(57)【要約】本開示は、一般に、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）に特異的な抗体を用いて、重度の喘息及び好酸球性喘息を含む喘息を治療する方法に関する。抗ＴＳＬＰ抗体の使用は、他の薬剤では中度から重度の喘息を制御し得ない喘息患者の、満たされていない必要性に対処する。例えば、抗ＴＳＬＰ抗体テゼペルマブは、低好酸球（ＥＯＳ）患者及び高ＥＯＳ患者の両方において増悪を減少させ得る。さらに、テゼペルマブによる治療は日々の疾患活動を除去し、より多くの患者をステロイド不使用とすることができるか、又は喘息治療でのステロイドの使用の必要性を減少させることができると考えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；
ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン；並びに
ｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び
ｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法。
【請求項２】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン；及び
ｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法。
【請求項３】
前記抗体又は抗体変異体は４週間毎に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体又は抗体変異体は７０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体又は抗体変異体は２１０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体又は抗体変異体は２８０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を４週間毎の間隔で２１０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；
ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
ｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び
ｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法。
【請求項８】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を４週間毎の間隔で２１０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン；及び
ｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法。
【請求項９】
前記抗体又は抗体変異体は、少なくとも４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年又はそれを超える期間投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体変異体は二価であり、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｆａｂ断片、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、及びＩｇＧ４抗体からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＴＳＬＰ抗体変異体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｆａｂ断片、単一ドメイン抗体、ｓｃＦｖからなる群から選択され、用量は、前記結合部位が二価抗体によって投与される場合と等モルであるように調節される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体はＩｇＧ２抗体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体又は抗体変異体はヒト抗体である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記喘息は重度の喘息である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記喘息は好酸球性又は非好酸球性喘息である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記喘息は低好酸球性喘息である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体は成人である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体は小児又は青年である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与は、前記被験体の血液、痰、気管支肺胞液、又は肺中の好酸球を減少させる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与は、高Ｔｈ２集団から低Ｔｈ２集団の前記被験体の細胞数を変化させる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与は、努力呼気量（ＦＥＶ）、ＦＥＶ１可逆性、努力肺活量（ＦＣＶ）、ＦｅＮＯ、喘息コントロール質問票−６のスコア及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２スコアからなる群から選択される、被験体の喘息尺度の１つ以上を改善する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与は、喘息症状日誌によって評価される喘息の１つ以上の症状を改善する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；
ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
ｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び
ｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合し、前記抗体はＩｇＧ２抗体である方法。
【請求項２５】
前記抗体は４週間毎に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体は７０ｍｇの用量で投与される、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体は２１０ｍｇの用量で投与される、請求項２４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体は２８０ｍｇの用量で投与される、請求項２４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体はテゼペルマブである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体はＩｇＧ２抗体であり、且つそれぞれ配列番号１０５及び１０６に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体変異体は、ヒトのテゼペルマブと実質的に類似のｐＫ特性を有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；
ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン；並びに
ｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び
ｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗原結合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法。
【請求項３３】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン；及び
ｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含む方法。
【請求項３４】
前記抗体又は抗体変異体は４週間毎に投与される、請求項３２又は３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体又は抗体変異体は７０ｍｇの用量で投与される、請求項３２又は３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体又は抗体変異体は２１０ｍｇの用量で投与される、請求項３２又は３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体又は抗体変異体は２８０ｍｇの用量で投与される、請求項３２又は３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体又は抗体変異体は、少なくとも４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年又はそれを超える期間投与される、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｆａｂ断片、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、及びＩｇＧ４抗体からなる群から選択される、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
抗体又は抗体変異体はＩｇＧ２抗体である、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗体又は抗体変異体はヒト抗体である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与は、前記抗ＴＳＬＰ抗体を投与されていない被験体と比較して、喘息増悪までの時間を遅延させる、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記投与は、前記被験体の同時投与療法の頻度又はレベルを減少させる、請求項３２〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記同時投与療法は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用型抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ）、クロモン、短時間作用型β２アゴニスト（ＳＡＢＡ）、及びテオフィリン又は経口コルチコステロイドである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与は、コルチコステロイド治療の必要性を排除する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；
ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン；並びに
ｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び
ｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗原結合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法。
【請求項４８】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン；及び
ｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含む方法。
【請求項４９】
前記投与は、皮下又は静脈内投与である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体のＡＣＱ−６スコアを減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；
ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン；並びに
ｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び
ｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、抗原結合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法。
【請求項５１】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体のＡＣＱ−６スコアを減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン；及び
ｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含む方法。
【請求項５２】
前記投与は、皮下又は静脈内投与である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を投与することを含む、非好酸球プロファイル又は低好酸球プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法であって、ＴＳＬＰに結合する前記抗体又は抗体変異体はＴＳＬＰ活性を阻害する方法。
【請求項５４】
前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体変異体は、表Ａに記載の抗体から選択される、請求項５３に記載の方法：
【表２−１】
2020516647.tif 000009
【表２−２】
2020516647.tif 000010
【表２−３】
2020516647.tif 000011
【表２−４】
2020516647.tif 000012
【表２−５】
2020516647.tif 000013
【表２−６】
2020516647.tif 000014
【表２−７】
2020516647.tif 000015
【請求項５５】
前記抗ＴＳＬＰ抗体はテゼペルマブである、請求項３２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体はＩｇＧ２抗体であり、且つそれぞれ配列番号１０５及び１０６に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗体変異体は、ヒトのテゼペルマブと実質的に類似のｐＫ特性を有する、請求項３２〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記被験体は、治療の開始時に２５０細胞／μＬ未満の好酸球数を有する、請求項５３、５４、又は５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低Ｔｈ２プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法であって、ＴＳＬＰに結合する前記抗体又は抗体変異体はＴＳＬＰ活性を阻害する方法。
【請求項６０】
前記被験体は、診断時にＩｇＥが１００ＩＵ／ｍｌ以下、又は好酸球数が１４０細胞／μＬ未満のＴｈ２プロファイルを有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗体又は抗体変異体は、表Ａに記載の抗体から選択される、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗体はテゼペルマブである、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗体はＩｇＧ２抗体であり、且つそれぞれ配列番号１０５及び１０６に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低好酸球プロファイルを有する被験体のＡＣＱ−６スコアを減少させる方法であって、ＴＳＬＰに結合する前記抗体又は抗体変異体はＴＳＬＰ活性を阻害する方法。
【請求項６５】
前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体変異体は、表Ａに記載の抗体から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗ＴＳＬＰ抗体はテゼペルマブである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記抗体はＩｇＧ２抗体であり、且つそれぞれ配列番号１０５及び１０６に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記被験体は治療の開始時に２５０細胞／μＬ未満の好酸球数を有する、請求項６４、６５、又は６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低Ｔｈ２プロファイルを有する被験体のＡＣＱ−６スコアを減少させる方法であって、ＴＳＬＰに結合する前記抗体又は抗体変異体はＴＳＬＰ活性を阻害する方法。
【請求項６９】
前記被験体は、診断時にＩｇＥが１００ＩＵ／ｍｌ以下、又は好酸球数が１４０細胞／μＬ未満のＴｈ２プロファイルを有する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗体又は抗体変異体は、表Ａに記載の抗体から選択される、請求項６８又は６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗体はテゼペルマブである、請求項６８又は６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗体はＩｇＧ２抗体であり、且つそれぞれ配列番号１０５及び１０６に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ前記抗体は
ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；
ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン；並びに
ｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；
ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及び
ｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する、請求項５３〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ前記抗体は
ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン；及び
ｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；
ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する、請求項５３〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗体又は抗体変異体は４週間毎に投与される、請求項５３〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記投与は皮下又は静脈内投与である、請求項５３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１７年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／４８４，８６４号、２０１７年９月１日に出願された米国仮特許出願第６２／５５３，４７７号、及び２０１７年９月１日に出願された米国仮特許出願第６２／５５３，５７５号の優先権の利益を主張し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）に特異的な抗体を用いて、重度の喘息、好酸球性喘息及び非／低好酸球性喘息を含む喘息を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
喘息は、世界中で推定３億１千５００万人が罹患している。１これらのうち、略１０〜１５％が重度の喘息２を有し、６０％もが十分に制御されていない疾患を有する。３これらの患者は、生活の質が大きく損なわれ、また重度の憎悪が繰り返し生じる危険にさらされている。長時間作用型ベータ−２アゴニスト（ＬＡＢＡ）と吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の併用を含む喘息治療法は、特に重症疾患の患者に、適切な疾患制御を提供しない可能性がある。２、４、５喘息治療に対する不均一な応答は、一部は気道炎症のパターン及びコルチコステロイドに対する抵抗性の違いに関連し得る。２、５、６免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、インターロイキン−４、インターロイキン−５、インターロイキン−１３、及びそれらのそれぞれの受容体を含む、特異的分子標的を阻害する代替の治療は、最適なＩＣＳ／ＬＡＢＡ療法では十分に制御されない喘息患者に有益であることが示されている。７〜１８
【０００４】
環境刺激及び炎症誘発性刺激に応答して産生される上皮細胞由来サイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）は、複数の炎症細胞及び下流の経路の活性化をもたらす。１９、２０ＴＳＬＰは喘息患者の気道において増加し、Ｔｈ２サイトカイン及びケモカインの発現２１並びに疾患重症度と相関がある。２２、２３ＴＳＬＰはＴｈ２免疫の調節の中心であるが、それはまた、炎症の他の経路において重要な役割を果たし得、したがって、複数の喘息表現型と関連し得る。
【０００５】
テゼペルマブはＴＳＬＰに結合し、そのＴＳＬＰ受容体複合体との相互作用を妨げる、ヒト免疫グロブリンＧ２（ＩｇＧ２）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。軽症のアトピー性喘息患者を対象とした概念実証試験では、テゼペルマブは早期及び後期の喘息反応を阻害し、吸入アレルゲン曝露後のＴｈ２炎症のバイオマーカーを抑制することが示された。２４
本開示は、中用量から高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡでは疾患の制御が不十分である患者を対象とした、テゼペルマブの無作為化、プラセボ対照、用量範囲の治験について記載する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｏ  Ｔ，  Ｓｔａｎｏｊｅｖｉｃ  Ｓ，  Ｍｏｏｒｅｓ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  ２０１２；１２：２０４．
【非特許文献２】Ｃｈｕｎｇ  ＫＦ，  Ｗｅｎｚｅｌ  ＳＥ，  Ｂｒｏｚｅｋ  ＪＬ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２０１４；４３：３４３−７３．
【非特許文献３】Ｐａｖｏｒｄ  ＩＤ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＮＰＪ  Ｐｒｉｍ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ２０１７；２７：１７．
【非特許文献４】Ｂａｔｅｍａｎ  ＥＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００４；１７０：８３６−４４．
【非特許文献５】ＧＩＮＡ  Ｒｅｐｏｒｔ．  Ｇｌｏｂａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１４．  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｉｎａａｓｔｈｍａ．ｏｒｇ２０１４．
【非特許文献６】Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ＰＧ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００９；１８０：３８８−９５．
【非特許文献７】Ｗｅｎｚｅｌ  ＳＥ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１６；５５：１−４．
【非特許文献８】Ｆｒｏｉｄｕｒｅ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２０１６；４７：３０４−１９．
【非特許文献９】Ｓｗｅｄｉｎ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１７；１６９：１３−３４．
【非特許文献１０】Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ  Ｃ，  Ｂｅｒｒｙ  Ｍ，  Ａｍｒａｎｉ  Ｙ．  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００８；１２１：５−１０；  ｑｕｉｚ  １−２．
【非特許文献１１】Ｏｒｔｅｇａ  ＨＧ，  Ｌｉｕ  ＭＣ，  Ｐａｖｏｒｄ  ＩＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１４；３７１：１１９８−２０７．
【非特許文献１２】ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）：Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２０１６．  （ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｐｄｆ／ｘｏｌａｉｒ＿ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ．ｐｄｆにおいて．）
【非特許文献１３】Ｂｌｅｅｃｋｅｒ  ＥＲ，  ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ  ＪＭ，  Ｃｈａｎｅｚ  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１６；３８８：２１１５−２７．
【非特許文献１４】ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ  ＪＭ，  Ｂｌｅｅｃｋｅｒ  ＥＲ，  Ｎａｉｒ  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１６；３８８：２１２８−４１．
【非特許文献１５】Ｗｅｎｚｅｌ  Ｓ，  Ｃａｓｔｒｏ  Ｍ，  Ｃｏｒｒｅｎ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１６；３８８：３１−４４．
【非特許文献１６】Ｃａｓｔｒｏ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ２０１５；Ｅｐｕｂ，  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ２２１３−２６００（１５）０００４２−９．
【非特許文献１７】Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ  ＣＥ，  Ｃｈａｎｅｚ  Ｐ，  Ｌｅｉｇｈ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ２０１５；３：６９２−７０１．
【非特許文献１８】Ｂｅｌ  ＥＨ，  Ｗｅｎｚｅｌ  ＳＥ，  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１４；３７１：１１８９−９７．
【非特許文献１９】Ｓｏｕｍｅｌｉｓ  Ｖ，  Ｒｅｃｈｅ  ＰＡ，  Ｋａｎｚｌｅｒ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２；３：６７３−８０．
【非特許文献２０】Ａｌｌａｋｈｖｅｒｄｉ  Ｚ，  Ｃｏｍｅａｕ  ＭＲ，  Ｊｅｓｓｕｐ  ＨＫ，  ｅｔ  ａｌＪ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００７；２０４：２５３−８．
【非特許文献２１】Ｓｈｉｋｏｔｒａ  Ａ，  Ｃｈｏｙ  ＤＦ，  Ｏｈｒｉ  ＣＭ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１２；１２９：１０４−１１  ｅ１−９．
【非特許文献２２】Ｙｉｎｇ  Ｓ，  Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｂ，  Ｒａｔｏｆｆ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５；１７４：８１８３−９０．
【非特許文献２３】Ｙｉｎｇ  Ｓ，  Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｂ，  Ｒａｔｏｆｆ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００８；１８１：２７９０−８．
【非特許文献２４】Ｇａｕｖｒｅａｕ  ＧＭ，  Ｏ’Ｂｙｒｎｅ  ＰＭ，  Ｂｏｕｌｅｔ  ＬＰ，  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１４；３７０：２１０２−１０．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に記載の抗ＴＳＬＰ抗体は、他の薬剤では中度から重度の喘息を制御し得ない喘息患者の、満たされていない必要性に対処する。例えば、抗体療法は、好酸球（ＥＯＳ）が低い患者における喘息を改善し得、ＥＯＳが高い患者でのより強力な増悪減少を提供し得る。
【０００８】
本開示は、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、その抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列；及びｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法を提供する。
【０００９】
また、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を、７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で、２週間毎の間隔で投与することを含む、被験体の喘息を治療するための方法であって、その抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法も企図されている。
【００１０】
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は、４週間毎に投与される。
【００１１】
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は７０ｍｇの用量で、２１０ｍｇの用量で、又は２８０ｍｇの用量で、２週間毎に、又は４週間毎に投与される。
【００１２】
本開示はまた、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を、２１０ｍｇの用量で、４週間毎の間隔で投与することを含む、被験体の喘息を治療するための方法であって、その抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン；並びにｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列；及びｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法を提供する。
【００１３】
本開示はさらに、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を４週間毎の間隔で２１０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、その抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法を提供する。
【００１４】
種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体変異体は、ヒトにおいては、テゼペルマブと実質的に類似のｐＫ特性を有する。
【００１５】
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は、少なくとも４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年又はそれを超える期間投与される。
【００１６】
種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体変異体は二価であり、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｆａｂ断片、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、及びＩｇＧ４抗体からなる群から選択される。
【００１７】
一実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体変異体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｆａｂ断片、単一ドメイン抗体、ｓｃＦｖからなる群から選択され、ここで、用量は結合部位が二価抗体によって投与される場合と等モルであるように調節される。
【００１８】
種々の実施形態で、抗体はＩｇＧ２抗体である。
【００１９】
一実施形態では、抗体又は抗体変異体はヒト抗体である。
【００２０】
種々の実施形態で、抗体はテゼペルマブである。種々の実施形態で、テゼペルマブは、それぞれ配列番号  １０５及び１０６で示される完全長重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を有するＩｇＧ２抗体である。
【００２１】
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む。
【００２２】
種々の実施形態で、喘息は重度の喘息である。喘息は好酸球性又は非好酸球性喘息であり、場合により喘息は低好酸球性喘息であるとさらに考えられる。
【００２３】
本明細書中に提示されたデータは、喘息の炎症の２つの重要なマーカーである、血液中の好酸球数及び呼気中の一酸化窒素濃度に実質的に影響を及ぼす抗ＴＳＬＰ抗体を実証している。このデータは、抗ＴＳＬＰ抗体が両炎症マーカーのレベルを低下させ、喘息増悪率を低下させ、喘息表現型（好酸球性（アレルギー性及び非アレルギー性）及び非好酸球性／低好酸球性喘息）にかかわらず肺機能を改善し、喘息の少なくとも２つの重要な炎症経路を遮断することを示している。したがって、抗ＴＳＬＰ抗体は、喘息表現型：好酸球性（アレルギー性及び非アレルギー性）又は非好酸球性／低好酸球性喘息を有する患者を治療することができる。したがって、本明細書においては、本明細書に記載の抗ＴＳＬＰ抗体を投与することを含む、低好酸球性喘息を有する患者の治療方法が提供される。また、抗ＴＳＬＰ抗体を投与することを含む、低Ｔｈ２プロファイルを特徴とする喘息被験体の治療方法も企図される。種々の実施形態で、抗体は、テゼペルマブ又は当該技術分野で記載されている別の抗ＴＳＬＰ抗体である。例示的な抗体は、詳細な説明でさらに記載する。
【００２４】
種々の実施形態で、被験体は成人である。種々の実施形態で、被験体は小児又は青年である。
【００２５】
抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体の投与は、被験体の血液、痰、気管支肺胞液、又は肺中の好酸球を減少させると考えられる。
【００２６】
さらに、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体の投与は、高Ｔｈ２集団から低Ｔｈ低集団の被験体の細胞数を変化させると考えられる。
【００２７】
種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体の投与は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ）、ＦＥＶ１可逆性、努力肺活量（ＦＶＣ）、ＦｅＮＯ、喘息コントロール質問票−６のスコア及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２のスコアからなる群から選択される、被験体の喘息の１つ以上の尺度を改善する。
【００２８】
一実施形態では、投与は、喘息症状日誌によって評価される喘息の１つ以上の症状を改善する。
【００２９】
さらに、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、その抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列；及びｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合し、その抗体はＩｇＧ２抗体である方法が提供される。
【００３０】
種々の実施形態で、ＩｇＧ２抗体は、２週間毎又は４週間毎に投与される。
【００３１】
種々の実施形態で、ＩｇＧ２抗体は２週間毎又は４週間毎に、７０ｍｇ、２１０ｍｇ又は２８０ｍｇの用量で投与される。
【００３２】
また、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、その抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列；及びｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗原結合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法が提供される。
