(57)【要約】  本発明はプロテインキナーゼの強力な阻害剤としての１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミドの新規カルボン酸誘導体、それらの誘導体を含む医薬組成物、及びプロテインキナーゼの阻害により改善される病態又は疾患の治療用の医薬の製造への前記化合物の使用に関する。【選択図】なし
2020521818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020521818.tif 000024
（上記式中：
−Ｒ１が以下の基： 
ａ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、及びハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、シアノ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６複素環、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）水素原子、
ｅ）シアノ基、
ｆ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ、
ｇ）−ＯＨ、
ｈ）ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、シアノ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環、
ｉ）Ｒ７がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、且つ、ｐが１〜２から選択される整数である−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、及び
ｊ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル
から選択される基を表し、
−Ｒ２及びＲ６のそれぞれ１つが独立して以下の基：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び
ｄ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル又はＣ４〜Ｃ６複素環、
ｅ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択される基を表し、
Ｒ２基が存在する場合にその基がＸ１及びＸ２のＣＨ−基のうちの１つの水素原子を置換し、且つ、Ｒ６基が存在する場合にその基がＸ３及びＸ４のＣＨ−基のうちの１つの水素原子を置換し、
−ｍ及びｎが０及び１から独立して選択される整数であり、
−Ｒ３が以下の基：
ａ）Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１個、２個、又は３個の基によって置換されていてもよい４員〜１０員の飽和環、
ｂ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル
から選択される基を表し、
−Ｒ４及びＲ５が水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される基を独立して表し、
−両方がＮではないか、またはいずれか一方がＮであることを条件としてＸ１及びＸ２がＣＨ及びＮから独立して選択され、
−両方がＮではないか、またはいずれか一方がＮであることを条件としてＸ３及びＸ４がＣＨ及びＮから独立して選択される）
の化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が以下の基：
−直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
−Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよいＣ４〜Ｃ６複素環、
−ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環
から選択される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよいピリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択される基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ｍ及びｎのそれぞれ１つの値が０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４がＣＨを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表し、ｍとｎの両方の値が０であり、Ｒ３が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよいシクロヘキシル基を表し、且つ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４がＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が以下の基：
−直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよいピリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリニル基、又は
−ハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環
から選択される基を表し、
ｍとｎの両方の値が０であり、Ｒ３が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよいシクロヘキシル基を表し、且つ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４がＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（トリフルオロメトキシ）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
１−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロペンタン−１−カルボン酸、
２−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）−２−メチルプロパン酸、
４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−モルホリノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−フェニル−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シクロプロピル−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−シアノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−フルオロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｒ，４ｒ）−４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シクロペンチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（４−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（３−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（６−（（（ｃｉｓ）−４−カルボキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）安息香酸、
（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｔｒａｎｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（８−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロブタン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−カルバモイルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（チアゾール−５−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
５−（６−（（（１ｓ，４ｓ）−４−カルボキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸、
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌を含む癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、アレルギー性結膜炎及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患からなる群より選択される疾患又は病態の治療用の医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌を含む癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、アレルギー性結膜炎及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患からなる群より選択される疾患又は病態の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか一項にて規定される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項にて規定される化合物と薬学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌を含む癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、アレルギー性結膜炎及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される治療有効量の治療薬をさらに含んでなる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌を含む癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、アレルギー性結膜炎及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される少なくとも一種類の治療薬とを含んでなる組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミックスド・リニエージキナーゼ（ＭＬＫ、Mixed-lineage kinase）ファミリーに属する少なくとも１種類のプロテインキナーゼ、特にミックスド・リニエージキナーゼ３（ＭＬＫ３）の強力な阻害剤としての、又はヤヌスキナーゼファミリーに属する少なくとも１種類のプロテインキナーゼ、特にＪＡＫ３及びＴＹＫ２の強力な阻害剤としての好都合に置換されている新規カルボン酸誘導体に関する。
【０００２】
本発明の他の目的は、これらの化合物の調製方法；これらの化合物の有効量を含んでなる医薬組成物；ＭＬＫ酵素、特にＭＬＫ３とＪＡＫ３及びＴＹＫ２から選択されるヤヌスキナーゼの阻害により改善される病態又は疾患、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び他の固形腫瘍、黒色腫、転移癌、癌悪液質などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患などの他の疾患の治療用の医薬の製造のためのこれらの化合物の使用を提供することである。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは細胞生物学のほぼ全ての局面において重要な調節の役割を果たす酵素である。これらの酵素はアポトーシス、細胞周期の進行、細胞骨格の再編成、分化、発生、免疫応答、神経系機能、及び転写を調節するシグナル伝達モジュールに関与する。プロテインキナーゼは、それらの調節不全が癌、糖尿病、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、及び神経障害を含む様々な病気で発生するため魅力的な薬剤標的である（Roskoski,R.,Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes,Pharmacological Research 103(2016)26-48）。
【０００４】
ミックスド・リニエージキナーゼ（ＭＬＫ）は広範囲の細胞外シグナルを細胞表面から核まで伝えることにより遺伝子発現を調整する３階層ＭＡＰ３Ｋ−ＭＡＰ２Ｋ−ＭＡＰＫシグナル伝達経路の一部分を形成するマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）の大グループに属する。哺乳類ＭＬＫサブファミリーはＭＬＫ１（ＭＡＰ３Ｋ９）、ＭＬＫ２（ＭＡＰ３Ｋ１０）、ＭＬＫ３（ＭＡＰ３Ｋ１１）、及びＭＬＫ４の４メンバーから構成されており、増殖、アポトーシス、及び分化などの多数の細胞応答を調節するＥＲＫ、ＪＮＫ、及びｐ３８などのよく特徴付けられた哺乳類ＭＡＰＫ経路を活性化する。全てのＭＬＫファミリーメンバーのうち、ＭＬＫ３は増殖、細胞移動、浸潤、及び転移における生物機能に関して最もよく特徴付けられており、このことがＭＬＫ３を癌治療の魅力的な薬理学的標的にしている（Chadee,D.N.,Involvement of mixed lineage kinase 3 in cancer,Can.J.Physiol.Pharmacol.91:268-274(2013)）。
