(57)【要約】  本発明は、それぞれ本明細書に記載されている、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせたＭＤＭ２阻害剤を使用することを含む、抗がん療法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のためのＭＤＭ２阻害剤であって、前記方法が、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせたＭＤＭ２阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記ＭＤＭ２阻害剤。
【請求項２】
ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項１に記載の使用のためのＭＤＭ２阻害剤。
【請求項３】
ＨＤＭ−２０１、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＲＧ−７１１２、ＭＫ−８２４２、ＲＧ−７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＤＳ−３０３２、ＲＧ−７７７５および下記化合物１〜３６のいずれか１つ：
【化１】
2020516604.tif 000020
2020516604.tif 000021
2020516604.tif 000022
2020516604.tif 000023
2020516604.tif 000024
2020516604.tif 000025
2020516604.tif 000026
2020516604.tif 000027
2020516604.tif 000028
またはこれらの化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１および２のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２阻害剤。
【請求項４】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４およびＰＤ１−５からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２阻害剤。
【請求項５】
ＬＡＧ−３アンタゴニストが、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＭＫ４２８０、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｊ、ＬＡＧ３−１、ＬＡＧ３−２、ＬＡＧ３−３、ＬＡＧ３−４およびＬＡＧ３−５からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２阻害剤。
【請求項６】
処置される腫瘍学的疾患が、肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、脳がん、特に膠芽腫、軟部組織肉腫、特に脂肪肉腫および尿生殖器がん、特に膀胱がんからなる群から選択されるがんである、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２阻害剤。
【請求項７】
がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、好ましくは、非小細胞肺がん腺癌である、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２阻害剤。
【請求項８】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のためのＰＤ−１アンタゴニストであって、前記方法が、ＰＤ−１アンタゴニストを、ＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニストと共に前記処置および／または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記ＰＤ−１アンタゴニスト。
【請求項９】
ＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項８に記載の使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト。
【請求項１０】
・ＭＤＭ２阻害剤と、
・ＰＤ−１アンタゴニストと、
・ＬＡＧ−３アンタゴニストとを含み、
・１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい
医薬組成物。
【請求項１１】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
・ＭＤＭ２阻害剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第１の医薬組成物または剤形と、
・ＰＤ−１アンタゴニストを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第２の医薬組成物または剤形と、
・ＬＡＧ−３アンタゴニストを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第３の医薬組成物または剤形と
を含む、キット。
【請求項１３】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
第１の医薬組成物または剤形が、第２および第３の医薬組成物または剤形と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
・腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんの処置および／または予防における、前記処置および／または予防を必要とする患者における同時、並行、連続、逐次、交互または個別使用のための印刷された指示書を含む添付文書
をさらに含む、請求項１２から１４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法であって、前記処置および／または予防を必要とする患者に治療有効量のＭＤＭ２阻害剤、治療有効量のＰＤ−１アンタゴニストおよび治療有効量のＬＡＧ−３アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
ＭＤＭ２阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するためのＭＤＭ２阻害剤の使用であって、ＭＤＭ２阻害剤が、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせて使用される、前記使用。
【請求項１９】
ＭＤＭ２阻害剤が、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するためのＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせて使用される、前記使用。
【請求項２１】
ＰＤ−１アンタゴニストは、ＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ＭＤＭ２阻害剤が、ＨＤＭ−２０１、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＲＧ−７１１２、ＭＫ−８２４２、ＲＧ−７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＤＳ−３０３２、ＲＧ−７７７５および表１の化合物１〜３６のいずれか１つまたはこれらの化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６および１７のいずれか１項に記載の方法、請求項８および９のいずれか１項に記載の使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、請求項１８および１９のいずれか１項に記載のＭＤＭ２阻害剤の使用、請求項２０および２１のいずれか１項に記載のＰＤ−１アンタゴニストの使用、請求項１０および１１のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１２から１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２３】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４およびＰＤ１−５からなる群から選択される、請求項１６および１７のいずれか１項に記載の方法、請求項８および９のいずれか１項に記載の使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、請求項１８および１９のいずれか１項に記載のＭＤＭ２阻害剤の使用、請求項２０および２１のいずれか１項に記載のＰＤ−１アンタゴニストの使用、請求項１０および１１のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１２から１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２４】
ＬＡＧ−３アンタゴニストが、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＭＫ４２８０、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｊ、ＬＡＧ３−１、ＬＡＧ３−２、ＬＡＧ３−３、ＬＡＧ３−４およびＬＡＧ３−５からなる群から選択される、請求項１６および１７のいずれか１項に記載の方法、請求項８および９のいずれか１項に記載の使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、請求項１８および１９のいずれか１項に記載のＭＤＭ２阻害剤の使用、請求項２０および２１のいずれか１項に記載のＰＤ−１アンタゴニストの使用、請求項１０および１１のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１２から１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２５】
処置される腫瘍学的疾患が、肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、脳がん、特に膠芽腫、軟部組織肉腫、特に脂肪肉腫および尿生殖器がん、特に膀胱がんからなる群から選択されるがんである、請求項１６、１７および２２から２４のいずれか１項に記載の方法、請求項８、９および２２から２４のいずれか１項に記載の使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、請求項１８、１９および２２から２４のいずれか１項に記載のＭＤＭ２阻害剤の使用、請求項２０から２４のいずれか１項に記載のＰＤ−１アンタゴニストの使用、請求項１０、１１および２２から２４のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１２から１５および２２から２４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２６】
がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、好ましくは、非小細胞肺がん腺癌である、請求項１６、１７および２２から２４のいずれか１項に記載の方法、請求項８、９および２２から２４のいずれか１項に記載の使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、請求項１８、１９および２２から２４のいずれか１項に記載のＭＤＭ２阻害剤の使用、請求項２０から２４のいずれか１項に記載のＰＤ−１アンタゴニストの使用、請求項１０、１１および２２から２４のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１２から１５および２２から２４のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
腫瘍抑制タンパク質ｐ５３は、配列特異的な転写因子であり、細胞周期および増殖停止、アポトーシス、ＤＮＡ修復、老化、血管形成、および自然免疫を含むいくつかの細胞内プロセスの調節において中心的な役割を果たす。Ｍｏｕｓｅ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２（ＭＤＭ２）タンパク質（またはＨＤＭ２としても知られているそのヒトホモログ）は、自己調節する様式でｐ５３活性をダウンレギュレートするよう作用し、通常の細胞条件（ストレスの不在）下において、ＭＤＭ２タンパク質はｐ５３活性を低レベルに維持するよう働く。ＭＤＭ２は、ｐ５３のトランス活性化機能を直接阻害し、ｐ５３を核の外に排出し、そのＥ３ユビキチンリガーゼ活性によるプロテアソームが関係するｐ５３の分解を促進する。
【０００２】
ＭＤＭ２の過剰発現によるまたはｐ５３突然変異もしくは欠失によるＭＤＭ２／ｐ５３バランスの調節解除は、正常な細胞の悪性形質転換につながる。現在、ｐ５３が実質的にすべてのタイプのヒトがんにおいて重要な役割を果たすことが知られており、世界中のあらゆるヒトがんの５０％を超えるがんにおいて、ｐ５３遺伝子の突然変異または欠失を確認することができる。４，０００近いヒト腫瘍サンプルにおける２８の異なるタイプのヒトがんの分析は、ヒトがんの７％でＭＤＭ２が増幅されていることならびに増幅およびｐ５３突然変異によるＭＤＭ２過剰発現は、ほとんど相互排他的であることを示した（Momand et al., Nucleic Acid Res(1998) 26:3453-3459）。
【０００３】
ｐ５３の強力な腫瘍抑制機能のため、可能性のある新規のがん治療戦略としてｐ５３の再活性化を得ようと長い間努力が続けられてきた。野生型ｐ５３をもつ腫瘍において、ＭＤＭ２は、ｐ５３活性の主たる細胞阻害剤であり、ＭＤＭ２の過剰発現が多くのヒト腫瘍において見つかった。ＭＤＭ２は、直接的なタンパク質間相互作用によりｐ５３を阻害するため、この１０年間いくつかの学術的および工業的製薬研究所において小分子を使用したこの相互作用のブロックが追求されてきた。例えば、イミダゾール化合物（例えば、ヌトリンまたはＲＧ７１１２）、ベンゾジアゼピンジオン化合物、スピロオキシインドール化合物（例えば、ＭＩ−２１９）、置換ピペリジン、ピロリジノン化合物（例えば、ＰＸＮ８２０−ｄｌ）およびその改変物などのさまざまな非ペプチド薬物様小分子が、細胞においてｐ５３を再活性化する手段としてＭＤＭ２／ｐ５３相互作用をブロックするために選択され、設計されてきた（Vassilev et al., Science(2004) 303:844-848；Grasberger et al., J Med Chem(2005) 48:909-912；Parks et al., Bioorg Med Chem Lett(2005) 15:765；Ding et al., J Am Soc(2005) 127:10130-10131；ＷＯ２０１０／０２８８６２、米国特許第７，８８４，１０７号、ＷＯ２００８／１１９７４１）。多くの強力なＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤がヒトがんの動物モデルにおいて抗腫瘍活性について評価されてきた（Vassilev et al., Science(2004) 303:844-848；Tovar et al, Cancer Res(2013) 73(8): 2587 - 2597；Ding et al, Journal of Medicinal Chemistry(2013) 56(14): 5979 - 5983;Rew et al, Journal of Medicinal Chemistry(2012) 55: 4936 - 4954;Sun et al, Journal of Medicinal Chemistry(2014) 57(4): 1454 - 1472）。
【０００４】
ＮＣＩの小児前臨床試験プログラム（ＰＰＴＰ）において、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤であるＲＧ７１１２の高レベルの抗増殖活性に対する早期のエビデンスをインビトロおよびインビボにおいて確認することができた。特に、ＲＧ−７１１２は、ｐ５３突然変異細胞株に対するｐ５３野生型細胞株のより低いＩＣ50中央値の細胞傷害活性を示した（Carol et al., Pediatric Blood and Cancer(2013) 60(4):633-641）。さらに、ＲＧ−７１１２は、固形腫瘍異種移植モデルにおいて腫瘍増殖阻害を引き起こし、特に、混合型白血病（ＭＬＬ）再編成を有する急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）異種移植モデルにおいて有効であった（Carol et al., Pediatric Blood and Cancer(2013) 60(4):633-641）。さらに、ＲＧ７１１２の抗増殖活性およびアポトーシス促進活性が、ｐ５３野生型をもつヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびヒト前立腺腫瘍異種移植モデルにおいて観察された（Tovar et al, Cancer Res(2013) 73(8): 2587 - 2597）。
がん免疫療法は、免疫系ががんを処置するために使用される腫瘍学の部門であり、これは、腫瘍が直接切除されるか、または処置される既存の一般的な処置の方法とは際だって異なっている。この治療構想は、Ｔ細胞の免疫機能を阻害するよう作用するこれらの細胞の表面にあるいくつかのタンパク質の特定に基づく。こうしたタンパク質のうちに挙げられているのがＰＤ−１である。
【０００５】
ＰＤ−１（プログラム細胞死１）は、Ｔ細胞に発現する細胞表面レセプタータンパク質である。「免疫チェックポイント」阻害剤としてのタンパク質機能は、すなわち、それは、自己免疫疾患を調節し、制限するように免疫系の細胞の活性を調節するよう作用する。多くのがんが「免疫チェックポイント」阻害剤を改変し、ひいては、検知されるのを回避することによって免疫系から自身を保護することが可能であることが、最近、わかった。
ＰＤ−１は、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２を有し、これらは、細胞表面レセプターと相互作用する。結合時に、ＰＤ−１は、Ｔ細胞応答を負に調節する細胞内シグナルを誘導する。
上述の通り、ＰＤ−１は、Ｔ細胞活性の重要な調節因子である。最近、さまざまながん環境の範囲において、免疫系を刺激し、それにより、がんを処置するために拮抗性ＰＤ−１抗体分子、ニボルマブおよびペンブロリズマブを使用することができることが示されてきた。
【０００６】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３；ＣＤ２２３）は、主に活性化Ｔ細胞の細胞表面に発現するが、ＮＫ細胞および樹状細胞の分画でも見られるＩ型膜貫通タンパク質である。ＬＡＧ３は、ヘルパーＴ細胞活性化のコレセプターであるＣＤ４と密接に関連する。両分子は、４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、機能活性のためにリガンド、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩとの結合を必要とする。ＭＨＣ−ＩＩと結合すると、ＬＡＧ３は、Ｔ細胞応答を負に調節する細胞内シグナルを誘導する。最近の研究は、ＬＡＧ−３とＰＤ−１が腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）に共発現することを明らかにし、このことは、それらが、腫瘍が関係する免疫抑制に寄与する可能性があることを示唆する。抗原に対する長期的な曝露が「疲弊」と呼ばれるプロセスによるＴ細胞の進行する不活性化につながると考えられている。疲弊したＴ細胞は、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３などの負の調節レセプターを共発現する場合が多い。
【０００７】
ＰＤ−１アンタゴニストモノクローナル抗体ニボルマブおよびペンブロリズマブの有望な臨床結果にもかかわらず、最大で７０％の処置患者が処置に応答しない。患者由来のＴ細胞によるならびに同系腫瘍マウスモデルからの前臨床データは、腫瘍由来のＴ細胞がＰＤ１に加えて他の抑制性レセプターを高い頻度で発現することを実証した。アンタゴニストモノクローナル抗体分子を使用したＰＤ−１およびＬＡＧ−３を組み合わせた中和は、インビトロおよびインビボモデルにおいてＰＤ−１の中和単独と比較してＴ細胞の再活性化を増加させ、腫瘍拒絶を向上させた。これらの結果に基づいて、ＬＡＧ−３の中和がアンタゴニストＰＤ−１  ｍＡｂの効力を増大させることが予想される。
