(57)【要約】  本出願は、トリテルペングリコシドサポニン誘導アジュバント、それの合成法、及びそれの中間体に関する。本出願は、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに感染症の治療または感染症のための免疫化に上記化合物または組成物を使用する方法も提供する。
2020516657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップ（ａ）〜（ｇ）のうちの少なくとも一つを含む、前記方法：
ａ．以下に示すように半精製キラヤ樹皮抽出物を精製するステップ、
【化１】
2020516657.tif 000148
ｂ．ヒドロキシルをトリエチルシリル基で保護するステップ、
【化２】
2020516657.tif 000149
ｃ．トリエチルシリルで保護された化合物をＣ−１と反応させるステップ、
【化３】
2020516657.tif 000150
但し、Ｃ−１は次のものである、
【化４】
2020516657.tif 000151
ｄ．Ｎ３をＮＨ２に還元するステップ、
【化５】
2020516657.tif 000152
【化６】
2020516657.tif 000153
ｅ．アミン部分カルボン酸を反応させてアミド結合を形成するステップ、
【化７】
2020516657.tif 000154
【化８】
2020516657.tif 000155
但し、Ｃ−２はＯＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＢｎである；
ｆ．水素化によって脱保護するステップ、
【化９】
2020516657.tif 000156
【化１０】
2020516657.tif 000157
ｇ．トリフルオロ酢酸で脱保護しそして化合物を単離するステップ、
【化１１】
2020516657.tif 000158
【化１２】
2020516657.tif 000159
【請求項２】
式Ｉの化合物が次のものである、請求項１に記載の方法。
【化１３】
2020516657.tif 000160
【請求項３】
請求項２に記載の方法によって得られた化合物、及び
Ｂ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス（例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、Ｂ．ジャポニカ）に関連する免疫学的有効量の抗原、
を含む、医薬組成物。
【請求項４】
免疫学的有効量の抗原がＢ型肝炎ウイルスに関連する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
免疫学的有効量の抗原が肺炎球菌に関連する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
免疫学的有効量の抗原がジフテリア菌に関連する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
免疫学的有効量の抗原が破傷風菌に関連する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
免疫学的有効量の抗原が百日咳菌に関連する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
免疫学的に有効量の抗原が、ライム病を引き起こす細菌またはＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及びＢ．ジャポニカからなる群から選択されるボレリア属のスピロヘータに関連する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップのうちの少なくとも一つから選択される反応ステップを含む、前記方法。
【化１４】
2020516657.tif 000161
【請求項１１】
式ＩＩの化合物がＩＩ  ＳＱＳ−２１−Ａｐｉである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップのうちの少なくとも一つから選択される反応ステップを含む、前記方法。
【化１５】
2020516657.tif 000162
【請求項１３】
式ＩＩの化合物がＳＱＳ−２１−Ｘｙｌである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩの化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップのうちの少なくとも一つから選択される反応ステップを含む、前記方法。
【化１６】
2020516657.tif 000163
【化１７】
2020516657.tif 000164
【化１８】
2020516657.tif 000165
【化１９】
2020516657.tif 000166
【化２０】
2020516657.tif 000167
【請求項１５】
式ＩＩの化合物がＳＱＳ−２１−ＸｙｌまたはＳＱＳ−２１−Ａｐｉである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１０、１２または１４に記載の方法によって得られた化合物、及びＢ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス（例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及び
Ｂ．ジャポニカ）に関連する免疫学的有効量の抗原を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
免疫学的有効量の抗原がＢ型肝炎ウイルスに関連する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
免疫学的有効量の抗原が肺炎球菌に関連する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
免疫学的有効量の抗原がジフテリア菌に関連する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
免疫学的有効量の抗原が破傷風菌に関連する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
免疫学的有効量の抗原が百日咳菌に関連する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
免疫学的に有効量の抗原が、ライム病を引き起こす細菌またはＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及びＢ．ジャポニカからなる群から選択されるボレリア属のスピロヘータに関連する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物１９を単離する方法であって、
【化２１】
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サボンソウ種子抽出物から化合物１９を抽出及び精製することを含む、前記方法。
【請求項２４】
メジャーキラヤプロサポゲニンとマイナーキラヤプロサポゲニンとの混合物を単離する方法であって、
【化２２】
2020516657.tif 000169
メジャーキラヤプロサポゲニンとマイナーキラヤプロサポゲニンとの混合物を、サボンソウ種子抽出物から抽出及び精製することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の参照による組み入れ
本願は、  ２０１７年４月１３日に出願された米国仮出願シリアル番号６２／４８５，２６０、２０１７年４月２１日に出願された米国仮特許出願シリアル番号６２／４８８，２８７、及び２０１７年４月２５日に出願された米国仮出願シリアル番号６２／４８９，５４６に基づき、米国特許法第１１９（ｅ）条の下でこれらの仮出願の優先権を主張するものである。これらの文献の内容は本明細書に掲載されたものとする。
【０００２】
政府支援
本出願に記載の発明の幾つかの態様は、国立衛生研究所によって授与された補助金ＧＲＡＮＴ１１５４０７２２の下に米国政府の支援で開発された。米国政府は、本出願の発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本出願は、トリテルペングリコシドサポニン誘導アジュバント、それの合成法、及びそれの中間体に関する。本出願は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物、及び感染症の治療に上記化合物または組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００４】
感染症に対するワクチンは、世界中の公衆衛生を改善し続けている。病因性病原体及び必要な免疫反応の知識が高まることで、定義または標的化されたワクチンが続々と登場している。Ｂ型肝炎、ＤＴａＰ、ＨＰＶ、肺炎球菌及び他の広く使用されているワクチンは、免疫学的アジュバントであるミョウバンの使用を必要とする。しかし、８０年前以上も前に導入されたミョウバンは、これらのワクチンの一部の効力を制限し、そして他のモノのより多量の投与量を必要とする貧弱なアジュバントである。ミョウバンよりも遙かに強力なアジュバントとしての有力な候補の一つは、天然サポニンアジュバントＱＳ−２１であり、これは、三つの主な欠点、すなわち投与量を制限する毒性、不十分な安定性及び高品質製品の制限された入手可能性にもかかわらず広く使用されている。
【０００５】
サポニンは、ステロイド及びトリテルペンの２次代謝産物として製造されるグリコシド系化合物である。サポニンの化学的構造は、何らかの強力で有効な免疫学的活性を初めとした広い範囲の薬理学的及び生物学的活性を与える。南米産キラヤ・サポナリア・モリナ・ツリー（Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｍｏｌｉｎａ  ｔｒｅｅ）（キラヤサポニン）の樹皮からの半精製されたサポニン抽出物は、顕著な免疫アジュバント活性を示す。キラヤサポニンは、少なくとも１００種の構造的に類似したサポニングリコシドの混合物として見出されるため、これらの分離及び単離は、ひどく高額でなければ、しばしば困難である。ＱＳ−２１と称されるこれらの抽出物の最も活性の高い画分は、二つの主要な異性体トリテルペングリコシドサポニンの混合物を含むことことが分かった。これらのサポニンは、それぞれ、複合オリゴ糖及び立体化学的にリッチなグリコシル化脂肪アシル鎖が両側に配置されているキラ酸トリテルペンコアを組み入れている。
【０００６】
何十例もの最近の及び進行中のワクチン臨床試験（メラノーマ、乳癌、小細胞肺癌、前立腺癌、ＨＩＶ−１、マラリア）におけるＱＳ−２１の効力及びそれの好ましい毒性プロファイルの故に、ＱＳ−２１は、免疫応答増強作用及び投与量の節約のための有望な新たなアジュバントとして確立している。しかし、癌患者におけるＱＳ−２１の耐性用量は１００〜１５０μｇを超えず、それを超えると、かなりの局所的及び全身性副作用が起こる。健康な（非癌の）成人及び小児レシピエントでの最大の実際の耐性用量は、２５〜５０ｍｃｇであり、免疫学的に最適量以下の投与量である。その結果、非癌ワクチンの臨床的成功は、より耐容性の高い新規の強力なアジュバントの同定及び入手になおも決定的に依存している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第８，２８３，４５６号
【特許文献２】米国シリアル番号１２／４２０，８０３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９
【非特許文献２】ｖａｎ  Ｓｅｔｔｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｖａｎｄｅｗｅｒｋｅｎ，Ｇ．；Ｚｏｍｅｒ，Ｇ．；Ｋｅｒｓｔｅｎ，Ｇ．Ｆ．Ａ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９５，９，６６０−６６６
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、アジュバントとしてのＱＳ−２１の臨床的使用は、高投与量での毒性の故に制限され、及び関連するキラヤサポニンであるＱＳ−７は、純粋な形で単離するのが困難であるという認識を含むものである。更に、ＱＳ−２１、ＱＳ−１及び他のトリテルペングリコシドサポニンの合成的入手は、それらの構造的な複雑さによって妨げられる。本発明は、ＱＳ−２１及びＱＳ−７の類似物である化合物を提供する。
【００１０】
一つの観点では、本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2020516657.tif 000003
【００１２】
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００１３】
【化２】
2020516657.tif 000004
【００１４】
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、水素またはＯＲｘであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；  アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分；  または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００１５】
【化３】
2020516657.tif 000005
【００１６】
ここで、Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【００１７】
【化４】
2020516657.tif 000006
【００１８】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（ＣＯ）ＯＲ４、ＮＨＣ（ＣＯ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００１９】
【化５】
2020516657.tif 000007
【００２０】
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；  アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基からなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【００２１】
一つの観点では、本出願は、次式ＩＩ
【００２２】
【化６】
2020516657.tif 000008
【００２３】
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２４】
【化７】
2020516657.tif 000009
【００２５】
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、または
【００２６】
【化８】
2020516657.tif 000010
【００２７】
であり；
Ｖは、水素またはＯＲｘであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；  アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；  または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００２８】
【化９】
2020516657.tif 000011
【００２９】
ここで、Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【００３０】
【化１０】
2020516657.tif 000012
【００３１】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００３２】
【化１１】
2020516657.tif 000013
【００３３】
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒｙは、−ＯＨ、−ＯＲであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒｓは、
【００３４】
【化１２】
2020516657.tif 000014
【００３５】
であり；
Ｒｘ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲｘ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；  アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【００３６】
本発明の化合物には、必ずしも限定されるものではないが、ここに記載の部類に含まれる化合物も包含されることは当業者には明らかである。本願に包含される化合物に、各々の部類内の全ての個々の種を包含する、明細書全体中に開示される全ての化合物を少なくとも含む。
【００３７】
他の観点では、本発明は、ＱＳ−７、ＱＳ−２１及び関連する類似物を合成するための新規の半合成方法であって、トリテルペン化合物を、サッカライドを含む化合物とカップリングして式ＩＩの化合物を形成することを含む方法を提供する。一部の態様では、該方法は、次のステップ（ａ）〜（ｃ）を含む：
（ａ）次式ＩＩＩの化合物を提供し：
【００３８】
【化１３】
2020516657.tif 000015
【００３９】
式中、
【００４０】
【化１４】
2020516657.tif 000016
【００４１】
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、または
【００４２】
【化１５】
2020516657.tif 000017
【００４３】
であり；
Ｖは、水素または−ＯＲｘであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒｘ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲｘ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；  アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
Ｒｘの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
（ｂ）式ＩＩＩの上記化合物を、適当な条件下に次式Ｖの化合物で処理し：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、水素；  アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；  または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００４４】
【化１６】
2020516657.tif 000018
【００４５】
式中、
Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【００４６】
【化１７】
2020516657.tif 000019
【００４７】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００４８】
【化１８】
2020516657.tif 000020
【００４９】
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１’、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ１’は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【００５０】
【化１９】
2020516657.tif 000021
【００５１】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘの各出現は、式ＩＩＩの化合物について定義した通りであり；  及び
ＬＧは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である；
（ｃ）そうして、本明細書に記載の式Ｉの化合物を与える。
【００５２】
一部の態様では、該方法は、次のステップ（ａ）〜（ｃ）を含む：
（ａ）式ＩＶの化合物を提供するステップ：
【００５３】
【化２０】
2020516657.tif 000022
【００５４】
式中、
【００５５】
【化２１】
2020516657.tif 000023
【００５６】
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、または
【００５７】
【化２２】
2020516657.tif 000024
【００５８】
であり；
Ｖは、水素または−ＯＲｘであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒｓは、
【００５９】
【化２３】
2020516657.tif 000025
【００６０】
であり；
Ｒｘ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲｘ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；  アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
（ｂ）式ＩＶの上記化合物を、適切な条件下に式Ｖの化合物で処理するステップ：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、水素；  アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；  または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００６１】
【化２４】
2020516657.tif 000026
【００６２】
式中、
Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【００６３】
【化２５】
2020516657.tif 000027
【００６４】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００６５】
【化２６】
2020516657.tif 000028
【００６６】
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１’、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ１’は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【００６７】
【化２７】
2020516657.tif 000029
【００６８】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘの各出現は、式ＩＶの化合物について定義した通りであり；  及び
ＬＧは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である；
（ｃ）そうして、本明細書に記載の式ＩＩの化合物を得るステップ。
【００６９】
本発明の他の観点の一つによれば、本願に開示される化合物は、アジュバントとして有用であることが判明した。他の観点の一つでは、本願は、本願の該態様による化合物を製造する方法を提供する。他の態様の一つでは、本発明は、抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、上記抗原に対し対象の免疫応答を増強するための有効量で、提供されたワクチンを上記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
他の観点の一つでは、本発明は、対象にワクチン接種する方法であって、提供されたワクチンを上記対象に投与することを含む方法を提供する。一部の態様では、上記対象はヒトである。一部の態様では、上記ワクチンは、注射物質として投与される。
【００７１】
他の観点の一つでは、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。或る態様では、該医薬組成物は、抗原と本発明によるアジュバントとを含むワクチンである。
【００７２】
他の観点の一つでは、本発明は、本発明による化合物の医薬組成物を含むキットを提供する。一部の態様では、該キットは、処方情報を含む。一部の態様では、このようなキットは、本発明によるアジュバント化合物と、他の免疫治療薬との組み合わせを含む。これらの剤は、別々にまたは一緒に包装してよい。該キットは、任意選択的に、薬剤の処方のための指示を含む。一部の態様では、該キットは、各々の剤の複数回の投与量を含む。該キットは、一週間、二週間、三週間、四週間または数ヶ月間、対象を治療するために十分な量の各成分を含んでいてよい。或る態様では、該キットは、免疫治療の一サイクル分を含む。或る態様では、該キットは、抗原に対して対象に長期間免疫性を与えるのに十分な量の医薬組成物を含む。
【００７３】
ここで使用する場合、他に記載がなければ以下の定義が適用される。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、それぞれ分子残部に対し一つの結合点を有する、完全に飽和しているかもしくは一つ以上の不飽和単位を含む、直鎖状（すなわち非分岐状）もしくは分岐状で、置換されたもしくは置換されていない炭化水素鎖、または完全に飽和しているかもしくは一つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書では「カルボサイクル」、「環状脂肪族」もしくは「シクロアルキル」とも称する）を意味する。他に記載がなければ、脂肪族基は１〜１２個の脂肪族炭素原子を含む。一部の態様では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。一部の態様では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の態様では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の態様では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そして更に別の態様では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。一部の態様では、「環状脂肪族」（または「カルボサイクル」または「シクロアルキル」）とは、分子残部に一つの結合点を有し、及び完全に飽和しているかもしくは一つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適当な脂肪族基には、限定はされないが、線状もしくは分岐状で、置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル基及びこれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどが包含される。
