(57)【要約】本開示の態様は、腸へのペンタアザマクロ環錯体の局所送達およびペンタアザマクロ環錯体を使用する方法に関する。局所送達に適しており、全身の経口バイオアベイラビリティが低いことを特徴とする、ある特定の開示された剤形は、全身への毒性を最小限に抑えながら下部消化管（例えば小腸、結腸および／または直腸）の炎症性疾患の症状を緩和するのに治療上有効である。
2020507598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身への毒性を最小限に抑えつつ、腸の少なくとも1つの炎症性疾患の症状を治療または軽減するのに有効な量のペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形であって、該ペンタアザマクロ環錯体が、式（Ｉ）
【化１】
2020507598.tif 000061
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ3＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ2Ｒ１１、−ＳＯ2ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）からなる群から選択される部分であり；
Ｕは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｖは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｗは、それが結合しているマクロ環の窒素およびマクロ環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する、芳香族のまたは脂環式の、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、窒素含有縮合複素環を形成し、但し、Ｗが縮合芳香族複素環である場合、複素環およびマクロ環両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環およびマクロ環両方の一部である炭素原子に結合したＲ１およびＲ１０は存在せず；
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
Ｚは対イオンであり；
ｎは０〜３の整数であり；そして
破線は、マクロ環の窒素原子と遷移金属マンガンとの間の配位結合を表す］
で表される化合物である、経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０がそれぞれ水素である、請求項１に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３】
Ｗが、置換されていないピリジン部分である、請求項１または２に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４】
ＵおよびＶが、トランスシクロヘキサニル縮合環である、請求項１〜３のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項５】
ペンタアザマクロ環錯体が、式（ＩＩ）：
【化２】
2020507598.tif 000062
［式中、
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）からなる群から選択される部分である］
で示される、請求項１〜４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項６】
ペンタアザマクロ環錯体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化３】
2020507598.tif 000063
［式中、
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）である］
で示される、請求項１〜５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項７】
ペンタアザマクロ環錯体が、式（Ｖ）〜（ＸＩＶ）：
【化４】
2020507598.tif 000064
【化５】
2020507598.tif 000065
で示される化合物である、請求項１〜６のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティ
【請求項８】
ＸおよびＹが、
ハロゲン化物、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸塩、亜硝酸塩、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、チオ硫酸塩、チオ亜硫酸塩、ハイドロサルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜リン酸、アリール亜リン酸、ホスフェート、チオホスフェート、亜リン酸塩、ピロホスファイト、三リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸塩、炭酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、テトラハロマンガン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩、次亜リン酸塩、ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸塩、メタホウ酸塩、テトラアリールホウ酸塩、テトラアルキルホウ酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、サッカリン酸塩、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換のアニオン、またはその対応するアニオン
からなる群の、置換されたもしくは非置換の部分から独立して選択されるか、または
ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１
（ここで、Ｘ１はそれぞれ−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、
Ｘ１はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたはＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（Ｘ４）であり；
Ｘ２はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｘ３はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルまたは−ＯＲ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキル）である）であるか、Ｘ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
Ｘ４はそれぞれ独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である）
に対応し；または
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系およびその対応するアニオンから誘導される、電荷中和アニオンからなる群から独立して選択され；または
ＸおよびＹが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０の１つまたは複数に独立して結合している、
請求項１〜７のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項９】
ＸおよびＹが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードアニオンからなる群から独立して選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１０】
ＸおよびＹがそれぞれ独立にアルキルカルボキシレートである、請求項１〜８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１１】
ＸおよびＹがそれぞれ独立にアミノ酸である、請求項１〜８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１２】
ペンタアザマクロ環錯体が、次式：
【化６】
2020507598.tif 000066
で示される化合物である、請求項１〜１１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１３】
ペンタアザマクロ環錯体が、次式：
【化７】
2020507598.tif 000067
で示される化合物である、請求項１〜１１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１４】
ペンタアザマクロ環錯体が、次式：
【化８】
2020507598.tif 000068
で示される化合物である、請求項１〜１１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１５】
投与剤形がさらに経口投与に適した薬学的に許容可能な添加剤を含有してなり、該添加剤が、投与剤形として投与される化合物のバイオアベイラビリティが２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満および／または１％未満となるように選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１６】
投与剤形がヒト対象への経口投与に適している、請求項１〜１５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１７】
投与剤形が、カプセル、錠剤、ミニ錠剤、多粒子または多層の錠剤またはカプセル、ペレット、顆粒、または粉末の剤形である、請求項１〜１６のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１８】
投与剤形が、錠剤、ミニ錠剤、多粒子または多層の錠剤である、請求項１７に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１９】
投与剤形が、カプセルの形態であり、さらに親油性界面活性剤および油の少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２０】
親油性界面活性剤および油の少なくとも１つが、
脂肪酸のモノおよび／またはジグリセリド、脂肪酸のモノおよび／またはジグリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸および／または酒石酸エステル、脂肪酸のプロピレングリコールモノ−および／またはジ−エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ヒマシ油エトキシレート、エチレンオキシドと脂肪酸または脂肪酸のグリセロールエステルとの反応により形成される酸およびエステルエトキシレート、脂肪酸のソルビタンエステル、天然または硬化植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物、アルコールエトキシレート、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体
の少なくとも１つを含んでなる、請求項１９に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２１】
親油性界面活性剤および油の少なくとも１つが、カプリル酸／カプリン酸のモノ／ジグリセリドの混合物、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物、リノレオイル ポリオキシル−６グリセリド（ＮＦ）、オレオイルポリオキシル−６グリセリド（ＮＦ）、モノオレイン酸グリセリル（ＮＦ）、モノグリセリド モノオレイン酸グリセリル（ＮＦ）、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド（ＮＦ）の少なくとも１つを含んでなる、請求項１９に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２２】
全身の経口バイオアベイラビリティが２０％未満である、請求項１〜２１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２３】
全身の経口バイオアベイラビリティが１５％未満である、請求項１〜２２のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２４】
全身の経口バイオアベイラビリティが１０％未満である、請求項１〜２３のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２５】
全身の経口バイオアベイラビリティが５％未満である、請求項１〜２４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２６】
全身の経口バイオアベイラビリティが、投与剤形の投与後２４時間までの時点で哺乳動物から採取した血液試料中のマンガンペンタアザマクロ環錯体の血漿濃度を測定することにより決定される、請求項２２〜２５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２７】
全身の経口バイオアベイラビリティがミニブタにおいて測定される、請求項２６に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２８】
全身の経口バイオアベイラビリティがヒトにおいて測定される、請求項２６に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２９】
投与剤形が、７．５以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも７．５のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜２８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３０】
投与剤形が、７．０以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも７．０のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜２９のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３１】
投与剤形が、６．５以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも６．５のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜３０のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３２】
投与剤形が、６．０以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも６．０のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜３１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３３】
投与剤形が、５．５以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも５．５のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜３２のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３４】
投与剤形が、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、パルミチン酸、モノパルミチン酸グリセリル、セチルアルコール、シェラック、ゼイン、エチルセルロース、アクリル樹脂、酢酸セルロースまたはシリコーンエラストマーまたはそれらの組み合わせと混合したワックスを含んでなる腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜３３のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３５】
腸溶コーティングが腸内で崩壊する、請求項１〜３４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３６】
腸溶コーティングが、小腸、結腸および／または直腸で崩壊する、請求項１〜３５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３７】
腸溶コーティングが、十二指腸、空腸、回腸および／または結腸で崩壊する、請求項１〜３６のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３８】
腸溶コーティングが結腸で崩壊する、請求項１〜３７のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３９】
最小化される全身への毒性が、ジスムターゼ活性の増加および／または一酸化窒素の増大に関連する1つ以上の副作用を含む、請求項１〜３８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４０】
1つ以上の副作用が、低血圧、急性心血管イベント、悪心、嘔吐、または知覚異常、および／または顔、口または四肢のしびれを含む、請求項３９に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４１】
最小化される全身への毒性が、別の薬物または活性剤との有害な相互作用を含む、請求項１〜４０のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４２】
投与剤形が、少なくとも約８０ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４３】
投与剤形が、少なくとも約９０ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４２のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４４】
投与剤形が、少なくとも約１００ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４３のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４５】
投与剤形が、少なくとも約１１２ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４６】
投与剤形が、少なくとも約２００ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４７】
哺乳類の腸の炎症状態の重症度を軽減する方法であって、請求項１〜４６のいずれかに記載の経口摂取可能な投与剤形を投与することを含む方法。
【請求項４８】
炎症状態が炎症性腸疾患を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、化学性大腸炎、偽膜性大腸炎、感染性大腸炎、不定大腸炎およびベーチェット病からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
炎症状態が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
経口摂取可能な腸溶性の投与剤形の毎日の投与をさらに含む、請求項４７〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
炎症性疾患に関連する免疫原性反応の発現前に経口摂取可能な腸溶性の投与剤形を投与することを含む、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
炎症性疾患に関連する免疫原性反応の発現後に経口摂取可能な腸溶性の投与剤形を投与することを含む、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
炎症性疾患またはその症状の発現前に、少なくとも１４日間継続して経口摂取可能な腸溶性の投与剤形を毎日投与することを含む、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
炎症性疾患またはその症状の発現前に、少なくとも２５日間継続して経口摂取可能な腸溶性の投与剤形を毎日投与することを含む、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
炎症性疾患またはその症状の発現前に、少なくとも３０日間継続して経口摂取可能な腸溶性の投与剤形を毎日投与することを含む、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、用量が制限される全身曝露や毒性なしに、局所的な腸送達によって治療有効量をもたらす経口投与への適合性を含む、改善された特性を有する遷移金属ペンタアザ１５員マクロ環錯体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ａに対応するマクロ環系を有する遷移金属ペンタアザ１５員マクロ環錯体は、ヒト疾患の多くの動物モデルや細胞モデル、ならびにヒト患者が罹患する状態の治療、において有効であることが示されている。
【化１】
2020507598.tif 000003
例えば、大腸炎のげっ歯類モデルにおいて、そのような化合物の１つであるＧＣ４４０３を腹腔内（ip）注射により投与したときに、大腸炎の実験モデルに付したラットの結腸に対する傷害が有意に減少することが報告されている（Cuzzocrea et al.，Europ. J. Pharmacol.，432，79-89 (2001)参照）。
【化２】
2020507598.tif 000004
腹腔内投与されたＧＣ４４０３は、臨床的に関連する急性の放射線誘発口腔粘膜炎のハムスターモデル（Murphy et al.，Clin. Can. Res.，14（13），4292（2008））および成体マウスの致死的な全身照射（Thompson et al.，Free Radical Res.，44(5)，529-40 (2010)）の両方で生じる放射線損傷を軽減することも報告されている。同様に、ip投与された、他のこのような化合物であるＧＣ４４１９は、ラットモデルにおいてVEGFr阻害剤誘発の肺疾患を軽減すること（Tuder，et al.，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.，29，88-97（2003））、マウスの癌モデルにおける代謝拮抗剤および抗有糸分裂剤の抗腫瘍活性を増加させることが示されている（例えばWO2009/143454参照）。他の研究では、ＧＣ４４１９及びＧＣ４４０３が疾患の様々な動物モデルにおいて同様に強力であることが示されている。さらに、腹腔内投与された、他のこのような化合物であるＧＣ４４０１は、敗血症性ショック（S. Cuzzocrea，et. al.，Crit. Care Med.，32(1)，157 (2004))や膵炎（S. Cuzzocrea，et.al.，Shock，22(3)，254-61 (2004)）の動物モデルにおいて保護効果をもたらすことが示されている。
【化３】
2020507598.tif 000005
【０００３】
これらの化合物のあるものは、強力な抗炎症活性を有し、生体内での酸化的ダメージを防ぐことも示されている。例えば、ip投与されたＧＣ４４０３は、ラットの炎症モデルにおいて炎症を抑制すること（Salvemini，et.al.，Science，286，304（1999））、およびコラーゲン誘発関節炎のラットモデルにおいて関節疾患を防ぐことが報告されている（Salvemini et al.，Arthritis & Rheumatism，44（12），2009-2021（2001））。さらに、これらの化合物は、鎮痛活性を有し、ラット足のカラギーナン痛覚過敏モデルにおいて全身投与により炎症および浮腫を軽減することが報告されている（例えば、米国特許第6,180,620号参照）。
【０００４】
ＧＣ４４１９を包含するクラスの化合物は、ヒトの疾患の予防および治療において安全かつ有効であることが示されている。例えば、静脈内（iv）注入により投与されるＧＣ４４１９は、化学放射線療法を受けている頭頸部癌患者の口腔粘膜炎を軽減することが示されている（Anderson，C.，Phase 1 Trial of Superoxide Dismutase (SOD) Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy (CRT)-Induced Mucositis (OM) in Patients (pts) with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma (OCC)，Oral Mucositis Research Workshop，MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer，Copenhagen，Denmark (June 25，2015)）。
【０００５】
しかし、例えば非経口経路で全身に送達する場合の投与量は、動物モデル、特にヒトでは全身暴露により制限される可能性があり、結果として生じる毒性は、式Ａで示されるペンタアザ１５員マクロ環ジスムターゼ模倣体、特にＧＣ４４０３、ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０１や、マクロ環中のジシクロヘキシルおよびピリジンモチーフが共通する関連化合物（例えば、ジシクロヘキシルおよびピリジンモチーフを共有する化合物としては、一般に、非置換ピリジン部分としてＷを有し、ＵおよびＶがトランスシクロヘキサニル縮合環である、本明細書の以下の式（Ｉ）で示される化合物が挙げられる）の間で本質的に類似していると思われる。例えば、３０分間の静脈内注入としてヒトに送達されるＧＣ４４０３の最大許容量は２５ｍｇ、即ち７０ｋｇの対象でおよそ０．３５ｍｇ／ｋｇであり、動物の非経口投与に対しても同様の制限がある。したがって、ＧＣ４４０３や類似化合物の全身送達を用いる場合、消化管の局所的な炎症性疾患または組織損傷のような状態を治療する有効性が制限され得る。
【０００６】
式Ａのペンタアザ１５員マクロ環を含んでなるこれら化合物のそれぞれにおいて、マクロ環に含まれる５つの窒素はそれぞれ、分子の中心でマンガン（またはマクロ環に配位する他の遷移金属）と配位共有結合を形成する。さらに、マンガン（またはマクロ環に配位する他の適切な遷移金属）は、ほぼ平面状のマクロ環に垂直な位置で「軸配位子」と配位共有結合を形成する。そのような配位共有結合は、配位子上の利用可能な「自由な」電子対が、電子対の供与および共有を介して遷移金属との結合を形成し、金属と配位子のドナー原子との間に二電子結合を形成することを特徴とする（Cotton，F.A. & G. Wilkinson，Advanced Inorganic Chemistry，Chapter 5,“Coordination Compounds”，2nd revised edn.，Interscience Publishers，p.139 (1966)；IUPAC Gold Book，online version http://goldbook.iupac.org/C01329.html）。マンガン（または他のそのような適切な遷移金属）と５つのマクロ環窒素の間、およびマンガン（または他のそのような遷移金属）と２つのクロロ軸配位子のそれぞれとの間の結合の配位共有性は、例えば、ＧＣ４４０３（図１１）およびＧＣ４４１９（図１２）の「単結晶」Ｘ線結晶構造によって証明される。
【０００７】
配位化合物は、固体状態でアニオンとカチオンとの間の力が厳密に、反対電荷のイオン間で引き合うクーロン静電力である、イオン化合物（例えば塩）とは対照的である。即ち、塩では、個別のカチオンとアニオン（例えば、塩化ナトリウムなどの典型的な塩における塩化物イオンとナトリウムイオン）が固体状態の構造を維持する力をもたらす（Cotton，F.A. & G. Wilkinson，Advanced Inorganic Chemistry，Chapter 5,“The Nature of Ionic Substances”，2nd revised edn.，Interscience Publishers，pp. 35-36，45-49 (1966)）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