治療剤の効力は、（特に腫瘍学において）他の化合物との併用療法を使用することによっておよび／または投与スケジュールを改善することによって改善することができる。いくつかの治療剤を組み合わせる構想が既に提示されても、種々の併用療法が調査中および臨床試験中であるが、標準的な療法を超えた利点、例えば、より良好な処置結果、有益な効果、それより勝る効力および／または改善された忍容性、例えば、組み合わされる処置の副作用の低減などを示す、がん疾患、例えば、固形腫瘍の処置のための新規で有効な治療構想が依然として必要とされている。特に、例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、脳がん（例えば、膠芽腫、他で発生したがんの脳転移も含む）、軟部組織肉腫（例えば、脂肪肉腫）および尿生殖器がん（例えば、膀胱がん）のようながんを有する患者に対する処置のさらなる選択肢が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、現在使用されているおよび／または先行技術において知られている処置／処置の方法と比較して特定の利点をもたらす併用処置／併用処置の方法を提供することである。こうした利点としては、インビボにおける効力（例えば、改善された臨床応答、応答の延長、応答速度の増加、応答の継続時間、疾患安定化率、安定化の継続時間、疾患進行までの時間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）、抵抗性のより遅い発生など）、安全で忍容性が良好な投与ならびに頻度および有害事象の重症度の低減を挙げることができる。
この状況において、本出願の発明者らは、驚くべきことに、本発明の状況においてＰＤ−１（プログラム細胞死１）アンタゴニスト、すなわち、好ましくは抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、およびＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子−３）アンタゴニスト、すなわち、好ましくは抗ＬＡＧ−３抗体と組み合わせた、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤（本明細書では「ＭＤＭ２阻害剤」と呼ぶ）の使用が、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストもしくはＬＡＧ−３アンタゴニスト単独またはこれらの治療剤の任意の二剤の組み合わせの使用と比較して臨床転帰を改善する可能性があることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんの処置および／または予防のための方法であって、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストの組み合わせた投与を含む方法、ならびに医学的使用、使用、医薬組成物または組み合わせおよびそのような治療剤を含むキットに関する。
さらに、本発明は、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストを組み合わせて使用することを含む抗がん療法に関する。
腫瘍学的性質の疾患の処置のために、（標的特異的および非標的特異的な抗がん剤を含む）多くの抗がん剤が既に提案されてきており、これらは、単剤療法として、または２つ以上の薬剤（例えば、二剤もしくは三剤併用療法）を含む併用療法として使用することができ、および／または放射線療法（例えば、放射線照射処置）、放射免疫療法および／または手術と組み合わされてもよい。
本発明の目的は、さまざまな悪性腫瘍を処置または抑制するための本明細書に記載されている治療剤との併用療法を提供することである（例えば、組み合わせに含まれる活性構成成分の協同的、相補的、相互作用的または改善効果に基づく）。
【００１０】
したがって、一態様において、本発明は、腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法であって、それを必要とする患者にそれぞれ本明細書に記載されている治療有効量のＭＤＭ２阻害剤、治療有効量のＰＤ−１アンタゴニストおよび治療有効量のＬＡＧ−３アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、処置および／または予防する方法は、本明細書に記載されている治療有効量の１つまたは複数の追加的な治療剤を投与することをさらに含む。
そのような組み合わされた処置は、物質の固定されない（例えば、自由な）組み合わせとして、またはキット・オブ・パーツを含む固定の組み合わせの形態で与えられてもよい。
別の態様において、本発明は、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストの組み合わせ、特に、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための組み合わせであって、前記方法は、それを必要とする患者に治療有効量の組み合わせを投与することを含む、組み合わせを提供する。
別の態様において、組み合わせは、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤をさらに含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤であって、前記方法は、それぞれ本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせたＭＤＭ２阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＤＭ２阻害剤に言及する。
別の態様において、処置および／または予防する方法は、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストであって、前記方法は、本明細書にそれぞれ記載されているＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせたＰＤ−１アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＤ−１アンタゴニストに言及する。
【００１２】
別の態様において、処置および／または予防する方法は、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＬＡＧ−３アンタゴニストであって、前記方法は、それぞれ本明細書に記載されている、ＭＤＭ２阻害剤およびＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＬＡＧ−３アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＬＡＧ−３アンタゴニストに言及する。
別の態様において、本処置および／または予防する方法は、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、
・本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第１の医薬組成物または剤形と、
・本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第２の医薬組成物または剤形と、
・本明細書に記載されているＬＡＧ−３アンタゴニストを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第３の医薬組成物または剤形と
を含むキットに言及する。
別の態様において、キットは、本明細書に記載されている１つの追加的な治療剤をそれぞれ含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい１つまたは複数の追加的な医薬組成物または剤形を含む。
別の態様において、本発明は、
・本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんの処置および／または予防の際の、それを必要とする患者における同時、並行、連続、逐次、交互または個別使用のための印刷された指示書を含む添付文書
をさらに含む上記のキットに言及する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための上記のキットに言及する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、
・本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤と、
・本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストと、
・本明細書に記載されているＬＡＧ−３アンタゴニストとを含み、
・１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい医薬組成物に言及する。
別の態様において、本医薬組成物は、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤の使用であって、ＭＤＭ２阻害剤は、それぞれ本明細書に記載されている、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせて使用される、使用に言及する。
ＭＤＭ２阻害剤の使用の別の態様において、ＭＤＭ２阻害剤は、それぞれ本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニスト、ならびに本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて使用される。
【００１５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、ＰＤ−１アンタゴニストは、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせて使用される、使用に言及する。
ＰＤ−１アンタゴニストの使用の別の態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニスト、ならびに本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて使用される。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＬＡＧ−３アンタゴニストの使用であって、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤およびＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用される、使用に言及する。
ＬＡＧ−３アンタゴニストの使用の別の態様において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤およびＰＤ−１アンタゴニスト、ならびに本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて使用される。
【００１６】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストの使用に言及する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニストおよび１つまたは複数の追加的な治療剤の使用に言及する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストを含む、それらからなる、または基本的にそれらからなる、それぞれ本明細書に記載されている本発明による組み合わせ、医薬組成物またはキットに言及する。
【００１７】
本発明はまた、ＰＤ−１（プログラム細胞死１）アンタゴニスト、すなわち、好ましくは抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子−３）アンタゴニスト、すなわち、好ましくは抗ＬＡＧ−３抗体と組み合わせた、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤（本明細書では「ＭＤＭ２阻害剤」と呼ぶ）の使用を開示する。ＭＤＭ２阻害剤は、好ましくは、実施形態Ａ１〜Ａ４７に開示されている任意の化合物であり、ＰＤ−１アンタゴニストは、実施形態Ｂ１〜Ｂ１５に開示されている任意の化合物であり、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、実施形態Ｃ１〜Ｃ１２に開示されている任意の化合物である。
【００１８】
本発明はまた、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんの処置および／または予防のための方法であって、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤およびＰＤ−１アンタゴニストまたはＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニストの組み合わせた投与を含む方法、ならびに医学的使用、使用、医薬組成物または組み合わせおよびそのような治療剤を含むキットを開示する。
さらに、本発明はまた、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＭＤＭ２阻害剤またはＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせたＭＤＭ２阻害剤を使用することを含む抗がん療法を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】Ｃ５７ＢＬ／６マウスの黒色腫細胞株Ｂ１６−Ｆ１０由来の皮下同系マウスモデルにおける、単剤としてまたはマウスＰＤ−１に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた、またはＲＭＰ１−１４およびマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせた例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の、ビヒクル／アイソタイプまたはＲＭＰ１−１４単剤もしくはＣ９Ｂ７Ｗ単剤またはＲＭＰ１−１４およびＣ９Ｂ７Ｗの組み合わせと比較した抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図２】図１に示した試験の各処置群に関する、１日目の治療開始と比較して３２日目に相対腫瘍体積＜１を有する腫瘍を有する動物の数と定義されるレスポンダーの数を示すグラフである。
【図３】Ｂａｌｂ／Ｃマウスの結腸がん細胞株Ｃｏｌｏｎ２６由来の皮下同系マウスモデルにおける、単剤としてまたはマウスＰＤ−１に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた、またはＲＭＰ１−１４およびマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせた例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の、ビヒクル／アイソタイプまたはＲＭＰ１−１４単剤もしくはＣ９Ｂ７Ｗ単剤またはＲＭＰ１−１４およびＣ９Ｂ７Ｗの組み合わせと比較した抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図４】図３に示した試験の各処置群に関する、１日目の治療開始と比較して３８日目に相対腫瘍体積＜１を有する腫瘍を有する動物の数と定義されるレスポンダーの数を示すグラフである。
【図５】Ｂａｌｂ／Ｃマウスの結腸がん細胞株Ｃｏｌｏｎ２６由来の皮下同系マウスモデルにおける、単剤としてまたはマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせて、またはマウスＰＤ−１に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４およびＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせた例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の、ビヒクル／アイソタイプまたはＣ９Ｂ７Ｗ単剤と比較した抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図６】図５に示した試験の各処置群に関する、１日目の治療開始と比較して３１日目に相対腫瘍体積＜１を有する腫瘍を有する動物の数と定義されるレスポンダーの数を示すグラフである。
【図７】ＡＳＢ−ＸＩＶ腫瘍をもつマウスを、マウスＰＤ−１に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４により８日間前処置し、腫瘍増殖抑制を示さないマウスを、ＲＭＰ１−１４およびマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせた例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１、またはビヒクル／アイソタイプ、ＲＭＰ１−１４単剤またはＲＭＰ１−１４およびＣ９Ｂ７Ｗの組み合わせのいずれかを与える次に続く処置のために約４００ｍｍ3の腫瘍体積で無作為化したことを示すグラフである。
【図８】Ｂａｌｂ／Ｃマウスの結腸がん細胞株Ｃｏｌｏｎ２６由来の皮下同系マウスモデルにおける、マウスＰＤ−１に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４およびマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ／Ｗと組み合わせたＭＤＭ２阻害剤ＨＤＭ−２０１の抗腫瘍活性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
ＭＤＭ２阻害剤
本発明およびすべてのその実施形態の意味におけるＭＤＭ２阻害剤は、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用を阻害する化合物である。
好ましくは、本発明およびすべてのその実施形態におけるＭＤＭ２阻害剤は、以下の（Ａ０）からなる群から選択される：
・ＷＯ２０１５／１５５３３２に（一般的および／または具体的に）開示されているＭＤＭ２阻害剤（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＷＯ２０１６／００１３７６に（一般的および／または具体的に）開示されているＭＤＭ２阻害剤（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＷＯ２０１６／０２６９３７に（一般的および／または具体的に）開示されているＭＤＭ２阻害剤（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＷＯ２０１７／０６０４３１に（一般的および／または具体的に）開示されているＭＤＭ２阻害剤（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＷＯ２０１３／１１１１０５に（一般的および／または具体的に）開示されているＭＤＭ２阻害剤（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
【００２１】
・ＷＯ２０１１／０７６７８６に（一般的および／または具体的に）開示されているＭＤＭ２阻害剤（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＨＤＭ−２０１、すなわち、ＷＯ２０１３／１１１１０５（２０７ページ）の例１０２、または薬学的に許容されるその塩；
・ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、すなわち、ＷＯ２０１１／０７６７８６（２６５ページ）の例１０６、または薬学的に許容されるその塩；
・ＲＧ−７１１２として知られているＭＤＭ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩；
