(57)【要約】  一般式（１）【化１】2005044780.tif 000350で表される優れたスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節作用を有するアミノカルボン酸誘導体（具体例：３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルヘキサン酸）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005044780.tif 000344
［式中、Ｒ1は置換基を有しても良いフェニル基又は置換基を有しても良い炭素数１〜10のアルキル基を、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ3は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はフェニル基を、
Ｒ4は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数２〜４の低級アルキニル基、カルボキシル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、CH2OCH2CO2H又はCH2OCH2CO2R6(R6は炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基)を、
Ｒ5は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ又はＣＨ2を、
ｍは２〜４の整数を、
ＹはCH=CH、CH2OCH2、（CH2）n（nは０〜２の整数）又はCH20CHCO2R5を示す］
で表されることを特徴とするアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【化２】
2005044780.tif 000345
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１a）においてＲ2が塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載のアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化３】
2005044780.tif 000346
［式中、ｐは５〜１０の整数示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
前記一般式（１b）においてＲ2が塩素原子であることを特徴とする請求項４に記載のアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルヘキサン酸、
２）３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシプロピルヘキサン酸、
３）３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−プロピルヘキサン酸、
４）３−アリル−３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸、
５）３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸、
６）３−アミノ−５−[４−（４−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸、
７）３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシプロピルペンタン酸、
８）３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−プロピルペンタン酸、
９）３−アリル−３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ペンタン酸、又は
１０）２−アミノ−２−プロピル−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−酪酸である請求項１記載のアミノカルボン酸誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項７】
一般式（１）
【化４】
2005044780.tif 000347
［式中、Ｒ1は置換基を有しても良いフェニル基又は置換基を有しても良い炭素数１〜10のアルキル基を、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ3は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はフェニル基を、
Ｒ4は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、２〜４の低級アルケニル基、炭素数２〜４の低級アルキニル基、カルボキシル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、CH2OCH2CO2H又はCH2OCH2CO2R6(R6は炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基)を、
Ｒ5は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ又はＣＨ2を、
ｍは２〜４の整数を、
ＹはCH=CH、CH2OCH2、（CH2）n （ｎは０〜２の整数）又はCH20CHCO2R5を示す］
で表されることを特徴とするアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項８】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１a）
【化５】
2005044780.tif 000348
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4及びｍは前記定義に同じ］
で表されるアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項９】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化６】
2005044780.tif 000349
［式中、ｐは６〜１０の整数を示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4及びｍは前記定義に同じ］
で表されるアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載されたアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ１Ｐ（スフィンゴシン−１−リン酸）受容体調節剤として有用なアミノカルボン酸誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（以下Ｓ１Ｐと略記）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていたが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている(非特許文献１、非特許文献２)。この脂質は細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、特に細胞間メディエーターとして作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial
Differentiation Gene, EDG）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはEdg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及びEdg-8の５つのサブタイプが知られており、各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5とも呼ばれている。【０００３】
これらＳ１Ｐ受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるＳ１Ｐ受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えばEdg-5に作用する化合物が動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが（特許文献１）に開示されている。又、Edg-1、Edg-3又はEdg-5へ作用する化合物が、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献２）に開示されている。さらにEdg-1アゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献３）に開示されている。さらに、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが（非特許文献４、非特許文献５）に報告され、又前述の非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献４、特許文献５）に開示されている。又、上記（特許文献４）ならびに（特許文献５）に類似したリン酸誘導体がＳ１Ｐ受容体拮抗薬として（特許文献６）にも開示されている。その他、（特許文献７）、（特許文献８）、（特許文献９）及び（特許文献１０）といった特許文献にもＳ１Ｐ受容体調節剤が開示されている。【０００４】
本発明者らは様々な疾患に関与するＳ１Ｐ受容体に対して調節作用を有する化合物の開発を目的に鋭意研究を行った結果、従来の化合物とは構造を事にするアミノカルボン酸誘導体に着目し、新しいタイプのＳ１Ｐ受容体調節剤の探索を行った。なお、ごく最近になってアミノ基とカルボン酸ユニットを同時に有する化合物がＳ１Ｐ受容体アゴニストとして（特許文献１１）、（特許文献１２）及び（特許文献１３）に開示されたが、これらはアミノ基を連結鎖内に組み込んだ構造を特徴としており、アミノ基を連結鎖上に導入したα−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸構造を特徴とする本願の化合物とは構造を異にするものである。【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０１９８３０１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０２０９２０６８号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献６】特開２００３−１３７８９４号公報
【特許文献７】ＷＯ０３０４００９７号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０２０６４６１６号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０２０６２３８９号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０３０５１８７６号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ０３０６１５６７号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０３０６２２５２号パンフレット
【非特許文献１】Y.Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001)
【非特許文献２】Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19(1998)
【非特許文献３】H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190,1104(1993)
【非特許文献４】S. Mandala et al., Science, 296, 346(2002)
【非特許文献５】V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 21453(2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、Ｓ１Ｐ受容体に対し優れた調節作用を有し、かつ副作用の少ないアミノカルボン酸誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、Ｓ１Ｐ受容体調節作用を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＳ１Ｐ受容体調節剤とは構造を異にした新規なアミノカルボン酸誘導体が強力なＳ１Ｐ受容体調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００８】
即ち、本発明は
１）  一般式（１）【０００９】
【化１】
2005044780.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ1は置換基を有しても良いフェニル基又は置換基を有しても良い炭素数１〜10のアルキル基を、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はフェニル基を、
Ｒ4は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数２〜４の低級アルキニル基、カルボキシル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、CH2OCH2CO2H又はCH2OCH2CO2R6(R6は炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基)を、
Ｒ5は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ又はＣＨ2を、
ｍは２〜４の整数を、
ＹはCH=CH、CH2OCH2、（CH2）n （ｎは０〜２の整数）又はCH20CHCO2R5を示す］
で表されることを特徴とするアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、【００１１】
２）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）【００１２】
【化２】
2005044780.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする１）に記載のアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、【００１４】
３）前記一般式（１a）においてＲ2が塩素原子であることを特徴とする２）に記載のアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、【００１５】
４）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）【００１６】
【化３】
2005044780.tif 000004
【００１７】
［式中、ｐは５〜１０の整数示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする１）に記載のアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、【００１８】
５）前記一般式（１b）においてＲ2が塩素原子であることを特徴とする４）に記載のアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。【００１９】
６）  前記一般式（１）で示される化合物が、
３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルヘキサン酸、
３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシプロピルヘキサン酸、
３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−プロピルヘキサン酸、
３−アリル−３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸、
３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸、
３−アミノ−５−[４−（４−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸、
３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシプロピルペンタン酸、
３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−プロピルペンタン酸、
３−アリル−３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ペンタン酸又は２−アミノ−２−プロピル−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−酪酸である１）に記載のアミノカルボン酸誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、【００２０】
７）  一般式（１）【００２１】
【化４】
2005044780.tif 000005
【００２２】
［式中、Ｒ1は置換基を有しても良いフェニル基又は置換基を有しても良い炭素数１〜10のアルキル基を、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ3は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はフェニル基を、
Ｒ4は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、２〜４の低級アルケニル基、炭素数２〜４の低級アルキニル基、カルボキシル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、CH2OCH2CO2H又はCH2OCH2CO2R6(R6は炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基)を、
Ｒ5は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ又はＣＨ2を、
ｍは２〜４の整数を、
ＹはCH=CH、CH2OCH2、（CH2）n （ｎは０〜２の整数）又はCH20CHCO2R5を示す］
で表されることを特徴とするアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤、【００２３】
８）前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１a）【００２４】
【化５】
2005044780.tif 000006
【００２５】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4及びｍは前記定義に同じ］
で表されるアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする７）に記載のＳ１Ｐ受容体調節剤、【００２６】
９）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）【００２７】
【化６】
2005044780.tif 000007
【００２８】
［式中、ｐは６〜１０の整数を示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4及びｍは前記定義に同じ］
で表されるアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする７）に記載のＳ１Ｐ受容体調節剤、【００２９】
１０）上記１）〜６）のいずれか１項に記載されたアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００３０】
上述のように、本発明は、新規なアミノカルボン酸誘導体とその付加塩が優れたＳ１Ｐ受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ受容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）及び一般式（１ｂ）は新規化合物である。【００３２】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。【００３３】
又、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「トリハロメチル基」とはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を表し、「炭素数１〜１０の低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜１０の炭化水素が挙げられる。「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良いフェニル基」とはベンゼン環の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェニル基、アラルキル基、炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は炭素数１〜４低級アルコキシ基で置換されていても良いアラルキルオキシ基、フェノキシ基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基、シクロヘキシルメチルオキシ基を有するものが挙げられる。又ここでいう「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。又、「炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基」とは、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基が挙げられる。又「置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基」、「置換基を有しても良い炭素数１〜１０のアルキル基」とは分岐あるいは直鎖状の炭素鎖上にヒドロキシ基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルファニル基、ハロゲン原子、フェニル基、フェノキシ基を有するものが挙げられる。「炭素数２〜４の低級アルケニル基」とは例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基、３−ブテニル基などの不飽和２重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素が挙げられる。「炭素数２〜４の低級アルキニル基」とは例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などの不飽和３重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素が挙げられる。【００３４】
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物のうちＹが(CH2)0で、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基である化合物、すなわち一般式（１ｃ）【００３５】
【化７】
2005044780.tif 000008
【００３６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。【００３７】
＜合成経路１＞【００３８】
【化８】
2005044780.tif 000009
【００３９】
合成経路１で一般式（３）【００４０】
【化９】
2005044780.tif 000010
【００４１】
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）【００４２】
【化１０】
2005044780.tif 000011
【００４３】
[式中、Ａは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物と一般式（４）【００４４】
【化１１】
2005044780.tif 000012
【００４５】
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びBocは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程１−１）。【００４６】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて行うことができる。又、ＴＨＦを溶媒としてリチウムジイソプリピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム２，２，6，6−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、場合によってはヘキサメチルホスホリルトリアミドやＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加え、-78℃〜常温下にて行うことができる。【００４７】
合成経路１で一般式（１ｃ）で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程１−２）。【００４８】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【００４９】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｙが(CH2)0で、Ｒ5が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｄ）【００５０】
【化１２】
2005044780.tif 000013
【００５１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１ｃ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【００５２】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【００５３】
又、一般式（３）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【００５４】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【００５５】
一般式（１）で表される化合物のうちＹが(CH2)1でＲ5が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｅ）【００５６】
【化１３】
2005044780.tif 000014
【００５７】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路によって製造することができる。【００５８】
＜合成経路２＞【００５９】
【化１４】
2005044780.tif 000015
【００６０】
合成経路２で一般式（５）【００６１】
【化１５】
2005044780.tif 000016
【００６２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程２−１）。【００６３】
反応はボラン（BH3）や９−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（iBu）2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（LiBH4）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。【００６４】
合成経路２で一般式（６）【００６５】
【化１６】
2005044780.tif 000017
【００６６】
[式中、Ｂはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（５）で表される化合物をハロゲン化するか、メタンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエンスルホニルクロリドと作用させることによって製造することができる（工程２−２）。【００６７】
反応はハロゲン化の場合、トリフェニルフォスフィン、イミダゾールの存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、０℃〜常温下にて四塩化炭素、四臭化炭素あるいはヨウ素等を反応させて製造することができる。又、スルホン酸エステル体は塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの溶媒を用い、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、パラトルエンスルホニルクロリド、又はメタンスルホニルクロリドと０℃〜８０℃にて好ましくは常温下にて反応させ対応するスルホン酸エステルを合成することができる。さらにこの化合物を、ＴＨＦ、アセトニトリル好ましくはアセトンを反応溶媒して用い、常温下から加熱還流下に臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを作用させてハロゲン体を製造することもできる。【００６８】
合成経路２で一般式（７）【００６９】
【化１７】
2005044780.tif 000018
【００７０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（６）で表される化合物をNaCN又はKCNと反応させることによって製造することができる（工程２−３）。【００７１】
反応はTHF、DMSO、DMF、1，4−ジオキサンを溶媒として用い、場合によっては水を加え、常温〜100℃にて行うことができる。【００７２】
合成経路２で一般式（１ｅ）で表される化合物は上記一般式（７）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程VI）。【００７３】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【００７４】
あるいは化合物（７）を濃硫酸、濃塩酸中にて加熱還流することによっても一般式（１ｅ）で表される化合物を製造することができる。【００７５】
一般式（１）で表される化合物のうちＹがCH=CHでＲ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基である化合物、すなわち一般式（１ｆ）【００７６】
【化１８】
2005044780.tif 000019
【００７７】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【００７８】
＜合成経路３＞【００７９】
【化１９】
2005044780.tif 000020
【００８０】
合成経路３で一般式（８）【００８１】
【化２０】
2005044780.tif 000021
【００８２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（５）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程３−１）。【００８３】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。【００８４】
合成経路３で一般式（９）【００８５】
【化２１】
2005044780.tif 000022
【００８６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（８）で表される化合物と一般式（１０）【００８７】
【化２２】
2005044780.tif 000023
【００８８】
[式中、Ｒ6は前述の通り] 
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程３−２）。【００８９】
反応はTHF、DMSO、１，4−ジオキサンを溶媒として用い、一般式（１０）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの塩基を、０℃〜常温下に作用させた後、一般式（８）で表される化合物と反応させることができる。【００９０】
合成経路３で一般式（１ｆ）で表される化合物は、上記一般式（９）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程３−３）。【００９１】
反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【００９２】
一般式（１）で表される化合物のうち、ＹがCH=CHでＲ5が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｇ）【００９３】
【化２３】
2005044780.tif 000024
【００９４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１ｆ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【００９５】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【００９６】
又、前記一般式（９）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【００９７】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【００９８】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｙが(CH2)2で、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基である化合物、すなわち一般式（１ｈ）【００９９】
【化２４】
2005044780.tif 000025
【０１００】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって製造することができる。【０１０１】
＜合成経路４＞【０１０２】
【化２５】
2005044780.tif 000026
【０１０３】
合成経路４で一般式（１１）【０１０４】
【化２６】
2005044780.tif 000027
【０１０５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（９）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程４−１）。【０１０６】
反応は接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジアミンに被毒させた５％パラジム炭素を用い、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。又、マグネシウムをメタノール中にて０℃〜常温下に作用させることによっても製造できる。【０１０７】
合成経路４で一般式（１ｈ）で表される化合物は、上記一般式（１１）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程４−２）。【０１０８】
反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１０９】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｙが(CH2)2で、Ｒ5が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｉ）【０１１０】
【化２７】
2005044780.tif 000028
【０１１１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１ｈ）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる。【０１１２】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０１１３】
又、前記一般式（１１）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【０１１４】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１１５】
一般式（１）で表される化合物のうち、ＹがCH2OCH2で、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基である化合物、すなわち一般式（１ｊ）【０１１６】
【化２８】
2005044780.tif 000029
【０１１７】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路によって製造することができる。【０１１８】
＜合成経路５＞【０１１９】
【化２９】
2005044780.tif 000030
【０１２０】
合成経路５で一般式（１２）【０１２１】
【化３０】
2005044780.tif 000031
【０１２２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（５）で表される化合物に一般式（１３）
ＡＣＨ2ＣＯ2Ｒ6    （１３）
[式中、Ａ及びＲ6は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程５−１）。【０１２３】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等の塩基とベンゼン又はトルエン、キシレンを溶媒として用い、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラベンジルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩を加え、０℃〜８０℃、好ましくは常温下に行うことができる。【０１２４】
合成経路５で一般式（１ｊ）で表される化合物は、上記一般式（１２）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程５−２）。【０１２５】
反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１２６】
一般式（１）で表される化合物のうち、ＹがCH2OCH2で、Ｒ5が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｋ）【０１２７】
【化３１】
2005044780.tif 000032
【０１２８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１ｊ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【０１２９】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０１３０】
又、前記一般式（１２）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【０１３１】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１３２】
一般式（１）で表される化合物のうち、ＹがCH20CHCO2R5で、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基で化合物、すなわち一般式（１ｌ）【０１３３】
【化３２】
2005044780.tif 000033
【０１３４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路で製造することができる。【０１３５】
＜合成経路６＞【０１３６】
【化３３】
2005044780.tif 000034
【０１３７】
合成経路６で一般式（１４）【０１３８】
【化３４】
2005044780.tif 000035
【０１３９】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前述一般式（５）で表される化合物と一般式（１５）【０１４０】
【化３５】
2005044780.tif 000036
【０１４１】
[式中、Ｒ6は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程６−１）。【０１４２】
反応はロジウムアセテートの存在下、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、好ましくは塩化メチレンを溶媒として用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。【０１４３】
合成経路６で一般式（１ｌ）で表される化合物は上記一般式（１４）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程６−２）。【０１４４】
反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１４５】
一般式（１）で表される化合物のうち、ＹがCH20CHCO2R5、Ｒ5が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｍ）【０１４６】
【化３６】
2005044780.tif 000037
【０１４７】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１ｍ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【０１４８】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０１４９】
又、前記一般式（１４）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【０１５０】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１５１】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4が炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基、Ｙが(CH2)0である化合物、すなわち一般式（１ｎ）【０１５２】
【化３７】
2005044780.tif 000038
【０１５３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０１５４】
＜合成経路７＞【０１５５】
【化３８】
2005044780.tif 000039
【０１５６】
合成経路７で一般式（１６）【０１５７】
【化３９】
2005044780.tif 000040
【０１５８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前述一般式（２）で表される化合物を一般式（１７）【０１５９】
【化４０】
2005044780.tif 000041
【０１６０】
[式中、Ｒ3、Ｒ6及びBocは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程７−１）。【０１６１】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。【０１６２】
合成経路７で一般式（１ｎ）で表される化合物は、上記一般式（１６）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程７−２）。【０１６３】
反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１６４】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がカルボキシル基、Ｒ5が水素原子、Ｙが(CH2)0である化合物、すなわち一般式（１ｏ）【０１６５】
【化４１】
2005044780.tif 000042
【０１６６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１ｎ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【０１６７】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０１６８】
又、前記一般式（１６）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【０１６９】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１７０】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がヒドロキシメチル基、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基、Ｙが(CH2)0である化合物、すなわち一般式（１ｐ）【０１７１】
【化４２】
2005044780.tif 000043
【０１７２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０１７３】
＜合成経路８＞【０１７４】
【化４３】
2005044780.tif 000044
【０１７５】
合成経路８で一般式（１８）【０１７６】
【化４４】
2005044780.tif 000045
【０１７７】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前述一般式（１６）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程８−１）。【０１７８】
反応はBH3や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（iBu）2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4等の金属水素錯化合物、好ましくはトリブトキシ水素化アルミニウムリチウム（LiAl(t0BuO)3）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。【０１７９】
合成経路８で一般式（１ｐ）で表される化合物は上記一般式（１８）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程８−２）。【０１８０】
反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１８１】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がヒドロキシメチル基、Ｒ5が水素原子、Ｙが(CH2)0である化合物、すなわち一般式（１ｑ）【０１８２】
【化４５】
2005044780.tif 000046
【０１８３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１ｐ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【０１８４】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０１８５】
又、前記一般式（１８）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【０１８６】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルな
どの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１８７】
さらに前記一般式（１ｐ）で表される化合物は下記合成経路によっても合成することができる。【０１８８】
＜合成経路９＞【０１８９】
【化４６】
2005044780.tif 000047
【０１９０】
合成経路９で一般式（１９）【０１９１】
【化４７】
2005044780.tif 000048
【０１９２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（１６）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程９−１）。【０１９３】
反応はBH3や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（iBu）2AlH、NaBH4、LiAlH4等の金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。【０１９４】
合成経路９で一般式（１ｐ）で表される化合物は上記一般式（１９）で表される化合物のヒドロキシ基の一つを保護した後、酸化反応に付すことによって製造することができる（工程９−２）。【０１９５】
