(57)【要約】  （ａ）第一の水中油型エマルジョンを含む第一の相；及び  （ｂ）第一の相に懸濁された第二の相、当該第二の相は、多重膜脂質小胞を含み、当該多重膜脂質小胞は、第二の水中油型エマルジョンを閉じ込めているを含む、ビファシックス多層脂質小胞カンナビノイド組成物であって、  ここで、第一及び第二の水中油型エマルジョンの中の少なくとも一つは、治療有効量のカンナビノイドを含む、組成物。疼痛の治療のための、経皮及び局所での投与のための当該組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）第一の水中油型エマルジョンを含む第一の相；及び
（ｂ）第一の相に懸濁された第二の相であって、当該第二の相は、多重膜脂質小胞を含み、当該多重膜脂質小胞は、第二の水中油型エマルジョンを閉じ込めている、前記第二の相、を含む、ビファシックス多層脂質小胞カンナビノイド組成物であって、
ここで、第一及び第二の水中油型エマルジョンの中の少なくとも一つは、治療有効量の大麻由来化合物を含む、組成物。
【請求項２】
第一及び第二の油−水−エマルジョンが、同じであるか又は異なる、請求項１のカンナビノイド組成物。
【請求項３】
大麻由来化合物がカンナビノイドである、請求項１又は２のカンナビノイド組成物。
【請求項４】
大麻由来化合物が、天然又は合成カンナビノイド、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ９−ＴＨＣ、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）；カンナビジオール（ＣＢＤ）；カンナビジオール・プロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）；カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）；カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）；カンナビシクロール（ＣＢＬ）；カンナビクロメン・プロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）；カンナビエルソイン（ＣＢＥ）；カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、これらのカンナビノイド、カンナビノイド・プロドラッグ、カンナビノイド作動薬の医薬として許容され得る塩、それらの合成類似体及びそれらの組合せからなる群から選択されたカンナビノイドである、請求項１乃至３のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
【請求項５】
カンナビノイドがＣＢＤである、請求項４のカンナビノイド組成物。
【請求項６】
ＣＢＤが、組成物の約１０重量％までの量で存在する、請求項５のカンナビノイド組成物。
【請求項７】
（ａ）及び／又は（ｂ）中に、抗酸化剤及び／又は安定化剤をさらに含む、請求項１乃至５のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
【請求項８】
第一及び第二の水中油型エマルジョンの中の少なくとも一つが、約０．１μｍ乃至約１μｍの大きさを有する油滴を含む、請求項１乃至７のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
【請求項９】
前記大麻由来化合物の少なくとも３０％が前記小胞内に捕捉されている、請求項１乃至８のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
【請求項１０】
前記大麻由来化合物が、さらに、多重膜小胞のリン脂質二重層間に閉じ込められている、請求項１乃至９のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
【請求項１１】
前記多重膜小胞が約２乃至約４重量％のコレステロールを含む、請求項１乃至１０のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
【請求項１２】
クリーム、ローション、液体、ゲル、泡、点滴薬、座薬、軟膏、スプレー又はパッチとして製剤化されている、請求項１乃至１１のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
【請求項１３】
前記製剤が、５重量％までのＣＢＤ、４％までのＣＢＤ、３重量％までのＣＢＤ、２重量％までのＣＢＤ又は１重量％までのＣＢＤを含む、請求項１２のカンナビノイド組成物。
【請求項１４】
皮膚上の疼痛領域に、請求項１乃至１３のいずれか一項のカンナビノイド組成物を経皮的に投与することを含む、対象における疼痛の治療のための方法。
【請求項１５】
皮膚が健康で且つ傷付けられていない、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、前記皮膚に繰返し投与され得る、請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記カンナビノイド組成物が、皮膚温を高めるように皮膚にしっかりともみ込まれ、その結果、当該組成物は皮膚の表皮中の毛穴に浸透し得る、請求項１４、１５又は１６の方法。
【請求項１８】
請求項１乃至１３のいずれか一項のカンナビノイド組成物を、傷付けられた皮膚に局所的に投与することを含む、対象における疼痛の治療のための方法。
【請求項１９】
前記傷付けられた皮膚が、角質層への損傷を含む、請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記皮膚が、切断、擦り剥き、傷、咬傷、切開、水膨れ及び／又は刺し傷によって物理的に傷付けられている、請求項１８又は１９の方法。
【請求項２１】
前記局所投与が、前記皮膚の治療の間、疼痛を緩和する一助となる、請求項１８又は１９の方法。
【請求項２２】
傷付けられた皮膚が皮膚病変による、請求項１８の方法。
【請求項２３】
皮膚病変が、炎症を含む、並びにニキビ、蕁麻疹、乾癬、熱傷、日焼け、化学的熱傷、皮膚炎、角化症、酒さ、吹き出物、湿疹、蜂巣炎、麻疹、尋常性狼瘡又は膿痂疹から選択される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
前記局所投与が、前記皮膚病変の疼痛、刺激及び炎症を緩和するのを助ける、請求項２２又は２３の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、前記皮膚に局所的に繰返し投与され得る、請求項１８乃至２４のいずれか一項の方法。
【請求項２６】
請求項１乃至１３のいずれか一項の大麻組成物を、口、鼻、膣又は直腸の粘膜に局所的に投与することを含む、対象における疼痛の治療のための方法。
【請求項２７】
前記大麻組成物が、疼痛及び刺激を軽減する、請求項２６の方法。
【請求項２８】
前記大麻組成物が、前記皮膚に繰返し投与され得る、請求項２６又は２７の方法。
【請求項２９】
点眼薬として製剤化されている、請求項１乃至１３のいずれか一項の組成物。
【請求項３０】
サリチル酸、オキシ酢酸、サリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、コキシブ、スルホンアニリド及びそれらの混合物をさらに含む、請求項１乃至１３のいずれか一項の組成物。
【請求項３１】
クロラムフェニコール、フシジン酸、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ポリミキシンＢ硫酸塩及びそれらの混合物からなる群から選択される抗生物質をさらに含む、請求項３０の組成物。
【請求項３２】
５重量％までのＣＢＤ及び基剤のクリーム製剤を含むクリームとして製剤化されている、請求項１乃至１３のいずれか一項の組成物。
【請求項３３】
前記ＣＢＤが、約１重量％まで、約２重量％まで、約３重量％まで又は約４重量％までの量で提供される、請求項３１の組成物。
【請求項３４】
前記クリーム製剤が、水、オクタン酸セテラリル、グリセリン、シア・バター、スイート・アーモンド油、パーム油、ホホバ油、アロエ・ベラ、死海の海塩、ソルビン酸カリウム、菌核ガム、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）、酢酸トコフェリル、茶葉抽出物、サンゴ粉末及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも二つの原料を含む、請求項３３の組成物。
【請求項３５】
皮膚又は粘膜への局所投与のためのカンナビノイド組成物であって、当該カンナビノイド組成物は、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞を含み、当該カンナビノイド組成物は、
（ａ）それ自体が油、水及びカンナビノイドを含む水中油型エマルジョンを含む第一の相；及び
（ｂ）前記第一の相に懸濁された多層脂質小胞を含む第二の相であって、前記小胞は、その中に閉じ込められた、それ自体が油、水及びカンナビノイドを含む水中油型エマルジョンを含む組成物を含有し、かつカンナビノイドは、さらに、前記小胞の脂質二重層に閉じ込められていてもよい、前記第二の相；
を含み、
ここで、前記組成物は、疼痛を緩和するための治療有効量のカンナビノイドを含む、カンナビノイド組成物。
【請求項３６】
前記カンナビノイドがＣＢＤである、請求項３５のカンナビノイド組成物。
【請求項３７】
前記組成物が傷付けられた皮膚の表皮層に浸透する、請求項３５又は３６のカンナビノイド組成物。
【請求項３８】
前記組成物が粘膜に浸透する、請求項３５又は３６のカンナビノイド組成物。
【請求項３９】
約１０重量％までのＣＢＤを含む、請求項３５乃至３８のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
【請求項４０】
疼痛の治療のための、請求項１乃至１１又は３５乃至３９のいずれか一項のカンナビノイド組成物を含むカンナビノイド製剤であって、当該製剤は、クリーム、ローション、液体、ゲル、泡、点滴薬、座薬、軟膏、スプレー又はパッチとして提供される、製剤。
【請求項４１】
約１重量％までのＣＢＤを含むクリームとして提供された、請求項４０のカンナビノイド製剤。
【請求項４２】
前記クリームが、水、オクタン酸セテラリル、グリセリン、シア・バター、スイート・アーモンド油、パーム油、ホホバ油、アロエ・ベラ、死海の海塩、ソルビン酸カリウム、菌核ガム、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）、酢酸トコフェリル、茶葉抽出物、サンゴ粉末及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも二つの原料を含む、請求項４１のカンナビノイド製剤。
【請求項４３】
皮膚又は粘膜への局所又は経皮的投与に適する多区画の脂質小胞組成物であって、前記組成物はカンナビノイドを含み、ここで、前記脂質小胞は、各々、水性区画、二重層区画、ミセル区画及び油性区画を含み、ここで、前記カンナビノイドは、前記区画の少なくとも二つの中に存在する、組成物。
【請求項４４】
前記カンナビノイドが、前記区画の三つの中に存在する、請求項４３の組成物。
【請求項４５】
前記カンナビノイドが、前記区画の全ての中に存在する、請求項４３の組成物。
【請求項４６】
前記カンナビノイドがＣＢＤである、請求項４３乃至４５のいずれか一項の組成物。
【請求項４７】
前記皮膚又は粘膜への塗布に際し、前記カンナビノイドは急速に放出され、その後制御されてゆっくりとした放出が続き、疼痛を緩和する、請求項４３乃至４６のいずれか一項の組成物。
【請求項４８】
疼痛を緩和するために、対象に経皮的又は局所的にカンナビノイドを送達する方法であって、当該方法は：
ａ）  請求項１乃至１３、２９乃至３９又は４３乃至４７のいずれか一項の組成物を提供する工程；
ｂ）  前記組成物を保持するために、パッチ、ストリップ、包帯及び被覆材からなる群から選択されるバッキング層を提供する工程；
ｃ）  有効量の前記組成物を、前記バッキング層上に置く工程；及び
ｄ）  前記バッキング層を前記の人の皮膚に貼りつけ、それによって前記組成物を前記皮膚に接触させる工程
を含む、方法。
【請求項４９】
追加の工程：
ｅ）  有効量の前記組成物を含有する粘着性混合物を提供する工程；及び
ｆ）  前記粘着性混合物を前記バッキング層の上に塗布することによって工程ｃ）を行う工程
を含む、請求項４８の方法。
【請求項５０】
前記組成物を保持するための容器手段を前記バッキング層に提供する追加の工程を含む、請求項４９の方法。
【請求項５１】
前記容器手段が、キャビティ、マトリックス材料、接着剤層及びフィルムからなる群の一部材のいずれか又は組合せである、請求項５０の方法。
【請求項５２】
工程ｄ）の後、疼痛を緩和、低減するために有効な時間、前記組成物が前記皮膚へ接触され続ける、請求項４８の方法。
【請求項５３】
皮膚に大麻を投与するための構造物であって、
前記皮膚への付着に適するバッキング材料の少なくとも一層；及び
請求項１乃至１３又は２９乃至３９のいずれか一項の組成物
を含む、構造物。
【請求項５４】
前記バッキング材料が、布、プラスチック、金属箔、ゴム、樹脂フィルム及び薄膜からなる群から選択される一部材のいずれか又は組合せである、請求項５３の構造物。
【請求項５５】
前記構造物が、さらに、前記組成物の前記皮膚への流れを制御するための速度調節手段を含む容器手段を含む、請求項５４の構造物。
【請求項５６】
疼痛のための組成物であって、当該組成物は、ＣＢＤ、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）４４／１４、クレマー・ミグリコール（Ｃｒｅｍｅｒ  Ｍｉｇｌｙｃｏｌ）８１０、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）５０／１３、ブチル化ヒドロキシトルエン、コリフォー・イー・エル（ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ）、ホスホリポン  ９０Ｈ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、プロピレン・グリコール及びＭＣＴ中１％のカルノシン油を含む、組成物。
【請求項５７】
水、オクタン酸セテラリル、グリセリン、シア・バター、スイート・アーモンド油、パーム油、ホホバ油、アロエ・ベラ、死海の海塩、ソルビン酸カリウム、菌核ガム、キサンタンガム、酢酸トコフェリル、茶葉抽出物及びサンゴ粉末の二つ以上をさらに含む、請求項５６の組成物。
【請求項５８】
粉末化ＣＢＤ、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）４４／１４、クレマー・ミグリオール（Ｃｒｅｍｅｒ  Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０、ブチル化ヒドロキシトルエン、塩化ベンザルコニウム５０％溶液、プロピルパラベン、リン酸ナトリウム、二塩基の、七水和物、一塩基性リン酸ナトリウム、無水エデト酸二ナトリウム・二水和物、コリフォーＥＬ、ホスホリポン  ９０Ｈ、コレステロール、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、プロピレン・グリコール及び適量の精製水を含む、濃縮された二相性のカンナビノイド組成物。
【請求項５９】
約１：９又は約２：８の比率でクリーム基剤と混合された、請求項５８の濃縮された二相性のカンナビノイド組成物。
【請求項６０】
カンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物を作る方法であって、
ａ）  水中親油性カンナビノイドのエマルジョンを調製すること、
ｂ）  油及び／又は固体／半固体親油性原料及びカンナビノイドを調製すること、
ｃ）  相対的に小さい液滴サイズを得るための期間、ａ）及びｂ）を均質化すること、
ｄ）  油相溶融物（無水可塑性プロリポソーム・ゲル）を、調製及び加熱すること、及び
ｅ）  ａ）の水中カンナビノイド・エマルジョンをｃ）及びｄ）に加え、且つ激しく混合してカンナビノイド組成物を作ること
を含む方法。
【請求項６１】
請求項１乃至１３、３０乃至４７又は５６乃至５９のいずれか一項の組成物又は製剤の、疼痛の治療のための使用。
【請求項６２】
前記使用が局所的である、請求項６１の使用。
【請求項６３】
前記使用が皮膚又は粘膜へである、請求項６０、６１又は６２の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、カンナビノイド送達のための組成物及び製剤、並びに関連した方法及び使用に関する。より詳細には、本発明は、カンナビノイド・ビファシックス多層脂質小胞（ＭＬＶ）組成物及び製剤、当該組成物及び製剤を作る方法、カンナビノイド・ビファシックス多層脂質小胞（ＭＬＶ）組成物及び製剤を用いる皮膚及び他の状態と関連付けられた疼痛を治療する方法、並びにカンナビノイド・ビファシックス（ＭＬＶ）組成物及び製剤の皮膚送達のための方法に関する。当該カンナビノイド・ビファシックス多層脂質小胞は、局所的及び粘膜投与のために、様々な形態に製剤化され得る。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
一般的に大麻として知られているカンナビス・サチバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）、及びその主要な精神活性原料Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）、並びにカンナビノイドと呼称されている様々な他の大麻構成成分は、広く研究されている。薬草の大麻は、４００を超える化学物質と、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ９−ＴＨＣ、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）；カンナビジオール（ＣＢＤ）；カンナビジオール・プロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）；カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）；カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）；カンナビシクロール（ＣＢＬ）；カンナビクロメン・プロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）；カンナビエルソイン（ＣＢＥ）；カンナビトリオール（ＣＢＴ）及びカンナビゲロール（ＣＢＧ）を含む、６０を超えるカンナビノイドを含有している。薬草の大麻は、１２を超えるテルペノイド及びいくつかのフラボノイドも含有している。
【０００３】
「カンナビノイド受容体」は、ＴＨＣ及びいくつかの他のカンナビノイドを認識し且つ細胞応答を誘発する特異的なタンパク質受容体を含有する、脳及び他の器官における細胞である。カンナビノイドのいくつかは、これらのカンナビノイド受容体に結合せず、且つ他の方法によってそれらの影響を示す。ＣＢ１受容体は、脳及び脊髄内において、高い濃度で見いだされている。それらは、ある種の末梢細胞及び組織（いくつかの神経細胞、いくつかの内分泌腺、白血球、脾臓、心臓並びに生殖管、尿管及び胃腸管の一部）中にも存在する。ＣＢ２受容体は、先ずは、免疫細胞及び組織（白血球、脾臓及び扁桃腺）によって発現される。
【０００４】
カンナビノイドは、それらがカンナビノイド受容体又は関連する構造及び／又は機構への影響を有しているから、様々な疾患及び不快症状の治療において、治療的に使用されている。
【０００５】