【００３３】
さらに、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を、７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で、２週間毎の間隔で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、その抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含む方法が企図されている。
【００３４】
上述の投与並びに抗体及び抗体変異型は、本明細書で企図されている各方法に適用されると考えられる。
【００３５】
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む。
【００３６】
種々の実施形態で、投与は、抗ＴＳＬＰ抗体を投与されていない被験体と比較して、喘息増悪までの時間を遅延させる。
【００３７】
種々の実施形態で、投与は、被験体の同時投与療法の頻度又は濃度を低下させる。任意選択による同時投与療法は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用型抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ）、クロモン、短時間作用型β２アゴニスト（ＳＡＢＡ）、及びテオフィリン又は経口コルチコステロイドである。
【００３８】
種々の実施形態で、投与は、コルチコステロイド治療の必要性を排除する。
【００３９】
種々の実施形態で、投与は皮下又は静脈内投与である。
【００４０】
本明細書ではまた、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、その抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列；及びｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗原結合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法が提供される。
【００４１】
また、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を、７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で、２週間毎の間隔で投与することを含む、被験体の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、その抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含む方法が提供される。
【００４２】
また本明細書では、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を２週間毎の間隔で７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で投与することを含む、被験体のＡＣＱ−６スコアを減少させる方法であって、その抗体の両結合部位はＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列；及びｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗原結合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する方法が提供される。
【００４３】
さらに、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を、７０ｍｇ〜２８０ｍｇの用量で、２週間毎の間隔で投与することを含む、被験体のＡＣＱ−６スコアを減少させるための方法であって、その抗体の両結合部位は、ＴＳＬＰに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含む方法が提供される。
【００４４】
本明細書では、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低好酸球プロファイルを有する被験体のＡＣＱ−６スコアを減少させるための方法であって、ＴＳＬＰに結合するその抗体又は抗体変異体はＴＳＬＰ活性を阻害する方法が提供される。また、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を投与することを含む、Ｔｈ２低プロファイルを有する被験体のＡＣＱ−６スコアを減少させるための方法であって、ＴＳＬＰに結合するその抗体又は抗体変異体はＴＳＬＰ活性を阻害する方法が提供される。
【００４５】
また、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を投与することを含む、重度の喘息、好酸球性又は非好酸球性喘息、及び低好酸球性喘息を含む、被験体の喘息を治療するための方法であって、ＴＳＬＰに結合するその抗体又は抗体変異体はＴＳＬＰ活性を阻害する方法が企図されている。
【００４６】
種々の実施形態で、被験体は、治療の開始時に２５０細胞／μＬ未満の好酸球数を有する。
【００４７】
また、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を投与することを含む、Ｔｈ２低プロファイルを有する被験体の喘息を治療するための方法であって、ＴＳＬＰに結合するその抗体又は抗体変異体はＴＳＬＰ活性を阻害する方法が提供される。
【００４８】
種々の実施形態で、被験体は、診断時に１００ＩＵ／ｍｌ以下のＩｇＥのＴｈ２プロファイル又は１４０細胞／μＬ未満の好酸球数を有する。
【００４９】
種々の実施形態で、抗体はテゼペルマブ又は当該技術分野で記載される、例えば、表Ａに記載の別の抗ＴＳＬＰ抗体である。例示的な抗体は、詳細な説明でさらに記載する。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｄは、喘息症状の異なる用量での抗体治療の効果を種々の評価で示す。図１Ａは喘息増悪率；図１Ｂは気管支拡張薬後のＦＥＶ１のベースラインからの変化；図１ＣはＡＣＱ−６のベースラインからの変化；図１ＤはＡＱＬＱスコアのベースラインからの変化。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｄは、喘息症状の異なる用量での抗体治療の効果を種々の評価で示す。図１Ａは喘息増悪率；図１Ｂは気管支拡張薬後のＦＥＶ１のベースラインからの変化；図１ＣはＡＣＱ−６のベースラインからの変化；図１ＤはＡＱＬＱスコアのベースラインからの変化。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｄは、喘息症状の異なる用量での抗体治療の効果を種々の評価で示す。図１Ａは喘息増悪率；図１Ｂは気管支拡張薬後のＦＥＶ１のベースラインからの変化；図１ＣはＡＣＱ−６のベースラインからの変化；図１ＤはＡＱＬＱスコアのベースラインからの変化。
【図１Ｄ】図１Ａ〜１Ｄは、喘息症状の異なる用量での抗体治療の効果を種々の評価で示す。図１Ａは喘息増悪率；図１Ｂは気管支拡張薬後のＦＥＶ１のベースラインからの変化；図１ＣはＡＣＱ−６のベースラインからの変化；図１ＤはＡＱＬＱスコアのベースラインからの変化。
【図２Ａ−２Ｂ】図２Ａ〜２Ｂは、グルココルチコイドを投与された患者における抗体治療の効果を示す。図２Ａ：正方形内の線は中央値を表し、菱形記号は平均を表し、ボックスは２５〜７５パーセンタイルを表し、ヒゲは範囲（最高値及び最低値）を表す。図２Ｂ：ベースライン吸入グルココルチコイド用量（フルチカゾン当量）のヒストグラム。
【図３】図３は、インテンション・トゥ・トリート集団における５２週目までの、初回喘息増悪までの時間についてのカプランマイヤー曲線を示す。＊Ｐ値は公称値であり、多重度の調整はしていない
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｂは、インテンション・トゥ・トリート集団における末梢血中好酸球（細胞／μｌ）（図４Ａ）及び総ＩｇＥ（ＩＵ／ｍｌ）（図４Ｂ）のベースラインからの経時変化を示す。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｂは、インテンション・トゥ・トリート集団における末梢血中好酸球（細胞／μｌ）（図４Ａ）及び総ＩｇＥ（ＩＵ／ｍｌ）（図４Ｂ）のベースラインからの経時変化を示す。
【図５】図５は、治療された被験体の呼気一酸化窒素濃度（ＦＥＮＯ）のベースラインからの変化を示す。
【図６Ａ】図６Ａ〜６Ｂは、５２週目のベースラインバイオマーカーステータスによる喘息増悪の年換算率（図６Ａ）、及び呼気一酸化窒素濃度（ＦＥＮＯ）のベースラインからの変化を示す（図６Ｂ）。図６Ａには、プラセボ群との比較のための０．０５未満の公称両側Ｐ値が示されている。ＦｅＮＯ亜集団分析には、臨床的に有意である２４ｐｐｂのカットオフを使用した。２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）細胞に関する高状態とは、１ミリリットル当たり１００ＩＵを超えるＩｇＥレベル、及び１マイクロリットル当たり１４０細胞以上の血中好酸球数と定義され、低Ｔｈ２状態とは、１ミリリットル当たり１００ＩＵ以下のＩｇＥレベル、又は１マイクロリットル当たり１４０細胞未満の血中好酸球数と定義した。
【図６Ｂ】図６Ａ〜６Ｂは、５２週目のベースラインバイオマーカーステータスによる喘息増悪の年換算率（図６Ａ）、及び呼気一酸化窒素濃度（ＦＥＮＯ）のベースラインからの変化を示す（図６Ｂ）。図６Ａには、プラセボ群との比較のための０．０５未満の公称両側Ｐ値が示されている。ＦｅＮＯ亜集団分析には、臨床的に有意である２４ｐｐｂのカットオフを使用した。２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）細胞に関する高状態とは、１ミリリットル当たり１００ＩＵを超えるＩｇＥレベル、及び１マイクロリットル当たり１４０細胞以上の血中好酸球数と定義され、低Ｔｈ２状態とは、１ミリリットル当たり１００ＩＵ以下のＩｇＥレベル、又は１マイクロリットル当たり１４０細胞未満の血中好酸球数と定義した。
【図７−１】図７（表１Ａ）は、被験体の選択基準及び除外基準を示す。
【図７−２】図７（表１Ａ）は、被験体の選択基準及び除外基準を示す。
【図７−３】図７（表１Ａ）は、被験体の選択基準及び除外基準を示す。
【図７−４】図７（表１Ａ）は、被験体の選択基準及び除外基準を示す。
【図８−１】図８（表１Ｂ）は、インテンション・トゥ・トリート集団におけるベースライン時のデモグラフィック及び臨床特性を示す。
【図８−２】図８（表１Ｂ）は、インテンション・トゥ・トリート集団におけるベースライン時のデモグラフィック及び臨床特性を示す。
【図８−３】図８（表１Ｂ）は、インテンション・トゥ・トリート集団におけるベースライン時のデモグラフィック及び臨床特性を示す。
【図９−１】図９（表２）は、＜２５０細胞／μｌ及び≧２５０細胞／μｌの好酸球亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１、ＡＣＱ及びＡＱＬＱのベースラインからの変化を示す。
【図９−２】図９（表２）は、＜２５０細胞／μｌ及び≧２５０細胞／μｌの好酸球亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１、ＡＣＱ及びＡＱＬＱのベースラインからの変化を示す。
【図９−３】図９（表２）は、＜２５０細胞／μｌ及び≧２５０細胞／μｌの好酸球亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１、ＡＣＱ及びＡＱＬＱのベースラインからの変化を示す。
【図１０】図１０（表３）は、インテンション・トゥ・トリート集団のＡＣＱ−６（５０週目）及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す。
【図１１−１】図１１（表４）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：Ｔｈ２状態、血清ペリオスチン。
【図１１−２】図１１（表４）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：Ｔｈ２状態、血清ペリオスチン。
【図１１−３】図１１（表４）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：Ｔｈ２状態、血清ペリオスチン。
【図１１−４】図１１（表４）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：Ｔｈ２状態、血清ペリオスチン。
【図１１−５】図１１（表４）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：Ｔｈ２状態、血清ペリオスチン。
【図１２−１】図１２（表５）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：ＦＥＮＯ、アレルギー状態、現在のＢＤ後可逆性。
【図１２−２】図１２（表５）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：ＦＥＮＯ、アレルギー状態、現在のＢＤ後可逆性。
【図１２−３】図１２（表５）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：ＦＥＮＯ、アレルギー状態、現在のＢＤ後可逆性。
【図１２−４】図１２（表５）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：ＦＥＮＯ、アレルギー状態、現在のＢＤ後可逆性。
【図１２−５】図１２（表５）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：ＦＥＮＯ、アレルギー状態、現在のＢＤ後可逆性。
【図１２−６】図１２（表５）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：ＦＥＮＯ、アレルギー状態、現在のＢＤ後可逆性。
【図１２−７】図１２（表５）は、患者亜集団における、年換算喘息増悪率の減少、並びにＦＥＶ１（５２週目）、ＡＣＱ−６（５０週目）、及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２（４８週目）のベースラインからの変化を示す：ＦＥＮＯ、アレルギー状態、現在のＢＤ後可逆性。
【図１３−１】図１３（表６）は、インテンション・トゥ・トリート集団における、５２週目の、ＢＤ後ＦＥＶ１及びＢＤ前後の努力肺活量のベースラインからの変化を示す。
【図１３−２】図１３（表６）は、インテンション・トゥ・トリート集団における、５２週目の、ＢＤ後ＦＥＶ１及びＢＤ前後の努力肺活量のベースラインからの変化を示す。
【図１３−３】図１３（表６）は、インテンション・トゥ・トリート集団における、５２週目の、ＢＤ後ＦＥＶ１及びＢＤ前後の努力肺活量のベースラインからの変化を示す。
【図１４−１】図１４（表７）は、インテンション・トゥ・トリート集団における重度喘息増悪の年換算率、初回の喘息増悪／重度喘息増悪までの時間、及び５２週目に１回以上の喘息増悪があった患者の割合を示す。
【図１４−２】図１４（表７）は、インテンション・トゥ・トリート集団における重度喘息増悪の年換算率、初回の喘息増悪／重度喘息増悪までの時間、及び５２週目に１回以上の喘息増悪があった患者の割合を示す。
【図１４−３】図１４（表７）は、インテンション・トゥ・トリート集団における重度喘息増悪の年換算率、初回の喘息増悪／重度喘息増悪までの時間、及び５２週目に１回以上の喘息増悪があった患者の割合を示す。
【図１５】図１５（表８）は、血中好酸球数＜４００細胞／μｌ対≧４００細胞／μｌによって層別化した、５２週目までの年換算喘息増悪率減少の事後分析である。
【図１６−１】図１６（表９）は、５２週目まで、中又は高用量の吸入グルココルチコイド療法の患者及び維持経口グルココルチコイド療法の患者によって層別化した年換算喘息増悪率の減少を示す。
【図１６−２】図１６（表９）は、５２週目まで、中又は高用量の吸入グルココルチコイド療法の患者及び維持経口グルココルチコイド療法の患者によって層別化した年換算喘息増悪率の減少を示す。
【図１７−１】図１７（表１０）は、５２週目までの、以前の喘息増悪の回数及び喫煙歴＊によって層別化した年換算喘息増悪率の減少を示す。
【図１７−２】図１７（表１０）は、５２週目までの、以前の喘息増悪の回数及び喫煙歴＊によって層別化した年換算喘息増悪率の減少を示す。
【図１８−１】図１８（表１１）は、５２週目におけるＭｅｄｉｍｍｕｎｅ  ＡＳＭＡスコアのベースラインからの変化を示す。
【図１８−２】図１８（表１１）は、５２週目におけるＭｅｄｉｍｍｕｎｅ  ＡＳＭＡスコアのベースラインからの変化を示す。
【図１８−３】図１８（表１１）は、５２週目におけるＭｅｄｉｍｍｕｎｅ  ＡＳＭＡスコアのベースラインからの変化を示す。
【図１８−４】図１８（表１１）は、５２週目におけるＭｅｄｉｍｍｕｎｅ  ＡＳＭＡスコアのベースラインからの変化を示す。
【図１９−１】図１９（表１２）は、ａｓ−ｔｒｅａｔｅｄ集団における全ての治療に起因する重篤な有害事象を示す。
【図１９−２】図１９（表１２）は、ａｓ−ｔｒｅａｔｅｄ集団における全ての治療に起因する重篤な有害事象を示す。
【図１９−３】図１９（表１２）は、ａｓ−ｔｒｅａｔｅｄ集団における全ての治療に起因する重篤な有害事象を示す。
【図１９−４】図１９（表１２）は、ａｓ−ｔｒｅａｔｅｄ集団における全ての治療に起因する重篤な有害事象を示す。
【図１９−５】図１９（表１２）は、ａｓ−ｔｒｅａｔｅｄ集団における全ての治療に起因する重篤な有害事象を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
抗ＴＳＬＰ抗体の使用は、他の薬剤では中度から重度の喘息を制御し得ない喘息患者の、満たされていない必要性に対処する。例えば、抗ＴＳＬＰ抗体テゼペルマブは、低好酸球（ＥＯＳ）患者及び高ＥＯＳ患者の両方において増悪を減少させ得る。さらに、テゼペルマブによる治療は日々の疾患活動を除去し、より多くの患者をステロイド不使用とすることができるか、又は喘息治療でのステロイドの使用の必要性を減少させることができると考えられる。
【００５２】
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。
【００５３】
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」並びに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数及び単数の指示対象を含む。
【００５４】
