(57)【要約】【課題】カリフォルニアポピーのハーブ医薬組成物、並びに睡眠障害及び夢に関連する障害を治療するための方法。【解決手段】製剤は、カプセル、錠剤、カプレット又は他の経口剤形の形態でもよく、好ましくは、カリフォルニアポピーの乾燥ハーブトップ３〜１２グラムに相当し、イソキノリンアルカロイドを少なくとも０．８質量％含有する、乾燥植物材料４〜１０質量部と水性アルコール（５０〜９０体積％エタノール)１質量部との比を有する抽出物６００〜２４００ｍｇを含む。前記組成物は、カリホルニジン、エスコルジン及びプロトピンを含むイソキノリンアルカロイドを更に含有してもよい。カリフォルニアポピーは、精神安定剤、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静薬、催眠薬及び鎮痛薬を使用する人々や、心的外傷後ストレス症候群や悪夢を誘発する類似の状態等といった睡眠障害や夢の障害を有する人々を管理するための治療薬としても使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠障害及び／又は夢に関連する障害を治療するためのカリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham.）のハーブ医薬組成物であって、
乾燥植物材料５質量部と水性アルコール（５０〜９０体積％エタノール）１質量部との比を有するカリフォルニアポピーの乾燥ハーブトップの抽出物を含有する、ハーブ医薬組成物。
【請求項２】
前記抽出物は、カリフォルニアポピーの乾燥植物材料３〜１２ｇにより構成されている、請求項１に記載のカリフォルニアポピーのハーブ医薬組成物。
【請求項３】
カリフォルニアポピーの乾燥ハーブトップの抽出物６００ｍｇを含む、請求項１又は２に記載のカリフォルニアポピーのハーブ医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも０．８質量％であるが１質量％以下のイソキノリンアルカロイドを更に含有し、
前記イソキノリンアルカロイドは、
-カリホルニジン（総アルカノイドの６０．０〜８０．０質量％）；
-エスコルジン（総アルカノイドの１０．０〜３０．０質量％）；及び
-プロトピン（総アルカノイドの３．０〜１０．０質量％）
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカリフォルニアポピーのハーブ医薬組成物。
【請求項５】
睡眠障害及び／又は夢に関連する障害を治療するためのカリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham.）のハーブ医薬組成物であって、
前記組成物は、乾燥植物材料４〜１０質量部と水性アルコール（５０〜９０体積％エタノール）１質量部との比を有するカリフォルニアポピーの乾燥ハーブトップの抽出物を少なくとも６００〜２４００ｍｇ含有する、ハーブ医薬組成物。
【請求項６】
前記抽出物は、カリフォルニアポピーの乾燥植物材料３〜１２ｇにより構成されている、請求項５に記載のカリフォルニアポピーのハーブ医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物は、イソキノリンアルカロイドを少なくとも０．８質量％含有し、
前記イソキノリンアルカロイドは、
-カリホルニジン（総アルカノイドの６０．０〜８０．０質量％）；
-エスコルジン（総アルカノイドの１０．０〜３０．０質量％）；及び
-プロトピン（総アルカノイドの３．０〜１０．０質量％）
を含む、請求項５又は６に記載のカリフォルニアポピーのハーブ医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物は、カプセル、錠剤、カプレット又は他の経口剤形の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のカリフォルニアポピーのハーブ医薬組成物。
【請求項９】
睡眠障害及び／又は夢に関連する障害の治療のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham.）のハーブ医薬組成物の使用。
【請求項１０】
前記睡眠障害及び／又は夢に関連する障害は、心的外傷後ストレス症候群及び悪夢を誘発する類似の状態に関連する、請求項９に記載のハーブ医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記睡眠障害及び／又は夢に関連する障害は、精神安定剤、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静薬、催眠薬及び鎮痛薬の使用に関連する、請求項９に記載のハーブ医薬組成物の使用。