カンナビノイドは、親油性であり且つ潜在的に酸に不安定な化合物である。それらの疎水性の性質のために、カンナビノイドは、経口投薬形態から全身的には吸収され難い。胃腸管の水性環境中における、カンナビノイドの乏しい溶解性のためである。それらの乏しい吸収性及び乏しい生物学的利用能のために、経口製剤は不利である。
【０００６】
皮膚は望ましい標的であり得るが、親油性であり且つ低分子量の化合物でさえ、一般的に、皮膚を横切って少量が移動できるだけであり、血流中において薬物の治療レベルに到達するのは困難であるという結果をもたらす。局所製剤は、注射又は静脈内投与と比べて、よりよい患者の服薬順守を提供し得る。しかしながら、製剤のタイプによって、カンナビノイドの放出は多様であり得、且つしたがって、製剤の効果が多様であり得る。カンナビノイドは、例えば米国特許公開第２０１２／０２６４８１８号、同第２０１３／０２７４３２１号、同第２０１６／０９４８１０号、米国特許第９，０９５，５６３号及び同第９，３７５，４１７号に記載されているように、局所組成物に製剤化されている。
【０００７】
インターフェロンのような親油性バイオ医薬品の送達のためのリポソーム組成物は、子宮頸部異形成の治療における使用のためであり、米国特許第６，６５６，４９９号、国際公開第２０１５／０２３６００号、同第２０１５／０２３６０１号、及び同第２００８／１１９１６０号に記載されている。親油性活性体、即ち、カンナビノイド、を含む、安定であり且つ皮膚若しく粘膜を刺激せず又は繰返しの使用で皮膚若しくは粘膜に損傷を与えない安全なやり方でカンナビノイドを送達できる、リポソームを基本とした組成物を開発することは、有利であろう。そのような組成物が、異なるタイプの状態、例えば、皮膚及びそれに関連する病変と関連付けられた疼痛を治療するために、所望の量のカンナビノイドを必要に応じて所望の領域に、治療有効量に到達するように急速放出及び／又は徐放のための制御されたやり方で送達することが望まれている。リポソームを基本としたカンナビノイド組成物は、オピオイドでの疼痛治療と関連付けられた依存の問題を避けるための一助となり得る。
【０００８】
本発明は、上で議論された問題の一つ以上を克服することに向けられている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要約
より有効な放出と相まった制御された送達は、疼痛の治療のために有益である。カンナビノイドの局所且つ経皮投与は、体のどこかの疼痛の領域を標的としており、且つ必要に応じての、容易な反復使用を提供する。カンナビノイドのための新規な放出の機会、本発明のカンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞（ＭＬＶ）組成物は、これらの複数の態様を達成するための一助となる。
【００１０】
いくつかの複数の態様においてここに提供された発明は、カンナビノイド含有ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞（ＭＬＶ）組成物を示す。ＭＬＶは、安定化されたエマルジョンの形態においてに、水相と油相の両者を閉じ込めている脂質二重層を含む。カンナビノイドは、親油性であり、且つサブミクロンのエマルジョンの油相中に閉じ込められており、且つさらにリン脂質二重層間に閉じ込められ得る。これは、従来のリポソームを含む伝統的なクリーム、ゲル又は軟膏と比べて、高められた製剤性能を達成する。
【００１１】
カンナビノイド含有組成物の局所的送達又は経皮的送達は、異常行動又は他の副作用を誘導することなく、一般的な疼痛、及び病状と関連付けられた疼痛を低減し得る。本発明の組成物は、様々な皮膚病変と関連付けられた疼痛を含む、任意のタイプの疼痛の治療のための使い道を有する。眼の疼痛のための治療も、本発明の範囲内である。
【００１２】
一実施態様において、本発明は、使用者の皮膚、粘膜又は眼へのカンナビノイドの局所的又は経皮送達のための、医薬として有効な量のカンナビノイドを含む、医薬として有効な量のビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞（ＭＬＶ）組成物を提供する。
【００１３】
一実施態様において、本発明は、使用者の皮膚、粘膜又は眼へのカンナビノイドの局所的又は経皮送達のための、医薬として有効な量のビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞（ＭＬＶ）組成物を含む製剤を含む。
【００１４】
複数の態様において、当該組成物は、少なくとも一つの脂質二重層内において、カンナビノイドの懸濁された点滴薬として提供される。さらなる複数の態様において、カンナビノイドは、さらに、脂質二重層それ自体の間に閉じ込められている。
【００１５】
複数の態様において、当該組成物は、一種以上のカンナビノイドを含むビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞（ＭＬＶ）組成物である。複数の態様において、そのような組成物は、クリーム、ローション、液体、ゲル、泡、点滴薬、座薬、軟膏、シャンプー、固形石鹸、スプレー及びパッチを含むがこれらに限定されない、様々な製剤体裁に製剤化され得る。そのような組成物を含む大麻組成物又は製剤は、多くの投与回数分を含むある量で包装され、使用説明を伴うラベルが貼られ、又は説明を伴う使用のためのキットで提供され得る。当該組成物は、望ましく且つ複数の態様においては使用のための改良された感覚刺激性の性質を有するように、そのように製剤化され得る。
【００１６】
本発明のビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物は、カンナビノイド分子が、皮膚、粘膜及び眼の上及びそれらの中に送達されることを可能にするように、リポソームを基本とした技術で設計されている。ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物は、複数の態様において、水中油型ミクロエマルジョンによって分割された、２０層まで、又は１５層まで、又は約１５層と２０層との間の層を伴う、多重膜（多区画）構造であるリン脂質小胞を含む。
【００１７】
カンナビノイドは、一つ以上の脂質二重層によって取り囲まれた、安定化されたミクロエマルジョン（中心部に含有された液滴）内で、懸濁化された点滴薬として製剤化されている。脂質二重層は、それぞれミクロエマルジョン区画によって仕切られている。カンナビノイドは親油性であるので、それらは、リン脂質二重層それら自体の間にも組み込まれ得る。したがって、各々の仕切られた脂質二重層区画は、カンナビノイド脂質液滴を含むミクロエマルジョン（水性／油性液滴）によって仕切られ得る。カンナビノイド液滴は、所望により、周囲の界面活性剤によって製剤化され得る。さらに、カンナビノイド液滴は、カンナビノイドからなり得、又はさらなる剤が当該液滴内に含まれ得ることを意味して、カンナビノイドを含み得る。さらなる剤は、所望により、さらなる治療剤であり得る。任意の安定化剤及び／又は任意の抗凝集剤は、カンナビノイド液滴を含有している相に組み込まれ得る。グリセリン及び水溶性エステル化ビタミンＥ、ｄ−α−トコフェリル・ポリエチレングリコール１０コハク酸エステル（ＴＰＧＳ又はビタミンＥ  ＴＰＧＳ）のような安定化剤は、製剤を化学的に安定化するために使用され得る。これらは、リン脂質を溶融させ且つ水ＣＢＤエマルジョンを捕捉するためのネットとしてそれを使用した後で添加され得る。
【００１８】
このやり方で、カンナビノイドは、ＭＬＶの多重構造内に提供され得、カンナビノイドの即時の及びさらにはより長く持続的な送達を提供する。
【００１９】
一の態様において、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物は、その中に閉じ込められている脂質二重層小胞の懸濁物、水中油型エマルジョン、一種以上のカンナビノイド化合物、類似体、及び／又はカンナビノイド作動薬を含む。当該組成物は、抗酸化剤及び／又は抗凝集剤を任意に含み得る。複数の態様において、抗酸化剤は、約０．０１乃至約０．５重量％の量で提供され得、且つメチオニン、複数の態様においてＬ−メチオニンであり得る。複数の態様において、抗凝集剤は、約０．１乃至約５ｍｇ／ｋｇの量で存在し、複数の態様において、それはアルギニンの医薬として許容され得る塩、Ｌ−アルギニン塩酸塩である。
【００２０】
本発明の一の態様によるとは、それは、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物であって、（ａ）それ自体が油、水及びカンナビノイドを含む水中油型エマルジョンを含む第一の相；及び（ｂ）前記第一の相に懸濁された多重膜脂質小胞を含む第二の相、ここで、前記小胞は、その中に閉じ込められた、それ自体が油、水及びカンナビノイドを含む水中油型エマルジョンを含む組成物を含有する、を含有し、ここで、各層は、任意に、酸化に対してカンナビノイドを安定化させるのに十分な量の安定化剤を含み、さらに、ここで、前記組成物は、治療有効量の前記カンナビノイドを含む、組成物である。
【００２１】
複数の態様において、カンナビノイド組成物は、基剤となるクリームを用いて様々な比率で製剤化され、所望の量のカンナビノイド活性体を提供し、且つ所望の感覚刺激性の性質並びに皮膚及び粘膜塗布のための粘度を有する製剤を作り、疼痛を治療及び／又は緩和することの一助とする。製剤は、最低乃至ゼロの皮膚若しくは粘膜の刺激若しくは損傷を伴って、連続的な使用及び多数回の塗布に適する。製剤は、クリーム、ローション、液体、液体スプレー、ゲル、泡、点滴薬、座薬、軟膏又はパッチの形態をとる。製剤は、任意の所望量の活性体カンナビノイド、複数の態様において１０重量％までのカンナビノイド、複数の態様において１９重量％まで、１８重量％まで、１７重量％まで、１６重量％まで、１５重量％まで、１４重量％まで、１３重量％まで、１２重量％まで、１１重量％まで、１０重量％まで、９重量％まで、８重量％まで、７重量％まで、６重量％まで、５重量％まで、４重量％まで、３重量％まで、２重量％まで及び１重量％までを含み得、各量は、組成物中又は製剤中の量である。
【００２２】
本発明の一の態様によると、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞カンナビノイド組成物又は当該組成物を含む製剤の投与を含む、疼痛の治療のための方法である。複数の態様において、カンナビノイドはＣＢＤであり、且つ複数の態様において、組成物／製剤の約１重量％までの量で存在する。
【００２３】
本発明の他の態様によると、患者における疼痛又は疼痛の兆候を治療する方法であり、当該方法は、患者の皮膚又は粘膜に、治療有効量のビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞カンナビノイド組成物であって、ａ）それ自体が水中における油を含む水中油型エマルジョンを含む第一の相、ここで、局所塗布に適する組成物を形成するために、十分な量の油が使用され、且つここで、水は、任意の抗酸化剤及び任意の抗凝集剤を含む；及び（ｂ）前記第一の相に懸濁された多重膜脂質小胞を含む第二の相、ここで、前記小胞は、その中に閉じ込められた水中油型エマルジョンであって、水相は、任意の抗酸化剤及び任意の抗凝集剤を含む組成物を含有し、ここで、当該組成物は、治療有効量の前記カンナビノイドを含む、組成物を投与することを含む。複数の態様において、当該カンナビノイドは、サブミクロン・エマルジョンの油相に組み込まれている。複数の態様において、第一及び第二の水中油型エマルジョンの少なくとも一つは、約０．１μｍ乃至約１μｍの大きさを有する油滴を含む。
【００２４】
他の態様において、本発明は、カンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物又は当該組成物を含む製剤の、対象への皮膚（ｄｅｒｍｉｓ）（皮膚（ｓｋｉｎ））への経皮投与による、対象における皮膚の疼痛の治療方法に引き付けられている。塗布は、日中に、必要とされる数回、繰り返され得、且つ必要であれば、毎日使用され得る。吸収は、当該組成物又は製剤の皮膚（ｄｅｒｍｉｓ）（皮膚（ｓｋｉｎ））への激しいすり込みによって皮膚温を高めることにより、及びクリームの一部を押し込むことによって表皮の毛穴を通じて浸透させることにより、増加され得る。
【００２５】
他の態様において、本発明は、カンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物又はそのような組成物を含む製剤の、対象の皮膚への局所投与による、対象における疼痛の治療方法に引き付けられている。
【００２６】
他の態様において、本発明は、カンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物又はそのような組成物を含む製剤の、対象の皮膚への経皮投与による、対象における疼痛の治療方法に引き付けられている。
【００２７】
他の態様において、本発明は、カンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物又はそのような組成物を含む製剤の、対象への粘膜投与による、対象における疼痛の治療方法に引き付けられている。粘膜投与は、鼻、口、膣又は直腸の粘膜へのものであり得る。
【００２８】
他の態様において、本発明は、カンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物又はそのような組成物を含む製剤の、対象の眼への局所投与による、対象における疼痛の治療方法に引き付けられている。
【００２９】
局所投与は、皮膚上の疼痛の領域への投与である。皮膚は健やかであり得且つ傷付けられておらず、並びにしたがって、当該組成物は当該皮膚に繰返し投与され得る。投与は、皮膚温を高めるために皮膚にしっかりと揉みこまれることにより、当該組成物が皮膚の表皮中の毛穴に浸透し得るようなものであり得る。
【００３０】
局所投与は、角質層への損傷を含む、傷付けられた皮膚へのものであり得る。傷つけられた皮膚は、切断、擦り剥き、傷、咬傷、切開、水膨れ及び／又は刺し傷によって、物理的に傷付けられているかもしれない。この態様において、局所投与は、傷付けられた皮膚の治療の間、疼痛緩和の一助となる。傷つけられた皮膚は、炎症を含む皮膚病変のためでもあり得、且つニキビ、蕁麻疹、乾癬、熱傷、日焼け、化学的熱傷、皮膚炎、角化症、酒さ、吹き出物、湿疹、蜂巣炎、麻疹、紅斑性若しく尋常性狼瘡又は膿痂疹から選択される。局所投与は、皮膚病変の疼痛、刺激及び炎症の緩和の一助となる。
【００３１】
カンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）ＭＬＶ組成物の投与は、１日当たり多数回、１日１回、継続的な毎日の使用で繰り返され得る。当該組成物は、疼痛の緩和を助けるために、制限なく使用され得る。
【００３２】
本発明の組成物は、一種以上のカンナビノイドを含み、且つ（ＴＨＣ）、Δ９−ＴＨＣ、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）；カンナビジオール（ＣＢＤ）；カンナビジオール・プロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）；カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）；カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）；カンナビシクロール（ＣＢＬ）；カンナビクロメン・プロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）；カンナビエルソイン（ＣＢＥ）；カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、これらのカンナビノイド、カンナビノイド・プロドラッグ、カンナビノイド作動薬の医薬として許容され得る塩、それらの合成類似体及び前記の任意の組合せから選択され得る。
【００３３】
複数の実施態様において、カンナビノイドは、カンナビノール、ＣＢＮ；又はカンナビジオール、ＣＢＤである。ＴＨＣも、望まれる場合には、カンナビノイド類似体及びそれらの混合物として使用され得る。複数の態様において、カンナビノイド又はカンナビノイド類似体は、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシテトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、それらの組合せ、それらの天然又は合成類似体、及び基本的なカンナビノイド構造を有する天然又は合成分子からなる群から選択される。二種以上のカンナビノイドの混合物も使用され得；例えば、ＣＢＤ及びＴＨＣが、１：１の比率で又は所望の任意の比率で使用され得る。
【００３４】
複数の態様において、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物は、カンナビノイドをその量の限定なしに含み、複数の態様において、カンナビノイドはＣＢＤである。当該ＣＢＤは、ロウ、油、又は、ＣＢＤ／澱粉を含むか又は本質的にＣＢＤ／澱粉（複数の態様において、澱粉はマルトデキストリンである）からなる粉末化ＣＢＤのような、様々な体裁で提供され得る。
本発明は、これらに限定されないが、以下の複数の態様を有する。
１．  （ａ）第一の水中油型エマルジョンを含む第一の相；及び
（ｂ）第一の相に懸濁された第二の相、当該第二の相は、多重膜脂質小胞を含み、当該多重膜脂質小胞は、第二の水中油型エマルジョンを閉じ込めている
を含む、ビファシックス多層脂質小胞カンナビノイド組成物であって、
ここで、第一及び第二の水中油型エマルジョンの中の少なくとも一つは、治療有効量の大麻由来化合物を含む、組成物。
２．  第一及び第二の油−水−エマルジョンが、同じであるか又は異なる、請求項１のカンナビノイド組成物。
３．  大麻由来化合物がカンナビノイドである、請求項１又は２のカンナビノイド組成物。
４．  大麻由来化合物が、天然又は合成カンナビノイド、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ９−ＴＨＣ、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）；カンナビジオール（ＣＢＤ）；カンナビジオール・プロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）；カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）；カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）；カンナビシクロール（ＣＢＬ）；カンナビクロメン・プロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）；カンナビエルソイン（ＣＢＥ）；カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、これらのカンナビノイド、カンナビノイド・プロドラッグ、カンナビノイド作動薬の医薬として許容され得る塩、それらの合成類似体及びそれらの組合せからなる群から選択されたカンナビノイドである、請求項１乃至３のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
５．  カンナビノイドがＣＢＤである、請求項４のカンナビノイド組成物。
６．  ＣＢＤが、約１０重量％までの量で存在する、請求項５のカンナビノイド組成物。
７．  （ａ）及び／又は（ｂ）中に、抗酸化剤をさらに含む、請求項１乃至５のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
８．  第一及び第二の水中油型エマルジョンの中の少なくとも一つが、約０．１μｍ乃至約１μｍの大きさを有する油滴を含む、請求項１乃至７のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
