(57)【要約】本発明は、がんの処置のための診断方法、治療方法、及び組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的に、がんを有する個体から得られた試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの１つ以上に基づく免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））による処置の治療有効性を予測する方法で使用できるという発見に基づく。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として前記個体を特定し、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである、前記方法。
【請求項２】
がんを有する個体の治療を選択するための方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として前記個体を特定し、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである、前記方法。
【請求項３】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを上回り、前記方法が、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを前記個体に投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記参照免疫スコア発現レベルを下回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受ける可能性が低い者として前記個体を特定する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを下回り、前記方法が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト以外の、またはそれに追加して、有効量の抗がん治療を前記個体に施すことをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
がんを有する個体を処置する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することであって、前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回ることが決定されており、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである、前記決定することと、
（ｂ）ステップ（a）で決定される前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを前記個体に投与することと、を含む、前記方法。
【請求項７】
がんを有する個体を処置する方法であって、前記方法が、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを前記個体に投与することを含み、処置の前に、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルが決定されており、かつ参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが決定されており、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである、前記方法。
【請求項８】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、前記参照集団における前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位８０番目のパーセンタイル内である、請求項１〜３、６、及び７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、前記参照集団における前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位５０番目のパーセンタイル内である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、前記参照集団における前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位２０番目のパーセンタイル内である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記参照集団が、前記がんを有する個体の集団であり、前記個体の集団が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットとからなり、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含まない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記参照免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを上回る前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、前記個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性が、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性と比較して著しく改善される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記参照免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを下回る前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、前記個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性が、前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性と比較して著しく改善される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
処置に対する反応性が、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増大である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
処置に対する反応性が、全生存期間（ＯＳ）の増大である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルの平均である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルの平均が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化した発現レベルの平均である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルの中央値である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化した発現レベルの中央値である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化した発現レベルが、参照遺伝子に対して正規化したＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルである、請求項１７または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記参照免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの予め割り当てられた発現レベルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として前記個体を特定し、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである、前記方法。
【請求項２３】
がんを有する個体の治療を選択するための方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として前記個体を特定し、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである、前記方法。
【請求項２４】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを上回り、前記方法が、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを前記個体に投与することをさらに含む、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記参照免疫スコア発現レベルを下回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受ける可能性が低い者として前記個体を特定する、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを下回り、前記方法が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト以外の、またはそれに追加して、有効量の抗がん治療を前記個体に施すことをさらに含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
がんを有する個体を処置する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することであって、前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回ることが決定されており、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである、前記決定することと、
（ｂ）ステップ（a）で決定される前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを前記個体に投与することと、を含む、前記方法。
【請求項２８】
がんを有する個体を処置する方法であって、前記方法が、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを前記個体に投与することを含み、処置の前に、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルが決定されており、かつ参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが決定されており、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである、前記方法。
【請求項２９】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、前記参照集団における前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位８０番目のパーセンタイル内である、請求項２２〜２４、２７、及び２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、前記参照集団における前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位５０番目のパーセンタイル内である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、前記参照集団における前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位２０番目のパーセンタイル内である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記参照集団が、前記がんを有する個体の集団であり、前記個体の集団が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットとからなり、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含まない、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記参照免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを上回る前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、前記個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性が、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性と比較して著しく改善される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記参照免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを下回る前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、前記個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性が、前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性と比較して著しく改善される、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
処置に対する反応性が、ＰＦＳの増大である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
処置に対する反応性が、ＯＳの増大である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルの平均である、請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの前記平均における発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化した発現レベルの平均である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルの中央値である、請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化した発現レベルの中央値である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化した発現レベルが、参照遺伝子に対して正規化したＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルである、請求項３８または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記参照免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの予め割り当てられた発現レベルである、請求項２２〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として前記個体を特定し、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである、前記方法。
【請求項４４】
がんを有する個体の治療を選択するための方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として前記個体を特定し、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである、前記方法。
【請求項４５】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを上回り、前記方法が、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを前記個体に投与することをさらに含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記参照免疫スコア発現レベルを下回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受ける可能性が低い者として前記個体を特定する、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを下回り、前記方法が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト以外の、またはそれに追加して、有効量の抗がん治療を前記個体に施すことをさらに含む、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
がんを有する個体を処置する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することであって、前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルと比較して決定されており、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである、前記決定することと、
（ｂ）ステップ（a）で決定される前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを前記個体に投与することと、を含む、前記方法。
【請求項４９】
がんを有する個体を処置する方法であって、前記方法が、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを前記個体に投与することを含み、処置の前に、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルが決定されており、かつ参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが決定されており、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである、前記方法。
【請求項５０】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、前記参照集団における前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位８０番目のパーセンタイル内である、請求項４３〜４５、４８、及び４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、前記参照集団における前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位５０番目のパーセンタイル内である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記試料中の前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、前記参照集団における前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位２０番目のパーセンタイル内である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記参照集団が、前記がんを有する個体の集団であり、前記個体の集団が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットとからなり、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含まない、請求項４３〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記参照免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを上回る前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、前記個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性が、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性と比較して著しく改善される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記参照免疫スコア発現レベルが、前記参照免疫スコア発現レベルを下回る前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、前記個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性が、前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する前記個体の反応性と比較して著しく改善される、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
処置に対する反応性が、ＰＦＳの増大である、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
処置に対する反応性が、ＯＳの増大である、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの平均である、請求項４３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの平均が、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化した発現レベルの平均である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの中央値である、請求項４３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化した発現レベルの中央値である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化した発現レベルが、参照遺伝子に対して正規化したＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルである、請求項５９または６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記参照免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の予め割り当てられた発現レベルである、請求項４３〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記参照遺伝子が、ハウスキーピング遺伝子である、請求項２０、４１、及び６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ハウスキーピング遺伝子が、ＴＭＥＭ５５Ｂである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む前記処置からの利益が、ＯＳの増大である、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む前記処置からの利益が、ＰＦＳの増大である、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む前記処置からの利益が、ＯＳ及びＰＦＳの増大である、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記発現レベルが、核酸発現レベルである、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記核酸発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲまたはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、またはそれらの組み合わせによって決定される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記発現レベルが、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組み合わせ内で検出される、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記試料が、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、またはそれらの組み合わせである、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記組織試料が、腫瘍組織試料である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記腫瘍組織試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、保管用試料、新鮮試料、または凍結試料である、請求項７６または７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記腫瘍組織試料が、ＦＦＰＥ試料である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記がんが、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、または血液系悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記がんが、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、または乳癌である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記腎臓癌が、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
前記膀胱癌が、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８６】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合、またはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、超可変領域である、
（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨであるＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号９）と、
（ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧであるＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号１０）と、
（ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹであるＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号１１）と、
（ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡであるＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１２）と、
（ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳであるＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号１３）と、
（ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴであるＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号１４）と、を含む、請求項８７または８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項８７〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（a）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
（b）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（a）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、
（b）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、を含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線治療、または細胞傷害性剤である、請求項１１〜２１、３２〜４２、及び５３〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記抗がん治療が、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線治療、または細胞傷害性剤である、請求項５、２６、及び４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記個体が、前記がんについて以前に処置されていない、請求項１〜１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記個体が、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを以前に投与されていない、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置が単独治療である、請求項１〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置が併用治療である、請求項１〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
有効量の追加の治療剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項１〜３、６〜２４、２７〜４５、４８〜１０２、及び１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記追加の治療剤が、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、またはそれらの組み合わせである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記追加の治療剤が化学療法剤である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記化学療法剤が、カルボプラチン、パクリタキセル、またはカルボプラチン及びパクリタキセルである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記化学療法剤が、カルボプラチン及びパクリタキセルである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記追加の治療剤が抗血管新生剤である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
前記追加の治療剤が、抗血管新生剤と化学療法剤との組み合わせである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１２】
前記化学療法剤が、カルボプラチン、パクリタキセル、またはカルボプラチン及びパクリタキセルである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記化学療法剤が、カルボプラチン及びパクリタキセルである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記抗血管新生剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１１０〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記個体が、ヒトである、請求項１〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットであって、前記キットが、
（ａ）前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定するための試薬と、任意で、
（ｂ）前記試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む、前記キット。
【請求項１１８】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットであって、前記キットが、
（ａ）前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定するための試薬と、任意で、
（ｂ）前記試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む、前記キット。
【請求項１１９】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットであって、前記キットが、
（ａ）前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定するための試薬と、任意で、
（ｂ）前記試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む、前記キット。
【請求項１２０】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置のための候補であるがんを有する個体を特定するためのアッセイであって、前記アッセイが、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として前記個体を特定し、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである、前記アッセイ。
【請求項１２１】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置のための候補であるがんを有する個体を特定するためのアッセイであって、前記アッセイが、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として前記個体を特定し、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである、前記アッセイ。
【請求項１２２】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置のための候補であるがんを有する個体を特定するためのアッセイであって、前記アッセイが、前記個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る前記試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として前記個体を特定し、前記参照免疫スコア発現レベルが、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである、前記アッセイ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１８年３月３０日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４−１５８ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿３．３０．１８＿ＳＴ２５という名前であり、９６，５７１バイトのサイズである。
【０００２】
本発明は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを使用するがんの処置のための診断及び治療方法に関する。関連するアッセイ及びキットも提供される。
【背景技術】
【０００３】
がんは、依然として人間の健康にとって最も致命的な脅威の１つである。米国において、がんは、毎年約１３０万人の新たな患者に影響を及ぼし、心疾患に続く第２の主な死亡原因であり、死亡の約４件に１件を占める。また、がんは、５年以内に第１の死亡原因として心血管疾患を上回ることも予測されている。固形腫瘍が、これらの死亡の大部分の原因である。
【０００４】
免疫チェックポイント阻害剤を用いたヒトでの研究では、免疫系を利用して腫瘍増殖を抑制し根絶するという有望性が論証されている。プログラム死１（ＰＤ−１）受容体及びそのリガンドプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、慢性感染症、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患及びがんの間の免疫系応答の抑制に関与している免疫チェックポイントタンパク質である。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球の表面上に発現される、阻害受容体ＰＤ−１に結合することにより免疫応答を調節する。ＰＤ−Ｌ１は、別の受容体、Ｂ７−１との相互作用によっても、Ｔ細胞機能を負に制御する。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１／Ｂ７−１複合体の形成は、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達を負に制御し、その後、Ｔ細胞活性化の下方制御、及び抗腫瘍免疫活性の抑制をもたらす。
【０００５】
特定のがんの医療処置における進歩は顕著であるが、全てのがんに関する５年間の全生存率は、過去２０年間で約１０％しか改善していない。悪性の固形腫瘍は特に転移し、制御されていない様子で急速に成長するので、それらのタイムリーな検出及び処置が極めて困難になる。
【０００６】
がんの処置における著しい前進にかかわらず、改善された診断方法及びがん治療が未だに求められている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、がんを有する個体を処置するための治療的及び診断的方法、ならびに組成物を提供する。
【０００８】
一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【０００９】
別の態様において、がんを有する個体の治療を選択するための方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルを下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回り、方法は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト以外の、またはそれに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加えた抗がん治療には、単独で、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ、及び／または本明細書に記載の任意の追加の治療剤が含まれ得る）、有効量の抗がん治療を個体に施すことをさらに含む。
【００１１】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ることが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することと、を含む。
【００１２】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することを含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルが決定されており、かつ参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位８０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位５０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位２０番目のパーセンタイル内である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、参照集団は、がんを有する個体の集団であり、個体の集団は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットとからなり、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含まない。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルの平均は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化した発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化した発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化した発現レベルは、参照遺伝子に対して正規化したＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの予め割り当てられた発現レベルである。
【００１６】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【００１７】
別の態様において、がんを有する個体の治療を選択するための方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することをさらに含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルを下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回り、方法は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト以外の、またはそれに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加えた抗がん治療には、単独で、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ、及び／または本明細書に記載の任意の追加の治療剤が含まれ得る）有効量の抗がん治療を個体に施すことをさらに含む。
【００２１】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、免疫スコア発現レベルを上回ることが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することと、を含む。
【００２２】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することを含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルが決定されており、かつ参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位８０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位５０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位２０番目のパーセンタイル内である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、参照集団は、がんを有する個体の集団であり、個体の集団は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットとからなり、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含まない。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルの平均は、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化した発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化した発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化した発現レベルは、参照遺伝子に対して正規化したＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの予め割り当てられた発現レベルである。
【００２６】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【００２７】
別の態様において、がんを有する個体の治療を選択するための方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルを下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回り、方法は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト以外の、またはそれに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加えた抗がん治療には、単独で、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ、及び／または本明細書に記載の任意の追加の治療剤が含まれ得る）有効量の抗がん治療を個体に施すことをさらに含む。
【００２９】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルと比較して決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することと、を含む。
【００３０】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを個体に投与することを含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルが決定されており、かつ参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位８０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位５０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位２０番目のパーセンタイル内である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの平均は、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化した発現レベルの平均である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの中央値である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化した発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化した発現レベルは、参照遺伝子に対して正規化したＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の予め割り当てられた発現レベルである。
【００３５】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、参照集団は、がんを有する個体の集団であり、個体の集団は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットとからなり、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含まない。
【００３６】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【００３７】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回るＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【００３８】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、処置に対する反応性は、ＰＦＳの増大である。
【００３９】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、処置に対する反応性は、ＯＳの増大である。
【００４０】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、参照遺伝子は、ハウスキーピング遺伝子である。いくつかの実施形態おいて、ハウスキーピング遺伝子は、ＴＭＥＭ５５Ｂである。
【００４１】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置からの利益は、ＯＳの増大である。
【００４２】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置からの利益は、ＰＦＳの増大である。
【００４３】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置からの利益は、ＯＳ及びＰＦＳの増大である。
【００４４】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、発現レベルは、核酸発現レベルである。いくつかの実施形態において、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲまたはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、またはそれらの組み合わせによって決定される。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出される。いくつかの実施形態において、発現レベルは、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組み合わせ内で検出される。
【００４５】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、組織試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、保管用試料、新鮮試料、または凍結試料である。いくつかの実施形態において、組織試料は、ＦＦＰＥ試料である。
【００４６】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、がんは、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、または血液系悪性腫瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、または乳癌である。いくつかの実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、腎臓癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。いくつかの実施形態において、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）である。いくつかの実施形態において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。
【００４７】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合、またはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００４８】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、超可変領域である、（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨであるＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号９）と、（ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧであるＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号１０）と、（ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹであるＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号１１）と、（ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡであるＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１２）と、（ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳであるＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号１３）と、（ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴであるＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号１４）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
【００４９】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、非ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線治療、または細胞傷害性剤である。
【００５０】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、抗がん治療は、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線治療、または細胞傷害性剤である。
【００５１】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、個体は、がんについて以前に処置されていない。上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、個体は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを以前に投与されていない。
【００５２】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置は単独治療である。
【００５３】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、方法は、有効量の追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線治療、または細胞傷害性剤である。
【００５４】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。
【００５５】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットが本明細書に提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定するための試薬と、任意で、（ｂ）試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
【００５６】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットが本明細書に提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定するための試薬と、任意で、（ｂ）試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
【００５７】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットが本明細書に提供され、キットは、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定するための試薬と、任意で、試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
【００５８】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置のための候補であるがんを有する個体を特定するためのアッセイが本明細書に提供され、アッセイは、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、及び参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【００５９】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置のための候補であるがんを有する個体を特定するためのアッセイが本明細書に提供され、アッセイは、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、及び参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【００６０】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置のための候補であるがんを有する個体を特定するためのアッセイが本明細書に提供され、アッセイは、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、及び参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【００６１】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【００６２】
別の態様において、がんを有する個体の治療を選択するための方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルを下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回り、方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加えた抗がん治療には、単独で、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ、及び／または本明細書に記載の任意の追加の治療剤が含まれ得る）有効量の抗がん治療を個体に施すことをさらに含む。
【００６４】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ることが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの前記免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することと、を含む。
【００６５】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルが決定されており、かつ参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位８０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位５０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位２０番目のパーセンタイル内である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、参照集団は、がんを有する個体の集団であり、個体の集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットとからなり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルの平均は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化した発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化した発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化した発現レベルは、参照遺伝子に対して正規化したＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの予め割り当てられた発現レベルである。
【００６９】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【００７０】
別の態様において、がんを有する個体の治療を選択するための方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することをさらに含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルを下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回り、方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加えた抗がん治療には、単独で、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ、及び／または本明細書に記載の任意の追加の治療剤が含まれ得る）有効量の抗がん治療を個体に施すことをさらに含む。
【００７４】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、免疫スコア発現レベルを上回ることが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することと、を含む。
【００７５】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルが決定されており、かつ参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位８０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位５０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位２０番目のパーセンタイル内である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、参照集団は、がんを有する個体の集団であり、個体の集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットとからなり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルの平均は、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化した発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化した発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化した発現レベルは、参照遺伝子に対して正規化したＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの予め割り当てられた発現レベルである。
【００７９】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【００８０】
別の態様において、がんを有する個体の治療を選択するための方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回り、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルを下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回り、方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加えた抗がん治療には、単独で、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに追加して（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ、及び／または本明細書に記載の任意の追加の治療剤が含まれ得る）有効量の抗がん治療を個体に施すことをさらに含む。
【００８２】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルと比較して決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することと、を含む。
【００８３】
別の態様において、がんを有する個体を処置する方法が本明細書に提供され、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルが決定されており、かつ参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが決定されており、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位８０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位５０番目のパーセンタイル内である。いくつかの実施形態において、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位２０番目のパーセンタイル内である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの平均である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの平均は、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化した発現レベルの平均である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの中央値である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化した発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化した発現レベルは、参照遺伝子に対して正規化したＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の予め割り当てられた発現レベルである。
【００８８】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、参照集団は、がんを有する個体の集団であり、個体の集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットとからなり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない。
【００８９】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【００９０】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【００９１】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、処置に対する反応性は、ＰＦＳの増大である。
【００９２】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、処置に対する反応性は、ＯＳの増大である。
【００９３】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、参照遺伝子は、ハウスキーピング遺伝子である。いくつかの実施形態おいて、ハウスキーピング遺伝子は、ＴＭＥＭ５５Ｂである。
【００９４】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置からの利益は、ＯＳの増大である。
【００９５】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置からの利益は、ＰＦＳの増大である。
【００９６】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置からの利益は、ＯＳ及びＰＦＳの増大である。
【００９７】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、発現レベルは、核酸発現レベルである。いくつかの実施形態において、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲまたはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、またはそれらの組み合わせによって決定される。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出される。いくつかの実施形態において、発現レベルは、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組み合わせ内で検出される。
【００９８】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、組織試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、保管用試料、新鮮試料、または凍結試料である。いくつかの実施形態において、組織試料は、ＦＦＰＥ試料である。
【００９９】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、がんは、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、または血液系悪性腫瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、または乳癌である。いくつかの実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、腎臓癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。いくつかの実施形態において、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）である。いくつかの実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。
【０１００】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合、またはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＭＤＸ−１１０５、またはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ））である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ＭＤＸ  １１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、またはＢＧＢ−１０８）である。
