(57)【要約】  本発明は、ＲＥＴ（トランスフェクション中の再配列）キナーゼ酵素活性の阻害剤として機能する式Ｉの化合物に関する：2020516636.tif 000092（式中、ＨＥＴ、結合ａ、ｂ、ｃ及びｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ本明細書で定義したとおりである）。本発明はまた、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、ならびにがんなどの増殖性障害、及びＲＥＴキナーゼ活性が関与する他の疾患または病態の治療におけるそれらの使用に関する。
2020516636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示される構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物：
【化１】
2020516636.tif 000086
（式中：
ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択され：
【化２】
2020516636.tif 000087
（式中、
【化３】
2020516636.tif 000088
は、結合点を示し；
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシまたは式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択され（式中：
Ｌは、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され；またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合した前記窒素原子と一緒に、それらが（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された４〜７員ヘテロ環式環を形成するように連結され得；または
Ｑは、式：
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ１は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ１は、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、またはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２（式中、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｚ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｈ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｉＲｈ（ｚは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される））；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはメルカプトから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１（式中、Ｒ１は、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択される）；
結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して、単結合または二重結合から選択され；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合ａが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｊから、または結合ａが単結合である場合はＮＲｋもしくはＣＲｊＲｋから選択され；
（式中、
Ｒｊは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｊ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｓ（Ｏ）ｙＲｊ１（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｊ２）ＳＯ２Ｒｊ１または（ＣＨ２）ｚＮＲｊ１Ｒｊ２（ｚは、１、２または３である）から選択され；前記（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；
Ｒｋ及びＲｊは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒｊ１及びＲｊ２は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
Ｘ３は、結合ｂが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｌから、または結合ｂが単結合である場合はＮＲｍもしくはＣＲｌＲｍから選択され；
（式中、
Ｒｌは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｌ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ２）Ｒｌ１、Ｎ（Ｒｌ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ１、Ｓ（Ｏ）ｙＲｌ１（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ２）Ｒｌ１、Ｎ（Ｒｌ２）ＳＯ２Ｒｌ１または（ＣＨ２）ｚＮＲｌ２Ｒｌ１（ｚは、１、２または３である）から選択され；前記（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；
Ｒｌ及びＲｍは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒｌ１及びＲｌ２は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
Ｘ４は、結合ｄが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｎから、または結合ｄが単結合である場合はＮＲｏもしくはＣＲｎＲｏから選択され；
（式中、
Ｒｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）Ｒｎ１、Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）ｙＲｎ１（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｎ２）Ｒｎ１、Ｎ（Ｒｎ２）ＳＯ２Ｒｎ１または（ＣＨ２）ｚＮＲｎ１Ｒｎ２（ｚは、１、２または３である）から選択され；前記（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；
Ｒｎ及びＲｏは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒｎ１及びＲｎ２は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｌ２−Ｙ２−Ｑ２
の基から選択され（式中：
Ｌ２は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙ２は、非存在であるか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）（式中、Ｒｐは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑ（式中、Ｒｑ及びＲｒは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている）；
Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３
の基から選択され（式中：
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｎ（Ｒｓ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、ＯＣ（Ｏ）ＣＲｓ、トリアゾール、オキサジアゾールまたはテトラゾール（式中、Ｒｓは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ（式中、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；またはＱ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ４は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｖ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）、またはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２（式中、Ｒｖ及びＲｗは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｘ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２Ｒｘまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｘＲｙ（ｚは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される））；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つまたは２つのみがＮであり得る）。
【請求項２】
ＨＥＴは、以下：
【化４】
2020516636.tif 000089
（式中、Ｒ１、Ｗ及びＲ１ｂは、それぞれ、請求項１で定義したとおりである）
のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記化合物は、以下に示される構造式Ｉｂ：
【化５】
2020516636.tif 000090
（式中、Ｒ１、結合ａ、ｂ、ｃ及びｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、Ｑ３ならびにＲｓは、それぞれ、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲｊから選択され、結合ａは、二重結合であり、Ｒｊは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘ３は、ＮまたはＣＲｌから選択され、結合ｂは、二重結合であり、Ｒｌは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘ４は、ＮまたはＣＲｎから選択され、結合ｄは、二重結合であり、Ｒｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノまたはシアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
前記化合物は、以下に示される構造式Ｉｄ：
【化６】
2020516636.tif 000091
（式中、Ｒ１、Ｘ４、Ｒ２及びＱ３は、それぞれ、請求項１で定義したとおりである）
を有する、任意の先行請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ４は、ＣＲｎであり、Ｒｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシまたは式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
（式中：
Ｌは、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、非存在であるか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）
の基から選択される、任意の先行請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；前記置換基の各々は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される、任意の先行請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−１０Ｃ）シクロアルキルから選択され；前記置換基の各々は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＳｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される、任意の先行請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｙ２−Ｑ２
（式中：
Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）（式中、Ｒｐは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ２は、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている）
の基から選択される、任意の先行請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２は、水素である、任意の先行請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ（式中、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；またはＱ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
（式中：
Ｌ４は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は、非存在であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒｖ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）、またはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２（式中、Ｒｖ及びＲｗは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）
の基によって任意に置換されている、任意の先行請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ（式中、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；またはＱ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
（式中：
Ｌ４は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は、非存在であるか、またはＯから選択され；
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキルであり；Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）
の基によって任意に置換されている、任意の先行請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
以下：
６−（４−アミノ−１−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−エチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソキサゾール−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェネチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−［４−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロペンチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−［４−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−シクロブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；または
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−［２−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
のいずれか１つから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
治療における使用のための先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物及び薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤を含む薬学的製剤。
【請求項１９】
がんの治療における使用のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記がんは、甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である、請求項１９に記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項２１】
がんの治療をそのような治療を必要とする対象において行うための方法であって、前記方法は、治療的有効量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物、または請求項１８に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
前記がんは、甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＥＴ（トランスフェクション中の再配列）キナーゼ酵素活性の阻害剤として機能する所定の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、ならびにがんなどの増殖性障害、及びＲＥＴキナーゼ活性が関与する他の疾患または病態の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、制御されない無秩序な細胞増殖によって引き起こされる。正確には、何が細胞を悪性にし、制御されない無秩序な手法で増殖させるのかが、ここ数十年にわたって精力的な研究の焦点となってきた。この研究は、悪性腫瘍と関連することが知られている主要代謝経路と関連する多数の分子標的の特定につながった。
【０００３】
ＲＥＴ（トランスフェクション中の再配列）は、二量体化ＲＥＴ受容体、２つの共受容体及び結合リガンドを含有するマクロ分子受容体複合体の一部を形成する受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。リガンドのグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーは、４つのグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーＧＤＮＦファミリーα受容体（ＧＦＲα）の１つと会合してＲＥＴに結合する。対応するＧＦＲα共受容体に対するリガンドの結合は、ＲＥＴ二量体化とそれに続く細胞内シグナル伝達カスケードのトランスリン酸化を誘発する。これらの下流シグナル伝達ネットワークは、細胞の生存、分化、増殖、遊走及び走化性の調節において重要な役割を果たしている。
【０００４】
ＲＥＴにおける活性化変異は、家族性及び散発性形態の甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）（Ｓａｎｔｏｒｏ  ＆  Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏ  ２００６；Ｓｃｈｕｌｍｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００８；Ｗｅｌｌｓ  ＆  Ｓａｎｔｏｒｏ  ２００９）で特定されており、これらは侵攻性疾患の進行と相関する（Ｅｌｉｓｅｉ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。最近ＦＤＡ及びＥＭＥＡによって承認された低分子ＶＥＧＦＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤バンデタニブ（Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）を使用するＭＴＣ患者において臨床的有益性が観察されている。ＲＥＴ阻害は、この薬剤の二次的薬理作用であり、これはまた、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体）としても知られる血管内皮成長因子受容体）及びＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）を標的とする。ＭＴＣにおける臨床的有益性は、ＲＥＴ阻害によるものと考えられているが、ＥＧＦＲ及び／またはＶＥＧＦＲの阻害による有意な副作用（発疹、高血圧、下痢）を不運にも伴う。さらに、バンデタニブはまた、ｈＥＲＧに対して標的外活性を示す。これらの望ましくない薬理学的活性の全ては集合的に、進行したＭＴＣでのその使用及びさらに、より初期の臨床状況へのその推定に支障を来す場合がある（例えば、アジュバント）。
【０００５】
さらに、いくつかの最近の刊行物（Ｊｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｌｉｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｃｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）は、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）の患者サンプルのおよそ１％に存在する様々なＲＥＴ融合転座（例えば、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ及びＣＣＤＣ６−ＲＥＴ）を記載しており、これは、特異的ＲＥＴ阻害剤が臨床的有益性を提供するであろう重要な代替的疾患セグメントを提供し得る。
【０００６】
そのため、ＲＥＴのより選択的な阻害剤、特にＫＤＲのより低い阻害を示す阻害剤の開発の必要性が存在する。これらのより選択的な阻害剤は、有意なＫＤＲ阻害に関連する副作用を伴わずに、ＲＥＴ阻害に関連する所望の治療的有益性を生じると予想される。そのような阻害剤は、ＭＴＣ及びＮＳＣＬＣなどのがんに対するより良好な治療の潜在性を提供し、より初期の疾患状況におけるＲＥＴ阻害剤の臨床使用の範囲を拡大する。
【０００７】
そのため、本発明の目的は、ＲＥＴキナーゼ酵素活性のさらなる阻害剤を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、ＫＤＲの阻害に対するＲＥＴキナーゼの阻害のより大きな選択性を示すＲＥＴキナーゼ酵素活性の阻害剤を提供することである。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【００１０】
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と混合された、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【００１１】
本発明のさらなる態様によれば、インビトロまたはインビボでＲＥＴキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、前記方法が、細胞を有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法が提供される。
【００１２】
本発明のさらなる態様によれば、インビトロまたはインビボでＫＤＲ酵素活性に対してＲＥＴキナーゼ酵素活性を選択的に阻害する方法であって、前記方法が、細胞を有効量の本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらなる態様によれば、インビトロまたはインビボで、細胞増殖を阻害する方法であって、前記方法が、細胞を有効量の本明細書で定義される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物と接触させることを含む、方法が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ活性が関与する疾患または障害の治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療的有効量の本明細書で定義される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、増殖性障害の治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療的有効量の本明細書で定義される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる態様によれば、がんの治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療的有効量の本明細書で定義される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる態様によれば、治療における使用のための本明細書で定義される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的組成物が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる態様によれば、増殖性病態の治療における使用のための、本明細書で定義される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、がんの治療における使用のための本明細書で定義される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的組成物が提供される。特定の実施形態では、がんはヒトのがんである。
【００２０】