９．  前記大麻由来化合物の少なくとも３０％が前記小胞内に閉じ込められている、請求項１乃至８のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
１０．  前記大麻由来化合物が、多重膜小胞のリン脂質二重層間に閉じ込められている、請求項１乃至９のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
１１．  前記多重膜小胞が約２乃至約４重量％のコレステロールを含む、請求項１乃至１０のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
１２．  クリーム、ローション、液体、ゲル、泡、点滴薬、座薬、軟膏、スプレー又はパッチとして製剤化されている、請求項１乃至１１のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
１３．  前記製剤が、５重量％までのＣＢＤ、４％までのＣＢＤ、３重量％までのＣＢＤ、２重量％までのＣＢＤ又は１重量％までのＣＢＤを含む、請求項１２のカンナビノイド組成物。
１３ａ．  さらに、モルヒネ、フェンタニル又はコデインを含む、請求項１乃至１３のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
１４．  皮膚上の疼痛領域に、請求項１乃至１３ａのいずれか一項のカンナビノイド組成物を経皮的に投与することを含む、対象における疼痛の治療のための方法。
１５．  皮膚が健康で且つ傷付けられていない、請求項１４の方法。
１６．  前記組成物が、前記皮膚に繰返し投与され得る、請求項１５の方法。
１７．  前記カンナビノイド組成物が、皮膚温を高めるために皮膚にしっかりと揉み込まれ、その結果、当該組成物は皮膚の表皮中の毛穴に浸透し得る、請求項１４、１５又は１６の方法。
１８．  請求項１乃至１３ａのいずれか一項のカンナビノイド組成物を、傷付けられた皮膚に局所的に投与することを含む、対象における疼痛の治療のための方法。
１９．  前記傷付けられた皮膚が、角質層への損傷を含む、請求項１８の方法。
２０．  前記皮膚が、切断、擦り剥き、傷、咬傷、切開、水膨れ及び／又は刺し傷によって物理的に傷付けられている、請求項１８又は１９の方法。
２１．  前記局所投与が、前記皮膚の治療の間、疼痛を緩和する一助となる、請求項１８又は１９の方法。
２１．  傷付けられた皮膚が皮膚病変による、請求項１８の方法。
２２．  皮膚病変が、炎症を含み、並びにニキビ、蕁麻疹、乾癬、熱傷、日焼け、化学的熱傷、皮膚炎、角化症、酒さ、吹き出物、湿疹、蜂巣炎、麻疹、紅斑性若しく尋常性狼瘡又は膿痂疹から選択される、請求項２１の方法。
２３．  前記局所投与が、前記皮膚病変の疼痛、刺激及び炎症を緩和する一助となる、請求項２１又は２２の方法。
２４．  前記組成物が、前記皮膚に局所的に繰返し投与され得る、請求項１８乃至２３のいずれか一項の方法。
２５．  請求項１乃至１３ａのいずれか一項の大麻組成物を、口、鼻、膣又は直腸の粘膜に局所的に投与することを含む、対象における疼痛の治療のための方法。
２６．  前記大麻組成物が、疼痛及び刺激を軽減する、請求項２５の方法。
２７．  前記大麻組成物が、前記皮膚に繰返し投与され得る、請求項２５又は２６の方法。
２８．  点眼薬として製剤化されており、任意に潤滑剤、充血緩和剤、収れん剤、及び／又は抗生物質を含む、請求項１乃至１３ａのいずれか一項の組成物。
２９．  サリチル酸、オキシ酢酸、サリチル酸塩又はサリチル酸エステル、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、コキシブ、スルホンアニリド及びそれらの混合物をさらに含む、請求項１乃至１３ａのいずれか一項の組成物。
３０．  クロラムフェニコール、フシジン酸、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ポリミキシンＢ硫酸塩又は硫酸エステル及びそれらの混合物からなる群から選択される抗生物質をさらに含む、請求項２９の組成物。
３１．  ５重量％までのＣＢＤ及び基剤のクリーム製剤を含むクリームとして製剤化されている、請求項１乃至１３ａのいずれか一項の組成物。
３２．  前記ＣＢＤが、約１重量％まで、約２重量％まで、約３重量％まで又は約４重量％までの量で提供される、請求項３１の組成物。
３３．  前記クリーム製剤が、水、オクタン酸セテラリル、グリセリン、シア・バター、スイート・アーモンド油、パーム油、ホホバ油、アロエ・ベラ、死海の海塩、ソルビン酸カリウム、菌核ガム、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）、酢酸トコフェリル、茶葉抽出物、サンゴ粉末及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも二つの原料を含む、請求項３２の組成物。
３４．  皮膚又は粘膜への局所投与のためのカンナビノイド組成物であって、当該カンナビノイド組成物は、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞を含み、当該カンナビノイド組成物は、
（ａ）それ自体が油、水及びカンナビノイドを含む水中油型エマルジョンを含む第一の相；及び
（ｂ）前記第一の相に懸濁された多重膜脂質小胞を含む第二の相、ここで、前記小胞は、その中に閉じ込められた、それ自体が油、水及びカンナビノイドを含む水中油型エマルジョンを含む組成物を含有し、及びここで、カンナビノイドは、さらに、前記小胞の脂質二重層に閉じ込められていてもよい；
を含み、
ここで、前記組成物は、疼痛を緩和するための治療有効量のカンナビノイドを含む、組成物。
３５．  前記カンナビノイドがＣＢＤである、請求項３４のカンナビノイド組成物。
３６．  前記組成物が傷付けられた皮膚の表皮層に浸透する、請求項３４又は３５のカンナビノイド組成物。
３７．  前記組成物が粘膜に浸透する、請求項３４又は３５のカンナビノイド組成物。
３８．  約１０重量％までのＣＢＤを含む、請求項３４乃至３７のいずれか一項のカンナビノイド組成物。
３９．  疼痛の治療のための、請求項１乃至１１又は３４乃至３８のいずれか一項のカンナビノイド組成物を含むカンナビノイド製剤であって、当該製剤は、クリーム、ローション、液体、ゲル、泡、点滴薬、座薬、軟膏、スプレー又はパッチとして提供される、製剤。
４０．  約１重量％までのＣＢＤを含むクリームとして提供された、請求項３９のカンナビノイド製剤。
４１．  前記クリームが、水、オクタン酸セテラリル、グリセリン、シア・バター、スイート・アーモンド油、パーム油、ホホバ油、アロエ・ベラ、死海の海塩、ソルビン酸カリウム、菌核ガム、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）、酢酸トコフェリル、茶葉抽出物、サンゴ粉末及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも二つの原料を含む、請求項４０のカンナビノイド製剤。
４２．  皮膚又は粘膜への局所又は経皮的投与に適する多区画の脂質小胞組成物であって、前記組成物はカンナビノイドを含み、ここで、前記脂質小胞は、各々、水性区画、二重層区画、ミセル区画及び油区画を含み、ここで、前記カンナビノイドは、前記区画の少なくとも二つの中に存在する、組成物。
４３．  前記カンナビノイドが、前記区画の三つの中に存在する、請求項４２の組成物。
４４．  前記カンナビノイドが、前記区画の全ての中に存在する、請求項４２の組成物。
４５．  前記カンナビノイドがＣＢＤである、請求項４２乃至４４のいずれか一項の組成物。
４６．  前記皮膚又は粘膜への塗布に際し、前記カンナビノイドは急速に放出され、その後制御されてゆっくりとした放出が続き、疼痛を緩和する、請求項４２乃至４５のいずれか一項の組成物。
４７．  疼痛を緩和するために、対象に経皮的又は局所的にカンナビノイドを送達する方法であって、当該方法は、工程：
ａ）  請求項１乃至１３ａ、２８乃至３８又は４２乃至４６のいずれか一項の組成物を提供する；
ｂ）  前記組成物を保持するために、パッチ、ストリップ、包帯及び被覆材からなる群から選択されるバッキング層を提供する；
ｃ）  有効量の前記組成物を、前記バッキング層上に置く；及び
ｄ）  前記バッキング層を前記の人の皮膚に貼りつけ、それによって前記組成物を前記皮膚に接触させる
を含む、方法。
４８．  追加の工程：
ｅ）  有効量の前記組成物を含有する粘着性混合物を提供する；及び
ｆ）  前記粘着性混合物を前記バッキング層の上に塗布することによって工程ｃ）を行う
を含む、請求項４７の方法。
４９．  前記組成物を保持するための容器手段を前記バッキング層に提供する追加の工程を含む、請求項４８の方法。
５０．  前記容器手段が、キャビティ、マトリックス材料、接着剤層及びフィルムからなる群の一部材のいずれか又は組合せである、請求項４９の方法。
５１．  工程ｄ）の後、疼痛を緩和、低減するために有効な時間、前記組成物が前記皮膚へ接触され続ける、請求項４７の方法。
５２．  皮膚に大麻を投与するための構造物であって、
前記皮膚への付着に適するバッキング材料の少なくとも一層；及び
請求項１乃至１３又は２８乃至３８のいずれか一項の組成物
を含む、構造物。
５３．  前記バッキング材料が、布、プラスチック、金属箔、ゴム、樹脂フィルム及び薄膜からなる群から選択される一部材のいずれか又は組合せである、請求項５２の構造物。
５４．  前記構造物が、さらに、前記組成物の前記皮膚への流れを制御するための速度調節手段を含む容器手段を含む、請求項５３の構造物。
５５．  疼痛のための組成物であって、当該組成物は、ＣＢＤ、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）４４／１４、クレマー・ミグリコール（Ｃｒｅｍｅｒ  Ｍｉｇｌｙｃｏｌ）８１０、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）５０／１３、ブチル化ヒドロキシトルエン、コリフォー・イー・エル（ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ）、ホスホリポン  ９０エイチ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ）、ビット・イー・ティー・ピー・ジー・エス（Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ）、プロピレン・グリコール及びエム・シー・ティー（ＭＣＴ）中１％のカルノシン油を含む、組成物。
５６．  水、オクタン酸セテラリル、グリセリン、シア・バター、スイート・アーモンド油、パーム油、ホホバ油、アロエ・ベラ、死海の海塩、ソルビン酸カリウム、菌核ガム、キサンタンガム、酢酸トコフェリル、茶葉抽出物及びサンゴ粉末の二つ以上をさらに含む、請求項５５の組成物。
５７．  粉末化ＣＢＤ、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）４４／１４、クレマー・ミグリオール（Ｃｒｅｍｅｒ  Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０、ブチル化ヒドロキシトルエン、塩化ベンザルコニウム５０％溶液、プロピルパラベン、リン酸ナトリウム、二塩基の、七水和物、一塩基性リン酸ナトリウム、無水エデト酸二ナトリウム・二水和物、コリフォー・イー・エル（ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ）、ホスホリポン  ９０エイチ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ）、コレステロール、ビット・イー・ティー・ピー・ジー・エス（Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ）、プロピレン・グリコール及び適量の精製水を含む、濃縮された二相性のカンナビノイド組成物。
５８．  約１：９又は約２：８の比率でクリーム基剤と混合された、請求項５７の濃縮された二相性のカンナビノイド組成物。
５９．  カンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物を作る方法であって、
ａ）  水中親油性カンナビノイドのエマルジョンを調製する、
ｂ）  油及び／又は固体／半固体親油性原料及びカンナビノイドを調製する、
ｃ）  相対的に小さい液滴サイズを得るのに十分な時間、ａ）及びｂ）を均質化する、
ｄ）  油相溶融物（無水可塑性プロリポソーム・ゲル）を調製及び加熱する、及び
ｅ）  ａ）の水中カンナビノイド・エマルジョンをｃ）及びｄ）に加え、且つ激しく混合して前期カンナビノイド組成物を作る
ことを含む、方法。
６０．  請求項１乃至１３ａ、２９乃至４６又は５５乃至５８のいずれか一項の組成物又は製剤の、疼痛の治療のための使用。
６１．  前記使用が局所的である、請求項６０の使用。
６２．  前記使用が皮膚又は粘膜へである、請求項５９、６０又は６１の使用。
【００３５】
前述の態様は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を使用しているけれども、我々は、これらの態様のいずれかにおいて、この伝統的なフレーズが「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」によって置換され得ることを提示する。
【００３６】
本発明のこれらの及び他の目的、並びに特徴は、以下の本発明の詳細な説明が添付の図面と共に読まれれば、より十分に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、カンナビノイドを運ぶための、本発明の二相性ＭＬＶの構造、組立て部材及び性質を表す。
【００３８】
【図２】図２は、局所用ローションとしての使用のために作られた小胞の、４４０倍に拡大されたスキャン画像である。
【００３９】
【図３Ａ】図３Ａは、「無水可塑性プロリポソーム−ゲル」（溶融物（ｍｅｌｔ）又は溶融物（ｆｕｓｉｏｎ））法を使用して調製された多重膜リポソームのスキャン画像である。
【００４０】
【図３Ｂ】図３Ｂは、多重膜リポソームのスキャン画像であり、２Ａにおけるものと同じ組成物であるが、溶媒蒸発法によって調製された。
【００４１】
【図４】図４は、カンナビノイドを含まない、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）プラセボ製剤の粒子サイズ分布パターンを示す。
【００４２】
【図５】図５は、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）プラセボ水中油型エマルジョンの光学顕微鏡画像である。
【００４３】
【図６】図６は、図５の２００倍である、及び
【００４４】
【図７】図７は、損傷を受けておらず且つ剥離された皮膚のＣＢＤ吸収を示し、それは、解析された試料のμｇでの平均ＣＢＤ量、標準偏差及びｐ値を示している。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
詳細な説明
別途説明されることがなければ、本明細書において使用された全ての技術及び科学用語は、この開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００４６】
本明細書において使用された専門用語は、特定の態様を記載するという目的のためのみであり、限定することは意図されていないことが理解されることとなってもいる。
【００４７】
本明細書の範囲の理解において、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「該（ｔｈｅ）」及び「前記（ｓａｉｄ）」は、一つ以上の要素があることを意味することが意図されている。
【００４８】
加えて、本明細書において使用した時、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及びその派生語は、記載された特徴、要素、成分、群、整数、及び／又は工程の存在を明記し、しかし、記載されていない特徴、要素、成分、群、整数及び／又は工程の存在を除外していない、制約しない用語であることが意図されている。前述の事項は、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」及びそれらの派生語のような、類似の意味を有する言葉にも適用される。
【００４９】
ある成分を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」として記載された任意の態様は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」又は「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」でもあり得、ここで、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」は、クローズド・エンドの又は制限的意味を有し、及び「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、明記された成分を含むが、不純物として存在する物質、当該成分を提供するために使用されたプロセスの結果として存在する不可避的物質、及び本発明の技術的効果を達成すること以外の目的で添加された成分を除く、他の成分を除外していることを意味することが理解されるであろう。例えば、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」というフレーズを使用して定義された組成物は、任意で公知の医薬として許容される添加剤、賦形剤、希釈剤、担体等を包含する。典型的には、本質的に一揃いの成分からなる組成物は、５重量％未満の、典型的には３重量％未満の、より典型的には１重量％未満の特定されていない成分を含むであろう。
【００５０】
包含されているとして本明細書において定義された任意の成分は、但し書き又は反対の限定という方法によって、クレームされた発明から明示的に除外され得ることが理解されるであろう。複数の態様において、当該組成物はインターフェロンを含まない。加えて、本明細書において与えられたすべての範囲は、明記されているか否かに関わらず、当該範囲の末端及び任意の中間の範囲内の点をも含む。
【００５１】
本明細書において使用された「実質的に」、「約」及び「およそ」のような程度の用語は、最終結果が有意には変更されない、修飾された用語の合理的な量の逸脱を意味する。これらの用語は、ある量、一時的な持続時間等のような、測定可能な値を参照し得、特定された値からの、±２０％又は±１０％、より典型的には±５％、さらにより典型的には±１％、及びまださらに典型的には±０．１％の変動を包含し、したがって、変動は開示された方法を実施するために適切であることが意味されている。
【００５２】