【請求項１２】
睡眠障害及び／又は夢に関連する障害の治療のためのカリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham.）の使用。
【請求項１３】
前記睡眠障害及び／又は夢に関連する障害は、心的外傷後ストレス症候群及び悪夢を誘発する類似の状態に関連する、請求項１２に記載のハーブ医薬組成物の使用。
【請求項１４】
前記睡眠障害及び／又は夢に関連する障害は、精神安定剤、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静薬、催眠薬及び鎮痛薬の使用に関連する、請求項１２に記載のハーブ医薬組成物の使用。
【請求項１５】
睡眠障害及び／又は夢に関連する障害を治療するための方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含み、前記組成物はカプセルの形態である、方法。
【請求項１６】
前記製剤の２個のカプセルが、睡眠に入る前に与えられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記睡眠障害及び／又は夢に関連する障害は、心的外傷後ストレス症候群及び悪夢を誘発する類似の状態に関連する、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記睡眠障害及び／又は夢に関連する障害は、精神安定剤、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静薬、催眠薬及び鎮痛薬の使用に関連する、請求項１５又は１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本特許出願は、平成３０年２月１３日に米国特許商標庁に出願された、「HERBAL COMPOSITIONS OF CALIFORNIA POPPY AND METHOD FOR TREATMENT OF SLEEP AND DREAM-RELATED DISORDERS」という名称の、本出願人に与えられた米国仮特許出願第62/458,230号の優先権の利益を主張し、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は一般に、カリフォルニアポピーのハーブ組成物、並びに睡眠障害及び夢に関連する障害の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
歴史上の医学的参考文献は、鎮痛剤（anodyne, analgesic）として非常に使用されるアヘンポピーのような治療薬を検討した。Felter及びLloyd (1983)は、ハナビシソウ（Eschscholzia californica）を、「・・・鎮静作用を表し、痛みを落ち着かせ、穏やかな睡眠をもたらす危険性のない鎮痛剤及び睡眠薬である」と考えた。カリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham.(Ec)）は、その鎮痛、抗不安及び鎮静（催眠）特性のために伝統的に使用されてきた一年草である（Meolieら, 2005; van Wyk et Wink 2010）。根及び葉の両方は、天然アメリカ医学（Moerman 1998）、並びに1800年代後半及び1900年代初期の折衷医学(Felter et Lloyd 1983)において、鎮痛剤及び鎮静剤としての治療用途を有した。
【０００４】
スペイン人は、カリフォルニアの先住民によるこのハーブの治療的使用を最初に発見した。ハーブの名前は、ロシアの遠征中に船の外科医であり自然主義者（すなわちEschscholz）にちなんで命名された。遠征隊は標本をヨーロッパに持ち帰り、その後、植物医学の実践の一部となった(Holmes 2006)。カリフォルニアポピーは、鎮静剤、鎮痛剤及び抗不安剤として、ネイティブアメリカ人及び折衷主義の医師によって使用されている（Felter及びLloyd 1983; Sarris 2007）。
【０００５】
フィトエネルギー医学において、カリフォルニアポピーは、鎮痛剤、鎮静剤及び神経筋弛緩剤として認識されている。ハーブは、浮遊するヤンを減少させ、拘束されたＱｉを活性化することによって、不眠、疼痛及び不安を治療するために使用される（Holmes 2006）。その伝統的な使用は、ドイツE委員会（Blumenthal 2000）及びカナダ保健省のモノグラフに記載されている。睡眠の助けとして使用される場合、睡眠に入るのにかかる時間は短縮され、睡眠の質が改善されたと使用者は主張する（van Wyk et Wink 2010）。
【０００６】