【０１０２】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、超可変領域である、（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨであるＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号９）と、（ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧであるＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号１０）と、（ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹであるＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号１１）と、（ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡであるＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１２）と、（ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳであるＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号１３）と、（ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴであるＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号１４）とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。
【０１０４】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線治療、または細胞傷害性剤である。
【０１０５】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、抗がん治療は、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線治療、または細胞傷害性剤である。
【０１０６】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、個体は、がんについて以前に処置されていない。上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、個体は、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを以前に投与されていない。
【０１０７】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置は単独治療である。
【０１０８】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む処置は併用治療である。
【０１０９】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、方法は、有効量の追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、またはそれらの組み合わせである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、カルボプラチン、パクリタキセル、またはカルボプラチン及びパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、カルボプラチン及びパクリタキセルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は抗血管新生剤である。いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、抗血管新生剤と化学療法剤との組み合わせである。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、カルボプラチン、パクリタキセル、またはカルボプラチン及びパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、カルボプラチン及びパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）である。
【０１１３】
上記の態様のうちのいずれかであるいくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。
【０１１４】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットが本明細書に提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定するための試薬と、任意で、（ｂ）試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
【０１１５】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットが本明細書に提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定するための試薬と、任意で、（ｂ）試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
【０１１６】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットが本明細書に提供され、キットは、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定するための試薬と、任意で、試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
【０１１７】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置のための候補であるがんを有する個体を特定するためのアッセイが本明細書に提供され、アッセイは、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、及び参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【０１１８】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置のための候補であるがんを有する個体を特定するためのアッセイが本明細書に提供され、アッセイは、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、及び参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【０１１９】
別の態様において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置のための候補であるがんを有する個体を特定するためのアッセイが本明細書に提供され、アッセイは、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含み、参照免疫スコア発現レベルを上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、及び参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】ＯＡＫ治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０２００８２２７）のアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）処置（黒色）アーム、及びドセタキセル対照（灰色）アームにおける、患者のバイオマーカー評価可能な集団（ＢＥＰ）（ｎＢＥＰ＝７５３人の患者）の無増悪生存期間（ＰＦＳ）についてのカプラン・マイヤー曲線を示すグラフであり、各アームは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに従って層別化されている。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約５０％より高い（カットオフ値：平均化正規化ｄＣｔが≧−１．９）患者は、実線で示され、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約５０％より低い（カットオフ値：平均化正規化ｄＣｔが＜−１．９）の患者は、破線で示される。特定の時点でＢＥＰの各サブグループ内でＰＦＳの事象を有しなかった患者の数を列挙した表も示される。各列の時点は、上のグラフのｘ軸に沿って示される時間に対応している。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図２】ドセタキセル（対照）と比較した、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いて処置したＯＡＫ治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０２００８２２７）の患者における、ＰＦＳのハザード比（ＨＲ）を示すフォレストプロットを有する表である。ＨＲは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの異なるカットオフ値（ＢＥＰの異なるパーセンタイルのカットオフでの平均化正規化ｄＣｔ値）によって定義された患者のサブグループにわたって列挙される。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図３】ＯＡＫ治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０２００８２２７）のアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）処置（黒色）アーム、及びドセタキセル対照（灰色）アームにおける、患者のＢＥＰの全生存期間（ＯＳ）についてのカプラン・マイヤー曲線を示すグラフであり、各アームは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに従って層別化されている。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約５０％より高い（カットオフ値：平均化正規化ｄＣｔが≧−１．９）患者は、実線で示され、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約５０％より低い（カットオフ値：平均化正規化ｄＣｔが＜−１．９）の患者は、破線で示される。特定の時点でＢＥＰの各サブグループ内の生存する患者の数を列挙した表も示される。各列の時点は、上のグラフのｘ軸に沿って示される時間に対応している。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図４】ドセタキセル（対照）と比較した、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いて処置したＯＡＫ治験の患者における、ＯＳのＨＲを示すフォレストプロットを有する表である。ＨＲは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの異なるカットオフ値（ＢＥＰの異なるパーセンタイルのカットオフでの平均化正規化ｄＣｔ値）によって定義された患者のサブグループにわたって列挙される。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図５】ドセタキセル（対照）と比較した、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いて処置したＯＡＫ治験の患者における、ＰＦＳのＨＲを示すフォレストプロットを有する表である。ＨＲは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの異なるカットオフ値（ＢＥＰの異なるパーセンタイルのカットオフでの平均化正規化ｄＣｔ値）によって定義された患者のサブグループにわたって列挙される。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図６】ドセタキセル（対照）と比較した、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いて処置したＯＡＫ治験の患者における、ＯＳのＨＲを示すフォレストプロットを有する表である。ＨＲは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの異なるカットオフ値（ＢＥＰの異なるパーセンタイルのカットオフでの平均化正規化ｄＣｔ値）によって定義された患者のサブグループにわたって列挙される。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図７】ドセタキセル（対照）と比較した、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いて処置したＯＡＫ治験の患者における保有率、ＰＦＳのＨＲ、及びＯＳのＨＲを示す表である。ＨＲは、（ｉ）ＣＸＣＬ９、（ｉｉ）ＩＦＮＧ、（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）及びＰＤ−１、（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）及びＩＦＮＧ、（ｉｖ）ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＢ、ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＩＦＮＧ、及びＣＸＣＬ９、（ｖ）ＧＺＭＢ、ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの異なるカットオフ値（ＢＥＰの異なる分位点のカットオフでの平均化正規化ｄＣｔ値）によって定義された患者のサブグループにわたって列挙される。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）であり、より高いｄＣｔが、より高い標的遺伝子のレベルの発現を示す。
【図８Ａ】ドセタキセル（対照）と比較した、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いて処置したＰＯＰＬＡＲ治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０１９０３９９３）の患者における、ＰＦＳのＨＲを示すフォレストプロットを有する表である。ＨＲは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの異なるカットオフ値（ＢＥＰの異なるパーセンタイルのカットオフでの平均化正規化ｄＣｔ値）によって定義された患者のサブグループにわたって列挙される。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図８Ｂ】図８Ａに対応する患者集団の客観的奏効率（ＯＲＲ）を示す表である。
【図９】ドセタキセル（対照）と比較した、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いて処置したＰＯＰＬＡＲ治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０１９０３９９３）の患者における、ＯＳのＨＲを示すフォレストプロットを有する表である。ＨＲは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの異なるカットオフ値（ＢＥＰの異なるパーセンタイルカットオフでの平均化正規化ｄＣｔ値）によって定義された患者のサブグループにわたって列挙される。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図１０】コホート２のＩＭｖｉｇｏｒ２１０治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０２１０８６５２）における、アテゾリズマブを用いて処置された尿路上皮膀胱癌を有する患者のＢＥＰのＯＳについてのカプラン・マイヤー曲線を示す表であり、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに従って層別化されている。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約６６％より高い（カットオフ値：ＢＥＰでのパーセンタイルのカットオフが≧６６番目）患者は、実線で示され、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約６６％より低い（カットオフ値：ＢＥＰでのパーセンタイルのカットオフが＜６６番目）の患者は、破線で示される。特定の時点でＢＥＰの各サブグループ内の生存する患者の数を列挙した表も示される。各列の時点は、上のグラフのｘ軸に沿って示される時間に対応している。
【図１１】ＩＭＭｏｔｉｏｎ１５０治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０１９８４２４２）のアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）とベバシズマブとの併用処置（黒色）アーム、及びスニチニブ（灰色）アームにおける、腎細胞癌を有する患者のＢＥＰのＰＦＳについてのカプラン・マイヤー曲線を示すグラフであり、各アームは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルに従って層別化されている。ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約５０％より高い（カットオフ値：ＢＥＰでのパーセンタイルのカットオフが≧５０番目）患者は、実線で示され、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約５０％より低い（カットオフ値：ＢＥＰでのパーセンタイルのカットオフが＜５０番目）の患者は、破線で示される。特定の時点でＢＥＰの各サブグループ内でＰＦＳの事象を有しなかった患者の数を列挙した表も示される。各列の時点は、上のグラフのｘ軸に沿って示される時間に対応している。
【図１２】ＰＣＤ４９８９ｇ治験における、アテゾリズマブを用いて処置された患者のＢＥＰのＯＳについてのカプラン・マイヤー曲線を示すグラフであり、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに従って層別化されている。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約５０％より高い（カットオフ値：ＢＥＰでのパーセンタイルのカットオフが≧５０番目）患者は、実線で示され、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが総ＢＥＰの約５０％より低い（カットオフ値：ＢＥＰでのパーセンタイルのカットオフが＜５０番目）の患者は、破線で示される。特定の時点でＢＥＰの各サブグループ内の生存する患者の数を列挙した表も示される。各列の時点は、上のグラフのｘ軸に沿って示される時間に対応している。
【図１３】ＰＣＤ４９８９ｇ治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０１３７５８４２）において、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）で処置されたＴＮＢＣ患者におけるＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＩＦＮＧ、及びＣＸＣＬ９の平均化正規化発現と、完全奏効または部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）、不変（ＳＤ）、及び疾患の進行（ＰＤ）との関連を示す箱ひげ図である。
【図１４】第ＩＩＩ相のＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０２３６６１４３）の研究デザインを示す階層図表である。
【図１５】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験のＣＯＮＳＯＲＴの図表である。
【図１６】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験における、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、及びパクリタキセルアーム（ＡＢＣＰ、Ｂアーム）、またはベバシズマブ、カルボプラチン、及びパクリタキセルアーム（ＢＣＰ、Ｃアーム）の治療企図（ＩＴＴ）のＷＴ集団のＰＦＳについてのカプラン・マイヤー曲線である。層別化（ＩＴＴ−ＷＴの無差別化要素による）されているＨＲが与えられる。
【図１７Ａ】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験でのＡＢＣＰアーム（Ｂアーム）またはＢＣＰアーム（Ｃアーム）の、ＩＴＴ−ＷＴ集団（図１７Ａ）またはＩＴＴ−ＩＳＥＬ高−ＷＴ（図１７Ｂ）におけるＰＦＳについて、独立した審査機関（ＩＲＦ）の評価によるカプラン−マイヤー曲線を示す。ＩＴＴ−ＷＴ（図１７Ａ；ＩＴＴ−ＷＴの無差別化要素による層別化）及びＩＳＥＬ高−ＷＴ（図１７Ｂ；ＩＳＥＬ高−ＷＴの性別及び肝転移による層別化）の層別化されているＨＲが与えられる。
【図１７Ｂ】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験でのＡＢＣＰアーム（Ｂアーム）またはＢＣＰアーム（Ｃアーム）の、ＩＴＴ−ＷＴ集団（図１７Ａ）またはＩＴＴ−ＩＳＥＬ高−ＷＴ（図１７Ｂ）におけるＰＦＳについて、独立した審査機関（ＩＲＦ）の評価によるカプラン−マイヤー曲線を示す。ＩＴＴ−ＷＴ（図１７Ａ；ＩＴＴ−ＷＴの無差別化要素による層別化）及びＩＳＥＬ高−ＷＴ（図１７Ｂ；ＩＳＥＬ高−ＷＴの性別及び肝転移による層別化）の層別化されているＨＲが与えられる。
【図１８Ａ】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験でのＡＢＣＰアーム（Ｂ）またはＢＣＰアーム（Ｃアーム）の、ＩＳＥＬ高−ＷＴ集団（図１８Ａ）及びＩＳＥＬ低−ＷＴ集団（図１８Ｂ）における、ＰＦＳについてのカプラン・マイヤー曲線を示す。免疫スコア発現レベルが高いＷＴのＨＲは層別化（ＩＳＥＬ高−ＷＴの性別及び肝転移による）されており、ＩＳＥＬ低−ＷＴのＨＲは階層化されていない。
【図１８Ｂ】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験でのＡＢＣＰアーム（Ｂ）またはＢＣＰアーム（Ｃアーム）の、ＩＳＥＬ高−ＷＴ集団（図１８Ａ）及びＩＳＥＬ低−ＷＴ集団（図１８Ｂ）における、ＰＦＳについてのカプラン・マイヤー曲線を示す。免疫スコア発現レベルが高いＷＴのＨＲは層別化（ＩＳＥＬ高−ＷＴの性別及び肝転移による）されており、ＩＳＥＬ低−ＷＴのＨＲは階層化されていない。
【図１９】ＡＢＣＰ（Ｂアーム）またはＢＣＰ（Ｃアーム）を用いて処置された、ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験における患者のＰＦＳのＨＲを示すフォレストプロットを有する表である。ＨＲは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの異なるカットオフ値（ＢＥＰの異なるパーセンタイルのカットオフでの平均化正規化ｄＣｔ値）によって定義された患者のサブグループにわたって列挙される。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図２０】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験における、ＡＢＣＰアーム（Ｂアーム）またはＢＣＰアーム（Ｃアーム）内でＥＧＦＲ、またはＡＬＫのゲノムに改変がある患者のＰＦＳについてのカプラン・マイヤー曲線である。
【図２１】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験における、ＡＢＣＰアーム（Ｂアーム）またはＢＣＰアーム（Ｃアーム）内にＥＧＦＲ変異、またはＡＬＫ転座を含むＩＴＴ集団のＰＦＳについてのカプラン・マイヤー曲線である。ＨＲは層別化（無差別化要素による）されている。
【図２２】ＩＴＴ−ＷＴ集団の臨床のサブグループにおける、ＰＦＳについてのＨＲ、及び９５％信頼区間（ＣＩ）を示すフォレストプロットを有する表である。
【図２３】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験における、ＡＢＣＰアーム（Ｂアーム）またはＢＣＰアーム（Ｃアーム）のＩＴＴ−ＷＴ集団内での、暫定的なＯＳの分析についてのカプラン・マイヤー曲線である。ＨＲは層別化（無差別化要素ごとに）されている。
【図２４】アテゾリズマブ、カルボプラチン、及びパクリタキセル（ＡＣＰ；Ａアーム）、またはＢＣＰ（Ｃアーム）を用いて処置された、ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験における患者のＰＦＳのＨＲを示すフォレストプロットを有する表である。ＨＲは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの異なるカットオフ値（ＢＥＰの異なるパーセンタイルのカットオフでの平均化正規化ｄＣｔ値）によって定義された患者のサブグループにわたって列挙される。平均化正規化ｄＣｔは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれの正規化したｄＣｔ値の平均である。ｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）。
【図２５Ａ】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験における、ＡＣＰアーム（Ａアーム）またはＢＣＰアーム（Ｃアーム）のＩＳＥＬ高−ＷＴ集団、及びＩＳＥＬ低−ＷＴ集団内の、異なる免疫スコア発現レベル（約４４％の保有率（図２５Ａ）及び約２５％の保有率（図２５Ｂ））のカットオフでのＰＦＳについて、カプラン・マイヤー曲線を示す。
【図２５Ｂ】ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験における、ＡＣＰアーム（Ａアーム）またはＢＣＰアーム（Ｃアーム）のＩＳＥＬ高−ＷＴ集団、及びＩＳＥＬ低−ＷＴ集団内の、異なる免疫スコア発現レベル（約４４％の保有率（図２５Ａ）及び約２５％の保有率（図２５Ｂ））のカットオフでのＰＦＳについて、カプラン・マイヤー曲線を示す。
【図２６】ＩＭｖｉｇｏｒ２１１治験における、アテゾリズマブアーム、または化学治療アームの治療企図（ＩＴＴ）集団でのＯＳについてのカプラン・マイヤー曲線である。
【図２７Ａ】ＩＭｖｉｇｏｒ２１１治験における、アテゾリズマブアーム、または化学治療アームのＩＳＥＬ高−ＷＴ集団（図２７Ａ）及びＩＳＥＬ低−ＷＴ集団（図２７Ｂ）でのＯＳについて、カプラン・マイヤー曲線を示す。
【図２７Ｂ】ＩＭｖｉｇｏｒ２１１治験における、アテゾリズマブアーム、または化学治療アームのＩＳＥＬ高−ＷＴ集団（図２７Ａ）及びＩＳＥＬ低−ＷＴ集団（図２７Ｂ）でのＯＳについて、カプラン・マイヤー曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ））、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））及び乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）））の処置のための診断方法、治療方法及び組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的に、がんを有する個体から取得された試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に反応する可能性が高いかを特定する方法、個体を処置するための治療法を選択する方法、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置の治療有効性を最適化する方法、及び／またはＰＤ−Ｌ１軸結アンタゴニストを含む処置に対する個体の反応をモニタリングする方法のバイオマーカー（例えば、予測バイオマーカー）として使用できるという発見に基づく。
【０１２２】
Ｉ．定義
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、化合物（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、または組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む薬学的組成物）の投薬量を患者に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法に用いられる化合物及び／または組成物は、例えば、静脈内（例えば、静脈内注入による）、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入、注射、注入、持続注入、標的細胞に直接流す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム、または脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物または組成物、及び処置される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて多様であることができる。
【０１２４】
「親和性」とは、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一結合部位の間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される「結合親和性」とは、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載の方法を含む当技術分野で既知の一般的な方法によって測定され得る。結合親和性を測定するための特定の説明的及び例示的な実施形態を以下に記載する。
【０１２５】
「親和性成熟」抗体とは、改変を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、かかる改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
【０１２６】
「増幅」とは、本明細書で使用される場合、一般に、所望の配列の複数のコピーを産出するプロセスを指す。「複数のコピー」とは、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」とは、鋳型配列に対する完全な配列相補性または同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、デオキシイノシンなどのヌクレオチド類似体、意図的な配列改変（鋳型にハイブリダイズ可能であるが相補的ではない配列を含むプライマーによって導入される配列改変など）、及び／または増幅中に生じる配列エラーを含み得る。
【０１２７】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を含む。
【０１２８】
「抗体フラグメント」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の一部分を含む、無傷抗体以外の分子を指す。抗体フラグメントの例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２と、ダイアボディと、線状抗体と、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）と、抗体フラグメントから形成される多特異性抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」とは、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する抗体、及び逆に、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する参照抗体を指す。例示的な競合アッセイが、本明細書に提供される。
【０１３０】
「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」及び「ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ−Ｌ１を標的とする上で診断及び／または治療剤として有用になるように、十分な親和性でＰＤ−Ｌ１に結合し得る抗体を指す。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の、無関係の非ＰＤ−Ｌ１タンパク質への結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＰＤ−Ｌ１への結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、異なる種由来のＰＤ−Ｌ１の間で保存されているＰＤ−Ｌ１のエピトープに結合する。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である。ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、当該技術分野で「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７−Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示される。
【０１３１】
「抗がん治療」という用語は、がん（例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ））、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、または乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）））の処置に有用な治療を指す。抗がん療法剤の例には、例えば、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するための他の薬剤、例えば次の標的：ＰＤＧＦＲ−β、ＢｌγＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ受容体（複数可）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２、他の生理活性及び有機化学薬剤などのうちの１つ以上に結合する、抗ＣＤ２０抗体、血小板由来成長因子阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（イマチニブメシル酸塩））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、アンタゴニスト（例えば、中和抗体）が含まれるが、これらに限定される。それらの組み合わせもまた、本発明に含まれる。
【０１３２】
「製造品」は、本明細書に記載の少なくとも１つの試薬、例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の処置用の医薬品、またはバイオマーカーを特異的に検出するためのプローブを含む任意の製造物（例えば、パッケージまたは容器）またはキットである。特定の実施形態において、製造物またはキットは、本明細書に記載の方法を実行するためのユニットとして、販売促進、流通、または販売される。
【０１３３】
「に基づく」という語句は、本明細書で使用されるとき、１つ以上のバイオマーカーについての情報が、例えば治療決定、添付文書上に提供される情報、またはマーケティング／宣伝指針などを伝えるために使用されることを意味する。
【０１３４】
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体とは、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または低減する抗体である。好ましい遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。
【０１３５】
「結合ドメイン」とは、標的エピトープ、抗原、リガンド、または受容体に特異的に結合する化合物または分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、組換え、ヒト化、及びキメラ抗体）、抗体フラグメントまたはその部分（例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、ならびに抗体のＶＨ及び／またはＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、及び特定された結合パートナーを有する他の分子を含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、例えば予測的、診断的、及び／または予後的などの指標を指し、試料中で検出され得る（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；またはＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１を含む）。バイオマーカーは、特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の特定のサブタイプの指標としての機能を果たし得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは遺伝子である。バイオマーカーには、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の改変（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／または糖脂質系分子マーカーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
「バイオマーカーシグネチャー」、「シグネチャー」、「バイオマーカー発現シグネチャー」または「発現シグネチャー」という用語は、本明細書で互換的に使用され、１つのバイオマーカーまたはバイオマーカーの組み合わせを指し、それらの発現が、例えば、予測的、診断的、及び／または予後的の指標（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；またはＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）となる。バイオマーカーシグネチャーは、特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の特定のサブタイプの指標としての機能を果たし得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーシグネチャーは、「遺伝子シグネチャー」である。「遺伝子シグネチャー」という用語は、「遺伝子発現シグネチャー」と互換的に使用され、発現が、例えば、予測的、診断的、及び／または予後の指標である、ポリヌクレオチドのうちの１つまたはその組み合わせを指す。いくつかの実施形態において、バイオマーカーシグネチャーは、「タンパク質シグネチャー」である。「タンパク質シグネチャー」という用語は、「タンパク質発現シグネチャー」と互換的に使用され、発現が、例えば、予測的、診断的、及び／または予後の指標である、ポリペプチドのうちの１つまたはその組み合わせを指す。
【０１３８】
本明細書で使用される「ＣＤ８Ａ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＣＤ８Ａを指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＤ８Ａ、及び細胞内でのプロセシングから生じるＣＤ８Ａの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＤ８Ａの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＤ８Ａの核酸配列は、配列番号１に列挙される。ヒトＣＤ８Ａによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２に示される。
【０１３９】
本明細書で使用される「ＧＺＭＢ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＧＺＭＢ（グランザイムＢ）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＧＺＭＢ、及び細胞内でのプロセシングから生じるＧＺＭＢの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＧＺＭＢの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＧＺＭＢの核酸配列は、配列番号３に列挙される。ヒトＧＺＭＢによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４に示される。
【０１４０】
本明細書で使用される「ＩＦＮＧ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＩＦＮＧ（インターフェロンガンマ）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＩＦＮＧ、及び細胞内でのプロセシングから生じるＩＦＮＧの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＩＦＮＧの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＦＮＧの核酸配列は、配列番号５に列挙される。ヒトＩＦＮＧによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号６に示される。
【０１４１】
本明細書で使用される「ＣＸＣＬ９」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＣＸＣＬ９（ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＸＣＬ９、及び細胞内でのプロセシングから生じるＣＸＣＬ９の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＸＣＬ９の天然に存在するバ、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントを包含する。例示的なヒトＣＸＣＬ９の核酸配列は、配列番号７に列挙される。ヒトＣＸＣＬ９によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号８に示される。
【０１４２】
本明細書で使用される「ＣＤ２７」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＣＤ２７（当該技術分野ではまた、ＣＤ２７Ｌ受容体またはＴＮＦＲＳＦ７としても知られている）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＤ２７、及び細胞内でのプロセシングから生じるＣＤ２７の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＤ２７の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＤ２７の核酸配列は、配列番号２１に列挙される。ヒトＣＤ２７によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２２に示される。
【０１４３】
本明細書で使用される「ＦＯＸＰ３」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＦＯＸＰ３（Ｆｏｒｋｈｅａｄ  Ｂｏｘ  Ｐ３、当該技術分野ではまた、スクルフィンとしても知られている）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＦＯＸＰ３、及び細胞内でのプロセシングから生じるＦＯＸＰ３の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＦＯＸＰ３の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＦＯＸＰ３の核酸配列は、配列番号２３に列挙される。ヒトＦＯＸＰ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２４に示される。
【０１４４】
本明細書で使用される「ＣＴＬＡ４」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４、ＣＤ１５２としても知られている）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＴＬＡ４、及び細胞内でのプロセシングから生じるＣＴＬＡ４の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＴＬＡ４の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＴＬＡ４の核酸配列は、配列番号２５に列挙される。ヒトＣＴＬＡ４によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２６に示される。
【０１４５】
本明細書で使用される「ＴＩＧＩＴ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然のＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＩＧＩＴ、及び細胞内でのプロセシングから生じるＴＩＧＩＴの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＩＧＩＴの天然のバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＩＧＩＴの核酸配列は、配列番号２７に列挙される。ヒトＴＩＧＩＴによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２８に示される。
【０１４６】
本明細書で使用される「ＩＤＯ１」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然ＩＤＯ１（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＩＤＯ１、及び細胞内でのプロセシングから生じるＩＤＯ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＩＤＯ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＤＯ１の核酸配列は、配列番号２９に列挙される。ヒトＩＤＯ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３０に示される。
【０１４７】
本明細書で使用される「ＣＸＣＬ１０」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＣＸＣＬ１０（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０；当技術分野ではインターフェロンガンマ誘導タンパク質１０、または低誘導性サイトカインＢ１０としても知られている）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＸＣＬ１０、及び細胞内でのプロセシングから生じるＣＸＣＬ１０の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＸＣＬ１０の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＸＣＬ１０の核酸配列は、配列番号３１に列挙される。ヒトＣＸＣＬ１０によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３２に示される。
【０１４８】
本明細書で使用される「ＣＸＣＬ１１」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＣＸＣＬ１１（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１１）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＸＣＬ１１、及び細胞内でのプロセシングから生じるＣＸＣＬ１１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＸＣＬ１１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＸＣＬ１１の核酸配列は、配列番号３３に列挙される。ヒトＣＸＣＬ１１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３４に示される。
【０１４９】
本明細書で使用される「ＰＳＭＢ８」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＰＳＭＢ８（プロテアソームサブユニットベータ８型）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＰＳＭＢ８、及び細胞内でのプロセシングから生じるＰＳＭＢ８の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＰＳＭＢ８の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＰＳＭＢ８の核酸配列は、配列番号３５に列挙される。ヒトＰＳＭＢ８によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３６に示される。
【０１５０】
本明細書で使用される「ＰＳＭＢ９」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＰＳＭＢ９（プロテアソームサブユニットベータ９型）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＰＳＭＢ９、及び細胞内でのプロセシングから生じるＰＳＭＢ９の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＰＳＭＢ９の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＰＳＭＢ９の核酸配列は、配列番号３７に列挙される。ヒトＰＳＭＢ９によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３８に示される。
【０１５１】
本明細書で使用される「ＴＡＰ１」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然ＴＡＰ１（抗原プロセシング関連トランスポーター１；当該技術分野では抗原ペプチドトランスポーター１としても知られている）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＡＰ１、及び細胞内でのプロセシングから生じるＴＡＰ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＡＰ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＡＰ１の核酸配列は、配列番号３９に列挙される。ヒトＴＡＰ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４０に示される。
【０１５２】
本明細書で使用される「ＴＡＰ２」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＴＡＰ２（抗原ペプチドトランスポーター２）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＡＰ２、及び細胞内でのプロセシングから生じるＴＡＰ２の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＡＰ２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＡＰ２の核酸配列は、配列番号４１に列挙される。ヒトＴＡＰ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４２に示される。
【０１５３】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には細胞の無秩序な成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、またはこの状態を説明するものである。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。かかるがんのさらに具体的な例としては、限定するものではないが、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌；膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）、筋肉侵襲性膀胱癌（ＭＩＢＣ）、及びＢＣＧ不応性非筋肉侵襲性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ））；腎臓癌または腎癌（例えば、腎細胞癌腫（ＲＣＣ））；尿路の癌；乳癌（例えば、ＨＥＲ２＋乳癌及びトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、（これらはエストロゲン受容体（ＥＲ−）、プロゲステロン受容体（ＰＲ−）、及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２−）陰性である）；前立腺癌、例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）；腹膜の癌；肝細胞癌；胃腸癌及び胃腸間質癌を含む胃癌または胃の癌；膵臓癌；膠芽腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝癌；肝細胞腫；大腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜癌または子宮癌；唾液腺癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝癌；肛門癌；陰茎癌；表在性の拡がっている黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、及び結節性の黒色腫を含む黒色腫；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（例としては、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレームマクログロブリン血症）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）；及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにファコマトーシスと関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、脳腫瘍、頭頸部癌、及び関連する転移が含まれる。
【０１５４】
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態において、細胞増殖性障害は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））である。他の実施形態において、細胞増殖性障害は、腫瘍である。
【０１５５】
「化学療法剤」は、がん（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の処置に有用な化合物である。化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート類；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類及びメチルアメラミン類；アセトゲニン類（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン類；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンωＩｌ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい）；ＣＤＰ３２３、経口アルファ−４インテグリン阻害剤；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；エスペラマイシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソ��ビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ｐｅｇ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））エポチロン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；コンブレタスタチン；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラレリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトララクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、のアルブミン操作されたナノ粒子製剤であるパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｍｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔ��ｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンなどの白金製剤、ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含むチューブリン重合による微小管の形成を防止するビンブラス；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ベキサロテンを含むレチノイン酸などのレチノイド（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネートなどのビスホスホネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）及びＯＳＴＡＣ（登録商標））；エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）などの異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するそれらのもの（例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）））；及び細胞増殖を減少させるＶＥＧＦ−Ａ；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ルルトテカン（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ−２阻害剤；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））などのセリン−トレオニンキナーゼ阻害剤；ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療���の略称であるＣＨＯＰなどの上記のうちの２つ以上の組み合わせ、及び、５−ＦＵとロイコボリンとを組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療レジメンの略省であるＦＯＬＦＯＸ、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体、ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせが含まれる。
【０１５６】
本明細書で定義される化学療法剤には、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の成長を促進できるホルモンの効果を調節、低減、遮断、または阻害するように作用する「抗ホルモン剤」または「内分泌治療法」も含まれる。それらは、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ．ｃｎｄｏｔ．トレミフェンを含む；副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタイン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールなど；ならびに抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、具体的には、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、及びＨ−Ｒａｓなど；リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）及びＨＥＲ２発現阻害剤；ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビン及びエスペラミシン（米国特許第４，６７５，１８７号を参照されたい）、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されないホルモンのそれら自体であり得る。
【０１５７】
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の源または種に由来し、一方で重鎖及び／または軽鎖の残りが異なる源または種に由来する抗体を指す。
【０１５８】
抗体の「クラス」とは、その重鎖が所有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスが存在し、これらうちのいくつかはさらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に分類され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【０１５９】
本明細書で使用される「細胞傷害性剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止する、及び／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤もしくは化学療法薬（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；増殖抑制剤；核酸分解酵素などの酵素及びそれらのフラグメント；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素（それらのフラグメント及び／または変異形を含む）などの毒素；ならびに下に開示される種々の抗腫瘍または抗がん薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本明細書で使用される「同時に」という用語は、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２つ以上の治療剤の投与を指す。したがって、同時投与としては、１つ以上の薬剤（複数可）の投与が１つ以上の他の薬剤（複数可）の投与を中止した後で継続する投薬レジメンが含まれる。
【０１６１】
本明細書で使用されるとき、障害または疾患の「進行を遅延させること」とは、疾患または障害（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の発達を延期する、妨げる、減速させる、遅滞させる、安定化させる、及び／または延滞させることを意味する。この遅延は、病歴及び／または治療されている対象に応じて、多様な時間の長さであり得る。当業者には明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、実際には、対象が疾患を発症しないという点で予防を包含し得る。
【０１６２】
「決定」、「決定する」、「検出」、「検出する」という用語、及びそれらの文法的な変形には、直接的及び間接的な、決定または検出を含む、決定または検出のあらゆる手段が含まれる。
【０１６３】
「障害」または「疾患」とは、哺乳動物を問題（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の障害に罹患しやすくする病態を含む慢性及び急性の障害または疾患を含むがこれらに限定されない、処置から利益を受け得る任意の状態である。
【０１６４】
本明細書で使用される「診断」という用語は、分子的または病理学的状態、疾患、または病態（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の特定または分類を指す。例えば、「診断」とは、特定の種類のがんの特定を指し得る。「診断」はまた、例えば、組織病理学的基準による、または分子的特徴による、がんの特定のサブタイプ（例えば、１つのバイオマーカーまたはバイオマーカーの組み合わせ（例えば、特定の遺伝子またはその遺伝子によってコードされたタンパク質）の発現を特徴とするサブタイプ）の分類を指し得る。
【０１６５】
「エフェクター機能」とは、抗体アイソタイプにより多様な抗体のＦｃ領域に起因し得る生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の下方調節、ならびにＢ細胞活性化が含まれる。
【０１６６】
化合物の「有効量」とは、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、または組成物（例えば、薬学的組成物）が、特定の疾患または障害（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の全生存期間（ＯＳ）または無増悪生存期間（ＰＦＳ）のある程度の増加など、望ましい治療または予防結果を達成するために少なくとも必要な最小量である。本明細書における有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに対象における所望の反応を誘発する抗体の能力などの要因に応じて多様であり得る。有効量は、治療上有益な効果が治療の任意の毒性効果または有害効果を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び／または挙動的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除もしくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発生の遅延などの結果が含まれる。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。本発明の目的に関しては、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成され得る、または達成され得ない。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療薬の投与に関連して考慮される場合があり、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せると望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられるとみなされ得る。例えば、がんの処置としての有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））によって、がん細胞の数が低減し、腫瘍サイズが縮小し、抹消臓器へのがん細胞浸潤が阻害され（すなわち、ある程度遅れる、好ましくは止まる）、腫瘍転移が阻害され（すなわち、ある程度遅れる、好ましくは止まる）、腫瘍成長がある程度阻害され、及び／またはがんと関連付けられる症状のうちの１つ以上がある程度緩和され得る。薬物が既存のがん細胞の増殖の阻止及び／またはそれらの殺滅を行うことができ得る範囲で、この薬物は細胞増殖抑制性であり得、及び／または細胞毒性であり得る。がん治療に関して、インビボでの有効性は、例えば、生存期間、疾患進行までの期間（ＴＴＰ）、反応率（ＲＲ）、奏効期間、及び／または生活の質を評価することにより測定することができる。
【０１６７】
本明細書の「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在し得、または存在し得ない。本明細書において特に別途示されない限り、Ｆｃ領域または定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
【０１６８】
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは一般に、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４の４つのＦＲドメインからなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において次の配列中、ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４に出現する。
【０１６９】
「全長抗体」、「無傷抗体」、及び「全抗体」という用語は、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指すために本明細書で同義に使用される。
【０１７０】
「ヒト抗体」とは、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当技術分野で既知の様々な技術を使用して産生することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載される方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製のために利用可能である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８−７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原攻撃に反応してかかる抗体を産生するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することにより調製され得る（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関しては、米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体についても、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）を参照されたい。
