、すなわち、遊離塩基として１ｍｇ／錠剤）
【表１８】
2020521795.tif 000025
【００７４】
製剤の例
当該技術分野において公知の方法と同様にして得ることができる下記の製剤の例は、本発明をこれらの例の内容に制限することなく、本発明をより完全に例証するために役立つ。用語「活性物質」または「有効成分」は、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の１つ、とりわけ（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を表示する。
参考例：安定剤を加えない１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）マンニトール                                              ８２．８０７ｍｇ
（３）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
【００７５】
調製：
（１）および（２）を適切なブレンダー内で混合する。粉末混合物を適切な篩機で篩分けする。篩分けした粉末の一部を（３）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００７６】
（例１）
１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）および酒石酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）酒石酸                                                      ９．０４０ｍｇ
（３）マンニトール                                              ７３．７６７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
【００７７】
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００７８】
（例２）
１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）およびフマル酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）フマル酸                                                    ９．０４０ｍｇ
（３）マンニトール                                              ７３．７６７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００７９】
（例３）
１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）およびＬ−グルタミン酸塩酸塩を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）Ｌ−グルタミン酸塩酸塩                                      ９．０４０ｍｇ
（３）マンニトール                                              ７３．７６７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００８０】
（例４）
１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）および酒石酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）酒石酸                                                      １．１３０ｍｇ
（３）マンニトール                                              ８１．６７７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００８１】
（例５）
１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）および酒石酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）酒石酸                                                      ２．２６０ｍｇ
（３）マンニトール                                              ８０．５４７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００８２】
（例６）
１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）および酒石酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）酒石酸                                                      ４．５２２ｍｇ
（３）マンニトール                                              ７８．２８５ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００８３】
（例７）
２．５ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）および酒石酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      ２．８２５ｍｇ
（２）酒石酸                                                      １．６００ｍｇ
（３）マンニトール                                              ７４．５７５ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    ０．３２０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                                    ０．６８０ｍｇ