【０００５】
ＭＬＫ−３の阻害は様々な癌、例えば、黒色腫、胃腸癌、膵臓癌、及び乳癌等の治療に有用であり得る（Zhang-J et al.,MLK3 promotes melanoma proliferation and invasion and is a target of microRNA-125b,Clin Exp Dermatol 2014,39,376-384;Velho-Set al.,MLK3 gene mutations in mismatch repair deficient gastrointestinal tumours,Human Mol Genetics 2010,19,697-706;Chandana-SR et al.,Inhibition of MLK3 Decreases Proliferation and Increases Antiproliferative Activity of Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Inhibitor in Pancreatic Cancer Cell Lines,Cancer Growth and Metastasis 2010:3 1-9）。ヒトシュワン細胞腫細胞及び髄膜腫細胞を含む幾つかの腫瘍細胞種の増殖がＭＬＫ−３によって調節され、乳癌細胞もＭＬＫ−３を過剰発現する（Chen J,et al,MLK3 is critical for breast cancer cell migration and promotes a malignant phenotype in mammary epithelial cells,Oncogene.2010;29(31):4399-411）。
【０００６】
また、ＭＬＫ３の喪失がマウスにおいてＣ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）活性化の減弱化を介して体重と無関係に高脂質高炭水化物（ＨＦＨＣ）食誘導性の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を予防するように作用することを示唆する研究があり、したがってＭＬＫ３はヒトＮＡＳＨ治療の潜在的な治療標的である（Ibrahim S.,et al,Mixed lineage kinase 3 deficient mice are protected against the high fat high carbohydrate diet-induced steatohepatitis,Liver International,2014:34:427-437;Jiang J.X.et al,MLK3 as a regulator of disease progression in NASH,2014,doi:10.1111/liv.12556、及びその中の参照文献）。
【０００７】
ＭＬＫ３経路の遮断がベータ−アミロイドオリゴマーの神経傷害性作用に干渉し得ることが他の研究から示されている（Xu Y,Hou XY,Liu Y,Zong YY,Different protection of K252a and N-acetyl-L-cysteine against amyloid-beta peptide-induced cortical neuron apoptosis involving inhibition of MLK3-MKK7-JNK3 signal cascades.J Neurosci Res.2009 Mar;87(4):918-27）。培養海馬神経細胞においてｃ−Ｊｕｎ／ＪＮＫ経路の阻害によりタウの過剰リン酸化が遮断される（Ma,QL,et al,Beta-amyloid oligomers induce phosphorylation of tau and inactivation of insulin receptor substrate via c-Jun N-terminal kinase signaling:suppression by omega-3 fatty acids and curcumin,J.Neurosci.2009 Jul 15;29(28):9078-89）。したがって、ＭＬＫ−３阻害剤はアルツハイマー病及びｃ−Ｊｕｎ／ＪＮＫ経路が関与する他の神経変性疾患の治療において価値あるものであり得る。
【０００８】
他方、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は多数のサイトカイン、増殖因子、及びインターフェロンの重要なシグナル伝達因子である細胞内非受容体型チロシンキナーゼファミリーであることが知られている。近年、癌細胞及び癌遺伝子を形質移入された細胞ではＪＡＫの発現が著しく上昇していることが分かった。ＪＡＫの発現は炎症、自己免疫疾患、及び移植の免疫拒絶と密接な関連を有することも記載されている（Aggarwal,B B et al,Signal Transducer and Activator of Transcription-3,Inflammation,and Cancer How Intimate Is the Relationship? Ann.N.Y.Acad.Sci.1171:59-76(2009)、及びその中の参照文献）。
【０００９】
ＪＡＫは相対的に大きな分子である非受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫの４つのファミリーメンバー、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が存在する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は様々な組織及び細胞に存在し、一方でＪＡＫ３は骨髄リンパ系に存在するだけである。ＪＡＫは関連の受容体により生成されるシグナルを介して細胞外の刺激を伝達する。受容体及び／又はＪＡＫは異なるリン酸化部位によりシグナル伝達及びシグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質を選択的に活性化する（Jiang JJJ et al,Advances in the Inhibitors of Janus Kinase,Med Chem,2014,4:540-548、及びその中の参照文献）。
【００１０】
望まれない標的外効果を最小限にしつつ効力を最大化するため、及び個々のＪＡＫアイソフォームの疾患における役割を理解し、各適応症に対して最も有効な治療を提供するためには、ＪＡＫファミリー内のＪＡＫキナーゼの選択的阻害が研究者の望む目標であった。選択的な小分子阻害剤を使用することで各キナーゼの役割を表示することが可能になるが、それらの小分子阻害剤はそのキノーム並びにＪＡＫファミリー内で選択的なはずである。この試みは取るに足らないものではない。ＪＡＫキナーゼ間の相同性は高く、それらのキナーゼのＡＴＰ結合部位の類似性はかなりのものである。これらの重大な障害にも関わらず、この分野の近年の進展は印象的である。今ではＪＡＫファミリーメンバーの各々に対する選択的阻害剤があり、それらの阻害剤の中には近い将来に臨床の現場に投入されることが期待されているものもある（B.W.Dymock et al,Selective JAK inhibitors,Future Med Chem 2014,6,1439）。
【００１１】
特定の事例では、ＪＡＫ３は免疫応答における重要な細胞シグナル伝達分子であり、具体的にはリンパ系に分布しており、リンパ系においてＪＡＫ３は非常に短い時間でインターロイキン−２（ＩＬ２）によって活性化され得る。シグナル伝達の後にＪＡＫ３は脱リン酸化し、不活化することができ、それにより反応停止するシグナルが次のラウンドの刺激シグナルの伝達を容易にする。したがって、ＪＡＫ３活性の阻害は他の組織に対する損傷により引き起こされる副作用を防ぐすることになる（Jiang JJJ et al,Advances in the Inhibitors of Janus Kinase,Med Chem,2014,4:540-548、及びその中の参照文献）。
【００１２】
現在、有望な結果を有する幾つかの小分子ＪＡＫ阻害剤が開発されている。それらの阻害剤のうちの１つであるトファシチニブはＪＡＫ３及びＪＡＫ１の強力な阻害剤であり、ＪＡＫ２に対して幾らかの活性を有する。トファシチニブは関節リウマチ（ＲＡ）の治療について数か国で認可されており、中程度から重症の乾癬を有する患者の治療について進んだ臨床フェーズにある（Ghoreschi,K et al,Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases,Experimental Dermatology,2014,23,7-11、及びChiricozzi A et al,Tofacitinib for the treatment of moderate-to-severe psoriasis,Expert Rev.Clin.Immunol.Early online,1-13(2015)）。
【００１３】
他のＪＡＫ阻害剤がとりわけ関節リウマチ（ＲＡ）の治療について臨床フェーズにある。例えば、臨床フェーズにあるＶＸ−５０９（デセルノチニブ）はメトトレキサートと併用投与されるとプラセボ群と比べて１２週目と２４週目に改善されたＲＡの兆候と症状を示した。安全性のシグナルには感染、及び肝臓トランスアミナーゼレベルと脂質レベルの上昇が含まれた（Genovese M.C et al,VX-509(Decernotinib),an Oral Selective JAK-3 Inhibitor,in Combination with Methotrexate in Patients with Rheumatoid Arthritis,ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY,Vol.68,No.1,pp 46-55 January 2016）。
【００１４】
したがって、ＪＡＫ３の阻害により臓器移植における拒絶と移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ベーチェット病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、じん麻疹、湿疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎、癌、白血病等の予防と治療が可能になると期待されている（欧州特許第２３８０８７７号明細書及びその中の参照文献）。
【００１５】
他方、ＴＹＫ２酵素はＩＦＮタイプＩ、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３を含む多種多様なサイトカインに応答するシグナル伝達について重要な役割を果たすことが実証されている。ＴＹＫ２介在性シグナル伝達の適切な発現は正常な免疫応答の維持に必須である可能性があるが、病気の状態では免疫応答は自己免疫関連の構成要素の産生を促進し、それらの要素が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症などの自己免疫疾患の発病に関係があるとされている。ＴＹＫ２の異常発現が多くの自己免疫疾患において観察されている（Yan Liang et al,Therapeutic potential of tyrosine kinase 2 in autoimmunity,Expert Opin.Ther.Targets(2014)18(5):571-580）。選択的ＴＹＫ２阻害剤が望ましくない広範囲の免疫抑制を起こさずに乾癬及びＩＢＤの治療のための新しい治療法となり得るという考えを裏付けるデータが存在する（Dymock B W et al,Selective JAK inhibitors,Future Med.Chem.(2014)6(12),1439-1471）。
【００１６】
選択的ＪＡＫ阻害剤及びそれらの阻害剤の治療能力について高いレベルの関心があるにもかかわらず、ＴＹＫ２はこのファミリーの中で依然として最も探索されていないメンバーである。選択的ＴＹＫ２阻害剤を請求する開示は今日までほとんど公開されておらず、治験されていることが知られているＴＹＫ２選択的阻害剤は存在しない。現在治験されているＴＹＫ２阻害を主張する唯一の分子はファイザーの化合物：汎阻害剤ＰＦ−０６２６３７２６（局所、乾癬）である（Menet C J,Toward selective TYK2 inhibitors as therapeutic agents for the treatment of inflammatory diseases,Pharm.Pat.Anal.(2014)3(4),449-466）。
【００１７】