・ＭＫ−８２４２として知られているＭＤＭ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩；
・ＲＧ−７３８８として知られているＭＤＭ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩；
【００２２】
・ＳＡＲ４０５８３８として知られているＭＤＭ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩；
・ＡＭＧ−２３２として知られているＭＤＭ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩；
・ＤＳ−３０３２として知られているＭＤＭ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩；
・ＲＧ−７７７５として知られているＭＤＭ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩；
・ＡＰＧ−１１５として知られているＭＤＭ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩；
・ＷＯ２０１７／０６０４３１に開示されている表１のＭＤＭ２阻害剤１〜３６のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩：
【００２３】
【表１】
2020516604.tif 000002
2020516604.tif 000003
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【００２４】
「ＭＤＭ２阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、互変異性体の形態、薬学的に許容される塩の形態、水和物の形態または溶媒和物の形態（薬学的に許容される塩の水和物もしくは溶媒和物を含む）の上で挙げたＭＤＭ２阻害剤も含む。これはまた、すべてが固体形態、好ましくは、結晶形態ならびにすべてがその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物（薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を含む）の結晶形態のＭＤＭ２阻害剤も含む。
上で挙げたすべてのＭＤＭ２阻害剤は、それぞれの合成および特性とともに当該技術分野において知られている。上で言及したすべての特許出願は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００２５】
一実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ−２０１または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物３または薬学的に許容されるその塩である（Ａ５）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物４または薬学的に許容されるその塩である（Ａ６）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物５または薬学的に許容されるその塩である（Ａ７）。
【００２６】
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物６または薬学的に許容されるその塩である（Ａ８）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物７または薬学的に許容されるその塩である（Ａ９）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物８または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１０）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物９または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１１）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１０または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１２）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１１または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１３）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１４）。
【００２７】
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１３または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１５）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１４または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１６）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１５または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１７）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１６または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１８）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１７または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１９）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１８または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２０）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物１９または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２１）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２０または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２２）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２１または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２３）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２４）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２３または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２５）。
【００２８】
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２４または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２６）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２５または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２７）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２６または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２８）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２７または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２９）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２８または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３０）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物２９または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３１）。
【００２９】
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物３０または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３２）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物３１または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３３）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物３２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３４）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物３３または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３５）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物３４または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３６）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物３５または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３７）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、表１の化合物３６または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３８）。
【００３０】
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＲＧ−７１１２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３９）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＭＫ−８２４２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４０）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＲＧ−７３８８または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４１）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＲＧ−７３８８または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４２）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＳＡＲ４０５８３８または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４３）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＭＧ−２３２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４４）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＤＳ−３０３２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４５）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＲＧ−７７７５または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４６）。
別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ−１１５または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４７）。
実施形態（Ａ１）から（Ａ４７）のすべてが、ＭＤＭ２阻害剤の性質に関して実施形態（Ａ０）の好適な実施形態である。
治療に使用するために、ＭＤＭ２阻害剤は、動物またはヒトへの投与を容易にするのに適した医薬組成物に含まれる。
【００３１】
本発明のＭＤＭ２阻害剤を投与するための典型的な医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、例えば、注射（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用液剤、エリキシル剤、乳剤または分散性粉剤が挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、全体として組成物の０．１から９０質量％の範囲、好ましくは、４０から６０質量％の範囲、例えば、所望の投与量範囲を実現するのに十分な量が可能である。１つの投与量が、必要に応じて、所望の１日当たりの合計用量を送達するために１日に数回与えられてもよい。
典型的な錠剤は、例えば、活性物質を混合することによって得ることができ、既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロースもしくは乳糖、崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸もしくはクロスポビドン、結合剤、例えば、デンプンもしくはゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクおよび／または放出を遅らせるための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、もしくはポリ酢酸ビニルと組み合わせてもよい。錠剤は、例えば、直接圧縮またはローラー圧縮によってなど通常のプロセスによって調製することができる。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。
【００３２】
したがって、コーティング錠剤は、錠剤コーティングのために通常使用される物質、例えば、コリジン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖により錠剤と類似に製造されたコアをコーティングすることによって作製することができる。遅延放出を実現するまたは不適合性を防ぐために、コアはまた、いくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を実現するために、場合によっては、錠剤のための上記の賦形剤を使用したいくつかの層からなってもよい。
活性物質を含有するシロップまたはエリキシル剤は、甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖および調味料、例えば、風味付け、例えば、バニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含んでもよい。これらはまた、懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合産物、もしくは保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアートを含んでもよい。
【００３３】
注射および注入用液剤は、例えば、等張化剤、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、または安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加とともに通常の方法で調製され、乳化剤および／または分散剤が使用されてもよい一方で、希釈剤として水が使用される場合、例えば、有機溶媒が溶媒和剤（ｓｏｌｖａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプルまたは点滴ボトルに移されてもよい。
活性物質を含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、乳糖またはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに詰め込むことによって作製することができる。
典型的な座剤は、例えば、活性物質を中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体などのこの目的のために提供される担体と混合することによって作製することができる。
使用可能な賦形剤としては、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ピーナッツ油もしくはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えば、エタノールもしくはグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したケイ酸およびシリケート）、糖（例えば、ショ糖、乳糖およびグルコース）乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【００３４】
本発明およびすべてのその実施形態のＭＤＭ２阻害剤は、通常の方法によって投与され、好ましくは、経口経路または非経口経路によって投与され、最も好ましくは、経口経路によって投与される。経口投与のための錠剤は、上記の担体と別にさまざまな添加物、例えば、デンプン、好ましくは、ジャガイモデンプン、ゼラチンなどとともに添加物、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムを含んでもよい。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤化プロセスのために同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は、上記の賦形剤に加えて、さまざまな調味料または着色料と組み合わされてもよい。
非経口使用のために、適した液体担体を伴う活性物質の液剤が使用されてもよい。
ＭＤＭ２阻害剤、特に、表１のＭＤＭ２阻害剤に関する経口使用に対する投与量は、１用量当たり１ｍｇから２０００ｍｇである（例えば、１用量当たり１０ｍｇから１０００ｍｇ；さらに好適な実施形態においては、１用量当たり１０ｍｇから５００ｍｇ；最も好適なのは１用量当たり１０ｍｇから１００ｍｇである）。与えられるすべての量は、ＭＤＭ２阻害剤の遊離塩基を基準としており、薬学的に許容される塩またはその他の固体形態が使用される場合は比例して高くなってもよい。
【００３５】
一実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤、特に、表１のＭＤＭ２阻害剤は、１日に１回投与される（ｑ．ｄ．）。
一実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤、特に、表１のＭＤＭ２阻害剤は、２８日サイクルの１日目および８日目に投与される。
一実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤、特に、表１のＭＤＭ２阻害剤は、２８日サイクルの１日目に投与される。
一実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、２８日サイクルの１日目から７日目に投与される。