（６）フィルムコーティング予混合物*                              ２．５００ｍｇ
８２．５００ｍｇ
*）フィルムコーティング予混合物、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）赤０２Ｆ２５０００６  ＩＮＴは、４８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、１４％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、１８％の酸化チタン、１８％のタルクおよび２％の酸化鉄赤からなる。
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物をローラー圧搾機によって圧搾し、顆粒に粉砕する。顆粒の一部を（５）と予混合し（比＝１：１）、次いで、顆粒の残りを添加し、一緒に混合する。この最終ブレンドを圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。コーティング懸濁液を調製するために、精製水を適切な混合ベッセルに移し、（６）を撹拌しながら添加する。パンコーター内で、コーティング懸濁液を噴霧することによって、錠剤核をフィルムコーティングする。
【００８４】
（例８）
２．５ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）および酒石酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      ２．８２５ｍｇ
（２）酒石酸                                                      １．２００ｍｇ
（３）マンニトール                                              ５５．２２５ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    ０．２４０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                                    ０．５１０ｍｇ
（６）フィルムコーティング予混合物*                              ２．０００ｍｇ
６２．０００ｍｇ
*）フィルムコーティング予混合物、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）赤０２Ｆ２５０００６  ＩＮＴは、４８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、１４％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、１８％の酸化チタン、１８％のタルクおよび２％の酸化鉄赤からなる。
【００８５】
調製：
（１）、予めスクリーニングした（２）および（３）を、適切なブレンダー内で混合する。粉末混合物を適切な篩機で篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物をローラー圧搾機によって圧搾し、顆粒に粉砕する。顆粒の一部を（５）と予混合し、次いで、顆粒の残りを添加し、一緒に混合する。この最終ブレンドを圧縮して、縁が面取りされた５．５ｍｍの丸型両凸錠剤とする。コーティング懸濁液を調製するために、精製水を適切な混合ベッセルに移し、（６）を撹拌しながら添加する。パンコーター内で、コーティング懸濁液を噴霧することによって、錠剤核をフィルムコーティングする。
【００８６】
（例９）
５．０ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）および酒石酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      ５．６５０ｍｇ
（２）酒石酸                                                      ２．４００ｍｇ
（３）マンニトール                                            １１０．４５０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    ０．４８０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０２０ｍｇ
（６）フィルムコーティング予混合物*                              ４．０００ｍｇ
１２４．０００ｍｇ
*）フィルムコーティング予混合物、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）赤０２Ｆ２５０００６  ＩＮＴは、４８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、１４％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、１８％の酸化チタン、１８％のタルクおよび２％の酸化鉄赤からなる。
【００８７】
調製：
（１）、予めスクリーニングした（２）および（３）を、適切なブレンダー内で混合する。粉末混合物を適切な篩機で篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物をローラー圧搾機によって圧搾し、顆粒に粉砕する。顆粒の一部を（５）と予混合し、次いで、顆粒の残りを添加し、一緒に混合する。この最終ブレンドを圧縮して、縁が面取りされた７ｍｍの丸型両凸錠剤とする。コーティング懸濁液を調製するために、精製水を適切な混合ベッセルに移し、（６）を撹拌しながら添加する。パンコーター内で、コーティング懸濁液を噴霧することによって、錠剤核をフィルムコーティングする。
【００８８】
（例１０）
１．０ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）および酒石酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）酒石酸                                                      ０．３６０ｍｇ
