(57)【要約】  経口投与による食道、胃および腸への悪影響を最小限に抑えた、ビスホスホネートを有効成分としてなる骨吸収抑制剤を提供することである。  本発明はビスホスホネート、その塩またはその水和物を月または４週に４日、すなわち月もしくは４週のうち連続した４日に経口投与、あるいは月もしくは４週のうち７日毎の４日に経口投与することからなる骨吸収抑制剤である。本投与方法による骨吸収抑制剤は、患者の服用が簡便であり、食道、胃および腸への悪影響が少なく、かつ骨吸収抑制作用に優れるため骨粗鬆症、ページェット病、高カルシウム血症、または癌の骨転移若しくは多発性骨髄腫に伴う骨病変の予防および／または治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスホスホネートを有効成分とし、月または４週に４日投与するスケジュールで経口投与されることを特徴とする骨吸収抑制剤。
【請求項２】
スケジュールが、月または４週に連続した４日投与するスケジュールである請求の範囲第１項に記載の剤。
【請求項３】
スケジュールが、月または４週に７日毎の４日投与するスケジュールである請求の範囲第１項に記載の剤。
【請求項４】
月もしくは４週に４日投与するスケジュールを約３〜１５０回繰り返すものである請求の範囲第２項または第３項に記載の剤。
【請求項５】
１回のスケジュールによる投与分が、カレンダーパックに包装されていることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の剤。
【請求項６】
骨粗鬆症の予防および／または治療剤である請求の範囲第１項乃至第３項に記載の剤。
【請求項７】
癌の骨転移若しくは多発性骨髄腫に伴う、骨病変の予防および／または治療剤である請求の範囲第１項乃至第３項に記載の剤。
【請求項８】
ビスホスホネートが、ミノドロン酸、アレンドロネート、インカドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、オルパドロネート、もしくはネリドロネート、それらの塩、またはそれらの水和物である請求の範囲第２項に記載の剤。
【請求項９】
ビスホスホネートが、ミノドロン酸水和物である請求の範囲第２項または第３項に記載の剤。
【請求項１０】
ミノドロン酸水和物の１日投与量が、約０．５ｍｇ〜３０ｍｇである請求の範囲第６項に記載の剤。
【請求項１１】
ミノドロン酸水和物の１日投与量が、約５ｍｇ〜７０ｍｇである請求の範囲第７項に記載に記載の剤。
【請求項１２】
１日に１回または２回経口投与する請求の範囲第１項乃至第３項に記載の剤。
【請求項１３】
１回当たり約３．５ｍｇ、約７ｍｇ、および約１４ｍｇから選ばれる量のミノドロン酸水和物を、１日に１回または２回経口投与するものである請求の範囲第１０項に記載の剤。
【請求項１４】
ビスホスホネートと、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ＰＧＩ２受容体作動薬、およびＰＧＥ２受容体作動薬から選ばれる１種または２種以上と組み合わせてなる医薬。
【請求項１５】
有効成分としてミノドロン酸水和物を１製剤当たり約３．５ｍｇ、約７ｍｇ、または約１４ｍｇ含んでなる経口投与用の骨粗鬆症の予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項１６】
ビスホスホネートを含有してなる経口剤が４個連続に配置された、あるいは７個毎に１個ずつの合計４個配置された月または４週単位のカレンダーパック。
【請求項１７】
縦４列および横７列から構成される凹部からなり、その縦１列目に４個連続に配置された請求の範囲第１６項に記載のカレンダーパック。
【請求項１８】
ビスホスホネートがミノドロン酸水和物である請求の範囲第１６項に記載のカレンダーパック。
【請求項１９】
ビスホスホネートの有効量を哺乳動物に、月または４週に４日投与するスケジュールに従って経口投与することを特徴とする骨吸収抑制方法。
【請求項２０】
月または４週に４日投与するスケジュールに従う経口投与に用いる骨吸収抑制剤を製造するためのビスホスホネートの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨吸収抑制剤に関する。詳しくは、ビスホスホネートを有効成分とし、月または４週に４日投与するスケジュールで経口投与されることを特徴とする骨吸収抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症、ページェット病や高カルシウム血症等の治療のために、骨吸収を抑制する薬剤として種々のビスホスホネート、例えば、アレンドロネート、インカドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、オルパドロネート、ネリドロネートが用いられている。【０００３】
