(57)【要約】本開示は、がんなどのＦＧＦＲ関連または介在性疾患の治療に有用な、Ｎ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］メチル｝アクリルアミドの固体形態、ならびに、それを調製するための方法、及び、それの調製における中間体を調製するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2020521754.tif 000086
を有する化合物１またはその塩の固体形態。
【請求項２】
前記固体形態は結晶性である、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
形態Ｉを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項４】
約８．１、約９．０、及び約１２．３度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する、請求項３に記載の固体形態。
【請求項５】
約８．１、約９．０、約１２．３、約１６．０、約１８．０、及び約２３．３度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する、請求項３に記載の固体形態。
【請求項６】
約８．１、約９．０、約１１．５、約１２．３、約１５．１、約１６．０、約１８．０、約１９．６、約２０．０、約２０．４、約２１．０、約２３．３、約２４．２、約２４．７、及び約２７．１度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する、請求項３に記載の固体形態。
【請求項７】
約８．１、約９．０、約１１．５、約１２．３、約１５．１、約１６．０、約１８．０、約１９．６、約２０．０、約２０．４、約２１．０、約２３．３、約２４．２、約２４．７、及び約２７．１度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する、請求項３に記載の固体形態。
【請求項８】
図１において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項３から請求項７のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項９】
約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項３から請求項８のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１０】
図２において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３から請求項８のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１１】
図３において実質的に示されているＴＧＡサーモグラムを有する、請求項３から請求項１０のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１２】
形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態ＩＸａ、形態Ｘ、または形態ＸＩを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項１３】
請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の固体形態、及び１種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＦＧＦＲ４酵素を阻害するための方法であって、前記酵素を、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の固体形態または請求項１３に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１５】
患者におけるがんを治療するための方法であって、治療有効量の、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の固体形態または請求項１３に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
患者におけるがんを治療するための方法であって、治療有効量の、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の固体形態または請求項１３に記載の組成物を、別の治療または治療薬と組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
前記がんは、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、頸部癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、毛様細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮細胞癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、及び横紋筋肉腫から選択される、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
化合物１を溶媒中に溶解させて溶液を形成することと、前記溶液から形態Ｉを単離することと、を含む、
化合物１：
【化２】
2020521754.tif 000087
の形態Ｉを調製するためのプロセス。
【請求項２０】
前記溶媒は、アセトン、水、またはこれらの混合物を含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
化合物８：
【化３】
2020521754.tif 000088
を化合物９：
【化４】
2020521754.tif 000089
に変換し、
化合物９を化合物１０：
【化５】
2020521754.tif 000090
に変換し、
化合物１０を化合物１１：
【化６】
2020521754.tif 000091
に変換し、
化合物１１を化合物１２二酢酸塩：
【化７】
2020521754.tif 000092
に変換し、
化合物１２二酢酸塩を化合物１２塩酸塩：
【化８】
2020521754.tif 000093
に変換し、
化合物１２塩酸塩を化合物１に変換すること、
を含む、
化合物１：
【化９】
2020521754.tif 000094
またはその塩を調製するためのプロセス。
【請求項２２】
化合物１２またはその塩を化合物１に変換することを含む、
化合物１：
【化１０】
2020521754.tif 000095
またはその塩を調製するためのプロセス。
【請求項２３】
化合物１２の前記塩は、化合物１２塩酸塩：
【化１１】
2020521754.tif 000096
である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
化合物１２塩酸塩の化合物１への前記変換は、Ｂ１及びＳ１の存在下で化合物１２塩酸塩を塩化アクリロイルと反応させることを含み、Ｂ１は塩基であり、Ｓ１は溶媒である、請求項２１または請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｂ１は水酸化アルカリ金属塩基である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｓ１はハロゲン化溶媒を含む、請求項２４または請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
化合物１２塩酸塩の化合物１への前記変換は、約３０℃以下の温度で実施される、請求項２１及び請求項２３から請求項２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
化合物１２塩酸塩は、化合物１２二酢酸塩：
【化１２】
2020521754.tif 000097
を化合物１２塩酸塩に変換することを含むプロセスにより調製される、請求項２１及び請求項２３から請求項２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
化合物１２二酢酸塩の化合物１２塩酸塩への前記変換は、Ｓ２の存在下で化合物１２二酢酸塩をＢ２及び塩酸と反応させることを含み、Ｂ２は水酸化物塩基であり、Ｓ２は溶媒である、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
Ｂ２は水酸化アルカリ金属塩基である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
Ｓ２は、ハロゲン化溶媒、プロトン性溶媒、またはこれらの混合物を含む、請求項２９または請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
化合物１２二酢酸塩は、化合物１１：
【化１３】
2020521754.tif 000098
を化合物１２二酢酸塩に変換することを含むプロセスにより調製される、請求項２１及び請求項２８から請求項３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３】
化合物１１の化合物１２二酢酸塩への前記変換は、化合物１１を酢酸及び亜鉛と反応させることを含む、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
化合物１１は、化合物１０：
【化１４】
2020521754.tif 000099
を化合物１１に変換することを含むプロセスにより調製される、請求項２１、請求項３２及び請求項３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
化合物１０の化合物１１への前記変換は、Ｓ３の存在下で化合物１１をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることを含み、Ｓ３は溶媒である、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
Ｓ３は、プロトン性溶媒、塩基性溶媒、またはこれらの混合物を含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
化合物１０は、化合物９：
【化１５】
2020521754.tif 000100
を化合物１０に変換することを含むプロセスにより調製される、請求項２１及び請求項３４から請求項３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８】
化合物９の化合物１０への前記変換は、Ｓ４の存在下で化合物１０を過ヨウ素酸ナトリウム及び四酸化オスミウムと反応させることを含み、Ｓ４は溶媒である、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
化合物９の化合物１０への前記変換はＢ４を更に含み、Ｂ４は塩基である、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
Ｂ４は重炭酸アルカリ金属塩基である、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
Ｓ４は、エーテル溶媒、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはこれらの混合物を含む、請求項３８から請求項４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
化合物９は、化合物８：
【化１６】
2020521754.tif 000101
を化合物９に変換することを含むプロセスにより調製される、請求項２１及び請求項３７から請求項４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３】
化合物８の化合物９への前記変換は、Ｓ５の存在下で化合物８を４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｐ１、及びＢ５と反応させることを含み、Ｐ１は遷移金属触媒であり、Ｂ５は塩基であり、Ｓ５は溶媒である、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
Ｐ１はパラジウム触媒である、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
Ｂ５はフッ化セシウムである、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４６】
Ｓ５は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含む、請求項４３から請求項４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４７】
化合物１２塩酸塩は、化合物１５：
【化１７】
2020521754.tif 000102
を化合物１２塩酸塩に変換することを含むプロセスにより調製される、請求項２１及び請求項２３から請求項２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４８】
化合物１５の化合物１２塩酸塩への前記変換は、Ｓ６の存在下で化合物１５を塩酸と反応させることを含み、Ｓ６は溶媒である、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
Ｓ６は、非プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含む、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項５０】
化合物１５は、化合物８：
【化１８】
2020521754.tif 000103
を化合物１５に変換することを含むプロセスにより調製される、請求項４７から請求項４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５１】
化合物８の化合物１５への前記変換は、化合物８をカリウムＮ−Ｂｏｃ−アミノメチルトリフルオロホウ酸塩、Ｐ２、及びＢ７と反応させることを含み、Ｐ２は遷移金属触媒であり、Ｂ７は塩基である、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
Ｐ２はパラジウム触媒である、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
Ｂ７は炭酸塩塩基である、請求項５１または請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
化合物８の化合物１５への前記変換はＳ７中で行われ、Ｓ７は溶媒である、請求項５０から請求項５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５５】
Ｓ７は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含む、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
化合物１５は、化合物１２二酢酸塩：
【化１９】
2020521754.tif 000104
を化合物１５に変換することを含むプロセスにより調製される、請求項４７から請求項４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５７】
化合物１２二酢酸塩の化合物１５への前記変換は、化合物１２二酢酸塩を、Ｂ８を含むジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩と反応させることを含む、請求項５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５８】
Ｂ８は水酸化アルカリ金属塩基である、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項５９】
化合物１２二酢酸塩の化合物１５への前記変換はＳ８中で行われ、Ｓ８は溶媒である、請求項５６から請求項５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６０】
Ｓ８は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含む、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
【化２０】
2020521754.tif 000105
から選択される化合物またはその塩。
【請求項６２】
【化２１】
2020521754.tif 000106
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、がんなどのＦＧＦＲ介在性疾患の治療に有用な、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤の結晶形態に関し、それを調製するための方法、及び、それの調製における中間体を調製するための方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドに結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドに結合可能な４種のＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１〜４）が存在しており、それらは、組織発生、血管新生、創傷治癒及び代謝調節を含む多くの生理学的プロセスの調節に関与している。リガンドが結合すると、受容体が二量体化及びリン酸化を受けることにより、タンパク質キナーゼ活性の促進、及び多くの細胞内ドッキングタンパク質の動員がもたらされる。これらの相互作用は、細胞成長、増殖及び生存にとって重要なＲａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ及びホスホリパーゼＣを含む一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化を促進する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５を確認した）。ＦＧＦリガンドもしくはＦＧＦＲの過剰発現またはＦＧＦＲ内における活性化変異体の過剰発現のいずれかによるこの経路の異所性活性化は、腫瘍の発生、進行、及び通常のがん療法に対する耐性を引き起こす場合がある。ヒトのがんについては、リガンド非依存性受容体活性化を引き起こす遺伝子増幅、染色体転座及び体細胞変異を含む遺伝的変化に関する説明が行われている。数千の腫瘍試料の大規模なＤＮＡシークエンシングにより、ＦＧＦＲ経路の構成要素が、ヒトがんにおいて最も頻繁に変異したものの中に含まれていることが明らかとなっている。これらの活性化変異体の多くは、骨異形成症候群を引き起こす生殖細胞系変異体と同一である。ヒト疾患において異所性リガンド依存性シグナル伝達を引き起こす機構としては、ＦＧＦの過剰発現、及びより無差別なリガンド結合能を有する受容体をもたらすＦＧＦＲスプライシングにおける変化が挙げられる（Ｋｎｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０；Ｔｕｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１０を確認した）。それゆえ、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤の開発は、ＦＧＦ活性またはＦＧＦＲ活性が向上した疾患の臨床治療に有用であり得る。
【０００３】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与するがんのタイプとしては、がん（例えば、膀胱、乳房、頸部、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺）、造血系悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、及びその他の腫瘍（例えば、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫）が挙げられるがこれらに限定されない。発がん腫瘍における役割に加えて、ＦＧＦＲの活性化はまた、軟骨無形成症候群及び頭蓋骨癒合症候群を含むがこれらに限定されない骨疾患及び軟骨細胞疾患に関係している。
【０００４】
とりわけ、ＦＧＦＲ４−ＦＧＦ１９シグナル伝達軸は、肝細胞癌を含む数多くのがんの病因に関係している（Ｈｅｉｎｚｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１４，２０：２８８１）。トランスジェニックマウスにおけるＦＧＦ１９の異所性発現が肝臓における腫瘍形成を引き起こすことが示され、ＦＧＦ１９に対する中和抗体がマウスにおける腫瘍増殖を抑制することが判明した。加えて、肝細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌及び甲状腺癌を含む複数の腫瘍タイプにおいて、ＦＧＦＲ４の過剰発現が認められている。更に、ＦＧＦＲ４の活性化変異体が横紋筋肉腫において報告されている（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．ＪＣＩ  ２００９，１１９：３３９５）。
【０００５】
ＦＧＦＲの阻害剤は現在、がんの治療用に開発中である。例えば、分子Ｎ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］メチル｝アクリルアミド、及びその他のＦＧＦＲの小分子阻害剤については、例えば、米国公開番号２０１２／０１６５３０５、２０１４−００４５８１４、２０１３−０３３８１３４、２０１４／０１７１４０５、２０１４／０３１５９０２、２０１６／０１１５１６４、２０１６／０２４４４４８、２０１６／０２４４４４９、及び２０１６−０２４４４５０において報告されている。それゆえ、例えば、安全で効果的で高品質な医薬品製品の製造を容易とすることに関連する好適な特性を備えた薬学的に有用な製剤及び剤形を調製するための、新しい形態のＦＧＦＲ阻害分子が求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、Ｎ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］メチル｝アクリルアミドまたはその塩の固体形態を提供する。
【０００７】
本明細書ではまた、本明細書に記載の固体形態（例えば、結晶形態）、及び、１種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
本開示はまた、本明細書に記載の固体形態（例えば、結晶形態）を用いてＦＧＦＲ４酵素を阻害するための方法を提供する。
【０００９】
本開示はまた、本明細書に記載の固体形態（例えば、結晶形態）を用いた治療方法を提供する。
【００１０】
本明細書ではまた、本明細書に記載のＮ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］メチル｝アクリルアミド及びその固体形態（例えば、結晶形態）を調製するためのプロセスを提供する。
【００１１】
本明細書ではまた、本明細書に記載のＮ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］メチル｝アクリルアミド及びその固体形態（例えば、結晶形態）の調製に有用な中間体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】化合物１、形態Ｉの粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図２】化合物１、形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。
【図３】化合物１、形態Ｉの熱重量測定（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。
【図４】化合物１、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５】化合物１、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図６】化合物１、形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図７】化合物１、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図８】化合物１、形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図９】化合物１、形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１０】化合物１、形態ＶのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１１】化合物１、形態ＶのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１２】化合物１、形態ＶのＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図１３】化合物１、形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１４】化合物１、形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１５】化合物１、形態ＶＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１６】化合物１、形態ＶＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図１７】化合物１、形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１８】化合物１、形態ＶＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１９】化合物１、形態ＶＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図２０】化合物１、形態ＩＸのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２１】化合物１、形態ＩＸのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２２】化合物１、形態ＩＸのＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図２３】化合物１、形態ＩＸａのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２４】化合物１、形態ＩＸａのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２５】化合物１、形態ＩＸａのＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図２６】化合物１、形態ＸのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２７】化合物１、形態ＸＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２８】化合物１、形態ＸＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２９】化合物１、形態ＸＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示は、とりわけ、Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチル）アクリルアミド（化合物１）またはその塩の固体形態に関し、その構造については以下に示す。
【化１】
2020521754.tif 000002
化合物１については、米国２０１６／０２４４４４８に記載されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
化合物１を１種または複数種の固体形態として単離してもよい。本明細書に記載の固体形態（例えば、結晶形態）は多くの利点を有しており、例えば、それらは、望ましい特性、例えば、取扱いの容易さ、加工の容易さ、保存安定性、及び精製の容易さなどを有している。更に、結晶形態は、医薬品の効能特性、例えば、溶出特性、有効期間、及び生物学的利用能などを向上させるのに有用であり得る。
【００１５】
本発明で使用する場合、また特に明記しない限り、特定の固体形態（例えば、特定の温度または温度範囲、例えば、溶融、脱水またはガラス転移などを説明するための温度または温度範囲、質量変化率、例えば、温度または湿度の関数としての質量変化率など、例えば、質量またはパーセンテージを基準とした溶媒量または含水量、または、例えば、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＸＲＰＤによる解析におけるピーク位置）を説明するのに提供される数値または数値の範囲と関連させて用いる際、用語「約」とは、依然として特定の固体形態について説明する限りにおいて、その数値または数値範囲が、当業者が妥当とみなす程度に逸脱し得るということを意味する。具体的には、用語「約」とは、この文脈で用いる場合、依然として特定の固体形態について説明する限りにおいて、数値または数値範囲が、記載した数値または数値範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％または０．１％分変化し得るということを意味する。角度２θ値に関して用いる場合、用語「約」とは、±０．３度の２θまたは±０．２度の２θのことを意味する。