（３）マンニトール                                              １６．２８５ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    ０．０７２ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                                    ０．１５３ｍｇ
１８．０００ｍｇ
【００８９】
調製：
（１）、予めスクリーニングした（２）および（３）を、適切なブレンダー内で混合する。粉末混合物を適切な篩機で篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物をローラー圧搾機によって圧搾し、顆粒に粉砕する。顆粒の一部を（５）と予混合し、次いで、顆粒の残りを添加し、一緒に混合する。この最終ブレンドを圧縮して、縁が面取りされた３ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００９０】
（例１１）
１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）およびＬ−グルタミン酸塩酸塩を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）Ｌ−グルタミン酸塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（３）マンニトール                                              ８１．６７７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００９１】
（例１２）
１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）およびＬ−グルタミン酸塩酸塩を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）Ｌ−グルタミン酸塩酸塩                                      ２．２６０ｍｇ
（３）マンニトール                                              ８０．５４７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００９２】
（例１３）
１ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）およびＬ−グルタミン酸塩酸塩を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                      １．１３０ｍｇ
（２）Ｌ−グルタミン酸塩酸塩                                      ４．５２２ｍｇ
（３）マンニトール                                              ７８．２８５ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                    １．０６３ｍｇ
８５．０００ｍｇ
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、縁が面取りされた６ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００９３】
（例１４）
５．０ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（遊離塩基として）および酒石酸を含有する錠剤
組成：
（１）（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩                                        ５．６５ｍｇ
（２）酒石酸                                                        １．２０ｍｇ
（３）マンニトール                                                ５２．４０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                                      ０．２４ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                                      ０．５１ｍｇ
６０．００ｍｇ
調製：
（１）を、少量の（３）と予混合する（有効成分：マンニトール＝１：４）。予混合物を（２）および（３）の残りと混合し、篩分けする。篩分けした粉末の一部を（４）と予混合し（比＝１：１）、次いで、篩分けした粉末の残りを添加し、一緒に混合する。この混合物をローラー圧搾機によって圧搾し、顆粒に粉砕する。顆粒の一部を（５）と予混合し（比＝１：１）、次いで、顆粒の残りを添加し、一緒に混合する。この最終ブレンドを圧縮して、縁が面取りされた５．５ｍｍの丸型両凸錠剤とする。
【００９４】
有効成分の含量の測定用の逆相高速液体クロマトグラフィーのための試験条件
装置：ＵＶ検出器付きの標準的なＨＰＬＣ装置
カラム：オクチルシリル化シリカゲルカラム、３μｍ、４．６×１００ｍｍ、温度制御
移動相：リン酸緩衝液ｐＨ４．０およびアセトニトリル、勾配
流速：０．８ｍＬ／分
検出：ＵＶ２５０ｎｍ
試料溶媒：リン酸緩衝液ｐＨ４．０およびアセトニトリルの１：１混合物
有効成分および分解生成物の含量の測定用の逆相高速液体クロマトグラフィーのための試験条件
装置：ＵＶ検出器付きの標準的なＨＰＬＣ装置
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲルカラム、３μｍ、４．６×１００ｍｍ、温度制御
移動相：リン酸緩衝液ｐＨ５．０およびアセトニトリル、勾配
流速：０．８ｍＬ／分
検出：ＵＶ２５０ｎｍ
試料溶媒：リン酸緩衝液ｐＨ５．０およびアセトニトリルの１：１混合物
【００９５】
製造プロセス：
乾式造粒を用いる製造プロセス
ステップ１．１：混合１