【０１７１】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲからのアミノ酸残基及びヒトＦＲからのアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、及び典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含み得る。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
【０１７２】
本明細書で使用される「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変であり（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、及び／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成し、及び／または抗原接触残基（「抗原接触体」）を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、抗体は６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）内であり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）内である。本明細書における例示的なＨＶＲは、
（ａ）アミノ酸残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、９１〜９６（Ｌ３）、２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））と、
（ｂ）アミノ酸残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、８９〜９７（Ｌ３）、３１〜３５ｂ（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））と、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ〜３６（Ｌ１）、４６〜５５（Ｌ２）、８９〜９６（Ｌ３）、３０〜３５ｂ（Ｈ１）、４７〜５８（Ｈ２）、及び９３〜１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触体（ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））と、
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６〜５６（Ｌ２）、４７〜５６（Ｌ２）、４８〜５６（Ｌ２）、４９〜５６（Ｌ２）、２６〜３５（Ｈ１）、２６〜３５ｂ（Ｈ１）、４９〜６５（Ｈ２）、９３〜１０２（Ｈ３）、及び９４〜１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）、及び／または（ｃ）の組み合わせ、とを含む。
【０１７３】
本明細書で別途示されない限り、可変ドメイン中のＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，（上記参照）に従って本明細書において番号付けされる。
【０１７４】
「単離された」抗体は、その天然環境の成分から分離された抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィ（例えば、イオン交換もしくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％または９９％を超える純度に精製される。抗体の純度を評価するための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ  ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。
【０１７５】
「単離された」核酸は、その天然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、通常核酸分子を含有する細胞内に含有される核酸分子を含むが、その核酸分子が染色体外に、またはその天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【０１７６】
本明細書で使用される「標識」という語は、検出可能な化合物または組成物を指す。標識は、典型的には、ポリヌクレオチドプローブまたは抗体などの試薬に直接的または間接的に複合または融合され、それが複合または融合される試薬の検出を容易にする。標識は、それ自体が検出可能であり得る（例えば、放射性同位体標識または蛍光標識）か、または酵素標識の場合、検出可能な生成物をもたらす基質化合物または組成物の化学的改変を触媒し得る。
【０１７７】
「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は、一般に、同義に使用され、一般に、生物学的試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」とは、一般に、これにより情報（例えば、遺伝子コード及び／またはエピジェネティック）が、細胞において存在し、機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される「発現」は、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）のフラグメントも、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物もしくは分解された転写物に由来するか、または例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現した遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、及びまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）を含む。発現レベルは、例えばＲＴ−ｑＰＣＲ及びＲＮＡ−ｓｅｑを含む、当業者に既知の、及び本明細書に開示される方法により測定することができる。評価された発現レベルは、治療に対する反応を決定するために使用できる。
【０１７８】
「免疫スコア発現レベル」という用語は、免疫応答に関連する、単一の目的の遺伝子の発現レベル（例えば、正規化された発現レベル）、または集約された２つ以上の目的の遺伝子（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの目的の遺伝子）の発現レベルを反映する数値を指す。２つ以上の目的の遺伝子についての免疫スコア発現レベルは、例えば、目的の遺伝子の全ての発現レベルの中央値または平均値を計算することを包含する、当業者に既知でかつ、また本明細書に開示される凝集方法によって決定され得る。凝集の前に、目的の各遺伝子の発現レベルは、例えば１つ以上のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに正規化することを包含する、当業者に既知でかつ、また本明細書に開示される統計的方法を用いて正規化され得、または総ライブラリーサイズに正規化され得、または測定された全遺伝子にわたる中央値または平均値の発現レベル値に対して正規化され得る。いくつかの事例において、複数の目的の遺伝子にわたる凝集の前に、各目的の遺伝子の正規化された発現レベルは、当業者に既知であり、また本明細書に開示される統計的方法を用いることによって、例としては、例えば、目的の各遺伝子の正規化発現レベルのＺスコアを計算することによって標準化され得る。いくつかの事例において、目的の各遺伝子は、割り当てられた重量スコアを有し得、目的の複数の遺伝子の免疫スコア発現レベルは、目的の遺伝子の全ての加重した発現レベルの平均値を決定するために重量スコアを合同することによって計算され得る。例えば、免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される単一遺伝子の正規化された発現レベルを反映する数値を指し得る。あるいは、免疫スコア発現レベルは、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子が集約されて正規化された発現レベル（例えば、正規化された発現レベルの中央値、または正規化された発現レベルの平均値）を反映する数値を指し得、及び任意で、Ｔエフェクター細胞と相関する１つ以上のバイオマーカーが、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される１つ以上の遺伝子とは異なる、例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及びＴＡＰ２、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の遺伝子）を含む、Ｔエフェクター細胞に関連する他の遺伝子の発現レベルをさらに反映し得る。いくつかの事例において、免疫スコア発現レベルは、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子が集約されたＺスコア発現レベル（例えば、Ｚスコアの正規化された発現レベルの平均値、またはＺスコアの正規化された発現レベルの中央値）を反映する数値を指し得、及び任意で、Ｔエフェクター細胞と関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される１つ以上の遺伝子とは異なる、例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及びＴＡＰ２、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の遺伝子）を含む、Ｔエフェクター細胞に関連する他の遺伝子の発現レベルをさらに反映し得る。
【０１７９】
本明細書で使用される「参照免疫スコア発現レベル」という用語は、例えば診断、予測、予後、及び／または治療の決定を行うために、別の免疫スコア発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子について）と比較される免疫スコア発現レベルを指す。例えば、参照免疫スコア発現レベルは、参照試料、参照集団、及び／または予め割り当てられた値（例えば、カットオフ値が、カットオフ値を上回る及び／またはカットオフ値を下回る、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置されている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別するために以前に決定され、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、カットオフ値を上回る非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される、及び／または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性が、カットオフ値を下回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される）内の発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子について）から由来され得る。参照免疫スコア発現レベルの数値は、適応症（例えば、がん（例えば、乳癌、肺癌、腎癌、膀胱癌）、発現レベルを検出するために使用される方法論（例えば、ＲＮＡ−ｓｅｑまたはＲＴ−ｑＰＣＲ）、免疫スコアを生成するために使用される統計的方法、及び／または調査した遺伝子の特定の組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子について）に応じて多様であり得ることは、当業者によって理解されるであろう。
【０１８０】
「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」とは、疾患または障害（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））に罹患でない被験者などの対照、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子、例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂ）、または参照免疫スコア発現レベルなどの参照レベルと比較した対象における、遺伝子または遺伝子の組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子について）での増加した発現、または増加したレベルを指す。
【０１８１】
「低減した発現」、「低減した発現レベル」、または「低減したレベル」とは、疾患または障害（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））に罹患でない被験者などの対照、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子、例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂ）、または参照免疫スコア発現レベルなどの参照レベルと比較した対象における、遺伝子または遺伝子の組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子について）での減少した発現、または減少したレベルを指す。いくつかの実施形態において、低減した発現とは、発現がほとんどまたは全くないことである。
【０１８２】
本明細書で使用される「参照遺伝子」は、ハウスキーピング遺伝子などの比較目的に使用される遺伝子または遺伝子の群（例えば、１、２、３、４、５、または６以上の遺伝子）を指す。本明細書における「ハウスキーピング遺伝子」は、その活性が細胞機能の維持に必須であるタンパク質をコードし、典型的には全ての細胞型（例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂ）に同様に存在する遺伝子または遺伝子の群（例えば、１、２、３、４、５、または６以上の遺伝子）を指す。
【０１８３】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一である、及び／または同じエピトープに結合するが、例えば、天然に存在する変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能なバリアント抗体を除いて、そのようなバリアントは一般に、少量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない、様々な技法により作製され得、モノクローナル抗体を作製するためのかかる方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載される。
【０１８４】
「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識に複合されていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的製剤中に存在し得る。
【０１８５】
「天然抗体」は、多様な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、その後に３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）が続く。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、その後に定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの種類のうちの１つに割り当てられ得る。
【０１８６】
「オリゴヌクレオチド」という用語は、一本鎖デオキシリボヌクレオチド、一本鎖または二本鎖リボヌクレオチド、ＲＮＡ：ＤＮＡハイブリッド、及び二本鎖ＤＮＡを含むが、これらに限定されない、比較的短いポリヌクレオチド（例えば、長さが約２５０ヌクレオチドより小さい）を指す。一本鎖ＤＮＡプローブオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドは、多くの場合、化学的方法によって、例えば、市販の自動オリゴヌクレオチド合成機を使用して合成される。しかしながら、オリゴヌクレオチドは、インビトロ組換えＤＮＡ媒介技法を含む様々な他の方法によって、かつ細胞及び生物におけるＤＮＡの発現によって作製することができる。
【０１８７】
「添付文書」という用語は、そのような治療製品の指示、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌、及び／またはその使用に関する警告についての情報を含有する、治療製品の商業用パッケージに通例含まれる指示書を指すために使用される。
【０１８８】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効となるような形態であり、かつ製剤が投与され得る対象に許容できない毒性を有する追加の成分を含有しない、調製物を指す。
【０１８９】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本明細書で使用される「タンパク質」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然タンパク質を指す。この用語は、「全長」の非プロセシングタンパク質、及び細胞内でのプロセシングから得られるタンパク質の任意の形態を包含する。この用語はまた、タンパク質の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体または対立遺伝子変異体も包含する。
【０１９１】
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同一性パーセントを達成するように、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、かついかなる保存的置換も配列同一性の一部とは見なさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、参照ポリペプチド配列内のアミノ酸残基と同一であるパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、当該技術分野における技術の範囲内である様々な手段で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたって最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって記述され、ソースコードは、ユーザ文書とともに米国著作権庁（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出されており、米国著作権番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手可能であるか、またはソースコードからコンパイルされ得る。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用する場合はコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムにより設定されており、変動しない。
【０１９２】
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較に用いられる状況において、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現できる）は、以下、
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ−２によってそのプログラムのＡとＢとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％とは等しくないことが理解される。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されるようにＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られる。
【０１９３】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効となるような形態であり、かつ製剤が投与され得る対象に許容できない毒性を有する追加の成分を含有しない、調製物を指す。
【０１９４】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ−Ｌ１」という用語は、本明細書において、天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、ポリペプチド変異型、ならびに天然配列ポリペプチド及びポリペプチド変異型の断片（これらは、本明細書においてさらに定義される）を指す。本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、ヒト組織型から、もしくは別の源からなど、多様な供給源から単離されるか、または組換え法もしくは合成法によって調製されたものであり得る。
【０１９６】
「ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドバリアント」またはその変形型は、本明細書に定義されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、一般的には活性ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドであり、本明細書に開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列のいずれかに対して少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有することを意味する。かかるＰＤ−Ｌ１ポリペプチドバリアントには、例えば、天然アミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端に１つ以上のアミノ酸残基が付加または欠失されたＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが含まれる。通常、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドバリアントは、本明細書に開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する。通常、ＰＤ−Ｌ１変異型ポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長であり、あるいは少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、もしくは２８９アミノ酸長、またはそれ以上である。任意で、ＰＤ−Ｌ１バリアントポリペプチドは、天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して１つ以下の保存的アミノ酸置換、あるいは天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して２、３、４、５、６、７、８、９、または１０以下の保存的アミノ酸置換を有する。
【０１９７】
「天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド」は、対応する、自然界に由来するＰＤ−Ｌ１ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
【０１９８】
「ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するように、ＰＤ−Ｌ１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能が復元または増強される分子を指す。本明細書で使用されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−１結合アンタゴニスト、ならびにＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の相互作用を妨害する分子（例えば、ＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合体）を含む。
【０１９９】
「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１またはＢ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１またはＢ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより軽減する（例えば、抗原認識へのエフェクター反応を増強する）。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）であり、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても既知であり、本明細書に記載される。別の特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＤＸ−１１０５である。また別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。また別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。
【０２００】
本明細書で使用される「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体及びその抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト、ポリヌクレオチドアンタゴニスト、ならびにＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球、及び他の細胞上で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負のシグナルを低減し、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤＲ００１である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストはＲＥＧＮ２８１０である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストはＢＧＢ−１０８である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。
【０２０１】
本明細書で同義に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体であり得、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによってまたは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾されたヌクレオチドを含み得る。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーの組立ての前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって遮られ得る。ポリヌクレオチドは、標識とのコンジュゲーションなどによって、合成後にさらに修飾され得る。他の種類の修飾には、例えば、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上を類似体と置換する「キャップ」、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホン酸塩、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの、及び電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リシンなど）の懸垂部分を含むもの、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラーレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合（例えば、αアノマー核酸など）によるもの、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が含まれる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により置き換えられ得るか、標準的な保護基により保護され得るか、もしくは追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備するために活性化され得、または固体もしくは半固体支持体に複合され得る。５’及び３′末端ＯＨはリン酸化され得、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−、または２’−アジド−リボース、炭素環糖の類似体、α−アノマ−糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、またはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、アクリル酸類似体、及び脱塩基ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドを含む、当該技術分野で一般的に知られているリボース糖またはデオキシリボース糖の類似形態も含み得る。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって置き換えられ得る。これらの代替的な連結基としては、リン酸がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、“（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる実施形態が含まれるが、これらに限定されず、各ＲまたはＲ’は独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換アルキル（１−２０Ｃ）（必要に応じてエーテル（−��−）結合を含有する）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはアラルジルである。ポリヌクレオチド内の全ての結合が同一である必要はない。上記の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【０２０２】
本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」技法は、一般に、１９８７年７月２８日に発行された米国特許第４，６８３，１９５号に記載されているように、核酸、ＲＮＡ、及び／またはＤＮＡの微量の特定の小片が増幅される手順を指す。一般に、オリゴヌクレオチドプライマーが設計され得るように、目的の領域の末端またはそれ以降からの配列情報が利用可能でなければならず；これらのプライマーの配列は、増幅される鋳型の反対側の鎖と同一であるかまたは同様である。これらの２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の末端と一致し得る。ＰＣＲを使用して、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡから特定のＤＮＡ配列、及び全細胞ＲＮＡから転写されたｃＤＮＡ、バクテリオファージ配列、またはプラスミド配列などを増幅することができる。概して、Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．，５１：２６３（１９８７）、Ｅｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照されたい。本明細書で使用されるＰＣＲは、プライマーとしての既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用を含む、核酸試験試料を増幅する核酸ポリメラーゼ反応法の一例であると見なされるが、唯一の例ではなく、核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、または特定の核酸に相補的な核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、核酸ポリメラーゼを利用する。
【０２０３】
本明細書で使用される「逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＲＴ−ＰＣＲ」という用語は、ＲＮＡ配列の複製及び増幅を指す。この方法において、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，３２２，７７０号に記載されているように、逆転写がＰＣＲを伴う。ＲＴ−ＰＣＲにおいて、ＲＮＡ鋳型は酵素の逆転写酵素活性によりｃＤＮＡに変換され、同じまたは異なる酵素の重合活性を使用して増幅される。熱安定性及び熱不安定性の両方の逆転写酵素、ならびにポリメラーゼを使用できる。「逆転写酵素」（ＲＴ）は、レトロウイルス、他のウイルスからの逆転写酵素、及び逆転写酵素活性を示すＤＮＡポリメラーゼが含み得る。
【０２０４】
本明細書で使用される「逆転写酵素定量的ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＲＴ−ｑＰＣＲ」という用語は、増幅される核酸が、最初にｃＤＮＡに逆転写されるＲＮＡであり、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各ステップで測定される、ＰＣＲの一形態である。
【０２０５】
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」または「ｑＲＴ−ＰＣＲ」は、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各ステップで測定されるＰＣＲの一形態を指す。この技法は、Ｃｒｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（１）：３５−４２（２００４）、及びＭａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：６０７−６１６（２００４）を含む、様々な刊行物に記載されている。
【０２０６】
「多重ＰＣＲ」という用語は、単一の反応で２つ以上のＤＮＡ配列を増幅させる目的で、２つ以上のプライマーセットを使用して単一の供給源（例えば、個体）から得られた核酸上で行われる単一のＰＣＲ反応を指す。
【０２０７】
「全トランスクリプトームショットガンシーケンシング（ＷＴＳＳ）」とも呼ばれる「ＲＮＡ−ｓｅｑ」という用語は、試料のＲＮＡの内容物に関する情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定及び／または定量するためのハイスループットシーケンシング技術の使用を指す。ＲＮＡ−ｓｅｑを記載している刊行物としては、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“ＲＮＡ−Ｓｅｑ：ａ  ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １０（１）：５７−６３（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００９）、Ｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４５（１）：８１−９４（２００８）、及びＭａｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｔｏ  ｄｅｔｅｃｔ  ｇｅｎｅ  ｆｕｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ”．Ｎａｔｕｒｅ  ４５８（７２３４）：９７−１０１（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００９）が含まれる。
【０２０８】
「ポリヌクレオチド」という用語は、単数形または複数形で使用されるとき、一般に、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡまたは修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであり得る、任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを指す。したがって、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、非限定的に、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的には二本鎖であり得るか、または一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ及びＲＮＡを含む、ハイブリッド分子が含まれる。さらに、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。かかる領域内の鎖は、同じ分子由来であり得、または異なる分子由来であり得る。領域は、分子のうちの１つ以上の全てを含み得るが、より典型的には分子のうちのいくつかの一領域のみを伴う。三重らせん領域の分子のうちの１つはオリゴヌクレオチドであることが多い。「ポリヌクレオチド」という用語はｃＤＮＡを含む。この用語は、１つ以上の修飾塩基を含有するＤＮＡ（ｃＤＮＡを含む）及びＲＮＡを含む。したがって、骨格が安定性または他の理由のために修飾されたＤＮＡまたはＲＮＡは、その用語が本明細書で意図される「ポリヌクレオチド」である。さらに、イノシンなどの珍しい塩基またはトリチウム化塩基などの修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡが、本明細書で定義される「ポリヌクレオチド」という用語に含まれる。一般に、「ポリヌクレオチド」という用語は、修飾されていないポリヌクレオチドの全ての化学的、酵素的、及び／または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルス及び細胞（単純細胞及び複雑細胞など）のＤＮＡ及びＲＮＡの特徴の化学形態を包含する。
【０２０９】
「処置に対する反応」、「処置に対する反応性」、または「処置からの利益」とは、個体に対する利益を示す任意の評価項目を用いて評価され得、この評価項目としては、限定するものではないが、（１）原則及び完全な停止を含めて、疾患進行（例えば、がんの進行）のある程度までの阻害；（２）腫瘍サイズの縮小；（３）隣接する末梢器官及び／または組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、減少、減速または完全停止）；（４）転移の阻害（すなわち減少、減速または完全停止）；（５）疾患または障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状をある程度軽減すること；（６）全生存期間（ＯＳ  ＨＲ＜１）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ  ＨＲ＜１）を含む、生存期間の延長または延長；及び／または（９）処置（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体）を含む処置）後の所定の時点での死亡率の減少が含まれる。
【０２１０】
本明細書中で使用される場合、「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」とは、治療中及び治療後の期間の長さであって、その処置されている疾患（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））が進行しない、または悪化しない期間の長さを指す。無増悪生存期間には、個体が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、ならびに個体が安定した疾患を経験した時間量が含まれ得る。
【０２１１】
本明細書で使用される「全生存期間」または「ＯＳ」とは、特定の期間（例えば、診断または処置の時点から６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、１０年、１５年、２０年、または２０年超）後に生存している可能性が高い群における対象の割合を指す。
【０２１２】
本明細書で使用される「完全奏効」または「ＣＲ」は、処置に対して反応するがんの全てのサインの消失を指す。これは、必ずしもがんが治癒されたことを意味しない。
【０２１３】
本明細書で使用される「部分奏効」または「ＰＲ」とは、処置に反応した、１つ以上の腫瘍もしくは病巣のサイズ、または身体内のがんの範囲の低減を指す。
【０２１４】
本明細書で使用される「ハザード比」または「ＨＲ」は、事象発生率の統計的定義である。本発明の目的のために、ハザード比は、実験（例えば、処置群／アームにおける事象（例えばＰＦＳまたはＯＳ）の確率を、任意の特定の時点で、対照群／アームにおける事象の確率で割ったものとして表すものとして定義される。値が１のＨＲは、エンドポイントの相対リスク（例えば、死亡）が「処置」及び「対照」群の両方で等しいことを示し、１より大きい値は、リスクが対照群と比較して処置群において大きいことを示し、及び１未満の値は、リスクが処置群と比較して対照群において大きいことを示す。無増悪生存期間分析における「ハザード比」（すなわち、ＰＦＳ  ＨＲ）は、２つの無増悪生存期間曲線の差のまとめであり、追跡期間にまたがって、対照と比較した処置による死亡リスクの減少を表す。全生存期間分析における「ハザード比」（すなわち、ＯＳ  ＨＲ）は、追跡期間にわたる、対照と比較した処置における死亡リスクの減少を表す、２つの全生存期間曲線間の差のまとめである。
【０２１５】
「生存延長」による意味は、処置されていない個体に対して（すなわち、医薬品で処置されていない個体に対して）、または指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない個体に対して、及び／または承認済み抗腫瘍剤で処置された個体に対して、処置された個体における全生存期間または無増悪生存期間が増加することである。客観的奏効は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な反応を指す。
【０２１６】
「低減するまたは阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。低減するまたは阻害するとは、処置されている障害の症状（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））、転移の存在もしくはサイズ、または原発腫瘍のサイズを指す。
【０２１７】
本明細書で使用される「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、またはレベルを指す。一実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体から取得される。別の実施形態において、参照試料は、対象または個体でない１人以上の個体から取得される。先行する実施形態のいずれかにおいて、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織が取得される１人以上の個体はがんを有する。特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織が取得される１人以上の個体はがんを有し、抗がん治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの１回以上の服用量）で以前に処置されている。他の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織が取得される１人以上の個体はがんを有し、処置を受けていない。先行する実施形態のいずれかにおいて、対象／個体、及び対象または個体ではない１人以上の個体は同じがんを有する。さらに別の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体の身体の健常及び／または非疾患の部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、罹患細胞または組織に隣接する健常及び／または非罹患細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）。別の実施形態において、参照試料は、同じ対象または個体の身体の未治療組織及び／または細胞から得られる。さらに別の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の健常及び／または非罹患部分（例えば、組織または細胞）から得られる。さらに別の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の未治療組織及び／または細胞から得られる。
【０２１８】
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／または生理学的特性に基づいて、特徴付け及び／または特定される細胞及び／または他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／または個体から得られるか、またはそれ由来の組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特徴付けされる細胞及び／または分子の実体を含有することが予期されるか、または含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料を指す。試料としては、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１９】
本明細書で使用される「個体」、「患者」、及び「対象」という用語は、相互的に使用され、処置が所望される任意の単一の動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類などの非ヒト動物を含む）を指す。ある特定の実施形態において、個体、患者、または対象は、ヒトである。
【０２２０】
本明細書で使用される「処置」（及び「処置する」または「処置すること」などのその文法上の変形）とは、治療されている対象の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過中に行われ得る。処置の望ましい効果には、疾患（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の防止、疾患進行速度の減少、病状の回復または寛解、及び緩解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の処置は、疾患の発展を遅延させる、または疾患（例えば、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの事例において、処置が全生存期間（ＯＳ）を延ばし得る（例えば、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または９９％以上で）。いくつかの事例において、例えば、約５％〜約５００％、例えば、約１０％〜約４５０％、例えば、約２０％〜約４００％、例えば、約２５％〜約３５０％、例えば、約３０％〜約４００％、例えば、約３５％〜約３５０％、例えば、約４０％〜約３００％、例えば、約４５％〜約２５０％、例えば、約５０％〜約２００％、例えば、約５５％〜約１５０％、例えば、約６０％〜約１００％、例えば、約６５％〜約１００％、例えば、約７０％〜約１００％、例えば、約７５％〜約１００％、例えば、約８０％約１００％、例えば約８５％〜約１００％、例えば約９０％〜約１００％、例えば約９５％〜約１００％、例えば約９８％〜約１００％で処置がＯＳを延ばし得る。いくつかの事例において、処置が無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延ばし得る（例えば、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または９９％以上で）。いくつかの事例において、例えば、約５％〜約５００％、例えば、約１０％〜約４５０％、例えば、約２０％〜約４００％、例えば、約２５％〜約３５０％、例えば、約３０％〜約４００％、例えば、約３５％〜約３５０％、例えば、約４０％〜約３００％、例えば、約４５％〜約２５０％、例えば、約５０％〜約２００％、例えば、約５５％〜約１５０％、例えば、約６０％〜約１００％、例えば、約６５％〜約１００％、例えば、約７０％〜約１００％、例えば、約７５％〜約１００％、例えば、約８０％約１００％、例えば約８５％〜約１００％、例えば約９０％〜約１００％、例えば約９５％〜約１００％、例えば約９８％〜約１００％で処置がＰＦＳを延ばし得る。
【０２２１】
「組織試料」または「細胞試料」とは、対象または個体の組織から得られる同様の細胞の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／または保存された器官、組織試料、生検、及び／または吸引液からなどの固形組織；血漿などの血液または任意の血液構成物；脳脊髄液、羊膜液、腹水、または間質液などの体液；対象の妊娠または発育における任意の時期の細胞であり得る。組織試料はまた、初代または培養細胞または細胞株であり得る。任意で、組織または細胞試料は、疾患（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣ、または局所的に限定された、手術不能なＣＲＰＣ）の組織／器官から取得される。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、または抗生物質などの天然の組織と天然とは混在されない化合物を含有し得る。
【０２２２】
本明細書における組織試料の「切片」とは、組織試料の単一部分または一片、例えば、組織試料から切り取られた組織または細胞の薄切片を意味する。組織試料の複数の切片が採取されて分析されることが理解される、但し、組織試料の同じ切片が形態学的レベル及び分子レベルの両方で分析され得るか、またはポリペプチド及びポリヌクレオチドの両方に関して分析され得ることが理解されることを条件とする。
【０２２３】
本明細書で使用される「腫瘍」とは、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。本明細書で言及される「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、相互排他的ではない。
【０２２４】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、類似の構造を有し、各ドメインが４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む（例えば、Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，ｐａｇｅ  ９１（２００７）を参照されたい）。単一のＶＨドメインまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、ＶＨドメインまたはＶＬドメインを使用して抗原に結合する抗体から単離され得、それぞれ相補的ＶＬドメインまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングする。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０−８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい。
【０２２５】
ＩＩ．診断方法及びアッセイ
本明細書では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ））、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、または乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法及びアッセイが提供される。本明細書に記載の方法及びアッセイは、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての免疫スコア発現レベルを使用して（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ  ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または表１〜４に列挙される遺伝子の任意の組み合わせ）、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト単独治療またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む併用治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））のような、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療の治療有効性を予測でき得るという発見に基づく。
【０２２６】
本明細書では、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体に対する治療を選択するための方法及びアッセイと、がんを有する個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に反応する可能性が高いかを特定するための方法と、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に対するがんを有する個体の反応性を予測するための方法と、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対するがんを有する個体の反応をモニタリングする方法と、がさらに提供される。本明細書に提供される任意の方法はさらに、個体に対して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下の段落ＩＩＩに記載されるもの）を投与することをさらに含み得る。
【０２２７】
Ａ．１つの遺伝子の免疫スコア及び２つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
特定の事例において、本明細書に提供される方法及びアッセイは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される単一遺伝子の免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。例えば、決定ステップは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される任意の１つの遺伝子の発現レベルを決定することを含み得る。
【０２２８】
いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される１つの遺伝子、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される１つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９）の発現レベルを決定するような、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択されるいずれか１つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との発現レベルを決定することが含まれる。
【０２２９】
一態様において、本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において選択される遺伝子が同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される遺伝子の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される任意の１つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において選択される遺伝子が同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される任意の１つの遺伝子の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２３０】
別の態様において、本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において選択される遺伝子が同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される遺伝子の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される任意の１つの遺伝子の発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の治療を選択するための方法も提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において選択される遺伝子が同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される任意の１つの遺伝子の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２３１】
以下の段落ＩＩ．Ｂ（ｉ〜ｖｉ）、ＩＩ．Ｃ（ｉ〜ｖｉ）、ＩＩ．Ｄ（ｉ〜ｖｉ）、及びＩＩ．Ｅ（ｉ〜ｖｉ）に記載される例及び実施形態は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択されるいずれか１つの遺伝子からの免疫スコア発現レベルに適用することも特に企図される。
【０２３２】
特定の事例において、本明細書に提供される方法及びアッセイは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される２つの遺伝子の免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。例えば、決定ステップは、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定することを含み得る。
【０２３３】
いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される２つの遺伝子（例えば、表１に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される２つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または１８）の発現レベルを決定するような、表１に列挙される２つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
表１：例示的な２つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
2020516253.tif 000002
【０２３４】
一態様において、本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中の表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中の表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせの発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中の表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２３５】
別の態様において、本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中の表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料中の表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の治療を選択するための方法も提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中の表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２３６】
以下の段落ＩＩ．Ｂ（ｉ〜ｖｉ）、ＩＩ．Ｃ（ｉ〜ｖｉ）、ＩＩ．Ｄ（ｉ〜ｖｉ）、及びＩＩ．Ｅ（ｉ〜ｖｉ）に記載される例及び実施形態は、上記の表１に記載のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択されるいずれか２つの遺伝子の組み合わせからの２つの遺伝子の免疫スコア発現レベルに適用することも特に企図される。
【０２３７】
Ｂ．３つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
特定の事例において、本明細書に提供される方法及びアッセイは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される３つの遺伝子の免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。例えば、決定ステップは、表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定することを含み得る。
【０２３８】
いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される３つの遺伝子（例えば、表２に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される３つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、または１７）の発現レベルを決定するような、表２に列挙される３つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
表２：例示的な３つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
2020516253.tif 000003
【０２３９】
一態様において、本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中の表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中の表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせの発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中の表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２４０】
別の態様において、本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中の表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料中の表２に列挙される２つの遺伝子の組み合わせの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の治療を選択するための方法も提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中の表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２４１】
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの遺伝子の組み合わせについて以下で説明される例及び実施形態は、表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つにも適用され得る。
【０２４２】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現
特定の事例において、本明細書に提供される方法及びアッセイは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの決定に基づく様々な診断方法が、以下でさらに記載される。
【０２４３】
一態様において、本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２４４】
別の態様において、本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の治療を選択するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２４５】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応する可能性を示し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応する可能性が高いかを特定するための方法がさらに提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応する可能性が低いことを示す。
【０２４６】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応するであろうより高い可能性を示し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対するがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の反応性を予測するための方法がさらに提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応するであろう可能性が低いことを示す。
【０２４７】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を得る可能性が増加されるであろうことを示し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を示すであろう可能性を決定するための方法がさらに提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を得る可能性が減少されるであろうことを示す。
【０２４８】
先行する方法のいずれかにおいて、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体は、上記の方法のうちいずれかに従って決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及び／またはＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の投与の前に推奨を提供され得る。いくつかの事例において、方法は、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置から反応するか、またはその利益を得る高い可能性があり得る推奨を提供することをさらに含む。いくつかの事例において、方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置を含む個体のために選択される、推奨の治療を提供すること含む。
【０２４９】
先行する方法のいずれかにおいて、方法は、個体に対して、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与することをさらに含み得る。いくつかの事例において、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与し、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである）を上回ることをさらに含む。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば以下の段落ＩＩＩ．Ｆに記載されるいずれかのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであり得る。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストはＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは抗体である。いくつかの事例において、抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例において、抗体は、配列番号９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号１０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号１１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号１２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号１３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号１４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。いくつかの事例において、抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２５０】
いくつかの事例において、方法は、有効量の追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの事例において、追加の治療剤は、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２５１】
あるいは、個体が、参照免疫スコア発現レベルと比較して、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが減少していると判断される場合、方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））以外の、またはそれに追加して、有効量の抗がん治療を個体に施すことをさらに含み得る。例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加える抗がん治療は、単独で、または本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））及び／またはいずれかの追加の治療剤に追加して、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０２５２】
（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの増加
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの参照免疫スコア発現レベルを上回る、またはそれよりも高い、がんを有する個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける、より高い可能性を示し得、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【０２５３】
例えば、いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。
【０２５４】
いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位約１０番目のパーセンタイル〜上位約９０番目パーセンタイル、上位約２０番目のパーセンタイル〜上位約８０番目パーセンタイル、上位約３０番目のパーセンタイル〜上位約７０番目パーセンタイル、上位約４０番目のパーセンタイル〜上位約６０番目パーセンタイル、上位約４５番目のパーセンタイル〜上位約５５番目パーセンタイル、上位約４８番目のパーセンタイル〜上位約５２番目パーセンタイル、上位約４９．５番目のパーセンタイル〜上位約５０．５番目パーセンタイル、上位約４９．９番目のパーセンタイル〜上位約５０．１番目パーセンタイル、または上位約５０番目のパーセンタイル内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団における約１０％〜約９０％の保有率、約１５％〜約８５％の保有率、約２０％〜約８０％の保有率、約２５％〜約７５％の保有率、約３０％〜約７０％の保有率、約３５％〜約６５％の保有率、約４０％〜約６０％の保有率、約４５％〜約５５％の保有率、約４８％〜約５２％の保有率、約４９．５％〜約５０，５％の保有率、約４９．９％〜約５０．１％の保有率、約５０％の保有率である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。
【０２５５】
いくつかの事例において、参照集団の上位約８０番目のパーセンタイル（すなわち、２０％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約７５番目のパーセンタイル（すなわち、２５％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約５０番目のパーセンタイル（すなわち、５０％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約２５番目のパーセンタイル（すなわち、７５％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約２０番目のパーセンタイル（すなわち、８０％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。
【０２５６】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されるような標準的な当該技術分野で即知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の全体的な増加を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高い免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの増加を指し、増加は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの全体的な増加を指す。
【０２５７】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高いＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されているような標準的な当技術分野で既知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の全体的な増加を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高いＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの増加を指し、増加は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高いＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの全体的な増加を指す。
【０２５８】
（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの減少
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの参照免疫スコア発現レベルを下回る、またはそれよりも低い、がんを有する個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、その個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける、より低い可能性を示し得、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【０２５９】
いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの下位約９９番目のパーセンタイル（約９９％以下の保有率レベル）、下位約９５番目のパーセンタイル（約９５％以下の保有率レベル）、下位約９０番目のパーセンタイル（約９０％以下の保有率レベル）、下位約８５番目のパーセンタイル（約８５％以下の保有率レベル）、下位約８０番目のパーセンタイル（約８０％以下の保有率レベル）、下位約７５番目のパーセンタイル（約７５％以下の保有率レベル）、下位約７０番目のパーセンタイル（約７０％以下の保有率レベル）、下位約６５番目のパーセンタイル（約６５％以下の保有率レベル）、下位約６０番目のパーセンタイル（約６０％以下の保有率レベル）、下位約５５番目のパーセンタイル（約５５％以下の保有率レベル）、下位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以下の保有率レベル）、下位約４５番目のパーセンタイル（約４５％以下の保有率レベル）、下位約４０番目のパーセンタイル（約４０％以下の保有率レベル）、下位約３５番目のパーセンタイル（約３５％以下の保有率レベル）、下位約３０番目のパーセンタイル（約３０％以下の保有率レベル）、下位約２５番目のパーセンタイル（約２５％以下の保有率レベル）、下位約２０番目のパーセンタイル（約２０％以下の保有率レベル）、下位約１５番目のパーセンタイル（約１５％以下の保有率レベル）、下位約１０番目のパーセンタイル（約１０％以下の保有率レベル）、下位約５番目のパーセンタイル（約５％以下の保有率レベル）、または下位約１番目のパーセンタイル（約１％以下の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２６０】
いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの下位約１０番目のパーセンタイル〜下位約９０番目パーセンタイル、下位約２０番目のパーセンタイル〜下位約８０番目パーセンタイル、下位約３０番目のパーセンタイル〜下位約７０番目パーセンタイル、下位約４０番目のパーセンタイル〜下位約６０番目パーセンタイル、下位約４５番目のパーセンタイル〜下位約５５番目パーセンタイル、下位約４８番目のパーセンタイル〜下位約５２番目パーセンタイル、下位約４９．５番目のパーセンタイル〜下位約５０．５番目パーセンタイル、下位約４９．９番目のパーセンタイル〜下位約５０．１番目パーセンタイル、または下位約５０番目のパーセンタイル内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。例えば、いくつかの事例において、参照集団における約１０％〜約９０％の保有率、約１５〜約８５％の保有率、約２０％〜約８０％の保有率、約２５％〜約７５％の保有率、約３０％〜約７０％の保有率、約３５％〜約６５％の保有率、約４０％〜約６０％の保有率、約４５％〜約５５％の保有率、約４８％〜約５２％の保有率、約４９．５％〜約５０，５％の保有率、約４９．９％〜約５０．１％の保有率、約５０％の保有率である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２６１】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されるような標準的な当該技術分野で即知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の低減を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの低減を指し、低減は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの低減を指す。
【０２６２】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されているような標準的な当技術分野で既知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の全体的な低減を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの低減を指し、低減は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの全体的な低減を指す。
【０２６３】
（ｉｖ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの参照免疫スコア発現レベル
本明細書に記載の参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに基づき得る。いくつかの事例において、本明細書に記載の参照免疫スコア発現レベルは、個体の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上）のサブセットを含む参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルである。
【０２６４】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含む。
【０２６５】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト単独治療またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む併用治療の一部として（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体）））を１回以上の服用量（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回以上の服用量）で投与されている、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含む。
【０２６６】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置を受けたことがある、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含み、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は単剤治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含むＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト単独治療）である。
【０２６７】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置を受けたことがある、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含み、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は併用治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、及び追加の治療剤（例えば、抗がん治療（例えば、細胞傷害性剤、成長阻害薬、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ））を含む併用治療）である。
【０２６８】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置を受けたことがある、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含み、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まず、抗がん治療（例えば、細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ）））を含む。
【０２６９】
例えば、いくつかの事例において、参照集団には、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いて処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を含まない、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いて処置されている個体の第２のサブセットと、が含まれる。
【０２７０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを最適に分別し、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０２７１】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。例えばいくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを最適に分別し、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０２７２】
いくつかの事例において、最適な分別または有意な分別とは、個体の第１及び第２サブセットにおけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づき得、ＨＲは、１未満であり、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の事例において、最適な分別または有意な分別とは、個体の第１及び第２サブセットにおけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づき得、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【０２７３】
追加的または代替的に、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団が、がんを有していない（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＵＢＣ、ＲＣＣ、またはＴＮＢＣを有していない個体）か、またはがんを有するが処置を受けていない個体の少なくとも１つのサブセットを含む、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルであり得る。
【０２７４】
（ｖ）適応症
本明細書に記載の方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置に対する、がんを有する個体の治療反応を予測するのに有用である。
【０２７５】
いくつかの事例において、がんは、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、または血液系悪性腫瘍であり得る。
【０２７６】
特定の事例において、がんは肺癌であり得る。例えば、肺癌は、局所進行性または転移性（例えば、ＩＩＩＢ期、ＩＶ期、または再発）ＮＳＣＬＣを含むがこれらに限定されない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。いくつかの事例において、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、切除不能／手術不能な肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０２７７】
特定の事例において、がんは膀胱癌であり得る。例えば、膀胱癌は、筋層非浸潤性尿路上皮膀胱癌、筋層浸潤性尿路上皮膀胱癌、または転移性尿路上皮膀胱癌が含まれるが、これらに限定されない尿路上皮膀胱癌であり得る。いくつかの事例において、尿路上皮膀胱癌は、転移性尿路上皮膀胱癌である。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０２７８】
特定の事例において、がんは腎臓癌であり得る。いくつかの事例において、腎臓癌は、Ｉ期ＲＣＣ、ＩＩ期ＲＣＣ、ＩＩＩ期ＲＣＣ、ＩＶ期ＲＣＣ、または再発ＲＣＣを含む腎細胞癌（ＲＣＣ）であり得る。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０２７９】
特定の事例において、がんは乳癌であり得る。例えば、乳癌は、ＴＮＢＣ、エストロゲン受容体陽性の乳癌、エストロゲン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性の乳癌、ＨＥＲ２陰性の乳癌、ＨＥＲ２陽性の乳癌、エストロゲン受容体陰性の乳癌、プロゲステロン受容体陽性の乳癌、またはプロゲステロン受容体陰性の乳癌であり得る。いくつかの事例において、乳癌は、ＴＮＢＣであり得る。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０２８０】
いくつかの事例において、例えば、本明細書に記載されるがんのなどのがんを有する個体は、以前にがんのための処置をされていない（処置を受けていない）。例えば、いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を受けたことがない。例えば、いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む第一選択処置の利益を受け得る者として、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定する。
【０２８１】
いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前にがんのための処置を受けたことがある。いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前に非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、抗がん治療（例えば、細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ））を含む処置を受けたことがある。例えば、いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む第二選択処置の利益を受け得る者として、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定する。
【０２８２】
（ｖｉ）処置の有益性
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置を受けることで利益を受ける個体は、例えば、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の発生もしくは再発における遅延もしくは予防、症状の緩和、がんの任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低減、病状の回復もしくは寛解、または緩解もしくは予後の改善を経験し得る。いくつかの事例において、本明細書に記載される処置は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の発展を遅延させる、またはがんの進行を減速させるために使用される。いくつかの事例において、利益は、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、またはそれらの組み合わせの増加であり得る。
【０２８３】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、利益は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない処置と比較した、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、またはそれらの組み合わせの増加である。
【０２８４】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、利益は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない処置と比較した、ＯＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上で）である。
【０２８５】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、利益は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない処置と比較した、ＰＦＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上で）である。
【０２８６】
Ｃ．４つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
特定の事例において、本明細書に提供される方法及びアッセイは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される４つの遺伝子の免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。例えば、決定ステップは、表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つの発現レベルを決定することを含み得る。
【０２８７】
いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される４つの遺伝子（例えば、表３に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される４つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または１６）の発現レベルを決定するような、表３に列挙される４つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
表３：例示的な４つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
2020516253.tif 000004
【０２８８】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中の表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中の表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つの発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中の表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２８９】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中の表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料中の表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の治療を選択するための方法も提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中の表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２９０】
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの遺伝子の組み合わせについて以下に概説される例及び事例は、表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれかにも適用され得る。
【０２９１】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現
本明細書に提供される方法及びアッセイは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの決定に基づく様々な診断方法が、以下でさらに記載される。
【０２９２】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２９３】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）と比較した試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の治療を選択するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０２９４】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）と比較した試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応する高い可能性を示し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応する可能性が高いかを特定するための方法がさらに提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベルを下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）は、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応する可能性がないことを示す。
【０２９５】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）と比較した試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応するであろうより高い可能性を示し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対するがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の反応性を予測するための方法がさらに提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応するであろうより高い可能性を示す。
【０２９６】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）と比較した試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を得る可能性が増加されるであろうことを示し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を示すであろう可能性を決定するための方法がさらに提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を得る可能性が減少されるであろうことを示す。
【０２９７】
いくつかの事例において、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体は、上記の方法のうちのいずれかに従って決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルに基づいて、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストの投与前に、推奨を提供され得る。いくつかの事例において、方法は、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置から反応するか、またはその利益を得る高い可能性があり得る推奨を提供することをさらに含む。いくつかの事例において、方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置を含む個体のために選択される、推奨の治療を提供すること含む。
【０２９８】
いくつかの事例において、方法は、個体に対して、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与することをさらに含み得る。いくつかの事例において、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与し、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである）を上回ることをさらに含む。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば以下の段落ＩＩＩ．Ｆに記載されるいずれかのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであり得る。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストはＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは抗体である。いくつかの事例において、抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例において、抗体は、配列番号９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号１０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号１１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号１２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号１３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号１４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。いくつかの事例において、抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２９９】
いくつかの事例において、方法は、有効量の追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの事例において、追加の治療剤は、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３００】
あるいは、個体が、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）と比較して、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが減少していると判断される場合、方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））以外の、またはそれに追加して、有効量の抗がん治療を個体に施すことをさらに含み得る。例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加える抗がん治療は、単独で、または本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））及び／またはいずれかの追加の治療剤に追加して、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０３０１】
（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの増加
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及び／またはＩＦＮＧの参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団または予め割り当てられたスコア）を上回る、またはそれよりも高い、がんを有する個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける、より高い可能性を示し得る。
【０３０２】
例えば、いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。
【０３０３】
いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位約１０番目のパーセンタイル〜上位約９０番目パーセンタイル、上位約２０番目のパーセンタイル〜上位約８０番目パーセンタイル、上位約３０番目のパーセンタイル〜上位約７０番目パーセンタイル、上位約４０番目のパーセンタイル〜上位約６０番目パーセンタイル、上位約４５番目のパーセンタイル〜上位約５５番目パーセンタイル、上位約４８番目のパーセンタイル〜上位約５２番目パーセンタイル、上位約４９．５番目のパーセンタイル〜上位約５０．５番目パーセンタイル、上位約４９．９番目のパーセンタイル〜上位約５０．１番目パーセンタイル、または上位約５０番目のパーセンタイル内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団における約１０％〜約９０％の保有率、約１５％〜約８５％の保有率、約２０％〜約８０％の保有率、約２５％〜約７５％の保有率、約３０％〜約７０％の保有率、約３５％〜約６５％の保有率、約４０％〜約６０％の保有率、約４５％〜約５５％の保有率、約４８％〜約５２％の保有率、約４９．５％〜約５０，５％の保有率、約４９．９％〜約５０．１％の保有率、約５０％の保有率である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。
【０３０４】
いくつかの事例において、参照集団の上位約８０番目のパーセンタイル（すなわち、２０％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約７５番目のパーセンタイル（すなわち、２５％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約５０番目のパーセンタイル（すなわち、５０％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約２５番目のパーセンタイル（すなわち、２５％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約２０番目のパーセンタイル（すなわち、８０％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。
【０３０５】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されるような標準的な当該技術分野で即知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の全体的な増加を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高い免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの増加を指し、増加は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの全体的な増加を指す。
【０３０６】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高いＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されているような標準的な当技術分野で既知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の全体的な増加を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高いＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの増加を指し、増加は、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高いＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの全体的な増加を指す。
【０３０７】
（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの減少
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの参照免疫スコア発現レベルを下回る、またはそれよりも低い、がんを有する個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、その個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける、より低い可能性を示し得、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【０３０８】
いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの下位約９９番目のパーセンタイル（約９９％以下の保有率レベル）、下位約９５番目のパーセンタイル（約９５％以下の保有率レベル）、下位約９０番目のパーセンタイル（約９０％以下の保有率レベル）、下位約８５番目のパーセンタイル（約８５％以下の保有率レベル）、下位約８０番目のパーセンタイル（約８０％以下の保有率レベル）、下位約７５番目のパーセンタイル（約７５％以下の保有率レベル）、下位約７０番目のパーセンタイル（約７０％以下の保有率レベル）、下位約６５番目のパーセンタイル（約６５％以下の保有率レベル）、下位約６０番目のパーセンタイル（約６０％以下の保有率レベル）、下位約５５番目のパーセンタイル（約５５％以下の保有率レベル）、下位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以下の保有率レベル）、下位約４５番目のパーセンタイル（約４５％以下の保有率レベル）、下位約４０番目のパーセンタイル（約４０％以下の保有率レベル）、下位約３５番目のパーセンタイル（約３５％以下の保有率レベル）、下位約３０番目のパーセンタイル（約３０％以下の保有率レベル）、下位約２５番目のパーセンタイル（約２５％以下の保有率レベル）、下位約２０番目のパーセンタイル（約２０％以下の保有率レベル）、下位約１５番目のパーセンタイル（約１５％以下の保有率レベル）、下位約１０番目のパーセンタイル（約１０％以下の保有率レベル）、下位約５番目のパーセンタイル（約５％以下の保有率レベル）、または下位約１番目のパーセンタイル（約１％以下の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３０９】
いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの下位約１０番目のパーセンタイル〜下位約９０番目パーセンタイル、下位約２０番目のパーセンタイル〜下位約８０番目パーセンタイル、下位約３０番目のパーセンタイル〜下位約７０番目パーセンタイル、下位約４０番目のパーセンタイル〜下位約６０番目パーセンタイル、下位約４５番目のパーセンタイル〜下位約５５番目パーセンタイル、下位約４８番目のパーセンタイル〜下位約５２番目パーセンタイル、下位約４９．５番目のパーセンタイル〜下位約５０．５番目パーセンタイル、下位約４９．９番目のパーセンタイル〜下位約５０．１番目パーセンタイル、または下位約５０番目のパーセンタイル内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。例えば、いくつかの事例において、参照集団における約１０％〜約９０％の保有率、約１５〜約８５％の保有率、約２０％〜約８０％の保有率、約２５％〜約７５％の保有率、約３０％〜約７０％の保有率、約３５％〜約６５％の保有率、約４０％〜約６０％の保有率、約４５％〜約５５％の保有率、約４８％〜約５２％の保有率、約４９．５％〜約５０，５％の保有率、約４９．９％〜約５０．１％の保有率、約５０％の保有率である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３１０】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されるような標準的な当該技術分野で即知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の低減を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの低減を指し、低減は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低いＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの低減を指す。
【０３１１】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されているような標準的な当技術分野で既知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の全体的な低減を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの低減を指し、低減は、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの全体的な低減を指す。
【０３１２】
（ｉｖ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの参照免疫スコア発現レベル
本明細書に記載の参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルに基づき得る。いくつかの事例において、本明細書に記載の参照免疫スコア発現レベルは、個体の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上）のサブセットを含む参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルである。
【０３１３】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含む。
【０３１４】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト単独治療またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む併用治療の一部として（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体）））を１回以上の服用量（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回以上の服用量）で投与されている、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含む。
【０３１５】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置を受けたことがある、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含み、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は単剤治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含むＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト単独治療）である。
【０３１６】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置を受けたことがある、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含み、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は併用治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、及び追加の治療剤（例えば、抗がん治療（例えば、細胞傷害性剤、成長阻害薬、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ））を含む併用治療）である。
【０３１７】
例えば、いくつかの事例において、参照集団には、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いて処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を含まない、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いて処置されている個体の第２のサブセットと、が含まれる。
【０３１８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを最適に分別し、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０３１９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。例えばいくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを最適に分別し、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０３２０】
いくつかの事例において、最適な分別または有意な分別とは、個体の第１及び第２サブセットにおけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づき得、ＨＲは、１未満であり、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の事例において、最適な分別または有意な分別とは、個体の第１及び第２サブセットにおけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づき得、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【０３２１】
追加的または代替的に、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団が、がんを有していない（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＵＢＣ、ＲＣＣ、またはＴＮＢＣを有していない個体）か、またはがんを有するが処置を受けていない個体の少なくとも１つのサブセットを含む、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルであり得る。
【０３２２】
（ｖ）適応症
本明細書に記載の方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置に対する、がんを有する個体の治療反応を予測するのに有用である。
【０３２３】
いくつかの事例において、がんは、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、または血液系悪性腫瘍であり得る。
【０３２４】
特定の事例において、がんは肺癌であり得る。例えば、肺癌は、局所進行性または転移性（例えば、ＩＩＩＢ期、ＩＶ期、または再発）ＮＳＣＬＣを含むがこれらに限定されない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。いくつかの事例において、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、切除不能／手術不能な肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０３２５】
特定の事例において、がんは膀胱癌であり得る。例えば、膀胱癌は、筋層非浸潤性尿路上皮膀胱癌、筋層浸潤性尿路上皮膀胱癌、または転移性尿路上皮膀胱癌が含まれるが、これらに限定されない尿路上皮膀胱癌であり得る。いくつかの事例において、尿路上皮膀胱癌は、転移性尿路上皮膀胱癌である。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０３２６】
特定の事例において、がんは腎臓癌であり得る。いくつかの事例において、腎臓癌は、Ｉ期ＲＣＣ、ＩＩ期ＲＣＣ、ＩＩＩ期ＲＣＣ、ＩＶ期ＲＣＣ、または再発ＲＣＣを含む腎細胞癌（ＲＣＣ）であり得る。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０３２７】
特定の事例において、がんは乳癌であり得る。例えば、乳癌は、ＴＮＢＣ、エストロゲン受容体陽性の乳癌、エストロゲン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性の乳癌、ＨＥＲ２陰性の乳癌、ＨＥＲ２陽性の乳癌、エストロゲン受容体陰性の乳癌、プロゲステロン受容体陽性の乳癌、またはプロゲステロン受容体陰性の乳癌であり得る。いくつかの事例において、乳癌は、ＴＮＢＣであり得る。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０３２８】
いくつかの事例において、例えば、本明細書に記載されるがんのなどのがんを有する個体は、以前にがんのための処置をされていない（処置を受けていない）。例えば、いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を受けたことがない。例えば、いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む第一選択処置の利益を受け得る者として、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定する。
【０３２９】
いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前にがんのための処置を受けたことがある。いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前に非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、抗がん治療（例えば、細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ））を含む処置を受けたことがある。例えば、いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む第二選択処置の利益を受け得る者として、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定する。
【０３３０】
（ｖｉ）処置の有益性
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置を受けることで利益を受ける個体は、例えば、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の発生もしくは再発における遅延もしくは予防、症状の緩和、がんの任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低減、病状の回復もしくは寛解、または緩解もしくは予後の改善を経験し得る。いくつかの事例において、本明細書に記載される処置は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の発展を遅延させる、またはがんの進行を減速させるために使用される。いくつかの事例において、利益は、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、またはそれらの組み合わせの増加であり得る。
【０３３１】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、利益は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない処置と比較した、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、またはそれらの組み合わせの増加である。
【０３３２】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、利益は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない処置と比較した、ＯＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上で）である。
【０３３３】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、利益は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない処置と比較した、ＰＦＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上で）である。
【０３３４】
Ｄ．５つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
特定の事例において、本明細書に提供される方法及びアッセイは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される５つの遺伝子の免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。例えば、決定ステップは、表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つの発現レベルを決定することを含み得る。
【０３３５】
いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される５つの遺伝子（例えば、表４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される５つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または１５）の発現レベルを決定するような、表４に列挙される５つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
表４：例示的な５つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
2020516253.tif 000005
【０３３６】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中の表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中の表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせの発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中の表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせでの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３３７】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を上回る試料中の表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料中の表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせの発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の治療を選択するための方法も提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団において表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせが同じである、免疫スコア発現レベル）を下回る試料中の表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３３８】
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の遺伝子の組み合わせについて以下で概説される例及び事例は、表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つにも適用され得る。
【０３３９】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現
本明細書に提供される方法及びアッセイは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの決定に基づく様々な診断方法が、以下でさらに記載される。
【０３４０】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３４１】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）と比較した試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−Ｌ１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−Ｌ１の発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の治療を選択するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３４２】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）と比較した試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応する可能性を示し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応する可能性があるかを特定するための方法がさらに提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応する可能性がないことを示す。
【０３４３】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）と比較した試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、」または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応するであろうより高い可能性を示し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対するがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の反応性を予測するための方法がさらに提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置に対して反応するであろうより高い可能性を示す。
【０３４４】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）と比較した試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を得る可能性が増加されるであろうことを示し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を示すであろう可能性を決定するための方法がさらに提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を得る可能性が減少されるであろうことを示す。
【０３４５】
いくつかの事例において、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体は、上記の方法のうちのいずれかに従って決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルに基づいて、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストの投与前に、推奨を提供され得る。いくつかの事例において、方法は、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置から反応するか、またはその利益を得る高い可能性があり得る推奨を提供することをさらに含む。いくつかの事例において、方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置を含む個体のために選択される、推奨の治療を提供すること含む。
【０３４６】
いくつかの事例において、方法は、個体に対して、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与することをさらに含み得る。いくつかの事例において、方法は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与し、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベル（（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回ることをさらに含む。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば以下の段落ＩＩＩ．Ｆに記載されるいずれかのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであり得る。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストはＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは抗体である。いくつかの事例において、抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例において、抗体は、配列番号９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号１０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号１１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号１２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号１３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号１４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。いくつかの事例において、抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４７】
いくつかの事例において、方法は、有効量の追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの事例において、追加の治療剤は、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３４８】
あるいは、個体が、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）と比較して、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが減少していると判断される場合、方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））以外の、またはそれに追加して、有効量の抗がん治療を個体に施すことをさらに含み得る。例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加える抗がん治療は、単独で、または本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））及び／またはいずれかの追加の治療剤に追加して、本明細書に記載の細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０３４９】
（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの増加
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及び／またはＩＦＮＧの参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団または予め割り当てられたスコア）を上回る、またはそれよりも高い、がんを有する個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける、より高い可能性を示し得る。
【０３５０】
例えば、いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。
【０３５１】
いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約１０番目のパーセンタイル〜上位約９０番目パーセンタイル、上位約２０番目のパーセンタイル〜上位約８０番目パーセンタイル、上位約３０番目のパーセンタイル〜上位約７０番目パーセンタイル、上位約４０番目のパーセンタイル〜上位約６０番目パーセンタイル、上位約４５番目のパーセンタイル〜上位約５５番目パーセンタイル、上位約４８番目のパーセンタイル〜上位約５２番目パーセンタイル、上位約４９．５番目のパーセンタイル〜上位約５０．５番目パーセンタイル、上位約４９．９番目のパーセンタイル〜上位約５０．１番目パーセンタイル、または上位約５０番目のパーセンタイル内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団における約１０％〜約９０％の保有率、約１５％〜約８５％の保有率、約２０％〜約８０％の保有率、約２５％〜約７５％の保有率、約３０％〜約７０％の保有率、約３５％〜約６５％の保有率、約４０％〜約６０％の保有率、約４５％〜約５５％の保有率、約４８％〜約５２％の保有率、約４９．５％〜約５０，５％の保有率、約４９．９％〜約５０．１％の保有率、約５０％の保有率である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。
【０３５２】
いくつかの事例において、参照集団の上位約８０番目のパーセンタイル（すなわち、２０％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約７５番目のパーセンタイル（すなわち、２５％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約５０番目のパーセンタイル（すなわち、５０％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約２５番目のパーセンタイル（すなわち、２５％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、参照集団の上位約２０番目のパーセンタイル（すなわち、８０％以上の保有率レベル）内であるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定する。
【０３５３】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されるような標準的な当該技術分野で即知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の全体的な増加を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高い免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの増加を指し、増加は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの全体的な増加を指す。
【０３５４】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高いＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されているような標準的な当技術分野で既知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の全体的な増加を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高いＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの増加を指し、増加は、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の予め割り当てられた免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも高いＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの全体的な増加を指す。
【０３５５】
（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの減少
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の参照免疫スコア発現レベルを下回る、またはそれよりも低い、がんを有する個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、その個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける、より低い可能性を示し得、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【０３５６】
例えば、いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの下位約９９番目のパーセンタイル（約９９％以下の保有率レベル）、下位約９５番目のパーセンタイル（約９５％以下の保有率レベル）、下位約９０番目のパーセンタイル（約９０％以下の保有率レベル）、下位約８５番目のパーセンタイル（約８５％以下の保有率レベル）、下位約８０番目のパーセンタイル（約８０％以下の保有率レベル）、下位約７５番目のパーセンタイル（約７５％以下の保有率レベル）、下位約７０番目のパーセンタイル（約７０％以下の保有率レベル）、下位約６５番目のパーセンタイル（約６５％以下の保有率レベル）、下位約６０番目のパーセンタイル（約６０％以下の保有率レベル）、下位約５５番目のパーセンタイル（約５５％以下の保有率レベル）、下位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以下の保有率レベル）、下位約４５番目のパーセンタイル（約４５％以下の保有率レベル）、下位約４０番目のパーセンタイル（約４０％以下の保有率レベル）、下位約３５番目のパーセンタイル（約３５％以下の保有率レベル）、下位約３０番目のパーセンタイル（約３０％以下の保有率レベル）、下位約２５番目のパーセンタイル（約２５％以下の保有率レベル）、下位約２０番目のパーセンタイル（約２０％以下の保有率レベル）、下位約１５番目のパーセンタイル（約１５％以下の保有率レベル）、下位約１０番目のパーセンタイル（約１０％以下の保有率レベル）、下位約５番目のパーセンタイル（約５％以下の保有率レベル）、または下位約１番目のパーセンタイル（約１％以下の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３５７】
いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの下位約１０番目のパーセンタイル〜下位約９０番目パーセンタイル、下位約２０番目のパーセンタイル〜下位約８０番目パーセンタイル、下位約３０番目のパーセンタイル〜下位約７０番目パーセンタイル、下位約４０番目のパーセンタイル〜下位約６０番目パーセンタイル、下位約４５番目のパーセンタイル〜下位約５５番目パーセンタイル、下位約４８番目のパーセンタイル〜下位約５２番目パーセンタイル、下位約４９．５番目のパーセンタイル〜下位約５０．５番目パーセンタイル、下位約４９．９番目のパーセンタイル〜下位約５０．１番目パーセンタイル、または下位約５０番目のパーセンタイル内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。例えば、いくつかの事例において、参照集団における約１０％〜約９０％の保有率、約１５〜約８５％の保有率、約２０％〜約８０％の保有率、約２５％〜約７５％の保有率、約３０％〜約７０％の保有率、約３５％〜約６５％の保有率、約４０％〜約６０％の保有率、約４５％〜約５５％の保有率、約４８％〜約５２％の保有率、約４９．５％〜約５０，５％の保有率、約４９．９％〜約５０．１％の保有率、約５０％の保有率である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３５８】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されるような標準的な当該技術分野で即知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の低減を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの低減を指し、低減は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低いＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの低減を指す。
【０３５９】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、本明細書に記載されているような標準的な当技術分野で既知の方法により検出されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の全体的な低減を指す。特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの低減を指し、低減は、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の予め割り当てられた免疫スコア発現レベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルよりも低い免疫スコア発現レベルとは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の予め割り当てられた免疫スコア発現レベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超えるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの全体的な低減を指す。
【０３６０】
（ｉｖ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の参照免疫スコア発現レベル
本明細書に記載の参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルに基づき得る。いくつかの事例において、本明細書に記載の参照免疫スコア発現レベルは、個体の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上）のサブセットを含む参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルである。
【０３６１】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含む。
【０３６２】
いくつかの事例において、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の参照免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト単独治療またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む併用治療の一部として（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体）））を１回以上の服用量（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回以上の服用量）で投与されている、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含む。
【０３６３】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置を受けたことがある、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含み、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は単剤治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含むＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト単独治療）である。
【０３６４】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置を受けたことがある、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有している個体の少なくとも１つのサブセットを含み、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は併用治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））、及び追加の治療剤（例えば、抗がん治療（例えば、細胞傷害性剤、成長阻害薬、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ））を含む併用治療）である。
【０３６５】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルであり、参照集団は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置を受けたことがある、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の少なくとも１つのサブセットを含み、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まず、抗がん治療（例えば、細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ）））を含む。
【０３６６】
例えば、いくつかの事例において、参照集団には、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いて処置されている個体の第１のサブセットと、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を含まない、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いて処置されている個体の第２のサブセットと、が含まれる。
【０３６７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを最適に分別し、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０３６８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを著しく分別し、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。例えばいくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性（例えばＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、個体の第１及び第２のサブセットのそれぞれを最適に分別し、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０３６９】
いくつかの事例において、最適な分別または有意な分別とは、個体の第１及び第２サブセットにおけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づき得、ＨＲは、１未満であり、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の事例において、最適な分別または有意な分別とは、個体の第１及び第２サブセットにおけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づき得、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【０３７０】
追加的または代替的に、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団が、がんを有していない（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＵＢＣ、ＲＣＣ、またはＴＮＢＣを有していない個体）か、またはがんを有するが処置を受けていない個体の少なくとも１つのサブセットを含む、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルであり得る。
【０３７１】
（ｖ）適応症
本明細書に記載の方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置に対する、がんを有する個体の治療反応を予測するのに有用である。
【０３７２】
いくつかの事例において、がんは、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、または血液系悪性腫瘍であり得る。
【０３７３】
特定の事例において、がんは肺癌であり得る。例えば、肺癌は、局所進行性または転移性（例えば、ＩＩＩＢ期、ＩＶ期、または再発）ＮＳＣＬＣを含むがこれらに限定されない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。いくつかの事例において、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、切除不能／手術不能な肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０３７４】
特定の事例において、がんは膀胱癌であり得る。例えば、膀胱癌は、筋層非浸潤性尿路上皮膀胱癌、筋層浸潤性尿路上皮膀胱癌、または転移性尿路上皮膀胱癌が含まれるが、これらに限定されない尿路上皮膀胱癌であり得る。いくつかの事例において、尿路上皮膀胱癌は、転移性尿路上皮膀胱癌である。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０３７５】
特定の事例において、がんは腎臓癌であり得る。いくつかの事例において、腎臓癌は、Ｉ期ＲＣＣ、ＩＩ期ＲＣＣ、ＩＩＩ期ＲＣＣ、ＩＶ期ＲＣＣ、または再発ＲＣＣを含む腎細胞癌（ＲＣＣ）であり得る。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０３７６】
特定の事例において、がんは乳癌であり得る。例えば、乳癌は、ＴＮＢＣ、エストロゲン受容体陽性の乳癌、エストロゲン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性の乳癌、ＨＥＲ２陰性の乳癌、ＨＥＲ２陽性の乳癌、エストロゲン受容体陰性の乳癌、プロゲステロン受容体陽性の乳癌、またはプロゲステロン受容体陰性の乳癌であり得る。いくつかの事例において、乳癌は、ＴＮＢＣであり得る。例えば、本明細書に記載の方法は、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置の利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）を有する個体を特定するために使用され得る。
【０３７７】
いくつかの事例において、例えば、本明細書に記載されるがんのなどのがんを有する個体は、以前にがんのための処置をされていない（処置を受けていない）。例えば、いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を受けたことがない。例えば、いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む第一選択処置の利益を受け得る者として、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定する。
【０３７８】
いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前にがんのための処置を受けたことがある。いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前に非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、抗がん治療（例えば、細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ））を含む処置を受けたことがある。例えば、いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む第二選択処置の利益を受け得る者として、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定する。
【０３７９】
（ｖｉ）処置の有益性
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置を受けることで利益を受ける個体は、例えば、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の発生もしくは再発における遅延もしくは予防、症状の緩和、がんの任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低減、病状の回復もしくは寛解、または緩解もしくは予後の改善を経験し得る。いくつかの事例において、本明細書に記載される処置は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））の発展を遅延させる、またはがんの進行を減速させるために使用される。いくつかの事例において、利益は、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、またはそれらの組み合わせの増加であり得る。
【０３８０】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、利益は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない処置と比較した、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、またはそれらの組み合わせの増加である。
【０３８１】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、利益は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない処置と比較した、ＯＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上で）である。
【０３８２】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、利益は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない処置と比較した、ＰＦＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上で）である。
【０３８３】
Ｅ．６つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
特定の事例において、本明細書に提供される方法及びアッセイは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される６つの遺伝子の免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。
【０３８４】
いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の６つ全て、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からとは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、または１４）の発現レベルを決定するような、６つ全ての遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
【０３８５】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料（例えば、腫瘍組織試料）中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含む、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３８６】
本明細書では、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得る者として個体を特定し、方法が、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の治療を選択するための方法が提供される。あるいは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を下回る試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受ける可能性が低い者として個体を特定する。
【０３８７】
以下の段落ＩＩ．Ｂ（ｉ〜ｖｉ）、ＩＩ．Ｃ（ｉ〜ｖｉ）、ＩＩ．Ｄ（ｉ〜ｖｉ）、及びＩＩ．Ｅ（ｉ〜ｖｉ）に記載される例及び実施形態は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の６つ全ての免疫スコア発現レベルに適用することも特に企図される。
【０３８８】
Ｆ．発現レベルの決定
（ｉ）検出方法
本明細書に記載される遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルは、核酸発現レベル、及び好ましくはｍＲＮＡ発現レベルに基づき得る。本明細書に記載される遺伝子の存在及び／または発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数が含まれるが、これらに限定されずに、当該技術分野で既知の任意の好適な基準に基づいて、定性的及び／または定量的に決定することができる。
【０３８９】
いくつかの事例において、本明細書に記載される遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の核酸発現レベルは、例えば、定量的ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、及び逆転写定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）などの、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）系のアッセイによって測定され得る。定量的ＰＣＲアッセイを実行するためのプラットフォームには、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ（例えば、ＢＩＯＭＡＲＫ（商標）ＨＤシステム）が含まれる。他の増幅系の方法には、例えば、転写媒介増幅（ＴＭＡ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、核酸配列系の増幅（ＮＡＳＢＡ）、及びｂＤＮＡのようなシグナル増幅法が含まれる。
【０３９０】
いくつかの事例において、本明細書に記載される遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の核酸発現レベルは、例えば、ＲＮＡ−ｓｅｑ、遺伝子発現のシリアル分析（ＳＡＧＥ）、ハイスループットシーケンシング技術（例えば、超並列シーケンシング）、及びＳｅｑｕｅｎｏｍ  ＭａｓｓＡＲＲＡＹ（登録商標）技術のような、シーケンシング系の技術によって測定することもでき得る。核酸発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）の発現レベル）は、例えば、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒ、及び包括的高発現プロファイリング（ＨｉＣＥＰ）によっても測定され得る。遺伝子及び遺伝子産物の状態を評価するための追加のプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｔｓ  ２（ノーザンブロッティング）、４（サザンブロッティング）、１５（イムノブロッティング）、及び１８（ＰＣＲ分析）において見出される。
【０３９１】
本明細書に記載される遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の核酸レベルを検出するための他の方法には、マイクロアレイ技術により、組織または細胞試料中の標的ｍＲＮＡなどのｍＲＮＡを調査または検出するプロトコルが含まれる。核酸マイクロアレイを使用して、試験組織試料由来の試験ｍＲＮＡ試料及び対照組織試料由来の対照ｍＲＮＡ試料は、逆転写され、標識されて、ｃＤＮＡプローブを生成する。プローブは、その後、固相担体上に固定された核酸のアレイにハイブリダイズされる。アレイは、アレイの各メンバーの配列及び位置が既知であるように構成される。標識されたプローブの特定のアレイメンバーとのハイブリダイゼーションは、プローブの導出された試料がその遺伝子を発現することを示す。
【０３９２】
プライマー及びプローブは、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤、または酵素などの検出可能なマーカーで標識され得る。そのようなプローブ及びプライマーは、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ、のような試料中の発現遺伝子の存在を検出すために使用できる。当業者には理解されるであろう通り、非常に多くの異なるプライマー及びプローブが、本明細書に提供する配列（または、ゲノムＤＮＡの場合、それらの隣接配列）に基づいて調製され、本明細書に記載される遺伝子の存在及び／または発現レベルを増幅、クローニング、及び／または決定するために効果的に使用され得る。
【０３９３】
本明細書に記載される遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の核酸発現レベルを検出する他の方法には、電気泳動、ノーザン及びサザンブロット分析、インサイチュハイブリダイゼーション（例えば、単一または多重核酸インサイチュハイブリダイゼーション）、ＲＮＡｓｅプロテクションアッセイ、及びマイクロアレイ（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＢＥＡＤＡＲＲＡＹ（商標）技術；遺伝子発現の検出のためのビーズアレイ（ＢＡＤＧＥ））が含まれる。
【０３９４】
いくつかの事例において、本明細書に記載される遺伝子の免疫スコア発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）の免疫スコア発現レベル）は、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ、マルチプレックスＲＴ−ｑＰＣＲ、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）ｎＣＯＵＮＴＥＲ（登録商標）遺伝子発現アッセイ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現のシリアル分析（ＳＡＧＥ）、ノーザンブロット分析、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、ＩＳＨ、及び全ゲノムシーケンシング、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない多数の方法論によって分析することができる。
【０３９５】
さらなる事例において、本明細書に記載される遺伝子の免疫スコア発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）の免疫スコア発現レベル）は、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ、マルチプレックスＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＡＣＳ、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロッテイング、免疫検出法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光法、質量分析、ＨＰＬＣ、ＩＳＨ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を使用して試料中で検出され得る。
【０３９６】
いくつかの事例において、本明細書に記載される遺伝子の免疫スコア発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）の免疫スコア発現レベル）は、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出される。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせの免疫スコア発現レベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用してｍＲＮＡ発現レベル（複数可）に基づいて、検出される。いくつかの事例において、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出される。いくつかの事例において、表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、及びＣＸＣＬ９）のうちのいずれか１つのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出される。いくつかの事例において、表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａ）のうちのいずれか１つのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出される。いくつかの事例において、表３に列挙される５つの遺伝子の組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１）のうちのいずれか１つのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出される。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａの６つ全てのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出される。
【０３９７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、またはＣＤ８Ａの１つの組み合わせのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される。いくつかの事例において、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれかのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される。いくつかの事例において、表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、及びＣＸＣＬ９）のうちのいずれか１つのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される。いくつかの事例において、表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａ）のうちのいずれか１つのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される。いくつかの事例において、表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１）のうちのいずれか１つのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａの６つ全てのｍＲＮＡ発現レベルに基づく免疫スコア発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出される。
【０３９８】
（ｉｉ）ＲＴ−ｑＰＣＲ
いくつかの事例において、本明細書に記載される遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の核酸発現レベルは、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を使用して検出されることができる。ＲＴ−ｑＰＣＲの技術は、増幅される核酸が、最初にｃＤＮＡに逆転写されるＲＮＡであり、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各ステップで測定される、ＰＣＲの一形態である。ＲＮＡは、ＰＣＲのための鋳型として機能できないため、ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングにおける最初のステップは、ＲＮＡ鋳型のｃＤＮＡへの逆転写であり、それに続いてＰＣＲ反応において増幅される。例えば、逆転写酵素には、トリ骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（ＡＭＹ−ＲＴ）またはモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ−ＲＴ）が含まれ得る。逆転写ステップは、典型的には、状況及び発現プロファイリングの目的に応じて、特定のプライマー、ランダムヘキサマー、またはオリゴｄＴプライマーを使用して開始される。例えば、抽出されたＲＮＡは、ＧＥＮＥＡＭＰ（商標）ＲＮＡ  ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｌｉｆ、ＵＳＡ）を使用して、製造元の指示に従って逆転写できる。次に、得られたｃＤＮＡは、その後のＰＣＲ反応において鋳型として使用できる。
【０３９９】
ＰＣＲ技術のバリエーションは、二重標識蛍光プローブ（すなわち、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）プローブ）を介してＰＣＲ産物の蓄積を測定する、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）である。定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応の技術は、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応における各ステップで測定されるＰＣＲの一形態を指す。この技法は、Ｃｒｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（１）：３５−４２（２００４）、及びＭａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：６０７−６１６（２００４）を含む、様々な刊行物に記載されている。リアルタイムＰＣＲは、定量的な競合ＰＣＲと共に両方に互換性があり、各標的配列の内部競合物は、正規化のために、及び／またはＰＣＲのための試料中に含まれる正規化遺伝子またはハウスキーピング遺伝子を使用する定量的な比較によるＰＣＲと共に使用される。さらに詳しくは、例えば、Ｈｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６：９８６−９９４（１９９６）を参照されたい。
【０４００】
ｍＲＮＡの単離、精製、プライマーの伸長、及び増幅を含む、ＲＮＡ源として固定されてパラフィン包埋された組織を使用して遺伝子発現をプロファイリングするための代表的なプロトコルのステップは、発行されている様々な雑誌記事に既与される（例えば、Ｇｏｄｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｌｅｃ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ２：８４−９１（２０００）、Ｓｐｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８：４１９−２９（２００１））。簡潔に、代表的なプロセスは、パラフィン包埋された腫瘍組織試料の切片（例えば、１０マイクログラムの切片）を切断することから始まる。次にＲＮＡが抽出され、タンパク質及びＤＮＡが除去される。ＲＮＡ濃度の分析後、必要に応じて、ＲＮＡ修復及び／または増幅ステップは、ＲＮＡが、それに続くＰＣＲによって遺伝子特異的プロモーターを使用して逆転写することを含み得る。
【０４０１】
増幅系の方法（例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲ）によって決定される核酸発現レベルは、サイクル閾値（Ｃｔ）として表され得る。この値から、例えば、次のようなデルタＣｔ（ｄＣｔ）法、Ｃｔ（対照／参照遺伝子）−Ｃｔ（目的の遺伝子／標的遺伝子）＝ｄＣｔ（目的の遺伝子／標的遺伝子）を使用して、各遺伝子の正規化された発現レベルが決定できる。当業者は、得られるｄＣｔ値が負のｄＣｔ値または正のｄＣｔ値であり得ることを理解するであろう。本明細書で定義されるように、より高いｄＣｔ値は、対照遺伝子と比較して目的の遺伝子のより高い発現レベルを示す。反対に、より低いｄＣｔ値は、対象遺伝子と比較して目的の遺伝子のより低い発現レベルを示す。複数の遺伝子の発現レベルが決定されている場合、例えばｄＣｔ値として表される、各遺伝子の発現レベルは、次に、複数の遺伝子（例えば、免疫スコアの発現レベル）の集約または複合発現レベルを表す単一の値を決定するために使用され得る。免疫スコアの発現レベルは、各標的遺伝子／目的の遺伝子について決定されるｄＣｔ値の平均値または中央値であり得る。したがって、いくつかの事例において、本明細書に記載される免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）について決定されるｄＣｔ値の平均値または中央値であり得る。本明細書で定義されるように、より高い平均されたｄＣｔまたは中央値のｄＣｔ値は、対照遺伝子（または複数の対照遺伝子）と比較して、複数の標的遺伝子のより高い集約された発現レベルを示す。より低い平均されたｄＣｔまたは中央値のｄＣｔ値は、対照遺伝子（または複数の対照遺伝子）と比較して、複数の標的遺伝子のより低い集約された発現レベルを示す。本明細書に記載されるように、免疫スコア発現レベルは、次に、本明細書でさらに定義される参照免疫スコア発現レベルと比較され得る。
【０４０２】
特定の一事例において、本明細書に記載される核酸発現レベルは、
（ａ）試料が腫瘍組織試料（例えば、パラフィン包埋、ホルマリン固定されたＮＳＣＬＣ、ＵＢＣ、ＲＣＣ、またはＴＮＢＣの腫瘍組織試料）を含む、個体から試料を取得する、または提供することと、
（ｂ）該試料からｍＲＮＡを単離することと、
（ｃ）ｍＲＮＡのｃＤＮＡへの逆転写を実施すること（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子について）と、
（ｄ）ＰＣＲを使用してｃＤＮＡを増幅すること（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子について）と、
（ｅ）核酸発現レベルを定量化すること（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子について）を含む方法を使用して決定され得る。
【０４０３】
１つ以上の遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ９、またはＰＤ−１から選択される遺伝子の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ）は、使用するプライマーまたはプローブに応じて、単一のアッセイにおいて検出され得る。さらに、アッセイは、１つ以上のチューブ（例えば、１、２、３、４、５、または６つ以上のチューブ）にわたって実施される。
【０４０４】
いくつかの事例において、この方法は、（ｆ）該試料中の遺伝子（複数可）（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の核酸発現レベルを１つ以上の参照遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、またはそれ以上の参照遺伝子、例えば、ハウスキーピング遺伝子（例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂ））の発現レベルに対して正規化することをさらに含む。例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲは、本明細書に記載される遺伝子（（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルを分析し、分析された遺伝子の正規化されて平均されたｄＣＴ値を反映する免疫スコア発現レベルを生成するために使用され得る。そのような方法によって生成される例示的な免疫スコア発現レベルは、本明細書に提供される実施例１〜４に見出すことができる。
【０４０５】
（ｉｉｉ）ＲＮＡ−ｓｅｑ
いくつかの事例において、本明細書に記載される遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の核酸発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用して検出できる。ＲＮＡ−ｓｅｑは、全トランスクリプトームショットガンシークエンシング（ＷＴＳＳ）とも呼ばれ、ハイスループットシーケンステクノロジーを使用して、試料のＲＮＡの内容物に関する情報を取得するために、ｃＤＮＡの配列決定及び／または定量することを指す。ＲＮＡ−ｓｅｑを記載している刊行物としては、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“ＲＮＡ−Ｓｅｑ：ａ  ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １０（１）：５７−６３（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００９）、Ｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４５（１）：８１−９４（２００８）、及びＭａｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｔｏ  ｄｅｔｅｃｔ  ｇｅｎｅ  ｆｕｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ”．Ｎａｔｕｒｅ  ４５８（７２３４）：９７−１０１（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００９）が含まれる。
【０４０６】
（ｉｖ）試料
試料は、がん有する疑いがある、またはがんを有すると診断された個体から採取され得、したがって、治療を必要とする可能性が高い、またはがんを有する疑いがないか、もしくはがんを有していないが、がんの家族歴がある健康な個体からである。遺伝子発現の評価のために、例えば、細胞、またはそれらの細胞によって産生されるタンパク質もしくは核酸を含む試料は、本発明の方法において使用され得る。遺伝子の発現レベルは、試料（例えば、組織試料、例えば、生検のような腫瘍組織試料）中のマーカーの量（例えば、絶対的な量または濃度）を評価することにより決定されることができる。さらに、遺伝子のレベルは、検出可能なレベルの遺伝子を含有する体液または分泌物中で評価され得る。本発明において試料として有用な体液または分泌物としては、例えば、血液、尿、唾液、便、胸水、リンパ液、痰、腹水、前立腺液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、または任意の他の体分泌物もしくはその派生物が含まれる。血液という語は、全血、血漿、血清、または任意の血液派生物を含むように意味される。かかる体液または分泌物中の遺伝子の評価は、侵襲的な試料採取法が不適切であるか、または不便である状況において好ましい場合があり得る。他の実施形態において、腫瘍組織試料が好まれる。
【０４０７】
試料は、凍結されている、新鮮である、固定（例えば、ホルマリン固定）されている、遠心分離されている、及び／または包埋（例えば、パラフィン包埋）され得る。細胞試料は、試料中のマーカーの量を評価する前に、種々の周知の収集後調製及び保管技法（例えば、核酸及び／またはタンパク質抽出、固定、保管、冷凍、超濾過、濃縮、蒸発、遠心分離など）に供され得る。同様に、生検も収集後調製及び保管技法、例えば、ホルマリン固定などで固定化に供し得る。
【０４０８】
特定の一事例において、試料は、臨床試料である。別の事例において、試料は、発明の診断アッセイまたは診断方法などの診断アッセイで使用され得る。いくつかの事例において、試料は、原発性腫瘍または転移性腫瘍から取得される。組織生検は、多くの場合、腫瘍組織の代表的な小片を得るために使用される。代替として、腫瘍細胞は、目的とする腫瘍細胞を含有することが知られているか、またはそのように考えられている組織または流体の形態で間接的に得られ得る。例えば、肺癌病変試料は、切除、気管支鏡法、微細針吸引、気管支擦過によって、または痰、胸膜液、もしくは血液から得られ得る。遺伝子または遺伝子産物は、がんもしくは腫瘍組織から、または他の身体試料、例えば、尿、痰、血清、もしくは血漿から検出され得る。がん性試料中の標的遺伝子または遺伝子産物の検出について上記で考察された同じ技法が他の身体試料に適用され得る。がん細胞ががん病変から脱落し、かかる身体試料中に現れ得る。かかる身体試料をスクリーニングすることにより、これらのがんの簡単な早期診断が達成され得る。さらに、治療の進展が、かかる身体試料を標的遺伝子または遺伝子産物について試験することによってより容易に監視され得る。
【０４０９】
いくつかの事例において、個体からの試料は、組織試料、全血試料、血漿試料、血清試料、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、試料は、組織試料である。いくつかの事例において、試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの事例において、試料は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を用いた処置の前に取得される。いくつかの事例において、組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、保管用試料、新鮮試料、または凍結試料である。
【０４１０】
いくつかの事例において、個体からの試料は、組織試料である。いくつかの事例において、組織試料は、腫瘍組織試料（例えば、生検組織）である。いくつかの事例において、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、組織試料は、肺組織である。いくつかの事例において、組織試料は、膀胱組織である。いくつかの事例において、組織試料は、腎組織である。いくつかの事例において、組織試料は、乳房組織である。いくつかの事例において、組織試料は、皮膚組織である。いくつかの事例において、組織試料は、膵臓組織である。いくつかの事例において、組織試料は、胃組織である。いくつかの事例において、組織試料は、食道組織である。いくつかの事例において、組織試料は、中皮組織である。いくつかの事例において、組織試料は、甲状腺組織である。いくつかの事例において、組織試料は、結腸直腸組織である。いくつかの事例において、組織試料は、頭部または頸部組織である。いくつかの事例において、組織試料は、骨肉腫組織である。いくつかの事例において、組織試料は、前立腺組織である。いくつかの事例において、組織試料は、卵巣組織、ＨＣＣ（肝臓）、血球、リンパ節、または骨／骨髄である。
【０４１１】
いくつかの事例において、腫瘍組織試料は、悪性のがん性腫瘍（すなわち、がん）から抽出される。いくつかの事例において、がんは、固形腫瘍、または非固形もしくは軟組織腫瘍である。軟組織腫瘍の例としては、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、成熟Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、前リンパ球性白血病、もしくは有毛細胞白血病）、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、もしくはホジキン病）が含まれる。固形腫瘍は、血液、骨髄、またはリンパ系以外の身体組織の任意のがんを含む。固形腫瘍は、上皮細胞起源のもの及び非上皮細胞起源のものにさらに分類され得る。上皮細胞固形腫瘍の例としては、胃腸管、結腸、結腸直腸（例えば、類基底結腸直腸癌）、乳房、前立腺、肺、腎臓、肝臓、膵臓、卵巣（例えば、類内膜卵巣癌）、頭頸部、口腔、胃、十二指腸、小腸、大腸、肛門、胆嚢、唇、鼻咽頭、皮膚、子宮、男性生殖器、泌尿器官（例えば、尿路上皮癌、異型尿路上皮癌、移行上皮癌）、膀胱、及び皮膚の腫瘍が含まれる。非上皮起源の固形腫瘍としては、肉腫、脳腫瘍、及び骨腫瘍が含まれる。いくつかの事例において、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例において、がんは、二次または三次局所進行性または転移性非小細胞肺癌である。いくつかの事例において、がんは、腺癌である。いくつかの事例において、がんは、扁平上皮癌である。
【０４１２】
（ｖ）ＲＮＡ抽出
核酸のレベルを検出する前に、ｍＲＮＡが標的試料から単離され得る。いくつかの事例において、ｍＲＮＡは、腫瘍もしくは腫瘍細胞株、または、代わりに、正常組織もしくは細胞株から単離された総ＲＮＡである。ＲＮＡは、乳房、肺、結腸、前立腺、脳、肝臓、腎臓、膵臓、胃、胆嚢、脾臓、胸腺、精巣、卵巣、子宮など、対応する正常組織、または腫瘍細胞株を含む様々な腫瘍組織から単離されることができる。ｍＲＮＡの供給源が原発腫瘍である場合、ｍＲＮＡは、例えば、凍結またはアーカイブされた、パラフィン包埋及び固定（例えば、ホルマリン固定）された組織試料から抽出できる。ｍＲＮＡ抽出の一般的な方法は、当技術分野で周知であり、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９７）を含む、分子生物学の標準的な教科書に開示されている。パラフィン包埋された組織からのＲＮＡ抽出の方法は、例えば、Ｒｕｐｐ  ａｎｄ  Ｌｏｃｋｅｒ，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．５６：Ａ６７（１９８７）、及びＤｅ  Ａｎｄｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １８：４２０４４（１９９５）において開示されている。具体的には、ＲＮＡの単離は、Ｑｉａｇｅｎなどの商業生産される精製キット、バッファーセット、及びプロテアーゼを使用して製造元の指示に従って実施されることができる。例えば、培養中の細胞からの総ＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して単離されることができる。他の市販のＲＮＡ分離キットは、ＭＡＳＴＥＲＰＵＲＥ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＤＮＡ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ（登録商標），Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、及びＰａｒａｆｆｉｎ  Ｂｌｏｃｋ  ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を含む。例えば、組織試料からの総ＲＮＡは、ＲＮＡ  Ｓｔａｔ−６０（ＴｅｌＴｅｓｔ）を使用することによって単離されることができる。腫瘍組織試料から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心法によって単離されることもできる。
【０４１３】
（ｖｉ）免疫スコア発現レベル
免疫スコア発現レベルは、本明細書に記載される１つ以上の遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルを反映し得る。特定の事例において、免疫スコア発現レベルを決定するために、各遺伝子の検出された発現レベルは、当該技術分野で既知の標準的な正規化方法のうちのいずれか１つを使用して正規化される。当業者は、使用される正規化方法が、使用される遺伝子発現方法論に依存し得る（例えば、１つ以上のハウスキーピング遺伝子は、ＲＴ−ｑＰＣＲ方法論の状況において正規化するのに使用され得るが、総ゲノムまたは実質的な総ゲノムは、ＲＮＡ−ｓｅｑ方法論の状況において正規化する基準として使用され得る）ことを理解するであろう。例えば、アッセイされた各遺伝子の検出された発現レベルは、アッセイされた遺伝子（複数可）の量における違い、使用された試料の品質の可変性、及び／またはアッセイ実施間の可変性の両方に対して正規化されることができる。
【０４１４】
いくつかの事例において、正規化は、参照遺伝子（複数可）（例えば、ハウスキーピング遺伝子（例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂ））を含む、特定の１つ以上の正規化する遺伝子（複数可）の発現を検出することによって実現され得る。例えば、いくつかの事例において、本明細書に記載される方法を使用して検出される核酸発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子について）は、１つ以上参照遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、またはそれ以上の参照遺伝子、例えば、ハウスキーピング遺伝子（例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂ））の発現レベルに対して正規化され得る。あるいは、正規化は、アッセイされた遺伝子の全てのシグナルの平均またはシグナルの中央値に基づき得る。原則として遺伝子ごとに、測定されて正規化された対象腫瘍ｍＲＮＡの量は、参照免疫スコアの発現レベルにおいて見出された量と比較できる。分析される特定の対象試料中の測定された存在及び／または発現レベル／量がこの範囲内のある百分率で表されるが、これは、当該技術分野で周知の方法によって決定され得る。
【０４１５】
他の事例において、免疫スコアの発現レベルを決定するために、各アッセイされた遺伝子の検出された発現レベルは、正規化されていない。
【０４１６】
免疫スコアの発現レベルは、本明細書に記載される単一の遺伝子または複数の遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の集約または複合発現レベルを反映し得る。当該技術分野で既知の任意の統計的アプローチは、免疫スコア発現レベルを決定するために使用され得る。
【０４１７】
例えば、免疫スコアの発現レベルは、発現レベルの中央値、発現レベルの平均値、またはアッセイされた遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の組み合わせの集約されたＺスコアの発現レベルを反映する数値を反映し得る。
【０４１８】
例えば、免疫スコアの発現レベルは、正規化された発現レベルの中央値、正規化された発現レベルの平均値、またはアッセイされた遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の組み合わせの集約されたＺスコアの正規化された発現レベルを反映する数値を反映する。
【０４１９】
例えば、免疫スコアの発現レベルは、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの代表値（平均値）を反映し得る。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベルの代表値（平均値）を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの中央値を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベルの中央値を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルのＺスコアを反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせの集約されたＺスコア発現レベルを反映する数値である。
【０４２０】
例えば、免疫スコアの発現レベルは、表２に列挙される３つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの代表値（平均値）を反映し得る。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表２に列挙される３つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベルの代表値（平均値）を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表２に列挙される３つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの中央値を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表２に列挙される３つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベルの中央値を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表２に列挙される３つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルＺスコアを反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表２に列挙される３つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれ）の組み合わせの集約されたＺスコア発現レベルを反映する数値である。
【０４２１】
別の特定の事例において、免疫スコアの発現レベルは、表３に列挙される４つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの代表値（平均値）を反映し得る。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表３に列挙される４つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベルの代表値（平均値）を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表３に列挙される４つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの中央値を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表３に列挙される４つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベルの中央値を反映する。例えば、免疫スコアの発現レベルは、表３に列挙される４つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａのそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルＺスコアを反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表３に列挙される４つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，及びＣＤ８Ａのそれぞれ）の組み合わせの集約されたＺスコア発現レベルを反映する数値である。
【０４２２】
さらに別の事例において、免疫スコアの発現レベルは、表４に列挙される５つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの代表値（平均値）を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表４に列挙される５つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベルの代表値（平均値）を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表４に列挙される５つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルの中央値を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表４に列挙される５つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベル中央値を反映する。例えば、免疫スコアの発現レベルは、表４に列挙される５つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれ）の組み合わせにおける各遺伝子の発現レベルＺスコアを反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、表４に列挙される５つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれ）の組み合わせの集約されたＺスコア発現レベルを反映する数値である。
【０４２３】
さらに別の事例において、免疫スコアの発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの発現レベルの代表値（平均値）を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のそれぞれの正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベルの代表値（平均値）を反映する。いくつかの事例において、免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルの中央値を反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ，ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の正規化された（例えば、参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子、例えばＴＭＥＭ５５Ｂに対して正規化された）発現レベルの中央値を反映する。いくつかの事例において、免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のＺスコアを反映する。いくつかの事例において、免疫スコアの発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルの集約されたＺスコア発現レベルを反映する数値である。
【０４２４】
（ｖｉｉ）参照免疫スコア発現レベル
参照免疫スコア発現レベルは、本明細書に記載される参照集団うちのいずれかの分析に由来する値であり得る。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、例えば、サブセットが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療、及び非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療に対する処置反応において有意差（例えば、統計的な有意差）を示す、参照集団をサブセットに分割する参照免疫スコア発現レベルに基づいて選択される「カットオフ」値であり得る。いくつかの事例において、相対的な処置反応は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、または全生存期間（ＯＳ）に基づいて評価され得、例えば、ハザード比（ＨＲ）（例えば、無増悪生存期間ＨＲ（ＰＦＳ  ＨＲ）、または全生存期間ＨＲ（ＯＳ  ＨＲ））として表される。
【０４２５】
特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフを上回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４２６】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフを上回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の実質的な最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を実質的に最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４２７】
一定の特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフを上回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４２８】
特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフを下回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４２９】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフを下回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の実質的な最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を実質的に最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４３０】
一定の特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフを下回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４３１】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における特定の保有率を伴う免疫スコア発現レベルによって定義される。例えば、特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約４５％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内でのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４３２】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約４５％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内でのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の実質的な最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を実質的に最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４３３】
一定の特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約４５％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内でのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４３４】
特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルの下位約９９番目のパーセンタイル（約９９％以下の保有率レベル）、下位約９５番目のパーセンタイル（約９５％以下の保有率レベル）、下位約９０番目のパーセンタイル（約９０％以下の保有率レベル）、下位約８５番目のパーセンタイル（約８５％以下の保有率レベル）、下位約８０番目のパーセンタイル（約８０％以下の保有率レベル）、下位約７５番目のパーセンタイル（約７５％以下の保有率レベル）、下位約７０番目のパーセンタイル（約７０％以下の保有率レベル）、下位約６５番目のパーセンタイル（約６５％以下の保有率レベル）、下位約６０番目のパーセンタイル（約６０％以下の保有率レベル）、下位約５５番目のパーセンタイル（約５５％以下の保有率レベル）、下位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以下の保有率レベル）、下位約４５番目のパーセンタイル（約４５％以下の保有率レベル）、下位約４０番目のパーセンタイル（約４０％以下の保有率レベル）、下位約３５番目のパーセンタイル（約３５％以下の保有率レベル）、下位約３０番目のパーセンタイル（約３０％以下の保有率レベル）、下位約２５番目のパーセンタイル（約２５％以下の保有率レベル）、下位約２０番目のパーセンタイル（約２０％以下の保有率レベル）、下位約１５番目のパーセンタイル（約１５％以下の保有率レベル）、下位約１０番目のパーセンタイル（約１０％以下の保有率レベル）、下位約５番目のパーセンタイル（約５％以下の保有率レベル）、または下位約１番目のパーセンタイル（約１％以下の保有率レベル）内でのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４３５】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルの下位約９９番目のパーセンタイル（約９９％以下の保有率レベル）、下位約９５番目のパーセンタイル（約９５％以下の保有率レベル）、下位約９０番目のパーセンタイル（約９０％以下の保有率レベル）、下位約８５番目のパーセンタイル（約８５％以下の保有率レベル）、下位約８０番目のパーセンタイル（約８０％以下の保有率レベル）、下位約７５番目のパーセンタイル（約７５％以下の保有率レベル）、下位約７０番目のパーセンタイル（約７０％以下の保有率レベル）、下位約６５番目のパーセンタイル（約６５％以下の保有率レベル）、下位約６０番目のパーセンタイル（約６０％以下の保有率レベル）、下位約５５番目のパーセンタイル（約５５％以下の保有率レベル）、下位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以下の保有率レベル）、下位約４５番目のパーセンタイル（約４５％以下の保有率レベル）、下位約４０番目のパーセンタイル（約４０％以下の保有率レベル）、下位約３５番目のパーセンタイル（約３５％以下の保有率レベル）、下位約３０番目のパーセンタイル（約３０％以下の保有率レベル）、下位約２５番目のパーセンタイル（約２５％以下の保有率レベル）、下位約２０番目のパーセンタイル（約２０％以下の保有率レベル）、下位約１５番目のパーセンタイル（約１５％以下の保有率レベル）、下位約１０番目のパーセンタイル（約１０％以下の保有率レベル）、下位約５番目のパーセンタイル（約５％以下の保有率レベル）、または下位約１番目のパーセンタイル（約１％以下の保有率レベル）内でのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の実質的な最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を実質的に最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４３６】