ビスホスホネートを投与する方法として、現在、静脈内投与および経口投与製剤が存在する。しかし、静脈内投与は患者に痛みおよび時間の拘束を強要するため大変不便である。また、経口投与製剤には、周期的に服用するタイプ、例えば２週間の間、毎日服用した後、１０〜１２週間休薬するタイプと、休薬期間を必要としない毎日服用するタイプがある。周期的に服用するタイプは、継続して用いると骨の形成までを抑制してしまうので休薬期間を必要としている。しかしながら、これらの経口投与の場合は、服薬方法が厳しく、空腹時にコップ１杯の水と共に摂取し、その後少なくとも３０分間は横にならず、かつ服用後３０分間の絶食を強いられるものであることから、患者にとっては毎日服用する度に大変不便に感じる服薬方法である。これは、ビスホスホネートの服薬時、錠剤が食道内に溜ったり、胃液の逆流等により、上部消化管が長時間刺激を受けることによって、炎症や潰瘍が引き起こされる可能性を有するためである。例えば、アレンドロネート使用時に数例の食道刺激が報告されており、その多くは不適正な投与あるいは食道機能障害を持つ患者への使用と関係していたことが報告されている。従って、ビスホスホネートの毎日服用は厳しい服薬方法に従って服用する限りにおいては、充分認容性が高い事が報告されているが、服薬方法を守らない（例えば、水と共に服用しない、服用後横になる等）、あるいは食道逆流を起こしやすい患者において、上部消化管障害を起こすリスクを有すると言われている。【０００４】
一方、上記の投与方法の欠点を克服することを目指した投与方法として、ＷＯ９９／０４７７３号パンフレット（特許文献１参照）に、週一回投与、週二回投与、二週間に一回投与、月二回投与よりなる群の中から選択される連続スケジュールに従う単位用量により、アレンドロネート、インカドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、これらの塩およびこれらの混合物を経口投与する方法が開示されている。当該特許は、アレンドロネート、リセドロネート並びにチルドロネートを含有する疑似胃酸を用いて、食道逆流モデルによる上部消化管障害が、高濃度の週一回投与に比して、低濃度の毎日投与において生じることを示している。しかし、週一回投与、週二回投与、二週間に一回投与、月二回投与において、実際に良好な骨吸収抑制効果を呈することを具体的に確認した事実の開示はない。後日公開された臨床試験結果（例えば、非特許文献１参照）により、アレンドロネートの７０ｍｇの週一回投与若しくは３５ｍｇの週二回投与においては、１０ｍｇ毎日投与に匹敵する治療効果がもたらされたことが報告されている。【０００５】
一般に各ビスホスホネートによって、経口吸収性、骨に対する親和性、生体内での代謝・排泄の速度（例えば、４週間で排泄される割合は、アレンドロネート（３２％）、リセドロネート（７０％）との報告がある）、消化管への刺激性、副作用の種類と程度等はそれぞれ異なることが知られており、最適な投与方法・投与量はそれぞれのビスホスホネートによって異なる。
一方、ミノドロン酸は、特開平０２−１３８２８８号明細書中（特許文献２参照）、実施例５に記載されている化合物であり、骨吸収抑制効果を有する。さらに、骨吸収に起因する高カルシウム血症を抑制する効果を有しており、ページェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移および骨粗鬆症の治療に有効である旨の記載がなされている。
【特許文献１】国際公開第９９／０４７７３号パンフレット
【特許文献２】特開平０２−１３８２８８号公報
【非特許文献１】Ａｇｉｎｇ  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｒｅｓ．，  Ｖｏｌ．１２，  Ｎｏ．１，  ｐｐ．  １−１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
経口投与による食道、胃および腸への悪影響を最小限に抑え、簡便に投与可能なビスホスホネート、殊にミノドロン酸、その塩またはその水和物を有効成分としてなる骨吸収抑制剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は食道、胃および腸への悪影響が少なく、簡便に投与可能であり、かつより優れた骨吸収抑制効果、すなわち骨塩量増加作用を奏する投与方法を鋭意検討し、ビスホスホネートを月または４週に４日投与するスケジュールで経口投与に付することよって本目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）ビスホスホネートを有効成分とし、月または４週に４日投与するスケジュールで経口投与されることを特徴とする骨吸収抑制剤、