数多くの抗炎症の適応症に関する文献にペンタアザ１５員マクロ環錯体が開示されているもの、それら文献に記載される代表的な開示は、そのような化合物を基本的に腹腔内（ip）または静脈内（iv）注射により投与して全身的バイオアベイラビリティを強化するというものである。局所（local）（例えば、局所（topical））投与は、炎症性疾患の動物モデルでは、特に全身投与法の有効性に対して判断した場合、有効ではないと報告されている（Murphy et al.，Clin. Can. Res.，14(13)，4292 (2008)；WO 2008/045559）。ある研究グループによって、プロトタイプのペンタアザマクロ環スーパーオキシドジスムターゼ模倣体（MnPAM）（ＧＣ４４０３とは異なる構造を持つ）の結腸内投与による結腸組織損傷および好中球蓄積の抑制が報告されているが、その開示は、そこに記載されている化合物の全身的バイオアベイラビリティに対処するものでも、その特定の化合物の安全性および／または有効性に影響する全身的バイオアベイラビリティから生じる制限について検討するものでもない（Weiss et al.，J. Biol. Chem.，271(42): 26149-26156 (1996)；Weiss，R. and Riley，D.，Drugs Future，21(4):383-389 (1996)）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示の態様は、経口投与した場合に限られた全身的バイオアベイラビリティを示す（例えば、適切な油ベースの製剤で投与した場合のバイオアベイラビリティが２０％未満、１５％未満、さらには１０％未満（表１参照）であり、他の処方と組み合わせた場合で５％未満、さらには１％未満（実施例２８参照））ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０３およびＧＣ４４０１を包含するクラスのペンタアザマクロ環錯体の製剤を提供する。一般に、消化管からの薬物吸収は、受動的取り込みを介して行われるため、薬物が、イオン化されていない（中性の）および親油性の形態の場合、吸収が促進される。例えば、Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition，p. 5-9 (1996)を参照。特定の理論に限定されることを望まないが、このことは、軸配位子が両方ともマンガンへの配位共有結合を形成するクロロ部分であり、中性の錯体が：
【化４】
2020507598.tif 000006
である、ＧＣ４４０３によって例示される、このクラスの化合物に当てはまると考えられる。
【００１０】
また、良好な水溶性は、薬物の取り込み速度や全体のバイオアベイラビリティの助けとなり得ると理解されている（Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition，p. 5 (1996)）。ＧＣ４４１９とその構造類似体、特にマクロ環においてジシクロヘキシルとピリジンモチーフが共通するものは、いずれも水に比較的容易に溶けるが、水中では中性の非イオン化形態のままではないこともある。むしろ、水に溶解した場合、投与剤形において、あるいは水性の腸内環境への暴露によって、スキーム１に示すように、配位共有結合が切断されてアクオアキシャルリガンドが１個以上のクロロ軸配位子と置き換わり、モノカチオンまたはジカチオン錯体を生じ、カチオン性化合物は、中性の錯体よりも腸バリアを通過する能力が低くなると予想される。ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０３、ＧＣ４４０１および関連化合物から形成される、結果として生じる荷電した錯体は、吸収および全身曝露されにくく、腸や腸管腔に実質的に局在化した曝露をもたらすと考えられる。
【化５】
2020507598.tif 000007
【００１１】
意外にも、本開示のある特定のペンタアザマクロ環錯体、具体的にはＧＣ４４０３、ＧＣ４４０１、ＧＣ４４１９およびそれらの構造類似体、特にマクロ環においてジシクロヘキシルおよびピリジンモチーフを共有するものは、胃腸管への比較的安全で効果的な局所送達をもたらし、腸組織の疾患および／または状態を治療することができることが見出された。すなわち、この錯体は、下部消化管（例えば、小腸、結腸および／または直腸）への局所（local）（例えば、局所（topical））送達のための錯体の輸送をもたらす経口投与剤形への製剤化に適していると考えられる。特に、局所（local）投与の以前の試み（Murphy et al.，Clin. Can. Res.，14(13)，4292 (2008)；WO 2008/045559参照）とは対照的に、意外にも、全身の経口バイオアベイラビリティが低いペンタアザマクロ環錯体は、全身曝露と潜在的な全身毒性を最小限に抑えながら、腸の炎症部位に治療に有効な十分に高濃度の錯体を局所送達できることがわかった。そのようなペンタアザマクロ環錯体は、投与を容易にするために腸組織を標的とする経口用投与剤形に製剤化することができる。
【００１２】
したがって、様々な態様のうち、本開示は、全身暴露と潜在的な全身毒性を最小限に抑えつつ、小腸への局所投与の経口および他の経路を介して対象に投与できる式Ａの１５員マクロ環を含んでなるペンタアザマクロ環配位子の遷移金属錯体を提供する。好ましい一実施形態では、遷移金属はマンガンである。
【００１３】
本開示の一態様は、全身への毒性を最小限に抑えつつ、腸の少なくとも１つの炎症性疾患の症状を治療または軽減するのに有効な量のペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形であって、該ペンタアザマクロ環錯体が、式（Ｉ）
【化６】
2020507598.tif 000008
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）からなる群から選択される部分であり；
Ｕは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｖは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｗは、それが結合しているマクロ環の窒素およびマクロ環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する、芳香族のまたは脂環式の、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、窒素含有縮合複素環を形成し、但し、Ｗが縮合芳香族複素環である場合、複素環およびマクロ環両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環およびマクロ環両方の一部である炭素原子に結合したＲ１およびＲ１０は存在せず；
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
Ｚは対イオンであり；
ｎは０〜３の整数であり；そして
破線は、マクロ環の窒素原子と遷移金属マンガンとの間の配位結合を表す］
で表される化合物である、経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形である。
【００１４】
本開示の別の態様は、ペンタアザマクロ環錯体を含んでなる経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形であって、該ペンタアザマクロ環錯体は、式（ＩＩ）：
【化７】
2020507598.tif 000009
［式中、
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）である］
で示される。
【００１５】
本開示の別の態様は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化８】
2020507598.tif 000010
［式中、
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）である］
で表されるペンタアザマクロ環錯体を含んでなる経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形である。本開示の別の態様は、哺乳類の腸の炎症状態の重症度を軽減する方法であり、上記のいずれかのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる経口摂取可能な腸溶製剤を哺乳類、より具体的にはヒト、に投与することを含む方法である。
【００１６】
本開示の別の態様は、ペンタアザマクロ環錯体が式（Ｖ）〜（ＸＩＶ）：
【化９】
2020507598.tif 000011
【化１０】
2020507598.tif 000012
で表される、いずれかの請求項に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形である。
【００１７】
他の目的および特徴は、一部は明らかであり、一部は以下で示される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例に記載した、Capmul MCM中に製剤化したｉｄ試験品を用いて、静脈内（ｉｖ）または十二指腸内（ｉｄ）送達のいずれかによる試験品薬（表示した化合物はすべてＧＣ４４１９の誘導体である）の投与後２４時間までのタイムポイントでの血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の一連のプロファイルプロットである。
【００１９】
【図２】実施例に記載した、Peceol中に製剤化したｉｄ試験品を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによる試験品薬（表示した化合物はすべてＧＣ４４１９の誘導体である）の投与後２４時間までのタイムポイントでの血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の一連のプロファイルプロットである。
【００２０】
【図３】実施例に記載した、Labrafil M2125 CS中に製剤化したｉｄ試験品を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによる試験品薬（表示した化合物はすべてＧＣ４４１９の誘導体である）の投与後２４時間までのタイムポイントでの血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の一連のプロファイルプロットである。
【００２１】
【図４】実施例に記載した、Labrafil M2125 CS中に製剤化したｉｄ試験品を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによる試験品薬（表示した化合物はすべてＧＣ４４１９の誘導体である）の投与後２４時間までのタイムポイントでの血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の一連のプロファイルプロットである。
【００２２】
【図５】実施例に記載した、Capmul MCM中に製剤化したｉｄ試験品を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによる試験品薬（表示した化合物はすべてＧＣ４４０１の誘導体である）の投与後２４時間までのタイムポイントでの血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４０１の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の一連のプロファイルプロットである。
【００２３】
【図６】実施例に記載した、Capmul MCM中に製剤化したｉｄ試験品を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによる試験品の薬剤（表示した化合物はすべてＧＣ４４４４の誘導体である）の投与後２４時間までのタイムポイントでの血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４４４の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の一連のプロファイルプロットである。
【００２４】
【図７】実施例に記載した、Capmul MCM中に製剤化したｉｄ試験品を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによる試験品薬（表示した化合物はすべてＧＣ４４１９の誘導体である）の投与後２４時間までのタイムポイントでの血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の一連のプロファイルプロットである。
【００２５】
【図８】実施例に記載した、Maisine 35-1中に製剤化したｉｄ試験品を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによる試験品薬（表示した化合物はすべてＧＣ４４１９の誘導体である）の投与後２４時間までのタイムポイントでの血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の一連のプロファイルプロットである。
【００２６】
【図９】実施例に記載した、Capmul MCM中に製剤化したｉｄ試験品を用いて、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかによる試験品薬（表示した化合物はすべてＧＣ４４０３の誘導体である）の投与後２４時間までのタイムポイントでの血液試料由来のミニブタ血漿中のGC4403の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の一連のプロファイルプロットである。
【００２７】
【図１０】増大した経口バイオアベイラビリティをもたらす軸配位子構造のサブセットを示す。
【００２８】
【図１１】ＧＣ４４０３のＸ線結晶構造である（Riley et al.，Advances in Inorganic Chemistry，Vol. 59，pp.233-263 (2007)に報告されている）。
【００２９】
【図１２】ＧＣ４４１９のＸ線結晶構造である（Riley et al.，Advances in Inorganic Chemistry，Vol. 59，pp.233-263 (2007)に報告されている）。
【００３０】
【図１３】ＧＣ４４０３の十二指腸内投与、ＧＣ４４０３の腹腔内投与、およびデキサメタゾンの投与の、ビヒクル単独の十二指腸内投与および腹腔内投与、およびインドメタシン投与なしでのビークル単独の腹腔内または十二指腸内投与と比較した、ラットインドメタシンモデルの平均の空腸重量を示す。
【図１４】ＧＣ４４０３の十二指腸内投与、ＧＣ４４０３の腹腔内投与、およびデキサメタゾンの投与の、ビヒクル単独の十二指腸内投与および腹腔内投与、およびインドメタシン投与なしでのビークル単独の腹腔内または十二指腸内投与と比較した、ラットインドメタシンモデルの平均の空腸スコアを示す。
【００３１】
【図１５】雌ラットにおける十二指腸内投与（３０ｍｇ／ｋｇ）または静脈内投与（計算値３０ｍｇ／ｋｇ）後の血漿ＧＣ４４０３の時間濃度プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
略語と定義
以下の定義及び方法は、本発明をより良く定義し、本発明の実施における当業者の指針とするために記載するものである。特記しない限り、用語は、当業者による慣用の用法に従って理解すべきである。
【００３３】
本明細書中で定義するように、「アシル」とは、−ＣＯＲ部分（Ｒは、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである）を意味し、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書中で定義するように、「アシルオキシ」とは、−ＯＣＯＲ部分（Ｒは、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである）を意味し、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００３５】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ部分（Ｒは上記で定義したアルキルである）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２−プロポキシ、ｎ−、イソ−、またはｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３６】
「アルキル」とは、例えば炭素原子１〜６個の直鎖飽和一価炭化水素部分、または例えば炭素原子３〜６個の分枝鎖飽和一価炭化水素部分を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）などのＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
【００３７】
さらに、特段の記載がない限り、本明細書中で使用する用語「アルキル」は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。実際には、特段の記載がない限り、本明細書中に列挙するすべての基は、置換及び非置換の両方の選択肢を含むことを意図する。
【００３８】
用語「Ｃｘ−ｙ」とは、例えばアルキル及びアラルキルなどの化学的部分と組み合わせて使用する場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む基を包含することを意味する。例えば、Ｃｘ−ｙアルキルという用語は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び分枝鎖アルキル基を含む置換されたもしくは非置換の飽和炭化水素基を指す。
【００３９】
「アルキレン」とは、他に特に記載しない限り、例えば炭素原子１〜６個の直鎖飽和二価炭化水素部分、または炭素原子３〜６個の分岐鎖飽和二価炭化水素部分を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどが挙げられる。
【００４０】
「アルケニル」とは、例えば炭素原子２〜６個の直鎖不飽和一価炭化水素部分、または例えば炭素原子３〜６個の分岐鎖飽和一価炭化水素部分、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル（すべての異性体を含む）、ペンテニル（すべての異性体を含む）などが挙げられる。
【００４１】
「アルカリール」とは、１個以上の水素原子をアルキル基で置換することによって、アリール部分から誘導される一価部分を意味する。
【００４２】
「アルケニルシクロアルケニル」とは、１個以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することによって、アルケニル部分から誘導される一価部分を意味する。
【００４３】
「アルケニルシクロアルキル」とは、１個以上の水素原子をアルケニル基で置換することによって、シクロアルキル部分から誘導される一価部分を意味する。
【００４４】
「アルキルシクロアルケニル」とは、１個以上の水素原子をアルキル基で置換することによって、シクロアルケニル部分から誘導される一価部分を意味する。
【００４５】
「アルキルシクロアルキル」とは、１個以上の水素原子をアルキル基で置換することによって、シクロアルキル部分から誘導される一価部分を意味する。
【００４６】
「アルキニル」とは、例えば炭素原子２〜６個の直鎖不飽和一価炭化水素部分、または例えば炭素原子３〜６個の分岐鎖飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００４７】
「アルコキシ」とは、１個以上の水素原子をヒドロキシ基で置換することによって、アルキル部分から誘導される一価部分を意味する。
【００４８】
「アミノ」とは、−ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、アルキルまたはアリールである）を意味する。
【００４９】
「アラルキル」とは、１個以上の水素原子をアリール基で置換することによって、アルキル部分から誘導される一価部分を意味する。
【００５０】
「アリール」とは、環原子６〜１０個の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素部分を意味し、例えば、フェニルまたはナフチルが挙げられる。
【００５１】
「環」とは、炭素原子３〜１０個の炭素環式飽和一価炭化水素部分を意味する。
【００５２】
「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜１０個の環状飽和一価炭化水素部分を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００５３】
「シクロアルキルアルキル」とは、１個以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することによってアルキル部分から誘導される一価部分を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルエチルなどが挙げられる。
【００５４】
「シクロアルキルシクロアルキル」とは、１個以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することによってシクロアルキル部分から誘導される一価部分を意味する。
【００５５】
「シクロアルケニル」とは、炭素原子３〜１０個の環状一不飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００５６】
「シクロアルケニルアルキル」とは、１個以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することによってアルキル部分から誘導される一価部分を意味し、例えば、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルエチルまたはシクロヘキセニルエチルなどが挙げられる。
【００５７】
「腸溶コーティング層」は１個以上の腸溶性ポリマーを含み、１個以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースなどが挙げられるがこれらに限定されない持続放出剤を含む。
【００５８】
「エーテル」とは、１個以上の水素原子をアルコキシ基で置換することによってアルキル部分から誘導される一価部分を意味する。
【００５９】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００６０】
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、１または２個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数であり、残りの環原子はＣである）から選択されるヘテロ原子である環原子４〜８個の飽和または不飽和の一価の単環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書中で定義する（１つの）アリール環またはヘテロアリール環と縮合し、該アリール環及びヘテロアリール環は単環式である。単環式アリール環またはヘテロアリール環と縮合したヘテロシクリル環は、本願において「二環式ヘテロシクリル」環とも呼ぶ。さらに、ヘテロシクリル環の１または２個の環炭素原子は、場合により−ＣＯ−基で置換されていてもよい。より具体的には、用語ヘテロシクリルには、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、１個または２個の環二重結合を含み得るが、環は芳香族でない。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上記のようにアリール環またはヘテロアリール環に縮合していない場合、本明細書中ではそれを飽和単環式ヘテロシクリルともいう。
【００６１】
「ヘテロアリール」とは、１個以上の、好ましくは１、２、または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、環原子５〜１０個の一価単環式または二環式芳香族部分を意味する。代表例として、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２を意味する。
【００６３】
「有機硫黄」とは、一価部分である−ＳＲ基（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである）を意味する。
【００６４】
「置換されたアルキル」、「置換された環」、「置換されたフェニル」、「置換されたアリール」、「置換された複素環」及び「置換された窒素複素環」とは、場合により、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、または有機硫黄から独立して選択されるものなどの１、２、または３個の置換基で置換された、それぞれ、アルキル、環、アリール、フェニル、複素環または含窒素複素環を意味する。一般に、「置換された」という用語は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、アルコールおよび／またはアミンのいずれか１つまたは複数で置換された基を包含する。
【００６５】
「全身投与」は、体の循環系（心血管およびリンパ系を含む）内への投与であって、特定の部位、例えば胃腸管（例えば、経口または直腸投与によるもの）よりもむしろ体全体に影響をもたらすものである。全身投与は、例えば、筋組織内（筋肉内）、皮膚（皮内、経皮または皮膚上）、皮膚の下（皮下）、粘膜の下（粘膜下）、静脈（静脈内）などへの投与により行われ得る。「非全身投与」は、体全体が実質的な影響を受けない、循環系への投与がほぼまたはまったくない、胃腸管などの特定の部位への局所投与（例えば、経口または直腸投与による）である。
【００６６】
「全身バイオアベイラビリティ」とは、全身の血中濃度対時間曲線下の面積で反映される、薬物またはその代謝産物への全身曝露の割合と程度を指す。
【００６７】
「全身毒性」とは、毒性物質（例えば、薬物またはその代謝物）への、１回の短期的な体全体への暴露、または長期間にわたる体全体への慢性的暴露から生じる、対象の体に対する有害な影響を指す。
【００６８】
「チオエーテル」とは、１個以上の水素原子を−ＳＲ基（Ｒはアルキルである）で置換することによって、アルキル部分から誘導される一価部分を意味する。
【００６９】
本明細書中で使用される、（ｉ）本明細書及び図面において化合物４０１、４４０１またはＧＣ４４０１と呼ばれる化合物は、同じ化合物を指し、（ｉｉ）本明細書及び図面において化合物４０３、４４０３またはＧＣ４４０３と呼ばれる化合物は、同じ化合物を指し、（ｉｉｉ）本明細書及び図面において化合物４１９、４４１９またはＧＣ４４１９と呼ばれる化合物は、同じ化合物を指し、（ｉｖ）本明細書及び図面において化合物４４４、４４４４またはＧＣ４４４４と呼ばれる化合物は、同じ化合物を指す。
【００７０】
［詳細な説明］
本開示の態様は、軸配位子を有するペンタアザ環マクロ環化合物の遷移金属錯体、および消化管への局所（例えば、局所（topical））送達に適した、対応する投与剤形を包含する。一般に、本明細書に記載されるペンタアザマクロ環錯体（および対応する投与剤形）は、全身毒性を生じることなく、全身暴露および潜在的な全身毒性を最小限に抑えつつ、炎症性の疾患または状態の症状を治療または緩和するのに有効である。そのような化合物は、特定の実施形態において、腸溶コーティングまたは下部消化管で化合物を放出する他の放出機構を提供することにより、下部消化管（例えば、小腸、結腸、および／または直腸）への局所投与用の経口投与剤形に組み込み、腸の炎症性疾患の症状の効果的な治療または改善を提供することができる。
【００７１】
一態様では、全身毒性を最小限に抑えつつ腸の少なくとも１つの炎症性疾患の症状を治療または緩和するのに有効な量の、式（Ｉ）で示される化合物であるペンタアザマクロ環錯体を含有する単位用量製剤が提供される：
【化１１】
2020507598.tif 000013
［式中、
Ｍは遷移金属（例えば、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｍｎ６＋、Ｍｎ７＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ４＋、Ｆｅ６＋、Ｎｉ２＋、Ｎｉ３＋、Ｃｕ１＋、Ｃｕ２＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｖ４＋またはＶ５＋）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群
（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素またはアルキルである）
から選択される部分であり；
Ｕは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｖは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｗは、それが結合しているマクロ環の窒素およびマクロ環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する、芳香族または脂環式の、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、窒素含有縮合複素環を形成し、但し、Ｗが縮合芳香族複素環である場合、複素環およびマクロ環両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環およびマクロ環両方の一部である炭素原子に結合したＲ１およびＲ１０は存在せず；
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
Ｚは対イオンであり；
ｎは０〜３の整数であり；そして
破線は、マクロ環の窒素原子と遷移金属マンガンとの間の配位結合を表す］。
【００７２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０はそれぞれ水素である。他の実施形態では式（Ｉ）のＷは、置換されていないピリジン部分である。他の実施形態では、式（Ｉ）のＵおよびＶはトランスシクロヘキサニル縮合環である。