本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ酵素活性の阻害における使用のための本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる態様によれば、ＫＤＲ酵素活性に対するＲＥＴキナーゼ酵素活性の選択的阻害における使用のための本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ酵素活性が関与する疾患または障害の治療における使用のための本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる態様によれば、増殖性病態の治療のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２４】
好適には、増殖性障害はがん、好適にはヒトのがん（例えば、甲状腺髄様癌（ＭＴＣ））である。
【００２５】
本発明のさらなる態様によれば、がんの治療のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ酵素活性の阻害のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる態様によれば、ＫＤＲ酵素活性に対するＲＥＴキナーゼ酵素活性の選択的阻害のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ活性が関与する疾患または障害の治療のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスが提供される。
【００３０】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義される化合物を調製するプロセスによって得ることが可能な、または得られる、または直接的に得られる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に説明される合成方法のいずれか１つで使用するのに好適な本明細書で定義される新規中間体が提供される。
【００３２】
本発明の一態様に関連する任意の、好適な、及び好ましい特徴を含む特徴はまた、本発明の任意の他の態様に関連する任意の、好適な及び好ましい特徴を含む特徴であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の詳細な説明
定義
別段記述されていない限り、明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に説明される以下の意味を有する。
【００３４】
「治療すること」または「治療」への言及は、病態の確立された症状の軽減と同様に予防も含むことを理解されたい。そのため、状態、障害または病態の「治療すること」または「治療」には：（１）状態、障害または病態に罹っているかまたはかかりやすいが、その状態、障害または病態の臨床的または無症候性の症状を未だ経験していないかまたは呈していないヒトにおいて発症する状態、障害または病態の臨床的症状の出現を予防するかまたは遅らせること、（２）状態、障害または病態を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその再発（維持療法の場合）またはその少なくとも１つの臨床的もしくは無症候性の症状の発症を停止するか、低減するかまたは遅らせること、または（３）疾患を緩和するかまたは和らげること、すなわち、状態、障害もしくは病態またはその臨床的もしくは無症候性の症状の少なくとも１つの軽減を引き起こすことが含まれる。
【００３５】
「治療的有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与された場合に、疾患に対してそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重症度ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化する。
【００３６】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみについて特定的であり、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖型のみについて特定的である。例えば、「（１−６Ｃ）アルキル」には、（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。同様の慣例は他の基にも適用され、例えば、「フェニル（１−６Ｃ）アルキル」には、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルが含まれる。
【００３７】
単独でまたは接頭語として使用される用語「（ｍ−ｎＣ）」または「（ｍ−ｎＣ）基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００３８】
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であって、２つの他の基の間に位置し、かつそれらを接続する働きをするものである。それ故、「（１−６Ｃ）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の線状飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを指す。
【００３９】
「（２−６Ｃ）アルケニレン」は、例えば、エテニレン、２，４−ペンタジエニレンなどのように、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の線状二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐二価炭化水素基を意味する。
【００４０】
「（２−６Ｃ）アルキニレン」は、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンなどのように、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の線状二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐二価炭化水素基を意味する。
【００４１】
「（３−８Ｃ）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００４２】
「（３−８Ｃ）シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル、例えば３−シクロヘキセン−１−イル、またはシクロオクテニルを意味する。
【００４３】
「（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキレン」は、（１−６Ｃ）アルキレン基に共有結合した（３−８Ｃ）シクロアルキル基を意味し、その両方は本明細書で定義されている。
【００４４】
用語「ハロ」または「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００４５】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」は、非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式複素環式環系（複数可）を意味する。単環式複素環式環は、約３〜１２（好適には３〜７）個の環原子を含有し、環内に窒素、酸素または硫黄から選択される１〜５（好適には１、２または３）個のヘテロ原子を有する。二環式複素環は、環内に７〜１７個の員原子、好適には７〜１２個の員原子を含有する。二環式複素環（複数可）は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。複素環式基の例には、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、及び置換環状エーテルなどの環状エーテルが含まれる。窒素を含有する複素環には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどが含まれる。典型的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、及びヘキサヒドロチエピンが含まれる。他の複素環には、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄を含有する複素環については、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する酸化硫黄複素環も含まれる。例には、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド及びスルホン形態、例えばテトラヒドロチエン１，１−ジオキシド及びチオモルホリニル１，１−ジオキシドが含まれる。１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基の好適な代物は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する飽和単環式３〜７員ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者は理解するであろうが、任意の複素環は、任意の好適な原子を介して、例えば炭素または窒素原子を介して別の基に連結され得る。しかしながら、本明細書におけるピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して連結したピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指す。
【００４６】
「架橋環系」は、２個の環が２個を超える原子を共有している環系を意味し、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照されたい。架橋ヘテロシクリル環系の例には、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及びキヌクリジンが含まれる。
【００４７】
「スピロ二環式環系」は、２つの環系が１つの共通のスピロ炭素原子を共有していること、すなわち、複素環式環が単一の共通のスピロ炭素原子を介してさらなる炭素環式または複素環式環に連結していることを意味する。スピロ環系の例には、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナンが含まれる。
【００４８】
「ヘテロシクリル（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−６Ｃ）アルキレン基に共有結合したヘテロシクリル基を意味し、その両方は本明細書で定義されている。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個以上（例えば、１〜４個、特に１、２または３個）のヘテロ原子を組み込んだ芳香族単環式、二環式または多環式環を意味する。用語ヘテロアリールは、一価種及び二価種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員もしくは６員の単環式環または９員もしくは１０員の二環式環、例えば、縮合５員及び６員環または２つの縮合６員環から形成される二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄及び酸素から選択される最大で約４個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大で３個のヘテロ原子、より通常は最大で２個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であり得るか、またはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は５個未満である。
【００５０】
ヘテロアリールの例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが含まれる。「ヘテロアリール」はまた、部分的に芳香族の二環式または多環式環系であって、少なくとも１つの環が芳香族環であり、他の環（複数可）の１つ以上が非芳香族の飽和または部分的に飽和した環であり、但し、少なくとも１つの環が、窒素、酸素または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものを包含する。部分的に芳香族のヘテロアリール基の例には、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが含まれる。
【００５１】
５員ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が含まれるがこれらに限定されない。
【００５２】
６員ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが含まれるがこれらに限定されない。
【００５３】
二環式ヘテロアリール基は、例えば：
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したベンゼン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したピリジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したピリミジン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したピロール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したピラゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したピラジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したイミダゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したイソキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したチアゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したイソチアゾール環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したチオフェン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５また６員環に縮合したフラン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５また６員ヘテロ芳香族環に縮合したシクロヘキシル環；及び
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５また６員ヘテロ芳香族環に縮合したシクロペンチル環から選択される基であり得る。
【００５４】
５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例には、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル及びピラゾロピリジニル基が含まれるがこれらに限定されない。
【００５５】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例には、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基が含まれるがこれらに限定されない。
【００５６】
「ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−６Ｃ）アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を意味し、その両方は本明細書で定義されている。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどが含まれる。
【００５７】
用語「アリール」は、５〜１２個の炭素原子を有する環式または多環式芳香族環を意味する。用語「アリール」は、一価種及び二価種の両方を含む。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが含まれるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、アリールはフェニルである。
【００５８】
用語「アリール（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−６Ｃ）アルキレン基に共有結合したアリール基を意味し、その両方は本明細書で定義されている。アリール−（１−６Ｃ）アルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。
【００５９】
本明細書はまた、複数の官能性を含む基を記述するためにいくつかの複合用語を使用する。そのような用語は当業者によって理解される。例えば、ヘテロシクリル（ｍ−ｎＣ）アルキルは、ヘテロシクリルによって置換された（ｍ−ｎＣ）アルキルを含む。
【００６０】
用語「任意置換された」は、置換されている基、構造、または分子のいずれか、及び置換されていないそれらを指す。用語「式中、Ｒ１基内の１つの／任意のＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３基またはヘテロ原子（例えば、ＮＨ）は、任意に置換されている」は、好適には、Ｒ１基の水素基の（任意の）１つが関連の所定の基によって置換されていることを意味する。
【００６１】
任意の置換基が「１つ以上」の基から選択される場合、この定義は、特定された基の１つから選択される全ての置換基、または特定された基の２つ以上から選択される置換基を含むことを理解されたい。
【００６２】
語句「本発明の化合物」は、一般的及び具体的の両方で本明細書に開示されているそれらの化合物を意味する。
【００６３】
本発明の化合物
一態様では、本発明は、以下に示される構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物に関する：
【化１】
2020516636.tif 000003
（式中：
ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択され：
【化２】
2020516636.tif 000004
（式中、
【化３】
2020516636.tif 000005
は、結合点を示す）；
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシまたは式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択され（式中：
Ｌは、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され；またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合した窒素原子と一緒に、それらが（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された４〜７員ヘテロ環式環を形成するように連結され得；または
Ｑは、式：
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ１は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ１は、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、またはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２（式中、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｚ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｈ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｉＲｈ（ｚは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される））；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはメルカプトから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１（式中、Ｒ１は、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択される）；
結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して、単または二重結合から選択され；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合ａが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｊから、または結合ａが単結合である場合はＮＲｋもしくはＣＲｊＲｋから選択され；
（式中、
Ｒｊは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｊ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｓ（Ｏ）ｙＲｊ１（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｊ２）ＳＯ２Ｒｊ１または（ＣＨ２）ｚＮＲｊ１Ｒｊ２（ｚは、１、２または３である）から選択され；前記（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；
Ｒｋ及びＲｊは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒｊ１及びＲｊ２は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
Ｘ３は、結合ｂが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｌから、または結合ｂが単結合である場合はＮＲｍもしくはＣＲｌＲｍから選択され；
（式中、
Ｒｌは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｌ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ２）Ｒｌ１、Ｎ（Ｒｌ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ１、Ｓ（Ｏ）ｙＲｌ１（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ２）Ｒｌ１、Ｎ（Ｒｌ２）ＳＯ２Ｒｌ１または（ＣＨ２）ｚＮＲｌ２Ｒｌ１（ｚは、１、２または３である）から選択され；前記（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；
Ｒｌ及びＲｍは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒｌ１及びＲｌ２は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
Ｘ４は、結合ｄが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｎから、または結合ｄが単結合である場合はＮＲｏもしくはＣＲｎＲｏから選択され；
（式中、
Ｒｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）Ｒｎ１、Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）ｙＲｎ１（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｎ２）Ｒｎ１、Ｎ（Ｒｎ２）ＳＯ２Ｒｎ１または（ＣＨ２）ｚＮＲｎ１Ｒｎ２（ｚは、１、２または３である）から選択され；前記（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；
Ｒｎ及びＲｏは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒｎ１及びＲｎ２は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｌ２−Ｙ２−Ｑ２
の基から選択され（式中：
Ｌ２は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙ２は、非存在であるか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）（式中、Ｒｐは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑ（式中、Ｒｑ及びＲｒは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている）；
Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３
の基から選択され（式中：
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｎ（Ｒｓ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、ＯＣ（Ｏ）ＣＲｓ、トリアゾール、オキサジアゾールまたはテトラゾール（式中、Ｒｓは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ（式中、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；またはＱ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ４は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｖ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）、またはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２（式中、Ｒｖ及びＲｗは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｘ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２Ｒｘまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｘＲｙ（ｚは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される））；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つまたは２つのみがＮであり得る）。
