(57)【要約】本明細書中記載されるのは、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）阻害剤として有用な、化合物、医薬組成物、及び方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１（ａ）の化合物：
【化６２】
2020516664.tif 000101
Ｉ（ａ）
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であって、式中：
ｍ及びｎは、独立して、０または１であり；
各Ｘは、独立して、ハロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、カルボキシル、カルボキシルエステル、−アリーレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシルエステル、−アルケニレン−カルボキシル、−Ｏ−アルキレン−カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｒ３は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択される、
前記化合物。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化６３】
2020516664.tif 000102
ＩＩ
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であって、
式中：
ｍ及びｎは、独立して、０または１であり；
ｑは、１であり；
各Ｘは、独立して、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択され；
Ｗ１は、結合、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｚ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステル基からなる群より選択される、
前記化合物。
【請求項３】
前記化合物は、以下の式ＩＩＩ（ａ）：
【化６４】
2020516664.tif 000103
ＩＩＩ（ａ）
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であって、
式中：
各Ｘは、独立して、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ１は、カルボキシル、カルボキシルエステル、−アリーレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシル；及び−アルキレン−カルボキシルエステルからなる群より選択され；ならびに
Ｗは、アルキレン、置換アルキレン、−Ｏ−アルキレン、置換−Ｏ−アルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、−Ｏ−ヘテロアリーレン、及び置換−Ｏ−ヘテロアリーレンからなる群より選択され；ならびに
Ｚは、水素、アミノ、置換アミノ、及びＣＦ３からなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、以下の式ＩＶ：
【化６５】
2020516664.tif 000104
ＩＶ
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であって、
式中：
Ｘは、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｗは、結合、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及び置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｗ１は、結合、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚは、水素、アミノ、置換アミノ、及びＣＦ３からなる群より選択され；ならびに
Ｚ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステル基からなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、以下の式Ｖ：
【化６６】
2020516664.tif 000105
Ｖ
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であって、
式中：
Ｘ１及びＸ２は、同一であって、Ｈ、Ｆ、及びＣＦ３から選択され；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３であり；
Ｌは、結合または
【化６７】
2020516664.tif 000106
であり；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；ならびに
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであるが；
ただし、Ｑ及びＱ１は、両方ともＮであることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、置換アルキル、置換アリール、またはアシルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、置換アルキルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、
【化６８】
2020516664.tif 000107
である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、置換アリールである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、
【化６９】
2020516664.tif 000108
である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、アシルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、シアノ置換されたアルキルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン−カルボキシル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシル、またはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、カルボキシルまたはＣ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシルである、請求項１または請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＱはＣＨであり、Ｑ１はＣＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌは結合である、請求項５または請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
本明細書中提示される表に記載されるとおりの化合物。
【請求項１８】
薬学上許容される賦形剤、及び請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物１種または複数を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼの阻害方法であって、細胞を、有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物１種または複数あるいは請求項１８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２０】
Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼが少なくとも部分的に介在する疾患または障害の治療方法であって、有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物一種または複数あるいは請求項１８に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１７年４月１１日出願の米国仮出願番号第６２／４８４１２８号、及び２０１７年９月２８日出願の米国仮出願番号第６２／５６５０４４号の優先権を主張し、これらは全体が本明細書中参照により援用される。
【０００２】
本開示は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）阻害剤として有用な、化合物、医薬組成物、及び方法に関する。実施形態によっては、本開示は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）が関与する様々な疾患または障害の治療法を提供する。そのような疾患または障害として、サイトカインであるインターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）、またはインターロイキン−２３（ＩＬ−２３）が少なくとも部分的に介在する疾患が挙げられる。１つの実施形態において、本開示の化合物及び組成物は、概して、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３の過剰発現による組織及び／または臓器炎症の阻害を含む、疾患治療に対して適用可能である。１つの実施形態において、本開示の化合物及び組成物は、概して、ＩＬ−６の過剰発現による組織及び／または臓器炎症の阻害を含む、疾患治療に対して適用可能である。
【背景技術】
【０００３】
一酸化窒素（ＮＯ）が多くの異なる細胞及び臓器で重要な生理的役割を担っているという発見は、１９９８年にノーベル賞を受賞した。一酸化窒素経路を疾患治療に利用するため、鋭意研究が行われてきた。例えば、一酸化窒素供与体、すなわち一酸化窒素放出化合物の合成は、治療的結果をもたらす可能性があると考えられた。そうした研究のほとんどは失敗に終わったが、その理由は、部分的には、一酸化窒素が、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、秒単位で測定される短い半減期を有することによる。さらに、標的組織に有効量を細胞内送達することは、未熟児などの限られた用途を除いて、概して、治療効果を得るには不十分であった。
【０００４】
しかしながら、酵素ＧＳＮＯＲを使用することで、一酸化窒素と同様な恩恵が得られる可能性が示唆されてきている。ＧＳＮＯＲは、ｓ−ニトロソ−グルタチオン（ＧＳＮＯ）を分解する。ＧＳＮＯは、グルタチオンと一酸化窒素の化学複合体であり、一酸化窒素の細胞で安定な貯蔵形態である。この酵素は、一酸化窒素自身が利用するものとは異なる化学機構によるものの、ニトロシル化タンパク質の形成を可能にする。ＧＳＮＯＲの阻害は、それにより、細胞内ＧＳＮＯ濃度及びその生態利用度を上昇させる。この結果、過剰量のＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３が少なくとも部分的に介在する疾患を含む、疾患にとって重要なシグナル伝達経路を調節するタンパク質のシステインのニトロシル化が増加する。したがって、ＧＳＮＯＲの阻害は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３の発現が低下することと相関する。同様に、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３の過剰発現は、多岐にわたる疾患に関与するとされてきた。
【０００５】
したがって、ＧＳＮＯＲの阻害は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３が介在する症状及び疾患に有効となるだろう。そうであるので、ＧＳＮＯＲの阻害剤、及びＧＳＮＯＲ阻害により影響を受ける可能性があるＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３関連疾患または障害の治療法に対する需要は引き続き存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、部分的には、ＧＳＮＯＲを阻害し、それによりＧＳＮＯの内在プールを増加させる、芳香族窒素含有化合物に関する。内在ＧＳＮＯ量のこの増加は、細胞効果の連鎖に影響を及ぼして、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３産生の減少を含む治療効果を惹起する。本開示の芳香族窒素含有化合物は、ＩＬ−６過剰発現に起因する症状の治療に広く有効である。実施形態によっては、本開示の化合物は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３過剰発現に起因する症状の治療に有効である場合がある。
【０００７】
本開示のある特定の実施形態は、これらの芳香族窒素含有化合物を使用して、対象において、ＩＬ−６の過剰発現が少なくとも部分的に介在するものを含む症状を治療することに関する。したがって、１つの実施形態において、本開示は、ＩＬ−６の過剰発現に起因する症状を含む、ＧＳＮＯＲが少なくとも部分的に介在する症状または障害を緩和または寛解する方法に関する。
【０００８】
本開示のある特定の実施形態は、これらの芳香族窒素含有化合物を使用して、対象において、ＩＬ−１７の過剰発現が少なくとも部分的に介在するものを含む症状を治療することに関する。したがって、１つの実施形態において、本開示は、ＩＬ−１７の過剰発現に起因する症状を含む、ＧＳＮＯＲが少なくとも部分的に介在する症状または障害を緩和または寛解する方法に関する。
【０００９】
本開示のある特定の実施形態は、これらの芳香族窒素含有化合物を使用して、対象において、ＩＬ−２３の過剰発現が少なくとも部分的に介在するものを含む症状を治療することに関する。したがって、１つの実施形態において、本開示は、ＩＬ−２３の過剰発現に起因する症状を含む、ＧＳＮＯＲが少なくとも部分的に介在する症状または障害を緩和または寛解する方法に関する。
【００１０】
実施形態によっては、本開示の方法、化合物、及び／または組成物は、予防的に使用される。
【００１１】
本開示は、ＧＳＮＯＲを阻害するための化合物、医薬組成物、及び使用方法にも関する。本開示は、概して、ＧＳＮＯＲの阻害により治療可能な疾患及び障害の治療に適用可能である。
【００１２】
詳細には、１つの実施形態において、提供されるのは、以下の式Ｉの化合物、あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であり：
【化１】
2020516664.tif 000002
Ｉ
式中：
ｍ及びｎは、独立して、０または１であり；
ｐ及びｑは、１であり；
各Ｘは、独立して、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、カルボキシル、カルボキシルエステル、−アリール−カルボキシル、−アルキル−カルボキシル、及び−アルキル−カルボキシルエステルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択される。
【００１３】
関連する実施形態において、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物及び薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１４】
１つの実施形態において、提供されるのは、ＧＳＮＯＲの阻害法であり、本方法は、細胞（ニューロン／ミクログリア／浸潤マクロファージを含む）を、有効量の１種または複数の上記式Ｉの化合物と接触させることを含む。
【００１５】
別の実施形態において、提供されるのは、ＧＳＮＯＲが少なくとも部分的に介在する症状または障害を治療する方法であり、本方法は、対象に、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物、または薬学上許容される賦形剤及び有効量の１種または複数の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１６】
これら及び他の実施形態を、本明細書中さらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ブレオマイシン誘導型マウス突発性肺線維症（ＩＰＦ）モデルのマッソントリクローム染色を示す。
【図２】ブレオマイシン誘導型ＩＰＦのマウスモデルにおけるアシュクロフト法でグレード分けした肺線維症に対する化合物１７の効果を示す。データは、線維症スコアの平均±ＳＥＭを示す。ｍｐｋ＝ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．＝腹腔内；ｐ．ｏ．＝経口。＊＊ｐ＜０．０１は、ナイーブである対照と比較した場合。一元配置分散分析及び続いてダネットの多重比較検定。ｎ＝７〜１２。
【図３】ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスにおいて６週間の薬物治療後に、胃内インスリン負荷試験（ＩＧＩＴＴ）として、マウス体重１グラムあたり０．７５ＩＵのヒトインスリンを腹腔内注射した後の血糖値に対する化合物１７の効果を示す。
【図４】ＩＧＩＴＴとして、化合物１７の時間の関数として４５分にわたり積分したｍｇ／ｄＬ単位の血漿グルコース濃度の積分値（ＡＵＣ）を示す。
【図５】ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスにおいて６週間の薬物治療後に、マウス体重１グラムあたり０．７５ＩＵのヒトインスリンを腹腔内注射した後の時間の関数として１２０分にわたる血糖値に対する化合物１７の胃内グルコース負荷試験（ＩＰＧＴＴ）を示す。
【図６】化合物１７のＩＰＧＴＴを、時間の関数として１２０分にわたり積分したｍｇ／ｄＬ単位の血漿グルコース濃度の積分値（ＡＵＣ）として示す。
【図７】ＩＬ−６放出に対する化合物１７の効果を示す。番号の付いたバーは、以下の表５のグループ番号を示す。
【図８】化合物１７投与対ビヒクル投与で比較したｄｂ／ｄｂメスマウスの生存率を示す。
【図９】化合物１７投与対ビヒクル投与で比較したｄｂ／ｄｂメスマウスの血管反応性を示す。
【図１０】化合物１７投与対ビヒクル投与で比較したｄｂ／ｄｂメスマウスの循環８−イソプロスタン量及び心筋８−イソプロスタン量を示す。
【図１１】ＬＰＳ誘導型ＩＬ−１７放出に対する前処置（ｉ．ｖ．）の効果を示す。番号の付いたバーは、以下の表６のグループ番号を示す。
【図１２】ＬＰＳ誘導型ＩＬ−２３放出に対する前処置（ｉ．ｖ．）の効果を示す。番号の付いたバーは、以下の表６のグループ番号を示す。
【図１３】マウスモデルの関節炎に対する、対照と比較した場合の、化合物１７の効果を示す。
【図１４】コラーゲン誘導型関節炎のマウスモデルにおける、対照と比較した場合の、抗コラーゲン抗体の産生に対する化合物１７の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本出願全体を通じて、本文は、本発明化合物、組成物、及び方法の様々な実施形態を示す。記載される様々な実施形態は、多様な模範例を提示することを意味し、代替種の説明と見なされるべきではない。そうではなくて、強調しておくべきことは、本明細書中提供される様々な実施形態の説明が、重複した範囲のものであり得ることである。本明細書中説明される実施形態は、例示にすぎず、本開示の範囲を限定することを意味しない。
【００１９】
１．定義
本明細書中使用される場合、特に記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。さらに、本明細書中使用される用語または記号について、以下に記載される定義がないものについては、それが当該分野で通常有する意味を持つものとする。
【００２０】
本明細書中及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、要素の説明の文脈における（特に以下の特許請求の文脈における）単数の項目、例えば、「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」ならびに同様な言及は、本明細書中特に記載がない限り、または文脈から明白に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと見なされるべきである。本明細書中の値の範囲の記述は、本明細書中特に記載がない限り、その範囲内に含まれる別個の値それぞれを個別に示すことを短略する方法として機能することを意図するにすぎず、各別個の値は、それが本明細書中個別に記載されたものであるようにして、本明細書中に組み込まれる。本明細書中記載される全ての方法は、本明細書中特に記載がない限り、または文脈から明白に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書中提示されるありとあらゆる例、または例示の言葉（例えば、「ｓｕｃｈ  ａｓ（例えば）」など）の使用は、特に記載がない限り、実施形態をより理解しやすくすることを意図するに過ぎず、特許請求の範囲に制限をかけることはない。本明細書中の言葉には、任意の特許請求されていない構成要素を必須であると示すものとして解釈すべきものはない。
【００２１】
本明細書中使用される場合、「約」は、当業者が理解するとおりであり、その言葉が使用される文脈に応じてある程度変化することになる。当業者にとって明白ではない項目の使用がある場合、その項目が使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の項目のプラスマイナス１０％までを意味することになる。
【００２２】