【００７５】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４線状または分岐状アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７６】
「低級ハロアルキル」という用語は、一つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４線状または分岐状アルキル基を指す。
【００７７】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の一つ以上（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化された形；  任意の塩基性窒素の四級化された形、または；  ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨまたは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋）を包含する）を意味する。
【００７８】
本明細書で使用する「不飽和」という用語は、部分が、一つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「二価のＣ１〜１２（またはＣ１〜２６、Ｃ１〜１６、Ｃ１〜８）または飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、ここで定義するように線状または分岐状の、二価のアルキレン、アルケニレン及びアルキニレンを指す。
【００８０】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは整数、好ましくは１〜３０、１〜２８、１〜２６、１〜２４、１〜２２、１〜２０、１〜１８、１〜１６、１〜１４、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３の整数である。置換されたアルキレン鎖は、一つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適当な置換基には、置換された脂肪族基について以下に記載するものなどが挙げられる。
【００８１】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換されたアルケニレン鎖は、一つ以上の水素原子が置換基で置き換えられた、少なくとも一つの二重結合を含むポリメチレン基である。適当な置換基には、置換された脂肪族基について以下に記載するものなどが挙げられる。
【００８２】
「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニル基を指す。置換されたアルキニレン鎖は、一つ以上の水素原子が置換基で置き換えられた、少なくとも一つの二重結合を含むポリメチレン基である。適当な置換基には、置換された脂肪族基について以下に記載するものなどが挙げられる。
【００８３】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アシル」という用語は、カルボン酸からヒドロキシ基を除くことによって形成される基を指す。
【００８４】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００８５】
「アラルキル」及び「アリールアルキル」という用語は相互互換的に使用され、そして一つの水素原子が一つのアリール基で置き換えられたアルキル基を指す。このような基には、限定はされないが、ベンジル、シンナミル及びジヒドロシンナミルなどが挙げられる。
【００８６】
単独で使用されるかまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計で５員乃至１４員の環員を有する単環式または二環式環系を指し、ここで該系中の少なくとも一つの環は芳香族であり、及び該系中の各々の環は３〜７の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と相互互換的に使用し得る。
【００８７】
本発明の或る態様では、「アリール」とは、芳香族環系を指し、限定はされないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル及び類似物などが挙げられ、一つ以上の置換基を有していてもよい。本明細書に使用される場合、芳香族環が、一つ以上の非芳香族環に縮合している基も「アリール」という用語の範囲に包含され、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル、及び類似物などが挙げられる。
【００８８】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ）−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６もしくは９個の環原子を有し；  環状の配列において共有された６、１０もしくは１４個のπ電子を有し；  及び炭素原子の他に、１個乃至５個のヘテロ原子を有する、基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、そして窒素または硫黄の任意の酸化された形、及び塩基性窒素の任意の四級化された形を包含する。ヘテロアリール基には、限定はされないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルなどが挙げられる。本明細書に使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアラ−」という用語には、ヘテロ芳香族環が、一つ以上のアリール、環状脂肪族またはヘテロサイクリル環に縮合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基も包含される。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は単環式もしくは二環式であることができる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」という用語と相互互換的に使用し得、これらの用語のいずれも、任意選択的に置換された環も包含する。「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール部分によって置換されたアルキル基を指し、この場合、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立して、任意選択的に置換されている。
【００８９】
ここで使用する場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、一つまたは二つの炭素原子が、独立して、一つまたは複数の酸素、硫黄、窒素またはリンによって置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていてももしくは置換されていなくともよく、分岐状でも非分岐状でもよく、環式または非環式でもよく、そして「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「ヘテロ環式」基を包含する。
【００９０】
ここで使用する場合、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式基」及び「ヘテロ環式環」という用語は相互互換的に使用され、そして先に定義したように、安定した５〜７員の単環式もしくは７〜１０員の二環式のヘテロ環式部分を指し、これは、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、そして炭素原子の他に、１個以上、好ましくは１個乃至４個のヘテロ原子を有する。ヘテロサイクルの環原子に関連して使用する場合、「窒素」という用語には、置換された窒素も含まれる。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、その窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨまたは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）＋ＮＲであることができる。
【００９１】
ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子のところでその側基に結合することができ、そして前記の環原子の任意の原子が任意選択的に置換されていることができる。このような飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式残基の例には、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルなどが挙げられる。「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」及び「ヘテロ環式残基」は、ここでは相互互換的に使用され、そしてヘテロサイクリル環が、一つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは環状脂肪族環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルも包含し、ここでそのラジカルまたは結合点は、上記ヘテロサイクリル環上にある。ヘテロサイクリル基は単環式もしくは二環式であることができる。「ヘテロサイクリルアルキル」という用語は、ヘテロサイクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここで前記アルキル及びヘテロサイクリル部分は独立して任意選択的に置換されている。
【００９２】
ここで使用する場合、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも一つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、ここで定義されるようにアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００９３】
他の観点の一つでは、本発明は、一種または複数の薬学的に許容可能なキャリア（添加剤）及び／または希釈剤と一緒に調合された、本明細書に記載の化合物の一種または複数の治療有効量を含む、「薬学的に許容可能な」組成物を提供する。詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、注射による投与のために特異的に調合することができる。
【００９４】
「薬学的に許容可能な」とのフレーズは、本明細書では、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症無く、妥当なリスク・ベネフィット比と釣り合って、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／または投与形態を指すために使用される。
【００９５】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能なキャリア」というフレーズは、対象化合物を一つの器官または身体の部分から他の器官または身体の部分に運ぶまたは輸送することに関与する、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば液状または固体状フィラー、希釈剤、賦形剤、または溶剤封入材料を意味する。各々のキャリアは、調合物の他の成分と相溶性であることかつ患者に対して有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。薬学的に許容可能なキャリアとして働き得る材料の一部の例には：  糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；  デンプン、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；  セルロース及びそれの誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテート；  粉末化したトラガカント；  麦芽；  ゼラチン；  タルク；  賦形剤、例えばココアバター及び座薬用ワックス；  油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油；  グリコール類、例えばプロピレングリコール；  ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；  エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；  アガー；  緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；  アルギン酸；  脱パイロジェン水；  等張食塩水；  リンガー液；  エチルアルコール；  ｐＨ緩衝した溶液；  ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ無水物；  及び医薬調合物中に使用される他の非毒性相溶性物質などが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無くヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当なリスク・ベネフィット比に相応した塩のことを指す。薬学的に許容可能な塩は当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に許容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（非特許文献１）に詳しく記載している。この文献の内容は本明細書中に掲載されたものとする。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、適当な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものなどが挙げられる。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸とまたは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と形成されたアミノ基の塩、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法で形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び類似物などが挙げられる。
【００９７】
他のケースでは、本発明の化合物は、一つまたは複数の酸性官能性基を含んでいてよく、それ故、薬学的に許容可能な塩基と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。これらの場合において「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、投与ビヒクル中でまたは投与形態製造プロセス中でインサイチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で、あるいは別途、遊離の酸の形の精製された化合物を適当な塩基、例えば薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な有機系の第一級、第二級、第三級または第四級アミンと反応させることによって製造できる。適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更に別の薬学的に許容可能な塩には、適当であれば、対イオン、例えばハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，上記参照）。
【００９８】
他に記載がなければ、ここに記載の構造は、その構造の全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及びジオメトリー（または立体配座））形態を包含することも意図されており；  例えば、各々の立体中心についてＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ立体配座異性体などが意図される。それ故、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及びジオメトリー（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載がなければ、本発明の化合物の全ての互変異性型も、本発明の範囲内である。
【００９９】
提供された化合物は、一つまたは複数のサッカライド部分を含んでよい。他に記載がなければ、Ｄ−配置及びＬ−配置の両方、並びにこれらの混合物も、本発明の範囲内である。他に記載がなければ、α−及びβ−結合態様の両方、並びにこれらの混合物も、本発明によって意図されている。
【０１００】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合には、これは、不斉合成、キラルクロマトグラフィによって、または不斉補助剤を用いた誘導体化によって製造でき、この際、生じるジアステレオマー混合物は分離され、そして補助基は解裂されて、純粋な所望のエナンチオマーを与える。その代わりに、分子が、塩基性官能基、例えばアミノを、または酸性官能基、例えばカルボキシルを含む場合には、ジアステレオマー塩を、適当な光活性酸または塩基を用いて形成し、その後、こうして生じたジアステレオマーを、当技術分野には周知の分別結晶化またはクロマトグラフィ手段によって分解し、次いで純粋なエナンチオマーを回収する。
【０１０１】
追加的に、他に記載がなければ、ここに記載の構造は、一つまたは複数の同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物も包含されることが意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換を、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物も、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的検定法におけるプローブとして、または本発明に従う治療薬として有用である。
【０１０２】
当技術分野の通常の知識を有する者にとっては、ここに記載のような合成法は、様々な保護基を利用することは明らかである。本明細書で使用する場合、「保護基」という用語によっては、特定の官能性部分、例えばＯ、ＳまたはＮがマスクまたはブロックされて、望ましい場合に、反応を多官能性化合物中の他の反応性部位で選択的に反応を行うことを可能にすることが意味される。好ましい態様の一つでは、保護基は良好な収率で選択的に反応して、計画された反応に対して安定した保護された基質を与え；  該保護基は、好ましくは、容易に入手可能な、好ましくは非毒性の、他の官能基を攻撃しない試薬によって選択的に除去することができ；  該保護基は、（より好ましくは、新しい立体中心の生成なしに）分離可能な誘導体を形成し；  及び該保護基は、好ましくは、更なる反応部位を避けるために最小の追加的な官能性を有する。本明細書で詳述するように、酸素、硫黄、窒素及び炭素保護基を利用し得る。非限定的な例として、ヒドロキシ保護基には、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピぺリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフ���ニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，���，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシオエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシラート）、ベンジルスルホネート、及びトシラート（Ｔｓ）などが挙げられる。１，２−または１，３−ジオールを保護するためには、保護基には、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、及びフェニルボロネートなどが挙げられる。アミノ保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチル���チルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、
５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド，（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）−アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ’，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−もしくはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（���ＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドなどが挙げられる。例示的な保護基をここに詳述したが、本発明は、これらの保護基に限定されることを意図するものではなく；  むしろ、様々な追加的な等価の保護基を上記の基準を用いて簡単に確認でき、そして本発明の方法に利用し得ることは明らかである。加えて、様々な保護基がＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（上記参照）によって記載されている。
【０１０３】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、「任意選択的に置換された」部分を含んでよい。一般的に、「置換された」という用語は、「任意選択的に」という用語が先に付こうとも付かずとも、指定の部分の一つまたは複数の水素が、適当な置換基で置き換えられていることを意味する。他に記載がなければ、「任意選択的に置換された」基は、各々の基の置換可能な位置で適当な置換を有してよく、そして任意の所定の構造中の１超の位置が特定の基から選択される１超の置換基で置換されてよい場合は、その置換基は、全ての位置で同一または異なっていてよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。本発明で使用する場合、「安定した」という用語は、それらの製造、検出及び或る態様ではそれらの回収、精製、及び本明細書に開示される目的の一つまたは複数のための使用を可能にする条件に付された時に、実質的に変化しない化合物を指す。