反応は、まず一般のヒドロキシ基保護基であるアセチル基、ベンゾイル基などのアシル型保護基やｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル型保護基を用いてヒドロキシ基の一方を保護した後、過マンガン酸カリウム、四酢酸鉛、四酸化ルテニウム、好ましくはクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロムを酸化剤として用い、反応溶媒はアセトン、ＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸などを用い、０℃〜常温下に行うことができる。又、引き続くヒドロキシ基の脱保護反応は、アシル型ヒドロキシ保護体の場合、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。又、シリル型ヒドロキシ保護体の場合、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させて行う事ができる、その後、酸分解することによって製造することができる。反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０１９６】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4、Ｒ5が水素原子、Ｙが(CH2)0である化合物すなわち一般式（１ｒ）【０１９７】
【化４８】
2005044780.tif 000049
【０１９８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０１９９】
＜合成経路１０＞【０２００】
【化４９】
2005044780.tif 000050
【０２０１】
合成経路１０で一般式（２１）【０２０２】
【化５０】
2005044780.tif 000051
【０２０３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は合成経路９で得られる一般式（２０）【０２０４】
【化５１】
2005044780.tif 000052
【０２０５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り] 
で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程１０−１）。【０２０６】
反応は過マンガン酸カリウム、四酢酸鉛、四酸化ルテニウム、好ましくはクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロムを酸化剤として用い、反応溶媒はアセトン、ＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸などを用い、０℃〜常温下に行うことができる。【０２０７】
合成経路１０で一般式（１ｒ）で表される化合物は上記一般式（２０）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程１０−２）。【０２０８】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０２０９】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がヒドロキシメチル基、Ｒ5が水素原子、Ｙが(CH2)1である化合物、すなわち一般式（１ｓ）【０２１０】
【化５２】
2005044780.tif 000053
【０２１１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０２１２】
＜合成経路１１＞【０２１３】
【化５３】
2005044780.tif 000054
【０２１４】
合成経路１１で一般式（２２）【０２１５】
【化５４】
2005044780.tif 000055
【０２１６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前述一般式（１９）で表される化合物を閉環させることによって製造することができる（工程１１−１）。【０２１７】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムブトキシドなどの無機塩基の存在下、ＴＨＦ，１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエンを反応溶媒として用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下に行うことができる。又、ピリジン溶媒中、パラトルエンスルホニルクロリドと加熱還流下、好ましくは８０℃〜１００℃にて行うこともできる。【０２１８】
合成経路１１で一般式（２３）【０２１９】
【化５５】
2005044780.tif 000056
【０２２０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｂ、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（２２）で表される化合物をハロゲン化するか、メタンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエンスルホニルクロリドと作用させることによって製造することができる（工程１１−２）。【０２２１】
反応はハロゲン化の場合、トリフェニルフォスフィン、イミダゾールの存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、０℃〜常温下にて四塩化炭素、四臭化炭素あるいはヨウ素等を反応させて製造することができる。又、スルホン酸エステル体は塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの溶媒を用い、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、パラトルエンスルホニルクロリド、又はメタンスルホニルクロリドと０℃〜８０℃にて好ましくは常温下にて反応させ対応するスルホン酸エステルを合成することができる。さらにこの化合物を、ＴＨＦ、アセトニトリル好ましくはアセトンを反応溶媒して用い、常温下から加熱還流下に臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを作用させてハロゲン体を製造することもできる。【０２２２】
合成経路１１で一般式（２４）【０２２３】
【化５６】
2005044780.tif 000057
【０２２４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（２３）で表される化合物をNaCN又はKCNと反応させることによって製造することができる（工程１１−３）。【０２２５】
反応はTHF、DMSO、DMF、1，4−ジオキサンを溶媒として用い、場合によっては水を加え、常温〜100℃にて行うことができる。【０２２６】
合成経路１１で一般式（１ｓ）で表される化合物は上記一般式（２４）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程１１−４）。【０２２７】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、無溶媒又は場合によってはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯなどを反応溶媒として用い、反応温度は加熱還流下に行うことが望ましい。【０２２８】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がヒドロキシメチル基又は低級アルコシキメチル基、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基で、ＹがCH=CHである化合物、すなわち一般式（１ｔ）【０２２９】
【化５７】
2005044780.tif 000058
【０２３０】
[式中、Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０２３１】
＜合成経路１２＞【０２３２】
【化５８】
2005044780.tif 000059
【０２３３】
合成経路１２で一般式（２５）【０２３４】
【化５９】
2005044780.tif 000060
【０２３５】
[式中、Ｒ8はｔ−ブチルジメシルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メトキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（１９）で表される化合物と一般式（２８）
Ｒ8−Ｂ      （２８）
[式中、Ｒ8、Ｂは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程１２−１）。【０２３６】
反応は、Ｒ8がｔ−ブチルジメシルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合、アセトニトリル、塩化メチレン、好ましくはＤＭＦを溶媒として用いトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、対応するシリルクロリドを０℃〜常温下に作用させることができる。又、メトキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基の場合、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エーテル、塩化メチレン等を有機溶媒として用い、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、０℃〜常温下にて対応する酸ハライド、又はアルクリハライドを作用させることができる。さらに低級アルキルキル基の場合は酸化銀の存在下にアセトニトリルを溶媒として用い常温下に低級アルキルハライドを作用させるが望ましい。【０２３７】
合成経路１２で一般式（２６）【０２３８】
【化６０】
2005044780.tif 000061
【０２３９】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（２５）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程１２−２）。【０２４０】
反応は一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。【０２４１】
合成経路１２で一般式（２７）【０２４２】
【化６１】
2005044780.tif 000062
【０２４３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（２６）で表される化合物と前記一般式（１０）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程１２−３）。【０２４４】
反応はTHF、DMSO、１，4−ジオキサンを溶媒として用い、一般式（１０）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどを塩基として用い、０℃〜常温下に作用させた後、一般式（２６）で表される化合物と反応させることができる。【０２４５】
合成経路１２で一般式（１ｔ）で表される化合物は上記一般式（２７）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程１２−４）。【０２４６】
反応はＲ8がメトキシメチル基の場合、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。又、アセチル基、ベンゾイル基の場合には、エタノール、メタノール、ＴＨＦ，ＤＭＳＯなどを溶媒として用いて水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を作用させ加水分解後に上述した酸分解を行なうほうが好ましい。Ｒ8がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合も上述の酸分解法にて行うこともできるが、ＴＨＦを溶媒としてテトラブチルアンモニウムフルオリド、ＫＦ、ＣｓＦと０℃〜常温下にて反応させた後に酸分解する方法がより好ましい。【０２４７】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がヒドロキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、Ｒ5が水素原子、ＹがCH=CHである化合物、すなわち一般式（１ｕ）【０２４８】
【化６２】
2005044780.tif 000063
【０２４９】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（１ｔ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【０２５０】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０２５１】
又、前記一般式（２７）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【０２５２】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０２５３】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がヒドロキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基で、Ｙが(CH)2である化合物、すなわち一般式（１ｖ）【０２５４】
【化６３】
2005044780.tif 000064
【０２５５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０２５６】
＜合成経路１３＞【０２５７】
【化６４】
2005044780.tif 000065
【０２５８】
合成経路１３で一般式（２９）【０２５９】
【化６５】
2005044780.tif 000066
【０２６０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（２７）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程１３−１）。【０２６１】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジアミンに被毒させた５％パラジム炭素を用い、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。又、マグネシウムをメタノール中にて０℃〜常温下に作用させることによっても製造できる。【０２６２】
合成経路１３で一般式（１ｖ）で表される化合物は上記一般式（２９）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程１３−２）。【０２６３】
反応はＲ8がメトキシメチル基の場合、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。又、アセチル基、ベンゾイル基の場合には、エタノール、メタノール、ＴＨＦ，ＤＭＳＯなどを溶媒として用いて水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を作用させ加水分解後に上述した酸分解を行うほうが好ましい。Ｒ8がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合も上述の酸分解法にて行うこともできるが、ＴＨＦを溶媒としてテトラブチルアンモニウムフルオリド、ＫＦ、ＣｓＦと０℃〜常温下にて反応させた後に酸分解する方法がより好ましい。【０２６４】
又上記一般式（１ｖ）で表される化合物は、前記一般式（１ｔ）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程１３−３）。【０２６５】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジアミンに被毒させた５％パラジム炭素を用い、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。又、マグネシウムをメタノール中にて０℃〜常温下に作用させることによっても製造できる。【０２６６】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がヒドロキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、Ｒ5が水素原子、Ｙが(CH)2である化合物、すなわち一般式（１ｗ）【０２６７】
【化６６】
2005044780.tif 000067
【０２６８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（１ｖ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【０２６９】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０２７０】
又、一般式（１ｖ）で表される化合物は前記一般式（２９）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【０２７１】
Ｒ8がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合、ＴＨＦを溶媒としてテトラブチルアンモニウムフルオリド、ＫＦ、ＣｓＦと０℃〜常温下にて反応させた後に加水分解を行なうことが好ましい。反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０２７２】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がヒドロキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基で、ＹがCH2OCH2である化合物、すなわち一般式（１ｘ）【０２７３】
【化６７】
2005044780.tif 000068
【０２７４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０２７５】
＜合成経路１４＞【０２７６】
【化６８】
2005044780.tif 000069
【０２７７】
合成経路１４で一般式（３０）【０２７８】
【化６９】
2005044780.tif 000070
【０２７９】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（１９）で表される化合物と前記一般式（１３）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程１４−１）。【０２８０】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等の塩基とベンゼン又はトルエン、キシレンを溶媒として用い、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラベンジルアンミニウムブロミド等の４級アンモニウム塩を触媒量加え、０℃〜８０℃、好ましくは常温下に行うことができる。【０２８１】
合成経路１４で一般式（１ｘ）で表される化合物は、上記一般式（３０）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる(工程１４−２)。【０２８２】
反応はＲ8がメトキシメチル基の場合、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。又、アセチル基、ベンゾイル基の場合には、エタノール、メタノール、ＴＨＦ，ＤＭＳＯなどを溶媒として用いて水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を作用させ加水分解後に上述した酸分解を行うほうが好ましい。Ｒ8がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合も上述の酸分解法にて行うこともできるが、ＴＨＦを溶媒としてテトラブチルアンモニウムフルオリド、ＫＦ、ＣｓＦと０℃〜常温下にて反応させた後に酸分解する方法がより好ましい。【０２８３】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がヒドロキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、Ｒ5が水素原子、ＹがCH2OCH2である化合物、すなわち一般式（１ｙ）【０２８４】
【化７０】
2005044780.tif 000071
【０２８５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１ｘ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【０２８６】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０２８７】
又、前記一般式（３０）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【０２８８】
Ｒ8がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合のみ、ＴＨＦを溶媒としてテトラブチルアンモニウムフルオリド、ＫＦ、ＣｓＦと０℃〜常温下にて反応させた後に加水分解させることが好ましい。反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０２８９】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がCH2OCH2CO2R5、Ｒ5が炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基、ＹがCH2OCH2である化合物、すなわち一般式（１ｚ）【０２９０】
【化７１】
2005044780.tif 000072
【０２９１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０２９２】
＜合成経路１５＞【０２９３】
【化７２】
2005044780.tif 000073
【０２９４】
合成経路１５で一般式（３１）【０２９５】
【化７３】
2005044780.tif 000074
【０２９６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３０−１）【０２９７】
【化７４】
2005044780.tif 000075
【０２９８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Boc、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物と前記一般式（１３）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程１５−１）。【０２９９】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等の塩基とベンゼン又はトルエン、キシレンを溶媒として用い、テトラブチルアンミニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンミニウムヨージド、テトラベンジルアンミニウムブロミド等の４級アンモニウム塩を触媒量加え、０℃〜８０℃、好ましくは常温下に行うことができる。【０３００】
合成経路１５で一般式（１ｚ）で表される化合物は、上記一般式（３１）で表される化合物を酸分解させることによって製造することができる（工程１５−２）。【０３０１】
反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０３０２】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ4がCH2OCH2CO2H、Ｒ5が水素原子、ＹがCH2OCH2である化合物、すなわち一般式（１Ａ）【０３０３】
【化７５】
2005044780.tif 000076
【０３０４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１ｚ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。【０３０５】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０３０６】
又、前記一般式（３１）で表される化合物を加水分解後、酸分解することによっても製造することができる。【０３０７】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。【０３０８】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ3が水素原子、Ｙが(CH2)0、Ｒ5が水素原子である化合物、すなわち一般式（１Ｂ）【０３０９】
【化７６】
2005044780.tif 000077
【０３１０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０３１１】
＜合成経路１６＞【０３１２】
【化７７】
2005044780.tif 000078
【０３１３】
合成経路１６で一般式（３２）【０３１４】
【化７８】
2005044780.tif 000079
【０３１５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（２）で表される化合物と一般式（３５）【０３１６】
【化７９】
2005044780.tif 000080
【０３１７】
[式中、Ｒ4及びＲ6は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程１６−１）。【０３１８】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。【０３１９】
合成経路１６で一般式（３３）【０３２０】
【化８０】
2005044780.tif 000081
【０３２１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（３２）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程１６−２）。【０３２２】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。
、好ましくは水酸化カリウムをエタノール溶媒中で５０℃にて作用させる方法が良い。【０３２３】
合成経路１６で一般式（３４）【０３２４】
【化８１】
2005044780.tif 000082
【０３２５】
[式中、Ｒ9は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（３３）で表される化合物をクルチウス（Curtius）転位させることによって製造することができる（工程１６−３）。【０３２６】
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができ、例えばクロル炭酸エチルとNaN3を用いる方法や、好ましくはジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）をトリエチルアミンなどの塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱撹拌した後にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコールを加えて加熱撹拌を継続するか、もしくは低級アルコールのみを反応溶媒として用い加熱撹拌下、好ましくは加熱還流下に行うことができる。【０３２７】
合成経路１６で前述一般式（１Ｂ）で表される化合物は、上記一般式（３４）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程１６−４）。【０３２８】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。【０３２９】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ3が水素原子、Ｒ5が水素原子、ＹがCH=CHである化合物、すなわち一般式（１Ｃ）【０３３０】
【化８２】
2005044780.tif 000083
【０３３１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路によって合成することができる。【０３３２】
＜合成経路１７＞【０３３３】
【化８３】
2005044780.tif 000084
【０３３４】
合成経路１７で一般式（３６）【０３３５】
【化８４】
2005044780.tif 000085
【０３３６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ9、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（３４）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程１７−１）。【０３３７】
反応はBH3や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（iBu）2AlH、NaBH4、LiAlH4等の金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。【０３３８】
合成経路１７で一般式（３７）【０３３９】
【化８５】
2005044780.tif 000086
【０３４０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ9、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（３６）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程１７−２）。【０３４１】
反応は一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。【０３４２】
合成経路１７で一般式（３８）【０３４３】
【化８６】
2005044780.tif 000087
【０３４４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｘ及びＭは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（３７）で表される化合物と前記一般式（１０）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程１７−３）。【０３４５】
反応はTHF、DMSO、１，4−ジオキサンを溶媒として用い、一般式（１０）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどを塩基として用い、０℃〜常温下に作用させた後、一般式（３７）で表される化合物と反応させることができる。【０３４６】
合成経路１７で前記一般式（１Ｃ）で表される化合物は、上記一般式（３８）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程１７−４）。【０３４７】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。【０３４８】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ3が水素原子、Ｒ5が水素原子、Ｙが(CH2)2である化合物、すなわち一般式（１Ｄ）【０３４９】
【化８７】
2005044780.tif 000088
【０３５０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り] 
で表される化合物は、下記合成経路によって合成することができる。【０３５１】
＜合成経路１８＞【０３５２】
【化８８】
2005044780.tif 000089
【０３５３】
合成経路１８で一般式（３９）【０３５４】
【化８９】
2005044780.tif 000090
【０３５５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（３８）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程１８−１）。【０３５６】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジアミンに被毒させた５％パラジム炭素を用い、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。又、マグネシウムをメタノール中にて０℃〜常温下に作用させることによっても製造できる。【０３５７】
合成経路１８で前記一般式（１Ｄ）で表される化合物は上記一般式（３９）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程１８−２）。【０３５８】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。【０３５９】
又、前記一般式（１Ｃ）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程１８−３）。【０３６０】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジアミンに被毒させた５％パラジム炭素を用い、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。又、マグネシウムをメタノール中にて０℃〜常温下に作用させることによっても製造できる。【０３６１】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ3が水素原子、Ｒ5が水素原子、Ｙが(CH2)である化合物、すなわち一般式（１Ｅ）【０３６２】
【化９０】
2005044780.tif 000091
【０３６３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。【０３６４】
＜合成経路１９＞【０３６５】
【化９１】
2005044780.tif 000092
【０３６６】
合成経路１９で一般式（４０）【０３６７】
【化９２】
2005044780.tif 000093
【０３６８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（３２）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程１９−１）。【０３６９】
反応はBH3や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（iBu）2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4等の金属水素錯化合物、好ましくはトリブトキシ水素化アルミニウムリチウム（LiAl(t0BuO)3）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。【０３７０】
合成経路１９で一般式（４１）【０３７１】
【化９３】
2005044780.tif 000094
【０３７２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｂ、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（４０）で表される化合物をハロゲン化するか、メタンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエンスルホニルクロリドと作用させることによって製造することができる（工程１９−２）。【０３７３】
反応はハロゲン化の場合、トリフェニルフォスフィン、イミダゾールの存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、０℃〜常温下にて四塩化炭素、四臭化炭素あるいはヨウ素等を反応させて製造することができる。又、スルホン酸エステル体は塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの溶媒を用い、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、パラトルエンスルホニルクロリド、又はメタンスルホニルクロリドと０℃〜８０℃にて好ましくは常温下にて反応させ対応するスルホン酸エステルを合成することができる。さらにこの化合物を、ＴＨＦ、アセトニトリル好ましくはアセトンを反応溶媒して用い、常温下から加熱還流下に臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを作用させてハロゲン体を製造することもできる。【０３７４】
合成経路１９で一般式（４２）【０３７５】
【化９４】
2005044780.tif 000095
【０３７６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（４１）で表される化合物をNaCN又はKCNと反応させることによって製造することができる（工程１９−３）。【０３７７】
反応はTHF、DMSO、DMF、1，4−ジオキサンを溶媒として用い、場合によっては水を加え、常温〜100℃にて行うことができる。【０３７８】
合成経路１９で一般式（４３）【０３７９】
【化９５】
2005044780.tif 000096
【０３８０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（４２）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（１９−４）。【０３８１】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて行うことができる。【０３８２】
合成経路１９で一般式（４４）【０３８３】
【化９６】
2005044780.tif 000097
【０３８４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（４３）で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる（工程１９−５）。【０３８５】
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができ、例えばクロル炭酸エチルとNaN3を用いる方法や、好ましくはジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）をトリエチルアミンなどの塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱撹拌した後にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコールを加えて加熱撹拌を継続するか、もしくは低級アルコールのみを反応溶媒として用い加熱撹拌下、好ましくは加熱還流下に行うことができる。【０３８６】
合成経路１９で前述一般式（１Ｅ）で表される化合物は、上記一般式（４４）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程１９−６）。【０３８７】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。【０３８８】
又、各一般式中のＸがＳＯ、ＳＯ2である化合物は、対応するＸがＳである化合物を酸化することによっても製造することができる。【０３８９】
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやメタクロロ過安息香酸、過酸化水素水を用い、０℃〜加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。【０３９０】
＜実施例＞
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【０３９１】
＜参考例１＞
２−クロロ−４−[（３−トリフルオロメチル）フェニルスルファニル]ベンズアルデヒド【０３９２】
【化９７】
2005044780.tif 000098
【０３９３】
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（1.15g）、３−（トリフルオロメチル）チオフェノール（1.33g）のＤＭＦ（20mL）溶液に炭酸カリウム（2.76g）を加え120℃にて１時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）にて精製した。目的物（1.96g）を淡黄色油状物として得た。【０３９４】
＜参考例２〜５７＞
以下、種々のチオフェノール及びフェノールを用い、上記参考例１と同様な方法によって表１に示す化合物を合成した。【０３９５】
【表１】
2005044780.tif 000099
【０３９６】
＜参考例58＞
２−フルオロ−４−[（３−トリフルオロメチル）フェノキシ]ベンズアルデヒド【０３９７】
【化９８】
2005044780.tif 000100
【０３９８】
３−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（1.03g）、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（760mg）を塩化メチレン（20mL）に溶解し撹拌下、酢酸銅（985mg）、モレキュラーシーブス４Ａ（800mg）、トリエチルアミン（3.76mL）を加えた。６時間後、さらに24時間後酢酸銅を同量追加し、48時間撹拌後不溶物を濾去し濾液を水にあけ酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１後２：１）にて精製した。目的物（265mg）を黄色油状物として得た。【０３９９】
＜参考例59＞
２−フルオロ−４−[（３−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンズアルデヒド【０４００】
【化９９】
2005044780.tif 000101
【０４０１】
３−ベンジルオキシフェニルホウ酸と２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い参考例58と同様な方法によって目的物を無色油状物として得た。【０４０２】
＜参考例60＞
２'−クロロ−４'−[（３−トリフルオロメチル）フェニルスルファニル]ケイヒ酸エチル【０４０３】
【化１００】
2005044780.tif 000102
【０４０４】
アルゴンガス気流下、０℃にてジエチルホスホノ酢酸エチル（1 .35mL）のＴＨＦ（30mL）溶液に60％水素化ナトリウム（272mg）を加えて30分撹拌後、参考例１の化合物（1.96g）のＴＨＦ（15mL）溶液を滴下した。同温にて２時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）にて精製した。目的物（1.72g）を無色油状物として得た。【０４０５】
＜参考例61〜118＞
参考例２〜59の化合物を用い上記参考例60と同様な方法によって表２に示す化合物を合成した。【０４０６】
【表２】
2005044780.tif 000103
【０４０７】
＜参考例119＞
４'−（３−エチルフェノキシ）ケイヒ酸メチル【０４０８】
【化１０１】
2005044780.tif 000104
【０４０９】
３−エチルフェノール（1.13g）、４'−フルオロケイヒ酸メチル（834mg）のＤＭＦ（50mL）溶液に炭酸カリウム（1.92g）を加え140℃にて８時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝30：１）にて精製した。目的物（540mg）を黄色油状物として得た。【０４１０】
＜参考例120＞
４'−（３−イソブチルフェノキシ）ケイヒ酸メチル
３−イソブチルフェノール（451mg）、４'−フルオロケイヒ酸メチル（541mg）のＤＭＦ（10mL）溶液に炭酸カリウム（622mg）を加え140℃にて８時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝30：１）にて精製した。目的物（278mg）を黄色油状物として得た。【０４１１】
＜参考例121＞
４'−[（３−フェノキシメチル）フェノキシ]ケイヒ酸エチル【０４１２】
【化１０２】
2005044780.tif 000105
【０４１３】
参考例63の化合物（2.82g）を四塩化炭素（50mL）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（2.3 1g）を加え光照射下に加熱撹拌した。24時間後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、４'−[（３−ブロモメチル）フェノキシ]ケイヒ酸エチル（1.30
g）を黄色油状物として得た。得られたブロモ体（1.24g）のＤＭＦ（25mL）溶液にフェノール（380mg）、炭酸カリウム（500mg）を加え60℃にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。目的物（1.30g）を無色油状物として得た。【０４１４】
＜参考例122＞
２'−クロロ−４'−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ジヒドロケイヒ酸エチル【０４１５】
【化１０３】
2005044780.tif 000106
【０４１６】
参考例60の化合物（1.72g）をエタノール（70mL）に溶解し０℃にて撹拌下、塩化ビスマス（703mg）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（673mg）を少量ずつ加えた後、同温にて１時間、室温にて３時間撹拌した。反応液に氷水を加え析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（1.50g）を無色油状物として得た（方法Ａ）。【０４１７】
＜参考例123＞
４'−（３−エチルフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸メチル【０４１８】
【化１０４】
2005044780.tif 000107
【０４１９】
参考例119の化合物（540mg）をエタノール（20mL）に溶解し、10％−Pd/C（80.0mg）を加え水素気流下、室温にて３時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し目的物を無色油状物として得た（方法Ｂ）。【０４２０】
＜参考例124＞
２'−ベンジルオキシ−４'−[（３−トリフルオロメチル）フェノキシ]ジヒドロケイヒ酸エチル【０４２１】
【化１０５】
2005044780.tif 000108
【０４２２】
参考例70の化合物（2.29g）を酢酸エチル（30mL）に溶解し、５％−Pd/C−エチレンジアミン錯体（230mg）を加え水素気流下、室温にて3.5時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、目的物（2.30g）を淡黄色油状物として得た（方法Ｃ）。【０４２３】
＜参考例125＞
４'−[（３−メチルチオ）フェノキシ]ジヒドロケイヒ酸メチル【０４２４】
【化１０６】
2005044780.tif 000109
【０４２５】
アルゴンガス気流下、参考例105の化合物（4.07g）をメタノール（50mL）に溶解し１０℃にて撹拌下に、マグネシウム（１.00ｇ）を加えた。同温にて３時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（3.70g）を無色油状物として得た(方法Ｄ)。【０４２６】
＜参考例126〜182＞
参考例61〜69、71〜104、106〜116、117〜118、120〜121の化合物を用い、上記と同様な方法によって表３に示す化合物を合成した。【０４２７】
【表３】
2005044780.tif 000110
【０４２８】
＜参考例183＞
４'−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ジヒドロケイヒ酸エチル【０４２９】
【化１０７】
2005044780.tif 000111
【０４３０】
参考例116の化合物を用い参考例124と同様な方法で反応させ、４'−[３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ジヒドロケイヒ酸エチルを得た後、この化合物（1.27g）のMeCN（15mL）溶液を、塩化銅（725mg）、tBuONO（0.51mL）のMeCN（40mL）溶液に加えた。室温にて３時間撹拌後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）にて精製後、目的物（1.10g）を淡黄色油状物として得た。【０４３１】
＜参考例184＞
４'−[３−ベンジルオキシ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ジヒドロケイヒ酸ベンジル【０４３２】
【化１０８】