【００１６】
本明細書で使用する場合、語句「固体形態」とは、非晶質状態または結晶状態（「結晶形態」、「結晶固体」または「結晶固体形態」）のいずれかにある本明細書で提供する化合物のことを意味し、それにより、結晶状態にある本明細書で提供する化合物は、任意選択的に、結晶格子内に、例えば、溶媒和結晶形態または水和結晶形態を形成するための溶媒または水を含んでいてもよい。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「ピーク」または「固有ピーク」とは、最大ピーク高さ／強度に対して少なくとも約３％の相対高さ／強度を有する反射のことを意味する。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「結晶」または「結晶形態」とは、単一成分系または多成分系の結晶形態を含むがこれらに限定されない化合物の結晶固体形態のことを意味し、例えば、溶媒和物、水和物、包接化合物、及び共結晶が挙げられる。例えば、結晶とは、規則的に反復及び／または配列した分子配置を有し、識別可能な結晶格子を有することを意味する。用語「結晶形態」とは、結晶性物質の特定の格子構造を指すことを意味する。同一物質の異なる結晶形態は通常、異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有しており、通常は、その異なる結晶格子に起因する異なる物理的特性を有しており、場合によっては、異なる水含有率または溶媒含有率を有している。異なる結晶格子は、固体状態特性解析法、例えば、粉末Ｘ線回折測定法（ＸＲＰＤ）などを用いて同定することができる。その他の特性解析法、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量測定（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）などは、安定性及び溶媒／水含有率を同定するのに役立つことに加え、結晶形態を同定するのに更に役立つ。
【００１９】
特定の物質、例えば、本明細書に記載の化合物１などの異なる結晶形態としては、その物質の無水形態とその物質の溶媒和／水和形態の両方を挙げることができ、無水形態と溶媒和／水和形態のそれぞれは、異なるＸＲＰＤパターンまたはその他の固体状態特性解析法により互いに識別され、それにより、異なる結晶格子を示すことになる。一部の例では、単一の結晶形態（例えば、固有ＸＲＰＤパターンにより同定される）は、変動する水含有率または溶媒含有率を有し得、水含有率及び／または溶媒含有率に対する組成変化にもかかわらず、格子は実質的に変化しないまま（ＸＲＰＤパターンにおいて）である。
【００２０】
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは通常、特定の結晶形態の指紋であると考えられる。ＸＲＰＤピークの相対強度が、とりわけ、試料調製法、結晶粒度分布、使用するフィルター、試料固定法、及び採用する特定の装置に応じて大きく変化し得るということが知られている。一部の例では、装置または設定（例えば、Ｎｉフィルターを使用するかしないか）のタイプに応じて、新しいピークが観察されることもあり、または、既存のピークが消失することもある。本明細書で使用する場合、用語「ピーク」とは、最大ピーク高さ／強度に対して少なくとも約３％または少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射のことを意味する。更に、装置の差異及びその他の因子も２θ値に影響を与え得る。それゆえ、ピーク割当て、例えば、本明細書で報告するピーク割当てなどは、±約０．２度（２θ）または約０．３度（２θ）分変化し得、本明細書のＸＲＰＤに関する用語「実質的に」とは、上記の差異を包含することを意味する。
【００２１】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡまたはその他の熱試験に関連する温度測定値は、装置、特定の設定、試料調製などに応じて約±３℃変化し得る。それゆえ、図面のいずれかにおいて「実質的に」示されるＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告する結晶形態は、このような差異を受容するものと理解される。
【００２２】
物質の結晶形態は、当該技術分野において周知の多数の方法により得ることができる。このような方法としては、溶解再結晶、溶解冷却、溶媒再結晶、例えば、ナノポアまたはキャピラリーなどの密閉空間内における再結晶、例えば、ポリマーなどの表面上または鋳型上における再結晶、例えば、共結晶対応分子などの添加物の存在下における再結晶、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、湿気への曝露、粉砕及び溶媒滴粉砕が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「非晶質」または「非晶質形態」とは、問題の物質、成分または生成物が、例えば、ＸＲＰＤで測定した際に結晶ではないということ、または、問題の物質、成分または生成物が、例えば、顕微鏡で観察した際に複屈折ではないということを意味する。例えば、非晶質とは、本質的に、規則的に反復した分子配置を伴わないこと、または、結晶の長い範囲の配列を欠くことを意味し、それはすなわち、非晶質形態は非結晶である。非晶質形態は、急な最大値を有する所定のＸ線回折パターンを示さない。特定の実施形態では、非晶質形態の物質を含む試料は、その他の非晶質形態及び／または結晶形態を実質的に含まなくてもよい。例えば、非晶質物質は、反射のないＸＲＰＤスペクトルによって同定され得る。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「実質的に非晶質」とは、化合物１の試料または製剤の重量の大部分が非晶質であり、試料の残部が同一化合物の結晶形態であることを意味する。一部の実施形態では、実質的に非晶質な試料は、約５％未満の結晶化度（例えば、同一化合物の約９５％の非結晶形態）、約４％未満の結晶化度（例えば、同一化合物の約９６％の非結晶形態）、約３％未満の結晶化度（例えば、同一化合物の約９７％の非結晶形態）、約２％未満の結晶化度（例えば、同一化合物の約９８％の非結晶形態）、約１％未満の結晶化度（例えば、同一化合物の約９９％の非結晶形態）、または約０％の結晶化度（例えば、同一化合物の約１００％の非結晶形態）を有している。一部の実施形態では、用語「完全に非晶質」とは、約９９％または約１００％未満の結晶化度のことを意味する。
【００２５】
バッチ、試料または製剤と呼ばれるバッチで、化合物１を調製してもよい。バッチ、試料または製剤としては、水和形態及び非水和形態ならびにこれらの混合物を含む、本明細書に記載の結晶形態または非結晶形態のいずれかの化合物１を挙げることができる。
【００２６】
本明細書で提供する化合物（例えば、化合物１）としてはまた、中間体または最終化合物で生じる原子の全ての同位体を挙げることができる。同位体としては、同一原子番号を有するが質量数の異なる同位体原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、三重水素及び重水素が挙げられる。本明細書で提供する化合物の１個または複数個の構成原子を、天然または非天然に豊富に存在する原子の同位体で交換または置換してもよい。一部の実施形態では、本化合物は少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物内の１個または複数個の水素原子を、重水素で交換または置換してもよい。一部の実施形態では、本化合物は２個またはそれ以上の重水素原子を含む。一部の実施形態では、本化合物は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の重水素原子を含む。同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は当技術分野において周知である。
【００２７】
一部の実施形態では、化合物１は実質的に単離されている。用語「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されているということを意味する。部分的な分離としては、例えば、本明細書で提供する化合物、塩、水和物、溶媒和物または固体形態において濃縮された組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または、少なくとも約９９重量％の本明細書で提供する化合物、塩、水和物、溶媒和物または固体形態を含有する組成物を挙げることができる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「水和物」とは、水を含む化合物１の固体形態を指すことを意味する。水和物中の水は、固体中の塩の量に対して化学量論量で存在し得る、または、チャネル水和物に関連して見られ得るような様々な量で存在し得る。
【００２９】
本明細書で使用する場合、結晶形態の固有の数値、例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラムなどに言及する際の用語「実質的に」とは、対象数値が本明細書に記載の参照とは異なり得るが実験誤差の限界の中に含まれるために、当業者による判断で、本明細書で開示する同一結晶形態に由来するとみなされ得るということを意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「実質的に結晶質」とは、化合物１の試料または製剤の重量の大部分が結晶質であり、試料の残部が同一化合物の非結晶形態（例えば、非晶質形態）であることを意味する。一部の実施形態では、実質的に結晶質な試料は、少なくとも約９５％の結晶化度（例えば、同一化合物の約５％の非結晶形態）、少なくとも約９６％の結晶化度（例えば、同一化合物の約４％の非結晶形態）、少なくとも約９７％の結晶化度（例えば、同一化合物の約３％の非結晶形態）、少なくとも約９８％の結晶化度（例えば、同一化合物の約２％の非結晶形態）、少なくとも約９９％の結晶化度（例えば、同一化合物の約１％の非結晶形態）、または約１００％の結晶化度（例えば、同一化合物の約０％の非結晶形態）を有している。一部の実施形態では、用語「完全に結晶質」とは、少なくとも約９９％または約１００％の結晶化度のことを意味する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「％結晶化度」または「結晶純度」とは、同一化合物の非晶質形態などのその他の形態もしくは化合物の少なくとも１つのその他の結晶形態またはこれらの混合物を含有し得る製剤または試料中における結晶形態のパーセンテージのことを意味する。一部の実施形態では、結晶形態は、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、結晶形態は約９９％超の純度で単離され得る。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「反応させること」とは、当該技術分野において周知のとおりに用いられ、一般に、化学試薬同士を分子レベルで相互作用するような方法で接触させて化学的または物理的変換を達成させることを意味する。一部の実施形態では、反応させることは、少なくとも２種の試薬を含み、第１の試薬に対して１種または複数種の当量の第２の試薬を使用する。一部の実施形態では、合成プロセスの反応工程は、溶媒及び／または触媒などの試薬に加えて１種または複数種の物質を含んでいてもよい。本明細書に記載するプロセスの反応工程は、同定生成物を調製するのに好適な時間及び条件下で実施してもよい。
【００３３】
本明細書で使用する場合、中間体または出発試薬もしくは物質を化学反応で変化させるという点における用語「変換すること」とは、中間体または出発試薬もしくは物質を好適な試薬及び条件（例えば、温度、時間、溶媒など）下に置いて、特定の変化（例えば、化学結合の切断または形成）を引き起こすことにより、所望の生成物を生じさせることを意味する。
【００３４】
化合物１は、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態ＩＸａ、形態Ｘ、及び形態ＸＩを含む様々な固体形態で調製され得る。
【００３５】
化合物１形態Ｉ
本明細書では、形態Ｉを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態Ｉは、約８．１、約９．０、及び約１２．３度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００３６】
一部の実施形態では、形態Ｉは、約８．１、約９．０、約１２．３、約１６．０、約１８．０、及び約２３．３度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００３７】
一部の実施形態では、形態Ｉは、約８．１、約９．０、約１１．５、約１２．３、約１５．１、約１６．０、約１８．０、約１９．６、約２０．０、約２０．４、約２１．０、約２３．３、約２４．２、約２４．７、及び約２７．１度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００３８】
一部の実施形態では、形態Ｉは、約８．１、約９．０、約１１．５、約１２．３、約１５．１、約１６．０、約１８．０、約１９．６、約２０．０、約２０．４、約２１．０、約２３．３、約２４．２、約２４．７、及び約２７．１度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００３９】
一部の実施形態では、形態Ｉは、図１において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００４０】
一部の実施形態では、形態Ｉは、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、図２において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｉは、図３において実質的に示されているＴＧＡサーモグラムを有する。
【００４１】
一部の実施形態では、形態Ｉは、約８．１、約９．０、及び約１２．３度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、約８．１、約９．０、約１２．３、約１６．０、約１８．０、及び約２３．３度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００４２】
一部の実施形態では、形態Ｉは、図１において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図２において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【００４３】
本明細書ではまた、化合物１を溶媒中に溶解させて溶液を形成すること、及び溶液から形態Ｉを単離すること、を含む、化合物１形態Ｉを調製するためのプロセスを提供する。単離することは、溶液から化合物１を沈殿または結晶化させて形態Ｉを生成することを含んでいてもよい。
【００４４】
一部の実施形態では、単離することは、（１）化合物１の溶液の温度を下げること、（２）化合物１の溶液を濃縮すること、または（３）これらの組み合わせ、により実施される。
【００４５】
本明細書ではまた、化合物１を溶媒と混合して形態Ｉを生成することを含む、化合物１形態Ｉを調製するためのプロセスを提供する。プロセスは形態Ｉを単離することを更に含んでいてもよい。一部の実施形態では、混合することは、化合物１と溶媒を含む混合物を攪拌することを含む。一部の実施形態では、単離することは、混合物を濾過して形態Ｉを得ることを含む。
【００４６】
一部の実施形態では、溶媒は、アセトン、水、またはこれらの混合物を含む。
【００４７】
一部の実施形態では、
溶解させることは、化合物１の溶液を約４０℃〜約６０℃の温度まで加熱することを含み、
単離することは、化合物１の溶液の容積を減少させて化合物１の減少容積溶液を形成すること、及び、化合物１の減少容積溶液を冷まして形態Ｉを沈殿させることを含む。例えば、溶液を２２℃に冷ましてもよい。
【００４８】
一部の実施形態では、
溶解させることは、化合物１の溶液（溶液はアセトン及び水を溶媒として含む）を約４０℃〜約６０℃の温度まで加熱することを含み、
単離することは、化合物１の溶液の容積を減少させて化合物１の減少容積溶液を形成すること、及び、化合物１の減少容積溶液を冷まして形態Ｉを沈殿させることを含む。
【００４９】
一部の実施形態では、形態Ｉは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態Ｉは約９９％超の純度で単離され得る。
【００５０】
化合物１形態ＩＩ
本明細書では、形態ＩＩを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、約１１．４、約１２．６、約１４．７、及び約１６．１度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００５１】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、約１１．４、約１２．６、約１４．７、約１６．１、約１８．３、約２１．２、及び約２４．８度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００５２】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、約１１．４、約１２．６、約１４．５、約１４．７、約１６．１、約１８．３、約２１．２、約２４．８、約２７．９、及び約２８．３度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００５３】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、約１１．４、約１２．６、約１４．５、約１４．７、約１６．１、約１８．３、約２１．２、約２４．８、約２７．９、及び約２８．３度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００５４】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、図４において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００５５】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態ＩＩは、図５において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、図６において実質的に示されているＴＧＡサーモグラムを有する。
【００５６】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、約１１．４、約１２．６、約１４．７、及び約１６．１度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００５７】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、約１１．４、約１２．６、約１４．７、約１６．１、約１８．３、約２１．２、及び約２４．８度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００５８】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、図４において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図５において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５９】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態ＩＩは約９９％超の純度で単離され得る。
【００６０】
化合物１形態ＩＩＩ
本明細書では、形態ＩＩＩを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、約４．２、約７．６、及び約１５．２度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００６１】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、約４．２、約７．６、約１３．２、約１５．２、約１９．３、及び約２０．７度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００６２】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、約４．２、約７．６、約８．０、約１２．５、約１３．２、約１５．２、約１６．０、約１９．３、約２０．７、及び約２５．６度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００６３】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、約４．２、約７．６、約８．０、約１２．５、約１３．２、約１５．２、約１６．０、約１９．３、約２０．７、及び約２５．６度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００６４】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、図６において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００６５】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、約２０７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、図７において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【００６６】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、約４．２、約７．６、及び約１５．２度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００６７】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、約４．２、約７．６、約１３．２、約１５．２、約１９．３、及び約２０．７度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００６８】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、図６において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図７において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【００６９】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態ＩＩＩは約９９％超の純度で単離され得る。
【００７０】
化合物１形態ＩＶ
本明細書では、形態ＩＶを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態ＩＶは、約４．３、約１１．９、及び約１２．９度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００７１】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、約４．３、約１１．９、約１２．９、約１４．３、約１５．１、及び約１８．０度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００７２】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、約４．３、約１１．９、約１２．９、約１４．３、約１５．１、約１５．５、約１８．０、約２３．３、約２４．５、約２５．１、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００７３】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、約４．３、約１１．９、約１２．９、約１４．３、約１５．１、約１５．５、約１８．０、約２３．３、約２４．５、約２５．１、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００７４】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、図８において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００７５】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態ＩＶは、図９において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【００７６】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、約４．３、約１１．９、及び約１２．９度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７７】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、約４．３、約１１．９、約１２．９、約１４．３、約１５．１、及び約１８．０度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７８】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、図８において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図９において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【００７９】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態ＩＶは約９９％超の純度で単離され得る。
【００８０】
化合物１形態Ｖ
本明細書では、形態Ｖを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態Ｖは、約６．６、約８．２、約９．２、及び約１７．９度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００８１】
一部の実施形態では、形態Ｖは、約６．６、約８．２、約９．２、約１１．５、約１３．５、約１５．６、約１７．９、約１９．４、及び約２０．７度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００８２】
一部の実施形態では、形態Ｖは、約６．６、約８．２、約９．２、約１１．５、約１３．５、約１５．６、約１７．９、約１９．４、約２０．７、約２３．５、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００８３】
一部の実施形態では、形態Ｖは、約６．６、約８．２、約９．２、約１１．５、約１３．５、約１５．６、約１７．９、約１９．４、約２０．７、約２３．５、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００８４】
一部の実施形態では、形態Ｖは、図１０において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００８５】
一部の実施形態では、形態Ｖは、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態Ｖは、図１１において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｖは、図１２において実質的に示されているＴＧＡサーモグラムを有する。
【００８６】
一部の実施形態では、形態Ｖは、約６．６、約８．２、約９．２、及び約１７．９度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００８７】
一部の実施形態では、形態Ｖは、約６．６、約８．２、約９．２、約１１．５、約１３．５、約１５．６、約１７．９、約１９．４、及び約２０．７度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００８８】
一部の実施形態では、形態Ｖは、図１０において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図１１において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【００８９】
一部の実施形態では、形態Ｖは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態Ｖは約９９％超の純度で単離され得る。