【０１０４】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適当な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；  −（ＣＨ２）０−４Ｒｏ；  −（ＣＨ２）０−４ＯＲｏ；  −Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ，  −Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；  −（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲｏ）２；  −（ＣＨ２）０−４ＳＲｏ；  Ｒｏで置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；  Ｒｏで置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；  Ｒｏで置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；  Ｒｏで置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；  −ＮＯ２；  −ＣＮ；  −Ｎ３；  −（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）２；  −（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；  −Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；  −（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；  −Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；  −（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；  −Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；  −Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；  −Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；  −（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；  −Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；  −（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；  −（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲｏ；  −（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲｏ３；  −（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；  −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲｏ；  −（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒｏ；  −（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；  −Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；  −Ｃ（Ｓ）ＳＲｏ；  −ＳＣ（Ｓ）ＳＲｏ，  −（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ２；  −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；  −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；  −Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；  −（ＣＨ２）０−４ＳＳＲｏ；  −（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；  −（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｏ；  −（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒｏ；  −Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；  −（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；  −Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；  −Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；  −Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；  −Ｃ（ＮＨ）ＮＲｏ２；  −Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ；  −Ｐ（Ｏ）Ｒｏ２；  −ＯＰ（Ｏ）Ｒｏ２；  −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｏ）２；  ＳｉＲｏ３；  −（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐鎖状）アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２；  または−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐鎖状）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２であり、ここで各Ｒｏは、以下に定義されているように置換されていてもよく、そして独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分不飽和またはアリール環であるか、あるいは上記の定義に妨げられることなく、Ｒｏの二つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の、飽和、部分不飽和またはアリール単環もしくは二環を形成し、これは以下に定義するように置換されていてもよい。
【０１０５】
Ｒｏ（または、Ｒｏの二つの独立した出現がそれらの介在する原子と一緒に形成する環）上の適当な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２ＲΔ、−（ハロＲΔ）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲΔ、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲΔ）２；  −Ｏ（ハロＲΔ）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＲΔ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲΔ、−（ＣＨ２）０−２ＳＲΔ、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲΔ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲΔ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲΔ３、−ＯＳｉＲΔ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲΔ、−（Ｃ１−４直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲΔ、または−ＳＳＲであり、ここで各ＲΔは置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合には一つ以上のハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１−４脂肪族基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分不飽和またはアリール環から独立して選択される。Ｒｏの飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には＝Ｏ及び＝Ｓなどが挙げられる。
【０１０６】
「任意選択的に置換された」基の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には以下のものなどが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−、ここで、Ｒ＊の各々の独立した出現は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族基、または置換されておらず、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。「任意選択的に置換された」基の近接した置換可能な炭素に結合した適当な二価の置換基には次ものなどが挙げられる：−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−、ここでＲ＊の各々の独立した出現は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族基、または置換されておらず、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。
【０１０７】
Ｒ＊の脂肪族基上の適当な置換基には、ハロゲン、−ＲΔ、−（ハロＲΔ）、−ＯＨ、−ＯＲΔ、−Ｏ（ハロＲΔ）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲΔ、−ＮＨ２、−ＮＨＲΔ、−ＮＲΔ２、または−ＮＯ２などが挙げられ、ここで各ＲΔは置換されていないか、または「ハロ」が先行している場合には、一つまたは複数のハロゲンのみで置換されており、そして独立してＣ１〜４脂肪族基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【０１０８】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な窒素上の適当な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†などが挙げられ；  ここで各々のＲ†は、独立して、水素、以下に定義するように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基、置換されていない−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、Ｒ†の二つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない３〜１２員の飽和、部分不飽和またはアリール単環もしくは二環を形成する。Ｒ†の脂肪族基上の適当な置換基は、独立して、ハロゲン、−ＲΔ、−（ハロＲΔ）、−ＯＨ、−ＯＲΔ、−Ｏ（ハロＲΔ）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲΔ、−ＮＨ２、−ＮＨＲΔ、−ＮＲΔ２、または−ＮＯ２であり、ここで各ＲΔは置換されていないか、または「ハロ」が先行している場合には、一つまたは複数のハロゲンのみで置換されており、そして独立してＣ１〜４脂肪族基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「非経口投与」及び「非経口的投与」というフレーズは、腸内及び局所投与以外の、通常は注射による投与方式を意味し、そして限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び点滴などが挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「全身投与」、「全身的に投与」、「抹消投与」及び「抹消的に投与」というフレーズは、中枢神経系中に直接投与する以外で、化合物、薬または他の材料が患者の身体に入り、そうして代謝及び他の類似のプロセスに付される投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「富化」という用語は、一つまたは複数の種の高められた割合を有する混合物を指す。一部の態様では、この混合物は、混合物中の一つまたは複数の望ましい種の割合を高めるプロセスの後に「富化」される。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の１０％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の２５％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の４０％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の６０％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の７５％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の８５％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の９０％超を占める。一部の態様では、望ましい種（複数可）は、この混合物の９５％超を占める。このような割合は、あらゆる方法により、例えばモル比、体積：体積、または重量：重量で測定できる。
【０１１２】
「純粋」という用語は、関連する目的外の構造の化合物または化学前駆体（化学合成された場合）を実質的に含まない化合物を指す。この品質は、「純度」として測定または表記できる。一部の態様では、目的の化合物は、目的外の構造または化学前駆体を、約３０％、２０％、１０％、５％、２％、１％、０．５％、及び０．１％未満の割合で有する。一部の態様では、本発明の純粋化合物は、ただ一種のプロサポゲニン化合物（すなわち、他のプロサポゲニン類からの目的のプロサポゲニンの分離）である。
【０１１３】
「炭水化物」という用語は、糖類または糖類のポリマーを指す。「サッカライド」、「ポリサッカライド」、「炭水化物」及び「オリゴサッカライド」という用語は、相互互換的に使用し得る。殆どの炭水化物は、沢山のヒドロキシル基、通常は分子の各々の炭素原子上に一つのヒドロキシル基を有するアルデヒドまたはケトンである。炭水化物は、一般的に分子式ＣｎＨ２ｎＯｎを有する。炭水化物は、モノサッカライド、ジサッカライド、トリサッカライド、オリゴサッカライドまたはポリサッカライドであってよい。最も基本的な炭水化物は、グルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース及びフルクトースなどのモノサッカライドである。ジサッカライドは、二つの結合したモノサッカライドである。例示的なジサッカライドには、スクロース、マルトース、セロビオース及びラクトースなどが挙げられる。典型的には、オリゴサッカライドは、３個と６個の間のモノサッカライド単位を含み（例えば、ラフィノース、スタキオース）、そしてポリサッカライドは、６個以上のモノサッカライド単位を含む。例示的なポリサッカライドには、デンプン、グリコゲン及びセルロースなどが挙げられる。炭化水素は、変性サッカライド単位、例えば一つのヒドロキシル基が除去された２’−デオキシリボース、一つのヒドロキシル基がフッ素で置き換えられている２’−フルオロリボース、またはグルコースの窒素含有形態であるＮ−アセチルグルコサミンを含んでよい。（例えば、２’−フルオロリボース、デオキシリボース、及びヘキソース）。炭化水素は、多くの様々な形で存在し得、例えば配座異性体、環状形態、非環状形態、立体異性体、互変異体、アノマー及び異性体の形で存在し得る。
【０１１４】
本発明の更なる課題、特徴及び利点は、以下に記載の説明を添付の図面と共に考慮した場合に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図１は、ＱＳ−２１−Ａｐｉ及びＱＳ−２１−Ｘｙｌの化学構造を示す。百分率は、ＱＳ−２１の単離された抽出物中の各々の異性体の天然存在度に相当する。
【図２】図２は、高用量もしくは低用量プレベナー−１３の、または合成ＱＳ−２１（ＳＱＳ−２１）または化合物２６（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）と組み合わせたＬｙｍ２−ＣＲＭ１９７結合体の抗原性を示すデータを表す。
【図３】図３は、Ａｄａｃｅｌ単独の、または化合物２６（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）もしくはＱＳ−２１（Ｐｈａｒｍ／ｔｏｘ  ｓｔｕｄｙ）と組み合わせたＡｄａｃｅｌの抗原性を示すデータを表す。
【図４】図４は、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ単独の、または１０、３０、１００もしくは３００ｍｃｇの化合物２６（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）と組み合わせたＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂの抗原性を示すデータを表す。
【図５】図５は、２ｕＭ、５ｕＭ及び２０ｕＭのＱＳ−２１、及び２０ｕＭ、１００ｕＭ、及び２００ｕＭの化合物２６（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）の溶血活性を示すデータを表す。溶血活性（％）は、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００／ＳＤＳ溶解コントロールの％として報告される。
【図６】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図７】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図８】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図９】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１０】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１１】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１２】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１３】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１４】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１５】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１６】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１７】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１８】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図１９】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２０】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２１】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２２】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２３】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２４】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２５】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２６】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２７】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２８】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図２９】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図３０】例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【図３１】図３１は、例１に記載の材料のＨ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１６】
制癌性、抗ウイルス性及び抗菌性ワクチンの臨床的成功は、弱化毒性の該新規の強力なアジュバントの同定及び入手に決定的に依存する。これに関連して、キラヤ・サポナリア（ＱＳ）の樹皮の抽出物からの特定の画分は、免疫治療法に極めて強力なアジュバントであることが判明した。複合トリテルペングリコシドサポニンの異性体形態を含むＱＳ−２１画分は、以前は、幾つかの抗腫瘍（メラノーマ、乳癌、小細胞肺癌、前立腺癌）及び感染症（ＨＩＶ、マラリア）ワクチン治療において最も有望な免疫賦活薬と考えられていた。
【０１１７】
しかし、癌患者のＱＳ−２１の耐性用量は典型的には１００〜１５０μｇを超えず、この値を超えると、顕著な局所紅斑及び全身性インフルエンザ様症状が生じる。ＱＳ−２１の固有の不安定性は、それの破壊に伴う毒性を招く虞がある。また、ＱＳ−２１が溶血性であり、そしてこの溶血活性は、従前は、ＱＳ−２１’のアジュバント活性の少なくとも一部は、それの溶血特性に関連するものと仮定されていた。
【０１１８】
本発明の発明者は、一部の態様ではＱＳ−２１の合成類似物及びＱＳ−７などの他のＱＳ抽出画分である本願の化合物が、有意なスタンドアローンのアジュバント活性、並びに高程度の耐用性及び／または低められた副作用を有することをここに見出した。これらの新規のアジュバント化合物は、天然のＱＳ−２１と比べるとその製造の費用効果が高く、予防的及び治療的ワクチン接種プログラムでの使用でより安定しており、より効能が高くかつより毒性が低い。幾つかの態様は、予測される１０００ｍｃｇヒト用投与量に近似する投与量でのマウスにおける薬理学及び毒学的研究において検出可能な毒性を持たない。幾つかの態様では、驚くべきことに、それらのアジュバント特性をなおも維持しながら完全に非溶血性である。これは一部は驚くべきことである。なぜならば、最初は、ＱＳ−２１毒性及び効力は、溶血現象とＱＳ−２１に伴う他の細胞毒性とに関連すると考えられていたからである。本願の幾つかの態様は、ＱＳ−２１中のアシル鎖の不安定なエステル結合を非常に安定したアミド結合に置き換えて、その結果、ＱＳ−２１のアジュバント活性類似物となることによって、より大きな安定性及び小さな溶血活性を発揮する。幾つかの態様は、また、ＱＳ−２１と比べて簡素化された構造を有することで、合成ＱＳ−２１と比べてより高い合成収率及び大きく減少した合成ステップ及び製造コストを為しつつも、アジュバント活性も保持する。
【０１１９】
また、本願は、本願の化合物を合成するための効率が良く、かつこの強力な部類のアジュバントを得るために必要な合成ステップの数を大きく減らす半合成方法も提供する。
【０１２０】
本願は、本願の化合物を、細菌もしくはウイルスに関連する抗原の免疫学的有効量と一緒に含む医薬組成物も包含する。本願発明に含まれる細菌またはウイルスは、Ｂ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病に関連する細菌またはウイルス（例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及びＢ．ジャポニカを含む）からなる。
【０１２１】
本願は、本願の医薬組成物または化合物の免疫学的有効量を投与することを含む、ヒトの患者にワクチン摂取する方法も含む。本願は、本願の医薬組成物または化合物の免疫学的有効量を投与することを含む、ワクチンに対する免疫応答を高めるための方法も含む。
【０１２２】
化合物
本発明の化合物は、先に一般的に記載したものを包含し、そしてここに開示する部類、下位部類及び種によって更に例示される。幾つかの態様では、提供される化合物は、天然に発生するトリテルペングリコシドサポニンの類似物及びそれの中間体である。
【０１２３】
例示化合物の記載
幾つかの態様では、提供される化合物は、キラヤサポニンの類似物である。幾つかの態様では、提供される化合物は、プロサポゲニン類である。或る態様では、提供される化合物は、ＱＳ−７及びＱＳ−２１の類似物であり、強力なアジュバント活性を有する。
【０１２４】
一つの観点では、本発明は、式Ｉ：
【０１２５】
【化２８】
2020516657.tif 000030
【０１２６】
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０１２７】
【化２９】
2020516657.tif 000031
【０１２８】
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、水素またはＯＲｘであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；  アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；  または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【０１２９】
【化３０】
2020516657.tif 000032
【０１３０】
ここで、Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【０１３１】
【化３１】
2020516657.tif 000033
【０１３２】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択された任意選択的に置換された基であり；
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１３３】
【化３２】
2020516657.tif 000034
【０１３４】
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；  アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【０１３５】
一つの観点では、本出願は、次式ＩＩ
【０１３６】
【化３３】
2020516657.tif 000035
【０１３７】
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１３８】
【化３４】
2020516657.tif 000036
【０１３９】
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、または
【０１４０】
【化３５】
2020516657.tif 000037
【０１４１】
であり；
Ｖは、水素またはＯＲｘであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；  アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；  または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【０１４２】
【化３６】
2020516657.tif 000038
【０１４３】
ここで、Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【０１４４】
【化３７】
2020516657.tif 000039