（２）スケジュールが、月または４週に連続した４日投与するスケジュールである（１）に記載の剤、
（３）スケジュールが、月または４週に７日毎の４日投与するスケジュールである（１）に記載の剤、
（４）月もしくは４週に４日投与するスケジュールを約３〜１５０回繰り返すものである（２）または（３）に記載の剤、
（５）１回のスケジュールによる投与分が、カレンダーパックに包装されていることを特徴とする（４）に記載の剤、
（６）骨粗鬆症の予防および／または治療剤である（１）乃至（３）に記載の剤、
（７）癌の骨転移若しくは多発性骨髄腫に伴う、骨病変の予防および／または治療剤である（１）乃至（３）に記載の剤、
（８）ビスホスホネートが、ミノドロン酸、アレンドロネート、インカドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、オルパドロネート、ネリドロネート、その塩、またはその水和物である（２）に記載の剤、
（９）ビスホスホネートが、ミノドロン酸水和物である（２）または（３）に記載の剤、
（１０）ミノドロン酸水和物の１日投与量が約０．５ｍｇ〜３０ｍｇである（６）に記載の剤、
（１１）ミノドロン酸水和物の１日投与量が約５ｍｇ〜７０ｍｇである（７）に記載に記載の剤、
（１２）１日に１回または２回経口投与する（１）乃至（３）に記載の剤、
（１３）１回当たり約３．５ｍｇ、約７ｍｇ、および約１４ｍｇから選ばれる量のミノドロン酸水和物を、１日に１回または２回経口投与するものである（１０）の剤、
（１４）ビスホスホネートと、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ＰＧＩ２受容体作動薬およびＰＧＥ２受容体作動薬から選ばれる１種または２種以上と組み合わせてなる医薬、
（１５）有効成分としてミノドロン酸水和物を１製剤当たり約３．５ｍｇ、約７ｍｇまたは約１４ｍｇ含んでなる経口投与用の骨粗鬆症の予防および／または治療用医薬組成物、
（１６）  ビスホスホネートを含有してなる経口剤が４個連続に配置された、あるいは７個毎に１個ずつの合計４個配置された月または４週単位のカレンダーパック、
（１７）縦４列および横７列から構成される凹部からなり、その縦１列目に４個連続に配置された（１６）に記載のカレンダーパック、
（１８）  ビスホスホネートがミノドロン酸水和物である（１６）に記載のカレンダーパック、
（１９）ビスホスホネートの有効量を哺乳動物に、月または４週に４日投与するスケジュールに従って経口投与することを特徴とする骨吸収抑制方法、および
（２０）月または４週に４日投与するスケジュールに従う経口投与に用いる骨吸収抑制剤を製造するためのビスホスホネートの使用、
に関する。【０００８】
本発明において、ビスホスホネートとしては、ミノドロン酸、アレンドロネート、インカドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、その塩またはその水和物が用いられる。
本発明において、ビスホスホネートの適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。より好ましくはアルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩である。またビスホスホネートまたはその塩は水和物であってもよい。【０００９】
ミノドロン酸とは、１−ヒドロキシ―２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸であり、その塩またはその１水和物を含めて、特開平０２−１３８２８８号明細書中に記載されている。
アレンドロネートとは、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸）、もしくはその１ナトリウム塩またはその３水和物であり、例えば米国特許第４９２２００７号明細書に記載されている。
インカドロネートとは、シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ジホスホン酸（インカドロン酸）、もしくはその２ナトリウム塩またはその１水和物であり、例えば特開平１−３０８２９０号明細書に記載されている。【００１０】
クロドロネートは、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、またはその２ナトリウム塩であり、例えば米国特許第３４０４１７８号明細書に記載されている。
チルドロネートとは、（４−クロロフェニル）チオメチレン−１，１−ジホスホン酸（チルドロン酸）、またはその２ナトリウム塩であり、例えば特開昭５−４２３９５号明細書に記載されている。
エチドロネートとは、１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）、またはその２ナトリウムである。