一般に、水素またはＨなどある特定の元素についての言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合、それは、重水素及びトリチウムも含む。したがって、トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２、及びＳ３５などの放射性同位体を含む化合物は、本開示の範囲内に含まれる。実施形態によっては、本開示の化合物に組み込むことが可能な同位体として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物を様々な同位体で標識したものとして、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれたものが可能である。そのような標識を本開示の化合物に挿入する手順は、本明細書中の開示に基づいて、当業者に容易に明らかとなる。「重水素化類似体」は、本明細書中使用される場合、化合物の少なくとも１個の水素が重水素と置き換えられた結果である類似体を示す。本明細書中記載される化合物の「重水素化類似体」は、１個または複数の水素、例えば炭素原子上の水素が、重水素と置き換えられた化合物を示す。
【００２３】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を示す。この用語には、例として、直鎖及び分岐鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などが含まれる。Ｃｘアルキルは、炭素原子をＸ個有するアルキル基を示す。
【００２４】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、及びニトロからなる群より選択される１〜５つ、好ましくは１〜３つ、より好ましくは１〜２つの置換基を有するアルキル基であり、これらの置換基は、本明細書中定義される。
【００２５】
実施形態によっては、置換アルキル基として、ハロゲン化アルキル基、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。この場合、この用語は、「ハロアルキル」と称する。ハロアルキルは、上記で定義されるとおりの直鎖または分岐鎖のアルキル基であって、基中の１個または複数の水素原子（例えば、１〜５個の水素原子または１〜３個の水素原子）がハロゲンと置き換えられているものを示す。
【００２６】
実施形態によっては、置換アルキル基は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００２７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニル）を有するアルキル基を示す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニル及び１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【００２８】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示し、アルキルは、本明細書中定義されるものである。アルコキシとして、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｎ−ペントキシが挙げられる。
【００２９】
「置換アルコキシ」は、基−Ｏ−（置換アルキル）を示し、置換アルキルは、本明細書中定義されるものである。−Ｏ−（置換アルキル）の好適な置換アルキル基として、ハロゲン化アルキル基、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。１つの実施形態において、置換アルコキシは、−オキシ−アルキレン−カルボキシルまたはオキシ−アルキレンカルボキシルエステルである。そのような置換アルコキシ基は、式−Ｏ−アルキレン−ＣＯＯＨ及び−Ｏ−アルキレン−カルボキシルエステルで表される。
【００３０】
「アシル」は、以下の基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、及び置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を示し、基中のアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルは、本明細書中定義されるとおりである。アシルとして、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。実施形態によっては、アシルとして、
【化２】
2020516664.tif 000003
が挙げられる。
【００３１】
「アシルオキシ」は、基−Ｏ−アシルを示し、基中のアシルは、本明細書中定義されるものである。
【００３２】
「アシルアミノ」は、基−アシル−アミノを示し、基中のアシルは、本明細書中定義されるものであり、アミノは、本明細書中定義されるものである。
【００３３】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を示す。
【００３４】
「置換アミノ」は、基−ＮＲ３１Ｒ３２を示し、Ｒ３１及びＲ３２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、また、Ｒ３１及びＲ３２は、任意選択で、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成するが、ただし、Ｒ３１及びＲ３２は、両方とも水素ではなく、基中のアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルは、本明細書中定義されるとおりである。Ｒ３１が水素でありＲ３２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書中、アルキルアミノと称する場合がある。Ｒ３１及びＲ３２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書中、ジアルキルアミノと称する場合がある。一置換アミノと称する場合、Ｒ３１またはＲ３２いずれかが水素であるが、両方ともではないことを意味する。二置換アミノと称する場合、Ｒ３１とＲ３２のどちらも水素ではないことを意味する。
【００３５】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル（Ｐｈ））または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を示し、複数の縮合環は、芳香族であってもなくてもよいが（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）、ただし結合点は芳香属炭素原子にある。好適なアリール基として、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００３６】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、及びニトロからなる群より選択される１〜５つ、好ましくは１〜３つ、より好ましくは１〜２つの置換基を有するアリール基を示し、基中のこれらの置換基は、本明細書中定義されるものである。
【００３７】
実施形態によっては、置換アリール基は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で置換されたアリールである。
【００３８】
「アリールオキシ」は、基−Ｏ−アリールを示し、基中のアリールは、本明細書中定義されるものである。
【００３９】
「置換アリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換アリール）を示し、基中の置換アリールは、本明細書中定義されるものである。
【００４０】
「カルボニル」は、二価基−Ｃ（Ｏ）−を示し、これは−Ｃ（＝Ｏ）−と等価である。
【００４１】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を示す。
【００４２】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、以下の基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロシクリルを示し、基中のアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルは、本明細書中定義されるとおりである。
【００４３】
「シアノ」は、基−Ｃ≡Ｎを示す。
【００４４】
「シクロアルキル」は、単独または複数の環を有する３〜１０個の炭素原子の飽和または不飽和ただし非芳香族の環状アルキル基を示し、環には、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系が含まれる。Ｃｘシクロアルキルは、環炭素原子がＸ個であるシクロアルキル基を示す。適切なシクロアルキル基の例として、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルなどが挙げられる。１つまたは複数の環は、アリール、ヘテロアリール、または複素環であることが可能であるが、ただし、結合点は、非芳香族、非複素環式飽和炭素環を通じたものである。
【００４５】
「置換シクロアルキル」は、オキソ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、及びニトロからなる群より選択される１〜５つ、好ましくは１〜３つの置換基を有するシクロアルキル基を示し、基中のこれらの置換基は、本明細書中定義されるものである。
【００４６】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを示し、シクロアルキルは、本明細書中定義されるものである。
【００４７】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を示し、基中の置換シクロアルキルは、本明細書中定義されるものである。
【００４８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを示し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００４９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを示す。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、環内に、１〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を示す。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、及び／またはヘテロ原子を有していてもいなくてもよいが、ただし、結合点は、芳香族ヘテロアリール基の原子を通じている。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び／または硫黄環原子（複数可）は、任意選択で、酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分となっている。好適なヘテロアリールとして、五員または六員のヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルが挙げられる。実施形態によっては、好適なヘテロアリールとして、五員または六員の非酸素含有ヘテロアリールが挙げられる。実施形態によっては、好適なヘテロアリールとして、オキサゾール以外の五員または六員のヘテロアリールが挙げられる。実施形態によっては、窒素含有ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の窒素を通じて結合している。
【００５１】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の群と同一の群より選択される１〜５つ、好ましくは１〜３つ、より好ましくは１〜２つの置換基を有するヘテロアリール基を示す。実施形態によっては、置換ヘテロアリール基は、置換基、＝ＮＨを有するヘテロアリール、例えば化合物５３である。
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを示し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリールを示す。
【００５３】
「複素環」または「複素環の」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、飽和または部分飽和であるが芳香族ではない、１〜１０個の環炭素原子及び窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する基を示す。複素環は、単環または複数の縮合環を包含し、縮合環には、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系が含まれる。縮合環系では、１つまたは複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることが可能であるが、ただし、結合点は、非芳香環を通じたものである。１つの実施形態において、複素環基の窒素及び／または硫黄原子（複数可）は、任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド、スルフィニル、スルホニル部分となる。
【００５４】
「置換複素環の」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義されるものと同じ１〜５つ、好ましくは１〜３つの置換基で置換されたヘテロシクリル基を示す。
【００５５】
複素環及びヘテロアリールの例として、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
「ヘテロシクリルオキシ」または「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、基−Ｏ−（ヘテロシクリル）を示し、基中のヘテロシクリルは、本明細書中定義されるものである。
【００５７】
「置換ヘテロシクリルオキシ」または「置換ヘテロシクロアルキルオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリルオキシ）を示し、基中の置換ヘテロシクリルオキシは、本明細書中定義されるものである。
【００５８】
「ヘテロシクリルチオ」または「ヘテロシクロアルキルチオ」は、基−Ｓ−（ヘテロシクリル）を示し、基中のヘテロシクリルは、本明細書中定義されるものである。
【００５９】
「置換ヘテロシクリルチオ」または「置換ヘテロシクロアルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）を示し、基中のヘテロシクリルは、本明細書中定義されるものである。
【００６０】
「ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−（ヘテロアリール）を示し、基中のヘテロアリールは、本明細書中定義されるものである。
【００６１】
「置換ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）を示し、基中の置換ヘテロアリールは、本明細書中定義されるものである。
【００６２】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を示す。
【００６３】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）を示す。
【００６４】
「スピロ環系」は、両方の環に共有される単一の環炭素原子を有する二環式環系を示す。
【００６５】
同じく提供されるのは、本明細書中記載される化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体形、及びプロドラッグである。「薬学上許容される」または「生理学的に許容される」は、化合物、塩、組成物、剤形、及び他の材料であって、獣医学またはヒト医薬用途に適した医薬組成物の調製に有用であるものを示す。
【００６６】
所定の化合物の「薬学上許容される塩」という用語は、所定の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的にまたはいずれにしろ望ましくないものではない塩を示す。「薬学上許容される塩」または「生理学的に許容される塩」として、例えば、無機酸との塩及び有機酸との塩が挙げられる。また、本明細書中記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、その酸塩の溶液を塩基性にすることにより得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学上許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来手順にしたがって、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することにより生成させることができる。当業者なら、無毒の薬学上許容される付加塩を調製するのに使用可能な様々な合成がわかるだろう。薬学上許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製可能である。無機酸由来の塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸由来の塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学上許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製可能である。無機塩基由来の塩として、例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩として、第一級、第二級、及び第三級アミン、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３）、モノ、ジ、またはトリシクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ、ジ、またはトリアリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、または混合アミンなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミンの具体例として、例示にすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００６７】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）には、具体的な立体化学が明示されない限り、構造の全てのキラル、ｄｌ、立体異性体、及びラセミ形が含まれる。すなわち、本開示で使用される化合物は、描写から明らかな場合に任意または全ての非対称原子において光学異性体が濃縮または分割されたものを含む。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両方とも、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体パートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように、単離または合成することができ、これらの立体異性体は、全て、本開示の範囲内にある。
【００６８】
本開示の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することができる。「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。本明細書中記載される化合物の塩の溶媒和物も、提供される。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成される場合もあるし、化合物の吸湿性により時間とともに形成される場合もある。本開示の化合物は、有機溶媒和物としても存在することができ、そのような溶媒和物として特に、ＤＭＦ、エーテル、及びアルコール溶媒和物が挙げられる。特定の溶媒和物のどれについても、その同定及び調製は、有機合成化学または医薬化学の当業者の能力の範囲内にある。
【００６９】
「互変異性体」は、ある化合物についての、例えば、エノール−ケト及びイミン−エナミン互変異性体などのようにプロトンの位置が異なる代替形、あるいは環−ＮＨ−部分及び環＝Ｎ−部分の両方と結合した環原子を有するヘテロアリール基の互変異性体形、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどを示す。
【００７０】
対象の疾患または障害を「治療する」またはその「治療」は、１）疾患または障害になりやすい、あるいは疾患または障害の症状をまだ呈示していない対象において、疾患または障害が発生するのを予防すること；２）疾患または障害を阻害すること、あるいはその発達を抑止すること；あるいは３）疾患または障害を緩和すること、あるいはその退縮を引き起こすこと、を示す。
【００７１】
「対象」は、哺乳類を示す。哺乳類は、ヒトまたは非ヒト動物哺乳類生物が可能である。
【００７２】
特に記載がない限り、本明細書中明白に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより得られるものである。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は、基（アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）−を示す。