【０１４５】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１４６】
【化３８】
2020516657.tif 000040
【０１４７】
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒｙは、−ＯＨ、−ＯＲであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒｓは、
【０１４８】
【化３９】
2020516657.tif 000041
【０１４９】
であり；
Ｒｘ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲｘ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；  アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【０１５０】
一つの観点では、本発明は、式Ｉ：
【０１５１】
【化４０】
2020516657.tif 000042
【０１５２】
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０１５３】
【化４１】
2020516657.tif 000043
【０１５４】
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
ここで、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり；
【０１５５】
【化４２】
2020516657.tif 000044
【０１５６】
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【０１５７】
【化４３】
2020516657.tif 000045
【０１５８】
であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；  そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０１５９】
【化４４】
2020516657.tif 000046
【０１６０】
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
【０１６１】
本願の化合物が、必ずしも限定はされないが、本セクションの一部として記載した一般的な定義に含まれる化合物を包含することは当技術分野において通常の知識を有する者によって当然に理解されることである。本願に包含される化合物に、各々の部類内の全ての個々の種を包含する、明細書全体中に開示される全ての化合物を少なくとも含む。
【０１６２】
或る態様では、ＶはＯＲｘである。或る態様では、ＶはＯＨである。或る態様では、ＶはＨである。
【０１６３】
或る態様では、Ｙは−Ｏ−である。或る態様では、Ｙは−ＮＨ−である。或る態様では、Ｙは−ＮＲ−である。或る態様では、ＹはＣＨ２である。
【０１６４】
或る態様では、Ｚは水素である。或る態様では、Ｚは環状もしくは非環式の任意選択的に置換された部分である。或る態様では、Ｚはアシルである。或る態様では、Ｚは脂肪族基である。或る態様では、Ｚはヘテロ脂肪族基である。或る態様では、Ｚはアリールである。或る態様では、Ｚはアリールアルキルである。或る態様では、Ｚはヘテロアシルである。或る態様では、Ｚはヘテロアリールである。或る態様では、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインである。
【０１６５】
【化４５】
2020516657.tif 000047
【０１６６】
幾つかの態様では、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインである：
【０１６７】
【化４６】
2020516657.tif 000048
【０１６８】
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【０１６９】
【化４７】
2020516657.tif 000049
【０１７０】
であり、
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；  そして
Ｒ４は、次のものから選択される：
【０１７１】
【化４８】
2020516657.tif 000050
【０１７２】
【化４９】
2020516657.tif 000051
【０１７３】
【化５０】
2020516657.tif 000052
【０１７４】
【化５１】
2020516657.tif 000053
【０１７５】
【化５２】
2020516657.tif 000054
【０１７６】
【化５３】
2020516657.tif 000055
【０１７７】
【化５４】
2020516657.tif 000056
【０１７８】
【化５５】
2020516657.tif 000057
【０１７９】
【化５６】
2020516657.tif 000058
【０１８０】
幾つかの態様では、Ｒ１はＲｘである。他の態様では、Ｒ１は、次の構造を有する炭水化物ドメインである：
【０１８１】
【化５７】
2020516657.tif 000059
【０１８２】
幾つかの態様では、ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２である。幾つかの態様では、ｄは１〜５の整数である。幾つかの態様では、各々のｄ括弧付き構造は同じであってよい。幾つかの態様では、各々のｄ括弧付き構造は異なっていてよい。幾つかの態様では、ｄ括弧付き構造は、フラノースまたはピラノース部分を表す。幾つかの態様では、ｂ及びｃの合計は１または２である。
【０１８３】
幾つかの態様では、Ｒ０は水素である。幾つかの態様では、Ｒ０は、該群から選択された酸素保護基である。幾つかの態様では、Ｒ０はアルキルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒ０はベンジルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒ０はシリルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒ０はアセタールである。幾つかの態様では、Ｒ０はケタールである。幾つかの態様では、Ｒ０はエステルである。幾つかの態様では、Ｒ０はカルバメートである。幾つかの態様では、Ｒ０はカーボネートである。幾つかの態様では、Ｒ０は任意選択的に置換された部分である。幾つかの態様では、Ｒ０はアシルである。幾つかの態様では、Ｒ０はＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ０はＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ０は６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒ０はアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒ０は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒ０は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１８４】
幾つかの態様では、Ｒａは水素である。幾つかの態様では、Ｒａはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲａはＯＨである。幾つかの態様では、ＲａはＯＲである。幾つかの態様では、ＲａはＯＲｘである。幾つかの態様では、ＲａはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲａはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒａはアシルである。幾つかの態様では、ＲａはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲａはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒａは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒａはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒａは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒａは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１８５】
幾つかの態様では、Ｒｂは水素である。幾つかの態様では、Ｒｂはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲｘである。幾つかの態様では、ＲｂはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｂはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｂはアシルである。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｂは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１８６】
幾つかの態様では、Ｒｂは水素である。幾つかの態様では、Ｒｂはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲｘである。幾つかの態様では、ＲｂはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｂはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｂはアシルである。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｂは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１８７】
幾つかの態様では、Ｒｃは水素である。幾つかの態様では、Ｒｃはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｃはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｃはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｃはＯＲｘである。幾つかの態様では、ＲｃはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｃはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｃはアシルである。幾つかの態様では、ＲｃはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｃはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｃは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｃはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｃは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｃは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１８８】
幾つかの態様では、Ｒｄは水素である。幾つかの態様では、Ｒｄはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｄはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｄはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｄはＯＲｘである。幾つかの態様では、ＲｄはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｄはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｄはアシルである。幾つかの態様では、ＲｄはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｄはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｄは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｄはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｄは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｄは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１８９】
幾つかの態様では、Ｒ２は水素である。幾つかの態様では、Ｒ２はハロゲンである。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＨである。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＲである。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＯＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＳＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮ（Ｒ４）２である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＲＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮ３である。幾つかの態様では、Ｒ２はＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ２はＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ２は６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒ２はアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１９０】
幾つかの態様では、Ｒ３は水素である。幾つかの態様では、Ｒ３はハロゲンである。幾つかの態様では、Ｒ３はＣＨ２ＯＲ１である。幾つかの態様では、Ｒ３はアシルである。幾つかの態様では、Ｒ３はＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ３はＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ３は６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒ３はアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１９１】
幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４は−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｏ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｓ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｏ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚである。幾つかの態様では、Ｒ４は、
【０１９２】
【化５８】
2020516657.tif 000060
【０１９３】
である。
【０１９４】
或る態様では、Ｘは−Ｏ−である。或る態様では、Ｘは−ＮＲ−である。幾つかの態様では、ＸはＴ−Ｒｚである。
【０１９５】
幾つかの態様では、Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖である。
【０１９６】
幾つかの態様では、Ｒｚは水素である。幾つかの態様では、Ｒｚはハロゲンである。幾つかの態様では、Ｒｚは−ＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｚは−ＯＲｘである。幾つかの態様では、Ｒｚは−ＯＲ１である。幾つかの態様では、Ｒｚは−ＯＲ１’である。幾つかの態様では、Ｒｚは−ＳＲである。幾つかの態様では、ＲｚはＮＲ２である。幾つかの態様では、Ｒｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒである。幾つかの態様では、Ｒｚは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。幾つかの態様では、Ｒｚは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲである。幾つかの態様では、ＲｚはＮＣ（Ｏ）ＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｚはアシルである。幾つかの態様では、Ｒｚはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｚはヘテロアリールアルキルである。幾つかの態様では、ＲｚはＣ１〜６脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｚは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｚは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｚは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【０１９７】
幾つかの態様では、Ｒｘは水素である。幾つかの態様では、Ｒｘは酸素保護基である。幾つかの態様では、Ｒｘはアルキルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒｘはベンジルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒｘはシリルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒｘはアセタールである。幾つかの態様では、Ｒｘはケタールである。幾つかの態様では、Ｒｘはエステルである。幾つかの態様では、Ｒｘはカルバメートである。幾つかの態様では、Ｒｘはカーボネートである。
【０１９８】
幾つかの態様では、Ｒｙは−ＯＨである。幾つかの態様では、Ｒｙは−ＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｙはカルボキシル保護基である。幾つかの態様では、Ｒｙはエステルである。幾つかの態様では、Ｒｙはアミドである。幾つかの態様では、Ｒｙはヒドラジドである。
【０１９９】
幾つかの態様では、Ｒｓは、
【０２００】
【化５９】
2020516657.tif 000061
【０２０１】
である。
【０２０２】
幾つかの態様では、Ｒｘ’は、任意選択的に置換された６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｘ’は、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｘ’は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されたまたはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、二つのＲｘ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【０２０３】
幾つかの態様では、Ｒは水素である。幾つかの態様では、Ｒはアシルである。幾つかの態様では、Ｒはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、ＲはＣ１〜６脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【０２０４】
幾つかの態様では、Ｒ１’は、Ｒ１と同じ態様を有する。
【０２０５】
式Ｉの例示的な化合物を以下の表１に記載する：
表１  式Ｉの例示的化合物
【０２０６】
【化６０】
2020516657.tif 000062
【０２０７】
【化６１】
2020516657.tif 000063
【０２０８】
【化６２】
2020516657.tif 000064
【０２０９】
【化６３】
2020516657.tif 000065
【０２１０】
【化６４】
2020516657.tif 000066
【０２１１】
【化６５】
2020516657.tif 000067
【０２１２】
【化６６】
2020516657.tif 000068
【０２１３】
【化６７】
2020516657.tif 000069
【０２１４】
【化６８】
2020516657.tif 000070
【０２１５】
天然に生じるプロサポゲニンまたはサポニンについての単離または分解研究の結果である従来技術に開示される化合物を特許請求することは本発明の課題ではないことは当然に理解されることである。
【０２１６】
化合物の合成
米国特許第８，２８３，４５６号（特許文献１）（及びそれの親／子米国出願及び公開明細書）として発行された米国シリアル番号１２／４２０，８０３号に記載されるように、ＱＳ−２１、並びにそれの類似物の少なくとも一部の合成は、少なくとも５０の別個のサポニン種の混合物を含む（ｖａｎ  Ｓｅｔｔｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｖａｎｄｅｗｅｒｋｅｎ，Ｇ．；Ｚｏｍｅｒ，Ｇ．；Ｋｅｒｓｔｅｎ，Ｇ．Ｆ．Ａ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９５，９，６６０−６６６（非特許文献２））、キラヤサポナリア（Ｑｕｉｌ−Ａ（Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）として商業的に入手可能）から半精製抽出物を得ることによってその一部を行うことができる。上記のサポニン種の多くは、ＱＳ−２１及びＱＳ−７などの免疫学的活性キラヤサポニン中に見出されるように、トリテルペン−トリサッカライド副構造を含む。これらのサポニン種を塩基性加水分解に曝すと、プロサポゲニンＡ、Ｂ及びＣで富化された混合物を与える（下記参照）。
【０２１７】
【化６９】
2020516657.tif 000071
【０２１８】
米国特許第８，２８３，４５６号（特許文献１）（及びそれの親／子米国出願及び公開明細書）として発行された米国シリアル番号１２／４２０，８０３号は、シリカゲルクロマトグラフィを介した誘導体化したプロサポゲニンＡ、Ｂ及びＣの簡単な分離を可能とする方策を提供している。本願の一部の態様は、米国特許第８，２８３，４５６号（特許文献１）（及びそれの親／子米国出願及び公開明細書）として発行された米国シリアル番号１２／４２０，８０３号（特許文献２）に記載された方法、特に誘導体化プロサポゲニンＡ、Ｂ及びＣの簡単な分離に関する方法を用いて一部合成し得ることは当然に理解されることである。一つの観点では、分離された誘導体化プロサポゲニンＡ、Ｂ及び／Ｃは、次いで、本明細書に記載の方法を用いてＱＳ−２１またはそれの類似物を合成するために使用し得る。
【０２１９】
一つの態様では、本願は、ＱＳ−７、ＱＳ−２１及び関連の類似物を合成するための半合成方法であって、トリテルペン化合物を、サッカライドを含む化合物と結合して、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を形成することを含む前記方法を提供する。一部の態様では、該方法は、次のステップ（ａ）〜（ｃ）を含む：
（ａ）式ＩＩＩの化合物を提供するステップ：
【０２２０】
【化７０】
2020516657.tif 000072
【０２２１】
式中、
【０２２２】
【化７１】
2020516657.tif 000073
【０２２３】
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、または
【０２２４】
【化７２】
2020516657.tif 000074
【０２２５】
であり；
Ｖは、水素または−ＯＲｘであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒｘ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲｘ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素であるか；  アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
Ｒｘの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
（ｂ）式ＩＩＩの上記化合物を、適切な条件下に式Ｖの化合物で処理するステップ：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、水素であるか；  アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分であるか；  または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【０２２６】
【化７３】
2020516657.tif 000075
【０２２７】
式中、
Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【０２２８】
【化７４】
2020516657.tif 000076
【０２２９】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０２３０】