【００９０】
化合物１形態ＶＩ
本明細書では、形態ＶＩを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態ＶＩは、約４．４、約５．２、及び約６．８度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００９１】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、約４．４、約５．２、約６．８、約１０．１、約１０．５、約１３．２、及び約１５．８度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００９２】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、約４．４、約５．２、約６．８、約１０．１、約１０．５、約１２．７、約１３．２、約１５．８、約１８．４、約１９．２、約１９．６、及び約２０．４度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００９３】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、約４．４、約５．２、約６．８、約１０．１、約１０．５、約１２．７、約１３．２、約１５．８、約１８．４、約１９．２、約１９．６、及び約２０．４度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００９４】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、図１３において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【００９５】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態ＶＩは約９９％超の純度で単離され得る。
【００９６】
化合物１形態ＶＩＩ
本明細書では、形態ＶＩＩを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、約５．１、約８．０、及び約１０．２度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００９７】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、約５．１、約８．０、約１０．２、約１２．３、約１３．０、約１３．５、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００９８】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、約５．１、約８．０、約１０．２、約１２．３、約１３．０、約１３．５、約１５．６、約１６．３、約１８．２、約２１．３、約２４．７、及び約３７．４度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【００９９】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、約５．１、約８．０、約１０．２、約１２．３、約１３．０、約１３．５、約１５．６、約１６．３、約１８．２、約２１．３、約２４．７、及び約３７．４度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１００】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、図１４において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１０１】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、約２０５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、図１５において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、図１６において実質的に示されているＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１０２】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、約５．１、約８．０、及び約１０．２度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１０３】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、約５．１、約８．０、約１０．２、約１２．３、約１３．０、約１３．５、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０５℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１０４】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、図１４において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図１５において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１０５】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態ＶＩＩは約９９％超の純度で単離され得る。
【０１０６】
化合物１形態ＶＩＩＩ
本明細書では、形態ＶＩＩＩを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約４．５、約８．０、及び約９．０度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１０７】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約４．５、約８．０、約９．０、約１２．７、約１３．３、約１４．３、約１５．５、約１６．４、及び約１８．１度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１０８】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約４．５、約８．０、約９．０、約１２．７、約１３．３、約１４．３、約１５．５、約１６．４、約１８．１、約１９．６、約２０．２、約２０．７、約２４．０、約２５．４、及び約２６．６度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１０９】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約４．５、約８．０、約９．０、約１２．７、約１３．３、約１４．３、約１５．５、約１６．４、約１８．１、約１９．６、約２０．２、約２０．７、約２４．０、約２５．４、及び約２６．６度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１１０】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、図１７において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１１１】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約２０７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、図１８において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、図１９において実質的に示されているＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１１２】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約４．５、約８．０、及び約９．０度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１１３】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約４．５、約８．０、約９．０、約１２．７、約１３．３、約１４．３、約１５．５、約１６．４、及び約１８．１度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１１４】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、図１７において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図１８において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１１５】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは約９９％超の純度で単離され得る。
【０１１６】
化合物１形態ＩＸ
本明細書では、形態ＩＸを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態ＩＸは、約６．４、約８．０、及び約９．６度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１１７】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、約６．４、約８．０、約９．６、約１３．３、約１５．３、約１６．０、及び約１７．９度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１１８】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、約６．４、約８．０、約９．６、約１３．３、約１５．３、約１６．０、約１７．９、約１８．７、約１９．７、約２０．５、約２２．４、約２３．３、約２４．２度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１１９】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、約６．４、約８．０、約９．６、約１３．３、約１５．３、約１６．０、約１７．９、約１８．７、約１９．７、約２０．５、約２２．４、約２３．３、約２４．２度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１２０】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、図２０において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１２１】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、約２０７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態ＩＸは、図２１において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＩＸは、図２２において実質的に示されているＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１２２】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、約６．４、約８．０、及び約９．６度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１２３】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、約６．４、約８．０、約９．６、約１３．３、約１５．３、約１６．０、及び約１７．９度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０７℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１２４】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、図２０において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図２１において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１２５】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態ＩＸは約９９％超の純度で単離され得る。
【０１２６】
化合物１形態ＩＸａ
本明細書では、形態ＩＸａを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態ＩＸａは、約６．４、約８．１、及び約１１．３度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１２７】
一部の実施形態では、形態ＩＸａは、約６．４、約８．１、約１１．３、約１２．４、約１３．２、約１５．４、約１７．８、及び約１９．０度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１２８】
一部の実施形態では、形態ＩＸａは、約６．４、約８．１、約１１．３、約１２．４、約１３．２、約１５．４、約１７．８、約１９．０、約２０．５、約２１．３、約２２．８、約２３．３、約２３．９、及び約２６．６度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１２９】
一部の実施形態では、形態ＩＸａは、約６．４、約８．１、約１１．３、約１２．４、約１３．２、約１５．４、約１７．８、約１９．０、約２０．５、約２１．３、約２２．８、約２３．３、約２３．９、及び約２６．６度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１３０】
一部の実施形態では、形態ＩＸａは、図２３において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１３１】
一部の実施形態では、形態ＩＸａは、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態ＩＸａは、図２４において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＩＸａは、図２５において実質的に示されているＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１３２】
一部の実施形態では、形態ＩＸａは、約６．４、約８．１、及び約１１．３度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１３３】
一部の実施形態では、形態ＩＸａは、約６．４、約８．１、約１１．３、約１２．４、約１３．２、約１５．４、約１７．８、及び約１９．０度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１３４】
一部の実施形態では、形態ＩＸａは、図２３において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図２４において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１３５】
一部の実施形態では、形態ＩＸａは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態ＩＸａは約９９％超の純度で単離され得る。
【０１３６】
化合物１形態Ｘ
本明細書では、形態Ｘを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態Ｘは、約４．４、約６．６、及び約８．２度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１３７】
一部の実施形態では、形態Ｘは、約４．４、約６．６、約８．２、約８．８、約１２．９、約２１．４、約２２．４、及び約２３．３度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１３８】
一部の実施形態では、形態Ｘは、約４．４、約６．６、約８．２、約８．８、約１２．９、約１６．３、約２１．４、約２２．４、約２３．３、及び約２５．８度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１３９】
一部の実施形態では、形態Ｘは、約４．４、約６．６、約８．２、約８．８、約１２．９、約１６．３、約２１．４、約２２．４、約２３．３、及び約２５．８度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１４０】
一部の実施形態では、形態Ｘは、図２６において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１４１】
一部の実施形態では、形態Ｘは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態Ｘは約９９％超の純度で単離され得る。
【０１４２】
化合物１形態ＸＩ
本明細書では、形態ＸＩを有する化合物１の固体形態を提供するが、それについては以下の実施例で説明する。一部の実施形態では、形態ＸＩは、約８．２、約９．８、及び約１３．５度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１４３】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、約８．２、約９．８、約１３．５、約１６．１、約１８．０、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１４４】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、約８．２、約９．８、約１３．５、約１６．１、約１８．０、約１８．９、約１９．７、約２０．５、約２２．７、及び約２３．６度の２θから選択される少なくとも２つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１４５】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、約８．２、約９．８、約１３．５、約１６．１、約１８．０、約１８．９、約１９．７、約２０．５、約２２．７、及び約２３．６度の２θから選択される少なくとも３つの固有ＸＲＰＤピークを有する。
【０１４６】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、図２７において実質的に示されている固有ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１４７】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。一部の実施形態では、形態ＸＩは、図２８において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＸＩは、図２９において実質的に示されているＴＧＡサーモグラムを有する。
【０１４８】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、約８．２、約９．８、及び約１３．５度の２θから選択される１つまたは複数の固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１４９】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、約８．２、約９．８、約１３．５、約１６．１、約１８．０、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも１つの固有ＸＲＰＤピークを有し、約２０８℃の温度に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１５０】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、図２７において実質的に示されているＸＲＰＤパターン、及び図２８において実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１５１】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離され得る。一部の実施形態では、形態ＸＩは約９９％超の純度で単離され得る。
【０１５２】
化合物１を調製するためのプロセス
本出願は化合物１を調製するためのプロセスを更に提供し、そのプロセスは量産化に好適であってもよい。化合物１を調製するためのプロセスについては、米国２０１６／０２４４４４８に記載されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。米国２０１６／０２４４４４８に記載されているプロセスと比較して、本明細書で提供するプロセスは、量産化に好適となる一定の優位性を有している。例えば、本明細書で提供するプロセスは、高収率及び高品質な生成物を提供する。
【０１５３】
一部の実施形態では、化合物１：
【化２】
2020521754.tif 000003
またはその塩を調製するためのプロセスは、
（ｉ）化合物８：
【化３】
2020521754.tif 000004
を化合物９：
【化４】
2020521754.tif 000005
に変換し、
（ｉｉ）化合物９を化合物１０：
【化５】
2020521754.tif 000006
に変換し、
（ｉｉｉ）化合物１０を化合物１１：
【化６】
2020521754.tif 000007
に変換し、
（ｉｖ）化合物１１を化合物１２二酢酸塩：
【化７】
2020521754.tif 000008
に変換し、
（ｖ）化合物１２二酢酸塩を化合物１２塩酸塩：
【化８】
2020521754.tif 000009
に変換し、
（ｖｉ）化合物１２塩酸塩を化合物１に変換すること、
を含む。
【０１５４】
一部の実施形態では、化合物８は、
（ｉ）化合物２：
【化９】
2020521754.tif 000010
を化合物４Ａ：
【化１０】
2020521754.tif 000011
に変換し、
（ｉｉ）化合物４Ａを化合物４：
【化１１】
2020521754.tif 000012
に変換し、
（ｉｉｉ）化合物４を化合物５：
【化１２】
2020521754.tif 000013
に変換し、
（ｉｖ）化合物５を化合物６：
【化１３】
2020521754.tif 000014
に変換し、
（ｖ）化合物６を化合物７：
【化１４】
2020521754.tif 000015
に変換し、
（ｖｉ）化合物７を化合物８に変換すること、
を含むプロセスにより調製され得る。
【０１５５】
本明細書では化合物１またはその塩を調製するためのプロセスを提供し、化合物１２またはその塩を化合物１に変換することを含む。
【０１５６】
一部の実施形態では、化合物１２の塩は、化合物１２塩酸塩：
【化１５】
2020521754.tif 000016
である。
【０１５７】
化合物１２塩酸塩の化合物１への変換は、Ｂ１及びＳ１の存在下で化合物１２塩酸塩を塩化アクリロイルと反応させることを含み得、Ｂ１は塩基であり、Ｓ１は溶媒である。例えば、Ｂ１は水酸化アルカリ金属塩基（例えば、水酸化ナトリウム）である。一部の実施形態では、Ｓ１はハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）を含む。化合物１２塩酸塩の化合物１への変換は、約３０℃以下（例えば、約−１０℃〜約１０℃、または約０℃〜約１０℃）の温度で実施され得る。一部の実施形態では、１当量の化合物１２塩酸塩に対して約２〜約４当量（例えば、約３当量）のＢ１を使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物１２塩酸塩に対して約１〜約１．５当量（例えば、約１当量）の塩化アクリロイルを使用する。
【０１５８】
一部の実施形態では、化合物１２塩酸塩は、化合物１２二酢酸塩：
【化１６】
2020521754.tif 000017
を化合物１２塩酸塩に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１５９】
化合物１２二酢酸塩の化合物１２塩酸塩への変換は、Ｓ２の存在下で化合物１２二酢酸塩をＢ２及び塩酸と反応させることを含み得、Ｂ２は水酸化物塩基であり、Ｓ２は溶媒である。例えば、Ｂ２は、水酸化アルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化アンモニウムなどである。一部の実施形態では、Ｓ２は、ハロゲン化溶媒、プロトン性溶媒、またはこれらの混合物を含む。例えば、Ｓ２は、ジクロロメタン、水、またはこれらの混合物を含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、化合物１２二酢酸塩は、化合物１１：
【化１７】
2020521754.tif 000018
を化合物１２二酢酸塩に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１６１】
化合物１１の化合物１２二酢酸塩への変換は、化合物１１を酢酸及び亜鉛と反応させることを含み得る。一部の実施形態では、化合物１１の化合物１２二酢酸塩への変換は、約１０℃〜約３０℃（例えば、約１５℃〜約２５℃）の温度で実施される。一部の実施形態では、１当量の化合物１１に対して約５〜約７当量（例えば、約６当量）の亜鉛を使用する。
【０１６２】
一部の実施形態では、化合物１１は、化合物１０：
【化１８】
2020521754.tif 000019
を化合物１１に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１６３】
一部の実施形態では、化合物１０の化合物１１への変換は、Ｓ３の存在下で化合物１１をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることを含み、Ｓ３は溶媒である。例えば、Ｓ３は、プロトン性溶媒、塩基性溶媒、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、Ｓ３は、メタノール、ピリジン、またはこれらの混合物を含む。化合物１０の化合物１１への変換は、約４５℃以下（例えば、約１５℃〜約４５℃）の温度で実施され得る。
【０１６４】
一部の実施形態では、化合物１０は、化合物９：
【化１９】
2020521754.tif 000020
を化合物１０に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１６５】
化合物９の化合物１０への変換は、Ｓ４の存在下で化合物１０を過ヨウ素酸ナトリウム及び四酸化オスミウムと反応させることを含み得、Ｓ４は溶媒である。変換はＢ４を更に含み得、Ｂ４は塩基である。一部の実施形態では、Ｂ４は重炭酸アルカリ金属塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）である。一部の実施形態では、Ｓ４は、エーテル溶媒、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、Ｓ４は、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、またはこれらの混合物を含む。変換は、約４０℃以下（例えば、約１０℃〜約４０℃）の温度で実施され得る。一部の実施形態では、１当量の化合物９に対して約３〜約４当量（例えば、約３．５当量）の過ヨウ素酸ナトリウムを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物９に対して約０．０５〜約０．１０当量（例えば、約０．０７当量）の四酸化オスミウムを使用する。
【０１６６】
一部の実施形態では、化合物９は、化合物８：
【化２０】
2020521754.tif 000021
を化合物９に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１６７】
一部の実施形態では、化合物８の化合物９への変換は、Ｓ５の存在下で化合物８を４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｐ１、及びＢ５と反応させることを含み、Ｐ１は遷移金属触媒であり、Ｂ５は塩基であり、Ｓ５は溶媒である。一部の実施形態では、Ｐ１はパラジウム触媒（例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２））である。一部の実施形態では、Ｂ５はフッ化セシウムである。一部の実施形態では、Ｓ５は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、Ｓ５は、水、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物を含む。変換は、約８０℃〜約１００℃（例えば、約８５℃〜約９５℃）の温度で実施され得る。一部の実施形態では、１当量の化合物８に対して約３〜約５当量（例えば、約４当量）のＢ５を使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物８に対して約０．０１〜約０．０５当量（約０．０２当量）のＰ１を使用する。