薬理学及び薬草学の一般的知識に基づいて、カリフォルニアポピーを精神安定剤、鎮静剤、鎮痛剤、鎮痛剤、抗うつ剤、催眠剤、及びいくつかの抗精神病剤と組み合わせて使用すると、抗不安薬、鎮痛薬、鎮静薬又は催眠薬の相加効果が得られると予想される。
【０００７】
５：１（５部のハーブトップに対し１部の溶媒）のハーブ抽出物はまた、抗不安特性、鎮静特性及び鎮痛特性を有することが示されている。カリフォルニアポピーの作用の薬理学的メカニズムが調査されている。抗不安効果と同様に、用量依存性鎮静効果がマウスにおいて示されている（Rollandら, 1991）。抗不安効果は、鎮静効果よりも低い用量で生じた。その後の研究において、５：１の乾燥ハーブ抽出物（水性アルコール６０％）を用いて、Rollandら（2001）は、２つの行動試験により、マウスにおけるハーブの鎮静及び抗不安特性を確認した（抽出物は、５：１水性アルコール（７０％）抽出物である）。フルマゼニル（登録商標）はベンゾジアゼピンアンタゴニストであり、鎮静及び抗不安効果に拮抗（部分的拮抗）するために使用された。マウスの研究はまた、ハーブには鎮静効果に関連する抗ヒスタミン効果がないことを実証された。このことから、研究者らは、ベンゾジアゼピン受容体がハーブの鎮静及び抗不安特性に関与している可能性があることを示唆した。ベンゾジアゼピンの典型的な薬理学的特性とは対照的に、カリフォルニアポピーは、ペンテチレンテトラゾールに対していかなる抗痙攣特性も示さなかった（Rollandら、2001）。同様に、マウスの研究はまた、ハーブにはベンゾジアゼピン及び抗うつ薬によく見られる筋弛緩及び抗精神病特性が欠けていることを示した。ハーブはまた、動物モデルにおいて抗うつ薬様特性を欠いていた。苦痛試験を用いて用量依存性の末梢鎮痛効果が実証された。より高い用量レベルでは、ハーブはホットプレートにおいてわずかな利点があった。これらの結果は、ハーブには末梢鎮痛効果と弱い中枢鎮痛効果との両方があることを示唆する。
【０００８】
Gafnerら（2006）は、カリフォルニアポピーの１：１０水性アルコール（７０％）抽出物が5-HT1A及び5-HT7受容体に結合できることを実証した（１：１０抽出物比＝乾燥ハーブ１部対溶媒１０部）。5-HT(1A)受容体に対する活性は、少なくとも部分的にはアポルフィンアルカロイド3の存在によるものであった（Gafnerら, 2006）。プロトピンの用量依存性抗うつ薬様効果は、動物モデルにおいて実証された（Xuら, 2006）。プロトピンは、インビトロでセロトニン輸送体及びノルアドレナリン輸送体の両方の阻害剤であることが示された。
【０００９】
以下は、カリフォルニアポピーの５：１水性アルコール（６０％）抽出物を用いて行った動物薬理学（マウス）の要約である。
・抽出物の鎮静効果は、フルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体アンタゴニスト）によって部分的に拮抗された。抽出物は、ミダゾラム（Versed（登録商標））と同様の効果を生じた。
・抽出物の抗不安効果は、フルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬）によって拮抗された。その効果は、クロラゼブ酸二カリウムで得られたものと同様であった。
・抗痙攣又は筋弛緩薬効果は観察されなかった。用量依存性の抗痙攣効果及び筋弛緩薬効果が、本研究においてクロラゼブ酸で見られた。
・デキサンフェタミン産生死に対する保護効果は観察されなかった。一方、クロルプロマジンでは保護効果が観察された。
・用量反応が観察された。抽出物はデキサンフェタミンのステレオタイプ挙動効果を有意に増加させたが、クロルプロマジンはこれらの効果を有意に減少させた。
・抽出物は、レセルピン誘発性眼瞼下垂、無動、又は低体温に対して効果を有さなかった。一方、アミトリプチリンは、眼瞼下垂及び低体温を有意に減少させた。
・この抽出物は、オキソトレモリンの抗コリン作用に対しては効果がなかった。一方、イミプラミンはこれらの効果を有意に減少させた。
・酢酸苦痛に対する末梢性鎮痛について用量反応効果が観察された。ライティングに対する保護は、抽出物で７０％及び８５％であったが、アセチルサリチル酸、パラセタモール及び硫酸モルヒネは、それぞれ６０％、６０％及び７０％で保護を与えた。
【００１０】
カリフォルニアポピーは、以下のアルカロイドを含有することが示されている：カリホルニジン（californidine）、エスコルジン（escholtzine）、プロトピン（protopine）、Ｎ−メチルラウロテタニン、カリアキン（caryachine）、Ｏ−メチルカリアキン、及びパビン（pavine）アルカロイド、６Ｓ，１２Ｓ−ネオカリアキン−７−Ｏ−メチルエーテルＮ−メト塩（Gafnerら,2006）。葉の主なアルカロイドは、イソキノリンアルカロイドであるカリホルニジン、エスコルジン及びプロトピンであり、これらは先行技術の治療特性に関連するその既知の特性に関連する。