【００６４】
本発明の特定の化合物には、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物及び／または溶媒和物（式中、別段記述されない限り、ＨＥＴ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｗ、結合ａ、ｂ、ｃ及びｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２及びＲ３の各々ならびに任意の関連する置換基は、上記または以下のパラグラフ（１）〜（４４）のいずれかで定義された意味のいずれかを有する）が含まれる：−
（１）ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択される：
【化４】
2020516636.tif 000006
（２）ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択される：
【化５】
2020516636.tif 000007
（３）ＨＥＴは、
【化６】
2020516636.tif 000008
である：
（４）Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシまたは式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択される（式中：
Ｌは、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され；またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合した窒素原子と一緒に、それらが（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された４〜７員ヘテロ環式環を形成するように連結され得；または
Ｑは、式：
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ１は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ１は、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、またはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２（式中、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｚ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉまたはＯＲｈ（式中、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素、１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている））；
（５）Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシまたは式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択される（式中：
Ｌは、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、非存在であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され；またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合した窒素原子と一緒に、それらが（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された４〜７員ヘテロ環式環を形成するように連結され得；または
Ｑは、式：
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ１は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ１は、非存在であるか、またはＮ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（式中、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｚ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉまたはＯＲｈ（式中、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはシクロアルキルから選択される）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている））；
（６）Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシまたは式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択される（式中：
Ｌは、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、非存在であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され；またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合した窒素原子と一緒に、それらが（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された４〜７員ヘテロ環式環を形成するように連結され得る）；
（７）Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシまたは式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択される（式中：
Ｌは、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、非存在であるか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）；
（８）Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；前記置換基の各々は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される；
（９）Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され；前記置換基の各々は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＳｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択される；
（１０）Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−１０Ｃ）シクロアルキルから選択され；前記置換基の各々は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＳｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（１１）Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され；前記置換基の各々は、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＲｃまたはＳｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される；
（１２）Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである；
（１３）Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される；
（１４）Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される；
（１５）Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（１６）Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ、Ｈである；
（１７）Ｗは、ＯまたはＳから選択される；
（１８）Ｗは、Ｏである；
（１９）結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、全て、二重結合である；
（２０）結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、全て、単結合である；
（２１）Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合ａが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｊから、または結合ａが単結合である場合はＮＲｋもしくはＣＲｊＲｋから選択される；
（式中、
Ｒｊは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル（式中、前記（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）から選択され；
Ｒｋ及びＲｊは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
（２２）Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合ａが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｊから、または結合ａが単結合である場合はＮＲｋもしくはＣＲｊＲｋから選択される；
（式中、
Ｒｊは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒｋ及びＲｊは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
（２３）Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲｊから選択され、結合ａは、二重結合であり、Ｒｊは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される；
（２４）Ｘ１及びＸ２は、ＣＲｊから選択され、結合ａは、二重結合であり、Ｒｊは、水素、ハロまたは（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（２５）Ｘ１及びＸ２は、ＣＨであり、結合ａは、二重結合である；
（２６）Ｘ３は、結合ｂが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｌから、または結合ｂが単結合である場合はＮＲｍもしくはＣＲｌＲｍから選択される；
（式中、
Ｒｌは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル（式中、前記（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）から選択され；
Ｒｌ及びＲｍは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
（２７）Ｘ３は、結合ｂが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｌから、または結合ｂが単結合である場合はＮＲｍもしくはＣＲｌＲｍから選択される；
（式中、
Ｒｌは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒｌ及びＲｍは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
（２８）Ｘ３は、ＮまたはＣＲｌから選択され、結合ｂは、二重結合であり、Ｒｌは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される；
（２９）Ｘ３は、ＣＲｌであり、結合ｂは、二重結合であり、Ｒｌは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される；
（３０）Ｘ３は、ＣＨであり、結合ｂは、二重結合である；
（３１）Ｘ４は、結合ｄが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｎから、または結合ｄが単結合である場合はＮＲｏもしくはＣＲｎＲｏから選択される；
（式中、
Ｒｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル（式中、前記（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）から選択され；
Ｒｎ及びＲｏは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
（３２）Ｘ４は、結合ｄが二重結合である場合はＮもしくはＣＲｎから、または結合ｄが単結合である場合はＮＲｏもしくはＣＲｎＲｏから選択される；
（式中、
Ｒｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒｎ及びＲｏは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）；
（３３）Ｘ４は、ＮまたはＣＲｎから選択され、結合ｄは、二重結合であり、Ｒｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノまたはシアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択される；
（３４）Ｘ４は、ＣＲｎであり、結合ｄは、二重結合であり、Ｒｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される；
（３５）Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｌ２−Ｙ２−Ｑ２
の基から選択される（式中：
Ｌ２は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙ２は、非存在であるか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）（式中、Ｒｐは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑ（式中、Ｒｑ及びＲｒは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている）；
（３６）Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｙ２−Ｑ２
の基から選択される（式中：
Ｙ２は、非存在であるか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）（式中、Ｒｐは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑ（式中、Ｒｑ及びＲｒは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている）；
（３７）Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｙ２−Ｑ２
の基から選択される（式中：
Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）（式中、Ｒｐは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ２は、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている）；
（３８）Ｒ２は、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（３９）Ｒ２は、水素である；
（４０）Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３
の基から選択される（式中：
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｎ（Ｒｓ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、ＯＣ（Ｏ）ＣＲｓ（式中、Ｒｓは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ（式中、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；またはＱ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ４は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は、非存在であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒｖ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）、またはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２（式中、Ｒｖ及びＲｗは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｘ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２Ｒｘまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｘＲｙ（ｚは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される））；
（４１）Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３
の基から選択される（式中：
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）（式中、Ｒｓは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）であり；
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ（式中、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；またはＱ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ４は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｖ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）、またはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２（式中、Ｒｖ及びＲｗは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｘ（ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２Ｒｘまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｘＲｙ（ｚは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される））；
（４２）Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３
の基から選択される（式中：
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ（式中、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；またはＱ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ４は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は、非存在であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒｖ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）、またはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２（式中、Ｒｖ及びＲｗは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される））；
（４３）Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３
の基から選択される（式中：
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ（式中、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；またはＱ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ４は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は、非存在であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒｖ）（式中、Ｒｖは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキルであり；Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたており；Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される））；
（４４）Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３
の基から選択される（式中：
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ（式中、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；またはＱ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
の基によって任意に置換されている（式中：
Ｌ４は、非存在であるか、または（１−２Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は、非存在であるか、またはＯから選択され；
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキルであり；Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される））。
【００６５】
好適には、本明細書で定義されるヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
【００６６】
好適には、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環である。
【００６７】
好適には、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む４、５または６員ヘテロシクリル環である。最も好適には、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む５、６または７員環である［例えば、モルホリニル（例えば、４−モルホリニル）、ピリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはピロリジノニル］。
【００６８】
好適には、アリール基は、フェニルである。
【００６９】
好適には、ＨＥＴは、パラグラフ（１）〜（３）のいずれか１つで定義したとおりである。最も好適には、ＨＥＴは、パラグラフ（３）で定義したとおりである。
【００７０】
好適には、Ｒ１は、パラグラフ（４）〜（１２）のいずれか１つで定義したとおりである。より好適には、Ｒ１は、パラグラフ（８）〜（１２）のいずれか１つで定義したとおりである。最も好適には、Ｒ１は、パラグラフ（１２）で定義したとおりである。
【００７１】
好適には、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、パラグラフ（１３）〜（１６）のいずれか１つで定義したとおりである。最も好適には、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、パラグラフ（１６）で定義したとおりである。
【００７２】
好適には、Ｗは、パラグラフ（１７）〜（１８）のいずれか１つで定義したとおりである。最も好適には、Ｗは、パラグラフ（１８）で定義したとおりである。
【００７３】
好適には、結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、パラグラフ（１９）〜（２０）のいずれか１つで定義したとおりである。好適には、結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、パラグラフ（１９）で定義したとおりである。
【００７４】
好適には、Ｘ１及びＸ２は、パラグラフ（２１）〜（２５）のいずれか１つで定義したとおりである。最も好適には、Ｘ１及びＸ２は、パラグラフ（２５）で定義したとおりである。
【００７５】
好適には、Ｘ３は、パラグラフ（２６）〜（３０）のいずれか１つで定義したとおりである。最も好適には、Ｘ３は、パラグラフ（３０）で定義したとおりである。
【００７６】
好適には、Ｘ４は、パラグラフ（３１）〜（３４）のいずれか１つで定義したとおりである。最も好適には、Ｘ４は、パラグラフ（３４）で定義したとおりである。
【００７７】
好適には、Ｒ２は、パラグラフ（３５）〜（３９）のいずれか１つで定義したとおりである。より好適には、Ｒ２は、パラグラフ（３７）〜（３９）のいずれか１つで定義したとおりである。最も好適には、Ｒ２は、パラグラフ（３９）で定義したとおりである。
【００７８】
好適には、Ｒ３は、パラグラフ（４０）〜（４４）のいずれか１つで定義したとおりである。最も好適には、Ｒ３は、パラグラフ（４４）で定義したとおりである。