2005044780.tif 000112
【０４３３】
参考例169の化合物（840mg）を塩化メチレン（20mL）に溶解し０℃にて撹拌下に、１mol/L−三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（3.42mL）を滴下し、その後室温で一晩撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、４'−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸（750mg）を淡褐色粉末として得た。得られた粉末をＤＭＦ（50mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.04g）、ベンジルブロミド（0.602mL）を加え室温にて８時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物を褐色油状物として得た。【０４３４】
＜参考例185＞
４'−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２'−クロロジヒドロケイヒ酸ベンジル【０４３５】
【化１０９】
2005044780.tif 000113
【０４３６】
参考例177の化合物を用い上記参考例184と同様に行い、目的物を黄色油状物として得た。【０４３７】
＜参考例186＞
４'−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−ジヒドロケイヒ酸ベンジル【０４３８】
【化１１０】
2005044780.tif 000114
【０４３９】
参考例178の化合物を用い上記参考例184と同様に行い、目的物を黄色油状物として得た。【０４４０】
＜参考例187＞
４'−[３−ベンジルオキシ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２'−クロロジヒドロケイヒ酸エチル【０４４１】
【化１１１】
2005044780.tif 000115
【０４４２】
参考例142の化合物を参考例184の場合と同様な操作で２'−クロロ−４'−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸を得た後、このケイヒ酸（1.47g）をエタノール（10mL）に溶解し、０℃にて撹拌下に塩化チオニル（３mL）を滴下した。同温にて２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1後６：１）にて精製後、２'−クロロ−４'−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸エチル（1.38g）を無色油状物として得た。得られたエステルを炭酸カリウム、ベンジルブロミドを用い参考例184の場合と同様にしてベンジルエーテル化し、目的物を無色油状物として得た。【０４４３】
＜参考例188＞
４'−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２'−トリフルオロメチルジヒドロケイヒ酸エチル【０４４４】
【化１１２】
2005044780.tif 000116
【０４４５】
参考例179の化合物を上記参考例187の場合と同様にして、目的物を無色油状物として得た。【０４４６】
＜参考例189＞
４'−[（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル]−２'−クロロジヒドロシンナミルアルコール【０４４７】
【化１１３】
2005044780.tif 000117
【０４４８】
参考例185の化合物（7.40g）をＴＨＦ（100mL）に溶解し、０℃にて撹拌下、水素化アルミニウムリチウム（500mg）を加えた。10分後、20%NaOH水溶液を加え、析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（6.37g）を無色油状物として得た。【０４４９】
＜参考例190〜251＞
参考例122〜141、143〜168、170〜177、180〜188の化合物を用い、上記参考例189と同様な方法によって表４に示す化合物を合成した。【０４５０】
【表４】
2005044780.tif 000118
【０４５１】
＜参考例252＞
４'−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２'−クロロ−ジヒドロシンナミ
ルヨージド【０４５２】
【化１１４】
2005044780.tif 000119
【０４５３】
参考例189の化合物（1.38g）をＴＨＦ（20mL）に溶解し、０℃にて撹拌下イミダゾール（545mg）、トリフェニルホスフィン（2.10g）、ヨウ素（2.00g）を加えた。同温にて２時間、室温にて1.5時間撹拌後、イミダゾール（160mg）、トリフェニルホスフィン（600mg）、ヨウ素（500mg）を追加した。そのまま一晩撹拌した後、反応液に水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：1）にて精製した。目的物（1.55g）を無色油状物として得た。【０４５４】
＜参考例253〜314＞
参考例190〜251の化合物を用い、上記参考例252と同様な方法によって表５に示す化合物を合成した。【０４５５】
【表５】
2005044780.tif 000120
【０４５６】
＜参考例315＞
４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジルブロミド【０４５７】
【化１１５】
2005044780.tif 000121
【０４５８】
３，５−ジクロロフェノールと４−フルオロベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様に反応させ４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを得た後、水素化アルミニウムリチウムのかわりに水素化ホウ素ナトリウムを用い、参考例189と同様に反応させ４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジルアルコールを得た。得られたアルコール（2.03g）、四臭化炭素（2.75g）の塩化メチレン（30mL）溶液を０℃にて撹拌下、トリフェニルホスフィン（2.17g）を加えた。０℃にて１時間、室温にて30分撹拌後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）にて精製した。目的物（3.12g）を無色油状物として得た。【０４５９】
＜参考例316＞
１−ヨードプロピル−４−[（３−メタンスルフィニル）フェノキシ]ベンゼン【０４６０】
【化１１６】
2005044780.tif 000122
【０４６１】
参考例312の化合物（1.80g）を塩化メチレン（30mL）に溶解し、０℃撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（770mg）を少量ずつ加えた。同温にて１時間、室温にて24時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１後１：２）にて精製した。目的物（1.29g）を黄色油状物として得た。【０４６２】
＜参考例317＞
４'−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２'−クロロフェネチルヨージド【０４６３】
【化１１７】
2005044780.tif 000123
【０４６４】
＜参考例317-1＞
２'−クロロ−４'−（３−メトキシフェニルスルファニル）ベンジルシアニド【０４６５】
【化１１８】
2005044780.tif 000124
【０４６６】
参考例53の化合物を参考例189と同様に処理しアルコール体を得た後、アルコール（5.64g）を塩化メチレン（100mL）に溶解し三臭化リン（2.25mL）を滴下した。室温にて１時間撹拌後氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。得られた油状物、シアン化カリウム（1.56g）のＤＭＳＯ（25mL）、水（10mL）溶液を90℃にて５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）にて精製した。目的とするシアノ体（3.81g）を淡黄色油状物として得た。【０４６７】
＜参考例317-2＞
２'−クロロ−４'−（３−メトキシフェニルスルファニル）フェニル酢酸エチル【０４６８】
【化１１９】
2005044780.tif 000125
【０４６９】
上記シアノ体（3.81g）、水酸化カリウム（3.68g）のエタノール（80mL）、水（10mL）溶液を６時間加熱還流した。冷後不溶物を濾去し、濾液を希塩酸で中和した。酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣にエタノール（50mL）、塩化チオニル（2mL）を加え室温にて１時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）にて精製した。エチルエステル体（3.89g）を無色油状物として得た。【０４７０】
＜参考例317-3＞
４'−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２'−クロロフェネチルヨージド
上記エチルエステルを参考例187と同様に反応させ４'− （３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２'−クロロフェニル酢酸エチルを得た後、参考例189と同様に還元しアルコール体を得た。ついで、参考例252と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。【０４７１】
＜参考例318＞
１−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−３−クロロ−４−ヨードブチルベンゼン【０４７２】
【化１２０】
2005044780.tif 000126
【０４７３】
＜参考例318-1＞
４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェネチルアルデヒド【０４７４】
【化１２１】
2005044780.tif 000127
【０４７５】
参考例317-3で得られる４'−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２'−クロロフェニル酢酸エチルをアルカリ加水分解後、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンと縮合させアミド体を得た後、参考例189と同様に還元し目的とするアルデヒド体を黄色油状物として得た。【０４７６】
＜参考例318-2＞
４−[（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]酪酸エチル【０４７７】
【化１２２】
2005044780.tif 000128
【０４７８】
上記318-1の化合物を参考例60と同様に反応させた後、参考例122と同様に不飽和結合を還元し目的とする酪酸エチル誘導体を得た。【０４７９】
＜参考例318-3＞
１−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−３−クロロ−４−ヨードブチルベンゼン
上記318-2の化合物を参考例189と同様に反応させアルコール体を得た後、参考例252と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。【０４８０】
＜参考例319＞
４'−[（３−ベンジルオキシ）フェノキシ]−２'−クロロフェネチルヨージド【０４８１】
【化１２３】
2005044780.tif 000129
【０４８２】
参考例56の化合物を用い前記参考例317と同様に反応させ、目的物を黄色油状物として得た。【０４８３】
＜参考例320＞
４−[（３−ベンジルオキシ）フェノキシ] −２−クロロ−１−ヨードブチルベンゼン【０４８４】
【化１２４】
2005044780.tif 000130
【０４８５】
参考例56の化合物を用い、参考例318と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。【０４８６】
＜参考例321＞
４'−ベンジルオキシ−ジヒドロシンナミルヨージド【０４８７】
【化１２５】
2005044780.tif 000131
【０４８８】
４'−ベンジルオキシジヒドロシンナミルアルコールを用い参考例252と同様に反応させ、目的物を黄色粉末として得た。【０４８９】
＜参考例322＞
４'−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２'−クロロベンジルブロミド【０４９０】
【化１２６】
2005044780.tif 000132
【０４９１】
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドのかわりに２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを用いて参考例１と同様に反応させ２−クロロ−４−（３−メトキシフェニルスルファニル）ベンゾニトリルを得た後、参考例317-2と同様な方法で反応させ加水分解し、引き続き参考例187と同様な方法にて、メトキシ基を分解後、エステル化しベンジルエーテル化した後、参考例189と同様に反応させアルコール体へ変換した。続いて参考例315と同様に四臭化炭素を用いて行い目的物を無色油状物として得た。【０４９２】
＜参考例323＞
3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)ジヒドロシンナミルヨージド【０４９３】
【化１２７】
2005044780.tif 000133
【０４９４】
3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)ジヒドロけい皮酸エチル(18g)をTHFに溶解し、氷冷撹拌下LiBH4(5.99g)及びエタノール(50mL)を加え、同温にて30分、更に常温にて8時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、無色の粉末晶を得た。【０４９５】
これをTHFに溶解し、イミダゾール(7.49g)及びトリフェニルホスフィン(27.5g)を加えた。氷冷後、ヨウ素(27.9g)を加え、同温にて30分撹拌した。10％チオ硫酸ナトリウム水溶液にてクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1〜5：1)にて精製し、目的物(17.9g)を無色粉末晶として得た。【０４９６】
＜参考例324＞
４'−[（２−トリフルオロメチル）フェノキシ]−２'−クロロ−ジヒドロシンナミルヨージド【０４９７】
【化１２８】
2005044780.tif 000134
【０４９８】
２−トリフルオロメチルフェノールを原料として参考例１、参考例60、参考例124、参考例189、参考例252と同様な操作を順じ実施し、目的物を無色油状物として得た。【０４９９】
＜参考例325＞
４'−[（4−トリフルオロメチル）フェノキシ]−２'−クロロ−ジヒドロシンナミルヨージド【０５００】
【化１２９】
2005044780.tif 000135
【０５０１】
4−トリフルオロメチルフェノールを原料として参考例１、参考例60、参考例124、参考例189、参考例252と同様な操作を順じ実施し、目的物を無色油状物として得た。【０５０２】
＜参考例326＞
４−（４−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロベンズアルデヒド【０５０３】
【化１３０】
2005044780.tif 000136
【０５０４】
パラヒドロキシベンゼンチオール (2.12g)をN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に溶解し、2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド
(2.66g)及び炭酸カリウム（4.64g）を加え、50℃にて2時間攪拌した。さらにベンジルブロミド(4.00mL)を加え50℃にて1．5時間、70℃にて2.5時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1）にて精製し、目的物(5.70g)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.12(2H, s), 6.96-7.03(2H, m),
7.06 (2H, m), 7.33-7.50(7H, m), 8.56(1H, d, J=8.6Hz), 10.33(1H, s).【０５０５】
＜参考例327＞
４−（４−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェネチルアルデヒド【０５０６】
【化１３１】
2005044780.tif 000137
【０５０７】
氷冷下、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（8.28g）のテトラヒドロフラン (160mL)溶液にKOt-Bu(2.71g)を加え1時間攪拌し、上記参考例326
(5.70g)を加えて1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 6 : 1）にて精製し、ビニルエーテル誘導体(6.50g, trans: cis =
58 : 42 の混合物 )を淡黄色油状物として得た。このものをテトラヒドロフラン（90mL）に溶解し、６mol/L塩酸水溶液（60mL）を加え60℃にて5時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。反応液に水を加え溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物(4.48g)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.77(2H, d, J=1.8Hz), 5.09(2H,
s), 6.97-7.04(3H, m), 7.05-7.10(1H, m), 7.15(1H, d, J=1.8Hz), 7.32-7.46(7H, m),
9.72(1H, t, J=1.8Hz).【０５０８】
＜参考例328＞
２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェネチルアルデヒド【０５０９】
【化１３２】
2005044780.tif 000138
【０５１０】
参考例29の化合物を用い上記実施例327と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.84(2H, d, J=1.8Hz),
6.93(1H,dd,J=2.4, 8.6Hz), 7.11(1H, d, J=2.4Hz), 7.15-7.22(1H, m), 7.22(1H, d,
J=8.6Hz), 7.29(1H, s), 7.41(1H, d, J=7.9Hz), 7.49(1H, t, J=7.9Hz), 9.78(1H, t,
J=1.8Hz).【０５１１】
＜参考例329＞
４'−[（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル]−２'−クロロフェネチルヨージド【０５１２】
【化１３３】
2005044780.tif 000139
【０５１３】
参考例327の化合物を用い、参考例189と同様にして還元し、ついで参考例252と同様にしてヨウ素化し目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.18-3.26(2H, m), 3.28-3.34(2H,
m), 5.09(2H, s), 6.96-7.02(3H, m), 7.09(2H, d, J=7.9Hz), 7.33-7.45(7H, m). 【０５１４】
＜参考例330＞
２'−クロロ−４'−[（３−トリフロオロメチル）フェノキシ]フェネチルヨージド【０５１５】
【化１３４】
2005044780.tif 000140
【０５１６】
参考例328の化合物を用いて上記参考例329と同様にして目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.25-3.32(2H, m), 3.36-3.40(2H,
m), 6.89(1H, dd, J=2.4,7.9Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz), 7.17(1H, dd, J=2.4,
7.9Hz), 7.21-7.27(2H, m), 7.39(1H, d, J=7.9Hz), 7.47(1H, t, J=7.9Hz).【０５１７】
＜参考例331＞
４'−[（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル]−２'−トリフルオロメチルフェネチルヨージド【０５１８】
【化１３５】
2005044780.tif 000141
【０５１９】
４−フルオロ−２−トリフルオロベンズアルデヒドと３−ベンジルオキシベンゼンチオールを参考例１と同様にして反応させた後、得られた化合物を参考例327ついで参考例329と同様な反応を順じ行い目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.30(4H, s), 5.03(2H, s),
6.90-7.00(3H, m), 7.20-7.42(8H, m), 7.56-7.59(1H, m).【０５２０】
［実施例１］
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル]−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル【０５２１】
【化１３６】
2005044780.tif 000142
【０５２２】
アルゴン気流下、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（1.3mL）のＴＨＦ（35mL）、ＤＭＦ（4mL）溶液に、室温にてナトリウム−ｔ−ブトキシド（490mg）を加えた。80℃にて20分撹拌した後室温にもどし、参考例279（1.55g）の化合物のＴＨＦ（5mL）溶液を滴下した。その後、５時間加熱還流し、氷水に反応液をあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：1）にて精製した。目的物（1.87g）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ.22-1.36(6H, m), 1.42(9H, s),
1.45-1.53(2H, m), 2.37(2H,br), 2.74(2H, t, J=7.8Hz), 4.23(4H, m), 5.94(1H, s),
7.16-7.21(2H, m), 7.36-7.56(5H, m).【０５２３】
［実施例２〜68］
参考例に示した各種ハロゲン誘導体を用い、上記実施例１と同様な方法によって表６と表７に示す化合物を合成した。【０５２４】
【表６】
2005044780.tif 000143
【０５２５】
【表７】
2005044780.tif 000144
【０５２６】
［実施例６９］
５−[（４−ベンジルオキシ）フェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル【０５２７】
【化１３７】
2005044780.tif 000145
【０５２８】
参考例321の化合物を用い実施例１と同様に反応させ、目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ  1.22(6H, t, J=7.1Hz), 1.42(9H, s),
1.44-1.47(2H, m), 2.31(2H, br s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 4.11-4.27(4H, m),
5.03(2H, s), 5.92(1H, br s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz),
7.29-7.43(5H, m).【０５２９】
［実施例70］
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−[４−（３−イソプロポキシフェノキシ）フェニル]ペンタン酸エチル【０５３０】
【化１３８】
2005044780.tif 000146
【０５３１】
上記実施例69の化合物を参考例123と同様に接触還元し、得られたフェノール体（850mg）をＤＭＦ（20mL）に溶解後、２−ヨードプロパン（0.2mL）、炭酸カリウム（500mg）を加え60℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：1）にて精製した。目的物（760mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(6H, t, J=7.3Hz), 1.31(6H, d,
J=5.9Hz), 1.42(9H, s),1.45-1.52(2H, m), 2.34(2H, br), 2.61(2H, t, J=7.8Hz),
4.17-4.27(4H, m), 4.50(1H, heptet, 5.9Hz), 5.94(1H, br s), 6.50-6.53(2H, m),
6.59-6.62(1H, m), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(1H, t,
J=8.8Hz).【０５３２】
［実施例71］
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[４−（３、５−ジクロロフェノキシ）フェニル]−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル【０５３３】
【化１３９】
2005044780.tif 000147
【０５３４】
前記実施例69の化合物を参考例123と同様に接触還元し、得られたフェノール体（1.27g）と３，５−ジクロロフェニルホウ酸（1.18g）を塩化メチレン（30mL）に溶解し撹拌下、酢酸銅（676mg）、トリエチルアミン（0.86mL）を加えた。16時間後、さらに8時間後酢酸銅を同量追加し、40時間撹拌後不溶物を濾去し濾液を水にあけ酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：１）にて精製し目的物（333mg）を淡青色油状物として得た。【０５３５】
［実施例72］
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−[４−（３−メタンスルホニルフェノキシ）フェニル]ペンタン酸エチル【０５３６】
【化１４０】
2005044780.tif 000148
【０５３７】
実施例33の化合物（1.00g）を塩化メチレン（30mL）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（610mg）を加え室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：1）にて精製した。目的物（610mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(6H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s),
1.47-1.56(2H, m), 2.34(2H, br), 2.64(2H, t, J=7.8Hz), 3.04(3H, s),
4.18-4.26(4H, m),5.95(1H, br), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.17(2H, t, J=8.8Hz),
7.20-7.30(3H,m), 7.47-7.52(2H, m), 7.62(1H, d, J=8.8Hz). 【０５３８】
［実施例73］
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−[４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）]フェニルペンタン酸エチル【０５３９】
【化１４１】
2005044780.tif 000149
【０５４０】
実施例62の化合物（1.50g）を塩化メチレン（80mL）に溶解し、０℃撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（450mg）を少量ずつ加えた。同温にて１時間、室温にて２時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製した。目的物（1.10g）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.18-1.21(6H, m), 1.40(9H, s),
1.44-1.52(2H, m),
2.30(2H, br), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 4.14-4.22(4H, m), 5.91(1H, br ), 7.27(2H,
d,
J=8.3Hz), 7.56(2H, d, J=8.3Hz), 7.59(1H, t, J=8.3Hz), 7.69(1H,
d, J=8.3Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.95(1H, s).【０５４１】
［実施例74］
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[４−（３−トリフルオロメチル−５−メチルフェニルスルフィニル）]フェニル−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル【０５４２】
【化１４２】
2005044780.tif 000150
【０５４３】
実施例64の化合物を用い、上記実施例73と同様に行い目的物を無色油状物として得た。
FABMS：600 ([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.18-1.22(6H, m), 1.41(9H, s),
1.46-1.50(2H, m),2.31(2H, br), 2.45(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 4.14-4.22(4H,
m), 5.92(1H, br s), 7.27(2H, d, J=7.8Hz), 7.48(1H, s), 7.55(2H, d, J=7.8Hz),
7.62(1H, s), 7.70(1H, s).【０５４４】
［実施例75］  （実施例９の別途合成）
５−[４−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル【０５４５】
【化１４３】
2005044780.tif 000151
【０５４６】
実施例69の化合物を参考例123と同様に接触還元し、得られたフェノール体を３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸と実施例71と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(6H, t, J=7.3Hz), 1.43(9H, s),
1.47-1.58(4H, m), 2.36(2H, br s), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 4.18-4.26(4H, m),
5.96(1H, br s), 6.96(2H, d,J=8.3Hz), 7.20(2H, d, J=8.3Hz), 7.36(2H, s), 7.55(1H,
s).【０５４７】
［実施例76及び77］
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル]プロピル−１，３−プロパンジオール（実施例76）【０５４８】
【化１４４】
2005044780.tif 000152
【０５４９】
及び、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル]ペンタン−１−オール(実施例77)【０５５０】
【化１４５】
2005044780.tif 000153
【０５５１】
実施例１の化合物（1.87g）をＴＨＦ（30mL）に溶解し、０℃にて撹拌下水素化ホウ素リチウム（675mg）を加えた。常温までに徐々に昇温しながら一晩撹拌した後、反応液に氷水を加え有機溶媒を減圧留去した。残渣に10％クエン酸水を加えpH３とした後、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：1）にて精製し、ジオール体（1.10g）、モノオール体（0.27g）を各々無色油状物として得た。【０５５２】
（実施例76の化合物）
FABMS：520([M＋H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.43(9H, s), 1.62-1.65(4H, m),
2.72(2H,br), 3.31(2H, br), 3.57-3.62(2H, m), 3.81-3.85(2H, m), 4.93(1H, s),
7.20-7.27(3H,m), 7.38-7.55(4H, m).【０５５３】
（実施例77の化合物）
FABMS：490([M＋H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.44(9H, s), 1.63-1.73(4H, m),
2.72-2.78(2H, m), 3.57(1H, br), 3.68-3.70(2H, m), 4.61(1H, br s), 7.20-7.22(2H,
m), 7.39-7.55(5H, m).【０５５４】
［実施例78〜184］
実施例２〜68、70〜74の化合物を用い。上記実施例76と同様な方法によって表８から表１０に示す化合物を合成した。【０５５５】
【表８】
2005044780.tif 000154
【０５５６】
【表９】
2005044780.tif 000155
【０５５７】
【表１０】
2005044780.tif 000156
【０５５８】
［実施例185］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルペンタン−１−オール【０５５９】
【化１４６】
2005044780.tif 000157
【０５６０】
実施例146の化合物（720mg）をアセトニトリル（20mL）に溶解しAg2O（1.85g）、MeI（3 mL）を加え常温にて７日間撹拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（310mg）を無色油状物として得た。
FABMS： 556 ([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.43(9H, s), 1.48-1.81(4H, m),
2.68(2H, t, J=7.8Hz), 3.33(1H, d, J=8.8Hz), 3.36(3H, s), 3.57(1H, d, 8.8Hz),
3.65(2H, d, J=6.8Hz), 5.03(2H, s), 5.10(1H, br s), 6.59-6.62(2H, m), 6.74(1H,
dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.84(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz),
7.15(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.33-7.42(5H, m).【０５６１】
［実施例186］
２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチル−５− [４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]ペンタン−１−オール【０５６２】
【化１４７】
2005044780.tif 000158
【０５６３】
実施例82の化合物を用い上記実施例185と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
FABMS： 484 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.42(9H, s), 1.48-1.83(4H, m),
2.57-2.65(2H, m),3.33(1H, d, J=8.8Hz), 3.37(3H, s), 3.58(1H, d, 8.8Hz),
3.62(2H, br s), 5.07(1H, br s), 6.94(2H, d, J=6.4Hz), 7.10-7.21(4H, m),7.30(1H,
d, J=7.8Hz), 7.40(1H, t, J=7.8Hz). 【０５６４】
［実施例187〜188］
実施例126と128の化合物を用い実施例185と同様に反応させ表１１に示す化合物を合成した。【０５６５】
【表１１】
2005044780.tif 000159
【０５６６】
［実施例189］
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]プロピル−１，３−プロパンジオール【０５６７】
【化１４８】
2005044780.tif 000160
【０５６８】
参考例323の化合物を用い実施例1と同様にして反応させアミノマロン酸エステル誘導体を合成後、実施例76と同様に還元し目的物を無色アモルファスとして得た。【０５６９】
［実施例190］
5‐[3‐[4‐(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]プロピル]‐5‐t‐ブトキシカルボニルアミノ-2,2‐ジ-t‐ブチル-1,3,2‐ジオキサシラン【０５７０】
【化１４９】
2005044780.tif 000161
【０５７１】
実施例189の化合物(20g)及び2,6‐ルチジン(15.3mL)のDMF(500mL)溶液に、0℃にてジ-t‐ブチルシリルビストリフルオロメタンスルホネート(15.9mL)の塩化メチレン(100mL)溶液をゆっくりと加えた。0℃にて2時間撹拌後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を希塩酸、水(2回)、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=7：1)で精製し、目的物(14.5g)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ  1.04(9H,s), 1.06(9H,s),
1.42(9H,s), 1.53(4H,br s), 2.54(2H,t,J=6.4Hz), 3.88(2H,d,J=11.2Hz),  4.21(2H,d,J=11.2Hz),  4.90(1H,br
s), 5.19(2H,s), 6.59(1H,br s), 7.07(2H,d,J=8.8Hz), 7.26-7.42(7H,m).【０５７２】
［実施例191］
5‐[3‐(4‐アミノフェニル)プロピル]‐5‐t‐ブトキシカルボニルアミノ-2,2‐ジ-t‐ブチル-1,3,2‐ジオキサシラン【０５７３】
【化１５０】
2005044780.tif 000162
【０５７４】
実施例190の化合物(14.5g)のエタノール(200mL)溶液に10%パラジウム炭素(1.5g)を加え、水素ガス気流下(常圧)、常温で5時間撹拌した。触媒をセライトを用い濾去し、濾液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル5：1〜3：1)で精製し、目的物(9.55g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.04(9H,s), 1.06(9H,s),
1.43(9H,s),  1.47-1.56(4H,m), 2.46(2H,t,J=7.3Hz), 3.56(2H,br s),
3.88(2H,d,J=11.2Hz), 4.22(2H,d,J=11.2Hz), 4.89(1H,br s), 6.62(2H,d,J=8.3Hz),
6.93(2H,d,J=8.3Hz).【０５７５】
［実施例192］
5‐t‐ブトキシカルボニルアミノ-2,2‐ジ-t‐ブチル-5‐[3‐[4‐(3,5‐ジクロロフェニルアミノ)フェニル]プロピル]‐1,3,2‐ジオキサシラン【０５７６】
【化１５１】
2005044780.tif 000163
【０５７７】
実施例191の化合物(300mg)、3,5‐ジクロロフェニルホウ酸(246mg)及び無水酢酸銅(II)(117mg)の塩化メチレン(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.18mL)を加え、常温で20時間撹拌した。反応溶媒をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=9：1)で精製し、目的物(240mg)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ  1.05(9H,s), 1.07(9H,s),
1.43(9H,s), 1.57(4H,br s), 2.55(2H,t,J=6.8Hz), 3.90(2H,d,J=11.7Hz),
4.23(2H,d,J=10.3Hz), 4.92(1H,br s), 5.68(1H,br s), 6.79-6.81(3H,m),
7.02(2H,d,J=8.3Hz), 7.11(2H,d,J=8.3Hz).【０５７８】
［実施例193〜211］
実施例191の化合物と様々なフェニルホウ酸誘導体を用い、実施例192と同様な方法によって表12に記載の化合物を得た。【０５７９】
【表１２】
2005044780.tif 000164
【０５８０】
［実施例212］
2-ｔ−ブトキシカルボニルアミノ‐2‐（ビフェニル−４−イル−アミノフェニル）プロピル‐1,3‐プロパンジオール【０５８１】
【化１５２】
2005044780.tif 000165
【０５８２】
実施例202の化合物(148mg)のTHF(2mL)溶液に１mol/L-テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(1mL)を加え、常温で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサンを加え固化させた後に濾取し乾燥した。目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.58-1.66(4H, m),
2.58(2H, br s), 3.59(2H, d, J=11.2Hz), 3.83(2H, d, J=11.2Hz), 4.89(1H, s),
7.05-7.11(6H, m), 7.29-7.31(1H, m), 7.42(2H, t, J=7.8Hz), 7.51(2H, d, J=7.8Hz),
7.56(2H, d, J=7.8Hz).【０５８３】
［実施例213］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]プロピル−４− ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン【０５８４】
【化１５３】
2005044780.tif 000166
【０５８５】
実施例128の化合物（3.3 0g）をＴＨＦ（80mL）に溶解し、０℃にて60％水素化ナトリウム（600mg）を加え、その後常温にて24時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１後に酢酸エチルのみ）にて精製し、目的物（2.37g）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.63-1.72(4H, m), 2.74(2H, t,
J=6.8Hz), 3.51(1H,d, J=11.2Hz), 3.58(1H, d, J=11.2Hz), 4.09(1H, d, J=8.8Hz),
4.24(1H, d, J=8.8Hz),5.02(2H, s), 5.28(1H, br s), 6.87-6.90(1H, m),
6.94-7.00(2H, m), 7.09-7.16(2H, m), 7.22-7.52(7H, m).【０５８６】
［実施例214］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]プロピル−４− ヨウドメチル−２−オキサゾリジノン【０５８７】
【化１５４】
2005044780.tif 000167
【０５８８】
上記実施例213の化合物（2.37g）のピリジン（30mL）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（1.33g）を加え常温にて24時間、60℃にてさらに５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸＝１：１）にて精製し、スルホン酸エステル体（2.14g）を無色油状物として得た。このスルホン酸エステル（2.14g）をアセトン（20mL）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（2.55g）を加え、10時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸＝１：１）にて精製し目的物（1.47g）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.59-1.65(2H, m), 1.83-1.89(2H,
m), 2.75(2H, t, J=7.8Hz), 3.31(2H, s), 4.19(1H, d, J=9.3Hz), 4.21(1H, d,
J=9.3Hz), 5.02(2H, s), 5.13(1H,br s), 6.88(1H, dd, J=7.8Hz, 2.0Hz),
6.94-7.00(2H, m), 7.11(1H, d, J=7.8Hz), 7.16(1H, dd, J=7.8Hz, 2.0Hz),
7.22-7.41(7H, m).【０５８９】
［実施例215］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]プロピル−４− メチルチオメチル−２−オキサゾリジノン【０５９０】
【化１５５】
2005044780.tif 000168
【０５９１】
上記実施例214の化合物（1.47g）をＴＨＦ（30mL）に溶解しNaSMe（210mg）を加え常温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し目的物（1.27g）を無色油状物として得た。
FABMS： 514 ([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.62-1.77(4H, m), 2.17(3H, s),
2.68(1H, d, J=13.2Hz), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 2.78(1H, d, J=13.2Hz), 4.15(1H, d,
J=9.0Hz),4.20(1H, d, J=9.0Hz), 5.03(2H, s), 5.22(1H, br s), 6.87-6.90(1H, m),
6.93-6.97(2H, m), 7.10-7.17(2H, m), 7.22-7.41(7H, m).【０５９２】
［実施例216］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルチオメチルペンタン−１−オール【０５９３】
【化１５６】
2005044780.tif 000169
【０５９４】
上記実施例215の化合物（1.27g）をアセトニトリル（20mL）に溶解し、Boc2O（1.09g）、ジメチルアミノピリジン（100mg）を加え常温にて30分撹拌した。反応液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸＝４：１）にて精製しＮ−Boc−オキサゾリジノン体（1.48g）を無色油状物として得た。このものをメタノール（20mL）に溶解し、炭酸セシウム（410mg）を加え常温にて１晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し希塩酸、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸＝２：１）にて精製し目的物（1.28g）を無色油状物として得た。
FABMS： 588 ([M+H]+). 