【化７５】
2020516657.tif 000077
【０２３１】
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、  −ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘの各出現は、式ＩＩＩの化合物について定義した通りであり；  及び
ＬＧは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である；
（ｃ）そうして、本明細書に記載の式Ｉの化合物を得るステップ。
【０２３２】
一部の態様では、該方法は、次のステップ（ａ）〜（ｃ）を含む：
（ａ）式ＩＶの化合物を提供するステップ：
【０２３３】
【化７６】
2020516657.tif 000078
【０２３４】
式中、
【０２３５】
【化７７】
2020516657.tif 000079
【０２３６】
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、または
【０２３７】
【化７８】
2020516657.tif 000080
【０２３８】
であり；
Ｖは、水素または−ＯＲｘであり；
Ｒｙは、−ＯＨであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒｓは、
【０２３９】
【化７９】
2020516657.tif 000081
【０２４０】
であり；
Ｒｘ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲｘ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；  アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜１２脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
Ｒｘの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
（ｂ）式ＩＶの上記化合物を、適切な条件下に式Ｖの化合物で処理するステップ：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、水素；  アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分；  または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【０２４１】
【化８０】
2020516657.tif 000082
【０２４２】
式中、
Ｒ１の各々の出現は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【０２４３】
【化８１】
2020516657.tif 000083
【０２４４】
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０２４５】
【化８２】
2020516657.tif 000084
【０２４６】
であり；
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘの各出現は、式ＩＶの化合物について定義した通りであり；  及び
ＬＧは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である；
（ｃ）そうして、本明細書に記載の式ＩＩの化合物を得るステップ。
【０２４７】
一つの観点では、本出願は、
（ａ）次式ＩＩＩの化合物を提供し：
【０２４８】
【化８３】
2020516657.tif 000085
【０２４９】
式中、
【０２５０】
【化８４】
2020516657.tif 000086
【０２５１】
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＲｘであり；
Ｒｘは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である；
（ｂ）式ＩＩＩの上記化合物を、適切な条件下に式Ｖの化合物で処理し：
ＬＧ−Ｚ
（Ｖ）
式中、
Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり；
【０２５２】
【化８５】
2020516657.tif 000087
【０２５３】
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【０２５４】
【化８６】
2020516657.tif 000088
【０２５５】
であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；  そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０２５６】
【化８７】
2020516657.tif 000089
【０２５７】
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である；
（ｃ）そうして、本明細書に記載の式Ｉの化合物を得るステップ。
【０２５８】
他の観点では、本願は、式Ｉの化合物またはそれの中間体を合成するための方法であって、次のステップ：
（ａ）次式ＩＩＩの化合物を提供するステップ：
【０２５９】
【化８８】
2020516657.tif 000090
【０２６０】
式中、
【０２６１】
【化８９】
2020516657.tif 000091
【０２６２】
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲｙ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＲ３＋、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
ここで式ＩＩＩの化合物の一つまたは複数の置換基は任意選択的に保護されている；
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させるステップ：
【０２６３】
【化９０】
2020516657.tif 000092
【０２６４】
式中、
ＲＨは、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｎ３、ＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【０２６５】
【化９１】
2020516657.tif 000093
【０２６６】
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−Ｒｚであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；
Ｒｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１’、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒｘは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；  及び
Ｒは、独立して、水素であるか、またはアシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１’は、Ｒｘまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり：
【０２６７】
【化９２】
2020516657.tif 000094
【０２６８】
式中：
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；  またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲｘ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
【０２６９】
一つの態様では、式Ｘの化合物は、
【０２７０】
【化９３】
2020516657.tif 000095
【０２７１】
である。
【０２７２】
一つの態様では、該方法は、ステップ（ｂ）の生成物または更に下流の生成物をＲ４−ＯＨと反応させることを含む。一つの態様では、該方法は、ステップ（ｂ）の生成物をまたはステップ（ｂ）の生成物を変性した後に得られた化合物をＲ４−ＯＨと反応させることを含む。一つの態様では、該方法は、ステップ（ｂ）の生成物をまたはステップ（ｂ）の生成物を変性した後に得られた化合物をＲ４−ＯＨと反応させることを含む。一つの態様では、該方法は、ステップ（ｂ）の生成物または中間体をＲ４−ＯＨと反応させることを含む。一つの態様では、Ｒ４−ＯＨはＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｘである。一つの態様では、ＲｘはＨである。一つの態様では、ＲｘはＢｎである。
【０２７３】
他の観点では、本願は、例１に示すように、化合物２６（ＴＱＬ−１０５５／ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５）のための合成経路を開示する。これらの図面に記載の化合物２６及びそれの中間体の合成は、他の分子を得るために、当技術分野の通常の知識を有する者の知識に従って改変または適合し得ることは、当技術分野の通常の知識を有する者によって理解される。これらの図面に記載の化合物２６及びそれの中間体の合成は、化合物２６（ＴＱＬ−１０５５／ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５）への経路を変えるために、当技術分野の通常の知識を有する者の知識に従って改変または適合し得ることは、当技術分野の通常の知識を有する者によって理解される。
【０２７４】
本発明の他の観点では、ＱＳ−２１、ＱＳ−７の合成及び／またはこれらの化合物の類似物の合成は、本願に記載の、例１及び２を含む実施例に開示の方法の一つまたは複数を用いて行うことができる。幾つかの化合物の合成をこれらの例に開示したが、当技術分野の通常の知識を有する者は、これらの方法を、他の分子を得るために、当技術分野の通常の知識を有する者の知識に従って改変または適合し得ることは理解するものである。
【０２７５】
他の簡単では、本願は、本願による化合物及び第二の物質を提供し、次いで、前記第二の物質の少なくとも一部を除去することによって、前記本願の化合物を精製することを含む、本願による化合物を得るための方法も提供する。
【０２７６】
他の観点では、本発明は、サボンソウ苗またはサボンソウ種子から本願による化合物の合成中間体を得るための方法を包含する。
【０２７７】
アジュバント
殆どのタンパク質及び糖タンパク質抗原は、単独で投与された場合には、免疫性が弱いかまたは非免疫性である。このような抗原に対する強い適応免疫応答は、しばしば、アジュバントの使用を必要とする。免疫アジュバントとは、対象に投与された場合に、抗原に対する免疫応答を高めるかまたは免疫系からの細胞の或る種の活性を増強する物質である。アジュバントは、対象における有用な免疫応答を達成するために、より少ない抗原の投与量の使用も可能にし得る。
【０２７８】
通常のアジュバントには、ミョウバン、フロイントアジュバント（死抗酸菌を含む水中油型エマルション）、ＭＰＤを含むフロイントアジュバント（抗酸菌の一成分であるムラミルジペプチドＭＰＤを含む水中油型エマルション）、ミョウバン・プラス・ボルデテラ・パーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  Ｐａｒｔｕｓｓｉｓ）（Ｂ．パーツシスを含む水酸化アルミニウムゲル）などが挙げられる。このようなアジュバントは、抗原の放出を遅らせ及びマクロファージによる取り込みを増強することによって作用すると考えられる。免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）は、コレステロール、脂質、免疫原、及びＱｕｉｌ−Ａ（キラヤサポニン抽出物）などのサポニンから構成されている、典型的には直径が約４０ｎｍの開放型のケージ様複合体である。ＩＳＣＯＭは、抗原を細胞質ゾルに送達し、そして、様々な実験用モデル動物において、抗体応答及びヘルパーＴ細胞の誘発並びに細胞毒性Ｔリンパ球応答とを促進することが実証されている。
【０２７９】
天然のサポニンアジュバントＱＳ−２１は、ミョウバンなどの現在使用されているアジュバントよりもかなり強力である。前臨床モデルでの試験における２０超の他のアジュバント及び臨床で使用されている７つの他のアジュバントに対するＱＳ−２１の優位性が、実証されている。それ故、ＱＳ−２１は、それの三つの主要な不利益（投与量を制限する毒性、低い安定性、及び高品質の製品の入手可能性が限られていること）にもかかわらず広く使用されてきた。
【０２８０】
アジュバントとしてのＱＳ−２１の使用には、顕著な不利な生物効果が伴ってきた。ヒトでは、ＱＳ−２１は、局所的及び全身的毒性の両方を示した。癌患者のための最大投与量は１００〜１５０μｇであり、健康な患者のための最大投与量は典型的には５０μｇ（免疫学的最適量以下の投与量）である。その結果、非癌ワクチンの臨床的成功は、より耐用性の高い新規の強力なアジュバントの同定に依存している。
【０２８１】
本願は、ＱＳ−２１及び関連するキラヤサポニンの合成入手経路及びそれらの構造的改変は、高いアジュバント効力及び低い毒性を持ち、並びにより高い安定性を有しかつより費用効果のより高い化合物を与え得るという知見を包含する。
【０２８２】
ワクチン
本願における組成物は、対象中の抗原に対する能動免疫を誘発するためのワクチンとして有用である。本願の組成物の有益な効果を受け得る任意の動物は、処理できる対象の範囲内である。幾つかの態様では、該対象は哺乳動物である。幾つかの態様では、該対象はヒトである。
【０２８３】
本出願のワクチンは、受動的免疫化または能動的免疫化のいずれかによって感染に対する耐性を与えるために使用し得る。本願のワクチンを、能動的免疫化を介して耐性を与えるために使用する場合には、本願のワクチンは、増殖性疾患または感染症を予防または弱化する防御免疫応答を引き出すために動物に投与される。本願のワクチンが、受動的免疫化を介して感染に対する耐性を与えるために使用される場合には、該ワクチンは、宿主動物（例えばヒト、イヌまたはマウス）に提供され、そしてこのワクチンによって引き出された抗血清が回収され、そして感染もしくは疾病が疑われるかまたは病原体に曝されたことが疑われるレシピエントに直接提供される。
【０２８４】
それ故、本願は、本願のワクチンに含まれる免疫原性抗原に対する応答で生成される抗血清によって認識及び結合される抗原を有する生物から生じる増殖性疾患を予防または弱化するための手段に関し、及びこのような手段を提供する。本明細書で使用する場合、ワクチンとは、動物へのそれの投与が、疾患の徴候もしくは状態の完全なもしくは部分的な弱化（すなわち抑制）または疾患に対する動物の完全なもしくは部分的な免疫性のいずれかの結果となる場合に、疾患を予防または弱化することを言う。
【０２８５】
該ワクチン（またはそれが引き出した抗血清）の投与は、「予防」目的または「治療」目的のいずれかのためであってよい。予防的に提供される場合には、該ワクチン（複数可）は、増殖性疾患の任意の徴候に先だって提供される。該ワクチン（複数可）の予防的な投与は、疾患のその後の如何なる発現を予防または弱化するために役立つ。治療的に提供される場合には、該ワクチン（複数可）は、動物が病原体で感染されたかもしれないことを示す徴候を検出した時または検出した後に提供される。該ワクチン（複数可）の治療的投与は、如何なる実際の疾患の発現を弱化するために役立つ。それ故、該ワクチンは、疾患増殖の開始の前（予期された感染を予防または弱化するため）、または実際の増殖の開始の後のいずれかに提供してよい。
【０２８６】
それ故、一つの観点では、本願は、Ｂ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病（例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ、Ｂ．ガリニ、Ｂ．アフゼリ、及びＢ．ジャポニカを含む）に関連する抗原を含むワクチンを提供する。
【０２８７】
当技術分野における通常の知識を有する者には、該ワクチンが、任意選択的に、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアを含んでよいことは理解することである。それ故、他の観点によれば、提供されるワクチンは、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアに任意選択的に結合した一種または複数の抗原を含んでよい。幾つかの態様では、上記の一種または複数の抗原は、薬学的に許容可能な賦形剤に共有結合により結合される。他の態様では、上記の一種または複数の抗原は、薬学的に許容可能な賦形剤と非共有結合的に会合される。
【０２８８】
上述の通り、アジュバントは、抗原に対する免疫応答を高めるために使用し得る。本願によれば、提供されるワクチンは、対象に投与する時に免疫応答を起こすために使用し得る。或る態様では、抗原に対する免疫応答は、上記の抗原に対する上記対象の免疫応答を高めるための有効量で、提供されたワクチンを対象に投与することによって高め得る。
【０２８９】
調合物
本願の化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてよい。或る態様では、本願の調合物には、注射可能な調合物が包含される。或る態様では、該医薬組成物は、薬学的に許容可能な量の本願の化合物を含む。或る態様では、本願の化合物と抗原が、有効な成分を形成する。或る態様では、本願の化合物が単独で、有効成分を形成する。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分（複数可）の量は、治療されるホスト及び特定の投与方式に依存して変わる。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分（複数可）の量は、一般的に、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般的に、この量は、約１％〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％、または約１％〜９９％、好ましくは１０％〜９０％、２０％〜８０％、３０％〜７０％、４０％〜６０％、４５％〜５５％の有効成分の範囲、または約５０％である。
【０２９０】
湿潤剤、乳化剤及び滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤、防腐剤、及び酸化防止剤も該組成物中に存在し得る。
【０２９１】
薬学的に許容可能な酸化防止剤の非限定的な例には、水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及び類似物；  油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール及び類似物；  及び金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、及び類似物などが挙げられる。
【０２９２】
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びこれらの混合物を含んでよい。
【０２９３】
本願の医薬組成物中に使用してよい適当な水性及び非水性キャリアの非限定的な例には、水、アルコール（限定はされないがメタノール、エタノール、ブタノールなど）、ポリオール（限定はされないがグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。適切な流動性は、例えばコーティング材、例えばレシチンの使用によって、分散物の場合には要求される粒度を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持できる。
【０２９４】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの添加剤も含んでよい。目的化合物に対する微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、及び類似物を含むことによって保証し得る。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム及び類似物を該組成物に含ませることも望ましくあり得る。加えて、吸収を遅らせる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによって、注射可能な薬学的形態の長められた吸収をもたらすことができる。
【０２９５】
幾つかの場合には、調合物の効果を長めるためには、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低水溶性の結晶性または非晶質材料の液状懸濁液の使用によって達成し得る。この際、薬剤の吸収速度は、それの溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。
【０２９６】
選択された投与経路に関係なく、適当な水和された形で使用し得る本願の化合物、及び／または本願の医薬組成物は、当業者には既知の慣用の方法によって、薬学的に許容可能な投与形態に調合される。
【０２９７】
組み合わせ
アジュバント調合物は、同じ処方中の異なるアジュバントの混合物から生じたものである。一般的なルールとして、異なる作用機序を持つ二種以上のアジュバントを組み合わせて、ワクチン抗原に対する免疫応答の効力及びタイプを増強する。
【０２９８】
例えば、本発明のトリテルペングリコシドサポニンから誘導されたアジュバントは、免疫原性を高めるために、脂質Ａなどの他のアジュバントと組み合わせて調合できる。これらの内の一つである３−Ｏ−デサシル−４’−モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）は、グラム陰性サルモネラ・ミネソタＲ５９５株の細胞壁リポポリサッカライド（ＬＰＳ）から誘導され、そしてマイルドな加水分解処理及び精製によって解毒される。ＭＰＬは、そのアジュバント効果を維持しつつ、元のＬＰＳ分子と比べて劇的に低減された毒性を示す。これは、免疫システムの非常にパワフルな刺激物質であり、ＴＬＲ４アンタゴニストとして作用することが知られている。同様に、本発明は、ミョウバン塩を用いて調合できる。ここに記載のサポニン類は、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ）の一部として使用し得る。ＩＳＣＯＭＳは、Ｑｕｉｌ  Ａ、脂質及びコレステロールから構成される、３０〜４０ｎｍ及び十二面体構造のウイルス様粒子である。抗原は、メンブレン中に装入できるかまたはカプセル化することができる。幅広い様々なタンパク質が、これらのケージ様構造中に装入された。ＩＳＣＯＭＳは、経口、呼吸及び膣経路を介して使用できる。ＩＳＣＯＭＳは、細胞性免疫及び細胞傷害性Ｔ細胞の活性化に特に有効であるが、しばしば安定性及び毒性の問題を有する。
【０２９９】
以下の一つ以上が、本発明のトリテルペングリコシドサポニンから誘導されたアジュバントとの可能な組み合わせである：  アルミニウム塩、スクアレン、モノホスホリル脂質Ａ、ＭＦ５９水中油型エマルション。
【０３００】
投薬量
本願の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者に毒性でないように、特定の患者、組成、及び投与方式のための所望の治療反応を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変えることができる。
【０３０１】
選択された投与レベルは、使用する本願の特定の化合物またはそれのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用している特定の化合物の排出または代謝速度、治療の期間、他の薬剤、使用する特定の化合物と組み合わせて使用される化合物及び／または材料、治療する患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び従前の医療歴、及び医術で周知の類似の要因などを含む様々な要因に依存する。
【０３０２】
当技術分野で通常の知識を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を簡単に決定及び処方できる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に使用される本願の化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、次いで所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増やしていくことができる。
【０３０３】
幾つかの態様では、本願の化合物または医薬組成物は、対象に慢性的に提供される。慢性治療は、長期間の反復投与の任意の形態、例えば一ヶ月以上、一ヶ月から一年間の間、一年以上、またはそれより長い期間の反復投与を含む。多くの態様では、慢性治療には、本願の化合物または医薬組成物を、対象の寿命にわたって繰り返して投与することを含む。好ましい慢性治療は、例えば一日に一度以上、一週間に一度以上、または一ヶ月に一度以上の定期的な投与を含む。一般的に、適当な投与量、例えば本願の化合物の一日量は、治療効果を生むために有効な最小投与量である量の当該化合物である。このような有効投与量は、一般的に、上記の要因に依存する。
【０３０４】
一般的に、上記で示した効果のために使用された場合の、患者のための本願の化合物の投与量は、一日当たり体重１ｋｇ当たりで約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。好ましくは、一日量は、体重１ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇの化合物、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの化合物である。しかし、より少ないまたはより多い投与量を使用することができる。幾つかの態様では、対象に投与される投与量は、対象の生理機能が年齢、疾患進行、体重または他の要因の故に変化するために修正することができる。