一定の特定の事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、ＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルの下位約９９番目のパーセンタイル（約９９％以下の保有率レベル）、下位約９５番目のパーセンタイル（約９５％以下の保有率レベル）、下位約９０番目のパーセンタイル（約９０％以下の保有率レベル）、下位約８５番目のパーセンタイル（約８５％以下の保有率レベル）、下位約８０番目のパーセンタイル（約８０％以下の保有率レベル）、下位約７５番目のパーセンタイル（約７５％以下の保有率レベル）、下位約７０番目のパーセンタイル（約７０％以下の保有率レベル）、下位約６５番目のパーセンタイル（約６５％以下の保有率レベル）、下位約６０番目のパーセンタイル（約６０％以下の保有率レベル）、下位約５５番目のパーセンタイル（約５５％以下の保有率レベル）、下位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以下の保有率レベル）、下位約４５番目のパーセンタイル（約４５％以下の保有率レベル）、下位約４０番目のパーセンタイル（約４０％以下の保有率レベル）、下位約３５番目のパーセンタイル（約３５％以下の保有率レベル）、下位約３０番目のパーセンタイル（約３０％以下の保有率レベル）、下位約２５番目のパーセンタイル（約２５％以下の保有率レベル）、下位約２０番目のパーセンタイル（約２０％以下の保有率レベル）、下位約１５番目のパーセンタイル（約１５％以下の保有率レベル）、下位約１０番目のパーセンタイル（約１０％以下の保有率レベル）、下位約５番目のパーセンタイル（約５％以下の保有率レベル）、または下位約１番目のパーセンタイル（約１％以下の保有率レベル）内でのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルであり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４３７】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフの中央値を上回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルの中央値（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの中央値）であり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４３８】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフの中央値を上回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の実質的な最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を実質的に最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルの中央値（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの中央値）であり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４３９】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフの中央値を上回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルの中央値（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの中央値）であり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４４０】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフの中央値を下回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルの中央値（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの中央値）であり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４４１】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフの中央値を下回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の実質的な最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を実質的に最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルの中央値（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの中央値）であり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４４２】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフの中央値を下回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の免疫スコア発現レベルの中央値（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの中央値）であり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４４３】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフの平均を上回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルの平均（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの代表値（平均値））であり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４４４】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフの平均を上回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の実質的な最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を実質的に最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルの平均（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの代表値（平均値））であり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４４５】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回る（すなわち、カットオフの平均を上回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルの平均（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの代表値（平均値））であり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく改善される。
【０４４６】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフの平均を下回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルの平均（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの代表値（平均値））であり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４４７】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフの平均を下回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の実質的な最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を実質的に最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルの平均（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの代表値（平均値））であり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４４８】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを下回る（すなわち、カットオフの平均を下回る）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との間の最大の差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置をされている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を最適に分別する、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルの平均（例えば、正規化された免疫スコア発現レベルの代表値（平均値））であり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される。
【０４４９】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、本明細書でさらに議論されるように、参照集団における特定の保有率を伴う免疫スコア発現レベルによって定義される。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、予め割り当てられた値（例えば、カットオフ値が、カットオフ値を上回る及び／または下回る、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性との有意差に基づいて、参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））で処置されている個体の第１のサブセットと、同参照集団においてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療で処置されている個体の第２のサブセットと、を著しく（例えば、統計的に有意に）分別するために以前に決定され、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性は、カットオフ値を上回る非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される、及び／または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性が、カットオフ値を下回るＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた処置に対する個体の反応性と比較して著しく（例えば、統計的に有意に）改善される）である。
【０４５０】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、本明細書に記載される方法、及び／またはアッセイを使用して試験、及び／または処置を経ている個体から取得される、１つの試料もしくは複数の試料からの１つ以上の時点で決定され得る。いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））の投与前の時点で個体から事前に取得される試料内でのＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルである。
【０４５１】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））の投与後の時点で個体から取得される試料内でのＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルである。個体から得られるそのような参照免疫スコア発現レベルは、経時的にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を用いた処置に対する個体の反応をモニタリングするのに有用であり得る。
【０４５２】
参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における任意の数の個体及び／または任意の数の参照試料（例えば、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織）から決定され得る。参照試料は、単一の試料、または多数の試料の組み合わせであり得る。参照試料に基づく参照免疫スコア発現レベルは、任意の数の参照試料（例えば、２以上、５以上、１０以上、５０以上、１００以上、５００以上、または１０００以上の参照試料）に基づき得る。特定の事例において、参照試料は、多数の個体から取得される試料に由来するプールされたｍＲＮＡ試料を含む。さらに、参照集団またはそれに由来する試料に基づく参照免疫スコア発現レベルは、参照集団における任意の数の個体（例えば、参照集団における２以上、５以上、１０以上、５０以上、１００以上、５００以上、または１０００以上の個体）に基づき得る。当該技術分野で既知の任意の統計的方法は、参照集団における多数の試料、または多数の個体に基づく測定値からの参照免疫スコア発現レベルの決定に使用し得る。例えば、Ｓｏｋａｌ  Ｒ．Ｒ．ａｎｄ  Ｒｈｏｌｆ，Ｆ．Ｊ．（１９９５）“Ｂｉｏｍｅｔｒｙ：ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，”Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい。
【０４５３】
（ｖｉｉｉ）参照集団
参照免疫スコア発現レベルは、１つ以上の参照集団（または参照試料）において、または予め割り当てられた参照値として、本明細書に記載される１つ以上の遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベル（複数可）を反映し得る。
【０４５４】
いくつかの事例において、参照免疫スコア発現レベルは、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１；または、表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）の免疫スコア発現レベルである。
【０４５５】
いくつかの事例において、参照集団は、がんを有する個体の集団である。いくつかの事例において、参照集団は、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する個体の集団である。いくつかの事例において、参照集団は、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）を有する個体の集団である。いくつかの事例において、参照集団は、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）を有する個体の集団である。いくつかの事例において、参照集団は、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）を有する個体の集団である。いくつかの事例において、参照集団は、がんを有していない個体の集団である。
【０４５６】
さらに、参照集団は、個体の１以上のサブセット（例えば、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、または１０以上のサブセット）を含み得る。
【０４５７】
いくつかの事例において、参照集団は、個体の集団が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置での少なくとも１回の服用量（例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、または１１回以上の服用量）を伴って処置されている個体のサブセットを含む、がんを有する個体の集団である。いくつかの事例において、治療は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））が単独治療であることを含む。他の事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む治療は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに追加して、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、抗がん治療（例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法、またはそれらの組み合わせ））を含む併用処置である。
【０４５８】
いくつかの事例において、参照集団は、個体の集団が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結アンタゴニスト治療（例えば、抗がん治療（例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法、またはそれらの組み合わせ））を用いて処置されている個体のサブセットを含む、がんを有する個体の集団である。
【０４５９】
いくつかの事例において、参照集団は、異なるサブセットからの個体の組み合わせを含む。例えば、いくつかの事例において、参照集団は、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含むＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療）を用いて処置された個体の第１のサブセットと、（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない（例えば、抗がん治療（例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法、またはそれらの組み合わせ））非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療）を用いて処置された個体の第２のサブセットとからなる、がんを有する個体の集団であり得る。第１のサブセットにおけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト治療）は、単剤治療または併用治療のいずれかとして施され得る。
【０４６０】
ＩＩＩ．処置の方法
本明細書では、方法が、個体からの試料中で決定されているＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ））の発現レベルに基づく、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与することを含む、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するための方法、医薬品、及びその使用が提供される。
【０４６１】
一態様において、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するための方法が本明細書に提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、またはＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つの免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベル）を上回ると決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルに基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与することと、を含む。
【０４６２】
別の態様において、がんを有する個体を処置するための方法が本明細書に提供され、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベル）を上回ると決定されている、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０４６３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、第一選択治療として投与され得る。あるいは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、第二選択治療として投与され得る。
【０４６４】
Ａ．１つの遺伝子、及び２つの遺伝子の免疫スコア
いくつかの事例において、本明細書に提供される方法及び医薬品は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択されるいずれか１つの遺伝子の免疫スコア発現レベルの決定に基づく、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するために使用され得る。いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択されるいずれか１つの遺伝子、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される１つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９）の発現レベルを決定するような、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択されるいずれか１つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
【０４６５】
段落ＩＩＩ．Ｂ（ｉ〜ｉｉｉ）、ＩＩＩ．Ｃ（ｉ〜ｉｉｉ）、ＩＩＩ．Ｄ（ｉ〜ｉｉｉ）、及びＩＩＩ．Ｅ（ｉ〜ｉｉｉ）において記載される処置の方法、医薬品、及びその使用の例及び実施形態は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択されるいずれか１つの遺伝子からの免疫スコア発現レベルにも適用され得る。
【０４６６】
いくつかの事例において、本明細書に提供される方法及び医薬品は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される２つの遺伝子の免疫スコア発現レベルの決定に基づく、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するために使用され得る。例えば、決定ステップは、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される２つの遺伝子（例えば、表１に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される２つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または１８）の発現レベルを決定するような、表１に列挙される３つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
【０４６７】
段落ＩＩＩ．Ｂ（ｉ〜ｉｉｉ）、ＩＩＩ．Ｃ（ｉ〜ｉｉｉ）、ＩＩＩ．Ｄ（ｉ〜ｉｉｉ）、及びＩＩＩ．Ｅ（ｉ〜ｉｉｉ）において記載される処置の方法、医薬品、及びその使用の例及び実施形態は、表１に列挙される２つの遺伝子の組み合わせのいずれかからの免疫スコア発現レベルにも適用され得る。
【０４６８】
Ｂ．３つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
いくつかの事例において、本明細書に提供される方法及び医薬品は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される３つの遺伝子の免疫スコア発現レベルの決定に基づく、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するために使用され得る。例えば、決定ステップは、表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される３つの遺伝子（例えば、表２に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される３つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、または１７）の発現レベルを決定するような、表２に列挙される３つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
【０４６９】
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの遺伝子セットについて以下に概説される例及び事例は、表２に列挙される３つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つにも適用され得る。
【０４７０】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現
いくつかの事例において、方法は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の処置に使用され得、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０４７１】
いくつかの事例において、本明細書に提供される方法は、がんを有する個体を処置するために使用され得、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０４７２】
（ｉｉ）医薬品及びその使用
さらなる態様において、本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するための医薬品の製造または調製における、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の使用を提供する。
【０４７３】
いくつかの事例において、医薬品は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０４７４】
いくつかの事例において、医薬品は、がんを有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つの免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０４７５】
（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用
さらなる態様において、本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の使用を提供する。
【０４７６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つの免疫スコア発現レベル）に基づいて有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０４７７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つの免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０４７８】
Ｃ．４つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
いくつかの事例において、本明細書に提供される方法及び医薬品は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される４つの遺伝子の免疫スコア発現レベルの決定に基づく、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するために使用され得る。例えば、決定ステップは、表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される４つの遺伝子（例えば、表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される４つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または１６）の発現レベルを決定するような、表３に列挙される４つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
【０４７９】
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの遺伝子セットについて以下に概説される例及び事例は、表３に列挙される４つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれかにも適用され得る。
【０４８０】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現
いくつかの事例において、方法は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の処置に使用され得、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０４８１】
いくつかの事例において、医薬品は、がんを有する個体を処置する方法において使用され得、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０４８２】
（ｉｉ）医薬品及びその使用
さらなる態様において、本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するための医薬品の製造または調製における、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の使用を提供する。
【０４８３】
いくつかの事例において、医薬品は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０４８４】
いくつかの事例において、医薬品は、がんを有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルが、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル）。
【０４８５】
（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用
さらなる態様において、本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の使用を提供する。
【０４８６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０４８７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全ての免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０４８８】
Ｄ．５つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
いくつかの事例において、本明細書に提供される方法及び医薬品は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される５つの遺伝子の免疫スコア発現レベルの決定に基づく、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するために使用され得る。例えば、決定ステップは、表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つの発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される５つの遺伝子（例えば、表４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される５つの遺伝子とは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または１５）の発現レベルを決定するような、表４に列挙される５つの遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との特定の組み合わせの発現レベルを決定することが含まれる。
【０４８９】
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ及びＰＤ−１の遺伝子セットについて以下に概説される例及び実施形態は、表４に列挙される５つの遺伝子の組み合わせのうちのいずれかにも適用され得る。
【０４９０】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現
いくつかの事例において、方法は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の処置に使用され得、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０４９１】
いくつかの事例において、本明細書に提供される方法は、がんを有する個体を処置するために使用され得、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０４９２】
（ｉｉ）医薬品及びその使用
さらなる態様において、本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するための医薬品の製造または調製における、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の使用を提供する。
【０４９３】
いくつかの事例において、医薬品は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０４９４】
いくつかの事例において、医薬品は、がんを有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０４９５】
（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用
さらなる態様において、本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の使用を提供する。
【０４９６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０４９７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全ての免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０４９８】
Ｅ．６つの遺伝子の免疫スコアの組み合わせ
いくつかの事例において、本明細書に提供される方法及び医薬品は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルの決定に基づく、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するために使用され得る。いくつかの事例において、決定ステップには、例えば、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群から選択される６つ全ての遺伝子（例えば、表４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）、及び（ｉｉ）Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１からなる群からとは異なる、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＸＣＬ９、ＣＤ２７、ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、及び／またはＴＡＰ２のうちの、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、または１４）の発現レベルを決定するような、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１から選択される６つ全ての遺伝子と、Ｔエフェクター細胞に関連する１つ以上の追加の遺伝子との発現レベルを決定することが含まれる。
【０４９９】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現
いくつかの事例において、方法は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体の処置に使用され得、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０５００】
いくつかの事例において、本明細書に提供される方法は、がんを有する個体を処置するために使用され得、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０５０１】
（ｉｉ）医薬品及びその使用
さらなる態様において、本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するための医薬品の製造または調製における、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の使用を提供する。
【０５０２】
いくつかの事例において、医薬品は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０５０３】
いくつかの事例において、医薬品は、がんを有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０５０４】
（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用
さらなる態様において、本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の使用を提供する。
【０５０５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルを決定することであって、試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）を上回ることが決定されている、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）に基づいて、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を個体に投与することと、を含む。
【０５０６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置する方法において使用するためのものであり、方法は、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルは、参照免疫スコア発現レベルを上回ると決定されている（例えば、参照集団（例えば、がんを有していない個体の集団、またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療または非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療を用いた１回以上の処置を受けているがんを有する個体の集団（例えば、がんを有する患者（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））における、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの上位約９９番目のパーセンタイル（約１％以上の保有率レベル）、上位約９５番目のパーセンタイル（約５％以上の保有率レベル）、上位約９０番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約８５番目のパーセンタイル（約１５％以上の保有率レベル）、上位約８０番目のパーセンタイル（約２０％以上の保有率レベル）、上位約７５番目のパーセンタイル（約２５％以上の保有率レベル）、上位約７０番目のパーセンタイル（約３０％以上の保有率レベル）、上位約６５番目のパーセンタイル（約３５％以上の保有率レベル）、上位約６０番目のパーセンタイル（約４０％以上の保有率レベル）、上位約５５番目のパーセンタイル（約１０％以上の保有率レベル）、上位約５０番目のパーセンタイル（約５０％以上の保有率レベル）、上位約４５番目のパーセンタイル（約５５％以上の保有率レベル）、上位約４０番目のパーセンタイル（約６０％以上の保有率レベル）、上位約３５番目のパーセンタイル（約６５％以上の保有率レベル）、上位約３０番目のパーセンタイル（約７０％以上の保有率レベル）、上位約２５番目のパーセンタイル（約７５％以上の保有率レベル）、上位約２０番目のパーセンタイル（約８０％以上の保有率レベル）、上位約１５番目のパーセンタイル（約８５％以上の保有率レベル）、上位約１０番目のパーセンタイル（約９０％以上の保有率レベル）、上位約５番目のパーセンタイル（約９５％以上の保有率レベル）、または上位約１番目のパーセンタイル（約９９％以上の保有率レベル）内である試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を投与することを含む。
【０５０７】
Ｆ．ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストを含む。ＰＤ−１（プログラム死１）は、当該技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ−１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示される。ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、当該技術分野で「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７−Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示される。ＰＤ−Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当該技術分野で「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７−ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、及び「ＰＤＬ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２である。ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、いくつかの事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストであり得る。
【０５０８】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。さらに他の事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１両方への結合を阻害する。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは抗体である。いくつかの事例において、抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。
【０５０９】
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。いくつかの事例において、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１と結合する。いくつかの特定の事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている。
【０５１０】
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＨＶＲ−Ｈ）を含み、ここで
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号９）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１１）である。
【０５１１】
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＨＶＲ−Ｌ）をさらに含み、ここで：
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１２）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号１３）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号１４）である。
【０５１２】
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）重鎖可変（ＶＨ）領域配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）を含み、
（ｂ）軽鎖可変（ＶＬ）領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１６）を含む。
【０５１３】
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７）を含み、
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８）を含む。
【０５１４】
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）（配列番号１５）の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有することを含むアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、もしくは（配列番号１５）の配列、（ｂ）（配列番号１６）の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有することを含むアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、もしくは（配列番号１６）の配列、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。他の事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ−Ｌ１である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られているＭＤＸ−１１０５は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／００５８７４号に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０６６３８９号、及び米国公開第２０１３／０３４５５９号に記載される抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及びそれを作製するための方法の例は、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４号、同第ＷＯ２００７／００５８７４号、及び同第ＷＯ２０１１／０６６３８９号、ならびに米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国公開第２０１３／０３４５５９号に記載される。
【０５１５】
（ｉｉ）ＰＤ−１結合アンタゴニスト
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。さらに他の事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方への結合を阻害する。いくつかの事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは抗体である。いくつかの事例において、抗体は、ＭＤＸ  １１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。いくつかの事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストはＦｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例において、Ｆｃ−融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
【０５１６】
さらなる態様において、本発明は、医薬品の製造または調製におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用を提供する。一実施形態において、医薬品は、がんの処置用である。さらなる実施形態において、医薬品は、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）、例えば、進行性ＲＣＣまたは転移性ＲＣＣ（ｍＲＣＣ）、例えば、以前に処置されていないの進行性ＲＣＣまたはｍＲＣＣ）に罹患している患者に有効量の医薬品を投与することを含む、がんを処置する方法において使用するためのものである。１つのかかる実施形態において、方法は、例えば、以下に記載のような、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２である。別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合リガンドへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１である。別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、例えば、以下に記載のような、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブとしても知られているＭＤＸ−１１０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載される抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブまたはランブロリズマブとしても知られているＭＫ−３４７５は、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載される抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ−１、またはピジリズマブとしても知られているＣＴ−０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載される抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されるＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の代替名は、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びニボルマブを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。またさらなる実施形態において、配列番号１９からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号２０からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。
【０５２０】
またさらなる実施形態において、重鎖及び／または軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ−１抗体が提供され、ここで：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１９）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
【０５２１】
（ｉｉｉ）置換、挿入、及び欠失バリアント型
特定の事例において、本発明の方法、組成物、及び／またはキットで使用するために、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）バリアントが提供される。置換的な変異原性のための目的の部位は、ＨＶＲ及びＦＲを含む。保存的置換は、表５において、「好ましい置換」の表題の下に示される。より実質的な変化は、表５において、「例示的な置換」の表題の下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。
表５：例示的及び好ましいアミノ酸置換
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【０５２２】
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０５２３】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０５２４】
ある種類の置換的なバリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比較してある特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、及び／または実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有する。例示的な置換的なバリアントは、例えば、本明細書に記載の技術などのファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔に、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、バリアント抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【０５２５】
改変（例えば、置換）は、ＨＶＲにおいて、例えば抗体親和性を改善するために行われ得る。かかる改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を経るコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／または抗原と接触する残基で行われ得、結果として得られたバリアントＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、それから再選択することによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態において、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが創出される。次いで、ライブラリがスクリーニングされ、所望の親和性を有する任意の抗体バリアント型を特定する。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６つの残基）が無作為化されるＨＶＲ指向手法を伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３は、多くの場合に標的とされる。
【０５２６】
特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、かかる改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）がＨＶＲ内で行われ得る。かかる改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上記で提供されるバリアントＶＨ及びＶＬ配列のある一定の実施形態では、各ＨＶＲは、改変されていないか、または１つ、２つ、もしくは３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
【０５２７】
変異誘発の標的とされ得る抗体の残基または領域の特定のための有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と称され、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載される。この方法では、標的残基の残基または基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）を特定し、中性または負に荷電されたアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）で置き換え、抗体の抗原との相互作用が影響を受けたか否かを決定する。さらなる置換は、最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。あるいは、または追加して、抗原−抗体複合体の結晶構造は、抗体と抗原との間の接触点を特定する。かかる接触残基及び隣接する残基は置換の候補として標的とされ得、または排除され得る。バリアント型は、スクリーニングされ得、それらが所望の特性を含むかが決定され得る。
【０５２８】
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアント型としては、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端もしくはＣ末端の融合が含まれ、これは抗体の血清半減期を増大させる。
【０５２９】
（ｉｖ）グリコシル化バリアント型
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））バリアントは、二重特異性抗体がグリコシル化される程度を増加または低減するように修飾されている。＊例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））のような抗ＰＤ−Ｌ１抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
【０５３０】
二重特異性抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に付着される分枝状の二分枝オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ  １５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分枝オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに付着したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態において、特定の改善された特性によって抗体バリアント型を作製するために、本発明の抗体中にオリゴ糖の修飾が行われ得る。
【０５３１】
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））バリアントは、Ｆｃ領域に（直接的または間接的）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有する。例えば、かかる抗体中のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されるように、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指す；しかしながら、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列バリエーションに起因して、２９７位から約±３アミノ酸の上流または下流、すなわち、２９４〜３００位の間に位置し得る。かかるフコシル化バリアント型は、改善されているＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第ＵＳ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、ＵＳ２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアント型に関連する刊行物の例は、米国公開第２００３／０１５７１０８号、国際公開第ＷＯ２０００／６１７３９号、同第ＷＯ２００１／２９２４６号、米国公開第２００３／０１１５６１４号、同第２００２／０１６４３２８号、同第２００４／００９３６２１号、同第２００４／０１３２１４０号、同第２００４／０１１０７０４号、同第２００４／０１１０２８２号、同第２００４／０１０９８６５号、国際公開第ＷＯ２００３／０８５１１９号、同第ＷＯ２００３／０８４５７０号、同第ＷＯ２００５／０３５５８６号、同第ＷＯ２００５／０３５７７８号、同第ＷＯ２００５／０５３７４２号、同第ＷＯ２００２／０３１１４０号、Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）を含む。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例は、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第２００３／０１５７１０８  Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ、及びＷＯ２００４／０５６３１２  Ａ１、Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．、特に実施例１１）、及び’アルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）を含む。
【０５３２】
上記の観点から、いくつかの例において、本発明の方法は、アグリコシル化部位の変異を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））のバリアントを分画用量漸増投与計画に照らして被検体へ投与することを伴う。いくつかの事例において、アグリコシル化部位変異は、二重特異性抗体のエフェクター機能を低減させる。いくつかの事例において、アグリコシル化部位の変異は、置換変異である。いくつかの事例において、二重特異性抗体は、エフェクター機能を低減させるＦｃ領域における置換変異を含む。いくつかの事例において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／またはＤ２６５（ＥＵ番号付け）におけるものである。いくつかの事例において、置換変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの事例において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。好ましい実施形態において、置換変異は、Ｎ２９７Ａである。
【０５３３】
他の事例において、二分されたオリゴ糖を含む二重特異性抗体のバリアント型は、本発明の方法に従い、例えば、抗体のＦｃ領域に付着している二分枝オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されることなどに使用される。かかる抗体バリアント型は、低減されたフコシル化、及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。かかる抗体バリアント型の例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）、及びＵＳ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）に記載される。Ｆｃ領域に付着しているオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアント型も提供される。かかる抗体バリアント型は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。かかる抗体バリアント型は、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）、ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及びＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載される。
【０５３４】
（ｖ）Ｆｃ領域バリアント型
いくつかの例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）バリアントは、二重特異性抗体のＦｃ領域（すなわち、Ｆｃ領域バリアント（例えば、ＵＳ２０１２／０２５１５３１を参照されたい））に導入される１つ以上のアミノ酸修飾を有し、本発明の方法に従い、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣ、または局所的に限定された、手術不能なＣＲＰＣ）を有する対象へ投与され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。
【０５３５】
いくつかの例において、二重特異性Ｆｃ領域抗体のバリアントは、全てではないがいくつかのエフェクター機能を有し、かつインビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要または有害である用途に望ましい候補にする。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認できる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイ行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にし得る。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞がＦｃ（ＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的とする分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載される。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣＹＴＯＴＯＸ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。あるいは、または追加して、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示される動物モデルにおいて評価され得る。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合できずにＣＤＣ活性を欠くことを確認してもよい。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが行われ得る（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ  Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の決定は、当該技術分野で既知の方法を使用して行うこともできる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．���．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
【０５３６】
低減したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。かかるＦｃ変異体は、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ変異対を含む（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
【０５３７】
いくつかの事例において、抗体内の野生型ヒトＦｃ領域の３２９位のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９と、ＦｃｇＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成される、Ｆｃ／Ｆｃγ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するために十分な大きさのグリシン、またはアルギニン、またはアミノ酸残基で置換される（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４０６，２６７−２７３（２０００））。ある一定の実施形態において、二重特異性抗体は、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換を含む。一実施形態において、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、またはＰ３３１Ｓであり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、またはヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、ＵＳ  ２０１２／０２５１５３１を参照されたい）であり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
【０５３８】
ＦｃＲへの結合が改善または低減されたある特定の抗体バリアント型が記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）．を参照されたい）。
【０５３９】
特定の事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【０５４０】
いくつかの事例において、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されるように、改変（すなわち、改善または縮小のいずれか）したＣ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）をもたらす改変が、Ｆｃ領域内で行われる。
【０５４１】
母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）、及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載される。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する、１つ以上の置換を内部に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃバリアントは、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０５４２】
Ｆｃ領域変異形の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
【０５４３】
（ｖｉ）システイン操作された抗体バリアント型
特定の実施形態では、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分（薬物部分またはリンカー−薬物部分など）に複合して、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作製することができ得る。特定の実施形態において、以下の残基のうちの任意の１つ以上は、システインで置換され得る：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号で記載されるように生成し得る。
【０５４４】
（ｖｉｉ）他の抗体誘導体
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、本明細書に記述される方法に従い、当該技術分野において既知であり、対象へ容易に利用可能であり、投与される追加の非タンパク質性部分を含有するように修飾されることができ得る。抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーを含むが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量出あり得、分枝状または非分枝状であり得る。抗体に付着したポリマーの数は多様であり得、２つ以上のポリマーが付着している場合、それらは同じ、または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下などである治療に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない、考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
【０５４５】
Ｇ．投与
本明細書に記載の方法、使用、アッセイ、及びキットで利用されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、またはその組成物は、例えば静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、くも膜下腔内に、鼻腔内に、腟内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、結膜下に、肺胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、眼窩内に、経口的に、局所的に、経皮的に、硝子体内に（例えば、硝子体内注射）、点眼により、吸入により、注射により、移植により、注入により、継続的注入により、標的細胞を直接浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームに入れて、または脂質組成物に入れて、を含む投与用に処方されるか、または任意の好適な方法により投与され得る。本明細書に記載される方法で利用される組成物はまた、全身または局所投与され得る。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物または組成物、及び処置される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて多様であることができる。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。投薬は、投与が短期であるかまたは長期であるかに部分的には応じて、例えば、静脈内または皮下注射などの注射による任意の適切な経路であり得る。単回または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