【００７３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のＸおよびＹは、ハロゲン化物、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸塩、亜硝酸塩、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、チオ硫酸塩、チオ亜硫酸塩、ハイドロサルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜リン酸、アリール亜リン酸、ホスフェート、チオホスフェート、亜リン酸塩、ピロホスファイト、三リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸塩、炭酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、テトラハロマンガン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩、次亜リン酸塩、ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸塩、メタホウ酸塩、テトラアリールホウ酸塩、テトラアルキルホウ酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、サッカリン酸塩、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換のアニオン、またはその対応するアニオン、
からなる群の、置換されたもしくは非置換の部分から独立して選択されるか、または
ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１
（ここで、Ｘ１はそれぞれ−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、
Ｘ１はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたはＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（Ｘ４）であり；
Ｘ２はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｘ３はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルまたは−ＯＲ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキル）である）であるか、Ｘ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
Ｘ４はそれぞれ独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である）
に対応し；または
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系およびその対応するアニオンから誘導される、電荷中和アニオンからなる群から独立して選択され；または
ＸおよびＹは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０の１つまたは複数に独立して結合している。
【００７４】
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および単位用量製剤（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）に関し、そのような組成物および単位用量製剤は、局所（例えば局所（topical））送達に適しており、経口投与用に製剤化される。別の実施形態では、医薬組成物は局所投与用に製剤化される。本開示の実施形態を含む医薬組成物および単位用量製剤は、以下でさらに詳細に議論される。
【００７５】
実施形態
実施形態（ＩＡ）
実施形態（ＩＡ）では、式（Ｉ）のペンタアザマクロ環錯体は式（ＩＡ）に対応する：
【化１２】
2020507598.tif 000014
［式中、
Ｍは遷移金属（例えば、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｍｎ６＋、Ｍｎ７＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ４＋、Ｆｅ６＋、Ｎｉ２＋、Ｎｉ３＋、Ｃｕ１＋、Ｃｕ２＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｖ４＋またはＶ５＋）であり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ2Ｒ１１、−ＳＯ2ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素またはアルキルである）から選択される部分であり；
Ｕは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｖは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｗは、それが結合しているマクロ環の窒素およびマクロ環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する、芳香族または脂環式の、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、窒素含有縮合複素環を形成し、但し、Ｗが縮合芳香族複素環である場合、複素環およびマクロ環両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環およびマクロ環両方の一部である炭素原子に結合したＲ５およびＲ６は存在せず；
Ｘ１はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
Ｘ２はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたはアルキルであり；
Ｘ３はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３（ここで、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルまたは−ＯＲ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキル）である）であるか、Ｘ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
Ｘ４はそれぞれ独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり；
遷移金属Ｍとマクロ環の窒素原子との間の結合、および遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は配位共有結合である］。
【００７６】
実施形態（ＩＡ）において、化合物のある１つのグループでは、ＵおよびＶは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、環原子６個を有する縮合した置換されたもしくは非置換の、飽和環または複素環を形成し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｗは、それが結合しているマクロ環の窒素およびマクロ環の炭素原子と一緒になって、還原子６個を有する芳香族または脂環式の、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、窒素含有縮合複素環を形成し、但し、Ｗが縮合芳香族複素環である場合は、複素環とマクロ環の両方の一部である窒素に結合した水素、および複素環とマクロ環の両方の一部である炭素原子に結合したＲ５およびＲ６は存在しない。
【００７７】
実施形態（ＩＡ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｍは、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｍｎ６＋、Ｍｎ７＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ４＋またはＦｅ６＋である。
【００７８】
実施形態（ＩＡ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１はフェニルである。実施形態（ＩＡ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の組み合わせは、次の表に示す組み合わせのいずれかに対応する；
【表１】
2020507598.tif 000015
【００７９】
さらに、実施形態（ＩＡ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の組み合わせは、次の表に示す組み合わせのいずれかに対応する；
【表２】
2020507598.tif 000016
ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルまたは−ＯＲ１４であり、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００８０】
実施形態（ＩＢ）
実施形態（ＩＢ）において、式（Ｉ）のペンタアザマクロ環錯体は式（ＩＢ）に対応する：
【化１３】
2020507598.tif 000017
［式中、
Ｍは、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、上記実施形態（ＩＡ）について定義したとおりであり；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、ハロ、水素、置換されたもしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、エーテル、チオエーテルまたはニトロであり；
Ｘ１はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
Ｘ２はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｘ３はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３（ここで、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルまたは−ＯＲ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキル）である）であるか、Ｘ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
Ｘ４はそれぞれ独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり；
遷移金属Ｍとマクロ環の窒素原子との間の結合、および遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は配位共有結合である］。
【００８１】
実施形態（ＩＢ）において、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３の１つ以上が、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアルカリールである場合、これら置換基は、炭素原子１〜２０個（好ましくは炭素原子１〜６個）を含み、直鎖、分岐、または環状であってよく、置換部分の１つ以上の水素原子が、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯＲ、ヘテロシクロ、および／またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）などの異なる置換基で置換されており、Ｒはそれぞれ、置換されたもしくは非置換のアルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたは置換されたもしくは非置換のアラルキルであってよい。
【００８２】
実施形態（ＩＢ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｍは、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３である。実施形態（ＩＢ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｍは、Ｆｅ＋２またはＦｅ＋３である。
【００８３】
実施形態（ＩＢ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１はフェニルである。実施形態（ＩＢ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかに対応する：
【表３】
2020507598.tif 000018
【００８４】
さらに、実施形態（ＩＢ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表に特定する組合せのいずれかを含む：
【表４】
2020507598.tif 000019
【００８５】
式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００８６】
実施形態（ＩＣ）
実施形態（ＩＣ）において、式（Ｉ）のペンタアザマクロ環錯体は、式（ＩＣＲ）または（ＩＣＳ）に対応する：
【化１４】
2020507598.tif 000020
［式中、
Ｍは、Ｆｅ＋２、Ｆｅ＋３、Ｍｎ＋２、またはＭｎ＋３であり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、独立して、水素または置換されたもしくは非置換のアルキルであり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、独立して、ハロまたは水素であり、
Ｘ１はそれぞれ、独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換されたもしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
遷移金属Ｍとマクロ環の窒素原子との間の結合、及び遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。］
【００８７】
実施形態（ＩＣ）において、化合物のある１つのグループでは、ＭはＭｎ２＋である。実施形態（ＩＣ）において、化合物のある１つのグループでは、ＭはＭｎ３＋である。
【００８８】
実施形態（ＩＣ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１はフェニルである。実施形態（ＩＣ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかに対応する：
【表５】
2020507598.tif 000021
【００８９】
さらに、実施形態（ＩＣ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１はＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表に特定する組合せのいずれかを含む：
【表６】
2020507598.tif 000022
式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換または非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００９０】
実施形態（ＩＤ）
実施形態（ＩＤ）において、式（Ｉ）のペンタアザマクロ環錯体は、式（ＩＤＲ）または（ＩＤＳ）に対応する：
【化１５】
2020507598.tif 000023
［式中、
Ｍは、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂは、独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、独立して、ハロまたは水素であり、
Ｘ１はそれぞれ、独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、置換されたもしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、
遷移金属Ｍ（Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３）とマクロ環の窒素原子との間の結合、及び遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
【００９１】
実施形態（ＩＤ）において、化合物のある１つのグループでは、ＭはＭｎ２＋である。実施形態（ＩＤ）において、化合物のある１つのグループでは、ＭはＭｎ３＋である。
【００９２】
実施形態（ＩＤ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂはそれぞれ水素である。実施形態（ＩＤ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ１Ａはメチルである。実施形態（ＩＤ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｒ１Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂは、それぞれ水素であり、Ｒ１Ｂはメチルである。実施形態（ＩＤ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ４Ａ及びＲ７Ｂはそれぞれメチルである。実施形態（ＩＤ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ａ、及びＲ１０Ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ４Ｂ及びＲ７Ａはそれぞれメチルである。
【００９３】
実施形態（ＩＤ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１はフェニルである。実施形態（ＩＤ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかに対応する：
【表７】
2020507598.tif 000024
【００９４】
さらに、実施形態（ＩＤ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１はＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表に特定する組合せのいずれかを含む：
【表８】
2020507598.tif 000025
式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００９５】
実施形態（ＩＥ）
実施形態（ＩＥ）において、式（Ｉ）のペンタアザマクロ環錯体は、式（ＩＥＲ１）、（ＩＥＳ１）、（ＩＥＲ２）、（ＩＥＳ２）、（ＩＥＲ３）、または（ＩＥＳ３）に対応する：
【化１６】
2020507598.tif 000026
［式中、
Ｍｎは、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３であり、
Ｘ１はそれぞれ、独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、
各Ｘ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキルであり、またはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり、
各Ｘ４は、独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり、ならびに
マンガンとマクロ環の窒素原子との間の結合、及びマンガンと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。］
【００９６】
実施形態（ＩＥ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１はフェニルである。実施形態（ＩＥ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１は−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表中に特定する組合せのいずれかに対応する：
【表９】
2020507598.tif 000027
【００９７】
さらに、実施形態（ＩＥ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、Ｘ１はＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の組合せは、以下の表に特定する組合せのいずれかを含む：
【表１０】
2020507598.tif 000028
式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである。
【００９８】
実施形態（ＩＩ）
実施形態（ＩＩ）において、式（Ｉ）のペンタアザマクロ環錯体は式（ＩＩ）に対応する：
【化１７】
2020507598.tif 000029
式中、ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）である］。
【００９９】
実施形態（ＩＩ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、ＭｎはＭｎ２＋である。実施形態（ＩＩ）において、化合物のある１つのグループでは、ＭｎはＭｎ３＋である。
【０１００】
さらに、実施形態（ＩＩ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、ＸおよびＹは、ハロゲン化物、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸塩、亜硝酸塩、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、チオ硫酸塩、チオ亜硫酸塩、ハイドロサルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜リン酸、アリール亜リン酸、ホスフェート、チオホスフェート、亜リン酸塩、ピロホスファイト、三リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸塩、炭酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、テトラハロマンガン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩、次亜リン酸塩、ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸塩、メタホウ酸塩、テトラアリールホウ酸塩、テトラアルキルホウ酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、サッカリン酸塩、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換のアニオン、またはその対応するアニオン、
からなる群の、置換されたもしくは非置換の部分から独立して選択される］。
【０１０１】
実施形態（ＩＩ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物の他の（重複するまたは独立する）グループでは、ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１
（ここで、Ｘ１はそれぞれ−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、
Ｘ１はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたはＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（Ｘ４）；
Ｘ２はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピル；
Ｘ３はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルまたは−ＯＲ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキル）である）であるか、Ｘ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
Ｘ４はそれぞれ独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である）に対応する。
【０１０２】
実施形態（ＩＩ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物の他の（重複するまたは独立する）グループでは、ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系およびその対応するアニオンから誘導される、電荷中和アニオンからなる群から独立して選択される。
【０１０３】
実施形態（ＩＩＩ）−（ＩＶ）
実施形態（ＩＩＩ）−（ＩＶ）において、式（Ｉ）のペンタアザマクロ環錯体は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に対応する：
【化１８】
2020507598.tif 000030
［式中、ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）である。］
【０１０４】
実施形態（ＩＩ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、ＸおよびＹは、ハロゲン化物、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸塩、亜硝酸塩、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、チオ硫酸塩、チオ亜硫酸塩、ハイドロサルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜リン酸、アリール亜リン酸、ホスフェート、チオホスフェート、亜リン酸塩、ピロホスファイト、三リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸塩、炭酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、テトラハロマンガン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩、次亜リン酸塩、ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸塩、メタホウ酸塩、テトラアリールホウ酸塩、テトラアルキルホウ酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、サッカリン酸塩、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換のアニオン、またはその対応するアニオン、
からなる群の、置換されたもしくは非置換の部分から独立して選択される。
【０１０５】
実施形態（ＩＩ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物の他の（重複するまたは独立する）グループでは、ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１
（ここで、Ｘ１はそれぞれ−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、
Ｘ１はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたはＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（Ｘ４）であり；
Ｘ２はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｘ３はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルまたは−ＯＲ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキル）である）であるか、Ｘ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
Ｘ４はそれぞれ独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である）に対応する。
【０１０６】
実施形態（ＩＩ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物の他の（重複するまたは独立する）グループでは、ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系およびその対応するアニオンから誘導される、電荷中和アニオンからなる群から独立して選択される。
【０１０７】
実施形態（Ｖ）−（ＸＩＶ）
実施形態（Ｖ）−（ＸＩＶ）において、式（Ｉ）のペンタアザマクロ環錯体は、式（Ｖ）−（ＸＩＶ）に対応する：
【化１９】
2020507598.tif 000031
【化２０】
2020507598.tif 000032
【０１０８】