【０３０５】
幾つかの態様では、本願の提供されたアジュバント化合物は、医薬組成物またはワクチンとして投与される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜５００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２５０μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜５００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜２００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は２５０〜５００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１０〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５００〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜２５０μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜５００μｇであることが意図される。
【０３０６】
幾つかの態様では、本願の提供されたアジュバント化合物は、医薬組成物またはワクチンとして投与される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２５０ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜２００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は２５０〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１０〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５００〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜２５０ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量が０．０１〜２１５．４ｍｇであることが意図される。
【０３０７】
或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜４０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜３０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜２０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２０００〜４０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２０００〜３０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は３０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は３０００〜４０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は４０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１〜５００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は５００〜１０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜１５００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は３ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は４ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は５ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は０．００２９〜５ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、女性（雌）におけるアジュバント投与量は、男性（雄）におけるアジュバント投与量よりも少ない。或る態様では、幼児（幼仔）におけるアジュバント投与量は、成人（成体）へのアジュバント投与量よりも少ない。或る態様では、小児（小仔）レシピエントへのアジュバントの投与量は、成人（成体）へのアジュバントの投与量よりも少ない。或る態様では、免疫障害を持つレシピエントへのアジュバントの投与量は、健康なレシピエントへのアジュバントの投与量よりも多い。或る態様では、高齢レシピエントへのアジュバントの投与量は、非高齢レシピエントへのアジュバントの投与量よりも多い。
【０３０８】
望ましい場合には、活性化合物の有効投与量を、任意選択的に単位剤形で、一日かけて適切な間隔を開けて別々に投与される二つ、三つ、四つ、五つ、六つまたはそれ超の小分量として投与してよい。
【０３０９】
本願の化合物は単独で投与できる一方で、或る態様では、該化合物は、上述のように医薬調合物または組成物として投与される。
【０３１０】
本願による化合物は、人間医学または獣医学で使用するための任意の簡便な方法で、他の医薬品と同様にして、投与のために調合し得る。
【０３１１】
本願は、本願の化合物の医薬調合物または組成物を含むキットを提供する。或る態様では、このようなキットは、式Ｉ及び／またはＩＩの化合物と抗原との組み合わせを含む。これらの剤は、別々にまたは一緒に包装してよい。該キットは、任意選択的に、薬剤の処方のための指示を含む。或る態様では、該キットは、各々の剤の複数回の服用量を含む。該キットは、一週間、二週間、三週間、四週間または数ヶ月にわたって、一人（一体）または複数の対象を治療するために十分な量で各々の成分を含んでよい。該キットは、免疫治療の全サイクル分を含んでよい。幾つかの態様では、該キットは、一つまたは複数の細菌性抗原またはウイルス関連抗原と一つまたは複数の提供化合物とを含むワクチンを含む。
【実施例】
【０３１２】
例１：ＴＱＬ−１０５５（化合物Ｉ−４）の完全な合成
例１及び２に示した共通の反応中間体及び／またはそれの保護もしくは改変された変形は、どちらの例に示したスキームに従っても製造することができることは、当技術分野における通常の知識を有するものによって理解されるであろう。追加的に、本願に記載の式Ｉまたは式ＩＩを含む化合物を製造するために、例１及び２に示される反応を改変または適応させることは、当技術分野における通常の知識のレベルの範囲内である。
【０３１３】
化合物１
【０３１４】
【化９４】
2020516657.tif 000096
【０３１５】
Ｄｏｗｅｘ樹脂５０ＷＸ８水素型樹脂（５０ｇ、１．０ｗｔ．）をビーカー中に入れ、そしてアリルアルコール（１００ｍＬ、２ｖｏｌ．）と約１０分間攪拌し、次いで濾過した。Ｌ−ラムノース１水和物（５０ｇ、２７４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、濾過したＤｏｗｅｘ樹脂（５０ｇ、１．０ｗｔ．）及びアリルアルコール（４００ｍＬ、８ｖｏｌ．）を、１Ｌ容積の三つ首丸底フラスコ中に仕込んだ。この反応混合物を９０℃に加熱し、そして一晩攪拌した。ＴＬＣ分析（２：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＣＡＭステイン）は、少量の原料（Ｒｆ０．４）を示した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、そしてアセトンで洗浄した（２×５０ｍＬ、２×１ｖｏｌ．）。その濾液を濃縮乾固し、そしてトルエンと共蒸発させて（２×１００ｍＬ、２×２ｖｏｌ．）、黒色の残渣（９２．２ｇ）を得た。この残渣をアセトン（２００ｍＬ、４ｖｏｌ．）で希釈した。２，２−ジメトキシプロパン（１３５ｍＬ、２．７ｖｏｌ．）及びトシル酸１水和物（０．５ｇ、０．０１ｗｔ．）を前記残渣に加え、そして周囲温度で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析（１：１ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ、ＣＡＭステイン）は、化合物１が観察されたことを示した（Ｒｆ０．６）。反応混合物をＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を用いて沈静化し、次いで濃縮乾固して、粗製化合物１（１０６．６ｇ）を得た。この粗製化合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によってカラム精製して、黄橙色の油状物として純粋な化合物１を得た（３６．１ｇ、５３．９％収率）。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図６に示した。
【０３１６】
化合物２
【０３１７】
【化９５】
2020516657.tif 000097
【０３１８】
Ｄｏｗｅｘ樹脂（２６．５ｇ、０．５３ｗｔ、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８、水素型、５０〜１００メッシュ、Ａｃｒｏｓ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で１０分間攪拌し、次いで濾過した。２リットル容積の三つ首フラスコに、Ｄ−キシロース（５０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、前記の濾過したＤｏｗｅｘ樹脂及びＭｅＯＨ（６６５ｍＬ、１３ｖｏｌ．）を仕込んだ。この反応混合物を、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）で監視しつつ、６５℃に加熱し及び攪拌した。一晩の反応（２１．５時間）後に、この反応混合物を室温に冷却しそして濾過した。その濾液を４０℃でロータリーエバポレータで濃縮し、次いで高真空下に乾燥して、オフホワイト色のワックス様固形物として化合物２を得た（５６．８ｇ、１００％収率）。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（Ｄ２Ｏ）を図７に示した。
【０３１９】
化合物３
【０３２０】
【化９６】
2020516657.tif 000098
【０３２１】
３リットル容積の三つ首フラスコに、化合物２（５０．０ｇ、３０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を仕込み、その後、ＴＨＦ（５００ｍＬ、１０ｖｏｌ）及びＤＭＦ（５００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物を、氷水浴（温度＝５℃）中で冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％の分散液、４３．９ｇ、３．６当量）を、２０分間かけて複数回に分けてゆっくりと加えた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２２．５ｇ、０．２当量）をこの反応混合物に加えた。臭化ベンジル（１４４．７ｍＬ、４当量）を１０分間かけてこのフラスコにゆっくりと加えた：  反応は発熱性であった。反応混合物を、室温までゆっくりと加温しながら一晩攪拌した。この混合物を氷／水浴（温度＝５．６℃）中で再び冷却して、反応混合物をより濃厚にした。氷で冷却したＨ２Ｏ（９２．５ｍＬ）をゆっくりと滴下して反応（発熱性）を鎮圧した。この反応混合物を０〜１０℃で１５分間攪拌した。氷で冷やしたＨ２Ｏ（１１５０ｍＬ）を、この反応混合物（発熱性）にゆっくりと加えた。この反応を更に１５分間攪拌した。この混合物を１リットルずつの三つの部分に分けた。各々の部分をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。それらの有機層を組み合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮し、そして高真空によって乾燥した。粗製生成物（２０８．７ｇ、濃い暗橙色の油状物）を同量の４つの部分に分けた。各々の部分を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（３３０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製した。生成物を含む画分を集めて（ＴＬＣ  １：４ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類、ＣＡＭステイン、生成物Ｒｆ０．３及び０．４）、淡い黄色の油状物として化合物３を得た（１０８．８ｇ、８１％収率）。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図８に示した。
【０３２２】
化合物４
【０３２３】
【化９７】
2020516657.tif 000099
【０３２４】
化合物３（８３．１ｇ、１９１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（９２４ｍＬ、１１ｖｏｌ）中に溶解し、そして５Ｌ容積の三つ首フラスコに仕込んだ。この混合物を５０℃加熱した。２Ｎ水性硫酸（１２５ｍＬ、１．５ｖｏｌ）を加えそして温度を９０℃に上昇させた。９０℃で５時間後、ＴＬＣ分析は、原料が完全に消費されそして化合物４が観察されたことを示した（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類；  ＣＡＭステイン；  生成物Ｒｆ０．１）。加熱を停止し、そして反応混合物を室温に冷却した（暗褐色の溶液）。ＤＩＨ２Ｏ（２３２７ｍＬ、２８ｖｏｌ）を反応混合物に滴下して、淡い褐色のスラリーを得た。この混合物を０〜１０℃に冷却し、そして１．５時間攪拌した。この混合物を濾別し、そしてフィルターケーキを水で洗浄した（６２３ｍＬ、７．５ｖｏｌ）。固形物を高真空下に一晩乾燥して、６７．１ｇの淡い褐色の固形物を得た。この固形物をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてヘプタン類（１０００ｍＬ）をゆっくりと加えた。生じたスラリーを一晩攪拌し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを（１：５）トルエン／ヘプタン類（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下に乾燥して、オフホワイト色の固形物として化合物４を得た（３９．９ｇ、５０％収率）。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図９に示した。
【０３２５】
化合物５
【０３２６】
【化９８】
2020516657.tif 000100
【０３２７】
化合物４（５７．８ｇ、１３７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１４４４ｍＬ、２５ｖｏｌ）中に溶解し、そして３Ｌ容積の三つ首フラスコに仕込んだ。この反応混合物を＜５℃に冷却した。ＤＢＵ（２７．１ｍＬ、１．３当量）及びＣｌ３ＣＣＮ（１３７．７ｍＬ、１０当量）をこのフラスコに加えた。反応混合物を＜５℃で攪拌した。３時間後、ＴＬＣ分析（ＴＬＣプレートは、１０％Ｅｔ３Ｎ／ヘプタン類で前処理した；  溶離液：  ヘプタン類：酢酸エチル３：１（２％Ｅｔ３Ｎ含有）、ＣＡＭステイン）は、少量の原料（Ｒｆ０．２）及び化合物５（Ｒｆ０．５）が観察されたことを示した。この反応混合物をトルエンで希釈し（１７３３ｍＬ、３０ｖｏｌ）、そしてＤＩ  Ｈ２Ｏ（３×４０４ｍｌ、３×７ｖｏｌ）及び飽和塩水（３×２８９ｍＬ、３×５ｖｏｌ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、トルエンで洗浄し、そして濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ（１５：５：１）の混合物を調製した。前記残渣を２５０ｍＬの上記混合物で溶解し、そして１０％Ｅｔ３Ｎ／ヘプタン類で予め処理しておいたシリカゲル（６０ｇ、１ｗｔ．）のプラグに通した。このプラグを、全ての所望の生成物が溶離されるまで、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ（１５：５：１）の混合物で洗浄した。その濾液を周囲温度で濃縮し、そして高真空下に乾燥して、淡い橙色の油状物（７１．９ｇ、９３％収率）として化合物５を得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図１０に示した。
【０３２８】
化合物６
【０３２９】
【化９９】
2020516657.tif 000101
【０３３０】
化合物５（５１．９ｇ、９１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物１（２４．７ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）をトルエンで溶剤交換し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１９３０ｍＬ、３７ｖｏｌ）中に溶解した。この反応混合物を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−４０〜−３５℃に冷却した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（２．３ｍＬ、０．２当量）をゆっくりと滴下すると、混合物が黄色から橙色に変化した。２．５時間後、ＴＬＣ分析（６：１ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ、ＣＡＭステイン）は、少量の原料（Ｒｆ０．１）及び化合物６（Ｒｆ０．３）が観察されたことを示した。この反応混合物を、＜−４０℃においてＥｔ３Ｎ（３８ｍＬ）で沈静化し、そして周囲温度に加温した。この混合物を濃縮乾固し、そしてその残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（３３０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、澄んだ油状物として化合物６を得た（３４．８ｇ、５９％収率）。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図１１に示した。
【０３３１】
化合物７
【０３３２】
【化１００】
2020516657.tif 000102
【０３３３】
ＤＣＭ（４８５ｍＬ、１０ｖｏｌ）及びＭｅＯＨ（９７０ｍＬ、２０ｖｏｌ）を、窒素下に３リットル容積の三つ首フラスコ中に仕込んだ。この混合物を約３分間、窒素でバブリングした。ＰＰｈ３（２３．６ｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．０５ｇ、０．３当量）及びジエチルアミン（９４ｍＬ、１２．１当量）を３リットル容積のフラスコに加えた。他のフラスコに化合物６（４８．５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２４２ｍＬ、５ｖｏｌ）を加え、そして約１分間、窒素でバブリングした。次いで、ＤＣＭ中の化合物６溶液を前記３リットル容積のフラスコ中に仕込んだ。この混合物を、攪拌しながら３０℃に加熱して、明るい黄色のスラリーを与えた。２．５時間後、ＴＬＣ分析（３：１ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ、ＣＡＭステイン）は、少量の原料（Ｒｆ０．４）及び化合物７（Ｒｆ０．２）が観察されたことを示した。この反応混合物をロータリーエバポレータで＜３０℃で濃縮した。その残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２×３３０ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、橙色の油状物／固形物として化合物７を得た（８５％収率）。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（Ｃ６Ｄ６）を図１２に示した。
【０３３４】
化合物８
【０３３５】
【化１０１】
2020516657.tif 000103
【０３３６】
化合物７（３３．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８４７ｍＬ、２５ｖｏｌ）中に溶解し、そして２Ｌ容積の三つ首フラスコに仕込んだ。この反応混合物を、氷水浴を用いて０〜１０℃に冷却した。ＤＢＵ（１０．７ｍＬ、１．３当量）を加え、その後Ｃｌ３ＣＣＮ（６３．６ｍＬ、１１．５当量）を滴下した。この反応混合物を０〜１０℃で攪拌した。１時間後、ＴＬＣ分析（ＴＬＣプレートは、１０％Ｅｔ３Ｎ／ヘプタン類で前処理した；  溶離液：  ヘプタン類：酢酸エチル２：１（２％Ｅｔ３Ｎ含有）、ＣＡＭステイン）は、少量の原料及び化合物８が観察されたことを示した（Ｒｆ０．６）。この反応混合物をトルエンで希釈し（１０００ｍＬ、３０ｖｏｌ）、そして水（３×２３４ｍＬ、３×７ｖｏｌ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濾過した。このＭｇＳＯ４をトルエン（１６７ｍＬ、５ｖｏｌ）で洗浄した。その濾液を、ロータリーエバポレータによって＜３５℃で濃縮乾固した。
【０３３７】
ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ（１５：５：１）の混合物を調製した。前記残渣をこの溶剤混合物を用いて溶解し、そして前記溶剤混合物で予め処理しておいたシリカゲル（４０ｇ）のプラグに通した。前記プラグを、全ての所望の生成物が溶離するまでこの溶剤混合物で洗浄した。所望の画分を＜３０℃で濃縮し、そして高真空下に乾燥して、黄色の濃い油状物（３９．３ｇ、９５％収率）として化合物８を得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図１３に示した。
【０３３８】
【化１０２】
2020516657.tif 000104
【０３３９】
化合物１０
２Ｌ容積の反応器に、Ｄ−グルカール（７５．０ｇ、０．５１ｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）を仕込み、その後、ピリジン（１１２５ｍＬ、１５ｖｏｌ）を仕込んだ。生じた溶液を０〜５℃に冷却した。塩化ベンゾイル（１２５ｍＬ、１．０８ｍｏｌ、２．１当量）を、バッチ温度を０〜５℃に維持しながら３時間かけてゆっくりと加えた。この反応を０〜５℃で１時間攪拌し、そしてＴＬＣ分析（１００％ＥｔＯＡｃ及びヘプタン類／ＥｔＯＡｃ  ３：１；  ＣＡＭステイン）は、原料が完全に消費されそして若干のモノベンゾイル化（１００％ＥｔＯＡｃ中、Ｒｆ０．６）、ジベンゾイル化（ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ  ３：１中Ｒｆ０．２０）及びトリベンゾイル化（ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ  ３：１中Ｒｆ０．３５）が観察されたことを示した。追加の塩化ベンゾイル（１２．０ｍＬ、０．２当量）を１５分間かけて加えた。生じた反応混合物を０〜５℃で１．５時間攪拌し、そしてＴＬＣ分析は、モノベンゾイル化生成物が消失したことを示した。次いで、ＭｓＣｌ（７９．４ｍＬ、１．０３ｍｏｌ、２．０当量）を０〜５℃で１時間かけて加えた。この反応混合物を０〜５℃で２０分間、周囲温度で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析（ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ３：１；  ＣＡＭステイン）は、ジベンゾイル化グルカール（Ｒｆ０．２０）が完全に消失し及び化合物１０（Ｒｆ０．１６）が観察されたことを示した。
【０３４０】
反応を、＜１０℃でメタノール（９０ｍＬ、１．２ｖｏｌ）で沈静化し、そしてＭＴＢＥ（９００ｍＬ、１２ｖｏｌ）で希釈した。この混合物を水（９００ｍＬ、１２ｖｏｌ）、次いで塩水（２００ｍＬ、２．７ｖｏｌ）で洗浄した。一緒にした水性層をＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ、２×２ｖｏｌ）で逆抽出した。これらの有機層を組み合わせそして濃縮して、＜３０℃で大部分のピリジンを除去した。その残渣（２７５ｇ）をＤＣＭ（４００ｍＬ、５．３ｖｏｌ）中に溶解し、そして水（３×１００ｍＬ、３×１．３ｖｏｌ）で洗浄した。次いで有機層を濃縮乾固し、そしてＭＴＢＥ（３００ｍＬ、４ｖｏｌ）で再結晶化して、淡い黄色の固形物として化合物１０の第１の収穫物（１１６．１ｇ、５２．３％収率）を得た。母液を濃縮し、そして得られた残渣（１０７ｇ）を、クロマトグラフィ（２×３３０ｇカラム；  ヘプタン類中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって更に精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、そしてＭＴＢＥ（１００ｍＬ、１．３ｖｏｌ）で再結晶化して、オフホワイトの固形物として化合物１０の第２の収穫物（３１．５ｇ、１４．２％収率）を得た。収量の合計は１４７．６ｇ（６６．５％収率）であった。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図１４に示した。
【０３４１】
化合物１１
【０３４２】
【化１０３】
2020516657.tif 000105
【０３４３】