イバンドロネートとは、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸であり、特開昭６３−２３８８９号明細書に記載されている。【００１１】
リセドロネートとは、１−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチリデンジホスホン酸（リセドロン酸）、もしくはその１ナトリウム塩またはその２・１／２水和物であり、特開平７−２８５９７６号明細書に記載されている。
ピリドロネートとは、［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸であり、特開昭６２−４８６２７号明細書に記載されている。
パミドロネートとは、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロン酸）、もしくはその２ナトリウム塩またはその５水和物である。
ゾレドロネートとは、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸、またはその１水和物であり、特開昭６３−１５０２９１に記載されている。【００１２】
オルパドロネートとは、３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸である。
ネリドロネートとは、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸である。
本発明において、ビスホスホネートとしてはミノドロン酸、その塩またはその水和物が好ましく、特に好ましくはミノドロン酸の１水和物（ミノドロン酸水和物）である。【００１３】
本発明の月または４週に４日投与するスケジュールに従う経口投与とは、具体的には月または４週のうち連続した４日に経口投与するか、あるいは月または４週のうち７日毎の４日に経口投与する投与スケジュールに従い繰り返して経口投与する方法であり、これらの投与方法は従来の周期的に投与する方法や毎日投与する方法にくらべ、服用回数が大変少なく、また複雑な投与規則に留意する必要がなく、服用時の規則、つまり空腹時に摂取し、その後少なくとも３０分間は横にならず、かつ服用後の絶食であることを強いられる日が、毎日、すなわち月に２８日〜３１日から月または４週に４日とその日数が大変少なくなる。さらに、服用回数が大変少ないため、食道、胃および腸に対して悪影響を与える頻度が極少なくなり、食道、胃または腸に炎症や潰瘍が引き起こされる可能性も大変低くなる。【００１４】
本発明の月または４週に４日投与するスケジュールに従う経口投与のうち、月または４週のうち連続した４日の経口投与とは、有効量のビスホスホネートを１ヶ月または４週のうち連続する４日に経口投与することを意味する。この１ヶ月または４週を１スケジュールとし、治療効果が認められるまで、好ましくは約３回〜約１５０回、あるいは約３ヶ月〜約１２年半繰り返して経口投与される。連続する４日は特に限定されず、１ヶ月のうちいずれの日またはいずれの週のうちのいずれの曜日から始めてもよいが、各月の日付けが同じまたは４週のうち対応する週のうちの対応する４日が好ましい。例えば、毎月１、２、３、および４日の連続する４日が挙げられる。また、投与は１日に１回または２回行ってよく、特に１回が好ましい。【００１５】
また、月または４週に７日毎の４日の経口投与とは、有効量のビスホスホネートを１ヶ月または４週のうち７日毎の４日に経口投与することを意味する。この１ヶ月または４週を１スケジュールとし、治療効果が認められるまで、好ましくは約３回〜約１５０回、あるいは約３ヶ月〜約１２年半繰り返して経口投与される。７日毎の４日は特に限定されず、たとえば、毎月１、８、１５、２２日の４日、あるいは４週間のうち毎月曜日、毎火曜日、毎水曜日、毎木曜日、毎金曜日、毎土曜日、または毎日曜日の４日が挙げられる。また、投与は１日に１回または２回行ってよく、特に１回が好ましい。【００１６】
投与量は、用いるビスホスホネートの種類により異なり、各ビスホスホネートが一般的に使用されている範囲が好ましく使用されるが、本発明の投与方法においては、その範囲より少ない量もしくはその範囲を超えて投与してもよい。また、投与量は年齢、体重、症状、投与スケジュール等により異なるが、通常、成人一人あたり、例えば、ミノドロン酸水和物を骨粗鬆症の予防および／または治療剤として用いる場合は１日当たりの投与量は約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、より好ましくは約３．５ｍｇ〜約１４ｍｇであり、１回当たりの投与量としては約３．５ｍｇ、約７ｍｇまたは約１４ｍｇが好ましく、特に、１日に１回投与の場合は約７ｍｇが好ましく、１日に２回投与の場合は約３．５ｍｇが好ましい。また、ミノドロン酸水和物を癌の骨転移若しくは多発性骨髄腫に伴う、骨病変の予防および／または治療剤として用いる場合は、１日当たりの投与量は約５ｍｇ〜約７０ｍｇ、より好ましくは２０〜６０ｍｇであり、これを１回で若しくは２〜３回に分けて投与することが好ましい。もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。【００１７】