上で述べたことを考慮に入れると、これまでに開発されたＪＡＫ阻害剤の大半が他のキナーゼに対しても選択的であるが、上で言及したようにとりわけＪＡＫファミリーメンバーをよく識別して作用するわけではない。阻害についてのそのような無差別な作用は毒性と許容できない副作用についての懸念を引き起こすことが多い。しかしながらそれらのＪＡＫ阻害剤の毒性は長期にわたる毒性が完全に判明していないにも関わらず限定的なものであるように見える。したがって、他のＪＡＫに対して標的外活性を有しない非常に選択的な阻害剤の生成により効力と安全性が上昇し得る（Ghreschi K,et al,Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases,Experimental Dermatology,2014,23,7-11)。特にJAK2の場合では赤血球生成及び好中球機能などの幾つかの生理学的に必須の過程におけるその役割のためにJAK2の阻害を回避することが特に望ましい(GOEDKEN ER ET AL,TRICYCLIC COVALENT INHIBITORS SELECTIVELY TARGET JAK3 THROUGH AN ACTIVE SITE THIOL,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.290,NO.8,PP.4573-4589,FEBRUARY 20,2015）。
【００１８】
本発明の著者らはミックスド・リニエージキナーゼ（ＭＬＫ）ファミリーに属する少なくとも１種類のプロテインキナーゼ、具体的にはミックスド・リニエージキナーゼ３（ＭＬＫ３）、又はヤヌスキナーゼファミリーに属する少なくとも１種類のプロテインキナーゼ、特にＪＡＫ３及びＴＹＫ２の強力で選択的な阻害剤としての新規カルボン酸誘導体を開発した。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の態様のうちの１つ（態様１）では、本発明は式（Ｉ）： 
【化１】
2020521818.tif 000003
（上記式中、
−Ｒ１が以下：
ａ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、及びハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、シアノ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６複素環、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）水素原子、
ｅ）シアノ基、
ｆ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ、
ｇ）−ＯＨ、
ｈ）ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、シアノ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環、
ｉ）Ｒ７がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、且つ、ｐが１〜２から選択される整数である−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、及び
ｊ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル
から選択される基を表し、
−Ｒ２及びＲ６のそれぞれ１つが独立して以下：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び
ｄ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル又はＣ４〜Ｃ６複素環、
ｅ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択される基を表し、
Ｒ２基が存在する場合にその基がＸ１及びＸ２を含有する環のＣＨ−基のうちの１つの水素原子を置換し、且つ、Ｒ６基が存在する場合にその基がＸ３及びＸ４を含有する環のＣＨ−基のうちの１つの水素原子を置換し、
−ｍ及びｎが０及び１から独立して選択される整数であり、
−Ｒ３が以下：
ａ）Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１個、２個、又は３個の基によって置換されていてもよい４員〜１０員の飽和環、
ｂ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル
から選択される基を表し、
−Ｒ４及びＲ５が水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される基を独立して表し、
−両方がＮではないか、またはいずれか一方がＮであることを条件としてＸ１及びＸ２がＣＨ及びＮから独立して選択され、
−両方がＮではないか、またはいずれか一方がＮであることを条件としてＸ３及びＸ４がＣＨ及びＮから独立して選択される）
の好都合に置換されている新規カルボン酸誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。
【００２０】
第２の態様では、本発明は態様１の化合物の調製方法に関する。
【００２１】
第３の態様では、本発明は態様１の化合物と薬学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００２２】
第４の態様では、本発明は、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌，肺癌，膵臓癌、乳癌，結腸癌，結腸直腸癌などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶，血液疾患，ぶどう膜炎，ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される治療有効量の治療薬をさらに含んでなる、上記第３の態様に記載の医薬組成物に関する。
【００２３】
第５の態様では、本発明は、ＭＬＫキナーゼ、特にＭＬＫ３とＪＡＫ３及びＴＹＫ２から選択されるヤヌスキナーゼからなる群より選択される少なくとも１つの酵素の阻害により改善され得る疾患又は病態、例えば、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療用の医薬の製造における態様１の化合物の使用に関する。
【００２４】
第６の態様では、本発明はＭＬＫキナーゼ、特にＭＬＫ３とＪＡＫ３及びＴＹＫ２から選択されるヤヌスキナーゼからなる群より選択される少なくとも１つの酵素の阻害により改善される疾患を治療するための方法であって、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患から選択される前記疾患の治療のための方法であり、前記治療を必要とする対象に上記の第１の態様の化合物又は第２若しくは第３態様の医薬組成物を投与することによる前記方法に関する。
【００２５】
第７の態様では、本発明は、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患等から選択される疾患の治療に有用であることが知られているさらに１種類の治療薬と上記の第１の態様の化合物との組合せ製品に関する。
【００２６】
第８の態様では、本発明は、ＭＬＫキナーゼ、特にＭＬＫ３とＪＡＫ３及びＴＹＫ２から選択されるヤヌスキナーゼからなる群より選択される少なくとも１つの酵素の阻害により改善される疾患又は病態、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療に使用するための態様１の化合物に関する。
【００２７】
これまでに説明されたように、本発明のカルボン酸誘導体はＭＬＫキナーゼ、特にＭＬＫ３とＪＡＫ３及びＴＹＫ２から選択されるヤヌスキナーゼからなる群より選択される少なくとも１つの酵素の阻害剤を使用する治療による改善が可能であることが知られている疾患、例えば、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療又は予防に有用である。好ましい実施形態では式（Ｉ）の化合物は、それらの化合物の経口投与後の中程度から高程度の全身曝露のため、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌；移植拒絶、血液疾患から選択される疾患の治療に特に適している。
【００２８】
したがって、本発明の誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩、並びにそのような化合物及び／又はそれらの塩を含んでなる医薬組成物は人体の病態又は疾患の治療方法に使用されることがあり、その方法は前記治療を必要とする対象へ本発明のカルボン酸誘導体又は薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含んでなる。
【００２９】
本明細書において使用される場合、Ｃａ〜Ｃｂシクロアルキルという用語はａ〜ｂ個の炭素原子を有する炭化水素環基を包含する。そのようなシクロアルキル基には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
【００３０】
本明細書において使用される場合、Ｃａ〜Ｃｂアルキルという用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のラジカルを含む。好ましいラジカルは１〜４個の炭素原子を含む。直鎖又は分岐鎖のアルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルである。
【００３１】
本明細書において使用される場合、直鎖又は分岐鎖のＣａ〜Ｃｂアルコキシという用語は酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖のＣａ〜Ｃｂアルキルラジカル（ＣｘＨ２ｘ＋１−Ｏ−）を含むラジカルを示すために使用される。好ましいアルコキシラジカルには例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシが含まれる。
【００３２】
本明細書において使用される場合、４員〜１０員の飽和環という用語は、炭素原子を含有し、且つ、Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい４員〜１０員の環系を包含する。前記環系は単環式又は多環式であってよく、多環式環系には融合環（すなわち、２個の環原子を共有している環）系、架橋環（すなわち、２個より多くの環原子を共有している環）系、及びスピロ環（すなわち、２つの環が１個だけの環原子を共有している環）系が含まれる。例として、前記環には以下の単環式環系：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニル、並びに以下の多環式架橋環系：ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、（ビシクロ［２．２．２］オクタニル）、及びアダマンチルが含まれる。前記環は所望により直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ及びアミンから選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよい。前記４員〜１０員の環の置換基は環のいずれかの炭素原子上の水素原子、又は環のいずれかの窒素原子上の水素原子を置き換えていてもよい。一実施形態では前記環は５員〜８員の炭素環である。
【００３３】
別の実施形態では前記４員〜１０員の飽和多環式環系はそれぞれ３〜７個の原子からなる２つ以上の融合環又は架橋環を含んでなり、その中の１個又は２個の原子がＮ及びＯから選択されるヘテロ原子とすることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物においてＲ３が多環式環系を表す場合、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）の炭素原子及びアミド基（−ＣＯＮＨ−）の窒素原子はその多環式環系の同じ環に結合しても異なる環に結合してもよい。
【００３５】
本明細書において使用される場合、Ｃａ〜Ｃｂ複素環という用語は環の一部を形成するＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する炭素原子数ａ〜ｂの環系を包含する。この定義は上述した３員〜１０員環の特定のサブグループに当てはまる。このような環には例えばピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルが含まれる。前記環は所望によりハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、シアノ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよい。前記複素環の置換基は環のいずれかの炭素原子上の水素原子、又は環のいずれかの窒素原子上の水素原子を置き換えていてもよい。
【００３６】
特定の実施形態では前記Ｃａ〜Ｃｂ複素環は環の一部を形成するＮ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する炭素原子数ａ〜ｂの飽和環系であり、より具体的にはテトラヒドロピラニル、ピペラジニル、及びモルホリニルなどの４員〜１０員の飽和環である。前記環は所望によりハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよく、前記複素環の置換基は環のいずれかの炭素原子上の水素原子、又は環のいずれかの窒素原子上の水素原子を置き換えていてもよい。
【００３７】
本発明の化合物のコア環系を下に示されているように描写してもよい。
【化２】
2020521818.tif 000004
前記コア環系は以下の環系：
【化３】
2020521818.tif 000005
から選択されることがある。
【００３８】