【００７３】
当然ながら、上記で定義される全ての置換基において、それら自身がさらなる置換基を持つ置換基を定義することにより得られる高分子（例えば、置換基として置換アリール基を有する置換アリールであり、置換基は、それ自身が置換アリール基で置換されている、など）は、本明細書中に含まれることを意図しない。そのような場合、そうした置換基の最大数は３つである。換言すると、上記の定義はそれぞれ、例えば、置換アリール基が−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという、限定により制約を受ける。
【００７４】
当然ながら、上記の定義は、許容できない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しない。そのような許容できない置換パターンは、当業者に周知である。
【００７５】
２．本開示の化合物
本開示は、ＧＳＮＯＲを阻害するための、化合物、組成物、及びこれら化合物または組成物の使用方法に関する。同じく提供されるのは、ＧＳＮＯＲにより少なくとも部分的に影響を受ける疾患または障害を治療する目的に有用な方法である。
【００７６】
実施形態によっては、提供されるのは、式Ｉの化合物：
【化３】
2020516664.tif 000004
Ｉ
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり
式中：
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記で定義されるとおりである。
【００７７】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式Ｉ（ａ）の化合物：
【化４】
2020516664.tif 000005
Ｉ（ａ）
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であり、式中：
ｍ及びｎは、独立して、０または１であり；
各Ｘは、独立して、ハロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、カルボキシル、カルボキシルエステル、−アリーレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシルエステル、−アルケニレン−カルボキシル、−Ｏ−アルキレン−カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｒ３は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択される。
【００７８】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式Ｉ（ａ）の化合物：
【化５】
2020516664.tif 000006
Ｉ（ａ）
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であり、式中：
ｍ及びｎは、独立して、０または１であり；
各Ｘは、独立して、ハロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒ２の各アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で、１〜３つのＲ１０で置換され；
Ｒ１は、カルボキシル、カルボキシルエステル、−アリーレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシルエステル、−アルケニレン−カルボキシル、−Ｏ−アルキレン−カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｒ３は、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオからなる群より選択され、Ｒ３の各アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオは、任意選択で、１〜３つのＲ１０で置換され；
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＨ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、または−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で１〜３つのＲ１１で置換され；
各Ｒ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２５、−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、または−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６であり、Ｒ１１の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で１〜３つのハロまたはＣ１−１２アルキルで置換され、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；
Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４０、または−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４０であり、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で１〜３つのＲ１１で置換されるか；あるいは
Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２のうち２つは、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で１〜３つのハロ、オキソ、またはＣ１−１２アルキルで置換され、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−１２アルキルであり、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；あるいは
Ｒ２５及びＲ２６は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で１〜３つのハロまたはＣ１−１２アルキルで置換され、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；ならびに
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−１２アルキルであり、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；あるいは
Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で１〜３つのハロまたはＣ１−１２アルキルで置換され、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換される。
【００７９】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式Ｉ（ｂ）の化合物：
【化６】
2020516664.tif 000007
Ｉ（ｂ）
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であり、
式中：
ｍ及びｎは、独立して、０または１であり；
各Ｘは、独立して、Ｆ、ＣＩ、またはＣＦ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｒ３は、カルボキシル、カルボキシルエステル、−アリーレン−カルボキシル、−アリーレン−カルボキシルエステル、−オキシアルキレン−カルボキシル、−オキシアルキレン−カルボキシルエステル、−アルキレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシルエステル、−アルケニレン−カルボキシル、及び−アルケニレン−カルボキシルエステルからなる群より選択される。
【００８０】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式Ｉ（ｃ）の化合物：
【化７】
2020516664.tif 000008
Ｉ（ｃ）
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であり、
式中：
ｍ及びｎは、独立して、０または１であり；
各Ｘは、独立して、ハロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒ２の各アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で、１〜３つのＲ１０で置換され；
Ｒ１は、カルボキシル、カルボキシルエステル、−アリーレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシル、−アルキレン−カルボキシルエステル、−アルケニレン−カルボキシル、−Ｏ−アルキレン−カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｒ３は、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオからなる群より選択され、Ｒ３の各アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオは、任意選択で、１〜３つのＲ１０で置換され；
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、または−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で１〜３つのＲ１１で置換され；
各Ｒ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２５、−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、または−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６であり、Ｒ１１の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で１〜３つのハロまたはＣ１−１２アルキルで置換され、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；
Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４０、または−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４０であり、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で１〜３つのＲ１１で置換されるか；あるいは
Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２のうち２つは、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で１〜３つのハロ、オキソ、またはＣ１−１２アルキルで置換され、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−１２アルキルであり、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；あるいは
Ｒ２５及びＲ２６は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で１〜３つのハロまたはＣ１−１２アルキルで置換され、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；ならびに
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−１２アルキルであり、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され；あるいは
Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で１〜３つのハロまたはＣ１−１２アルキルで置換され、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換される。
【００８１】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式ＩＩの化合物：
【化８】
2020516664.tif 000009
ＩＩ
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中：
ｍ、ｎ、ｑ、Ｘ、Ｒ２、及びＲ３は、上記で定義されるとおりであり；
Ｗ１は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステル基からなる群より選択される。
【００８２】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式ＩＩＩの化合物：
【化９】
2020516664.tif 000010
ＩＩＩ
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中
ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義されるとおりであり；
Ｗは、結合、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及び置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｚは、水素、アミノ、置換アミノ、及びＣＦ３からなる群より選択される。
【００８３】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式ＩＩＩ（ａ）の化合物：
【化１０】
2020516664.tif 000011
ＩＩＩ（ａ）
あるいは、その互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中
ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義されるとおりであり；
Ｗは、アルキレン、置換アルキレン、−Ｏ−アルキレン、置換−Ｏ−アルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、−Ｏ−ヘテロアリーレン、及び置換−Ｏ−ヘテロアリーレンからなる群より選択され；
Ｚは、水素、アミノ、置換アミノ、及びＣＦ３からなる群より選択される。
【００８４】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式ＩＶの化合物：
【化１１】
2020516664.tif 000012
あるいはその互変異性体及び／または薬学上許容される塩であり、
式中
ｍ、ｎ、Ｗ、Ｗ１、Ｘ、Ｚ、Ｚ１、及びＲ２は、上記で定義されるとおりである。
【００８５】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式Ｖの化合物：
【化１２】
2020516664.tif 000013
Ｖ
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中
Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されるとおりであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３であり；
Ｘ１及びＸ２は、同じであって、Ｈ、Ｆ、及びＣＦ３から選択され；
Ｌは、結合または
【化１３】
2020516664.tif 000014
であり；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；ならびに
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであるが；
ただし、Ｑ及びＱ１は、両方ともＮであることはない。
【００８６】
実施形態によっては、ＱはＣＨであり、Ｑ１はＣＨである。実施形態によっては、Ｌは、結合である。
【００８７】
当然ながら、本明細書中、式Ｉの化合物に対する言及は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物も含む。
【００８８】
１つの態様において、本開示は、カルバゾール（ベンゾ［ｂ］インドール）の核構造を持つ１種または複数の化合物を提供し、この構造は、以下に示すとおりの位置番号を有する：
【化１４】
2020516664.tif 000015
【００８９】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化１５】
2020516664.tif 000016
であり、ｎは０である。
【００９０】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化１６】
2020516664.tif 000017
であり、ｎは０である。
【００９１】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化１７】
2020516664.tif 000018
であり、ｑは１である。
【００９２】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化１８】
2020516664.tif 000019
であり、ｑは１である。
【００９３】
実施形態によっては、化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、Ｒ３は、
【化１９】
2020516664.tif 000020
であり、ｑは１である。
【００９４】
実施形態によっては、化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、Ｒ３は、ＯＭｅであり、ｑは１であり、ｎは１である。
【００９５】
実施形態によっては、化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２０】
2020516664.tif 000021
であり、ｑは１である。
【００９６】
実施形態によっては、化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２１】
2020516664.tif 000022
であり、ｑは１である。
【００９７】
実施形態によっては、化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２２】
2020516664.tif 000023
であり、ｑは１である。
【００９８】
実施形態によっては、化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２３】
2020516664.tif 000024
であり、ｑは１である。
【００９９】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２４】
2020516664.tif 000025
であり、ｑは１である。
【０１００】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２５】
2020516664.tif 000026
であり、ｑは１である。
【０１０１】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２６】
2020516664.tif 000027
であり、ｑは１である。
【０１０２】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２７】
2020516664.tif 000028
であり、ｑは１である。
【０１０３】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２８】
2020516664.tif 000029
であり、ｑは１である。
【０１０４】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化２９】
2020516664.tif 000030
であり、ｑは１である。
【０１０５】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３０】
2020516664.tif 000031
であり、ｑは１である。
【０１０６】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３１】
2020516664.tif 000032
であり、ｑは１である。
【０１０７】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３２】
2020516664.tif 000033
であり、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈであり、ｑは１である。
【０１０８】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３３】
2020516664.tif 000034
であり、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈであり、ｑは１である。
【０１０９】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３４】
2020516664.tif 000035