【０１６８】
化合物１２塩酸塩はまた、その他のプロセスを使用して調製され得る。例えば、化合物１２塩酸塩は、化合物１５：
【化２１】
2020521754.tif 000022
を化合物１２塩酸塩に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１６９】
一部の実施形態では、化合物１５の化合物１２塩酸塩への変換は、Ｓ６の存在下で化合物１５を塩酸と反応させることを含み、Ｓ６は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ６は、非プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、Ｓ６は、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、１当量の化合物１５に対して約５〜約１０当量（約８当量）の塩酸を使用する。
【０１７０】
一部の実施形態では、化合物１５は、化合物８を化合物１５に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１７１】
一部の実施形態では、化合物８の化合物１５への変換は、化合物８をカリウムＮ−Ｂｏｃ−アミノメチルトリフルオロホウ酸塩、Ｐ２、及びＢ７と反応させることを含み、Ｐ２は遷移金属触媒であり、Ｂ７は塩基である。一部の実施形態では、Ｐ２はパラジウム触媒（例えば、ｃａｔａＣＸｉｕｍ  Ｐｄ  Ｇ４）である。一部の実施形態では、Ｂ７は炭酸塩塩基（例えば、炭酸セシウム塩基）である。一部の実施形態では、変換はＳ７中で実施され、Ｓ７は溶媒である。Ｓ７は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含んでいてもよい。一部の実施形態では、Ｓ７は、水、ジオキサン、またはこれらの混合物を含む。変換は、約８０℃〜約９０℃（例えば、約８５℃）の温度で実施され得る。一部の実施形態では、１当量の化合物８に対して約２〜約３当量（例えば、約２．５当量）のＮ−Ｂｏｃ−アミノメチルトリフルオロホウ酸塩を使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物８に対して約４〜約５当量（例えば、約４．５当量）のＢ７を使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物８に対して約０．０１〜約０．０５当量（０．０３当量）のＰ２を使用する。
【０１７２】
一部の実施形態では、化合物１５は、化合物１２二酢酸塩を化合物１５に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１７３】
一部の実施形態では、化合物１２二酢酸塩の化合物１５への変換は、化合物１２二酢酸塩を、Ｂ８を含むジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩と反応させることを含む。一部の実施形態では、Ｂ８は、水酸化アルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどである。変換はＳ８中で実施され得、Ｓ８は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ８は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、Ｓ８は、水、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、１当量の化合物１２二酢酸塩に対して約２当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩を使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物１２二酢酸塩に対して約２〜約４当量（例えば、３当量）のＢ８を使用する。
【０１７４】
一部の実施形態では、化合物８は、化合物７：
【化２２】
2020521754.tif 000023
を化合物８に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１７５】
一部の実施形態では、化合物７の化合物８への変換は、化合物７を１−ブロモ−２−クロロエタン及びＢ９と反応させることを含み、Ｂ９は塩基である。一部の実施形態では、Ｂ９は炭酸塩塩基（例えば、炭酸セシウム）である。変換はＳ９中で実施され得、Ｓ９は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ９は、非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを含む。一部の実施形態では、１当量の化合物７に対して約２当量（例えば、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０当量）の１−ブロモ−２−クロロエタンを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物７に対して約１〜約３当量（２当量）のＢ９を使用する。
【０１７６】
一部の実施形態では、化合物７は、化合物６：
【化２３】
2020521754.tif 000024
を化合物７に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１７７】
一部の実施形態では、化合物６の化合物７への変換は、化合物６を塩化水素と反応させることを含む。変換はＳ１０中で実施され得、Ｓ１０は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１０は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、Ｓ１０は、水、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物を含む。変換は、約７０℃〜約９０℃（例えば、約８０℃）の温度で実施され得る。一部の実施形態では、１当量の化合物６に対して約５〜約１５当量（例えば、約１０当量）の塩化水素を使用する。化合物６の化合物７への変換は、ＨＰＬＣが示すことにより完了したとみなされ得る。水中の水酸化ナトリウムの溶液を用いて、反応混合物のｐＨを８に調節してもよい。
【０１７８】
一部の実施形態では、化合物６は、化合物５：
【化２４】
2020521754.tif 000025
を化合物６に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１７９】
一部の実施形態では、化合物５の化合物６への変換は、化合物５をＣｕＩ、Ｂ１１及び２−ピリジンカルボン酸と反応させることを含み、Ｂ１１は塩基である。一部の実施形態では、Ｂ１１は、炭酸塩塩基、例えば、炭酸セシウムなどである。変換はＳ１１中で実施され得、Ｓ１１は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１１は、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドなどを含む。変換は、約１１０℃〜約１３０℃（例えば、約１２０℃）の温度で実施され得る。一部の実施形態では、１当量の化合物５に対して約０．１〜約０．３当量（例えば、約０．２当量）のＣｕＩを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物５に対して約２〜約４当量（例えば、約３当量）のＢ１１を使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物５に対して約０．５〜約１当量（例えば、約０．８当量）の２−ピリジンカルボン酸を使用する。
【０１８０】
代替的に、化合物５の化合物６への変換は、化合物５をＢ１２と反応させることを含み、Ｂ１２は塩基である。一部の実施形態では、Ｂ１２は、リン酸塩塩基、例えば、リン酸カリウムなどである。一部の実施形態では、変換はＳ１２中で実施され得、Ｓ１２は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１２は非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）を含む。一部の実施形態では、化合物５の化合物６への変換は、約７０℃〜約１００℃（例えば、約８０℃〜約９０℃）の温度で実施される。一部の実施形態では、１当量の化合物５に対して約３〜約４当量（例えば、約３．５当量）のＢ１２を使用する。
【０１８１】
一部の実施形態では、化合物５は、化合物４：
【化２５】
2020521754.tif 000026
を化合物５に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１８２】
一部の実施形態では、化合物４の化合物５への変換は、化合物４をエチルマロニルクロリド及びＢ１３と反応させることを含み、Ｂ１３は塩基である。一部の実施形態では、Ｂ１３はトリメチルアミンまたは重炭酸ナトリウムである。変換はＳ１３中で実施され得、Ｓ１３は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１３は、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタンなどを含む。一部の実施形態では、１当量の化合物４に対して約１〜約１．５当量（例えば、１当量）のエチルマロニルクロリドを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物４に対して約１〜約２当量（例えば、約１．５当量）のトリメチルアミンを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物４に対して約２〜約４当量（例えば、３当量）の重炭酸ナトリウムを使用する。
【０１８３】
一部の実施形態では、化合物４は、化合物４Ａ：
【化２６】
2020521754.tif 000027
を化合物４に変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１８４】
一部の実施形態では、化合物４Ａの化合物４への変換は、化合物４Ａを水素化ホウ素ナトリウムと反応させることを含む。変換はＳ１４中で実施され得、Ｓ１４は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１４は、ハロゲン化溶媒、プロトン性溶媒、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、Ｓ１４は、ジクロロメタン、メタノール、またはこれらの混合物を含む。変換は、約５℃〜約１０℃（例えば、約８℃）の温度で実施され得る。一部の実施形態では、１当量の化合物４Ａに対して約１〜約１．５当量（例えば、約１当量）の水素化ホウ素ナトリウムを使用する。
【０１８５】
一部の実施形態では、化合物４Ａは、化合物２：
【化２７】
2020521754.tif 000028
を化合物４Ａに変換することを含むプロセスにより調製され得る。
【０１８６】
一部の実施形態では、化合物２の化合物４Ａへの変換は、化合物２を２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン及び酢酸と反応させることを含む。変換はＳ１５中で実施され得、Ｓ１５は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１５は、プロトン性溶媒、例えば、エタノールなどを含む。一部の実施形態では、１当量の化合物２に対して約１当量の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物２に対して約３当量の酢酸を使用する。
【０１８７】
化合物４はまた、化合物４Ａの単離を行うことなく化合物２から出発して調製され得る。例えば、化合物２の化合物４Ａへの変換は、化合物２を２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン及びジブチルスズジクロリドと反応させることを含む。一部の実施形態では、化合物２の化合物４への変換は、フェニルシランを更に含む。変換はＳ１６中で実施され得、Ｓ１６は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１６はエーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）を含む。一部の実施形態では、１当量の化合物２に対して約１当量の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物２に対して約０．１〜約０．３当量（例えば、約０．２当量）のジブチルスズジクロリドを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物２に対して約１当量のフェニルシランを使用する。
【０１８８】
代替的に、化合物４は、以下に記載するとおり、化合物４Ａの単離を行うことなく化合物２から出発して調製され得る。例えば、化合物２の化合物４Ａへの変換は、化合物２を２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン、ＴＭＳＣｌ及びボランと反応させることを含む。変換はＳ１７中で実施され得、Ｓ１７は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１７は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、Ｓ１７は、水、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、１当量の化合物２に対して約１当量の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物２に対して約２〜約３当量（例えば、約２．５当量）のＴＭＳＣｌを使用する。一部の実施形態では、１当量の化合物２に対して約１当量のボランを使用する。一部の実施形態では、化合物２の化合物４への変換は、化合物２、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン、ＴＭＳＣｌとボランの混合物を水酸化アンモニウムで処理することを更に含む。
【０１８９】
一部の実施形態において、本明細書では、
【化２８】
2020521754.tif 000029
である化合物またはその塩を提供する。
【０１９０】
一部の実施形態において、本明細書では、
【化２９】
2020521754.tif 000030
である化合物またはその塩を提供する。
【０１９１】
一部の実施形態において、本明細書では、
【化３０】
2020521754.tif 000031
である化合物またはその塩を提供する。
【０１９２】
一部の実施形態において、本明細書では、
【化３１】
2020521754.tif 000032
である化合物を提供する。
【０１９３】
一部の実施形態において、本明細書では、
【化３２】
2020521754.tif 000033
である化合物を提供する。
【０１９４】
本明細書に記載のプロセスは、当該技術分野において周知の任意の好適な方法によりモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光分析法（例えば、ＵＶ〜可視光線）または質量分析法などの分光法を用いて、または、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを用いて、モニターすることができる。当該技術分野において周知の任意の好適な方法を用いて、反応により得られた化合物を精製してもよい。例えば、好適な吸着体（例えば、シリカゲル、アルミナなど）を備えたクロマトグラフィー（中圧）、ＨＰＬＣまたは分取薄層クロマトグラフィー、蒸留、昇華、粉砕、または再結晶である。化合物の純度については通常、物理的方法、例えば、融点（固体の場合）を測定すること、ＮＭＲスペクトルを得ること、または、ＨＰＬＣ分離を実施することなどにより決定する。融点が低下した場合、ＮＭＲスペクトルにおける望ましくないシグナルが低下した場合、または、ＨＰＬＣトレースにおける無関係なピークが除去された場合、その化合物は精製されたと言うことができる。一部の実施形態では、化合物は実質的に精製される。
【０１９５】
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護ならびに適切な保護基を選択するための条件について、当業者は容易に決定することができる。保護基の化学反応については、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９６】
本明細書に記載するプロセスの反応は、当業者が容易に決定することができる適切な温度で実施可能である。反応温度は、例えば、存在する場合、試薬及び溶媒の融点及び沸点、反応の熱力学（例えば、強烈な発熱反応は低温で実施する必要があり得る）、及び、反応の動力学（例えば、高い活性化エネルギー障壁には高温が必要となり得る）によって決まる。
【０１９７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の溶液を濃縮することとは、溶媒を蒸発させることにより、溶液を加熱することにより、溶液を減圧下に置くことにより、またはこれらの任意の組み合わせにより、その容積が減少した溶液のことを意味する。
【０１９８】
本明細書で使用する場合、単独でまたはその他の用語と組み合わせて用いる場合の語句「重炭酸アルカリ金属塩基」とは、式Ｍ（ＨＣＯ３）（式中、Ｍは、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）を意味する）を有する塩基のことを意味する。重炭酸アルカリ金属塩基の例としては、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カリウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９９】
本明細書で使用する場合、単独でまたはその他の用語と組み合わせて用いる場合の語句「水酸化アルカリ金属塩基」とは、式ＭＯＨ（式中、Ｍは、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）を意味する）を有する塩基のことを意味する。水酸化アルカリ金属塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２００】
本明細書で使用する場合、語句「遷移金属触媒」とは、炭素−炭素結合反応を触媒するのに好適な金属触媒（例えば、パラジウム触媒またはニッケル触媒）のことを意味する。遷移金属触媒の例としては、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ−１３２）、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）、及びＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（式中、（ｄｐｐｆ）は１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し、（ｄｐｐｐ）は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味する）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０１】
パラジウム触媒の例としては、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ−１３２）、パラジウム炭素、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３と４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−ジクロロパラジウム（２：１）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２）、及びテトラキス（トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウム（０）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗溶媒とは、溶液中の別の溶媒または溶媒混合物ほどは化合物１が溶解しない溶媒のことを意味する。例えば、抗溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン（例えば、ｎ−ヘプタン）、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンを挙げることができるがこれらに限定されない。
【０２０３】
本明細書に記載するプロセスの反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる好適な溶媒中で実施可能である。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲で変動し得る温度で、出発物質（反応物質）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で任意の反応を実施してもよい。特定の反応工程に応じ、特定の反応工程用の好適な溶媒を選択してもよい。一部の実施形態では、溶媒の不存在下、例えば、試薬のうちの少なくとも１種が液体または気体である場合などに、反応を実施してもよい。
【０２０４】
好適な溶媒としては、ハロゲン化溶媒、例えば、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン（塩化メチレン）、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、α，α，α−トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、これらの組み合わせなどを挙げることができる。
【０２０５】
好適なエーテル溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【０２０６】
好適なプロトン性溶媒としては、例として、限定するわけではないが、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−もしくは３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールを挙げることができる。
【０２０７】
好適な非プロトン性溶媒としては、例として、限定するわけではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホラミドを挙げることができる。
【０２０８】
好適な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンが挙げられる。
【０２０９】
本明細書に記載するプロセスの反応は、空気中または不活性雰囲気下で実施することができる。通常、実質的に空気と反応しやすい試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知の空気の影響を受けやすい合成技術を用いて実施することができる。
【０２１０】
本明細書で使用する場合、表現「周囲温度」及び「室温」は、当該技術分野において理解され、通常は、反応を実施する部屋の温度に関する温度、例えば、反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度のことを意味する。
【０２１１】
使用方法
本明細書に記載の化合物１またはその固体形態は、ＦＧＦＲ４酵素の活性を阻害することができる。例えば、阻害量の化合物１を細胞、個体または患者に投与することにより、化合物１を用いて、酵素の阻害を必要とする細胞内、個体内または患者内におけるＦＧＦＲ４酵素の活性を阻害することができる。
【０２１２】
一部の実施形態では、化合物１は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／またはＦＧＦＲ３のうちの１種または複数種と比較して、酵素ＦＧＦＲ４に対して選択的である。一部の実施形態では、化合物１は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３と比較して、酵素ＦＧＦＲ４に対して選択的である。一部の実施形態では、化合物１は、ＶＥＧＦＲ２と比較して、酵素ＦＧＦＲ４に対して選択的である。一部の実施形態では、選択性は、２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、２５倍以上、５０倍以上、または１００倍以上である。
【０２１３】
化合物１は、ＦＧＦＲ４阻害剤として、ＦＧＦＲ４酵素またはＦＧＦＲリガンドの異常発現または異常活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。ＦＧＦＲを阻害する化合物は、とりわけ血管新生を阻害することにより、増殖を予防または腫瘍におけるアポトーシスを誘導するための方法を提供するのに有用である。そのため、化合物１が、がんなどの増殖性疾患の治療または予防に有用であると証明されることが予想される。とりわけ、受容体チロシンキナーゼの活性化変異体または受容体チロシンキナーゼの上方制御を伴う腫瘍は、特に阻害剤の影響を受けやすい場合がある。
【０２１４】
特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４またはその変異体において、活性は不可逆的に阻害される。特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４またはその変異体において、活性は、ＦＧＦＲ４のＣｙｓ  ５５２を共有結合で修飾することにより不可逆的に阻害される。
【０２１５】
特定の実施形態では、本開示は、ＦＧＦＲ４介在性疾患の治療を必要とする患者においてそれを実施するための方法を提供し、上記患者に化合物１またはその薬学的に許容される組成物を投与する工程を含む。
【０２１６】
例えば、化合物１またはその固体形態はがんの治療に有用である。がんの例としては、膀胱癌、乳癌、頸部癌、結腸直腸癌、小腸の癌、結腸癌、直腸癌、肛門の癌、子宮内膜癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（例えば、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇及び口腔の癌）、腎臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、小細胞性癌及び非小細胞性がん、気管支癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺癌、上皮小体癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌）、及び脳癌（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体部腫瘍）が挙げられる。
【０２１７】
がんの更なる例としては、造血系悪性腫瘍、例えば、白血病またはリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（例えば、真性多血症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、毛様細胞性リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びバーキットリンパ腫などが挙げられる。
【０２１８】
化合物１またはその固体形態で治療可能なその他のがんとしては、眼の腫瘍、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫が挙げられる。
【０２１９】
化合物１またはその固体形態はまた、腫瘍転移の抑制に有用であり得る。
【０２２０】
一部の実施形態では、本開示は、肝細胞癌の治療を必要とする患者においてそれを実施するための方法を提供し、上記患者に化合物１またはその薬学的に許容される組成物を投与する工程を含む。
【０２２１】
一部の実施形態では、本開示は、横紋筋肉腫、食道癌、乳癌、または頭部もしくは頸部の癌の治療を必要とする患者においてそれを実施するための方法を提供し、上記患者に化合物１またはその薬学的に許容される組成物を投与する工程を含む。
【０２２２】
一部の実施形態では、本開示はがんを治療するための方法を提供し、がんは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮細胞癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、及び横紋筋肉腫から選択される。
【０２２３】
本明細書で使用する場合、用語「細胞」とは、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことを意味する。一部の実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除した組織試料の一部であってもよい。一部の実施形態では、インビトロ細胞は細胞培養物内の細胞であってもよい。一部の実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物内で生きている細胞である。
【０２２４】