実施形態（Ｖ）−（ＸＩＶ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物のある１つのグループでは、ＸおよびＹは、ハロゲン化物、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸塩、亜硝酸塩、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、チオ硫酸塩、チオ亜硫酸塩、ハイドロサルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜リン酸、アリール亜リン酸、ホスフェート、チオホスフェート、亜リン酸塩、ピロホスファイト、三リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸塩、炭酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、テトラハロマンガン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩、次亜リン酸塩、ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸塩、メタホウ酸塩、テトラアリールホウ酸塩、テトラアルキルホウ酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、サッカリン酸塩、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換のアニオン、またはその対応するアニオン、
からなる群の、置換されたもしくは非置換の部分から独立して選択される。
【０１０９】
実施形態（Ｖ）−（ＸＩＶ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物の他の（重複するまたは独立する）グループでは、ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１
（ここで、Ｘ１はそれぞれ−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、
Ｘ１はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたはＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（Ｘ４）であり；
Ｘ２はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｘ３はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルまたは−ＯＲ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキル）である）であるか、Ｘ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
Ｘ４はそれぞれ独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である）に対応する。
【０１１０】
実施形態（Ｖ）−（ＸＩＶ）およびそれに含まれるグループにおいて、化合物の他の（重複するまたは独立する）グループでは、ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系およびその対応するアニオンから誘導される、電荷中和アニオンからなる群から独立して選択される。
【０１１１】
式（Ｖ）から（ＸＩＶ）のいずれかの範囲に入る例示的な化合物としては、下記のものが挙げられる。
【化２１】
2020507598.tif 000033
【０１１２】
単位用量製剤および医薬組成物
上記のように、本開示の第二の態様は、本明細書に記載の化合物を、通常、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに、場合により別の薬学的に活性な化合物と組み合わせて含有する、単位用量製剤及び医薬組成物に関する。医薬組成物は、式（Ｉ）に対応するペンタアザマクロ環錯体（またはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば実施例のTable Iに記載の化合物のいずれか）を含有し、通常、医薬剤形として、場合により薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて製剤化する。一実施形態では、例えば、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば実施例のTable Iに記載の化合物のいずれか）と薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する。
【０１１３】
本開示による単位用量製剤及び医薬組成物は、例えば、様々な胃腸障害または組織の損傷、及びそれらの組合せの治療に使用することができる。具体的な疾患及び病態としては、炎症性腸疾患などの炎症性疾患および状態が挙げられ、ならびに以下でさらに詳細に記載されるように、癌治療または他の放射線への曝露に起因する損傷から組織を保護するための使用が挙げられる
【０１１４】
特定の実施形態では、本開示の単位用量製剤および医薬組成物は、全身毒性を最小限に抑えながら、腸の炎症性疾患または腸組織の損傷の少なくとも１つの症状を緩和するのに有効である。単位用量製剤の例としては、全身毒性を最小限に抑えながら腸の炎症性疾患の症状を緩和するのに有効な経口摂取可能な腸溶性コーティング剤形が挙げられ、腸の炎症性疾患は、炎症性腸疾患、より具体的には、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、化学性大腸炎、偽膜性大腸炎、感染性大腸炎、不定大腸炎、放射線大腸炎、十二指腸炎、直腸炎およびベーチェット病からなる群から選択される疾患である。特定の好ましい実施形態では、炎症性疾患はクローン病または潰瘍性大腸炎である。他の好ましい実施形態では、炎症性疾患は放射線大腸炎である。他の好ましい実施形態では、炎症性疾患は十二指腸炎である。他の好ましい実施形態では、炎症性疾患は直腸炎である。
【０１１５】
化合物を含有する製剤は、例えば、カプセル、溶液、坐剤、懸濁液、徐放性製剤、錠剤、かん腸剤などの、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態、好ましくは、正確な用量の簡単な投与に適した単位剤形であってもよい。一定用量として製剤化する場合、そのような医薬組成物または製剤製品は、化合物をある特定の用量範囲内で好ましく使用する。したがって、想定する投与様式に応じて、いくつかの実施形態では、組成物は、固体、半固体または液体剤形、例えば、錠剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、乳剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などであり、時には単位用量であり、従来の医薬品の慣例と一致する。
【０１１６】
本開示の１つの特定の実施形態は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはそのいずれかの実施形態、または本明細書に記載する他の化合物、例えば実施例のTable Iに記載の化合物のいずれか）を含有する、本明細書に記載するような経口剤形の単位用量製剤に関する。本開示の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはそのいずれかの実施形態、または本明細書に記載する他の化合物、例えば実施例のTable Iに記載する化合物のいずれか）を含有する、本明細書に記載するような直腸投与可能な剤形の単位用量製剤に関する。
【０１１７】
経口及び非経口剤形の製剤の両方について、上記の化合物（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載する他の化合物、例えば実施例のTable Iに記載する任意の化合物）を、哺乳類への投与前に薬学的に許容可能な担体中に分散させてもよい。当分野で賦形剤、ビヒクル、補助剤、アジュバントまたは希釈剤としても周知の担体は、通常、薬学的に不活性であり、組成物に適切な粘稠度または形態を与え、化合物の有効性を低下させない物質である。担体は、哺乳類、特にヒトに投与した場合に、許容できない有害反応、アレルギー反応または他の有害な反応を生じないならば、一般的に「薬学的または薬理学的に許容可能」と考えられる。
【０１１８】
薬学的に許容可能な担体の選択はまた、部分的には、腸管への局所送達のための投与経路に応じて異なり得る。一般的に、本明細書に記載する組成物は、腸管への送達をもたらす全身投与以外の任意の投与経路用に製剤化することができる（化合物が２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、さらには１％未満の生物学的利用能を示す経路など）。例えば、適切な投与経路としては、経口投与（例えば、経口投与形態が、腸溶コーティングを伴う製剤などの、下部消化管での化合物の放出をもたらすように製剤化される場合）、直腸投与、内視鏡的投与および腸内投与が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい一実施形態では、化合物（または該化合物を含有する医薬組成物または単位用量製剤）（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（またはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば実施例のTable Iに記載されている化合物および／または製剤のいずれか）は、腸溶コーティングで経口投与用に製剤化される。
【０１１９】
本開示の化合物及び組成物と組み合わせて使用するための薬学的に許容可能な担体は、当業者に周知であり、使用する特定の化合物（複数可）及び薬剤（複数可）、ならびにその濃度、安定性及び意図するバイオアベイラビリティ、安全性、対象、その年齢、サイズ及び全身状態、ならびに投与経路などの多くの要因に基づいて選択される。
【０１２０】
錠剤、ゼラチンカプセル、またはゲル／懸濁液などの固体または半固体剤形を製剤化するのに使用される適切な成分（例えば、担体及び／または賦形剤）としては、例えば、希釈剤（例えば、水、グリセリド、またはその混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／またはグリシンなど）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／またはポリエチレングリコールなど）、結合剤（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、または発泡性混合物）、吸収剤、着色剤、香味料、及び／または甘味料など、ならびにこれらの組合せが挙げられる。活性医薬成分及び他の成分を使用するこのような固体及び半固体剤形を調製する方法は、当分野で周知である。例えば、液体、半固体またはペーストの形態の組成物を、適切な充填機を用いて硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、組成物を、押し出し、噴霧し、顆粒化し、または基材上にコーティングして、粉末、顆粒またはビーズにすることもでき、これらを、適切な固化剤または結合剤の添加ありまたはなしで、さらに、カプセル化または錠剤化することができる。このアプローチはまた、「溶融混合物」、「固溶体」または「共融混合物」の生成を可能にする。経口製剤を製造するためのこれら及び他の方法は、例えば、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 20th ed. Ed. A.R. Gennaro，2000，Lippincott Williams & Wilkinsに見出すことができる。
【０１２１】
液体剤形を製剤化するのに使用する適切な成分（例えば、担体及び／または賦形剤）としては、例えば、油、アルコール、アミド、エステル、エーテル、ケトン、炭化水素及びそれらの混合物などの非水性の薬学的に許容可能な極性溶媒、ならびに水、生理食塩水（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液）、デキストロース溶液（例えば、Ｄ５Ｗ）、電解液、または任意の他の水性の薬学的に許容可能な液体などが挙げられる。ある特定の好ましい実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはその実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）及び生理食塩水（例えば、通常生理食塩溶液、すなわち水中０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌの滅菌溶液）を含む水性溶液の形態である。これら及び他の実施形態では、例えば、生理食塩水は好ましくは生理学的に緩衝化された生理食塩水（すなわち、緩衝生理食塩水）である。緩衝剤は、ｐＨ７〜８．５付近、またはｐＨ７．８付近、またはｐＨ７．３〜８の範囲内の適切な緩衝能を提供し得る。緩衝剤は、好ましくは、化学的に不活性であり、生理学的及び薬学的に許容可能である。緩衝剤の例としては、リン酸系緩衝剤、炭酸系緩衝液、トリス系緩衝液、アミノ酸系緩衝液（例えば、アルギニン、リジン、及び他の天然アミノ酸）、ならびにクエン酸系緩衝液が挙げられる。炭酸緩衝液（炭酸ナトリウムもしくは炭酸カルシウムまたは炭酸水素塩緩衝液など）は、それらの迅速な供給、強い緩衝能、及び相溶性のために、いくつかの実施形態において特に有用であり得る。１つの特に好ましい緩衝剤は炭酸水素ナトリウムである。１つの好ましい実施形態では、例えば、薬学的に許容可能な担体は、緩衝生理食塩水を含み、より好ましくはこの実施形態では、緩衝生理食塩水は炭酸水素緩衝生理食塩水である。
【０１２２】
特定の一実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を含有する経口投与用の単位用量製剤は、さらに親油性界面活性剤および油の少なくとも１つを含有する。
【０１２３】
ある特定の適切な親油性界面活性剤及び／または油としては、脂肪酸のモノ、ジ及び／またはトリグリセリド、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ９８８（モノ／ジカプリル酸グリセリル）、Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２（モノ−ジカプリル酸／カプリン酸グリセリル）、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３０８（モノカプリル酸グリセリル）、Ｉｍｗｉｔｏｒ１９１（モノステアリン酸グリセリル）、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７０１（モノ／ジリシノール酸グリセリル）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（カプリル酸／カプリン酸グリセリル）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｌ）（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭの液体形態）、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ（モノオレイン酸グリセリル）、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＤＬ（ジラウリン酸グリセリル）、Ｍａｉｓｉｎｅ（モノリノール酸グリセリル）、Ｐｅｃｅｏｌ（モノオレイン酸グリセリル）、Ｍｙｖｅｒｏｌ  １８−９２（ヒマワリ油からの蒸留モノグリセリド）及びＭｙｖｅｒｏｌ  １８−０６（水素添加ダイズ油からの蒸留モノグリセリド）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（パルミトステアリン酸グリセリル）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ３９／０１（半合成グリセリド、すなわちＣ１２−１８モノ、ジ及びトリグリセリド）、及びＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物）など、脂肪酸のモノ及び／またはジグリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸及び／または酒石酸エステル、例えばＭｙｖａｃｅｔ  ９−４５（蒸留アセチル化モノグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８２９（コハク酸カプリル酸／カプリン酸ジグリセリル）、Ｍｙｖｅｒｏｌ  ＳＭＧ（モノ／ジスクシニル化モノグリセリド）、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３７０（クエン酸ステアリン酸グリセリル）、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３７５（モノステアリン酸／クエン酸／乳酸グリセリル）及びＣｒｏｄａｔｅｍ  Ｔ２２（モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル）など、脂肪酸のプロピレングリコールモノ及び／またはジエステル、例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（モノラウリン酸プロピレングリコール）、Ｍｉｒｐｙｌ（モノミリスチン酸プロピレングリコール）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ−２０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）など、脂肪酸のポリグリセロールエステル、例えばＰｌｕｒｏｌ  ｏｌｅｉｑｕｅ（オレイン酸ポリグリセリル）、Ｃａｐｒｏｌ  ＥＴ（ポリグリセリル混合脂肪酸）及びＤｒｅｗｐｏｌ  １０．１０．１０（オレイン酸ポリグリセリル）など、低エトキシレート含量（ＨＬＢ＜１０）のヒマシ油エトキシレート、例えば、Ｅｔｏｃａｓ  ５（エチレンオキシド５ｍｏｌをヒマシ油１ｍｏｌと反応させたもの）及びＳａｎｄｏｘｙｌａｔｅ  ５（エチレンオキシド５ｍｏｌをヒマシ油１ｍｏｌと反応させたもの）など、脂肪酸または脂肪酸のグリセロールエステル（ＨＬＢ＜１０）とエチレンオキシドを反応させることによって形成される酸及びエステルエトキシレート、例えば、Ｃｒｏｄｅｔ  ０４（ポリオキシエチレン（４）ラウリン酸）、Ｃｉｔｈｒｏｌ  ２ＭＳ（ポリオキシエチレン（２）ステアリン酸）、Ｍａｒｌｏｓｏｌ  １８３（ポリオキシエチレン（３）ステアリン酸）及びＭａｒｌｏｗｅｔ  Ｇ  １２ＤＯ（１２  ＥＯジオレイン酸グリセリル）など、脂肪酸のソルビタンエステル、例えば、Ｓｐａｎ  ２０（モノラウリン酸ソルビタン）、Ｃｒｉｌｌ  １（モノラウリン酸ソルビタン）及びＣｒｉｌｌ  ４（モノオレイン酸ソルビタン）など、天然または水素添加植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオール（ＨＬＢ＜１０）のエステル交換産物、例えばＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４ＣＳ（ポリオキシエチル化アプリコットカーネルオイル）、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ（ポリオキシエチル化トウモロコシ油）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ  ３７／０６（ポリオキシエチル化水素添加ココナッツ）など、アルコールエトキシレート（ＨＬＢ＜１０）、例えばＶｏｌｐｏ  Ｎ３（ポリオキシエチル化（３）オレイルエーテル）、Ｂｒｉｊ  ９３（ポリオキシエチル化（２）オレイルエーテル）、Ｍａｒｌｏｗｅｔ  ＬＡ４（ポリオキシエチル化（４）ラウリルエーテル）など、ならびにプルロニック、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー（ＨＬＢ＜１０）、例えば、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥ  Ｌ４２（ＨＬＢ＝８）及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥ  Ｌ６１（ＨＬＢ＝３）などが挙げられる。
【０１２４】
別の特定の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を含有する経口投与用の単位用量製剤は、さらに、消化可能な油（すなわち、通常の生理学的条件下で膵リパーゼの存在下でｉｎ  ｖｉｖｏで脱エステル化または加水分解を受けることが可能な油）を含有する。消化可能な油は、中鎖（Ｃ７−Ｃ１３）または長鎖（Ｃ１４−Ｃ２２）脂肪酸と、低分子量（最大Ｃ６まで）の一価、二価または多価アルコールとのグリセロールトリエステルであってもよい。消化可能な油の好適な例としては、例えば、植物油（例えば、大豆油、ベニバナ種子油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油、ラッカセイ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、ヤシ油、菜種油、クロフサスグリ油、月見草油、ブドウ種子油、小麦胚芽油、ゴマ油、アボカド油、アーモンド、ルリジサ、ペパーミント及びアプリコットカーネル油）及び動物油（例えば、魚肝油、サメ油及びミンク油）が挙げられる。ある特定の実施形態では、消化可能な油は、植物油、例えば、大豆油、ベニバナ種子油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油、ラッカセイ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、ヤシ油、菜種油、月見草油、ブドウ種子油、小麦胚芽油、ゴマ油、アボカド油、アーモンド油、ルリジサ油、ペパーミント油、アプリコットカーネル油、及びそれらの組合せである。
【０１２５】
本明細書に記載の医薬組成物及び製剤で使用するための他の薬学的に許容可能な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、The Chemotherapy Source Book  (Williams & Wilkens Publishing)，The Handbook of Pharmaceutical Excipients，(American Pharmaceutical Association，Washington，D.C.，and The Pharmaceutical Society of Great Britain，London，England，1968)，Modern Pharmaceutics，(G. Banker et al.，eds.，3d ed.) (Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1995)，The Pharmacological Basis of Therapeutics，(Goodman & Gilman，McGraw Hill Publishing)，Pharmaceutical Dosage Forms，(H. Lieberman et al.，eds.) (Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro，ed.，19th ed.) (Mack Publishing，Easton，PA，1995)，The United States Pharmacopeia 24，The National Formulary 19，(National Publishing，Philadelphia，PA，2000)，および A.J. Spiegel et al.，Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol. 52，No. 10，pp. 917-927 (1963)に記載されている。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って対象に投与する医薬組成物は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはその実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）及び薬学的に許容可能な担体から実質的になる。他の実施形態では、医薬組成物は、化合物、薬学的に許容可能な担体、及び１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤または化合物を含有する。これらの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、複数の活性成分の混合または組合せから生じる産物であり、活性成分の固定及び非固定の組合せの両方を含む。固定の組合せは、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物及び別の薬学的に活性な薬剤または化合物の両方を、単一の物または製剤の形態で患者に同時に投与するものである。非固定の組合せは、活性成分、例えば化合物及び別の薬学的に活性な薬剤または化合物を、別個の物として対象に同時に、併行してまたは連続して、特定の介在時間の制限を伴わずに投与するものであり、そこにおいてそのような投与によって、２つの化合物の有効レベルを患者の体内にもたらす。後者はカクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０１２７】
化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくは本明細書に記載のその実施形態、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載の化合物のいずれか）及び１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤または化合物の共製剤化は、これらの成分のための従来の製剤技術を個別に、または様々な成分の適合性及び有効性を考慮して、代替の製剤化の経路を組み合わせて用いてもよいことが企図される。
【０１２８】
一実施形態では、本開示の化合物及び／または製剤（本明細書に記載の化合物のいずれか、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤を含む）は、経口投与用に製剤化され、製剤は、下部消化管の領域で局所的に化合物を放出させるための、腸溶性放出層または組成を含む。例えば、経口剤形は、腸溶コーティング錠剤、多粒子または多層錠剤またはカプセル剤、ゼラチン、軟ゼラチンまたはその均等物、ビニルもしくはポリビニルアセテートフタレートまたはその均等物、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（商標）、ＳＵＲＥＴＥＲＩＣ（商標）、ＮＵＴＲＡＴＥＲＩＣ  ＩＩ（登録商標）、ＰＨＴＨＡＬＡＶＩＮ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、ハーリーズビル、ペンシルバニア）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、高粘度等級ＨＰＭＣ、または超高粘度等級ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはＰＶＰ−Ｋ９０、セルロース、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはエチルセルロース、エチルアクリレートの共重合体であるポリ（メタ）アクリレート、例えば、メタクリル酸コポリマーＢ、メタクリル酸メチル及び／または第４級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００（商標）（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ、エッセン、ドイツ）であってもよい。
【０１２９】
代替的な一実施形態において、本開示の化合物及び／または製剤（本明細書に記載の化合物のいずれか、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤を含む）は、経口投与用に製剤化され、製剤は、コーティングを含むか、そうでなければ、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートとの共重合体、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸の共重合体、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸との共重合体、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレート共重合体、天然樹脂、ゼイン、シェラック、コパルコロホリウムもしくはアクリル系共重合体、またはそれらの任意の組合せもしくは混合物を含む。
【０１３０】