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を、予混合分のマンニトールと予混合し、予め篩分けする。この予め篩分けした粉末を、マンニトールの残りおよび安定剤とともに適切なブレンダー内に移し、混合する。
ステップ１．２篩分け１
粉末混合物を適切な篩機で篩分けする。
ステップ１．３：混合２
ステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびステップ１，２からの篩分けした粉末の一部を予混合し、得られた予混合物を適切な篩で篩分けする。ステップ１．２からの残りの篩分けした粉末を添加し、全混合物を適切なブレンダーでブレンドする。
【００９６】
ステップ２．１：乾式造粒および粉砕
ステップ１．３からの調製された混合物を造粒し、適切なローラー圧搾機内で粉砕する。
ステップ３．１：最終ブレンディング
ステアリン酸マグネシウムの顆粒外部分およびステップ２．１からの粉砕した顆粒の一部を予混合し、得られた予混合物を適切な篩で篩分けする。ステップ２．１からの残りの粉砕した顆粒を添加し、全混合物を適切なブレンダーでブレンドする。
ステップ４．１：錠剤化
最終ブレンドを輪転機で圧縮して、錠剤とする。
ステップ５．１：フィルムコーティングの調製
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）フィルムコーティング剤を撹拌することによって精製水中に分散させて、フィルムコーティング懸濁液を調製する。
ステップ５．２：フィルムコーティング
錠剤を、ドラムコーター内、フィルムコーティング懸濁液でコーティングする。
【００９７】
直接圧縮を用いる製造プロセス
ステップ１．１：混合１
（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩を、予混合分のマンニトールと予混合し、予め篩分けする。この予め篩分けした粉末を、マンニトールの残りおよび安定剤とともに適切なブレンダー内に移し、混合する。
ステップ１．２篩分け１
粉末混合物を適切な篩機で篩分けする。
ステップ１．３：最終ブレンディング
ステアリン酸マグネシウムおよびステップ１，２からの篩分けした粉末の一部を予混合し、得られた予混合物を適切な篩で篩分けする。ステップ１．２からの残りの篩分けした粉末を添加し、全混合物を適切なブレンダーでブレンドする。
ステップ２．１：錠剤化
最終ブレンドを輪転機で圧縮して、錠剤とする。
ステップ３．１：フィルムコーティングの調製
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）フィルムコーティング剤を撹拌することによって精製水中に分散させて、フィルムコーティング懸濁液を調製する。
ステップ３．２：フィルムコーティング
錠剤を、ドラムコーター内、フィルムコーティング懸濁液でコーティングする。
【００９８】
治療例
（例１）
病的血管新生の低減
ＡＰＩ（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドのインビボ効果を、酸素誘発性網膜症（ＯＩＲ）マウスモデルにおいて、全身投与後に試験した。コルチコステロイドデキサメタゾンは、同モデルにおいてＯＩＲの重症度を減少させることが示されていることから、技術的対照および抗炎症参照化合物として含まれてきた。この研究において、ＡＰＩの用量は１．８ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基として）であり、ＡＰＩは、その塩酸塩の形態で用いられた。ＡＰＩおよびデキサメタゾンを０．９％ＮａＣｌに溶解した。ＡＰＩおよびデキサメタゾンを皮下注射によって投与した。適用体積は１０ｍｌ／ｋｇであった。対照動物にはビヒクルのみを受けさせた。
【００９９】
新生児マウスおよびその母親を、生後７日目から１２日目まで７５％Ｏ2に曝露し、Ｐ１２に室温に戻した。この文脈において、Ｐは、出生後日数を意味する。このモデルにおいて、Ｐ７〜Ｐ１２にわたる７５％Ｏ2への曝露は、中心窩無血管網膜領域の発達を引き起こし、これは、マウスをＰ１２に室内気に連れてきた場合に虚血性になる。Ｐ１２から出発して、無血管野が血管再建し始め、同時に、新生血管房が硝子体に向かって突出する。Ｐ１６およびＰ１７において、異常な病理学的新生血管形成はピークに達し、血管再生は依然として不完全である。マウスの目を摘出し、４％ＰＦＡで少なくとも２４時間にわたって固定し、パラフィンに包埋した。視神経の領域の周辺から、連続切片の３枚目のスライドごとに（厚さ６μｍ）採取した。ＰＡＳ染色切片を、網膜の内境界膜から硝子体へ突出している新生血管房の存在について検査した。新生血管スコアは、１０の切片においてみられる１切片当たりの新生血管細胞核（視神経の各側に５つ）の、片目当たりの平均数として定義された。視神経に隣接する房（各側から最大９０μｍ）は、集計から区別した。データは、一元ＡＮＯＶＡ検定による１０枚のスライドの平均±ＳＥＭでカウントされた房細胞として表され、ｐ＜０．０５は有意とみなされる。
Ｐ１２およびＰ１４における２回の連続した皮下注射での１．８ｍｇ／ｋｇ  ＡＰＩによる新生児マウスの治療は、４日間の虚血期間の終わり（Ｐ１６）において、網膜房形成を４９％（ｐ＜０．０５）だけ有意に低減させた−図３を参照されたい。有効サイズは、房数を５７％（ｐ＜０．０１）だけ低減させた、技術的対照デキサメタゾン（１．８ｍｇ／ｋｇ、皮下）に匹敵するものであった。図３において、データは、平均房数±ＳＥＭを、ｎ＝１２〜１５の目、*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１（ＡＮＯＶＡ）で表す。ＡＰＩは、センチネル肺組織ホモジネートのホモジネートにおいてＡＯＣ３活性の８８％阻害に基づく完全な標的エンゲージメントを実現したのに対し、デキサメタゾンは、有意な効果を示さなかった。
【０１００】
虚血中にＡＰＩで治療された動物は、それぞれのビヒクル対照と比較して有意に低減された新生血管房状核を示した。これは、ＡＰＩが病理学的新生血管形成を低減させ、故に、増殖性網膜症およびＮＰＤＲからＰＤＲへの進行を予防するまたは低減させることを示す。
【０１０１】
（例２）
網膜機能の保護
網膜機能の保護に対するＡＰＩ（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの効果は、網膜における進行性高血糖症依存性神経機能不全を特徴とするＳＴＺ誘発性糖尿病ラットモデルにおいて調査した。