ミノドロン酸水和物を有効成分として含む骨粗鬆症の予防および／または治療剤の場合について、本発明の好ましい投与形態を以下に説明する。月または４週のうち連続した４日に経口投与する場合は、例えば、毎月１、２、３および４日等の連続する４日に、１日量が約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、より好ましくは約３．５ｍｇ〜約１４ｍｇのミノドロン酸水和物を、１回または２回、特に好ましくは１回経口投与し、その１ヶ月または４週のスケジュールを治療効果が認められるまで、好ましくは約３回〜約１５０回繰り返す。その際の１回当たりの投与量は約３．５ｍｇ、約７ｍｇまたは約１４ｍｇが好ましく、特に１日に１回投与の場合は約7ｍｇが好ましく、１日に２回投与の場合は約３．５ｍｇが好ましい。また、月または４週のうち７日毎の４日に経口投与する場合は、有効量のミノドロン酸水和物を１ヶ月または４週のうち７日毎に１日の合計４日、たとえば、１ヶ月における４週のうち各週同じ曜日の４日に経口投与し、その１ヶ月または４週のスケジュールを治療効果が認められるまで、好ましくは約３回〜約１５０回、あるいは約３ヶ月から約１２年半繰り返す。このとき、各週における投与する曜日は特に限定されず、例えば、各週月曜日の合計４日が挙げられる。また、投与は１日に１回または２回行ってよく、特に１回が好ましい。【００１８】
本発明は、長期間にわたる月または４週に４日投与するスケジュールに従う経口投与であっても、服用の管理が容易にできるビスホスホネートの包装形態による骨吸収抑制剤も包含する。具体的には、いくつかの単位用量を使用の順番に配置したブリスターパックであり、好ましくは日付および／または曜日等の目印が表示された、あるいは必要により記載することができるカレンダーパックが挙げられる。  上記カレンダーパックは、２８個の凹部を有し、日付および／または曜日等の目印が表示された、あるいは必要により記載することができる成型シートと、この各凹部に錠剤を収容したのち各凹部の開口を封止するよう成型シートへ貼り合わせるシールシートとからなる。成型シートとしては、ＰＶＣ、ＰＰ、ＰＥ、ＰＥＴ、ＰＳ等のプラスチックの単体材料や複合材料、あるいはアルミ箔との複合材料が用いられ、シールシートとしては、アルミ箔、紙、プラスチックフィルム等を用いることができる。上記カレンダーパックの凹部間には、横方向のミシン目からなる切取線が形成されていてもよく、この切取線の切断により、７個または１４個の凹部を備えた、２個または４個の切離片に切り離せるものであってもよい。なお、上記カレンダーパックや切離片の四隅は、滑らかな曲線に形成してあり、他物に引っ掛かるおそれや、取り扱い者の皮膚等を傷つけるおそれを少なくしてある。
１ヶ月または４週を１スケジュールとして投与する場合の１スケジュール当たりの骨吸収抑制剤を包装したカレンダーパックは、例えば、図１、図２、または図３に示される。これらは１枚のシート状包装材に横７個、縦４個の経口剤を含むことができる間隔を置いて配置され、１個ずつ取り出し可能なＰＴＰシートで個別包装される。そして、各経口剤の近くに１〜２８の日付および／または曜日を右方向に順に印刷、刻印、シール貼付等により表示されているか、あるいは必要により記載することができる。その２８個のうち連続する４個、あるいは７個毎に１個の合計４個にビスホスホネートを含有してなる経口剤を配置し、その他の２４個はビスホスホネートを含有してなる経口剤が配置されないか、またはプラセボあるいは骨吸収抑制のための併用薬および／または補充薬、例えば、ビタミンＤ２もしくはＤ３製剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、ビタミンＫ２製剤、イプリフラボン、またはカルシウム製剤等を配置してもよい。また、図１〜図３中、黒丸で示した部分にはビスホスホネート、その塩またはその水和物を含有してなる経口剤が１個または２個以上配置されていてもよいことを表わし、白丸で示した部分はその経口剤が配置されないか、またはプラセボあるいは骨吸収抑制のための併用薬および／または補充薬が配置されていてもよいことを表わす。このカレンダーパックによると投与の１スケジュールにおいて、簡便に服用することができ、薬物の服用誤認や、飲み忘れを防止することができる。