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.43(9H, s), 1.51-1.66(3H, m),
1.82-1.85(1H, m),2.15(3H, s), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 2.75(1H, d, J=13.4Hz),
2.90(1H, d, J=13.4Hz),3.69-3.70(2H, m), 4.02(1H, br), 4.99(1H, br s), 5.02(2H,
s), 6.86-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.41(7H, m).【０５９５】
［実施例217］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−４− フルオロメチル−２−オキサゾリジノン【０５９６】
【化１５７】
2005044780.tif 000170
【０５９７】
実施例213の化合物 (600 mg) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.52mL) 及びメタンスルホニルクロリド
(0.19mL) を加え10分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、真空ポンプで乾燥させ、黄色油状の４−
[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−４−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを得た。得られたメシル体をTHF
(6 mL) に溶解させた後、１mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリドの THF溶液 (6.20 mL) を加え、1時間加熱還流した。反応液を常温にもどした後に濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、目的物(300
mg) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.67-1.70 (4H, m), 2.75 (2H, t,
J=7.0Hz), 4.12 (1H, d, J=9.2Hz), 4.19 (1H, d, J=9.2Hz), 4.32 (2H, d, J=46.4Hz),
5.02 (2H, s), 5.13 (1H, br), 6.88-6.90 (1H, m), 6.91-6.97 (2H, m), 7.09-7.14
(2H, m), 7.22-7.26 (1H, m),7.32-7.39 (6H, m). 【０５９８】
［実施例218］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロメチルペンタン−１−オール【０５９９】
【化１５８】
2005044780.tif 000171
【０６００】
実施例217の化合物を用い実施例216と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ1.64-1.77 (4H, m), 1.47 (9H, s),
2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 3.68-3.76 (3H, m), 4.43 (1H, dd, J=9.2Hz, J=20.2Hz),
4.55 (1H, dd, J=9.2Hz, J=20.2Hz), 4.81 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.86-6.89 (1H,
m), 6.92-6.94 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (6H, m).【０６０１】
［実施例219］
Ｎ−フェニル−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]ペンタン酸エチル【０６０２】
【化１５９】
2005044780.tif 000172
【０６０３】
２−フェニルアミノマロン酸ジエチル（510mg）のＴＨＦ（10mL）溶液にBoc2O（480mg）を加え、常温にて１日撹拌した。この反応液にNaOtBu（190mg）、参考例259の化合物（810mg）のＴＨＦ（２mL）溶液を加え８時間加熱還流した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し目的物（420mg）を無色油状物として得た。
FABMS： 558 ([M+H]+)．【０６０４】
［実施例220］
２−フェニルアミノ−５−[４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]ペンタン−１−オール【０６０５】
【化１６０】
2005044780.tif 000173
【０６０６】
上記実施例219の化合物を用い実施例76と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
MS(EI)： 415 ([M]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.56-1.78(4H, m),2.62(2H, t,
J=7.8Hz), 3.51-3.56(2H, m),
3.73-3.77(1H,m), 6.66(2H,d,J=7.8Hz), 6.73(1H, t, J=7.8Hz), 6.91-6.95(2H, m),
7.11-7.21(6H, m), 7.31(1H, d, J=7.8Hz), 7.41(1H, t, J=7.8Hz)．【０６０７】
［実施例221］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]−２−フェニルアミノペンタン−１−オール【０６０８】
【化１６１】
2005044780.tif 000174
【０６０９】
［実施例221-1］
２−アミノ−１−ベンゾイルオキシ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]ペンタン【０６１０】
【化１６２】
2005044780.tif 000175
【０６１１】
実施例147の化合物（500mg）を塩化メチレン（10mL）に溶解しピリジン（0.2mL）、ベンゾイルクロリド（0.12mL）を加え、常温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮後、残渣をメタノール（20mL）に溶解し、３mol/L塩酸含有酢酸エチル（10mL）を加え常温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し目的物（670mg）を無色油状物として得た。【０６１２】
［実施例221-2］
１−ベンゾイルオキシ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]−２−フェニルアミノペンタン【０６１３】
【化１６３】
2005044780.tif 000176
【０６１４】
上記実施例221-1の化合物（670mg）を塩化メチレン（30mL）に溶解し、Ph3Bi(OAc)2（558mg）、酢酸銅（10mg）を加え常温にて１日撹拌後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物（560mg）を無色油状物として得た。FABMS：
592 ([M+H]+)．【０６１５】
［実施例221-3］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]−２−フェニルアミノペンタン−１−オール
上記実施例221-2の化合物（560mg）をエタノール（10mL）に溶解し、１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（５mL）を加え常温にて１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し目的物（290mg）を無色油状物として得た。
FABMS： 488 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.57-1.73(4H, m), 2.70(2H, t,
J=7.3Hz), 3.53-3.56(2H, m), 3.74-3.79(1H, m), 5.02(2H, s), 6.57-6.75(6H, m),
6.82(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz),6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, d, J=8.3Hz),
7.17(2H, dd, J=8.3Hz, 7.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.30-7.42(5H, m)．【０６１６】
［実施例222］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸メチル【０６１７】
【化１６４】
2005044780.tif 000177
【０６１８】
実施例147の化合物(4.20g）をＤＭＦ（50mL）に溶解し、二クロム酸ピリジニウム（9.26g）を加え常温にて17時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をＤＭＦ（50mL）に溶解し、炭酸カリウム（2.00g）、ヨウ化メチル（2mL）を加え常温で１晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し目的とするメチルエステル体（2.67g）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.44(9H, s), 1.65-1.88(4H, m),
2.69-2.71(2H, m), 3.74(3H, s), 4.34(1H, br), 5.00(1H, br), 5.03(2H, s),
6.60(1H, ddd, J=8.0Hz, 2.2Hz, 0.7Hz), 6.63(1H, t, J=2.4Hz), 6.75(1H, ddd,
J=8.3Hz, 2.4Hz, 0.7Hz), 6.84(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz),
7.13(1H, d, J=8.3Hz), 7.24(1H, t, J=8.0Hz),7.30-7.43(5H, m)．【０６１９】
［実施例223］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルペンタン−１−オール【０６２０】
【化１６５】
2005044780.tif 000178
【０６２１】
実施例146の化合物（3.25g）をＤＭＦ（18mL）に溶解しジイソプロピルエチルアミン（10.5mL）、t-BuPh2SiCl（1.73g）を加え、常温にて８時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し目的物（1.64g）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.06(9H, s), 1.43(9H, s),
1.49-1.82(4H, m), 2.66(2H, t, J=7.8Hz), 3.54(1H, d, J=10.3Hz), 3.65-3.67(2H,
m), 3.74(1H, d, J=10.3Hz), 5.03(2H, s), 5.05(1H, br s), 6.59(1H, dd, J=8.3Hz,
2.4Hz), 6.63(1H, t, J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.82(1H, dd,
J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t,
J=8.3Hz),
7.31-7.45(11H, m), 7.61-7.64(4H, m).【０６２２】
［実施例224］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルペンタナール【０６２３】
【化１６６】
2005044780.tif 000179
【０６２４】
上記実施例223の化合物（940mg）をＤＭＦ（10mL）に溶解し、二クロム酸ピリジニウム（800mg）を加え常温にて48時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（710mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.01(9H, s), 1.44(9H, s),
1.49-1.73(4H, m), 2.64(2H, br s), 3.84(1H, d, J=10.3Hz), 4.13(1H, d, J=10.3Hz),
5.03(2H, s), 5.43(1H, br s), 6.58(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.62(1H, t,
J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H,
d, J=2.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.30-7.43(11H, m), 7.56-7.64(4H,
m), 9.36(1H, s).【０６２５】
［実施例225］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタナール【０６２６】
【化１６７】
2005044780.tif 000180
【０６２７】
-78℃にて塩化メチレン（20mL）のオキザリルクロリド（1.0mL）溶液にＤＭＳＯ（1.7mL）の塩化メチレン（10mL）混液を加えた後、実施例129の化合物（5.59g）の塩化メチレン（20mL）溶液を滴下した。15分後トリエチルアミン（7.2mL）を加えた。常温まで２時間撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（4.75g）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.44(9H, s), 1.60-1.74(3H, m),
1.96(1H, br), 2.72-2.77(2H, m), 4.28(1H, br), 5.02(2H, s), 6.87-6.95(3H, m),
7.10-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.28-7.52(5H, m), 9.58(1H, s).【０６２８】
［実施例226］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチルペンタナール【０６２９】
【化１６８】
2005044780.tif 000181
【０６３０】
実施例128の化合物（19.3g）をＤＭＦ（200mL）に溶解しトリエチルアミン（12.5mL）、t-BuMe2SiCl（5.12g）を加え、常温にて８時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）にて精製しモノシリル体（18.0g）を無色油状物として得た。得られたモノシリル体を実施例225と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.02(6H, s), 0.84(9H, s), 1.42(9H,
s), 1.55-1.60(2H, m),1.72-1.78(1H, m), 2.09-2.13(1H, m), 2.67(2H, t, J=7.9Hz),
3.85(1H, d, J=9.8Hz),4.02(1H, d, J=9.8Hz), 5.02(2H, s), 5.31(1H, br s),
6.86-6.89(1H, m), 6.91-6.95(2H, m), 7.08(1H, d, J=7.9Hz), 7.13(1H, dd, J=7.9Hz,
1.8Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m), 9.38(1H, s)．
FABMS: 670 ([M+H]+)．【０６３１】
［実施例227］
７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−２−ヘプテン酸エチル【０６３２】
【化１６９】
2005044780.tif 000182
【０６３３】
氷浴中、ジエチルホスホノ酢酸エチル (246 μL) のTHF (8 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60%) (50.0 mg) を加え約15分間撹拌した反応液に、上記実施例226の化合物(690
mg) のTHF (7 mL) 溶液を加え、20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝4：１）により精製し、無色油状の目的物(733mg)
を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.02 (3H, s), 0.0.3 (3H, s), 0.87
(9H, s), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.41 (9H, s), 1.57-1.63 (2H, m), 1.84-1.90 (2H,
m), 2.68 (2H, t, J=7.3Hz), 3.66 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=7.3Hz), 4.75 (1H, br),
5.02 (2H, s), 5.82 (1H,
d, J 15.9), 6.88-6.96 (4H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.39
(6H, m).【０６３４】
［実施例228］
７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチルヘプタン酸エチル【０６３５】
【化１７０】
2005044780.tif 000183
【０６３６】
上記実施例227の化合物（733mg）を酢酸エチル (8 mL) に溶解し、１０％パラジウム炭素 (440 mg) を加え、水素雰囲気下4日間撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ無色油状の目的物
(700 mg) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.3 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.24
(3H, t, J=7.3Hz), 1.41 (9H, s), 1.40-1.58 (2H, m), 1.69-1.74 (2H, m), 1.95-1.99
(2H, m), 2.29 (2H, t, J=8.0Hz), 2.67 (2H, t, J=7.3Hz), 3.55 (2H, s), 4.12 (2H,
q, J=7.3Hz), 4.51 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.85-6.88(1H, m), 6.91-6.95 (2H, m),
7.10-7.18 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.30-7.40 (6H, m).【０６３７】
［実施例229］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸エチル【０６３８】
【化１７１】
2005044780.tif 000184
【０６３９】
水素化ナトリウム（242mg）をＤＭＦ（5mL）に溶解し、ジエチルメチルマロン酸エステル（0.956mL）を加え30分間攪拌した。これに参考例252の化合物（2.50g）のＤＭＦ（5mL）溶液を加え1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1 → 10 : 1）で精製し、目的物（2.74g）を黄色油状物として得た。
MS(EI)： 540 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(6H, t, J=7.3Hz), 1.40(3H, s),
1.52-1.60(2H,m), 1.91-1.95(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.9Hz), 4.16(4H, q, J=7.3Hz),
5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.20-7.24(1H, m) ,
7.31-7.40(6H, m). 【０６４０】
［実施例230］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−エチルペンタン酸エチル【０６４１】
【化１７２】
2005044780.tif 000185
【０６４２】
エチルマロン酸ジエチルを用い上記実施例229と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS(EI)： 554 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.80(3H, t, J=7.3Hz), 1.22(6H, t,
J=7.3Hz), 1.45-1.53(2H, m), 1.89-1.97(4H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 4.16(4H, q,
J=7.3Hz), 5.02(2H, s),6.86-6.94(3H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.20-7.24(1H, m) ,
7.31-7.40(6H, m). 【０６４３】
［実施例231］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチル酪酸エチル【０６４４】
【化１７３】
2005044780.tif 000186
【０６４５】
参考例317の化合物を用い、実施例229と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
MS(EI)： 526 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(6H, t, J=7.3Hz), 1.52(3H, s),
2.10-2.14(2H,m), 2.65-2.69(2H, m), 4.20(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s),
6.86-6.96(3H, m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0), 7.31-7.41(6H, m).【０６４６】
［実施例232］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−エチル酪酸エチル【０６４７】
【化１７４】
2005044780.tif 000187
【０６４８】
参考例317の化合物を用い、実施例230と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
MS(EI)： 540 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.17(6H, t,
J=7.3Hz), 1.93(2H, q, J=7.3Hz), 1.98-2.02(2H, m), 2.45-2.51(2H, m), 4.13(4H, q,
J=7.3Hz), 5.10(2H, s),
6.92-7.01(3H, m), 7.21(1H, dd, J=8.0Hz, 1.9Hz), 7.30-7.41(8H, m).【０６４９】
［実施例233］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸【０６５０】
【化１７５】
2005044780.tif 000188
【０６５１】
実施例229の化合物（2.74g）をエタノール（10mL）に溶解し、水酸化カリウム（330mg）を加え50℃で一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、2mol/L塩酸を加えたのち酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1 → 2 : 1）で精製し、目的物（2.38g）を黄色油状物として得た。
MS(EI)： 512 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.47(3H, s),
1.53-1.62(2H,m), 1.92-2.03(2H, m), 2.71(2H, t, J=7.9Hz), 4.22(2H, q, J=7.3Hz),
5.02(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.21-7.25(1H, m) ,
7.31-7.40(6H, m). 【０６５２】
［実施例234］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−エチルペンタン酸【０６５３】
【化１７６】
2005044780.tif 000189
【０６５４】
実施例230の化合物を用い上記実施例233と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS(EI)： 526 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.28(3H, t,
J=7.3Hz), 1.42-1.59(2H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.00-2.13(2H, m), 2.66-2.70(2H,
m), 4.23-4.31(2H, m), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.08-7.15(2H, m),
7.21-7.25(1H, m) , 7.30-7.40(6H, m). 【０６５５】
［実施例235］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチル酪酸【０６５６】
【化１７７】
2005044780.tif 000190
【０６５７】
実施例231の化合物を用い、実施例233と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
MS(EI)： 499 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.57(3H, s),
2.11-2.19(2H,m), 2.69(2H, t, J=8.5Hz), 4.24(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s),
6.87-6.96(3H, m), 7.14(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.40(6H, m). 【０６５８】
［実施例236］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−エチル酪酸【０６５９】
【化１７８】
2005044780.tif 000191
【０６６０】
実施例232の化合物を用い、実施例233と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(3H, t,
J=7.3Hz), 1.94-1.99(1H, m), 2.05-2.12(1H, m), 2.19-2.24(2H, m), 2.59-2.64(2H,
m), 4.20-4.31(2H, m), 5.02(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.23(1H,
t, J=8.0Hz), 7.29-7.40(6H, m).【０６６１】
［実施例237〜239］
ジエチルプロピルマロン酸エステル、ジエチルブチルマロン酸エステル、ジメチルアリルマロン酸エステルを用いて実施例229と同様に反応させた後、実施例233と同様にして加水分解を行い表13に示す化合物を合成した。【０６６２】
【表１３】
2005044780.tif 000192
【０６６３】
［実施例240］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル【０６６４】
【化１７９】
2005044780.tif 000193
【０６６５】
実施例233の化合物（2.38g）をベンゼン（20mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.711mL）とＤＰＰＡ（1.10mL）を加え、室温で10分間攪拌後還流させ1時間30分間攪拌した。これにメタノール（3.76mL）を30分間かけて加え、一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1
→ 5 : 1）で精製し、目的物（2.04g）を黄色油状物として得た。
MS(EI)： 541 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(3H, t, J=7.3Hz),
1.36-1.40(1H, m), 1.54(3H,s), 1.56-1.65(1H, m), 1.80-1.87(1H, m), 2.28(1H, m),
2.65-2.69(2H, m), 3.63(3H, s), 4.15-4.22(2H, m), 5.02(2H, s), 5.61(1H, br s),
6.86-6.94(3H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.24(1H, m) , 7.31-7.40(6H, m). 【０６６６】
［実施例241］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル【０６６７】
【化１８０】
2005044780.tif 000194
【０６６８】
実施例234の化合物を用い実施例240と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS(EI)： 555 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.74(3H, t, J=7.3Hz), 1.24(3H, t,
J=7.3Hz), 1.28-1.32(1H, m), 1.57-1.58(1H, m), 1.70-1.84(2H, m), 2.34-2.44(2H,
m), 2.62-2.72(2H, m), 3.63(3H, s), 4.16-4.22(2H, m), 5.02(2H, s), 5.78(1H, br
s), 6.86-6.94(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.20-7.24(1H, m) , 7.31-7.40(6H, m).【０６６９】
［実施例242］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル酪酸エチル【０６７０】
【化１８１】
2005044780.tif 000195
【０６７１】
実施例235の化合物を用いメタノールのかわりにｔ−ブタノールを使用し、実施例240と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
FABMS： 569([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.29(3H, t, J=7.3Hz), 1.46(9H, s),
1.58(3H, s), 2.10(1H,td, J=13.0Hz, 4.9Hz), 2.41(1H, br), 2.53(1H, td, J=13.0Hz,
4.9Hz), 2.67(1H, td,J=13.0Hz, 4.9Hz), 4.19(2H, q, J=7.3), 5.02(2H, s), 5.46(1H,
br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.30-7.40(6H,
m). 【０６７２】
［実施例243］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノ酪酸エチル【０６７３】
【化１８２】
2005044780.tif 000196
【０６７４】
実施例236の化合物を用い実施例240と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
MS(EI)： 541 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(3H, t, J=7.3Hz), 1.30(3H, t,
J=7.3Hz), 1.75-1.80(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.36-2.49(2H, m), 2.59-2.68(2H,
m), 3.66(3H, s), 4.11-4.27(2H, m), 5.02(2H, s), 5.87(1H, br), 6.86-6.93(3H, m),
7.08-7.14(2H, m), 7.22(1H, t, J=8.0Hz), 7.30-7.40(6H, m).【０６７５】
［実施例244〜246］
表13の化合物を用い実施例240と同様に反応させ表14に示す化合物を合成した。【０６７６】
【表１４】
2005044780.tif 000197
【０６７７】
［実施例247］
５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール【０６７８】
【化１８３】
2005044780.tif 000198
【０６７９】
実施例240の化合物を用い実施例76と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
MS(EI)： 499 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.18(3H, s), 1.57-1.84(4H, m),
2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.59-3.69(3H, m), 3.63(3H, s), 4.71(1H, br s), 5.02(2H,
s), 6.86-6.94(3H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.21-7.25(1H, m) , 7.30-7.41(6H, m). 【０６８０】
［実施例248及び249］
（＋）、及び（−）−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
上記実施例247の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルセルOD, ヘキサン : イソプロパノール = 70 : 30、測定波長：ＵＶ  254nm、流速：3mL/min）で光学分割した。【０６８１】
前溶出部分から  [α]24.0D +15°（C = 1.0, クロロホルム）の化合物（実施例248）を、
後溶出部分から  [α]24.7D -12°（C = 1.0, クロロホルム）の化合物（実施例249）を得た。【０６８２】
［実施例250］
５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール【０６８３】
【化１８４】
2005044780.tif 000199
【０６８４】
実施例241の化合物を用い実施例76と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
MS(EI)： 513 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.83(3H, t, J=7.3Hz),
1.51-1.73(6H, m), 2.70 (2H, t, J=7.3Hz), 3.63(3H, s), 3.65-3.70(3H, m),
4.63(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H,m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.24(1H,
m) , 7.30-7.40(6H, m). 【０６８５】
［実施例251及び252］
（＋）及び（−）−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
実施例250の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルセルOD, ヘキサン : イソプロパノール = 60 : 40、測定波長：ＵＶ  254nm、流速：3mL/min）で光学分割した。【０６８６】
前溶出部分から  [α]25.6D +14°（C = 1.0, クロロホルム）の無色油状物（実施例251）を、
後溶出部分から  [α]25.7D -15°（C = 1.0, クロロホルム）の無色油状物（実施例252）を得た。【０６８７】
［実施例253］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブタン−１−オール【０６８８】
【化１８５】
2005044780.tif 000200
【０６８９】
実施例242の化合物を用い実施例76と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
MS(EI)： 527  ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(3H, s), 1.44(9H, s), 1.82(1H,
td, J=13.0Hz,4.9Hz), 2.06(1H, td, J=13.0Hz, 4.9Hz), 2.65-2.80(2H, m),
3.66-3.74(2H, m), 4.68(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.15(2H, s),
7.23(1H, t, J=8.0Hz),7.32-7.40(6H, m). 【０６９０】
［実施例254及び255］
（＋）及び（−）−４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブタン−１−オール
実施例253の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパックAD, ヘキサン : エタノール = 85 : 15、測定波長：ＵＶ  254nm、流速：3mL/min）で光学分割した。【０６９１】
前溶出部分から  [α]25.3D +4.6°（C = 1.0, クロロホルム）の無色油状物（実施例254）を、
後溶出部分から  [α]25.6D -2.2°（C = 1.0, クロロホルム） の無色油状物（実施例255）を得た。【０６９２】
［実施例256］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノ−ブタン−１−オール【０６９３】
【化１８６】
2005044780.tif 000201
【０６９４】
実施例243の化合物を用い実施例76と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
MS(EI)： 499 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.69(2H, q,
J=7.3Hz), 1.80-1.94(2H, m), 2.62-2.75(2H, m), 3.65(3H, s), 3.77(3H, m), 4.77(1H,
br), 5.02(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.16(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz),
7.32-7.41(6H, m).【０６９５】
［実施例257及び258］
（＋）及び（−）−４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノ−ブタン−１−オール
実施例256の化合物を実施例254及び255と類似の分取条件にて光学分割した。【０６９６】
前溶出部分から  [α]25.6D +11.1°（C = 1.0, クロロホルム）の無色油状物（実施例257）を、
後溶出部分から  [α]26.1D -9.67°（C = 1.0, クロロホルム）の無色油状物（実施例258）を得た。【０６９７】
［実施例259］
５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチルペンタン−１−オール【０６９８】
【化１８７】
2005044780.tif 000202
【０６９９】
実施例234の化合物を用いｔ−ブタノールをメタノールのかわりに使用し、実施例241と同様に反応させた後、実施例76と同様に還元し目的物を無色油状物として得た。
MS (EI)： 555  ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s),
1.55-1.72(6H,m), 2.70(2H, t, J=6.7Hz), 3.64-3.66(2H, m), 4.49(1H, br s),
5.02(2H, s), 6.82-6.95(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.25(1H, m) ,
7.30-7.41(6H, m).【０７００】
［実施例260〜262］
表14の化合物を用い実施例76と同様に反応させ表15に示した化合物を合成した。【０７０１】
【表１５】
2005044780.tif 000203
【０７０２】
［実施例263］
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メトキシメチルオキシメチルブタン−１−オール【０７０３】
【化１８８】
2005044780.tif 000204
【０７０４】
実施例126の化合物（4.00g）を塩化メチレン（100mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（1.54mL）を加え、０℃にてメトキメチルクロリド（710mg）を滴下した。常温まで１日撹拌後、氷水を反応液に加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し目的物（2.60g）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.45(9H, s), 1.90-2.00(2H, m),
2.68-2.78(2H, m),3.39(3H, s), 3.54(1H, d, J=9.8Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz),
3.79(1H, d, J=9.8Hz), 3.99(1H, br), 4.65(2H, s), 5.02(2H, s), 5.20(1H, br s),
6.86-6.94(2H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.40(6H, m).【０７０５】
［実施例264及び265］
（＋）及び（−）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メトキシメチルオキシメチルブタン−１−オール
実施例263の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパックAD-H, ヘキサン : エタノール = 85 : 15、測定波長：ＵＶ  254nm、流速：3mL/min）で光学分割した。【０７０６】
前溶出部分から無色油状物(実施例264)を後溶出部分から無色油状物（実施例265）を得た。【０７０７】
［実施例266］
５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチルペンタン−１−オール【０７０８】
【化１８９】
2005044780.tif 000205
【０７０９】
実施例128を用い実施例263と同様に行い目的物を無色油状物として得た。
FABMS： 602 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.43(9H, s), 1.56-1.68(3H, m),
1.81-1.84(1H, m),2.67(2H, t, J=7.8Hz), 3.35(3H, s), 3.46(1H, d, J=9.8Hz),
3.66-3.68(2H, m), 3.71(1H, d, J=9.8Hz), 4.61(2H, s), 5.02(2H, s), 5.07(1H, br
s), 6.87(1H, ddd, J=8.3, 2.5, 1.0Hz), 6.91-6.95(3H, m), 7.12-7.16(2H, m),
7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.31-7.40(6H, m).【０７１０】
［実施例267及び268］
（＋）−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール及び（−）−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール【０７１１】
【化１９０】
2005044780.tif 000206
【０７１２】
実施例237の化合物を用いて実施例242と同様に反応させた後、実施例76と同様に還元した。得られた化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパックOD-H,
ヘキサン : エタノール = 97 : 3、測定波長：ＵＶ  254nm、流速：3mL/min）で光学分割した。【０７１３】
前溶出部分から  [α]25.1D -10.2°（C = 1.08, クロロホルム）の無色油状物を
後溶出部分から  [α]22.9D +9.48°（C = 1.16, クロロホルム） の無色油状物を得た。
FABMS： 570 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.76(8H,
m), 1.42(9H, s), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.63-3.66(2H, m), 4.51(1H, br), 5.02
(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.14-7.15(2H, m), 7.23(1H, d, J=7.8Hz ),
7.33-7.41(6H, m)．【０７１４】
［実施例269〜270］
ジメチルプロパギルマロン酸エステル、ジエチルイソブチルマロン酸エステルを用いて実施例229と同様に反応させ、表16に示した化合物を合成した。【０７１５】
【表１６】
2005044780.tif 000207
【０７１６】
［実施例271］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシメチル−２−プロパルギルペンタン酸メチル【０７１７】
【化１９１】
2005044780.tif 000208
【０７１８】
実施例269の化合物（1.64g）をＴＨＦ（40mL）に溶解し、氷冷下、LiAl(OtBu)3H (3.88g)を加え撹拌。その後常温までゆるやかに昇温し２日間撹拌した。再度氷冷し、希塩酸を加えた後、不溶物を濾去し酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的物（1.12g）を無色油状物として得た。
FABMS： 508 ([M+H]+)．【０７１９】
［実施例272］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−イソブチル−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチル【０７２０】
【化１９２】
2005044780.tif 000209
【０７２１】
実施例270の化合物を用い、上記実施例271と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
MS(EI)： 540 [M]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(3H, d, J=6.7Hz), 0.86(3H, d,
J=6.7Hz), 1.26(3H, t,J=7.3Hz), 1.45-1.77(7H, m), 2.16(1H, t, J=6.7Hz), 2.68(2H,
t, J=7.3Hz), 3.60(1H, dd, J=11.6Hz, 6.7Hz), 3.78(1H, dd, J=11.6Hz, 6.7Hz),
4.11-4.17(2H, m), 5.02 (2H, s), 6.85-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22(1H, t,
J=7.8Hz ), 7.30-7.40(6H, m)．【０７２２】
［実施例273］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メトキシメチルオキシメチル−２−プロパルギルペンタン酸メチル【０７２３】
【化１９３】
2005044780.tif 000210
【０７２４】
実施例271の化合物（1.12g）をアセトニトリル（30mL）に溶解し、氷冷撹拌下、ジイソプロピルアミン（0.58mL）、MOMCl(0.25mL)を加えた。一晩撹拌し、水を加えた後酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、目的物（1.12g）を無色油状物として得た。
MS(EI)： 552 [M]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45-1.50(1H, m), 1.59-1.73(3H,
m), 1.94(1H, t, J=2.4Hz), 2.56-2.73(4H, m), 3.33(3H, s), 3.57-3.74(5H, m),
4.59(2H, s), 5.02 (2H, s), 6.85-6.94(3H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.22(1H, t,
J=7.9Hz ), 7.32-7.39(6H, m)．【０７２５】
［実施例274］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−イソブチル−２−メトキシメチルオキシメチルペンタン酸エチル【０７２６】
【化１９４】
2005044780.tif 000211
【０７２７】