【発明の概要】
【００１１】
従来技術の欠点は、一般的に、睡眠及び夢に関連する障害の治療のためのカリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham）のハーブ組成物によって軽減される。
【００１２】
睡眠障害及び／又は夢に関連する障害の治療のために、本明細書で定義されるハーブ医薬組成物の使用も開示される。
【００１３】
本発明はまた、睡眠障害及び／又は夢に関連する障害の治療のためのハーブ医薬組成物の製造のためのカリフォルニアポピーの使用を開示する。
【００１４】
睡眠障害及び／又は夢に関連する障害を治療するための方法であって、本明細書に定義される医薬組成物を投与する工程を含む方法も開示される。
【００１５】
カリフォルニアポピー製剤は、ハーブの鎮痛、抗不安、鎮静又は催眠効果に関連しない睡眠パターンに対する薬理学的効果によって、患者の体力を回復できない睡眠を改善する。
【００１６】
本発明の一態様では、睡眠障害及び／又は夢に関連する障害の治療のためのカリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham.）のハーブ医薬組成物が提供される。本組成物は、乾燥植物材料５質量部と水性アルコール（５０〜９０体積％エタノール）１質量部との比を有するカリフォルニアポピーの乾燥ハーブトップの抽出物を含む。抽出物は、カリフォルニアポピーの乾燥植物材料３グラム〜１２グラムにより構成されることができ、及び／又は、組成物は更に、カリフォルニアポピーの乾燥ハーブトップ抽出物６００ｍｇを含むことができる。
【００１７】
組成物は、少なくとも０．８質量％であるが１質量％以下のイソキノリンアルカロイドを含み、イソキノリンアルカロイドは、カリホルニジン（総アルカロイドの６０．０〜８０．０質量％）、エスコルジン（総アルカロイドの１０．０〜３０．０質量％）、及びプロトピン（総アルカロイドの３．０〜１０．０質量％）を含む。
【００１８】
本発明の別の態様では、睡眠障害及び／又は夢に関連する障害の治療のためのカリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham.）のハーブ医薬組成物が提供される。本組成物は、乾燥植物材料４〜１０質量部と水性アルコール（５０〜９０体積％エタノール）１質量部との比を有するカリフォルニアポピーの抽出物を少なくとも６００〜２４００ｍｇ含む。本抽出物は、カリフォルニアポピーの乾燥植物材料３グラム〜１２グラムにより構成されることができ、及び／又は、本組成物は、イソキノリンアルカロイドを少なくとも０．８質量％含むことができ、イソキノリンアルカロイドは、カリホルニジン（総アルカロイドの６０．０〜８０．０質量％）、エスコルジン（総アルカロイドの１０．０〜３０．０質量％）、及びプロトピン（総アルカロイドの３．０〜１０．０質量％）を含む。
【００１９】
本組成物は、カプセル、錠剤、カプレット又は他の経口投薬形態の形態であり得る。
【００２０】
本発明の更なる態様では、睡眠障害及び／又は夢に関連する障害の治療のための、乾燥植物材料５質量部と水性アルコール（５０〜９０体積％エタノール）１質量部との比を有するカリフォルニアポピーの乾燥ハーブトップの抽出物を含むカリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham.）のハーブ医薬組成物の使用が提供される。
【００２１】
本組成物は、心的外傷後ストレス症候群に関連する睡眠障害及び／又は夢に関連する障害、並びに悪夢を誘発する同様の状態に対して使用され得る。
【００２２】
本組成物は、精神安定剤、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静薬、催眠薬及び鎮痛薬の使用に関連する睡眠障害及び／又は夢に関連する障害に対して使用することができる。
【００２３】
本発明の別の態様では、睡眠障害及び／又は夢に関連する障害の治療のためのカリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham.）の使用が提供される。
【００２４】
本発明の更なる態様では、睡眠障害及び／又は夢に関連する障害を治療するための方法が提供される。本方法は、カリフォルニアポピー（Eschscholzia californica Cham）の医薬組成物をカプセルの形態で投与することを含む。本方法は、睡眠に入る前に、２つのカプセル製剤を与えることを更に含んでもよい。
【００２５】