であり、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は、アミノカルボニル基を有し、ｑは１であり、ｍは０であり、ｎは０である。
【０１１０】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３５】
2020516664.tif 000036
であり、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は、置換アリール基であり、ｑは１であり、ｍは０であり、ｎは０である。
【０１１１】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３６】
2020516664.tif 000037
であり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は、アミノカルボニル基を有し、ｑは１であり、ｍは０であり、ｎは０である。
【０１１２】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３７】
2020516664.tif 000038
であり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は、アミノカルボニル基を有し、ｑは１であり、ｍは１であり、ｎは０である。
【０１１３】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３８】
2020516664.tif 000039
であり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は、アミノカルボニル基を有し、ｑは１であり、ｍは０であり、ｎは１である。
【０１１４】
実施形態によっては、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ３は、
【化３９】
2020516664.tif 000040
であり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は、アミノカルボニル基を有し、ｑは１である。
【０１１５】
実施形態によっては、化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、Ｒ３は、
【化４０】
2020516664.tif 000041
であり、ｎは０である。
【０１１６】
実施形態によっては、Ｒ３は、以下からなる群より選択される：
【化４１】
2020516664.tif 000042
【０１１７】
実施形態によっては、化合物は、式中、Ｒ１が、置換Ｃ１−Ｃ５アルキル−カルボキシルである本明細書中開示される式のものである。実施形態によっては、化合物は、式中、Ｒ３が置換Ｃ１−Ｃ３アルキル−カルボキシルである本明細書中開示される式のものである。実施形態によっては、化合物は、式中、Ｒ３が
【化４２】
2020516664.tif 000043
またはそのエステルである本明細書中開示される式のものである。
【０１１８】
実施形態によっては、Ｒ３は、
【化４３】
2020516664.tif 000044
である。
【０１１９】
実施形態によっては、Ｒ１は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン−カルボキシル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシル、またはヘテロアリールである。
【０１２０】
実施形態によっては、Ｒ１は、カルボキシルである。
【０１２１】
実施形態によっては、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシルである。実施形態によっては、Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシルである。実施形態によっては、Ｒ１は、１〜５つのハロ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシルである。実施形態によっては、Ｒ１は、１〜５つのフルオロ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシルである。実施形態によっては、Ｒ１は、
【化４４】
2020516664.tif 000045
である。
【０１２２】
実施形態によっては、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン−カルボキシルである。
【０１２３】
実施形態によっては、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−カルボキシルである。実施形態によっては、Ｒ１は、
【化４５】
2020516664.tif 000046
である。
【０１２４】
実施形態によっては、Ｒ１は、ヘテロアリールである。実施形態によっては、Ｒ１は、五員〜六員のヘテロアリール環である。実施形態によっては、Ｒ１は、五員〜六員の窒素含有ヘテロアリール環である。実施形態によっては、Ｒ１は、テトラゾール環である。
【０１２５】
実施形態によっては、Ｒ２は、水素である。
【０１２６】
実施形態によっては、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。実施形態によっては、Ｒ２は、Ｃ１−６置換アルキルである。実施形態によっては、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルである。実施形態によっては、Ｒ２は、シアノで置換されたアルキルである。実施形態によっては、Ｒ２は、シアノで置換されたＣ１−４アルキルである。実施形態によっては、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４−ＣＮである。
【０１２７】
実施形態によっては、Ｒ２は、アリール環である。実施形態によっては、Ｒ２は、置換アリール環である。実施形態によっては、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、シアノ、及びニトロから独立して選択される１〜３つの基で置換されたアリール環である。
【０１２８】
実施形態によっては、Ｒ２は、置換アルキル、置換アリール、またはアシルである。実施形態によっては、Ｒ２は、置換アルキルである。実施形態によっては、Ｒ２は、
【化４６】
2020516664.tif 000047
である。
【０１２９】
実施形態によっては、Ｒ２は、置換アリールである。実施形態によっては、Ｒ２は、
【化４７】
2020516664.tif 000048
である。
【０１３０】
実施形態によっては、Ｒ２は、アシルである。
【０１３１】
実施形態によっては、Ｘは、ハロである。実施形態によっては、Ｘは、Ｃ１−３ハロアルキルである。実施形態によっては、Ｘは、ＣＦ３である。
【０１３２】
実施形態によっては、各Ｒ１０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、または−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１であり、Ｒ１０の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で１〜３つのＲ１１で置換される。
【０１３３】
実施形態によっては、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２５、−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、または−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６であり、Ｒ１１の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で１〜３つのハロまたはＣ１−１２アルキルで置換され、Ｃ１−１２アルキルは、独立して、任意選択で１〜３つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換される。
【０１３４】
本明細書中提供されるいくつかの実施形態は、表１の化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩に関し、化合物は、以下からなる群より選択される：
【表１−１】
2020516664.tif 000049
【表１−２】
2020516664.tif 000050
【表１−３】
2020516664.tif 000051
【表１−４】
2020516664.tif 000052
【表１−５】
2020516664.tif 000053
【表１−６】
2020516664.tif 000054
【表１−７】
2020516664.tif 000055
【表１−８】
2020516664.tif 000056
【表１−９】
2020516664.tif 000057
【表１−１０】
2020516664.tif 000058
【表１−１１】
2020516664.tif 000059
【表１−１２】
2020516664.tif 000060
【表１−１３】
2020516664.tif 000061
【０１３５】
本明細書中提供されるいくつかの実施形態は、以下の式の化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩に関する：
【表１−１４】
2020516664.tif 000062
【表１−１５】
2020516664.tif 000063
【表１−１６】
2020516664.tif 000064
【表１−１７】
2020516664.tif 000065
【表１−１８】
2020516664.tif 000066
【表１−１９】
2020516664.tif 000067
【０１３６】
本明細書中提供されるいくつかの実施形態は、以下の式の化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩に関する：
【表１−２０】
2020516664.tif 000068
【表１−２１】
2020516664.tif 000069
【表１−２２】
2020516664.tif 000070
【表１−２３】
2020516664.tif 000071
【表１−２４】
2020516664.tif 000072
【表１−２５】
2020516664.tif 000073
【表１−２６】
2020516664.tif 000074
【０１３７】
実施形態によっては、本開示は、本明細書中開示される化合物に関し、以下：
【化４８】
2020516664.tif 000075
からなる群より選択される化合物、あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、及び／または薬学上許容される塩に関する。
【０１３８】
実施形態によっては、化合物は、以下のものである：
【化４９】
2020516664.tif 000076
【０１３９】
本開示の範囲に含まれるさらなる化合物、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、及びＡＥは、以下：
【化５０−１】
2020516664.tif 000077
【化５０−２】
2020516664.tif 000078
である。
【０１４０】
本明細書中のいくつかの実施形態は、以下からなる群より選択される化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、及び／または薬学上許容される塩を提供する：
６−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チエン−２−イル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル）−６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−カルボキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール；
７−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−アミノカルボニルフェニル）−７−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チエン−２−イル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−アミノカルボニル−２−メチルフェニル）−６−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チエン−２−イル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
７−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−アミノカルボニルフェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−アミノカルボニル−２−メチルフェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−アミノカルボニルフェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−アミノカルボニル−２−メチルフェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
７−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−７−［（チアゾール−２−イルアミノ）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−７−［（オキサゾール−２−イルアミノ）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−（４−カルバモイル−２−ニトロフェニル）−７−［（オキサゾール−２−イルアミノ）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；及び
９−（４−カルバモイル−２−ニトロフェニル）−７−［（チアゾール−２−イルアミノ）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸。
【０１４１】
実施形態によっては、本開示は、１種または複数の本明細書中開示される化合物及び薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１４２】
１つの実施形態において、本開示の化合物、または本開示の化合物１種または複数を含む医薬組成物は、ＮＯ供与体と併用して投与することができる。ＮＯ供与体は、一酸化窒素自身または関連する酸化還元活性作用剤を供与し、より広く言えば、一酸化窒素で同定される活性を提供する。本明細書中有用なＳ−ニトロソチオールをはじめとするＳ−ニトロソ化合物の例として、Ｓ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−デルタ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−システイン及びそれらのエチルエステル、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソアルブミン、ならびにＳ−ニトロソシステイニルグリシンが挙げられる。本明細書中有用な他のＮＯ供与体の例として、ＮＯが飽和しているペルフルオロ炭素を有するキャリアまたは疎水性ＮＯ供与体、ニトログリセリン、イソソルビド、ナトリウムニトロプルシド、亜硝酸エチル、モルシドミン、フロキサミン（ｆｕｒｏｘａｍｉｎｅ）、及びＮ−ヒドロキシ（Ｎ−ニトロソアミン）がある。すなわち、１つの実施形態において、本開示は、１種または複数の式Ｉの化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、及び／または薬学上許容される塩と、既知のＮＯ放出剤であるＲ−（＋）アムロジピンのＧＳＮＯＲ阻害剤との併用を提供する。
【０１４３】
３．組成物及び方法
式Ｉで表される化合物またはそれらの互変異性体及び／または薬学上許容される塩は、ＧＳＮＯＲ阻害剤として有効に作用する可能性があり、ＧＳＮＯＲ阻害によるニトロシル化の増加により少なくとも部分的に影響を受ける症状を治療する可能性がある。本開示の１つの態様において、１種または複数の式Ｉの化合物及び薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本開示の別の態様において、ＧＳＮＯＲを阻害する方法及び／または本明細書中提供されるとおりの有効量の１種または複数の式Ｉの化合物でＧＳＮＯＲを阻害することにより治療可能な疾患を治療する方法が提供される。
【０１４４】
実施形態によっては、本開示は、ＧＳＮＯＲを阻害することにより治療可能な様々な疾患または障害を治療する方法を提供する。そのようなものとして、以下が少なくとも部分的に介在する疾患が挙げられる：炎症促進性サイトカイン、サイトカインとしては、ＩＬ−４、−５、−６、−１０、−１２、１３、−１７、及び−２３が挙げられるが、これらに限定されない；ならびに炎症促進性ケモカイン、ケモカインとして、ＣＣＬ−２及びＣＣＬ−１１が挙げられるが、これらに限定されない；ならびに炎症促進性浸潤性細胞、浸潤性細胞としては、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、及び単球が挙げられるが、これらに限定されない（まとめて、炎症促進性メディエーターと称する）。１つの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、概して、炎症促進性メディエーターによる組織及び／または臓器炎症の阻害を含む、障害の治療に対して適用可能である。
【０１４５】
本開示のある特定の実施形態は、対象において、炎症促進性メディエーターの過剰発現が少なくとも部分的に介在するものを含む症状を治療するために芳香族窒素含有化合物、例えば本明細書中記載されるものを使用することに関する。したがって、１つの実施形態において、本開示は、炎症促進性メディエーターの過剰発現から生じるものを含む、ＧＳＮＯＲが少なくとも部分的に介在する症状または障害を緩和または寛解する方法に関する。
【０１４６】
１つの実施形態において、提供されるのは、ＧＳＮＯＲの発現または過剰発現が少なくとも部分的に介在し、ＧＳＮＯＲの阻害により治療される可能性がある、疾患または障害の治療方法であり、本方法は、対象に、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物あるいは薬学上許容される賦形剤及び有効量の１種または複数の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１４７】
本開示の化合物は、ＧＳＮＯＲを阻害するのに、及び／またはＩＬ−６の過剰発現と関連した障害を治療するのに有用である。実施形態によっては、本開示の化合物は、ＧＳＮＯＲを阻害するのに、及び／またはＩＬ−１７の過剰発現と関連した障害を治療するのに有用である。実施形態によっては、本開示の化合物は、ＧＳＮＯＲを阻害するのに、及び／またはＩＬ−２３の過剰発現と関連した障害を治療するのに有用である。実施形態によっては、本開示の化合物は、ＧＳＮＯＲを阻害するのに、及び／またはＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３の過剰発現と関連した障害を治療するのに有用である。
【０１４８】
本方法の態様の１つにおいて、本開示は、ＧＳＮＯＲの阻害方法に関し、本方法は、ＧＳＮＯＲ含有細胞（ニューロン／ミクログリア／浸潤マクロファージを含む）を、有効量の本明細書中記載されるとおりの式Ｉの化合物１種または複数と接触させることを含む。
【０１４９】
ある態様において、ＧＳＮＯＲの阻害方法が提供され、本方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏいずれかで、細胞を、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物と接触させることを含む。
【０１５０】
別の態様において、ＧＳＮＯＲ阻害により治療可能な障害を有する対象における予防的処置または治療の方法が提供され、本方法は、そのような処置または治療を必要とする対象に、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１５１】
別の態様において、タンパク質のニトロシル化を増加させる方法が提供され、本方法は、ＧＳＮＯＲ阻害がタンパク質のニトロシル化を増加させる条件下で、細胞を、有効量の本明細書中開示される式Ｉの化合物１種または複数と接触させることを含む。１つの態様において、タンパク質のニトロシル化を増加させる方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行われる。
【０１５２】
実施形態によっては、本開示は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される、炎症促進性メディエーター関連障害の治療方法に関し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１５３】