本明細書において使用される場合、ハロゲン原子という用語は塩素原子、フッ素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を含み、好ましくはフッ素原子、塩素原子、及び臭素原子を含む。ハロという用語は接頭辞として使用されるときには同じ意味を有している。単なる例として、ハロアルキルは１個以上のハロゲン原子により置換されたアルキルを意味する。
【００３９】
本明細書において使用される場合、本発明の前記一般式で表される構造体中に存在する原子、ラジカル、鎖、又は環のうちの幾つかは「所望により置換」される。これはこれらの原子、ラジカル、鎖、又は環がどの位置でも１個以上、例えば１個、２個、３個、又は４個の置換基により置換されていなくても置換されていてもよいことを意味し、それにより置換されていない原子、ラジカル、鎖、又は環に結合している水素原子が化学的に許容される原子、ラジカル、鎖、又は環によって置き換えられる。２個以上の置換基が存在するとき、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。
【００４０】
本明細書において使用される場合、薬学的に許容可能な塩という用語は薬学的に許容可能な酸又は塩基との塩を示すために使用される。薬学的に許容可能な酸には無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、及び硝酸も有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸も含まれる。許容可能な塩基にはアルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）水酸化物、並びに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、及び複素環アミンが含まれる。
【００４１】
本発明に従う他の好ましい塩はＮ原子の正電荷と等量の陰イオン（Ｘ−ｎ）が結合している第四級アンモニウム化合物である。Ｘ−ｎは様々な鉱酸の陰イオン、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等、又は有機酸の陰イオン、例えば酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、及びｐ−トルエンスルホン酸イオン等であってよい。Ｘ−ｎは好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、又はトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩素イオン、臭素イオン、トリフルオロ酢酸イオン、又はメタンスルホン酸イオンである。
【００４２】
特定の実施形態では本発明の第１態様〜第８態様は式（Ｉ）の化合物であって、
−Ｒ１が以下：
ａ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよいＣ４〜Ｃ６複素環、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）水素原子、
ｅ）シアノ基、
ｆ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ、
ｇ）−ＯＨ、
ｈ）ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環、
ｉ）Ｒ７がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、且つ、ｐが１〜２から選択される整数である−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、及び
ｊ）１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル
から選択される基を表し、
−Ｒ２及びＲ６のそれぞれ１つが独立して以下：
ｆ）ハロゲン原子、
ｇ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｈ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び
ｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル又はＣ４〜Ｃ６複素環、
ｅ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択される基を表し、
Ｒ２基が存在する場合にその基がＸ１及びＸ２を含有する環のＣＨ−基のうちの１つの水素原子を置換し、且つ、Ｒ６基が存在する場合にその基がＸ３及びＸ４を含有する環のＣＨ−基のうちの１つの水素原子を置換し、
−ｍ及びｎが０及び１から独立して選択される整数であり、
−Ｒ３が以下：
ｃ）Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１個、２個、又は３個の基によって置換されていてもよい４員〜１０員の飽和環、
ｄ）直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル
から選択される基を表し、
−Ｒ４及びＲ５が水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される基を独立して表し、
−両方がＮではないか、またはいずれか一方がＮであることを条件としてＸ１及びＸ２がＣＨ及びＮから独立して選択され、
−両方がＮではないか、またはいずれか一方がＮであることを条件としてＸ３及びＸ４がＣＨ及びＮから独立して選択される
前記化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。
【００４３】
本発明の１つの実施形態によると式（Ｉ）の化合物ではＲ１は以下：
−直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
−Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよいＣ４〜Ｃ６複素環、
−ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環
から選択される基を表す。
【００４４】
より好ましい実施形態ではＲ１は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表す。
【００４５】
より好ましい実施形態ではＲ１は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよいピリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択される基を表す。
【００４６】
別の好ましい実施形態ではＲ１はハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環を表す。
【００４７】
本発明の別の実施形態によると式（Ｉ）の化合物ではｍ及びｎの値が０である。
【００４８】
本発明の別の実施形態によると式（Ｉ）の化合物ではＲ３は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよいＣ５〜Ｃ６シクロアルキルを表す。
【００４９】
好ましい実施形態ではＲ３は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す。より好ましい実施形態ではＲ３は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されているシクロヘキシル基を表す。
【００５０】
本発明の別の実施形態によると式（Ｉ）の化合物ではＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４はＣＨを表す。
【００５１】
本発明の別の実施形態によると式（Ｉ）の化合物ではＲ４及びＲ５は水素原子を表す。
【００５２】
本発明の１つの実施形態によると式（Ｉ）の化合物ではＲ１は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表し、ｍ及びｎのそれぞれ１つの値は０であり、Ｒ３は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＨから選択される基によって置換されていてもよいシクロヘキシル基を表し、且つ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４はＣＨを表す。
【００５３】
本発明の特定の個々の化合物には
４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（トリフルオロメトキシ）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
１−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロペンタン−１−カルボン酸、
２−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）−２−メチルプロパン酸、
４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−モルホリノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−フェニル−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シクロプロピル−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−シアノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−フルオロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｒ，４ｒ）−４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シクロペンチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（４−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（３−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（６−（（（ｃｉｓ）−４−カルボキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）安息香酸、
（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｔｒａｎｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（ｃｉｓ）−４−（８−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロブタン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−カルバモイルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（チアゾール−５−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
５−（６−（（（１ｓ，４ｓ）−４−カルボキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸、
及び薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は以下に説明する手法を用いることにより調製可能である。それらの手法の説明を容易にするために具体例が用いられているが、それらの例は本発明の範囲を多少なりとも限定しない。式（Ｉ）の化合物の合成をスキーム１において概説する。
【００５５】
【化４】
2020521818.tif 000006
【００５６】
上のスキームでは式（Ｉ）の化合物はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が上で規定した通りの本発明の化合物である。
【００５７】
試薬と条件
工程ａ）Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ触媒、又は第二級環状又は複素環状アミン
工程ｂ）ＨＣｌ、イソプロパノール２４時間、１００℃
工程ｃ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＥＤＩＡ、ＤＭＦ、室温．
工程ｄ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ、又はＨＣｌ、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ
【００５８】