【００７９】
本発明の化合物の特定の群では、化合物は、以下に示される構造式Ｉａ（式（Ｉ）の副次的定義）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物及び／または溶媒和物を有する：
【化７】
2020516636.tif 000009
（式中、ＨＥＴ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、結合ａ、ｂ、ｃ及びｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、Ｑ３ならびにＲｓは、それぞれ、本明細書で定義される意味のいずれか１つを有する）。
【００８０】
式Ｉａの化合物の実施形態では：
ＨＥＴは、上記パラグラフ（１）〜（３）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｒ１は、上記パラグラフ（４）〜（１２）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、上記パラグラフ（１３）〜（１６）のいずれか１つで定義したとおりであり；
結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、上記パラグラフ（１９）〜（２０）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ１及びＸ２は、上記パラグラフ（２１）〜（２５）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ３は、上記パラグラフ（２６）〜（３０）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ４は、上記パラグラフ（３１）〜（３４）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｒ２は、上記パラグラフ（３５）〜（３９）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｒｓは、上記パラグラフ（４０）〜（４１）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｑ３は、上記パラグラフ（４０）〜（４４）のいずれか１つで定義したとおりである。
【００８１】
式Ｉａの化合物の別の実施形態では：
ＨＥＴは、上記パラグラフ（３）で定義したとおりであり；
Ｒ１は、上記パラグラフ（１２）で定義したとおりであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、上記パラグラフ（１６）で定義したとおりであり；
結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、上記パラグラフ（２０）で定義したとおりであり；
Ｘ１及びＸ２は、上記パラグラフ（２５）で定義したとおりであり；
Ｘ３は、上記パラグラフ（３０）で定義したとおりであり；
Ｘ４は、上記パラグラフ（３４）で定義したとおりであり；
Ｒ２は、上記パラグラフ（３９）で定義したとおりであり；
Ｒ３は、上記パラグラフ（４４）で定義したとおりである。
【００８２】
本発明の化合物の特定の群では、化合物は、以下に示される構造式Ｉｂ（式（Ｉ）の副次的定義）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物及び／または溶媒和物を有する：
【化８】
2020516636.tif 000010
（式中、Ｒ１、結合ａ、ｂ、ｃ及びｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、Ｑ３ならびにＲｓは、それぞれ、本明細書で定義される意味のいずれか１つを有する）。
【００８３】
式Ｉｂの化合物の実施形態では：
Ｒ１は、上記パラグラフ（４）〜（１２）のいずれか１つで定義したとおりであり；
結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、上記パラグラフ（１９）〜（２０）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ１及びＸ２は、上記パラグラフ（２１）〜（２５）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ３は、上記パラグラフ（２６）〜（３０）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ４は、上記パラグラフ（３１）〜（３４）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｒ２は、上記パラグラフ（３５）〜（３９）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｒｓは、上記パラグラフ（４０）〜（４１）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｑ３は、上記パラグラフ（４０）〜（４４）のいずれか１つで定義したとおりである。
【００８４】
式Ｉｂの化合物の別の実施形態では：
Ｒ１は、上記パラグラフ（１２）で定義したとおりであり；
結合ａ、ｂ、ｃ及びｄは、上記パラグラフ（２０）で定義したとおりであり；
Ｘ１及びＸ２は、上記パラグラフ（２５）で定義したとおりであり；
Ｘ３は、上記パラグラフ（３０）で定義したとおりであり；
Ｘ４は、上記パラグラフ（３４）で定義したとおりであり；
Ｒ２は、上記パラグラフ（３９）で定義したとおりであり；
Ｒｓは、上記パラグラフ（４１）で定義したとおりであり；
Ｑ３は、上記パラグラフ（４４）で定義したとおりである。
【００８５】
本発明の化合物の特定の群では、化合物は、以下に示される構造式Ｉｃ（式（Ｉ）の副次的定義）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物及び／または溶媒和物を有する：
【化９】
2020516636.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、Ｑ３及びＲｓは、それぞれ、本明細書で定義される意味のいずれか１つを有する）。
【００８６】
式Ｉｃの化合物の実施形態では：
Ｒ１は、上記パラグラフ（４）〜（１２）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ１及びＸ２は、上記パラグラフ（２３）〜（２５）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ３は、上記パラグラフ（２８）〜（３０）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ４は、上記パラグラフ（３３）〜（３４）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｒ２は、上記パラグラフ（３５）〜（３９）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｒｓは、上記パラグラフ（４０）〜（４１）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｑ３は、上記パラグラフ（４０）〜（４４）のいずれか１つで定義したとおりである。
【００８７】
式Ｉｃの化合物の別の実施形態では：
Ｒ１は、上記パラグラフ（１２）で定義したとおりであり；
Ｘ１及びＸ２は、上記パラグラフ（２５）で定義したとおりであり；
Ｘ３は、上記パラグラフ（３０）で定義したとおりであり；
Ｘ４は、上記パラグラフ（３４）で定義したとおりであり；
Ｒ２は、上記パラグラフ（３９）で定義したとおりであり；
Ｒｓは、上記パラグラフ（４１）で定義したとおりであり；
Ｑ３は、上記パラグラフ（４４）で定義したとおりである。
【００８８】
本発明の化合物の特定の群では、化合物は、以下に示される構造式Ｉｄ（式（Ｉ）の副次的定義）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物及び／または溶媒和物を有する：
【化１０】
2020516636.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｘ４、Ｒ２及びＱ３は、それぞれ、本明細書で定義される意味のいずれか１つを有する）。
【００８９】
式Ｉｄの化合物の実施形態では：
Ｒ１は、上記パラグラフ（４）〜（１２）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｘ４は、上記パラグラフ（３３）〜（３４）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｒ２は、上記パラグラフ（３５）〜（３９）のいずれか１つで定義したとおりであり；
Ｑ３は、上記パラグラフ（４０）〜（４４）のいずれか１つで定義したとおりである。
【００９０】
式Ｉｄの化合物の別の実施形態では：
Ｒ１は、上記パラグラフ（１２）で定義したとおりであり；
Ｘ４は、上記パラグラフ（３４）で定義したとおりであり；
Ｒ２は、上記パラグラフ（３９）で定義したとおりであり；
Ｑ３は、上記パラグラフ（４４）で定義したとおりである。
【００９１】
本発明の特定の化合物は、本出願で例示される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、特に以下のいずれかを含む：
６−（４−アミノ−１−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−エチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソキサゾール−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェネチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−［４−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロペンチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−［４−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−シクロブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；または
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−［２−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、化合物の分子量は、９００未満、例えば、８００未満、または７５０未満、または７００未満、または６５０未満である。より好ましくは、分子量は６００未満であり、例えば、５５０以下である。
【００９３】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。また、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または薬学的に許容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００９４】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序または空間におけるそれらの原子の配列が異なる化合物は「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配列が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーがあり得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる手法によって記述され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてまたはその混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；そのため、そのような化合物は、個々の（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体としてまたはその混合物として生成され得る。別段示されない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマー及びその混合物（ラセミ体またはその他）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野でよく知られており（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１のチャプター４における論述を参照されたい）、例えば、光学活性出発材料からの合成またはラセミ体の分割による。本発明の化合物のいくつかは、幾何異性中心を有し得る（Ｅ及びＺ異性体）。本発明は、抗増殖活性を有する全ての光学的ジアステレオ異性体及び幾何異性体ならびにその混合物を包含することを理解されたい。
【００９６】
本発明はまた、１つ以上の同位体置換を含む、本明細書で定義される本発明の化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であり得る；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得る；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る；などである。
【００９７】
式（Ｉ）の所定の化合物は、溶媒和された形態及び溶媒和されていない形態、例えば、水和された形態などで存在し得ることも理解されたい。本発明は、抗増殖活性を有する全てのそのような溶媒和された形態を包含することを理解されたい。
【００９８】
式Ｉの所定の化合物が多形を示し得ること、及び本発明が抗増殖活性を有する全てのそのような形態を包含することも理解されたい。
【００９９】
式Ｉの化合物は、多数の異なる互変異性形態で存在し得、式Ｉの化合物への言及は、全てのそのような形態を含む。疑いを避けるために、化合物がいくつかの互変異性形態の１つで存在し得、１つのみが具体的に記載されまたは示されている場合、それにもかかわらず全ての他のものが式Ｉによって包含される。互変異性形態の例には、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、及びニトロ／アシ−ニトリロのように、ケト、エノール、及びエノレート形態が含まれる。
【化１１】
2020516636.tif 000013
【０１００】
アミン官能性を含有する式Ｉの化合物はまた、Ｎ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能性を含有する式Ｉの化合物への言及はまた、Ｎ−オキシドを含む。化合物がいくつかのアミン官能性を含有する場合、１つまたは複数の窒素原子を酸化してＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの具体例は、第３級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、パーオキシカルボン酸）などの酸化剤で対応するアミンを処理することによって形成され得る。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ−オキシドは、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロパーオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させるＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手順によって製造され得る。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／または薬物動態学的特性を変えるために使用され得る。特性改変基が結合され得る好適な基または置換基を本発明の化合物が含有する場合にプロドラッグが形成され得る。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成され得るインビボで切断可能なエステル誘導体、及び式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基またはアミノ基において形成され得るインビボで切断可能なアミド誘導体が含まれる。
【０１０２】
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能にされ、かつそのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で利用可能にされたときに、上記で定義された式（Ｉ）のそれらの化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成手段によって生成される式Ｉのそれらの化合物を含み、また、式（Ｉ）の化合物である前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で生成されるそのような化合物は、合成で生成された化合物または代謝で生成された化合物であり得る。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性を伴わず、過度の毒性を伴わずにヒトまたは動物の体に投与するのに好適であるものとして合理的な医学的判断に基づくものである。
【０１０４】
プロドラッグの様々な形態は、例えば、以下の文書に記載されている：−
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０１０５】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親酸を生成する薬学的に許容可能なエステルである。カルボキシのための好適な薬学的に許容可能なエステルには、Ｃ１−６アルキルエステル、例えばメチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシエチルエステル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルエステル、例えばシクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１０６】
ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に好適な薬学的に許容可能なエステル形成基には、無機エステル、例えばリン酸エステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）が含まれる。ヒドロキシ基のためのさらに好適な薬学的に許容可能なエステル形成基には、Ｃ１−１０アルカノイル基、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイルならびにフェニルアセチル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６）２カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル及び２−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基のための好適な薬学的に許容可能なエーテル形成基には、α−アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基が含まれる。
【０１０７】
カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なアミド、例えば、アミン、例えばアンモニア、Ｃ１−４アルキルアミン、例えばメチルアミン、（Ｃ１−４アルキル）２アミン、例えばジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミン、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキルアミン、例えば２−メトキシエチルアミン、フェニル−Ｃ１−４アルキルアミン、例えばベンジルアミン及びアミノ酸、例えばグリシンまたはそのエステルで形成されたアミドである。
【０１０８】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容可能なアミドには、例えば、Ｃ１−１０アルカノイル基、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイルならびにフェニルアセチル基で形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物のインビボ効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される１つ以上の代謝産物によって部分的に発揮され得る。上述したように、式（Ｉ）の化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮され得る。
【０１１０】
本発明は、任意の、好ましい、もしくは好適な特徴によってまたは特定の実施形態に関しては別の方法で、本明細書で定義される任意の化合物または特定の群の化合物に関連し得るが、本発明は、前記任意の、好ましい、もしくは好適な特徴または特定の実施形態を具体的に除外する任意の化合物または特定の群の化合物にも関連し得る。
【０１１１】
好適には、本発明は、本明細書で定義される生物学的活性を有さない任意の個々の化合物を除外する。
【０１１２】
合成
本発明の化合物は、当該技術分野で知られている任意の好適な技術によって調製され得る。これらの化合物の調製のための特定のプロセスは、添付の実施例でさらに記載されている。
【０１１３】
本明細書に記載の合成方法の説明、及び出発材料を調製するために使用される任意の参照される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続期間及び後処理手順を含む全ての提案された反応条件は、当業者によって選択され得ることを理解されたい。
【０１１４】
分子の様々な部分に存在する官能基は、利用される試薬及び反応条件と適合しなければならないことは有機合成の当業者によって理解される。
【０１１５】
本明細書で定義されたプロセスで本発明の化合物を合成する間、または所定の出発材料を合成する間、それらの望ましくない反応を防止するために所定の置換基を保護することが望ましい場合があることが理解される。熟練した化学者は、そのような保護が必要な場合、及びそのような保護基がどのようにして適所に配置され、その後除去され得るかを理解する。
【０１１６】
保護基の例については、その主題に関する多くの一般的な文書の１つ、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、文献に記載されているまたは対象とする保護基の除去に適切なものとして熟練した化学者に知られている任意の好都合な方法によって除去され得、そのような方法は、分子内の他の場所の基の妨害を最小にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１１７】
それ故、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記述される反応のいくつかにおいてその基を保護することが望ましい場合がある。
【０１１８】
例えば、アミノまたはアルキルアミノ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイル基である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。それ故、例えば、アシル基、例えばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムでの加水分解によって除去され得る。代替的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸での処理によって除去され得、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持炭素などの触媒での水素化によって、またはルイス酸、例えば、ボロントリス（トリフルオロアセテート）での処理によって除去され得る。第１級アミノ基のための好適な代替保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンで処理することによって除去され得るフタロイル基である。
【０１１９】
ヒドロキシ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択で必然的に変化する。それ故、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアロイル基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはアンモニアなどの好適な塩基で加水分解することによって除去され得る。代替的には、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持炭素などの触媒での水素化によって除去され得る。
【０１２０】
カルボキシ基に好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去され得るメチルまたはエチル基、または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去され得るｔ−ブチル基、または例えば、パラジウム担持炭素などの触媒での水素化によって除去され得るベンジル基である。
【０１２１】
樹脂も保護基として使用され得る。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物を合成するために用いられる方法論は、ＨＥＴ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、Ｒ３及びそれらと関連する任意の置換基の性質に応じて変化する。それらの調製のための好適なプロセスは、付属の実施例にさらに記載されている。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物が本明細書で定義されるプロセスのいずれか１つによって合成されると、そのプロセスは次いで以下の追加の工程をさらに含み得る：
（ｉ）存在する任意の保護基を除去すること；
（ｉｉ）化合物式（Ｉ）を式（Ｉ）の別の化合物に転化すること；
（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を形成すること；及び／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成すること。