実施形態によっては、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３関連症状の治療を必要としている対象における、そのような治療方法が提供され、本方法は、対象に、有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含み、症状は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される。実施形態によっては、本開示は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択されるＩＬ−６関連症状の治療方法に関し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物を投与することを含む。実施形態によっては、本開示は、ＩＬ−１７関連症状の治療を必要とする対象におけるそのような治療方法を提供し、本方法は、対象に、有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含み、症状は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される。実施形態によっては、本開示は、ＩＬ−２３関連症状の治療を必要とする対象におけるそのような治療方法を提供し、本方法は、対象に、有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含み、症状は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される。
【０１５４】
実施形態によっては、本開示は、ＧＳＮＯＲ阻害により治療可能な症状の治療方法に関し、この症状は、放射線毒性によるものである。放射線毒性は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、及びＩＬ−２３の過剰発現を誘導する。したがって、ＧＳＮＯＲ阻害は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、及びＩＬ−２３の過剰発現の阻害をもたらす。そのような方法は、放射線療法を受ける対象あるいは毒性量の放射線に曝露する危険性があるまたは既に曝露した軍人または第一対応者に、治療的または予防的状況で投与することができる。本方法は、放射線により誘導されるＩＬ−６のレベルを低下させる必要がある対象に、そのような目的で１種または複数の式Ｉの化合物を投与することを含む。実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、放射線により誘導されるＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３のレベルを低下させる必要がある対象に、そのような目的で本明細書中記載されるとおりの化合物を投与することを含む方法である。実施形態によっては、本方法は、放射線により誘導される炎症促進性メディエーターのレベルを低下させる必要がある対象に、そのような目的で１種または複数の式Ｉの化合物を投与することを含む。１つの実施形態において、症状は、放射線直腸炎、放射線大腸炎、放射線線維症、放射線皮膚炎、または放射線肺障害である。
【０１５５】
別の態様において、本開示は、１種または複数の式Ｉの化合物を、他のＧＳＮＯＲ阻害剤とともに、または本明細書中詳細に記載されるとおりの他の作用剤とともに投与する可能性がある方法にも関し、他のＧＳＮＯＲ阻害剤とは、例えば、抗ＧＳＮＯＲ抗体もしくは抗体断片、ＧＳＮＯＲアンチセンス、ｉＲＮＡ、または他の小分子ＧＳＮＯＲ阻害剤などである。
【０１５６】
ＩＬ−６産生のＧＳＮＯＲ阻害により少なくとも部分的に影響を受ける疾患及び／または障害として、喘息、運動誘発性喘息、ＣＯＰＤ、突発性肺線維症、嚢胞性線維症による肺損傷、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、粥状動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋炎、心内膜炎、冠動脈疾患、心不全、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、肺動脈性肺高血圧症、冠動脈再狭窄、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、抹消動脈疾患、鎌状赤血球貧血、塞栓性疾患、脳血管発作、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性腎疾患、自己免疫疾患、糸球体腎炎、乾癬、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚炎、挫瘡、アトピー性皮膚炎、放射線皮膚炎、放射線直腸炎、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、慢性疼痛、加齢及び加齢性疾患、アルコール性肝疾患、肝硬変、肝線維症、脂肪性肝疾患（非アルコール性脂肪性肝疾患−ＮＡＦＬＤ）、肝炎、及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、及び／またはこれらの合併症からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０１５７】
実施形態によっては、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３産生のＧＳＮＯＲ阻害により少なくとも部分的に影響を受ける疾患または障害の治療方法が提供され、本方法は、治療上有効量の本明細書中記載されるとおりの化合物を投与することを含む。実施形態によっては、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３産生のＧＳＮＯＲ阻害により少なくとも部分的に影響を受けるそのような疾患または障害は、喘息、運動誘発性喘息、ＣＯＰＤ、突発性肺線維症、嚢胞性線維症による肺損傷、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、粥状動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋炎、心内膜炎、冠動脈疾患、心不全、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、肺動脈性肺高血圧症、冠動脈再狭窄、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、抹消動脈疾患、鎌状赤血球貧血、塞栓性疾患、脳血管発作、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性腎疾患、自己免疫疾患、糸球体腎炎、乾癬、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚炎、挫瘡、アトピー性皮膚炎、放射線皮膚炎、放射線直腸炎、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、慢性疼痛、加齢及び加齢性疾患、アルコール性肝疾患、肝硬変、肝線維症、脂肪性肝疾患（非アルコール性脂肪性肝疾患−ＮＡＦＬＤ）、（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、あるいはそれらの合併症である。
【０１５８】
実施形態によっては、ＮＡＳＨの治療を必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法が提供され、本方法は、治療上有効量の本明細書中記載されるとおりの化合物を投与することを含む。実施形態によっては、ＮＡＳＨの症候及び症状の軽減は、１種または複数の本明細書中記載される化合物の投与により達成される。
【０１５９】
実施形態によっては、本明細書中記載されるとおりの化合物は、ＮＡＳＨの症候の１種または複数を低減させるために使用される別の治療薬とともに投与され、そのような治療薬として、血糖値の制御に使用される作用剤、脂質レベルの制御に使用される作用剤、例えば、コレステロールを下方制御するのに使用される作用剤、抗酸化剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、抗生物質、または抗炎症剤などが挙げられるが、これらに限定されない。そのような作用剤の限定ではなく例として、以下が挙げられる：血糖値の制御に使用される作用剤、例えば、スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド（ブランド名Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリピジド（ブランド名Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ及びＧｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＸＬ）、グリブリド（ブランド名Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ、Ｇｌｙｎａｓｅ、及びＤｉａｂｅｔａ）、及びグリメピリド（アマリール）など；メグリチニド、例えば、レパグリニド（ブランド名Ｐｒａｎｄｉｎ）及びナテグリニド（ブランド名Ｓｔａｒｌｉｘ）など；ビグアニド、例えば、メトホルミン（ブランド名グルコファージ（登録商標））及びアカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ）など；チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン（ブランド名アバンディア（登録商標））、トログリタゾン（ブランド名Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、及びピオグリタゾン（ブランド名アクトス（登録商標））など；アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース（ブランド名Ｐｒｅｃｏｓｅ（登録商標））及びミグリトール（ブランド名グリセット）など；ならびにインスリン、例えば、プラムリンチド（ブランド名Ｓｙｍｌｉｎ）、エキセナチド（ブランド名バイエッタ）、ヒューマログ（ブランド名リスプロ）、ｎｏｖｏｌｏｇ（ブランド名アスパルト）、ヒューマリン、ノボリン、ウルトラレンテ、及びランタス（ブランド名グラルギン）など；脂質レベルの制御に使用される作用剤、例えば、バイトリン、ＬＸＲアゴニスト、クロフィブラート、及びゲムフィブロジルなど、血漿ＨＤＬ上昇剤、コレステロール降下剤、例えば、ウルソデオキシコール酸（合成胆汁酸塩Ａｃｔｉｇａｌｌ（登録商標）、ＵＲＳＯ（登録商標）、またはＵｒｓｏｄｉｏｌ（登録商標））、コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン系製剤、例えば、アトルバスタチン（リピトール）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ａｌｔｏｃｏｒ、Ｍｅｖａｃｏｒ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、ロスバスタチン（クレストール）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）、及びロスバスタチンカルシウムなど）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、またはスクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）、アシル−ｃｏ酵素Ａなど：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、メリナミドなど；プロブコール、ナイアシン（ニコチン酸、ビタミン−Ｂ−３）、ニコチン酸及びそれらの塩、ならびにナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤、例えば、ベータ−シトステロール及びエゼチミブ（ゼチーア）など、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン（クエストラン）、コレスチポー���（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）、及びコレセベラム（ウェルコール）など、または架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ならびにＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤、フィブラート系製剤、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びゲムフィブロジルなど、ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びその生理学的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩など；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）、及びアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト変換酵素阻害剤；ならびに血小板凝集阻害剤、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）など；抗生物質、例えば、ポリミキシンＢなど；ならびに、抗酸化剤、例えば、セレン、ベタイン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、及びベータカロテンなど：ベータ遮断薬；体重減少または食欲抑制に使用される作用剤、例えば、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）、オルリスタット、（ゼニカル）、食欲低下薬（Ａｎｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃｓ）、デキセドリン、ジゴキシン、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、リモナバント、アンフェタミン、リパーゼ阻害剤、ブプロピオン、トピラマート、ゾニサミド、フェンフルラミン、フェンテルミン（Ａｄｉｐｅｘ−Ｐ、Ｆａｓｔｉｎ、ｌｏｎａｍｉｎ、Ｏｂｙ−ｔｒｉｍ、Ｐｒｏ−Ｆａｓｔ、Ｚａｎｔｒｙｌ）、フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ、Ｐｌｅｇｉｎｅ、Ｐｒｅｌｕ−２、Ｘ−Ｔｒｏｚｉｎｅ、Ａｄｉｐｏｓｔ）、ジエチルプロピオン（Ｔｅｎｕａｔｅ、Ｔｅｎｕａｔｅ  ｄｏｓｐａｎ）、フルオキセチン／フェンテルミン、フェンジメトラジン／フェンテルミン、及びオルリスタット／シブトラミンなど。実施形態によっては、別の治療薬は、オベチコール酸である。実施形態によっては、別の治療薬は、エラフィブラノルである。
【０１６０】
１つの実施形態において、治療上有効量とは、治療される障害の緩和をもたらすもしくは障害と関連したリスクに対する保護をもたらす特定の生理学的効果を引き起こす特定の量である。例えば、喘息の場合、治療上有効量は、気管支拡張に有効な量である；嚢胞性線維症の場合、治療上有効量は、気道閉塞が寛解するのに有効な量である；ＡＲＤＳの場合、治療上有効量は、低酸素血症が寛解するのに有効な量である；心疾患の場合、治療上有効量は、狭心症軽減または血管新生誘導に有効な量である；高血圧の場合、治療上有効量は、血圧降下に有効な量である；虚血性冠動脈障害の場合、治療量は、血流増加に有効な量である；粥状動脈硬化の場合、治療上有効量は、内皮機能障害を元に戻すのに有効な量である；自己免疫疾患の場合、治療量は、自己免疫を低下させるのに有効な量である；血管新生を特徴とする疾患の場合、治療上有効量は、血管新生を阻害するのに有効な量である；血栓症発生のリスクがある障害の場合、治療上有効量は、血栓症を予防するのに有効な量である；再狭窄発生のリスクがある障害の場合、治療上有効量は、再狭窄を阻害するのに有効な量である；慢性炎症性疾患の場合、治療上有効量は、炎症を低減させるのに有効な量である；アポトーシス発生のリスクがある障害の場合、治療上有効量は、アポトーシスを予防するのに有効な量である；勃起不全の場合、治療上有効量は、勃起達成または持続に有効な量である；肥満の場合、治療上有効量は、満腹を引き起こすのに有効な量である；脳卒中の場合、治療上有効量は、血流増加またはＴＩＡ保護に有効な量である；再灌流傷害の場合、治療上有効量は、機能増大に有効な量である；ならびに心臓及び脳のプレコンディショニングの場合、治療上有効量は、例えば、トロポニンまたはＣＰＫにより測定した場合に、細胞保護に有効な量である。
【０１６１】
本開示の化合物は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、腫瘍性疾患及び障害、粥状動脈硬化、高血圧症、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋炎、心内膜炎、先天性心疾患、リウマチ性心疾患、心臓弁疾患、冠動脈疾患、心不全、心原性ショック、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、肺動脈性肺高血圧症、冠動脈再狭窄、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、抹消動脈疾患、鎌状赤血球貧血、塞栓性疾患、及び脳血管発作からなる群より選択される多様なヒト疾患の診断及び治療にも有用である。例えば、本開示の化合物は、酸化ストレスにより生じる障害及びその合併症の治療に特に有用である。
【０１６２】
別の態様において、本開示は、１種または複数の式Ｉの化合物がβ−アドレナリン性シグナル伝達を改善する手段として使用される方法に関する。詳細には、ＧＳＮＯＲの阻害剤は、単独でまたはβ−アゴニストと併用で、心不全、または他の血管障害、例えば高血圧及び喘息などを治療するあるいはこれらに対して保護となるように使用することができる。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、Ｇｓ  Ｇ−タンパク質を賦活して、平滑筋弛緩（例えば、気道及び血管）を招くことにより、及びＧｑ  Ｇ−タンパク質を減弱し、それにより平滑筋収縮（例えば、気道及び血管において）を阻止することにより、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）を調節するために使用することができる。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化して、シグナル伝達分子、サイクリックＧＭＰを増加させることが示されている。
【０１６３】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、線維性疾患の治療を必要としている対象におけるそのような治療法であり、本方法は、対象に、治療上有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含む。実施形態によっては、線維性疾患は、肺線維症、嚢胞性線維症、突発性肺線維症、癌治療後の放射線誘発肺損傷、肝硬変、胆道閉鎖症、ＮＡＳＨ、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞線維症、脳グリア性瘢痕、動脈硬化、関節線維症（膝、肩、他の関節）、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状肺線維症、炭坑夫塵肺、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、または癒着性肩関節炎である。
【０１６４】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、自己免疫疾患の治療を必要としている対象におけるそのような治療法であり、本方法は、対象に、治療上有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含む。実施形態によっては、自己免疫疾患は、急性散在性脳脊髄炎、急性運動性軸索型ニューロパチー、アジソン病、有痛脂肪症、成人発症スチル病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗糸球体基底膜腎炎、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、抗Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体脳炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、再生不良性貧血、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、多腺性自己免疫症候群、多腺性自己免疫症候群２型、多腺性自己免疫症候群３型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ぶどう膜炎、バロ同心硬化症、ベーチェット病、ビッカースタッフ脳炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、複合性局所疼痛症候群、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、真性糖尿病１型、円板状エリテマトーデス、子宮内膜症、腱付着部炎、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、フェルティ症候群、線維筋痛症、胃炎、妊娠性類天疱瘡、巨細胞動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、グレーブス眼症、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、化膿性汗腺炎、突発性炎症性脱髄疾患、ＩｇＧ４関連全身性疾患、封入体筋炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、中間部ぶどう膜炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、ランバート・イートン筋無力症症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病、ループス腎炎、ループス血管炎、ライム病（慢性）、メニエール病、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、モーレン潰瘍、モルフェア、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード（Ｏｒｄ’ｓ）甲状腺炎、回帰性リウマチ、傍腫瘍性小脳変性症、パリー・ロンバーグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害、尋常性天疱瘡、悪性貧血、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性免疫不全、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性ニューロパチー、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、リウマチ性血管炎、類肉腫症、シュニッツラー症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、血小板減少症、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、血管炎、または尋常性白斑である。