本発明の他の及び更なる態様及び利点は、添付の特許請求の範囲に記載され又は示される例示的な実施形態を理解することによって明らかになり、本明細書で言及されない様々な利点は、本発明を実際に使用する際に当業者に想起されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
新規な医薬組成物を以下に記載する。本発明は、特定の例示的な実施形態に関して記載されているが、本明細書に記載されている実施形態は単に例としてのものであり、本発明の範囲はそれによって限定されることを意図していないことを理解されたい。
【００２７】
本発明は、睡眠及び夢に関連する障害の治療のためのカリフォルニアポピーのハーブ組成物を開示する。
【００２８】
好ましい実施形態によれば、製剤は、好ましくは、カリフォルニアポピーの乾燥ハーブトップ３〜１２グラムに相当し、少なくとも０．８質量％のイソキノリンアルカロイド（HPLC分析に基づく）を含有する、乾燥植物材料４〜１０質量部と水性アルコール（５０〜９０体積％エタノール）１質量部との比を有する抽出物６００〜２４００ｍｇを含有及び／送達する、カプセル、錠剤、カプレット又は他の経口剤形の形態である。イソキノリンアルカロイドの組成は以下の通りである：
・カリホルニジン（HPLCにより総アルカロイドの６０．０〜８０．０質量％）
・エスコルジン（HPLCにより総アルカロイドの１０．０〜３０．０質量％）
・プロトピン（HPLCにより総アルカロイドの３．０〜１０．０質量％）
【００２９】
好ましい実施形態によれば、製剤は、CALPXT96（登録商標）（進行中の試験で使用される製剤；就寝時に２個のカプセルが与えられる）：カプセルは、カリフォルニアポピーの乾燥ハーブトップ３グラムに相当し、少なくとも０．８質量％であるが１質量％以下のイソキノリンアルカロイド（HPLC分析に基づく）を含有する、乾燥植物材料５質量部と水性アルコール（５０〜９０体積％エタノール）１質量部との比を有する抽出物６００ｍｇを含有する。これらの製剤は、身体が回復睡眠を受けるように患者の睡眠パターンを変化させることが発見された。この効果は患者の夢の変化によって特徴付けられ、患者は素晴らしい、心地よい、又は奇妙な夢を経験する。
【００３０】
夢の変化は、回復性睡眠に関連する。夢への影響は、ハーブ製剤によって誘発される幻覚や幻覚によって引き起こされるのではなく、睡眠や夢のパターンに作用する薬理学的効果によって引き起こされる。
【００３１】
科学／医学文献によれば、慢性疼痛患者の５０％〜８９％は、睡眠不良及び／又は覚醒時の不快感を訴える（Okura et al. Sleep Medicine 2008; 9:352-361）。臨床研究は、疼痛が睡眠を妨害し（Smith及びHaythornthwaite. Sleep Med Rev 2004; 8:119-132）、睡眠障害が疼痛閾値を低下させることを示している(Haack et al. Sleep 2007; 30:1145-1152; & Smith et al. Sleep 2007; 30:494-505; & Roehrs et al. Sleep 2006; 29:145-151)。一般に、精神安定剤、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静薬、催眠薬及び鎮痛薬は、人々の睡眠を減少させることも知られている。カリフォルニアポピーが精神安定剤、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静薬、催眠薬及び鎮痛薬を使用している人々の睡眠のために服用された場合、カリフォルニアポピーは薬物の薬理学的作用様式と関連しないため、これらの患者において回復性睡眠をなお提供する；換言すると、回復性睡眠は、相加的な鎮静、精神安定、又は催眠効果の結果ではない。
【００３２】
カリフォルニアポピーは、心的外傷後ストレス症候群及び悪夢を誘発する同様の状態のような睡眠障害及び夢障害を有する人々を管理するための治療薬として使用することができる。ハーブは、夢の生理機能に作用して、不均衡を修正し、人に「恐ろしさ」又は損傷を与えずに、素晴らしい、心地よい、又は奇妙な夢を生み出す。
【００３３】
以上、本発明の例示的で現在好ましい実施形態を詳細に説明したが、本発明の概念は他の方法で様々に具体化され、使用されてもよく、添付の特許請求の範囲は先行技術によって限定される限りを除いて、そのような変形を含むと解釈されることが意図されることを理解されたい。
【００３４】
［参考文献］
・Awad Rら(2007)、ｇ−アミノ酪酸（GABA）系の酵素に対する、伝統的に使用されている抗不安薬の効果、Can. J. Physiol. Pharmacol. 85: 933-942(2007).