一般式（Ｖ）の誘導体は、スキーム１に従って所望により置換されていてもよい市販の２−アミノ安息香酸、又は所望により置換されていてもよい２−アミノ安息香酸エチル若しくはメチル、又は所望により置換されていてもよい対応するアミノヘテロアリールカルボン酸（ＩＩＩ）及び所望により置換されていてもよい２−クロロニコチン酸、又は所望により置換されていてもよいクロロヘテロアリール酸（ＩＶ）から調製される。試薬（ＩＩＩ）が利用可能ではない幾つかの事例では、例えば、対応する式（ＩＩ）のカルボン酸又はカルボキシレートから臭素原子を置換することによりその試薬を得ることができる。出発試薬（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を８０〜１１０℃の間の温度でイソプロパノール又はキシレン中の酸性条件下の環化反応により反応させて式（Ｖ）の酸を得る。ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、又はＴ３Ｐなどのカップリング試薬が存在する状態でこれらの酸をＤＣＭ、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中でアミン（ＶＩ）と０〜８０℃の範囲の温度で反応させることにより式（ＶＩＩ）のエステル誘導体が得られ、その後のそれらの誘導体の塩基性条件と酸性条件の両方の条件下での加水分解により本発明の目標である式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５９】
別の方法として、例えばスキーム２に従い臭素付加誘導体（ＶＩＩＩ）及び（Ｘ）のアミンによる求核置換により、又はスズキ条件下での例えばアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とのこれらの誘導体のカップリング反応によりある特定の位置が置換されている式（Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）のそのような化合物が本発明の特定の事例である。
【００６０】
【化５】
2020521818.tif 000007
【００６１】
試薬と条件
工程ｅ）及び工程ｇ）Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ触媒、又は第二級環状又は複素環状アミン
工程ｆ）及び工程ｈ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ、又はＨＣｌ、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ
【００６２】
上のスキームでは式（Ｉ）の化合物はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が上で規定した通りの本発明の化合物である。
【００６３】
薬理活性
プロテインキナーゼの機能アッセイ
３０μｌの最終体積を用いて３８４ウェルプレート中でプロテインキナーゼの機能アッセイを実施した。１．５μＭのＡＴＰ存在下及びＡＴＰ非存在の対照においてペプチド基質とそのキナーゼ酵素とを組み合わせることで反応が始まる（表中、５−ＦＡＭという接頭辞はペプチドのアミノ末端基が５−カルボキシフルオレセインに結合していることを示し、ＣＯＮＨ２はカルボン酸末端基がアミド化されていることを示す）。蛍光基質とリン酸化産物の電気泳動移動度に基づいて反応を「Ｃａｌｉｐｅｒ  ＥｚＲｅａｄｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００」リーダー（Ｃａｌｉｐｅｒ社、ホプキントン、マサチューセッツ州）で読み取った。
【００６４】
阻害割合は、対照反応、１００％阻害、及びＤＭＳＯのみの０％阻害との比較により算出した。反応条件は以下の通りであった。
【００６５】
【表１】
2020521818.tif 000008
【００６６】
ＭＬＫ３活性阻害試験
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ社のキット（カタログ番号：ＭＬＫ３）を使用して活性試験を実施した。この試験はヒトＭＬＫ３酵素を使用し、基質は１０μＭのＭＢＰ（ミエリン塩基性タンパク質、ＨＧＮＣ  ＩＤ：６９２５）、及び１０μＭのＡＴＰである。他の試薬は次の通りである。塩基性反応緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
【００６７】
製造業者の指示書に従って反応を行った。簡単に説明すると、反応緩衝液中にキナーゼ／基質ペアを調製した。その反応の中に化合物を加え、続いて２０分後にＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ミズーリ州）と３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、ウォルサム、マサチューセッツ州）の混合物を１０μＭの終濃度まで添加した。室温で１２０分間にわたって反応を行い、続いてそれらの反応物をＰ８１イオン交換フィルターペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）上にスポットした。未結合のリン酸はフィルターを０．７５％のリン酸中で徹底的に洗浄することで未結合のリン酸を除去した。不活性型酵素を含む対照反応に由来するバックグラウンドを差し引いた後、ベヒクル（ジメチルスルホキシド）反応と比較した試験試料中の残留キナーゼ活性の割合としてキナーゼ活性データを表した。ＩＣ５０値と曲線適合はＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を使用して得た。
【００６８】
結果
表１は本発明の幾つかの化合物の下で説明するアッセイの結果を示している。
【００６９】
【表２】
2020521818.tif 000009
2020521818.tif 000010
2020521818.tif 000011
2020521818.tif 000012
2020521818.tif 000013
【００７０】
範囲
Ａ：ＩＣ５０＜１００ｎＭ
Ｂ：１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭ
Ｃ：ＩＣ５０≧１μＭ
【００７１】
表１に記載されている結果から分かるように、本発明の化合物はＪＡＫ３プロテインキナーゼ及びＴＹＫ２プロテインキナーゼの強力な阻害剤であり、ＪＡＫ１酵素及びＪＡＫ２酵素に対する好適な選択性を示す。また、上記化合物はキナーゼＭＬＫ３の強力な阻害剤である。
【００７２】
本発明の誘導体は、ＭＬＫプロテインキナーゼ，特にＭＬＫ３とＪＡＫ３及びＴＹＫ２から選択されるヤヌスキナーゼの阻害剤を使用する治療による改善が可能であることが知られている疾患の治療又は予防に有用である。そのような疾患は、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変を含む肝臓疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、及び他の固形腫瘍などの癌；並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患などの他の疾患である。
【００７３】
したがって、本発明の誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩、並びにそのような化合物及び／又はそれらの塩を含んでなる医薬組成物は人体の疾患の治療方法に使用されることがあり、その方法はそのような治療を必要とする対象へ本発明のカルボン酸誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩の有効量を投与することを含んでなる。
【００７４】
本発明はまた、活性成分としての少なくとも一種類の式（Ｉ）のカルボン酸誘導体又は薬学的に許容可能なその塩を他の治療薬、担体又は希釈剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。この活性成分はその製剤の性質に応じて、及び適用前にさらに希釈する必要があるかどうかに応じてその組成物の０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％を含んでもよい。
【００７５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なそれらの塩、及びそれらの組成物は経口投与、局所投与、経鼻投与、直腸投与、経皮投与、又は注射可能投与に適切な形態で構成される。
【００７６】
本発明の組成物を形成するために前記活性化合物又はそのような化合物の塩と混合される薬学的に許容可能な賦形剤は、それ自体公知であり、使用する実際の賦形剤はとりわけ意図する前記組成物の投与方法に依存する。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩及び本発明の組成物は、好ましくは注射可能投与及び経口投与に適合される。この場合、経口投与向けの本組成物は錠剤、徐放錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入水剤、乾燥吸入粉剤、又は配合剤、エリキシル剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤などの液体製剤の形態をとってもよく、それらの剤形の全てが本発明の化合物を含有し、そのような製剤は当技術分野においてよく知られている方法によってなされてもよい。
【００７８】
前記希釈剤は前記組成物の調製に使用される場合があり、液体希釈剤と固体希釈剤が含まれ、それらの希釈剤は所望により着色剤又は着香剤と共に前記活性成分に適合する。錠剤又はカプセル剤は好都合なことに２〜５００ｍｇの間の活性成分、又は等価の量のその有効成分の塩を含んでもよい。
【００７９】
経口使用に適合した液体組成物は溶液又は懸濁液の形態であってもよい。その溶液はシロップ剤を形成するために例えばショ糖と共に前記活性化合物の可溶性の塩又は他の誘導体の水溶液であってもよい。その懸濁液は水と共に本発明の不溶性活性化合物又は薬学的に許容可能なその塩を懸濁化剤又は着香剤と一緒に含んでもよい。
【００８０】
非経口注射用の組成物は可溶性の塩から調製されてもよく、それらの組成物を凍結乾燥してもしなくてもよく、発熱性物質を含まない水性媒体又は他の適切な非経口注射液の中に溶解してもよい。
【００８１】
有効用量は通常では一日当たり２〜２０００ｍｇの活性成分の範囲である。一日投与量は１回以上の処置で投与されてもよく、好ましくは一日に１〜４回の処置で投与されてもよい。
【００８２】
本発明は以下の実施例によってさらに例示される。以下の実施例は例示であり、本発明の範囲を多少なりとも限定しない。本発明の化合物の合成が中間体の調製を含む以下の実施例によって例示されるが、それらの実施例は本発明の範囲を多少なりとも限定しない。
【００８３】
略語
本出願では以下の定義と対応する略語が使用される。
ＨＣｌ：塩酸
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムＮ−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
ＥＤＩＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｐｄ触媒：パラジウム触媒
Ｐｄ（ＡｃＯ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２：Ｒ１のボロン酸誘導体
ＭｅＯＨ：メタノール
ＡｃＯＨ：酢酸
【実施例】
【００８４】
概要
商業的供給源から試薬、溶媒、及び出発製品を得た。「濃縮」という用語はＢｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒを使用する真空蒸発のことを意味する。指定される場合には、指定された溶媒系を使用してシリカゲル（４０〜６３μｍ）での「フラッシュ」クロマトグラフィーにより反応産物を精製した。分光学的データはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計で測定した。融点はＢｕｃｈｉ  ５３５装置で測定した。Ｇｉｌｓｏｎ３２１ピストンポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ８６４真空脱気装置、Ｇｉｌｓｏｎ１８９注入モジュール、１／１０００Ｇｉｌｓｏｎスプリッタ、Ｇｉｌｓｏｎ３０７ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ１７０検出器、及びＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｅｎｎｉｇａｎ  ａＱａ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ装置によりＨＰＬＣ−ＭＳを実施した。
【００８５】
中間体１：２−アミノ−５−シクロプロピル安息香酸メチル
【化６】
2020521818.tif 000014
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（８００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７７６ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．４４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＰ（Ｃｙ）３（１７６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下でトルエン（１５ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）の混液中に懸濁し、１００℃で２時間にわたって加熱した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して０．６５ｇ（収率８１％）の産物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 1.81 (m, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.59 (m, 2H). 