他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供するが、これらに限定されるものではない：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎｅｔ  ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（２ｄ  Ｅｄ．  １９９４）；ＴＨＥ  ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｗａｌｋｅｒ  Ｅｄ．，１９８８）；ＴＨＥ  ＧＬＯＳＳＡＲＹ  ＯＦ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，ＴＨＥ  ＨＡＲＰＥＲ  ＣＯＬＬＩＮＳ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＹ（１９９１）。
【００５５】
「約」又は「略」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは、値がどのように測定又は決定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態では、「約」又は「略」という用語は、１、２、３、又は４標準偏差内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」又は「略」という用語は、与えられた数値又は範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．０５％内であることを意味する。「約」又は「略」という用語が、一連の２つ以上の数値の中の第１の数値に先行する場合は常に、「約」又は「略」という用語は、その一連の数値のそれぞれに適用されると理解される。
【００５６】
本明細書では、「喘息」という用語は、アレルギー性、非アレルギー性、好酸球性、及び非好酸球性喘息を指す。
【００５７】
本明細書では、「アレルギー性喘息」という用語は、１つ以上の吸入したアレルゲンによって誘発される喘息を指す。そのような患者は、喘息反応を誘発する１つ以上のアレルゲンに対して、陽性のＩｇＥ蛍光酵素免疫アッセイ（ＦＥＩＡ）レベルを有する。
【００５８】
ほとんどのアレルギー性喘息は、通常、Ｔｈ２型炎症に関連する。
【００５９】
「非アレルギー性喘息」という用語は、診断時に低好酸球、低Ｔｈ２、又は低ＩｇＥを有する患者を指す。「非アレルギー性喘息」を有する患者は、通常、地域に固有のアレルゲンを含むアレルゲンパネルに反応する、ＩｇＥ蛍光酵素免疫アッセイ（ＦＥＩＡ）で陰性である。低ＩｇＥに加えて、これらの患者は、多くの場合、診断時に、好酸球数が低いか又は全くなく、且つＴｈ２数が低い。
【００６０】
本明細書では、「重度の喘息」という用語は、良好な制御を維持するために、高強度の治療（例えば、ＧＩＮＡステップ４及びステップ５）を必要とするか、又は高強度の治療にもかかわらず良好な制御が達成されない喘息を指す。（ＧＩＮＡ，Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ（ＧＩＮＡ）Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１２）。
【００６１】
本明細書では、「好酸球性喘息」という用語は、≧２５０細胞／μＬのスクリーニング血中好酸球数を有する喘息患者を指す。「低好酸球性」喘息は、２５０細胞／ｕＬ未満の血液又は血清を有する喘息患者を指す。
【００６２】
本明細書では、「Ｔｈ２型炎症」という用語は、スクリーニング血中好酸球数が≧１４０細胞／μＬで、且つスクリーニング総血清ＩｇＥレベルが＞１００ＩＵ／ｍＬの被験体を指す（Ｃｏｒｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２２；３６５（１２）：１０８８−９８，２０１１）。「高Ｔｈ２」喘息集団又はプロファイルは、ＩｇＥが＞１００ＩＵ／ｍＬで、且つ血中好酸球数が≧１４０細胞／μＬの被験体を指す。「低Ｔｈ２」喘息集団は、ＩｇＥが＜１００ＩＵ／ｍＬで、且つ血中好酸球数が≦１４０細胞／μＬの被験体を指す。
【００６３】
本明細書では、「高ＦｅＮＯ」（呼気一酸化窒素濃度）は、試験において無作為化された全被験体の中央値以上のベースラインＦｅＮＯ測定値を指す。高ＦｅＮＯは、２４以上のＦｅＮＯレベルを指す。
【００６４】
本明細書では、「高血清ペリオスチンレベル」という用語は、試験において無作為化された全被験体の中央値以上のベースライン血清ペリオスチンレベルを有する患者を指す。ペリオスチンは、好酸球動員、気道のリモデリング、及びＴｈ２表現型の発生を含む、アレルギー性炎症の特定の態様に関与することが示されている（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｓ．１６（１）：５７，２０１５）。
【００６５】
本明細書では、「気管支拡張薬（ＢＤ）後の現在の１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）可逆性」という用語は、ＦＥＶ１のＢＤ後の変化が≧１２％で、且つ≧２００ｍＬであることを指す。
【００６６】
本明細書では、「喘息増悪」という用語は、以下のいずれかに至る喘息の悪化を指す：全身性コルチコステロイドの少なくとも３日間の使用；コルチコステロイドの単回デポ注射用量は、全身性コルチコステロイドの３日間のコースと同等であると考えられる；維持ＯＣＳを受けている被験体については、少なくとも３日間の維持用量の一時的な倍増が適格である；全身性コルチコステロイド（上の通り）を必要とした喘息による救急来院；喘息による入院。喘息の増悪に関連するさらなる尺度もまた、効果を決定するために試験されている。これらには、喘息増悪に関連した入院（すなわち、重度の喘息増悪）、初回喘息増悪までの時間、及び１回以上の喘息増悪／重度の喘息増悪があった被験体の割合が含まれる。
【００６７】
「喘息の悪化」という用語は、被験体（被験体駆動）に関するか、又はｅＰＲＯデバイスを介した毎日の喘息日誌警告（日誌駆動）に関連し得る、新たな又は増加した症状及び／又は兆候（検査又は肺機能）を指す。喘息悪化の閾値には、連続した３日のうちの少なくとも２日で、朝のピークフローがベースラインと比較して≧３０％減少（導入期間の最後の７日間）、及び／或いは連続した３日のうちの少なくとも２日で、レスキュー薬が前週の平均使用と比較して≧５０％増加（少なくとも２回以上のパフの増加、又は１つの新しい、若しくは追加のβ２アゴニストの吸入）、及び／或いは連続した３夜のうちの少なくとも２夜で、レスキュー薬の使用を必要とする喘息による夜間の目覚め、及び／或いは、連続した３日のうちの少なくとも２日で、喘息症状総スコア（日中［夕方の評価］と夜間［朝の評価］の合計）が、スクリーニング／導入期間の平均（スクリーニング／導入期間の最後の１０日間）、又は最高可能スコア（１日スコア６）を少なくとも２単位超える増加が含まれる。
【００６８】
本明細書では、「サイトカイン」という用語は、細胞間の相互作用及びコミュニケーション、又は免疫細胞の増殖及び分化などの細胞の挙動に特異的な効果を有する、細胞によって放出される１つ以上の小（５〜２０ｋＤ）タンパク質を指す。免疫系におけるサイトカインの機能には、免疫学的遭遇部位への循環白血球及びリンパ球の流入を促進すること；Ｂ細胞、Ｔ細胞、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及び他の免疫細胞の発生及び増殖を刺激すること；並びに抗菌活性を提供することが含まれる。例示的な免疫サイトカインにはＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、インターフェロン（ＩＦＮアルファ、ベータ、及びガンマを含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦアルファ、ベータを含む）、形質転換成長因子（ＴＧＦアルファ、ベータを含む）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、及び胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
「Ｔヘルパー（Ｔｈ）１サイトカイン」又は「Ｔｈ１特異的サイトカイン」は、Ｔｈ１  Ｔ細胞によって発現され（細胞内に、且つ／又は分泌される）、ＩＦＮ−ｇ、ＴＮＦ−ａ、及びＩＬ−１２を含むサイトカインを指す。「Ｔｈ２サイトカイン」又は「Ｔｈ２特異的サイトカイン」は、Ｔｈ２  Ｔ細胞によって発現される（細胞内に、且つ／又は分泌される）、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３及びＩＬ−１０を含むサイトカインを指す。「Ｔｈ１７サイトカイン」又は「Ｔｈ１７特異的サイトカイン」は、Ｔｈ１７  Ｔ細胞によって発現され（細胞内に、且つ／又は分泌される）、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２及びＩＬ−２１を含むサイトカインを指す。Ｔｈ１７細胞の特定の集団は、本明細書中に列挙したＴｈ１７サイトカインに加えてＩＦＮ−ｇ及び／又はＩＬ−２を発現する。多機能性ＣＴＬサイトカインには、ＩＦＮ−ｇ、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−２及びＩＬ−１７が含まれる。
【００７０】
「特異的に結合する」という用語は「抗原特異的」であり、「特異的」、「選択的結合剤」、「特異的結合剤」、「抗原標的」であり、又は抗原に対して「免疫反応性」があり、類似配列の他の抗原よりも高い親和性で標的抗原に結合する抗体又はポリペプチドを指す。本明細書では、本薬剤は、免疫細胞型、例えば、表面抗原（例えば、Ｔ細胞受容体、ＣＤ３）、サイトカイン（例えば、ＴＳＬＰ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−ｇ、ＴＮＦ−ａ）などを同定するのに有用な標的タンパク質に特異的に結合すると考えられる。種々の実施形態で、抗体は標的抗原に特異的に結合するが、密接に関連する種のオルソログと交差反応することができ、例えば、抗体はヒトタンパク質であり得、密接に関連する霊長類タンパク質にも結合し得る。
【００７１】
「抗体」又は「免疫グロブリン」という用語は、それぞれ可変領域及び定常領域を含む、２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる四量体糖タンパク質を指す。「重鎖」及び「軽鎖」は、実質的に完全長のカノニカル免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖を指す（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｖｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，２００１）を参照されたい）。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ手法により、又はインタクト抗体の酵素的若しくは化学的切断により生成され得る。「抗体」という用語には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体が含まれる。
【００７２】
抗体変異体には、抗体断片、及びカノニカル四量体抗体の構造に変化を有する、抗体様タンパク質が含まれる。通常、抗体変異体は、定常領域に変化を有するＶ領域を含むか、又は代わりに、場合により非カノニカルな方法でＶ領域を定常領域に付加することを含む。例としては、多重特異性抗体（例えば、余分なＶ領域を有する二重特異性抗体）、抗原に結合することができる抗体断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ’（ａｂ）２、Ｆｖ、一本鎖抗体、二重特異性抗体）、所望の生物学的活性を示す限り、上記を含むバイパラトピックペプチド及び組換えペプチドが挙げられる。
【００７３】
抗体断片には、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、ＣＤＲグラフト化抗体、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体の断片、キメラ抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、線状抗体；キレート化組換え抗体、トリボディ若しくはバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、抗原結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、単一ドメイン抗体（ラクダ化抗体を含む）、ＶＨＨ含有抗体、又はこれらの変異体若しくは誘導体、並びに抗体が所望の生物学的活性を保持する限り、ポリペプチドに特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチド、例えば１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲ配列を含む抗体の抗原結合部分が含まれる。
【００７４】
「結合価」は、エピトープを標的とする各抗体又は抗体断片上の抗原結合部位の数を指す。典型的な完全長ＩｇＧ分子又はＦ（ａｂ）２は、２つの同一の標的結合部位を有するという点で「二価」である。単一の抗原結合部位を有するＦ（ａｂ）’又はｓｃＦｃなどの「一価」抗体断片。三価又は四価の抗原結合タンパク質はまた、多価となるように操作することができる。
【００７５】
「モノクローナル抗体」は実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、自然に生じる可能性がある変異を除いて同一である。
【００７６】
「ＴＳＬＰ活性を阻害する」という用語は、以下のいずれか１つ以上の阻害を含む：ＴＳＬＰのその受容体への結合；ＴＳＬＰ存在下のＴＳＬＰＲ発現細胞の増殖、活性化、又は分化；ＴＳＬＰ存在下の分極アッセイにおけるＴｈ２サイトカイン産生の阻害；ＴＳＬＰ存在下の樹状細胞の活性化又は成熟；及びＴＳＬＰ存在下の肥満細胞サイトカインの放出。例えば、米国特許第７９８２０１６Ｂ２号明細書、カラム６及び実施例８、並びに米国特許出願公開第２０１２／００２０９８８Ａ１号明細書、実施例７〜１０を参照されたい。
【００７７】
「試料」又は「生体試料」という用語は、本方法で使用するために被験体から得た標本を指し、尿、全血、血漿、血清、唾液、痰、組織生検、脳脊髄液、インビトロ刺激を伴う末梢血単核細胞、インビトロ刺激を伴わない末梢血単核細胞、インビトロ刺激を伴う腸リンパ組織、インビトロ刺激を伴わない腸リンパ組織、腸洗浄、細気管支肺胞洗浄、鼻洗浄、及び誘発痰を含む。
【００７８】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書に記載の炎症性障害に関連する事象、疾患又は状態の臨床症状、発症又は進行を、一時的又は永久的に、部分的又は完全に、排除、減少、抑制又は改善することを指す。関連分野で認識されているように、治療剤として使用される薬物は、所与の病状の重症度を低下させることができるが、有用な治療薬とみなされるために、疾患のあらゆる症状を消失させる必要はない。同様に、予防的に投与される治療は、存続可能な予防剤を構成するために、状態の発症を予防するのに完全に有効である必要はない。単に、疾患の影響を減少させれば（例えば、その症状の数又は重症度を減少させることによって、又は別の治療の有効性を増加させることによって、又は別の有益な効果を生じることによって）、又は疾患が被験体に発症するか又は悪化する可能性を減少させれば、十分である。本発明の一実施形態は、特定の障害の重症度を反映する指標の、ベースラインを超える持続的改善を誘導するのに十分な量及び時間で、患者に治療薬を投与することを含む、治療の有効性を決定するための方法に関する。
【００７９】
「治療有効量」という用語は、疾患又は障害に関連する疾患の症状又は兆候を改善又は軽減するのに有効な治療薬の量を指す。
【００８０】
喘息
喘息は、気道の慢性炎症性障害である。米国では、喘息は、毎年、推定１１０万人の外来受診、１６０万人の救急外来受診、４４４，０００人の入院（Ｄｅｆｒａｎｃｅｓ  ｅｔ  ａｌ，２００８、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｈｓ／ｄａｔａ／ｎｈｓｒ／ｎｈｓｒ００５．ｐｄｆで利用可能）、及び３，５００人の死亡を数える。感受性が高い個体では、喘息性炎症は、喘鳴、息切れ、胸部圧迫感、及び咳の再発エピソードを引き起こす。喘息の病因は多因子性であり、遺伝的環境メカニズム１、２及び環境アレルゲンの両者に影響されるが、後者が重要な原因であると考えられている。２、３症例の大部分は、人がアレルゲンに対して過敏になるときに生じる（アトピー）。アトピーは、Ｔｈ２細胞及びＴｈ２サイトカイン発現の増加及びＩｇＥ産生の増加を特徴とする。米国では略１０００万人の患者がアレルギー誘発性喘息に罹患していると考えられている。利用可能な治療選択肢があるにもかかわらず、喘息は依然として主要な健康問題である。世界中で、現在略３億人が喘息に罹患しており、２０２０年までに、４億人が喘息に罹患すると予想されている（Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｒｅｖ．１６：６７−７２，２００７）。
【００８１】
アトピー性喘息患者によるアレルゲン吸入は、可逆性気流閉塞、気道過敏性、好酸球性及び好塩基性気道炎症を含む喘息の症状のいくつかを誘発する。アレルゲン吸入チャレンジは、多くの種において喘息の優勢なモデルになっている（Ｂａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２９７（３）：Ｌ４０１−１０，２００９；Ｄｉａｍａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １３２（５）：１０４５−１０５５２０１３）。
【００８２】
ステロイド治療では効果がない、様々な喘息サブタイプが確認されている。好酸球は、Ｔｈ２型ＣＤ４＋Ｔ細胞によって特徴的に媒介される、アレルギー性喘息の重要な炎症細胞である。好中球性気道炎症は、重度喘息のコルチコステロイド治療と関連し、またＴｈ１型又はＴｈ１７型Ｔ細胞によって媒介され得る（Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓ．  Ｍｏｄｅｌ．  Ｍｅｃｈ．  ６：８７７−８８８，２０１３）。
【００８３】
喘息の診断及び評価の尺度には、以下のものが含まれる：
【００８４】
標準化した単回呼吸の呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；ＡＴＳ、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １７１（８）：９１２−３０，２００５）試験を使用して評価する気道炎症。例えば、被験体は、ＮＩＯＸ  ＭＩＮＯ（登録商標）Ａｉｒｗａｙ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒを通して総肺気量まで吸入し、次いで、５０ｍＬ／秒で１０秒間吐く（視覚的及び聴覚的合図によって補助される）。
【００８５】