【０１０２】
雄ブラウンノルウェーラット（ＢＮラット）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。ＳＴＺ（６５ｍｇ／体重ｋｇ）の腹腔内注射によって、高血糖症を誘発した。動物には、ビヒクル（ナトロソル）またはＡＰＩ（１．８ｍｇ／体重ｋｇ（遊離塩基として））を経口適用により１日２回５週間にわたって投薬し、これは、目および血漿の両方において、完全な標的エンゲージメント、すなわち、ＡＯＣ３活性のほぼ完全な阻害を実現するために十分であった。ＡＰＩは、その塩酸塩の形態で使用した。網膜電図写真（ＥＲＧ）記録を介して、網膜機能を評価した。ＥＲＧは、異なる網膜ニューロンの光誘発性電気活性を評価するための非侵襲的電気生理学的手法であり、薄明かりまたは色覚等の網膜機能の異なる態様を定量化することを可能にする。腹腔内ＳＴＺ適用を介する糖尿病の誘発後（１日目）、糖尿病（高血糖）の動物を同様の血中グルコース濃度の群に無作為化した（５日目において２０ｍＭ超）。糖尿病誘発後５週目に、ＥＲＧ記録を実施して、網膜における神経機能不全の程度を定量化した。１つの糖尿病群（群３；ｎ＝１０匹の動物）には、ＡＰＩによる経口治療を受けさせ、非糖尿病対照（群１；ｎ＝１０匹の動物）および糖尿病対照群（群２；ｎ＝１０匹の動物）には、ビヒクルによる経口治療を受けさせた。桿体駆動ＥＲＧｂ波応答の光感度は、桿体駆動網膜経路に関与しているニューロンの数（特に、光受容体および下流の双極細胞）および偏光解消光応答を生成するための光刺激に対するそれらの感度の尺度である。光感度Ｓ（飽和ｂ波応答振幅および半飽和フラッシュ強度の比として定義される）を、非糖尿病対照ラットの平均光感度（Ｓcontrol）に対して正規化し、図４においてプロットした（データは、平均＋ＳＥＭであり、調査した目は１群当たり：ｎ＝１９（群１）、ｎ＝１９（群２）、ｎ＝２０（群３）；ｎｓ、有意でない；*、ｐ＜０．０５；**、ｐ＜０．０１；***、ｐ＜０．００１、テューキーの多重比較検定による一元ＡＮＯＶＡ）。正規化された光感度は、ＳＴＺ誘発性高血糖動物（図４の群２）において、対照ラット（群１）と比較して約４０〜５０％減少した。ＡＰＩによる治療は、光感度の喪失を有意に予防して、光感度を約３０％だけ増大させることができた（図４の群２と比較した群３）。したがって、ＡＰＩによる治療は、糖尿病対照群において観察された桿体駆動網膜経路の光感度の喪失から、糖尿病の動物を保護した。結論として、この研究の結果は、網膜における高血糖ストレスの条件下でのＡＰＩの神経保護効果のエビデンスを提供し、故に、糖尿病性網膜症の治療におけるＡＰＩの治療可能性を示す。
【０１０３】
（例３）
糖尿病性網膜症の治療
患者における、例えばその塩酸塩の形態のＡＰＩ（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドの、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）に対する影響、特に網膜病変の改善における影響を、次の通りに調査する。
ＮＰＤＲを持つ患者、特に、ＤＲＳＳ（糖尿病性網膜症重症度スケール）レベル４７またはＤＲＳＳレベル５３等の中等度または重度のＮＰＤＲを持つ患者を、その塩酸塩の形態のＡＰＩ（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドにより、ある期間にわたって（例えば、各患者につきおよそ１２週間にわたって）治療し、プラセボで治療した患者と比較する。患者は、好ましくは１８歳以上の、成人ヒトである。
【０１０４】
ＡＰＩを、１日１回経口的に投与する（例えば、１０ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドに対応する量）。例えば、製剤の例の項の例１１に従う医薬組成物の２個の５ｍｇ錠剤を、１日１回経口的に患者に投与する。
患者は、好ましくは、糖尿病性黄斑浮腫、特に中心窩を含む糖尿病性黄斑浮腫（ＣＩ−ＤＭＥ）を示さず、とりわけ、これらの患者は、例えば光干渉断層撮影（ＯＣＴ）によって測定される、３００マイクロメートルを上回る中心サブフィールド厚を示さない。
糖尿病（１型または２型）を有すると診断されている患者、好ましくは、例えばＡＤＡまたはＷＨＯ基準によって文書化されている１０％以下のＨｂＡ１ｃを持つ患者が研究に含まれ、適切な抗糖尿病薬で治療される。
【０１０５】
定義された期間中（例えば、４および８週目）および終わり（例えば、１２週目）に、ならびに追跡調査期間中に、ＡＰＩ（例えば、１日１回１０ｍｇ）で治療した患者およびプラセボで治療した患者において、下記のパラメーターを調査する：
−  網膜病変の改善、
−  （有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）に従う）任意の眼の有害事象がある患者の割合、
−  ＤＲＳＳで研究対象の目における少なくとも２ステップの改善がある患者の割合、
−  ＤＲＳＳで研究対象の目における１ステップの改善がある患者の割合、
−  研究対象の目におけるＤＲＳＳレベルの個々の構成要素（網膜出血、数珠状静脈、網膜内微小血管異常（ＩＲＭＡ））に関する改善、
−  ＤＲＳＳレベルの増大によって評価される疾患の進行がある患者の割合、
−  ＤＲＳＳで患者レベルにおける少なくとも３ステップの改善がある患者の割合、
−  広視野蛍光眼底血管造影法によって測定された無灌流領域におけるベースラインからの変化［％］、
−  最高矯正視力（ＢＣＶＡ）におけるベースラインからの平均的変化、
−  コントラスト感度におけるベースラインからの平均的変化［文字数］、
−  光干渉断層撮影血管造影図（ＯＣＴ−Ａ）によって測定された無灌流領域における変化。
【図１】
2020521795.tif 000031
【図２】
2020521795.tif 000032
【図３】
2020521795.tif 000033
【図４】
2020521795.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月29日(2019.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品有効成分としての、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化１】
2020521795.tif 000035