HPLC-MS: Rt: 4.656 min, m/z: 192.0 (MH+).
【００８６】
以下の中間体は、対応するボロン酸誘導体及び２−アミノ−５−ブロモ安息香酸から中間体１について記載されている手法を用いて合成した。
【００８７】
中間体２：４−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
【化７】
2020521818.tif 000015
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（１０００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０６０ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３３０ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＰ（Ｃｙ）３（２２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下でトルエン（２０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混液中に懸濁し、１００℃で２時間にわたって加熱した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して９３１ｍｇ（収率９５％）の産物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.051 min, m/z: 228.1 (MH+). 
【００８８】
中間体３：４−アミノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.06 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.156 min, m/z: 246.0 (MH+).
【００８９】
中間体４：４−アミノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.113 min, m/z: 245.9 (MH+).
【００９０】
中間体５：４−アミノ−３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.04 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.250 min, m/z: 263.9 (MH+).
【００９１】
中間体６：４−アミノ−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.08 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 4.745 min, m/z: 252.9 (MH+).
【００９２】
中間体７：４−アミノ−３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.10 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 4.752 min, m/z: 252.9 (MH+).
【００９３】
中間体８：２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）安息香酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: 4.752 min, m/z: 252.9 (MH+).
【００９４】
中間体９：１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
【化８】
2020521818.tif 000016
エタノール（８ｍＬ）中の２−アミノ安息香酸メチル（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン酸（５２１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及び塩酸（０．５４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４８時間にわたって撹拌した。冷却後、その懸濁液を濾過し，冷エタノールとｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥した。収率５４％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.02 (ddd, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.32 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.100 min, m/z: 240.9 (MH+).
【００９５】
中間体１０：１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸メチル
【化９】
2020521818.tif 000017
ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）とＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）の混液中の１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、硫酸（９８％、０．１１ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２０時間にわたって撹拌した。冷却後、その懸濁液を水（５ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２回×５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルに通して濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した後に純粋な産物を得た。６１ｍｇ（収率５７％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.98 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.85 (m. 3H), 7.51 (m, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.04 (s, 3H)
HPLC-MS: Rt: 3.797 min, m/z: 255.0 (MH+).
【００９６】
以下の中間体は、対応する２−アミノ安息香酸メチル又は２−アミノ安息香酸及び２−クロロニコチン酸誘導体から中間体１０について記載されている手法を用いて合成した。
【００９７】
中間体１１：２−フルオロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.30 (t, 1H). 
HPLC-MS: Rt: 1.35 min, m/z: 259.0 (MH+).
【００９８】
中間体１２：２−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 9.06 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.10 min, m/z: 275.0 (MH+). 
【００９９】
中間体１３：２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16.29 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.74 min, m/z: 321.0 (MH+). 
【０１００】
中間体１４：２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.43 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt: 5.27 min, m/z: 254.1 (MH+).
【０１０１】
中間体１５：２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.94 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.731 min, m/z: 271.0 (MH+).
【０１０２】
中間体１６：１１−オキソ−２−（トリフルオロメトキシ）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.33 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.854 min, m/z: 325.0 (MH+).
【０１０３】
中間体１７：２−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 2.50 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.27 min, m/z: 259.0 (MH+). 
【０１０４】
中間体１８：２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.25 (t, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.36 min, m/z: 281.1 (MH+).
【０１０５】
中間体１９：２−シクロプロピル−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 2.917 min, m/z: 295.0 (MH+).
【０１０６】
中間体２０：８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.89 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.944 min, m/z: 255.0 (MH+).
【０１０７】
中間体２１：１１−オキソ−２−フェニル−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (t, 1H).
【０１０８】
中間体２２：２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.157 min, m/z: 335.0 (MH+).
【０１０９】
中間体２３：２−（３−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.29 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 3.227 min, m/z: 334.8 (MH+).
【０１１０】
中間体２４：２−（３，４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt: 3.357 min, m/z: 352.8 (MH+).
【０１１１】
中間体２５：２−（４−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (d, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.07 (dd, 3H), 7.99 (d, 2H), 7.32 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.016 min, m/z: 341.8 (MH+).
【０１１２】
中間体２６：２−（３−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (dd, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.40 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.31 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt: 3.043 min, m/z: 341.8 (MH+).
【０１１３】
中間体２７：１１−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.78 (s, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.083 min, m/z: 323.0 (MH+).
【０１１４】
中間体２８：４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【化１０】
2020521818.tif 000018
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。その産物を冷水中で沈殿させ、濾過し、そして水及びペンタンで洗浄した。６６ｍｇ（収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (m, 1H), 11.29 (m, 1H), 9.04 (dd, 2H), 8.77 (dd, 2H), 8.09 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (dt, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.72 (m, 8H), 1.48 (m, 4H), 1.10 (m, 4H), 0.85 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 5.374 min, m/z: 420.0 (MH+).
【０１１５】
以下の中間体は、対応する１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸誘導体及びアミンから中間体２８について記載されている手法を用いて合成した。
【０１１６】
中間体２９：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (dt, 2H). 
HPLC-MS: Rt: 5.404 min, m/z: 420.0 (MH+).
【０１１７】
中間体３０：（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.28 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62 (dt, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.57 (m, 4H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.477 min, m/z: 420.0 (MH+).
【０１１８】
中間体３１：４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.38 (s, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.18 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.893 min, m/z: 446.2 (MH+).
【０１１９】
中間体３２：４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.74 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.14 (m, 11H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.697 min, m/z: 432.2 (MH+).
【０１２０】
中間体３３：１−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.89 (s, 1H), 9.03 (dd,1H), 8.72 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.563 min, m/z: 406.1 (MH+).
【０１２１】
中間体３４：２−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）−２−メチルプロパン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.01 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.289 min, m/z: 380.1 (MH+).
【０１２２】
中間体３５：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シクロプロピル−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.61 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (dd 1H), 4.44 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.710 min, m/z: 434.2 (MH+).
【０１２３】
中間体３６：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シクロペンチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.56 (d, 1H), 9.05 dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 14H).
HPLC-MS: Rt: 5.814 min, m/z: 448.2 (MH+).
【０１２４】
中間体３７：４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.60 (d, 1H), 11.37 (d, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.70 (dd, 2H), 8.45 (d, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.35 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, 7H), 1.74 (m, 5H).
HPLC-MS: Rt: 5.045 min, m/z: 394.1 (MH+).
【０１２５】
中間体３８：（ｃｉｓ）−４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.59 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (m, 2H) 
HPLC-MS: Rt: 5.097 min, m/z: 394.1 (MH+).
【０１２６】
中間体３９：４−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 11.29 (d, 1H), 9.06 (ddd, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.91 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.05 (dt, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (dt, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (ddd, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.74 (m, 8H), 1.48 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.706 min, m/z: 380.0 (MH+).
【０１２７】
中間体４０：（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.92 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 4.758 min, m/z: 380.1 (MH+).
【０１２８】
中間体４１：４−（２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (d, 1H), 11.03 (d, 1H), 10.29 (d, 2H), 8.92 (m, 2H), 8.49 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 8H), 1.51 (m, 4H). 
HPLC-MS: Rt: 4.121 min, m/z: 369.1 (MH+).