静脈内使用に対する投与量は、１時間当たり１ｍｇから１０００ｍｇであり、好ましくは、１時間当たり５から５００ｍｇの間である。
しかしながら、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質および薬物が投与される時間または間隔に応じて指定される量から逸れることが必要な場合もある。したがって、ある場合には、上で示した最低用量よりも少量を使用するので十分な場合もあるが、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。大量に投与する場合、これは、その日の間で分配されたいくつかのより少量の用量に分割することが望ましいこともある。
【００３６】
ＰＤ−１アンタゴニスト
本発明およびすべてのその実施形態の意味においてＰＤ−１アンタゴニストは、レセプターとのＰＤ−１の相互作用を阻害する化合物、好ましくは、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
好ましくは、本発明およびすべてのその実施形態におけるＰＤ−１アンタゴニスト、すなわち、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化もしくは完全ヒト抗ＰＤ−１抗体またはヒト化もしくは完全ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００３７】
より好ましくは、本発明およびすべてのその実施形態におけるＰＤ−１アンタゴニストは、以下の（Ｂ０）からなる群から選択される：
・ペンブロリズマブ；
・ニボルマブ；
・ピジリズマブ；
・アテゾリズマブ；
・アベルマブ；
・デュルバルマブ；
・ＷＯ２０１５／１１２９００に（一般的および／または具体的に）開示されている抗ＰＤ−１抗体：
○  ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されている抗体のいずれか１つ
○  ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているヒト化抗体のいずれか１つ
○  ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１からＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６のいずれか１つ
○  ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−クローン−ＡからＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれか１つ
・ＰＤＲ−００１；
・ＷＯ２０１６／０６１１４２に（一般的および／または具体的に）開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体：
○  ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されている抗体のいずれか１つ；
○  ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されているヒト化抗体のいずれか１つ；
○  ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１からＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７のいずれか１つ
○  ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５８−クローン−ＫからＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれか１つ
・本明細書の下で開示されている抗ＰＤ−１抗体、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４、およびＰＤ１−５。
【００３８】
例えば、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2):134-44に開示されているペンブロリズマブ（以前はランブロリズマブとしても知られていた；商標名Ｋｅｙｔｒｕｄａ；ＭＫ−３４７５としても知られている）は、ＰＤ−１と結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、これは、Ｆｃが関係する細胞傷害性を防ぐよう設計されたＣ２２８Ｐの突然変異を含む。ペンブロリズマブは、例えば、ＵＳ８，３５４，５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示されている。これは、摘出不可能な黒色腫または転移性黒色腫を患っている患者および転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の処置用にＦＤＡに認可されている。
【００３９】
ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４；ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６ｂ）は、ＰＤ−１を特異的にブロックし、検知可能な抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）がない完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブは、例えば、ＵＳ８，００８，４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。これは、摘出不可能な黒色腫または転移性黒色腫、転移性ＮＳＣＬＣおよび進行腎細胞がんを患っている患者の処置用にＦＤＡに認可された。
ピジリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ−１と結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブは、例えば、ＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。
【００４０】
アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている）は、ＰＤ−Ｌ１を標的とするファージ由来のヒトＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体であり、例えば、Deng et al. mAbs 2016;8:593-603に記載されている。これは、尿路上皮がんを患っている患者の処置用にＦＤＡに認可された。
アベルマブは、完全ヒト抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、例えば、Boyerinas et al. Cancer Immunol. Res. 2015;3:1148-1157に記載されている。
デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、ＰＤ−Ｌ１に対して高い特異性を有するヒトＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体であり、例えば、Stewart et al. Cancer Immunol. Res. 2015;3:1052-1062またはIbrahim et al. Semin. Oncol. 2015;42:474-483に記載されている。
ＰＤＲ−００１またはＰＤＲ００１は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１との結合をブロックする高親和性リガンドブロックヒト化抗ＰＤ−１  ＩｇＧ４抗体である。ＰＤＲ−００１は、ＷＯ２０１５／１１２９００およびＷＯ２０１７／０１９８９６に開示されている。
【００４１】
抗体ＰＤ１−１からＰＤ１−５は、表２に示される配列によって定義される抗体分子であり、ＨＣは（完全長）重鎖を指し、ＬＣは（完全長）軽鎖を指す：
【表２−１】
2020516604.tif 000012
【表２−２】
2020516604.tif 000013
【表２−３】
2020516604.tif 000014
【表２−４】
2020516604.tif 000015
特に、本明細書の上に記載されている抗ＰＤ−１抗体分子は、
（ＰＤ１−１）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＰＤ１−２）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＰＤ１−３）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＰＤ１−４）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＰＤ１−５）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
【００４２】
ＩＮＮは、本明細書中で使用される場合、以下に限定されないが米国における４２  ＵＳＣ  §２６２（ｋ）項およびその他の管轄区域における同等の規則の下に認定されたそれらのバイオシミラー抗体を含む元の抗体と同じ、または実質的に同じアミノ酸配列を有するすべてのバイオシミラー抗体を包含することも意図される。
上で挙げたすべてのＰＤ−１アンタゴニストは、それらそれぞれの製造、治療的使用および特性とともに当該技術分野において知られている。上で参照したすべての特許出願は、それらの全体が参照により組み込まれる。
一実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブである（Ｂ１）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブである（Ｂ２）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ピジリズマブである（Ｂ３）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、アテゾリズマブである（Ｂ４）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、アベルマブである（Ｂ５）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、デュルバルマブである（Ｂ６）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤＲ−００１である（Ｂ７）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−クローン−Ｂである（Ｂ８）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−クローン−Ｅである（Ｂ９）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５８−クローン−ＫからＢＡＰ０５８−クローン−Ｏからなる群から選択される（Ｂ１０）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−１である（Ｂ１１）。
【００４３】
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−２である（Ｂ１２）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−３である（Ｂ１３）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−４である（Ｂ１４）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−５である（Ｂ１５）。実施形態（Ｂ１）から（Ｂ１５）のすべてが、ＰＤ−１アンタゴニストの性質に関して実施形態（Ｂ０）の好適な実施形態である。
一実施形態において、ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−クローン−Ｅが与えられ、ＷＯ２０１７／０１９８９６（３３６ページ、最終段落）に開示されているスケジュールに従って投与される。
既に販売されているＰＤ−１アンタゴニストおよびその使用に関するさらに詳細な説明については、それぞれの製品概要（その全体が参照により組み込まれる）に言及されている。
【００４４】
ＬＡＧ−３アンタゴニスト
本発明およびすべてのその実施形態の意味におけるＬＡＧ−３アンタゴニストは、レセプターとのＬＡＧ−３の相互作用を阻害する化合物である。
好ましくは、本発明およびすべてのその実施形態の意味におけるＬＡＧ−３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ−３抗体である。
好ましくは、本発明およびすべてのその実施形態におけるＬＡＧ−３アンタゴニスト、すなわち、抗ＬＡＧ−３抗体は、ヒト化または完全ヒト抗ＬＡＧ−３抗体である。
【００４５】
より好ましくは、本発明およびすべてのその実施形態におけるＬＡＧ−３アンタゴニストは、以下の（Ｃ０）からなる群から選択される：
・ＷＯ２０１５／０４２２４６に開示されているＢＭＳ−９８６０１６；（３／４ページおよび例１）
・ＬＡＧ５２５；
・ＭＫ４２８０；
・ＷＯ２０１５／１３８９２０に（一般的および／または具体的に）開示されている抗ＬＡＧ−３抗体：
ｏ  ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されている抗体のいずれか１つ
ｏ  ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されているヒト化抗体のいずれか１つ
ｏ  ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１からＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０のいずれか１つ
ｏ  ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１−ＳｅｒからＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５−ＳｅｒおよびＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８−ＳｅｒからＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０−Ｓｅｒのいずれか１つ
ｏ  ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５０−クローン−ＦからＢＡＰ０５０−クローン−Ｊのいずれか１つ
・本明細書の下で開示されている抗ＬＡＧ−３抗体ＬＡＧ３−１、ＬＡＧ３−２、ＬＡＧ３−３、ＬＡＧ３−４およびＬＡＧ３−５
抗体ＬＡＧ３−１からＬＡＧ３−５は、表３に示される配列によって定義される抗体分子であり、ＨＣは（完全長）重鎖を指し、ＬＣは（完全長）軽鎖を指す：
【表３−１】
2020516604.tif 000016
【表３−２】
2020516604.tif 000017
【表３−３】
2020516604.tif 000018
【表３−４】
2020516604.tif 000019
【００４６】
特に、本明細書の上に記載されている抗ＬＡＧ−３抗体分子は、
（ＬＡＧ３−１）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＬＡＧ３−２）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＬＡＧ３−３）配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＬＡＧ３−４）配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＬＡＧ３−５）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
上で挙げたすべてのＬＡＧ−３アンタゴニストは、それぞれの製造、治療的使用および特性とともに当該技術分野において知られている。上で参照したすべての特許出願は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００４７】
一実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＢＭＳ−９８６０１６である（Ｃ１）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＬＡＧ５２５である（Ｃ２）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５０−クローン−Ｆである（Ｃ３）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５０−クローン−Ｇである（Ｃ４）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５０−クローン−Ｈである（Ｃ５）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５０−クローン−Ｉである（Ｃ６）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／１３８９２０（１８７ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５０−クローン−Ｊである（Ｃ７）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＬＡＧ３−１である（Ｃ８）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＬＡＧ３−２である（Ｃ９）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＬＡＧ３−３である（Ｃ１０）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＬＡＧ３−４である（Ｃ１１）。
別の実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＬＡＧ３−５である（Ｃ１２）。
実施形態（Ｃ１）から（Ｃ１２）のすべてが、ＬＡＧ−３アンタゴニストの性質に関して実施形態（Ｃ０）の好適な実施形態である。
【００４８】
本明細書において開示／定義されている抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＬＡＧ−３抗体に関して、「抗体」という用語は、抗体、抗体フラグメント、抗体様分子およびそれらのいずれかとの複合体を包含する。抗体としては、ポリまたはモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、単一、二重または多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「抗体」という用語は、リンパ球によって産生され、例えば、血清中に存在する完全な免疫グロブリン、ハイブリドーマ細胞株によって分泌されるモノクローナル抗体、ホスト細胞において組み換え発現によって産生される、免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体の結合特異性を有するポリペプチド、およびそのような免疫グロブリン、モノクローナル抗体、またはポリペプチドからその結合特異性を保持しながらさらに処理することによって誘導された分子を包含するものとする。特に、「抗体」という用語は、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む完全な免疫グロブリンを含む。別の実施形態において、この用語は、Ｆａｂフラグメントのような免疫グロブリンのフラグメントを包含する。別の実施形態において、「抗体」という用語は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体などのような免疫グロブリン由来の１つまたは複数の可変ドメインを有するポリペプチドを包含する。
【００４９】
治療に使用するために、それぞれの抗ＰＤ１、抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＬＡＧ−３抗体分子は、動物またはヒトへの投与を容易にするのに適した医薬組成物に含まれる。