・Blumenthal M, Goldberg A, Brinckmann J, editors.、薬草医学：拡大委員会E  モノグラフ、ボストン (MA): 統合医療コミュニケーション; 2000.
・Chamberland G.、疼痛管理のための薬草方法、２０１２年カナダドミニオンハーバルカレッジで修士論文により発表された。
・Felter HW, Lloyd JU. 、キングスアメリカン診療所, Volume 2, 第18版. 、Sandy (OR): Eclectic Medical Publications [1898年初版の再版]、1983.
・Gafner S. et al.(2006). 、Eschscolzia californica由来のアルカロイドと、インビトロにおける［３Ｈ］８−ヒドロキシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）テトラリンの5-HT1A受容体への結合阻害能力、J Nat Prod. 2006; 69(3):432-5.
【００３５】
・Haack M.ら(2007)、長期睡眠制限に対する応答において上昇した炎症マーカーは、健康なボランティア睡眠における疼痛経験の増加と関連している、2007; 30:1145-1152.
・Hanus M, Jacqueline Lafon 及び Marc Mathieu (2004)、軽度から中等度の不安障害における２つの植物抽出物（Crataegus oxyacantha及びEschscholtzia californica）とマグネシウムを含む固定した組合せの有効性及び安全性を評価するための二重盲検無作為化プラセボ対照試験、Current Medical Research Opin 2004; 20(1):63-71.
・カナダ保健省 2014.、カナダ保健省自然健康製品総局によって作成されたモノグラフ、http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/monosReq .do?lang=eng ; Accessed 2014.
・Holmes P. 、西洋ハーブのエネルギ論：西洋及び中国の薬草療法を統合する医薬品、Snow Lotus Press, 2006.
・Meolie, A. L., Rosen, C., Kristo, D., Kohrman, M., Gooneratne, N., Aguillard, R. N., Fayle, R., Troell, R., Townsend, D., Claman, D., Hoban, T., and Mahowald, M. 、不眠症の経口非処方治療：証拠が限られている製品の評価、J Clin. Sleep Med 4-15-2005;1(2):173-187.
【００３６】
・Moerman DE. 、ネイティブ・アメリカン・エスノボタニア、Timber Press, 1998.
・Okura K. ら(2008) 、臨床睡眠医学診療における慢性広範筋骨格痛、不眠、周期的脚運動症候群及び対照被験者間の睡眠変数の比較、Sleep Medicine 2008; 9:352-361.
・Roehrs T. ら(2006)、睡眠喪失及びレム睡眠喪失は痛覚過敏である、Sleep 2006; 29:145-151.
・Rolland A., Fleurentin J., Lanhers MC. ら(1991)、アメリカの伝統的植物、Eschscholzia californicaの行動効果：鎮静及び抗不安特性、Planta Med 57:212-216(1991).
【００３７】
・Rolland A ら(2001)、Eschscholzia californica Cham.（ケシ科）抽出物の神経生理学的効果、Phytother. Res. 15、377-381(2001).
・Salminen KA ら(2011)、植物イソキノリンアルカロイドによるチトクロームP450酵素を代謝するヒト薬物の阻害、Phytomedicine 2011 Apr 15;18(6):533-8.
【００３８】
・Sarris J.(2007)、精神疾患の治療における薬草医学；系統的レビュー、Phytother. Res.21、703-716(2007).
・Smith及びHaythornthwaite (2004)、睡眠障害と慢性疼痛はどのように関連しているか？縦断的及び認知行動的臨床試験の文献からの考察、Sleep Medicine Reviews 2004; 8:119-132.
・Smith M.ら(2007)、睡眠障害が疼痛抑制と自然疼痛女性に及ぼす影響、Sleep 2007; 30:494-505.
・Treit D (1985)、抗不安薬の研究のための動物モデルレビュー、Neuroscience and Biobehavioral Reviews 1985;9:203-22.
【００３９】
・van Wyk BE et Wink M, Medicinal Plants of World, Timber Press, 2010.
・White, R.E., (2000)、薬物代謝及び薬物発見の薬物動態学的支持におけるハイスループットスクリーニング、Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40, 133-157.
・Xu LF, ら(2006), プロトピンはセロトニン輸送体及びノルアドレナリン輸送体を阻害し、マウスモデルにおいて抗うつ剤様効果を有する、Neuropharmacology 50(2006)934-940.
【国際調査報告】
2020507630.tif 000002