肺活量測定は、ＡＴＳ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＲＳ）のガイドライン（（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．２６（１）：１５３−６１，２００５）に従って行われる。例えば、複数回の強制呼気努力（少なくとも３回であるが、８回以下）を各肺活量測定セッションで行い、ＡＴＳ／ＥＲＳの受容性及び再現性基準を満たした２つのベストエフォートを記録する。ベストエフォートは最高のＦＥＶ１に基づくであろう。２つのベストエフォートの最大ＦＥＶ１を分析に使用する。絶対測定値（ＦＥＶ１及びＦＶＣについて）及び予測正常値のパーセンテージの両方が、適切な基準値を使用して記録されるであろう。最高のＦＶＣも、それが発生したエフォートにかかわらず（たとえエフォートが最高のＦＥＶ１をもたらさなかったとしても）報告されるであろう。
【００８６】
気管支拡張薬後（ＢＤ後）肺活量測定試験は、被験体がＢＤ前肺活量測定を行った後で評価される。最大気管支拡張は、アルブテロール（９０μｇの計量用量）又はサルブタモール（１００μｇの計量用量）などのＳＡＢＡ又は最大８回の全パフ用のスペーサー装置と同等のものを使用して誘導される（Ｓｏｒｋｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０４（２）：３９４−４０３，２００８）。４回、６回、又は８回のパフの後に得られた最高のＢＤ前及びＢＤ後ＦＥＶ１は、可逆性の決定及び分析に使用される。可逆性アルゴリズムは以下の通りである：
％可逆性＝（ＢＤ後ＦＥＶ１−ＢＤ前ＦＥＶ１）×１００／ＢＤ前ＦＥＶ１
【００８７】
ピーク呼気流量（ＰＥＦＲ）についての家庭でのピーク流試験は、２回目の来院の朝（４週目）から６４週目まで、毎日２回、起床時の朝及び就寝前の夕方にピーク流量計を使用して実施する。可能であれば、ＳＡＢＡレスキュー薬の最後の投与から少なくとも６時間後に、通院肺機能測定を行うべきである。
【００８８】
喘息日誌は、以下の毎日の評価を含む：喘息症状；レスキュー薬の吸入；レスキュー薬の使用を必要とする喘息による夜間の目覚め、喘息に関連する活動制限、喘息に関連するストレス、及び背景薬剤コンプライアンス。喘息日誌は毎朝夕につける。ｅＰＲＯ装置には、喘息の悪化の兆候を被験体に警告するためのトリガーがある。
【００８９】
喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）６は、喘息症状（すなわち、夜間の目覚め、目覚めた時の症状、活動制限、息切れ、喘鳴）及び毎日のレスキュー気管支拡張薬の使用及びＦＥＶ１を評価する患者報告の質問票である（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｃｔ  １９９９）。ＡＣＱ−６は、元のＡＣＱスコアからＦＥＶ１測定を省略したＡＣＱの短縮版である。質問は、等しく重み付けされ、０（完全に制御されている）から６（殆ど無制御である）までスコア付けされる。平均ＡＣＱスコアは、応答の平均である。平均スコア≦０．７５は、よく制御された喘息を示し、スコア０．７５〜≦１．５は部分的に制御された喘息を示し、スコア＞１．５は制御されていない喘息を示す（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ．  １００（４）：６１６−２１，２００６）。少なくとも０．５の個々の変化は、臨床的に有意であると考えられる（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ．  ９９（５）：５５３−８，２００５）。
【００９０】
喘息生活の質質問票、標準化（ＡＱＬＱ［Ｓ］）＋１２（ＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２）は、喘息患者が経験するＨＲＱｏＬを評価する３２項目の質問票である（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｓｔ．  １１５（５）：１２６５−７０，Ｍａｙ  １９９９）。質問票は、４つの別々の領域（症状、活動制限、感情機能、及び環境刺激）を含む。被験体は過去２週間の経験を思い出し、７（障害なし）から１（重度障害）の範囲の７点のスケールで３２の質問の各々にスコアを付けるように求められる。総合スコアは、全ての質問に対する平均応答として計算される。４つの個々の領域スコア（症状、活動制限、感情機能、及び環境刺激）は、各領域の質問に対する応答の平均である。総合スコア及び個々の領域スコアの両者が個々に０．５の改善を示すことは、最小限に重要な変化として同定され、スコアの変化≧１．５は、大きな有意な変化として同定された（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．４７（１）：８１−７，１９９４）。
【００９１】
ＴＳＬＰ
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）は、炎症誘発刺激に応答して産生され、主に樹状細胞（Ｇｉｌｌｉｅｔ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  １９７：１０５９−１０６７，２００３；Ｓｏｕｍｅｌｉｓ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３：６７３−６８０，２００２；Ｒｅｃｈｅ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６７：３３６−３４３，２００１）、肥満細胞（Ａｌｌａｋｈｖｅｒｄｉ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  ２０４：２５３−２５８，２００７）及びＣＤ３４＋前駆細胞に対するその活性を介して、アレルギー性炎症応答を駆動する上皮細胞由来サイトカインである。９ＴＳＬＰは、インターロイキン（ＩＬ）−７受容体アルファ（ＩＬ−７Ｒα）鎖及び一般的なγ鎖様受容体（ＴＳＬＰＲ）からなるヘテロダイマー受容体を介してシグナル伝達する（Ｐａｎｄｅｙ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １：５９−６４，２０００；Ｐａｒｋ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  １９２：６５９−６６９（２０００）。
【００９２】
ヒトＴＳＬＰ  ｍＲＮＡ１０、１１及びタンパク質レベル１１は、対照と比較して喘息個体の気道で増加し、この発現の大きさは、疾患の重症度と相関する。１０１０最近の研究は、ヒトＴＳＬＰ遺伝子座における一塩基多型と、喘息、アトピー性喘息及び気道過敏症からの保護との関連を実証しており、これはＴＳＬＰ遺伝子発現の差次的調節が疾患感受性に影響を及ぼし得ることを示唆している。１、１２、１３これらのデータは、ＴＳＬＰを標的とすることで、喘息に関与する複数の生物学的経路を阻害し得ることを示唆している。
【００９３】
ＴＳＬＰの初期の非臨床研究では、ＴＳＬＰが気道上皮細胞又は間質細胞から放出された後、それが肥満細胞、樹状細胞、及びＴ細胞を活性化してＴｈ２サイトカイン（例えば、ＩＬ−４／１３／５）を放出すると示唆されていた。最近発表されたヒトデータでは、重度の喘息において、組織ＴＳＬＰ遺伝子と、タンパク質発現、Ｔｈ２遺伝子シグネチャスコア、及び組織好酸球との間に良好な相関が示された。したがって、抗ＴＳＬＰ標的療法は、Ｔｈ２型炎症を有する喘息患者に有効であり得る（Ｓｈｉｋｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２９（１）：１０４−１１，２０１２）。
【００９４】
他の研究からのデータでは、ＴＳＬＰは気道平滑筋と肥満細胞との間のクロストークなどのＴｈ２非依存経路を介して気道炎症を促進し得ることが示唆されている（Ａｌｌａｋｈｖｅｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２３（４）：９５８−６０，２００９；Ｓｈｉｋｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ、前出）。ＴＳＬＰはまた、Ｔ細胞の誘導を促進して、Ｔｈ−１７−サイトカイン産生細胞に分化させ、その結果、より重度の喘息で一般的に見られる好中球性炎症を増加させ得る（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ．３９（１）：８９−１００，２００９）。これらのデータ及び他の新たな証拠は、ＴＳＬＰを遮断することが、限定されないが、Ｔｈ２サイトカイン（ＩＬ−４／１３／５）を含むものを含む複数の生物学的経路を抑制するのに役立ち得ることを示唆する。
【００９５】
抗体
ＴＳＬＰに特異的な抗体又は抗体変異体は、重度の喘息、好酸球性喘息、非好酸球性／低好酸球性及び本明細書に記載の他の形態の喘息を含む喘息の治療において有用であると考えられる。
【００９６】
標的抗原、例えばＴＳＬＰに結合する抗体及び抗体変異体又は断片などの特異的結合剤は、本発明の方法において有用である。一実施形態では、特異的結合剤は抗体である。抗体は、モノクローナル（ＭＡｂ）；組換え；キメラ；相補性決定領域（ＣＤＲ）グラフト化などのヒト化；ヒト；単鎖を含む抗体変異体；及び／又は二重特異性；並びにそれらの断片；変異体；又は誘導体であり得る。抗体断片は、目的のポリペプチド上のエピトープに結合する抗体のそうした部分を含む。このような断片の例としては、完全長抗体の酵素的切断によって生成されたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）断片が挙げられる。他の結合断片としては、抗体可変領域をコードする核酸配列を含む組換えプラスミドの発現などの、組換えＤＮＡ手法によって生成される断片が挙げられる。
【００９７】
モノクローナル抗体は、治療薬又は診断薬として使用するために改変され得る。一実施形態は、重鎖（Ｈ）及び／又は軽鎖（Ｌ）の一部が特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又は相同であり、鎖の残りは、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又は相同である「キメラ」抗体である。所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片もまた含まれる。米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１−５５を参照されたい。
【００９８】
別の実施形態では、モノクローナル抗体は、「ヒト化」抗体である。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該技術分野でよく知られている。米国特許第５，５８５，０８９号明細書及び同第５，６９３，７６２号明細書を参照されたい。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。ヒト化は、例えば、齧歯動物の相補性決定領域の少なくとも一部を、ヒト抗体の対応する領域に置換することによって、当該技術分野で記述されている方法を使用して（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−３６）実施することができる。
【００９９】
ＴＳＬＰに結合するヒト抗体及び抗体変異体（抗体断片を含む）もまた、本発明に包含される。内因性免疫グロブリンを産生せずにヒト抗体のレパートリーを産生できる遺伝子導入動物（例えば、マウス）を使用して、そのような抗体は、任意選択により担体に結合体化されたポリペプチド抗原（すなわち、少なくとも６つの連続するアミノ酸を有する）による免疫化によって産生される。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：２５５１−５５；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−５８；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏ．７：３３を参照されたい。またＰＣＴ出願第ＰＣＴ／米国特許出願公開９６／０５９２８号明細書及び同第ＰＣＴ／米国特許出願公開９３／０６９２６号明細書も参照されたい。さらなる方法が、米国特許第５，５４５，８０７号明細書、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／米国特許出願公開９１／２４５号明細書及び同第ＰＣＴ／ＧＢ８９／０１２０７号明細書並びに欧州特許第５４６０７３Ｂ１号明細書及び欧州特許出願公開第５４６０７３Ａ１号明細書に記載されている。ヒト抗体はまた、宿主細胞中で組換えＤＮＡの発現によって、又は本明細書に記載のハイブリドーマ細胞中での発現によって産生することができる。
【０１００】
キメラ、ＣＤＲグラフト化、及びヒト化抗体並びに／又は抗体変異体は、通常、組換え法によって生成される。抗体をコードする核酸を宿主細胞に導入し、本明細書に記載の材料及び手順を用いて発現させる。好ましい実施形態では、抗体は、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物宿主細胞中で産生される。モノクローナル（例えばヒト）抗体は、宿主細胞中で組換えＤＮＡの発現によって、又は本明細書に記載のハイブリドーマ細胞中での発現によって産生し得る。
【０１０１】
本方法において有用な抗体及び抗体変異体（抗体断片を含む）は、抗ＴＳＬＰ抗体を含み、これは、ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
ｂ．ｉ．配列番号：６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列；及びｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含み、この抗体又は抗体変異体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する。
【０１０２】
また、ａ．ｉ．配列番号１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号１１からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及び
ｂ．ｉ．配列番号１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列；ｉｉ．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；ｉｉｉ．配列番号９からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン；又はｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含む抗体又は抗体変異体が考えられ、その抗体又は抗体変異体は、配列番号２のアミノ酸２９〜１５９で示されるＴＳＬＰポリペプチドに特異的に結合する。
【０１０３】
テゼペルマブは、ａ．ｉ．配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列；ｉｉｉ．配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列、並びにｂ．ｉ．配列番号６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列；ｉｉ．配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びｉｉｉ．配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを有する例示的な抗ＴＳＬＰ抗体である；
【０１０４】
テゼペルマブはまた、配列番号１１で示されるポリヌクレオチド配列によってコードされる、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン；及び配列番号９に示されるポリヌクレオチド配列によってコードされる、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含む。
【０１０５】
テゼペルマブはＩｇＧ２抗体である。ＩｇＧ２鎖を含む、テゼペルマブの完全長の重鎖及び軽鎖配列を、それぞれ配列番号１０５及び１０６に示す。
【０１０６】
種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体変異体は二価であり、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｆａｂ断片、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、及びＩｇＧ４抗体からなる群から選択される。
【０１０７】
種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体変異体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｆａｂ断片、単一ドメイン抗体、ｓｃＦｖからなる群から選択され、その用量は結合部位が二価抗体によって投与される場合と等モルであるように調節される。
【０１０８】
抗体又は抗体変異体はＩｇＧ２抗体であると考えられる。ヒトＩｇＧ２定常領域の例示的な配列は、ＵｎｉｐｒｏｔデータベースからＵｎｉｐｒｏｔ番号Ｐ０１８５９として入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれる。他の抗体の重鎖及び軽鎖の定常領域に関する配列情報を含む情報はまた、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースを介して、また抗体工学及び産生の分野の技術者によく知られた他のデータベースを介して公に利用可能である。
【０１０９】
特定の実施形態では、抗体の誘導体は、親ポリペプチドのアミノ酸配列と比較してグリコシル化部位の数及び／又はタイプが変化した、四量体型のグリコシル化抗体を含む。特定の実施形態では、変異体は、天然タンパク質よりも多い又は少ない数のＮ結合グリコシル化部位を含む。或いは、この配列を削除する置換は、存在するＮ結合炭水化物鎖を除去する。また、１つ以上のＮ結合グリコシル化部位（典型的には、天然起源のもの）が削除され、１つ以上の新しいＮ結合部位が作製される、Ｎ結合炭水化物鎖の再配置が提供される。さらなる好ましい抗体変異体には、親アミノ酸配列と比較して、１つ以上のシステイン残基が別のアミノ酸（例えば、セリン）から削除されているか、又は別のアミノ酸（例えば、セリン）に置換されているシステイン変異体が含まれる。システイン変異体は、不溶性封入体の単離後など、抗体が生物学的に活性な立体構造に再折り畳みしなければならない場合に有用であり得る。システイン変異体は、一般に、天然タンパク質よりも少ないシステイン残基を有し、通常は、不対システインから生じる相互作用を最小限にするために偶数を有する。
【０１１０】
所望のアミノ酸置換（保存的であろうと非保存的であろうと）は、そのような置換が所望される時点で当業者が決定できる。特定の実施形態では、アミノ酸置換は、ヒトＴＳＬＰに対する抗体の重要な残基を同定するために、又は本明細書に記載のヒトＴＳＬＰに対する抗体の親和性を増加又は減少させるために使用することができる。
【０１１１】