本発明の組成物は、一種以上のカンナビノイドを含む。「カンナビノイド」によって、脳内で神経伝達物質放出に影響を与える、細胞上のカンナビノイド受容体に作用する多様な化学化合物群が意味される。大麻植物は、推定で８０種以上のカンナビノイドを産し、それらの各々は、特有の薬理的な効果を有する。Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、大麻の基本的な精神活性化合物である。大麻は、植物カンナビス・サチバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）又はカンナビス・インディカ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｉｎｄｉｃａ）の様々な品種を参照している。一般的に、カンナビノイドは、雌株から採取される。したがって、本明細書に包含される「カンナビノイド」は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ９−ＴＨＣ、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）；カンナビジオール（ＣＢＤ）；カンナビジオール・プロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）；カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）；カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）；カンナビシクロール（ＣＢＬ）；カンナビクロメン・プロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）；カンナビエルソイン（ＣＢＥ）；カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、これらのカンナビノイド、カンナビノイド・プロドラッグ、カンナビノイド作動薬の医薬として許容され得る塩、それらの合成類似体及び前述のものの任意の組合せである。本発明において使用するためのカンナビノイドは、カンナビノイドのカルボン酸型又はカンナビノイド酸をも包含する。
【００５３】
本発明において使用するためのカンナビノイドは、上で議論したカンナビノイドの任意のものを包含する。一実施態様において、組成物中において使用するためのカンナビノイドは、ＣＢＮ、ＣＢＤα、ＣＢＤ、ＴＨＣ、ＴＨＣα、又はＣＢＤ（若しくはＣＢＤα）若しくはＣＢＮ及びＴＨＣ（若しくはＴＨＣα）の混合物である。ＣＢＤ、ＣＢＮ若しくはＣＢＤα及びＴＨＣ若しくはＴＨＣαの混合物は、例えば、１：１  ｗ／ｗ又は任意の他の混合物であり得る。様々な比率の上記のカンナビノイドが、本明細書に記載された局所塗布のために使用され得る。比率は、必要とされた薬理効果に基づいて調節され得る。本発明のカンナビノイド製品のための濃縮／精製されたカンナビノイドの比率は、例えば、１：１  ｗ／ｗ  ＣＢＤ：ＴＨＣのように調節され得る。比率は、これに限定されないが、０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１：１．２、１：１．５、１：１．３、１：１．５、１：１．７、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８又は１：１０（与えられた全ての比率は、ｗ／ｗである）を包含する。これらの比率は、ＣＢＤ：ＴＨＣ又はＴＨＣ：ＣＢＤ又は選択されたカンナビノイドに適用可能なものであり得る。
【００５４】
本明細書において使用するとき、「カンナビノイド」は、カンナビノイド受容体と相互作用する化合物及び様々なカンナビノイド類似物質、ある種のテトラヒドロピラン類似体（例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール、３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン、（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、及びΔ８−テトラヒドロカンナビノール−１１−酸）；ある種のピペリジン類似体（例えば、（−）−（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−１−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−１，９−フェナントリジンジオール  １−酢酸）、ある種のアミノアルキルインドール類似体（例えば、（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（−４−モルホリニルメチル）−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−イル］−１−ナフタレニルメタノン）、ある種の開環ピラン環類似体（例えば、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオール及び４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３´−ジヒドロキシ−６´α−（３−ヒドロキシプロピル）−１´，２´，３´，４´，５´，６´−ヘキサヒドロビフェニル）、またそれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体のようなものを包含するように、さらに意味されている。
【００５５】
本明細書において使用するとき、「Δ９−ＴＨＣ」は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、並びにその医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体をも参照するように意味されている。Δ９−テトラヒドロカンナビノールは、一般名称「ドロナビノール」の下で市販されている。
【００５６】
本明細書において使用するとき、「カンナビノール」、（ＣＢＮ）は、６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール、並びに６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オールの医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体を参照するように意味されている。
【００５７】
本明細書において使用するとき、「カンナビジオール」、（ＣＢＤ）は、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオール、並びに２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールの医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体をも参照するように意味されている。
【００５８】
本明細書において使用するとき、「ナビロン」は、３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン、並びに３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オンの医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体を参照するように意味されている。
【００５９】
本明細書において使用するとき、「レボナントラドール」は、（−）−（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−１，９−フェナントリジンジオール  １−酢酸、並びに、（−）−（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，OａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−１，９−フェナントリジンジオール  １−酢酸の医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体を参照するように意味されている。（−）−（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，２０６，２２５号、同第４，２３２，０１８号、及び同第４，２６０，７６４号；参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，２３５，９１３号；参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，２４３，６７４号；並びに参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，２６３，４３８号、同第４，２７０，００５号、及び同第４，２８３，５６９号に記載された。
【００６０】
本明細書において使用するとき、「（−）−ＨＵ−２１０」は、（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、並びに（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチルの医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体を参照するように意味されている。（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチルは、疼痛の制御に著しく有用であり、且つその調製物は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，８７６，２７６号及び同第５，５２１，２１５号に記載されている。
【００６１】
本明細書において使用するとき、「（＋）−ＨＵ−２１０」は、（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、並びに（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチルの医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体を参照するように意味されている。（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチルは、時にはＨＵ−２１１及び／又はデキサナビノールとして参照され；それは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸の拮抗薬であり；且つ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，８７６，２７６号及び同第５，５２１，２１５号に記載されている。
【００６２】
本明細書において使用するとき、「１１−ヒドロキシ−Δ９−ＴＨＣ」は、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、並びにその医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体を参照するように意味されている。１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノールは、Δ９−テトラヒドロカンナビノールの、より親水性で精神活性の代謝産物であり、且つその研究室合成は、参照により本明細書に組み込まれているＳｉｅｇｅｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４：５４２８（１９８９）に記載されている。
【００６３】
本明細書において使用するとき、「Δ８−ＴＨＣ−１１−酸」は、Δ８−テトラヒドロカンナビノール−１１−酸、並びにその医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体を参照するように意味されている。Δ８−テトラヒドロカンナビノール−１１−酸は、６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール（これは、Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａの微量成分である）の天然に存在する誘導体である。Ａ８−テトラヒドロカンナビノール−１１−酸も、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，１６２，８２９号に記載されているように、合成的に生産され得る。Δ８−テトラヒドロカンナビノール−１１−酸は、６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オールよりも親水性であり、且つそれは、鎮痛作用を有する。
【００６４】
本明細書において使用するとき、「ＣＰ  ５５，９４０」は、４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３´−ジヒドロキシ−６´α−（３−ヒドロキシプロピル）−１´，２´，３´，４´，５´，６´−ヘキサヒドロビフェニル）、並びにその医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体を参照する。４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３´−ジヒドロキシ−６´α−（３−ヒドロキシプロピル）−１´，２´，３´，４´，５´，６´−ヘキサヒドロビフェニル）は、時には、（−）−シス−３−［２−ヒドロキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−トランス−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノールとして参照され、且つ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，３７１，７２０号及び同第４，６６３，４７４号に記載されている。
【００６５】
本明細書において使用するとき、「Ｒ（＋）−ＷＩＮ  ５５，２１２−２」は、（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（−４−モルホリニルメチル）−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−イル］−１−ナフタレニル−メタノン、並びにその医薬として許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚に影響する代謝産物）、及び代謝前駆体をも参照する。（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（−４−モルホリニルメチル）−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−イル］−１−ナフタレニル−１−メタノン（そのメシル酸塩又はメシル酸エステル形態において）。
【００６６】
本明細書において使用するとき、カンナビノイドの「代謝前駆体」は、対象の体内において（例えば、皮膚で若しくは全身的に、又はその両者で）代謝されて、カンナビノイド又は活性カンナビノイド模倣体となるプロドラッグ及び他の物質を包含するように意味されている。適切な代謝前駆体は、それらが代謝されて形成されるカンナビノイドと比べて、親油性がより低い（即ち、より水溶性である）ものを包含する。そのような代謝前駆体の例は、例えば参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８４７，１２８号に記載されているものを包含する。
【００６７】
本明細書において使用するとき、「有効量」は、治療又は予防の恩恵を提供する量を意味する。
【００６８】
本明細書において使用するとき、用語「治療有効量」又は「治療及び／又は予防有効量」は、必要な又は所望の治療及び／又は予防応答を生じさせるのに十分である、カンナビノイドの量を参照する。典型的には、カンナビノイドの「治療有効量」又は「治療及び／又は予防有効量」は、疼痛と関連付けられた一つ以上の症状及び／又は大麻若しくはカンナビノイドで治療可能な病状と関連付けられた一つ以上の症状を緩和するのに十分である。例えば、本明細書において、疼痛は具体的で例となる治療可能な病状／症状として提供されるけれども、本明細書に記載された組成物は、大麻又は大麻抽出物が有用である任意の病状の治療において、用途を見出し得る。例えば、天然又は合成のカンナビノイドは、カンナビノイド受容体において、典型的には作動薬であり、且つそのような病気又は病状の多くの病気又は病状又は症状は、カンナビノイド受容体作動薬の投与によって、少なくとも一部において緩和され得る。抽出物又は精製された化合物又は化合物の混合物の形態において、大麻中の他の化合物もまた、本明細書に記載された組成物における用途を見出し得る。
【００６９】
対象に対する、ある薬物の治療及び／又は予防有効量は、とりわけ、対象の体重に、及び当業者に知られている他の因子による。治療剤又はその組成物が投与され得る、本明細書における「対象」は、いずれかの性であり且つ任意の年齢のヒト対象のような哺乳類を包含する。
【００７０】
用語「医薬として許容され得る」は、化合物又は化合物の組合せが、医薬としての使用のための製剤の他の原料と混合可能であり、且つ確立された政府機関の基準にしたがって、ヒトへの投与のために一般的に安全であることを意味する。
【００７１】
用語「医薬として許容され得る担体」は、これらに限定されないが、溶剤、分散媒、被覆剤、抗菌剤、防黴剤、等張及び／又は吸収遅延剤等を包含する。医薬として許容され得る担体の用途は周知である。
【００７２】
今般開発された新規のカンナビノイド送達システムは、カンナビノイドを装填したいくつかの内部区画を有する、形成されるビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞を提供する。水性区画、二重層区画、ミセル区画及び油性区画の組合せは、カンナビノイドが所望の区画内において製剤化され得るように、より制御され且つその上より広い製剤多用途性を提供する。したがって、当該カンナビノイド送達システムは、より安定であり且つ改良された治療効果を提供するであろう。当該システムは、カンナビノイドを迅速に、又はそれが皮膚又は粘膜に取り込まれるようにより長い持続時間で、放出することができる。したがって、急速な皮膚への影響時間も、疼痛の緩和及び管理のためのカンナビノイドの徐放を伴う、皮膚内でのさらなる貯蔵形成も達成され得る。
【００７３】
病気及び病状は、疼痛の病気及び病状、並びに症状として疼痛を含む病状である。そのような病気及び病状は、これらに限定されないが、次のものを包含する：疼痛（これらに限定されないが、急性の疼痛；慢性の疼痛；神経性の疼痛及び癌の疼痛を包含する）、免疫修飾（正の免疫応答が高まるか若しく負の免疫応答が低下する、又は免疫原への耐性を誘導するというようなもの）、神経変性病（これらに限定されないが、アルツハイマー病；パーキンソン病；筋委縮性側索硬化症；ハンチントン病；多発性硬化症；前頭側頭型認知症；プリオン病；レビー小体型認知症；進行性核上まひ；血管性認知症；正常圧水頭症；外傷性脊髄損傷；ＨＩＶ認知症；アルコール性神経毒性；ダウン症；てんかん又は任意の他の関連した神経又は精神神経変性病を包含する）、虚血性疾患（これらに限定されないが、      脳卒中；心虚血；冠動脈疾患；血管塞栓症；心筋梗塞又は任意の他の虚血関連疾患を包含する）、脳の損傷又は傷害（これらに限定されないが、びまん性軸索損傷；脳震盪；打撲傷；むちうち又は任意の他の外傷性頭部又は脳損傷を包含する、外傷性脳損傷を包含する）、後天的脳損傷（これらに限定されないが、脳卒中；無酸素性脳損傷；低酸素性脳損傷又は任意の他の後天的脳損傷を包含する）、加齢に伴う炎症性又は自己免疫疾患、悪液質（ＡＩＤＳ消耗性疾患、癌に関連した体重減少、慢性閉塞性肺疾患又は結核のような感染性疾患のような関連疾患を包含する）、吐き気及び嘔吐、緑内障、運動障害、関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、癌、骨粗しょう症、腎虚血及び腎炎。
【００７４】