【０１６５】
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、炎症性疾患の治療を必要としている対象におけるそのような治療法であり、本方法は、対象に、治療上有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含む。実施形態によっては、炎症性疾患は、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ（「ＲＡ」）、及び乾癬性関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、乾癬、喘息、粥状動脈硬化、クローン病、大腸炎、アトピー性皮膚炎、腸憩室炎、線維筋痛症、肝炎、ＮＡＳＨ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、子宮内膜症、妊娠高血圧腎症、尋常性挫瘡、尋常性挫瘡、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、腸憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、扁平苔癬、マスト細胞活性化症候群、肥満細胞症、耳炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、リウマチ熱、鼻炎、類肉腫症、移植片拒絶、血管炎、子宮筋腫、または好酸球性食道炎である。
【０１６６】
本開示のある特定の化合物は、改善された安全性及び効力、例えばナノモル濃度でＧＳＮＯＲを阻害する効力などを有することが示される。一般に、本開示の化合物は、構成要素として、ある種の酸化ストレスを含む疾患または障害の治療において、効力を有する、寛解させる、及び／または有効性を有することが示される。
【０１６７】
投与される活性化合物の量は、治療される疾患、哺乳類種、及び特定の投与様式、年齢、体重、疾患の重篤度、及び担当医師に周知の他の要因に応じて変化することになる。本開示の化合物に適切な用量は、例えば、１日あたり、０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または１ｍｇ〜約１００ｍｇが可能である。そのような用量は、１日１回、または１日に複数回、例えば、１日２、３、４、５、または６回で投与することが可能であるが、好ましくは、１日１回または２回である。実施形態によっては、７０ｋｇの成人についての合計投薬量は、１投与あたり対象の体重１ｋｇあたり０．００１〜約１５ｍｇまたは１投与あたり対象の体重１ｋｇあたり０．０１〜約１．５ｍｇの範囲にあり、そのような治療は、数日間、数週間、または数ヶ月間、場合によっては、数年間にわたることが可能である。しかし、当然のことながら、どの対象であっても、その特定の対象についての具体的な用量レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因として、当業者に十分理解されるとおり、使用される特定化合物の活性；治療される個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；投与の時間及び経路；排出速度；以前に投与されたことがある他の薬物；ならびに治療を受ける特定疾患の重篤度が挙げられる。
【０１６８】
４．一般的合成法
本開示の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、入手が容易な出発物質から調製可能である。当然のことながら、典型的または好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧など）が与えられているものの、他のプロセス条件も、特に記載がない限り使用可能である。最適な反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒によって変化する場合があるが、そのような条件は、最適化の定法により、当業者により決定可能である。
【０１６９】
さらに、当業者には明らかなとおり、ある特定の官能基が望ましくない反応を起こさないように保護するため、従来の保護基が必要な場合がある。様々な官能基についての適切な保護基ならびに特定の官能基を保護及び脱保護する適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  ＮｅｗＹｏｒｋ，  １９９９、及びその中に引用される参照に記載されている。
【０１７０】
本開示の化合物が１つまたは複数のキラル中心を有する場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として調製するまたは単離する、すなわち、個々の鏡像異性体またはｄ（ｌ）立体異性体として、あるいは立体異性体濃縮混合物として、調製するまたは単離することが可能である。全てのそのような立体異性体（及び濃縮混合物）は、特に記載がない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当該分野で周知である光学活性出発物質または立体選択的試薬を用いて、調製可能である。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解作用剤などを用いて、分離させることができる。
【０１７１】
以下の反応の出発物質は、一般的に知られている化合物であるか、そうでければ既知の手順またはその明白な改変形態により調製可能である。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの販売業者から入手可能である。他のものは、標準の参考書、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５，  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９），  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）などに記載される手順またはその明白な改変形態により調製可能である。
【０１７２】
本開示の代表的化合物の合成
１つの一般的実施形態において、本方法は、出発物質として適切なニトロアリール化合物を、適切なアリールボロン酸カップリングパートナー及びパラジウムと反応させて、２−ニトロ−１，１’−ビフェニル付加体を得て（鈴木反応）、次いでこれを、相当するカルバゾールにするために、過剰なトリフェニルホスフィンの存在下で加熱することを含む。Ｕｌｌｍａｎｎ、Ｓｔｉｌｌｅ、根岸、Ｈｅｃｋ、薗頭、Ｇｏｍｂｅｒｇ−Ｂａｃｈｍａｎｎ、及び熊田カップリングなどをはじめとする様々な方法または反応により、ニトロアリール成分が他の適切なアリール化合物とカップリング可能であることは、よく認識されている。
【０１７３】
さらに、強調しておくと、当業者ならこれらのカルバゾール化合物が、異なる官能基を有する異なる出発化合物を用いて、他の合成戦略によっても作製されることがわかるだろう。例えば、カルバゾールは、Ｎ−フェニル−１，２−ジアミノベンゼンを用いてＧｒａｅｂｅ−Ｕｌｌｍａｎｎ反応により、２−ニトロ−１，１’−ビアリール化合物を用いナイトレン挿入反応により、またはアリールヒドラジン及びフェノールを用いてＢｕｃｈｅｒｅｒ反応により、作製可能である。どの事象においても、単離されたカルバゾール化合物を、さらなる反応工程で、さらに官能基導入することができる。
【０１７４】
別の一般的実施形態において、本方法は、上記で合成されたとおりの適切に官能基導入されたカルバゾール化合物を、求電子置換反応条件下、求電子パートナーと反応させることを含む。別の一般的実施形態において、本方法は、上記で合成されたとおりの適切に官能基導入されたカルバゾール化合物を、求核置換反応条件、求核パートナーと反応させることを含む。求電子または求核パートナーは、カルバゾール化合物の１つの官能基と選択的に反応することが、さらによく認識されている。すなわち、反応体が任意の他の官能基と反応する可能性があるどのような反応条件下においても、反応体を加えるべきではない。
【０１７５】
例えば、本明細書中開示される化合物は、一般に、代表スキーム１に従って調製可能である：
スキーム１
【化５１】
2020516664.tif 000079
適宜、アミノ、ケト、ヒドロキシル、及び任意の他の必要な保護基、ならびにそれらの脱保護法は、当該分野で既知であり、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載されるものなどがある。
【０１７６】
別の実施例では、表１の化合物１０を、スキーム２に従って調製した：
スキーム２
【化５２】
2020516664.tif 000080
【０１７７】
５．投与及び医薬組成物
本開示は、炎症促進性メディエーター活性を低下させるＧＳＮＯＲ阻害活性を有する新規化合物を提供する。同じく本明細書中提供されるのは、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３活性を低下させるＧＳＮＯＲ阻害活性を有する新規化合物である。したがって、これらの化合物は、ＧＳＮＯＲ阻害により影響を受ける（または少なくとも部分的に受ける）症状及び／または障害を治療するのに有用である。そのような症状として、喘息、運動誘発性喘息、ＣＯＰＤ、突発性肺線維症、嚢胞性線維症による肺損傷、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、粥状動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋炎、心内膜炎、冠動脈疾患、心不全、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、肺動脈性肺高血圧症、冠動脈再狭窄、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、抹消動脈疾患、鎌状赤血球貧血、塞栓性疾患、脳血管発作、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性腎疾患、自己免疫疾患、糸球体腎炎、乾癬、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚炎、挫瘡、アトピー性皮膚炎、放射線皮膚炎、放射線直腸炎、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、慢性疼痛、加齢及び加齢性疾患、アルコール性肝疾患、肝硬変、肝線維症、脂肪性肝疾患（非アルコール性脂肪性肝疾患−ＮＡＦＬＤ）、肝炎、及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、及び／またはそれらの合併症が挙げられる。
【０１７８】
一般に、本開示の化合物は、同様な役目を果たす作用剤について承認された投与様式のいずれかにより、治療上有効量で投与されることになる。本開示の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、多数の要因、例えば、治療しようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、ならびに当業者に周知の他の要因などに依存することになる。薬物は、少なくとも１日１回、好ましくは１日１回または２回、投与可能である。
【０１７９】
そのような作用剤の有効量は、常用実験により容易に決定することができ、最も有効かつ簡便な投与経路で、最も適切な配合であるようにすることができる。様々な配合及び薬物送達系が、当該分野で利用可能である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．  Ｒ．，  ｅｄ．  （１９９５）  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏを参照。
【０１８０】
治療上有効量は、当該分野で周知である様々な技法を用いて、最初に見積もることが可能である。動物実験で使用される初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づくことが可能である。ヒト対象に適切な投薬量範囲は、例えば、動物実験及び細胞培養アッセイから得られたデータを使用して、決定することができる。
【０１８１】
作用剤、例えば、本開示の化合物の有効量または治療上有効量または用量は、作用剤または化合物が対象の症候の寛解または生存期間の延長をもたらす量を示す。そのような分子の毒性及び治療有効性は、細胞培養物または実験動物で標準薬学的手順により、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死用量）、及び最大耐用量（ＭＴＤ）、及びＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）を測定することにより、決定することができる。毒性対治療効果の用量比は、治療指数であり、これは、ＬＤ５０またはＭＴＤ／ＥＤ５０の比で表すことができる。高い治療指数を示す作用剤が好ましい。
【０１８２】
有効量または治療上有効量とは、研究者、獣医師、医師、または他の臨床技師により精査されている組織、系、動物、またはヒトに、生物学的または医薬的反応を誘発する化合物または医薬組成物の量である。投薬量は、特に、ほとんどまたはまったく毒性を伴わないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内になる。投薬量は、採用された剤形及び／または使用される投与経路に依存して、この範囲内で変化する可能性がある。正確な配合、投与経路、投薬量、及び投薬間隔は、当該分野で既知である方法に従って、対象の状態の詳細に照らして選択しなければならない。
【０１８３】
投薬量及び間隔は、個別に調整して、所望の効果を達成するのに十分である、活性部分の血漿レベル、すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供することができる。ＭＥＣは、化合物ごとに変わることになるが、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータ及び動物実験などから見積もることができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個々の特性及び投与経路に依存することになる。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度と関連しない場合がある。
【０１８４】
投与される作用剤または組成物の量は、様々な要因に依存する可能性があり、そのような要因として、治療される対象の性別、年齢、及び体重、苦痛の重篤度、投与様式、及び処方する医師の判断などが挙げられる。
【０１８５】
本開示は、どのような特定組成物にも医薬キャリアにも限定されず、そうであるので、変わる場合がある。一般に、本開示の化合物は、医薬組成物として、以下の経路のいずれか１つにより投与されることになる：経口、全身性（例えば、経皮、鼻腔内、または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与。好適な投与様式は、苦痛の度合いに応じて調整可能な簡便な日毎投薬レジメンを経口で用いるものである。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形、散剤、徐放性配合物、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エーロゾル、または任意の他の適切な組成物の形状を取ることができる。本開示の化合物を投与するのに適した別の様式は、吸入である。
【０１８６】
配合の選択は、薬物投与の様式及び原薬の生態利用度など様々な要因に依存する。吸入を介した送達の場合、化合物は、液剤、懸濁剤、エーロゾル噴霧剤、または乾燥散剤として配合し、投与に適切な吐出器に充填することができる。複数の種類の医薬用吸入装置が存在する−ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、及び乾燥散剤吸入器（ＤＰＩ）など。ネブライザー装置は、高速の気流を発生させ、この気流が、治療薬（これは液状で配合される）を霧として噴射させ、霧は、対象の気道に運ばれる。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスとともにパッケージ化された配合物である。作動に際して、装置から、定量の治療薬が、圧縮ガスにより排出されるので、設定量の作用剤を投与する信頼できる方法を提供する。ＤＰＩは、自由流動粉末の形状で治療薬を吐出し、この粉末は、装置により、呼吸中の対象の吸気流中に分散することができる。自由流動粉末にする目的で、治療薬は、ラクトースなどの賦形剤とともに配合される。定量の治療薬は、カプセル剤形で貯蔵され、作動ごとに吐出される。
【０１８７】
本開示の化合物の医薬剤形は、当該分野で周知である任意の方法により、例えば、従来の混合、ふるい分け、溶解、溶融、造粒、ドラジェ作製、打錠、懸濁化、押し出し、噴霧乾燥、すりつぶし、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造できる。上記のとおり、本開示の組成物は、活性分子を医薬用製剤へと加工しやすくする生理学的に許容される不活性成分を１種または複数含むことができる。
【０１８８】
近年、特に、生態利用度の低い薬物について、表面積を増大させる、すなわち、粒子径を低下させることにより、生態利用度を高めることができるという原則に基づいて、医薬配合物が開発されてきている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、粒子径範囲が１０〜１，０００ｎｍの粒子を含む医薬配合物を開示しており、この医薬配合物では、活性材料は、巨大分子の架橋マトリクスに担持されている。米国特許第５，１４５，６８４号は、医薬配合物の製造を開示しており、この医薬配合物では、原薬は、表面改質剤の存在下で粉砕されてナノ粒子（平均粒子径４００ｎｍ）になり、次いで液状媒体に分散されて、顕著に高い生態利用度を示す医薬配合物を提供する。そのような配合物は、本開示に包含される。
【０１８９】
組成物は、概して、本開示の化合物を、少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤と組み合わせて、含む。許容される賦形剤は、無毒であり、投与を助け、特許請求化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエーロゾル組成物の場合は、気体の、当業者に一般に入手可能な賦形剤である。
【０１９０】
固形医薬賦形剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液状及び半固形賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び種々の油から選択することができ、油として石油、動物、植物、または合成由来のものが挙げられ、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油、などがある。特に注射液に好適な液体キャリアとして、水、生理食塩水、ブドウ糖水、及びグリコールが挙げられる。
【０１９１】
圧縮ガスは、本開示の化合物をエーロゾル形状に分散させるのに使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な医薬賦形剤及びそれらの配合は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  １９９０）に記載される。
【０１９２】
本開示の組成物は、もし望みであれば、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたは吐出装置に入れて提供することができる。そのようなパックまたは装置は、例えば、金属もしくはプラスチック箔、例えばブリスター包装など、またはガラス、及びゴム栓、例えばバイアルの栓などを備えることができる。パックまたは吐出装置は、投与に関する説明書が付随する場合がある。本開示の化合物を含む組成物は、適合性のある医薬キャリア中に配合することができ、製剤化し、適切な容器に入れ、適応症の治療についてのラベルを付加することもできる。