【０１２４】
上記の（ｉｉ）の例は、式（Ｉ）の化合物を合成し、次いでＨＥＴ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、Ｒ３の基の１つ以上をさらに反応させて基の性質を変化させ、式（Ｉ）の代替化合物を提供する場合である。例えば、化合物を反応させて、任意のＲ基を水素以外の置換基に転化することができる。
【０１２５】
得られた式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野でよく知られている技術を使用して単離及び精製され得る。
【０１２６】
生物学的活性
本発明の化合物の薬理学的効果を測定するために本明細書の実施例５１に記載の生物学的アッセイが使用され得る。
【０１２７】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は構造変化と共に変化するが、予想される通り、本発明の化合物は実施例５１に記載のＲＥＴアッセイにおいて活性であることが見出された。
【０１２８】
一般に、本発明の化合物は、実施例５１に記載のＲＥＴアッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ５０を実証し、本発明の好ましい化合物は、２００ｎＭ以下のＩＣ５０を実証し、本発明の最も好ましい化合物は５０ｎＭ以下のＩＣ５０を実証する。
【０１２９】
好適には、本明細書の実施例５１で説明されたＲＥＴ及びＫＤＲアッセイにおいて測定されたＲＥＴ活性のＫＤＲ活性に対する比は、５より大きく、より好適には１０より大きく、さらに好適には２５より大きく、最も好適には１００より大きい。
【０１３０】
実施例５１において本明細書に記載のＲＥＴ細胞アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、好適には、１μＭ未満の活性を有し、好ましい化合物は５００ｎＭ以下の活性を実証し、本発明の最も好ましい化合物は２００ｎＭ以下のＩＣ５０を実証する。
【０１３１】
以下の化合物を試験したが、実施例５１に記載のアッセイでは所望の活性を示さなかった：
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
Ｎ−エチル−６−［１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−４−（メチルアミノ）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−［４−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；及び
６−［４−アミノ−１−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１３２】
薬学的組成物
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に、本明細書で上記で定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物が提供される。
【０１３３】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬もしくは軟カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば、細かく分割された粉末または液体エアゾールとして）、送気による投与（例えば、細かく分割された粉末として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内または筋肉内投薬のための滅菌水性もしくは油性溶液として、または直腸投薬のための坐剤として）に好適な形態であり得る。
【０１３４】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている従来の薬学的賦形剤を使用する従来の手順によって得られ得る。それ故、経口使用が意図される組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／または保存剤を含有し得る。
【０１３５】
治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、本明細書で言及される増殖性病態を治療または予防し、その進行を遅らせ、及び／またはその状態に関連する症状を低減するのに十分な量である。
【０１３６】
単一剤形を生成するために１種以上の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、必然的に、治療される個体及び特定の投与経路に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤は、一般に、例えば、全組成物の約５〜約９８重量パーセントで変化し得る適切かつ好都合な量の賦形剤と混合された０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含有する。
【０１３７】
式Ｉの化合物の治療または予防目的のための用量の程度は、よく知られている医学の原理に従って、病態の性質及び重症度、動物または患者の年齢及び性別ならびに投与経路に応じて当然に変化する。
【０１３８】
治療または予防目的のために本発明の化合物を使用する際には、一般に、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が、必要に応じて分割用量で与えられるように投与される。一般に、非経口経路が用いられる場合には、より低い用量が投与される。それ故、例えば、静脈内または腹腔内投与の場合、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与の場合、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が使用される。経口投与もまた、特に錠剤形態で好適であり得る。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
【０１３９】
治療的使用及び適用
本発明は、ＲＥＴの阻害剤として機能する化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は、ＫＤＲに対してＲＥＴについての改善された選択性を実証する（すなわち、それらはＲＥＴの強力な阻害剤であり、ＫＤＲの弱い阻害剤である）。
【０１４０】
そのため、本発明は、インビトロまたはインビボでＲＥＴキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、前記方法が、細胞を有効量の本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法を提供する。
【０１４１】
本発明はまた、インビトロまたはインビボでＫＤＲ酵素活性に対してＲＥＴキナーゼ酵素活性を選択的に阻害する方法であって、前記方法が、細胞を有効量の本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法を提供する。
【０１４２】
本発明はまた、ＲＥＴキナーゼ活性が関与する疾患または障害の治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療的有効量の本明細書で定義される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４３】
本発明は、インビトロまたはインビボで細胞増殖を阻害する方法であって、前記方法が、細胞を有効量の本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法を提供する。
【０１４４】
本発明は、増殖性障害の治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療的有効量の本明細書で定義される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４５】
本発明は、がんの治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療的有効量の本明細書で定義される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４６】
本発明は、治療における使用のための本明細書で定義される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を提供する。
【０１４７】
本発明は、増殖性病態の治療における使用のための本明細書で定義される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を提供する。
【０１４８】
本発明は、がんの治療における使用のための本明細書で定義される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、がんはヒトのがんである。
【０１４９】
本発明は、ＲＥＴキナーゼ酵素活性の阻害における使用のための本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１５０】
本発明は、ＫＤＲ酵素活性に対するＲＥＴキナーゼ酵素活性の選択的阻害における使用のための本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１５１】
本発明は、ＲＥＴキナーゼ酵素活性が関与する疾患または障害の治療における使用のための本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１５２】
本発明は、増殖性病態の治療のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５３】
本発明は、がんの治療のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、その薬剤は、ヒトのがんの治療における使用のためのものである。
【０１５４】
本発明は、ＲＥＴキナーゼ酵素活性の阻害のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５５】
本発明は、ＫＤＲ酵素活性に対するＲＥＴキナーゼ酵素活性の選択的阻害のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５６】
本発明は、ＲＥＴキナーゼ活性が関与する疾患または障害の治療のための薬剤の製造における本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５７】
用語「増殖性障害」は、本明細書で互換的に使用され、インビトロまたはインビボにかかわらず、腫瘍性または過形成性成長などの望ましくない過剰または異常な細胞の望ましくないまたは制御されない細胞増殖に関する。増殖性病態の例には、悪性新生物及び腫瘍、がん、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、及びアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない前悪性及び悪性細胞増殖が含まれるがこれらに限定されない。肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳、及び皮膚を含むがこれらに限定されない任意の種類の細胞が治療され得る。
【０１５８】
本発明の化合物の抗増殖効果は、ヒトのがんの治療において特定の適用を有する（ＲＥＴキナーゼ酵素活性のそれらの阻害、及び／またはＫＤＲ酵素活性に対するＲＥＴキナーゼ酵素活性の選択的阻害による）。
【０１５９】
抗がん効果は、細胞増殖の調節、血管新生（新しい血管の形成）の阻害、転移（腫瘍のその起源からの広がり）の阻害、浸潤（隣接する正常構造への腫瘍細胞の広がり）の阻害、またはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含むがこれらに限定されない１つ以上のメカニズムを介して生じ得る。
【０１６０】
本発明の特定の実施形態では、治療される増殖性病態は、がん、例えば、甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０１６１】
投与の経路
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む薬学的組成物は、全身的／末梢的または局所的（すなわち、所望の作用部位）にかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。
【０１６２】
投与経路には、経口（例えば、経口摂取による）；口腔；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスターなどによるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスターなどによるものを含む）；鼻腔（例えば、鼻噴霧による）；眼内（例えば、点眼による）；肺（例えば、口または鼻を介する、例えば、エアゾールを介することを使用する吸入または送気療法による）；直腸（例えば、坐剤または浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨下を含む注射による；例えば、皮下または筋肉内のデポ剤またはリザーバの移植によるものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１６３】
併用療法
上記で定義された抗増殖治療は、単独の治療として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含み得る。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍薬の１つ以上が含まれる：−
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミスラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド及びタキソール及びタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）などの内科的腫瘍学で使用されるような他の抗増殖／抗腫瘍薬及びそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及び５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）抗湿潤剤［例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、及びメタロプロテナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］及びＳｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９）によって開示された任意の成長因子または成長因子受容体抗体が含まれ；そのような阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ）；肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ及び／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫ及び／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２及び／またはＣＤＫ４阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管形成剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））及び例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に開示されているものなどの化合物ならびに他のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能及びアンジオスタチンの阻害剤）］；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、上記で列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｉｘ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、及び化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む遺伝子治療アプローチ；及び
（ｘ）例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボ及びインビボのアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカインをトランスフェクトした樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０１６４】
特定の実施形態では、上記で定義された抗増殖治療は、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含み得、化学療法は、プロカルバジン、カルムスチン、ロムスチン、イリノテカン、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキセート、エトポシド、シクロホスファミド、イホスファミド、及びビンクリスチンから選択される１つ以上の抗腫瘍剤を含み得る。
【０１６５】
そのような合同治療は、治療の個々の成分の同時、順次または別々の投薬によって達成され得る。そのような組み合わせ製品は、上記に記載された投薬量範囲内の本発明の化合物及びその承認された投薬量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を用いる。
【０１６６】
本発明のこの態様によれば、上記で定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、及び別の抗腫瘍剤を含む、がん（例えば、固形腫瘍を含むがん）の治療における使用のための組み合わせが提供される。
【０１６７】
本発明のこの態様によれば、上記で定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、及び上記で列挙された抗腫瘍剤のいずれか１つを含む、がん（例えば、固形腫瘍を含むがん）などの増殖性病態の治療における使用のための組み合わせが提供される。
【０１６８】
本発明のさらなる態様では、上記で列挙されたものから任意に選択される別の抗腫瘍剤と組み合わされるがんの治療における使用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０１６９】
本明細書において、用語「組み合わせ」が使用される場合、これは、同時、別々または順次の投与を指すことを理解されたい。本発明の一態様では、「組み合わせ」は、同時投与を指す。本発明の別の態様では、「組み合わせ」は、別々の投与を指す。本発明のさらなる態様では、「組み合わせ」は、順次の投与を指す。投与が順次または投与または別々である場合、２番目の成分の投与の遅延が、組み合わせの有益な効果を失わないようにすべきである。
【０１７０】
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に、抗腫瘍剤（上記で列挙されたものから任意に選択される）と組み合わされた本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物が提供される。
【実施例】
【０１７１】
略称
Ｂ２（ＯＨ）４      テトラヒドロキソボレート
ｂｒ  ｓ            ブロード一重線
ｄ                  二重線
ｄｄ                二重線の二重線
ＣＤＣｌ３          クロロホルム
ＤＭＡＰ            ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＣＭ              ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ，−ジ−イソプロピエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド．
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＢｒ            臭化エチル（ブロモエタン）
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール（エチルアルコール）
ＨＡＴＵ            １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ              塩酸
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィ
Ｈｚ                ヘルツ
Ｊ                  結合定数
Ｋ２ＣＯ３          炭酸カリウム
ＫＯＡｃ            酢酸カリウム
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィ−質量分析法
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ    水酸化リチウム一水和物
ｍ                  多重線
ＭｅＯＨ            メタノール（メチルアルコール）
ＭｇＳＯ４          硫酸マグネシウム
ＭＨｚ              メガヘルツ
Ｎ２                窒素
ＮａＨＣＯ３        重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４        硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ          塩化アンモニウム
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＰＯＣｌ３          オキシ塩化リン
ｑ                  四重線
ｓ                  一重線
ｔ                  三重線
ｔｔ                三重線の三重線
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ          ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２  クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
【０１７２】
方法
一般実験
フラッシュクロマトグラフィは、予め充填されたシリカゲルカートリッジを使用して実施した。Ｍｅｒｃｋ  Ｔｙｐｅ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルで厚さ０．２５ｍｍに被覆された５×１０ｃｍのプレートを用いて薄層クロマトグラフィを行った。市販の供給元から入手した全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．またはＦｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．から入手し、さらに乾燥することなく使用した。ＨＰＬＣグレードの溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．から入手した。
【０１７３】
別段示されない限り、全ての化合物は、ＬＣ−ＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの両方の検査によって決定されたように＞９０％の純度であった。ＣｌまたはＢｒが存在した場合、予想された同位体分布パターンが観察された。
【０１７４】
ＮＭＲ
プロトン（１Ｈ）ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計で記録した。溶液は、典型的には、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または重水素化溶媒を参照して化学シフトを有する重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）のいずれかで調製した。１Ｈ  ＮＭＲのデータは、化学シフト（δ）、積分（例えば、１Ｈ）、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重項；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード；ｄｄ、二重線の二重線など）及びＨｚでの結合定数（Ｊ）（ａｐｐは、ブロードシグナルの見かけの結合を意味する）を示して報告される。重水素化溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＧｏｓｓまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手した。
【０１７５】
ＬＣＭＳ法
分析ＬＣ−ＭＳ
ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μＭカラム（２．１×５０ｍｍまたは２．１×１００ｍｍ）及びＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）を装着したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムでＬＣ−ＭＳ分析を実施した。Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ検出器を使用して正負質量イオン検出を実施した。以下に詳述するように、緩衝酸性または塩基性のいずれかの溶媒及び勾配で分析を実施した。
低ｐＨ：
溶媒Ａ−水＋１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％のギ酸
溶媒Ｂ−アセトニトリル＋５％の水＋０．１％のギ酸
高ｐＨ：
溶媒Ａ−水＋１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％のアンモニア溶液
溶媒Ｂ−アセトニトリル＋０．１％のアンモニア溶液
勾配：
【表１】
2020516636.tif 000014
【０１７６】
分取ＨＰＬＣ