特定の実施形態によれば、好ましいアミノ酸置換は、（１）タンパク質分解に対する感受性を減少させるもの、（２）酸化に対する感受性を減少させるもの、（３）タンパク質複合体を形成するために結合親和性を変化させるもの、（４）結合親和性を変化させる、及び／又は（４）そのようなポリペプチドに対して他の生理化学的又は機能的特性を付与又は改変するものである。特定の実施形態によれば、単一又は複数のアミノ酸置換（特定の実施形態では保存的アミノ酸置換）は、天然に存在する配列（特定の実施形態では分子間接触を形成するドメインの外側のポリペプチドの部分）で行われてもよい。特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、通常、親配列の構造的特徴を実質的に変化させ得ない（例えば、置換アミノ酸は、親配列中に存在するヘリックスを破壊したり、又は親配列を特徴付ける他のタイプの二次構造を破壊したりする傾向はないであろう）。当該技術分野で認められたポリペプチド２次及び３次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４））；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ．Ｂｒａｎｄｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｔｏｏｚｅ，ｅｄｓ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９１））；及びＴｈｏｒｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：１０５（１９９１）に記載があり、それぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
投与方法
一態様では、本開示の方法は、本明細書に記載の治療用抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を、任意選択により薬学的に許容される担体又は賦形剤中に入れて投与することを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は無菌組成物である。
【０１１３】
本明細書では、重度の喘息、好酸球性又は非好酸球性喘息及び低好酸球性喘息を含む、被験体の喘息を治療するための方法が企図されている。驚いたことに、抗ＴＳＬＰ抗体による治療は、高好酸球集団の場合と同様に、無好酸球／低好酸球集団の喘息症状を減少させるのに有効であることが、本明細書において見出された。また、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法が企図されている。
【０１１４】
また本明細書では、高Ｔｈ２喘息プロファイル又は低Ｔｈ２喘息プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法も企図されている。ＴＳＬＰタンパク質がその受容体複合体と結合することを阻害するＴＳＬＰアンタゴニストは、本明細書中に記載の抗体と同様に、低好酸球性喘息集団を効果的に治療すると考えられる。同様に、ＴＳＬＰがその受容体複合体と結合することを阻害するＴＳＬＰアンタゴニストは、Ｔｈ２低喘息集団の治療に有効であると考えられる。
【０１１５】
本明細書では、抗ＴＳＬＰ抗体を投与することを含む、低好酸球性喘息を有する患者を治療する方法が提供される。また、抗ＴＳＬＰ抗体を投与することを含む、低Ｔｈ２プロファイルを特徴とする喘息被験体の治療方法が企図されている。種々の実施形態で、抗体は、テゼペルマブ又は当該技術分野で記載される別の抗ＴＳＬＰ抗体である。例示的な抗ＴＳＬＰ抗体には、参照により本明細書に組み込まれた、国際公開第２０１７／０４２７０１号パンフレット、国際公開第２０１６／１４２４２６号パンフレット、国際公開第２０１０／０１７４６８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１７００６６８２３号明細書、米国特許出願公開第２０１２００２０９８８号明細書及び米国特許第８６３７０１９号明細書に記載の抗体が含まれ、これらのいくつかは下記表Ａに記載される。例示的な態様では、抗ＴＳＬＰ抗体は、表Ａの抗体から選択される。
【０１１６】
【表１−１】
2020516647.tif 000002
【０１１７】
【表１−２】
2020516647.tif 000003
【０１１８】
【表１−３】
2020516647.tif 000004
【０１１９】
【表１−４】
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【０１２０】
【表１−５】
2020516647.tif 000006
【０１２１】
【表１−６】
2020516647.tif 000007
【０１２２】
【表１−７】
2020516647.tif 000008
【０１２３】
また、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を投与することを含む、被験体の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための方法が企図されている。
【０１２４】
治療される被験体は、ヒトであると考えられる。被験体は、成人、青年、又は小児であってよい。
【０１２５】
治療用抗体（又は抗体変異体）組成物は、複数の部位で患者に送達され得る。複数の投与は、同時に行われてもよく、又はある期間にわたって投与されてもよい。特定の場合には、治療組成物の連続流を提供することが有益である。追加の治療は例えば、毎時、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、毎月、又はより長い間隔で、期間ベースで行い得る。
【０１２６】
種々の実施形態で、２つのＴＳＬＰ結合部位を有する二価抗体などの、所定用量中の治療薬の量は、治療が行われる個体の大きさ、及び治療される障害の特徴によって変化し得る。
【０１２７】
例示的な治療では、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体は、１日用量当たり約７０ｍｇ〜約２８０ｍｇの用量範囲で投与される。例えば、用量は、約７０ｍｇ、２１０ｍｇ又は２８０ｍｇで与え得る。種々の実施形態において、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体は、１回の投与当たり７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０又は２８０ｍｇの用量で投与し得る。これらの濃縮物は、単回投与形態で、又は反復投与で投与し得る。上記の用量は、２週間毎又は４週間毎に与えられる。種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体は、２週間毎又は４週間毎に７０ｍｇの単回用量で投与される。種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体は、２週間毎又は４週間毎に２１０ｍｇの単回用量で投与される。種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体は、２週間毎又は４週間毎に２８０ｍｇの単回用量で投与される。
【０１２８】
抗体変異体については、抗体変異体の量は、用量中にあるＴＳＬＰ結合部位の数が上記のカノニカル二価抗体に対して等モル数のＴＳＬＰ結合部位を有するような量であるべきである。
【０１２９】
抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体は、少なくとも４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年又はそれを超える期間、２週間毎又は４週間毎に投与されると考えられる。種々の実施形態で、投与は皮下又は静脈内投与である。
【０１３０】
抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体による治療は、被験体の血液、痰、気管支肺胞液、又は肺中の好酸球を減少させることが考えられる。投与はまた、高Ｔｈ２集団から低Ｔｈ２集団の被験体の細胞数を変化させると考えられる。さらに、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体の投与は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ）、ＦＥＶ１可逆性、努力肺活量（ＦＶＣ）、ＦｅＮＯ、喘息コントロール質問票−６のスコア及びＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２のスコアからなる群から選択される、被験体の喘息の１つ以上の尺度を改善すると考えられる。
【０１３１】
喘息の改善は、以下の１つ以上として評価し得る：ＡＥＲの減少（年換算増悪率）、喘息での入院／重度の増悪の減少、最初の喘息増悪までの時間のベースラインからの変化（増加）（抗ＴＳＬＰ抗体による治療開始後）、治療の過程、例えば５２週間にわたって、プラセボと比較して１回以上の喘息増悪があった被験体又は重度の増悪があった被験体の割合の減少、ベースラインからのＦＥＶ１及びＦＶＣの変化（増加）（気管支拡張薬前及び気管支拡張薬後）、ベースラインからの血液又は痰の好酸球（又は生検若しくはＢＡＬ液が得られる場合は肺の好酸球）の変化（減少）、ベースラインからのＦｅＮＯの変化（減少）、ベースラインからのＩｇＥの変化（減少）、ＡＣＱ及び変形版、ＡＱＬＱ及び変形版、ＳＧＲＱ、並びに喘息症状日誌ＰＲＯにより評価された喘息症状及び制御の改善、ＳＧＲＱ、レスキュー薬の使用の変化（減少）、全身性コルチコステロイドの使用の減少、血中のＴｈ２／Ｔｈ１細胞比の減少。これらの評価のほとんど／すべては、高及び低好酸球（２５０以上が高く、２５０未満が低い）、アレルギー性及び非アレルギー性、高及び低Ｔｈ２、高及び低ペリオスチン（中央値と比較して）、並びに高及び低ＦｅＮＯ（２４以上か、又は２４未満）を含む全集団及び亜集団におけるべきものである。
【０１３２】
治療はまた、喘息症状日誌によって評価される、１つ以上の喘息症状を改善する。症状には、日中及び夜間の症状の頻度及び重症度、活動回避及び制限、喘息関連ストレス及び疲労、並びにレスキュー喘息薬の使用）、及びＦＥＶ１を省略した喘息コントロール質問票（ＡＣＱ−６）によって評価される喘息制御の他の評価が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体による治療は、抗ＴＳＬＰ抗体を投与されていない被験体と比較して、喘息増悪までの時間を遅延させる。
【０１３４】
また本開示では、限定されないが、抗炎症剤又は喘息治療を含む、本明細書に記載の第２の薬剤と併用した抗体組成物などの複数の薬剤の投与が企図されている。
【０１３５】
しかしながら、種々の実施形態で、その投与は、被験体における同時投与治療の頻度又はレベルを減少させると考えられる。例示的な同時投与治療には、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト［ＬＴＲＡ］、長時間作用型抗ムスカリン薬［ＬＡＭＡ］、クロモン、短時間作用型β２アゴニスト（ＳＡＢＡ）、及びテオフィリン又は経口コルチコステロイドが含まれるが、これらに限定されない。種々の実施形態で、その投与は、コルチコステロイド治療の必要性を排除する。
【０１３６】
製剤
いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存料、及び／又はアジュバントと共に、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体を含む医薬組成物の使用を考える。さらに、本開示は、そのような医薬組成物を投与することによって被験体を治療する方法を提供する。
【０１３７】
特定の実施形態では、許容可能な製剤材料は、好ましくは使用する用量及び濃度でレシピエントに対して無毒である。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌状態、安定性、溶解又は放出速度、吸着又は浸透性を修正、維持又は保存するための製剤材料を含有してもよい。そのような実施形態では、適切な製剤材料として、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリシンなど）；抗菌剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝剤（ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩又は他の有機酸など）；増量剤（マンニトール又はグリシンなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖類；二糖類；及び他の炭水化物（グルコース、スクロース、マンノース又はデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなど）；着色、香味及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；保存料（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸又は過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトール又はソルビトールなど）；懸濁剤；界面活性剤又は湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ポリソルベートなどのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパールなど）；安定性促進剤（スクロース又はソルビトールなど）；等張化促進剤（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウム又はカリウム、マンニトールソルビトールなどの）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤及び／又は医薬アジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１８’’Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．），１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙを参照されたい。
【０１３８】
適切なビヒクル又は担体は、注射用水、生理食塩水又は人工脳脊髄液であってよく、非経口投与のための組成物で一般的な他の材料が補強されることがある。中性緩衝生理食塩水又は血清アルブミンを混合した生理食塩水もさらなる例示的なビヒクルである。特定の実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ７．０〜８．５のトリス緩衝液、又は約ｐＨ４．０〜５．５の酢酸塩緩衝液を含み、ソルビトール又はその適切な代替物をさらに含んでよい。
【０１３９】
製剤成分は、好ましくは投与部位に許容される濃度で存在する。特定の実施形態では、緩衝剤は、組成物を生理学的ｐＨ又は僅かに低いｐＨ、通常、約５〜約８のｐＨ範囲内に維持するために使用される。約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、及び約８．０を含む。
【０１４０】
種々の実施形態で、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体変異体は、酢酸ナトリウム、及びプロリン、スクロース、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の１つ以上を含有する製剤中に存在する。種々の実施形態で、製剤は、ｐＨが４．９〜６．０で、１〜５０ｍＭの酢酸ナトリウム、３〜９％（重量／体積）のスクロース、０．０１５％（重量／体積）±０．００５％（重量／体積）のポリソルベート２０又はポリソルベート８０を含む。任意選択により、抗体又は抗体断片は、７０ｍｇ／ｍｌの濃度である。製剤は、−２０℃〜−７０℃で貯蔵し得る。
【０１４１】
非経口投与が考えられる場合、使用のための治療組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中に、所望の抗ＴＳＬＰ抗体を含み、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液の形態で提供し得る。非経口注射のための特に適切なビヒクルは、無菌の蒸留水であり、その中で抗体は、適切に保存された無菌の等張溶液として処方される。特定の実施形態では、調製は、蓄積注射を介して送達され得る生成物の徐放的又は持続的放出を提供し得る、注射可能なマイクロスフェア、生分解性粒子、高分子化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸など）、ビーズ又はリポソームなどの薬剤を含む所望の分子の処方を含むことができる。特定の実施形態では、循環中の持続期間を増進する効果を有するヒアルロン酸も使用し得る。特定の実施形態では、抗体を導入するために、インプラント可能な薬剤送達デバイスを使用し得る。
【実施例】
【０１４２】
本抗ＴＳＬＰ抗体は、非好酸球性喘息及び好酸球性喘息の両方の患者で、従来にない有効性を有する可能性がある最初の上皮標的生成物である。高ＥＯＳ集団は、重症喘息患者が略５０〜７０％を占める。
【０１４３】
本実施例は、１２カ国にわたって１０８の研究施設で実施された、多施設、プラセボ対照、並行群間、二重盲検第２フェーズ試験を記載する。適格患者は１８〜７５歳で、登録の少なくとも６ヵ月前に、中用量（乾燥粉末吸入器又は同等の手段によりフルチカゾンを１日２５０〜５００μｇ投与）又は高用量（乾燥粉末吸入器又は同等の手段によりフルチカゾンを１日＞５００μｇ投与）の吸入グルコルチコイド（重症喘息２４を定義するＧＩＮＡ  ２０１２ガイドライン通り）とＬＡＢＡを併用した治療にもかかわらず、十分に制御されなかった喘息に罹患した、現在非喫煙者（≧６ヵ月、＜１０箱−年の喫煙歴）であった。患者はまた、治験参加の１２ヶ月前までに、全身性グルココルチコイド治療につながる少なくとも２回の喘息増悪の病歴、又は入院につながる１回の重度の増悪の病歴を有することが必要とされた。追加の適格性基準には、気管支拡張薬前の１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）が予測値の少なくとも４０％で、且つ８０％以下であること、気管支拡張薬後の可逆性が少なくとも１２％で、且つ少なくとも２００ｍｌであること、６項目喘息コントロール質問票（ＡＣＱ−６）２５のスコアがスクリーニング中に少なくとも１．５（範囲は０〜６であり、低いスコアほどより良好な疾患制御を示す；臨床的に重要な最小限の差は０．５）であることが含まれた２６。除外基準には喘息以外の臨床的に重要な肺疾患が含まれた。選択基準及び除外基準の完全なリストを表１Ａに示す。
【０１４４】
中央インタラクティブ音声応答又はウェブ応答システムに従って、３つの異なる用量の皮下（ＳＣ）テゼペルマブ（ＴＳＬＰと同一の結合部位を有する二価抗体）か、又はプラセボのうちの１つを受けるよう、患者を無作為に割り付けた（１：１：１：１の比で）。ランダム化は、場所（日本又は世界の他の地域）、地域の研究室で測定した血中好酸球数（≧２５０細胞／μｌ又は＜２５０細胞／μｌ）、及び吸入グルココルチコイドの用量レベル（ＧＩＮＡ  ２０１２ガイドラインに基づいて中又は高）によって層別化した。２６経口グルココルチコイドの維持療法を受けている患者は、高用量吸入グルココルチコイド層に割り付けた。テゼペルマブ及びプラセボは治験群の割り付けを承知しており、治験の評価に関与しなかった施設スタッフによって調製された。治験薬の外観は類似しており、治験群の割り付けを知らないスタッフによって投与された。背景の喘息制御薬物療法は、治療期間を通して安定用量に維持された。