本明細書で使用する場合、用語「接触させること」とは、インビトロ系またはインビボ系において指定部分同士を接触させることを意味する。例えば、ＦＧＦＲ４酵素を本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１）と「接触させること」は、例えば、ＦＧＦＲ４酵素を含有する細胞製剤または精製製剤を含有する試料に本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１）を導入することに加え、ＦＧＦＲを有するヒトなどの個体または患者に本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
【０２２５】
本明細書で使用する場合、用語「個体」または「患者」は同じ意味で用いられ、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトのことを意味する。
【０２２６】
本明細書で使用する場合、語句「治療有効量」とは、活性化合物または医薬品の量、例えば、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が捜し求める、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または医薬品応答を誘発する本明細書で開示する固体形態またはその塩のいずれかの量などのことを意味する。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、当業者に周知の技術を用いて決定してもよい。
【０２２７】
語句「薬学的に許容される」は、適切な医学的良識の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、免疫原性、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触に用いるのに好適な化合物、物質、組成物及び／または剤形のことを意味するために本明細書で使用される。
【０２２８】
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される担体または賦形剤」とは、薬学的に許容される物質、組成物、または、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒などの媒体、または、封入材のことを意味する。賦形剤または担体は通常、安全、非毒性であり、生物学的または他の点においても有害ではなく、獣医学的な医薬品用途に加えヒト用の医薬品用途に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、それぞれの成分は、本明細書で定義するとおり「薬学的に許容される」。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  ｅｄ．；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照されたい。
【０２２９】
本明細書で使用する場合、用語「治療すること」または「治療」とは、疾患を阻害すること、例えば、疾患、病気または障害の病状または総合的症状を被るまたは示す個体における疾患、病気または障害を阻害すること（すなわち、病状及び／または総合的症状の更なる進行を停止させること）、あるいは、疾患を緩和すること、例えば、疾患、病気または障害の病状または総合的症状を被るまたは示す個体における疾患、病気または障害を緩和すること（すなわち、病状及び／または総合的症状を逆転させること）、例えば、疾患の重症度を低下させることなどを意味する。
【０２３０】
個々の実施形態との関係において分かりやすくするために記載した本発明における特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得る（実施形態は、多数項引用形式で記載されるかのように組み合わせられることを意味しているが）ということを理解されたい。逆の言い方をすれば、簡潔とするため、単一の実施形態との関係において記載した本発明における様々な特徴はまた、別々に、または、任意の好適な副組み合わせで提供され得る。
【０２３１】
組み合わせ治療
１種または複数種の別の医薬品または治療方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤またはその他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦなど）、及び／または、チロシンキナーゼ阻害剤などを、ＦＧＦＲ関連疾患、障害もしくは病気、または本明細書に記載の疾患もしくは病気を治療するために、化合物１と組み合わせて使用してもよい。それらの薬剤を単一剤形で本化合物と組み合わせてもよく、または、それらの薬剤を別の剤形で同時または連続的に投与してもよい。
【０２３２】
化合物１を、複数のシグナル伝達経路が影響を及ぼすがんなどの疾患を治療するための１種または複数種のその他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、組み合わせとしては、がんを治療するための、以下のキナーゼ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、Ｐｉｍ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ−Ｒａｆの１種または複数種の阻害剤を挙げることができる。加えて、化合物１を、ＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路に関連するキナーゼ、例えば、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３を含む）及びｍＴＯＲキナーゼなどの阻害剤と組み合わせてもよい。
【０２３３】
一部の実施形態では、化合物１を、疾患及び障害の治療のための、酵素受容体またはタンパク質受容体、例えば、ＨＰＫ１、ＳＢＬＢ、ＴＵＴ４、Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＳＴＩＮＧ、ＡＬＫ２、ＬＩＮ２８、ＡＤＡＲ１、ＭＡＴ２ａ、ＲＩＯＫ１、ＨＤＡＣ８、ＷＤＲ５、ＳＭＡＲＣＡ２、及びＤＣＬＫ１などの１種または複数種の阻害剤と組み合わせて使用してもよい。疾患及び障害の例としては、がん、感染症、炎症、及び神経変性疾患が挙げられる。
【０２３４】
一部の実施形態では、化合物１を、エピジェネティック制御因子を標的とする治療薬と組み合わせて使用してもよい。エピジェネティック制御因子の例としては、ブロモドメイン阻害薬、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチル化酵素、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。
【０２３５】
がん及びその他の増殖性疾患を治療するために、化合物１を、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブ、別のＪＡＫ１／２及びＪＡＫ１選択的、バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＰＩ３Ｋ−δ選択的でスペクトルの広いＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０４６５及びＩＮＣＢ５４７０７）、ＰＩ３Ｋ−γ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ及びＭｅｒ、例えば、ＩＮＣＢ８１７７６）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ｂｒｏｍｏ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ  ｔｅｒｍｉｎａｌファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害薬またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９またはＩＮＣＢ５７６４３など）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２またはＩＮＣＢ６０００３）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ１１５８）、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９またはＢＭＳ−９８６２０５）、及びＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブまたはルカパリブ）を含む標的化治療薬と組み合わせて使用してもよい。
【０２３６】
がん及びその他の増殖性疾患を治療するために、化合物１を、化学療法剤、核内受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、または、その他の抗増殖剤と組み合わせて使用してもよい。化合物１またはその固体形態はまた、手術または放射線治療などの医学的治療、例えば、ガンマ放射線、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、近接照射療法、及び全身放射性同位体と組み合わせて使用してもよい。好適な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バリシチニブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフティトックス、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ニラパリブ、ノフェツモマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
【０２３７】
一部の実施形態では、化合物１は、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用してもよい。免疫チェックポイント阻害薬の例としては、免疫チェックポイント分子、例えば、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても周知）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３（例えば、ＩＮＣＡＧＮ２３８５）、ＴＩＭ３（例えば、ＩＮＣＢ２３９０）、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２などに対する阻害薬が挙げられる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０（例えば、ＩＮＣＡＧＮ１９４９）、ＧＩＴＲ（例えば、ＩＮＣＡＧＮ１８７６）及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される抑制性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、化合物１は、ＫＩＲ阻害薬、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲβ阻害剤から選択される１種または複数種の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２３８】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害薬は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０２３９】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害薬は、小分子ＰＤ−Ｌ１阻害薬である。一部の実施形態では、小分子ＰＤ−Ｌ１阻害薬は、米国特許公開番号ＵＳ２０１７０１０７２１６、ＵＳ２０１７０１４５０２５、ＵＳ２０１７０１７４６７１、ＵＳ２０１７０１７４６７９、ＵＳ２０１７０３２０８７５、ＵＳ２０１７０３４２０６０、ＵＳ２０１７０３６２２５３、及びＵＳ２０１８００１６２６０（それぞれの記載内容全体は、あらゆる目的において参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているＰＤ−Ｌ１アッセイにおいて、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２４０】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害薬は、ＰＤ−１の阻害薬、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても周知）、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、イピリムマブ、またはＡＭＰ−２２４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体はニボルマブまたはペンブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体はＭＧＡ０１２である。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体はＳＨＲ−１２１０である。その他の抗がん剤（複数可）としては、抗体医薬品、例えば、４−１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などが挙げられる。
【０２４１】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１の阻害薬、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても周知）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体はＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０２４２】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
【０２４３】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害薬は、ＬＡＧ３の阻害薬、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体はＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
【０２４４】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害薬は、ＧＩＴＲの阻害薬、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体はＴＲＸ５１８またはＭＫ−４１６６である。
【０２４５】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害薬は、ＯＸ４０の阻害薬、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体はＭＥＤＩ０５６２である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質はＭＥＤＩ６３８３である。
【０２４６】
一部の実施形態では、化合物１は、がんなどの疾患を治療するための１種または複数種の薬剤と組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。一部の実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン（ＤＥＸ）である。一部の実施形態では、免疫調節剤はレナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
【０２４７】
化合物１と組み合わせた使用が考えられる好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、ならびにその他の抗ウイルス剤を含んでいてもよい。
【０２４８】
好適なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジンの名称で知られている）；ＤＡＰＤ、（（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリン  ジオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。代表的で好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビルジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに、（＋）−カラノライドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが挙げられる。代表的で好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１  ５４９が挙げられる。その他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、及びＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
【０２４９】
がんを治療するための、化合物１と組み合わせて使用するのに好適な薬剤としては、化学療法剤、標的化がん治療薬、免疫療法薬、または放射線治療薬が挙げられる。化合物１は、乳癌及びその他の腫瘍を治療するための抗ホルモン剤と組み合わせて有効であり得る。好適な例は、タモキシフェン及びトレミフェンを含むがこれらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール及びエキセメスタンを含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害薬、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール）、ならびに、エストロゲン受容体拮抗薬（例えば、フルベストラント）である。前立腺癌及びその他のがんを治療するのに使用される好適な抗ホルモン剤はまた、化合物１と組み合わせてもよい。これらの抗ホルモン剤としては、フルタミド、ビカルタミド及びニルタミドを含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン剤、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）、ならびに、アンドロゲン産生を抑制する薬剤（例えば、アビラテロン）が挙げられる。
【０２５０】
化合物１は、とりわけ、標的化治療薬に対する初期耐性または獲得耐性を獲得した患者のための、膜受容体キナーゼに対するその他の薬剤と組み合わせてもよく、または、それらと順番に実施してもよい。これらの治療薬剤としては、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、またはＦｌｔ−３に対する阻害剤または抗体、ならびに、Ｂｃｒ−Ａｂｌ及びＥＭＬ４−Ａｌｋなどのがん関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。ＥＧＦＲに対する阻害剤としてはゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤としては、ダコミチニブ、アファチニブ、ラパチニブ及びネラチニブが挙げられるがこれらに限定されない。ＥＧＦＲに対する抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブが挙げられるがこれらに限定されない。ｃ−Ｍｅｔの阻害剤はＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用してもよい。これらｃ−Ｍｅｔの阻害剤としては、オナルツズマブ、チバンチニブ及びＩＮＣ−２８０が挙げられる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ−Ａｂｌ）に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ及びポナチニブが挙げられ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対する薬剤としてはクリゾチニブが挙げられる。
【０２５１】
血管新生阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて一部の腫瘍に有効であり得る。これらの血管新生阻害剤としては、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体またはその他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及びその他の抗血管新生阻害剤としては、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５２】
細胞内シグナル伝達経路の活性化はがんにおいて頻繁にあり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、効果を高めて耐性を抑制するために受容体標的化剤と組み合わされている。化合物１と組み合わせてもよい薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ならびに、タンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
【０２５３】
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤としては、ピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブが挙げられるがこれらに限定されない。ｍＴＯＲの阻害剤、例えば、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス及びエベロリムスなどは、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせてもよい。その他の好適な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）、ならびに、トラメチニブ、セルメチニブ及びＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられるがこれらに限定されない。ＪＡＫ（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣ（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）のうちの１つまたは複数の阻害剤はまた、化合物１と組み合わせてもよい。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３と比較して、ＪＡＫ１に対して選択的である。
【０２５４】
化合物１と組み合わせて使用するその他の好適な薬剤としては、化学療法剤の組み合わせ、例えば、肺癌及びその他の固形がんに使用される白金系ダブレット（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチンまたはカルボプラチン＋ドセタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）、または、ゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（アブラキサン（登録商標））などが挙げられる。
【０２５５】
好適な化学療法剤またはその他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤（限定するわけではないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（サイトキサン（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどが挙げられる。
【０２５６】
化合物１と組み合わせて使用するその他の好適な薬剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（任意選択的に、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどのその他の化学療法剤と共に）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン及びタモキシフェンから構成される「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」；シスプラチン、ビンブラスチン及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドが挙げられる。化合物１はまた、インターフェロンα、インターロイキン２及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを内部に含む免疫療法薬と組み合わせてもよい。
【０２５７】
好適な化学療法剤またはその他の抗がん剤としては、例えば、代謝拮抗薬（限定するわけではないが、葉酸拮抗薬、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどが挙げられる。
【０２５８】
好適な化学療法剤またはその他の抗がん剤としては、例えば、特定の天然物及びその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカイン及びエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（とりわけＩＦＮ−α）、エトポシド、及びテニポシドなどが更に挙げられる。
【０２５９】
その他の細胞傷害薬としては、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスアミド、及びドロロキサフィンが挙げられる。
【０２６０】
同様に好適なものは、エピドフィロトキシン；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；生物学的応答調節物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；ならびに造血増殖因子などの細胞傷害薬である。
【０２６１】
その他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体医薬品、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１抗体などの共刺激分子に対する抗体、または、サイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体が挙げられる。
【０２６２】
その他の抗がん剤としてはまた、免疫細胞遊走を阻害する抗がん剤、例えば、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどが挙げられる。
【０２６３】
その他の抗がん剤としてはまた、免疫系を増強する抗がん剤、例えば、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移植などが挙げられる。
【０２６４】
抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、及び組換えウイルスが挙げられる。
【０２６５】
安全かつ効果的にこれら化学療法剤の大部分を投与するための方法は当業者に周知である。加えて、それらの投与については標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ，例えば、１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）（その開示は、その全体が記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０２６６】
医薬品製剤及び剤形
医薬品として用いる場合、本明細書に記載の化合物１は、本明細書に記載の化合物１と少なくとも１種の薬学的に許容される担体の組み合わせを意味する医薬組成物の形態で投与してもよい。これらの組成物は医薬技術分野において周知の方法で調製することができ、局所的な治療が望ましいかまたは全身的な治療が望ましいかどうかに応じて、また治療する領域に応じて、様々な経路で投与してもよい。投与は、局所（眼、ならびに、鼻腔内、膣及び直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、粉末剤またはエアロゾル剤の吸入または吸引（ネブライザーを含む）により、気管内、鼻腔内、表皮及び経皮）、眼球、経口、または非経口であってもよい。眼球送達のための方法としては、局所投与（点眼剤）、結膜下の眼周囲もしくは硝子体内注射、または、バルーンカテーテルによる導入もしくは結膜嚢に外科的に配置した眼インサートを挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内の注射または注入、または、頭蓋内、例えば、硬膜内もしくは脳室内の投与が挙げられる。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であってもよく、または、例えば、継続的な灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、坐剤、噴霧剤、液剤、及び粉末剤を挙げてもよい。一般的な医薬品担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などは、必須であってもよく、または、望ましい場合がある。