【０１２９】
中間体４２：４−（２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.48 (d, 1H), 11.24 (d, 1H), 9.03 (m, 2H), 8.74 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 1.72 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.901 y 5.245 min, m/z: 410.1 (MH+).
【０１３０】
中間体４３：（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（トリフルオロメトキシ）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.32 (d, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.549 min, m/z: 463.8 (MH+).
【０１３１】
中間体４４：４−（２−シアノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.22 (d, 1H), 9.09 (m, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.75 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 4.657 min, m/z: 405.1 (MH+).
【０１３２】
中間体４５：４−（２−フルオロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.37 (d, 1H), 11.10 (d, 1H), 9.02 (m, 2H), 8.83 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.61 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.940 min, m/z: 398.1 (MH+).
【０１３３】
中間体４６：４−（２−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =11.36 (d, 1H), 11.08 (d, 1H), 9.03 (m, 2H), 8.84 (m, 2H), 8.40 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 5H), 1.72 (m, 7H). 
HPLC-MS: Rt: 5.243 min, m/z: 414.1 (MH+).
【０１３４】
中間体４７：４−（２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 11.07 (d, 1H), 9.04 (m, 2H), 8.85 (m, 2H), 8.57 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.59 (m, 6H). 
HPLC-MS: Rt: 5.350 min, m/z: 460.0 (M+2H+).
【０１３５】
中間体４８：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.80 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.316 min, m/z: 460.1 (MH+).
【０１３６】
中間体４９：（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−フェニル−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.55 (m, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.758 min, m/z: 456.1 (MH+).
【０１３７】
中間体５０：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.83 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.720 min, m/z: 474.2 (MH+).
【０１３８】
中間体５１：（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.46 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.75 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.83 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.678 min, m/z: 457.2 (MH+).
【０１３９】
中間体５２：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−モルホリノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.717 min, m/z: 465.2 (MH+).
【０１４０】
中間体５３：３−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.34 (d, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 5H), 1.45 (m, 2H). 
HPLC-MS: Rt: 4.831 min, m/z: 380.1 (MH+).
【０１４１】
中間体５４：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.192 min, m/z: 393.9 (MH+).
【０１４２】
中間体５５：３−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロブタン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Major diastereoisomer δ = 11.63 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.86 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.971 min, m/z: 391.8 (MH+).
【０１４３】
中間体５６：ｔｒａｎｓ−４−（２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.35 (d, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.80 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.290 min, m/z: 457.7 (MH+).
【０１４４】
中間体５７：（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.24 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.674 min, m/z: 473.8 (MH+).
【０１４５】
中間体５８：（ｃｉｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.50 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.681 min, m/z: 473.8 (MH+).
【０１４６】
中間体５９：（ｃｉｓ）−４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.47 (d, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.839 min, m/z: 491.8 (MH+).
【０１４７】
中間体６０：（ｃｉｓ）−４−（２−（４−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.21 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.66 (dd, 2H), 8.39 (dd, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.97 (dd, 3H), 7.25 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 5.421 min, m/z: 480.8 (MH+).
【０１４８】
中間体６１：（ｃｉｓ）−４−（２−（３−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.47 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.324 min, m/z: 480.8 (MH+).
【０１４９】
中間体６２：４−（６−（（（ｃｉｓ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）カルバモイル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）安息香酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.49 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.00 (m, 6H), 1.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.604 min, m/z: 513.8 (MH+). 
【０１５０】
中間体６３：（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.18 (d, 1H), 9.02 (m, 2H), 8.63 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.608 min, m/z: 456.9 (MH+).
【０１５１】
中間体６４：（ｔｒａｎｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.18 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.75 (m, 3H), 8.17 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.605 min, m/z: 456.8 (MH+).
【０１５２】
中間体６５：（ｃｉｓ）−４−（２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.44 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.801 min, m/z: 474.8 (MH+).
【０１５３】
中間体６６：（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.18 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.66 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.84 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.251 min, m/z: 457.9 (MH+).
【０１５４】
中間体６７：（ｃｉｓ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.24 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.272 min, m/z: 443.7 (MH+).
【０１５５】
中間体６８：（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15, (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.757 min, m/z: 462.1 (MH+).
【０１５６】
中間体６９：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【化１１】
2020521818.tif 000019
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０８８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（０．０９１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２当量）をスクリューキャップバイアル容器に加え、２．１ｍｌのジオキサン／水（３：１）混液中に溶解し、そしてアルゴンでパージを行った。生じた混合物を振とう撹拌下において１１０℃で２時間にわたって加熱し、その後で室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（１％）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製して黄色の固形物として（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（０．１０２ｇ、６６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =11.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 2.08 - 1.88 (m, 6H), 1.88 - 1.70 (m, 2H).
【０１５７】
以下の中間体は、対応する４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン又はボロン酸誘導体及び（１ｓ，４ｓ）−４−（２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルから中間体６９について記載されている手法を用いて合成した。
【０１５８】
中間体７０：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (bs, 1H), 2.14 - 1.87 (m, 6H), 1.87 - 1.67 (m, 2H).
【０１５９】
中間体７１：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.57 (bs, 1H), 1.96 - 1.65 (m, 8H).
【０１６０】
中間体７２：５−（６−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）カルバモイル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (bs, 1H), 1.98 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.83 (d, J = 10.0 Hz, 2H).
【０１６１】
中間体７３：（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（トリブチルスタンニル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【化１２】
2020521818.tif 000020
スクリューキャップバイアル容器の中で（１ｓ，４ｓ）−４−（２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（０．７０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０６３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．０４５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０４３ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を２０ｍｌの乾燥ジオキサン中に溶解した。その後、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（２．０８ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ、２．７当量）を滴下しながら添加し、そしてアルゴンでパージを行った。生じた混合物を振とう撹拌下において１１０℃で８時間にわたって加熱し、その後で室温に冷却し、セライト上で濾過し、そして酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製して黄色の油として（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（トリブチルスタンニル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（０．７９０ｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 7H), 1.23 - 1.10 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
【０１６２】
中間体７４：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【化１３】
2020521818.tif 000021
（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（トリブチルスタンニル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（０．０６２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）、２−ブロモ−５−シクロプロピルチオフェン（０．０１１ｍｌ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸パラジウム（０．００２ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．２当量）、フッ化セシウム（０．０１９ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．５当量）をスクリューキャップバイアル容器に加え、０．５ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。生じた混合物を振とう撹拌下において９０℃で６０分間にわたって加熱し、その後で室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（１％）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製して黄色の固形物として（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（０．０３０ｇ、６５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.97 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 1.82 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.06 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 2H).
【０１６３】
以下の中間体は、対応するブロモ誘導体及び（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（トリブチルスタンニル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルから中間体７４について記載されている手法を用いて合成した。
【０１６４】
中間体７５：（１ｓ，４ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（チアゾール−５−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.13 - 8.98 (m, 1H), 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 8H).
【０１６５】
実施例１：４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１４】
2020521818.tif 000022
方法Ａ：ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして混合物を２時間にわたって撹拌した。２ＮのＨＣｌを使用して酸性化（ｐＨ４〜５）し、続いて濾過し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製した後にその産物を薄黄色の固形物として単離した。収率７３％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.28 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (m, 8H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.225 min and 3.403 min; m/z: 406.1 (MH+).
【０１６６】
実施例２：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１５】
2020521818.tif 000023
方法Ｂ：（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（０．５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、水酸化リチウム一水和物（０．０１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、５当量）をスクリューキャップバイアル容器に加え、４ｍｌのＴＨＦ／水（４：１）中に懸濁した。生じた混合物を振とう撹拌下において５０℃で３時間にわたって加熱し、その後で室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去し、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを４に調節した。その混合物を酢酸エチル、ジクロロメタンで洗浄し、そしてその混合物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（２％）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製して黄色の固形物として（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸（０．０３２ｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.32 (s, 1H), 11.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (bs, 1H), 1.97 - 1.56 (m, 8H
HPLC-MS: Rt: 10.63  min, m/z: 462.1 (MH+)
【０１６７】
以下の中間体は、実施例１又は実施例２について記載されている手法を用いて対応する４−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）カルボン酸メチル誘導体から実施例１又は実施例２について記載されている手法を用いて合成した。
【０１６８】
実施例３：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.24 (s, 1H), 11.28 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (m, 8H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.288 min, m/z: 406.0 (MH+).