または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の安定剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
有効成分が、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
安定剤が、ジカルボン有機酸である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
安定剤が、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、フマル酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
安定剤が、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
安定剤が、酒石酸である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効成分が、医薬組成物の質量の２５％以下に相当する、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
安定剤が、前記組成物の０．５質量％〜２０質量％に相当する、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
【表１】
2020521795.tif 000036
を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１つまたは複数の滑沢剤をさらに含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
１つまたは複数の線維性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患またはがんの予防、進行の減速、遅延または治療のための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記線維性または代謝性疾患が、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非増殖性糖尿病性網膜症および増殖性糖尿病性網膜症からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、医薬剤形。
【請求項１４】
錠剤である、請求項１３に記載の医薬剤形。
【請求項１５】
１つまたは複数のフィルムコートをさらに含む、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬剤形。
【請求項１６】
活性物質の用量が、錠剤１個当たり（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド１〜１０ｍｇである、請求項１５に記載の医薬剤形。
【請求項１７】
１つまたは複数の線維性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患またはがんの予防、進行の減速、遅延または治療のための、請求項１３から１６のいずれか１項に記載の医薬剤形。
【請求項１８】
前記線維性または代謝性疾患が、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非増殖性糖尿病性網膜症および増殖性糖尿病性網膜症からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬剤形。
【請求項１９】
医薬品有効成分としての、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化２】
2020521795.tif 000037
または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の賦形剤とを含む医薬組成物を作製するための直接圧縮プロセスであって、
（１）前記医薬品有効成分ならびに賦形剤および１つまたは複数の安定剤の多割合を混合器内で予混合して、予混合物を得るステップと、
（２）凝集粒子を隔離し、含量均一性を改善するために、予混合物をスクリーンに通してドライスクリーニングしてもよいステップと、
（３）ステップ（１）または（２）の予混合物を混合器内で混合するステップであって、残りの賦形剤を混合物に添加し、混合を続けることにより混合してもよいステップと、
（４）適切な打錠機上で圧縮することによって、ステップ（３）の最終混合物を錠剤化して、錠剤核を生成するステップと、
（５）ステップ（４）の錠剤核を、フィルムコートによりフィルムコーティングしてもよいステップと
を含む、プロセス。
【請求項２０】
請求項１９に記載のプロセスにより得ることが可能な、医薬組成物。
【請求項２１】
医薬品有効成分としての、下記の化学構造を有する（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化３】
2020521795.tif 000038
または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の賦形剤とを含む医薬組成物を作製するための乾式造粒プロセスであって、
（１）前記医薬品有効成分を、賦形剤および１つまたは複数の安定剤の全部または一部と、混合器内で混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物を、適切なローラー圧搾機上で圧搾するステップと、
（３）ステップ（２）中に得られたリボンを、適切な粉砕または篩分けするステップにより、顆粒に縮小するステップと、
（４）ステップ（３）の顆粒を残りの賦形剤と混合器内で混合して、最終混合物を得てもよいステップと、
（５）適切な打錠機上で圧縮することにより、ステップ（３）の顆粒またはステップ（４）の最終混合物を錠剤化して、錠剤核を生成するステップと、
（６）ステップ（５）の錠剤核を、フィルムコートによりフィルムコーティングしてもよいステップと
を含む、プロセス。
【請求項２２】
請求項２１に記載のプロセスにより得ることが可能な、医薬組成物。
【請求項２３】
糖尿病性網膜症、特に非増殖性糖尿病性網膜症の治療のための、（Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2020521795.tif 000039
2020521795.tif 000040