【０１９３】
配合物中の化合物の量は、当業者により採用される全範囲内で変更可能である。典型的には、配合物は、重量パーセント（重量％）単位で、全配合物に基づき約０．０１〜９９．９９重量％の本開示の化合物を含有することになり、残部は、１種または複数の適切な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。代表的な医薬配合物を、以下に記載する。
【０１９４】
配合例
以下は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及び／またはＶの化合物を含有する代表的な医薬配合物である。
【０１９５】
配合例１−錠剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、圧縮して、一本割り線入り錠剤にする。
【化５３】
2020516664.tif 000081
【０１９６】
配合例２−カプセル剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、硬殻ゼラチンカプセルに充填する。
【化５４】
2020516664.tif 000082
【０１９７】
配合例３−懸濁剤配合物
以下の成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成する。
【化５５】
2020516664.tif 000083
【０１９８】
配合例４−注射用配合物
以下の成分を混合し、注射用配合物を形成する。
【化５６−１】
2020516664.tif 000084
【化５６−２】
2020516664.tif 000085
【０１９９】
配合例５−坐剤配合物
本開示の化合物をＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸トリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）と混合することにより合計重量２．５ｇの坐剤を調製する。この坐剤は、以下の組成を有する：
【化５７】
2020516664.tif 000086
【０２００】
以下の合成及び生物学的実施例は、本開示を例示するために提供され、いかなる形でも本開示の範囲を限定するものとみなされることはない。特に記載がない限り、全ての温度は、摂氏度である。
【実施例】
【０２０１】
以下の実施例を参照することにより、本開示はさらに理解される。実施例は、純粋に本開示の例示であることを意図する。本開示は、例示される実施形態により範囲が限定されることはなく、実施形態は、本開示の単一態様の例であることを意図するにすぎない。機能的に等価な方法はどれでも、本開示の範囲内に含まれる。本明細書中記載されるものだけでなく、本開示の様々な修飾が、上記の説明及び添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。そのような修飾は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【０２０２】
以下の実施例において、以下の略号は、以下の意味を有する。略号が定義されない場合、その略号は、一般的に受け入れられる意味を有する。
ａｑ．＝水性
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＭＳ＝質量分析法
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＭＳ＝質量分析法
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ｏ／ｎ＝一晩
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート
ｒ．ｔ．＝室温
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｍ＝モル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｐ＝融点
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外
ｗｔ％＝重量パーセント
μΜ＝マイクロモル
【０２０３】
全般的な実験詳細：
最終化合物は、ＧＣ／ＭＳ分析により確認し、≧９０％であることを特定した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ４００分光計（それぞれ、４００及び１０１ＭＨｚで稼働）またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ分光計（それぞれ、５００及び１２６ＭＨｚで稼働）にて、ＣＤＣｌ３（残存内部標準ＣＨＣｌ３＝δ７．２６）、ＤＭＳＯ−ｄ６（残存内部標準ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈ＝δ２．５０）、またはアセトン−ｄ６（残存内部標準ＣＤ３ＣＯＤ２Ｈ＝δ２．０５）で記録した。記録された化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で与えられ、カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ単位（Ｈｚ）である。スピン多重度は、ｓ＝一重項、ｂｓ＝広がった一重項、ｂｍ＝広がった多重項＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｄｄ＝二重二重項、ｄｄｄ＝二重二重二重項、ｄｔ＝二重三重項、ｔｄ＝三重二重項、ｔｔ＝三重三重項、及びｍ＝多重項で記録する。
【０２０４】
ＧＣ／ＭＳ分析は、温度勾配溶出を用いて行なった。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ精製システムにて、標準ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆカラムを通じて勾配溶出を用いて行なった。マイクロ波照射反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｃｌａｓｓｉｃ合成装置を用いて行なった。
【０２０５】
以下は、中間体及び最終カルバゾール化合物の合成に用いた実験反応である。
【０２０６】
ニトロ及びボロン酸芳香族化合物の一般的合成：
芳香族ボロン酸またはニトロ化合物は、求電子または求核芳香族置換反応により変換する。求核置換の場合、芳香族化合物出発物質は、フッ素または臭素などの有機脱離基を有する。出発物質及びイミダゾールなどの適切な求核試薬を、ＤＭＦまたは他の双極性非プロトン溶媒中、炭酸塩などの無機塩基と反応させる。反応物を水に加えて、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を１つにまとめて、１０％ＨＣｌ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮する。
【０２０７】
求電子置換の場合、芳香族化合物及び求電子試薬を、例えばＴＨＦなどの非プロトン有機溶媒中で、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸と反応させる。反応物を水に加えて、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を１つにまとめて、重炭酸塩、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮する。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで溶出溶媒として酢酸エチル及びヘキサンを用いてフラッシュ精製する（収率６５％）。
【０２０８】
カルバゾールの一般的合成：
芳香族ニトロ化合物を、標準鈴木カップリング条件下（例えば無機塩基及び非プロトン有機溶媒を用いて）、アリールボロン酸及びパラジウム（０）錯体と反応させて、２−ニトロ−１，１’−ビフェニル付加体を得る。反応物を水に加えて、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ。
【０２０９】
次に、この生成物を、過剰なトリフェニルホスフィンを含むｏ−ジクロロベンゼン中、２１０℃に加熱する。暗色反応混合物を、シリカゲルカラムに加え、溶出溶媒として、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いて精製する。
【０２１０】
最後に、カルバゾール窒素を、任意選択で置換する；例えば、アルキル化により、または求電子ｓｐ２中心での付加反応により。アルキル化の場合、カルバゾール生成物を、ＤＭＦまたは他の双極性非プロトン性溶媒中、炭酸塩基を用いて、アクリロニトリルと反応させる。反応物を水に加えて、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を１つにまとめて、１０％ＨＣｌ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮する。
【０２１１】
付加反応の場合、カルバゾールは、例えば、無水酢酸または塩化物と反応させることができる。最終カルバゾール化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで溶出溶媒としてメタノール及びジクロロメタンを用いてフラッシュ精製する。（収率５０％）
【０２１２】
合成手順例
実施例１：化合物１０、９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（１Ｈ−イミダゾ−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸の合成
【化５８】
2020516664.tif 000087
工程１：
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（中間体１、１．００ｇ）を乾燥ＤＭＦ２５ｍＬに溶解させ、この溶液に、イミダゾール（３２５ｍｇ）及び炭酸カリウム（７５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、水で十分に洗った。ＴＬＣ：１スポットのみ、Ｒｆ０．５０（５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）。湿った淡黄色固体を熱ＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過し、乾燥させ／ＭｇＳＯ４、濃縮して淡黄色固体９８６ｍｇを得た。この材料は、ＤＣＭ（約８ｍＬ）に容易に溶解し、これを２５ｇシリカ（４０−７５ｕ）カートリッジに添加して、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて１０分かけてクロマトグラフィーに供した；わずかな先行物質が存在し、１−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール、Ｉ−２、は全て、６．５〜８分で出てきた：ポンプ乾燥後９２１ｍｇ（収率７５．６％）。
【０２１３】
工程２：
マイクロ波試験管中、中間体Ｉ−２（２６６ｍｇ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ）、及び（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（６６ｍｇ、触媒）を、アセトニトリル２ｍＬ及び水２ｍＬと混合し、脱気し、そしてアルゴンを充填し直した。２相系が得られた。この混合物を、３６００秒間、次いでさらに１８００秒間、１４０℃（高温）に加熱した。黒色タール状の見た目の反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃと水で分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。上記のとおりのクロマトグラフィー後、淡黄色、純度８５％のメチル＝５’−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート、Ｉ−３、１４０ｍｇ（４４％）を得た。ＧＣ／ＭＳ：５．７３６分、１５％、ｍ／ｅ：２７０、２３９（塩基）、ジメチル［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジカルボキシラート（不純物）、及び７．０８１分（８５％、ｍ／ｅ：３２３、２９２、２３５）、Ｉ−３．
【０２１４】
工程３：
Ｉ−３（１３２ｍｇ、純度８５％）をジメチルアセトアミド３ｍＬに溶解させ、トリフェニルホスフィン（２２７ｍｇ）を加え、溶液を２１０℃で１．５時間加熱した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、新たなスポットを示した。黒色反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃと水で分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過し、乾固するまで濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、上記のとおりのクロマトグラフィーを行なった。新たな生成物は、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでＲｆが０．２４であり、ＵＶ活性であり、３６５ｎｍ光で蛍光発光し、ヨウ素で褐色に染色された。６５ｍｇ（収率６４％）、ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ：２９１、メチル＝６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート、Ｉ−４、が得られた。
【０２１５】
工程４：
Ｉ−４（６５ｍｇ）、アクリルアミド（３２ｍｇ）、及び炭酸カリウム（４６ｍｇ）を、２．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに加えて混合し、Ｉ−４がＴＬＣで視認できなくなるまで、数時間、１２０℃で加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃと水で分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過し、濃縮して、淡褐色固体４８ｍｇ（５９％）、Ｒｆ０．４（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回実行）を得た。固体をジクロロメタンに加えて精製し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、非常に明るい淡褐色結晶として、メチル＝９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート、Ｉ−５、３３．６ｍｇを得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ：３６２．
【０２１６】
工程５：
Ｉ−５を、１ＮのＮａＯＨ／水中で、透明溶液が得られるまで加熱した。１ＮのＨＣｌ溶液を加えて、９−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸、化合物１０の白色沈殿を得た。これをろ過し、減圧乾燥させた。
【０２１７】
実施例２：化合物１７、３−（イミダゾール−１（Ｈ）−イル）−７−（２−カルボキシルエチル）−９（Ｈ）−（２−アミノカルボニルエチル）カルバゾールの合成
【化５９】
2020516664.tif 000088
メチル＝３−（イミダゾール−１（Ｈ）−イル）−９（Ｈ）−カルバゾール−７−カルボキシラート（中間体Ａ）を、実施例１に記載の手順に従って、ただし、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル）ボロン酸を使用して、調製した。中間体Ａ（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）及びアクリルアミド（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を、１時間１２０℃に加熱した。Ｃｓ２ＣＯ３をろ別し、ＤＭＦを一部エバポレートした。粗生成物を、酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗った（３回）。エバポレーション後、得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０へ）により精製した。白色固体が得られた（２５０ｍｇ、６２％）。反応を、７００ｍｇ規模で繰り返し、表題化合物のメチルエステル（中間体Ｂ）５００ｍｇを得た（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ １．１８ （ｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ３Ｈ） ２．５８（ｔ， Ｊ＝６．６６ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．７４ （ｔ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．０６ （ｔ， Ｊ＝７．６４ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．０８ （ｄ， Ｊ＝７．０９Ｈｚ， ２Ｈ） ４．６１ （ｔ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．８９ （ｂｒ．Ｓ．， １Ｈ） ７．０８−７．１７ （ｍ， ２Ｈ） ７．３９ （ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ） ７．５１ （ｓ， １Ｈ） ７．６６ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６９−７．７９ （ｍ， ２Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １Ｈ）８．２２ （ｓ， １Ｈ） ８．３６ （ｄ， Ｊ＝１．４７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２１８】
この工程は、メチルエステルをどうやって対応するカルボキシル基に変換するかを例示する。具体的には、中間体Ｂ（６５０ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（６５０ｍｇ）の水（４０ｍＬ）溶液を加える。反応物を、室温で３時間攪拌する。ジクロロメタンを加え（５０ｍＬ）、溶液を、１ＮのＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＝１になるまで慎重に酸性にする。化合物は、水層に沈殿し、有機層には溶解しない。水層を分離し、ブフナー漏斗で濾過し、白色固体を得る。これを水で慎重に洗い、減圧乾燥させる（４００ｍｇ、６５％）。残りの生成物は、水相に溶解しており、回収は困難である。なぜなら、有機溶媒に溶解しなかったからである。
【０２１９】
実施例３：化合物２６、３−（イミダゾール−１（Ｈ）−イル）−７−（２−カルボキシルエチル）−９（Ｈ）−（２−シアノエチル）カルバゾールの合成
【化６０】
2020516664.tif 000089
実施例２の中間体Ａを、アクリルアミドの代わりにアクリロニトリルを用いて、対応する９−（２−シアノエチル）誘導体に変換する。反応完了後、上記に記載の手順に従いメトキシエステルを脱アシル化して、表題化合物を得る。
【０２２０】
実施例４：３−（イミダゾール−１（Ｈ）−イル）−７−（２−カルボキシルエチル）−９（Ｈ）−（３−シアノプロピル）カルバゾールの合成
【化６１】
2020516664.tif 000090
実施例２の中間体Ａを、アクリルアミドの代わりに１−ブロモ−３−シアノプロパンを用いて、対応する９−（３−シアノプロピル）誘導体に変換する。反応完了後、上記に記載の手順に従いメトキシエステルを脱アシル化して、表題化合物を得る。
【０２２１】
以下の化合物も、適切な出発物質を用いて、本明細書中記載される方法に基づいて調製する。本明細書中記載されるとおりの他の化合物も、適切な出発物質を用いて、本明細書中記載される方法に基づいて調製することができる。
【表３−１】
2020516664.tif 000091
【表３−２】
2020516664.tif 000092
【０２２２】
以下の化合物も、適切な出発物質を用いて、本明細書中記載される方法に基づいて調製した。表２ａ及び表２ｂは、本明細書中記載される化合物２０μＭでのＧＳＮＯＲ阻害％も提示する。アッセイは、以下のとおり行なった：以下の試薬を混合してまとめ、各試験化合物によりもたらされた２０μＭでのＧＳＮＯＲの阻害％を測定した：０．２４０ｍＭのＧＳＮＯ、０．２４０ｍＭのＮＡＤＨ、ＧＳＮＯＲ酵素、１．５ｕｇ／ｍｌ、を添加して反応を開始。緩衝剤は、１００ｍＭのリン酸緩衝剤（ｐＨ７．４．）であった。各ウェルについて紫外分光法によりＮＡＤＨ消費速度を測定した。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ紫外／可視分光光度計／プレートリーダーで読み、各ウェルについて、３４０ｎｍ吸光度の変化を２５℃、１０秒間隔で、記録期間にわたり記録した（２〜５分間）。速度は、曲線の中の直線部分から測定した。最終試験化合物濃度は、２０μＭであった。３つの試験化合物ウェル及び５つの対照ウェルの平均阻害％を、平均化合物なし＋酵素−平均酵素なし、化合物なしの対照のパーセンテージとして計算した。
【０２２３】