１リットル溶液の三つ首フラスコに、化合物１０（４５．０ｇ）を仕込み、次いでトルエン（３５０ｍＬ、７．８ｖｏｌ）を仕込んだ。次いで、塩化テトラブチルアンモニウム（６３．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ、２．２当量）及びアジ化ナトリウム（２５．０ｇ、３８５ｍｍｏｌ、３．７当量）を加え、次いでトルエン（１６８ｍＬ、３．７ｖｏｌ）を加えた。次いで、生じた混合物を１０５℃にゆっくりと加熱し、そして１００〜１１０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ３：１；  ＣＡＭステイン）は、化合物１０（Ｒｆ０．１６）は少量のみ存在し、そして化合物１１（Ｒｆ０．４６）が観察されたことを示した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、そして分離漏斗に移した。この反応フラスコをトルエン（４５０ｍＬ、１０ｖｏｌ）及び水（４５０ｍＬ、１０ｖｏｌ）ですすぎ、そしてこれらのすすぎ水も前記分離漏斗に移した。有機層を分離しそして水（４５０ｍＬ、１０ｖｏｌ）で洗浄した。この有機層を＜３０℃で濃縮し、そしてその残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（３３０ｇカラム、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、薄い黄色の濃い油状物として化合物１１を得た（２３．８ｇ、６０．３％収率）。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図１５に示した。この材料は不純物を含んでいた。これは、テトラブチルアンモニウム塩に由来するものと思われ（１Ｈ  ＮＭＲ）、次のステップで簡単に除去できるであろう。
【０３４４】
化合物１１（代替的スキーム）
【０３４５】
【化１０４】
2020516657.tif 000106
【０３４６】
化合物１２
【０３４７】
【化１０５】
2020516657.tif 000107
【０３４８】
化合物１１（４５．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５４４ｍＬ、１２ｖｏｌ）中に溶解し、そして１Ｌ容積の三つ首フラスコに仕込んだ。この混合物に、ＮａＯＨ溶液（メタノール中５０ｍｇ／ｍＬ、３３．４ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ、０．３５当量）を周囲温度で滴下した。添加後、生じた混合物を周囲温度で攪拌した。３．５時間後、ＴＬＣ分析は、化合物１１が完全に消費され（Ｒｆ０．４６、ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ３：１；  ＣＡＭステイン）及び化合物１２が観察された（Ｒｆ０．６５、１００％ＥｔＯＡ；  ＣＡＭステイン）ことを示した。この反応混合物を、＜３０℃で濃縮し、そしてその残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２２０ｇカラム、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、白色の固形物として化合物１２を得た（１３．１ｇ、６４．２％収率）。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図１６に示した。
【０３４９】
化合物１３
【０３５０】
【化１０６】
2020516657.tif 000108
【０３５１】
化合物１２（１３．１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ、１５ｖｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ、１５ｖｏｌ）中に溶解した。生じた混合物を１Ｌ容積の三つ首フラスコに仕込みそして０〜５℃に冷却した。ＮａＨ（９．１８ｇ、６０％油中分散液、２３０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０〜５℃で１０分間かけて複数回に分けて加えた。この混合物を０〜１０℃で３０分間かけて攪拌し、その後、臭化ベンジル（３６．４ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１０℃未満のバッチ温度を維持しつつ２０分間かけてゆっくりと仕込んだ。この反応を周囲温度まで加温し、そして一晩攪拌した。ＴＬＣ分析は、化合物１２が完全に消費され（Ｒｆ０．６５、１００％ＥｔＯＡｃ；  ＣＡＭステイン）及び化合物１３が観察された（Ｒｆ０．１９、９：１ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ；  ＣＡＭステイン）ことを示した。この反応混合物を０〜１０℃に冷却し、そしてメタノール（９．０ｍＬ、０．７ｖｏｌ）を１０℃未満のバッチ温度でゆっくりと加え、その後、＜１０℃で水（２６２ｍＬ、２０ｖｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度に加温し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ、２×１５ｖｏｌ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ、１×４ｖｏｌ）で洗浄しそして＜３０℃で濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（３３０ｇカラム、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）で精製して、薄い黄色の油状物として化合物１３（２４．０ｇ、８９．１％収率）を得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図１７に示した。
【０３５２】
化合物１４
化合物１３（１３．８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２４２ｍＬ、１７．５ｖｏｌ）中に溶解し、そして１Ｌ容積の三つ首フラスコに移した。次いで、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０４ｍＬ、７．５ｖｏｌ）及び水（３５ｍＬ、２．５ｖｏｌ）を加えた。このＯｓＯ４溶液（１３．８ｍＬ、ｔ−ブタノール中２．５重量％）を一回で加えて、薄い黄色の溶液を与えた。周囲温度で３０分間攪拌した後、ＮＭＯ溶液（６．９ｍＬ、水中５０％）を加えた。３．５時間後、更にＮＭＯ（６．９ｍＬ、水中５０％）を加えた。更に３時間後、更なるＮＭＯ溶液（６．９ｍＬ、水中５０％）を加え、そしてこの混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。最後のＮＭＯ溶液（６．９ｍＬ、水中５０％）を加え、そして攪拌を５時間続けた。ＴＬＣ分析（ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ、１：１；  ＣＡＭステイン；  原料Ｒｆ０．８、及び生成物Ｒｆ０．３）は、痕跡量のみの原料を示した。水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（２７６ｍｌのＨ２Ｏ中の５５．２ｇのＮａ２ＳＯ３）をゆっくりと加え、そして生じた混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物を水（１３８ｍＬ、１０ｖｏｌ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２７６ｍＬ、２０ｖｏｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、薄い褐色の濃い油状物として化合物１４（１５．３ｇ、１００％収率）を得た。これを、更に精製することなく次のステップで直接使用した。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図１８に示した。
【０３５３】
【化１０７】
2020516657.tif 000109
【０３５４】
化合物１５
化合物１４（１５．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（８０ｍＬ、５．２ｖｏｌ）中に溶解した。イミダゾール（６．４９ｇ、９５．３ｍｍｏｌ、２．４当量）を加え、その後、ＤＭＡＰ（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この混合物を、水／氷浴を用いて０〜１０℃に冷却し、そしてＴＩＰＳＣｌ（１２．７ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。この水／氷浴を取り除き、そして反応を周囲温度下に１７時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ  １：１；ＣＡＭステイン；原料Ｒｆ０．２）は、完全な転化、及び化合物１５が観察されたことを示した（ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ  ４：１；ＣＡＭステイン；生成物Ｒｆ０．４）。この混合物を０〜１０℃に冷却し、そして水（３０６ｍＬ、２０ｖｏｌ）を、バッチ温度を＜２０℃に維持しつつゆっくりと加えた。この混合物を周囲温度に加温し、そしてＥｔＯＡｃ（３０６ｍＬ、２０ｖｏｌ；  次いで７７ｍＬ、５ｖｏｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２×３０６ｍＬ、２×２０ｖｏｌ）及び２０％塩水（７７ｍＬ、５ｖｏｌ）で洗浄し、そして＜３０℃で濃縮した。その残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（３３０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、濃い油状物として化合物１５（１５．２ｇ、７０．４％収率）を与えた。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図１９に示した。
【０３５５】
化合物１６
【０３５６】
【化１０８】
2020516657.tif 000110
【０３５７】
化合物１５（１２．８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物８（１９．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、＜３０℃でトルエン（２×１００ｍＬ）と共蒸発させ、そしてＤＣＭ（３２０ｍＬ、２５ｖｏｌ）中に溶解した。４Å分子篩の粉末（１２．８ｇ、１ｗｔ）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、そしてドライアイス／アセトン浴を用いて−４５〜−３５℃に冷却した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．５８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、そして反応を−４５〜−３５℃で攪拌した。６０分後、ＤＣＭ（３８ｍＬ）中の追加の化合物８（３．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ、０．２当量）を−４５〜−３５℃で加えた。更に１時間後、ＴＬＣ分析（３：１ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ、ＣＡＭステイン）は、化合物１６が観察された（Ｒｆ０．５）ことを示した。この反応混合物を、＜−４０℃でＴＥＡ（１２．８ｍＬ）で沈静化し、そして周囲温度まで加温した。この混合物を濃縮乾固し、そしてその残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（３３０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、濃い油状物として化合物１６を得た（１２．７ｇ、４８％収率）。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図２０に示した。
【０３５８】
化合物１７
【０３５９】
【化１０９】
2020516657.tif 000111
【０３６０】
化合物１６（９９．８ｇ、８８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１．５Ｌ、１５ｖｏｌ）中に溶解し、そして３Ｌ容積の三つ首フラスコに移した。ＴＢＡＦ（１０５．９ｍＬ、１０５．９ｍｍｏｌ、１．２当量；  ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）、酢酸（２．５ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びＴＨＦ（３５ｍＬ）を含む混合物を、滴下漏斗を介して４０分間かけてゆっくりと添加した。この滴下漏斗をＴＨＦ（２０ｍＬ）ですすいだ。周囲温度で一晩反応した後、ＴＬＣ分析（３：１ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ、ＣＡＭステイン）は、少量の化合物１６を示した。次いで、酢酸（７．０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を、周囲温度で３０分間攪拌し、そして＜３０℃で濃縮した。粗製物（１４４ｇ）をクロマトグラフィ（１．０ｋｇシリカゲル；０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、薄い黄色の発泡液／濃い油状物として化合物１７（６７．８ｇ、７９％収率）を得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（Ｃ６Ｄ６）を図２１に示した。
【０３６１】
化合物１８
【０３６２】
【化１１０】
2020516657.tif 000112
【０３６３】
化合物１７（６７．７ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１３５６ｍＬ、２０ｖｏｌ）中に溶解し、そして２Ｌ容積の三つ首フラスコに移した。この反応混合物を０〜１０℃に冷却した。ＤＢＵ（１３．５ｍＬ、９０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を仕込み、その後、Ｃｌ３ＣＣＮ（８０．３ｍＬ、８００．４ｍｍｏｌ、１１．５当量）を０〜１０℃て滴下した。０〜１０℃で４．５時間後、ＴＬＣ分析（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２％ＴＥＡ含）、ＣＡＭステイン）は、痕跡量の化合物１７（Ｒｆ０．５）と、化合物１８（Ｒｆ０．７）が観察されたことをを示した。この反応をトルエン（２０３０ｍＬ、３０ｖｏｌ）で希釈し、そして水性ＮａＣｌ溶液（×２、それぞれの洗浄は４０６ｍＬ（６ｖｏｌ）の水及び１３６ｍＬ（２ｖｏｌ）の飽和ＮａＣｌ溶液を含んだ）で、次いで飽和ＮａＣｌ（４０６ｍＬ、６ｖｏｌ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４（６８ｇ、１ｗｔ）上で乾燥し、濾過し、トルエン（３４０ｍＬ、５ｖｏｌ）で洗浄し、そして＜３０℃で濃縮した。その残渣（９４．６ｇ）を、ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（１５：５：１）の混合物中に溶解し、そしてシリカゲル（９００ｇ、ヘプタン類中５％のＥｔ３Ｎで前処理したもの）のプラグを通して濾過し、そして全ての生成物が溶離されるまで、ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（１５：５：１）の混合物で洗浄した。所望の画分を＜３０℃で濃縮し、そして高真空下に乾燥して、黄色の発泡液／濃い油状物（６７．５ｇ、８７％収率）として化合物１８を得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（Ｃ６Ｄ６）を図２２に示した。
【０３６４】
化合物１９
【０３６５】
【化１１１】
2020516657.tif 000113
【０３６６】
三つ首フラスコに、キラヤ樹皮抽出物（５００ｇ、１ｗｔ）、次いで９％ＨＣｌ水溶液（５Ｌ、１０ｖｏｌ）を仕込んだ。生じた混合物を８８〜９２℃に加熱し、そして４時間攪拌した。生じた褐色帯びた混合物を周囲温度に冷却した。この反応をＥｔＯＡｃ（５．０Ｌ、１０ｖｏｌ）で希釈し、そして周囲温度で１０分間攪拌した。この混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（２５０ｇ、０．５ｗｔ）のパッドに通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ、５ｖｏｌ）で洗浄した。その濾液を円筒状反応器に移し、そして周囲温度で１５分間攪拌した。攪拌を停止し、そしてその混合物を少なくとも１５分間静置した。有機層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ、５ｖｏｌ）で抽出した。各有機層を一緒にし、そして濃縮乾固した。その残渣（２６９ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（１０００ｇシリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、黄色の固形物として化合物１９（３１．３ｇ、６．３重量％収率）を得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図２３に示した。混合物画分（８６．８ｇ）も得られ、これを、更なるクロマトグラフィ精製のために他の混合画分と組み合わせた。
【０３６７】
化合物１９への代替的な経路
【０３６８】
【化１１２】
2020516657.tif 000114
【０３６９】
三つ首フラスコに、サボンソウ種子抽出物、次いで希塩酸水溶液（５Ｌ、１０ｖｏｌ）を仕込む。生じた混合物を、任意選択的に攪拌しながら最適な期間攪拌する。生じた混合物を周囲温度に冷却する。反応材料を有機層中に希釈しそして攪拌する。セライトのパッドに通して濾過し、そして更なる有機溶剤で洗浄する。有機層を水性層から分離し、そして追加の有機溶剤を用いて水性層を繰り返し洗浄する。各有機層を一緒にしそして有機溶剤を除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して固形物として化合物１９を得る。
【０３７０】
化合物２０
【０３７１】
【化１１３】
2020516657.tif 000115
【０３７２】
化合物１９（５７．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１４８ｍＬ、２０ｖｏｌ）及び２，６−ルチジン（１１２．６ｍＬ、８．２当量）の助けを借りて２Ｌ容積の三つ首フラスコに仕込んだ。褐色の溶液が得られた。この反応を０〜５℃に冷却した。次いで、ＴＥＳＯＴｆ（１０６．７ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下漏斗を介して＜１０℃で滴下した。この滴下漏斗をＤＣＭ（２０ｍＬ、０．３５ｖｏｌ）ですすぎ、そして反応に仕込んだ。この反応を０〜１０℃で３．５時間攪拌し、そしてＴＬＣ（１：１ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ；ＣＡＭステイン）は、全ての原料が消費されたことを示した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１１４８ｍＬ、２０ｖｏｌ）で希釈し、そして０．５Ｍ  ＨＣｌ（１１４８ｍＬ、２０ｖｏｌ）で洗浄した。その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５７４ｍＬ、１０ｖｏｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３８５ｍＬ、６．７ｖｏｌ）を含む混合物で洗浄した。その水性層を、ＥｔＯＡｃで２度、逆抽出した（５７４ｍＬ、１０ｖｏｌ；  次いで２８７ｍＬ、５ｖｏｌ）。一緒にした有機層を、＜３０℃で濃縮乾固した。その残渣（１４３ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィ（９００ｇシリカゲル、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、橙色の濃い油状物（若干のケイ素不純物及び他の小さな不純物を含む）として化合物２０（５１．２ｇ、６１％収率）を得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図２４に示した。混合物画分（１０．８ｇ）も得られ、これを、更なるクロマトグラフィ精製のために他の混合画分と組み合わせた。
【０３７３】
化合物２１
【０３７４】
【化１１４】
2020516657.tif 000116
【０３７５】
化合物１８（５２．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び純粋な化合物２０（３６．５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＤＣＭ（１８２０ｍＬ、３５ｖｏｌ）の助けを借りて３リットル容積の三つ首フラスコに仕込んだ。４Åの分子篩粉末（７８．０ｇ、１．５ｗｔ）を加え、そして生じた混合物を周囲温度で５０分間攪拌した。この反応を−３５±５℃に冷却し、そしてＢＦ３・ＯＥｔ２（１．１５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、０．２当量）を−３５±５℃で滴下した。−３５±５℃で４時間後、次いでＴＥＡ（５２ｍＬ、１ｖｏｌ）を加え、そしてこの混合物を−３０℃で２０分間、周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を＜２５℃で濃縮乾固して、粗製化合物２１（１８２．３ｇ）を得た。化合物２１の更なる合成を、類似の条件下に１５ｇのスケールで行い、粗製化合物２１（５１．６ｇ）を得た。粗製化合物２１の上記の二つのロット（１８２．３ｇ；  ５１．６ｇ）を一緒にし、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（１．２ｋｇシリカゲル、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類＋１％ＴＥＡ）によって精製して化合物２１（８５．０ｇ、化合物１８の装入量６７．０ｇに基づいて収率８５％）を黄色の発泡液／濃い油状物として得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図２５に示した。ＴＬＣ分析は、この材料が次のステップで浄化される不純物を含んでいたことを示した。
【０３７６】
化合物２２
【０３７７】
【化１１５】
2020516657.tif 000117
【０３７８】
化合物２１（８４．５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１２６８ｍＬ、１５ｖｏｌ）中に溶解し、そして３Ｌ容積の三つ首フラスコに移した。トリフェニルホスフィン（７９．６ｇ、３０３．４ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。生じた溶液を４０〜４５℃にゆっくりと加熱した。１８時間後、水（３３８ｍＬ、４ｖｏｌ）及びＴＨＦ（５０７ｍＬ、６ｖｏｌ）を加えた。この反応を５５〜６０℃に加熱し、そして２８時間攪拌した。この反応を周囲温度に冷却し、そして濃縮乾固した。次いでその残渣をトルエン（２×２００ｍＬ）、無水ＴＨＦ（８×２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）と一緒に共蒸発させて、残留水を除去した。その残渣（１７７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（１．０ｋｇシリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）によって精製して、白色の発泡液／濃い油状物として化合物２２（５４．４ｇ、６５重量％収率）を得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図２６に示した。
【０３７９】
化合物２３
【０３８０】
【化１１６】
2020516657.tif 000118
【０３８１】
３リットル容積の三つ首フラスコに、ドデカン二酸（１５０．０ｇ、１ｗｔ）を仕込み、その後、ヘプタン類（１３５０ｍＬ、９ｖｏｌ）及びギ酸ベンジル（３１５ｍＬ、２．１ｖｏｌ）を仕込んで、白色のスラリーを与えた。次いで、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４樹脂（２１０ｇ、１．４ｗｔ、水素型、５０〜１００メッシュ）を加えた。樹脂容器をヘプタン類（１５０ｍＬ、１ｖｏｌ）ですすぎ、そして反応に仕込む。この混合物を８０℃に加熱し、そして２４時間攪拌した。この混合物を周囲温度に冷却した。攪拌を停止し、そして反応を３０分間静置した。この混合物をフィルター中にデカントし、そして濾過した。反応器中の残った固形物をＤＣＭ（４５０ｍＬ、３ｖｏｌ）に加え、そして３０分間攪拌した。この混合物を同じフィルターを用いて濾過し、そして樹脂をＤＣＭ（２×３００ｍＬ、２×２ｖｏｌ）で洗浄した。その濾液を濃縮して、オフホワイト色の残渣（３８９ｇ）を得た。その残渣をヘプタン類（１．５Ｌ、１０ｖｏｌ）で周囲温度で攪拌して、白色のスラリーを与えた。この混合物を濾過しそしてヘプタン類（２×２００ｍＬ、２×１．３ｖｏｌ）で洗浄して、化合物２３の第一の収穫物（７３．０ｇ）を白色の固形物として得た。その濾液を濃縮して薄い黄色の油状物（３１１ｇ）を与え、そしてこれを、クロマトグラフィ精製（８００ｇシリカゲル；  １００％ヘプタン類、次いで１：１ＤＣＭ／ヘプタン類、次いで４５：４５：１０ＤＣＭ／ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物２３及び少量の不純物を含む画分を一緒にしそして濃縮して白色の残渣を得た（５４．３ｇ）。その残渣をヘプタン類（２００ｍＬ）と３時間攪拌し、濾過し、そしてヘプタン類（２×５０ｍＬ）で洗浄して、化合物２３の第二の収穫物（４０．６）を白色の固形物として得た。化合物２３の第一の収穫物及び第二の収穫物を一緒し、そしてヘプタン類（４５５ｍＬ）と一緒に１時間攪拌した。この混合物を濾過しそしてヘプタン類（２×１１０ｍＬ）で洗浄して化合物２３（１１１．８ｇ、５４％収率）を白色の固形物として得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図２７に示した。