【０１４５】
手順
患者は、試験期間中、テゼペルマブ７０ｍｇを４週間毎（Ｑ４Ｗ、低用量）、２１０ｍｇをＱ４Ｗ（中用量）、若しくは２８０ｍｇを２週間毎（Ｑ２Ｗ、高用量）、又はプラセボをＱ２ＷでＳＣ注射を受けるように割り付けられた。盲検性を維持するために、Ｑ４Ｗ投与療法に無作為に割り付けられた患者は、中間来院時にプラセボを受けた。
【０１４６】
５週間のスクリーニング期間を通して、気管支拡張薬前及び気管支拡張薬後の呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）の肺活量測定による評価、血中好酸球数、ＡＣＱ−６スコア、及び１２歳以上の人々の喘息生活の質質問票（標準化）（ＡＱＬＱ［Ｓ］＋１２［以下、ＡＱＬＱと呼ぶ］）２７スコアのベースライン測定値を得た。ＡＣＱ−６スコア、ＡＱＬＱスコア、喘息症状スコア（日中の重症度、日中の頻度、夜間の重症度を反映；０［症状なし］〜４［最悪の可能性のある症状］の範囲）を、電子装置を用いて記録した。安全性は、登録から６４週目の追跡調査まで、各研究施設で監視した。
【０１４７】
エンドポイントと評価
主要有効性エンドポイントは、５２週目の年換算喘息増悪率（ＡＥＲ）であった。喘息増悪とは、以下のいずれかに至った喘息症状の悪化と定義される：１）全身性グルココルチコイド（経口又は注射）の使用、又は経口グルココルチコイドによる安定維持療法の場合には、３日間以上の用量の倍増；２）全身性グルココルチコイド治療に至った喘息による救急外来；又は３）喘息による入院。喘息の悪化は、患者にとって懸念されるか、又は喘息日誌駆動警告に関連しているいずれかの、新たな又は亢進した症状又は兆候として定義された。
【０１４８】
副次エンドポイントには、気管支拡張薬前及び気管支拡張薬後のＦＥＶ１（値の増加は肺機能の改善を示す；臨床的に重要な最小限の差は１００〜２００ｍｌ）、ＡＣＱ−６スコア、ＡＱＬＱスコア、喘息症状スコア、努力肺活量（ＦＶＣ）のベースラインからの変化、並びに５２週目における重度の喘息増悪の年換算率；最初の喘息増悪までの時間、最初の重篤な喘息増悪までの時間；少なくとも１回の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、及び少なくとも１回の重度の喘息増悪があった患者のパーセンテージが含まれた。
【０１４９】
主要エンドポイント及び副次エンドポイント（気管支拡張薬前ＦＥＶ１、ＡＣＱ−６スコア、ＡＱＬＱスコア、喘息症状スコアのベースラインからの変化）はまた、血中好酸球数（１マイクロリットル当たり≧２５０又は＜２５０細胞）、Ｔｈ２の状態（高［ＩｇＥレベル＞１ミリリットル当たり１００ＩＵ及び血中好酸球数≧１マイクロリットル当たり１４０細胞］、又は低［ＩｇＥレベル≦１ミリリットル当たり１００ＩＵ又は血中好酸球数＜１マイクロリットル当たり１４０細胞］）、３０ＦＥＮＯレベル（ベースライン中央値及び２４ｐｐｂの臨床的に有意なカットオフに基づく）、３１血清ペリオスチンレベル（ベースラインレべルの中央値に基づき高又は低）、現在の（スクリーニング期間で示された）気管支拡張薬後のＦＥＶ１可逆性、及びアレルギー状態（ベースライン時のＩｇＥの蛍光酵素免疫アッセイが陽性か陰性かによって定義される）に従って、予め指定された亜集団においても評価した。
【０１５０】
主要エンドポイントは、また、吸入グルココルチコイドの用量レベル（中用量又は高用量）、経口グルココルチコイド維持療法の実施又は不実施、及び過去１２ヵ月間の喘息増悪の回数に従って層別化した（事前規定のサブグループ分析）。事後分析には、ベースライン血中好酸球数（１マイクロリットル当たり＜４００又は≧４００細胞）及び患者の喫煙歴に従った主要エンドポイントの層別化が含まれた。
【０１５１】
統計解析
有効性解析は、無作為化を受け、少なくとも１回用量のテゼペルマブ又はプラセボを受けた患者からなるインテンション・トゥ・トリート（ＩＴＴ）集団に基づき、無作為化治験群に従って解析した。安全性解析は、ａｓ−ｔｒｅａｔｅｄ集団に基づき、少なくとも１回用量のテゼペルマブ又はプラセボを受けたすべての患者を含み、患者は投与された治験薬に従って評価された。
【０１５２】
有効性の主要エンドポイントについては、各テゼペルマブ用量群において、プラセボ群よりも年換算で４０％低い喘息増悪率を８０％の検出力で検出するには、プラセボ群で年換算０．７回の喘息増悪率及び０．７の負の二項分布パラメータの仮定の下、両側アルファ値を０．１とし、脱落による情報の損失を１０％と予測すると、１治験群当たり１３８人の患者を必要とした。
【０１５３】
治験群、ベースラインの血中好酸球数（≧２５０か、又は＜２５０細胞／μｌ）、及びモデルに含まれるグルココルチコイドのベースライン用量レベル（中用量か、又は高用量）をモデルに含めて、喘息増悪の年換算率の主要有効性エンドポイントを負の二項モデルを用いて分析した。反復測定分析のための混合効果モデルを用いて、連続的な副次エンドポイントを分析した。コックス比例ハザードモデルを用いて、最初のイベントまでの時間変数を分析した。カテゴリー変数は、ピアソンのカイ二乗検定を用いて分析した。
【０１５４】
主要エンドポイントを連続的に試験して、タイプＩ全体の誤り率を０．１に制御した。階層は、テゼペルマブ高用量テゼペルマブ（２８０ｍｇ  Ｑ２Ｗ）対プラセボ、中用量テゼペルマブ（２１０ｍｇ  Ｑ４Ｗ）対プラセボ、及び低用量テゼペルマブ（７０ｍｇ  Ｑ４Ｗ）対プラセボであった。副次エンドポイントの多重度に対する調整は適用しなかった。公称Ｐ値を示す。全ての分析は、ＳＡＳバージョン９．３を用いて行った。
【０１５５】
結果
患者
分析Ａ、データベースロッ後の一次分析、全治験施設を含む：全体で９１８人の被験体をスクリーニングし、５８４人の患者に無作為化を行った：１４５人を低用量テゼペルマブ（７０ｍｇ  Ｑ４Ｗ）に割り付け、１４５人を中用量テゼペルマブ（２１０ｍｇ  Ｑ４Ｗ）に割り付け、１４６人を高用量テゼペルマブ（２８０ｍｇ  Ｑ２Ｗ）に割り付け、１４８人をプラセボに割り付けた。テゼペルマブ又はプラセボを受け、ＩＴＴ集団に含まれた患者の中で、３９１人（８９．７％）及び１３９人（９３．９％）がそれぞれ治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。
【０１５６】
ベースライン時の患者に対する吸入グルココルチコイドの用量範囲を図２Ａ及び２Ｂに示す。中用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンの中央値は、１日当たり４００μｇであって、プラセボ群で７３人の患者、低用量テゼペルマブ群で７１人、中用量群で７０人、そして高用量群で７２人であり、高用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンは１日当たり１０００μｇであって、それぞれの治験群で７５、７４、７５、及び７４人の患者であった。
【０１５７】
主要エンドポイント
テゼペルマブによる治療により、５２週目年換算喘息増悪率は、プラセボ群の０．６７回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ０．２５、０．１８、及び０．２２回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ６１％（９０％信頼区間［ＣＩ］、３９〜７５；Ｐ＜０．００１）、７２％（９０％ＣＩ、５４〜８３；Ｐ＜０．００１）、及び６６％（９０％ＣＩ、４６〜７９；Ｐ＜０．００１）低かった（表２及び図１Ａ）。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表１Ｂに示す。
【０１５８】
副次エンドポイント
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はＴｈ２状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった（図２Ａ；図６；表２；表４及び表５、７、９及び１０）。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、５２週目の年換算喘息増悪率は、プラセボでの０．３７回と比較して、それぞれ０．１９、０．１４、及び０．２０回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりそれぞれ４９％（９５％ＣＩ、−１４〜７７；Ｐ＝０．１０）、６２％（９５％ＣＩ、８〜８４；Ｐ＝０．０３）、４７％（９５％ＣＩ、４１−２０〜７６；Ｐ＝０．１３）低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、５２週目の年換算喘息増悪率は、プラセボでの０．９６回と比較して、それぞれ０．３２、０．２３、及び０．２４回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ６７％（９５％ＣＩ、３５〜８４；Ｐ＝０．００２）、７６％（９５％ＣＩ、４９〜８９；Ｐ＜０．００１）、及び７５％（９５％ＣＩ、４７〜８８；Ｐ＜０．００１）低かった（表９）。過去１２ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年換算喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった（表１０）。
【０１５９】
初回喘息増悪までの時間は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群の方が長かった。増悪のリスクは、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ、３５％（ハザード比［ＨＲ］０．６５、９５％ＣＩ  ０．４０、１．０４；Ｐ＝０．０７）、５３％（ＨＲ  ０．４７、９５％ＣＩ  ０．２８、０．８０；Ｐ＝０．００４）、及び４３％（ＨＲ  ０．５７、９５％ＣＩ  ０．３５〜０．９３；Ｐ＝０．０２）低かった（図３及び表７）。
【０１６０】
集団全体で、５２週目のＢＤ前ＦＥＶ１のベースラインからの変化は、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ０．１２Ｌ（９５％ＣＩ  ０．０２〜０．２１、Ｐ＝０．０１）、０．１１１Ｌ（９５％ＣＩ  ０．０２〜０．２１、Ｐ＝０．０２）、及び０．１５Ｌ（９５％ＣＩ  ０．０６〜０．２５、Ｐ＝０．００２）大きかった（表２及び図１Ｂ）。ＢＤ前ＦＥＶ１を予測値のパーセントとして測定した場合、同様の差が観察された（表２）。治療効果は、４週目（評価された最初の時点）に早くも観察され、治験期間中持続した（図１Ｂ、表２）。
【０１６１】
さらなる副次エンドポイント−少なくとも１回の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、少なくとも１回の重度の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、重度の喘息増悪の年換算率、最初の重度の喘息増悪までの時間、並びに気管支拡張薬後ＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＡＣＱ−６スコア、ＡＱＬＱスコア、及び喘息症状スコアのベースラインからの変化を含む−に対するテゼペルマブの効果を表２並びに図１Ｃ及び１Ｄ、並びに表３、５、６及び１２に示す。サブグループ別の副次エンドポイント（気管支拡張薬前ＦＥＶ１、ＡＣＱ−６スコア、ＡＱＬＱスコア、喘息症状スコア）に対するテゼペルマブの効果を表２、４、５及び１２に示す。
【０１６２】
バイオマーカー
血中好酸球及びＦｅＮＯの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後４週目（評価された最初の時点）から始まり、そして経時的に維持された（図４、図５、図６）。減少の進行は、全てのテゼペルマブ群において血清総ＩｇＥでも観察された（図４Ａ）。
【０１６３】
安全性と忍容性
被験体全体のＡＥ発生率は、治療群間で類似であった（表３）。全体で、プラセボ群患者の６２．２％、低用量テゼペルマブ群患者の６５．５％、中用量テゼペルマブ群患者の６４．１％、及び高用量テゼペルマブ群患者の６１．６％で、少なくとも１件の有害事象が報告され、それぞれ１２．２％、１１．７％、９．０％、及び１２．３％で少なくとも１件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。重篤な有害事象の完全なリストを表１２に示す。
【０１６４】
治験薬に関連する３件の重篤な有害事象は、低用量テゼペルマブ群の同一患者で２件（肺炎及び脳卒中）起き、中用量テゼペルマブ群では１件（ギラン・バレー症候群）が起きた。有害事象による中止率は、テゼペルマブを受けた患者で１．１％（中用量群２例、高用量群３例を含む５人の患者）であり、プラセボ群（１人の患者）で［０．７％であった。低用量テゼペルマブ群の１人の患者は、治療期間終了の８週後に、治療に関連した重篤な有害事象（上記と同じ患者の脳卒中）により死亡した。
【０１６５】
１ｍＬの注射後の注射部位反応は、プラセボ群患者の３．４％に、低用量テゼペルマブ群患者の２．８％に、中用量群患者の２．８％に、高用量群患者の１．４％に生じた。１．５ｍＬの注射後の割合は、それぞれの群で２．７％、２．１％、２．８％及び３．４％であった。治験薬に関連したアナフィラキシー反応は報告されなかった。ベースライン後、抗薬物抗体陽性が、プラセボ群の１４８人の患者中１３人（８．８％）に、低用量テゼペルマブ群の１４４人の患者中７人（４．９％）に、中用量群の１４４人の患者中０人に、そして高用量群の１４３人の患者中３人（２．１％）に認められた。中和抗体は検出されなかった。
【０１６６】
分析Ｂ：データベースロック後の最終分析であり、全治験施設を含む：分析Ｂでは、１４５人の患者を低用量テゼペルマブ（７０ｍｇ  Ｑ４Ｗ）に割り付け、１４５人を中用量テゼペルマブ（２１０ｍｇ  Ｑ４Ｗ）に割り付け、１４６人を高用量テゼペルマブ（２８０ｍｇ  Ｑ２Ｗ）に割り付け、１４８人をプラセボに割り付けた。テゼペルマブ又はプラセボを受け、ＩＴＴ集団に含まれた患者の中で、３９１人（８９．７％）及び１３９人（９３．９％）がそれぞれ治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。
【０１６７】
分析Ｂでも、ベースライン時の患者の吸入グルココルチコイドの用量範囲は、分析Ａと類似である。中用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンの中央値は、１日当たり４００μｇであって、プラセボ群で７３人の患者、低用量テゼペルマブ群で７１人、中用量群で７０人、そして高用量群で７２人であり、高用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンは１日当たり１０００μｇであって、それぞれの治験群で７５、７４、７５、及び７４人の患者であった。
【０１６８】
主要エンドポイント
テゼペルマブによる治療により、５２週目の年換算喘息増悪率は、プラセボ群の０．６７回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ０．２６、０．１９、及び０．２２回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ６１％（９０％信頼区間［ＣＩ］、３９〜７５；Ｐ＜０．００１）、７１％（９０％ＣＩ、５３〜８２；Ｐ＜０．００１）、及び６６％（９０％ＣＩ、４７〜７９；Ｐ＜０．００１）低かった（表２及び図１Ａ）。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表１Ｂに記載する。
【０１６９】
副次エンドポイント
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はＴｈ２状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった（図２Ａ；表２；表４及び表５、７、９及び１０）。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間で、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、５２週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの０．３８回と比較して、それぞれ０．１９、０．１５、及び０．２０回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりも、それぞれ５１％（９５％ＣＩ、−８〜７８；Ｐ＝０．０８）、６０％（９５％ＣＩ、５〜８３；Ｐ＝０．０４）、４９％（９５％ＣＩ、−１３〜７７；Ｐ＝０．１０）低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、５２週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの０．９６回と比較して、それぞれ０．３３、０．２３、及び０．２４回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ６６％（９５％ＣＩ、３３〜８３；Ｐ＝０．００２）、７６％（９５％ＣＩ、４９〜８９；Ｐ＜０．００１）、及び７５％（９５％ＣＩ、４７〜８８；Ｐ＜０．００１）低かった（表９）。過去１２ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年間喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった（表１０）。
【０１７０】
初回喘息増悪までの時間は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群の方が長かった。増悪のリスクは、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ、３４％（ハザード比［ＨＲ］０．６６、９５％ＣＩ  ０．４１、１．０５；Ｐ＝０．０８）、５４％（ＨＲ  ０．４６、９５％ＣＩ  ０．２７、０．７８；Ｐ＝０．００３）、及び４５％（ＨＲ  ０．５５、９５％ＣＩ  ０．３４〜０．９０；Ｐ＝０．０２）低かった（図３及び表７）。
【０１７１】
集団全体で、５２週目のＢＤ前ＦＥＶ１のベースラインからの変化は、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ０．１２Ｌ（９５％ＣＩ  ０．０２〜０．２１、Ｐ＝０．０１）、０．１１Ｌ（９５％ＣＩ  ０．０２〜０．２０、Ｐ＝０．０２）、及び０．１５Ｌ（９５％ＣＩ  ０．０６〜０．２５、Ｐ＝０．００２）大きかった（表２及び図１Ｂ）。ＢＤ前ＦＥＶ１を予測値のパーセントとして測定した場合、同様の差が観察された（表２）。治療効果は、４週目（評価された最初の時点）に早くも観察され、治験期間中持続した（図１Ｂ、表２）。
【０１７２】