いくつかの化合物を、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）及び正及び負の両方の質量イオン検出を使用する質量指向性収集を用いる、２０ｍＬ／分の流速で稼働するＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５μｍ  Ｃ１８、１００ｍｍ×１９ｍｍ  ｉ．ｄ．カラムを有するＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳ自動精製システムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１７７】
精製は、緩衝酸性または塩基性溶媒系を適宜使用して実施した。システムでの化合物保持時間を、３０〜５０μＬの試験注入及び標準勾配を使用して慣習的に評価し、次いで、観察された保持時間に基づいて、以下に詳述するように適切に選択された集束勾配を使用して精製した。
低ｐＨ：
溶媒Ａ−水＋１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％のギ酸
溶媒Ｂ−アセトニトリル＋５％の水＋０．１％のギ酸
高ｐＨ：
溶媒Ａ−水＋１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％のアンモニア溶液
溶媒Ｂ−アセトニトリル＋５％の水＋０．１％のアンモニア溶液
標準勾配：
【表２】
2020516636.tif 000015
収束勾配：
【表３】
2020516636.tif 000016
【０１７８】
合成方法
本発明の化合物の化学合成のためのいくつかの方法は本明細書に記載されている。これらの及び／または他のよく知られている方法は、本発明の範囲内の追加の化合物の合成を容易にするために、既知の方法で改変及び／または適合され得る。
中間体
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１２】
2020516636.tif 000017
【０１７９】
ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中の６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．９２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ＯＨ）４（２．５９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２．８９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２下で２時間加熱した。水（２０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（４．０７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．９６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を８０℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して有機物を除去し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化して固体を生成し、これを濾過によって収集し、水で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させて６−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．９２ｇ、８５％）をオフホワイト色の固体として生成した。
【０１８０】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．２
１Ｈ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１．３２， ８．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８１】
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１３】
2020516636.tif 000018
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（３０２．２３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１８時間撹拌してから、水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた懸濁液を１０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、６０％）を紫色の固体として生成した。その物質をさらなる精製をせずに使用した。
【０１８２】
ＬＣＭＳ：純度５８％、［Ｍ−Ｈ］−３８３．２。
【０１８３】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝１．４１， ８．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８４】
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１４】
2020516636.tif 000019
３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用して６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸について記載されているように調製して（２．８８ｇ、８６％）をオフホワイト色の固体として生成した。
【０１８５】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．２。
【０１８６】
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化１５】
2020516636.tif 000020
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌの）溶液にＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３３８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、イソヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６５７ｍｇ、６３％）を褐色の固体として生成した。
【０１８７】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．０／２５４．９
【０１８８】
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｑ， Ｊ＝４．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝６．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ＝４．６４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１８９】
６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化１６】
2020516636.tif 000021
メチルアミン塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを使用して６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドについて記載されているように調製して（１８１ｍｇ、６２％）を白色の固体として生成した。
【０１９０】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．９／２８０．９。
【０１９１】
６−ブロモ−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化１７】
2020516636.tif 000022
メチルアミン塩酸塩の代わりにエチルアミンを使用して６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドについて記載されているように調製して（１４４ｍｇ、５２％）を白色の固体として生成した。
【０１９２】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．９／２６８．９。
【０１９３】
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ９．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ＝１．７１， ８．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ＝０．７０， ２．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｑ， Ｊ＝５．８９， ７．２３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝７．２９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１９４】
６−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化１８】
2020516636.tif 000023
メチルアミン塩酸塩の代わりにシクロブチルアミンを使用して６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドについて記載されているように調製して（２６８ｍｇ、７３％）をベージュ色の固体として生成した。
【０１９５】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．１／２９５．１。
【０１９６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝７．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓｘｔ， Ｊ＝８．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１９７】
６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化１９】
2020516636.tif 000024
メチルアミン塩酸塩の代わりにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドについて記載されているように調製して（３００ｍｇ、８９％）をオフホワイト色の固体として生成した。
【０１９８】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．０／２７１．０。
【０１９９】
６−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２０】
2020516636.tif 000025
工程１：アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．６ｍｌ）を添加した。混合物を氷冷してから、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を部分ずつ添加した。溶液を室温に温め、次いで８０℃で４時間加熱した。溶液を室温に冷却してから、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のさらなる投入物を添加し、８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製してエチル６−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３６２ｍｇ）を淡黄色の固体として生成した。生成物は純粋ではなかったが、次の工程で使用した。
【０２００】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３６２ｍｇ）の溶液に水（６．４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（６．４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のさらなる投入物を添加し、混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて６−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３２２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。不純生成物をさらなる精製をせずに使用した。
【０２０１】
工程３：不純酸（３２２ｍｇ）を６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドについて記載されているアミドカップリング条件に供して６−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３工程にわたって５２ｍｇ、７％）を淡黄色の固体として生成した。その物質は純粋ではないが進行させた。
【０２０２】
６−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２１】
2020516636.tif 000026
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＰＯＣｌ３（１．６７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間、次いで１００℃で５時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６−ブロモ−３−ホルミル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２．１ｇ）を生成した。その物質は不純であったが、次の段階に進行させた。
【０２０３】
工程２：トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ホルミル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２．１ｇ）の溶液に０℃でトリエチルシラン（６０８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して６−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２工程にわたって３８８ｍｇ、１６％）を得た。その物質は純粋ではなかったが進行させた。
【０２０４】
６−ブロモ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２２】
2020516636.tif 000027
ピリジン（５ｍｌ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロライド（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して６−ブロモ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、１９％）を生成した。
【０２０５】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．０／３３５．０。
【０２０６】
３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３】
2020516636.tif 000028
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で窒素下で３０分間加熱した。溶液を室温に冷却してから、ＥｔＢｒ（０．４２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で窒素下で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（９８０ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に直接使用した。
【０２０７】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４２．０／２４４．０。
【０２０８】
３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４】
2020516636.tif 000029
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（９０８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（７８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で空気下で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（イソヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２１ｍｇ、９％）を白色の固体として生成した。
【０２０９】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．０／２５６．０。
【０２１０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔｔ， Ｊ＝３．７１， ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７−１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２１１】
最終化合物
実施例１  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２５】
2020516636.tif 000030
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌してから、２−アミノチアゾール（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２３％）を黄色の固体として生成した。
【０２１２】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．１。
【０２１３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝７．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝３．６１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２１４】
実施例２  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２６】
2020516636.tif 000031
２−アミノチアゾールの代わりにｎ−ブチルアミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（２６ｍｇ、５１％）を白色の固体として生成した。
【０２１５】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２。
【０２１６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６−１１．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｔ， Ｊ＝５．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝１．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓｘｔ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２１７】
実施例３  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２７】
2020516636.tif 000032
２−アミノチアゾールの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（３０ｍｇ、５３％）を白色の固体として生成した。
【０２１８】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２。
【０２１９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６５−１１．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３−３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２２０】
実施例４  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２８】
2020516636.tif 000033
２−アミノチアゾールの代わりにｎ−プロピルアミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（３３ｍｇ、６０％）を白色の固体として生成した。
【０２２１】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．２。
【０２２２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７０−１１．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｔ， Ｊ＝５．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５７ （ｓｘｔ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）
【０２２３】
実施例５  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２９】
2020516636.tif 000034
２−アミノチアゾールの代わりにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して実施例１ついて記載されているように調製して（５１ｍｇ、４７％）を白色の固体として生成した。
【０２２４】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．２。
【０２２５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝１．４４， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）
【０２２６】
実施例６  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３０】
2020516636.tif 000035
２−アミノチアゾールの代わりに２−フルオロエチルアミン塩酸塩を使用して実施例１ついて記載されているように調製して（３２ｍｇ、２８％）を白色の固体として生成した。
【０２２７】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．３。
【０２２８】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）
【０２２９】
実施例７  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３１】
2020516636.tif 000036
２−アミノチアゾールの代わりにイソブチルアミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（５１ｍｇ、４３％）を白色の固体として生成した。
【０２３０】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．３。
【０２３１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２−１１．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝１．５３， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ＝６．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓｐｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ＝６．６６ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２３２】
実施例８  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３２】
2020516636.tif 000037
２−アミノチアゾールの代わりにベンジルアミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（３４ｍｇ、３２％）を白色の固体として生成した。
【０２３３】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．３。
【０２３４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７５−１１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ９．１３ （ｔ， Ｊ＝６．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．３８ （ｍ， ７Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）
【０２３５】
実施例９  −  ６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェネチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３３】
2020516636.tif 000038
２−アミノチアゾールの代わりにフェネチルアミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（３９ｍｇ、３６％）を白色の固体として生成した。