製薬用途のために、本発明の抗体分子は、（ｉ）少なくとも１つの本発明の抗体ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、および／または安定剤を含み、（ｉｉｉ）１つまたは複数のさらなる薬理学的に活性なポリペプチドおよび／または化合物を含んでもよい医薬調製物として製剤化されてもよい。「薬学的に許容される」とは、個体に投与されたときにそれぞれの材料がいかなる生物学的なまたは別の望ましくない影響も示さず、医薬組成物中に含まれる医薬組成物のその他の構成成分（例えば、薬学的に活性な成分など）のいずれとも有害な様式で相互作用しないことを意味する。特定の例は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, USA (1990)などの標準的なハンドブックに見出すことができる。例えば、本発明の抗体は、従来の抗体および抗体フラグメントならびにその他の薬学的に活性なタンパク質に関する任意のそれ自体が既知の手法で製剤化され、投与されてもよい。したがって、さらに別の実施形態によると、本発明は、少なくとも１つの本発明の抗体ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補助剤および／または安定剤を含み、１つまたは複数のさらなる薬理学的に活性な物質を含んでもよい医薬組成物または調製物に関する。
【００５０】
非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下注射または静脈内注入のための医薬調製物は、例えば、滅菌溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、または粉末であってもよく、これは、活性成分を含み、さらなる溶解または希釈工程後でもよいが注入または注射に適したものである。そのような調製物に適した担体または希釈剤としては、例えば、以下に限定されないが、滅菌水ならびに薬学的に許容される水性緩衝液および溶液、例えば、リン酸緩衝生理的食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液；水油；グリセロール；エタノール；プロピレングリコールなどのグリコール、ならびに鉱油、動物油、および植物油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ならびに適したそれらの混合物が挙げられる。
【００５１】
本発明の抗体分子の液剤はまた、微生物の増殖を防ぐための保存料、例えば、抗菌剤および抗真菌剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チオメルサール、エチレンジアミン四酢酸酸（のアルカリ金属塩）などを含んでもよい。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。場合により、乳化剤および／または分散剤が使用されてもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要とされる粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することが可能である。吸収を遅らせるその他の薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンが添加されてもよい。液剤は、注射バイアル、アンプル、点滴ボトルなどに充填されてもよい。
あらゆる場合において、最終的な剤形は、製造および保管の条件下において、無菌で、流体の安定したものでなければならない。無菌の注射可能な溶液は、適した溶媒中の必要とされる量の活性化合物を上で挙げたさまざまなその他の成分と混ぜることによって調製され、必要に応じて、その後、ろ過滅菌を行う。無菌の注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、予め滅菌ろ過した溶液中に存在する活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥およびフリーズドライ技術である。
【００５２】
通常、水溶液または懸濁液が好ましいであろう。一般に、本発明の抗体などの治療用タンパク質に適した製剤は、適した濃度（例えば、０．００１から４００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．００５から２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、１．０〜１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１．０ｍｇ／ｍＬ（ｉ．ｖ．投与）または１００ｍｇ／ｍＬ（ｓ．ｃ．投与））のタンパク質および水性緩衝液、例えば：
−  リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４、
−  その他のリン酸緩衝液、ｐＨ６．２から８．２、
−  酢酸緩衝液、ｐＨ３．２から７．５、好ましくは、ｐＨ４．８から５．５
−  ヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．５から７．０、
−  コハク酸緩衝液、ｐＨ３．２から６．６、および
−  クエン酸緩衝液、ｐＨ２．１から６．２、
を含み、溶液の等張性をもたらすための塩（例えば、ＮａＣｌ）および／または糖（例えば、スクロースおよびトレハロースなど）および／またはその他のポリアルコール（例えば、マンニトールおよびグリセロールなど）を含んでもよい溶液などの緩衝化タンパク質溶液である。
【００５３】
好ましい緩衝化タンパク質溶液は、２２０ｍＭのトレハロースを添加することによって等張性に調節された、２５ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ６．５に溶解した約０．０５ｍｇ／ｍＬの本発明の抗体を含む溶液である。さらに、界面活性剤、例えば、０．０２％  Ｔｗｅｅｎ−２０またはＴｗｅｅｎ−８０などのその他の薬剤が、そのような溶液に含まれてもよい。皮下適用のための製剤は、最大１００ｍｇ／ｍＬなど、またはさらに１００ｍｇ／ｍＬを超える著しく高い濃度の本発明の抗体を含んでもよい。ただし、上で示したその成分および量が１つの好ましい選択肢を表すにすぎないことは当業者には明らかであろう。その代替物および変形は、当業者にはすぐにわかるであろうし、または上の開示から容易に思いつくことができる。
本抗体は、１回または複数回の個別投与、または継続的な注入、例えば、１時間にわたる注入によって１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの間の用量で患者に投与されてもよい。典型的な処置スケジュールは、通常、１週間に１回から３週間に１回の抗体の投与を含む。
【００５４】
併用療法
本発明において、本発明による組み合わせ、組成物、キット、方法、使用または使用するための化合物は、活性成分または構成成分の同時、並行、連続、逐次、交互または個別投与を構想できることが理解されるべきである。当然のことながら、依存的または独立的のいずれかで製剤化されたＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストが投与されてもよく、例えば、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストは、同じ医薬組成物／剤形の一部としてか、もしくは好ましくは、別個の医薬組成物／剤形としてかのいずれかで投与されてもよく、または２つは同じ医薬組成物／剤形の一部として提供されてもよいが、３つ目は、別個の医薬組成物／剤形として提供される。
この文脈において、本発明の意味における「併用、組み合わせ」または「組み合わされる」は、限定されることなく、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる製品を含み、固定および固定されない（例えば、自由な）の両方の組み合わせ（キットを含む）および使用、例えば、構成成分または成分の同時、並行、連続、逐次、交互または個別使用を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、患者に同時に１つの要素または投与量の形態で活性成分がともに投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」という用語は、同時に、並行してまたは特定の時間制限なく連続的に個別の要素として活性成分がともに患者に投与され、そのような投与が治療有効レベルの２つの化合物を患者の体にもたらすことを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００５５】
ＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストの投与は、活性構成成分または成分を共投与することによって、例えば、それらを１つのまたは２つの個別の製剤または剤形として同時にまたは並行して投与することによって行われてもよい。あるいは、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストの投与は、例えば、２つまたは３つの個別の製剤もしくは剤形などの活性構成成分または成分を連続的にまたは交互に投与することによって行われてもよい。
例えば、同時投与は、実質的に同じ時間における投与を含む。この形態の投与は、「併用」投与とも呼ばれることがある。並行投与は、例えば、同じ日であるが必ずしも同時ではない、大まかに同じ期間内に活性薬剤を投与することを含む。交互投与は、例えば、数日または１週間のコースにわたるある期間の間に一方の薬剤の投与を含み、例えば、数日または１週間のコースにわたるそれに続く期間の間に他方の薬剤の投与が続き、その後、１回または複数回のサイクルに対してそのパターンを繰り返す。連続または逐次投与は、（例えば、数日または１週間のコースにわたる）第１の期間の間に１つまたは複数の用量を使用した一方の薬剤の投与を含み、（例えば、数日または１週間のコースにわたる）第２および第３の期間の間に１つまたは複数の用量を使用した他方の薬剤の投与が続く。重複するスケジュールも利用することができ、これは、処置期間の異なる日における活性薬剤の必ずしも規則的な順序に従わない投与を含む。これらの一般的なガイドラインに対する変形が、例えば、使用される薬剤および対象の状態により利用されてもよい。
したがって、上記のことは、併用設定が三剤でなく、それ以上の複数の併用アプローチの場合に当てはまる。
【００５６】
本発明の組み合わせの要素は、（依存的であろうと独立的であろうと）当業者にとって通常の方法によって、例えば、経口、腸内、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮もしくは皮下注射、または植込錠）、経鼻、経膣、直腸、または局所経路の投与によって投与されてもよく、単独でまたは一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の無毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含有する適した投与量単位の製剤に製剤化されてもよい。
したがって、本発明の一態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法であって、それを必要とする患者にそれぞれ本明細書に記載されている治療有効量のＭＤＭ２阻害剤、治療有効量のＰＤ−１アンタゴニストおよび治療有効量のＬＡＧ−３アンタゴニストを投与することを含み、１つまたは複数の追加的な治療剤を投与することを含んでもよく、ＭＤＭ２阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、方法を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤であって、前記方法は、それぞれ本明細書に記載されている、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせた、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせてもよいＭＤＭ２阻害剤を投与することを含み、ＭＤＭ２阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、逐次、連続的に、交互にまたは個別に投与される、ＭＤＭ２阻害剤を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストであって、前記方法は、それぞれ本明細書に記載されている、ＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせた、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせてもよいＰＤ−１アンタゴニストを投与することを含み、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＭＤＭ２阻害剤、ＬＡＧ−３アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、ＰＤ−１アンタゴニストを提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＬＡＧ−３アンタゴニストであって、前記方法は、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤およびＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせてもよいＬＡＧ−３アンタゴニストを投与することを含み、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、ＬＡＧ−３アンタゴニストを提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤の使用であって、ＭＤＭ２阻害剤は、それぞれ本明細書に記載されている、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせて使用され、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わされて使用されてもよく、ＭＤＭ２阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、使用を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、ＰＤ−１アンタゴニストは、それぞれ本明細書に記載されている、ＭＤＭ２阻害剤およびＬＡＧ−３アンタゴニストと組み合わせて使用され、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わされて使用されてもよく、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＭＤＭ２阻害剤、ＬＡＧ−３アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、使用を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＬＡＧ−３アンタゴニストの使用であって、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤およびＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用され、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて使用されてもよく、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、使用を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、
・本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第１の医薬組成物または剤形と、
・本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストを含み、さらに１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第２の医薬組成物または剤形と、
・本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストを含み、さらに１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第３の医薬組成物または剤形とを含み、
・本明細書に記載されている１つの追加的な治療剤をそれぞれ含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい１つまたは複数の追加的な医薬組成物または剤形を含んでもよい、
キットであって、
第１の医薬組成物は、第２および第３の医薬組成物または剤形およびあれば任意の１つまたは複数の追加的な医薬組成物または剤形と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、キットを提供する。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、同時に投与される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、並行して投与される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、連続的に投与される。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、逐次投与される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、交互に投与される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、個別に投与される。
好適な実施形態において、本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤は、経口投与される。
好適な別の実施形態において、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストは、静脈内投与される。
【００６３】
好適な別の実施形態において、本明細書に記載されているＬＡＧ−３アンタゴニストは、静脈内投与される。
投与される活性化合物の「治療有効量」は、疾患または障害を予防、改善、または処置するために必要な最低限の量である。
本発明の組み合わせは、治療効果のある１回または分割された１日当たりの用量で投与されてもよい。組み合わせの活性構成成分は、単剤療法において治療効果のあるような用量で、または単剤療法において使用される用量よりも少ないが、組み合わされた場合に所望の（共同の）治療有効量をもたらすような用量で投与されてもよい。
（ＭＤＭ２阻害剤に関する）実施形態（Ａ０）から（Ａ４７）と（ＰＤ−１アンタゴニストに関する）実施形態（Ｂ０）から（Ｂ１５）および実施形態（Ｃ０）から（Ｃ１２）の並べ換えは、特定の三剤の組み合わせまたは三剤の組み合わせの群Ｄ０からＤ９９８４（Ｄ０＝Ａ０Ｂ０Ｃ０、Ｄ１＝Ａ０Ｂ０Ｃ１、Ｄ２＝Ａ０Ｂ０Ｃ２など）をもたらし、これらはすべて具体的に開示されており、本発明の実施形態およびその組み合わせ、組成物、キット、方法、使用および使用するための化合物のすべての実施形態であると見なされるものとする。
【００６４】
追加的な治療剤
それぞれ本明細書に記載されているＭＤＭ２阻害剤、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストを含む（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、１つまたは複数の追加的な治療剤を含んでもよい。
この／これらの追加的な治療剤は（それぞれ）、（以下のものに限定されないが）以下から選択されてもよい：
・以下のチェックポイント阻害剤のモジュレーターなどの免疫療法剤：ＴＩＭ３、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１６０、ＬＡＩＲ１、２Ｂ４、ＣＥＡＣＡＭ；
・がんワクチン；
・ＤＮＡ損傷剤；
・血管形成の阻害剤；
・シグナル伝達経路の阻害剤；
・有糸分裂チェックポイントの阻害剤；および
ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、増殖因子（例えば、「血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）」、「線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）」、
【００６５】
「血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）」、「上皮増殖因子（ＥＧＦ）」、「インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）」、「ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）」および「肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）」などの増殖因子）の阻害剤、阻害剤は、例えば、「増殖因子」抗体、「増殖因子レセプター」抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブおよびトラスツズマブ）である；代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ｍｙｏｃｅｔ（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、
【００６６】
ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾトシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよびロムスチン、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；およびタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；血管形成阻害剤（例えば、タスキニモド）、チューブリン阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、サパシタビン）、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、
【００６７】
ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、例えば、ＣＤＫ４／６の阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質間相互作用阻害剤（例えば、ＩＡＰアクチベーター、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ピマセルチブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、キザルチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢレセプター阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン、ＴＡＫ−７００）、アンドロゲンレセプター阻害剤（例えば、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９）、免疫療法（例えば、シプロイセル−Ｔ）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、ＳＧＩ１１０、テモゾロミド、ボサロキシン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、パノビノスタット）、ＡＮＧ１／２阻害剤（例えば、トレバナニブ）、ＣＹＰ１７阻害剤（例えば、ガレテロン）、放射性医薬品（例えば、ラジウム−２２３、アルファラディン）、免疫療法剤（例えば、ポックスウイルスベースのワクチン、イピリムマブ、免疫チェックポイント阻害剤）および各種化学療法剤、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロナートおよびポルフィマー；
【００６８】
２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、アベマシクリブ、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３／ナビトクラックス、ＡＢＴ−７３７、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリセルチブ／ＭＬＮ８２３７、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＭＧ−２３２、ＡＭＧ−５１１、ＡＭＧ２５２０７６５、ＡＭＧ２１１２８１９、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＴＳＰ−７０４１、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−１４８０、ＡＺＤ−４５４７、ＡＺＤ−８０５５、
【００６９】
ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＺＤ−７７６２、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ  ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン（５−アザ）、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、バラセルチブ／ＡＺＤ１１５２、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５／ダクトリシブ、ビリコダルジシトラート、ビリナパント、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０／ブパルリシブ、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２／アファチニブ、ＢＩＢＦ１１２０／ニンテダニブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７／ボラセルチブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＩＩＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９／アルペリシブ、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、カバジタキセル、カボザンチニブ、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＧＭ−０９７、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、
【００７０】
ＣＤ２０抗体、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルチシン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＰＩ−６１３、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体（例えば、イピリムマブ）、ＣＰ−４６１、クリゾチニブ、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、ダサチニブ、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０３２、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エレスクロモル、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＰＺ−００４７７７、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、
【００７１】
エチニルシチジン、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｙｎｙｌｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、イクザテカン、イクザテカンメシラート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、ホスタマチニブ、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ガネテスピブ、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギマテカン、グルホスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクチリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＭＸ−１７７８、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−１９９５０１０、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＧＳＫ−５２５７６２Ａ／Ｉ−ＢＥＴ−７６２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、
【００７２】
ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ＨＤＭ−２０１、イバンドロネート、イブリツモマブ、イブルチニブ／ＰＣＩ−３２７６５、イダサヌツリン、イダトレキサート、イデラリシブ／ＣＡＬ−１０１、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、ＪＱ−１、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、ｋａｈａｌｉｄ  Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ＫＵ−５５９３３、ＬＣＬ−１６１、ロバプラチン、レフルノミド、レナリドミド、レノグラスチム、ロイプロリド、リュープロレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ロバスタチン、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルビネクテジン、ルルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、ＬＹ−２１０９７６１／ガルニセルチブ、マホスファミド、マリマスタット、マソプロコール、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、
【００７３】
ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ＭＬＮ−０１２８、ＭＬＮ−２４８０、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロナート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、ＮＵ−７４４１  ０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オラパリブ、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸGM-CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、オナプリストン、パルボシクリブ／ＰＤ−０３３２９９１、パニツムマブ、パノビノスタット、パツピロン、パゾパニブ、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６／デュルバルマブ、ＲＧ−７４４６／アテゾリズマブ）、ＰＤ−６１６、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−６６５７５２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、
【００７４】
ペボネディスタット、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポナチニブ、ポルフィロマイシン、ポサコナゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、ＰＲＴ−０６２６０７、キナメド、キヌプリスチン、キザルチニブ／ＡＣ２２０、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、レセプター型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７１１２、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ−７３５６、ＲＧ７４４０、ＲＧ−７７７５、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リボシクリブ、リゴセルチブ  リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ロミデプシン、ＲＯ−４９２９０９７、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、
【００７５】
ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、ルキソリチニブ、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サパシタビン、ＳＡＲ−４０５８３８、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ−４０８０７５、ＳＢ−４３１５４２、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セリネキソール、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、ＳＴＦ−３１、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＥ−６８４、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タネスピマイシン、タルセバ、タリキダール（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオナート、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、タリドミド、
【００７６】
テラルクス、テラルビシン、サイマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トセドスタット、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｚｕｔｕｍａｂ）、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ビスモデギブ、ボサロキシン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ＸＡＶ−９３９、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネートおよびゾスキダル。
【００７７】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患／がん
（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、腫瘍学的および過剰増殖性障害の処置および／または予防に有用である。
特定の実施形態において（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、腫瘍学的および過剰増殖性障害の処置に有用である。
特定の実施形態において、過剰増殖性障害は、がんである。
がんは、２つの方法、がんが生じた組織の種類（組織学的な種類）によっておよび原発部位、すなわち、がんが最初に発生した体の位置によって分類される。がんが発生する最も一般的な部位としては、皮膚、肺、乳房、前立腺、結腸および直腸、頸部および子宮ならびに血液部分が挙げられる。
【００７８】
（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、さまざまな腫瘍学的および過剰増殖性障害、特にがんの処置に有用な場合もあり、例えば、がんは、以下に限定されるものではないが、以下のものを含む：
・頭頸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔（口唇、歯肉、歯槽隆起、臼後三角、口腔底、舌、硬口蓋、頬側粘膜を含む）、中咽頭（舌根、扁桃、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
・肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮がん、紡錘細胞がん、腺がん、大細胞がん、腎明細胞がん、気管支肺胞上皮の）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞がん、中間細胞がん（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ）、混合型燕麦細胞がん）；
・縦隔の新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン細胞腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、神経節細胞腫、神経芽腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺がん、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管周皮腫、リンパ管腫、リンパ脈管筋腫症（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｍｙｏｍａ）を含む）；
【００７９】
・消化（ＧＩ）管のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃のがん）、膵臓、肝臓および胆管（肝細胞がん（ＨＣＣ）、例えば、小児ＨＣＣ、線維層板型ＨＣＣ、混合型ＨＣＣ、紡錘細胞型ＨＣＣ、淡明細胞型ＨＣＣ、巨細胞型ＨＣＣ、がん肉腫型ＨＣＣ、硬化型ＨＣＣ；肝芽腫；胆管がん；胆管細胞がん；肝のう胞腺がん；血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン細胞腫、線維肉腫、Ｋｌａｔｓｋｉｎ腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門；結腸直腸がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を含む）、尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎細胞がん（ＲＣＣ）、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、Ｇｒａｗｉｔｚ腫瘍；輸尿管；膀胱、例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん；尿道、例えば、遠位部、球部（ｂｕｌｂｏｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ）、前立腺部；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン抵抗性）、陰茎を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
・精巣のがん／腫瘍／癌腫：例えば、セミノーマ、非セミノーマ、
・婦人科がん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、ファロピウス管、腹膜、頸部、外陰部、膣、子宮体部（子宮内膜、基底部を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