実施例272の化合物を用い、上記実施例273と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS(EI)： 584 [M]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(3H, d, J=6.8Hz), 0.85(3H, d,
J=6.8Hz), 1.24(3H, t,J=7.3Hz), 1.45-1.76(7H, m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.32(3H,
s), 3.57(1H, d, J=9.8Hz), 3.65(1H, d, J=9.8Hz), 4.08-4.14(2H, m), 4.57(2H, s),
5.02 (2H, s), 6.85-6.95(3H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz ),
7.30-7.41(6H, m)．【０７２８】
［実施例275］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メトキシメチルオキシメチル−２−プロパルギルペンタン酸【０７２９】
【化１９５】
2005044780.tif 000212
【０７３０】
実施例273の化合物（1.12g）のMeOH:THF＝１：１（12mL）溶液に、10%−水酸化ナトリウム水溶液（4mL）を加え加熱還流した。20時間後、水で希釈し希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、目的物（1.09g）を黄色油状物として得た。
MS(EI)： 538 [M]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.53-1.77(4H, m), 1.96(1H, t,
J=2.4Hz), 2.59(1H, dd, J=17.1Hz, 2.4Hz), 2.68-2.73(3H, m), 3.33(3H, s),
3.69(1H, d, J=9.8Hz), 3.73(1H, d,J=9.8Hz), 4.60(2H, s), 5.01(2H, s),
6.85-6.93(3H, m), 7.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.15(1H, dd, J=7.9Hz, 1.8Hz), 7.22(1H,
t, J=7.9Hz), 7.30-7.40(6H, m)．【０７３１】
［実施例276］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−イソブチル−２−メトキシメチルオキシメチルペンタン酸【０７３２】
【化１９６】
2005044780.tif 000213
【０７３３】
実施例274の化合物を用い、上記実施例275と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
FABMS： 556 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(3H, d, J=6.8Hz), 0.85(3H, d,
J=6.8Hz), 1.47-1.84(7H, m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.31(3H, s), 3.56(1H, d,
J=9.2Hz), 3.65(1H, d, J=9.2Hz), 4.58(2H, s), 5.01 (2H, s), 6.86(1H, dd,
J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.90-6.94(2H, m),7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz ),
7.30-7.40(6H, m)．【０７３４】
［実施例277］
７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−メトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルオキシメチル−１−ヘプチン【０７３５】
【化１９７】
2005044780.tif 000214
【０７３６】
実施例275の化合物を用い実施例240と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。
FABMS： 568 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.57-1.66(2H, m), 1.85-1.93(1H,
m), 1.99(1H, t, J=2.4Hz), 2.00-2.05(1H, m), 2.64-2.75(4H, m), 3.35(3H, s),
3.61(3H, s), 3.62(1H, d, J=9.8Hz), 3.71(1H, d, J=9.8Hz), 4.61(2H, s), 4.92(1H,
s), 5.01(2H, s), 6.85-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.9Hz),
7.30-7.40(6H, m)．【０７３７】
［実施例278］
７−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−メトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルオキシメチル−２−メチルヘプタン【０７３８】
【化１９８】
2005044780.tif 000215
【０７３９】
実施例276の化合物を用い実施例240と同様に反応させ、目的物を黄色油状物として得た。
MS(EI)： 585 [M]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(3H, d, J=6.8Hz), 0.92(3H, d,
J=6.8Hz), 1.58-1.82(7H, m), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.34(3H, s), 3.56(3H, s),
3.78(1H, d, J=11.0Hz), 3.87(1H, d, J=11.0Hz), 4.59(2H, s), 4.70(1H, s),
5.02(2H, s), 6.82-6.94(3H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.17-7.24(1H, m),
7.32-7.39(6H, m)．【０７４０】
［実施例279］
５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチルペンタナール【０７４１】
【化１９９】
2005044780.tif 000216
【０７４２】
実施例266の化合物を用い、実施例225と同様にして酸化し、目的物を無色油状物として得た。
FABMS： 600 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.43(9H, s), 1.54-1.60(2H, m),
1.77-1.84(1H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.30(3H, s), 3.78(1H,
d, J=9.8Hz), 3.98(1H, d, J=9.8Hz), 4.57(2H, s), 5.02(2H, s), 5.39(1H, br),
6.86-6.95(3H, m), 7.07-7.14(2H, m), 7.21-7.39(7H, m), 9.40(1H, s)．【０７４３】
［実施例280］
７−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルオキシメチル−３−ヘプテン【０７４４】
【化２００】
2005044780.tif 000217
【０７４５】
EtPh3PI（906mg）をＴＨＦ（20mL）に溶解し、アルゴンガス下、-78℃に冷却しＬＤＡ（2.20mL）を加え10分撹拌した。いったん0℃で５分撹拌した後再度-78℃に冷却し、上記実施例279の化合物（1.00g）のＴＨＦ（10mL）溶液を滴下した。-78℃にて１時間、常温にて１時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物（172mg）を黄色油状物として得た。
FABMS： 612 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.41(9H, s), 1.60-1.66(2H, m),
1.74(3H, dd, J=7.3Hz, 1.8Hz), 1.89-1.93(2H, m), 2.69(2H, t, J=8.0Hz), 3.34(3H,
s), 3.64(1H, d, J=9.2Hz), 3.71(1H, d, J=9.2Hz), 4.60(2H, s), 4.83(1H, br),
5.02(2H, s), 5.30(1H, br d, J=12.2Hz), 5.54-5.57(1H, m), 6.86(1H, dd, J=8.0Hz,
2.4Hz), 6.91-6.94(2H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41(6H,
m)．【０７４６】
［実施例281］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルフィニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール【０７４７】
【化２０１】
2005044780.tif 000218
【０７４８】
実施例129の化合物（1.20g）の塩化メチレン（20mL）溶液に、m-クロロ過安息香酸（588mg）を氷冷下にて加え30分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
: ヘキサン = 2 : 1）で精製したところ、実施例281を無色アモルファス（1.04g）及び実施例282を無色アモルファス（180mg）として得た。
FABMS: 544([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.54-1.69(5H, m),
2.72-2.78(2H, m), 3.52-3.57(1H, m), 3.67(2H, d, J=8.5Hz), 4.63(1H, br),
5.10(1H, s), 7.05(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.19(1H, d, J=7.9Hz), 7.26-7.30(2H,
m), 7.31-7.42(7H, m), 7.60(1H, d,J=1.2Hz)．【０７４９】
［実施例282］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルホニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール【０７５０】
【化２０２】
2005044780.tif 000219
【０７５１】
実施例281参照。無色アモルファス。
FABMS: 560([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.54-1.70(5H, m),
2.73-2.81(2H, m), 3.53-3.57(1H, m), 3.67(2H, d, J=8.5Hz), 4.62(1H, br),
5.10(1H, s), 7.15-7.18(1H, m), 7.32-7.44(7H, m), 7.52(2H, m, J=6.6Hz, 1.2Hz),
7.68(1H, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz), 7.87(1H, d, J=1.9Hz)．【０７５２】
［実施例283］
４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]プロピル−４− シアノメチル−２−オキサゾリジノン【０７５３】
【化２０３】
2005044780.tif 000220
【０７５４】
氷冷下、実施例213の化合物（610 mg）のアセトニトリル (8 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.35mL) 及びメタンスルホニルクロリド
(0.13mL) を加え15分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、黄色油状のO‐メシル体を得た。得られたメシル体をDMF
(2.5 mL) に溶解させた後、シアン化カリウム (246 mg) を加え70℃で２時間撹拌した。反応液を常温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、目的物(574mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.63-1.72 (2H, m), 1.78-1.91 (2H,
m), 2.67 (2H, s), 2.73(2H, t, J=7.3Hz), 4.21 (2H, d, J=9.5Hz), 5.03 (2H, s),
5.33 (1H, br), 6.89-6.91(1H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.09-7.16 (2H, m),
7.22-7.25 (1H, m), 7.27-7.42(6H,m).【０７５５】
［実施例284］
５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルペンタン酸メチル【０７５６】
【化２０４】
2005044780.tif 000221
【０７５７】
実施例224の化合物（780mg）をアセトン（８mL）に溶解し、０℃にて撹拌下、ジョーンズ試薬（1.5mL）をゆっくりと滴下した。５時間後、水を加え酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をＤＭＦ（10mL）に溶解し、炭酸カリウム（500mg）、ヨウ化メチル（0.5mL）を加え１晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し目的物（360mg）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.90(9H, s), 1.44(9H, s),
1.57-1.66(4H, m), 2.62(2H, br s), 3.73(3H, s), 3.81(1H, d, J=9.8Hz), 4.29(1H,
br), 5.03(2H, s), 5.73(1H, br s), 6.58(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.61(1H, t,
J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.81(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.97(1H,
d, J=2.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 7.22(1H, t, J=8.3Hz), 7.30-7.46(11H, m),
7.58-7.61(4H, m)．【０７５８】
［実施例285〜289］
参考例324、325、329〜331を用い、実施例１と同様にして反応させマロン酸エステル体を合成後、実施例76と同様にして還元し、表17に示す化合物を合成した。【０７５９】
【表１７】
2005044780.tif 000222
【０７６０】
［実施例290〜298］
表17の化合物及び実施例７６、実施例126、実施例130、実施例136、実施例149の化合物を用い、実施例213と同様に反応させた後、引き続き実施例283と同様に反応させ表18に示す化合物を合成した。【０７６１】
【表１８】
2005044780.tif 000223
【０７６２】
［実施例300］
４−ヒドロキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）エチル−２−オキサゾリジノン【０７６３】
【化２０５】
2005044780.tif 000224
【０７６４】
ＦＴＹ−７２０（J. Med. Chem., 43, 2946 (2000)記載）をBoc2OにてBoc化後、実施例213と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(3H, t, J=6.7Hz),
1.24-1.33(10H, m), 1.54-1.62(2H, m), 1.86-2.01(2H, m), 2.42(1H, br), 2.56(2H,
t, J=8.2Hz), 2.65(2H, t, J=8.2Hz), 3.57(1H, d, J=11.0Hz), 3.67(1H, d,
J=11.0Hz), 4.15(1H, d, J=9.2Hz), 4.30(1H, d, J=9.2Hz), 5.53(1H, br), 7.08(2H,
d, J=8.6Hz), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).【０７６５】
［実施例301］
４−シアノメチル−４−（４−オクチルフェニル）エチル−２−オキサゾリジノン【０７６６】
【化２０６】
2005044780.tif 000225
【０７６７】
実施例300の化合物を用い、実施例283と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(3H, t, J=6.7Hz),
1.19-1.31(10H, m), 1.53-1.63(2H, m), 2.07-2.19(2H, m), 2.57(2H, t, J=8.0Hz),
2.64-2.77(4H, m), 4.24(1H, d, J=9.6Hz), 4.26(1H, d, J=9.6Hz), 5.83(1H, br),
7.09(2H, d, J=8.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.0Hz).【０７６８】
［実施例302〜307］
実施例７６の化合物を実施例２６３と同様に反応させメトキシメチル化した後、実施例225と同様に酸化、ついで実施例２２７と同様に反応させ実施例306の化合物を得た。実施例149の化合物を実施例226、ついで実施例227と同様に反応させ実施例307の化合物を得た。又、実施例263、実施例267、実施例268、及び267、268のラセミ体を用いて実施例２２６、ついで実施例２２７と同様に反応させ表19に示した化合物を合成した。【０７６９】
【表１９】
2005044780.tif 000226
【０７７０】
［実施例308〜310］
表19の実施例化合物305〜307を用いて、実施例228と同様に還元し表20に示す化合物を合成した。【０７７１】
【表２０】
2005044780.tif 000227
【０７７２】
［実施例311］
５−[４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチル【０７７３】
【化２０７】
2005044780.tif 000228
【０７７４】
実施例27(1.76g)のＴＨＦ（100mL）溶液にLiAl(OtBu)3H(3.48g)を加え常温にて５日間撹拌した。希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物（710mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.43(9H, s),
1.59-1.63(2H, m), 1.74-1.82(1H, m), 2.20(1H, br), 2.66-2.71(2H, m), 3.00(1H,
br), 3.79(1H, d, J=9.8Hz), 4.11(1H, br), 4.15-4.28(2H, m), 5.02(2H, s),
5.55(1H, br), 6.86-6.95(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz),
7.30-7.41(6H, m).【０７７５】
［実施例312］
４−[４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル酪酸エチル【０７７６】
【化２０８】
2005044780.tif 000229
【０７７７】
実施例26の化合物を用い上記実施例311と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.31(3H, t, J=7.3Hz), 1.47(9H, s),
2.00-2.07(1H, m), 2.37-2.56(2H, m), 2.64-2.72(1H, m), 2.91(1H, br),
3.81-3.86(1H, m), 4.19-4.27(1H, m), 4.24(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 5.72(1H,
br), 6.87-6.89(1H, m), 6.92-6.94(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.21-7.25(1H, m),
7.28-7.41(6H, m).
FABMS： 586 ([M+H]+)【０７７８】
［実施例313］
[５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ]ペンチルオキシ酢酸ｔ−ブチル【０７７９】
【化２０９】
2005044780.tif 000230
【０７８０】
実施例129の化合物（610mg）、α−ブロモ酢酸ｔ−ブチル（0.26mL）、テトラブチルアンモニウムクロリド（278mg）、35%−水酸化ナトリム水溶液（15mL）、トルエン（15mL）の混液を常温にて激しく撹拌した。５時間後、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（555mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.43(9H, s), 1.47(9H, s),
1.63-1.68(4H, m), 2.71-2.74(2H, m), 3.49-3.53(1H, m), 3.57(1H, dd, J=9.2Hz,
3.7Hz), 3.74(1H, br), 3.95(2H, s),4.95(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86(1H, dd,
J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.91-6.94(2H, m), 7.14(2H, s), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.30-7.41(6H,
m).【０７８１】
［実施例314〜315］
実施例247を加水分解後、Boc化して得られる５−[４−（ベンジルオキフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オールと実施例128の化合物を用い、上記実施例313と同様に反応させ表21に示す化合物を合成した。【０７８２】
【表２１】
2005044780.tif 000231
【０７８３】
［実施例316］
[５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ-２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシメチル]ペンチルオキシ酢酸ｔ−ブチル【０７８４】
【化２１０】
2005044780.tif 000232
【０７８５】
実施例315の化合物を用い、実施例313と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.41 (9H, s), 1.46 (18H, s),
1.59-1.68 (2H, m), 1.92-1.96 (2H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 3.65-3.72 (4H, m),
3.96 (4H, d, J= 2.4Hz), 5.02 (2H, s), 5.44 (1H, s), 6.84-6.87 (1H, m),
6.90-6.94 (2H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.30-7.40 (6H, m).【０７８６】
［実施例317］
２−[５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルオキシ]マロン酸ジエチル【０７８７】
【化２１１】
2005044780.tif 000233
【０７８８】
実施例129の化合物（530mg）、２−ジアゾマロン酸ジエチル（500mg）、Rh2(OAc)2  （50mg）のベンゼン（５mL）溶液を室温にて２０時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、目的物（120mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.27-1.32(6H, m), 1.43 (9H, s),
1.64-1.71 (4H, m), 2.70-2.73 (2H, m), 3.61 (1H, br), 3.67 (1H, dd, J= 9.8Hz,
3.7Hz), 3.80(1H, br), 4.21-4.33(4H, m), 4.47(1H, s), 4.96(1H, br), 5.02 (2H,
s), 6.85-6.97 (3H, m), 7.14(2H, s), 7.24 (1H, t, J=7.8Hz), 7.31-7.40 (6H, m).
FABMS： 686 ([M+H]+)【０７８９】
［実施例318］
５−[４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシメチル−２−プロピルペンタン酸エチル【０７９０】
【化２１２】
2005044780.tif 000234
【０７９１】
アルゴン下、ジエチルプロピルマロネート（0.99）のTHF（25mL）及びDMF（3 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%）（192 mg）を加え、８０℃で３０分間撹拌した後、参考例252（1.49g）
のTHF（5 mL）溶液を加え、更に８０℃で２時間撹拌した。反応液を常温にもどし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=１０ / 1）を用いて精製し、無色の油状物質を得た。得られた油状物質（1.34g）のTHF（4 mL）溶液にLiAl(O-tBu)3H（800
mg）とLiAl(O-tBu)3H（１mo/L-THF溶液）（11.0 mL）を加えて加熱還流を行い、２時間後LiAl(O-tBu)3H（１M-THF溶液）（5.00
mL）を追加し、更に１時間加熱還流を続けた。反応液を常温にもどした後に水を加え、セライト濾過をした。濾液を酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=５ / 1）を用いて精製し、無色油状の目的物（969 mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (3H,
t, J= 7.3Hz), 1.27-1.30 (2H, m), 1.47-1.72 (6H, m), 2.18 (1H, t, J= 6.1Hz),
2.67 (2H, t, J =8.0Hz), 3.66(2H, t, J= 6.1Hz), 4.14 (2H, q, J =7.3Hz), 5.02
(2H, s), 6.86-6.88 (1H, m), 6.91-6.94 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.20-7.24
(1H, m), 7.30-7.40 (6 H, m).【０７９２】
［実施例319〜321］
アリルマロン酸ジメチルと参考例252又は参考例317を用い、又プロピルマロン酸ジエチルと参考例317を用いて上記実施例318と同様に反応させ表２２に示す化合物を合成した。【０７９３】
【表２２】
2005044780.tif 000235
【０７９４】
［実施例322］
５−[４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−シアノメチル−２−プロピルペンタン酸エチル【０７９５】
【化２１３】
2005044780.tif 000236
【０７９６】
氷浴中、実施例318（969 mg）のアセトニトリル（10 mL）溶液にトリエチルアミン（0.51mL）及びメタンスルホニルクロリド（0.18mL）を加え、３０分間撹拌した。水と酢酸エチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=3 / 1）を用いて精製し、無色油状のメシル体を得た。得られたメシル体のDMF（2.5 mL）溶液にシアン化カリウム（358 mg）を加えて１３０℃で２０時間撹拌した後、水と酢酸エチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=6 / 1）を用いて精製し、無色油状の目的物(706 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 0.92 (3H, t, J =7.3Hz), 1.05-1.16
(1H, m), 1.24 (3H, t, J= 7.3Hz), 1.21-1.48 (2H, m), 1.59-1.88 (5H, m), 2.67
(2H, s), 2.70 (2H, t, J =8.0Hz), 4.14 (2H, q, J =7.3Hz), 5.02 (2H, s),
6.86-6.89 (1H, m), 6.89-6.95(2H, m),7.10-7.16 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m),
7.30-7.41 (6 H, m).【０７９７】
［実施例323〜325］
表22に示した化合物を用い、上記実施例322と同様に反応させ表23に示す化合物を合成した。【０７９８】
【表２３】
2005044780.tif 000237
【０７９９】
［実施例326］
５−[４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−シアノメチル−２−プロピルペンタン酸【０８００】
【化２１４】
2005044780.tif 000238
【０８０１】
実施例322（623 mg）のエタノール−THF（4 / 1）（15 mL）溶液に１mol/L-水酸化カリウム水溶液（2.46 mL）を加え加熱還流を行った。２時間後１mol/L-水酸化カリウム水溶液（3.46
mL）及びTHF（5 mL）を追加し、更に６時間加熱還流を続けた。反応液を常温にもどした後に水を加え、４mol/L‐塩酸でPH１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=３ / 1）を用いて精製し、無色油状の目的物(563 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 0.94 (3H, t, J =7.3Hz), 1.15-1.39
(2H, m), 1.44-1.57 (1H,m), 1.60-1.92 (5H, m), 2.66 (2H, s), 2.71 (2H, t, J=
8.0), 5.01 (2H, s), 6.86-6.88 (1H, m), 6.88-6.94 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m),
7.20-7.24 (1H, m), 7.30-7.41 (6 H, m).【０８０２】
［実施例327〜328］
実施例323−324の化合物を用い、上記実施例326と同様に反応させ表24に示した化合物を合成した。【０８０３】
【表２４】
2005044780.tif 000239
【０８０４】
［実施例329］
６−[４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−メトキシカルボニルアミノ−３−プロピルヘキサンニトリル【０８０５】
【化２１５】
2005044780.tif 000240
【０８０６】
実施例326（583 mg）のベンゼン（8 mL）溶液にアジ化ジフェニルホスホリル（275 μL）及びトリエチルアミン（152 μL）を加え４０分間加熱還流を行った。反応液を室温にもどし、メタノール（1.2
mL）を滴下した後に２日間加熱還流を続け、３日目にナトリウムメトキシド（93.5 mg）とメタノール（4 mL）を加え１時間加熱還流した。酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=７ / 1）を用いて精製し、無色油状の目的物 (520 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 0.93 (3H, t, J =7.3Hz),
1.19-1.28 (2H, m), 1.50-1.67 (4H,m), 1.70-1.78 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 2.71
(2H, t, J=7.3Hz), 2.87 (1H, d, J=17.1Hz), 2.98 (1H, d, J=17.1Hz), 3.63 (3H, s),
4.59 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.87-6.89 (1H, m), 6.92-6.94 (2H, m), 7.11-7.17
(2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.32-7.41 (6H, m).【０８０７】
［実施例330〜332］
実施例325及び表24の化合物を用い、上記実施例329と同様に反応させ表25に示す化合物を合成した。【０８０８】
【表２５】
2005044780.tif 000241
【０８０９】
［実施例333］
６−[４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシプロピル−３−メトキシカルボニルアミノヘキサンニトリル【０８１０】
【化２１６】
2005044780.tif 000242
【０８１１】
氷冷下、実施例330（152 mg）のTHF（4 mL）溶液にボラン-THFコンプレックス（１mol/L-THF溶液）（312 μL）を滴下し、１時間撹拌した後、ボラン-THFコンプレックス（１mol/L-THF溶液）（312
μL）を追加、更に３０分後ボラン-THFコンプレックス（１mol/L-THF溶液）（568 μL）を加えて３０分間撹拌した。反応液に水（6 mL）を加えた後、NaBO3-4H2O（196
mg）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、無色油状の目的物（102
mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.24-1.73 (6H, m), 1.88-1.98
(2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 2.94 (2H, s), 3.63 (3H, s) 3.63 (2H, m), 4.88
(1H, br), 5.02 (2H, s), 6.88-6.89 (1H, m), 6.92-6.95 (2H, m), 7.11-7.17 (2H,
m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.33-7.42 (6H, m).【０８１２】
［実施例334］
５−[４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシプロピル−３−メトキシカルボニルアミノペンタンニトリル【０８１３】
【化２１７】
2005044780.tif 000243
【０８１４】
実施例332を用いて上記実施例333と同様に反応させ目的物を無色油状物としてとして得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.49(1H, t, J=4.9Hz), 1.57-1.70(2H,
m), 1.79-1.93(2H,m), 1.98-2.06(1H, m), 2.13-2.23(1H, m), 2.69(2H, t, J=8.6Hz),
2.97(1H, d, J=17.1Hz), 3.09(1H, d, J=17.1Hz), 3.65(3H, s), 3.71(2H, d,
J=5.5Hz), 5.01(1H, br), 5.03(2H, s), 6.88-6.96(3H, m), 7.12-7.17(2H, m),
7.22-7.24(1H, m), 7.31-7.42(6H, m).【０８１５】
［実施例335］
２−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩【０８１６】
【化２１８】
2005044780.tif 000244
【０８１７】
実施例284の化合物（360mg）をＴＨＦ（５mL）に溶解し、１mol/L−Bu4NF（3mL）を加え常温にて24時間撹拌した。反応液を濃縮後、クエン酸にて酸性とし酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製しヒドロキシカルボン酸体（100mg）を無色アモルファスとして得た。このものをメタノール（５mL）に溶解し、３mol/L塩酸含有酢酸エチル（５mL）を加え常温にて３時間撹拌後濃縮し目的物（90.0mg）を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 456 ([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.44-1.76(4H, m), 2.63(2H, br),
3.52(1H, d, J=11.2Hz),3.73(1H, d, J=11.2Hz), 5.08(2H, s), 6.56(1H, dd, J=7.3Hz,
2.2Hz), 6.66(1H, t, J=2.2Hz), 6.83(1H, dd, J=8.3Hz, 1.7Hz), 6.93(1H, dd,
J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.05(1H, d,J=2.4Hz), 7.27-7.43(7H, m), 8.14(3H, br).【０８１８】
［実施例336］
３−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− ヒドロキシメチルペンタン酸【０８１９】
【化２１９】
2005044780.tif 000245
【０８２０】
実施例295（150 mg）に３mol/L-水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）及びエタノール (0.5
mL) を加え、９時間加熱還流した。反応液を常温にもどした後、水を加え、４mol/L-塩酸を用いてPH６〜７にした。析出した結晶を濾取し乾燥させ目的物
(112 mg,) を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.83 (2H, m), 2.43 (2H,
s), 2.68-2.73 (2H, m), 3.52-3.53 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.89-6.91 (1H, m),
6.96-7.01 (2H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.30-7.41 (8H, m). 
HRMS: 472.1375 (+2.6mmu).【０８２１】
［実施例337］
３−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩【０８２２】
【化２２０】
2005044780.tif 000246
【０８２３】
上記実施例336(50.0mg)を水（10mL）に懸濁させ４mol/L-塩酸（３mL）を加えて激しく撹拌し、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて抽出した。有機層から析出した結晶を濾取、乾燥後目的物を無色粉末（38.0mg）として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.90 (2H, m), 2.66- 2.74
(4H, m), 3.57 (1H, d, J=11.0Hz), 3.61(1H, d, J=11.0Hz), 5.09 (2H, s), 5.58(1H,
br), 6.89-6.91 (1H, m), 6.95-7.00 (2H, m), 7.23-7.41 (9H, m), 8.00 (3H, br).
FABMS： 472 ([M+H]+)．【０８２４】
［実施例338］
３−アミノ−６− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− ヒドロキシメチルヘキサン酸【０８２５】
【化２２１】
2005044780.tif 000247
【０８２６】
実施例283を用い実施例336と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.59(4H, m), 1.94(1H, d,
J=16.0Hz), 2.03(1H, d, J=16.0Hz), 2.58-2.62(2H, m), 5.08(2H, s), 6.89-6.91(1H,
m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.20-7.22(1H, m), 7.29-7.41(8H, m).
FABMS： 486 ([M+H]+)．【０８２７】
［実施例339］
３−アミノ−６− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− ヒドロキシメチルヘキサン酸、塩酸塩【０８２８】
【化２２２】
2005044780.tif 000248
【０８２９】
実施例283の化合物 (196 mg) に3mol/L-水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) 及びエタノール (0.5 mL) を加え8時間加熱還流した。反応液を氷浴中で冷やしながら撹拌させ、４mol/L-塩酸でPH2〜1にした後、酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、目的物を淡白色固体(201
mg) として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.58-1.71 (4H, m), 2.55 (2H, s),
2.65 (2H, t, J= 7.3Hz), 3.46 (1H, d, J=11.0Hz), 3.52 (1H, d, J=11.0Hz), 5.10
(2H s), 5.50 (1H, br), 6.90-6.91 (1H, m), 6.96-7.02 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m),
7.30-7.42 (8H, m), 7.86 (3H, br).
FABMS： 486 ([M+H]+)．
HRMS: 486.1517(+1.1mmu)．【０８３０】
［実施例340］
３−アミノ−３− ヒドロキシメチル−６− [４−（２−トリフルオロメチルフェニルオキシ）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸【０８３１】
【化２２３】
2005044780.tif 000249
【０８３２】
実施例290の化合物を用い実施例336と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 432([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.62(4H, m), 1.97(1H, d,
J=15.9Hz), 2.04(1H, d, J=15.9Hz), 2.53-2.62(2H, m), 3.27-3.34(2H, m), 6.96(1H,
dd, J=2.5Hz, 8.6Hz), 7.06-7.13(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 7.67(1H, t, J=7.3Hz),
7.76-7.82(1H, m).【０８３３】
［実施例341］
３−アミノ−３− ヒドロキシメチル−６− [４−（２−トリフルオロメチルフェニルオキシ）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸、塩酸塩【０８３４】
【化２２４】
2005044780.tif 000250
【０８３５】
上記実施例340を用いて実施例337と同様に反応させ、目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 432([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.74(4H, m), 2.55(2H, d,
J=2.4Hz), 2.59-2.70(2H,
m), 3.98-4.36(2H, m), 6.96-7.00(1H, m), 7.07(1H, d, J=8.0Hz), 7.13(1H, d,
H=2.5Hz), 7.14-7.41(2H, m), 7.68(1H, t, J=8.0Hz), 7.80(1H, d, J=8.0Hz),
7.90(3H, br).元素分析値（％）：C20H22Cl2F3NO4.1/2H2Oとして
Ｃ        Ｈ        Ｎ
計算値  ：    50.30     4.86     2.93
実測値  ：    50.20     4.57     2.76【０８３６】
［実施例342］
３−アミノ−３− ヒドロキシメチル−５− [４−（２−トリフルオロメチルフェニルオキシ）−２−クロロフェニル]ペンタン酸【０８３７】
【化２２５】
2005044780.tif 000251
【０８３８】
実施例291の化合物を用い実施例336と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 417([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.81(2H, m), 2.08-2.18(4H,
m), 2.67(2H, t, J=8.6Hz), 3.42(2H, s), 7.03(1H, dd, J=2.4, 7.9Hz), 7.18(1H, d,
J=2.4), 7.30(1H, dd, J=2.4Hz, 7.9Hz), 7.33-7.38(2H, m), 7.51(1H, d, J=7.9Hz),
7.62(1H, d, J=7.9Hz).【０８３９】
［実施例343］
３−アミノ−３− ヒドロキシメチル−６− [４−（４−トリフルオロメチルフェニルオキシ）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸【０８４０】
【化２２６】
2005044780.tif 000252
【０８４１】
実施例292の化合物を用い実施例336と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 432([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.60(4H, m), 1.97(1H, d,
J=15.9Hz), 2.06(1H, d, J=15.9Hz), 2.60-2.68(2H, m), 3.00-3.50(2H, m), 7.06(1H,
dd, J=2.5Hz, 8.6Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H,d, J=2.5Hz), 7.40(1H, d,
J=8.6Hz), 7.74(2H, d, J=8.6Hz).【０８４２】
［実施例344］
３−アミノ−３− ヒドロキシメチル−６− [４−（４−トリフルオロメチルフェニルオキシ）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸、塩酸塩【０８４３】
【化２２７】
2005044780.tif 000253
【０８４４】
上記実施例343の化合物を用い、実施例337と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 432([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.75(4H, m), 2.52(2H, s),
2.65(2H, t, J=7.9Hz), 3.42-3.55(2H, m), 7.07(1H, dd, J=.4, 8.6Hz), 7.15(2H, d,
H=8.6Hz), 7.25(1H, d, H=8.6Hz), 7.39(1H, d, H=7.9Hz), 7.75(2H, d, J=9.2Hz),
7.76-8.10(3H, br s).【０８４５】
＜実施例345＞
３−アミノ−５− [４−（４−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩【０８４６】
【化２２８】
2005044780.tif 000254
【０８４７】
実施例293の化合物を用い実施例339と同様に反応させ、目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 471([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.91(2H, m), 2.66-2.88(4H,
m), 3.57-3.65(2H, m),5.12(2H, s), 7.00-7.15(4H, m), 7.25-7.45(8H, m), 8.11(3H,
br s)．【０８４８】
［実施例346］
３−アミノ−７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− ヒドロキシメチルヘプタン酸、塩酸塩【０８４９】
【化２２９】
2005044780.tif 000255
【０８５０】
実施例296 の化合物を用いて実施例339と同様に反応させ、目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ  1.36-1.40 (2H, m),
1.48-1.55(2H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 2.56(2H, m), 2.64-2.68 (2H, m)3.48 (1H, d,
J=11.0Hz), 3.54 (1H, d, J=11.0Hz), 5.10 (2H, s), 5.52 (1H, br), 6.90-6.92 (1H,
m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.30-7.42 (8H, m), 7.90(3H, br).