【０５４６】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））及び任意の追加の治療剤は、良好な医療行為と一致する仕様において処方、投薬、及び投与され得る。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に知られている他の要因が含まれる。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、その必要はないが、任意で、問題の障害を予防または処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に処方され、及び／または共に同時に投与される。かかる他の薬剤の有効量は、処方中に存在するＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））の量、障害または処置の種類、及び上記で議論される他の要因次第である。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、または本明細書に記載の投薬量の約１〜９９％、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【０５４７】
がん（例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（ＵＢＣ）、腎臓癌（ＲＣＣ）、乳癌（ＴＮＢＣ））の予防または処置のための、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））の適切な投薬量（単独で、または１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用する場合）は、処置される疾患の種類、疾患の重症度及び経過次第であり、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、予防または治療の目的のために、以前の治療、患者の病歴及びＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））に対する反応、ならびに担当医の裁量で投与される。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、一度に、または一連の処置にわたって患者に適切に投与され得る。１つの典型的な日の投薬量は、上記で言及した因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日以上にわたって繰り返される投与に関して、状態に応じて、処置は、疾患の症状の所望される抑制が発生するまで、一般に持続される。かかる服用量は、例えば、毎週または３週毎に（例えば、患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の服用量を、例えば約２回〜約２０回、または例えば約６回受けるように）断続的に投与され得る。最初により高い負荷の服用量、１回以上のより低い服用量が続いて投与され得る。しかしながら、他の投薬量レジメンは有用であり得る。この治療の進行は、従来の技術及び解析によって容易に監視される。
【０５４８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の有効量は、約６０ｍｇ〜約５０００ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ〜約４５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１１００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約１１５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ〜約１２２５ｍｇ、または約１１９０ｍｇ〜約１２１０ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇ±５ｍｇ、約１２００±２．５ｍｇ、約１２００±１．０ｍｇ、約１２００±０．５ｍｇ、約１２００±０．２ｍｇ、または約１２００±０．１ｍｇ）であり得る。いくつかの事例において、方法は、約１２００ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇの一定の服用量）でＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与することを含む。
【０５４９】
いくつかの事例において、個体（例えば、ヒト）に投与されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の量は、個体の体重の約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約１２ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、または約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。いくつかの事例において、方法は、約１５ｍｇ／ｋｇでＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与することを含む。
【０５５０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週毎（ｑ３ｗ）に静脈内に１２００ｍｇで個体（例えば、ヒト）に対して投与される。服用量は、注入物などの、単回服用量として、または複数回服用量（例えば、２、３、４、５、６、７回、または８回以上の服用量）として投与され得る。いくつかの事例において、個体（例えば、ヒト）に投与されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、単独で、または本明細書に記載の追加の治療剤（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）及び／または化学療法剤（例えば、カルボプラチン及びパクリタキセル））と組み合わせて、４〜６回の服用量（例えば、３週毎）において投与され得る。併用処置において投与される抗体の服用量は、単独処置と比較して低減され得る。この治療の進行は、従来の技術によって容易に監視される。一事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、がんを処置するために個体に単独治療として投与される。他の事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、がんを処置するために個体に、本明細書に記載の併用療法として、投与される。
【０５５１】
Ｈ．適応症
本明細書に記載の方法及び医薬品は、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与することにより、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する患者を処置するのに有用である。例えば、がんは、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、または血液系悪性腫瘍であり得る。
【０５５２】
いくつかの事例において、がんは肺癌である。例えば、肺癌は、局所進行性または転移性（例えば、ＩＩＩＢ期、ＩＶ期、または再発）ＮＳＣＬＣを含むがこれらに限定されない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。いくつかの事例において、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、切除不能／手術不能な肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例において、肺癌は、化学治療を受けていない肺癌（例えば、化学治療を受けていない転移性ＮＳＣＬＣ（ｍＮＳＣＬＣ））である。いくつかの事例において、肺癌は、非扁平上皮肺癌（例えば、非扁平上皮ｍＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例において、肺癌は、ＩＶ期の肺癌（例えば、ＩＶ期のｍＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例において、肺癌は、再発肺癌（例えば、再発ｍＮＳＣＬＣ）である。いくつかの事例において、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者は、ＥＧＦＲまたはＡＬＫのゲノムに改変を有する。いくつかの事例において、ＥＧＦＲまたはＡＬＫのゲノムに改変を伴う肺癌を有する患者は、１つ以上の承認されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に、疾患の進行／処置不耐性を有する。
【０５５３】
いくつかの事例において、がんは膀胱癌であり得る。例えば、膀胱癌は、筋層非浸潤性尿路上皮膀胱癌、筋層浸潤性尿路上皮膀胱癌、または転移性尿路上皮膀胱癌が含まれるが、これらに限定されない尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）であり得る。いくつかの事例において、尿路上皮膀胱癌は、転移性尿路上皮膀胱癌である。
【０５５４】
いくつの事例において、がんは腎臓癌であり得る。例えば、腎臓癌は、Ｉ期ＲＣＣ、ＩＩ期ＲＣＣ、ＩＩＩ期ＲＣＣ、ＩＶ期ＲＣＣ、または再発ＲＣＣを含む腎細胞癌（ＲＣＣ）であり得る。
【０５５５】
いくつかの事例において、がんは乳癌であり得る。いくつかの事例において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌であり得る。例えば、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌、エストロゲン受容体陽性の乳癌、エストロゲン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性の乳癌、ＨＥＲ２陰性の乳癌、ＨＥＲ２陽性の乳癌、エストロゲン受容体陰性の乳癌、プロゲステロン受容体陽性の乳癌、またはプロゲステロン受容体陰性の乳癌であり得る。
【０５５６】
いくつかの事例において、例えば、本明細書に記載されるがんのなどのがんを有する個体は、以前にがんのための処置をされていない。例えば、がんを有する個体は、以前にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を受けたことがない。
【０５５７】
いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前にがんのための処置を受けたことがある。いくつかの事例において、がんを有する個体は、以前に非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト治療（例えば、抗がん治療（例えば、細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線治療、抗血管新生剤、またはそれらの組み合わせ））を含む処置を受けたことがある。
【０５５８】
Ｉ．併用治療
本明細書方法のうちのいずれかにおいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、有効量の１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。適切な追加の治療剤は、例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、放射線治療、またはそれらの組み合わせを含む。
【０５５９】
いくつかの事例において、方法は、有効量の１つ以上の追加の治療剤を患者に投与することをさらに伴う。いくつかの事例では、追加の治療剤は、細胞傷害性剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線治療剤、血管新生阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、化学療法または化学療法剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、放射線治療剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、標的治療または標的治療剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、モノクローナル抗体のような免疫治療または免疫治療剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、追加の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの事例において、追加の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。
【０５６０】
上記の記録されたかかる併用治療は、併用投与（２つ以上の治療剤が同じかまたは別個の処方に含まれる）及びＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））の投与が、追加の治療剤の投与の前、それと同時、及び／またはそれに続いて発生し得る、個別投与を包含する。一事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））の投与及び追加の治療剤の投与は、互いに約１ヶ月以内、または約１、２、もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、もしくは６日以内に行われる。
【０５６１】
理論に縛られることを望むことなく、活性化共刺激分子を促すことによって、または陰性共刺激分子を阻害することによって、Ｔ細胞刺激を強化することは腫瘍細胞の死を促すことができ、それによりがんの増悪を処置するか、または遅延すると考えられる。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、活性化共刺激分子は、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７を含み得る。いくつかの事例において、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、阻害共刺激分子は、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼを含み得る。いくつかの事例において、阻害共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼに結合するアンタゴニスト抗体である。
【０５６２】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、遮断抗体のような、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られている）に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、またはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、遮断抗体のような、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＭＧＡ２７１と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ−１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、またはＬＹ２１５７２９９のような、ＴＧＦ−ベータに対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。
【０５６３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞またはＣＴＬ）の養子移入を含む処置と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えばドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む処置と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコルを含む処置（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別子ＮＣＴ００８８９９５４を参照されたい）と併せて投与され得る。
【０５６４】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、活性化抗体のような、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡとしても知られている）に対して指向されるアゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、活性化抗体のような、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＣＰ−８７０８９３と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、活性化抗体のような、ＯＸ４０（ＣＤ１３４としても知られている）に対して指向されるアゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、活性化抗体のような、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＣＤＸ−１１２７と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（１−Ｄ−ＭＴとしても知られている）は、ＩＤＯアンタゴニストを有する。
【０５６５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、抗体−薬物複合体と併せて投与され得る。いくつかの事例において、抗体−薬物複合体は、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体−ＭＭＡＥ複合体（ＤＮＩＢ０６００ＡまたはＲＧ７５９９としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１、アド−トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＤＭＵＣ５７５４Ａと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、ＭＭＡＥと複合されたＥＤＮＢＲに対して指向される抗体のような、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的とする抗体薬物複合体と併せて投与され得る。
【０５６６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、抗血管新生剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、ＶＥＧＦ−Ａのような、ＶＥＧＦに対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られている）と併せて投与され得る。例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）は、ベバシズマブと組み合わせて投与され得る。さらなる事例において、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ベバシズマブ及び１つ以上の化学療法剤（例えば、カルボプラチン及び／またはパクリタキセル）と組み合わせて投与され得る。特定の事例において、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ベバシズマブ、カルボプラチン、及びパクリタキセルと組み合わせて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２としても知られている）に対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＭＥＤＩ３６１７と併せて投与され得る。
【０５６７】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））と併せて個体（例えば、ヒト）に投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）は、個体の体重の約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約１２ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、または約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。いくつかの事例において、方法は、個体の体重の約１５ｍｇ／ｋｇのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）と共に、約１２００ｍｇでＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を個体に投与することを含む。方法は、カルボプラチン及び／またはパクリタキセルなど１つ以上の化学療法剤の投与をさらに含み得る。
【０５６８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、抗腫瘍剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＣＳＦ−１Ｒ（Ｍ−ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５としても知られる）を標的とする薬剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、抗ＣＳＦ−１Ｒ（ＩＭＣ−ＣＳ４としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンガンマのような、インターフェロンと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ロフェロンＡ（組換えインターフェロン−２ａとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＧＭ−ＣＳＦ（組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ  ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム、またはＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＩＬ−２（アルデスロイキンまたはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＩＬ−１２と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＣＤ２０を標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１またはＧＡＺＹＶＡ（登録商標）としても知られている）またはリツキシマブである。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＧＩＴＲを標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である���
【０５６９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、がんワクチンと併せて投与され得る。いくつかの事例において、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、いくつかの事例では、個別化されたペプチドワクチンである。いくつかの事例において、ペプチドがんワクチンは、多価長鎖ペプチド、マルチペプチド、ペプチドカクテル、ハイブリッドペプチド、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．１０４：１４−２１，２０１３を参照されたい）。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、アジュバントと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、Ｐｏｌｙ−ＩＣＬＣ（ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標）としても知られている）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ  ＯＤＮのような、ＴＬＲアゴニストを含む処置と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファ（ＴＮＦ−α）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＩＬ−１と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＨＭＧＢ１と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＩＬ−１０アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＩＬ−４アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＩＬ−１３アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＨＶＥＭアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合ア��タゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、例えば、ＩＣＯＳ−Ｌ、またはＩＣＯＳに対して指向されるアゴニストの抗体の投与による、ＩＣＯＳアゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする処置と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＣＸＣＬ９を標的とする処置と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＣＸＣＬ１０を標的とする処置と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＣＣＬ５を標的とする処置と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ１アゴニストと併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、セレクチンアゴニストと併せて投与され得る。
【０５７０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、標的治療と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても知られている）またはＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても知られている）などのＭＥＫの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３またはＸＬ−５１８としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、Ｋ−Ｒａｓの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、オナルツズマブ（ＭｅｔＭＡｂとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、Ａｌｋの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＡＦ８０２（ＣＨ５４２４８０２またはアレクチニブとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＢＫＭ１２０と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、Ａｋｔの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＭＫ２２０６と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＧＳＫ６９０６９３と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＧＤＣ−０９４１と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ｍＴＯＲの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、シロリムス（ラパマイシンとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９またはＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、エベロリムス（ＲＡＤ００１としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、またはデフォロリムスとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＯＳＩ−０２７と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＡＺＤ８０５５と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＩＮＫ１２８と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、二重のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＸＬ７６５と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＧＤＣ−０９８０と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＢＧＴ２２６と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＧＳＫ２１２６４５８と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＰＦ−０４６９１５０２と併せて投与され得る。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７としても知られている）と併せて投与され得る。
【０５７１】
（ｉ）臨床試験における併用治療
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、１つ以上の追加の治療剤と併せて個体に投与されることができ、処置の前または後に、個体は、本明細書に記載の診断方法のうちのいずれか１つに従って診断検査を受けており、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を用いた処置から利益を受ける可能性が高い者として特定されている。以下でさらに説明されるように、追加の治療剤は、アテゾリズマブを含むがん治療のための臨床治験において試験された、または試験を受けているものであり得る。
【０５７２】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７２９８９６においてのように、オビヌツズマブ及びポラツズマブベドチン（例えば、リンパ腫（例えば、退歩したもしくは難治性の濾胞性リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０５７３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５３０４８９においてのように、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、例えば、乳癌（ＴＮＢＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０５７４】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０においてのように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られている）（例えば、局所進行性または転移性腫瘍の処置において（例えば、乳癌、子宮頸癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、または膀胱癌において）と併せて投与され得る。
【０５７５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０においてのように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られている）及びロイコボリン／オキサリプラチン／５−フルオロウラシル（ＦＯＬＦＯＸ）（例えば、局所進行性または転移性腫瘍の処置において、例えば、乳癌、子宮頸癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、または膀胱癌において）と併せて投与され得る。
【０５７６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０においてのように、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）））及びカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））（例えば、局所進行性または転移性腫瘍の処置において、例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、子宮頸癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、または膀胱癌の処置において）と併せて投与され得る。
【０５７７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０においてのように、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）））例えば、局所進行性または転移性腫瘍の処置において、（例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、子宮頸癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、または膀胱癌の処置において）と併せて投与され得る。
【０５７８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６３３９７０においてのように、ペメトレキセド（例えば、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））及びカルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））（例えば、局所進行性または転移性腫瘍の処置において例えば、乳癌、子宮頸癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、または膀胱癌の処置において）と併せて投与され得る。
【０５７９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７４８８８９においてのように、エトポシド（例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））及びカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））（例えば、肺癌（例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））の処置において）と併せて投与され得る。
【０５８０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１６０３８においてのように、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）））及びカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））（例えば、局所進行性または転移性腫瘍の処置において、例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０５８１】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２２９８１５３においてのように、エパカドスタット（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）（例えば、肺癌（例、ＮＳＣＬＣ）または膀胱癌（例えば、尿路上皮癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０５８２】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５２５７５７においてのように、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置において、放射線治療及び化学治療（例えば、カルボプラチン及び／またはパクリタキセル）と併せて投与され得る。
【０５８３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８４９４９６においてのように、ベリパリブ（例えば、乳癌、例えば、ＴＮＢＣ、ＢＲＣＡ１遺伝子変異、ＢＲＣＡ２遺伝子変異、エストロゲン受容体陰性乳癌、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ陰性乳癌、ＩＩＩＡ期乳癌、ＩＩＩＢ期乳癌、ＩＩＩＣ期乳癌、またはＩＶ期乳癌の処置において）と併せて投与され得る。
【０５８４】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２０１３２１９においてのように、アレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＳＡ（登録商標）としても知られている）（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣの処置において）と併せて投与され得る。
【０５８５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２０１３２１９においてのように、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても知られている）（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣの処置において）と併せて投与され得る。
【０５８６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７９４５７１においてのように、ＭＴＩＧ７１９２Ａ（例えば、進行性転移性腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０５８７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６５６６４２においてのように、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られている）（例えば、皮膚癌（例えば、悪性黒色腫の処置において）と併せて投与され得る。
【０５８８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６５６６４２においてのように、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られている）及びコビメチニブ（（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）としても知られている）（例えば、皮膚癌（例えば、悪性黒色腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０５８９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８３９７０７においてのように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られている）（例えば、卵巣、卵管、または腹膜の癌の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８４６６２３においてのように、オビヌツズマブ（例えば、リンパ腫（例えば、リンパ球性リンパ腫、または退歩した難治性もしくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９１】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５７４３４においてのように、カルボプラチン及びペメトレキセド（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９２】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５７４３４においてのように、シスプラチン及びペメトレキセド（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２２２０８４２においてのように、タゼメトスタット（例えば、リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９４】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２２２０８４２においてのように、オビヌツズマブ（例えば、リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４３１２０８においてのように、レナリドマイド（例えば、多発性骨髄腫の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４３１２０８においてのように、ダラツムマブ（例えば、多発性骨髄腫の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４３１２０８においてのように、ダラツムマブ及びレナリドマイド（例えば、多発性骨髄腫の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４３１２０８においてのように、ダラツムマブ及びポマリドミド（例えば、多発性骨髄腫の処置において）と併せて投与され得る。
【０５９９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４２０８２１においてのように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られている）（例えば、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６００】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４００８１４においてのように、体幹部定位放射線（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６０１】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６３０１８６においてのように、ロシレチニブ（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６０２】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４７１８４６においてのように、ＧＤＣ−０９１９（例えば、固形腫瘍（例えば。腎細胞癌（ＲＣＣ）、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、またはメルケル細胞癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６０３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８１４６６９においてのように、二塩化ラジウム２２３（例えば、肺、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６０４】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４１０５１２においてのように、ＭＯＸＲ０９１６（例えば、固形腫瘍（例えば、局所進行性または転移性固形腫瘍）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６０５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４１０５１２においてのように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られている）及びＭＯＸＲ０９１６（例えば、固形腫瘍（例えば、局所進行性または転移性固形腫瘍）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６０６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５０８８７０においてのように、アザシチジン（例えば、固形腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６０７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４２５８９１においてのように、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）））（例えば、乳癌（ＴＮＢＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６０８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６３１５７７においてのように、レナリドマイド及びオビヌツズマブ（例えば、リンパ腫の処置において）と併せて投与され得る。
【０６０９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７６３５７９においてのように、エトポシド（例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））及びカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））（例えば、肺癌（例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２１７４１７２においてのように、イピリムマブ（例えば、局所進行性または転移性固形腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１１】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２１７４１７２においてのように、インターフェロンアルファ−２ｂ（例えば、局所進行性または転移性固形腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１２】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４６３９９４においてのように、小分割される画像誘導放射線治療（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４９５６３６においてのように、ＣＤＸ−１４０１（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１４】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２４９５６３６においてのように、ＣＤＸ−１４０１（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０５９１５においてのように、トラスツズマブ及びペルツズマブ（例えば、乳癌（例えば、Ｈｅｒ２陽性乳癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０５９１５においてのように、トラスツズマブエムタンシン（例えば、乳癌（例えば、Ｈｅｒ２陽性乳癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０５９１５においてのように、ドキソルビシン及びシクロホスファミド（例えば、乳癌（例えば、Ｈｅｒ２陽性乳癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０５９１５においてのように、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びドセタキセル（例えば、乳癌（例えば、Ｈｅｒ２陽性乳癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６１９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７２４８７８においてのように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られている）（例えば、腎臓癌（例えば、進行性非淡明細胞腎臓癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６０９９８４においてのように、ＣＭＢ３０５（例えば、肉腫（例えば、粘液性／円形細胞脂肪肉腫、滑膜肉腫、転移性肉腫、再発性成人軟部組織肉腫、局所進行性肉腫、または脂肪肉腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２１】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３０４３９３においてのように、ＲＯ７００９７８９（例えば、固形癌（例えば、局所進行性及び転移性固形腫瘍）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２２】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７９２１９２においてのように、Ｂａｃｉｌｌｅ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＯＮＣＯＴＩＣＥ（登録商標）としても知られている）（例えば、膀胱癌（例えば、非筋肉浸潤性膀胱癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９９４５４においてのように、体幹部定位放射線治療（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２４】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６２０２８０においてのように、カルボプラチン、及びｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）としても知られている）（例えば、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６２０２８０においてのように、カルボプラチン、ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）としても知られている）、及びＡＣ、またはＥＣ（アドリアマイシン、またはエピルビシン、及びシクロホスファミド）、またはＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン、及びシクロホスファミド）を含むアジュバント化学治療（例えば、乳癌（例えば、浸潤性乳管乳癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２８０７６３６においてのように、ゲムシタビン及びカルボプラチン、またはシスプラチン（例えば、尿路上皮癌の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６６１４３においてのように、パクリタキセル及びカルボプラチン（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６６１４３においてのように、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチン（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６２９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３５０６７３においてのように、セルグツズマブ（ＲＯ６８９５８８２としても知られている）（例えば、局所進行性及び／または転移性固形腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９６９７１においてのように、ベンダムスチン及びオビヌツズマブ（例えば、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３１】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９６９７１においてのように、ベンダムスチン、シクロホスファミド、オビヌツズマブ、プレドニゾン、及びビンクリスチン（例えば、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３２】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９６９７１においてのように、シクロホスファミド、ドキソルビシン、オビヌツズマブ、プレドニゾン、及びビンクリスチン（例えば、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５９６９７１においてのように、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン、ビンクリスチン、及びリツキシマブ（例えば、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３４】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５０７１３においてのように、ＲＯ６９５８６８８（例えば、局所進行性及び／または転移性固形腫瘍（例えば、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）陽性固形腫瘍）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５９３８４においてのように、アセチルサリチル酸（例えば、卵巣癌（例えば、卵巣新生物）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５９３８４においてのように、ベバシズマブ（例えば、卵巣癌（例えば、卵巣新生物）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１６８８２０６においてのように、バヌシズマブ（ＲＯ５５２０９８５としても知られている）（例えば、局所進行性及び／または転移性固形腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６７７８１においてのように、カルボプラチン及びｎａｂ−パクリタキセル（例えば、肺癌（例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６３９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１９８４２４２においてのように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られている）（例えば、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０１９８８８９６においてのように、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３としても知られている）（例えば、局所進行性または転移性固形腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４１】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３２３１９１においてのように、ＲＯ５５０９５５４（例えば、局所進行性固形腫瘍（例えば、局所進行性及び／または転移性トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、または軟部組織肉腫）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４２】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２５４３６４５においてのように、バルリルマブ（例えば、進行性癌（例えば、黒色腫、ＲＣＣ、トリプルネガティブ乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、または非小細胞肺癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４３】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７８８２７９においてのように、コビメチニブ（例えば、結腸直腸癌の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４４】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７８８２７９においてのように、コビメチニブ（例えば、結腸直腸癌の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４５】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１５５３１においてのように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られている）（例えば、固形腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４６】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１５５３１においてのように、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られている）、ロイコボリン、オキサリプラチン、及び任意でカペシタビン（例えば、固形腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４７】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１５５３１においてのように、ｎａｂ−パクリタキセル及びゲムシタビン（例えば、固形腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４８】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２７１５５３１においてのように、オキサリプラチン、ロイコボリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、オキサリプラチン、及びシスプラチン（例えば、固形腫瘍の処置において）と併せて投与され得る。
【０６４９】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６７７９４においてのように、ｎａｂ−パクリタキセル及びカルボプラチン（例えば、肺癌（例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６５０】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２３６７７９４においてのように、パクリタキセル及びカルボプラチン（例えば、肺癌（例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６５１】
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））は、臨床治験ＮＣＴ０２６５５８２２においてのように、ＣＰＩ−４４４（例えば、進行性癌（例えば、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を伴う結腸直腸癌、及び膀胱癌）の処置において）と併せて投与され得る。
【０６５２】
ＩＶ．薬学的組成物及び製剤
本明細書に記載の薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有する活性成分（複数可）（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を１つ以上の任意の薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することにより、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製され得る。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、それらとしては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）；Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼなどの１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。上記の薬学的組成物または製剤のうちのいずれも、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））の代わりに、またはそれに追加して、本明細書に記載の免疫複合体を含み得ることが理解される。
【０６５３】
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第ＷＯ２００６／０４４９０８号に記載されるものが含まれ、後者の製剤にはヒスチジン−酢酸緩衝液が含まれる。
【０６５４】
本明細書の組成物及び製剤は、処置されている特定の適応症に対して必要に応じて１つを超える活性成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する活性成分も含有し得る。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害性剤、成長阻害剤、及び／または抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）をさらに提供することが望ましくあり得る。かかる活性成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
【０６５５】
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、またはマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）において開示されている。
【０６５６】
徐放性調製物が調製され得る。持続放出調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌状態は、例えば、滅菌濾過膜を通じた濾過によって、容易に達成することができ得る。
【０６５７】
Ｖ．製品及びキット
本発明の別の態様において、個体の処置、予防、及び／または診断に有用な材料を含む、製品またはキットが提供される。
【０６５８】
いくつかの事例において、かかる製品またはキットは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するために使用できる。かかる製品またはキットは、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルを決定するための試薬と、（ｂ）試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための説明書と、を含む。
【０６５９】
例えば、いくつかの事例において、製品またはキットは、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルを決定するための試薬と、（ｂ）試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための説明書と、を含む。いくつかの事例において、製品またはキットは、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルを決定するための試薬と、（ｂ）試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための説明書と、を含む。いくつかの事例において、製品またはキットは、（ａ）個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルを決定するための試薬と、（ｂ）試薬を使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））を含む処置から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を特定するための説明書と、を含む。
【０６６０】
いくつかの事例において、かかる製品またはキットは、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む。いくつかの事例において、製品またはキットは、（ａ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））と、（ｂ）がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体に対してＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を投与するための説明書を含む添付文書と、を含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ；ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１、または表１〜４に列挙される遺伝子の組み合わせのうちのいずれか１つ）からなる群から選択される１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての遺伝子の免疫スコア発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、またはＰＤ−１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全てが参照免疫スコア発現レベルを上回る。
【０６６１】
例えば、いくつかの事例において、製品またはキットは、（ａ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））と、（ｂ）がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体に対してＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を投与するための説明書を含む添付文書と、を含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てが参照免疫スコア発現レベルを上回る。いくつかの事例において、製品またはキットは、（ａ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））と、（ｂ）がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体に対してＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を投与するための説明書を含む添付文書と、を含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全てが参照免疫スコア発現レベルを上回る。いくつかの事例において、製品またはキットは、（ａ）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、またはＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体））と、（ｂ）がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体に対してＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を投与するための説明書を含む添付文書と、を含み、処置の前に、個体からの試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが決定されており、かつ試料中のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つ全てが参照免疫スコア発現レベルを上回る。
【０６６２】
記載される任意の製品またはキットは、厳重な管理下で、バイアル、管などの１つ以上の容器手段を受容するように区分化された担体手段を含み得、容器手段のそれぞれは、この方法において用いられる別個の要素のうちの１つを含む。この製品またはキットが核酸ハイブリダイゼーションを利用して標的核酸を検出する場合、このキットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチド（複数可）を含む容器、及び／または酵素、蛍光、もしくは放射性同位元素標識などのレポーター手段を備える容器も有し得る。
【０６６３】
いくつかの事例において、この製品またはキットは、上述の容器と、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書と共に添付文書を含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい材料を含む１つ以上の他の容器とを含む。ラベルは、組成物が特定の用途に使用されることを示すために容器上に提示される場合があり、上記のものなどのインビボ使用またはインビトロ使用のいずれかに関する指示も示す場合がある。例えば、この製品またはキットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸干渉食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈緩衝液を含む容器をさら含み得る。
【０６６４】
本明細書に記載される製品またはキットは、多数の実施形態を有し得る。一事例において、この製品またはキットは、容器と、該容器上のラベルと、該容器内に収容された組成物と、を含み、組成物は、厳しい条件下で、本明細書に列挙される遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、またはＰＤ−１）の相補体に対してハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、当該容器上のラベルは、組成物を使用して、試料中の本明細書に列挙される遺伝子（ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、またはＰＤ−１）の存在を評価し得ることを示しており、キットは、特定試料タイプにおける遺伝子ＲＮＡまたはＤＮＡの存在を評価するために、ポリヌクレオチド（複数可）を使用するための説明書を含む。