【０３８２】
化合物２４
【０３８３】
【化１１７】
2020516657.tif 000119
【０３８４】
フラスコ１：  化合物２３（２６．４ｇ、８２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を１リットル容積の三つ首フラスコに仕込み、その後、ＴＨＦ（５２８ｍＬ、２０ｖｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物を０〜１０℃に冷却した。ＴＥＡ（２１．８ｍＬ、１５６．５ｍｍｏｌ、４．７５当量）を加えた。次いで、バッチ温度を＜１０℃に維持しつつ、エチルクロロホルメート（６．５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ、２．０８当量）を滴下した。生じた白色のスラリーを０〜１０℃で３０分間、周囲温度で３〜４時間攪拌した。
【０３８５】
フラスコ２：  化合物２２（５４．２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１０８４ｍＬ、２０ｖｏｌ）の助けを借りて３リットル容積の三つ首フラスコに移した。生じた溶液を０〜１０℃に冷却した。
【０３８６】
フラスコ１中の内容物を、フラスコ２中のバッチ温度を＜６℃に維持しつつカニューレを介してフラスコ２にゆっくりと移した。このフラスコ１をＴＨＦ（５０ｍＬ、１ｖｏｌ）ですすぎ、そしてそのすすぎ液もフラスコ２に仕込んだ。フラスコ２中の反応混合物を、周囲温度までゆっくりと加温しつつ一晩攪拌した。次いで、メタノール（１０８ｍＬ、２ｖｏｌ）を加え、そして生じた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。その残渣（９６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（１．２ｋｇシリカゲル、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類＋２％ＴＥＡ）によって精製して、薄い黄色の濃い油状物として化合物２４の第一の収穫物（４３．８ｇ）を得た。別の混合画分（１６．１ｇ）を更にクロマトグラフィ（３３０ｇシリカゲル、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類＋２％ＴＥＡ）で精製して、化合物２４の第二収穫物（９．４ｇ）を得た。化合物２４の二つの収穫物を一緒にして、白色の発泡液／濃い油状物として化合物２４（５３．９ｇ、８４．０％収率）を得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）を図２８に示した。
【０３８７】
化合物２５
【０３８８】
【化１１８】
2020516657.tif 000120
【０３８９】
化合物２４（３８．７ｇ）を、ＴＨＦ（３８７ｍＬ、１０ｖｏｌ）の助けを借りて２リットル容積の水素化反応器に移した。Ｐｄ／Ｃ（３８．７ｇ、乾燥ベースでＰｄ１０重量％、５０％の水、１．０ｗｔ）を加え、その後、エタノール（３８７ｍＬ、１０ｖｏｌ）を加えた。この混合物を、４５〜５０ｐｓｉのＨ２下に周囲温度で一晩攪拌した。次いで、このバッチをセライトパッド（１１６ｇ、３ｗｔ）に通して濾過し、そしてＥｔＯＨ（２×１９４ｍＬ、２×５ｖｏｌ；  次いで２×３１０ｍＬ、２×８ｖｏｌ）で洗浄した。一緒した濾液を濾紙に通して濾過しそして濃縮して化合物２５（２３．３ｇ、８３％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。調製された材料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤ３ＯＤ）を図２９に示した。この材料を、更に精製することなく次のステップに使用した。
【０３９０】
化合物２６（ＴＱＬ−１０５５）
【０３９１】
【化１１９】
2020516657.tif 000121
【０３９２】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ  ８１１ｍＬ、１６ｖｏｌ）と水（２０３ｍＬ、４ｖｏｌ）との混合物中の化合物２５（５０．７ｇ）を０〜１０℃で３．５時間攪拌した。次いで、この混合物を、全てのＴＦＡ及び水が除去されるまで回転蒸発を介してトルエンと一緒に共蒸発させた。その残渣をＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中に溶解しそして濃縮してオフホワイト色の固形物（５２．５ｇ）を得た。これらの固形物をクロマトグラフィ（２．２ｋｇシリカゲル、０〜２５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、化合物２６（１５．９ｇ）を得た。これらの混合画分を、クロマトグラフィ（１．１ｋｇシリカゲル、０〜２５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で再精製して、化合物２６の更なる収穫物（８．７ｇ）を得た。
【０３９３】
化合物２６の上記の二つのロット（１５．９ｇ；  ８．７ｇ）を、化合物２６の二つの他のロット（７．０ｇ；  １０．６ｇ）と組み合わせて、粗製化合物２６の単一ロット（４２．２ｇ）を生成した。
【０３９４】
次いで、化合物２６（１０．０ｇ）を、クロマトグラフィ（６００ｇシリカゲル、０〜２５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で再び精製して、化合物２６（５．５ｇ）を得た。次いで、この材料を６０／４０ＭｅＯＨ／水で６回（各々１Ｌの溶剤混合物）ですすいだ。この混合物を濾過しそして乾燥して、純粋な化合物２６（３．５ｇ）を与えた。ＨＰＬＣ分析は９６．４％ＡＵＣ純度を示した。
【０３９５】
次いで、精製された材料の四つのロットをＭｅＯＨ中に溶解し、そして組み合わせて一緒にした。この混合物を水で希釈しそして真空下に濃縮してＭｅＯＨを除去した。次いで、生じた混合物を凍結乾燥して、白色の綿毛様の固形物として化合物２６（２０．２ｇ）を与えた。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲを図３０〜３１に示す。
【０３９６】
例２：ＳＱＳ−２１（Ａｐｉ及びＸｙｌ）の合成
例１及び２に示した共通の反応中間体及び／またはそれの保護もしくは改変された変形は、どちらの例に示したスキームに従っても製造することができることは、当技術分野における通常の知識を有するものによって理解されるであろう。追加的に、本願に記載の式Ｉまたは式ＩＩを含む化合物を製造するために、例１及び２に示される反応を改変または適応させることは、当技術分野における通常の技術のレベルの範囲内である。
【０３９７】
分岐状トリサッカライド−トリテルペンプロサポゲニンの単離及び選択的保護：
パートＡ：Ｑｕｉｌ  Ａからの分岐状トリサッカライド−トリテルペンプロサポゲニン類の単離
１．還流凝縮器を備えた２５０ｍＬ容積の丸底フラスコ中で、Ｑｕｉｌ  Ａ（１．１５ｇ）及び水酸化カリウム（０．９７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／水（１：１）（５０ｍＬ）中に懸濁し、次いでこの混合物を８０℃に７８時間加熱する。
【０３９８】
２．この反応を０℃に冷却し、１．０Ｎ  ＨＣｌで中和し、そしておおよそ半分の体積まで濃縮する（過剰の発泡及び突沸を避けるように注意をする必要がある；  水浴は３５℃に維持すべきであり、圧力はゆっくりと低下する）。
【０３９９】
３．この混合物を凍結及び真空乾燥し、そして生じた乾燥固形物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／水／ＡｃＯＨ、１５：９：２：１）によって精製する。ＴＬＣによって観察されたメインスポットに対応する主たる生成物は、目的の画分を濃縮することによって単離する。
【０４００】
４．生じた固形物を、トルエン（２×２０ｍＬ）を用いた溶剤の共沸蒸留除去によって乾燥し、そしてＭｅＣＮ／水（１：１）（３×１５ｍＬ）中で凍結乾燥して、プロサポゲニン類の混合物（５：６，２．５：１）を淡褐色の発泡液（約０．５５ｇ、５０質量％収率）として供する。これらのキシロース−及びラムノース−含有プロサポゲニン類は、ＱＳサポニン類に見つかる二つの最も豊富なトリサッカライド−トリテルペンフラグメントに相当し、そして更に精製することなく、次の保護ステップに送られる。
【０４０１】
パートＡ’：サボンソウ種子抽出物からの分岐状トリサッカライド−トリテルペンプロサポゲニン類の単離
【０４０２】
【化１２０】
2020516657.tif 000122
【０４０３】
【化１２１】
2020516657.tif 000123
【０４０４】
サボンソウ種子抽出物からの分岐状トリサッカライドの単離は、先に説明した手順と実質的に類似のやり方で進行し得る。
【０４０５】
パートＢ：プロサポゲニンヒドロキシル基の選択的保護によるトリエチルシリル（ＴＥＳ）保護プロサポゲニンの合成
１．  ２５ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、プロサポゲニン類２７及び２８の固形混合物（約０．５５ｇ）を、ピリジン（５ｍＬ）から共沸蒸留し、次いで追加のピリジン（８ｍＬ）を加え、その後、ＴＥＳＯＴｆ（２．０ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加える。
２．  この反応混合物を２．７５日間攪拌し、次いでＴＥＳＯＴｆ（０．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでそれからそれぞれ２４時間後と４８時間後に、更に二回（それぞれ０．１ｍＬ、それぞれ０．４４ｍｍｏｌ）加える（ＴＥＳＯＴｆの最後の追加の添加は状況に依存し、そして最初の４日間後でも反応が未だ完了していない場合にのみ必要である）。
３．  合計で５日間後に、前記混合物を濃縮し、そしてヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（４：１〜２：１）で溶離したシリカゲルのショートプラグに通す。その溶離液を濃縮し、生じた黄色の油状物をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を３．５日間攪拌して、加溶媒分解によってシリルエステルを除去する。
４．  この反応混合物を濃縮し、そしてキシロース−及びラムノース−含有（ＴＥＳ）９保護プロサポゲニン二酸の生じた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、４：１〜２：１）により分離して、精製されたキシロース含有保護化プロサポゲニン（約０．２５ｇ、約２２％収率）を白色の固形物として与える。
【０４０６】
パートＣ：保護化プロサポゲニン中のグルクロン酸カルボン酸の選択的エステル化による保護化キラヤプロサポゲニンの合成
１．  １０ｍＬ容積の改造シュレンクフラスコ中で、プロサポゲニン二酸（８１ｍｇ、４１μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）中に溶解し、そしてピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、９．０当量）及びＴＢＰ（１０２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、その後、ベンジルクロロホルメート（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、２．６当量）を加える。
【０４０７】
２．  この反応を６時間攪拌し、追加的なベンジルクロロホルメート（３．０μＬ、２１μｍｏｌ、０．５１当量）を加え（最初の６時間後のＣｂｚＣｌの追加的な添加は、各々の特定のケースにおける反応の進行に依存し；  シリカゲルクロマトグラフィによって精製する場合には、ベンゼン／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２４：１）での溶離も考慮し得る）、そして反応を更に２０時間攪拌する。
【０４０８】
３．  この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、２０：１〜７：１）によって精製して、選択的にグルクロネート保護化プロサポゲニン３０（５８ｍｇ、６８％）を白色の固形物として与える。
【０４０９】
アシル鎖合成
アシル鎖１
【０４１０】
【化１２２】
2020516657.tif 000124
【０４１１】
スキーム１の生成物を、本願に示すように製造したオリゴサッカライドと組み合わせる。
アシル鎖スキーム２
【０４１２】
【化１２３】
2020516657.tif 000125
【０４１３】
スキーム２の生成物をスキーム１に示すように反応させて、スキーム１に示す生成物を製造することができる。
アシル鎖スキーム３
【０４１４】
【化１２４】
2020516657.tif 000126
【０４１５】
スキーム３の生成物をスキーム１または２に示すように反応させて、中間体を製造することができる。
アシル鎖スキーム４
【０４１６】
【化１２５】
2020516657.tif 000127
【０４１７】
保護／脱保護及びエナンチオ選択性ケトン還元及びシリル化は共通の中間体を与える。スキーム４の生成物をスキーム１または２に示すように反応させて、該中間体を製造することができる。
【０４１８】
アシル鎖スキーム５
【０４１９】
【化１２６】
2020516657.tif 000128
【０４２０】
スキーム４の生成物をスキーム１または２に示すように反応させて、該中間体を製造することができる。
【０４２１】
オリゴサッカライド合成
ＱＳ−２１−Ａｐｉ：
オリゴサッカライドスキーム１
【０４２２】
【化１２７】
2020516657.tif 000129
【０４２３】
【化１２８】
2020516657.tif 000130
【０４２４】
【化１２９】
2020516657.tif 000131
【０４２５】
【化１３０】
2020516657.tif 000132
【０４２６】
【化１３１】
2020516657.tif 000133
【０４２７】
【化１３２】
2020516657.tif 000134
【０４２８】
オリゴサッカライドスキーム２
共通の中間体化合物１を用いた５４’の合成。化合物５４としての化合物５４’類似中間体
【０４２９】
【化１３３】
2020516657.tif 000135
【０４３０】
【化１３４】
2020516657.tif 000136
【０４３１】
ＱＳ−２１  Ｘｙｌ
ＱＳ−２１  Ｘｙｌ  スキーム１
【０４３２】
【化１３５】
2020516657.tif 000137
【０４３３】
【化１３６】
2020516657.tif 000138
【０４３４】
【化１３７】
2020516657.tif 000139
【０４３５】
【化１３８】
2020516657.tif 000140
【０４３６】
【化１３９】
2020516657.tif 000141
【０４３７】
【化１４０】
2020516657.tif 000142
【０４３８】
ＱＳ−２１  Ｘｙｌ  スキーム２
このスキームは、先に示したＱＳ−２１−Ａｐｉ合成で製造した共通の中間体を使用する。化合物４６は、中間化合物４６’に類似する。
【０４３９】
【化１４１】
2020516657.tif 000143
【０４４０】
スキーム２の生成物をスキーム１に示すように反応させて、中間体を製造することができる。
【０４４１】
後期組み立て
ＱＳ−２１−Ａｐｉ
先に示したアシル鎖と先に示したオリゴサッカライドとの組み立て。当技術の分野の通常の技術を有するものは、化合物５４及び５４’、またはそれの修飾体が、交換可能であるようにするためにどのように化合物５４’をここに示したスキームで修飾及び／または使用するかは理解するであろう。
【０４４２】
【化１４２】
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【０４４３】
ＱＳ−２１−Ｘｙｌ
先に示したアシル鎖と先に示したオリゴサッカライドとの組み立て。
【０４４４】
【化１４３】
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【０４４５】
カップリング及び脱保護
ＱＳ−２１−Ａｐｉ
【０４４６】
【化１４４】
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【０４４７】
ＱＳ−２１−Ｘｙｌ
【０４４８】
【化１４５】
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【０４４９】
例３：合成サポニンで補助（アジュバント）したプレベナー−１３−ＣＭＲ１９７結合ワクチン
ＦＤＡにより承認されたヒト肺炎球菌−ＣＭＲ１９７結合ワクチンによって誘発した抗体力価に対する合成ＱＳ−２１及びＴＱＬ−１０５５（化合物２６）の影響を試験した。二つの異なるプレベナー投与レベル（０．０４ｍｃｇ及び０．２ｍｃｇ）で、合成サポニンアジュバントの存在下または不在下にマウスをプレベナー−１３で免疫付与した。マウスを、０日で一度免疫付与し、そして血清分析のために２１日で血液採取した。本願の図２は、高用量もしくは低用量プレベナー−１３の、または合成ＱＳ−２１（ＳＱＳ−２１）またはＴＱＬ−１０５５（化合物２６）と組み合わせたＬｙｍ２−ＣＲＭ１９７結合体の抗原性を示す、この検証で得られたデータを報告するものである。
【０４５０】
例４：ＴｄａｐワクチンであるＡｄａｃｅｌ免疫原性に対するＴＱＬ−１０５５（化合物２６）及びＱＳ−２１の影響
マウス一匹当たり１、０．３及び０．１ｍｃｇの百日咳毒素を含むＡｄａｃｅｌ投与量を、４週間開けて２度のワクチン接種を用いて、皮下投与し（ＳＣ、免疫学的アジュバント無し）、その結果、二度目のワクチン接種から２週間後に抜いた血清１ｍｌ当たりで抗百日咳抗体が平均でそれぞれ１，６１８ｍｃｇ、８９８ｍｃｇ及び１０７ｍｃｇとなった。０．１ｍｃｇ投与量は、未ワクチン接種コントロール（９６ｍｃｇ／ｍｌ）から区別できなかった。０．５ｍｃｇのＡｄａｃｅｌ投与量は、薬理学的／毒学的（ｐｈａｒｍ／ｔｏｘ）検証のために選択した。この検証のための血清学的結果を、本願の図３に纏める。二度目の皮下免疫付与から２週間後の５匹のマウスのグループにおける抗体レベルは、Ａｄａｃｅｌ単体での免疫付与の場合と比べて、ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５（ＴＱＬ−１０５５／化合物２６）で７０倍に増強され（７２６から５２，３４４）（２週間後には更に向上）及びＱＳ−２１で１０倍に増強された。５０ｍｃｇのＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５を受けたマウスでは体重の減少は検出されず、２０ｍｃｇＱＳ−２１を注射したマウスは、それらの体重の８〜９％を失った。
【０４５１】
例５：Ｂ型肝炎ワクチンＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂ免疫原性に対するＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５及びＱＳ−２１の影響
１０匹のマウスのグループにＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（ＨＢＶ成人用ワクチン）を用いて実験を行った。先ず、マウス当たり３ｍｃｇ、１ｍｃｇ、０．３ｍｃｇ、０．１ｍｃｇ及び０．０３ｍｃｇのＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂ投与量を試験した。平均して生じた抗ＨＢｓＡｇ抗体レベルは、それぞれ９２，５１２ｍｃｇ／ｍｌ、６４，２５５ｍｃｇ／ｍｌ、２４，８４７ｍｃｇ／ｍｌ、３，６８２ｍｃｇ／ｍｌ及び９１０ｍｃｇ／ｍｌであり、この際、０．０３投与量はコントロール（８２１ｍｃｇ／ｍｌ）と区別できなかった。Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂの０．３ｍｃｇ投与量は更なる検証のために選択され、そしてこの投与量は、様々な投与量のＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５（ＴＱＬ−１０５５／化合物Ｉ−４）と混合して使用した。生じた幾何平均抗体濃度を、本願の図４に纏める。１０ｍｃｇのＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５は、血清学的効果を持たないようである一方で、３０及び１００ｍｃｇのＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５とＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂとの混合物は、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ単体と比べた場合に、それぞれ＞６倍及び５倍の抗体レベルの上昇をもたらした。マウス一匹当たり５０ｍｃｇ超のＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５投与量での抗体上昇または減少応答の欠如は、一貫した知見であった。３０ｍｃｇのＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５投与量では体重の減少は認められず、１００及び３００ｍｃｇ投与量では僅か４％及び５％であった。
【０４５２】
例６：Ａｄａｃｅｌ  ＱＳ−２１及びＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５を用いたパイロット薬理学的／毒学的結果
ｐｈａｒｍ／ｔｏｘ検証を５匹のマウスの７つのグループで行った：１）ＰＢＳ単独、２）５０ｍｃｇＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５、３）２０ｍｃｇＱＳ−２１、４）Ａｄａｃｅｌ  ２．５ｍｃｇ百日咳毒素（ヒト用当量の１／５）、５）Ａｄａｃｅｌ＋ＱＳ−２１（２０ｍｃｇＱＳ−２１）、６）Ａｄａｃｅｌ＋ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５（５０ｍｃｇ）、７）Ａｄａｃｅｌ＋ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５（５０ｍｃｇ）。マウスを、１日目及び１５日目に皮下ワクチン接種し、毎日体重を計測し、そして（２９日目に屠殺したグループ７は除いて）２２日目に採血及び屠殺した。血液の化学的または血液学的結果にはどのグループにも変化は確認されなかった。グループ３及び５の全てのマウスで７〜９％の体重減少が観察され（ＱＳ−２１の従前の結果に一致する）、他のマウスには確認されなかった。３３つの異なる組織の組織病理学試験を全てのマウスで行った。検出された異常は肝臓に限られた。多少のまたは厳しい肝細胞性細胞質空胞変性が、グループ４〜６の全てのマウスに観察され（この投与量では完全に百日咳ワクチンに起因し、グループ５及び６は、グループ４と同じ程度でしかない）、しかし、グループ１または２のマウスには無かった。この異常は短命であり、グループ１〜６の一週間後に屠殺されたグループ７では検出されなかった。マイルドな空胞変化がグループ３（ＱＳ−２１単独）の全てのマウスで観察された。グループ１及び２（ＰＢＳ及びＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５）では変化は全く観察されなかった。
【０４５３】
例７：化合物Ｉ−４（ＴＱＬ−１０５５／ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５）の安定性及び溶血活性
天然及び合成ＱＳ−２１（ＳＱＳ−２１またはＳＡＰＯＮＥＸ（登録商標））及び様々な類似物を溶血活性について試験した。このデータは、ＱＳ−２１は溶血活性が高く、他方、幾つかの構造的類似物、特に化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）は、向上した安定性の他にかなりより低いまたは検出不能な溶血活性を示したことを明確に表している。図５は、ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５を用いて行った溶血分析の結果を示す。免疫付与から三日後の伴毒性検証では、２０ｍｃｇのＱＳ−２１を接種した動物は、それらの体重を平均して８〜１０％失い、他方でＰＢＳ、ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０１及びＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５レシピエントは、平均して５％増える（若年マウスで通常の重量増加）。次の説明に拘束されるものではないが、溶血活性は、生理学的条件下でのＱＳ−２１の分解の直接の結果であり得、そしてＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５において溶血活性が欠如していることは、向上した安定性の結果であり得る。３７℃で二週間後、ＱＳ−２１の２０％が分解し、他方で、ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１０５５は、検出可能な分解無くなおも完全な状態であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
2020516657.tif 000199
【図３１】
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【国際調査報告】
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2020516657.tif 000202
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