上記カレンダーパックに配置する凹部の配列形状は、図１乃至３に示されたものに限定されるものではない。また、図に示されたカレンダーパックの成型シート上の表示方法や記載内容は、あくまでも例示に過ぎず、これらに限定されるものではない。【００１９】
また、本発明は、有効成分としてミノドロン酸水和物を１製剤当たり約３．５ｍｇ、約７ｍｇ、または約１４ｍｇ含んでなる経口投与用の骨粗鬆症の予防および／または治療用医薬組成物も包含する。
さらに、上記投与形態は、骨吸収が関与する他の疾患、例えば、ページェット病、高カルシウム血症などに適用することもできる。
ミノドロン酸水和物の投与量は、年齢、体重、症状、投与スケジュール等により異なるため、前記した投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
経口投与用の形態としては、内服用固形剤または内服用液剤があり、具体的には、内服用固形剤としては、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤）、散剤、顆粒剤が挙げられ、内服用液剤としては、例えば水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤が挙げられる。【００２０】
内服用固形剤は、ミノドロン酸、その塩またはその水和物をそのままか、またはそれと賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン（コーンスターチ等））、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）等と混合され、常法に従ってそれぞれ製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酸化チタン（ルチル型、アナターゼ型）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、トリアセチン）、タルクまたはそれらの複数）で被覆されていてもよいし、また２以上の層で被覆されていてもよい。さらに、上記の有効成分を含有する混合組成物はゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、プルラン、カラギーナン、寒天、アルギン酸、ポリビニルアルコール等を原料とするカプセル皮膜に、可塑剤、甘味剤、着香剤、保存剤、着色剤、離型剤等を適宜配合させて製剤化し、カプセルとしてもよい。【００２１】
内服用液剤は、ミノドロン酸、その塩またはその水和物が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
本発明において、好ましくは内服用固形剤であり、より好ましくは錠剤またはカプセル剤であり、特に好ましくは錠剤である。
本発明において、ビスホスホネート、特にミノドロン酸水和物は、必要に応じて他の薬剤と併用しても良い。例えば、骨粗鬆症の予防および／または治療剤として用いる場合は、ビタミンＤ２もしくはＤ３製剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、ビタミンＫ２製剤、イプリフラボン、およびカルシウム製剤から選択される薬剤と同時にまたは別々に組み合わせて投与することができる。【００２２】
本発明において、ビタミンＤ２もしくはＤ３製剤としては、カルシトリオール、アルファカルシドールなどが挙げられ、エストロゲン製剤としては、エストラジオール、エストリオールなどが挙げられ、カルシトニン製剤としては、エルカトニン、サケカルシトニンなどが挙げられる。さらに、ビタミンＫ２製剤としては、メナテトレノンなどが挙げられ、イプリフラボンとしては、イプリフラボンなどが挙げられ、カルシウム製剤としては、カルシトリオール、アルファカルシドールなどが挙げられる。【００２３】
癌の骨転移若しくは多発性骨髄腫における骨病変の予防および／または治療剤として用いる場合は、化学療法剤等の既存の抗癌剤と併用することができ、これらの抗癌剤はそれに適した投与方法を用いて経口あるいは非経口で、本発明の剤と同時に若しくは別々に投与することができる。
一方、胃および腸への悪影響を軽減させるため、本発明において、ビスホスホネート、特にミノドロン酸水和物は、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ＰＧＩ２受容体作動薬および／またはＰＧＥ２受容体作動薬と組み合わせて投与してもよい。【００２４】