【０２６７】
本開示はまた、１種または複数種の薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分として化合物１を含有する医薬組成物を含む。本明細書に記載の組成物を調製する上で、活性成分は通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され、または、例えば、カプセル、サッシェ、紙、またはその他の容器の形態で、このような担体の内部に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、活性成分の基剤、担体または媒体の役割を果たす固体状、半固体状または液体状の物質であってもよい。それゆえ、組成物は、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中の）、軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用液剤、ならびに、滅菌包装粉末剤の形態であってもよい。
【０２６８】
製剤を調製する上で、その他の成分と混合する前に活性化合物を粉砕して適切な粒径を得てもよい。活性化合物が実質的に不溶性である場合、活性化合物を２００メッシュ未満の粒径に粉砕してもよい。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粉砕することにより粒径を調節して、製剤中における実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを得てもよい。
【０２６９】
好適な賦形剤の一部の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチルベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤、甘味剤、ならびに、風味剤を追加で含んでいてもよい。本明細書に記載の組成物は、当該技術分野において周知の方法を用いることにより患者へと投与した後に、活性成分の迅速な持続性放出または遅延放出をもたらすように製剤化され得る。
【０２７０】
組成物は、それぞれの用量が約５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、ヒト対象及びその他の哺乳動物用の単一用量に適した物理的に不連続な単位のことを意味し、それぞれの単位は、好適な医薬賦形剤と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有している。
【０２７１】
活性化合物は、広い用量範囲にわたり有効であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、治療する症状、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連事情に従い、医師により決定されるということを理解されたい。
【０２７２】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を医薬賦形剤と混合して、化合物１の均一混合物を含有する固体の製剤化前組成物を形成する。これらの製剤化前組成物を均一と言う場合、活性成分は通常、組成物の全体にわたり均一に分散しており、それにより、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの有効単位剤形へと組成物を容易に再分割することができる。その後、この製剤化前の固体を、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本開示の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形へと再分割する。
【０２７３】
本開示の錠剤または丸剤は、長期作用の利点を有する剤形をもたらすように、コーティングされ得るか、または別の方法で混合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含んでいてもよく、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの成分は、胃内で崩壊し難く、内部成分がそのままの状態で十二指腸へと通過できるまたは放出を遅らせることができるように機能する腸溶性層により分離されていてもよい。このような腸溶性層またはコーティングに様々な原料を使用してもよく、このような原料としては、多数の高分子酸、ならびに、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの原料と高分子酸の混合物が挙げられる。
【０２７４】
経口投与または注射による投与用に本明細書に記載の化合物１または組成物が混合され得る液体形態としては、水溶剤、好適に風味を付けたシロップ剤、水性または油性の懸濁剤、ならびに、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油で風味付けしたエマルション剤に加え、エリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。
【０２７５】
吸入または吸入用の組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはこれらの混合液中の液剤及び懸濁剤、ならびに粉末剤が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有していてもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所的または全身的な作用をもたらすために口呼吸経路又鼻呼吸経路で投与される。組成物は不活性ガスを使用して霧状にされ得る。噴霧装置から直に霧状の液剤を吸い込んでもよく、または、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に噴霧装置を取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から経口または経鼻で投与してもよい。
【０２７６】
患者へと投与される化合物または組成物の量は、何を投与するか、投与の目的（予防または治療など）、患者の状態、投与方法などに応じて変化する。治療用途において、疾患を既に患っている患者に、組成物を、疾患の症状及びその合併症を治療、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与してもよい。有効量は、治療する病態に加え、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び全身状態などの因子に応じた担当臨床医の判断によって決まる。
【０２７７】
患者に投与する組成物は、上記の医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物を通常の滅菌法で滅菌してもよく、または、滅菌濾過してもよい。使用用に水溶剤をそのまま包装してもよく、または、凍結乾燥してもよく、投与前にその凍結乾燥製剤を滅菌水溶性担体と混合する。化合物製剤のｐＨは通常、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。上記の賦形剤、担体または安定剤の特定の使用が薬学的な塩の形成をもたらすということを理解されたい。
【０２７８】
化合物１の治療量は、例えば、治療を行うための特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断に応じて様々であり得る。医薬組成物中における化合物１の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多数の因子に応じて様々であり得る。例えば、化合物１は、約０．１〜約１０％（重量／体積）の化合物を含有する、非経口投与用の生理学的緩衝水溶液で提供されてもよい。一部の標準的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）である。一部の実施形態では、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。用量は、疾患または障害のタイプ及びそれらの進行度合い、個々の患者の総合的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的効果、賦形剤の配合、ならびにその投与経路などの変動要因によって決まるものと考えられる。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から外挿してもよい。
【０２７９】
化合物１はまた、任意の医薬品、例えば、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などを含み得る１種または複数種の別の活性成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【実施例】
【０２８０】
実施例１
Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチル）アクリルアミド（化合物１）の合成
【化３３】
2020521754.tif 000034
工程１：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−ビニル−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロ−プロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（９）
【化３４】
2020521754.tif 000035
【０２８１】
水（９．５Ｌ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ、３．０ｋｇ、１９．７５ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８．０Ｌ）、６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（２０００ｇ、５．２５ｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（９７１ｇ、６．３０ｍｏｌ）を、攪拌しながら続けて反応容器に充填した。混合液を窒素でパージした後、ジクロロメタンと錯体を形成した［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２）（６４ｇ、０．０８ｍｏｌ）を反応容器に充填した。反応用混合液を窒素でパージした後、８５〜９５℃まで加熱し、反応の完了がＨＰＬＣにより示されるまでこの温度で攪拌した。真空蒸留で反応混合液を濃縮してから、約４０〜５０℃まで冷ました。反応混合液に水（８．０Ｌ）を充填した。その混合液を１５〜３０℃まで冷まし、１時間ほど攪拌した。固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（１０．０Ｌ）で洗浄してから、部分的に乾燥させて、所望の化合物（２７７２ｇ）を得た。
【０２８２】
粗生成物（７６９２ｇ、５．９ｋｇの出発塩化物から開始した２つのバッチを混合）をＤＣＭ（４１．３Ｌ）中に再度溶解させた。水相を除去し、所望の生成物を含有するＤＣＭ溶液を、カラムの上部に海砂（５．９ｋｇ）を含むシリカゲルカラム（１７．７ｋｇ）に注いだ。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とＤＣＭの混合液に続き、ＤＣＭでカラムを溶出した。所望の画分を混合し、減圧下で濃縮して、所望の化合物（５３８６ｇ、収率９３．４％）を得た。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３７３．１４で計算したＬＣＭＳは３７３．２であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８０−６．６０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）．
工程２及び３：（Ｅ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ−［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−カルバルデヒドオキシム（１１）
【化３５】
2020521754.tif 000036
【０２８３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３０．１Ｌ）中の２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−ビニル−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロ−プロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（１７００ｇ、４．５７ｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４、３４７６ｇ、１６．２５ｍｏｌ）及び水（８．７Ｌ）を充填した。反応温度を４０℃未満に維持しつつ、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の四酸化オスミウム（ＯｓＯ４、８０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を反応容器に少量ずつ充填した。反応の完了がＨＰＬＣにより示されるまで反応液を約１０〜４０℃で攪拌した。必要に応じて、追加のＴＨＦ中のＯｓＯ４を加えてもよい。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、８．５Ｌ）に続けて重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、１５３４ｇ、１８．２６ｍｏｌ）を少量ずつ攪拌しながら反応容器に充填して、得られた混合液のｐＨを６〜８に調節した。反応混合液を濾過して固体を除去した。反応容器及び濾過ケーキを追加のＥｔＯＡｃ（１７．０Ｌ）ですすいだ。所望の生成物を含有する濾液及びすすぎ液を反応容器に再充填し、相を分離させた。ＮａＨＣＯ３水溶液（３．４Ｌの水中の２３８ｇ）及び水（３．４Ｌ）で順次有機相を洗浄した。温度を４０℃未満に維持しつつ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９８ｇ、１０．０４ｍｏｌ）に続き、ピリジン（１．１Ｌ）及びメタノール（０．９Ｌ）すすぎ液を攪拌しながら少量ずつ有機溶液に加えた。反応の完了がＨＰＬＣにより示されるまで反応混合液を約１５〜４５℃で攪拌した。メチル  ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、８．２Ｌ）を反応容器に加え、反応用混合液を約０〜１０℃まで冷却し、この温度で１時間ほど攪拌した。沈殿固体を濾過し、ＭＴＢＥ（５．４Ｌ）で洗浄してから、乾燥させて、所望の化合物（１２３３．０ｇ）を得た。
【０２８４】
濾液とＭＴＢＥすすぎ液を混合してから、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（６．１Ｌ）を用いて残分を反応容器に移した。混合液を冷まし、１時間ほど攪拌した。沈殿固体を濾過し、ＭＴＢＥ（４．３Ｌ）で洗浄してから、乾燥させて、別の所望の化合物（４３９．６ｇ）を得た。２種の収量における固体の総量は１６７２．６ｇ（収率９４％）であった。Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１３で計算したＬＣＭＳは３９０．１であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ６  Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ２  Ｈ）．
工程４：６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン  二酢酸塩（１２  二酢酸塩）
【化３６】
2020521754.tif 000037
【０２８５】
約１５〜２５℃に冷ました（Ｅ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ−［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−カルバルデヒドオキシム（１７００ｇ、４．３７ｍｏｌ）と酢酸（ＨＯＡｃ、４２．５Ｌ）の攪拌混合液に、温度を２５℃以下に維持しつつ、亜鉛（Ｚｎ、１６５６ｇ、２５．３２ｍｏｌ）粉末を少量ずつ充填した。ＨＰＬＣにより反応の完了が示された後、混合液をセライト（８５０ｇ）に通して濾過した。濾過ケーキをＨＯＡｃ（３．４Ｌ）ですすいだ。濾液と洗浄液を混合し、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘプタン（１７．０Ｌ）を加えて蒸留を補助し、二酢酸塩として所望のアミン（更なる精製を行うことなく次工程に使用する）を得た。
工程５及び６：６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン  塩酸塩（１２  ＨＣｌ）
【化３７】
2020521754.tif 000038
【０２８６】
反応温度を３０℃以下に維持しつつ、ＤＣＭ（４５．６Ｌ）中の６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン  二酢酸塩（４５６０ｇ、１０．４７ｍｏｌ）の混合液に、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、水２２．８Ｌ中の１８２３ｇ）を充填した。反応混合液を３０分間ほど攪拌した後、相を分離させた。必要に応じて、混合液をセライトに通して濾過し相分離を促進させてもよい。水相を追加のＤＣＭ（３６．５Ｌ）で抽出した。有機相を混合し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４、４５６０ｇ）上で乾燥させてから、減圧下で濃縮し、遊離塩基（１５３２．６ｇ）を得た。
【０２８７】
代替的に、水酸化アンモニウム水溶液を使用して二酢酸塩を遊離塩基とした。塩化メチレン（１５０．０ｍｌ）中の粗６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（９．７０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の濁った混合液に、水（５０ｍｌ、２７７５ｍｍｏｌ）を加えた。固体を沈殿させた。Ｈ２Ｏ中の高濃度アンモニア（２８％）（１６．０ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）を加えた。固体を溶解し２相混合液を得た。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ中のアンモニア（２８％）（１６．０ｍＬ、８４６ｍｍｏｌ）と水（５０．０ｍＬ）の混合済み溶液で洗浄した。水相を混合してから、ジクロロメタン（５０．０ｍｌ）で逆抽出した。全ての有機相を混合し、水（７５．０ｍｌ×２）で洗浄し、濃縮乾固させて、遊離塩基を得た（塩形成工程の後に１０．５ｇの塩酸塩を得た）。
【０２８８】
６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン遊離塩基（３３５２ｇ、８．９３ｍｏｌ）に、ＤＣＭ（７０．４Ｌ）を加えた。得られた溶液を約１５〜３０℃まで冷ました。反応温度を３０℃以下に維持しつつ、その溶液に１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、２．４６Ｌ、９．８２ｍｏｌ）を加えた。１時間ほど攪拌した後、固体を濾過し、ＤＣＭ（２５．１Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、化合物６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オンの所望のＨＣｌ塩（３５５２ｇ、収率９６．６％、純度９７．５５Ａ％）を得た。
工程７、８及び９：Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチル）アクリルアミド（化合物１）
【０２８９】
反応温度を３０℃以下に維持しつつ、ＤＣＭ（１５．０Ｌ）中の６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン  ＨＣｌ塩（１０００ｇ、２．４３ｍｏｌ）の冷ました混合液に、水酸化ナトリウム水溶液（３．４Ｌの水中のＮａＯＨ、２９１ｇ、７．２８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を１時間ほど攪拌し、−１０〜１０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（２１６ｍＬ、２．６７ｍｏｌ）を加えた。反応の完了がＨＰＬＣにより示されるまで混合液を約０〜１０℃で攪拌した。反応混合液を室温まで暖め、相を分離させた。水相を追加のＤＣＭ（７．５Ｌ）で抽出した。有機相を混合し、水で洗浄してから、カラムの上部に海砂（５ｋｇ）を含むシリカゲル（１５ｋｇ）カラムに注いだ。アセトンとＤＣＭの混合液でカラムを溶出した。所望の画分を混合し、減圧下で濃縮して、粗アミド（７８２．７ｇ、収率７５％）を得た。
【０２９０】
３０〜４０℃の、粗アクリルアミド（２６７５ｇ、６．２３ｍｏｌ）と、アセトニトリル（５３．５Ｌ）と水（１８．７Ｌ）の混合液に、ＮａＯＨ水溶液（５．６５Ｌの水中の２３４．２ｇ、５．８６ｍｏｌ）を加えた。クロロ不純物の適切な除去がＨＰＬＣにより示されるまで混合液を３０〜４０℃で攪拌した。反応混合液を冷ましてから、リン酸水溶液（Ｈ３ＰＯ４、８５％、３２１．５ｇ、２．７９ｍｏｌ、１．６７Ｌの水中に希釈）をゆっくりと充填して、反応混合液のｐＨを８〜１０に調節した。バッチを１時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。反応残分に水（１３．４Ｌ）を充填してから、その混合液を攪拌した。固体を回収して水（２．７Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを反応容器に戻し、３０分間ほど攪拌しながら水（１３．４Ｌ）中に再懸濁させた。固体を回収し、水（１３．４Ｌ）中への再懸濁操作をもう一度繰り返した。固体を回収してから、減圧下で乾燥させて、精製アクリルアミド（２９６２．９ｇ）を得た。
【０２９１】
固体（２９５０ｇ、６．８７ｍｏｌ）をアセトン（１７．７Ｌ）中に４０〜６０℃で１時間ほど再懸濁させた。０〜１０℃まで冷却した後、濾過で固体を回収してから、冷却アセトン（３．０Ｌ）で洗浄した。
【０２９２】
回収した固体をアセトン（５９．０Ｌ）／ＵＳＰグレード精製水（１７．７Ｌ）中に４０〜６０℃で溶解させてから、活性炭（５９０ｇ）と共に０．５〜２時間攪拌した。高温のうちにその混合液をセライト（５９０ｇ）の層に通して濾過した。アセトン（６．６４Ｌ）と水（２．２１Ｌ）の高温混合液でセライト層をすすいだ。濾液と洗浄液を混合してから、きれいな反応容器へと精製濾過した。混合液を減圧下で濃縮してから、室温まで冷ました。固体を濾過し、濾過済みＵＳＰグレード精製水（１４．８Ｌ）で洗浄してから、減圧下、４０〜５０℃で乾燥させて、最終化合物Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチル）アクリルアミド（２３０１ｇ、収率７８％）を得た。単離した化合物は形態Ｉであると同定された。
【０２９３】
Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４３０．１５で計算したＬＣ−ＭＳは４３０．１であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    １６８．７，  １６４．６，  １５７．６，  １４５．６，  １４５．１，  １４３．５，  １４１．３，  １３１．６，  １２５．４，  １２５．０，  １１９．７，  １１４．４，  １００．０，  ５６．９，  ４９．２，  ４４．１，  ２３．６，  ２０．４；１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１５０．９．
６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン（１２）の代替合成
【化３８】
2020521754.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル  （２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチルカルバメート（１５）
【化３９】
2020521754.tif 000040
【０２９４】
６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（２０００．０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）と、カリウムＮ−Ｂｏｃ−アミノメチルトリフルオロホウ酸塩（３２１３ｍｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（７８３８ｍｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）と、ｃａｔａＣＸｉｕｍ  Ｐｄ  Ｇ４（１１６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と、水（２０．０ｍｌ、１１１０ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（２０．０ｍｌ）の脱気混合液を８５℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷ました。有機相を分離してから、ヘプタン（１０ｍＬ）に続けてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を加えた。混合液を３０分間攪拌した。固体を濾過し、減圧下、５０℃で一晩乾燥させて、茶色固体として１．７８ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  −  ６．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．００  （ｍ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン  ジヒドロクロリド（１２  ２ＨＣｌ）
【化４０】
2020521754.tif 000041
【０２９５】
スターラーバーを入れた５００ｍＬ丸底に、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−イル］メチル｝カルバメート（１４．７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（２５０．０ｍＬ）を室温で充填して、希薄スラリーを得た。ジオキサン（５９．１ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍの塩化水素を室温で加えた。混合液を４時間攪拌した。固体を濾過し、十分な容積のＤＣＭで洗浄し、フィルター上で乾燥させてから、減圧下で一晩置いて、１４．１４ｇの所望のビス−ＨＣｌ塩（収率１０２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  −  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン（１２）の代替合成
【化４１】
2020521754.tif 000042
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−カルボニトリル（１４）
【化４２】
2020521754.tif 000043
【０２９６】
６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（２．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）と、シアン化亜鉛（１．３９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と、ｄｐｐｆ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）の脱気混合液を１００℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷まし、セライトパッドに通して濾過した。セライト層を２５ｍＬのＤＭＡＣで洗浄した。濾液と洗浄液を混合し、５℃まで冷却してから、１００ｍＬの水を加えた。得られた黄色スラリーを１．５時間攪拌してから濾過した。水（３×３０ｍＬ）及びヘプタン（３×２０ｍＬ）で固体を洗浄してから、乾燥させて、２．３ｇの所望の粗生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３７２．１１で計算したＬＣ−ＭＳは３７２．１であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン（１２）