【０１６９】
実施例４：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.12 (s, 1H), 11.02 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.480 min, m/z: 406.0 (MH+).
【０１７０】
実施例５：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（トリフルオロメトキシ）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, 1H), 11.07 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.413 min, m/z: 450.1 (MH+).
【０１７１】
実施例６：４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.06 (m, 6H), 1.86 (m, 6H), 1.06 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.619 min, m/z: 432.2 (MH+).
【０１７２】
実施例７：４−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.44 (s, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 2.15 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (t, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.545 min, m/z: 418.1 (MH+).
【０１７３】
実施例８：１−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロペンタン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.53 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 2.19 (m, 5H), 1.84 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.555 min, m/z: 392.1 (MH+).
【０１７４】
実施例９：２−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）−２−メチルプロパン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.83 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.271 min, m/z: 366.1 (MH+).
【０１７５】
実施例１０：４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.23 (s, 2H), 11.33 (d, 1H), 11.07 (d, 1H), 8.83 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.92 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 8H), 1.50 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2.986 / 3.135 min, m/z: 380.1 (MH+).
【０１７６】
実施例１１：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.33 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.80 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.034 min, m/z: 380.1 (MH+).
【０１７７】
実施例１２：４−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.21 (s, 2H), 11.30 (d, 1H), 11.05 (d, 1H), 8.99 (td, 2H), 8.61 (ddd, 2H), 8.32 (m, 2H), 7.94 (ddt, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.19 (td, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.50 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2.865 / 3.015 min, m/z: 366.0 (MH+).
【０１７８】
実施例１３：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, 1H), 11.30 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.82 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 2.833 min, m/z: 366.1 (MH+).
【０１７９】
実施例１４：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−モルホリノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.26 (s, 1H), 11.28 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 1.77 (m, 9H).
HPLC-MS: Rt: 2.923 min, m/z: 451.2 (MH+).
【０１８０】
実施例１５：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（１１−オキソ−２−フェニル−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.26 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).  
HPLC-MS: Rt: 3.521 min, m/z: 442.1 (MH+).
【０１８１】
実施例１６：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.569 min, m/z: 460.1 (MH+).
【０１８２】
実施例１７：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.24 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.72 (m, 3H), 8.68 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.084 min, m/z: 443.1 (MH+).
【０１８３】
実施例１８：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.21 (s, 1H), 11.31 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.80 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.471 min, m/z: 420.1 (MH+).
【０１８４】
実施例１９：４−（２−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.29 (d, 1H), 11.03 (d, 1H), 8.91 (t, 2H), 8.54 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 8H), 1.51 (m, 4H). 
HPLC-MS: Rt: 2.656 min, m/z: 382.1 (MH+).
【０１８５】
実施例２０：４−（２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.22 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.48 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.941 min, m/z: 396.1 (MH+).
【０１８６】
実施例２１：４−（２−シアノ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.00 (d, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.73 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 2.895 min, m/z: 391.1 (MH+).
【０１８７】
実施例２２：４−（２−フルオロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.27 (s, 1H), 11.12 (d, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 2.920 / 3.081 min, m/z: 384.1 (MH+).
【０１８８】
実施例２３：４−（２−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.28 (s, 1H), 11.10 (d, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 3.111 / 3.308 min, m/z: 400.1 (MH+).
【０１８９】
実施例２４：４−（２−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.20 (s, 1H), 11.09 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 3.136 min, m/z: 444.0 (MH+).
【０１９０】
実施例２５：３−（１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):     δ = 12.18 (s, 1H), 11.03 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.46 (m, 3H).       
HPLC-MS: Rt: 3.016 min, m/z: 366.1 (MH+). 
【０１９１】
実施例２６：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（８−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.12 (s, 1H), 11.05 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.49 (m, 4H)
HPLC-MS: Rt: 3.247 min, m/z: 379.8 (MH+).
【０１９２】
実施例２７：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−シクロペンチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (s, 1H), 11.32 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.71 (m, 14H).
HPLC-MS: Rt: 3.661 min, m/z: 433.9 (MH+).
【０１９３】
実施例２８：（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (s, 1H), 10.99 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.52 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 3.750 min, m/z: 459.8 (MH+).
【０１９４】
実施例２９：（ｃｉｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.26 (s, 1H), 11.23 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.84 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 3.647 min, m/z: 459.8 (MH+).
【０１９５】
実施例３０：（ｃｉｓ）−４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (s, 1H), 11.21 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.728 min, m/z: 477.8 (MH+).
【０１９６】
実施例３１：（ｃｉｓ）−４−（２−（４−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, 1H), 11.20 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.97 (d, 3H), 7.24 (t, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.84 (dd, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.506 min, m/z: 466.8 (MH+).
【０１９７】
実施例３２：（ｃｉｓ）−４−（２−（３−シアノフェニル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (s, 1H), 11.22 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.476 min, m/z: 466.8 (MH+).
【０１９８】
実施例３３：４−（６−（（（ｃｉｓ）−４−カルボキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.64 (s, 1H), 11.23 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.96 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 2.695 min, m/z: 487.1 (MH+).
【０１９９】
実施例３４：（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, 1H), 11.20 (d, 1H), 9.01 (dd, 2H), 8.63 (dd, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.105 min, m/z: 442.8 (MH+).
【０２００】
実施例３５：（ｔｒａｎｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.93 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.53 (m, 4H)
HPLC-MS: Rt: 3.272 min, m/z: 443.7 (MH+).
【０２０１】
実施例３６：（ｃｉｓ）−４−（２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.20 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 3.204 min, m/z: 461.1 (MH+).
【０２０２】
実施例３７：（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.29 (s, 1H), 11.18 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
【０２０３】
実施例３８：（ｃｉｓ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (s, 1H), 11.25 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.471 min, m/z: 420.1 (MH+).
【０２０４】
実施例３９：（ｃｉｓ）−４−（１１−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, 1H), 11.21 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.561 min, m/z: 448.1 (MH+).
【０２０５】
実施例４０：（ｃｉｓ）−４−（８−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (s, 1H), 11.11 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.83 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 3.125 min, m/z: 444.9 (MH+).
【０２０６】
実施例４１：３−（２−シクロプロピル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロブタン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.17 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 3.190 min, m/z: 377.8 (MH+).
【０２０７】
実施例４２：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.45 (bs, 1H), 11.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (bs, 1H), 2.42 (bs, 1H), 2.10 - 1.56 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 5.7 min, m/z: 473.1 (MH+).
【０２０８】
実施例４３：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（５−カルバモイルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.40 (bs, 1H), 11.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.40 (bs, 1H), 1.98 - 1.55  (m, 8H).
【０２０９】
実施例４４：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.33 (bs, 1H), 11.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 1.96 - 1.63 (m, 6H), 1.20 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 8.45 min, m/z: 446.1 (MH+).
【０２１０】
実施例４５：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 13.54 (bs, 1H), 11.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.04 - 8.88 (m, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.86 (s, 4H), 1.75 (s, 4H), 1.10 - 0.91 (m, 2H), 0.76 - 0.62 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 17.10 min, m/z: 487,57 (MH+).
【０２１１】
実施例４６：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（１１−オキソ−２−（チアゾール−５−イル）−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.38 (bs, 1H), 11.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.06 - 1.81 (m, 4H), 1.82 - 1.44 (m, 4H).
【０２１２】
実施例４７：５−（６−（（（１ｓ，４ｓ）−４−カルボキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.65 (bs, 2H), 11.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 4.24 (bs, 1H), 2.40 (bs, 1H), 1.95 - 1.62 (m, 6H), 1.29 - 1.06 (m, 2H).
【配列表】
2020521818000001.app
【国際調査報告】
2020521818.tif 000025
2020521818.tif 000026
2020521818.tif 000027
2020521818.tif 000028