【０２３６】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．３。
【０２３７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２−１１．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ＝７．３７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）
【０２３８】
実施例１０  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３４】
2020516636.tif 000039
２−アミノチアゾールの代わりにシクロプロピルメタンアミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（６４ｍｇ、５５％）をベージュ色の固体として生成した。
【０２３９】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２。
【０２４０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｔ， Ｊ＝５．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｓ， １Ｈ）， ０．４３−０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２３−０．３０ （ｍ， ２Ｈ）
【０２４１】
実施例１１  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３５】
2020516636.tif 000040
２−アミノチアゾールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（６８ｍｇ、５４％）をベージュ色の固体として生成した。
【０２４２】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２。
【０２４３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５−１１．９５ （ｍ， １Ｈ）， ９．１７ （ｔ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｔ， Ｊ＝１．５９， ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２４４】
実施例１２  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３６】
2020516636.tif 000041
２−アミノチアゾールの代わりに２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（４１ｍｇ、３４％）を黄色の固体として生成した。
【０２４５】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．２。
【０２４６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７７−１１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９３ （ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｔｔ， Ｊ＝３．９１， ５５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２４７】
実施例１３  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３７】
2020516636.tif 000042
２−アミノチアゾールの代わりにＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して実施例１ついて記載されているように調製して（５６ｍｇ、４９％）を黄色の固体として生成した。
【０２４８】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２。
【０２４９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２５０】
実施例１４  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３８】
2020516636.tif 000043
２−アミノチアゾールの代わりにＯ−（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して実施例１ついて記載されているように調製して（６８ｍｇ、５６％）を黄色の固体として生成した。
【０２５１】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２。
【０２５２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８４ （ｓ， １Ｈ）， １１．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１．４４， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．９０， ４．６５， ７．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５２−０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５−０．３４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２５３】
実施例１５  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３９】
2020516636.tif 000044
２−アミノチアゾールの代わりに１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（２２ｍｇ、１８％）を黄色の固体として生成した。
【０２５４】
ＬＣＭＳ：純度 ９０〜９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．２。
【０２５５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．４４， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２５６】
実施例１６  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４０】
2020516636.tif 000045
２−アミノチアゾールの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（４６ｍｇ、３７％）を白色の固体として生成した。
【０２５７】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．３。
【０２５８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８０−１１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９−３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２５９】
実施例１７  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４１】
2020516636.tif 000046
２−アミノチアゾールの代わりにＯ−（２−メトキシエチル）ヒドロキシルアミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（３１ｍｇ、２５％）を白色の固体として生成した。
【０２６０】
ＬＣＭＳ：純度９０〜９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．３。
【０２６１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０２−４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．６６ （ｍ， Ｊ＝３．７０， ５．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２６２】
実施例１８  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４２】
2020516636.tif 000047
２−アミノチアゾールの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（２５ｍｇ、２０％）をベージュ色の固体として生成した。
【０２６３】
ＬＣＭＳ：純度９０〜９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．３。
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝１．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５−１．８０ （ｍ， ９Ｈ）。
【０２６５】
実施例１９  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４３】
2020516636.tif 000048
２−アミノチアゾールの代わりにアニリンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（３０ｍｇ、２４％）をベージュ色の固体として生成した。
【０２６６】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４２６．２。
【０２６７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８９−１１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝０．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝１．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｔｔ， Ｊ＝０．９０， ７．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２６８】
実施例２０  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４４】
2020516636.tif 000049
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（１７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２８％）をベージュ色の固体として生成した。
【０２６９】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．４。
【０２７０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６−１１．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｑ， Ｊ＝５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｑ， Ｊ＝５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２７１】
実施例２１  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４５】
2020516636.tif 000050
２−アミノチアゾールの代わりに５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（９ｍｇ、７％）を白色の固体として生成した。
【０２７２】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．３。
【０２７３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．４４， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２７４】
実施例２２  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４６】
2020516636.tif 000051
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキサリル（５１μＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び一滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて黄色の固体を生成した。これをＤＣＭ（５ｍｌ）に再溶解してから、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、次いで濾過して固体を除去した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで分離及び洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して粗生成物を生成した。これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、７％）を白色の固体として生成した。
【０２７５】
ＬＣＭＳ：純度 ９０〜９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．２。
【０２７６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１．４１， ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５−１．８２ （ｍ， ９Ｈ）。
【０２７７】
実施例２３  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４７】
2020516636.tif 000052
２−アミノチアゾールの代わりに３−アミノチオフェンオキサレートを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（４５ｍｇ、３６％）を白色の固体として生成した。
【０２７８】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２。
【０２７９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９０−１２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝３．２１， ５．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２８０】
実施例２４  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４８】
2020516636.tif 000053
２−アミノチアゾールの代わりにチアゾール−５−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（１４ｍｇ、１１％）を白色の固体として生成した。
【０２８１】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．２。
【０２８２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．７４−１２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝０．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１−８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１．４４， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３−１．８３ （ｍ， ９Ｈ）。
【０２８３】
実施例２５  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソキサゾール−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４９】
2020516636.tif 000054
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌してから、イソキサゾール−４−アミン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと水の間で分配し、分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して粗生成物を生成した。これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソキサゾール−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６％）を白色の固体として生成した。
【０２８４】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２。
【０２８５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝１．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）
【０２８６】
実施例２６  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５０】
2020516636.tif 000055
２−アミノチアゾールの代わりに４−メチルチアゾール−２−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（５ｍｇ、１％）をベージュ色の固体として生成した。
【０２８７】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．２。
【０２８８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．４４， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ＝０．９２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２８９】
実施例２７  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５１】
2020516636.tif 000056
２−アミノチアゾールの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（２６ｍｇ、２０％）をオフホワイト色の固体として生成した。
【０２９０】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．３。
【０２９１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７７−１１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝１．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．２４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２９２】
実施例２８  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５２】
2020516636.tif 000057
２−アミノチアゾールの代わりに１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（２９ｍｇ、２１％）を白色の固体として生成した。
【０２９３】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．３。
【０２９４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８１−１１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝１．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ＝５．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ＝５．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２９５】
実施例２９  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５３】
2020516636.tif 000058
２−アミノチアゾールの代わりに１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（３２ｍｇ、２４％）を白色の固体として生成した。
【０２９６】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．３。
【０２９７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８１−１１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝１．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｔ， Ｊ＝４．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ＝４．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ＝４．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ＝４．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２９８】
実施例３０  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５４】
2020516636.tif 000059
２−アミノチアゾールの代わりに３−アミノピリジンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（２５ｍｇ、１００％）を黄色の固体として生成した。
【０２９９】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ−Ｈ］−４２７．３。
【０３００】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９３−１２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ＝１．４４， ４．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１−８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝１．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３０１】
実施例３１  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５５】
2020516636.tif 000060
２−アミノチアゾールの代わりに４−アミノピリジンを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（２２ｍｇ、９％）を黄色の固体として生成した。
【０３０２】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ−Ｈ］−４２７．３。
【０３０３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９８−１２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１．４４， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３０４】
実施例３２  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５６】
2020516636.tif 000061
２−アミノチアゾールの代わりに２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オールを使用して実施例１ついて記載されているように調製して（１５ｍｇ、７％）をベージュ色の固体として生成した。
【０３０５】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ−Ｈ］−４６０．３。
【０３０６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８１−１１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝１．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ＝５．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３０７】
実施例３３  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５７】
2020516636.tif 000062
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び２−アミノチアゾールの代わりに６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及びメチルアミン塩酸塩を使用して実施例１について記載されているように調製して（１４ｍｇ、１４％）を白色の固体として生成した。
【０３０８】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ−Ｈ］−３９６．２。