【化４３】
2020521754.tif 000044
【０２９７】
ＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）中の２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−カルボニトリル（３７．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で攪拌した。水素化ほう素カリウム（３２．３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１１．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間、次に６０℃で４時間、反応液を攪拌した。混合液を室温まで冷まし、セライトパッドに通して濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液と洗浄液を混合してから濃縮して、粗生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３７６．１で計算したＬＣ−ＭＳは３７６．１であった。
６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン（１２）の代替精製
【化４４】
2020521754.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル  （２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチルカルバメート（１５）
【化４５】
2020521754.tif 000046
【０２９８】
スターラーバーを入れた１Ｌ丸底に、［Ａ］６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン  酢酸塩（１７．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３５０．０ｍＬ）を充填して、スラリーを得た。水（６０．３ｍＬ、１．２０Ｅ２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍの水酸化ナトリウムを加えてから、得られた混合液を５分間攪拌して、均一溶液を得た。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１７．５ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。２時間後、ＨＰＬＣにより反応の完了が示された。水（３５０．０ｍＬ）及び酢酸エチル（３５０．０ｍＬ）で反応液を希釈した。相分離後、水溶性画分を酢酸エチル（１００．０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を混合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させてから濾過し、濃厚スラリーになるまで濃縮した。ＭＴＢＥを加え、その混合液をかなり濃厚なスラリーになるまで再度濃縮した。ヘプタンを加えた。その混合液を室温で１時間攪拌した。固体を濾過し、新しいヘプタンですすいでから、減圧下で乾燥させて、１５．３ｇのオフホワイト固体（収率８０．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  −  ６．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．００  （ｍ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（８）の合成
【化４６】
2020521754.tif 000047
Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
【化４７】
2020521754.tif 000048
【０２９９】
手順１：
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（１０５．７ｇ、５４６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２下、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１０９．６ｇ、５７３．８ｍｍｏｌ）及びジブチルスズジクロリド（３．４６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６分間攪拌した後、フェニルシラン（６５．１ｇ、６０１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その混合液を室温で４８時間攪拌した。反応混合液をヘキサン（１４００ｍＬ）で希釈し、２時間攪拌してから、得られた沈殿物を濾過して、粗生成物（１４１ｇ）を得た。使い捨て漏斗上のシリカゲルパックを介した濾過により生成物を精製してから、ＥｔＯＡｃで溶出して、所望の生成物（１３８．６ｇ、７２．６％）を得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３４９で計算したＬＣ−ＭＳは３４９であった。
【０３００】
手順２：
水浴に入れた、Ｎ２下の、オーブンで乾燥させた１００ｍＬのＲＢＦ中の、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１０．０９ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（１６．７０ｍｌ、１３１ｍｍｏｌ）を室温で１５分間にわたり滴加して、溶液を得た。その混合液を室温で２．５時間攪拌して濃厚スラリーを得た。ＴＨＦ（１．０Ｍ、５２．３ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）中のボランを加えた。その混合液を室温で３時間攪拌してから０℃まで冷却した。水（１１０ｍｌ）を加えてから、その混合液を２０分間攪拌した。水（２１．６ｍｌ、１１９７ｍｍｏｌ）中の水酸化アンモニウム（１４．２ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）を反応液に滴加し、その混合液を更に２０分間攪拌した。水（１８４ｍｌ）を加えて攪拌を続けた。固体を濾過し、水（３×１５ｍＬ）及びヘプタン（２×１５ｍＬ）で順次洗浄してから、減圧下、５０℃で乾燥させて、粗生成物（１７．１ｇ、収率９４％、純度９９．５５Ａ％）を得た。
【０３０１】
手順３：
塩化メチレン（６０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（９．０３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（８．００ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加えた。１時間後、減圧下で揮発分を除去し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合液をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させてから、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中の０〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出）上で残分を精製して、所望の生成物（１５．０ｇ）を得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３４９．０で計算したＬＣ−ＭＳは３４９．１であった。
【０３０２】
手順４：
（Ｅ）−１−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メタン−イミン（４Ａ）
【化４８】
2020521754.tif 000049
【０３０３】
エタノール（９Ｌ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１４０９ｇ、７．４４９ｍｏｌ、１．０１４当量）の溶液に、４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（１２９３ｇ、７．３４７ｍｏｌ、１．００当量）と酢酸（１３００ｍＬ、２２．８６ｍｏｌ、３．１当量）を続けて室温で加えた。１８時間攪拌した後、濾過で固体を回収し、エタノール（４Ｌ）ですすいだ。濾液を３Ｌの容積となるまで減圧下で濃縮した。濾過で固体を回収し、エタノール（２Ｌ）ですすいだ。濾液を１．５Ｌの容積となるまで減圧下で濃縮した。濾過で固体を回収し、エタノール（１Ｌ）ですすいだ。３バッチの固体を別々に、減圧下、４０℃で一晩乾燥させて、所望の化合物（それぞれ、１５０９ｇ、３６０ｇ、及び４１９ｇ）を得た。３つのバッチを混合し、ドライブレンドして、所望の化合物（２２８７ｇ、収率８９．７％、純度＞９７％）を得た。Ｃ１４Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）：３４７．０２で計算したＬＣＭＳは３４７．１であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ６Ｈ）．
Ｎ−（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（４）
【０３０４】
８℃のジクロロメタン（３．６５Ｌ）とメタノール（１．８Ｌ）中の化合物（Ｅ）−１−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メタン−イミン（７３２ｇ、２．１１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、温度を２７〜３３℃に維持しつつ、固体水素化ホウ素ナトリウム（８８ｇ、２．３３ｍｏｌ、１．１当量）を少量ずつ加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、その時点で反応が完了したことをＬＣＭＳが示した。反応液をジクロロメタン（１．５Ｌ）及び水（３．０Ｌ）で希釈してから、１時間攪拌した。有機層を分離し、ジクロロメタン（２×１Ｌ）で水層を逆抽出した。混合有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物（７３９．５ｇ、理論超）を得、それを引き続き使用した。Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）：３４９．０３で計算したＬＣＭＳは３４９．２であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ６Ｈ）．
エチル  ３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（５）
【化４９】
2020521754.tif 000050
【０３０５】
手順１：
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１３８．６ｇ、３９７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％（重量／重量）、１０．０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加えた。室温で１５分間攪拌した後、その溶液を０℃まで冷却し、Ｎ２下、エチルマロニルクロリド（９２．５ｇ、６１４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後に氷浴から取り出し、反応混合液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチしてから、ＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させてから、濃縮した。粗生成物にヘキサン中の２５％ＭＴＢＥを加えると、無色固体が形成された。濾過により、無色結晶固体として生成物（１７７．５ｇ、９６．５％）を得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３で計算したＬＣ−ＭＳは４６３であった。
【０３０６】
手順２：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１３８．６ｇ、３９７．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４４ｇ、４３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチルマロニルクロリド（６５ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。室温で１０分間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応混合液をＤＣＭと１．０ＮのＨＣｌ溶液の間で分画した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、粗油状生成物を得た。ヘキサン中の２５％ＭＴＢＥで処理して、次工程用の生成物（１３１ｇ、収率９８．７％）を得た。
【０３０７】
手順３：
ジクロロメタン（３Ｌ）中の粗Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（７３９．５ｇ、２．１１ｍｏｌ、１当量）と重炭酸ナトリウム（５５０ｇ、６．５５ｍｏｌ、３．１当量）の混合液に、エチルマロニルクロリド（４７７ｇ、３．１７ｍｏｌ、１．５当量）を室温で滴加した。１時間攪拌した後、水（３Ｌ）を加えてから、層を分離させた。水層をジクロロメタン（１Ｌ）で逆抽出した。混合有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（６．５ｋｇ）に通し、ヘプタン中２０〜５０％の酢酸エチルのグラジエントで溶出して精製し、所望の生成物（７５４．５ｇ、収率７７％、純度＞９５％）を得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．０６で計算したＬＣＭＳは４６２．９であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２３，  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ）．
６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート（６）
【化５０】
2020521754.tif 000051
【０３０８】
手順１：
ＤＭＳＯ（２０４ｍＬ）中の、エチル  ３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（３６．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（２．８０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）と、２−ピリジンカルボン酸（７．２３ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の混合液を攪拌し、Ｎ２で３回脱気してから、１２０℃に２時間加熱すると、出発物質が残っていないことをＨＰＬＣが示した。熱を取り除いて反応液を室温まで冷ましてから、反応混合液を、氷浴中の５００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液へと攪拌しながらゆっくりと濾過し、更なる２Ｎ  ＨＣｌ溶液ですすいだ。ＨＣｌ水溶液中の得られた固体を濾過し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄してから、空気中で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を攪拌し、ヘキサン（４００ｍＬ）中の６０％ＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。濾過し、更なるヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃで洗浄して、オフホワイト固体として生成物（２８．６ｇ、収率８６．２％）を得た。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７で計算したＬＣ−ＭＳは４２７であった。
【０３０９】
手順２：
スターラーバー、熱電対、コンデンサー及び三方バルブを装着した２Ｌ四つ口丸底フラスコに、エチル  ３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（１０７．９ｇ、２３２．９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（６４７ｍＬ）、及びＫ３ＰＯ４（１７３ｇ、８１３ｍｍｏｌ）を充填して、スラリーを得た。４回にわたり毎回窒素を充填しなおして脱気した後、反応用混合液を８０℃で一晩、９０℃で１時間攪拌し、その時点で反応が完了したことをＨＰＬＣが示した。反応液を室温まで冷ましてから、温度を＜１５℃に維持しつつ、オーバーヘッド攪拌機を備えた５Ｌ四つ口丸底フラスコ中の、冷却した水（１２９５ｍＬ、１２９５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ塩化水素へと５２分間にわたり少量ずつゆっくりと加えた。添加後、氷浴中でスラリーを９０分間攪拌した。固体を濾過し、水（１０００ｍＬ）で洗浄してから、減圧下、フィルター上で一晩乾燥させて、１４１．２ｇの黄褐色固体を得た。固体を塩化メチレン（７２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）中に再度溶解させた。得られた溶液を水（１０００ｍＬ×２）で洗浄してから、軽い減圧下（約２００ｍｂａｒ）、ロータリーエバポレーターで３１４ｇになるまで濃縮した。３５分間にわたりヘプタン（３５００ｍＬ）を滴加した。スラリーを室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（１３５ｍＬ）とヘプタン（１８０ｍＬ）の溶液で洗浄してから、減圧下、漏斗上で乾燥させて、８８ｇ（収率８８．５％）の黄色固体を得た。
６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン（７）
【化５１】
2020521754.tif 000052
【０３１０】
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、加熱マントル、コンデンサー及び窒素導入口を備えた５Ｌ四つ口丸底フラスコに、エチル  ６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート（２２７．１ｇ、５３２．１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（９００ｍＬ）に続けて、水（４４８ｍＬ、５３８０ｍｍｏｌ）中の１２．０Ｍ塩化水素、及び水（１６９５ｍＬ）を充填した。反応混合液を８０℃で６時間攪拌し、その後、室温まで冷ましてから、一晩攪拌した。一晩攪拌した後、ＨＰＬＣにより反応の完了が示された。氷浴中で混合液を７．５℃まで冷却してから、内部温度を＜１５℃に維持しつつ、添加漏斗を介して、水（９４１ｍＬ、５６４６ｍｍｏｌ）中の６．０Ｍ水酸化ナトリウムの溶液を７５分間にわたり滴加してｐＨを８に調節した。ｐＨを調節した後、冷水浴から取り出してから、添加漏斗を介して水（１６９５ｍＬ）を１７分間にわたり滴加した。その混合液を室温で３．５時間攪拌した。固体を濾過し、水（１６９５ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥させてから、５０℃の真空オーブン中に一晩置いて、１８０．５ｇ（収率８５．１％）の黄褐色／淡黄色固体を得た。純度は９９．２％であった。
６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（８）
【化５２】
2020521754.tif 000053
【０３１１】
スターラーバー、熱電対、添加漏斗及び窒素導入口を装着した５Ｌ３つ口丸底フラスコに、窒素下、６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１８９．８ｇ、５１９．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５７０ｍＬ）、及び炭酸セシウム（３７７．３ｇ、１１５７ｍｍｏｌ）を充填した。その混合液を氷浴中で１２℃まで冷却した。添加漏斗を介して１−ブロモ−２−クロロエタン（１３０．６ｇ、８９２．１ｍｍｏｌ）を１２分間にわたり滴加した。添加の終了時において内部温度は１９．５℃まで上昇した。添加の後、冷水浴から取り出してから、反応液を室温で３時間、３０℃で１時間攪拌した。追加の１−ブロモ−２−クロロエタン（５．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えてから、その反応液を３０℃で更に５時間、室温で一晩攪拌した。追加の炭酸セシウム（１２．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を充填してから、その反応液を３５℃で２時間に続けて、４０℃で４時間攪拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了したことが分かった。
【０３１２】
ヘプタン（７５０ｍＬ）に続けて水（２３００ｍＬ）を反応混合液に加えた。その混合液を１時間攪拌した。固体を濾過し、水（２３００ｍＬ）で洗浄してから、減圧下、フィルター上で乾燥させて、２０７ｇ（１０５％）の所望の生成物を得、その生成物を更なる精製を行うことなく次の反応に使用した。
４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（２）の調製
【化５３】
2020521754.tif 000054
２，４−ジクロロ−３−（トリメチルシリル）ピリジン（１Ｂ）
【化５４】
2020521754.tif 000055
【０３１３】
−７８℃のＴＨＦ（５．２Ｌ）中のヘキサン（１．９５Ｌ、４．８７５ｍｏｌ、１，１当量）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムの溶液に、内部温度を−６５℃未満に維持しつつ、ＴＨＦ（２Ｌ）中の２，４−ジクロロピリジン（６５０ｇ、４．３９ｍｏｌ、１当量）の溶液を１時間にわたり滴加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、トリメチルクロロシラン（５８０ｇ、６８０ｍＬ、５．３４ｍｏｌ、１．２当量）を１分間にわたり加えた。内部温度は−５０℃まで上昇した。反応混合液を冷却状態で１０分間攪拌してから、２０％塩化アンモニウム水溶液（４．３Ｌ）及び飽和食塩水（１．４５Ｌ）でクエンチした。その生成物をＭＴＢＥ（２×６Ｌ）で抽出した。混合有機層を食塩水（２×０．９Ｌ）で洗浄してから、減圧下で濃縮した。残分をシリカゲル（４ｋｇ）に通し、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して精製し、黒ずんだ油状物として所望の化合物（８４１ｇ、収率８７％、純度９７％）を得た。Ｃ８Ｈ１２Ｃｌ２ＮＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．０１で計算したＬＣＭＳは２１９．９であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｄ，  ５．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  ５．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ０．５２  （ｓ，  ９  Ｈ）．
４，６−ジクロロ−５−（トリメチルシリル）ニコチンアルデヒド（１Ｃ）
【化５５】
2020521754.tif 000056
【０３１４】
−４０℃のＴＨＦ（５Ｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５６８ｇ、４．０２ｍｏｌ、１．４６当量）の溶液に、温度を−１０℃未満に維持しつつ、ヘキサン（１５４０ｍＬ、３．８５ｍｏｌ、１．４当量）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを１０分間にわたり加えた。その反応混合液を０℃まで暖めて、この温度で３０分間攪拌した。混合液を−７８℃まで冷却してから、内部温度を−７０℃未満に維持しつつ、ＴＨＦ（２．９Ｌ）中の２，４−ジクロロ−３−（トリメチルシリル）ピリジン（６０４ｇ、２．７４ｍｏｌ、１当量）の溶液を３０分間にわたり加えた。その反応液を−７８℃で更に９０分間攪拌した。内部温度を−７０℃未満に維持しつつ４−ホルミルモルホリン（５５２ｇ、４．８ｍｏｌ、１．７５当量）を３０分間にわたり加えてから、その反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、その生成物をＭＴＢＥ（２×８Ｌ）で抽出した。混合有機層を飽和食塩水（２×４Ｌ）で洗浄してから、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（３ｋｇ）に通し、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して精製し、静置しておくと部分的に固体化する淡黄色油状物として所望の化合物（５３８ｇ、収率７９％、純度９５％）を得た。Ｃ９Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．０１で計算したＬＣＭＳは２４８．１であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ０．５７  （ｓ，  ９  Ｈ）．
４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（２）
【化５６】
2020521754.tif 000057
【０３１５】
ＴＨＦ（８．８Ｌ）と水（４．４Ｌ）中の４，６−ジクロロ−５−（トリメチルシリル）−ニコチンアルデヒド（１１１２ｇ、４．４８ｍｏｌ、１当量）の溶液を氷／水浴中で５℃まで冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１５５６ｇ、４．９２ｍｏｌ、１．１当量）を５分間にわたり少量ずつ加えた。ＴＨＦ（２Ｌ）を使用して試薬をフラスコ内にすすぎ入れた。軽い発熱作用が認められた（温度が１５℃まで上昇した）。冷却浴から取り出し、反応混合液を室温で一晩攪拌し、その時点で反応が完了したことをＬＣＭＳが示した。水（１１Ｌ）を加え、その生成物を酢酸エチル（３×１２Ｌ）で抽出した。混合有機層を１０％重炭酸ナトリウム（１０Ｌ）及び飽和食塩水（１０Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分をシリカゲル（３ｋｇ）に通し、ヘプタン中０〜６％酢酸エチルのグラジエントで溶出して精製した。生成物を減圧下、３０℃で１時間乾燥させて、白色固体として所望の化合物（５９６ｇ、収率７５％、純度９９％）を得た。Ｃ６Ｈ６Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：１９３．９８で計算したＬＣＭＳは１９４．１であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １  Ｈ）．
４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（２）の代替合成
【化５７】
2020521754.tif 000058
４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（２）
【化５８】
2020521754.tif 000059
【０３１６】
−７８℃の塩化メチレン（２０００．０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−カルボエトキシピリジン（１９９．０ｇ、９０４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２下、塩化メチレン（９９４．８ｍＬ、１．０Ｍ、９９４．８ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を８５分間にわたり滴加した。２時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。２ＮのＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ）で反応をクエンチし、室温まで暖めてから、３０分間攪拌した。有機層を分離し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で水層を抽出した。混合有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗アルデヒド（１６１．５ｇ、純度９１．７％）を得、更なる精製を行うことなく次工程に使用した。Ｃ６Ｈ４Ｃｌ２ＮＯ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６で計算したＬＣ−ＭＳは１７６であった。