代替の実施形態では、本開示の化合物及び／または製剤（本明細書に記載の化合物のいずれか、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤を含む）は、経口投与用に製剤化され、腸溶コーティングを備え、及び場合により、腸溶コーティングは、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、パルミチン酸、モノパルミチン酸グリセリル、セチルアルコール、シェラック、ゼイン、エチルセルロース、アクリル樹脂、酢酸セルロースまたはシリコーンエラストマーまたはそのいずれかの組み合わせまたは混合物と混合したワックスを含んでなる。投与形態が胃腸管の特定の領域（小腸、結腸、または直腸の部位など）への送達を標的とする例示的な実施形態では、腸溶コーティングは、胃および／または胃腸管の他の領域を通過する間、投与形態を少なくとも部分的に遮蔽し、下部胃腸管の所定の位置（たとえば、小腸、結腸、および／または直腸）に到達するとコーティングが崩壊し得る。本開示の腸溶コーティングは、約７．５以上、７．０以上、６．５以上、６．０以上、５．５以上、または５．０以上のｐＨを有する腸液で投与の時点から約２０分、２５分、３０分、２０〜２５分、２０〜３０分、または２５〜３０分以内に崩壊するように製剤化することができる。他の実施形態では、本開示の腸溶コーティングは、７．５以下、７．０以下、６．５以下、６．０以下、５．５以下、または５．０以下のｐＨを有する腸液で投与の時点から少なくとも３０分、１時間、または２時間無傷（intact）のままであるように製剤化することができる。すなわち、一実施形態では、腸溶コーティングは、例えば、胃の低いｐＨ環境で化合物および／または製剤を少なくとも部分的に保護し、指定されたｐＨレベルで胃腸管の所定の領域に到達すると化合物および／または製剤を放出する、ｐＨ依存性コーティングであり得る。別の実施形態では、腸溶性コーティングは、製剤の投与後、所定時間経過した後に化合物および／または製剤を溶解および／または放出する時間放出コーティングを含むことができ、および／または腸溶コーティングは、ｐＨ依存性および時間放出コーティング材料の組み合わせを含むことができる。
【０１３１】
方法及び適応症
上記のように、第三の態様において、式（Ｉ）に関して記載する化合物（もしくはその実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を、腸の炎症および/または腸組織の損傷および/または一連の疾患および状態を治療するために使用することができる。本明細書に記載の疾患及び状態（損傷組織を含む）を治療することは、一般的に、疾患または病態の病理または症候を経験しているかまたは示す患者において疾患を阻害する（すなわち、病理及び／または症候のさらなる進行を阻止する）だけでなく、疾患または病態の病理または症候を経験しているかまたは示している患者の疾患または病態を改善する（すなわち、病理及び／または症候を逆転させる）ことを含み得る。本明細書に記載の疾患または状態、例えば胃腸組織の炎症、および/または腸組織の損傷に関して、ヒト患者を治療することは、疾患または状態の病理または症候を必ずしも経験するかまたは呈していない患者におけるそのような疾患および／または損傷の阻害または予防にもなる。
【０１３２】
本開示の方法を、様々な対象（すなわち、患者）における様々な疾患または病態を治療（例えば、阻害、改善、または緩和）するために有効に使用してもよい。対象は、例えば、ウシ、トリ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、または霊長類（ヒト及び非ヒト霊長類を含む）などの哺乳類であってもよい。対象はまた、絶滅のおそれがあるために重要であるか、または経済的に重要な哺乳類、例えば、ヒトが消費するために飼育される動物、ペットとしてまたは動物園の動物のようなヒトにとって社会的に重要な哺乳類が含まれる。そのような動物の例として：ネコ、イヌ、ブタ、反芻動物または有蹄動物、例えば、ウシ、雄ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン、ラクダまたはウマなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。一実施形態では、対象は、ウシ、トリ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、または非ヒト霊長類である。好ましい一実施形態では、対象はヒト患者である。
【０１３３】
腸組織損傷の治療
本開示の第三の態様の一実施形態によれば、それを必要とする対象に送達する癌治療（例えば、放射線療法または化学療法）から生じる腸組織の損傷を処置するための方法が記載される。別の実施形態によれば、放射線への曝露から生じる組織損傷についてヒト患者を治療する方法が記載される。したがって、例えば様々な実施形態において、様々な実施形態における放射線への曝露は、偶発的な放射線被曝、意図しない放射線被曝、または意図的な被曝であってもよい。上記のように、本明細書に記載する腸組織の損傷の治療は、阻害（すなわち、予防）と、発生または活性に起因し得る任意の組織損傷の改善の両方を含み得る。一般的に、本方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはその実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）の治療有効量を、対象に投与することを含む。
【０１３４】
本明細書に記載の方法による、癌治療または他の放射線曝露から生じる組織損傷の治療は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）の治療有効量を、対象に投与することを含む。一般的に、他の要因の中でも、例えば、選択する化合物及びその安全性及び有効性、組織損傷のタイプ、位置及び重症度などに応じて、ある範囲の治療有効量を使用してもよい。
【０１３５】
一般的に、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）の投与の経時的な態様は、例えば、特定の化合物、放射線療法、もしくは選択する化学療法、または放射線曝露のタイプ、性質、及び／または持続時間に依存し得る。他の考慮事項としては、治療する疾患または障害、及び疾患または障害の重篤度、使用する特定の化合物の活性、使用する特定の組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、及び使用する特定の化合物の排出速度、治療期間、使用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物、及び類似の因子が挙げられ得る。例えば、化合物は、癌治療（例えば、放射線療法または化学療法）の投与の前、最中、及び／または後に、様々な実施形態で投与してもよい。別の例として、化合物は、放射線への曝露の前、最中及び／または後に、様々な態様で投与してもよい。
【０１３６】
所望により、有効用量は、投与の目的のために複数の用量に分割することができ、結果として、単回用量組成物にそのような量またはその約数（submultiples）を含ませて有効用量としてもよい。
【０１３７】
一実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を、癌治療の前または同時に患者に投与する。別の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を、癌治療の前に患者に投与し、癌治療の後には投与しない。さらに別の実施形態では、癌治療の少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上前に、化合物を患者に投与する。さらに他の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を、癌治療後に患者に投与、例えば、化合物を、癌治療の最大１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、または１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上後に患者に投与する。
【０１３８】
別の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を、放射線被曝の前、または被曝と同時に、患者に投与する。別の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を、放射線被曝の前に患者に投与し、放射線被曝の後には投与しない。さらに別の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を、放射線被曝の少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上前に、患者に投与する。さらに他の実施形態では、例えば、化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を、放射線被曝後に患者に投与、例えば、被爆から最大１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、または１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上後に、化合物を投与する。
【０１３９】
一実施形態では、例えば、癌治療は、放射線療法の投与、例えば、放射線への意図的な曝露を含む。本実施形態によれば、本方法は、本明細書に記載の治療有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載のいずれかの化合物及び／または製剤）を患者に投与することによって、それを必要とする患者における、腸の放射線損傷の治療、および放射線に関連する癌または放射線に関連する組織損傷の阻害または改善の、安全かつ有効な方法を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、放射線への曝露は、偶発的または意図しない曝露である。例えば、放射線被曝は、公益事業、石油／ガス石油化学、化学／プラスチック、自動換気制御（調理、喫煙など）、重工業の製造、環境毒性及び浄化、バイオ医薬品、化粧品／香水、医薬品、交通、救急及び警察、軍事またはテロ活動、及び検出（例えば、危険な漏洩または流出）などの産業における活動を含むが、必ずしもこれらに限定されない様々な商業的及び非商業的活動から生じ得る。一実施形態では、例えば、放射線への曝露は、空気、地下水、地表水、堆積物及び／または土壌からの放射性物質の掘削及び／または浄化から生じ得る。
【０１４１】
様々な実施形態において、放射源は、可視光もしくは紫外光を含む電磁放射、またはα、β、γ、もしくは宇宙線を含む核放射であってもよい。損傷のタイプとしては、口腔粘膜炎、食道炎などの様々な形態の皮膚または粘膜の損傷、ならびに内部細胞喪失、線維症、嚢胞形成、神経障害及び様々なタイプの良性及び悪性腫瘍が含まれ得るが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
【０１４２】
疾患及び病態の治療
本開示の第三の態様の別の実施形態によれば、スーパーオキシドによって調節される一定範囲の疾患及び状態の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が本明細書に記載される。上記のように、本明細書に記載の疾患及び状態の治療は、そのような疾患または状態の阻害（すなわち、予防）及び改善の両方が含み得る。一般的に、本方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応する化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例のTable Iに記載の任意の化合物及び／または製剤）の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０１４３】
一般的に、化合物の投与の時間的態様は、例えば、特定の化合物、または治療する疾患または状態に依存し得る。他の考慮事項としては、疾患または状態の重篤度、使用する特定の化合物の活性、使用する特定の組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、及び使用する特定の化合物の排出速度、治療期間、使用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物などの要因に依存する。
【０１４４】
所望であれば、有効用量は、投与の目的のために複数回の用量に分割することができ、結果として、単回用量組成物にそのような量またはその約数（submultiples）を含ませて有効用量としてもよい。
【０１４５】
投与経路
通常、経口投与用に適合させた本明細書に記載の化合物（または化合物を含む医薬組成物）（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤））を、対象（例えば、ヒト及び他の哺乳類）に投与することができ、経口投与に適合させることができる。本開示の態様による化合物は、（対応する剤形で）経口投与した場合、他の類似体よりもバイオアベイラビリティが有意に低い。即ち、（対応する経口剤形の）化合物は、他の類似体や経口剤形と比較して全身バイオアベイラビリティが非常に低く、主に化合物の放出に近い組織（例えば腸溶コーティングされた組成物の放出領域に近い腸組織）で局所効果を示す。したがって、本開示の実施形態は、血流中の化合物の全身的利用可能性に依存することなく、腸の所定の領域への局所送達をもたらすように考案された投与経路を提供するものである。したがって、本開示の化合物は、経口、局所（腸への局所適用）、経腸、直腸、内視鏡および腸内投与を含むがこれらに限定されない投与経路を提供する。一実施形態では、化合物は経口投与により患者に導入され、経口製剤は、例えば腸溶コーティングの使用により、下部腸で化合物を放出するように工夫されている。さらにまたはあるいは、本明細書に記載の化合物（または化合物を含む医薬組成物）は、対象に局所的に（パッチ、座薬などにより）投与することができる。本明細書に記載の化合物（または化合物を含む医薬組成物）は、ヒトおよび他の哺乳動物に直腸内投与することもできる。一実施形態では、化合物（または化合物を含む医薬組成物または単位用量製剤）は、対象に経口投与される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、経口投与は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、
実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤））の好ましい投与方法である。
【０１４７】
さらなる薬理学的活性剤
上記のように、上記の方法及び本化合物を含有する医薬組成物は、１つ以上の薬学的に活性な薬剤または成分の投与をさらに含み得る。本明細書に記載の化合物は、単独の活性な医薬品として投与することができるが、本発明の１つ以上の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与する場合、治療剤は、同時にまたは異なる時間（例えば、１時間もしくは数時間または数日後）に連続して投与する別個の組成物として製剤化可能であるか、または治療剤を単一の組成物として投与することができる。したがって、本開示は、合剤の有益な効果を提供するレジメンにおいて、これらの活性剤を固定的な比率で有する単一のカプセル中に、または各薬剤用の複数の別々のカプセル中に存在する各薬剤を逐次的に投与することを包含することを意図しており、同様に、これらの薬剤を実質的に同時の様式で同時に投与することを包含することも意図している。
【０１４８】
キット／製造品
本明細書に記載の治療用途で使用するために、キット及び製造品も記載する。このようなキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を収容するように区画されたキャリア、パッケージ、または容器を含むことができ、それぞれの容器（複数可）は、本明細書に記載の方法において使用する別個の要素（例えば、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくは本明細書に記載のその実施形態のいずれか）、薬学的に許容可能な担体、またはさらなる薬学的に活性な薬剤もしくは化合物などを単独で、または併用して）の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。
【０１４９】
適合性のある薬学的担体中に製剤化した本明細書において提供する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）に対応するもの（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を含有する組成物を調製し、適切な容器に入れ、示された状態の治療のためにラベル付けすることもできる。
【０１５０】
一実施形態によれば、製品は包装材料を備え、前記包装材料内に、それを必要とする患者の癌治療への曝露に起因する疾患もしくは病態を治療するか、または組織を損傷から保護するための経口製剤を含み、経口製剤は、式（Ｉ）に対応する化合物（もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Ｉに記載の任意の化合物及び／または製剤）を含む。本実施形態によれば、非経口製剤は、本明細書に記載の単位用量製剤を含み、包装材料は、患者に用量を経口投与するための説明文を有するラベルまたは添付文書を備える。例えば、経口製剤は、錠剤、丸剤、カプセル、またはゲルもしくは懸濁液の形態であってもよく、適切なバイアルまたは容器に収容してもよい。
【０１５１】
本発明を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲に定義する本発明の範囲を逸脱することなく、修正及び変更が可能であることは明らかであろう。さらに、本開示におけるすべての実施例は、非限定的な例として記載されることを理解すべきである。
【実施例】
【０１５２】
以下の非限定的な実施例を、本発明をさらに説明するために記載する。当業者であれば、以下の実施例に開示する技術が、本発明者らが本発明の実施において十分に機能することを見出したアプローチを表しており、したがってその実施のための形態の例を構成するものとみなすことができることを理解すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示された特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを理解するはずである。
【０１５３】
実施例１
序論
製剤化したプロドラッグをミニブタ被験体の十二指腸に直接的に注射（十二指腸内または腹腔内投与）することによって、化合物を経口バイオアベイラビリティに関してスクリーニングし、胃の酸性環境を迂回することにより、胃の酸性環境内での試験薬剤の変化により生じる可能性のある誤った経口バイオアベイラビリティの結果を排除した。
【０１５４】
ゲッティンゲンミニブタは、１）ミニブタ（及びブタ一般）が、ヒトの腸の生理学及び薬理学、特に薬物吸収１、を模倣することが公知であり、また、２）ＧＣ４４０３（ＧＣ４４１９のエナンチオマー）を用いたゲッティンゲンミニブタの以前の研究が、ヒトの研究における臨床実験と矛盾しない経口バイオアベイラビリティを示したことから、経口バイオアベイラビリティを評価するための試験モデルとして選択した。
【０１５５】
Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＬＬＣ（スティルウェル、カンザス）で試験を実施し、ＧＣ４４１９、ＧＣ４４４４、ＧＣ４４０３及びＧＣ４４０１の様々な軸配位子誘導錯体を用いて、ｉｄバイオアベイラビリティを測定した。いずれの場合も、ＡＵＣ０−＞２４時間（０〜２４時間の曲線下面積（ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ））により測定する１００％バイオアベイラビリティを計算するための基準として、クロロ軸配位子を有する親化合物（ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０３、ＧＣ４４４４、及びＧＣ４４０１）を、静脈内（ｉｖ）経路により投与した。ｉｄ投与した化合物の製剤の経口バイオアベイラビリティの百分率を計算するためには、ｉｖ経路を介したものと比較しての、この経路を介したＡＵＣ０−＞２４時間を計算する必要がある。次式を使用して、試験薬剤の錯体の腸内吸収を介した経口バイオアベイラビリティの百分率を計算する：
【０１５６】
経口バイオアベイラビリティ（％）＝ＡＵＣ０−＞２４時間（ｉｄ）×（１／用量（ｍｇ／ｋｇ））÷ＡＵＣ０−＞２４時間（ｉｖ）＊
＊ｉｖ投与量は、ミニブタの体重１ｋｇあたり試験薬剤１ｍｇであり、ｉｄ投与量は、ミニブタの体重１ｋｇあたり試験薬剤１０ｍｇである。
【０１５７】
すべてのＸｅｎｏｍｅｔｒｉｃｓ施設は、実験動物管理公認協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって完全に認定されている。実験及び動物のケアはすべて、Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｃの動物実験委員会によって確立され施行されている厳格なガイドラインの範囲内で実施した。
【０１５８】
方法
雄Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタ（４〜５か月齢、９〜１２ｋｇ体重）をＭａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓから購入し、Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｃｓに収容した。少なくとも１４日順応させた後に、適切な麻酔を用いて腹部外科手術によって各動物の十二指腸内（ｉｄ）にカニューレを埋設した。遠位端は、再利用可能なアクセス可能なハブで外面化した（以下の外科的詳細を参照）。少なくとも２週間の回復期間の間、試験手順、すなわちｉｄ投与及び採血に順応させるためミニブタを毎日手に触れた。各実験について、各ミニブタに、賦形剤ビヒクル中に溶解または懸濁した試験薬剤を投与した。ミニブタに投与するために拘束する必要はなかった。すべての投与実験は絶食動物で実施した。投与の１６時間前にミニブタへの給餌を止めた。ミニブタは水を自由に利用することができた。投与の６時間後に、投与したミニブタに食物へのアクセスを許可した。ｉｄカニューレを介したボーラス注射（約１分）として、０．１ｍＬ／ｋｇビヒクル（例えば、ミニブタ１５ｋｇでは１．５ｍＬ）中、１０ｍｇ／ｋｇの親薬剤の用量で試験化合物を投与した。投与した試験薬剤の実際の合計量は、プロドラッグの製剤重量によって様々に異なっていた。試験化合物を投与した後に、同量の賦形剤ビヒクルを用いてカニューレを洗い流した。およそ６時間後、トウモロコシ油を用いてカニューレを洗い流した。投与のおよそ２４時間後、カテーテルを滅菌生理食塩水で洗い流し、キャップした。以下の時点、すなわち、注射の０．２５、０．５、１、２、４、８、２４及び４８時間後、皮膚表面をエタノールで拭き取った後、２ｍＬの血液試料を前大静脈穿刺（４ｍＬのヘパリンナトリウムＶａｃｕｔａｉｎｅｒ、２０ｇ  １．５インチ針）により収集した。ミニブタを、血液試料を採取するために、麻酔なしで、横臥位でスリングに配置した。ミニブタは、実験のために７日間に１回を超えて使用することはなかった。血液試料を、血漿処理するまで氷上に保持した。血液試料を４℃、１２００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿試料を９６ウェルプレートチューブに移し、キャップし、血漿中の薬剤濃度を測定するために使用する分析実験室へドライアイスで出荷するまで、−２０℃で保管した。５０ｎｇ／ｍＬ〜２０，０００ｎｇ／ｍＬの間で線形であることが確認されているＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、血漿中の親マンガンペンタアザマクロ環錯体の濃度（軸配位子の組成に依存しない）を測定した。
【０１５９】
ブタの移植された十二指腸カテーテルのXenometrics外科手術：試験システムの外科的準備
動物の準備
ブタを手術前に一晩絶食させ、付随する治療及び投薬チャートのスケジュールに従って前投薬と導入を行う。気管内チューブを挿入し、酸素中でイソフルランを精密気化器及び再呼吸麻酔回路を介して送達して全身麻酔を維持する。手術中、末梢カテーテルを介してＬＲＳ（乳酸リンガー溶液）をおよそ１００ｍＬ／時にて投与する。手術は指定の手術室で実施し、無菌操作を手術手順全体を通して実施する。
【０１６０】
アクセスポート（ＶＡＰ）配置
右背側胸郭上の領域を剃毛し、クロルヘキシジンスクラブ及び溶液で準備する。
【０１６１】
正中線開腹手術は、十二指腸を単離し、以下に列挙する説明に従ってカニューレを挿入し、背側胸郭に沿った部位で体に出すように実施する。次いで、外に出したカニューレを個々のアクセスポート（ＶＡＰ）に取り付け、適切な非吸収性縫合糸を用いて皮下に移植する。ポート切開部を適切に閉じ、デッドスペースの除去と皮膚を吸収可能な縫合糸で確実に閉じる。開腹術の腹膜及び筋層には、中断したパターンで適切なサイズの吸収性縫合糸を施して併置する。皮下組織には吸収性の縫合糸を併置する。皮膚は吸収性の皮下縫合糸で閉じる。
【０１６２】
血管アクセスポート（ＶＡＰ）を用いた十二指腸カニューレ挿入
腹部上の領域を剃毛し、クロルヘキシジンスクラブ及び溶液で手術準備する。
【０１６３】
先端から１ｃｍのところに取り付けられた５ｍｍのダクロンディスク（Ａｃｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、シカゴ  イリノイ）を有するバープバルブカテーテルを使用して、十二指腸にカニューレを挿入する。バープバルブカニューレを移植前に洗い流し、確実にバープバルブを解放し、適切に作動するようにする。十二指腸の位置を突き止め、カニューレ挿入のための部位を隔離する（すなわち、頭側十二指腸屈曲部から５〜８ｃｍ遠位）。この部位で、４−０プロレン巾着縫合を粘膜表面に配置し、巾着縫合の中心に１８ｇ針を用いて腸を穿孔する。その後、針を取り外し、１６ｇスタブアダプターで置き換えて、既存の挿入部位をさらに拡張する。その後、スタブアダプターを取り外し、ダクロンディスクが粘膜表面と面一になるまで、バープバルブ先端を腸の欠損部へ配置する。巾着縫合を閉じて所定の位置に固定することによって、先端を固定する。７〜８個の断続的な４−０プロレン縫合を粘膜表面に利用して、ディスクを所定の位置に固定する。小さなループを形成し、カテーテル本体（ディスクからおよそ５〜６ｃｍ）を、Ｗｅｉｔｚｅｌトンネル法を利用して粘膜に固定する。
【０１６４】
注記：Ｗｅｉｔｚｅｌトンネル法は、カテーテル本体を腸に沿って配置し、遠位面を頭側十二指腸屈曲部の方に向けることによって達成される。４〜６個の個々の５−０プロレン縫合をおよそ０．５ｃｍ離して配置し、「トンネル」を形成する。このトンネルは、各縫合糸をカニューレの横の粘膜表面に取り付け、カニューレの反対側の粘膜表面に自由端を取り付けて、縫合糸がカニューレの上部に確実に位置するようにすることで形成される。個々の縫合糸が結ぶと、粘膜がカニューレの上に引っ張られ「トンネル」が形成する。
【０１６５】
Ｗｅｉｔｚｅｌトンネル法を完了した後、動物の右側の肋骨よりおよそ１ｃｍ低い腹腔内に小さな（２〜３ｍｍ）切開を形成し、トロカールを用いてカテーテルをポート部位に外面化した。右胸郭の背外側の側面に切開を形成し、ポケットを形成してポートを受け入れる。次いで、トロカールによってカニューレをポケットに移動させ、ポートに取り付ける。適切なサイズの非吸収性モノフィラメント縫合糸を用いて、ポートを下にある筋肉組織に固定し、筋肉、筋膜、及び皮膚を適切な方法で閉じる。ポートを生理食塩水で洗い流す。適切な吸収性モノフィラメント縫合糸を用いて、断続的なパターンで腹部を閉じる。別途適切な吸収性縫合糸を用いて、適切なパターンで筋膜を閉じる。適切な縫合糸またはステープルを用いて、適切な方法で皮膚を閉じる。麻酔の回復の間、正常な生理的機能への復帰に関して動物をモニタリングする。
【０１６６】
切開部位を最低でも１４日間毎日検査する。抗生物質を必要に応じて投与する。動物は手術後、最低でも１４日間ジャケットを着せない。
【０１６７】
システムのメンテナンス
無菌技術を用いてポートにアクセスする。必要に応じてポート上の毛を切り取る。フーバーの先の尖った針でポートにアクセスする前に、クロルヘキシジンスクラブ及び溶液の少なくとも３回の交互のスクラブを適用する。投薬後に生理食塩水または滅菌水などの適切な洗浄溶液で、十二指腸のポートを洗い流す。
【０１６８】
実験
投与製剤の調製
投与溶液を調製するために使用する油は、市販のものを使用した。Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（ＮＦ）は、カプリル酸／カプリン酸のモノ／ジグリセリドの混合物であり、ＡＢＩＴＥＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ジェーンズビル、ウィスコンシンから入手した。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物であり、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、イートンタウン、ニュージャージーから入手した。Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ（ＮＦ）は、化学的にリノレオイル ポリオキシル−６グリセリドＮＦと定義されており、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから入手した。Ｐｅｃｅｏｌは、化学的にモノグリセリド モノオレイン酸グリセリルＮＦと定義されており、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから入手した。Ｍａｉｓｉｎｅ３５−１は、化学的にモノグリセリド モノリノール酸グリセリル（ＮＦ）と定義され、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから入手した。Ｌａｂｒａｓｏｌ（ＮＦ）は、化学的にカプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリドＮＦと定義され、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから入手した。Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳは、化学的にオレオイルポリオキシル−６グリセリド（ＮＦ）と定義されており、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＳＡＩＮＴ−ＰＲＩＥＳＴ  Ｃｅｄｅｘ、フランスから入手可能である。投与溶液はすべて、４桁化学天秤を用いて各製剤のすべての成分を秤量することにより、それぞれの製剤に１０重量％の試験薬剤原薬と９０重量％のその製剤に使用する油を含有するように調製した。