具体的な複数の態様において、本明細書に記載されたカンナビノイド組成物及び製剤は、例えば、関連する疼痛の治療のための鎮痛剤としての用途を見出すことができ、ここで、当該組成物／製剤は局所的に塗布され得る。したがって、そのようなものを含む当該組成物又は製剤は、皮膚又は粘膜上における、疼痛の領域への局所且つ経皮的投与に適する。皮膚は健やかであり得、且つ傷付けられておらず、ここで、本発明の組成物は、経皮投与のために、当該組成物が皮膚の表皮において毛穴に浸透し得るように皮膚温を高めるために、皮膚にしっかりと揉み込まれて、繰返し投与され得る。当該組成物は、傷付けられた皮膚にも塗布され得、ここで、傷付けられた皮膚は、角質層への損傷を含む。皮膚は、切断、擦り剥き、傷、咬傷、切開、水膨れ及び／又は刺し傷によって物理的に傷付けられ得ている。本発明の組成物や本発明の組成物を含む製剤の局所投与は、傷付けられた皮膚の治療の間、疼痛の緩和の一助となる。傷つけられた皮膚は、炎症のような皮膚病変のためでもあり得、且つニキビ、蕁麻疹、乾癬、熱傷、日焼け、化学的熱傷、皮膚炎、角化症、酒さ、吹き出物、湿疹、蜂巣炎、麻疹、紅斑性若しく尋常性狼瘡又は膿痂疹から選択される。本発明の組成物又は製剤の局所投与は、皮膚病変の疼痛、刺激及び炎症の緩和の一助となる。
【００７５】
局所投与はまた、疼痛及び刺激を軽減するために、口、鼻、膣又は直腸の粘膜に塗布され得る。
【００７６】
任意の態様において、本発明の大麻組成物又はそのようなものを含む製剤は、前記皮膚に繰返し投与され得る。これは、所望により、各日に１日当たり数回、連続的に繰り返され得る。
【００７７】
ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物中のカンナビノイドの量は、重量％で、一般的に、組成物の約０．０１％と約１５％との間であり、約０．０５％と約４％との間であり、約０．１％と約３．５％との間であり、約０．２％と約３％との間であり、約０．４％と約２％との間であり、又は約０．６％と約１．５％との間である。一実施態様において、その量は、約０．８％と１．２％との間であり、又は約１％である。代わりに、カンナビノイドの量は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．４％、約０．６％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．４％、約１．６％、約１．８％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約８％、約１０％、約１５％、又は約２０％であり得る。残りの原料は、所望のカンナビノイドを所望の重量％に維持するように調節される。
【００７８】
本発明の複数の態様において、カンナビノイドは、米国第９，６２９，８８６号（その開示は、その全体において本明細書に組み込まれている）に教示されているように、大麻油及びマルトデキストリンを含むか又は本質的に大麻油及びマルトデキストリンからなる、粉末化された大麻油として提供され得る。複数の態様において、粉末化された大麻油は、ＣＢＤ／マルトデキストリン、脱カルボキシ化ＣＢＤ／マルトデキストリンである。粉末化された大麻に含有されたＣＢＤの量は、容易に決定され得、且つ、錠剤又はカプセル中に例えばＣＢＤ２００ｍｇまでで、多様となるように製造され得る。
【００７９】
いくつかの実施態様において、本発明の組成物の個々の１回投薬量は、１回投薬当たり、約０．１乃至約１００ミリグラム（ｍｇ）、約０．５乃至約５０ｍｇ、約１乃至約４０ｍｇ、約２乃至約２０ｍｇ、約５ｍｇ乃至約１５ｍｇ、又は約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ若しくはそれを超えるカンナビノイドを含む。
【００８０】
本発明の組成物の経皮送達のためには、一種以上のカンナビノイドを含む当該組成物を、提供されたカンナビノイドの少なくとも一種が、皮膚に浸透し且つ血流に入るのに有効な条件下で対象の皮膚に接触させることを包含する。本発明の組成物は、傷付けられた皮膚を横断する、意味のある経皮送達を可能にさせる。この分野で公知の多くの方法は、皮膚を横断する送達を評価するのに使用され得る。一つの方法において、送達は、使用後の組成物中に残っているカンナビノイドの測定によって評価され得る。例えば、少なくとも１２時間、組成物が患者の皮膚上に存在した後、少なくとも０．１％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも０．５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも１％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも２％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも３％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも４％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも６％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも７％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも８％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも９％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも１０％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも１１％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも１２％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも１４％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも１６％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも１８％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも２０％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも２５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも３０％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも３５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも４０％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも４５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも５０％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも５５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも６０％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも６５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも７０％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも７５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも８０％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも８５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、少なくとも９０％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得、及び少なくとも９５％のカンナビノイドが皮膚を横断して送達され得る。
【００８１】
カンナビノイド又はその組成物は、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）小胞組成物の第一相及び／又は第二相中に提供される。各相は、追加の区画を有している。任意に、オピオイドは、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）小胞組成物の第一相及び／又は第二相中のカンナビノイドと、又は本発明の組成物の添加物として、組合され得る。オピオイドは、しばしば、手術後の短時間の疼痛のような、急性の疼痛のために使用される。オピオイドのいくつかの例は、これらに限定されないが、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン及びコデインを包含する。他の成分も、当然のことながら、本明細書に記載された組成物に含有され得る。
【００８２】
複数の態様において、本明細書に記載された組成物は、同時に若しくは任意の順序で連続して投与されて、及び／又は、局所的に若しくは任意の他の公知の方法によって投与されて、他の従来の抗疼痛治療と相加的に又は相乗的に作用し得る。
【００８３】
複数の態様において、本明細書に記載された組成物は、サリチル酸及びオキシ酢酸のような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と共に製剤化され得る。使用され得るＮＳＡＩＤの他の例は、サリチル酸塩又はサリチル酸エステル、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、コキシブス、スルホンアニリド等を包含する。いくつかの好ましい実施態様において、ＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸又はベンダザック（Ｂｅｎｄａｚａｃ）であり得る。これは、組成物が点眼薬として製剤化されるとき、眼の疼痛の治療にとりわけ有用であり得る。
【００８４】
形態により、本発明のカンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物は、軟膏、クリーム、懸濁物、液体、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、泡、油、半固体（即ち、座薬）、棒状体（固形石鹸）、シャンプー及びそれらの組合せとして製剤化されて提供され得ることが意味されている。適している、これらの形態のいずれかは、例えば、経皮投与のためのパッチ又は経粘膜投与のための座薬を包含し得る。当業者は、塗布のための製剤をどのように調製するかを理解しているであろう。例えば、クリーム製剤は、水、オクタン酸セテラリル、グリセリン、シア・バター、スイート・アーモンド油、パーム油、ホホバ油、アロエ・ベラ、死海の海塩、ソルビン酸カリウム、菌核ガム、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）、酢酸トコフェリル、茶葉抽出物、サンゴ粉末及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも二種の原料を含む。
【００８５】
本発明は、特定の場所での効果の提供を意味する、局所塗布によるカンナビノイドの送達における使用のための脂質二重層又はリポソーム又は脂質小胞組成物に関し、ここで、当該組成物は、その作用が望まれている個所に直接的に塗布される。用語「局所に」は、全身性の効果をもたらす、当該物質の目標とされた効果を必ずしも伴うことなく、身体の一部に局限された領域又は身体の一部の表面への塗布として定義され得る。局所投与／使用の例は、例えば、経皮的、経粘膜的送達（例えば、膣内投与、直腸、又は経鼻による）及び眼に関するものを包含する。複数の態様において、局所投与からの一部に局限された利益もある。例えば、局所的に投与されたカンナビノイドは、皮膚の表面付近に起因する疼痛及び他の病状の緩和における用途を見出し得る。経皮は、身体の任意の皮膚部分への塗布を包含する。
【００８６】
一実施態様において、本明細書に記載された組成物は、経皮投与に適する。経皮的に投与可能な組成物は、腹部、背中、胸、両足、両腕、頭皮又は他の適切な皮膚表面における及び／又はそれらの周囲での投与に適応させられており、且つカンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物が、パッチ、軟膏、クリーム、懸濁物、液体、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、泡、石鹸、シャンプー又は油において投与される製剤を包含し得る。
【００８７】
さらなる実施態様において、本発明の組成物は、点眼薬として眼に適用されるように製剤化され、このタイプの実施態様において、当該組成物は、液体、液体懸濁物又は過度に粘性ではないゲルであることができる。さらに、点眼薬として、本発明の組成物は、加えて、潤滑剤（例えば、グリセリン、ポリソルベート、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）、充血緩和剤（例えば、ナファゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン等）、収斂剤（例えば、硫酸亜鉛等）又は様々な不活性な原料（例えば、ホウ酸塩緩衝剤、硫酸銀防腐剤、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム（ｅｄｅｎｔａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、メントール、ホウ酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、ｐＨ調節剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム等）、緩衝剤等）を含み得る。クロラムフェニコール、フシジン酸、フルオロキノロン、アミノグリコシド及びポリミキシンＢの硫酸塩又は硫酸エステルのような抗生物質も、本発明の組成物に組込まれ得、又は当該組成物と同時に使用され得る。
【００８８】
当該組成物の経皮塗布の後に、当該組成物が使用者の皮膚に接触したままでいることができる時間の長さに関しては、本質的に限定はない。当該組成物中の大麻の量は、それが使用者の皮膚に吸収されるにしたがって減少するであろうから、当該組成物中に残っているカンナビノイドの量が、使用者にとってもはや有効でない量まで減少したら、当該組成物は除去され得る。当該組成物中に当初保持されていたカンナビノイドの量は、当該組成物が一旦使用者の皮膚に塗布されたら、当該組成物が有効であるであろうとい時間の長さに影響を与えるであろうということが理解される。例えば、本発明の一の態様において、当該組成物は、カンナビノイドを約１０ミリグラムの量で含有する。そのような態様において、当該組成物は、およそ１２時間後に除去され得、且つその時の後、使用者の皮膚へのカンナビノイドの継続的な吸収のため、使用者に治療レベルのカンナビノイドを提供する、新たな１回量の当該組成物で置き換えられ得る。しかしながら、当該組成物は、任意に、使用者の皮膚へのカンナビノイドの完全な拡散のために必要であるか又は勧められる時間の長さより、より長く放置され得又はより早く除去され得る。上で言及したように、皮膚の上に置かれた本発明の組成物は、表皮の角質層を通して且つ真皮を通して、微少血管系へ大麻を送達できる。
【００８９】
本明細書において使用するとき、「緩和する」は、対象の症状及び／又は不快感の完全な除去、並びに任意の臨床的又は定量的に測定可能な低減を包含することが意味されている。
【００９０】
本明細書において使用するとき、「疼痛」によって、急性及び慢性の両者が意味されている。例えば、急性の疼痛は、通常は突然襲ってきて且つ何か特定のことによって引き起こされる。それは、性質が激しい。急性の疼痛は、通常、６ヶ月より長く持続しない。急性の疼痛は、もはや当該疼痛の根本的原因がないときに、なくなる。急性の疼痛の原因は：手術、骨折、歯科治療、やけど、切断、使い過ぎによって体を痛めること、捻挫、性交痛等を包含する。慢性の疼痛は、持続しており且つ通常は６ヶ月より長く持続する疼痛である。このタイプの疼痛は、その原因となった損傷又は疾患が治癒し又はなくなった後でさえ持続し得る。数週間、数ヶ月又は数年、疼痛の信号は神経系において活性なままである。一部の人々は、過去における損傷又は明らかな身体の損傷がない時でさえ、慢性の疼痛にかかる。慢性の疼痛は、頭痛、関節炎、癌、神経痛、背痛、線維筋痛、滑液包炎、毛根管症候群、痛風、並びに他の筋肉及び関節の疼き及び疼痛を含むがこれらに限定されない病状と関連付けられている。
【００９１】
神経因性疼痛は、末梢又は中枢神経系の病理によって引き起こされる。多数の疾患が、神経因性疼痛を引き起こし得る。これは、２乃至３例を挙げると、神経の切断（身体的外傷又は手術）若しくはウイルスによる損傷、虚血性若しくは代謝性傷害、又は複合遺伝性疾患の範囲に及び得る。神経因性疼痛は、神経組織への及び初期の外傷から遠く離れた組織への局所的な損傷からも生じ得、且つ、慢性炎症性疾患の結果としても生じ得る。薬理学的管理は、最も有用な疼痛治療の選択肢の一つであるが、その結果は、現在入手可能な薬物での不十分な緩和が生じて、多くの患者には不十分である。それゆえ、神経因性疼痛の治療のための新規な薬物に対する需要がある。神経因性疼痛は、現在適切な治療法がない、眼を含む身体の任意の部分に影響を与え得る。
【００９２】
本発明の組成物は、次の眼の疾患の少なくとも一つと関連する、眼関連の疼痛の予防又は緩和の一助となるという用途を有する：（ａ）白内障；（ｂ）糖尿病性網膜症；（ｃ）緑内障；（ｄ）黄斑変性；（ｅ）ドライ・アイ症候群（例えば、チカチカ痛む目、砂のような又はゴロゴロする感じ、充血した目、灼熱感、視力低下、劣った涙液の質、涙が出終わる時間の低減、劣ったシルマー試験成績、風及び熱に対する目の感受性の高まり等）；（ｆ）眼球突出症（例えば、乾燥、目の疼痛、目の充血等）；（ｇ）円錐角膜；（ｈ）翼状片／瞼裂斑（例えば、乱視、かすみ目、視力低下、炎症、不正乱視等）；（ｉ）目アレルギー（例えば、目への刺激、かすみ目、視力低下等；又は任意の他の目の疾患及び徴候又は症状。
【００９３】
強膜、網膜及び視神経へのブドウ膜炎、眼内でブドウ膜（虹彩、毛様体及び脈絡膜）からの眼内炎、に関連した疼痛も、本発明の範囲に包含される。それは、眼の中に局在化され得た、又は、反応性関節炎及び多発性硬化症を含む、全身性炎症性及び自己免疫疾患に関連した、感染性又は非感染性の病状を包含する。虹彩及び毛様体の炎症を伴う、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎の最も一般的な形態は、加えて、かなりの疼痛及び羞明と関連付けられる（Ｊａｂｓ、Ｎｕｓｓｅｎｂｌａｔｔら  ２００５；Ｌｅｅ及びＤｉｃｋ  ２０１２）。未治療のブドウ膜炎は、視力の永久喪失へと導き得る。深刻なブドウ膜炎は、炎症によって引き起こされた損傷を軽減するために、積極的に治療される。
【００９４】
前部ブドウ膜炎（虹彩炎）は、虹彩及び前部の組織の炎症に関連付けられており、且つこれは、疼痛及び光に応じた瞳孔変化を伴う光感受性へと導く。前部ブドウ膜炎の疼痛は、典型的には、炎症が治療されると解消され、したがって、神経因性疼痛に分類されない。一般的に、ブドウ膜炎は、身体の免疫系の過反応；局所的な敗血症の形態を意味する。炎症の病状は、免疫細胞の活性化、補充現象及び遊走、炎症性サイトカインの放出、腫れ、浮腫及び／又は組織損傷によって表される。後部ブドウ膜炎において、これは、グリオーシス、及び常在免疫細胞（小膠細胞）の活性化をも包含し得る。いくつかの網膜の炎症性疾患において、その後の線維症及び網膜剥離を伴う細胞増殖が存在する（即ち、増殖性硝子体網膜症）。
【００９５】