【０３１７】
実施例２
形態Ｉの調製及び特性解析
１つの実験では、実施例１の手順に従い形態Ｉを調製した。ＸＲＰＤで形態Ｉを特性解析した。Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）によりＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤの一般的な実験手順は、（１）κβフィルターを用いた銅からの１．０５４０５６ÅのＸ線照射、（２）３０ＫＶ、１５ｍＡの粉末Ｘ線、及び（３）ゼロバックグラウンド試料ホルダー上への試料粉末の分散であった。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は、開始角度３度、終了角度４５度、サンプリング０．０２度、及び、走査速度２度／分であった。ＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表１】
2020521754.tif 000060
ＤＳＣで形態Ｉを特性解析した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、オートサンプラー付きＱ２００モデルでＤＳＣを得た。ＤＳＣ装置の条件は、以下、１０℃／分で３０〜３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミ試料パン及びリッド、ならびに、５０ｍＬ／分の窒素ガスフローであった。ＤＳＣサーモグラムを図２に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０６．９℃であり、ピーク温度が２０７．７℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３１８】
ＴＧＡで形態Ｉを特性解析した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ熱重量分析装置、Ｑ５００モデルでＴＧＡを得た。ＴＧＡの一般的な実験条件は、２０℃から６００℃まで２０℃／分の傾斜、４０ｍＬ／分の窒素パージガスフローに続くパージフローの調整、６０ｍＬ／分の試料パージフロー、白金試料パンであった。ＴＧＡサーモグラムを図３に示す。
【０３１９】
実施例３
形態ＩＩの調製及び特性解析
１つの実験では、クロロホルム中に調製した約３ｍＬの形態Ｉの飽和溶液または混濁溶液に約３０ｍｇの形態Ｉを加えた後、２２±１℃で３日間攪拌して、その溶液を濾過することにより、形態ＩＩを調製した。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１５及び実施例１９に記載の手順に従い、形態ＩＩを調製した。
【０３２０】
ＸＲＰＤで形態ＩＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図４に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表２】
2020521754.tif 000061
【０３２１】
ＤＳＣで形態ＩＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＤＳＣを得た。ＤＳＣサーモグラムを図５に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０６．５℃であり、ピーク温度が２０７．８℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３２２】
実施例４
形態ＩＩＩの調製及び特性解析
１つの実験では、形態ＩＩＩを以下のように調製した。１，４−ジオキサン中に調製した約３ｍＬの形態Ｉの飽和溶液または混濁溶液に、約３０ｍｇの形態Ｉを加えた後、２２±１℃で３日間攪拌して、その溶液を濾過した。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１５、実施例１９及び実施例２０に記載の手順に従い、形態ＩＩＩを調製した。
【０３２３】
ＸＲＰＤで形態ＩＩＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図６に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表３】
2020521754.tif 000062
【０３２４】
ＤＳＣで形態ＩＩＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＤＳＣを得た。ＤＳＣサーモグラムを図７に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０５．５℃であり、ピーク温度が２０６．９℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３２５】
実施例５
形態ＩＶの調製及び特性解析
１つの実験では、形態ＩＶを以下のように調製した。トルエン中に調製した約３ｍＬの形態Ｉの飽和溶液または混濁溶液に、約３０ｍｇの形態Ｉを加えた後、２５±１℃で３日間攪拌して、その溶液を濾過した。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１５に記載の手順に従い、形態ＩＶを調製した。
【０３２６】
ＸＲＰＤで形態ＩＶを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図８に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表４】
2020521754.tif 000063
【０３２７】
ＤＳＣで形態ＩＶを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＤＳＣを得た。ＤＳＣサーモグラムを図９に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０６．７℃であり、ピーク温度が２０８．２℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３２８】
実施例６
形態Ｖの調製及び特性解析
１つの実験では、以下の手順に従い形態Ｖを調製した。クロロホルム中約３〜４ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を空気下、攪拌せずに、２２±１℃で蒸発させた。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１６及び実施例２０に記載の手順に従い、形態Ｖを調製した。
【０３２９】
ＸＲＰＤで形態Ｖを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図１０に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表５】
2020521754.tif 000064
【０３３０】
ＤＳＣで形態Ｖを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＤＳＣを得た。ＤＳＣサーモグラムを図１１に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０６．６℃であり、ピーク温度が２０８．１℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３３１】
ＴＧＡで形態Ｖを特性解析した。形態Ｉと類似した条件を用いてＴＧＡを得た。ＴＧＡサーモグラムを図１２に示す。
【０３３２】
実施例７
形態ＶＩの調製及び特性解析
１つの実験では、以下の手順に従い形態ＶＩを調製した。１，４−ジオキサン中約３〜４ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を空気下、攪拌せずに、２２±１℃で蒸発させた。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１６に記載の手順に従い、形態ＶＩを調製した。
【０３３３】
ＸＲＰＤで形態ＶＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図１３に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表６】
2020521754.tif 000065
【０３３４】
実施例８
形態ＶＩＩの調製及び特性解析
１つの実験では、以下の手順に従い形態ＶＩＩを調製した。ＴＨＦ中約３〜４ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を空気下、攪拌せずに、２２±１℃で蒸発させた。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１６、実施例１７及び実施例１８に記載の手順に従い、形態ＶＩＩを調製した。
【０３３５】
ＸＲＰＤで形態ＶＩＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図１４に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表７】
2020521754.tif 000066
【０３３６】
ＤＳＣで形態ＶＩＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＤＳＣを得た。ＤＳＣサーモグラムを図１５に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０１．７℃であり、ピーク温度が２０４．９℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３３７】
ＴＧＡで形態ＶＩＩを特性解析した。形態Ｉと類似した条件を用いてＴＧＡを得た。ＴＧＡサーモグラムを図１６に示す。
【０３３８】
実施例９
形態ＶＩＩＩの調製及び特性解析
１つの実験では、以下の手順に従い形態ＶＩＩＩを調製した。１，４−ジオキサン中約３〜４ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を空気下、攪拌せずに、５０±１℃で蒸発させた。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１８に記載の手順に従い、形態ＶＩＩＩを調製した。
【０３３９】
ＸＲＰＤで形態ＶＩＩＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図１７に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表８】
2020521754.tif 000067
【０３４０】
ＤＳＣで形態ＶＩＩＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＤＳＣを得た。ＤＳＣサーモグラムを図１８に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０５．６℃であり、ピーク温度が２０７．３℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３４１】
ＴＧＡで形態ＶＩＩＩを特性解析した。形態Ｉと類似した条件を用いてＴＧＡを得た。ＴＧＡサーモグラムを図１９に示す。
【０３４２】
実施例１０
形態ＩＸの調製及び特性解析
１つの実験では、以下の手順に従い形態ＩＸを調製した。クロロホルム中に調製した１ｍＬの形態Ｉの飽和溶液に、５．０ｍＬのヘキサンを加えて、スラリーを得、そのスラリーを濾過した。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１７に記載の手順に従い、形態ＩＸを調製した。
【０３４３】
ＸＲＰＤで形態ＩＸを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図２０に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表９】
2020521754.tif 000068
【０３４４】
ＤＳＣで形態ＩＸを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＤＳＣを得た。ＤＳＣサーモグラムを図２１に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０５．５℃であり、ピーク温度が２０７．２℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３４５】
ＴＧＡで形態ＩＸを特性解析した。形態Ｉと類似した条件を用いてＴＧＡを得た。ＴＧＡサーモグラムを図２２に示す。
【０３４６】
実施例１１
形態ＩＸａの調製及び特性解析
１つの実験では、以下の手順に従い形態ＩＸａを調製した。クロロホルム中に調製した１ｍＬの形態Ｉの飽和溶液に、７．５ｍＬのＭＴＢＥを加えて、スラリーを得、そのスラリーを濾過した。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１７に記載の手順に従い、形態ＩＸａを調製した。
【０３４７】
ＸＲＰＤで形態ＩＸａを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図２３に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表１０】
2020521754.tif 000069
【０３４８】
ＤＳＣで形態ＩＸａを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＤＳＣを得た。ＤＳＣサーモグラムを図２４に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０６．７℃であり、ピーク温度が２０８．０℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３４９】
ＴＧＡで形態ＩＸａを特性解析した。形態Ｉと類似した条件を用いてＴＧＡを得た。ＴＧＡサーモグラムを図２５に示す。
【０３５０】
実施例１２
形態Ｘの調製及び特性解析
１つの実験では、以下の手順に従い形態Ｘを調製した。１，４−ジオキサン中に調製した１ｍＬの形態Ｉの飽和溶液に、５．０ｍＬのヘプタンを加えて、スラリーを得、そのスラリーを濾過した。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１７及び実施例１８に記載の手順に従い、形態Ｘを調製した。
【０３５１】
ＸＲＰＤで形態Ｘを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図２６に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表１１】
2020521754.tif 000070
【０３５２】
実施例１３
形態ＸＩの調製及び特性解析
１つの実験では、以下の手順に従い形態ＸＩを調製した。５．０ｍＬのヘプタンに、ジクロロメタン中に調製した１．５ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を加えて、スラリーを得、そのスラリーを濾過した。また、本明細書で提供する実施例、例えば、実施例１８に記載の手順に従い、形態ＸＩを調製した。
【０３５３】
ＸＲＰＤで形態ＸＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤパターンを図２７に示し、ＸＲＰＤデータを以下の表に示す。
【表１２】
2020521754.tif 000071
【０３５４】
ＤＳＣで形態ＸＩを特性解析した。形態Ｉの条件に類似した条件を用いてＤＳＣを得た。ＤＳＣサーモグラムを図２８に示す。ＤＳＣサーモグラムにより、開始温度が２０６．５℃であり、ピーク温度が２０７．６℃である吸熱現象が明らかとなった。
【０３５５】
ＴＧＡで形態ＸＩを特性解析した。形態Ｉと類似した条件を用いてＴＧＡを得た。ＴＧＡサーモグラムを図２９に示す。
【０３５６】
実施例１４
溶解度測定
２３±１℃の溶解度について手順１（表１３）に、５０±１℃について手順２（表１４）に従い、化合物１形態Ｉの溶解度を測定したが、その結果については表１５にまとめている。
【０３５７】
化合物１形態Ｉは、２３℃及び５０℃のＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）、及びＴＨＦ／水（４：１）、ならびに、５０℃のアセトン／水（４：１）、及びクロロホルムに完全に可溶性（＞５０ｍｇ／ｍＬ）である。化合物１形態Ｉは、２３℃及び５０℃のヘプタン、ヘキサン、トルエン、ＭＴＢＥ、酢酸イソブチル、ＩＰＡｃ、水、及びアセトン／水（１：４）、ならびに、２３℃のＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡ、及びアセトン／水（１：２）に不溶性（＜１ｍｇ／ｍＬ）である。化合物１形態Ｉは、２３℃及び５０℃のＭｅＣＮ、１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨ、２−メトキシエタノール、ＴＨＦ、アセトン、ｎ−ＢｕＯＨ、ＥｔＯＨ、ギ酸エチル、１−プロパノール、ＭＥＫ、アセトン／水（２：１）、及びアセトン／水（１：１）、２３℃のクロロホルム及びジクロロメタン、ならびに、５０℃のＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡ、及びアセトン／水（１：２）にわずかに可溶性（１〜５０ｍｇ／ｍＬ）である。
【表１３】
2020521754.tif 000072
【表１４】
2020521754.tif 000073
【表１５】
2020521754.tif 000074
備考：１．クロロホルム中における形態ＩＩの溶解度、２．１，４−ジオキサン中における形態ＩＩＩの溶解度、３．トルエン中における形態ＩＶの溶解度
【０３５８】
実施例１５
２３±１℃及び５０±１℃における相平衡
相同定のための主要結晶形態に関する情報を提供するための相平衡試験を設計した。実施例１４の様々な溶媒系中における化合物１の溶解度に基づいて、２３±１℃（表１６）及び５０±１℃（表１７）の代表的な溶媒群中で化合物１を平衡させた。表１６（２３±１℃）及び表１７（５０±１℃）に列挙した溶媒に、混濁溶液が得られるまで化合物１形態Ｉを加え、その後、その混濁溶液に約２０〜４０ｍｇの化合物１形態Ｉを加えた。週末の間ずっと２３±１℃で、５０±１℃で２日間、その混合液を攪拌した。固体を濾過し、ＸＲＰＤで解析して、表１６及び表１７の結果を得た。
【０３５９】
ＸＲＰＤにより、２３±１℃の相平衡において、形態ＩＩ（クロロホルム）、形態ＩＩＩ（１，４−ジオキサン）及び形態ＩＶ（トルエン）を含む３つの新しい多形形態が見つかった。５０±１℃の相平衡において形態ＩＩＩ（１，４−ジオキサン）も同定された。
【表１６】
2020521754.tif 000075
【表１７】
2020521754.tif 000076
【０３６０】
実施例１６
２３±１℃及び５０±１℃における蒸発
制御不能な沈殿中における主要結晶形態を同定するための蒸発試験を実施した。粒子状固体（すなわち、透明な薄膜及び油）を何らもたらさなかった実験については、更なる試験を行わなかった。ＸＲＰＤを使用して、２３±１℃及び５０±１℃における蒸発試料の結晶形態の固体状形態について試験した。表１８（２３±１℃）及び表１９（５０±１℃）に結果を示す。
【０３６１】
２３±１℃（表１８）における蒸発では、新しい多形形態Ｖ（クロロホルム）、形態ＶＩ（１，４−ジオキサン）及び形態ＶＩＩ（ＴＨＦ）がもたらされた。５０±１℃（表１９）における蒸発では、新しい多形形態ＶＩＩＩ（１，４−ジオキサン）がもたらされた。
【表１８】
2020521754.tif 000077
【表１９】
2020521754.tif 000078
【０３６２】
実施例１７
抗溶媒の添加
化合物（化合物１形態Ｉ）をそれぞれの溶媒に加えることにより、化合物１の飽和溶液を調製した。抗溶媒を加えて沈殿を生じさせた。抗溶媒として、ＭＴＢＥ、トルエン、水、ヘプタン及びヘキサンを選択した。抗溶媒添加により粒子状固体を何らもたらさなかった実験については、更なる試験を行わなかった。結果を表２０に示す。抗溶媒添加により、形態ＩＸ（クロロホルム−ヘキサン）、形態ＩＸａ（クロロホルム−ＭＴＢＥ）、形態Ｘ（１，４−ジオキサン−ヘプタン及び１，４−ジオキサン−ヘキサン）、及び形態ＶＩＩ（ＴＨＦ−ヘキサン）がもたらされた。
【表２０】
2020521754.tif 000079
＊飽和溶液は３０℃で調製した
【０３６３】
実施例１８
逆添加
表２１に列挙した溶媒を用いて化合物１形態Ｉの飽和溶液を調製し、その飽和溶液をより大きな容積の相溶性抗溶媒に加えた。抗溶媒への添加により粒子状固体を何らもたらさなかった実験については、更なる試験を行わなかった。逆添加により、形態ＸＩ（ジクロロメタン−ヘプタン）、形態Ｘ（１，４−ジオキサン−ヘプタン及び１，４−ジオキサン−ヘキサン）、及び形態ＶＩＩ（ＴＨＦ−ヘキサン）がもたらされた。
【表２１】
2020521754.tif 000080
【０３６４】
実施例１９
飽和溶液のクエンチ冷却
約３５℃で調製した化合物形態Ｉの飽和溶液をクエンチ冷却して、より高いエネルギー形態の沈殿を生じさせた。２３℃及び５０℃で測定した溶解度データに基づき代表的な溶媒を選択した。試験を行った溶媒、及びそれぞれの溶媒中における試料の結晶形態については、表２２に示した。クエンチ冷却により、形態ＩＩ（クロロホルム）及び形態ＩＩＩ（１，４−ジオキサン）がもたらされた。
【表２２】
2020521754.tif 000081
【０３６５】
実施例２０
加熱と冷却のサイクルによる飽和溶液の結晶化
化合物１形態Ｉの飽和溶液を５０℃で調製し、プログラム式循環浴を使用することにより浴中でゆっくりと冷却した。約１０ｍｇの化合物１形態Ｉを透明溶液に加えてスラリーを得た。その後、形成されたスラリーを２時間にわたり５０℃に加熱し、次に、２時間にわたり５℃に冷却した。このプロセスを３日間繰り返してから、更なる解析のために固体を濾過した。結果を表２３に示す。加熱と冷却のサイクルにより、形態Ｖ（クロロホルム）及び形態ＩＩＩ（１，４−ジオキサン）がもたらされた。
【表２３】
2020521754.tif 000082
【０３６６】
実施例２１
化合物１形態間の安定性相関の試験
化合物１固体形態の変換を評価するために、表２５（アセトン／水  ２：１）及び表２６（アセトン／水  １：１）の手順に従い１２（１２）種の多形（形態Ｉ〜形態ＸＩ）の混合物を用いて、２３〜２５℃における結晶化溶媒生成の競合スラリー実験を実施した。３．５時間攪拌した後、ＸＲＰＤ（データは省略）が示すように形態（形態Ｉから形態ＸＩ）の混合物を形態Ｉに変換した。これらの結果は、形態Ｉが、アセトン／水（２：１）及びアセトン／水（１：１）中において最も安定な多形形態であることを示している。
【表２４】
2020521754.tif 000083
【表２５】
2020521754.tif 000084
【表２６】
2020521754.tif 000085
【０３６７】
実施例Ａ
ＦＧＦＲ酵素アッセイ
生成物形成を検出するためのＦＲＥＴ測定を用いてペプチドのリン酸化を測定する酵素アッセイで例示化合物の阻害能を測定する。ＤＭＳＯを用いて阻害剤を系列希釈してから、０．５μＬ容積を３８４ウェルプレートのウェルに移す。ＦＧＦＲ３用に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、５ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）を用いて希釈した１０μＬ容積のＦＧＦＲ３酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をプレートに加えてから、５〜１０分間から最長４時間までの期間プレインキュベートする。プレート上に適切な対照（酵素ブランク、及び阻害剤を含まない酵素）を含ませる。アッセイ緩衝液中のビオチン化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号：１）とＡＴＰ（終濃度がそれぞれ５００ｎＭと１４０μＭ）を含有する１０μＬ溶液をウェルに加えることにより、アッセイを開始する。２５℃で１時間プレートをインキュベートした。１０μＬ／ウェルのクエンチ溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、ｐＨ７．８；３．７５ｎＭ  Ｅｕ−抗体ＰＹ２０と１８０ｎＭ  ＡＰＣ−ストレプトアビジンのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔを含む３０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を加えて反応を停止させる。プレートを約１時間平衡させてから、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）上でウェルをスキャンする。
【０３６８】
酵素濃度とＡＴＰ濃度を以下、ＦＧＦＲ１、それぞれ０．０２ｎＭと２１０ｕＭ、ＦＧＦＲ２、それぞれ０．０１ｎＭと１００ｕＭ、及び、ＦＧＦＲ４、それぞれ０．０４ｎＭと６００ｕＭのように変化させた同等条件下で、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ４を測定する。酵素についてはＭｉｌｌｉｐｏｒｅまたはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入可能である。
【０３６９】
ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ３を使用してデータを解析する。傾斜を変更可能なシグモイド用量反応の方程式にデータをフィットさせることにより、ＩＣ５０値を導く。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））（式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは反応である）。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は活性であるとみなされる。
【０３７０】
実施例Ｂ
ＦＧＦＲ４の細胞アッセイ及びインビボアッセイ
細胞、組織及び／または動物内における例示化合物のＦＧＦＲ４阻害活性については、当該技術分野、例えば、Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＦＧＦＲ４  Ｉｎｉｈｉｂｉｔｓ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ」ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，Ｍａｙ  ２０１２，Ｖｏｌ．７，Ｉｓｓｕｅ  ５，ｅ３６７１３（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）などに記載されている１種または複数種のアッセイまたはモデルに従い示すことができる。
【０３７１】
本明細書に記載の変更に加え、本発明の様々な変更については、上記の記述から当業者に明らかである。このような変更もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意味する。本出願で引用した、全ての特許、特許出願及び刊行物を含むそれぞれの参照は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2020521754.tif 000107
【図２】
2020521754.tif 000108
【図３】
2020521754.tif 000109
【図４】
2020521754.tif 000110
【図５】
2020521754.tif 000111
【図６】
2020521754.tif 000112
【図７】
2020521754.tif 000113
【図８】
2020521754.tif 000114
【図９】
2020521754.tif 000115
【図１０】
2020521754.tif 000116
【図１１】
2020521754.tif 000117
【図１２】
2020521754.tif 000118
【図１３】
2020521754.tif 000119
【図１４】
2020521754.tif 000120
【図１５】
2020521754.tif 000121
【図１６】
2020521754.tif 000122
【図１７】
2020521754.tif 000123
【図１８】
2020521754.tif 000124
【図１９】
2020521754.tif 000125
【図２０】
2020521754.tif 000126
【図２１】
2020521754.tif 000127
【図２２】
2020521754.tif 000128
【図２３】
2020521754.tif 000129
【図２４】
2020521754.tif 000130
【図２５】
2020521754.tif 000131
【図２６】
2020521754.tif 000132
【図２７】
2020521754.tif 000133
【図２８】
2020521754.tif 000134
【図２９】
2020521754.tif 000135
【配列表】
2020521754000001.app
【国際調査報告】
2020521754.tif 000136
2020521754.tif 000137