【０１６９】
生物分析法
血漿中の親Ｍｎ（ＩＩ）マクロ環配位子構造を定量するために使用する生物分析法は、ＭＳ／ＭＳ検出によるＨＰＬＣを利用し、モノカチオン性［モノホルマトＭｎ（ペンタアザマクロ環分子）］＋錯体の存在をモニタリングする。すべての生物分析試料の測定は、ＡＢＣ法番号８１２０１−ＭＩ−０２としてＡＢＣで検証されたＧａｌｅｒａの生物分析法を利用して、ＡＢＣ研究室において実施し、これは、Ｓｌｏｍｃｚｙｎｓｋａらの米国特許第８，４４４，８５６号に記載されている方法と同様であり、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
【０１７０】
合成
本明細書中に開示する化合物を合成するために使用するすべての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、さらなる精製を行わずに使用した。すべての元素分析は、ノックスビル、テネシーのＧａｌｂｒａｉｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって実施し、報告された。
【０１７１】
ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０１、ＧＣ４４４４、及びＧＣ４４０３（以下に示す構造）等のＭｎ（ＩＩ）ペンタアザマクロ環ジクロロ錯体は、文献に記載の手順を用いて合成した。ＧＣ４４０３の場合、キラルＲ，Ｒ−ジアミノシクロヘキサンは出発物質として利用するが２、その一方で、ＧＣ４４１９の場合、ＧＣ４４０３の鏡像異性体であるキラルＳ，Ｓ−ジアミノシクロヘキサンを代わりに利用する３、４。ＧＣ４４１９の残りの合成は、ＧＣ４４０３について公表された方法とすべての点で同一である。２ＧＣ４４０１錯体の合成は、参考文献５において以前に報告されている。
【化２２】
2020507598.tif 000034
【０１７２】
炭素上に第５のキラル中心を生じるさらなる１１−Ｒ−メチル置換基を含む（また、Ｒ，Ｒ−ジアミノシクロヘキサンから誘導される）ＧＣ４４４４の合成は、参考文献６において実施例５Ｃとしてその合成が公開された対応するキラルテトラアミンから行う。
【０１７３】
軸配位子誘導体の合成
同じ親Ｍｎ（ＩＩ）ペンタアザマクロ環ジクロロ錯体（ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０３、ＧＣ４４４４及びＧＣ４４０１）を、一般的な合成スキームを用いる他の軸配位子結合誘導体の合成のための出発物質前駆体として使用し、大過剰の陰イオンの塩を用いてクロロ配位子を置換することにより新規化合物を生成する。
【０１７４】
実施例２
マンガン（ＩＩ）ビス−アセタト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビスアセタト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０１
【化２３】
2020507598.tif 000035
【０１７５】
５００ｍＬ三角フラスコを用いて、５．３ｇのＧＣ４４１９に１００ｍＬの脱イオン（「ＤＩ」）水を添加し、混合物を１５〜２０分間激しく攪拌し、次いで５分間超音波処理した。得られた薄い褐色の懸濁液を１０〜２０μのフリット漏斗で濾過した（約０．３ｇの固体物質が漏斗に残った）。得られた透明な溶液を、酢酸ナトリウム溶液（約４２９ｍｍｏｌ、１００ｍＬのＤＩ水中２１当量）中に、ストリームとして一度に加えた。固体が分離せず、黄色がかった溶液をさらに５分間攪拌した。溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、複合し、分液漏斗に戻した。ジクロロメタン溶液を酢酸ナトリウム水溶液（３２ｇ／１００ｍＬ）で逆抽出（２×５０ｍＬ）した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４（約１０ｇ）で３０分間（攪拌して）乾燥させ、１０〜２０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶液を乾燥させた。溶液を乾燥状態にして得られた黄色の油状の固体に、メタノール（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を再びロータリーエバポレーターで乾燥させて、薄い黄色の泡／ガラスを得た。この物質を室温で２日間減圧乾燥した。
【０１７６】
単離した黄色がかった脆い物質（４．１１ｇ、ＧＣ４４１９に基づく収率７５％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．７％の純度を示し、元素分析結果は０．９８重量％の残留塩素を示した。元素分析結果は、予想されるビス−（アセタト）構造Ｃ２５Ｈ４１ＭｎＮ５Ｏ４・２Ｈ２Ｏと一致している。分析計算値：Ｃ、５３．００％、Ｈ、８．０１％、Ｎ、１２．３６％、及びＭｎ、９．７０％。分析実測値：Ｃ、５３．１０％、Ｈ、８．３４％、Ｍｎ、９．８６％、Ｎ、１２．５６％、及びＣｌ（総ハロゲン含量として）、０．９８重量％。
【０１７７】
実施例３
マンガン（ＩＩ）ビス−オクタノアト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−オクタノアト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１０
【化２４】
2020507598.tif 000036
【０１７８】
５００ｍＬの三角フラスコを用いて、２００ｍＬのＤＩ水を１０．２ｇのＧＣ４４１９に添加し、１５〜２０分間激しく攪拌し、次いで５分間超音波処理した。得られた黄褐色の懸濁液を、２５〜５０μのフリット漏斗上のセライトの４５×２０ｍｍ床（ＤＩ水で予め洗浄した）で濾過した。得られた透明な溶液を２５０ｍＬのオクタン酸ナトリウム（７５ｇ、約４５０ｍｍｏｌ、１１当量）の溶液に５分間かけてゆっくりと加えた。固体は分離せず、黄褐色の溶液をさらに５分間攪拌した。溶液を分液漏斗に移し、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を分離し、複合し、ＭｇＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を使用して残留ＤＣＭを共蒸発させて、薄い黄色−黄褐色のゴム状物を得た。このゴム状物を真空下、４０℃で１９時間乾燥させた。出発物質ＧＣ４４１９に基づいて７３％の収率（１０．８ｇ）で黄色がかった固体を単離した。この固体を元素分析（Ｇａｌｂｒａｉｔｈ  Ｌａｂｓ）に提出し、参考文献４に記載のクロマトグラフィー法を使用してＨＰＬＣによって分析した。
【０１７９】
ＨＰＬＣは、９９．５％の純度を示した（０．１４％モノアミンＧＣ４５２０）。元素分析結果は、半水和物Ｃ２５Ｈ４１ＭｎＮ５Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ、ＦＷ７３４．９３（無水）としての構造と一致している。分析計算値：Ｃ、６３．０５％、Ｈ、９．３９％、Ｎ、９．９４％、及びＭｎ、７．７９％。分析実測値：Ｃ、６３．２１％、Ｈ、９．８０％、Ｍｎ、７．９７％、Ｎ、９．６３％、及びＣｌ（総ハロゲン含量として）、＜１５０ｐｐｍ。
【０１８０】
実施例４
マンガン（ＩＩ）ビス−ピバロアト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ピバロアト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０９
【化２５】
2020507598.tif 000037
【０１８１】
ピバリン酸ナトリウム塩（６．４ｇ）を１２５ｍＬの三角フラスコに加え、５０ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解した（約４０℃に加温した）（溶液はほぼ無色であった）。一度、ピバリン酸ナトリウム溶液を冷却して室温に戻した後、３０ｍｌの無水ＥｔＯＨに溶解した５．３ｇのＧＣ４４１９を含む溶液（溶液は黄褐色）を加えた。混合直後にＮａＣｌの沈殿が観察された。薄い黄褐色の懸濁液を室温及びアルゴン下で１時間攪拌し、次いで冷蔵庫（２〜８℃）に一晩置いた。得られた薄い黄褐色の懸濁液を、風袋を除いた１０〜２０μのフリット漏斗を用いて濾過し（約１．１ｇの固体塩化ナトリウム塩が漏斗に残った）、ロータリーエバポレーターを用いて濾液から溶媒を除去した。ロータリーエバポレーターからの湿った残留物を真空中で１５分間さらに乾燥させた。ＩＰＡ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１時間旋回させた後、一晩冷蔵庫に入れた。翌日、濾過した際に、１．２８ｇの白色固体を単離し、廃棄した。透明な黄褐色−黄色の濾液を、ロータリーエバポレーターを用いて湿った固体に戻した。
【０１８２】
湿った固体にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物はゲル様懸濁液になり、これを３７℃で１時間攪拌しながら混合した。風袋を除いた１０〜２０μのフリット漏斗を用いて懸濁液を濾過し、１．７ｇのさらなる白色固体を単離し、廃棄した。ロータリーエバポレーターを用いて濾液の溶媒を除去して黄褐色シロップを得た。黄褐色のシロップにＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、黄褐色半固体を得た。この物質を真空中で７２時間乾燥させて、黄褐色の固体としてＧＣ４７０９を入手し、これを元素分析に供した。ＨＰＬＣは９９．５％の純度を示した。元素分析結果は、構造Ｃ３１Ｈ５３ＭｎＮ５Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ、ＦＷ６１４．７３（無水）と一致している。分析計算値：Ｃ、５９．６９％、Ｈ、８．７３％、Ｎ、１１．２３％、及びＭｎ、８．８１％。分析実測値：Ｃ、５９．８７％、Ｈ、８．４４％、Ｍｎ、８．４５％、Ｎ、１０．８８％、及びＣｌ（総ハロゲン含量として）、約０．０８％（７８４ｐｐｍ）。
【０１８３】
実施例５
マンガン（ＩＩ）ビス−シクロヘキサンブチラト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ
５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−シクロヘキサンブチラト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０７。
【化２６】
2020507598.tif 000038
【０１８４】
シクロヘキサン酪酸ナトリウム（５．７７ｇ）を１２５ｍＬ三角フラスコに添加し、次いでこれを５０ｍＬの無水ＥｔＯＨに攪拌しながら１５分かけて溶解させようと試みた。混合物がゲル状になり、５０ｍＬのさらなるＥｔＯＨ（無水）（合計１００ｍＬ）加えた。この余分な溶媒は、加温／超音波処理（約４０℃）で透明溶液を与えなかった。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌／超音波処理すると透明な溶液が得られた。この溶液を、１５ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解した３．６ｇのＧＣ４４１９を含有する溶液（溶液は黄褐色であった）に一度に加えた。精細な懸濁液が直ちに生じた。懸濁液を１５分間攪拌し、次いで冷凍庫に１時間入れた。この時点で、懸濁液を１０〜１５μのフリット漏斗を用いて濾過し、透明な黄褐色濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。得られた固体を室温で一晩真空乾燥させた。翌朝、黄褐色の固体を１００ｍＬのジクロロメタン（「ＤＣＭ」）中で攪拌して、所望の生成物を溶解させ、その一方で過剰のシクロヘキサン酪酸ナトリウム塩を残した。このスラリーを濾過前に３時間攪拌した（１０〜１５μのフリット漏斗を使用し、２×３０ｍＬのＤＣＭを使用して漏斗で洗浄した）。得られた黄色の濾液を、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させ、１００ｍＬのＭｅＯＨを加えた。得られた黄色溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて再度蒸発させ、残留物を室温で一晩真空下に置いた。翌日、黄褐色固体を単離した。この物質をさらに分解し、減圧下で一晩乾燥した後、メノウ乳鉢／乳棒を用いて粉砕した。
【０１８５】
単離した黄褐色固体（５．４ｇ、ＧＣ４４１９に基づく収率９６％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．６％の純度を示した。元素分析結果は、［ビス−（シクロヘキサンブチラト）ＧＣ４４１９］：Ｃ４１Ｈ６９ＭｎＮ５Ｏ４、ＦＷ７５０．９７（無水）と一致した。分析計算値：Ｃ、６５．５８％、Ｈ、９．２６％、Ｎ、９．３３％、及びＭｎ７．３２％。分析実測値：Ｃ、６５．２９％、Ｈ、８．８３％、Ｍｎ、６．９５％、Ｎ、９．４２％、及び０．２２重量％のＣｌ（総ハロゲン含量として）。
【０１８６】
実施例６
マンガン（ＩＩ）ビス−ドデカノアト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ドデカノアト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０８。
【化２７】
2020507598.tif 000039
【０１８７】
ドデカン酸ナトリウム（６．１７ｇ）を５００ｍＬの三角フラスコ中の３００ｍＬの無水ＥｔＯＨに添加した。得られた白色懸濁液をホットプレート上で加温（約５０℃）しながら攪拌（３００ｒｐｍ）した。１５分後、懸濁液は実際にはいくらか増粘した。追加の１００ｍＬの無水ＥｔＯＨを添加し、得られたスラリーを１０分間超音波処理した。次いで、１５ｍＬのＤＩ水を攪拌しながら添加し（約９６％ＥｔＯＨとし）、混合物は１分以内に透明な溶液に変化した。この溶液に、無水ＥｔＯＨ３０ｍＬに溶解した３．６ｇのＧＣ４４１９を添加した。得られた溶液は濁った薄い黄褐色であり、２時間攪拌した後、ロータリーエバポレーターに入れた。およそ半分の溶媒を除去し、体積が減少するにつれて固体材料が溶液から表出した。この時点で、固体及び溶媒の両方を２５〜５０μの濾過漏斗に移し、フラスコのＥｔＯＨ（５０ｍＬ）によるすすぎとともに濾過した。次いで、薄い黄褐色の濾液を再びロータリーエバポレーターに入れた。さらに蒸発させると、薄い黄褐色の固体が得られ、これを室温で一晩真空中に置いた。翌日、約４．７ｇの黄褐色固体を単離した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を１時間攪拌し、次いで濾過して薄い黄色の濾液を得た。ロータリーエバポレーターを用いてＤＣＭを除去すると、薄い黄褐色の泡が生じ、これをさらに真空下、室温で４８時間乾燥させた。
【０１８８】
黄褐色の脆い固体（２．９ｇ、収率４４％）をＨＰＬＣで分析したところ、９６．８％の純度を示した。
【０１８９】
実施例７
マンガン（ＩＩ）ビス−フェニルアセタト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−フェニルアセタト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１８。
【化２８】
2020507598.tif 000040
【０１９０】
フェニル酢酸（４７．３ｇ）をＤＩ水（１Ｌ）に部分的に溶解し、固体ＮａＯＨを用いてｐＨ７．６に滴定し、続いて０．５ＭのＮａＯＨ水溶液を滴加してｐＨを約８．５にした。フェニル酢酸ナトリウム溶液の最終体積は約１Ｌであった。攪拌しながらＧＣ４４１９を固形物（３．５ｇ）としてフェニル酢酸溶液４００ｍＬに添加したところ、いくらかの固体が形成された。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、水層を抽出した。この抽出をさらに２回繰り返し、３つすべてのジクロロメタン抽出物をプールし（約１５０ｍＬ）、残りのフェニル酢酸溶液（４×１５０ｍＬ）で逆抽出した。薄い黄色のＤＣＭ溶液をＭｇＳＯ４上で３０分間（攪拌しながら）乾燥させ、１０〜２０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。得られた泡を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、再び乾燥させて痕跡量のＤＣＭを除去した。黄色の泡状残留物を室温で一晩真空下に置いた。４．５７ｇ（収率９３％）の薄い黄褐色−黄色の半結晶質固体を単離し、ＨＰＬＣで分析したところ、９９．６％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるビス−（フェニルアセタト）構造Ｃ３７Ｈ４９ＭｎＮ５Ｏ４と一致している。分析計算値：Ｃ、６５．０９％、Ｈ、７．２３％、Ｎ、１０．２６％、及びＭｎ、８．０５％。分析実測値：Ｃ、６５．１７％、Ｈ、７．２６％、Ｍｎ、７．６７％、Ｎ、１０．０８％、及びＣｌ（総ハロゲン含量として）、６３ｐｐｍ。
【０１９１】
実施例８
マンガン（ＩＩ）ビス−フェニルグリオキサロト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−フェニルグリオキシラト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１９。
【化２９】
2020507598.tif 000041
【０１９２】
フェニルグリオキシル酸（１２．４ｇ）を、５００ｍＬ三角フラスコ中の２００ｍＬのＤＩ水に加えた。５分間攪拌した後、透明で無色の溶液が得られた。これをペレットとして３．２ｇのＮａＯＨで処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ｐＨは３．６１であり、５重量％のＮａＯＨ水溶液を用いて約８．５〜９に調整した。
【０１９３】
７５ｍＬのＤＩ水中の５ｇのＧＣ４４１９の濁った溶液を、１０〜２０μのフィルター漏斗で濾過し、フェニルグリオキシル酸ナトリウムのｐＨ調整水溶液（約１１０ｍＬ）の約半量を一度に加えた。沈殿した白色物質をさらに１５分間攪拌した後、１００ｍＬのＤＣＭを添加した。黄色のＤＣＭ層が直ちに生じた。層を分離し、ＤＣＭ層をさらに半量のフェニルグリオキシル酸ナトリウム水溶液で抽出した。激しく振盪し、１０分間静置した後、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をロータリーエバポレーターフラスコに加え、黄色溶液をさらに蒸発させて残留ＤＣＭを除去した。得られた固体を３０℃で一晩真空乾燥させた。
【０１９４】
単離した薄い黄色の半結晶質固体（７．１ｇ、ＧＣ４４１９からの収率９６％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．３％の純度を示した。元素分析結果は以下を示した：Ｃ、６２．０５％、Ｈ、６．３８％、Ｍｎ、７．７３％、及びＮ、９．８５％。分析実測値：Ｃ、６２．５０％、Ｈ、６．２９％、Ｍｎ、７．７３％、Ｎ、９．８５％、及び総ハロゲン含量として５５ｐｐｍのＣｌ。
【０１９５】
実施例９
マンガン（ＩＩ）ビス−プロピオナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザ−シクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−プロピオナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１１。
【化３０】
2020507598.tif 000042
【０１９６】
ＧＣ４４１９（１１．０ｇ）を２００ｍＬのＤＩ水を含有する５００ｍＬ三角フラスコに加えた。混合物を１５分間〜２０分間激しく攪拌し、４０℃で１０分間加温した。得られた薄い茶色がかった懸濁液を、１０〜２０μのフリット漏斗を用いて濾過し、透明で薄い黄褐色の溶液を得た。別のフラスコに、２００ｍＬのＤＩ水中の８０ｇのプロピオン酸ナトリウムの水溶液を調製した。５００ｍＬ三角フラスコ中で、ＧＣ４４１９溶液及び２００ｍＬのプロピオン酸ナトリウム溶液を混合した。得られた黄褐色の溶液を５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。得られた３つのＤＣＭ層を合わせ、分液漏斗に移し戻し、得られたＤＣＭ溶液をさらに水性プロピオン酸ナトリウム水溶液（３×７０ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち、泡）。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させて残留ＤＣＭを除去して、薄い黄褐色−黄色固体を得た。この物質を３０℃で２０時間真空乾燥させた。
【０１９７】
ＧＣ４４１９に基づいて収率９４％に相当する単離された黄色がかった固体１１．４５ｇが得られた。ＨＰＬＣ分析結果は９９．６％の純度を示し、元素分析結果は、総ハロゲン含量として表される８７３ｐｐｍの残留塩化物を示すにとどまり、また、［ビス−プロピオナト（ＧＣ４４１９）］構造と一致した。分析計算値：Ｃ、５８．０５％、Ｈ、８．１２％、Ｍｎ、９．８３％、Ｎ、１２．５４％。分析実測値：Ｃ、５７．６４％、Ｈ、８．０５％、Ｍｎ、９．９１％、Ｎ、１２．５１％、及び総ハロゲン含量として８７３ｐｐｍのＣｌ。
【０１９８】
実施例１０
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−フェニルグリシナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（Ｌ）−フェニルグリシナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０２
【化３１】
2020507598.tif 000043
【０１９９】
ＧＣ４４１９（１．５ｇ）を１００ｍＬのＤＩ水を含む２５０ｍＬ三角フラスコに１５分間攪拌しながら添加した。得られた薄い褐色の懸濁液を、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過した。３１．３ｇのＬ−フェニルグリシンを４００ｍＬのＤＩ水に溶解した第二の三角フラスコに、８．３ｇのＮａＯＨをペレットとして加え、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ｐＨは２．３０であり、５重量％のＮａＯＨ水溶液を用いてこれを調整した（調整結果ｐＨ＝９．６）。２５０ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４１９溶液とおよそ半量（２００ｍＬ）のナトリウムＬ−フェニルグリシン溶液を混合した。得られた黄褐色の溶液を５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた３つのＤＣＭ層を合わせ、分液漏斗に移し戻した。得られたＤＣＭ溶液を、残りの水性Ｌ−フェニルグリシンナトリウム溶液（４×５０ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた。メタノール（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて残留ＤＣＭを除去して薄い黄褐色−黄色固体を得た。この物質を３０℃で２０時間真空乾燥させた。５．４２ｇの単離された黄色がかった固体（収率７４％）が得られた。ＨＰＬＣによる分析結果は、９９．５％の純度を示した。元素分析結果は１８８ｐｐｍの残留塩化物を示した。元素分析結果は、１．５水和物として予想されるＧＣ４７０２構造と一致した：Ｃ３７Ｈ５１ＭｎＮ７Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ、分析計算値：Ｃ、６０．０７％、Ｈ、７．３６％、Ｍｎ、７．４３％、及びＮ、１３．２５％。分析実測値：Ｃ、６０．２０％、Ｈ、７．１１％、Ｍｎ、７．７２％、Ｎ、１３．３０％、及び総ハロゲン含量として１８８ｐｐｍのＣｌ。
【０２００】
実施例１１
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−フェニルグリシナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（ｒａｃ）−フェニルグリシナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７２０
【化３２】
2020507598.tif 000044
【０２０１】
ＧＣ４４１９（１０．０ｇ）を、５００ｍＬの三角フラスコ中の２５０ｍＬのＤＩ水に激しく攪拌しながら１５〜２０分間添加した。得られた薄い褐色の懸濁液を２０〜５０μのフリット漏斗で濾過した。３５０ｍＬのＤＩ水中に６２．７ｇのｒａｃ−フェニルグリシンを含有する第二の三角フラスコに、１６．６ｇのＮａＯＨ（ペレットとほぼ等しい２つの部分）を加え、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解し、透明な溶液が得られたときにｐＨを測定した。ｐＨは１２．３と測定され、少量のラセミ−フェニルグリシン粉末をこれに添加することによって９に調整した。ＧＣ４４１９溶液及び半量（約２００ｍＬ）のラセミ−フェニルグリシン酸ナトリウム溶液（約１０５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの三角フラスコ中で混合した。得られた薄い褐色の溶液を５分間攪拌した。溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、１５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、残りの水性ラセミ−フェニルグリシン酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた。メタノール（７５ｍＬ）を添加し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて残留ＤＣＭを除去して薄い黄褐色−黄色固体を得た。この物質を３０℃で２０時間真空乾燥させた。単離した黄色がかった物質（５．４２ｇ、収率７４％）をＨＰＬＣにより分析したところ、９９．５％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７２０構造Ｃ３７Ｈ５１ＭｎＮ７Ｏ４・２Ｈ２Ｏに一致している。分析計算値：Ｃ、６２．３５％、Ｈ、７．２１％、Ｎ、１３．７６％、及びＭｎ、７．７１％。分析実測値：Ｃ、５６．８９％、Ｈ、７．０２％、Ｍｎ、７．６８％、Ｎ、１３．７６％、及びＣｌ（総ハロゲン含量として）、０．２０％。
【０２０２】
実施例１２
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−フェニルアラニナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（Ｌ）−フェニルアラニナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０４。
【化３３】
2020507598.tif 000045
【０２０３】
ＧＣ４４１９（１０．０ｇ）を５００ｍＬの三角フラスコ中の２００ｍＬのＤＩ水に激しく攪拌しながら加えた。得られた薄い褐色の懸濁液を、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過した。これとは別に、（Ｌ）−フェニルアラニン（６８．３９ｇ）を５００ｍＬの三角フラスコ中の２００ｍＬのＤＩ水に加えた。固体ＮａＯＨ（１６．６ｇ）をペレットとして用いて、フェニルアラニン懸濁液を処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ｐＨは１１．１であり、Ｌ−フェニルアラニンの添加により、ｐＨ＝１０．２４に下げて調整した。ＧＣ４４１９溶液と半量（約１００ｍＬ）のＬ−フェニルアラニンナトリウム溶液を５００ｍＬの三角フラスコ中で攪拌しながら混合した。得られた黄褐色の溶液を１００ｍＬのＤＣＭを加えた後、５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の二相性溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、有機層を除去し、水層を追加の５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、分液漏斗に移し戻した。得られたＤＣＭ溶液を、残りの水性プロピオン酸ナトリウム水溶液（２×約５０ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち泡）。メタノール（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて残留ＤＣＭを除去して薄い黄褐色−黄色固体を得た。この物質を３０℃で４０時間真空乾燥した。
【０２０４】
単離した黄褐色−黄色の非晶質粉末（４．１ｇ、収率５５％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．６％の純度を有することが示された。元素分析結果は、ＧＣ４７０４錯体の三水和物としての予想される構造Ｃ３９Ｈ５５ＭｎＮ７Ｏ４・３Ｈ２Ｏと一致し、以下の結果を示した：Ｃ、５９．１９％、Ｈ、７．２２％、Ｍｎ、６．５２％、Ｎ、１２．０９％、及びＣｌ、０．２０％。
【０２０５】
実施例１３