・乳房のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳がん（浸潤性乳管、コロイド、浸潤性小葉、管状、腺様のう胞（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ）、乳頭、髄様、粘液）、ホルモンレセプターポジティブ乳がん（エストロゲンレセプターポジティブ乳がん、プロゲステロンレセプターポジティブ乳がん）、Ｈｅｒ２ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房パジェット病；
【００８０】
・内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺、甲状腺（甲状腺がん／腫瘍；乳頭、濾胞性、未分化、髄様）、副甲状腺（副甲状腺がん／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質がん／腫瘍）、下垂体（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎、松果体、頸動脈小体の腫瘍／癌腫／がん、島細胞腫瘍、パラガングリオン、膵内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰｏｍａ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰｏｍａ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦｏｍａ、ＡＣＴＨｏｍａ）、カルチノイド腫瘍；
・軟部組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周皮腫、滑膜肉腫、腱鞘巨細胞腫、胸膜および腹膜の孤在性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫、淡明細胞肉腫、メラノサイト性シュワン細胞腫（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）、胃腸自律神経腫瘍（ｐｌｅｘｏｓａｒｃｏｍａ）、神経芽腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
【００８１】
・骨の肉腫：例えば、骨髄腫、細網肉腫、軟骨肉腫（中心性、末梢性、淡明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、表在性高悪性度、小細胞、放射線誘発骨肉腫、パジェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（線維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管周皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
・中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
・皮膚のがん：例えば、基底細胞がん、扁平上皮がん、メルケル細胞がん、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子、末端黒子型、結節型、眼球内黒色腫を含む）、光線角化症、眼瞼がん；
・中枢神経系および脳の新生物：例えば、星細胞腫（大脳、小脳、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性）、膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起膠星細胞腫、上衣腫、上衣芽細胞腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、血管芽細胞腫、血管腫、血管周皮腫、神経腫、神経節細胞腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経）、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒ）；
【００８２】
・リンパ腫および白血病：例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、Ｔリンパ芽球性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）（Ｔ−ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、Ｂリンパ芽球性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）（Ｂ−ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞性リンパ性白血病（Ｔ−ＣＬＬ）Ｂ細胞性小リンパ球性リンパ腫（Ｂ−ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ球優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化型ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞型ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球減少型古典的ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
・原発不明がん（ＣＵＰ）；
【００８３】
体の特定の位置／発生元によって特徴づけられる上記のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、原発性腫瘍およびそこに由来する転移性腫瘍の両方を含むことが意図される。
上記のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、病理組織学的分類によってさらに区別されてもよい。
上皮がん、例えば、扁平上皮がん（ＳＣＣ）（上皮内がん、表在性浸潤、いぼ状がん、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮）、腺がん（ＡＣ）（高分化型、粘液、乳頭、多形性巨細胞、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、淡明細胞、燕麦細胞、コロイド、腺扁平上皮がん、粘膜表皮性、腺様のう胞）、粘液性のう胞腺がん、膵腺房細胞がん、大細胞がん、小細胞がん、神経内分泌腫瘍（小細胞がん、傍神経節腫、カルチノイド）；オンコサイトがん；
非上皮がん、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、混合型および未分化型癌腫；
【００８４】
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、（例えば、局所進行または転移性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩＢ／ＩＶ）、ＮＳＣＬＣ腺がん、扁平上皮組織構造を有するＮＳＣＬＣ、非扁平上皮組織構造を有するＮＳＣＬＣを含む）非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するために使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、特に、ＮＳＣＬＣ腺癌の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、他で発生したがんの脳転移も含む脳がん、特に、膠芽腫の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、軟部組織肉腫、特に、脂肪肉腫の処置に使用される。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、尿生殖器がん、特に、膀胱がんの処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、チェックポイント阻害剤または免疫調節剤による処置を受けたことがないがん患者、すなわち、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはＬＡＧ−３アンタゴニストあるいはその組み合わせによる処置を受けたことがないがん患者の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、チェックポイント阻害剤または免疫調節剤による処置中に再発したがん患者、すなわち、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはＬＡＧ−３アンタゴニストによる処置中またはそれらの組み合わせによる処置中に再発したがん患者の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、機能的なｐ５３を有するがんの処置、特に、野生型ｐ５３を有するがんの処置に使用される。
【００８６】
本発明による併用療法の治療的適用性は、患者の処置の第１次処置、第２次処置、第３次処置、またはさらなる処置を含んでもよい。がんは、１つまたは複数の抗がん処置に対して転移性、再燃性、再発性、抵抗性または難治性である場合もある。したがって、患者は、１つまたは複数の先行する抗がん療法を受けていなくてもよく、または受けていてもよく、この抗がん療法は、疾患を完全には治していない。
１つまたは複数の抗がん剤（例えば、組み合わせの１つの構成成分、または標準的な化学療法剤）に対して再発および／または抵抗性を有する患者も、本発明による組み合わされた処置、例えば、追加の組み合わせとして、または代わりとなる処置として、例えば、第２次または第３次処置サイクル（１つまたは複数のその他の抗がん剤とのさらなる組み合わせとしてでもよい）の対象となる。
【００８７】
したがって、本発明の開示されている併用療法のいくつかは、がんが再発した、またはがんが薬剤抵抗性もしくは多剤抵抗性になった、またはがんの１次、２次以上の単剤療法もしくは１つまたは複数の抗がん剤との併用療法（例えば、組み合わせの１つの構成成分、または標準的な化学療法剤）がうまくいかなかった対象を処置するのに効果的である。
抗がん薬物が、例えば、増加した投与量の抗がん薬物の投与にもかかわらず、がんを有する対象を処置する際にもはや有効でない場合、最初のうちは抗がん薬物に応答したがんが再発する可能性があり、がんが抗がん薬物に対して抵抗性になる。２つ以上の抗がん薬物に対して抵抗性を持つようになったがんは、多剤抵抗性であると言われる。
したがって、本発明の併用処置のいくつかの方法において、患者が初めにまたは前に投与された１つまたは複数の薬剤に対して抵抗性を有するか、または抵抗性を持つようになった場合に、２番目または３番目に投与される本発明による組み合わせによる処置が開始される。患者は、それぞれの薬剤による単一コースの処置のみを受けてもよく、または１つ、２つまたはそれ以上の薬剤による複数のコースを受けてもよい。
したがって、特定の例において、本発明による併用療法は、最初または追加の組み合わせ、補充もしくは維持処置を含んでもよい。
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。本明細書に記載されるものに加えて本発明のさまざまな改変物が本開示から当業者には明らかになるであろう。そのような改変物は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
本明細書中で引用されるすべての特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００８８】
方法
（例１）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの黒色腫細胞株Ｂ１６−Ｆ１０由来の皮下同系マウスモデルにおける、単剤としてまたはマウスＰＤ−１に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた、またはＲＭＰ１−１４およびマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせた例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の抗腫瘍活性。
例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の効力を、黒色腫（Ｂ１６−Ｆ１０）のｓ．ｃ．細胞株由来の同系モデルにおいて、単剤としておよびマウスＰＤ−１に対するラット抗体であるＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃ＢＥ０１４６）と組み合わせて、またはＲＭＰ１−１４およびマウスＬＡＧ−３に対するラット抗体であるＣ９Ｂ７Ｗ（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃  ＢＥ０１７４）と組み合わせて試験した。
【００８９】
同系マウスモデル
Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスをこの試験に使用した。腫瘍を確立するためにマウス１匹当たり５×１０4の黒色腫細胞をマトリゲルと混合し、注射した。ノギスを使用して週に２〜３回、腫瘍体積を測定した。試験の１日目にした細胞注射の３日後に処置を開始し、３２日目に止めた。
ＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１は、経口（ｐ．ｏ．）で毎日投与し、ＲＭＰ１−１４またはＣ９Ｂ７Ｗは、週に２回ｉ．ｐ．で投与した。１０匹の動物をビヒクル／アイソタイプ対照処置群に使用した。
細胞
Ｂ１６−Ｆ１０細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−６４７５）から入手した。マスター細胞バンク（ＭＣＢ）およびワーキング細胞バンク（ＷＣＢ）を確立した。Ｔ１７５組織培養フラスコ中、３７℃および５％ＣＯ2において細胞を培養した。使用した培地は、１０％ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＤＭＥＭとした。培養物をＰＢＳ中のＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を使用してプラスチック表面から分離し、２または３日毎に１：４／１：１０の割合で分割した。
【００９０】
マウス
マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマークから購入した７〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６ＮＴａｃであった。動物施設に到着後、マウスを実験に使用する前に少なくとも５日間、周囲環境に順応させた。それらのマウスを、２１．５±１．５℃および５５±１０％の湿度の統一した条件下においてＭａｃｒｏｌｏｎ（登録商標）タイプＩＩＩケージに１０匹からなる群として収容した。統一した放射線照射餌（ＰＲＯＶＩＭＩ  ＫＬＩＢＡ）および加圧滅菌した水道水は好きなときに与えられた。イソフルラン麻酔下において皮下に埋め込んだマイクロチップをそれぞれのマウスを特定するために使用した。試験番号、動物番号、化合物および用量レベル、投与経路ならびにスケジュールを示すケージカードを試験の間中、動物とともに残しておいた。
試験化合物の投与
ＢＩＡ−１を０．５％  Ｎａｔｒｏｓｏｌ中に懸濁させ、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの適用体積で１日に１回強制投与針を使用して胃内に投与した。
ＲＭＰ１−１４抗体およびＣ９Ｂ７Ｗ抗体をＰＢＳ中で希釈し、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの体積で週に２回腹腔内注射した。
腫瘍増殖および疾患進行の監視
ノギスを用いて腫瘍直径を週に２〜３回測定した。それぞれの腫瘍の体積［ｍｍ3単位］を式「腫瘍体積＝長さ×直径２×π／６」に従い算出した。処置の副作用を監視するために、異常に関してマウスを毎日調べ、体重を毎日測定した。動物を試験の終わりに屠殺した。壊死した腫瘍または１５００ｍｍ3を上回る腫瘍サイズを有する動物は、倫理的理由から試験中早期に屠殺した。
【００９１】
結果
すべての処置計画は、ビヒクル／アイソタイプ対照処置動物と比較して体重の増加は減少したが体重の減少はなく、忍容性が良好であった。各処置群に関する腫瘍体積の中央値を求めた（図１）。同系マウスモデルにおける処置の恩恵（処置に対する応答）が全般的に不均一であるため、効力を評価するために、試験の終わりに試験の１日目と比較して相対腫瘍体積＜１と定義される腫瘍退縮をカウントした（図２）。
簡単にいえば、ＢＩＡ−１単剤は、有意に腫瘍増殖を遅らせたが、試験の終わりに腫瘍退縮をもたらさなかった。ＲＭＰ１−１４単剤もＣ９Ｂ７Ｗ単剤も有意に腫瘍増殖を遅らせなかったか、または試験の終わりに腫瘍退縮をもたらさなかった。両方の二剤の組み合わせ（ＢＩＡ−１＋ＲＭＰ１−１４またはＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗ）は、有意に腫瘍増殖を遅らせた。ＢＩＡ−１＋ＲＭＰ１−１４の二剤の組み合わせは、試験の終わりに腫瘍退縮をもたらさなかったが、ＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗの二剤の組み合わせは、１０匹のうちの１匹が試験の終わりに腫瘍退縮をもたらした。ＢＩＡ−１＋ＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗの三剤の組み合わせは、１０匹のうちの５匹で試験の終わりに腫瘍退縮があり、最高の効力を示した。まとめると、これらのデータは、抗ＰＤ−１単剤の非応答モデルにおける三剤の組み合わせの優れた効力を示している（図１および２）。
【００９２】
（例２）
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの結腸がん細胞株Ｃｏｌｏｎ２６由来の皮下同系マウスモデルにおける、単剤としてまたはマウスＰＤ−１に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた、またはＲＭＰ１−１４およびマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせた例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の抗腫瘍活性。
例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の効力を、結腸がん（Ｃｏｌｏｎ２６）のｓ．ｃ．細胞株由来の同系モデルにおいて、単剤としておよびマウスＰＤ−１に対するラット抗体であるＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃ＢＥ０１４６）と組み合わせて、またはＲＭＰ１−１４およびマウスＬＡＧ−３に対するラット抗体であるＣ９Ｂ７Ｗ（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃  ＢＥ０１７４）と組み合わせて試験した。
【００９３】
同系マウスモデル
ＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃマウスをこの試験に使用した。腫瘍を確立するためにマウス１匹当たり５×１０4の結腸がん細胞をマトリゲルと混合し、注射した。ノギスを使用して週に２〜３回、腫瘍体積を測定した。試験の１日目にした細胞注射の３日後に処置を開始し、３８日目に止めた。
ＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１は、経口（ｐ．ｏ．）で毎日投与し、ＲＭＰ１−１４またはＣ９Ｂ７Ｗは、週に２回ｉ．ｐ．で投与した。１０匹の動物をビヒクル／アイソタイプ対照・処置群に使用した。
細胞
Ｃｏｌｏｎ−２６細胞は、Ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＬＳ  ４００１５６−９１４ＳＦ）から入手した。マスター細胞バンク（ＭＣＢ）を確立した。Ｔ１７５組織培養フラスコ中、３７℃および５％ＣＯ2において細胞を培養した。使用した培地は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１０％  ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＲＰＭＩ−１６４０とした。培養物を、Ａｃｃｕｔａｓｅ（登録商標）Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用してプラスチック表面から分離し、週に２から３回の間で１：４／１：６の割合で分割した。