【０６６５】
オリゴヌクレオチド系の製品またはキットの場合、製品またはキットは、例えば、（１）オリゴヌクレオチド、例えば、タンパク質をコードする核酸配列にハイブリダイズする、検出可能に標識されたオリゴヌクレオチド、または（２）核酸分子を増幅させるために有用な一対のプライマーを含むことができる。製品またはキットは、例えば、緩衝剤、防腐剤、またはタンパク質安定化剤をさらに含むことができる。製品またはキットは、検出可能な標識（例えば、酵素または基質）を検出するのに必要な構成要素をさらに含むことができる。製品またはキットは、アッセイされ、試験試料と比較され得る、対照試料、または一連の対照試料をさらに含むことができる。製品またはキットの各構成要素は、個別の容器内に封入され得、様々な容器の全ては、キットを使用して行われたアッセイの結果の解釈のための説明書と共に単一のパッケージ内であり得る。
【実施例】
【０６６６】
以下は、本発明の方法の実施例である。上述の概要を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
【０６６７】
実施例１．（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ、または（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルと、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の臨床反応との関連
ＲＮＡ系の分子アッセイが使用され、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対する臨床反応と、第ＩＩＩ相臨床治験に登録された非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者における、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ、または（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルとの間の関連を評価し、ここで、アテゾリズマブは、単独治療として投与された。
【０６６８】
研究デザイン
ＯＡＫ（臨床治験番号：ＮＣＴ０２００８２２７）患者集団は、７５３人の患者から構成される、（ｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ、ならびに（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルで評価される。患者は、局所進行性もしくは転移性（例えば、ＩＩＩＢ期、ＩＶ期、または再発）ＮＳＣＬＣ；局所進行性、切除不能／手術不能、もしくは転移性ＮＳＣＬＣのためのプラチナを含むレジメンを用いた処置中もしくは処置後の疾患進行、またはプラチナ系のアジュバント／ネオアジュバントレジメンを用いた処置の６ヶ月以内の疾患の再発；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって定義されている測定可能な疾患；及び０もしくは１のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有する場合に、ＯＡＫ治験への登録に適格であるとされた。参加者は、アテゾリズマブを３週毎に１２００ｍｇの服用量で静脈内へ、またはドセタキセルを３週毎に７５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２））で静脈内へのどちらかを受けるように無作為化された。参加者が臨床的利益を経験していた限り、すなわち、許容できない毒性または疾患の進行に起因する症状の悪化がない限り、アテゾリズマブを用いた処置を継続することができたであろう。
【０６６９】
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現、ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａの有効性の分析
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ遺伝子発現状態が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）処置に対する患者の反応と関連していたかを評価するために、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコアの発現レベルは、処置前である各患者から取得されたホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）の腫瘍試料において評価された。ＲＮＡは、ＦＦＰＥ腫瘍切片から単離され、ＰＣＲ系の方法論を使用してＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ遺伝子発現が測定された。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの各サイクル閾値（Ｃｔ）として表される発現レベルは、ハウスキーピング遺伝子（例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂ）の発現レベルに対して正規化された。正規化された発現値のｄＣｔは、次に、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの単一の数値平均化ｄＣｔ値を取得するために平均されたＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれのｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）である。
【０６７０】
患者から取得された腫瘍標本は、集団の一定のパーセンタイル（例えば、２５．５番目のパーセンタイル、５０．２番目のパーセンタイル、７０．３番目のパーセンタイル、及び７５．３番目のパーセンタイル）のカットオフ値に対するＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに基づいて、異なる高または低発現レベルのサブグループに分類された。２５．５番目のパーセンタイルのカットオフ値は、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの全ての免疫スコア発現レベルの２５．５％以上のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。５０．２番目のパーセンタイルのカットオフは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの全ての免疫スコア発現レベルの５０．２％以上のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。７０．３番目のパーセンタイルのカットオフは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの全ての免疫スコア発現レベルの７０．３％以上のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。７５．３番目のパーセンタイルのカットオフは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの全ての免疫スコア発現レベルの７５．３％以上のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。
【０６７１】
ＯＡＫ治験のアテゾリズマブ及びドセタキセルアームの有効性の結果は、各パーセンタイルのカットオフの高発現レベル、及び低発現レベルのサブグループで比較された。高発現レベルは、各パーセンタイルのカットオフを上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとして定義された。低発現レベルは、各パーセンタイルのカットオフを下回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとして定義された。パーセンタイルのカットオフにわたるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、表６において表される。
表６：ＯＡＫ治験におけるパーセンタイルのカットオフにわたるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコアの発現レベル
2020516253.tif 000007
【０６７２】
ＯＡＫ治験からの全生存期間（ＯＳ）、及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）のエンドポイントは、本明細書で定義されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルのカットオフ（例えば、２５．５番目、５０．２番目、７０．３番目、または７５．３番目の発現レベルのパーセンタイルのカットオフ）に対して評価された。分析は、無作為化されたＯＡＫ治験において、ＮＳＣＬＣを有する患者でのドセタキセルを用いた処置と比較して、アテゾリズマブを用いた処置の有効性が改善されたことを伴うＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの関連をさす傾向を示す（図１〜４）。ＰＦＳ及びＯＳの利益が増加する傾度が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルの増加と共に観察された（図１〜４）。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルとＯＡＫ患者集団における有効性のエンドポイントとの関連の概要が、表７において表される。
表７：ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルとＯＡＫ治験における有効性のエンドポイントとの関連の概要
2020516253.tif 000008
【０６７３】
あわせて、これらのデータは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置の治療の有効性を予測する、予測バイオマーカーとして機能できることを示す。したがって、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）の評価は、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置からＰＦＳの利益、及びＯＳの利益を得るがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を特定するために使用できる。
【０６７４】
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現、ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａの有効性の分析
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ遺伝子発現状態が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）処置に対する患者の反応と関連していたかを評価するために、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの遺伝子発現レベルは、処置前であるＦＦＰＥ腫瘍切片において評価され、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの遺伝子発現は、ＰＣＲ系の方法論を使用して測定された。ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの各サイクル閾値（Ｃｔ）として表される発現レベルは、ハウスキーピング遺伝子（例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂ）の発現レベルに対して正規化された。正規化された発現値のｄＣｔは、次に、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの集約発現レベルの単一の数値平均化ｄＣｔ値を取得するために平均されたＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８ＡのそれぞれのｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）である。
【０６７５】
患者から取得された腫瘍標本は、集団の一定のパーセンタイル（例えば、２５．４番目のパーセンタイル、５０．２番目のパーセンタイル、７０．１番目のパーセンタイル、７５番目のパーセンタイル）のカットオフ値に対するＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルに基づいて、異なる高または低発現レベルのサブグループに分類された。２５．４番目のパーセンタイルは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの全ての免疫スコア発現レベルの２５．４％以上のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルによって定義された。５０．２番目のパーセンタイルは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの全ての免疫スコア発現レベルの５０．２％以上のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルによって定義された。７０．１番目のパーセンタイルは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの全ての免疫スコア発現レベルの７０．１％以上のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルによって定義された。７５番目のパーセンタイルは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの全ての免疫スコア発現レベルの７５％以上のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルによって定義された。
【０６７６】
ＯＡＫ治験のアテゾリズマブ及びドセタキセルアームの有効性の結果は、各パーセンタイルのカットオフの高発現レベル、及び低発現レベルのサブグループで比較された。高発現レベルは、各パーセンタイルのカットオフを上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルとして定義された。低発現レベルは、各パーセンタイルのカットオフを下回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルとして定義された。パーセンタイルのカットオフにわたるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、表８において表される。
表８：ＯＡＫ治験におけるパーセンタイルのカットオフにわたるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコアの発現レベル
2020516253.tif 000009
【０６７７】
ＯＡＫ治験からのＯＳ、及びＰＦＳのエンドポイントは、本明細書で定義されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルのカットオフ（例えば、２５．４番目、５０．２番目、７０．１番目、及び７５番目の発現レベルのパーセンタイルのカットオフ）に対して評価された。分析は、無作為化されたＯＡＫ治験において、ＮＳＣＬＣを有する患者でのドセタキセルを用いた処置と比較して、アテゾリズマブを用いた処置の有効性が改善されたことを伴うＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルの関連をさす傾向を示す（図５及び６）。ＰＦＳ及びＯＳの利益が増加する傾度が、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルの増加と共に観察された（図５及び６）。ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルとＯＡＫ患者集団における有効性のエンドポイントとの関連の概要が、表９において表される。
表９：ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベルとＯＡＫ治験における有効性のエンドポイントとの関連の概要
2020516253.tif 000010
【０６７８】
あわせて、これらのデータは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置の治療の有効性を予測する、予測バイオマーカーとして機能できることを示す。したがって、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａの免疫スコア発現レベル）の評価は、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置からＰＦＳの利益、及びＯＳの利益を得るがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を特定するために使用できる。
【０６７９】
５つの遺伝子、及び６つの遺伝子の免疫スコア発現レベルの分析
上記の方法論は、ＯＡＫ治験の患者における５つの遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＢ、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、及びＣＸＣＬ９）、または６つの遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＢ、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、及びＰＤ−１）の発現レベルを評価するためにも使用された。３つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ）及び４つの遺伝子（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＣＤ８Ａ）に基づく、免疫スコア発現レベルの分析と一貫して、５つの遺伝子及び６つの遺伝子分析は、ＯＡＫ試験において、ＮＳＣＬＣを有する患者でのドセタキセルを用いた処置と比較して、アテゾリズマブを用いた処置の有効性が改善された（ｉ）ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＢ、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、及びＣＸＣＬ９、または（ｉｉ）ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＢ、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル間の関連を示す（図７）。ＰＦＳ及びＯＳの利益が増加する傾度が、（ｉ）ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＢ、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、及びＣＸＣＬ９、または（ｉｉ）ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＢ、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの増加（すなわち、保有率の減少を伴うスコア）と共に観察された（図７）。あわせて、これらのデータは、５つの遺伝子または６つ全ての遺伝子を含む、バイオマーカーの組み合わせの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置の治療の有効性を予測する、予測バイオマーカーとして機能できることを示す。
【０６８０】
実施例２．ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルと、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対するＮＳＣＬＣを有する患者の臨床反応との関連
ＲＮＡ系の分子アッセイが使用され、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対する臨床反応と、第ＩＩ相臨床治験に登録されたＮＳＣＬＣを有する患者におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルとの間の関連を評価し、ここで、アテゾリズマブは単独治療として投与された。
【０６８１】
研究デザイン
ＰＯＰＬＡＲ（臨床治験番号：ＮＣＴ０１９０３９９３）患者集団は、２１５人の患者から構成される、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルで評価される。患者は、局所進行性もしくは転移性（例えば、ＩＩＩＢ期、ＩＶ期、または再発）ＮＳＣＬＣ；局所進行性、切除不能／手術不能、もしくは転移性ＮＳＣＬＣのためのプラチナを含むレジメンを用いた処置中もしくは処置後の疾患進行、またはプラチナ系のアジュバント／ネオアジュバントレジメンを用いた処置の６ヶ月以内の疾患の再発；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって定義されている測定可能な疾患；及び０もしくは１のＥＣＯＧのパフォーマンスステータスを有する場合に、ＰＯＰＬＡＲ研究への登録に適格であるとされた。参加者は、アテゾリズマブを３週毎に１２００ｍｇの服用量で静脈内へ、またはドセタキセルを３週毎に７５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２））で静脈内へのどちらかを受けるように無作為化された。参加者が臨床的利益を経験していた限り、すなわち、許容できない毒性または疾患の進行に起因する症状の悪化がない限り、アテゾリズマブを用いた処置を継続することができたであろう。
【０６８２】
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現、ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａの有効性の分析
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ遺伝子発現状態が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）処置に対する患者の反応と関連していたかを評価するために、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの遺伝子発現レベルは、処置前である各患者から取得されたＦＦＰＥの腫瘍試料において評価された。ＲＮＡは、ＦＦＰＥ腫瘍切片から単離され、ＰＣＲ系の方法論（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を使用してＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ遺伝子発現が測定された。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの各サイクル閾値（Ｃｔ）として表される発現レベルは、ハウスキーピング遺伝子（例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂ）の発現レベルに対して正規化された。正規化された発現値のｄＣｔは、次に、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの集約発現レベルの単一の数値平均化ｄＣｔ値を取得するために平均されたＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのそれぞれのｄＣｔ（標的遺伝子）＝Ｃｔ（対照遺伝子）−Ｃｔ（標的遺伝子）である。
【０６８３】
患者から取得された腫瘍標本は、集団の一定のパーセンタイル（２５番目のパーセンタイル、５０番目のパーセンタイル、または７５番目のパーセンタイル）のカットオフ値に対するＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに基づいて、異なる高または低発現レベルのサブグループに分類された。２５番目のパーセンタイルは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの全ての免疫スコア発現レベルの２５％以上のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。５０番目のパーセンタイルは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの全ての免疫スコア発現レベルの５０％以上のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。７５番目のパーセンタイルは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの全ての免疫スコア発現レベルの７５％以上のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。
【０６８４】
アテゾリズマブ及びドセタキセルアームの有効性の結果は、各パーセンタイルのカットオフの高発現レベル、及び低発現レベルのサブグループで比較された。高発現レベルは、各パーセンタイルのカットオフを上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとして定義された。低発現レベルは、各パーセンタイルのカットオフを下回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとして定義された。パーセンタイルのカットオフにわたるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、表１０において表される。
表１０：ＰＯＰＬＡＲ治験におけるパーセンタイルのカットオフにわたるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコアの発現レベル
2020516253.tif 000011
【０６８５】
ＰＯＰＬＡＲ臨床治験からのＯＳ、ＰＦＳ、及びＯＲＲのエンドポイントは、本明細書で定義されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルのカットオフ（例えば、２５％、５０％、及び７５％の発現レベルの四分位数）に対して評価された。分析は、無作為化されたＰＯＰＬＡＲ研究において、ＮＳＣＬＣを有する患者でのドセタキセルを含む処置と比較して、アテゾリズマブを含む処置の有効性が改善されたことを伴うＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの関連をさす傾向を示す（図７Ａ〜７Ｂ、８Ａ〜８Ｂ、及び９）。各パーセンタイルのカットオフでのより高い客観的奏効率（ＯＲＲ）は、低い発現レベルのサブグループと比較して、高い発現レベルのサブグループにおいて観察された（表１１）。ＰＦＳ及びＯＳの利益が増加する傾度が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルの増加と共に観察された（図７Ａ〜７Ｂ、８Ａ〜８Ｂ、及び９）。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルとＰＯＰＬＡＲ患者集団における有効性のエンドポイントとの関連の概要が、表１１において表される。より高いＯＲＲは、アテゾリズマブを用いて処置された患者におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの増加と関連していた一方で、ドセタキセルで処置された患者は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルの増加に伴うＯＲＲの改善を経験しなかった。
表１１：ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルとＰＯＰＬＡＲ治験における有効性のエンドポイントとの関連の概要
2020516253.tif 000012
【０６８６】
あわせて、これらのデータは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置の治療の有効性を予測する、予測バイオマーカーとして機能できることを示す。したがって、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）の評価は、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置からＰＦＳ、及びＯＳの利益を得るがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を特定するために使用できる。
【０６８７】
実施例３．ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルと、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対するＵＢＣを有する患者の臨床反応との関連
ＲＮＡ系の分子アッセイが使用され、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対する臨床反応と、第ＩＩ相臨床治験（ＩＭｖｉｇｏｒ２１０治験）に登録された尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）を有する患者におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルとの間の関連を評価し、ここで、アテゾリズマブは単独治療として投与された。
【０６８８】
研究デザイン
第ＩＩ相ＩＭｖｉｇｏｒ２１０治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０２１０８６５２）のコホート２である、進行性ＵＢＣを有する患者からの処置前の腫瘍標本が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルについて評価された。患者は、組織学的または細胞学的に、局所進行性もしくは転移性の移行上皮癌、または尿路上皮（例えば、腎盂、尿管、膀胱、または尿道）；以前のプラチナ系の化学治療レジメン中または後の疾患進行；０または１のＥＣＯＧのパフォーマンスステータス；１２週間以上の平均寿命；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１で定義されている測定可能な疾患、ならびに十分な血液学的及び終末器官の機能が記録されている場合に、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０治験のコホート２への登録に適格であるとされた。この単一アームの研究では、全ての参加者は、アテゾリズマブを２１日周期の第１日目に、１２００ｍｇの服用量で静脈内へ３週毎に受けた。治験のコホート２における参加者の処置は、参加者が臨床的利益を経験している限り、すなわち管理不可能な毒性がない限り継続できたであろう。
【０６８９】
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現、ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａの有効性の分析
ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ遺伝子発現状態が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対する患者の反応と関連していたかを評価するために、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの遺伝子発現レベルは、処置前である各患者から取得されたＦＦＰＥの腫瘍試料において評価された。ＲＮＡは、ＦＦＰＥ腫瘍切片から単離され、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）を使用してＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの遺伝子発現が測定、及び正規化された。
【０６９０】
患者から取得された腫瘍標本は、集団の一定のパーセンタイル（６６番目のパーセンタイル）のカットオフ値に対するＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに基づいて、異なる高または低発現レベルのサブグループに分類された。６６番目のパーセンタイルのカットオフ値は、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの全ての免疫スコア発現レベルの６６％以上のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。
【０６９１】
ＩＭｖｉｇｏｒ２１０治験の単一のアテゾリズマブアームの有効性の結果は、高発現レベル、及び低発現レベルのサブグループで比較された。高発現レベルは、６６番目のパーセンタイルのカットオフを上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとして定義された。低発現レベルは、６６番目のパーセンタイルのカットオフを下回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとして定義された。
【０６９２】
ＩＭｖｉｇｏｒ２１０治験からの患者のＯＳは、本明細書で定義されるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルのカットオフ（例えば、６６番目のパーセンタイルのカットオフ）に対して評価された。図１０において示す全生存期間（ＯＳ）のカプラン・マイヤー曲線に示すように、この分析では、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルと、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０治験のコホート２における、ＵＢＣを有する患者でのアテゾリズマブを用いた処置の有益性の改善との関連を示す。増加したＯＳの有益性（ＯＳ  ＨＲ（９５％ＣＩ）＝０．６６（０．４６−０．９３））は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの正規化された発現レベルが低い（すなわち、６６％パーセンタイルのカットオフを下回る）患者と比較して、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが高い（すなわち、６６％パーセンタイルのカットオフを上回る）患者において観察された（図１０）。
【０６９３】
あわせて、このデータは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置の治療の有効性を予測する、予測バイオマーカーとして機能できることを示す。したがって、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）の評価は、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置からＯＳの利益を得るがん（例えば、ＵＢＣ）を有する患者を特定するために使用できる。
【０６９４】
実施例４．ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルと、ＭＰＤＬ３２８０Ａ及びベバシズマブを用いた処置に対する腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する患者の臨床反応との関連
ＲＮＡ系の分子アッセイが使用され、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対する臨床反応と、第ＩＩ相臨床治験（ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０治験）に登録された腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する患者におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルとの間の関連を評価し、ここで、アテゾリズマブは、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））と組み合わせて投与された。
【０６９５】
研究デザイン
患者は、アジュバントを生かした処置を含む任意の全身剤で以前に処置されていない明細胞組織学の成分及び／または肉腫様組織学の成分を伴う切除不能な進行性もしくは転移性ＲＣＣ；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１で定義されている測定可能な疾患；７０以上のＫａｒｎｏｆｓｋｙのパフォーマンススコア；ならびに十分な血液学的及び終末器官の機能を有する場合に、ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０１９８４２４２）への登録に適格であるとされた。参加者は、（ｉ）アテゾリズマブ及びベバシズマブを各６週周期の第１日目、及び第２２日目に、１５ｍｇ／ｋｇの服用量で静脈内へ３週毎に；（ｉｉ）アテゾリズマブを各６週周期の第１日目、及び第２２日目に、１２００ｍｇの服用量で静脈内へ３週毎に；または（ｉｉｉ）スニチニブを各６週周期の第１日目〜２８日目に１日１回、５０ｍｇの服用量を経口で受けるように無作為化された。参加者が臨床的利益を経験していた限り、すなわち、許容できない毒性または疾患の進行に起因する症状の悪化がない限り、研究の各アームにおける処置を継続することができたであろう。
【０６９６】
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現、ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａの有効性の分析
ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１遺伝子発現状態が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対する患者の反応と関連していたかを評価するために、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の遺伝子発現レベルは、処置前である各患者から取得されたＦＦＰＥの腫瘍試料において評価された。ＲＮＡは、ＦＦＰＥ腫瘍切片から単離され、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）を使用してＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の遺伝子発現が測定、及び正規化された。
【０６９７】
患者から取得された腫瘍標本は、集団の一定のパーセンタイル（５０番目のパーセンタイル）のカットオフ値に対するＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルに基づいて、異なる高または低発現レベルのサブグループに分類された。５０番目のパーセンタイルは、分析された集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の全ての免疫スコア発現レベルの５０％以上のＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルによって定義された。
【０６９８】
ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０治験のアテゾリズマブとベバシズマブとの併用アーム、及びスニチニブアームの有効性の結果は、高発現レベル、及び低発現レベルのサブグループで比較された。高発現レベルは、５０番目のパーセンタイルのカットオフを上回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルとして定義された。低発現レベルは、５０番目のパーセンタイルのカットオフを下回るＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルとして定義された。
【０６９９】
ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０治験からの患者のＰＦＳは、本明細書で定義されるＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベルのカットオフ（すなわち、５０番目のパーセンタイルのカットオフ）に対して評価された。分析は、無作為化されたＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０治験において、ＲＣＣを有する患者でのスニチニブを用いた処置と比較して、アテゾリズマブ及びベバシズマブを用いた処置の有効性が改善されたことを伴うＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルの関連をさす傾向を示す（図１１）。増加したＰＦＳの有益性（ＰＦＳ  ＨＲ（９５％ＣＩ）＝０．５４（０．３３−０．９））は、５０％パーセンタイルのカットオフと比較してＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが高い患者において観察された（図１１）。
【０７００】
このデータは、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置の治療の有効性を予測する、予測バイオマーカーとして機能できることを示す。したがって、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、ＣＤ８Ａ、及びＰＤ−１の免疫スコア発現レベル）の評価は、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置からＰＦＳの利益を得るがん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者を特定するために使用できる。
【０７０１】
実施例５．ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルと、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対するトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有する患者の臨床反応との関連
ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）が使用され、第Ｉ相臨床治験に登録されたトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有する患者におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルを評価し、ここで、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）は、単独治療として投与された
【０７０２】
第Ｉ相ＰＣＤ４９８９ｇ治験（臨床治験番号：ＮＣＴ０１３７５８４２）における、ＴＮＢＣを有する患者からの処置前の腫瘍標本が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルについて評価された。ＲＮＡは、腫瘍標本から単離され、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用してＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの遺伝子発現が測定された。
【０７０３】
患者から取得された腫瘍標本は、カットオフ値に対するＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに基づいて、高または低発現レベルのサブグループに分類された。カットオフ値は、分析された（すなわち、５０番目のパーセンタイルのカットオフ）集団におけるＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの全ての免疫スコア発現レベルの５０％以上のＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。高発現レベルのサブグループは、５０番目のパーセンタイルのカットオフを上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。低発現レベルのサブグループは、５０番目のパーセンタイルのカットオフを下回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルによって定義された。
【０７０４】
図１２において全生存期間（ＯＳ）のカプラン・マイヤー曲線に示すように、この分析では、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルと、ＰＣＤ４９８９ｇにおける、ＴＮＢＣを有する患者でのアテゾリズマブを用いた処置の有効性の改善との関連を示す。増加したＯＳの有益性（ＯＳ  ＨＲ（９５％ＣＩ）＝０．５５（０．３３−０．９３））は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの正規化された発現レベルが低い（すなわち、５０番目のパーセンタイルのカットオフを下回る）患者と比較して、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが高い（すなわち、５０番目のパーセンタイルのカットオフを上回る）患者において観察された（図１２）。さらに、図１３の箱ひげ図に示すように、分析は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとＯＲＲの利益性（例えば、完全奏効または部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）、不変（ＳＤ）、または疾患の進行（ＰＤ））の増加との関連が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのより高い免疫スコア発現レベルと相関されたことを示している。
【０７０５】
あわせて、このデータは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置の治療の有効性を予測する、予測バイオマーカーとして機能できることを示す。したがって、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＧの免疫スコア発現レベル）の評価は、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む処置からＯＳ及び／またはＯＲＲの利益を得るがん（例えば、ＴＮＢＣ）を有する患者を特定するために使用できる。
【０７０６】
実施例６．ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルと、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を含む併用治療を用いた処置に対するＮＳＣＬＣを有する患者の臨床反応との関連
第ＩＩＩ相ＩＭｐｏｗｅｒ１５０治験（臨床試験番号ＮＣＴ０２３６６１４３）は、ベバシズマブ及び化学治療レジメンにアテゾリズマブを追加することで臨床的な利益が提供されるか、さらにアテゾリズマブが、ベバシズマブ及び化学治療レジメンにおいてベバシズマブを置き換えることができるかに応対するために設計された。
【０７０７】
方法
患者
患者は、化学治療を受けておらず、非扁平上皮、ＩＶ期または再発ｍＮＳＣＬＣを有していた。患者はまた、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１で測定可能な疾患、基準ＥＣＯＧのパフォーマンスステータス０／１、バイオマーカー試験に利用可能な腫瘍組織を有し、ベバシズマブで適格であった。ＥＧＦＲ／ＡＬＫのゲノムに改変を有する患者は、≧１の承認されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に疾患進行／処置不耐性を有した。患者は、未処置の中枢神経系転移、自己免疫疾患を有した、または無作為化の＜６週間前に免疫治療／抗ＣＴＬＡ−４治療、もしくは無作為化の＜２週間前に全身免疫抑制薬物治療を以前に受けていた場合は除外された。以前の（最新の）アジュバント治療を受けた患者は、最後の処置が無作為化の≧６ヶ月前であれば適格であった。
【０７０８】
研究デザイン及び処置
ＩＭｐｏｗｅｒ１５０は、世界的な非盲検の第ＩＩＩ相治験である。患者は、アテゾリズマブ、カルボプラチン、及びパクリタキセル（ＡＣＰ）；アテゾリズマブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、及びパクリタキセル（ＡＢＣＰ）；またはベバシズマブ、カルボプラチン、及びパクリタキセル（ＢＣＰ）を受けるために１：１：１に無作為化された。無作為化は、性別、基準での肝転移の存在、及びＰＤ−Ｌ１発現によって層別化された。
【０７０９】
誘導処置は、２１日周期で４回または６回（無作為化前の調査者の裁量で）投与された。服用量は、１２００ｍｇのアテゾリズマブ、１５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ、２００ｍｇ／ｍ２（アジア人種には１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセル、及び濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）６ｍｇ／ｍＬ／分のカルボプラチンであり、全ては周期毎の第１日目に与えられる。誘導後、患者は、管理不能な毒性／ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１−疾患の進行まで、アテゾリズマブ／ベバシズマブを継続した。進行後のアテゾリズマブの継続は、臨床的利益の証拠が存在する場合は許可された。アテゾリズマブとのクロスオーバーは許可されない。
【０７１０】
エンドポイント及び評価
共主要エンドポイントは、ＩＴＴ−ＷＴにおけるＯＳと同様に、ＩＴＴ−ＷＴ（ＥＧＦＲ／ＡＬＫのゲノムに改変のない患者）、ならびにＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの高い免疫スコア発現レベルを有するＩＴＴ−ＷＴ患者（高い免疫スコア発現レベル（ＩＳＥＬ高）−ＷＴ）におけるＰＦＳ（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）である。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの核酸発現レベルは、基準腫瘍組織から単離され、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して測定されたＲＮＡを使用したＰＤＬ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧのｍＲＮＡ発現によって定義された。分析された遺伝子の正規化されて平均されたｄＣＴ値を反映する免疫スコア発現レベルは、対照遺伝子と比較した各標的遺伝子の平均発現から由来される。この研究において、以前のデータに基づいて、高い免疫スコア発現レベル（ＩＳＥＬ高）は、−１．９１の予め定義されたカットオフ値以上の免疫スコア発現レベルとして定義され、低い免疫スコア発現レベル（ＩＳＥＬ低）は、−１．９１未満として定義された（Ｋｏｗａｎｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１２：Ｓ１８１７−８，２０１７）。
【０７１１】
要所となる二次目標には、ＩＴＴにおけるＰＦＳ及びＯＳ、ＩＴＴ−ＷＴにおける独立した審査機関（ＩＲＦ）で評価されたＰＦＳ、客観的奏効率（ＯＲＲ）及び奏効期間（ＤＯＲ；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）、ならびに安全性が含まれる。
【０７１２】
患者は、最初の４８週は第１周期目の第１日目から６週毎、それ以降は、９週毎に、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１−疾患の進行、または最初の疾患の進行後にアテゾリズマブを継続した患者の臨床的利益の喪失まで、スクリーニング中に腫瘍の評価を受けた。有害事象（ＡＥ）は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０を使用して評価された。
【０７１３】
統計分析
簡潔に、共主要エンドポイントは、ＢＣＰレジメンへのアテゾリズマブの追加が有益性を実証しなかった場合に、アテゾリズマブの代わりにベバシズマブ（ＡＣＰ対ＢＣＰ）を用いた有意なＰＦＳまたはＯＳの有益性の可能性が低いため、ＡＢＣＰとＢＣＰとの間で最初に試験された。０．０２５の片側有意水準での全体の第一種過誤を厳密に制御するために、０．００６の片側αがＰＦＳに（２つの主要な分析集団に対して０．００３にさらに分割）、０．０１９がＯＳに分配された（ＩＴＴ−ＷＴ）（図１４）（Ｄｍｉｔｒｉｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．３２：１０７９−１１１，２０１３、及びＤｍｉｔｒｉｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．３２：５１７２−２１８，２０１３）。任意のＰＦＳの比較が統計的に有意である場合、αはＯＳの比較のために再利用され得る（Ｄｍｉｔｒｉｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．３２：１０７９−１１１，２０１３、及びＤｍｉｔｒｉｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．３２：５１７２−２１８，２０１３）。ＯＳがＡＢＣＰ対ＢＣＰで統計的に有意である場合、残りのαは、ＡＣＰ対ＢＣＰの間でＰＦＳ対ＯＳを試験するために引き継がれ得、続いて、有意な場合に、ＥＧＦＲ／ＡＬＫ変異集団を含むＩＴＴにおけるＰＦＳ及びＯＳを試験する（図１４）（Ｄｍｉｔｒｉｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．３２：１０７９−１１１，２０１３、及びＤｍｉｔｒｉｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．３２：５１７２−２１８，２０１３）。
【０７１４】
最終的なＰＦＳ及びＯＳの分析は、ＡＢＣＰとＢＣＰとを組み合わせたＩＴＴ−ＷＴにおいて
2020516253.tif 000013
５１６回のＰＦＳ、及び５０７回のＯＳの事象が生じた際に計画された。暫定的なＯＳの分析は、最終的なＰＦＳの分析の時点で計画されており、ＡＢＣＰとＢＣＰとを組み合わせたＩＴＴ−ＷＴ集団において
2020516253.tif 000014
３７０回のＯＳの事象が生じ得たことが予想されていた。最終的なＰＦＳの分析でＯＳの事象が著しく＜３７０回であった場合、その後、０．０００１の名目上の両側αが最初の暫定的なＯＳの分析に費やされ得る。この場合、ＡＢＣＰ対ＢＣＰのＯＳデータが完全に達した際に、ＡＣＰ対ＢＣＰにおけるＰＦＳ及びＯＳの正式な統計試験が実施され得る。
【０７１５】
ＰＦＳ及びＯＳの処置の比較は、層別化されたログランク検定に基づいており、ＨＲは、層別化されたＣｏｘ回帰モデルを使用して推定され、Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ−Ｃｒｏｗｌｅｙ方法論を使用して９５％ＣＩを算定する。カプラン・マイヤー方法論が使用され、中央値を推定する。
【０７１６】
予め指定されたサブグループの分析は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルから推定された層別化されていないＨＲ、及び中央値のカプラン・マイヤーの推定を使用して、処置効果の一貫性を評価するために実施された。
【０７１７】
結果
患者
１２０２人の患者が２４０のサイト（２６か国）に登録され、４０２人、４００人、及び４００人の患者がそれぞれＡＣＰ、ＡＢＣＰ、及びＢＣＰに無作為化された（図１５）。ＩＴＴ−ＷＴは、１０４０人の患者で構成された（ＩＴＴの８６．５％；ＡＣＰは３４８人；ＡＢＣＰは３５６人；ＢＣＰは３３６人）。免疫スコアの発現レベルは、ＩＴＴ−ＷＴ患者の９５．６％において評価可能とされた。ＩＳＥＬ高−ＷＴは、４４５人の患者で構成された（ＩＴＴ−ＷＴの４２．８％；ＡＣＰは１６１人；ＡＢＣＰは１５５人；ＢＣＰは１２９人）。
【０７１８】
基準特性は、概してＡＢＣＰとＢＣＰとの間で安定していた（表１２及び１３）。ＥＧＦＲ／ＡＬＫのゲノムの改変を有するＡＢＣＰにおける３人の患者（１２．０％）、及びＢＣＰにおける４人の患者（１２．５％）は、主に、それらのそれぞれの国において承認されたＴＫＩ治療が利用できないため、事前にＴＫＩ治療が報告されていなかった。
表１２．ＩＴＴ集団の基準特性
2020516253.tif 000015
2020516253.tif 000016
表１３．主要な分析集団の基準特性
2020516253.tif 000017
2020516253.tif 000018
＊−１．９１のＩＳＥＬのカットオフが使用された。
†その他には、神経内分泌機能、腺扁平上皮、細気管支肺胞癌、大細胞、肉腫様、及び未分化を伴う腺癌が含まれる。
【０７１９】
主要なＰＦＳの分析−ＡＢＣＰ対ＢＣＰアーム
データのカットオフにおいて、最小生存期間の追跡調査は９．５ヶ月（ＩＴＴ−ＷＴの追跡調査中央値は、ＡＢＣＰ及びＢＣＰのそれぞれで、１５．４及び１５．５ヶ月）であった。
【０７２０】
ＩＴＴ−ＷＴ（ＡＢＣＰとＢＣＰとの組み合わせ）において、５１７／６９２人の患者（７４．７％）がＰＦＳの事象を有した。ＡＢＣＰ対ＢＣＰを用いたＰＦＳの有意な利益が観察され、層別化された（無差別化要素毎）ＨＲは０．６１７であり（９５％ＣＩは、０．５１７〜０．７３７；Ｐ＜０．０００１；ＡＢＣＰ：２４１／３５６（６７．７％）対ＢＣＰ：２７６／３３６（８２．１％）事象）、それぞれ８．３対６．８ヶ月のＰＦＳの中央値である（図１６）。６ヶ月でのＰＦＳ率は、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで６６．９％対５６．１％、１２ヶ月では、３６．５％対１８．０％であった。これらの結果は、中央ＩＲＦ評価によって確認された（図１７Ａ及び１７Ｂ）。
【０７２１】
ＩＳＥＬ高−ＷＴにおいて、２００／２８４人の患者（７０．４％）がＰＦＳの事象を有した。階層化された（性別及び肝転移による）ＨＲは０．５０５であり（９５％ＣＩは、０．３７７〜０．６７５；Ｐ＜０．０００１；ＡＢＣＰ：９７／１５５（６２．６％）対ＢＣＰ：１０３／１２９（７９．８％）事象）、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで１１．３ヶ月対６．８ヶ月のＰＦＳの中央値である（図１８Ａ及び１８Ｂ）。６ヶ月でのＰＦＳ率は、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで７１．７％対５７．０％であり、１２ヶ月でのＰＦＳ率は、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで４６．０％対１８．０％であった。ＡＢＣＰ対ＢＣＰでの最大でおよそ２１．８ヶ月対５．５ヶ月のＰＦＳの中央値は、１５．７％の保有率に対応する−０．２４のカットオフ値を使用してＩＳＥＬ高患者で観察された（図１９）。
【０７２２】
ＥＧＦＲ変異またはＡＬＫ転座（ＥＧＦＲ／ＡＬＫ＋）を有する患者も、ＡＢＣＰ対ＢＣＰでＰＦＳの利益を論証した（図２０）。ＥＧＦＲ／ＡＬＫ遺伝子の改変を有する患者を含む全ての登録患者（ＩＴＴ）も、ＢＣＰ治療と比較してＡＢＣＰ治療の有益を得た（図２１）。ＨＲは０．６１０（９５％ＣＩは、０．５１７〜０．７２０；＜０．０００１）であり、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで８．３ヶ月対６．８ヶ月のＰＦＳの中央値である。６ヶ月でのＰＦＳ率は、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで６６．７％対５５．６％であり、１２ヶ月でのＰＦＳ率は、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで３６．５％対１８．６％であった。
【０７２３】
さらに、ＰＦＳの利益は、肝転移及びＫＲＡＳ変異を有する患者を含む要所となる臨床及びバイオマーカーのサブグループにおいて、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで観察された（図２２）。ＥＧＦＲ／ＡＬＫの遺伝子の改変を有する患者において観察された利益は、ＴＫＩの失敗後の単剤治療としてＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１阻害剤の使用を調査する臨床治験が、これらの患者において標準化学治療と比較して有効性の改善を示していないことを考慮されると顕著である（Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．３８９：２５５−６５，２０１７、Ｂｏｒｇｈａｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７３：１６２７−３９，２０１５、及びＨｅｒｂｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．３８７：１５４０−５０，２０１６）。さらに、かかる患者は、実証されている処置の選択肢が限られており、プラチナ系のレジメン±ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１阻害薬の有効性は、第３相治験において以前に調査されていない（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３５：２７８１−９，２０１７）。
【０７２４】
主要なＯＳ−ＡＢＣＰ対ＢＣＰアーム
データのカットオフでの、ＩＴＴ−ＷＴのＡＢＣＰ及びＢＣＰアームにおける３１０／６９２人の患者（４４．８％）が死亡した。階層化された（無差別化要素毎）ＯＳのＨＲは０．７７５であり（９５％ＣＩは、０．６１９〜０．９７０；Ｐ＝０．０２６２；ＡＢＣＰ：１４４／３５６（４０．４％）対ＢＣＰ：１６６／３３６（４９．４％）事象）、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで１９．２ヶ月対１４．４ヶ月のＯＳの中央値である（図２３）。したがって、ＢＣＰアームと比較したＡＢＣＰアームにおける数値的な改善は、ＩＴＴ−ＷＴの患者におけるＯＳで観察された。
【０７２５】
ＯＲＲ及びＤＯＲ−ＡＢＣＰ対ＢＣＰアーム
ＩＴＴ−ＷＴにおいて、未確認のＯＲＲは、ＡＢＣＰ対ＢＣＰで６３．５％対４８．０％であり、より完全な反応がＡＢＣＰで観察された。結果は、ＩＳＥＬ高−ＷＴにおいて同様であった（表１４）。ＩＴＴ−ＷＴにおいて、ＤＯＲの中央値は９．０ヶ月であり、ＡＢＣＰ及びＢＣＰでは５．７ヶ月であった。ＩＳＥＬ高−ＷＴにおいて、ＤＯＲの中央値は、それぞれ１１．２ヶ月及び５．７ヶ月であった（表１４）。
表１４．客観的奏効率（ＯＲＲ）及び奏効期間（ＤＯＲ）
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†奏効期間は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って、調査者によって決定された客観的奏効を達成した患者において評価された。
‡打ち切り値。
【０７２６】
この第ＩＩＩ相の無作為化治験の結果は、非扁平ｍＮＳＣＬＣの第一選択処置としてＢＣＰにアテゾリズマブを追加することで、ＰＦＳの臨床的及び統計的に有意な改善を明らかにした。ＡＢＣＰはＰＦＳを著しく延長させ、結果として疾患の進行、または死亡のリスクが３８．３％減少し、１２ヶ月のＰＦＳ率が１８．０％から３６．５％に倍増し、ＯＲＲ対ＢＣＰが増加（それぞれ４８．０％対６３．５％）した。予備的なＯＳデータは、まだ完全に達していない（４４．８％事象対患者比）が有望であるように見える。
【０７２７】
ＰＦＳの分析−ＡＣＰ対ＢＣＰアーム
ＢＣＰアームと比較したＡＣＰアームにおけるＰＦＳ富化の評価のうえで、高い免疫発現スコアレベルは−１．９１の主要なカットオフでＰＦＳを富化しなかった（図２４及び２５Ａ）。しかしながら、ＰＦＳ富化は、約２５％以下の保有率（ｄＣｔ＝−０．９１）に対応する、より高い免疫スコア発現レベルのカットオフで観察された（図２４及び２５Ｂ）。
【０７２８】
安全性
７８７人の患者がＡＢＣＰ（３９３人）またはＢＣＰ（３９４人）を受けた。ＡＢＣＰの処置期間の中央値は、アテゾリズマブ（服用量の中央値は１２［範囲１〜３８］）で８．２ヶ月（範囲は０〜２６）、及びベバシズマブ（服用量の中央値は１０［１〜３８］）で６．７ヶ月（０〜２６）であった。ＢＣＰの処置期間の中央値は、ベバシズマブ（服用量の中央値は８［１〜３３］）で５．１カ月（０〜２２）であった。全てのアームにわたる化学治療の処置期間の中央値は、２．２ヶ月（０〜５）であった。ＢＣＰを受けた患者の３１．７％がその後に免疫治療を受けた。
【０７２９】
処置に関連するＡＥは、ＡＢＣＰ及びＢＣＰを受けた患者のそれぞれ９４．４％及び９５．４％において発生した（表１５）。グレード１〜２の処置に関連するＡＥの発生率は、ＡＢＣＰ及びＢＣＰにおいて３５．９％及び４５．４％で、一過性であり、最も共通なグレード３〜４の処置に関連するＡＥは、好中球減少症、好中球数の減少、発熱性好中球減少症、及び高血圧症であった。ＡＢＣＰ対ＢＣＰを受けた患者では、発疹、口内炎、発熱性好中球減少症、喀血の発生率において＜１０％の増加が存在した。１１人（２．８％）及び９人（２．３％）の患者が、ＡＢＣＰ及びＢＣＰを伴う処置に関連する死亡を経験した（表１５）。ＡＢＣＰによる５人の死亡は、肺出血によるものであり、そのうち４人は高リスクの特徴（例えば、大血管の腫瘍浸潤またはキャビテーション）を有する患者で発生した。これらの事象は治験の早くに発生し、高リスクの特徴を有する患者の登録を防ぐための適格な基準の変更につながった。処置に関連する重篤なＡＥの発生率は、ＡＢＣＰ及びＢＣＰでそれぞれ２５．４％及び１９．３％であった（表１５及び１６）。
【０７３０】
大抵の免疫に関連するＡＥ（ｉｒＡＥ）は、グレード１〜２であり、グレード５のｉｒＡＥは、ＡＢＣＰでは報告されていない。観察された最も共通なｉｒＡＥは、発疹、肝炎、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、肺炎、及び大腸炎であった。
表１５．処置に関連する有害事象
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表１６．安全性の要約
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＊処置に関連する有害事象（ＡＥ）、重篤な処置に関連するＡＥ、及びいずれかの処置からの離脱につながるＡＥの発生率は、いずれかの処置に対してである。
【０７３１】
実施例７．ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの発現レベルと、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を用いた処置に対するｍＵＣを有する患者の臨床反応との関連
ＩＭｖｉｇｏｒ２１１（臨床治験番号ＮＣＴ０２３０２８０７）は、プラチナで処置された転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）における、アテゾリズマブ治療と化学治療（タキサンまたはビンフルニン）を比較した大規模な無作為化された第ＩＩＩ相臨床治験である。この分析の目的は、免疫スコアの発現レベルによって定義されたサブグループにおける臨床成果を評価することである。
【０７３２】
ＩＭｖｉｇｏｒ２１１治験では、プラチナ系の化学治療を用いた処置中または後に疾患が進行したｍＵＣに対して、以前に≦２ラインの治療を伴う患者を登録した（Ｐｏｗｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．ｐｉｉ：Ｓ０１４０−６７３６（１７）３３２９７−Ｘ，２０１７）。患者は、アテゾリズマブを１２００ｍｇ、または調査者が選択した化学治療（ビンフルニン、パクリタキセル、またはドセタキセル）を３週毎に静脈内へ与えられることに応じるために、１：１に無作為化された。アテゾリズマブは臨床的利益の喪失まで投与され、化学治療はＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１の進行性疾患まで投与された。
【０７３３】
無作為化は、以下によって層別化された：リスクの要素（以前の化学治療からの時間が＜３ヶ月；Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐのパフォーマンスステータスが＞０；ヘモグロビンが＜１０ｇ／ｄＬ）の数：０対１／２／３；肝転移の存在：有り対無し；調査者が予め指定した化学治療の選択：ビンフルニン対タキサン。
【０７３４】
主要なエンドポイントは、全生存期間（ＯＳ）である。要所となる二次目標には、客観的奏効率、奏効期間、及び無増悪生存期間が含まれる。探索的なエンドポイントには、腫瘍免疫特異的または疾患に関連するバイオマーカーと、有効性との関係が含まれる。ＲＮＡシーケンシングを使用して、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、及びＰＤ−Ｌ１に基づく免疫スコア発現レベルを評価する。
【０７３５】
最初に、ＩＴＴ集団（Ｎ＝９３１）におけるＯＳが分析された。ＩＴＴ集団における結果は、化学治療の処置アームと比較して、アテゾリズマブの処置アームでのＯＳが改善されたことを実証した（図２６）。
【０７３６】
免疫スコア発現レベルの機能としてのＯＳも評価された（図２７Ａ及び２７Ｂ）。バイオマーカー評価可能な集団には、７９３人の患者が含まれた。ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧ遺伝子発現状態が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）処置に対する患者の反応と関連していたかを評価するために、ＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコアの発現レベルは、各患者から取得された腫瘍試料において評価された。患者から取得された腫瘍標本は、分析された集団の免疫スコア発現レベルの中央値によって定義されたカットオフ値に対するＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルに基づいて、高または低発現レベルのサブグループに分類された。高発現レベル（ＩＳＥＬ高）は、カットオフの中央値を上回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとして定義された。低発現レベル（ＩＳＥＬ低）は、カットオフの中央値を下回るＰＤ−Ｌ１、ＣＸＣＬ９、及びＩＦＮＧの免疫スコア発現レベルとして定義された。図２７Ａ〜２７Ｂに示されるように、ＩＳＥＬ高腫瘍の状態は両アームにおける良好な予後と関連していたが、ＩＳＥＬ高集団ではカプラン・マイヤー曲線の分別が観察された。
【０７３７】
ＶＩＩ．他の実施形態
前述の発明は、明確な理解のために例証及び例によっていくらか詳細に記載されているが、説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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