角膜神経障害性痛覚過敏は、機能障害を起こした角膜疼痛システムを包含し、並びに明白な外傷又は有害刺激なしに、角膜の著しい不快症状及び持続性の高められた感受性（末梢の増感）と関連付けられている（Ｂｅｌｍｏｎｔｅら、２００４；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ及びＢｏｒｓｏｏｋ、２０１２；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌら、２００９において再検討された）。その後に角膜の損傷又は刺激が生じる角膜神経の持続している興奮状態は、炎症性反応（神経性炎症）を高める、神経ペプチド及び炎症性メディエータの放出をもたらし、痛覚過敏に導く。角膜過敏症、神経炎症、疼痛及び羞明は、屈折矯正手術及び、塩化ベンザルコニウムで防腐された点眼薬の繰返しの使用を含む化学的／毒性への曝露の後に、患者において報告されている。角膜神経障害性疼痛は、ドライ・アイとして集合的に参照されている眼の疾患の主要な病因の特徴でもあり、且つ、シェーグレン症候群及び全身性紅斑性狼瘡のような非感染性免疫要因も、帯状疱疹を伴う感染（Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ及びＢｏｒｓｏｏｋ、２０１２；Ｙａｗｎら、２０１３において再検討された）をも包含する。
【００９６】
複数の態様において、本明細書に記載されたカンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）小胞組成物は、ａ）それ自体が水中において油を含む水中油型エマルジョンを含む第一の相、ここで、局所投与に適する組成物を作るために十分な量の油が使用され、ここで、当該水は、カンナビノイド、任意の抗酸化剤及び任意の抗凝集剤を含み；及び（ｂ）前記第一の相に懸濁された多重膜脂質小胞を含む第二の相、ここで、前記小胞は、その中に閉じ込められた水中油型エマルジョンを含む組成物を含み、ここで、当該水相は、カンナビノイド、任意の抗酸化剤及び任意の抗凝集剤を含み、ここで、当該組成物は、治療有効量の前記カンナビノイドを含み、及びここで、前記抗凝集剤は当該カンナビノイドを保護し、それによって当該組成物の保存可能期間を長くする、を含む。当該組成物は、驚くべきことに、安定であり且つ疼痛及び本明細書に記載された様々な病状に関連付けられた疼痛の緩和の一助となるやり方で局所的に塗布されたときに放出されるというやり方で、少なくとも一種のカンナビノイドの装填を提供する。複数の態様において、当該組成物は、小胞の相の一つにおいて、又は小胞の異なる相において別々に、又はすべての相に、ＣＢＤを含む。当業者は、当該小胞が三層以上を含み得、且つ各々がＣＢＤのような所望のカンナビノイド及び他のカンナビノイドを、所望の比率で装填し得ることをよく理解するであろう。
【００９７】
本明細書に記載された組成物は、複数の態様において、安全且つ有効であり、並びに使用のための具体的利点が見出され得ている。例えば、本明細書に記載の組成物は、ＴＨＣの陶酔活性の多く回避し得、且つカンナビノイドの真皮へのより効果的な経皮送達を可能にし得る。
【００９８】
複数の態様において、それは様々な体裁で使用され得、且つパッチ、ストリップ、包帯又は被覆材からなる群から選択されたバッキング層を有するように構成されているパッチに（大麻経皮送達構造物を形成するために）塗布され得もし、例えば、当該バッキング層は、本発明の組成物及び任意の他の皮膚透過促進剤又は他の成分を含む。当業者は、本明細書に記載された組成物が、例えば、しかしこれらに限定されることなく、米国第６，１１３，９４０号、同第６，３２８，９９２号及び同第９，３７５，４１７号（これらの各々は、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれている）に開示されたもののような様々なパッチ形態に具現化され得ることに気付き得たであろう。
【００９９】
本発明のカンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物は、組成物の体裁によっては、使用説明書を伴うキットとして提供され得る。
【０１００】
本発明のカンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物は、急性であろうが慢性であろうが、又は損傷、手術若しくは病状の結果としてであろうが、全てのタイプの疼痛の治療に効果的であり得る。本発明のカンナビノイド・ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞組成物は、開口部を含む身体の任意の部分に、及び例えば点滴薬として眼に、局所的に適用され得る。
【０１０１】
別途示されることがない限り、使用した数量、寸法等を表すために本明細書において使用されたすべての数字は、いかなる場合も、用語「約」によって修飾されていることが理解されるべきである。この出願において、単数形の使用は、具体的に他に記載されることがない限り、複数形を包含し、且つ用語「及び」及び「又は」の使用は、別途示されることがない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）及び「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」のような他の形態も、非排他的であると考えられるべきである。また、「要素」又は「成分」のような用語は、具体的に他に記載されることがない限り、一単位を含む要素（複数）及び成分（複数）と、一単位を超えて含む要素（複数）及び成分（複数）の両者を包含する。
【０１０２】
ある種の実施態様の様々な態様及び特徴が、上において要約されているけれども、次の詳細な記載は、二乃至三の実施態様を、当業者がそのような実施態様を実施できるようにするため、さらに詳細に説明している。記載された実施例は、説明の目的のために提供され、且つ発明の範囲を限定することは意図されていない。
【実施例】
【０１０３】
実施例
次の実施例は、説明の目的のみのために提供され、且つ発明の範囲を限定することは意図されていない。
【０１０４】
実施例１：  ビファシックス（Ｂｉｐｈａｓｉｘ）多重膜リポソーム・カンナビノイド組成物の製造方法
多重膜脂質小胞は、次のように製造される。油及び増粘剤が混合される。別途、水及び界面活性剤が混合される。水溶性抗菌剤、例えばメチルパラベン又はプロピルパラベン、リン酸塩のような緩衝剤、及びＥＤＴＡのようなキレート剤も、水に溶解され得、及び約７０℃に加熱され得、及びその後、混合され並びに油及び増粘剤と共に均質化される。これは、水を連続相とし、油及び増粘剤を分散相とするエマルジョンの形成をもたらす。油滴が直径約１μｍ未満、特に約０．５μｍ未満であることが望ましく、且つ必要であれば、当該エマルジョンは、液滴サイズを小さくするために、さらなるせん断又は超音波処理に供され得る。
【０１０５】
リン脂質、糖脂質及び／又はセラミド、並びに医薬として許容され得る親水性溶剤、例えばプロピレン・グリコールを混合し且つ溶融物を形成するよう加熱することにより、別途、無水プロリポソーム・ゲルが調製される。当該溶融物中に、脂質二重層の強度を高める物質、例えばコレステロール、浸透性を高める物質、例えばモノラウロイルリジン、及び当該脂質二重層に電荷を授ける物質、例えばステアリン酸も組み込まれ得る。少量の抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエン又はブチル化ヒドロキシアニソールが、当該溶融物に組み込まれ得る。さらに、ＴＰＧＳ又はビタミンＥＴＰＧＳも、当該溶融物を安定化するために組み込まれ得る。当該溶融物に水性エマルジョンが添加され、且つ様々な成分が撹拌に供され、これは、中心核の区画に、分散相として油及び増粘剤を含む水性エマルジョンを有する、所望の多重膜脂質小胞の形成をもたらす。カンナビノイドは、当該エマルジョンに組み込まれる。
【０１０６】
無水可塑性プロリポソーム・ゲルの形成
リポソーム形成成分及び他の必要な賦形剤が、プロピレン・グリコールのような医薬として許容され得る親水性溶剤で溶解される。
【０１０７】
語句「リポソーム形成成分」は、脂質二重層の主成分として使用された物質（単数）又は物質（複数）を指す。典型的なリポソーム形成成分は、脂質二重層の形成において主原料として使用される、糖脂質、レシチン、リン脂質、セラミド又はそれらの混合物を包含する。しかしながら、所要の両親媒性の特徴を有する他の天然及び合成化合物が、脂質二重層の本質的特徴に悪影響は及ぼさないという条件の下、リン脂質、糖脂質又はセラミドと共に組み込まれ得、これらの高価な物質の一部を置換する。適切な物質の選択は、当業者の知識の範囲内である。例は、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リソホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、カルディオリピン、ホスファチジン酸及びセレブロシド、エーテル脂質及びフィタノールを包含する。
【０１０８】
本発明のリポソーム製剤は、飽和及び／又は不飽和リン脂質、より好ましくはホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、糖脂質及びセラミドを含む。リン脂質は、モノラウロイルリジン、ジパルミトイルリジン又はサリチル酸メチルのような浸透促進剤と組み合わせて使用され得、圧倒的な経皮送達可能性を達成する。
【０１０９】
「脂肪族物質」は、脂質二重層の強度を高めるために使用され得る。有用な脂肪族物質の例は、コレステロール、コプロスタノール、コレスタノール及びコレスタンのようなステロイド、並びに長鎖脂肪酸（Ｃ１６乃至Ｃ２２）、特にステアリン酸のような飽和のものを包含する。脂質二重層の強度を高めることに加えて、酸は、負の電荷を与える。飽和又は不飽和酸が使用され得る。使用され得る他の脂肪物質は、Ｃ１６乃至Ｃ２２脂肪族アミン、脂肪族アシル化蛋白、脂肪族アシル化ペプチド、脂肪族アシル化ＰＥＧ及び誘導体を包含する。これらの脂肪族物質は、上記のリポソーム形成成分と共に組み込まれ、且つ生成物の物理的安定性及び外観を改良する。
【０１１０】
親水性溶剤は、リポソーム形成成分の可塑剤として、及び均一な溶融物を調製するための助剤として使用される。親水性溶剤の例は、これらに限定されないが、プロピレン・グリコール、グリセロール、３００と８０００との間の分子量範囲を有するポリエチレングリコール、エタノール、及びそれらの混合物を包含する。結果として得られる溶融物は、無水可塑性プロリポソーム・ゲルとして記載され得る。この無水可塑性プロリポソーム・ゲルは、油相原料の全てを含有し、且つ前以て多量に、調製され且つ貯蔵され得る。それは、均一な粘度を有する半固体物質である。
【０１１１】
多重膜脂質小胞（ＭＬＶ）の形成
浸透促進剤、防腐剤等のような親水性原料は、水溶液として別途調製され、当該水溶液は、エマルジョンの連続相を形成する。これは、前以て適切な溶融温度（４０℃乃至８０℃の範囲内であり得る）まで加熱された油相溶融物に添加され、且つ所望の生成物サイズを達成させる任意の技術で激しく混合される。混合技術の例は、ボルテックスでの混合又はプロペラでの混合である。この段階において、脂質二重層内に閉じ込められるであろうカンナビノイドを組み込む（溶解させる）ことも可能である。
【０１１２】
この手順は、様々な量の局所用リポソーム生成物の調製に適する。撹拌としてボルテックス混合が使用されるならば、約２０ｇまでの生成物が調製され得る。研究室スケールのプロペラ混合機が使用されるならば、約２ｋｇ乃至１０ｋｇまでの生成物が作られ得る。この製法手順は、大規模製造にも適応され得る。これ故、プロペラ混合技術は、容器の大きさ及びプロペラ混合機の直径を幾何学的に増すことにより、直接的にスケール・アップされ得る。しかしながら、容器の大きさが増すにしたがって、好ましい構成は、組合せ混合機、即ち、プロペラ混合機及び掻き出し表面撹拌機（ｓｃｒａｐｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｇｉｔａｔｏｒ）を伴う強力混合機となるであろう。水相は、タンクＡから無水可塑性プロリポソーム・ゲルを含有するタンクＢにポンプ輸送され得、又は水相は、所要の温度でタンクＢに加えられ且つ混合される前に、エマルジョンと混合され得る。この手順は、大規模での任意の局所用リポソーム生成物の製造に適する。
【０１１３】
リポソーム組成物は、適切な医薬用添加剤を使用することにより、本発明の多重膜脂質小胞を用いて調製され得る。例えば、最終的なリポソーム調製物に、増粘剤の添加が要求されるかもしれない。カンナビノイドに加えて、他の医薬として許容され得る化合物を添加することは、当業者の管理権限内にある。
【０１１４】
最終的な多重膜脂質小胞生成物の特徴
ビファシックス（Ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞の構造、組立て及び性質の略図が、図１に示されている。親油性活性カンナビノイドは、サブミクロン・エマルジョンの油相に組み込まれている。同心のリン脂質二重層の小胞（１）；陽イオン性サブミクロン・エマルジョンの液滴（２）；陽イオン性界面活性剤のミセル（３）及び水相（４）が示されている。カンナビノイドは、これらの区画のいずれか一つ以上又は全ての中に提供され得る。
【０１１５】
任意の安定化剤、任意の抗凝固剤及び任意の水溶性抗酸化剤も、任意の他の所望の成分も、中心核区画及び周辺区画中の水性エマルジョンの水の中に存在するであろうということが、十分に理解されるであろう。増粘剤又は吸収促進剤のような親油性の他の不活性原料は、中心核区画及び周辺区画中のエマルジョンの分散相中に存在し得る。それらは、脂質二重層の内部にも存在し得る。
【０１１６】
本発明の様々な態様において、アルギニンのような抗凝集剤は、多重膜小胞の小胞内及び小胞外の空間に存在し得る。
【０１１７】
用語「安定性」は、本発明のカンナビノイド製剤の物理的、化学的、及び／又は立体配座の安定性（生物学的効果の維持を含めて）をいう。
【０１１８】
「安定な」又は「安定化された」組成物は、その中にあるカンナビノイドの劣化の程度、修飾、凝集、生物学的活性の減少等が、容認できるように制御されており、且つ時間の経過に伴って容認できないように増加しないものである。典型的には、当該組成物は、２４ケ月の期間にわたって、少なくとも又は約６０％の、より典型的には少なくとも又は約７０％の、最も典型的には少なくとも又は約８０％の標識されたカンナビノイド活性を維持し続けている。本発明の安定化されたカンナビノイド組成物は、冷蔵条件（２℃乃至８℃）下に貯蔵されるとき、好ましくは少なくとも約１８ヶ月の、より好ましくは少なくとも２０ヶ月の、さらにより好ましくは少なくとも約２２ヶ月の、及び最も好ましくは少なくとも約２４ヶ月の保存可能期間を有する。
【０１１９】
様々な複数の態様において、一種以上の抗酸化剤は、本発明による製剤に含まれ得、且つある種の複数の態様においては、二種以上の抗酸化剤の組合せが採用される。複数の実施態様において、使用される抗酸化剤はＬ−メチオニンであり、但し、Ｄ−メチオニン、又はその代わりに両者のラセミ混合物が使用され得ることも予期される。したがって、メチオニンの任意の立体異性体（即ち、Ｌ、Ｄ又はＤＬ異性体）が、本発明の組成物中で使用され得る。メチオニンの類似体も使用され得、用語「メチオニン類似体」は、天然に存在するメチオニンの誘導体、例えば、α−及び／又はβ−アミノ置換基を有するメチオニン誘導体を指す。例示としての実施態様において、組成物中で使用されるメチオニンの量は、当該組成物の総重量に基づいて、約０．０１乃至約５重量％の範囲内であり得る。より好ましくは、メチオニンの量は、当該組成物の総重量に基づいて、約０．０１乃至約０．５重量％の範囲内である。
【０１２０】
当該組成物は、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）脂質小胞中のカンナビノイドをさらに安定化するために、少なくとも一種の追加の抗酸化剤をさらに含み得る。追加の抗酸化剤は、これらに限定されないが、アスコルビン酸及びその塩、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、Ｎ−アセチルシステイン、ベンジルイソチオシアナート、カフェ酸、メタ重硫酸ナトリウム、ベンジルアルコール及び、α−トコフェロール及びその塩を含むトコフェロールを包含する。
【０１２１】
さらに、本明細書において使用するとき、用語「抗凝集剤」は、活性体の凝集、例えば、活性体の凝集体の形成を阻害及び／又は低減する、任意の生体適合性のある化合物を指す。凝集の工程は、熱、圧力、ｐＨ、撹拌、せん断力、凍結−融解、脱水、重金属、酸素、フェノール性化合物、シリコン油、変性剤等を含む物理化学的ストレスのような、しかしこれらに限定されない、様々な因子による影響を受け得る。ＭＬＶ中におけるカンナビノイドの凝集に関して何かが必要とされるその程度まで、そのようなものが組み込まれ得る。
【０１２２】
本明細書において使用するとき、用語「グアニジン」は、グアニジン及びその誘導体（例えば、アミジノ窒素に結合された水素原子が、置換又は未置換のカルボキシル基、置換又は未置換のアミノ基、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未置換のヘテロアルキル基、置換又は未置換のアリール基、及び置換又は未置換のヘテロアリール基によって置換されている）を包含する。好ましい実施態様において、抗凝集剤は、グアニジン基を含む化合物、例えば、グアニジノ酢酸、置換又は未置換のグアニジノ安息香酸、グアニジン・カルバニエジン、酢酸グアニジン、グアニジンアミン、炭酸グアニジン、硝酸グアニジン、塩酸グアニジン、アルギニン、アルギニン類似体等を包含する。カルボキシ基又はα―アミノ基において誘導体化されたアルギニンも、予期される。好ましい実施態様において、塩酸Ｌ−アルギニンが抗凝集剤として使用される。
【０１２３】
アルギニンの医薬として許容され得る塩は、凝集物の形成を低減することによって、組成物に高められた保存可能期間を付与し得る。使用されるアルギニンは、好ましくは、Ｌ−アルギニンの医薬として許容され得る塩であり、但し、Ｄ−アルギニンも使用され得、両者のラセミ混合物が使用され得ることも予期される。適切な医薬としての塩は、例示としてのみであるが、塩酸塩、臭素酸塩、Ｃ１乃至Ｃ６カルボン酸の塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩）のような周知の有機及び無機塩を包含する。組成物中で使用されるアルギニンの医薬として許容され得る塩の量は、当該組成物の総重量に基づいて約０．０１乃至約５重量％の範囲内である。
【０１２４】
図２は、局所用ローションとしての使用のために作られたカンナビノイド小胞の４４０倍の画像であり、且つローション又は半固体クリームの粘度を示す。多重膜構造は、均一なサイズ分布を有し、且つ１年を超える延長された期間、物理的安定性を発揮する。
【０１２５】
二つの方法にしたがって製造されたリポソーム集団において観察された性質の相違を示すために、同じ原料から作られたが、一方のケースでは溶剤蒸発法が使用され、且つ他のケースでは無水可塑性プロリポソーム・ゲル法が使用された二つのリポソーム組成物間の比較試験がある。図３Ａは、無水プロリポソーム・ゲル（「溶融物（ｍｅｌｔ）」又は「溶融物（ｆｕｓｉｏｎ）」）法を使用して調製されたリポソーム集団の走査画像であり、且つ図３Ｂは、溶剤蒸発法を使用して調製されたリポソーム集団の走査画像である。理解され得るように、無水可塑性プロリポソーム・ゲル法を使用して得られたリポソーム集団は、溶剤蒸発法を使用して得られたリポソーム集団よりも、実質的により均一なリポソーム・サイズ分布を有する。また、凝集した又は溶融したリポソームの最少量は、無水可塑性プロリポソーム・ゲル法を使用したときに生じ、一方、大きな凝集物は、溶剤蒸発法を使用して得られたリポソーム集団中に観察され得る。
【０１２６】