【００９４】
マウス
マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマークから購入した７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃであった。動物施設に到着後、マウスを実験に使用する前に少なくとも５日間、周囲環境に順応させた。それらのマウスを、２１．５±１．５℃および５５±１０％の湿度の統一した条件下においてＭａｃｒｏｌｏｎ（登録商標）タイプＩＩＩケージに１０匹からなる群として収容した。統一した放射線照射餌（ＰＲＯＶＩＭＩ  ＫＬＩＢＡ）および加圧滅菌した水道水は好きなときに摂取させた。イソフルラン麻酔下において皮下に埋め込んだマイクロチップをそれぞれのマウスを特定するために使用した。試験番号、動物番号、化合物および用量レベル、投与経路ならびにスケジュールを示すケージカードを試験の間中、動物とともに残しておいた。
試験化合物の投与
ＢＩＡ−１を０．５％  Ｎａｔｒｏｓｏｌ中に懸濁させ、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの適用体積で１日に１回強制投与針を使用して胃内に投与した。
ＲＭＰ１−１４抗体およびＣ９Ｂ７Ｗ抗体をＰＢＳ中で希釈し、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの体積で週に２回腹腔内注射した。
【００９５】
腫瘍増殖および疾患進行の監視
ノギスを用いて腫瘍直径を週に２〜３回測定した。それぞれの腫瘍の体積［ｍｍ3単位］を式「腫瘍体積＝長さ×直径２×π／６」に従い算出した。処置の副作用を観察するために、異常に関してマウスを毎日調べ、体重を毎日測定した。動物を試験の終わりに屠殺した。壊死した腫瘍または１５００ｍｍ3を上回る腫瘍サイズを有する動物は、倫理的理由から試験中早期に屠殺した。
結果
すべての処置計画は、忍容性が良好であった。各処置群に関する腫瘍体積の中央値を求めた（図３）。同系マウスモデルにおける処置の恩恵（処置に対する応答）が全般的に不均一であるため、効力を評価するために、試験の終わりに試験の１日目と比較して相対腫瘍体積＜１と定義される腫瘍退縮をカウントした（図４）。
簡単にいえば、ＢＩＡ−１単剤およびＲＭＰ１−１４単剤はともに試験の終わりに腫瘍退縮をもたらした（それぞれ２／１０匹の動物）が、一方でＣ９Ｂ７Ｗ単剤は、試験の終わりに腫瘍退縮をもたらさなかった（０／１０匹の動物）。両方の二剤の組み合わせ（ＢＩＡ．１＋ＲＭＰ１−１４またはＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗ）は、それぞれ５／１０匹および４／１０匹の腫瘍退縮でいずれの単剤処置よりも優れていた。ＢＩＡ−１＋ＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗの三剤の組み合わせは、９／１０匹の腫瘍退縮で最高の効力を示した。まとめると、これらのデータは、三剤の組み合わせの優れた効力を示している（図３および４）。
【００９６】
（例３）
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの結腸がん細胞株Ｃｏｌｏｎ２６由来の皮下同系マウスモデルにおける、単剤として、またはマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせた、またはＣ９Ｂ７ＷおよびマウスＰＤ−１に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の抗腫瘍活性。
例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の効力を、結腸がん（Ｃｏｌｏｎ２６）のｓ．ｃ．細胞株由来の同系モデルにおいて、単剤としておよびマウスＬＡＧ−３に対するラット抗体であるＣ９Ｂ７Ｗ（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃  ＢＥ０１７４）と組み合わせて、またはＣ９Ｂ７ＷおよびマウスＰＤ−１に対するラット抗体であるＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃ＢＥ０１４６）と組み合わせて試験した。
【００９７】
同系マウスモデル
ＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃマウスをこの試験に使用した。腫瘍を確立するためにマウス１匹当たり５×１０4の結腸がん細胞をマトリゲルと混合し、注射した。ノギスを使用して週に２〜３回、腫瘍体積を測定した。試験の１日目にした細胞注射の３日後に処置を開始し、４６日目に止めた。
ＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１は、経口（ｐ．ｏ．）で毎日投与し、ＲＭＰ１−１４またはＣ９Ｂ７Ｗは、週に２回ｉ．ｐ．で投与した。１０匹の動物をビヒクル／アイソタイプ対照・処置群に使用した。
細胞
Ｃｏｌｏｎ−２６細胞は、Ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＬＳ  ４００１５６−９１４ＳＦ）から入手した。マスター細胞バンク（ＭＣＢ）を確立した。Ｔ１７５組織培養フラスコ中、３７℃および５％ＣＯ2において細胞を培養した。使用した培地は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１０％  ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＲＰＭＩ−１６４０とした。培養物を、Ａｃｃｕｔａｓｅ（登録商標）Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用してプラスチック表面から分離し、週に２から３回の間で１：４／１：６の割合で分割した。
【００９８】
マウス
マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマークから購入した７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃであった。動物施設に到着後、マウスを実験に使用する前に少なくとも５日間、周囲環境に順応させた。それらのマウスを、２１．５±１．５℃および５５±１０％の湿度の統一した条件下においてＭａｃｒｏｌｏｎ（登録商標）タイプＩＩＩケージに１０匹からなる群として収容した。統一した放射線照射餌（ＰＲＯＶＩＭＩ  ＫＬＩＢＡ）および加圧滅菌した水道水は好きなときに摂取させた。イソフルラン麻酔下において皮下に埋め込んだマイクロチップをそれぞれのマウスを特定するために使用した。試験番号、動物番号、化合物および用量レベル、投与経路ならびにスケジュールを示すケージカードを試験の間中、動物とともに残しておいた。
試験化合物の投与
ＢＩＡ−１を０．５％  Ｎａｔｒｏｓｏｌ中に懸濁させ、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの適用体積で１日に１回強制投与針を使用して胃内に投与した。
ＲＭＰ１−１４抗体およびＣ９Ｂ７Ｗ抗体をＰＢＳ中で希釈し、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの体積で週に２回腹腔内注射した。
【００９９】
腫瘍増殖および疾患進行の監視
ノギスを用いて腫瘍直径を週に２〜３回測定した。それぞれの腫瘍の体積［ｍｍ3単位］を式「腫瘍体積＝長さ×直径２×π／６」に従い算出した。処置の副作用を観察するために、異常に関してマウスを毎日調べ、体重を毎日測定した。動物を試験の終わりに屠殺した。壊死した腫瘍または１５００ｍｍ3を上回る腫瘍サイズを有する動物は、倫理的理由から試験中早期に屠殺した。
結果
すべての処置計画は、忍容性が良好であった。各処置群に関する腫瘍体積の中央値を求めた（図５）。同系マウスモデルにおける処置の恩恵（処置に対する応答）が全般的に不均一であるため、効力を評価するために、３１日目に試験の１日目と比較して相対腫瘍体積＜１と定義される腫瘍退縮をカウントした（図６）。
簡単にいえば、ＢＩＡ−１単剤は、１２匹のうちの４匹の動物で腫瘍退縮をもたらしたが、一方で抗ＬＡＧ−３単剤は、腫瘍退縮をもたらさなかった（０／１２匹の動物）。ＢＩＡ−１＋Ｃ９Ｂ７Ｗの二剤の組み合わせの効力（４／１２匹の腫瘍退縮）は、単剤ＢＩＡ−１（４／１２匹の腫瘍退縮）と同等であったが、Ｃ９Ｂ７Ｗ単剤（０／１２匹の腫瘍退縮）よりも優れていた。ＢＩＡ−１＋ＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗの三剤の組み合わせは、１２匹のうちの９匹で腫瘍退縮があり最高の効力を示した。まとめると、これらのデータは、三剤の組み合わせの優れた効力を示している（図５および６）。
【０１００】
（例４）
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの肺がん細胞株ＡＳＢ−ＸＩＶ由来の皮下同系マウスモデルにおける、ＲＭＰ１−１４単剤による効力またはＲＭＰ１−１４およびＣ９Ｂ７Ｗの二剤の組み合わせの効力と比較した、マウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ７Ｗ、およびマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の抗腫瘍活性。
例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１の効力を、肺がん（ＡＳＢ−ＸＩＶ）のｓ．ｃ．細胞株由来の同系モデルにおいて、単剤としてならびにマウスＬＡＧ−３に対するラット抗体であるＣ９Ｂ７Ｗ（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃  ＢＥ０１７４）およびマウスＰＤ−１に対するラット抗体であるＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃ＢＥ０１４６）と組み合わせて試験した。
【０１０１】
同系マウスモデル
ＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃマウスをこの試験に使用した。腫瘍を確立するために、マウス１匹当たり１×１０5の肺がん細胞をマトリゲルと混合し、注射した。マウスをＲＭＰ１−１４により週に２回ｉ．ｐ．で８日間前処置した。腫瘍増殖抑制を示さないそれらのマウスを、次に続く処置（ビヒクル／アイソタイプ対ＢＩＡ１＋ＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗ対ＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗ対ＲＭＰ１−１４）のために４００ｍｍ3の腫瘍体積で無作為化した（＝試験１日目）。ＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１は、経口（ｐ．ｏ．）で毎日投与し、ＲＭＰ１−１４またはＣ９Ｂ７Ｗは、週に２回ｉ．ｐ．で投与した。１０匹の動物をビヒクル／アイソタイプ対照・処置群に使用した。ノギスを使用して週に２〜３回、腫瘍体積を測定した。試験の最終日は２２日目とした。
細胞
ＡＳＢ−ＸＩＶ細胞は、Ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＬＳ  ４００１２０）から入手した。マスター細胞バンク（ＭＣＢ）を確立した。コラーゲンコーティングされたＴ１７５組織培養フラスコ中、３７℃および５％ＣＯ2において細胞を培養した。使用した培地は、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび１０％  ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を加えた４．５ｇ／Ｌのグルコースを含むＤＭＥＭとした。培養物を、ＴｒｙｐｌｅＥｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ）を使用してプラスチック表面から分離し、週に１回１：２／１：３の割合で分割した。
【０１０２】
マウス
マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマークから購入した７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃであった。動物施設に到着後、マウスを実験に使用する前に少なくとも５日間、周囲環境に順応させた。それらのマウスを、２１．５±１．５℃および５５±１０％の湿度の統一した条件下においてＭａｃｒｏｌｏｎ（登録商標）タイプＩＩＩケージに１０匹からなる群として収容した。統一した放射線照射餌（ＰＲＯＶＩＭＩ  ＫＬＩＢＡ）および加圧滅菌した水道水は好きなときに摂取させた。イソフルラン麻酔下において皮下に埋め込んだマイクロチップをそれぞれのマウスを特定するために使用した。試験番号、動物番号、化合物および用量レベル、投与経路ならびにスケジュールを示すケージカードを試験の間中、動物とともに残しておいた。
試験化合物の投与
ＢＩＡ−１を０．５％  Ｎａｔｒｏｓｏｌ中に懸濁させ、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの適用体積で１日に１回強制投与針を使用して胃内に投与した。
ＲＭＰ１−１４抗体およびＣ９Ｂ７Ｗ抗体をＰＢＳ中で希釈し、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの体積で週に２回腹腔内注射した。
【０１０３】
腫瘍増殖および疾患進行の監視
ノギスを用いて腫瘍直径を週に２〜３回測定した。それぞれの腫瘍の体積［ｍｍ3単位］を式「腫瘍体積＝長さ×直径２×π／６」に従い算出した。処置の副作用を観察するために、異常に関してマウスを毎日調べ、体重を毎日測定した。動物を試験の終わりに屠殺した。壊死した腫瘍または１５００ｍｍ3を上回る腫瘍サイズを有する動物は、倫理的理由から試験中早期に屠殺した。
結果
各処置群に関する腫瘍体積の中央値を求めた（図７）。簡単にいえば、ＲＭＰ１−１４単剤またはＲＭＰ１−１４とＣ９Ｂ７Ｗの組み合わせは、腫瘍増殖の中央値を有意に遅らせなかったが、ＢＩＡ−１とＲＭＰ１−１４およびＣ９Ｂ７Ｗの三剤の組み合わせは、腫瘍増殖の中央値を有意に遅らせ、腫瘍退縮をもたらした。まとめると、これらのデータは、三剤の組み合わせの優れた効力を示している（図７）。
【０１０４】
（例５）
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの結腸がん細胞株Ｃｏｌｏｎ２６由来の皮下同系マウスモデルにおける、マウスＰＤ−１に対するツール抗体であるＲＭＰ１−１４およびマウスＬＡＧ−３に対するツール抗体であるＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせたＭＤＭ２阻害剤ＨＤＭ−２０１の抗腫瘍活性。
ＭＤＭ２阻害剤ＨＤＭ−２０１の効力を、結腸がん（Ｃｏｌｏｎ２６）のｓ．ｃ．細胞株由来の同系モデルにおいて、マウスＬＡＧ−３に対するラット抗体であるＣ９Ｂ７Ｗ（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃  ＢＥ０１７４）、およびマウスＰＤ−１に対するラット抗体であるＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃ＢＥ０１４６）と組み合わせて試験した。
同系マウスモデル
ＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃマウスをこの試験に使用した。腫瘍を確立するためにマウス１匹当たり５×１０4の結腸がん細胞をマトリゲルと混合し、注射した。ノギスを使用して週に２〜３回、腫瘍体積を測定した。試験の１日目にした細胞注射の３日後に処置を開始し、２４日目に止めた。
ＭＤＭ２阻害剤ＨＤＭ−２０１は、経口（ｐ．ｏ．）で毎日投与し、ＲＭＰ１−１４またはＣ９Ｂ７Ｗは、週に２回ｉ．ｐ．で投与した。１０匹の動物をビヒクル／アイソタイプ対照・処置群に使用した。
【０１０５】
細胞
Ｃｏｌｏｎ−２６細胞は、Ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＬＳ  ４００１５６−９１４ＳＦ）から入手した。マスター細胞バンク（ＭＣＢ）を確立した。Ｔ１７５組織培養フラスコ中、３７℃および５％ＣＯ2において細胞を培養した。使用した培地は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１０％  ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＲＰＭＩ−１６４０とした。培養物を、Ａｃｃｕｔａｓｅ（登録商標）Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用してプラスチック表面から分離し、週に２から３回の間で１：４／１：６の割合で分割した。
マウス
マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマークから購入した７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃであった。動物施設に到着後、マウスを実験に使用する前に少なくとも５日間、周囲環境に順応させた。それらのマウスを、２１．５±１．５℃および５５±１０％の湿度の統一した条件下においてＭａｃｒｏｌｏｎ（登録商標）タイプＩＩＩケージに１０匹からなる群として収容した。統一した放射線照射餌（ＰＲＯＶＩＭＩ  ＫＬＩＢＡ）および加圧滅菌した水道水は好きなときに摂取させた。イソフルラン麻酔下において皮下に埋め込んだマイクロチップをそれぞれのマウスを特定するために使用した。試験番号、動物番号、化合物および用量レベル、投与経路ならびにスケジュールを示すケージカードを試験の間中、動物とともに残しておいた。
【０１０６】
試験化合物の投与
ＨＤＭ−２０１を０．５％  Ｎａｔｒｏｓｏｌ中に懸濁させ、マウス１匹当たり１０ｍｌ／ｋｇの適用体積で１日に１回強制投与針を使用して胃内に投与した。
ＲＭＰ１−１４抗体およびＣ９Ｂ７Ｗ抗体をＰＢＳ中で希釈し、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの体積で週に２回腹腔内注射した。
腫瘍増殖および疾患進行の監視
ノギスを用いて腫瘍直径を週に２〜３回測定した。それぞれの腫瘍の体積［ｍｍ3単位］を式「腫瘍体積＝長さ×直径２×π／６」に従い算出した。処置の副作用を観察するために、異常に関してマウスを毎日調べ、体重を毎日測定した。動物を試験の終わりに屠殺した。壊死した腫瘍または１５００ｍｍ3を上回る腫瘍サイズを有する動物は、倫理的理由から試験中早期に屠殺した。
【０１０７】
結果
各処置群に関する腫瘍体積の中央値を求めた（図８）。ＲＭＰ１−１４およびＣ９Ｂ７Ｗと組み合わせたＭＤＭ２阻害剤ＨＤＭ−２０１の三剤の組み合わせは、顕著な腫瘍増殖抑制をもたらした（図７）。これらのデータは、ＨＤＭ−２０１＋ＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗの三剤の組み合わせにより観察される効力（図８）がＢＩＡ−１＋ＲＭＰ１−１４＋Ｃ９Ｂ７Ｗにより観察される効力（図３および５）と同等であることを示している。
この例に使用した例示的なＭＤＭ２阻害剤ＢＩＡ−１は、表１に開示されている化合物のうちの１つである。
【図１】
2020516604.tif 000029
【図２】
2020516604.tif 000030
【図３】
2020516604.tif 000031
【図４】
2020516604.tif 000032
【図５】
2020516604.tif 000033
【図６】
2020516604.tif 000034
【図７】
2020516604.tif 000035
【図８】
2020516604.tif 000036
【配列表】
2020516604000001.app
【国際調査報告】
2020516604.tif 000037
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2020516604.tif 000039
2020516604.tif 000040
2020516604.tif 000041
2020516604.tif 000042
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