HRMS: 500.1647 (- 1.6mmu).【０８５１】
［実施例347］
３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−６− [４−（３−トリフルオロメチルフェニルオキシ）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸【０８５２】
【化２３０】
2005044780.tif 000256
【０８５３】
実施例297の化合物を用い、実施例336と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ  1.50-1.62 (4H, m), 1.95(1H, d,
J=15.6Hz), 2.04(1H, d, J=15.6Hz), 2.63-2.66(2H, m), 5.27(1H, br), 7.00-6.03
(1H, m), 7.18-7.19 (1H, m), 7.29-7.30 (1H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.50-7.52(1H,
m), 7.62-7.64(1H, m).
HRMS: 432.1178 (- 1.2mmu).
FABMS： 432([M+H]+)．【０８５４】
［実施例348］
３−アミノ−６− [４−（３、５−ビストリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− ヒドロキシメチルヘキサン酸【０８５５】
【化２３１】
2005044780.tif 000257
【０８５６】
実施例298の化合物を用い、実施例336と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 516([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.54(4H, brｓ), 1.93-2.06(2H,
m), 2.65-2.67(2H, m), 3.32(2H, m), 7.45(2H, m), 7.64(1H, d, J=1.2Hz), 7.85(2H,
s), 7.95(1H, s).【０８５７】
［実施例349］
３−アミノ−６− [４−（３、５−ビストリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− ヒドロキシメチルヘキサン酸、塩酸塩【０８５８】
【化２３２】
2005044780.tif 000258
【０８５９】
上記実施例348の化合物を実施例337と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.80(4H, m), 2.70-2.78(2H,
m), 3.27-3.37(2H, m),4.21(2H, br s), 7.48(2H, m), 7.66(1H, s), 7.85(2H, s),
8.00(1H, s).
［実施例350］
３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−６− [４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸【０８６０】
【化２３３】
2005044780.tif 000259
【０８６１】
実施例299(3.00g)を3mol/L水酸化ナトリウム(10mL)水溶液に溶解し、11時間還流した。氷冷下、4mol/L塩酸水溶液で中和して、析出した白色固体をろ取した。これを減圧乾燥し目的物
(1.68g)を無色粉末として得た。
FABMS： 448([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.55(4H, s), 1.94(1H, d,
J=15.9Hz), 2.03(1H, d, J=15.9Hz), 2.64(2H, s), 3.27-3.34(2H, m), 7.33(1H, dd,
J=1.8Hz, 8.0Hz), 7.37-7.40(1H, m), 7.47(1H, d, J=1.8Hz), 7.52-7.56(1H, m),
7.58-7.67(3H, m).
元素分析値（％）：C20H21ClF3NO3S + 2/3 H2Oとして
Ｃ        Ｈ        Ｎ
計算値  ：  52.23     4.89     3.05
実測値  ：  52.08     4.46     2.88【０８６２】
［実施例351］
３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−６− [４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸、塩酸塩【０８６３】
【化２３４】
2005044780.tif 000260
【０８６４】
上記実施例  (80.0mg)を3mol/L 塩酸(20mL)水溶液に懸濁させ、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し目的物（65.8mg）を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 448([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.73(2H, m), 1.77-1.89(2H,
m), 2.62(1H, d, J=17.3Hz), 2.67-2.80(2H, m), 2.86(1H, d, J=17.3Hz),
4.18-4.34(2H, m), 7.35-7.42(1H, m), 7.46(1H, d, J=7.9Hz), 7.51-7.55(1H, m),
7.57-7.74(4H, m).【０８６５】
［実施例352］
３−アミノ−５− （４−オクチルフェニル）−３− ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩【０８６６】
【化２３５】
2005044780.tif 000261
【０８６７】
実施例301の化合物を用い実施例339と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 336([M+H]+)
HRMS:336.2519(-1.9mmu)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz),
1.23-1.25(10H, m), 1.50-1.53(2H, m), 1.86-1.90(2H, m), 2.48-2.59(4H, m),
2.65(2H, s), 3.54(1H, d, J=11.0Hz), 3.59(1H, d, J=11.0Hz), 5.56(1H, br),
7.06(2H, d, J=8.6Hz), 7.09(2H, d, J=8.6Hz), 8.05(3H, br).【０８６８】
［実施例353］
３−アミノ−３−アリル−６− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ヘキサン酸、塩酸塩【０８６９】
【化２３６】
2005044780.tif 000262
【０８７０】
実施例330の化合物を用い実施例339と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 1.53-1.71 (4H, m), 2.32-2.42
(2H, m), 2.54 (2H, s), 2.64 (2H, t, J=7.3Hz), 5.08 (2H, s), 5.13-5.17 (2H, m),
5.70-5.80 (1H, m), 6.88-6.90 (1H, m), 6.94-7.00 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, m),
7.29-7.41 (8H, m), 8.05 (3H, br).
FABMS : 496 ([M+H]+).
HRMS : 496.1698 (-1.5mmu).【０８７１】
［実施例354］
３−アミノ−６− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− プロピルヘキサン酸、塩酸塩【０８７２】
【化２３７】
2005044780.tif 000263
【０８７３】
実施例329（520 mg）のジメチルスルホキシド（5 mL）、メタノール（4 mL）溶液に５mol/L -水酸化カリウム水溶液（8 mL）及び１mol/L-水酸化リチウム水溶液（2
mL）を加えて２日間１００℃で撹拌した。反応液を常温にもどした後に水を加え、４mol/L-塩酸を用いて中和した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
/ メタノール=４ / 1）を用いて精製した。得られた淡白色アモルファスに４mol/L-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、淡白色アモルファスの目的物（208
mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ  0.83 (3H, t, J =7.3Hz),
1.16-1.29 (2H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.50 (2H, s), 2.65 (2H, t, J=7.3Hz), 5.08
(2H, s), 6.88-6.90 (1H, m), 6.94-7.00 (2H, m), 7.22-7.23 (1H, m), 7.24-7.41
(8H, m), 7.94 (3H, br).
FABMS : 498 ([M+H]+)
HRMS : 498.1897 (+2.7mmu.)【０８７４】
［実施例355］
３−アミノ−６− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− ヒドロキシプロピルヘキサン酸、塩酸塩【０８７５】
【化２３８】
2005044780.tif 000264
【０８７６】
実施例333 の化合物を用い実施例339と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 1.32-1.43 (2H, m), 1.51-1.70
(6H, m), 2.63-2.67 (2H, m), 4.58 (1H, br), 5.09 (2H, s), 6.88-6.90 (1H, m),
6.95-7.00 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.29-7.41 (8H, m), 7.96 (3H, br).
FABMS : 514 ([M+H]+).
HRMS : 514.1829 (+1.0mmu.).【０８７７】
［実施例356］
３−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３− プロピルペンタン酸、塩酸塩【０８７８】
【化２３９】
2005044780.tif 000265
【０８７９】
実施例331の化合物を用い実施例339と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ  0.79-0.91(1H, m), 0.89(3H, t,
J=7.3Hz), 1.22-1.40(3H, m), 1.57-1.72(1H, m), 1.77-1.87(1H, m), 2.64-2.72(4H,
m), 5.09(2H, s), 6.90-7.00(3H, m), 7.23-7.40(9H, m), 8.00(3H, br).
FABMS : 484 ([M+H]+).
HRMS: 484.1736 (+1.8mmu.).【０８８０】
［実施例357］
３−アミノ−３−アリル−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ペンタン酸、塩酸塩【０８８１】
【化２４０】
2005044780.tif 000266
【０８８２】
実施例332の化合物を用い実施例339と同様に反応させ目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  1.81-1.86(2H, m), 2.67(2H, d,
J=19.0Hz), 2.73-2.84(2H, m), 5.10(2H, s), 5.15-5.25(2H, m), 5.80-5.90(1H, m),
6.91-7.10(3H, m), 7.23-7.42(9H, m), 8.14(3H, br).
FABMS : 482 ([M+H]+).
HRMS: 482.1541 (-1.6mmu.).【０８８３】
［実施例358］
３−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシ プロピルペンタン酸、塩酸塩【０８８４】
【化２４１】
2005044780.tif 000267
【０８８５】
実施例334の化合物を用い実施例339と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 1.46-1.53(2H, m),
1.69-1.91(4H, m), 2.69-2.74(4H, m),3.40-3.41(2H, m), 4.64(1H, br), 5.10(2H, s),
6.91-6.93(1H, m), 6.97-7.02(2H, m), 7.25-7.42(9H, m), 8.09(3H, br), 12.92(1H,
br).
FABMS : 500 ([M+H]+).
HRMS: 500.1669 (+0.6mmu.).【０８８６】
［実施例359］
４−アミノ−７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−ヒドロキシメチル−２−ヘプテン酸【０８８７】
【化２４２】
2005044780.tif 000268
【０８８８】
実施例227を実施例335と同様にしてBu4NFにてシリル基を脱保護して得られたアルコール体（289 mg） のエタノール（3 mL）溶液に１mol/L-水酸化カリウム水溶液（0.86mL）を加え１時間加熱還流した。その後反応液を常温にもどし、水を加え、４N‐塩酸を反応液が白濁するまで加えた。酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、減圧乾燥させ、白色アモルファスを得た。このアモルファスに、10％塩酸含有メタノール（6
mL）を加え、室温でおよそ２０時間放置した後濃縮し、乾燥させると白色アモルファスが得られた。このものに再び１mol/L-水酸化カリウム水溶液（1.26 mL）を加え2時間加熱還流した。反応液を室温にもどし、水を加え、PH7になるまで４mol/L‐塩酸を加え、析出した結晶を濾取して乾燥させ、無色粉末の目的物（135
mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.59 (4H, m), 2.61 (2H, t,
J =7.3Hz), 4.81 (1H, br), 5.08 (2H, s), 5.83 (1H, d, J=15.9Hz), 6.75 (1H, d,
J=15.9Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.25-7.40
(8H, m).
HRMS: 489.1496 (-1.0mmu).【０８８９】
［実施例360］
４−アミノ−６− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸【０８９０】
【化２４３】
2005044780.tif 000269
【０８９１】
実施例305(90 mg)に１０％含有塩酸メタノール（5 mL）を加えて一晩放置した後、濃縮し、乾燥させて黄色の油状物質を得た。このものに、１mol/L-水酸化カリウム水溶液（0.41mL）を加え、２時間加熱還流した。反応液を常温にもどし、４mol/L-塩酸でPH6〜8とし、析出した結晶を濾取した後、酢酸エチルとイソプロピルエーテルで洗い目的物（18
mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.73 (2H, m), 2.46-2.54
(1H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 4.87 (1H, br), 5.09 (2H, s), 5.95 (1H, d,
J=15.9Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 6.94.-6.99 (2H, m), 7.20-7.22 (1H, m), 7.29-7.41
(8H, m).
HRMS: 484.1350 (+0.1mmu).【０８９２】
［実施例361］
４−アミノ−７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−プロピル−２−ヘプテン酸【０８９３】
【化２４４】
2005044780.tif 000270
【０８９４】
実施例302の化合物を用い上記実施例360と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3H, t, J=7.3Hz),
0.82-1.55(8H, m), 2.63-2.64 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.78 (1H, d, J=15.9Hz), 6.70
(1H, d, J=15.9Hz), 6.89-6.91 (1H, m), 6.95-6.99 (2H, m), 7.00-7.22 (1H, m),
7.29-7.41 (8H, m).
FABMS： 510 ([M+H]+)．【０８９５】
［実施例362］
４−アミノ−７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−ヒドロキシメチルヘプタン酸【０８９６】
【化２４５】
2005044780.tif 000271
【０８９７】
実施例228（149 mg） に10％−塩酸含有メタノール（6 mL）を加え、室温でおよそ２０時間放置した後濃縮し、得られた白色アモルファスをエタノール（5
mL）に溶解させ、１mol/L-水酸化カリウム水溶液（0.67mL）を加えて0.5時間加熱還流した。反応液を常温にもどし、水を加え、PH7になるまで４mol/L‐塩酸を加えた後、酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液した。有機層に析出した結晶を濾取して乾燥させ、目的物（42
mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.54 (4H, m), 2.15-2.19
(2H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 3.25 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.89-6.91 (1H, m),
6.97-7.00(2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.30-7.42 (8H, m).
HRMS: 500.1656 (-0.6mmu).【０８９８】
［実施例363］
４−アミノ−６− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−ヒドロキシメチルヘキサン酸【０８９９】
【化２４６】
2005044780.tif 000272
【０９００】
実施例308の化合物を用い上記実施例362と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.38(2H, m), 1.67-1.75(3H,
m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.65-2.69 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.90-6.92 (1H, m),
6.95-7.01 (2H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.28-7.42 (8H, m).
FABMS： 486 ([M+H]+)．【０９０１】
［実施例364］
（±）−４−アミノ−７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−プロピルヘプタン酸【０９０２】
【化２４７】
2005044780.tif 000273
【０９０３】
実施例302（135 mg）のエタノール（2 mL）溶液に１mol/L-水酸化カリウム水溶液（0.64 mL）を加え、３時間加熱還流した。反応液に水を加え、氷浴中、４mol/L-塩酸でPH1〜2とした。酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、無色油状物質を得た。この油状物質を酢酸エチル（7
mL）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（100 mg）を加えて水素雰囲気下、５日間室温で撹拌した。触媒を濾去した後濾液を濃縮し、無色の油状物質を得た。このものをジクロロメタン（3
mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、反応液が白濁するまで４mol/L‐塩酸を加えていき（PH5〜3）酢酸エチルと飽和食塩水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、目的物無を無色アモルファス（100
mg）として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J=7.3Hz),
1.21-1.22 (2H, m), 1.42-1.46 (2H, m), 1.52-1.54 (4H, m), 1.73-1.77 (2H, m),
2.22-2.26 (2H, m), 2.66 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.88-6.90 (1H, m), 6.92-7.00
(2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.26-7.45(8H, m).
HRMS: 512.2070 (+4.4mmu).【０９０４】
［実施例365］
（＋）−４−アミノ−７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−プロピルヘプタン酸
実施例303の化合物を用い、上記実施例364と同様に反応させ、目的物を無色アモルファスとして得た。
[α]25D + 0.95°（C = 1.0, MeOH）．【０９０５】
［実施例366］
（−）−４−アミノ−７− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−４−プロピルヘプタン酸
実施例304の化合物を用い、上記実施例364と同様に反応させ、目的物を無色アモルファスとして得た。
[α]25D - 0.78°（C = 1.0, MeOH）．【０９０６】
［実施例367］
４−アミノ−４−ヒドロキシメチル−７− [４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ヘプタン酸【０９０７】
【化２４８】
2005044780.tif 000274
【０９０８】
実施例309（550mg）を10%塩酸-メタノール(10mL)溶液に溶解し、常温にて一晩放置した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール (10mL)溶液に溶解し、1-mol/L水酸化カリウム水溶液(1.31mL)を加え3時間還流した。氷冷下、1-mol/L塩酸水溶液で中和して酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水
: アセトニトリル = 9 : 1 → 6 : 1 → 3 : 1 → 1: 1後にアセトニトリルのみ）で精製し、目的物(72.4mg)を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 462([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.62(6H, m), 2.20(2H, t,
J=7.3Hz), 2.64-2.68(2H,m), 3.56-3.62(2H, m), 7.33(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0Hz),
7.35-7.42(1H, m), 7.47-7.49(1H, m), 7.52-7.56(1H, m), 7.58-7.66(3H, m).【０９０９】
［実施例368］
２−アミノ−２−エトキシカルボニル−５− [４−（３、５−ビストリフルオロメチルフェニル）オキシフェニル]ペンタン酸エチル、塩酸塩【０９１０】
【化２４９】
2005044780.tif 000275
【０９１１】
実施例９の化合物(450mg)を１０％−塩酸含有酢酸エチル(20mL)に溶解し、常温で５時間撹拌後濃縮し、目的物を淡黄色油状物として得た。
FABMS： 522([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.20(6H, t, J=6.8Hz),
1.62-1.66(2H, m), 2.09-2.13(2H,m), 2.64(2H, t, J=7.3Hz), 4.26(4H, q, J=6.8Hz),
7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.55(2H, s), 7.83(1H, s),
7.58-7.66(3H, m).【０９１２】
［実施例369］
２−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチル、塩酸塩【０９１３】
【化２５０】
2005044780.tif 000276
【０９１４】
実施例311の化合物を用い、上記実施例368と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 500([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.35(1H,
br), 1.75(3H, br s), 2.64(2H, br), 3.55(1H, d, J=11.0Hz), 3.76(1H, d,
J=11.0Hz), 4.12-4.23(2H, m), 5.08(2H, s), 5.81(1H, br), 6.89-7.01(3H, m),
7.23(1H, dd, J=8.0Hz, 1.8Hz), 7.29-7.41(8H, m), 8.42(3H, br).【０９１５】
［実施例370］
２−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル、塩酸塩【０９１６】
【化２５１】
2005044780.tif 000277
【０９１７】
実施例27の化合物を用い実施例368と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 542([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.19(6H, t, J=6.8Hz),
1.60-1.62(2H, m), 2.12-2.16(2H,
m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 4.23(4H, q, J=6.8Hz), 5.08(2H, s), 6.89-7.01(3H, m),
7.23(1H, dd, J=6.1Hz, 1.8Hz), 7.29-7.41(8H, m), 9.24(3H, br).【０９１８】
［実施例371］
２−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルオキシ）−２−クロロフェニル]ペンタン酸メチル、塩酸塩【０９１９】
【化２５２】
2005044780.tif 000278
【０９２０】
実施例222の化合物を用い実施例368と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。FABMS： 440([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.82(4H, m), 2.67(2H, t,
J=7.3Hz), 3.80(3H, s), 5.08(2H, s), 6.56(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz), 6.66(1H, d,
J=2.2Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.94(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.05(1H,
t, J=2.4Hz), 7.28-7.43(7H,m), 8.49(3H, br).【０９２１】
［実施例372］
２−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−プロピルペンタン酸【０９２２】
【化２５３】
2005044780.tif 000279
【０９２３】
実施例244の化合物を用い実施例336と同様に反応させ目的物を 淡黄色粉末として得た。
FABMS： 484([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.78(3H, t, J=7.3Hz),
1.11-1.33(4H, m), 1.46-1.88(4H,m), 2.59(2H, br s), 5.08(2H, s), 6.87-6.99(3H,
m), 7.22-7.41(9H, m).【０９２４】
［実施例373］
２−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシメチルペンタン酸【０９２５】
【化２５４】
2005044780.tif 000280
【０９２６】
実施例369の化合物を用い実施例336と同様に反応させ目的物を 無色粉末として得た。
FABMS： 472([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.69(4H, m), 2.60(2H, t,
J=7.3Hz), 3.43(1H, d, J=10.4Hz), 3.52(1H, d, J=10.4Hz), 5.05(2H, s), 5.38(1H,
br), 6.87-6.99(3H, m), 7.24(1H, dd, J=8.0Hz, 1.8Hz), 7.28-7.41(8H, m).【０９２７】
［実施例374］
２−アミノ−４− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシメチル酪酸【０９２８】
【化２５５】
2005044780.tif 000281
【０９２９】
実施例312の化合物を用い、実施例362と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。FABMS： 458([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.80(1H, m), 1.85-1.92(1H,
m), 2.53-2.66(1H, m),2.76-2.84(1H, m), 3.54(1H, d, J=11.0Hz), 3.59(1H, d, J=11.0Hz),
5.08(2H, s), 5.37(1H, br), 6.87-6.89(1H, m), 6.93-6.98(2H, m), 7.21-7.40(9H,
m).【０９３０】
［実施例375］
２−アミノ−５− [４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−カルボキシペンタン酸【０９３１】
【化２５６】
2005044780.tif 000282
【０９３２】
実施例370の化合物を用い、実施例336と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 486([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.57(2H, br s), 1.82(2H, br s),
2.63(2H, t, J=7.3Hz), 5.08(2H, s), 6.89-7.00(3H, m), 7.20(1H, dd, J=8.0Hz,
1.8Hz), 7.27-7.41(8H, m).【０９３３】
［実施例376］
[２−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メチル]ペンチルオキシ酢酸【０９３４】
【化２５７】
2005044780.tif 000283
【０９３５】
実施例314（492mg）を塩化メチレン（5mL）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（5mL）を加えた後、常温にもどして12時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeCN:水＝１：５→１：１）で精製し、目的物(144mg)を無色粉末として得た。
FABMS： 500 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6+TFA-d) δ 1.16(3H, s),
1.55-1.68(4H, m), 2.68(2H, t, J=6.7Hz), 3.45(1H, d, J=9.8Hz), 3.52(1H, d,
J=9.8Hz), 4.11(2H, d, J=2.4Hz), 5.10(2H,s), 6.91(1H, d, J=7.9Hz), 6.96-6.97(1H,
m), 7.01(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.24(1H, dd, J=7.9Hz, 1.8Hz), 7.31-7.42(8H,
m).
元素分析値（％）：C27H30ClNO4S・7/10H2Oとして
Ｃ        Ｈ        Ｎ
計算値     63.26     6.17     2.73
実測値     63.16     5.91     2.98【０９３６】
［実施例377］
[２−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシメチル]ペンチルオキシ酢酸【０９３７】
【化２５８】
2005044780.tif 000284
【０９３８】
実施例315の化合物を用い上記実施例376と同様に反応させ目的物を 無色粉末として得た。
HRMS: 516.1641 (+3.0mmu).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ1.55(4H, m), 2.63 (2H, m), 3.63
(2H, s), 5.10(2H, s), 6.90-6.92 (1H, m), 6.97-7.00(2H, m), 7.21-7.24 (1H, m),
7.30-7.42 (8H, m).【０９３９】
［実施例378］
[２−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]]ペンチルオキシ酢酸【０９４０】
【化２５９】
2005044780.tif 000285
【０９４１】
実施例313化合物を用い上記実施例376と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 486 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.59(4H, m), 2.63-2.67(2H,
m), 3.29(1H, br), 3.52-3.65(2H, m), 4.05(2H, s), 5.10(2H, s), 6.71-6.81(3H, m),
7.00-7.35(9H, m).【０９４２】
［実施例379］
[２−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メトキシメチルカルボキシ]ペンチルオキシ酢酸【０９４３】
【化２６０】
2005044780.tif 000286
【０９４４】
実施例316の化合物を用い、実施例376と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。HRMS: 574.1631 (-3.5mmu).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.64(4H, m), 2.63-2.67(2H,
m), 3.63 (2H, t, J =7.0Hz), 3.51 (4H, s), 3.88 (4H, s), 5.13 (2H, s), 6.89-6.91
(1H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.30-7.42 (8H, m).【０９４５】
［実施例380］
２−[２−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]ペンチルオキシ]マロン酸ジエチル、塩酸塩【０９４６】
【化２６１】
2005044780.tif 000287
【０９４７】
実施例317の化合物を用い実施例368と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。FABMS： 586 ([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.18(6H, t, J=6.7Hz), 1.62(4H,
br s), 2.67(2H, br s), 3.31(1H, br), 3.45(2H, br), 4.10-4.17(4H, m),
4.75(1H,s), 5.08(2H, s), 6.73-6.78(1H, m), 6.89-7.00(2H, m), 7.17-7.43(9H, m),
8.01(3H, br s).【０９４８】
［実施例381］
４−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]エチル−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−オキサゾリジノン【０９４９】
【化２６２】
2005044780.tif 000288
【０９５０】
氷冷下、実施例295(150mg)の N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に水素化ナトリウム(12.5mg)を加え、さらによう化メチル(21.4μL)を加え、氷冷下にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルC-300,
ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2）にて精製し、目的物(150mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.91-2.11(2H, m), 2.56-2.78(2H,
m), 2.69(2H, s), 2.92(3H, s), 4.24(1H, d, J=9.2Hz), 4.40(1H, d, J=9.2Hz), 5.03(2H,
s), 6.89-6.94(1H, m), 6.95-6.99(2H, m), 7.08-7.12(1H, m), 7.14-7.18(1H, m),
7.24-7.43(7H, m).【０９５１】
［実施例382］
４−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]エチル−３−フェニル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン【０９５２】
【化２６３】
2005044780.tif 000289
【０９５３】
氷冷下、実施例295(200mg)の 塩化メチレン(8mL)溶液に、モリキュラーシーブス（4Å,420mg）を加え、さらにフェニルホウ酸(154mg)、酢酸銅（153mg）及びトリエチルアミン（176μL）を加え、常温にて2日間攪拌した。反応液をセライトろ過して、ろ液を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルC-300,
ヘキサン : 酢酸エチル =1 : 1のちに1 : 2）にて精製し、目的物(96.2mg, 0.173mmol)を無色油状物として得た。
FABMS： 555([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.88-2.11(2H, m), 2.68(2H, s),
2.73-2.93(2H, m), 4.51(1H, d, J=9.2Hz), 4.58(1H, d, J=9.2Hz), 5.02(2H, s),
6.87-7.64(13H, m), 7.74(1H, d, J=7.9Hz), 8.25(3H, d, J=7.9Hz).【０９５４】
［実施例383］
Ｎ−メチル−３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩【０９５５】
【化２６４】
2005044780.tif 000290
【０９５６】
実施例381の化合物を実施例339と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
FABMS： 486([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 1.90(2H, s), 2.41-2.57(2H, m), 2.63-2.75(2H,
m), 2.70(3H, s), 4.30-4.40(2H, m), 5.09(2H, s), 6.87-7.02(3H, m), 7.17-7.27(1H,
m), 7.28-7.47(8H, m).【０９５７】
［実施例384］
Ｎ−フェニル−３−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩【０９５８】
【化２６３】
2005044780.tif 000291
【０９５９】
実施例382の化合物を実施例339と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
FABMS： 548([M+H]+)．
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 1.91(2H, s), 2.51-2.62(2H, m), 2.82(1H, d, J=17.1Hz),
2.89(1H, d, J=17.1Hz), 4.31(1H, d, J=9.2Hz), 4.52(1H, d, J=9.2Hz), 5.08(2H, s),
6.58-6.64(1H, m), 6.69(2H, d, J=7.9Hz), 6.84-6.99(3H, m), 7.06-7.42(11H, m).【０９６０】
[実施例385〜386]
参考例317の化合物を用いプロピルマロン酸ジエチル、アリルマロン酸ジメチルを用い実施例229と同様に縮合した後、実施例233と同様に加水分解し、得られたハーフエステルを実施例240と同様にして反応させ表26に示す化合物を得た。【０９６１】
【表２６】
2005044780.tif 000292
【０９６２】
実施例385: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88 (3H, t, J =7.3Hz),
1.00-1.05 (1H, m), 1.24-1.36 (1H, m), 1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.74 (1H, m),
2.05-2.14 (1H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.41-2.49 (1H, m), 2.58-2.67 (2H, m),
3.66 (3H, s), 4.20 (2H, m), 5.02 (2H, s), 5.87 (1H, br), 6.86-6.93 (3H, m),
7.11-7.14 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.29-7.40 (6H, m).【０９６３】
実施例386: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ2.08-2.21 (1H, m),
2.48-2.55 (2H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.77
(3H, s), 5.05 (2H, s), 5.09-5.13 (2H, m), 5.59-5.70 (1H, m), 5.83 (1H, br),
6.86-6.96 (3H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (6H, m).【０９６４】
[実施例387]
４−[４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシカルボニルアミノ酪酸メチル【０９６５】
【化２６４】
2005044780.tif 000293
【０９６６】
実施例386の化合物を用い実施例333と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.28-1.36 (1H, m), 1.51-1.62 (1H,
m), 1.82-1.90 (1H, m),2.11-2.17 (1H, m), 2.38-2.49 (2H, m), 2.57-2.70 (2H, m),
3.55-3.63 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.89 (1H, br),
6.86-6.93 (3H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.30-7.40 (6H, m).【０９６７】
[実施例388〜390]
実施例385〜387の化合物を用い実施例336と同様に反応させ表27に示す化合物を合成した。【０９６８】
【表２７】
2005044780.tif 000294
【０９６９】
実施例388：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ0.84 (3H, t, J=7.3Hz),
1.18-1.26 (1H, m), 1.34-1.42 (1H, m), 1.53-1.70 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m),
2.59 (1H, td, J=12.5, 4.9Hz), 2.83 (1H, td, J=12.5Hz, 4.9Hz), 5.10 (2H, s),
6.89-6.91 (1H, m), 6.95-7.00 (2H, m), 7.22-7.42 (9H, m).【０９７０】
実施例389 : 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.72 (1H, td, J=13.4,
4.3Hz), 1.83 (1H, td, J=13.4, 4.3Hz), 2.41-2.44 (2H, m), 2.59 (1H, td, J=13.4,
4.3Hz), 2.80 (1H, td, J=13.4, 4.3Hz), 5.08 (2H, s), 5.05-5.13 (2H, m),
5.74-5.85 (1H, m), 6.88-6.90 (1H,
m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.20-7.40 (9H, m).【０９７１】
実施例390：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 1.34-1.43 (1H, m),
1.48-1.88 (5H, m), 2.58 (1H, td, J=13.4, 4.9Hz), 2.81 (1H, td, J=13.4, 4.9Hz),
5.08 (2H, s), 6.87-6.90 (1H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.20-7.40 (9H, m).【０９７２】
[実施例391]
２−アリル−４−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル酪酸エチル【０９７３】
【化２６５】
2005044780.tif 000295
【０９７４】
マロン酸ジエチル（65 .4mL）のTHF（4mL）およびDMF（1 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（10.0mg）を加え、80℃で20分間攪拌した後、参考例329の化合物（138
mg）のTHF（3mL）溶液を加えた。2時間後反応液を常温にもどし、60%水素化ナトリウム（34.6mg）を加え10分間攪拌した後、アリルブロミド（124μL）を加えて攪拌した。30分後、反応液に水を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
/ 酢酸エチル＝10/1）を用いて精製し無色油状の目的物（126 mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ1.26 (6H, t, J =7.2Hz), 2.07-2.11
(2H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 2.74 (2H, d, J=7.2Hz), 4.20 (4H, q, J=7.2Hz), 5.08
(2H, s), 5.10-5.18 (2H, m), 5.64-5.74 (1H, m), 6.96-7.00 (3H, m), 7.04-7.06
(1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
FABMS： 553([M+H]+)【０９７５】
[実施例392]
４−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチル酪酸エチル【０９７６】
【化２６６】
2005044780.tif 000296
【０９７７】
アリルブロミドの代わりにヨウ化メチルを用い上記実施例391と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ1.26 (6H, t, J =7.2Hz), 1.50 (3H,
s), 2.05-2.10 (2H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 4.19 (4H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s),
6.95-6.99 (3H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.32-7.44 (7H, m).