【０３０９】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｑ， Ｊ＝４．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ＝４．６２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５−１．９０ （ｍ， ９Ｈ）。
【０３１０】
実施例３４  −  ６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５８】
2020516636.tif 000063
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び２−アミノチアゾールの代わりに６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及びシクロプロピルメタンアミンを使用して実施例１について記載されているように調製して（２０ｍｇ、９％）を白色の固体として生成した。
【０３１１】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．３。
【０３１２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５３， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７０−０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９−０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３１３】
実施例３５  −  ６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５９】
2020516636.tif 000064
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び２−アミノチアゾールの代わりに６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び２−フルオロエチルアミン塩酸塩を使用して実施例１について記載されているように調製して（１７２ｍｇ、５１％）を褐色の固体として生成した。
【０３１４】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．２。
【０３１５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２−１１．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｔ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５３， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ＝０．６７， ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ＝５．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｑｄ， Ｊ＝５．３２， ２６．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３１６】
実施例３６  −  ６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６０】
2020516636.tif 000065
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び２−アミノチアゾールの代わりに６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及びＯ−エチルヒドロキシルアミンを使用して実施例１について記載されているように調製して（６８ｍｇ、６０％）をベージュ色の固体として生成した。
【０３１７】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．２。
【０３１８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， １１．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．６６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２３−１．２７ （ｍ， ３Ｈ）。
【０３１９】
実施例３７  −  ６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６１】
2020516636.tif 000066
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の代わりに６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を使用して実施例１について記載されているように調製して（４２ｍｇ、１０％）を黄色の固体として生成した。
【０３２０】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．２。
【０３２１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝３．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．６６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３２２】
実施例３８  −  ６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６２】
2020516636.tif 000067
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び２−アミノチアゾールの代わりに６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して実施例１について記載されているように調製して（４９ｍｇ、２６％）を白色の固体として生成した。
【０３２３】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．２。
【０３２４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８１−１１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．６６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３２５】
実施例３９  −  ６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６３】
2020516636.tif 000068
６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び２−アミノチアゾールの代わりに６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを使用して実施例１について記載されているように調製して（３ｍｇ、２％）を褐色の固体として生成した。
【０３２６】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．１。
【０３２７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３２８】
実施例４０  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６４】
2020516636.tif 000069
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ＯＨ）４（２６９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（１．８Ｍ、１．７ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）の脱気水溶液及びＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱気溶液を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を生成し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して２０４ｍｇの固体を生成し、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（７６ｍｇ、２１％）を白色の固体として生成した。
【０３２９】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ−Ｈ］−３６２．２。
【０３３０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｑ， Ｊ＝４．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝１．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．６５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３３１】
実施例４１  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６５】
2020516636.tif 000070
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの代わりに６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを使用して実施例４０ついて記載されているように調製して（７８ｍｇ、３１％）を白色の固体として生成した。
【０３３２】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ−Ｈ］−３９０．２。
【０３３３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝４．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝１．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｑｑ， Ｊ＝３．９０， ７．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６７−０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７−０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３３４】
実施例４２  −  ６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６６】
2020516636.tif 000071
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの代わりに６−ブロモ−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを使用して実施例４０ついて記載されているように調製して（７７ｍｇ、３１％）を白色の固体として生成した。
【０３３５】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ−Ｈ］−３７８．２。
【０３３６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６−１１．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｔ， Ｊ＝５．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０−８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝１．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３３７】
実施例４３  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６７】
2020516636.tif 000072
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの代わりに６−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを使用して実施例４０ついて記載されているように調製して（９３ｍｇ、３０％）を白色の固体として生成した。
【０３３８】
ＬＣＭＳ：純度８５〜９０％、［Ｍ−Ｈ］−４０４．３。
【０３３９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ＝７．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．６７−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３４０】
実施例４４  −  ６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６８】
2020516636.tif 000073
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの代わりに６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを使用して実施例４０について記載されているように調製して、予想された６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドではなく、６−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１７ｍｇ、５％）を白色の固体として生成した。
【０３４１】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ−Ｈ］−３５０．２。
【０３４２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６−１１．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例４５  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６９】
2020516636.tif 000074
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの代わりに６−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを使用して実施例４０ついて記載されているように調製して（１２ｍｇ、１７％）を白色の固体として生成した。
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１．３４， ８．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ＝４．５８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３４３】
実施例４６  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７０】
2020516636.tif 000075
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの代わりに６−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを使用して実施例４０ついて記載されているように調製して（２８ｍｇ、２０％）を白色の固体として生成した。
【０３４４】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．２。
【０３４５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｑ， Ｊ＝４．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．５８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５２−２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３４６】
実施例４７  −  ６−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７１】
2020516636.tif 000076
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの代わりに６−ブロモ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを使用して実施例４０ついて記載されているように調製して（２７ｍｇ、５％）を白色の固体として生成した。
【０３４７】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ−Ｈ］−４４４．３。
【０３４８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．２５−１０．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．４３， ８．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３４９】
実施例４８  −  ６−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７２】
2020516636.tif 000077
３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用して実施例４０について記載されているように調製して（８１ｍｇ、３９％）を白色の固体として生成した。
【０３５０】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．３。
【０３５１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６８−１１．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｑ， Ｊ＝４．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝１．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．６５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．６６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３５２】
実施例４９  −  ６−（４−アミノ−１−エチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７３】
2020516636.tif 000078
３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用して実施例４０について記載されているように調製して（２３ｍｇ、１７％）を白色の固体として生成した。
【０３５３】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．２。
【０３５４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２−１１．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｑ， Ｊ＝４．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１．５０， ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ＝４．５８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３５５】
実施例５０  −  ６−（４−アミノ−１−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７４】
2020516636.tif 000079
３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用して実施例４０について記載されているように調製して（３６ｍｇ、２３％）を白色の固体として生成した。
【０３５６】
ＬＣＭＳ：純度＞９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．３。
【０３５７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７１−１１．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｑ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝１．５３， ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔｔ， Ｊ＝３．７７， ７．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ＝４．５８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３５８】
実施例４０について詳述したものと同様の合成手順を使用して、上述したものと類似の手法で以下の化合物を調製した：
【表４】
2020516636.tif 000080
2020516636.tif 000081
【０３５９】
実施例６０−生物学的データ
ＲＥＴ及びＫＤＲ酵素アッセイ
キナーゼ活性は、時間分解蛍光移動（ＦＲＥＴ）に基づくＣｉｓＢｉｏ  ＨＴＲＦ  ｋｉｎＥＡＳＥキットを使用して検出した。アッセイは、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｎＭのＳＥＢ及びＲＥＴについては０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００の最終濃度で補填された１Ｘ  ＣｉｓＢｉｏ酵素緩衝液を含有する１０μＬの反応容量で３８４ウェル白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５７４）で実施した。同じ緩衝液を２ｍＭのＭｎＣｌ２を添加してＫＤＲ生化学アッセイに使用した。
【０３６０】
阻害剤をプレート内で５μＬのキナーゼ及び以下の濃度のアッセイ緩衝液で１５分間プレインキュベートした；１３ｐＭ  ＲＥＴ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；０８−１５９）及び１５０ｐＭ  ＫＤＲ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；１４−６３０）。５μＬのＡＴＰ及び２倍の最終反応濃度の基質の添加によって反応を開始させた。ＲＥＴの場合、これは１８μＭ及び２μＭであった；ＫＤＲの場合、これはそれぞれ１６μＭ及び１μＭであった。反応は、各標的用のＡＴＰ  Ｋｍで実施した。アッセイを室温で２０分間進行させてから、Ｅｕ３＋−クリプテート（１：１００希釈）及びストレプトアビジン−ＸＬ６６５（１２８ｎＭ）で標識したＴＫ−抗体が補填されたＥＤＴＡを含有する１０μＬのＨＴＲＦ検出緩衝液を添加して終了させた。室温で１時間インキュベートした後、ＦＲＥＴシグナルをＰｈｅｒａｓｔａｒ  ＦＳ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒを使用して測定した。
【０３６１】
ＲＥＴ及びＫＤＲ酵素に対する本発明の化合物についての活性データ（ＩＣ５０）を以下の表１に示す。
【表５】
2020516636.tif 000082
2020516636.tif 000083
【０３６２】
ＢａＦ３細胞アッセイ
Ｄａｌｅｙ及びＢａｌｔｉｍｏｒｅ１６によって最初に開発された系を使用し、これにより、ＩＬ３依存性ＢａＦ３細胞を改変して活性化組換えキナーゼを発現させた。ＩＬ３の除去後、改変された細胞は、生存及び増殖について組換えキナーゼの活性に依存する。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ（Ｐａｓｉ  Ｊａｎｎｅ７からの贈与物）及びＫＤＲ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を発現するＢａＦ３細胞株を、１０％のＦＢＳ及び適切な抗生物質を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。非改変ＢａＦ３細胞（ＷＴ型）を、１０％のＦＢＳを含有し、かつ１０ｎｇ／ｍＬの組換えマウスＩＬ３（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）が補填されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。化合物のＩＣ５０の評価のため、細胞を３０μＬの培地中でウェル当たり１５００または３０００個の細胞で３８４ウェルプレートにプレーティングし、音響液体処理プラットフォーム（ＬＡＢＣＹＴＥ）を用いて化合物を分注した。加湿した５％のＣＯ２雰囲気中で細胞を３７℃で４８時間インキュベートした後、１０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、発光を測定することによって生存率を決定した。
【０３６３】
細胞活性データは以下の表２に示されている。
【表６】
2020516636.tif 000084
2020516636.tif 000085
【０３６４】
本発明の特定の実施形態は、参照及び例示の目的で本明細書に記載されているが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲から逸脱することなく、様々な改変が当業者に明らかである。
【０３６５】
参考文献
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【国際調査報告】
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2020516636.tif 000094