本発明のいくつかの実施態様において、親油性物質は、リポソーム中に閉じ込められ得る油又は固体／半固体親油性増粘剤である。固体／半固体親油性増粘剤として、脂肪族アルコール、ロウ、脂肪族アルコール脂肪酸エステル、グリセリドエステル、白色ワセリン及びそれらの混合物が挙げられる。リポソーム中にうまく閉じ込められ得る油の例は、テトラカプリル酸／カプリン酸ペンタエリトリトール、テトライソステアリン酸ペンタエリトリトール、オクタン酸セテアリル及びカノーラ油、ホホバ油、落花生油、米糠油、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、クルミ油、アボカド油、ペルーバルサム、丁子油及びオイゲノール、並びにそれらの混合物を包含する。油に基づく植物抽出物も、リポソーム中にうまく閉じ込められ得る。固体／半固体親油性増粘剤原料は、ロウ、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、ステアリン酸グリセリル、ワセリン又はそれらの組合せから選択され得る。好ましい増粘剤の具体例は、ミツロウ、トリベヘン酸グルセリル、ステアリン酸グリセリル、ヘプタン酸ステアリル、パルミチン酸ステアリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸ミリスチル、エルカ酸ベヘニル及びパルミチン酸セチル、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１２７】
本発明にしたがう、増粘剤を含有している小胞の組成物の粘度は、増粘剤を含有していないが他の点では同様の対応する小胞の粘度よりも大きい。増粘剤の量を変化させることによって、相対的に流動性がある液体から、「ローション」、「クリーミイ」、「粘度のあるクリーム」、「半固体」まで、事実上、任意の所要の粘度を達成することが可能である。組成物の具体的な粘度を達成するために必要とされる増粘剤の量は、ルーティンの実験によって決定され得る。
【０１２８】
油滴又は固体／半固体親油性増粘剤原料を被覆するために使用される界面活性剤は、多重膜脂質小胞への親油性核の思い通りの閉じ込めのために重要である。第１級陽イオン性乳化剤は、許容できる結果を提供する。複数の態様において、界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム又は、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、セトリミドのような他の陽イオン性界面活性剤である。天然由来の乳化剤：ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド、アボカド油ジエタノールアミン、エトキシ化ホホバ油（ＰＥＧ−４０ホホバ酸及びＰＥＧ−４０ホホバアルコール）；ポリオキシエチレン誘導体：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノステアレート；ラノリン誘導体：ポリコール（ｐｏｌｙｃｈｏｌ）２０（ラネス（Ｌａｎｅｔｈ）２０）、ポリコール（ｐｏｌｙｃｈｏｌ）４０（ラネス（ｌａｎｅｔｈ）４０）；中性リン酸エステル：ＰＰＧ−セチルエーテルホスフェート、ＤＥＡオレス−３ホスフェートのような、非イオン性又は両性界面活性剤も使用され得る。グルタミン酸アシル：ＴＥＡ−グルタミン酸ココイル、グルタミン酸ラウロイルナトリウム、グルタミン酸水素添加獣脂ナトリウム及びグルタミン酸ココイルナトリウムのような陰イオン性界面活性剤を使用することも可能である。界面活性剤は、高い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有することが望ましい。
【０１２９】
一の態様において、本明細書に記載された組成物は、局所製剤において、混合物中にカンナビノイドと共に界面活性剤を含むカンナビノイドのＭＬＶ送達システムであり、ここで、当該ＭＬＶ送達システムは、皮膚又は粘膜と接触すると、カンナビノイドを治療有効量で放出し、疼痛又は疼痛に関連した病状の治療のための、局所的又は全身的な効果を提供する。
【０１３０】
水中親油性カンナビノイド型エマルジョンを調製するとき、親水性原料及び界面活性剤は、全て水中に加えられる。一旦、エマルジョンの水相が調製されると、油及び／又は固体／半固体親油性原料並びにカンナビノイドは、ホモジナイザー中で、５乃至３０分の範囲の時間で水に添加され、相対的に小さい液滴サイズを得る。複数の態様において、液滴サイズは、０．１μｍ乃至１μｍの範囲内であり、さらなる態様においては、約０．５μｍ未満である。脂質相溶融物（無水可塑性プロリポソーム・ゲル）はその後加熱され、並びに水中親油性カンナビノイド型エマルジョンは、添加され且つ生成物の大きさに応じてボルテックス混合又はプロペラ混合によって激しく混合される。
【０１３１】
当該組成物／製剤手順は、大規模製造に適応性がある。プロペラ混合の方法は、容器の大きさ及びプロペラ混合機の直径を幾何学的に増すことにより、直接的にスケール・アップされ得る。しかしながら、容器の大きさが増すにしたがい、好ましい構成は、プロペラ混合機及び掻き出し表面撹拌機（ｓｃｒａｐｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｇｉｔａｔｏｒ）を伴う高強力混合機のような組合せ混合機となるかもしれない。大規模運転において、水中（油相と称された）親油性物質型エマルジョンは、所要の温度で第一のタンクから無水可塑性プロリポソーム・ゲルを含有している第二のタンクへポンプ輸送され得、且つ混合され得る。
【０１３２】
本発明の多重膜脂質小胞を使用して、可溶化されたカンナビノイドを含む油滴は、リポソーム閉じ込めを通じて送達され得る。さらに、多区画閉じ込めの可能性が、長期間にわたるカンナビノイド放出を提供する。また、親油性固体／半固体増粘剤の、中央の親油性核区画への閉じ込めは、最終的なリポソーム組成物に、高められた粘度を提供する。この場合、最終的なリポソーム調製物における増粘剤の添加が避けられ得る。全体として、中央のエマルジョン核成分を伴う多重膜脂質小胞の調製は、物理的に安定で均一なリポソーム組成物を提供する。当該組成物は、局所及び経皮的投与に適し、且つ、大規模で容易に製造され得る粘度を有している。
【０１３３】
何らかの理論に限定されることなく、カンナビノイド組成物のビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）の性質が、粘膜層の局所的治療と、細胞内空間への接近を増加させる、小胞の粘膜層への浸透及びエンドサイトーシスの両者を提供することが信じられる。小胞は、親油性粘膜に浸透し且つ小胞の破裂をもたらすであろうエンドサイトーシスを促進し得るけれども、粘膜層の二重治療は、追加の小胞エマルジョンに局所の粘膜層を標的とさせる、当該組成物のビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）の性質によって達成される。
【０１３４】
加えて、当該組成物のビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）の性質及び使用された水中油型エマルジョンは、当業者に、塗布の際にカンナビノイドを治療のための放出をさせるのに十分な時間保持されるであろう、そのような粘度を有するクリーム又はローションを提供することを認める。
【０１３５】
実施例２：  製剤のための製造手順
工程１．水中油型サブミクロン・エマルジョンの調製：
オリーブ油、モノステアリン酸グリセリン４０−５５タイプＩ、セチルアルコール及びブチル化ヒドロキシトルエンが、７５℃＋／−５℃にて一緒に溶融される。精製水、ＰＥＧ−４０水素添加ひまし油、塩化ベンザルコニウム５０％溶液、メチルパラベン、プロピルパラベン、Ｌ−メチオニン、エデト酸二ナトリウム二水和物、及びリン酸塩を含むエマルジョンの水性成分が、原料が溶解するまで撹拌されつつ、ステンレス・スチール製容器中で７５℃＋／−５℃にて一緒に加熱される。その後、粗いエマルジョンを形成するように混合しながら、油成分（７５℃＋／−５℃）が水性成分（７５℃＋／−５℃）に徐々に添加される。粗いエマルジョンは、その後、均質なエマルジョンが形成されるまでミクロ流動化機を通して処理することにより、均質化される。このサブミクロン・エマルジョンは、８℃乃至１２℃に冷却される。
【０１３６】
工程２：  脂質相の調製：
ミキサー中において、ゆっくりとした速度で混合しながら約８０乃至９０℃まで加熱することによって、ホスホリポン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ）９０Ｈ、コレステロール及びブチル化ヒドロキシトルエンをプロピレン・グリコールに溶融することにより、脂質相が調製される。脂質相原料の混合及び加熱は、透明な溶融物が形成されるまで続けられ、当該溶融物は、その後約６０℃まで冷却される。所要の量のカンナビノイド、例えばＣＢＤが、脂質相に添加され且つ混合される。
【０１３７】
工程３：  水相の調製：
Ｌ−メチオニン、グリシン、塩酸Ｌ−アルギニン及び精製水の混合物が、穏やかに混合される。
【０１３８】
工程４：  ＣＢＤ  ＭＬＶ製剤の調製：
ステンレス・スチール被覆混合タンク中において、水相が、工程１のエマルジョンに添加される。この混合物は、当該混合物がゆっくりと混合され且つ窒素ガスでの追い出しがなされながら、８乃至１２℃に維持される。エマルジョン−水相の冷却された混合物は、ミキサー中で高速で混合されている脂質相に、急いで添加される。混合物の温度が約５７乃至６０℃に維持されながら、混合が、１０乃至１５分間継続する。そのように形成された大量生成物は、ミキサー中でゆっくりと混合され且つ１９℃乃至２５℃まで冷却される。生成物が、ミキサーからステンレス・スチール製貯蔵容器に移され、且つ窒素ガスでの追い出しがなされる。大量生成物は、５ｇポリプロピレン・チューブ又はポリプロピレン・プレフィル・アプリケーターに充填される。当該チューブ又はアプリケーターは、窒素での追い出しがなされ、且つその後、所要量の生成物が、当該チューブ又はプレフィル・アプリケーターに充填される。それらは、チューブの場合は熱で融着され、一方、事前充填されたアプリケーターは蓋が被せられる。カンナビノイド・クリーム生成物の充填されたチューブ又は事前充填されたアプリケーターは、５℃＋／−３℃にて貯蔵される。
【０１３９】
実施例３：  局所使用のための、例としての非限定カンナビノイド製剤
表１は、脂質二重層組成物中において、アルギニンのような抗凝集安定化剤を欠く比較組成物の成分を載せており、ここで、各成分の量は、最終組成物１ｇ中のｍｇ単位で表されており、且つ範囲と典型的な量（丸括弧）の両者で示されている。
表１
【表１】
2020521810.tif 000003
【０１４０】
表２は、本発明にしたがって形成された、一例の脂質二重層組成物中における成分を載せており、ここで、各成分の量は、範囲と典型的な量の両者について、ｍｇ／ｇの単位で表されている。
表２
【表２】
2020521810.tif 000004
【０１４１】
表３は、ＣＢＤを使用せずに調製したビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）ＭＬＶ組成物（プラセボ）の成分を載せている。この組成物の粒子径分布パターンは、図４に示されている。図５は、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）プラセボ水中油型エマルジョンの光学顕微鏡画像を示す。図６は、図４の２００倍拡大図を示す。
表３
【表３】
2020521810.tif 000005
【０１４２】
表４は、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）ＭＬＶ・ＣＢＤ組成物の成分を載せている。
表４
【表４】
2020521810.tif 000006
１部の表４のＣＢＤビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）ＭＬＶ組成物は、４０乃至５０℃まで加熱され、並びに、包装され且つ疼痛の治療に使用する状態の１％ＣＢＤ製剤を得るために、９部のすぐに使える局所用クリーム基剤と混合された。表４に示されたＣＢＤビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）ＭＬＶ組成物は、消費者の使用の状態にある最終製剤中において様々な濃度のＣＢＤを達成するために、異なる比率で混合され得ることが、当業者によって理解される。例えば、１：９、２：８、３：７、４：６、５：５、６：４、７：３、８：２及び９：１の比率がとられ得る。
【０１４３】
表５は、ビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）多層脂質小胞ＣＢＤ組成物の成分を載せている。
表５
【表５】
2020521810.tif 000007
１部のＣＢＤ・ＢＰＸ・ＭＬＶ組成物は、４０乃至５０℃まで加熱され、且つ１％ＣＢＤ組成物を得るために、９部のすぐに使える局所用クリーム基剤と混合された。そのようなＣＢＤ製剤は、チューブに所望の用量、例えば約４０回分を意味する例えば２０ｍｌのクリームが包装されて提供され得る。
【０１４４】
実施例３：  全層豚耳皮膚を使用した、フランツ拡散セル中におけるビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）ＭＬＶ製剤の評価
フランツ拡散実験は、経皮薬物投与の研究のための、最も重要な方法の一つを考案している。半固体薬剤生成物については、放出特性を評価するために、イン・ビトロ放出試験（ＩＶＲＴ）が使用される。イン・ビトロ放出速度は、活性体の溶解性及び粒子サイズ並びに投薬形態のレオロジー特性を含む、いくつかの物理的及び化学的パラメータの組合せの効果を反映し得る。
【０１４５】
最も一般的なＩＶＲＴ法は、フランツ拡散セル・システムのようなオープン・チャンバーの構造を採用し、且つ合成膜、組織構成物、又は死体皮膚のような生体試料と共に使用され得る。膜が、試験用生成物を含むドナーの区画を、捕集媒体で満たされたレセプター区画から隔てている。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、それは実行できるＩＶＲＴ法の要求を必ずしも充足できないけれども、第一選択の捕集媒体である傾向がある。半固体生成物からの薬物の膜を横切る拡散は、レセプター媒体の連続的に集められた試料の分析によって監視される。前もって決められた時点で、媒体の一定分量が、通常はＨＰＬＣによる薬物含有量の分析のために、レセプター区画から取り去られる。レセプター区画は、各サンプリングの後、新鮮な媒体で満タンとされる。
略語
ＭＳＤＳ                物質安全データシート
ＮＡ                    適用不可
ＯＥＣＤ                経済協力開発機構
ＰＢＳ                  リン酸緩衝生理食塩水
ＲＴ                    室温
ＴＢＤ                  測定される
【０１４６】
研究の目的は、一つの試験品、製剤ＢＰＸ−ＭＬＶ−ＣＢＤの浸透速度を測定することである。当該研究は、連続した２４時間にわたって、６回反復して行われるであろう。
【０１４７】
使用した試験システムは、５ｍｌのレセプター容量の９ｍｍのジャケット付きセルを伴う、パーメギア・フランツ・セル・システム（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ  Ｆｒａｎｚ  Ｃｅｌｌ  ｓｙｓｔｅｍ）であった（セル・カタログ番号４Ｇ−０１−００−０９−０５）０．６４平方ｃｍ面積。
試験品
【表６】
2020521810.tif 000008
化学品−レセプター区画緩衝剤
０．５％シクロデキストリン溶液
ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水中、０．５％シクロデキストリン溶液
【表７】
2020521810.tif 000009
物質：  ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水
製造者：              Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
カタログ番号：        ０２−０２０−１Ａ
バッチ番号：          １６４９９９０
物理的状態：          液体
供給元：              Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
貯蔵条件：            ２乃至８℃
報告書中の名称：      ＰＢＳ
名称：  シクロデキストリン
製造者：              Ｍｅｒｃｋ
カタログ番号：        １４２０２０
バッチ番号：          Ｋ４５３０４５２０
物理的状態：          固体
供給元：              Ｍｅｒｃｕｒｙ
貯蔵条件：            室温
報告書中の名称：      シクロデキストリン溶液
洗浄溶液１
名称：  ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水
製造者：              Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
カタログ番号：        ０２−０２０−１Ａ
バッチ番号：          １６４９９９０
物理的状態：          液体
供給元：              Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
貯蔵条件：            ２乃至８℃
使用期限日：              １２／２０１８
報告書中の名称：      ＰＢＳ
洗浄溶液２及び抽出溶液
名称：  メタノール
製造者：              ＪＤ  Ｂａｋｅｒ
カタログ番号：        ９０９３−６８
バッチ番号：          ００００１６４８０４
物理的状態：          液体
供給元：              ＢｅｉｔＨａＤｅｋｅｌ
貯蔵条件：            ２乃至８℃
使用期限日：              ２７．１２．２０１７
報告書中の名称：      メタノール
【０１４８】
製剤
試験製剤は、活性剤としてＣＢＤを含むビファシックス（Ｂｉｐｈａｓｉｘ）製剤である。ＢＰＸ−ＭＬＶ・ＣＢＤの組成は、＃４．２に記載されている。
一般的な装置
【０１４９】
フランツ・セル４Ｇ−０１−００−０９−０５は、５ｍｌのレセプター容量の、平坦な面（面ｏ−リング）継手及び透明ガラスを伴う９ｍｍのジャケット付きセルを表す。これは、フランツ・セルが製造した最も一般的な型である。
・パーメギア（ＰａｒｍｅＧｅａｒ）Ｖ６Ｂ撹拌機
・送水ポンプ：  フリード電気（Ｆｒｅｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）ＴＥＰ−４
浸透実験−剥離されていない皮膚
・冷蔵された全層豚耳皮膚（Ｌａｈａｖによって供給された）が、研究開始前にＳｏｌｕｂｅｓｔ社に送られ、且つ、供給者の推奨にしたがって維持された。ＯＥＣＤのガイドラインは、切除から２４時間以内の皮膚の使用を推奨している。
・各浸透実験は、全層豚耳皮膚の１２ｃｍ×４ｃｍで２００乃至４００ミクロン厚の小片から行われた。２×２ｃｍの皮膚小片が調製された。
・０時間の皮膚試料が、「バックグラウンドの影響」の評価のために調製された。この目的のために、約１００ｍｇのクリーム製剤が、三つの皮膚試料に載せられ、その後、当該クリームは可能な限り除去され、皮膚試料は洗浄され且つ以下の手順に従って実施された。
・浸透実験は、それぞれ製剤ＢＰＸ−ＭＬＶ−ＣＢＤを使用し、６回の反復セルで行われた。
・レセプター区画は、ＰＢＳ中、０．５％シクロデキストリン溶液を含んでいた。
・水の温度自動調節器は、レセプター部において決定された温度を３２±１℃に保つために、温度３３±１℃にセットされた。送水ポンプは、実験の間、水が循環されるように維持した。室温は、データ・ロガーで記録されるであろう。