EIMS : 526 (M+).【０９７８】
[実施例393]
４−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−エトキシカルボニル−２−プロピル酪酸エチル【０９７９】
【化２６７】
2005044780.tif 000297
【０９８０】
アリルブロミドの代わりにヨウ化プロピルを用い実施例391と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 0.95 (3H, t, J=7.6Hz), 1.19-1.29
(2H, m), 1.26 (6H, t, J =7.2Hz), 1.92-1.96 (2H, m), 2.08-2.12 (2H, m),
2.53-2.57 (2H, m), 4.19 (4H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s), 6.96-7.00 (3H, m),
7.05-7.07 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS : 554 (M+).【０９８１】
[実施例394]
２−アリル−４−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシメチル酪酸エチル【０９８２】
【化２６８】
2005044780.tif 000298
【０９８３】
実施例391の化合物（290 mg）のTHF（3 mL）溶液にLiAl(O-tBu)3H（666 mg）とLiAl(O-tBu)3H（１mol/L-THF溶液）（11.0
mL）を加えて３時間加熱還流を続けた。反応液を常温にもどした後に水を加え、セライト濾過をした。濾液を酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=6/1）を用いて精製し、無色油状の目的物（212 mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.30 (3H, t, J= 7.2Hz),
1.74-1.88 (2H, m), 2.19 (1H, t, J=6.1Hz), 2.39 (1H, dd, J=14.0Hz, 7.3Hz), 2.52
(1H, dd, J=14.0, 6.7Hz), 2.52-2.72(2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.1Hz), 4.19 (2H, q,
J=7.2Hz), 5.08 (2H, s), 5.09-5.16 (2H, m), 5.74-5.82 (1H, m), 6.97-6.99 (3H,
m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.11-7.12 (1H,m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS : 510 (M+).【０９８４】
[実施例395〜396]
実施例392、393の化合物を用い実施例394と同様に反応させ表28に示す化合物を合成した。【０９８５】
【表２８】
2005044780.tif 000299
【０９８６】
実施例395: 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.29 (3H, t, J= 7.2Hz),
1.26 (3H, s), 1.72-1.87 (2H, m), 2.32 (1H, t, J=6.8Hz), 2.62-2.66 (2H, m), 3.58
(1H, dd, J=11.2, 6.8Hz),3.76 (1H, dd, J=11.2, 6.8Hz), 4.19(2H, q, J=7.2Hz),
5.08 (2H, s), 6.96-7.00 (3H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m),
7.33-7.45 (7H, m).【０９８７】
実施例396: 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (3H, t, J= 7.4Hz),
1.23-1.36 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.58-1.69 (2H, m), 1.74-1.90 (2H, m),
2.22 (1H, t, J=6.8Hz), 2.57 (1H, dd, J=12.6, 5.2Hz), 2.69 (1H, dd, J=12.6,
5.2Hz), 3.71-3.80 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s), 6.97-7.00 (3H,
m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.33-7.44 (7H, m).【０９８８】
[実施例397]
２−アリル−４−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−シアノメチル酪酸エチル【０９８９】
【化２６９】
2005044780.tif 000300
【０９９０】
氷浴中、実施例394の化合物（205 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液にトリエチルアミン（111μL）およびメタンスルホニルクロリド（37.2μL）を加え、２０分間撹拌した。水と酢酸エチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=5 / 1）を用いて精製し、無色油状のメタンスルホニルエステル体 (236 mg)を得た。得られたエステル（236mg）のDMF（1 mL）、DMSO（1
mL）溶液にシアン化カリウム（104 mg）の水（0.5 mL）溶液を加え、100℃で18時間撹拌した。水と酢酸エチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=10 / 1）を用いて精製し、無色油状の目的物(130 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ1.30 (3H, t, J= 7.2Hz), 1.90 (1H,
td, J=14.0, 5.2Hz), 2.02(1H, td, J=14.0, 5.2Hz), 2.43 (1H, m), 2.51-2.66 (3H,
m), 2.73-2.74 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.18-5.26 (2H, m),
5.59-5.67 (1H, m), 6.97-6.99 (3H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m),
7.33-7.45 (7H, m).
EIMS : 519 (M+).【０９９１】
[実施例398〜399]
実施例395、396の化合物を用い上記実施例397と同様に反応させ表29に示す化合物を合成した。【０９９２】
【表２９】
2005044780.tif 000301
【０９９３】
実施例398：1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ1.30 (3H, t, J= 7.2Hz),
1.42 (3H, s), 1.86-1.99(2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.66 (1H, d, J=16.8Hz), 2.73
(1H, d, J=16.8Hz), 4.20 (2H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s), 6.97-6.99 (3H, m),
7.04-7.06 (1H, m), 7.10-7.12 (1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).【０９９４】
実施例399：1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ: 0.92 (3H, t, J= 7.2Hz),
1.13-1.21 (1H, m), 1.27-1.38 (1H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.93 (3H, m),
1.98-2.06 (1H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.61-2.69 (1H, m), 2.75 (1H, d,
J=16.2Hz), 2.79 (1H, d, J=16.2Hz), 4.16-4.22 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.97-6.99
(3H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).【０９９５】
[実施例400] 
３−アリル−５−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−メトキシカルボニルアミノペンタンニトリル【０９９６】
【化２７０】
2005044780.tif 000302
【０９９７】
実施例397の化合物（128 mg）のエタノール−THF（1 / 1）（4 mL）溶液に1mol/L-水酸化カリウム水溶液（984μL）を加えて加熱還流を行った。4時間後、反応液を常温にもどした後に水を加え、4mol/L‐塩酸でPH
1 とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、無色油状のカルボン酸 (121 mg)を得た。得られたカルボン酸（121 mg）のベンゼン（2
mL）溶液にアジ化ジフェニルホスホリル（58.7μL）およびトリエチルアミン（44.6 μL）を加えて1.5時間加熱還流した後、反応液を常温にもどしてメタノール（2
mL）を滴下し、再び加熱還流を続けた。3時間後、ナトリウムメトキシド（26.5 mg）を加えて更に1時間加熱還流した。反応液を常温にもどし、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル=6 /1）を用いて精製し、無色油状の目的物（120 mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ1.55-1.87 (1H, m), 2.12-2.18 (1H,
m), 2.48 (1H, dd, J=14.0, J=8.0Hz), 2.60-2.71 (3H, m), 2.89 (1H, d, J=16.8Hz),
3.07 (1H, d, J=16.8Hz), 3.65 (3H, s), 4.75 (1H, br), 5.08 (2H, s), 5.27-5.32
(2H, m), 5.74-5.84 (1H, m), 6.97-6.99 (3H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.11-7.12
(1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS : 520 (M+).【０９９８】
[実施例401〜402]
実施例398、399の化合物を用い上記実施例400と同様に反応させ表30に示す化合物を得た。【０９９９】
【表３０】
2005044780.tif 000303
【１０００】
実施例401：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.48 (3H, s), 1.75-1.82
(1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 2.81 (1H, d, J=16.8Hz), 3.11 (1H,
d, J=16.8Hz), 3.64 (3H,s), 4.79 (1H, br), 5.08 (2H, s), 6.96-6.99 (3H, m),
7.06-7.08 (1H, m), 711-7.12(1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).【１００１】
実施例402：1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ0.99 (3H, t, J= 7.3Hz),
1.24-1.42 (2H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 2.10-2.18(1H, m),
2.61-2.65 (2H, m), 2.87 (1H,d, J=16.8Hz), 3.12 (1H, d, J=16.8Hz), 3.64 (3H, s),
4.68 (1H, br), 5.08 (2H, s), 6.97-6.98 (3H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.33-7.45
(7H, m).【１００２】
[実施例403]
５−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシカルボニルアミノペンタンニトリル【１００３】
【化２７１】
2005044780.tif 000304
【１００４】
氷浴中、実施例400の化合物（220 mg）のTHF（4 mL）溶液にボラン-THFコンプレックス（１mol/L-THF溶液）（844 μL）を滴下し、１時間撹拌した。反応液に水（5
mL）を加えた後、NaBO3-4H2O（195 mg）を加えて、常温で1 時間撹拌させ、その後一晩放置した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製し、無色油状の目的物（124
mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.47 (1H, t, J=4.8Hz), 1.59-1.67
(2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 1.97-2.03 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.65 (2H, t,
J=8.4Hz), 2.96 (1H, d, J=16.8Hz), 3.06 (1H, d, J=16.8Hz), 3.64 (3H, s)
3.70-3.71 (2H, m), 4.99 (1H, br), 5.08 (2H, s), 6.97-6.99 (3H, m), 7.06-7.12
(2H, m), 7.34-7.45 (7H, m).
EIMS : 538 (M+).【１００５】
[実施例404]
３−アミノ−５−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−メチルペンタン酸  塩酸塩【１００６】
【化２７２】
2005044780.tif 000305
【１００７】
実施例401の化合物（109 mg）のジメチルスルホキシド（2 mL）、メタノール（2 mL）溶液に５mol/L -水酸化カリウム水溶液（2 mL）および1mol/L水酸化リチウム水溶液（1
mL）を加えて105℃で22時間撹拌した。反応液を常温にもどし、水を加え、撹拌しながら4mol/L-塩酸を加えてPH7とし、析出した結晶を濾取して水、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗った。この結晶を4mol/L-塩酸と酢酸エチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。析出した結晶を濾取して乾燥させ、無色固体の目的物（16
mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ1.30 (3H, s), 1.71-1.80 (2H,
m), 2.41-2.42 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=8.4Hz), 5.13 (2H, s), 7.05-7.12 (4H, m),
7.24-7.26 (1H, m), 7.32-7.46 (7H, m).
FABMS : 456 ([M+H]+)
HRMS : 456.1413 (+1.3mmu.).【１００８】
[実施例405〜406]
実施例402、403の化合物を用いて上記実施例404と同様に反応させ表31に示す化合物を合成した。【１００９】
【表３１】
2005044780.tif 000306
【１０１０】
実施例405：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ0.88 (3H, t, J=7.3Hz),
1.22-1.36 (2H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.76-1.80 (2H, m), 2.50-2.66 (4H, m),
5.13 (2H, s), 7.06-7.13 (4H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.32-7.46 (7H, m), 8.12
(3H, br).
HRMS : 454.1750 (+3.6mmu.).【１０１１】
実施例406：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ1.41-1.49 (2H, m),
1.61-1.75 (4H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m),
5.13 (2H, s), 7.06-7.13 (4H,
m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.33-7.46 (7H, m).
HRMS : 500.1704 (+4.2mmu.). 
元素分析値（％）：for C27H30ClNO4S HCl 1/3H2Oとして
Ｃ        Ｈ        Ｎ
計算値  ：    59.77     5.88     2.58
実測値  ：    59.38     5.54     2.53【１０１２】
[実施例407]
２−アリル−４−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ酪酸エチル【１０１３】
【化２７３】
2005044780.tif 000307
【１０１４】
実施例391の化合物（1.01 g）のエタノール（9 mL）、THF（5 mL）溶液に1mol/L-水酸化カリウム水溶液（7.30 mL, 7.30
mmol）を加えて3.5時間加熱還流を行った。反応液を常温にもどした後に水を加え、4mol/L‐塩酸でPH 1 とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いて精製し無色の油状物質
(669 mg)を得た。このものを実施例400の場合と同様にクルチウス転位反応を行い、無色油状の目的物（570 mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.28 (3H, t, J=7.6Hz), 2.06-2.14
(1H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 3.65 (3H, s),
4.16 (2H, m), 5.05-5.08 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.56-5.66 (1H, m), 5.81 (1H,
br), 6.96-6.99 (3H, m), 7.02-7.04 (1H, m), 7.10-7.11 (1H, m), 7.33-7.45 (7H,
m).
EIMS : 553 (M+).【１０１５】
[実施例408]
２−アリル−２−アミノ−４−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]酪酸【１０１６】
【化２７４】
2005044780.tif 000308
【１０１７】
実施例407の化合物（570 mg）のジメチルスルホキシド（3 mL）、メタノール（3 mL）溶液に５mol/L -水酸化カリウム水溶液（3 mL）および1mol/L水酸化リチウム水溶液（1
mL）を加えて100℃で3日間撹拌した。反応液を常温にもどし、水を加え、撹拌しながら4mol/L-塩酸を加えてPH7とし、析出した結晶を濾取した。結晶を水、酢酸エチル、イソプロピルエーテルを用いて洗った後乾燥させて、無色固体の目的物（368
mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ1.65-1.83 (2H, m), 2.39-2.58
(3H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 5.04-5.13 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.73-5.83 (1H, m),
7.04-7.10 (4H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.31-7.46 (7H, m).
FABMS : 468 ([M+H]+).
HRMS : 468.1434 (+3.4mmu.).【１０１８】
[実施例409]
４−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル酪酸エチル【１０１９】
【化２７５】
2005044780.tif 000309
【１０２０】
参考例329の化合物を用い実施例１と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例394と同様にして還元し目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 1.46 (9H,
s), 1.96-2.05 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 2.49 (1H, td, J=12.4, 4.9Hz), 2.64 (1H,
td, J=12.4, 4.9Hz), 2.92 (1H, br), 3.80-3.84 (1H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 4.23
(2H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H. s), 5.69 (1H, br), 6.93-7.03 (4H, m), 7.10-7.11
(1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS : 585 (M+).【１０２１】
[実施例410]
２−アミノ−４−[４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシメチル酪酸【１０２２】
【化２７６】
2005044780.tif 000310
【１０２３】
上記実施例409の化合物を実施例368と同様に反応させた後、実施例350と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ1.72 (1H, td, J=13.2, 4.9Hz),
1.84 (1H, td, J=13.2, 4.9Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.75 (1H, td, J=12.4, 4.3Hz),
3.50 (1H, d, J=11.0Hz), 3.57 (1H, d, J=11.0Hz), 5.13 (2H, s), 7.06-7.11 (4H,
m), 7.18-7.20 (1H, m), 7.31-7.46 (7H, m).
FABMS : 458 ([M+H]+).
HRMS : 458.1234 (+4.1mmu.). 
元素分析値（％）：for C24H24ClNO4S 1/4H2Oとして
Ｃ        Ｈ        Ｎ
計算値  ：    62.32     5.33     3.03
実測値  ：    62.32     5.14     2.99【１０２４】
[実施例411および412]
４− [４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]エチル−４−ヒドロキシメチル−３−（１−トルエンスルホニルピロリジン−２−カルボニル）−２−オキサゾリジノン【１０２５】
【化２７７】
2005044780.tif 000311
【１０２６】
アルゴン下、−78℃において、実施例293の化合物（4.05 g）のTHF（70 mL）溶液にｎ-ブチルリチウム（1.5mol/L THF溶液）（6.54
mL）を加えて攪拌した。1時間後、この反応液に(L)-Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン酸クロライド（3.14 g）のTHF（50 mL）溶液を滴下し、更に1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
/ 酢酸エチル＝３／１）により精製を行って、前溶出部分より無色アモルファスのジアステレオマー410（2.42 g）を後溶出部分より無色アモルファス411（2.38
g）を得た。【１０２７】
実施例411: 1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ1.70-1.78 (1H, m),
1.88-2.07 (3H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.47-2.55 (1H, m),
2.60-2.78 (2H, m), 3.09 (1H, d, J=17.1Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 3.37 (1H, d,
J=17.1Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 4.48 (1H, d, J=9.8Hz), 4.51 (1H, d, J=9.8Hz),
5.09 (2H, s), 5.34 (1H, dd, J=8.9Hz, 4.0Hz), 6.96-7.03 (4H, m), 7.09-7.10 (1H,
m), 7.32-7.45 (9H, m), 7.73-7.75 (2H, m).
FABMS : 730 ([M+H]+).【１０２８】
実施例412: 1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.70-1.78 (1H, m),
1.90-2.04 (3H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.46-2.53 (1H, m), 2.71
(1H, d, J=17.1Hz), 2.76-2.82 (2H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.56 (1H, d,
J=17.1Hz), 3.61-3.67 (1H, m), 4.38 (1H, d, J=9.8Hz), 4.55 (1H, d, J=9.8Hz),
5.07 (2H, s), 5.54 (1H, dd, J=9.2, 3.7Hz), 6.94-6.99 (3H, m), 7.09-7.10 (1H, m),
7.21-7.23 (1H, m), 7.31-7.45 (9H, m), 7.74-7.76 (2H, m).
FABMS : 730 ([M+H]+).【１０２９】
[実施例413及び414]
４− [４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]エチル−４−ヒドロキシメチル−３−（１−トルエンスルホニルピロリジン−２−カルボニル）−２−オキサゾリジノン【１０３０】
【化２７８】
2005044780.tif 000312
【１０３１】
実施例295の化合物を用い上記実施例と同様に反応させ目的物を各々無色アモルファスとして得た。
前溶出部分実施例413: 1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ1.71-1.78 (1H, m),
1.88-2.10 (3H, m),2.15-2.25 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.51-2.58 (1H, m), 2.63-2.82
(2H, m), 3.10 (1H, d, J=17.1Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 3.38 (1H, d, J=17.1Hz), 3.59-3.64
(1H, m), 4.49 (1H, d, J=9.8Hz), 4.53 (1H, d, J=9.8Hz), 5.03 (2H, s), 5.35 (1H,
dd, J=9.1Hz,4.0Hz), 6.90-6.98 (3H, m), 7.07-7.15 (2H, m), 7.25-7.39 (9H, m),
7.73-7.76 (2H,m).
FABMS : 730 ([M+H]+).
後溶出部分実施例414: 1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ1.72-1.80 (1H, m),
1.91-2.05 (3H, m),2.16-2.24 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.50-2.58 (1H, m), 2.72 (1H,
d, J=17.1Hz), 2.78-2.89 (2H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=17.1Hz),
3.60-3.68 (1H, m), 4.40 (1H, d, J=9.6Hz), 4.57 (1H, d, J=9.8Hz), 5.03 (2H, s),
5.56 (1H, dd, J=8.9Hz,3.6Hz), 6.87-6.94 (3H, m), 7.09-7.12 (1H, m), 7.21-7.38
(10H, m), 7.75-7.77 (2H, m).
FABMS : 730 ([M+H]+).【１０３２】
[実施例415]
（＋）−３−アミノ−４− [４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸【１０３３】
【化２７９】
2005044780.tif 000313
【１０３４】
実施例411（2.42 g）に3mol/L-水酸化ナトリウム水溶液（25 mL）およびエタノール（4mL）を加え6時間加熱還流を行った。反応液に水を加えた後攪拌しながら4mol/L-塩酸を加えてPH7とし、析出した結晶を濾取して水洗した。この結晶をTHF／水＝５／３の混合液に加温して溶解させ、濾過した後、ろ液にアセトニトリルを加えて、析出した結晶を濾取して乾燥させ、無色粉末の目的物（930
mg）を得た。
[α] ２７D  +7.55°  (c = 0.100, DMSO)
元素分析値（％）：for C25H26ClNO4S 1/3H2Oとして
Ｃ        Ｈ        Ｎ
計算値  ：  62.81     5.62     2.93
実測値  ：  62.53     5.33     2.82【１０３５】
[実施例416]
（−）−３−アミノ−４− [４−（４−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸【１０３６】
【化２８０】
2005044780.tif 000314
【１０３７】
実施例412の化合物を用い実施例415と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析値（％）：for C25H26ClNO4S 1/4H2Oとして
Ｃ        Ｈ        Ｎ
計算値  ：    63.02     5.60     2.93
実測値  ：    62.73     5.51     2.86【１０３８】
[実施例417]
（−）−３−アミノ−４− [４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸【１０３９】
【化２８１】
2005044780.tif 000315
【１０４０】
実施例413の化合物を用い実施例415と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
[α] ２７D -3.95°  (c = 0.300, DMSO)
元素分析値（％）：for C25H26ClNO4S H2Oとして
Ｃ        Ｈ        Ｎ
計算値  ：    61.28     5.75     2.85
実測値  ：    61.15     5.28     2.77【１０４１】
[実施例418]
（＋）−３−アミノ−４− [４−（３−ベンジルオキシ）フェニルスルファニル−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルペンタン酸【１０４２】
【化２８２】
2005044780.tif 000316
【１０４３】
実施例414の化合物を用い実施例415と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析値（％）：for C25H26ClNO4S 1/3H2Oとして
Ｃ        Ｈ        Ｎ
計算値  ：    62.81     5.62     2.93
実測値  ：    62.77     5.36     2.80【１０４４】
[実施例419]
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）フェニル]エチル−１，３−プロパンジオール【１０４５】
【化２８３】
2005044780.tif 000317
【１０４６】
ｐ−ヒドロキシベンゼンチオールを原料として参考例１と同様に反応させた後、参考例327、参考例329、実施例１、実施例76の実験操作にならい順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
FABMS： 453([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.45(9H, s), 1.78-1.85(2H, m),
2.67-2.71(2H, m), 3.39(2H, br), 3.65(2H, dd, J=11.6, 6.7Hz), 3.89(2H, dd,
J=11.6, 6.7Hz), 5.08 (1H, s), 5.40(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, dd,
J=1.8, 8.0Hz), 7.08(2H, d, J=8.0Hz), 7.35(2H, d, J=8.0Hz).【１０４７】
[実施例420]
４− [２−クロロ−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）フェニル]エチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン【１０４８】
【化２８４】
2005044780.tif 000318
【１０４９】
上記実施例419の化合物を用い実施例213と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 380([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.83-2.00(2H, m), 2.66-2.77(2H,
m), 3.56-3.70(2H, m), 4.24(1H, d, J=8.6Hz), 4.29(1H, d, J=8.6Hz), 5.01 (1H, s),
5.10(1H, s), 6.86(2H, d,J=8.6Hz), 6.98(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.06(1H, d,
J=8.0Hz), 7.11(1H, d, J=1.8Hz), 7.35(2H, d, J=8.0Hz).【１０５０】
[実施例421]
４− [２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）フェニル]エチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン【１０５１】
【化２８５】
2005044780.tif 000319
【１０５２】
氷冷下にて実施例420の化合物(200mg)の N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸カリウム（72.8mg）を加え、さらによう化メタン(36μL)を加え、常温にて1時間、50℃にて2時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル  C-300,  酢酸エチルのみ）にて精製し、目的物(200mg)を無色油状物として得た。
FABMS： 382([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.76-1.94(2H, m), 2.66-2.76(2H,
m), 3.54-3.69(2H, m), 3.84(3H, s), 4.22(1H, d, J=9.2Hz), 4.30(1H, d, J=9.2Hz),
5.77 (1H, s), 6.92(2H, d,J=8.6Hz), 6.96(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.07(1H, d,
J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=1.8Hz), 7.41(2H, d, J=8.6Hz).【１０５３】
[実施例422〜423]
実施例420の化合物とシクロヘキシルメチルブロミド、またはヨウ化ブタンを用いて実施例421と同様に反応させ表32に示す化合物を合成した。【１０５４】
【表３２】
2005044780.tif 000320
【１０５５】
実施例422：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.98-1.38(5H, m),
1.70-1.96(8H, m), 2.64-2.74(2H, m), 3.55-3.70(2H, m), 3.77(2H, d, J=6.1Hz),
4.23(1H, d, J=9.2Hz), 4.30(1H, d, J=9.2Hz), 5.22 (1H, s), 6.90(2H, d, J=8.6Hz),
6.96(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.06(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=1.8Hz),
7.40(2H, d, J=8.6Hz).【１０５６】
実施例423：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(3H, t, J=7.3Hz),
1.43-1.55(2H, m), 1.73-1.96(4H, m), 2.02(1H, br), 2.64-2.77(2H, m),
3.56-3.71(2H, m), 3.98(2H, t, J=6.7Hz), 4.23(1H, d, J=9.2Hz), 4.30(1H, d,
J=9.2Hz), 5.20 (1H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 6.96(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz),
7.06(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=1.8Hz), 7.40(2H, d, J=8.6Hz).【１０５７】
[実施例424]
４− [２−クロロ−４−（４−フェノキシフェニルスルファニル）フェニル]エチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン【１０５８】
【化２８６】
2005044780.tif 000321
【１０５９】
実施例420の化合物とフェニルホウ酸を用い実施例192と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.78-1.96(2H, m), 2.21(1H, br),
2.70-2.77(2H, m), 3.56-3.71(2H, m), 4.24(1H, d, J=9.2Hz), 4.32(1H, d, J=9.2Hz),
5.39(1H, s), 6.94-7.20(8H, m), 7.32-7.41(4H, m).【１０６０】
[実施例425]
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニルスルファニル）フェニル]エチル−１，３−プロパンジオール【１０６１】
【化２８７】
2005044780.tif 000322
【１０６２】
ｐ−メトキカルボニルベンゼンチオールを用い実施例419と同様にして反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.45(9H, s), 1.62-1.90(2H, m),
2.64-2.86(2H, m), 3.56-3.74(4H, m), 4.70(2H, m), 5.04(1H, s), 7.09-7.18(2H, m),
7.25-7.38(5H, m).【１０６３】
[実施例426]
４− [４−（４−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]エチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン【１０６４】
【化２８８】
2005044780.tif 000323
【１０６５】
上記実施例425の化合物を用い参考例315と同様に反応させブロモ体とした後、実施例421と同様にしてフェノールと反応させ目的物を無色油状物として得た。
FABMS： 470([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.79-2.00(2H, m), 2.13(1H, br),
2.70-2.81(2H, m), 3.59-3.72(2H, m), 4.26(1H, d, J=8.6Hz), 4.32(1H, d,
J=8.6Hz,), 5.06(2H, s), 5.34(1H, s), 6.97-7.01(3H, m), 7.14(2H, s),
7.28-7.44(7H, m).【１０６６】
[実施例427〜432]
実施例420〜424および426を用い実施例213と同様に反応させた後、引き続き実施例283と同様に反応させ表33に示す化合物を合成した。【１０６７】
【表３３】
2005044780.tif 000324
【１０６８】
実施例427:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ2.01-2.11(2H, m),
2.70-2.84(4H, m), 3.18(3H, s), 4.29(1H, d, J=9.2Hz), 4.39(1H, d, J=9.2Hz), 5.55
(1H, s), 7.19(2H, s), 7.24(2H, s), 7.32-7.42(3H, m).【１０６９】
実施例428:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ2.00-2.08(2H, m),
2.70-2.82(4H, m), 3.84(3H, s), 4.27(1H, d, J=9.2Hz), 4.36(1H, d, J=9.2Hz),
5.63(1H, s), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0Hz), 7.07(1H, d,
J=8.0Hz), 7.10(1H, d, J=1.8Hz), 7.43(2H, d, J=8.6Hz).【１０７０】
実施例429:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99-1.38(5H, m),
1.67-1.93(6H, m), 1.98-2.11(2H, m), 2.67-2.80(4H, m), 3.77(2H, d, J=6.1Hz),
4.26(1H, d, J=9.2Hz), 4.30(1H, d, J=9.2Hz), 5.47(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz),
6.97(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0Hz), 7.07(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=1.8Hz),
7.41(2H, d, J=8.6Hz).【１０７１】
実施例430:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.99(3H, t, J=7.3Hz),
1.46-1.54(2H, m), 1.74-1.84(2H, m), 1.96-2.11(2H, m), 2.70-2.78(4H, m),
3.99(2H, t, J=6.7Hz), 4.27(1H, d, J=9.2Hz), 4.35(1H, d, J=9.2Hz), 5.70 (1H, s),
6.92(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0Hz), 7.06(1H, d, J=8.0Hz),
7.09(1H, d, J=1.8Hz), 7.41(2H, d, J=8.6Hz).【１０７２】
実施例431:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ2.00-2.12(2H, m),
2.70-2.82(4H, m), 4.28(1H, d, J=9.2Hz), 4.37(1H, d, J=9.2Hz), 5.68(1H, s),
6.95-7.20(8H, m), 7.34-7.43(4H, m).【１０７３】
実施例432:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ2.00-2.12(2H, m),
2.70-2.82(4H, m), 4.28(1H, d, J=9.2Hz), 4.37(1H, d, J=9.2Hz), 5.07(2H, s),
5.18(1H, s), 6.96-7.00(3H, m), 7.14(2H, s), 7.28-7.45(7H, m).【１０７４】
[実施例433〜438]
表33の化合物を用い実施例404と同様に反応させ表34に示す化合物を合成した。【１０７５】
【表３４】
2005044780.tif 000325
【１０７６】
実施例433：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.86(2H, m), 2.60-2.70(4H,
m), 3.50-3.62(2H, m), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 6.99 (1H, d, J=1.8Hz), 7.02(1H, dd,
J=1.8Hz, 8.0Hz), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 7.95(3H, br).【１０７７】
実施例434：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.77 (2H, m),
2.05-2.14(2H, m), 2.40-2.68(2H, m), 3.3.0-3.40(2H, m), 3.78(3H, s),
7.00-7.07(4H, m), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.43(2H, d, J=8.6Hz).【１０７８】
実施例435：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98-1.32(5H, m),
1.60-1.86 (6H, m), 1.92-2.01(2H, m), 2.62-2.74(4H, m), 3.80(2H, d, J=6.1Hz),
4.32-4.41(2H, m), 6.80-7.08(4H, m), 7.31(1H, d, J=8.6Hz), 7.41(2H, d, J=8.6Hz).【１０７９】
実施例436：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(3H, t, J=7.3Hz),
1.38-1.48(2H, m), 1.66-1.73(2H, m), 1.81-1.85(2H, m), 2.60-2.68(4H, m),
3.52-3.65(2H,, m), 3.99(2H, t,J=6.7Hz), 6.99-7.08(4H, m), 7.23(1H, d, J=8.6Hz),
7.41(2H, d, J=8.6Hz), 7.95(3H, br).【１０８０】
実施例437：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.77-1.94(2H, m),
2.58-2.80(4H, m), 3.49-3.62(2H, m), 7.00-7.46(12H, m), 8.00(3H, br).【１０８１】
実施例438：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.78-1.92(2H, m),
2.59-2.874(4H, m), 3.46-3.61(2H, m,), 5.10(2H, s), 6.90-7.03(3H, m),
7.21-7.51(9H, m), 8.00(3H, br).