分析Ｂでの、さらなる副次エンドポイント−少なくとも１回の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、少なくとも１回の重度の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、重度の喘息増悪の年換算率、最初の重度の喘息増悪までの時間、並びに気管支拡張薬後ＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＡＣＱ−６スコア、ＡＱＬＱスコア、及び喘息症状スコアのベースラインからの変化を含む−に対するテゼペルマブの効果は、上で議論した分析Ａのものと一致しており、表２並びに図１Ｃ及び１Ｄ、並びに表３、５、６及び１２を得た。サブグループ別の副次エンドポイント（気管支拡張薬前ＦＥＶ１、ＡＣＱ−６スコア、ＡＱＬＱスコア、喘息症状スコア）に対するテゼペルマブの効果を表２、４、５及び１２に示す。
【０１７３】
バイオマーカー
血中好酸球及びＦｅＮＯの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後４週目（評価された最初の時点）から始まり、そして経時的に維持された（図２及び図４）。減少の進行は、全てのテゼペルマブ群において血清総ＩｇＥでも観察された（図２Ｂ）。
【０１７４】
安全性と忍容性
分析Ｂにおける被験体全体のＡＥの発生率は、分析Ａと一致しており、治療群間で類似であった（表３）。全体で、プラセボ群患者の６２．２％、低用量テゼペルマブ群患者の６６．２％、中用量テゼペルマブ群患者の６４．８％、及び高用量テゼペルマブ群患者の６１．６％で、少なくとも１件の有害事象が報告され、それぞれ１２．２％、１１．７％、９．０％、及び１２．３％で少なくとも１件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。重篤な有害事象の完全なリストを表１２に示す。
【０１７５】
治験薬に関連する３件の重篤な有害事象は、低用量テゼペルマブ群の同一患者で２件（肺炎及び脳卒中）起き、中用量テゼペルマブ群では１件（ギラン・バレー症候群）が起きた。有害事象による中止率は、テゼペルマブを受けた患者で１．１％（中用量群２例、高用量群３例を含む５人の患者）であり、プラセボ群（１人の患者）で０．７％であった。低用量テゼペルマブ群の１人の患者は、治療期間終了の８週後に、治療に関連した重篤な有害事象（上記と同じ患者の脳卒中）により死亡した。
【０１７６】
分析Ｂでは、１ｍＬの注射後の注射部位反応は、プラセボ群患者の３．４％に、低用量テゼペルマブ群患者の２．８％に、中用量群患者の２．８％に、高用量群患者の１．４％に生じた。１．５ｍＬの注射後の割合は、それぞれの群で２．７％、２．１％、２．８％及び３．４％であった。治験薬に関連したアナフィラキシー反応は報告されなかった。ベースライン後、抗薬物抗体陽性が、プラセボ群の１４８人の患者中１３人（８．８％）に、低用量テゼペルマブ群の１４４人の患者中７人（４．９％）に、中用量群の１４０人の患者中１人（０．７％）に、そして高用量群の１４２人の患者中３人（２．１％）に認められた。中和抗体は検出されなかった。
【０１７７】
要約すると、分析Ａと分析Ｂの全体的な結果は一致した。
【０１７８】
分析Ｃ、データロック後、単一治験施設の結果を割愛した。フェーズ２研究に登録された１つの臨床施設におけるデータの完全性に関する研究スポンサーの懸念に基づき、この施設の患者を割愛して、データロック後の分析Ｂのデータを再分析した。この二次分析では、テゼペルマブ又はプラセボを受け、ＩＴＴ集団に含められた患者は、それぞれ３６７人（８９．１％）及び１２９人（９３．５％）が治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。分析Ｃは、以前の分析の結果と一致する。
【０１７９】
分析Ｃでは、１３８人の患者を低用量テゼペルマブ（７０ｍｇ  Ｑ４Ｗ）に割り付け、１３７人を中用量テゼペルマブ（２１０ｍｇ  Ｑ４Ｗ）に割り付け、１３７人を高用量テゼペルマブ（２８０ｍｇ  Ｑ２Ｗ）に割り付け、１３８人をプラセボに割り付けた。テゼペルマブ又はプラセボを受け、ＩＴＴ集団に含められた患者（割愛施設の患者を除く）のうち、それぞれ３６７人（８９．１％）及び１２９人（９３．５％）が治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。
【０１８０】
分析Ｂのベースライン時の患者に対する吸入グルココルチコイドの用量範囲は、図２Ａ及び２Ｂに示すように、分析Ａ及びＢと類似である。中用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンの中央値は、１日当たり４００μｇであって、プラセボ群で７３人の患者、低用量テゼペルマブ群で６７人、中用量群で７０人、そして高用量群で７１人であり、高用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンは１日当たり１０００μｇであって、それぞれの治験群で６５、７１、６７、及び６６人の患者であった。
【０１８１】
主要エンドポイント
テゼペルマブによる治療により、５２週目年間換算喘息増悪率は、プラセボ群の０．７２回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ０．２７、０．２０、及び０．２３回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ６２％（９０％信頼区間［ＣＩ］、４２〜７５；Ｐ＜０．００１）、７１％（９０％ＣＩ、５４〜８２；Ｐ＜０．００１）、及び６６％（９０％ＣＩ、４７〜７９；Ｐ＜０．００１）低かった。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表１Ｂに記載する。
【０１８２】
副次エンドポイント
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はＴｈ２状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間で、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、５２週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの０．３８回と比較して、それぞれ０．２０、０．１５、及び０．２０回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ４８％（９５％ＣＩ、−１５〜７６；Ｐ＝０．１１）、６０％（９５％ＣＩ、５〜８３；Ｐ＝０．０４）、及び４８％（９５％ＣＩ、−１４〜７６；Ｐ＝０．１０）低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、５２週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの１．１２回と比較して、それぞれ０．３５、０．２６、及び０．２７回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ７０％（９５％ＣＩ、４１〜８４；Ｐ＝＜０．００１）、７７％（９５％ＣＩ、５２〜８９；Ｐ＜０．００１）、７６％（９５％ＣＩ、５０〜８８；Ｐ＜０．００１）低かった。過去１２ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年間喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった。
【０１８３】
初回喘息増悪までの時間は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群の方が長かった。増悪のリスクは、低用量、中用量及び高用量テゼペルマブ群で、プラセボ群よりもそれぞれ３８％（ハザード比［ＨＲ］０．６２、９５％ＣＩ  ０．３９、０．９９；Ｐ＝０．０４）、５５％（ＨＲ  ０．４５、９５％ＣＩ  ０．２６、０．７５；Ｐ＝０．００２）、及び４６％（ＨＲ  ０．５４、９５％ＣＩ  ０．３３〜０．８８；Ｐ＝０．０１）低かった。
【０１８４】
分析した集団で、５２週目のＢＤ前ＦＥＶ１のベースラインからの変化は、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ０．１２Ｌ（９５％ＣＩ  ０．０２〜０．２２、Ｐ＝０．０２）、０．１３Ｌ（９５％ＣＩ  ０．０３〜０．２３、Ｐ＝０．０１）、及び０．１５Ｌ（９５％ＣＩ  ０．０５〜０．２５、Ｐ＝０．００２）大きかった。ＢＤ前ＦＥＶ１を予測値のパーセントとして測定した場合、同様の差が観察された（表２）。治療効果は、４週目（評価された最初の時点）に早くも観察され、治験期間中持続した。
【０１８５】
分析Ｃでの、さらなる副次エンドポイント−少なくとも１回の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、少なくとも１回の重度の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、重度の喘息増悪の年換算率、最初の重度の喘息増悪までの時間、並びに気管支拡張薬後ＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＡＣＱ−６スコア、ＡＱＬＱスコア、及び喘息症状スコアのベースラインからの変化を含む−に対するテゼペルマブの効果は、上で議論した分析Ａ及びＢのものと一致した。サブグループ別の副次エンドポイント（気管支拡張薬前ＦＥＶ１、ＡＣＱ−６スコア、ＡＱＬＱスコア、喘息症状スコア）に対するテゼペルマブの効果も、上記分析Ａ及びＢと一致した。
【０１８６】
バイオマーカー
血中好酸球及びＦｅＮＯの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後４週目（評価された最初の時点）から始まり、そして経時的に維持された。減少の進行は、全テゼペルマブ群の血清総ＩｇＥにも観察された。
【０１８７】
安全性と忍容性
分析Ｃにおける被験体全体のＡＥ発生率は、治療群間で類似であった。全体で、プラセボ群患者の６５．９％、低用量テゼペルマブ群患者の６７．４％、中用量テゼペルマブ群患者の６５．７％、及び高用量テゼペルマブ群患者の６５．０％で、少なくとも１件の有害事象が報告され、それぞれ１３．０％、１２．３％、９．５％、及び１３．１％で少なくとも１件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。
【０１８８】
治験薬に関連する３件の重篤な有害事象は、低用量テゼペルマブ群の同一患者で２件（肺炎及び脳卒中）起き、中用量テゼペルマブ群では１件（ギラン・バレー症候群）が起きた。有害事象による中止率は、テゼペルマブを受けた患者で１．２％（中用量群２例、高用量群３例を含む５人の患者）であり、プラセボ群（１人の患者）で０．７％であった。低用量テゼペルマブ群の１人の患者は、治療期間終了の８週後に、治療に関連した重篤な有害事象（上記と同じ患者の脳卒中）により死亡した。
【０１８９】
分析Ｃでは、１ｍＬの注射後の注射部位反応は、プラセボ群で３．６％の患者に、低用量テゼペルマブ群で２．９％の患者に、中用量群で２．９％の患者に、高用量群で１．５％の患者に生じた。１．５ｍＬの注射後の割合は、それぞれの群で２．９％、２．２％、２．９％及び３．６％であった。治験薬に関連したアナフィラキシー反応は報告されなかった。ベースライン後、抗薬物抗体陽性が、プラセボ群の１３８人の患者中１３人（９．４％）に、低用量テゼペルマブ群の１３６人の患者中５人（３．７％）に、中用量群の１３１人の患者中１人（０．８％）に、そして高用量群の１３１人の患者中３人（２．３％）に認められた。中和抗体は検出されなかった。
【０１９０】
要約すると、分析Ａ、分析Ｂ及び分析Ｃの全体的な結果は一致した。
【０１９１】
興味深いことに、異なる高好酸球及び無好酸球患者／低好酸球患者に対する抗ＴＳＬＰ治療の効果の再検査では、抗ＴＳＬＰ治療による治療は、高及び低好酸球患者集団の両方で非常に有効であることが示されたが、これは低好酸球集団では予期されていなかったことである。表２及び図３は、抗ＴＳＬＰ治療が高好酸球集団及び低好酸球集団の両方で増悪率を有意に減少させたことを示す。
【０１９２】
被験体の好酸球細胞濃度は、被験体におけるＴｈ２炎症のマーカーである。好酸球とＴｈ２濃度とのこの関連性を考慮して、研究被験体はまた、治療の開始時に、相対的Ｔｈ２濃度に基づく集団、例えば、Ｔｈ２高又は低集団に分けられ、抗体の有効性を検定した。結果は、高Ｔｈ２及び低Ｔｈ２患者集団の両方で、抗ＴＳＬＰによる治療は非常に有効であることを実証した。表４は、抗ＴＳＬＰ治療は高Ｔｈ２集団及び低Ｔｈ２集団の両方で増悪率を有意に減少させたが、低Ｔｈ２患者でより一層減少させたことを示す。
【０１９３】
考察
テゼペルマブによる治療は、ＬＡＢＡ及び中用量から高用量の吸入グルココルチコイドによる治療にも拘わらず制御されなかった喘息患者の間で、プラセボによる治療よりも、有意に低い年換算喘息増悪率をもたらした。すべてではないが一部の二次転帰は、プラセボよりテゼペルマブでより良好であった。治療効果は、治療開始から間もなく観察され、治験を通して維持された。有害事象の発生率は、テゼペルマブ群とプラセボ群で類似しており、喘息関連有害事象かどうかに関係なく、中止の水準は類似であった。
【０１９４】
テゼペルマブは、血中好酸球数、ＦｅＮＯ濃度、及び血清総ＩｇＥ濃度を減少させた；好酸球数及びＦｅＮＯレベルの変化は、４週目から臨床エンドポイントの変化と同時に急速に生じた。これらの知見は、軽度喘息患者における以前のアレルゲン負荷試験（この試験でテゼペルマブは、アレルゲン負荷試験後の痰及び血中好酸球及びＦｅＮＯの増加を抑制した）の結果と一致した。２４バイオマーカー濃度のこれらの変化は、ＴＳＬＰがインターロイキン−４、インターロイキン−５、及びインターロイキン−１３経路に影響を及ぼす、Ｔｈ２活性化及び／又は機能に関する重要な上流調節因子であることを示し、且つ、ＴＳＬＰの阻害は、個々のＴｈ２サイトカイン阻害剤よりも広範な生理学的効果を有し得ることを示す。さらに、上皮細胞由来のサイトカインであるインターロイキン−２５及びインターロイキン−３３は、ＴＳＬＰと協働してＴｈ２炎症を開始及び増幅し得るが、これらのサイトカインの相互作用にはさらなる研究が必要である。３２、３３
【０１９５】
テゼペルマブはすべての用量群で忍容性が良好であり、プラセボと比較して、報告された感染の増加はなかった。
【０１９６】
テゼペルマブ治療後の疾患制御で観察された改善は、喘息表現型の広範囲にわたるＴＳＬＰの潜在的な病原性の役割を強調する。タバコの煙、ディーゼル粒子及びウイルスを含む非アレルギー性因子は、ＴＳＬＰの放出を誘発し、喘息における非Ｔｈ２炎症応答の活性化をもたらすことが示されている。３４〜３７ＴＳＬＰによって活性化され、これらの経路に関与し得る細胞型には、肥満細胞、好塩基球、ナチュラルキラーＴ細胞、グループ２自然リンパ球細胞、並びに可能性があるものとして好中球及びインターロイキン−１７細胞が含まれる。２０，３６〜３９
【０１９７】
本データは、ＴＳＬＰの阻害がベースライン好酸球数又は他のＴｈ２バイオマーカーとは無関係に、そうした阻害がない場合より低い喘息増悪の年換算率をもたらし、且つ、ＬＡＢＡ及び中〜高用量の吸入グルココルチコイドを受けている制御されていない喘息患者の間の他の臨床エンドポイントに関して、より良好な結果をもたらすという最初の臨床的証拠を提供する。これらの知見は、単一の下流経路の阻害よりも広く疾患活性に影響を及ぼし得る、ＴＳＬＰなどの上流サイトカインを標的とすることの潜在的利点を強調する。
【０１９８】
上記の例示的な実施例に示された、本発明の多数の修正及び変形が、当業者に想起されると予想される。したがって、添付の特許請求の範囲に示される限定のみが本発明に課されるべきである。
【０１９９】
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【図１Ａ】
2020516647.tif 000016
【図１Ｂ】
2020516647.tif 000017
【図１Ｃ】
2020516647.tif 000018
【図１Ｄ】
2020516647.tif 000019
【図２Ａ−２Ｂ】
2020516647.tif 000020
【図３】
2020516647.tif 000021
【図４Ａ】
2020516647.tif 000022
【図４Ｂ】
2020516647.tif 000023
【図５】
2020516647.tif 000024
【図６Ａ】
2020516647.tif 000025
【図６Ｂ】
2020516647.tif 000026
【図７−１】
2020516647.tif 000027
【図７−２】
2020516647.tif 000028
【図７−３】
2020516647.tif 000029
【図７−４】
2020516647.tif 000030
【図８−１】
2020516647.tif 000031
【図８−２】
2020516647.tif 000032
【図８−３】
2020516647.tif 000033
【図９−１】
2020516647.tif 000034
【図９−２】
2020516647.tif 000035
【図９−３】
2020516647.tif 000036
【図１０】
2020516647.tif 000037
【図１１−１】
2020516647.tif 000038
【図１１−２】
2020516647.tif 000039
【図１１−３】
2020516647.tif 000040
【図１１−４】
2020516647.tif 000041
【図１１−５】
2020516647.tif 000042
【図１２−１】
2020516647.tif 000043
【図１２−２】
2020516647.tif 000044
【図１２−３】
2020516647.tif 000045
【図１２−４】
2020516647.tif 000046
【図１２−５】
2020516647.tif 000047
【図１２−６】
2020516647.tif 000048
【図１２−７】
2020516647.tif 000049
【図１３−１】
2020516647.tif 000050
【図１３−２】
2020516647.tif 000051
【図１３−３】
2020516647.tif 000052
【図１４−１】
2020516647.tif 000053
【図１４−２】
2020516647.tif 000054
【図１４−３】
2020516647.tif 000055
【図１５】
2020516647.tif 000056
【図１６−１】
2020516647.tif 000057
【図１６−２】
2020516647.tif 000058
【図１７−１】
2020516647.tif 000059
【図１７−２】
2020516647.tif 000060
【図１８−１】
2020516647.tif 000061
【図１８−２】
2020516647.tif 000062
【図１８−３】
2020516647.tif 000063
【図１８−４】
2020516647.tif 000064
【図１９−１】
2020516647.tif 000065
【図１９−２】
2020516647.tif 000066
【図１９−３】
2020516647.tif 000067
【図１９−４】
2020516647.tif 000068
【図１９−５】
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