表２ｂは、本明細書中記載される化合物の追加の生物学的データも含む。ＬＰＳ／サイトカインアッセイを、ＣＤ−１オスマウスで行なった。アッセイでは、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）の導入後、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、及びＩＬ−２３を含む種々のサイトカインのレベルを測定した。化合物は、ＬＰＳの前後の様々なタイミングで、ＩＰまたはＩＶ投与経路で投与し、サイトカイン濃度は、様々な時点で、典型的にはＬＰＳから６時間後に、ＥＬＩＳＡキットを用いて標準方法により測定した。
【表２ａ−１】
2020516664.tif 000093
【表２ａ−２】
2020516664.tif 000094
【表２ｂ−１】
2020516664.tif 000095
【表２ｂ−２】
2020516664.tif 000096
【０２２４】
実施例５：
生物学的試験：表１の化合物１０及び化合物１７を、マウス炎症アッセイで試験した。簡単に述べると、ＣＤ−１マウスに、強力なサイトカイン誘導物質、細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）をＩ．Ｐ．注射する１２時間前に、化合物を投与した。ＬＰＳの注射から６時間後にマウスを安楽死させ、マウスの血清を標準方法により調製した。各実験動物の血清中のＩＬ−６濃度を、Ｅｎｚｏ製ＩＬ−６  ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。試験した化合物は、活性であった。
【０２２５】
実施例６：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する化合物１７処置の効果
目的：オスＣ５７ＢＬ／６マウスにおける非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する化合物１７処置の効果を評価すること。
【０２２６】
プロトコル概要：計画妊娠マウス（Ｔｉｍｅｄ  ｐｒｅｇｎａｎｔ  ｍｉｃｅ）（ｎ＝４４）を試験用に選択した。誕生後２日目、生まれてきた子供にストレプトゾトシン２００μｇを皮下注射し、離乳期に到達するまで母親と一緒にさせておいた。離乳後、オスの子供を選択し、それから６週間、６０％ｋｃａｌ脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ−Ｄ１２４９２）を給餌した。全ての動物は、臨床兆候について１日１回、ならびに病的状態及び死亡について１日２回、観察した。
【０２２７】
試験手順：マウスには、０日目〜２１日目まで、１日１回、暗サイクルの開始前（６：００ＰＭ）に、ビヒクル、化合物１７（３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）、及び参照化合物１０ｍｇ／ｋｇ（オベチコール酸（ＯＣＡ）またはエラフィブラノル（ＥＬＡ、ＧＦＴ５０５）いずれか）を投与した。動物の体重測定は、実験の全期間中、毎日行った。動物に、２１日間（９週目〜１２週目）、試験化合物及び参照化合物を投与した。血糖は、処置開始前、１１日目、及び最終日に見積もった。Ｈ＆Ｅ染色、マッソントリクローム染色、及びオイルレッドＯ（ＯＲＯ）染色を含む組織病理学分析を、肝臓組織で行った。
【０２２８】
グルコース結果：疾患対照に比べて、化合物１７（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は、血漿グルコースを１７．４％低下させた（ｐ＜０．０１）が、ＯＣＡとＥＬＡのどちらもグルコースを低下させなかった。
【０２２９】
体重結果：試験化合物及び参照化合物を用いた２１日間の処置後、エラフィブラノルは、処置後７日目（＊ｐ＜０．０５）及び１２日目（＊＊ｐ＜０．０１）に、体重の統計上有意な（＊ｐ＜０．０５）上昇を示した（表４）。化合物１７は、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ用量で、２番目に少ない、及び最も少ない体重増加をもたらし、どちらも疾患対照より少なかった。エラフィブラノル動物は、最大体重をもたらし（２１日目にナイーブ対照に対して＋４３％）、続いてオベチコール酸（２１日目にナイーブ対照に対して＋２８％）が多く、両方とも、疾患対照よりも高く、また化合物１７のいずれかの用量（３ｍｇ／ｋｇ：＋１．３％；１０ｍｇ／ｋｇ：２１日目にナイーブ対照に対して−４３％）よりも高かった。
【表４】
2020516664.tif 000097
【０２３０】
肝臓重量／体重結果：疾患対照と比較した場合、化合物１７は、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ用量で、肝臓対体重比を、０．０６６から、それぞれ０．０５４（＃ｐ＜０．０５）及び０．０５５（−１８．５％及び−１６．２％）に低下させた。オベチコール酸は、比を０．０５８（−１１％）に低下させ、エラフィブラノルは、比を＋４０％上昇させて、０．０９２にした（＃＃＃ｐ＜０．００１）。
【０２３１】
肝臓コラーゲン沈着：疾患対照群（コラーゲン沈着の増加が観察された）と比較して、全ての処置群は、肝臓組織のコラーゲン沈着の減少を示した。マッソントリクローム染色面積の定量化は、コラーゲン線維化面積（ＣＰＡ）パーセンテージが、化合物１７を３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ用量で用いた場合に、それぞれ、２９％及び２０％減少したことを示す。オベチコール酸及びエラフィブラノルは、肝臓組織のコラーゲン沈着を、それぞれ、５０％及び５４％減少させた。
【０２３２】
ＮＡＳスコア結果：化合物１７は、３ｍｇ／ｋｇ（＊ｐ＜０．０５）及び１０ｍｇ／ｋｇ（＊ｐ＜０．０５）両方で、ＮＡＳを有意に低下させた。オベチコール酸についてのＮＡＳは、３．２０であり、エラフィブラノルでは２．６７であった（＊＊ｐ＜０．０５）。しかしながら、強調すべきは、オイルレッドＯ（ＯＲＯ）染色により測定した脂肪肝スコアの方が、より正確な脂肪肝測定値と見なされるということである。ＯＲＯスコアは、オベチコール酸（−１％）またはエラフィブラノル（−１１％）のいずれよりも化合物１７処置した動物の方が大幅に低かった（疾患対照と比べて−２８％及び−５２％）。
【０２３３】
上記の結果は、ＮＡＳにより示されるとおり、化合物１７（３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ用量）が、エラフィブラノルと同様に、またオベチコール酸よりも大幅に、脂肪肝及び肝臓の小葉炎症を顕著に低下させることを実証する。化合物１７は、体重増加、肝臓対体重比、空腹時血糖、及びＯＲＯ染色により測定した場合の肝臓脂肪蓄積も減少させた。化合物１７は、マッソントリクローム染色により測定した場合に、オベチコール酸及びエラフィブラノルによるよりもコラーゲン染色を減少させる傾向にあった。これらの試験結果は、化合物１７が、ＮＡＳＨの治療に有用である可能性を実証する。
【０２３４】
実施例７：突発性肺線維症（ＩＰＦ）に対する化合物１７処置の効果
目的：この試験の目的は、オスＣ５７ＢＬ／６マウスのブレオマイシン誘導型突発性肺線維症モデルにおける化合物１７の有効性を判定することであった。
【０２３５】
試験手順：化合物１７は、４日ごとに新しく作製した。必要量の試験化合物を、ガラスバイアルに量り取り、純度係数を計算した。１ｍｇ／ｍｌ（１０ｍｇ／ｋｇ）の原液を、蒸留水（ｐＨ８）で作製し、１ｍｇ／ｍｌ原液の系列希釈により、引き続き３及び１ｍｇ／ｋｇ用量（濃度）を得た。無色透明溶液が得られた。動物には、１４日目から２８日目まで１日１回、化合物１７を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（腹腔内）で投与した。
【０２３６】
ピルフェニドンを、ガラスバイアルに量り取り、０．５％メチルセルロースに懸濁させて、１０ｍｇ／ｍｌ配合物を得た。無色均一懸濁液が観察された。動物には、１４日目から２８日目まで、ピルフェニドンを１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．で投与した。
【０２３７】
結果：Ａｓｈｃｒｏｆｔシステムに基づく線維症グレード分け及びマッソントリクローム染色に基づくコラーゲン線維化面積パーセンテージにより正常群と比較した場合に、１４日目及び２８日目の両方で、著しい肺線維症（図２）が、疾患群で示された。疾患群と比較した場合に、Ａｓｈｃｒｏｆｔスコア及びコラーゲン線維化面積パーセンテージの低下により明らかなとおり、ピルフェニドン、１００ｍｇ／ｋｇ群及び化合物１７、１０ｍｇ／ｋｇ群の両方で、肺線維症の顕著な軽減が存在した。
【０２３８】
結論：Ｈ＆Ｅ染色及びマッソントリクローム染色による分析（図１；ｐ．ｏ．＝経口；ｂ．ｉ．ｄ．＝１日２回）は、ブレオマイシン点眼後１４日目及び２８日目に、疾患対照群で肺組織の重篤な線維症を示した。治療モデルでは、ブレオマイシン点眼後１４日目及び２８日目まで、化合物１７、１０ｍｇ／ｋｇを毎日投与することで、肺線維症が減少した。組織病理学的分析及びデータに基づき、ピルフェニドン及び化合物１７（１０ｍｇ／ｋｇ用量）の有効性は、同等であった。
【０２３９】
実施例８：インスリン及び耐糖性に対する化合物１７処置の効果
一酸化窒素（ＮＯ）は、心血管の健康を維持する上で最も重要な分子の１種であり、インスリンシグナル伝達経路の一部である。恒常酵素である、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）によるＮＯ産生及びＮＯの細胞貯蔵形である、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）の産生は、血流及び組織への栄養送達の正常な生理的調節に必須である。ＮＯ及びＧＳＮＯは、ヒト身体において最も重要なシグナル伝達分子のうちの２種であり；ＮＯ及びＧＳＮＯ機能の損失は、循環器疾患及び糖尿病の最初期の指標及びマーカーのうちの１種である。多数の臨床試験からも、真性糖尿病を罹患しているヒトにおいて重篤な内皮機能障害が明白に報告されている。そのうえさらに、糖尿病におけるＮＯ経路の機能障害は、心血管合併症の発生率上昇の原因であると考えられている。
【０２４０】
ＩＩ型糖尿病（「Ｔ２Ｄ」）で生じる循環グルコース、インスリン、及びサイトカインの増加は、全てが、独立して、実験的研究ではｅＮＯＳ酵素活性を損なうことが示されている。独立してまたは同調して作用するこれらの状態は全て、ｅＮＯＳ酵素を機能不全にする可能性がある。そのうえさらに、糖尿病患者の血漿に生じる進行したグリコシル化最終産物は、内皮により形成されるどのようなＮＯも非常に素早くクエンチすることができ、このことが、糖尿病における欠陥内皮依存性血管拡張の原因となる主要な機構であると考えられる。ｅＮＯＳ機能損傷及び血管ＮＯ生態利用度の低下の生理学的意義は、真性糖尿病の患者において様々な臓器への血流を減少させるように機能する可能性がある。したがって、ニトロシル化及びニトロシル化に基づくシグナル伝達を復元及び豊富に（ｒｅｐｌｅｔｅ）する新たな戦略を開発することは、何よりも重要であり、世界中で何百万人もの命を救い、糖尿病における心血管及び他の負荷を低下させる可能性がある。
【０２４１】
試験手順：６週間胃内インスリン及びグルコース負荷試験で、ｄｂ／ｄｂマウスに、化合物１７を１０ｍｇ／ｋｇで６週間ｑｄで経口投与して、化合物１７を試験した。オスｄｂ／ｄｂマウスは、６週齢で試験を開始し、糖尿病表現型を増加させるため６０％高脂質食を与えた。
【０２４２】
血管反応性：Ｄｂ／ｄｂマウス大動脈区域を、酸素添加ＰＢＳ（９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２）中、３７℃で平衡化した。平衡化後、１μＭのフェニレフリンを、準最大収縮のため各環に加えた。安定化後、化合物１７を環に加え、アセチルコリン（「Ａｃｈ」）及びＡ２３１８７（５−（メチルアミノ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−３，９，１１−トリメチル−８−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−１，７−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル｝メチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸）について１０−８Ｍ〜１０−５Ｍの用量反応として大動脈区域の筋緊張に対する効果を張力計でモニタリングした。８−イソプロスタンを、血漿で測定し、心臓ホモジネートを、標準Ｅｌｉｓａ法により測定した。
【０２４３】
結果は、化合物１７が、インスリン及び耐糖性を統計上有意に低下させたことを示す（図３〜図６）。また、化合物１７は、重篤に衰弱した糖尿病マウスの生存率を６６％上昇させ、それらの血管反応性を高めた（図８〜図１０）。
【０２４４】
フリーラジカル酸素含有ラジカルによりもたらされる酸化ストレスは、多くの炎症性、酸化体由来、及び線維性疾患の原因のなかでも根本原因である。酸化ストレスの産物は、検討している疾患における損傷の標的組織中のＦ２−イソプロスタン量を定量することにより最もよく測定される。イソプロスタンは、独特な一連のプロスタグランジン様化合物であり、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、フリーラジカルが開始するアラキドン酸過酸化反応が関与する非酵素機構を介して形成される。Ｆ２−イソプロスタン（「Ｆ２−ＩｓｏＰｓ」）の定量は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの酸化ストレス状態を評価する正確な方法となる。Ｆ２−ＩｓｏＰｓは、アラキドン酸及び他の脂肪酸の過酸化反応が関与する非シクロオキシゲナーゼフリーラジカル触媒機構により生成するプロスタグランジン様化合物である。図１０に示すデータは、化合物１７が、Ｔ２Ｄ病理の標的の１つである、心臓組織中のＦ２−ＩｓｏＰｓ（すなわち、心筋８−イソプロスタン）の量を有意に低下させることを実証する。化合物１７のＦ２−ＩｓｏＰｓを減少させる能力は、化合物１７が、酸化体損傷を減少させ、Ｎｒｆ−２抗酸化体反応系を誘導する可能性があることも示す。酸化体損傷は、多くの重大な線維性及び炎症性疾患の根底にある病態生理を駆動することから、化合物１７、及び本開示の他のＧＳＮＯＲ阻害剤は、そうした疾患の多くに対して活性である可能性があると考えられる。
【０２４５】
実施例９：炎症に対する化合物１７処置の効果
このＬＰＳ／サイトカインアッセイは、健康なマウスで行い、ＬＰＳにより誘導されたサイトカインＩＬ−６、ＩＬ−１７、及び２３のレベルを測定した。化合物を、ＬＰＳの前後、様々な時点で、投与し（経口（「ｐ．ｏ．」）または静脈内（「ｉ．ｖ．」）いずれかで）、サイトカインをＬＰＳ後に様々な時点で測定する。ＩＬ−６放出に対する試験化合物の効果（表５）を、図７に示す。ＩＬ−１７及びＩＬ−２３放出に対する試験化合物の効果（表６）を、それぞれ、図１１及び図１２に示す。
【表５−１】
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【表５−２】
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【表６】
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【０２４６】
実施例１０：関節リウマチに対する化合物１７処置の効果
化合物１７を、ＤＢＡＪ１マウスのコラーゲン誘導型関節炎モデルで試験した。化合物１７は、治療モデルとして関節炎が確立した８日目に開始し、それからＤＢＡＪ１マウスを化合物１７で毎日処置した（１５ｍｇ／ｋｇ）。マウスには、０日目にウシコラーゲンＩＩ＋完全アジュバントを投与した。臨床スコアは、以下のように定めた：０＝正常；０．５＝紅斑及び浮腫が１本の指のみにある；１＝紅斑及び軽度浮腫が足蹠、または足首、または２〜５本の指にある；２＝紅斑及び中度の浮腫が２つの関節にある（足蹠、足首、２〜５本の指）；３＝紅斑及び重度の浮腫が足全体にある；４＝腫脹は減少し変形により四肢が不自由になる。データを図１３に示す（１群あたり１０匹のマウス、平均±ＳＤ）、データは、化合物１７が、マウスモデルで関節炎を阻害することを実証する。
【０２４７】
ＤＢＡＪ１マウスによる関節リウマチのコラーゲン誘導型関節炎モデルにおける抗コラーゲン抗体の測定は、抗コラーゲンＥＬＩＳＡキットにより標準方法で行った。図１４に示すデータは、コラーゲン誘導型関節炎のマウスモデルにおいて、化合物１７が抗コラーゲン抗体の産生を阻害することを実証する。
【０２４８】
いくつかの実施形態を例示及び説明してきたものの、当業者なら、上記の明細書を読んだ後に、本開示の化合物、または本明細書中記載されるとおりのそれらの塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体、もしくはラセミ混合物に対して、変更、等価交換、及び他の種類の改変を実施することが可能である。上記に記載される各態様及び実施形態は、ありとあらゆるその他の態様及び実施形態に関して、開示されるとおりにそのような改変形態または態様を包含していたあるいはそれらを組み込んでいたとも言える。
【０２４９】
本開示は、本明細書中記載される特定の態様に関しても限定されず、そのような態様は、本開示の個々の態様の１つの例示であることを意図するものである。本開示の多くの修飾及び改変が、当業者に明らかであるとおり、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことが可能である。本明細書中列挙されるものだけでなく、本開示の範囲内に含まれる機能的に等価な方法が、上記の説明から当業者に明らかであるだろう。そのような修飾及び改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。当然のことながら、本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化化合物、または生体系に限定されず、これらは、当然、変更可能である。同じく当然のことながら、本明細書中使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、限定することを意図しない。すなわち、本明細書は、本開示の広がり、範囲、及び趣旨に関する例示としてのみ見なされるものであり、本開示は添付の特許請求の範囲、本明細書中の定義、及びそれらのあらゆる等価物によってのみ示されることが意図される。
【０２５０】
本明細書中例示として記載される実施形態は、本明細書中具体的に開示されない任意の要素（単数または複数）または制限（単数または複数）がなくても、適切に実行可能である。すなわち、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」などの用語は、拡張的にかつ非制限的に読まれるべきである。さらに、本明細書中採用される用語及び表現は、限定するためではなく説明するための用語として使用されてきており、そのような用語及び表現の使用には、示され説明される特長あるいはその一部分のどのような等価物も排除する意図は存在せず、そうではなくて、特許請求の技術の範囲内で様々な修飾が可能であると認識される。さらに、「から本質的になる」という語句は、具体的に記載される構成要素及び特許請求の技術の基本的及び新規特長に実質的に影響を及ぼさない付加構成要素を含むことが理解される。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」という語句は、指定されないどのような構成要素も排除する。
【０２５１】
また、本開示の特長または態様がマーカッシュ群で記載される場合、当業者は、本開示が、それにより、そのマーカッシュ群の任意の個別の構成要因または構成要因のサブグループでも記載されているものと理解するだろう。全般的開示の範囲内に含まれるより狭い種及び亜属種も、それぞれ本開示の一部を形成する。このことは、本開示の全般的説明に、除外される材料が本明細書中具体的に記載されているか否かに関わらず、その属から任意の対象を除外するという条件または否定的限定が付く場合も含む。
【０２５２】
当業者には当然のことながら、ありとあらゆる目的に関して、特に書面で説明を提供するという点で、本明細書中開示される全ての範囲は、その範囲のありとあらゆる可能なサブ範囲及びサブ範囲の組み合わせも包含する。記載される範囲のどれであっても、その同一範囲を少なくとも二等分、三等分、四等分、五等分、十等分などに分けることができ、そのことが十分に説明されていると、容易に認識することができる。限定ではなく例として、本明細書中記載される各範囲は、下側３分の１、中央３分の１、及び上側３分の１などに容易に分けることができる。同じく当業者には当然のことながら、「最大で」、「少なくとも」「超」、「未満」などの言葉は全て、記載される数字を含み、上記のとおり引き続きサブ範囲に分けることが可能な範囲を示す。最後に、当業者には当然のことながら、範囲は、個々の構成員それぞれを含む。
【０２５３】
本明細書中参照される全ての刊行物、特許出願、交付済み特許、及び他の文書（例えば、雑誌、論文、及び／または教科書など）は、個々の刊行物、特許出願、交付済み特許、または他の文書が、そのまま全体で参照により援用されると具体的かつ個別に示されたかのように、本明細書中参照として援用される。参照により援用される文章に含まれている定義は、それらが本開示の定義と矛盾する限りにおいて除外される。
【０２５４】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲において、請求項が有すると認められる等価物の全範囲と合わせて、記載される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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