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−２−フェニルプロピオナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシ
ン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（ｒａｃ）−２−フェニルプロピオナト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７０５
【化３４】
2020507598.tif 000046
【０２０６】
２７．５ｇのラセミ−２−フェニルプロピオン酸を２００ｍＬのＤＩ水を含有する５００ｍＬ三角フラスコに加えた。５分間攪拌した後、分散液が得られた。ペレットとして固体ＮａＯＨ（６．８４ｇ）を用いてそれを処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ＮａＯＨの添加前、ｐＨは２．９７であり（分散液）、添加後、５重量％のＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ約９に調整し、わずかに濁った溶液を得た。激しく攪拌することにより、ＤＩ水３５０ｍＬ中に１０ｇのＧＣ４４１９を含有するかすかに濁った溶液を調製した。２−フェニルプロピオン酸溶液のｐＨ調整水溶液の１００ｍＬ部分を１分間かけてゆっくりと加えた。灰白色の半固体が沈殿し、混合物全体をＤＣＭ（１００ｍＬ）の存在下で１５分間攪拌した。この期間の後、二相溶液を５００ｍＬの分液漏斗に移した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて三角フラスコをすすぎ、漏斗に加えた。有機層を分離し、上部の水層を追加のジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。黄褐色のジクロロメタン溶液を分液漏斗中で合わせ、さらに半量のｒａｃ−フェニルプロピオン酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。激しく振盪し、各回１０分間静置した後、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４（２０ｇ）で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。メタノール（７５ｍＬ）を加え、得られた溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて残留ＤＣＭを除去した。得られたゴム状物質を真空下、３５℃で一晩乾燥させた。
【０２０７】
単離したかすかなベージュ色の固体（１４．６ｇ、収率９５％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．７％の純度を示した。元素分析結果は、ＧＣ４７０５、Ｃ３９Ｈ５３ＭｎＮ５Ｏ４について予想されたものと一致している：Ｃ、６５．７４％、Ｈ、７．５４％、Ｍｎ、７．５７％、Ｎ、９．７６％、及びＣｌ、６０ｐｐｍ。
【０２０８】
実施例１４
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−フェニルグリシナト［２Ｓ，２１Ｓ−ジメチル（４ａＲ，１３ａＲ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（ｒａｃ）−フェニルグリシナト（ＧＣ４４０１）］の合成。ＧＣ４７１５。
【化３５】
2020507598.tif 000047
【０２０９】
ＧＣ４４０１（５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬの三角フラスコ中の５０ｍＬのＤＩ水に加え、激しく５分間攪拌して、非常にわずかに濁った黄色がかった溶液を得た。次いで、この溶液を濾過し、濾液を保持した。第二の三角フラスコを用いて、ラセミ−フェニルグリシン（３０ｇ、１９８．５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＩ水に加えて、無色の溶液を得た。ペレットとして７．９ｇのＮａＯＨを用いてこの溶液を処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解した後にｐＨを測定したところ、１１．２であった。わずかに濁った溶液を濾過した（２０〜５０μ）。２５０ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４０１溶液及び半量（１００ｍＬ）のフェニルグリシン酸ナトリウム溶液（約１０５ｍｍｏｌ／１０当量）を一度に混合した。固体を分離せず、得られた黄色−黄褐色溶液をさらに１５分間攪拌し、次いで２５０ｍＬの分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ、約１〜２分間の振盪時間）で抽出した。有機層を分離し、分液漏斗に移し戻した。このジクロロメタン溶液を残りのフェニルグリシン酸ナトリウム水溶液で逆抽出した（毎回１〜２分間振盪）。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち、泡）。次いで、メタノール（５０ｍＬ）を黄色固体に加え、溶液を乾燥させて残留ジクロロメタンを共蒸発させて、薄い黄色固体を得た。この物質を３０℃で２４時間真空乾燥させた。単離した黄色がかった固体（６．５ｇ、ＧＣ４４０１に基づく収率９０％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．５％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１５の構造Ｃ３９Ｈ５５ＭｎＮ７Ｏ４・Ｈ２Ｏに一致している。分析計算値：Ｃ、６３．２３％、Ｈ、７．４８％、Ｎ、１３．２３％、及びＭｎ、７．４２％。分析実測値：Ｃ、６０．６８％、Ｈ、７．３１％、Ｍｎ、７．０６％、Ｎ、１２．６８％、及び塩素（総ハロゲン含量として）９７４ｐｐｍ。
【０２１０】
実施例１５
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−フェニルグリシナト［６Ｒ−メチル（４ａＲ，１３ａ
Ｒ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス（ｒａｃ）２−フェニルグリシナト（ＧＣ４４４４）］の合成。ＧＣ４７１６。
【化３６】
2020507598.tif 000048
【０２１１】
ＧＣ４４４４（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬの三角フラスコ中の４０ｍＬのＤＩ水に加え、激しく５分間攪拌して、薄い黄色の溶液を得た。別の２５０ｍＬ三角フラスコ中で、１００ｍＬのＤＩ水にラセミ−フェニルグリシン（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えて無色溶液を得た。溶液をＮａＯＨペレット（１．６ｇ）で処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときにｐＨを測定し、１２であることが判明した。
【０２１２】
２５０ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４４４溶液と半量（５０ｍＬ）のフェニルグリシン酸ナトリウム溶液（約２０ｍｍｏｌ／１０当量）を混合した。得られた黄色−黄褐色の溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）の存在下で１５分間激しく攪拌し、次いで２５０ｍＬの分液漏斗に移した。有機層を分離し、分液漏斗に移し戻した。ジクロロメタン溶液を残りのフェニルグリシン酸ナトリウム水溶液で抽出した（毎回１〜２分間振盪）。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。メタノール（２５ｍＬ）を残留油状固体に添加して、淡黄褐色−黄色の溶液を得て、これをロータリーエバポレーターで乾燥させて黄色がかった固体を得た。この物質を真空下、３５℃で２４時間乾燥させた。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１６構造Ｃ３８Ｈ５３ＭｎＮ７Ｏ４・Ｈ２Ｏと一致している。元素分析計算値：Ｃ、６２．８０％、Ｈ、７．３５％、Ｎ、１３．４９％。分析実測値：Ｃ、６１．１４％、Ｈ、７．４４％、Ｎ、１３．０８。
【０２１３】
６．５ｇの黄色粉末を単離し、出発物質のＧＣ４４４４対し９０％の収率で得た。この物質をＨＰＬＣで分析したところ、純度は９９％であった。
【０２１４】
実施例１６
マンガン（ＩＩ）ビス−ラセミ−フェニルグリシナト［（４ａＲ，１３ａＲ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６
，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（ｒａｃ）−２−フェニルグリシナト（ＧＣ４４０３）］の合成。ＧＣ４７１７。
【化３７】
2020507598.tif 000049
【０２１５】
ＧＣ４４０３（３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬ三角フラスコ中の７５ｍＬのＤＩ水に添加し、１５〜２０分間激しく攪拌して薄い橙色の溶液を得た。これとは別に２５０ｍＬの三角フラスコ中で、１８．７６ｇ（１２４ｍｍｏｌ）のラセミ−フェニルグリシンを１２５ｍＬのＤＩ水に激しく攪拌しながら加えた。この溶液に４．９ｇの固体ＮａＯＨを加えた。１０分間激しく攪拌すると、無色の溶液が得られ、ｐＨは１２と測定された。５００ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４０３溶液と７５ｍＬのラセミ−フェニルグリシン酸ナトリウム溶液を混合した。薄い褐色の溶液をさらに５分間攪拌した。溶液を２５０ｍＬの分液漏斗に移し、ジクロロメタン（７５ｍＬ、約１〜２分間振盪）で抽出した。有機層を分離し、残りの水性ラセミ−フェニルグリシン酸ナトリウムで逆抽出した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち、ゴム状に）。メタノール（２５ｍＬ）を使用して残留ジクロロメタンを共蒸発させて薄い橙色の固体を得た。この物質を真空下、３７℃で２０時間乾燥させた。５．４２ｇの黄色がかった固体物質を単離し、ＧＣ４４０３に基づいて１００％の収率を得た。ＨＰＬＣによるこの物質の分析結果は、９９．５％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１７の構造Ｃ３７Ｈ５１ＭｎＮ７Ｏ４・Ｈ２Ｏと一致している。分析計算値：Ｃ、６２．３５％、Ｈ、７．２１％、Ｎ、１３．７６％、及びＭｎ、７．７１％。分析実測値：Ｃ、６０．７２％、Ｈ、７．２６％、Ｍｎ、７．４４％、Ｎ、１３．３４％、及び塩素（総ハロゲン含量として）、３６４ｐｐｍ。
【０２１６】
実施例１７
マンガン（ＩＩ）ビス−ｎ−ブチラト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ｎ−ブチラト（ＧＣ４４１９）］の合成。ＧＣ４７１３。
【化３８】
2020507598.tif 000050
【０２１７】
ＧＣ４４１９（５．０ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＩ水を含む５００ｍＬの三角フラスコに添加した。混合物を１５〜２０分間激しく攪拌し、次いで１０分間超音波処理／加温し（ヒートガンを用いて）、黄褐色の濁った溶液を得た後、濾過して痕跡量の不溶物を除去して透明な溶液を得た。別に、酪酸ナトリウム（９２ｇ、０．８３５ｍｏｌ）を５００ｍＬの三角フラスコ中の２００ｍＬのＤＩ水に溶解した。ＧＣ４４１９溶液を含むフラスコに１００ｍＬの酪酸ナトリウム溶液を添加した。この黄褐色溶液をさらに５分間攪拌し、次いで５００ｍＬの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分液漏斗に移し戻し、残りの酪酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた（すなわち、泡）。メタノール（５０ｍＬ）を用いて固体を溶解させ、次いでその溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて薄い黄色油状物を得た。この物質を真空中、３０℃で４８時間さらに乾燥させて、黄褐色固体（４．５ｇ、出発物質のＧＣ４４１９に基づいて収率７６％）を得た。ＨＰＬＣ分析結果は９９．６面積％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１３の構造Ｃ２９Ｈ４９ＭｎＮ５Ｏ４と一致している。分析計算値：Ｃ、５９．３７％、Ｈ、８．４２％、Ｎ、１１．９４％、及びＭｎ、９．３６％。分析実測値：Ｃ、５９．３２％、Ｈ、８．５５％、Ｍｎ、８．８０％、Ｎ、１１．９４％、及び塩素（総ハロゲン含量として）、５４６ｐｐｍ。
【０２１８】
実施例１８
マンガン（ＩＩ）ビス−ベンゾアト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ベンゾアト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７１２。
【化３９】
2020507598.tif 000051
【０２１９】
２００ｍＬのＤＩ水を含有する５００ｍＬ三角フラスコに、１０ｇのＧＣ４４１９を激しく攪拌しながら添加した。得られた透明で薄い黄褐色の溶液を濾過して微量の不溶物を除去し、次いでこの溶液を１００ｍＬの安息香酸ナトリウム水溶液（６６ｇ）（約４５８ｍｍｏｌ、１１当量）に５分間かけてゆっくりと加えた。添加の終わりにかけて、ゼラチン状の白色固体が分離した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、激しく攪拌しながら混合物に添加し、すべての固体材料を溶解した。次いで、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で減圧下、乾燥させた。残留油状固体を含有するメタノールをフラスコに添加し、その溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させて薄い黄色固体を得た。この物質を３０℃で４０時間真空乾燥した。７．８ｇの薄い黄色−黄褐色の固体（ＧＣ４４１９に基づいて５７％の収率）を得て、これをＨＰＬＣで分析したところ、純度は９９．６％であった。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１２の構造Ｃ３５Ｈ４５ＭｎＮ５Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏと一致している。分析計算値：Ｃ、６３．３４％、Ｈ、６．９９％、Ｎ、１０．５５％、Ｍｎ、８．２８％。分析実測値：Ｃ、６３．０７％、Ｈ、７．３８％、Ｎ、１０．５４％、Ｍｎ、８．１６％、及び痕跡量のＣｌ（２１１ｐｐｍ）。
【０２２０】
実施例１９
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−ラクタト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−Ｌ−ラクタト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７１４。
【化４０】
2020507598.tif 000052
【０２２１】
１００ｍＬのＤＩ水を含有する５００ｍＬ三角フラスコに、５ｇ（１０．３４ｍｍｏｌ）のＧＣ４４１９を激しく攪拌しながら添加した。得られた透明で薄い黄褐色の溶液を濾過して痕跡レベルの不溶物を除去し、次いでこの溶液に１２５ｍＬのＬ−乳酸ナトリウム水溶液（２３．４ｇ）を５分間かけてゆっくりと加えた。得られた黄褐色の溶液をさらに５分間攪拌した。次いで５００ｍＬの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分液漏斗に移し戻し、残りの水性（Ｌ）−乳酸ナトリウム（１２５ｍＬ）で逆抽出した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ（すなわち、泡状）、溶媒を除去した。次いで、メタノール（５０ｍＬ）をフラスコに加え、ロータリーエバポレーターを用いて残留ＤＣＭを共蒸発させて黄褐色のシロップを得た。この物質をさらに３０℃で４８時間、真空乾燥して黄褐色固体を得た。
【０２２２】
単離した非晶質固体をＨＰＬＣで分析したところ、９９．７％の純度を示した。元素分析結果は、予想されるＧＣ４７１４構造Ｃ２７Ｈ４５ＭｎＮ５Ｏ６・Ｈ２Ｏと一致している。元素分析計算値：Ｃ、５３．２８％、Ｈ、７．７８％、Ｎ、１１．５１％、Ｍｎ、９．０３％。分析実測値：Ｃ、５３．１２％、Ｈ、７．７７％、Ｎ、１１．９１％、Ｍｎ、９．０６％、及びＣｌ（０．８７％）。
【０２２３】
実施例２０
マンガン（ＩＩ）ビス−ｒａｃ−マンデラト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−ｒａｃ−マンデラト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７０６。
【化４１】
2020507598.tif 000053
【０２２４】
５００ｍＬ三角フラスコに２００ｍＬのＤＩ水及び１２．４ｇのｒａｃ−マンデル酸を添加した。この混合物を５分間攪拌した後、透明で無色の溶液が得られた。３．２ｇのＮａＯＨをペレットとして用いてこれを処理し、混合物を激しく攪拌した。すべてのＮａＯＨが溶解したときのｐＨを測定した。ｐＨは３．６１であり、５重量％のＮａＯＨ水溶液を用いて低アルカリ性に調整した（結果としてｐＨ＝９．６７）。１００ｍＬのＤＩ水中の５ｇのＧＣ４４１９の濁った溶液を濾過し（２０〜５０μ）、ｐＨ調整した１／２量のナトリウム塩水溶液に一度に添加した。沈殿した白色粘着性物質をさらに５分間攪拌し、冷蔵庫に２〜８℃で一晩置いた。翌朝、懸濁液を２５０ｍＬの分液漏斗に移し、１００ｍＬのジクロロメタンを使用して三角フラスコをすすぎ、懸濁液とジクロロメタン洗浄液とを分液漏斗で混合した。ジクロロメタン層はすぐに薄い黄褐色−黄色に変化した。層を分離し、ジクロロメタン層をさらに半量のマンデル酸ナトリウム水溶液で抽出した。激しく振盪し、１０分間静置した後、ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、黄色溶液を蒸発させて、ロータリーエバポレーターによって残余のジクロロメタンを共蒸留した。得られた泡を３０℃で一晩真空乾燥した。単離した灰白色の粉末（６．７ｇ、収率９１％）をＨＰＬＣで分析したところ、９９．５％の純度を示した。
【０２２５】
元素分析は予想されるＧＣ４７０６の構造と一致し、以下の結果を示した：Ｃ、６１．６４％、Ｈ、７．０４％、Ｍｎ、７．１６％、Ｎ、９．３０％、及びＣｌ、６６ｐｐｍ（０．００６６％）。１／３水和種からのデルタ（Δ）値：Ｃ、０．５２％、Ｈ、０．０４％、Ｍｎ、０．０７％、Ｎ、０．０８％、及びＣｌ  ０％。
【０２２６】
実施例２１
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−バリナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（Ｌ）−バリナト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７４６。
【化４２】
2020507598.tif 000054
【０２２７】
ＧＣ４４１９（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＩ水を含有する２５０ｍＬの三角フラスコに添加した。混合物を１５〜２０分間激しく攪拌して、薄い褐色の溶液を得た。別のフラスコに、５８．６ｇのＬ−（＋）−バリン（０．５ｍｏｌ）とＮａＯＨ（２０ｇ、０．５ｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＩ水中に含有する水溶液を調製した。この溶液のｐＨは１１．７として記録された。５００ｍＬの三角フラスコに、ＧＣ４４１９溶液と半量のバリン酸ナトリウム溶液とを混合した。得られた溶液をさらに５分間攪拌し、０．５Ｌの分液漏斗に移し、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、分液漏斗に移し戻し、残りのバリン酸ナトリウム水溶液で逆抽出した。ジクロロメタン層を分離し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。メタノール（５０ｍＬ）を用いて残留ジクロロメタンを共蒸発させ、薄茶色の固体を得た。この物質を４０℃で２０時間、真空乾燥した。
【０２２８】
ＧＣ４４１９に基づき収率８３％に相当する単離した薄灰色の固体３．４ｇが得られた。ＨＰＬＣ分析結果は９９．６％の純度を示し、元素分析結果は総ハロゲン含量として表される０．６７％の残留塩化物を示し、これはＧＣ４７４６・０．５Ｈ２Ｏの構造と一致している。分析計算値：Ｃ、５６．８７％、Ｈ、８．７７％、Ｍｎ、８．３９％、及びＮ、１４．９７％。分析実測値：Ｃ、５７．２２％、Ｈ、８．７０％、Ｍｎ、７．８８％、Ｎ、１４．１２％、及び総ハロゲン含量として０．６７％のＣｌ。
【０２２９】
実施例２２
マンガン（ＩＩ）ビス−プロピオナト［６Ｒ−メチル（４ａＲ，１３ａＲ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−プロピオナト（ＧＣ４４４４）］の合成：ＧＣ４７４７。
【化４３】
2020507598.tif 000055
【０２３０】
ＧＣ４４４４（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＩ水を含む１２５ｍＬの三角フラスコに加えた。混合物を激しく１５〜２０分間攪拌して、薄黄色の溶液を得た。別のフラスコに、１００ｍＬのＤＩ水中に６．１５ｇのプロピオン酸ナトリウムを含む水溶液を調製した。２５０ｍＬの三角フラスコ中でＧＣ４４４４とプロピオン酸ナトリウム溶液を混合した。得られた溶液を１５分間攪拌し、０．２５Ｌの分液漏斗に移し、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。メタノール（２５ｍＬ）を用いて残留ジクロロメタンを共蒸発させ、薄茶色の固体を得た。この物質を真空下、４０℃で２４時間乾燥させた。
【０２３１】
ＧＣ４４４４に基づくと収率６０％に相当する１．１ｇの単離した薄い黄褐色の固体が得られた。ＨＰＬＣ分析結果は９９．５％の純度を示し、元素分析結果は総ハロゲン含量として表される１．４４％の残留塩化物を示し、これはＧＣ４７４７・０．５Ｈ２Ｏの構造と一致している。分析計算値：Ｃ、５７．８２％、Ｈ、８．３２％、Ｍｎ、９．４５％、Ｎ、１２．０４％。分析実測値：Ｃ、５８．１９％、Ｈ、８．５０％、Ｍｎ、９．３９％、Ｎ、１２．３６％、及び総ハロゲン含量として１．４４％のＣｌ。
【０２３２】
実施例２３
マンガン（ＩＩ）ビス−プロピオナト［（４ａＲ，１３ａＲ，１７ａＲ，２１ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−プロピオナト（ＧＣ４４０３）］の合成：ＧＣ４７４８。
【化４４】
2020507598.tif 000056
【０２３３】
ＧＣ４４０３（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬのＤＩ水を含む２５０ｍＬ三角フラスコに添加した。混合物を１５〜２０分間激しく攪拌して、薄い褐色の溶液を得た。別のフラスコに、７５ｍＬのＤＩ水中に２３．８ｇのプロピオン酸ナトリウムを含む水溶液を調製した。５００ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４０３溶液と４０ｍＬのプロピオン酸ナトリウム溶液とを混合した。得られた溶液をさらに５分間攪拌し、０．５Ｌの分液漏斗に移し、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、分液漏斗に移し戻し、残りの水性プロピオン酸ナトリウム（３５ｍＬ）で逆抽出した。ジクロロメタン層を分離し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。メタノール（２５ｍＬ）を用いて残留ジクロロメタンを共蒸発させ、薄茶色の固体を得た。この物質を週末にかけて４０℃で真空乾燥した。
【０２３４】
ＧＣ４４０３に基づくと収率７８％に相当する２．７ｇの単離した薄い褐色の固体が得られた。ＨＰＬＣ分析結果は９７．３％の純度（１．２％モノアミンＧＣ４５２０）を示し、元素分析結果は総ハロゲン含量として表される０．３５６％の残留塩化物を示し、これはＧＣ４７４８の構造と一致している。分析計算値：Ｃ、５８．０５％、Ｈ、８．１２％、Ｍｎ、９．８３％、及びＮ、１２．５４％。分析実測値：Ｃ、５８．００％、Ｈ、８．４５％、Ｍｎ、９．５７％、Ｎ、１２．５３％、及び総ハロゲン含量として０．３５６％のＣｌ。
【０２３５】
実施例２４
マンガン（ＩＩ）ビス−ピルバト［（４ａＳ，１３ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビスピルバト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７４９
【０２３６】
５００ｍＬ三角フラスコを用いて、ＤＩ水１５０ｍＬをＧＣ４４１９（ＦＷ４８３．３８、５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）に添加し、１５〜２０分間激しく攪拌して溶解させた。別の三角フラスコ中に、ピルビン酸（７２．８３ｇ、０．８２７ｍｏｌ）を４００ｍＬのＤＩ水に添加した。懸濁液を攪拌しながら、ＮａＯＨ（０．８３ｍｏｌ、３３．２ｇ）を添加し、透明で無色の溶液が得られるまで攪拌を続けた。この溶液のｐＨは約１２であった。５００ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４１９溶液と半量のピルビン酸ナトリウム溶液を混合した。固体は分離せず、黄褐色の混合物をさらに５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、毎回約１〜２分間振盪）で抽出した。水溶液は薄い桃色−紫色に着色していた。残りのピルビン酸ナトリウム水溶液でＤＣＭ層を逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥し（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、次いでロータリーエバポレーターを用いて乾燥させてもよい。次にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を使用して残留ＤＣＭを共蒸発させ、固体を得てもよい。この物質を、３０℃で少なくとも２０時間、真空乾燥してもよい。元素分析、ＭＳ及びＨＰＬＣによって固体を特徴付けてもよい。
【０２３７】
実施例２５
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｌ−アラニナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−Ｌ−アラニナト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７５０
【０２３８】
５００ｍＬの三角フラスコを用いて、ＤＩ水１５０ｍＬをＧＣ４４１９（ＦＷ４８３．３８、５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）に添加し、１５〜２０分間激しく攪拌して溶解させた。第二の三角フラスコ中で、Ｌ−（＋）−アラニン（７３．７ｇ、０．８２７ｍｏｌ）をＤＩ水４００ｍＬに添加した。懸濁液を攪拌しながら、ＮａＯＨ（０．８３ｍｏｌ、３３．２ｇ）を添加し、透明で無色の溶液が得られるまで攪拌を続けた。この溶液のｐＨは１２．１であった。５００ｍＬの三角フラスコ中で、ＧＣ４４１９溶液と半量のアラニンナトリウム溶液を混合した。固体は分離せず、黄褐色の混合物をさらに５分間攪拌した。薄い黄褐色−黄色の溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、毎回約１〜２分間振盪）で抽出した。水溶液は薄い桃色−紫色に着色していた。残りのアラニン酸ナトリウム水溶液でＤＣＭ層を逆抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させ（攪拌して）、２０〜５０μのフリット漏斗を用いて濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて残留ＤＣＭを共蒸発させて固体を得てもよい。この物質を、３０℃で少なくとも２０時間、真空乾燥してもよい。元素分析、ＭＳ及びＨＰＬＣによって固体を特徴付けてもよい。
【０２３９】
実施例２６
マンガン（ＩＩ）ビス−Ｄ−フェニルグリシナト［（４ａＳ，１３ａＳ，１７ａＳ，２１ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１２，１３，１３ａ，１４，１５，１６，１７，１７ａ，１８，１９，２０，２１，２１ａ−エイコサヒドロ−１１，７−ニトリロ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｈ］［１，４，７，１０］テトラアザシクロヘプタデシン−κＮ５，κＮ１３，κＮ１８，κＮ２１，κＮ２２］−，［ビス−（Ｄ）−フェニルグリシナト（ＧＣ４４１９）］の合成：ＧＣ４７２１
【化４５】
2020507598.tif 000057
【０２４０】