・次の工程は、フランツ・セルの操作を記載している。
５ｍｌのレセプター区画緩衝液をレセプター区画にピペットで入れる。
レセプター・セルの混合を開始する。
フランツ・セル装置内において、３０分間、レセプター区画緩衝液を３２℃に事前加温する。
豚の皮膚を載せる。実験日、皮膚送達の日及び皮膚のロットを記録する。
【０１５０】
表６：皮膚の情報
【表８】
2020521810.tif 000010
・組織は、試験品の重さをはかり且つ置く前に、３０±１５分間、浸透温度に平衡化された。膜の下に閉じ込められた気泡を取り除くように、注意が払われるべきである。
・注射器が、試験品２００±２０マイクロリットルで充填され、且つ各重量が、以下の表２ａ及び２ｂに記録された。試験品約１００マイクロリットルが、ドナー区画の皮膚試料及び定刻のゼロ点試料中に置かれた。皮膚表面が、完全に覆われた。残りを含む各注射器の重量が差し引かれた。
【０１５１】
表７：ゼロ時間の皮膚及びクリームのｍｇでの重量
【表９】
2020521810.tif 000011
【０１５２】
表８：ドナー区画の皮膚及びクリーム重量
【表１０】
2020521810.tif 000012
・ドナー区画は、蒸発を防ぐためにパラフィンで被覆された。
・２４時間後、各レセプター区画から、２−ｍＬの試料がエッペンドルフ・チューブに集められた。
・集められた試料は、２乃至８℃に４時間以内で貯蔵され、且つ分析部に送達されるまでに、−２０±２℃に移された。
【０１５３】
表９：レセプター流体試料の容量(ml)
【表１１】
2020521810.tif 000013
・研究の浸透相の最後に、試験品の残りが、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）で濡れた綿棒で、注意深く清浄化された。豚の皮膚が、付属書Ｉの手順に従って、リン酸塩緩衝液及びメタノールで十分に洗われた。
・付属書Ｉの手順に従って、清浄化された皮膚片の重さが測定され、粉末化され且つ室温で２４時間抽出された。その後、抽出物は、分析のための送達まで−２０±２℃で貯蔵された。
【０１５４】
表１０：２４時間後の皮膚試料の重量
【表１２】
2020521810.tif 000014
実験の終わりにおいて、ドナー区画から除去された皮膚上に、可視的な損傷又は穴は観察されなかった。
結果：  受領した試料すべて（レセプター区画から６試料、「ゼロ時間」から３試料、浸透実験から６試料）が、ピボットＣＢＤ・ＨＰＬＣ生物分析法ＰＩＶＯＴ−ＡＭ−００２にしたがって分析された。
ドナー区画の残りのクリームが、各単位から綿棒で採取され、且つピボットＣＢＤ・ＨＰＬＣ分析法ＰＩＶＯＴ−ＡＭ−００１にしたがって分析された。これらの結果は、物質収支計算のために解釈された。結果の要約は、表１１に報告されている。
【０１５５】
表１１：ドナー区画に置かれたクリーム中のＣＢＤ濃度
【表１３】
2020521810.tif 000015
【０１５６】
表１２：皮膚及びレセプター中のＣＢＤ濃度
【表１４】
2020521810.tif 000016
付属書Ｉ
すすぎ
・浸透領域を囲むような円を切断する。確かに、浸透領域を完全なままにしていてはならない。
・任意の過剰な製剤を、きれいなペーパー・タオルを使用して、皮膚からふき取る。
・メタノールをしみ込ませたペーパー・タオルで皮膚を軽くふく。
・１０ｍｌのＰＢＳに浸漬することにより、各皮膚片をすすぐ。
・注射器を使用し、５０ｍｌのＰＢＳですすぐ。
・ペーパー・タオルで乾燥させる。
・重量を測定する。
・もしも当該組織を直ちに抽出することができないならば、−２０℃の冷凍庫中に置く。
組織粉砕
・乳鉢及び乳棒での低温粉砕：  乳鉢及び乳棒を使用する液体窒素で凍結された組織試料の粉砕は、広く使用されている方法である。乳鉢及び乳棒は、清浄化され且つ液体窒素が乳鉢及び乳棒に注がれているか又は与えられている、発泡スチレンのタブ型容器又はクーラー内に置かれる。乳鉢及び乳棒が初めに冷え始めるときに液体窒素が跳ねることを避けるために、注意が必要とされる。数分後、当該一式が冷却され且つ通常は装置を覆って霧がかかるであろう。試料は、それを液体窒素のビーカー（プラスチックビーカーを使用）に落とすことによって即座に凍結される。粉砕するために、手袋をつけた手で乳棒を持ち、且つ回転させながら試料を強く押す。試料は、典型的には砕けて小片となるであろう。それらの一部は、乳鉢から跳ね散らかり得、したがって、生体有害物質を取り扱うときは、特別な注意が必要とされる。窒素を蒸発させる。一旦粉砕が終了したら、残りの試料は取り出され且つ乳棒から掻き取られなければならない。
・試料は、その後、受け入れ容器に移さねばならず、スパチュラを使用して、ラベルが貼られた２ｍｌのエッペンドルフバイアルに移さねばならない。
・純粋エタノールで乳鉢と乳棒の両者を清浄化し、且つ新たな試料の粉砕を行いなさい。
抽出
・各エッペンドルフバイアルへ、１．５ｍｌのメタノールを容積測定のピペットを使用して添加し、且つ当該バイアルを閉鎖する。
・試料を、周囲温度で２４時間、低速で、ボルテックス撹拌器を使用して撹拌する。
・分析するまで、−２０℃で凍結する。
【０１５７】
実施例４：  剥離した豚耳皮膚を使用した、フランツ拡散セル中におけるビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）ＭＬＶ製剤の評価
当該研究の目的は、一試験品、製剤ＢＰＸ−ＭＬＶの浸透速度を測定することであった。当該研究は、連続した２４時間にわたって、６回反復して行われた。同じフランツ・セル試験システムが、全層豚耳皮膚を使用して実施例３で使用された。同じビファシックス（Ｂｉｐｈａｓｉｘ）製剤、装置及び物質が、実施例３で使用された。
浸透実験−剥離された皮膚
・冷凍された全層豚耳皮膚（Ｌａｈａｖによって供給された）が、研究開始前にＳｏｌｕｂｅｓｔ社に送達され、且つ、供給者の推奨にしたがって維持された。ＯＥＣＤのガイドラインは、切除から２４時間以内の皮膚の使用を推奨している。
・浸透実験は、全層豚耳皮膚の１２ｃｍ×４ｃｍで２００乃至４００ミクロン厚の小片から開始された。皮膚小片は、上部角質層が損傷を受けるか又は取り去られるまで、粘着テープで５乃至１０回剥離された。その後、２×２ｃｍの皮膚小片が調製されるであろう。
・０時間の皮膚試料が、「バックグラウンドの影響」の評価のために調製された。この目的のために、約１００ｍｇのクリーム製剤が、三つの剥離された皮膚試料に載せられ、その後、当該クリームは可能な限り除去され、皮膚試料は以下の手順に従って洗浄され且つ実施された。
・六つの剥離された皮膚試料での浸透実験が、それぞれ製剤ＢＰＸ−ＭＬＶを使用し、６回の反復セルで行われた。
・レセプター区画は、ＰＢＳ中、０．５％シクロデキストリン溶液を含んでいた。
・水の温度自動調節器は、レセプター部において決定された温度を３２±１℃に保つために、温度３３±１℃にセットされた。送水ポンプは、実験の間、水が循環されるように維持した。室温は、データ・ロガーで記録されるであろう。
・次の工程は、フランツ・セルの操作を記載している。
５ｍｌのレセプター区画緩衝液をレセプター区画にピペットで入れる。
レセプター・セルの混合を開始する。
フランツ・セル装置内において、３０分間、レセプター区画緩衝液を３２℃に事前加温する。
豚の皮膚を載せる。実験日、皮膚送達の日及び皮膚のロットを記録する。
【０１５８】
表１３：皮膚の情報
【表１５】
2020521810.tif 000017
・組織は、試験品の重さをはかり且つ置く前に、３０±１５分間、浸透温度に平衡化された。膜の下に閉じ込められた気泡を取り除くように、注意が払われるべきである。
・注射器が、試験品２００±２０マイクロリットルで充填され、且つ各重量が、以下の表２ａ及び２ｂに記録された。試験品約１００マイクロリットルが、ドナー区画の皮膚試料及び定刻のゼロ点試料中に置かれた。皮膚表面が、完全に覆われた。残りを含む各注射器の重量が差し引かれた。
【０１５９】
表１４：ゼロ時間の皮膚及びクリームのｍｇでの重量
【表１６】
2020521810.tif 000018
【０１６０】
表１５：ドナー区画の皮膚及びクリーム重量
【表１７】
2020521810.tif 000019
・ドナー区画は、蒸発を防ぐためにパラフィンで被覆された。
・２４時間後、各レセプター区画から、２−ｍＬの試料がエッペンドルフ・チューブに集められた。
・集められた試料は、２乃至８℃に４時間以内で貯蔵され、且つ分析部に送達されるまでに、−２０±２℃に移された。
【０１６１】
表１６：レセプター流体試料の容量(ml)
【表１８】
2020521810.tif 000020
・研究の浸透段階の最後に、試験品の残りが、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）で濡れた綿棒で、注意深く清浄化された。豚の皮膚が、実施例３の付属書Ｉの手順に従って、リン酸塩緩衝液及びメタノールで十分に洗われた。
・付属書Ｉの手順に従って、清浄化された皮膚片の重さが測定され、粉末化され且つ室温で２４時間抽出された。その後、抽出物は、分析のための送達まで−２０±２℃で貯蔵された。
【０１６２】
表１７：２４時間後の皮膚試料の重量
【表１９】
2020521810.tif 000021
ドナー区画１，２，４及び６から除去された皮膚上に、可視的な損傷又は穴は観察されなかった。しかし、実験の終わりにおいて、皮膚試料３及び５の各々において小さな穴が見られた。
結果
受領した試料すべて（レセプター区画から６試料、「ゼロ時間」から３試料、浸透実験から６試料）が、ピボットＣＢＤ・ＨＰＬＣ生物分析法ＰＩＶＯＴ−ＡＭ−００２にしたがって分析された。
ドナー区画の残りのクリームが、各単位から綿棒で採取され、且つピボットＣＢＤ・ＨＰＬＣ分析法ＰＩＶＯＴ−ＡＭ−００１にしたがって分析された。これらの結果は、物質収支計算のために解釈された。結果の要約は、以下の表に報告されている。
【０１６３】
表１８：ドナー区画に置かれたクリームのＣＢＤ濃度
【表２０】
2020521810.tif 000022
【０１６４】
表１９：皮膚及びレセプター中のＣＢＤ濃度
【表２１】
2020521810.tif 000023
ＮＡ＊−２０．８８１７μｇの量のＣＢＤが、レセプター＃３において見いだされ、且つ４７．８２５１μｇの量のＣＢＤが、レセプター＃５において見いだされた。これらの量は、実験の終わりに見られた皮膚の損傷（穴）のために、浸透値に関連していない。
議論
この議論及び結論は、実施例３及び４の浸透研究１及び２と関連している。方法、物質、使用した装置及び結論部分は、プロトコル及び妥当な研究の報告に記載されている。
物質収支及び回収計算
当初のクリームＣＢＤアッセイは、１％である。それゆえ、各ドナー区画に負荷された活性物質の計算量は、アッセイ値への負荷されたクリーム量の掛け算によって見いだされている。レセプター流体中に、ＣＢＤは見いだされなかった。総回収量は、ドナーから除去された残存クリーム中のＣＢＤ含有量と、皮膚試料から抽出されたＣＢＤ量との合計として計算された。
物質収支は、負荷されたＣＢＤ量に対する総回収量の比率として計算された。
【０１６５】
表２０：浸透実験１（実施例３）におけるＣＢＤ物質収支
【表２２】
2020521810.tif 000024
浸透研究２に由来する値について、同様の計算が行われた。レセプター＃３及び＃５において見いだされたＣＢＤ量は、ここでの計算のために解釈された。結果は、表２に報告されている。
【０１６６】
表２１：浸透実験２におけるＣＢＤ物質収支
【表２３】
2020521810.tif 000025
表２０及び２１から理解され得るように、皮膚採取器で採取された損傷を受けていない豚の皮膚を使用した浸透実験１の平均物質収支は８９．１１％であり、剥離された皮膚を使用した実験２の平均物質収支は９７．２４％であった。これらの値は、当該研究の間の高いＣＢＤ回収を示しており、これは、塗布されたクリーム中における良好なＣＢＤ安定性及び行った実験の高い品質についての証拠である。
皮膚吸収計算
報告部分に示されたように、ＣＢＤの経皮浸透性は、Ｐｉｖｏｔ研究１及び２では観察されなかった。皮膚ＣＢＤ吸収は、「２４時間」と「時間ゼロ」の皮膚試料抽出物の比較によって推定され得る。後者は、「ブランク」効果を測定するために調製され、ここで、クリーム洗浄手順の影響が試験された。浸透実験１及び２について得られたデータは、以下の表３及び４において報告されている。
【０１６７】
表２２：浸透実験１で得られた個々の、平均及び標準偏差値
【表２４】
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ＣＢＤ吸収測定（μｇで）の比較は、対になっていない変数についてのスチューデントｔ検定を使用して、剥離されていないブランク試料と２４時間皮膚試料との間でなされた。この目的のために、「ブランク」試料の結果の階層化がなされ、等しい配列で比較するために各値が２倍とされた。これらの計算に基づき、２４時間後と「ブランク」との間の豚皮膚試料へのＣＢＤ吸収の差は、１．１５倍（ｐ＝０．７）である。この差は、十分ではなく、したがって、見いだされたＣＢＤ値は、ベースラインよりも大きいか又は皮膚吸収よりも大きく貢献され得る。
【０１６８】
表２３：浸透実験２で得られた個々の、平均及び標準偏差値
【表２５】
2020521810.tif 000027
【０１６９】
上記と類似の計算方法に基づき、２４時間の間に剥離された豚皮膚試料に吸収されたＣＢＤ量は、剥離された「ブランク」の３．８７倍（ｐ=０．０１）に増加した。得られた結果のグラフでの表現は、図７に描写されている。
【０１７０】
実施例３及び４は、損傷を受けていない豚皮膚が健康且つ正常な皮膚状態を示し、並びに５乃至１０回剥離された皮膚は、皮膚の疾病／病状に関連した状態であるときの、CBD皮膚吸収のワーキング・モデルを提供している。傷つけられた角質層を有している皮膚は、正常な皮膚と比較したとき、局所的に塗布された化学物質に対して、より有効性の低いバリアを提供する。例えば、炎症、刺激、感作又は乾癬のようなより慢性的な皮膚疾患のために損なわれている皮膚は、生きている表皮及び真皮への、並びに皮膚ルートを経由する全身性循環に対してさえ、化学物質の侵入に対してより有効性の低いバリアである傾向にある。Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎらは、健康なボランティアの一回の皮膚剥離は、繰り返しのテープ剥離モデルよりも、乾癬モデルにより適合することを示した（Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎら、正常皮膚の繰り返しでのテープ剥離：  組織学的評価及び乾癬で見られた事象との比較；Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．  １９９４；２８６（８）：４５５−６１）。
【０１７１】
イギリス、スタフォードシャー州キールのＤｅｒｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社と共同研究しているＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ消費者及びパーソナルケア製品研究グループは、ＯＥＣＤ（化学物質を試験するためのＯＥＣＤガイドライン；２００４）の４２８の研究における皮膚バリア機能のマーカーである、経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）、電気抵抗（ＥＲ）及びトリチウム化された水の流れ（ＴＷＦ）間の関係を、５、１０、１５又は２０回のテープ剥離後の正常（コントロール）皮膚からのＥＲにおける段階的な低減の関数として研究した。５回のテープ剥離、ＥＲ及び皮膚採取器で採取された豚皮膚を使用したイン・ビトロ実験プロトコルが、傷つけられた皮膚において臨床的に観察されたＴＥＷＬにおける３−４倍の増加と等価な、急速で、長持ちし且つ再現性のあるアプローチを提供することが示された（Ｄ．  Ｊ．  Ｄａｖｉｅｓら  傷つけられた皮膚を通しての化学物質の浸透の研究のためのイン・ビトロ・モデルの開発；Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，２０１５，（２９）１７６−１８１）。
【０１７２】
１％ＣＢＤビファシックス（ｂｉｐｈａｓｉｘ）ＭＬＶで調製されたクリーム
ＣＢＤの皮膚吸収及び浸透性が、フランツ拡散セル・モデル及び化学物質の試験のためのＯＥＣＤガイドライン、皮膚吸収  イン・ビトロ法、２００４、を使用して研究された。
【０１７３】
傷つけられていない及びテープ剥離され、皮膚採取器で採取された豚耳皮膚を適用した二つの比較研究が行われた。
【０１７４】
高レベルのＣＢＤ回収率が示された：傷つけられていない及び対応する剥離された皮膚について、８９．１％及び９７．２％。これらの物質収支は、行われた実験の高い品質及び良好なＣＢＤ安定性を裏付けている。
【０１７５】
この実験の間、両方のタイプの皮膚試料（剥離された及び剥離されていない）において、経皮浸透は見られなかった。
【０１７６】
損傷を受けていない皮膚において、ＣＢＤ吸収の著しい上昇（対ブランク１．１５倍、ｐ＝０．７）は見られなかった。これらの状態は、健康で損傷されていない皮膚と関連付けられている。穏やか乃至適度の揉み込みが、損傷を受けていない皮膚へのＣＢＤ吸収を高める一助となり得る
【０１７７】
５乃至１０回を１サイクルとして剥離された皮膚について、ＣＢＤ吸収の著しい上昇（対ブランク３．８７倍、ｐ＝０．０１）が示された。このアプローチは、イン・ビトロ・モデルとして考えられ、それは、傷つけられた皮膚を有するヒトにおいて観察された、バリア機能における典型的な変化を再現できた。
【０１７８】
局所の１％ＣＢＤクリームは、ニキビ、乾癬、日焼け及び熱傷を含むがこれらに限定されない皮膚疾患を含む、多くの傷つけられた皮膚における疼痛の緩和、刺激及び炎症の低減に有益であり得る。クリームは、しっかりと揉み込むというやり方で繰り返し使用されるとき、皮膚治療に有益であり得る。これは、ローションのように、より緩い粘ちょう度で作られた製剤を使用して改良され得る。
【０１７９】
別途定義されることなしに、本明細書で使用されたすべての技術及び科学用語は、この発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明のプラクティス又は試験において、本明細書に記載されているものと類似又は等価の任意の方法及び物質が使用され得るけれども、好ましい方法、装置及び物質が、今、記載されている。本明細書において引用されたすべての技術刊行物及び特許文献は、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれている。本明細書において、本発明が、先の発明によるそのような開示に先行する権利を与えられていないという承認として解釈されることとなっているものは何もない。
【０１８０】
本発明は、具体的な実施態様に関して記載されているけれども、発明から離れることなく様々な変更及び修飾がなされ得ることが、当業者には明らかであろう。
【図１】
2020521810.tif 000028
【図２】
2020521810.tif 000029
【図３Ａ】
2020521810.tif 000030
【図３Ｂ】
2020521810.tif 000031
【図４】
2020521810.tif 000032
【図５】
2020521810.tif 000033
【図６】
2020521810.tif 000034
【図７】
2020521810.tif 000035
【国際調査報告】
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2020521810.tif 000037
2020521810.tif 000038
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