[実施例439〜443] 
ｍ−ヒドロキシベンゼンチオールを原料として実施例419と同様に反応させジオール体を得た後、実施例420〜424の合成法にならい表35に示した化合物を合成した。【１０８２】
【表３５】
2005044780.tif 000326
【１０８３】
実施例439：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.89-2.04(2H, m),
2.82-2.90(2H, m), 3.64(1H,d, J=9.0Hz), 3.70(1H, d, J=9.0Hz), 4.25(1H, d,
J=9.0Hz), 4.33(1H, d, J=9.0Hz), 4.83(1H, s), 5.67(1H, s), 6.59(1H, s), 6.72(1H,
dd, J=8.0, 1.8Hz), 6.91(1H, dd, J=8.0, 1.8Hz), 7.14-7.22(3H, s), 7.42(1H, d,
J=1.8Hz).【１０８４】
実施例440：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.80-2.00(2H, m), 2.15(1H,
m), 2.76(2H, t, J=8.6Hz), 3.58-3.72(2H, m), 3.78(3H, s), 4.25(1H, d, J=8.6Hz),
4.30(1H, d, J=8.6Hz), 5.31(1H, s), 6.81-6.95(3H, m), 7.14-7.24(3H, m), 7.31(1H,
d, J=1.8Hz).【１０８５】
実施例441：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95-1.35(5H, m),
1.65-2.00(8H, m), 2.70-2.80(2H, m), 3.60-3.71(2H, m), 3.72(2H, d, J=6.1Hz),
4.25(1H, d, J=9.2Hz), 4.31(1H,d, J=9.2Hz), 5.15 (1H, s), 6.80-6.94(3H, m),
7.13(2H, s), 7.20-7.31(2H, m).【１０８６】
実施例442：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(3H, t, J=7.3Hz),
1.43-1.52(2H, m), 1.70-1.98(4H, m), 2.37(1H, br), 2.75(2H, t, J=8.6Hz),
3.56-3.71(2H, m), 3.93(2H, t, J=6.7Hz), 4.25(1H, d, J=9.2Hz), 4.32(1H, d,
J=9.2Hz), 5.51 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 6.90-6.93(2H, m), 7.14(2H,
s), 7.23(1H, t, J=8.6Hz), 7.39(1H, s).【１０８７】
実施例443：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.79-2.00(2H, m),
2.14-2.23(1H, m), 2.76(2H,t, J=8.6Hz), 3.58-3.73(2H, m), 4.26(1H, d, J=11.0Hz),
4.32(1H, d, J=11.0Hz), 5.34(1H, s), 6.86-7.20(8H, m), 7.24-7.36(4H, m).【１０８８】
[実施例444〜448]
表35に示した化合物を用い用い実施例213と同様に反応させた後、引き続き実施例283と同様に反応させ表36に示す化合物を合成した。【１０８９】
【表３６】
2005044780.tif 000327
【１０９０】
実施例444：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.01-2.18(2H, m), 2.77(2H,
d, J=1.8Hz), 2.78-2.87(2H, m), 3.15(3H, s), 4.28(1H, d, J=9Hz), 4.39(1H, d,
J=9Hz), 5.42 (1H, s),7.12-7.28 (5H, m), 7.34-7.42 (2H, m).【１０９１】
実施例445：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00-2.12(2H, m),
2.72-2.82(4H, m), 3.79(3H,s), 4.28(1H, d, J=9.2Hz), 4.37(1H, d, J=9.2Hz),
5.64(1H, s), 6.95(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0Hz), 6.90-6.98(2H, m), 7.13-7.15(3H, m),
7.30(1H, d, J=1.8Hz).【１０９２】
実施例446：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.01-1.30 (5H, m),
1.59-1.88(6H, m), 2.00-2.11(2H, m), 2.70-2.82(4H, m), 3.72(2H, d, J=6.1Hz),
4.27(1H, d, J=9.2Hz), 4.38(1H, d, J=9.2Hz), 5.30(1H, s), 6.81-6.87(1H, m),
6.91-6.96(2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.21-7.31(2H, m).【１０９３】
実施例447：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(3H, t, J=7.3Hz),
1.42-1.54(2H, m), 1.71-1.80(2H, m), 2.02-2.13(2H, m), 2.72-2.82(4H, m),
3.94(2H, t, J=6.7Hz), 4.27(1H,d, J=9.2Hz), 4.38(1H, d, J=9.2Hz), 5.35 (1H, s),
6.84-6.96(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22-7.29(2H, m).【１０９４】
実施例448：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ2.00-2.12(2H, m),
2.70-2.82(4H, m), 4.16(1H, d, J=9.2Hz), 4.35(1H, d, J=9.2Hz), 5.62(1H, s),
6.84-7.18(8H, m), 7.24-7.39(4H, m).【１０９５】
[実施例449]
４− [２−クロロ−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニルスルファニル）フェニル]エチル−４−シアノメチル−２−オキサゾリジノン【１０９６】
【化２８９】
2005044780.tif 000328
【１０９７】
実施例295の化合物を用い参考例184にならい三臭化ホウ素にてベンジル基を脱保護し得られたフェノノール体（110mg）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、トリエチルアミン（28mL）、無水硫酸ナトリウムトリフルオロメタンスルホン酸（55mL）を加え、氷冷下30分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し目的物（180mg）を無色油状物として得た。
FABMS： 521([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00-2.18(2H, m), 2.76-2.90(4H,
m), 4.32(1H, d, J=9.2Hz), 4.39(1H, d, J=9.2Hz), 5.85(1H, s), 7.12-7.30(5H, m),
7.36-7.43(2H, m).【１０９８】
[実施例450]
４− [２−クロロ−４−（ビフェニル−３−スルファニル）フェニル]エチル−４−シアノメチル−２−オキサゾリジノン【１０９９】
【化２９０】
2005044780.tif 000329
【１１００】
上記実施例449の化合物を用い実施例192と同様に反応させ目的物を褐色油状物として得た。
FABMS： 449([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.05-2.10(2H, m), 2.72-2.80(4H,
m), 4.27(1H, d, J=9.8Hz), 4.37(1H, d, J=9.8Hz), 5.26(1H, s), 7.07-7.75(12H, m).【１１０１】
[実施例451]
４− [２−クロロ−４−（３−フェニルエチニルフェニルスルファニル）フェニル]エチル−４−シアノメチル−２−オキサゾリジノン【１１０２】
【化２９１】
2005044780.tif 000330
【１１０３】
氷冷下にて実施例449の化合物(100mg)の アセトニトリル(5mL)溶液に、トリエチルアミン（1mL）、フェナセチレン（38μL）、Pd(PPh)4（32mg）、よう化銅(15mg)、よう化テトラブチルアンモニウム（142mg）を加え、一晩加熱還流した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物(107mg)を褐色油状物として得た。
FABMS： 473([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.05-2.15(2H, m), 2.70-2.85(4H,
m), 4.28(1H, d, J=9.8Hz), 4.38(1H, d, J=9.8Hz), 5.46(1H, s), 7.17(2H, s), 7.30-7.38(6H,
m), 7.43-7.57(4H, m).【１１０４】
[実施例452]
４− [２−クロロ−４−（３−スチリルフェニルスルファニル）フェニル]エチル−４−シアノメチル−２−オキサゾリジノン【１１０５】
【化２９２】
2005044780.tif 000331
【１１０６】
実施例451の化合物(107mg)のメタノール(5mL)溶液に、ピリジン（0.1mL）、５％Pd-BaSO4（107mg）を加え、水素添加して常温にて４時間攪拌した。セライトろ過して、ろ液を留去し、目的物(80mg)を褐色油状物として得た。
FABMS： 475([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.98-2.20(2H, m), 2.69-2.83(4H,
m), 4.28(1H, d, J=9.8Hz), 4.38(1H, d, J=9.8Hz), 5.65 (1H, s), 6.53(1H, d,
J=12Hz), 6.63(1H, d, J=12Hz),7.03-7.55(12H, m).【１１０７】
[実施例453]
４− [２−クロロ−４−（３−フェネチルフェニルスルファニル）フェニル]エチル−４−シアノメチル−２−オキサゾリジノン【１１０８】
【化２９３】
2005044780.tif 000332
【１１０９】
実施例452の化合物(100mg)の 酢酸エチル(5mL)溶液に、５％Pd-C（100mg）を加え、水素添加して常温にて４時間攪拌した。セライトろ過して、ろ液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = ２ : 1）にて精製し、目的物(80mg)を無色油状物として得た。
FABMS： 477([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.04-2.12(2H, m), 2.76-2.80(4H,
m), 2.91(4H, s), 4.27(1H, d, J=9.8Hz), 4.37(1H, d, J=9.8Hz), 5.40 (1H, s),
7.06-7.30(12H, m).【１１１０】
[実施例454]
４− ｛２−クロロ−４−[３−（２−オキソ−２−フェニルアセチル）フェニルスルファニル]フェニル｝エチル−４−シアノシメチル−２−オキサゾリジノン【１１１１】
【化２９４】
2005044780.tif 000333
【１１１２】
実施例451の化合物(100mg)の ジメチルスルホキシド(5mL)溶液に、塩化パラジウム（4.0mg）を加え、120℃にて３時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物(57mg)を淡黄色油状物として得た。
FABMS： 505([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02-2.14(2H, m), 2.75-2.84(4H,
m), 4.29(1H, d, J=9.8Hz), 4.39(1H, d, J=9.8Hz), 5.45 (1H, s), 7.16-7.24(2H, m),
7.38(1H, d, J=1.2Hz), 7.44-7.60(4H, m), 7.68(1H, t, J=8.6Hz), 7.82(1H, d,
J=8.6Hz), 7.92-7.98(3H, m).【１１１３】
[実施例455]
４−[４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]エチル−４−シアノメチル−２−オキサゾリジノン【１１１４】
【化２９５】
2005044780.tif 000334
【１１１５】
Pd(OAc)2（11mg, 0.048mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液にDPPP（30mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。これに、実施例449の化合物(200mg)、アリルブチルエーテル（240mg）、トリエチルアミン（1mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液を加え、80℃にて一晩攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、これをテトラヒドロフラン（5mL）に溶解し、6mol/L塩酸水溶液（2ml）を加え、60℃にて三時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 1 : 2）にて精製し、目的物(140mg)を褐色油状物として得た。
FABMS： 415([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.01-2.14(2H, m), 2.59(3H, s),
2.72-2.84(4H, m), 4.29(1H, d, J=9.8Hz), 4.39(1H, d, J=9.8Hz), 5.66(1H, s),
7.18(2H, s), 7.33(1H, s), 7.44(1H, t, J=8.6Hz), 7.54(1H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H,
d, J=8.6Hz), 7.95 (1H, s).【１１１６】
[実施例456〜466]
実施例444〜448、450〜455の化合物を用い実施例404と同様に反応させ表37に示す化合物を合成した。【１１１７】
【表３７】
2005044780.tif 000335
【１１１８】
実施例456：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.97-2.01(2H, m),
2.53-2.77(4H, m), 3.57-3.60(2H, m), 6.71-6.78 (3H, m), 7.18-7.40(4H, s).【１１１９】
実施例457：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.90(2H, m),
2.68-2.80(4H, m), 3.55-3.63(2H, m), 3.73(3H, s), 6.88-6.93(3H, m),
7.25-7.35(4H, m), 8.00(3H, br).【１１２０】
実施例458：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93-1.30(5H, m),
1.60-1.88 (8H, m), 2.40-2.54(2H, m), 3.48-3.59(2H, m),2.62-2.74(2H, m),
3.75(2H, d, J=6.1Hz), 6.82-6.93(3H, m), 7.23-7.34(4H, m).【１１２１】
実施例459：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz),
1.35-1.42(2H, m), 1.61-1.70(2H, m), 1.80-1.90(2H, m), 2.60-2.73(4H, m),
3.56-3.64(2H,, m), 3.94(2H, t,J=6.7Hz), 6.87-6.93(3H, m), 7.25-7.33(4H, m),
8.04(3H, br).【１１２２】
実施例460：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.80-1.92(2H, m),
2.60-2.78(4H, m), 3.54-3.62(2H, m), 6.76-6.83(1H, t, J=1.2Hz), 6.89-7.08(4H,
m), 7.16(1H, t, J=8.6Hz), 7.26-7.40(6H, m), 8.05(3H, br).【１１２３】
実施例461：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.79-1.98(2H, m), 2.53-2.78(4H,
m), 3.50-3.65(2H, m), 7.28-7.52(8H, m), 7.62-7.67(4H, m), 7.99(3H, br).【１１２４】
実施例462：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.84-1.90(2H, m),
2.57-2.80(4H, m), 3.50-3.65(2H, m), 7.27-7.79(12H, m), 8.04(3H, br).【１１２５】
実施例463：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.80-1.91(2H, m),
2.61-2.77(4H, m), 3.53-3.65(2H, m), 6.60(1H, d, J=12Hz), 6.67(1H, d, J=12Hz),
7.09-7.36(12H, m), 8.00(3H, br).【１１２６】
実施例464：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.80-1.91(2H, m),
2.61-2.76(4H, m), 2.83-2.90(4H, m), 3.52-3.62(2H, m), 7.00-7.34(12H, m),
7.98(3H, br).【１１２７】
実施例465：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.82-1.90(2H, m),
2.62-2.74(4H, m), 3.53-3.63(2H, m), 7.16-7.45(12H, m), 7.96(3H, br).【１１２８】
実施例466：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.90(3H, s),
2.00-2.08(2H, m), 2.55-2.79(4H, m), 4.38-4.20(2H, m), 7.31(1H, dd, J=8.6Hz,
1.2Hz), 7.40-7.44(2H, m), 7.53-7.60(2H, m), 7.86(1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.6Hz),
8.63(3H, br).【１１２９】
[実施例467]
４’−（３−ベンジルオキシフェニルアミノ）−２’−クロロジヒドロケイヒ酸エチル【１１３０】
【化２９６】
2005044780.tif 000336
【１１３１】
4'−アミノ−2'−クロロジヒドロケイヒ酸エチルと３−ベンジルオキシフェニルホウ酸を参考例58と同様にして反応させ目的物を褐色油状物として得た。
EIMS: 409 (M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.24(3H, t, J=7.3Hz), 2.61(2H, t,
J=7.3Hz), 2.99(2H, t,J=7.3Hz), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 5.04(2H, s), 5.66(1H, br
s), 6.58-6.75(3H, m), 7.06-7.16(2H, m), 7.18(1H, t, J=7.9Hz), 7.27-7.50(6H, m).【１１３２】
[実施例468]
３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルアミノ）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルヘキサン酸、塩酸塩【１１３３】
【化２９７】
2005044780.tif 000337
【１１３４】
実施例468の化合物を用いて参考例252、実施例１、実施例76、実施例213、実施例283、実施例339の実験操作にならい順次反応させ目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
FABMS: 469([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.52-1.72(4H, m), 2.45-2.59(4H,
m), 3.44-3.53(2H, m), 5.06(2H, s), 5.50(1H, br s), 6.52-6.54(1H, m),
6.60-6.63(2H, m), 6.93(1H, dd, J=7.9, 2.5Hz), 7.01-7.02(1H, m), 7.14(1H, t,
J=7.9Hz), 7.30-7.44(6H, m), 7.81(3H, br s).【１１３５】
[実施例469]
（−）−２−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メチルペンタン酸、塩酸塩【１１３６】
【化２９８】
2005044780.tif 000338
【１１３７】
文献（Synthesis, 1667(2003)）にならいキラルテンプレートを用いて参考例252の化合物を反応させた後、ヨウ化メタンを反応させて得られた化合物を加水分解し目的物を無色粉末として得た。
[α] ２８D -3.39°  (c = 0.500, DMSO)
HRMS： 456.1438 (＋3.8 mmu )
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.17 (3H, s), 1.40 - 1.54 (2H,
m), 1.58 - 1.72 (2H, m ),2.54 - 2.65 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.85 - 6.99 (3H,
m), 7.21 - 7.40 (9H, m).【１１３８】
[実施例470]
（＋）−２−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−２−メチルペンタン酸、塩酸塩【１１３９】
【化２９９】
2005044780.tif 000339
【１１４０】
上記実施例469と逆の順序で試薬を反応させ目的物を無色粉末として得た。
[α] ２８D +3.01°  (c = 0.500, DMSO)
HRMS： 456.1369( −3.1 mmu )
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.17 (3H, s), 1.40 - 1.54 (2H,
m), 1.58 - 1.72 (2H, m ),2.54 -2.65 (2H, m), 5.08 (2H, s)., 6.89 - 6.99 (3H,
m), 7.22 - 7.40 (9H, m).【１１４１】
本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
＜実験例１＞  ヒトS1P（スフィンゴシン-1-リン酸）受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び200μg/mLのGeneticinを含むHam's F-12培地で継代培養したヒトS1P受容体発現CHO細胞（hS1P1受容体発現CHO細胞、あるいはhS1P3受容体発現CHO細胞）を4×104
cells/wellで96穴黒色クリアボトム培養プレート（コースター）に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。さらにCa2+結合性蛍光指示薬としてCalcium
Screening Kit試薬（同仁化学）を添加し、37℃、5%CO2条件下で60分間培養した。培養後、マイクロプレート蛍光分光光度計（FLEX
Station、モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長485nm、検出波長525nmにおける蛍光強度を測定した。最終濃度の10倍の濃度になるよう培地で調製したS1P、あるいは被験化合物（最終DMSO濃度0.1%）を蛍光測定開始18秒後に添加し、1.5秒毎で添加後100秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを10-6Mで作用させたときの蛍光増加量の差を100%として、被験化合物の蛍光増加率（%）を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェア（GraphPad）を用いてEC50値を求めた。EC50値≧10μmol/Lについては−、10μmol/L＞EC50値≧１μmol/Lについては＋、１μmol/L＞EC50値については＋＋と表記し、表38に示した。【１１４２】
【表３８】
2005044780.tif 000340
【１１４３】
以上の結果から本発明化合物はヒトS1P受容体に作用することが認められた。【１１４４】
＜実験例２＞  ヒトS1P受容体発現細胞に対する被験化合物のExtracelluar-Regulatory Kinase （ERK）活性化誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び200μg/mLのGeneticinを含むHam's F-12培地で継代培養したヒトS1P受容体発現CHO細胞（hS1P4受容体発現CHO細胞）を3×105
cells/wellで6穴細胞培養プレート（コースター）に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。翌日、培養プレートから培地を除去し、ウシ胎児血清を含まないHam's
F-12培地（0.1%の脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含む）を添加して、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。この培養プレートに最終濃度の10倍の濃度になるようHam's
F-12培地（0.1%の脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含む）で調製したS1P、あるいは被験化合物（最終DMSO濃度0.1%）を添加し、37℃、5%CO2条件下で5分間反応させた。培地を除去し、氷冷した200μmol/LのNa3VO4を含むPBS（リン酸緩衝液）で細胞を洗浄した後、Lysis
Buffer（20mmol/L Tris-HCl pH7.5、1% Triton X-100、1mmol/L EDTA、1mmol/L EGTA、0.5mmol/L
Na3VO4、0.1% β-mercaptoethanol、50mmol/L NaF、5mmol/L Na4O7P3、10mmol/L
C3H7O6Na、1μmol/L Microcystin LR、1×Complete
Protease Inhibitor Cocktail（ロシュ））を添加して、氷上で5分間反応させて細胞を溶解した。この細胞溶解液を泳動サンプルとして、SDS-PAGE（ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動）により蛋白質を分離し、PVDF膜（Hybond-P、アマシャムバイオサイエンス）に転写した。この膜を1,000倍に希釈した抗リン酸化ERK（ｐ42/44
MAPK）モノクローナル抗体（E10、セルシグナリングテクノロジー）と4℃で一晩反応させた後、6,000倍に希釈したアルカリホスファターゼ標識抗マウスIgG抗体（モレキュラープローブ）と室温で1時間反応させた。PVDF膜を20mmol/L
Tris-HCl、150mmol/L NaCl溶液で洗浄した後、アルカリホスファターゼの蛍光基質であるDDAO Phosphate（DyeChrome
Western Blot Stain Kit、モレキュラープローブ）を用いて蛍光染色し、バリ
アブルイメージアナライザー（Typhoon 8600、アマシャムバイオサイエンス）を用いて検出した。検出したリン酸化ERKのシグナルは、ImageQuantソフトウェア（モレキュラーダイナミクス）により定量化した。溶媒を添加したときのシグナル強度とS1Pを10-6mol/Lで添加したときのシグナル強度の差を100%とし、被験化合物を添加したときのシグナル強度からERK活性化率（%）を算出して、被験化合物のERK活性化誘導作用を評価した。結果を表39に示した。【１１４５】
【表３９】
2005044780.tif 000341
【１１４６】
以上の結果から、本発明化合物はヒトS1P受容体に作用し、ERKの活性化誘導作用が認められた。【１１４７】
＜実験例３＞  マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Transplantation）、第55巻、第3号、第578-591頁,1993年.に記載の方法を参考にして行った。BALB/c系雄性マウス7〜9週齢（日本チャールス・リバー）から脾臓を採取した。脾臓は、RPMI-1640培地（シグマ）中に取り出し、スライドグラス2枚ですり潰しセルストレーナー（70ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム-トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。RPMI-1640培地で３回遠心洗浄した後、RPMI-1640培地に浮遊した。これに最終濃度が25μg／mLとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、37℃、5％CO2下で30分間培養した。RPMI-1640培地で３回遠心洗浄した後、RPMI-1640培地に2.5×108個／mLとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液20μＬ（5×106個／匹）を、27G針及びマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてC3H／HeN系雄性マウス7〜9週齢（日本クレア）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、RPMI-1640培地のみを注射した。4日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーAT201型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から3日後まで、1日1回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。結果を表４０に示す。
なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。【１１４８】
【数１】
2005044780.tif 000342
【１１４９】
【表４０】
2005044780.tif 000343
【１１５０】
以上の結果から、本発明化合物はマウス宿主対移植片拒絶反応を抑制作用することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【１１５１】
本発明は、新規なアミノカルボン酸誘導体とその付加塩が優れたスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ受容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。
【国際調査報告】
2005044780.tif 000351
2005044780.tif 000352
2005044780.tif 000353
2005044780.tif 000354
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2005044780.tif 000356