５００ｍＬの水中でＤ−（−）−フェニルグリシン（６２．５ｇ、０．４１４ｍｏｌ）を撹拌し、この白色懸濁液にＮａＯＨ（１６．５ｇ）を加えた。１５分後、透明な暗褐色の溶液が生じた（ｐＨ＝１１．６）。この溶液を２つの同体積のフェニルグリシン原液に分けた。これら同体積の原液（約２５０ｍＬ）の一方に、ＧＣ４４１９（１０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。１００ｍＬのＨＰＬＣ等級のジクロロメタン（ＤＣＭ）をこの水溶液に加え、１５分間攪拌した。静置して２つの相に分離させ、その時点で２つの相を物理的に分離し、下層の黄色のＤＣＭ層を維持した。ＤＣＭ層をもう一つの同体積のフェニルグリシン原液と合わせて激しく振とうした後、相を前述のように分離し、ＤＣＭ層を維持した。ＤＣＭ層を２５〜５０μフリット漏斗で濾過し、得られたＤＣＭ溶液をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で留去して乾燥させた。得られた泡状物を攪拌し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＭＴＢＥを除去して黄褐色の固体を得た。固体の生成物を一晩真空乾燥した（１ｔｏｒｒ、４０℃、２０時間）。合計１２．１８ｇが単離された（収率８３％）。ＨＰＬＣによる純度は９９．６％であった。元素分析も行った。実測値：Ｃ、６２．２３％；Ｈ、７．２８％；Ｎ、１３．６５％；Ｍｎ、６．９５％；Ｃｌ（総ハロゲンとして）、０．１８％。
【０２４１】
結果
以下のTable Iに、様々なＭｎ（ＩＩ）ペンタアザマクロ環錯体および様々なＭｎ（ＩＩ）ペンタアザマクロ環複合体の軸配位子誘導体を含む、さまざまな純粋な単一のベースオイル製剤のミニブタのｉｄ投与によるバイオアベイラビリティデータが要約されている。各例において、試験薬剤化合物の濃度は、全製剤の１０重量％であった。これらのバイオアベイラビリティはベースオイル製剤での十二指腸内投与についてのものであり、これら錯体の一部は、十二指腸内投与でのミニブタの腸への水性製剤または粉末として、またはカプセル剤として送達される場合の典型的なバイオアベイラビリティが、ベースオイル製剤よりもはるかに低いと評価されることに留意すべきである（実施例２８のＧＣ４４０３を参照）。
【表１１】
2020507598.tif 000058
【表１２】
2020507598.tif 000059
【０２４２】
以下の実施例では、試験化合物投与後の時間に対する様々な試験化合物誘導体の十二指腸内（ｉｄ）またはｉｖ投与後の親Ｍｎ（ＩＩ）ペンタアザマクロ環錯体の血漿濃度のプロットを示す。これらの実施例は、Table I（上記）に列挙した実施例から選択する。すべての実施例において、バイオアベイラビリティの割合（％）は、１００％のバイオアベイラビリティのＡＵＣ値を計算するために用いたｉｖ投与に利用したのと同じブタを用いてｉｄ投与から得られた濃度値の比較から得られた試験薬剤の血漿レベルの比較に基づく。
【０２４３】
図１に、ｉｖまたはｉｄ送達のいずれかで投与する試験薬剤の投与後２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてｉｖ投与後のＧＣ４４１９の血中濃度は、１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９のビス−Ｌ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７０２）、２）ＧＣ４４１９のビス−Ｌ−フェニルアラニン誘導体（ＧＣ４７０４）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−ラセミ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７２０）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与を、ＧＣ４４１９自体の１ｍｇ／ｋｇ用量でのｉｖ投与と比較する。
【０２４４】
図２に、ｉｄ送達用にPeceol中で製剤化した試験薬剤の投与後２４時間までの時点での血液試料由来ミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９、２）ＧＣ４４１９のビス−アセタト誘導体（ＧＣ４７０１）、３）ＧＣ４４１９のビス−フェニルグリオキシラト誘導体（ＧＣ４７１９）、及び４）ＧＣ４４１９のビス−ラセミ−２−フェニルプロピオナト誘導体（ＧＣ４７０５）をPeceol製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与を、ＧＣ４４１９自体のｉｖ投与と比較する。
【０２４５】
図３に、ｉｄ送達用にLabrafil M2125 CS中で製剤化した試験薬剤の投与後２４時間までの時点での血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。この図では、１）ＧＣ４４１９、２）ＧＣ４４１９のビス−アセタト誘導体（ＧＣ４７０１）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−オクタノアト誘導体（ＧＣ４７１０）をLabrafil M2125 CS製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与を、同じセットのブタにおけるＧＣ４４１９自体のｉｖ投与と比較する。
【０２４６】
図４に、ｉｄ送達用にLabrafil M2125 CS中で製剤化した試験薬剤の投与後２４時間までの時点での血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９のビス−ピバロアト誘導体（ＧＣ４７０９）、２）ＧＣ４４１９のビス−プロピオナト誘導体（ＧＣ４７１１）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−ブチラト誘導体（ＧＣ４７１３）をLabrafil M2125 CS製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与を、同じセットのブタにおけるＧＣ４４１９自体のｉｖ投与と比較する。
【０２４７】
図５に、ｉｄ送達用にＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中で製剤化した試験薬剤の投与後２４時間までの時点での血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４０１の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４０１）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４０１の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４０１及び２）ＧＣ４４０１のビス−ラセミ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７１５）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与を、同じセットのブタにおけるＧＣ４４０１自体のｉｖ投与とを比較する。
【０２４８】
図６に、ｉｄ送達用にＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中で製剤化した試験薬剤の投与後２４時間までの時点での血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４４４の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４４４）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４４４の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４４４及び２）ＧＣ４４４４のビス−ラセミ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７１６）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与を、同じセットのブタにおけるＧＣ４４４４自体のｉｖ投与と比較する。
【０２４９】
図７に、ｉｄ送達用にＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中で製剤化した試験薬剤の投与後２４時間までの時点での血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９、２）ＧＣ４４１９のビス−アセタト誘導体（ＧＣ４７０１）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−ラセミ−マンデラト誘導体（ＧＣ４７０６）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与を、同じセットのブタにおけるＧＣ４４１９自体のｉｖ投与と比較する。
【０２５０】
図８に、ｉｄ送達用にＭａｉｓｉｎｅ  ３５−１中で製剤化した試験薬剤の投与後２４時間までの時点での血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４１９）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４１９の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、１）ＧＣ４４１９、２）ＧＣ４４１９のビス−フェニルアセタト誘導体（ＧＣ４７１８）、及び３）ＧＣ４４１９のビス−アセタト誘導体（ＧＣ４７０１）をＭａｉｓｉｎｅ  ３５−１製剤として１０重量％含有する製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与を、同じセットのブタにおけるＧＣ４４１９自体のｉｖ投与と比較する。
【０２５１】
図９に、ｉｄ送達のためのビス−ラセミ−フェニルグリシナト−ＧＣ４４０３の投与後２４時間までの時点での血液試料由来のミニブタ血漿中のＧＣ４４０３の親マンガンペンタアザマクロ環錯体（軸配位子の組成に依存しない）の血漿濃度の特性プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｐｋ）用量としてのｉｖ投与後の親薬剤（この場合はＧＣ４４０３）の血中濃度は１００％のバイオアベイラビリティであると考えられ、ＧＣ４４０３の水性製剤のｉｖ投与後の血漿濃度も示している。本実施例では、ＧＣ４４０３のビス−ラセミ−フェニルグリシン誘導体（ＧＣ４７１７）をＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ中に１０重量％のスラリーとして含有する１０重量％の製剤の１０ｍｇ／ｋｇ用量の十二指腸内投与を、同じセットのブタにおけるＧＣ４４０３自体のｉｖ投与と比較する。
【０２５２】
上記の実施例は、Ｍｎ（ＩＩ）イオンに結合した軸配位子が、胃腸管に浸透し、経口的に生体利用可能となる能力に関して、非常に大きなかつ以前には予期せぬ効果を及ぼし得ることを示している。胃腸（ＧＩ）での取り込みを大幅に高め、結果的に経口バイオアベイラビリティを大幅に高めることが可能な配位子のかなり狭い構造サブセットが存在することが見い出された。この増大した経口バイオアベイラビリティをもたらす軸配位子の構造のサブセットとしては、図１０に示すものが挙げられる。
【０２５３】
バイオアベイラビリティに影響を与えるいくつかの顕著な構造的特徴が存在する。第一に、様々な油の経口バイオアベイラビリティについて、アルキルカルボン酸の広い構造範囲をスクリーニングしたところ、高い経口バイオアベイラビリティを与えるうえでそれらが等しく有効ではないことが観察された。実際、プロピオナト配位子（及び関連するラクタト配位子−ＨがＯＨで置換されたプロピオナト配位子、及びプロピオナト配位子に基づく可能性のある他の配位子）は、他のカルボキシラト配位子、例えば炭素原子１個分だけ短い鎖であるアセタト、または、例えばブチラトまたはオクタノアトなどのより長い鎖のカルボキシラト配位子のいずれよりも遥かに良好なバイオアベイラビリティをもたらす。第二に、フェニル酢酸から誘導される軸配位子の独特なクラス、すなわちフェニルアセタト配位子が存在する。これらの誘導体を図１０に示す。このフェニルアセタトクラスの配位子から誘導されるすべての錯体は、アセタトもしくは他の高分子量カルボキシラト配位子から誘導される錯体を含む他のアルキルカルボキシラト錯体または親ジクロロ錯体に比べて、バイオアベイラビリティが大きく向上している。第三に、これらの誘導体の１つは、アミノ酸であるフェニルグリシンに基づく。ラセミ−フェニルグリシナト配位子は、試験した様々なペンタアザマクロ環配位子のすべてにおいてバイオアベイラビリティを高め、このことは、ＧＣ４４１９の親マンガンペンタアザマクロ環錯体に限定された効果ではなく、このＭｎ（ＩＩ）錯体のファミリーに一般的であることを示している。さらに、ＧＣ４４１９のＬ−フェニルグリシナト誘導体であるＧＣ４７０２は、Ｌ−フェニルアラニナトもしくはＬ−バリニナト錯体、またはｒａｃ−フェニルグリシナト錯体ＧＣ４７２０などの他のアミノ酸配位子よりもはるかに良好に吸収される。さらに、このバイオアベイラビリティが向上する特性は、Ｌ−フェニルアラニン同族体またはＬ−バリン同族体に由来する錯体の非常に低いバイオアベイラビリティによって例示されるように、フェニルグリシナト配位子誘導体（フェニル酢酸の誘導体）に限定される可能性があるが、他のアミノ酸配位子、特に上記のプロピオナト系配位子のクラスに属するＬ−アラニン同族体、も良好なバイオアベイラビリティをもたらし得る。
【０２５４】
上記の実施例、特にTable 1、においてさらに示されるように、本開示のある特定の化合物は、低い全身の経口バイオアベイラビリティを示す。具体的には、ＧＣ４４１９およびＧＣ４４０３は、それらの構造類似体とともに、２０％未満、ある特定の実施形態では１５％未満、さらには１０％未満の全身の経口バイオアベイラビリティ（ミニブタでの測定）を示す。これらの化合物は、高濃度の活性薬剤の局所送達で、その制限された全身の経口バイオアベイラビリティによって全身毒性のリスクが顕著に最小化される（またはさらには排除される）ので、局所（topical）投与を含む局所（local）投与や、腸への化合物の放出をもたらす腸溶コーティングを伴う経口投与のための、単位投与剤形に含有させるのに特に適している。さらに、このような化合物は、下部消化管（例えば小腸、結腸、または直腸）への局所（例えば局所（topical））送達のための本明細書に開示した化合物（例えば、ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０３、ＧＣ４４０１）の送達のための経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形に含有させることができる。
【０２５５】
例えば、局所適用に適した化合物は、２０％未満のバイオアベイラビリティを有するように製剤化できるものであってよい。他の実施形態では、局所適用に適した化合物は、１５％未満の化合物のバイオアベイラビリティをもたらすために製剤化できるものであってよい。さらに他の実施形態では、局所適用に適した化合物は、１０％未満の化合物のバイオアベイラビリティをもたらすために製剤化できるものであってよい。さらに他の実施形態では、局所適用に適した化合物は、５％未満の化合物のバイオアベイラビリティをもたらすために製剤化できるものであってよい。さらに他の実施形態では、局所適用に適した化合物は、１％未満の化合物のバイオアベイラビリティをもたらすために製剤化できるものであってよい。さらに、特定の実施形態において、本製剤は、本明細書に記載の化合物の比較的低いバイオアベイラビリティを手助けするように選択される、担体、添加剤および／または他の成分とともに製剤化され得る。例えば、化合物を、化合物の全身的バイオアベイラビリティを比較的低いレベルに維持するために選択される、薬学的に許容される担体および／または添加剤、ならびに剤形のタイプおよび／または構造と組み合わせることができる。上記の例示的な任意の実施形態において、経口製剤の投与後２４時間までの時点で哺乳動物から採取した血液試料中のペンタアザマクロ環錯体の血漿濃度を測定することにより、全身の経口バイオアベイラビリティを決定することができる。全身の経口バイオアベイラビリティは、例えば、ミニブタまたはヒトで測定することができる。上記実施例の経口バイオアベイラビリティはミニブタで測定されたものであるが、そのような経口バイオアベイラビリティの測定値は、ヒトにおける経口バイオアベイラビリティと同じかまたは類似していると理解される。
【０２５６】
さらに別の実施形態によれば、比較的低いバイオアベイラビリティを有する化合物の局所送達により、比較的高い用量での化合物の送達が可能になり、i.v.またはi.p.などの全身投与法により送達される化合物の最大許容用量を超える用量でさえ可能になる。これは、局所的な腸管送達（例えば、腸溶コーティングされた経口投与可能な剤形による）によって全身暴露が低減され、実質的に排除さえもするため、毒性を最小限に抑えることができるからである。例えば、腸へのＧＣ４４０３の送達のための、化合物ＧＣ４４０３を有する腸溶コーティング形態を含む経口製剤の場合、３０分間で２５ｍｇという、ＧＣ４４０３のi.v.投与での最大耐量を超えるＧＣ４４０３の用量を投与することができる（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，１４９，４８３号を参照）。例えば、ＧＣ４４０３の腸溶性コーティング製剤は、腸溶性コーティングを介して放出されるＧＣ４４０３を、２５ｍｇを超える用量、例えば、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、さらには少なくとも１０００ｍｇの用量で投与することができる。一般的に、腸溶コーティングされた製剤は、ＧＣ４４０３を、２０００ｍｇ以下、例えば３０００ｍｇ以下、さらには４０００ｍｇ以下の用量で放出することができる。また、腸溶コーティングされた製剤は、ＧＣ４４０３を所定の時間にわたって（例えば、２４時間以内、１２時間以内、６時間以内、５時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、さらには１５分以内など）放出することができる。他のペンタアザマクロ環錯体（ＧＣ４４１９、ＧＣ４４０１など）を含む製剤も、ＧＣ４４０３について本明細書に開示されているのと同じ用量および／または放出時間で投与することができる。
【０２５７】
実施例２７  用量制限毒性
静脈内投与されたＧＣ４４１９の毒性は、口腔または中咽頭癌の患者における口腔粘膜炎（ＯＭ）の治療におけるＧＣ４４１９の使用の第１ｂ相臨床試験の一環として評価された。静脈内投与によるバイオアベイラビリティは、１００％の全身バイオアベイラビリティを表すと推定される。具体的には、試験した患者には、局所的に進行した非転移性の口腔または中咽頭癌を有する一連の３〜６人の患者コホートが含まれていた。この試験で行ったのは下記のとおり：強度変調（ＩＭ）放射線治療（ＲＴ）を総線量約７０Ｇｙ（＞２の口腔部位に対し、＞５０Ｇｙ）、２．０−２．２Ｇｙ／ｆｘ Ｍ−Ｆ＋ＣＤＤＰ；さらに６０分のＩＶ注入でＧＣ４４１９の漸増用量、Ｍ−Ｆを３〜７週間、ＩＭＲＴ開始前６０分以内に終了。口腔粘膜炎のＷＨＯグレードを週に２回評価し、ＧＣ４４１９の血漿中レベルをＬＣ／ＭＳにより測定した。さらに、口腔粘膜炎のメカニズムに関連する循環サイトカイン（Ｃｙ）を調べた。
【０２５８】
４６人の患者にＧＣ４４１９を投与した（投与期間／日用量レベル）：３週間／１５〜１１２ｍｇ（Ｎ＝２０）；４〜５週間超／１１２ｍｇ（Ｎ＝１２）；６〜７週間／３０または９０ｍｇ（Ｎ＝１４）。生じた用量制限毒性として、グレード３（１１２ｍｇ）：胃腸炎（３週間）；低ナトリウム血症に伴う嘔吐（５週間超）。グレード３の悪心／嘔吐およびグレード１の注入前後の顔のヒリヒリとした痛みは、投与に関連しているようであった。他の副作用は、ＩＭＲＴ／ＣＤＤＰの既知の副作用であった。ＳＯＭの複数のパラメーター（Ｎ＝４３評価可能）は、過去のコントロールと比較して改善された（表）。ＣｍａｘおよびＡＵＣは用量に比例し、血漿ｔ１／２は約２時間であった。６週目に炎症性Ｃｙレベルの増加で重度のＯＭを有する患者が区別されるようであり、既知のＯＭの病因と一致していた。ＧＣ４４１９をＩＭＲＴの全期間にわたって投与した場合に最大の恩恵が得られ、重度のＯＭは、予想よりも、短期間で、遅れて発生し、重篤度は低く、頻度も低かった。ＧＣ４４１９に関連する毒性は許容範囲であった。
【０２５９】
具体的には、投与後３週間目にグレード３の胃腸炎、投与後５週目以降にグレード３の嘔吐と低ナトリウム血症が見られたことにより１１２ｍｇ／日の用量で用量制限毒性が観察されたが、毒性／副作用に関して、この実験では正式な「最大用量」には達しなかった。注入中に、顔に軽度のヒリヒリする痛み（facial tingling）が一時的に観察された。具体的には、３０ｍｇ／日の用量で１４または３０回投与された患者の８６％、５０ｍｇ／日の用量で１４回投与された患者の１００％、７５ｍｇ／日の用量で１４回投与された患者の６７％、および９０ｍｇ／日の用量で３０〜３５回投与された患者の９０％で、並びに１１２ｍｇ／日の用量で１４、２０、２５または３０回投与された患者の８９％で悪心が観察された。９０ｍｇ／日の用量で投与された患者の２０％はグレード３の悪心があり、１１２ｍｇ／日の用量で投与された患者の２２％はグレード３の悪心があり、１１２ｍｇ／日の用量で投与された患者はさらにグレード３の嘔吐を経験した（つまり、２２％）。グレード１〜２の知覚異常も、３０ｍｇ／日を超える用量で投与を受けた患者で観察された。
【０２６０】
さらに、口腔または中咽頭がん患者における化学放射線療法誘発粘膜炎（ＯＭ）の第１相臨床試験では、治療されたもの、ある特定の副作用（例えば、全身毒性によるもの）が生じた。投与レジメに、上記のプロトコルに従って、ＧＣ４４１９を６０分間にわたって静脈内投与し、ＩＭＲＴフラクションの６０分前に終了することを含めた。最も一般的な副作用は、吐き気、疲労、白血球減少症、ドライマウント、味覚異常および嘔吐であり、大部分は化学療法または放射線療法に起因するものであった。この研究では、真の「最大用量」には達しなかった。注入中に、顔に軽度のヒリヒリする痛み（facial tingling）が一時的に観察された。具体的には、３０ｍｇ／日の用量で１４または３０回投与された患者の８６％、５０ｍｇ／日の用量で１４回投与された患者の１００％、７５ｍｇ／日の用量で１４回投与された患者の６７％、および９０ｍｇ／日の用量で３０〜３５回投与された患者の５０％で、並びに１１２ｍｇ／日の用量で１４、２０、２５または３０回投与された患者の８５％で悪心が観察された。９０ｍｇ／日の用量で投与された患者の１６％はグレード３の悪心があり、１１２ｍｇ／日の用量で投与された患者の２５％はグレード３の悪心があり、１１２ｍｇ／日の用量で投与された患者はさらにグレード３の嘔吐を経験した（つまり、２５％）。グレード１〜２の知覚異常も、３０ｍｇ／日を超える用量で投与を受けた患者で観察された。
【０２６１】
これらおよびさらなる毒性は、一酸化窒素の増大により引き起こされ得る。一酸化窒素の増大については、Kasten et al.（参考文献６）に記載されている。このような一酸化窒素の急激な上昇は、低血圧および／または他の急性心血管イベントを引き起こすと予想され得る。
【０２６２】
さらに、全身曝露は、他の活性成分と薬物間相互作用を引き起こす可能性がある。
【０２６３】
実施例２８
インドメタシンの投与によって誘発された腸の炎症（クローン病）のモデルにおいて、腸に局所送達したＧＣ４４０３の潜在的な有効性を調べるための実験を行った。雌のルイスラットの十二指腸にカニューレを外科的に埋め込み、反対側の端を露出させ、回復させた。カニューレにより、これらの動物の十二指腸へのＧＣ４４０３またはビヒクルの直接注入（十二指腸内またはID投与）を可能にし、ID投与を受けない投与群として、カニューレを埋め込んでいない雌のルイスラットを使用した。実験の０日目と１日目にインドメタシンをラットに投与し（９ｍｇ／ｋｇ／日、皮下）、小腸（ＳＩ）のクローン病で発生する病変と同様の病変を誘発した。９つの投与群（１０匹（ＩＶ）または１２匹（ＩＤ）の動物）に対し、０日目から３日目にそれぞれ投与することにより、Table IIに示す治療的介入を行った。
【０２６４】
【表１３】
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注釈
Indo＝インドメタシン
IP＝腹腔内
ID＝十二指腸内
SC＝皮下
【０２６５】
４日目にラットを屠殺して剖検し、ＳＩ（空腸）の中央部分から１０ｃｍの切片を計量し、組織病理学により炎症について検査した。１０ｃｍ切片の重量は、投与群で炎症と浮腫を比較するための代理マーカーとして役立つ。図１３および１４に示すように、空腸重量（図１３）と空腸炎症スコア（図１４）の両方の増加から明らかなように、インドメタシン投与は小腸に炎症を引き起こした。ここで陽性治療対照として用いた抗炎症薬のデキサメタゾンは、ＩＰまたはＩＤ投与でビヒクル処置した動物と比較して、空腸重量と空腸スコアをいずれも減少させた。また、０〜３日目の１０ｍｇ／ｋｇのＧＣ４４０３の非経口投与（ＩＰ注射）は、空腸重量と空腸スコアの低下をもたらした。腸への直接の局所送達として３０ｍｇ／ｋｇで投与されたＧＣ４４０３は、空腸重量の３２％の減少と空腸スコアの２１％の減少をもたらした。
【０２６６】
ＧＣ４４０３をＩＤ投与した群の血漿を回収し、ＩＤ投与後の時間に対するＧＣ４４０３レベルについて分析し、これらの血漿レベルの薬物動態分析の結果を図１５に示す。３０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＤ投与されたＧＣ４４０３は、ＧＣ４４０３の平均血漿濃度が最大（Cmax）３０３ｎｇ／ｍＬに達することを示した。対照的に、別の試験において、雌ラットへの３ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後のＧＣ４４０３の平均血漿濃度は、少なくとも３，２８０ｎｇ／ｍＬに達した（注射後１０分で測定）。これに基づき、３０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量について推定されるCmaxの予想値は約３２，８００ｎｇ／ｍＬとなる。このことから、３０ｍｐｋのＧＣ４４０３のＩＤ用量でのCmaxは、同じ用量でＩＶ投与により全身投与された場合に予想されるCmaxの１％未満であることがわかる。ＧＣ４４０３と効力が等しい類似体（equipotent analog）であるＧＣ４４１９は、ＧＣ４４０３と同様、ＩＶ投与の場合に高い血漿濃度とCmaxに到達し、ＩＤ投与の場合（Ｃａｐｍｕｌ油中で製剤化した場合）、血漿濃度とCmaxはＧＣ４４０３と同様に低い。さらに、局所ＩＤ送達についてのＧＣ４４０３血漿濃度の面積下曲線（AUC）およびＩＶでの推定AUCに基づき、３０ｍｇ／ｋｇのＩＤ用量での計算されたバイオアベイラビリティは３．１％であった。したがって、ＧＣ４４０３の等価な用量の投与後の、本実施例でのＩＤによる用量への全身曝露は、ＩＶ投与の場合よりも少なくとも３０〜１００倍低かった。この結果は、クローン病のこのモデルにおいてＧＣ４４０３について観察された有効性が、全身の作用ではなく、実質的に小腸でのジスムターゼ模倣体ＧＣ４４０３の局所的な作用からくるものであることを強く示唆している。以前にラットでのＧＣ４４０３のＩＶでの慢性的な反復投与についての無毒性量（NOAEL）はわずか３ｍｇ／ｋｇ／日であると示されており、この時点において、ＧＣ４４０３は、ＩＶ経路によってのみ首尾よくヒトに投与されていたので、このことは重要である。したがって、ＧＣ４４０３または他の関連するジスムターゼ模倣体（ＧＣ４４１９など）は、小腸内に薬物を直接送達する適切な経口製剤として投与した場合、ヒトにおけるクローン病、潰瘍性大腸炎および関連疾患の効果的な治療法となり得る。
参考文献
1. Suenderhauf，C.，Parrott，N.；“A Physiologically Based Pharmacokinetic Model of the Minipig: Data Compilation and Model Implementation”，Pharm. Res.，30(1)，1-15 (2013).
2. Salvemini，D.，Wang，Z-Q.，Zweier，J.L.，Samouilov，A.，Macarthur，H.，Misko，T.P.，Currue，M.G.，Cuzzocrea，S.，Sikorski，J.A.，Riley，D.P.,“A Nonpeptidyl Mimic of Superoxide Dismutase with Therapeutic Activity in Rats”，Science，286，Oct. 8，304-6 (1999).
3. 米国特許第８，２６３，５６８号
4. 米国特許第８，４４４，８５６号
5. Aston，K.，Rath，N.，Naik，A.，Slomczynska，U.，Schall，O.F.，Riley，D.P.,“Computer-Aided Design (CAD) of Mn(II) Complexes:  Superoxide Dismutase Mimetics with Catalytic Activity Exceeding the Native Enzyme”，Inorg. Chem.，40，1779-89 (2001). 
6.  Kasten，T. et al.，"Potentiation of Nitric Oxide-Mediated Vascular Relaxation by SC52608，a Superoxide Dismutase Mimetic," Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine，208(2)，pp. 170-177 (1995).
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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