ビスホスホネート、特にミノドロン酸水和物とヒスタミンＨ２受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ＰＧＩ２受容体作動薬および／またはＰＧＥ２受容体作動薬と組み合わせは、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、ビスホスホネート、その塩またはその水和物を先に投与し、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ＰＧＩ２受容体作動薬および／またはＰＧＥ２受容体作動薬を後に投与してもよいし、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ＰＧＩ２受容体作動薬および／またはＰＧＥ２受容体作動薬を先に投与し、ビスホスホネート、その塩またはその水和物を後に投与してもよい。より好ましくは、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ＰＧＩ２受容体作動薬および／またはＰＧＥ２受容体作動薬を先に投与し、ビスホスホネート、その塩またはその水和物を後に投与する方法である。特に、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ＰＧＩ２受容体作動薬および／またはＰＧＥ２受容体作動薬はビスホスホネート、その塩またはその水和物の投与前、約３０〜１２時間前に投与することが好ましい。【００２５】
本発明におけるヒスタミンＨ２受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ＰＧＩ２受容体作動薬および／またはＰＧＥ２受容体作動薬の投与量は、治療目的の疾患に対する各々の用量に従って用いられるが、本発明の投与方法においては、その範囲より少ない量もしくはその範囲を超えて投与してもよい。
本発明において、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬としては、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセタートまたはラフチジンが挙げられる。
本発明において、プロトンポンプ阻害薬としては、オメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールナトリウムが挙げられる。【００２６】
本発明において、ＰＧＩ２受容体作動薬としては、例えば、オルノプロスチルが挙げられる。
本発明において、ＰＧＥ２受容体作動薬としては、エンプロスチル、ミノプロストール、サルプロストンが挙げられる。
本発明において、ビスホスホネート、特にミノドロン酸水和物はＰＧＩ２受容体作動薬、より好ましくはオルノプロスチルと組み合わせることが好ましい。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の、月または４週に４日投与するスケジュールに従う経口投与に用いるための、ビスホスホネートを有効成分とする骨吸収抑制剤は、食道、胃および腸への悪影響が少なく、かつ強力な骨吸収抑制効果、すなわち骨塩量増加効果を示した。
よって、骨吸収が関与する骨粗鬆症、ページェット病、高カルシウム血症、または癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌）の骨転移若しくは多発性骨髄腫に伴う骨病変（例えば、骨痛、骨融解、骨折、骨格破壊、及び／または、骨密度の低下）の予防および／または治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】月のうち連続した４日に経口投与するための日付けを表示したカレンダーパックの形態を表わす図である。
【図２】月のうち７日毎の４日に経口投与するための日付けを表示したカレンダーパックの形態を表わす図である。
【図３】４週のうち７日毎の４日に経口投与するための曜日を表示したカレンダーパックの形態を表わす図である。
【図４】ラット骨粗鬆症モデルにおける、ミノドロン酸水和物の大腿骨遠位端骨塩量の増加効果を示すグラフである。
【図５】ラット骨粗鬆症モデルにおける、ミノドロン酸水和物の腰椎骨塩量の増加効果を示すグラフである。
【図６】ヒト骨髄腫細胞ＡＲＨ−７７移植マウスにおける、ミノドロン酸水和物の腰椎骨骨密度の低下抑制作用を示すグラフである。図中の各カラムは平均値±標準誤差を示す。カラム内の数値は例数を示す。＊はそれぞれの対照群に対する有意差を示す（＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１，Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下に本発明を実施例によって説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３０】
実施例１：骨粗鬆症モデル
ラット（各群１２例）の両側卵巣の摘出手術を行い、骨粗鬆症モデルを作成した。卵巣摘出日を０日目とし、第１群（月のうち７日毎の４日に１日１回ずつ投与する群）は１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目に、第２群（月のうち連続した４日に１日１回ずつ投与する群）は１、２、３、４、２９、３０、３１、３２、５７、５８、５９および６０日目に、それぞれ被験薬の１．５％メチルセルロース溶液を経口投与（０．２１ｍｇ／ｋｇ／日、または１．０５ｍｇ／ｋｇ／日）した。両群とも８５日目に剖検し、大腿骨および腰椎を採取した。二重エネルギーＸ線吸収測定装置（ＤＣＳ−６００、アロカ株式会社）を用いて、大腿骨および腰椎の骨塩量を測定した。
なお、実験は化学的根拠に基づく判断を正確にするため、１ヶ月は２８日と設定した。
被験薬には、１−ヒドロキシ―２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸１水和物（ミノドロン酸水和物）を用いた。
結果を図４および図５に示す。両図中に示した「手術」とは、卵巣摘出手術が施された群を示し、「偽手術」とは、卵巣を摘出せずに手術処置のみ施された群を示す。【００３１】
実施例２：食道、胃または腸への刺激性
ビスホスホネートの食道、胃または腸への刺激性は、例えば、実験動物（ラット、イヌ等）にビスホスホネート、その塩またはそれらの水和物を毎日連続して５日間から１ヶ月間経口投与するか、あるいは月もしくは４週に４日経口投与することにより、それらの相対的刺激性をみることで評価することができる。【００３２】
実施例３：骨髄腫モデル
Ｃ．Ｂ１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄマウス（雄性，５週齢，１５．７〜２３．４ｇ，日本クレア）をペントバルビタールで麻酔した後，閉胸下左心室内にヒト骨髄腫細胞ＡＲＨ−７７（１０６ｃｅｌｌｓ／０．１ｍＬ／ｂｏｄｙ）を２７Ｇ針付注射筒を用いて注入した。細胞の生着を高めるために，抗アシアロＧＭ１抗体（和光純薬）を腫瘍移植の前日及び移植後６日に尾静脈内投与した（０．５ｍｇ／０．２ｍＬ／ｂｏｄｙ）。偽手術群には腫瘍細胞を含まないリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）（０．１ｍＬ／ｂｏｄｙ）を注入した。被験薬物であるミノドロン酸水和物は各濃度に蒸留水で調整後、１０ｍＬ／ｋｇの液量で経口ゾンデを用いて強制的に経口投与した。【００３３】
腫瘍移植後２週に腫瘍移植マウスを無作為に群分けし、本発明投与群はミノドロン酸水和物（０．２１，２．１又は２１ｍｇ／ｋｇ／日）を７日毎の１日に１回の投与スケジュールで計２回経口投与した。偽手術群と対照群には同じ投与スケジュールで蒸留水１０ｍＬ／ｋｇを投与した。比較群は、ミノドロン酸水和物（０．０３，０．３又は３ｍｇ／ｋｇ／日）を毎日１回、１４日間（１４回）連続して経口投与し、偽手術群と対照群にも同様に蒸留水１０ｍＬ／ｋｇを投与した。投与から１５日目に解剖し、腰椎を含む脊椎骨を採取し、第１〜６腰椎骨の骨密度を二重エネルギーＸ線吸収測定装置（ＤＣＳ−６００、アロカ株式会社）を用いて測定した。【００３４】
結果を図６に示す。対照群の腰椎骨密度は偽手術群に比べ有意に減少した。これに対し、ミノドロン酸水和物を７日毎に１日の投与スケジュールで投与した本発明投与群は用量依存的な骨密度低下抑制作用を示し、２．１ｍｇ／ｋｇの投与量でほぼ完全に腰椎骨密度の低下を抑制した。これは、同用量のミノドロン酸水和物を毎日投与のスケジュールで経口した比較例とほぼ同等の優れた効果であった。
これらの結果より、本発明のミノドロン酸水和物を有効成分とする、月または４週に４日投与するスケジュールに従う経口投与用骨吸収抑制剤は、毎日投与と同等の効果を有する一方で、投与回数を１／７に減少させる事ができ、患者の利便性向上並びに投与時の食道への傷害のリスク低減を達成する優れた薬剤であることが示された。【００３５】
実施例４：製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して錠剤を得た後、酸化チタンを含むコーティング剤によりコーティングして、一錠中に７ｍｇの活性成分を含有するコーティング錠剤を１万錠得た。
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００３６】
ビスホスホネートを月または４週に４日投与するスケジュールに従い経口投与することによって、患者の服用が簡便であり、食道、胃および腸への悪影響が少なく、かつ骨吸収抑制、すなわち骨塩量増加作用を奏するため、骨粗鬆症、ページェット病、高カルシウム血症、または癌の骨転移若しくは多発性骨髄腫に伴う骨病変の予防および／または治療に有効である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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